CN107428691A - 取代的n‑双环‑2‑芳基喹啉‑4‑甲酰胺及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及新型的取代的N‑双环‑2‑芳基喹啉‑4‑甲酰胺衍生物、其制备方法、其独自或联合用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防纤维化和炎性疾病的药剂的用途。
Description
本申请涉及新型的取代的N-双环-2-芳基喹啉-4-甲酰胺衍生物、其制备方法、其独自或联合用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防纤维化和炎性疾病的药剂的用途。
前列腺素F2alpha（PGF2α）是生物活性前列腺素家族的一部分，其是花生四烯酸的衍生物。在通过A2磷脂酶从膜磷脂释放后，花生四烯酸被环氧合酶氧化成前列腺素H2（PGH2），其被PGF合成酶进一步转化成PGF2α。PGF2α也可以由其它前列腺素如PGE2或PGD2以小得多的比例通过酶法形成 [Watanabe等人, J. Biol. Chem. 1985, 260,7035-7041]。PGF2α不储存，而是在合成后立即释放，因此其局部表现出其作用。PGF2α是不稳定分子（t1/2< 1分钟），其在肺、肝和肾中通过酶法快速重排以产生非活性代谢产物15-酮基二氢-PGF2α[Basu等人, Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-110]。15-酮基二氢-PGF2α在血浆中和稍后在尿液中在生理学和病理生理学条件下都可相对大量检出。
PGF2α的生物作用经由膜上的受体、PGF2α受体或所谓FP受体的结合和活化产生。FP受体是以七个跨膜域为特征的G蛋白偶联的受体之一。除人FP受体外，也可以克隆小鼠和大鼠的FP受体 [Abramovitz等人,J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636；Sugimoto等人, J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360；Kitanaka等人, Prostaglandins 1994,48, 31-41]。在人体中存在FP受体的两种同种型FPA和FPB。FP受体是选择性最低的前列腺素类受体，因为PGF2α以及PGD2和PGE2都以纳摩尔亲和力结合到其上 [Woodward等人,Pharmacol. Rev.2011, 63, 471-538]。FP受体的刺激主要造成磷脂酶C的Gq依赖性活化，这造成钙的释放和二酰基甘油依赖性蛋白激酶C（PKC）的活化。提高的细胞内钙水平导致钙调素介导的肌球蛋白轻链激酶（MLCK）刺激。除偶联到G蛋白Gq上，FP受体也可经由G12/G13活化Rho/Rho激酶信号转导级联，或可经由Gi偶联刺激Raf/MEK/MAP信号通路 [Woodward等人, Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]。
PGF2α参与许多生理功能，例如卵巢功能、胚胎发育、子宫内膜变化、子宫收缩和黄体溶解的调节，和参与阵痛和分娩的诱发。PGF2α也在子宫内膜中的上皮细胞中合成，在此其刺激细胞增殖 [Woodward等人,Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]。此外，PGF2α是平滑肌收缩、血管收缩和支气管收缩的强力刺激物，并参与急性和慢性炎性过程 [Basu,Mol. Cells2010, 30, 383-391]。在肾中，PGF2α参与水吸收、尿钠排泄和利尿。在眼睛中，PGF2α调节眼内压。PGF2α也在骨代谢中起到重要作用：前列腺素刺激无机磷酸盐的钠依赖性转运至成骨细胞并促进成骨细胞中的白细胞介素-6和血管内皮生长因子（VEGF）的释放；此外，PGF2α是强有丝分裂原和成骨细胞的存活因子 [Agas等人, J. Cell Physiol.2013, 228, 25-29]。此外，据显示，在各种心血管功能障碍，如心肌纤维化、心肌梗死和高血压中牵涉PGF2α-FP受体活化 [Zhang等人, Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1-7；Ding等人, Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2012, 44, 1031-1039；Ding等人, J. Mol. Med., 2014, 6, 629-640]。此外，PGF2α受体（FP）参与关节炎和骨形态发生蛋白（BMP）的信号级联的调节并促进软骨细胞的分化 [Kim等人, Biochim. Biophys. Acta, 2015,1853, 500-512]。已经为发情同期化和为影响人类生殖功能开发出以及为降低眼内压以治疗青光眼使用PGF2α的更稳定类似物 [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]。
在特发性肺纤维化（IPF）患者中，已经显示稳定PGF2α代谢产物15-酮基二氢-PGF2α在血浆中显著上升并且15-酮基二氢-PGF2α的水平与功能参数，例如用力肺活量（FVC）、肺中的一氧化碳扩散距离（DLCO）和6-分钟步行试验相关联。此外，已经检测到升高的血浆15-酮基二氢-PGF2α和患者死亡率之间的关系 [Aihara等人, PLoS One 2013, 8, 1-6]。据此，还已经表明，天然存在的硅尘对人肺成纤维细胞的刺激（其在人类中在慢性吸入事件中会造成硅肺并因此造成肺纤维化）引起PGF2α合成的显著上调 [O'Reilly等人, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005, 288, L1010–L1016]。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化中，通过敲减消除FP受体（FP -/-）导致与野生型小鼠相比肺纤维化显著降低[Oga等人, Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]。在FP -/-小鼠中，在给予博来霉素后，观察到羟脯氨酸含量的显著降低和肺组织中的促纤维化基因的诱发的降低。此外，与野生型小鼠相比，FP -/-小鼠中的肺功能显著改进。在人肺成纤维细胞中，PGF2α经由FP受体刺激增殖和胶原生成。由于这独立于促纤维化中介物TGFβ发生，PGF2α/FP受体信号级联构成肺纤维化发病中的独立途径 [Oga等人, Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]。这些发现表明FP受体是用于治疗IPF的治疗用靶蛋白 [Olman, Nat. Med. 2009, 15, 1360-1361]。在小鼠心脏成纤维细胞中 [Ding等人, Int. J. Biochem. & Cell Biol. 2012, 44, 1031-1039]、在硬皮症的动物模型中 [Kanno等人, Arthritis Rheum. 2013, 65, 492-502]和在来自膝关节病患者的滑膜细胞中 [Bastiaansen等人Arthritis Rheum. 2013, 65,2070-2080]也已表明PGF2α参与纤维性病变的诱发。
因此推测FP受体在病因学和/或进程与炎性事件和/或增殖性和纤维增生性组织和血管重塑相关的许多疾病、损伤和病理变化中起到重要作用。这些尤其可以是肺、心血管系统或肾的疾病和/或损伤，或该疾病可能是血液疾病、癌症疾病或另外的炎性疾病。
本文中可提到的肺的疾病和损伤特别是特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征（BOS）、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和囊性纤维化。涉及FP受体的心血管系统的疾病和损伤是例如在心肌梗死后和与心力衰竭相关的组织变化。肾病是例如肾机能不全和肾衰竭。血液病的一个实例是镰状细胞贫血。癌症过程中的组织退化和重塑的实例是癌细胞侵入健康组织（形成转移瘤）和新血管形成（血管新生）。FP受体发挥作用的其它炎性疾病是例如关节病和多发性硬化症。
肺的特发性纤维化或特发性肺纤维化（IPF）是进行性肺疾病，其如果不加治疗，会在诊断后平均2.5至3.5年内造成死亡。在诊断时，患者通常大于60岁，男性比女性稍微更常患病。IPF的发作是潜伏性的并以增加的呼吸短促和干痒咳嗽为特征。IPF是特发性间质性肺炎（IIP）类——以不同严重程度的纤维化和炎症为特征并使用临床、成像和精细组织标准辨别的一大类肺疾病——中的一种。在这一类中，特发性肺纤维化因其频率和进展迅猛而特别有意义 [Ley等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011, 183, 431-440]。IPF可能偶发或遗传。迄今，成因不明。但是，近年来，许多迹象表明肺泡上皮的慢性损伤导致释放促纤维化细胞因子/中介物，接着提高成纤维细胞增殖和提高胶原纤维形成，以造成肺的斑片状纤维化和典型蜂窝结构 [Strieter等人,Chest 2009, 136, 1364-1370]。纤维化的临床后遗症是肺组织的弹性降低、弥散量降低和重度缺氧的发展。关于肺功能，可以检测到用力肺活量（FVC）和弥散量（DLCO）的相应恶化。IPF的基本和预后重要的共病是急性加重和肺高压 [von der Beck等人, Der Pneumologe 2013, 10(2), 105-111]。肺高压在间质性肺疾病中的患病率为10-40% [Lettieri等人, Chest 2006, 129, 746-752；Behr等人, Eur. Respir. J. 2008, 31, 1357-1367]。目前，除肺移植外，对IPF没有治愈性疗法。
肺高压（PH）是进行性肺疾病，其如果不加治疗，会在诊断后平均2.8年内造成死亡。按照定义，平均肺动脉压（mPAP）在慢性肺高压的情况下为在静息状态下> 25 mmHg或在用力下> 30 mmHg（正常值< 20 mmHg）。肺高压的病理生理学以血管收缩和肺血管的重塑为特征。在慢性PH中，存在原先未肌化的肺血管的新肌化（Neomuskularisierung），并且已肌化的血管的血管肌肉组织周长提高。肺循环的这种提高的闭塞在右心上造成渐进应力，这导致右心的输出功率降低并最终以右心衰竭告终 [M. Humbert等人, J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]。特发性（或原发性）肺动脉高压（IPAH）是非常罕见的疾病，而继发性肺高压（非PAH PH，NPAHPH）非常常见，并且后者目前被认为是在冠心病和系统性高血压后的第三类常见的心血管疾病 [Naeije, in: A. J. Peacock等人 (Eds.),Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 第3版, Hodder ArnoldPubl., 2011, 3]。自2008年以来，肺高压根据Dana Point分类法依照各自的病因学分类成各种亚类 [D. Montana和G. Simonneau,在A. J. Peacock等人(Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 第3版, Hodder Arnold Publ., 2011,197-206中]。
尽管在PH的治疗中有所有这些进展，但迄今还没有治愈这种严重疾病的前景。市场上已有的标准疗法（例如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂）能够改善患者的生活质量、运动耐力和预后。这些是全身给药并通过调节血管张力而主要在血液动力学上发挥作用的治疗原理。由于副作用（其中一些严重）和/或复杂的给药形式，这些药剂的适用性有限。可通过特定单一疗法稳定或改善患者的临床状况的时期有限（例如由于耐药性的发展）。该疗法最终逐步升级并采用联合疗法，其中必须同时给予多种药剂。目前，这些标准疗法仅被批准用于肺动脉高压（PAH）的治疗。在PH的继发形式如PH-COPD的情况下，这些治疗原理（例如西地那非、波生坦）在临床研究中失败，因为由于非选择性血管舒张，它们造成患者的动脉血氧含量降低（去饱和）。其可能的原因是由于非选择性血管舒张剂的全身给药，在异质性肺疾病中对肺中的通气-灌注-匹配（Anpassung）的不利影响 [I.Blanco等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278；D. Stolz等人,Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628]。
新型联合疗法是用于治疗肺高压的最有前途的未来治疗选项之一。用于治疗PH的新型药理机制的发现特别有意义 [Ghofrani等人, Herz 2005, 30, 296-302；E. B.Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619；T. Ito等人, Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]。特别地，可与市场上已有的治疗概念结合的此类新型治疗方法可构成更有效的治疗的基础，因此对患者非常有利。
在本发明中，术语“肺高压”包括如根据Dana Point分类法依照它们各自的病因学定义的原发性和继发性亚型（NPAHPH） [D. Montana和G. Simonneau, 在A. J. Peacock等人(Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 第3版, HodderArnold Publ., 2011, 197-206；Hoeper等人, J. Am. Coll. Cardiol., 2009, 54 (1),Suppl. S, 第85-96页中]。这些特别在第1类中包括肺动脉高压（PAH），其尤其包括特发性和家族性形式（分别是IPAH和FPAH）。此外，PAH还包括新生儿的持续性肺高压和与胶原病、先天性系统性肺分流病变、门静脉高压症、HIV感染、某些药物和药剂（例如食欲抑制剂）的摄入，与具有显著的静脉/毛细管参与的疾病，如肺静脉闭塞性疾病和肺毛细血管瘤或与其它疾病，如甲状腺疾病、糖原贮积症, 戈谢病、遗传性毛细血管扩张、血红蛋白病、骨髓增生疾病和脾切除术相关的相关性肺动脉高压（APAH）。Dana Point分类的第2类包含具有病因性左心疾病，如心室、心房或心脏瓣膜疾病的PH患者。第3类包含与肺疾病，例如与慢性阻塞性肺病（COPD）、间质性肺病（ILD）、肺纤维化（IPF）和/或低氧血症（例如睡眠呼吸暂停综合征、肺泡换气不足、慢性高原病、遗传性畸形）相关的肺高压的形式。第4类包括具有慢性血栓性和/或栓塞性疾病的PH患者，例如在近端和远端肺动脉的血栓栓塞性闭塞（CTEPH）或非血栓性栓塞（例如由于肿瘤疾病、寄生虫、异物）的情况下。肺高压的较不常见的形式，如在结节病、组织细胞增多症X或淋巴管瘤病患者中，概括在第5类中。
闭塞性细支气管炎综合征（BOS）是在肺移植后的慢性排斥反应。在肺移植后的前五年内，所有患者的大约50-60%受到影响，在前九年内，多于90%的患者 [Estenne等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 166, 440-444]。尚未阐明该疾病的成因。尽管在移植患者的治疗中有许多改进，但BOS病例数近年来几乎不变。BOS是肺移植中最重要的长期并发症并被认为是存活率仍明显低于其它器官移植的主要原因。BOS是与主要影响小呼吸道的肺组织变化相关的炎性事件。较小呼吸道的上皮细胞和上皮下结构的损伤和炎性变化由于上皮的无效再生和异常组织修复而造成过度纤维增生。存在支气管的瘢痕化和最终破坏以及在小呼吸道和肺泡中的肉芽组织的凝块，有时牵涉血管。该诊断基于肺功能。在BOS中，与术后测得的两种最好的值的平均值相比，FEV1恶化。目前没有BOS的治愈性疗法。一些患者在强化免疫抑制下表现出改善；没有表现出响应的患者发生持续恶化，以致要求重新移植（再移植）。
慢性阻塞性肺病（COPD）是以由肺气肿和/或慢性支气管炎造成的呼吸流量的阻塞为特征的进展缓慢的肺病。该疾病的最初症状通常出现在生命的第四或第五个十年期间。在生命的随后岁月中，呼吸短促通常恶化，并存在咳嗽以及多痰和局部脓性痰，和狭窄呼吸直至气喘（呼吸困难）。COPD主要是吸烟者的疾病：吸烟是所有COPD病例的90%和所有COPD相关死亡的80-90%的成因。COPD是大的医学问题并构成全世界第六常见的死因。在超过45岁的人群中，大约4-6%受其影响。尽管呼吸流量的阻塞可能仅是局部和暂时的，但COPD无法治愈。因此，治疗目标是改善生活质量，缓解症状，防止急性恶化和减缓肺功能的进行性损伤。在最近二十或三十年几乎不变的现有药物疗法是使用支气管扩张药打开阻塞的呼吸道，并在某些情况下使用皮质类固醇控制肺的炎症 [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 2000,343, 269-280]。由香烟烟雾或其它刺激物造成的肺的慢性炎症是该疾病发展的驱动力。根本的机制包括在肺的炎性反应过程中释放造成肺气肿和支气管重塑的蛋白酶和各种趋化因子的免疫细胞。
本发明的一个目的是识别和提供充当FP受体的强效、化学和代谢稳定、非前列腺素类拮抗剂并因此特别适用于治疗和/或预防纤维化和炎性疾病的新型物质。
WO 95/32948-A1、WO 96/02509-A1、WO 97/19926-A1和WO 2000/031038-A1尤其公开了作为适用于治疗肺和中枢神经系统疾病的NK3或双重NK2/NK3拮抗剂的2-芳基喹啉-4-甲酰胺。WO 2000/064877提出可用作用于治疗各种疾病，尤其是肺和中枢神经系统的疾病的NK3拮抗剂的喹啉-4-甲酰胺衍生物。WO 2006/094237-A2公开了作为可用于治疗各种类型的疾病的去乙酰化酶调节剂的喹啉衍生物。WO 2011/153553-A2提出作为特别用于治疗癌症疾病的激酶抑制剂的各种双环杂芳基化合物。WO 2013/074059-A2详述了可充当用于增进细胞的DNA转染的胞嘧啶脱氨酶抑制剂的各种喹啉-4-甲酰胺衍生物。WO 2013/164326-A1公开了N,3-二苯基萘-1-甲酰胺作为用于治疗呼吸道疾病的EP2前列腺素受体的激动剂。WO 2014/117090-A1描述了各种2-芳基喹啉衍生物作为金属酶抑制剂。WO 2012/122370-A2公开了可用于治疗自身免疫和癌症疾病的喹啉-4-甲酰胺衍生物。
本发明涉及通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
环Q代表下式的基团
其中
#1代表与羰基的连接点，
#2代表与氮原子的连接点，
Y代表式-O-、-CF2-、-C(H)(OH)-、-CHF-或–C(=O)-的基团
Z代表-OH或代表式-NH-R6或-NH-SO2-R7的基团，其中
R6代表氢、甲基或被氟最多三取代的乙基，且
R7代表被氟最多三取代的(C1-C2)-烷基，
R1代表卤素、被氟最多五取代的(C1-C4)-烷基、被氟最多三取代的甲氧基、(三氟甲基)硫烷基、五氟硫烷基、三甲基甲硅烷基、乙炔基、环丙基或环丁基，
其中环丙基和环丁基可以被氟最多四取代，
R2、R3和R4互相独立地代表氢、卤素或被氟最多三取代的甲基，
R5代表卤素、被氟最多五取代的(C1-C4)-烷基、被氟最多三取代的甲氧基，代表羟基、甲基硫烷基、氰基、乙烯基、环丙基或环丁基，
其中环丙基和环丁基可以被氟最多四取代，
且
Ar代表可被选自氟、氯、被氟最多三取代的甲基和被氟最多三取代的甲氧基的相同或不同的取代基最多三取代的苯基，或代表可被甲基单-或二取代或被氯或溴单取代的噻吩基，或代表噻唑基或吡啶基。
如果式(I)包括的并在下文中提到的化合物尚未是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、式(I)包括的并具有下文中提到的式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物和式(I)包括的并在下文中作为实施例提到的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
本发明的化合物同样是式(I)的化合物的N-氧化物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
本发明中优选的盐是本发明的化合物的生理可接受盐。还包括本身不适合药物用途但可例如用于本发明的化合物的分离、提纯或储存的盐。
本发明的化合物的生理可接受盐尤其包括衍生自常规碱的盐，例如和优选碱金属盐（例如钠和钾盐）、碱土金属盐（例如钙和镁盐）、锌盐和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺，例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、DIPEA、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、胆碱（2-羟基-N,N,N-三甲基乙铵）、普鲁卡因、二环己基胺、二苄胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、精氨酸、赖氨酸和1,2-乙二胺的铵盐。
此外，本发明的化合物的生理可接受盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸和扑酸的盐。
溶剂合物在本发明中被描述为以固态或液态通过与溶剂分子配位而形成络合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种特定形式，其中与水发生配位。本发明中优选的溶剂合物是水合物。
根据它们的结构，本发明的化合物可以以不同的立体异构形式，即以构型异构体或任选以构象异构体（对映体和/或非对映体，包括阻转异构体的情况中的那些）的形式存在。本发明因此包括对映体和非对映体和它们的各种混合物。可以以已知方式从对映体和/或非对映体的此类混合物中分离出立体异构一致的成分。为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性分离相上的HPLC色谱法。在羧酸作为中间产物或最终产物的情况下，也可以使用手性胺碱经由非对映体盐实现分离。
如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包含所有互变异构形式。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体在此被理解为是指本发明的化合物内的至少一个原子已被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的另一原子替换的化合物。可并入本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的特定同位素变体，尤其是其中已并入一种或多种放射性同位素的那些，可能有益于例如研究作用机制或体内的活性物质分布；由于相对容易的制备和检测，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适用于此用途。此外，同位素，例如氘的并入可由于该化合物的更大代谢稳定性而带来特定治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；本发明的化合物的此类改性因此可能也构成本发明的优选实施方案。可通过本领域技术人员已知的常用方法，例如通过下文进一步描述的方法和实施例中描述的规程、通过使用各自的试剂和/或起始化合物的相应同位素改性来制备本发明的化合物的同位素变体。
本发明另外还包括本发明的化合物的前药。术语“前药”在此是指本身在生物学上可能有活性或无活性但在体内的停留时间过程中例如通过代谢或水解途径转化成本发明的化合物的化合物。
本发明特别地包含本发明的式(I)的羧酸[其中Z = OH]的可水解酯衍生物作为前药。这些被理解为是指在生理介质中在下述生物试验的条件下，特别是在体内通过酶或化学途径可水解成游离羧酸（作为主要生物活性化合物）的酯。(C1-C4)-烷基酯优选作为这样的酯，其中烷基可以是直链或支化的。特别优选的是甲基、乙基或叔丁基酯。
在本发明中，除非另行规定，取代基如下定义：
在本发明中，(C1-C4)-烷基是具有1至4个碳原子的直链或支化的烷基。例如和优选是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
卤素在本发明中包括氟、氯、溴和碘。
在本发明中，所有出现多次的基团彼此独立地定义。当本发明的化合物中的基团被取代时，除非另行规定，该基团可以被单-或多取代。优选被一个取代基或两个相同或不同的取代基取代。特别优选被一个取代基取代。
在本发明中，优选的是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
环Q代表下式的基团
其中
#1代表与羰基的连接点，
#2代表与氮原子的连接点，
Z代表-OH或代表式-NH-R6或-NH-SO2-R7的基团，其中
R6代表氢、甲基或被氟最多三取代的乙基，且
R7代表被氟最多三取代的(C1-C2)-烷基，
R1代表卤素、被氟最多五取代的(C1-C4)-烷基、被氟最多三取代的甲氧基、(三氟甲基)硫烷基、五氟硫烷基、三甲基甲硅烷基、环丙基或环丁基，
其中环丙基和环丁基可以被氟最多四取代，
R2、R3和R4互相独立地代表氢、卤素或被氟最多三取代的甲基，
R5代表卤素、被氟最多五取代的(C1-C4)-烷基、被氟最多三取代的甲氧基、代表羟基、甲基硫烷基、环丙基或环丁基，
其中环丙基和环丁基可以被氟最多四取代，
且
Ar代表可被选自氟、氯、被氟最多三取代的甲基和被氟最多三取代的甲氧基的相同或不同的取代基最多三取代的苯基，或代表噻吩基、噻唑基或吡啶基。
在本发明中优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环Q代表下式的基团
其中
#1代表与羰基的连接点，
#2代表与氮原子的连接点，
Y代表式-C(H)(OH)-或-CHF-的基团
Z代表-OH，
R1代表氯、溴、碘、甲基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、(三氟甲基)硫烷基、三甲基甲硅烷基、乙炔基、环丙基或环丁基，
R2代表氢，
R3和R4互相独立地代表氢、氯或甲基，
R5代表氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、羟基、甲基硫烷基或环丙基，
且
Ar代表可被氟单或二取代的苯基，代表可被甲基单或二取代或被氯或溴单取代的噻吩基或代表下式的基团
其中
#3代表与喹啉环的连接点，
R8代表氯或甲基，且
R9代表氯或甲氧基。
在本发明中优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环Q代表下式的基团
Z代表-OH，
R1代表氯、溴、碘、甲基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、(三氟甲基)硫烷基、三甲基甲硅烷基、环丙基或环丁基，
R2代表氢，
R3和R4互相独立地代表氢、氯或甲基，
R5代表氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、羟基、甲基硫烷基或环丙基，且
Ar代表可被氟单或二取代的苯基，代表噻吩基，或代表下式的基团
其中
#3代表与喹啉环的连接点，
R8代表氯或甲基，且
R9代表氯或甲氧基。
在本发明中特别优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中环Q代表下式的基团
Z代表式-OH的基团，
R1代表氯、溴、碘、甲基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、三甲基甲硅烷基、乙炔基或环丙基，
R2代表氢，
R3和R4互相独立地代表氢、氯或甲基，
其中基团R3和R4的至少一个各自代表氢，
R5代表氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟基、甲基硫烷基或环丙基，
且
Ar代表可被氟单取代的苯基。
在本发明中特别优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中环Q代表下式的基团
Z代表-OH，
R1代表氯、溴、碘、甲基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、三甲基甲硅烷基或环丙基，
R2代表氢，
R3和R4互相独立地代表氢、氯或甲基，
其中基团R3和R4的至少一个各自代表氢，
R5代表氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟基、甲基硫烷基或环丙基，且
Ar代表可被氟单取代的苯基。
在本发明中非常特别优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中环Q代表下式的基团
Z代表式-OH的基团，
R1代表乙炔基、溴或碘，
R2、R3和R4各自代表氢，
R5代表氯、甲基、甲基硫烷基或环丙基，且
Ar代表苯基。
在本发明中非常特别优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中环Q代表下式的基团
Z代表-OH，
R1代表溴或碘，
R2、R3和R4各自代表氢，
R5代表氯、甲基、甲基硫烷基或环丙基，且
Ar代表苯基。
本发明的一个特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
Z代表式-OH的基团。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
Z代表式-NH2的基团。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中环Q代表下式的基团
。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中环Q代表下式的基团
。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中环Q代表下式的基团
其中
Y代表式-C(H)(OH)-或-CHF-的基团。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中环Q代表下式的基团
。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中环Q代表下式的基团
。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氯、溴、碘、甲基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、(三氟甲基)硫烷基、三甲基甲硅烷基、环丙基或环丁基，
R2代表氢，且
R3和R4互相独立地代表氢、氯或甲基，
其中基团R3和R4的至少一个各自代表氢。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氯、溴、碘、甲基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、(三氟甲基)硫烷基、三甲基甲硅烷基、乙炔基、环丙基或环丁基，
R2代表氢，且
R3和R4互相独立地代表氢、氯或甲基，
其中基团R3和R4的至少一个各自代表氢。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表乙炔基，且
R2、R3和R4各自代表氢。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表溴，且
R2、R3和R4各自是氢。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
X代表碘，且
R2、R3和R4各自是氢。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R5代表氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟基、甲基硫烷基或环丙基。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
Ar代表下式的基团
其中
#3代表与喹啉环的连接点，
R8代表氟、氯或甲基，且
R9代表氟、氯或甲氧基，
R10代表氟或氯，
R11A、R11B、R12A、R12B各自互相独立地代表氟，或
Ar代表噻吩基。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
Ar代表可被甲基单或二取代或被氯或溴单取代的噻吩基。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
Ar代表可被氟单或二取代的苯基，代表噻吩基，
或是下式的基团
其中
#3代表与喹啉环的连接点，
R8代表氯或甲基，且
R9代表氯或甲氧基。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
Ar是可被氟和氯相同或不同地单-或二取代的苯基，或是噻吩基。
本发明的另一特定实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
Ar代表苯基。
与基团的各种给出的组合无关，基团的各组合或优选组合中详细说明的基团定义也可视需要被其它组合的基团定义替代。
非常特别优选的是两个或更多个上述优选范围和实施方案的组合。
被认为优选、特别优选和非常特别优选的基团定义适用于式(I)的化合物并相应地适用于所有中间产物。
本发明还提供制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和Ar具有上文给出的定义，
在羧酸官能活化下与式(III)的胺化合物偶联
其中Q具有上文给出的含义，且
T代表酯保护基，特别是(C1-C4)-烷基、苄基或4-甲基苯基磺酰基乙基，
以产生式(IV)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar、Q和T具有上文给出的含义，
然后裂解酯基团T以产生本发明的式(I-A)的羧酸
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和Q具有上文给出的含义，
并且羧酸(I-A)任选在进一步步骤中转化成式(V)的相应酰基氯
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和Q具有上文给出的含义，
后者随后与式(VI)的化合物反应
其中R6具有上文给出的定义，
以产生本发明的式(I-B)的羧酰胺
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ar和Q具有上文给出的含义，
并将由此获得的式(I-A)和(I-B)的化合物任选用相应的(i) 溶剂和/或(ii) 碱或酸转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
偶联反应(II) + (III) → (IV) [酰胺形成]可以通过借助缩合剂或活化剂的直接途径或经由可获自(II)的羰基氯或羰基咪唑（Carbonsäureimidazolid）的中间体实现。
适合用作缩合剂或活化剂的是例如碳二亚胺，如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N, N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、光气衍生物，如N,N'-羰基二咪唑（CDI）或氯甲酸异丁酯，1,2-噁唑鎓化合物，如3-硫酸2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓或高氯酸2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓，酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，α-氯烯胺，如1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺，1,3,5-三嗪衍生物，如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓，磷化合物，如正丙烷膦酸酐（PPA）、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷酰基叠氮化物（DPPA）、双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻（PyBOP），或脲鎓化合物，如四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N, N,N',N'-四甲基脲鎓（TBTU）、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（HBTU）、四氟硼酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓（TCTU）、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（HATU）或四氟硼酸2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓（TPTU），任选与附加辅助剂，如1-羟基苯并三唑（HOBt）或N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）组合，以及作为碱，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或叔胺碱，如三乙胺、N-甲基吗啉（NMM）、N-甲基哌啶（NMP）、DIPEA、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）。优选使用的缩合剂或活化剂是与DIPEA组合的六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（HATU）。
在经由可获自(II)的羰基氯或羰基咪唑的两阶段反应方案的情况下，与胺组分(III)的偶联在常规碱，例如碳酸钠或碳酸钾、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉（NMM）、N-甲基哌啶（NMP）、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾或氢化钠或氢化钾存在下进行。
优选的偶联方法是(II)与胺化合物(III)借助缩合或活化剂的直接反应。
用于所提到的偶联反应的惰性溶剂是 - 根据所用方法 - 例如醚，如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，烃，如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或极性非质子溶剂，如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、丁腈、吡啶、二甲亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）或N-甲基吡咯烷酮（NMP）。也可以使用此类溶剂的混合物。优选使用N,N-二甲基甲酰胺。该偶联通常在0℃至+130℃，优选+20℃至+80℃的温度范围内进行。
羰基咪唑本身可通过已知方法通过(II)与N,N'-羰基二咪唑（CDI）在升高的温度（+60℃至+150℃）下在相应的较高沸点溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的反应获得。以常规方式通过在惰性溶剂如二氯甲烷中用亚硫酰氯或草酰氯处理(II)实现羰基氯的制备。
合适的酯保护基T通常是本领域技术人员已知的所有保护基，例如适当取代的甲基，如甲硫基甲基（MTM）、四氢吡喃基（THP）、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基（SEM）、苄氧基甲基（BOM）、苯甲酰甲基和N-邻苯二甲酰亚氨基甲基，适当2-取代的乙基，如4-甲基苯基磺酰基乙基（TSE）、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基和2-(2´-吡啶基)乙基（PET）、烯丙基、苄基、适当取代的苄基，如二苯基甲基（DPM）、双(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2,4,6-三甲基苄基、4-溴苄基、4-甲氧基苄基（PMB）、胡椒基和适当取代的甲硅烷基，如三乙基甲硅烷基（TES）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS）和二-叔丁基甲基甲硅烷基（DTBMS)；特别和优选地，本发明的方法中所用的酯保护基T是(C1-C4)-烷基、苄基或4-甲基苯基磺酰基乙基。
工艺步骤(IV) → (I-A)中的酯保护基T的裂解通过常规方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理该酯进行，在后一变体中将最初形成的羧酸盐通过随后用酸处理而转化成游离羧酸。在叔丁基酯的情况下，优选用酸实现酯裂解。优选使用碱裂解甲基和乙基酯。或者也可以通过在合适的催化剂，例如活性炭载钯存在下的氢化（氢解）来裂解苄基酯。可以通过用酸或氟化物，例如四丁基氟化铵处理来裂解甲硅烷基酯。
适用于这些反应的惰性溶剂是水和常规用于酯裂解的有机溶剂。这些特别包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚，如二乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷，或其它溶剂，如二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。同样可以使用这些溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水与四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、甲醇和/或乙醇的混合物。在与三氟乙酸反应的情况下优选使用二氯甲烷，在与氯化氢反应的情况下优选使用1,4-二氧杂环己烷，在每种情况下在无水条件下。
适用于水解反应的碱是常规无机碱。这些尤其包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。优选使用氢氧化锂水溶液或氢氧化钠水溶液。
适用于酯水解的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，任选添加水。优选使用氯化氢或三氟乙酸。
该酯裂解通常在-20℃至+100℃的温度范围内，优选在0℃至+80℃下进行。
酰基氯(V)以常规方式通过在惰性溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷中用草酰氯或亚硫酰氯处理羧酸(I-A)制备，其中任选使用少量N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂。该反应通常在0℃至+30℃的温度下进行。
工艺步骤(V) + (VI) → (I-B)中的后续酰胺形成通常在较大过量的胺组分(VI)存在下进行。或者，也可以使用标准叔胺碱作为辅助碱，例如三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉（NMM）、N-甲基哌啶（NMP）、吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）。
用于这一反应的惰性溶剂是例如醚，如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，烃，如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，极性非质子溶剂，如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、丁腈、吡啶、二甲亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）或N-甲基吡咯烷酮（NMP）或水。同样可以使用此类溶剂的混合物。优选使用水或水与四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或丙酮的混合物。该反应通常在0℃至+40℃的温度下进行。
其中Z是式-NH-SO2-R7的基团的本发明的式(I)的化合物可以与上述酰胺形成(V)+ (VI) → (I-B)类似地通过酰基氯(V)与式(VI-A)的化合物的碱介导反应获得
其中R7具有上文给出的定义。该反应优选在四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺作为惰性溶剂中在0℃至+80℃的温度下使用氢化钠作为碱进行。
如果适当，也可以由通过上述方法获得的其它式(I)的化合物或其前体通过各自的基团和取代基的官能团，尤其是R1和R5下列举的那些的转化来制备其它本发明的式(I)的化合物。这些转化通过本领域技术人员熟悉的常规方法进行并包括例如如亲核或亲电子取代反应、过渡金属介导的偶联反应、金属有机化合物（例如格利雅化合物或锂有机化合物）的制备和加成反应、氧化和还原反应、氢化、卤化（例如氟化、溴化）、脱卤、胺化、烷基化和酰化、羧酸酯、羧酰胺和磺酰胺的形成、酯裂解和酯水解以及临时保护基的引入和脱除之类的反应。
根据它们各自的取代型式，式(II)的化合物可以类似于文献中已知的方法如下制备：
[A] 使式(VII)的靛红衍生物
其中R1、R2、R3和R4具有上文给出的定义
在酸或碱介导的缩合反应中与式(VIII)的酮基亚甲基化合物反应
其中R5和Ar具有上文给出的定义
以产生式(II)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和Ar具有上文给出的定义，
或
[B] 使式(IX)的邻-氨基苯基乙酸酯
其中R1具有上文给出的定义，
在酸诱发的缩合反应中与式(X)的二酮基化合物反应
其中R5和Ar具有上文给出的定义
以产生式(II-A)的化合物
其中R1、R5和Ar具有上文给出的定义。
在变体[A]中靛红衍生物(VII)与酮基亚甲基化合物(VIII)的缩合产生喹啉-4-甲羧酸(II)可以通过在水性酸，如硫酸或浓盐酸存在下或在水性碱，如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液存在下加热反应物实现。在使用酸的情况下，优选使用乙酸作为该反应的溶剂；在碱性反应方案的情况下，优选使用醇溶剂，如甲醇或乙醇。该缩合通常在+70℃至+120℃的温度范围内进行 [参见例如K. Lackey和D. D. Sternbach, Synthesis, 1993, 993-997；A.N. Boa等人, Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 (6), 1945-1967]。
