KR20160064100A - 치환된 페닐알라닌 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환된 페닐알라닌 유도체 및 그의 제조 방법, 추가로 질환, 특히 심혈관 질환 및/또는 심한 수술기주위 혈액 손실의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 페닐알라닌 유도체 {SUBSTITUTED PHENYLALANINE DERIVATIVES}
본 발명은 치환된 페닐알라닌 유도체 및 그의 제조 방법, 및 질환, 특히 심혈관 장애 및/또는 심한 수술기주위 혈액 손실의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
혈액 응고는 혈관벽의 결손을 신속하고 확실하게 "봉인"하는 것을 돕는 유기체의 보호 메카니즘이다. 따라서, 혈액 손실을 피하거나 최소로 유지할 수 있다. 혈관의 손상 후의 지혈은 혈장 단백질의 복합 반응의 효소적 캐스케이드가 촉발되는 응고 시스템에 의해 주로 수행된다. 수많은 혈액 응고 인자가 이 과정에 수반되며, 여기서 각각의 인자는 활성화 시에 후속 불활성 전구체를 그의 활성 형태로 각각 전환시킨다. 캐스케이드의 말기에 가용성 피브리노겐에서 불용성 피브린으로의 전환에 의해 혈전의 형성이 유발된다. 혈액 응고에서, 전통적으로 내인성 시스템 및 외인성 시스템은 구별되고, 최종 연대 반응 경로로 종결된다. 여기서, 인자 Xa 및 IIa (트롬빈)는 주요 역할을 한다: 인자 Xa는, 인자 VIIa/조직 인자 (외인성 경로), 및 인자 X의 전환에 의한 테나제 복합체 (내인성 경로) 둘 다를 통해 형성되므로, 2개의 응고 경로의 신호를 취합한다. 활성화된 세린 프로테아제 Xa는 프로트롬빈을 트롬빈으로 절단하고, 이는 일련의 반응을 통해 캐스케이드로부터 혈액의 응고 상태로 임펄스를 전달한다.
보다 최근에, 응고 캐스케이드의 2개의 개별 영역 (외인성 및 내인성 경로)의 전통적인 이론이 새로운 발견으로 인해 수정되었다: 이들 모델에서, 응고는 활성화 인자 VIIa의 조직 인자 (TF)에의 결합에 의해 개시된다. 생성된 복합체는 인자 X를 활성화시키고, 이는 결과적으로 트롬빈의 생성과 피브린의 후속 생산 및 혈소판 활성화 (PAR-1을 통함)를 지혈의 손상-봉인 최종 산물로서 일으킨다. 후속 증폭/전파 단계와 비교하여, 트롬빈 생산율은 낮고, TF-FVIIa-FX 복합체의 억제제로서의 TFPI의 발생의 결과로 시간이 제한된다.
응고의 개시로부터 증폭 및 전파로의 전이에 있어서 중요 성분은 인자 XIa이다. 양성 피드백 루프에서, 트롬빈은 인자 V 및 인자 VIII에 더하여, 또한 인자 XI을 인자 XIa로 활성화시키고, 그에 의해 인자 IX는 인자 IXa로 전환되고, 따라서 이 방식으로 생성된 인자 IXa/인자 VIIIa 복합체를 통해 비교적 다량의 인자 Xa를 신속하게 생산한다. 이것은 다량의 트롬빈의 생산을 촉발하여 강한 혈전 성장을 일으키고, 혈전을 안정화시킨다.
혈전 또는 응혈의 형성은 섬유소용해에 의해 반대-조절된다. 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA)에 의한 플라스미노겐의 활성화는 활성 세린 프로테아제인 플라스민의 형성을 유발하고, 이는 중합된 피브린을 절단하여 혈전을 형성한다. 이 과정은 주요 효소로서 플라스민을 사용하는 섬유소용해로 지칭된다.
응고 시스템의 활성화 비제어 또는 활성화 과정의 억제에 있어서의 결손은 혈관 (동맥, 정맥, 림프관) 또는 심방실에서 국부 혈전증 또는 색전증의 형성을 야기할 수 있다. 이것은 심각한 혈전성 또는 혈전색전성 장애를 일으킬 수 있다. 또한, 전신 응고항진은 파종성 혈관내 응고와 관련하여 소모 응고병증을 일으킬 수 있다.
다수의 심혈관 및 대사 장애의 과정에서, 전신 인자, 예컨대 고지혈증, 당뇨병 또는 흡연으로 인해, 정체가 있는 혈류의 변화, 예를 들어 심방 세동으로 인해, 또는 혈관 벽에서의 병리학적 변화, 예를 들어 내피 기능장애 또는 아테롬성동맥경화증으로 인해, 응고 및 혈소판 활성화 경향이 증가한다. 이 원치않는 과도한 지혈은 피브린-풍부 및 혈소판-풍부 혈전의 형성에 의한 것으로, 생명-위협 병태를 동반하는 혈전색전성 장애 및 혈전성 합병증을 일으킬 수 있다.
혈전색전성 장애는 대부분의 산업화 국가에서 이환율 및 사망률의 가장 빈번한 원인이다 [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
선행 기술로부터 공지된 항응고제, 예를 들어 혈액 응고를 억제 또는 방지하는 물질은 다양한, 종종 심각한 단점을 갖는다. 따라서, 실제로 혈전성/혈전색전성 장애의 효율적인 치료 방법 또는 예방은 종종 매우 곤란하고 불만족스러운 것으로 밝혀져 있다.
혈전색전성 장애의 요법 및 예방에서, 비경구로 또는 피하로 투여되는 헤파린이 먼저 사용된다. 보다 유리한 약동학적 특성 때문에, 오늘날 저분자량 헤파린이 더욱 바람직하지만; 헤파린 요법에서 직면하는 이하 기재된 공지된 단점은 이 방식으로도 피할 수 없다. 따라서, 헤파린은 경구로는 비효과적이고, 단지 비교적 짧은 반감기를 갖는다. 또한, 높은 출혈 위험이 존재하고, 특히 뇌 출혈 및 위장관에서의 출혈이 존재할 수 있고, 혈소판감소증, 약물성 탈모증 또는 골다공증이 존재할 수 있다 [Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch [clinical dictionary], 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, keyword "Heparin"; Roempp Lexikon Chemie, version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, keyword "Heparin"]. 저분자량 헤파린은 헤파린-유발 혈소판감소증의 발생을 일으킬 가능성이 보다 낮지만; 이들은 마찬가지로 단지 피하로만 투여될 수 있다. 이것은 긴 반감기를 갖는 합성적으로 생산된 선택적 인자 Xa 억제제인 폰다파리눅스에 또한 적용된다.
제2 부류의 항응고제는 비타민 K 길항제이다. 이들은, 예를 들어 1,3-인단디온 및 특히 와파린, 펜프로쿠몬, 디쿠마롤, 및 간에서 특정 비타민 K-의존성 응고 인자의 다양한 생성물의 합성을 비-선택적으로 억제하는 다른 쿠마린 유도체와 같은 화합물을 포함한다. 작용 메카니즘으로 인해, 작용의 개시는 매우 느리다 (작용 개시에 대한 잠복기 36 내지 48시간). 화합물은 경구로 투여될 수 있지만; 높은 출혈 위험 및 좁은 요법 지수로 인해 복합적인 개별 조정 및 환자의 모니터링이 요구된다 [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. 또한, 다른 부작용, 예컨대 위장 문제, 탈모 및 피부 괴사가 기재되었다.
경구 항응고제에 대한 보다 최근의 접근법은 다양한 임상 평가 단계 또는 임상 용도에 있지만; 이들은 또한 단점, 예를 들어 고도로 가변성인 생체이용률, 간 손상 및 출혈 합병증을 나타내었다.
항혈전 의약을 위해, 치료 폭이 매우 중요하다: 응고 억제를 위한 치료 활성 용량과 출혈을 발생시킬 수 있는 용량 사이의 차이는 최대의 치료 활성을 최소의 위험 프로파일로 달성할 수 있도록 가능한 한 커야 할 것이다.
예를 들어, 인자 XIa 억제제로서의 항체를 사용한 다양한 생체내 모델, 뿐만 아니라 인자 XIa 녹-아웃 모델에서, 출혈 시간의 연장 또는 출혈 부피의 증대가 소량/부재인 항혈전 효과가 확인되었다. 임상 연구에서, 상승된 인자 XIa 농도는 증가된 사건율과 연관되었다. 그러나, 인자 VIIIa 또는 인자 IXa (각각 A형 및 B형 혈우병)와 대조적으로, 인자 XI 결핍 (C형 혈우병)은 자발성 출혈을 유발하지 않았고, 단지 외과적 개입 및 외상 동안에만 주목되었다. 대신에, 특정 혈전색전성 사건에 대한 보호가 밝혀졌다.
과다섬유소용해 상태의 경우에, 부적당한 상처 봉합이 존재하고, 이는 심한, 때때로 생명을 위협하는 출혈을 야기한다. 이 출혈은 플라스민 활성을 감소시키는 항섬유소용해제를 사용한 섬유소용해의 억제에 의해 중단될 수 있다. 플라스미노겐 억제제인 트라넥삼산을 사용한 상응하는 효과가 다양한 임상 연구에서 나타났다.
따라서 본 발명의 목적은 인간 및 동물에서의 심혈관 장애 및/또는 심한 수술기주위 혈액 손실의 치료 및/또는 예방을 위한, 넓은 치료적 범위를 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
WO89/11852는 특히, 췌장염의 치료를 위한 치환된 페닐알라닌 유도체를 기재하고, WO 2007/070816은 인자 XIa 억제제로서 치환된 티오펜 유도체를 기재한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 화학식
Figure pct00002
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 5-원 헤테로아릴이고,
여기서 헤테로아릴은 옥소, 염소, 시아노, 히드록실 및 C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 1 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, 메톡시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 염소, 시아노, 히드록실, 히드록시카르보닐, C1-C3-알킬, 피라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 1 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, 메톡시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R10은 수소, 플루오린, 염소 또는 히드록시카르보닐이고,
R2는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴이고,
여기서 알킬은 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, 트리메틸아미늄, 피롤리디닐, C3-C6-시클로알킬, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 n은 1 내지 6의 수이고,
여기서 m은 1 내지 6의 수이고,
여기서 헤테로시클릴은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴카르보닐은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로알킬은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬 및 알킬아미노는 1 내지 5개의 플루오린 치환기 또는 1개의 페닐 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬 및 알킬아미노는 히드록실 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴은 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고,
R3은 수소 또는 C1-C3-알킬이거나, 또는
R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4는 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 메톡시이고,
R5a는 수소, 플루오린, 염소, C1-C4-알킬, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
R5b는 수소, 플루오린, 메틸 또는 메톡시이다.
본 발명의 화합물은, 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 또한 화학식 I에 의해 포괄되고 이하에 명시된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 정도로 화학식 I에 의해 포괄되고 작업 실시예(들)로서 이하에 명시된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라 다양한 입체이성질체 형태, 즉, 배위 이성질체의 형태로 또는 그밖에 임의로 형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것들을 비롯한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 따라서 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있고; 바람직하게는 이를 위해 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 사용된다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 본원에서 본 발명의 화합물 내에 적어도 하나의 원자가 동일 원자 번호의, 그러나 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명의 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 하나 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 예를 들어 작용 메카니즘 또는 체내 활성 성분 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조가능성 및 검출감도로 인해, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은, 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서의 특정한 치료 이익, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소를 일으킬 수 있고; 따라서 본 발명의 화합물의 이러한 변형은 일부 경우에 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예를 들어 하기에 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 절차에 의해, 각각의 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 본 발명은 또한, 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만 예를 들어 본 발명의 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염을 포괄한다.
본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한, 통상의 염기의 염, 예를 들어 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들어 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘 및 콜린으로부터 유래된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용매화물은 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 착물을 형성하는 본 발명의 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정한 형태의 용매화물이다.
추가로, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 포괄한다. 용어 "전구약물"은 그 자체로 생물학적으로 활성이거나 불활성일 수 있지만 체내 체류 시에 본 발명의 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 포함한다.
하기에 제시된 1,4-이치환된 시클로헥실 유도체를 나타내는 두 방식 (A) 및 (B)는 서로 동등하고 동일하며, 둘 다의 경우에서 트랜스-1,4-이치환된 시클로헥실 유도체를 기재한다.
Figure pct00003
이것은 특히 트라넥삼아미드의 구조적 요소, 예를 들어 N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐 및 트랜스-4-(아미노메틸)-시클로헥실]카르보닐}에 적용된다. 이것은 또한, 트랜스-4-히드록시시클로헥실아민의 구조적 요소, 예를 들어 (트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일에 적용된다. 본 발명에서, 표시 (A)가 트라넥삼아미드에 대해 바람직하게 사용된다.
하기에 제시된 트리아졸 유도체의 호변이성질체를 나타내는 세 방식 (C), (D) 및 (E)는 서로 동등하고 동일하며, 모든 경우에서 1,4-이치환된 트리아졸 유도체를 기재한다.
Figure pct00004
이것은 특히 하기 구조적 요소에 적용된다: 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 4H-1,2,4-트리아졸-3-일 및 4H-1,2,4-트리아졸-5-일. 상기 식에서 Y1 및 Y2는 다양한 치환기이다.
하기에 제시된 테트라졸 유도체의 호변이성질체를 나타내는 두 방식 (F) 및 (G)는 서로 동등하고 동일하며, 모든 경우에서 테트라졸 유도체를 기재한다.
Figure pct00005
이것은 특히 하기 구조적 요소에 적용된다: 1H-테트라졸-5-일 및 2H-테트라졸-5-일. 상기 식에서 Y3은 화합물의 나머지이다.
본 발명의 하기 화학식 I의 화합물
<화학식 I>
Figure pct00006
및 모든 L-페닐알라닌 중간체는 상기 화학식에 *로 표시된 입체중심에서 (S) 배위로 기재되는데, 이는 L-페닐알라닌 유도체가 중심 단위로서 합성에 도입되기 때문이다. 본 발명의 화합물의 제조에서, L-페닐알라닌 중간체와 아민 H2N-R1과의 커플링은 *에 의해 표시된 입체중심에서 부분적 에피머화를 유발할 수 있다. 따라서, (S) 거울상이성질체 및 (R) 거울상이성질체의 본 발명의 화합물의 혼합물이 발생할 수 있다. 주요 성분은 각 경우에 도시된 (S) 거울상이성질체이다. (S) 거울상이성질체 및 (R) 거울상이성질체의 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 키랄 상에서의 크로마토그래피에 의해 그의 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
거울상이성질체는 L-페닐알라닌 중간체와 아민 H2N-R1과의 커플링 직후에 또는 나중의 합성 중간에 분리될 수 있거나, 또는 그밖에 본 발명의 화합물은 그 자체로 분리될 수 있다. L-페닐알라닌 중간체와 아민 H2N-R1과의 커플링 직후의 거울상이성질체의 분리가 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 여기서 용어 "치료"와 동의어인 것으로 이해된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "저지"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 방지는 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 치환기는 달리 명시되지 않는 한 각각 하기 의미를 갖는다:
알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이며, 예를 들어 및 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸프로프-1-일, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다.
알콕시는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼이며, 예를 들어 및 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 2-메틸프로프-1-옥시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시이다.
알킬아미노는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 (각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 가짐)을 갖는 아미노 기이며, 예를 들어 및 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노 및 N,N-디이소프로필아미노이다. C1-C3-알킬아미노는, 예를 들어 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노 라디칼 또는 각각의 알킬 라디칼에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노 라디칼이다.
알콕시카르보닐은 카르보닐 기에 의해 결합된, 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼이며, 예를 들어 및 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이다.
알킬아미노카르보닐은 카르보닐 기를 통해 결합된, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기 (각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 가짐)를 갖는 아미노 기이며, 예를 들어 및 바람직하게는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-이소프로필-N-n-프로필아미노카르보닐 및 N,N-디이소프로필아미노카르보닐이다. C1-C3-알킬아미노카르보닐은, 예를 들어 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노카르보닐 라디칼 또는 각각의 알킬 치환기에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노카르보닐 라디칼이다.
시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 시클로알킬 기이며, 시클로알킬의 바람직한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
R2 라디칼의 정의에서 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴은, 4 내지 8개의 고리 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자, 및 S, O, N, SO 및 SO2의 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로 기, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 헤테로 기 (여기서 1개의 질소 원자는 또한 N-옥시드를 형성할 수 있음)를 갖는, 탄소 원자를 통해 결합된 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼이며, 예를 들어 및 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 및 아제파닐, 보다 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 및 옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일이다.
R2 라디칼의 정의에서 4- 내지 6-원 헤테로시클릴카르보닐은, 4 내지 6개의 고리 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자, 및 S, O, N, SO 및 SO2의 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로 기, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 헤테로 기 (여기서 1개의 질소 원자는 또한 N-옥시드를 형성할 수 있음)를 갖는, 카르보닐 기를 통해 결합된 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 라디칼이며, 예를 들어 및 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐, 보다 바람직하게는 피롤리디닐 및 피페리디닐이다.
R2 및 R3 라디칼의 정의에서 4- 내지 8-원 헤테로사이클은, 4 내지 8개의 고리 원자, 바람직하게는 4 내지 7개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자, 및 S, O, N, SO 및 SO2의 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로 기, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 헤테로 기 (여기서 1개의 질소 원자는 또한 N-옥시드를 형성할 수 있음)를 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼이며, 예를 들어 및 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 아제파닐 및 헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 보다 바람직하게는 피롤리디닐 및 피페라지닐이다.
R6 라디칼의 정의에서 5-원 헤테로아릴은 5개의 고리 원자 및 S, O, N, SO 및 SO2의 군으로부터의 4개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로 기 (여기서 1개의 질소 원자는 또한 N-옥시드를 형성할 수 있음)를 갖는 방향족 모노시클릭 라디칼이며, 예를 들어 및 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴, 보다 바람직하게는 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이다.
R8 및 R9 라디칼의 정의에서 5-원 헤테로사이클은, 5개의 고리 원자 및 S, O, N, SO 및 SO2의 군으로부터의 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 헤테로 기 (여기서 1개의 질소 원자는 또한 N-옥시드를 형성할 수 있음)를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노시클릭 라디칼이다. 이 5-원 헤테로사이클은 그가 결합되어 있는 페닐 고리와 함께, 예를 들어 및 바람직하게는 2,3-디히드로-1-벤조티오펜-5-일, 1,3-디히드로-2-벤조티오펜-5-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일, 인돌린-5-일, 이소인돌린-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 1,3-디히드로-2,1-벤족사졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-디히드로-2,1-벤조티아졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 1H-인다졸-5-일, 1,2-벤족사졸-5-일, 인돌-5-일, 이소인돌-5-일, 벤조푸란-5-일, 벤조티오펜-5-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 2,3-디히드로-1-벤조티오펜-6-일, 1,3-디히드로-2-벤조티오펜-6-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일, 1,3-디히드로-2-벤조푸란-6-일, 인돌린-6-일, 이소인돌린-6-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-6-일, 1,3-디히드로-2,1-벤족사졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1,3-디히드로-2,1-벤조티아졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1H-인다졸-6-일, 1,2-벤족사졸-6-일, 인돌-6-일, 이소인돌-6-일, 벤조푸란-6-일, 벤조티오펜-6-일 및 1H-벤조트리아졸-6-일, 보다 바람직하게는 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 1H-인다졸-6-일이다.
R1을 나타낼 수 있는 기의 화학식에서, #에 의해 표시된 선의 종점은 각 경우에 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내는 것이 아니라, R1이 결합하는 원자에 대한 결합의 일부이다.
R1이 화학식
Figure pct00007
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 5-원 헤테로아릴이고,
여기서 헤테로아릴은 염소 및 C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 히드록시카르보닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 1 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, 메톡시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소 또는 플루오린이고,
R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 염소, 히드록실, 히드록시카르보닐, C1-C3-알킬, 피라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 히드록시카르보닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 1 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, 메톡시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R10은 수소, 플루오린, 염소 또는 히드록시카르보닐이고,
R2가 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴이고,
여기서 알킬은 플루오린, 히드록실, 아미노, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -(OCH2CH2)n-OCH3, 트리메틸아미늄 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 n은 1 내지 6의 수이고,
여기서 시클로알킬은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬 및 알킬아미노는 1 내지 5개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬 및 알킬아미노는 히드록실 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴은 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고,
R3이 수소 또는 C1-C3-알킬이거나, 또는
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 플루오린, 히드록실, C1-C4-알킬 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 메톡시이고,
R5a가 수소, 플루오린, 염소, C1-C4-알킬, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
R5b가 수소, 플루오린, 메틸 또는 메톡시인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00008
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 5-원 헤테로아릴이고,
여기서 헤테로아릴은 C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소이고,
R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 히드록실, 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 메틸, 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R10은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
R2가 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴이고,
여기서 알킬은 아미노, C1-C3-알킬아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로알킬은 히드록실, 아미노, 메틸 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴은 옥소, 플루오린, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일 및 C1-C4-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 히드록실 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴은 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고,
R3이 수소이거나, 또는
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R4가 수소 또는 플루오린이고,
R5a가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
R5b가 수소, 플루오린, 메틸 또는 메톡시인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00009
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 5-원 헤테로아릴이고,
여기서 헤테로아릴은 옥소, 염소, 시아노, 히드록실 및 C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 1 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 염소, 시아노, 히드록실, C1-C3-알킬, 피라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 1 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R10은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
R2가 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴이고,
여기서 알킬은 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, 트리메틸아미늄 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 n은 1 내지 6의 수이고,
여기서 m은 1 내지 6의 수이고,
여기서 시클로알킬은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬 및 알킬아미노는 1 내지 5개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬 및 알킬아미노는 히드록실 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴은 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고,
R3이 수소 또는 C1-C3-알킬이거나, 또는
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 메톡시이고,
R5a가 수소, 플루오린, 염소, C1-C4-알킬, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
R5b가 수소인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00010
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 5-원 헤테로아릴이고,
여기서 헤테로아릴은 염소 및 C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 히드록시카르보닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 1 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소 또는 플루오린이고,
R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 염소, 히드록실, C1-C3-알킬, 피라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 히드록시카르보닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 1 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R10은 수소 또는 플루오린이고,
R2가 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴이고,
여기서 알킬은 플루오린, 히드록실, 아미노, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -(OCH2CH2)n-OCH3, 트리메틸아미늄 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 n은 1 내지 6의 수이고,
여기서 시클로알킬은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬 및 알킬아미노는 1 내지 5개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬 및 알킬아미노는 히드록실 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴은 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고,
R3이 수소 또는 C1-C3-알킬이거나, 또는
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 플루오린, 히드록실, C1-C4-알킬 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4가 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 메톡시이고,
R5a가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
R5b가 수소인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00011
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 5-원 헤테로아릴이고,
여기서 헤테로아릴은 C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 알킬은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소이고,
R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 헤테로사이클은 옥소, 히드록실, 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 메틸, 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R10은 수소 또는 플루오린이고,
R2가 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴이고,
여기서 알킬은 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로알킬은 아미노, 메틸 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴은 옥소, 플루오린, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일 및 C1-C4-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬은 히드록실 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 헤테로시클릴은 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고,
R3이 수소이거나, 또는
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
R4가 수소 또는 플루오린이고,
R5a가 수소, 염소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
R5b가 수소인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00012
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고,
여기서 트리아졸릴은 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 메틸, 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소이거나, 또는
R1이 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1H-인다졸-6-일, 7-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 7-플루오로-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일 또는 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일이고,
여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1H-인다졸-6-일, 7-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 7-플루오로-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일 및 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일은 옥소, 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R2가 수소, C1-C4-알킬, 시클로프로필, 시클로헥실, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일 및 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
여기서 알킬은 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로헥실은 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일 및 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일은 옥소, 플루오린, C1-C4-알킬 및 2,2,2-트리플루오로에트-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소이거나, 또는
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 형성하고,
R4가 수소 또는 플루오린이고,
R5a가 수소, 염소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
R5b가 수소인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00013
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고,
여기서 트리아졸릴은 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 메틸, 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소이거나, 또는
R1이 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 또는 1H-인다졸-6-일이고,
여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 1H-인다졸-6-일 내의 5-원 헤테로사이클은 옥소, 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 1H-인다졸-6-일 내의 벤질 고리는 플루오린, 염소 및 히드록시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, C1-C4-알킬, 시클로프로필, 시클로헥실, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일 및 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
여기서 알킬은 아미노, C1-C3-알킬아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로헥실은 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일 및 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일은 옥소, 플루오린, C1-C4-알킬 및 2,2,2-트리플루오로에트-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소이거나, 또는
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 형성하고,
R4가 수소 또는 플루오린이고,
R5a가 수소, 염소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
R5b가 수소인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00014
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 트리아졸릴이고,
여기서 트리아졸릴은 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소이고,
R2가 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 또는 피롤리디닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
여기서 에틸은 트리플루오로메틸 치환기에 의해 치환되고,
여기서 시클로헥실은 히드록실, 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은 옥소, 플루오린, C1-C4-알킬 및 2,2,2-트리플루오로에트-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소이거나, 또는
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 형성하고,
R4가 수소 또는 플루오린이고,
R5a가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
R5b가 수소인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00015
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 트리아졸릴이고,
여기서 트리아졸릴은 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소이고,
R2가 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 또는 피롤리디닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
여기서 에틸은 트리플루오로메틸 치환기에 의해 치환되고,
여기서 시클로헥실은 히드록실, 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소이고,
R4가 수소 또는 플루오린이고,
R5a가 플루오린 또는 메틸이고,
R5b가 수소인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00016
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 트리아졸릴이고,
여기서 트리아졸릴은 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소이고,
R2가 시클로헥실, 또는 피롤리디닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
여기서 시클로헥실은 히드록실, 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소이고,
R4가 수소 또는 플루오린이고,
R5a가 플루오린 또는 메틸이고,
R5b가 수소인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00017
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 트리아졸릴이고,
여기서 트리아졸릴은 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소이고,
R2가 시클로헥실이고,
여기서 시클로헥실은 히드록실, 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
R3이 수소이고,
R4가 수소 또는 플루오린이고,
R5a가 플루오린 또는 메틸이고,
R5b가 수소인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00018
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 트리아졸릴이고,
여기서 트리아졸릴은 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소이고,
R2가 피롤리디닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소이고,
R4가 수소 또는 플루오린이고,
R5a가 플루오린 또는 메틸이고,
R5b가 수소인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 또는 1H-인다졸-6-일이고,
여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 1H-인다졸-6-일 내의 5-원 헤테로사이클은 옥소, 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 1H-인다졸-6-일 내의 벤질 고리는 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 또는 피롤리디닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
여기서 에틸은 트리플루오로메틸 치환기에 의해 치환되고,
여기서 시클로헥실은 히드록실, 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소이고,
R4가 수소 또는 플루오린이고,
R5a가 플루오린, 염소 또는 메틸이고,
R5b가 수소인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 또는 1H-인다졸-6-일이고,
여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 또는 1H-인다졸-6-일 내의 5-원 헤테로사이클은 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 1H-인다졸-6-일 내의 벤질 고리는 염소 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2가 에틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
여기서 에틸은 트리플루오로메틸 치환기에 의해 치환되고,
R3이 수소이고,
R4가 수소이고,
R5a가 염소 또는 메틸이고,
R5b가 수소인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00019
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고,
여기서 트리아졸릴은 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소인
화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00020
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 트리아졸릴이고,
여기서 트리아졸릴은 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소인
화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00021
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 테트라졸릴이고,
R7은 수소인
화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 화학식
Figure pct00022
의 기이고,
상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
R6은 트리아졸릴이고,
여기서 트리아졸릴은 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R7은 수소인
화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 또는 1H-인다졸-6-일이고,
여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 1H-인다졸-6-일 내의 5-원 헤테로사이클은 옥소, 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 1H-인다졸-6-일 내의 벤질 고리는 플루오린, 염소 및 히드록시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 또는 1H-인다졸-6-일이고,
여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 1H-인다졸-6-일 내의 5-원 헤테로사이클은 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 1H-인다졸-6-일 내의 벤질 고리는 염소 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 또는 7-플루오로-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일이고,
여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 7-플루오로-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일은 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 수소, C1-C4-알킬, 시클로프로필, 시클로헥실, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일 및 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
여기서 알킬은 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로헥실은 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일 및 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일은 옥소, 플루오린, C1-C4-알킬 및 2,2,2-트리플루오로에트-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 또는 피롤리디닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
여기서 에틸은 트리플루오로메틸 치환기에 의해 치환되고,
여기서 시클로헥실은 히드록실, 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 시클로헥실, 또는 피롤리디닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
여기서 시클로헥실은 히드록실, 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 시클로헥실이고,
여기서 시클로헥실은 히드록실, 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 것인
화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 피롤리디닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 형성하는 것인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 수소 또는 플루오린인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R5a가 수소, 염소, 메틸 및 메톡시이고, R5b가 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R5a가 플루오린 또는 메틸이고, R5b가 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R5a가 메틸이고, R5b가 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
라디칼의 특정한 조합 또는 바람직한 조합에서 명시된 개별 라디칼 정의는 명시된 라디칼의 특정한 조합과는 독립적으로, 필요에 따라 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 또한 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위 중 2개 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드, 또는
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-아미노)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}-페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1), 또는
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-아미노)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]-아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (거울상이성질체 1), 또는
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(2'-메틸-4'-{[(3R)-2-옥소피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드, 또는
이들 화합물의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물 중 하나가 또한 바람직하다.
하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-아미노)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}-페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1)가 또한 특히 바람직하다.
Figure pct00023
하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-아미노)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]-아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (거울상이성질체 1), 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나가 또한 특히 바람직하다.
Figure pct00024
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-2-메틸-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]비페닐-4-카르복스아미드, 또는
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]-3-옥소프로필}-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드, 또는
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-N-시클로부틸-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드, 또는
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-N-시클로프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드, 또는
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아미노]-3-옥소프로필}-N-시클로부틸-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드, 또는
이들 화합물의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물 중 하나가 또한 바람직하다.
본 발명은 하기 화학식을 갖는 2,2,3,3-테트라플루오로-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판산
Figure pct00025
, 또는
하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00026
, 또는
하기 화학식을 갖는 메틸 2,2,3,3-테트라플루오로-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트
Figure pct00027
, 또는
하기 화학식을 갖는 메틸 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트
Figure pct00028
, 또는
하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로-N,N-디메틸프로판아미드
Figure pct00029
, 또는
하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판아미드
Figure pct00030
, 또는
하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로-N-메틸프로판아미드
Figure pct00031
, 또는
하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00032
, 또는
이들 화합물의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물 중 하나를 추가로 제공한다.
본 발명은 하기 화학식을 갖는 2,2,3,3-테트라플루오로-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판산
Figure pct00033
, 또는
하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00034
, 또는
하기 화학식을 갖는 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로-4-[5-(4-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부탄산
Figure pct00035
, 또는
하기 화학식을 갖는 4-[5-(4-아미노페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산 히드로클로라이드
Figure pct00036
, 또는
이들 화합물의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물 중 하나를 추가로 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 산과 반응시키는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00037
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5a 및 R5b는 각각 상기에 정의된 바와 같다.
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 실온 내지 60℃의 온도 범위 내에서 표준 압력 하에 수행한다.
불활성 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소 또는 1,2-디클로로에탄, 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산이고, 디옥산이 바람직하다.
산은, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 디옥산 중 염화수소이고, 디옥산 중 염화수소가 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 공지되어 있거나, 또는
[A] 하기 화학식 III의 화합물을 탈수 시약의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것
<화학식 III>
Figure pct00038
(상기 식에서,
R1, R4, R5a 및 R5b는 각각 상기에 정의된 바와 같다)
<화학식 IV>
Figure pct00039
(상기 식에서,
R2 및 R3은 상기에 주어진 의미를 갖는다), 또는
[B] 하기 화학식 V의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것
<화학식 V>
Figure pct00040
(상기 식에서,
R1 및 R4는 상기에 주어진 의미를 갖고,
Q1은 -B(OH)2, 보론산 에스테르, 바람직하게는 피나콜 보로네이트, 또는 -BF3 -K+이다)
<화학식 VI>
Figure pct00041
(상기 식에서,
R2, R3, R5a 및 R5b는 각각 상기에 정의된 바와 같고,
X1은 브로민 또는 아이오딘이다), 또는
[C] 하기 화학식 VII의 화합물을 탈수 시약의 존재 하에 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것
<화학식 VII>
Figure pct00042
(상기 식에서,
R2, R3, R4, R5a 및 R5b는 각각 상기에 정의된 바와 같다)
<화학식 VIII>
Figure pct00043
(상기 식에서,
R1은 상기에 주어진 의미를 갖는다)
에 의해 제조할 수 있다.
방법 중 반응 [A]는 일반적으로 불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류의 온도 범위 내에서 표준 압력 하에 수행한다.
여기서 적합한 탈수 시약은, 예를 들어 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필- 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (임의로 펜타플루오로페놀 (PFP)의 존재 하에), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물, 예컨대 카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트, 또는 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 또는 프로판포스폰산 무수물, 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)비스디메틸아미노메틸륨 플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 또는 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트 (옥시마(Oxyma)), 또는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노 모르폴리노 카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU), 또는 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P), 또는 이들의 혼합물이고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P)가 바람직하다.
염기는, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민이고, 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또는 이러한 용매의 혼합물이고, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸포름아미드 및 피리딘의 혼합물이 바람직하다.
화학식 IV의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 상응하는 출발 화합물로부터 합성할 수 있거나, 또는 실시예 섹션에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
방법 중 반응 [B]는 일반적으로 불활성 용매 중에서 촉매의 존재 하에, 임의로 추가의 시약의 존재 하에, 임의로 마이크로웨이브에서, 바람직하게는 실온 내지 150℃의 온도 범위 내에서 표준 압력 내지 3 bar 하에 수행한다.
촉매는, 예를 들어 스즈키 반응 조건에 통상적인 팔라듐 촉매이고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트/트리스시클로헥실포스핀, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디페닐포스핀페로세닐)팔라듐(II) 클로라이드, 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴(1,4-나프토퀴논)팔라듐 이량체, 알릴(클로로)(1,3-디메시틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)팔라듐, 팔라듐(II) 아세테이트/디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)포스핀, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 모노디클로로메탄 부가물 또는 XPhos 전촉매 [(2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (1:1)]와 같은 촉매가 바람직하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), [1,1-비스-(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 모노디클로로메탄 부가물 또는 XPhos 전촉매 [(2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (1:1)]가 바람직하다.
추가의 시약은, 예를 들어 수용액 중에 존재할 수 있는, 아세트산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 플루오린화세슘 또는 인산칼륨이고; 추가의 시약, 예컨대 아세트산칼륨 또는 아세트산칼륨 및 탄산나트륨의 혼합물이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔, 또는 카르복스아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 알킬 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드, 또는 N-메틸피롤리돈 또는 아세토니트릴, 또는 이러한 용매와 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 및/또는 물과의 혼합물이고, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드가 바람직하다.
화학식 VI의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 상응하는 출발 화합물로부터 합성할 수 있거나, 또는 실시예 섹션에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
방법 중 반응 [C]는 방법 [A]에 대해 기재된 바와 같이 수행한다.
화학식 VIII의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 상응하는 출발 화합물로부터 합성할 수 있거나, 또는 실시예 섹션에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 또는
[D] 하기 화학식 IX의 화합물을 염기와 반응시키는 것
<화학식 IX>
Figure pct00044
(상기 식에서,
R1, R4, R5a 및 R5b는 각각 상기에 정의된 바와 같고,
R11은 메틸 또는 에틸이다), 또는
[E] 하기 화학식 X의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에 하기 화학식 XI의 화합물과 반응 시키는 것
<화학식 X>
Figure pct00045
(상기 식에서,
R1 및 R4는 각각 상기에 정의된 바와 같고,
X2는 브로민 또는 아이오딘이다)
<화학식 XI>
Figure pct00046
(상기 식에서,
R5a 및 R5b는 각각 상기에 정의된 바와 같고,
Q2는 -B(OH)2, 보론산 에스테르, 바람직하게는 피나콜 보로네이트, 또는 -BF3 -K+이다)
에 의해 제조할 수 있다.
방법 중 반응 [D]는 일반적으로 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류의 온도 범위 내에서 표준 압력 하에 수행한다.
불활성 용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소 또는 1,2-디클로로에탄, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 피리딘, 또는 이러한 용매의 혼합물, 또는 이러한 용매와 물과의 혼합물이고, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물이 바람직하다.
염기는, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨, 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 알콕시드, 예컨대 포타슘 tert-부톡시드 또는 소듐 tert-부톡시드이고, 수산화나트륨 및 수산화리튬이 바람직하다.
방법 중 반응 [E]는 방법 [B]에 대해 기재된 바와 같이 수행한다.
화학식 XI의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 상응하는 출발 화합물로부터 합성할 수 있거나, 또는 실시예 섹션에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 공지되어 있거나, 또는
[F] 화학식 X의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 것
<화학식 XII>
Figure pct00047
(상기 식에서,
R5a 및 R5b는 각각 상기에 정의된 바와 같고,
R11은 메틸 또는 에틸이고,
Q3은 -B(OH)2, 보론산 에스테르, 바람직하게는 피나콜 보로네이트, 또는 -BF3 -K+이다), 또는
[G] 하기 화학식 XIII의 화합물을 탈수 시약의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것
<화학식 XIII>
Figure pct00048
(상기 식에서,
R4, R5a 및 R5b는 각각 상기에 정의된 바와 같고,
R11은 메틸 또는 에틸이다)
에 의해 제조할 수 있다.
방법 중 반응 [F]는 방법 [B]에 대해 기재된 바와 같이 수행한다.
화학식 XII의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 상응하는 출발 화합물로부터 합성할 수 있거나, 또는 실시예 섹션에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
방법 중 반응 [G]는 방법 [A]에 대해 기재된 바와 같이 수행한다.
화학식 X의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 하기 화학식 XIV의 화합물을 탈수 시약의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
<화학식 XIV>
Figure pct00049
(상기 식에서,
R4는 상기에 정의된 바와 같고,
X2는 브로민 또는 아이오딘이다)
반응은 방법 [A]에 대해 기재된 바와 같이 수행한다.
화학식 XIV의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 상응하는 출발 화합물로부터 합성할 수 있거나, 또는 실시예 섹션에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 화학식 XIV의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
반응은 방법 [B]에 대해 기재된 바와 같이 수행한다.
화학식 V의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 화학식 X의 화합물을 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 촉매의 존재 하에, 임의로 추가의 시약의 존재 하에, 임의로 마이크로웨이브에서, 바람직하게는 실온 내지 150℃의 온도 범위 내에서 표준 압력 내지 3 bar 하에 수행한다. 산성 매질에서의 가수분해는 상응하는 보론산을 제공한다. 포타슘 디히드로겐플루오라이드 용액 (KHF2 용액)을 사용한 후처리는 상응하는 트리플루오로보레이트를 제공한다.
촉매는, 예를 들어 아릴 할라이드의 보릴화에 통상적인 팔라듐 촉매이고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트/트리스시클로헥실포스핀, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디페닐포스핀페로세닐)팔라듐(II) 클로라이드, 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴(1,4-나프토퀴논)팔라듐 이량체, 알릴(클로로)(1,3-디메시틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)팔라듐, 팔라듐(II) 아세테이트/디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)포스핀, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 모노디클로로메탄 부가물 또는 XPhos 전촉매 [(2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (1:1)]가 바람직하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 및 [1,1-비스-(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드가 바람직하다.
추가의 시약은, 예를 들어 아세트산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드 또는 소듐 tert-부톡시드, 플루오린화세슘, 인산칼륨 또는 포타슘 페녹시드이고, 아세트산칼륨이 바람직하다.
불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔, 또는 카르복스아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 알킬 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드, 또는 N-메틸피롤리돈 또는 아세토니트릴이고, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드가 바람직하다.
문헌: [K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 또는 T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34].
화학식 VII의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 화학식 XIV의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
<화학식 XV>
Figure pct00050
(상기 식에서,
R2, R3, R5a 및 R5b는 각각 상기에 정의된 바와 같고,
Q4는 -B(OH)2, 보론산 에스테르, 바람직하게는 피나콜 보로네이트, 또는 -BF3 -K+이다)
반응은 방법 [B]에 대해 기재된 바와 같이 수행한다.
화학식 XV의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 상응하는 출발 화합물로부터 합성할 수 있거나, 또는 실시예 섹션에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
출발 화합물 및 화학식 I의 화합물의 제조는 하기 합성 반응식에 의해 예시될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00051
본 발명의 화합물은 약리학적 활성 및 우수한 약동학적 특성의 예견할 수 없는 유용한 스펙트럼을 갖는다. 그들은 세린 프로테아제 FXIa 및 칼리크레인, 및 가능하게는 플라스민의 단백질분해 활성에 영향을 미치는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 혈액 응고 캐스케이드의 활성화 및 혈소판 응집에서 주요 역할을 맡는 기질의 효소적 절단을 억제한다. 본 발명의 화합물이 플라스민 활성을 억제하는 경우에, 그 결과는 섬유소용해의 억제이다.
따라서, 그들은 인간 및 동물에서 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용하기에 적합하다.
본 발명은 장애, 특히 심혈관 장애, 바람직하게는 혈전성 또는 혈전색전성 장애 및/또는 혈전성 또는 혈전색전성 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 관점에서 "혈전색전성 장애"는 특히 장애, 예컨대 급성 관상동맥 증후군 (ACS), ST-절편 상승 심근경색 (STEMI) 및 비-ST-절편 상승 심근경색 (비-STEMI), 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 관상동맥 개입, 예컨대 혈관성형술, 스텐트 이식 또는 대동맥관상동맥 우회술 후의 재폐쇄 및 재협착, 말초 동맥 폐쇄 질환, 폐 색전증, 정맥 혈전증, 특히 심부 하지 정맥 및 신정맥에서, 일과성 허혈 발작 및 또한 혈전성 및 혈전색전성 졸중을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물 물질은 또한 급성, 간헐성 또는 지속성 심장 부정맥, 예를 들어 심방세동을 가진 환자, 및 심장율동전환을 받는 환자, 및 또한 심장 판막 장애를 가지거나 인공 심장 판막을 가진 환자에서의 심인성 혈전색전증, 예를 들어 뇌 허혈, 졸중 및 전신 혈전색전증 및 허혈의 방지 및 치료에 적합하다.
