TW201605810A - 經取代苯丙胺酸衍生物（二） - Google Patents

經取代苯丙胺酸衍生物（二） Download PDF

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Abstract

本發明係有關經取代苯丙胺酸衍生物及製備其之方法，以及有關其用途，以生產用於治療及/或預防疾病之藥劑，特別是心血管疾病及/或嚴重手術中失血。

Description

經取代苯丙胺酸衍生物(二)
本發明係有關經取代苯丙胺酸衍生物及製備其之方法，以及有關其用途，以生產用於治療及/或預防疾病之藥劑，特別是心血管疾病及/或嚴重手術中失血。
血液凝固為生物體之保護機制，其協助迅速地及可靠地「修補」血管壁損傷。因此，可避免或維持最小限度失血。血管受傷後之止血主要受凝固系統影響，其係觸發血漿蛋白錯合物反應之酵素級聯(enzymatic cascade)。許多血液凝固因子涉及此過程，該因子之每一者於活化時將個別之下一不活化前驅物轉換為其活化形式。於級聯結束時，可溶性血纖維蛋白原轉換為不溶性血纖維蛋白，導致血塊形成。血液凝固時，傳統上內在及外在系統係有所區分，該系統中止於最終之聯合反應路徑。於此，第Xa因子及IIa因子(凝血酶)扮演關鍵角色：第Xa因子傳遞該二凝固路徑之訊息，其經由第VIIa/組織因子(外在路徑)及經由T型(tenase)複合體(內在路徑)兩者且藉由轉換第X因子而形成。經活化之絲胺酸蛋白酶Xa將凝血酶原(prothrombin)切割成凝血酶(thrombin)，其經由一連串反應使脈衝由級聯轉導至血液凝固狀態。
近來，凝固級聯之二獨立區域(外在及內在路徑)之傳統理論由於新的發現而改良：在這些模式中，凝固作用係由活化之第VIIa因子結合至組織因子(TF)而啟動。所得之複合體活化第X因子，其反過來導致凝血酶產生，隨後產生血纖維蛋白及血小板活化作用(經由PAR-1)，以作為止血時之受傷修補終產物。相較於隨後之擴增/增殖階段，凝血酶產生率低，係因出現TFPI以作為TF-FVIIa-FX複合體抑制劑之時間受限之結果。
凝固作用自開始至擴增及增殖之核心成分為第XIa因子。於正向回饋迴路中，除了第V因子及第VIII因子以外，凝血酶亦活化第XI因子至第XIa因子，由此第IX因子轉換為第IXa因子，因此，經由以此方式產生之第IXa因子/第VIIIa因子複合體迅速產生相當大量之第Xa因子。此觸發大量凝血酶之產生，導致強的血栓生長並穩定血栓。
血栓或血塊之形成受血纖維蛋白分解作用(fibrinolysis)之反向調節。由組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tissue plasminogen activator；tPA)活化血纖維蛋白溶酶原，導致形成活化之絲胺酸蛋白酶，即胞漿素(plasmin)，其切割經聚合之血纖維蛋白，從而形成血栓。此過程稱作血纖維蛋白分解-其以胞漿素作為關鍵酵素。
凝固系統之不受控活化或活化過程之抑制作用缺陷可導致於血管(動脈、靜脈、淋巴管)或心臟腔室形成局部血栓或栓塞。此可造成嚴重血栓性或血栓栓塞性疾病。此外，全身性高血液凝固力(systemic hypercoagulability)可導致廣泛性血管內凝固(disseminated intravasal coagulation)情況之消耗性凝血病(consumption coagulopathy)。
在許多新血管及代謝疾病過程中，凝固及血小板活化有增加趨勢，係因全身性因素，如高脂血症、糖尿病、或吸煙所致、係因鬱滯(stasis)之血流改變，如心房震顫、或係因血管壁之病理性變化，如內皮細胞功能障礙或動脈粥樣硬化。此非必要及過度之止血，其係藉由形成富含血纖維蛋白及血小板之血栓，可導致具有危及生命條件之血栓栓塞性疾病及血栓性併發症。
血栓栓塞性疾病為多數工業化國家發病率及死亡率最常見之成因[Heart Disease：A Textbook of Cardiovascular Medicine,Eugene Braunwald,5.edition,1997,W.B.Saunders Company,Philadelphia]。
由先前技術習知之抗凝血劑，如抑制或預防血液凝固之物質，具有各種且常為嚴重之缺點。據此，於實施時，血栓/血栓栓塞性疾病之有效治療方法或預防，常發現極其困難且不足。
在血栓栓塞性疾病之治療及預防方面，首先為使用肝素，其係非口服或皮下投予。由於更佳之藥物動力學性質，近來越來越較佳低分子量肝素；然而，此方式仍無法避免以下所述之習知肝素治療之缺點。因此，肝素於口服上無效，且僅具較短之半衰期。此外，有高出血風險，具體而言可為腦出血及 胃腸道出血，且可為血小板減少症、藥物性禿髮(alopecia medicomentosa)、或骨質疏鬆症[Pschyrembel,Klinisches Wörterbuch[clinical dictionary],257th edition,1994,Walter de Gruyter Verlag,page 610，關鍵字「肝素」；Römpp Lexikon Chemie,version 1.5,1998,Georg Thieme Verlag Stuttgart，關鍵字「肝素」]。低分子量肝素確實具有較低之導致發展為肝素誘發性血小板減少症之可能性；然而，其可同樣地僅皮下投予。此亦應用磺達肝素(fondaparinux)，一種合成產生之選擇性第Xa因子抑制劑，其具有長半衰期。
第二類抗凝血劑為維生素K拮抗劑。該些包括如1,3-茚烷二酮類(1,3-indanediones)，且具體而言如殺鼠靈(warfarin)、苯丙香豆醇(phenprocoumon)、敗壞翹搖素(dicumarol)等化合物，及其他香豆素(cumarin)衍生物，其非選擇性抑制肝臟中特定維生素K依賴性凝固因子之各產物之合成。由於作用之機制，作用之發生極慢(潛伏至作用發生36至48小時)。化合物可口服投予；然而，由於高出血危險性及窄治療指數，病患需要複雜之個別調整及監測[J.Hirsh,J.Dalen,D.R.Anderson et al.,“Oral anticoagulants：Mechanism of action,clinical effectiveness,and optimal therapeutic range”Chest 2001,119,8S-21S；J.Ansell,J.Hirsh,J.Dalen et al.,“Managing oral anticoagulant therapy”Chest 2001,119,22S-38S；P.S.Wells,A.M.Holbrook,N.R.Crowther et al.,“Interactions of warfarin with drugs and food”Ann.Intern.Med. 1994,121,676-683]。此外，已描述其他副作用，如胃腸道問題、掉髮、及皮膚壞死。
近來，口服抗凝血劑方法係用於各階段之臨床評估或臨床用途，但其亦顯示缺點，如高度可變之生體可用率、肝臟損傷、及出血性併發症。
在抗血栓藥劑方面，治療寬度為核心重點：凝固抑制之治療上活性劑量與可能發生出血之劑量間之差距應儘可能的大，使得於最小風險之下達到最大治療活性。
於各種以如抗體作為第XIa因子抑制劑之體內模式，且於第XIa因子剔除模式中，經證實抗血栓效用具有少許/無出血時間延長或血量增加。於臨床研究中，增加之第XIa因子濃度與增加之事件率相關。然而，第XI因子缺失(血友病C型)，相對於第VIIIa因子或第IXa因子(分別為血友病A型及B型)，不會導致自發性出血，且僅於外科手術及創傷期間發現。反而，其發現可保護特定血栓栓塞性事件。
於高度血纖維蛋白分解狀態之事件中，其傷口癒合不足，導致嚴重且有時危及生命之出血。此出血可藉由以抗血纖維蛋白分解劑之血纖維蛋白分解抑制作用而停止，其中胞漿素活性下降。血纖維蛋白溶酶原抑制劑傳明酸(tranexamic acid)之相對應之效用已於各臨床研究中證實。
因此，本發明之目的在於提供新穎之化合物，以治療及/或預防人類及動物之心血管疾病及/或嚴重手術中失血，該化合物具有廣泛治療範圍。
WO89/11852描述特別是經取代苯丙胺酸衍生物以治療胰臟炎，且WO 2007/070816描述經取代噻吩衍生物以作為第XIa因子抑制劑。
本發明提供下式之化合物
其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為五員雜芳基，其中雜芳基可由選自於由側氧基、氯、氰基、羥基、及C1-C3烷基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由1至3個獨立地選自於由羥基、胺基、羥基羰基、及甲氧基所組成群組之取代基取代， 或其中烷基可由一至七氟取代基取代，或其中烷基可由選自於由羥基、胺基、羥基羰基、甲氧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R7為氫、氟、或氯，R8及R9與其鍵結之碳原子共同形成五員雜環，其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氯、氰基、羥基、羥基羰基、C1-C3烷基、吡唑基、及吡啶基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由1至3個獨立地選自於由羥基、胺基、羥基羰基、及甲氧基所組成群組之取代基取代，或其中烷基可由一至七氟取代基取代，或其中烷基可由選自於由羥基、胺基、羥基羰基、甲氧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R10為氫、氟、氯、或羥基羰基，R2為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或經由碳原子鍵結之四至八員雜環基，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)m-OH、三甲基胺鎓、吡咯啶基、C3-C6環烷基、經由碳原子鍵結之四至八員雜環基、及四至六員雜環基羰基所組成群組之取代基取代，其中n為1至6之數字，其中m為1至6之數字，其中雜環基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代， 且其中雜環基羰基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，且其中環烷基可由1至3個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、C1-C4烷基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，其中烷基及烷基胺基可由一至五氟取代基或一苯基取代基取代，且其中雜環基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，其中烷基及烷基胺基可由1至5個獨立地選自於由羥基及氟所組成群組之取代基取代，且其中雜環基可額外地由1至4個獨立地選自於由氟及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫或C1-C3烷基，或R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成四至八員雜環，其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，R4為氫、氟、氯、甲基、或甲氧基，R5a為氫、氟、氯、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基、或三氟甲基，R5b為氫、氟、甲基、或甲氧基，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
本發明之化合物為式(I)之化合物及其鹽類、溶劑合物、及鹽類之溶劑合物，且亦為涵蓋式(I)之化合物，並係下方指定之工作例，及其鹽類、溶劑合物、及鹽類之溶劑合物，以至涵蓋式(I)及下方指定之化合物非為鹽類、溶劑合物、及鹽類之溶劑合物之程度。
本發明之化合物，依據其結構，可存在不同立體異構物形式，即組態異構物或其他任意之構形異構物形式(鏡像異構物及/或非鏡像異構物，包括該些構型異構物(atropisomers)之情況)。因此，本發明涵蓋鏡像異構物及非鏡像異構物，及其個別之混合物。可以習知方式自此類鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物分離立體異構上均勻成分；層析法係較佳地用於此，尤其是非手性或手性相之HPLC層析法。
若本發明之化合物可發生互變異構物形式，則本發明涵蓋所有互變異構物形式。
本發明亦涵蓋本發明之化合物之所有適用之同位素變體。本發明之化合物之同位素變體於此應理解為意指一化合物，其中本發明化合物內至少一原子經置換為另一相同原子數之原子，但是原子量不同於自然界通常或主要存在之原子量。可併入本發明化合物之同位素之實例為氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴、及碘之彼等，如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I、及131I。本發明化合物之具體之同位素變體，尤其是其中併入一或多個放射性同位素之彼等，可有利於如檢查體內之作用機制或活性成分分佈；由於較容易之製備性及檢測性，尤其是以3H或14C同位素標記之化合物，係適用於此目的。此外，同位素(如氘)之併入可導致特定治療效益，係因化合物之較佳代謝穩定性，如於體內之半衰期延長或所需之活性劑量減少；因此，於一些情況中，本發明之化合物之此類修飾亦可構成本發明之較佳具體實施例。本發明之化合物之同位素變體可由本領域之技術人員習知之方法製備，如藉由下述之方法及工作例所述之流程，其係藉由使用個別試劑及/或起始化合物之相對應之同位素修飾。
在本發明全文中，較佳之鹽類為本發明之化合物之生理上可接受之鹽類。本發明亦涵蓋其本身不適於醫藥應用之鹽類，但是其可用於如本發明之化合物之分離或純化。
本發明化合物之生理上可接受之鹽類包括礦物酸、羧酸、及磺酸之酸加成鹽類，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸、及苯甲酸之鹽類。
本發明化合物之生理上可接受之鹽類亦包括常規鹼之鹽類，舉例而言較佳為，鹼金屬鹽類(如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽類(如鈣鹽及鎂鹽)、及衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺類之銨鹽，舉例而言較佳為，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普羅卡因(procaine)、二芐基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶、及膽鹼。
在本發明全文中，溶劑合物是指本發明化合物之該些形式，其於固體或液體狀態時，藉由與溶劑分子配位形成錯合物。水合物為特定形式之溶劑合物，其係與水配位。
此外，本發明亦涵蓋本發明化合物之前藥。「前藥」乙詞包括本身係生物上活化或不活化之化合物，但是當停留於體內時轉換為本發明之化合物(如藉由代謝或水解)。
顯示如下之代表1,4-雙取代之環己基衍生物之二方式(A)及(B)係彼此等同及一致，且於兩情況中係描述反-1,4-雙取代之環己基衍生物。
此尤其應用於傳明醯胺(tranexamamide)之結構元件，如N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基及反-4-(胺基甲基)-環己基]羰基}。此亦應用於反-4-羥基環己基胺之結構元件，如於(反-4-羥基環己基)胺甲醯基。在本發明中，傳明醯胺較佳為使用代表式(A)。
顯示如下之代表三唑衍生物之互變異構物之三方式(C)、(D)、及(E)係彼此等同及一致，且於所有情況中係描述1,4-雙取代之三唑衍生物。
此尤其應用於下列結構元件：1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、及4H-1,2,4-三唑-5-基。Y1及Y2於此係不同之取代基。
顯示如下之代表三唑衍生物之互變異構物之二方式(F)及(G)係彼此等同及一致，且於所有情況中係描述三唑衍生物。
此尤其應用於下列結構元件：1H-三唑-5-基及2H-三唑-5-基。Y3於此係化合物之餘式。
本發明化合物之化學式
且所有L-苯丙胺酸中間物之立體中心皆描述為(S)組態，其係以*標示於上式，係因L-苯丙胺酸衍生物係導入該合成以作為中央單元。在製備本發明之化合物時，L-苯丙胺酸中間物與胺H2N-R1之偶合可導致標示*之立體中心之部分差向異構作用(epimerization)。因此，可產生本發明化合物之(S)鏡像異構物及(R)鏡像異構物之混合物。各情況所示之主要組分為(S)鏡像異構物。可藉由本領域之技術人員習知之方法，如藉由非手性相層析法，將(S)鏡像異構物及(R)鏡像異構物之混合物分離成其鏡像異構物。
鏡像異構物可直接於L-苯丙胺酸中間物與胺H2N-R1偶合後或於後續合成中間物時分離，或者本發明之化合物可自行分離。較佳為鏡像異構物可直接於L-苯丙胺酸中間物與胺H2N-R1偶合後分離。
在本發明全文中，「治療」或「處理」等詞包括抑制、延緩、檢查、減輕、減弱、限制、減少、壓制、排斥、或治癒疾病、病況、失調、傷害、或健康問題、或此類狀態之發展、過程、或進程、及/或此類狀態之症狀。「治療(therapy)」乙詞於此係理解為「治療(treatment)」之同義詞。
「防止」、「預防」、或「預先排除」於本發明全文中係同義使用，且意指避免或減少感染、經歷、罹患、或具有疾病、病況、失調、傷害、或健康問題、或此類狀態之發展或進展、及/或此類狀態之症狀之風險。
疾病、病況、失調、傷害、或健康問題可部分或完全治療或預防。
在本發明全文中，除非另有說明，取代基各具有下列意義：烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈之烷基基團，較佳為1至4個碳原子，更佳為1至3個碳原子，舉例而言較佳為，甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基丙-1-基、正丁基、第三丁基、正戊基、及正己基。
烷氧基為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈之烷氧基基團，較佳為1至4個碳原子，更佳為1至3個碳原子，舉例而言較佳為，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-甲基丙-1-氧基、正丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、及正己氧基。
烷基胺基為具有一或多個獨立地經選取、相同或不同之各具有1至3個碳原子之直鏈或支鏈之烷基基團之胺基，舉例而言較佳為，甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-正丙基胺基、N-異丙基-N-正丙基胺基、及N,N-二異丙基胺基。C1-C3烷基胺基為，例如，單烷基胺基基團具有1至3個碳原子於各烷基基團或二烷基胺基基團具有1至3個碳原子於各烷基基團。
烷氧基羰基為由羰基鍵結之直鏈或支鏈之烷氧基基團，其具有1至4個碳原子，較佳為1至3個碳原子，舉例而言較佳為，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、及第三丁氧基羰基。
烷基胺基羰基為具有一或多個獨立地經選取、相同或不同之各具有1至3個碳原子、經由羰基鍵結之直鏈或支鏈之烷基取代基之胺基，舉例而 言較佳為，甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、正丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、N,N-二甲基胺基羰基、N,N-二乙基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基、N-甲基-N-正丙基胺基羰基、N-異丙基-N-正丙基胺基羰基、及N,N-二異丙基胺基羰基。C1-C3烷基胺基羰基為，例如，單烷基胺基羰基基團具有1至3個碳原子於各烷基取代基或二烷基胺基羰基基團具有1至3個碳原子於各烷基取代基。
環烷基為具有3至6個碳原子之單環環烷基，環烷基之較佳實例為環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
於R2基團之定義中，經由碳原子鍵結之四至八員雜環基為經由碳原子鍵結之飽和或部分不飽和、單環或雙環之基團，其具有4至8個環原子，較佳為5至6個環原子，且至多3個雜原子及/或雜基團，較佳為1或2個雜原子及/或雜基團，係取自S、O、N、SO、及SO2之基團，其中一氮原子亦可形成N-氧化物，舉例而言較佳為，四氫吖唉基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、及氮雜環庚烷基(azepanyl)，更佳為吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、及八氫環五[b]吡咯-4-基。
於R2基團之定義中，四至六員雜環基羰基為經由羰基鍵結之飽和或部分不飽和、單環之基團，其具有4至6個環原子，較佳為5或6個環原子，且至多3個雜原子及/或雜基團，較佳為1或2個雜原子及/或雜基團，係取自S、O、N、SO、及SO2之基團，其中一氮原子亦可形成N-氧化物，舉例而言較佳為，四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、及哌基，更佳為吡咯啶基及哌啶基。
於R2及R3基團之定義中，四至八員雜環為飽和或部分不飽和、單環或雙環之基團，其具有4至8個環原子，較佳為4至7個環原子，更佳為5或6個環原子，且至多3個雜原子及/或雜基團，較佳為1或2個雜原子及/或雜基團，係取自S、O、N、SO、及SO2之基團，其中一氮原子亦可形成N-氧化物，舉例而言較佳為，四氫吖唉基、吡咯啶基、嗎啉基、硫基嗎啉基、哌啶基、哌基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、氮(口半)基、及六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基，更佳為吡咯啶基及哌基。
於R6基團之定義中，五員雜芳基為芳族單環基團，其具有5個環原子，且至多4個雜原子及/或雜基團，係取自S、O、N、SO、及SO2之基團，其中一氮原子亦可形成N-氧化物，舉例而言較佳為，噻吩基、呋喃基、吡咯基、 噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、及四唑基，更佳為咪唑基、三唑基、及四唑基。
於R8及R9基團之定義中，五員雜環為飽和、部分不飽和、或芳族之單環基團，其具有5個環原子，且至多2個雜原子及/或雜基團，係取自S、O、N、SO、及SO2之基團，其中一氮原子亦可形成N-氧化物。此五員雜環連同其鍵結之苯環者為，舉例而言較佳為，2,3-二氫-1-苯并噻吩-5-基、1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基、吲哚啉-5-基、異吲哚啉-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-5-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、1,3-二氫-2,1-苯并唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1,3-二氫-2,1-苯并噻唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-5-基、1,2-苯并唑-5-基、吲哚-5-基、異吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-5-基、1H-苯并三唑-5-基、2,3-二氫-1-苯并噻吩-6-基、1,3-二氫-2-苯并噻吩-6-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、1,3-二氫-2-苯并呋喃-6-基、吲哚啉-6-基、異吲哚啉-6-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1H-苯并咪唑-6-基、1,3-二氫-2,1-苯并唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1,3-二氫-2,1-苯并噻唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-6-基、1,2-苯并唑-6-基、吲哚-6-基、異吲哚-6-基、苯并呋喃-6-基、苯并噻吩-6-基、及1H-苯并三唑-6-基，更佳為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、及1H-吲唑-6-基。
在代表R1之基團之化學式中，於各情況中，直線終點以#標示並非代表碳原子或CH2基團，但可為鍵結R1之原子之鍵之一部分。
較佳為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為五員雜芳基， 其中雜芳基可由選自於由氯及C1-C3烷基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由羥基羰基及甲氧基所組成群組之取代基取代，或其中烷基可由一至七氟取代基取代，或其中烷基可由選自於由羥基、胺基、羥基羰基、甲氧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R7為氫或氟，R8及R9與其鍵結之碳原子共同形成五員雜環，其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氯、羥基、羥基羰基、C1-C3烷基、吡唑基、及吡啶基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由1至3個獨立地選自於由羥基羰基及甲氧基所組成群組之取代基取代，或其中烷基可由一至七氟取代基取代，或其中烷基可由選自於由羥基、胺基、羥基羰基、甲氧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R10為氫、氟、氯、或羥基羰基，R2為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或經由碳原子鍵結之四至八員雜環基，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由氟、羥基、胺基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3、三甲基胺鎓、及吡咯啶基所組成群組之取代基取代，其中n為1至6之數字，且其中環烷基可由1至3個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、C1-C4烷基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代， 其中烷基及烷基胺基可由一至五氟取代基取代，且其中雜環基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，其中烷基及烷基胺基可由1至5個獨立地選自於由羥基及氟所組成群組之取代基取代，且其中雜環基可額外地由1至4個獨立地選自於由氟及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫或C1-C3烷基，或R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成四至八員雜環，其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、C1-C4烷基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，R4為氫、氟、氯、甲基、或甲氧基，R5a為氫、氟、氯、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基、或三氟甲基，R5b為氫、氟、甲基、或甲氧基，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為五員雜芳基，其中雜芳基可由選自於由C1-C3烷基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由羥基羰基取代基取代，或 其中烷基係由羥基羰基取代基取代且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R7為氫，R8及R9與其鍵結之碳原子共同形成五員雜環，其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、羥基、甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中甲基、乙基、及正丙基可由羥基羰基取代基取代，或其中乙基及正丙基可由四至七氟取代基取代，或其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R10為氫、氟、或氯，R2為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或經由碳原子鍵結之四至八員雜環基，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由胺基、C1-C3烷基胺基、及三氟甲基所組成群組之取代基取代，且其中環烷基可由1至2個獨立地選自於由羥基、胺基、甲基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中雜環基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、2,2,2-三氟乙-1-基、及C1-C4烷氧基羰基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由羥基取代基取代，且其中雜環基可額外地由1至2個獨立地選自於由氟及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫，或R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成四至六員雜環，R4為氫或氟， R5a為氫、氟、氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基，R5b為氫、氟、甲基、或甲氧基，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為五員雜芳基，其中雜芳基可由選自於由側氧基、氯、氰基、羥基、及C1-C3烷基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由1至3個獨立地選自於由羥基、胺基、羥基羰基、及甲氧基所組成群組之取代基取代，或其中烷基可由一至七氟取代基取代，或其中烷基可由選自於由羥基、胺基、羥基羰基、及甲氧基所組成群組之取代基取代，且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R7為氫、氟、或氯，R8及R9與其鍵結之碳原子共同形成五員雜環，其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氯、氰基、羥基、C1-C3烷基、吡唑基、及吡啶基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由1至3個獨立地選自於由羥基、胺基、羥基羰基、及甲氧基所組成群組之取代基取代，或其中烷基可由一至七氟取代基取代，或 其中烷基可由選自於由羥基、胺基、羥基羰基、及甲氧基所組成群組之取代基取代，且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R10為氫、氟、或氯，R2為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或經由碳原子鍵結之四至八員雜環基，其中烷基可由1至2個選自於由氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)m-OH、三甲基胺鎓、及吡咯啶基所組成群組之取代基取代，其中n為1至6之數字，其中m為1至6之數字，且其中環烷基可由1至2個選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、C1-C4烷基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，其中烷基及烷基胺基可由一至五氟取代基取代，且其中雜環基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，其中烷基及烷基胺基可由1至5個獨立地選自於由羥基及氟所組成群組之取代基取代，且其中雜環基可額外地由1至4個獨立地選自於由氟及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫或C1-C3烷基，或R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成四至七員雜環，其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，R4為氫、氟、氯、甲基、或甲氧基，R5a為氫、氟、氯、C1-C4烷基、甲氧基、或三氟甲基， R5b為氫，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為五員雜芳基，其中雜芳基可由選自於由氯及C1-C3烷基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由羥基羰基及甲氧基所組成群組之取代基取代，或其中烷基可由一至七氟取代基取代，或其中烷基係由羥基羰基取代基取代且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R7為氫或氟，R8及R9與其鍵結之碳原子共同形成五員雜環，其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氯、羥基、C1-C3烷基、吡唑基、及吡啶基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由羥基羰基及甲氧基所組成群組之取代基取代，或其中烷基可由一至七氟取代基取代，或其中烷基係由羥基羰基取代基取代且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R10為氫或氟， R2為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或經由碳原子鍵結之四至八員雜環基，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由氟、羥基、胺基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3、三甲基胺鎓、及吡咯啶基所組成群組之取代基取代，其中n為1至6之數字，且其中環烷基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、C1-C4烷基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，其中烷基及烷基胺基可由一至五氟取代基取代，且其中雜環基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，其中烷基及烷基胺基可由1至5個獨立地選自於由羥基及氟所組成群組之取代基取代，且其中雜環基可額外地由1至4個獨立地選自於由氟及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫或C1-C3烷基，或R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成四至七員雜環，其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、C1-C4烷基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，R4為氫、氟、氯、甲基、或甲氧基，R5a為氫、氟、氯、甲基，乙基、甲氧基、或三氟甲基，R5b為氫，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為五員雜芳基，其中雜芳基可由選自於由C1-C3烷基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由羥基羰基取代基取代，或其中烷基係由羥基羰基取代基取代且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R7為氫，R8及R9與其鍵結之碳原子共同形成五員雜環，其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、羥基、甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中甲基、乙基、及正丙基可由羥基羰基取代基取代，或其中乙基及正丙基可由四至七氟取代基取代，或其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R10為氫或氟，R2為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或經由碳原子鍵結之四至八員雜環基，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由胺基及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中環烷基可由1至2個獨立地選自於由胺基、甲基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中雜環基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基羰基、C1-C4烷 基、C1-C3烷基胺基、2,2,2-三氟乙-1-基、及C1-C4烷氧基羰基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由羥基取代基取代，且其中雜環基可額外地由1至2個獨立地選自於由氟及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫，或R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成五或六員雜環，R4為氫或氟，R5a為氫、氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基，R5b為氫，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基或四唑基，其中三唑基可由選自於由甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中甲基、乙基、及正丙基可由羥基羰基取代基取代，或其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R7為氫，或R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-6-基、7-氟-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、7-氟-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、或4-氟-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基， 其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-6-基、7-氟-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、7-氟-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、及4-氟-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基可由四至七氟取代基取代，或其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R2為氫、C1-C4烷基、環丙基、環己基、或經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、及8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基之群組，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由胺基及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中環己基可由選自於由胺基及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、及8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、C1-C4烷基、及2,2,2-三氟乙-1-基所組成群組之取代基取代，R3為氫，或R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成吡咯啶基或哌基，R4為氫或氟，R5a為氫、氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基，R5b為氫，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基或四唑基，其中三唑基可由選自於由甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中甲基、乙基、及正丙基可由羥基羰基取代基取代，或其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R7為氫，或R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、或1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、及1H-吲唑-6-基之五員雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基可由四至七氟取代基取代，或其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，且其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、及1H-吲唑-6-基之苄基環可由選自於由氟、氯、及羥基羰基所組成群組之取代基取代， R2為氫、C1-C4烷基、環丙基、環己基、或經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、及8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基之群組，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由胺基、C1-C3烷基胺基、及三氟甲基所組成群組之取代基取代，且其中環己基可由選自於由胺基及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、及8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、C1-C4烷基、及2,2,2-三氟乙-1-基所組成群組之取代基取代，R3為氫，或R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成吡咯啶基或哌基，R4為氫或氟，R5a為氫、氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基，R5b為氫，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基，其中三唑基係由選自於由乙基及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R7為氫， R2為乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環己基、或經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基及哌啶基之群組，其中乙基係由三氟甲基取代基取代，且其中環己基係由選自於由羥基、胺基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中吡咯啶基及哌啶基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、C1-C4烷基、及2,2,2-三氟乙-1-基所組成群組之取代基取代，R3為氫，或R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成吡咯啶基或哌基，R4為氫或氟，R5a為氫、氟、氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基，R5b為氫，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基，其中三唑基係由選自於由乙基及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R7為氫，R2為乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環己基、或經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基及哌啶基之群組，其中乙基係由三氟甲基取代基取代， 且其中環己基係由選自於由羥基、胺基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中吡咯啶基及哌啶基可由1至2個獨立地選自於由側氧基及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫，R4為氫或氟，R5a為氟或甲基，R5b為氫，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基，其中三唑基係由選自於由乙基及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R7為氫，R2為環己基或經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基及哌啶基之群組，其中環己基係由選自於由羥基、胺基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中吡咯啶基及哌啶基可由1至2個獨立地選自於由側氧基及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫， R4為氫或氟，R5a為氟或甲基，R5b為氫，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基，其中三唑基係由選自於由乙基及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R7為氫，R2為環己基，其中環己基係由選自於由羥基、胺基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，R3為氫，R4為氫或氟，R5a為氟或甲基，R5b為氫，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基， 其中三唑基係由選自於由乙基及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R7為氫，R2為經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基及哌啶基之群組，其中吡咯啶基及哌啶基可由1至2個獨立地選自於由側氧基及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫，R4為氫或氟，R5a為氟或甲基，R5b為氫，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、或1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、及1H-吲唑-6-基之五員雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基可由四至七氟取代基取代，或其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，且其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、及1H-吲唑-6-基之苄基環可由選自於由氟及氯所組成群組之取代基取代，R2為乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環己基、或經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基及哌啶基之群組， 其中乙基係由三氟甲基取代基取代，且其中環己基係由選自於由羥基、胺基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中吡咯啶基及哌啶基可由1至2個獨立地選自於由側氧基及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫，R4為氫或氟，R5a為氟、氯、或甲基，R5b為氫，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、或1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、或1H-吲唑-6-基之五員雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基及甲基所組成群組之取代基取代，且其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、及1H-吲唑-6-基之苄基環可由氯取代基取代，R2為乙基、異丙基、環丙基、或環丁基，其中乙基係由三氟甲基取代基取代，R3為氫，R4為氫，R5a為氯或甲基，R5b為氫，及其鹽類、其溶劑合物、及其鹽類之溶劑合物。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基或四唑基，其中三唑基可由選自於由甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，且R7為氫。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基，其中三唑基可由選自於由甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，且R7為氫。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置， R6為四唑基，且R7為氫。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為下式之基團
