CN105793267B - 环状噻吩并尿嘧啶甲酰胺类及其用途 - Google Patents

环状噻吩并尿嘧啶甲酰胺类及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及新颖的2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺衍生物("噻吩并尿嘧啶"‑甲酰胺类)、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防肺病和心血管病症的药物的用途。

Description

环状噻吩并尿嘧啶甲酰胺类及其用途
本发明涉及新颖的2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺衍生物("噻吩并尿嘧啶"-甲酰胺类)、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防肺病和心血管病症的药物的用途。
内源性嘌呤核苷腺苷广泛形成，并且作为重要的信号分子，调节大量生理和病理生理过程。其中大部分在腺嘌呤核苷酸的细胞内和细胞外降解过程中形成，且较小量在S-腺苷基同型半胱氨酸的细胞内水解过程中形成。在生理条件下，细胞外腺苷可通过腺苷激酶再磷酸化为单磷酸腺苷(AMP)或通过腺苷脱氨酶重排为肌苷。细胞外浓度为30至300 nM之间。作为例如由缺氧引起的组织损伤的结果，在炎症反应中和氧化应激过程中，腺苷的形成和积累增加，使得细胞外浓度可增加至高达15 µM。
腺苷的生物作用经由位于质膜的G蛋白偶联的受体介导。目前，四种腺苷受体亚型已经得到证明：A1腺苷受体(A1R)、A2a腺苷受体(A2aR)、A2b腺苷受体(A2bR)和A3腺苷受体(A3R)。从上面提及的腺苷受体中，A2b受体对于腺苷具有最弱亲和力。出于该原因，与其它腺苷受体相反，其在正常生理条件下不被活化。A1和A3受体偶联至Gi蛋白，其抑制腺苷酸环化酶，而A2a和A2b受体，经由Gs蛋白，刺激腺苷酸环化酶，因此引起cAMP的细胞内增加。经由Gq蛋白，A1、A3和A2b受体均活化磷脂酶C，其将膜结合的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸切割成肌醇-1,4,5-三磷酸和二酰基甘油。这进而导致进一步目标蛋白诸如蛋白激酶C和MAP激酶的细胞内钙浓度和活化的增加。
A2b受体在肺上皮和平滑肌细胞、血管内皮和平滑肌细胞、成纤维细胞和还有炎性细胞上表达。在细胞表面的A2b受体的表达是动态过程，且例如，由缺氧、炎性因子和自由基大大增强。腺苷活化的A2b受体导致促炎性和促纤维化细胞因子诸如例如IL-6、IL-4和IL-8的形成和释放。研究已经显示，A2b受体在肺病的慢性阶段的组织重塑过程中发挥重要作用，并尤其促进肌成纤维细胞的成纤维细胞的分化，导致胶原的合成和沉积增加。
在患有特发性肺纤维化、COPD和与COPD相关的肺高压的患者的肺组织样品[Zhou等人, PLoS One 5, e9224 (2010); Selmann等人,PLoS One 2, e482 (2007)]和纤维增殖性肺病的各种动物模型[Karmouty-Quintana等人,Am. J. Respir. Cell.Mol.Biol.,在线出版, 2013年7月15日; Karmouty-Quintana等人,Faseb J. 26, 2546-2557 (2012);Sun等人,J.Clin. Invest. 116, 2173-2182 (2006)]中，可以检测A2b受体的表达增加。在小鼠中的博莱霉素诱导的肺纤维化和肺高压的动物模型中，A2b受体的基因敲除导致肺纤维化和肺血管重塑的进展以及所得肺动脉高压的抑制[Karmouty-Quintana等人,Faseb J. 26, 2546-2557 (2012)]。推测由A2b受体调节的尤其内皮素-1(ET-1)和白介素-6(IL-6)从血管细胞的释放在与肺纤维化相关的肺高压的发展过程中发挥作用。用5'-(N-乙基甲酰胺基)腺苷(NECA)(腺苷类似物)刺激人肺动脉内皮和平滑肌细胞导致ET-1和IL-6的释放，这可以通过A2b受体抑制进行阻止[Karmouty-Quintana等人,Faseb J. 26, 2546-2557(2012)]。在患有肺高压的患者的肺组织和血清中发现升高的内皮素-1和IL-6浓度[Giaid等人,N. Engl. J.Med. 329, 1967-1968 (1993); Steiner等人,Circ. Res. 104, 236-244 (2009)]。此外，推测尤其IL-6和其它促纤维化介体的A2b受体介导的释放和肺中的肺成纤维细胞中的成纤维细胞的分化的刺激导致纤维化的诱导。用NECA刺激人成纤维细胞导致IL-6的释放，其通过缺氧而增加且可以通过抑制A2b受体而阻止。可能表明患有特发性肺纤维化的患者中和肺纤维化的动物模型中的IL-6表达增加[Zhong等人, Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol. 32, 2-8 (2005); Cavarra等人,Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol. 287, L1186-L1192 (2004)]。
A2b受体也在心肌梗塞后的组织重塑中发挥重要作用。在小鼠中的冠状动脉的永久结扎的动物模型中，A2b受体的抑制导致心脏组织中的胱天蛋白酶-1活性和炎性细胞的侵入以及血浆中的细胞因子和粘附分子的降低，以及收缩和舒张心脏功能的改善[Toldo等人, J.Pharmacol.Exp.Ther. 343, 587-595 (2012)]。
因此推测A2b受体在许多病症、损伤和病理变化(其病因和/或进展与炎症事件和/或增殖和纤维增生组织和血管重塑相关)中发挥重要作用。这些可以具体地是肺、心血管系统或肾的病症和/或损伤，或者其可以是血液病症、肿瘤疾病或其它炎性病症。
可以在本上下文中提及的肺的病症和损伤具体地是特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征(BOS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和囊性纤维化。A2b受体参与的心血管系统的病症和损伤是，例如，心肌梗塞之后和与心脏衰竭相关的组织变化。肾病症是，例如，肾功能不全和肾衰竭。血液病症是，例如，镰状细胞贫血。肿瘤过程期间的组织降解和重塑的实例是癌细胞侵入健康组织(转移的形成)和供应血管的再形成(新血管生成)。A2b受体参与的另一炎性疾病是，例如，多发性硬化。
肺的特发性纤维化或特发性肺纤维化(IPF)是渐进性肺病，其在未治疗的情况下导致诊断之后平均在2.5至3.5年内死亡。在诊断时，患者在大多数情况下为超过60岁，与女性相比，男性略微更频繁地受影响。IPF的发病是隐伏的，并且特征在于呼吸的渐增气短和干痒咳嗽。IPF属于特发性间质性肺炎(IIP)的组群，即，特征在于不同严重度的纤维化和炎症的肺病症的异质组群，其可以使用临床、成像和细组织标准进行区分。在该组群内，特发性肺纤维化由于其频率和侵袭性进展是特别重要的[Ley等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med. 183, 431-440 (2011)]。IPF可以偶尔发生，或者是遗传性的。迄今为止，原因是未知的。然而，近年来，已经存在许多适应症，其中肺泡上皮的慢性损伤导致促纤维化细胞因子/介体的释放，随后成纤维细胞增殖增加和胶原纤维形成增加，导致肺的片状纤维化和典型蜂窝结构[Strieter等人, Chest 136, 1364-1370 (2009)]。纤维化的临床后遗症是肺组织的弹性的降低、降低的扩散能力和严重缺氧的发展。关于肺功能，可以检测用力肺活量(FVC)和扩散能力(DLCO)的相应恶化。IPF的本质和预后重要的合并症是急性恶化和肺动脉高压[Beck等人,Pneumologe 10, 105-111 (2013)]。间质性肺病症中的肺高压的患病率为10-40％[Lettieri等人,Chest 129, 746-752 (2006); Behr等人,Eur.Respir.J. 31,1357-1367 (2008)]。目前，没有用于IPF的治愈性治疗 - 除了肺移植。
肺动脉高压(PH)是渐进性肺疾病，其在未治疗的情况下导致诊断之后平均在2.8年内死亡。根据定义，在慢性肺高压的情况下，平均肺动脉压力(mPAP)是休息时的>25mmHg或活动期间的>30mmHg(正常值<20mmHg)。肺高压的病理生理学特征在于肺血管的血管收缩和重塑。在慢性PH中，存在初始未肌化的肺血管的新肌化，并且已经肌化的血管的血管肌圆周增加。这种肺循环增加的闭塞导致对右心脏的渐进性应力，其导致来自右心脏的输出降低并且最后以右心脏衰竭结束[M. Humbert等人, J.Am.Coll.Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]。特发性(或原发性)肺动脉高压(IPAH)是非常罕见的病症，而继发性肺高压(非PAHPH，NPAHPH)是非常常见的，且目前认为PH是冠状动脉心脏疾病和全身性高血压之后心血管病症的第三最常见组[Naeije, A. J. Peacock等人(编), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 第3版, Hodder Arnold Publ., 2011, 第3页]。自2008年以来，将肺高压按照Dana点分类法根据各自的病因分类为不同的组[D. Montana和G.Simonneau, A. J. Peacock 等人(编), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 第3版, Hodder Arnold Publ., 2011, 第197-206页]。
尽管PH治疗中的所有进步，但至今不存在该严重疾病的治愈的前景。市场上可用的标准治疗(例如前列环素类似物，内皮肽受体拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂)能够改善生命的质量、运动耐量和患者的预后。这些是全身施用且通过调节血管张力而主要血液动力学起作用的治疗原理。这些药物的适用性由于其中一些是严重的副作用和/或复杂的施用形式而受限。患者的临床状况可以被特定单一疗法改善或稳定的时段受限制(例如由于耐受性的形成)。最后治疗逐步增强并且因此应用组合治疗，其中必须同时给予多种药物。目前，这些标准治疗剂被批准仅用于治疗肺动脉高压(PAH)。在第二种形式的PH诸如PH-COPD的情况下，这些治疗原理(例如西地那非、波生坦)在临床研究中失败，因为作为非选择性血管舒张的结果，它们导致患者中的动脉氧含量的降低(去饱和)。其可能原因是由于非选择性血管舒张剂的全身性施用导致的对异质肺病症中的肺的通气-灌注调整的不利影响[I.Blanco等人, Am.J.Respir.Crit.Care Med.2010, 181, 270-278; D. Stolz等人,Eur.Respir.J.2008, 32, 619-628]。
对于肺高压的治疗，新颖的组合治疗是最有前途的未来治疗选择之一。关于这一点，新颖的治疗PH的药理学机理的发现是特别感兴趣的[Ghofrani等人, Herz 2005, 30,296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opin.Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T.Ito等人, Curr.Med.Chem.2007, 14, 719-733]。具体而言，可以与市场上已有的治疗概念组合的新颖治疗方法可以形成更有效的治疗的基础，因此对于患者具有很大优势。
在本发明的上下文中，术语“肺高压”包括如根据Dana点分类法按照其各自病因定义的原发性和继发性亚形式(NPAHPH)两者[D. Montana和G. Simonneau, A. J. Peacock等人(编), Pulmonary Circulation.Diseases and their treatment, 第3版, HodderArnold Publ., 2011, 第197-206页; Hoeper等人, J.Am.Coll.Cardiol.,2009, 54 (1),Suppl. S, 第85-96页]。这些在第1组中具体包括肺动脉高压(PAH)，其尤其包括特发性和家族性形式(分别为IPAH和FPAH)。此外，PAH还包括新生儿的持续性肺高压和与以下相关的相关肺动脉高压(APAH)：胶原性疾病，先天性全身肺分流病变，门脉高压，HIV感染，某些药物和药剂的(例如食欲抑制剂的)摄入，具有显著静脉/毛细管组分的病症，诸如肺静脉闭塞性病症和肺毛细血管血管瘤，或其它病症诸如甲状腺病症，糖原贮积病，戈谢病，遗传性毛细管扩张，血红蛋白病，骨髓增殖性病症和脾切除。Dana点分类法的第2组包括具有致病左心脏病症诸如心室、心房或瓣膜病症的PH患者。第3组包含与肺病症相关的肺高压的形式，所述肺病症例如慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(ILD)、肺纤维化(IPF)和/或低氧血症(例如，睡眠呼吸暂停综合征、肺泡通气不足、慢性高空病、遗传性畸形)。第4组包括具有慢性血栓形成和/或栓塞病症的PH患者，例如在近端和远端肺动脉的血栓栓塞阻塞(CTEPH)或非血栓形成栓塞(例如，作为肿瘤病症、寄生虫、外体的结果)的情况下。肺高压的不常见形式，诸如在患有结节病、组织细胞增多症X或淋巴管瘤病的患者中，概述于第5组中。
闭塞性细支气管炎综合征(BOS)是肺移植后的慢性排斥反应。在肺移植后的前五年内，所有患者的约50-60％，在前九年内，超过90％的患者受影响[Estenne等人, Am.J.Respir.Crit.Care Med. 166, 440-444 (2003)]。该疾病的病因尚未阐明。尽管移植患者的治疗中存在许多改善，但BOS病例的数目在过去几年几乎没有改变。BOS是肺移植中的最重要的长期并发症，且被认为是存活率仍然显著低于其它器官移植的存活率的事实的主要原因。BOS是与主要影响小呼吸道的肺组织变化相关的炎症事件。较小呼吸道的上皮细胞和皮下结构的损伤和炎症变化，由于上皮和异常组织修复的无效再生，导致过度纤维增生。在小呼吸道和肺泡中存在细支气管的疤痕形成和最终破坏，以及还有肉芽组织的凝块，偶尔伴随血管参与。诊断基于肺功能。在BOS中，与术后测量的两个最佳值的平均值相比，FEV1恶化。目前，没有BOS的可治愈治疗。一些患者显示更强免疫抑制过程中的改善，未显示任何应答的患者经历持续恶化，使得再移植是适应的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是缓慢地进展的肺病，其特征在于由肺气肿和/或慢性支气管炎引起的呼吸流的阻塞。该疾病的第一症状通常在生命的第四个至第五个十年过程中自身显现。在生命的随后岁月中，气短经常恶化且咳嗽显得显现，与广泛和在一些情况下化脓的咳痰和狭窄呼吸直至屏息(呼吸困难)相关。COPD主要是吸烟者的疾病：吸烟是COPD的所有病例的90%和所有COPD相关死亡的80-90%的原因。COPD是主要的医学问题并且构成世界范围第六种最常见的死因。在超过45岁的人群中，约4-6%受影响。尽管呼吸流的阻塞可仅仅是局部和暂时的，但COPD无法治愈。因此，治疗的目的是改善生命的质量，减轻症状，防止急性恶化和减缓肺功能的渐进性损伤。现有的药物疗法，其在最近二十年至三十年几乎未改变，是应用支气管扩张药以打开阻塞的呼吸通道，和在某些情况中应用皮质类固醇以控制肺的炎症[P. J. Barnes, N.Engl.J.Med. 343, 269-280 (2000)]。由香烟烟雾或者其它刺激物引起的肺的慢性炎症是疾病发展的驱动力。基本机理包含免疫细胞，其在肺的炎症反应过程中释放蛋白酶和各种细胞因子，其引起肺气肿和细支气管的重塑。
本发明的目的在于提供新颖的物质，其充当腺苷A2b受体的有效和选择性拮抗剂，且因此适合用于尤其治疗和/或预防肺和心血管病症。
WO 98/54190-A1和WO 00/12514-A1公开了具有免疫抑制活性的噻吩并[2,3-d]嘧啶二酮类(噻吩并尿嘧啶类)。WO 02/064598-A1和WO 2004/014916-A1描述了作为基质金属蛋白酶(MMP)、特别是MMP-13的抑制剂的二环嘧啶衍生物。WO 2005/ 117890-A2中公开了作为特别用于治疗炎性病症的CCR2拮抗剂的其它二环嘧啶衍生物，且EP 1 847 541-A1请求保护作为用于治疗激素依赖性病症的GnRH拮抗剂的二环嘧啶衍生物。US 7 928 111-B2描述了具有味道增强特性的噻吩并嘧啶酮衍生物。WO 2007/103776-A2公开了作为腺苷A2a受体的拮抗剂的噻吩并[2,3-d]嘧啶二酮类，其特别适合用于治疗CNS病症和成瘾病症。WO2013/071169-A1请求保护作为用于治疗感染和代谢病症的ACC抑制剂的噻吩并[2,3-d]嘧啶二酮类。
本发明提供通式(I)的化合物
其中
R1 代表氢、甲基或乙基，其中甲基和乙基可以被氟最多达三取代，
R2 代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、2,2-二氟乙烯基、3,3-二氟烯丙基或炔丙基或代表下式的基团
，
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表苯基或具有最多达两个环氮原子的5-或6-元杂芳基，
其中苯基和杂芳基可以被相同或不同的选自下述的基团单取代或二取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，
R4A 代表氢、氟或甲基，
R4B代表氢、氟、甲基、三氟甲基、羟基或甲氧基，
或
R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，
R8 代表甲基或三氟甲基
且
R9A和R9B彼此独立地代表氢、甲基或三氟甲基，
R3代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-环烷基或[(C3-C7)-环烷基]甲基，
其中烷基和烯基可以被氟最多达三取代，且环烷基可以被氟最多达二取代，
且
其中在烷基和环烷基中，最多达两个CH2基团可以被-O-或-S-替代，条件是这样的包括尿嘧啶N1-原子的杂原子之间存在至少两个碳原子，
且
环A代表下式的单环或双环氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点，
R5 代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，
R6A和R6B各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
R10A 代表甲基、乙基、羟基或甲氧基，
且
R10B代表氢、甲基或乙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物是式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，下文中提到的式的式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，以及式(I)包括和下文中作为实施例提到的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，只要式(I)包括和下文中提到的化合物还不是盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中优选的盐是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。也包括自身不适合于药学应用、但可以用于例如分离、纯化或储存根据本发明的化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下述酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸和双羟萘酸。
在本发明的上下文中的溶剂化物被描述为根据本发明的化合物的这样的形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位形成络合物。水合物是溶剂化物的一种具体形式，其中所述配位是与水进行。在本发明的上下文中优选的溶剂化物是水合物。
根据本发明的化合物根据它们的结构可以不同的立体异构的形式存在，即：以构型异构体的形式存在或者另外任选地可以作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的情况下的那些)存在。因此本发明包括对映异构体和非对映异构体以及它们各自的混合物。立体异构均质的组分可以已知方式从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离；层析法优选用于该目的，特别是非手性或手性相上的HPLC层析法。
如果根据本发明的化合物可以互变异构形式存在，则本发明包括所有互变异构形式。
本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在此处理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但所述另一原子的原子质量不同于自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入根据本发明的化合物的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物的特定同位素变体(特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些)可以是有利的，例如，用于检查活性化合物在体内的作用机制或分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H或14C同位素标记的化合物特别适用于该目的。此外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素(例如氘)的掺入可以导致特定治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这样的修饰在一些情况下也可以任选构成本发明的优选实施方案。通过本领域技术人员已知的通常常规的方法，例如通过下面描述的方法和工作实施例中报道的方法，通过使用其中的具体试剂和/或起始化合物的相应的同位素修饰，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在此处表示这样的化合物：其本身可以是生物学活性的或无活性的，但是当在体内存在时例如被代谢或水解途径转化成根据本发明的化合物。
在本发明的上下文中，除非另有指明，否则取代基和基团如下定义：
本发明的上下文中的(C1-C6)-烷基和(C2-C4)-烷基代表分别具有1至6和2至4个碳原子的直链或支链烷基。优选具有2至4个碳原子的直链或支链烷基。优选的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基。
本发明的上下文中的(C2-C6)-烯基和(C2-C4)-烯基代表具有一个双键和分别2至6和2至4个碳原子的直链或支链烯基。优选具有2至4个碳原子的直链或支链烯基。优选的实例包括：乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-烯-2-基(异丙烯基)、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-3-烯-1-基、戊-2-烯-1-基、戊-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基和4-甲基戊-3-烯-1-基。
本发明的上下文中的(C3-C7)-环烷基和(C3-C6)-环烷基代表分别具有3至7和3至6个碳原子的单环饱和环烷基。优选具有3至6个碳原子的环烷基。优选的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
基团Ar的定义中的5-元杂芳基代表具有总共5个环原子的芳香族杂环(杂芳香族基团)，其含有一个或两个环氮原子且经由环碳原子或环氮原子连接。实例包括：吡咯基、吡唑基和咪唑基。优选咪唑基。
基团Ar的定义中的6-元杂芳基代表具有总共6个环原子的芳香族杂环(杂芳香族基团)，其含有一个或两个环氮原子且经由环碳原子连接。实例包括：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。优选吡啶基。
在本发明的上下文中，对于出现多于一次的所有基团，它们的含义相互独立。当根据本发明的化合物中的基团被取代时，该基团可以被单取代或多取代，除非另有指明。优选被一个或两个相同或不同的取代基取代。特别优选被一个取代基取代。
在一个具体实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中
R1 代表氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基，
R2 代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基或炔丙基或代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表苯基或具有最多达两个环氮原子的5-或6-元杂芳基，
其中苯基和杂芳基可以被相同或不同的选自下述的基团单取代或二取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，
R4A 代表氢、氟或甲基，
R4B 代表氢、氟、甲基、三氟甲基、羟基或甲氧基，
或
R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，
R8 代表甲基或三氟甲基，
且
R9A和R9B彼此独立地代表氢、甲基或三氟甲基，
R3 代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-环烷基或[(C3-C7)-环烷基]甲基，
其中烷基和烯基可以被氟最多达三取代且环烷基可以被氟最多达二取代，
且
其中在烷基和环烷基中，最多达两个CH2基团可以被-O-或-S-替代，条件是这样的包括尿嘧啶N1-原子的杂原子之间存在至少两个碳原子，
且
环A代表下式的单环或双环氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点，
R5 代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，
R6A和R6B各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
R10A代表甲基或乙基，
且
R10B 代表氢、甲基或乙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在一个进一步实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中
R1 代表氢、甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R2 代表甲基、乙基、正丙基或异丙基或代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表苯基或具有最多达两个环氮原子的6-元杂芳基，
其中苯基和杂芳基可以被相同或不同的选自下述的基团单取代或二取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，
R4A 代表氢、氟或甲基，
R4B 代表氢、氟、甲基或甲氧基，
或
R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，
R3 代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-环烷基或[(C3-C7)-环烷基]甲基，
其中烷基和烯基可以被氟最多达三取代且环烷基可以被氟最多达二取代，
且
其中在烷基和环烷基中，最多达两个CH2基团可以被-O-或-S-替代，条件是这样的包括尿嘧啶N1-原子的杂原子之间存在至少两个碳原子，
且
环A代表下式的单环或双环氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点，
R5 代表氢、甲基、三氟甲基或羟基甲基，
且
R6A和R6B各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中优选式(I)的化合物，其中
R1 代表甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基或1-氟乙基，
R2 代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、3,3-二氟烯丙基或炔丙基或代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基可以被氟、氯、甲基或甲氧基取代，
R4A 代表氢、氟或甲基，
R4B 代表氢、氟、甲基、羟基或甲氧基，
或
R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
且
R9A 代表氢、甲基或三氟甲基，
R3 代表(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C3-C6)-环烷基或[(C3-C6)-环烷基]甲基，
其中烷基和烯基可以被氟最多达三取代且环烷基可以被氟最多达二取代，
且
其中在烷基和环烷基中，一个CH2基团可以被-O-或-S-替代，条件是这样的杂原子和尿嘧啶N1-原子之间存在至少两个碳原子，
且
环A代表下式的氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点，
R5 代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，
R6A和R6B彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
且
R10A 代表甲基或乙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中
R1 代表甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基，
R2 代表甲基、乙基、正丙基、异丙基或炔丙基或代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基可以被氟、氯、甲基或甲氧基取代，
R4A 代表氢、氟或甲基，
R4B 代表氢、氟、甲基、羟基或甲氧基，
或
R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
且
R9A 代表氢、甲基或三氟甲基，
R3 代表(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C3-C6)-环烷基或[(C3-C6)-环烷基]甲基，
其中烷基和烯基可以被氟最多达三取代且环烷基可以被氟最多达二取代，
且
其中在烷基和环烷基中，一个CH2基团可以被-O-或-S-替代，条件是这样的杂原子和尿嘧啶N1-原子之间存在至少两个碳原子，
且
环A代表下式的氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点，
R5 代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，
R6A和R6B彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
且
R10A 代表甲基或乙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中
R1 代表甲基或三氟甲基，
R2 代表甲基、乙基、正丙基或异丙基或代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基可以被氟、氯、甲基或甲氧基取代，
R4A 代表氢、氟或甲基，
R4B 代表氢、氟、甲基或甲氧基，
或
R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
R3 代表(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C3-C6)-环烷基或[(C3-C6)-环烷基]甲基，
其中烷基和烯基可以被氟最多达三取代且环烷基可以被氟最多达二取代，
且
其中在烷基和环烷基中，一个CH2基团可以被-O-或-S-替代，条件是这样的杂原子和尿嘧啶N1-原子之间存在至少两个碳原子，
且
环A代表下式的氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点，
R5 代表氢、甲基、三氟甲基或羟基甲基，
且
R6A和R6B各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R1 代表甲基或乙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R1 代表二氟甲基或三氟甲基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R2 代表甲基、乙基或异丙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R2 代表炔丙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R2 代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表苯基，其可以被氟、氯、甲基或甲氧基取代，
R4A 代表氢
且
R4B 代表氢、氟、甲基或甲氧基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R2 代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表苯基，其可以被氟、氯、甲基或甲氧基取代，
R4A 代表氢或甲基，
且
R4B 代表羟基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R2 代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表苯基，其可以被氟、氯、甲基或甲氧基取代，
且
R4A和R4B各自代表氟或彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R2 代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表吡啶基
且
R4A和R4B均代表氢，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R2 代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
且
R9A 代表氢、甲基或三氟甲基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R3 代表(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基或(C3-C6)-环烷基，
其中烷基和烯基可以被氟最多达三取代，
且
其中在烷基和环烷基中，一个CH2基团可以被-O-或-S-替代，条件是这样的杂原子和尿嘧啶N1-原子之间存在至少两个碳原子，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R3 代表2,2,2-三氟乙基或(三氟甲氧基)甲基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
环A代表下式的氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点，
且
R5 代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步具体实施方案涉及式(I)的化合物，其中
环A代表下式的氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点，
且
R6A和R6B各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物，其中
R1 代表甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基，
R2 代表甲基、乙基、异丙基或炔丙基或代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，
其中苯基可以在间位或对位被氟取代或在邻位被氟、氯或甲基取代，
R4A 代表氢、氟或甲基，
R4B 代表氢、氟、甲基、羟基或甲氧基，
或
R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
且
R9A 代表甲基或三氟甲基，
R3 代表2,2,2-三氟乙基、3,3-二氟丙-2-烯-1-基、甲氧基甲基、(三氟甲氧基)甲基或[(三氟甲基)硫烷基]甲基，
且
环A代表下式的氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点
且
R5 代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在一个进一步特别优选的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中
R1 代表甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基，
R2 代表甲基、乙基、异丙基或炔丙基或代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，
其中苯基可以在间位或对位被氟取代或在邻位被氟、氯或甲基取代，
R4A 代表氢或氟,
R4B 代表氢、氟、甲基、羟基或甲氧基，
或
R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
R3 代表2,2,2-三氟乙基、3,3-二氟丙-2-烯-1-基、甲氧基甲基、(三氟甲氧基)甲基或[(三氟甲基)硫烷基]甲基，
且
环A代表下式的氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点
且
R5 代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在一个进一步特别优选的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中
R1 代表甲基，
R2代表甲基、乙基或异丙基或代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar 代表苯基或3-吡啶基，
其中苯基可以在邻位被氟、氯或甲基取代，
R4A 代表氢
且
R4B 代表氢、甲基或甲氧基，
R3 代表2,2,2-三氟乙基、3,3-二氟丙-2-烯-1-基、甲氧基甲基或(三氟甲氧基)甲基，
且
环A代表下式的氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点
且
R5 代表氢、甲基或羟基甲基，
和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在基团的具体组合或优选组合中指明的各基团定义，与所指明基团的具体组合独立地，也如期望地被其它组合的基团定义替代。
非常特别优选上述优选范围的两个或更多个的组合。
本发明进一步提供用于制备式(I)的根据本发明的化合物的方法，其特征在于，
[A-1] 式(II)的化合物
其中R1和R2具有上面给出的含义，
且
T1 代表(C1-C4)-烷基或苄基，
在碱存在的情况下用式(III)的化合物烷基化
其中R3具有上面给出的含义
且
X1 代表离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
以得到式(IV)的化合物
其中R1、R2、R3和T1具有上面给出的含义，
然后分裂酯基T1，且以该方式获得的式(V)的羧酸
其中R1、R2和R3具有上面给出的含义，
然后在羧基官能团的活化下与式(VI)的胺偶联
其中环A具有上面给出的含义，
或者 – 以上述反应步骤的改变顺序–
[A-2] 式(II)的化合物
其中R1、R2和T1具有上面给出的含义，
首先通过酯基T1的分裂转化成式(VII)的羧酸
其中R1和R2具有上面给出的含义，
然后在羧基官能团的活化下与式(VI)的胺偶联
其中环A具有上面给出的含义，
以得到式(VIII)的化合物
其中R1、R2和环A具有上面给出的含义，
且然后将其在碱存在的情况下用式(III)的化合物烷基化
其中R3和X1具有上面给出的含义，
或者
[B] 首先将N 3 保护的式(IX)的化合物
其中R1和T1具有上面给出的含义
且
R7A和R7B彼此独立地代表氢或甲氧基，
在碱存在的情况下用式(III)的化合物烷基化
其中R3和X1具有上面给出的含义，
以得到式(X)的化合物
其中R1、R3、R7A、R7B和T1具有上面给出的含义，
N 3 -苄基和酯基T1然后通过用强路易斯酸诸如三氯化铝处理而同时分裂，以该方式获得的式(XI)的羧酸
其中R1和R3具有上面给出的含义，
然后在羧基官能团的活化下与式(VI)的胺偶联
其中环A具有上面给出的含义，
以得到式(XII)的化合物
其中R1、R3和环A具有上面给出的含义，
且后者然后或者(a)在碱存在的情况下与式(XIII)的化合物反应
其中R2具有上面给出的含义
且
X2 代表离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
或者(b)在合适的膦和偶氮二羧酸酯存在的情况下与式(XIV)的化合物反应
其中R2具有上面给出的含义，
且将以该方式制备的式(I)的化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸转化成它们的溶剂化物、盐和/或所述盐的溶剂化物。
在上述过程中，可以任选地需要或有利的是，在式(VI)的胺化合物的偶联[反应(V) + (VI) → (I)，(VII) + (VI) → (VIII)和(XI) + (VI) → (XII)]过程中和/或在随后的烷基化反应[(VIII) + (III) → (I)和(XII) + (XIII)或(XIV) → (I)]过程中临时保护该胺中存在的羟基和仅在反应顺序结束时再次脱保护。适合于该目的的是常规的羟基保护基团诸如乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、叔丁基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、苄基、三苯基甲基、甲氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃-2-基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。所使用的羟基保护基优选为乙酰基。
暂时阻断化合物(VI)中存在的酰胺的NH基团以避免随后的分子的尿嘧啶基团中的烷基化反应[参见反应(VIII) + (III) → (I)和(XII) + (XIII)或(XIV) → (I)]中的选择性问题也可以是权宜的。适合于该目的的是已知的酰胺保护基团诸如烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基或苄基氧基甲基。
所提到的保护基团的引入和去除通过通常常规方法来实施[参见，例如，T.W.Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York,1999]。
用于烷基化反应(II) + (III) → (IV)，(VIII) + (III) → (I)，(IX) + (III)→ (X)和(XII) + (XIII) → (I)的合适的惰性溶剂具体而言是醚类诸如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，或极性非质子溶剂诸如乙腈、丁腈、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺 (DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲 (DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可能使用这些溶剂的混合物。优选使用N,N-二甲基甲酰胺。
用于这些烷基化反应的合适的碱具体而言是常规的无机碱。这些包括碱金属氢氧化物诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸氢盐诸如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属碳酸盐诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或碱金属氢化物诸如氢化钠或氢化钾。优选使用碳酸铯。
所提到的反应通常在+20℃至+100℃的温度范围内实施。