추가로, 본 발명의 화합물은 특히 패혈증과 연관되지만 또한 외과적 개입, 신생물성 장애, 화상 또는 다른 손상에 기인하여 발생할 수 있고 미세혈전증을 통한 심한 기관 손상을 일으킬 수 있는 파종성 혈관내 응고 (DIC)의 치료 및 방지에 적합하다.
혈전색전증 합병증은 또한 미세혈관병증성 용혈성 빈혈, 체외 순환계, 예컨대 혈액투석, 및 또한 인공 심장 판막과 직면하게 된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한 아테롬성동맥경화성 혈관 장애 및 염증성 장애, 예컨대 운동계의 류마티스성 장애, 관상동맥 심장 질환, 심부전, 고혈압, 염증성 장애, 예를 들어 천식, 염증성 폐 장애, 사구체신염 및 염증성 장 장애, 예를 들어 크론병 또는 궤양성 결장염 또는 급성 신부전의 예방 및/또는 치료, 및 추가로 또한 치매 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료를 위한 상처 치유에 영향을 미치는데 사용된다. 추가로, 본 발명의 화합물은 종양 환자, 특히 주요 수술 또는 화학- 또는 방사선요법을 받는 환자에서, 종양 성장 및 전이의 형성을 억제하기 위해, 미세혈관병증, 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증 및 다른 미세혈관 장애를 위해, 및 또한 혈전색전성 합병증, 예를 들어 정맥 혈전색전증의 방지 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한 폐고혈압의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
용어 "폐고혈압"은, 예를 들어 세계 보건 기구 (WHO)에 의해 결정된 바와 같은 폐고혈압의 특정 형태를 포함한다. 예는 폐동맥 고혈압, 좌심장의 장애와 연관된 폐고혈압, 폐 장애 및/또는 저산소증과 연관된 폐고혈압 및 만성 혈전색전증으로 인한 폐고혈압 (CTEPH)을 포함한다.
"폐 동맥 고혈압"은 특발성 폐동맥 고혈압 (IPAH, 이전에 원발성 폐고혈압으로서 또한 지칭됨), 가족성 폐동맥 고혈압 (FPAH) 및 연관된 폐-동맥 고혈압 (APAH) (콜라겐증, 선천성 전신-폐 단락 결손, 문맥 고혈압, HIV 감염, 특정 약물 및 의약의 섭취, 다른 장애 (갑상선 장애, 글리코겐 축적 장애, 고셔병, 유전성 모세혈관확장증, 혈색소병증, 골수증식성 장애, 비장절제술), 유의한 정맥/모세관 원인제공이 있는 장애, 예컨대 폐-정맥폐쇄성 장애 및 폐-모세관 혈관종증과 연관되어 있음), 및 또한 신생아의 지속성 폐 고혈압을 포함한다.
좌측 심장의 장애와 연관된 폐고혈압은 이환 좌심방 또는 좌심실 및 승모판 또는 대동맥 판막 결손을 포함한다.
폐 장애 및/또는 저산소증과 연관된 폐고혈압은 만성 폐쇄성 폐 장애, 간질성 폐 장애, 수면 무호흡 증후군, 폐포 저환기, 만성 고산병 및 선천성 결손을 포함한다.
만성 혈전색전증으로 인한 폐고혈압 (CTEPH)은 근위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄, 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄 및 비-혈전성 폐 색전증 (종양, 기생충, 이물)을 포함한다.
본 발명은 사르코이드증, 조직구증 X 및 림프관종증과 연관된 폐고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명의 물질은 또한 폐 및 간 섬유증의 치료에 유용할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한 감염성 질환과 관련된 파종성 혈관내 응고, 및/또는 전신 염증성 증후군 (SIRS), 패혈성 기관 기능장애, 패혈성 기관 부전 및 다기관 부전, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 패혈성 쇼크 및/또는 패혈성 기관 부전의 치료 및/또는 예방에 적합할 수 있다.
패혈증의 과정에서, 다양한 기관에서의 미세혈전증 및 2차 출혈성 합병증과 함께 응고 시스템의 일반화된 활성화가 존재할 수 있다 (파종성 혈관내 응고 또는 소모 응고병증, 이하 "DIC"로서 지칭됨). 더욱이, 혈관의 투과성이 증가되고, 혈관외 강으로 체액 및 단백질이 스며나오는 내피 손상이 존재할 수 있다. 감염이 진행됨에 따라, 기관 부전 (예를 들어, 신장 부전, 간 부전, 호흡 부전, 중추-신경 결손 및/또는 심혈관 부전) 또는 다기관 부전이 존재할 수 있다.
DIC의 경우에, 손상된 내피 세포의 표면, 이물의 표면 또는 손상된 세포외 조직에서 응고 시스템의 대규모 활성화가 존재한다. 결과적으로, 저산소증을 수반하는 다양한 기관의 소혈관 내 응고 및 후속 기관 기능장애가 존재한다. 이것은 본 발명의 화합물에 의해 방지될 수 있다. 2차 효과는 응고 인자 (예를 들어, 인자 X, 프로트롬빈 및 피브리노겐) 및 혈소판의 소모이며, 이는 혈액의 응고성을 감소시키고 심한 출혈을 유발할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한 과다섬유소용해의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 예방 및/또는 치료는 심한 수술기주위 혈액 손실을 감소시키거나 제거할 수 있다. 심한 출혈은 대수술, 예를 들어 관상 동맥 우회로 수술, 이식 또는 자궁절제술에서, 및 외상의 경우에, 출혈성 쇼크의 경우에 또는 산후 출혈의 경우에 발생한다. 상기 언급된 적응증에서, 체외 순환 시스템 또는 필터 시스템, 예를 들어 심장 및 폐 기계, 혈액여과, 혈액투석, 체외 막 산소화 또는 심실 지원 시스템, 예를 들어 인공 심장의 수술기주위 사용이 존재할 수 있다. 이것은 추가로 항응고를 요구하며, 이를 위해 본 발명의 화합물이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신장 대체 절차 동안, 예를 들어 연속적 정맥-정맥 혈액여과 또는 간헐적 혈액투석의 경우에서 항응고에 적합하다.
본 발명의 화합물은 추가로 생체외에서 응고를 방지하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 혈액 및 혈장 생성물의 보존, 카테터 및 다른 의료 보조기 및 기기의 세정/전처리, 생체내 또는 생체외에서 사용되는 의료 보조기 및 기기의 합성 표면의 코팅, 또는 인자 XIa를 함유할 수 있는 생물학적 샘플에 사용될 수 있다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 의약을 추가로 제공한다.
본 발명은 항응고량의 본 발명의 화합물이 첨가되는 것을 특징으로 하는, 시험관내, 특히 인자 XIa를 함유할 수 있는 퇴적된 혈액 또는 생물학적 샘플에서 혈액의 응고를 방지하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 추가로 제공한다. 조합에 적합한 활성 성분의 바람직한 예는 다음을 포함한다:
ㆍ 지질-저하 물질, 특히 HMG-CoA (3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴 (메바코르(Mevacor)), 심바스타틴 (조코르(Zocor)), 프라바스타틴 (프라바콜(Pravachol)), 플루바스타틴 (레스콜(Lescol)) 및 아토르바스타틴 (리피토르(Lipitor));
ㆍ 관상동맥 치료제/혈관확장제, 특히 ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제, 예를 들어 캅토프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 실라자프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 퀴나프릴 및 페린도프릴, 또는 AII (안지오텐신 II) 수용체 길항제, 예를 들어 엠부사르탄, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄 및 테미사르탄, 또는 β-아드레날린수용체 길항제, 예를 들어 카르베딜롤, 알프레놀롤, 비소프롤롤, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 카르테올롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로파놀롤 및 티몰롤, 또는 알파-1-아드레날린수용체 길항제, 예를 들어 프라조신, 부나조신, 독사조신 및 테라조신, 또는 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 푸로세미드, 부메타니드, 피레타니드, 토라세미드, 아밀로리드 및 디히드랄라진, 또는 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 베라파밀 및 딜티아젬, 또는 디히드로피리딘 유도체, 예를 들어 니페디핀 (아달라트(Adalat)) 및 니트렌디핀 (베이오텐신(Bayotensin)), 또는 니트로 제제, 예를 들어 이소소르비드 5-모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트 및 글리세롤 트리니트레이트, 또는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 증가를 야기하는 물질, 예를 들어 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제, 예를 들어 리오시구아트;
ㆍ 플라스미노겐 활성화제 (혈전용해/섬유소용해), 및 혈전용해/섬유소용해를 촉진하는 화합물, 예컨대 플라스미노겐 활성화제 억제제의 억제제 (PAI 억제제) 또는 트롬빈-활성화 섬유소용해 억제제의 억제제 (TAFI 억제제), 예를 들어 조직 플라스미노겐 활성화제 (t-PA), 스트렙토키나제, 레테플라제 및 우로키나제;
ㆍ 항응고 물질 (항응고제), 예를 들어 헤파린 (UFH), 저분자량 헤파린 (NMW), 예를 들어 틴자파린, 세르토파린, 파르나파린, 나드로파린, 아르데파린, 에녹사파린, 레비파린, 달테파린, 다나파로이드, 세물로파린 (AVE 5026), 아도미파린 (M118) 및 EP-42675/ORG42675;
ㆍ 직접 트롬빈 억제제 (DTI), 예를 들어 프라닥사(Pradaxa) (다비가트란), 아테세가트란 (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, 아르가트로반, 비발리루딘 및 타노기트란 (BIBT-986 및 전구약물 BIBT-1011), 히루딘;
ㆍ 직접 인자 Xa 억제제, 예를 들어 리바록사반, 아픽사반, 에독사반 (DU-176b), 베트릭사반 (PRT-54021), R-1663, 다렉사반 (YM-150), 오타믹사반 (FXV-673/RPR-130673), 레탁사반 (TAK-442), 라작사반 (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, 타노기트란 (BIBT-986, 전구약물: BIBT-1011), 이드라파리눅스 및 폰다파리눅스;
ㆍ 혈소판 응집-억제 물질 (혈소판 응집 억제제, 혈전구 응집 억제제), 예를 들어 아세틸살리실산 (예를 들어 아스피린(Aspirin)), 티클로피딘 (티클리드(Ticlid)), 클로피도그렐 (플라빅스(Plavix)), 프라수그렐, 티카그렐로르, 칸그렐로르, 엘리노그렐, 보라팍사르;
ㆍ 피브리노겐 수용체 길항제 (당단백질-IIb/IIIa 길항제), 예를 들어 압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 라미피반, 레프라다피반 및 프라다피반;
ㆍ 및 또한 항부정맥제;
ㆍ 계산된 요법 (미생물 존재 진단 전)으로서 또는 특이적 요법으로서의 다양한 항생제 또는 항진균 의약;
ㆍ 혈관수축제, 예를 들어 노르에피네프린, 도파민 및 바소프레신;
ㆍ 수축촉진 요법, 예를 들어 도부타민;
ㆍ 코르티코스테로이드, 예를 들어 히드로코르티손 및 플루드로코르티손;
ㆍ 재조합 인간 활성화 단백질 C, 예를 들어 자이그리스(Xigris);
ㆍ 혈액 생성물, 예를 들어 적혈구 농축물, 혈전구 농축물, 에리트로포이에틴 및 신선 동결 혈장.
본 발명의 목적상 "조합물"은 모든 성분을 함유하는 투여 형태 (소위 고정 조합물) 및 서로 분리된 성분을 함유하는 조합 팩을 의미할 뿐만 아니라, 동일 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 한 동시에 또는 순차적으로 투여되는 성분을 의미한다. 마찬가지로, 2종 이상의 활성 성분을 1종의 또 다른 성분과 조합하는 것이 가능하며, 이는 그들이 각각 2-성분 또는 다성분 조합물로 존재한다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 그들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는, 선행 기술에 따라 기능하고 본 발명의 화합물을 신속하게 전달하고/하거나 변형된 방식으로 전달하며, 본 발명의 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅 정제, 예를 들어 장용 코팅, 또는 불용성 또는 지연 용해성이며 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 코팅을 갖는 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의해) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 경로에 의해) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
비경구 투여가 바람직하다.
다른 투여 경로를 위해, 적합한 예는 흡입 의약 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 산포제, 임플란트 또는 스텐트이다.
본 발명의 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이것은 그 자체로 공지된 방식으로 불활성 비-독성의 제약상 적합한 보조제와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 보정제를 포함한다.
본 발명은 적어도 1종의 본 발명의 화합물을, 바람직하게는 1종 이상의 불활성 비독성의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 추가로 제공한다.
비경구 투여의 경우에, 효과적인 결과를 달성하기 위해서는 일반적으로 24시간마다 약 5 내지 250 mg의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에, 양은 24시간마다 약 5 내지 500 mg이다.
이것에도 불구하고, 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개체 거동, 제제의 유형, 및 투여 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율은 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에서 부피에 기초한다. "w/v"는 "중량/부피"를 의미한다. 예를 들어, "10% w/v"는 용액 또는 현탁액 100 ml가 물질 10 g을 포함하는 것을 의미한다.
A) 실시예
약어
Figure pct00052
HPLC 및 LC/MS 방법:
방법 1 (LC-MS): 기기: 워터스 액퀴티(Waters ACQUITY) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 210-400 nm.
방법 2 (LC-MS): 기기: 마이크로매스 쿼트로 프리미어(Micromass Quattro Premier)와 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 1.9 μ 50 mm x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.5 ml 50% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.5 ml 50% 포름산; 구배: 0.0분 97% A → 0.5분 97% A → 3.2분 5% A → 4.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC-MS): 기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.60 ml/분; UV 검출: 208-400 nm.
방법 4 (LC-MS): 기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량: 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주사: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 5 (LC-MS): 기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.2% 암모니아, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량: 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주사: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 6 (HPLC): 시스템: 래보마틱(Labomatic) HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오(Labocol Vario)-2000 분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스(Chromatorex) C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴, 구배: A 95% / B 5% → A 55% / B 45%; 유량: 150 ml/분; UV 검출: 254 nm.
방법 7 (HPLC): 시스템: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000 분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: A 90% / B 10% → A 50% / B 50%; 유량: 150 ml/분; UV 검출: 254 nm.
방법 8 (HPLC): 시스템: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000 분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: A 85% / B 15% → A 45% / B 55%; 유량: 150 ml/분; UV 검출: 254 nm.
방법 9 (HPLC): 시스템: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000 분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: A 80% / B 20% → A 40% / B 60%; 유량: 150 ml/분; UV 검출: 254 nm.
방법 10 (HPLC): 기기: 워터스 SQD 자동정제 시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지(XBridge) C18 5 μ 100 mm x 30 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-8.0분 1-100% B, 8.0-10.0분 100% B; 유량 50.0 ml/분; 온도: RT; 주사: 2500 μl; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 11 (HPLC): 기기: 워터스 SQD 자동정제 시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5 μ 100 mm x 30 mm; 용리액 A: 물 + 0.2% 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-8.0분 1-100% B, 8.0-10.0분 100% B; 유량 50.0 ml/분; 온도: RT; 주사: 2500 μl; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 12 (LC-MS): MS 기기: 워터스 (마이크로매스) QM; HPLC 기기: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; 칼럼: 애질런트 조르박스 익스텐드(ZORBAX Extend)-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5 마이크로미터; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01 mol 탄산암모늄, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분 98% A → 3.0분 5% A→ 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.75 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 13 (LC-MS): 기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 95% A → 6.0분 5% A → 7.5분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 210-400 nm.
방법 14 (LC-MS): MS 기기: 워터스 (마이크로매스) 쿼트로 마이크로; HPLC 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: YMC-트리아트(Triart) C18 3 μ 50 mm x 3 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01 mol 탄산암모늄, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 100% A → 2.75분 5% A → 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.25 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 15 (HPLC): 시스템: 래보마틱 HD-3000 HPLC 구배 펌프, 래보마틱 래보콜 배리오-2000 분획 수집기; 칼럼: 크로마토렉스 C-18 125 mm x 30 mm, 용리액 A: 물 중 0.1% 암모니아, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: A 90% / B 10% → A 50% / B 50%; 유량: 150 ml/분; UV 검출: 254 nm.
방법 16 (LC-MS): MS 기기 유형: 써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific) LTQ-오비트랩(Orbitrap)-XL; HPLC 기기 유형: 애질런트 1200SL; 칼럼: 애질런트, 포로쉘(POROSHELL) 120, 3 mm x 150 mm, SB - C18 2.7 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.0분 2% B → 1.5분 2% B → 15.5분 95% B → 18.0분 95% B; 오븐: 40℃; 유량: 0.75 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 17 (LC-MS): MS 기기 유형: 워터스 시냅트(Synapt) G2S; UPLC 기기 유형: 워터스 액퀴티 I-클래스; 칼럼: 워터스, HSST3, 2.1 mm x 50 mm, C18 1.8 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 0.3분 10% B → 1.7분 95% B → 2.5분 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 1.20 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 18 (LC-MS): MS 기기 유형: 워터스 시냅트 G2S; UPLC 기기 유형: 워터스 액퀴티 I-클래스; 칼럼: 워터스, HSST3, 2.1 mm x 50 mm, C18 1.8 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 0.3분 10% B → 1.7분 95% B → 2.5분 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 1.20 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 19 (LC-MS): MS 기기 유형: 써모피셔 사이언티픽 LTQ-오비트랩-XL; HPLC 기기 유형: 애질런트 1200SL; 칼럼: 애질런트, 포로쉘 120, 3 mm x 150 mm, SB - C18 2.7 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.0분 2% B → 1.5분 2% B → 15.5분 95% B → 18.0분 95% B; 오븐: 40℃; 유량: 0.75 ml/분; UV 검출: 210 nm.
마이크로웨이브: 사용된 마이크로웨이브 반응기는 바이오타지(Biotage)™ 개시제 유형의 기기였다.
용리액이 첨가제, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 암모니아를 함유하는 상기-기재된 방법에 의한 정제용 HPLC에 의해 본 발명의 화합물을 정제하는 경우에, 본 발명의 화합물이 충분히 염기성 또는 산성인 관능기를 함유한다면, 본 발명의 화합물은 염 형태로, 예를 들어 트리플루오로아세테이트, 포르메이트 또는 암모늄 염으로서 수득될 수 있다. 이러한 염은 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 상응하는 유리 염기 또는 산으로 전환될 수 있다. 보다 약한 염은 약간의 히드로클로라이드의 첨가에 의해 상응하는 클로라이드로 전환될 수 있다.
하기 기재된 본 발명의 합성 중간체 및 작업 실시예에서 화합물이 상응하는 염기 또는 산의 염의 형태로 주어지는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득되는 바와 같은 이러한 염의 정확한 화학량론적 조성은 일반적으로 공지되어 있지 않다. 보다 상세하게 명시되지 않는 한, 명칭 및 구조 화학식에 대한 부가, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염" 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는 이러한 염의 경우에 화학량론적으로 이해되는 것은 아니지만, 본원에 포함되는 염-형성 성분과 관련하여 유일한 설명적 특징을 갖는다.
이것은 합성 중간체 및 작업 실시예 또는 그의 염이, 화학량론적 조성 (정의된 유형의 경우)이 공지되어 있지 않은 용매화물, 예를 들어 수화물의 형태로 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 경우에 상응하게 적용된다.
출발 화합물 및 실시예가 중심 단위로서 L-페닐알라닌 유도체를 함유하는 경우에, 상응하는 입체중심은 (S) 배위로 기재된다. 추가의 정보가 부재하는 경우에, L-페닐알라닌 중간체와 아민 H2N-R1과의 커플링에서 부분적 에피머화가 일어나는지의 여부에 관하여 개별 경우에서 어떠한 검사도 없었다. 따라서, (S) 거울상이성질체 및 (R) 거울상이성질체의 본 발명의 화합물의 혼합물이 존재할 수 있다. 주요 성분은 각 경우에 도시된 (S) 거울상이성질체이다.
출발 화합물
실시예 1A
메틸 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라니네이트
Figure pct00053
에틸 아세테이트 (5012 ml) 중 메틸 4-브로모-L-페닐알라니네이트 (250 g, 874 mmol) 및 트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥산카르복실산 (225 g, 874 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (381 ml, 2186 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%, 766 ml, 1312 mmol)과 적가 혼합한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 내로 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 420 g (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.73 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+.
실시예 2A
4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라닌
Figure pct00054
테트라히드로푸란 중 메틸 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라니네이트의 용액 (3000 ml)을 물 (600 ml) 중 수산화리튬 (72 g, 3015 mmol)의 용액과 혼합하였다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 용액을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 284 g (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 - 0.90 (m, 2 H), 1.22 (d, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.73 (m, 5 H), 2.03 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 12.65 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]-.
실시예 3A
4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-3-플루오로-L-페닐알라닌
Figure pct00055
에틸 아세테이트 (15 ml) 중 메틸 4-브로모-3-플루오로-L-페닐알라니네이트 히드로클로라이드 (569 mg, 1.82 mmol) 및 트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥산카르복실산 (562 mg, 2.19 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.79 ml, 4.55 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%, 1.0 ml, 2.19 mmol) 및 디메틸포름아미드와 침전물이 용해될 때까지 혼합한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 내로 교반하고, 물로 4회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 고온 아세토니트릴과 함께 교반하고, 흡인으로 여과하고, 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 생성된 고체를 테트라히드로푸란 28 ml 중에 용해시키고, 물 (8 ml) 중 수산화리튬 1수화물 (472 mg, 11.25 mmol)의 용액과 혼합하였다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 용액을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 약간의 디에틸 에테르로 재결정화한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 약간 오염된 표제 화합물 1048 mg (정량적)을 2 단계에 걸쳐 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 - 0.94 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.74 (m, 3 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 1.95 - 2.15 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.78 - 2.79 (m, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.13 - 3.19 (m, 1 H), 4.36 - 4.46 (m, 1 H), 6.74 - 6.84 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.26 - 7.27 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.97 - 8.06 (m, 1 H), 12.0 (br. s, 1 H), 12.7 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIneg): m/z = 499 [M-H]-.
실시예 4A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00056
디메틸포름아미드 (161 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (11 g, 22 mmol) 및 4-(1H-테트라졸-5-일)아닐린 (4 g, 24 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.6 ml, 55 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 0℃에서 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%, 16.9 g, 27 mmol)과 적가 혼합한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (13000 ml) 내로 교반하고, 물로 3회 (매회 1570 ml) 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 아세토니트릴과 함께 교반하고, 흡인으로 여과해내었다. 이와 같이 하여 표제 화합물 11.4 g (이론치의 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.67 - 0.90 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 4.55 - 4.74 (m, 1 H), 6.01 - 6.02 (m, 1 H), 6.69 - 6.84 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 8.03 - 8.14 (m, 1 H), 10.25 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H]-.
실시예 5A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00057
에틸 아세테이트 (210 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (10 g, 20.7 mmol) 및 3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)아닐린 (4.1 g, 22.8 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.8 ml, 62.1 mmol)과 혼합하였다. 이후에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (에틸 아세테이트 중 50%, 32.9 g, 52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류한 다음, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 고체를 프릿을 통해 흡인으로 여과해내고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.97g (이론치의 30%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (m, 2 H), 1.06 - 1.29 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.46 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.87 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 4.53 - 4.72 (m, 1 H), 6.65 - 6.79 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 645.3 [M+H]+.
실시예 6A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-3-플루오로-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00058
에틸 아세테이트 (16 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-3-플루오로-L-페닐알라닌 (1.05 g, 2.09 mmol) 및 4-(1H-테트라졸-5-일)아닐린 (404 mg, 2.51 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.91 ml, 5.23 mmol)과 혼합하고, 실온에서 몇 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%, 1.5 ml, 2.51 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 내로 교반하고, 물로 3회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.12 g (이론치의 72%, 87% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.74 - 0.93 (m, 2 H), 1.07 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 3 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.83 - 2.93 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.80 (d, 2 H), 8.00 (d2 H), 8.14 - 8.21 (m, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 642 [M-H]-.
실시예 7A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00059
에틸 아세테이트 (21 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (1500 mg, 3 mmol) 및 6-아미노-1,2-디히드로-3H-인다졸-3-온 (555 mg, 24 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 ml, 7.8 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%, 2.2 ml, 3.7 mmol) 및 디메틸포름아미드와 용해될 때까지 혼합한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 내로 교반하고, 물로 2회 및 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 아세토니트릴과 함께 교반하고, 흡인으로 여과해내었다. 잔류물을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% TFA)에 의해 2회 분리하였다. 조 생성물을 메탄올과 함께 교반하고, 흡인으로 여과해내었다. 이와 같이 하여 표제 화합물 202 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.69 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.67 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 3 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 4.54 - 4.75 (m, 1 H), 6.68 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 11.08 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+.
실시예 8A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00060
디메틸포름아미드 (15 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (1000 mg, 2 mmol) 및 3-(4-아미노페닐)-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-5-온 (403 mg, 2 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.9 ml, 5 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%, 1580 mg, 5 mmol) 및 디메틸포름아미드와 용해될 때까지 혼합한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1200 ml) 내로 교반하고, 물 (150 ml)로 세척하고, 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 아세토니트릴과 함께 교반하고, 흡인으로 여과해내었다. 이와 같이 하여 표제 화합물 540 mg (이론치의 38%, 94% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.76 (m, 4 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.65 - 3.07 (m, 4 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 4 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 12.86 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIneg): m/z = 640 [M-H]-.
실시예 9A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-1H-인다졸-6-일-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00061
디메틸포름아미드 (30 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (2000 mg, 4 mmol) 및 6-아미노인다졸 (606 mg, 5 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.8 ml, 10 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%, 3.2 mg, 5 mmol) 및 디메틸포름아미드와 용해될 때까지 혼합한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2500 ml) 내로 교반하고, 물 (300 ml)로 3회 및 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 아세토니트릴과 함께 교반하고, 흡인으로 여과해내었다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1400 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.76 (m, 4 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.65 - 3.07 (m, 4 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 4 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 12.86 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+.
실시예 10A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00062
에틸 아세테이트 (70 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (5000 mg, 10 mmol) 및 5-아미노-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (1851 mg, 12 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.5 ml, 26 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%, 7898 mg, 12 mmol) 및 디메틸포름아미드 (20 ml)와 용해될 때까지 혼합한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (600 ml) 내로 교반하고, 물 (300 ml)로 3회 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (250 ml)으로 1회 세척하였다. 유기 상 중 침전물을 여과해내고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물의 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4021 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 - 0.89 (m, 2 H), 1.17 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.66 (m, 4 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.74 (m, 3 H), 2.93 - 3.07 (m, 1 H), 3.98 - 4.09 (dd, 1 H), 4.52 - 4.66 (dd, 1 H), 6.72 - 6.88 (m, 2 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 8.10 (d, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIneg): m/z = 612 [M-H]-.
실시예 11A
메틸 N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-4-아이오도-L-페닐알라니네이트
Figure pct00063
메틸 4-아이오도-L-페닐알라니네이트 히드로클로라이드 (5.7 g, 16.7 mmol), 트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥산카르복실산 (4.4 g, 16.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.7 ml, 67 mmol)을 에틸 아세테이트 90 ml 중에 현탁시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이후에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50%, 26.6 g, 42 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 1회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.6 g (이론치의 73%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 - 0.86 (m, 2 H), 1.02 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.62 (m, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 4.27 - 4.44 (m, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 545.2 [M+H]+.
실시예 12A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-(3-클로로-1H-인다졸-6-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00064
에틸 아세테이트 (105 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (5 g, 10.3 mmol) 및 3-클로로-1H-인다졸-6-아민 (1.9 g, 11.4 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.4 ml, 31 mmol)과 혼합하였다. 이후에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (에틸 아세테이트 중 50%, 16.5 g, 26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 고체를 프릿을 통해 흡인으로 여과해내고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.53 g (이론치의 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 - 0.89 (m, 2 H), 1.07 - 1.28 (m, 5 H), 1.30 - 1.40 (m, 13 H), 1.42 - 1.58 (m, 2 H), 1.60 - 1.72 (m, 3 H), 2.01 - 2.14 (m, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 3 H), 2.84 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.59 - 4.74 (m, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.57 (d, 1 H), 8.04 - 8.15 (m, 2 H), 10.34 (s, 1 H), 13.08 (s, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 634.3 [M+H]+.
실시예 13A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-{4-[3-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00065
디메틸포름아미드 (105 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (4 g, 8.3 mmol) 및 4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아닐린 (2.1 g, 9.1 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.6 ml, 21 mmol)과 혼합하였다. 이후에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%, 6.3 g, 10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 고체를 프릿을 통해 흡인으로 여과해내고, 약간의 디에틸 에테르 및 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.4 g (이론치의 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.74 - 0.90 (m, 2 H), 1.07 - 1.29 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 6.75 - 6.83 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 7.99 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 695.1 [M+H]+.
실시예 14A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00066
디메틸포름아미드 (27 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (1.82 g, 3.8 mmol) 및 4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아닐린 (872 mg, 4.15 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.64 ml, 9.4 mmol)과 혼합하였다. 이후에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%, 2.9 g, 4.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 고체를 프릿을 통해 흡인으로 여과해내고, 물로 세척하고, 메탄올로부터 재결정화하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.5 g (이론치의 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (d, 2 H), 1.08 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.55 (m, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.00 - 2.18 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.76 (d, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 14.82 (br. s., 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 677.1 [M+H]+.
실시예 15A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-{4-[3-(펜타플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00067
디메틸포름아미드 (11 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (752 mg, 1.6 mmol) 및 4-[3-(펜타플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아닐린 (476 mg, 1.7 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.68 ml, 3.9 mmol)과 혼합하였다. 이후에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%, 1.2 g, 1.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 고체를 프릿을 통해 흡인으로 여과해내고, 물로 세척하고, 메탄올로부터 재결정화하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 632 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (m, 2 H), 1.05 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.55 (d, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 7.99 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 15.28 (br. s., 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 745.1 [M+H]+.
실시예 16A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-{4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00068
디메틸포름아미드 (14 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (943 mg, 1.95 mmol) 및 4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아닐린 (704 mg, 2.1 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.85 ml, 4.95 mmol)과 혼합하였다. 이후에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%, 1.5 g, 2.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 고체를 프릿을 통해 흡인으로 여과해내고, 물로 세척하고, 메탄올로부터 재결정화하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 952 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (m, 2 H), 1.08 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.50 - 1.59 (m, 1 H), 1.62 - 1.76 (m, 3 H), 2.01 - 2.19 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 6.71 - 6.87 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 7.99 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 15.30 (br. s., 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 795.2 [M+H]+.
실시예 17A
tert-부틸 5-[4-({4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라닐}아미노)페닐]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-1-카르복실레이트
Figure pct00069
에틸 아세테이트 2 ml 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라닌 134 mg (0.28 mmol) 및 tert-부틸 5-(4-아미노페닐)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-1-카르복실레이트 101 mg (0.33 mmol, 90% 순도)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.12 ml (0.69 mmol)와 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%) 0.19 ml (0.33 mmol) 및 디메틸포름아미드와 용해될 때까지 혼합한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 내로 교반하고, 물로 3회 및 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 134 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 - 0.91 (m, 2 H), 1.06 - 1.32 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.59 (m, 10 H), 1.60 - 1.73 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 4.59 - 4.69 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.62 - 7.73 (m, 4 H), 8.13 (d, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 12.95 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.26분; MS (ESIneg): m/z = 738 [M-H]-.
실시예 18A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00070
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 2000 mg (3.19 mmol) 및 4-메톡시카르보닐페닐보론산 689 mg (3.81 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 32 ml에 녹였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 130 mg (0.16 mmol) 및 2N 수성 탄산나트륨 용액 3.2 ml를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 녹이고, 비등시키고, 밀리포어(Millipore) 시린지 필터를 통해 고온-여과하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 침전물을 흡인으로 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 753 mg (이론치의 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.74 - 0.91 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.50 - 1.76 (m, 4 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.66 - 4.77 (m, 1 H), 6.73 - 6.84 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 7.77 - 7.87 (m, 4 H), 7.95 - 8.06 (m, 4 H), 8.20 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H]-.
실시예 19A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]비페닐-4-카르복실산
Figure pct00071
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]비페닐-4-카르복실레이트 710 mg (1.04 mmol)을 처음에 테트라히드로푸란 35 ml에 충전하고, 물 9 ml 중 수산화리튬 1수화물 218 mg (5.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산을 사용하여 산성화시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후에, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 437 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.74 - 0.92 (m, 2 H), 1.08 - 1.31 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.50 - 1.76 (m, 4 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.70 - 2.80 (m, 2 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.80 (dd, 4 H), 7.94 - 8.05 (m, 4 H), 8.19 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 13.0 (br. s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIneg): m/z = 666 [M-H]-.
실시예 20A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00072
1,2-디메톡시에탄 (60 ml) 및 에탄올 (25 ml) 중 4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (5000 mg, 7.98 mmol), 피나콜 2-메틸-4-메톡시카르보닐페닐보로네이트 (4407 mg, 16.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (922 mg, 0.80 mmol)의 용액을 2N 수성 탄산나트륨 용액 (15 ml)과 혼합하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 피나콜 2-메틸-4-메톡시카르보닐페닐보로네이트 (1102 mg, 4.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (461 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 1N 염산 용액을 사용하여 pH 1로 조정하고, 실리카 겔을 통해 채취하였다. 혼합물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1, 이어서 에틸 아세테이트/에탄올 1:1, 이어서 에탄올)에 의해 정제하고, 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5560 mg (이론치의 90%, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 - 0.91 (m, 2 H), 1.09 - 1.28 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.77 (m, 5 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.89 (m, 1 H), 3.08 - 3.16 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.68 - 4.81 (m, 1 H), 6.72 - 6.84 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.51 - 7.66 (m, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.97 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 10.36 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 697 [M+H]+.
실시예 21A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00073
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (3440 mg, 4.4 mmol)를 처음에 용매 혼합물 (테트라히드로푸란/물 3:1, 120 ml)에 충전하고, 수산화리튬 1수화물 (1826 mg, 43 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란의 3분의 2를 제거하고, 용액을 1N 염산 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과해내고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2951 mg (이론치의 94%, 94% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 - 0.89 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.66 (m, 5 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 6.71 - 6.80 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.50 - 7.68 (m, 1 H), 7.73 - 7.89 (m, 4 H), 7.98 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H]-.
실시예 22A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00074
1,2-디메톡시에탄 (20 ml) 및 에탄올 (12 ml) 중 4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (2350 mg, 3.75 mmol), 2-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (1608 mg, 7.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (433 mg, 0.38 mmol)의 용액을 2N 수성 탄산나트륨 용액 (8 ml)과 혼합하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이것에 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고; 여과물을 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 조 생성물을 아세토니트릴과 함께 교반하고, 흡인으로 여과해내었다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1152 mg (이론치의 36%, 84% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.66 - 0.92 (m, 2 H), 1.06 - 1.26 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.47 - 1.77 (m, 4 H), 2.01 - 2.19 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.86 - 3.02 (m, 1 H), 3.06 - 3.22 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 4.64 - 4.85 (m, 1 H), 6.71 - 6.91 (m, 1 H), 7.42 (m, 5 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H), 7.93 - 8.10 (m, 4 H), 8.14 - 8.34 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 16.73 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+.
실시예 23A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-카르복실산
Figure pct00075
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-카르복실레이트 (1150 mg, 1.4 mmol)를 처음에 용매 혼합물 (테트라히드로푸란/물 3:1, 14 ml)에 충전하고, 수산화리튬 1수화물 (573 mg, 14 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 ml)과 혼합하고, 용액을 1N 염산 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과해내고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1051 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.66 - 0.92 (m, 2 H), 1.05 - 1.30 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.76 (m, 4 H), 1.93 - 2.13 (m, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 2.83 - 2.98 (m, 1 H), 3.04 - 3.19 (m, 1 H), 4.66 - 4.83 (m, 1 H), 6.69 - 6.86 (m, 1 H), 7.41 (m, 4 H), 7.50 (d, 1 H), 7.82 (d, 2 H), 7.94 (d, 1 H), 8.00 (d, 3 H), 8.14 - 8.28 (m, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 13.33 (br. s, 1 H), 16.72 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIneg): m/z = 700 [M-H]-.
실시예 24A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메톡시비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00076
비스(피나콜레이토)디보란 (1.82 g, 7.2 mmol), 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트 (1.64 g, 6.7 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.41 g, 14.4 mmol)을 처음에 톨루엔 37.5 ml에 충전하고, 아르곤으로 퍼징하고, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 (196 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (3000 mg, 4.8 mmol), 수성 탄산나트륨 용액 (물 4.8 ml 중 탄산나트륨 1 g, 9.6 mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 (121 mg, 0.15 mmol) 및 에탄올 (15 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반한 다음, 규조토를 통해 여과하고, 실리카 겔에 적용하고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의한 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.1 g (이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 712.4 [M+H]+.
실시예 25A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메톡시비페닐-4-카르복실산
Figure pct00077
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메톡시비페닐-4-카르복실레이트 (2.5 g, 2.2 mmol)를 테트라히드로푸란/물 3/1 (60 ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물 (913 mg, 21.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산을 사용하여 pH 5-6으로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 907 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 698.3 [M+H]+.
실시예 26A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2'-플루오로-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00078
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-3-플루오로-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 400 mg (0.62 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 72 mg (0.06 mmol)을 아르곤 하에 1,2-디메톡시에탄 6 ml에 녹이고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 에탄올 2 ml 중 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 514 mg (1.86 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 이를 실온에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 2N 수성 탄산나트륨 용액 5 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약간의 메탄올과 혼합하고, 밀리포어 시린지 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 2회 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 30 mg (이론치의 7%, 87% 순도) 및 에스테르 중간체 139 mg을 수득하고, 이를 테트라히드로푸란 4 ml 중에 용해시켰다. 물 1.2 ml 중 수산화리튬 1수화물 40 mg (0.96 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N 염산과 혼합하여 pH 4로 만들었다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 103 mg (이론치의 24%)을 2 단계에 걸쳐 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.75 - 0.91 (m, 2 H), 1.06 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.60 - 1.74 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 4 H), 2.70 - 2.79 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 4.71 - 4.82 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 3 H), 7.82 (d, 3 H), 7.86 - 7.91 (m, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 8.18 - 8.27 (m, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 13.0 (br. s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIneg): m/z = 698 [M-H]-.
실시예 27A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00079
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 2000 mg (3.19 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 369 mg (0.32 mmol)을 아르곤 하에 1,2-디메톡시에탄 31 ml에 녹이고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 에탄올 10.5 ml 중 3-플루오로-4-메톡시카르보닐페닐보론산 1264 mg (6.38 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 2N 수성 탄산나트륨 용액 26 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 분리한 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8 mg (이론치의 0.3%, 93% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIneg): m/z = 698 [M-H]-.
실시예 28A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00080
브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]-N-[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 4.39 g (6.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 787 mg (0.68 mmol), 4-(디히드록시보릴)-3-메틸벤조산 1.84 g (10.2 mmol) 및 탄산나트륨 2.2 g (20.4 mmol)을 디메틸 술폭시드 61 ml 및 물 10 ml에 녹였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이것에 이어서 충분한 양의 아세토니트릴을 첨가하고, 침전물을 프릿을 통해 흡인으로 여과해내고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.7 g (정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 700.3 [M+H]+.
실시예 29A
메틸 4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00081
2개의 유사한 반응 각각에서, N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-4-아이오도-N-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-L-페닐알라닌아미드 500 mg (0.76 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 123 mg (0.15 mmol) 및 [4-(메톡시카르보닐)-2-메틸페닐]보론산 367 mg (1.22 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 6 ml 및 에탄올 4 ml에 녹였다. 2N 수성 탄산나트륨 용액 2 ml를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 각각 마이크로웨이브 내 100℃에서 30분 동안 조사하고, 규조토를 통해 여과하고, 합한 여과물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올 1:1)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴과 함께 교반하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 971 mg (이론치의 69%, 86% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 - 0.91 (m, 2 H), 1.03 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.57 - 1.72 (m, 3 H), 2.01 - 2.16 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.69 - 2.80 (m, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.04 - 3.13 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 6.73 - 6.87 (m, 2 H), 6.95 - 7.06 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 10.44 - 10.64 (m, 2 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H]+.
실시예 30A
4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00082
메틸 4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 915 mg (1.15 mmol, 86% 순도)을 테트라히드로푸란 12 ml 및 물 4 ml에 녹이고, 수산화리튬 1수화물 483 mg (11.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 ml 및 1N 염산과 혼합하여 pH 4로 만들었다. 형성된 침전물을 여과해내고, 약간의 물로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 798 mg (이론치의 89%, 86% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.03 - 1.30 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.58 - 1.73 (m, 3 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.68 - 2.80 (m, 2 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 3.02 - 3.14 (m, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 6.70 - 6.89 (m, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 7.22 - 7.63 (m, 4 H), 7.75 - 7.89 (m, 2 H), 8.04 - 8.15 (m, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 12.9 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 670 [M+H]+.
실시예 31A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00083
6개의 유사한 반응 각각에서, 4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-1H-인다졸-6-일-L-페닐알라닌아미드 565 mg (0.94 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 69 mg (0.09 mmol) 및 2-메틸-4-메톡시카르보닐페닐보론산 573 mg (2.08 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 8 ml 및 에탄올 3 ml에 녹였다. 2N 수성 탄산나트륨 용액을 각각의 경우에 2.5 ml 첨가한 후에, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내 120℃에서 1시간 동안 조사한 다음, 규조토를 통해 여과하고, 합한 여과물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 100% 에틸 아세테이트)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 90 ml 및 물 30 ml에 녹이고, 수산화리튬 1수화물 1.57 g (37.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란의 3분의 2를 제거하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 1N 염산과 혼합하여 pH 4로 만들었다. 침전된 고체를 여과해내고, 디클로로메탄 및 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.20 g (이론치의 58%)을 2 단계에 걸쳐 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 - 0.91 (m, 2 H), 1.06 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.73 (m, 4 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 4.71 - 4.82 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.83 - 7.88 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.10 - 8.21 (m, 2 H), 10.26 (s, 1 H), 12.9 (br. s, 2 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+.