其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基，其中三唑基可由選自於由甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基係由選自於由羥基羰基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，且R7為氫。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、或1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、及1H-吲唑-6-基之五員雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基可由四至七氟取代基取代，或其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，且其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6- 基、及1H-吲唑-6-基之苄基環可由選自於由氟、氯、及羥基羰基所組成群組之取代基取代。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、或1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、及1H-吲唑-6-基之五員雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基及甲基所組成群組之取代基取代，且其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、及1H-吲唑-6-基之苄基環可由氯取代基取代。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、或7-氟-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、及7-氟-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基可由1至2個獨立地選自於由側氧基及甲基所組成群組之取代基取代。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R2為氫、C1-C4烷基、環丙基、環己基、或經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、及8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基之群組，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由胺基及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中環己基可由選自於由胺基及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中吡咯啶基、哌啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、及8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、C1-C4烷基、及2,2,2-三氟乙-1-基所組成群組之取代基取代。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R2為乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環己基、或經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基及哌啶基之群組，其中乙基係由三氟甲基取代基取代，且其中環己基係由選自於由羥基、胺基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中吡咯啶基及哌啶基可由1至2個獨立地選自於由側氧基及甲基所組成群組之取代基取代。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R2為環己基或經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基及哌啶基之群組，其中環己基係由選自於由羥基、胺基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中吡咯啶基及哌啶基可由1至2個獨立地選自於由側氧基及甲基所組成群組之取代基取代。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R2為環己基，其中環己基係由選自於由羥基、胺基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R2為經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基及哌啶基之群組，其中吡咯啶基及哌啶基可由1至2個獨立地選自於由側氧基及甲基所組成群組之取代基取代。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R3為氫。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成吡咯啶基或哌基。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R4為氫或氟。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R4為氫。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R5a為氫、氯、甲基、及甲氧基，且R5b為氫。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R5a為氟或甲基，且R5b為氫。
較佳亦為式(I)之化合物，其中R5a為甲基，且R5b為氫。
於基團之具體組合或較佳組合中所指定之個別基團之定義，係獨立於所指定基團之具體組合之外，亦視需要以其他組合基團之定義替代。
非常具體之較佳為二或多個前述之較佳範圍之組合。
較佳亦為3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽，或3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}-胺基)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}-苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽(鏡像異構物1)，或3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}-胺基)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]-胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(鏡像異構物1)，或3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(2'-甲基-4'-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽，或該些化合物之鹽類、溶劑合物、或鹽類之溶劑合物之一者。
具體較佳亦為3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}-胺基)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}-苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽(鏡像異構物1)，其具有下式
具體較佳亦為3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}-胺基)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]-胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(鏡像異構物1)，其具有下式
或其鹽類、其溶劑合物、或其鹽類之溶劑合物之一者。
較佳亦為4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-2-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]雙苯基-4-甲醯胺，或 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]-3-側氧基丙基}-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽，或4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-環丁基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽，或4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-N-環丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽，或4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)胺基]-3-側氧基丙基}-N-環丁基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽，或該些化合物之鹽類、溶劑合物、或鹽類之溶劑合物之一者。
本發明進一步提供2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸，其具有下式
或3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽，其具有下式
或2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸甲酯，其具有下式
或3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯，其具有下式
或3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N,N-二甲基丙醯胺，其具有下式
或3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N-甲基丙醯胺，其具有下式
或3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸，其具有下式
或該些化合物之鹽類、溶劑合物、或鹽類之溶劑合物之一者。
本發明進一步提供2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸，其具有下式
或3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽，其具有下式
或2,2,3,3,4,4-六氟-4-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁酸，其具有下式
或4-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸鹽酸鹽，其具有下式
或該些化合物之鹽類、溶劑合物、或鹽類之溶劑合物之一者。
本發明進一步提供用於製備式(I)之化合物、或其鹽類、其溶劑合物、或其鹽類之溶劑合物之方法，其中所述之化合物之結構式
其中R1、R2、R3、R4、R5a、及R5b係各自如前面之定義，係與酸反應。
反應通常於惰性溶劑進行，較佳為於標準壓力之室溫至60℃之溫度範圍內。
惰性溶劑為，例如，鹵化烴類如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、或1,2-二氯乙烷、或醚類如四氫呋喃或二烷，較佳為二烷。
酸為，例如，三氟乙酸或含有氯化氫之二烷，較佳為含有氯化氫之二烷。
式(II)之化合物為習知，或可藉由[A]於脫水劑存在下，以下式之化合物
其中R1、R4、R5a、及R5b係各自如前面之定義， 反應於下式之化合物
其中R2及R3具有前面賦予之意義，而製備，或[B]於鈴木偶合(Suzuki coupling)條件下，以下式之化合物
其中R1及R4具有前面賦予之意義，且Q1為-B(OH)2、硼酸根，較佳為頻哪醇硼酸根(pinacol boronate)、或-BF3 -K+，反應於下式化合物
其中R2、R3、R5a、及R5b係各自如前面之定義，且X1為溴或碘，而製備，或[C]於脫水劑存在下，以下式之化合物製備，
其中R2、R3、R4、R5a、及R5b係各自如前面之定義，反應於下式之化合物H2N-R' (VIII)
其中R1具有前面賦予之意義。
方法[A]之反應通常於惰性溶劑進行，且任意地存在鹼，較佳為於標準壓力之0℃至溶劑回流之溫度範圍內進行。
本文適用之脫水劑為，例如，碳二亞胺類，如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、及N,N'-二環己基碳二亞胺、N-(3-二甲基胺基異丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(任意地於五氯酚(PFP)存在下)、N-環己基碳二亞胺-N'-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物如羰基二咪唑、或1,2-唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異唑鎓過氯酸鹽、或醯基胺基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸異丁酯、或雙-(2-側氧基-3-唑啶基)氯化磷醯、或苯并三唑基氧基三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、或鄰(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TPTU)、(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU)、或鄰(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或乙基氰基(羥基亞胺基)乙酸酯(Oxyma)、或(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基) 二甲基胺基嗎啉基三價碳正六氟磷酸鹽(COMU)、或N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(三氧雜三磷雜環)2,4,6-三氧化物(T3P)、或該些之混合物，較佳為N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽、或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物(T3P)。
鹼為，例如，鹼金屬碳酸鹽類如碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、或有機鹼如三烷基胺類，如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、4-二甲基胺基吡啶、或二異丙基乙胺，較佳為二異丙基乙胺。
惰性溶劑為，例如，鹵化烴類如二氯甲烷或三氯甲烷、烴類如苯、或其他溶劑如硝基甲烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、或吡啶、或溶劑之混合物，較佳為四氫呋喃、或二甲基甲醯胺、或二甲基甲醯胺與吡啶之混合物。
式(IV)之化合物為習知，可藉由習知之方法自相對應之起始化合物合成或可由類似於實施例乙節所述之方法製備。
方法[B]之反應通常於惰性溶劑，且於催化劑存在下，任意地於額外之試劑存在下，任意地於微波下，較佳地溫度範圍為室溫至150℃之內且於標準壓力至3巴下進行。
催化劑為，例如，鈴木反應條件慣用之鈀催化劑，較佳之催化劑如二氯雙(三苯基膦)鈀、四三苯基膦鈀(0)、鈀(II)乙酸酯/參環己基膦、參(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(二苯基膦二茂鐵基)鈀(II)氯化物、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌)鈀雙體、烯丙基(氯)(1,3-雙三甲基苯基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀、鈀(II)乙酸酯/二環己基(2',4',6'-三異丙基-雙苯基-2-基)膦、[1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘]鈀(II)氯化物單二氯甲烷加成物或XPhos預催化劑[(2'-胺基雙苯基-2-基)(氯)鈀二環己基(2',4',6'-三異丙基雙苯基-2-基)膦(1：1)]，較佳為四三苯基膦鈀(0)、[1,1-雙-(二苯基膦基)鐵莘]鈀(II)氯化物單二氯甲烷加成物或XPhos預催化劑[(2'-胺基雙苯基-2-基)(氯)鈀二環己基(2',4',6'-三異丙基雙苯基-2-基)膦(1：1)]。
額外之試劑為，例如，乙酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀鹽、或碳酸鈉、三級丁氧化鉀、氟化銫、或磷酸鉀，其可存在於水溶液；較佳之額外之試劑為該些如乙酸鉀或乙酸鉀與碳酸鈉之混合物。
惰性溶劑為，例如，醚類如二烷、四氫呋喃、或1,2-二甲氧基乙烷、烴類如苯、二甲苯、或甲苯、或甲醯胺類如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺、烷基亞碸類如二甲基亞碸、或N-甲基吡咯酮或乙腈、或具有醇類溶劑(如甲醇或乙醇)及/或水之混合物，較佳為甲苯、二甲基甲醯胺、或二甲基亞碸。
式(VI)之化合物為習知，其可由習知之方法自相對應之起始化合物合成或可由類似於實施例乙節所述之方法製備。
方法[C]之反應之進行係如方法[A]所述。
式(VIII)之化合物為習知，其可由習知之方法自相對應之起始化合物合成或可由類似於實施例乙節所述之方法製備。
式(III)之化合物為習知，或可藉由[D]以下式之化合物與鹼反應而製備，
其中R1、R4、R5a、及R5b係各自如前面之定義，且R11為甲基或乙基，或[E]於鈴木偶合條件下，以下式之化合物
其中R1及R4係各自如前面之定義，且X2為溴或碘，反應於下式之化合物
其中R5a及R5b係各自如前面之定義，且Q2為-B(OH)2、硼酸根，較佳為頻哪醇硼酸根、或-BF3 -K+，而製備。
方法[D]之反應係通常於惰性溶劑進行，較佳為於標準壓力下之室溫至溶劑回流之溫度範圍內進行。
惰性溶劑為，例如，鹵化烴類如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、或1,2-二氯乙烷、醇類如甲醇或乙醇、醚類如二乙基醚、甲基第三丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二烷、或四氫呋喃、或其他溶劑如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈、或吡啶、或溶劑之混合物、或溶劑與水之混合物，較佳為四氫呋喃與水之混合物。
鹼基為，例如，鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鋰、或氫氧化鉀、或鹼金屬碳酸鹽如碳酸銫、碳酸鈉、或碳酸鉀、或烷氧化物如三級丁氧化鉀或三級丁氧化鈉，較佳為氫氧化鈉及氫氧化鋰。
方法[E]之反應之進行係如方法[B]所述。
式(XI)之化合物為習知，其可由習知之方法自相對應之起始化合物合成或可由類似於實施例乙節所述之方法製備。
式(IX)之化合物為習知，或可藉由[F]於鈴木偶合條件下，以式(X)之化合物反應於下式之化合物而製備，
其中R5a及R5b係各自如前面之定義，R11為甲基或乙基，且Q3為-B(OH)2、硼酸酯，較佳為頻哪醇硼酸酯、或-BF3 -K+，或[G]於於脫水劑存在下，以下式之化合物
其中R4、R5a、及R5b係各自如前面之定義，且R11為甲基或乙基，與式(VIII)之化合物反應而製備。
方法[E]之反應之進行係如方法[B]所述。
式(XII)之化合物為習知，其可由習知之方法自相對應之起始化合物合成或可由類似於實施例乙節所述之方法製備。
方法[G]之反應之進行係如方法[A]所述。
式(X)之化合物為習知，或可於脫水劑存在下，以下式之化合物
其中R4係如前面之定義，且X2為溴或碘，反應於式(VIII)之化合物，而製備。
反應之進行係如方法[A]所述。
式(XIV)之化合物為習知，其可由習知之方法自相對應之起始化合物合成或可由類似於實施例乙節所述之方法製備。
式(XIII)之化合物為習知，或可於鈴木偶合條件下，藉由反應式(XIV)之化合物與式(XII)之化合物而製備。
反應之進行係如方法[B]所述。
式(V)之化合物為習知，或可以式(X)之化合物反應於4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼雜環戊烷而製備。
反應通常於催化劑存在下、任意地額外之試劑之存在下、任意地微波下之惰性溶劑進行，較佳地於標準壓力至3巴下之室溫至150℃之溫度範圍內進行。以酸性介質水解，取得相對應之硼酸。以二氫氟化鉀溶液(KHF2溶液)處理，取得相對應之三氟硼酸鹽。
催化劑為，例如，鈀催化劑，其常規用於芳基鹵化物之氧硼基化作用(borylation)，較佳之催化劑如二氯雙(三苯基膦)鈀、四三苯基膦鈀(0)、鈀(II)乙酸酯/參環己基膦、參(二亞芐基丙酮)二鈀、雙(二苯基膦二茂鐵基)鈀(II)氯化物、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌)鈀雙體、烯丙基(氯)(1,3-雙三 甲基苯基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀、鈀(II)乙酸酯/二環己基(2',4',6'-三異丙基-雙苯基-2-基)膦、[1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘]鈀(II)氯化物單二氯甲烷加成物、或XPhos預催化劑[(2'-胺基雙苯基-2-基)(氯)鈀二環己基(2',4',6'-三異丙基雙苯基-2-基)膦(1：1)]，較佳為四三苯基膦鈀(0)及[1,1-雙-(二苯基膦基)鐵莘]鈀(II)氯化物。
額外之試劑為，例如，乙酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀、或碳酸鈉、第三丁氧化鉀、或第三丁氧化鈉、氟化銫、磷酸鉀、或苯氧化鉀，較佳為乙酸鉀。
惰性溶劑為，例如，醚類如二烷、四氫呋喃、或1,2-二甲氧基乙烷、烴類如苯、二甲苯、或甲苯、或甲醯胺類如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺、烷基亞碸類如二甲基亞碸、或N-甲基吡咯酮或乙腈，較佳為二烷、二甲基甲醯胺、或二甲基亞碸。
參考文獻：K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455或T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34。
式(VII)之化合物為習知，或可於鈴木偶合條件下，以式(XIV)之化合物反應於下式之化合物
其中R2、R3、R5a、及R5b係各自如前面之定義，且Q4為-B(OH)2、硼酸根，較佳為頻哪醇硼酸根、或-BF3 -K+，而製備。
反應之進行係如方法[B]所述。
式(XV)之化合物為習知，其可由習知之方法自相對應之起始化合物合成或可由類似於實施例乙節所述之方法製備。
起始化合物及式(I)之化合物之製備可由下列合成流程圖說明。
本發明之化合物具有非預期之適用範圍之藥理活性及良好之藥物動力學性質。其為影響絲胺酸蛋白酶FXIa及血管舒緩素(kallikrein)，且可能是胞漿素，之蛋白水解活性之化合物。本發明之化合物抑制受質之酵素切割，該受質假定於凝血級聯及血小板凝集之活化扮演重要角色。若本發明之化合物抑制胞漿素活性，其結果為抑制血纖維蛋白分解。
因此，其適合作為藥劑，以治療及/或預防人類及動物之疾病。
本發明進一步提供本發明化合物之用途，以治療及/或預防疾病，尤其是心血管疾病，較佳為血栓性或血栓栓塞性疾病及/或血栓性或血栓栓塞性併發症。
「血栓栓塞性疾病」於本發明之意義上包括具體而言如急性冠狀動脈症候群(acute coronary syndrome；ACS)、ST段上升之心肌梗塞(ST-segment elevation myocardial infarction；STEMI)與非ST段上升之心肌梗塞(non-STEMI)、穩定型心絞痛(stable angina pectoris)、不穩定型心絞痛、冠狀動脈介入治療如血 管成形術(angioplasty)、支架植入術(stent implantation)、或主動脈冠狀動脈分流術(aortocoronary bypass)後之再栓塞(reocclusions)及再狹窄(restenoses)、週邊動脈阻塞性疾病(peripheral arterial occlusion diseases)、肺栓塞、靜脈血栓，尤其是腿部深層靜脈及腎靜脈、短暫性腦缺血性發作(transitory ischaemic attacks)、及血栓性與血栓栓塞性中風等疾病。
因此，本發明之化合物物質亦適用於預防及治療心因性血栓栓塞(cardiogenic thromboembolisms)，舉例而言，於急性、間歇性、或持續性心律不整(如心房震顫)病患、該些進行心臟整流者、及患有心臟瓣膜疾病或具有人工心臟瓣膜病患之腦缺血、中風、及全身性血栓栓塞與缺血。
此外，本發明之化合物適用於治療及預防廣泛性血管內凝固(disseminated intravascular coagulation；DIC)，其發生可能特別與敗血症有關，亦可能由於手術介入治療、腫瘤性疾病、燒傷、或其他傷害，並可經由微栓塞(microthrombosis)而導致嚴重器官受損。
微血管病變性溶血性貧血(microangiopathic haemolytic anaemias)、體外循環系統如血液透析術(haemodialysis)、及人工心臟瓣膜係亦遭受血栓栓塞性併發症。
此外，本發明之化合物係亦用於影響傷口癒合，以預防及/或治療動脈粥樣硬化性血管疾病(atherosclerotic vascular disorders)及發炎性疾病，如運動系統(locomotive system)之風濕性疾病、冠狀動脈心臟疾病；心臟衰竭；高血壓；發炎性疾病，如氣喘、發炎性肺部疾病；腎小球腎炎及發炎性腸道疾病，如克隆氏症(Crohn's disease)、或潰瘍性結腸炎、或急性腎衰竭；以及額外地亦用於預防及/或治療癡呆疾病，如阿茲海莫氏症。此外，本發明之化合物可用於抑制微血管病變、年齡相關性黃斑性退化(age-related macular degeneration)、糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy)、糖尿病性腎病變、及其他微血管疾病之腫瘤生長及轉移(metastases)，亦可用於預防及治療腫瘤病患，尤其是該些進行重大手術或化學或放射線治療者，之血栓栓塞性併發症，如靜脈血栓栓塞。
此外，本發明之化合物亦適用於預防及/或治療肺部高血壓。
「肺部高血壓」乙詞包括特定形式之肺部高血壓，如世界衛生組織(WHO)所定義。實例包括肺部動脈高血壓、與左心疾病相關之肺部高血壓、 與肺部疾病相關之肺部高血壓、及/或由於慢性血栓栓塞(CTEPH)之缺氧及肺部高血壓。
「肺部動脈高血壓」包括自發性肺部動脈高血壓(IPAH，過去亦稱作原發性肺部高血壓)、家族性肺部動脈高血壓(FPAH)、及關聯性肺部-動脈高血壓(APAH)，其係與膠原蛋白病(collagenoses)、先天全身性-肺部分流缺陷(congenital systemic-pulmonary shunt vitia)、門靜脈高血壓、HIV感染、攝取特定藥物及藥劑相關聯、與其他疾病關聯(甲狀腺疾病、肝糖儲存疾病、高歇氏病(Morbus Gaucher)、遺傳性毛細管擴張症(hereditary teleangiectasia)、血紅素病變(haemoglobinopathies)、骨髓增生性疾病、脾切除術(splenectomy))、與具有明顯靜脈/微血管作用之疾病相關聯，如肺部-靜脈阻塞性疾病及肺部-微血管血管瘤病(haemangiomatosis)，及新生兒之持久性肺部高血壓。
與左心疾病相關之肺部高血壓包括病態性左心房或心室及二尖瓣或主動脈瓣缺陷。
與肺部疾病及/或缺氧相關之肺部高血壓包括慢性阻塞性肺部疾病、間質性肺部疾病、睡眠呼吸暫停症候群(sleep apnoea syndrome)、肺泡換氣不足(alveolar hypoventilation)、慢性高山病(chronic high-altitude sickness)、及先天性缺陷。
由於慢性血栓栓塞(CTEPH)之肺部高血壓包含近端肺動脈之血栓栓塞性阻塞、遠端肺動脈之血栓栓塞性阻塞、及非血栓性肺部栓塞(腫瘤、寄生蟲、異物)。
本發明進一步提供本發明化合物之用途，以產生藥劑，以治療及/或預防與肉瘤病(sarcoidosis)、組織球增生症X(histiocytosis X)、及淋巴管瘤病(lymphangiomatosis)相關之肺部高血壓。
此外，本發明之物質亦可用於治療肺部及肝臟纖維化。
此外，本發明之化合物亦可用於治療及/或預防感染性疾病情況下之廣泛性血管內凝固及/或全身性發炎性症狀(systemic inflammatory syndrome；SIRS)、壞血性器官功能障礙、壞血性器官衰竭與多重器官衰竭、急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome；ARDS)、急性肺損傷(acute lung injury；ALI)、敗血性休公克、及/或敗血性器官衰竭。
於感染過程中，凝固系統(廣泛性血管內凝固或消耗性凝血病，以下稱作「DIC」)可能會有一般性活化，並具有各器官微栓塞及續發性出血性併發症。此外，可能有內皮損傷，並具有增加之血管通透性、液體滲出、及蛋白質進入血管外胺(extravasal lumen)。隨著感染進展，可能會有器官衰竭(如腎衰竭、肝衰竭、呼吸衰竭、中樞神經缺陷、及心血管衰竭)或多重器官衰竭。
於DIC之情況中，受損之內皮細胞表面、異物或受傷之血管外組織表面之凝固系統有大規模活化。其結果為，各器官之小血管凝固，並伴隨缺氧及隨後之器官功能障礙。此可由本發明之化合物預防。二次效應為凝血因子(如第X因子、凝血酶原、及血纖維蛋白原)及血小板之消耗，其降低血液凝固力且可造成大量出血。
此外，本發明之化合物亦適用於預防及/或治療高度血纖維蛋白分解。預防及/或治療可降低或消除嚴重手術中失血。嚴重出血發生在重大手術，如冠狀動脈繞道手術、移植、或子宮切除術(hysterectomy)，及創傷事件、出血性休公克事件、或產後出血事件。於前述之適應症中，手術時可能會使用體外循環系統或過濾器系統，如心肺機、血液濾過樹、血液透析術、體外膜氧合作用(oxygenation)、或心室輔助系統，如人工心臟。此額外需要抗凝血作用(anticoagulation)，其中亦可使用本發明之化合物。
本發明之化合物亦適用於腎臟替代程序期間之抗凝血作用，如連續性靜脈-靜脈性血液濾過術或間歇性血液透析術之情況。
本發明之化合物亦可額外用於預防體外凝固，如用於保存血液及血漿產品、用於清潔/預處理導管及其他醫療輔助設備與儀器、用於塗佈體內或體外使用之醫療輔助設備與儀器之合成表面、或用於含有第XIa因子之生物樣本。
本發明進一步提供本發明化合物之用途，以治療及/或預防疾病，尤其是前述之疾病。
本發明進一步提供本發明化合物之用途，以產生藥劑，以治療及/或預防疾病，特別是前述之疾病。
本發明進一步提供用於治療及/或預防疾病(尤其是前述之疾病)之方法，其使用一治療上有效量之本發明化合物。
本發明進一步提供本發明之化合物，以用於一方法，以治療及/或預防疾病，特別是前述之疾病，其使用一治療上有效量之本發明之化合物。
本發明進一步提供藥劑，其包含本發明之化合物及一或多個進一步之活性成分。
本發明進一步提供一方法，以預防體外血液凝固，尤其是含有第XIa因子之庫藏血液或生物樣本，其特徵為加入一抗凝血量之本發明化合物。
本發明進一步提供藥劑，其包含本發明之化合物及一或多個進一步之活性成分，尤其是用於治療及/或預防前述之疾病。適用於結合物之活性成分之較佳實例包括：˙降脂物質，尤其是HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A)還原酶抑制劑，如羅伐士他汀(lovastatin；Mevacor)、辛伐士他汀(simvastatin；Zocor)、珀伐士他汀(pravastatin；Pravachol)、氟伐士他汀(fluvastatin；Lescol)、及阿托伐士他汀(atorvastatin；Lipitor)；˙冠狀動脈治療劑/血管擴張劑，尤其是血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme；ACE)抑制劑，如卡托普利(captopril)、賴諾普利(Lisinopril)、伊那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazepril)、福星諾普利(fosinopril)、喹那普利(quinapril)、及培哚普利(perindopril)；或者血管收縮素II(angiotensin II；AII)受體拮抗劑，如恩布沙坦(embusartan)、洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、及替米沙坦(temisartan)；或者β-腎上腺素受體拮抗劑，如卡維地洛(carvedilol)、阿普洛爾(alprenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、噴布洛爾(penbutolol)、派得洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propanolol)、及噻嗎洛爾(timolol)；或者α-1-腎上腺素受體拮抗劑，如哌唑嗪(prazosine)、布那唑嗪(bunazosine)、多沙唑嗪(doxazosine)、及特拉唑嗪(terazosine)；或者利尿劑，如氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)、弗若塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)、及二聯胺肼(dihydralazine)；或者鈣通道阻斷劑，如維拉帕米(verapamil)及地爾硫卓(diltiazem)；或者二氫吡啶衍生物，如尼非待平 (nifedipin；Adalat)及尼群地平(nitrendipine；Bayotensin)；或者硝基製劑，如異山梨醇5-單硝酸酯(isosorbide5-mononitrate)、異山梨醇二硝酸酯(isosorbide dinitrate)、及甘油三硝酸酯(glycerol trinitrate)；或者環單磷酸鳥苷(cGMP)致增加物質，如可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑，如利奧西呱(riociguat)；˙血纖維蛋白溶酶原活化劑(血栓溶解劑/血纖維蛋白分解劑)及促使血栓溶解(thrombolysis)/血纖維蛋白分解之化合物，如血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(PAI抑制劑)之抑制劑或凝血酶活化之血纖維蛋白分解抑制劑(TAFI抑制劑)之抑制劑，如組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA)、鏈激酶(streptokinase)、瑞替普酶(reteplase)、及尿激酶(urokinase)；˙抗凝血物質(抗凝血劑)，如肝素(UFH)、低分子量肝素(LMW)，如亭札肝素(tinzaparin)、舍托肝素(certoparin)、帕肝素(parnaparin)、那屈肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、依諾肝素(enoxaparin)、瑞肝素(reviparin)、達肝素(dalteparin)、達那肝素(danaparoid)、瑟莫羅培林(semuloparin；AVE 5026)、阿多米培林(adomiparin；M118)、及EP-42675/ORG42675；˙直接型凝血酶抑制劑(DTI)，如普栓達(達比加群)(Pradaxa(dabigatran))、阿替加群(atecegatran；AZD-0837)、DP-4088、SSR-182289A、阿爾加托邦(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)與他諾吉群(tanogitran)(BIBT-986與前藥BIBT-1011)、水蛭素(hirudin)；˙直接型第Xa因子抑制劑，如利伐沙班(rivaroxaban)、阿匹公克般(apixaban)、依度沙班(edoxaban；DU-176b)、貝曲西班(betrixaban；PRT-54021)、R-1663、達瑞沙班(darexaban；YM-150)、奧米沙班(otamixaban；FXV-673/RPR-130673)、來他沙班(letaxaban；TAK-442)、雷札沙班(razaxaban；DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、他諾吉群(BIBT-986、前藥：BIBT-1011)、艾卓肝素(idraparinux)、及磺達肝素；˙血小板凝集抑制性物質(血小板凝集抑制劑、血小板凝集抑制劑)，如乙醯柳酸(如阿司匹林)、噻氯匹定(ticlopidine；Ticlid)、氯匹多瑞(clopidogrel；Plavix)、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)、坎格雷洛(cangrelor)、依諾格雷(elinogrel)、沃拉帕沙(vorapaxar)； ˙血纖維蛋白原受體拮抗劑(醣蛋白-IIb/IIIa拮抗劑)，如阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)、來拉非班(lefradafiban)、及夫雷非班(fradafiban)；˙以及抗心律不整劑；˙各種抗生素或抗真菌藥劑，以作為計算治療(於微生物診斷前)或作為特定治療；˙血管加壓劑，如正腎上腺素、多巴胺、及血管加壓素；˙心肌收縮治療(inotropic therapy)，如度巴酚丁胺(dobutamine)；˙皮質類固醇，如氫皮質酮(hydrocortisone)及氟氫皮質酮(fludrocortisone)；˙重組型人類活化型C蛋白，如除栓素(Xigris)；˙血液產品，如紅血球濃縮物、血小板濃縮物、紅血球生成素(erythropietin)、及新鮮冰凍血漿。
「組合」於本發明之目的係指不僅是含有所有成分(所謂固定組合)及組合包裝(其含有各自分開之成分)之劑量形式，還有同時或依序投予之成分，前提為其係用於預防及/或治療相同疾病。同樣地，亦可結合二或多個活性成分，代表其從而各為二成分或多成分組合。
本發明之化合物可全身及/或局部作用。就此目的，其可以適當方式投予，如藉由口服、非口服、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、皮膚、透皮、結膜、或耳部等途徑，或作為植入物或支架。
本發明之化合物可以該些投予途徑之適當投予形式投予。
適於口服投予之投予形式為，該些依據先前技術作用且快速地及/或以改良之方式遞輸本發明之化合物，且其含有晶形、及/或非晶形、及/或溶解形式之本發明之化合物，如錠劑(未經包衣或經包衣之錠劑，如具有腸包衣、或包衣係不溶或溶解以延釋及控釋本發明之化合物)、於口中快速崩解之錠劑、或薄膜/薄片、薄膜/冷凍乾燥物、膠囊(如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、噴霧劑、或溶液。
非口服投予之完成可避免吸收步驟(如藉由靜脈、動脈、心臟、脊柱、或腰等途徑)或伴隨吸收作用(如藉由肌肉、皮下、皮內、經皮、或腹胺等途徑)。適於非口服投予之投予形式包括注射及輸注溶液、懸浮液、乳劑、冷凍乾燥物、或無菌粉劑等形式之製劑。
較佳為非口服形式。
在其他投予途徑方面，適用之實例為吸入型藥劑(包括乾粉吸入劑、霧化劑)、鼻滴液、溶液、或噴霧劑；用於舌、舌下、或頰投予之錠劑、薄膜/薄片或膠囊、栓劑、耳或眼製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、搖動式混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、透皮治療系統(如貼劑)、乳、糊劑、泡沫劑、敷粉、植入物、或支架。
本發明之化合物可經轉換為所述之投予形式。此可以本身習知之方式達成，係藉由混合於惰性、無毒、醫藥上適用之助劑。該些賦形劑包括載體(如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(如液態聚乙二醇)、乳化劑、及分散劑或潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉、聚氧去水山梨醇油酸酯)、黏合劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、合成及天然聚合物(如白蛋白)、安定劑(如抗氧化劑，如抗壞血酸)、著色劑(例如無機色素，如氧化鐵)、及風味及/或氣味矯正劑。
本發明進一步提供藥劑，其包含至少一本發明之藥物，較佳為伴隨一或多個惰性、無毒之醫藥上適用賦形劑，且其針對上述目的之用途。
於非口服投予之情況中，通常發現，對於投予者有利之用量為每24小時約5至250毫克，以達到有效結果。於口服投予之情況中，用量為每24小時約5至500毫克。
儘管如此，指定用量可能有所偏離，具體而言取決於體重、投予途徑、針對活性成分之個別作用、製劑種類、及投予時間或間隔。
除非另有說明，測試及實例所使用之百分比為重量百分比；份為重量份。液體/液體溶液之溶劑比、稀釋比、及濃度數據於各情況中係以體積為基準。「w/v」是指重量/體積。舉例而言，「10% w/v」是指：100毫升之溶液或懸浮液含有10公克之物質。
A)實施例 縮寫
HPLC及LC/MS方法：
方法1(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50毫米x 1毫米；洗提液A：1公升之水+0.25毫升之99%之甲酸、洗提液B：1公升之乙腈+0.25毫升之99%之甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A；烘箱：50℃；流速：0.40毫升/分鐘；紫外線偵測：210-400奈米。
方法2(LC-MS)：儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50毫米x 1毫米；洗提液A：1公升之水+0.5毫升之50%之甲酸、洗提液B：1公升之乙腈+0.5毫升之50%之甲酸；梯度：0.0分鐘97% A→0.5分鐘97% A→3.2分鐘5% A→4.0分鐘5% A；烘箱：50℃；流速：0.3毫升/分鐘；紫外線偵測：210奈米。
方法3(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30毫米x 2毫米；洗提液A：1公升之水+0.25毫升之99%之甲酸、洗提液B：1公升之乙腈+0.25毫升之99%之甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A；烘箱：50℃；流速：0.60毫升/分鐘；紫外線偵測：208-400奈米。
方法4(LC-MS)：儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ 50毫米x 2.1毫米；洗提液A：水+0.1%之甲酸、洗提液B：乙腈；梯度：0-1.6分鐘1-99% B、1.6-2.0分鐘99% B；流速：0.8毫升/分鐘；溫度：60℃；注射量：2微升；DAD掃描：210-400奈米；ELSD。
方法5(LC-MS)：儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ 50毫米x 2.1毫米；洗提液A：水+0.2%之氨、洗提液B：乙腈；梯度：0-1.6分鐘1-99% B、1.6-2.0分鐘99% B；流速：0.8毫升/分鐘；溫度：60℃；注射量：2微升；DAD掃描：210-400奈米；ELSD。
方法6(HPLC)：系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵、Labomatic Labocol Vario-2000分液收集器；管柱：Chromatorex C-18 125毫米x 30毫米；洗提液A：含有0.1%之甲酸之水、洗提液B：乙腈；梯度：A 95%/B 5%→A 55%/B 45%；流速：150毫升/分鐘；紫外線偵測：254奈米。
方法7(HPLC)：系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵、Labomatic Labocol Vario-2000分液收集器；管柱：Chromatorex C-18 125毫米x 30毫米；洗提液A：含有0.1%之甲酸之水、洗提液B：乙腈；梯度：A 90%/B 10%→A 50%/B 50%；流速：150毫升/分鐘；紫外線偵測：254奈米。
方法8(HPLC)：系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵、Labomatic Labocol Vario-2000分液收集器；管柱：Chromatorex C-18 125毫米x 30毫米；洗提液A：含有0.1%之甲酸之水、洗提液B：乙腈；梯度：A 85%/B 15%→A 45%/B 55%；流速：150毫升/分鐘；紫外線偵測：254奈米。
方法9(HPLC)：系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵、Labomatic Labocol Vario-2000分液收集器；管柱：Chromatorex C-18 125毫米x 30毫米；洗提液A：含有0.1%之甲酸之水、洗提液B：乙腈；梯度：A 80%/B 20%→A 40%/B 60%；流速：150毫升/分鐘；紫外線偵測：254奈米。
方法10(HPLC)：儀器：Waters SQD自動純化系統；管柱：Waters XBridge C18 5μ 100毫米x 30毫米；洗提液A：水+0.1%甲酸(99%)、洗提液B：乙腈；梯度：0-8.0分鐘1-100% B、8.0-10.0分鐘100% B；流速：50.0毫升/分鐘；溫度：室溫；注射量：2500微升；DAD掃描：210-400奈米。
方法11(HPLC)：儀器：Waters SQD自動純化系統；管柱：Waters XBridge C18 5μ 100毫米x 30毫米；洗提液A：水+0.2%之氨(32%)、洗提液B：乙腈；梯度：0-8.0分鐘1-100% B,8.0-10.0分鐘100% B；流速50.0毫升/分鐘；溫度：室溫；注射量：2500微升；DAD掃描：210-400奈米。
方法12(LC-MS)：MS儀器：Waters(Micromass)QM；HPLC儀器：Agilent 1100 Series；管柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0毫米x 50毫米3.5網目；洗提液A：1公升之水+0.01莫耳之碳酸銨、洗提液B：1公升乙腈；梯度：0.0分鐘98% A→0.2分鐘98% A→3.0分鐘5% A→4.5分鐘5% A；烘箱：40℃；流速：1.75毫升/分鐘；紫外線偵測：210奈米。
方法13(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50毫米x 1毫米；洗提液A：1公升之水+0.25毫升之99%之甲酸、洗提液B：1公升之乙腈+0.25毫升之99%之甲酸；梯度：0.0分鐘95% A→6.0分鐘5% A→7.5分鐘5% A；烘箱：50℃；流速：0.35毫升/分鐘；紫外線偵測：210-400奈米。
方法14(LC-MS)：MS儀器：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC儀器：Agilent 1100Series；管柱：YMC-Triart C18 3μ 50毫米x 3毫米；洗提液A：1公升之水+0.01莫耳之碳酸銨、洗提液B：1公升之乙腈；梯度：0.0分鐘100% A→2.75分鐘5% A→4.5分鐘5% A；烘箱：40℃；流速：1.25毫升/分鐘；紫外線偵測：210奈米。
方法15(HPLC)：系統：Labomatic HD-3000 HPLC梯度泵、Labomatic Labocol Vario-2000分液收集器；管柱：Chromatorex C-18 125毫米x 30 毫米；洗提液A：含有0.1%之氨之水、洗提液B：乙腈；梯度：A 90%/B 10%→A 50%/B 50%；流速：150毫升/分鐘；紫外線偵測：254奈米。
方法16(LC-MS)：MS儀器類型：ThermoFisher Scientific LTQ-Orbitrap-XL；HPLC儀器類型：Agilent 1200SL；管柱：Agilent，POROSHELL 120，3毫米x 150毫米，SB-C182.7網目；洗提液A：1公升之水+0.1%之三氟乙酸；洗提液B：1公升之乙腈+0.1%之三氟乙酸；梯度：0.0分鐘2% B→1.5分鐘2% B→15.5分鐘95% B→18.0分鐘95% B；烘箱：40℃；流速：0.75毫升/分鐘；紫外線偵測：210奈米。
方法17(LC-MS)：MS儀器類型：Waters Synapt G2S；UPLC儀器類型：Waters Acquity I-CLASS；管柱：Waters，HSST3，2.1毫米x 50毫米，C18 1.8網目；洗提液A：1公升之水+0.01%之甲酸；洗提液B：1公升之乙腈+0.01%之甲酸；梯度：0.0分鐘10% B→0.3分鐘10% B→1.7分鐘95% B→2.5分鐘95% B；烘箱：50℃；流速：1.20毫升/分鐘；紫外線偵測：210奈米。
方法18(LC-MS)：MS儀器類型：Waters Synapt G2S；UPLC儀器類型：Waters Acquity I-CLASS；管柱：Waters，HSST3，2.1毫米x 50毫米，C18 1.8網目；洗提液A：1公升之水+0.01%之甲酸；洗提液B：1公升之乙腈+0.01%之甲酸；梯度：0.0分鐘10% B→0.3分鐘10% B→1.7分鐘95% B→2.5分鐘95% B；烘箱：50℃；流速：1.20毫升/分鐘；紫外線偵測：210奈米。
方法19(LC-MS)：MS儀器類型：ThermoFisher Scientific LTQ-Orbitrap-XL；HPLC儀器類型：Agilent 1200SL；管柱：Agilent，POROSHELL 120，3毫米x 150毫米，SB-C18 2.7網目；洗提液A：1公升之水+0.1%之三氟乙酸；洗提液B：1公升之乙腈+0.1%之三氟乙酸；梯度：0.0分鐘2% B→1.5分鐘2% B→15.5分鐘95% B→18.0分鐘95% B；烘箱：40℃；流速：0.75毫升/分鐘；紫外線偵測：210奈米。
