CN105745192A - 取代的苯丙氨酸衍生物 - Google Patents

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J.阿克施塔夫
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Abstract

本发明涉及取代的苯丙氨酸衍生物及其制备方法，和其用于制备用于治疗和/或预防疾病，尤其是心血管病症和/或围手术期严重失血的药物的用途。

Description

取代的苯丙氨酸衍生物
本发明涉及取代的苯丙氨酸衍生物并涉及其制备方法及其用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病，尤其是心血管疾病和/或围手术期严重失血。
血液凝固是有机体的保护机制，其能够有助于快速和可靠地“密封”血管壁的缺陷。因此，可避免失血或使其最小化。血管壁损伤后的止血主要通过凝固体系来实现，其中促发血浆蛋白的复杂反应的酶促级联。这一过程中涉及很多血液凝固因子，这些因子中的每一个在活化时都将各自的下一个无活性的前体转变成其活化形式。在该级联的最后是可溶性的纤维蛋白原转化为不溶性的纤维蛋白，由此导致形成血凝块。对血液凝固，传统上分为内源性的和外源性的体系，它们通向最终共同的反应途径。在此，因子Xa和IIa（凝血酶）起到关键作用：因子Xa捆绑两个凝固途径的信号，因为其经由因子VIIa/组织因子(外源途径)和经由Tenase复合物(内源途径)通过因子X的转化而形成。活化的丝氨酸蛋白酶Xa将凝血酶原裂解为凝血酶，所述凝血酶经由一系列反应将脉冲信号由级联转导至血液的凝固状态。
近期，由于新的认识已经改变了凝固级联的这两个分开的区域（外源途径和内源途径）的传统理论：在这些模型中，通过使活化的因子VIIa结合至组织因子（TF）来启动凝固。形成的复合物活化因子X，这又导致凝血酶的生成，伴随后续生成作为止血法的封闭损伤的最终产物的纤维蛋白和血小板活化（通过PAR-1）。与接下来的放大阶段/传播阶段相比，产生凝血酶的速率低，并且由于作为TF-FVIIa-FX-复合物抑制剂的TFPI的出现，该速率时间有限。
由凝固的启动到放大和传播的转变的中心要素是因子XIa。在正反馈回路中，除了因子V和因子VIII之外，凝血酶还将因子XI活化为因子XIa，其将因子IX转化为因子IXa，并经由如此产生的因子IXa/因子VIIIa复合物，快速产生较大量的因子Xa。这触发产生大量凝血酶，导致血栓强劲生长并且稳定了血栓。
通过纤维蛋白溶解来反向调节血栓或血凝块的形成。在通过组织纤维蛋白溶酶原(tPA)活化剂活化纤维蛋白溶酶原之后产生活性丝氨酸蛋白酶、纤维蛋白溶酶，其裂解聚合的纤维蛋白并因此分解血栓。该过程称作纤维蛋白溶解，其中纤维蛋白溶酶作为关键的酶。
凝固系统不受控制的活化或活化过程的有缺陷的抑制可导致脉管（动脉，静脉，淋巴管）或心腔中局部血栓或栓塞的形成。这可导致严重的血栓形成或血栓栓塞性疾病。此外，全身性的凝固性过高可以导致在弥散性血管内凝固范畴内的消耗性血液凝固病。
在很多心血管和代谢疾病进程中，由于全身性因素，例如高脂血症、糖尿病或吸烟，由于伴随血停滞的血液流动改变（例如在心房纤维性颤动中），或由于脉管壁的病理学改变（例如内皮机能障碍或动脉硬化），产生凝固和血小板活化的升高的倾向。这种不期望和过度的止血会由于形成富含纤维蛋白和富含血小板的血栓导致具有威胁生命状况的血栓栓塞性疾病和血栓形成并发症。
在大多数工业化国家中，血栓栓塞性疾病是发病和死亡最常见的原因[HeartDisease：ATextbookofCardiovascularMedicine，EugeneBraunwald，第五版，1997，W.B.SaundersCompany，费城]。
由现有技术已知的抗凝剂，即抑制或者防止血液凝固的物质，具有不同的、常常是严重的缺点。因此，在实践中已经证实，血栓形成或血栓栓塞性疾病的有效治疗方法或预防是非常困难和不能令人满意的。
在血栓栓塞性疾病的治疗和预防中，一方面使用肝素，其肠胃外或皮下给药。由于更有利的药物动力学性质，尽管目前日益优选低分子量肝素；但是，以这种方式也不能避免在使用肝素的疗法中产生的下文中描述的已知缺点。如，肝素是口服无效的并仅仅具有相对短的半衰期。此外，存在高的出血风险，尤其可能出现脑出血和胃肠道中出血，并可能出现血小板减少、药物性脱发或骨质疏松症[Pschyrembel，KlinischesW?rterbuch，第257版，1994，WalterdeGruyterVerlag，第610页，关键词“肝素”；R?mppLexikonChemie，版本1.5，1998，GeorgThiemeVerlagStuttgart，关键词“肝素”]。尽管低分子量的肝素确实具有较低的形成肝素诱导性血小板减少症的可能性；然而，它们同样仅能皮下给药。这也适用于磺达肝癸钠（Fondaparinux），一种合成生产的具有长半衰期的选择性因子Xa抑制剂。
第二类抗凝剂是维生素K拮抗剂。它们包括，例如1,3-茚二酮，但尤其是化合物如华法林(Warfarin)、苯丙香豆素（Phenprocoumon）、双香豆素和其它香豆素衍生物，它们非选择性地抑制肝脏中某些维生素-K依赖性的凝血因子的各种产物的合成。由于作用机理造成，作用起效非常缓慢(潜伏期至作用起效为36到48小时)。该化合物尽管可以口服给药；然而，由于高出血风险和窄的治疗指数，需要对患者进行复杂的个体调整和观察[J.Hirsh，J.Dalen，D.R.Anderson等，“Oralanticoagulants:Mechanismofaction，clinicaleffectiveness，andoptimaltherapeuticrange”Chest2001，119，8页-21页;J.Ansell，J.Hirsh，J.Dalen等，“Managingoralanticoagulanttherapy”Chest2001，119，22页-38页;P.S.Wells，A.M.Holbrook，N.R.Crowther等，“Interactionsofwarfarinwithdrugsandfood”Ann.Intern.Med.1994，121，676-683]。此外，描述了其它副作用，例如胃肠道紊乱、脱发和皮肤坏死。
口服抗凝剂的新的配方位于临床试验的不同阶段中或在临床使用中；然而，它们也已经显示出缺点，例如，高度可变的生物利用度、肝脏损伤和出血并发症。
对于抗血栓形成的药物，治疗广度至关重要：用于凝固抑制的治疗有效剂量与可能发生出血的剂量之间的差别应该尽可能地大，从而以最低风险情形实现最大治疗效果。
在各种具有例如抗体作为因子XIa抑制剂的体内模型中，和在因子XIa敲除模型中，已证明在很短/不延长出血时间或扩大血液体积的情况下的抗血栓形成效果。在临床研究中，升高的因子XIa水平与增加的事件率（eventrate）相关。相反，与因子VIIIa或因子IXa（血友病A或B）相反，因子XI缺乏（血友病C）不会导致自发性出血并且仅在手术和创伤范围内才引起注意。作为替代，表现出对某些血栓栓塞事件的保护。
在纤维蛋白溶解过度的情况中，没有产生足够的伤口闭合，这导致严重的、有时危及生命的出血。可通过用抗纤维蛋白溶解剂抑制纤维蛋白溶解，由此降低纤维蛋白溶酶活性来停止这种出血。采用纤维蛋白溶酶原抑制剂凝血酸的相应效果可在各种临床研究中得到证实。
因此，本发明的目的是提供用于治疗和/或预防人和动物中的心血管疾病和/或围手术期严重失血的新型化合物，所述化合物具有宽的治疗带宽。
WO89/11852尤其描述了用于治疗胰腺炎的取代的苯丙氨酸衍生物，WO2007/070816描述了取代的噻吩衍生物作为因子XIa抑制剂。
本发明提供下式的化合物及其盐、其溶剂化物及其盐的溶剂化物：
其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是5-元杂芳基，
其中杂芳基可被一个选自氧代(oxo)、氯、氰基、羟基和C1-C3-烷基的取代基取代，
其中烷基可被彼此独立地选自羟基、氨基、羟基羰基和甲氧基的1至3个取代基取代，
或
其中烷基可被1至7个氟取代基取代，
或
其中烷基被一个选自羟基、氨基、羟基羰基、甲氧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的取代基取代，并且其中烷基另外被1至6个氟取代基取代，
R7是氢、氟或氯，
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成5-元杂环，
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、氯、氰基、羟基、羟基羰基、C1-C3-烷基、吡唑基和吡啶基的1至2个取代基取代,
其中烷基可被彼此独立地选自羟基、氨基、羟基羰基和甲氧基的1至3个取代基取代，
或
其中烷基可被1至7个氟取代基取代，
或
其中烷基被一个选自羟基、氨基、羟基羰基、甲氧基、C1-C4-烷氧基羰基，氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的取代基取代，并且其中烷基另外被1至6个氟取代基取代，
R10是氢、氟、氯或羟基羰基，
R2是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或经由碳原子连接的4-至8-元杂环基，
其中烷基可被彼此独立地选自氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)m-OH、三甲基铵（Trimethylaminium）、吡咯烷基、C3-C6-环烷基、经由碳原子连接的4-至8-元杂环基和4-至6-元杂环基羰基的1至2个取代基取代，
其中n是1至6的数字，
其中m是1至6的数字，
其中杂环基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的1至2个取代基取代,
和
其中杂环基羰基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的1至2个取代基取代，
和
其中环烷基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、C1-C4-烷基和C1-C3-烷基氨基的1至3个取代基取代，
其中烷基和烷基氨基可被1至5个氟取代基或一个苯基取代基取代，
和
其中杂环基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的1至2个取代基取代，
其中烷基和烷基氨基可被彼此独立地选自羟基和氟的1至5个取代基取代，
且其中杂环基可另外被彼此独立地选自氟和甲基的1至4个取代基取代，
R3是氢或C1-C3-烷基，
或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环，
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的1至2个取代基取代，
R4是氢、氟、氯、甲基或甲氧基，
R5a是氢、氟、氯、C1-C4-烷基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基，
R5b是氢、氟、甲基或甲氧基。
本发明的化合物为式(I)化合物及其盐、溶剂化物以及所述盐的溶剂化物，以及由式(I)所涵盖和下文作为操作实施例提及的化合物，及其盐、溶剂化物以及所述盐的溶剂化物，只要由式(I)所涵盖的下文提及的化合物还不是盐、溶剂化物以及所述盐的溶剂化物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或者也可能作为构象异构体（对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些）存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们各自的混合物。以已知的方式，可以从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物可以互变异构的形式存在，则本发明包括所有互变异构形式。
本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入根据本发明的化合物中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物的某些同位素变体（如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性物质在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H-或14C-同位素标记的特殊化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以导致一定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。通过本领域技术人员已知的通用方法，例如根据在下面描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的反应试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。
在本发明范围内，优选的盐为本发明化合物的生理上可接受的盐。然而，其也包括自身不适合药学应用但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)及由氨或具有1至16个碳原子的有机胺衍生的铵盐，例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胆碱。
在本发明范围内，溶剂化物指的是本发明化合物的以下形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位而形成配合物。水合物是溶剂化物的一种具体形式，其中所述配位与水进行。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括其本身可有生物学活性或无活性，但是其在体内停留期间可以被转化为（例如通过代谢或水解）本发明化合物的化合物。
1,4-二取代的环己基衍生物的以下两种表示方式(A)和(B)彼此等同且含义相同，且在这两种情况中均描述了反式-1,4-二取代的环己基衍生物。
这尤其适用于凝血酰胺（Tranexams?ureamid）的结构元素，例如N-[(反式-4-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基和反式-4-(氨基甲基)-环己基]羰基}。此外也适用于反式-4-羟基环己胺的结构元素，例如在(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基中。在本发明中，优选将表达(A)用于凝血酰胺。
三唑衍生物的以下三种互变异构体-表示方式(C)、(D)和(E)彼此等同且具有相同含义，且在所有情况中均描述1,4-二取代的三唑衍生物。
这尤其适用于以下结构元素：1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、4H-1,2,4-三唑-3基l和4H-1,2,4-三唑-5-基。Y1和Y2在此为不同的取代基。
四唑衍生物的以下两种互变异构体-表示方式(F)和(G)彼此等同且具有相同含义，且在所有情况中均描述四唑衍生物。
这尤其适用于以下结构元素：1H-四唑-5-基和2H-四唑-5-基，Y3在此为化合物的其余部分。
将下式的本发明的化合物
和全部的L-苯丙氨酸中间体描述为上式中用*标记的立体中心为(S)构型，因为将L-苯丙氨酸衍生物作为中心单元引入到合成中。在本发明的化合物的制备中，在L-苯丙氨酸中间体与胺H2N-R1偶合时可导致在用*标记的立体中心处的部分差向异构化。由此，可产生根据本发明的化合物的(S)对映体和(R)对映体的混合物。主要组分为在每种情况下形成的(S)对映体。可根据本领域技术人员已知的方法将(S)对映体和(R)对映体的混合物分离成它们的对映体，例如通过手性相上的色谱法。
可在L-苯丙氨酸中间体与胺H2N-R1偶合之后立即将对映体分开或者也可在之后的合成中间阶段将本发明的化合物本身分开。优选在L-苯丙氨酸中间体与胺H2N-R1的偶合之后立即将对映体分开。
在本发明范围内，术语“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、逆转或治愈疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱，此类状态和/或此类状态的症状的发展、过程或进展。在此，术语“疗法”被理解为与术语“治疗”同义。
在本发明范围内，术语“防治”、“预防”或“预防措施”同义使用并且是指避免或降低患上、感染、罹患或具有疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱、此类状态和/或此类状态的症状的发展或进展的危险。
疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱的治疗或预防可以部分或完全实现。
在本发明范围内，除非另有说明，所述取代基具有下述定义：
烷基表示具有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，特别优选1至3个碳原子的直链或支链烷基基团，例如并且优选：甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基丙-1-基、正丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基表示具有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，特别优选1至3个碳原子的直链或支链烷氧基基团，例如并且优选：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、2-甲基丙-1-氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基是具有一个或两个彼此独立地选择的、相同或不同的直链或支链的各自具有1至3个碳原子的烷基基团的氨基，例如并优选：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基和N,N-二异丙基氨基。C1-C3-烷基氨基是例如，具有1至3个碳原子的单烷基氨基基团或在每个烷基基团中分别具有1至3个碳原子的二烷基氨基基团。
烷氧基羰基是通过羰基键合的直链或支链的烷氧基基团，其具有1至4个碳原子，优选1至3个碳原子，例如和优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
烷基氨基羰基是具有一个或两个彼此独立地选择的、相同或不同的、直链或支链的各自具有1至3个碳原子的烷基取代基并经由羰基键合的氨基，例如和优选：甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、N,N-二甲基氨基羰基、N,N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基和N,N-二异丙基氨基羰基。C1-C3-烷基氨基羰基是例如具有1至3个碳原子的单烷基氨基羰基基团或在每个烷基取代基中分别具有1至3个碳原子的二烷基氨基羰基基团。
环烷基是具有3至6个碳原子的单环环烷基，例如和优选的环烷基可提及环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在R 2 基团定义中的经由碳原子连接的4-至8-元杂环基是饱和或部分不饱和的、经由碳原子连接的单环或双环基团，其具有4至8个环原子，优选5或6个环原子，和最多3个杂原子和/或杂基团，优选1或2个杂原子和/或杂基团，所述杂原子和/或杂基团选自S、O、N、SO和SO2，其中一个氮原子也可形成N-氧化物，例如和优选氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和氮杂环庚基，特别优选吡咯烷基、哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和八氢环戊二烯并[b]吡咯-4-基（octahydrocyclopenta[b]pyrrol-4-yl）。
在R 2 基团定义中的4-至6-元杂环基羰基是饱和或部分不饱和的、经由羰基键合的单环基团，其具有4至6个环原子，优选5或6个环原子，和最多3个杂原子和/或杂基团，优选1或2个杂原子和/或杂基团，所述杂原子和/或杂基团选自S、O、N、SO和SO2，其中一个氮原子也可形成N-氧化物，例如和优选氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基，特别优选吡咯烷基和哌啶基。
在R 2 和R 3 基团定义中的4-至8-元杂环是饱和或部分不饱和的、单环或双环基团，其具有4至8个环原子，优选4或7个环原子，特别优选5或6个环原子，和最多3个杂原子和/或杂基团，优选1或2个杂原子和/或杂基团，所述杂原子和/或杂基团选自S、O、N、SO和SO2，其中一个氮原子也可形成N-氧化物，例如和优选氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、氮杂环庚基和六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基，特别优选吡咯烷基和哌嗪基。
在R 6 基团定义中的5-元杂芳基是芳族单环基团，其具有5个环原子和最多4个杂原子和/或杂基团，所述杂原子和/或杂基团选自S、O、N、SO和SO2，其中一个氮原子也可形成N-氧化物，例如和优选噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基，三唑基和四唑基，特别优选咪唑基、三唑基和四唑基。
在R 8 和R 9 基团定义中的5-元杂环是饱和、部分不饱和或芳族单环基团，其具有5个环原子和最多2个杂原子和/或杂基团，所述杂原子和/或杂基团选自S、O、N、SO和SO2，其中一个氮原子也可形成N-氧化物，该5-元杂环与其连接的苯环一起为例如和优选2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基、1,3-二氢-2-苯并噻吩-5-基、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基、二氢吲哚-5-基、异二氢吲哚-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-5-基、2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、1,3-二氢-2,1-苯并噁唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-二氢-2,1-苯并噻唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-5-基、1,2-苯并噁唑-5-基、吲哚-5-基、异吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-5-基、1H-苯并三唑-5-基、2,3-二氢-1-苯并噻吩-6-基、1,3-二氢-2-苯并噻吩-6-基、2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基、1,3-二氢-2-苯并呋喃-6-基、二氢吲哚-6-基、异二氢吲哚-6-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1H-苯并咪唑-6-基、1,3-二氢-2,1-苯并噁唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1,3-二氢-2,1-苯并噻唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-6-基、1,2-苯并噁唑-6-基、吲哚-6-基、异吲哚-6-基、苯并呋喃-6-基、苯并噻吩-6-基和1H-苯并三唑-6-基，特别优选2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基。
在可表示R1的基团的式中，在各自的＃旁的线的终点不表示碳原子或CH2基团，而是键合至与R1连接的原子的键的一部分。
优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点,
R6是5-元杂芳基，
其中杂芳基可被一个选自氯和C1-C3-烷基的取代基取代，
其中烷基可被彼此独立地选自羟基羰基和甲氧基的1至2个取代基取代，
或
其中烷基可被1至7个氟取代基取代,
或
其中烷基被一个选自羟基、氨基、羟基羰基、甲氧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的取代基取代，且其中烷基另外被1至6个氟取代基取代，
R7是氢或氟，
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成5-元杂环，
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、氯、羟基、羟基羰基、C1-C3-烷基、吡唑基和吡啶基的1至2个取代基取代，
其中烷基可被彼此独立地选自羟基羰基和甲氧基的1至3个取代基取代，
或
其中烷基可被1至7个氟取代基取代，
或
其中烷基被一个选自羟基、氨基、羟基羰基、甲氧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的取代基取代，且其中烷基另外被1至6个氟取代基取代，
R10是氢、氟、氯或羟基羰基，
R2是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或经由碳原子连接的4-至8-元杂环基，
其中烷基可被彼此独立地选自氟、羟基、氨基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3、三甲基铵和吡咯烷基的1至2个取代基取代，
其中n是1至6的数字，
和
其中环烷基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、C1-C4-烷基和C1-C3-烷基氨基的1至3个取代基取代，
其中烷基和烷基氨基可被1至5个氟取代基取代，
和
其中杂环基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的1至2个取代基取代，
其中烷基和烷基氨基可被彼此独立地选自羟基和氟的1至5个取代基取代，
并且其中杂环基可另外被彼此独立地选自氟和甲基的1至4个取代基取代，
R3是氢或C1-C3-烷基，
或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环,
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、C1-C4-烷基和C1-C3-烷基氨基的1至2个取代基取代，
R4是氢、氟、氯、甲基或甲氧基，
R5a是氢、氟、氯、C1-C4-烷基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基，
R5b是氢、氟、甲基或甲氧基。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点,
R6是5-元杂芳基,
其中杂芳基可被一个选自C1-C3-烷基的取代基取代，
其中烷基可被一个羟基羰基取代基取代，
或
其中烷基被一个羟基羰基取代基取代，且其中烷基另外被1至6个氟取代基取代，
R7是氢，
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成5-元杂环，
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、羟基、甲基、乙基和正丙基的1至2个取代基取代，
其中甲基、乙基和正丙基可被一个羟基羰基取代基取代，
或
其中乙基和正丙基可被4至7个氟取代基取代，
或
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R10是氢、氟或氯，
R2是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或经由碳原子连接的4-至8-元杂环基，
其中烷基可被彼此独立地选自氨基、C1-C3-烷基氨基和三氟甲基的1至2个取代基取代，
和
其中环烷基可被彼此独立地选自羟基、氨基、甲基和C1-C3-烷基氨基的1至2个取代基取代，
和
其中杂环基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、2,2,2-三氟乙-1-基和C1-C4-烷氧基羰基的1至2个取代基取代，
其中烷基可被一个羟基取代基取代，
并且其中杂环基可另外被彼此独立地选自氟和甲基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，
R4是氢或氟，
R5a是氢、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，
R5b是氢、氟、甲基或甲氧基。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是5-元杂芳基，
其中杂芳基可被一个选自氧代、氯、氰基、羟基和C1-C3-烷基的取代基取代，
其中烷基可被彼此独立地选自羟基、氨基、羟基羰基和甲氧基的1至3个取代基取代，
或
其中烷基可被1至7个氟取代基取代，
或
其中烷基被一个选自羟基、氨基、羟基羰基和甲氧基的取代基取代，并且其中烷基另外被的1至6个氟取代基取代，
R7是氢、氟或氯，
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成5-元杂环，
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、氯、氰基、羟基、C1-C3-烷基、吡唑基和吡啶基的1至2个取代基取代，
其中烷基可被彼此独立地选自羟基、氨基、羟基羰基和甲氧基的1至3个取代基取代，
或
其中烷基可被1至7个氟取代基取代，
或
其中烷基被一个选自羟基、氨基、羟基羰基和甲氧基的取代基取代，并且其中烷基另外被1至6个氟取代基取代，
R10是氢、氟或氯,
R2是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或经由碳原子连接的4-至8-元杂环基，
其中烷基可被彼此独立地选自氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)m-OH、三甲基铵和吡咯烷基的1至2个取代基取代，
其中n是1至6的数字，
其中m是1至6的数字，
和
其中环烷基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、C1-C4-烷基和C1-C3-烷基氨基的1至2个取代基取代，
其中烷基和烷基氨基可被1至5个氟取代基取代，
和
其中杂环基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的1至2个取代基取代，
其中烷基和烷基氨基可被彼此独立地选自羟基和氟的1至5个取代基取代，
并且其中杂环基可另外被彼此独立地选自氟和甲基的1至4个取代基取代，
R3是氢或C1-C3-烷基，
或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环，
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的1至2个取代基取代，
R4是氢、氟、氯、甲基或甲氧基，
R5a是氢、氟、氯、C1-C4-烷基、甲氧基或三氟甲基，
R5b是氢。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点,
R6是5-元杂芳基，
其中杂芳基可被一个选自氯和C1-C3-烷基的取代基取代，
其中烷基可被彼此独立地选自羟基羰基和甲氧基的1至2个取代基取代，
或
其中烷基可被1至7个氟取代基取代，
或
其中烷基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中烷基另外被1至6个氟取代基取代，
R7是氢或氟，
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成5-元杂环，
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、氯、羟基、C1-C3-烷基、吡唑基和吡啶基的1至2个取代基取代，
其中烷基可被彼此独立地选自羟基羰基和甲氧基的1至2个取代基取代，
或
其中烷基可被1至7个氟取代基取代，
或
其中烷基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中烷基另外被1至6个氟取代基取代，
R10是氢或氟，
R2是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或经由碳原子连接的4-至8-元杂环基，
其中烷基可被彼此独立地选自氟、羟基、氨基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3、三甲基铵和吡咯烷基的1至2个取代基取代，
其中n是1至6的数字，
和
其中环烷基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、C1-C4-烷基和C1-C3-烷基氨基的1至2个取代基取代，
其中烷基和烷基氨基可被1至5个氟取代基取代，
和
其中杂环基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的1至2个取代基取代，
其中烷基和烷基氨基可被彼此独立地选自羟基和氟的1至5个取代基取代，
并且其中杂环基可另外被彼此独立地选自氟和甲基的1至4个取代基取代，
R3是氢或C1-C3-烷基,
或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环，
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、C1-C4-烷基和C1-C3-烷基氨基的1至2个取代基取代，
R4是氢、氟、氯、甲基或甲氧基，
R5a是氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基，
R5b是氢。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是5-元杂芳基，
其中杂芳基可被一个选自C1-C3-烷基的取代基取代，
其中烷基可被一个羟基羰基取代基取代，
或
其中烷基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中烷基另外被1至6个氟取代基取代，
R7是氢，
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成5-元杂环，
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、羟基、甲基、乙基和正丙基的1至2个取代基取代，
其中甲基、乙基和正丙基可被一个羟基羰基取代基取代，
或
其中乙基和正丙基可被4至7个氟取代基取代，
或
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R10是氢或氟，
R2是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、或经由碳原子连接的4-至8-元杂环基，
其中烷基可被彼此独立地选自氨基和C1-C3-烷基氨基的1至2个取代基取代，
和
其中环烷基可被彼此独立地选自氨基、甲基和C1-C3-烷基氨基的1至2个取代基取代，
和
其中杂环基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、2,2,2-三氟乙-1-基和C1-C4-烷氧基羰基的1至2个取代基取代，
其中烷基可被一个羟基取代基取代，
并且其中杂环基还可另外被彼此独立地选自氟和甲基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环，
R4是氢或氟，
R5a是氢、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，
R5b是氢。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点,
R6是三唑基或四唑基，
其中三唑基可被一个选自甲基、乙基和正丙基取代基取代，
其中甲基、乙基和正丙基可被一个羟基羰基取代基取代，
或
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R7是氢，
或
R1是2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-6-基、7-氟-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、7-氟-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基或4-氟-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基，
其中2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-6-基、7-氟-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、7-氟-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基和4-氟-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基可被彼此独立地选自氧代、甲基、乙基和正丙基的1至2个取代基取代，
其中乙基和正丙基可被4至7个氟取代基取代，
或
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R2是氢、C1-C4-烷基、环丙基、环己基或经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基和8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，
其中烷基可被彼此独立地选自氨基和C1-C3-烷基氨基的1至2个取代基取代，
和
其中环己基可被一个选自氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
和
其中吡咯烷基、哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基和8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基可被彼此独立地选自氧代、氟、C1-C4-烷基和2,2,2-三氟乙-1-基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌嗪基，
R4是氢或氟，
R5a是氢、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，
R5b是氢。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是三唑基或四唑基，
其中三唑基可被一个选自甲基、乙基和正丙基的取代基取代，
其中甲基、乙基和正丙基可被一个羟基羰基取代基取代，
或
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代取代，
R7是氢，
或
R1是2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或1H-吲唑-6-基，
其中2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中的5-元杂环可被彼此独立地选自氧代、甲基、乙基和正丙基的1至2个取代基取代，
其中乙基和正丙基可被4至7个氟取代基取代，
或
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
和
其中2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中的苄基环可被一个选自氟、氯和羟基羰基的取代基取代，
R2是氢、C1-C4-烷基、环丙基、环己基或经由碳原子连接的杂环基，其选自吡咯烷基、哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基和8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，
其中烷基可被彼此独立地选自氨基、C1-C3-烷基氨基和三氟甲基的1至2个取代基取代，
和
其中环己基可被一个选自氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
和
其中吡咯烷基、哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基和8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基可被彼此独立地选自氧代、氟、C1-C4-烷基和2,2,2-三氟乙-1-基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌嗪基，
R4是氢或氟，
R5a是氢、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，
R5b是氢。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是三唑基，
其中三唑基被一个选自乙基和正丙基的取代基取代，
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R7是氢，
R2是乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基或经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基，
其中乙基被一个三氟甲基取代基取代，
和
其中环己基被一个选自羟基、氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
和
其中吡咯烷基和哌啶基可被彼此独立地选自氧代、氟、C1-C4-烷基和2,2,2-三氟乙-1-基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌嗪基，
R4是氢或氟，
R5a是氢、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，
R5b是氢。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是三唑基，
其中三唑基被一个选自乙基和正丙基的取代基取代，
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R7是氢，
R2是乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基或经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基，
其中乙基被一个三氟甲基取代基取代，
和
其中环己基被一个选自羟基、氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
和
其中吡咯烷基和哌啶基可被彼此独立地选自氧代和甲基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
R4是氢或氟，
R5a是氟或甲基，
R5b是氢。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是三唑基，
其中三唑基被一个选自乙基和正丙基的取代基取代，
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R7是氢，
R2是环己基或经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基，
其中环己基被一个选自羟基、氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
和
其中吡咯烷基和哌啶基可被彼此独立地选自氧代和甲基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
R4是氢或氟，
R5a氟或甲基，
R5b是氢。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是三唑基，
其中三唑基被一个选自乙基和正丙基的取代基取代，
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R7是氢，
R2是环己基，
其中环己基被一个选自羟基、氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
R3是氢，
R4是氢或氟，
R5a是氟或甲基，
R5b是氢。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是三唑基，
其中三唑基被一个选自乙基和正丙基的取代基取代，
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R7是氢，
R2是经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基，
其中吡咯烷基和哌啶基可被彼此独立地选自氧代和甲基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
R4是氢或氟，
R5a是氟或甲基，
R5b是氢。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或1H-吲唑-6-基，
其中2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中的5-元杂环可被彼此独立地选自氧代、甲基、乙基和正丙基的1至2个取代基取代，
其中乙基和正丙基可被4至7个氟取代基取代，
或
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
和
其中2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中的苄基环可被一个选自氟和氯的取代基取代，
R2是乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基或经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基，
其中乙基被一个三氟甲基取代基取代，
和
其中环己基被一个选自羟基、氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
和
其中吡咯烷基和哌啶基可被独立地选自氧代和甲基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
R4是氢或氟，
R5a是氟、氯或甲基，
R5b是氢。
还优选式(I)的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1是2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或1H-吲唑-6-基，
其中2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中的5-元杂环可被彼此独立地选自氧代和甲基的1至2个取代基取代，
和
其中2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中的苄基环可被一个氯取代基取代，
R2是乙基、异丙基、环丙基或环丁基，
其中乙基被一个三氟甲基取代基取代，
R3是氢，
R4是氢，
R5a是氯或甲基，
R5b是氢。
还优选式(I)的化合物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是三唑基或四唑基，
其中三唑基可被一个选自甲基、乙基和正丙基的取代基取代，
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
和
R7是氢。
还优选式(I)的化合物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是三唑基，
其中三唑基可被一个选自甲基、乙基和正丙基的取代基取代，
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
和
R7是氢。
还优选式(I)的化合物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是四唑基，和
R7是氢。
还优选式(I)的化合物，其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是三唑基，
其中三唑基可被一个选自甲基、乙基和正丙基的取代基取代，
其中乙基和正丙基被一个选自羟基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
和
R7是氢。
还优选式(I)的化合物，其中
R1是2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或1H-吲唑-6-基，
其中2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中的5-元杂环可被彼此独立地选自氧代、甲基、乙基和正丙基的1至2个取代基取代，
其中乙基和正丙基可被4至7个氟取代基取代，
或
其中乙基和正丙基被羟基羰基取代基取代，并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
和
其中2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中的苄基环可被一个选自氟、氯和羟基羰基的取代基取代。
还优选式(I)的化合物，其中
R1是2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或1H-吲唑-6-基，
其中2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中的5-元杂环可被彼此独立地选自氧代和甲基的1至2个取代基取代，
和
其中2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中的苄基环可被一个氯取代基取代。
还优选式(I)的化合物，其中
R1是2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或7-氟-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基，
其中2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和7-氟-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基可被彼此独立地选自氧代和甲基的1至2个取代基取代。
还优选式(I)的化合物，其中
R2是氢、C1-C4-烷基、环丙基、环己基或经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基和8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，
其中烷基可被彼此独立地选自氨基和C1-C3-烷基氨基的1至2个取代基取代，
和
其中环己基可被一个选自氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
和
其中吡咯烷基、哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基和8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基可被彼此独立地选自氧代、氟、C1-C4-烷基和2,2,2-三氟乙-1-基的1至2个取代基取代。
还优选式(I)的化合物，其中
R2是乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基或经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基，
其中乙基被一个三氟甲基取代基取代，
和
其中环己基被一个选自羟基、氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
和
其中吡咯烷基和哌啶基可被彼此独立地选自氧代和甲基的1至2个取代基取代。
还优选式(I)的化合物，其中
R2是环己基或经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基，
其中环己基被一个选自羟基、氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
和
其中吡咯烷基和哌啶基可被彼此独立地选自氧代和甲基的1至2个取代基取代。
还优选式(I)的化合物，其中
R2是环己基，
其中环己基被一个选自羟基、氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代。
还优选式(I)的化合物，其中
R2是经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基，
其中吡咯烷基和哌啶基可被彼此独立地选自氧代和甲基的1至2个取代基取代。
还优选式(I)的化合物，其中R3是氢。
还优选式(I)的化合物，其中R2和R3与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌嗪基。
还优选式(I)的化合物，其中R4是氢或氟。
还优选式(I)的化合物，其中R4是氢。
还优选式(I)的化合物，其中R5a是氢、氯、甲基或甲氧基并且R5b是氢。
还优选式(I)的化合物，其中R5a是氟或甲基并且R5b是氢。
还优选式(I)的化合物，其中R5a是甲基并且R5b是氢。
在基团的每个组合或优选组合中详尽给出的基团定义独立于各自给出的基团的组合，且任意被其它组合的基团定义所替换。
非常特别优选上文提到的优选范围的两种或更多种的组合。
还优选
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
或
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-氨基)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}-苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐(对映体1)
或
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-氨基)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]-氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(对映体1)
或
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(2'-甲基-4'-{[(3R)-2-氧代哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐,
或这些化合物的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物之一。
还特别优选3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-氨基)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}-苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐(对映体1)，其具有下式
还特别优选3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-氨基)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]-氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(对映体1)，其具有下式
或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。
还优选
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-2-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]联苯基-4-甲酰胺
或
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-3-氧代丙基}-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
或
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-N-环丁基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
或
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-N-环丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
或
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)氨基]-3-氧代丙基}-N-环丁基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
或这些化合物的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物之一。
本发明还提供2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐，其具有下式
或
2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸甲酯，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N,N-二甲基丙酰胺，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酰胺，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N-甲基丙酰胺，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸，其具有下式
或这些化合物的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物之一。
本发明还提供2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸-盐酸盐，其具有下式
或
2,2,3,3,4,4-六氟-4-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁酸，其具有下式
或
4-[5-(4-氨基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸盐酸盐，其具有下式
或这些化合物的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物之一。
本发明还提供制备式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的方法，其中使下式的化合物与酸反应，
其中
R1、R2、R3、R4、R5a和R5b具有上文给出的含义。
所述反应通常在惰性溶剂中实施，优选在标准压力下在室温至60℃的温度范围内。
惰性溶剂为例如卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，或醚例如四氢呋喃或二噁烷，优选二噁烷。
酸为例如三氟乙酸或二噁烷中的氯化氢，优选二噁烷中的氯化氢。
式(II)的化合物是已知的或可通过下述方法来制备：
[A]使下式的化合物
其中
R1、R4、R5a和R5b具有上文给出的含义，
与下式的化合物在脱水化试剂的存在下反应
其中
R2和R3具有上文给出的定义
或
[B]使下式的化合物
其中
R1和R4具有上文给出的含义且
Q1是–B(OH)2、硼酸酯，优选硼酸频哪醇酯，或-BF3 –K+，
与下式的化合物在Suzuki偶合条件下反应
其中
R2、R3、R5a和R5b具有上文给出的含义并且
X1是溴或碘，
或
[C]使下式的化合物
其中
R2、R3、R4、R5a和R5b具有上文给出的含义，
与下式的化合物在脱水化试剂的存在下反应
其中
R1具有上文给出的含义。
根据方法[A]的反应通常在惰性溶剂中实施，任选在碱的存在下，优选在标准气压下在0℃至溶剂回流的温度范围内。
本文中合适的脱水化试剂是，例如碳二亚胺类，诸如N,N'-二乙基碳二亚胺、N,N'-二丙基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(任选地在五氟苯酚(PFP)的存在下)、N-环己基碳二亚胺-N'-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或羰基化合物诸如羰二咪唑，或1,2-噁唑鎓(Oxazolium)化合物诸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，或酰氨基化合物，诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓(methylium)氟代硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，或氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-?氰基-?2-?乙氧基-?2-?氧代亚乙基氨基氧基)?二甲基氨基?吗啉基?碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵-六氟磷酸盐，或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷（triphosphinane）2,4,6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵-六氟磷酸盐或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)。
碱是例如碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠或者碳酸钾，或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，诸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺。优选二异丙基乙胺。
惰性溶剂是例如卤代烃如二氯甲烷或三氯甲烷，烃如苯，或其它溶剂，诸如硝基甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或吡啶，或这些溶剂的混合物，优选四氢呋喃或二甲基甲酰胺或二甲基甲酰胺和吡啶的混合物。
式(IV)的化合物是已知的，其可通过已知方法由相应的起始化合物合成，或可类似于实施例部分中描述的方法来制备。
根据方法[B]的反应通常在催化剂的存在下在惰性溶剂中实施，其任选在附加试剂的存在下，任选在微波中，优选在标准压力至3bar下在室温至150℃的温度范围内实施。
催化剂是，例如，通常用于Suzuki反应条件的钯催化剂；优选的催化剂是，例如，二氯双(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三环己基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二苯基膦二茂铁基]氯化钯(II)、1,3-双(2,6-二异丙基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯二聚物、烯丙基(氯)(1,3-二均三甲苯基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯基-2-基)膦、[1,1-双-(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)单二氯甲烷加合物或XPhos预催化剂[(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)钯二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯基-2-基)膦(1:1)]，优选四三苯基膦钯(0)、[1,1-双-(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)-单二氯甲烷加合物或XPhos预催化剂[(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)钯-二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯基-2-基)膦(1:1)]。
附加试剂是，例如，乙酸钾、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠、叔丁醇钾、氟化铯或磷酸钾，其可存在于含水溶液中；优选的附加试剂例如是乙酸钾或由乙酸钾和碳酸钠构成的混合物。
惰性溶剂为例如醚如二噁烷、四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷，烃例如苯、二甲苯或甲苯，或羧酰胺类例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，烷基亚砜例如二甲亚砜，或N-甲基吡咯烷酮或乙腈，或所述溶剂与醇例如甲醇或乙醇和/或水的混合物，优选甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
式(VI)的化合物是已知的，其可通过已知方法由相应的起始化合物合成，或可类似于实施例部分中描述的方法来制备。
根据方法[C]的反应如方法[A]描述的那样实施。
式(VIII)的化合物是已知的，其可通过已知方法由相应的起始化合物合成，或可类似于实施例部分中描述的方法来制备。
式(III)的化合物是已知的或可通过下述方法来制备：
[D]使下式的化合物
其中
R1、R4、R5a和R5b具有上文给出的含义并且
R11是甲基或乙基，
与碱的反应，
或
[E]使下式的化合物
其中
R1和R4具有上文给出的含义，并且
X2是溴或碘,
与下式的化合物在Suzuki偶合条件下反应，
其中
R5a和R5b具有上文给出的含义，并且
Q2是–B(OH)2、硼酸酯，优选硼酸频哪醇酯，或-BF3 –K+。
根据方法[D]的反应通常在惰性溶剂中实施，优选在标准压力下在室温直至溶剂回流的温度范围内实施。
惰性溶剂为例如，卤代烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇例如甲醇或乙醇，醚例如乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，或其它溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂与水的混合物，优选四氢呋喃和水的混合物。
碱为例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，例如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或醇盐例如叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选氢氧化钠或氢氧化锂。
根据方法[E]的反应如方法[B]描述的那样实施。
式(XI)的化合物是已知的，其可通过已知方法由相应的起始化合物合成，或可类似于实施例部分中描述的方法来制备。
式(IX)的化合物是已知的或可通过下述方法来制备：
[F]使式(X)的化合物与下式的化合物在Suzuki偶合条件下反应，
其中
R5a和R5b具有上文给出的含义,
R11是甲基或乙基，和
Q3是–B(OH)2、硼酸酯，优选硼酸频哪醇酯或-BF3 –K+,
或
[G]使下式的化合物
其中
R4、R5a和R5b具有上文给出的含义，并且
R11是甲基或乙基，
与式(VIII)的化合物在脱水化试剂的存在下反应。
根据方法[F]的反应如方法[B]描述的那样实施。
式(XII)的化合物是已知的，其可通过已知方法由相应的起始化合物合成，或可类似于实施例部分中描述的方法来制备。
根据方法[G]的反应如方法[A]描述的那样实施。
式(X)的化合物是已知的是已知的或可通过使下式的化合物