在方法步骤(IV) → (V)和(II) → (VII)中的酯基T1的分裂通过常规方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理该酯来实施，其中在后者变体中，羧酸的最初形成的盐通过随后用酸处理而转化成游离羧酸。在叔丁酯的情况下，酯分裂优选使用酸实施。甲基和乙基酯优选使用碱分裂。或者，苄基酯也可以通过在合适的催化剂(诸如，例如，活性碳载钯)存在的情况下氢化(氢解)来分裂。
用于这些反应的合适的惰性溶剂是水和常规用于酯分裂的有机溶剂。这些具体而言包括醇类诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类诸如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷，或其它溶剂诸如二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。同样可能使用这些溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水与四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、甲醇和/或乙醇的混合物。在与三氟乙酸反应的情况下，优选使用二氯甲烷，且在与氯化氢反应的情况下，优选使用1,4-二氧杂环己烷，在每种情况下均在无水条件下。
用于水解反应的合适的碱是常规的无机碱。这些具体而言包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属或碱土金属碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。优选使用氢氧化锂。
用于酯分裂的合适的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，任选地添加水。优选使用氯化氢或三氟乙酸。
酯分裂通常在-20℃至+100℃、优选0℃至+ 50℃的温度范围内实现。
偶联反应(V) + (VI) → (I)，(VII) + (VI) → (VIII)和(XI) + (VI) →(XII)[酰胺形成]可以在缩合剂或活化剂的帮助下或经由相应的羧酸氯化物的中间阶段来实施。
合适的这样的缩合剂或活化剂是例如，碳二亚胺类诸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺 (DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物诸如N,N'-羰基二咪唑 (CDI)或氯甲酸异丁酯、1,2-噁唑鎓化合物诸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓 3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰氨基化合物诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，α-氯烯胺类诸如1-氯-2-甲基-1-二甲基氨基-1-丙烯，磷化合物诸如丙烷膦酸酐、氰基磷酸二乙酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，或脲鎓化合物诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TCTU)，其任选地组合其它助剂诸如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，和还有作为碱的碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或叔胺碱诸如三乙胺、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基哌啶 (NMP)、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶 (DMAP)。优选使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)组合N,N-二异丙基乙胺，或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)组合1-羟基苯并三唑(HOBt)和三乙胺。
在经由相应的酰氯在两个步骤中实施反应的情况下，与胺组分(VI)的偶联在常规辅助碱诸如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基哌啶 (NMP)、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶 (DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯 (DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)存在的情况下实施；优选使用N, N-二异丙基乙胺。对于它们的部分，以常规方式通过在惰性溶剂诸如二氯甲烷中用亚硫酰氯或草酰氯处理羧酸(V)、(VII)或(XI)而制备酰氯。
用于所提及的偶联反应的惰性溶剂是，例如，醚类诸如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，烃类诸如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷，卤代烃类诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或极性非质子溶剂诸如丙酮、甲基乙基酮、乙腈、丁腈、乙酸乙酯、吡啶、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N,N'-二甲基亚丙基脲 (DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可能使用这样的溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。
偶联通常在-20℃至+60℃的温度范围内、优选在0℃至+40℃实施。
在方法步骤(X) → (XI)中的N 3 -苄基保护基和酯基T1的同时去除通过以下方便地实施：在惰性溶剂诸如甲苯、二甲苯或氯苯中在+20℃至+120℃的温度范围内、优选在+40℃至+70℃的温度范围内用强路易斯酸诸如特别过量三氯化铝处理(Ⅹ)。
反应(XII) + (XIV) → (I)在三苯基膦和偶氮二甲酸酯诸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)存在的情况下在Mitsunobu反应的常规条件下实施[参见，例如，D. L. Hughes, Org.Reactions 42, 335 (1992); D. L. Hughes,Org.Prep.Proced.Int. 28 (2), 127 (1996)]。用于该反应的优选的惰性溶剂是四氢呋喃。
上述方法步骤可以在大气压、加压或减压下(例如，0.5至5巴的范围内)实施；通常，反应各自在大气压下实施。
式(II)的化合物(其中R1 代表甲基或乙基)可以通过以下来制备：使式(XV)的化合物
其中T1具有上面给出的含义，
R1A 代表甲基或乙基
且
T2 代表甲基或乙基，
在碱存在的情况下或者(a)首先与光气等效物诸如N,N'-羰基二咪唑反应，然后与式(XVI)的胺反应
其中R2具有上面给出的含义，
或者(b)与式(XVII)的异氰酸酯反应
其中R2具有上面给出的含义，
以得到式(XVIII)的化合物
其中R1A、R2、T1和T2具有上面给出的含义，
且然后通过用碱处理将其环化，以得到式(II-A)的化合物
其中R1A、R2和T1具有上面给出的含义。
用于在N,N'-羰基二咪唑和胺 (XVI)的帮助下或使用异氰酸酯(XVII)将氨基噻吩(XV)转化为脲衍生物(XVIII)的惰性溶剂是，例如，醚类诸如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，烃类诸如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷，卤代烃类诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或极性非质子溶剂诸如丙酮、甲基乙基酮、乙腈、丁腈、乙酸乙酯、吡啶、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N,N-二甲基乙酰胺 (DMA)、N,N'-二甲基亚丙基脲 (DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可能使用这些溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷或四氢呋喃。
用于这些反应优选的辅助碱是叔胺碱诸如三乙胺、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基哌啶(NMP)、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶 (DMAP)；优选三乙胺。
作为光气等效物，除了N,N'-羰基二咪唑以外，也可以考虑三氯甲基氯甲酸酯(“双光气”)、双(三氯甲基)碳酸酯(“三光气”)或类似试剂。
该反应通常在0℃至+100℃的温度范围内、优选在+20℃至+60℃实施。
碱诱导的环化反应(XVIII) → (II-A)优选在作为溶剂的考虑的醇中的碱金属醇盐诸如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾的帮助下，或者在作为惰性溶剂的四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的碱金属氢化物诸如氢化钠或氢化钾的帮助下实施；优选使用乙醇中的乙醇钠。该反应通常在0℃至+100℃的温度范围内、优选在+20℃至+60℃实施 [对于合成顺序(XV) → (XVIII) → (II-A)，通常参见，例如，还有EP 1 847541-A1中描述的用于制备其它噻吩并尿嘧啶衍生物的方法]。
对于它们的部分，式(XV)的化合物可以通过从文献已知的经由使用α-氰基乙酸酯和元素硫的乙酰乙酸或β-酮戊酸酯的3组分反应的途径而获得[Gewald反应；参见，例如，B.P. McKibben等人, Tetrahedron Lett. 40, 5471-5474 (1999)和其中引用的文献]。
式(II)的化合物(其中R1 代表氢)可以通过以下来制备：将式(XIX)的化合物
其中R2具有上面给出的含义，
用磷酰氯和N,N-二甲基甲酰胺的混合物转化成式(XX)的化合物
其中R2具有上面给出的含义，
且然后在碱存在的情况下将其与式(XXI)的α-巯基乙酸酯缩合
其中T1具有上面给出的含义，
以得到式(II-B)的化合物
其中R2和T1具有上面给出的含义。
巴比妥酸衍生物(XIX)向6-氯-5-甲酰基嘧啶二酮 (XX)的转化经由区域选择性Vilsmaier-Haack反应通过用大过量使用且同时也充当溶剂的磷酰氯和N,N-二甲基甲酰胺的预形成的混合物处理(XIX)而实现[参见，例如，K. Tanaka等人, Chem.Pharm.Bull. 35(4), 1397-1404 (1987)]。该反应在+20℃至+120℃的温度范围内实施。
适合于随后的缩合反应(XX) + (XXI) → (II-B)的碱具体为碱金属碳酸盐诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醇盐诸如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，或碱金属氢化物诸如氢化钠或氢化钾；优选使用碳酸钠或碳酸钾[还参见K. Hirota等人, J.Heterocycl.Chem. 27 (3), 717-721 (1990)]。
该反应优选在醇系溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中或者在惰性极性非质子溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N,N'-二甲基亚丙基脲 (DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中在+20℃至+150℃的温度范围内实施，并且已经发现在微波辐射下实施反应是有利的。所使用的溶剂优选为乙醇。
对于它们的部分，式(XIX)的化合物可以通过常规方法通过以下来制备：式(XXII)的丙二酸酯
其中
T3 代表甲基或乙基，
与式(XXIII)的脲衍生物的碱诱导的缩合
其中R2具有上面给出的含义。
缩合(XXII) + (XXIII) → (XIX)通常在作为溶剂的考虑的醇中的碱金属醇盐诸如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾的帮助下，或者在作为惰性溶剂的四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的碱金属氢化物诸如氢化钠或氢化钾的帮助下实施；优选使用乙醇中的乙醇钠。该反应通常在+20℃至+100℃的温度范围内实施。
使用上述方法(对于R1 = 甲基、乙基或氢)，不可能获得或仅以低产率(< 10%)获得式(II)的化合物，其中R1代表二氟甲基或三氟甲基。因此，本发明此外提供用于制备式(II-C)的化合物的新颖方法
其中R2具有上面给出的含义，
R1F 代表二氟甲基或三氟甲基
且
T1 代表(C1-C4)-烷基或苄基，
其特征在于，将式(XIX)的化合物
其中R2具有上面给出的含义，
用磷酰氯转化成式(XXIV)的化合物
其中R2具有上面给出的含义，
然后在过量吡啶存在的情况下与式(XXV)的酸酐反应
其中R1F具有上面给出的含义，
以得到式(XXVI)的内铵盐化合物
其中R1F和R2具有上面给出的含义，
且其在碱存在的情况下与式(XXI)的α-巯基乙酸酯缩合
其中T1具有上面给出的含义，
以得到化合物(II-C)。
巴比妥酸衍生物(XIX)向6-氯嘧啶二酮 (XXIV)的转化在过量磷酰氯的帮助下在作为溶剂的含水醇诸如甲醇或乙醇中在0℃至+100℃的温度范围内实施。
随后向吡啶鎓烯醇内铵盐(XXVI)的转化与文献中描述的用于合成3-取代的色酮衍生物的方法[I. Yokoe等人, Chem.Pharm.Bull. 42 (8), 1697-1699 (1994)]类似地通过在相对大过量的吡啶(约十倍)存在的情况下用酸酐(XXV)处理6-氯嘧啶二酮 (XXIV)来实施。该反应通常在0℃至+40℃的温度范围内实施，且所使用的惰性溶剂优选为乙腈。
最后，内铵盐(XXVI)与巯基乙酸酯(ⅩⅪ)缩合以得到目标化合物(II-C)以类似于以上对于反应 (XX) + (XXI) → (II-B)描述的方式来实施，并且此处，在微波辐射下实施反应也是有利的。
来自方法[B]的式(IX)的中间体(其在尿嘧啶N3原子处暂时受保护)可以在上述反应顺序的帮助下通过利用相应的苄基衍生物例如式(XXVII)或(XXVIII)的化合物、而不是化合物(XVI)、(XVII)或(XXIII)以类似的方式来获得
其中R7A和R7B具有上面给出的含义。
式(IV)的化合物(其中R1代表二氟甲基)也可以通过以下来制备：首先，从式(IV-A)的化合物开始，
其中R2、R3和T1具有上面给出的含义，
通过在催化的2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈) (AIBN)存在的情况下用N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS)处理来制备溴甲基化合物(XXIX)
其中R2、R3和T1具有上面给出的含义，
然后通过已知方法将其氧化为甲酰基化合物(XXX)
其中R2、R3和T1具有上面给出的含义，
且然后氟化以得到二氟甲基化合物(IV-B)
其中R2、R3和T1具有上面给出的含义。
反应步骤(XXIX) → (XXX)中的氧化优选在分子筛存在的情况下在N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)的帮助下实施[参见，例如，D. R. Levine等人, J.Am.Chem.Soc. 2014, 136(19), 7132-7139]。该反应通常在-20℃至+25℃的温度范围内在惰性溶剂诸如例如乙腈中实施。
适合用于方法步骤(XXX) → (IV-B)中的去氧氟化的是已知试剂诸如二乙基氨基三氟化硫(DAST)、吗啉代三氟化硫 (Morpho-DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor®)。该反应通常在-10℃至+25℃的温度范围内在惰性溶剂诸如例如二氯甲烷或四氢呋喃中实施。
式(IV)的化合物(其中R1代表氟甲基)，即式(IV-C)的化合物
其中R2、R3和T1具有上面给出的含义，
可以简单的方式通过用氟化物诸如例如氟化钾、氟化铯或四正丁基氟化铵(TBAF)对上述溴甲基化合物(XXIX)的取代反应来制备。该反应通常在0℃至+60℃的温度范围内在惰性溶剂诸如丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)或四氢呋喃或其混合物中实施。
式(IV)的化合物(其中R1 代表1-氟乙基)，即式(IV-D)的化合物
其中R2、R3和T1具有上面给出的含义，
可以通过以下获得：在常规条件下在约0℃下用溴化甲基镁将上述甲酰基化合物(XXX)转化为1-羟乙基化合物(XXXI)
其中R2、R3和T1具有上面给出的含义，
然后将其以与上面对于转化(XXX) → (IV-B)描述的方式类似的方式用氟化剂诸如二乙基氨基三氟化硫 (DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (Deoxo-Fluor®)进行处理。
然后将可以该方式获得的式(IV-B)、(IV-C)和(IV-D)的中间体根据上面在[A-1]下描述的反应顺序(IV) → (V)和(V) + (VI) → (I)进一步转化为根据本发明的式(Ⅰ)的相应化合物。
用于制备式(V-A)的化合物的替代方法
其中R2和R3具有上面给出的含义
且
R1A 代表甲基或乙基，
在于：首先，将式(XXXII)的化合物
其中R1A具有上面给出的含义
且
T2 代表甲基或乙基，
与上述反应顺序(XV) → (XVIII) → (II-A)和(II) → (IV)类似地转化成式(XXXIII)的化合物
其中R1A、R2和R3具有上面给出的含义，
然后将这些用N,N-二甲基甲酰胺和磷酰氯的混合物甲酰化以得到式(XXXIV)的化合物
其中R1A、R2和R3具有上面给出的含义，
和然后氧化为式(V-A)的羧基化合物。
转化(XXXIII) → (XXXIV)在Vilsmaier-Haack反应的常规条件下使用大过量使用且同时也充当溶剂的N,N-二甲基甲酰胺和磷酰氯的混合物实施。该反应通常在0℃至+120℃的温度范围内实施。
用于转化(XXXIV) → (V-A)的氧化剂优选为在磷酸氢盐缓冲的氨基磺酸存在的情况下的亚氯酸钠[参见，例如，WO 2008/115912-A1, 实施例2; M. O. Anderson等人,J.Med.Chem.2012, 55 (12), 5942-5950]。该反应通常在-10℃至+20℃的温度范围内在作为惰性溶剂的水与丙酮或1,4-二氧杂环己烷的混合物中实施。
式(III)、(VI)、(XIII)、(XIV)、(XVI)、(XVII)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXV)、(XXVII)、(XXVIII)和(XXXII)的化合物是商业可得的或文献中原样描述的，或者它们可以通过本领域技术人员熟悉的和文献中已知的方法从其它商业可得的化合物进行制备。许多详细程序和进一步参考文献也可见于实验部分中，关于起始化合物和中间体的制备的部分中。
根据本发明的化合物的制备可以通过以下反应方案进行示例性说明：
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
[X = Br或I]。
方案6
方案7
方案8
方案9a
方案9b
根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质并且可以用于预防和治疗人和动物中的疾病。
根据本发明的化合物是腺苷A2b受体的有效和选择性拮抗剂，并且因此尤其适合于治疗和/或预防病症和病理过程，特别是其中A2b受体参与炎症事件和/或组织或血管重构的过程的病症和病理过程。
在本发明的上下文中，这些尤其包括病症诸如间质性特发性肺炎的组，其包括特发性肺纤维化(IPF)、急性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、淋巴样间质性肺炎、呼吸性细支气管炎与间质性肺病、隐源性机化性肺炎、脱屑性间质性肺炎和不可归类的特发性间质性肺炎，还有肉芽肿间质性肺疾病、已知病因的间质性肺病和未知病因的其它间质性肺病、肺动脉高压(PAH)和其它形式的肺高压(PH)、闭塞性细支气管炎综合征(BOS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺气肿(例如香烟烟雾诱导的肺气肿)、囊性纤维化(CF)、肾脏的炎性和纤维化疾病、慢性肠道炎症(IBD、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、腹膜炎、腹膜纤维化、类风湿病症、多发性硬化、炎性和纤维化皮肤病症、镰状细胞贫血症和炎性和纤维化眼病症。
根据本发明的化合物此外可以用于治疗和/或预防具有间歇性或者持久性特征的各种严重程度的哮喘病症(折射性哮喘(refractive asthma)，支气管性哮喘，变应性哮喘，内因性哮喘，外因性哮喘，药物或粉尘诱导的哮喘)，各种形式的支气管炎(慢性支气管炎，感染性支气管炎，嗜酸性支气管炎)，支气管扩张，肺炎，农民的肺和相关的病症，咳嗽和感冒(慢性炎性咳嗽，医源性咳嗽)，鼻粘膜的炎症(包括药物-相关的鼻炎，血管运动性鼻炎和季节性变态反应性鼻炎，例如枯草热)和鼻息肉。
此外，根据本发明的化合物可以用于治疗和/预防心血管病症，诸如，例如高血液压力(高血压)、心脏衰竭、冠状心脏疾病、稳定型和不稳定型心绞痛、肾性高血压、外周和心脏血管病症、心律失常、心房和心室心律失常和传导障碍，诸如例如房室阻断程度I-III、室上性心动过速、心房颤动、心房扑动、心室纤维性颤动、心室扑动、室性快速性心律失常、尖端扭转型室性心动过速(Torsade de pointes tachycardia)、心房和心室额外收缩、AV-交界性额外收缩、病态窦房结综合征、昏厥、AV-结折返性心动过速、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠脉综合征(ACS)、自身免疫性心肌病症(心包炎、心内膜炎、valvolitis、主动脉炎、心肌症)、拳击手型心肌病、动脉瘤、休克(诸如心源性休克、感染性休克和过敏性休克)，此外用于治疗和/或预防血栓栓塞的病症和局部贫血，诸如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂和缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管病症、冠状动脉和外周动脉的痉挛、水肿形成(诸如例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心脏衰竭引起的水肿)、外周循环障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌功能不足、内皮功能障碍、微血管和大血管损伤(血管炎)，且还预防再狭窄，例如在溶栓治疗，经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术后。
在本发明的上下文中，术语“心脏衰竭”包括急性和慢性的心脏衰竭的形式，也包括其特殊或相关的疾病类型，诸如急性代偿失调性心脏衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、心脏瓣膜缺损相关的心脏衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、组合性心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心脏衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏贮积性疾病以及舒张性心脏衰竭和收缩性心脏衰竭。
根据本发明的化合物还适合用于治疗和/或预防肾病症，特别是肾机能不全和肾衰竭。在本发明的上下文中，术语“肾机能不全”和“肾衰竭”包括其急性和慢性表现形式，和还有潜在或相关的肾病症，诸如肾灌注不足、透析时低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性疾病、肾病病症诸如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫学肾病症诸如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病症、毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，所述疾病在诊断上特征在于例如：异常减少的肌酸酐和/或水排泄，异常升高的尿素、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度、改变的肾酶活性，例如谷氨酰基合成酶、改变的尿渗透性或尿量、升高的微白蛋白尿、大白蛋白尿、肾小球和微动脉上的损伤、肾小管扩张、高磷酸酯酶血症和/或透析需要。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全的后遗症的用途，所述后遗症例如高血压、肺水肿、心脏衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)以及骨和碳水化合物代谢中的紊乱。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防泌尿生殖系统的病症，诸如，例如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS)、神经源性膀胱过度活动症(OAB)、尿失禁诸如例如混合型尿失禁、急迫性尿失禁、压力性失禁或充溢性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆痛和还有勃起功能障碍和女性性功能障碍。
此外，根据本发明的化合物具有抗炎作用，并因此可用作抗炎剂用于治疗和/或预防脓毒症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、肾的炎性疾病、慢性肠炎症(IBD、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、输卵管炎、外阴阴道炎、类风湿病症、中枢神经系统的炎性病症、多发性硬化、炎性皮肤病症和炎性眼病。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防内脏器官例如肺、心、肾、骨髓、特别是肝的纤维化病症，和还有皮肤纤维化和纤维化眼病症。在本发明的上下文中，术语“纤维化病症”特别包括病症，诸如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化、腹膜纤维化和类似的纤维化病症、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚型疤痕、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织的病症(例如结节病)。根据本发明的化合物也可以用于促进创伤愈合，用于防治手术后瘢痕形成(例如作为青光眼手术的结果)，和在美容上用于老化中和角质化的皮肤。
根据本发明的化合物也可用于治疗和/或预防贫血诸如溶血性贫血，特别是血红蛋白病诸如镰状细胞贫血和地中海贫血、巨幼细胞贫血、缺铁性贫血、由于急性失血导致的贫血、位移贫血和再生障碍性贫血。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗癌症，诸如，例如，皮肤癌，脑肿瘤，乳腺癌，骨髓肿瘤，白血病，脂肉瘤，胃肠道癌，肝癌，胰腺癌，肺癌，肾癌，尿管癌，前列腺癌和生殖道癌和还有淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，例如，霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。
此外，根据本发明的化合物可用于治疗和/或预防动脉硬化，受损的脂质代谢和血脂异常(低脂蛋白血症，高甘油三酯血症，高脂血症，组合型高脂血症，高胆固醇血症，无β脂蛋白血症，谷固醇血症)，黄瘤病，丹吉尔病，肥胖症，肥胖，代谢病症(代谢综合征，高血糖症，胰岛素依赖性糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，妊娠糖尿病，高胰岛素血症，胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良和糖尿病后遗症，诸如视网膜病变，肾病变和神经病)，胃肠道和腹部的病症(舌炎，牙龈炎，牙周炎，食管炎，嗜酸性胃肠炎，肥大细胞增多症，克罗恩病，结肠炎，直肠炎，肛门搔痒，腹泻，腹腔病，肝炎，肝纤维化，肝硬化，胰腺炎和胆囊炎)，中枢神经系统的病症和神经变性病症(中风，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，痴呆，癫痫症，抑郁症，多发性脑硬化)，免疫病症，甲状腺病症(甲状腺功能亢进)，皮肤病症(银屑病，痤疮，湿疹，神经性皮炎，各种形式的皮炎，诸如，例如，dermatitis abacribus，光激性皮炎，过敏性皮炎，氨皮炎，人为皮炎，自源性皮炎，异位性皮炎，热击性皮炎，灼伤性皮炎，冻伤性皮炎，化妆品皮炎，焦痂性皮炎，剥脱性皮炎，坏疽性皮炎，瘀滞性皮炎，疱疹样皮炎，苔癣样皮炎，线状皮炎，恶性皮炎，药物性皮炎，掌跖皮炎，寄生虫性皮炎，光变应性接触性皮炎，光毒性皮炎，脓疱性皮炎，脂溢性皮炎，晒斑，毒性皮炎，梅勒尼溃疡，毒物性皮炎，传染性皮炎，热性皮炎和口周皮炎，和角膜炎，大疱生成，脉管炎，蜂窝织炎，脂膜炎，红斑狼疮，红斑，淋巴瘤，皮肤癌，斯威特综合征，韦-克综合征，瘢痕，疣形成，冻疮)，炎性眼病(结节病，睑炎，结膜炎，虹膜炎，眼色素层炎，脉络膜炎，眼炎)，病毒病(由流感，腺病毒和冠状病毒，诸如例如，HPV，HCMV，HIV，SARS引起)，骨骼骨和骨关节和还有骨骼肌的病症(多种形式的关节炎，诸如例如，尿黑酸尿症性关节炎，强直性关节炎，痢疾性关节炎，渗出性关节炎，霉菌性关节炎，淋菌性关节炎，马提兰关节炎，银屑病性关节炎，化脓性关节炎，风湿性关节炎，浆液性关节炎，梅毒性关节炎，结核性关节炎，痛風性关节炎，色素性绒毛结节性关节炎，非典型关节炎，血友病性关节炎，幼年慢性关节炎，类风湿性关节炎和转移性关节炎，此外白细胞增多性关节炎，费尔蒂综合征，舍格伦综合征，克拉顿综合征，蓬塞综合征，波特综合征和赖特尔综合征，多种形式的关节病，诸如例如，变形性关节病，神经病性关节病，绝经期关节病，银屑病性关节病和脊髓痨性关节病，系统性硬化，多种形式的炎性肌病，诸如例如，流行病性肌病，纤维性肌病，肌红蛋白尿肌病，骨化性肌病，骨化性神经性肌病，进行性多发性骨化性肌病，化脓性肌病，风湿性肌病，旋毛虫病性肌病，热带性肌病和伤寒性肌病，和还有京特综合征和明希迈尔综合征)，动脉的炎性变化(多种形式的动脉炎，诸如例如，动脉内膜炎，动脉中层炎，动脉周围炎，全身动脉炎，风湿性动脉炎，变形性动脉炎，颞动脉炎，颅动脉炎，巨细胞性动脉炎和肉芽肿性动脉炎，和还有霍顿综合征，丘-斯综合征和高安动脉炎)，穆-韦综合征，菊池病，多软骨炎，硬皮病和还有其它的具有炎性或免疫组分的病症，诸如例如，白内障，恶病质，骨质疏松症，痛风，失禁，麻风病，西泽里综合征和肿瘤伴随综合征，用于器官移植后的排异反应和用于创伤愈合和血管生成，特别是在慢性创伤的情况下。
由于它们的特性概况，根据本发明的化合物特别适合于治疗和/或预防间质性肺病，特别是特发性肺纤维化(IPF)，和还有肺高压(PH)，闭塞性细支气管炎综合征(BOS)，慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，囊性纤维化(CF)，心肌梗塞，心脏衰竭和血红蛋白病，特别是镰状细胞贫血。
上述在人类中良好表征的疾病也可以与其它哺乳动物中的相当病因存在，并且其中同样可以用本发明的化合物治疗。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括抑制、延迟、检查、改善、减弱、限制、减少、阻抑、抵制或治愈疾病、病况、病症、损伤或健康问题、这样的状态的发展、进程或进展和/或这样的状态的症状。在此处，术语“疗法”理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“阻止”、“预防”或“预防”同义地使用，且是指避免或减少获得、遭受、罹患或具有疾病、病况、病症、损伤或健康问题、这样的状态的发展或进展和/或这样的状态的症状的风险。
疾病、病况、病症、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分或完全的。
因此，本发明进一步提供根据本发明的化合物用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的用途。
本发明进一步提供根据本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的药物的用途。
本发明进一步提供包含至少一种根据本发明的化合物的药物，其用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症。
本发明此外提供根据本发明的化合物在用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的方法中的用途。
本发明进一步提供用于使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防病症、特别是上述病症的方法。
根据本发明的化合物可以单独使用，或者如果需要，与一种或多种其它药理活性物质组合使用，条件是该组合不导致不期望和不可接受的副作用。本发明因此还提供含有至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它活性化合物的药物，其特别用于治疗和/或预防上述病症。适合用于组合的活性化合物的优选实例包括：
● 有机硝酸盐/酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1和吸入性NO；
● 抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环磷酸腺苷(cAMP)的降解的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，特别是PDE 5抑制剂诸如西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、dasantafil、阿伐那非、米罗那非或lodenafil；
● 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的NO-和亚铁血红素不依赖的活化剂，诸如，特别是，WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
● 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的NO不依赖、但亚铁血红素依赖的刺激剂，诸如，特别是，利奥西呱和WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549中描述的化合物；
● 前列腺环素类似物和IP受体激动剂，例如且优选伊洛前列素、贝前列素、曲罗尼尔、依前列醇或NS-304；
● 内皮素受体拮抗剂，例如且优选波生坦、达卢生坦、安贝生坦或西他生坦；
● 抑制人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的化合物，例如且优选西维来司或DX-890 (reltran)；
● 抑制信号转导级联的化合物，例如且优选自激酶抑制剂，特别是优选自酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如且优选尼达尼布、达沙替尼、尼洛替尼、波舒替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、西地尼布、阿西替尼、替拉替尼、伊马替尼、布立尼布、帕唑帕尼、瓦他拉尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、来他替尼、培利替尼、马沙尼或坦度替尼；
● 抑制细胞外基质的降解和改变的化合物，例如且优选基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂，特别是基质溶素、胶原酶、明胶酶和蛋白聚糖酶(在本上下文中，特别是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13)和金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制剂；
● 阻断血清素结合至其受体的化合物，例如且优选5-HT2B受体的拮抗剂，诸如PRX-08066；
● 生长因子、细胞因子和趋化因子的拮抗剂，例如且优选TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和整联蛋白；
● Rho激酶抑制化合物，例如且优选法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095 或BA-1049；
● 抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的化合物，例如，N,N'-二环己基脲、12-(3-金刚烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；
● 影响心脏的能量代谢的化合物，例如且优选乙莫克舍、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪；
● 如例如用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)或哮喘的抗阻塞剂，例如且优选自β-肾上腺素能受体的吸入或全身施用的激动剂(β-模拟物)和吸入施用的抗毒蕈碱物质；
● 抗炎、免疫调节、免疫抑制和/或细胞毒性剂，例如且优选自全身或吸入施用的皮质类固醇和还有乙酰半胱氨酸、孟鲁司特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟基脲、阿奇霉素、IFN-γ、吡非尼酮或依那西普；
● 抗纤维化剂，例如且优选溶血磷脂酸受体1(LPA-1)拮抗剂、赖氨酰氧化酶(LOX)抑制剂、赖氨酰氧化酶样-2抑制剂、血管活性肠肽(VIP)、VIP类似物、αvβ6-整联蛋白拮抗剂、秋水仙素(cholchicine)、IFN-β、D-青霉胺、WNT信号通路的抑制剂或CCR2拮抗剂；
● 抗血栓形成的试剂，例如且优选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂和致纤溶(profibrinolytic)物质；
● 降血压活性物质，例如且优选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻断剂、β受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂和还有利尿剂；
● 脂质代谢改变剂，例如且优选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如且优选HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合的胆汁酸-吸附剂、胆汁酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂；和/或
● 化疗剂，如例如用于治疗肺或其它器官中的肿瘤的化疗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与β-肾上腺素能受体激动剂组合施用，所述β-肾上腺素能受体激动剂例如且优选沙丁胺醇、异丙肾上腺素、奥西那林、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、瑞普特罗、沙丁胺醇或沙美特罗。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与抗蕈毒碱物质组合施用，所述抗蕈毒碱物质例如且优选异丙托溴铵、噻托溴铵或氧托溴铵。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与皮质类固醇组合施用，所述皮质类固醇例如且优选泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、地塞米松、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、布地奈德或氟替卡松。
血栓形成的试剂优选理解为意指选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂组合施用，所述血小板聚集抑制剂例如且优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂组合施用，所述凝血酶抑制剂例如且优选希美加群、美拉加群、达比加群、比伐芦定或克赛。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂组合施用，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂组合施用，所述因子Xa抑制剂例如且优选利伐沙班、阿派沙班、非德沙班、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物组合施用。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂组合施用，所述维生素K拮抗剂例如且优选香豆素。
降血压剂优选地理解为是指选自下述的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体-阻断剂、β-受体-阻断剂、盐皮质激素-受体拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂组合施用，所述钙拮抗剂例如且优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与α-1-受体阻断剂组合施用，所述α-1-受体阻断剂例如且优选哌唑嗪。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与β-受体阻断剂组合施用，所述β-受体阻断剂例如且优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂组合施用，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂组合施用，所述ACE抑制剂例如且优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利(quinopril)、培哚普利或川多普利(trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与内皮素拮抗剂组合施用，所述内皮素拮抗剂例如且优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与肾素抑制剂组合施用，所述肾素抑制剂例如且优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂组合施用，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选螺内酯或依普利酮。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与利尿剂组合施用，所述利尿剂例如且优选呋塞米、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、多噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、二氯苯磺胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶。