실시예 32A
메틸 4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00084
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-L-페닐알라닌아미드 5000 mg (8.4 mmol), 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 3505 mg (12.7 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 619 mg (0.84 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 50 ml 및 에탄올 30 ml에 녹였다. 2N 수성 탄산나트륨 용액 10 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 교반하였다. 염을 여과해내고, 1,2-디메톡시에탄으로 세척하였다. 필터케이크를 물 30 ml와 혼합하고, 초음파 조에서 2분 동안 회전시켰다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 에탄올로 세척하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2498 mg (이론치의 39%, 89% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H]+
실시예 33A
4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00085
테트라히드로푸란/물 (3:1) 40 ml 중 메틸 4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 2490 mg (3.2 mmol)의 용액을 수산화리튬 688 mg (17 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 테트라히드로푸란의 약 60%를 제거한 다음, 산성화를 1N 염산 용액을 사용하여 수행하였다. 형성된 고체를 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2402 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.93분; MS (ESIneg): m/z = 668 [M-H]-.
실시예 34A
N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-4-아이오도-L-페닐알라닌
Figure pct00086
메틸 4-아이오도-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라니네이트 (3.8 g, 7.0 mmol)를 테트라히드로푸란 55 ml 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 용액 5.3 ml와 혼합하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 테트라히드로푸란을 채취해내고, 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르로 2회 세척하였다. 이어서, 수성 상을 1N 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 침전된 고체를 여과해내었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기 상을 농축시켰다. 유기 상으로부터의 잔류물을 고체와 합하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.8 g (이론치의 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 - 0.85 (m, 2 H), 1.08 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.63 (m, 4 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.83 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 7.47 (d, 2 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 531.1 [M+H]+.
실시예 35A
4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[(3-클로로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-옥소프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00087
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-N-(3-클로로-1H-인다졸-6-일)-L-페닐알라닌아미드 500 mg (0.79 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 91 mg (0.079 mmol), 4-(디히드록시보릴)-3-메틸벤조산 311 mg (1.2 mmol) 및 탄산나트륨 251 mg (2.3 mmol)을 디메틸 술폭시드 6 ml 및 물 1.2 ml에 녹였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내 110℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 686.5 [M+H]+.
실시예 36A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00088
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-{4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}-L-페닐알라닌아미드 1670 mg (1.85 mmol, 77% 순도), 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 768 mg (2.78 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 215 mg (0.185 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 14 ml 및 에탄올 6 ml에 녹였다. 2N 수성 탄산나트륨 용액 3.4 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 염을 규조토를 통해 여과해내고, 1,2-디메톡시에탄으로 세척하였다. 여과물을 1N 염산 용액을 사용하여 pH 6으로 조정하고, 실리카 겔에 적용하고, 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 3/1에서 1/1 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.16 g (이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 763.4 [M+H]+
실시예 37A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00089
테트라히드로푸란/물 (3:1) 30 ml 중 메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 1150 mg (1.23 mmol)의 용액을 수산화리튬 519 mg (12.3 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 테트라히드로푸란의 약 60%를 제거한 다음, 산성화를 1N 염산 용액을 사용하여 수행하였다. 형성된 고체를 여과해내고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 848 mg (이론치의 81%, 85% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 749.3 [M+H]+.
실시예 38A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00090
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-{4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}-L-페닐알라닌아미드 1670 mg (1.85 mmol, 77% 순도), 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 768 mg (2.78 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 215 mg (0.185 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 14 ml 및 에탄올 6 ml에 녹였다. 2N 수성 탄산나트륨 용액 3.4 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 염을 규조토를 통해 여과해내고, 1,2-디메톡시에탄으로 세척하였다. 여과물을 1N 염산 용액을 사용하여 pH 6으로 조정하고, 실리카 겔에 적용하고, 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 3/1에서 1/1 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.16 g (이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 763.4 [M+H]+
실시예 39A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00091
테트라히드로푸란/물 (3:1) 8 ml 중 메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 475 mg (0.64 mmol)의 용액을 수산화리튬 267 mg (6.4 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물 실온에서 16시간 동안 교반하고, 테트라히드로푸란의 약 60%를 제거한 다음, 산성화를 1N 염산 용액을 사용하여 수행하였다. 형성된 고체를 여과해내고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 428 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.49 - 1.57 (m, 1 H), 1.67 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.59 - 4.81 (m, 1 H), 6.69 - 6.86 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.72 - 7.83 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 7.97 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 12.90 (s, 1 H), 14.81 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 731.3 [M+H]+
실시예 40A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(펜타플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00092
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-N-{4-[3-(펜타플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}-L-페닐알라닌아미드 627 mg (0.84 mmol), 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 465 mg (1.69 mmol) 및 [1,1-비스-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 69 mg (0.084 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 6 ml 및 에탄올 4 ml에 녹였다. 2N 수성 탄산나트륨 용액 0.84 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디메틸포름아미드, 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 514 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 - 0.92 (m, 2 H), 1.08 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.67 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.72 - 6.83 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.75 - 7.84 (m, 3 H), 7.88 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 15.28 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 813.4 [M+H]+
실시예 41A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(펜타플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00093
테트라히드로푸란/물 (3:1) 8 ml 중 메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(펜타플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 509 mg (0.63 mmol)의 용액을 수산화리튬 263 mg (6.3 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 0.5N 염산 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 60% 정도로 농축시켰다. 침전된 고체를 여과해내고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 454 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 - 0.93 (m, 2 H), 1.05 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 1.67 (m, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.64 - 4.81 (m, 1 H), 6.73 - 6.88 (m, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.80 (d, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 12.90 (br. s., 1 H), 15.26 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 799.2 [M+H]+
실시예 42A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00094
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-N-{4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}-L-페닐알라닌아미드 700 mg (0.88 mmol), 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 487 mg (1.8 mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 72 mg (0.088 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 6 ml 및 에탄올 2.4 ml에 녹였다. 2N 수성 탄산나트륨 용액 0.88 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디메틸포름아미드, 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 532 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 - 0.91 (m, 2 H), 1.24 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.57 (m, 1 H), 1.67 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.75 - 7.84 (m, 3 H), 7.88 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 15.30 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 863.4 [M+H]+
실시예 43A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00095
테트라히드로푸란/물 (3:1) 8 ml 중 메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 527 mg (0.61 mmol)의 용액을 수산화리튬 256 mg (6.1 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 0.5N 염산 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 60% 정도로 농축시켰다. 침전된 고체를 여과해내고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 505 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (d, 2 H), 1.06 - 1.29 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.50 - 1.57 (m, 1 H), 1.67 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.95 (br. dd, 1 H), 3.11 (br. dd, 1 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.80 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 12.90 (br. s., 1 H), 15.30 (br. s., 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 849.3 [M+H]+
실시예 44A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[4-(3-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00096
메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1128 mg, 2 mmol), 4-(1H-2-클로로트리아졸-5-일)아닐린 (596 mg, 3.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.07 ml, 6.1 mmol)을 디메틸포름아미드 12 ml 중에 현탁시키고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (디메틸포름아미드 중 50%, 1.79 ml, 3.1 mmol)와 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 1N 수산화나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 반복해서 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 603 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 729 [M+H]+.
실시예 45A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[4-(3-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00097
테트라히드로푸란 7 ml 중 메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[4-(3-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 705 mg (0.97 mmol)의 용액을 1M 수산화리튬 용액 4.8 ml (4.8 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 1N 아세트산 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트와 10% 시트르산 용액 사이에 분리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/디옥산으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 감압 하에 건조시켰다. 형성된 고체를 아세토니트릴을 사용하여 현탁시키고, 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 507 mg (이론치의 69%, 93% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIneg): m/z = 714 [M-H]-.
실시예 46A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00098
디메틸포름아미드 15 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(메톡시카르보닐)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 2000 mg (3.6 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 946 mg (0.23 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 1.89 ml (10.9 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%) 3.17 ml (5.4 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 감압 하에 건조시켰다. 형성된 고체를 디에틸 에테르를 사용하여 현탁시키고, 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1415 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIneg): m/z = 734 [M-H]-.
실시예 47A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00099
테트라히드로푸란 20 ml 중 메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 1350 mg (1.84 mmol)의 용액을 1M 수산화리튬 용액 9.2 ml (9.2 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 1N 아세트산 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트와 10% 시트르산 용액 사이에 분리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/디옥산으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 감압 하에 건조시켰다. 형성된 고체를 아세토니트릴을 사용하여 현탁시키고, 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 829 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIneg): m/z = 720 [M-H]-.
실시예 48A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00100
디메틸포름아미드 22 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(메톡시카르보닐)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 2500 mg (4.5 mmol) 및 2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 히드로클로라이드 1561 mg (5.4 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 2.36 ml (13.6 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (디메틸포름아미드 중 50%) 3.96 ml (6.79 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하였다. 형성된 고체를 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2145 mg (이론치의 53%, 88% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIneg): m/z = 784 [M-H]-.
실시예 49A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00101
테트라히드로푸란 10 ml 중 메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 1100 mg (1.40 mmol)의 용액을 1M 수산화리튬 용액 10 ml (10 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 10% 시트르산 용액 사이에 분리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/디옥산으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 10:1)에 의해 정제하고, 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 699 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 770 [M-H]-.
실시예 50A
(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(메톡시카르보닐)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산
Figure pct00102
디메틸포름아미드 (100 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라닌 (9.36 mg, 19.36 mmol), 피나콜 2-메틸-4-메톡시카르보닐페닐보로네이트 (6.95 g, 25 mmol) 및 2N 수성 탄산나트륨 용액 (29 ml)의 탈기된 용액을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 (1417 mg, 1.9 mmol)과 혼합하고, 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 10% 시트르산 용액 사이에 분리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 감압 하에 건조시켰다. 형성된 고체를 아세토니트릴을 사용하여 현탁시키고, 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8.77 g (이론치의 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 - 0.89 (m, 2 H), 1.02 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.50 (d, 1 H), 1.57 - 1.71 (m, 3 H), 2.04 (br. s., 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.74 (t, 2 H), 2.85 - 2.95 (m, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.49 (m, 1 H), 6.68 - 6.85 (m, 1 H), 7.19 - 7.36 (m, 5 H), 7.82 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 12.66 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+.
실시예 51A
tert-부틸 4-[(4-브로모-3-메틸벤조일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00103
에틸 아세테이트 1430 ml 중 tert-부틸-4-아미노피페리딘-1-카르복실산 71.5 g (357 mmol) 및 4-브로모-3-메틸벤조산 76.8 g (357 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 155.46 ml (115 mmol) 및 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 340 g (341 mmol)과 혼합하고, 77℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물과 혼합하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 형성된 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 142 g (이론치의 70%, 93% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 395 [M-H]-.
실시예 52A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-메톡시-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00104
톨루엔 20 ml 중 tert-부틸 4-[(4-브로모-3-메틸벤조일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 2551 mg (5.46 mmol)의 용액을 비스(피나콜레이토)디보론 2.1 mg (8.2 mmol) 및 아세트산칼륨 1607 mg (16.4 mmol)과 혼합하고, 10분 동안 아르곤으로 채웠다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 200 mg (0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라니네이트 3800 mg (7.64 mmol) 및 탄산나트륨 1157 mg (10.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 형성된 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 3000 mg (이론치의 75%, 72% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 735 [M+H]+.
실시예 53A
(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산
Figure pct00105
테트라히드로푸란 7 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-메톡시-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 500 mg (0.68 mmol)의 용액을 물 중 1M 수산화리튬 용액 3.40 ml (3.40 mmol)와 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 아세트산 0.20 μl (3.40 mmol)와 혼합하고, 10% 시트르산 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 형성된 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 529 mg (정량적, 92% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), 1.66 (m, 3 H), 1.79 (d, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 2.50 (br. s., 2 H) 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.89 (dd, 3 H), 3.11 (d, 1 H), 3.83 - 4.08 (m, 3 H), 4.43 - 4.53 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.16 - 7.36 (m, 5 H), 7.65 - 7.79 (m, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 12.31 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIneg): m/z = 719 [M-H]-.
실시예 54A
tert-부틸 5-(4-아미노페닐)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-1-카르복실레이트
Figure pct00106
5-(4-니트로페닐)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 2.50 g (12.19 mmol)을 처음에 디클로로메탄 50 ml에 충전하고, 트리에틸아민 1.7 ml (12.19 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 2.66 g (12.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 200:1 → 100:1)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 에탄올 100 ml 중에 용해시켰다. 활성탄 상 팔라듐 (10%) 253 mg을 첨가하였다. 현탁액을 표준 수소 압력 하에 실온에서 2시간 동안 수소화한 다음, 여과지를 통해 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.99 g (이론치의 53%, 90% 순도)을 2 단계에 걸쳐 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.06분; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+.
실시예 55A
메틸 (2Z)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아크릴레이트
Figure pct00107
메틸 [(tert-부톡시카르보닐)아미노](디메톡시포스포릴)아세테이트 (1.46 g, 4.93 mmol)를 처음에 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄 (30 ml)에 충전하고, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (0.82 g, 5.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (6.5 ml) 중 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (1.00 g, 23 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 용액을 1N 염산 용액을 사용하여 약 pH 4로 산성화시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔에 적용하고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 5:1)에 의해 정제하고, 용매를 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.19 g (이론치의 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9 H), 3.74 (s, 3 H), 7.1 (br. s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 8.9 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 2): Rt = 2.44분; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]-.
실시예 56A
메틸 4-브로모-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로-L-페닐알라니네이트
Figure pct00108
메틸 (2Z)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아크릴레이트 (1.19 g, 3.17 mmol)를 처음에 에탄올 (34 ml)에 충전하고, 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, (+)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄술포네이트 (49 mg, 0.06 mmol)와 혼합하고, 실온에서 수소 분위기 (3 bar) 하에 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.11 g (이론치의 93%)을 수득하였다.
α-D = -0.014° (23℃, c = 0.505 g/100 ml)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 - 1.35 (m, 9 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+.
실시예 57A
메틸 4-브로모-3-플루오로-L-페닐알라니네이트 히드로클로라이드
Figure pct00109
1,4-디옥산 (20 ml) 중 메틸 4-브로모-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로-L-페닐알라니네이트 (1.05 g, 2.78 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 10.4 ml (41.7 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 0.57 g (이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H-HCl]+.
실시예 58A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00110
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 35 mg (0.18 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 82 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 862 [M-H]-.
실시예 59A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(디에틸아미노)에틸]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00111
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 디에틸아미노에틸아민 20 mg (0.18 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 73 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIneg): m/z = 778 [M-H-TFA]-.
실시예 60A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00112
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 29 mg (0.18 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 70 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 79 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 796 [M+H-TFA]+.
실시예 61A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00113
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 37 mg (0.18 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 70 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 87 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 836 [M+H-TFA]+.
실시예 62A
tert-부틸 4-({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00114
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 34 mg (0.18 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 70 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 101 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 822 [M+H-TFA]+.
실시예 63A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(디에틸아미노)에틸]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00115
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 디에틸아미노에틸아민 21 mg (0.18 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 70 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 60 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 752 [M+H-TFA]+.
실시예 64A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00116
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 이소프로필아민 10 mg (0.18 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 49 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIneg): m/z = 721 [M-H]-.
실시예 65A
tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00117
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-피롤리딘-3-일카르바메이트 33 mg (0.18 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 61 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIneg): m/z = 848 [M-H]-.
실시예 66A
tert-부틸 (3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00118
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 tert-부틸 (3S)-피롤리딘-3-일카르바메이트 33 mg (0.18 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 59 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIneg): m/z = 848 [M-H]-.
실시예 67A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(2'-클로로-4'-{[2-(디에틸아미노)에틸]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00119
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.14 mmol) 및 디에틸아미노에틸아민 20 mg (0.17 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 65 mg (0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.17 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 75 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.91분; MS (ESIneg): m/z = 798 [M-H-TFA]-.
실시예 68A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00120
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.14 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 34 mg (0.17 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 65 mg (0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.17 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 68 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIneg): m/z = 882 [M-H]-.
실시예 69A
tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00121
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.14 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-피롤리딘-3-일카르바메이트 32 mg (0.17 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 65 mg (0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.17 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 90 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 868 [M-H]-.
실시예 70A
tert-부틸 (3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00122
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.14 mmol) 및 tert-부틸 (3S)-피롤리딘-3-일카르바메이트 32 mg (0.17 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 65 mg (0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.17 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 88 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 868 [M-H]-.
실시예 71A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-카르바모일-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00123
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 80 mg (0.10 mmol, 83% 순도)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 44 mg (0.12 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.02 ml (0.12 mmol) 및 메탄올 중 2M 암모니아 용액 0.24 ml (0.5 mmol)와 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가로 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 19 mg (0.05 mmol) 및 메탄올 중 2M 암모니아 용액 0.15 ml (0.29 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 추가로 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 51 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.93분; MS (ESIneg): m/z = 679 [M-H]-.
실시예 72A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00124
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 28 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 구배)에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 96 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIneg): m/z = 822 [M-H]-.
실시예 73A
tert-부틸 4-({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00125
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 33 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 95 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIneg): m/z = 848 [M-H]-.
실시예 74A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(2-tert-부톡시에틸)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00126
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 tert-부톡시에탄아민 28 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 70 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 102 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 753 [M+H-TFA]+.
실시예 75A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(2-tert-부톡시에틸)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00127
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 125 mg (0.15 mmol, 79% 순도) 및 tert-부톡시에탄아민 27 mg (0.17 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 66 mg (0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.17 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 85 mg (이론치의 49%, 75% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 780 [M-H]-.
실시예 76A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[2'-메틸-4'-(메틸카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00128
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 2M 메틸아민 용액 (테트라히드로푸란 중) 0.09 ml (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 56 mg (0.15, mmol) 및 2M 메틸아민 용액 (테트라히드로푸란 중) 0.20 ml (1.17 mmol)를 다시 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 74 mg (이론치의 19%, 30% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 695 [M+H]+.
실시예 77A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[2'-메틸-4'-(피롤리딘-1-일카르보닐)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00129
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 피롤리딘 0.02 ml (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 56 mg (0.15 mmol) 및 피롤리딘 0.06 ml (0.73 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물에 디메틸포름아미드 1 ml를 첨가하여 용액으로 만들고, 반응 용액을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 직접 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 구배)에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 44 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIneg): m/z = 733 [M-H]-.
실시예 78A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00130
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 이소프로필아민 0.02 ml (0.18 mmol)를 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 70 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 95 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIneg): m/z = 693 [M-H-TFA]-.
실시예 79A
tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00131
테트라히드로푸란 6 ml 중 4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실산 150 mg (0.19 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 46 mg (0.23 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 87 mg (0.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.04 ml (0.23 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 110 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIneg): m/z = 850 [M-H]-.
실시예 80A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-(4'-{[2-(디에틸아미노)에틸]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}-카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00132
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.13 mmol, 85% 순도) 및 디에틸아미노에틸아민 0.02 ml (0.15 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 58 mg (0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.15 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 60 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.79분; MS (ESIneg): m/z = 766 [M-H-TFA]-.
실시예 81A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-(4'-{[3-(디에틸아미노)프로필]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}-카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00133
테트라히드로푸란 4 ml 중 4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.13 mmol) 및 디에틸아미노프로필아민 20 mg (0.15 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 58 mg (0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.15 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 44 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 780 [M-H-TFA]-.
실시예 82A
tert-부틸 (3S)-3-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00134
테트라히드로푸란 4 ml 중 4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.13 mmol, 85% 순도) 및 (S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-아미노피롤리딘 28 mg (0.15 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 58 mg (0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.15 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 51 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIneg): m/z = 836 [M-H]-.
실시예 83A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[2'-클로로-4'-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트
Figure pct00135
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.14 mmol) 및 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-아민 35 mg (0.17 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 65 mg (0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.17 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 80 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.02분; MS (ESIneg): m/z = 889 [M-H]-.
실시예 84A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[2'-메틸-4'-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트
Figure pct00136
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-아민 36 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 80 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIneg): m/z = 869 [M-H]-.
실시예 85A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[2'-메틸-4'-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]-메틸}카르바메이트
Figure pct00137
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-아민 37 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 68 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 64 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.94분; MS (ESIneg): m/z = 857 [M-H]-.
실시예 86A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(디에틸아미노)프로필]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00138
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 디에틸아미노프로필아민 23 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 0.4 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 추가로 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 84 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIneg): m/z = 792 [M-H-TFA]-.
실시예 87A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00139
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.14 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-아미노-2-메틸피페리딘 37 mg (0.17 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 65 mg (0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.17 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 71 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.20분; MS (ESIneg): m/z = 896 [M-H]-.
실시예 88A
tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00140
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.13 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-아미노-2-메틸피페리딘 33 mg (0.15 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 58 mg (0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.15 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 52 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 864 [M-H]-.
실시예 89A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00141
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-아미노-2-메틸피페리딘 38 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 2회 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 57 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.20분; MS (ESIneg): m/z = 876 [M-H]-.
실시예 90A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트
Figure pct00142
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올 20 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 42 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIneg): m/z = 777 [M-H]-.
실시예 91A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00143
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 tert-부틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 38 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 52 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIneg): m/z = 876 [M-H]-.
실시예 92A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00144
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 3-디메틸아미노-1-프로필아민 18 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 0.4 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 28 mg (0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 86 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.80분; MS (ESIneg): m/z = 764 [M-H-TFA]-.
실시예 93A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]비페닐-4-일}카르보닐)-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00145
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 36 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 68 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 104 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIneg): m/z = 848 [M-H]-.
실시예 94A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[디에틸아미노]에틸}카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00146
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 디에틸아미노프로필아민 21 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 68 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 72 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIneg): m/z = 764 [M-H-TFA]-.
실시예 95A
tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]비페닐-4-일}카르보닐)-아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00147
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 (R)-(+)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-아미노피롤리딘 33 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 68 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 81 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 834 [M-H]-.
실시예 96A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00148
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 4-아미노-1-이소프로필피페리딘 25 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 0.5 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 추가로 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 43 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIneg): m/z = 804 [M-H-TFA]-.
실시예 97A
2-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-N,N,N-트리메틸에탄아미늄
Figure pct00149
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 2-아미노-N,N,N-트리메틸에탄암모늄 히드로클로라이드 25 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 31 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
실시예 98A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00150
테트라히드로푸란 5 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 0.4 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘 20 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 27 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.80분; MS (ESIneg): m/z = 776 [M-H-TFA]-.
실시예 99A
tert-부틸 6-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
Figure pct00151
테트라히드로푸란 5 ml 및 N,N,-디메틸포름아미드 0.4 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 3-(tert-부톡시카르보닐)-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 35 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 65 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 860 [M-H]-.
실시예 100A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-메틸-4'-[(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)카르바모일]-비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00152
테트라히드로푸란 5 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 0.4 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 25 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 53 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.80분; MS (ESIneg): m/z = 802 [M-H-TFA]-.
실시예 101A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-플루오로비페닐-4-일}카르보닐)-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00153
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-플루오로비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 35 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 29 mg (0.15 mmol), N-[(디메틸-아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 55 mg (0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.15 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 다시 한번 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 40 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 866 [M-H]-.
실시예 102A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(2'-메틸-4'-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00154
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 32 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 47 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 844 [M-H-TFA]-.
실시예 103A
tert-부틸 4-({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]비페닐-4-일}-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00155
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진 33 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 68 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 90 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIneg): m/z = 834 [M-H]-.
실시예 104A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸-비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00156
디메틸포름아미드 1.25 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 125 mg (0.17 mmol) 및 4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]아닐린 79 mg (0.35 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.09 ml (0.52 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 79 mg (0.21 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (용리액: 메탄올/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 57 mg (이론치의 33%, 93% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 - 0.91 (m, 2 H), 1.06 - 1.30 (m, 4 H), 1.39 (m, 21 H), 1.49 - 1.83 (m, 7 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.20 - 2.26 (m, 3 H), 2.72 - 2.77 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 3.83 - 4.03 (m, 2 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 6.70 - 6.86 (m, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 4 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.64 - 7.83 (m, 5 H), 7.94 - 8.04 (m, 2 H), 8.13 - 8.30 (m, 2 H), 10.34 - 10.51 (s, 1 H), 15.11 - 15.24 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.28분; MS (ESIneg): m/z = 929 [M-H]-.
실시예 105A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-{[4-(3-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00157
디메틸포름아미드 2 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-일]-카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 250 mg (0.35 mmol) 및 4-(3-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)아닐린 101 mg (0.52 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.18 ml (1.04 mmol) 및 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 0.30 ml (0.52 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 0.15 ml (0.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물로 희석하고, 형성된 고체를 여과해내었다. 혼합물을 10% 시트르산 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 형성된 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 269 mg (이론치의 73%, 84% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 - 0.91 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (m, 19 H), 1.50 - 1.74 (m, 4 H), 1.74 - 1.83 (m, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.79 - 2.98 (m, 3 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.88 - 4.02 (m, 3 H), 4.62 - 4.81 (m, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.37 (d, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.76 (m, 3 H), 7.90 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 10.41 (br. s, 1 H), 14.70 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.20분; MS (ESIneg): m/z = 895 [M-H]-.
실시예 106A
tert-부틸 4 {[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-[(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아미노]-3-옥소프로필}-2-메틸비페닐-4-일)-카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00158
디클로로메탄 1 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-일]-카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 75 mg (0.10 mmol) 및 2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 31 mg (0.21 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 0.05 ml (0.31 mmol) 및 (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 81 mg (0.16 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 표제 화합물 23 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 - 0.92 (m, 2 H), 1.06 - 1.30 (m, 4 H), 1.39 (m, 20 H), 1.49 - 1.83 (m, 7 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.70 - 2.83 (m, 5 H), 2.88 - 3.05 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 3.87 - 4.01 (m, 3 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 7.15 - 7.31 (m, 3 H), 7.37 (d, 2 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 7.63 - 7.80 (m, 3 H), 8.14 - 8.33 (m, 3 H), 10.40 - 10.59 (m, 1 H), 14.54 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 851 [M+H]+.
실시예 107A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[2-(피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00159
디클로로메탄 1 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-일]-카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 75 mg (0.10 mmol) 및 2-(피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 44 mg (0.21 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 0.05 ml (0.31 mmol) 및 (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 81 mg (0.16 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 표제 화합물 49 mg (이론치의 33%, 63% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 - 0.96 (m, 2 H), 1.39 (m, 32 H), 2.04 - 2.18 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.69 - 2.79 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 3.26 - 3.38 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 3 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 6.70 - 6.84 (m, 1 H), 7.18 - 7.42 (m, 6 H), 7.55 (d, 1 H), 7.65 - 7.83 (m, 4 H), 8.08 - 8.32 (m, 4 H), 8.43 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H), 10.49 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 913 [M+H]+.
실시예 108A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00160
N,N-디메틸포름아미드 1 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 73 mg (0.10 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-아민 31 mg (0.15 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 0.05 ml (0.31 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 46 mg (0.12 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 표제 화합물 66 mg (이론치의 71%, 88% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 - 0.89 (m, 3 H), 1.04 - 1.30 (m, 7 H), 1.31 - 1.46 (m, 12 H), 1.48 - 1.88 (m, 8 H), 2.04 - 2.26 (m, 5 H), 2.74 (m, 5 H), 3.17 (s, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 4.67 - 4.82 (m, 1 H), 6.71 - 6.85 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.31 - 7.46 (m, 3 H), 7.61 - 7.79 (m, 3 H), 8.20 (m, 3 H), 10.25 - 10.38 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 904 [M+H]+.
실시예 109A
tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00161
N,N-디메틸포름아미드 0.5 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 73 mg (0.10 mmol) 및 5-아미노-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 23 mg (0.15 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 0.05 ml (0.31 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 46 mg (0.12 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 혼합하고; 형성된 침전물을 여과해내었다. 침전물을 아세토니트릴, 묽은 수산화나트륨 용액 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 83 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (m, 2 H), 1.05 - 1.47 (m, 25 H), 1.48 - 1.85 (m, 6 H), 2.11 (m, 1 H), 2.16 - 2.27 (m, 3 H), 2.69 - 2.78 (m, 3 H), 3.06 (m, 1 H), 3.81 - 4.07 (m, 3 H), 4.69 (m, 1 H), 6.68 - 6.87 (m, 2 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.15 - 7.48 (m, 6 H), 7.64 - 7.80 (m, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 10.53 (br. s, 2 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 904 [M+H]+.
실시예 110A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-({4-[3-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸-비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00162
N,N-디메틸포름아미드 1.25 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 125 mg (0.17 mmol) 및 4-[3-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]아닐린 히드로클로라이드 83 mg (0.35 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 0.09 ml (0.52 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 79 mg (0.21 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 혼합하고; 형성된 침전물을 여과해내었다. 침전물을 아세토니트릴, 묽은 수산화나트륨 용액 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (용리액: 메탄올/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 표제 화합물 43 mg (이론치의 24%, 89% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 - 0.93 (m, 2 H), 1.04 - 1.83 (m, 30 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.74 (m, 6 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.90 - 4.00 (m, 1 H), 4.43 - 4.59 (m, 2 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.71 - 6.82 (m, 1 H), 7.17 - 7.42 (m, 6 H), 7.65 - 7.77 (m, 4 H), 7.93 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 10.30 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 907 [M+H]+.
실시예 111A
tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00163
디메틸포름아미드 1 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 100 mg (0.14 mmol) 및 6-아미노-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 42 mg (0.28 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.07 ml (0.42 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 63 mg (0.17 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물로 희석하고, 형성된 고체를 여과해내었다. 고체를 0.5N 수산화나트륨 용액, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 109 mg (이론치의 84%, 91% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (br. s., 3 H), 1.04 (d, 4 H), 1.08 - 1.27 (m, 2 H), 1.39 (d, 18 H), 1.57 - 1.86 (m, 3 H), 2.11 (br. s., 1 H), 2.17 - 2.28 (m, 4 H), 2.67 - 2.99 (m, 5 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 3.96 (br. s., 4 H), 4.70 (d, 1 H), 6.67 - 6.85 (m, 1 H), 7.08 - 7.42 (m, 7 H), 7.59 (s, 1 H), 7.67 - 7.84 (m, 3 H), 7.95 (s, 1 H), 10.21 (br. s., 1 H), 11.47 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIneg): m/z = 851 [M-H]-.
실시예 112A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-{[4-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00164
디메틸포름아미드 1.1 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 73 mg (0.1 mmol) 및 4-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)아닐린 26 mg (0.15 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.05 ml (0.3 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 46 mg (0.1 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 25 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 875 [M-H]-.
실시예 113A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00165
디메틸포름아미드 1 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 100 mg (0.14 mmol) 및 2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 히드로클로라이드 79 mg (0.28 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.07 ml (0.4 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 63 mg (0.16 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 정제용 HPLC (용리액: 메탄올/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 87 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 - 0.88 (m, 2 H), 1.01 - 1.28 (m, 5 H), 1.33 - 1.46 (m, 18 H), 1.50 - 1.86 (m, 7 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 3.83 - 4.05 (m, 4 H), 4.65 - 4.86 (m, 1 H), 6.68 - 6.85 (m, 1 H), 7.15 - 7.29 (m, 4 H), 7.37 (m, 3 H), 7.63 - 7.76 (m, 3 H), 8.07 - 8.14 (m, 1 H), 8.17 - 8.31 (m, 2 H), 10.27 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.26분; MS (ESIneg): m/z = 952 [M-H]-.
실시예 114A
tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-[(2-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]-3-옥소프로필}-2-메틸비페닐-4-일)-카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00166
디메틸포름아미드 1 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 100 mg (0.14 mmol) 및 2-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 53 mg (0.28 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 72 μl (0.42 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 83 mg (0.42 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물과 혼합하였다. 잔류물을 묽은 수산화나트륨 용액 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 134 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIneg): m/z = 892 [M-H]-.
실시예 115A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[2-(피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00167
디메틸포름아미드 1 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 100 mg (0.14 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 58 mg (0.28 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 72 μl (0.42 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 63 mg (0.16 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물과 혼합하였다. 잔류물을 묽은 수산화나트륨 용액, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 153 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 913 [M-H]-.
실시예 116A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[2-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00168
디메틸포름아미드 1 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 100 mg (0.14 mmol) 및 2-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 55 mg (0.28 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 72 μl (0.42 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 63 mg (0.16 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물과 혼합하였다. 잔류물을 묽은 수산화나트륨 용액, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 159 mg (이론치의 100%, 94% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.19분; MS (ESIneg): m/z = 902 [M-H]-.
실시예 117A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2'-플루오로-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00169
테트라히드로푸란 5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2'-플루오로-2-메틸비페닐-4-카르복실산 103 mg (0.15 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 35 mg (0.18 mmol)의 용액을 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 67 mg (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.03 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 및 상응하는 탈보호 아민의 혼합물 85 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 880 [M-H]-.
실시예 118A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-(시클로프로필카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00170
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (150 mg, 0.24 mmol) 및 [4-(시클로프로필-카르바모일)페닐]보론산 (74 mg, 0.36 mmol)을 디메틸 술폭시드 (1.8 ml) 중에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (28 mg, 24 μmol), 탄산나트륨 (76 mg, 0.72 mmol) 및 물 (0.36 ml, 20 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)) 내 110℃에서 120분 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 40 mg (이론치의 24%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 748.4 [M+H]+.
실시예 119A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트
Figure pct00171
디메틸포름아미드 2.0 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 150 mg (0.21 mmol) 및 N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 61 mg (0.43 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.11 ml (0.64 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 163 mg (0.43 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 37 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 824.5 [M+H]+.
실시예 120A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(2'-메틸-4'-{[(3S)-2-옥소아제판-3-일]-카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00172
디메틸포름아미드 1.25 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 (S)-3-아미노헥사히드로-2H-아제핀-2-온 37.6 mg (0.3 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 77 μl (0.4 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸-메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 83.7 mg (0.2 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 74 mg (이론치의 47%, 84% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIneg): m/z = 792 [M-H]-.
실시예 121A
4-(5-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산
Figure pct00173
디메틸포름아미드 5 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-일]-카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 275 mg (0.38 mmol) 및 4-(5-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산 250 mg (0.76 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.27 ml (1.52 mmol) 및 HATU 174 mg (0.46 mmol)과 혼합하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 75 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIneg): m/z = 1030 [M-H]-.
실시예 122A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[1,3-비스(디메틸아미노)프로판-2-일]카르바모일}-2'-메틸-비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00174
디메틸포름아미드 1.25 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 N1,N1,N3,N3-테트라메틸프로판-1,2,3-트리아민 42.6 mg (0.29 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 77 μl (0.44 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 83.7 mg (0.22 mmol)과 혼합하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 106 mg (이론치의 56%, 72% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.70분; MS (ESIneg): m/z = 809 [M-H]-.
실시예 123A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메톡시비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00175
디메틸포름아미드 1 ml 및 테트라히드로푸란 2 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메톡시비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.14 mmol) 및 N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 24.5 mg (0.17 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 30 μl (0.17 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 65.4 mg (0.17 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 68 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 822 [M-H]-.
실시예 124A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]-메틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00176
디메틸포름아미드 1 ml 및 테트라히드로푸란 1 ml 중 4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실산 66 mg (0.1 mmol) 및 N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 16.8 mg (0.12 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 21 μl (0.12 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 45.0 mg (0.12 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 82 mg (이론치의 73%, 79% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.79분; MS (ESIneg): m/z = 794 [M-H]-.
실시예 125A
tert-부틸 (트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트
Figure pct00177
디메틸포름아미드 1.25 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드 39.7 mg (0.29 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 77 μl (0.44 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 83.7 mg (0.22 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 81 mg (이론치의 53%, 88% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIneg): m/z = 799 [M-H]-.
실시예 126A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00178
디메틸포름아미드 1.25 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 41.7 mg (0.29 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 77 μl (0.44 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 83.7 mg (0.22 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 74 mg (이론치의 50%, 92% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 806 [M-H]-.
실시예 127A
tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00179
디메틸포름아미드 1 ml 및 테트라히드로푸란 2 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메톡시비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.14 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 32.05 mg (0.17 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 30 μl (0.17 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 65.4 mg (0.17 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 65 mg (이론치의 44%, 94% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIneg): m/z = 866 [M-H]-.
실시예 128A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(1,3-디히드록시프로판-2-일)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00180
디메틸포름아미드 1.25 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 2-아미노-1,3-프로판디올 26.7 mg (0.29 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 77 μl (0.44 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 83.7 mg (0.22 mmol)과 혼합하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 37 mg (이론치의 13%, 46% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.87분; MS (ESIneg): m/z = 755 [M-H]-.
실시예 129A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(2'-메틸-4'-{[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00181
디메틸포름아미드 1.25 ml 중 5-{4-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]페닐}-6-메틸피리딘-2-카르복실산 100 mg (0.15 mmol) 및 (3S)-1-메틸피페리딘-3-아민 33.5 mg (0.29 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 77 μl (0.44 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 83.5 mg (0.22 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 99 mg (이론치의 69%, 92% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 778 [M-H-TFA]-.
실시예 130A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-({4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-(2'-메틸-4'-{[(3R)-2-옥소피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00182
디메틸포름아미드 1 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}-아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 71 mg (0.1 mmol) 및 (3R)-3-아미노피페리딘-2-온 22.2 mg (0.19 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 51 μl (0.29 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 55.4 mg (0.15 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 51 mg (이론치의 48%, 87% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIneg): m/z = 827.4 [M-H]-.
실시예 131A
tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(펜타플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00183
디메틸포름아미드 1 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(펜타플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 75 mg (0.09 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 35 mg (0.19 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 49 μl (0.28 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 53.5 mg (0.14 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 76 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.26분; MS (ESIneg): m/z = 967 [M-H]-.
실시예 132A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00184
디메틸포름아미드 1 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}-프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.14 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민 22.2 mg (0.19 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 72.4 μl (0.42 mmol) 및 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 121.4 μl (0.21 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 82 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.85분; MS (ESIneg): m/z = 818 [M-H-TFA]-.
실시예 133A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00185
디메틸포름아미드 1 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}-프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.14 mmol) 및 N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 27.6 mg (0.19 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 72.4 μl (0.42 mmol) 및 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 121.4 μl (0.21 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 74 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIneg): m/z = 846 [M-H-TFA]-.
실시예 134A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00186
디메틸포름아미드 1 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}-프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.13 mmol) 및 N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 25.8 mg (0.18 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 67.7 μl (0.39 mmol) 및 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 113.5 μl (0.19 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물로 희석하고, 형성된 고체를 여과해내고, 물로 세척하였다. 결정을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 111 mg (이론치의 86%, 89% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIneg): m/z = 896 [M-H]-.
실시예 135A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00187
디메틸포름아미드 1 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}-프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.13 mmol) 및 tert-부틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 38.9 mg (0.18 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 67.7 μl (0.39 mmol) 및 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 113.5 μl (0.19 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 2M 수산화나트륨 용액 2 ml와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 엑스트렐루트(EXTRELUT) NT3 카트리지 (머크 카게아아(Merck KGaA))를 사용하여 건조시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 115 mg (이론치의 65%, 71% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.23분; MS (ESIneg): m/z = 968 [M-H]-.
실시예 136A
tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00188
디메틸포름아미드 1 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}-프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.13 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 33.8 mg (0.18 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 67.7 μl (0.39 mmol) 및 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 113.5 μl (0.19 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 2M 수산화나트륨 용액 2 ml와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 엑스트렐루트 NT3 카트리지 (머크 카게아아)를 사용하여 건조시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 101 mg (이론치의 69%, 83% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIneg): m/z = 940 [M-H]-.
실시예 137A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트
Figure pct00189
디메틸포름아미드 1 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}-프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 100 mg (0.13 mmol) 및 3-디메틸아미노-1-프로필아민 18.5 mg (0.18 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 67.7 μl (0.39 mmol) 및 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 113.5 μl (0.19 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 2M 수산화나트륨 용액 2 ml와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 엑스트렐루트 NT3 카트리지 (머크 카게아아)를 사용하여 건조시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 45 mg (이론치의 41%, 62% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIneg): m/z = 856 [M-H]-.
실시예 138A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00190
디메틸포름아미드 0.8 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}-프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 78.7 mg (0.1 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민 16 mg (0.14 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 53.3 μl (0.3 mmol) 및 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 89.3 μl (0.15 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 34 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIneg): m/z = 868 [M-H-TFA]-.
실시예 139A
tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-{[4-(3-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸-비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00191
디메틸포름아미드 1 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[4-(3-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 85 mg (0.12 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 31 mg (0.17 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 62.1 μl (0.36 mmol) 및 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 104 μl (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 반복해서 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 49 mg (이론치의 33%, 71% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIneg): m/z = 884 [M-H]-.
실시예 140A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-{[4-(1H-이미다졸-4-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00192
디메틸포름아미드 1 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 100 mg (0.14 mmol) 및 4-(1H-이미다졸-4-일)아닐린 44 mg (0.28 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 72.5 μl (0.42 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 63.3 mg (0.17 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물로 희석하고, 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 143 mg (정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIneg): m/z = 862 [M-H]-.
실시예 141A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-{[2-(헵타플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00193
디메틸포름아미드 1 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 100 mg (0.14 mmol) 및 2-(헵타플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-6-아민 히드로클로라이드 93.7 mg (0.28 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 72.5 μl (0.42 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 63.3 mg (0.17 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 74 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.26분; MS (ESIneg): m/z = 1004 [M-H]-.
실시예 142A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-{[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00194
디메틸포름아미드 1 ml 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 113 mg (0.16 mmol) 및 2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-아민 43.1 mg (0.24 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 81.9 μl (0.47 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 71.5 mg (0.19 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물과 혼합하고, 침전된 고체를 여과해내고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 127 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 886 [M-H]-.