其中
R4具有上文给出的含义，并且
X2是溴或碘，
与式(VIII)的化合物在脱水化试剂的存在下反应来制备。
所述反应如方法[A]描述的那样实施。
式(XIV)的化合物是已知的，其可通过已知方法由相应的起始化合物合成，或可类似于实施例部分中描述的方法来制备。
式(XIII)的化合物是已知的，或可通过使式(XIV)的化合物与式(XII)的化合物在Suzuki偶合条件下反应来制备。
所述反应如方法[B]描述的那样实施。
式(V)的化合物是已知的，或可通过使式(X)的化合物与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应来制备。
所述反应通常在催化剂存在下在惰性溶剂中实施，其任选在附加试剂的存在下，任选在微波中，优选在标准压力至3bar下在室温至150℃的温度范围内实施。通过在酸性介质中的水解得到相应的硼酸。通过用二氟化氢钾(KHF2溶液)得到相应的三氟硼酸盐。
催化剂是，例如，通常用于芳基卤的硼基化反应的钯催化剂；优选的催化剂是，例如，二氯双(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三环己基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二苯基膦二茂铁基]氯化钯(II)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯二聚物、烯丙基(氯)(1,3-二均三甲苯基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯基-2-基)膦、[1,1-双-(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)单二氯甲烷加合物或XPhos预催化剂[(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)钯二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯基-2-基)膦(1:1)]，优选四三苯基膦钯(0)和[1,1-双-(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)。
附加试剂是，例如，乙酸钾、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠、氟化铯、磷酸钾或苯酚钾，优选乙酸钾。
惰性溶剂为例如，醚例如二噁烷、四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷，烃例如苯、二甲苯或甲苯，或羧酰胺类例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，烷基亚砜例如二甲亚砜，或N-甲基吡咯烷酮或乙腈，优选二噁烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
文献：K.L.Billingslay，T.E.Barde，S.LBuchwald，Angew.Chem.2007，119，5455或T.Graening，NachrichtenausderChemie，2009年1月，57，34。
式(VII)的化合物是已知的或可通过使式(XIV)的化合物与下式的化合物在Suzuki偶合条件下反应来制备，
其中
R2、R3、R5a和R5b具有上文给出的含义，并且
Q4是–B(OH)2、硼酸酯，优选硼酸频哪醇酯，或-BF3 –K+。
所述反应如方法[B]所描述的那样实施。
式(XV)的化合物是已知的，其可通过已知方法由相应的起始化合物合成，或可类似于实施例部分中描述的方法来制备。
起始化合物和式(I)的化合物的制备可通过以下的合成方案来例示。
根据本发明的化合物具有不可预见的有用的药理学活性谱和好的药代动力学性质。它们是影响丝氨酸蛋白酶FXIa和激肽释放酶和可能的纤维蛋白溶酶的蛋白水解活性的化合物。本发明的化合物抑制底物的酶分裂，其在血液凝固级联和血小板聚集的活化中起主要作用。如果本发明的化合物抑制纤维蛋白溶酶的活性，则导致纤维蛋白溶解的抑制。
因此它们适于用作用于治疗和/或预防在人类和动物中的疾病的药物。
本发明还提供本发明化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管疾病，优选血栓形成或血栓栓塞性疾病和/或血栓形成或血栓栓塞性并发症的用途。
在本发明范围内的“血栓栓塞性疾病”特别地包括如下疾病：急性冠状动脉综合症(ACS)、伴随ST段抬高的心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高的心肌梗死(非-STEMI)，稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，冠状动脉介入例如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉旁路后的再闭塞和再狭窄，周围动脉阻塞疾病，肺栓塞，静脉血栓形成（特别是在深的腿静脉和肾静脉中），暂时的局部缺血性发作以及血栓形成和血栓栓塞性中风。
因此，本发明的化合物还适合于在具有急性、间歇性、或持续性心律不齐(例如心房纤维性颤动)的患者和正经受心脏复律的患者以及具有心脏瓣膜疾病或具有人工心脏瓣膜的患者中预防和治疗心原性的血栓栓塞，例如脑局部缺血、中风和全身性血栓栓塞和局部缺血。
此外，本发明的化合物适用于治疗和预防弥散性血管内凝血(DIC)，其尤其在脓毒症的范围内，但还由于外科手术、肿瘤性疾病、烧伤或其它损伤之后发生，并且由于微血栓形成可能导致严重的器官损伤。
血栓栓塞性并发症还出现在微血管溶血性贫血、体外血液循环（例如血液透析）以及人工心脏瓣膜中。
此外，本发明的化合物也用于影响伤口愈合、用于预防和/或治疗动脉粥样硬化性血管疾病和炎性疾病(诸如运动系统的风湿性疾病)、冠心病、心脏衰竭、高血压、炎性疾病(诸如，例如，哮喘、炎性肺病、肾小球性肾炎)和炎性肠病(诸如，例如，克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)或急性肾衰竭，另外也用于预防和/或治疗痴呆症(诸如，例如，阿兹海默症)。此外，本发明的化合物可用于抑制肿瘤生长和转移形成、用于微血管病、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病和其它微血管疾病，以及用于预防和治疗血栓栓塞性并发症，例如静脉血栓栓塞，用于肿瘤患者，特别是经历大型外科手术介入或者化疗或放疗的患者。
此外，本发明的化合物还适合于预防和/或治疗肺高压。
术语“肺高压”包括某些形式的肺高压，如例如世界卫生组织(WHO)所确定的那些。实例包括肺动脉高压，与左心的疾病有关的肺高压，与肺疾病和/或缺氧有关的肺高压和由于慢性血栓栓塞造成的肺高压(CTEPH)。
“肺动脉高压”包括自发性肺动脉高压(IPAH，以前也称为原发性肺高压)，家族性肺动脉高压(FPAH)和相关性肺动脉高压(APAH)，其与胶原酶（Kollagenosen）、先天性系统性肺分流缺陷、门脉高压、HIV感染、某些药和药物的摄入，与其它的疾病(甲状腺疾病、糖原储积症、戈谢病(MorbusGaucher)、遗传性毛细管扩张、血红蛋白病、脊髓增生病、脾切除术)相关，与具有显著静脉/毛细管参与的疾病，例如肺-静脉闭塞疾病和肺-毛细管血管瘤，和新生儿的持续肺高压有关。
与左心疾病有关的肺高压包括左心房或者心室的疾病和二尖瓣或者主动脉瓣膜缺陷。
与肺疾病和/或氧不足有关的肺高压包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸暂停综合征、肺泡换气不足、慢性高山病和先天性畸形（anlagebedingteFehlbildung）。
由于慢性血栓栓塞造成的肺高压(CTEPH)包括近侧肺动脉的血栓栓塞闭塞、远侧肺动脉的血栓栓塞闭塞和非-血栓形成性的肺栓塞(肿瘤、寄生虫、异物)。
本发明此外提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防与结节病、组织细胞增多症X和淋巴管瘤病（Lymphangiomatosis）相关的肺高压的药物的用途。
此外，本发明的物质还可以用于治疗肺和肝的纤维化。
此外，本发明的化合物还可适用于治疗和/或预防传染病范畴内的弥散性血管内凝血，和/或全身性别炎症综合征(SIRS)、脓毒性器官功能障碍、脓毒性器官衰竭和多器官衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、脓毒性休克和/或脓毒性器官衰竭。
在感染的进程中，在各种器官中可能出现伴随有微血栓形成的凝固系统(弥漫性血管内凝血或者消耗性血液凝固病，在下文中称为“DIC”)的扩散性（generalisiert）活化和续发性出血并发症。此外，可能出现伴随有提高的脉管渗透性内皮损伤和液体和蛋白质渗出到血管外腔。在进一步的进程中，可能出现器官的衰竭(例如肾衰竭、肝衰竭、呼吸衰竭、中枢神经缺陷和/或心血管衰竭)或者多器官衰竭。
在DIC的情况下，在损伤的内皮细胞表面、异物表面或者损伤的血管外组织的表面出现凝固系统的大量活化。由此在各种器官的小血管中出现凝固，伴随缺氧和随后的器官功能障碍。这可通过本发明的化合物来阻止。继发出现凝血因子(例如因子X、凝血酶原和纤维蛋白原)和血小板的消耗，由此降低了血液的凝固能力并且可能导致严重的出血。
此外，本发明的化合物还可用于预防和/或治疗纤维蛋白溶解过度。通过该预防和/或治疗可减少或消除围手术期严重失血。严重出血在大手术，例如冠状动脉搭桥手术、移植或子宫切除，和在创伤发生时、在失血性休克发生时或在产后出血发生时出现。在上面提到的指征中，可在围手术期使用体外循环系统或过滤系统，例如心肺机、血液滤过、血液透析、体外膜氧合或心室支持系统（例如人工心脏）的使用。这额外要求抗凝作用，为此也可使用本发明的化合物。
本发明的化合物还适用于肾脏移植法期间的抗凝作用，例如在连续性静脉-静脉血液滤过或间歇性血液透析的情况下。
本发明的化合物此外还可先体内后体外使用以防止凝固，例如用于保存血液制品和血浆制品，用于清洁/预处理导管和其它医疗辅助物和仪器，用于涂覆体内或先体内后体外使用的医疗辅助物和仪器的人造表面，或用于可含有因子XIa的生物样品。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，尤其是上文提到的疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病，尤其是上文提到的疾病的药物的用途。
本发明还提供使用治疗有效量的本发明的化合物来治疗和/或预防疾病，尤其是上文提到的疾病的方法。
本发明还提供用于在使用治疗有效量的本发明的化合物来治疗和/或预防疾病，尤其是上文提到的疾病的方法中的本发明的化合物。
本发明还提供包含本发明的化合物和一种或多种另外的活性成分的药物。
本发明还提供用于防止血液体外凝固，尤其在库存血或生物样品（其可含有因子XIa）中的凝固的方法，其特征在于添加抗凝有效量的本发明的化合物。
本发明还提供包含本发明的化合物和一种或多种另外的活性成分的药物，其尤其用于治疗和/或预防上文提到的疾病。作为合适的活性成分组合可示例性并优选地提及：
·降脂剂，特别是HMG-CoA-(3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀(Lovastatin)(Mevacor)、辛伐他汀(Simvastatin)(Zocor)、普拉伐他汀(Pravastatin)(Pravachol)、氟伐他汀(Fluvastatin)(Lescol)和阿托伐他汀(Atorvastatin)(Lipitor)；
·冠状动脉治疗剂/血管扩张剂，特别是ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，诸如，例如卡托普利(Captopril)、赖诺普利(Lisinopril)、伊那拉普利(Enalapril)、雷米普利(Ramipril)、西拉普利(Cilazapril)、贝那普利(Benazepril)、福辛普利(Fosinopril)、喹那普利(Quinapril)和培哚普利(Perindopril)，或AII(血管紧张素II)受体拮抗剂诸如，例如恩布沙坦(Embusartan)、洛沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)和替米沙坦(Temisartan)，或β-肾上腺素受体拮抗剂诸如，例如卡维地洛(Carvedilol)、阿普洛尔(Alprenolol)、比索洛尔(Bisoprolol)、醋丁洛尔(Acebutolol)、阿替洛尔(Atenolol)、倍他洛尔(Betaxolol)、卡替洛尔(Carteolol)、美托洛尔(Metoprolol)、纳多洛尔(Nadolol)、喷布洛尔(Penbutolol)、吲哚洛尔(Pindolol)、普萘洛尔(Propanolol)和噻吗洛尔(Timolol)，或α-1-肾上腺素受体拮抗剂，诸如，例如哌唑辛(Prazosin)、布纳唑辛(Bunazosin)、多沙唑辛(Doxazosin)和替拉唑辛(Terazosin)，或利尿剂诸如，例如氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazid)、弗西迈(Furosemid)、布米他奈(Bumetanid)、吡咯他尼(Piretanid)、托拉塞米(Torasemid)、阿米洛利(Amilorid)和双肼屈嗪(Dihydralazin)，或钙通道阻断剂诸如，例如维拉帕米(Verapamil)与迪太赞(Diltiazem)，或二氢吡啶衍生物诸如，例如尼非地平(Nifedipin)(Adalat)与尼群地平(Nitrendipin)(Bayotensin)，或硝基制剂诸如，例如5-单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯与三硝酸甘油酯，或导致环磷酸鸟苷(cGMP)增加的物质诸如，例如可溶性鸟嘌呤核苷酸环化酶的刺激剂例如利奥西呱(Riociguat)；
·纤维蛋白溶酶原激活剂(血栓溶解剂/纤维蛋白溶解剂)和促进血栓溶解/纤维蛋白溶解的化合物，诸如纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂的抑制剂(PAI抑制剂)，或凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂(TAFI抑制剂)诸如，例如，组织纤维蛋白溶酶原活化剂(t-PA)、链激酶、瑞替普酶(Reteplase)和尿激酶；
·抗凝有效物质(抗凝剂)，例如肝素(UFH)、低分子量肝素(NMH)，例如亭扎肝素(Tinzaparin)、舍托肝素(Certoparin)、帕肝素(Parnaparin)、那屈肝素(Nadroparin)、阿地肝素(Ardeparin)、依诺肝素(Enoxaparin)、瑞肝素(Reviparin)、达肝素(Dalteparin)、达那肝素(Danaparoid)、瑟莫罗培林(Semuloparin)(AVE5026)、阿都米肝素(Adomiparin)(M118)和EP-42675/ORG42675；
·直接凝血酶抑制剂(DTI)，例如帕拉达沙(Pradaxa)(达比加群(Dabigatran))、阿特加曲(Atecegatran)(AZD-0837)、DP-4088和SSR-182289A、阿加曲班（Argatroban）、比伐卢定（Bivalirudin）和他诺吉群(Tanogitran)(BIBT-986和前药BIBT-1011)、水蛭素（Hirudin）；
·直接因子Xa抑制剂，例如利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、益多沙班(Edoxaban)(DU-176b)、贝曲沙班(Betrixaban)(PRT-54021)、R-1663、达端沙班(Darexaban)(YM-150)、奥米沙班(Otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)、利达沙班(Letaxaban)(TAK-442)、雷扎沙班(Razaxaban)(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、他诺吉群(Tanogitran)(BIBT-986，前药：BIBT-1011)、抑达肝素(Idraparinux)和磺达肝素(Fondaparinux)；
·抑制血小板聚集的物质(血小板聚集抑制剂、凝血细胞聚集抑制剂)，例如乙酰基水杨酸(例如阿司匹林)，噻氯匹啶(Ticlopidine)(Ticlid)、氯吡格雷(Clopidogrel)(Plavix)、普拉格雷(Prasugrel)、替格雷拉(Ticagrelor)、坎格雷拉(Cangrelor)、依诺格雷(Elinogrel)、沃拉帕夏(Vorapaxar)；
·纤维蛋白原受体拮抗体(糖蛋白-IIb/IIIa拮抗剂)，例如阿昔单抗(Abciximab)、依非巴特(Eptifibatide)、替罗非班(Tirofiban)、拉米非班(Lamifiban)、来达非班(Lefradafiban)和夫雷非班(Fradafiban)；
·以及抗心律不齐剂；
·各种抗生素或抗真菌药物，或者作为计算的疗法（在微生物诊断存在之前）或作为特异疗法；
·血管加压剂，例如去甲肾上腺素、多巴胺和加压素；
·变力治疗（inotropeTherapie），例如多巴酚丁胺；
·皮质激素类，例如氢化可的松和氟氢可的松；
·重组人类活化蛋白C，例如Xigris；
·血液制品，例如红细胞浓缩物、血小板浓缩物、促红细胞生成素和新鲜冰冻血浆。
本发明范围内的“组合”不仅表示含有全部组分（所谓的固定组合）的剂型和含有彼此分开的组分的组合包，还表示同时或顺序给药的组分，只要它们用于预防和/或治疗同样的疾病。还可将两种或更多种活性成分彼此组合，因此其分别是双重组合或多重组合。
根据本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以适合的方式给药，例如口服给药、肠胃外给药、经肺给药、经鼻给药、舌下给药、经舌给药、经颊给药、直肠给药、真皮给药、经皮给药、结膜给药、耳道给药或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以适合的给药方式给药。
就口服给药而言，这样的给药形式是合适的：所述给药形式根据现有技术起作用的，快速地和/或以受限制地释放根据本发明的化合物，其含有结晶形式和/或无定形化形式和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂（无包衣的或包衣的片剂，例如具有胃液抗性的或延迟溶解的或不溶性的包衣，所述包衣剂控制根据本发明的化合物的释放）、在口腔中快速崩解的片剂或膜/淀粉纸、膜/冻干粉剂、胶囊剂（例如硬或软明胶胶囊剂）、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。
绕开吸收步骤（例如静脉内的、动脉内的、心内的、脊柱内或腰内的给药），或包括吸收（例如肌肉内的、皮下的、皮内的、经皮的或腹膜内的给药），可以实现肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式包括以溶液、混悬液、乳剂、冻干粉剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。
肠胃外给药是优选的。
就其它给药途径而言，合适的是，例如吸入药形式（尤其是粉末吸入器和喷雾器）、滴鼻剂、-溶液或-喷剂、用于舌、舌下或经颊给药的片剂、膜剂/淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬液（洗剂、振摇混合物）、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系（例如膏药）、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。
可以将根据本发明的化合物转化成所述的给药形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇酐油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成的和天然的聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料例如铁氧化物）以及口味-和/或气味矫正剂。
本发明还提供药物，其包含至少一种本发明的化合物，优选与一种或多种惰性无毒的药学上可接受的赋形剂一起，及其用于上述目的的用途。
一般而言，已经证实有利的是，在肠胃外给药时施用每24小时约5至250毫克的量实现了有效的结果。在口服给药的情况下，该量为每24小时约5至500毫克。
尽管如此，有时可能会需要偏离所述量，即取决于体重、给药途径、个体对活性物质的应答、制剂的类型和进行给药的时间或间隔。
除非另有说明，在下述的实验和实施例中所述的百分比数据是重量百分比，份数是重量份数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。"w/v"数据表示"重量/体积"。例如，"10%w/v"是指：100毫升的溶液或悬浮液含有10克物质。
A)实施例
缩写
bs/br.s.　　宽单峰(NMR中)
bd　　　　　　　宽双峰(NMR中)
cat.　　　　　　催化的
CI　　　　　　　化学电离(MS中)
dd　　　　　　　双二重峰(NMR中)
DMF　　　　　　二甲基甲酰胺
DMSO　　　　　二甲亚砜
dt　　　　　　　双三重峰(NMR中)
d.Th.　　　　　理论值的(产率中)
EI　　　　　　　电子轰击电离(MS中)
eq.　　　　　　当量
ESI　　　　　　电喷雾电离(MS中)
h　　　　　　小时
HATU　　　　　　O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC　　　　　　高压高效液相色谱
LC-MS　　　　　液相色谱-质谱联用
m　　　　　　　多重峰(NMR中)
M　　　　　　　摩尔
min　　　　　　分钟
MS　　　　　　质谱
N　　　　　　　标准的
NMR　　　　　核磁共振谱
q　　　　　　　四重峰(NMR中)
quant.　　　　定量
quint　　　　　五重峰(NMR中)
RT　　　　　　室温
Rt　　　　　　保留时间(HPLC中)
s　　　　　　　单峰(NMR中)
TFA　　　　　三氟乙酸
THF　　　　　四氢呋喃
UV　　　　　　紫外光谱。
HPLC和LC/MS方法:
方法1(LC-MS)：仪器：WatersACQUITYSQDUPLCSystem；柱：WatersAcquityUPLCHSST31.8μ50mmx1mm；流动相A：1l水+0.25ml99%甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml99%甲酸；梯度：0.0min90%A→1.2min5%A→2.0min5%A；炉温：50℃；流量：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。
方法2(LC-MS)：仪器：MicromassQuattroPremierwithWatersUPLCAcquity；柱：ThermoHypersilGOLD1.9μ50mmx1mm；流动相A：1l水+0.5ml50%甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度：0.0min97%A→0.5min97%A→3.2min5%A→4.0min5%A；炉温：50℃；流量：0.3ml/min；UV检测：210nm。
方法3(LC-MS)：仪器：WatersACQUITYSQDUPLCSystem；柱：WatersAcquityUPLCHSST31.8μ30mmx2mm；流动相A：1l水+0.25ml99%甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml99%甲酸；梯度：0.0min90%A→1.2min5%A→2.0min5%A；炉温：50℃；流量：0.60ml/min；UV检测：208-400nm。
方法4(LC-MS)：仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD3001；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μ50mmx2.1mm；流动相A：水+0.1%甲酸，流动相B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99%B，1.6-2.0min99%B；流量：0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD。
方法5(LC-MS)：仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD3001；柱：AcquityUPLCBEHC181.7μ50mmx2.1mm；流动相A：水+0.2%氨，流动相B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99%B，1.6-2.0min99%B；流量：0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD。
方法6(HPLC)：系统：LabomaticHD-3000HPLC梯度泵，LabomaticLabocolVario-2000级分收集器；柱：ChromatorexC-18125mmx30mm，流动相A：水中0.1%甲酸，流动相B：乙腈，梯度：A95%/B5%→A55%/B45%；流量：150ml/min；UV检测：254nm。
方法7(HPLC)：系统：LabomaticHD-3000HPLC梯度泵，LabomaticLabocolVario-2000级分收集器；柱：ChromatorexC-18125mmx30mm，流动相A：水中0.1%甲酸，流动相B：乙腈；梯度：A90%/B10%→A50%/B50%；流量：150ml/min；UV检测：254nm。
方法8(HPLC)：系统：LabomaticHD-3000HPLC梯度泵，LabomaticLabocolVario-2000级分收集器；柱：ChromatorexC-18125mmx30mm，流动相A：水中0.1%甲酸，流动相B：乙腈；梯度：A85%/B15%→A45%/B55%；流量：150ml/min；UV检测：254nm。
方法9(HPLC)：系统：LabomaticHD-3000HPLC梯度泵，LabomaticLabocolVario-2000级分收集器；柱：ChromatorexC-18125mmx30mm，流动相A：水中0.1%甲酸，流动相B：乙腈；梯度：A80%/B20%→A40%/B60%；流量：150ml/min；UV检测：254nm。
方法10(HPLC)：仪器：WatersSQDautopurificationsystem；柱：WatersXBridgeC185μ100mmx30mm；流动相A：水+0.1%甲酸(99%)，流动相B：乙腈；梯度：0-8.0min1-100%B，8.0-10.0min100%B；流量50.0ml/min；温度：RT；注射：2500μl；DAD扫描：210-400nm。
方法11(HPLC)：仪器：WatersSQDautopurificationsystem；柱：WatersXBridgeC185μ100mmx30mm；流动相A：水+0.2%氨(32%)，流动相B：乙腈；梯度：0-8.0min1-100%B，8.0-10.0min100%B；流量50.0ml/min；温度：RT；注射：2500μl；DAD扫描：210-400nm。
方法12(LC-MS)：MS仪器：Waters(Micromass)QM；HPLC仪器：Agilent1100系列；柱：AgilentZORBAXExtend-C183.0mmx50mm3.5micron；流动相A：1l水+0.01mol碳酸铵，流动相B：1l乙腈；梯度：0.0min98%A→0.2min98%A→3.0min5%A→4.5min5%A；炉温：40℃；流量：1.75ml/min；UV检测：210nm。
方法13(LC-MS)：仪器：WatersACQUITYSQDUPLCSystem；柱：WatersAcquityUPLCHSST31.8μ50mmx1mm；流动相A：1l水+0.25ml99%甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml99%甲酸；梯度：0.0min95%A→6.0min5%A→7.5min5%A；炉温：50℃；流量：0.35ml/min；UV检测：210-400nm。
方法14(LC-MS)：MS仪器：Waters(Micromass)QuattroMicro；HPLC仪器：Agilent1100Series；柱：YMC-TriartC183μ50mmx3mm；流动相A：1l水+0.01mol碳酸铵，流动相B：1l乙腈；梯度：0.0min100%A→2.75min5%A→4.5min5%A；炉温：40℃；流量：1.25ml/min；UV检测：210nm。
方法15(HPLC)：System：LabomaticHD-3000HPLC梯度泵，LabomaticLabocolVario-2000级分收集器；柱：ChromatorexC-18125mmx30mm，流动相A：0.1%氨在水中，流动相B：乙腈；梯度：A90%/B10%→A50%/B50%；流量：150ml/min；UV检测：254nm。
方法16(LC-MS)：MS仪器类型：ThermoFisherScientificLTQ-Orbitrap-XL；HPLC仪器类型：Agilent1200SL；柱：Agilent，POROSHELL120，3mmx150mm，SB–C182.7μm；流动相A：1l水+0.1%三氟乙酸；流动相B：1l乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min2%B→1.5min2%B→15.5min95%B→18.0min95%B；炉温：40℃；流量：0.75ml/min；UV检测：210nm。
方法17(LC-MS)：MS仪器类型：WatersSynaptG2S；UPLC仪器类型：WatersAcquityI-CLASS；柱：Waters，HSST3，2.1mmx50mm，C181.8μm流动相A：1l水+0.01%甲酸；流动相B：1l乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min10%B→0.3min10%B→1.7min95%B→2.5min95%B；炉温：50℃；流量：1.20ml/min；UV检测：210nm。
方法18(LC-MS)：MS仪器类型：WatersSynaptG2S；UPLC仪器类型：WatersAcquityI-CLASS；柱：Waters，HSST3，2.1mmx50mm，C181.8μm；流动相A：1l水+0.01%甲酸；流动相B：1l乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min10%B→0.3min10%B→1.7min95%B→2.5min95%B；炉温：50℃；流量：1.20ml/min；UV检测：210nm。
方法19(LC-MS)：MS仪器类型：ThermoFisherScientificLTQ-Orbitrap-XL；HPLC仪器类型：Agilent1200SL；柱：Agilent，POROSHELL120，3mmx150mm，SB–C182.7μm；流动相A：1l水+0.1%三氟乙酸；流动相B：1l乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min2%B→1.5min2%B→15.5min95%B→18.0min95%B；炉温：40℃；流量：0.75ml/min；UV检测：210nm。
微波：使用的微波反应器为BiotageTMInitiator类型的仪器。
当通过上面描述的方法由制备型HPLC来纯化本发明的化合物时，其中流动相含有添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨，如果本发明的化合物含有足够的碱性或酸性官能度，可以以盐形式获得本发明的化合物，例如以三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐的形式。通过各种本领域技术人员已知的方法可将这样的盐转化成相应的游离碱或酸。可通过添加少许氯化氢来将较弱的盐转化成相应的氯化物。
在下面描述的本发明的合成中间体和操作实施例中，如果以相应的碱或酸的盐的形式给出化合物，则通过各自的制备方法和/或纯化方法获得的这样的盐的精确化学计量组成通常是未知的。除非更详细地说明，否则对名称和结构式的添加，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或"xHCl"，"xCF3COOH"，"xNa+"就此类盐而言不应理解为化学计量，而是仅具有关于其中包含的成盐组分的描述性特征。
这相应地适用于通过所述制备方法和/或纯化方法以溶剂化物，例如水合物的形式获得的合成中间体和操作实施例的情况，它们的化学计量组成（如果为定义的类型）是未知的。
如果起始化合物和实施例含有L-苯丙氨酸衍生物作为中心单元，则将相应的立构中心描述为(S)构型。在无进一步的信息的情况下，没有详尽检验在L-苯丙氨酸中间体与胺H2N-R1的偶合时是否发生立构中心的部分差向异构化。因此，可能存在(S)对映体和(R)对映体的本发明的化合物的混合物。主要组分是各自描述的(S)对映体。
起始化合物
实施例1A
4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯
将4-溴-L-苯丙氨酸甲酯(250g，874mmol)和反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸(225g，874mmol)在乙酸乙酯(5012ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(381ml，2186mmol)混合。向该悬浮液中逐滴混入丙基磷酸三环酸酐（2,4,6-Tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid）溶液(50%在二甲基甲酰胺中，766ml，1312mmol)，然后将混合物在RT下搅拌3h。然后将反应混合物搅拌至水中并用乙酸乙酯萃取三次。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。在硫酸钠上干燥该溶液并将溶剂去除。这产生420g(理论值的97%)的标题化合物。
实施例2A
4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-L-苯丙氨酸
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯在四氢呋喃(3000ml)中的溶液与氢氧化锂(72g，3015mmol)在水中(600ml)的溶液混合。将该悬浮液在RT下搅拌16h。用1N盐酸溶液酸化反应混合物和与乙酸乙酯混合。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相并将其在硫酸钠上干燥，并将溶剂去除。这产生284g(理论值的97%)的标题化合物。
实施例3A
4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-3-氟-L-苯丙氨酸
将4-溴-3-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(569mg，1.82mmol)和反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸(562mg，2.19mmol)在乙酸乙酯(15ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(0.79ml，4.55mmol)混合。将反应混合物与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中，1.0ml，2.19mmol)混合并直到沉淀溶解混入二甲基甲酰胺，然后将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物搅拌至乙酸乙酯中，用水并洗涤四次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相在硫酸钠上干燥并将溶剂去除。将残余物与热乙腈搅拌并在抽吸下过滤，并且将固体在高真空下干燥。将得到的固体溶解在28ml的四氢呋喃中并与氢氧化锂一水合物(472mg，11.25mmol)在水中(8ml)的溶液混合。将该悬浮液在RT下搅拌16h。用1N盐酸溶液将反应混合物酸化并将其与乙酸乙酯混合。使相分离，且用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相并将其在硫酸钠上干燥，并将溶剂去除。用少许乙醚将残余物重结晶，然后在高真空下干燥。这经两个阶段产生1048mg(定量)的轻微污染的标题化合物。
实施例4A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(11g，22mmol)和4-(1H-四唑-5-基)苯胺(4g，24mmol)在二甲基甲酰胺(161ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(9.6ml，55mmol)混合。在0℃下向该悬浮液中逐滴混入丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中，16.9g，27mmol)混合，然后将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物搅拌至乙酸乙酯(13000ml)中并用水萃取三次(每次1570ml)。用硫酸钠干燥有机相并将溶剂去除。将粗产物与乙腈搅拌和在抽吸下滤出。这产生11.4g(理论值的78%)的标题化合物。
实施例5A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(10g，20.7mmol)和3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯胺(4.1g，22.8mmol)在乙酸乙酯(210ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(10.8ml，62.1mmol)混合。随后，添加丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在乙酸乙酯中，32.9g，52mmol)，将反应混合物回流2h，然后在RT下搅拌48h。将反应混合物与水混合并将形成的固体经由砂芯抽吸过滤，用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥。这产生3.97g(理论值的30%)的标题化合物。
实施例6A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-3-氟-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-3-氟-L-苯丙氨酸(1.05g，2.09mmol)和4-(1H-四唑-5-基)苯胺(404mg，2.51mmol)在乙酸乙酯(16ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(0.91ml，5.23mmol)混合并在RT下搅拌几分钟。将反应混合物与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中，1.5ml，2.51mmol)混合，然后将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物搅拌至乙酸乙酯中，并用水洗涤三次并饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相在硫酸钠上干燥并将溶剂去除。这产生1.12g(理论值的72%，87%纯度)的标题化合物。
实施例7A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(1500mg，3mmol)和6-氨基-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(555mg，24mmol)在乙酸乙酯(21ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(1.4ml，7.8mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中，2.2ml，3.7mmol)混合并直到溶解混入二甲基甲酰胺，然后将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物搅拌至乙酸乙酯中，和用水洗涤2次和用氯化钠溶液洗涤一次。用硫酸钠干燥有机相并将溶剂去除。将粗产物与乙腈搅拌并在抽吸下滤出。通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.1%TFA)将残余物分离两次。将粗产物与甲醇搅拌并在抽吸下滤出。这产生202mg(理论值的11%)的标题化合物。
实施例8A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(1000mg，2mmol)和3-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-5-酮(403mg，2mmol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(0.9ml，5mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中，1580mg，5mmol)混合并直到溶解混入二甲基甲酰胺，然后将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物搅拌至乙酸乙酯(1200ml)中，并用水(150ml)洗涤和用氯化钠溶液洗涤一次。用硫酸钠干燥有机相并将溶剂去除。将粗产物与乙腈搅拌并在抽吸下滤出。这产生540mg(理论值的38%，94%纯度)的标题化合物。
实施例9A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-1H-吲唑-6-基-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(2000mg，4mmol)和6-氨基吲唑(606mg，5mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(1.8ml，10mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中，3.2mg，5mmol)混合并直到溶解混入二甲基甲酰胺，然后将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物搅拌至乙酸乙酯(2500ml)中，并用水(300ml)洗涤三次和用氯化钠溶液洗涤一次。用硫酸钠干燥有机相并将溶剂去除。将粗产物与乙腈搅拌并在抽吸下滤出。这产生1400mg(理论值的54%)的标题化合物。
实施例10A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(5000mg，10mmol)和5-氨基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1851mg，12mmol)在乙酸乙酯(70ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(4.5ml，26mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中，7898mg，12mmol)混合并直到溶解混入二甲基甲酰胺(20ml)，然后将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物搅拌至乙酸乙酯(600ml)中，并用水(300ml)洗涤三次和用饱和氯化钠水溶液(250ml)洗涤一次。将有机相中的沉淀滤出并用乙酸乙酯洗涤。将滤液的溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。这产生4021mg(理论值的62%)的标题化合物。
实施例11A
N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯
将4-碘-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(5.7g，16.7mmol)，反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己烷甲酸(4.4g，16.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11.7ml，67mmol)悬浮在90ml的乙酸乙酯中。将溶液冷却至0℃。随后，逐滴添加丙基磷酸三环酸酐(50%在乙酸乙酯中，26.6g，42mmol)，并在0℃下搅拌混合物30分钟并在RT下搅拌过夜。用水使混合物骤冷并用乙酸乙酯萃取三次。用饱和氯化铵水溶液洗涤合并的有机相一次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物从乙腈重结晶。这产生5.6g(理论值的73%)的标题化合物。
实施例12A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-(3-氯-1H-吲唑-6-基)-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(5g，10.3mmol)和3-氯-1H-吲唑-6-胺(1.9g，11.4mmol)在乙酸乙酯(105ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(5.4ml，31mmol)混合。随后，添加丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在乙酸乙酯中，16.5g，26mmol)并将混合物回流5h。将反应混合物与水混合并将形成的固体经由砂芯抽吸滤出，用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥。这产生2.53g(理论值的39%)的标题化合物。
实施例13A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-{4-[3-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(4g，8.3mmol)和4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺(2.1g，9.1mmol)在二甲基甲酰胺(105ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(3.6ml，21mmol)混合。随后，添加丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中，6.3g，10mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物与水混合和并将形成的固体经由砂芯抽吸滤出，用少许乙醚和水洗涤，并在真空下干燥。这产生2.4g(理论值的42%)的标题化合物。
实施例14A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-{4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(1.82g，3.8mmol)和4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺(872mg，4.15mmol)在二甲基甲酰胺(27ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(1.64ml，9.4mmol)混合。随后，添加丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中，2.9g，4.5mmol)并将混合物在RT下搅拌96h。将反应混合物与水混合并将形成的固体经由砂芯抽吸滤出，用水洗涤并由甲醇重结晶。这产生1.5g(理论值的58%)的标题化合物。
实施例15A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-{4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(752mg，1.6mmol)和4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺(476mg，1.7mmol)在二甲基甲酰胺(11ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(0.68ml，3.9mmol)混合。随后，添加丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中，1.2g，1.9mmol)并将混合物在RT下搅96h。将反应混合物与水混合并将形成的固体经由砂芯抽吸滤出，用水洗涤并由甲醇重结晶。这产生632mg(理论值的55%)的标题化合物。
实施例16A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-{4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(943mg，1.95mmol)和4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺(704mg，2.1mmol)在二甲基甲酰胺(14ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(0.85ml，4.95mmol)混合。随后，添加丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中，1.5g，2.34mmol)并将混合物在RT下搅拌96h。将反应混合物与水混合并将形成的固体经由砂芯抽吸滤出，用水洗涤并由甲醇重结晶。这产生952mg(理论值的62%)的标题化合物。
实施例17A
5-[4-({4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-L-苯丙氨酰基}氨基)苯基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将134mg(0.28mmol)的4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}-环己基)羰基]-L-苯丙氨酸和101mg(0.33mmol，90%纯度)的5-(4-氨基苯基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯在2ml的乙酸乙酯中的溶液与0.12ml(0.69mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合。将该悬浮液与0.19ml(0.33mmol)的丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中)混合并直到溶解混入二甲基甲酰胺，然后将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物搅拌至乙酸乙酯中，并用水洗涤三次和用氯化钠溶液洗涤一次。将有机相在硫酸钠上干燥并将溶剂去除。将粗产物溶解在少许甲醇中并通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))分离。这产生134mg(理论值的64%)的标题化合物。
实施例18A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]联苯基-4-甲酸甲酯
将2000mg(3.19mmol)的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺和689mg(3.81mmol)的4-甲氧基羰基苯基硼酸取至32ml的1,2-二甲氧基乙烷中。在添加130mg(0.16mmol)的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和3.2ml的2N碳酸钠水溶液后，将反应混合物在回流下搅拌2h，然后浓缩。将残余物取至乙腈中，煮沸并经由微孔注射过滤器热过滤。在冷却至RT后，将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生753mg(理论值的34%)的标题化合物。
实施例19A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]联苯基-4-甲酸
将710mg(1.04mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]联苯基-4-甲酸甲酯预先置入35ml的四氢呋喃中，添加218mg(5.21mmol)的在9ml水中的氢氧化锂一水合物并将混合物在RT下搅拌16h。用1N盐酸将反应混合物酸化。在添加乙酸乙酯后，使相分离。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至干燥。这产生437mg(理论值的61%)的标题化合物。
实施例20A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
将4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(5000mg，7.98mmol)、2-甲基-4-甲氧基羰基苯基硼酸频哪醇酯(4407mg，16.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(922mg，0.80mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(60ml)和乙醇(25ml)中的溶液与2N碳酸钠水溶液(15ml)混合并将混合物在100℃下加热16h。添加2-甲基-4-甲氧基羰基苯基硼酸频哪醇酯(1102mg，4.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(461mg，0.40mmol)并将混合物在100℃下加热4h。经由硅藻土将反应混合物过滤，并用1N盐酸溶液将滤液调整至pH为1并将其抽送过硅胶。通过色谱(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1:1，然后乙酸乙酯/乙醇1:1，然后乙醇)来纯化混合物，并将溶剂去除。这产生5560mg(理论值的90%，90%纯度)的标题化合物。
实施例21A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯(3440mg，4.4mmol)预先置入溶剂混合物(四氢呋喃/水3:1，120ml)中并与氢氧化锂一水合物(1826mg，43mmol)混合并在RT下搅拌16h。将三分之二的四氢呋喃去除并用1N盐酸溶液将该溶液酸化至pH为4。将形成的固体滤出，用水洗涤并在真空下干燥。这产生2951mg(理论值的94%，94%纯度)的标题化合物。
实施例22A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯基-4-甲酸甲酯
将4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(2350mg，3.75mmol)、2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1608mg，7.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(433mg，0.38mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(20ml)和乙醇(12ml)中的溶液与2N碳酸钠水溶液(8ml)混合并将混合物在100℃下加热4h。之后在RT下搅拌16h。将反应混合物经由硅藻土过滤；通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))将滤液分离。将粗产物与乙腈搅拌并在抽吸下滤出。这产生1152mg(理论值的36%，84%纯度)的标题化合物。
实施例23A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯基-4-甲酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯基-4-甲酸甲酯(1150mg，1.4mmol)预先置入溶剂混合物(四氢呋喃/水3:1，14ml)中并与氢氧化锂一水合物(573mg，14mmol)混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物与水混合(150ml)和并用1N盐酸溶液将该溶液酸化至pH为4。将形成的固体滤出，用水洗涤并在真空下干燥。这产生1051mg(理论值的100%)的标题化合物。
实施例24A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲氧基联苯基-4-甲酸甲酯
将双联频哪醇基二硼(1.82g，7.2mmol)、4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.64g，6.7mmol)和乙酸钾(1.41g，14.4mmol)预先置入37.5ml的甲苯和用氩气吹扫，并添加[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯-二氯甲烷配合物(196mg，0.24mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌3h。然后添加N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(3000mg，4.8mmol)、碳酸钠水溶液(1g碳酸钠在4.8ml水中，9.6mmol)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯-二氯甲烷配合物(121mg，0.15mmol)和乙醇(15ml)。将反应混合物在100℃下搅拌5h，并在RT下搅拌过夜，然后经由硅藻土过滤，施加至硅胶并通过色谱凭借硅胶闪式色谱纯化。合并含产物的级分并在真空下浓缩。这产生5.1g(理论值的94%)的标题化合物。
实施例25A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲氧基联苯基-4-甲酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲氧基联苯基-4-甲酸甲酯(2.5g，2.2mmol)溶解在四氢呋喃/水3/1(60ml)中，添加氢氧化锂一水合物(913mg，21.8mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释混合物并用1N盐酸将其调整至pH为5-6。使相分离和并用乙酸乙酯萃取水相。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，在硫酸钠上对其干燥，过滤和在真空下浓缩。这产生907mg(理论值的57%)的标题化合物。
实施例26A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2'-氟-2-甲基联苯基-4-甲酸
在氩气下将400mg(0.62mmol)的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]-3-氟-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺和72mg(0.06mmol)的四(三苯基膦)钯(0)取至6ml的1,2-二甲氧基乙烷中并在RT下搅拌10min。将514mg(1.86mmol)的3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酸甲酯在2ml乙醇中的溶液逐滴添加至反应混合物中，在RT下搅拌另外10min。在添加5ml的2N碳酸钠水溶液后，将混合物在RT下搅拌5min并在回流下搅拌3h。将反应混合物与少许甲醇混合，经由微孔注射过滤器过滤和通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))分离两次。这产生30mg(理论值的7%，87%纯度)的标题化合物和139mg的酯中间体，将所述酯中间体溶解在4ml的四氢呋喃中。将40mg(0.96mmol)的在1.2ml水中的氢氧化锂一水合物添加至溶液中并将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物与乙酸乙酯1N和盐酸混合至pH为4。使相分离，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩至干燥。这经两个阶段产生103mg(理论值的24%)的标题化合物。
实施例27A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氟联苯基-4-甲酸甲酯
在氩气下将2000mg(3.19mmol)的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺和369mg(0.32mmol)的四(三苯基膦)钯(0)取至31ml的1,2-二甲氧基乙烷中并在RT下搅拌10min。将1264mg(6.38mmol)的3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸在10.5ml乙醇中的溶液逐滴添加至反应混合物中并在RT下搅拌另外10min。在添加26ml的2N碳酸钠水溶液后，将混合物在RT下搅拌5min并在回流下搅拌3h。经由硅藻土过滤反应混合物。首先通过闪式色谱(流动相:环己烷/乙酸乙酯梯度)分离残余物，然后通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))分离。这产生8mg(理论值的0.3%，93%纯度)的标题化合物。
实施例28A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸
将4.39g(6.8mmol)的溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]-N-[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺、787mg(0.68mmol)的四(三苯基膦)钯(0)、1.84g(10.2mmol)的4-(二羟基硼基)-3-甲基苯甲酸和2.2g(20.4mmol)的碳酸钠取至61ml的二甲亚砜和10ml的水中。在110℃下在微波中搅拌反应混合物6h。随后添加大量乙腈，并经由砂芯将沉淀抽吸滤出并干燥。这产生4.7g(定量)的标题化合物。
实施例29A
4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
在两个相似批次中的每个中，将500mg(0.76mmol)的N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-4-碘-N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)-L-苯丙氨酰胺、123mg(0.15mmol)的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和367mg(1.22mmol)的[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]硼酸取至6ml的1,2-二甲氧基乙烷和4ml的乙醇中。在添加2ml的2N碳酸钠水溶液后，在100℃下将反应混合物各自在微波中辐照30min并经由硅藻土过滤，并将合并的滤液通过柱色谱使用硅胶(流动相:乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇1:1)分离。将含产物的级分浓缩并将残余物与乙腈搅拌。这产生971mg(理论值的69%，86%纯度)的标题化合物。
实施例30A
4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸
将915mg(1.15mmol，86%纯度)的4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)-氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯取至12ml的四氢呋喃和4ml的水中，添加483mg(11.51mmol)的氢氧化锂一水合物并将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物与50ml水和1N盐酸混合至pH为4。将形成的沉淀滤出，用少量水洗涤，然后在高真空下干燥。这产生798mg(理论值的89%，86%纯度)的标题化合物。
实施例31A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸
在六个相似批次的每个中，将565mg(0.94mmol)的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-1H-吲唑-6-基-L-苯丙氨酰胺、69mg(0.09mmol)的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和573mg(2.08mmol)的2-甲基-4-甲氧基羰基苯基硼酸取至8ml的1,2-二甲氧基乙烷和3ml的乙醇中。在每种情况下在添加2.5ml的2N碳酸钠水溶液后，在120℃下将反应混合物在微波中辐照1h，然后经由硅藻土过滤，并将合并的滤液通过柱色谱使用硅胶(环己烷/乙酸乙酯1:1→100%乙酸乙酯)分离。将含产物的级分浓缩。将残余物取至90ml的四氢呋喃和30ml水中，添加1.57g(37.44mmol)的氢氧化锂一水合物并将混合物在RT下搅拌16h。将三分之二的四氢呋喃去除并将反应混合物与二氯甲烷和1N盐酸混合至pH为4。将沉淀的固体滤出，用二氯甲烷和水洗涤，并在高真空下干燥。经两个阶段产生2.20g(理论值的58%)的标题化合物。
实施例32A
4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
将5000mg(8.4mmol)的4-溴-N-α[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-L-苯丙氨酰胺、3505mg(12.7mmol)的3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酸甲酯和619mg(0.84mmol)的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)取至50ml的1,2-二甲氧基乙烷和30ml的乙醇中。在添加10ml的2N碳酸钠水溶液后，在回流下搅拌混合物8h。将该盐滤出并用1,2-二甲氧基乙烷洗涤。将滤饼与30ml的水混合和在超声浴中振荡2min。将该悬浮液过滤，用乙醇洗涤残余物并将溶剂去除。将残余物在高真空下干燥。获得2498mg(理论值的39%，89%纯度)的标题化合物。
实施例33A
4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸
将2490mg(3.2mmol)的4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯在40ml的四氢呋喃/水(3:1)中的溶液与688mg(17mmol)的氢氧化锂混合。将反应混合物在RT下搅拌16h，将约60%的四氢呋喃去除，然后用1N盐酸溶液实施酸化。用水洗涤形成的固体并在高真空下干燥。这产生2402mg(理论值的100%)的标题化合物。
实施例34A
N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-4-碘-L-苯丙氨酸
将4-碘-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(3.8g，7.0mmol)溶解在55ml的四氢呋喃中，冷却至0℃并与5.3ml的2N氢氧化钠溶液混合。使混合物到达RT和在RT下搅拌过夜。随后，脱除四氢呋喃并用叔丁基甲基醚将水相洗涤两次。然后用1N盐酸将水相调整至pH为3并将沉淀的固体滤出。用二氯甲烷将水相萃取三次并将有机相浓缩。将来自有机相的残余物与该固体合并在高真空下干燥。这产生3.8g(理论值的100%)的标题化合物。