根据变体[B]的缩合反应以产生喹啉-4-甲酸(II-A)，以类似的方式通过与水性酸，尤其是浓盐酸一起加热邻氨基苯基乙酸酯(IX)和二酮(X)实现。用于此处的反应的惰性溶剂也优选是乙酸。
邻氨基苯基乙酸酯(IX)本身可根据文献中描述的方法通过α-氯乙酸酯(XI)
与硝基苯基衍生物(XII)的碱介导反应
其中R1具有上文给出的定义，
以产生邻-硝基苯基乙酸酯(XIII)
其中R1具有上文给出的定义，
和随后例如通过催化氢化还原硝基获得 [参见P. Beier等人, J. Org. Chem. 2011,76, 4781-4786]。
式(III)的化合物可购得或它们的制备描述在文献中，或它们可由其它市售化合物通过文献中已知的本领域技术人员熟悉的方法制备。
式(III)的化合物的胺官能可通过已知的Curtius重排由相应的羧酸叠氮建立。羧酸首先在酸官能活化后（例如作为羰基氯或羧酸酐）转化成酰基叠氮，然后直接与叠氮化钠反应。或者，可以使羧酸与二苯基膦酰基叠氮化物（DPPA）在碱性条件下（例如使用三乙胺作为碱）和在醇如叔丁醇或苄基醇存在下在升高的温度下反应（参见J. Am. Chem. Soc., 1972, 94 (17), 6203–6205）。所得受保护的胺随后可以脱保护，通常，在Boc保护基的情况下，通过在添加例如盐酸或三氟乙酸下的酸性水解，或在Z保护基的情况下，通过氢化成相应的胺。用于Curtius重排的温度范围通常为+40℃至+120℃。可以加入惰性溶剂，如甲苯或THF。本领域技术人员从相关文献中容易获得羧酸重排成胺的进一步变体。
式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VII)、(VIII)、(X)、(XI)和(XII)的化合物同样可购得或本身描述在文献中，或它们可类似于文献中已知的方法由其它市售化合物以简单方式制备。
详细规程和其它参考文献也可见于实验部分，在关于起始化合物和中间产物的制备的章节中。
可以例如通过下列反应图式举例说明本发明的化合物及其前体的制备：
图式1a
图式1b
图式2
图式3a
图式3b
图式4
图式5
图式6
图式7
本发明的化合物具有有价值的药理性质并可用于治疗和/或预防人类和动物的疾病。
本发明的化合物是FP受体的强效、化学和代谢稳定的拮抗剂，因此适用于治疗和/或预防疾病和病理学过程，尤其是在炎性事件和/或组织或血管重塑过程中涉及FP受体的那些。
在本发明中，这些尤其包括如间质性特发性肺炎类的疾病，其包括特发性肺纤维化（IPF）、急性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、伴发间质性肺病的呼吸性细支气管炎、隐源性机化性肺炎、脱屑性间质性肺炎和不可分类的特发性间质性肺炎，以及肉芽肿性间质性肺病、已知病因学的间质性肺病和其它未知病因学的间质性肺病、肺动脉高压（PAH）和其它形式的肺高压（PH）、闭塞性细支气管炎综合征（BOS）、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺结节病、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肺损伤（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、肺气肿（例如由香烟烟雾诱发的肺气肿）、囊性纤维化（CF）、肾的炎性和纤维化疾病、慢性肠炎（IBD, 克罗恩氏病、溃疡性结肠炎）、腹膜炎、腹膜纤维化、风湿性疾病、多发性硬化症、炎性和纤维化皮肤病、镰状细胞贫血和炎性和纤维化眼病。
本发明的化合物可另外用于治疗和/或预防具有间歇或持续特征的严重程度不同的气喘性疾病（难治性哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、药物或粉尘诱发的哮喘）、各种形式的支气管炎（慢性支气管炎、传染性支气管炎、嗜酸粒细胞性支气管炎）、支气管扩张、肺炎、农民肺和相关疾病、咳嗽和寒病（慢性炎性咳嗽、医源性咳嗽）、鼻粘膜炎症（包括药物性鼻炎、血管舒缩性鼻炎和季节性变应性鼻炎，例如枯草热）和息肉。
本发明的化合物可另外用于治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压（血压过高）、心力衰竭、冠心病、稳定和不稳定心绞痛、肾性高血压、外周和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律紊乱和传导疾病，例如I-III度房室传导阻滞、室上性快速性心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期前收缩、房室结性期前收缩、病窦综合征、晕厥、房室结折返性心动过速、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠状动脉综合征（ACS）、自身免疫性心脏病（心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌病）、拳师犬心肌病、动脉瘤、休克，如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克，还用于治疗和/或预防血栓栓塞疾病和缺血，如心肌缺血、心肌梗死、中风、心肌肥厚、短暂性和缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成，例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由心力衰竭造成的水肿、外周血液循环障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍、微血管和大血管损伤（血管炎），以及预防再狭窄，例如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术（PTA）、经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）、心脏移植和搭桥手术后。
在本发明中，术语“心力衰竭”包括心力衰竭的急性和慢性形式，及其具体或相关的疾病类型，如急性失代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、特发性心肌病、糖尿病性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、联合心脏瓣膜缺损、心肌炎症（心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心力衰竭、酒精性心肌病、心脏贮积症（kardiale Speichererkrankung）和舒张性和收缩性心力衰竭。
本发明的化合物也适用于治疗和/或预防肾病，特别是肾机能不全和肾衰竭。在本发明中，术语“肾机能不全”和“肾衰竭”包括其急性和慢性表现以及基础的或相关的肾病，如肾灌注不足、透析中低血压、阻塞性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病、肾病，如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫性肾病，如肾移植排斥和免疫复合物诱发的肾病、毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压肾硬化和肾病综合征，它们在诊断上的特征可例如在于异常降低的肌酐和/或水排泄、异常升高的尿素、氮、钾和/或肌酐的血浓度、肾酶，例如谷氨酰合成酶的活性改变、改变的尿渗透压或尿量、升高的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、高磷血症和/或需要透析。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全的后遗症，例如高血压、肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱（例如高钾血症、低钠血症）和骨和碳水化合物代谢紊乱的用途。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防泌尿生殖系统的疾病，例如良性前列腺综合征（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺增大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路综合征（LUTS）、神经源性膀胱过度活动症（OAB）、失禁，例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盆痛以及勃起功能障碍和女性性功能障碍。
本发明的化合物也可用于治疗女性生殖系统疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位、痛经和提前阵痛。此外，它们适用于预防或治疗多毛症或毛过多。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治疗和/或预防败血症（SIRS）、多器官功能衰竭（MODS、MOF）、炎性肾病、慢性肠炎（IBD、克罗恩病、溃疡性结肠炎）、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、输卵管炎、外阴阴道炎、风湿性疾病、骨关节炎、中枢神经系统的炎性疾病、多发性硬化、炎性皮肤病和炎性眼病的抗炎剂。
本发明的化合物也适用于治疗和/或预防内脏器官，例如肺、心、肾、骨髓，特别是肝的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和眼部纤维化疾病。在本发明中，术语“纤维化疾病”特别包括如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、由糖尿病造成的纤维化损伤、骨髓纤维化、腹膜纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织病（例如结节病）之类的疾病。本发明的化合物同样可用于促进伤口愈合、用于对抗术后瘢痕形成（例如在青光眼手术后）和在化妆品中用于老化或角质化的皮肤。
本发明的化合物也可用于治疗和/或预防贫血，如溶血性贫血，特别是血红蛋白病，如镰状细胞贫血和地中海贫血、巨幼红细胞性贫血、缺铁性贫血、归因于急性失血的贫血、骨髓病性贫血和再生障碍性贫血。
此外，本发明的化合物适用于治疗癌症，例如皮肤癌、脑肿瘤、乳腺癌、骨髓肿瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃肠道癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、输尿管癌、前列腺癌和生殖道癌以及淋巴增殖系统的恶性肿瘤，例如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防动脉硬化、脂质代谢受损和血脂异常（低脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高脂血症、混合型高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症）、黄瘤病、丹吉尔病、脂肪过多、肥胖、代谢疾病（代谢综合征、高血糖、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、妊娠糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和糖尿病后遗症，如视网膜病、肾病和神经病）、胃肠道和腹部疾病（舌炎、牙龈炎、牙周炎、食管炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒、腹泻、乳糜泻、肝炎、肝纤维化、肝硬变、胰腺炎和胆囊炎）、中枢神经系统疾病和神经退行性疾病（中风、阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、痴呆、癫痫、抑郁、多发性硬化症）、免疫紊乱、甲状腺疾病（甲状腺机能亢进）、皮肤病（牛皮癣、痤疮、湿疹、神经性皮炎、各种形式的皮炎，例如abacribus皮炎、光化性皮炎、变应性皮炎、氨皮炎、人为性皮炎、自发性皮炎、异位性皮炎、热激性皮炎、灼烧性皮炎（Dermatitis combustionis）、冻伤性皮炎、化妆性皮炎（Dermatitis cosmetica）、焦痂性皮炎、剥脱性皮炎、坏疽性皮炎、瘀滞性皮炎、疱疹样皮炎、苔癣样皮炎、线状皮炎、恶性皮炎（Dermatitis maligna）、药疹型皮炎、掌肌和跖肌皮炎、寄生物性皮炎、光变应性接触性皮炎、光毒性皮炎、脓疱性皮炎、脂溢性皮炎、晒伤、毒性皮炎、溃疡性皮炎、毒物性皮炎（Dermatitis veneata）、传染性皮炎、脓性皮炎和酒渣鼻样皮炎以及角膜炎、大疱病、血管炎、蜂窝组织炎、脂膜炎、红斑狼疮、红斑、淋巴瘤、皮肤癌、Sweet综合征、Weber-Christian综合征、瘢痕形成、疣形成、冻疮）、炎性眼病（类肉状瘤病（Saccoidosis）、睑炎、结膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、脉络膜炎、眼炎）、病毒性疾病（由流感病毒、腺病毒和冠状病毒造成，例如HPV、HCMV、HIV、SARS）、骨骼和关节以及骨骼肌的疾病（各种形式的关节炎，例如尿黑酸尿骨关节炎（Arthritis alcaptonurica）、强直性关节炎、痢疾性关节炎（Arthritis dysenterica）、渗出性关节炎（arthritis exsudativa）、霉菌性关节炎、淋病性关节炎、残毁性关节炎、银屑病关节炎、化脓性关节炎、风湿性关节炎、绒毛膜关节炎（Arthritis serosa）、梅毒性关节炎、结核性关节炎、尿酸性关节炎（arthritisurica）、绒毛结节状色素性关节炎（arthritis villonodularis pigmentosa）、非典型性关节炎、血友病性关节炎、幼年慢性关节炎、类风湿性关节炎和转移性关节炎，以及Still综合征、Felty综合征、Sjörgen综合征、Clutton综合征、Poncet综合征、Pott 综合征和Reiter综合征、各种形式的关节病，例如变形性关节病、神经病性关节病、绝经期关节病、牛皮癣性关节病和脊髓痨性关节病（Arthropathia tabica），系统性硬化症，各种形式的炎性肌病，例如流行性肌病、纤维性肌病、肌红蛋白尿性肌病（Myopathie myoglobinurica）、骨化性肌病、骨化性神经性肌病（Myopathie ossificans neurotica）、进行性多发性骨化性肌病（Myopathie ossificans progressiva multiplex）、化脓性肌病、风湿性肌病、旋毛虫肌病（Myopathie trichinosa）、热带性肌病（Myopathie tropica）和伤寒性肌病以及Günther综合征和Münchmeyer综合征）、动脉的炎性变化（各种形式的动脉炎，例如动脉内膜炎、动脉中层炎、动脉周围炎、全身动脉炎、风湿性动脉炎、变形性动脉炎、颞肌动脉炎、颅动脉炎、巨细胞性动脉炎和肉芽肿性动脉炎以及Horton综合征、Churg-Strauss综合征和高安氏动脉炎）、Muckle-Well综合征、菊池病、多软骨炎、硬皮病以及其它具有炎性或免疫组成的疾病，例如白内障、恶病质、骨质疏松、痛风、失禁、麻风、Sezary综合征和副肿瘤综合征、用于器官移植后的排斥反应和用于伤口愈合和血管生成，特别是在慢性创伤的情况下。
由于它们的生物化学和药理学性质状况，本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防间质性肺病，尤其是特发性肺纤维化（IPF），以及肺高压（PH）、闭塞性细支气管炎综合征（BOS）、炎性和纤维化皮肤和眼部疾病和内脏器官的纤维化疾病。
人类中的上述充分表征的疾病也可以以类似的病因学出现在其它哺乳动物中，并在其中同样可用本发明的化合物治疗。
在本发明中，术语“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、击退或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题、或此类状态和/或此类状态的症状的发展、过程或进行。术语“疗法”在此被理解为与术语“治疗”同义。
术语“防止”、“预防”和“预防措施”在本发明中同义使用并且是指避免或降低感染、发生、受困于或患上疾病、病症、障碍、损伤或健康问题或此类状态和/或此类状态的症状的发展或进行的危险。
疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分或完全的。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的药剂的用途。
本发明还提供用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的包含至少一种本发明的化合物的药剂。
本发明还提供本发明的化合物在治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的方法中的用途。
本发明还提供使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的方法。
本发明的化合物可以独自使用或如果需要，与一种或多种其它药理活性物质联合使用，只要这种组合不会造成不合意和不可接受的副作用。本发明因此还提供包含至少一种本发明的化合物和一种或多种附加活性物质的药剂，其尤其用于治疗和/或预防上述疾病。作为适合此用途的联合活性物质，优选和例如是：
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1和吸入性NO；
·抑制环单磷酸鸟苷（cGMP）和/或环单磷酸腺苷（cAMP）降解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂，如西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、Dasantafil、阿伐那非、米罗那非或Lodenafil；
·NO-和血红素-独立性的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活化剂，特别例如WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
·NO-独立性但血红素依赖性的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，特别例如利奥西呱和WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549中描述的化合物；
·前列环素类似物和IP受体激动剂, 例如和优选伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、依前列醇或Selexipag；
·内皮素受体拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦；
·抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）的化合物，例如和优选西维来司他或DX-890（Reltran）；
·抑制信号转导级联的化合物，例如和优选选自激酶抑制剂，特别选自酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如和优选尼达尼布、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、西地尼布、阿西替尼、替拉替尼、伊马替尼、布立尼布、帕唑帕尼、瓦他拉尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、来他替尼、培利替尼、Semaxanib或Tandutinib；
·抑制细胞外基质的降解和改变的化合物，例如和优选基质金属蛋白酶（MMPs）的抑制剂，尤其是基质溶素、胶原酶、明胶酶和聚蛋白多糖酶（在本文中特别是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13）和金属弹性蛋白酶（MMP-12）的抑制剂；
·阻断5-羟色胺结合到其受体上的化合物，例如和优选5-HT2B受体的拮抗剂，如PRX-08066；
·生长因子、细胞因子和趋化因子的拮抗剂，例如和优选TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和整合素的拮抗剂；
·Rho激酶抑制化合物, 例如和优选法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；
·抑制可溶性环氧化物水解酶（sEH）的化合物，例如N,N'-二环己基脲、12-(3-金刚烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；
·影响心脏能量代谢的化合物，例如和优选依托莫司、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪；
·例如用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）或支气管哮喘的抗阻塞剂，例如和优选选自吸入或全身给药的β-肾上腺素能受体激动剂（β-模拟物）和吸入给药的抗毒蕈碱物质；
·抗炎、免疫调节、免疫抑制和/或细胞毒性剂，例如和优选选自全身或吸入给药的皮质类固醇以及乙酰基半胱氨酸、孟鲁司特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟基脲、阿奇霉素、吡非尼酮或依那西普；
·抗纤维化剂，例如和优选腺苷A2b受体拮抗剂、1-磷酸鞘氨醇受体3（S1P3）拮抗剂、自毒素（Autotaxin）抑制剂、溶血磷脂酸受体1（LPA-1）拮抗剂和溶血磷脂酸受体2（LPA-2）拮抗剂、赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂、赖氨酰氧化酶样2抑制剂、CTGF抑制剂、IL-4拮抗剂、IL-13拮抗剂、αvβ6-整合素拮抗剂、TGF-β拮抗剂、Wnt信号通道抑制剂或CCR2拮抗剂；
·抗血栓形成剂，例如和优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和促溶纤（profibrinolytisch）物质；
·降血压活性物质，例如和优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂；
·脂质代谢调节剂，例如和优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；和/或
·化疗剂，如例如用于治疗肺或其它器官中的肿瘤形成的那些。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-肾上腺素能受体激动剂，例如和优选舒喘灵、异丙肾上腺素、奥西那林、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、瑞普特罗、沙丁胺醇或沙美特罗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与抗毒蕈碱物质，例如和优选异丙托溴铵、噻托溴铵或氧托溴铵联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与皮质类固醇，例如和优选强的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、去炎松、地塞米松、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、布地奈德或氟替卡松联合给药。
抗血栓形成剂优选被理解为是指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和促纤溶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂，例如和优选希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定或克赛联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班或阿昔单抗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班、阿哌沙班、Fidexaban、雷扎沙班、磺达肝癸钠、艾卓肝素、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或与低分子量（LMW）肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素联合给药。
降血压剂优选被理解为是指选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α1-受体阻滞剂, 例如和优选哌唑嗪联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻滞剂，例如和优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰替洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或群多普利联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂，例如和优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选安体舒通、依普利酮或Finerenon联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与利尿剂，例如和优选速尿、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、二氯磺胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶联合给药。
脂肪代谢调节剂优选被理解为是指选自CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选托彻普（CP-529 414）、JJT-705或CETP疫苗（Avant）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3）、CGS 23425或阿昔替罗（CGS 26214）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或TAK-475联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿代麦布（Avasimibe）、甲亚油酰胺（Melinamide）、帕替麦布（Pactimibe）、Eflucimibe或SMP-797联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选implitapide、BMS-201038、R-103757或JTT-130联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮或罗格列酮联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如和优选GW 501516或BAY 68-5042联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂，例如和优选奥利司他联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂，例如和优选消胆胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶（CholestaGel）或考来替兰（Colestimide）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT（= IBAT）抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如和优选Gemcabene钙（CI-1027）或烟酸联合给药。
特别优选的是本发明的化合物与选自PDE 5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、前列环素类似物、IP受体激动剂、内皮素拮抗剂、抑制信号转导级联的化合物和吡非尼酮的一种或多种附加活性物质的组合。
本发明还提供通常与一种或多种惰性、无毒、药用合适的赋形剂一起包含至少一种本发明的化合物的药剂，及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可以全身和/或局部作用。为此，它们可以以合适方式给药，例如通过口服、肠道外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、透皮、结膜或经耳途径或作为植入物或支架。
本发明的化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
适合口服给药的给药形式是根据现有技术工作并快速和/或以调控方式释放本发明的化合物并含有结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物的那些，例如片剂（未包衣或包衣片剂，例如带有控制本发明的化合物的释放的抗胃液或延迟溶出或不可溶包衣）、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/圆片、薄膜剂/冻干产物、胶囊（例如硬或软明胶胶囊）、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠道外给药可以避开再吸收步骤（例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内进行）或包括再吸收（例如吸入、肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内进行）。适合肠道外给药的给药形式尤其包括溶液、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉末形式的注射和输液制剂。
对于其它给药途径，合适的实例是可吸入剂型（包括粉末吸入器、喷雾器、计量气雾剂）、滴鼻剂、鼻用溶液剂或喷雾剂、舌、舌下或口腔给药的片剂、薄膜剂/圆片或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊、水混悬剂（洗剂、振荡混合物）、亲脂混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统（例如贴剂）、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
优选的是口服和肠道外给药，尤其是口服、静脉和肺内（吸入）给药。
本发明的化合物可转化成所提到的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药用合适的赋形剂混合实现。这些赋形剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧基失水山梨醇油酸酯（Polyoxysorbitanoleat））、粘合剂（例如聚乙烯基吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料，例如氧化铁）和味道和/或气味矫正剂。
通常发现在肠道外给药的情况下有利的是给予大约0.001至1 mg/kg，优选大约0.01至0.5 mg/kg体重的量以实现有效结果。在口服给药的情况下，该剂量为大约0.01至100 mg/kg，优选大约0.01至20 mg/kg，最优选0.1至10 mg/kg体重。在肺内给药的情况下，该量通常为每次吸入大约0.1至50毫克。
然而，在一些情况下可能必须偏离所述的量，尤其取决于体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂性质和给药时间点或时间间隔。因此，在一些情况下少于上述最低量可能是足够的，而在另一些情况下必须超过所提到的上限。在给予更大量的情况下，可能最好将它们在一天内分成几个单剂。
下列实施例例示本发明。本发明不限于这些实施例。
A.实施例
缩写和首字母缩略词:
abs. 纯
aq. 水性，水溶液
br. 宽（在NMR信号中）
Bsp. 实施例
c 浓度
ca. circa，大约
cat. 催化
CDI N,N'-羰基二咪唑
d 双重锋（在NMR中）
d 天
TLC 薄层色谱法
dd 双重双峰（在NMR中）
DAST N,N-二乙基氨基三氟化硫
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
dt 双重三峰（在NMR中）
d. Th. 理论值的（化学收率）
ee 对映体过量
ent 对映体纯，对映体
eq. 当量
ESI 电喷雾电离（在MS中）
ESIpos 具有正电离的电喷雾电离（在MS中）
GC 气相色谱法
GC/MS 气相色谱法-质谱法联用
h 小时
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
HPLC 高压高效液相色谱法
konz. 浓缩（在溶液的情况下）
LC 液相色谱法
LC/MS 液相色谱法-质谱法联用
Lit. 文献（参考）
m 多重峰（在NMR中）
M 摩尔浓度（在溶液中）
Me 甲基
min 分钟
MPLC 中压液相色谱法（在硅胶上；也被称作快速色谱法）
MS 质谱法
NMR 核磁共振谱法
q (或quart) 四重峰（在NMR中）
qd 四重双峰（在NMR中）
quant. 定量（在化学收率中）
quint 五重峰（在NMR中）
rac 外消旋，外消旋物
Rf 保留指数（在TLC中）
RP 反相（在HPLC中）
RT 室温
Rt 保留时间（在HPLC、LC/MS中）
s 单重峰（在NMR中）
sept 七重峰（在NMR中）
SFC 超临界液相色谱法
t 三重峰（在NMR中）
td 三重双峰（在NMR中）
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外分光法
v/v （溶液的）体积比
zus. 一起。
HPLC和LC/MS方法:
方法1 (LC/MS):
仪器: Waters Acquity SQD UPLC System；柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm, 50 x 1 mm；洗脱液A: 1升水 + 0.25毫升99%甲酸，洗脱液B: 1升乙腈 + 0.25毫升99%甲酸；梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A；炉: 50℃；流速: 0.40ml/min；UV检测: 208-400 nm。
方法2 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 125 x 40 mm；洗脱液A: 水 + 0.05% TFA，洗脱液B: 乙腈；梯度: 0.0 min 20% B → 4.0 min 20% B → 30 min 95% B → 35 min 95% B → 36 min20% B；流速: 50 ml/min. UV检测: 210 nm。
方法3 (制备型HPLC):
柱: Reprosil C18, 10 µm, 125 x 30 mm；洗脱液: 乙腈/含0.1% TFA的水；梯度: 0-5.00 min 10:90, 在3.00 min注入样品, 5.50-17.65 min至95:5；17.66-19.48 min 95:5；19.48-19.66 min至10:90；19.68-20.00 min 10:90. UV检测: 210 nm。
方法4 (制备型HPLC):
柱: Reprosil C18, 10 µm, 250 x 40 mm；洗脱液: 乙腈/含0.1% TFA的水；梯度: 0-6.00 min 10:90, 在3.00 min注入样品, 6.00-27.00 min至95:5；27.00-38.00 min 95:5；38.00-39.00 min至10:90；39.00-40.20 min 10:90. UV检测: 210 nm。
方法5 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 125 mm, 125 x 40 mm；洗脱液: 乙腈/含0.05% TFA的水；梯度: 0-4.00 min 10:90, 在3.00 min注入样品, 4.00-30.00 min至95:5；30.00-35.00min 95:5；35.00-36.00 min至10:90；36.00-36.10 min 10:90. UV检测: 210 nm。
方法6 (GC-MS):
仪器: Thermo Scientific DFS；Thermo Scientific Trace GC Ultra；柱: RestekRTX-35, 15 m x 200 µm x 0.33 µm；恒定氦气流速: 1.20 ml/min；炉: 60℃；入口: 220℃；梯度: 60℃, 30℃/min → 300℃（保持3.33 min）。
方法7 (LC/MS):
仪器: Agilent MS Quad 6150；HPLC: Agilent 1290；柱: Waters Acquity UPLC HSST3 1.8 µm, 50 x 2.1 mm；洗脱液A: 1升水 + 0.25毫升99%甲酸，洗脱液B: 1升乙腈 +0.25毫升99%甲酸；梯度: 0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A → 1.7 min 5% A → 3.0min 5% A；炉: 50℃；流速: 1.20 ml/min；UV检测: 205-305 nm。
方法8 (LC/MS):
仪器: Waters Acquity SQD UPLC；柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm, 50 x1 mm；洗脱液A: 1升水 + 0.25毫升99%甲酸, 洗脱液B: 1升乙腈 + 0.25毫升99%甲酸；梯度: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A；炉: 50℃；流速: 0.35 ml/min；UV检测: 210-400 nm。
方法9 (LC/MS):
仪器: Thermo Scientific UltiMate 3000；柱: Waters HSS T3, 2.1 x 75 mm, C181.8 µm；洗脱液A: 1升水 + 0.01% 甲酸；洗脱液B: 1升乙腈 + 0.01% 甲酸；梯度: 0.0min 10% B → 2.5 min 95% B → 3.5 min 95% B；炉: 50℃；流速: 0.90 ml/min；UV检测: 210 nm/最佳积分路径210-300 nm。
进一步说明:
除非另行指明，下列实施例和试验描述中的百分比为重量百分比；份数为重量份。溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据各自基于体积。
在通过洗脱剂含有添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨的上述方法通过制备型HPLC提纯本发明的化合物的情况下，如果本发明的化合物含有足够碱性或酸性的官能度，本发明的化合物可以以盐形式，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐获得。这样的盐可通过本领域技术人员已知的各种方法转化成相应的游离碱或酸。
纯度数值通常基于LC/MS色谱图中的相应峰积分，但也可另外借助1H NMR谱测定。如果没有指出纯度，该纯度通常根据LC/MS色谱图中的自动化峰积分为100%，或尚未明确测定纯度。
如果指出<100%的纯度，通常针对纯度校正以理论值的%给出的收率。在含溶剂或受污染的批次中，收率在形式上可能">100%"；在这些情况下并未针对溶剂或纯度校正收率。
下文对1H-NMR信号的耦合模式的描述在一些情况下直接取自ACD SpecManager（ACD/Labs Release 12.00, 产品版本12.5）的建议并且不必严格检查。在一些情况下，手动调节SpecManager的建议。手动调节或指派的描述通常基于所涉信号的光学外观并且不一定对应于严格的、物理上正确的解释。一般而言，给出的化学位移基于所涉信号的中心。在宽多重峰的情况下，给出区间。被溶剂或水掩盖的信号被试验性（tentativ）赋值或尚未列出。例如由分子部分的快速旋转或由于交换质子造成的显著增宽的信号同样被试验性赋值（通常被称作宽多重峰或宽单重峰）或未列出。
如果给出熔点和熔融范围，它们是未校正的。
下文未明确描述其制备的所有反应物或试剂购自一般可获取的来源。对于下文同样未描述其制备并且不可购得或获自通常不可获取的来源的所有其它反应物或试剂，参考描述了它们的制备的公开文献。
起始化合物和中间体:
实施例1A
4-[(叔丁氧基羰基)氨基]立方烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将0.57毫升（2.55毫摩尔）叠氮磷酸二苯酯（DPPA）缓慢地逐滴添加到500毫克（2.43毫摩尔）4-(甲氧基羰基)立方烷-1-甲酸（制备描述在Synthesis1995, 5, 501-502中）在10毫升叔丁醇和0.36毫升（2.55毫摩尔）三乙胺中的混合物中。将反应混合物在110℃下搅拌整夜并在冷却至室温后，缓慢加入饱和亚硫酸钠溶液。在加入乙酸乙酯后，分离相，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱法提纯（硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯5:1）。这产生189毫克（理论值的23%，纯度82%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.8-7.5 (br. m , 1 H), 3.97 (br.s, 6 H), 3.61 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H)。
GC/MS (方法6): Rt = 6.40 min, m /z = 221 [ M -C4H8]+。
实施例2A
4-氨基立方烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
将185毫克（0.55毫摩尔，纯度82%）来自实施例1A的化合物最初装载在3毫升4M氯化氢/二氧杂环己烷溶液中，并在室温下搅拌整夜。浓缩该混合物，残留物在真空中干燥。这产生141毫克（理论值的99%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.81 (br. s, 3H), 4.11 (s, 6H),3.63 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.18 min, m /z = 178 [ M -HCl+H]+。
实施例3A
6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将1.2升乙酸添加到100.0克（398.16毫摩尔，90%纯度）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮和59.4克（442.41毫摩尔）1-苯基丙-1-酮中，并在75℃下搅拌20分钟。此后，将400毫升浓盐酸添加到反应混合物中，并在105℃下继续搅拌该混合物整夜。然后在搅拌的同时将反应溶液添加到10升1 N盐酸、9.2升水和840毫升浓盐酸的混合物中。将1升冰水添加到该混合物中，并借助玻璃料滤出沉淀物。该过滤残留物用500毫升水洗涤两次，然后用每次150毫升3:1叔丁基甲基醚/丙酮混合物搅拌（ausrühren）两次，并再过滤。残留物用每次100毫升叔丁基甲基醚再搅拌三次，再过滤并最后在真空中干燥。这产生117.96克（理论值的78%；纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.39 (br. s, 1H), 8.01 (d, 1H),7.94-7.90 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 2.40 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m /z = 343 [ M +H]+。
实施例4A
6,7-二氯-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将10.0克（46.29毫摩尔）4,5-二氯-1H-吲哚-2,3-二酮和5,6-二氯-1H-吲哚-2,3-二酮的区域异构体混合物[大约1:1，制备描述在J. Med. Chem. 2004, 47 (4), 935-946中]最初装载在136毫升乙酸中，并加入6.21克（46.29毫摩尔）1-苯基丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。然后加入42毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。随后，在搅拌的同时将反应溶液小心地引入水中。滤出形成的沉淀物并通过柱色谱法预提纯（硅胶，流动相: 乙酸乙酯/甲醇10:1）。将由此获得的产物混合物溶解在120毫升热乙腈/甲醇/水/三氟乙酸混合物中并通过制备型HPLC分离成区域异构体 [柱: Kinetix C18, 5 µm, 100x 21.2 mm；流速: 25 ml/ min；检测: 210 nm；注射体积: 1.0 ml；温度: 35℃；流动相:45%水 / 50%乙腈 / 5%甲酸（1%在水中），等度；运行时间: 4.3 min]。这产生380毫克（理论值的2.2%，纯度90%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.54 (br. s, 1H), 8.37 (s, 1H),8.00 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 2.40 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m /z = 332 [M + H]+。
实施例5A
6-叔丁基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将5.00克（24.60毫摩尔）5-叔丁基-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在50毫升乙酸中并加入3.30克（24.60毫摩尔）1-苯基丙-1-酮 。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入18毫升浓盐酸并将该混合物在105℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到1升1M盐酸中并滤出沉淀的固体。该固体用水洗涤，在空气下干燥，然后与50毫升乙腈一起搅拌。再滤出固体并在空气下和最后在真空中干燥。这产生4.85克（理论值的61%；纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.09 (br. s, 1H), 7.99 (d, 1H),7.92 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 2.37 (s,3H), 1.39 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.69 min, m /z = 320 [M + H]+。