실시예 143A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-({4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00195
디메틸포름아미드 1 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}-아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 83.5 mg (0.1 mmol) 및 N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 28 mg (0.2 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 51 μl (0.3 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 56.1 mg (0.15 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 79 mg (이론치의 55%, 74% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIneg): m/z = 973 [M-H]-.
실시예 144A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-({4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(2-옥소피페리딘-3-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00196
디메틸포름아미드 1 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}-아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 83.5 mg (0.1 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2-온 22.5 mg (0.2 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 51 μl (0.3 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 56.1 mg (0.15 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 54 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 945 [M-H]-.
실시예 145A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-{4'-[(1-이소프로필-피페리딘-4-일)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트
Figure pct00197
디메틸포름아미드 2.0 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 150 mg (0.21 mmol) 및 1-이소프로필피페리딘-4-아민 61 mg (0.43 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.11 ml (0.64 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 163 mg (0.43 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 45 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 824.5 [M+H]+.
실시예 146A
tert-부틸 5-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00198
디메틸포름아미드 2.0 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 150 mg (0.21 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 101 mg (0.43 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.11 ml (0.64 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 163 mg (0.43 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 29 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.0분; MS (ESIpos): m/z = 918.6 [M+H]+.
실시예 147A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-옥소-3-(4'-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바모일}비페닐-4-일)-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00199
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (150 mg, 0.24 mmol) 및 (4-{[2-(피롤리딘-1-일)-에틸]카르바모일}페닐)보론산 히드로클로라이드 (107 mg, 0.36 mmol)를 디메틸 술폭시드 (1.8 ml) 중에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (28 mg, 24 μmol), 탄산나트륨 (76 mg, 0.72 mmol) 및 물 (0.36 ml, 20 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터) 내 110℃에서 120분 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 61 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 764.6 [M+H]+.
실시예 148A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-{4'-[(3-히드록시시클로-펜틸)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트
Figure pct00200
디메틸포름아미드 2.0 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 150 mg (0.21 mmol) 및 3-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드 59 mg (0.43 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.11 ml (0.64 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 163 mg (0.43 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 29 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 783.5 [M+H]+.
실시예 149A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-[(3-클로로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-(2'-메틸-4'-{[(3S)-2-옥소피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트
Figure pct00201
디메틸포름아미드 2.0 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[(3-클로로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 150 mg (0.21 mmol) 및 (3S)-3-아미노피페리딘-2-온 50 mg (0.43 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.11 ml (0.64 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 163 mg (0.43 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 14 mg (이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 784.6 [M+H]+.
실시예 150A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-[(3-클로로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-(4'-{[4-(디에틸아미노)-시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트
Figure pct00202
디메틸포름아미드 2.0 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[(3-클로로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 150 mg (0.21 mmol) 및 N,N-디에틸시클로헥산-1,4-디아민 74 mg (0.43 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.11 ml (0.64 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 163 mg (0.43 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 14 mg (이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 840.6 [M+H]+.
실시예 151A
N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-4-아이오도-N-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00203
N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-4-아이오도-L-페닐알라닌 (1.91 g, 3.6 mmol), 6-아미노-1,2-디히드로-3H-인다졸-3-온 (0.55 g, 3.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 (1.9 ml, 10.8 mmol)을 에틸 아세테이트 23 ml 중에 현탁시키고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50%, 5.73 g, 9.0 mmol)와 혼합하였다. 이것에 이어서 3시간 동안 환류시키고, 추가로 6-아미노-1,2-디히드로-3H-인다졸-3-온 (0.14 g, 0.90 mmol), N,N-디이소프로필아민 (0.47 ml, 2.70 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50%, 1.43 g, 2.25 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 다시 한번 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 2 상으로 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.35 g (이론치의 57%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.66 - 0.91 (m, 2 H), 1.01 - 1.25 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.44 - 1.54 (m, 1 H), 1.62 (m, 3 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 2.66 - 2.80 (m, 3 H), 2.92 (dd, 1 H), 4.49 - 4.61 (m, 1 H), 6.70 - 6.76 (m, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 8.00 (d, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 662.1 [M+H]+.
실시예 152A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-(시클로프로필카르바모일)-3'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00204
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (150 mg, 0.24 mmol) 및 [4-(시클로프로필-카르바모일)-3-메틸페닐]보론산 (79 mg, 0.36 mmol)을 디메틸 술폭시드 (1.8 ml) 중에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (28 mg, 24 μmol), 탄산나트륨 (76 mg, 0.72 mmol) 및 물 (0.36 ml, 20 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터) 내 110℃에서 120분 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 88 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 721.5 [M+H]+.
실시예 153A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필-카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure pct00205
디메틸포름아미드 1.9 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 150 mg (0.21 mmol) 및 이소프로필아민 25 mg (0.42 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.11 ml (0.64 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 163 mg (0.42 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 54 mg (이론치의 34%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 741.6 [M+H]+.
실시예 154A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(히드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure pct00206
디메틸포름아미드 0.9 ml 중 4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실산 80 mg (0.12 mmol) 및 (3R,5S)-3-아미노-5-(히드록시메틸)-피롤리딘-2-온 히드로클로라이드 (문헌 [R. Goswami, M. G. Moloney, Chem. Comm. 1999, 23, 2333-2334 및 E. L. Bentz, R. Goswami, M. G. Moloney, S. M. Westaway, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2872-2882]에 기재됨) 28 mg (0.17 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 62.1 μl (0.36 mmol) 및 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 104 μl (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3일 동안 단독으로 두었다. 추가로 (3R,5S)-3-아미노-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로라이드 9 mg (5.7 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 21 μl (0.12 mmol) 및 디메틸포름아미드 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 51 μl (0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 45.4 mg (0.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 물과 혼합하고, 형성된 고체를 여과해내고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 28 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 782 [M+H]+.
실시예 155A
2,2,3,3-테트라플루오로-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판산
Figure pct00207
디클로로메탄 30 ml 중 4-니트로벤젠카르복스이미도히드라지드 (문헌 [J. Liebigs Ann. Chem. 1897, 298, 51-52]에 기재됨) 1700 mg (9.4 mmol)의 용액을 3,3,4,4-테트라플루오로디히드로푸란-2,5-디온 4870 mg (28 mmol)과 함께 실온에서 2분 동안 교반하였다. 이어서, 아세토니트릴 30 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 건조 분자체 (4Å)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 분자체를 여과해내고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2434 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, 2 H), 8.44 (d, 2 H), 15.64 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.62분; MS (ESIneg): m/z = 333 [M-H]-.
실시예 156A
3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00208
에탄올 50 ml 중 2,2,3,3-테트라플루오로-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판산 2425 mg (7.3 mmol) 및 염화주석(II) 2수화물 6549 mg (29 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 수성 상을 1N 염산 용액과 혼합하고, 동결건조시켰다. 잔류물을 아세톤과 함께 교반하고, 여과하고, 건조시켰다. 작업을 다시 한번 반복하였다. 합한 잔류물을 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소 3.6 ml (4N)과 혼합하고, 다시 농축시키고, 건조시켰다. 표제 화합물 2547 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.83 (d, 2 H), 7.77 (d, 2 H), 14.81 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.27분; MS (ESIneg): m/z = 303 [M-H-HCl]-.
실시예 157A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00209
3.5 ml 디메틸포름아미드 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 150 mg (0.21 mmol) 및 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드 157 mg (0.42 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 145 μl (0.83 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 95 mg (0.25 mmol)과 혼합하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 64 mg (이론치의 28%, 92% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 1007 [M+H]+.
실시예 158A
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-L-페닐알라닌아미드
Figure pct00210
에틸 아세테이트 (12 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (2.5 g, 5.14 mmol) 및 5-아미노-7-플루오로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (1.0 g, 5.65 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.68 ml, 15 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (에틸 아세테이트 중 50%, 8.2 g, 13 mmol)과 혼합한 다음, 환류 하에 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 탄산수소암모늄 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 942 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.71 - 0.91 (m, 2 H), 1.05 - 1.30 (m, 4 H), 1.36 (s, 9 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 3 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 4.49 - 4.63 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 4 H), 7.46 (d, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 10.28 (s, 1 H).
LC-MS (방법 5): Rt = 0.83분; MS (ESIneg): m/z = 633.2 [M-H]-.
실시예 159A
3-메틸-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
Figure pct00211
3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (500 mg, 1.9 mmol) 및 (3S)-3-아미노피롤리딘-2-온 (267 mg, 2.7 mmol)을 디메틸포름아미드 (17 ml) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (1 ml, 5.7 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.4 g, 3.8 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피를 통한 크로마토그래피 (이솔레라(Isolera), 용리액 디클로로메탄/메탄올 95/5에서 90/10)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 656 mg (정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 344.2 [M+H]+.
실시예 160A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-[(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아미노]-3-(2'-메틸-4'-{[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00212
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)-L-페닐알라닌아미드 (100 mg, 0.15 mmol) 및 3-메틸-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (77 mg, 0.22 mmol)를 디메틸 술폭시드 1.5 ml 중에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (17 mg, 0.015 mmol), 탄산나트륨 (47 mg, 0.44 mmol) 및 물 (0.22 ml, 12 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터) 내 110℃에서 90분 동안 교반한 다음, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 34 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 771.5 [M+H]+.
실시예 161A
3-{5-[4-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-[4'-(메톡시카르보닐)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00213
(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(메톡시카르보닐)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (1.35 g, 2.44 mmol) 및 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드 (1.84 g, 4.9 mmol)를 디메틸포름아미드 20 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.13 ml, 12.2 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (1.4 g, 3.7 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 녹이고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (용리액 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 690 mg (이론치의 30%, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 839.2 [M+H]+.
실시예 162A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00214
3-{5-[4-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-[4'-(메톡시카르보닐)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (654 mg, 0.78 mmol)을 처음에 용매 혼합물 (테트라히드로푸란/물 3:1, 12 ml)에 충전하고, 수산화리튬 1수화물 (327 mg, 7.8 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 0.5N 수성 염화수소 용액으로 2회 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 633 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.91 (m, 2 H), 1.03 - 1.15 (m, 2 H), 1.22 - 1.29 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 1.67 (m, 4 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 4 H), 7.39 (d, 2 H), 7.75 - 7.82 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 7.96 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 12.58 - 13.06 (m, 1 H), 15.03 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 825.3 [M+H]+.
실시예 163A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]-아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00215
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소-프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (80 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민 (22 mg, 0.2 mmol)을 디메틸포름아미드 1 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 ml, 0.3 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (55 mg, 0.15 mmol)과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 49 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 921.5 [M+H]+.
실시예 164A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00216
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소-프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (80 mg, 0.1 mmol) 및 N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 (28 mg, 0.2 mmol)을 디메틸포름아미드 1 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 ml, 0.3 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (55 mg, 0.15 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 2회 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 11 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 949.5 [M+H]+.
실시예 165A
4-브로모-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3-메틸벤즈아미드
Figure pct00217
4-브로모-3-메틸벤조산 (121.0 g, 562.7 mmol) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (71.3 g, 618.9 mmol)을 처음에 DMF 1.40 l에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (294.0 ml, 1688.0 mmol)과 혼합하였다. 이후에, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (320.9 g, 844.0 mmol)를 조금씩 첨가하고, 이 과정 중에 반응 온도는 얼음으로 냉각시킴으로써 30℃ 미만으로 유지하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물 내로 교반하고, 고체를 흡인으로 여과해내고, 물로 세척하였다. 여전히-습윤한 여과 잔류물을 아세토니트릴 중에 교반하고, 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하였다. 공기 건조 후에, 표제 화합물 157.2 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
실시예 166A
4-브로모-N-(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-3-메틸벤즈아미드
Figure pct00218
4-브로모-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3-메틸벤즈아미드 (157.0 g, 502.9 mmol)를 처음에 디메틸포름아미드 3.14 l에 충전하고, 이미다졸 (65.0 g, 955.4 mmol)과 혼합하고, 펜타플루오로페놀 (17.2 g 93.3 mmol) 및 tert-부틸(클로로)디메틸실란 (106.1 g, 704.0 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 내로 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중에서 교반하고, 고체를 흡인으로 여과해내고, 석유 에테르로 세척하였다. 공기 건조 후에, 표제 화합물 180.2 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+.
실시예 167A
N-(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
Figure pct00219
4-브로모-N-(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-3-메틸벤즈아미드 (202.0 g, 473.7 mmol)를 처음에 아르곤 하에 디옥산 2.02 l에 충전하고, 아세트산칼륨 (139.5 g, 1420.9 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (144.3 g, 568.4 mmol)과 혼합하였다. 이후에, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (11.6 g, 14.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 전환이 완료될 때까지 (LC-MS 반응 모니터링) 90℃에서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 여과 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수집된 여과물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 1.8 l 중에 용해시키고, 실리카 겔 (0.04-0.06 μm) 300 g과 혼합하였다. 혼합물을 흡인으로 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 반복해서 세척하였다. 수집된 여과물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 1.0 l로부터 재결정화하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 162.3 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.57분; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
실시예 168A
메틸 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{4'-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노에이트
Figure pct00220
메틸-4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라니네이트 (300 mg, 0.60 mmol), N-(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (343 mg, 0.72 mmol) 및 탄산나트륨 (192 mg, 1.81 mmol)을 처음에 아르곤 하에 DMF 3.0 ml 및 물 0.5 ml에 충전하였다. 이후에, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드-디클로로메탄 착물 (49 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 10 ml로 희석하고, 1N 염산을 사용하여 산성화시키고, 매회 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수집된 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산-에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 285 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 765 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 8.21-8.09 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 5H), 6.81-6.72 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.47-1.04 (m, 16H), 0.90-0.70 (m, 11H), 0.08-0.03 (m, 6H).
실시예 169A
(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{4'-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로판산
Figure pct00221
메틸 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{4'-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노에이트 (266 mg, 0.35 mmol)를 처음에 THF 2.0 ml에 충전하였다. 이후에, 물 1.0 ml 중 수산화리튬 (42 mg, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 20 ml로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 pH 3-4로 조정하고, 15분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 236 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 751 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 8.13 (d, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.47-1.06 (m, 16H), 0.92-0.73 (m, 11H), 0.06 (s, 6H).
실시예 170A
메틸 3-(5-{4-[(2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{4'-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일)아미노]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 (거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00222
(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-{4'-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로판산 (28.00 g, 37.33 mmol) 및 펜타플루오로페놀 (17.18 g 93.32 mmol)을 처음에 DMF 500 ml에 충전한 다음, 4-디메틸아미노피리딘 (0.46 g, 3.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -18℃로 냉각시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (9.30 g, 48.53 mmol)와 혼합하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 메틸 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 (13.07 g, 41.06 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물 3 l 내로 서서히 교반하고, 침전물을 여과해내고, 물로 세척하였다. 여과 잔류물을 아세토니트릴 250 ml에 녹이고, 45℃에서 15분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 실온에서 여과해내고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 23.00 g (이론치의 59%)을 거울상이성질체 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 1051 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 15.16 (br. s., 1H), 10.39 (s, 1H), 8.19-8.10 (m, 2H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.44-1.09 (m, 18H), 0.87 (s, 11H), 0.06 (s, 6H).
실시예 171A
메틸 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-{4'-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00223
실시예 170A로부터의 거울상이성질체 혼합물 18 g을 거울상이성질체 분리하여 실시예 171A 표제 화합물 (거울상이성질체 1) 6.68 g을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC: Rt = 6.94분; >98% ee.
비광회전: [α] = 39.5° (c = 0.447 g/100 ml, 메탄올, 20℃, 589 nm).
분리 방법 (SFC): 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) OD-I 20 μm 400 mm x 50 mm; 용리액: 65% 이산화탄소, 35% 메탄올; 온도: 20℃; 유량: 400 g/분; 압력: 80 bar; UV 검출: 210 nm.
분석 (SFC): 칼럼: IC-3 5 μm 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 온도: 40℃; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
실시예 172A
메틸 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-{4'-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00224
실시예 170A로부터의 거울상이성질체 혼합물 18 g을 거울상이성질체 분리하여 표제 화합물 실시예 172A (거울상이성질체 2) 6.57 g을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC: Rt = 15.64분; >98% ee.
분리 방법 (SFC): 칼럼: 키랄팩 OD-I 20 μm 400 mm x 50 mm; 용리액: 65% 이산화탄소, 35% 메탄올; 온도: 20℃; 유량: 400 g/분; 압력: 80 bar; UV 검출: 210 nm.
분석 (SFC): 칼럼: IC-3 5 μm 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 70% 이산화탄소, 30% 에탄올; 온도: 40℃; 유량: 3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
실시예 173A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{4'-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00225
메틸 3-{5-[4-({4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라닐}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 (9.9 g, 12.7 mmol) 및 N-(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (9 g, 19 mmol)를 디메틸포름아미드 150 ml 중에 용해시키고, 수성 탄산나트륨 용액 (2M, 32 ml, 63 mmol)과 혼합하고, 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 1 g (1.27 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 수성 탄산나트륨 용액 (2M, 12.6 ml, 25 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 0.1 g (0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에서 교반하고, 묽은 아세트산을 사용하여 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트를 생성물이 침전될 때까지 첨가하였다. 잔류물을 여과해내고, 에틸 아세테이트 및 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.7 g (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 19): Rt = 6.86분; MS (ESIpos): m/z = 1036.5 [M+H]+.
실시예 174A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(히드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00226
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소-프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.12 mmol) 및 (3R,5S)-3-아미노-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로라이드 (24 mg, 0.15 mmol)를 디메틸포름아미드 0.74 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 ml, 0.36 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (69 mg, 0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 22 mg (이론치의 5%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 937.6 [M+H]+.
실시예 175A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00227
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소-프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (253 mg, 0.31 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.61 mmol)를 디메틸포름아미드 2.5 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 ml, 1.2 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (175 mg, 0.46 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 157 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 16): Rt = 13.03분; MS (ESIpos): m/z = 1035.495 [M+H]+.
실시예 176A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(2'-메틸-4'-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]카르바모일}비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00228
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소-프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.12 mmol) 및 1-(1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 (19 mg, 0.15 mmol)을 디메틸포름아미드 1 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 ml, 0.49 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (69 mg, 0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 65 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 17): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 935.445 [M+H]+.
실시예 177A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-({4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-3-히드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00229
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-3-히드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (80 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민 (17 mg, 0.15 mmol)을 디메틸포름아미드 1 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 ml, 0.30 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (56 mg, 0.15 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 57 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 907.5 [M+H]+.
실시예 178A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-({4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-3-히드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00230
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-3-히드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (80 mg, 0.1 mmol) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (17 mg, 0.15 mmol)을 디메틸포름아미드 1 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 ml, 0.3 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (56 mg, 0.15 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 61 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt =1.00분; MS (ESIpos): m/z = 808.5 [M+H]+.
실시예 179A
3-[3-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(3'-플루오로-4'-{[(3R)-2-옥소피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00231
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[5-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-3-플루오로비페닐-4-카르복실산 (135 mg, 0.16 mmol) 및 (3R)-3-아미노피페리딘-2-온 (24 mg, 0.21 mmol)을 디메틸포름아미드 4.6 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.49 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (92 mg, 0.24 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 52 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.91분; MS (ESIpos): m/z = 925.3 [M+H]+.
실시예 180A
3-[3-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{3'-플루오로-4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00232
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[5-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-3-플루오로비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.12 mmol) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (18 mg, 0.16 mmol)을 디메틸포름아미드 3.3 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 ml, 0.36 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (69 mg, 0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 17 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 926.7 [M+H]+.
실시예 181A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{2'-메틸-4'-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00233
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[5-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.12 mmol) 및 N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (18.6 mg, 0.15 mmol)을 디메틸포름아미드 1 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 ml, 0.49 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (69 mg, 0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 26 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 935.5 [M+H]+.
실시예 182A
3-{5-[4-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-({2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00234
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[5-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (110 mg, 0.13 mmol) 및 2-아미노-1-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]에타논 (29.6 mg, 0.16 mmol)을 디메틸포름아미드 1 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.53 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (76 mg, 0.2 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 66.8 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 992.6 [M+H]+.
실시예 183A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00235
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (110 mg, 0.13 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (36.2 mg, 0.16 mmol)를 디메틸포름아미드 1 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.53 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (76 mg, 0.2 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 26 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 1033.7 [M+H]+.
실시예 184A
3-{5-[4-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00236
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.12 mmol) 및 프로판-2-아민 (8.6 mg, 0.15 mmol)을 디메틸포름아미드 1 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 ml, 0.49 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (69 mg, 0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 25 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13): Rt = 3.02분; MS (ESIpos): m/z = 866.5 [M+H]+.
실시예 185A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2',6'-디메톡시-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트
Figure pct00237
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2,6-디메톡시비페닐-4-카르복실산 (300 mg, 60% 순도, 0.25 mmol) 및 4-아미노-N-메틸피페리딘 (56 mg, 0.50 mmol)을 처음에 디메틸포름아미드 4.5 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 ml, 0.74 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (141 mg, 0.37 mmol)와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 물 20 ml로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 산성화시켰다. 이와 같이 하여 수득한 현탁액을 에틸 아세테이트 20 ml로 희석한 다음, 여과하고, 여과 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴/DMSO에 녹이고, 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 68 mg (이론치의 34%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 825 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 10.20 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.80-1.52 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.11 (m, 3H), 0.91-0.76 (m, 2H).
실시예 186A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2,6-디메톡시비페닐-4-카르복실산
Figure pct00238
실시예 4A로부터의 4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (1.00 g, 1.60 mmol), 테트라히드록시디보란 (286 mg, 3.19 mmol) 및 2'-(아자니딜-카파-N-)비페닐-2-일-카파C2][디-(3s,5s,7s)-아다만탄-1-일(부틸)포스포라닐](메탄술포네이토-카파-O-)팔라듐 (116 mg, 0.16 mmol)을 처음에 아르곤 하에 메탄올 12.0 ml에 충전하였다. 이후에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.83 ml, 4.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 1M 수성 인산칼륨 용액 6.38 ml 및 4-브로모-3,5-디메톡시벤조산 (417 mg, 1.60 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 잔류물을 메탄올로 세척하였다. 여과물을 절반 부피로 농축시키고, 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 형성된 고체를 여과해내고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물 (80% 순도) 1.07 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H]+.
실시예 187A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3,5-디플루오로비페닐-4-일}카르보닐)-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00239
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3,5-디플루오로비페닐-4-카르복실산 (70 mg, 0.10 mmol)을 처음에 DMF 1.0 ml에 충전하고, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 ml, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (57 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 매회 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 함께 교반하고, 여과하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 43 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 886 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 16.71 (br. s., 1H), 10.45 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.80-6.71 (m, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.01-2.85 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 5H), 1.32-1.08 (m, 5H), 0.92-0.73 (m, 2H).
실시예 188A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3,5-디플루오로비페닐-4-카르복실산
Figure pct00240
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3,5-디플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (43 mg, 0.06 mmol)를 처음에 THF 1.0 ml에 충전한 다음, 물 0.5 ml 중 수산화리튬 (29 mg, 1.20 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 10 ml로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물로서 표제 화합물 36 mg (90% 순도)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H]+.
실시예 189A
메틸 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3,5-디플루오로비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00241
실시예 4A로부터의 4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (250 mg, 0.40 mmol), 테트라히드록시디보란 (107 mg, 1.20 mmol) 및 2'-(아자니딜-카파-N-)비페닐-2-일-카파C2][디-(3s,5s,7s)-아다만탄-1-일(부틸)포스포라닐](메탄술포네이토-카파-O-)팔라듐 (29 mg, 0.04 mmol)을 처음에 아르곤 하에 메탄올 5.0 ml에 충전하였다. 이후에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 ml, 1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 1M 수성 인산칼륨 용액 1.20 ml 및 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 (100 mg, 0.40 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 10 ml로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 형성된 고체를 여과해내었다. 여과 잔류물을 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 조 생성물 46 mg (90% 순도)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 718 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 16.65 (br. s., 1H), 10.46 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.87-7.75 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.75-1.49 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.09 (m, 3H), 0.91-0.74 (m, 2H).
실시예 190A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-에톡시비페닐-4-일}카르보닐)-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00242
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-에톡시비페닐-4-카르복실산 (70 mg, 0.10 mmol)을 처음에 DMF 2.7 ml에 충전하고, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (107 mg, 0.53 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 ml, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (152 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 매회 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 함께 교반하고, 여과하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 70 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 894 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 16.71 (br. s., 1H), 10.44 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.35 (d, 3H), 6.83-6.70 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.14-3.86 (m, 5H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.99-2.69 (m, 6H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.74-1.54 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.31-1.10 (m, 6H), 0.91-0.74 (m, 2H).
실시예 191A
3-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
Figure pct00243
4-브로모-3-에톡시벤조산 (1.00 g, 4.80 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.55 g, 6.12 mmol) 및 아세트산칼륨 1.20 g (12.24 mmol)을 처음에 아르곤 하에 디옥산 14.0 ml에 충전하였다. 이후에, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (333 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가로 0.05 당량의 촉매를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수집된 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 20:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 조 생성물로서 표제 화합물 1.74 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.19분; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]+.
실시예 192A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-에톡시비페닐-4-카르복실산
Figure pct00244
3-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (80% 순도, 204 mg, 0.56 mmol), 실시예 4A로부터의 4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (250 mg, 0.40 mmol), 및 탄산나트륨 169 mg (1.60 mmol)을 처음에 아르곤 하에 DMF 3.0 ml 및 물 0.3 ml의 혼합물에 충전하였다. 이후에, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (25 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 내 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 10 ml로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 매회 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 조 생성물로서 표제 화합물 43 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 712 [M+H]+.
실시예 193A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00245
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산 (80% 순도, 190 mg, 0.21 mmol)을 처음에 DMF 2.7 ml에 충전하고, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (83 mg, 0.41 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 ml, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (118 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2일 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/DMSO로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 침전된 고체를 여과해내고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 138 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 919 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 10.46 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04-7.91 (m, 4H), 7.82 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.00-3.81 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.01-2.83 (m, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.34-1.08 (m, 5H), 0.90-0.74 (m, 2H).
실시예 194A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복실산
Figure pct00246
4-(디히드록시보릴)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (523 mg, 2.23 mmol), 실시예 4A로부터의 4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (1.00 g, 1.60 mmol), 및 탄산나트륨 507 mg (4.79 mmol)을 처음에 아르곤 하에 DMF 1.5 ml 및 물 0.2 ml의 혼합물에 충전하였다. 이후에, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (98 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 내 130℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 20 ml로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 침전된 고체를 여과해내고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액 각각 20 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 부분적으로 농축시키고, 형성된 침전물을 여과해내었다. 여과 잔류물을 에틸 아세테이트 10 ml로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물로서 표제 화합물 387 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 736 [M+H]+.
실시예 195A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-플루오로-2-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00247
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-플루오로-2-메톡시비페닐-4-카르복실산 (130 mg, 0.18 mmol)을 처음에 DMF 3.9 ml에 충전하고, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (73 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 ml, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (104 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/DMSO로 희석하고, 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 34 mg (이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 899 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 10.42 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.47-7.36 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.01-3.82 (m, 3H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.74-1.49 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.06 (m, 4H), 0.90-0.73 (m, 2H).
실시예 196A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-플루오로-2-메톡시비페닐-4-카르복실산
Figure pct00248
4-(디히드록시보릴)-2-플루오로-3-메톡시벤조산 (24 mg, 0.11 mmol), 실시예 4A로부터의 4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (50 mg, 0.08 mmol), 및 탄산나트륨 25 mg (0.24 mmol)을 처음에 아르곤 하에 DMF 1.0 ml 및 물 0.3 ml의 혼합물에 충전하였다. 이후에, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (6 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 내 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 20 ml로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 침전된 고체를 여과해내고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물로서 표제 화합물 46 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.95분; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+.
실시예 197A
4-(디히드록시보릴)-2-플루오로-3-메톡시벤조산
Figure pct00249
4-브로모-2-플루오로-3-메톡시벤조산 (100 mg, 0.42 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (153 mg, 0.60 mmol) 및 아세트산칼륨 118 mg (1.21 mmol)을 처음에 아르곤 하에 디옥산 2.5 ml에 충전하였다. 이후에, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (16 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/물 (1:1)에 녹이고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 조 생성물로서 표제 화합물 21 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 215 [M+H]+.
실시예 198A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-클로로비페닐-4-일}카르보닐)-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00250
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-클로로비페닐-4-카르복실산 (90% 순도, 200 mg, 0.26 mmol)을 처음에 DMF 4.1 ml에 충전하고, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (103 mg, 0.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 ml, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (146 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과해내었다. 여과 잔류물을 물 20 ml 및 메틸 tert-부틸 에테르 10 ml로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 120 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 885 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 16.72 (br. s., 1H), 10.46 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, 3H), 7.50-7.37 (m, 3H), 6.82-6.72 (m, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.00-3.79 (m, 3H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.76-1.49 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.09 (m, 4H), 0.91-0.74 (m, 2H).
실시예 199A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-클로로비페닐-4-카르복실산
Figure pct00251
2-클로로-4-(디히드록시보릴)벤조산 (448 mg, 2.23 mmol), 실시예 4A로부터의 4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (1.00 g, 1.60 mmol), 및 탄산나트륨 507 mg (4.79 mmol)을 처음에 아르곤 하에 DMF 15.0 ml 및 물 2.0 ml의 혼합물에 충전하였다. 이후에, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (98 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 내 130℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 20 ml로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 침전된 고체를 여과해내고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 고체를 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 조 생성물로서 표제 화합물 365 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+.
실시예 200A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2,3-디메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00252
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2,3-디메틸비페닐-4-카르복실산 (160 mg, 0.23 mmol)을 처음에 DMF 3.2 ml에 충전하고, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (92 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 ml, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (131 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 2.0 ml로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 115 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 879 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 16.72 (br. s., 1H), 10.40 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.00-3.83 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 3H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.36-1.05 (m, 5H), 0.90-0.75 (m, 2H).
실시예 201A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2,3-디메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00253
2,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (617 mg, 2.23 mmol), 실시예 4A로부터의 4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (1.00 g, 1.60 mmol), 및 탄산나트륨 507 mg (4.79 mmol)을 처음에 아르곤 하에 DMF 20.0 ml 및 물 2.0 ml의 혼합물에 충전하였다. 이후에, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (98 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 내 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 20 ml로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 매회 40 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수집된 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액 20 ml로 각각 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)와 함께 교반하고, 고체를 여과해내고, 건조시키고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 부분적으로 농축시키고, 침전된 고체를 여과해내고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물로서 표제 화합물 270 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 696 [M+H]+.
실시예 202A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00254
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-3-메틸비페닐-4-카르복실산 (175 mg, 0.24 mmol)을 처음에 DMF 3.4 ml에 충전하고, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (98 mg, 0.49 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 ml, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (140 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 2.0 ml로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 부분적으로 농축시키고, 형성된 침전물을 여과해내고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 120 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 899 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 16.70 (br. s., 1H), 10.42 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.81-4.69 (m, 1H), 4.01-3.82 (m, 3H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.01-2.82 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.06 (m, 3H), 0.91-0.72 (m, 2H).
실시예 203A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-클로로-3'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트
Figure pct00255
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-3-메틸비페닐-4-카르복실산 (55 mg, 0.08 mmol)을 처음에 DMF 1.0 ml에 충전하고, 1-메틸피페리딘-4-아민 (18 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 ml, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (44 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 2일 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 2.0 ml로 희석하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 31 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 813 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 10.23 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 5H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.19 (m, 3H), 1.19-1.08 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 2H).
실시예 204A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-3-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00256
3-클로로-4-(디히드록시보릴)-2-메틸벤조산 (48 mg, 0.22 mmol), 실시예 4A로부터의 4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-L-페닐알라닌아미드 (100 mg, 0.16 mmol), 및 탄산나트륨 51 mg (0.48 mmol)을 처음에 아르곤 하에 DMF 1.0 ml 및 물 0.2 ml의 혼합물에 충전하였다. 이후에, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (12 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 내 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 10 ml로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 매회 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수집된 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 함께 교반하고, 고체를 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물로서 표제 화합물 60 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 714 [M-H]-.
실시예 205A
tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-[(4-{3-[3-(디메틸아미노)-1,1,2,2-테트라플루오로-3-옥소프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}페닐)아미노]-3-옥소프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00257
(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 (100 mg, 0.14 mmol) 및 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로-N,N-디메틸-프로판아미드 (55 mg, 0.17 mmol)를 피리딘 0.5 ml 중에 용해시키고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50%, 0.33 ml, 0.56 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 묽은 수성 염화암모늄 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 반복해서 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용해시키고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 83 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 1034.6 [M+H]+.
실시예 206A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-3-({4-[3-(3-아미노-1,1,2,2-테트라플루오로-3-옥소프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00258
(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 (100 mg, 0.14 mmol) 및 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판아미드 (50 mg, 0.17 mmol)를 피리딘 0.5 ml 중에 용해시키고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50%, 0.33 ml, 0.56 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 묽은 수성 염화암모늄 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 반복해서 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 24 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 1006.2 [M+H]+.
실시예 207A
tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-[(4-{3-[1,1,2,2-테트라플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}페닐)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00259
(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 (100 mg, 0.14 mmol) 및 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로-N-메틸프로판아미드 (53 mg, 0.17 mmol)를 피리딘 0.5 ml 중에 용해시키고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50%, 0.33 ml, 0.56 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 묽은 수성 염화암모늄 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 반복해서 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 42 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 1020.6 [M+H]+.
실시예 208A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00260
(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 (100 mg, 0.14 mmol) 및 메틸 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 (53 mg, 0.17 mmol)를 피리딘 1 ml 중에 용해시키고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (디메틸포름아미드 중 50%, 0.33 ml, 0.56 mmol)와 혼합하고, 85℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 20 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 17): Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 1021.5 [M+H]+.
실시예 209A
메틸 2,2,3,3-테트라플루오로-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트
Figure pct00261
2,2,3,3-테트라플루오로-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판산 (30.3 g, 90.8 mmol)을 메탄올 (500 ml) 중에 용해시키고, 진한 황산 (3 ml)과 혼합하였다. 혼합물을 65℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 진한 황산 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 22시간 동안 다시 한번 교반하였다. 탄산수소나트륨을 실온에서 첨가하여 pH = 7을 만들고, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 및 디에틸 에테르 중에서 교반한 다음, 여과하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 31.6 g (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 349.1 [M+H]+.
실시예 210A
메틸 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트
Figure pct00262
메틸 2,2,3,3-테트라플루오로-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트 (24.0 g, 68.9 mmol)를 처음에 아르곤 분위기 하에 THF (370 ml)에 충전하고 팔라듐/목탄 (10%, 50% 물-습윤)과 혼합하였다. 수소화를 수소 (1 bar)로 실온에서 18시간 동안 수행하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 디클로로메탄/메탄올 9:1로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 21.7 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 319.1 [M+H]+.
실시예 211A
3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로-N,N-디메틸프로판아미드
Figure pct00263
메틸 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 (1.0 g, 3.1 mmol)를 처음에 아르곤 분위기 하에 THF (10 ml)에 충전하고 디메틸아민 (2.4 ml, 4.7 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 디메틸아민 (2.4 ml, 4.7 mmol)을 다시 한번 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용해시키고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 728 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 332.1 [M+H]+.
실시예 212A
3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판아미드
Figure pct00264
메틸 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 (1.0 g, 3.1 mmol)를 처음에 아르곤 분위기 하에 THF (10 ml)에 충전하고 암모니아 (에탄올 중 1M, 2.4 ml, 4.7 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 암모니아 (에탄올 중 1M, 2.4 ml, 4.7 mmol)를 다시 한번 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴로 반복해서 공증발시켰다. 이어서, 잔류물을 약간의 물/아세토니트릴과 혼합하였다. 고체를 흡인으로 여과해내고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 549 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 304.1 [M+H]+.
실시예 213A
3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로-N-메틸프로판아미드
Figure pct00265
메틸 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 (1.0 g, 3.1 mmol)을 처음에 아르곤 분위기 하에 THF (10 ml)에 충전하고 메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2M, 2.4 ml, 4.7 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2M, 2.4 ml, 4.7 mmol)을 다시 한번 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 약간의 물/아세토니트릴과 혼합하였다. 고체를 흡인으로 여과해내고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 412 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 318.1 [M+H]+.
실시예 214A
2,2,3,3-테트라플루오로-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판산
Figure pct00266
4-니트로벤젠카르복스이미도히드라지드 (1.22 g, 6.8 mmol)를 디클로로메탄 50 ml 중에 용해시키고, 3,3,4,4-테트라플루오로디히드로푸란-2,5-디온 (3.5 g, 20.3 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하고, 아세토니트릴 50 ml와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물로서 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.72분; MS (ESIneg): m/z = 333.1 [M-H]-.
실시예 215A
3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00267
2,2,3,3-테트라플루오로-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판산 (2.3 g, 69 mmol)을 메탄올 115 ml 중에 용해시키고, 포름산암모늄 (1.74 g, 27.5 mmol) 및 팔라듐/목탄 (10%, 732 mg, 0.7 mmol)과 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 조 생성물로서 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.45분; MS (ESIpos): m/z = 305.0 [M+H]+.
실시예 216A
3-{5-[4-({4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라닐}아미노)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00268
에틸 아세테이트 (125 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (1 g, 2.1 mmol) 및 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (1.38 g, 23 mmol, 50% 순도)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 ml, 6.2 mmol)과 혼합하였다. 이후에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (에틸 아세테이트 중 50%, 3.66 ml, 6.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 상을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.74 g (정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.71분; MS (ESIneg): m/z = 767 [M-H]-.
실시예 217A
4-브로모-N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00269
디메틸포름아미드 15 ml 중 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조산 1.0 g (3.7 mmol) 및 N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 700 mg (3.7 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 2.6 ml (14.8 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 2.8 g (7.4 mmol)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (2x 래보마틱 HD-3000 펌프, 래보마틱 AS-3000, 크나우어(Knauer) DAD 2600, 래보마틱 래보콜 배리오 4000 플러스; 엑스브리지(Xbridge) C18 5μm 150 mm x 50 mm; 용리액 A: 물 + 0.2% 암모니아 용액 (32%), 용리액 B: 메탄올; 구배: 0 - 12분 50-90% B; 유량: 150 ml/분)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 660 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 395.3 [M+H]+.
실시예 218A
N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00270
4-브로모-N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (120 mg, 0.3 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보란 (116 mg, 0.46 mmol)을 DMSO 1.5 ml 중에 용해시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (12.5 mg, 0.015 mmol) 및 아세트산칼륨 (90 mg, 0.9 mmol)과 혼합하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 조 생성물로서 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 662.5 [M+H]+.
실시예 219A
3-{5-[4-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00271
3-{5-[4-({4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라닐}아미노)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (150 mg, 0.19 mmol) 및 N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (128 mg, 0.3 mmol)를 DMSO 1.5 ml 중에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (22 mg, 0.019 mmol), 탄산나트륨 (62 mg, 0.58 mmol) 및 물 (0.3 ml)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터) 내 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 8)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 32 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 1003.9 [M+H]+.
실시예 220A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-(2'-메틸-4'-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소-1-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure pct00272
4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-카르복실산 200 mg (0.30 mmol) 및 S-2,2,2-트리플루오로-1-(메틸)에틸아민 히드로클로라이드 89 mg (0.6 mmol)을 DMF 3 ml 중에 용해시키고, N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 227 mg (0.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.2 ml (1.2 mmol)와 혼합하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 침전된 고체를 여과해내고, 고진공 하에 건조시키고, 조 생성물로서 추가로 전환시켰다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 765.4 [M+H]+.
실시예 221A
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-메톡시-3-옥소프로필]-2-클로로비페닐-4-카르복실산
Figure pct00273
메틸 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라니네이트 (2.5 g, 5.0 mmol) 및 2-클로로-4-카르복시페닐보론산 (1.51 g, 7.5 mmol)을 디메틸 술폭시드 30 ml 중에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (578 mg, 0.5 mmol), 탄산나트륨 (1.6 g, 15.1 mmol) 및 물 (7.6 ml, 0.42 mol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터) 내 110℃에서 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 시스템: 2x 래보마틱 HD-3000 펌프, 래보마틱 AS-3000, 크나우어 DAD 2600, 래보마틱 래보콜 배리오 4000 플러스; 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 150 mm x 50 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 2.9-10분 45-55% B; 유량: 150 ml/분)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.0 g (이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.23분; MS (ESIneg): m/z = 571.4 [M-H]-.
실시예 222A
메틸 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[2'-클로로-4'-(이소프로필카르바모일)비페닐-4-일]프로파노에이트
Figure pct00274
디메틸포름아미드 12 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-메톡시-3-옥소프로필]-2-클로로비페닐-4-카르복실산 750 mg (1.3 mmol) 및 이소프로필아민 234 mg (3.9 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.9 ml (5.2 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 1.5 g (3.9 mmol)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 침전물을 여과해내고, 동결건조를 통해 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 643 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 614.4 [M+H]+.
실시예 223A
(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[2'-클로로-4'-(이소프로필카르바모일)비페닐-4-일]프로판산
Figure pct00275
메틸 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[2'-클로로-4'-(이소프로필카르바모일)비페닐-4-일]프로파노에이트 (643 mg, 1.05 mmol)를 테트라히드로푸란 15 ml 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1N 수산화나트륨 용액 (2.62 ml, 2.62 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란을 증류해내었다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, pH 4로 조정하고, 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 523 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 600.5 [M+H]+.
실시예 224A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[2'-클로로-4'-(이소프로필카르바모일)비페닐-4-일]-1-[(4-플루오로-1H-인다졸-6-일)아미노]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure pct00276
에틸 아세테이트 (2 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-[2'-클로로-4'-(이소프로필카르바모일)비페닐-4-일]프로판산 (100 mg, 0.17 mmol) 및 4-플루오로-1H-인다졸-6-아민 (28 mg, 0.18 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 ml, 0.5 mmol)과 혼합하였다. 이후에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (에틸 아세테이트 중 50%, 0.3 ml, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 침전물을 흡인으로 여과해내고, 동결건조를 통해 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 20 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 733.5 [M+H]+.