微波：所使用之微波反應器為BiotageTM Initiator型儀器。
當藉由上述方法以製備級HPLC純化本發明之化合物時(如三氟乙酸、甲酸、或氨)，其中洗提液含有添加物，若本發明之化合物含有足夠之鹼或酸官能性，則可取得鹽類形式之本發明化合物，如三氟乙酸鹽、甲酸鹽、或銨鹽。藉由本領域之技術人員習知之各種方法，此種鹽類可轉換為相對應之游離鹼或酸。藉由加入少量氯化氫，弱鹽可轉換為相對應之氯化物。
於下述之本發明之合成中間物及工作例中，若給定之化合物為相對應之鹼或酸之鹽類形式，則藉由個別之製備及/或純化過程取得之此種鹽類之精確化學計量組成通常未知。除非更詳盡指明，附加之名稱及化學式，如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」、或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」不應理解為此類鹽類之化學計量，且僅為有關含於其中之鹽類形成成分之描述性文字。
若合成中間物及工作例或其鹽類係由形成溶劑合物(如水合物，其化學計量組成(若為一定義之類型)未知)所述之製備及/或純化方法取得，則此相應適用。
若起始化合物及實例包含以L-苯丙胺酸衍生物作為中心單元，則相對應之立體中心描述為(S)組態。在無進一步資訊之下，個別之情況並未確認L-苯丙胺酸中間物與胺H2N-R1之偶合是否發生部分差向異構作用。因此，可能存在本發明之化合物之(S)鏡像異構物與(R)鏡像異構物之混合物。如各情況所述，主要成分為(S)鏡像異構物。
起始化合物 實施例1A 甲基4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-苯丙胺酸酯
將含有甲基4-溴-L-苯丙胺酸酯(250公克，874毫莫耳)與反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己烷羧酸(225公克，874毫莫耳)之乙酸乙酯溶液(5012毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(381毫升，2186毫莫耳)。懸浮液以液滴混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺，766毫升，1312毫莫耳)，隨後混合物於室溫下攪拌3小時。接著，反應混合物於水中攪拌，並以乙酸乙酯萃取三次。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶 液、飽和氯化銨水溶液、及飽和氯化鈉水溶液清洗。溶液於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑。取得420公克(97%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.68-0.92(m,2 H),1.04-1.32(m,4 H),1.37(s,9 H),1.48-1.73(m,4 H),2.03(m,1 H),2.74(m,2 H),2.78-2.90(m,1 H),2.94-3.05(m,1 H),4.36-4.50(m,1 H),6.72-6.85(m,1 H),7.17(d,2 H),7.46(d,2 H),8.15(d,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+。
實施例2A 4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-苯丙胺酸
將含有甲基4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-L-苯丙胺酸酯之四氫呋喃溶液(3000毫升)混合氫氧化鋰(72公克，3015毫莫耳)水溶液(600毫升)。懸浮液於室溫下攪拌16小時。反應混合物以1當量濃度之鹽酸溶液酸化，並混合乙酸乙酯。有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗，並於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑。取得284公克(97%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.71-0.90(m,2 H),1.22(d,4 H),1.37(s,9 H),1.45-1.73(m,5 H),2.03(m,1 H),2.67-2.88(m,3 H),2.95-3.09(m,1 H),4.38(m,1 H),6.77(s,1 H),7.17(d,2 H),7.46(d,2 H),7.99(d,1 H),12.65(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03分鐘；MS(ESIneg)：m/z=481[M-H]-。
實施例3A 4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-3-氟-L-苯丙胺酸
將含有甲基4-溴-3-氟-L-苯丙胺酸酯鹽酸鹽(569毫克，1.82毫莫耳)與反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己烷羧酸(562毫克，2.19毫莫耳)之乙酸乙酯溶液(15毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(0.79毫升，4.55毫莫耳)。將反應混合物混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺，1.0毫升，2.19毫莫耳)及二甲基甲醯胺，直至沈澱物溶解，隨後混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物於乙酸乙酯中攪拌，並以水清洗四次，且以飽和氯化鈉水溶液清洗一次。有機相於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑。殘餘物以熱乙腈攪拌，並抽氣過濾，且固體於高度真空下乾燥。將所得固體溶於28毫升之四氫呋喃，並混合氫氧化鋰單水合物(472毫克，11.25毫莫耳)水溶液(8毫升)。懸浮液於室溫下攪拌16小時。反應混合物以1當量濃度之鹽酸溶液酸化，並混合乙酸乙酯。將將各相分離，有機相以水與飽和氯化鈉水溶液清洗，並於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑。殘餘物以非常少量之乙醚再結晶，隨後於高度真空下乾燥。於二階段後，取得1048毫克(定量)之輕微污染之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.71-0.94(m,2 H),1.05-1.31(m,3 H),1.37(s,9 H),1.47-1.56(m,1 H),1.60-1.74(m,3 H),1.81-1.92(m,1 H),1.95-2.15(m,1 H),2.69-2.79(m,2 H),2.78-2.79(m,1 H),2.80-2.90(m,1 H),3.01-3.10(m,1 H),3.13-3.19(m,1 H),4.36-4.46(m,1 H),6.74-6.84(m,1 H),6.97-7.06(m,1 H),7.19-7.26(m,1 H),7.26-7.27(m,1 H),7.55-7.64(m,1 H),7.97-8.06(m,1 H),12.0(br.s,1 H),12.7(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05分鐘；MS(ESIneg)：m/z=499[M-H]-。
實施例4A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(1H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(11公克，22毫莫耳)與4-(1H-三唑-5-基)苯胺(4公克，24毫莫耳)之二甲基甲醯胺溶液(161毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(9.6毫升，55毫莫耳)。於0℃下，懸浮液以液滴混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺，16.9公克，27毫莫耳)混合，隨後混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物於乙酸乙酯(13000毫升)中攪拌，並以水萃取三次(每次1570毫升)。有機相於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑。粗產物以乙腈攪拌，並抽氣過濾。取得11.4公克(78%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.67-0.90(m,2 H),1.24(m,4 H),1.37(s,9 H),1.51-1.74(m,4 H),2.02-2.17(m,1 H),2.71-2.79(m,2 H),2.79-2.89(m,1 H),2.99-3.06(m,1 H),3.06-3.16(m,1 H),3.51-3.67(m,1 H),4.55-4.74(m,1 H),6.01-6.02(m,1 H),6.69-6.84(m,1 H),7.21-7.32(m,2 H),7.43-7.55(m,2 H),7.64-7.76(m,2 H),7.88-7.99(m,2 H),8.03-8.14(m,1 H),10.25(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07分鐘；MS(ESIneg)：m/z=624[M-H]-。
實施例5A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(10公克，20.7毫莫耳)與3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯胺(4.1公克，22.8毫莫耳)之乙酸乙酯溶液(210毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(10.8毫升，62.1毫莫耳)。接著，將2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於乙酸乙酯，32.9公克，52毫莫耳)加入，反應混合物回流加熱2小時，隨後於室溫下攪拌48小時。將反應混合物混合於水，所形成之固體通過玻璃料(frit)抽氣濾出、以乙酸乙酯清洗，並減壓乾燥。取得3.97公克(30%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=0.81(m,2 H),1.06-1.29(m,3 H),1.36(s,9 H),1.46-1.74(m,4 H),2.02-2.16(m,1 H),2.74(m,2 H),2.87(dd,1 H),3.00(dd,1 H),4.53-4.72(m,1 H),6.65-6.79(m,1 H),7.24(d,2 H),7.39-7.56(m,3 H),7.83(dd,1 H),8.00(t,1 H),8.15(d,1 H),10.61(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=645.3[M+H]+。
實施例6A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-3-氟-N-[4-(1H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-3-氟-L-苯丙胺酸(1.05公克，2.09毫莫耳)與4-(1H-三唑-5-基)苯胺(404毫克，2.51毫莫耳)之乙酸乙酯溶液(16毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(0.91毫升，5.23毫莫耳)，並於室溫下攪拌數分鐘。將反應混合物混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺，1.5毫升，2.51毫莫耳)，隨後混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物於乙酸乙酯中攪拌，並 以水清洗三次，以飽和氯化鈉水溶液清洗一次。有機相於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑。取得1.12公克(72%理論值，87%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.74-0.93(m,2 H),1.07-1.31(m,3 H),1.37(s,9 H),1.49-1.59(m,1 H),1.61-1.73(m,3 H),2.04-2.14(m,1 H),2.70-2.78(m,2 H),2.83-2.93(m,1 H),3.01-3.10(m,1 H),4.62-4.72(m,1 H),6.74-6.83(m,1 H),7.06-7.14(m,1 H),7.27-7.33(m,1 H),7.59-7.66(m,1 H),7.80(d,2 H),8.00(d2 H),8.14-8.21(m,1 H),10.44(s,1 H),16.7(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10分鐘；MS(ESIneg)：m/z=642[M-H]-。
實施例7A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(1500毫克，3毫莫耳)與6-胺基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(555毫克，24毫莫耳)之乙酸乙酯溶液(21毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(1.4毫升，7.8毫莫耳)。懸浮液係混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺，2.2毫升，3.7毫莫耳)及二甲基甲醯胺直至溶解，隨後混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物於乙酸乙酯中攪拌，並以水清洗二次，以氯化鈉溶液清洗一次。有機相於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑。粗產物於乙腈中攪拌，並抽氣過濾。殘餘物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.1% TFA)分離二次。粗產物於甲醇中攪拌，並抽氣過濾。取得202毫克(11%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.69-0.89(m,2 H),1.04-1.29(m,3 H),1.37(s,9 H),1.67(m,4 H),2.04-2.17(m,1 H),2.75(m,3 H),2.94-3.07(m,1 H), 4.54-4.75(m,1 H),6.68-6.83(m,1 H),6.96(dd,1 H),7.25(d,2 H),7.39-7.56(m,3 H),7.84(s,1 H),8.09(d,1 H),10.20(s,1 H),11.08(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=614[M+H]+。
實施例8A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(1000毫克，2毫莫耳)與3-(4-胺基苯基)-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮(403毫克，2毫莫耳)之二甲基甲醯胺溶液(15毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(0.9毫升，5毫莫耳)。懸浮液與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺，1580毫克，5毫莫耳)混合二甲基甲醯胺，直至溶解，隨後混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物於乙酸乙酯(1200毫升)中攪拌，並以水(150毫升)清洗，以氯化鈉溶液清洗一次。有機相於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑。粗產物以乙腈攪拌，並抽氣過濾。取得540毫克(38%理論值，94%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.68-0.98(m,2 H),1.05-1.31(m,4 H),1.39(s,9 H),1.46-1.76(m,4 H),1.98-2.15(m,1 H),2.65-3.07(m,4 H),4.56-4.71(m,1 H),6.71-6.83(m,1 H),7.25(d,2 H),7.47(d,2 H),7.72-7.84(m,4 H),8.10-8.20(m,1 H),10.45(s,1 H),12.86(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12分鐘；MS(ESIneg)：m/z=640[M-H]-。
實施例9A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-1H-吲唑-6-基-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(2000毫克，4毫莫耳)與6-胺基吲唑(606毫克，5毫莫耳)之二甲基甲醯胺溶液(30毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(1.8毫升，10毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺，3.2毫克，5毫莫耳)及二甲基甲醯胺直至溶解，隨後混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物於乙酸乙酯(2500毫升)中攪拌，並以水(300毫升)清洗三次，以氯化鈉溶液清洗一次。有機相於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑。粗產物以乙腈攪拌，並抽氣過濾。取得1400毫克(54%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.68-0.98(m,2 H),1.05-1.31(m,4 H),1.39(s,9 H),1.46-1.76(m,4 H),1.98-2.15(m,1 H),2.65-3.07(m,4 H),4.56-4.71(m,1 H),6.71-6.83(m,1 H),7.25(d,2 H),7.47(d,2 H),7.72-7.84(m,4 H),8.10-8.20(m,1 H),10.45(s,1 H),12.86(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=598[M+H]+。
實施例10A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(5000毫克，10毫莫耳)與5-胺基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1851毫克，12毫莫耳)之乙酸乙酯溶液(70毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(4.5毫 升，26毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺，7898毫克，12毫莫耳)及二甲基甲醯胺(20毫升)直至溶解，隨後混合物於室溫下攪拌16小時。混合物於乙酸乙酯(600毫升)中攪拌，並以水(300毫升)清洗三次，以飽和氯化鈉水溶液(250毫升)清洗一次。將有機相之沈澱物濾出，並以乙酸乙酯清洗。將濾液之溶劑移除，並於高度真空下乾燥殘餘物。取得4021毫克(62%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.68-0.89(m,2 H),1.17(m,3 H),1.37(s,9 H),1.66(m,4 H),2.02-2.15(m,1 H),2.74(m,3 H),2.93-3.07(m,1 H),3.98-4.09(dd,1 H),4.52-4.66(dd,1 H),6.72-6.88(m,2 H),7.02(dd,1 H),7.25(d,2 H),7.38-7.53(m,3 H),8.10(d,1 H),10.04(s,1 H),10.51(s,1 H),10.59(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00分鐘；MS(ESIneg)：m/z=612[M-H]-。
實施例11A 甲基N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-碘-L-苯丙胺酸酯
將甲基4-碘-L-苯丙胺酸酯鹽酸鹽(5.7公克，16.7毫莫耳)、反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己烷羧酸(4.4公克，16.7毫莫耳)、及N,N-二異丙基乙胺(11.7毫升，67毫莫耳)懸浮於90毫升之乙酸乙酯。將溶液冷卻至0℃。接著，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物(50%，溶於乙酸乙酯，26.6公克，42毫莫耳)，混合物於0℃下攪拌30分鐘，並於室溫下攪拌隔夜。混合物以水停止反應，並以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相以飽和氯化銨水溶液清洗一次，並以飽和氯化鈉水溶液清洗一次，於硫酸鎂乾燥、過濾、及濃縮至乾燥。殘餘物以乙腈再結晶。取得5.6公克(73%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=0.68-0.86(m,2 H),1.02-1.27(m,3 H),1.33(s,9 H),1.45-1.55(m,1 H),1.62(m,3 H),1.92-2.04(m,1 H),2.70(t,2 H), 2.79(dd,1 H),2.94(dd,1 H),3.56(s,3 H),4.27-4.44(m,1 H),6.69-6.79(m,1 H),6.98(d,2 H),7.59(d,2 H),8.10(d,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=545.2[M+H]+。
實施例12A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(3-氯-1H-吲唑-6-基)-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(5公克，10.3毫莫耳)與3-氯-1H-吲唑-6-胺(1.9公克，11.4毫莫耳)之乙酸乙酯溶液(105毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(5.4毫升，31毫莫耳)。接著，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於乙酸乙酯，16.5公克，26毫莫耳)，混合物回流5小時。將反應混合物混合於水，所形成之固體通過玻璃料抽氣濾出，以乙酸乙酯清洗，並減壓乾燥。取得2.53公克(39%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.72-0.89(m,2 H),1.07-1.28(m,5 H),1.30-1.40(m,13 H),1.42-1.58(m,2 H),1.60-1.72(m,3 H),2.01-2.14(m,1 H),2.69-2.78(m,3 H),2.84(dd,1 H),3.01(dd,1 H),4.59-4.74(m,1 H),6.69-6.79(m,1 H),7.13-7.21(m,1 H),7.24(d,2 H),7.42-7.49(m,3 H),7.57(d,1 H),8.04-8.15(m,2 H),10.34(s,1 H),13.08(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=634.3[M+H]+。
實施例13A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-{4-[3-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(4公克，8.3毫莫耳)與4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺(2.1公克，9.1毫莫耳)之二甲基甲醯胺溶液(105毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(3.6毫升，21毫莫耳)。接著，加入6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺，6.3公克，10毫莫耳)，混合物於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物混合於水，形成之固體通過玻璃料抽氣濾出，以少量乙醚與水清洗，並減壓乾燥。取得2.4公克(42%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.74-0.90(m,2 H),1.07-1.29(m,4 H),1.37(s,9 H),1.51-1.59(m,1 H),1.68(m,3 H),2.03-2.15(m,1 H),2.75(m,2 H),2.85(dd,1 H),3.01(dd,1 H),4.58-4.70(m,1 H),6.75-6.83(m,1 H),7.26(d,2 H),7.48(d,2 H),7.78(d,2 H),7.99(d,2 H),8.15(d,1 H),10.43(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=695.1[M+H]+。
實施例14A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-{4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(1.82公克，3.8毫莫耳)與4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺(872毫克，4.15毫莫耳)之二甲基甲醯胺溶液(27毫升)混合N,N-二異丙基乙胺 (1.64毫升，9.4毫莫耳)。接著，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺，2.9公克，4.5毫莫耳)，混合物於室溫下攪拌96小時。將反應混合物混合於水，所形成之固體通過玻璃料抽氣濾出，以水清洗，並以甲醇再結晶。取得1.5公克(58%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82(d,2 H),1.08-1.29(m,3 H),1.37(s,9 H),1.55(m,1 H),1.68(m,3 H),2.00-2.18(m,1 H),2.75(m,2 H),2.85(dd,1 H),3.01(dd,1 H),4.65(m,1 H),6.79(t,1 H),7.26(d,2 H),7.48(d,2 H),7.76(d,2 H),7.97(d,2 H),8.15(d,1 H),10.40(s,1 H),14.82(br.s.,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=677.1[M+H]+。
實施例15A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-{4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(752毫克，1.6毫莫耳)與4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺(476毫克，1.7毫莫耳)之二甲基甲醯胺溶液(11毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(0.68毫升，3.9毫莫耳)。接著，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺，1.2公克，1.9毫莫耳)，混合物於室溫下攪拌96小時。將反應混合物混合於水，所形成之固體通過玻璃料抽氣濾出，以水清洗，並以甲醇再結晶。取得632毫克(55%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82(m,2 H),1.05-1.29(m,3 H),1.37(s,9 H),1.55(d,1 H),1.68(m,3 H),2.02-2.16(m,1 H),2.75(m,2 H),2.85(dd,1 H),3.02(dd,1 H),4.65(m,1 H),6.79(t,1 H),7.26(d,2 H),7.48(d,2 H),7.78(d,2 H),7.99(d,2 H),8.15(d,1 H),10.43(s,1 H),15.28(br.s.,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=745.1[M+H]+。
實施例16A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-{4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(943毫克，1.95毫莫耳)與4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺(704毫克，2.1毫莫耳)之二甲基甲醯胺溶液(14毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(0.85毫升，4.95毫莫耳)。接著，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺，1.5公克，2.34毫莫耳)，混合物於室溫下攪拌96小時。將反應混合物混合於水，所形成之固體通過玻璃料抽氣濾出，以水清洗，並以甲醇再結晶。取得952毫克(62%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82(m,2 H),1.08-1.29(m,3 H),1.37(s,9 H),1.50-1.59(m,1 H),1.62-1.76(m,3 H),2.01-2.19(m,1 H),2.75(m,2 H),2.85(dd,1 H),3.01(dd,1 H),4.65(m,1 H),6.71-6.87(m,1 H),7.26(d,2 H),7.48(d,2 H),7.78(d,2 H),7.99(d,2 H),8.15(d,1 H),10.43(s,1 H),15.30(br.s.,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=795.2[M+H]+。
實施例17A 第三丁基5-[4-({4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-苯基丙胺醯基}胺基)苯基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-羧酸酯
將含有134毫克(0.28毫莫耳)之4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}-環己基)羰基]-L-苯丙胺酸與101毫克(0.33毫莫耳，90%純度)之第三丁基5-(4-胺基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-羧酸酯之2毫升乙酸乙酯溶液混合0.12毫升(0.69毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺。將懸浮液混合0.19毫升(0.33毫莫耳)之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺)及二甲基甲醯胺直至溶解，隨後混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物於乙酸乙酯中攪拌，並以水清洗三次，以氯化鈉溶液清洗一次。有機相於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑。將粗產物溶解於少量甲醇，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得134毫克(64%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.73-0.91(m,2 H),1.06-1.32(m,3 H),1.37(s,9 H),1.45-1.59(m,10 H),1.60-1.73(m,3 H),2.03-2.14(m,1 H),2.70-2.78(m,2 H),2.79-2.89(m,1 H),2.96-3.07(m,1 H),4.59-4.69(m,1 H),6.48(s,1 H),6.74-6.83(m,1 H),7.25(d,2 H),7.48(d,2 H),7.62-7.73(m,4 H),8.13(d,1 H),10.27(s,1 H),12.95(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.26分鐘；MS(ESIneg)：m/z=738[M-H]-。
實施例18A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]雙苯基-4-羧酸酯
將2000毫克(3.19毫莫耳)之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺與689毫克(3.81毫莫耳)之4-甲氧基羰基苯基硼酸溶於32毫升之1,2-二甲氧基乙烷。於加入130毫克(0.16毫莫耳)之1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘氯化鈀(II)及3.2毫升之2當量濃度之碳酸鈉水溶液後，反應混合物回流2小時，隨後濃縮。殘餘物溶於乙腈中，加熱沸騰，並經由Millipore針筒過濾器進行熱過濾。於冷卻至室溫後，將沈澱物抽氣過濾，以少量乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得753毫克(34%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.74-0.91(m,2 H),1.08-1.30(m,3 H),1.36(s,9 H),1.50-1.76(m,4 H),2.06-2.17(m,1 H),2.70-2.78(m,2 H),2.88-3.00(m,1 H),3.06-3.16(m,1 H),3.87(s,3 H),4.66-4.77(m,1 H),6.73-6.84(m,1 H),7.44(d,2 H),7.69(d,2 H),7.77-7.87(m,4 H),7.95-8.06(m,4 H),8.20(d,1 H),10.48(s,1 H),16.7(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIneg)：m/z=680[M-H]-。
實施例19A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]雙苯基-4-羧酸
先將710毫克(1.04毫莫耳)之甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]雙苯基-4-羧酸酯加至35毫升之四氫呋喃，再將含有218毫克(5.21毫莫耳)之氫氧化鋰單水合物之9毫升水溶液加入，且混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物以1當量濃度之鹽酸進行酸化。於加入乙酸乙酯後，將各相分離。有機相以水清洗，並以飽和氯化鈉水溶液清洗，於硫酸鈉乾燥、過濾、及濃縮至乾燥。取得437毫克(61%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.74-0.92(m,2 H),1.08-1.31(m,3 H),1.36(s,9 H),1.50-1.76(m,4 H),2.06-2.17(m,1 H),2.70-2.80(m,2 H),2.89-2.99(m,1 H),3.06-3.15(m,1 H),4.67-4.78(m,1 H),6.74-6.81(m,1 H),7.43(d,2 H),7.68(d,2 H),7.80(dd,4 H),7.94-8.05(m,4 H),8.19(d,1 H),10.48(s,1 H),13.0(br.s,1 H),16.7(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97分鐘；MS(ESIneg)：m/z=666[M-H]-。
實施例20A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯
將含有4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(5000毫克，7.98毫莫耳)、頻哪醇2-甲基-4-甲氧基羰基苯基硼酸酯(4407毫克，16.0毫莫耳)、及四(三苯基膦)鈀(0)(922毫克，0.80毫莫耳)之1,2-二甲氧基乙烷(60毫升)與乙醇(25毫升)溶液混合2當量濃度之碳酸鈉水溶液(15毫升)，混合物於100℃下加熱16小時。將頻哪醇2-甲基-4-甲氧基羰基苯基硼酸酯(1102毫克，4.0毫莫耳)與四(三苯基膦)鈀(0)(461毫克，0.40毫莫耳)加入，混合物於100℃下加熱4小時。反應混合物通過矽藻土(kieselguhr)過濾，濾液以1當量濃度之鹽酸溶液調整至酸鹼度(pH)1，並載入矽膠。混合物由層析法純化(矽膠，環己烷/乙酸乙酯1：1，隨後為乙酸乙酯/乙醇1：1，隨後為乙醇)，以移除溶劑。取得5560毫克(90%理論值，90%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.72-0.91(m,2 H),1.09-1.28(m,4 H),1.37(s,9 H),1.45-1.77(m,5 H),2.03-2.17(m,1 H),2.25(s,3 H),2.89(m,1 H),3.08-3.16(m,1 H),3.86(s,3 H),4.68-4.81(m,1 H),6.72-6.84(m,1 H),7.25-7.33(m,3 H),7.40(d,2 H),7.51-7.66(m,2 H),7.75(d,2 H),7.80-7.84(m,1 H),7.87(s,1 H),7.97(d,2 H),8.17(d,1 H),10.36(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=697[M+H]+。
實施例21A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸
先將甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯(3440毫克，4.4毫莫耳)加至溶劑混合物(四氫呋喃/水3：1，120毫升)，並混合氫氧化鋰單水合物(1826毫克，43毫莫耳)，且於室溫下攪拌16小時。移除三分之二之四氫呋喃，溶液以1當量濃度之鹽酸溶液酸化至pH 4。將所形成之固體濾出、以水清洗、並減壓乾燥。取得2951毫克(94%理論值，94%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.73-0.89(m,2 H),1.24(m,4 H),1.37(s,9 H),1.66(m,5 H),2.05-2.16(m,1 H),2.23(s,3 H),2.75(m,2 H),2.91-2.99(m,1 H),4.69-4.82(m,1 H),6.71-6.80(m,1 H),7.21-7.32(m,3 H),7.39(d,2 H),7.50-7.68(m,1 H),7.73-7.89(m,4 H),7.98(d,2 H),8.15(d,1 H),10.37(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99分鐘；MS(ESIneg)：m/z=680[M-H]-。
實施例22A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-羧酸酯
將含有4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(2350毫克，3.75毫莫耳)、2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1608毫克，7.5毫莫耳)、及四(三苯基膦)鈀(0)(433毫克，0.38毫莫耳)之1,2-二甲氧基乙烷(20毫升)與乙醇(12毫升)溶液混合2當量濃度之碳酸鈉水溶液(8毫升)，混合物於100℃下加熱4小時。接著，於室溫下攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土過濾；濾液以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。粗產物於乙腈中攪拌，並抽氣過濾。取得1152毫克(36%理論值，84%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.66-0.92(m,2 H),1.06-1.26(m,3 H),1.37(s,9 H),1.47-1.77(m,4 H),2.01-2.19(m,1 H),2.69-2.79(m,2 H),2.86-3.02(m,1 H),3.06-3.22(m,1 H),3.89(s,3 H),4.64-4.85(m,1 H),6.71-6.91(m,1 H),7.42(m,5 H),7.78-7.88(m,2 H),7.93-8.10(m,4 H),8.14-8.34(d,1 H),10.44(s,1 H),16.73(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=716[M+H]+。
實施例23A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-羧酸
先將甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-羧酸酯(1150毫克，1.4毫莫耳)加至溶劑混合物(四氫呋喃/水3：1，14毫升)，並混合氫氧化鋰單水合物(573毫克，14毫莫耳)，且於室溫下攪拌16小時。反應混合物與水(150毫升)混合，溶液以1當量濃度之鹽酸溶液酸化至pH 4。將所形成之固體濾出、以水清洗，並減壓乾燥。取得1051毫克(100%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.66-0.92(m,2 H),1.05-1.30(m,4 H),1.37(s,9 H),1.51-1.76(m,4 H),1.93-2.13(m,1 H),2.69-2.78(m,2 H),2.83-2.98(m,1 H),3.04-3.19(m,1 H),4.66-4.83(m,1 H),6.69-6.86(m,1 H),7.41(m,4 H),7.50(d,1 H),7.82(d,2 H),7.94(d,1 H),8.00(d,3 H),8.14-8.28(m,1 H),10.46(s,1 H),13.33(br.s,1 H),16.72(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99分鐘；MS(ESIneg)：m/z=700[M-H]-。
實施例24A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲氧基雙苯基-4-羧酸酯
先將雙(頻哪醇合)二硼烷(Bis(pinacolato)diborane)(1.82公克，7.2毫莫耳)、甲基4-溴-3-甲氧基苯甲酸酯(1.64公克，6.7毫莫耳)、及乙酸鉀(1.41公克，14.4毫莫耳)加至37.5毫升甲苯，並以氬氣沖洗，再將[1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀-二氯甲烷錯合物(196毫克，0.24毫莫耳)加入。反應混合物於110℃下攪拌3小時。接著，將N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(3000毫克，4.8毫莫耳)、碳酸鈉水溶液(1公克之碳酸鈉，溶於4.8毫升之水，9.6毫莫耳)、[1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀-二氯甲烷錯合物(121毫克，0.15毫莫耳)、及乙醇(15毫升)加入。反應混合物於100℃下攪拌5小時，並於室溫下攪拌隔夜，隨後通過矽藻土過濾，並載入矽膠，且以矽膠快速層析法純化。將含產物之分液合併，並減壓濃縮。取得5.1公克(94%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=712.4[M+H]+。
實施例25A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲氧基雙苯基-4-羧酸
將甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲氧基雙苯基-4-羧酸酯(2.5公克，2.2毫莫耳)溶於四氫呋喃/水3/1(60毫升)，並將氫氧化鋰單水合物(913毫克，21.8毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌隔夜。接著，混合物以乙酸乙酯稀釋，並以1當量濃度之鹽酸調整至pH 5-6。將各相分離，以乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗、於硫酸鈉乾燥、過濾、及減壓濃縮。取得907毫克(57%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=698.3[M+H]+。
實施例26A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2'-氟-2-甲基雙苯基-4-羧酸
於氬氣下，將400毫克(0.62毫莫耳)之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-3-氟-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸 醯胺與72毫克(0.06毫莫耳)之四(三苯基膦)鈀(0)溶於6毫升之1,2-二甲氧基乙烷，並於室溫下攪拌10分鐘。將含有514毫克(1.86毫莫耳)之甲基3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸酯之2毫升乙醇溶液滴加至反應混合物，其於室溫下繼續攪拌10分鐘。於加入5毫升之2當量濃度之碳酸鈉水溶液後，混合物於室溫下攪拌5分鐘，並回流3小時。將反應混合物混合少量甲醇、經由Millipore針筒過濾器過濾、及以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))分離兩次。取得30毫克(7%理論值，87%純度)之如標題化合物及139毫克之酯類中間物，其係溶於4毫升之四氫呋喃。將含有40毫克(0.96毫莫耳)之氫氧化鋰單水合物之1.2毫升水溶液加入溶液中，且混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物混合乙酸乙酯，並以1當量濃度之鹽酸調整至pH 4。將各相分離，且有機相以水與飽和氯化鈉水溶液清洗、於硫酸鈉乾燥、過濾、及濃縮至乾燥。於二階段後，取得103毫克(24%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.75-0.91(m,2 H),1.06-1.31(m,3 H),1.37(s,9 H),1.49-1.59(m,1 H),1.60-1.74(m,3 H),2.06-2.17(m,4 H),2.70-2.79(m,2 H),2.90-3.01(m,1 H),3.09-3.19(m,1 H),4.71-4.82(m,1 H),6.75-6.84(m,1 H),7.20-7.32(m,3 H),7.82(d,3 H),7.86-7.91(m,1 H),8.00(d,2 H),8.18-8.27(m,1 H),10.44(s,1 H),13.0(br.s,1 H),16.7(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01分鐘；MS(ESIneg)：m/z=698[M-H]-。
實施例27A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氟雙苯基-4-羧酸酯
於氬氣下，將2000毫克(3.19毫莫耳)之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺與369毫克(0.32毫莫耳)之四(三苯基膦)鈀(0)溶於31毫升之1,2-二甲氧基乙烷，並於室溫下攪拌10分鐘。將含有1264毫克(6.38毫莫耳)之3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸之10.5毫升乙醇溶液滴加至反應混合物中，並於室溫下繼續攪拌10分鐘。將26毫升之2當量濃度之碳酸鈉水溶液加入，且混合物於室溫下攪拌5分鐘，並回流3小時。反應混合物通過矽藻土過濾。殘餘物首先以快速層析法分離(洗提液：環己烷/乙酸乙酯梯度)，隨後以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得8毫克(0.3%理論值，93%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIneg)：m/z=698[M-H]-。
實施例28A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸
將4.39公克(6.8毫莫耳)之溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]-N-[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺、787毫克(0.68毫莫耳)之四(三苯基膦)鈀(0)、1.84公克(10.2毫莫耳)之4-(二羥基氧硼基)-3-甲基苯甲酸、及2.2公克(20.4毫莫耳)之碳酸鈉溶於61毫升之二甲基亞碸與10毫升水中。反應混合物於110℃下微波攪拌6小時。接著，加入大量乙腈，沈澱物經玻璃料抽氣濾出，並乾燥。取得4.7公克(定量)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=700.3[M+H]+。