实施例35A
4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-氧代丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸
将500mg(0.79mmol)的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]-N-(3-氯-1H-吲唑-6-基)-L-苯丙氨酰胺、91mg(0.079mmol)的四(三苯基膦)钯(0)、311mg(1.2mmol)的4-(二羟基硼基)-3-甲基苯甲酸和251mg(2.3mmol)的碳酸钠取至6ml的二甲亚砜和1.2ml的水中。在110℃下在微波中搅拌反应混合物90min。在不纯化的情况下进一步转化该反应混合物。
实施例36A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
将1670mg(1.85mmol，77%纯度)的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]-N-{4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙氨酰胺、768mg(2.78mmol)的3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酸甲酯和215mg(0.185mmol)的四(三苯基膦)钯(0)取至14ml的1,2-二甲氧基乙烷和6ml的乙醇中。在添加3.4ml的2N碳酸钠水溶液之后，在回流下搅拌混合物5h并在RT下搅拌48h。将该盐经由硅藻土滤出并用1,2-二甲氧基乙烷洗涤。用1N盐酸溶液将滤液调整至pH为6，将其施加至硅胶并通过色谱使用硅胶(梯度环己烷/乙酸乙酯3/1至1/1)纯化。将含产物的级分浓缩。这产生1.16g(理论值的67%)的标题化合物。
实施例37A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸
将1150mg(1.23mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯在30ml的四氢呋喃/水(3:1)中的溶液与519mg(12.3mmol)的氢氧化锂混合。将反应混合物在RT下搅拌16h，将约60%的四氢呋喃去除，然后用1N盐酸溶液实施酸化。将形成的固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。这产生848mg(理论值的81%，85%纯度)的标题化合物。
实施例38A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
将1670mg(1.85mmol，77%纯度)的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]-N-{4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙氨酰胺、768mg(2.78mmol)的3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酸甲酯和215mg(0.185mmol)的四(三苯基膦)钯(0)取至14ml的1,2-二甲氧基乙烷和6ml的乙醇中。在添加3.4ml的2N碳酸钠水溶液之后，在回流下搅拌混合物5h并在RT下搅拌48h。经由硅藻土将该盐滤出并用1,2-二甲氧基乙烷洗涤。用1N盐酸溶液将滤液调整至pH为6，将其施加至硅胶并通过色谱使用硅胶(梯度环己烷/乙酸乙酯3/1至1/1)纯化。将含产物的级分浓缩。这产生1.16g(理论值的67%)的标题化合物。
实施例39A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸
将475mg(0.64mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯在8ml的四氢呋喃/水(3:1)中的溶液与267mg(6.4mmol)的氢氧化锂混合。将反应混合物在RT下搅拌16h，将约60%的四氢呋喃去除，然后用1N盐酸溶液实施酸化。将形成的固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。这产生428mg(理论值的90%)的标题化合物。
实施例40A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
将627mg(0.84mmol)的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]-N-{4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙氨酰胺、465mg(1.69mmol)的3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酸甲酯和69mg(0.084mmol)的[1,1-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯-二氯甲烷配合物取至6ml的1,2-二甲氧基乙烷和4ml的乙醇中。在添加0.84ml的2N碳酸钠水溶液后，将混合物在回流下搅拌16h。用二甲基甲酰胺、水和乙腈稀释反应混合物，经由微孔过滤器过滤并通过色谱经由HPLC(乙腈/水/0.1%三氟乙酸梯度)纯化。将含产物的级分合并和浓缩。将残余物从甲醇和乙腈重结晶。这产生514mg(理论值的75%)的标题化合物。
实施例41A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸
将509mg(0.63mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯在8ml的四氢呋喃/水(3:1)中的溶液与263mg(6.3mmol)的氢氧化锂混合。将反应混合物在RT下搅拌16h，然后在50℃下搅拌另外6h。随后，将混合物取至乙酸乙酯中并用0.5N盐酸溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并将有机相在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩至60%。将沉淀的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥。这产生454mg(理论值的91%)的标题化合物。
实施例42A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
将700mg(0.88mmol)的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]-N-{4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙氨酰胺、487mg(1.8mmol)的3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酸甲酯和72mg(0.088mmol)的[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯-二氯甲烷配合物取至6ml的1,2-二甲氧基乙烷和2.4ml的乙醇中。在添加0.88ml的2N碳酸钠水溶液后，将混合物在回流下搅拌16h。用二甲基甲酰胺、水和乙腈稀释反应混合物，经由微孔过滤器过滤并通过色谱经由HPLC(乙腈/水/0.1%三氟乙酸梯度)纯化。将含产物的级分合并和浓缩。将残余物从甲醇和乙腈重结晶。这产生532mg(理论值的68%)的标题化合物。
实施例43A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸
将527mg(0.61mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯在8ml的四氢呋喃/水(3:1)中的溶液与256mg(6.1mmol)的氢氧化锂混合。将反应混合物在RT下搅拌16h，然后在50℃下搅拌另外6h。随后，将混合物取至乙酸乙酯中并用0.5N盐酸溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并将有机相在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩至60%。将沉淀的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥。这产生505mg(理论值的96%)的标题化合物。
实施例44A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
将3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酸甲酯(1128mg，2mmol)、4-(1H-2-氯三唑-5-基)苯胺(596mg，3.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.07ml，6.1mmol)悬浮在12ml的二甲基甲酰胺中并与丙基磷酸三环酸酐(50%在二甲基甲酰胺中，1.79ml，3.1mmol)混合。然后在RT下搅拌混合物16h。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物，使其与1N氢氧化钠溶液混合并用乙酸乙酯多次萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相并在硫酸钠上干燥，并将溶剂去除。这产生603mg(理论值的41%)的标题化合物。
实施例45A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸
将705mg(0.97mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯在7ml的四氢呋喃中的溶液与4.8ml(4.8mmol)的1M氢氧化锂溶液混合。将反应混合物在RT下搅拌16h，用1N乙酸溶液中和并在乙酸乙酯和10%柠檬酸溶液之间分离。用乙酸乙酯/二噁烷萃取混合物，并在硫酸钠上和在真空下干燥。用乙腈悬浮形成的固体，将其洗涤并在高真空下干燥。这产生507mg(理论值的69%，93%纯度)的标题化合物。
实施例46A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
将在15ml的二甲基甲酰胺中的2000mg(3.6mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸和946mg(0.23mmol)的2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺与1.89ml(10.9mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合。将反应混合物与3.17ml(5.4mmol)的丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中)混合并在RT下搅拌16h。在乙酸乙酯和水之间将反应混合物分离。用乙酸乙酯萃取混合物，并在硫酸钠上和在真空下干燥。用乙醚悬浮形成的固体，洗涤并在高真空下干燥。这产生1415mg(理论值的51%)的标题化合物。
实施例47A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸
将1350mg(1.84mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯在20ml的四氢呋喃中的溶液与9.2ml(9.2mmol)的1M氢氧化锂溶液混合。将反应混合物在RT下搅拌16h，用1N乙酸溶液中和并在乙酸乙酯和10%柠檬酸溶液之间分离。用乙酸乙酯/二噁萃取，并在硫酸钠上和真空下干燥。用乙腈悬浮形成的固体，洗涤并在高真空下干燥。这产生829mg(理论值的63%)的标题化合物。
实施例48A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
将在22ml的二甲基甲酰胺中的2500mg(4.5mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸和1561mg(5.4mmol)的2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-胺盐酸盐与2.36ml(13.6mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合。将反应混合物与3.96ml(6.79mmol)的丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在二甲基甲酰胺中)混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合。用水洗涤形成的固体并在高真空下干燥。这产生2145mg(理论值的53%，88%纯度)的标题化合物。
实施例49A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸
将1100mg(1.40mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯在10ml的四氢呋喃中的溶液与10ml(10mmol)的1M氢氧化锂溶液混合。将反应混合物在RT下搅拌4h并在乙酸乙酯和10%柠檬酸溶液之间分离。用乙酸乙酯/二噁烷萃取混合物，并在硫酸钠上和真空下干燥。通过色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇10:1)纯化残余物并将溶剂去除。这产生699mg(理论值的61%)的标题化合物。
实施例50A
(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]-L-苯丙氨酸(9.36mg，19.36mmol)、2-甲基-4-甲氧基羰基苯基硼酸频哪醇酯(6.95g，25mmol)和2N碳酸钠水溶液(29ml)在二甲基甲酰胺(100ml)中的脱气溶液与1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(1417mg，1.9mmol)混合和在120℃下加热30min。将反应混合物经由硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并在乙酸乙酯和10%柠檬酸溶液之间分离。用乙酸乙酯萃取混合物，并在硫酸钠上和真空下干燥。用乙腈悬浮形成的固体，洗涤并在高真空下干燥。这产生8.77g(理论值的80%)的标题化合物。
实施例51A
4-[(4-溴-3-甲基苯甲酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将71.5g(357mmol)的叔丁基-4-氨基哌啶-1-甲酸和76.8g(357mmol)的4-溴-3-甲基苯甲酸在1430ml的乙酸乙酯中的溶液与155.46ml(115mmol)的N,N-二异丙基乙胺和340g(341mmol)的在二甲基甲酰胺中的50%的丙基磷酸三环酸酐溶液混合并77℃下搅拌3h，然后在RT下搅拌16h。将烧瓶的内容物与水混合并用乙酸乙酯萃取水相。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，并在硫酸钠上干燥。将溶剂去除并将形成的固体在高真空下干燥。获得142g(理论值的70%，93%纯度)的标题化合物。
实施例52A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-甲氧基-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2551mg(5.46mmol)的4-[(4-溴-3-甲基苯甲酰)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在20ml的甲苯中的溶液与2.1mg(8.2mmol)的双联频哪醇基二硼和1607mg(16.4mmol)的乙酸钾混合，并充满氩气10min。添加200mg(0.27mmol)的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)并将混合物在RT下搅拌16h。然后添加3800mg(7.64mmol)的4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}-环己基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯和1157mg(10.9mmol)的碳酸钠并将混合物在RT下搅拌16h。将烧瓶中的内容物与乙酸乙酯混合并用水洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂去除并将形成的固体在高真空下干燥。获得3000mg(理论值的75%，72%纯度)的标题化合物。
实施例53A
(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸
将500mg(0.68mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-甲氧基-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在7ml的四氢呋喃中的溶液与3.40ml(3.40mmol)的1M氢氧化锂在水中的溶液混合并在RT下搅拌1h。将烧瓶中的内容物与0.20μl(3.40mmol)的乙酸混合和分配在10%柠檬酸溶液和乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取混合物两次并将其在硫酸钠上干燥。将溶剂去除并将形成的固体在高真空下干燥。获得529mg(定量，92%纯度)的标题化合物。
实施例54A
5-(4-氨基苯基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将2.50g(12.19mmol)的5-(4-硝基苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮预先置入50ml的二氯甲烷中，添加1.7ml(12.19mmol)的三乙胺和2.66g(12.19mmol)的二碳酸二叔丁酯并将反应混合物在RT下搅拌4h。添加水并用二氯甲烷萃取混合物。将有机相在硫酸钠上干燥和过滤，并将溶剂去除。通过柱色谱使用硅胶(二氯甲烷/甲醇200:1→100:1)分离残余物。将含产物的级分浓缩并将残余物溶解在100ml的乙醇中。添加253mg的活性炭上的钯(10%的)。在RT下在标准氢气压力下氢化悬浮液2h，然后经由滤纸过滤并用少许乙醇洗涤。将滤液浓缩和干燥。经两个阶段产生1.99g(理论值的53%，90%纯度)的标题化合物。
实施例55A
(2Z)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙烯酸甲酯
在氩气气氛下将[(叔丁氧基羰基)氨基](二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.46g，4.93mmol)预先置入二氯甲烷(30ml)中，添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(0.82g，5.42mmol)并将混合物在RT下搅拌10min。添加4-溴-3-氟苯甲醛(1.00g，23mmol)在二氯甲烷(6.5ml)中的溶液并在RT下搅拌90min。将反应混合物与乙酸乙酯混合并用1N盐酸溶液将该溶液酸化至约pH为4。使相分离并用乙酸乙酯萃取水相两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相并在硫酸钠上干燥，并将溶剂去除。将粗产物施加至硅胶和通过柱色谱在硅胶上(流动相:环己烷/乙酸乙酯10:1→5:1)纯化，并将溶剂去除。这产生1.19g(理论值的64%)的标题化合物。
实施例56A
4-溴-N-(叔丁氧基羰基)-3-氟-L-苯丙氨酸甲酯
将(2Z)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙烯酸甲酯(1.19g，3.17mmol)预先置入乙醇(34ml)中，并用氩气使混合物脱气，使所述混合物与(+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂戊环基)苯(环辛二烯)三氟甲烷磺酸铑(I)(49mg，0.06mmol)并在RT下在氢气气氛下(3bar)搅拌48h。经由硅藻土将反应混合物过滤，用乙醇洗涤并浓缩至干燥。这产生1.11g(理论值的93%)的标题化合物。
实施例57A
4-溴-3-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐
将4-溴-N-(叔丁氧基羰基)-3-氟-L-苯丙氨酸甲酯(1.05g，2.78mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的溶液与10.4ml(41.7mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生0.57g(理论值的66%)的标题化合物。
实施例58A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-联苯基-4-甲酸和35mg(0.18mmol)的4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在5ml的四氢呋喃中，添加67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生82mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例59A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和20mg(0.18mmol)的二乙基氨基乙基胺溶解在5ml的四氢呋喃中，添加67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌64h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生73mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例60A
[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和29mg(0.18mmol)的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯溶解在5ml的四氢呋喃中，添加70mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生79mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例61A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和37mg(0.18mmol)的4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在5ml的四氢呋喃中，添加70mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生87mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例62A
4-({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和34mg(0.18mmol)的哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解在5ml的四氢呋喃中，添加70mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生101mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例63A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和21mg(0.18mmol)的二乙基氨基乙基胺溶解在5ml的四氢呋喃中，添加70mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生60mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例64A
[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和10mg(0.18mmol)的异丙基胺溶解在5ml的四氢呋喃中，添加67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生49mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例65A
(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和33mg(0.18mmol)的(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯溶解在5ml的四氢呋喃中，添加67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生61mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例66A
(3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和33mg(0.18mmol)的(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯溶解在5ml的四氢呋喃中，添加67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生59mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例67A
[(反式-4-{[(2S)-3-(2'-氯-4'-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.14mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯基-4-甲酸和20mg(0.17mmol)的二乙基氨基乙基胺溶解在5ml的四氢呋喃中，添加65mg(0.17mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.17mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌64h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生75mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例68A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯基-4-甲酸和34mg(0.17mmol)的4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在5ml的四氢呋喃中，添加65mg(0.17mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.17mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生68mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例69A
(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯基-4-甲酸和32mg(0.17mmol)的(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯溶解在5ml的四氢呋喃中，添加65mg(0.17mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.17mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生90mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例70A
(3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯基-4-甲酸和32mg(0.17mmol)的(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯溶解在5ml的四氢呋喃中，添加65mg(0.17mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.17mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生88mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例71A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-氨基甲酰基-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将80mg(0.10mmol，83%纯度)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸在5ml的四氢呋喃中的溶液与44mg(0.12mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐、0.02ml(0.12mmol)的N,N-二异丙基乙胺和0.24ml(0.5mmol)的2M氨在甲醇中的溶液混合，并在RT下搅拌24h。在添加另外的19mg(0.05mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.15ml(0.29mmol)的2M氨在甲醇中的溶液后，将混合物在RT下搅拌另外2天。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生51mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例72A
[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和28mg(0.18mmol)的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合，并在RT下搅拌24h。将反应混合物通过制备型HPLC(乙腈/水梯度)直接分离。这产生96mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例73A
4-({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和33mg(0.18mmol)的哌嗪-1-甲酸叔丁酯在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合，并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生95mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例74A
[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(2-叔丁氧基乙基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和28mg(0.18mmol)的2-叔丁氧基乙胺在5ml的四氢呋喃中的溶液与70mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生102mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例75A
[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(2-叔丁氧基乙基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将125mg(0.15mmol，79%纯度)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和27mg(0.17mmol)的2-叔丁氧基乙胺在5ml的四氢呋喃中的溶液与66mg(0.17mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.17mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合，并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生85mg(理论值的49%，75%纯度)的标题化合物。
实施例76A
[(反式-4-{[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(甲基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和0.09ml(0.18mmol)的2M甲胺溶液(在四氢呋喃中)在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合，并在RT下搅拌16h。在添加另外的56mg(0.15mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.20ml(1.17mmol)的2M甲胺溶液(在四氢呋喃中)后，将混合物在RT下搅拌另外的48h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生74mg(1理论值的9%，30%纯度)的标题化合物。
实施例77A
[(反式-4-{[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和0.02ml(0.18mmol)的吡咯烷在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合，并在RT下搅拌16h。在添加另外的56mg(0.15mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.06ml(0.73mmol)的吡咯烷后，将混合物在RT下搅拌另外的24h。通过添加1ml的二甲基甲酰胺将形成的沉淀溶解且将反应溶液在RT下搅拌另外的24h。将溶液通过制备型HPLC(乙腈/水梯度)直接分离。这产生44mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例78A
{[反式-4-({(2S)-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和0.02ml(0.18mmol)的异丙基胺溶解在5ml的四氢呋喃中，添加70mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺并将溶液在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生95mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例79A
4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将150mg(0.19mmol)的4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)-氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸和46mg(0.23mmol)的4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯在6ml的四氢呋喃中的溶液与87mg(0.23mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.04ml(0.23mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生110mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例80A
{[反式-4-({(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.13mmol，85%纯度)的4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸和0.02ml(0.15mmol)的二乙基氨基乙基胺在5ml的四氢呋喃中的溶液与58mg(0.15mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.15mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离制备。这产生60mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例81A
{[反式-4-({(2S)-3-(4'-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.13mmol)的4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)-氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸和20mg(0.15mmol)的二乙基氨基丙胺在4ml的四氢呋喃中的溶液与58mg(0.15mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.15mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生44mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例82A
(3S)-3-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.13mmol，85%纯度)的4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)-氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸和28mg(0.15mmol)的(S)-N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基吡咯烷在4ml的四氢呋喃中的溶液与58mg(0.15mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.15mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生51mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例83A
[(反式-4-{[(2S)-3-[2'-氯-4'-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯基-4-甲酸和35mg(0.17mmol)的2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-胺在5ml的四氢呋喃中的溶液与65mg(0.17mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.17mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生80mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例84A
[(反式-4-{[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和36mg(0.18mmol)的2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-胺在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生80mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例85A
{[反式-4-({(2S)-3-[2'-甲基-4'-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]-甲基}氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)-氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸和37mg(0.18mmol)的2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-胺在5ml的四氢呋喃中的溶液与68mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生64mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例86A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和23mg(0.18mmol)的二乙基氨基丙胺在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。另外添加0.4ml的N,N-二甲基甲酰胺，将混合物在RT下搅拌另外的3天。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生84mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例87A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯-4-基}羰基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯基-4-甲酸和37mg(0.17mmol)的1-(叔丁氧基羰基)-4-氨基-2-甲基哌啶在5ml的四氢呋喃中的溶液与65mg(0.17mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.17mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌3天。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生71mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例88A
4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.13mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)-氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸和33mg(0.15mmol)的1-(叔丁氧基羰基)-4-氨基-2-甲基哌啶在5ml的四氢呋喃中的溶液与58mg(0.15mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.15mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌3天。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生52mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例89A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和38mg(0.18mmol)的1-(叔丁氧基羰基)-4-氨基-2-甲基哌啶在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌3天。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))分离两次。这产生57mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例90A
[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和20mg(0.18mmol)的反式-4-氨基环己醇在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌5h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生42mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例91A
[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和38mg(0.18mmol)的(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌5h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生52mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例92A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和18mg(0.18mmol)的3-二甲基氨基-1-丙胺在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌5h。在添加0.4ml的N,N-二甲基甲酰胺后，将混合物在RT下搅拌另外的16h。然后在将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离之前，添加28mg(0.07mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐并将混合物在RT下搅拌另外的6h。这产生86mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例93A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]联苯-4-基}羰基)-氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-联苯基-4-甲酸和36mg(0.18mmol)的4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯在5ml的四氢呋喃中的溶液与68mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生104mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例94A
[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[二乙基氨基]乙基}氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-联苯基-4-甲酸和21mg(0.18mmol)的二乙基氨基丙胺在5ml的四氢呋喃中的溶液与68mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生72mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例95A
(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]联苯-4-基}羰基)-氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-联苯基-4-甲酸和33mg(0.18mmol)的(R)-(+)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基吡咯烷在5ml的四氢呋喃中的溶液与68mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生81mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例96A
[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和25mg(0.18mmol)的4-氨基-1-异丙基哌啶在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。在添加0.5ml的N,N-二甲基甲酰胺后，将混合物在RT下搅拌另外的7h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生43mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例97A
2-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]-N,N,N-三甲基乙铵
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和25mg(0.18mmol)的2-氨基-N,N,N-三甲基乙铵盐酸盐在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生31mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例98A
[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和20mg(0.18mmol)的4-氨基-1-甲基哌啶在5ml的四氢呋喃中的溶液和0.4的N,N-二甲基甲酰胺与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生27mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例99A
6-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和35mg(0.18mmol)的3-(叔丁氧基羰基)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷在5ml的四氢呋喃中的溶液和0.4ml的N,N,-二甲基甲酰胺与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:乙腈/水梯度，0.1%三氟乙酸)直接分离。这产生65mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例100A
[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酰基]-联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和25mg(0.18mmol)的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺在5ml的四氢呋喃中的溶液和0.4ml的N,N-二甲基甲酰胺与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生53mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例101A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氟联苯-4-基}羰基)-氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氟联苯基-4-甲酸和35mg(0.18mmol)的4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。在添加另外的29mg(0.15mmol)的4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯、55mg(0.15mmol)的N-[(二甲基-氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.15mmol)的N,N-二异丙基乙胺后，在RT下再次搅拌混合物24h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生40mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例102A
[(反式-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和32mg(0.18mmol)的1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生47mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例103A
4-({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]联苯-4-基}-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-联苯基-4-甲酸和33mg(0.18mmol)的1-(叔丁氧基羰基)哌嗪在5ml的四氢呋喃中的溶液与68mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生90mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例104A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基-联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将125mg(0.17mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和79mg(0.35mmol)的4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺在1.25ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.09ml(0.52mmol)的N,N-二异丙基乙胺和79mg(0.21mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。通过制备型HPLC(流动相：甲醇/水梯度，0.01%三氟乙酸)将反应溶液分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得57mg(理论值的33%，93%纯度)的标题化合物。
实施例105A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将250mg(0.35mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和101mg(0.52mmol)的4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯胺在2ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.18ml(1.04mmol)的N,N-二异丙基乙胺和0.30ml(0.52mmol)的在二甲基甲酰胺中的50%丙基磷酸三环酸酐溶液混合并在RT下搅拌16h。添加另外的0.15ml(0.26mmol)的在二甲基甲酰胺中的50%丙基磷酸三环酸酐溶液并将混合物在RT下搅拌2h。用水稀释烧瓶中的内容物并将形成的固体滤出。将混合物与10%柠檬酸溶液混合，用乙酸乙酯萃取三次并在硫酸钠上干燥。将溶剂去除，将形成的固体在高真空下干燥。获得269mg(理论值的73%，84%纯度)的标题化合物。
实施例106A
4{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-3-氧代丙基}-2-甲基联苯-4-基)-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将75mg(0.10mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和31mg(0.21mmol)的2-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺在1ml的二氯甲烷中的溶液与0.05ml(0.31mmol)的N,N-二异丙基胺和81mg(0.16mmol)的(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。通过制备型HPLC(流动相:乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将反应溶液分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。获得23mg(理论值的26%)的标题化合物。
实施例107A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[2-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将75mg(0.10mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和44mg(0.21mmol)的2-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺在1ml的二氯甲烷中的溶液与0.05ml(0.31mmol)的N,N-二异丙基胺和81mg(0.16mmol)的(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。通过制备型HPLC(流动相:乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将反应溶液分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。获得49mg(理论值的33%，63%纯度)的标题化合物。
实施例108A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将73mg(0.10mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和31mg(0.15mmol)的2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-胺在1ml的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液与0.05ml(0.31mmol)的N,N-二异丙基胺和46mg(0.12mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。通过制备型HPLC(流动相:乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将反应溶液分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。获得66mg(理论值的71%，88%纯度)的标题化合物。
实施例109A
4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将73mg(0.10mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和23mg(0.15mmol)的5-氨基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮在0.5ml的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液与0.05ml(0.31mmol)的N,N-二异丙基胺和46mg(0.12mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。将反应溶液与水混合；将形成的沉淀滤出。用乙腈、稀氢氧化钠溶液和乙醚洗涤沉淀，并在高真空下将其干燥。获得83mg(理论值的92%)的标题化合物。
实施例110A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-({4-[3-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基-联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将125mg(0.17mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和83mg(0.35mmol)的4-[3-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺盐酸盐在1.25ml的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液与0.09ml(0.52mmol)的N,N-二异丙基胺和79mg(0.21mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。将反应溶液与水混合；将形成的沉淀滤出。用乙腈、稀氢氧化钠和乙醚洗涤沉淀并在高真空下干燥。将残余物溶解在甲醇中并通过制备型HPLC(流动相:甲醇/水梯度，0.01%三氟乙酸)分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。获得43mg(理论值的24%，89%纯度)的标题化合物。
实施例111A
4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和42mg(0.28mmol)的6-氨基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.07ml(0.42mmol)的N,N-二异丙基乙胺和63mg(0.17mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。用水稀释烧瓶的内容物并将形成的固体滤出。用0.5N氢氧化钠溶液、水和乙醚洗涤固体并将固体在高真空下干燥。获得109mg(理论值的84%，91%纯度)的标题化合物。
实施例112A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-{[4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将73mg(0.1mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和26mg(0.15mmol)的4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯胺在1.1ml二甲基甲酰胺中的溶液与0.05ml(0.3mmol)的N,N-二异丙基乙胺和46mg(0.1mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。通过制备型HPLC(流动相:乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将烧瓶的内容物分离。将含产物的级分合并，在旋转蒸发仪上浓缩，并将残余物在高真空下干燥。获得25mg(理论值的27%)的标题化合物。
实施例113A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和79mg(0.28mmol)的2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-胺盐酸盐在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.07ml(0.4mmol)的N,N-二异丙基乙胺和63mg(0.16mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。通过制备型HPLC(流动相:甲醇/水梯度，0.01%三氟乙酸)将烧瓶的内容物分离。将含产物的级分合并，在旋转蒸发仪上浓缩，并将残余物在高真空下干燥。获得87mg(理论值的65%)的标题化合物。
实施例114A
4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-[(2-异丁基-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-3-氧代丙基}-2-甲基联苯-4-基)-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和53mg(0.28mmol)的2-异丁基-1H-苯并咪唑-5-胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液与72μl(0.42mmol)的N,N-二异丙基乙胺和83mg(0.42mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。将烧瓶中的内容物与水混合。用稀氢氧化钠溶液和乙醚洗涤残余物，并在高真空下干燥。获得134mg(理论值的100%)的标题化合物。
实施例115A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[2-(吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和58mg(0.28mmol)的2-(吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液与72μl(0.42mmol)的N,N-二异丙基乙胺和63mg(0.16mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。将烧瓶中的内容物与水混合。用稀氢氧化钠溶液、水和乙醚洗涤残余物，并在高真空下干燥。获得153mg(理论值的100%)的标题化合物。
实施例116A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[2-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和55mg(0.28mmol)的2-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-5-胺在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与72μl(0.42mmol)的N,N-二异丙基乙胺和63mg(0.16mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。将烧瓶中的内容物与水混合。用稀氢氧化钠溶液、水和乙醚洗涤残余物，并在高真空下干燥。获得159mg(理论值的100%，94%纯度)的标题化合物。
实施例117A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2'-氟-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将103mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2'-氟-2-甲基联苯基-4-甲酸和35mg(0.18mmol)的4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯在5ml的四氢呋喃中的溶液与67mg(0.18mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.03ml(0.18mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。这产生85mg的标题化合物和相应的去保护的胺的混合物，将其直接用于下一阶段中。