실시예 225A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure pct00277
에틸 아세테이트 (3 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (150 mg, 0.26 mmol) 및 6-아미노-1,2-디히드로-3H-인다졸-3-온 (53 mg, 0.28 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 ml, 0.77 mmol)과 혼합하였다. 이후에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (에틸 아세테이트 중 50%, 0.46 ml, 0.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 침전물을 흡인으로 여과해내고, 동결건조를 통해 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 102 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 711.5 [M+H]+.
실시예 226A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-클로로-4'-[(1-시클로프로필에틸)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00278
디메틸포름아미드 2 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-카르복실산 150 mg (0.21 mmol) 및 1-시클로프로필에탄아민 37 mg (0.43 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.15 ml (0.85 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 244 mg (0.64 mmol)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 침전물을 여과해내고, 동결건조를 통해 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 140 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 769.5 [M+H]+.
실시예 227A
4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-2-클로로비페닐-4-카르복실산
Figure pct00279
4-브로모-N-알파-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-L-페닐알라닌아미드 (1.0 g, 1.63 mmol) 및 2-클로로-4-카르복시페닐보론산 (504 mg, 2.44 mmol)을 디메틸 술폭시드 13 ml 중에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (188 mg, 0.16 mmol), 탄산나트륨 (517 mg, 4.9 mmol) 및 물 (2.4 ml, 136 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터) 내 110℃에서 90분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 시스템: 2x 래보마틱 HD-3000 펌프, 래보마틱 AS-3000, 크나우어 DAD 2600, 래보마틱 래보콜 배리오 4000 플러스; 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 150 mm x 50 mm; 용리액 A: 물 + 0.2% 암모니아 용액 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 2.5-7.8분 21-27% B; 유량: 150 ml/분)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 524 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 690.5 [M+H]+.
실시예 228A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[2'-클로로-4'-(이소프로필카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure pct00280
디메틸포름아미드 2 ml 중 4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아미노]프로필}-2-클로로비페닐-4-카르복실산 150 mg (0.22 mmol) 및 이소프로필아민 39 mg (0.65 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.15 ml (0.85 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 248 mg (0.65 mmol)과 혼합하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 침전물을 여과해내고, 동결건조를 통해 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 154 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 731.5 [M+H]+.
실시예 229A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00281
디메틸포름아미드 3.5 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 250 mg (0.37 mmol) 및 시클로부탄아민 52.2 mg (0.73 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.25 ml (1.5 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 418 mg (1.1 mmol)과 혼합하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 32 mg (이론치의 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 735.7 [M+H]+.
실시예 230A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(1-히드록시프로판-2-일)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00282
디메틸포름아미드 2 ml 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 200 mg (0.18 mmol, 60% 순도) 및 2-아미노프로판-1-올 26 mg (0.35 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 0.09 ml (0.52 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 134 mg (0.35 mmol)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 30 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 739.8 [M+H]+.
실시예 231A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-[(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]-메틸}카르바메이트
Figure pct00283
에틸 아세테이트 (2.5 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (100 mg, 0.172 mmol)의 현탁액을 5-아미노-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (31 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.52 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (DMF 중 50%, 0.3 ml, 0.52 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 80℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (1 ml)와 혼합하고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 57.3 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIneg): m/z = 723 [M-H]-.
실시예 232A
4-브로모-N-이소프로필-3-메틸벤즈아미드
Figure pct00284
DMF (255 ml) 중 4-브로모-3-메틸벤조산 (25.45 g, 118.3 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (3.6 ml, 20.5 mmol) 및 이소프로필아민 (11.2 ml, 130.2 mmol)과 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, HATU (54 g, 142 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가한 다음, 10분 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과해내었다. 고체를 물로 2회 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 31.5 g (정량적)을 추가의 전환을 위한 충분한 순도로 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
실시예 233A
메틸 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노에이트
Figure pct00285
4-브로모-N-이소프로필-3-메틸벤즈아미드 (26 g, 101.5 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (30.93 g, 121.8 mmol)을 처음에 아르곤 하에 1,4-디옥산 (520 ml)에 충전한 다음, 아세트산칼륨 (29.89 g, 304.5 mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 (2.49 g, 3.05 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 교반하고, 전환을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 이후에, 혼합물을 냉각시키고, 메틸 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라니네이트 (50.49 g, 101.5 mmol) 및 2N 수성 탄산나트륨 용액 (150 ml)과 혼합한 다음, 80-85℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시켰다. 그 후, 혼합물을 규조토를 통한 흡인으로 여과하고, 1,4-디옥산으로 세척하였다. 여과물을 물 내로 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 약간의 디클로로메탄/메탄올 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 (2:1), 이어서 디클로로메탄/메탄올 (9:1에서 1:1))에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 수집하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반한 다음, 흡인으로 여과하고, 아세토니트릴로 충분히 세척하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 21.0 g (이론치의 35%)을 수득하였다. 세척 용액을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 아세토니트릴과 함께 교반하고, 흡인으로 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 추가의 21.1 g (이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13): Rt = 3.48분; MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]+.
실시예 234A
(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산
Figure pct00286
메틸 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노에이트 (47.75 g, 80.42 mmol)를 테트라히드로푸란 (750 ml) 중에 용해시키고, 물 (250 ml) 중 수산화리튬 1수화물 (5.06 g, 120.63 mmol)의 용액과 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1 l)에 첨가하고, 1N 염산을 사용하여 약간 산성화시켰다 (pH 4-5). 고체 염화암모늄을 이 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3회, 500 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상 40℃ (수조 온도)에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 흡인으로 여과해내고, 디에틸 에테르/메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물 (2:1)로 세척한 다음, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 약간의 디클로로메탄/메탄올 중에 용해시고, 실리카 겔에 적용한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 (10:1에서 5:1))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 28.83 g (이론치의 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.81 (m, 2 H), 1.07 - 1.15 (m, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.24 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 2.04 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 12.72 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+.
실시예 235A
4-브로모-N-시클로부틸-3-메틸벤즈아미드
Figure pct00287
DMF (60 ml) 중 4-브로모-3-메틸벤조산 (2.0 g, 9.3 mmol) 및 시클로부틸아민 (0.87 ml, 10.2 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (3.6 ml, 20.5 mmol)과 혼합하고, 여기에 DMF (30 ml) 중 HATU (4.24 g, 11.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다 (약 16시간). 용매를 고진공 하에 제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 교반하고, 흡인으로 여과하였다. 잔류물을 물로 충분히 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.35 g (이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.15분; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+.
실시예 236A
N-시클로부틸-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
Figure pct00288
톨루엔 (52 ml) 중 4-브로모-N-시클로부틸-3-메틸벤즈아미드 (2.35 g, 8.76 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (2.45 g, 9.64 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.72 g, 17.53 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기시킨 다음, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 (358 mg, 0.44 mmol)과 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.76 g (정량적)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
실시예 237A
(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산
Figure pct00289
1,2-디메톡시에탄 (51 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]-L-페닐알라닌 (3.02 g, 6.25 mmol) 및 N-시클로부틸-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (2.76 g, 8.76 mmol)의 용액에 에탄올 (21 ml), 2N 수성 탄산나트륨 용액 (6.25 ml, 12.5 mmol) 및 [1,1-비스-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 (255.4 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 100℃)에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 10% 수성 시트르산 용액으로 2회, 물로 1회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.21 g (이론치의 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.68 - 0.90 (m, 2 H), 1.23 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.57 - 1.75 (m, 5 H), 1.98 - 2.13 (m, 3 H), 2.15 - 2.24 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 4.33 - 4.58 (m, 2 H), 6.70 - 6.86 (m, 1 H), 7.16 - 7.36 (m, 5 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 12.68 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIneg): m/z = 590 [M-H]-.
실시예 238A
메틸 4'-[(2S)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일아미노)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
Figure pct00290
에틸 아세테이트 (40 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(메톡시카르보닐)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (1.5 g, 2.71 mmol)의 현탁액을 tert-부틸 5-아미노-1H-벤조트리아졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 6-아미노-1H-벤조트리아졸-1-카르복실레이트 (699 mg, 2.99 mmol, 위치이성질체 혼합물 (2:1)) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.42 ml, 8.14 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (DMF 중 50%, 0.3 ml, 0.52 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 80℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 첨가한 다음, 물로 2회, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 236.4 mg (이론치의 13%) 및 추가로 벤조트리아졸-Boc 보호기 (위치이성질체 혼합물로서 tert-부틸 5-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(메톡시카르보닐)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-벤조트리아졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 6-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(메톡시카르보닐)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-벤조트리아졸-1-카르복실레이트)를 갖는 표제 화합물 834.6 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIneg): m/z = 667 [M-H]-.
실시예 239A
4'-[(2S)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일아미노)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산
Figure pct00291
메틸 4'-[(2S)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일아미노)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (228 mg, 0.34 mmol)를 테트라히드로푸란/물 3/1 (8.6 ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물 (143.1 mg, 3.41 mmol)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산을 사용하여 pH 5-6으로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 137.8 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.94분; MS (ESIneg): m/z = 653 [M-H]-.
실시예 240A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-(1H-벤조트리아졸-5-일아미노)-3-[4'-(시클로프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure pct00292
DMF (1 ml) 중 4'-[(2S)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일아미노)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (70 mg, 0.11 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.015 ml, 0.21 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (0.06 ml, 0.32 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다 (약 16시간). 잔류물을 물/아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터로 여과한 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 49.4 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 13): Rt = 3.00분; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H]-.
실시예 241A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-(1H-벤즈이미다졸-6-일아미노)-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure pct00293
에틸 아세테이트 (2.5 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (100 mg, 0.172 mmol)의 현탁액을 1H-벤즈이미다졸-6-아민 (25.3 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.52 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (DMF 중 50%, 0.3 ml, 0.52 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 80℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (1 ml)와 혼합하고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 69.8 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIneg): m/z = 693 [M-H]-.
실시예 242A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(2-옥소피페리딘-3-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00294
에틸 아세테이트 (2.5 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.153 mmol)의 현탁액을 3-아미노피페리딘-2-온 (19.2 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 ml, 0.46 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (DMF 중 50%, 0.27 ml, 0.46 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 80℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF (1 ml)와 혼합하고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 약간의 물 및 아세토니트릴과 혼합하고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 49.1 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIneg): m/z = 748 [M-H]-.
실시예 243A
N4,N4,2,2-테트라메틸시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
Figure pct00295
0℃에서 디클로로메탄 (20 ml) 중 벤질 (2,2-디메틸-4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (3.0 g, 10.9 mmol)의 용액을 THF 중 2M 디메틸아민 용액 (10.9 ml, 21.8 mmol)과 혼합하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.46 g, 16.4 mmol)와 조금씩 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 여기에 냉수를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3회, 250 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 벤질 [4-(디메틸아미노)-2,2-디메틸시클로헥실]카르바메이트 2.5 g (이론치의 73%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (30 ml) 중 벤질 [4-(디메틸아미노)-2,2-디메틸시클로헥실]카르바메이트 (3.0 g, 9.87 mmol)의 용액을 팔라듐/목탄 (10%, 1.5 g)과 혼합하고, 60 psi 하에 18시간의 과정에 걸쳐 수소화하였다. 이후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 수득한 N4,N4,2,2-테트라메틸시클로헥산-1,4-디아민 1.2 g (이론치의 75%)을 디에틸 에테르 (5 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 2M 히드로클로라이드 용액 (5 ml)과 혼합하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 (트랜스/시스 혼합물, 약 3:1) 1.1 g (이론치의 75%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 - 1.11 (m, 6 H), 1.43 - 1.68 (m, 2 H), 1.78 - 2.10 (m, 4 H), 2.61 - 2.74 (m, 6 H), 2.83 - 3.02 (m, 1 H), 3.34 - 3.47 (m, 1 H), 7.99 - 8.57 (m, 3 H), 10.40 - 10.89 (m, 1 H).
실시예 244A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)-2,2-디메틸시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00296
DMF (1 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (90 mg, 0.13 mmol) 및 N4,N4,2,2-테트라메틸시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드 (64.2 mg, 0.26 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (0.12 ml, 0.66 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (75.3 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 45.3 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIneg): m/z = 832 [M-H]-.
실시예 245A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-(2'-메틸-4'-{[(3R)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00297
THF (5 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.15 mmol) 및 (3R)-3-아미노피롤리딘-2-온 (18.3 mg, 0.18 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (0.03 ml, 0.18 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (70 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 물/아세토니트릴 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 93 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.91분; MS (ESIneg): m/z = 734 [M-H]-.
실시예 246A
N-벤질-N-메틸시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드
Figure pct00298
1,2-디클로로에탄 (12.5 ml) 중 tert-부틸 (4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (750 mg, 3.52 mmol) 및 N-메틸-1-페닐메탄아민 (426 mg, 3.52 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.04 g, 4.92 mmol) 및 아세트산 (0.2 ml, 3.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 약간의 1N 수성 수산화나트륨 용액과 혼합하고, 물에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 tert-부틸 {4-[벤질(메틸)아미노]시클로헥실}카르바메이트 1.087 g (이론치의 95%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. 디옥산 (30 ml) 중 tert-부틸 {4-[벤질(메틸)아미노]시클로헥실}카르바메이트 (1.044 g, 3.28 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (8.2 ml, 32.8 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 953 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 12): Rt = 1.94분; MS (ESIpos): m/z = 218 [M+H-2HCl]+.
실시예 247A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[벤질(메틸)아미노]시클로헥실}카르바모일)-2'-메틸-비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트
Figure pct00299
DMF (2 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (200 mg, 0.29 mmol) 및 N-벤질-N-메틸시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드 (170 mg, 0.59 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (0.26 ml, 1.47 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (167 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 물/아세토니트릴 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 131.4 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 18): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 882 [M+H]+.
실시예 248A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(2'-메틸-4'-{[4-(메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트
Figure pct00300
에틸 아세테이트 (2 ml) 및 메탄올 (2 ml) 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[벤질(메틸)아미노]시클로헥실}-카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 (82.5 mg, 0.094 mmol) 및 팔라듐/목탄 (10%, 20 mg, 0.019 mmol)의 현탁액을 12시간의 과정에 걸쳐 표준 압력 하에 실온에서 수소화하였다. 용액을 약간의 메탄올로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 64.9 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIneg): m/z = 790 [M-H]-.
실시예 249A
4-{5-[4-({4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라닐}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산
Figure pct00301
DMF (15 ml) 중 4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라닌 (1.02 g, 2.12 mmol) 및 4-[5-(4-아미노페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산 히드로클로라이드 (1.81 g, 4.24 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (1.84 ml, 10.59 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (1.21 g, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시켰다. 용액을 약간의 아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 556 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 (m, 2 H), 1.08 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.75 (m, 3 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.80 - 2.89 (m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.77 (d, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 15.15 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 821 [M+H]+.
실시예 250A
N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
Figure pct00302
DMF (17 ml) 중 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (500 mg, 1.91 mmol) 및 N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 (380 mg, 2.67 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (1.0 ml, 5.72 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (1.45 g, 3.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시켰다. 용액을 약간의 아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 380 mg (이론치의 52%) (보론산으로서 약 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 18): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
실시예 251A
4-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산
Figure pct00303
1,2-디메톡시에탄 (1 ml) 중 4-{5-[4-({4-브로모-N-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]-L-페닐알라닐}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산 (100 mg, 0.122 mmol) 및 N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (66 mg, 0.171 mmol)의 용액에 에탄올 (0.4 ml), 2N 수성 탄산나트륨 용액 (0.12 ml, 0.24 mmol) 및 [1,1-비스-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 (5 mg, 0.006 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 100℃)에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO/물/아세토니트릴 (약 5 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 12 mg (이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 999 [M+H]+.
실시예 252A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}-카르보닐)아미노]-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00304
DMF (1.5 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.15 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (67 mg, 0.29 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (0.05 ml, 0.29 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (67 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 80 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIneg): m/z = 890 [M-H]-.
실시예 253A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[에틸(메틸)아미노]시클로헥실}카르바모일)-2'-메틸-비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00305
DMF (1 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.15 mmol) 및 N-에틸-N-메틸시클로헥산-1,4-디아민 디히드로클로라이드 (67 mg, 0.29 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (0.13 ml, 0.733 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (84 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 59.1 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIneg): m/z = 818 [M-H]-.
실시예 254A
메틸 5-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)-아미노]-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00306
DMF (1.5 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.15 mmol) 및 메틸 5-아미노-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (51 mg, 0.29 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (0.05 ml, 0.29 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (67 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 추가의 메틸 5-아미노-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (25 mg, 0.15 mmol) 및 HATU (28 mg, 0.073 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 40 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIneg): m/z = 890 [M-H]-.
실시예 255A
tert-부틸 4-{2-[(4-니트로페닐)카르보노이미도일]히드라지노}-4-옥소부타노에이트
Figure pct00307
THF (35 ml) 중 4-니트로벤젠카르복스이미도히드라지드 히드로클로라이드 (1.7 g, 9.57 mmol) 및 4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (1.67 g, 9.57 mmol)의 용액을 HATU (67 mg, 0.18 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.47 g (이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.62분; MS (ESIneg): m/z = 335 [M-H]-.
실시예 256A
tert-부틸 3-[5-(4-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트
Figure pct00308
1-메틸피롤리딘 (15 ml) 중 tert-부틸 4-{2-[(4-니트로페닐)카르보노이미도일]히드라지노}-4-옥소부타노에이트 (1.46 g, 4.34 mmol)의 용액을 120℃에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하고, 고체를 흡인으로 여과해내고, 약간의 메탄올로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 657 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.95분; MS (ESIneg): m/z = 317 [M-H]-.
실시예 257A
tert-부틸 3-[5-(4-아미노페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트
Figure pct00309
에탄올 (20 ml) 중 tert-부틸 3-[5-(4-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트 (622 mg, 1.95 mmol) 및 염화주석(II) 수화물 (1.76 g, 7.82 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부은 다음, 탄산나트륨을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 537.7 mg (이론치의 93%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 287 [M-H]-.
실시예 258A
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-({4-[5-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00310
DMF (2 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로판산 (100 mg, 0.14 mmol) 및 tert-부틸 3-[5-(4-아미노페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트 (80 mg, 0.28 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (0.07 ml, 0.42 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (79 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 73 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIneg): m/z = 989 [M-H]-.
실시예 259A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00311
DMF (1 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-({4-[5-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}-아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (80 mg, 0.097 mmol) 및 tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (36 mg, 0.19 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (0.05 ml, 0.29 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (55 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 61.9 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIneg): m/z = 991 [M-H]-.
실시예 260A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00312
DMF (1 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-({4-[5-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}-아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (80 mg, 0.097 mmol) 및 tert-부틸 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (38 mg, 0.19 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (0.05 ml, 0.29 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (55 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 61.9 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 1003 [M-H]-.
실시예 261A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{2'-메틸-4'-[(2-옥소피페리딘-3-일)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00313
DMF (1 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-({4-[5-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}-아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (80 mg, 0.097 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2-온 (22 mg, 0.19 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필아민 (0.05 ml, 0.29 mmol)과 혼합하고, 여기에 HATU (55 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 61.9 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIneg): m/z = 919 [M-H]-.
실시예 262A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-[(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아미노]-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}-카르바메이트
Figure pct00314
에틸 아세테이트 (2.5 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (100 mg, 0.172 mmol)의 현탁액을 5-아미노-7-클로로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (35 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.52 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (DMF 중 50%, 0.3 ml, 0.52 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 80℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (1 ml)와 혼합하고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 28.8 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIneg): m/z = 744 [M-H]-.
실시예 263A
tert-부틸 3-{5-[4-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}프로파노에이트
Figure pct00315
에틸 아세테이트 (2.5 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (100 mg, 0.172 mmol)의 현탁액을 tert-부틸 3-[5-(4-아미노페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트 (54 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.52 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (DMF 중 50%, 0.3 ml, 0.52 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 80℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (1 ml)와 혼합하고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 65.2 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIneg): m/z = 848 [M-H]-.
실시예 264A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-[(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}-카르바메이트
Figure pct00316
에틸 아세테이트 (2.5 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (100 mg, 0.172 mmol)의 현탁액을 6-아미노-4-클로로-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (35 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.52 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (DMF 중 50%, 0.3 ml, 0.52 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 80℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (1 ml)와 혼합하고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 80 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIneg): m/z = 743 [M-H]-.
실시예 265A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-[(4-클로로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure pct00317
에틸 아세테이트 (2.5 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (100 mg, 0.172 mmol)의 현탁액을 4-클로로-1H-인다졸-6-아민 (35 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.52 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (DMF 중 50%, 0.3 ml, 0.52 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 80℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (1 ml)와 혼합하고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 22 mg (이론치의 14%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 727 [M-H]-.
실시예 266A
에틸 6-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00318
에틸 아세테이트 (3 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (120 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 에틸 6-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (46 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 ml, 0.61 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (DMF 중 50%, 0.36 ml, 0.61 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 80℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (1 ml)와 혼합하고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 68 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIneg): m/z = 776 [M-H]-.
실시예 267A
6-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00319
에틸 6-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.064 mmol)를 테트라히드로푸란/물 3/1 (2 ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물 (27 mg, 0.64 mmol)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반한 다음, 60℃에서 추가로 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (1 ml) 및 아세토니트릴 (3 ml) 중에 용해시키고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 27 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIneg): m/z = 748 [M-H]-.
실시예 268A
메틸 6-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-인다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00320
에틸 아세테이트 (5 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (200 mg, 0.35 mmol)의 현탁액을 메틸 6-아미노-1H-인다졸-4-카르복실레이트 (73 mg, 0.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 ml, 0.60 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (DMF 중 50%, 0.60 ml, 1.04 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 80℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (1 ml)와 혼합하고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 94 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIneg): m/z = 751 [M-H]-.
실시예 269A
6-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-인다졸-4-카르복실산
Figure pct00321
메틸 6-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-인다졸-4-카르복실레이트 (88 mg, 0.12 mmol)를 테트라히드로푸란/물 3/1 (4 ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물 (49 mg, 1.17 mmol)과 혼합하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N 염산을 사용하여 산성화시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (1 ml) 및 아세토니트릴 (3 ml) 중에 용해시키고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 20 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIneg): m/z = 737 [M-H]-.
실시예 270A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure pct00322
DMF (1.5 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (80 mg, 0.14 mmol)의 용액을 6-아미노-1,2-디히드로-3H-인다졸-3-온 (40 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 ml, 0.41 mmol)과 혼합하였다. 용액을 HATU (77 mg, 0.41 mmol)와 혼합한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 약간의 DMSO/아세토니트릴 중에 용해시키고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 28 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIneg): m/z = 721 [M-H]-.
실시예 271A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(6-옥소헥사히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)카르보닐]비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00323
DMF (1.25 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액을 헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-6(1H)-온 (126 mg, 0.31 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 ml, 0.46 mmol)과 혼합하였다. 용액을 HATU (87 mg, 0.23 mmol)와 혼합한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 61 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIneg): m/z = 760 [M-H]-.
실시예 272A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(3-히드록시시클로부틸)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00324
DMF (1.25 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액을 3-아미노시클로부탄올 (38 mg, 0.31 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 ml, 0.61 mmol)과 혼합하였다. 용액을 HATU (87 mg, 0.23 mmol)와 혼합한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 92.3 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIneg): m/z = 721 [M-H]-.
실시예 273A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-[(4-{5-[1,1,2,2-테트라플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure pct00325
에틸 아세테이트 (3 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (100 mg, 0.172 mmol)의 현탁액을 3-[5-(4-아미노페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로-N-메틸프로판아미드 (60 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.52 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (DMF 중 50%, 0.3 ml, 0.52 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 80℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (1 ml)와 혼합하고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 89.1 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIneg): m/z = 877 [M-H]-.
실시예 274A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(2'-메틸-4'-{[(3R)-2-옥소피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00326
4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[5-(2-카르복시-1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (100 mg, 0.12 mmol) 및 (3R)-3-아미노피페리딘-2-온 (17 mg, 0.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 1 ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (84 μl, 0.49 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (126 μl, 0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 67 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 921.5 [M+H]+.
실시예 275A
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-(시클로프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00327
DMF (1 ml) 중 4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (80 mg, 0.12 mmol)의 용액을 시클로프로필아민 (0.02 ml, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.064 ml, 0.37 mmol)과 혼합하였다. 용액을 HATU (70 mg, 0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 약간의 물 및 아세토니트릴과 혼합하고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 56.7 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIneg): m/z = 691 [M-H]-.
실시예 276A
tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-[(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아미노]-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]-메틸}카르바메이트
Figure pct00328
에틸 아세테이트 (2 ml) 중 (2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로판산 (80 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 5-아미노-7-클로로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (27.4 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 ml, 0.41 mmol)과 혼합하였다. 현탁액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (DMF 중 50%, 0.24 ml, 0.41 mmol)과 혼합한 다음, 혼합물을 환류 (오일 조 온도 80℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (1 ml)와 혼합하고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 30 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 756 [M-H]-.
실시예 277A
2,2,3,3,4,4-헥사플루오로-4-[5-(4-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부탄산
Figure pct00329
디클로로메탄 (20 ml) 중 4-니트로벤젠카르복스이미도히드라지드 (900 mg, 5.0 mmol)의 용액을 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로디히드로-2H-피란-2,6(3H)-디온 (2.0 ml, 15.0 mmol)과 혼합한 다음, 아세토니트릴 (20 ml)과 혼합하고, 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 추가로 4시간 동안 교반하고, 4Å 분자체를 첨가한 후에, 실온에서 추가로 4일 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.49 g (이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.69분; MS (ESIneg): m/z = 383 [M-H]-.
실시예 278A
4-[5-(4-아미노페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산 히드로클로라이드
Figure pct00330
2,2,3,3,4,4-헥사플루오로-4-[5-(4-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부탄산 (4.21 g, 10.96 mmol) 및 염화주석(II) 수화물 (9.89 g, 43.8 mmol)을 에탄올 (70 ml) 중에서 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 고체 탄산나트륨을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 염을 혼합물로부터 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 1N 염산을 사용하여 산성화시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 아세톤 및 약간의 메탄올과 함께 교반하고, 흡인으로 여과하였다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.59 g (이론치의 76%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.44분; MS (ESIneg): m/z = 353 [M-H-HCl]-.
실시예 279A
메틸 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(2'-메틸-4'-{[트랜스-4-(2,2,2-트리플루오로아세톡시)시클로헥실]카르바모일}비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00331
메틸 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-{4'-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 (거울상이성질체 1) (3.60 g, 3.43 mmol)를 트리플루오로아세트산 36.00 ml에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 100 ml와 함께 교반하고, 여과하고, 매회 50 ml의 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 3.21 g (이론치의 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 15.18 (br. s., 1H), 10.42 (s, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.83-7.54 (m, 7H), 7.38 (d, 2H), 7.29-7.19 (m, 2H), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.81-1.38 (m, 9H), 1.35-1.12 (m, 2H), 1.00-0.84 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIneg): m/z = 932 [M-H-C2HF3O2]-.
작업 실시예
실시예 1
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00332
디옥산 3 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 79 mg (81 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.3 ml (1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 63 mg (이론치의 99%, 93% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83-1.00 (m, 2H), 1.11-1.35 (m, 2H), 1.40-1.63 (m, 2H), 1.66-1.85 (m, 5H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 4H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.89-3.08 (m, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.25-3.41 (m, 2H), 4.01-4.13 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.69-7.91 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.64-8.87 (m, 2H), 10.55 (s, 1H), 16.8 (bs, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIneg): m/z = 622 [M-H-HCl]-.
실시예 2
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00333
디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(디에틸아미노)에틸]-카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 70 mg (78 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.3 ml (1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 53 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 8H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.99-3.27 (m, 7H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.71-4.79 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.74-7.87 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 10.0 (bs, 1H), 10.54 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.63분; MS (ESIneg): m/z = 678 [M-H-HCl]-.
실시예 3
N-(2-아미노에틸)-4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00334
디옥산 3 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]에틸}카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 76 mg (84 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.32 ml (1.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 97 mg (이론치의 87%, 91% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.41-1.61 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.11-2.27 (m, 4H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H), 3.46-3.60 (m, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.70-7.90 (m, 5H), 7.91-8.10 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.73 (t, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.9 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.60분; MS (ESIneg): m/z = 594 [M-H-HCl]-.
실시예 4
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00335
디옥산 3 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 84 mg (88 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.33 ml (1.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 72 mg (정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 2H), 1.67-1.85 (m, 5H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.92-3.08 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H), 3.26-3.38 (m, 2H), 4.01-4.14 (m, 1H), 4.72-4.81 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81-7.95 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.73-8.90 (m, 2H), 10.37 (s, 1H), 12.9 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61분; MS (ESIneg): m/z = 634 [M-H-HCl]-.
실시예 5
트랜스-4-(아미노메틸)-N-{(2S)-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-[2'-메틸-4'-(피페라진-1-일카르보닐)비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00336
디옥산 3 ml 중 tert-부틸 4-({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 98 mg (105 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.39 ml (1.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 73 mg (이론치의 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.11-2.26 (m, 4H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 3.03-3.25 (m, 5H), 3.55-3.90 (m, 4H), 4.73-4.81 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.30-7.43 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 7.75-7.95 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.4 (bs, 2H), 10.37 (s, 1H), 12.9 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIneg): m/z = 620 [M-H-HCl]-.
실시예 6
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00337
디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(디에틸아미노)에틸]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 57 mg (66 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.25 ml (0.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 45 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.11-1.34 (m, 8H), 1.42-1.62 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.11-2.26 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.10-3.27 (m, 6H), 3.62-3.68 (m, 2H), 4.72-4.82 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.75-7.94 (m, 4H), 7.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.92 (t, 1H), 10.2 (bs, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.9 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 650 [M-H-HCl]-.
실시예 7
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00338
디옥산 2.0 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(디에틸아미노)에틸]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 45 mg (54 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.20 ml (0.81 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 38 mg (이론치의 91%, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.98 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 8H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 2.11-2.26 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.66-7.87 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.77분; MS (ESIneg): m/z = 621 [M-H-HCl]-.
실시예 8
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00339
디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 58 mg (60 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.23 ml (0.90 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 44 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.35 (m, 2H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.95-2.07 (m, 1H), 2.11-2.28 (m, 5H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.09-3.34 (m, 4H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.72-7.87 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.1 (bs, 1H), 9.3 (bs, 1H), 10.54 (s, 1H), 16.8 (bs, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.60분; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HCl]-.
실시예 9
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00340
디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 (3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 56 mg (58 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.22 ml (0.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 43 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.35 (m, 2H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.95-2.07 (m, 1H), 2.11-2.28 (m, 5H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.09-3.34 (m, 4H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.72-7.87 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.1 (bs, 1H), 9.3 (bs, 1H), 10.54 (s, 1H), 16.8 (bs, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.63분; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HCl]-.
실시예 10
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-N-[2-(디에틸아미노)에틸]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00341
디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(2'-클로로-4'-{[2-(디에틸아미노)에틸]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 72 mg (79 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.30 ml (1.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 61 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 8H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 3.12-3.29 (m, 7H), 3.62-3.69 (m, 2H), 4.72-4.80 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.75-7.88 (m, 5H), 7.93 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.08 (t, 1H), 10.1 (bs, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.60분; MS (ESIneg): m/z = 698 [M-H-HCl]-.
실시예 11
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00342
디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 65 mg (65 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.24 ml (0.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 54 mg (정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.98 (m, 2H), 1.14-1.33 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.66-1.85 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.90-3.09 (m, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.23-3.50 (m, 4H), 4.01-4.13 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.32-7.49 (m, 5H), 7.70-7.87 (m, 5H), 7.88 (d, 1H), 7.96-8.05 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.60-8.82 (m, 3H), 10.56 (s, 1H), 16.8 (bs, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.62분; MS (ESIneg): m/z = 682 [M-H-HCl]-.
실시예 12
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00343
디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 87 mg (88 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.33 ml (1.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 70 mg (이론치의 99%, 93% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.10-3.32 (m, 3H), 3.32-3.53 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 1H), 7.32-7.52 (m, 5H), 7.70-7.87 (m, 4H), 7.92 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.1 (bs, 1H), 9.3 (bs, 1H), 10.57 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.62분; MS (ESIneg): m/z = 668 [M-H-HCl]-.
실시예 13
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00344
디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 (3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 85 mg (86 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.32 ml (1.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 66 mg (이론치의 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.10-3.32 (m, 3H), 3.32-3.53 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 1H), 7.32-7.52 (m, 5H), 7.70-7.87 (m, 4H), 7.92 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.1 (bs, 1H), 9.3 (bs, 1H), 10.57 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.62분; MS (ESIneg): m/z = 668 [M-H-HCl]-.
실시예 14
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00345
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-카르바모일-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트 50 mg (0.07 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.28 ml (1.10 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 약간의 물/메탄올/트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 다시 한번 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어(Sunfire) C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 69.95:30:0.05; 유량: 25 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 210 nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 약간의 1,4-디옥산 중 4M 염화수소와 혼합하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 밤새 동결건조시킨 후에, 표제 화합물 12 mg (이론치의 24%, 97% 순도) 및 6 mg (이론치의 9%, 69% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 2.05-2.27 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.71-4.80 (m, 1H), 7.18-7.41 (m, 5H), 7.65-7.85 (m, 7H), 7.92-8.04 (m, 3H), 8.26 (d, 1H), 10.50 (s, 1H), 16.8 (bs, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIneg): m/z = 579 [M-H-HCl]-.
실시예 15
N-(2-아미노에틸)-4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00346
1,4-디옥산 3 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 93 mg (0.10 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.37 ml (1.49 mmol)와 혼합하고, 실온에서 1.5일 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.37 ml (1.49 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 추가로 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.5 ml와 혼합하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 51 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.36 (m, 2H), 1.43-1.63 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.44-3.56, 3.63-3.72 (m, m, 5H), 4.70-4.77 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.80-7.92 (m, 5H), 7.96-8.10 (m, 4H), 8.31 (d, 1H), 8.74 (t, 1H), 10.59 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; MS (ESIneg): m/z = 622 [M-H-HCl]-.
실시예 16
트랜스-4-(아미노메틸)-N-[(2S)-3-[2'-메틸-4'-(피페라진-1-일카르보닐)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00347
1,4-디옥산 3 ml 중 tert-부틸 4-({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 92 mg (0.10 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.36 ml (1.44 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 약간의 1,4-디옥산 중 4M 염화수소와 혼합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 65 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86-1.01 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.63 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.11-2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.08-3.22 (m, 3H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.4-4.1 (m, 5H), 4.70-4.77 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.78-7.92 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.3 (bs, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.57분; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HCl]-.
실시예 17
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00348
1,4-디옥산 3 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(2-tert-부톡시에틸)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 99 mg (0.11 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.43 ml (1.71 mmol)와 혼합하고, 실온에서 5.5일 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올에 녹이고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.5 ml와 혼합하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 43 mg (이론치의 51%, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 - 1.01 (m, 2 H), 1.08 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.83 (m, 3 H), 2.22 (m, 4 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 3.28 - 3.38 (m, 2 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 4.71 - 4.83 (m, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.63 - 7.75 (m, 2 H), 7.76 - 7.93 (m, 4 H), 7.98 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.40 - 8.49 (m, 1 H), 10.36 (m, 1 H), 12.9 (bs, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIneg): m/z = 595 [M-H-HCl]-.
실시예 18
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00349
1,4-디옥산 3 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(2-tert-부톡시에틸)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 81 mg (0.09 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.34 ml (1.36 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고; 잔류물을 메탄올에 녹이고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.5 ml와 혼합하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 50 mg (이론치의 71%, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H), 1.65 - 1.83 (m, 3 H), 2.10 - 2.29 (m, 4 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08-3.19 (m, 1 H), 3.28 - 3.37, 3.43-3.56, 3.64 - 3.74 (m, 5 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 4 H), 7.40 (d, 2 H), 7.68 - 7.90 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.40 - 8.48 (m, 1 H), 10.57 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIneg): m/z = 623 [M-H-HCl]-.
실시예 19
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N,2-디메틸비페닐-4-카르복스아미드
Figure pct00350
1,4-디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[2'-메틸-4'-(메틸카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트 72 mg (0.09 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.33 ml (1.34 mmol)와 혼합하고, 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고; 잔류물을 약간의 물/메탄올/트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 쉴드(Shield) RP18, 5 μm, 100 mm x 19 mm; 용리액: 물/아세토니트릴/2% 암모니아 용액 90:5:5, 0-8.5분; 물/아세토니트릴/2% 암모니아 용액 59:36:5, 8.5-8.6분; 물/아세토니트릴/2% 암모니아 용액 90:5:5, 8.6-10분; 유량: 40 ml/분; 온도: 실온)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 밤새 동결건조시킨 후에, 표제 화합물 8 mg (이론치의 12%, 84% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIneg): m/z = 593 [M-H]-.
실시예 20
트랜스-4-(아미노메틸)-N-[(2S)-3-[2'-메틸-4'-(피롤리딘-1-일카르보닐)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00351
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[2'-메틸-4'-(피롤리딘-1-일카르보닐)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트 43 mg (0.05 mmol, 50% 순도)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.19 ml (0.76 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고; 잔류물을 약간의 메탄올/아세토니트릴 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 쉴드 RP18, 5 μm, 100 mm x 19 mm; 용리액: 물/아세토니트릴/2% 수성 암모니아 용액 90:5:5, 0-1분; 아세토니트릴/2% 수성 암모니아 용액 0:95:5, 1-13.1분; 물/아세토니트릴/2% 수성 암모니아 용액 90:5:5, 13.1-15분; 유량: 40 ml/분; 온도: 실온; UV 검출: 210 nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 밤새 동결건조시킨 후에, 표제 화합물 4 mg (이론치의 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 12): Rt = 1.71분; MS (ESIneg): m/z = 633 [M-H]-.
실시예 21
4'-[(2R,S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 (거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00352
1,4-디옥산 3 ml 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}-카르바메이트 트리플루오로아세테이트 92 mg (0.11 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.43 ml (1.71 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 73 mg (이론치의 96%)을 수득하였다. 키랄 칼럼 상의 분석용 HPLC에 의해, 생성물이 거울상이성질체 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.35 (m, 8 H), 1.40 - 1.62 (m, 2 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.09 - 2.28 (m, 4 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 4.04 - 4.17 (m, 1 H), 4.72 - 4.82 (m, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.18-7.31 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.63 - 7.73 (m, 2 H), 7.73 - 7.89 (m, 4 H), 7.98 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 12.9 (bs, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.79분; MS (ESIneg): m/z = 593 [M-H-HCl]-.
실시예 22
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00353
1,4-디옥산 3 ml 중 tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 107 mg (0.11 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.42 ml (1.66 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 81 mg (정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.62 (m, 2 H), 1.65 - 1.85 (m, 5 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.86 - 3.13 (m, 4 H), 3.25 - 3.35 (m, 2 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.67-7.90 (m, 5 H), 8.21 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.65 - 8.87 (m, 2 H), 10.04 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.35분; MS (ESIneg): m/z = 650 [M-H-HCl]-.
실시예 23
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00354
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-(4'-{[2-(디에틸아미노)에틸]-카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 57 mg (0.07 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.24 ml (0.97 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 36 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 8 H), 1.39 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.81 (m, 3 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 1 H), 3.14 - 3.28 (m, 6 H), 3.60 - 3.70 (m, 2 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.69 - 7.88 (m, 5 H), 8.20 (d, 1 H), 8.83 - 8.92 (m, 1 H), 9.90 (bs, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.38분; MS (ESIneg): m/z = 666 [M-H-HCl]-.
실시예 24
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-N-[3-(디에틸아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00355
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-(4'-{[3-(디에틸아미노)프로필]-카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 41 mg (0.05 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.17 ml (0.69 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 26 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 0.99 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 8 H), 1.39 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.81 (m, 3 H), 1.84 - 1.97 (m, 2 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.01-3.17 (m, 2 H), 3.29 - 3.39 (m, 2 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.67 - 7.89 (m, 5 H), 8.21 (d, 1 H), 8.64 - 8.73 (m, 1 H), 9.9 (bs, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.39분; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H-HCl]-.
실시예 25
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00356
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 (3S)-3-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 48 mg (0.05 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.19 ml (0.76 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 39 mg (정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.35 (m, 2 H), 1.40 - 1.61 (m, 2 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 2.09 - 2.28 (m, 5 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.05 - 3.14 (m, 1 H), 3.15 - 3.30 (m, 2 H), 3.32 - 3.46 (m, 2 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.73 - 7.90 (m, 5 H), 8.20 (d, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 9.1 (bs, 1 H), 9.3 (bs, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.33분; MS (ESIneg): m/z = 636 [M-H-HCl]-.
실시예 26
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-N-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00357
1,4-디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[2'-클로로-4'-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 76 mg (0.08 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.28 ml (1.13 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 63 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.40 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.26 - 3.61 (m, 16 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 7.33 - 7.51 (m, 5 H), 7.67 - 7.92 (m, 6 H), 7.97 - 8.07 (m, 3 H), 8.29 (d, 1 H), 8.68 - 8.77 (m, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.74분; MS (ESIneg): m/z = 789 [M-H-HCl]-.
실시예 27
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00358
1,4-디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[2'-메틸-4'-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 76 mg (0.08 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.29 ml (1.16 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시킨 다음, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.1 ml와 혼합하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 40 mg (이론치의 57%, 93% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.25 (m, 4 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.36 - 3.59 (m, 16 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.07 Hz, 2 H), 7.67 - 7.89 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.47 - 8.55 (m, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.74분; MS (ESIneg): m/z = 769 [M-H-HCl]-.
실시예 28
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸-N-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00359
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[2'-메틸-4'-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 60 mg (0.06 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.23 ml (0.93 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 46 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.38 - 1.62 (m, 2 H), 1.63 - 1.83 (m, 3 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.29 - 3.62 (m, 16 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.34 - 7.47 (m, 3 H), 7.66 - 7.84 (m, 5 H), 8.18 (d, 1 H), 8.47 - 8.55 (m, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.68분; MS (ESIneg): m/z = 757 [M-H-HCl]-.