脂质代谢改变剂优选理解为是指选自下述的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂诸如HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合的胆汁酸吸附剂、胆汁酸重吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂组合施用，所述CETP抑制剂例如且优选托彻普(Torcetrapib)(CP-529414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂组合施用，所述甲状腺受体激动剂例如且优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替罗(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂组合施用，所述HMG-CoA还原酶抑制剂例如且优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀或匹伐他汀。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂组合施用，所述角鲨烯合成抑制剂例如且优选BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂组合施用，所述ACAT抑制剂例如且优选阿伐麦布、甲亚油脂酰胺、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂组合施用，所述MTP抑制剂例如且优选英普他派(Implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂组合施用，所述PPAR-γ激动剂例如且优选吡格列酮或罗格列酮。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-δ激动剂组合施用，所述PPAR-δ激动剂例如且优选GW-501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选依折麦布、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂肪酶抑制剂组合施用，所述脂肪酶抑制剂例如且优选奥利司他。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与聚合的胆汁酸吸附剂组合施用，所述聚合的胆汁酸吸附剂例如且优选考来烯胺、考来替泊、colesolvam、考来胶或colestimide。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆汁酸重吸收抑制剂组合施用，所述胆汁酸重吸收抑制剂例如且优选ASBT (= IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选吉卡宾(Gemcabene)钙(CI-1027)或烟酸。
特别优选根据本发明与一种或多种其它活性化合物的组合，所述其它活性化合物选自PDE 5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂和/或细胞毒性剂和/或信号转导级联抑制化合物。
本发明进一步提供包含至少一种根据本发明的化合物、通常连同一种或多种惰性、无毒、药物上合适的赋形剂的药物，及其用于上述目的用途。
根据本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以合适的方式施用，例如通过口服、肠胃外、经肺、经鼻、舌下、经舌、经颊、直肠、真皮、经皮、结膜、耳道途径或作为植入物或支架。
对于这些施用途径，根据本发明的化合物可以以合适的施用形式施用。
对于口服施用合适的施用形式是根据现有技术起作用、快速和/或以改变方式释放根据本发明的化合物的施用形式，其含有结晶形式和/或无定形化形式和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂(无包衣的或包衣的片剂，例如具有胃液抗性的或延迟溶解的或不溶性的包衣，所述包衣控制根据本发明的化合物的释放)、在口腔中快速崩解的片剂或膜/淀粉纸、膜/冷冻干燥粉剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。
肠胃外施用可以绕开吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、椎管内或腰椎内)，或包括吸收(例如吸入、肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。用于肠胃外施用的合适的施用形式包括以溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥粉剂或无菌粉末形式的注射剂和输注制剂。
对于其它施用途径，合适的实例是，吸入药形式(包括粉末吸入器、喷雾器、计量的气雾剂)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂、用于经舌、舌下或经颊施用的片剂、膜剂/淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系(例如膏药)、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。
优选口服或肠胃外施用，尤其是口服、静脉内和肺内(吸入)施用。
可以将根据本发明的化合物转化成所述施用形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂混合来完成。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇酐油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)以及口味和/或气味矫正剂。
通常，已经发现有利的是，在肠胃外施用的情况下施用约0.001-1 mg/kg、优选约0.01-0.5 mg/kg体重的量以实现有效的结果。在口服施用的情况下，所述剂量为约0.01-100 mg/kg、优选约0.01-20 mg/kg且最优选0.1-10 mg/kg体重。在肺内施用的情况下，所述量通常为每次吸入约0.1-50 mg。
尽管如此，适当时可有必要偏离所述量，具体地取决于体重、施用途径、个体对活性化合物的应答、制剂的性质和进行施用的时间或间隔。因此，在一些情况下，少于上述最少量可以是足够的，而在其它情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能值得推荐的是，将它们分成在一天中的几次单独施用。
随后的工作实施例说明本发明。本发明不限于所述实施例。
A.实施例
缩写和首字母简略词：
abs. 绝对
Ac 乙酰基
AIBN 2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)
aq. 含水，水溶液
br. 宽(在NMR信号中)
Ex. 实施例
Bu 丁基
c 浓度
ca. 大约，大概
cat. 催化的
CDI N,N'-羰基二咪唑
CI 化学电离 (在MS中)
d 双峰(在NMR中)
d 天
DAST N,N-二乙基氨基三氟化硫
TLC 薄层色谱法
DCI 直接化学电离 (在MS中)
dd 双二重峰(在NMR中)
Deoxo-Fluor®/TM 双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dq 双四重峰(在NMR中)
dt 双三重峰(在NMR中)
d. Th. 理论值的(在化学产率中)
EDC N'-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐
ee 对映异构体过量
EI 电子轰击电离(在MS中)
eq. 当量
ESI 电喷雾电离 (在MS中)
Et 乙基
GC 气相色谱法
GC/MS 气相色谱法-偶联的质谱法
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物
HPLC 高压高效液相色谱
iPr 异丙基
conc. 浓缩的(在溶液的情况下)
LC 液相色谱法
LC/MS 液相色谱法-偶联的质谱法
lit. 文献(参考文献)
m 多重峰(在NMR中)
Me 甲基
min 分钟
MPLC 中压液相色谱法(硅胶；也称为快速色谱法)
MS 质谱法
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMM N-甲基吗啉
NMO N-甲基吗啉N-氧化物
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振光谱测定法
Pd/C 活性碳载钯
PEG 聚乙二醇
Ph 苯基
Pr 丙基
quant. 定量的(在化学产率中)
quart 四重峰(在NMR中)
quint 五重峰(在NMR中)
Rf 保留指数(在TLC中)
RP 反相(在HPLC中)
RT 室温
Rt 保留时间 (在HPLC、LC/MS中)
s 单峰 (在NMR中)
sept 七重峰(在NMR中)
SFC 超临界流体色谱法
t 三重峰(在NMR中)
TBAF 四正丁基氟化铵
TBME 叔丁基甲醚
TBTU N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲
基]-N-甲基甲基铵四氟硼酸盐
tBu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 四甲基甲硅烷
UV 紫外光谱测定法
v/v (溶液的)体积比
tog. 一起。
HPLC、LC/MS和GC/MS方法：
方法1 (LC/MS):
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC 系统; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µm, 50 mm x 1 mm; 流动相A: 1 l的水 + 0.25 ml的99%甲酸, 洗脱液B: 1 l的乙腈 +0.25 ml的99%甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 温度:50℃; 流速: 0.40 ml/min; UV检测: 210-400 nm。
方法2 (LC/MS):
仪器：Micromass Quattro Premier，具有Waters UPLC Acquity; 柱: ThermoHypersil GOLD 1.9 µm, 50 mm x 1 mm; 流动相A: 1 l的水 + 0.5 ml的50%强度甲酸,流动相B: 1 l的乙腈 + 0.5 ml的50%甲酸; 梯度: 0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A →3.2 min 5% A → 4.0 min 5% A; 温度: 50℃; 流速: 0.30 ml/min; UV检测: 210 nm。
方法3 (LC/MS):
仪器：Waters SQD，具有Waters UPLC; 柱: Zorbax SB-Aq (Agilent) 1.8 µm,50 mm x 2.1 mm; 流动相A: 水 + 0.025%甲酸, 流动相B: 乙腈 + 0.025%甲酸; 梯度:0.0 min 98% A → 0.9 min 25% A → 1.0 min 5% A → 1.4 min 5% A → 1.41 min98% A → 1.5 min 98% A; 温度: 40℃; 流速: 0.60 ml/min; UV检测: DAD, 210 nm。
方法4 (GC/MS):
仪器：Thermo DFS, Trace GC Ultra; 柱: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x0.33 µm; 恒定氦流速: 1.20 ml/min; 炉: 60℃; 入口: 220℃; 梯度: 60℃, 30℃/min→ 300℃ (维持3.33 min)。
方法5 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 流动相: 乙腈/水，含有0.1%的甲酸; 梯度: 20:80 → 95:5，经20 min。
方法6 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 流动相: 乙腈/水，含有0.1%的甲酸; 梯度: 30:70 → 95:5，经20 min。
方法7 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 流动相: 甲醇/水，含有0.1%的甲酸; 梯度: 20:80 → 95:5，经20 min。
方法8 (制备型HPLC与质量检测):
仪器：Waters; 柱: Phenomenex Luna 5 µm C18(2) 100A, AXIA Tech., 50 mmx 21.2 mm; 流动相A: 水 + 0.05%甲酸, 流动相B: 乙腈 + 0.05%甲酸; 梯度: 0.0 min95% A → 0.15 min 95% A → 8.0 min 5% A → 9.0 min 5% A; 流速: 40 ml/ min; UV检测: DAD, 210-400 nm。
方法9 (LC/MS):
仪器：Agilent MS Quad 6150，具有HPLC Agilent 1290; 柱: Waters AcquityUPLC HSS T3 1.8 µm, 50 mm x 2.1 mm; 流动相A: 1 l的水 + 0.25 ml的99%甲酸, 洗脱液B: 1 l的乙腈 + 0.25 ml的99%甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A →1.7 min 5% A → 3.0 min 5% A; 流速: 1.20 ml/min, 温度: 50℃; UV检测: 205-305nm。
方法10 (LC/MS):
仪器：Waters Synapt G2S，具有UPLC Waters Acquity I-CLASS; 柱: WatersHSS T3 C18 1.8 µm, 50 mm x 2.1 mm; 流动相A: 1 l的水 + 0.01%甲酸, 流动相B: 1 l的乙腈 + 0.01%甲酸; 梯度: 0.0 min 10% B → 0.3 min 10% B → 1.7 min 95% B →2.5 min 95% B; 流速: 1.20 ml/min, 温度: 50℃; UV检测: 210 nm。
方法11 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 流动相: 甲醇/水，含有0.1%的甲酸; 梯度: 30:70 → 95:5，经20 min。
方法12 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 流动相A: 水 + 0.05%三氟乙酸, 流动相B: 乙腈 + 0.05%三氟乙酸; 梯度: 0.0 min 75% A → 5.0 min 75% A →8.5 min 53% A → 15 min 53% A。
方法13 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 流动相A: 水 + 0.05%三氟乙酸, 流动相B: 乙腈 + 0.05%三氟乙酸; 梯度: 0.0 min 75% A → 5.0 min 75% A →7.0 min 60% A → 16 min 45% A → 18 min 45% A。
方法14 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 流动相A: 水 + 0.05%三氟乙酸, 流动相B: 乙腈 + 0.05%三氟乙酸; 梯度: 0.0 min 80% A → 5.0 min 80% A →8.0 min 55% A → 15 min 55% A。
方法15 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 流动相: 乙腈/水，含有0.1%的甲酸; 梯度: 40:60 → 95:5，经20 min。
方法16 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 流动相: 乙腈/水，含有0.1%的甲酸; 梯度: 15:85 → 95:5，经20 min。
方法17 (LC/MS):
仪器：Waters Acquity SQD UPLC 系统; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µm, 50 mm x 1 mm; 流动相A: 1 l的水 + 0.25 ml的99%甲酸, 洗脱液B: 1 l的乙腈 +0.25 ml的99%甲酸; 梯度: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A; 炉: 50℃; 流速: 0.35 ml/min; UV检测: 210-400 nm。
方法18 (制备型HPLC):
柱: Reprosil-Pur C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 流动相: 乙腈/水，含有0.05%的三氟乙酸; 梯度: 50:50 → 100:0，经12 min。
方法19 (制备型HPLC):
柱: Reprosil-Pur C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 流动相: 乙腈/水，含有0.05%的三氟乙酸; 梯度: 10:90 → 100:0，经12 min。
进一步细节：
以下1H NMR信号的耦合模式的描述是指所讨论的信号的光学外观，不一定对应于严格、物理上正确的解释。通常，给出的化学位移是指所讨论的信号的中心；在宽多重峰的情况下，通常给出间隔值。
熔点和熔点范围，如果给出，是未经校正的。
在通过研磨、搅拌或重结晶获得反应产物的情况下，经常可能通过层析从相应的母液分离进一步量的产物。然而，本文下面免除该层析的描述，除非该步骤中才可分离总产率的大部分。
本文下面没有明确描述其制备的所有反应物或试剂都商购自一般可得来源。对于本文下面同样没有描述其制备且无法商业获得或从一般可得来源获得的所有其它反应物或试剂，参考其中描述它们的制备的公开文献。
起始材料和中间体：
实施例1A
5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯
首先将10.0 g (63.2 mmol)乙酰乙酸叔丁酯、7.15 g (63.2 mmol)氰基乙酸乙酯和2.23 g (69.5 mmol)硫投入15 ml乙醇并温热至45℃。将7.5 ml (72.7 mmol)二乙胺逐滴添加至该混合物。然后将反应混合物在65℃下搅拌8小时。然后在旋转蒸发仪上去除所有挥发性组分。将约500 ml水添加至剩余的残余物，并且在各情况下用约200 ml乙酸乙酯萃取混合物三次。将合并的有机萃取物用约200 ml饱和氯化钠溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。过滤之后，将混合物蒸发至干燥。获得的粗产物通过MPLC(约300g硅胶，环己烷/乙酸乙酯10:1)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下蒸发并干燥残余物之后，得到9.72 g (理论值的52%)标题化合物。
实施例2A
3-甲基-5-{[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]氨基}噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯
将10.0 g (35.0 mmol)5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯(实施例1A)溶解于500 ml二氯甲烷中，并添加11.4 g (70.1 mmol) N,N'-羰基二咪唑 (CDI)和19.6 ml (140 mmol)三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌2天，其后添加8.8 ml (70.1mmol) 2-苯乙胺。在室温下再搅拌2小时之后，将混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。剩余的残余物通过MPLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯20:1 → 10:1)纯化。这，在蒸发产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到14.4 g (理论值的95%)标题化合物。
实施例3A
5-({[2-(2-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯
类似于实施例2A中描述的方法，2.0 g (7.01 mmol) 5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯(实施例1A)、2.27 g (14.0 mmol)CDI、3.9 ml (28.0 mmol)三乙胺和3.5 ml (14.0 mmol)2-(2-氟苯基)乙胺得到1.82 g (理论值的55%，纯度95%)标题化合物。不同在于，MPLC纯化使用流动相环己烷/乙酸乙酯 10:1实施。
实施例4A
5-({[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯
类似于实施例2A中描述的方法，2.0 g (7.01 mmol)5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯(实施例1A)、2.27 g (14.0 mmol)CDI、3.9 ml (28.0 mmol)三乙胺和2.18 g (14.0 mmol)2-(2-氯苯基)乙胺得到2.49 g (理论值的72%，纯度95%)标题化合物。不同在于，MPLC纯化此处使用流动相环己烷/乙酸乙酯 10:1实施。
实施例5A
3-甲基-5-({[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯
类似于实施例2A中描述的方法，2.0 g (7.01 mmol)5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯(实施例1A)、2.27 g (14.0 mmol)CDI、3.9 ml (28.0 mmol)三乙胺和1.71 g (14.0 mmol)2-(吡啶-3-基)乙胺得到2.46 g (理论值的75%，纯度93%)标题化合物。不同在于，MPLC纯化此处使用流动相环己烷/乙酸乙酯 1:2实施。
实施例6A
5-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯
将6.0 g (21.0 mmol)5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯(实施例1A)溶解于300 ml二氯甲烷中，并添加6.82 g (42.1 mmol) CDI和11.7 ml (84.1 mmol)三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌2天，其后添加42 ml (84.1 mmol)乙胺于THF中的2 M溶液。在室温下再搅拌2小时之后，将混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。剩余的残余物通过MPLC(具有340 g 硅胶的Biotage柱体，环己烷/乙酸乙酯 10:1 → 5:1)纯化。这，在蒸发产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到6.98 g (理论值的93%)标题化合物。
实施例7A
5-{[(2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]氨基}-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯
将8.78 g (30.8 mmol) 5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯(实施例1A)溶解于300 ml二氯甲烷中，并添加9.98 g (61.5 mmol) CDI和17.2 ml (123 mmol)三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌2天，其后添加9.3 ml (61.5 mmol) 2,4-二甲氧基苄基胺。在室温下再搅拌2小时之后，将混合物用200 ml二氯甲烷稀释，并在各情况下用约200ml水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并蒸发滤液。将剩余的残余物溶解于二氯甲烷中，通过过滤去除不溶物。将滤液应用于硅胶，并在硅胶上使用流动相环己烷/乙酸乙酯 2:1 → 1:1进行层析。这，在合并产物级分、在高真空下蒸发并干燥残余物之后，得到12.8 g (理论值的87%)标题化合物。
实施例8A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将7.34 g (17.0 mmol)来自实施例2A的化合物溶解于145 ml乙醇中，并添加9.5ml (25.4 mmol)乙醇钠于乙醇中的20%溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物倒入约400 ml水，并使用5 M乙酸调节至约5的pH。在此过程中，产物沉淀出。将产物用抽吸滤出，用水中性洗涤并在高真空下干燥。获得5.89 g (理论值的91%)标题化合物。
实施例9A
3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例8A下描述的方法，1.76 g (3.90 mmol)来自实施例3A的化合物得到1.55 g (理论值的98%)标题化合物。此处，与上述方法的不同在于，将沉淀的产物，在用抽吸过滤之后，溶解于乙酸乙酯中并用水再一次洗涤。然后将有机相经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并最终将残余物在高真空下干燥。
实施例10A
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例8A下描述的方法，2.42 g (5.17 mmol)来自实施例4A的化合物得到1.71 g (理论值的76%，纯度97%)标题化合物。此处，与上述方法的不同在于，将沉淀的产物，在用抽吸过滤之后，溶解于乙酸乙酯中并用水再一次洗涤。然后将有机相经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并最终将残余物在高真空下干燥。
实施例11A
5-甲基-2,4-二氧代-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例8A下描述的方法，2.41 g (5.56 mmol)来自实施例5A的化合物得到1.89 g (理论值的87%)标题化合物。此处，与上述方法的不同在于，将沉淀的产物，在用抽吸过滤之后，溶解于乙酸乙酯中并用水和饱和碳酸氢钠溶液再一次洗涤。然后将有机相经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩，并最终将残余物在高真空下干燥。
实施例12A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将6.98 g (19.6 mmol)来自实施例6A的化合物溶解于130 ml乙醇中，并添加11ml (29.4 mmol)乙醇钠于乙醇中的20%溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物倒入约400 ml水，并使用5 M乙酸调节至约5的pH。在此过程中，产物沉淀出。将产物用抽吸滤出，用水中性洗涤并在高真空下干燥。获得5.89 g (理论值的97%)标题化合物。
实施例13A
3-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将12.8 g (26.8 mmol)来自实施例7A的化合物溶解于250 ml乙醇中，并添加15ml (40.2 mmol)乙醇钠于乙醇中的20%溶液。将反应混合物在室温下搅拌约16小时。然后将混合物倒入约1.5 l水，并使用乙酸调节至约5的pH。在此过程中，产物沉淀出。将产物用抽吸滤出，用水中性洗涤并在高真空下干燥。获得11.3 g (理论值的97%)标题化合物。
实施例14A
1-(2-苯基乙基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
将20.0 g (122 mmol) 2-苯乙基脲[商业可得；文献，例如：L. De Luca, A.Porcheddu, G. Giacomelli, I. Murgia, Synlett 2010 (16), 2439-2442]和18.5 ml(122 mmol)丙二酸二乙酯溶解于70 ml乙醇中，并添加45.5 ml (122 mmol)乙醇钠于乙醇中的20%强度溶液。将混合物在回流下加热16小时。然后在旋转蒸发仪上去除大部分溶剂，并将约100 ml水添加至剩余的残余物中。过滤掉不溶物，并将滤液用浓盐酸酸化至pH 3-4。这导致产物的沉淀，将所述产物用抽吸滤出，并首先用水、然后用己烷/乙醚1:1洗涤。在高真空下干燥得到20.9 g (理论值的72%)标题化合物。
实施例15A
1-乙基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
将25.0 g (284 mmol)乙基脲和43 ml (284 mmol)丙二酸二乙酯溶解于150 ml乙醇中，并添加106 ml (284 mmol)乙醇钠于乙醇中的20%溶液。将混合物在回流下加热1小时，导致形成沉淀物。冷却至室温之后，分离掉沉淀物并在旋转蒸发器上从滤液释放大部分溶剂。将约500 ml水添加至剩余的残余物，并将混合物用5 M盐酸酸化至pH 3-4。然后将水溶液每次用约100 ml乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸镁干燥、过滤并蒸发合并的有机萃取物得到标题化合物的第一级分(14.1 g，理论值的31%)。将较早留下的水相浓缩至约250 ml的体积，并用5M盐酸调节至pH 1，并添加固体氯化钠至饱和。将混合物再一次用乙酸乙酯萃取并将有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。在室温下，以该方式获得的产物用200 ml乙醚搅拌。然后过滤混合物并在高真空下干燥残余物。这，得到标题化合物的第二级分(6.0 g，理论值的13%)。因此，获得总共20.1 g (理论值的45%)标题化合物。
实施例16A
6-氯-3-(2-苯基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃的温度下，将36.5 ml (392 mmol)磷酰氯小心地添加至 8.2 ml 50%强度乙醇水溶液。然后，同样地，在0℃下，一次少量添加10.2 g (43.9 mmol)来自实施例14A的化合物。添加已经结束之后，将反应混合物首先在50℃下加热30分钟，然后在100℃下加热90分钟。混合物已经冷却至室温之后，将其倒入约100 ml冰-水并搅拌1小时。将沉淀的固体用抽吸滤出，并首先用水、然后用己烷洗涤。然后将固体在室温下用少量二氯甲烷搅拌，用抽吸再一次滤出，并最终在高真空下干燥。这得到3.16 g (理论值的26%，93%纯度)标题化合物。
实施例17A
6-氯-3-乙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃的温度下，将28.8 ml (309 mmol)磷酰氯小心地添加至 6.6 ml 50%强度乙醇水溶液。然后，同样地，在0℃下，一次少量添加5.4 g (34.6 mmol)来自实施例15A的化合物。添加已经结束之后，将反应混合物首先在50℃下加热30分钟，然后在100℃下加热2小时。混合物已经冷却至室温之后，将其倒入约100 ml冰-水。将沉淀的固体用抽吸滤出并用水洗涤。在高真空下干燥得到2.78 g (理论值的46%)标题化合物。
实施例18A
1-[2,6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5(2H)-亚基]-2,2,2-三氟乙醇盐
在室温下，将3.2 ml (39.9 mmol)吡啶添加至1.0 g (3.99 mmol)来自实施例16A的化合物于10 ml乙腈中的悬浮液。然后缓慢逐滴添加2.3 ml (16.0 mmol)三氟乙酸酐。添加已经结束之后，在室温下继续搅拌混合物1小时。然后添加约100 ml水，并用约100 ml乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机萃取物。然后将精细悬浮于萃取物中的固体用抽吸滤出，并用少量乙酸乙酯洗涤。将残余物在高真空下干燥，因此得到标题化合物的第一级分(659 mg，理论值的42%)。将所得滤液经无水硫酸镁干燥、过滤并蒸发至干燥。将剩余的固体在40℃下在25 ml二异丙醚和11 ml乙酸乙酯的混合物中搅拌30分钟。冷却至室温之后，将存在的固体用抽吸滤出并用少量乙醚洗涤。这，在高真空下干燥之后，得到标题化合物的第二级分(499 mg，理论值的32%)。以该方式获得总共1.16 g (理论值的74%)标题化合物。
实施例19A
1-[1-乙基-2,6-二氧代-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5(2H)-亚基]-2,2,2-三氟乙醇盐
在室温下，将4.6 ml (57.3 mmol)吡啶添加至1.0 g (5.73 mmol)来自实施例17A的化合物于15 ml乙腈中的悬浮液。然后缓慢逐滴添加3.2 ml (22.9 mmol)三氟乙酸酐。添加已经结束之后，在室温下继续搅拌混合物1小时。然后添加约100 ml水，并将混合物每次用约100 ml乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后蒸发至干燥。将剩余的固体在40℃下在25 ml二异丙醚和5 ml乙酸乙酯的混合物中搅拌30分钟。冷却至室温之后，将存在的固体用抽吸滤出并用少量戊烷洗涤。在高真空下干燥得到1.54 g (理论值的86%)标题化合物。
实施例20A
2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
在微波炉(具有照射功率的动态控制的Biotage Initiator)中，将950 mg (2.44mmol)来自实施例18A的化合物、569 mg (5.37 mmol)碳酸钠和535 µl (4.88 mmol)巯基乙酸乙酯于26 ml乙醇中的混合物在120℃下加热1小时。然后将混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物溶解于约700 ml乙酸乙酯中，并将混合物用约300 ml半饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠溶液各自相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并蒸发滤液。将粗产物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在合并和蒸发产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到728 mg (理论值的72%)标题化合物。
实施例21A
3-乙基-2,4-二氧代-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
在微波炉(具有照射功率的动态控制的Biotage Initiator)中，将4.75 g (15.2mmol)来自实施例19A的化合物、3.54 g (33.4 mmol)碳酸钠和3.3 ml (30.3 mmol)巯基乙酸乙酯于39 ml乙醇中的混合物在120℃下加热1小时。然后将混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将约200 ml水添加至剩余的残余物，并将混合物用乙酸略微酸化(约pH 4)。将混合物每次用约100 ml二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。粗产物通过MPLC(具有25 g硅胶的Puriflash柱体，环己烷/乙酸乙酯 3:1 → 1:1)纯化。这，在合并和蒸发产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到2.78 g (理论值的54%)标题化合物。
实施例22A
1-[2,6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5(2H)-亚基]-2,2-二氟乙醇盐
在室温下，将16.1 ml (199 mmol)吡啶添加至5.0 g (19.9 mmol)来自实施例16A的化合物于50 ml乙腈中的悬浮液。然后缓慢逐滴添加9.9 ml (79.8 mmol)二氟乙酸酐。添加已经结束之后，在室温下继续搅拌1小时。然后添加约500 ml水，并将混合物每次用约500ml乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将精细悬浮于萃取物中的固体用抽吸滤出，并用少量乙酸乙酯洗涤。将固体在高真空下干燥，因此得到标题化合物的第一级分(2.8 g，理论值的37%)。将滤液经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩至干燥。首先将剩余的残余物在室温下在20 ml二异丙醚和8 ml乙酸乙酯的混合物中搅拌。由于用抽吸过滤之后获得的固体仍然被轻微污染，将产物用30 ml乙醚和10 ml乙酸乙酯的混合物第二次搅拌。这，在另一次用抽吸过滤并在高真空下干燥之后，得到标题化合物的第二级分(2.3g，理论值的31%)。以该方式获得总共5.1 g (理论值的68%)标题化合物。
实施例23A
2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-5-(二氟甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
在微波炉(具有照射功率的动态控制的Biotage Initiator)中，将4.0 g (10.8mmol)来自实施例22A的化合物、2.51 g (23.7 mmol)碳酸钠和2.36 ml (21.5 mmol)巯基乙酸乙酯于22.4 ml乙醇中的混合物在120℃下加热2小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物溶解于约400 ml水中，通过添加乙酸略微酸化并每次用约400 ml二氯甲烷萃取三次。将精细悬浮于合并的有机萃取物中的固体用抽吸滤出并在室温下用25 ml戊烷和25 ml二氯甲烷的混合物搅拌30分钟。这，在另一次用抽吸过滤并在高真空下干燥之后，得到标题化合物的第一级分(1.76 g，理论值的41%)。将来自合并的有机萃取物的过滤的滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。在室温下，将剩余的固体在20 ml戊烷和20 ml二氯甲烷的混合物中搅拌30分钟。这，在用抽吸过滤并在高真空下干燥之后，得到标题化合物的第二级分(1.14 g，理论值的26%)。以该方式获得总共2.9 g (理论值的68%)标题化合物。
实施例24A
6-氯-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲醛
在0℃的温度下，将31.7 ml (340 mmol)磷酰氯逐滴添加至 7.9 ml DMF。添加已经结束之后，去除冷却浴并在室温下一次少量添加3.95 g (17.0 mmol)来自实施例14A的化合物。然后将混合物在回流下加热2小时。冷却之后，在旋转蒸发仪上去除过量磷酰氯。将剩余的残余物在剧烈搅拌下小心地倒入冰-水。将所得沉淀物用抽吸滤出，然后溶解于乙酸乙酯中。将混合物用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。将合并的水性洗涤相用二氯甲烷再萃取，并将二氯甲烷相与乙酸乙酯相合并。浓缩合并的有机相之后，将粗产物悬浮于约70 ml乙酸乙酯并在室温下搅拌30分钟。这，在固体已经用抽吸滤出并在高真空下干燥之后，得到标题化合物的第一级分(1.08 g，纯度91%，理论值的20%)。将滤液浓缩，然后通过使用流动相乙酸乙酯经由硅胶用抽吸过滤经受粗纯化。再蒸发之后，将剩余的固体在室温下在10 ml乙酸乙酯和3 ml戊烷的混合物中搅拌3小时。这，在用抽吸过滤并在高真空下干燥之后，得到标题化合物的第二级分(0.91 g，纯度63%，理论值的12%)。两种级分可以不经进一步纯化即用于进一步反应。这得到总共1.99 g (78%纯度，理论值的33%)标题化合物。
实施例25A
2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
在微波炉(具有照射功率的动态控制的Biotage Initiator)中，将1.08 g (3.88mmol)来自实施例24A的化合物、411 mg (3.88 mmol)碳酸钠和425 µl (3.88 mmol)巯基乙酸乙酯于15 ml乙醇中的混合物在120℃下加热90分钟。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物溶解于乙酸乙酯中，并用水洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。将剩余的残余物溶解于少量二氯甲烷中，添加几滴乙醇，然后将物质在Biotage柱体上(50 g 硅胶，流动相梯度: 5:1 → 1:2 环己烷/乙酸乙酯)纯化。这，在蒸发产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到901 mg (理论值的67%)标题化合物。
实施例26A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将5.55 g (17.0 mmol)碳酸铯添加至5.98 g (15.5 mmol)来自实施例8A的化合物于150 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加4.16 g (18.6mmol) 3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将混合物在100℃下加热3小时。然后将混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物溶解于乙酸乙酯中并用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并蒸发滤液。粗产物通过MPLC(具有340 g 硅胶的Biotage柱体，环己烷/乙酸乙酯 10:1)纯化。合并并浓缩产物级分。然后将残余物在室温下搅拌于50 ml戊烷/二氯甲烷(100:5)中。这，在另一次过滤、蒸发并在高真空下干燥之后，得到5.33 g (理论值的71%)标题化合物。
实施例27A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例26A中描述的方法，1.0 g (2.59 mmol)来自实施例8A的化合物、1.27 g (3.88 mmol)碳酸铯和664 mg (3.88 mmol) 4-溴-1,1-二氟丁-1-烯得到468 mg(理论值的37%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处，可以免除MPLC纯化。将粗产物通过在室温下与20 ml戊烷和0.5 ml二氯甲烷的混合物搅拌而纯化。
实施例28A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将1.85 g (5.69 mmol)碳酸铯添加至2.0 g (5.18 mmol)来自实施例8A的化合物于60 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加863 mg (6.21 mmol)2-溴甲基甲醚，并将混合物在100℃下加热30分钟。然后将混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物溶解于乙酸乙酯中并用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并蒸发滤液。粗产物通过MPLC(具有80 g 硅胶的Puriflash柱，环己烷/乙酸乙酯 10:1)纯化。过滤、蒸发并在高真空下干燥残余物得到2.22 g (理论值的96%)标题化合物。
实施例29A
3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将665 mg (2.04 mmol)碳酸铯添加至750 mg (1.85 mmol)来自实施例9A的化合物于20 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加498 mg (2.23 mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷。将混合物在100℃下加热总共17小时，其中在5小时的反应时间之后添加另一498 mg (2.23 mmol) 3,3,3-三氟-1-碘丙烷，且在8小时的反应时间之后再添加249 mg (1.12 mmol) 3,3,3-三氟-1-碘丙烷。反应已经结束之后，将混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物溶解于乙酸乙酯中并用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并蒸发滤液。粗产物通过MPLC(具有200 g 硅胶的Puriflash柱，环己烷/乙酸乙酯 5:1)纯化。合并并浓缩产物级分。最后，在室温下将残余物在30 ml戊烷和1 ml二氯甲烷的混合物中搅拌。这，在另一次过滤、蒸发并在高真空下干燥之后，得到430 mg (理论值的44%，纯度95%)标题化合物。