实施例118A
[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-(环丙基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(150mg，0.24mmol)和[4-(环丙基-氨基甲酰基)苯基]硼酸(74mg，0.36mmol)溶解在二甲亚砜(1.8ml)中并与四(三苯基膦)钯(0)(28mg，24μmol)、碳酸钠(76mg，0.72mmol)和水(0.36ml，20mmol)混合。在微波(BiotageInitiator)中在110℃下将反应混合物搅拌120min，冷却，过滤并通过色谱经由HPLC(方法11)纯化。这产生40mg(理论值的24%)的标题化合物。
实施例119A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯
将150mg(0.21mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和61mg(0.43mmol)的N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺在2.0ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.11ml(0.64mmol)的N,N-二异丙基乙胺和163mg(0.43mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合。在30℃下搅拌混合物48h。将反应混合物通过色谱经由HPLC(方法11)分离。将含产物的级分合并并冻干。这产生37mg(理论值的21%)的标题化合物。
实施例120A
[(反式-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]-氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和37.6mg(0.3mmol)的(S)-3-氨基六氢-2H-氮杂环庚三烯-2-酮在1.25ml的二甲基甲酰胺中的溶液与77μl(0.4mmol)的N,N-二异丙基乙胺和83.7mg(0.2mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。用水和乙腈稀释烧瓶中的内容物并通过制备型HPLC(流动相:乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得74mg(理论值的47%，84%纯度)的标题化合物。
实施例121A
4-(5-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸
将275mg(0.38mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和250mg(0.76mmol)4-(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸在5ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.27ml(1.52mmol)的N,N-二异丙基乙胺和174mg(0.46mmol)的HATU混合并在RT下搅拌3天。通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将反应溶液分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得75mg(理论值的75%)的标题化合物。
实施例122A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[1,3-双(二甲基氨基)丙-2-基]氨基甲酰基}-2'-甲基-联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和42.6mg(0.29mmol)的N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,2,3-三胺在1.25ml的二甲基甲酰胺中的溶液与77μl(0.44mmol)的N,N-二异丙基乙胺和83.7mg(0.22mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌72h。用水和乙腈稀释烧瓶的内容物并通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将其分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得106mg(理论值的56%，72%纯度)的标题化合物。
实施例123A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲氧基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.14mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲氧基联苯基-4-甲酸和24.5mg(0.17mmol)的N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺在1ml的二甲基甲酰胺和2ml的四氢呋喃中的溶液与30μl(0.17mmol)的N,N-二异丙基乙胺和65.4mg(0.17mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。用水和乙腈稀释烧瓶的内容物并通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将其分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得68mg(理论值的49%)的标题化合物。
实施例124A
{[反式-4-({(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]-甲基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将66mg(0.1mmol)的4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸和16.8mg(0.12mmol)的N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺在1ml的二甲基甲酰胺和1ml的四氢呋喃中的溶液与21μl(0.12mmol)的N,N-二异丙基乙胺和45.0mg(0.12mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。用水和乙腈稀释烧瓶的内容物并通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将其分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得82mg(理论值的73%，79%纯度)的标题化合物。
实施例125A
(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和39.7mg(0.29mmol)的硫代吗啉-1,1-二氧化物在1.25ml的二甲基甲酰胺中的溶液与77μl(0.44mmol)的N,N-二异丙基乙胺和83.7mg(0.22mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。用水和乙腈稀释烧瓶的内容物并通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将其分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得81mg(理论值的53%，88%纯度)的标题化合物。
实施例126A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和41.7mg(0.29mmol)的N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺在1.25ml的二甲基甲酰胺中的溶液与77μl(0.44mmol)的N,N-二异丙基乙胺和83.7mg(0.22mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。用水和乙腈稀释烧瓶的内容物并通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将其分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。74mg(理论值的50%，92%纯度)的标题化合物。
实施例127A
(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲氧基联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲氧基联苯基-4-甲酸和32.05mg(0.17mmol)的(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在1ml的二甲基甲酰胺和2ml的四氢呋喃中的溶液与30μl(0.17mmol)的N,N-二异丙基乙胺和65.4mg(0.17mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。用水和乙腈稀释烧瓶的内容物并通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将其分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得65mg(理论值的44%，94%纯度)的标题化合物。
实施例128A
[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.15mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和26.7mg(0.29mmol)的2-氨基-1,3-丙二醇在1.25ml的二甲基甲酰胺中的溶液与77μl(0.44mmol)的N,N-二异丙基乙胺和83.7mg(0.22mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌72h。用水和乙腈稀释烧瓶的内容物并通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将其分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得37mg(理论值的13%，46%纯度)的标题化合物。
实施例129A
[(反式-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.15mmol)的5-{4-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-甲酸和33.5mg(0.29mmol)的(3S)-1-甲基哌啶-3-胺在1.25ml的二甲基甲酰胺中的溶液与77μl(0.44mmol)的N,N-二异丙基乙胺和83.5mg(0.22mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。用水和乙腈稀释烧瓶的内容物并通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将其分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得99mg(理论值的69%，92%纯度)的标题化合物。
实施例130A
[(反式-4-{[(2S)-1-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-(2'-甲基-4'-{[(3R)-2-氧代哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将71mg(0.1mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和22.2mg(0.19mmol)的(3R)-3-氨基哌啶-2-酮在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与51μl(0.29mmol)的N,N-二异丙基乙胺和55.4mg(0.15mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。用水和乙腈稀释烧瓶的内容物并通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将其分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得51mg(理论值的48%，87%纯度)的标题化合物。
实施例131A
(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将75mg(0.09mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和35mg(0.19mmol)的(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与49μl(0.28mmol)的N,N-二异丙基乙胺和53.5mg(0.14mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。用水和乙腈稀释烧瓶的内容物并通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将其分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得76mg(理论值的73%)的标题化合物。
实施例132A
[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.14mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}-丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和22.2mg(0.19mmol)的1-甲基哌啶-4-胺在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与72.4μl(0.42mmol)的N,N-二异丙基乙胺和121.4μl(0.21mmol)的在二甲基甲酰胺中的50%的丙基磷酸三环酸酐溶液混合并在RT下搅拌16h。通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将烧瓶的内容物分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得82mg(理论值的69%)的标题化合物。
实施例133A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将100mg(0.14mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}-丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和27.6mg(0.19mmol)的N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与72.4μl(0.42mmol)的N,N-二异丙基乙胺和121.4μl(0.21mmol)的在二甲基甲酰胺中的50%丙基磷酸三环酸酐溶液混合并在RT下搅拌16h。通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将烧瓶的内容物分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得74mg(理论值的63%)的标题化合物。
实施例134A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.13mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}-丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和25.8mg(0.18mmol)的N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与67.7μl(0.39mmol)的N,N-二异丙基乙胺和113.5μl(0.19mmol)的在二甲基甲酰胺中的50%丙基磷酸三环酸酐溶液混合并在RT下搅拌16h。用水稀释烧瓶的内容物并将形成的固体滤出并用水洗涤。将晶体在高真空下干燥。获得111mg(理论值的86%，89%纯度)的标题化合物。
实施例135A
[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]c氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.13mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}-丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和38.9mg(0.18mmol)的(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与67.7μl(0.39mmol)的N,N-二异丙基乙胺和113.5μl(0.19mmol)的在二甲基甲酰胺中的50%丙基磷酸三环酸酐溶液混合并在RT下搅拌16h。将烧瓶的内容物在2ml的2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相并使用EXTRELUTNT3筒(MerckKGaA)干燥。将滤液在真空下浓缩并在高真空下干燥。获得115mg(理论值的65%，71%纯度)的标题化合物。
实施例136A
(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.13mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}-丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和33.8mg(0.18mmol)的(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与67.7μl(0.39mmol)的N,N-二异丙基乙胺和113.5μl(0.19mmol)的在二甲基甲酰胺中的50%丙基磷酸三环酸酐溶液混合并在RT下搅拌16h。将烧瓶的内容物在2ml的2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相并使用EXTRELUTNT3筒(MerckKGaA)干燥。将滤液在真空下浓缩并在高真空下干燥。获得101mg(理论值的69%，83%纯度)的标题化合物。
实施例137A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯
将100mg(0.13mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}-丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和18.5mg(0.18mmol)的3-二甲基氨基-1-丙胺在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与67.7μl(0.39mmol)的N,N-二异丙基乙胺和113.5μl(0.19mmol)的在二甲基甲酰胺中的50%丙基磷酸三环酸酐溶液混合并在RT下搅拌16h。将烧瓶的内容物在2ml的2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相并使用EXTRELUTNT3筒(MerckKGaA)干燥。将滤液在真空下浓缩并在高真空下干燥。获得45mg(理论值的41%，62%纯度)的标题化合物。
实施例138A
[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将78.7mg(0.1mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}-丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和16mg(0.14mmol)的1-甲基哌啶-4-胺在0.8ml的二甲基甲酰胺中的溶液与53.3μl(0.3mmol)的N,N-二异丙基乙胺和89.3μl(0.15mmol)的在二甲基甲酰胺中的50%丙基磷酸三环酸酐溶液混合并在RT下搅拌16h。通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将烧瓶的内容物分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得34mg(理论值的39%)的标题化合物。
实施例139A
(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基-联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将85mg(0.12mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和31mg(0.17mmol)的(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与62.1μl(0.36mmol)的N,N-二异丙基乙胺和104μl(0.18mmol)的在二甲基甲酰胺中的50%丙基磷酸三环酸酐溶液胺混合并在RT下搅拌16h。将烧瓶的内容物在水和乙酸乙酯之间分配，用1M氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯多次萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相并在硫酸钠上将其干燥和浓缩。通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将残余物分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得49mg(理论值的33%，71%纯度)的标题化合物。
实施例140A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-{[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和44mg(0.28mmol)的4-(1H-咪唑-4-基)苯胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液与72.5μl(0.42mmol)的N,N-二异丙基乙胺和63.3mg(0.17mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌16h。用水稀释烧瓶的内容物并将沉淀的固体在抽吸下滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。获得143mg(定量)的标题化合物。
实施例141A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-{[2-(七氟丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将100mg(0.14mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和93.7mg(0.28mmol)的2-(七氟丙基)-1H-苯并咪唑-6-胺盐酸盐在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与72.5μl(0.42mmol)的N,N-二异丙基乙胺和63.3mg(0.17mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合。将混合物在RT下搅拌16h。通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将烧瓶的内容物分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得74mg(理论值的52%)的标题化合物。
实施例142A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-{[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将113mg(0.16mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和43.1mg(0.24mmol)的2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-胺在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与81.9μl(0.47mmol)的N,N-二异丙基乙胺和71.5mg(0.19mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合。将混合物在RT下搅拌2h。将烧瓶的内容物与水混合并将沉淀的固体滤出并在高真空下干燥。获得127mg(理论值的91%)的标题化合物。
实施例143A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
将83.5mg(0.1mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和28mg(0.2mmol)的N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与51μl(0.3mmol)的N,N-二异丙基乙胺和56.1mg(0.15mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合。将混合物在RT下搅拌16h。通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将烧瓶的内容物分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得79mg(理论值的55%，74%纯度)的标题化合物。
实施例144A
[(反式-4-{[(2S)-1-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将83.5mg(0.1mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和22.5mg(0.2mmol)的3-氨基哌啶-2-酮在1ml的二甲基甲酰胺中的溶液与51μl(0.3mmol)的N,N-二异丙基乙胺和56.1mg(0.15mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合。将混合物在RT下搅拌16h。通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)将烧瓶的内容物分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得54mg(理论值的51%)的标题化合物。
实施例145A
[(反式-4-{[(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-{4'-[(1-异丙基-哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯
将150mg(0.21mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和61mg(0.43mmol)的1-异丙基哌啶-4-胺在2.0ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.11ml(0.64mmol)的N,N-二异丙基乙胺和163mg(0.43mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合。在30℃下搅拌混合物48h。通过色谱经由HPLC(方法11)将反应混合物分离。将含产物的级分合并并冻干。这产生45mg(理论值的25%)的标题化合物。
实施例146A
5-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]-3,3-二氟哌啶-甲酸叔丁酯
将150mg(0.21mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和101mg(0.43mmol)的5-氨基-3,3-二氟哌啶-1甲酸叔丁酯在2.0ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.11ml(0.64mmol)的N,N-二异丙基乙胺和163mg(0.43mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合。在30℃下搅拌混合物48h。通过色谱经由HPLC(方法11)将反应混合物分离。将含产物的级分合并并冻干。这产生29mg(理论值的15%)的标题化合物。
实施例147A
[(反式-4-{[(2S)-1-氧代-3-(4'-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(150mg，0.24mmol)和(4-{[2-(吡咯烷-1-基)-乙基]氨基甲酰基}苯基)硼酸盐酸盐(107mg，0.36mmol)溶解在二甲亚砜(1.8ml)中并与四(三苯基膦)钯(0)(28mg，24μmol)、碳酸钠(76mg，0.72mmol)和水(0.36ml，20mmol)混合。在110℃下在微波(BiotageInitiator)中搅拌混合物120min，冷却，过滤并通过色谱经由HPLC(方法11)纯化。这产生61mg(理论值的33%)的标题化合物。
实施例148A
[(反式-4-{[(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-{4'-[(3-羟基环戊基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将150mg(0.21mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和59mg(0.43mmol)的3-氨基环戊醇盐酸盐在2.0ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.11ml(0.64mmol)的N,N-二异丙基乙胺和163mg(0.43mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合。在30℃下搅拌混合物48h。通过色谱经由HPLC(方法11)将反应混合物分离。将含产物的级分合并并冻干。这产生29mg(理论值的15%)的标题化合物。
实施例149A
[(反式-4-{[(2S)-1-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将150mg(0.21mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和50mg(0.43mmol)的(3S)-3-氨基哌啶-2-酮在2.0ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.11ml(0.64mmol)的N,N-二异丙基乙胺和163mg(0.43mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合。将混合物在RT下搅拌24h。通过色谱经由HPLC(方法11)将反应混合物分离。将含产物的级分合并并冻干。这产生14mg(理论值的8%)的标题化合物。
实施例150A
[(反式-4-{[(2S)-1-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-(4'-{[4-(二乙基氨基)-环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯
将150mg(0.21mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和74mg(0.43mmol)的N,N-二乙基环己烷-1,4-二胺在2.0ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.11ml(0.64mmol)的N,N-二异丙基乙胺和163mg(0.43mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合。将混合物在RT下搅拌24h。通过色谱经由HPLC(方法11)将反应混合物分离。将含产物的级分合并并冻干。这产生14mg(理论值的8%)的标题化合物。
实施例151A
N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-4-碘-N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)-L-苯丙氨酰胺
将N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-4-碘-L-苯丙氨酸(1.91g，3.6mmol)、6-氨基-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(0.55g，3.60mmol)和N,N-二异丙基胺(1.9ml，10.8mmol)悬浮在23ml的乙酸乙酯中并与丙基磷酸三环酸酐(50%在乙酸乙酯中，5.73g，9.0mmol)混合。之后回流3h，添加另外的6-氨基-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(0.14g，0.90mmol)、N,N-二异丙基胺(0.47ml，2.70mmol)和丙基磷酸三环酸酐(50%在乙酸乙酯中，1.43g，2.25mmol)并再次回流3h。将反应混合物与水混合，使相分离并用乙酸乙酯将水相萃取三次。将两相中的沉淀的固体在抽吸下滤出并在高真空下干燥。这产生1.35g(理论值的57%)的标题化合物。
实施例152A
[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-(环丙基氨基甲酰基)-3'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(150mg，0.24mmol)和[4-(环丙基-氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸(79mg，0.36mmol)溶解在二甲亚砜(1.8ml)中并与四(三苯基膦)钯(0)(28mg，24μmol)、碳酸钠(76mg，0.72mmol)和水(0.36ml，20mmol)混合。在110℃下在微波(BiotageInitiator)中搅拌混合物120min，冷却，过滤并通过色谱经由HPLC(方法11)纯化。这产生88mg(理论值的51%)的标题化合物。
实施例153A
{[反式-4-({(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-[4'-(异丙基-氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将150mg(0.21mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和25mg(0.42mmol)的异丙基胺在1.9ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.11ml(0.64mmol)的N,N-二异丙基乙胺和163mg(0.42mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合。将混合物在RT下搅拌48h。通过色谱经由HPLC(方法11)将反应混合物分离。将含产物的级分合并并冻干。这产生54mg(理论值的34%)的标题化合物。
实施例154A
{[反式-4-({(2S)-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(羟基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将80mg(0.12mmol)的4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸和28mg(0.17mmol)的(3R,5S)-3-氨基-5-(羟基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐(描述在：R.Goswami，M.G.Moloney，Chem.Comm.1999，23，2333-2334和E.L.Bentz，R.Goswami，M.G.Moloney，S.M.Westaway，Org.Biomol.Chem.，2005，3，2872-2882)在0.9ml的二甲基甲酰胺中的溶液与62.1μl(0.36mmol)的N,N-二异丙基乙胺和104μl(0.18mmol)的50%丙基磷酸三环酸酐溶液在二甲基甲酰胺混合并在RT下搅拌16h。将混合物静置3天。添加另外的9mg(5.7mmol)的(3R,5S)-3-氨基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐、21μl(0.12mmol)的N,N-二异丙基乙胺和51μl(0.6mmol)的在二甲基甲酰胺中的50%丙基磷酸三环酸酐溶液并将混合物在RT下搅拌16h。添加45.4mg(0.12mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐并将混合物在RT下搅拌3h。将烧瓶中的内容物与水混合，将形成的固体滤出并在高真空下干燥。获得28mg(理论值的29%)的标题化合物。
实施例155A
2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸
将1700mg(9.4mmol)的4-硝基苯亚氨代甲酰肼(carboximidohydrazide)(描述于:J.LiebigsAnn.Chem.1897，298，51-52中)在30ml的二氯甲烷中的溶液与4870mg(28mmol)的3,3,4,4-四氟二氢呋喃-2,5-二酮在RT下搅拌2min。然后添加30ml的乙腈并将混合物在RT下搅拌16h。添加干燥的分子筛(4?)并将混合物在RT下搅拌另外的24h。将分子筛滤出并将滤液浓缩。通过制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)将残余物分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得2434mg(理论值的77%)的标题化合物。
实施例156A
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
在70℃下搅拌2425mg(7.3mmol)的2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸和6549mg(29mmol)的二水合氯化锡(II)在50ml的乙醇中的溶液1h。将反应溶液倒入冰水并用碳酸氢钠调制至pH为8。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，然后浓缩。将水相与1N盐酸溶液混合和冻干。将残余物与丙酮搅拌，过滤并干燥。再次重复该操作。将合并的残余物溶解在二噁烷中并将其与3.6ml的二噁烷中的氯化氢(4N)混合，再次浓缩并干燥。获得2547mg(理论值的91%)的标题化合物。
实施例157A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}-苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将150mg(0.21mmol)的(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸和157mg(0.42mmol)的3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐在3.5ml二甲基甲酰胺中的溶液与145μl(0.83mmol)的N,N-二异丙基乙胺和95mg(0.25mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌3天。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)将反应溶液分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得64mg(理论值的28%，92%纯度)的标题化合物。
实施例158A
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-(7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)-L-苯丙氨酰胺
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(2.5g，5.14mmol)和5-氨基-7-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.0g，5.65mmol)在乙酸乙酯(12ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(2.68ml，15mmol)和丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在乙酸乙酯中，8.2g，13mmol)混合，然后在回流下搅拌9h。将反应混合物与水混合，使相分离并用乙酸乙酯将水相萃取三次。用饱和碳酸氢铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥和浓缩。通过色谱经由HPLC(方法11)纯化粗产物。这产生942mg(理论值的27%)的标题化合物。
实施例159A
3-甲基-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酰胺
将3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酸(500mg，1.9mmol)和(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(267mg，2.7mmol)溶解在二甲基甲酰胺(17ml)中并与二异丙基乙胺(1ml，5.7mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(1.4g，3.8mmol)混合。将反应混合物在RT下搅拌过夜在60℃下搅拌3h，然后通过色谱经由闪式层析(Isolera，流动相二氯甲烷/甲醇95/5至90/10)纯化。这产生656mg(定量)的标题化合物。
实施例160A
[(反式-4-{[(2S)-1-[(7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)氨基]-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-Nα-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-(7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)-L-苯丙氨酰胺(100mg，0.15mmol)和3-甲基-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酰胺(77mg，0.22mmol)溶解在1.5ml的二甲亚砜中并与四(三苯基膦)-钯(0)(17mg，0.015mmol)、碳酸钠(47mg，0.44mmol)和水(0.22ml，12mmol)混合。将反应混合物在110℃下在微波(BiotageInitiator)中搅拌90min，然后通过色谱经由HPLC(方法11)纯化。这产生34mg(理论值的30%)的标题化合物。
实施例161A
3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(1.35g，2.44mmol)和3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐(1.84g，4.9mmol)溶解在20ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(2.13ml，12.2mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(1.4g，3.7mmol)混合。将反应混合物在RT下搅拌过夜并浓缩。将残余物取至DMSO中，通过微孔过滤器过滤并通过色谱经由HPLC(流动相含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))纯化。这产生690mg(理论值的30%，90%纯度)的标题化合物。
实施例162A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸
将3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸(654mg，0.78mmol)预先置入溶剂混合物(四氢呋喃/水3:1，12ml)中并与氢氧化锂一水合物(327mg，7.8mmol)混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物与乙酸乙酯混合，用0.5N氯化氢水溶液洗涤两次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，在硫酸钠上干燥和浓缩。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙酸乙酯洗涤两次并在高真空下干燥。这产生633mg(理论值的94%)的标题化合物。
实施例163A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]-氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代-丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(80mg，0.1mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(22mg，0.2mmol)溶解在1ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.3mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(55mg，0.15mmol)混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))纯化。这产生49mg(理论值的55%)的标题化合物。
实施例164A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代-丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(80mg，0.1mmol)和N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺(28mg，0.2mmol)溶解在1ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.3mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(55mg，0.15mmol)混合并在RT下搅拌16h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))纯化2次。这产生11mg(理论值的11%)的标题化合物。
实施例165A
4-溴-N-(反式-4-羟基环己基)-3-甲基苯甲酰胺
将4-溴-3-甲基苯甲酸(121.0g，562.7mmol)和反式-4-氨基环己醇(71.3g，618.9mmol)预先置入1.40l的DMF中并与N,N-二异丙基乙胺(294.0ml，1688.0mmol)混合。随后，分份添加N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(320.9g，844.0mmol)，在此期间通过用冰冷却保持反应温度低于30℃。随后将反应混合物搅拌至水中，并将固体在抽吸下滤出并用水洗涤。在乙腈中搅拌仍然潮湿的过滤残余物，在抽吸下将其滤出并用乙腈洗涤。在空气干燥后，这产生157.2g的标题化合物，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例166A
4-溴-N-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-3-甲基苯甲酰胺
将4-溴-N-(反式-4-羟基环己基)-3-甲基苯甲酰胺(157.0g，502.9mmol)预先置入3.14l的二甲基甲酰胺中，与咪唑(65.0g，955.4mmol)混合，并相继添加五氟苯酚(17.2g.93.3mmol)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(106.1g，704.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌4h，然后将其搅拌至水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和用水洗涤收集的有机相，将其在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。在石油醚中搅拌残余物，并在抽吸下将固体滤出并用石油醚洗涤。在空气干燥后，这产生180.2g的标题化合物，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例167A
N-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酰胺
在氩气下将4-溴-N-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-3-甲基苯甲酰胺(202.0g，473.7mmol)预先置入2.02l的二噁烷中并与乙酸钾(139.5g，1420.9mmol)和双联频哪醇基二硼(144.3g，568.4mmol)混合。随后，添加1,1`-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(11.6g，14.2mmol)并在90℃下搅拌混合物直到转化完成(LC-MS反应监测)。随后，在RT下用乙酸乙酯稀释反应混合物并经由硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤过滤残余物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤收集的滤液，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。将残余物溶解在1.8l的二氯甲烷中并与300g的硅胶(0.04-0.06μm)混合。在抽吸下过滤混合物并用二氯甲烷多次洗涤残余物。将收集的滤液浓缩并将残余物从1.0l的乙腈重结晶。这产生162.3g的标题化合物，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例168A
(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{4'-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酸甲酯
在氩气下将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(300mg，0.60mmol)、N-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酰胺(343mg，0.72mmol)和碳酸钠(192mg，1.81mmol)预先置入3.0ml的DMF和0.5ml的水中。随后，添加1,1`-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(49mg，0.06mmol)并在85℃下搅拌混合物过夜。随后，将反应混合物用10ml的乙酸乙酯稀释，用1N盐酸酸化并每次用20ml的乙酸乙酯萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤收集的有机相各一次，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。通过闪式硅胶色谱(环己烷-乙酸乙酯梯度)纯化残余物。这产生285mg(理论值的61%)的标题化合物。
实施例169A
(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{4'-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酸
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{4'-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酸甲酯(266mg，0.35mmol)预先置入2.0ml的THF中。随后，添加氢氧化锂(42mg，1.74mmol)在1.0ml的水中的溶液并将混合物在RT下搅拌1h。随后将反应混合物浓缩，并用20ml的水稀释残余物，用1M盐酸将其调整至pH为3-4并搅拌15min。将形成的沉淀滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。这产生236mg(理论值的86%)的标题化合物。
实施例170A
3-(5-{4-[(2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{4'-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基)氨基]苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(对映体混合物)
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-{4'-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酸(28.00g，37.33mmol)和五氟苯酚(17.18g.93.32mmol)预先置入500ml的DMF中，然后添加4-二甲基氨基吡啶(0.46g，3.73mmol)。将混合物冷却至-18℃并使其与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合(9.30g，48.53mmol)。随后，将反应混合物温热至RT并搅拌过夜。然后将3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(13.07g，41.06mmol)添加至反应溶液并将混合物在RT下搅拌6天。随后，将反应混合物缓慢搅拌至3l的水中，并将沉淀滤出和用水洗涤沉淀。将过滤残余物取至250ml的乙腈中并在45℃下搅拌15min。在RT下将形成的固体滤出并在高真空下干燥。这产生23.00g(理论值的59%)的为对映体混合物形式的的标题化合物。
实施例171A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-{4'-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(对映体1)
对18g的来自实施例170A的对映体混合物进行对映体分离，产生6.68g的实施例171A标题化合物(对映体1)。
手性分析HPLC：Rt=6.94min；>98%ee。
比旋光度：[α]=39.5°(c=0.447g/100ml，甲醇，20℃，589nm)。
分离方法(SFC)：柱：ChiralpakOD-I20μm400mmx50mm；流动相：65%二氧化碳，35%甲醇；温度：20℃；流量：400g/min；压力：80bar；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：IC-35μm250mmx4.6mm；流动相：70%二氧化碳，30%乙醇；温度：40℃；流量：3ml/min；UV检测：210nm。
实施例172A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-{4'-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(对映体2)
对18g的来自实施例170A的对映体混合物进行对映体分离，产生6.57g的标题化合物实施例172A(对映体2)。
手性分析HPLC：Rt=15.64min；>98%ee。
分离方法(SFC)：柱：ChiralpakOD-I20μm400mmx50mm；流动相：65%二氧化碳，35%甲醇；温度：20℃；流量：400g/min；压力：80bar；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：IC-35μm250mmx4.6mm；流动相：70%二氧化碳，30%乙醇：温度：40℃；流量：3ml/min；UV检测：210nm。
实施例173A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{4'-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将3-{5-[4-({4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-L-苯丙氨酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(9.9g，12.7mmol)和N-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酰胺(9g，19mmol)溶解在150ml的二甲基甲酰胺中并与碳酸钠水溶液(2M，32ml，63mmol)混合并脱气。在添加1g(1.27mmol)的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)之后，在85℃下搅拌反应混合物4h。添加碳酸钠水溶液(2M，12.6ml，25mmol)和0.1g(0.13mmol)的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)，并在85℃下搅拌反应混合物2h。在水中搅拌混合物并用稀乙酸将其调整至pH为4，并添加乙酸乙酯直到产物沉淀。将残余物滤出，用乙酸乙酯和水洗涤，并在高真空下干燥。这产生5.7g(理论值的43%)的标题化合物。
实施例174A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(羟基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代-丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(100mg，0.12mmol)和(3R,5S)-3-氨基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(24mg，0.15mmol)溶解在0.74ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.06ml，0.36mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(69mg，0.18mmol)混合并在RT下搅拌2h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生22mg(理论值的5%)的标题化合物。
实施例175A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代-丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(253mg，0.31mmol)和4-氨基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.61mmol)溶解在2.5ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.21ml，1.2mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(175mg，0.46mmol)混合并在RT下搅拌18h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生157mg(理论值的42%)的标题化合物。
实施例176A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(2'-甲基-4'-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代-丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(100mg，0.12mmol)和1-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(19mg，0.15mmol)溶解在1ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.08ml，0.49mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(69mg，0.18mmol)混合并在RT下搅拌18h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生65mg(理论值的35%)的标题化合物。
实施例177A
[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羟基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羟基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(80mg，0.1mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(17mg，0.15mmol)溶解在1ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.30mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(56mg，0.15mmol)混合并在RT下搅拌18h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生57mg(理论值的55%)的标题化合物。
实施例178A
[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羟基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羟基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(80mg，0.1mmol)和反式-4-氨基环己醇(17mg，0.15mmol)溶解在1ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.3mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(56mg，0.15mmol)混合并在RT下搅拌18h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生61mg(理论值的59%)的标题化合物。
实施例179A
3-[3-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(3'-氟-4'-{[(3R)-2-氧代哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-3-氟联苯基-4-甲酸(135mg，0.16mmol)和(3R)-3-氨基哌啶-2-酮(24mg，0.21mmol)溶解在4.6ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.09ml，0.49mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(92mg，0.24mmol)混合并在RT下搅拌18h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生52mg(理论值的26%)的标题化合物。
实施例180A
3-[3-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{3'-氟-4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-3-氟联苯基-4-甲酸(100mg，0.12mmol)和反式-4-氨基环己醇(18mg，0.16mmol)溶解在3.3ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.06ml，0.36mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(69mg，0.18mmol)混合并在RT下搅拌18h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生17mg的标题化合物。
实施例181A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{2'-甲基-4'-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(100mg，0.12mmol)和N,1-二甲基哌啶-4-胺(18.6mg，0.15mmol)溶解在1ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.08ml，0.49mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(69mg，0.18mmol)混合并在RT下搅拌18h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生26mg(理论值的20%)的标题化合物。
实施例182A
3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-({2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(110mg，0.13mmol)和2-氨基-1-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙酮(29.6mg，0.16mmol)溶解在1ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.09ml，0.53mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(76mg，0.2mmol)混合并在RT下搅拌18h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生66.8mg(理论值的43%)的标题化合物。