실시예 29
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-[3-(디에틸아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00360
1,4-디옥산 3 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(디에틸아미노)-프로필]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실]메틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 80 mg (0.09 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.33 ml (1.32 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 56 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 8 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.68 - 1.82 (m, 3 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 2.11 - 2.26 (m, 4 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.03 - 3.19 (m, 7 H), 3.29 - 3.40 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.69 - 7.91 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 8.64 - 8.73 (m, 1 H), 9.9 (br. s, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.64분; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H-HCl]-.
실시예 30
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-N-(2-메틸피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00361
1,4-디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 4-({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 67 mg (0.07 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.25 ml (0.99 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.1 ml와 혼합하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 43 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 1.02 (m, 2 H), 1.08 - 1.36 (m, 5 H), 1.40 - 1.65 (m, 3 H), 1.65-1.84 (m, 4 H), 1.88 - 2.07 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.89 - 3.08 (m, 2 H), 3.10 - 3.21 (m, 2 H), 3.22 - 3.36 (m, 2 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 7.29 - 7.51 (m, 5 H), 7.72 - 7.95 (m, 6 H), 8.03 (d, 3 H), 8.25 - 8.37 (m, 1 H), 8.65 - 8.75 (m, 1 H), 8.80 - 8.96 (m, 1 H), 9.00 - 9.14 (m, 1 H), 10.61 (s, 1 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 0.63분; MS (ESIneg): m/z = 696 [M-H-HCl]-.
실시예 31
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸-N-(2-메틸피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00362
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 48 mg (0.05 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.18 ml (0.74 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 38 mg (정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 5 H), 1.39 - 1.62 (m, 3 H), 1.64 - 1.82 (m, 4 H), 1.85 - 2.06 (m, 2 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.85 - 3.13 (m, 3 H), 3.17 - 3.49 (m, 3 H), 4.02 - 4.15 (m, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.69 - 7.93 (m, 5 H), 8.20 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.68 - 8.83 (m, 1 H), 8.94 - 9.06 (m, 1 H), 10.03 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIneg): m/z = 664 [M-H-HCl]-.
실시예 32
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-(2-메틸피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00363
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 4-({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 53 mg (0.05 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.20 ml (0.80 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.1 ml와 혼합하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 32 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 5 H), 1.39 - 1.63 (m, 3 H), 1.66 - 1.83 (m, 4 H), 1.86 - 2.08 (m, 3 H), 2.10 - 2.29 (m, 1 H), 2.89 - 3.19 (m, 3 H), 3.22 - 3.35 (m, 2 H), 4.01 - 4.15 (m, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.68 - 7.92 (m, 6 H), 8.02 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.67 - 8.81 (m, 1 H), 8.92 - 9.04 (m, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; MS (ESIneg): m/z = 676 [M-H-HCl]-.
실시예 33
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00364
1,4-디옥산 1.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 38 mg (0.04 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.16 ml (0.64 mmol)와 혼합하고, 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.1 ml와 혼합하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 24 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 0.99 (m, 2 H), 1.09 - 1.62 (m, 8 H), 1.66 - 1.90 (m, 7 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.91 - 3.00 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 1 H), 3.64 - 3.79 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.69 (d,, 1 H), 7.72 - 7.89 (m, 6 H), 8.02 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 677 [M-H-HCl]-.
실시예 34
N-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00365
1,4-디옥산 1.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 48 mg (0.05 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.18 ml (0.73 mmol)와 혼합하고, 실온에서 5.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.1 ml와 혼합하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 19 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.03 (m, 2 H), 1.11 - 1.52 (m, 7 H), 1.53 - 1.64 (m, 1 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 1.84 - 2.04 (m, 4 H), 2.09 - 2.28 (m, 4 H), 2.61 - 2.70 (m, 2 H), 2.84 - 3.19 (m, 4 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 3 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 7.57 - 7.93 (m, 10 H), 7.95 - 8.05 (m, 2 H), 8.20 - 8.33 (m, 2 H), 10.5 (br. s., 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIneg): m/z = 676 [M-H-HCl]-.
실시예 35
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00366
1,4-디옥산 3 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(디메틸아미노)프로필]-카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실]메틸}카르바메이트 트리플루오로아세테이트 82 mg (0.09 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.35 ml (1.40 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 54 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 2.10 - 2.27 (m, 4 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.76 (d, 6 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.03 - 3.18 (m, 3 H), 3.22 - 3.44 (m, 2 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.68 - 7.91 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 8.64 - 8.72 (m, 1 H), 10.0 (br. s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 16.8 (br. s, 1 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIneg): m/z = 664 [M-H-HCl]-.
실시예 36
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드
Figure pct00367
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 1.00 g을 메탄올 30 ml 중에 용해시키고, 배리안 메가 본드 일루트(Varian Mega Bond Elut) PSA (10 g) 카트리지를 통해 조금씩 여과하였다. 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 794 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.10 - 1.44 (m, 3 H), 1.45 - 1.62 (m, 3 H), 1.66 - 1.84 (m, 5 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 (d, 2 H), 2.62 - 2.72 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 3.01 - 3.15 (m, 3 H), 3.83 - 3.96 (m, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 10.12 (s, 1 H).
LC-MS (방법 13): Rt = 1.30분; MS (ESIneg): m/z = 663 [M-H]-.
실시예 37
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00368
1,4-디옥산 4 ml 중 tert-부틸 4-({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 71 mg (0.07 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.28 ml (1.10 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 49 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.54 (m, 1 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.69 - 1.86 (m, 5 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.08 (m, 3 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.25 - 3.36 (m, 3 H), 4.02 - 4.14 (m, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.67 (d, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.79 - 7.91 (m, 5 H), 7.95 (d, 2 H), 8.03 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.71 - 8.91 (m, 2 H), 10.62 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HCl]-.
실시예 38
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-{2-[디에틸아미노]에틸}비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00369
1,4-디옥산 4 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[디에틸아미노]에틸}-카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 72 mg (0.08 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.31 ml (1.23 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 46 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 8 H), 1.40 - 1.53 (m, 1 H), 1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 - 1.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.07 - 3.29 (m, 7 H), 3.61 - 3.71 (m, 2 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.74 - 7.90 (m, 7 H), 7.95 - 8.07 (m, 4 H), 8.30 (d, 1 H), 8.91 - 9.00 (m, 1 H), 10.1 (br. s, 1 H), 10.60 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.63분; MS (ESIneg): m/z = 664 [M-H-HCl]-.
실시예 39
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00370
1,4-디옥산 4 ml 중 tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 81 mg (0.09 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.32 ml (1.29 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 57 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.54 (m, 1 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 3 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 2.10 - 2.26 (m, 2 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 3.17 - 3.31 (m, 2 H), 3.32 - 3.50 (m, 2 H), 4.52 - 4.63 (m, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.73 - 7.91 (m, 7 H), 7.95 - 8.07 (m, 4 H), 8.29 (d1 H), 8.80 (d, 1 H), 9.1 (br. s, 1 H), 9.3 (br. s, 1 H), 10.61 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.54분; MS (ESIneg): m/z = 634 [M-H-HCl]-.
실시예 40
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00371
1,4-디옥산 1.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 40 mg (0.04 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.16 ml (0.65 mmol)와 혼합하고, 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 25 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 8 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 1.88 - 2.09 (m, 4 H), 2.10 - 2.25 (m, 4 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.02 - 3.18 (m, 3 H), 3.22 - 3.55 (m, 3 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.68 - 7.89 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 10.0 (br. s, 1 H), 10.55 (s, 1 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 704 [M-H-HCl]-.
실시예 41
2-[({4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 히드로클로라이드
Figure pct00372
1,4-디옥산 1 ml 중 2-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 트리플루오로아세테이트 28 mg (0.03 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.12 ml (0.48 mmol)와 혼합하고, 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 15 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H), 1.68 - 1.85 (m, 3 H), 2.11 - 2.28 (m, 4 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.08 - 3.24 (m, 10 H), 3.50 - 3.55 (m, 2 H), 3.66 - 3.76 (m, 2 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.70 - 7.95 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.32 (d, 1 H), 8.95 - 9.04 (m, 1 H), 10.57 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61분; MS (ESIneg): m/z = 664 [M-H-HCl]-.
실시예 42
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00373
1,4-디옥산 1.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 24 mg (0.03 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.10 ml (0.40 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 17 mg (이론치의 79%, 94% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.81 (m, 3 H), 1.82 - 2.04 (m, 4 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.69 - 2.79 (m, 3 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.02 - 3.18 (m, 2 H), 3.24 - 3.48 (m, 2 H), 3.95 - 4.09 (m, 1 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.69 - 7.89 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 10.09 - 10.30 (m, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 16.8 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.53분; MS (ESIneg): m/z = 676 [M-H-HCl]-.
실시예 43
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00374
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 6-({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 62 mg (0.06 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.24 ml (0.95 mmol)와 혼합하고, 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 직접 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.1 ml와 혼합하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 35 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.62 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.0 (br. s., 2 H), 2.10 - 2.27 (m, 4 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.90 - 3.07 (m, 2 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.27 - 3.44 (m, 4 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.78 - 7.97 (m, 5 H), 8.03 (d, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 8.61 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 9.3 (br. s, 1 H), 9.6 (br. s, 1 H), 10.59 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61분; MS (ESIneg): m/z = 660 [M-H-HCl]-.
실시예 44
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00375
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-메틸-4'-[(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 50 mg (0.05 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.20 ml (0.82 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 38 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.40 - 1.64 (m, 2 H), 1.68 - 1.84 (m, 3 H), 2.10 - 2.45 (m, 12 H), 2.59 - 2.70 (m, 5 H), 2.91 - 3.02 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.80 - 3.88 (m, 2 H), 3.90 - 3.97 (m, 1 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.62 - 7.73 (m, 2 H), 7.75 - 7.92 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.24 - 8.35 (m, 2 H), 10.0 (br. s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIneg): m/z = 702 [M-H-HCl]-.
실시예 45
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-플루오로-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00376
1,4-디옥산 1.5 ml 중 tert-부틸 4-({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-플루오로비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 37 mg (0.04 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.14 ml (0.57 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 23 mg (이론치의 78%, 94% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.32 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.66 - 1.84, 2.08 (m, s, 7 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 3.08 (m, 3 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.22 - 3.33 (m, 2 H), 3.99 - 4.12 (m, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 7.76 - 7.90 (m, 4 H), 8.02 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.61 - 8.88 (m, 2 H), 10.61 (s, 1 H)
LC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIneg): m/z = 666 [M-H-HCl]-.
실시예 46
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00377
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(2'-메틸-4'-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 43 mg (0.05 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.17 ml (0.67 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 정치시켰다. 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 36 mg (이론치의 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.09 - 1.33 (m, 2 H), 1.40 - 1.53 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.93 (m, 7 H), 2.10 - 2.28 (m, 4 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.19 (m, 5 H), 3.77 - 3.92 (m, 2 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.64 - 7.86 (m, 7 H), 8.01 (d, 2 H), 8.20 - 8.38 (m, 2 H), 10.52 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIneg): m/z = 744 [M-H-HCl]-.
실시예 47
트랜스-4-(아미노메틸)-N-[(2S)-1-옥소-3-[4'-(피페라진-1-일카르보닐)비페닐-4-일]-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]시클로헥산카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00378
1,4-디옥산 4 ml 중 tert-부틸 4-({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-비페닐-4-일}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 87 mg (0.09 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.35 ml (1.38 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.35 ml (1.38 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.1 ml와 혼합하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시키고, 약간의 메탄올/1% 수성 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 물/메탄올/1% 수성 트리플루오로아세트산 48:40:12; 유량: 25 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 210 nm)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 밤새 동결건조시킨 후에, 표제 화합물 6 mg (이론치의 7%, 96% 순도) 및 7 mg (이론치의 10%, 94% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.49분; MS (ESIneg): m/z = 634 [M-H-TFA]-.
실시예 48
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-({4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00379
테트라히드로푸란 2 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 47 mg (0.05 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 2.00 ml (8.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 43 mg (이론치의 99%, 93% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.35 (m, 2 H), 1.40 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 - 1.88 (m, 5 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.07 (m, 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.26 - 3.35 (m, 2 H), 3.98 - 4.17 (m, 1 H), 4.67 - 4.85 (m, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.70 - 7.96 (m, 7 H), 8.03 (d, 2 H), 8.33 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.90 (br. s, 2 H), 10.60 (br. s, 1 H), 15.20 - 15.46 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.66분; MS (ESIneg): m/z = 729 [M-H-HCl]-.
실시예 49
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{[4-(3-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00380
1,4-디옥산 4 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[4-(3-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 215 mg (0.24 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 4 ml 중 4M 염화수소 2.00 ml (8.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 110 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (m, 6.40 Hz, 3 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.48 (m, 3 H), 1.67 - 1.87 (m, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.62 (m, 2 H), 2.98 (m, 3 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 3.31 (d, 2 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.70 - 7.83 (m, 4 H), 7.92 (m, 5 H), 8.30 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.74 - 9.15 (br. s., 2 H), 10.57 (br. s., 1 H), 14.81 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIneg): m/z = 695 [M-H-HCl]-.
실시예 50
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아미노]-3-옥소프로필}-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00381
테트라히드로푸란 2 ml 중 tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아미노]-3-옥소프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 19 mg (0.02 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1.00 ml (4.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 14 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.17 (s, 2 H), 1.40 - 1.86 (m, 8 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.23 (m, 4 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.86 - 3.20 (m, 4 H), 3.26 - 3.35 (m, 2 H), 3.39 - 3.42 (m, 1 H), 3.64 (t, 1 H), 3.99 - 4.15 (m, 1 H), 4.65 - 4.82 (m, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 3 H), 7.42 (d, 2 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.67 - 7.82 (m, 3 H), 7.92 (br. s, 3 H), 8.28 (m, 2 H), 8.43 - 8.57 (d, 1 H), 8.92 (br. s, 2 H), 10.70 (s, 1 H), 14.83 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.43분; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HCl]-.
실시예 51
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[2-(피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00382
테트라히드로푸란 2 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 47 mg (0.05 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1.00 ml (4.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 37 mg (이론치의 82%, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 - 1.04 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H), 1.76 (dd, 6 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 2.24 (m, 4 H), 2.62 (m, 2 H), 2.90 - 3.08 (m, 4 H), 3.13 - 3.23 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 4.03 (m, 1 H), 4.67 - 4.84 (m, 1 H), 7.25 (m, 4 H), 7.44 (d, 1 H), 7.63 - 7.83 (m, 6 H), 7.96 (br. m, 4 H), 8.15 - 8.25 (m, 1 H), 8.30 - 8.41 (m, 2 H), 8.51 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.88 (d, 1 H), 9.02 (br. s, 2 H), 10.74 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIneg): m/z = 711 [M-H-HCl]-.
실시예 52
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00383
테트라히드로푸란 2 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 53 mg (0.06 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1.00 ml (4.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 38 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.65 - 2.01 (m, 7 H), 2.11 - 2.27 (m, 4 H), 2.62 (m, 2 H), 2.87 - 3.18 (m, 4 H), 3.24 - 3.42 (m, 3 H), 4.01 - 4.14 (m, 1 H), 4.67 - 4.84 (m, 1 H), 7.13 - 7.28 (m, 3 H), 7.40 (m, 3 H), 7.62 - 7.80 (m, 3 H), 7.92 (br. s., 3 H), 8.17 - 8.35 (m, 2 H), 8.52 (d, 1 H), 8.93 (br. s, 2 H), 10.44 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIneg): m/z = 702 [M-H-HCl]-.
실시예 53
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00384
테트라히드로푸란 2 ml 중 tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 69 mg (0.08 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1.00 ml (4.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 55 mg (이론치의 85%, 91% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 - 0.99 (m, 2 H), 1.02 - 1.33 (m, 4 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.63 - 1.89 (m, 5 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.04 - 2.30 (m, 4 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.98 (m, 3 H), 3.31 (m, 2 H), 4.03 (m, 1 H), 4.58 - 4.77 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 3 H), 7.34 - 7.52 (m, 3 H), 7.68 - 8.08 (m, 5 H), 8.25 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 9.01 (br. s., 2 H), 10.11 (s, 1 H), 10.49 - 10.63 (m, 2 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIneg): m/z = 650 [M-H-HCl]-.
실시예 54
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-({4-[3-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00385
테트라히드로푸란 2 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[3-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 39 mg (0.04 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 2.00 ml (8.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 31 mg (이론치의 79%, 85% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.78 - 1.01 (m, 2 H), 1.03 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.64 (m, 2 H), 1.65 - 2.02 (m, 8 H), 2.04 - 2.30 (m, 4 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 2.79 - 3.19 (m, 5 H), 3.25 - 3.41 (m, 4 H), 4.02 - 4.13 (m, 1 H), 4.44 - 4.59 (m, 2 H), 4.66 - 4.81 (m, 1 H), 7.16 - 7.45 (m, 6 H), 7.64 - 8.01 (m, 8 H), 8.30 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.88 (br. s, 2 H), 10.45 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.57분; MS (ESIneg): m/z = 705 [M-H-HCl]-.
실시예 55
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00386
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 93 mg (0.1 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 2 ml (4.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 72 mg (이론치의 82%, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.74 - 1.01 (m, 2 H), 1.13 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.87 (m, 5 H), 1.90 - 2.02 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.57 - 2.66 (m, 2 H), 2.98 (m, 3 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 4.64 - 4.80 (m, 1 H), 7.15 - 7.31 (m, 5 H), 7.39 (d, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.95 (br. s., 3 H), 8.25 - 8.36 (m, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.99 (br. s., 2 H), 10.36 (s, 1 H), 11.67 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIneg): m/z = 651 [M-H-HCl]-.
실시예 56
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{[4-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00387
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[4-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 93 mg (0.1 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 2 ml (8.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 71 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 - 1.01 (m, 2 H), 1.20 - 1.34 (m, 1 H), 1.42 - 1.61 (m, 2 H), 1.67 - 1.84 (m, 5 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.88 - 3.18 (m, 3 H), 3.26 - 3.37 (m, 2 H), 3.78 - 3.82 (m, 1 H), 4.00 - 4.14 (m, 1 H), 4.43 - 4.57 (m, 2 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 6.57 - 6.81 (m, 1 H), 7.26 (m, 5 H), 7.63 - 8.01 (m, 8 H), 8.21 - 8.34 (m, 1 H), 8.43 - 8.57 (m, 1 H), 8.83 (br. s, 2 H), 10.40 (s, 1 H), 10.85 (br. s, 1 H), 11.52 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIneg): m/z = 675 [M-H-HCl]-.
실시예 57
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00388
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 76.5 mg (0.08 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1 ml (4.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 62 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.33 (m, 2 H), 1.40 - 2.05 (m, 9 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 - 2.28 (m, 3 H), 2.62 (m, 2 H), 3.00 (d, 3 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 7.14 - 7.30 (m, 3 H), 7.36 - 7.53 (m, 3 H), 7.63 - 7.85 (m, 3 H), 7.98 (br. s., 3 H), 8.25 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 9.03 (br. s., 2 H), 10.50 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.66분; MS (ESIneg): m/z = 752 [M-H-HCl]-.
실시예 58
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{[4-(3-이소부틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00389
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[4-(3-이소부틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 127 mg (0.14 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 2 ml (8.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 96 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 0.93 (m, 2 H), 0.98 (d, 6 H), 1.07 - 1.35 (m, 2 H), 1.43 - 1.63 (m, 2 H), 1.66 - 1.89 (m, 4 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 3.00 (d, 4 H), 3.11 - 3.21 (m, 1 H), 3.25 - 3.36 (m, 2 H), 3.99 - 4.17 (m, 1 H), 4.63 - 4.85 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 3 H), 7.42 (d, 2 H), 7.58 - 7.68 (m, 1 H), 7.69 - 7.82 (m, 3 H), 7.96 (br. s., 3 H), 8.31 (m, 2 H), 8.52 (d, 1 H), 8.95 (br. s, 2 H), 10.74 (s, 1 H), 15.06 (br. s, 2 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIneg): m/z = 690 [M-H-HCl]-.
실시예 59
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[2-(피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00390
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(피리딘-3-일))-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 131 mg (0.14 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 2 ml (8.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 111 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.06 - 1.37 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 2 H), 1.68 - 1.87 (m, 5 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.91 - 3.07 (m, 3 H), 3.12 - 3.23 (m, 1 H), 3.25 - 3.36 (m, 2 H), 4.00 - 4.13 (m, 1 H), 4.72 - 4.83 (m, 1 H), 7.13 - 7.35 (m, 3 H), 7.43 (d, 2 H), 7.61 - 8.07 (m, 8 H), 8.27 - 8.44 (m, 2 H), 8.53 (d, 1 H), 8.89 (m, 5 H), 9.57 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIneg): m/z = 711 [M-H-HCl]-.
실시예 60
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[2-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00391
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 142 mg (0.16 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 2 ml (8.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 97 mg (이론치의 73%, 92% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.35 (m, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.66 - 1.90 (m, 4 H), 1.97 (m, 2 H), 2.17 (br. s., 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.90 - 3.06 (m, 3 H), 3.15 (d, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.99 - 4.17 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 6.66 - 6.82 (m, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 3 H), 7.37 - 7.58 (m, 3 H), 7.68 - 7.86 (m, 2 H), 7.95 - 8.17 (m, 4 H), 8.32 (d, 1 H), 8.51 - 8.78 (m, 2 H), 9.12 (br. s., 2 H), 10.43 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; MS (ESIneg): m/z = 700 [M-H-HCl]-.
실시예 61
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2'-플루오로-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00392
1,4-디옥산 3 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2'-플루오로-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 82 mg (0.08 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.3 ml (1.2 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 55 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.33 (m, 2 H), 1.43 - 1.52 (m, 1 H), 1.55 - 1.62 (m, 1 H), 1.70 - 1.85 (m, 6 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.14 - 2.20 (m, 1 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.93 - 3.07 (m, 4 H), 3.18 (dd, 1 H), 3.27 - 3.35 (m, 3 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 5 H), 7.74 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.82 - 7.93 (m, 6 H), 8.02 (d, 2 H), 8.33 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.73 - 8.94 (m, 3 H), 10.63 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIneg): m/z = 680.5 [M-H-HCl]-.
실시예 62
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-시클로프로필비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00393
1,4-디옥산 2.0 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-(시클로프로필카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 40 mg (0.06 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.1 ml (0.4 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.06 ml (0.22 mmol)를 첨가하고, 48시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 아세토니트릴 5 ml와 혼합하고, 형성된 침전물을 흡인으로 여과해내고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 27 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.55 (m, 2 H), 0.62 - 0.71 (m, 2 H), 0.78 - 0.98 (m, 2 H), 1.06 - 1.31 (m, 2 H), 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.78 (m, 3 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.77 - 2.85 (m, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.62 - 4.75 (m, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.69 (m, 5 H), 7.80 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 10.53 (s, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 607.6 [M+H-HCl]+.
실시예 63
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 2.8 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 38 mg (0.045 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 4M 염화수소 0.11 ml (0.45 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 아세토니트릴과 혼합하고, 잔류물을 여과해내고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 23 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.00 (m, 3 H), 1.08 - 1.33 (m, 3 H), 1.36 - 1.65 (m, 7 H), 1.68 - 1.89 (m, 7 H), 1.90 - 2.02 (m, 3 H), 2.07 (m, 3 H), 2.21 (m, 3 H), 2.57 - 2.66 (m, 3 H), 2.70 (m, 6 H), 2.86 - 3.02 (m, 2 H), 3.07 - 3.21 (m, 3 H), 4.02 - 4.11 (m, 1 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 7.34 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.65 - 7.76 (m, 3 H), 7.79 - 7.92 (m, 4 H), 7.96 - 8.11 (m, 2 H), 8.26 - 8.37 (m, 1 H), 10.25 - 10.44 (m, 1 H), 10.77 - 10.90 (m, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 724.4 [M+H-HCl]+.
실시예 64
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-[(3R)-2-옥소아제판-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00395
디옥산 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(2'-메틸-4'-{[(3S)-2-옥소아제판-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 72 mg (0.08 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.3 ml (1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 57 mg (이론치의 87%, 92% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 0.98 (m, 2 H), 1.10 - 1.31 (m, 3 H), 1.41 - 1.63 (m, 4 H), 1.73 (m, 6 H), 1.86 - 1.98 (m, 2 H), 2.15 (t, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 2 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 4.63 (dd, 1 H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.77 - 7.86 (m, 6 H), 7.89 (t, 1 H), 8.02 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.69분; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H-HCl]-.
실시예 65
4-[5-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[2'-메틸-4'-(피페리딘-4-일카르바모일)비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산 히드로클로라이드
Figure pct00396
1,4-디옥산 4 ml 중 4-(5-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산 175.6 mg (0.17 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1 ml (4.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 139.4 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.36 (m, 2 H), 1.40 - 1.62 (m, 2 H), 1.65 - 1.88 (m, 6 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.10 - 2.28 (m, 5 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.89 - 3.07 (m, 3 H), 3.10 - 3.19 (m, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 2 H), 3.97 - 4.14 (m, 1 H), 4.69 - 4.86 (m, 1 H), 7.14 - 7.49 (m, 6 H), 7.63 - 8.04 (m, 6 H), 8.15 - 8.33 (m, 2 H), 8.43 - 8.58 (m, 1 H), 8.94 (br. s, 2 H), 10.35 - 10.49 (m, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIneg): m/z = 828 [M-H-HCl]-.
실시예 66
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-[1,3-비스(디메틸아미노)프로판-2-일]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00397
디옥산 3 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[1,3-비스(디메틸아미노)프로판-2-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 102 mg (0.11 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.41 ml (1.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 73 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 - 0.99 (m, 2 H), 1.13 - 1.34 (m, 2 H), 1.42 - 1.54 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 3 H), 2.08 (s, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.36 - 3.54 (m, 14 H), 4.70 - 4.90 (m, 2 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.79 - 7.91 (m, 6 H), 7.94 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 8.33 (d, 1 H), 9.08 (d, 1 H), 10.02 - 10.22 (m, 2 H), 10.59 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIneg): m/z = 709 [M-H-HCl]-.
실시예 67
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-2-메톡시비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00398
디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)-시클로헥실]카르바모일}-2'-메톡시비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 65 mg (0.07 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.26 ml (1.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 46 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 1.62 (m, 3 H), 1.70 - 1.89 (m, 4 H), 1.94 - 2.11 (m, 4 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 3 H), 2.72 (br. s., 3 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.07 - 3.23 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.82 (m, 4 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 7.31 - 7.47 (m, 6 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.84 (m, 5 H), 8.03 (d, 2 H), 8.25 - 8.33 (m, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 1 H), 10.15 - 10.31 (m, 1 H), 10.58 (br. s., 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.69분; MS (ESIneg): m/z = 722 [M-H-HCl]-.
실시예 68
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00399
디옥산 2 ml 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}-카르바메이트 트리플루오로아세테이트 80 mg (0.09 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 330 μl (1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 53 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.33 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1.51 - 1.65 (m, 3 H), 1.73 (d, 3 H), 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.03 - 2.19 (m, 3 H), 2.24 (m, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.71 (d, 6 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.05 - 3.23 (m, 2 H), 4.46 - 4.80 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.66 - 7.78 (m, 2 H), 7.85 (br. s., 2 H), 8.19 - 8.26 (m, 1 H), 8.28 - 8.35 (m, 1 H), 10.04 (br. s., 1 H), 10.30 - 10.42 (m, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.57분; MS (ESIneg): m/z = 694 [M-H-HCl]-.
실시예 69
트랜스-4-(아미노메틸)-N-[(2S)-3-{4'-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-2'-메틸-비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00400
디옥산 3 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(1,1-디옥시도티오-모르폴린-4-일)카르보닐]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 78 mg (0.09 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.32 ml (1.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (용리액: 아세토니트릴/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 약간의 디옥산 중 4M 염화수소와 혼합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 표제 화합물 34 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 0.99 (m, 2 H), 1.11 - 1.33 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.53 - 1.63 (m, 1 H), 1.69 - 1.84 (m, 3 H), 2.15 (br. s., 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.64 (t, 2 H), 2.97 (t, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 3.71 - 4.10 (m, 8 H), 4.76 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 4 H), 7.75 - 7.87 (m, 4 H), 8.02 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 10.55 (br. s., 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.64분; MS (ESIneg): m/z = 699 [M-H-HCl]-.
실시예 70
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00401
디옥산 3.2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 70.8 mg (0.08 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.3 ml (1.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인으로 여과해내고, 디옥산으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 50 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.36 - 1.51 (m, 3 H), 1.53 - 1.66 (m, 4 H), 1.69 - 1.82 (m, 4 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (d, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 3 H), 2.72 (br. s., 3 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.65 - 7.77 (m, 2 H), 7.83 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.26 - 8.36 (m, 2 H), 10.19 - 10.35 (m, 1 H), 10.57 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.63분; MS (ESIneg): m/z = 706 [M-H-HCl]-.
실시예 71
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00402
디옥산 2.5 ml 중 tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 60 mg (0.03 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.23 ml (0.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 추가로 디옥산 중 4M 염화수소 1.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (용리액: 0.01% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 약간의 디옥산 중 4M 염화수소와 혼합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 26 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 - 1.00 (m, 2 H), 1.16 - 1.33 (m, 2 H), 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.59 - 1.67 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 3 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 2.12 - 2.29 (m, 2 H), 2.66 (br. s., 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 3.07 - 3.13 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 3.24 - 3.33 (m, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.43 - 3.52 (m, 2 H), 4.44 - 4.59 (m, 1 H), 4.63 - 4.80 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 3 H), 7.43 (d, 2 H), 7.50 - 7.55 (m, 2 H), 7.67 (br. s., 3 H), 7.82 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.74 - 8.84 (m, 1 H), 8.86 - 8.94 (m, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 16.33 - 16.92 (m, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.69분; MS (ESIneg): m/z = 722 [M-H-HCl]-.
실시예 72
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00403
디옥산 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(1,3-디히드록시프로판-2-일)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 34 mg (0.04 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.15 ml (0.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (용리액: 0.01% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 약간의 디옥산 중 4M 염화수소와 혼합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 표제 화합물 15 mg (이론치의 37%, 74% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.07 - 1.35 (m, 2 H), 1.38 - 1.51 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 3 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.52 (d, 3 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 3 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.70 - 7.88 (m, 6 H), 7.92 - 8.06 (m, 3 H), 8.23 - 8.34 (m, 1 H), 10.50 - 10.61 (m, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 655 [M-H-HCl]-.
실시예 73
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00404
디옥산 4.4 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(2'-메틸-4'-{[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 94.2 mg (0.1 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.4 ml (1.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인으로 여과해내고, 디옥산으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 63 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 1.02 (m, 2 H), 1.23 (s, 3 H), 1.41 - 1.63 (m, 3 H), 1.68 - 1.84 (m, 6 H), 1.87 - 1.97 (m, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 4 H), 2.93 - 3.04 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 4.18 - 4.30 (m, 1 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.84 (m, 5 H), 8.03 (d, 2 H), 8.28 - 8.34 (m, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 10.35 (br. s, 1 H), 10.58 (s, 1 H), 10.93 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61분; MS (ESIneg): m/z = 678 [M-H-HCl]-.
실시예 74
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-({4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸-N-(2-옥소피페리딘-3-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00405
디옥산 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-({4-[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-(2'-메틸-4'-{[2-옥소피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 47 mg (0.05 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 187 μl (0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인으로 여과해내고, 디옥산으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 37 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (d, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.55 - 1.61 (m, 1 H), 1.68 - 1.89 (m, 6 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.15 (t, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.96 (q, 1 H), 3.10 - 3.23 (m, 3 H), 4.28 - 4.45 (m, 1 H), 4.64 - 4.81 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.80 (d, 5 H), 7.99 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 14.61 - 15.01 (m, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.70분; MS (ESIneg): m/z = 727 [M-H-HCl]-.
실시예 75
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-({4-[3-(펜타플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00406
디옥산 3 ml 중 tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(펜타플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 70.2 mg (0.07 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.24 ml (0.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 디메틸포름아미드 1 ml에 녹이고, 정제용 HPLC (용리액: 0.01% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 약간의 디옥산 중 4M 염화수소와 혼합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 12 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 3 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 3.10 - 3.32 (m, 4 H), 4.57 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.73 - 7.88 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.29 (d, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 9.12 (br. s, 1 H), 9.32 (br. s, 1 H), 10.55 (br. s., 1 H), 15.40 (br. s., 1 H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.73분; MS (ESIneg): m/z = 767 [M-H-HCl]-.
실시예 76
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00407
1,4-디옥산 4 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 72.9 mg (0.09 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1 ml (4.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 55 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.06 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.63 (m, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.85 - 2.04 (m, 4 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.69 - 2.79 (m, 3 H), 2.90 - 3.19 (m, 4 H), 3.25 - 3.32 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 7.13 - 7.30 (m, 3 H), 7.35 - 7.49 (m, 3 H), 7.68 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.89 (br. s., 3 H), 8.21 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 10.25 - 10.59 (m, 2 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61분; MS (ESIneg): m/z = 716 [M-H-HCl]-.
실시예 77
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00408
1,4-디옥산 4 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 64.4 mg (0.08 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1 ml (4.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 52 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 1.05 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 2 H), 1.35 - 1.89 (m, 9 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.03 - 2.24 (m, 5 H), 2.63 (t, 2 H), 2.71 (d, 6 H), 2.88 - 3.03 (m, 1 H), 3.15 (m, 2 H), 3.59 - 3.63 (m, 1 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 7.16 - 7.32 (m, 3 H), 7.35 - 7.53 (m, 3 H), 7.63 - 7.78 (m, 3 H), 7.89 (br. s., 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.30 (dd, 1 H), 10.42 (m, 2 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.62분; MS (ESIneg): m/z = 744 [M-H-HCl]-.
실시예 78
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00409
1,4-디옥산 8 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 101.5 mg (0.11 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 2 ml (8.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 99 mg (이론치의 91%, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 - 1.01 (m, 2 H), 1.10 - 1.33 (m, 2 H), 1.35 - 1.66 (m, 5 H), 1.74 (d, 5 H), 2.23 (m, 7 H), 2.58 - 2.77 (m, 9 H), 2.86 - 3.03 (m, 1 H), 3.05 - 3.27 (m, 2 H), 4.03 - 4.18 (m, 1 H), 4.66 - 4.90 (m, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.40 (m, 3 H), 7.71 (m, 3 H), 7.88 (br. s., 3 H), 8.23 (s, 3 H), 10.45 (s, 2 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 794 [M-H-HCl]-.
실시예 79
N-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00410
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트 110.5 mg (0.11 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1 ml (4.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 17 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.51 (m, 10 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 1.84 - 2.04 (m, 4 H), 2.21 (s, 4 H), 2.62 - 2.71 (m, 2 H), 2.90 - 3.06 (m, 2 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 4.63 - 4.88 (m, 1 H), 7.17 - 7.46 (m, 5 H), 7.57 - 7.93 (m, 10 H), 8.13 - 8.32 (m, 3 H), 10.31 (s, 1 H), 13.90 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.68분; MS (ESIneg): m/z = 766 [M-H-HCl]-.
실시예 80
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00411
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 (3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 96.3 mg (0.11 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 2 ml (8.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 정제용 HPLC (용리액: 메탄올/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 1M 히드로클로라이드 용액 2 ml와 혼합하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 8 mg (이론치의 8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 - 1.02 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.66 - 1.83 (m, 3 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 2.11 - 2.32 (m, 5 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.88 - 3.03 (m, 1 H), 3.07 - 3.29 (m, 2 H), 3.31 - 3.48 (m, 2 H), 4.47 - 4.61 (m, 1 H), 4.68 - 4.86 (m, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 3 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.68 - 7.90 (m, 6 H), 8.16 - 8.31 (m, 2 H), 8.73 (d, 1 H), 9.01 (br. s, 1 H), 9.24 (br. s, 1 H), 10.38 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.69분; MS (ESIneg): m/z = 738 [M-H-HCl]-.
실시예 81
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00412
1,4-디옥산 1 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(디메틸아미노)프로필]-카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}-프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 42 mg (0.05 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.25 ml (2.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 34 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.78 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 1.87 - 1.98 (m, 2 H), 2.10 - 2.25 (m, 4 H), 2.63 (t, 2 H), 2.75 (d, 6 H), 2.91 - 3.02 (m, 1 H), 3.03 - 3.18 (m, 3 H), 3.35 (q, 2 H), 4.77 (d, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 3 H), 7.33 - 7.54 (m, 3 H), 7.63 - 7.98 (m, 6 H), 8.16 - 8.42 (m, 2 H), 8.70 (t, 1 H), 10.19 (br. s, 1 H), 10.44 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.66분; MS (ESIneg): m/z = 754 [M-H-HCl]-.
실시예 82
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로필]-2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00413
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[2-(펜타플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 22 mg (0.03 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.5 ml (2.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 20 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 1.02 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H), 1.68 - 2.05 (m, 7 H), 2.12 - 2.25 (m, 4 H), 2.64 (br. s., 2 H), 2.73 (m, 3 H), 2.91 - 3.19 (m, 4 H), 3.36 - 3.48 (m, 3 H), 3.95 - 4.09 (m, 1 H), 4.71 - 4.84 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 3 H), 7.34 - 7.51 (m, 1 H), 7.63 - 7.87 (m, 6 H), 8.17 - 8.29 (m, 2 H), 8.41 - 8.57 (m, 1 H), 10.11 - 10.44 (m, 2 H), 13.83 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 766 [M-H-HCl]-.
실시예 83
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{[4-(3-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00414
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 (3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[4-(3-클로로-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 48 mg (0.05 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1 ml (4.00 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (용리액: 메탄올/물 구배, 0.01% 트리플루오로아세트산)에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 1M 히드로클로라이드 용액 5 ml와 혼합하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 14 mg (이론치의 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.61 (m, 2 H), 1.68 - 1.85 (m, 3 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (br. s., 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.10 - 3.29 (m, 3 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 4.49 - 4.61 (m, 1 H), 4.65 - 4.83 (m, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 7.85 (br. s., 3 H), 7.93 (d, 2 H), 8.25 - 8.33 (m, 1 H), 8.53 (br. s, 3 H), 8.72 - 8.84 (m, 1 H), 9.15 (br. s, 1 H), 9.39 (br. s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 14.79 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; MS (ESIneg): m/z = 681 [M-H-HCl]-.
실시예 84
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{[4-(1H-이미다졸-4-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00415
테트라히드로푸란 6 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[4-(1H-이미다졸-4-일)페닐]-아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 134 mg (0.16 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 1.25 ml (5 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 93 mg (이론치의 73%, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 2 H), 1.69 - 1.89 (m, 5 H), 1.96 (m, 2 H), 2.15 (t, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.61 (m, 2 H), 2.89 - 3.17 (m, 4 H), 3.25 - 3.34 (m, 2 H), 3.95 - 4.19 (m, 1 H), 4.65 - 4.84 (m, 1 H), 7.13 - 7.33 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.70 - 8.10 (m, 11 H), 8.20 - 8.40 (m, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.85 - 9.26 (m, 3 H), 10.56 (br. s., 1 H), 14.82 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; MS (ESIneg): m/z = 660 [M-H-HCl]-.
실시예 85
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{[2-(헵타플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00416
디옥산 2 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[2-(헵타플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 62 mg (0.06 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.8 ml (3 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 형성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 49 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.68 - 1.88 (m, 5 H), 1.97 (m, 2 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.63 (t, 2 H), 2.90 - 3.06 (m, 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.73 (dd, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.93 (br. s., 3 H), 8.24 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.96 (br. s., 2 H), 10.47 (br. s., 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.66분; MS (ESIneg): m/z = 802 [M-H-HCl]-.
실시예 86
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00417
1,4-디옥산 3 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 127 mg (0.14 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.5 ml (2 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 107 mg (이론치의 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.62 (m, 2 H), 1.78 (m, 5 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.93 - 3.05 (m, 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.24 - 3.35 (m, 2 H), 3.99 - 4.15 (m, 1 H), 4.66 - 4.84 (m, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 4 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.61 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.86 (br. s., 3 H), 8.14 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.80 (br. s, 2 H), 10.25 - 10.37 (m, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.57분; MS (ESIneg): m/z = 685 [M-H-HCl]-.
실시예 87
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-({4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00418
1,4-디옥산 3 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)-시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-({4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 75 mg (0.07 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.2 ml (1 mmol)와 혼합하고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 54 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 - 1.02 (m, 2 H), 1.25 (d, 2 H), 1.38 - 1.67 (m, 5 H), 1.69 - 1.89 (m, 4 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.71 (d, 6 H), 2.98 (m, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 3.72 - 3.88 (m, 1 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 3 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.79 - 7.90 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.31 (t, 2 H), 10.25 - 10.43 (m, 1 H), 10.57 (br. s., 1 H), 15.46 (br. s., 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.76분; MS (ESIneg): m/z = 871 [M-H-HCl]-.
실시예 88
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-({4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸-N-(2-옥소피페리딘-3-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00419
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-({4-[3-(헵타플루오로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(2-옥소피페리딘-3-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 50 mg (0.05 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.2 ml (1 mmol)와 혼합하고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 43 mg (이론치의 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (m, 2 H), 1.09 - 1.33 (m, 2 H), 1.41 - 1.62 (m, 2 H), 1.68 - 1.89 (m, 6 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.15 (t, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.64 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.29 (m, 3 H), 4.34 - 4.42 (m, 1 H), 4.64 - 4.83 (m, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.70 - 7.85 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 15.40 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIneg): m/z = 844 [M-H-HCl]-.