实施例30A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例29A中描述的方法，750 mg (1.85 mmol)来自实施例9A的化合物、906 mg (2.78 mmol)碳酸铯和476 mg (2.78 mmol) 4-溴-1,1-二氟丁-1-烯得到480 mg(理论值的52%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处反应时间仅为60分钟，并在此期间没有进一步添加烷化剂。此外，可以免除MPLC纯化。通过在室温下在20 ml戊烷中搅拌而纯化粗产物。
实施例31A
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例29A中描述的方法，750 mg (1.78 mmol)来自实施例10A的化合物、639 mg (1.69 mmol)碳酸铯和首先479 mg (2.14 mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷得到440 mg(理论值的48%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处反应时间总共为3天，且在6小时和16小时之后实施进一步烷化剂的添加(在各情况下，240 mg，1.07 mmol)。
实施例32A
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例29A中描述的方法，750 mg (1.85 mmol)来自实施例10A的化合物、871 mg (2.67 mmol)碳酸铯和457 mg (2.67 mmol)4-溴-1,1-二氟丁-1-烯得到543 mg(理论值的57%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处反应时间仅为60分钟，并在此期间没有进一步添加烷化剂。此外，可以免除MPLC纯化。通过在室温下在20 ml戊烷中搅拌而纯化粗产物。
实施例33A
5-甲基-2,4-二氧代-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将1.14 g (3.48 mmol)碳酸铯添加至900 mg (2.32 mmol)来自实施例11A的化合物于25 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加780 mg (3.48 mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将混合物在90℃下加热6小时。然后将混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物溶解于乙酸乙酯中并用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并蒸发滤液。粗产物通过MPLC(具有50 g硅胶的Biotage柱体，环己烷/乙酸乙酯 5:1 → 1:1)纯化。合并并浓缩产物级分。在室温下，然后将残余物在20ml环己烷和1 ml二氯甲烷的混合物中搅拌2小时。这，在另一次过滤、蒸发并在高真空下干燥之后，得到标题化合物的第一级分(117 mg，理论值的10%)。蒸发之后，滤液通过制备型HPLC(方法5)进一步纯化。这，在合并和蒸发产物级分之后，得到标题化合物的第二级分(381 mg，理论值的33%)。因此，获得总共498 mg (理论值的44%)标题化合物。
实施例34A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例33A中描述的方法，900 mg (2.32 mmol)来自实施例11A的化合物、1.14 g (3.48 mmol)碳酸铯和596 mg (3.48 mmol)4-溴-1,1-二氟丁-1-烯得到总共610mg (理论值的55%)标题化合物。
实施例35A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将4.72 g (14.5 mmol)碳酸铯添加至3.0 g (9.67 mmol)来自实施例12A的化合物于100 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加2.57 g (14.5mmol) 3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将混合物在100℃下加热5小时。然后将混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物溶解于乙酸乙酯中并用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并蒸发滤液。粗产物通过MPLC(具有120 g 硅胶的Puriflash柱，环己烷/乙酸乙酯 10:1)纯化。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。这得到3.24 g (理论值的76%，93%纯度)标题化合物。
实施例36A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例35A中描述的方法，800 mg (2.58 mmol)来自实施例12A的化合物、1.26 g (3.87 mmol)碳酸铯和661 mg (3.87 mmol) 4-溴-1,1-二氟丁-1-烯得到778 mg(理论值的76%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处反应时间仅为1小时。此外，不同在于，含有40 g硅胶的Puriflash柱体用于MPLC纯化，且然后通过在戊烷/二氯甲烷(30:1)中搅拌而纯化产物。
实施例37A
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例35A中描述的方法，800 mg (2.58 mmol)来自实施例12A的化合物、1.26 g (3.87 mmol)碳酸铯和537 mg (3.87 mmol)2-溴乙基甲醚得到680 mg (理论值的71%)标题化合物。与上述方法的不同在于，含有50 g硅胶的Biotage柱体用于MPLC纯化，且然后通过在31 ml戊烷/二氯甲烷(30:1)中搅拌而纯化产物。
实施例38A
2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将719 mg (2.21 mmol)碳酸铯添加至700 mg (1.70 mmol)来自实施例20A的化合物于20 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加570 mg (2.55 mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将混合物在100℃下加热60分钟。然后添加400 ml水，并将混合物每次用约100 ml乙醚萃取三次。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并蒸发滤液。在室温下，将粗产物在25 ml戊烷和0.5 ml乙醚的混合物中搅拌1小时。过滤混合物并在高真空下干燥残余物。这，得到标题化合物的第一级分(497 mg，理论值的57%)。通过制备型HPLC(方法6)从搅拌之后获得的母液分离第二级分(138 mg, 理论值的16%)。因此，获得总共635 mg (理论值的73%)标题化合物。
实施例39A
3-乙基-2,4-二氧代-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟9丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将1.39 g (13.1 mmol)碳酸铯添加至2.0 g (5.95 mmol)来自实施例21A的化合物于40 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加2.66 g (11.9 mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将混合物在60℃下加热。1小时之后，再添加2.66 g (11.9 mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷。继续在60℃下搅拌16小时。冷却至室温之后，添加约160 ml水并将混合物每次用约80 ml乙醚萃取三次。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并蒸发滤液。粗产物通过MPLC在Puriflash柱体上(100 g硅胶，环己烷/乙酸乙酯 7:1 → 1:1)纯化。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。这得到1.86 g (理论值的72%)标题化合物。
实施例40A
5-(二氟甲基)-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例38A中描述的方法，2.90 g (7.35 mmol)来自实施例23A的化合物和1.72 ml (14.7 mmol) 3,3,3-三氟-1-碘丙烷得到2.22 g (理论值的61%)标题化合物。此处，对于纯化，将粗产物在室温下相继与以下溶剂混合物搅拌三次：在第一和第二种情况的各情况下，用100 ml戊烷和5 ml乙醚；在第三种情况下，用50 ml戊烷和5 ml乙醚。
实施例41A
2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将1.28 g (3.92 mmol)碳酸铯添加至900 mg (2.61 mmol)来自实施例25A的化合物于10 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加878 mg (3.92 mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将混合物在微波炉(具有照射功率的动态控制的BiotageInitiator)中在100℃下搅拌2小时45分钟。冷却至室温之后，添加约60 ml水并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机萃取物用水和饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。在室温下，将获得的残余物在20 ml戊烷和1 ml乙醚的混合物中搅拌约16小时。这，在用抽吸过滤并在高真空下干燥之后，得到895 mg (理论值的77%)标题化合物。
实施例42A
3-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将6.10 g (57.6 mmol)碳酸铯添加至11.3 g (26.2 mmol)来自实施例13A的化合物于250 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加11.7 g (52.3mmol) 3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将混合物在70℃下加热。6小时之后，再添加11.7 g (52.3mmol) 3,3,3-三氟-1-碘丙烷。继续在70℃下搅拌7小时。冷却至室温之后，在旋转蒸发仪上去除大部分挥发性组分(包括DMF)。将约400 ml乙酸乙酯添加至残余物，并将混合物用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥有机相之后，过滤并蒸发混合物。粗产物通过MPLC在Biotage柱体上(340 g 硅胶，环己烷/乙酸乙酯 5:1)纯化。合并并浓缩产物级分。用戊烷/二氯甲烷(25:1)搅拌残余物、另一次过滤并在高真空下干燥得到8.78 g (理论值的63%)标题化合物。
实施例43A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将80 ml 三氟乙酸添加至5.69 g (11.8 mmol)来自实施例26A的化合物于240 ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物在乙醚中搅拌并用抽吸滤出，并将固体在高真空下干燥。这得到4.89 g (理论值的97%)标题化合物。
实施例44A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例43A中描述的方法，520 mg (1.09 mmol)来自实施例27A的化合物和5 ml 三氟乙酸/10 ml二氯甲烷得到328 mg (理论值的71%)标题化合物。
实施例45A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将75 ml 三氟乙酸添加至5.0 g (11.2 mmol)来自实施例28A的化合物于225 ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物在乙醚中搅拌并用抽吸滤出，并将固体在高真空下干燥。获得4.1 g (理论值的92%)标题化合物。
实施例46A
3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将10 ml 三氟乙酸添加至420 mg (0.84 mmol)来自实施例29A的化合物于20 ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥，并随后在高真空下干燥残余物。获得300 mg (理论值的79%)标题化合物。
实施例47A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将15 ml 三氟乙酸添加至750 mg (1.52 mmol)来自实施例30A的化合物于30 ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物在乙醚中搅拌并用抽吸滤出，并将固体在高真空下干燥。因此获得320 mg (理论值的47%)标题化合物。由于，除了目标化合物，母液不含任何其它杂质，所以将其完全蒸发，并将剩余的残余物同样在高真空下干燥(290 mg, 理论值的42%)。以该方式获得总共610 mg (理论值的90%)标题化合物。
实施例48A
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将7 ml 三氟乙酸添加至420 mg (0.81 mmol)来自实施例31A的化合物于15 ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物在乙醚中搅拌并用抽吸滤出，并将固体在高真空下干燥。获得295mg (理论值的79%)标题化合物。
实施例49A
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例48A中描述的方法，525 mg (1.03 mmol)来自实施例32A的化合物和7 ml 三氟乙酸/15 ml二氯甲烷得到345 mg (理论值的73%)标题化合物。
实施例50A
5-甲基-2,4-二氧代-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸盐酸盐
将450 mg (0.93 mmol)来自实施例33A的化合物添加至9.3 ml 盐酸于二氧杂环己烷中的4 M溶液，并将混合物在室温下搅拌约16小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物在室温下在10 ml乙醚中搅拌30分钟并用抽吸滤出，并将固体在高真空下干燥。获得463 mg (理论值的91%)标题化合物。
实施例51A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸盐酸盐
类似于实施例50A下描述的方法，450 mg (0.94 mmol)来自实施例34A的化合物得到365 mg (理论值的82%)标题化合物。
实施例52A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
方法A:
将80 ml 三氟乙酸添加至6.89 g (16.9 mmol)来自实施例35A的化合物于240 ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物在乙醚中搅拌并用抽吸滤出，并将固体在高真空下干燥。获得5.13 g (理论值的86%)标题化合物。
方法B:
在约2℃下，将926 mg (9.54 mmol) 氨基磺酸和1.56 g (13.0 mmol)磷酸二氢钠添加至2.9 g (8.67 mmol)来自实施例167A的化合物于22 ml 丙酮和10 ml水的混合物中的溶液。然后逐滴缓慢添加1.03 g (9.11 mmol，含量80%)亚氯酸钠于4 ml水中的溶液，使得反应混合物的温度不上升高于6℃。30分钟之后，去除冷却浴，并继续将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用100 ml水稀释并每次用150 ml乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥然后过滤，并将滤液浓缩至干燥。粗产物通过层析(40 g 硅胶，流动相: 二氯甲烷/甲醇 100:0 → 90:10)纯化。这，在浓缩产物级分并干燥残余物之后，得到2.60 g (理论值的85%)标题化合物。
实施例53A
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例52A下描述的方法，750 mg (1.87 mmol)来自实施例36A的化合物得到528 mg (理论值的81%)标题化合物。
实施例54A
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例52A下描述的方法，650 mg (1.76 mmol)来自实施例37A的化合物得到469 mg (理论值的85%)标题化合物。
实施例55A
2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将35 mg (1.46 mmol)氢氧化锂于10 ml水中的溶液添加至495 mg (0.970 mmol)来自实施例38A的化合物于20 ml乙醇中的溶液，并将混合物在室温下搅拌约16小时。然后在旋转蒸发仪上去除所有挥发性组分。将剩余的残余物溶解于水中并用2 ml 1 M盐酸酸化。将产物沉淀出并用抽吸滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。获得460 mg (理论值的95%)标题化合物。
实施例56A
3-乙基-2,4-二氧代-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例55A下描述的方法，231 mg (0.540 mmol)来自实施例39A的化合物得到178 mg (理论值的82%)标题化合物。
实施例57A
5-(二氟甲基)-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将59 mg (2.45 mmol)氢氧化锂于17 ml水中的溶液添加至800 mg (1.63 mmol)来自实施例40A的化合物于33 ml乙醇中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。然后在旋转蒸发仪上去除所有挥发性组分。将剩余的残余物溶解于水中并用2 ml 1 M盐酸酸化。将混合物每次用约100 ml二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。在室温下，将剩余的残余物在30 ml戊烷和3 ml乙醚的混合物中搅拌。这，在用抽吸过滤并在高真空下干燥之后，得到482 mg (理论值的63%)标题化合物。
实施例58A
2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将65 mg (2.73 mmol)氢氧化锂于8 ml水中的溶液添加至800 mg (1.82 mmol)来自实施例41A的化合物于24 ml乙醇中的溶液。然后添加2 ml THF。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后在旋转蒸发仪上去除所有挥发性组分。将剩余的残余物溶解于约200 ml水中并用3 ml 1 M盐酸酸化。将产物沉淀出并用抽吸滤出，用水洗涤直至中性并在高真空下干燥。这得到639 mg (理论值的83%，97%纯度)标题化合物。
实施例59A
5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将3.32 g (6.27 mmol)来自实施例42A的化合物溶解于130 ml甲苯中，并在室温下添加5.02 g (37.6 mmol)固体三氯化铝。然后将反应混合物在50℃下搅拌90分钟。冷却至室温之后，添加70 ml水和300 ml乙酸乙酯。分离相之后，将有机相用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并蒸发滤液。将粗产物在室温下用50 ml戊烷/二氯甲烷(20:1)搅拌。用抽吸过滤并在高真空下干燥固体，得到1.93 g (理论值的87%，约92%纯度)标题化合物。
实施例60A
乙酸1-{[5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯
将1.93 g (6.0 mmol)来自实施例59A的化合物溶解于40 ml DMF中，并相继添加2.74 g (7.20 mmol)HATU、 1.29 g (7.20 mmol)乙酸哌啶-4-基酯盐酸盐[文献: T.Kikuchi等人, J. Med. Chem. 2005, 48 (7), 2577-2583]和3.1 ml (18.0 mmol) N,N-二异丙基乙胺。反应混合物已经在室温下搅拌约16小时之后，将混合物倒至水上，导致产物的沉淀。将产物用抽吸滤出，用少量水洗涤并在高真空下干燥。用乙醚搅拌得到2.35 g (理论值的80%，纯度约92%)标题化合物。
实施例61A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将149 ml 三氟乙酸添加至30.0 g (96.7 mmol)来自实施例12A的化合物于300ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌12小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将剩余的残余物在二异丙醚中搅拌并用抽吸滤出，并将固体在高真空下干燥。获得22.80 g (理论值的92%)标题化合物。
实施例62A
乙酸1-[(3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)羰基]哌啶-4-基酯
将19.50 g (76.7 mmol)来自实施例61A的化合物和15.16 g (84.4 mmol)乙酸哌啶-4-基酯盐酸盐[文献: T. Kikuchi等人, J. Med. Chem. 2005, 48 (7), 2577-2583]溶解于390 ml DMF中，并在0℃下相继添加43.7 g (115 mmol) HATU和47 ml (268 mmol)N,N-二异丙基乙胺。反应混合物已经在室温下搅拌约16小时之后，将其用约400 ml乙酸乙酯稀释并用水、1 M盐酸、水和饱和氯化钠水溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并蒸发至干燥。获得的残余物通过使用环己烷/乙酸乙酯梯度经由硅胶用抽吸过滤而纯化。这，在蒸发产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到8.80 g (理论值的30%)标题化合物。
实施例63A
乙酸1-({5-甲基-3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯
将70 mg (0.156 mmol)来自实施例60A的化合物和31.5 µl (0.235 mmol)2-(2-甲基苯基)乙醇溶解于2 ml 无水THF中，并相继添加62 mg (0.235 mmol)三苯基膦和46.5µl (0.235 mmol) 偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。在室温下搅拌约16小时之后，将反应混合物，以两部分，通过制备型HPLC分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得66 mg (理论值的72%)标题化合物。
实施例64A
乙酸1-({3-[2-(3-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯
类似于实施例63A中描述的方法，70 mg (0.156 mmol)来自实施例60A的化合物和29.3 µl (0.235 mmol)2-(3-氟苯基)乙醇得到65 mg (理论值的73%)标题化合物。
实施例65A
乙酸1-({3-[2-(3-氯苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯
类似于实施例63A中描述的方法，70 mg (0.156 mmol)来自实施例60A的化合物和37 mg (0.235 mmol)2-(3-氯苯基)乙醇得到74 mg (理论值的79%)标题化合物。
实施例66A
乙酸1-({5-甲基-3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯
类似于实施例63A中描述的方法，70 mg (0.156 mmol)来自实施例60A的化合物和37 mg (0.235 mmol) 2-(3-甲基苯基)乙醇得到61 mg (理论值的66%)标题化合物。
实施例67A
乙酸1-({3-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯
类似于实施例63A中描述的方法，42 mg (0.094 mmol)来自实施例60A的化合物和20 mg (0.141 mmol) 2-(4-氟苯基)乙醇得到39 mg (理论值的72%)标题化合物。
实施例68A
乙酸1-({3-[2-(4-氯苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯
类似于实施例63A中描述的方法，70 mg (0.156 mmol)来自实施例60A的化合物和37 mg (0.235 mmol)2-(4-氯苯基)乙醇得到78 mg (理论值的85%)标题化合物。
实施例69A
乙酸1-({3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯
类似于实施例63A中描述的方法，70 mg (0.156 mmol)来自实施例60A的化合物和36 mg (0.235 mmol) 2-(4-甲氧基苯基)乙醇得到72 mg (理论值的79%)标题化合物。
实施例70A
乙酸1-({5-甲基-2,4-二氧代-3-[2-(吡嗪-2-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯
类似于实施例63A中描述的方法，70 mg (0.156 mmol)来自实施例60A的化合物和29 mg (0.235 mmol) 2-(2-羟基乙基)吡嗪[商业可得；文献，例如：美国专利US 5 344830，实施例18 / 步骤A]得到标题化合物的两种级分: 14 mg (理论值的16%，纯)和93 mg标题化合物与三苯基膦氧化物的混合物。与实施例63A中的方法的不同在于，此处通过制备型HPLC的纯化根据方法7实施。
实施例71A
乙酸1-({5-甲基-2,4-二氧代-3-[2-苯基丙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯(外消旋体)
类似于实施例63A中描述的方法，200 mg (0.447 mmol)来自实施例60A的化合物和91 mg (0.670 mmol)外消旋的2-苯基丙-1-醇得到238 mg (理论值的94%)标题化合物。
实施例72A
乙酸1-{[3-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯(外消旋体)
类似于实施例63A中描述的方法，200 mg (0.447 mmol)来自实施例60A的化合物和102 mg (0.670 mmol)外消旋的2-甲氧基-2-苯基乙醇得到256 mg (理论值的93%，纯度95%)标题化合物。
实施例73A
乙酸1-({5-甲基-2,4-二氧代-3-[(1-苯基环丙基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯
类似于实施例63A中描述的方法，100 mg (0.223 mmol)来自实施例60A的化合物和50 mg (0.335 mmol)(1-苯基环丙基)甲醇[文献: L.K. Sydnes, P.F.F. Pereira, M.Sandberg, H.H. Oevreboe, J. Chem. Res. Miniprint 2001 (4), 464-474]得到57 mg(理论值的42%，纯度96%)标题化合物。
实施例74A
乙酸1-{[5-甲基-3-(2-甲基-2-苯基丙基)-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯
类似于实施例63A中描述的方法，150 mg (0.335 mmol)来自实施例60A的化合物和76 mg (0.503 mmol) 2-甲基-2-苯基丙-1-醇[文献: D. Coletta, B. di Giacomo, B.Natalini, M.-H. Ni, R. Pellicciari, Farmaco 1999, 54 (9), 600-610]得到104 mg(理论值的51%，纯度95%)标题化合物。
实施例75A
乙酸1-({5-甲基-2,4-二氧代-3-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯(甲酸盐)
类似于实施例63A中描述的方法，70 mg (0.156 mmol)来自实施例60A的化合物和29 mg (0.235 mmol) 2-(2-羟基乙基)吡啶得到112 mg (理论值的95%，纯度80%)标题化合物。
实施例76A
乙酸1-({5-甲基-2,4-二氧代-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯(甲酸盐)
类似于实施例63A中描述的方法，70 mg (0.156 mmol)来自实施例60A的化合物和29 mg (0.235 mmol) 4-(2-羟基乙基)吡啶得到54 mg (理论值的50%，纯度80%)标题化合物。
实施例77A
乙酸1-({3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯
将182 mg (0.559 mmol)碳酸铯添加至100 mg (0.223 mmol)来自实施例60A的化合物于3 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加45 mg (0.268mmol) 1-(2-氯乙基)-1H-咪唑盐酸盐[文献：M.L. Burdeinyi, S.V. Popkov, M. V.Kharchevnikowa, Russ. Chem. Bull. 2009, 58 (5), 936-939]。在室温下搅拌过夜之后，转化是不完全的。因此，将混合物在70℃下再加热1小时。冷却至室温之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分。将残余物溶解于少量甲醇中，且使溶液穿过碳酸氢盐柱体(Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE,容量0.9 mmol)。随后的蒸发并在高真空下干燥残余物得到106 mg (理论值的87%)作为游离碱的标题化合物。
实施例78A
乙酸1-{[3-(丁-3-炔-1-基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯
将80 mg (0.246 mmol)碳酸铯添加至100 mg (0.223 mmol)来自实施例60A的化合物于3 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加37 mg (0.268mmol) 4-溴丁炔。将反应混合物在室温下搅拌约16小时，然后借助制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。这得到90 mg (理论值的80%)标题化合物。
实施例79A
乙酸1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯
类似于实施例78A中描述的方法，100 mg (0.223 mmol)来自实施例60A的化合物和37 mg (0.268 mmol)2-溴乙基甲醚得到94 mg (理论值的83%)标题化合物。
实施例80A
乙酸1-{[3-(2-环丙基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯
类似于实施例63A中描述的方法，100 mg (0.223 mmol)来自实施例60A的化合物和29 mg (0.335 mmol) 2-环丙基乙醇得到52 mg (理论值的45%)标题化合物。
实施例81A
乙酸1-{[3-异丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯
类似于实施例63A中描述的方法，100 mg (0.223 mmol)来自实施例60A的化合物和25 mg (0.335 mmol) 2-甲基丙醇得到95 mg (理论值的84%)标题化合物。
实施例82A
乙酸1-{[3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯(外消旋体)
类似于实施例63A中描述的方法，80 mg (0.179 mmol)来自实施例60A的化合物和24 mg (0.268 mmol)外消旋的2-甲氧基丙醇得到53 mg (理论值的57%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处制备型HPLC之后获得的产物在硅胶上再一次层析(流动相: 2:1环己烷/乙酸乙酯)。
实施例83A
乙酸1-({3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯
将97 mg (0.296 mmol)碳酸铯添加至75 mg (0.198 mmol)来自实施例62A的化合物于2 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加57 mg (0.296 mmol)1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷[商业可得;文献:P.E. Aldrich, W.A. Sheppard, J. Org. Chem. 1964, 29 (1), 11-15]。在微波炉(Biotage Initiator Sixty)中，将反应混合物在100℃下加热15分钟。冷却至室温之后，混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法13)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得66 mg (理论值的68%)标题化合物。
实施例84A
乙酸1-[(3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)羰基]哌啶-4-基酯
类似于实施例83A中描述的方法，75 mg (0.198 mmol)来自实施例62A的化合物和62 mg (0.296 mmol) 2-溴乙基三氟甲基硫化物得到74 mg (理论值的74%)标题化合物。
实施例85A
乙酸1-({3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯
类似于实施例83A中描述的方法，75 mg (0.198 mmol)来自实施例62A的化合物和56 mg (0.296 mmol) 2-(溴甲基)-3,3,3-三氟丙烯得到77 mg (理论值的73%，纯度91%)标题化合物。
实施例86A
乙酸1-({1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}羰基)哌啶-4-基酯(外消旋体)
类似于实施例83A中描述的方法，75 mg (0.198 mmol)来自实施例62A的化合物和51 mg (0.296 mmol) 外消旋的2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷得到68 mg (理论值的72%)标题化合物。
实施例87A
5-{[(2,2-二氟-2-苯基乙基)氨基甲酰基]氨基}-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯
类似于实施例2A中描述的方法，1.63 g (5.69 mmol) 5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯(实施例1A)、1.85 g (11.4 mmol) N,N'-羰基二咪唑、3.2 ml(22.8 mmol)三乙胺和1.79 g (11.4 mmol) 2,2-二氟-2-苯基乙胺[文献：K.D. Kreuter,M.R. Player等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18 (9), 2865-2870]得到2.0 g(理论值的71%，纯度95%)标题化合物。不同在于，MPLC纯化使用流动相环己烷/乙酸乙酯 5:1实施。
实施例88A
3-甲基-5-[(丙基氨基甲酰基)氨基]噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯
类似于实施例2A中描述的方法，15.0 g (52.6 mmol) 5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯(实施例1A)、17.0 g (105 mmol) N,N'-羰基二咪唑、29 ml (210mmol)三乙胺和17.3 ml (210 mmol)丙胺得到12.4 g (理论值的63%)标题化合物。不同在于，MPLC纯化使用流动相环己烷/乙酸乙酯 10:1实施。
实施例89A
3-甲基-5-{[(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)氨基甲酰基]氨基}噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯(外消旋体)
类似于实施例2A中描述的方法，0.99 g (3.48 mmol) 5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯(实施例1A)、1.13 g (6.96 mmol) N,N'-羰基二咪唑、1.9 ml(13.9 mmol)三乙胺和1.25 g (6.96 mmol) 外消旋的3,3,3-三氟-2-甲氧基丙烷-1-胺盐酸盐得到1.39 g (理论值的87%)标题化合物。不同在于，MPLC纯化此处使用作为流动相的环己烷/乙酸乙酯梯度10:1→5:1实施。
实施例90A
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例8A下描述的方法，1.96 g (4.18 mmol)来自实施例87A的化合物得到1.64 g (理论值的92%)标题化合物。
实施例91A
5-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例8A下描述的方法，17.5 g (47.1 mmol)来自实施例88A的化合物得到13.9 g (理论值的90%)标题化合物。
实施例92A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(外消旋体)
类似于实施例8A下描述的方法，1.38 g (3.04 mmol)来自实施例89A的化合物得到1.19 g (理论值的96%)标题化合物。
实施例93A
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将926 mg (2.84 mmol)碳酸铯添加至800 mg (1.89 mmol)来自实施例90A的化合物于20 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加636 mg (2.84 mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将混合物在60℃下搅拌5小时。冷却至室温之后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。粗产物通过MPLC(具有50 g 硅胶的Biotage柱体，流动相环己烷/乙酸乙酯10:1)纯化。合并并浓缩产物级分。残余物已经在高真空下干燥之后，获得625 mg (理论值的63%)标题化合物。
实施例94A
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将926 mg (2.84 mmol)碳酸铯添加至800 mg (1.89 mmol)来自实施例90A的化合物于20 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加395 mg (2.84 mmol)2-溴乙基甲醚，并将混合物在65℃下搅拌4小时。冷却至室温之后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。粗产物通过MPLC(具有50 g 硅胶的Puriflash柱体，流动相环己烷/乙酸乙酯 10:1)纯化。合并并浓缩产物级分。对于进一步纯化，将残余物在室温下用20 ml戊烷和二氯甲烷(20:1)的混合物搅拌。这，在另一次过滤并在高真空下干燥之后，得到685 mg (理论值的75%)标题化合物。
实施例95A
5-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将1.67 g (5.18 mmol)碳酸铯添加至1.12 g (3.46 mmol)来自实施例91A的化合物于30 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加1.0 g (5.18 mmol)1-溴-2-三氟甲氧基乙烷，并将混合物在80℃下搅拌5小时。随后，将混合物浓缩至干燥并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将混合物用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。粗产物通过MPLC(具有100 g 硅胶的Biotage柱体，流动相环己烷/乙酸乙酯 10:1 → 5:1)纯化。合并并浓缩产物级分。在高真空下干燥残余物得到1.28g (理论值的82%，97%纯度)标题化合物。
实施例96A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(外消旋体)
将598 mg (1.84 mmol)碳酸铯添加至500 mg (1.22 mmol)来自实施例92A的化合物于5 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加411 mg (1.84 mmol)3,3,3-三氟-1-碘丙烷。将混合物在微波炉(具有照射功率的动态控制的BiotageInitiator)中在100℃下搅拌2小时。冷却至室温之后，添加约50 ml水并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机萃取物用水和饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。将获得的残余物通过制备型HPLC(方法6)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下浓缩并干燥之后，得到495 mg (理论值的80%)标题化合物。
实施例97A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例26A下描述的方法，2.50 g (8.06 mmol)来自实施例12A的化合物和2.33 g (12.1 mmol) 1-溴-2-三氟甲氧基乙烷得到1.93 g (理论值的56%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处在100℃下的反应时间为5小时。MPLC纯化经由含有100 g 硅胶的Biotage柱体使用环己烷/乙酸乙酯 50:1 → 10:1的流动相梯度实施。以该方式获得的产物的最终搅拌使用30 ml戊烷和0.5 ml二氯甲烷的混合物实施。