实施例183A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)八氢环戊二烯并[b]吡咯-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(110mg，0.13mmol)和4-氨基六氢环戊二烯并[b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯(36.2mg，0.16mmol)溶解在1ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.09ml，0.53mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(76mg，0.2mmol)混合并在RT下搅拌18h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生26mg(理论值的15%)的标题化合物。
实施例184A
3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(100mg，0.12mmol)和丙-2-胺(8.6mg，0.15mmol)溶解在1ml的二甲基甲酰胺中并与N,N-二异丙基乙胺(0.08ml，0.49mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(69mg，0.18mmol)混合并在RT下搅拌18h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生25mg(理论值的17%)的标题化合物。
实施例185A
[(反式-4-{[(2S)-3-{2',6'-二甲氧基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2,6-二甲氧基联苯基-4-甲酸(300mg，60%的，0.25mmol)和4-氨基-N-甲基哌啶(56mg，0.50mmol)预先置入4.5ml的二甲基甲酰胺中，与N,N-二异丙基乙胺(0.13ml，0.74mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(141mg，0.37mmol)并在RT下将混合物静置3天。将反应混合物用20ml的水稀释并用1M盐酸酸化。用20ml的乙酸乙酯稀释由此获得的悬浮液，然后将其过滤，并将过滤残余物在高真空下干燥。将固体取至乙腈/DMSO中并过滤，并通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))将滤液纯化。这产生68mg(理论值的34%)的标题化合物。
实施例186A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2,6-二甲氧基联苯基-4-甲酸
在氩气下将来自实施例4A的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(1.00g，1.60mmol)、四羟基二硼(286mg，3.19mmol)和2'-(次氮基（azanidyl）-κ-N-)联苯基-2-基-κC2][二-(3s,5s,7s)-金刚烷-1-基(丁基)正膦基](甲磺酸根合-κ-O-)钯(116mg，0.16mmol)预先置入12.0ml的甲醇中。随后，添加N,N-二异丙基乙胺(0.83ml，4.79mmol)并将混合物在50℃下振摇2h。随后，在RT下添加6.38ml的1M磷酸钾水溶液和4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸(417mg，1.60mmol)并将混合物在50℃下振摇3天。将反应混合物通过Celite过滤并用甲醇洗涤过滤残余物。将滤液浓缩至一半并用1M盐酸酸化，将形成的固体滤出并在高真空下干燥。这产生1.07gof粗产物(80%纯度)，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例187A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3,5-二氟联苯-4-基}羰基)-氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3,5-二氟联苯基-4-甲酸(70mg，0.10mmol)预先置入1.0ml的DMF中，并添加4-氨基哌啶-甲酸叔丁酯(40mg，0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.30mmol)。随后，添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(57mg，0.15mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用1M盐酸酸化并用每次20ml的乙酸乙酯萃取两次。在硫酸镁上干燥合并的有机相，将其过滤和浓缩。用乙腈搅拌残余物并过滤。通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))分离由此获得的粗产物。这产生43mg(理论值的88%)的标题化合物。
实施例188A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3,5-二氟联苯基-4-甲酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3,5-二氟联苯基-4-甲酸甲酯(43mg，0.06mmol)预先置入1.0ml的THF中，然后添加氢氧化锂(29mg，1.20mmol)在0.5ml的水中的溶液并将混合物在RT下搅拌过夜。然后将反应混合物用10ml的水稀释并用1M盐酸酸化。将形成的沉淀滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。这产生36mg的粗产物(90%纯度)形式的标题化合物，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例189A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3,5-二氟联苯基-4-甲酸甲酯
在氩气下将来自实施例4A的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(250mg，0.40mmol)、四羟基二硼(107mg，1.20mmol)和2'-(次氮基-κ-N-)联苯基-2-基-κC2][二-(3s,5s,7s)-金刚烷-1-基(丁基)正膦基](甲磺酸根合κO-)钯(29mg，0.04mmol)预先置入5.0ml的甲醇中。随后，添加N,N-二异丙基乙胺(0.21ml，1.20mmol)并将混合物在50℃下搅拌3h。随后，在RT下添加1.20ml的1M磷酸钾水溶液和4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(100mg，0.40mmol)并将混合物在50℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用10ml的水稀释并用1M盐酸酸化，将形成的固体滤出。通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))将过滤残余物分离。这产生46mg的粗产物(90%纯度)，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例190A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-乙氧基联苯-4-基}羰基)-氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-乙氧基联苯基-4-甲酸(70mg，0.10mmol)预先置入2.7ml的DMF中，并添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(107mg，0.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.14ml，0.80mmol)。随后，添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(152mg，0.40mmol)和并将混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用水稀释，用1M盐酸酸化并用每次20ml的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。将残余物与乙腈搅拌并过滤。借助制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))将由此获得的粗产物分离。这产生70mg(理论值的28%)的标题化合物。
实施例191A
3-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酸
在氩气下将4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.00g，4.80mmol)、双联频哪醇基二硼(1.55g，6.12mmol)和1.20g(12.24mmol)的乙酸钾预先置入14.0ml的二噁烷中。随后，添加1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(333mg，0.41mmol)并将混合物在100℃下搅拌10h。然后添加另外的0.05eq.的催化剂并将混合物在100℃下搅拌4h。之后，将反应混合物用50ml的乙酸乙酯稀释和通过Celite将其过滤，并用乙酸乙酯洗涤残余物。将收集的滤液浓缩并通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇20:1)将残余物纯化。这产生1.74g的作为粗产物的标题化合物，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例192A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-乙氧基联苯基-4-甲酸
在氩气下将3-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酸(80%纯度，204mg，0.56mmol)、来自实施例4A的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(250mg，0.40mmol)和169mg(1.60mmol)的碳酸钠预先置入3.0ml的DMF和0.3ml的水的混合物中。随后，添加1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(25mg，0.04mmol)并将混合物在150℃下在微波中搅拌1h。之后，将反应混合物用10ml的水稀释，用1M盐酸酸化并用每次20ml的乙酸乙酯萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液将合并的有机相洗涤各一次，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))将残余物纯化。这产生43mg的作为粗产物的标题化合物，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例193A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-(三氟甲基)联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-(三氟甲基)联苯基-4-甲酸(80%纯度，190mg，0.21mmol)预先置入2.7ml的DMF中，并添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(83mg，0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11ml，0.62mmol)。随后，添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(118mg，0.31mmol)并将混合物在RT下搅拌1h并静置2天。将反应混合物用乙腈/DMSO稀释并通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))将其分离。将含产物的级分浓缩，并将沉淀的固体滤出并在高真空下干燥。这产生138mg(理论值的73%)的标题化合物。
实施例194A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-(三氟甲基)联苯基-4-甲酸
在氩气下将4-(二羟基硼基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(523mg，2.23mmol)、来自实施例4A的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(1.00g，1.60mmol)和507mg(4.79mmol)的碳酸钠预先置入1.5ml的DMF和0.2ml的水的混合物中。随后，添加1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(98mg，0.16mmol)并将混合物在130℃下在微波中搅拌5h。之后，将反应混合物用20ml的水稀释并用1M盐酸酸化，将沉淀的固体滤出和用水洗涤。然后将固体取至乙酸乙酯中，用各自20ml的水和饱和氯化钠水溶液洗涤，将其在硫酸镁上干燥并过滤。将滤液部分浓缩并将形成的沉淀滤出。用10ml的乙酸乙酯洗涤过滤残余物并在高真空下干燥。这产生387mg的作为粗产物的标题化合物，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例195A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氟-2-甲氧基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氟-2-甲氧基联苯基-4-甲酸(130mg，0.18mmol)预先置入3.9ml的DMF中，并添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(73mg，0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.10ml，0.55mmol)。随后，添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(104mg，0.27mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用乙腈/DMSO稀释并将其过滤，并通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))将滤液分离。这产生34mg(理论值的18%)的标题化合物。
实施例196A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氟-2-甲氧基联苯基-4-甲酸
在氩气下将4-(二羟基硼基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(24mg，0.11mmol)、来自实施例4A的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(50mg，0.08mmol)和25mg(0.24mmol)的碳酸钠预先置入1.0ml的DMF和0.3ml的水的混合物。随后，添加1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(6mg，0.01mmol)并将混合物在140℃下在微波中搅拌1h。之后，将反应混合物用20ml的水稀释并用1M盐酸酸化，并将沉淀的固体滤出和用水洗涤并在高真空下干燥。这产生46mg的作为粗产物的标题化合物，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例197A
4-(二羟基硼基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸
在氩气下将4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(100mg，0.42mmol)、双联频哪醇基二硼(153mg，0.60mmol)和118mg(1.21mmol)的乙酸钾预先置入2.5ml的二噁烷中。随后，添加1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(16mg，0.02mmol)并将混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物取至乙腈/水(1:1)中并通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))将其分离。这产生21mg的作为粗产物的标题化合物，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例198A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氯联苯-4-基}羰基)-氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氯联苯基-4-甲酸(90%的，200mg，0.26mmol)预先置入4.1ml的DMF中，并添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(103mg，0.51mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.18ml，1.03mmol)。随后，添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(146mg，0.38mmol)并将混合物在RT下搅拌1h并静置过夜。将反应混合物用水稀释并用1M盐酸酸化，并将形成的沉淀滤出。用20ml的水和10ml的甲基叔丁醚洗涤过滤残余物并在高真空下干燥。通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))分离由此获得的粗产物。这产生120mg(理论值的53%)的标题化合物。
实施例199A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氯联苯基-4-甲酸
在氩气下将2-氯-4-(二羟基硼基)苯甲酸(448mg，2.23mmol)、来自实施例4A的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(1.00g，1.60mmol)和507mg(4.79mmol)的碳酸钠预先置入15.0ml的DMF和2.0ml的水的混合物中。随后，添加1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(98mg，0.16mmol)并将混合物在130℃下在微波中搅拌5.5h。之后，将反应混合物用20ml的水稀释并用1M盐酸酸化，并将沉淀的固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))分离由此得到的固体。这产生365mg的作为粗产物的标题化合物，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例200A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2,3-二甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2,3-二甲基联苯基-4-甲酸(160mg，0.23mmol)预先置入3.2ml的DMF中，并添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(92mg，0.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.16ml，0.92mmol)。随后，添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(131mg，0.35mmol)并将混合物在RT下搅拌1h并静置过夜。将反应混合物用2.0ml的乙腈稀释通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))将其分离。这产生115mg(理论值的51%)的标题化合物。
实施例201A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2,3-二甲基联苯基-4-甲酸
在氩气下将2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酸(617mg，2.23mmol)、来自实施例4A的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(1.00g，1.60mmol)和507mg(4.79mmol)的碳酸钠预先置入20.0ml的DMF和2.0ml的水的混合物中。随后，添加1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(98mg，0.16mmol)并将混合物在140℃下在微波中搅拌1h。之后，将反应混合物用20ml的水稀释，用1M盐酸酸化并用每次40ml的乙酸乙酯萃取两次。用20ml的水和饱和氯化钠水溶液将收集的有机相洗涤各一次，在硫酸镁上干燥并过滤，将滤液浓缩。将残余物与甲基叔丁醚/乙酸乙酯(1:1)搅拌，并将固体滤出，干燥并通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))分离。将含产物的级分部分浓缩并将沉淀的固体滤出并在高真空下干燥。这产生270mg的作为粗产物的标题化合物，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例202A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-3-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-3-甲基联苯基-4-甲酸(175mg，0.24mmol)预先置入3.4ml的DMF中，并添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.49mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17ml，0.98mmol)。随后，添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(140mg，0.37mmol)并将混合物在RT下搅拌1h并静置过夜。将反应混合物用2.0ml的乙腈稀释并通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))将其分离。将含产物的级分部分浓缩并将形成的沉淀滤出并在高真空下干燥。这产生120mg(理论值的49%)的标题化合物。
实施例203A
[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-氯-3'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-3-甲基联苯基-4-甲酸(55mg，0.08mmol)预先置入1.0ml的DMF中，并添加1-甲基哌啶-4-胺(18mg，0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.31mmol)。随后，添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(44mg，0.12mmol)并将混合物在RT下搅拌6h并静置2天。将反应混合用2.0ml的乙腈稀释并通过制备型HPLC(流动相:含有0.1%甲酸的乙腈/水(梯度))将其分离。这产生31mg(理论值的49%)的标题化合物。
实施例204A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-3-甲基联苯基-4-甲酸
在氩气下将3-氯-4-(二羟基硼基)-2-甲基苯甲酸(48mg，0.22mmol)、来自实施例4A的4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-L-苯丙氨酰胺(100mg，0.16mmol)和51mg(0.48mmol)的碳酸钠预先置入1.0ml的DMF和0.2ml的水的混合物中。随后，添加1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(12mg，0.02mmol)并将混合物在140℃下在微波中搅拌1h。之后，将反应混合物用10ml的水稀释，用1M盐酸酸化并用每次20ml的乙酸乙酯萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤收集的有机相各一次，将其在硫酸镁上干燥并过滤，并将滤液浓缩。将残余物与乙腈搅拌，并将固体滤出，用乙腈将其洗涤并在高真空下干燥。这产生60mg的作为粗产物的标题化合物，在不进一步纯化的情况下将其进一步转化。
实施例205A
4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-[(4-{3-[3-(二甲基氨基)-1,1,2,2-四氟-3-氧代丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯基)氨基]-3-氧代丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸(100mg，0.14mmol)和3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N,N-二甲基-丙酰胺(55mg，0.17mmol)溶解在0.5ml的吡啶中并与丙基磷酸三环酸酐(50%在乙酸乙酯中，0.33ml，0.56mmol)混合并在RT下搅拌18h。将溶剂去除并将残余物与稀氯化铵水溶液混合并用乙酸乙酯多次萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，将其在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。将残余物溶解，通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生83mg(理论值的58%)的标题化合物。
实施例206A
4-[({4'-[(2S)-3-({4-[3-(3-氨基-1,1,2,2-四氟-3-氧代丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸(100mg，0.14mmol)和3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酰胺(50mg，0.17mmol)溶解在0.5ml的吡啶中并与丙基磷酸三环酸酐(50%在乙酸乙酯中，0.33ml，0.56mmol)混合并在RT下搅拌18h。将溶剂去除并将残余物与稀氯化铵水溶液混合并用乙酸乙酯多次萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，将其在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。这产生24mg(理论值的15%)的标题化合物。
实施例207A
4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-[(4-{3-[1,1,2,2-四氟-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯基)氨基]丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸(100mg，0.14mmol)和3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N-甲基丙酰胺(53mg，0.17mmol)溶解在0.5ml的吡啶中并与丙基磷酸三环酸酐(50%在乙酸乙酯中，0.33ml，0.56mmol)混合并在RT下搅拌18h。将溶剂去除并将残余物与稀氯化铵水溶液混合并用乙酸乙酯多次萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，并在硫酸钠上和真空下干燥。这产生42mg(理论值的27%)的标题化合物。
实施例208A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸(100mg，0.14mmol)和3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(53mg，0.17mmol)溶解在1ml的吡啶中并与丙基磷酸三环酸酐(50%在二甲基甲酰胺中，0.33ml，0.56mmol)混合并在85℃下搅拌15min。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生20mg(理论值的13%)的标题化合物。
实施例209A
2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸甲酯
将2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸(30.3g，90.8mmol)溶解在甲醇(500ml)中并与浓硫酸(3ml)混合。将混合物在65℃下搅拌22h。然后添加浓硫酸(5ml)并将混合物在65℃下再次搅拌22h。在RT下添加碳酸氢钠至pH=7，将混合物过滤并在真空下将溶剂去除。在石油醚和乙醚中搅拌残余物，然后过滤。这产生31.6g(理论值的77%)的标题化合物。
实施例210A
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯
在氩气气氛下将2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸甲酯(24.0g，68.9mmol)预先置入THF(370ml)中并与钯/炭(10%，50%水-润湿)混合。用氢气(1bar)在RT下实施氢化18h。经由硅藻土过滤混合物并用二氯甲烷/甲醇9:1对其洗涤。将滤液浓缩并将残余物在真空下干燥。这产生21.7g(理论值的99%)的标题化合物。
实施例211A
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N,N-二甲基丙酰胺
在氩气气氛下将3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(1.0g，3.1mmol)预先置入THF(10ml)中并与二甲胺(2.4ml，4.7mmol)混合。将混合物在RT下搅拌18h。再次添加二甲胺(2.4ml，4.7mmol)并将混合物在RT下搅拌18h。将溶剂去除并将残余物溶解，通过微孔过滤器过滤并经由制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))将其纯化。这产生728mg(理论值的68%)的标题化合物。
实施例212A
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酰胺
在氩气气氛下将3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(1.0g，3.1mmol)预先置入THF(10ml)中并与氨(1M在乙醇中，2.4ml，4.7mmol)混合。将混合物在RT下搅拌18h。再次添加氨(1M在乙醇中，2.4ml，4.7mmol)并将混合物在RT下搅拌18h。将溶剂去除并将残余物与乙腈多次共蒸发。然后将残余物与少许水/乙腈混合。将固体在抽吸下滤出并在高真空下干燥。这产生549mg(理论值的56%)的标题化合物。
实施例213A
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N-甲基丙酰胺
在氩气气氛下将3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(1.0g，3.1mmol)预先置入THF(10ml)中并与甲胺(2M在四氢呋喃中，2.4ml，4.7mmol)混合。将混合物在RT下搅拌18h。再次添加甲胺(2M在四氢呋喃中，2.4ml，4.7mmol)并将混合物在RT下搅拌18h。将溶剂去除并将残余物与少许水/乙腈混合。将固体在抽吸下滤出并在高真空下干燥。这产生412mg(理论值的40%)的标题化合物。
实施例214A
2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸
将4-硝基苯亚氨代甲酰肼(1.22g，6.8mmol)溶解在50ml的二氯甲烷中并与3,3,4,4-四氟二氢呋喃-2,5-二酮(3.5g，20.3mmol)混合。将反应混合物在RT下搅拌2min，使其与50ml的乙腈混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩和将其作为粗产物进一步转化。
实施例215A
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸(2.3g，69mmol)溶解在115ml的甲醇中，与甲酸铵(1.74g，27.5mmol)和钯/炭(10%，732mg，0.7mmol)混合并在RT下搅拌30min。将反应混合物过滤和浓缩并作为粗产物将其进一步转化。
实施例216A
3-{5-[4-({4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-L-苯丙氨酰基}氨基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(1g，2.1mmol)和3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(1.38g，23mmol，50%纯度)在乙酸乙酯中(125ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(1.1ml，6.2mmol)混合。随后，添加丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在乙酸乙酯中，3.66ml，6.2mmol)并将混合物回流3h。将反应混合物与水混合，使相分离并用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。这产生1.74g(定量)的标题化合物。
实施例217A
4-溴-N-[4-(二甲基氨基)环己基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将1.0g(3.7mmol)的4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸和700mg(3.7mmol)的N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺在15ml的二甲基甲酰胺中的溶液与2.6ml(14.8mmol)的N,N-二异丙基乙胺和2.8g(7.4mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过色谱经由HPLC(2xLabomaticHD-3000泵，LabomaticAS-3000，KnauerDAD2600，LabomaticLabcolVario4000Plus;XbridgeC185μm150mmx50mm;流动相A:水+0.2%氨溶液(32%)，流动相B:甲醇;梯度:0-12min50-90%B;流量：150ml/min)纯化。这产生660mg(理论值的45%)的标题化合物。
实施例218A
N-[4-(二甲基氨基)环己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将4-溴-N-[4-(二甲基氨基)环己基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(120mg，0.3mmol)和双联频哪醇基二硼(116mg，0.46mmol)溶解在1.5ml的DMSO中并与1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(12.5mg，0.015mmol)和乙酸钾(90mg，0.9mmol)混合，将混合物在110℃下搅拌2h，然后作为粗产物进一步转化。
实施例219A
3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸
将3-{5-[4-({4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-L-苯丙氨酰基}氨基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸(150mg，0.19mmol)和N-[4-(二甲基氨基)环己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(128mg，0.3mmol)溶解在1.5mlDMSO中并与四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)、碳酸钠(62mg，0.58mmol)和水(0.3ml)混合。将反应混合物在110℃下在微波(BiotageInitiator)中搅拌2h。通过色谱经由HPLC(方法8)将反应混合物纯化。这产生32mg(理论值的17%)的标题化合物。
实施例220A
{[反式-4-({(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[(2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代-1-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将200mg(0.30mmol)的4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯基-4-甲酸和89mg(0.6mmol)的S-2,2,2-三氟-1-(甲基)乙胺盐酸盐溶解在3ml的DMF中并与227mg(0.6mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐和0.2ml(1.2mmol)的N,N-二异丙基乙胺混合并将溶液在RT下搅拌过夜。将反应混合物与水混合，并将沉淀的固体滤出，在高真空下干燥并作为粗产物进一步转化。
实施例221A
4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-甲氧基-3-氧代丙基]-2-氯联苯基-4-甲酸
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(2.5g，5.0mmol)和2-氯-4-羧基苯基硼酸(1.51g，7.5mmol)溶解在30ml的二甲亚砜中并与四(三苯基膦)钯(0)(578mg，0.5mmol)、碳酸钠(1.6g，15.1mmol)和水(7.6ml，0.42mol)混合。将反应混合物在110℃下在微波(BiotageInitiator)中搅拌4h，过滤，浓缩和通过色谱经由HPLC(方法系统:2xLabomaticHD-3000泵，LabomaticAS-3000，KnauerDAD2600，LabomaticLabcolVario4000Plus;柱:XbridgeC185μm150mmx50mm;流动相A:水+0.1%甲酸(99%)，流动相B:乙腈;梯度:2.9-10min45-55%B;流量：150ml/min)纯化。这产生2.0g(理论值的69%)的标题化合物。
实施例222A
(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[2'-氯-4'-(异丙基氨基甲酰基)联苯-4-基]丙酸甲酯
将750mg(1.3mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]氨基}-3-甲氧基-3-氧代丙基]-2-氯联苯基-4-甲酸和234mg(3.9mmol)的异丙基胺在12ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.9ml(5.2mmol)的N,N-二异丙基乙胺和1.5g(3.9mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物与水混合，并将沉淀滤出并经由冻干干燥。这产生643mg(理论值的80%)的标题化合物。
实施例223A
(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[2'-氯-4'-(异丙基氨基甲酰基)联苯-4-基]丙酸
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[2'-氯-4'-(异丙基氨基甲酰基)联苯-4-基]丙酸甲酯(643mg，1.05mmol)溶解在15ml的四氢呋喃中，冷却至0℃并与1N氢氧化钠溶液(2.62ml，2.62mmol)混合。将反应混合物在RT下搅拌2h，然后将四氢呋喃蒸馏出。用甲基叔丁醚洗涤水相并调整至pH为4，并将沉淀的固体在抽吸下滤出并在真空下干燥。这产生523mg(理论值的83%)的标题化合物。
实施例224A
{[反式-4-({(2S)-3-[2'-氯-4'-(异丙基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氨基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-[2'-氯-4'-(异丙基氨基甲酰基)联苯-4-基]丙酸(100mg，0.17mmol)和4-氟-1H-吲唑-6-胺(28mg，0.18mmol)在乙酸乙酯(2ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(0.07ml，0.5mmol)混合。随后，添加丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在乙酸乙酯中，0.3ml，0.5mmol)，并将混合物回流1h并在RT下搅拌过夜。将反应混合物与水混合，并将沉淀在抽吸下滤出并经由冻干干燥。这产生20mg(理论值的17%)的标题化合物。
实施例225A
{[反式-4-({(2S)-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(150mg，0.26mmol)和6-氨基-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(53mg，0.28mmol)在乙酸乙酯(3ml)中的溶液与N,N-二异丙基乙胺(0.11ml，0.77mmol)混合。随后，添加丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在乙酸乙酯中，0.46ml，0.77mmol)并将混合物回流3h。将反应混合物与水混合，并将沉淀在抽吸下滤出并经由冻干干燥。这产生102mg(理论值的55%)的标题化合物。
实施例226A
[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-氯-4'-[(1-环丙基乙基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将150mg(0.21mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯基-4-甲酸和37mg(0.43mmol)的1-环丙基乙胺在2ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.15ml(0.85mmol)的N,N-二异丙基乙胺和244mg(0.64mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物与水混合，和将沉淀滤出并经由冻干干燥。这产生140mg(理论值的85%)的标题化合物。
实施例227A
4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-2-氯联苯基-4-甲酸
4-溴-N-α-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-L-苯丙氨酰胺(1.0g，1.63mmol)和2-氯-4-羧基苯基硼酸(504mg，2.44mmol)溶解在13ml的二甲亚砜中并与四(三苯基膦)钯(0)(188mg，0.16mmol)、碳酸钠(517mg，4.9mmol)和水(2.4ml，136mmol)混合。将反应混合物在110℃下在微波(BiotageInitiator)中搅拌90min，过滤，浓缩和通过色谱经由HPLC(方法系统:2xLabomaticHD-3000泵，LabomaticAS-3000，KnauerDAD2600，LabomaticLabcolVario4000Plus;柱:XbridgeC185μm150mmx50mm;流动相A:水+0.2%氨溶液(32%)，流动相B:乙腈;梯度:2.5-7.8min21-27%B;流量：150ml/min)纯化。这产生524mg(理论值的47%)的标题化合物。
实施例228A
{[反式-4-({(2S)-3-[2'-氯-4'-(异丙基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将150mg(0.22mmol)的4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-氨基]丙基}-2-氯联苯基-4-甲酸和39mg(0.65mmol)的异丙基胺在2ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.15ml(0.85mmol)的N,N-二异丙基乙胺和248mg(0.65mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌48h。将反应混合物与水混合，和将沉淀滤出并经由冻干干燥。这产生154mg(理论值的97%)的标题化合物。
实施例229A
[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将250mg(0.37mmol)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和52.2mg(0.73mmol)的环丁胺在3.5ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.25ml(1.5mmol)的N,N-二异丙基乙胺和418mg(1.1mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌48h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并通过色谱经由HPLC(方法11)纯化。这产生32mg(理论值的12%)的标题化合物。
实施例230A
[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(1-羟基丙-2-基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将200mg(0.18mmol，60%纯度)的4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸和26mg(0.35mmol)的2-氨基丙-1-醇在2ml的二甲基甲酰胺中的溶液与0.09ml(0.52mmol)的N,N-二异丙基乙胺和134mg(0.35mmol)的N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并通过色谱经由HPLC(方法11)纯化。这产生30mg(理论值的23%)的标题化合物。
实施例231A
{[反式-4-({(2S)-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]-甲基}氨基甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(100mg，0.172mmol)在乙酸乙酯(2.5ml)中的悬浮液与5-氨基-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(31mg，0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09ml，0.52mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在DMF，0.3ml，0.52mmol)混合，然后将混合物在回流(油浴温度80℃)下搅拌3h。将反应混合物与DMSO(1ml)混合并在旋转蒸发仪上将乙酸乙酯去除。将残余物通过微孔过滤器过滤并用制备型HPLC(流动相:具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生57.3mg(理论值的45%)的标题化合物。
实施例232A
4-溴-N-异丙基-3-甲基苯甲酰胺
将4-溴-3-甲基苯甲酸(25.45g，118.3mmol)在DMF(255ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(3.6ml，20.5mmol)和异丙基胺(11.2ml，130.2mmol)混合并冷却至0℃。然后分份添加HATU(54g，142mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h。将混合物添加至水，然后搅拌10min，并将沉淀的固体滤出。用水洗涤固体两次，然后在高真空下干燥。这产生31.5g(定量)的具有足够纯度以用于进一步转化的标题化合物。
实施例233A
(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸甲酯
在氩气下将4-溴-N-异丙基-3-甲基苯甲酰胺(26g，101.5mmol)和双联频哪醇基二硼(30.93g，121.8mmol)预先置入1,4-二噁烷(520ml)中，然后与乙酸钾(29.89g，304.5mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯-二氯甲烷配合物(2.49g，3.05mmol)混合。将反应混合物在100℃下搅拌并通过LC/MS监测转化。随后，将混合物冷却并与4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(50.49g，101.5mmol)和2N碳酸钠水溶液(150ml)混合，然后在80-85℃下搅拌2.5h。将该悬浮液冷却至RT并静置过夜。之后，将混合物在抽吸下经由硅藻土过滤并用1,4-二噁烷洗涤。将滤液搅拌至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥和过滤，并在旋转蒸发仪上将溶剂去除。将残余物溶解在少许二氯甲烷/甲醇中并通过闪式层析(流动相：乙酸乙酯/环己烷(2:1)，然后二氯甲烷/甲醇(9:1至1:1))纯化。收集含产物的级分并在旋转蒸发仪上将溶剂去除。在乙腈中搅拌残余物，然后在抽吸下过滤并用乙腈充分洗涤。这产生21.0g(理论值的35%)的标题化合物。将洗涤溶液在真空下浓缩。将由此得到的残余物又与乙腈搅拌，在抽吸下滤出并用少许乙腈洗涤。这产生另外的21.1g(理论值的35%)的标题化合物。
实施例234A
(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸甲酯(47.75g，80.42mmol)溶解在四氢呋喃(750ml)中，与氢氧化锂一水合物(5.06g，120.63mmol)在水(250ml)中的溶液混合并在RT下搅拌3h。将混合物添加至水(1l)并用1N盐酸略微酸化(pH4-5)。将固体氯化铵添加至该溶液，然后用乙酸乙酯(用500ml三次)萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，将其在硫酸钠上干燥，过滤和在真空下浓缩。将甲基叔丁醚添加至残余物并在旋转蒸发仪上在40℃(水浴温度)下搅拌混合物10min。将固体在抽吸下滤出并用乙醚/甲基叔丁醚(2:1)的混合物洗涤，然后在高真空下干燥过夜。将残余物溶解在少许二氯甲烷/甲醇中并施加至硅胶，然后通过闪式层析(流动相：二氯甲烷/甲醇(10:1至5:1))提纯。这产生28.83g(理论值的62%)的标题化合物。
实施例235A
4-溴-N-环丁基-3-甲基苯甲酰胺
将4-溴-3-甲基苯甲酸(2.0g，9.3mmol)和环丁基胺(0.87ml，10.2mmol)在DMF(60ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(3.6ml，20.5mmol)混合并将HATU(4.24g，11.2mmol)在DMF(30ml)中的溶液添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。在高真空下将溶剂去除并将残余物与水混合，搅拌并在抽吸下过滤。用水充分洗涤残余物并在高真空下干燥。这产生2.35g(理论值的94%)的标题化合物。
实施例236A
N-环丁基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酰胺
在氩气下将4-溴-N-环丁基-3-甲基苯甲酰胺(2.35g，8.76mmol)、双联频哪醇基二硼(2.45g，9.64mmol)和乙酸钾(1.72g，17.53mmol)在甲苯(52ml)中的溶液脱气，然后与[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯-二氯甲烷配合物(358mg，0.44mmol)混合。然后在110℃下搅拌混合物6h。在旋转蒸发仪上将反应混合物浓缩并在高真空下干燥。这产生2.76g(定量)的标题化合物，在不纯化的情况下进一步使用。
实施例237A
(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸
向4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]-L-苯丙氨酸(3.02g，6.25mmol)和N-环丁基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酰胺(2.76g，8.76mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(51ml)中的溶液添加乙醇(21ml)、2N碳酸钠水溶液(6.25ml，12.5mmol)和[1,1-双-(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯-二氯甲烷配合物(255.4mg，0.31mmol)。然后在回流(油浴温度100℃)下搅拌混合物8h。在旋转蒸发仪上将反应混合物浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用10%柠檬酸水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥，然后过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶解在DMSO/乙腈中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相:具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生2.21g(理论值的60%)的标题化合物。
实施例238A
4'-[(2S)-3-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(1.5g，2.71mmol)在乙酸乙酯(40ml)中的悬浮液与5-氨基-1H-苯并三唑-1-甲酸叔丁酯和6-氨基-1H-苯并三唑-1-甲酸叔丁酯(699mg，2.99mmol，区域异构体混合物(2:1))和N,N-二异丙基乙胺(1.42ml，8.14mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在DMF，0.3ml，0.52mmol)混合，然后在回流(油浴温度80℃)下搅拌混合物3h。将反应混合物添加至乙酸乙酯，然后用水洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相在硫酸钠上干燥，然后过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶解在DMSO/乙腈中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生236.4mg(理论值的13%)的标题化合物和834.6mg(理论值的36%)的具有苯并三唑-Boc保护基团的标题化合物(区域异构体混合物形式的5-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-苯并三唑-1-甲酸叔丁酯和6-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-苯并三唑-1-甲酸叔丁酯)。
实施例239A
4'-[(2S)-3-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸
将4'-[(2S)-3-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸甲酯(228mg，0.34mmol)溶解在四氢呋喃/水3/1(8.6ml)中，与氢氧化锂一水合物(143.1mg，3.41mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将溶液用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸调整至pH为5-6。使相分离并用乙酸乙酯萃取水相。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，将其在硫酸钠上干燥，过滤和在真空下浓缩。这产生137.8mg(理论值的62%)的标题化合物。
实施例240A
{[反式-4-({(2S)-1-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-3-[4'-(环丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-3-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(70mg，0.11mmol)和环丙胺(0.015ml，0.21mmol)在DMF(1ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(0.06ml，0.32mmol)混合，并将HATU(61mg，0.16mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。将残余物用水/乙腈稀释并通过微孔过滤器过滤，然后通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生49.4mg(理论值的61%)的标题化合物。
实施例241A
{[反式-4-({(2S)-1-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(100mg，0.172mmol)在乙酸乙酯(2.5ml)中的悬浮液与1H-苯并咪唑-6-胺(25.3mg，0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09ml，0.52mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在DMF，0.3ml，0.52mmol)混合，然后在回流(油浴温度80℃)下搅拌混合物3h。将反应混合物与DMSO(1ml)混合并在旋转蒸发仪上将乙酸乙酯去除。将残余物通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生69.8mg(理论值的48%)的标题化合物。
实施例242A
[(反式-4-{[(2S)-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(100mg，0.153mmol)在乙酸乙酯(2.5ml)中的悬浮液与3-氨基哌啶-2-酮(19.2mg，0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.08ml，0.46mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在DMF中，0.27ml，0.46mmol)混合，然后在回流(油浴温度80℃)下搅拌混合物3h。将反应混合物与DMF(1ml)混合并在旋转蒸发仪上将乙酸乙酯去除。将残余物与少许水和乙腈混合，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生49.1mg(理论值的42%)的标题化合物。
实施例243A
N4,N4,2,2-四甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸盐
在0℃下将(2,2-二甲基-4-氧代环己基)氨基甲酸苄基酯(3.0g，10.9mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液与在THF中的2M二甲胺溶液(10.9ml，21.8mmol)混合并在RT下搅拌6h。将反应溶液冷却至0℃并与三乙酰氧基硼氢化钠(3.46g，16.4mmol)以小份混合。然后将混合物在RT下搅拌6h。向其中加入冷水并用二氯甲烷(用250ml萃取三次)萃取混合物。用饱和碳酸钠水溶液洗涤合并的有机相，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。这产生2.5g(理论值的73%)的[4-(二甲基氨基)-2,2-二甲基环己基]氨基甲酸苄基酯，在不纯化的情况下进一步使用。
将[4-(二甲基氨基)-2,2-二甲基环己基]氨基甲酸苄基酯(3.0g，9.87mmol)在乙醇(30ml)中的溶液与钯/炭(10%，1.5g)混合并在60psi下经18h氢化。随后，将反应混合物通过Celite过滤并将在旋转蒸发仪上溶剂去除。将获得1.2g(理论值的75%)的N4,N4,2,2-四甲基环己烷-1,4-二胺溶解在乙醚(5ml)中并与2M氯化氢在乙醚(5ml)中的溶液混合。在旋转蒸发仪上将溶剂去除。这产生1.1g(理论值的75%)的标题化合物(反式/顺式混合物，约3:1)，在不纯化的情况下进一步使用。
实施例244A
[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)-2,2-二甲基环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(90mg，0.13mmol)和N4,N4,2,2-四甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸盐(64.2mg，0.26mmol)在DMF(1ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(0.12ml，0.66mmol)混合，并将HATU(75.3mg，0.20mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。将残余物用水/乙腈稀释并通过微孔过滤器过滤，然后通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生45.3mg(理论值的41%)的标题化合物。
实施例245A
[(反式-4-{[(2S)-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-(2'-甲基-4'-{[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(100mg，0.15mmol)和(3R)-3-氨基吡咯烷-2-酮(18.3mg，0.18mmol)在THF(5ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(0.03ml，0.18mmol)混合，并将HATU(70mg，0.18mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在水/乙腈中。将溶液通过微孔过滤器过滤，然后通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生93mg(理论值的83%)的标题化合物。
实施例246A
N-苄基-N-甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸盐
向(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(750mg，3.52mmol)和N-甲基-1-苯基甲胺(426mg，3.52mmol)在1,2-二氯乙烷(12.5ml)中的溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.04g，4.92mmol)和乙酸(0.2ml，3.52mmol)，并将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物与少许1N氢氧化钠水溶液混合并添加至水。用乙酸乙酯萃取水相(三次)并用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，然后在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发仪上浓缩。这产生1.087g(理论值的95%)的{4-[苄基(甲基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯，在不纯化的情况下进一步使用。将{4-[苄基(甲基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.044g，3.28mmol)在二噁烷(30ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(8.2ml，32.8mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生953mg(理论值的99%)的标题化合物。
实施例247A
[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[苄基(甲基)氨基]环己基}氨基甲酰基)-2'-甲基-联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(200mg，0.29mmol)和N-苄基-N-甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸盐(170mg，0.59mmol)在DMF(2ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(0.26ml，1.47mmol)混合，并将HATU(167mg，0.44mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在水/乙腈中。将溶液通过微孔过滤器过滤，然后通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生131.4mg(理论值的50%)的标题化合物。
实施例248A
[(反式-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[4-(甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[苄基(甲基)氨基]环己基}-氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(82.5mg，0.094mmol)和钯/炭(10%，20mg，0.019mmol)在乙酸乙酯(2ml)和甲醇(2ml)中的悬浮液在RT下在标准压力下经12h的氢化。将溶液用少许甲醇稀释，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生64.9mg(理论值的86%)的标题化合物。