实施例6A
6-溴-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-甲酸
将1.00克（4.42毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在12.0毫升乙酸中并加入673毫克（4.42毫摩尔）1-(2-氟苯基)丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入4.0毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到200毫升1M盐酸中并滤出沉淀的固体。该固体用水洗涤，在真空中干燥，然后与二氯甲烷一起搅拌。通过抽吸除去溶剂，残留物在真空中干燥。这产生649毫克（理论值的37%，纯度90%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.90 min, m /z = 360/362 [M + H]+。
实施例7A
6-溴-2-(3-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-甲酸
将1.00克（4.42毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在12.0毫升乙酸中并加入673毫克（4.42毫摩尔）1-(3-氟苯基)丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入4.0毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到200毫升1M盐酸中并滤出沉淀的固体。该固体用水洗涤并在真空中干燥。这产生1.20克（理论值的63%；纯度83%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m /z = 360/362 [M + H]+。
实施例8A
6-溴-2-(4-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-甲酸
将1.00克（4.42毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在12.0毫升乙酸中并加入673毫克（4.42毫摩尔）1-(4-氟苯基)丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入4.0毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到200毫升1M盐酸中并滤出沉淀的固体。该固体用水洗涤并在真空中干燥。这产生1.29克（理论值的73%；纯度90%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m /z = 360/362 [M + H]+。
实施例9A
6-溴-2-(3,5-二氟苯基)-3-甲基喹啉-4-甲酸
将300毫克（1.33毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在2毫升20%的乙醇水溶液中并加入565毫克（3.31毫摩尔）1-(3,5-二氟苯基)丙-1-酮和238毫克（4.25毫摩尔）氢氧化钾。该反应混合物然后在微波（Biotage）中在180℃下加热20分钟。在冷却至室温后，将该混合物添加到100毫升1M盐酸中。然后滤出沉淀的固体，用水洗涤并在真空中干燥。这产生490毫克（理论值的69%，纯度71%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.01 min, m /z = 378/380 [M + H]+。
实施例10A
6-溴-2-(2-氯苯基)-3-甲基喹啉-4-甲酸
将1.00克（4.42毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在12.0毫升乙酸中并加入746毫克（4.42毫摩尔）1-(2-氯苯基)丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入4.0毫升浓盐酸并将该混合物在105℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到200毫升1M盐酸中。然后滤出沉淀的固体，用水洗涤并在真空中干燥。这产生1.07克（理论值的40%；纯度63%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m /z = 376/378 [M + H]+。
实施例11A
6-溴-2-(3-氯苯基)-3-甲基喹啉-4-甲酸
将1.00克（4.42毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在12.0毫升乙酸中并加入746毫克（4.42毫摩尔）1-(3-氯苯基)丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入4.0毫升浓盐酸并将该混合物在105℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到200毫升1M盐酸中。然后滤出沉淀的固体，用水洗涤并在真空中干燥。这产生1.26克（理论值的49%；纯度65%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m /z = 376/378 [M + H]+。
实施例12A
6-溴-3-氟-2-苯基喹啉-4-甲酸
将1.75克（6.97毫摩尔，90%纯度）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在15毫升乙酸中并加入0.96克（6.97毫摩尔）2-氟-1-苯基乙酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入5毫升浓盐酸，并将该混合物在115℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到100毫升1M盐酸中。然后滤出沉淀的固体，用10毫升水洗涤两次并在真空中干燥。残留物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生501毫克（理论值的20%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.66 (br. s, 1H), 8.21 (d, 1H),8.11 (d, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.62-7.56 (m, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m /z = 346/348 [M + H]+。
实施例13A
6-碘-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将20.0克（73.25毫摩尔）5-碘-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在200毫升乙酸中并加入9.83克（73.25毫摩尔）1-苯基丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入66毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物在搅拌的同时小心地引入水中。然后滤出形成的沉淀物并用水洗涤两次和用少量叔丁基甲基醚洗涤两次并在真空中干燥。残留物通过制备型HPLC（方法3）提纯。在真空中干燥整夜后，获得11.10克（理论值的32%，82%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.36 (br. s, 1H), 8.13 (d, 1H),8.05 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 2.39 (s,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.78 min, m /z = 390 [M + H]+。
实施例14A
6-碘-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸甲酯
将22.4克（57.5毫摩尔）来自实施例13A的化合物最初与28.1克（86.23毫摩尔）碳酸铯一起在氩气下装载在224毫升乙腈中。在室温下加入3.6毫升（57.5毫摩尔）碘甲烷。将反应混合物升温至40℃并搅拌1小时。随后，加入另外3.6毫升（57.5毫摩尔）碘甲烷并将该混合物在40℃下搅拌另外2小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水。分离相，有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤一次。形成沉淀物，其经硅藻土滤出。滤液经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过柱色谱法提纯（硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯 10:1）。在真空中干燥产生12.7克（理论值的55%，96%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.12 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.84(d, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.26 min, m /z = 404 [M + H]+。
实施例15A
6-环丙基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸甲酯
在氩气下，200毫克（0.50毫摩尔）来自实施例14A的化合物、67毫克（0.65毫摩尔）水合环丙基硼酸、5.6毫克（0.025毫摩尔）乙酸钯、18毫克（0.05毫摩尔）三环己基四氟硼酸鏻和421毫克（1.98毫摩尔）磷酸钾在2毫升甲苯和0.1毫升水中的混合物在回流下加热6小时。在冷却至室温后，将乙酸乙酯和水添加到该混合物中，并分离相。有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，残留物通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生88毫克（理论值的55%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.94 (dd, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H),7.55-7.47 (m, 3H), 7.45 (br. s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.32 (s,3H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.13-0.98 (m, 2H), 0.88-0.75 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.20 min, m /z = 318 [M + H]+。
实施例16A
6-环丙基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将82毫克（0.26毫摩尔）来自实施例15A的化合物溶解在4.0毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，并加入1.30毫升（1.30毫摩尔）1M氢氧化锂溶液。将反应混合物在50℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，使用4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并且不经进一步后处理，通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生71毫克（理论值的84%，纯度94%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.11 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H),7.63-7.56 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24-2.14(m, 1H), 1.13-1.02 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.56 min, m /z = 304 [M + H]+。
实施例17A
6-环丁基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸甲酯
在氩气下，将0.99毫升（2.48毫摩尔）溴(环丁基)锌在THF中的0.5 M溶液添加到500毫克（1.24毫摩尔）来自实施例14A的化合物、51毫克（0.062毫摩尔）PdCl2-dppf二氯甲烷络合物和14.2毫克（0.07毫摩尔）碘化铜(I)在10毫升无水THF中的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。随后，加入另外1.50毫升（3.72毫摩尔）溴(环丁基)锌在THF中的0.5 M溶液并将该混合物再次在室温下搅拌整夜。然后将乙酸乙酯和水添加到该混合物中，并分离相。水相用氯化铵轻微酸化并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过柱色谱法提纯（硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯10:1）。这产生236毫克（理论值的54%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.01 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.83-3.68 (m,1H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 1H),1.94-1.82 (m, 1H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.35 min, m /z = 332 [M + H]+。
实施例18A
6-环丁基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将229毫克（0.69毫摩尔）来自实施例17A的化合物溶解在10.6毫升THF/甲醇混合物(5:1)中并加入3.45毫升（3.45毫摩尔）1M氢氧化锂溶液。将反应混合物在60℃下搅拌36小时。在冷却至室温后，使用4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2，并且不经进一步后处理，通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生241毫克（理论值的“>100%”，纯度99%，含溶剂）的标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.01 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.58-7.47 (m, 4H), 3.83-3.71 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.38 (s,3H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.68 min, m /z = 318 [M + H]+。
实施例19A
6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸叔丁酯
将5.11克（23.38毫摩尔）三氯亚氨逐乙酸叔丁基酯，接着166毫克（1.17毫摩尔）三氟化硼/二乙醚络合物添加到2.00克（5.85毫摩尔）来自实施例3A的化合物在100毫升THF中的混合物中并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后向该混合物加入二氯甲烷，用水洗涤。水相用二氯甲烷萃取一次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，残留物通过柱色谱法预提纯（100克硅胶，Biotage，流动相环己烷/乙酸乙酯85:15）。然后将预提纯的产物施加到Isolute®上并再通过柱色谱法提纯（100克硅胶，Biotage，流动相环己烷/乙酸乙酯85:15）。这产生1.66克（理论值的70%；纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.67 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.47 min, m /z = 398/400 [M + H]+。
实施例20A
3-甲基-2-苯基-6-(三甲基甲硅烷基)喹啉-4-甲酸叔丁酯
在氩气下和在室温下，将73毫克（0.20毫摩尔）烯丙基氯化钯(II)二聚物、112毫克（0.40毫摩尔）(2-羟苯基)二苯基膦、193毫克（4.82毫摩尔）氢氧化钠和142毫克（0.44毫摩尔）四丁基溴化铵添加到1.60克（4.02毫摩尔）来自实施例19A的化合物和647毫克（4.42毫摩尔）六甲基二硅烷在10毫升甲苯和10毫升水中的混合物中并将该混合物在100℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，向该混合物加入乙酸乙酯并用水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，残留物通过柱色谱法提纯（100克硅胶Biotage，流动相环己烷/乙酸乙酯 95:5）。这产生841毫克（理论值的53%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.03 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.57 min, m /z = 392 [M + H]+。
实施例21A
3-甲基-2-苯基-6-(三甲基甲硅烷基)喹啉-4-甲酸
将10毫升TFA添加到835毫克（2.13毫摩尔）来自实施例20A的化合物在20毫升二氯甲烷中的混合物中，并在室温下搅拌整夜。在旋转蒸发器上除去挥发性成分后，将残留物与少量水一起搅拌，滤出形成的固体，用水洗涤两次并在真空中干燥。这产生710毫克（理论值的93%，纯度94%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.20 (br. s, 1H), 8.04 (d, 1H),7.93-7.89 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.79 min, m /z = 336 [M + H]+。
实施例22A
6-甲酰基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸甲酯
在氩气下将5.0克（12.4毫摩尔）来自实施例14A的化合物溶解在98毫升无水THF中，并冷却至-50℃。此后缓慢地相继逐滴加入35.4毫升（37.2毫摩尔）异丙基氯化镁/氯化锂络合物在THF中的1.05M溶液和3.2毫升（37.2毫摩尔）1,4-二氧杂环己烷。将反应混合物在-50℃下搅拌1小时，然后冷却至-78℃。然后逐滴加入9.5毫升（124毫摩尔）纯DMF。在搅拌整夜的同时使反应混合物达到室温，然后加入乙酸乙酯和水。分离相，有机相用水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在尝试通过柱色谱法（硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯6:1）提纯残留物时，产物在柱上沉淀出来。然后终止该色谱提纯并将硅胶与乙酸乙酯一起搅拌。在过滤后，将滤液浓缩。残留物在甲醇中搅拌，滤出固体并在真空中干燥。这产生2.29克（理论值的59%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 10.24 (s, 1H), 8.44 (d, 1H),8.24-8.12 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 2.40(s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m /z = 306 [M + H]+。
实施例23A
6-(二氟甲基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸甲酯
将1.0克（3.2毫摩尔）来自实施例22A的化合物溶解在40毫升二氯甲烷中。将该混合物冷却至-78℃，并缓慢加入1.4克（7.86毫摩尔，90%纯度）N,N-二乙基氨基三氟化硫（DAST）。将反应混合物搅拌整夜，在此过程中其升温至室温，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离相，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱法提纯（硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯 5:1）。在除去溶剂后，将残留物在真空中干燥。这产生737毫克（理论值的69%，纯度>99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.21 (d, 1H), 8.02 (br. s, 1H),7.95 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 4.09 (s,3H), 2.38 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m /z = 328 [M + H]+。
实施例24A
6-(二氟甲基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸甲酯
将100毫克（0.31毫摩尔）来自实施例23A的化合物溶解在5毫升THF/甲醇混合物(5:1)中并加入1.53毫升（1.53毫摩尔）1 M氢氧化锂水溶液。将反应混合物在50℃下搅拌7小时，然后冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水。分离相，水相用1M盐酸调节至pH 1-2并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在戊烷/叔丁基甲基醚混合物中搅拌，滤出固体并在真空中干燥。这产生61毫克（理论值的96%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.37 (br. s, 1H), 8.20 (d, 1H),8.02 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.33 (t,1H), 2.42 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.72 min, m /z = 314 [M + H]+。
实施例25A
6-(二氟甲基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸甲酯
将1.45克（10.82毫摩尔）1-苯基丙-1-酮添加到2.5克（10.82毫摩尔）5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2,3-二酮在25毫升乙酸中的混合物中。在75℃下搅拌5分钟后，加入8毫升浓盐酸，然后在110℃下搅拌5小时。在冷却至室温（和在室温下储存整夜）后，在搅拌的同时将该混合物引入500毫升1M盐酸中。在几分钟后，滤出形成的固体，用水洗涤两次并在真空中干燥。这产生3.16克（理论值的77%；纯度92%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.41 (br. s, 1H), 8.21 (d, 1H),7.80 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 2.41 (s,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m /z = 348 [M + H]+。
实施例26A
3-甲基-2-苯基-6-[(三氟甲基)硫烷基]喹啉-4-甲酸甲酯
500毫克（3.04毫摩尔）三氟甲烷硫醇铜(I)和480毫克（3.04毫摩尔）2,2'-联吡啶在12.5毫升乙腈中的混合物在氩气下和在室温下搅拌15分钟，然后加入1.25克（3.04毫摩尔）来自实施例14A的化合物，随后在微波装置中在140℃下搅拌6小时。使另外500毫克（3.04毫摩尔）三氟甲烷硫醇铜(I)、480毫克（3.04毫摩尔）2,2'-联吡啶和1.25克（3.04毫摩尔）来自实施例14A的化合物以相同方式反应。在冷却至室温后，合并这两种混合物，然后加入乙酸乙酯和水。在相分离后，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱法提纯（硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯10:1）。这产生1.86克（理论值的60%；纯度74%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.21 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.31 min, m /z = 378 [M + H]+。
实施例27A
3-甲基-2-苯基-6-[(三氟甲基)硫烷基]喹啉-4-甲酸
将1.68克（3.30毫摩尔，纯度74%）来自实施例26A的化合物分成各840毫克（1.65毫摩尔）的两份，并将14.8毫升（14.8毫摩尔）1M氢氧化钠溶液添加到各份中。反应混合物各自在微波装置中在160℃下搅拌6小时并在冷却至室温后合并。然后将乙酸乙酯和水添加到合并的混合物中，并分离相。水相用乙酸乙酯萃取三次，然后用1M盐酸调节至pH 1-2并再次用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生730毫克（理论值的43%，纯度70%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.50 (br. s, 1H), 8.19 (d, 1H),8.15 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 2.42 (s,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.92 min, m /z = 364 [M + H]+。
实施例28A
6-溴-3,8-二甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将3.00克（12.50毫摩尔）5-溴-7-甲基-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在34毫升乙酸中并加入1.68克（12.50毫摩尔）1-苯基丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入11毫升浓盐酸，并将该混合物在115℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到200毫升1M盐酸中并滤出沉淀的固体，用10毫升水洗涤两次并在真空中干燥。这产生3.02克（理论值的64%；纯度94%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.31 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H),7.77-7.63 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m /z = 356/358 [M + H]+。
实施例29A
6,8-二氯-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将1.0克（4.64毫摩尔）5,7-二氯-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在12.6毫升乙酸中并加入0.62克（4.64毫摩尔）1-苯基丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。此后，加入4.2毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。随后，在搅拌的同时将反应溶液小心地引入水中。滤出形成的沉淀物。这在真空中干燥整夜后产生1.61克（理论值的93%，90%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.56 (br. s, 1H), 8.13 (br. s,1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.72-7.35 (m, 5H), 2.43 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m /z = 332 [M + H]+。
实施例30A
3,6,7-三甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将1.08克（6.14毫摩尔）5,6-二甲基-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在12.6毫升乙酸中并加入0.82克（6.14毫摩尔）1-苯基丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。此后，加入5.6毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应溶液引入水中，并加入乙酸乙酯。在相分离后，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。水相同样浓缩并合并这两种残留物。合并的残留物然后通过柱色谱法（硅胶，流动相乙酸乙酯/甲醇5:1）提纯。合并含产物的级分并浓缩，残留物在戊烷/叔丁基甲基醚/甲醇混合物中搅拌。滤出固体并在真空中干燥。这产生0.60克（理论值的27%；纯度82%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.21 (br. s, 1H), 7.69 (s, 1H),7.61 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.52 min, m /z = 292 [M + H]+。
实施例31A
6-溴-3-甲基-2-(2-甲基苯基)喹啉-4-甲酸
将1.17克（5.19毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在14.1毫升乙酸中并加入0.77克（5.19毫摩尔）1-(2-甲基苯基)丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。此后，加入4.7毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。然后将反应溶液分割到两个微波容器中并相继在微波装置中在150℃下加热4.5小时。在冷却至室温后，将该混合物引入水中并滤出形成的沉淀物。然后再合并滤液和沉淀物并通过柱色谱法提纯（硅胶，流动相乙酸乙酯/甲醇5:1）。这产生490毫克（理论值的23%，纯度93%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.07 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.40-7.24 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m /z = 356/358 [M + H]+。
实施例32A
6-溴-2-(2,6-二氟苯基)-3-甲基喹啉-4-甲酸
将2.0克（7.96毫摩尔，纯度90%）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在22毫升乙酸中并加入1.35克（7.96毫摩尔）1-(2,6-二氟苯基)丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入7.3毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物缓慢添加到水中。在加入乙酸乙酯后，分离相，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。水相同样浓缩，合并这两种残留物并通过柱色谱法预提纯（硅胶，乙酸乙酯/甲醇梯度）。将预提纯的产物溶解在乙腈、甲醇、水和TFA的混合物中并通过制备型HPLC提纯（柱: Kinetix C18, 5 µm, 100 mm x 21.5 mm；流速: 25 ml/min；检测: 210 nm；梯度水/乙腈/(水 + 1%甲酸) 60:35:5 → 25:70:5；运行时间6 min）。这产生56毫克（理论值的2%，纯度100%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m /z = 378/380 [M + H]+。
实施例33A
6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-4-甲酸
将6.26克（27.7毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮添加到9.32克（166毫摩尔）氢氧化钾在55毫升乙醇和16毫升水中的溶液中。加入5.0克（30.4毫摩尔）1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮并将反应混合物在回流下搅拌3小时。在冷却至室温后，浓缩该混合物，加入75毫升水并在室温下搅拌30分钟。然后将该混合物冷却至0℃并使用11毫升（166毫摩尔）浓盐酸调节至大约3的pH。滤出存在的沉淀物，用水洗涤并在空气中干燥。这产生9.46克（理论值的81%；纯度88%）标题化合物。100毫克这一产物批次通过制备型HPLC（方法4）再提纯。这产生33毫克（纯度90%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.34 (br. s, 1H), 8.01 (d, 1H),7.96-7.88 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H),3.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.75 min, m /z = 372/374 [M + H]+。
实施例34A
6-溴-3-(甲基硫烷基)-2-苯基喹啉-4-甲酸
将5.00克（22.12毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在60毫升乙酸中并加入3.68克（22.12毫摩尔）2-(甲基硫烷基)-1-苯基乙酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入20毫升浓盐酸，并将该混合物在115℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，该反应混合物用300毫升水稀释并用浓盐酸调节至pH 2。该混合物用50毫升乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC提纯（柱: ChromatorexSpring Column C18, 10 µm, 290 mm x 100 mm；流速: 250 ml/min；检测: 210 nm；注射体积30 ml, 温度: 22℃；梯度乙腈/(水 + 0.1%甲酸) 20:80 → 90:10；运行时间39.5min）。获得2.07克（理论值的24%，95%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.46 (br. s, 1H), 8.04 (d, 1H),8.00 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 3H), 2.03 (s,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m /z = 374/376 [M + H]+。
实施例35A
6-溴-3-乙基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将1.00克（4.42毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在12.0毫升乙酸中并加入656毫克（4.42毫摩尔）1-苯基丁-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入4.0毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到200毫升1M盐酸中并抽吸滤出沉淀的固体。该固体用水洗涤并在真空中干燥。这产生1.20克（理论值的55%；纯度72%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m /z = 357 [M + H]+。
实施例36A
6-溴-3-环丙基-2-苯基喹啉-4-甲酸
方法A:
将1.75克（6.97毫摩尔，90%纯度）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在15毫升乙酸中并加入1.12克（6.97毫摩尔）2-环丙基-1-苯基乙酮（制备描述在WO2009/143049 A1, 第182页中）。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入5毫升浓盐酸，并将该混合物在110℃下继续搅拌2.5小时，然后在室温下搅拌整夜。然后将该反应混合物添加到100毫升1M盐酸中并滤出沉淀的固体，用10毫升水洗涤两次并在真空中干燥。这产生2.23克粗产物。200毫克这种粗产物通过制备型HPLC（方法4）提纯。这产生43毫克（理论值的1.5%（基于6.97毫摩尔原材料），93%纯度）标题化合物。
方法B:
在室温下，将1.95克（12.18毫摩尔）2-环丙基-1-苯基乙酮（制备描述在WO2009/143049A1, 第182页中）和2.05克（36.56毫摩尔）氢氧化钾添加到2.03克（8.12毫摩尔，纯度90%）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮在20毫升乙醇中的溶液中。将反应混合物在浴温度100℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，向该混合物加入300毫升水并用浓盐酸调节至pH 2。用20毫升乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残留物悬浮在30毫升DMSO和10毫升乙腈的混合物中，滤出固体并在真空中干燥，以产生107毫克（4%，纯度100%）的第一批标题化合物。浓缩该滤液，残留物通过制备型HPLC（方法3）提纯，以产生750毫克（25%，纯度100%）的第二批标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.22 (br. s, 1H), 8.01 (d, 1H),7.97 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 2.38-2.28(m, 1H), 0.76-0.66 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m /z = 368/370 [M + H]+。
实施例37A
6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-甲酸
将10.00克（44.24毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在120毫升乙酸中并加入6.84克（44.24毫摩尔）2-氯-1-苯基乙酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入5毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到200毫升1M盐酸中并滤出沉淀的固体，用水洗涤两次并在真空中干燥。该残留物在50毫升乙腈中搅拌，滤出固体并在真空中干燥。这产生5.60克（理论值的29%；纯度82%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m /z = 362/364 [M + H]+。
实施例38A
6-溴-2-苯基-3-丙基喹啉-4-甲酸
将300毫克（1.33毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在3.6毫升乙酸中并加入237毫克（1.46毫摩尔）1-苯基戊-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入1.2毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到200毫升1M盐酸中并抽吸滤出沉淀的固体。该固体用水洗涤并在真空中干燥。这产生246毫克（理论值的35%，纯度70%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m /z = 371 [M + H]+。
实施例39A
3-氯-6-碘-2-苯基喹啉-4-甲酸
将10.00克（36.63毫摩尔）5-碘-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在100毫升乙酸中并加入5.66克（36.63毫摩尔）2-氯-1-苯基乙酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入5毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到200毫升1M盐酸中并滤出沉淀的固体，用水洗涤两次并在真空中干燥。该残留物在50毫升乙腈中搅拌，滤出固体并在真空中干燥。这产生4.45克（理论值的16%；纯度54%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m /z = 409 [M + H]+。
实施例40A
3-环丙基-6-碘-2-苯基喹啉-4-甲酸
在室温下，将4.91克（87.49毫摩尔）氢氧化钾添加到5.17克（29.16毫摩尔，纯度90%）2-环丙基-1-苯基乙酮和5.47克（19.44毫摩尔，纯度97%）5-碘-1H-吲哚-2,3-二酮在48毫升乙醇中的混合物中并在100℃的浴温度下搅拌1小时。在冷却至室温后，向该混合物加入300毫升水并通过添加浓盐酸调节至pH 2。滤出存在的固体并用50毫升水洗涤。滤液用50毫升乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以产生残留物。合并固体和残留物，在加热下溶解在30毫升甲醇和70毫升THF的混合物中并通过制备型HPLC提纯（柱: Chromatorex SpringColumn C18, 10 µm, 290 mm x 100 mm；流速: 250 ml/min；检测: 210 nm；注射体积30ml；温度: 22℃；梯度乙腈/(水 + 0.1%甲酸) 20:80 → 90:10；运行时间39.5 min）。这产生2.88克（理论值的36%；纯度97%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.22 (br. s, 1H), 8.17 (d, 1H),8.05 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 3H), 2.39-2.26(m, 1H), 0.75-0.67 (m, 2H), 0.32-0.24 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m /z = 416 [M + H]+。
实施例41A
3-甲基-2-苯基-6-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸
将12.6毫升乙酸和624毫克（4.65毫摩尔）1-苯基丙-1-酮加入到1.00克（4.65毫摩尔）5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2,3-二酮中，并将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。然后加入4.2毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到200毫升1M盐酸中并滤出沉淀的固体。该固体用水洗涤并在减压下干燥。这产生1.17克（理论值的75%；纯度100%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m /z = 332 [M + H]+。
实施例42A