实施例98A
5-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将6.03 g (18.5 mmol)碳酸铯添加至4.0 g (12.3 mmol)来自实施例91A的化合物于120 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加4.14 g (18.5mmol) 3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将混合物在70℃下搅拌5小时。此时之后，再添加4.02 g(12.3 mmol)碳酸铯和2.76 g (12.3 mmol) 3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将混合物在70℃下再搅拌4小时。冷却至室温之后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。粗产物通过MPLC(具有100 g 硅胶的Biotage柱体，流动相环己烷/乙酸乙酯 10:1)纯化。合并并浓缩产物级分。由于以该方式获得的产物仍然被污染，通过制备型HPLC实施进一步纯化(方法6)。另一次蒸发并在高真空下干燥得到4.23 g (理论值的81%)标题化合物。
实施例99A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例26A中描述的方法，4.0 g (12.3 mmol)来自实施例91A的化合物和2.57 g (18.5 mmol) 1-溴-2-甲氧基乙烷得到3.59 g (理论值的76%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处在100℃下的反应时间为5小时。MPLC纯化经由含有100 g 硅胶的Biotage柱体使用环己烷/乙酸乙酯 10:1 → 5:1的流动相梯度实施。以该方式获得的产物的最终搅拌使用60 ml戊烷和1.5 ml二氯甲烷的混合物实施。
实施例100A
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例43A中描述的方法，614 mg (1.18 mmol)来自实施例93A的化合物和10 ml 三氟乙酸/20 ml二氯甲烷得到543 mg (理论值的99%)标题化合物。
实施例101A
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例43A中描述的方法，673 mg (1.40 mmol)来自实施例94A的化合物和10 ml 三氟乙酸/20 ml二氯甲烷得到419 mg (理论值的67%，纯度96%)标题化合物。
实施例102A
5-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例43A中描述的方法，1.25 g (2.86 mmol)来自实施例95A的化合物和15 ml 三氟乙酸/30 ml二氯甲烷得到1.06 g (理论值的95%，纯度97%)标题化合物。
实施例103A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸 (外消旋体)
类似于实施例43A中描述的方法，488 mg (0.967 mmol)来自实施例96A的化合物和8 ml 三氟乙酸/16 ml二氯甲烷得到432 mg (理论值的99%)标题化合物。
实施例104A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将30 ml 三氟乙酸添加至2.31 g (5.47 mmol)来自实施例97A的化合物于60 ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将剩余的残余物溶解于约400 ml乙酸乙酯中，并用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并蒸发混合物，并在高真空下干燥残余物。获得2.04 g (理论值的99%)标题化合物。
实施例105A
5-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例43A中描述的方法，4.20 g (9.99 mmol)来自实施例98A的化合物和60 ml 三氟乙酸/120 ml二氯甲烷得到2.61 g (理论值的71%)标题化合物。
实施例106A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例43A中描述的方法，4.15 g (10.8 mmol)来自实施例99A的化合物和60 ml 三氟乙酸/120 ml二氯甲烷得到3.44 g (理论值的97%)标题化合物。
实施例107A
5-氨基-3-乙基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯
首先将6.5 g (37.7 mmol) 3-氧代戊酸叔丁酯[文献：S. Luedeke, M. Mueller,M. Richter, Adv. Synth. Catal. 2009, 351 (1-2), 253-259]、4.27 g (37.7 mmol)氰基乙酸乙酯和1.33 g (41.5 mmol) 硫投入10 ml乙醇并加热至45℃。将3.8 ml (43.3mmol)吗啉逐滴添加至该混合物。然后将反应混合物在60℃下搅拌5小时。然后在旋转蒸发仪上去除所有挥发性组分。将约250 ml水添加至剩余的残余物，并且在各情况下用约200ml乙酸乙酯萃取混合物三次。将合并的有机萃取物用约200 ml饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤之后，将混合物浓缩至干燥。以该方式获得的粗产物通过MPLC(Biotage柱体，340 g 硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯 20:1 → 10:1)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下浓缩并干燥之后，得到4.06 g (理论值的35%)标题化合物。
实施例108A
3-乙基-5-[(乙基氨基甲酰基)氨基]噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁酯4-乙酯
类似于实施例2A中描述的方法，1.44 g (4.81 mmol)来自实施例107A的化合物、1.56 g (9.62 mmol) N,N'-羰基二咪唑 (CDI)、2.7 ml (19.2 mmol)三乙胺和9.6 ml(19.2 mmol)乙胺于THF中的2 M溶液得到1.68 g (理论值的89%，纯度95%)标题化合物。此处，用于与CDI反应的反应时间为4天，且MPLC纯化使用流动相环己烷/乙酸乙酯 10:1 →5:1实施。
实施例109A
3,5-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例8A下描述的方法，1.60 g (4.32 mmol)来自实施例108A的化合物得到1.34 g (理论值的88%，纯度92%)标题化合物。
实施例110A
3,5-二乙基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将1.48 g (4.53 mmol)碳酸铯添加至980 mg (3.02 mmol)来自实施例109A的化合物于15 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加1.02 g (4.53mmol) 3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将混合物在微波炉(具有照射功率的动态控制的BiotageInitiator)中在100℃下搅拌2小时。冷却至室温之后，添加约75 ml水并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机萃取物用水和饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。获得的残余物首先通过MPLC(Biotage柱体，50 g 硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯 20:1)粗略地预纯化。将含有产物的级分合并并浓缩至干燥。在室温下，将残余物在20 ml戊烷和约0.5 ml二氯甲烷的混合物中搅拌16小时。在用抽吸过滤并在高真空下干燥之后，获得326mg标题化合物的第一级分。浓缩搅拌的滤液并将残余物通过制备型HPLC(方法6)纯化。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥之后，得到565 mg 标题化合物的第二级分。以该方式获得总共891 mg (理论值的70%)标题化合物。
实施例111A
3,5-二乙基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例43A中描述的方法，1.15 g (2.73 mmol)来自实施例110A的化合物和20 ml 三氟乙酸/60 ml二氯甲烷得到851 mg (理论值的85%)标题化合物。
实施例112A
3-乙基-5-甲基-6-[(3-甲基-4-氧代哌啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
酰基氯的制备：在室温下，向200 mg (0.571 mmol)来自实施例52A的化合物于4ml二氯甲烷中的溶液中首先添加249 µl (2.86 mmol)草酰氯，然后添加小滴DMF。反应混合物已经在室温下搅拌2.5小时之后，将其在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。剩余的残余物在高真空下干燥，然后在下一分步骤中进一步反应。
酰胺的制备：将上述获得的酰基氯溶解于1 ml二氯甲烷中，并逐滴添加至171 mg(1.14 mmol) 3-甲基哌啶-4-酮盐酸盐和398 µl (2.28 mmol) N,N-二异丙基乙胺于5 ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物已经在旋转蒸发仪上浓缩至干燥之后，将粗产物通过制备型HPLC(方法6)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下浓缩并干燥之后，得到236 mg (理论值的88%，纯度95%)标题化合物。
实施例113A
1-[1-乙基-2,6-二氧代-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5(2H)-亚基]-2,2-二氟乙醇盐
在室温下，将35 ml (430 mmol)吡啶添加至7.5 g (43.0 mmol)来自实施例17A的化合物于110 ml乙腈中的悬浮液。然后缓慢逐滴添加21.4 ml (172 mmol)二氟乙酸酐。添加已经结束之后，在室温下继续搅拌1小时。然后添加约300 ml水，并将混合物每次用约100ml乙酸乙酯萃取四次。将有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥然后浓缩至干燥。在室温下，将剩余的固体在50 ml二异丙醚和50 ml乙醚的混合物中搅拌。这，在用抽吸过滤并在高真空下干燥之后，得到6.38 g (理论值的50%)标题化合物。
实施例114A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将1.5 ml (13.8 mmol)巯基乙酸乙酯添加至2.04 g (6.92 mmol)来自实施例113A的化合物于15 ml乙醇中的悬浮液，并将混合物在室温下搅拌5分钟。然后添加1.61 g(15.2 mmol)碳酸钠，并将混合物在微波炉(具有照射功率的动态控制的BiotageInitiator)中在120℃下加热1小时。将三个这样的批次合并并在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将剩余的残余物溶解于约300 ml水中，通过添加乙酸略微酸化并每次用约100 ml二氯甲烷萃取三次。将有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。剩余的固体在硅胶柱体上(Puriflash，环己烷/乙酸乙酯梯度 3:1 → 1:1)层析。这，在蒸发产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到890 mg (理论值的12%)标题化合物。
实施例115A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸乙酯
将1.35 g (4.15 mmol)碳酸铯添加至880 mg (2.76 mmol)来自实施例114A的化合物于12 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加929 mg (4.15mmol) 3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将混合物在80℃下加热2小时。冷却至室温之后，将混合物用约100 ml乙酸乙酯稀释，并且在各情况下相继用约100 ml水洗涤两次，并用约100 ml 饱和氯化钠溶液洗涤一次。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。将粗产物通过制备型HPLC(方法6)纯化。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得750 mg (理论值的63%)标题化合物。
实施例116A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二氧代-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并-[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例115A下描述的方法，500 mg (1.57 mmol)来自实施例114A的化合物和455 mg (2.36 mmol) 1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷[商业可得; 文献：P.E. Aldrich,W.A. Sheppard, J. Org. Chem. 1964, 29 (1), 11-15]得到385 mg (理论值的56%)标题化合物。此处，粗产物通过制备型HPLC的纯化根据方法5实施。
实施例117A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将1.26 g (3.88 mmol)碳酸铯添加至1.0 g (2.59 mmol)来自实施例8A的化合物于15 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加749 mg (3.88 mmol)1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷[商业可得; 文献：P.E. Aldrich, W.A. Sheppard, J. Org. Chem. 1964, 29 (1), 11-15]，并将混合物在80℃下加热2小时。冷却至室温之后，添加约300 ml水并将混合物在各情况下相继用约75 ml乙醚萃取三次。将合并的有机萃取物在各情况下用约100 ml水和约100 ml 饱和氯化钠溶液洗涤一次。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。在0℃下，将粗产物与其中已经添加几滴二氯甲烷的30 ml戊烷搅拌。用抽吸滤出固体并在高真空下干燥之后，得到665 mg标题化合物的第一级分。浓缩的母液，通过制备型HPLC(方法15)纯化之后，得到402 mg标题化合物的第二级分。因此，获得总共1.07 g(理论值的82%)标题化合物。
实施例118A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将12.5 ml 三氟乙酸添加至1.0 g (2.01 mmol)来自实施例117A的化合物于25ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将剩余的残余物在室温下在40 ml乙醚和20 ml戊烷的混合物中搅拌过夜。在用抽吸过滤并在高真空下干燥之后，获得559 mg标题化合物的第一级分。浓缩的母液，通过制备型HPLC(方法5)纯化之后，得到266 mg标题化合物的第二级分。因此，获得总共825 mg(理论值的92%)标题化合物。
实施例119A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸
类似于实施例55A下描述的方法，733 mg (1.77 mmol)来自实施例115A的化合物得到668 mg (理论值的95%)标题化合物。
实施例120A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二氧代-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸
类似于实施例55A下描述的方法，365 mg (0.848 mmol)来自实施例116A的化合物得到320 mg (理论值的91%)标题化合物。此处，反应时间为3小时。
实施例121A
乙酸1-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯
类似于实施例78A中描述的方法，500 mg (1.12 mmol)来自实施例60A的化合物和190 mg (1.23 mmol)2-氯乙酰苯得到573 mg (理论值的88%)标题化合物。在该情况下，产物的纯化通过MPLC(Biotage柱体，50 g 硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度 2:1 → 1:1)实施。
实施例122A
乙酸1-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯(外消旋体)
类似于实施例63A中描述的方法，100 mg (0.223 mmol)来自实施例60A的化合物和64 mg (0.335 mmol)外消旋的3,3,3-三氟-2-苯基丙醇[类似于J.Y. Hamilton等人,Synthesis 2013, 45 (13), 1857-1862制备]得到11 mg (理论值的7%)标题化合物。200mg (0.447 mmol)来自实施例60A的化合物的第二批次得到17 mg (理论值的6%)标题化合物。
实施例123A
乙酸1-{[3-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯
类似于实施例78A中描述的方法，100 mg (0.223 mmol)来自实施例60A的化合物和46 mg (0.268 mmol) 4-溴-1,1-二氟丁烯得到97 mg (理论值的80%)标题化合物。
实施例124A
乙酸1-{[3-(2-羟基-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯(外消旋体)
在室温下，一次少量且经约2小时的时段，将总共18 mg (0.476 mmol)固体硼氢化钠添加至538 mg (0.951 mmol)来自实施例121A的化合物于40 ml甲醇和1 ml二氯甲烷中的溶液。在室温下再30分钟之后，添加水并将混合物用乙酸乙酯重复萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将获得的残余物通过制备型HPLC(方法16)纯化。这，在蒸发产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到435 mg (理论值的80%)标题化合物。
实施例125A
乙酸1-{[3-(2-羟基-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯(对映异构体1)
将452 mg (0.796 mmol)来自实施例124A的外消旋化合物溶解于20 ml乙醇/乙腈(1:1)中，并且以40份通过手性相上的制备型SFC-HPLC[柱: Daicel Chiralpak IC 5 µm250 mm x 20 mm；流动相: 二氧化碳/甲醇 60:40；流速: 80 ml/min，温度: 40℃；检测:210 nm]分离为对映异构体。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到210mg (理论值的92%)对映异构体1。
手性分析型SFC[柱: Daicel Chiralpak IC 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相:二氧化碳/甲醇 60:40; 流速: 3 ml/min，温度: 40℃; 检测: 210 nm]: Rt = 6.53 min;99.9% ee。
实施例126A
乙酸1-{[3-(2-羟基-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯(对映异构体2)
将452 mg (0.796 mmol)来自实施例124A的外消旋化合物溶解于20 ml乙醇/乙腈(1:1)中，并且以40份通过手性相上的制备型SFC-HPLC[柱: Daicel Chiralpak IC 5 µm250 mm x 20 mm；流动相: 二氧化碳/甲醇 60:40；流速: 80 ml/min，温度: 40℃；检测:210 nm]分离为对映异构体。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到206mg (理论值的91%)对映异构体2。
手性分析型SFC[柱: Daicel Chiralpak IC 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相:二氧化碳/甲醇 60:40; 流速: 3 ml/min，温度: 40℃; 检测: 210 nm]: Rt = 5.04 min;99.9% ee。
实施例127A
乙酸1-{[3-(2-氟-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯(对映异构体1)
在-20℃下，将28 µl (0.211 mmol)二乙基氨基三氟化硫 (DAST)于0.5 ml二氯甲烷中的溶液逐滴添加至100 mg (0.176 mmol)来自实施例125A的化合物于5 ml二氯甲烷中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后再次添加相同量的DAST/二氯甲烷。再搅拌4小时之后，添加半饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取混合物。将有机萃取物经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到84 mg (理论值的83%)标题化合物。
实施例128A
乙酸1-{[3-(2-氟-2-苯基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯(对映异构体2)
在-20℃下，将20 µl (0.148 mmol)二乙基氨基三氟化硫 (DAST)于0.5 ml二氯甲烷中的溶液逐滴添加至70 mg (0.123 mmol)来自实施例126A的化合物于4 ml二氯甲烷中的溶液。随后将反应混合物在-20℃下搅拌1小时。然后再次添加相同量的DAST/二氯甲烷。在-20℃下再一小时之后，去除冷却浴，并在室温下继续搅拌。在室温下6小时之后，添加半饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取混合物。将有机萃取物经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到62 mg (理论值的88%)标题化合物。
实施例129A
乙酸1-{[3-(2-羟基-2-苯基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯(外消旋体)
将105 mg (0.186 mmol)来自实施例121A的化合物溶解于3 ml 无水THF中，并在0℃下添加186 µl (0.186 mmol)甲基溴化镁于THF中的1 M溶液。在0℃下3小时之后，添加相同量的Grignard试剂。再30分钟之后，添加约 0.5 ml饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，并最终以使得完全溶解水相的量添加无水硫酸镁。然后用抽吸滤出混合物并蒸发滤液。将滤液残余物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下浓缩并干燥之后，得到55 mg (理论值的50%)标题化合物。
实施例130A
乙酸1-{[3-乙基-5-甲基-1-(3-甲基丁基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯
类似于实施例83A中描述的方法，150 mg (0.395 mmol)来自实施例62A的化合物和117 mg (0.593 mmol) 1-碘-3-甲基丁烷得到150 mg (理论值的84%)标题化合物。不同在于，在微波炉中的反应时间为60分钟，并且通过制备型HPLC的纯化根据方法6实施。
实施例131A
乙酸1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯
类似于实施例83A中描述的方法，150 mg (0.395 mmol)来自实施例62A的化合物和141 mg (0.593 mmol) 4,4,4-三氟-1-碘丁烷得到163 mg (理论值的84%)标题化合物。不同在于，在微波炉中的反应时间为60分钟，并且通过制备型HPLC的纯化根据方法6实施。
实施例132A
乙酸1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,4,4-三氟丁-3-烯-1-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]羰基}哌啶-4-基酯
类似于实施例83A中描述的方法，150 mg (0.395 mmol)来自实施例62A的化合物和140 mg (0.593 mmol) 1,1,2-三氟-4-碘丁-1-烯得到72 mg (理论值的37%)标题化合物。不同在于，在微波炉中的反应时间为90分钟，并且通过制备型HPLC的纯化根据方法6实施。
实施例133A
6-氯-3-异丁基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃的温度下，将18.8 ml (201 mmol)磷酰氯小心地添加至 4 ml 50%强度乙醇水溶液。随后，同样在0℃下，一次少量添加4.15 g (22.6 mmol) 1-异丁基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮[文献:G. Brückmann, S. D. Isaacs, J. Am. Chem. Soc. 1949, 71 (2),390-392]。添加已经结束之后，将反应混合物首先在50℃下加热30分钟，然后在100℃下加热2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入约80 ml冰-水。将沉淀的固体用抽吸滤出并用水洗涤。在高真空下干燥得到3.20 g (理论值的70%)标题化合物。
实施例134A
2,2-二氟-1-[1-异丁基-2,6-二氧代-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5(2H)-亚基]乙醇盐
在室温下，将13 ml (158 mmol)吡啶添加至3.2 g (15.8 mmol)来自实施例133A的化合物于35 ml乙酸乙酯中的悬浮液。然后缓慢逐滴添加7.9 ml (63.2 mmol)二氟乙酸酐。逐滴添加已经结束之后，在室温下继续搅拌1小时。然后将沉淀出的固体用抽吸滤出，用少量乙酸乙酯和戊烷洗涤并在高真空下干燥。这得到2.30 g (理论值的45%)标题化合物。
实施例135A
5-(二氟甲基)-3-异丁基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将757 µl (6.90 mmol) 巯基乙酸乙酯添加至1.11 g (3.45 mmol)来自实施例134A的化合物于14 ml乙醇中的悬浮液，并将混合物在室温下搅拌5分钟。然后添加804 mg(7.59 mmol)碳酸钠，并将混合物在微波炉(具有照射功率的动态控制的BiotageInitiator)中在125℃下加热2小时。然后将两个这样的批次合并并在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将剩余的残余物溶解于约300 ml水中，通过添加乙酸略微酸化并每次用约100 ml二氯甲烷萃取三次。将有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物悬浮于少量二氯甲烷中并在室温下搅拌。然后将固体用抽吸滤出并在高真空下干燥。这得到1.59 g 标题化合物的第一级分。将滤液浓缩至干燥并在硅胶柱体上层析(Biotage，100 g 硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯 3:1 → 1:1)。蒸发产物级分并在高真空下干燥残余物得到355 mg标题化合物的第二级分。因此，获得总共1.94 g (理论值的81%)标题化合物。
实施例136A
5-(二氟甲基)-3-异丁基-2,4-二氧代-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将847 mg (2.60 mmol)碳酸铯添加至600 mg (1.73 mmol)来自实施例135A的化合物于9 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加501 mg (2.60mmol) 1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷[商业可得; 文献: P.E. Aldrich, W.A. Sheppard, J. Org. Chem. 1964, 29 (1), 11-15]，并将混合物在微波炉(具有照射功率的动态控制的Biotage Initiator)中在100℃下加热1小时。冷却至室温之后，将混合物用约80 ml乙酸乙酯稀释，并且在各情况下相继用约80 ml水洗涤两次，并用约80 ml 饱和氯化钠溶液洗涤一次。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。将粗产物通过制备型HPLC(方法5)纯化。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得553 mg (理论值的69%)标题化合物。
实施例137A
5-(二氟甲基)-3-异丁基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例136A中描述的方法，600 mg (1.73 mmol)来自实施例135A的化合物和582 mg (2.60 mmol) 3,3,3-三氟-1-碘丙烷得到570 mg (理论值的74%)标题化合物。此处，通过制备型HPLC的纯化根据方法6实施。
实施例138A
5-(二氟甲基)-3-异丁基-2,4-二氧代-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将1.73 ml (1.73 mmol)氢氧化锂于水中的1 M溶液添加至530 mg (1.16 mmol)来自实施例136A的化合物于12 ml乙醇中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。然后在旋转蒸发仪上去除所有挥发性组分。将剩余的残余物溶解于水中并用约1.5 ml 1 M盐酸酸化。将产物沉淀出并用抽吸滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。获得466 mg (理论值的93%)标题化合物。
实施例139A
5-(二氟甲基)-3-异丁基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例138A下描述的方法，540 mg (1.22 mmol)来自实施例137A的化合物得到463 mg (理论值的91%)标题化合物。
实施例140A
5-(溴甲基)-2,4-二氧代-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将200 mg (0.476 mmol)来自实施例98A的化合物、178 mg (0.999 mmol) N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS)和7.8 mg (0.048 mmol) 2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈) (AIBN)/5 ml 无水乙腈在回流下加热约16小时。然后在旋转蒸发仪上实质上去除所有挥发性组分。借助使用二氯甲烷作为流动相经由硅胶用抽吸过滤而纯化剩余的残余物。这，在合并产物级分、在高真空下浓缩并干燥之后，得到213 mg (理论值的89%)标题化合物。
实施例141A
5-(溴甲基)-3-乙基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例140A中描述的方法，4.40 g (10.8 mmol)来自实施例35A的化合物、2.02 g (11.4 mmol)N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS)和89 mg (0.541 mmol)2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈) (AIBN) 得到4.56 g (理论值的82%，纯度95%)标题化合物。
实施例142A
5-甲酰基-2,4-二氧代-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将385 mg分子筛(4Å)，和在-10℃的温度下且一次少量，总共181 mg (1.54 mmol)N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)添加至385 mg (0.771 mmol)来自实施例140A的化合物于5ml无水乙腈中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将混合物过滤通过少量硅藻土并将滤液浓缩至干燥。将获得的残余物溶解于20 ml二异丙醚/乙酸乙酯(1:1)中，并且在各情况下相继用10 ml柠檬酸水溶液洗涤两次，并用10 ml 饱和氯化钠水溶液洗涤一次。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。在高真空下干燥残余物得到247 mg (理论值的73%)标题化合物。
实施例143A
3-乙基-5-甲酰基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例142A中描述的方法，3.75 g (7.73 mmol)来自实施例141A的化合物和1.81 g (15.4 mmol) N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)得到2.38 g (理论值的73%)标题化合物。在该情况下，反应时间为5小时。
实施例144A
5-(二氟甲基)-2,4-二氧代-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
在0℃下，将218 mg (1.35 mmol) N,N-二乙基氨基三氟化硫 (DAST)添加至235mg (0.541 mmol)来自实施例142A的化合物于5 ml二氯甲烷中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌3小时。然后添加0.5 ml饱和碳酸氢钠水溶液，并将反应混合物在室温下搅拌几分钟。然后用5 ml乙酸乙酯稀释混合物，并以完全溶解水相所需的量添加固体无水硫酸镁。过滤混合物，用少量乙酸乙酯洗涤残余物并浓缩滤液。将获得的固体通过制备型HPLC(方法6)纯化。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥之后，得到198 mg (理论值的80%)标题化合物。
实施例145A
3-乙基-5-(氟甲基)-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将400 mg分子筛(4Å)和2 ml (1.98 mmol)四正丁基氟化铵 (TBAF)于THF中的1 M溶液添加至800 mg (1.65 mmol)来自实施例141A的化合物于16 ml 无水乙腈中的溶液。混合物已经在室温下搅拌约16小时之后，将其过滤并将滤液浓缩至干燥。将获得的残余物通过制备型HPLC(方法18)纯化。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥之后，得到450 mg (理论值的60%，纯度94%)标题化合物。
实施例146A
3-乙基-5-(1-羟基乙基)-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(外消旋体)
在0℃下，将1.9 ml甲基溴化镁于THF/甲苯的混合物中的1.4 M溶液逐滴添加至1.0 g (2.38 mmol)来自实施例143A的化合物于24 ml 无水THF中的溶液。反应混合物已经在0℃下搅拌1小时之后，在此温度下添加5 ml水。使混合物升温至室温，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸钠干燥之后，过滤并浓缩混合物。将获得的残余物通过制备型HPLC(方法18)纯化。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得480 mg (理论值的46%)标题化合物。
实施例147A
3-乙基-5-(1-氟乙基)-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(外消旋体)
在0℃下，将405 mg (0.916 mmol)双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (Deoxo-Fluor®)于THF中的50%强度溶液添加至400 mg (0.916 mmol)来自实施例146A的化合物于9.2 ml二氯甲烷的溶液。在室温下搅拌30分钟之后，再添加203 mg (0.458 mmol) Deoxo-Fluor® 溶液。再搅拌30分钟之后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机萃取物用水洗涤并经无水硫酸钠干燥。这，在过滤、浓缩并在高真空下干燥之后，得到430 mg (理论值的90%，纯度85%)标题化合物。
实施例148A
5-(二氟甲基)-2,4-二氧代-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将1 ml 三氟乙酸添加至190 mg (0.416 mmol)来自实施例144A的化合物于2 ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将剩余的残余物在各情况下用5 ml二氯甲烷溶解两次，并在各情况下再次浓缩。在高真空下干燥之后，获得166 mg (理论值的97%，97%纯度)标题化合物。
实施例149A
3-乙基-5-(氟甲基)-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例148A下描述的方法，450 mg (1.06 mmol)来自实施例145A的化合物得到390 mg (理论值的92%，纯度93%)标题化合物。
实施例150A
3-乙基-5-(1-氟乙基)-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸 (外消旋体)
类似于实施例148A下描述的方法，430 mg (0.834 mmol，纯度85%)来自实施例147A的化合物得到290 mg (理论值的77%，纯度85%)标题化合物。
实施例151A
5-(溴甲基)-2,4-二氧代-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例140A中描述的方法，2.0 g (4.58 mmol)来自实施例95A的化合物、856 mg (4.81 mmol) N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS)和38 mg (0.229 mmol) 2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈) (AIBN) 得到1.90 g (理论值的80%)标题化合物。在该情况下，反应时间为1小时。
实施例152A
5-甲酰基-2,4-二氧代-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例142A中描述的方法，1.80 g (3.49 mmol)来自实施例151A的化合物和818 mg (6.99 mmol) N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)得到1.17 g (理论值的74%)标题化合物。在该情况下，反应时间为5小时。
实施例153A
5-(二氟甲基)-2,4-二氧代-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例144A中描述的方法，1.11 g (2.47 mmol)来自实施例152A的化合物和998 mg (6.19 mmol) N,N-二乙基氨基三氟化硫 (DAST)得到935 mg (理论值的79%)标题化合物。此处，产物的纯化通过硅胶柱体上的层析实施(Biotage，50 g 硅胶，流动相: 5:1 环己烷/乙酸乙酯)。
实施例154A
5-(二氟甲基)-2,4-二氧代-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例148A下描述的方法，916 mg (1.94 mmol)来自实施例153A的化合物得到806 mg (理论值的98%)标题化合物。
实施例155A
1-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将4.52 g (13.9 mmol)碳酸铯添加至3.0 g (9.25 mmol)来自实施例91A的化合物于36 ml DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加1.1 ml (13.9 mmol)碘乙烷，并将混合物在微波炉(具有照射功率的动态控制的Biotage Initiator)中在100℃下搅拌1小时。冷却至室温之后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠溶液相继洗涤。经无水硫酸镁干燥之后，过滤并浓缩混合物。粗产物通过MPLC(具有100 g 硅胶的Biotage柱体，流动相: 20:1 环己烷/乙酸乙酯)纯化。合并并浓缩产物级分。残余物已经在高真空下干燥之后，获得3.06 g (理论值的93%)标题化合物。
实施例156A
5-(溴甲基)-1-乙基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例140A中描述的方法，2.0 g (5.67 mmol)来自实施例155A的化合物、1.06 g (5.96 mmol) N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS)和47 mg (0.284 mmol) 2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈) (AIBN) 得到2.22 g (理论值的90%)标题化合物。在该情况下，反应时间为1小时。
实施例157A
1-乙基-5-甲酰基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例142A下描述的方法，2.15 g (4.98 mmol)来自实施例156A的化合物和1.17 g (9.97 mmol) N-甲基吗啉N-氧化物(NMO) 得到1.38 g (理论值的75%)标题化合物。此处，反应时间为约16小时。
实施例158A