实施例249A
4-{5-[4-({4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-L-苯丙氨酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸
将4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-L-苯丙氨酸(1.02g，2.12mmol)和4-[5-(4-氨基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸盐酸盐(1.81g，4.24mmol)在DMF(15ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(1.84ml，10.59mmol)混合，并将HATU(1.21g，3.18mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO中。将溶液用少许乙腈稀释，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生556mg(理论值的30%)的标题化合物。
实施例250A
N-[4-(二甲基氨基)环己基]-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酰胺
将3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酸(500mg，1.91mmol)和N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺(380mg，2.67mmol)在DMF(17ml)的溶液与N,N-二异丙基胺(1.0ml，5.72mmol)混合，并将HATU(1.45g，3.82mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO中。将溶液用少许乙腈稀释，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生380mg(理论值的52%)的标题化合物(约30%作为硼酸)。
实施例251A
4-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸
向4-{5-[4-({4-溴-N-[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]-L-苯丙氨酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸(100mg，0.122mmol)和N-[4-(二甲基氨基)环己基]-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯甲酰胺(66mg，0.171mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1ml)中的溶液添加乙醇(0.4ml)、2N碳酸钠水溶液(0.12ml，0.24mmol)和[1,1-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯-二氯甲烷配合物(5mg，0.006mmol)。然后在回流(油浴温度100℃)下搅拌混合物8h。在旋转蒸发仪上将反应混合物浓缩并将残余物溶解在DMSO/水/乙腈(约5ml)中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生12mg(理论值的8%)的标题化合物。
实施例252A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}-羰基)氨基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(100mg，0.15mmol)和4-氨基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(67mg，0.29mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(0.05ml，0.29mmol)混合，并将HATU(67mg，0.18mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。将残余物用水/乙腈稀释并通过微孔过滤器过滤，然后通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生80mg(理论值的60%)的标题化合物。
实施例253A
[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[乙基(甲基)氨基]环己基}氨基甲酰基)-2'-甲基-联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(100mg，0.15mmol)和N-乙基-N-甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸盐(67mg，0.29mmol)在DMF(1ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(0.13ml，0.733mmol)混合，并将HATU(84mg，0.22mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。将残余物用水/乙腈稀释并通过微孔过滤器过滤，然后通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生59.1mg(理论值的47%)的标题化合物。
实施例254A
5-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)-氨基]-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(100mg，0.15mmol)和5-氨基-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(51mg，0.29mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(0.05ml，0.29mmol)混合，并将HATU(67mg，0.18mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。添加另外的5-氨基-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(25mg，0.15mmol)和HATU(28mg，0.073mmol)并将反应溶液在RT下搅拌另外的24h。将残余物用水/乙腈稀释并通过微孔过滤器过滤，然后通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生40mg(理论值的31%)的标题化合物。
实施例255A
4-{2-[(4-硝基苯基)亚氨代甲酰基（carbonoimidoyl）]肼基}-4-氧代丁酸叔丁酯
将4-硝基苯亚氨代甲酰肼盐酸盐(1.7g，9.57mmol)和4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(1.67g，9.57mmol)在THF(35ml)中的溶液与HATU(67mg，0.18mmol)混合。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在甲醇中，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生1.47g(理论值的35%)的标题化合物。
实施例256A
3-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸叔丁酯
在120℃下搅拌4-{2-[(4-硝基苯基)亚氨代甲酰基]肼基}-4-氧代丁酸叔丁酯(1.46g，4.34mmol)在1-甲基吡咯烷(15ml)中的溶液3天。在旋转蒸发仪上将溶剂去除。将残余物从甲醇重结晶并在抽吸下将固体滤出，用少许甲醇洗涤并在高真空下干燥。这产生657mg(理论值的44%)的标题化合物。
实施例257A
3-[5-(4-氨基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸叔丁酯
在70℃下搅拌3-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸叔丁酯(622mg，1.95mmol)和氯化锡(II)水合物(1.76g，7.82mmol)在乙醇(20ml)中的溶液1h。将该溶液冷却至RT并倒至冰水上，然后用固体碳酸钠将其调整至pH为8。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，将其在硫酸钠上干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。这产生537.7mg(理论值的93%)的标题化合物，在不纯化的情况下进一步使用。
实施例258A
4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-({4-[5-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酸(100mg，0.14mmol)和3-[5-(4-氨基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸叔丁酯(80mg，0.28mmol)在DMF(2ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(0.07ml，0.42mmol)混合，并将HATU(79mg，0.21mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。将残余物用水/乙腈稀释并通过微孔过滤器过滤，然后通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生73mg(理论值的53%)的标题化合物。
实施例259A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}-氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(80mg，0.097mmol)和(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.19mmol)在DMF(1ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(0.05ml，0.29mmol)混合，并将HATU(55mg，0.15mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。将残余物用水/乙腈稀释并通过微孔过滤器过滤，然后通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生61.9mg(理论值的60%)的标题化合物。
实施例260A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}-氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(80mg，0.097mmol)和6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(38mg，0.19mmol)在DMF(1ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(0.05ml，0.29mmol)混合，并将HATU(55mg，0.15mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。将残余物用水/乙腈稀释并通过微孔过滤器过滤，然后通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生61.9mg(理论值的60%)的标题化合物。
实施例261A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{2'-甲基-4'-[(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}-氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(80mg，0.097mmol)和3-氨基哌啶-2-酮(22mg，0.19mmol)在DMF(1ml)中的溶液与N,N-二异丙基胺(0.05ml，0.29mmol)混合，并将HATU(55mg，0.15mmol)添加至其中。将反应混合物在RT下搅拌过夜(约16h)。将残余物用水/乙腈稀释并通过微孔过滤器过滤，然后通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生61.9mg(理论值的60%)的标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.89min;MS(ESIneg):m/z=919[M-H]-。
实施例262A
{[反式-4-({(2S)-1-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)氨基]-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}-氨基甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(100mg，0.172mmol)在乙酸乙酯(2.5ml)中的悬浮液与5-氨基-7-氯-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(35mg，0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09ml，0.52mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在DMF中，0.3ml，0.52mmol)混合，然后在回流(油浴温度80℃)下搅拌混合物3h。将反应混合物与DMSO(1ml)混合并在旋转蒸发仪上将乙酸乙酯去除。将残余物通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生28.8mg(理论值的22%)的标题化合物。
实施例263A
3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}丙酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(100mg，0.172mmol)在乙酸乙酯(2.5ml)中的悬浮液与3-[5-(4-氨基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸叔丁酯(54mg，0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09ml，0.52mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在DMF中，0.3ml，0.52mmol)混合，然后在回流(油浴温度80℃)下搅拌混合物3h。将反应混合物与DMSO(1ml)混合并在旋转蒸发仪上将乙酸乙酯去除。将残余物通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生65.2mg(理论值的44%)的标题化合物。
实施例264A
{[反式-4-({(2S)-1-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}-氨基甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(100mg，0.172mmol)在乙酸乙酯(2.5ml)中的悬浮液与6-氨基-4-氯-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(35mg，0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09ml，0.52mmol)。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在DMF中，0.3ml，0.52mmol)混合，然后在回流(油浴温度80℃)下搅拌混合物3h。将反应混合物与DMSO(1ml)混合并在旋转蒸发仪上将乙酸乙酯去除。将残余物通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生80mg(理论值的60%)的标题化合物。
实施例265A
{[反式-4-({(2S)-1-[(4-氯-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(100mg，0.172mmol)在乙酸乙酯(2.5ml)中的悬浮液与4-氯-1H-吲唑-6-胺(35mg，0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09ml，0.52mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在DMF中，0.3ml，0.52mmol)混合，然后在回流(油浴温度80℃)下搅拌混合物3h。将反应混合物与DMSO(1ml)混合并在旋转蒸发仪上将乙酸乙酯去除。将残余物通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生22mg(理论值的14%)的标题化合物。
实施例266A
6-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(120mg，0.20mmol)在乙酸乙酯(3ml)中的悬浮液与6-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(46mg，0.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11ml，0.61mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在DMF中，0.36ml，0.61mmol)混合，然后在回流(油浴温度80℃)下搅拌混合物3h。将反应混合物与DMSO(1ml)混合并在旋转蒸发仪上将乙酸乙酯去除。将残余物通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生68mg(理论值的41%)的标题化合物。
实施例267A
6-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
将6-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50mg，0.064mmol)溶解在四氢呋喃/水3/1(2ml)，与氢氧化锂一水合物(27mg，0.64mmol)混合并在RT下搅拌过夜，然后在60℃下搅拌另外的10h。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶解在DMSO(1ml)和乙腈(3ml)中，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生27mg(理论值的56%)的标题化合物。
实施例268A
6-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(200mg，0.35mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的悬浮液与6-氨基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(73mg，0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.18ml，0.60mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在DMF中，0.60ml，1.04mmol)混合，然后在回流(油浴温度80℃)下搅拌混合物3h。将反应混合物与DMSO(1ml)混合并在旋转蒸发仪上将乙酸乙酯去除。将残余物通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生94mg(理论值的35%)的标题化合物。
实施例269A
6-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-吲唑-4-甲酸
6-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(88mg，0.12mmol)溶解在四氢呋喃/水3/1(4ml)，与氢氧化锂一水合物(49mg，1.17mmol)混合并在RT下搅拌3天。将反应混合物用水稀释，用1N盐酸略微酸化并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶解在DMSO(1ml)和乙腈(3ml)中，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生20mg(理论值的23%)的标题化合物。
实施例270A
{[反式-4-({(2S)-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(80mg，0.14mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液与6-氨基-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(40mg，0.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07ml，0.41mmol)混合。将溶液与HATU(77mg，0.41mmol)混合，然后在RT下搅拌过夜。将溶剂去除并将残余物溶解在少许DMSO/乙腈中，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生28mg(理论值的29%)的标题化合物。
实施例271A
[(反式-4-{[(2S)-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(6-氧代六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)羰基]联苯-4-基}-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(100mg，0.15mmol)在DMF(1.25ml)中的溶液与六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮(126mg，0.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.08ml，0.46mmol)混合。将溶液与HATU(87mg，0.23mmol)混合，然后在RT下搅拌过夜。将残余物用水和乙腈稀释，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生61mg(理论值的52%)的标题化合物。
实施例272A
[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(3-羟基环丁基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(100mg，0.15mmol)在DMF(1.25ml)中的溶液与3-氨基环丁醇(38mg，0.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11ml，0.61mmol)混合。将溶液与HATU(87mg，0.23mmol)混合，然后在RT下搅拌过夜。将残余物用水和乙腈稀释，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生92.3mg(理论值的83%)的标题化合物。
实施例273A
{[反式-4-({(2S)-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-[(4-{5-[1,1,2,2-四氟-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(100mg，0.172mmol)在乙酸乙酯中(3ml)的悬浮液与3-[5-(4-氨基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N-甲基丙酰胺(60mg，0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09ml，0.52mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在DMF中，0.3ml，0.52mmol)混合，然后在回流(油浴温度80℃)下搅拌混合物3h。将反应混合物与DMSO(1ml)混合并在旋转蒸发仪上将乙酸乙酯去除。将残余物通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生89.1mg(理论值的56%)的标题化合物。
实施例274A
3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(2'-甲基-4'-{[(3R)-2-氧代哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(100mg，0.12mmol)和(3R)-3-氨基哌啶-2-酮(17mg，0.15mmol)溶解在1ml的N,N-二甲基甲酰胺中，与N,N-二异丙基乙胺(84μl，0.49mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(126μl，0.18mmol)混合并在RT下搅拌18h。将混合物通过微孔过滤器过滤并经由将其制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))纯化。这产生67mg(理论值的56%)的标题化合物。
实施例275A
[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-(环丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酸(80mg，0.12mmol)在DMF(1ml)中的溶液与环丙胺(0.02ml，0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.064ml，0.37mmol)混合。将溶液与HATU(70mg，0.18mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将残余物与少许水和乙腈混合，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生56.7mg(理论值的67%)的标题化合物。
实施例276A
{[反式-4-({(2S)-1-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)氨基]-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]-甲基}氨基甲酸叔丁酯
将(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酸(80mg，0.14mmol)在乙酸乙酯(2ml)中的悬浮液与5-氨基-7-氯-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(27.4mg，0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07ml，0.41mmol)混合。将该悬浮液与丙基磷酸三环酸酐溶液(50%在DMF中，0.24ml，0.41mmol)混合，然后在回流(油浴温度80℃)下搅拌混合物3h。将反应混合物与DMSO(1ml)混合并在旋转蒸发仪上将乙酸乙酯去除。将残余物通过微孔过滤器过滤并通过纯化制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)。这产生30mg(理论值的29%)的标题化合物。
实施例277A
2,2,3,3,4,4-六氟-4-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁酸
将4-硝基苯亚氨代甲酰肼(900mg，5.0mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液与3,3,4,4,5,5-六氟二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(2.0ml，15.0mmol)混合，然后与乙腈(20ml)混合并在50℃下搅拌3h，然后在RT下搅拌过夜。将反应混合物在90℃下搅拌另外4h和，在添加4?分子筛后，在RT下搅拌另外的4天。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物用水和乙腈稀释，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。这产生1.49g(理论值的77%)的标题化合物。
实施例278A
4-[5-(4-氨基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸盐酸盐
在乙醇(70ml)中在70℃下搅拌2,2,3,3,4,4-六氟-4-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁酸(4.21g，10.96mmol)和氯化锡(II)水合物(9.89g，43.8mmol)1h。将反应混合物倒至冰水上并用固体碳酸钠将其调整至pH为8。将该盐从混合物过滤出并用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸酸化水相并在旋转蒸发仪上将溶剂去除。用丙酮和少许甲醇搅拌残余物并在抽吸下过滤，将残余物在高真空下干燥。这产生3.59g(理论值的76%)的标题化合物。
实施例279A
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(2'-甲基-4'-{[反式-4-(2,2,2-三氟乙酰氧基)环己基]氨基甲酰基}联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯三氟乙酸盐(对映体1)
将3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-{4'-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(对映体1)(3.60g，3.43mmol)添加至36.00ml的三氟乙酸中并将溶液在RT下搅拌过夜。随后，将反应混合物浓缩，并用100ml的乙醚搅拌残余物，将其过滤，每次用50ml的乙醚洗涤三次并在高真空下干燥。获得3.21g(理论值的85%)的标题化合物。
操作实施例
实施例1
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向79mg(81μmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在3ml的二噁烷中的溶液添加0.3ml(1.2mmol)的在二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得63mg(理论值的99%，93%纯度)的标题化合物。
实施例2
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向70mg(78μmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基氨基)乙基]-氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在2.5ml的二噁烷中的溶液添加0.3ml(1.2mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。53mg(理论值的87%)的标题化合物。
实施例3
N-(2-氨基乙基)-4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向76mg(84μmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]乙基}氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在3ml的二噁烷中的溶液添加0.32ml(1.25mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得97mg(理论值的87%，91%纯度)的标题化合物。
实施例4
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向84mg(88μmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在3ml的二噁烷中的溶液添加0.33ml(1.33mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得72mg(定量)的标题化合物。
实施例5
反式-4-(氨基甲基)-N-{(2S)-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-[2'-甲基-4'-(哌嗪-1-基羰基)联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}环己烷甲酰胺盐酸盐
向98mg(105μmol)的4-({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在3ml的二噁烷中的溶液添加0.39ml(1.57mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得73mg(理论值的95%)的标题化合物。
实施例6
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向57mg(66μmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在2.5ml的二噁烷中的溶液添加0.25ml(0.99mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得45mg(理论值的92%)的标题化合物。
实施例7
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向45mg(54μmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2.0ml的二噁烷中的溶液添加0.20ml(0.81mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。然后在RT下搅拌混合物48h。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得38mg(理论值的91%，90%纯度)的标题化合物。
实施例8
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向58mg(60μmol)的(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在2.5ml的二噁烷中的溶液添加0.23ml(0.90mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。然后在RT下搅拌混合物48h。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得44mg(理论值的97%)的标题化合物。
实施例9
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向56mg(58μmol)的(3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在2.5ml的二噁烷中的溶液添加0.22ml(0.87mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌48h。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得43mg(9理论值的7%)的标题化合物。
实施例10
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向72mg(79μmol)[(反式-4-{[(2S)-3-(2'-氯-4'-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在2.5ml的二噁烷添加0.30ml(1.18mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得61mg(理论值的94%)的标题化合物。
实施例11
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向65mg(65μmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2.5ml的二噁烷中的溶液添加0.24ml(0.98mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得54mg(定量)的标题化合物。
实施例12
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向87mg(88μmol)的(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在2.5ml的二噁烷中的溶液添加0.33ml(1.33mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得70mg(理论值的99%，93%纯度)的标题化合物。
实施例13
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向85mg(86μmol)的(3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在2.5ml的二噁烷中的溶液添加0.32ml(1.30mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得66mg(理论值的98%)的标题化合物。
实施例14
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.07mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-氨基甲酰基-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.28ml(1.10mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌3h。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。将含产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶解在少许水/甲醇/三氟乙酸中并通过制备型HPLC(柱:SunfireC18，5μm，250mmx20mm;流动相:水/乙腈/三氟乙酸69.95:30:0.05;流量：25ml/min;温度:40℃;UV检测:210nm)再次分离。将含产物的级分合并并与少许在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。在冻干过夜后，获得12mg(理论值的24%，97%纯度)和6mg(理论值的9%，69%纯度)的标题化合物。
实施例15
N-(2-氨基乙基)-4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将93mg(0.10mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在3ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.37ml(1.49mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌1.5天。在添加0.37ml(1.49mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢后，将混合物在RT下搅拌另外的2天。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))分离。将含产物的级分合并并与0.5ml的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。这产生51mg(理论值的71%)的标题化合物。
实施例16
反式-4-(氨基甲基)-N-[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(哌嗪-1-基羰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]环己烷甲酰胺盐酸盐
将92mg(0.10mmol)的4-({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在3ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.36ml(1.44mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。将含产物的级分合并并与少许在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。这产生65mg(理论值的91%)的标题化合物。
实施例17
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-N-(2-羟基乙基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将99mg(0.11mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(2-叔丁氧基乙基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在3ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.43ml(1.71mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌5.5天。将沉淀的固体滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。将粗产物取至甲醇中并通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))分离。将含产物的级分合并并与0.5ml的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。这产生43mg(理论值的51%，90%纯度)的标题化合物。
实施例18
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-(2-羟基乙基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将81mg(0.09mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(2-叔丁氧基乙基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在3ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.34ml(1.36mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌3.5天。将反应混合物浓缩，将残余物取至甲醇中并通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))分离。将含产物的级分合并并与0.5ml的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。这产生50mg(理论值的71%，90%纯度)的标题化合物。
实施例19
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N,2-二甲基联苯基-4-甲酰胺
将72mg(0.09mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(甲基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2.5ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.33ml(1.34mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌2.5天。在旋转蒸发仪上将反应混合物浓缩；将残余物溶解在少许水/甲醇/三氟乙酸中并通过制备型HPLC(柱:ShieldRP18，5μm，100mmx19mm;流动相:水/乙腈/2%氨溶液90:5:5，0-8.5min;水/乙腈/2%氨溶液59:36:5，8.5-8.6min;水/乙腈/2%氨溶液90:5:5，8.6-10min;流量：40ml/min;温度:RT)分离。将含产物的级分在旋转蒸发仪上浓缩。在冻干过夜后，获得8mg(理论值的12%，84%纯度)的标题化合物。
实施例20
反式-4-(氨基甲基)-N-[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]环己烷甲酰胺
将43mg(0.05mmol，50%纯度)的[(反式-4-{[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.19ml(0.76mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上将反应混合物浓缩；将残余物溶解在少许甲醇/乙腈中并通过制备型HPLC(柱:ShieldRP18，5μm，100mmx19mm;流动相:水/乙腈/2%aqueous氨溶液90:5:5，0-1min;乙腈/2%氨水溶液0:95:5，1-13.1min;水/乙腈/2%氨水溶液90:5:5，13.1-15min;流量：40ml/min;温度:RT;UV检测:210nm)分离。将含产物的级分在旋转蒸发仪上浓缩。在冻干过夜后，获得4mg(理论值的12%)的标题化合物。
实施例21
4'-[(2R,S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐(对映体混合物)
将92mg(0.11mmol)的{[反式-4-({(2S)-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在3ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.43ml(1.71mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生73mg(理论值的96%)的标题化合物。通过在手性柱上的分析HPLC，发现产物为对映体混合物。
实施例22
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将107mg(0.11mmol)的4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯在3ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.42ml(1.66mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生81mg(定量)的标题化合物。
实施例23
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将57mg(0.07mmol)的{[反式-4-({(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基氨基)乙基]-氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.24ml(0.97mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生36mg(理论值的75%)的标题化合物。
实施例24
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将41mg(0.05mmol)的{[反式-4-({(2S)-3-(4'-{[3-(二乙基氨基)丙基]-氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.17ml(0.69mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生26mg(理论值的75%)的标题化合物。
实施例25
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将48mg(0.05mmol)的(3S)-3-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.19ml(0.76mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生39mg(定量)的标题化合物。
实施例26
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-N-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将76mg(0.08mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-[2'-氯-4'-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2.5ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.28ml(1.13mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生63mg(理论值的93%)的标题化合物。
实施例27
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将76mg(0.08mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2.5ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.29ml(1.16mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤，在高真空下干燥，然后通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))分离。将含产物的级分合并并与0.1ml的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。这产生40mg(理论值的57%，93%纯度)的标题化合物。
实施例28
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基-N-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将60mg(0.06mmol)的{[反式-4-({(2S)-3-[2'-甲基-4'-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.23ml(0.93mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生46mg(理论值的86%)的标题化合物。
实施例29
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将80mg(0.09mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(二乙基氨基)-丙基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在3ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.33ml(1.32mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生56mg(理论值的81%)的标题化合物。
实施例30
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-N-(2-甲基哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将67mg(0.07mmol)的4-({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯联苯-4-基}羰基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯在2.5ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.25ml(0.99mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。将含产物的级分合并并与0.1ml的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在旋转蒸发仪上将混合物浓缩。将残余物在高真空下干燥。这产生43mg(理论值的81%)的标题化合物。
实施例31
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基-N-(2-甲基哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将48mg(0.05mmol)的4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.18ml(0.74mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生38mg(定量)的标题化合物。
实施例32
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(2-甲基哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将53mg(0.05mmol)的4-({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.20ml(0.80mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。将含产物的级分合并并与0.1ml的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。这产生32mg(理论值的78%)的标题化合物。
实施例33
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-(反式-4-羟基环己基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将38mg(0.04mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在1.5ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.16ml(0.64mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌2.5天。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。将含产物的级分合并并与0.1ml的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。这产生24mg(理论值的71%)的标题化合物。
实施例34
N-(反式-4-氨基环己基)-4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将48mg(0.05mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在1.5ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.18ml(0.73mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌5.5天。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。将含产物的级分合并并与0.1ml的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。这产生19mg(理论值的50%)的标题化合物。
实施例35
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将82mg(0.09mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(二甲基氨基)丙基]-氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在3ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.35ml(1.40mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生54mg(理论值的78%)的标题化合物。
实施例36
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺
将1.00g的4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐溶解在30ml的甲醇中并通过VarianMegaBondElutPSA(10g)筒分份过滤。在旋转蒸发仪上将滤液浓缩并将残余物在高真空下干燥。这产生794mg(理论值的87%)的标题化合物。
实施例37
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将71mg(0.07mmol)的4-({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在4ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.28ml(1.10mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生49mg(理论值的90%)的标题化合物。
实施例38
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-{2-[二乙基氨基]乙基}联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将72mg(0.08mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[二乙基氨基]乙基}-氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在4ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.31ml(1.23mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生46mg(理论值的77%)的标题化合物。
实施例39
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将81mg(0.09mmol)的(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在4ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.32ml(1.29mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生57mg(理论值的91%)的标题化合物。
实施例40
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将40mg(0.04mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在1.5ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.16ml(0.65mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌2.5天。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生25mg(理论值的71%)的标题化合物。
实施例41
2-[({4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]-N,N,N-三甲基乙铵盐酸盐
将28mg(0.03mmol)的2-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]-N,N,N-三甲基乙铵三氟乙酸盐在1ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.12ml(0.48mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌2.5天。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生15mg(理论值的61%)的标题化合物。
实施例42
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将24mg(0.03mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在1.5ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.10ml(0.40mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生17mg(理论值的79%，94%纯度)的标题化合物。
实施例43
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将62mg(0.06mmol)的6-({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.24ml(0.95mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌2.5天。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(流动相:含0.1%TFA的乙腈/水(梯度))直接分离。将含产物的级分合并并与0.1ml的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。这产生35mg(理论值的73%)的标题化合物。
实施例44
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.05mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.20ml(0.82mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生38mg(理论值的90%)的标题化合物。
实施例45
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氟-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将37mg(0.04mmol)的4-({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氟联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在1.5ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.14ml(0.57mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生23mg(理论值的78%，94%纯度)的标题化合物。
实施例46
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将43mg(0.05mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.17ml(0.67mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物在RT下静置24h。将沉淀滤出，用少许乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生36mg(理论值的95%)的标题化合物。
实施例47
反式-4-(氨基甲基)-N-[(2S)-1-氧代-3-[4'-(哌嗪-1-基羰基)联苯-4-基]-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]环己烷甲酰胺三氟乙酸盐
将87mg(0.09mmol)的4-({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-联苯-4-基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在4ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.35ml(1.38mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。在添加另外的0.35ml(1.38mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢之后，将混合物再次在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(流动相:含0.1%的TFA的乙腈/水(梯度))分离。将含产物的级分合并并与0.1ml的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥，溶解在少许甲醇/1%三氟乙酸水溶液中并通过制备型HPLC(柱:SunfireC18，5μm，250mmx20mm;流动相:水/甲醇/1%的三氟乙酸水溶液48:40:12;流量：25ml/min;温度:40℃;UV检测:210nm)分离。将含产物的级分在旋转蒸发仪上浓缩。在冻干过夜后，获得6mg(7理论值的%，96%纯度)和7mg(理论值的10%，94%纯度)的标题化合物。
实施例48
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-({4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将47mg(0.05mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的四氢呋喃中的溶液与2.00ml(8.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈和乙醚洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得43mg(理论值的99%，93%纯度)的标题化合物。