實施例29A 甲基4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯
於二類似反應之每一者中，將500毫克(0.76毫莫耳)之N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-碘-N-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-L-苯丙胺酸醯胺、123毫克(0.15毫莫耳)之1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘氯化鈀(II)、及367毫克(1.22毫莫耳)之[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]硼酸溶於6毫升之1,2-二甲氧基乙烷與4毫升之乙醇。將2毫升之2當量濃度之碳酸鈉水溶液加入，每一者之反應混合物係於100℃下微波照射30分鐘，並通過矽藻土過濾，且合併之濾液以使用矽膠之管柱層析法分離(洗提液：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇1：1)。將含產物之分液濃縮，且殘餘物於乙腈中攪拌。取得971毫克(69%理論值，86%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.68-0.91(m,2 H),1.03-1.29(m,3 H),1.37(s,9 H),1.46-1.56(m,1 H),1.57-1.72(m,3 H),2.01-2.16(m,1 H),2.25(s,3 H),2.69-2.80(m,2 H),2.86-2.96(m,1 H),3.04-3.13(m,1 H),3.86(s,3 H),4.65-4.75(m,1 H),6.73-6.87(m,2 H),6.95-7.06(m,1 H),7.23-7.33(m,3 H),7.38(d,2 H),7.44(s,1 H),7.78-7.85(m,1 H),7.88(s,1 H),8.08-8.16(m,1 H),9.98(s,1 H),10.44-10.64(m,2 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=684[M+H]+。
實施例30A 4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸
將915毫克(1.15毫莫耳，86%純度)之甲基4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯溶於12毫升之四氫呋喃與4毫升之水，並將483毫克(11.51毫莫耳)之氫氧化鋰單水合物加入，且混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物混合50毫升之水，並加入1當量濃度之鹽酸至pH 4。將所形成之沈澱物濾出，以少許水清洗，隨後於高度真空下乾燥。取得798毫克(89%理論值，86%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.68-0.92(m,2 H),1.03-1.30(m,3 H),1.37(s,9 H),1.46-1.56(m,1 H),1.58-1.73(m,3 H),2.03-2.17(m,1 H),2.24(s,3 H),2.68-2.80(m,2 H),2.85-2.97(m,1 H),3.02-3.14(m,1 H),4.64-4.75(m,1 H),6.70-6.89(m,2 H),6.96-7.05(m,1 H),7.22-7.63(m,4 H),7.75-7.89(m,2 H),8.04-8.15(m,1 H),9.96(s,1 H),10.50(s,1 H),10.56(s,1 H),12.9(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=670[M+H]+。
實施例31A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸
於六個類似反應之每一者中，將565毫克(0.94毫莫耳)之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-1H-吲唑-6-基-L-苯丙胺酸醯胺、69毫克(0.09毫莫耳)之1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘氯化鈀(II)、及573毫克(2.08毫莫耳)之2-甲基-4-甲氧基羰基苯基硼酸溶於8毫升之1,2-二甲氧基乙烷與3毫升乙醇。於每一者中加入2.5毫升之2當量濃度之碳酸鈉水溶液後，反應混合物於120℃下微波照射1小時，隨後通過矽藻土過濾，且合併之濾液以使用矽膠之管柱層析法分離(環己烷/乙酸乙酯1：1→100%乙酸乙酯)。將含產物之分液濃縮。將殘餘物溶於90毫升之四氫呋喃與30毫升之水中，並將1.57公克(37.44毫莫耳)之氫氧化鋰單水合物加入，且混合物於室溫下攪拌16小時。移除三分之二之四氫呋喃，並將反應混合物混合二氯甲烷及1當量濃度之鹽酸至pH 4。將固體沈澱物濾出、以二氯甲烷與水清洗、及於高度真空下乾燥。於二階段後，取得2.20公克(58%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.73-0.91(m,2 H),1.06-1.31(m,3 H),1.37(s,9 H),1.48-1.73(m,4 H),2.05-2.17(m,1 H),2.23(s,3 H),2.69-2.79(m,2 H),2.89-3.00(m,1 H),3.07-3.16(m,1 H),4.71-4.82(m,1 H),6.74-6.82(m,1 H),7.06-7.15(m,1 H),7.23-7.31(m,3 H),7.39(d,2 H),7.67(d,1 H),7.80(d,1 H),7.83-7.88(m,1 H),7.97(s,1 H),8.10-8.21(m,2 H),10.26(s,1 H),12.9(br.s,2 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=654[M+H]+。
實施例32A 甲基4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯
將5000毫克(8.4毫莫耳)之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-苯丙胺酸醯胺、3505毫克(12.7毫莫耳)之甲基3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸酯、及619毫克(0.84毫莫耳)之1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘氯化鈀(II)溶於50毫升之1,2-二甲氧基乙烷與30毫升乙醇。將10毫升之2當量濃度之碳酸鈉水溶液加入，且混合物回流攪拌8小時。將鹽類濾出，並以1,2-二甲氧基乙烷清洗。將濾餅混合30毫升之水，並於超音波浴中震盪2分鐘。將懸浮液過濾，殘餘物以乙醇清洗，並移除溶劑。殘餘物於高度真空下乾燥。取得2498毫克(39%理論值，89%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=684[M+H]+。
實施例33A 4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸
將含有2490毫克(3.2毫莫耳)之甲基4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯之40毫升四氫呋喃/水(3：1)溶液混合688毫克(17毫莫耳)之氫氧化鋰。反應混合物於室溫下攪拌16小時，其移除約60%之四氫呋喃，隨後以1當量濃度之鹽酸溶液酸化。所形成之固體以水清洗，並於高度真空下乾燥。取得2402毫克(100%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.93分鐘；MS(ESIneg)：m/z=668[M-H]-。
實施例34A N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-碘-L-苯丙胺酸
將甲基4-碘-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-苯丙胺酸酯(3.8公克，7.0毫莫耳)溶於55毫升之四氫呋喃、冷卻至0℃、及混合5.3毫升之2當量濃度之氫氧化鈉溶液。將混合物回溫至室溫，並於室溫下攪拌隔夜。接著，將四氫呋喃吸出，水相以第三丁基甲醚清洗二次。接著，水相以1當量濃度之鹽酸調整至pH 3，並將沈澱之固體過濾出。水相以二氯甲烷萃取三次，並將有機相濃縮。將有機相之殘餘物與固體合併，並於高度真空下乾燥。取得3.8公克(100%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.72-0.85(m,2 H),1.08-1.27(m,3 H),1.33(s,9 H),1.63(m,4 H),1.87-1.96(m,1 H),2.70(t,2 H),2.83(dd,1 H),2.95(dd,1 H),3.83(m,1 H),6.69-6.75(m,1 H),6.84(d,2 H),6.93(d,1 H),7.47(d,2 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=531.1[M+H]+。
實施例35A 4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-側氧基丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸
將500毫克(0.79毫莫耳)之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-N-(3-氯-1H-吲唑-6-基)-L-苯丙胺酸醯胺、91毫克(0.079毫莫耳)之四(三苯基膦)鈀(0)、311毫克(1.2毫莫耳)之4-(二羥基氧硼基)-3-甲基苯甲酸溶液、及251毫克(2.3毫莫耳)之碳酸鈉溶於6毫升之二甲基亞碸與1.2毫升之水。反應混合物於110℃下微波攪拌90分鐘。反應混合物係進一步轉換而無需純化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=686.5[M+H]+。
實施例36A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯
將1670毫克(1.85毫莫耳，77%純度)之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-N-{4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙胺酸醯胺、768毫克(2.78毫莫耳)之甲基3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸酯、及215毫克(0.185毫莫耳)之四(三苯基膦)鈀(0)溶於14毫升之1,2-二甲氧基乙烷與6毫升之乙醇。於加入3.4毫升之2當量濃度之碳酸鈉水溶液後，將混合物回流攪拌5小時，並於室溫下攪拌48小時。鹽類通過矽藻土濾出，並以1,2-二甲氧基乙烷清洗。濾液以1當量濃度之鹽酸溶液調整至pH 6，並載入矽膠，且以使用矽膠之層析法純化(梯度：環己烷/乙酸乙酯3/1至1/1)。將含產物之分液濃縮。取得1.16公克(67%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=763.4[M+H]+。
實施例37A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸
將含有1150毫克(1.23毫莫耳)之甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯之30毫升之四氫呋喃/水(3：1)溶液混合519毫克(12.3毫莫耳)氫氧化鋰。反應混合物於室溫下攪拌16小時，其移除約60%之四氫呋喃，隨後以1當量濃度之鹽酸溶液酸化。將所形成之固體濾出、以水清洗、及於高度真空下乾燥。取得848毫克(81%理論值，85%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=749.3[M+H]+。
實施例38A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯
將1670毫克(1.85毫莫耳，77%純度)之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]-N-{4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙胺酸醯胺、768毫克(2.78毫莫耳)之甲基3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸酯、及215毫克(0.185毫莫耳)之四(三苯基膦)鈀(0)溶於14毫升之1,2-二甲氧基乙烷與6毫升之乙醇。將3.4毫升之2當量濃度之碳酸鈉水溶液加入，並將混合物回流攪拌5小時，且於室溫下攪拌48小時。鹽類通過矽藻土濾出，並以1,2-二甲氧基乙烷清洗。濾液以1當量濃度之鹽酸溶液調整至pH 6，並載入矽膠，且以矽膠層析法純化(梯度：環己烷/乙酸乙酯3/1至1/1)。將含產物之分液濃縮。取得1.16公克(67%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=763.4[M+H]+。
實施例39A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸
將含有475毫克(0.64毫莫耳)之甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯之8毫升四氫呋喃/水(3：1)溶液混合267毫克(6.4毫莫耳)之氫氧化鋰。反應混合物於室溫下攪拌16小時，其移除約60%之四氫呋喃，隨後以1當量濃度之鹽酸溶液酸化。將固體濾出、以水清洗、及於高度真空下乾燥。取得428毫克(90%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.73-0.92(m,2 H),1.04-1.29(m,4 H),1.37(s,9 H),1.49-1.57(m,1 H),1.67(m,3 H),2.05-2.17(m,1 H),2.24(s,3 H),2.75(m,2 H),2.95(dd,1 H),3.10(dd,1 H),4.59-4.81(m,1 H),6.69-6.86(m,1 H),7.21-7.32(m,3 H),7.39(d,2 H),7.72-7.83(m,3 H),7.85(s,1 H),7.97(d,2 H),8.18(d,1 H),10.40(s,1 H),12.90(s,1 H),14.81(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=731.3[M+H]+。
實施例40A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯
將627毫克(0.84毫莫耳)之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-N-{4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙胺酸醯胺、465毫克(1.69毫莫耳)之甲基3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸酯、及69毫克(0.084毫莫耳)之[1,1-雙-(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀-二氯甲烷錯合物溶於6毫升之1,2-二甲氧基乙烷與4毫升之乙醇。將0.84毫升之2當量濃度之碳酸鈉水溶液加入，並將混合物回流加熱16小時。反應混合物以二甲基甲醯胺、水、及乙腈稀釋、以Millipore過濾器過濾、及以HPLC層析法純化(乙腈/水/0.1%之三氟乙酸梯度)。將含產物之分液合併及濃縮。殘餘物以甲醇與乙腈再結晶。取得514毫克(75%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.72-0.92(m,2 H),1.08-1.29(m,3 H),1.37(s,9 H),1.47-1.57(m,1 H),1.67(m,3 H),2.05-2.17(m,1 H),2.25(s,3 H),2.74(m,2 H),2.95(dd,1 H),3.12(dd,1 H),3.86(s,3 H),4.69-4.79(m,1 H),6.72-6.83(m,1 H),7.26-7.33(m,3 H),7.40(d,2 H),7.75-7.84(m,3 H),7.88(s,1 H),7.99(d,2 H),8.18(d,1 H),10.43(s,1 H),15.28(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=813.4[M+H]+。
實施例41A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸
將含有509毫克(0.63毫莫耳)之甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯之8毫升之四氫呋喃/水(3：1)溶液混合263毫克(6.3毫莫耳)之氫氧化鋰。反應混合物於室溫下攪拌16小時，隨後於50℃下繼續攪拌6小時。接著，將混合物溶於乙酸乙酯，並以0.5當量濃度之鹽酸溶液、水、及飽和氯化鈉水溶液清洗，且有機相於硫酸鈉乾燥、過濾、及濃縮至含量為60%。將沈澱固體濾出、以乙酸乙酯清洗、及減壓乾燥。取得454毫克(91%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.71-0.93(m,2 H),1.05-1.29(m,3 H),1.37(s,9 H),1.48-1.58(m,1 H),1.67(m,3 H),2.06-2.16(m,1 H),2.24(s,3 H),2.74(m,2 H),2.95(dd,1 H),3.10(dd,1 H),4.64-4.81(m,1 H),6.73-6.88(m,1 H),7.22-7.33(m,3 H),7.39(d,2 H),7.80(d,3 H),7.85(s,1 H),7.99(d,2 H),8.18(d,1 H),10.43(s,1 H),12.90(br.s.,1 H),15.26(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=799.2[M+H]+。
實施例42A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯
將700毫克(0.88毫莫耳)之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-N-{4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-L-苯丙胺酸醯胺、487毫克(1.8毫莫耳)之甲基3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸酯、及72毫克(0.088毫莫耳)之[1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯鈀-二氯甲烷錯合物溶於6毫升之1,2-二甲氧基乙烷與2.4毫升之乙醇。將0.88毫升之2當量濃度之碳酸鈉水溶液加入，並將混合物回流攪拌16小時。反應混合物以二甲基甲醯胺、水與乙腈稀釋、以Millipore過濾器過濾、及以HPLC層析法純化(乙腈/水/0.1%之三氟乙酸梯度)。將含產物之分液合併及濃縮。殘餘物以甲醇及乙腈再結晶。取得532毫克(68%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.71-0.91(m,2 H),1.24(m,3 H),1.37(s,9 H),1.48-1.57(m,1 H),1.67(m,3 H),2.07-2.17(m,1 H),2.24(s,3 H),2.74(m,2 H),2.94(dd,1 H),3.10(dd,1 H),3.86(s,3 H),4.69-4.79(m,1 H),6.75-6.84(m,1 H),7.25-7.32(m,3 H),7.40(d,2 H),7.75-7.84(m,3 H),7.88(s,1 H),7.99(d,2 H),8.19(d,1 H),10.43(s,1 H),15.30(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=863.4[M+H]+。
實施例43A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸
將含有527毫克(0.61毫莫耳)之甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯之8毫升四氫呋喃/水(3：1)溶液混合256毫克(6.1毫莫耳)之氫氧化鋰。反應混合物於室溫下攪拌16小時，隨後於50℃下繼續攪拌6小時。接著，將混合物溶於乙酸乙酯，並以0.5當量濃度之鹽酸溶液、水、及飽和氯化鈉水溶液清洗，有機相於硫酸鈉乾燥、過濾、及濃縮至含量為60%。將沈澱固體濾出、以乙酸乙酯清洗、及減壓乾燥。取得505毫克(96%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83(d,2 H),1.06-1.29(m,4 H),1.37(s,9 H),1.50-1.57(m,1 H),1.67(m,3 H),2.06-2.17(m,1 H),2.24(s,3 H),2.75(m,2 H),2.95(br.dd,1 H),3.11(br.dd,1 H),4.69-4.79(m,1 H),6.73-6.83(m,1 H),7.23-7.31(m,3 H),7.39(d,2 H),7.80(m,3 H),7.85(s,1 H),7.99(d,2 H),8.18(d,1 H),10.43(s,1 H),12.90(br.s.,1 H),15.30(br.s.,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=849.3[M+H]+。
實施例44A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯
將甲基3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸酯(1128毫克，2毫莫耳)、4-(1H-2-氯三唑-5-基)苯胺(596毫克，3.1毫莫耳)、及N,N-二異丙基乙胺(1.07毫升，6.1毫莫耳)懸浮於12毫升之二甲基甲醯胺，並混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物(50%，溶於二甲基甲醯胺，1.79毫升，3.1毫莫耳)。接著，混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物於水與乙酸乙酯間分層，並混合1當量濃度之氫氧化鈉溶液，且以乙酸乙酯重複萃取。有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗，並於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑。取得603毫克(41%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=729[M+H]+。
實施例45A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸
將含有705毫克(0.97毫莫耳)之甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基] 胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯之7毫升四氫呋喃溶液混合4.8毫升(4.8毫莫耳)之1莫耳濃度之氫氧化鋰溶液。反應混合物於室溫下攪拌16小時，並以1當量濃度之乙酸溶液中和，其於乙酸乙酯與10%之檸檬酸溶液間分層。混合物以乙酸乙酯/二烷萃取，並於硫酸鈉減壓乾燥。將所形成之固體懸浮於乙腈、清洗、及於高度真空下乾燥。取得507毫克(69%理論值，93%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06分鐘；MS(ESIneg)：m/z=714[M-H]-。
實施例46A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯
將含有2000毫克(3.6毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸與946毫克(0.23毫莫耳)之2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺之15毫升之二甲基甲醯胺溶液混合1.89毫升(10.9毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺。將反應混合物混合3.17毫升(5.4毫莫耳)之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺中)，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物於乙酸乙酯與水之間分層。混合物以乙酸乙酯萃取、於硫酸鈉乾燥、及置於減壓環境。將所形成之固體懸浮於乙醚、清洗、及於高度真空下乾燥。取得1415毫克(51%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21分鐘；MS(ESIneg)：m/z=734[M-H]-。
實施例47A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸
將含有1350毫克(1.84毫莫耳)之甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯之20毫升四氫呋喃溶液混合9.2毫升(9.2毫莫耳)之1莫耳濃度之氫氧化鋰溶液。反應混合物於室溫下攪拌16小時，並以1當量濃度之乙酸溶液中和，其於乙酸乙酯與10%之檸檬酸溶液間分層。混合物以乙酸乙酯/二烷萃取、於硫酸鈉乾燥、及置於減壓環境。將所形成之固體懸浮於乙腈、清洗、及於高度真空下乾燥。取得829毫克(63%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05分鐘；MS(ESIneg)：m/z=720[M-H]-。
實施例48A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯
將溶於2500毫克(4.5毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸與1561毫克(5.4毫莫耳)之2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-胺鹽酸鹽之22毫升二甲基甲醯胺溶液混合2.36毫升(13.6毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺。將反應混合物混合3.96毫升(6.79毫莫耳)之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於二甲基甲醯胺)，並於室溫下攪拌16小時。將反應混合物混合飽和碳酸氫鈉水溶液。所形成之固體以水清洗，並於高度真空下乾燥。取得2145毫克(53%理論值，88%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.24分鐘；MS(ESIneg)：m/z=784[M-H]-。
實施例49A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸
將含有1100毫克(1.40毫莫耳)之甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯之10毫升四氫呋喃溶液混合10毫升(10毫莫耳)之氫氧化鋰溶液。反應混合物於室溫下攪拌4小時，並於乙酸乙酯與10%之檸檬酸溶液間分層。混合物以乙酸乙酯/二烷萃取、於硫酸鈉乾燥、及置於減壓環境。殘餘物以層析法純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇10：1)，並移除溶劑。取得699毫克(61%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10分鐘；MS(ESIneg)：m/z=770[M-H]-。
實施例50A (2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-L-苯丙胺酸(9.36毫克，19.36毫莫耳)、頻哪醇2-甲基-4-甲氧基羰基苯基硼酸酯(6.95公克，25毫莫耳)、及2當量濃度之碳酸鈉水溶液(29毫升)之二甲基甲醯胺(100毫升)除氣溶液混合1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘氯化鈀(II)(1417毫克，1.9毫莫耳)，並於120℃下加熱30分鐘。反應混合物通過矽藻土過濾，並以乙酸乙酯清洗。將濾液濃縮，並於乙酸乙酯與10%之檸檬酸溶液間分層。混合物以乙酸乙酯萃取、於硫酸鈉乾燥、及置於減壓環境。將所形成之固體懸浮於乙腈、清洗、及於高度真空下乾燥。取得8.77公克(80%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.70-0.89(m,2 H),1.02-1.29(m,3 H),1.37(s,9 H),1.50(d,1 H),1.57-1.71(m,3 H),2.04(br.s.,1 H),2.27(s,3 H),2.74(t,2 H),2.85-2.95(m,1 H),3.14(dd,1 H),3.87(s,3 H),4.49(m,1 H),6.68-6.85(m,1 H),7.19-7.36(m,5 H),7.82(d,1 H),7.88(s,1 H),8.04(d,1 H),12.66(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+。
實施例51A 第三丁基4-[(4-溴-3-甲基苯甲醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有71.5公克(357毫莫耳)之第三丁基-4-胺基哌啶-1-羧酸與76.8公克(357毫莫耳)之4-溴-3-甲基苯甲酸之1430毫升之乙酸乙酯溶液混合155.46毫升(115毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與340公克(341毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺溶液，並於77℃下攪拌3小時，隨後於室溫下攪拌16小時。將反應瓶之內容物混合於水，並以乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、及飽和氯化鈉水溶液清洗，並於硫酸鈉乾燥。移除溶劑，所形成之固體於高度真空下乾燥。取得142公克(70%理論值，93%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIneg)：m/z=395[M-H]-。
實施例52A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-甲氧基-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有2551毫克(5.46毫莫耳)之第三丁基4-[(4-溴-3-甲基苯甲醯基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之20毫升甲苯溶液混合2.1毫克(8.2毫莫耳)之雙(頻哪醇合)二硼與1607毫克(16.4毫莫耳)之乙酸鉀，並浸入氬氣10分鐘。將200毫克(0.27毫莫耳)之[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀(II)加入，且混合物於室溫下攪拌16小時。接著，將3800毫克(7.64毫莫耳)之甲基4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}-環己基)羰基]-L-苯丙胺酸酯及1157毫克(10.9毫莫耳)之碳酸鈉加入，且混合物於室溫下攪拌16小時。將反應瓶之內容物混合乙酸乙酯，並以水清洗。有機相於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑，且所形成之固體於高度真空下乾燥。取得3000毫克(75%理論值，72%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=735[M+H]+。
實施例53A (2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸
將含有500毫克(0.68毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-甲氧基-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之7毫升之四氫呋喃溶液混合3.40毫升(3.40毫莫耳)之1莫耳濃度之氫氧化鋰水溶液，並於室溫下攪拌1小時。將反應瓶之內容物混合0.20微升(3.40毫莫耳)之乙酸，並於10%之檸檬酸溶液與乙酸乙酯間分層。混合物以乙酸乙酯萃取二次，並於硫酸鈉乾燥。移除溶劑，且所形成之固體於高度真空下乾燥。取得529毫克(定量，92%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.70-0.89(m,2 H),1.04-1.31(m,4 H),1.37(s,9 H),1.41(s,9 H),1.66(m,3 H),1.79(d,2 H),1.91(s,3 H),2.00-2.12(m,1 H),2.50(br.s.,2 H)2.70-2.77(m,2 H),2.89(dd,3 H),3.11(d,1 H),3.83-4.08(m,3 H),4.43-4.53(m,1 H),6.78(s,1 H),7.16-7.36(m,5 H),7.65-7.79(m,2 H),8.05(d,1 H),8.27(d,1 H),12.31(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12分鐘；MS(ESIneg)：m/z=719[M-H]-。
實施例54A 第三丁基5-(4-胺基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-羧酸酯
先將2.50公克(12.19毫莫耳)之5-(4-硝基苯基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮加至50毫升之二氯甲烷，並將1.7毫升(12.19毫莫耳)之三乙胺與2.66公克(12.19毫莫耳)之二-第三丁基二碳酸酯加入，且反應混合物於室溫下攪拌4小時。將水加入，且混合物以二氯甲烷萃取。有機相於硫酸鈉乾燥並過濾，以移除溶劑。殘餘物以使用矽膠之管柱層析法分離(二氯甲烷/甲醇200：1→100：1)。將含產物之分液濃縮，並將殘餘物溶於100毫升之乙醇。將253毫克之附於活性碳上之鈀(10%)加入。懸浮液於室溫之標準氫氣壓力下氫化2小時，隨後通過濾紙過濾，並以少量乙醇清洗。將濾液濃縮並乾燥。於二階段後，取得1.99公克(53%理論值，90%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=2.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=276[M+H]+。
實施例55A 甲基(2Z)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙烯酸酯
於氬氣下，先將甲基[(第三丁氧基羰基)胺基](二甲氧基磷醯基)乙酸酯(1.46公克，4.93毫莫耳)加至二氯甲烷(30毫升)，並將1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(0.82公克，5.42毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌10分鐘。將含有4-溴-3-氟苯甲醛(1.00公克，23毫莫耳)之二氯甲烷溶液(6.5毫升)加入，並於室溫下攪拌90分鐘。將反應混合物混合乙酸乙酯，且溶液以1當量濃度之鹽酸溶液酸化至pH 4。將各相分離，且水相以乙酸乙酯萃取二次。合併之有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗，並於硫酸鈉乾燥，以移除溶劑。將粗產物載入矽膠， 並以矽膠管柱層析法純化(洗提液：環己烷/乙酸乙酯10：1→5：1)，以移除溶劑。取得1.19公克(64%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.39(s,9 H),3.74(s,3 H),7.1(br.s,1 H),7.43(d,1 H),7.63(d,1 H),7.77(t,1 H),8.9(br.s,1 H)。
LC-MS(方法2)：Rt=2.44分鐘；MS(ESIneg)：m/z=372[M-H]-。
實施例56A 甲基4-溴-N-(第三丁氧基羰基)-3-氟-L-苯丙胺酸酯
先將甲基(2Z)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙烯酸酯(1.19公克，3.17毫莫耳)加至乙醇(34毫升)，且混合物以氬氣除氣，並混合(+)-1,2-雙((2S,5S)-2,5-二乙基磷醇)苯(環辛二烯)銠(I)三氟甲烷磺酸酯(49毫克，0.06毫莫耳)，且於室溫之氫氣環境下(3巴)攪拌48小時。反應混合物通過矽藻土過濾、以乙醇清洗、及濃縮至乾燥。取得1.11公克(93%理論值)之如標題化合物。
α-D=-0.014°(23℃，c=0.505公克/100毫升)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.22-1.35(m,9 H),2.78-2.88(m,1 H),2.99-3.07(m,1 H),3.63(s,3 H),4.16-4.27(m,1 H),7.02-7.09(m,1 H),7.25-7.38(m,2 H),7.61(t,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+。
實施例57A 甲基4-溴-3-氟-L-苯丙胺酸酯鹽酸鹽
將含有甲基4-溴-N-(第三丁氧基羰基)-3-氟-L-苯丙胺酸酯(1.05公克，2.78毫莫耳)之1,4-二烷(20毫升)溶液混合10.4毫升(41.7毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷溶液，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以少量乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得0.57公克(66%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=276[M+H-HCl]+。
實施例58A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-雙苯基-4-羧酸與35毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯溶於5毫升之四氫呋喃，並將67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得82毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15分鐘；MS(ESIneg)：m/z=862[M-H]-。
實施例59A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基胺基)乙基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與20毫克(0.18毫莫耳)之二乙基胺基乙胺溶於5毫升之四氫呋喃，並將67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌64小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得73毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82分鐘；MS(ESIneg)：m/z=778[M-H-TFA]-。
實施例60A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與29毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基(2-胺基乙基)胺甲酸酯溶於5毫升之四氫呋喃，並將70毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得79毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=796[M+H-TFA]+。
實施例61A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯三氟乙酸酯
將100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與37毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯溶於5毫升之四氫呋喃，並將70毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得87毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=836[M+H-TFA]+。
實施例62A 第三丁基4-({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)哌-1-羧酸酯三氟乙酸酯
將100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙 苯基-4-羧酸與34毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基哌-1-羧酸酯溶於5毫升之四氫呋喃，並將70毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得101毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=822[M+H-TFA]+。
實施例63A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基胺基)乙基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與21毫克(0.18毫莫耳)之二乙基胺基乙胺溶於5毫升之四氫呋喃，並將70毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得60毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=752[M+H-TFA]+。
實施例64A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與10毫克(0.18毫莫耳)之異丙基胺溶於5毫升四氫呋喃，並將67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得49毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06分鐘；MS(ESIneg)：m/z=721[M-H]-。
實施例65A 第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯
將100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與33毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基(3R)-吡咯啶-3-基胺甲酸酯溶於5毫升之四氫呋喃，並將67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得61毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12分鐘；MS(ESIneg)：m/z=848[M-H]-。
實施例66A 第三丁基(3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯
將100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與33毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基(3S)-吡咯啶-3-基胺甲酸酯溶於5毫升之四氫呋喃，並將67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得59毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12分鐘；MS(ESIneg)：m/z=848[M-H]-。
實施例67A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(2'-氯-4'-{[2-(二乙基胺基)乙基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將100毫克(0.14毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-羧酸與20毫克(0.17毫莫耳)之二乙基胺基乙胺溶於5毫升之四氫呋喃，並將65毫克(0.17毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.17毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌64小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得75毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91分鐘；MS(ESIneg)：m/z=798[M-H-TFA]-。
實施例68A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將100毫克(0.14毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-羧酸與34毫克(0.17毫莫耳)之第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯溶於5毫升之四氫呋喃，並將65毫克(0.17毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.17毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得68毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17分鐘；MS(ESIneg)：m/z=882[M-H]-。
實施例69A 第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯
將100毫克(0.14毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-羧酸與32毫克(0.17毫莫耳)之第三丁基(3R)-吡咯啶-3-基胺甲酸酯溶於5毫升之四氫呋喃，並將65毫克(0.17毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.17毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得90毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15分鐘；MS(ESIneg)：m/z=868[M-H]-。
實施例70A 第三丁基(3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯
將100毫克(0.14毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-羧酸與32毫克(0.17毫莫耳)之第三丁基(3S)-吡咯啶-3-基胺甲酸酯溶於5毫升之四氫呋喃，並將65毫克(0.17毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.17毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得88毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15分鐘；MS(ESIneg)：m/z=868[M-H]-。
實施例71A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-胺甲醯基-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有80毫克(0.10毫莫耳，83%純度)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸之5毫升之四氫呋喃溶液混合含有44毫克(0.12毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽、0.02毫升(0.12毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺、及0.24毫升(0.5毫莫耳)之2莫耳濃度之氨水之甲醇溶液，並於室溫下攪拌24小時。於另外加入含有19毫克(0.05毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.15毫升(0.29毫莫耳)之2莫耳濃度之氨水之甲醇溶液後，混合物繼續於室溫下攪拌2天。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得51毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.93分鐘；MS(ESIneg)：m/z=679[M-H]-。