실시예 89
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00420
디클로로메탄 3.3 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-{4'-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 45 mg (0.082 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 4M 염화수소 0.14 ml (0.54 mmol)와 혼합하고, 35℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 아세토니트릴과 혼합하고, 잔류물을 여과해내고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 34 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.22 (m, 1 H), 1.26 (br. s., 3 H), 1.28 (br. s., 3 H), 1.39 - 1.53 (m, 1 H), 1.53 - 1.63 (m, 1 H), 1.67 - 1.84 (m, 4 H), 1.92 - 2.04 (m, 4 H), 2.08 - 2.17 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 3 H), 2.87 - 3.03 (m, 2 H), 3.04 - 3.15 (m, 3 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.99 - 4.12 (m, 1 H), 4.64 - 4.78 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.68 - 7.89 (m, 8 H), 7.96 - 8.07 (m, 1 H), 8.28 - 8.35 (m, 1 H), 8.50 - 8.57 (m, 1 H), 9.81 - 9.93 (m, 1 H), 10.76 (s, 1 H)
LC-MS (방법 4): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 724.4 [M+H-HCl]+.
실시예 90
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-N-(5,5-디플루오로피페리딘-3-일)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00421
디클로로메탄 2.0 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-{4'-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 29 mg (0.032 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 4M 염화수소 0.08 ml (0.32 mmol)와 혼합하고, 35℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 아세토니트릴과 혼합하고, 잔류물을 여과해내고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 14 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 - 1.01 (m, 2 H), 1.13 - 1.30 (m, 3 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 2.95 - 3.07 (m, 2 H), 3.08 - 3.17 (m, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 1 H), 3.62 - 3.76 (m, 2 H), 4.31 - 4.51 (m, 1 H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.82 (m, 5 H), 8.02 (t, 1 H), 8.29 - 8.37 (m, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 10.82 (s, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 718.4 [M+H-HCl]+.
실시예 91
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00422
디클로로메탄 3.4 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-옥소-3-(4'-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바모일}비페닐-4-일)-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 61 mg (0.08 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 4M 염화수소 0.2 ml (0.8 mmol)와 혼합하고, 35℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 아세토니트릴을 첨가하였다. 잔류물을 여과해내고, 감압 하에 건조시키고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 7)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 27 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.77 - 0.97 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 2 H), 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.80 (m, 4 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.52 - 2.58 (m, 4 H), 2.58 - 2.67 (m, 5 H), 2.90 (dd, 2 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 4.62 - 4.75 (m, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.71 (d, 2 H), 7.87 (m, 4 H), 8.11 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.42 - 8.50 (m, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.63분; MS (ESIpos): m/z = 664.5 [M+H-HCl]+.
실시예 92
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-N-(3-히드록시시클로펜틸)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00423
디클로로메탄 3.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-{4'-[(3-히드록시시클로펜틸)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 45 mg (0.078 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 4M 염화수소 0.14 ml (0.78 mmol)와 혼합하고, 35℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 아세토니트릴을 첨가하였다. 잔류물을 여과해내고, 진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 24 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 1.08 - 1.21 (m, 1 H), 1.22 - 1.30 (m, 2 H), 1.43 - 1.62 (m, 4 H), 1.66 - 1.80 (m, 6 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 2.09 - 2.18 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.61 (m, 2 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 4.15 - 4.27 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.77 - 7.91 (m, 4 H), 8.02 (t, 1 H), 8.26 - 8.35 (m, 2 H), 10.81 (s, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 684.6 [M+H-HCl]+.
실시예 93
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(3-클로로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-옥소프로필}-2-메틸-N-[(3S)-2-옥소피페리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00424
디클로로메탄 1.0 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-[(3-클로로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-(2'-메틸-4'-{[(3S)-2-옥소피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 14 mg (0.018 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 4M 염화수소 0.045 ml (0.18 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 아세토니트릴을 첨가하였다. 잔류물을 여과해내고, 진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 9 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.07 - 1.35 (m, 3 H), 1.38 - 1.50 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.66 - 1.88 (m, 7 H), 1.96 - 2.04 (m, 1 H), 2.08 - 2.17 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.24 - 2.28 (m, 1 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 3 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 7.25 (m, 4 H), 7.37 (d, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.66 - 7.82 (m, 6 H), 8.13 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 13.13 (s, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 684.4 [M+H-HCl]+.
실시예 94
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(3-클로로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-옥소프로필}-N-[4-(디에틸아미노)시클로헥실]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00425
디클로로메탄 1.0 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-[(3-클로로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-(4'-{[4-(디에틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 14 mg (0.017 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 4M 염화수소 0.04 ml (0.17 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 8)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 - 1.00 (m, 6 H), 1.11 - 1.25 (m, 2 H), 1.26 - 1.42 (m, 4 H), 1.48 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.80 (m, 4 H), 1.84 - 1.92 (m, 1 H), 2.08 - 2.15 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.55 - 2.61 (m, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.66 - 4.81 (m, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 5 H), 7.37 (d, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 8.13 - 8.16 (m, 1 H), 8.26 - 8.38 (m, 2 H), 10.43 (s, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 740.4 [M+H-HCl]+.
실시예 95
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-시클로프로필-3-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00426
디클로로메탄 3.6 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-(시클로프로필카르바모일)-3'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트 88 mg (0.12 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 4M 염화수소 0.37 ml (1.46 mmol)와 혼합하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 아세토니트릴과 혼합하고, 잔류물을 여과해내고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 62 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.45 - 0.53 (m, 2 H), 0.61 - 0.69 (m, 2 H), 0.81 - 0.96 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 2 H), 1.38 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.67 - 1.78 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.56 - 2.62 (m, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 4.64 - 4.74 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 3 H), 7.80 (d, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 621.5 [M+H-HCl]+.
실시예 96
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-옥소프로필]-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00427
디클로로메탄 3.6 ml 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-{[3-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}-카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 54 mg (0.073 mmol)의 현탁액을 디옥산 중 4M 염화수소 0.18 ml (0.73 mmol)와 혼합하고, 35℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 아세토니트릴과 혼합하고, 잔류물을 여과해내고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 30 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 - 1.01 (m, 2 H), 1.15 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 1.39 - 1.63 (m, 3 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 3 H), 2.87 - 3.02 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 4.01 - 4.18 (m, 1 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.65 - 7.93 (m, 8 H), 8.01 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 10.76 (s, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 642.6 [M+H-HCl]+.
실시예 97
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-N-[(3R,5S)-5-(히드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00428
1,4-디옥산 2 ml 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(히드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 80 mg (0.10 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.05 ml (0.20 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.05 ml (0.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 3일 후에, 1,4-디옥산 2 ml 및 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.05 ml (0.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 추가로 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.13 ml (0.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 61 mg (이론치의 76%, 92% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 1.04 (m, 3 H), 1.08 - 1.33 (m, 3 H), 1.39 - 1.60 (m, 3 H), 1.66 - 1.82 (m, 4 H), 2.01 - 2.17 (m, 2 H), 2.24 (s, 4 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.86 - 2.97 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 4.59 - 4.77 (m, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 4 H), 7.37 (s, 1 H), 7.64 - 7.82 (m, 6 H), 7.91 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H-HCl]-.
실시예 98
3-{5-[4-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[2'-메틸-4'-(피페리딘-4-일카르바모일)비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00429
1,4-디옥산 2 ml 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 57 mg (0.06 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.02 ml (0.85 mmol)와 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴 및 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 51 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 6 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 2.90 - 3.08 (m, 2 H), 3.10 - 3.18 (m, 1 H), 3.27 - 3.37 (m, 2 H), 4.00 - 4.15 (m, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.67 - 7.84 (m, 7 H), 7.96 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.58 (br. s, 1 H), 8.71 (br. s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 15.11 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.56분; MS (ESIneg): m/z = 805 [M-H-HCl]-.
실시예 99
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아미노]-3-옥소프로필}-2-메틸-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00430
디클로로메탄 1.5 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-[(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아미노]-3-(2'-메틸-4'-{[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 32 mg (0.042 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.05 ml (0.21 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 및 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가로 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.02 ml (0.08 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 아세토니트릴을 첨가하고, 침전물을 여과해내고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 22 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 1.00 (m, 2 H), 1.07 - 1.34 (m, 2 H), 1.38 - 1.51 (m, 1 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.28 - 2.40 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 4.49 - 4.61 (m, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 7.26 (m, 6 H), 7.37 (d, 2 H), 7.67 - 7.88 (m, 7 H), 8.24 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 10.32 - 10.46 (m, 1 H), 11.91 - 12.00 (m, 1 H).
LC-MS (방법 5): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 672.4 [M+H]+.
실시예 100
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00431
디옥산 1.5 ml 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]-비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 44 mg (47 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.18 ml (0.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 42 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.33 (m, 2 H), 1.43 - 1.53 (m, 1 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.69 - 1.82 (m, 4 H), 1.86 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.63 (d, 2 H), 2.71 - 2.80 (m, 4 H), 2.97 (m, 2 H), 3.03 - 3.17 (m, 4 H), 3.26 - 3.32 (m, 2 H), 3.44 (m, 4 H), 3.96 - 4.09 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.67 - 7.85 (m, 8 H), 7.97 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 10.01 - 10.19 (m, 1 H), 10.47 (br. s., 1 H), 15.07 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; MS (ESIneg): m/z = 819.4 [M-H-HCl]+.
대안적 제조:
디옥산 80 ml 중 3-[5-(4-{[(2 )-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]-비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 7.4 g (8 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 30 ml (120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 초음파 조에서 규칙적으로 처리하였다. 디옥산 중 4M 염화수소 2 ml (8 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 8시간 동안 교반하고, 초음파 조에서 규칙적으로 처리하였다. 고체를 흡인으로 여과해내고, 디에틸 에테르로 반복해서 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 7.1 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 1.02 (m, 2 H), 1.12 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.64 (m, 3 H), 1.67 - 1.93 (m, 4 H), 2.00 (m, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.74 (m, 3 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.03 - 3.18 (m, 3 H), 3.41 - 3.47 (m, 2 H), 3.95 - 4.09 (m, 1 H), 4.62 - 4.83 (m, 1 H), 7.07 - 7.31 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.63 - 7.87 (m, 6 H), 7.98 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 10.12 (br. s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 15.12 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 12): Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 821.4 [M+H-HCl]+.
실시예 101
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(4'-{[4-(디메틸-아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00432
디옥산 0.6 ml 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 13 mg (13 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 0.05 ml (0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 8 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83 - 0.99 (m, 2 H), 1.13 - 1.32 (m, 2 H), 1.36 - 1.51 (m, 3 H), 1.52 - 1.64 (m, 3 H), 1.69 - 1.87 (m, 3 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 2.01 - 2.09 (m, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.24 - 2.29 (m, 1 H), 2.59 - 2.65 (m, 2 H), 2.73 (m, 6 H), 2.88 - 2.99 (m, 2 H), 3.09 - 3.17 (m, 3 H), 3.76 - 3.87 (m, 2 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.76 (m, 6 H), 7.97 (d, 2 H), 8.24 - 8.34 (m, 2 H), 9.89 - 10.01 (m, 1 H), 10.43 - 10.51 (m, 1 H), 15.02 - 15.18 (m, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 849.5 [M+H-HCl]+.
실시예 102
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아미노]-3-옥소프로필}-N-시클로부틸-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00433
디옥산 (1.5 ml) 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-[(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아미노]-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)-시클로헥실]메틸}카르바메이트 (27 mg, 0.036 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.13 ml, 0.53 mmol)와 혼합하고, 실온에서 8일 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 (약 1 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 메탄올에 녹이고, 여기에 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (약 0.05 ml)를 첨가하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 16 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =ppm 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 3 H), 1.47 (br. s, 1 H), 1.59 (d, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 5 H), 2.01 - 2.16 (m, 3 H), 2.22 (s, 4 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.35 - 4.51 (m, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H), 7.66 - 7.78 (m, 5 H), 8.22 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 10.31 (s, 1 H), 11.92 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.80분; MS (ESIneg): m/z = 656 [M-H-HCl]-.
실시예 103
3-[5-(4-{[2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드 (거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00434
디옥산 215 ml 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{4'-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 7 g (6.8 mol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 17 ml (68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안, 부분적으로는 초음파 조에서 교반하였다. 디옥산 중 4M 염화수소 8.5 ml (34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴 200 ml를 첨가하고, 침전된 고체를 여과해내었다. 고체를 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 6 g (이론치의 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 1.13 - 1.30 (m, 4 H), 1.30 - 1.52 (m, 3 H), 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.69 - 1.90 (m, 7 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.10 - 3.17 (m, 1 H), 3.66 - 3.79 (m, 1 H), 4.64 - 4.82 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.66 - 7.84 (m, 7 H), 7.97 (d, 2 H), 8.13 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 15.13 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 822.2 [M+H-HCl]+.
실시예 104
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00435
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (거울상이성질체 1) (610 mg, 0.74 mmol)을 디옥산 중 4M 염화수소 2 ml와 함께 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 완전히 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 636 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC: Rt = 8.23분; >97% ee.
비광회전: [α] = 46.9° (c = 0.420 g/100 ml, 메탄올, 20℃, 589 nm).
분석: 칼럼: 다이셀(Daicel) 키랄팩 ID 5 μm 20 mm x 250 mm; 용리액: 65% 이소헥산, 35% 에탄올 + 5 g/L (-)-캄포르술폰산; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm.
실시예 105
3-[5-(4-{[(2R)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00436
실시예 169의 합성과 유사하게, 메틸 3-[5-(4-{[(2R)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-{4'-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]-아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 (거울상이성질체 2) (32 mg, 0.03 mmol)를 사용하여, 표제 화합물 15 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC: Rt = 7.21분; >97% ee.
비광회전: [α] = - 54.9° (c = 0.241 g /100 ml, DMSO, 20℃, 589 nm).
분석: 칼럼: 다이셀 키랄팩 ID 5 μm 20 mm x 250 mm; 용리액: 65% 이소헥산, 35% 에탄올 + 5 g/L (-)-캄포르술폰산; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 260 nm.
실시예 106
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(히드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00437
디옥산 0.72 ml 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(히드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 20 mg (21 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 27 μl (107 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 수득한 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 19 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78 - 1.03 (m, 2 H), 1.10 - 1.36 (m, 3 H), 1.40 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 - 1.84 (m, 3 H), 2.01 - 2.28 (m, 6 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 3.39 (d, 2 H), 4.57 - 4.70 (m, 1 H), 4.71 - 4.85 (m, 1 H), 7.28 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.67 - 7.83 (m, 6 H), 7.85 - 7.93 (m, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 15.15 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 837.6 [M+H-HCl]+.
실시예 107
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{4'-[(3,3-디메틸피페리딘-4-일)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00438
디옥산 1 ml 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(4'-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 52 mg (50 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 189 μl (76 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 43 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84 - 0.99 (m, 5 H), 1.06 (s, 3 H), 1.15 - 1.33 (m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.89 - 2.02 (m, 1 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.56 - 2.71 (m, 3 H), 2.83 - 3.02 (m, 3 H), 3.04 - 3.20 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 1 H), 4.64 - 4.82 (m, 1 H), 7.15 - 7.32 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.63 - 7.93 (m, 6 H), 7.99 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.57 (br. s, 1 H), 9.12 (br. s, 1 H), 10.55 (br. s., 1 H), 15.22 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 835.5 [M+H-HCl]+.
실시예 108
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(2'-메틸-4'-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]카르바모일}비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00439
디옥산 1 ml 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(2'-메틸-4'-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]카르바모일}비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 63 mg (67 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 252 μl (1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 31 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.81 - 1.02 (m, 2 H), 1.07 - 1.34 (m, 2 H), 1.45 (m, 4 H), 1.64 - 1.90 (m, 6 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.71 (d, 2 H), 2.81 - 3.02 (m, 3 H), 3.07 - 3.23 (m, 4 H), 3.39 (d, 3 H), 4.67 - 4.84 (m, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.65 - 7.90 (m, 6 H), 7.98 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.50 - 8.66 (m, 1 H), 9.92 (br. s, 1 H), 10.51 (br. s., 1 H), 15.18 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 835.5 [M+H-HCl]+.
실시예 109
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-({4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-3-히드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00440
디옥산 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-({4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-3-히드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트 55.8 mg (62 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 154 μl (0.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 46 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78 - 1.02 (m, 2 H), 1.11 - 1.37 (m, 2 H), 1.42 - 1.63 (m, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.85 - 2.05 (m, 4 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 2.73 (m, 3 H), 2.89 - 3.19 (m, 4 H), 3.43 (m, 2 H), 4.03 (m, 3 H), 4.66 - 4.80 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.71 - 7.90 (m, 7 H), 8.00 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 10.29 (br. s, 1 H), 10.51 (br. s., 1 H), 15.11 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIneg): m/z = 805.2 [M-H-HCl]-.
실시예 110
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-({4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-3-히드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00441
디옥산 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-({4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-3-히드록시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)-메틸]카르바메이트 57.9 mg (64 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 159 μl (0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 디옥산 2 ml 및 디옥산 중 4M 염화수소 159 μl (0.64 mmol)와 다시 한번 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 31 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 1.02 (m, 2 H), 1.10 - 1.62 (m, 9 H), 1.66 - 1.90 (m, 7 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 3.32 - 3.45 (m, 1 H), 3.67 - 3.79 (m, 1 H), 4.03 (t, 2 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 7.14 - 7.30 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.65 - 7.87 (m, 7 H), 7.99 (d, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 10.49 (br. s., 1 H), 15.07 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 808.4 [M+H-HCl]+.
실시예 111
3-[3-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(3'-플루오로-4'-{[(3R)-2-옥소피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00442
디옥산 2 ml 중 3-[3-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(3'-플루오로-4'-{[(3R)-2-옥소피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 52 mg (56 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 70 μl (0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 50 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.33 (m, 3 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.67 - 1.90 (m, 6 H), 2.05 - 2.22 (m, 2 H), 2.59 - 2.77 (m, 3 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 2 H), 4.25 - 4.40 (m, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.56 - 7.86 (m, 10 H), 7.97 (d, 2 H), 8.21 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 15.01 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 825.4 [M+H-HCl]+.
실시예 112
3-[3-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{3'-플루오로-4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00443
디옥산 1 ml 중 3-[3-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{3'-플루오로-4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 17 mg (18 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 23 μl (0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가로 디옥산 중 4M 염화수소 23 μl (0.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 16 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.51 (m, 8 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.68 - 1.90 (m, 6 H), 2.07 - 2.21 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.69 (m, 7 H), 7.79 (d, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.09 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 15.03 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 826.5 [M+H-HCl]+.
실시예 113
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{2'-메틸-4'-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00444
디옥산 2 ml 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-{2'-메틸-4'-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 23 mg (24 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 92 μl (0.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 23 mg (이론치의 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 1.03 (m, 2 H), 1.10 - 1.32 (m, 3 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 1.55 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 - 1.93 (m, 5 H), 2.06 - 2.19 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.59 - 2.76 (m, 5 H), 2.81 (s, 3 H), 2.90 - 3.00 (m, 2 H), 3.07 - 3.17 (m, 2 H), 3.41 - 3.54 (m, 3 H), 4.66 - 4.81 (m, 1 H), 7.13 - 7.34 (m, 5 H), 7.39 (d, 2 H), 7.67 - 7.82 (m, 5 H), 7.97 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 10.11 (br. s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 15.12 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 835.4 [M+H-HCl]+.
실시예 114
3-{5-[4-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[4'-({2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}-아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00445
디옥산 1 ml 중 3-{5-[4-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-({2-[4-(디메틸아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 67 mg (67 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 252 μl (1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 64 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.86 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.70 - 1.83 (m, 3 H), 2.01 - 2.20 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.64 (m, 2 H), 2.72 (d, 6 H), 2.91 - 3.18 (m, 4 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 4.04 - 4.25 (m, 4 H), 4.42 - 4.57 (m, 2 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.28 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.80 (m, 7 H), 7.98 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.54 (t, 1 H), 10.38 - 10.61 (m, 2 H), 15.01 - 15.23 (m, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 892.6 [M+H-HCl]+.
실시예 115
3-{5-[4-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[2'-메틸-4'-(옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일카르바모일)비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00446
디옥산 1 ml 중 3-{5-[4-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]-카르보닐}아미노)-3-[2'-메틸-4'-(옥타히드로시클로펜타[b]피롤-4-일카르바모일)비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 26 mg (26 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 96 μl (0.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 24 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 1.02 (m, 2 H), 1.12 - 1.32 (m, 3 H), 1.41 - 1.54 (m, 1 H), 1.76 (m, 9 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 2.91 - 3.19 (m, 4 H), 3.97 - 4.11 (m, 1 H), 4.16 - 4.32 (m, 1 H), 4.68 - 4.83 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.78 (m, 6 H), 7.97 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.84 (br. s, 1 H), 9.19 (br. s, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 14.98 - 15.19 (m, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 833.3 [M+H-HCl]+.
실시예 116
3-{5-[4-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00447
디옥산 1 ml 중 3-{5-[4-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 23 mg (26 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 99 μl (0.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 21 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 1.02 (m, 2 H), 1.17 (d, 6 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 1.40 - 1.61 (m, 2 H), 1.65 - 1.84 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.75 - 2.81 (m, 1 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 4.04 - 4.16 (m, 1 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.64 - 7.83 (m, 7 H), 7.97 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 10.51 (br. s, 1 H), 15.16 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 766.4 [M+H-HCl]+.
실시예 117
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2,6-디메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00448
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2',6'-디메톡시-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트 (60 mg, 0.07 mmol)를 처음에 디옥산 1.0 ml에 충전하고, 디옥산 중 4M 염화수소 0.36 ml (1.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 디옥산 중 4M 염화수소 1.0 ml와 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 디옥산으로 희석하고, 존재하는 고체를 여과해내고, 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 49 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 10.52 (br. s., 1H), 10.35-10.22 (m, 1H), 8.60-8.51 (m, 1H), 8.31-8.22 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.88-7.72 (m, 4H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.17-3.03 (m, 3H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 5H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.09-1.84 (m, 4H), 1.83-1.69 (m, 3H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.35-1.17 (m, 2H), 1.02-0.85 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 724 [M+H-HCl]+.
실시예 118
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3,5-디플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00449
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3,5-디플루오로비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (42 mg, 0.05 mmol)를 처음에 디옥산 0.5 ml에 충전하고, 디옥산 중 4M 염화수소 0.48 ml (1.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디옥산으로 희석하고, 존재하는 고체를 여과해내고, 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 30 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 10.57 (br. s., 1H), 8.91 (d, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.69-8.59 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.87-7.70 (m, 8H), 7.54 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.32-1.14 (m, 2H), 0.98-0.85 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.53분; MS (ESIpos): m/z = 686 [M+H-HCl]+.
실시예 119
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-에톡시-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00450
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-에톡시비페닐-4-일}카르보닐)-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (62 mg, 0.07 mmol)를 처음에 디옥산 1.0 ml에 충전하고, 디옥산 중 4M 염화수소 0.69 ml (2.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디옥산으로 희석하고, 존재하는 고체를 여과해내고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 50 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 16.80 (br. s., 1H), 10.51 (s, 1H), 8.75-8.53 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.86-7.68 (m, 5H), 7.57-7.43 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 3H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.16-2.87 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 5H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 5H), 1.01-0.85 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 694 [M+H-HCl]+.
실시예 120
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00451
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (131 mg, 0.14 mmol)를 처음에 디옥산 1.5 ml에 충전하고, 디옥산 중 4M 염화수소 1.43 ml (5.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디옥산으로 희석하고, 존재하는 고체를 여과해내고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 112 mg (이론치의 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 10.61 (br. s., 1H), 8.93-8.82 (m, 1H), 8.81-8.66 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.07-7.94 (m, 4H), 7.93-7.78 (m, 5H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 3H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 6H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.34-1.13 (m, 2H), 1.00-0.84 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.53분; MS (ESIpos): m/z = 718 [M+H-HCl]+.
실시예 121
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-플루오로-2-메톡시-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00452
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-플루오로-2-메톡시비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.03 mmol)를 처음에 디옥산 0.8 ml에 충전하고, 디옥산 중 4M 염화수소 0.17 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 24 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 16.84-16.68 (m, 1H), 10.54-10.46 (m, 1H), 8.73-8.64 (m, 1H), 8.58-8.51 (m, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.86-7.67 (m, 4H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.32-1.12 (m, 2H), 0.99-0.84 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 698 [M+H-HCl]+.
실시예 122
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-클로로-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00453
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-3-클로로비페닐-4-일}카르보닐)-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.13 mmol)를 처음에 디옥산 1.0 ml에 충전하고, 디옥산 중 4M 염화수소 0.62 ml를 첨가하고, 혼합물을 초음파 조에서 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디옥산 5 ml로 희석하고, 여과하였다. 여과 잔류물을 매회 2 ml의 디옥산으로 2회 세척하고, 매회 2 ml의 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 94 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 16.86 (br. s., 1H), 10.58 (br. s., 1H), 8.89-8.77 (m, 1H), 8.76-8.59 (m, 2H), 8.34-8.22 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.92-7.74 (m, 6H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.53-7.39 (m, 3H), 4.78-4.67 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 3H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.33-1.12 (m, 2H), 1.02-0.84 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H-HCl]+.
실시예 123
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2,3-디메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00454
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2,3-디메틸비페닐-4-일}-카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (72 mg, 0.08 mmol)를 처음에 디옥산 2.0 ml에 충전하고, 디옥산 중 4M 염화수소 0.41 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과하였다. 여과 잔류물을 고진공 하에 건조시키고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 디옥산 1.0 ml에 녹이고, 디옥산 중 4M 염화수소 0.5 ml와 혼합하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디옥산과 혼합하고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과해내고, 여과 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 20 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 16.80 (br. s., 1H), 10.50 (s, 1H), 8.80-8.67 (m, 1H), 8.60-8.46 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.89-7.68 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.19-7.08 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.07-2.90 (m, 3H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 5H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.35-1.13 (m, 2H), 1.01-0.83 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.53분; MS (ESIpos): m/z = 678 [M+H-HCl]+.
실시예 124
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-3-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00455
tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-3-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (98 mg, 0.11 mmol)를 처음에 디옥산 2.0 ml에 충전하고, 디옥산 중 4M 염화수소 0.54 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과하였다. 여과 잔류물을 고진공 하에 건조시키고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 (구배))에 의해 분리하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 디옥산 1.0 ml에 녹이고, 디옥산 중 4M 염화수소 0.5 ml와 혼합하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디옥산과 혼합하고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과해내고, 여과 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 27 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 10.50 (s, 1H), 8.74-8.65 (m, 1H), 8.61-8.43 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.86-7.67 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 3H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.83-1.53 (m, 6H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.35-1.13 (m, 2H), 1.01-0.84 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 698 [M+H-HCl]+.
실시예 125
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-클로로-3-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00456
tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-클로로-3'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트 (18 mg, 0.02 mmol)를 처음에 디옥산 1.0 ml에 충전하고, 디옥산 중 4M 염화수소 0.05 ml를 첨가하고, 혼합물을 초음파 조 중에서 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디옥산에 녹이고, 다시 디옥산 중 4M 염화수소와 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에서 교반하고, 여과하였다. 여과 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 9 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 16.75 (br. s., 1H), 10.51 (s, 1H), 9.94 (br. s., 1H), 8.58 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.87-7.68 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.20-3.04 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.74 (br. s., 5H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.34-1.13 (m, 3H), 1.01-0.83 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIpos): m/z = 712 [M+H-HCl]+.
실시예 126
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(4-{3-[3-(디메틸아미노)-1,1,2,2-테트라플루오로-3-옥소프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}페닐)아미노]-3-옥소프로필}-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00457
디옥산 2 ml 중 tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[(4-{3-[3-(디메틸아미노)-1,1,2,2-테트라플루오로-3-옥소프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}페닐)아미노]-3-옥소프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 83 mg (80 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 60 μl (0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 59 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 1.02 (m, 2 H), 1.05 - 1.34 (m, 2 H), 1.42 - 1.62 (m, 2 H), 1.68 - 1.85 (m, 5 H), 1.97 (m, 2 H), 2.16 (t, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.96 - 3.06 (m, 3 H), 3.08 - 3.18 (m, 4 H), 3.31 (d, 2 H), 3.57 (s, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.69 - 7.94 (m, 7 H), 8.00 (d, 2 H), 8.29 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.92 (br. s., 2 H), 10.55 (br. s., 1 H), 15.09 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.63분; MS (ESIpos): m/z = 834.5 [M+H-HCl]+.
실시예 127
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-({4-[3-(3-아미노-1,1,2,2-테트라플루오로-3-옥소프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00458
디옥산 1 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-3-({4-[3-(3-아미노-1,1,2,2-테트라플루오로-3-옥소프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-피페리딘-1-카르복실레이트 22 mg (22 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 17 μl (0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 14 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.32 (m, 3 H), 1.43 - 1.61 (m, 2 H), 1.66 - 1.84 (m, 5 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.88 - 3.18 (m, 4 H), 3.99 - 4.18 (m, 1 H), 4.65 - 4.86 (m, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.68 - 7.89 (m, 7 H), 7.99 (d, 2 H), 8.30 (d, 2 H), 8.50 (d, 2 H), 8.70 - 8.93 (m, 2 H), 10.52 (s, 1 H), 15.14 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.57분; MS (ESIneg): m/z = 804.3 [M-H-HCl]-.
실시예 128
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(4-{3-[1,1,2,2-테트라플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}페닐)아미노]프로필}-2-메틸-N-(피페리딘-4-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00459
디옥산 1 ml 중 tert-부틸 4-{[(4'-{(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-[(4-{3-[1,1,2,2-테트라플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일}페닐)아미노]프로필}-2-메틸비페닐-4-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 41 mg (40 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 30 μl (0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 22 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.04 (m, 2 H), 1.10 - 1.33 (m, 2 H), 1.43 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.86 (m, 5 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.68 - 2.73 (m, 4 H), 2.90 - 3.07 (m, 3 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 2 H), 4.00 - 4.14 (m, 1 H), 4.68 - 4.81 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.67 - 7.76 (m, 2 H), 7.78 - 7.94 (m, 6 H), 7.99 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.74 - 8.90 (m, 2 H), 8.97 - 9.09 (m, 1 H), 10.48 - 10.59 (m, 1 H), 15.05 - 15.24 (m, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIneg): m/z = 818.3 [M-H-HCl]-.
실시예 129
메틸 3-{5-[4-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[2'-메틸-4'-(피페리딘-4-일카르바모일)비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 히드로클로라이드
Figure pct00460
디옥산 1 ml 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-({4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐}아미노)프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 37 mg (36 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 91 μl (0.36 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 31 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 2 H), 1.43 - 1.63 (m, 2 H), 1.76 (d, 5 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.09 (m, 3 H), 3.10 - 3.18 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.01 - 4.16 (m, 1 H), 4.67 - 4.83 (m, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.68 - 7.88 (m, 7 H), 7.98 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.63 - 8.83 (m, 2 H), 10.52 (s, 1 H), 15.26 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 819.5 [M-H-HCl]-.
실시예 130
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
Figure pct00461
물 150 ml 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]-카르보닐}아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]-아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드 2 g (2.25 μmol)의 현탁액에 반응물의 클로라이드 함량에 따라 탄산수소나트륨 378.6 mg (0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 반복해서 원심분리하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.85 g (이론치의 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 1.02 (m, 2 H), 1.17 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 1.56 - 1.88 (m, 8 H), 2.14 (t, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.28 - 2.34 (m, 2 H), 2.62 - 2.69 (m, 3 H), 2.88 - 2.98 (m, 2 H), 3.06 - 3.17 (m, 2 H), 3.67 - 3.88 (m, 1 H), 4.68 - 4.81 (m, 1 H), 7.10 - 7.28 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.51 - 7.79 (m, 6 H), 7.94 (d, 2 H), 8.15 - 8.33 (m, 2 H), 10.32 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 821.3 [M+H]+.
실시예 131
3-[5-(4-{[2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (거울상이성질체 혼합물)
Figure pct00462
물 100 ml 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)-시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드 530 mg (0.62 μmol)의 현탁액에 반응물의 클로라이드 함량에 따라 탄산수소나트륨 51.9 mg (0.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 반복해서 원심분리하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 385 mg (이론치의 72%)을 수득하였다. 키랄 칼럼 상의 분석용 HPLC에 의해 생성물이 거울상이성질체 혼합물인 것으로 확립하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.50 (m, 7 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.65 - 1.91 (m, 7 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 3.66 - 3.80 (m, 1 H), 4.54 (d, 1 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 3 H), 7.37 (d, 2 H), 7.56 - 7.80 (m, 7 H), 7.94 (d, 2 H), 8.08 - 8.26 (m, 2 H), 10.38 (s, 1 H), 14.64 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.64분; MS (ESIpos): m/z = 822.6 [M+H]+.
실시예 132
3-{5-[4-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[4'-{[4-(디메틸-아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00463
디클로로메탄 1.5 ml 중 3-{5-[4-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 30 mg (0.03 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.04 ml (0.15 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 7)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 9 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.48 (m, 8 H), 1.52 - 1.64 (m, 1 H), 1.67 - 1.80 (m, 3 H), 1.80 - 1.98 (m, 4 H), 2.21 (s, 6 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.13 (m, 1 H), 3.68 - 3.84 (m, 1 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.74 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.10 - 8.16 (m, 1 H), 8.19 - 8.29 (m, 3 H), 8.51 - 8.60 (m, 1 H), 10.27 - 10.41 (m, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 903.6 [M+H-HCl]+
실시예 133
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-2-메틸-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]비페닐-4-카르복스아미드
Figure pct00464
디클로로메탄 3 ml 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-(2'-메틸-4'-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소-1-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 126 mg (0.16 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.16 ml (0.66 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴과 혼합하고, 침전물을 흡인으로 여과해내고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 11)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 17 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.71 - 0.87 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 4 H), 1.36 (d, 3 H), 1.48 - 1.59 (m, 1 H), 1.63 - 1.78 (m, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.33 (d, 2 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 4.79 - 4.93 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 1 H), 7.25 (m, 4 H), 7.36 (d, 2 H), 7.41 (d, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.03 - 8.09 (m, 1 H), 8.78 - 8.84 (m, 1 H), 9.92 (s, 1 H).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 666.0 [M+H]+
실시예 134
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(4-플루오로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-옥소프로필}-2-클로로-N-이소프로필비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00465
디클로로메탄 6 ml 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[2'-클로로-4'-(이소프로필카르바모일)비페닐-4-일]-1-[(4-플루오로-1H-인다졸-6-일)아미노]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 112 mg (0.15 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.3 ml (1.2 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 8)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 33 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 0.98 (m, 2 H), 1.17 (d, 6 H), 1.22 - 1.46 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 1.64 - 1.83 (m, 3 H), 2.07 - 2.21 (m, 1 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 4.03 - 4.16 (m, 1 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 6.99 - 7.09 (m, 1 H), 7.38 (d, 5 H), 7.82 - 7.90 (m, 2 H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.28 - 8.34 (m, 1 H), 8.34 - 8.40 (m, 1 H), 8.40 - 8.44 (m, 1 H), 10.42 - 10.48 (m, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 633.5 [M+H-HCl]+
실시예 135
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00466
디클로로메탄 3 ml 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 100 mg (0.14 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.14 ml (0.56 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴과 혼합하고, 잔류물을 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 85 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.86 - 1.00 (m, 2 H), 1.18 (d, 6 H), 1.21 - 1.36 (m, 2 H), 1.40 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 - 2.66 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.71 - 4.82 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.77 (br. s., 3 H), 7.86 - 7.89 (m, 1 H), 8.18 - 8.27 (m, 2 H), 10.29 - 10.32 (m, 1 H), 11.06 - 11.27 (m, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 611.5 [M+H-HCl]+
실시예 136
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-(1-시클로프로필에틸)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00467
디클로로메탄 6 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{2'-클로로-4'-[(1-시클로프로필에틸)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 140 mg (0.18 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.23 ml (0.9 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴과 혼합하고, 잔류물을 흡인으로 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 8)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 36 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.13 - 0.22 (m, 1 H), 0.24 - 0.32 (m, 1 H), 0.34 - 0.41 (m, 1 H), 0.42 - 0.50 (m, 1 H), 0.85 - 1.05 (m, 3 H), 1.12 - 1.19 (m, 1 H), 1.22 (d, 3 H), 1.25 - 1.33 (m, 1 H), 1.36 - 1.50 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.60 - 2.66 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.47 - 3.53 (m, 1 H), 4.68 - 4.81 (m, 1 H), 7.39 (m, 4 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.89 (m, 3 H), 7.98 - 8.02 (m, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 10.13 (s, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 669.5 [M+H-HCl]+
실시예 137
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로필}-2-클로로-N-이소프로필비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00468
디클로로메탄 7 ml 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[2'-클로로-4'-(이소프로필-카르바모일)비페닐-4-일]-1-옥소-1-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 154 mg (0.21 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.41 ml (1.7 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 8)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 70 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.98 (m, 2 H), 1.06 - 1.13 (m, 1 H), 1.17 (d, 6 H), 1.21 - 1.28 (m, 1 H), 1.30 - 1.44 (m, 1 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.65 - 1.80 (m, 3 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.54 (d, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.01 - 4.15 (m, 1 H), 4.62 - 4.74 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 5 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 10.01 - 10.06 (m, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 631.6 [M+H-HCl]+
실시예 138
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-시클로부틸-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00469
디클로로메탄 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트 32 mg (0.04 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.07 ml (0.03 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 8)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 10 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 1.02 (m, 2 H), 1.08 - 1.35 (m, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.65 - 1.85 (m, 5 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 2.11 - 2.21 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 4.35 - 4.49 (m, 1 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 3 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H), 7.85 - 7.93 (m, 2 H), 8.13 - 8.17 (m, 1 H), 8.54 - 8.59 (m, 1 H), 10.05 - 10.13 (m, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 635.5 [M+H-HCl]+
실시예 139
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00470
디클로로메탄 2 ml 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(1-히드록시프로판-2-일)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 30 mg (0.04 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 0.05 ml (0.02 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, HPLC를 통한 크로마토그래피 (방법 7)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 3 mg (이론치의 9%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 1.01 (m, 2 H), 1.13 (d, 3 H), 1.18 - 1.36 (m, 2 H), 1.37 - 1.51 (m, 1 H), 1.52 - 1.64 (m, 1 H), 1.65 - 1.84 (m, 3 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 1 H), 3.95 - 4.08 (m, 1 H), 4.67 - 4.81 (m, 2 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.36 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 8.00 - 8.07 (m, 1 H), 8.10 - 8.17 (m, 1 H), 10.06 - 10.12 (m, 1 H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 639.6 [M+H-HCl]+
실시예 140
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]-3-옥소프로필}-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00471
디옥산 (3 ml) 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-[(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)-시클로헥실]메틸}카르바메이트 (51.1 mg, 0.07 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.26 ml, 1.06 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 메탄올에 녹이고, 여기에 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (약 0.05 ml)를 첨가하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 28.6 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.92 (d, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.24 (s, 2 H), 1.39 - 1.63 (m, 2 H), 1.73 (d, 3 H), 2.14 (br. s., 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.88 - 2.99 (m, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 4.11 (m, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.80 (br. s., 3 H), 8.18 (m, 2 H), 10.06 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.68분; MS (ESIneg): m/z = 623 [M-H-HCl]-.
실시예 141
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-벤조트리아졸-5-일아미노)-3-옥소프로필]-N-시클로프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00472
디옥산 (2.5 ml) 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-(1H-벤조트리아졸-5-일아미노)-3-[4'-(시클로프로필-카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 (43.4 mg, 0.063 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.24 ml, 0.94 mmol)와 혼합하고, 실온에서 7일 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 메탄올에 녹이고, 여기에 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (약 0.05 ml)를 첨가하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 28.6 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.54 - 0.62 (m, 2 H), 0.66 - 0.74 (m, 2 H), 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.53 - 1.64 (m, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.58 - 2.70 (m, 2 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 3.96 (s, 1 H), 4.76 - 4.79 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.81 (br. s., 3 H), 7.90 (d, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 10.51 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 592 [M-H-HCl]-.
실시예 142
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-벤즈이미다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00473
디옥산 (3 ml) 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-(1H-벤즈이미다졸-6-일아미노)-3-[4'-(이소프로필-카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 (66 mg, 0.095 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.36 ml, 1.425 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 (약 1 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 메탄올에 녹이고, 여기에 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (약 0.05 ml)를 첨가하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 53.1 mg (이론치의 89%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 1.03 (m, 2 H), 1.17 (m, 7 H), 1.28 (m, 1 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.76 (m, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 4.69 - 4.84 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.88 (br. s., 3 H), 8.20 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 10.69 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.59분; MS (ESIneg): m/z = 593 [M-H-HCl]-.
실시예 143
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸-N-(2-옥소피페리딘-3-일)비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00474
디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(2-옥소피페리딘-3-일)카르바모일]비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트 (42.7 mg, 0.057 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.21 ml, 0.85 mmol)와 혼합하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 40 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.54 (m, 2 H), 1.68 - 1.91 (m, 6 H), 2.00 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 2.97 (dd, 1 H), 3.09 - 3.23 (m, 3 H), 4.35 - 4.42 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.84 (br. s., 3 H), 7.98 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 10.37 (s, 1 H), 12.97 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HCl]-.
실시예 144
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-[4-(디메틸아미노)-2,2-디메틸시클로헥실]-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00475
디옥산 (1.5 ml) 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)-2,2-디메틸시클로헥실]-카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 (38.5 mg, 0.046 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.17 ml, 0.69 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 32.1 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.86 - 1.00 (m, 6 H), 1.06 - 1.97 (m, 15 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.21 - 2.29 (m, 3 H), 2.59 - 2.76 (m, 7 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.06 - 3.21 (m, 1 H), 3.85 - 4.02 (m, 1 H), 4.68 - 4.85 (m, 1 H), 7.13 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.57 - 7.91 (m, 8 H), 8.02 (d, 3 H), 8.29 (br. s., 1 H), 10.01 - 10.30 (m, 1 H), 10.42 - 10.65 (m, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61분; MS (ESIneg): m/z = 732 [M-H-HCl]-.