实施例49
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将215mg(0.24mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在4ml的1,4-二噁烷中的溶液与2.00ml(8.00mmol)的在4ml的1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。110mg(理论值的57%)的标题化合物获得。
实施例50
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-3-氧代丙基}-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将19mg(0.02mmol)的4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-3-氧代丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的四氢呋喃中的溶液与1.00ml(4.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得14mg(理论值的86%)的标题化合物。
实施例51
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[2-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将47mg(0.05mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的四氢呋喃中的溶液与1.00ml(4.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。37mg(理论值的82%，90%纯度)的标题化合物获得。
实施例52
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将53mg(0.06mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的四氢呋喃中的溶液与1.00ml(4.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。38mg(理论值的80%)的标题化合物获得。
实施例53
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将69mg(0.08mmol)的4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的四氢呋喃中的溶液与1.00ml(4.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。55mg(理论值的85%，91%纯度)的标题化合物获得。
实施例54
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-({4-[3-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将39mg(0.04mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-({4-[3-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的四氢呋喃中的溶液与2.00ml(8.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。31mg(理论值的79%，85%纯度)的标题化合物获得。
实施例55
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将93mg(0.1mmol)的4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)氨基]丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与2ml(4.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈和乙醚洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得72mg(理论值的82%，90%纯度)的标题化合物。
实施例56
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{[4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将93mg(0.1mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与2ml(8.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈和乙醚洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得71mg(理论值的70%)的标题化合物。
实施例57
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将76.5mg(0.08mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与1ml(4.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈和乙醚洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得62mg(理论值的90%)的标题化合物。
实施例58
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{[4-(3-异丁基-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将127mg(0.14mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[4-(3-异丁基-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与2ml(8.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈和乙醚洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得96mg(理论值的88%)的标题化合物。
实施例59
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[2-(吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将131mg(0.14mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(吡啶-3-基))-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与2ml(8.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈和乙醚洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得111mg(理论值的92%)的标题化合物。
实施例60
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[2-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将142mg(0.16mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与2ml(8.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得97mg(理论值的73%，92%纯度)的标题化合物。
实施例61
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2'-氟-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将82mg(0.08mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2'-氟-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在3ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.3ml(1.2mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。将形成的固体滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。这产生55mg(理论值的79%)的标题化合物。
实施例62
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-环丙基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将40mg(0.06mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-(环丙基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}-丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2.0ml的1,4-二噁烷中的悬浮液与0.1ml(0.4mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。在添加另外的0.06ml(0.22mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢并搅拌48h后，将反应混合物与5ml的乙腈混合，并将形成的沉淀在抽吸下滤出并在高真空下干燥。这产生27mg(理论值的71%)的标题化合物。
实施例63
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-N-[4-(二甲基氨基)环己基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将38mg(0.045mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2.8ml的二氯甲烷中的悬浮液与0.11ml(0.45mmol)的二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。随后，将混合物与乙腈混合，并将残余物滤出并在真空下干燥。这产生23mg(理论值的63%)的标题化合物。
实施例64
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向72mg(0.08mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2ml的二噁烷中的悬浮液添加0.3ml(1.2mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌16h。将沉淀产物在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得57mg(理论值的87%，92%纯度)的标题化合物。
实施例65
4-[5-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[2'-甲基-4'-(哌啶-4-基氨基甲酰基)联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸盐酸盐
将175.6mg(0.17mmol)的4-(5-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸在4ml的1,4-二噁烷中的溶液与1ml(4.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得139.4mg(理论值的88%)的标题化合物。
实施例66
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-[1,3-双(二甲基氨基)丙-2-基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向102mg(0.11mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[1,3-双(二甲基氨基)丙-2-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在3ml的二噁烷中的溶液添加0.41ml(1.65mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌16h。将沉淀产物在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得73mg(理论值的82%)的标题化合物。
实施例67
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-[4-(二甲基氨基)环己基]-2-甲氧基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向65mg(0.07mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)-环己基]氨基甲酰基}-2'-甲氧基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在2.5ml的二噁烷中的溶液添加0.26ml(1.04mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌16h。将沉淀产物在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得46mg(理论值的80%)的标题化合物。
实施例68
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-N-[4-(二甲基氨基)环己基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向80mg(0.09mmol)的{[反式-4-({(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在2ml的二噁烷中的溶液添加330μl(1.3mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌16h。将沉淀产物在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得53mg(理论值的78%)的标题化合物。
实施例69
反式-4-(氨基甲基)-N-[(2S)-3-{4'-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-2'-甲基-联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]环己烷甲酰胺盐酸盐
向78mg(0.09mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在3ml的二噁烷中的溶液添加0.32ml(1.28mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌5天。将混合物通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)分离。将含产物的级分合并并与少许二噁烷中的4M氯化氢混合并在旋转蒸发仪上浓缩。获得34mg(理论值的50%)的标题化合物。
实施例70
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-[4-(二甲基氨基)环己基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向70.8mg(0.08mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在3.2ml的二噁烷中的溶液添加0.3ml(1.15mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌16h。将沉淀产物在抽吸下滤出，用二噁烷洗涤并在高真空下干燥。获得50mg(理论值的78%)的标题化合物。
实施例71
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向60mg(0.03mmol)的(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲氧基联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在2.5ml的二噁烷中的溶液添加0.23ml(0.92mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌7天。添加另外的1.5ml的二噁烷中的4M氯化氢并在50℃下搅拌混合物24h。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)分离。将含产物的级分合并并与少许二噁烷中的4M氯化氢混合并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得26mg(理论值的57%)的标题化合物。
实施例72
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向34mg(0.04mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2ml的二噁烷中的溶液添加0.15ml(0.59mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)分离。将含产物的级分合并并与少许二噁烷中的4M氯化氢混合并在旋转蒸发仪上浓缩。获得15mg(理论值的37%，74%纯度)的标题化合物。
实施例73
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向94.2mg(0.1mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在4.4ml的二噁烷中的溶液添加0.4ml(1.58mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌16h。将沉淀产物在抽吸下滤出，用二噁烷洗涤并在高真空下干燥。获得63mg(理论值的80%)的标题化合物。
实施例74
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基-N-(2-氧代哌啶-3-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向47mg(0.05mmol)的[(反式-4-{[(2S)-1-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-(2'-甲基-4'-{[2-氧代哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2ml的二噁烷中的溶液添加187μl(0.75mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌72h。将沉淀产物在抽吸下滤出，用二噁烷洗涤并在高真空下干燥。获得37mg(理论值的88%)的标题化合物。
实施例75
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向70.2mg(0.07mmol)的(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在3ml的二噁烷中的溶液添加0.24ml(0.97mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌48h。将混合物浓缩，取至1ml的二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)分离。将含产物的级分合并并与少许二噁烷中的4M氯化氢混合并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在高真空下干燥。获得12mg(理论值的23%)的标题化合物。
实施例76
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将72.9mg(0.09mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在4ml的1,4-二噁烷中的溶液与1ml(4.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌3h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得55mg(理论值的78%)的标题化合物。
实施例77
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-N-[4-(二甲基氨基)环己基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将64.4mg(0.08mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在4ml的1,4-二噁烷中的溶液与1ml(4.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌3h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得52mg(理论值的83%)的标题化合物。
实施例78
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-N-[4-(二甲基氨基)环己基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将101.5mg(0.11mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在8ml的1,4-二噁烷中的溶液与2ml(8.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得99mg(理论值的91%，90%纯度)的标题化合物。
实施例79
N-(反式-4-氨基环己基)-4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将110.5mg(0.11mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与1ml(4.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得17mg(理论值的16%)的标题化合物。
实施例80
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将96.3mg(0.11mmol)的(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与2ml(8.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体和通过制备型HPLC(流动相：甲醇/水梯度，0.01%三氟乙酸)分离。将含产物的级分合并，与2ml的1M氯化氢溶液混合并在旋转蒸发仪上浓缩，并将残余物在高真空下干燥。获得8mg(理论值的8%)的标题化合物。
实施例81
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将42mg(0.05mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(二甲基氨基)丙基]-氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}-丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在1ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.25ml(2.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得34mg(理论值的79%)的标题化合物。
实施例82
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙基]-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将22mg(0.03mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.5ml(2.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌3h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得20mg(理论值的93%)的标题化合物。
实施例83
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将48mg(0.05mmol)的(3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与1ml(4.00mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。将混合物通过制备型HPLC(流动相：甲醇/水梯度，0.01%三氟乙酸)分离。将含产物的级分合并，与5ml的1M氯化氢溶液混合并在旋转蒸发仪上浓缩，并将残余物在高真空下干燥。获得14mg(理论值的35%)的标题化合物。
实施例84
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将134mg(0.16mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]-氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在6ml的四氢呋喃中的溶液与1.25ml(5mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得93mg(理论值的73%，90%纯度)的标题化合物。
实施例85
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{[2-(七氟丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将62mg(0.06mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[2-(七氟丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的二噁烷中的溶液与0.8ml(3mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h并将溶剂去除。用乙腈洗涤形成的固体并在高真空下干燥。获得49mg(理论值的91%)的标题化合物。
实施例86
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将127mg(0.14mmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在3ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.5ml(2mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌3h。将形成的固体滤出，用二噁烷洗涤并在高真空下干燥。获得107mg(理论值的98%)的标题化合物。
实施例87
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-N-[4-(二甲基氨基)环己基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将75mg(0.07mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)-环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐在3ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.2ml(1mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌5天。将形成的固体滤出，用二噁烷洗涤并在高真空下干燥。获得54mg(理论值的83%)的标题化合物。
实施例88
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基-N-(2-氧代哌啶-3-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.05mmol)的[(反式-4-{[(2S)-1-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.2ml(1mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌5天。将形成的固体滤出，用二噁烷洗涤并在高真空下干燥。获得43mg(理论值的98%)的标题化合物。
实施例89
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将45mg(0.082mmol)的[(反式-4-{[(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-{4'-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在3.3ml的二氯甲烷中的悬浮液与0.14ml(0.54mmol)的二噁烷中的4M氯化氢混合并在35℃下搅拌过夜。随后，将混合物与乙腈混合，并将残余物滤出并在真空下干燥。这产生34mg(理论值的77%)的标题化合物。
实施例90
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-N-(5,5-二氟哌啶-3-基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将29mg(0.032mmol)的[(反式-4-{[(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-{4'-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2.0ml的二氯甲烷中的悬浮液与0.08ml(0.32mmol)的二噁烷中的4M氯化氢混合并在35℃下搅拌过夜。随后，将混合物与乙腈混合，并将残余物滤出并在真空下干燥。这产生14mg(理论值的52%)的标题化合物。
实施例91
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将61mg(0.08mmol)的[(反式-4-{[(2S)-1-氧代-3-(4'-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在3.4ml的二氯甲烷中的悬浮液与0.2ml(0.8mmol)的二噁烷中的4M氯化氢混合并在35℃下搅拌过夜。随后，添加乙腈。将残余物滤出，在真空下干燥并通过纯化通过色谱经由HPLC(方法7)纯化。这产生27mg(理论值的45%)的标题化合物。
实施例92
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-N-(3-羟基环戊基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将45mg(0.078mmol)的[(反式-4-{[(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-{4'-[(3-羟基环戊基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在3.5ml的二氯甲烷中的悬浮液与0.14ml(0.78mmol)的二噁烷中的4M氯化氢混合并在35℃下搅拌过夜。随后，添加乙腈。将残余物滤出并在真空下干燥。这产生24mg(理论值的56%)的标题化合物。
实施例93
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-氧代丙基}-2-甲基-N-[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将14mg(0.018mmol)的[(反式-4-{[(2S)-1-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在1.0ml的二氯甲烷中的悬浮液与0.045ml(0.18mmol)的二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。随后，添加乙腈。将残余物滤出并在真空下干燥。这产生9mg(理论值的70%)的标题化合物。
实施例94
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-氧代丙基}-N-[4-(二乙基氨基)环己基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将14mg(0.017mmol)的[(反式-4-{[(2S)-1-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-(4'-{[4-(二乙基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在1.0ml的二氯甲烷中的悬浮液与0.04ml(0.17mmol)的二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。随后，将反应混合物浓缩和将残余物通过色谱经由HPLC(方法8)纯化。这产生3mg(理论值的20%)的标题化合物。
实施例95
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-环丙基-3-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将88mg(0.12mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-(环丙基氨基甲酰基)-3'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在3.6ml的二氯甲烷中的悬浮液与0.37ml(1.46mmol)的二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌48h。随后，将混合物与乙腈混合，并将残余物滤出并在真空下干燥。这产生62mg(理论值的73%)的标题化合物。
实施例96
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-氧代丙基]-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将54mg(0.073mmol)的{[反式-4-({(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}-氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯在3.6ml的二氯甲烷中的悬浮液与0.18ml(0.73mmol)的二噁烷中的4M氯化氢混合并在35℃下搅拌过夜。随后，将混合物与乙腈混合，并将残余物滤出并在真空下干燥。这产生30mg(理论值的59%)的标题化合物。
实施例97
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-N-[(3R,5S)-5-(羟基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将80mg(0.10mmol)的{[反式-4-({(2S)-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(羟基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.05ml(0.20mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。添加另外的0.05ml(0.20mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢，并将混合物在RT下搅拌18h。在旋转蒸发仪上将溶剂去除。三天后，添加2ml的1,4-二噁烷和0.05ml(0.20mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢，并将混合物在RT下搅拌48h。添加另外的0.13ml(0.50mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢，并将混合物在RT下搅拌16h。将形成的固体过滤。将残余物用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得61mg(理论值的76%，92%纯度)的标题化合物。
实施例98
3-{5-[4-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[2'-甲基-4'-(哌啶-4-基氨基甲酰基)联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
将57mg(0.06mmol)的3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸在2ml的1,4-二噁烷中的溶液与0.02ml(0.85mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌16h。将形成的固体过滤，用乙腈和乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得51mg(理论值的100%)的标题化合物。
实施例99
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)氨基]-3-氧代丙基}-2-甲基-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将32mg(0.042mmol)的[(反式-4-{[(2S)-1-[(7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)氨基]-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在1.5ml的二氯甲烷中的溶液与0.05ml(0.21mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜并在40℃下搅拌2h。在添加另外的0.02ml(0.08mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢并在RT下搅拌2h后，添加乙腈，将沉淀滤出并用少许乙腈洗涤，并将残余物在高真空下干燥。这产生22mg(理论值的73%)的标题化合物。
实施例100
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
向44mg(47μmol)的3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸在1.5ml的二噁烷中的溶液添加0.18ml(0.71mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌48h。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得42mg(理论值的97%)的标题化合物。
可替代的制备：
向7.4g(8mmol)的3-[5-(4-{[(2)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸在80ml的二噁烷中的溶液添加30ml(120mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌3.5h并在超声浴中定期处理。添加2ml(8mmol)的二噁烷中的4M氯化氢，然后在RT下搅拌8h并在超声浴中定期处理。将固体在抽吸下滤出，用乙醚多次洗涤并在高真空下干燥。获得7.1g(理论值的99%)的标题化合物。
实施例101
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(4'-{[4-(二甲基-氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
向13mg(13μmol)的3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸在0.6ml的二噁烷中的溶液添加0.05ml(0.2mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌16h。将沉淀的固体在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得8mg(理论值的63%)的标题化合物。
实施例102
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)氨基]-3-氧代丙基}-N-环丁基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将{[反式-4-({(2S)-1-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)氨基]-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)-环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(27mg，0.036mmol)在二噁烷(1.5ml)中的悬浮液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.13ml，0.53mmol)混合并在RT下搅拌8天。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO/乙腈(约1ml)中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。将获得的物质取至甲醇中并将在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(约0.05ml)添加至其中。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。这产生16mg(理论值的65%)的标题化合物。
实施例103
3-[5-(4-{[2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐(对映体混合物)
向7g(6.8mol)的3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{4'-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸在215ml的二噁烷中的溶液添加17ml(68mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌7h，有时在超声浴中。添加8.5ml(34mmol)的二噁烷中的4M氯化氢，并将混合物在RT下搅拌18h。添加200ml的乙腈并将沉淀的固体滤出。用乙腈和乙醚洗涤固体并在高真空下干燥。获得6g(理论值的98%)的标题化合物。
实施例104
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐(对映体1)
在RT下将3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(对映体1)(610mg，0.74mmol)与2ml的二噁烷中的4M氯化氢搅拌15min。随后，将混合物充分浓缩并将残余物在高真空下干燥。获得636mg(理论值的99%)的标题化合物。
手性分析HPLC:Rt=8.23min;>97%ee。
比旋光度:[α]=46.9°(c=0.420g/100ml，甲醇，20℃，589nm)。
分析:柱:DaicelChiralpakID5μm20mmx250mm;流动相:65%异己烷，35%乙醇+5g/L(-)-樟脑磺酸;流量：1ml/min;UV检测:260nm。
实施例105
3-[5-(4-{[(2R)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(对映体2)
类似于实施例169的合成，使用3-[5-(4-{[(2R)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-{4'-[(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]-氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(对映体2)(32mg，0.03mmol)，获得15mg(理论值的54%)的标题化合物。
手性分析HPLC:Rt=7.21min;>97%ee。
比旋光度:[α]=-54.9°(c=0.241g/100ml，DMSO，20℃，589nm)。
分析:柱:DaicelChiralpakID5μm20mmx250mm;流动相:65%异己烷，35%乙醇+5g/L(-)-樟脑磺酸;流量：1ml/min;UV检测:260nm。
实施例106
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(羟基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}-苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
向20mg(21μmol)的3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(羟基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸在0.72ml的二噁烷中的溶液添加27μl(107μmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。将溶剂去除并将获得的固体在高真空下干燥。获得19mg(理论值的97%)的标题化合物。
实施例107
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{4'-[(3,3-二甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
向52mg(50μmol)的3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(4'-{[1-(叔丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸在1ml的二噁烷中的溶液添加189μl(76μmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得43mg(理论值的94%)的标题化合物。
实施例108
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(2'-甲基-4'-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
向63mg(67μmol)的3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(2'-甲基-4'-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸在1ml的二噁烷中的溶液添加252μl(1mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得31mg(理论值的51%)的标题化合物。
实施例109
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羟基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向55.8mg(62μmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羟基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯在2ml的二噁烷中的溶液添加154μl(0.62mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得46mg(理论值的78%)的标题化合物。
实施例110
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羟基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-N-(反式-4-羟基环己基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向57.9mg(64μmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羟基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯在2ml的二噁烷中的溶液添加159μl(0.64mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。将残余物再次与2ml的二噁烷和159μl(0.64mmol)的二噁烷中的4M氯化氢混合。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得31mg(理论值的55%)的标题化合物。
实施例111
3-[3-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(3'-氟-4'-{[(3R)-2-氧代哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
向52mg(56μmol)的3-[3-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(3'-氟-4'-{[(3R)-2-氧代哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2,2,3,3-四氟丙酸在2ml的二噁烷中的溶液添加70μl(0.28mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。获得50mg(理论值的99%)的标题化合物。
实施例112
3-[3-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{3'-氟-4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
向17mg(18μmol)的3-[3-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{3'-氟-4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2,2,3,3-四氟丙酸在1ml的二噁烷中的溶液添加23μl(0.09mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。添加另外的23μl(0.09mmol)的二噁烷中的4M氯化氢并将混合物在RT下搅拌3h。将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。获得16mg(理论值的99%)的标题化合物。
实施例113
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{2'-甲基-4'-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
向23mg(24μmol)的3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-{2'-甲基-4'-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸在2ml的二噁烷中的溶液添加92μl(0.37mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得23mg(理论值的98%)的标题化合物。
实施例114
3-{5-[4-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[4'-({2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}-氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
向67mg(67μmol)的3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-({2-[4-(二甲基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸在1ml的二噁烷中的溶液添加252μl(1mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得64mg(理论值的91%)的标题化合物。
实施例115
3-{5-[4-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[2'-甲基-4'-(八氢环戊二烯并[b]吡咯-4-基氨基甲酰基)联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
向26mg(26μmol)的3-{5-[4-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]-羰基}氨基)-3-[2'-甲基-4'-(八氢环戊二烯并[b]吡咯-4-基氨基甲酰基)联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸在1ml的二噁烷中的溶液添加96μl(0.38mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得24mg(理论值的99%)的标题化合物。
实施例116
3-{5-[4-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
向23mg(26μmol)的3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸在1ml的二噁烷中的溶液添加99μl(0.48mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。将获得的固体滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得21mg(理论值的81%)的标题化合物。
实施例117
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2,6-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将[(反式-4-{[(2S)-3-{2',6'-二甲氧基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.07mmol)预先置入1.0ml的二噁烷中，添加0.36ml(1.46mmol)的二噁烷中的4M氯化氢并将混合物在RT下搅拌1h并静置过夜。将反应混合物浓缩，然后与1.0ml的二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌1h并静置过夜。将反应混合物用二噁烷稀释，并将存在的固体滤出并用乙醚洗涤三次。将残余物在高真空下干燥。获得49mg(理论值的81%)的标题化合物。
实施例118
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3,5-二氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3,5-二氟联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.05mmol)预先置入0.5ml的二噁烷中，添加0.48ml(1.91mmol)的二噁烷中的4M氯化氢并将混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物用二噁烷稀释，并将存在的固体滤出，用乙醚洗涤三次并在高真空下干燥。获得30mg(理论值的75%)的标题化合物。
实施例119
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-乙氧基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-乙氧基联苯-4-基}羰基)-氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.07mmol)预先置入1.0ml的二噁烷中，添加0.69ml(2.77mmol)的二噁烷中的4M氯化氢和将混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物用二噁烷稀释，并将存在的固体滤出，用乙醚洗涤并在高真空下干燥。获得50mg(理论值的85%)的标题化合物。
实施例120
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-(三氟甲基)联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(131mg，0.14mmol)预先置入1.5ml的二噁烷中，添加1.43ml(5.73mmol)的二噁烷中的4M氯化氢并将混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物用二噁烷稀释，并将存在的固体滤出，用乙醚洗涤并在高真空下干燥。获得112mg(理论值的95%)的标题化合物。
实施例121
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氟-2-甲氧基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氟-2-甲氧基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.03mmol)预先置入0.8ml的二噁烷中，添加0.17ml的二噁烷中的4M氯化氢并将混合物在RT下搅拌过夜。将获得的悬浮液过滤，并用水洗涤固体并在高真空下干燥。获得24mg(理论值的83%)的标题化合物。
实施例122
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氯-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-3-氯联苯-4-基}羰基)-氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.13mmol)预先置入1.0ml的二噁烷中，添加0.62ml的二噁烷中的4M氯化氢并在RT下在超声浴中搅拌混合物45min。将反应混合物用5ml的二噁烷稀释并将其过滤。用每次2ml的二噁烷洗涤过滤残余物两次并用每次2ml的乙醚洗涤三次，并在高真空下干燥。获得94mg(理论值的94%)的标题化合物。
实施例123
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2,3-二甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2,3-二甲基联苯-4-基}-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(72mg，0.08mmol)预先置入2.0ml的二噁烷中，添加0.41ml的二噁烷中的4M氯化氢并将混合物在RT下静置过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物与乙醚搅拌并将其过滤。将过滤残余物在高真空下干燥并通过制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))分离。将含产物的级分浓缩和冻干。将由此获得的粗产物取至1.0ml的二噁烷中，与0.5ml的二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌15min。将反应混合物浓缩，并将残余物与二噁烷混合并再次浓缩。将残余物与乙醚搅拌并将其滤出，并将过滤残余物在高真空下干燥。获得20mg(理论值的30%)的标题化合物。
实施例124
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-3-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-氨基}-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-3-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.11mmol)预先置入2.0ml的二噁烷中，添加0.54ml的二噁烷中的4M氯化氢并将混合物在RT下静置过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物与乙醚搅拌并将其过滤。将过滤残余物在高真空下干燥和通过制备型HPLC(流动相：含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水(梯度))分离。将含产物的级分浓缩和冻干。将由此获得的粗产物取至1.0ml的二噁烷中，与0.5ml的二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌15min。将反应混合物浓缩，并将残余物与二噁烷混合并再次浓缩。将残余物与乙醚搅拌并将其滤出，并将过滤残余物在高真空下干燥。获得27mg(理论值的29%)的标题化合物。
实施例125
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-氯-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-氯-3'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(18mg，0.02mmol)预先置入1.0ml的二噁烷中，添加0.05ml的二噁烷中的4M氯化氢并在RT下在超声浴中搅拌混合物90min。将反应混合物浓缩，并将残余物取至二噁烷中，再次与二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌3h。将混合物浓缩，并在乙腈中搅拌残余物并将其过滤。将过滤残余物在高真空下干燥。获得9mg(理论值的48%)的标题化合物。
实施例126
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(4-{3-[3-(二甲基氨基)-1,1,2,2-四氟-3-氧代丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯基)氨基]-3-氧代丙基}-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向83mg(80μmol)的4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[(4-{3-[3-(二甲基氨基)-1,1,2,2-四氟-3-氧代丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯基)氨基]-3-氧代丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml的二噁烷中的溶液添加60μl(0.24mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得59mg(理论值的81%)的标题化合物。
实施例127
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-({4-[3-(3-氨基-1,1,2,2-四氟-3-氧代丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向22mg(22μmol)的4-[({4'-[(2S)-3-({4-[3-(3-氨基-1,1,2,2-四氟-3-氧代丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在1ml的二噁烷中的溶液添加17μl(0.07mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得14mg(理论值的69%)的标题化合物。
实施例128
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(4-{3-[1,1,2,2-四氟-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯基)氨基]丙基}-2-甲基-N-(哌啶-4-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
向41mg(40μmol)的4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[(4-{3-[1,1,2,2-四氟-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯基)氨基]丙基}-2-甲基联苯-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯在1ml的二噁烷中的溶液添加30μl(0.12mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得22mg(理论值的54%)的标题化合物。
实施例129
3-{5-[4-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[2'-甲基-4'-(哌啶-4-基氨基甲酰基)联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯盐酸盐
向37mg(36μmol)的4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}氨基)丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在1ml的二噁烷中的溶液添加91μl(0.36mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。然后在RT下搅拌混合物另外的18h。将获得的固体滤出，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得31mg(理论值的85%)的标题化合物。