實施例72A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與28毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基(2-胺基乙基)胺甲酸酯之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並將0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且於室溫下攪拌24小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水)。取得96毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06分鐘；MS(ESIneg)：m/z=822[M-H]-。
實施例73A 第三丁基4-({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)哌-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與33毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基哌-1-羧酸酯之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得95毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14分鐘；MS(ESIneg)：m/z=848[M-H]-。
實施例74A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(2-第三丁氧基乙基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與28毫克(0.18毫莫耳)之第三丁氧基乙胺之5毫升之四氫呋喃溶液混合70毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得102毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=753[M+H-TFA]+。
實施例75A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(2-第三丁氧基乙基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有125毫克(0.15毫莫耳，79%純度)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與27毫克(0.17毫莫耳)之第三丁氧基乙胺之5毫升之四氫呋喃溶液混合66毫克(0.17毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.17毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得85毫克(49%理論值，75%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10分鐘；MS(ESIneg)：m/z=780[M-H]-。
實施例76A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(甲基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與0.09毫升(0.18毫莫耳)之2莫耳濃度之甲基胺溶液(於四氫呋喃)之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。於另外再次加入56毫克(0.15毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.20毫升(1.17毫莫耳)之2莫耳濃度之甲基胺溶液(於四氫呋喃)後，混合物於室溫下繼續攪拌48小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得74毫克(19%理論值，30%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=695[M+H]+。
實施例77A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(吡咯啶-1-基羰基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與0.02毫升(0.18毫莫耳)之吡咯啶之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。於另外加入56毫克(0.15毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.06毫升(0.73毫莫耳)之吡咯啶後，混合物於室溫下繼續攪拌24小時。所形成之沈澱物藉由加入1毫升之二甲基甲醯胺而溶於溶液中，且反應溶液於室溫下繼續攪拌24小時。反應溶液直接以製備級HPLC分離(乙腈/水梯度)。取得44毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05分鐘；MS(ESIneg)：m/z=733[M-H]-。
實施例78A 第三丁基{[反-4-({(2S)-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯三氟乙酸酯
將100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與0.02毫升(0.18毫莫耳)之異丙基胺溶液溶於5毫升之四氫呋喃，並將70毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺加入，且溶液於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得95毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08分鐘；MS(ESIneg)：m/z=693[M-H-TFA]-。
實施例79A 第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯
將含有150毫克(0.19毫莫耳)之4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸與46毫克(0.23毫莫耳)之第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯之6毫升之四氫呋喃溶液混合87毫克(0.23毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.04毫升(0.23毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得110毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08分鐘；MS(ESIneg)：m/z=850[M-H]-。
實施例80A 第三丁基{[反-4-({(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基胺基)乙基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}-胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.13毫莫耳，85%純度)之4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸與0.02毫升(0.15毫莫耳)之二乙基胺基乙胺之5毫升之四氫呋喃溶液混合58毫克(0.15毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.15毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得60毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79分鐘；MS(ESIneg)：m/z=766[M-H-TFA]-。
實施例81A 第三丁基{[反-4-({(2S)-3-(4'-{[3-(二乙基胺基)丙基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}-胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.13毫莫耳)之4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸與20毫克(0.15毫莫耳)之二乙基胺基丙基胺之4毫升之四氫呋喃溶液混合58毫克(0.15毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.15毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得44毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.81分鐘；MS(ESIneg)：m/z=780[M-H-TFA]-。
實施例82A 第三丁基(3S)-3-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}吡咯啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.13毫莫耳，85%純度)之4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸與28毫克(0.15毫莫耳)之(S)-N-(第三丁氧基羰基)-3-胺基吡咯啶之4毫升之四氫呋喃溶液混合58毫克(0.15毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.15毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含 有0.1% TFA(梯度))。取得51毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06分鐘；MS(ESIneg)：m/z=836[M-H]-。
實施例83A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[2'-氯-4'-(2,5,8,11-四三癸烷-13-基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-羧酸與35毫克(0.17毫莫耳)之2,5,8,11-四三癸烷-13-胺之5毫升之四氫呋喃溶液混合65毫克(0.17毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.17毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得80毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02分鐘；MS(ESIneg)：m/z=889[M-H]-。
實施例84A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(2,5,8,11-四三癸烷-13-基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與36毫克(0.18毫莫耳)之2,5,8,11-四三癸烷-13-胺之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得80毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00分鐘；MS(ESIneg)：m/z=869[M-H]-。
實施例85A 第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[2'-甲基-4'-(2,5,8,11-四三癸烷-13-基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]-甲基}胺甲酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸與37毫克(0.18毫莫耳)之2,5,8,11-四三癸烷-13-胺之5毫升之四氫呋喃溶液混合68毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與 0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得64毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94分鐘；MS(ESIneg)：m/z=857[M-H]-。
實施例86A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(二乙基胺基)丙基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與23毫克(0.18毫莫耳)二乙基胺基丙基胺之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。將0.4毫升之N,N-二甲基甲醯胺加入，且混合物於室溫下繼續攪拌3日。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得84毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86分鐘；MS(ESIneg)：m/z=792[M-H-TFA]-。
實施例87A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-基}羰基)胺基]-2-甲基哌啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-羧酸與37毫克(0.17毫莫耳)之1-(第三丁氧基羰基)-4-胺基-2-甲基哌啶之5毫升之四氫呋喃溶液混合65毫克(0.17毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.17毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌3日。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得71毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20分鐘；MS(ESIneg)：m/z=896[M-H]-。
實施例88A 第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}-2-甲基哌啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.13毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸與33毫克(0.15毫莫耳)之1-(第三丁氧基羰基)-4-胺基-2-甲基哌啶之5毫升之四氫呋喃溶液混合58毫克(0.15毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.15毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺混合，並於室溫下攪拌3日。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得52毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13分鐘；MS(ESIneg)：m/z=864[M-H]-。
實施例89A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]-2-甲基哌啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與38毫克(0.18毫莫耳)之1-(第三丁氧基羰基)-4-胺基-2-甲基哌啶之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌3日。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得57毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20分鐘；MS(ESIneg)：m/z=876[M-H]-。
實施例90A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與20毫克(0.18毫莫耳)之反-4-胺基環己醇之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌5小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得42毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96分鐘；MS(ESIneg)：m/z=777[M-H]-。
實施例91A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({反-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]環己基}胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與38毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基(反-4-胺基環己基)胺甲酸酯之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌5小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得52毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14分鐘；MS(ESIneg)：m/z=876[M-H]-。
實施例92A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與18毫克(0.18毫莫耳)之3-二甲基胺基-1-丙基胺之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌5小時。於加入0.4毫升之N,N-二甲基甲醯胺後，混合物於室溫下繼續攪拌16小時。接著，將28毫克(0.07毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽加入，且混合物於室溫下繼續攪拌6小時，隨後反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得86毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80分鐘；MS(ESIneg)：m/z=764[M-H-TFA]-。
實施例93A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]雙苯基-4-基}羰基)-胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-雙苯基-4-羧酸與36毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯之5毫升之四氫呋喃溶液混合68毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得104毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14分鐘；MS(ESIneg)：m/z=848[M-H]-。
實施例94A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[二乙基胺基]乙基}胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-雙苯基-4-羧酸與21毫克(0.18毫莫耳)之二乙基胺基丙基胺之5毫升之四氫呋喃溶液混合68毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得72毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86分鐘；MS(ESIneg)：m/z=764[M-H-TFA]-。
實施例95A 第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]雙苯基-4-基}羰基)-胺基]吡咯啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-雙苯基-4-羧酸與33毫克(0.18毫莫耳)之(R)-(+)-1-(第三丁氧基羰基)-3-胺基吡咯啶之5毫升之四氫呋喃溶液混合68毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得 81毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10分鐘；MS(ESIneg)：m/z=834[M-H]-。
實施例96A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(1-異丙基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與25毫克(0.18毫莫耳)之4-胺基-1-異丙基哌啶之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。於加入0.5毫升之N,N-二甲基甲醯胺後，混合物於室溫下繼續攪拌7小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得43毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83分鐘；MS(ESIneg)：m/z=804[M-H-TFA]-。
實施例97A 2-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]-N,N,N-三甲基乙烷銨
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與25毫克(0.18毫莫耳)之2-胺基-N,N,N-三甲基乙烷銨鹽酸鹽之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得31毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
實施例98A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與20毫克(0.18莫耳)之4-胺基-1-甲基哌啶之5毫升之四氫呋喃與0.4毫升之N,N-二甲基甲醯胺之溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得27毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80分鐘；MS(ESIneg)：m/z=776[M-H-TFA]-。
實施例99A 第三丁基6-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與35毫克(0.18毫莫耳)之3-(第三丁氧基羰基)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷之5毫升之四氫呋喃與0.4毫升之N,N,-二甲基甲醯胺之溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3- 基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得65毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13分鐘；MS(ESIneg)：m/z=860[M-H]-。
實施例100A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲醯基]-雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與25毫克(0.18毫莫耳)之8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺之5毫升之四氫呋喃與0.4毫升之N,N-二甲基甲醯胺之溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得53毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80分鐘；MS(ESIneg)：m/z=802[M-H-TFA]-。
實施例101A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氟雙苯基-4-基}羰基)-胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氟雙苯基-4-羧酸與35毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。於另外加入29毫克(0.15毫莫耳)之第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯、55毫克(0.15毫莫耳)之N-[(二甲基-胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽、及0.03毫升(0.15毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺後，混合物再次於室溫下攪拌24小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得40毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIneg)：m/z=866[M-H]-。
實施例102A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與32毫克(0.18毫莫耳)之1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得47毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10分鐘；MS(ESIneg)：m/z=844[M-H-TFA]-。
實施例103A 第三丁基4-({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]雙苯基-4-基}-羰基)哌-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-雙苯基-4-羧酸與33毫克(0.18毫莫耳)之1-(第三丁氧基羰基)哌之5毫升之四氫呋喃溶液混合68毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得90毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIneg)：m/z=834[M-H]-。
實施例104A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基-雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有125毫克(0.17毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與79毫克(0.35毫莫耳)之4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺之1.25毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.09毫升(0.52毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與79毫克(0.21毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物以製備級HPLC分離(洗提液：甲醇/水梯度，0.01%三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得57毫克(33%理論值，93%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.68-0.91(m,2 H),1.06-1.30(m,4 H),1.39(m,21 H),1.49-1.83(m,7 H),2.06-2.17(m,1 H),2.20-2.26(m,3 H),2.72-2.77(m,2 H),2.90-2.98(m,1 H),3.07-3.16(m,1 H),3.83-4.03(m,2 H),4.66-4.79(m,1 H),6.70-6.86(m,1 H),7.16-7.30(m,4 H),7.35-7.45(m,2 H),7.64-7.83(m,5 H),7.94-8.04(m,2 H),8.13-8.30(m,2 H),10.34-10.51(s,1 H),15.11-15.24(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28分鐘；MS(ESIneg)：m/z=929[M-H]-。
實施例105A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有250毫克(0.35毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-基]-胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與101毫克(0.52毫莫耳)之4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯胺之2毫升之二甲基甲醯胺溶液混合含有0.18毫升(1.04毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與0.30毫升(0.52毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺溶液，並於室溫下攪拌16小時。另外加入含有0.15毫升(0.26毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺溶液，且混合物於室溫下攪拌2小時。以水稀釋反應瓶之內容物，並將所形成之固體濾出。將混合物混合10%之檸檬酸溶液、以乙酸乙酯萃取三次、及於硫酸鈉乾燥。將溶劑移除，且所形成之固體於高度真空下乾燥。取得269毫克(73%理論值，84%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.73-0.91(m,2 H),1.04-1.31(m,4 H),1.39(m,19 H),1.50-1.74(m,4 H),1.74-1.83(m,2 H),2.05-2.16(m,1 H),2.22(s,3 H),2.70-2.77(m,2 H),2.79-2.98(m,3 H),3.06-3.16(m,1 H),3.88-4.02(m,3 H),4.62-4.81(m,1 H),6.73-6.83(m,1 H),7.26(m,3 H),7.37(d,2 H),7.69 (d,1 H),7.76(m,3 H),7.90(d,2 H),8.18(d,1 H),8.26(d,1 H),10.41(br.s,1 H),14.70(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20分鐘；MS(ESIneg)：m/z=895[M-H]-。
實施例106A 第三丁基4{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)胺基]-3-側氧基丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)-羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯
將含有75毫克(0.10毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-基]-胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與31毫克(0.21毫莫耳)之2-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺之1毫升之二氯甲烷溶液混合0.05毫升(0.31毫莫耳)之N,N-二異丙基胺與81毫克(0.16毫莫耳)之(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應溶液以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。取得23毫克(26%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.70-0.92(m,2 H),1.06-1.30(m,4 H),1.39(m,20 H),1.49-1.83(m,7 H),2.03-2.17(m,1 H),2.21(s,3 H),2.70-2.83(m,5 H),2.88-3.05(m,2 H),3.05-3.17(m,1 H),3.87-4.01(m,3 H),4.67-4.78(m,1 H),6.72-6.85(m,1 H),7.15-7.31(m,3 H),7.37(d,2 H),7.48-7.58(m,1 H),7.63-7.80(m,3 H),8.14-8.33(m,3 H),10.40-10.59(m,1 H),14.54(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=851[M+H]+。
實施例107A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[2-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有75毫克(0.10毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-基]-胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與44毫克(0.21毫莫耳)之2-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺之1毫升之二氯甲烷溶液混合0.05毫升(0.31毫莫耳)之N,N-二異丙基胺與81毫克(0.16毫莫耳)之(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應溶液以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。取得49毫克(33%理論值，63%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.71-0.96(m,2 H),1.39(m,32 H),2.04-2.18(m,2 H),2.22(s,3 H),2.69-2.79(m,1 H),2.91-3.03(m,1 H),3.05-3.19(m,1 H),3.26-3.38(m,1 H),3.85-4.00(m,3 H),4.71-4.81(m,1 H),6.70-6.84 (m,1 H),7.18-7.42(m,6 H),7.55(d,1 H),7.65-7.83(m,4 H),8.08-8.32(m,4 H),8.43(d,1 H),8.84(d,1 H),10.49(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=913[M+H]+。
實施例108A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有73毫克(0.10毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與31毫克(0.15毫莫耳)之2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-胺之1毫升N,N-二甲基甲醯胺溶液混合0.05毫升(0.31毫莫耳)之N,N-二異丙基胺與46毫克(0.12毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應溶液以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。取得66毫克(71%理論值，88%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.71-0.89(m,3 H),1.04-1.30(m,7 H),1.31-1.46(m,12 H),1.48-1.88(m,8 H),2.04-2.26(m,5 H),2.74(m,5 H),3.17 (s,2 H),3.96(s,2 H),4.67-4.82(m,1 H),6.71-6.85(m,1 H),7.19-7.29(m,3 H),7.31-7.46(m,3 H),7.61-7.79(m,3 H),8.20(m,3 H),10.25-10.38(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=904[M+H]+。
實施例109A 第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯
將含有73毫克(0.10毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與23毫克(0.15毫莫耳)之5-胺基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮之0.5毫升之N,N-二甲基甲醯胺溶液混合0.05毫升(0.31毫莫耳)之N,N-二異丙基胺與46毫克(0.12毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應溶液與水混合；將所形成之沈澱物濾出。沈澱物以乙腈清洗、以氫氧化鈉溶液與乙醚稀釋、及於高度真空下乾燥。取得83毫克(92%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.81(m,2 H),1.05-1.47(m,25 H),1.48-1.85(m,6 H),2.11(m,1 H),2.16-2.27(m,3 H),2.69-2.78(m,3 H),3.06(m,1 H),3.81-4.07(m,3 H),4.69(m,1 H),6.68-6.87(m,2 H),7.02(dd,1 H),7.15-7.48 (m,6 H),7.64-7.80(m,2 H),8.11(d,1 H),8.26(d,1 H),9.97(s,1 H),10.53(br.s,2 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=904[M+H]+。
實施例110A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-({4-[3-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基-雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有125毫克(0.17毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與83毫克(0.35毫莫耳)之4-[3-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-5-基]苯胺鹽酸鹽之1.25毫升之N,N-二甲基甲醯胺溶液混合0.09毫升(0.52毫莫耳)之N,N-二異丙基胺與79毫克(0.21毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應溶液與水混合；將所形成之沈澱物濾出。沈澱物以乙腈清洗、以氫氧化鈉溶液與乙醚稀釋、及於高度真空下乾燥。將殘餘物溶於甲醇，並以製備級HPLC分離(洗提液：甲醇/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。取得43毫克(24%理論值，89%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.70-0.93(m,2 H),1.04-1.83(m,30 H),2.04-2.18(m,1 H),2.22(s,3 H),2.74(m,6 H),3.05-3.19(m,1 H),3.34(s,3 H),3.90-4.00(m,1 H),4.43-4.59(m,2 H),4.69-4.79(m,1 H),6.71-6.82(m,1 H),7.17-7.42(m,6 H),7.65-7.77(m,4 H),7.93(d,2 H),8.15(d,1 H),8.27(d,1 H),10.30(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=907[M+H]+。
實施例111A 第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與42毫克(0.28毫莫耳)之6-胺基-1,3-苯并唑-2(3H)-酮之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.07毫升(0.42毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與63毫克(0.17毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。以水稀釋反應瓶之內容物，並將所形成之固體濾出。所形成之固體以0.5當量濃度之氫 氧化鈉溶液、水、及乙醚清洗，且所形成之固體於高度真空下乾燥。取得109毫克(84%理論值，91%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82(br.s.,3 H),1.04(d,4 H),1.08-1.27(m,2 H),1.39(d,18 H),1.57-1.86(m,3 H),2.11(br.s.,1 H),2.17-2.28(m,4 H),2.67-2.99(m,5 H),3.04-3.14(m,1 H),3.96(br.s.,4 H),4.70(d,1 H),6.67-6.85(m,1 H),7.08-7.42(m,7 H),7.59(s,1 H),7.67-7.84(m,3 H),7.95(s,1 H),10.21(br.s.,1 H),11.47(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17分鐘；MS(ESIneg)：m/z=851[M-H]-。
實施例112A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-{[4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有73毫克(0.1毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與26毫克(0.15毫莫耳)之4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯胺之1.1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.05毫升(0.3毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與46毫克(0.1毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含 產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得25毫克(27%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13分鐘；MS(ESIneg)：m/z=875[M-H]-。
實施例113A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與79毫克(0.28毫莫耳)之2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-胺鹽酸鹽之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.07毫升(0.4毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與63毫克(0.16毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以製備級HPLC分離(洗提液：甲醇/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得87毫克(65%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.72-0.88(m,2 H),1.01-1.28(m,5 H),1.33-1.46(m,18 H),1.50-1.86(m,7 H),2.07-2.16(m,1 H),2.21(s,3 H),2.69-2.77(m,2 H),2.90-3.01(m,1 H),3.06-3.18(m,1 H),3.83-4.05(m,4 H),4.65- 4.86(m,1 H),6.68-6.85(m,1 H),7.15-7.29(m,4 H),7.37(m,3 H),7.63-7.76(m,3 H),8.07-8.14(m,1 H),8.17-8.31(m,2 H),10.27(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.26分鐘；MS(ESIneg)：m/z=952[M-H]-。
實施例114A 第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-[(2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]-3-側氧基丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)-羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與53毫克(0.28毫莫耳)之2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-胺之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合72微升(0.42毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與83毫克(0.42毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。將反應瓶之內容物混合於水。殘餘物以稀氫氧化鈉溶液與乙醚清洗，並於高度真空下乾燥。取得134毫克(100%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99分鐘；MS(ESIneg)：m/z=892[M-H]-。
實施例115A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[2-(吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與58毫克(0.28毫莫耳)之2-(吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合72微升(0.42毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與63毫克(0.16毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。將反應瓶之內容物混合於水。殘餘物以稀氫氧化鈉溶液、水、及乙醚清洗，並於高度真空下乾燥。取得153毫克(100%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10分鐘；MS(ESIneg)：m/z=913[M-H]-。
實施例116A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[2-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與55毫克(0.28毫莫耳)之2-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-5-胺之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合72微升(0.42毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與63毫克(0.16毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。將反應瓶之內容物混合於水。殘餘物以稀氫氧化鈉溶液、水、及乙醚清洗，並於高度真空下乾燥。取得159毫克(100%理論值，94%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19分鐘；MS(ESIneg)：m/z=902[M-H]-。