5-(二氟甲基)-1-乙基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例144A中描述的方法，1.32 g (3.60 mmol)来自实施例157A的化合物和1.45 g (9.01 mmol) N,N-二乙基氨基三氟化硫 (DAST)得到1.08 g (理论值的77%)标题化合物。此处，产物的纯化通过硅胶柱体上的层析实施(Biotage，100 g 硅胶，流动相:5:1 环己烷/乙酸乙酯)。
实施例159A
5-(二氟甲基)-1-乙基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例148A下描述的方法，1.0 g (2.57 mmol)来自实施例158A的化合物得到855 mg (理论值的99%)标题化合物。
实施例160A
3-异丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将758 mg (2.33 mmol)碳酸铯添加至250 mg (0.776 mmol)来自实施例59A的化合物于7.5 ml 无水DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加211 µl(1.94 mmol) 1-溴-3-甲基丙烷，并将混合物首先在室温下搅拌3小时，然后在60℃下搅拌约16小时。冷却至室温之后，添加2 ml 2 M氢氧化钠水溶液并将反应混合物在室温下再搅拌2小时。然后将混合物倒至约50 ml水上并用二氯甲烷萃取。丢弃有机萃取物，并用1M盐酸使水相至约4的pH。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机萃取物经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将获得的残余物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在蒸发产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到132 mg (理论值的44%)标题化合物。
实施例161A
3-(环丙基甲基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将758 mg (2.33 mmol)碳酸铯添加至250 mg (0.776 mmol)来自实施例59的化合物于7.5 ml 无水DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加262 mg (1.94mmol) (溴甲基)环丙烷，并将混合物在室温下搅拌约16小时。然后添加2 ml 2 M氢氧化钠水溶液，并将反应混合物在室温下再搅拌3小时。然后将混合物倒至约50 ml水上。将沉淀出的固体滤出并丢弃。使用1M盐酸将滤液调节至约4-5的pH。将沉淀出的产物用抽吸滤出，用少量水洗涤并在高真空下干燥。这得到160 mg(理论值的52%，纯度95％)标题化合物，其不经进一步纯化即进一步使用。
实施例162A
3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸 (外消旋体)
第1步： 3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸2-甲氧基丙酯
将1.52 g (4.66 mmol)碳酸铯添加至500 mg (1.55 mmol)来自实施例59的化合物于15 ml 无水DMF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加948 mg (3.88mmol) 外消旋的2-甲氧基丙基-4-甲基苯磺酸酯[类似于公开的方法从外消旋的2-甲氧基丙酸甲酯进行制备；文献: A. Terfort, H. Brunner, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1,1996 (12), 1467-1479]，并将混合物首先在室温下搅拌约16小时。由于反应仍然不完全，然后将混合物在80℃下再搅拌约18小时。冷却至室温之后，添加约100 ml水并用二氯甲烷萃取混合物。将有机萃取物经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将获得的残余物通过制备型HPLC(方法6)纯化。浓缩产物级分得到130 mg (理论值的18%)标题化合物。
第2步： 3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶并-6-甲酸 (外消旋体)
将125 mg (0.268 mmol)来自上述步骤1的化合物溶解于5ml乙醇中，添加1.34 ml(1.34 mmol)氢氧化锂于水中的1M溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后在旋转蒸发仪上去除乙醇，并将残余物用水稀释并通过添加1 M盐酸酸化。然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。这得到103 mg(理论值的63%，纯度66％)标题化合物，其不经进一步纯化即进一步反应。
实施例163A
2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
将96 ml (1.21 mol) 异氰酸乙酯添加至150 g (0.810 mol) 2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯和113 ml (0.810 mol)三乙胺于1.5升THF中的溶液。将反应混合物在回流下加热2天。冷却至室温之后，将混合物倒入约2升水并用总共1.1升二氯甲烷萃取四次。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥，然后过滤，并浓缩至干燥。残余物已经在高真空下干燥之后，获得200 g (理论值的89%，纯度约93%)标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤。
实施例164A
3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将67 g (261 mmol)来自实施例163A的化合物溶解于1.6升乙醇中，并添加141 ml(392 mmol)乙醇钠于乙醇中的21%强度溶液。已经在室温下搅拌混合物约16小时之后，将其倒入约500 ml冰水，并通过添加冰乙酸调节至约5的pH。将所得沉淀物用抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得50 g (理论值的91%)标题化合物。
实施例165A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将4.5 ml (48.5 mmol)磷酰氯小心添加至850 mg (4.04 mmol)来自实施例164A的化合物于3.1 ml (40.4 mmol) DMF中的溶液。强放热反应已经平息之后，将混合物再搅拌15分钟。然后将反应混合物小心搅拌入100 ml 冰-水。1小时搅拌之后，将沉淀的产物用抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得936 mg (理论值的97%)标题化合物。
实施例166A
3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将2.0 g (9.51 mmol)来自实施例164A的化合物和3.29 g (23.8 mmol)碳酸钾/50 ml 无水DMF在室温下搅拌15分钟，然后添加3.3 ml (28.5 mmol) 1,1,1-三氟-3-碘丙烷。由于，在室温下搅拌过夜之后，转化率不完全，所以再添加1.31 g (9.51 mmol)碳酸钾和1.1 ml (9.51 mmol) 1,1,1-三氟-3-碘丙烷，并将混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温之后，将混合物用乙酸乙酯稀释并相继用水洗涤两次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并将滤液蒸发至干燥。粗产物通过在硅胶柱体上层析(Biotage，340 g 硅胶，流动相: 环己烷/乙酸乙酯 24:1 → 10:1)纯化。浓缩并干燥产物级分得到2.06 g (理论值的70%)标题化合物。
实施例167A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
方法A：
将5.0 g (21.0 mmol)来自实施例165A的化合物和7.25 g (52.5 mmol)碳酸钾/95 ml乙腈和15 ml DMF的混合物在室温下搅拌15分钟，然后添加14.1 g (63.0 mmol) 1,1,1-三氟-3-碘丙烷。将反应混合物在78℃的温度下搅拌约16小时。冷却至室温之后，将混合物用500 ml乙酸乙酯稀释，并且在各情况下相继用100 ml水洗涤两次，并用50 ml 饱和氯化钠溶液洗涤一次。经无水硫酸钠干燥之后，过滤混合物并将滤液蒸发至干燥。粗产物通过层析(80 g 硅胶，流动相: 庚烷/乙酸乙酯 100:0 → 60:40)纯化。这，在浓缩产物级分并干燥残余物之后，得到2.99 g (理论值的42%)标题化合物。
方法B：
将7.8 ml (83.2 mmol)磷酰氯小心添加至5.10 g (16.6 mmol)来自实施例166A的化合物于25.6 ml (333 mmol) DMF中的溶液。强放热反应已经几乎平息之后，将混合物在100℃下再搅拌30分钟。冷却至室温之后，将反应混合物小心搅拌入100 ml 冰-水。1小时搅拌之后，将沉淀的产物用抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。这得到5.08 g (理论值的85%，94%纯度)标题化合物。
工作实施例：
实施例1
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
酰基氯的制备：在室温下，向60 mg (0.140 mmol)来自实施例43A的化合物于2 ml二氯甲烷中的溶液中首先添加61 µl (0.70 mmol)草酰氯，然后添加小滴DMF。反应混合物已经在室温下搅拌2小时之后，将其在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。剩余的残余物在高真空下干燥，然后在下一分步骤中进一步反应。
酰胺的制备：将上述获得的酰基氯溶解于2 ml 无水THF中，并将该溶液逐滴添加至17 mg (0.170 mmol) 4-羟基哌啶和49 µl (0.280 mmol) N,N-二异丙基乙胺于2 ml 无水THF中的溶液。然后添加几滴二氯甲烷，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物已经在旋转蒸发仪上蒸发至干燥之后，将粗产物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下蒸发和干燥残余物之后，得到69 mg (理论值的96%)标题化合物。
实施例2
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例1中描述的方法，70 mg (0.170 mmol)来自实施例44A的化合物和20mg (0.20 mmol) 4-羟基哌啶得到42 mg (理论值的50%)标题化合物。与上述方法的不同在于，第二分步骤(酰胺形成)中的反应时间不是1小时，而是约16小时。
实施例3
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例1中描述的方法，100 mg (0.260 mmol)来自实施例45A的化合物和31 mg (0.310 mmol) 4-羟基哌啶得到102 mg (理论值的82%)标题化合物。与上述方法的不同在于，第二分步骤(酰胺形成)中的反应时间不是1小时，而是约16小时。此处，通过制备型HPLC的纯化根据方法6实施。
实施例4
3-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例1中描述的方法，95 mg (0.210 mmol)来自实施例46A的化合物和29mg (0.287 mmol) 4-羟基哌啶得到112 mg (理论值的99%)标题化合物。与上述方法的不同在于，第二分步骤(酰胺形成)中的反应时间不是1小时，而是约16小时。
实施例5
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例1中描述的方法，75 mg (0.170 mmol)来自实施例47A的化合物和41mg (0.405 mmol) 4-羟基哌啶得到88 mg (理论值的99%)标题化合物。与上述方法的不同在于，第一分步骤(酰基氯形成)中的反应时间是3小时，且第二分步骤(酰胺形成)中的反应时间是约16小时。
实施例6
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
酰基氯的制备：在室温下，向75 mg (0.160 mmol)来自实施例48A的化合物于2.5ml二氯甲烷中的溶液中首先添加71 µl (0.810 mmol)草酰氯，然后添加小滴DMF。反应混合物已经在室温下搅拌2小时之后，将其在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。剩余的残余物在高真空下干燥，然后在下一分步骤中进一步反应。
酰胺的制备：将上述获得的酰基氯溶解于2 ml二氯甲烷中，并将该溶液逐滴添加至25 mg (0.240 mmol) 4-羟基哌啶和57 µl (0.330 mmol) N,N-二异丙基乙胺于2.5 ml无水THF中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌约16小时。混合物已经在旋转蒸发仪上蒸发至干燥之后，将粗产物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下蒸发和干燥残余物之后，得到83 mg (理论值的94%)标题化合物。
实施例7
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例6中描述的方法，75 mg (0.160 mmol)来自实施例49A的化合物和25mg (0.250 mmol) 4-羟基哌啶得到85 mg (理论值的95%)标题化合物。
实施例8
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[2-(2-甲基苯基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将59 mg (0.104 mmol)来自实施例63A的化合物溶解于3 ml乙醇中，并添加210 µl (0.210 mmol)氢氧化锂于水中的1 M 溶液。在室温下搅拌1小时之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得51 mg (理论值的93%)标题化合物。
实施例9
3-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例8中描述的方法，53 mg (0.093 mmol)来自实施例64A的化合物得到37 mg (理论值的75%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处反应时间为3小时。
实施例10
3-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例8中描述的方法，60 mg (0.10 mmol)来自实施例65A的化合物得到45 mg (理论值的77%，纯度95%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处反应时间为3小时。
实施例11
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例8中描述的方法，55 mg (0.10 mmol)来自实施例66A的化合物得到44 mg (理论值的86%)标题化合物。
实施例12
3-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例8中描述的方法，35 mg (0.061 mmol)来自实施例67A的化合物得到30 mg (理论值的93%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处反应时间为2小时。
实施例13
3-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例8中描述的方法，74 mg (0.126 mmol)来自实施例68A的化合物得到60 mg (理论值的87%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处反应时间为2小时。
实施例14
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例8中描述的方法，66 mg (0.11 mmol)来自实施例69A的化合物得到54 mg (理论值的87%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处反应时间为2小时。
实施例15
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例6中描述的方法，75 mg (0.160 mmol)来自实施例50A的化合物和25mg (0.250 mmol) 4-羟基哌啶得到62 mg (理论值的70%，纯度93%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处将制备型HPLC纯化之后获得的产物溶解于少量甲醇中，且使溶液穿过碳酸氢盐柱体(来自Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量0.9mmol)，在随后蒸发和在高真空下干燥残余物之后，得到游离碱。
实施例16
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例6中描述的方法，75 mg (0.160 mmol)来自实施例51A的化合物和25mg (0.250 mmol) 4-羟基哌啶得到50 mg (理论值的61%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处将制备型HPLC纯化之后获得的产物溶解于少量甲醇中，且使溶液穿过碳酸氢盐柱体(来自Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量0.9 mmol)，在随后蒸发和在高真空下干燥残余物之后，得到游离碱。
实施例17
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[2-(吡嗪-2-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例8中描述的方法，90 mg (0.08 mmol，纯度约50%)来自实施例70A的化合物得到35 mg (理论值的85%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处将制备型HPLC纯化之后获得的产物溶解于少量甲醇中，且使溶液穿过碳酸氢盐柱体(来自Polymerlabs,Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量0.9 mmol)，在随后蒸发和在高真空下干燥残余物之后，得到游离碱。
实施例18
3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
酰基氯的制备：在室温下，向2.0 g (5.71 mmol)来自实施例52A的化合物于60 ml二氯甲烷中的溶液中首先添加2.5 ml (28.6 mmol)草酰氯，然后添加一滴DMF。反应混合物已经在室温下搅拌2小时之后，将其在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。剩余的残余物在高真空下干燥，然后在下一分步骤中进一步反应。
酰胺的制备：将上述获得的酰基氯溶解于30 ml 无水THF中，并将该溶液逐滴添加至693 mg (6.85 mmol) 4-羟基哌啶和2 ml (11.4 mmol) N,N-二异丙基乙胺于30 ml无水THF中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌约16小时。混合物已经在旋转蒸发仪上蒸发至干燥之后，将约100 ml水添加至残余物，并且在各情况下用约150 ml乙酸乙酯萃取混合物三次。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并蒸发。在室温下，将以该方式获得的残余物在30 ml戊烷和0.5 ml乙醚的混合物中搅拌2小时。然后过滤混合物，并将固体用少量戊烷洗涤并在高真空下干燥。这得到2.32 g (理论值的91%)标题化合物。
实施例19
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例1中描述的方法，70 mg (0.20 mmol)来自实施例53A的化合物和25mg (0.240 mmol) 4-羟基哌啶得到70 mg (理论值的80%)标题化合物。与上述方法的不同在于，第一分步骤(酰基氯形成)中的反应时间为仅1小时，且第二分步骤(酰胺形成)中的反应时间不是1小时，而是约16小时。
实施例20
3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例1中描述的方法，75 mg (0.220 mmol)来自实施例54A的化合物和27mg (0.270 mmol) 4-羟基哌啶得到57 mg (理论值的64%)标题化合物。与上述方法的不同在于，第一分步骤(酰基氯形成)中的反应时间为仅1小时。
实施例21
3-乙基-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
酰基氯的制备：在室温下，向100 mg (0.290 mmol)来自实施例52A的化合物于3ml二氯甲烷中的溶液中首先添加125 µl (1.43 mmol)草酰氯，然后添加一滴DMF。反应混合物已经在室温下搅拌1小时之后，将其在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。剩余的残余物在高真空下干燥，然后在下一分步骤中进一步反应。
酰胺的制备：将上述获得的酰基氯溶解于3 ml 无水THF中，并添加40 mg (0.340mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem.1965, 8 (6), 766-776]和100 µl (0.570 mmol) N,N-二异丙基乙胺。然后将反应混合物在室温下搅拌约16小时。混合物已经在旋转蒸发仪上蒸发至干燥之后，将粗产物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下蒸发和干燥残余物之后，得到113 mg(理论值的88%)标题化合物。
实施例22
3-乙基-6-{[4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例21中描述的方法，100 mg (0.290 mmol)来自实施例52A的化合物和70 mg (0.340 mmol) 4-三氟甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：WO 2005/103002-A2,中间体产物1]得到135 mg (理论值的94%)标题化合物。
实施例23
3-乙基-6-[(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
相继地，将35 mg (0.10 mmol)来自实施例52A的化合物和45.6 mg (0.120 mmol)HATU在各情况下于300 µl DMF和35 µl (0.20 mmol) N,N-二异丙基乙胺中的溶液添加至12.7 mg (0.10 mmol) 8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇[G. B. Kok等人, J. Org. Chem.2010, 75 (14), 4806-4811]。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法8)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。这得到29 mg (理论值的52%，80%纯度)标题化合物。
实施例24
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
酰基氯的制备：在室温下，向75 mg (0.150 mmol)来自实施例55A的化合物于2.2ml二氯甲烷中的溶液中首先添加67 µl (0.760 mmol)草酰氯，然后添加小滴DMF。反应混合物已经在室温下搅拌2小时之后，将其在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。剩余的残余物在高真空下干燥，然后在下一分步骤中进一步反应。
酰胺的制备：将上述获得的酰基氯溶解于2 ml 无水THF中，并将该溶液逐滴添加至20 mg (0.20 mmol) 4-羟基哌啶和53 µl (0.310 mmol) N,N-二异丙基乙胺于1 ml二氯甲烷中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在旋转蒸发仪上蒸发至干燥，并将残余物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下蒸发和干燥残余物之后，得到72 mg (理论值的84%)标题化合物。
实施例25
3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例24中描述的方法，55 mg (0.140 mmol)来自实施例56A的化合物和18 mg (0.180 mmol) 4-羟基哌啶得到64 mg (理论值的97%)标题化合物。与上述方法的不同在于，第二分步骤(酰胺形成)中的反应时间是约16小时。
实施例26
5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
酰基氯的制备：在室温下，向75 mg (0.180 mmol)来自实施例43A的化合物于2 ml二氯甲烷中的溶液中首先添加77 µl (0.880 mmol)草酰氯，然后添加小滴DMF。反应混合物已经在室温下搅拌1小时之后，将其在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。剩余的残余物在高真空下干燥，然后在下一分步骤中进一步反应。
酰胺的制备：将上述获得的酰基氯溶解于2 ml 无水THF中，并添加21 mg (0.210mmol) 哌嗪-2-酮和61 µl (0.350 mmol) N,N-二异丙基乙胺。然后将反应混合物在室温下搅拌约16小时。混合物已经在旋转蒸发仪上蒸发至干燥之后，将粗产物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下蒸发和干燥残余物之后，得到85 mg (理论值的95%)标题化合物。
实施例27
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例26中描述的方法，75 mg (0.180 mmol)来自实施例44A的化合物和21 mg (0.210 mmol) 哌嗪-2-酮得到88 mg (理论值的93%)标题化合物。
实施例28
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例26中描述的方法，75 mg (0.190 mmol)来自实施例45A的化合物和23 mg (0.230 mmol) 哌嗪-2-酮得到82 mg (理论值的90%)标题化合物。
实施例29
3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
酰基氯的制备：在室温下，向75 mg (0.170 mmol)来自实施例46A的化合物于1.9ml二氯甲烷中的溶液中首先添加74 µl (0.840 mmol)草酰氯，然后添加小滴DMF。反应混合物已经在室温下搅拌1小时之后，将其在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。剩余的残余物在高真空下干燥，然后在下一分步骤中进一步反应。
酰胺的制备：将上述获得的酰基氯溶解于1.9 ml 无水THF中，并添加20 mg (0.20mmol) 哌嗪-2-酮和59 µl (0.340 mmol) N,N-二异丙基乙胺。然后将反应混合物在室温下搅拌约16小时。混合物已经在旋转蒸发仪上蒸发至干燥之后，将粗产物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下蒸发和干燥残余物之后，得到65 mg (理论值的73%)标题化合物。
实施例30
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例29中描述的方法，75 mg (0.170 mmol)来自实施例47A的化合物和21 mg (0.210 mmol) 哌嗪-2-酮得到60 mg (理论值的64%，纯度95%)标题化合物。
实施例31
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
酰基氯的制备：在室温下，向75 mg (0.160 mmol)来自实施例48A的化合物于2.5ml二氯甲烷中的溶液中首先添加71 µl (0.810 mmol)草酰氯，然后添加小滴DMF。反应混合物已经在室温下搅拌2小时之后，将其在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。剩余的残余物在高真空下干燥，然后在下一分步骤中进一步反应。
酰胺的制备：将上述获得的酰基氯溶解于2 ml二氯甲烷中，并将该溶液逐滴添加至24 mg (0.240 mmol) 哌嗪-2-酮和57 µl (0.330 mmol) N,N-二异丙基乙胺于2.5 ml无水THF中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌约16小时。混合物已经在旋转蒸发仪上蒸发至干燥之后，将粗产物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下蒸发和干燥残余物之后，得到75 mg (理论值的84%)标题化合物。
实施例32
3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例31中描述的方法，75 mg (0.170 mmol)来自实施例49A的化合物和25 mg (0.250 mmol) 哌嗪-2-酮得到71 mg (理论值的80%)标题化合物。
实施例33
5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
酰基氯的制备：在室温下，向75 mg (0.160 mmol)来自实施例50A的化合物于2.5ml二氯甲烷中的溶液中首先添加71 µl (0.810 mmol)草酰氯，然后添加小滴DMF。反应混合物已经在室温下搅拌2小时之后，将其在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。剩余的残余物在高真空下干燥，然后在下一分步骤中进一步反应。
酰胺的制备：将上述获得的酰基氯溶解于4 ml二氯甲烷中，并将该溶液逐滴添加至24 mg (0.240 mmol) 哌嗪-2-酮和84 µl (0.490 mmol) N,N-二异丙基乙胺于2.5 ml无水THF中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌约16小时。混合物已经在旋转蒸发仪上蒸发至干燥之后，将粗产物通过制备型HPLC(方法5)纯化。在合并且浓缩产物级分之后，将残余物溶解于少量甲醇中，且使溶液穿过碳酸氢盐柱体(Polymerlabs, StratospheresSPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量0.9 mmol)。随后的蒸发并在高真空下干燥得到86 mg (理论值的100%)作为游离碱的标题化合物。
实施例34
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例33中描述的方法，75 mg (0.160 mmol)来自实施例51A的化合物和25 mg (0.250 mmol) 哌嗪-2-酮得到52 mg (理论值的63%)标题化合物。
实施例35
3-乙基-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例26中描述的方法，100 mg (0.290 mmol)来自实施例52A的化合物和34 mg (0.340 mmol)哌嗪-2-酮得到49 mg (理论值的39%)标题化合物。
实施例36
1-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-3-乙基-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例26中描述的方法，75 mg (0.220 mmol)来自实施例53A的化合物和26 mg (0.260 mmol) 哌嗪-2-酮得到73 mg (理论值的74%)标题化合物。
实施例37
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例26中描述的方法，75 mg (0.240 mmol)来自实施例54A的化合物和29 mg (0.290 mmol) 哌嗪-2-酮得到84 mg (理论值的88%)标题化合物。
实施例38
6-[(2,2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例23下描述的方法，12.8 mg (0.10 mmol) 3,3-二甲基哌嗪-2-酮[A.Benjahad等人, Tetrahedron Lett. 994, 35 (51), 9545-9548]和35 mg (0.10 mmol)来自实施例52A的化合物得到33 mg (理论值的53%，纯度75%)标题化合物。
实施例39
3-乙基-5-甲基-6-[(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
类似于实施例23下描述的方法，11.4 mg (0.10 mmol) 3-甲基哌嗪-2-酮[K. M.Beck等人, J. Amer. Chem. Soc. 1952, 74 (3), 605-608]和35 mg (0.10 mmol)来自实施例52A的化合物得到20 mg (理论值的46%)标题化合物。
实施例40
3-乙基-6-[(2-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
类似于实施例23下描述的方法，12.8 mg (0.10 mmol) 3-乙基哌嗪-2-酮[S. R.Aspinall, J. Amer. Chem. Soc. 1940, 62 (5), 1202-1204]和35 mg (0.10 mmol)来自实施例52A的化合物得到15 mg (理论值的32%)标题化合物。
实施例41
6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
酰基氯的制备：在室温下，向75 mg (0.150 mmol)来自实施例55A的化合物于2.2ml二氯甲烷中的溶液中首先添加66 µl (0.760 mmol)草酰氯，然后添加小滴DMF。反应混合物已经在室温下搅拌2小时之后，将其在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。剩余的残余物在高真空下干燥，然后在下一分步骤中进一步反应。
酰胺的制备：将上述获得的酰基氯溶解于2.2 ml 无水THF中，并将该溶液逐滴添加至20 mg (0.20 mmol) 哌嗪-2-酮和53 µl (0.310 mmol) N,N-二异丙基乙胺于1 ml二氯甲烷中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌约16小时。混合物已经在旋转蒸发仪上蒸发至干燥之后，将粗产物通过制备型HPLC(方法5)纯化。这，在合并产物级分、在高真空下蒸发和干燥残余物之后，得到22 mg (理论值的24%)标题化合物。
实施例42
3-乙基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例41中描述的方法，55 mg (0.140 mmol)来自实施例56A的化合物和18 mg (0.180 mmol) 哌嗪-2-酮得到56 mg (理论值的85%)标题化合物。
实施例43
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
将230 mg (0.407 mmol)来自实施例71A的化合物溶解于8 ml乙醇中，并添加813µl (0.813 mmol)氢氧化锂于水中的1 M 溶液。在室温下搅拌1小时之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得176 mg (理论值的82%)标题化合物。
对映异构体的分离：
将168 mg (0.321 mmol)来自实施例43的外消旋化合物溶解于2 ml乙醇中，并且以8份通过手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体(参见实施例44和45)[柱: DaicelChiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 1:1; 流速: 20 ml/min，温度: 23℃; 检测: 220 nm]。
实施例44
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体1)
产率：54 mg (理论值的64%)
分析型HPLC[柱: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; 流动相:异己烷/乙醇 1:1; 流速: 1 ml/min，温度: 30℃; 检测: 220 nm]: Rt = 4.39 min，99.9% ee。
实施例45
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体2)
产率：58 mg (理论值的69%)
分析型HPLC[柱: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; 流动相:异己烷/乙醇 1:1; 流速: 1 ml/min，温度: 30℃; 检测: 220 nm]: Rt = 6.76 min，99.9% ee。
实施例46
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
将249 mg (0.428 mmol)来自实施例72A的化合物溶解于8 ml乙醇中，并添加856µl (0.856 mmol)氢氧化锂于水中的1 M 溶液。在室温下搅拌1小时之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得172 mg (理论值的74%)标题化合物。
对映异构体的分离：
将160 mg (0.298 mmol)来自实施例46的外消旋化合物溶解于6 ml乙醇中，并且以6份通过手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体(参见实施例47和48)[柱: DaicelChiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流动相: 乙醇; 流速: 25 ml/min，温度: 50℃; 检测: 220 nm]。
实施例47
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体2)
产率：68 mg (理论值的85%)
分析型HPLC[柱: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; 流动相:乙醇; 流速: 1 ml/min，温度: 50℃; 检测: 220 nm]: Rt = 14.25 min、99.9% ee。
实施例48
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体1)
产率：70 mg (理论值的87%)
分析型HPLC[柱: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; 流动相:乙醇; 流速: 1 ml/min，温度: 50℃; 检测: 220 nm]: Rt = 6.54 min，99.9% ee。
实施例49
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[(1-苯基环丙基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，54 mg (0.094 mmol)来自实施例73A的化合物得到38 mg (理论值的75%)标题化合物。
实施例50
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-甲基-2-苯基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，96 mg (0.166 mmol)来自实施例74A的化合物得到68 mg (理论值的76%)标题化合物。
实施例51
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将21 mg (0.208 mmol) 4-羟基哌啶、39 µl (0.225 mmol) N,N-二异丙基乙胺和79 mg (0.208 mmol) HATU相继添加至80 mg (0.173 mmol)来自实施例100A的化合物于2.5 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得88mg (理论值的93%)标题化合物。
实施例52
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，80 mg (0.188 mmol)来自实施例101A的化合物和23 mg (0.226 mmol) 4-羟基哌啶得到90 mg (理论值的94%)标题化合物。
实施例53
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，110 mg (0.199 mmol)来自实施例75A的化合物得到35 mg (理论值的33%，纯度96%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处将制备型HPLC之后获得的产物再一次溶解于少量甲醇中，且使溶液穿过碳酸氢盐柱体(来自Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量0.9 mmol)，以便将甲酸盐转化成游离碱。
实施例54
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，54 mg (0.098 mmol)来自实施例76A的化合物得到24 mg (理论值的43%，纯度90%)标题化合物。
实施例55
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，100 mg (0.185 mmol)来自实施例77A的化合物得到18 mg (理论值的19%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处将制备型HPLC之后获得的产物再一次溶解于少量甲醇中，且使溶液穿过碳酸氢盐柱体(来自Polymerlabs,Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量0.9 mmol)，以便将甲酸盐转化成游离碱。
实施例56
3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，59 mg (0.121 mmol)来自实施例83A的化合物得到44 mg (理论值的80%)标题化合物。在该情况下，反应时间为2小时，并且通过制备型HPLC的纯化根据方法12实施。
实施例57
3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，67 mg (0.133 mmol)来自实施例84A的化合物得到47 mg (理论值的76%)标题化合物。在该情况下，反应时间为2小时，并且通过制备型HPLC的纯化根据方法12实施。
实施例58