6-溴-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将5.00克（22.12毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在60毫升乙酸中并加入3.94克（22.12毫摩尔）2-乙酰氧基苯乙酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入20毫升浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到200毫升1M盐酸中。然后滤出沉淀的固体并在真空中干燥。将残留物溶解在250毫升热THF/DMF混合物中，过滤并通过制备型HPLC提纯（柱: Chromatorex Spring Column C18,10 µm, 290 mm x 100 mm；流速: 250 ml/min；检测: 210 nm；注射体积30 ml, 温度: 22℃；梯度乙腈/(水 + 0.1%甲酸) 20:80 → 90:10；运行时间36.5 min）。这产生930毫克（理论值的11%，纯度87%）标题化合物。
LC/MS (方法8, ESIpos): Rt = 2.86 min, m /z = 344/346 [M + H]+。
实施例43A
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将214毫克（1.17毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯、333毫克（0.88毫摩尔）HATU和0.20毫升（1.17毫摩尔）DIPEA相继添加到200毫克（0.58毫摩尔）来自实施例3A的化合物在 3毫升DMF中的溶液中。然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物直接（不经进一步后处理）通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生269毫克（理论值的90%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88(dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65-7.42 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12-1.95 (m, 6H), 1.94-1.76 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.20 min, m /z = 507/509 [M + H]+。
实施例44A
4-{[(6-氯-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将258毫克（1.41毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯、402毫克（1.06毫摩尔）HATU和182毫克（1.41毫摩尔）DIPEA添加到210毫克（0.71毫摩尔）6-氯-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸在5毫升DMF中的溶液中。然后将该混合物在60℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，将该混合物添加到20毫升10%柠檬酸溶液中。滤出所得沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥。这产生326毫克（理论值的97%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60-7.47 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 6H), 1.91-1.82 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m /z = 463 [M + H]+。
实施例45A
4-{[(6,7-二氯-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将40毫克（0.18毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、103毫克（0.27毫摩尔）HATU和0.06毫升（0.36毫摩尔）DIPEA相继添加到60毫克（0.18毫摩尔）来自实施例4A的化合物在1毫升DMF中的溶液中。然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物直接（不经进一步后处理）通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生45毫克（理论值的48%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.62-7.44 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 6H),1.92-1.82 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.29 min, m /z = 497 [M + H]+。
实施例46A
4-{[(6-叔丁基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将241毫克（1.32毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯、375毫克（0.99毫摩尔）HATU和0.23毫升（1.32毫摩尔）DIPEA相继添加到210毫克（0.66毫摩尔）来自实施例5A的化合物在5毫升DMF中的溶液中。然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，将该混合物在搅拌下添加到20毫升10%柠檬酸溶液中。然后滤出所得固体，用水洗涤三次和用戊烷洗涤一次，然后在真空中干燥。这产生314毫克（理论值的93%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60-7.46 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 6H), 1.91-1.82 (m, 6H), 1.38 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m /z = 485 [M + H]+。
实施例47A
4-({[6-溴-3-甲基-2-(2-噻吩基)喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将76毫克（0.35毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、164毫克（0.43毫摩尔）HATU和0.15毫升（0.86毫摩尔）DIPEA相继添加到100毫克（0.29毫摩尔）6-溴-3-甲基-2-(2-噻吩基)喹啉-4-甲酸在1毫升DMF中的溶液中。然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物直接（不经进一步后处理）通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生92毫克（理论值的51%，纯度82%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.49 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.15-1.95 (m, 6H), 1.95-1.72 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m /z = 513/515 [M + H]+。
实施例48A
4-({[6-溴-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将15毫克（0.07毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、32毫克（0.08毫摩尔）HATU和0.04毫升（0.22毫摩尔）DIPEA添加到20毫克（0.06毫摩尔）来自实施例6A的化合物在0.6毫升DMF中的溶液中并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，将水和乙酸乙酯添加到该混合物中，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和碳酸钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物通过柱色谱法提纯（硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯2:1）。这产生19毫克（理论值的64%，纯度>99%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.20 min, m /z = 525/527 [M + H]+。
实施例49A
4-({[6-溴-2-(3-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将61毫克（0.28毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、158毫克（0.42毫摩尔）HATU和0.15毫升（0.83毫摩尔）DIPEA相继添加到100毫克（0.28毫摩尔）来自实施例7A的化合物在1毫升DMF中的溶液中。然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物直接（不经进一步后处理）通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生72毫克（理论值的44%，纯度90%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.48 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.38-7.30 (m,1H), 3.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 6H), 1.92-1.77 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m /z = 525/527 [M + H]+。
实施例50A
4-({[6-溴-2-(4-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将61毫克（0.28毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、158毫克（0.42毫摩尔）HATU和0.15毫升（0.83毫摩尔）DIPEA相继添加到100毫克（0.28毫摩尔）来自实施例8A的化合物在1毫升DMF中的溶液中。然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物直接（不经进一步后处理）通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生68毫克（理论值的46%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.47 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88(dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 2H), 3.59 (s, 3H),2.33 (s, 3H), 2.11-1.97 (m, 6H), 1.93-1.76 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m /z = 525/527 [M + H]+。
实施例51A
4-({[6-溴-2-(3,5-二氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将58毫克（0.26毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、151毫克（0.40毫摩尔）HATU和0.14毫升（0.79毫摩尔）DIPEA相继添加到100毫克（0.26毫摩尔）来自实施例9A的化合物在1毫升DMF中的溶液中。然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物直接（不经进一步后处理）通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生68毫克（理论值的43%，纯度91%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.47 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.42 (tt, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.08-1.96 (m, 6H), 1.94-1.77 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.26 min, m /z = 543/545 [M + H]+。
实施例52A
4-({[6-溴-2-(2-氯苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将58毫克（0.27毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、151毫克（0.40毫摩尔）HATU和0.14毫升（0.80毫摩尔）DIPEA相继添加到100毫克（0.27毫摩尔）来自实施例10A的化合物在1毫升DMF中的溶液中。然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物直接（不经进一步后处理）通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生61毫克（理论值的40%，纯度93%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.53 (br. s, 1H), 7.98 (d, 1H),7.90 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.39 (br. s,1H), 3.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 6 H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.23 min, m /z = 541/543 [M + H]+。
实施例53A
4-({[6-溴-2-(3-氯苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将58毫克（0.27毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、151毫克（0.40毫摩尔）HATU和0.14毫升（0.80毫摩尔）DIPEA相继添加到100毫克（0.27毫摩尔）来自实施例11A的化合物在1毫升DMF中的溶液中。然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物直接（不经进一步后处理）通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生80毫克（理论值的54%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.10-1.98 (m, 6H), 1.92-1.79 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.29 min, m /z = 541/543 [M + H]+。
实施例54A
4-{[(6-溴-3-氟-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-氟苯甲酸甲酯
在室温下，将159毫克（0.87毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯、247毫克（0.65毫摩尔）HATU和112毫克（0.87毫摩尔）DIPEA添加到150毫克（0.43毫摩尔）来自实施例12A的化合物在4毫升DMF中的溶液中，然后将该混合物在60℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，将该混合物添加到20毫升10%柠檬酸溶液中。然后滤出所得沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥。这产生222毫克（理论值的97%，纯度97%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.65 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 3.59 (s, 3H),2.08-1.98 (m, 6H), 1.91-1.82 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.26 min, m /z = 511/513 [M + H]+。
实施例55A
4-{[(6-碘-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将150毫克（0.38毫摩尔；纯度90%）来自实施例13A的化合物最初装载在1.8毫升DMF中。相继将91毫克（0.42毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、198毫克（0.52毫摩尔）HATU和0.24毫升（1.54毫摩尔）DIPEA添加到该溶液中，随后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物不经进一步后处理即通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生136毫克（理论值的66%，纯度94%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H), 3.59 (s, 3H),2.31 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 6H), 1.93-1.79 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.25 min, m /z = 555 [M + H]+。
实施例56A
4-{[(6-环丙基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将70毫克（0.23毫摩尔）来自实施例16A的化合物最初装载在1.0毫升DMF中。相继将61毫克（0.28毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、132毫克（0.35毫摩尔）HATU和0.16毫升（0.92毫摩尔）DIPEA添加到该溶液中，随后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物不经进一步后处理即通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生68毫克（理论值的60%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.42 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.62-7.49 (m, 5H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 6H), 1.91-1.83 (m, 6H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.77(br. s, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.17 min, m /z = 469 [M + H]+。
实施例57A
4-{[(6-环丁基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将227毫克（0.71毫摩尔）来自实施例18A的化合物最初装载在3.0毫升DMF中。相继将188毫克（0.86毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、408毫克（1.07毫摩尔）HATU和0.50毫升（2.86毫摩尔）DIPEA添加到该溶液中，随后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物不经进一步后处理即通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生173毫克（理论值的48%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.62-7.46 (m, 6H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.46-2.36 (m,2H), 2.31 (s, 3H), 2.21-2.08 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 6H), 1.95-1.72 (m, 7H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m /z = 483 [M + H]+。
实施例58A
4-({[3-甲基-2-苯基-6-(三甲基甲硅烷基)喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将262毫克（1.19毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、340毫克（0.89毫摩尔）HATU和231毫克（1.79毫摩尔）DIPEA添加到200毫克（0.60毫摩尔）来自实施例21A的化合物在5毫升DMF中的溶液中并将该混合物在60℃下搅拌整夜。随后，加入另外90毫克（0.27毫摩尔）来自实施例21A的化合物、115毫克（0.30毫摩尔）HATU和77毫克（0.60毫摩尔）DIPEA并将该混合物在60℃下搅拌另外5小时。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生209毫克（理论值的70%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H),2.10-2.01 (m, 6H), 1.91-1.81 (m, 6H), 0.36-0.30 (m, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.29 min, m /z = 501 [M + H]+。
实施例59A
4-({[6-(二氟甲基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将188毫克（0.60毫摩尔）来自实施例24A的化合物最初装载在2.0毫升DMF中。相继将158毫克（0.72毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、342毫克（0.90毫摩尔）HATU和0.42毫升（2.40毫摩尔）DIPEA添加到该溶液中，随后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，将乙酸乙酯和水添加到该混合物中，并分离相。有机相用水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过柱色谱法提纯（80克硅胶Biotage Chromabond，流动相环己烷/乙酸乙酯2:1)。这产生117毫克（理论值的41%，纯度99%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m /z = 479 [M + H]+。
实施例60A
4-({[3-甲基-2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将150毫克（0.43毫摩尔）来自实施例25A的化合物最初装载在1.0毫升（13.7毫摩尔）亚硫酰氯中并在室温下搅拌整夜。该反应混合物然后在真空中浓缩，残留物在真空中干燥后置于1毫升无水THF中。将存在的悬浮液缓慢添加到0.3毫升（1.73毫摩尔）DIPEA和114毫克（0.52毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐在2.0毫升无水THF中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌整夜。然后通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生87毫克（理论值的38%，纯度97%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.62-7.47 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 6H),1.93-1.77 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.31 min, m /z = 513 [M + H]+。
实施例61A
4-[({3-甲基-2-苯基-6-[(三氟甲基)硫烷基]喹啉-4-基}羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将350毫克（0.67毫摩尔；纯度70%）来自实施例27A的化合物最初装载在2.5毫升DMF中。相继将178毫克（0.81毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、385毫克（1.01毫摩尔）HATU和0.47毫升（2.70毫摩尔）DIPEA添加到该溶液中，随后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，将乙酸乙酯和水添加到该混合物中。分离相，有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生314毫克（理论值的77%，纯度87%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.62-7.48 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 6H), 1.93-1.81 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.28 min, m /z = 529 [M + H]+。
实施例62A
4-{[(6-溴-3,8-二甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将96毫克（0.44毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、226毫克（0.60毫摩尔）HATU和159毫克（1.23毫摩尔）DIPEA添加到150毫克（0.40毫摩尔，纯度94%）来自实施例28A的化合物在3毫升DMF中的溶液中并将该混合物在60℃下搅拌7小时。在冷却至室温后，将该混合物引入50毫升10%柠檬酸溶液中，滤出形成的沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥。这产生215毫克（理论值的52%，纯度大约50%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.32 min, m /z = 521/523 [M + H]+。
实施例63A
4-{[(6,8-二氯-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将150毫克（0.41毫摩尔；纯度90%）来自实施例29A的化合物最初装载在1.8毫升DMF中。相继将107毫克（0.49毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、232毫克（0.61毫摩尔）HATU和0.28毫升（1.63毫摩尔）DIPEA添加到该溶液中，随后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物不经进一步后处理即通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生145毫克（理论值的64%，纯度90%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.59-7.48 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15-1.94 (m,6H), 1.94-1.75 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.37 min, m /z = 497 [M + H]+。
实施例64A
4-{[(3,6,7-三甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将300毫克（0.84毫摩尔；纯度82%）来自实施例30A的化合物最初装载在4.1毫升DMF中。相继将223毫克（1.01毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、482毫克（1.27毫摩尔）HATU和0.59毫升（3.38毫摩尔）DIPEA添加到该溶液中，随后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物不经进一步后处理即通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生182毫克（理论值的37%，纯度78%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.34 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60-7.35 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 6H), 1.92-1.76 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.14 min, m /z = 457 [M + H]+。
实施例65A
4-({[6-溴-3-甲基-2-(2-甲基苯基)喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将150毫克（0.37毫摩尔；纯度88%）来自实施例31A的化合物最初装载在1.5毫升DMF中。相继将111毫克（0.50毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、240毫克（0.63毫摩尔）HATU和0.29毫升（1.68毫摩尔）DIPEA添加到该溶液中，随后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物不经进一步后处理即通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生146毫克（理论值的75%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.88(dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.09(s, 3H), 2.08-1.97 (m, 9H), 1.92-1.81 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.23 min, m /z = 521/523 [M + H]+。
实施例66A
4-({[6-溴-2-(2,6-二氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将56毫克（0.15毫摩尔）来自实施例32A的化合物最初装载在1.8毫升DMF中。相继将39毫克（0.18毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、85毫克（0.22毫摩尔）HATU和0.10毫升（0.59毫摩尔）DIPEA添加到该溶液中，随后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物不经进一步后处理即通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生59毫克（理论值的73%，纯度99%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.21 min, m /z = 543/545 [M + H]+。
实施例67A
4-({[6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将100毫克（0.27毫摩尔）来自实施例33A的化合物最初装载在1.0毫升DMF中。相继将70.8毫克（0.32毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、153毫克（0.40毫摩尔）HATU和0.19毫升（1.07毫摩尔）DIPEA添加到该溶液中，随后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物不经进一步后处理即通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生98毫克（理论值的63%，纯度92%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.47 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H),3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14-1.94 (m, 6H), 1.93-1.77 (m,6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.17 min, m /z = 537/539 [M + H]+。
实施例68A
4-({[6-溴-3-(甲基硫烷基)-2-苯基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将68毫克（0.18毫摩尔）HATU和46毫克（0.36毫摩尔）DIPEA添加到70毫克（0.12毫摩尔，纯度64%）来自实施例34A的化合物在1.6毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1毫升DMF中的26毫克（0.12毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生53毫克（理论值的80%，纯度97%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.41 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95(dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 3.59 (s, 3H),2.09-2.00 (m, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.26 min, m /z = 539/541 [M + H]+。
实施例69A
4-{[(6-溴-3-乙基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将150毫克（0.42毫摩尔）来自实施例35A的化合物最初装载在1.5毫升（20.6毫摩尔）亚硫酰氯中并在室温下搅拌2.5小时，然后在60℃下搅拌整夜。该反应混合物然后在真空中浓缩，残留物在真空中干燥后置于1毫升无水THF中。将存在的悬浮液缓慢添加到0.28毫升（1.60毫摩尔）DIPEA和106毫克（0.48毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐在1.4毫升无水THF中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌整夜。在加入乙酸乙酯和水后，分离相，有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生11毫克（理论值的5%，纯度99%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m /z = 561/563 [M + H]+。
实施例70A
4-{[(6-溴-3-环丙基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将119毫克（0.54毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯、310毫克（0.82毫摩尔）HATU和0.28毫升（1.63毫摩尔）DIPEA添加到200毫克（0.54毫摩尔）来自实施例36A的化合物在3毫升DMF中的溶液中并将该混合物在60℃下搅拌5小时。随后，加入另外0.19毫升（1.11毫摩尔）DIPEA并将该混合物在60℃下搅拌另外22小时。在冷却至室温后，将该混合物引入50毫升10%柠檬酸溶液中并用各30毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残留物置于少量DMSO和乙腈中并通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生84毫克（理论值的29%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.41 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 3.60 (s, 3H),2.30-2.17 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 6H), 1.93-1.79 (m, 6H), 0.72-0.58 (m, 2H),0.38-0.22 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m /z = 533/535 [M + H]+。
实施例71A
4-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将645毫克（1.70毫摩尔）HATU和438毫克（3.39毫摩尔）DIPEA添加到500毫克（1.13毫摩尔，纯度82%）来自实施例37A的化合物在6.5毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1毫升DMF中的248毫克（1.13毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法4）提纯。这产生226毫克（理论值的36%，纯度96%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.62 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 3.59 (s, 3H),2.08-1.98 (m, 6H), 1.91-1.82 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.24 min, m /z = 527/529 [M + H]+。
实施例72A
4-{[(6-溴-2-苯基-3-丙基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将150毫克（0.40毫摩尔）来自实施例38A的化合物溶解在1.4毫升（19.8毫摩尔）亚硫酰氯中。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后在60℃下搅拌整夜。该反应混合物然后在真空中浓缩，残留物在真空中干燥后置于1毫升THF中。将存在的悬浮液缓慢添加到0.27毫升（1.54毫摩尔）DIPEA和102毫克（0.46毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐在1.4毫升THF中的混合物中并将反应混合物在室温下搅拌整夜。在加入乙酸乙酯和水后，分离相，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生98毫克（理论值的47%，纯度99%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.33 min, m /z = 535/537 [M + H]+。
实施例73A
4-{[(3-氯-6-碘-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将376毫克（0.99毫摩尔）HATU和256毫克（1.98毫摩尔）DIPEA添加到500毫克（0.66毫摩尔，纯度54%）来自实施例39A的化合物在4毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1毫升DMF中的145毫克（0.66毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法4）提纯两次。这产生74毫克（理论值的19%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.60 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.06(d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 3.59 (s, 3H),2.07-1.99 (m, 6H), 1.91-1.83 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.33 min, m /z = 575 [M + H]+。
实施例74A
4-{[(3-环丙基-6-碘-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将137毫克（0.36毫摩尔）HATU和93毫克（0.72毫摩尔）DIPEA添加到100毫克（0.24毫摩尔）来自实施例40A的化合物在3.2毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1毫升DMF中的53毫克（0.24毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法4）提纯两次。这产生58毫克（理论值的40%，纯度96%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 3H), 3.60 (s, 3H),2.28-2.16 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 6H), 1.93-1.82 (m, 6H), 0.70-0.58 (m, 2H),0.35-0.24 (m, 2H)。
LC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 1.60 min, m /z = 581 [M + H]+。
实施例75A
4-({[3-甲基-2-苯基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将10毫克（0.03毫摩尔；纯度94%）来自实施例41A的化合物最初装载在0.1毫升DMF中。相继将8毫克（0.036毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、17毫克（0.045毫摩尔）HATU和0.021毫升（0.12毫摩尔）DIPEA添加到该溶液中，随后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，将乙酸乙酯和水添加到该混合物中。分离相，有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱法提纯（硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯 2:1）。这产生14毫克（理论值的94%，纯度100%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m /z = 497 [M + H]+。
实施例76A
4-{[(6-溴-3-羟基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将447毫克（1.18毫摩尔）HATU和410毫升（2.35毫摩尔）DIPEA相继添加到300毫克（0.78毫摩尔，纯度90%）来自实施例42A的化合物在5毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在DMF中的172毫克（0.78毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物直接（不经进一步后处理）通过制备型HPLC（方法4）提纯。这产生51毫克（理论值的12%，纯度97%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9.90 (br. s, 1H), 8.32 (s, 1H),7.97-7.87 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56-7.40 (m, 3H), 3.59 (s,3H), 2.09-1.99 (m, 6H), 1.90-1.79 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m /z = 509/511 [M + H]+。
实施例77A