實施例117A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2'-氟-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有103毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2'-氟-2-甲基雙苯基-4-羧酸與35毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯之5毫升之四氫呋喃溶液混合67毫克(0.18毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.03毫升(0.18毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，並於室溫下攪拌16小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1% TFA(梯度))。取得85毫克之如標題化合物與相對應之去保護胺類之混合物，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIneg)：m/z=880[M-H]-。
實施例118A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-(環丙基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(1H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(150毫克，0.24毫莫耳)與[4-(環丙基-胺甲醯基)苯基]硼酸(74毫克，0.36毫莫耳)溶於二甲基亞碸(1.8毫升)中，並混合四(三苯基膦)鈀(0)(28毫克，24微莫耳)、碳酸鈉(76毫克，0.72毫莫耳)、及水(0.36毫升，20毫莫耳)。反應混合物於110℃下微波(Biotage Initiator)攪拌120分鐘、冷卻、過濾、及以經HPLC層析法(方法11)純化。取得40毫克(24%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=748.4[M+H]+。
實施例119A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯
將含有150毫克(0.21毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與61毫克(0.43毫莫耳)之N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺之2.0毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.11毫升(0.64毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與163毫克(0.43毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽。混合物於30℃下攪拌48小時。反應混合物以HPLC層析法(方法11)分離。將含產物之分液合併，並冷凍乾燥。取得37毫克(21%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=824.5[M+H]+。
實施例120A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-2-側氧基氮雜環庚烷-3-基]-胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與37.6毫克(0.3毫莫耳)之(S)-3-胺基六氫-2H-氮呯-2-酮之1.25毫升之二甲基甲醯胺溶液混合77微升(0.4毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與83.7毫克(0.2毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基-甲銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以水與乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得74毫克(47%理論值，84%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00分鐘；MS(ESIneg)：m/z=792[M-H]-。
實施例121A 4-(5-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸
將含有275毫克(0.38毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-基]-胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與250毫克(0.76毫莫耳)之4-(5-胺基-1H-苯并咪唑-2-基)-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸之5毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.27毫升(1.52毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與174毫克(0.46毫莫耳)之HATU，並於室溫下攪拌3日。反應溶液係以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得75毫克(75%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18分鐘；MS(ESIneg)：m/z=1030[M-H]-。
實施例122A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[1,3-雙(二甲基胺基)丙-2-基]胺甲醯基}-2'-甲基-雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與42.6毫克(0.29毫莫耳)之N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,2,3-三胺之1.25毫升之二甲基甲醯胺溶液混合77微升(0.44毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與83.7毫克(0.22毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌72小時。反應瓶之內容物以水與乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得106毫克(56%理論值，72%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.70分鐘；MS(ESIneg)：m/z=809[M-H]-。
實施例123A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲氧基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲氧基雙苯基-4-羧酸與24.5毫克(0.17毫莫耳)之N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺之1毫升之二甲基甲醯胺與2毫升之四氫呋喃之溶液混合30微升(0.17毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與65.4毫克(0.17毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以水與乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得68毫克(49%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.81分鐘；MS(ESIneg)：m/z=822[M-H]-。
實施例124A 第三丁基{[反-4-({(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]-甲基}胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有66毫克(0.1毫莫耳)之4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸與16.8毫克(0.12毫莫耳)之N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺之1毫升之二甲基甲醯胺與1毫升之四氫呋喃之溶液混合21微升(0.12毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與45.0毫克(0.12毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以水與乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得82毫克(73%理論值，79%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79分鐘；MS(ESIneg)：m/z=794[M-H]-。
實施例125A 第三丁基(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(1,1-二氧橋硫基嗎啉-4-基)羰基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與39.7毫克(0.29毫莫耳)之硫基嗎啉1,1-二氧化物之1.25毫升之二甲基甲醯胺溶液混合77微升(0.44毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與83.7毫克(0.22毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以水與乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得81毫克(53%理論值，88%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97分鐘；MS(ESIneg)：m/z=799[M-H]-。
實施例126A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與41.7毫克(0.29毫莫耳)之N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺之1.25毫升之二甲基甲醯胺溶液混合77微升(0.44毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與83.7毫克(0.22毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以水與乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得74毫克(50%理論值，92%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.81分鐘；MS(ESIneg)：m/z=806[M-H]-。
實施例127A 第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲氧基雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲氧基雙苯基-4-羧酸與32.05毫克(0.17毫莫耳)之第三丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯之1毫升之二甲基甲醯胺與2毫升之四氫呋喃之溶液混合30微升(0.17毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與65.4毫克(0.17毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以水與乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得65毫克(44%理論值，94%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIneg)：m/z=866[M-H]-。
實施例128A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(1,3-二羥基丙-2-基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與26.7毫克(0.29毫莫耳)之2-胺基-1,3-丙二醇之1.25毫升之二甲基甲醯胺溶液混合77微升(0.44毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與83.7毫克(0.22毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌72小時。反應瓶之內容物以水與乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得37毫克(13%理論值，46%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.87分鐘；MS(ESIneg)：m/z=755[M-H]-。
實施例129A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.15毫莫耳)之5-{4-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]苯基}-6-甲基吡啶-2-羧酸與33.5毫克(0.29毫莫耳)之(3S)-1-甲基哌啶-3-胺之1.25毫升之二甲基甲醯胺溶液混合77微升(0.44毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與83.5毫克(0.22毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以水與乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得99毫克(69%理論值，92%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.81分鐘；MS(ESIneg)：m/z=778[M-H-TFA]-。
實施例130A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-(2'-甲基-4'-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有71毫克(0.1毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與22.2毫克(0.19毫莫耳)之(3R)-3-胺基哌啶-2-酮之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合51微升(0.29毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與55.4毫克(0.15毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以水與乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得51毫克(48%理論值，87%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99分鐘；MS(ESIneg)：m/z=827.4[M-H]-。
實施例131A 第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯
將含有75毫克(0.09毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與35毫克(0.19毫莫耳)之第三丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合49微升(0.28毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與53.5毫克(0.14毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以水與乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得76毫克(73%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.26分鐘；MS(ESIneg)：m/z=967[M-H]-。
實施例132A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}-丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與22.2毫克(0.19毫莫耳)之1-甲基哌啶-4-胺之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合含有72.4微升(0.42毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與121.4微升(0.21毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺溶液，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得82毫克(69%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.85分鐘；MS(ESIneg)：m/z=818[M-H-TFA]-。
實施例133A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}-丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與27.6毫克(0.19毫莫耳)之N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合含有72.4微升(0.42毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與121.4微升(0.21毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺溶液，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得74毫克(63%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86分鐘；MS(ESIneg)：m/z=846[M-H-TFA]-。
實施例134A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有100毫克(0.13毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}-丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與25.8毫克(0.18毫莫耳)之N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合含有67.7微升(0.39毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與113.5微升(0.19毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺溶液，並於室溫下攪拌16小時。以水稀釋反應瓶之內容物，並將所形成之固體濾出，且以水清洗。晶體於高度真空下乾燥。取得111毫克(86%理論值，89%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92分鐘；MS(ESIneg)：m/z=896[M-H]-。
實施例135A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({反-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]環己基}胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有100毫克(0.13毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}-丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與38.9毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基(反-4-胺基環己基)胺甲酸酯之1毫升二甲基甲醯胺混合含有67.7微升(0.39毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與113.5微升(0.19毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺溶液，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物係於2毫升之2莫耳濃度之氫氧化鈉溶液與乙酸乙酯間分層。有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗，並以EXTRELUT NT3卡匣(Merck KGaA)乾燥。將濾液減壓濃縮，並於高度真空下乾燥。取得115毫克(65%理論值，71%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23分鐘；MS(ESIneg)：m/z=968[M-H]-。
實施例136A 第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.13毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}-丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與33.8毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合含有67.7微升(0.39毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與113.5微升(0.19毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺溶液，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物係於2毫升之2莫耳濃度之氫氧化鈉溶液與乙酸乙酯間分層。有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗，並以EXTRELUT NT3卡匣(Merck KGaA)乾燥。將濾液減壓濃縮，並於高度真空下乾燥。取得101毫克(69%理論值，83%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22分鐘；MS(ESIneg)：m/z=940[M-H]-。
實施例137A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯
將含有100毫克(0.13毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}-丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與18.5毫克(0.18毫莫耳)之3-二甲基胺基-1-丙基胺之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合含有67.7微升(0.39毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與113.5微升(0.19毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺溶液，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物係於2毫升之2莫耳濃度之氫氧化鈉溶液與乙酸乙酯間分層。有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗，並以EXTRELUT NT3卡匣(Merck KGaA)乾燥。將濾液減壓濃縮，並於高度真空下乾燥。取得45毫克(41%理論值，62%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89分鐘；MS(ESIneg)：m/z=856[M-H]-。
實施例138A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有78.7毫克(0.1毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}-丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與16毫克(0.14毫莫耳)之1-甲基哌啶-4-胺之0.8毫升之二甲基甲醯胺溶液混合含有53.3微升(0.3毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與89.3微升(0.15毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺溶液，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物係以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得34毫克(39%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89分鐘；MS(ESIneg)：m/z=868[M-H-TFA]-。
實施例139A 第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基-雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯
將含有85毫克(0.12毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與31毫克(0.17毫莫耳)之第三丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯之1毫升二甲基甲醯胺混合含有62.1微升(0.36毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與104微升(0.18毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺溶液，並於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物係於水與乙酸乙酯間分層、以1莫耳濃度之氫氧化鈉溶液鹼化，並以乙酸乙酯重複萃取。合併之有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗、於硫酸鈉乾燥、及濃縮。殘餘物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得49毫克(33%理論值，71%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18分鐘；MS(ESIneg)：m/z=884[M-H]-。
實施例140A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-{[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與44毫克(0.28毫莫耳)之4-(1H-咪唑-4-基)苯胺之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合72.5微升(0.42毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與63.3毫克(0.17毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌16小時。以水稀釋反應瓶之內容物、所形成之沈澱固體抽氣濾出、以水清洗、及於高度真空下乾燥。取得143毫克(定量)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96分鐘；MS(ESIneg)：m/z=862[M-H]-。
實施例141A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-{[2-(七氟丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與93.7毫克(0.28毫莫耳)之2-(七氟丙基)-1H-苯并咪唑-6-胺鹽酸鹽之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合72.5微升(0.42毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與63.3毫克(0.17毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽。混合物於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物係以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得74毫克(52%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.26分鐘；MS(ESIneg)：m/z=1004[M-H]-。
實施例142A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-{[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有113毫克(0.16毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與43.1毫克(0.24毫莫耳)之2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-胺之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合81.9微升(0.47毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與71.5毫克(0.19毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽。混合物於室溫下攪拌2小時。將反應瓶之內容物混合於水，所形成之沈澱固體過濾出，並於高度真空下乾燥。取得127毫克(91%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIneg)：m/z=886[M-H]-。
實施例143A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯
將含有83.5毫克(0.1毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與28毫克(0.2毫莫耳)之N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合51微升(0.3毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與56.1毫克(0.15毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽。混合物於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物係以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得79毫克(55%理論值，74%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00分鐘；MS(ESIneg)：m/z=973[M-H]-。
實施例144A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(2-側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有83.5毫克(0.1毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}-胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與22.5毫克(0.2毫莫耳)之3-胺基哌啶-2-酮之1毫升之二甲基甲醯胺溶液混合51微升(0.3毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與56.1毫克(0.15毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽。混合物於室溫下攪拌16小時。反應瓶之內容物係以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得54毫克(51%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIneg)：m/z=945[M-H]-。
實施例145A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-{4'-[(1-異丙基-哌啶-4-基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯
將含有150毫克(0.21毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與61毫克(0.43毫莫耳)之1-異丙基哌啶-4-胺之2.0毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.11毫升(0.64毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與163毫克(0.43毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽。混合物於30℃下攪拌48小時。反應混合物經HPLC層析法(方法11)分離。將含產物之分液合併，並冷凍乾燥。取得45毫克(25%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=824.5[M+H]+。
實施例146A 第三丁基5-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]-3,3-二氟哌啶-1-羧酸酯
將含有150毫克(0.21毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與101毫克(0.43毫莫耳)之第三丁基5-胺基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸酯之2.0毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.11毫升(0.64毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與163毫克(0.43毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽。混合物於30℃下攪拌48小時。反應混合物經HPLC層析法(方法11)分離。將含產物之分液合併，並冷凍乾燥。取得29毫克(15%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.0分鐘；MS(ESIpos)：m/z=918.6[M+H]+。
實施例147A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-側氧基-3-(4'-{[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(1H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(150毫克，0.24毫莫耳)與(4-{[2-(吡咯啶-1-基)-乙基]胺甲醯基}苯基)硼酸鹽酸鹽(107毫克，0.36毫莫耳)溶於二甲基亞碸(1.8毫升)，並混合四(三苯基膦)鈀(0)(28毫克，24微莫耳)、碳酸鈉(76毫克，0.72毫莫耳)、及水(0.36毫升，20毫莫耳)。反應混合物於110℃下微波(Biotage Initiator)攪拌120分鐘、冷卻、過濾、及以HPLC層析法(方法11)純化。取得61毫克(33%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=764.6[M+H]+。
實施例148A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-{4'-[(3-羥基環-戊基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯
將含有150毫克(0.21毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與59毫克(0.43毫莫耳)之3-胺基環戊醇鹽酸鹽之2.0毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.11毫升(0.64毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與163毫克(0.43毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽。混合物於30℃下攪拌48小時。反應混合物以 HPLC層析法(方法11)分離。將含產物之分液合併，並冷凍乾燥。取得29毫克(15%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=783.5[M+H]+。
實施例149A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯
將含有150毫克(0.21毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與50毫克(0.43毫莫耳)之(3S)-3-胺基哌啶-2-酮之2.0毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.11毫升(0.64毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與163毫克(0.43毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽。混合物於室溫下攪拌24小時。反應混合物以HPLC層析法(方法11)分離。將含產物之分液合併，並冷凍乾燥。取得14毫克(8%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=784.6[M+H]+。
實施例150A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-(4'-{[4-(二乙基胺基)-環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯
將含有150毫克(0.21毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與74毫克(0.43毫莫耳)之N,N-二乙基環己烷-1,4-二胺之2.0毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.11毫升(0.64毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與163毫克(0.43毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲六氟磷酸鹽。混合物於室溫下攪拌24小時。反應混合物以HPLC層析法(方法11)分離。將含產物之分液合併，並冷凍乾燥。取得14毫克(8%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.51分鐘；MS(ESIpos)：m/z=840.6[M+H]+。
實施例151A N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-碘-N-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)-L-苯丙胺酸醯胺
將N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-4-碘-L-苯丙胺酸(1.91公克，3.6毫莫耳)、6-胺基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(0.55公克，3.60 毫莫耳)、及N,N-二異丙基胺(1.9毫升，10.8毫莫耳)懸浮於23毫升之乙酸乙酯，並混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物(50%，溶於乙酸乙酯，5.73公克，9.0毫莫耳)。接著，回流3小時，另外加入6-胺基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(0.14公克，0.90毫莫耳)、N,N-二異丙基胺(0.47毫升，2.70毫莫耳)、及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物(50%，溶於乙酸乙酯，1.43公克，2.25毫莫耳)，並再次回流3小時。將反應混合物混合於水，並將各相分離。水相以乙酸乙酯萃取三次。將二相中所形成之沈澱固體抽氣濾出，並於高度真空下乾燥。取得1.35公克(57%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=0.66-0.91(m,2 H),1.01-1.25(m,4 H),1.33(s,9 H),1.44-1.54(m,1 H),1.62(m,3 H),1.98-2.10(m,1 H),2.66-2.80(m,3 H),2.92(dd,1 H),4.49-4.61(m,1 H),6.70-6.76(m,1 H),6.79(d,1 H),6.94(dd,1 H),7.05(d,2 H),7.38(d,1 H),7.59(d,2 H),8.00(d,1 H),9.91(s,1 H),10.46(s,1 H),10.51(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=662.1[M+H]+。
實施例152A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-(環丙基胺甲醯基)-3'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(1H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(150毫克，0.24毫莫耳)與[4-(環丙基-胺甲醯基)-3-甲基苯基]硼酸(79毫克，0.36毫莫耳)溶於二甲基亞碸(1.8毫升)，並混合四(三苯基膦)鈀(0)(28毫克，24微莫耳)、碳酸鈉(76毫克，0.72毫莫耳)、及水(0.36毫升，20毫莫耳)。反應混合物於110℃下微波(Biotage Initiator)攪拌 120分鐘、冷卻、過濾、及以HPLC層析法(方法11)純化。取得88毫克(51%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=721.5[M+H]+。
實施例153A 第三丁基{[反-4-({(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-[4'-(異丙基-胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯
將含有150毫克(0.21毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與25毫克(0.42毫莫耳)異丙基胺之1.9毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.11毫升(0.64毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與163毫克(0.42毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽。混合物於室溫下攪拌48小時。反應混合物以HPLC層析法(方法11)分離。將含產物之分液合併，並冷凍乾燥。取得54毫克(34%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89分鐘；MS(ESIpos)：m/z=741.6[M+H]+。
實施例154A 第三丁基{[反-4-({(2S)-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯
將含有80毫克(0.12毫莫耳)之4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸與28毫克(0.17毫莫耳)之(3R,5S)-3-胺基-5-(羥基甲基)-吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(描述於：R.Goswami,M.G.Moloney,Chem.Comm.1999,23,2333-2334 and E.L.Bentz,R.Goswami,M.G.Moloney,S.M.Westaway,Org.Biomol.Chem.,2005,3,2872-2882)之0.9毫升之二甲基甲醯胺溶液混合含有62.1微升(0.36毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與104微升(0.18毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺之溶液，並於室溫下攪拌16小時。混合物靜置3日。另外將含有9毫克(5.7毫莫耳)之(3R,5S)-3-胺基-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽、21微升(0.12毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺、及51微升(0.6毫莫耳)之50%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物之二甲基甲醯胺溶液加入，且混合物於室溫下攪拌16小時。將45.4毫克(0.12毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽加入，且混合物於室溫下攪拌3小時。將反應瓶之內容物混合於水，將所形成之固體濾出，並於高度真空下乾燥。取得28毫克(29%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.78分鐘；MS(ESIpos)：m/z=782[M+H]+。
實施例155A 2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸
於室溫下，將1700毫克(9.4毫莫耳)之4-硝基苯羧亞胺基醯肼(描述於：J.Liebigs Ann.Chem.1897,298,51-52)之30毫升二氯甲烷溶液與4870毫克(28毫莫耳)之3,3,4,4-四氟二氫呋喃-2,5-二酮攪拌2分鐘。接著，將30毫升之乙腈加入，且混合物於室溫下攪拌16小時。將乾燥分子篩(4Å)加入，隨後混合物於室溫下攪拌24小時。將分子篩過濾出，並將濾液濃縮。殘餘物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得2434毫克(77%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.28(d,2 H),8.44(d,2 H),15.64(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62分鐘；MS(ESIneg)：m/z=333[M-H]-。
實施例156A 3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
於70℃下，將含有2425毫克(7.3毫莫耳)之2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸與6549毫克(29毫莫耳)之氯化錫(II)二水合物之50毫升之乙醇攪拌1小時。將反應溶液倒入冰水，並以碳酸氫鈉調整至pH 8。混合物以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併，並以飽和氯化鈉水溶液清洗，於硫酸鈉乾燥、過濾，隨後濃縮。將水相混合1當量濃度之鹽酸溶液，並冷凍乾燥。殘餘物以丙酮攪拌、過濾、及乾燥。再次重複操作。將合併之殘餘物溶於二烷，並混合3.6毫升之含有氯化氫之二烷(4當量濃度)，且再次濃縮並乾燥。取得2547毫克(91%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.83(d,2 H),7.77(d,2 H),14.81(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.27分鐘；MS(ESIneg)：m/z=303[M-H-HCl]-。
實施例157A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}-苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將含有150毫克(0.21毫莫耳)之(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸與157毫克(0.42毫莫耳)之3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽之3.5毫升之二甲基甲醯胺溶液混合145微升(0.83毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與95毫克(0.25毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌3日。反應溶液以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得64毫克(28%理論值，92%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=1007[M+H]+。