3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，69 mg (0.142 mmol)来自实施例85A的化合物得到49 mg (理论值的78%)标题化合物。在该情况下，反应时间为2小时，并且通过制备型HPLC的纯化根据方法14实施。
实施例59
1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
类似于实施例43中描述的方法，62 mg (0.132 mmol)来自实施例86A的化合物得到57 mg (理论值的100%)标题化合物。在该情况下，反应时间为2小时，并且通过制备型HPLC的纯化根据方法14实施。
实施例60
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将32 mg (0.316 mmol) 4-羟基哌啶、60 µl (0.342 mmol) N,N-二异丙基乙胺和120 mg (0.316 mmol) HATU相继添加至100 mg (0.263 mmol)来自实施例102A的化合物于3 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得101 mg(理论值的82%)标题化合物。
实施例61
3-(丁-3-炔-1-基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，81 mg (0.162 mmol)来自实施例79A的化合物得到48 mg (理论值的64%)标题化合物。
实施例62
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，88 mg (0.174 mmol)来自实施例79A的化合物得到40 mg (理论值的49%)标题化合物。此处，制备型HPLC之后获得的产物再次用戊烷搅拌。
实施例63
3-(2-环丙基乙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，50 mg (0.097 mmol)来自实施例80A的化合物得到37 mg (理论值的80%)标题化合物。
实施例64
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-异丁基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，87 mg (0.173 mmol)来自实施例81A的化合物得到65 mg (理论值的81%)标题化合物。
实施例65
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
类似于实施例43中描述的方法，50 mg (0.096 mmol)来自实施例82A的化合物得到26 mg (理论值的51%，纯度90%)标题化合物。
实施例66
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
类似于实施例51中描述的方法，140 mg (0.312 mmol)来自实施例103A的化合物和38 mg (0.375 mmol) 4-羟基哌啶得到162 mg (理论值的97%)标题化合物。
实施例67
6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将26 mg (0.225 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]、43 µl (0.244 mmol) N,N-二异丙基乙胺和86 mg (0.225 mmol) HATU相继添加至80 mg (0.188 mmol)来自实施例43A的化合物于2ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法6)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得79 mg (理论值的80%)标题化合物。
实施例68
6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
38 mg (0.225 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]、43 µl (0.244 mmol) N,N-二异丙基乙胺和86 mg (0.225 mmol) HATU相继添加至80 mg (0.188 mmol)来自实施例43A的化合物于2 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法11)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得84 mg (理论值的83%)标题化合物。
实施例69
6-{[4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，80 mg (0.188 mmol)来自实施例43A的化合物和46 mg (0.225 mmol) 4-(三氟甲基)哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：WO 2005/103002-A2, 中间体1]得到90 mg (理论值的83%)标题化合物。在该情况下，制备型HPLC根据方法6实施。
实施例70
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
35 mg (0.208 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]、75 µl (0.433 mmol) N,N-二异丙基乙胺和79 mg (0.208 mmol) HATU相继添加至80 mg (0.173 mmol)来自实施例100A的化合物于2.5 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。这得到73 mg (理论值的69%，95%纯度)标题化合物。
实施例71
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，80 mg (0.188 mmol)来自实施例101A的化合物和38 mg (0.226 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO 2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]得到75 mg (理论值的74%)标题化合物。
实施例72
3-乙基-6-[(9-羟基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (α-差向异构体)
将48 mg (0.343 mmol) 3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-醇[差向异构体混合物，商业可得；文献，例如：A. I. Moskalenko, V. I. Boev, Russ. J. Org. Chem. 2010, 46 (10),1527-1533(作为盐酸盐)]、114 µl (0.657 mmol) N,N-二异丙基乙胺和130 mg (0.343mmol) HATU相继添加至100 mg (0.285 mmol)来自实施例52A的化合物于3 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。获得两种级分：36 mg (理论值的26%)标题化合物(α-差向异构体，如所示)和41mg (理论值的29%)对应的β-差向异构体。与上述引用的文献类似地经由差向异构CHOH质子的化学位移实施分配(α:3.81 ppm, β:3.62 ppm; 在DMSO-d6中)。
实施例73
3-乙基-6-[(4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体对1)
将16 mg (0.427 mmol)硼氢化钠添加至190 mg (0.427 mmol)来自实施例112A的外消旋化合物于20 ml甲醇中的悬浮液，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩至小残余体积。然后将该残余物通过制备型HPLC(方法5)进行粗预纯化，使得一起分离目标产物的所有四种立体异构体(185 mg)。然后通过手性相上的制备型HPLC实施立体异构体的分离[柱: Daicel Chiralpak IC 5 µm 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 7:3; 流速: 15 ml/ min; 温度: 25℃; 检测: 220 nm]。为此，将获得的立体异构体混合物(185 mg)溶解于3 ml乙醇中，并以10份穿过柱。以该方式，实现分离成两种非对映异构的对映异构体对。浓缩各自产物级分并在高真空下干燥得到37 mg(理论值的18％)的标题化合物(对映异构体对1)和62 mg(理论值的30％)的非对映异构的对映异构体对2。手性相上的分析HPLC柱上的保留时间(Rt)分别为8.11和8.48分钟(对映异构体对1)和9.82和10.06分钟(对映异构体对2)[柱: Daicel Chiralpak IC 5 µm 250 mm x 4.6mm; 流动相: 异己醇/乙醇/二乙胺 70:30:0.2; 流速: 1 ml/min，温度: 25℃; 检测:235 nm]。
实施例74
3-乙基-6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，100 mg (0.285 mmol)来自实施例52A的化合物和57 mg (0.343 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO 2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]得到88 mg (理论值的66%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处第一制备型HPLC(根据方法5)随后为第二 HPLC纯化(根据方法7)。
实施例75
3-乙基-6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
52 mg (0.311 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]、113 µl (0.648 mmol) N,N-二异丙基乙胺和118 mg (0.311 mmol) HATU相继添加至100 mg (0.259 mmol，纯度95%)来自实施例104A的化合物于1.7 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法7)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得103 mg (理论值的82%)标题化合物。
实施例76
6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将38 mg (0.329 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]、62 µl (0.357 mmol) N,N-二异丙基乙胺和125 mg (0.329 mmol) HATU相继添加至100 mg (0.274 mmol)来自实施例105A的化合物于3 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得95mg (理论值的75%)标题化合物。
实施例77
6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，100 mg (0.274 mmol)来自实施例105A的化合物和55 mg (0.329 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO 2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]得到116 mg (理论值的88%)标题化合物。
实施例78
6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，100 mg (0.306 mmol)来自实施例106A的化合物和62 mg (0.368 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO 2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]得到76 mg (理论值的56%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处第一制备型HPLC(根据方法5)随后为第二 HPLC纯化(根据方法7)。
实施例79
6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将36 mg (0.316 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]、59 µl (0.342 mmol) N,N-二异丙基乙胺和120 mg (0.316 mmol) HATU相继添加至100 mg (0.263 mmol)来自实施例102A的化合物于3 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得108mg (理论值的86%)标题化合物。
实施例80
6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
53 mg (0.316 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]、114 µl (0.657 mmol) N,N-二异丙基乙胺和120 mg (0.316 mmol) HATU相继添加至100 mg (0.263 mmol)来自实施例102A的化合物于3 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得78 mg (理论值的60%)标题化合物。
实施例81
6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
类似于实施例51中描述的方法，140 mg (0.312 mmol)来自实施例103A的化合物和63 mg (0.375 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO 2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]得到140 mg (理论值的79%)标题化合物。
实施例82
3-乙基-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将31 mg (0.272 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]、56 µl (0.322 mmol) N,N-二异丙基乙胺和113 mg (0.297 mmol) HATU相继添加至100 mg (0.247 mmol)来自实施例56A的化合物于2 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。这得到96 mg (理论值的75%，97%纯度)标题化合物。
实施例83
3-乙基-6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，100 mg (0.247 mmol)来自实施例56A的化合物和46 mg (0.272 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO 2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]得到79 mg (理论值的61%)标题化合物。
实施例84
5-(二氟甲基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将17 mg (0.165 mmol) 4-羟基哌啶、29 µl (0.165 mmol) N,N-二异丙基乙胺和58 mg (0.152 mmol) HATU相继添加至60 mg (0.127 mmol，纯度97%)来自实施例57A的化合物于1.9 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法6)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得60 mg (理论值的88%)标题化合物。
实施例85
5-(二氟甲基)-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将33 mg (0.274 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]、48 µl (0.274 mmol) N,N-二异丙基乙胺和96 mg (0.253 mmol) HATU相继添加至100 mg (0.211 mmol，纯度97%)来自实施例57A的化合物于3.2 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法6)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得102 mg (理论值的86%)标题化合物。
实施例86
5-(二氟甲基)-6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
31 mg (0.225 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：WO 2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]、39 µl (0.225 mmol) N,N-二异丙基乙胺和79 mg (0.208 mmol) HATU相继添加至80mg (0.173 mmol)来自实施例57A的化合物于2.5 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法6)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。在室温下与10 ml戊烷和1 ml二异丙醚的混合物搅拌20分钟、用抽吸过滤并在高真空下再一次干燥得到55 mg (理论值的55%，纯度96%)标题化合物。
实施例87
3,5-二乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，80 mg (0.220 mmol)来自实施例111A的化合物和24 mg (0.242 mmol) 4-羟基哌啶得到96 mg (理论值的97%)标题化合物。
实施例88
3,5-二乙基-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将28 mg (0.242 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]、96 µl (0.549 mmol) N,N-二异丙基乙胺和100 mg (0.263 mmol) HATU相继添加至80 mg (0.220 mmol)来自实施例111A的化合物于2 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得96mg (理论值的95%)标题化合物。
实施例89
3,5-二乙基-6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
40 mg (0.242 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]、96 µl (0.549 mmol) N,N-二异丙基乙胺和100 mg (0.263 mmol) HATU相继添加至80 mg (0.220 mmol)来自实施例111A的化合物于2 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得89 mg (理论值的85%)标题化合物。
实施例90
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，85 mg (0.196 mmol，纯度96%)来自实施例58A的化合物和22 mg (0.215 mmol) 4-羟基哌啶得到79 mg (理论值的81%)标题化合物。
实施例91
6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，85 mg (0.196 mmol，纯度96%)来自实施例58A的化合物和22 mg (0.215 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]得到44 mg (理论值的44%)标题化合物。
实施例92
6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，85 mg (0.196 mmol，纯度96%)来自实施例58A的化合物和36 mg (0.215 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]得到86 mg (理论值的83%)标题化合物。
实施例93
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将21 mg (0.208 mmol) 2-氧代哌嗪、39 µl (0.225 mmol) N,N-二异丙基乙胺和79 mg (0.208 mmol) HATU相继添加至80 mg (0.173 mmol)来自实施例100A的化合物于2.5 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法5)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得80mg (理论值的84%)标题化合物。
实施例94
3-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，80 mg (0.188 mmol)来自实施例101A的化合物和23 mg (0.226 mmol)2-氧代哌嗪得到33 mg (理论值的32%，纯度95%)标题化合物。在该情况下，通过制备型HPLC(两次，在各情况下，方法5)且最终通过与戊烷搅拌而纯化产物。
实施例95
5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，100 mg (0.274 mmol)来自实施例105A的化合物和33 mg (0.329 mmol) 2-氧代哌嗪得到106 mg (理论值的86%)标题化合物。
实施例96
5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，100 mg (0.263 mmol)来自实施例102A的化合物和32 mg (0.316 mmol) 2-氧代哌嗪得到78 mg (理论值的64%)标题化合物。
实施例97
5-(二氟甲基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将28 mg (0.281 mmol) 2-氧代哌嗪、49 µl (0.281 mmol) N,N-二异丙基乙胺和99 mg (0.260 mmol) HATU相继添加至100 mg (0.216 mmol)来自实施例57A的化合物于3.1 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC直接分离成其组分(方法6)。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。在室温下与10 ml戊烷和1 ml二异丙醚的混合物搅拌20分钟、用抽吸过滤并在高真空下再一次干燥得到78 mg (理论值的66%)标题化合物。
实施例98
3,5-二乙基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，80 mg (0.220 mmol)来自实施例111A的化合物和24 mg (0.242 mmol) 2-氧代哌嗪得到93 mg (理论值的95%)标题化合物。
实施例99
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，65 mg (0.147 mmol)来自实施例118A的化合物和17 mg (0.162 mmol) 4-羟基哌啶得到72 mg (理论值的93%)标题化合物。
实施例100
3-(2-羟基-2-苯基乙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体1)
类似于实施例43中描述的方法，50 mg (0.088 mmol)来自实施例125A的化合物得到18 mg (理论值的38%)标题化合物。
手性分析型HPLC[柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 异己烷/乙醇 1:1; 流速: 1 ml/min，温度: 30℃; 检测: 220 nm]: Rt = 6.65 min;98% ee。
实施例101
3-(2-羟基-2-苯基乙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体2)
类似于实施例43中描述的方法，50 mg (0.088 mmol)来自实施例126A的化合物得到13 mg (理论值的29%)标题化合物。
手性分析型HPLC[柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 异己烷/乙醇 1:1; 流速: 1 ml/min，温度: 30℃; 检测: 220 nm]: Rt = 4.98 min;>99% ee。
实施例102
3-(2-氟-2-苯基乙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体1)
类似于实施例43中描述的方法，75 mg (0.133 mmol)来自实施例127A的化合物得到57 mg (理论值的81%)标题化合物。在该情况下，反应时间为30分钟。
实施例103
3-(2-氟-2-苯基乙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体2)
类似于实施例43中描述的方法，58 mg (0.102 mmol)来自实施例128A的化合物得到41 mg (理论值的76%)标题化合物。在该情况下，反应时间为30分钟。
实施例104
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-苯基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
类似于实施例43中描述的方法，25 mg (0.040 mmol)来自实施例122A的化合物得到20 mg (理论值的81%，纯度95%)标题化合物。
实施例105
3-(2-羟基-2-苯基丙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
类似于实施例43中描述的方法，67 mg (0.115 mmol)来自实施例129A的化合物得到17 mg (理论值的27%)标题化合物。
实施例106
3-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例43中描述的方法，90 mg (0.167 mmol)来自实施例123A的化合物得到66 mg (理论值的79%)标题化合物。
实施例107
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体1)
将134 mg (0.252 mmol)来自实施例66的外消旋化合物溶解于4 ml异丙醇中，并且以13份通过手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体[柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5µm, 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 65:35; 流速: 15 ml/min，温度: 40℃;检测: 220 nm]。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到32 mg (理论值的47%)对映异构体1。
手性分析型HPLC[柱: LUX Cellulose 4, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 60:40; 流速: 1 ml/min，温度: 40℃; 检测: 220 nm]: Rt = 7.47 min;99.9% ee。
实施例108
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体2)
将134 mg (0.252 mmol)来自实施例66的外消旋化合物溶解于4 ml异丙醇中，并且以13份通过手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体[柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5µm, 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 65:35; 流速: 15 ml/min，温度: 40℃;检测: 220 nm]。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到53 mg (理论值的79%)对映异构体2。
手性分析型HPLC[柱: LUX Cellulose 4, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 60:40; 流速: 1 ml/min，温度: 40℃; 检测: 220 nm]: Rt = 9.67 min;99.9% ee。
实施例109
6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，65 mg (0.147 mmol)来自实施例118A的化合物和19 mg (0.162 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]得到65 mg (理论值的79%)标题化合物。
实施例110
6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，65 mg (0.147 mmol)来自实施例118A的化合物和27 mg (0.162 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO 2005/103037-A2, 实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1, 实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]得到73 mg (理论值的90%)标题化合物。
实施例111
3-乙基-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，100 mg (0.273 mmol)来自实施例104A的化合物和38 mg (0.328 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]得到98 mg (理论值的77%)标题化合物。在该情况下，反应时间为1小时。
实施例112
3-乙基-6-[(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，80 mg (0.218 mmol)来自实施例104A的化合物和44 mg (0.262 mmol) 4-乙基哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：US 2004/0067931-A1，实施例3.232 (游离碱)]得到97 mg (理论值的93%)标题化合物。
实施例113
3-乙基-6-[(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例51中描述的方法，80 mg (0.228 mmol)来自实施例52A的化合物和45 mg (0.274 mmol) 4-乙基哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：US 2004/0067931-A1，实施例3.232 (游离碱)]得到94 mg (理论值的89%)标题化合物。
实施例114
6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体1)
将120 mg (0.214 mmol)来自实施例81的外消旋化合物溶解于4 ml异丙醇中，并且以13份通过手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体[柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5µm, 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 60:40; 流速: 15 ml/min，温度: 30℃;检测: 220 nm]。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到54 mg (理论值的86%，化学纯度95%，>99% ee)对映异构体1。通过制备型HPLC(方法5)再纯化得到44 mg (理论值的73%)纯形式的标题化合物。
手性分析型HPLC[柱: LUX Cellulose 4, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 60:40; 流速: 1 ml/min，温度: 40℃; 检测: 220 nm]: Rt = 8.11 min。
实施例115
6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-3-(3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体2)
将120 mg (0.214 mmol)来自实施例81的外消旋化合物溶解于4 ml异丙醇中，并且以13份通过手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体[柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5µm, 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 60:40; 流速: 15 ml/min，温度: 30℃;检测: 220 nm]。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到58 mg (理论值的92%，化学纯度95%，>99% ee)对映异构体2。通过制备型HPLC(方法5)再纯化得到45 mg (理论值的75%)纯形式的标题化合物。
手性分析型HPLC[柱: LUX Cellulose 4, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；流动相: 异己烷/异丙醇 60:40; 流速: 1 ml/min，温度: 40℃; 检测: 220 nm]: Rt = 10.96 min。
实施例116
6-[(3,4-二羟基哌啶-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (顺-外消旋体)
类似于实施例51中描述的方法，200 mg (0.571 mmol)来自实施例52A的化合物和105 mg (0.685 mmol)外消旋的顺-3,4-二羟基哌啶盐酸盐[商业可得；文献，例如：H. H.Jensen等人, Chemistry Eur. J. 2002, 8 (5), 1218-1226]得到160 mg (理论值的62%)标题化合物。通过制备型HPLC(两次)根据方法5实施纯化。
实施例117
6-[(3,4-二羟基哌啶-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (顺-对映异构体1)
将149 mg (0.332 mmol)来自实施例116的外消旋化合物溶解于1 ml甲醇和0.5ml 异丙醇的混合物中，并且以6份通过手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体[柱:Daicel Chiralpak IC 5 µm 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 20ml/min，温度: 23℃; 检测: 220 nm]。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到49 mg (理论值的63%，化学纯度97%，95% ee)对映异构体1。随后与戊烷搅拌得到38 mg(理论值的51%)纯形式的标题化合物。
手性分析型HPLC[柱: Daicel Chiralpak IE-3, 3 µm 50 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 1 ml/min，温度: 40℃; 检测: 220 nm]: Rt = 1.96min。
实施例118
6-[(3,4-二羟基哌啶-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (顺-对映异构体2)
将149 mg (0.332 mmol)来自实施例116的外消旋化合物溶解于1 ml甲醇和0.5ml 异丙醇的混合物中，并且以6份通过手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体[柱:Daicel Chiralpak IC 5 µm 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 20ml/min，温度: 23℃; 检测: 220 nm]。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到56 mg (理论值的74%，化学纯度97%，94% ee)对映异构体2。随后与戊烷搅拌得到50 mg(理论值的67%)纯形式的标题化合物。
手性分析型HPLC[柱: Daicel Chiralpak IE-3, 3 µm 50 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 1 ml/min，温度: 40℃; 检测: 220 nm]: Rt = 1.62min。
实施例119
6-[(3,4-二羟基哌啶-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (反-外消旋体)
类似于实施例51中描述的方法，200 mg (0.571 mmol)来自实施例52A的化合物和105 mg (0.685 mmol) 外消旋的反-3,4-二羟基哌啶盐酸盐[商业可得；文献，例如：H. H.Jensen等人, Chemistry Eur. J. 2002, 8 (5), 1218-1226]得到161 mg (理论值的62%)标题化合物。通过制备型HPLC(两次)根据方法5实施纯化。
实施例120
6-[(3,4-二羟基哌啶-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (反-对映异构体1)
将146 mg (0.325 mmol)来自实施例119的外消旋化合物溶解于3 ml异丙醇中，并且以4份通过手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体[柱: Daicel Chiralpak IC 5 µm250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 40:60; 流速: 15 ml/min，温度: 35℃; 检测: 220 nm]。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到62 mg (理论值的84%)对映异构体1。
手性分析型HPLC[柱: Daicel Chiralpak IC 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相:40% 异己烷 / 60% 异丙醇，含有0.2% TFA和1% 水; 流速: 1 ml/min，温度: 40℃; 检测:220 nm]: Rt = 6.69 min; >99% ee。
实施例121
6-[(3,4-二羟基哌啶-1-基)羰基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (反-对映异构体2)
将146 mg (0.325 mmol)来自实施例119的外消旋化合物溶解于3 ml异丙醇中，并且以4份通过手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体[柱: Daicel Chiralpak IC 5 µm250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/异丙醇 40:60; 流速: 15 ml/min，温度: 35℃; 检测: 220 nm]。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到62 mg (理论值的84%)对映异构体2。
手性分析型HPLC[柱: Daicel Chiralpak IC 5 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相:40% 异己烷 / 60% 异丙醇，含有0.2% TFA和1% 水; 流速: 1 ml/min，温度: 40℃; 检测:220 nm]: Rt = 5.74 min; >99% ee。
实施例122
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将23 mg (0.228 mmol) 4-羟基哌啶、95 mg (0.249 mmol) HATU和54 µl (0.311mmol) N,N-二异丙基乙胺相继添加至80 mg (0.207 mmol)来自实施例119A的化合物于3ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC(方法5)直接分离成其组分。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得86 mg (理论值的88%)标题化合物。
实施例123
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例122中描述的方法，100 mg (0.249 mmol)来自实施例120A的化合物和30 mg (0.298 mmol) 4-羟基哌啶得到70 mg (理论值的58%)标题化合物。
实施例124
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例122中描述的方法，80 mg (0.207 mmol)来自实施例119A的化合物和26 mg (0.228 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]得到87 mg (理论值的83%，纯度96%)标题化合物。
实施例125
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例122中描述的方法，80 mg (0.207 mmol)来自实施例119A的化合物和41 mg (0.249 mmol) 4-乙基哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：US 2004/0067931-A1，实施例3.232 (游离碱)]得到86 mg (理论值的83%)标题化合物。
实施例126
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例122中描述的方法，80 mg (0.207 mmol)来自实施例119A的化合物和38 mg (0.228 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO 2005/103037-A2，实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1，实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]得到88 mg (理论值的85%)标题化合物。
实施例127