실시예 145
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸-N-[(3R)-2-옥소피롤리딘-3-일]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00476
디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)-2,2-디메틸시클로헥실]-카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 (90 mg, 0.046 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.15 ml, 0.61 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 46.6 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.02 (m, 2 H), 1.07 - 1.37 (m, 3 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.66 - 1.84 (m, 3 H), 1.93 - 2.07 (m, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.30 - 2.41 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 4.50 - 4.63 (m, 1 H), 4.71 - 4.84 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.70 - 7.83 (m, 5 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 10.23 - 10.43 (m, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 634 [M-H-HCl]-.
실시예 146
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-{4-[벤질(메틸)아미노]시클로헥실}-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00477
디옥산 (1 ml) 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[벤질(메틸)아미노]시클로헥실}-카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 (40 mg, 0.045 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.17 ml, 0.68 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 35.7 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83 - 1.03 (m, 2 H), 1.12 - 1.52 (m, 4 H), 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 1.76 (m, 4 H), 1.90 - 2.06 (m, 4 H), 2.11 - 2.29 (m, 5 H), 2.62 (br. s., 5 H), 2.87 - 3.03 (m, 1 H), 3.07 - 3.21 (m, 2 H), 3.78 - 4.27 (m, 2 H), 4.40 - 4.53 (m, 1 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.48 (m, 3 H), 7.64 (m, 2 H), 7.67 - 7.90 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.23 - 8.35 (m, 2 H), 10.03 - 10.31 (m, 1 H), 10.56 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.60분; MS (ESIneg): m/z = 780 [M-H-HCl]-.
실시예 147
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸-N-[4-(메틸아미노)시클로헥실]비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00478
디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-(2'-메틸-4'-{[4-(메틸아미노)시클로헥실]-카르바모일}비페닐-4-일)-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}-시클로헥실)메틸]카르바메이트 (55.9 mg, 0.071 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.27 ml, 1.06 mmol)와 혼합하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 51.9 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.31 (m, 3 H), 1.35 - 1.53 (m, 4 H), 1.55 - 1.67 (m, 2 H), 1.69 - 1.86 (m, 5 H), 1.89 - 2.00 (m, 2 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 2.22 (m, 3 H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 2.87 - 3.22 (m, 4 H), 3.68 - 3.99 (m, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 1 H), 7.11 - 7.32 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.59 - 7.88 (m, 7 H), 7.95 - 8.09 (m, 2 H), 8.17 - 8.37 (m, 2 H), 8.51 - 8.80 (m, 2 H), 10.52 (br. s, 1 H), 16.81 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIneg): m/z = 690 [M-H-HCl]-.
실시예 148
4-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산 히드로클로라이드
Figure pct00479
디옥산 (1 ml) 중 4-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(4'-{[4-(디메틸아미노)시클로헥실]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산 (11.2 mg, 0.011 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.04 ml, 0.17 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8.4 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84 - 1.03 (m, 2 H), 1.13 - 1.28 (m, 1 H), 1.38 - 1.51 (m, 3 H), 1.53 - 1.65 (m, 3 H), 1.68 - 1.84 (m, 3 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.02 - 2.09 (m, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.72 (m, 7 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.07 - 3.22 (m, 2 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 7.12 - 7.30 (m, 3 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.79 (m, 6 H), 7.94 - 8.05 (m, 2 H), 8.17 - 8.38 (m, 2 H), 10.07 (br. s, 1 H), 10.49 (br. s, 1 H), 15.18 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.62분; MS (ESIneg): m/z = 897 [M-H-HCl]-.
실시예 149
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-(3,3-디메틸피페리딘-4-일)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00480
디옥산 (3 ml) 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.084 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.31 ml, 1.26 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 71 mg (정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.88 - 0.98 (m, 5 H), 1.06 (s, 3 H), 1.12 - 1.35 (m, 2 H), 1.43 - 1.53 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.74 (m, 4 H), 1.87 - 2.04 (m, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.84 - 3.18 (m, 6 H), 4.10 - 4.22 (m, 1 H), 4.70 - 4.83 (m, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.69 - 7.91 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.16 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.52 (br. s, 1 H), 9.05 (br. s, 1 H), 10.51 - 10.62 (m, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.54분; MS (ESIneg): m/z = 690 [M-H-HCl]-.
실시예 150
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-N-{4-[에틸(메틸)아미노]시클로헥실}-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00481
디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[에틸(메틸)아미노]시클로헥실}-카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 (52 mg, 0.064 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.24 ml, 0.95 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 45 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.22 (m, 5 H), 1.39 - 1.53 (m, 2 H), 1.54 - 1.69 (m, 3 H), 1.69 - 1.90 (m, 5 H), 1.93 - 2.20 (m, 4 H), 2.23 (m, 3 H), 2.58 - 2.71 (m, 5 H), 2.91 - 3.09 (m, 2 H), 3.11 - 3.27 (m, 3 H), 3.72 - 4.17 (m, 1 H), 4.68 - 4.83 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 2 H), 7.83 (m, 5 H), 8.06 (m, 2 H), 8.24 - 8.38 (m, 2 H), 10.02 (br. s, 1 H), 10.56 (br. s., 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.54분; MS (ESIneg): m/z = 718 [M-H-HCl]-.
실시예 151
메틸 5-[({4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00482
디옥산 (1.5 ml) 중 메틸 5-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-옥소-3-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (35 mg, 0.042 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.16 ml, 0.628 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 30 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84 - 1.02 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 4 H), 1.85 - 2.02 (m, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 4.07 - 4.20 (m, 1 H), 4.34 - 4.60 (m, 1 H), 4.70 - 4.83 (m, 1 H), 7.29 (s, 3 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.68 - 7.87 (m, 8 H), 8.01 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.58 - 8.70 (m, 1 H), 10.51 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIneg): m/z = 734 [M-H-HCl]-.
실시예 152
3-{5-[4-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[2'-메틸-4'-(피페리딘-4-일카르바모일)비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00483
디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 4-[({4'-[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-({4-[5-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}-아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸비페닐-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (69 mg, 0.07 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.26 ml, 1.04 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 56 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.78 (d, 5 H), 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.08 (s, 1 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.72 - 2.81 (m, 2 H), 2.90 - 3.07 (m, 5 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 2 H), 4.70 - 4.79 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.73 (d, 3 H), 7.79 (s, 1 H), 7.85 (br. s., 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.71 - 8.98 (m, 2 H), 10.43 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.53분; MS (ESIneg): m/z = 733 [M-H-HCl]-.
실시예 153
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(3S)-피롤리딘-3-일카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00484
디옥산 (2 ml) 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(4'-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]카르바모일}-2'-메틸-비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (59.9 mg, 0.060 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.23 ml, 0.91 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 52 mg (이론치의 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 1.03 (m, 2 H), 1.11 - 1.36 (m, 2 H), 1.41 - 1.54 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.76 (br. s., 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 2.17 (d, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.46 (m, 6 H), 4.56 (d, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 7.16 - 7.31 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.70 - 7.86 (m, 7 H), 7.97 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 9.03 (br. s, 1 H), 9.29 (br. s, 1 H), 10.47 (br. s., 1 H), 15.12 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIneg): m/z = 791 [M-H-HCl]-.
실시예 154
3-{5-[4-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[4'-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00485
디옥산 (2 ml) 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-(4'-{[3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]카르바모일}-2'-메틸비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로-프로판산 (59.1 mg, 0.059 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.22 ml, 0.88 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 50 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.92 (br. s., 2 H), 1.12 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.64 (m, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 2.01 (br. s., 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.91 - 3.00 (m, 1 H), 3.03 (br. s., 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.30 - 3.46 (m, 4 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.71 - 7.85 (m, 6 H), 7.97 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.83 (br. s, 1 H), 9.38 (br. s, 1 H), 10.48 (br. s., 1 H), 15.10 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIneg): m/z = 803 [M-H-HCl]-.
실시예 155
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(2-옥소피페리딘-3-일)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00486
디옥산 (1 ml) 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-{2'-메틸-4'-[(2-옥소피페리딘-3-일)카르바모일]비페닐-4-일}프로파노일]-아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (33.7 mg, 0.037 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.14 ml, 0.55 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 32 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.38 - 1.51 (m, 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.78 (m, 6 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.64 (br. s., 2 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 3 H), 4.33 - 4.43 (m, 1 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.55 - 7.86 (m, 8 H), 7.97 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 10.48 (br. s, 1 H), 15.13 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.69분; MS (ESIneg): m/z = 819 [M-H-HCl]-.
실시예 156
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아미노]-3-옥소프로필}-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00487
디옥산 (1.5 ml) 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-[(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아미노]-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)-시클로헥실]메틸}카르바메이트 (21.8 mg, 0.029 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.11 ml, 0.438 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이후에, 추가로 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.11 ml, 0.438 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 10일 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 (약 1 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 메탄올에 녹이고, 여기에 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (약 0.05 ml)를 첨가하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.3 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.21 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.05 - 3.13 (m, 1 H), 4.06 - 4.17 (m, 1 H), 4.59 - 4.73 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.36 (d, 3 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.64 - 7.81 (m, 5 H), 8.13 - 8.26 (m, 2 H), 10.25 - 10.36 (m, 1 H), 11.93 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.79분; MS (ESIneg): m/z = 644 [M-H-HCl]-.
실시예 157
3-{5-[4-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[4'-(이소프로필-카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00488
디옥산 (2.5 ml) 중 tert-부틸 3-{5-[4-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}-아미노)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}프로파노에이트 (58.1 mg, 0.068 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.26 ml, 1.025 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 (약 1 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 메탄올에 녹이고, 여기에 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (약 0.05 ml)를 첨가하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 32 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.21 - 1.33 (m, 1 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.76 (s, 4 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.74 - 2.84 (m, 2 H), 2.89 - 3.06 (m, 3 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 4.03 - 4.18 (m, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.76 (m, 3 H), 7.85 (br. s, 3 H), 7.93 - 8.01 (m, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.22 - 8.28 (m, 1 H), 10.44 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.69분; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H-HCl]-.
실시예 158
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]-3-옥소프로필}-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00489
디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-[(7-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)-시클로헥실]메틸}카르바메이트 (75 mg, 0.101 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.38 ml, 1.51 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산/아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.3 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.20 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 - 1.82 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 4.04 - 4.16 (m, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 3 H), 7.29 (d, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.64 - 7.82 (m, 5 H), 8.18 (d, 2 H), 10.11 (s, 1 H), 10.87 (d, 1 H), 11.05 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIneg): m/z = 643 [M-H-HCl]-.
실시예 159
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[(4-클로로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-옥소프로필}-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00490
디옥산 (1 ml) 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-1-[(4-클로로-1H-인다졸-6-일)아미노]-3-[4'-(이소프로필-카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 (21 mg, 0.023 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.09 ml, 0.34 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 (약 1 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 메탄올에 녹이고, 여기에 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (약 0.05 ml)를 첨가하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 12 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.20 - 1.35 (m, 2 H), 1.42 - 1.50 (m, 1 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.69 - 1.81 (m, 3 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 2.97 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.04 - 4.17 (m, 1 H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.63 - 7.73 (m, 4 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 8.02 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 10.36 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.77분; MS (ESIneg): m/z = 627 [M-H-HCl]-.
실시예 160
6-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00491
디옥산 (1.2 ml) 중 6-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (23 mg, 0.031 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.12 ml, 0.46 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 (약 1 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 메탄올에 녹이고, 여기에 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (약 0.05 ml)를 첨가하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 16 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.35 (m, 2 H), 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.83 (m, 5 H), 2.01 - 2.28 (m, 8 H), 2.64 (br. s., 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 4.37 - 4.49 (m, 1 H), 4.70 - 4.83 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 5 H), 7.98 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 10.17 (s, 1 H), 11.66 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.77분; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HCl]-.
실시예 161
6-({(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-인다졸-4-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00492
디옥산 (1 ml) 중 6-({(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)-카르보닐]아미노}-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]프로파노일}아미노)-1H-인다졸-4-카르복실산 (18 mg, 0.024 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.09 ml, 0.37 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 (약 1 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 메탄올에 녹이고, 여기에 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (약 0.05 ml)를 첨가하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.3 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 0.97 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 1 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.23 (br. M, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.56 - 2.61 (m, 2 H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.12 - 3.19 (m, 1 H), 4.05 - 4.17 (m, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 7.91 (br. s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 1 H), 8.69 (br. s, 1 H), 10.64 (br. s, 1 H), 12.84 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.68분; MS (ESIneg): m/z = 637 [M-H-HCl]-.
실시예 162
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로필}-N-시클로부틸-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00493
디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[4'-(시클로부틸카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}-카르바메이트 (24 mg, 0.033 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.12 ml, 0.5 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산/아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 21 mg (이론치의 89%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.57 (d, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 5 H), 2.01 - 2.20 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 4.37 - 4.49 (m, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.74 - 7.93 (m, 5 H), 8.24 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 10.33 (br. s, 1 H), 11.25 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.66분; MS (ESIneg): m/z = 621 [M-H-HCl]-.
실시예 163
트랜스-4-(아미노메틸)-N-[(2S)-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(6-옥소헥사-히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)카르보닐]비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]시클로헥산-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00494
디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-{2'-메틸-4'-[(6-옥소헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)카르보닐]비페닐-4-일}-1-옥소프로판-2-일]-카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 (53.2 mg, 0.07 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.26 ml, 1.05 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 (약 1 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 메탄올에 녹이고, 여기에 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (약 0.05 ml)를 첨가하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 40.9 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.15 (m, 1 H), 1.21 - 1.35 (m, 1 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.57 (d, 1 H), 1.66 - 1.82 (m, 4 H), 2.02 - 2.34 (m, 5 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 3.06 (m, 3 H), 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 3.22 - 3.51 (m, 2 H), 3.87 (br. s., 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.71 - 8.02 (m, 6 H), 8.14 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 10.36 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.64분; MS (ESIneg): m/z = 660 [M-H-HCl]-.
실시예 164
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-N-(3-히드록시시클로부틸)-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00495
디옥산 (3 ml) 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-{4'-[(3-히드록시시클로부틸)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]-카르바메이트 (85.2 mg, 0.12 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.44 ml, 1.8 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 DMSO/아세토니트릴 (약 1 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (용리액: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득한 물질을 메탄올에 녹이고, 여기에 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (약 0.05 ml)를 첨가하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 50.2 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.33 (m, 2 H), 1.49 (br. s., 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.69 - 1.82 (m, 3 H), 1.93 (m, 2 H), 2.11 - 2.35 (m, 5 H), 2.53 - 2.58 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.98 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 3.82 - 3.94 (m, 2 H), 4.78 (td, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.94 (br. s., 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.52 - 8.61 (m, 1 H), 10.39 (s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.63분; MS (ESIneg): m/z = 621 [M-H-HCl]-.
실시예 165
4'-{(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-옥소-3-[(4-{5-[1,1,2,2-테트라플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)아미노]프로필}-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00496
디옥산 (3.5 ml) 중 tert-부틸 {[트랜스-4-({(2S)-3-[4'-(이소프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-옥소-1-[(4-{5-[1,1,2,2-테트라플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)-아미노]프로판-2-일}카르바모일)시클로헥실]메틸}카르바메이트 (81.9 mg, 0.093 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.35 ml, 1.40 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 디옥산/아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 75.6 mg (이론치의 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 1.03 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.47 (br. s, 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.74 (d, 3 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.64 (m, 2 H), 2.71 (d, 3 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 4.05 - 4.18 (m, 1 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.73 - 7.86 (m, 6 H), 7.98 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 9.05 (d, 1 H), 10.49 (br. s., 1 H), 15.11 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.77분; MS (ESIneg): m/z = 777 [M-H-HCl]-.
실시예 166
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(2'-메틸-4'-{[(3R)-2-옥소피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00497
디옥산 3.5 ml 중 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]아미노}-3-(2'-메틸-4'-{[(3R)-2-옥소피페리딘-3-일]카르바모일}비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 112 mg (121 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 152 μl (0.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 디옥산 3.5 ml 중 잔류물을 디옥산 중 4M 염화수소 152 μl (0.61 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 89 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 1.55 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 - 1.89 (m, 4 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 3 H), 3.38 (m, 2 H), 4.30 - 4.43 (m, 1 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 7.10 - 7.33 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.57 - 7.85 (m, 7 H), 7.98 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 15.11 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 12): Rt = 1.57분; MS (ESIneg): m/z = 819.2 [M-H-HCl]-.
실시예 167
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-N-시클로프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00498
디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 [(트랜스-4-{[(2S)-3-[4'-(시클로프로필카르바모일)-2'-메틸비페닐-4-일]-1-(1H-인다졸-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}시클로헥실)메틸]카르바메이트 (48 mg, 0.069 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.26 ml, 1.04 mmol)와 혼합하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과해내고, 아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 46.9 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.53 - 0.61 (m, 2 H), 0.66 - 0.74 (m, 2 H), 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.47 (br. s., 1 H), 1.57 (d, 1 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 4.70 - 4.84 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.67 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.85 (br. s., 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 10.36 (br. s., 1 H), 13.01 (br. s, 1 H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIneg): m/z = 591 [M-H-HCl]-.
실시예 168
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00499
수산화리튬 (734 mg, 30.64 mmol)을 물 12.0 ml 중에 가열하면서 용해시키고, THF 120.0 ml로 희석하였다. 이후에, 메틸 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(2'-메틸-4'-{[트랜스-4-(2,2,2-트리플루오로아세톡시)-시클로헥실]카르바모일}비페닐-4-일)프로파노일]아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트 트리플루오로아세테이트 (거울상이성질체 1) (3.21 g, 3.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이후에, THF를 증류해내고, 수성 잔류물을 물 25 ml로 희석하고, pH 3이 될 때까지 얼음으로 냉각시키면서 4M 염산을 사용하여 산성화시켰다. 수득한 현탁액을 물 25 ml로 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 고체를 여과해내고, 매회 50 ml의 물로 2회 세척하고, 50℃에서 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.41 g (이론치의 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 14.3-15.3 (br. s., 1H), 10.36 (br. s., 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.81-7.65 (m, 7H), 7.38 (d, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 숨겨짐), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.90-1.66 (m, 7H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.50-1.12 (m, 7H), 1.00-0.83 (m, 2H)
LC-MS (방법 1): Rt = 0.64분; MS (ESIneg): m/z = 821 [M-H]-.
실시예 169
4'-[(2R)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00500
실시예 21로부터의 거울상이성질체 혼합물 16 mg을 거울상이성질체 분리하여 표제 화합물 (거울상이성질체 1) 4.3 mg을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC: Rt = 6.16분; 키랄 HPLC: Rt = 10.0-13.5분; 98% ee.
분리 방법 (시스템: 애질런트: 정제용 1200, 2 x 정제용 펌프, DLA, MWD, 정제용 FC): 칼럼: 키랄팩 IB 5 μm 250 mm x 20 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴, 구배: 0-10분 1-99% B, 10-12분 100% B; 온도: 실온; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 254 nm.
분석 (시스템: 애질런트 1290 UPLC-MS: 바이너리 솔벤트 매니저(Binary Solvent Manager), 샘플 매니저(Sample Manager), 칼럼 매니저(Column Manager), PDA, MSD 6550): 칼럼: 키랄팩 IB 3 μ 100 mm x 4.6 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴, 구배: 0-7분 20-40% B, 7-10분 40% B; 온도: 25℃; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 254 nm.
비광회전 (P2000 편광계): [α] = -40.8 +/- 1.16° (1.53 mg/ml DMSO-D6, 20℃, 589 nm).
실시예 170
4'-[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)-3-(1H-인다졸-6-일아미노)-3-옥소프로필]-N-이소프로필-2-메틸비페닐-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00501
실시예 21로부터의 거울상이성질체 혼합물 16 mg을 거울상이성질체 분리하여 표제 화합물 (거울상이성질체 2) 4.6 mg을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC: Rt = 7.48분; 키랄 HPLC: Rt = 16.5-19분; 98% ee.
분리 방법 (시스템: 애질런트: 정제용 1200, 2 x 정제용 펌프, DLA, MWD, 정제용 FC): 칼럼: 키랄팩 IB 5 μm 250 mm x 20 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴, 구배: 0-10분 1-99% B, 10-12분 100% B; 온도: 실온; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 254 nm.
분석 (시스템: 애질런트 1290 UPLC-MS: 바이너리 솔벤트 매니저, 샘플 매니저, 칼럼 매니저, PDA, MSD 6550): 칼럼: 키랄팩 IB 3 μ 100 mm x 4.6 mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴, 구배: 0-7분 20-40% B, 7-10분 40% B; 온도: 25℃; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 254 nm.
비광회전 (P2000 편광계): [α] = +38.3° +/- 1.06° (1.58 mg/ml DMSO-D6, 20℃, 589 nm).
B) 생리학적 효능의 평가
혈전색전성 또는 과다섬유소용해 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 적합성은 하기 검정 시스템에서 입증할 수 있다:
a) 시험 설명 (시험관내)
a.1) FXIa 억제의 측정
본 발명의 물질의 인자 XIa 억제는, 펩티드성 인자 XIa 기질의 반응을 이용하여 인간 인자 XIa의 효소적 활성을 결정하는 생화학적 시험 시스템을 사용하여 결정한다. 여기서, 인자 XIa는 펩티드성 인자 XIa 기질로부터 C-말단 아미노메틸쿠마린 (AMC)을 절단하고, 그의 형광을 측정한다. 결정은 마이크로타이터 플레이트에서 수행한다.
시험 물질을 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고, 디메틸 술폭시드 중에 연속적으로 희석한다 (3000 μM에서 0.0078 μM; 그 결과 시험에서의 최종 농도: 50 μM에서 0.00013 μM). 각 경우에 희석된 물질 용액 1 μl를 그라이너(Greiner)로부터의 백색 마이크로타이터 플레이트의 웰 (384 웰) 내에 넣는다. 이후에, 하기를 연속적으로 첨가한다: 검정 완충제 (50 mmol/l 트리스 완충제 pH 7.4; 100 mmol/l 염화나트륨; 5 mmol/l 염화칼슘; 0.1% 소 혈청 알부민) 20 μl 및 코르디아(Kordia)로부터의 인자 XIa (검정 완충제 중 0.45 nM) 20 μl. 15분의 인큐베이션 후에, 바켐(Bachem)으로부터의 검정 완충제 중에 용해된 인자 XIa 기질 Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (검정 완충제 중 10 μM) 20 μl의 첨가에 의해 효소 반응을 시작하고, 혼합물을 실온 (22℃)에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 형광을 측정한다 (여기: 360 nm, 방출: 460 nm). 시험 물질을 함유하는 시험 혼합물의 측정된 방출을 시험 물질을 함유하지 않는 대조군 혼합물 (디메틸 술폭시드 중 시험 물질 대신에 단지 디메틸 술폭시드만)의 것과 비교하고, IC50 값을 농도/활성 관계로부터 계산한다. 이 시험으로부터의 활성 데이터는 하기 표 A에 열거되어 있다:
<표 A>
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
a.2) 선택성의 결정
FXIa 억제에 대한 상기 물질의 선택성을 입증하기 위해, 시험 물질을 다른 인간 세린 프로테아제, 예컨대 인자 Xa, 트립신 및 플라스민의 억제에 대해 조사한다. 인자 Xa (코르디아로부터의 1.3 nmol/l), 트립신 (시그마(Sigma)로부터의 83 mU/ml) 및 플라스민 (코르디아로부터의 0.1 μg/ml)의 효소적 활성을 결정하기 위해, 이들 효소를 용해시키고 (50 mmol/l의 트리스 완충제 [C,C,C-트리스(히드록시메틸)아미노메탄], 100 mmol/l의 염화나트륨, 0.1% BSA [소 혈청 알부민], 5 mmol/l의 염화칼슘, pH 7.4), 디메틸 술폭시드 중에 다양한 농도로 존재하는 시험 물질 및 또한 시험 물질을 함유하지 않는 디메틸 술폭시드와 함께 15분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 효소적 반응을 적절한 기질 (인자 Xa 및 트립신을 위한 바켐으로부터의 5 μmol/l의 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC, 플라스민을 위한 바켐으로부터의 50 μmol/l의 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC)의 첨가에 의해 시작한다. 22℃에서 30분 인큐베이션 시간 후에, 형광을 측정한다 (여기: 360 nm, 방출: 460 nm). 시험 물질을 함유하는 시험 혼합물의 측정된 방출을 시험 물질을 함유하지 않는 대조군 혼합물 (디메틸 술폭시드 중 시험 물질 대신에 단지 디메틸 술폭시드만)과 비교하고, IC50 값을 농도/활성 관계로부터 계산한다.
a.3) 트롬빈 생성 검정 (트롬보그램)
트롬보그램 (헴커(Hemker)에 따른 트롬빈 생성 검정) 상에서의 시험 물질의 효과는 시험관내 인간 혈장 (옥타파마(Octapharma)로부터의 옥타플라스(Octaplas)®)에서 결정한다.
헴커에 따른 트롬빈 생성 검정에서, 응고 혈장 중 트롬빈의 활성은 기질 I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, 바켐)의 형광 절단 생성물을 측정함으로써 결정한다. 반응은 다양한 농도의 시험 물질 또는 상응하는 용매의 존재 하에 수행한다. 반응을 시작하기 위해, 트롬비노스코프(Thrombinoscope)로부터의 시약 (HEPES 중 30 pM 또는 0.1 pM 재조합 조직 인자, 24 μM 인지질)을 사용한다. 추가로, 미지의 양의 트롬빈을 함유하는 샘플 중 트롬빈 활성을 계산하기 위해 아미드분해 활성이 요구되는 트롬비노스코프로부터의 트롬빈 보정제를 사용한다. 시험은 제조업체 (트롬비노스코프 베파우(Thrombinoscope BV))의 지침에 따라 수행한다: 시험 물질 또는 용매 4 μl, 혈장 76 μl 및 PPP 시약 또는 트롬빈 보정제 20 μl를 37℃에서 5분 동안 인큐베이션한다. 20 mM HEPES 중 2.5 mM 트롬빈 기질 20 μl, 60 mg/ml의 BSA, 102 mM의 염화칼슘의 첨가 후에, 트롬빈 생성을 120분의 기간에 걸쳐 20초마다 측정한다. 측정은 390/460 nm 필터 쌍 및 분배기가 장착된 써모 일렉트론(Thermo Electron)으로부터의 형광계 (플루오로스캔 아센트(Fluoroskan Ascent))를 사용하여 수행한다.
트롬비노스코프 소프트웨어를 사용하여, 트롬보그램을 계산하고 그래프로 나타낸다. 하기 파라미터를 계산한다: 지체 시간, 피크까지의 시간, 피크, ETP (내인성 트롬빈 잠재력) 및 스타트 테일.
a.4) 항응고 활성의 결정
시험 물질의 항응고 활성을 시험관내 인간 및 동물 혈장 (예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 돼지 및 개 혈장)에서 결정한다. 이를 위해, 0.11 몰의 시트르산나트륨 용액을 수취물로서 사용하여 시트르산나트륨/혈액 혼합비 1:9로 채혈한다. 채혈 직후에, 이를 철저히 혼합하고, 약 4000 g에서 15분 동안 원심분리한다. 상청액을 피펫으로 뽑아낸다.
프로트롬빈 시간 (PT, 동의어: 트롬보플라스틴 시간, 신속 시험)은 다양한 농도의 시험 물질 또는 상응하는 용매의 존재 하에 상업용 시험 키트 (베링거 만하임(Boehringer Mannheim)으로부터의 네오플라스틴(Neoplastin)® 또는 인스트루먼테이션 래보러토리(Instrumentation Laboratory)로부터의 헤몰리언스(Hemoliance)® 리콤비플라스틴(RecombiPlastin))를 사용하여 결정한다. 시험 화합물을 혈장과 함께 37℃에서 3분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 트롬보플라스틴의 첨가에 의해 응고가 시작되고, 응고가 발생하는 시간을 결정한다. 프로트롬빈 시간의 배가를 달성하는 시험 물질의 농도를 결정한다.
활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)은 다양한 농도의 시험 물질 또는 상응하는 용매의 존재 하에 상업용 시험 키트 (디아그노스티카 스타고(Diagnostica Stago)로부터의 C.K. 프레스트(C.K. Prest))를 사용하여 결정한다. 시험 화합물을 혈장 및 PTT 시약 (세팔린, 카올린)과 함께 37℃에서 3분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 25 mM 수성 염화칼슘 용액의 첨가에 의해 응고가 시작되고, 응고가 발생하는 시간을 결정한다. aPTT의 1.5배 연장을 가져온 시험 물질의 농도를 결정한다. 이 시험으로부터의 활성 데이터는 하기 표 B에 열거되어 있다:
<표 B>
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
a.5) 섬유소용해 활성의 결정
항섬유소용해 활성은 시험관내 인간 혈소판-무함유 혈장에서 평가한다. 조직 인자 (TF) (1 pM) 및 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA) (40 nM)를 12.5 mM 수성 염화칼슘 용액 및 물질과 함께 혈장 내로 피펫팅한다. 응고 발생 시에, 후속 응괴 용해를 30분의 기간에 걸쳐 광도계로 결정한다.
a.6) 플라스민 억제의 측정
본 발명의 물질의 플라스민 억제는 인간 플라스민의 효소적 활성을 결정하기 위해 펩티드성 플라스민 기질의 반응을 이용하는 생화학적 시험 시스템을 사용하여 결정한다. 여기서, 플라스민은 펩티드성 플라스민 기질로부터 C-말단 아미노메틸쿠마린 (AMC)을 절단하고, 그의 형광을 측정한다. 결정은 마이크로타이터 플레이트에서 수행한다.
시험 물질을 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고, 디메틸 술폭시드 중에 연속적으로 희석한다 (3000 μM에서 0.0078 μM; 그 결과 시험에서의 최종 농도: 50 μM에서 0.00013 μM). 각 경우에 희석된 물질 용액 1 μl를 그라이너로부터의 백색 마이크로타이터 플레이트의 웰 (384 웰) 내에 넣는다. 이후에, 하기를 연속적으로 첨가한다: 검정 완충제 (50 mmol/l 트리스 완충제 pH 7.4; 100 mmol/l 염화나트륨; 5 mmol/l 염화칼슘; 0.1% 소 혈청 알부민) 20 μl 및 코르디아로부터의 플라스민 (검정 완충제 중 0.3 μg/ml) 20 μl. 15분의 인큐베이션 후에, 바켐으로부터의 검정 완충제 중에 용해된 플라스민 기질 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (검정 완충제 중 150 μM) 20 μl의 첨가에 의해 효소 반응을 시작하고, 혼합물을 실온 (22℃)에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 형광을 측정한다 (여기: 360 nm, 방출: 460 nm). 시험 물질을 함유하는 시험 배치의 측정된 방출을 시험 물질을 함유하지 않는 대조군 배치 (디메틸 술폭시드 중 시험 물질 대신에 단지 디메틸 술폭시드만)의 것과 비교하고, IC50 값을 농도/활성 관계로부터 계산한다. 이 시험으로부터의 활성 데이터는 하기 표 C에 열거되어 있다:
<표 C>
Figure pct00511
b) 항혈전 활성 (생체내)의 결정
b.1) 토끼의 귀 출혈 시간과 조합된 동맥 혈전증 모델 (염화철(II)-유발 혈전증)
FXIa 억제제의 항혈전 활성은 동맥 혈전증 모델에서 시험한다. 혈전 형성은 여기서 토끼의 경동맥 내의 영역에 화학적 손상을 야기하여 촉발시킨다. 동시에, 귀 출혈 시간을 결정한다.
정상 식이를 받고 2.2 - 2.5 kg의 체중을 갖는 수컷 토끼 (Crl:KBL (NZW)BR, 찰스 리버(Charles River))를 크실라진 및 케타민 (롬푼(Rompun), 바이엘(Bayer), 5 mg/kg 및 케타벳(Ketavet), 파마시아 & 업존 게엠베하(Pharmacia & Upjohn GmbH), 40 mg/kg 체중)의 근육내 투여에 의해 마취시킨다. 마취는 추가로 우측 이개 정맥을 통한 동일한 제제의 정맥내 투여 (볼루스: 연속 주입)에 의해 유지한다.
우측 경동맥을 노출시킨 다음, 혈류를 방해하지 않으면서 경동맥 주위에 파라필름(Parafilm)® 스트립 (25 mm x 12 mm) 상의 여과지 (10 mm x 10 mm) 조각을 랩핑함으로써 조직 손상을 야기시킨다. 여과지는 물 중 염화철(II) (시그마)의 13% 농도 용액 100 μl를 함유한다. 5분 후에, 여과지를 제거하고, 혈관을 수성 0.9% 농도 염화나트륨 용액으로 2회 헹군다. 손상 30분 후에, 경동맥의 손상 영역을 외과적으로 추출하고, 임의의 혈전성 물질을 제거하고 칭량한다.
손상 전에, 대퇴 정맥을 통해 마취된 동물에게 정맥내로 또는 위관영양을 통해 깨어있는 동물에게 경구로, 각 경우에 각각 5분 및 2시간 내에 시험 물질을 투여한다.
귀 출혈 시간은 경동맥에 대한 손상 2분 후에 결정한다. 이를 위해, 좌측 귀를 면도하고, 한정된 3-mm-길이 절개 (블레이트 물품 번호 10-150-10, 마르틴(Martin), 독일 투틀링겐)를 귀의 세로 축에 대해 평행하게 만든다. 여기서 눈에 보이는 어떠한 혈관도 손상시키지 않도록 주의를 기울인다. 상처를 직접적으로 접촉하지 않으면서 정확히 칭량된 여과지 조각을 사용하여 15초 간격으로 삼출된 임의의 혈액을 취한다. 출혈 시간은 절개를 수행한 시간부터 여과지 상에서 더 이상 어떠한 혈액도 검출될 수 없는 시점까지의 시간으로서 계산한다. 여과지 조각의 칭량 후에 삼출된 혈액의 부피를 계산한다.
b) 섬유소용해 활성 (생체내)의 결정
c.1) 과다섬유소용해 래트
생체내 항섬유소용해 활성의 결정은 과다섬유소용해 래트에서 수행한다. 동물의 마취 및 카테터삽입 후에, 과다섬유소용해를 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA) (8 mg/kg/h)의 주입에 의해 촉발시킨다. tPA 주입 시작 10분 후에, 물질을 i.v. 볼루스로서 투여한다. 추가의 15분 후에, tPA 주입을 종료하고, 꼬리의 절단을 수행한다. 수중 출혈 (37℃에서 생리 염수 중)을 30분에 걸쳐 관찰하고, 출혈 시간을 결정한다.
c) 제약 제제의 작업 실시예
본 발명의 물질은 예를 들어 하기와 같이 제약 제제로 전환시킬 수 있다:
정제:
조성:
실시예 1의 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
실시예 1의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5% 농도 용액 (m/m)으로 과립화시킨다. 건조시킨 후에, 과립을 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 통상의 정제 프레스에서 압축시킨다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조).
경구 현탁액:
조성:
실시예 1의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel) 400 mg 및 물 99 g.
본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량은 경구 현탁액 10 ml에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 현탁액에 실시예 1의 화합물을 첨가한다. 물을 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 약 6시간 동안 교반한다.
경구 투여를 위한 용액:
조성:
본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량은 경구 용액 20 g에 상응한다.
제조:
본 발명의 화합물을 교반하면서 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 현탁시킨다. 교반 작업은 본 발명의 화합물의 용해가 완료될 때까지 계속한다.
i.v. 용액:
본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어, 등장성 염수, 글루코스 용액 5% 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 400/물 30% m/m) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시킨다. 용액을 멸균 여과하고, 멸균 및 발열원-무함유 주사 용기 내로 분배한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나.
    <화학식 I>
    Figure pct00512

    상기 식에서,
    R1은 화학식
    Figure pct00513
    의 기이고,
    상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
    R6은 5-원 헤테로아릴이고,
    여기서 헤테로아릴은 옥소, 염소, 시아노, 히드록실 및 C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    여기서 알킬은 1 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, 메톡시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
    R7은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
    R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서 헤테로사이클은 옥소, 염소, 시아노, 히드록실, 히드록시카르보닐, C1-C3-알킬, 피라졸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    여기서 알킬은 1 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    여기서 알킬은 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, 메톡시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
    R10은 수소, 플루오린, 염소 또는 히드록시카르보닐이고,
    R2는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴이고,
    여기서 알킬은 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, 트리메틸아미늄, 피롤리디닐, C3-C6-시클로알킬, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 n은 1 내지 6의 수이고,
    여기서 m은 1 내지 6의 수이고,
    여기서 헤테로시클릴은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 헤테로시클릴카르보닐은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 시클로알킬은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 알킬 및 알킬아미노는 1 내지 5개의 플루오린 치환기 또는 1개의 페닐 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 헤테로시클릴은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 알킬 및 알킬아미노는 히드록실 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 헤테로시클릴은 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    R3은 수소 또는 C1-C3-알킬이거나, 또는
    R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서 헤테로사이클은 옥소, 플루오린, 히드록실, 아미노, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C3-알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R4는 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 메톡시이고,
    R5a는 수소, 플루오린, 염소, C1-C4-알킬, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
    R5b는 수소, 플루오린, 메틸 또는 메톡시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 화학식
    Figure pct00514
    의 기이고,
    상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
    R6은 5-원 헤테로아릴이고,
    여기서 헤테로아릴은 C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 알킬은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    여기서 알킬은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 알킬은 1 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
    R7은 수소이고,
    R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서 헤테로사이클은 옥소, 히드록실, 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 메틸, 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
    R10은 수소, 플루오린 또는 염소이고,
    R2가 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 또는 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴이고,
    여기서 알킬은 아미노, C1-C3-알킬아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 시클로알킬은 히드록실, 아미노, 메틸 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 헤테로시클릴은 옥소, 플루오린, 히드록시카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬아미노, 2,2,2-트리플루오로에트-1-일 및 C1-C4-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 알킬은 히드록실 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 헤테로시클릴은 플루오린 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    R3이 수소이거나, 또는
    R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    R4가 수소 또는 플루오린이고,
    R5a가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
    R5b가 수소, 플루오린, 메틸 또는 메톡시인 것
    을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 화학식
    Figure pct00515
    의 기이고,
    상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
    R6은 트리아졸릴이고,
    여기서 트리아졸릴은 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
    R7은 수소이고,
    R2가 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 또는 피롤리디닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
    여기서 에틸은 트리플루오로메틸 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 시클로헥실은 히드록실, 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은 옥소, 플루오린, C1-C4-알킬 및 2,2,2-트리플루오로에트-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 수소이거나, 또는
    R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 형성하고,
    R4가 수소 또는 플루오린이고,
    R5a가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
    R5b가 수소인 것
    을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 화학식
    Figure pct00516
    의 기이고,
    상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
    R6은 트리아졸릴이고,
    여기서 트리아졸릴은 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
    R7은 수소이고,
    R2가 시클로헥실, 또는 피롤리디닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
    여기서 시클로헥실은 히드록실, 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 수소이고,
    R4가 수소 또는 플루오린이고,
    R5a가 플루오린 또는 메틸이고,
    R5b가 수소인 것
    을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 화학식
    Figure pct00517
    의 기이고,
    상기 식에서, #은 질소 원자에 대한 부착 부위이고,
    R6은 트리아졸릴이고,
    여기서 트리아졸릴은 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
    R7은 수소이고,
    R2가 시클로헥실이고,
    여기서 시클로헥실은 히드록실, 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
    R3이 수소이고,
    R4가 수소 또는 플루오린이고,
    R5a가 플루오린 또는 메틸이고,
    R5b가 수소인 것
    을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 또는 1H-인다졸-6-일이고,
    여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 1H-인다졸-6-일 내의 5-원 헤테로사이클은 옥소, 메틸, 에틸 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 7개의 플루오린 치환기에 의해 치환될 수 있거나,
    여기서 에틸 및 n-프로필은 히드록시카르보닐 치환기에 의해 치환되고, 여기서 에틸 및 n-프로필은 4 내지 6개의 플루오린 치환기에 의해 추가로 치환되고,
    여기서 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-인다졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 1H-인다졸-6-일 내의 벤질 고리는 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R2가 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 또는 피롤리디닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되는, 탄소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고,
    여기서 에틸은 트리플루오로메틸 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 시클로헥실은 히드록실, 아미노 및 C1-C3-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고,
    여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 수소이고,
    R4가 수소 또는 플루오린이고,
    R5a가 플루오린, 염소 또는 메틸이고,
    R5b가 수소인 것
    을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-아미노)-3-{4'-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2'-메틸비페닐-4-일}프로파노일]-아미노}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 (거울상이성질체 1), 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나.
    Figure pct00518
  8. 하기 화학식 II의 화합물을 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00519

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5a 및 R5b는 각각 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  10. 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 불활성 비독성의 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약.
  13. 제12항에 있어서, 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  14. 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물, 제12항에 따른 의약, 또는 제10항 또는 제11항에 따라 수득된 의약의 투여에 의해 인간 및 동물에서 혈전성 또는 혈전색전성 장애를 퇴치하는 방법.
  15. 하기 화학식을 갖는 2,2,3,3-테트라플루오로-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로판산
    Figure pct00520
    , 또는
    하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산 히드로클로라이드
    Figure pct00521
    , 또는
    하기 화학식을 갖는 메틸 2,2,3,3-테트라플루오로-3-[5-(4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노에이트
    Figure pct00522
    , 또는
    하기 화학식을 갖는 메틸 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트
    Figure pct00523
    , 또는
    하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로-N,N-디메틸프로판아미드
    Figure pct00524
    , 또는
    하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판아미드
    Figure pct00525
    , 또는
    하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로-N-메틸프로판아미드
    Figure pct00526
    , 또는
    하기 화학식을 갖는 3-[5-(4-아미노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3-테트라플루오로프로판산
    Figure pct00527
    , 또는
    하기 화학식을 갖는 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로-4-[5-(4-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부탄산
    Figure pct00528
    , 또는
    하기 화학식을 갖는 4-[5-(4-아미노페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄산 히드로클로라이드
    Figure pct00529
    , 또는
    이들 화합물의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물 중 하나.
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