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-3-基)羰基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
221毫克（0.92毫摩尔）3-[(叔丁氧基羰基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯（制备描述在Eur. J. Org. Chem. 2004, 3, 493-498中）在2毫升二氯甲烷/三氟乙酸1:1混合物中在室温下搅拌2小时，随后将该混合物浓缩。将残留物添加到157毫克（0.46毫摩尔）来自实施例3A的化合物在2.0毫升DMF中的溶液中。然后向该混合物加入262毫克（0.69毫摩尔）HATU和0.32毫升（1.84毫摩尔）DIPEA，随后在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，将乙酸乙酯和水添加到该混合物中，分离相。有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残留物置于少量DMF中并通过制备型HPLC（方法5）提纯。这产生105毫克（理论值的34%，纯度70%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9.50 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.33(s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.12 min, m /z = 465/467 [M + H]+。
实施例78A
4-{[(6-碘-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
将141毫克（0.35毫摩尔）来自实施例13A的化合物最初装载在1.8毫升（24.7毫摩尔）亚硫酰氯中并在回流下搅拌2小时。该反应混合物然后在真空中浓缩，残留物在真空中干燥后置于1毫升无水THF中。将存在的悬浮液缓慢添加到0.24毫升（1.39毫摩尔）DIPEA和71毫克（0.35毫摩尔）4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（制备描述在US2010/267738A1, 第33页中）在2毫升无水THF中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌整夜。在加入乙酸乙酯和水后，分离相，有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生103毫克（理论值的48%，纯度87%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9.06 (s, 1H), 8.10-7.96 (m, 2H),7.81 (d, 1H), 7.63-7.36 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.13-1.57 (m, 10H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.20 min, m /z = 541 [M + H]+。
实施例79A
5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[3.2.2]壬烷-1-甲酸乙酯
在室温下，将250毫克（0.66毫摩尔）HATU和170毫克（1.32毫摩尔）DIPEA添加到150毫克（0.44毫摩尔）来自实施例3A的化合物在3毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1毫升DMF中的163毫克（0.66毫摩尔）市售（Spirochem）5-氨基双环[3.2.2]壬烷-1-甲酸乙酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生171毫克（理论值的55%，纯度75%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.36 min, m /z = 535/537 [M + H]+。
实施例80A
5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[3.2.2]壬烷-1-甲酸乙酯
在室温下，将193毫克（0.51毫摩尔）HATU和131毫克（1.02毫摩尔）DIPEA添加到150毫克（0.34毫摩尔，纯度82%）来自实施例37A的化合物在2.3毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1毫升DMF中的126毫克（0.51毫摩尔）市售（Spirochem）5-氨基双环[3.2.2]壬烷-1-甲酸乙酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法4）提纯。这产生85毫克（理论值的33%，纯度75%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.39 min, m /z = 555/557 [M + H]+。
实施例81A
5-{[(3-氯-6-碘-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[3.2.2]壬烷-1-甲酸乙酯
在室温下，将189毫克（0.49毫摩尔）HATU和128毫克（0.99毫摩尔）DIPEA添加到250毫克（0.33毫摩尔，纯度54%）来自实施例39A的化合物在2.5毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1毫升DMF中的122毫克（0.49毫摩尔）5-氨基双环[3.2.2]壬烷-1-甲酸乙酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法4）提纯。这产生76毫克（理论值的34%，纯度90%）标题化合物。
LC/MS (方法8, ESIpos): Rt = 4.65 min, m /z = 603 [M + H]+。
实施例82A
5-{[(3-环丙基-6-碘-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[3.2.2]壬烷-1-甲酸乙酯
在室温下，将155毫克（0.41毫摩尔）HATU和105毫克（0.82毫摩尔）DIPEA添加到100毫克（0.27毫摩尔）来自实施例40A的化合物在2.5毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1毫升DMF中的101毫克（0.41毫摩尔）5-氨基双环[3.2.2]壬烷-1-甲酸乙酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生57毫克（理论值的20%，纯度58%）标题化合物。
LC/MS (方法8, ESIpos): Rt = 4.70 min, m /z = 609 [M + H]+。
实施例83A
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}立方烷-1-甲酸甲酯
将121毫克（0.33毫摩尔，纯度93%）来自实施例3A的化合物最初装载在1.0毫升（13.7毫摩尔）亚硫酰氯中并在室温下搅拌2小时。该反应混合物然后在真空中浓缩，残留物在真空中干燥后置于1毫升无水THF中。将存在的悬浮液缓慢添加到0.23毫升（1.31毫摩尔）DIPEA和70毫克（0.33毫摩尔）来自实施例2A的化合物在2毫升THF中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌整夜。在加入乙酸乙酯和水后，分离相，有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生93毫克（理论值的51%，纯度91%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9.68 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 4.27-4.22 (m,3H), 4.21-4.17 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m /z = 501/503 [M + H]+。
实施例84A
4-{[(6-碘-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}立方烷-1-甲酸甲酯
将150毫克（0.35毫摩尔，纯度90%）来自实施例13A的化合物最初装载在1.8毫升（24.7毫摩尔）亚硫酰氯中并在回流下搅拌2小时。该反应混合物然后在真空中浓缩，残留物在真空中干燥后置于1毫升无水THF中。将存在的悬浮液缓慢添加到0.24毫升（1.39毫摩尔）DIPEA和74毫克（0.35毫摩尔）来自实施例2A的化合物在2.1毫升无水THF中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌整夜。在加入乙酸乙酯和水后，分离相，有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生96毫克（理论值的48%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9.67 (s, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H),7.83 (d, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 4.28-4.22 (m, 3H), 4.22-4.17 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m /z = 548 [M + H]+。
实施例85A
4-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}立方烷-1-甲酸甲酯
将150毫克（0.34毫摩尔，纯度82%）来自实施例37A的化合物最初装载在2.5毫升（34.3毫摩尔）亚硫酰氯中并在回流下搅拌2小时。该反应混合物然后在真空中浓缩，残留物在真空中干燥后置于1毫升无水THF中。将存在的悬浮液缓慢添加到0.24毫升（1.36毫摩尔）DIPEA和72毫克（0.34毫摩尔）来自实施例2A的化合物在2毫升无水THF中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌整夜。在加入乙酸乙酯和水后，分离相，有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生113毫克（理论值的53%，纯度83%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9.82 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H),7.88 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H), 4.28-4.23 (m, 3H), 4.22-4.17 (m, 3H), 3.65 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.19 min, m /z = 521/523 [M + H]+。
实施例86A
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-羰基氯
在室温下，将一滴DMF，然后缓慢地，0.14毫升（1.60毫摩尔）草酰氯添加到395毫克（0.80毫摩尔）来自实施例1的化合物在10毫升二氯甲烷中的悬浮液中，然后将该混合物在室温下搅拌1小时。然后将该混合物在真空中浓缩，将残留物再次置于二氯甲烷中，然后将该混合物在真空中再浓缩。这一程序重复数次。该残留物最后在真空中干燥。这产生410毫克（理论值的100%）标题化合物，其直接用于随后的化学转化。
实施例87A
6-溴-2-(4-溴-2-噻吩基)-3-甲基喹啉-4-甲酸
将5.00克（22.12毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在61.2毫升乙酸中并加入4.85毫克（22.12毫摩尔）1-(4-溴-2-噻吩基)丙-1-酮（制备描述在Journal of Organic Chemistry 1997, 62, 2782-2785中）。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入20.4毫升（244毫摩尔）浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，该反应混合物在真空中浓缩，加入200毫升甲苯并再浓缩。甲苯的添加和浓缩重复两次。然后将所得残留物溶解在250毫升乙腈、甲醇、DMSO、二氧杂环己烷和甲酸的温混合物中并通过制备型HPLC提纯 [柱: Kinetix C18, 5 µm, 150 x 21.2 mm；流速: 30 ml/min；检测: 210nm；注射体积: 1.3 ml；流动相: 35%水/60%乙腈/5%甲酸（1%在水中）→ 95%乙腈/5%甲酸（1%在水中）, 运行时间: 7.0 min]。获得3.44克（理论值的36%，100%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.52 (br. s, 1H), 8.00-7.75 (m,5H), 2.67 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m /z = 425/427/429 [M + H]+。
实施例88A
4-({[6-溴-2-(4-溴-2-噻吩基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将401毫克（0.15毫摩尔）HATU和0.37毫升（2.11毫摩尔）DIPEA添加到300毫克（0.70毫摩尔）来自实施例87A的化合物在3毫升DMF中的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1毫升DMF中的231毫克（1.05毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐，然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生206毫克（理论值的47%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H),7.90-7.83 (m, 1H), 7.76 (dd, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.12-1.98 (m,6H), 1.95-1.75 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 2.57 min, m /z = 591/593/595 [M + H]+。
实施例89A
6-溴-3-甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)喹啉-4-甲酸
将5.00克（22.12毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在61.2毫升乙酸中并加入4.85克（22.12毫摩尔）1-(5-甲基-2-噻吩基)丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入20.4毫升（244毫摩尔）浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，该反应混合物在真空中浓缩，加入200毫升甲苯并再浓缩。甲苯的添加和浓缩重复两次。然后将所得残留物溶解在150毫升甲醇中并通过制备型HPLC提纯 [柱: ChromatorexSpring Column C18, 10 µm, 370 mm x 100 mm；流速: 250 ml/min；检测: 210 nm；温度:20℃；梯度乙腈/(水 + 0.2% TFA) 20:80 → 95:5；运行时间35 min]。获得5.90克（理论值的74%，100%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.44 (br. s, 1H), 7.94-7.80 (m,3H), 7.59 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m /z = 362/364 [M + H]+。
实施例90A
4-({[6-溴-3-甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将236毫克（0.62毫摩尔）HATU和0.22毫升（1.24毫摩尔）DIPEA添加到150毫克（0.41毫摩尔）来自实施例89A的化合物在1.5毫升DMF中的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1毫升DMF中的136毫克（0.62毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生16毫克（理论值的7%，纯度100%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 2.49 min, m /z = 527/529 [M + H]+。
实施例91A
6-溴-2-(5-氯-2-噻吩基)-3-甲基喹啉-4-甲酸
将5.00克（22.12毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在61.2毫升乙酸中并加入3.83克（22.12毫摩尔）1-(5-氯-2-噻吩基)丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入20.4毫升（244毫摩尔）浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，该反应混合物在真空中浓缩，加入200毫升甲苯，然后再浓缩。甲苯的添加和浓缩重复两次。将所得残留物溶解在100毫升甲醇和50毫升THF的温混合物中并通过制备型HPLC提纯[柱: Chromatorex Spring Column C18, 10 µm, 290 mm x 100 mm；流速: 250 ml/min；检测: 210 nm；温度: 22℃；注射: 30 ml, 梯度甲醇/(水 + 0.1%甲酸) 50:50 → 90:10；运行时间39 min]]。获得6.27克（理论值的74%，100%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.47 (br. s, 1H), 7.96-7.89 (m,2H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.67 (s, 3H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.23 min, m /z = 384/382 [M + H]+。
实施例92A
4-({[6-溴-甲2-(5-氯-2-噻吩基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将224毫克（0.59毫摩尔）HATU和0.20毫升（1.18毫摩尔）DIPEA添加到150毫克（0.39毫摩尔）来自实施例91A的化合物在1.5毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1毫升DMF中的129毫克（0.59毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生16毫克（理论值的7%，纯度100%）标题化合物。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.63 min, m /z = 549 [M + H]+。
实施例93A
6-溴-2-(5-溴-2-噻吩基)-3-甲基喹啉-4-甲酸
将5.00克（22.12毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在61.2毫升乙酸中，并加入4.85克（22.12毫摩尔）1-(5-溴-2-噻吩基)丙-1-酮。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入20.4毫升（244毫摩尔）浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，该反应混合物在真空中浓缩，加入200毫升甲苯并再浓缩。甲苯的添加和浓缩重复两次。将所得残留物在加热下溶解在100毫升甲醇和50毫升THF/DMSO/DMF的混合物中并通过制备型HPLC提纯 [柱: Chromatorex Spring Column C18, 10 µm, 290 mm x 100 mm；流速: 250 ml/min；检测: 210 nm；温度: 22℃；注射: 30 ml, 梯度甲醇/(水 + 0.1%甲酸)50:50 → 90:10；运行时间39 min]]。获得6.77克（理论值的72%，100%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.50 (br. s, 1H), 7.97-7.88 (m,2H), 7.86 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 2.66 (s, 3H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.26 min, m /z = 425/427/429 [M + H]+。
实施例94A
4-({[6-溴-2-(5-溴-2-噻吩基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将200毫克（0.53毫摩尔）HATU和0.18毫升（1.05毫摩尔）DIPEA添加到150毫克（0.35毫摩尔）来自实施例93A的化合物在1.0毫升DMF中的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1毫升DMF中的116毫克（0.53毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生14毫克（理论值的7%，纯度100%）标题化合物。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.65 min, m /z = 591/593/595 [M + H]+。
实施例95A
6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸甲酯
在氩气气氛中，将100.0克（292.3毫摩尔）来自实施例3A的化合物和339.0克（2.85摩尔）亚硫酰氯的混合物在沸腾下加热2.5小时。在冷却至室温后，使该混合物静置整夜，然后在真空中浓缩。然后将该残留物置于200毫升二氯甲烷中，并在搅拌的同时在室温下缓慢（一开始逐滴）加入400毫升（9.87摩尔）甲醇。在室温下搅拌2小时后，将该混合物浓缩并将该残留物置于1升二氯甲烷中。加入500毫升饱和碳酸氢钠水溶液后，在室温下搅拌4分钟。随后分离相，水相用250毫升二氯甲烷萃取一次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将该残留物置于150毫升二氯甲烷中，用150毫升环己烷稀释并通过柱色谱法提纯（15千克硅胶，二氯甲烷/环己烷1:1，然后二氯甲烷）。这产生86.68克（理论值的83%，100%纯度）第一批标题化合物和5.50克（理论值的5%，97%纯度）第二批标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.05-7.90 (m, 3H), 7.66-7.58 (m,2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.24 min, m /z = 356/358 [M + H]+。
实施例96A
6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸甲酯
在氩气下和在室温下，将214毫克（1.12毫摩尔）碘化铜(I)、2.45克（25.0毫摩尔）乙炔基(三甲基)硅烷和649毫克（0.56毫摩尔）四(三苯基膦)钯(0)相继添加到4.0克（11.23毫摩尔）来自实施例95A的化合物在155毫升（1.12摩尔）三乙胺的混合物中并将该混合物在110℃下搅拌4小时。在冷却至室温后，向该混合物加入20克硅藻土并浓缩。残留物通过柱色谱法提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯95:5）。获得3.10克（理论值的74%，94%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.04 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.35 (s, 3H),0.28 (s, 9H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.77 min, m /z = 374 [M + H]+。
实施例97A
6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸
将8.0毫升（8.0毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到500毫克（1.34毫摩尔）来自实施例96A的化合物在37毫升THF和8毫升甲醇的混合物中的溶液中，该混合物一开始在室温下搅拌16小时，然后在50℃下搅拌16小时，随后在70℃下搅拌24小时。在冷却至室温后，加入0.72毫升（9.37毫摩尔）TFA并将该混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将该残留物置于DMSO中并滤出存在的固体，用乙腈后冲洗。滤液在真空中浓缩，并将通过滤液浓缩获得的残留物溶解在38毫升DMSO和水的混合物中并通过制备型HPLC提纯 [柱: Chromatorex C18125 mm x 30 mm；流速: 100 ml/min；检测: 210 nm；注入1 ml；梯度乙腈/水/(水 + 0.1%TFA) 10:85:5 → 60:35:5；运行时间6.5 min]]。这产生173毫克（理论值的45%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 14.38 (br. s, 1H), 8.05 (d, 1H),7.87 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 4.45 (s,1H), 2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.65 min, m /z = 288 [M + H]+。
实施例98A
4-{[(6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将343毫克（0.90毫摩尔）HATU和0.31毫升（1.81毫摩尔）DIPEA添加到173毫克（0.60毫摩尔）来自实施例97A的化合物在1.5毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶解在1.5毫升DMF中的198毫克（0.90毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生207毫克（理论值的74%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.63-7.43 (m, 4H), 4.42 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H),2.13-1.99 (m, 6H), 1.92-1.81 (m, 6H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.14 min, m /z = 453 [M + H]+。
实施例99A
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
在室温下，将1.30克（3.78毫摩尔）来自实施例3A的化合物、2.16克（5.68毫摩尔）HATU和1.98毫升（11.35毫摩尔）DIPEA相继添加到863毫克（3.78毫摩尔，纯度93%）4-氨基-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯（制备描述在WO2014/18891 A1, 第147-148页中）在10毫升DMF中的溶液中，然后将该混合物在60℃下搅拌17小时。在冷却至室温后，将该混合物添加到250毫升10%柠檬酸水溶液中并用各200毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用300毫升饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将残留物置于二氯甲烷中并通过柱色谱法提纯（340克硅胶，Biotage，环己烷/乙酸乙酯7:3）。这产生960毫克（理论值的44%，纯度94%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.84 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61-7.48 (m, 5H), 4.12 (q, 2H), 2.98 (br. s, 2H),2.35 (s, 3H), 2.25-1.99 (m, 8H), 1.20 (t, 3H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.19 min, m /z = 535/537 [M + H]+。
实施例100A
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2,2-二氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
在室温下，将0.004毫升（0.075毫摩尔）乙醇和0.49毫升（3.74毫摩尔）DAST添加到200毫克（0.37毫摩尔）来自实施例99A的化合物在4.9毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中并将该混合物在60℃下搅拌20小时。然后加入另外0.49毫升（3.74毫摩尔）DAST并将该混合物在60℃下搅拌另外5天。加入另外0.49毫升（3.74毫摩尔）DAST并将该混合物在60℃下搅拌另外1天。在冷却至室温后，该混合物用80毫升二氯甲烷和80毫升水稀释并用大约20毫升饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 7。在相分离后，水相用80毫升二氯甲烷萃取一次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残留物置于二氯甲烷中并通过柱色谱法提纯（100克硅胶，Biotage，环己烷/乙酸乙酯7:3）。这产生89毫克（理论值的43%；纯度100%，通过LC/MS）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.81 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63-7.46 (m, 5H), 4.14 (q, 2H), 2.77-2.60 (m, 2H),2.34 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.20 (t, 3H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.38 min, m /z = 557/559 [M + H]+。
实施例101A
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯（外消旋物）
在室温下，将1.49克（4.37毫摩尔）来自实施例3A的化合物、2.49克（6.55毫摩尔）HATU和3.0毫升（17.46毫摩尔）DIPEA相继添加到1.09克（4.37毫摩尔）4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯（制备描述在WO2014/18891 A1, 第148页中）在15毫升DMF中的溶液中并将该混合物在60℃下搅拌17小时。在冷却至室温后，将该混合物添加到250毫升10%柠檬酸水溶液中。滤出所得沉淀物，用各25毫升水洗涤三次并在真空中干燥。然后将该固体置于二氯甲烷中并通过柱色谱法提纯（100克硅胶，Biotage，环己烷/乙酸乙酯7:3）。获得1.10克（理论值的45%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88(dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60-7.46 (m, 5H), 4.96 (d, 1H), 4.20-4.11 (br. d,1H), 4.04 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 1H, 部分掩盖), 2.33 (s, 3H), 2.24-1.62 (m,9H), 1.17 (t, 3H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.07 min, m /z = 537/539 [M + H]+。
实施例102A
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯（外消旋物）
在冰/丙酮浴中冷却的同时，将0.15毫升（1.13毫摩尔）DAST添加到550毫克（1.02毫摩尔）来自实施例101A的化合物在11毫升二氯甲烷中的溶液，该混合物在冰/丙酮冷却下搅拌3小时。然后在冰/丙酮冷却下加入另外0.03毫升（0.23毫摩尔）DAST并将该混合物在室温下搅拌另外1天。然后向该混合物加入100毫升二氯甲烷，用100毫升饱和碳酸氢钠水溶液萃取一次。水相用80毫升二氯甲烷萃取一次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残留物与50毫克来自以类似方式进行的预备实验的预提纯的粗产物合并，置于二氯甲烷中并通过柱色谱法预提纯（50克硅胶，Biotage，环己烷/乙酸乙酯8:2）。该预提纯的产物随后通过制备型HPLC再提纯（柱: Chiralpak ID, 5 µm 250 mm x 20 mm；流速: 42.5 ml/min；检测: 250 nm；温度: 25℃；异己烷/乙醇9:1等度；运行时间30 min）。这产生74毫克（理论值的13%，基于1.02毫摩尔，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.64 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63-7.47 (m, 5H), 5.23 (dd, 1H), 4.11 (q, 2H), 2.69-2.55 (m, 1H, 部分掩盖), 2.33 (s, 3H), 2.29-1.68 (m, 9H), 1.19 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.24 min, m /z = 539/541 [M + H]+。
对映体的分离:
70毫克来自实施例102A的外消旋化合物通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体（见实施例103A和104A） [柱: Daicel Chiralpak ID, 5 µm 250 mm x 20 mm；流速: 42.5ml/min；检测: 250 nm；温度: 25℃；流动相: 90%异己烷/10%乙醇；运行时间30 min]。
实施例103A
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯（对映体1）
产量: 31 mg；化学纯度 = 100%；ee值 = 100%
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.65 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62-7.46 (m, 5H), 5.23 (dd, 1H), 4.11 (q, 2H), 2.68-2.54 (m, 1H, 部分掩盖), 2.33 (s, 3H), 2.29-1.71 (m, 9H), 1.19 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.23 min, m /z = 539/541 [M + H]+。
实施例104A
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯（对映体2）
产量: 28 mg；化学纯度 = 100%；ee 值= 95%
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.64 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62-7.43 (m, 5H), 5.23 (dd, 1H), 4.11 (q, 2H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30-1.68 (m, 9H), 1.19 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.23 min, m /z = 539/541 [M + H]+。
实施例105A
3,5-二羟基-4-硝基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸叔丁酯
将21.50克（74.83毫摩尔）标题化合物的顺式/反式异构体混合物（制备描述在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1999, 9, 611-614中）溶解在150热异丙醇中并通过制备型SPF分离成异构体（柱: Chiralpak IC, 5 µm 400 mm x 50 mm；流速: 400ml/min；检测: 210 nm；注射体积10 ml, 温度: 20℃；85% CO2/15%异丙醇等度；运行时间14 min）。这产生7.80克（27.15毫摩尔，第一级分，纯度100%）标题化合物的反式异构体和9.0克（31.32毫摩尔，第二级分，纯度大约90%）标题化合物的顺式异构体。
反式-异构体（外消旋物）
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 5.52 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.22-4.05 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 3H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.83-1.48 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。
顺式-异构体:
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 5.52 (d, 2H), 4.23 (ddd, 2H), 2.25-2.11 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
实施例106A
反式-4-氨基-3,5-二羟基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸叔丁酯（外消旋物）
在氩气气氛下，将185毫克（0.17毫摩尔）钯（10%在活性炭上）添加到2.50克（8.70毫摩尔）来自实施例105A的化合物（反式-异构体）在117毫升乙醇中的溶液中并将该混合物在4巴氢气下搅拌24小时。然后加入另外185毫克（0.17毫摩尔）钯（10%在活性炭上）并将该混合物在4巴氢气下搅拌另外48小时。该混合物随后经硅藻土过滤，过滤器用乙醇后洗涤两次。将滤液浓缩，置于二氯甲烷中和再浓缩两次，随后在真空中短暂干燥。这产生1.73克（污染的）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 4.62 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.74-1.33 (m, >13H),1.03-0.92 (m, 1H)。
实施例107A
反式-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二羟基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸叔丁酯（外消旋物）
在室温下，将2.28克（6.66毫摩尔）来自实施例3A的化合物、3.80克（9.99毫摩尔）HATU和4.6毫升（26.63毫摩尔）DIPEA相继添加到1.73克（<6.66毫摩尔，污染的）来自实施例106A的化合物在50毫升DMF中的溶液中并将该混合物在60℃下搅拌1天。在冷却至室温后，将该混合物添加到550毫升10%柠檬酸水溶液中并用各250毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用500毫升水、稀碳酸氢钠水溶液和水各洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物施加到Isolute® HM-N（Biotage）上并通过柱色谱法提纯（600克硅胶，环己烷/乙酸乙酯9:1）。这产生1.02克（理论值的22%，84%纯度）第一批标题化合物和410毫克（理论值的10%，94%纯度）第二批标题化合物（收率基于6.66毫摩尔）。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.18 (br. s, 1H), 7.96 (d, 1H),7.87 (dd, 1H), 7.62-7.46 (m, 5H), 5.29 (br. d, 1H), 4.78 (br. d, 1H), 4.65(br. s, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29-1.49 (m, 8H), 1.39 (s,9H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.19 min, m /z = 581/583 [M + H]+。
实施例108A
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将292毫克（0.69毫摩尔）戴斯马丁氧化剂（1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮）添加到100毫克（0.17毫摩尔）来自实施例107A的化合物在1.7毫升二氯甲烷中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。然后向该混合物加入各20毫升10%硫代硫酸钠水溶液和叔丁基甲基醚，并摇振。在相分离后，有机相用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将残留物置于二氯甲烷中并通过柱色谱法提纯（25克硅胶，Biotage，环己烷/乙酸乙酯7:3）。这产生68毫克（理论值的68%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9.03 (br. s, 1H), 8.73 (br. s,1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.64-7.46 (m, 5H), 3.05-2.85 (m, 4H), 2.53-2.46 (m, obscured), 2.13 (br. s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.29 min, m /z = 577/579 [M + H]+。
实施例109A
4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在室温下，将5.9毫升（11.75毫摩尔）2-甲基-2-丁烯以及1.06克（11.75毫摩尔）亚氯酸钠和1.83克（11.75毫摩尔）磷酸二氢钠在15毫升水中的溶液添加到1.0克（3.92毫摩尔）(1-甲酰基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)氨基甲酸叔丁酯（制备描述在ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5, 609-614和WO2013/3383 A1, 第76页中）在30毫升THF中的溶液中并在室温下搅拌该混合物。通过薄层色谱法监测反应进程。在室温下搅拌4小时后，该混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。这产生1.06克（理论值的99%，纯度未测定）标题化合物。
实施例110A
4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸2-[(4-甲基苯基)磺酰基]乙基酯
在室温下，将908毫克（5.53毫摩尔）CDI添加到1.0克（3.69毫摩尔）来自实施例109A的化合物在21毫升二氯甲烷中的溶液中并将该混合物在40℃下搅拌30分钟。然后加入1.11克（5.53毫摩尔）2-(4-甲苯磺酰基)乙醇并将该混合物在55℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物通过制备型HPLC提纯（方法4）。这产生643毫克（理论值的38%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.78 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.66(br s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.95-1.48(m, 8H), 1.36 (s, 9H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 1.84 min, m /z = 398。