實施例158A 4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(7-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)-L-苯丙胺酸醯胺
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(2.5公克，5.14毫莫耳)與5-胺基-7-氟-1,3-苯并唑-2(3H)-酮(1.0公克，5.65毫莫耳)之乙酸乙酯(12毫升)溶液混合N,N-二異丙基乙胺(2.68毫升，15毫莫耳)與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於乙酸乙酯，8.2公克，13毫莫耳)，隨後於回流下攪拌9小時。將反應混合物混合於水，並將各相分離，且水相以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相以飽和碳酸氫銨水溶液與氯化鈉水溶液清洗，於硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物以HPLC層析法(方法11)純化。取得942毫克(27%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.71-0.91(m,2 H),1.05-1.30(m,4 H),1.36(s,9 H),1.48-1.58(m,1 H),1.59-1.71(m,3 H),2.01-2.12(m,1 H),2.69-2.77(m,2 H),2.82(dd,1 H),2.97(dd,1 H),4.49-4.63(m,1 H),6.71-6.83(m,1 H),7.16-7.30(m,4 H),7.46(d,2 H),8.12(d,1 H),10.28(s,1 H)。
LC-MS(方法5)：Rt=0.83分鐘；MS(ESIneg)：m/z=633.2[M-H]-。
實施例159A 3-甲基-N-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺
將3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸(500毫克，1.9毫莫耳)與(3S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(267毫克，2.7毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(17毫升)，並混合二異丙基乙胺(1毫升，5.7毫莫耳)與鄰(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-脲六氟磷酸鹽(1.4公克，3.8毫莫耳)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，並於60℃下攪拌3小時，隨後以快速層析法純化(Isolera，洗提液為二氯甲烷/甲醇95/5至90/10)。取得656毫克(定量)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=344.2[M+H]+。
實施例160A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-[(7-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)胺基]-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯
將4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(7-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)-L-苯丙胺酸醯胺(100毫克，0.15毫莫耳)與3-甲基-N-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺(77毫克，0.22毫莫耳)溶於1.5毫升之二甲基亞碸，並混合四(三苯基磷)-鈀(0)(17毫克，0.015毫莫耳)、碳酸鈉(47毫克，0.44毫莫耳)、及水(0.22毫升，12毫莫耳)。反應混合物於110℃下微波(Biotage Initiator)攪拌90分鐘，隨後以HPLC層析法(方法11)純化。取得34毫克(30%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.79分鐘；MS(ESIpos)：m/z=771.5[M+H]+。
實施例161A 3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸
將(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(1.35公克，2.44毫莫耳)與3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽(1.84公克，4.9毫莫耳)溶於20毫升二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(2.13毫升，12.2毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(1.4公克，3.7毫莫耳)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，並濃縮。將殘餘物溶於DMSO、以Millipore過濾器過濾、及以HPLC層析法純化(洗提液為乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得690毫克(30%理論值，90%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=839.2[M+H]+。
實施例162A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸
先將3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸(654毫克，0.78毫莫耳)加入溶劑混合物(四氫呋喃/水3：1，12毫升)，並混合氫氧化鋰單水合物(327毫克，7.8毫莫耳)，且於室溫下攪拌16小時。將反應混合物混合乙酸乙酯，以0.5當量濃度之氯化氫水溶液清洗二次，並以飽和氯化鈉水溶液清洗一次，於硫酸鈉乾燥並濃縮。將所形成之沈澱固體抽氣濾出，以乙酸乙酯清洗二次，並於高度真空下乾燥。取得633毫克(94%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.72-0.91(m,2 H),1.03-1.15(m,2 H),1.22-1.29(m,2 H),1.37(s,9 H),1.48-1.58(m,1 H),1.67(m,4 H),2.07-2.16(m,1 H),2.24(s,3 H),2.74(m,2 H),2.94(dd,1 H),3.11(dd,1 H),4.69-4.80(m,1 H),6.71-6.83(m,1 H),7.22-7.32(m,4 H),7.39(d,2 H),7.75-7.82(m,3 H),7.85(s,1 H),7.96(d,2 H),8.17(d,1 H),10.41(s,1 H),12.58-13.06(m,1 H),15.03(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=825.3[M+H]+。
實施例163A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]-胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基-丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(80毫克，0.1毫莫耳)與1-甲基哌啶-4-胺(22毫克，0.2毫莫耳)溶於1毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.05毫升，0.3毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(55毫克，0.15毫莫耳)，且於室溫下攪拌16小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得49毫克(55%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=921.5[M+H]+。
實施例164A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基-丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(80毫克，0.1毫莫耳)與N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺(28毫克，0.2毫莫耳)溶於1毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.05毫升，0.3毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(55毫克，0.15毫莫耳)，且於室溫下攪拌16小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))純化二次。取得11毫克(11%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=949.5[M+H]+。
實施例165A 4-溴-N-(反-4-羥基環己基)-3-甲基苯甲醯胺
先將4-溴-3-甲基苯甲酸(121.0公克，562.7毫莫耳)與反-4-胺基環己醇(71.3公克，618.9毫莫耳)加入1.40公升之DMF，並混合N,N-二異丙基乙胺(294.0毫升，1688.0毫莫耳)。接著，將N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b] 吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(320.9公克，844.0毫莫耳)部分加入，期間以冰冷卻，使反應溫度維持在低於30℃。接著，反應混合物於水中攪拌，所形成之固體抽氣濾出，並以水清洗。仍濕潤之過濾殘餘物於乙腈攪拌、抽氣濾出，並以乙腈清洗。於空氣中乾燥後，取得157.2公克之如標題化合物，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=312[M+H]+。
實施例166A 4-溴-N-(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-3-甲基苯甲醯胺
先將4-溴-N-(反-4-羥基環己基)-3-甲基苯甲醯胺(157.0公克，502.9毫莫耳)加入3.14公升之二甲基甲醯胺，並混合咪唑(65.0公克，955.4毫莫耳)，且將五氯酚(17.2公克，93.3毫莫耳)與第三丁基(氯)二甲基矽烷(106.1公克，704.0毫莫耳)依序加入。反應混合物於室溫下攪拌4小時，隨後於水中攪拌，並以乙酸乙酯萃取。收集之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液與水清洗，於硫酸鈉乾燥、過濾、及濃縮。殘餘物於石油醚中攪拌，將所形成之固體抽氣濾出，並以石油醚清洗。於空氣中乾燥後，取得180.2公克之如標題化合物，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=426[M+H]+。
實施例167A N-(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺
於氬氣下，先將4-溴-N-(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-3-甲基苯甲醯胺(202.0公克，473.7毫莫耳)加入2.02公升之二烷，並混 合乙酸鉀(139.5公克，1420.9毫莫耳)與雙(頻哪醇合)二硼(144.3公克，568.4毫莫耳)。接著，將1,1`-雙(二苯基膦基)鐵莘氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(11.6公克，14.2毫莫耳)加入，混合物於90℃下攪拌，直至轉換完全(LC-MS反應監測)。接著，反應混合物於室溫下以乙酸乙酯稀釋，並以矽藻土過濾，且經過濾之殘餘物以乙酸乙酯清洗。收集之濾液以水與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥、過濾、及濃縮。將殘餘物溶於1.8公升之二氯甲烷，並混合300公克之矽膠(0.04-0.06微莫耳濃度)。混合物以抽氣過濾，殘餘物以二氯甲烷重複清洗。將收集之濾液濃縮，殘餘物以1.0公升之乙腈再結晶。取得162.3公克之如標題化合物，其係轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.57分鐘；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]+。
實施例168A 甲基(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙酸酯
於氬氣下，先將甲基-4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-苯丙胺酸酯(300毫克，0.60毫莫耳)、N-(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺(343毫克，0.72毫莫耳)、及碳酸鈉(192毫克，1.81毫莫耳)加至3.0毫升之DMF與0.5毫升之水。接著，將1,1`-雙(二苯基膦基)鐵莘氯化鈀(II)-二氯甲烷 錯合物(49毫克，0.06毫莫耳)加入，且混合物於85℃下攪拌隔夜。接著，反應混合物以10毫升之乙酸乙酯稀釋，以1當量濃度之鹽酸酸化，並以乙酸乙酯萃取，每次20毫升。所收集之有機相以水與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥、過濾、及濃縮。殘餘物以快速矽膠層析法純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。取得285毫克(61%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.47分鐘；MS(ESIpos)：m/z=765[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 8.21-8.09(m,2H),7.73(s,1H),7.70-7.64(m,1H),7.32-7.20(m,5H),6.81-6.72(m,1H),4.57-4.48(m,1H),3.79-3.68(m,1H),3.62(s,4H),3.14-3.05(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.78-2.70(m,2H),2.24(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.88-1.79(m,4H),1.71-1.58(m,3H),1.57-1.48(m,1H),1.47-1.04(m,16H),0.90-0,70(m,11H),0.08-0.03(m,6H)。
實施例169A (2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙酸
先將甲基(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙酸酯(266毫克，0.35毫莫耳)加入2.0毫升之THF。接著，將含有氫氧化鋰(42毫克，1.74毫莫耳)之1.0毫升之水溶液加入，且混合物於室溫 下攪拌1小時。接著，將反應混合物濃縮，且殘餘物以20毫升之水稀釋，以1莫耳濃度之鹽酸調整至pH 3-4，並攪拌15分鐘。將所形成之沈澱物濾出，以水清洗，並於高度真空下乾燥。取得236毫克(86%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.41分鐘；MS(ESIpos)：m/z=751[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 8.13(d,1H),7.91-7.80(m,1H),7.72(s,1H),7.67(d,1H),7.31-7.18(m,5H),6.79-6.72(m,1H),4.44-4.33(m,1H),3.80-3.68(m,1H),3.65-3.54(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.73(t,2H),2.25(s,3H),2.09-1.97(m,1H),1.89-1.79(m,4H),1.71-1.58(m,3H),1.57-1.48(m,1H),1.47-1.06(m,16H),0.92-0.73(m,11H),0.06(s,6H)。
實施例170A 甲基3-(5-{4-[(2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基)胺基]苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2,2,3,3-四氟丙酸酯(鏡像異構物混合物)
先將(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-{4'-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙酸(28.00公克，37.33毫莫耳)與五氯酚(17.18公克，93.32毫莫耳)加入500毫升之DMF，隨後加入4-二甲基胺基吡啶(0.46公克，3.73毫莫耳)。將 混合物冷卻至-18℃，並混合1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(9.30公克，48.53毫莫耳)。接著，將反應混合物回溫至室溫，並攪拌隔夜。接著，將甲基3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯(13.07公克，41.06毫莫耳)加入反應溶液，且混合物於室溫下攪拌6日。接著，將反應混合物逐步攪拌於3公升之水中，並將沈澱物過濾出，且以水清洗。將過濾殘餘物溶於250毫升之乙腈，並於45℃下攪拌15分鐘。所形成之固體於室溫下濾出，並於高度真空下乾燥。取得23.00公克(59%理論值)之如標題化合物，其為鏡像異構物混合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.46分鐘；MS(ESIpos)：m/z=1051[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 15.16(br.s.,1H),10.39(s,1H),8.19-8.10(m,2H),7.98-7.92(m,2H),7.81-7.75(m,2H),7.74-7.70(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.29-7.18(m,3H),6.80-6.72(m,1H),4.78-4.69(m,1H),3.95(s,3H),3.80-3.68(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.16-3.07(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.78-2.72(m,2H),2.21(s,3H),2.16-2.06(m,1H),1.89-1.79(m,4H),1.73-1.59(m,3H),1.59-1.49(m,1H),1.44-1.09(m,18H),0.87(s,11H),0.06(s,6H)。
實施例171A 甲基3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-{4'-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯(鏡像異構物1)
自實施例170A之18公克之鏡像異構物混合物分離鏡像異構物，取得6.68公克之實施例171A之如標題產物(鏡像異構物1)。
非手性HPLC分析：Rt=6.94分鐘；>98%之鏡像超越值。
比旋光度：[α]=39.5°(c=0.447公克/100毫升，甲醇，20℃，589奈米)。
製備方法(SFC)：管柱：Chiralpak OD-I 20網目，400毫米x 50毫米；洗提液：65%之二氧化碳，35%之甲醇；溫度：20℃；流速：400公克/分鐘；壓力：80巴；紫外線偵測：210奈米。
分析(SFC)：管柱：IC-3 5網目，250毫米x 4.6毫米；洗提液：70%之二氧化碳，30%之乙醇；溫度：40℃；流速：3毫升/分鐘；紫外線偵測：210奈米。
實施例172A 甲基3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-{4'-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯(鏡像異構物2)
自實施例170A之18公克之鏡像異構物混合物分離鏡像異構物，取得6.57公克之實施例172A之如標題化合物(鏡像異構物2)。
非手性HPLC分析：Rt=15.64分鐘；>98%之鏡像超越值。
製備方法(SFC)：管柱：Chiralpak OD-I 20網目，400毫米x 50毫米；洗提液：65%之二氧化碳，35%之甲醇；溫度：20℃；流速：400公克/分鐘；壓力：80巴；紫外線偵測：210奈米。
分析(SFC)：管柱：IC-3 5網目，250毫米x 4.6毫米；洗提液：70%之二氧化碳，30%之乙醇；溫度：40℃；流速：3毫升/分鐘；紫外線偵測：210奈米。
實施例173A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將甲基3-{5-[4-({4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-苯基丙胺醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸酯(9.9公克，12.7毫莫耳)與N-(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺(9公克，19毫莫耳)溶於150毫升之二甲基甲醯胺，並混合碳酸鈉水溶液(2莫耳濃度，32毫升，63毫莫耳)，並除氣。將1公克(1.27毫莫耳)之1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘氯化鈀(II)加入，且反應混合物於85℃下攪拌4小時。將碳酸鈉水溶液(2莫耳濃度，12.6毫升，25毫莫耳)與0.1公克(0.13毫莫耳)之1,1’-雙(二苯基膦基)鐵莘氯化鈀(II)加入，且反應混合物於85℃下攪拌2小時。混合物於水中攪拌，並以乙酸調整至pH 4，加入乙酸乙酯至產物沈澱出。將殘餘物濾出，以乙酸乙酯與水清洗，並於高度真空下乾燥。取得5.7公克(43%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法19)：Rt=6.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=1036.5[M+H]+。
實施例174A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基-丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(100毫克，0.12毫莫耳)與(3R,5S)-3-胺基-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(24毫克，0.15毫莫耳)溶於0.74毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.06毫升，0.36毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(69毫克，0.18毫莫耳)，且於室溫下攪拌2小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得22毫克(5%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=937.6[M+H]+。
實施例175A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基-丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(253毫克，0.31毫莫耳)與第三丁基4-胺基-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯(140毫克，0.61毫莫耳)溶於2.5毫升之二甲基甲醯胺溶液，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.21毫升，1.2毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(175毫克，0.46毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得157毫克(42%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法16)：Rt=13.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=1035.495[M+H]+。
實施例176A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(2'-甲基-4'-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基-丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(100毫克，0.12毫莫耳)與1-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(19毫克，0.15毫莫耳)溶於1毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.08毫升，0.49毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(69毫克，0.18毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得65毫克(35%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法17)：Rt=1.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=935.445[M+H]+。
實施例177A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羥基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羥基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(80毫克，0.1毫莫耳)與1-甲基哌啶-4-胺(17毫克，0.15毫莫耳)溶於1毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.05毫升，0.30毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(56毫克，0.15毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得57毫克(55%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=907.5[M+H]+。
實施例178A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羥基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羥基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(80毫克，0.1毫莫耳)與反-4-胺基環己醇(17毫克，0.15毫莫耳)溶於1毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.05毫升，0.3毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(56毫克，0.15毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得61毫克(59%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=808.5[M+H]+。
實施例179A 3-[3-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(3'-氟-4'-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-3-氟雙苯基-4-羧酸(135毫克，0.16毫莫耳)與(3R)-3-胺基哌啶-2-酮(24毫克，0.21毫莫耳)溶於4.6毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.09毫升，0.49毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(92毫克，0.24毫莫耳)混合，且於室溫下攪拌18小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得52毫克(26%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=925.3[M+H]+。
實施例180A 3-[3-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{3'-氟-4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-3-氟雙苯基-4-羧酸(100毫克，0.12毫莫耳)與反-4-胺基環己醇(18毫克，0.16毫莫耳)溶於3.3毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.06毫升，0.36毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(69毫克，0.18毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得17毫克之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=926.7[M+H]+。
實施例181A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{2'-甲基-4'-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(100毫克，0.12毫莫耳)與N,1-二甲基哌啶-4-胺(18.6毫克，0.15毫莫耳)溶於1毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.08毫升，0.49毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(69毫克，0.18毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得26毫克(20%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=935.5[M+H]+。
實施例182A 3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-({2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(110毫克，0.13毫莫耳)與2-胺基-1-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙酮(29.6毫克，0.16毫莫耳)溶於1毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.09毫升，0.53毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(76毫克，0.2毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得66.8毫克(43%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.78分鐘；MS(ESIpos)：m/z=992.6[M+H]+。
實施例183A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)八氫環五[b]吡咯-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(110毫克，0.13毫莫耳)與第三丁基4-胺基六氫環五[b]吡咯-1(2H)-羧酸酯(36.2毫克，0.16毫莫耳)溶於1毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.09毫升，0.53毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(76毫克，0.2毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得26毫克(15%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=1033.7[M+H]+。
實施例184A 3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(100毫克'0.12毫莫耳)與丙-2-胺(8.6毫克，0.15毫莫耳)溶於1毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.08毫升，0.49毫莫耳)與N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(69毫克，0.18毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得25毫克(17%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法13)：Rt=3.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=866.5[M+H]+。
實施例185A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2',6'-二甲氧基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯
先將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2,6-二甲氧基雙苯基-4-羧酸(300毫克，60%純度，0.25毫莫耳)與4-胺基-N-甲基哌啶(56毫克，0.50毫莫耳)加入4.5毫升之二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(0.13毫升，0.74毫莫耳)與1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶陽離子3-氧化物六氟磷酸鹽(141毫克，0.37毫莫耳)，且混合物於室溫下靜置3日。反應混合物以20毫升水稀釋，並以1莫耳濃度之鹽酸酸化。所得之懸浮液以20毫升之乙酸乙酯稀釋，隨後過濾，且過濾殘餘物於高度真空下乾燥。將所形成之固體溶於乙腈/DMSO，並過濾，且濾液以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%甲酸(梯度))。取得68毫克(34%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.77分鐘；MS(ESIpos)：m/z=825[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 10.20(s,1H),8.36(d,1H),8.12(d,1H),7.93(d,2H),7.67(d,2H),7.29(d,2H),7.17(s,2H),7.12(d,2H),6.80-6.72(m,1H),4.77-4.66(m,1H),4.01-3.88(m,1H),3.69(s,6H),3.23-3.16(m,2H),3.12-3.04(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.79-2.64(m,3H),2.60-2.54(m,2H),2.18-2.07(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.80-1.52(m,6H),1.37(s,9H),1.32-1.11(m,3H),0.91-0.76(m,2H)。
實施例186A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2,6-二甲氧基雙苯基-4-羧酸
於氬氣下，先將取自實施例4A之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(1.00公克，1.60毫莫耳)、四羥基二硼烷(286毫克，3.19毫莫耳)、及2'-(胺基-κ-N-)雙苯基-2-基-κC2][二-(3s,5s,7s)-金剛烷-1-基(丁基)磷烷基](甲烷磺酸酯-κ-O-)鈀(116毫克，0.16毫莫耳)加入12.0毫升之甲醇。接著，將N,N-二異丙基乙胺(0.83毫升，4.79毫莫耳)加入，且混合物於50℃下攪拌2小時。接著，於室溫下將6.38毫升之1莫耳濃度之磷酸鉀水溶液與4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸(417毫克，1.60毫莫耳)加入，且混合物於50℃下攪拌3日。反應混合物以Celite過濾，且經過濾之殘餘物以甲醇清洗。將濾液濃縮至一半體積，並以1莫耳濃度之鹽酸酸化，將所形成之固體濾出，並於高度真空下乾燥。取得1.07公克之粗產物(80%純度)，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=727[M+H]+。
實施例187A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3,5-二氟雙苯基-4-基}羰基)-胺基]哌啶-1-羧酸酯
先將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3,5-二氟雙苯基-4-羧酸(70毫克，0.10毫莫耳)加入1.0毫升之DMF，並將第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯(40毫克，0.20毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.05毫升，0.30毫莫耳)加入。接著，將1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶陽離子3-氧化物六氟磷酸鹽(57毫克，0.15毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物以水稀釋，以1莫耳濃度之鹽酸酸化，並以每次20毫升之乙酸乙酯萃取二次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥、過濾、及濃縮。殘餘物於乙腈中攪拌並過濾。所得之粗產物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%甲酸(梯度))。取得43毫克(88%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=886[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 16.71(br.s.,1H),10.45(s,1H),8.70(d,1H),8.16(d,1H),7.99(d,2H),7.82(d,2H),7.72(d,2H),7.51(d,2H),7.42(d,2H),6.80-6.71(m,1H),4.76-4.66(m,1H),4.01-3.89(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.15-3.06(m,1H),3.01-2.85(m,3H),2.79-2.71(m,2H),2.16-2.05(m,1H),1.87-1.75(m,2H),1.75-1.50(m,5H),1.32-1.08(m,5H),0.92-0.73(m,2H)。
實施例188A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3,5-二氟雙苯基-4-羧酸
先將甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3,5-二氟雙苯基-4-羧酸酯(43毫克，0.06毫莫耳)加入1.0毫升之THF，隨後將含有氫氧化鋰(29毫克，1.20毫莫耳)之0.5毫升之水溶液加入，且混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物以10毫升水稀釋，並以1莫耳濃度之鹽酸酸化。將所形成之沈澱物濾出，以水清洗，並於高度真空下乾燥。取得36毫克之如標題化合物，其為粗產物(90%純度)，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=704[M+H]+。
實施例189A 甲基4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3,5-二氟雙苯基-4-羧酸酯
於氬氣下，先將取自實施例4A之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(250毫 克，0.40毫莫耳)、四羥基二硼烷(107毫克，1.20毫莫耳)、及2'-(胺基-κ-N-)雙苯基-2-基-κC2][二-(3s,5s,7s)-金剛烷-1-基(丁基)磷烷基](甲烷磺酸酯-κ-O-)鈀(29毫克，0.04毫莫耳)加入5.0毫升之甲醇。接著，將N,N-二異丙基乙胺(0.21毫升，1.20毫莫耳)加入，且混合物於50℃下攪拌3小時。接著，於室溫下將1.20毫升之1莫耳濃度之磷酸鉀水溶液及甲基4-溴-2,6-二氟苯甲酸酯(100毫克，0.40毫莫耳)加入，且混合物於50℃下攪拌隔夜。反應混合物以10毫升水稀釋，並以1莫耳濃度之鹽酸酸化，且將所形成之固體過濾出。經過濾之殘餘物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含0.1%甲酸(梯度))。取得46毫克之粗產物(90%純度)，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=718[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 16.65(br.s.,1H),10.46(s,1H),8.17(d,1H),7.99(d,2H),7.87-7.75(m,3H),7.63(d,2H),7.44(d,2H),6.80-6.70(m,1H),4.77-4.66(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.15-3.08(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.78-2.70(m,2H),2.17-2.04(m,1H),1.75-1.49(m,4H),1.36(s,9H),1.31-1.09(m,3H),0.91-0.74(m,2H)。
實施例190A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-乙氧基雙苯基-4-基}羰基)-胺基]哌啶-1-羧酸酯
先將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-乙氧基雙苯基-4-羧酸(70毫克，0.10毫莫耳)加至2.7毫升之DMF，並將第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯(107毫克，0.53毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.14毫升，0.80毫莫耳)加入。接著，將1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶陽離子3-氧化物六氟磷酸鹽(152毫克，0.40毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以水稀釋、以1莫耳濃度之鹽酸酸化、及以每次20毫升之乙酸乙酯萃取二次。合併之有機相於硫酸鎂乾燥、過濾、及濃縮。殘餘物於乙腈中攪拌並過濾。所得之粗產物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%甲酸(梯度))。取得70毫克(28%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=894[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 16.71(br.s.,1H),10.44(s,1H),8.26(d,1H),8.16(d,1H),7.99(d,2H),7.82(d,2H),7.55-7.43(m,4H),7.35(d,3H),6.83-6.70(m,1H),4.77-4.67(m,1H),4.14-3.86(m,5H),3.15-3.03(m,1H),2.99-2.69(m,6H),2.19-2.07(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.74-1.54(m,4H),1.41(s,9H),1.37(s,9H),1.31-1.10(m,6H),0.91-0.74(m,2H)。
實施例191A 3-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸
於氬氣下，將4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.00公克，4.80毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(1.55公克，6.12毫莫耳)、及1.20公克(12.24毫莫耳)之乙酸鉀加入14.0毫升之二烷。接著，將1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘二氯化鈀(II)(333毫克，0.41毫莫耳)加入，且混合物於100℃下攪拌10小時。接著，繼續將0.05當量之催化劑加入，且混合物於100℃下攪拌4小時。接著，反應混合物以50毫升之乙酸乙酯稀釋，並以Celite過濾，且殘餘物以乙酸乙酯清洗。將收集之濾液濃 縮，且殘餘物以矽膠層析法純化(二氯甲烷/甲醇20：1)。取得1.74公克之如標題化合物，其為粗產物，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法2)：Rt=2.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=293[M+H]+。
實施例192A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-乙氧基雙苯基-4-羧酸
於氬氣下，先將3-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸(80%純度，204毫克，0.56毫莫耳)、取自實施例4A之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(250毫克，0.40毫莫耳)、及169毫克(1.60毫莫耳)之碳酸鈉加入3.0毫升之DMF與0.3毫升之水之混合物。接著，將1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘二氯化鈀(II)(25毫克，0.04毫莫耳)加入，且混合物於150℃下微波攪拌1小時。接著，反應混合物以10毫升之水稀釋，以1莫耳濃度之鹽酸酸化，並以每次20毫升之乙酸乙酯萃取二次。合併之有機相以水與飽和氯化鈉水溶液各清洗一次，以硫酸鎂乾燥、過濾、及濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含0.1%甲酸(梯度))。取得43毫克之如標題化合物，其為粗產物，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=712[M+H]+。
實施例193A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-(三氟甲基)雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
先將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-(三氟甲基)雙苯基-4-羧酸(80%純度，190毫克，0.21毫莫耳)加入2.7毫升之DMF，並將第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯(83毫克，0.41毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.11毫升，0.62毫莫耳)加入。接著，將1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶陽離子3-氧化物六氟磷酸鹽(118毫克，0.31毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌1小時，並靜置2日。反應混合物以乙腈/DMSO稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含0.1%甲酸(梯度))。將含產物之分液濃縮，並將所形成之沈澱固體濾出，且於高度真空下乾燥。取得138毫克(73%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=919[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 10.46(s,1H),8.47(d,1H),8.17(d,1H),8.04-7.91(m,4H),7.82(d,2H),7.70(d,2H),7.56(d,1H),7.45(d,2H),6.80-6.70(m,1H),4.77-4.68(m,1H),4.00-3.81(m,3H),3.17-3.07(m,1H),3.01-2.83(m,3H),2.78-2.71(m,2H),2.16-2.06(m,1H),1.85-1.76(m,2H),1.75-1.50(m,4H),1.40(s,9H),1.36(s,9H),1.34-1.08(m,5H),0.90-0.74(m,2H)。