实施例130
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
根据反应物的氯化物含量，向2g(2.25μmol)的3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]-羰基}氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]-氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐在150ml的水中的悬浮液中添加378.6mg(0.5mmol)的碳酸氢钠。将混合物在RT下搅拌18h。多次离心并用水洗涤获得的固体。将残余物在真空下干燥。获得1.85g(理论值的85%)的标题化合物。
实施例131
3-[5-(4-{[2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(对映体混合物)
根据反应物的氯化物含量，向530mg(0.62μmol)的3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)-环己基]羰基}氨基)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐在100ml的水中的悬浮液中添加51.9mg(0.62mmol)的碳酸氢钠。将混合物在RT下搅拌18h。多次离心并用水洗涤获得的固体。将残余物在真空下干燥。获得385mg(理论值的72%)的标题化合物。通过手性柱上的分析HPLC确定，该产物是对映体混合物。
实施例132
3-{5-[4-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[4'-{[4-(二甲基-氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
将30mg(0.03mmol)的3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]-甲基}环己基)羰基]氨基}-3-[4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸在1.5ml的二氯甲烷中的溶液与0.04ml(0.15mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过色谱经由HPLC(方法7)纯化。获得9mg(理论值的31%)的标题化合物。
实施例133
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-2-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]联苯基-4-甲酰胺
将126mg(0.16mmol)的{[反式-4-({(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[(2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代-1-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯在3ml的二氯甲烷中的溶液与0.16ml(0.66mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物与乙腈混合，并将沉淀在抽吸下滤出并通过色谱经由HPLC(方法11)纯化。获得17mg(理论值的15%)的标题化合物。
实施例134
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-氧代丙基}-2-氯-N-异丙基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将112mg(0.15mmol)的{[反式-4-({(2S)-3-[2'-氯-4'-(异丙基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氨基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯在6ml的二氯甲烷中的溶液与0.3ml(1.2mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥并通过色谱经由HPLC(方法8)纯化。获得33mg(理论值的31%)的标题化合物。
实施例135
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将100mg(0.14mmol)的{[反式-4-({(2S)-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯在3ml的二氯甲烷中的溶液与0.14ml(0.56mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物与乙腈混合，并将残余物在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在真空下干燥。获得85mg(理论值的90%)的标题化合物。
实施例136
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-(1-环丙基乙基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将140mg(0.18mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{2'-氯-4'-[(1-环丙基乙基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在6ml的二氯甲烷中的溶液与0.23ml(0.9mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物与乙腈混合，和将残余物在抽吸下滤出，用乙腈洗涤并在真空下干燥。将残余物通过色谱经由HPLC(方法8)纯化。获得36mg(理论值的28%)的标题化合物。
实施例137
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙基}-2-氯-N-异丙基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将154mg(0.21mmol)的{[反式-4-({(2S)-3-[2'-氯-4'-(异丙基-氨基甲酰基)联苯-4-基]-1-氧代-1-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯在7ml的二氯甲烷中的溶液与0.41ml(1.7mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥并通过色谱经由HPLC(方法8)纯化。获得70mg(理论值的49%)的标题化合物。
实施例138
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-环丁基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将32mg(0.04mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2ml的二氯甲烷中的溶液与0.07ml(0.03mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥并通过色谱经由HPLC(方法8)纯化。获得10mg(理论值的33%)的标题化合物。
实施例139
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-(1-羟基丙-2-基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将30mg(0.04mmol)的[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(1-羟基丙-2-基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在2ml的二氯甲烷中的溶液与0.05ml(0.02mmol)的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢混合并在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥并通过色谱经由HPLC(方法7)纯化。获得3mg(理论值的9%)的标题化合物。
实施例140
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-3-氧代丙基}-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将{[反式-4-({(2S)-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)-环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(51.1mg，0.07mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.26ml，1.06mmol)混合并在RT下搅拌3天。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO/乙腈中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。将获得的物质取至甲醇中并将在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(约0.05ml)添加至其中。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。这产生28.6mg(理论值的47%)的标题化合物。
实施例141
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-3-氧代丙基]-N-环丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将{[反式-4-({(2S)-1-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-3-[4'-(环丙基-氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(43.4mg，0.063mmol)在二噁烷(2.5ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.24ml，0.94mmol)混合并在RT下搅拌7天。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO/乙腈中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。将获得的物质取至甲醇中并将在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(约0.05ml)添加至其中。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。这产生28.6mg(理论值的68%)的标题化合物。
实施例142
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将{[反式-4-({(2S)-1-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-3-[4'-(异丙基-氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.095mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.36ml，1.425mmol)混合并在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO/乙腈(约1ml)中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。将获得的物质取至甲醇中并将在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(约0.05ml)添加至其中。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。这产生53.1mg(理论值的89%)的标题化合物。
实施例143
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基-N-(2-氧代哌啶-3-基)联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将[(反式-4-{[(2S)-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(42.7mg，0.057mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.21ml，0.85mmol)混合并在RT下搅拌2天。将沉淀的固体滤出并用乙腈洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生40mg(理论值的100%)的标题化合物。
实施例144
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-[4-(二甲基氨基)-2,2-二甲基环己基]-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)-2,2-二甲基环己基]-氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(38.5mg，0.046mmol)在二噁烷(1.5ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.17ml，0.69mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生32.1mg(理论值的85%)的标题化合物。
实施例145
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基-N-[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将[(反式-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)-2,2-二甲基环己基]-氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.046mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.15ml，0.61mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用乙醚洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生46.6mg(理论值的53%)的标题化合物。
实施例146
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-{4-[苄基(甲基)氨基]环己基}-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[苄基(甲基)氨基]环己基}-氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.045mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.17ml，0.68mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生35.7mg(理论值的85%)的标题化合物。
实施例147
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基-N-[4-(甲基氨基)环己基]联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将[(反式-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[4-(甲基氨基)环己基]-氨基甲酰基}联苯-4-基)-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}-环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(55.9mg，0.071mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.27ml，1.06mmol)混合并在RT下搅拌4h。将沉淀的固体滤出并用二噁烷洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生51.9mg(理论值的84%)的标题化合物。
实施例148
4-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸盐酸盐
将4-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-(4'-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸(11.2mg，0.011mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.04ml，0.17mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生8.4mg(理论值的74%)的标题化合物。
实施例149
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.084mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.31ml，1.26mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生71mg(定量)的标题化合物。
实施例150
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-N-{4-[乙基(甲基)氨基]环己基}-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[乙基(甲基)氨基]环己基}-氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(52mg，0.064mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.24ml，0.95mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生45mg(理论值的86%)的标题化合物。
实施例151
5-[({4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐
将5-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]氨基}-3-氧代-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(35mg，0.042mmol)在二噁烷(1.5ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.16ml，0.628mmol)混合并在RT下搅拌3天。将沉淀的固体滤出并用二噁烷洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生30mg(理论值的84%)的标题化合物。
实施例152
3-{5-[4-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[2'-甲基-4'-(哌啶-4-基氨基甲酰基)联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}丙酸盐酸盐
将4-[({4'-[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]氨基}-3-({4-[5-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}-氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基联苯-4-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg，0.07mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.26ml，1.04mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生56mg(理论值的100%)的标题化合物。
实施例153
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
将3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-(4'-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-甲基-联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(59.9mg，0.060mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.23ml，0.91mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生52mg(理论值的98%)的标题化合物。
实施例154
3-{5-[4-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[4'-(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
将3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-(4'-{[3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]氨基甲酰基}-2'-甲基联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-丙酸(59.1mg，0.059mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.22ml，0.88mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生50mg(理论值的97%)的标题化合物。
实施例155
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
将3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-{2'-甲基-4'-[(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基]联苯-4-基}丙酰基]-氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(33.7mg，0.037mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.14ml，0.55mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生32mg(理论值的93%)的标题化合物。
实施例156
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)氨基]-3-氧代丙基}-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将{[反式-4-({(2S)-1-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)氨基]-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)-环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(21.8mg，0.029mmol)在二噁烷(1.5ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.11ml，0.438mmol)混合并在RT下搅拌3天。随后，添加另外的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.11ml，0.438mmol)并将混合物在RT下搅拌另外的10天。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO/乙腈(约1ml)中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。将获得的物质取至甲醇中并将在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(约0.05ml)添加至其中。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。这产生7.3mg(理论值的37%)的标题化合物。
实施例157
3-{5-[4-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[4'-(异丙基-氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}丙酸盐酸盐
将3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-环己基)羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}-氨基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}丙酸叔丁酯(58.1mg，0.068mmol)在二噁烷(2.5ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.26ml，1.025mmol)混合并在RT下搅拌3天。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO/乙腈(约1ml)中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。将获得的物质取至甲醇中并将在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(约0.05ml)添加至其中。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。这产生32mg(理论值的61%)的标题化合物。
实施例158
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-3-氧代丙基}-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将{[反式-4-({(2S)-1-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)-环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.101mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.38ml，1.51mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷/乙腈洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生7.3mg(理论值的37%)的标题化合物。
实施例159
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[(4-氯-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-氧代丙基}-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将{[反式-4-({(2S)-1-[(4-氯-1H-吲唑-6-基)氨基]-3-[4'-(异丙基-氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.023mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.09ml，0.34mmol)混合并在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO/乙腈(约1ml)中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。将获得的物质取至甲醇中并将在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(约0.05ml)添加至其中。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。这产生12mg(理论值的79%)的标题化合物。
实施例160
6-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐
将6-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(23mg，0.031mmol)在二噁烷(1.2ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.12ml，0.46mmol)混合并在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO/乙腈(约1ml)中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。将获得的物质取至甲醇中并将在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(约0.05ml)添加至其中。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。这产生16mg(理论值的75%)的标题化合物。
实施例161
6-({(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-吲唑-4-甲酸盐酸盐
将6-({(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)-羰基]氨基}-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]丙酰基}氨基)-1H-吲唑-4-甲酸(18mg，0.024mmol)在二噁烷(1ml)与混合在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.09ml，0.37mmol)并在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO/乙腈(大约1ml)。将该溶液通过微孔过滤器过滤并通过纯化制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)。将获得的物质取至甲醇中并将在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(约0.05ml)添加至其中。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。这产生3.3mg(理论值的20%)的标题化合物。
实施例162
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙基}-N-环丁基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将{[反式-4-({(2S)-3-[4'-(环丁基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}-氨基甲酸叔丁酯(24mg，0.033mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.12ml，0.5mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷/乙腈洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生21mg(理论值的89%)的标题化合物。
实施例163
反式-4-(氨基甲基)-N-[(2S)-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(6-氧代六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)羰基]联苯-4-基}-1-氧代丙-2-基]环己烷-甲酰胺盐酸盐
将[(反式-4-{[(2S)-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-{2'-甲基-4'-[(6-氧代六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)羰基]联苯-4-基}-1-氧代丙-2-基]-氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(53.2mg，0.07mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.26ml，1.05mmol)混合并在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO/乙腈(约1ml)中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。将获得的物质取至甲醇中并将在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(约0.05ml)添加至其中。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。这产生40.9mg(理论值的80%)的标题化合物。
实施例164
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-N-(3-羟基环丁基)-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将[(反式-4-{[(2S)-3-{4'-[(3-羟基环丁基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(85.2mg，0.12mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.44ml，1.8mmol)混合并在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物溶解在DMSO/乙腈(约1ml)中。将溶液通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(流动相：具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化。将获得的物质取至甲醇中并将在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(约0.05ml)添加至其中。在旋转蒸发仪上将溶剂去除并将残余物在高真空下干燥。这产生50.2mg(理论值的63%)的标题化合物。
实施例165
4'-{(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-氧代-3-[(4-{5-[1,1,2,2-四氟-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯基)氨基]丙基}-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将{[反式-4-({(2S)-3-[4'-(异丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-氧代-1-[(4-{5-[1,1,2,2-四氟-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯基)-氨基]丙-2-基}氨基甲酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(81.9mg，0.093mmol)在二噁烷(3.5ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.35ml，1.40mmol)混合并在RT下搅拌过夜。将沉淀的固体滤出并用二噁烷/乙腈洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生75.6mg(理论值的98%)的标题化合物。
实施例166
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(2'-甲基-4'-{[(3R)-2-氧代哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐
向112mg(121μmol)的3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]氨基}-3-(2'-甲基-4'-{[(3R)-2-氧代哌啶-3-基]氨基甲酰基}联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸在3.5ml的二噁烷中的溶液添加152μl(0.61mmol)的二噁烷中的4M氯化氢。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。将在3.5ml的二噁烷中的残余物与152μl(0.61mmol)的二噁烷中的4M氯化氢混合。将混合物在RT下搅拌18h。添加乙腈并将获得的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥。89mg(理论值的81%)的标题化合物获得。
实施例167
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-N-环丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐
将[(反式-4-{[(2S)-3-[4'-(环丙基氨基甲酰基)-2'-甲基联苯-4-基]-1-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.069mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液与在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(0.26ml，1.04mmol)混合并在RT下搅拌3天。将沉淀的固体滤出并用乙腈洗涤。将固体在高真空下干燥。这产生46.9mg(理论值的94%)的标题化合物。
实施例168
3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(对映体1)
在加热的同时将氢氧化锂(734mg，30.64mmol)溶解在12.0ml的水中并用120.0ml的THF稀释。随后，添加3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(2'-甲基-4'-{[反式-4-(2,2,2-三氟乙酰氧基)-环己基]氨基甲酰基}联苯-4-基)丙酰基]氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯三氟乙酸盐(对映体1)(3.21g，3.06mmol)并将混合物在RT下搅拌45min。随后，将THF蒸馏出，并用25ml的水稀释水性残余物且在用冰冷却的同时用4M盐酸将其酸化直到pH为3。用25ml的水稀释获得的悬浮液并在RT下搅拌30min。随后，将固体滤出，用每次50ml的水洗涤两次并在50℃下在高真空下干燥。获得2.41g(理论值的95%)的标题化合物。
实施例169
4'-[(2R)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐(对映体1)
对16mg的来自实施例21的对映体混合物进行对映体分离产生4.3mg的标题化合物(对映体1)。
手性分析HPLC:Rt=6.16min;手性HPLC:Rt=10.0-13.5min;98%ee。
分离方法(系统:Agilent:Prep1200，2xPrepPump，DLA，MWD，PrepFC):柱:ChiralpakIB5μm250mmx20mm;流动相A:水+0.1%甲酸(99%)，流动相B:乙腈，梯度:0-10min1-99%B，10-12min100%B;温度:RT;流量：15ml/min;UV检测:254nm。
分析(系统:Agilent1290UPLC-MS:BinarySolventManager，SampleManager，ColumnManager，PDA，MSD6550):柱:ChiralpakIB3μ100mmx4.6mm;流动相A:水+0.1%甲酸，流动相B:乙腈，梯度:0-7min20-40%B，7-10min40%B;温度:25℃;流量：1ml/min;UV检测:254nm。
比旋光度(P2000旋光计):[α]=-40.8+/-1.16°(1.53mg/mlDMSO-D6，20℃，589nm)。
实施例170
4'-[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}氨基)-3-(1H-吲唑-6-基氨基)-3-氧代丙基]-N-异丙基-2-甲基联苯基-4-甲酰胺盐酸盐(对映体2)
对16mg的来自实施例21的对映体混合物进行对映体分离产生4.6mg的标题化合物(对映体2)。
手性分析HPLC:Rt=7.48min;手性HPLC:Rt=16.5-19min;98%ee。
分离方法(系统:Agilent:Prep1200，2xPrepPump，DLA，MWD，PrepFC):柱:ChiralpakIB5μm250mmx20mm;流动相A:水+0.1%甲酸(99%)，流动相B:乙腈，梯度:0-10min1-99%B，10-12min100%B;温度:RT;流量：15ml/min;UV检测:254nm。
分析(系统:Agilent1290UPLC-MS:BinarySolventManager，SampleManager，ColumnManager，PDA，MSD6550):柱:ChiralpakIB3μ100mmx4.6mm;流动相A:水+0.1%甲酸，流动相B:乙腈，梯度:0-7min20-40%B，7-10min40%B;温度:25℃;流量：1ml/min;UV检测:254nm。
比旋光度(P2000旋光计):[α]=+38.3°+/-1.06°(1.58mg/mlDMSO-D6，20℃，589nm)。
B)生理学效果的评价
可以在下列检测系统中显示本发明的化合物用于治疗血栓栓塞性疾病或纤维蛋白溶解过度性疾病的适用性：
a)测试描述(体外)
a.1)FXIa抑制的测量
为了测定本发明物质的因子XIa抑制，使用一种利用肽因子XIa底物的反应测定人因子XIa酶活性的生化测试体系。在此，因子XIa从肽因子XIa底物裂解C-端氨基甲基香豆素(AMC)，测量其荧光。在微量滴定板上进行测定。
将检测物质溶解于二甲亚砜中，并系列稀释于二甲亚砜中(3000μM至0.0078μM；测试中产生的最终浓度：50μM至0.00013μM)。在每种情况下将1μl稀释的物质溶液预先置入到Greiner的白色微量滴定板(384孔)的孔中。然后依次添加以下物质：20μl的测定缓冲液(50mmol/lTris缓冲液pH7.4；100mmol/l氯化钠；5mmol/l氯化钙；0.1%牛血清白蛋白)和20μl来自Kordia的因子XIa(在测定缓冲液中0.45nM)。温育15min后，通过添加20μl溶解在来自Bachem的测定缓冲液中的因子XIa底物Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC(在测定缓冲液中10μM)开始酶反应，将混合物在室温(22℃)下温育30min，然后测量荧光(激发：360nm，发射：460nm)。将具有检测物质的试验混合物与没有检测物质的对照混合物(仅二甲亚砜而非在二甲亚砜中的检测物质)的测量的发射进行比较，并从浓度/活性关系计算IC50值。得自此测试的活性数据列于下表A中：
a.2)选择性的确定
为了证明该物质对FXIa抑制的选择性，研究该检测物质对另外的人丝氨酸蛋白酶诸如因子Xa、胰蛋白酶和纤维蛋白溶酶的抑制。为了测定因子Xa(来自Kordia的1.3nmol/L)、胰蛋白酶(来自Sigma的83mU/ml)和纤维蛋白溶酶(来自Kordia的0.1μg/ml)的酶活性，将这些酶溶解(50mmol/lTris缓冲液[C,C,C-三(羟甲基)氨基甲烷]、100mmol/l氯化钠、0.1%BSA[牛血清白蛋白]、5mmol/l氯化钙，pH7.4)，并用在二甲亚砜中的各种浓度的检测物质以及用没有检测物质的二甲亚砜温育15min。然后通过添加相应的底物(5μmol/l的来自Bachem的Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC用于Xa因子和胰蛋白酶，50μmol/l的来自Bachem的MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC用于纤维蛋白溶酶)开始酶反应。在22℃下30分钟的温育时间后，测量荧光(激发：360nm，发射：460nm)。将具有检测物质的试验混合物与没有检测物质的对照混合(仅二甲亚砜而非在二甲亚砜中的检测物质)的测得发射进行比较，并从浓度/活性关系计算IC50值。
a.3)凝血酶生成分析（凝血酶曲线法（Thrombogram））
在体外在人的血浆(来自Octapharma的Octaplas?)中测定检测物质对凝血酶曲线法(根据Hemker的凝血酶生成分析)的效果。
在根据Hemker的凝血酶生成分析中，凝血酶在凝结血浆中的活性是通过测量底物I-1140(Z-Gly-Gly-Arg-AMC，Bachem)的荧光裂解产物来测定的。该反应在不同浓度的检测物质或相应溶剂的存在下进行。为了开始该反应，使用来自Thrombinoscope的试剂(30pM或0.1pM重组组织因子，在HEPES中的24μM磷脂质)。此外，使用来自Thrombinoscope的凝血酶校正剂，其酰胺分解活性是计算含有未知量的凝血酶的样品中的凝血酶活性所需的。根据制造商(ThrombinoscopeBV)的说明进行该测试：在37℃下温育4μl检测物质或溶剂、76μl血浆和20μlPPP试剂或凝血酶校正剂5分钟。在添加20μl在20mMHEPES中的2.5mM凝血酶底物、60mg/mlBSA、102mM氯化钙后，每20秒测量凝血酶的生成，进行在120分钟。使用来自ThermoElectron的配有390/460nM滤镜对和分配器的荧光计(FluoroskanAscent)进行测量。
通过使用“Thrombinoscope软件”，计算凝血酶曲线且以图形呈现。计算下列参数：延迟时间、达到峰值的时间、峰值、ETP(内源凝血酶潜力)及起始尾部(starttail)。
a.4)抗凝效果的测定
在体外在人的血浆和动物血浆(例如小鼠、大鼠、兔子、猪和狗的血浆)中测定检测物质的抗凝效果。为此目的，使用0.11摩尔浓度的柠檬酸钠溶液作为接受器，以柠檬酸钠/血液1/9的混合比例抽出血液。抽出血液后，立即将其彻底混合并以约4000g离心15分钟，用移液管将上清液取出。
凝血酶原(prothrombin)时间(PT，同义字：促凝血酶原激酶(thromboplastin)时间，快速试验)是在不同浓度的检测物质或对应溶剂的存在下使用商业上常用的试验试剂盒(来自BoehringerMannheim的Neoplastin?或来自InstrumentationLaboratory的Hemoliance?RecombiPlastin)来测定的。将试验化合物用血浆在37℃下温育3分钟，然后通过添加促凝血酶原激酶开始凝血作用，且测定发生凝血时的时间点。测定检测物质造成双倍凝血酶原时间的浓度。
激活部分促凝血酶原激酶时间(APTT)是在不同浓度的检测物质或相应溶剂的存在下使用商业上常用的试验试剂盒(来自DiagnosticaStago的C.K.Prest)来测定的。将试验化合物用血浆及PTT试剂(脑磷脂(Cephalin)，高岭土)在37℃下温育3分钟，然后通过添加25mM氯化钙水溶液开始凝血作用，且测定发生凝血时的时间点。测定检测物质造成aPPT的1.5倍延长的浓度。来自该试验的活性数据列于下表B中：
a.5)纤维蛋白溶解效果的测定
在人的无血小板的血浆中在体外评估抗纤维蛋白溶解效果。将组织因子(TF)(1pM)和组织纤溶酶原激活物(tPA)(40nM)与12.5mM的氯化钙水溶液和物质一起用移液管吸取至血浆中。在凝块形成后，跨30分钟的时间光度测定随后的凝块溶解。
a.6)纤维蛋白溶酶抑制的测量
使用生化测试系统来测定本发明的物质的纤维蛋白溶酶抑制，其中所述生化测试系统利用肽纤维蛋白溶酶底物的转化来测定人纤维蛋白溶酶的酶活性。在此，纤维蛋白溶酶从肽纤维蛋白溶酶底物裂解C-端氨基甲基香豆素(AMC)，测量其荧光。在微量滴定板上进行该测定。
将检测物质溶解于二甲亚砜中，并系列稀释于二甲亚砜中(3000μM至0.0078μM；测试中产生的最终浓度：50μM至0.00013μM)。在每种情况下将1μl稀释的物质溶液预先置入到Greiner的白色微量滴定板(384孔)的孔中。然后依次添加以下物质：20μl的测定缓冲液(50mmol/lTris缓冲液pH7.4；100mmol/l氯化钠；5mmol/l氯化钙；0.1%牛血清白蛋白)和20μl来自Kordia的纤维蛋白溶酶(在分析缓冲液中0.3μg/ml)。温育15min后，通过添加20μl溶解在来自Bachem的测定缓冲液中的纤维蛋白溶酶底物MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC(在分析缓冲液中150μM)开始酶反应，将混合物在室温(22℃)下温育30min，然后测量荧光(激发：360nm，发射：460nm)。将具有检测物质的试验混合物与没有检测物质的对照混合物(仅二甲亚砜而非在二甲亚砜中的检测物质)的测量的发射进行比较，并从浓度/活性关系计算IC50值。得自此测试的活性数据列于下表C中：
b)抗血栓效果的测定(体内)
b.1）兔子中结合耳朵出血时间的动脉血栓形成模型（氯化铁(II)诱导的血栓形成）
以动脉血栓形成模型测试FXIa抑制剂的抗血栓活性。在此通过在兔子的颈动脉区域的化学性损伤诱发血栓形成。同时，测定耳朵出血时间。
将接受正常饮食和具有2.2-2.5kg体重的雄兔(Crl:KBL(NZW)BR，CharlesRiver)以甲苯噻嗪(Xylazin)和氯胺酮(Ketamin)(Rompun，Bayer，5mg/kg和KetavetPharmacia&UpjohnGmbH，40mg/kg体重)的肌肉内给药麻醉。此外经由右耳静脉以相同制剂(推注：连续输注)静脉内给药维持麻醉。
在露出右颈总动脉之后，如下制造血管损伤：用一片在Parafilm?条(25mmx12mm)上的滤纸(10mmx10mm)缠绕颈动脉，由此并不干扰血液流动。该滤纸含有100μl的氯化铁(II)(Sigma公司)在水中的13%的溶液。5分钟后，将滤纸移除并将血管以0.9%的氯化钠水溶液冲洗二次。受伤后30min，解剖损伤区域的颈动脉并取出的现已存在的血栓材料并称重。
在各情况下分别在受伤前5分钟和2小时经由股静脉静脉内将检测物质施与麻醉动物或借助管饲法给清醒的动物口服给药。
颈动脉受伤后2分钟，测定耳朵出血时间。为此目的，将左耳的毛刮除并使给定的3毫米长的切口(刀片货号10-150-10，Martin，Tuttlingen，德国)平行于耳的纵轴。在此要注意，不要损坏任何可见的血管。以15秒的间隔使用精确称重的滤纸片吸取可能出现渗出的血液，而不直接接触伤口。出血时间计算为从制造切口至在滤纸上不再检测到血液的时间点的时间段。称重滤纸后计算渗出血液的体积。
c)纤维蛋白溶解效果的测定(体内)
c.1)纤维蛋白溶解过度的大鼠
抗纤维蛋白溶解效果的体内测定在纤维蛋白溶解过度的大鼠内进行。在对动物麻醉和插入导管后，通过输注组织纤溶酶原激活物(tPA)(8mg/kg/h)来触发纤维蛋白溶解过度。在tPA输注开始10分钟后，以静脉单次推注的方式来给药该物质。在另外的15分钟之后，终止tPA输注并进行尾部的横切。经30分钟的时间观察水下(subaqual)出血(在调温到37℃的生理盐水中)并测定出血时间。
C）.药物组合物的工作实施例
本发明的化合物例如可以以下列方式转化成药物制品：
片剂:
组成:
100mg实施例1的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212毫克，直径8毫米，曲率半径12毫米。
生产:
使用5%的PVP在水中的溶液(m/m)，将实施例1的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后将该颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂的形式，参见上面)。。
口服混悬剂:
组成:
1000mg实施例1的化合物，1000mg乙醇(96%)，400mgRhodigel和99g水。
10ml口服混悬液相当于100mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产:
将Rhodigel悬浮于乙醇中，将实施例1的化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。将所述混合物搅拌约6h，直到Rhodigel溶胀结束。
可口服给药的溶液:
组成:
500mg根据本发明的化合物，2.5g聚山梨酯和97g聚乙二醇400。20g口服液相当于100mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产:
在搅拌下，将根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。搅拌过程持续至根据本发明的化合物已经完全溶解。
静脉注射液:
以低于在生理上耐受的溶剂(例如等渗盐水、5%葡萄糖溶液和/或30%聚乙二醇400/水30％m/m)中的饱和溶解度的浓度，溶解根据本发明的化合物。将所述溶液无菌过滤，并填充于无菌的且无热原的注射容器中。

Claims (15)

1.下式的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一：
其中
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是5-元杂芳基，
其中杂芳基可被一个选自氧代、氯、氰基、羟基和C1-C3-烷基的取代基取代，
其中烷基可被彼此独立地选自羟基、氨基、羟基羰基和甲氧基的1至3个取代基取代，
或
其中烷基可被1至7个氟取代基取代，
或
其中烷基被选自羟基、氨基、羟基羰基、甲氧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的一个取代基取代，并且其中烷基另外被1至6个氟取代基取代，
R7是氢、氟或氯，
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成5-元杂环，
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、氯、氰基、羟基、羟基羰基、C1-C3-烷基、吡唑基和吡啶基的1至2个取代基取代，
其中烷基可被彼此独立地选自羟基、氨基、羟基羰基和甲氧基的1至3个取代基取代，
或
其中烷基可被1至7个氟取代基取代，
或
其中烷基被选自羟基、氨基、羟基羰基、甲氧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的一个取代基取代，并且其中烷基另外被1至6个氟取代基取代，
R10是氢、氟、氯或羟基羰基，
R2是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或经由碳原子连接的4-至8-元杂环基，
其中烷基可被彼此独立地选自氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)m-OH、三甲基铵、吡咯烷基、C3-C6-环烷基、经由碳原子连接的4-至8-元杂环基和4-至6-元杂环基羰基的1至2个取代基取代，
其中n是1至6的数字，
其中m是1至6的数字，
其中杂环基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的1至2个取代基取代，
和
其中杂环基羰基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的1至2个取代基取代，
和
其中环烷基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、C1-C4-烷基和C1-C3-烷基氨基的1至3个取代基取代，
其中烷基和烷基氨基可被1至5个氟取代基或一个苯基取代基取代，
和
其中杂环基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的1至2个取代基取代，
其中烷基和烷基氨基可被彼此独立地选自羟基和氟的1至5个取代基取代，
并且其中杂环基可另外被彼此独立地选自氟和甲基的1至4个取代基取代，
R3是氢或C1-C3-烷基，
或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环，
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基、氨基、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基羰基和C1-C3-烷基氨基羰基的1至2个取代基取代，
R4是氢、氟、氯、甲基或甲氧基，
R5a是氢、氟、氯、C1-C4-烷基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基，
R5b是氢、氟、甲基或甲氧基。
2.根据权利要求1的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一，其特征在于
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是5-元杂芳基，
其中杂芳基可被一个选自C1-C3-烷基的取代基取代，
其中烷基可被一个羟基羰基取代基取代，
或
其中烷基被羟基羰基取代基取代并且其中烷基另外被1至6个氟取代基取代，
R7是氢，
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成5-元杂环，
其中所述杂环可被彼此独立地选自氧代、羟基、甲基、乙基和正丙基的1至2个取代基取代，
其中甲基、乙基和正丙基可被羟基羰基取代基取代，
或
其中乙基和正丙基可被4至7个氟取代基取代，
或
其中乙基和正丙基被羟基羰基取代基取代并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R10是氢、氟或氯，
R2是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或经由碳原子连接的4-至8-元杂环基，
其中烷基可被彼此独立地选自氨基、C1-C3-烷基氨基和三氟甲基的1至2个取代基取代，
和
其中环烷基可被彼此独立地选自羟基、氨基、甲基和C1-C3-烷基氨基的1至2个取代基取代，
和
其中杂环基可被彼此独立地选自氧代、氟、羟基羰基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基氨基、2,2,2-三氟乙-1-基和C1-C4-烷氧基羰基的1至2个取代基取代，
其中烷基可被一个羟基取代基取代，
并且其中杂环基可另外被彼此独立地选自氟和甲基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，
R4是氢或氟，
R5a是氢、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，
R5b是氢、氟、甲基或甲氧基。
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一，其特征在于
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点,
R6是三唑基，
其中三唑基可被选自乙基和正丙基的取代基取代，
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R7是氢，
R2是乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基或经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基，
其中乙基被一个三氟甲基取代基取代，
和
其中环己基被一个选自羟基、氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
和
其中吡咯烷基和哌啶基可被彼此独立地选自氧代、氟、C1-C4-烷基和2,2,2-三氟乙-1-基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌嗪基，
R4是氢或氟，
R5a是氢、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，
R5b是氢。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一，其特征在于
R1是下式的基团
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是三唑基，
其中三唑基被一个选自乙基和正丙基的取代基取代，
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R7是氢，
R2是环己基或经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基，
其中环己基被一个选自羟基、氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
和
其中吡咯烷基和哌啶基可被彼此独立地选自氧代和甲基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
R4是氢或氟，
R5a是氟或甲基，
R5b是氢。
5.根据权利要求1至4中的任一项的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一，其特征在于
R1是下式的化合物
其中#是与氮原子的连接位点，
R6是三唑基，
其中三唑基被一个选自乙基和正丙基的取代基取代，
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
R7是氢，
R2是环己基，
其中环己基被一个选自羟基、氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
R3是氢，
R4是氢或氟，
R5a是氟或甲基，
R5b是氢。
6.根据权利要求1或2中任一项的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一，其特征在于
R1是2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或1H-吲唑-6-基，
其中在2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中的5-元杂环可被彼此独立地选自氧代、甲基、乙基和正丙基的1至2个取代基取代，
其中乙基和正丙基可被4至7个氟取代基取代，
或
其中乙基和正丙基被一个羟基羰基取代基取代并且其中乙基和正丙基另外被4至6个氟取代基取代，
和
其中在2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和1H-吲唑-6-基中的苄基环可被一个选自氟和氯的取代基取代，
R2是乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基或经由碳原子连接的杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基和哌啶基，
其中乙基被一个三氟甲基取代基取代，
和
其中环己基被一个选自羟基、氨基和C1-C3-烷基氨基的取代基取代，
和
其中吡咯烷基和哌啶基可被彼此独立地选自氧代和甲基的1至2个取代基取代，
R3是氢，
R4是氢或氟，
R5a是氟、氯或甲基，
R5b是氢。
7.根据权利要求1的3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-氨基)-3-{4'-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2'-甲基联苯-4-基}丙酰基]-氨基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(对映体1)，其具有下式
或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一。
8.用于制备根据权利要求1的式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一的方法，其特征在于使下式的化合物与酸反应
其中
R1、R2、R3、R4、R5a和R5b具有权利要求1中给出的含义。
9.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
10.根据权利要求1至7中任一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途。
11.根据权利要求1至5或7中的任一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞性疾病的药物的用途。
12.药物，其包含与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂组合的根据权利要求1至5或7中的任一项的化合物。
13.根据权利要求12的药物，其用于治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞性疾病。
14.用于防治人和动物中的血栓形成或血栓栓塞性疾病的方法，其通过给药治疗有效量的根据权利要求1至5或7的至少一种化合物、根据权利要求12的药物或根据权利要求10或11获得的药物来进行。
15.2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸盐酸盐，其具有下式
或
2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸甲酯，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N,N-二甲基丙酰胺，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酰胺，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N-甲基丙酰胺，其具有下式
或
3-[5-(4-氨基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸，其具有下式
或
2,2,3,3,4,4-六氟-4-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁酸，其具有下式
或
4-[5-(4-氨基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸盐酸盐，其具有下式
或这些化合物的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物之一。
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