实施例111A
4-氨基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸2-[(4-甲基苯基)磺酰基]乙基酯
在室温下，将9.5毫升（123.5毫摩尔）TFA添加到560毫克（1.24毫摩尔）来自实施例110A的化合物在28毫升二氯甲烷中的悬浮液中并将该混合物在40℃下搅拌2小时，接着在室温下搅拌48小时。然后浓缩该混合物，重复加入二氯甲烷并再浓缩。残留物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生466毫克（理论值的大约100%，纯度大约95%）标题化合物。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 0.67 min, m /z = 354 [M + H]+。
实施例112A
4-{[(6-碘-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸2-[(4-甲基苯基)磺酰基]乙酯
在室温下，将176毫克（0.46毫摩尔）HATU和0.16毫升（0.93毫摩尔）DIPEA添加到120毫克（0.31毫摩尔）来自实施例13A的化合物在1.5毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入溶解在1毫升DMF中的172毫克（0.46毫摩尔，纯度95%）来自实施例111A的化合物并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生99毫克（理论值的43%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.62 (s, 1H), 8.09-7.94 (m, 2H),7.86-7.75 (m, 3H), 7.63-7.43 (m, 7H), 4.32 (t, 2H), 4.03 (br. s, 2H), 3.74(t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24-1.56 (m, 8H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.19 min, m /z = 725 [M + H]+。
实施例113A
8-氨基双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯
将1.0克（4.28毫摩尔）标题化合物的非对映体混合物（制备描述在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 5408-5413中）溶解在10毫升乙醇和0.5毫升二乙胺的混合物中并通过制备型HPLC分离成非对映体 [柱: Daicel Chiralpak IF, 5 µm,250 mm x 20 mm；流速: 15 ml/min；检测: 215 nm；温度: 30℃；注射体积0.3 ml；洗脱液:70%异己烷/(30%乙醇 + 0.2%二乙胺)；运行时间15 min]。这产生348毫克（1.44毫摩尔，纯度97%）较早洗脱的非对映体（非对映体1）和546毫克（2.22毫摩尔，纯度95%）稍后洗脱的非对映体（非对映体2）。
较早洗脱的非对映体
(3-外型,8-反式)-8-氨基双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯（非对映体1):
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 4.09 (q, 2H), 2.77 (br. s, 1H),2.49-2.45 (m, 1H, 部分掩盖), 2.23 (dd, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.79-1.58 (m,4H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)。
稍后洗脱的非对映体
(3-外型,8-顺式)-8-氨基双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯（非对映体2):
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 4.11 (q, 2H), 2.99 (t, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H, obscured), 2.11-1.99 (m, 6H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.48-1.39 (m,2H), 1.23-1.16 (m, 3H)。
实施例114A
(3-外型,8-反式)-8-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯
在室温下，将488毫克（1.28毫摩尔）HATU和0.45毫升（2.57毫摩尔）DIPEA添加到293毫克（0.86毫摩尔）来自实施例3A的化合物在2.5毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入溶解在2.5毫升DMF中的300毫克（1.28毫摩尔）来自实施例113A的化合物（非对映体1）并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生360毫克（理论值的80%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.56 (br. d, 1H), 8.02-7.94 (m,1H), 7.92-7.76 (m, 2H), 7.62-7.43 (m, 5H), 4.12 (q, 2H), 3.95-3.82 (m, 1H),2.62 (br. t, 1H), 2.40-2.22 (m, 7H), 1.93 (br. dd, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H),1.48 (br. d, 2H), 1.22 (t, 3H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.32 min, m /z = 521/523 [M + H]+。
实施例115A
6-溴-3-氰基-2-苯基喹啉-4-甲酸
1.85克（8.18毫摩尔）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮在10毫升水和9.0毫升（9.0毫摩尔）1M氢氧化钾水溶液中的混合物在40℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，滤出存在的固体，滤液在旋转蒸发器上浓缩至大约5毫升体积。将这一浓缩物添加到1.19克（8.18毫摩尔）3-氧代-3-苯基丙烷腈在10毫升乙醇中的溶液中并将该混合物在100℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，滤出存在的固体，在二乙醚/丙酮混合物(3:1)中搅拌，再滤出并在真空中干燥。获得1.18克（理论值的41%，100%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.84 min, m /z = 353/355 [M + H]+。
实施例116A
4-{[(6-溴-3-氰基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将75毫克（0.34毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、161毫克（0.43毫摩尔）HATU和0.15毫升（0.85毫摩尔）DIPEA相继添加到100毫克（0.28毫摩尔）来自实施例115A的化合物在1.0毫升DMF中的溶液中并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物不经进一步后处理即直接通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生75毫克（理论值的51%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.84 (s, 1H), 8.20-8.09 (m, 2H),7.99 (d, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.12-2.00(m, 6H), 1.93-1.81 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.21 min, m /z = 518/520 [M + H]+。
实施例117A
9-溴-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]喹啉-1-酮
将1.0克（4.34毫摩尔，98%纯度）5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮最初装载在12毫升乙酸中并加入712毫克（4.34毫摩尔）4-羟基-1-苯基丁-1-酮（制备描述在WO2006/44825 A2, 第62页中）。将反应混合物在75℃下搅拌5分钟。随后，加入4.0毫升（47.90毫摩尔）浓盐酸，并将该混合物在105℃下继续搅拌整夜。在冷却至室温后，将反应混合物添加到水中，滤出存在的沉淀物并在真空中干燥。该固体随后通过柱色谱法提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯2:1）。这产生270毫克（理论值的16%，纯度90%）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97(dd, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 3H), 4.47 (t, 2H), 3.22 (t, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.12 min, m /z = 354/356 [M + H]+。
实施例118A
6-溴-3-(2-羟乙基)-2-苯基喹啉-4-甲酸
将0.71毫升（0.71毫摩尔）1 M叔丁醇钾溶液（在THF中）添加到100毫克（0.28毫摩尔）来自实施例117A的化合物的溶液中并在105℃下搅拌4天。在冷却至室温后，将该混合物添加到水中并用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，该残留物在真空中干燥。这产生50毫克（理论值的23%，纯度49%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m /z = 372/374 [M + H]+。
实施例119A
4-{[(6-溴-2-苯基-3-乙烯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将29毫克（0.13毫摩尔）4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐、76毫克（0.20毫摩尔）HATU和0.07毫升（0.40毫摩尔）DIPEA相继添加到50毫克（0.056毫摩尔，纯度49%）来自实施例118A的化合物在2.0毫升DMF中的溶液中并将该混合物在60℃下搅拌4天。在冷却至室温后，该混合物不经进一步后处理即直接通过制备型HPLC（方法4）提纯。这产生36毫克（“理论值的100%”，纯度85%，含溶剂）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.40 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 6.57 (dd, 1H), 5.66 (dd,1H), 5.49 (dd, 1H), 3.58 (s, 3H, 部分掩盖), 2.03-1.93 (m, 6H), 1.91-1.79 (m,6H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.38 min, m /z = 519/521 [M + H]+。
实施例:
实施例1
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
方法A:
在室温下，2.6毫升（2.6毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到260毫克（0.51毫摩尔）来自实施例43A的化合物在7.7毫升THF/甲醇(5:1)中的溶液中，并将该混合物在回流下搅拌1小时。在冷却至室温后，该混合物直接（不经进一步后处理）通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生134毫克（理论值的53%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.60-7.46 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 6H),1.79-1.70 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m /z = 493/495 [M + H]+。
方法B:
在室温下，将150毫升（150毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到15.23克（30.01毫摩尔）来自实施例43A的化合物在444毫升THF和88毫升甲醇中的溶液中，并将该混合物在回流下搅拌2.5小时。在冷却至室温后，将200毫升水添加到该混合物中并用浓盐酸将pH调节至2，以使固体沉淀。该混合物用乙酸乙酯萃取三次（不预先分离出固体），合并的有机相随后用饱和氯化钠水溶液洗涤两次并在真空中浓缩。然后将残留物悬浮在200毫升水中并在120℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，滤出固体，然后再悬浮在200毫升水中并将该混合物在120℃下搅拌另外1小时。形成的固体随后直接从冷却的反应溶液中滤出，然后在真空中干燥。获得13.48克（理论值的90%，99%纯度）标题化合物。
实施例2
4-{[(6-氯-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将1.9毫升（1.9毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到304毫克（0.66毫摩尔）来自实施例44A的化合物在6.0毫升THF和1.1毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在回流下搅拌2小时。在冷却至室温后，向该混合物加入0.15毫升（1.90毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生281毫克（理论值的95%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 11.94 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H),8.05 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60-7.46 (m, 5H), 2.33 (s, 3H),2.08-1.98 (m, 6H), 1.89-1.78 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.96 min, m /z = 449 [M + H]+。
实施例3
4-{[(6,7-二氯-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.41毫升（0.41毫摩尔）1M氢氧化锂水溶液添加到41毫克（0.08毫摩尔）来自实施例45A的化合物在2.0毫升THF/甲醇(5:1)中的溶液中，然后将该混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，使用4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2，并且直接（不经进一步后处理）通过制备型HPLC（方法2）提纯。这在冻干后产生28毫克（理论值的70%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H),8.34 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.43 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.11-1.93 (m,6H), 1.93-1.70 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.11 min, m /z = 483 [M + H]+。
实施例4
4-{[(6-叔丁基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将3.2毫升（3.2毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到300毫克（0.62毫摩尔）来自实施例46A的化合物在12.5毫升THF和2.5毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在回流下搅拌1小时。在冷却至室温后，该混合物在真空中浓缩。然后将残留物置于水中并使用1M盐酸将该混合物调节至pH 1-2。将形成的固体滤出，用水洗涤并在真空中干燥。这产生227毫克（理论值的78%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.08 (br. s, 1H), 8.41 (s, 1H),7.96 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58-7.43 (m, 5H), 2.30 (s, 3H),2.08-2.00 (m, 6H), 1.88-1.79 (m, 6H), 1.38 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m /z = 485 [M + H]+。
实施例5
4-({[6-溴-3-甲基-2-(2-噻吩基)喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.73毫升（0.73毫摩尔）1M氢氧化锂水溶液添加到91.6毫克（0.15毫摩尔，纯度82%）来自实施例47A的化合物在4.3毫升THF/甲醇(5:1)中的溶液中，然后将该混合物在50℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，使用4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2，然后（不经进一步后处理）直接通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生68毫克（理论值的89%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H),7.92 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H),2.60 (s, 3H), 2.13-1.95 (m, 6H), 1.93-1.73 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m /z = 499/501 [M + H]+。
实施例6
4-({[6-溴-2-(2-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.04毫升（0.18毫摩尔）5 M氢氧化锂水溶液添加到19毫克（0.04毫摩尔）来自实施例48A的化合物在4.3毫升THF/甲醇(5:1)中的溶液中，然后将该混合物在50℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，使用4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2，然后（不经进一步后处理）直接通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生17毫克（理论值的94%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 6H), 1.90-1.77 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.01 min, m /z = 511/513 [M + H]+。
实施例7
4-({[6-溴-2-(3-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.60毫升（0.60毫摩尔）1M氢氧化锂水溶液添加到63毫克（0.11毫摩尔，纯度90%）来自实施例49A的化合物在2.0毫升THF/甲醇(5:1)中的溶液中，然后将该混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，使用4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2，然后（不经进一步后处理）直接通过制备型HPLC（方法2）提纯。这在冻干后产生46毫克（理论值的83%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H),7.99 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.58 (td, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H),7.35 (td, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 6H), 1.93-1.73 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.04 min, m /z = 511/513 [M + H]+。
实施例8
4-({[6-溴-2-(4-氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.55毫升（0.55毫摩尔）1M氢氧化锂水溶液添加到58毫克（0.11毫摩尔）来自实施例50A的化合物在2.0毫升THF/甲醇(5:1)中的溶液中，然后将该混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，使用4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2，并且（不经进一步后处理）直接通过制备型HPLC（方法2）提纯。这在冻干后产生37毫克（理论值的62%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H),7.97 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.35 (t, 2H),2.33 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 6H), 1.91-1.77 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m /z = 511/513 [M + H]+。
实施例9
4-({[6-溴-2-(3,5-二氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.52毫升（0.52毫摩尔）1M氢氧化锂水溶液添加到57毫克（0.11毫摩尔）来自实施例51A的化合物在1.5毫升THF/甲醇(5:1)中的溶液中，然后将该混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，使用4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2，然后（不经进一步后处理）直接通过制备型HPLC（方法2）提纯。这在冻干后产生44毫克（理论值的79%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H),8.00 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.41 (tt, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H),2.34 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 6H), 1.90-1.75 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.04 min, m /z = 529/531 [M + H]+。
实施例10
4-({[6-溴-2-(2-氯苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.44毫升（0.44毫摩尔）1M氢氧化锂水溶液添加到48毫克（0.089毫摩尔）来自实施例52A的化合物在2毫升THF/甲醇(5:1)中的溶液中，然后将该混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，使用4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2，并且（不经进一步后处理）直接通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生42毫克（理论值的85%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.51 (br. s,1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.58-7.47(m, 2H), 7.39 (br. m , 1H), 2.13 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 6H), 1.90-1.77 (m,6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.00 min, m /z = 527/529 [M + H]+。
实施例11
4-({[6-溴-2-(3-氯苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.65毫升（0.65毫摩尔）1M氢氧化锂水溶液添加到70毫克（0.13毫摩尔）来自实施例53A的化合物在1.8毫升THF/甲醇(5:1)中的溶液中，然后将该混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，使用4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2，并且（不经进一步后处理）直接通过制备型HPLC（方法2）提纯，然后冻干。这产生57毫克（理论值的83%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.44 (s, 1H),7.99 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.61-7.50 (m,3H), 2.33 (s, 3H), 2.12-1.94 (m, 6H), 1.94-1.70 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m /z = 527/529 [M + H]+。
实施例12
4-{[(6-溴-3-氟-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将1.8毫升（1.8毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到195毫克（0.40毫摩尔，纯度97%）来自实施例54A的化合物在5.5毫升THF和1.1毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在回流下搅拌1.5小时。在冷却至室温后，向该混合物加入0.17毫升（2.22毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生30毫克（理论值的16%，纯度98%）标题化合物。此外，获得131毫克（0.26毫摩尔，纯度100%）来自实施例13的标题化合物（关于分析，参见实施例13）。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H),8.08 (d, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.63-7.53 (m,3H), 2.06-1.98 (m, 6H), 1.89-1.80 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m /z = 497/499 [M + H]+。
实施例13
4-{[(6-溴-3-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
如来自实施例12的化合物的制备中所述，由195毫克（0.40毫摩尔，纯度97%）来自实施例54A的化合物获得131毫克（0.26毫摩尔，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 3.65 (s,3H), 2.07-1.98 (m, 6H), 1.88-1.80 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m /z = 509/511 [M + H]+。
实施例14
4-{[(6-碘-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将129毫克（0.23毫摩尔）来自实施例55A的化合物溶解在4.3毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入1.16毫升（1.16毫摩尔）1M氢氧化锂溶液并然后将该混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生88毫克（理论值的66%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H),8.07 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65-7.42 (m, 5H), 2.32 (s, 3H),2.09-1.95 (m, 6H), 1.92-1.75 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.04 min, m /z = 541 [M + H]+。
实施例15
4-{[(6-环丙基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将62毫克（0.13毫摩尔）来自实施例56A的化合物溶解在2.5毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.66毫升（0.66毫摩尔）1M氢氧化锂溶液并将该混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生56毫克（理论值的92%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 11.62 (br. s, 1H), 8.42 (s, 1H),7.94 (d, 1H), 7.65-7.46 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.12 (m,1H), 2.10-1.98 (m, 6H), 1.91-1.79 (m, 6H), 1.11 (d, 2H), 0.78 (br. s, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.95 min, m /z = 455 [M + H]+。
实施例16
4-{[(6-环丁基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将170毫克（0.35毫摩尔）来自实施例57A的化合物溶解在6.6毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入1.76毫升（1.76毫摩尔）1M氢氧化锂溶液，然后将该混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生120毫克（理论值的67%，纯度92%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.40 (s, 1H),7.96 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.61-7.37 (m, 6H), 3.80-3.69 (m, 1H), 2.45-2.36(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22-2.07 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 6H), 1.94-1.75 (m,7H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m /z = 469 [M + H]+。
实施例17
4-({[3-甲基-2-苯基-6-(三甲基甲硅烷基)喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在室温下，将2.0毫升（2.00毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到199毫克（0.40毫摩尔）来自实施例58A的化合物在8.0毫升THF和1.5毫升甲醇的混合物中的混合物中，并将该混合物在回流下搅拌1小时。在冷却至室温后，除去溶剂，残留物用少量水和1M盐酸搅拌。滤出固体, 用水洗涤两次并在真空中干燥。这产生186毫克（理论值的86%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.00 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H),8.02 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.63-7.47 (m, 5H), 2.32 (s, 3H),2.09-1.99 (m, 6H), 1.92-1.75 (m, 6H), 0.34 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m /z = 487 [M + H]+。
实施例18
4-({[6-(二氟甲基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将50毫克（0.10毫摩尔）来自实施例59A的化合物溶解在3.0毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.1毫升（0.52毫摩尔）5M氢氧化锂溶液并将该混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生31毫克（理论值的62%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H),8.15 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.57-7.48 (m,3H), 7.32 (t, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 6H), 1.93-1.74 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m /z = 465 [M + H]+。
实施例19
4-({[3-甲基-2-苯基-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将70.4毫克（0.14毫摩尔）来自实施例60A的化合物溶解在2.5毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.69毫升（0.69毫摩尔）1M氢氧化锂溶液并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生43毫克（理论值的62%，纯度99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.09 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62-7.45 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 6H),1.91-1.76 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m /z = 499 [M + H]+。
实施例20
4-[({3-甲基-2-苯基-6-[(三氟甲基)硫烷基]喹啉-4-基}羰基)氨基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将100毫克（0.19毫摩尔，纯度87%）来自实施例61A的化合物溶解在4.0毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.19毫升（0.95毫摩尔）5M氢氧化锂溶液并将该混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生72毫克（理论值的85%，纯度>99%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H),8.15 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.64-7.47 (m, 5H), 2.34 (s, 3H),2.11-1.96 (m, 6H), 1.93-1.77 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m /z = 515 [M + H]+。
实施例21
4-{[(6-溴-3,8-二甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将1.37毫升（1.37毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到212毫克（0.33毫摩尔，纯度80%）来自实施例62A的化合物在4毫升THF和0.8毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在回流下搅拌1.5小时。在冷却至室温后，通过添加0.15毫升（1.95毫摩尔）TFA将该混合物调节至pH 3并浓缩。将该残留物置于10毫升乙腈和2毫升DMSO的混合物中并通过制备型HPLC提纯（柱: Kinetix C18, 5 µm, 200 mm x 21.5 mm；流速: 75 ml/min；检测: 210 nm；注射体积1.0 ml；温度: 40℃；梯度水/乙腈/(乙腈/水 + 0.2%甲酸) 45:50:5 → 5:90:5；运行时间11.5 min）。这产生85毫克（理论值的51%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.04 (br. s, 1H), 8.41 (s, 1H),7.78 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.57-7.46 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (s,3H), 2.07-1.98 (m, 6H), 1.88-1.80 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m /z = 507/509 [M + H]+。
实施例22
4-{[(6,8-二氯-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将130毫克（0.24毫摩尔，纯度90%）来自实施例63A的化合物溶解在4.4毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入1.18毫升（1.18毫摩尔）1M氢氧化锂溶液，然后将该混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生67毫克（理论值的57%，纯度97%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H),8.10 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09-1.95(m, 6H), 1.92-1.73 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.17 min, m /z = 483 [M + H]+。
实施例23
4-{[(3,6,7-三甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将175毫克（0.30毫摩尔，纯度78%）来自实施例64A的化合物溶解在5.6毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入1.50毫升（1.50毫摩尔）1M氢氧化锂溶液并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生146毫克（理论值的99%，纯度90%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 8.41 (s, 1H),7.84 (s, 1H), 7.66-7.47 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H),2.10-2.00 (m, 6H), 1.89-1.78 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.86 min, m /z = 443 [M + H]+。
实施例24
4-({[6-溴-3-甲基-2-(2-甲基苯基)喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将140毫克（0.268毫摩尔）来自实施例65A的化合物溶解在5毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入1.34毫升（1.34毫摩尔）1M氢氧化锂溶液并将该混合物在50℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生118毫克（理论值的83%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H),7.94 (d, 1H), 7.91-7.79 (m, 2H), 7.44-7.25 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 2.09 (s,3H), 2.08-1.99 (m, 9H), 1.90-1.76 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m /z = 507/509 [M + H]+。
实施例25
4-({[6-溴-2-(2,6-二氟苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将58.6毫克（0.11毫摩尔）来自实施例66A的化合物溶解在2.0毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.54毫升（0.54毫摩尔）1M氢氧化锂溶液并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生44毫克（理论值的71%，纯度93%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.61 (s, 1H),8.01 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71-7.58 (m, 1H), 7.31 (t, 2H),2.19 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 6H), 1.94-1.73 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.04 min, m /z = 529/531 [M + H]+。
实施例26
4-({[6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将83毫克（0.14毫摩尔，纯度92%）来自实施例67A的化合物溶解在2.8毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.14毫升（0.71毫摩尔）5M氢氧化锂溶液并将该混合物在50℃下搅拌5小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生75毫克（理论值的99%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H),7.97 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.11 (d, 1H),7.09-7.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16-1.93 (m, 6 H), 1.91-1.72(m, 6 H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.01 min, m /z = 523/525 [M + H]+。