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例122中描述的方法，100 mg (0.249 mmol)来自实施例120A的化合物和34 mg (0.298 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]得到82 mg (理论值的66%)标题化合物。
实施例128
3,5-二乙基-6-[(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例122中描述的方法，80 mg (0.220 mmol)来自实施例111A的化合物和44 mg (0.263 mmol) 4-乙基哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：US 2004/0067931-A1，实施例3.232 (游离碱)]得到100 mg (理论值的95%)标题化合物。
实施例129
5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将16 mg (0.162 mmol) 哌嗪-2-酮、67 mg (0.176 mmol) HATU和64 µl (0.367mmol) N,N-二异丙基乙胺相继添加至65 mg (0.147 mmol)来自实施例118A的化合物于2ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC(方法5)直接分离成其组分。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得69 mg (理论值的77%)标题化合物。
实施例130
3-乙基-5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将33 mg (0.328 mmol)哌嗪-2-酮、125 mg (0.328 mmol) HATU和62 µl (0.355mmol) N,N-二异丙基乙胺相继添加至100 mg (0.273 mmol)来自实施例104A的化合物于3ml 无水DMF中的溶液。在室温下1小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC(方法5)直接分离成其组分。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得95 mg (理论值的77%)标题化合物。
实施例131
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例122中描述的方法，80 mg (0.207 mmol)来自实施例119A的化合物和23 mg (0.228 mmol)哌嗪-2-酮得到49 mg (理论值的50%)标题化合物。通过制备型HPLC(两次)根据方法5实施纯化。
实施例132
3-(2-羟基-2-苯基丙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体1)
将35 mg (0.065 mmol)来自实施例105的外消旋化合物溶解于6 ml 异己烷/乙醇(1:1)中，并且以3份通过手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体[柱: DaicelChiralpak ID 5 µm 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 20 ml/min，温度: 35℃; 检测: 220 nm]。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到11mg (理论值的62%)对映异构体1。
手性分析型HPLC[柱: Daicel Chiralpak IB-3, 3 µm 50 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 1 ml/min，温度: 40℃; 检测: 220 nm]: Rt = 1.23min; >99% ee。
实施例133
3-(2-羟基-2-苯基丙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体2)
将35 mg (0.065 mmol)来自实施例105的外消旋化合物溶解于6 ml 异己烷/乙醇(1:1)中，并且以3份通过手性相上的制备型HPLC分离成对映异构体[柱: DaicelChiralpak ID 5 µm 250 mm x 20 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 20 ml/min，温度: 35℃; 检测: 220 nm]。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到10mg (理论值的57%)对映异构体2。
手性分析型HPLC[柱: Daicel Chiralpak IB-3, 3 µm 50 mm x 4.6 mm; 流动相: 异己烷/乙醇 50:50; 流速: 1 ml/min，温度: 40℃; 检测: 220 nm]: Rt = 1.10min; >99% ee。
实施例134
3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3-甲基丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将135 mg (0.300 mmol)来自实施例130A的化合物溶解于5 ml乙醇/THF (1:1)中，并添加360 µl (0.360 mmol)氢氧化锂于水中的1 M 溶液。在室温下搅拌约16小时之后，添加250 µl 冰乙酸并将反应混合物用约200 ml乙酸乙酯稀释。将混合物相继用水洗涤两次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。经无水硫酸镁干燥之后，过滤混合物并浓缩至干燥。获得115 mg (理论值的94%)标题化合物。
实施例135
3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例134中描述的方法，150 mg (0.306 mmol)来自实施例131A的化合物得到127 mg (理论值的92%)标题化合物。此处，在室温下最后将产物用10 ml戊烷和2 ml乙醚的混合物搅拌10分钟。
实施例136
3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3,4,4-三氟丁-3-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将69 mg (0.143 mmol)来自实施例132A的化合物溶解于2.5 ml乙醇/THF (1:1)中，并添加158 µl (0.158 mmol)氢氧化锂于水中的1 M 溶液。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物浓缩至干燥。将残余物溶解于3 ml二氯甲烷和1 ml水中并剧烈搅拌。然后经由Extrelut®-NT3柱体分离掉水相。浓缩有机相并在高真空下干燥残余物得到57 mg (理论值的89%，98%纯度)标题化合物。
实施例137
5-(二氟甲基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-异丁基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将28 mg (0.279 mmol) 4-羟基哌啶、106 mg (0.279 mmol) HATU和53 µl(0.302 mmol) N,N-二异丙基乙胺相继添加至100 mg (0.232 mmol)来自实施例138A的化合物于3 ml 无水DMF中的溶液。在室温下约16小时的反应时间之后，反应混合物通过制备型HPLC(方法5)直接分离成其组分。合并并浓缩产物级分，并在高真空下干燥残余物。获得102 mg (理论值的85%)标题化合物。
实施例138
5-(二氟甲基)-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-3-异丁基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例137中描述的方法，100 mg (0.232 mmol)来自实施例138A的化合物和32 mg (0.279 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]得到55 mg (理论值的44%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处第一制备型HPLC纯化(根据方法5)随后为第二 HPLC纯化：[柱: KinetixC18, 5 µm, 100 mm x 21.5 mm; 流动相: 50% 水，45% 乙腈，5%甲酸(1%，于水中); 流速:25 ml/min，温度: 25℃; 检测: 210 nm]。
实施例139
5-(二氟甲基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-异丁基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例137中描述的方法，100 mg (0.241 mmol)来自实施例139A的化合物和29 mg (0.290 mmol) 4-羟基哌啶得到109 mg (理论值的90%)标题化合物。
实施例140
5-(二氟甲基)-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-3-异丁基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138中描述的方法，100 mg (0.241 mmol)来自实施例139A的化合物和33 mg (0.279 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]得到47 mg (理论值的38%)标题化合物。
实施例141
5-(二氟甲基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例137中描述的方法，55 mg (0.137 mmol)来自实施例148A的化合物和17 mg (0.165 mmol) 4-羟基哌啶得到54 mg (理论值的81%)标题化合物。
实施例142
5-(二氟甲基)-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-3-丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例137中描述的方法，55 mg (0.137 mmol)来自实施例148A的化合物和19 mg (0.165 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]得到56 mg (理论值的78%，纯度95%)标题化合物。
实施例143
3-乙基-5-(氟甲基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例137中描述的方法，40 mg (0.109 mmol)来自实施例149A的化合物和13 mg (0.130 mmol) 4-羟基哌啶得到46 mg (理论值的93%)标题化合物。在该情况下，反应时间为1小时，并且通过制备型HPLC的纯化根据方法19实施。
实施例144
3-乙基-5-(氟甲基)-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例137中描述的方法，60 mg (0.163 mmol)来自实施例149A的化合物和30 mg (0.195 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]得到53 mg (理论值的69%)标题化合物。在该情况下，反应时间为1小时，并且通过制备型HPLC的纯化根据方法19实施。
实施例145
3-乙基-5-(1-氟乙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
类似于实施例137中描述的方法，11 mg (0.029 mmol)来自实施例150A的化合物和3.5 mg (0.035 mmol) 4-羟基哌啶得到13 mg (理论值的97%)标题化合物。在该情况下，反应时间为1小时，并且通过制备型HPLC的纯化根据方法19实施。
实施例146
3-乙基-5-(1-氟乙基)-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
类似于实施例137中描述的方法，80 mg (0.178 mmol，纯度85%)来自实施例150A的化合物和32 mg (0.213 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：J. M.McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]得到46 mg (理论值的53%)标题化合物。在该情况下，反应时间为1小时，并且通过制备型HPLC的纯化根据方法19实施。
实施例147
3-乙基-5-(1-氟乙基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
类似于实施例137中描述的方法，100 mg (0.222 mmol，纯度85%)来自实施例150A的化合物和27 mg (0.267 mmol) 2-氧代哌嗪得到72 mg (理论值的66%，纯度95%)标题化合物。在该情况下，反应时间为1小时，并且通过制备型HPLC的纯化根据方法19实施。
实施例148
3-乙基-5-(1-氟乙基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体1)
将60 mg (0.123 mmol)来自实施例147的外消旋化合物溶解于7 ml甲醇/乙醇/乙腈(1:1:1) 中，并且以4份通过手性相上的制备型SFC-HPLC分离成对映异构体[柱: DaicelChiralpak IC 5 µm 250 mm x 20 mm; 流动相: 二氧化碳/乙醇 75:25; 流速: 60 ml/min，温度: 40℃; 检测: 210 nm]。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到12 mg (理论值的42%)对映异构体1。
手性分析型SFC[柱: Daicel Chiralpak IC 3 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相:二氧化碳/甲醇 95:5 → 50:50; 流速: 3 ml/min，温度: 40℃; 检测: 210 nm]: Rt =2.91 min; >99% ee。
实施例149
3-乙基-5-(1-氟乙基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (对映异构体2)
将60 mg (0.123 mmol)来自实施例147的外消旋化合物溶解于7 ml甲醇/乙醇/乙腈(1:1:1) 中，并且以4份通过手性相上的制备型SFC-HPLC分离成对映异构体[柱: DaicelChiralpak IC 5 µm 250 mm x 20 mm; 流动相: 二氧化碳/乙醇 75:25; 流速: 60 ml/min，温度: 40℃; 检测: 210 nm]。这，在浓缩产物级分并在高真空下干燥残余物之后，得到12 mg (理论值的42%)对映异构体2。
手性分析型SFC[柱: Daicel Chiralpak IC 3 µm 250 mm x 4.6 mm; 流动相:二氧化碳/甲醇 95:5 → 50:50; 流速: 3 ml/min，温度: 40℃; 检测: 210 nm]: Rt =3.48 min; >99% ee。
实施例150
5-(二氟甲基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例137中描述的方法，100 mg (0.240 mmol)来自实施例154A的化合物和29 mg (0.288 mmol) 4-羟基哌啶得到93 mg (理论值的77%)标题化合物。
实施例151
5-(二氟甲基)-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-3-丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例137中描述的方法，100 mg (0.240 mmol)来自实施例154A的化合物和33 mg (0.165 mmol) 4-甲基哌啶-4-醇[商业可得；文献，例如：J. M. McManus等人, J. Med. Chem. 1965, 8 (6), 766-776]得到65 mg (理论值的52%)标题化合物。与上述方法的不同在于，此处第一制备型HPLC纯化(根据方法5)随后为第二 HPLC纯化：[柱: XBridgeC18, 5 µm, 100 mm x 30 mm; 流动相: 水/乙腈/1%氨水 55:40:5; 流速: 75 ml/min，温度: 40℃; 检测: 210 nm]。
实施例152
6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-3-异丁基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例122中描述的方法，100 mg (0.264 mmol)来自实施例160A的化合物和53 mg (0.317 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO 2005/103037-A2，实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1，实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]得到106 mg (理论值的81%)标题化合物。在该情况下，反应时间为30分钟。
实施例153
3-(环丙基甲基)-6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例122中描述的方法，100 mg (0.266 mmol)来自实施例161A的化合物和53 mg (0.319 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO 2005/103037-A2，实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1，实施例105 / 步骤1 (盐酸盐)]得到45 mg (理论值的34%)标题化合物。在该情况下，反应时间为30分钟。
实施例154
6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (外消旋体)
类似于实施例122中描述的方法，99 mg (0.166 mmol，纯度66%)来自实施例162A的化合物和33 mg (0.199 mmol) 4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐[商业可得；文献，例如：WO 2005/103037-A2，实施例A3b (游离碱); US 2011/ 288065-A1，实施例105 / 步骤1(盐酸盐)]得到37 mg (理论值的44%)标题化合物。此处，反应时间为30分钟。
B. 药理学效力的评价
根据本发明的化合物的药理学活性可通过体外和体内研究证明，如本领域技术人员已知。随后的应用实施例描述根据本发明的化合物的生物学作用，而本发明不限于这些实施例。
B-1. 用于测定A2b受体活性和腺苷受体选择性的细胞体外测试
人腺苷A2b受体的选择性拮抗剂的鉴定和根据本发明的化合物效力和选择性的定量在针对人腺苷受体A1、A2a、A2b 和A3的重组细胞系的帮助下实施。这些细胞系最初衍生自仓鼠的卵巢上皮细胞(中国仓鼠卵巢，CHO-K1，美国典型培养物保藏中心，Manassas，VA20108，USA)。除了用于测试对A1、A2a和A2b受体的效力的分别的重组表达的腺苷受体以外，所述细胞系含有报道基因构建体，其中萤火虫(萤火虫(Photinus pyralis))萤光素酶的表达在启动子的控制下，所述启动子可以经由细胞内信号级联通过用(无亚型选择性)腺苷受体激动剂NECA (5'-N-乙基甲酰胺基腺苷)刺激该受体而活化[S.J. Hill, J.G. Baker,S. Rhees, Curr. Opin. Pharmacol. 1, 526-532 (2001)]。
在A2a和A2b细胞系的情况下，这是具有多个cAMP响应元件(CRE)的最小启动子。NECA对Gs-偶联的A2b或A2a受体的刺激经由形成cAMP最终导致萤光素酶表达的CRE依赖性诱导，其在用NECA开始孵育之后3小时使用检测溶液在合适的光度计中进行检测。为了测试拮抗剂，首先，在预实验中，测定在考虑的测试当天导致荧光素酶表达的半最大刺激的NECA的浓度(EC50浓度)。通过该EC50浓度的NECA与待测试的物质的联合孵育，可能测定它们的拮抗活性。
用于测试Gi-偶联的A1受体的细胞系含有不同的报道基因构建体，其中萤火虫荧光素酶的表达在NFAT(活化的T细胞的核因子)启动子的控制下。除了A1受体和NFAT报道基因以外，该细胞系还用独立地或作为融合基因的编码混杂Gα16蛋白的其它基因稳定地转染[T.T. Amatruda, D.A. Steele, V.Z. Slepak, M.I. Simon, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 5587-5591 (1991)]。所得测试细胞反应以便用增加的细胞内钙浓度刺激通常Gi-偶联的A1受体，其然后导致NFAT依赖性荧光素酶表达。用于针对A1受体测试拮抗剂的实验程序对应于用A2a和A2b细胞系测试的程序。
生成A3受体细胞系过程中，还实施A3受体和混杂Gα16蛋白的共转染，此处受体的刺激还导致增加的细胞内钙浓度。然而，在A3受体测试中，这种钙的增加直接经由钙敏感性光蛋白Photina®测量[S. Bovolenta, M. Foti, S. Lohmer, S. Corazza, J. Biomol. Screen. 12, 694-704 (2007)]。测定NECA的EC50浓度之后，在与物质预孵育5-10分钟之后通过在能够分配的合适光度计中的测量位置中添加该EC50浓度而测量该物质的作用。
来自A2b受体测定的个别工作实施例的IC50值在下表1中给出(在一些情况下，作为多次独立的个别测定的平均值且四舍五入至两个有效数字)：
。
B-2. LL29成纤维细胞的NECA诱导的IL-6释放的测量
用腺苷或腺苷类似物5'-N-乙基甲酰胺基腺苷(NECA)刺激成纤维细胞导致释放促炎性和促纤维化细胞因子IL-6的释放，这可以通过A2b受体的抑制进行防止。
因此，人成纤维细胞系LL29的汇合细胞用测试物质处理，并用NECA (10 µM)刺激。24小时的孵育时间之后，去除细胞上清液，并通过ELISA (Quantikine® IL6 ELISA, R&DSystems, Minneapolis, USA)测定细胞上清液中的人IL-6。
来自该测定的代表性工作实施例的IC50值在下表2中给出(在一些情况下，作为多次独立的个别测定的平均值且四舍五入至两个有效数字)：
。
B-3. 野百合碱诱导的肺高压的动物模型
大鼠的野百合碱诱导的肺高压是肺高压的广泛使用的动物模型。双吡咯烷类生物碱野百合碱在皮下注射之后在肝脏中代谢成有毒的吡咯野百合碱，并且在几天内导致肺循环中的内皮损伤，随后重塑小肺动脉(血管中层过度生长，重新肌化)。单一皮下注射足以在大鼠中在4周内诱导显著的肺高压[Cowan等人, Nature Med. 6, 698-702 (2000)]。
雄性Sprague-Dawley大鼠用于该模型。在第0天，动物接受60 mg野百合碱/kg的皮下注射。用测试物质处理动物(通过管饲法，通过添加至饲料或饮用水，使用渗透性微型泵，通过皮下或腹膜内注射或通过吸入)最早在野百合碱注射之后14天开始，并延长至少14天的时段。在研究结束时，血液动力学检查动物。对于血流动力学测量，首先用戊巴比妥(60mg/kg)麻醉大鼠。然后，将动物切开气管并人工通气(频率：60次呼吸/分钟；吸气呼气比：50：50；呼气末正压：1 cm H2O；呼吸容量：10 ml/kg的体重；FIO2：0.5)。通过吸入性异氟烷麻醉维持麻醉。使用Millar微尖导管在左颈动脉测定全身血压。将聚乙烯导管经由右颈静脉推进至右心室，以测定右心室压力。血液动力学测量之后，移取心脏，测定右心室与左心室(包括隔膜)的比率，并将所述组织深度冷冻用于表达分析。同样移取肺，将肺的左半边固定于福尔马林中用于组织病理学检查，并将肺的右半边深度冷冻用于表达分析。此外，获得血浆样品，以测定生物标志物(例如proBNP)和血浆物质浓度。
B-4. SU5416/低氧诱导的肺高压的动物模型
大鼠的SU5416/缺氧诱导的肺高压是肺高压的广泛使用的动物模型。通过VEGF受体拮抗剂SU5416的注射组合缺氧，可以增强降低的氧含量的影响，导致丛状病变的形式的内皮中的变化。通常20 mg/kg的单次皮下注射，与缺氧(即通过血管收缩的增加的血管剪切力，其足以诱导严重的肺高压)组合[Oka等人,Circ. Res. 100, 923-929 (2007)]。
雄性Sprague-Dawley大鼠或Dahl-Salz大鼠用于该模型。在第0天，动物接受SU5416的皮下注射并保持于受控的低氧气氛(10％氧气)中。相应的对照大鼠接受媒介物的注射并保持在常氧条件下。至少14天的长期缺氧与随后至少28天的常氧导致发展肺高压，其可以在功能和形态上得到证明。用测试物质处理动物(通过管饲法，通过添加至饲料或饮用水，使用渗透性微型泵，通过皮下或腹膜内注射或通过吸入)在SU5416注射之后14天并在最早将动物保持于受控低氧气氛中开始时开始，并延长至少14-28天的时段。
在研究结束时，血液动力学检查动物。对于血液动力学测量，首先用戊巴比妥(60mg/kg)麻醉大鼠。然后，将动物切开气管并人工通气(频率：60次呼吸/分钟；吸气呼气比：50：50；呼气末正压：1 cm H2O；呼吸容量：10 ml/kg的体重；FIO2：0.5)。通过吸入性异氟烷麻醉维持麻醉。使用Millar微尖导管在左颈动脉测定全身血压。将聚乙烯导管经由右颈静脉推进至右心室，以测定右心室压力。血液动力学测量之后，移取心脏，测定右心室与左心室(包括隔膜)的比率，并将所述组织深度冷冻用于表达分析。同样移取肺，将肺的左半边固定于福尔马林中用于组织病理学检查，并将肺的右半边深度冷冻用于表达分析。此外，获得血浆样品，以测定生物标志物(例如proBNP)和血浆物质浓度。
B-5. 博莱霉素诱导的肺纤维化的动物模型
小鼠或大鼠中的博来霉素诱导的肺纤维化是肺纤维化的广泛使用的动物模型。博莱霉素是肿瘤学中用于治疗睾丸肿瘤和霍奇金和非霍奇金肿瘤的糖肽抗生素。其经肾消除，具有约3小时的半衰期，且，作为细胞抑制剂，影响分裂周期的各个阶段[Lazo等人,Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50(1994)]。其抗肿瘤效果基于对DNA的氧化破坏作用[Hay等人, Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991)]。肺组织当暴露于博莱霉素时处于特定风险，因为其仅含有少量的半胱氨酸水解酶，所述半胱氨酸水解酶，在其它组织中，导致博莱霉素的失活。施用博莱霉素之后，动物患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，随后发展肺纤维化。
博莱霉素的施用可以通过单一或重复的气管内、吸入性、静脉内或腹膜内施用。用测试物质处理动物(通过管饲法，通过添加至饲料或饮用水，使用渗透性微型泵，通过皮下或腹膜内注射或通过吸入)在第一次博莱霉素施用当天或治疗上3-14天以后开始，并延长2-6周的时段。在研究结束时，实施细支气管-肺泡灌洗，以测定细胞含量和促炎症和促纤维化标志物和肺纤维化的组织学评价。
B-6. DQ12石英-诱导的肺纤维化的动物模型
小鼠或大鼠中的DQ12石英诱导的肺纤维化是肺纤维化的广泛使用的动物模型[Shimbori等人, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]。DQ12石英是由于破裂或研磨而具有高活性的石英。在小鼠和大鼠中，DQ12石英的气管内或吸入性施用导致肺泡蛋白沉积和随后间质性肺纤维化。所述动物接受DQ12石英的单一或重复气管内或吸入性滴注。用测试物质处理动物(通过管饲法，通过添加至饲料或饮用水，使用渗透性微型泵，通过皮下或腹膜内注射或通过吸入)在第一次硅酸盐滴注当天或治疗上3-14天以后开始，并延长3-12周的时段。在研究结束时，实施细支气管-肺泡灌洗，以测定细胞含量和促炎症和促纤维化标志物和肺纤维化的组织学评价。
B-7. DQ12石英或FITC诱导的肺炎症的动物模型
在小鼠和大鼠中，DQ12石英或异硫氰酸荧光素(FITC)的气管内施用导致肺中的炎症[Shimbori等人, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]。在DQ12石英或FITC的滴注当天或一天后，用测试物质处理动物24小时直至7天的持续时间(通过管饲法，通过添加至饲料或饮用水，使用渗透性微型泵，通过皮下或腹膜内注射或通过吸入)。在实验结束时，实施细支气管-肺泡灌洗，以测定细胞含量和促炎症和促纤维化标志物。
B-8. 弹性蛋白酶-诱导的肺气肿的动物模型
在小鼠、大鼠或仓鼠中，弹性蛋白酶-诱导的肺气肿是广泛使用的肺气肿的动物模型[Sawada等人, Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007)]。动物接受猪胰腺弹性蛋白酶的经口气管滴注。动物的处理在滴注猪胰腺弹性蛋白酶当天开始，并延长3周的时段。在研究结束时，实施肺泡形态学测量。
B-9. 小鼠和大鼠中的永久冠状动脉结扎的动物模型
将小鼠或大鼠在麻醉笼中用5％异氟醚麻醉，插管，连接至通风泵并用2%异氟烷/N2O/O2通风。通过加热垫将体温保持在37-38℃。Temgesic®作为止痛药施用。第三和第四肋之间横向打开胸部，并暴露心脏。将左心室(LAD)的冠状动脉用通过其起源下方(左心房下方)正下面的闭合线永久结扎。再次闭合胸腔，并缝合肌肉层和表皮。从手术当天或直至一周后，用测试物质处理动物4-8周的时段(通过管饲法，通过添加至饲料或饮用水，使用渗透性微型泵，通过皮下或腹膜内注射或通过吸入)。包括的进一步对照是其中仅进行外科手术、但不进行LAD闭合的假手术组。
在实验结束时，再次麻醉动物[1.5％异氟烷(小鼠)、2％异氟烷(大鼠)/N2O/空气]，将压力导管经由颈动脉引入左心室。在那里测量心率、左心室压力(LVP)、左心室舒张末期压(LVEDP)、收缩(dp/dt)和松弛速率(tau)，并在Powerlab系统(AD Instruments,ADI-PWLB-4SP)和Chart5软件(SN 425-0586)的帮助下进行分析。然后取血液样品以测定该物质和血浆生物标志物的血液水平，并将动物处死。移取心脏(心室、左心室加上隔膜、右心室)、肝、肺、肾并称重。
C. 药物组合物的工作实施例
根据本发明的化合物可以以如下方式转化成药物制剂：
片剂：
组成：
100 mg根据本发明的化合物，50 mg乳糖(一水合物)，50 mg玉米淀粉(天然的)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, 德国)，和2 mg硬脂酸镁。
片剂重量212 mg，直径8 mm，曲率半径12 mm。
生产：
使用PVP于水中的5%溶液(w/w)，将根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。将颗粒干燥并与硬脂酸镁混合5分钟。在常规压片机中压制该混合物(关于片剂的形式，参见上面)。用于压制的指导值使用15 kN的压力。
可以口服施用的混悬液：
组成：
1000 mg根据本发明的化合物，1000 mg乙醇(96%)，400 mg Rhodigel®(黄原胶，来自FMC, Pennsylvania, USA)，和99 g水。
10 ml口服混悬液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产：
将Rhodigel悬浮于乙醇中；将根据本发明的化合物添加至所述悬浮液。添加水，同时搅拌。将所述混合物搅拌约6 h，直至Rhodigel溶胀完成。
用于口服施用的溶液：
组成：
500 mg根据本发明的化合物，2.5 g聚山梨酯和97 g聚乙二醇400。20 g口服液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产：
在搅拌下，将根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。继续搅拌操作，直至根据本发明的化合物溶解完全。
静脉内溶液：
以低于生理上可接受的溶剂(例如等渗盐水溶液、5%葡萄糖溶液和/或30% PEG400溶液)中的饱和溶解度的浓度，溶解根据本发明的化合物。溶液经受无菌过滤，并分装于无菌且无热原的注射容器中。

Claims (22)

1.式(I)的化合物
其中
R1代表氢、甲基或乙基，其中甲基和乙基可以被氟最多达三取代，
R2代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、2，2-二氟乙烯基、3，3-二氟烯丙基或炔丙基或代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar代表苯基或具有最多达两个环氮原子的5-或6-元杂芳基，
其中苯基和杂芳基可以被相同或不同的选自以下的基团单或二取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，
R4A代表氢、氟或甲基，
R4B代表氢、氟、甲基、三氟甲基、羟基或甲氧基，
或
R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，
R8代表甲基或三氟甲基
且
R9A和R9B彼此独立地代表氢、甲基或三氟甲基，
R3代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-环烷基或[(C3-C7)-环烷基]甲基，
其中烷基和烯基可以被氟最多达三取代且环烷基可以被氟最多达二取代，
且
其中在烷基和环烷基中，最多达两个CH2基团可以被-O-或-S-替代，条件是这样的包括尿嘧啶N1-原子的杂原子之间存在至少两个碳原子，
且
环A代表下式的单环或双环氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点，
R5代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，
R6A和R6B各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
R10A代表甲基、乙基、羟基或甲氧基，
且
R10B代表氢、甲基或乙基，
和它们的盐。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
R1代表甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基或1-氟乙基，
R2代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、3，3-二氟烯丙基或炔丙基或代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar代表苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基可以被氟、氯、甲基或甲氧基取代，
R4A代表氢、氟或甲基，
R4B代表氢、氟、甲基、羟基或甲氧基，
或
R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
且
R9A代表氢、甲基或三氟甲基，
R3代表(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C3-C6)-环烷基或[(C3-C6)-环烷基]甲基，其中烷基和烯基可以被氟最多达三取代且环烷基可以被氟最多达二取代，且
其中在烷基和环烷基中，一个CH2基团可以被-O-或-S-替代，条件是这样的杂原子和尿嘧啶N1-原子之间存在至少两个碳原子，
且
环A代表下式的氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点，
R5代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，
R6A和R6B彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
且
R10A代表甲基或乙基，
和它们的盐。
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中
R1代表甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基，
R2代表甲基、乙基、异丙基或炔丙基或代表下式的基团
其中*表示与CH2基团的连接点，
Ar代表苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，
其中苯基可以在间位或对位被氟取代或在邻位被氟、氯或甲基取代，
R4A代表氢、氟或甲基，
R4B代表氢、氟、甲基、羟基或甲氧基，
或
R4A和R4B彼此连接并与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
且
R9A代表甲基或三氟甲基，
R3代表2，2，2-三氟乙基、3，3-二氟丙-2-烯-1-基、甲氧基甲基、(三氟甲氧基)甲基或[(三氟甲基)硫烷基]甲基，
且
环A代表下式的氮杂杂环
其中**表示与羰基的连接点，
且
R5代表氢、甲基、三氟甲基、羟基甲基或乙基，
和它们的盐。
4.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
5.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的5-(二氟甲基)-6-{[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-3-(2-苯基乙基)-1-(3，3，3-三氟丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
6.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的5-(二氟甲基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-(3，3，3-三氟丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
7.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的3-(2-氟-2-苯基乙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(对映异构体1)
8.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的3-乙基-6-[(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
9.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
10.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的3-(2-羟基-2-苯基乙基)-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(对映异构体1)
11.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-(3，3，3-三氟丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
12.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是下式的5-甲基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-3-(2-苯基乙基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
13.用于制备如权利要求1至3任一项中所定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于，
[A-1]式(II)的化合物
其中R1和R2具有权利要求1至3中给出的含义
且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
在碱存在的情况下用式(III)的化合物烷基化
其中R3具有权利要求1至3中给出的含义
且
X1代表离去基团，
以得到式(IV)的化合物
其中R1、R2、R3和T1具有上面给出的含义，
然后分裂酯基T1，且以该方式获得的式(V)的羧酸
其中R1、R2和R3具有上面给出的含义，
然后在羧基官能团的活化下与式(VI)的胺偶联
其中环A具有权利要求1至3中给出的含义，或
[A-2]式(II)的化合物
其中R1、R2和T1具有上面给出的含义，
首先通过酯基T1的分裂转化成式(VII)的羧酸
其中R1和R2具有上面给出的含义，
然后在羧基官能团的活化下与式(VI)的胺偶联
其中环A具有上面给出的含义，
以得到式(VIII)的化合物
其中R1、R2和环A具有上面给出的含义，
且然后将其在碱存在的情况下用式(III)的化合物烷基化
其中R3和X1具有上面给出的含义，
或
[B]首先将N3保护的式(IX)的化合物
其中R1和T1具有上面给出的含义
且
R7A和R7B彼此独立地代表氢或甲氧基，
在碱存在的情况下用式(III)的化合物烷基化
其中R3和X1具有上面给出的含义，
以得到式(X)的化合物
其中R1、R3、R7A、R7B和T1具有上面给出的含义，
然后将N3-苄基和酯基T1通过用强路易斯酸处理而同时分裂，以该方式获得的式(XI)的羧酸
其中R1和R3具有上面给出的含义，
然后在羧基官能团的活化下与式(VI)的胺偶联
其中环A具有上面给出的含义，
以得到式(XII)的化合物
其中R1、R3和环A具有上面给出的含义，
且将后者然后或者(a)在碱存在的情况下与式(XIII)的化合物反应
其中R2具有上面给出的含义
且
X2代表离去基团，
或者(b)在合适的膦和偶氮二羧酸酯存在的情况下与式(XIV)的化合物反应
其中R2具有上面给出的含义，
并且将以该方式制备的式(I)的化合物任选地用适当的酸转化成它们的盐。
14.根据权利要求13的方法，其中离去基团是氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
15.根据权利要求13的方法，其中强路易斯酸是三氯化铝。
16.用于制备式(II-C)的化合物的方法
其中R2具有权利要求1至3中给出的含义，
R1F代表二氟甲基或三氟甲基
且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
其特征在于，将式(XIX)的化合物
其中R2具有上面给出的含义，
用磷酰氯转化成式(XXIV)的化合物
其中R2具有上面给出的含义，
然后在过量吡啶存在的情况下与式(XXV)的酸酐反应
其中R1F具有上面给出的含义，
以得到式(XXVI)的内铵盐化合物
其中R1F和R2具有上面给出的含义，
且其在碱存在的情况下与式(XXI)的α-巯基乙酸酯缩合
其中T1具有上面给出的含义，
以得到化合物(II-C)。
17.如权利要求1至12中任一项所定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
18.如权利要求1至12中任一项所定义的化合物，其用于治疗和/或预防特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化、心肌梗塞、心脏衰竭和镰状细胞贫血的方法中。
19.如权利要求1至12中任一项所定义的化合物用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物的用途：特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化、心肌梗塞、心脏衰竭和镰状细胞贫血。
20.药物，其包含如权利要求1至12中任一项所定义的化合物与一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂的组合。
21.药物，其包含如权利要求1至12中任一项所定义的化合物与一种或多种其它活性化合物的组合，所述其它活性化合物选自PDE 5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂和/或细胞毒性剂和/或信号转导级联抑制化合物。
22.根据权利要求20或21的药物，其用于治疗和/或预防特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化、心肌梗塞、心脏衰竭和镰状细胞贫血。
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