实施例27
4-({[6-溴-3-(甲基硫烷基)-2-苯基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.56毫升（0.56毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到50毫克（0.09毫摩尔）来自实施例68A的化合物在3毫升THF和0.6毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后通过添加0.05毫升（0.65毫摩尔）TFA将该混合物调节至pH 3并通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生43毫克（理论值的87%，纯度97%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.04 (br. s, 1H), 8.40 (s, 1H),8.03-7.92 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 2.09-1.96 (m, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.91-1.76 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m /z = 525/527 [M + H]+。
实施例28
4-{[(6-溴-3-乙基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将11毫克（0.02毫摩尔）来自实施例69A的化合物溶解在0.4毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.11毫升（0.11毫摩尔）1M氢氧化锂溶液并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）预提纯。将该预提纯的产物溶解在1毫升DMSO中并通过制备型HPLC提纯（柱XBridge C18, 5 µm, 75 x30 mm；流速: 75 ml/ min；检测: 210 nm；注射体积: 1.0 ml；温度: 40℃；水/乙腈/(乙腈/水80:20 + 1%TFA) 梯度95/0/5 (0-1 min) → 50/45/5 (13.30 min) → 5/90/5(13.50 min)）。这产生4毫克（理论值的35%，纯度92%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H),7.96 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 2.81-2.64 (m,2H), 2.14-1.94 (m, 6H), 1.92-1.78 (m, 6H), 0.96 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m /z = 507/509 [M + H]+。
实施例29
4-{[(6-溴-3-环丙基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.65毫升（0.65毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到69毫克（0.13毫摩尔）来自实施例70A的化合物在1.5毫升THF和0.35毫升甲醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置3天。然后通过添加TFA将该混合物调节至pH 3并通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生65毫克（理论值的96%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.06 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H),7.97 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.55-7.44 (m,3H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 6H), 1.90-1.80 (m, 6H), 0.70-0.59 (m,2H), 0.35-0.26 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m /z = 519/521 [M + H]+。
实施例30
4-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将2.08毫升（2.08毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到220毫克（0.42毫摩尔）来自实施例71A的化合物在5.5毫升THF和1.1毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后通过添加大约0.19毫升（2.50毫摩尔）TFA将该混合物调节至pH 3并通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生190毫克（理论值的87%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.08 (br. s, 1H), 8.60 (s, 1H),8.05 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.59-7.51 (m,3H), 2.07-1.97 (m, 6H), 1.88-1.80 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.09 min, m /z = 513/515 [M + H]+。
实施例31
4-{[(6-溴-2-苯基-3-丙基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将98毫克（0.18毫摩尔）来自实施例72A的化合物溶解在3.2毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.91毫升（0.91毫摩尔）1M氢氧化锂溶液并将该混合物在50℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生53毫克（理论值的95%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.06 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H),7.96 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.58-7.44 (m, 5H), 2.80-2.59 (m,2H), 2.11-1.94 (m, 6H), 1.94-1.72 (m, 6H), 1.47-1.24 (m, 2H), 0.69 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m /z = 521/523 [M + H]+。
实施例32
4-{[(3-氯-6-碘-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.73毫升（0.73毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到70毫克（0.12毫摩尔）来自实施例73A的化合物在4毫升THF和0.7毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后通过添加0.07毫升（0.85毫摩尔）TFA将该混合物调节至pH 3并通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生50毫克（理论值的70%，纯度96%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.13 (br. s, 1H), 8.58 (s, 1H),8.11 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.58-7.51 (m,3H), 2.07-1.96 (m, 6H), 1.89-1.79 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.12 min, m /z = 561 [M + H]+。
实施例33
4-{[(3-环丙基-6-碘-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.60毫升（0.60毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到58毫克（0.10毫摩尔）来自实施例74A的化合物在3毫升THF和0.6毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后通过添加0.053毫升（0.70毫摩尔）TFA将该混合物调节至pH 3并通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生14毫克（理论值的25%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.37 (s, 1H),8.15 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.54-7.43 (m,3H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 6H), 1.90-1.79 (m, 6H), 0.70-0.58 (m,2H), 0.36-0.23 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m /z = 567 [M + H]+。
实施例34
4-({[3-甲基-2-苯基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将14毫克（0.028毫摩尔）来自实施例75A的化合物溶解在3.5毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.028毫升（0.14毫摩尔）5M氢氧化锂溶液并将该混合物在50℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生9毫克（理论值的63%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 3H), 2.36 (s, 3H),2.01-1.93 (m, 6H), 1.82-1.74 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.00 min, m /z = 483 [M + H]+。
实施例35
4-{[(6-溴-3-羟基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.54毫升（0.54毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到46毫克（0.09毫摩尔）来自实施例76A的化合物在1.5毫升THF和0.3毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后通过添加1M盐酸将该混合物调节至大约pH 2并通过制备型HPLC（方法4）提纯。这产生27毫克（理论值的57%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 9.90 (br. s,1H), 8.31 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.56-7.44(m, 3H), 2.08-1.97 (m, 6H), 1.88-1.78 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.09 min, m /z = 495/497 [M + H]+。
实施例36
6-溴-N-(4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛-1-基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
将4.5毫升（38.1毫摩尔）33%氨水溶液缓慢添加到300毫克（0.59毫摩尔）来自实施例86A的化合物在6毫升THF中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后加入50毫升水。然后将形成的固体滤出，用水洗涤两次并在真空中干燥。这产生205毫克（理论值的71%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.79 (m, 2H), 7.61-7.44 (m, 5H), 6.97 (br. s, 1H), 6.75 (br. s, 1H), 2.33 (s,3H), 2.08-1.93 (m, 6H), 1.89-1.72 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.87 min, m /z = 492/494 [M + H]+。
实施例37
3-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
将93毫克（0.2毫摩尔）来自实施例77A的化合物溶解在3.0毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入1.0毫升（1.0毫摩尔）1M氢氧化钠溶液并该混合物在回流下搅拌1小时。在冷却至室温后，将该混合物引入20毫升水中并通过添加4M盐酸调节至pH 1-2。滤出存在的固体并用水洗涤两次和用叔丁基甲基醚洗涤一次。这产生62毫克（理论值的65%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.51 (br. s, 1H), 9.46 (s, 1H),7.99 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.48 (m, 5H), 2.37 (s, 6H),2.33 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m /z = 451/453 [M + H]+。
实施例38
4-{[(6-碘-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸
将100毫克（0.16毫摩尔，纯度87%）来自实施例78A的化合物溶解在3.0毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.80毫升（0.80毫摩尔）1M氢氧化锂溶液并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生87毫克（理论值的93%，纯度90%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.0 (br. s, 1H), 9.05 (s, 1H),8.08-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.62-7.46 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.12-1.54(m, 10H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m /z = 527 [M + H]+。
实施例39
5-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[3.2.2]壬烷-1-甲酸
将1.4毫升（1.4毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到171毫克（0.24毫摩尔，纯度75%）来自实施例79A的化合物在7.3毫升THF和1.5毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后通过添加TFA将该混合物调节至pH 3并通过制备型HPLC（方法3）提纯。将预提纯的产物溶解在25毫升甲醇/乙腈混合物中并通过制备SFC再提纯（柱: ChiralpakAD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；流速: 80 ml/min；检测: 210 nm；注射体积2.0 ml；温度:40℃；85% CO2 / 15%乙醇等度；运行时间13 min）。这产生64毫克（理论值的53%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.02 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H),7.97 (d, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.35-2.15(m, 4H), 1.98-1.69 (m, 10H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m /z = 507/509 [M + H]+。
实施例40
5-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[3.2.2]壬烷-1-甲酸
将0.7毫升（0.7毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到85毫克（0.12毫摩尔，纯度85%）来自实施例80A的化合物在3.5毫升THF和0.7毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后通过添加TFA将该混合物调节至pH 3并通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生41毫克（理论值的66%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 11.98 (s, 1H), 8.64 (s, 1H),8.10-7.93 (m, 2H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H),2.33-2.11 (m, 4H), 2.00-1.62 (m, 10H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.13 min, m /z = 527/529 [M + H]+。
实施例41
5-{[(3-氯-6-碘-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[3.2.2]壬烷-1-甲酸
将0.68毫升（0.68毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到86毫克（0.11毫摩尔，纯度90%）来自实施例81A的化合物在3.5毫升THF和0.7毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后通过添加TFA将该混合物调节至pH 3并通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生46毫克（理论值的69%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.02 (br. s, 1H), 8.62 (s, 1H),8.11 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.59-7.48 (m,3H), 2.31-2.15 (m, 4H), 1.98-1.68 (m, 10H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m /z = 575 [M + H]+。
实施例42
5-{[(3-环丙基-6-碘-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[3.2.2]壬烷-1-甲酸
将0.32毫升（0.32毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到55毫克（0.05毫摩尔，纯度58%）来自实施例82A的化合物在1.6毫升THF和0.3毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后通过添加TFA将该混合物调节至pH 3并通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生21毫克（理论值的66%，纯度96%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.01 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H),8.17 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.54-7.42 (m,3H), 2.35-2.16 (m, 5H), 2.06-1.69 (m, 10H), 0.70-0.59 (m, 2H), 0.35-0.22 (m,2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m /z = 581 [M + H]+。
实施例43
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}立方烷-1-甲酸
将93.4毫克（0.17毫摩尔，纯度91%）来自实施例83A的化合物溶解在4.9毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.84毫升（0.84毫摩尔）1M氢氧化锂溶液并将该混合物在50℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。所得固体在沸水中搅拌3小时，在热的同时过滤并在真空中干燥。这产生52毫克（理论值的63%，纯度99%）标题化合物。1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.34 (br.s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64-7.46(m, 5H), 4.28-4.18 (m, 3H), 4.18-4.08 (m, 3H), 2.36 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m /z = 487/489 [M + H]+。
实施例44
4-{[(6-碘-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}立方烷-1-甲酸
将83毫克（0.14毫摩尔，纯度95%）来自实施例84A的化合物溶解在2.7毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.72毫升（0.72毫摩尔）1M氢氧化锂溶液并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生54毫克（理论值的64%，纯度92%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.34 (br. s, 1H), 9.65 (s, 1H),8.06 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.56-7.48 (m,3H), 4.24-4.18 (m, 3H), 4.18-4.11 (m, 3H), 2.35 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m /z = 535 [M + H]+。
实施例45
4-{[(6-溴-3-氯-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}立方烷-1-甲酸
将107毫克（0.17毫摩尔，纯度83%）来自实施例85A的化合物溶解在3.1毫升THF/甲醇混合物(5:1)中，加入0.85毫升（0.85毫摩尔）1M氢氧化锂溶液并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过添加4M盐酸将该混合物调节至pH 1-2并通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生24毫克（理论值的22%，纯度79%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.34 (br. s, 1H), 9.80 (s, 1H),8.14-7.98 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 4.26-4.19 (m, 3H), 4.18-4.11 (m, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m /z = 507/509 [M + H]+。
实施例46
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸钠
将100毫升乙醇添加到2.0克（4.05毫摩尔）来自实施例1的化合物中，并将该混合物加热至沸腾。将4.1毫升（4.1毫摩尔）0.1M氢氧化钠水溶液添加到该热混合物中。在冷却至室温后，使该溶液在室温下静置在空气下直至溶剂蒸发。滗析（Umfüllen）后产生2.23克（定量，纯度99%，含有乙醇）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 6H), 1.77-1.70(m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m /z = 493/495 [M + H]+。
实施例47
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸钾
将100毫升乙醇添加到2.0克（4.05毫摩尔）来自实施例1的化合物中，并将该混合物加热至沸腾。将4.1毫升（4.1毫摩尔）0.1 M氢氧化钾水溶液添加到该热混合物中。在冷却至室温后，使该溶液在室温下静置在空气下直至溶剂蒸发。滗析后产生2.25克（定量，纯度97%，含有乙醇）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 6H), 1.73-1.65(m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m /z = 493/495 [M + H]+。
实施例48
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸 2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐
方法A:
将100毫升乙醇添加到2.0克（4.05毫摩尔）来自实施例1的化合物中，并将该混合物加热至沸腾。将492毫克（4.06毫摩尔）2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇（TRIS）在10毫升水中的溶液添加到该热混合物中。在冷却至室温后，使该混合物在室温下静置在空气下直至溶剂蒸发。滗析后产生2.60克（定量，纯度100%，含有乙醇）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.60-7.47 (m, 5H), 3.29 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 6H), 1.85-1.78 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m /z = 493/495 [M + H]+。
方法B:
将340毫升乙醇添加到5.0克（10.13毫摩尔）来自实施例1的化合物中，并在搅拌下将该混合物加热至65℃的内部温度。缓慢地，在搅拌下，使该溶液冷却，并在大约38℃下加入晶种（根据方法A获得）。然后使该混合物进一步冷却，并在室温下继续搅拌整夜。滤出存在的沉淀物并用各10毫升乙醇洗涤两次。在真空中干燥后产生4.25克（理论值的68%，理论值的100%，含有乙醇）标题化合物。
实施例49
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸L-赖氨酸盐
将100毫升乙醇添加到2.0克（4.05毫摩尔）来自实施例1的化合物中，并将该混合物加热至沸腾。将593毫克（4.06毫摩尔）L-赖氨酸在10毫升水中的溶液添加到该热混合物中。在冷却至室温后，使该混合物在室温下静置在空气下直至溶剂蒸发。滗析后产生2.58克（定量，纯度100%，含有乙醇）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.61-7.45 (m, 5H), 3.14 (t, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.32 (s, 3H),2.04-1.95 (m, 6H), 1.85-1.74 (m, 6H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H),1.51-1.30 (m, 4H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m /z = 493/495 [M + H]+。
实施例50
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸2-羟基-N,N,N-三甲基乙铵
将100毫升乙醇添加到2.0克（4.05毫摩尔）来自实施例1的化合物中，并将该混合物加热至沸腾。将500毫克（4.13毫摩尔）2-羟基-N,N,N-三甲基乙铵氢氧化物（氢氧化胆碱）在500毫克水中的溶液添加到该热混合物中。在冷却至室温后，使该混合物在室温下静置在空气下直至溶剂蒸发。滗析后产生2.59克（定量，纯度99%，含有乙醇）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 5H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.12(s, 9H), 2.32 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 6H), 1.72-1.65 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m /z = 493/495 [M + H]+。
实施例51
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸L-精氨酸盐
将100毫升乙醇添加到2.0克（4.05毫摩尔）来自实施例1的化合物中，并将该混合物加热至沸腾。将706毫克（4.05毫摩尔）L-(+)-精氨酸在10毫升水中的溶液添加到该热混合物中。在冷却至室温后，使该混合物在室温下静置在空气下直至溶剂蒸发。在滗析后，获得2.81克标题化合物（定量，纯度100%，含有乙醇）。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.38 (s, 1H), 8.24 (br. s, ～2H),7.97 (d, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 5H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 6H), 1.81-1.73 (m, 6H), 1.73-1.49(m, 4H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m /z = 493/495 [M + H]+。
实施例52
4-({[6-溴-2-(4-溴-2-噻吩基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将1.8毫升（1.8毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到180毫克（0.30毫摩尔）来自实施例88A的化合物在9.7毫升THF和1.9毫升甲醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置整夜。然后向该混合物加入0.16毫升（2.13毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法4）提纯。这产生171毫克（理论值的95%，纯度97%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.01 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H),7.97-7.90 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.76 (dd, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.09-1.96(m, 6H), 1.92-1.76 (m, 6H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.20 min, m /z = 577/579/581 [M + H]+。
实施例53
4-({[6-溴-3-甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.18毫升（0.18毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到16毫克（0.031毫摩尔）来自实施例90A的化合物在1.0毫升THF和0.2毫升甲醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置整夜。然后向该混合物加入0.016毫升（0.21毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生1.5毫克（理论值的9%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H),7.87 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 2.57(s, 3H), 2.09-1.93 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 6H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.11 min, m /z = 513/515 [M + H]+。
实施例54
4-({[6-溴-2-(5-氯-2-噻吩基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.17毫升（0.17毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到16毫克（0.028毫摩尔）来自实施例92A的化合物在0.9毫升THF和0.2毫升甲醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置整夜。然后向该混合物加入0.015毫升（0.20毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生6毫克（理论值的38%，纯度92%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H),7.94-7.83 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 2.59 (s, 3H),2.08-1.96 (m, 6H), 1.91-1.79 (m, 6H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.28 min, m /z = 535 [M + H]+。
实施例55
4-({[6-溴-2-(5-溴-2-噻吩基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.14毫升（0.14毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到14毫克（0.024毫摩尔）来自实施例94A的化合物在0.8毫升THF和0.15毫升甲醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置整夜。然后向该混合物加入0.013毫升（0.17毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生7毫克（理论值的42%，纯度88%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.09 (s, 1H), 8.47 (s, 1H),7.95-7.82 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 2.59 (s, 3H),2.10-1.95 (m, 6H), 1.91-1.77 (m, 6H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 2.30 min, m /z = 577/579/581 [M + H]+。
实施例56
4-{[(6-乙炔基-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.4毫升（0.4毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到30毫克（0.066毫摩尔）来自实施例98A的化合物在0.3毫升THF和0.14毫升甲醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置整夜。然后向该混合物加入0.036毫升（0.46毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法4）提纯。这产生20毫克（理论值的67%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H),8.00 (d, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.61-7.45 (m, 5H), 4.42 (s, 1H), 2.32 (s,3H), 2.09-1.95 (m, 6H), 1.91-1.78 (m, 6H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 1.77 min, m /z = 439 [M + H]+。
实施例57
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.35毫升（0.35毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到31毫克（0.058毫摩尔）来自实施例99A的化合物在1.5毫升THF和0.3毫升甲醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置整夜。该混合物然后在真空中浓缩，所得残留物使用水和0.031毫升（0.40毫摩尔）TFA调节至pH 3。然后再次浓缩该混合物。将该残留物置于DMSO、水和乙腈的混合物中并通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生28毫克（理论值的96%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.58 (br. s, 1H), 8.83 (s, 1H),7.99 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 2.96 (br. s,2H), 2.35 (s, 3H), 2.25-1.95 (m, 8H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 1.75 min, m /z = 507/509 [M + H]+。
实施例58
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2,2-二氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.73毫升（0.73毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到68毫克（0.12毫摩尔）来自实施例100A的化合物在3.9毫升THF和0.8毫升甲醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置整夜。然后将该混合物在60℃下搅拌18小时。在冷却至室温后，向该混合物加入0.065毫升（0.85毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生56毫克（理论值的88%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.77 (br. s, 1H), 8.79 (s, 1H),7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62-7.45 (m, 5H), 2.78-2.56 (m,2H), 2.34 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 4H), 1.93 (m, 4H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.01 min, m /z = 529/531 [M + H]+。
实施例59
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸（外消旋物）
将0.67毫升（0.67毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到60毫克（0.11毫摩尔）来自实施例101A的化合物在3.4毫升THF和0.7毫升乙醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置整夜。然后向该混合物加入0.060毫升（0.78毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生47毫克（理论值的83%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.05 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H),7.97 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65-7.44 (m, 5H), 4.14 (d, 1H),2.49-2.38 (m, 1H, 部分掩盖), 2.33 (s, 3H), 2.23-1.54 (m, 10H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 1.64 min, m /z = 509/511 [M + H]+。
实施例60
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸（外消旋物）
将0.94毫升（0.94毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到94毫克（0.16毫摩尔，纯度90%）来自实施例102A的化合物在5.0毫升THF和1.0毫升甲醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置2天。然后向该混合物加入0.085毫升（1.10毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生80毫克（理论值的100%，纯度100%，含溶剂）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.53 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H),7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64-7.41 (m, 5H), 5.21 (dd, 1H),2.33 (s, 2H), 2.67-1.67 (m, 10H, 部分掩盖)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 1.87 min, m /z = 511/513 [M + H]+。
实施例61
(-)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸（对映体1）
将0.3毫升（0.3毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到27毫克（0.05毫摩尔）来自实施例103A的化合物在1.6毫升THF和0.3毫升甲醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置整夜。然后向该混合物加入0.027毫升（0.35毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生20毫克（理论值的79%，纯度100%）标题化合物。
[α]D 20 = -13.5°, 589 nm, c = 0.22 g/100 ml, DMSO
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.66 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H),7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62-7.46 (m, 5H), 5.21 (dd, 1H),2.70-2.55 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28-1.68 (m, 9H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 1.86 min, m /z = 511/513 [M + H]+。
实施例62
(+)-4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸（对映体2）
将0.3毫升（0.3毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到24毫克（0.04毫摩尔）来自实施例104A的化合物在1.4毫升THF和0.3毫升甲醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置整夜。然后向该混合物加入0.024毫升（0.31毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生11毫克（理论值的48%，纯度100%）标题化合物。
[α]D 20 = +28.5°, 436 nm, c = 0.22 g/100 ml, DMSO
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.53 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H),7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66-7.41 (m, 5H), 5.21 (dd, 1H),2.70-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30-1.69 (m, 9H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 1.86 min, m /z = 511/513 [M + H]+。
实施例63
4-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3,5-二氧代双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在室温下，将0.82毫升（10.70毫摩尔）TFA添加到62毫克（0.11毫摩尔）来自实施例108A的化合物在2.3毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物搅拌2小时。然后浓缩该混合物，多次加入二氯甲烷并再浓缩。残留物通过制备型HPLC（方法3）提纯。这产生36毫克（理论值的65%，纯度100%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.95 (br. s, 1H), 9.03 (br. s,1H), 8.73 (br. s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.63-7.40 (m, 5H), 3.07-2.83 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, obscured), 2.15 (br. s, 3H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 1.71 min, m /z = 521/523 [M + H]+。
实施例64
4-{[(6-碘-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.8毫升（0.8毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到98毫克（0.14毫摩尔）来自实施例112A的化合物在4.3毫升THF和0.9毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后向该混合物加入2毫升10%柠檬酸水溶液，并在室温下静置整夜。该混合物随后不经进一步后处理即直接通过制备型HPLC（方法3）预提纯。该预提纯的产物再次通过制备型HPLC提纯（柱: Kinetix C18, 5 µm, 100 x 30 mm；洗脱液: 乙腈/水梯度）。这产生37毫克（理论值的49%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.57 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H),8.08-7.96 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.61-7.44 (m, 5H), 4.12 (br. s, 2H), 2.32(s, 3H), 2.29-1.95 (m, 8H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m /z = 543 [M + H]+。
实施例65
(3-外型,8-反式)-8-{[(6-溴-3-甲基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
将4.0毫升（4.0毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到350毫克（0.67毫摩尔）来自实施例114A的化合物在11.3毫升THF和2.3毫升甲醇的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。随后，该混合物用1M盐酸酸化，并且不经进一步后处理即直接通过制备型HPLC（方法4）提纯。这产生289毫克（理论值的86%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 11.00 (br. s, 1H), 8.61 (d, 1H),7.99 (d, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.67-7.40 (m, 5H), 3.91 (d, 1H), 2.56-2.46(m, 1H, 部分掩盖), 2.40-2.35 (m, 2H, 部分掩盖), 2.33 (s, 3H), 1.97-1.44 (m,8H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 1.79 min, m /z = 493/495 [M + H]+。
实施例66
4-{[(6-溴-3-氰基-2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在室温下，将0.4毫升（0.4毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到38毫克（0.073毫摩尔）来自实施例116A的化合物在1.0毫升THF/甲醇(5:1)中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌50分钟。随后，该混合物直接（不经进一步后处理）通过制备型HPLC（方法2）提纯。这产生4毫克（理论值的9%，纯度90%）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.11 (br. s, 1H), 8.82 (s, 1H),8.22-8.08 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 6H), 1.89-1.82 (m, 6H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 1.95 min, m /z = 504/506 [M + H]+。
实施例67
4-{[(6-溴-2-苯基-3-乙烯基喹啉-4-基)羰基]氨基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将0.35毫升（0.35毫摩尔）1M氢氧化钠水溶液添加到30毫克（0.058毫摩尔）来自实施例119A的化合物在0.25毫升THF和1.3毫升甲醇的混合物中的溶液中，并使该混合物在室温下静置整夜。然后向该混合物加入0.031毫升（0.40毫摩尔）TFA，通过制备型HPLC（方法4）提纯。这产生4毫克（理论值的13%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (500 Mhz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H),8.00 (d, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 6.57(dd, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.49 (dd, 1H), 2.01-1.93 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 6H)。
LC/MS (方法9, ESIpos): Rt = 1.97 min, m /z = 505/507 [M + H]+。
B.药理效力的评估
可以通过如本领域技术人员已知的体外和体内研究证实本发明的化合物的药理活性。下列应用实施例描述了本发明的化合物的生物作用，但不将本发明限于这些实施例。
缩写和首字母缩略词:
CRTH2 在2型辅助性T细胞上表达的趋化因子受体-同源分子
DMEM Dulbecco's改良Eagle's培养基
DMSO 二甲亚砜
DP PGD2受体
EC50 半峰有效浓度
Em 发射
EP PGE2受体
Ex 激发
Fa. 公司（来源）
FCS 胎牛血清
FP PGF2α受体
HEPES 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
IC50 半峰抑制浓度
IP PGI2受体
MES 2-(N-吗啉基)乙磺酸
Pen/Strep 青霉素/链霉素
PGD2 前列腺素D2
PGE2 前列腺素E2
PGF2α 前列腺素F2α
PGI2 前列腺素I2
TC 组织培养
TP 血栓素A2受体
Tris 三(羟甲基)氨基甲烷
v/v （溶液的）体积比
w/w （溶液的）重量比。
B-1. 抑制人FP受体活性的体外试验
为了在FP拮抗方面表征受试物质，使用表达FP的CHEM1细胞（Millipore, HTS093C）中的PGF2α诱导的钙通量。
在384孔微量滴定板（来自Greiner，TC板，黑色，透明底）的每个孔播种在25微升完全培养基 [DMEM F12、10% FCS、1.35 mM丙酮酸钠、20 mM HEPES、4 mM GlutaMAX™、2%碳酸氢钠、1% Pen/Strep、1% 100x非必需氨基酸]中的3000个细胞并在37℃ / 5% CO2下培养24小时。在测量之前，将该培养基换成30微升Fluo-8 AM加样缓冲液 [无钙台氏液（130 mMNaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、4.8 mM NaHCO3，pH 7.4）、2 mM CaCl2、1xSmartBlock（来自CANDOR Bioscience GmbH）、4.5 mM丙磺舒、5 µM Fluo-8 AM、0.016%Pluronic®、0.04%亮黑（Brilliant black）]并在37℃/5% CO2下培养30分钟。作为剂量响应曲线（起始浓度10 mM，稀释系数3.16）在DMSO中以各种浓度制备受试物质并用无钙台氏液/2 mM CaCl2预稀释1:50。将10微升预稀释的物质溶液添加到载有Fluo-8的细胞中并在37℃/5% CO2下培养10分钟。通过在无钙台氏液/2 mM CaCl2/0.04%亮黑中加入20微升3 nM（最终浓度）PGF2α，活化该FP受体，并通过在荧光测量仪器（FLIPR Tetra®, MolecularDevices）中测量在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下的荧光120秒而测定钙通量。
下表1对于本发明的各个实施例列出来自这一检测的IC50值（一些作为来自多个独立的单个测定的平均值）：
。
B-2. 体外FP受体结合抑制试验
对于FP受体结合试验，使用在改良MES缓冲液，pH 6.0中的在HEK293细胞中表达的人重组前列腺素类FP受体。在商业上提供了这一试验（在Eurofins Panlabs，目录#268510）。80微克膜用1 nM [3H]-PGF2α在25℃下培养60分钟。膜蛋白质的量可随批次而变并视需要调节。在1 µM氯前列烯醇存在下测定非特异性结合。过滤膜，洗涤，然后分析以测定[3H]-PGF2α的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量响应曲线的形式测试物质的抑制活性 [文献:Abramovitz等人, J. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632]。
B-3. 体外CRTH2受体结合抑制试验
对于这一试验，使用在改良Tris-HCl缓冲液，pH 7.4中的在CHO-K1细胞中表达的人重组前列腺素类CRTH2受体。在商业上提供了这一试验（在Eurofins Panlabs，目录#268030）。4微克膜用1 nM [3H]-PGD2在25℃下培养120分钟。膜蛋白质的量可随批次而变并视需要调节。在1 µM PGD2存在下测定非特异性结合。过滤膜，洗涤，然后分析以测定[3H]-PGD2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量响应曲线的形式测试物质的抑制活性 [文献:Sugimoto等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1): 347]。
B-4. 体外DP受体结合抑制试验
对于这一试验，使用在改良HEPES缓冲液，pH 7.4中的在Chem-1细胞中表达的人重组前列腺素类DP受体。在商业上提供了这一试验（在Eurofins Panlabs，目录#268060）。10微克膜用2 nM [3H]-PGD2在25℃下培养120分钟。膜蛋白质的量可随批次而变并视需要调节。在1 µM PGD2存在下测定非特异性结合。过滤膜，洗涤，然后分析以测定[3H]-PGD2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量响应曲线的形式测试物质的抑制活性 [文献: Wright等人,Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317；Sharif等人, Br. J. Pharmacol. 2000, 131(6): 1025]。
B-5. 体外EP1受体结合抑制试验
对于这一试验，使用在改良MES缓冲液，pH 6.0中的在HEK293细胞中表达的人重组前列腺素类EP1受体。在商业上提供了这一试验（在Eurofins Panlabs，目录#268110）。14微克膜用1 nM [3H]-PGE2在25℃下培养60分钟。膜蛋白质的量可随批次而变并视需要调节。在10µM PGE2存在下测定非特异性结合。过滤膜，洗涤，然后分析以测定[3H]-PGE2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量响应曲线的形式测试物质的抑制活性 [文献: Abramovitz等人, Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285；Funk等人, J. Biol. Chem.1993, 268 (35): 26767]。
B-6. 体外EP2受体结合抑制试验
对于这一试验，使用在改良MES/KOH缓冲液，pH 6.0中的在HEK293细胞中表达的人重组前列腺素类EP2受体。在商业上提供了这一试验（在Eurofins Panlabs，目录#268200）。25mg/ml的膜用4 nM [3H]-PGE2在25℃下培养120分钟。膜蛋白质的量可随批次而变并视需要调节。在10 µM PGE2存在下测定非特异性结合。过滤膜，洗涤，然后分析以测定[3H]-PGE2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量响应曲线的形式测试物质的抑制活性 [文献:Bastien等人, J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 11873；Boie等人, Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227]。
B-7. 体外EP3受体结合抑制试验
对于这一试验，使用在改良MES缓冲液，pH 6.0中的在HEK293细胞中表达的人重组前列腺素类EP3受体。在商业上提供了这一试验（在Eurofins Panlabs，目录#268310）。3微克膜用0.5 nM [3H]-PGE2在25℃下培养120分钟。膜蛋白质的量可随批次而变并视需要调节。在10 µM PGE2存在下测定非特异性结合。过滤膜，洗涤，然后分析以测定[3H]-PGE2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量响应曲线的形式测试物质的抑制活性 [文献: Schmidt等人, Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1): 23]。
B-8. 体外EP4受体结合抑制试验
对于这一试验，使用在改良MES缓冲液，pH 6.0中的在Chem-1细胞中表达的人重组前列腺素类EP4受体。在商业上提供了这一试验（在Eurofins Panlabs，目录#268420）。3微克膜用1 nM [3H]-PGE2在25℃下培养120分钟。膜蛋白质的量可随批次而变并视需要调节。在10µM PGE2存在下测定非特异性结合。过滤膜，洗涤，然后分析以测定[3H]-PGE2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量响应曲线的形式测试物质的抑制活性 [文献: Davis等人,Br. J. Pharmacol. 2000, 130 (8): 1919]。
B-9. 体外IP受体结合抑制试验
对于这一试验，使用在改良HEPES缓冲液，pH 6.0中的在HEK293细胞中表达的人重组前列腺素类IP受体。在商业上提供了这一试验（在Eurofins Panlabs，目录#268600）。15微克膜用5 nM [3H]-伊洛前列素在25℃下培养60分钟。膜蛋白质的量可随批次而变并视需要调节。在10 µM伊洛前列素存在下测定非特异性结合。过滤膜，洗涤，然后分析以测定[3H]-伊洛前列素的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量响应曲线的形式测试物质的抑制活性[文献: Armstrong等人, Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3): 657；Boie等人, J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173]。
B-10. 体外TP受体结合抑制试验
对于这一试验，使用在改良Tris/HCl缓冲液，pH 7.4中的在HEK-293 EBNA细胞中表达的人重组前列腺素类TP受体。在商业上提供了这一试验（在Eurofins Panlabs，目录#285510）。18.4微克膜用5 nM [3H]-SQ-29 548在25℃下培养30分钟。膜蛋白质的量可随批次而变并视需要调节。在1 µM SQ-29 548存在下测定非特异性结合。过滤膜，洗涤，然后分析以测定[3H]-SQ-29 548的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量响应曲线的形式测试物质的抑制活性 [文献: Saussy Jr.等人, J. Biol. Chem. 1986, 261: 3025；Hedberg等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786]。
B-11. 对于DP激动和拮抗的体外试验
为了在DP激动和拮抗方面表征受试物质，使用表达DP的CHEM1细胞（Millipore,HTS091C）中的PGD2诱导的钙通量：在384孔微量滴定板（来自Greiner，TC板，黑色，透明底）的每个孔播种在25微升完全培养基 [DMEM、4.5 g/l葡萄糖、10%热灭活FCS、1% 100x非必需氨基酸、10 mM HEPES、0.25 mg/ml遗传霉素(G418)、100 U/ml青霉素和链霉素]中的3000个细胞并在37℃/5% CO2下培养24小时。在测量之前，将培养基换成30微升钙染料加样缓冲液（FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices）并在37℃/5% CO2下培养60分钟。作为剂量响应曲线（起始浓度10 mM，稀释系数3.16）在DMSO中以各种浓度制备受试物质并用例如无钙台氏液（130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、4.8 mM NaHCO3、pH 7.4） / 2mM CaCl2预稀释1:50。为了测量DP激动，在荧光测量仪器（FLIPR Tetra®, MolecularDevices）中，将10微升预稀释的物质溶液添加到载有钙染料的细胞中，并通过测量在Ex.470 nm/Em. 525 nm下的荧光120秒而测定钙通量。此后，细胞在37℃/5% CO2下培养10分钟。为了测量DP拮抗，DP受体在FLIPR Tetra®中通过添加20微升在例如无钙台氏液/2 mMCaCl2中的～76 nM（2 x EC50，最终浓度）PGD2而活化，并通过测量在Ex. 470 nm/Em. 525nm下的荧光120秒而测定钙通量 [文献: T. Matsuoka等人(2000) Science 287: 2013-2017；S. Narumiya和G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30]。
B-12. 对于EP1激动和拮抗的体外试验
为了在EP1激动和拮抗方面表征受试物质，使用表达EP1的CHEM1细胞（Millipore,HTS099C）中的PGE2诱导的钙通量：在384孔微量滴定板（来自Greiner，TC板，黑色，透明底）的每个孔播种在25微升完全培养基 [DMEM、4.5 g/l葡萄糖、10%热灭活FCS、1% 100x非必需氨基酸、10 mM HEPES、0.25 mg/ml遗传霉素(G418)、100 U/ml青霉素和链霉素]中的3000个细胞并在37℃/5% CO2下培养24小时。在测量之前，将培养基换成30微升钙染料加样缓冲液（FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices）并在37℃/5% CO2下培养60分钟。作为剂量响应曲线（起始浓度10 mM，稀释系数3.16）在DMSO中以各种浓度制备受试物质并用例如无钙台氏液（130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、4.8 mM NaHCO3，pH 7.4）/ 2mM CaCl2预稀释1:50。为了测量EP1激动，在荧光测量仪器（FLIPR Tetra®, MolecularDevices）中，将10微升预稀释的物质溶液添加到载有钙染料的细胞中，并通过测量在Ex.470 nm/Em. 525 nm下的荧光120秒而测定钙通量。此后，细胞在37℃/5% CO2下培养10分钟。为了测量EP1拮抗，EP1受体在FLIPR Tetra®中通过添加20微升在例如无钙台氏液/2 mMCaCl2中的～6 nM（2 x EC50，最终浓度）PGE2而活化，并通过测量在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下的荧光120秒而测定钙通量 [文献: Y. Matsuoka等人(2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 16066-16071；S. Narumiya和G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest.108: 25-30；K. Watanabe等人(1999) Cancer Res. 59: 5093-5096]。
B-13. 对于EP2激动和拮抗的体外试验
为了在EP2激动和拮抗方面表征受试物质，使用表达EP2的CHEM9细胞（Millipore,HTS185C）中的PGE2诱导的钙通量：在384孔微量滴定板（来自Greiner，TC板，黑色，透明底）的每个孔播种在25微升平板培养基 [DMEM、4.5 g/l葡萄糖、4 mM谷氨酰胺、10%热灭活FCS、1% 100x非必需氨基酸、10 mM HEPES、100 U/ml青霉素和链霉素]中的3000个细胞并在37℃/5% CO2下培养24小时。在测量之前，将培养基换成30微升钙染料加样缓冲液（FLIPRCalcium Assay, Molecular Devices）并在37℃/5% CO2下培养60分钟。作为剂量响应曲线（起始浓度10 mM，稀释系数3.16）在DMSO中以各种浓度制备受试物质并用例如无钙台氏液（130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、4.8 mM NaHCO3，pH 7.4）/ 2 mM CaCl2预稀释1:50。为了测量EP2激动，在荧光测量仪器（FLIPR Tetra®, Molecular Devices）中，将10微升预稀释的物质溶液添加到载有钙染料的细胞中，并通过测量在Ex. 470 nm/Em.525 nm下的荧光120秒而测定钙通量。此后，细胞在37℃/5% CO2下培养10分钟。为了测量EP2拮抗，EP2受体在FLIPR Tetra®中通过添加20微升在例如无钙台氏液/2 mM CaCl2中的～22 nM（2 x EC50，最终浓度）PGE2而活化，并通过测量在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下的荧光120秒而测定钙通量 [文献: C. R. Kennedy等人(1999) Nat. Med. 5: 217-220；S.Narumiya和G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30；N. Yang等人(2003) J. Clin. Invest. 111: 727-735]。
B-14. 对于EP3激动和拮抗的体外试验
为了在EP3激动和拮抗方面表征受试物质，使用表达EP3（剪接变体6）的CHEM1细胞（Millipore, HTS092C）中的PGE2诱导的钙通量：在384孔微量滴定板（来自Greiner，TC板，黑色，透明底）的每个孔播种在25微升平板培养基 [DMEM、4.5 g/l葡萄糖、4 mM谷氨酰胺、10%热灭活FCS、1% 100x非必需氨基酸、10 mM HEPES、100 U/ml青霉素和链霉素]中的3000个细胞并在37℃/5% CO2下培养24小时。在测量之前，将培养基换成30微升钙染料加样缓冲液（FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices）并在37℃/5% CO2下培养60分钟。作为剂量响应曲线（起始浓度10 mM，稀释系数3.16）在DMSO中以各种浓度制备受试物质并用例如无钙台氏液（130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、4.8 mM NaHCO3，pH 7.4）/2 mM CaCl2预稀释1:50。为了测量EP3激动，在荧光测量仪器（FLIPR Tetra®, MolecularDevices）中，将10微升预稀释的物质溶液添加到载有钙染料的细胞中，并通过测量在Ex.470 nm/Em. 525 nm下的荧光120秒而测定钙通量。此后，细胞在37℃/5% CO2下培养10分钟。为了测量EP3拮抗，EP3受体在FLIPR Tetra®中通过添加20微升在例如无钙台氏液/2 mMCaCl2中的～2 nM（2 x EC50，最终浓度）PGE2而活化，并通过测量在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下的荧光120秒而测定钙通量 [文献: M. Kotani等人(1995) Mol. Pharmacol. 48: 869-879；M. Kotani等人(1997) Genomics 40: 425-434；T. Kunikata等人(2005) Nat. Immunol. 6: 524-531；S. Narumiya和G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest.108: 25-30；F. Ushikubi等人(1998) Nature 395: 281-284]。
B-15. 对于EP4激动和拮抗的体外试验
为了在EP4激动和拮抗方面表征受试物质，使用表达EP4的CHEM1细胞（Millipore,HTS142C）中的PGE2诱导的钙通量：在384孔微量滴定板（来自Greiner，TC板，黑色，透明底）的每个孔播种在25微升平板培养基 [DMEM、4.5 g/l葡萄糖、4 mM谷氨酰胺、10%热灭活FCS、1% 100x非必需氨基酸、10 mM HEPES、100 U/ml青霉素和链霉素]中的3000个细胞并在37℃/5% CO2下培养24小时。在测量之前，将培养基换成30微升钙染料加样缓冲液（FLIPRCalcium Assay, Molecular Devices）并在37℃/5% CO2下培养60分钟。作为剂量响应曲线（起始浓度10 mM，稀释系数3.16）在DMSO中以各种浓度制备受试物质并用例如无钙台氏液（130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、4.8 mM NaHCO3、pH 7.4） / 2 mMCaCl2预稀释1:50。为了测量EP4激动，在荧光测量仪器（FLIPR Tetra®, MolecularDevices）中，将10微升预稀释的物质溶液添加到载有钙染料的细胞中，并通过测量在Ex.470 nm/Em. 525 nm下的荧光120秒而测定钙通量。此后，细胞在37℃/5% CO2下培养10分钟。为了测量EP4拮抗，EP4受体在FLIPR Tetra®中通过添加20微升在例如无钙台氏液/2 mMCaCl2中的～26 nM（2 x EC50，最终浓度）PGE2而活化，并通过测量在Ex. 470 nm/Em. 525nm下的荧光120秒而测定钙通量 [文献: S. Narumiya和G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30；M. Nguyen等人(1997) Nature 390: 78-81；K. Yoshida等人(2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 4580-4585]。
B-16.对于IP激动和拮抗的体外试验
为了在IP激动和拮抗方面表征受试物质，使用表达IP的CHEM1细胞（Millipore,HTS131C）中的伊洛前列素诱导的钙通量：在384孔微量滴定板（来自Greiner，TC板，黑色，透明底）的每个孔播种在25微升平板培养基 [DMEM、4.5 g/l葡萄糖、4 mM谷氨酰胺、10%热灭活FCS、1% 100x非必需氨基酸、10 mM HEPES、100 U/ml青霉素和链霉素]中的3000个细胞并在37℃/5% CO2下培养24小时。在测量之前，将培养基换成30微升钙染料加样缓冲液（FLIPRCalcium Assay, Molecular Devices）并在37℃/5% CO2下培养60分钟。作为剂量响应曲线（起始浓度10 mM，稀释系数3.16）在DMSO中以各种浓度制备受试物质并用例如无钙台氏液（130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、4.8 mM NaHCO3，pH 7.4）/ 2 mM CaCl2预稀释1:50。为了测量IP激动，在荧光测量仪器（FLIPR Tetra®, Molecular Devices）中，将10微升预稀释的物质溶液添加到载有钙染料的细胞中，并通过测量在Ex. 470 nm/Em.525 nm下的荧光120秒而测定钙通量。此后，细胞在37℃/5% CO2下培养10分钟。为了测量IP拮抗，IP受体在FLIPR Tetra®中通过添加20微升在例如无钙台氏液/2 mM CaCl2中的～106nM（2 x EC50，最终浓度）伊洛前列素而活化，并通过测量在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下的荧光120秒而测定钙通量 [文献: S. Narumiya等人(1999) Physiol. Rev. 79: 1193-1226；T. Murata等人(1997) Nature 388: 678-682；Y. Cheng等人(2002) Science 296: 539-541；C. H. Xiao等人(2001) Circulation 104: 2210-2215；G. A. Fitzgerald (2004)N. Engl. J. Med. 351: 1709-1711]。
B-17. 对于TP激动和拮抗的体外试验
为了在TP激动和拮抗方面表征受试物质，使用表达TP的CHEM1细胞（Millipore,HTS081C）中的U46619诱导的钙通量：在384孔微量滴定板（来自Greiner，TC板，黑色，透明底）的每个孔播种在25微升平板培养基 [DMEM、10%热灭活FCS、1% 100x非必需氨基酸、10mM HEPES、0.25 mg/ml遗传霉素(G418)、100 U/ml青霉素和链霉素]中的3000个细胞并在37℃/5% CO2下培养24小时。在测量之前，将培养基换成30微升钙染料加样缓冲液（FLIPRCalcium Assay, Molecular Devices）并在37℃/5% CO2下培养60分钟。作为剂量响应曲线（起始浓度10 mM，稀释系数3.16）在DMSO中以各种浓度制备受试物质并用例如无钙台氏液（130 mM NaCl、5 mM KCl、20 mM HEPES、1 mM MgCl2、4.8 mM NaHCO3，pH 7.4）/ 2 mM CaCl2预稀释1:50。为了测量TP激动，在荧光测量仪器（FLIPR Tetra®, Molecular Devices）中，将10微升预稀释的物质溶液添加到载有钙染料的细胞中，并通过测量在Ex. 470 nm/Em.525 nm下的荧光120秒而测定钙通量。此后，细胞在37℃/5% CO2下培养10分钟。为了测量TP拮抗，TP受体在FLIPR Tetra®中通过添加20微升在例如无钙台氏液/2 mM CaCl2中的～88Nm(2 x EC50，最终浓度)U46619而活化，并通过测量在Ex. 470 nm/Em. 525 nm下的荧光120秒而测定钙通量 [文献: S. Ali等人(1993) J. Biol. Chem. 268: 17397-17403；K.Hanasaki等人(1989) Biochem. Pharmacol. 38: 2967-2976；M. Hirata等人(1991)Nature 349: 617-620]。
B-18.博来霉素诱发的肺纤维化的动物模型
小鼠或大鼠中的博来霉素诱发的肺纤维化是肺纤维化的广泛使用的动物模型。博来霉素是在肿瘤学中用于治疗睾丸肿瘤、霍奇金和非霍奇金肿瘤的糖肽抗生素。其经肾脏清除，具有大约3小时的半衰期并作为细胞抑制剂，影响分裂周期的各个阶段 [Lazo等人,Cancer Chemother. Biol. Response Modif., 15, 44-50(1994)]。其抗肿瘤作用基于对DNA的氧化破坏作用 [Hay等人, Arch. 65, 81-94 (1991)]。当暴露在博来霉素下时，肺组织处于特别的风险下，因为其仅含少量的在其它组织中导致博来霉素失活的所谓的半胱氨酸水解酶。在博来霉素给药后，动物发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS），随后发展肺纤维化。
博来霉素的给药可以通过单次或多次气管内、吸入、静脉或腹腔内给予而进行。在初次博来霉素给药当天或治疗性地在3-14天后开始用受试物质治疗动物（通过管饲、通过添加到饲料或饮用水中、使用渗透微型泵、通过皮下或腹腔内注射或通过吸入）并延续2-6周。在研究结束时，进行支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和促炎和促纤维化标记物，并进行肺功能的测量和肺纤维化的组织学评估。
B-19. DQ12石英诱发的肺纤维化的动物模型
小鼠和大鼠中的DQ12石英诱发的肺纤维化是肺纤维化的广泛使用的动物模型[Shimbori等人, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]。DQ12石英是由于破碎或研磨而高度活性的石英。在小鼠和大鼠中，DQ12石英的气管内或吸入给药造成肺泡蛋白沉积症，接着间质性肺纤维化。动物接受DQ12石英的单次或多次气管内或吸入滴注。在初次硅酸盐滴注当天或治疗性地在3-14天后开始用受试物质治疗动物（通过管饲、通过添加到饲料或饮用水中、使用渗透微型泵、通过皮下或腹腔内注射或通过吸入）并延续3-12周。在研究结束时，进行支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和促炎和促纤维化标记物，并进行肺功能的测量和肺纤维化的组织学评估。
B-20. DQ12石英或FITC诱发的肺炎的动物模型
在小鼠和大鼠中，DQ12石英或异硫氰酸荧光素（FITC）的气管内给药造成肺部炎症[Shimbori等人, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]。在DQ12石英或FITC的滴注当天或在一天后，用受试物质治疗动物，持续24小时至7天（通过管饲、通过添加到饲料或饮用水中、使用渗透微型泵、通过皮下或腹腔内注射或通过吸入）。在实验结束时，进行支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和促炎和促纤维化标记物。
C. 药物组合物的实施例
本发明的化合物可以如下转化成药物制品：
片剂:
组成:
100毫克本发明的化合物、50毫克乳糖（一水合物）、50毫克玉米淀粉（天然）、10毫克聚乙烯基吡咯烷酮（PVP 25）（BASF, Ludwigshafen, 德国）和2毫克硬脂酸镁。
片剂重量212毫克。直径8毫米，曲率半径12毫米。
制造:
本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5% PVP水溶液（质量/质量）造粒。将颗粒干燥后，与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规压片机压制这种混合物（关于片剂样式，见上文）。用于压制的指导值是15 kN的压制力。
口服混悬剂:
组成:
1000毫克本发明的化合物、1000毫克乙醇（96%）、400毫克Rhodigel®（来自FMC,Pennsylvania, USA的黄原胶）和99克水。
10毫升口服混悬剂相当于100毫克本发明的化合物的单剂。
制造:
将Rhodigel悬浮在乙醇中；将本发明的化合物添加到该悬浮液中。在搅拌的同时加入水。搅拌大约6小时直至Rhodigel溶胀完成。
口服溶液剂:
组成:
500毫克本发明的化合物、2.5克聚山梨酯（Polysorbat）和97克聚乙二醇 400。20克口服溶液剂相当于100毫克本发明的化合物的单剂。
制造:
将本发明的化合物在搅拌下悬浮在聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。继续搅拌操作直至本发明的化合物完全溶解。
静脉溶液剂:
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理可接受的溶剂（例如等渗盐水溶液、5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液）中。对该溶液施以无菌过滤并灌注到无菌和无热原的注射容器中。
Claims (12)
1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
环Q代表下式的基团
其中
#1代表与羰基的连接点，
#2代表与氮原子的连接点，
Y代表式-O-、-CF2-、-C(H)(OH)-、-CHF-或–C(=O)-的基团
Z代表-OH或代表式-NH-R6或-NH-SO2-R7的基团，其中
R6代表氢、甲基或被氟最多三取代的乙基，且
R7代表被氟最多三取代的(C1-C2)-烷基，
R1代表卤素、被氟最多五取代的(C1-C4)-烷基、被氟最多三取代的甲氧基、(三氟甲基)硫烷基、五氟硫烷基、三甲基甲硅烷基、乙炔基、环丙基或环丁基，
其中环丙基和环丁基可以被氟最多四取代，
R2、R3和R4互相独立地代表氢、卤素或被氟最多三取代的甲基，
R5代表卤素、被氟最多五取代的(C1-C4)-烷基、被氟最多三取代的甲氧基、羟基、甲基硫烷基、氰基、乙烯基、环丙基或环丁基，
其中环丙基和环丁基可以被氟最多四取代，
且
Ar代表可被选自氟、氯、被氟最多三取代的甲基和被氟最多三取代的甲氧基的相同或不同的取代基最多三取代的苯基，或代表可被甲基单-或二取代或被氯或溴单取代的噻吩基，或代表噻唑基或吡啶基。
2.如权利要求1中所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环Q代表下式的基团
其中
#1代表与羰基的连接点，
#2代表与氮原子的连接点，
Y代表式-C(H)(OH)-或-CHF-的基团
Z代表-OH，
R1代表氯、溴、碘、甲基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、(三氟甲基)硫烷基、三甲基甲硅烷基、乙炔基、环丙基或环丁基，
R2代表氢，
R3和R4互相独立地代表氢、氯或甲基，
R5代表氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、羟基、甲基硫烷基或环丙基，
且
Ar代表可被氟单或二取代的苯基，代表可被甲基单或二取代或被氯或溴单取代的噻吩基或代表下式的基团
其中
#3代表与喹啉环的连接点，
R8代表氯或甲基，且
R9代表氯或甲氧基。
3.如权利要求1或2中所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环Q代表下式的基团
Z代表式-OH的基团，
R1代表氯、溴、碘、甲基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、三甲基甲硅烷基、乙炔基或环丙基，
R2代表氢，
R3和R4互相独立地代表氢、氯或甲基，
其中基团R3和R4的至少一个各自代表氢，
R5代表氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟基、甲基硫烷基或环丙基，
且
Ar代表可被氟单取代的苯基。
4.如权利要求1至3任一项中所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环Q代表下式的基团
Z代表式-OH的基团，
R1代表乙炔基、溴或碘，
R2、R3和R4各自代表氢，
R5代表氯、甲基、甲基硫烷基或环丙基，且
Ar代表苯基。
5.制备如权利要求1至4任一项中所述的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和Ar具有权利要求1至3中给出的定义，
在羧酸官能活化下与式(III)的胺化合物偶联
其中Q具有权利要求1中给出的含义
且
T代表酯保护基，特别是(C1-C4)-烷基、苄基或4-甲基苯基磺酰基乙基，
以产生式(IV)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar、Q和T具有上文给出的含义，
然后裂解酯基团T以产生本发明的式(I-A)的羧酸
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和Q具有上文给出的含义，
并且羧酸(I-A)任选在进一步步骤中转化成式(V)的相应酰基氯
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和Q具有上文给出的含义，
后者随后与式(VI)的化合物反应
其中R6具有权利要求1和2中给出的含义，
以产生根据本发明的式(I-B)的羧酰胺
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ar和Q具有上文给出的含义，
并将由此获得的式(I-A)和(I-B)的化合物任选用相应的(i) 溶剂和/或(ii) 碱或酸转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
6.如权利要求1至4任一项中所述的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7.如权利要求1至4任一项中所述的化合物，其用在治疗和/或预防特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征、炎性和纤维化皮肤和眼部疾病和内脏器官的纤维化疾病的方法中。
8.如权利要求1至4任一项中所述的化合物用于制造治疗和/或预防特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征、炎性和纤维化皮肤和眼部疾病和内脏器官的纤维化疾病的药剂的用途。
9.包含如权利要求1至4任一项中所述的化合物以及一种或多种惰性、无毒、药用合适的赋形剂的药剂。
10.包含如权利要求1至4任一项中所述的化合物以及选自PDE 5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、前列环素类似物、IP受体激动剂、内皮素拮抗剂、抑制信号转导级联的化合物和吡非尼酮的一种或多种附加活性物质的药剂。
11.如权利要求9或10中所述的药剂，其用于治疗和/或预防特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征、炎性和纤维化皮肤和眼部疾病和内脏器官的纤维化疾病。
12.通过给予有效量的至少一种如权利要求1至4任一项中所述的化合物或如权利要求9至11任一项中所述的药剂治疗和/或预防人类和动物的特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征、炎性和纤维化皮肤和眼部疾病和内脏器官的纤维化疾病的方法。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20171201 |