實施例194A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-(三氟甲基)雙苯基-4-羧酸
於氬氣下，先將取自實施例4A之4-(二羥基氧硼基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(523毫克，2.23毫莫耳)、4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(1.00公克，1.60毫莫耳)、及507毫克(4.79毫莫耳)之碳酸鈉加入1.5毫升之DMF與0.2毫升之水之混合物。接著，將1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘二氯化鈀(II)(98毫克，0.16毫莫耳)加入，且混合物於130℃下微波攪拌5小時。接著，反應混合物以20毫升之水稀釋，並以1莫耳濃度之鹽酸酸化，將所形成之沈澱固體濾出，並以水清洗。接著，將所形成之固體溶於乙酸乙酯，以20毫升之水與飽和氯化鈉水溶液各清洗一次、於硫酸鎂乾燥、及過濾。將濾液部分濃縮，並將所形成之沈澱物濾出。經過濾之殘餘物以10毫升之乙酸乙酯清洗，並於高度真空下乾燥。取得387毫克之如標題化合物，其為粗產物，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=736[M+H]+。
實施例195A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氟-2-甲氧基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
先將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氟-2-甲氧基雙苯基-4-羧酸(130毫克，0.18毫莫耳)加入3.9毫升之DMF，並將第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯(73毫克，0.36毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.10毫升，0.55毫莫耳)加入。接著，將1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶陽離子3-氧化物六氟磷酸鹽(104毫克，0.27毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物以乙腈/DMSO稀釋並過濾，且濾液以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含0.1%之甲酸(梯度))。取得34毫克(18%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=899[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 10.42(s,1H),8.31(d,1H),8.17(d,1H),7.98(d,2H),7.81(d,2H),7.47-7.36(m,4H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.80-6.72(m,1H),4.79-4.69(m,1H),4.01-3.82(m,3H),3.16-3.07(m,1H),3.00-2.81(m,3H),2.78-2.70(m,2H),2.17-2.07(m,1H),1.85-1.74(m,2H),1.74-1.49(m,5H),1.41(s,9H),1.36(s,9H),1.31-1.06(m,4H),0.90-0.73(m,2H)。
實施例196A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氟-2-甲氧基雙苯基-4-羧酸
於氬氣下，先將4-(二羥基氧硼基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(24毫克，0.11毫莫耳)、取自實施例4A之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(50毫克，0.08毫莫耳)、及25毫克(0.24毫莫耳)之碳酸鈉加入1.0毫升之DMF與0.3毫升之水之混合物。接著，將1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘二氯化鈀(II)(6毫克，0.01毫莫耳)加入，且混合物於140℃下微波攪拌1小時。接著，反應混合物以20毫升水稀釋，並以1莫耳濃度之鹽酸酸化，且將所形成之沈澱固體濾出，以水清洗，並於高度真空下乾燥。取得46毫克之如標題化合物，其為粗產物，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.95分鐘；MS(ESIpos)：m/z=716[M+H]+。
實施例197A 4-(二羥基氧硼基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸
於氬氣下，先將4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(100毫克，0.42毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(153毫克，0.60毫莫耳)、及118毫克(1.21毫莫耳)之乙酸鉀加入2.5毫升之二烷。接著，將1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘二氯化鈀(II)(16毫克，0.02毫莫耳)加入，且混合物於90℃下攪拌隔夜。將反應混合物溶於乙腈/水(1：1)，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含0.1%之甲酸(梯度))。 取得21毫克之如標題化合物，其為粗產物，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法2)：Rt=0.77分鐘；MS(ESIpos)：m/z=215[M+H]+。
實施例198A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氯雙苯基-4-基}羰基)-胺基]哌啶-1-羧酸酯
先將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氯雙苯基-4-羧酸(90%純，200毫克，0.26毫莫耳)加入4.1毫升之DMF，並將第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯(103毫克，0.51毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.18毫升，1.03毫莫耳)加入。接著，將1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶陽離子3-氧化物六氟磷酸鹽(146毫克，0.38毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌1小時，並靜置隔夜。反應混合物以20毫升水稀釋，以1莫耳濃度之鹽酸酸化，並將所形成之沈澱物濾出。經過濾之殘餘物以20毫升之水與10毫升之甲基第三丁基醚清洗，並於高度真空下乾燥。所得之粗產物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含0.1%之甲酸(梯度))。取得120毫克(53%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=885[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 16.72(br.s.,1H),10.46(s,1H),8.42(d,1H),8.17(d,1H),7.99(d,2H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.66(d,3H),7.50-7.37 (m,3H),6.82-6.72(m,1H),4.76-4.66(m,1H),4.00-3.79(m,3H),3.16-3.05(m,1H),3.00-2.82(m,3H),2.78-2.70(m,2H),2.17-2.05(m,1H),1.87-1.76(m,2H),1.76-1.49(m,4H),1.40(s,9H),1.36(s,9H),1.31-1.09(m,4H),0.91-0.74(m,2H)。
實施例199A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氯雙苯基-4-羧酸
於氬氣下，先將取自實施例4A之2-氯-4-(二羥基氧硼基)苯甲酸(448毫克，2.23毫莫耳)、4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(1.00公克，1.60毫莫耳)、及507毫克(4.79毫莫耳)之碳酸鈉加入15.0毫升之DMF與2.0毫升水之混合物。接著，將1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘二氯化鈀(II)(98毫克，0.16毫莫耳)加入，且混合物於130℃下微波攪拌5.5小時。接著，反應混合物以20毫升水稀釋，以1莫耳濃度之鹽酸酸化，並將所形成之沈澱固體濾出，以水清洗，並於高度真空下乾燥。所形成之固體以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之甲酸(梯度))。取得365毫克之如標題化合物，其為粗產物，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=703[M+H]+。
實施例200A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2,3-二甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
先將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2,3-二甲基雙苯基-4-羧酸(160毫克，0.23毫莫耳)加入3.2毫升之DMF，並將第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯(92毫克，0.46毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.16毫升，0.92毫莫耳)加入。接著，將1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶陽離子3-氧化物六氟磷酸鹽(131毫克，0.35毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌1小時，並靜置隔夜。反應混合物以2.0毫升乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含0.1%之甲酸(梯度))。取得115毫克(51%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=879[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 16.72(br.s.,1H),10.40(s,1H),8.21(d,1H),8.15(d,1H),7.99(d,2H),7.81(d,2H),7.36(d,2H),7.16(d,2H),7.10(d,1H),6.99(d,1H),6.80-6.73(m,1H),4.80-4.71(m,1H),4.00-3.83(m,3H),3.16-3.08(m,1H),2.98-2.82(m,3H),2.78-2.72(m,2H),2.24(s,3H),2.16-2.09(m,1H),2.07(s,3H),1.85-1.75(m,2H),1.73-1.58(m,3H),1.57-1.48(m,1H),1.40(s,9H),1.37(s,9H),1.36-1.05(m,5H),0.90-0.75(m,2H)。
實施例201A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2,3-二甲基雙苯基-4-羧酸
於氬氣下，將取自實施例4A之2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸(617毫克，2.23毫莫耳)、4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(1.00公克，1.60毫莫耳)、及507毫克(4.79毫莫耳)之碳酸鈉加入20.0毫升之DMF及2.0毫升之水之混合物。接著，將1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘二氯化鈀(II)(98毫克，0.16毫莫耳)加入，且混合物於140℃下微波攪拌1小時。接著，反應混合物以20毫升之水稀釋，以1莫耳濃度之鹽酸酸化，並各以40毫升之乙酸乙酯萃取二次。所收集之有機相各以20毫升之水與飽和氯化鈉水溶液清洗一次，於硫酸鎂乾燥、及過濾，並將濾液濃縮。殘餘物以甲基第三丁基醚/乙酸乙酯(1：1)攪拌，並將所形成之固體濾出、乾燥，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含0.1%之甲酸(梯度))。將含產物之分液部分濃縮，所形成之沈澱固體濾出，並於高度真空下乾燥。取得270毫克之如標題化合物，其為粗產物，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=696[M+H]+。
實施例202A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-3-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-3-甲基雙苯基-4-羧酸(175毫克，0.24毫莫耳)，一開始係加入3.4毫升之DMF中，並加入第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯(98毫克，0.49毫莫耳)，及N,N-二異丙基乙胺(0.17毫升，0.98毫莫耳)。接著，加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶陽離子3-氧化物六氟磷酸鹽(140毫克，0.37毫莫耳)，混合物於室溫下攪拌1小時，並靜置隔夜。反應混合物以2.0毫升乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之甲酸(梯度))。將含產物之分液部分濃縮，並將所形成之沈澱物濾出，且於高度真空下乾燥。取得120毫克(49%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18分鐘；MS(ESIpos)：m/z=899[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 16.70(br.s.,1H),10.42(s,1H),8.37(d,1H),8.16(d,1H),7.99(d,2H),7.82(d,2H),7.39(d,2H),7.32-7.24(m,3H),7.19(d,1H),6.80-6.72(m,1H),4.81-4.69(m,1H),4.01-3.82(m,3H),3.18-3.08(m,1H),3.01-2.82(m,3H),2.78-2.70(m,2H),2.37(s,3H),2.17-2.04(m,1H),1.87-1.77(m,2H),1.73-1.59(m,3H),1.57-1.49(m,1H),1.40(s,9H),1.37(s,9H),1.28-1.06(m,3H),0.91-0.72(m,2H)。
實施例203A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-氯-3'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯
先將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-3-甲基雙苯基-4-羧酸(55毫克，0.08毫莫耳)加入1.0毫升之DMF，並將1-甲基哌啶-4-胺(18毫克，0.15毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.05毫升，0.31毫莫耳)加入。接著，將1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶陽離子3-氧化物 六氟磷酸鹽(44毫克，0.12毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌6小時，並靜置2日。反應混合物以2.0毫升之乙腈稀釋，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之甲酸(梯度))。取得31毫克(49%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=813[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 10.23(s,1H),8.48(d,1H),8.17-8.09(m,1H),7.94(d,2H),7.69(d,2H),7.38(d,2H),7.31-7.25(m,3H),7.21(d,1H),6.79-6.72(m,1H),4.79-4.70(m,1H),4.00-3.89(m,1H),3.15-3.11(m,1H),2.98-2.91(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.38(s,3H),2.15-2.07(m,1H),2.03-1.94(m,2H),1.75-1.59(m,5H),1.58-1.52(m,1H),1.37(s,9H),1.30-1.19(m,3H),1.19-1.08(m,1H),0.88-0.76(m,2H)。
實施例204A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-3-甲基雙苯基-4-羧酸
於氬氣下，先將3-氯-4-(二羥基氧硼基)-2-甲基苯甲酸(48毫克，0.22毫莫耳)、實施例4A之4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-L-苯丙胺酸醯胺(100毫克，0.16毫莫耳)、及51毫克(0.48毫莫耳)之碳酸鈉加入1.0毫升之DMF與0.2毫升之水之混合物。接著，將1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘二氯化鈀(II)(12毫克，0.02毫莫耳)加入，且混合物於140℃下微波攪拌1小時。接著，反應混合物以10毫升之水稀釋，以1莫耳濃度之鹽酸酸化，並以每次20毫升之乙酸乙酯萃取二次。所收集之有機相各以水與飽和氯化鈉水溶液清洗一次，於硫酸鎂乾燥、及過濾，並將濾液濃縮。殘餘物以乙腈攪拌，並將所形成之固體濾出，以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得60毫克之如標題化合物，其為粗產物，其係進一步轉換而無需另外純化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=714[M-H]-。
實施例205A 第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-[(4-{3-[3-(二甲基胺基)-1,1,2,2-四氟-3-側氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯基)胺基]-3-側氧基丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯
將(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸(100毫克，0.14毫莫耳)與3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N,N-二甲基-丙醯胺(55毫克，0.17毫莫耳)溶於0.5毫升之吡啶，並混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物(50%，溶於乙酸乙酯，0.33毫升，0.56毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。將溶劑移除，並將殘餘物混合稀氯化銨水溶液，且以乙酸乙酯重複萃取。有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗、於硫酸鈉乾燥、及減壓濃縮。將殘餘物溶解、以Millipore過濾器過濾、及以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得83毫克(58%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18分鐘；MS(ESIpos)：m/z=1034.6[M+H]+。
實施例206A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-3-({4-[3-(3-胺基-1,1,2,2-四氟-3-側氧基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸(100毫克，0.14毫莫耳)與3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙醯胺(50毫克，0.17毫莫耳)溶於0.5毫升之吡啶，並混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物(50%，溶於乙酸乙酯，0.33毫升，0.56毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。將溶劑移除，並將殘餘物混合稀氯化銨水溶液，且以乙酸乙酯重複萃取。有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗，於硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。取得24毫克(15%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=1006.2[M+H]+。
實施例207A 第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-[(4-{3-[1,1,2,2-四氟-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯
將(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸(100毫克，0.14毫莫耳)與3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N-甲基丙醯胺(53毫克，0.17毫莫耳)溶於0.5毫升之吡啶，並混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物(50%，溶於乙酸乙酯，0.33毫升，0.56毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。將溶劑移除，並將殘餘物混合稀氯化銨水溶液，且以乙酸乙酯重複萃取。有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗，於硫酸鈉乾燥，並置於減壓環境。取得42毫克(27%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=1020.6[M+H]+。
實施例208A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸(100毫克，0.14毫莫耳)與甲基3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯(53毫克，0.17毫莫耳)溶於1毫升之吡啶，並混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物(50%，溶於二甲基甲醯胺，0.33毫升，0.56毫莫耳)，且於85℃下攪拌15分鐘。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得20毫克(13%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法17)：Rt=1.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=1021.5[M+H]+。
實施例209A 甲基2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸酯
將2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸(30.3公克，90.8毫莫耳)溶於甲醇(500毫升)，並混合濃硫酸(3毫升)。混合物於65℃下攪拌22小時。接著，將濃硫酸(5毫升)加入，且混合物再次於65℃下攪拌22小時。於室溫下加入碳酸氫鈉至pH=7，將混合物過濾、減壓以移除溶劑。殘 餘物於石油醚與乙醚中攪拌，隨後過濾。取得31.6公克(77%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=349.1[M+H]+。
實施例210A 甲基3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯
先將甲基2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸酯(24.0公克，68.9毫莫耳)加入THF(370毫升)，並於氬氣下混合鈀/木炭(10%，50%水氣)。於室溫下，以氫氣(1巴)氫化18小時。混合物以矽藻土濾出，並以二氯甲烷/甲醇9：1清洗。將濾液濃縮，並將殘餘物減壓乾燥。取得21.7公克(99%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.78分鐘；MS(ESIpos)：m/z=319.1[M+H]+。
實施例211A 3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N,N-二甲基丙醯胺
先將甲基3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯(1.0公克，3.1毫莫耳)加入THF(10毫升)，並於氬氣下混合二甲基胺(2.4毫升，4.7毫莫耳)。混合物於室溫下攪拌18小時。再次將二甲基胺(2.4毫升，4.7毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌18小時。將溶劑移除，並將殘餘物溶解、以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得728毫克(68%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.68分鐘；MS(ESIpos)：m/z=332.1[M+H]+。
實施例212A 3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙醯胺
先將甲基3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯(1.0公克，3.1毫莫耳)加入THF(10毫升)，並於氬氣下混合氨水(1莫耳濃度，溶於乙醇，2.4毫升，4.7毫莫耳)。混合物於室溫下攪拌18小時。再次將氨水(1莫耳濃度，溶於乙醇，2.4毫升，4.7毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌18小時。將溶劑移除，殘餘物以乙腈重複共蒸發。接著，將殘餘物混合少量之水/乙腈。將所形成之固體抽氣濾出，並於高度真空下乾燥。取得549毫克(56%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.51分鐘；MS(ESIpos)：m/z=304.1[M+H]+。
實施例213A 3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N-甲基丙醯胺
先將甲基3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯(1.0公克，3.1毫莫耳)溶於THF(10毫升)，並於氬氣下混合甲基胺(2莫耳濃度，溶於四氫呋喃，2.4毫升，4.7毫莫耳)。混合物於室溫下攪拌18小時。再次將甲基胺(2莫耳濃度，溶於四氫呋喃，2.4毫升，4.7毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌18小時。將溶劑移除，並將殘餘物混合少量之水/乙腈。將所形成之固體抽氣濾出，並於高度真空下乾燥。取得412毫克(40%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55分鐘；MS(ESIpos)：m/z=318.1[M+H]+。
實施例214A 2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸
將4-硝基苯羧亞胺基醯肼(1.22公克，6.8毫莫耳)溶於50毫升之二氯甲烷，並混合3,3,4,4-四氟二氫呋喃-2,5-二酮(3.5公克，20.3毫莫耳)。反應混合物於室溫下攪拌2分鐘，並混合50毫升之乙腈，且於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，並進一步轉換為粗產物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.72分鐘；MS(ESIneg)：m/z=333.1[M-H]-。
實施例215A 3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸(2.3公克，69毫莫耳)溶於115毫升甲醇，並混合甲酸銨(1.74公克，27.5毫莫耳)與鈀/木炭(10%,732毫克，0.7毫莫耳)，且於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物過濾並濃縮，其進一步轉換為粗產物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.45分鐘；MS(ESIpos)：m/z=305.0[M+H]+。
實施例216A 3-{5-[4-({4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-苯基丙胺醯基}胺基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(1公克，2.1毫莫耳)與3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(1.38公克，23毫莫耳，50%純度)之乙酸乙酯溶液(125毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(1.1毫升，6.2毫莫耳)。接著，將2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於乙酸乙酯，3.66毫升，6.2毫莫 耳)加入，且混合物回流3小時。將反應混合物混合於水，並將各相分離，有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗、於硫酸鈉乾燥、過濾、及濃縮。取得1.74公克(定量)之如標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.71分鐘；MS(ESIneg)：m/z=767[M-H]-。
實施例217A 4-溴-N-[4-(二甲基胺基)環己基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
將含有1.0公克(3.7毫莫耳)之4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸與700毫克(3.7毫莫耳)之N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺之15毫升之二甲基甲醯胺溶液混合2.6毫升(14.8毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與2.8公克(7.4毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，並以HPLC層析法純化(2x Labomatic HD-3000泵，Labomatic AS-3000，Knauer DAD 2600，Labomatic Labcol Vario 4000 Plus；Xbridge C18 5網目，150毫米x 50毫米；洗提液A：水+0.2%之氨水溶液(32%)、洗提液B：甲醇；梯度：0-12分鐘50-90% B；流速：150毫升/分鐘)。 取得660毫克(45%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.90分鐘；MS(ESIpos)：m/z=395.3[M+H]+。
實施例218A N-[4-(二甲基胺基)環己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
將4-溴-N-[4-(二甲基胺基)環己基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(120毫克，0.3毫莫耳)與雙(頻哪醇合)二硼烷(116毫克，0.46毫莫耳)溶於1.5毫升之DMSO，並混合1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘二氯化鈀(II)(12.5毫克，0.015毫莫耳) 與乙酸鉀(90毫克，0.9毫莫耳)，且混合物於110℃下攪拌2小時，隨後進一步轉換為粗產物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=662.5[M+H]+。
實施例219A 3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-(三氟甲基)雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸
將3-{5-[4-({4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-苯基丙胺醯基}胺基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸(150毫克，0.19毫莫耳)與N-[4-(二甲基胺基)環己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(128毫克，0.3毫莫耳)溶於1.5毫升之DMSO，並混合四(三苯基膦)鈀(22毫克，0.019毫莫耳)、碳酸鈉(62毫克，0.58毫莫耳)、及水(0.3毫升)。反應混合物於110℃下微波(Biotage Initiator)攪拌2小時。反應混合物以HPLC層析法(方法8)純化。取得32毫克(17%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=1003.9[M+H]+。
實施例220A 第三丁基{[反-4-({(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[(2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯
將200毫克(0.30毫莫耳)之4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-羧酸與89毫克(0.6毫莫耳)之S-2,2,2-三氟-1-(甲基)乙胺鹽酸鹽溶於3毫升之DMF，並混合227毫克(0.6毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽與0.2毫升(1.2毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺，且溶液於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物混合於水，將所形成之沈澱固體濾出，並於高度真空下乾燥，其進一步轉換為粗產物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=765.4[M+H]+。
實施例221A 4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-甲氧基-3-側氧基丙基]-2-氯雙苯基-4-羧酸
將甲基4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-苯丙胺酸酯(2.5公克，5.0毫莫耳)與2-氯-4-羧基苯基硼酸(1.51公克，7.5毫莫耳)溶於30毫升之二甲基亞碸，並混合四(三苯基膦)鈀(0)(578毫克，0.5毫莫耳)、碳酸鈉(1.6公克，15.1毫莫耳)、及水(7.6毫升，0.42莫耳)。反應混合物於110℃下微波(Biotage Initiator)攪拌4小時、過濾、濃縮、及以HPLC層析法純化(方法系統：2x Labomatic HD-3000幫浦，Labomatic AS-3000，Knauer DAD 2600，Labomatic Labcol Vario 4000 Plus；管柱：Xbridge C18 5網目，150毫米x 50毫米；洗提液A：水+0.1%之甲酸(99%)，洗提液B：乙腈；梯度：2.9-10分鐘45-55% B；流速：150毫升/分鐘)。取得2.0公克(69%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.23分鐘；MS(ESIneg)：m/z=571.4[M-H]-。
實施例222A 甲基(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[2'-氯-4'-(異丙基胺甲醯基)雙苯基-4-基]丙酸酯
將含有750毫克(1.3毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]胺基}-3-甲氧基-3-側氧基丙基]-2-氯雙苯基-4-羧酸與234毫克(3.9毫莫耳)之異丙基胺之12毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.9毫升(5.2毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與1.5公克(3.9毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物混合於水，將沈澱物濾出，並冷凍乾燥。取得643毫克(80%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=614.4[M+H]+。
實施例223A (2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[2'-氯-4'-(異丙基胺甲醯基)雙苯基-4-基]丙酸
將甲基(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[2'-氯-4'-(異丙基胺甲醯基)雙苯基-4-基]丙酸酯(643毫克，1.05毫莫耳)溶於15毫升之四氫呋喃，冷卻至0℃，並混合1當量濃度之氫氧化鈉溶液(2.62毫升，2.62毫莫耳)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，隨後將四氫呋喃蒸餾出。水相以甲基第三丁基醚清洗，並調整至pH 4，將所形成之沈澱固體抽氣濾出，並減壓乾燥。取得523毫克(83%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=600.5[M+H]+。
實施例224A 第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[2'-氯-4'-(異丙基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-[2'-氯-4'-(異丙基胺甲醯基)雙苯基-4-基]丙酸(100毫克，0.17毫莫耳)與4-氟-1H-吲唑-6-胺(28毫克，0.18毫莫耳)之乙酸乙酯溶液(2毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(0.07毫升，0.5毫莫耳)。接著，將2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於乙酸乙酯，0.3毫升，0.5毫莫耳)加入，且混合物回流1小時，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物混合於水，將沈澱物抽氣濾出，並經冷凍乾燥。取得20毫克(17%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=733.5[M+H]+。
實施例225A 第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(150毫克，0.26毫莫耳)與6-胺基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(53毫克，0.28毫莫耳)之乙酸乙酯溶液(3毫升)混合N,N-二異丙基乙胺(0.11毫升，0.77毫莫耳)。接著，將2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於乙酸乙酯，0.46毫升，0.77毫莫耳)加入，且混合物回流3小時。將反應混合物混合於水，沈澱物抽氣濾出，並經冷凍乾燥。取得102毫克(55%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=711.5[M+H]+。
實施例226A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-氯-4'-[(1-環丙基乙基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有150毫克(0.21毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-羧酸與37毫克(0.43毫莫耳)之1-環丙基乙胺之2毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.15毫升(0.85毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與244毫克(0.64毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物混合於水，沈澱物濾出，並經冷凍乾燥。取得140毫克(85%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=769.5[M+H]+。
實施例227A 4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-2-氯雙苯基-4-羧酸
將4-溴-N-α-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-L-苯丙胺酸醯胺(1.0公克，1.63毫 莫耳)與2-氯-4-羧基苯基硼酸(504毫克，2.44毫莫耳)溶於13毫升之二甲基亞碸溶液，並混合四(三苯基膦)鈀(0)(188毫克，0.16毫莫耳)、碳酸鈉(517毫克，4.9毫莫耳)、及水(2.4毫升，136毫莫耳)。反應混合物於110℃下微波(Biotage Initiator)攪拌90分鐘、過濾、濃縮、及以HPLC層析法純化(方法系統：2x Labomatic HD-3000泵，Labomatic AS-3000，Knauer DAD 2600，Labomatic Labcol Vario 4000 Plus；管柱：Xbridge C18 5網目，150毫米x 50毫米；洗提液A：水+0.2%之氨水溶液(32%)，洗提液B：乙腈；梯度：2.5-7.8分鐘21-27% B；流速：150毫升/分鐘)。取得524毫克(47%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=690.5[M+H]+。
實施例228A 第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[2'-氯-4'-(異丙基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯
將含有150毫克(0.22毫莫耳)之4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-胺基]丙基}-2-氯雙苯基-4-羧酸與39毫克(0.65毫莫耳)之異丙基胺之2毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.15毫升(0.85毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與248毫克(0.65毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌48小時。將反應混合物混合於水，沈澱物濾出，並經冷凍乾燥。取得154毫克(97%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=731.5[M+H]+。
實施例229A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有250毫克(0.37毫莫耳)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與52.2毫克(0.73毫莫耳)之環丁胺之3.5毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.25毫升(1.5毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與418毫克(1.1毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌48小時。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以HPLC層析法(方法11)純化。取得32毫克(12%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=735.7[M+H]+。
實施例230A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(1-羥基丙-2-基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有200毫克(0.18毫莫耳，60%純度)之4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸與26毫克(0.35毫莫耳)之2-胺基丙-1-醇之2毫升之二甲基甲醯胺溶液混合0.09毫升(0.52毫莫耳)之N,N-二異丙基乙胺與134毫克(0.35毫莫耳)之N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽，並於室溫下攪拌隔夜。反應混合物以Millipore過濾器過濾，並以HPLC層析法純化(方法11)。取得30毫克(23%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=739.8[M+H]+。
實施例231A 第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-[(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]-甲基}胺甲酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(100毫克，0.172毫莫耳)之乙酸乙酯懸浮液(2.5毫升)混合5-胺基-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(31毫克，0.19毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.09毫升，0.52毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於DMF，0.3毫升，0.52毫莫耳)，隨後混合物於回流下(油浴溫度80℃)攪拌3小時。將反應混合物混合於DMSO(1毫升)，並於旋轉蒸發器中移除乙酸乙酯。殘餘物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得57.3毫克(45%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01分鐘；MS(ESIneg)：m/z=723[M-H]-。
實施例232A 4-溴-N-異丙基-3-甲基苯甲醯胺
將含有4-溴-3-甲基苯甲酸(25.45公克，118.3毫莫耳)之DMF溶液(255毫升)混合N,N-二異丙基胺(3.6毫升，20.5毫莫耳)與異丙基胺(11.2毫升，130.2毫莫耳)，並冷卻至0℃。接著，將HATU(54公克，142毫莫耳)分次加入。反應混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物加入水中，隨後攪拌10分鐘，並將 所形成之沈澱固體濾出。所形成之固體以水清洗二次，隨後於高度真空下乾燥。取得31.5公克(定量)之如標題化合物，其具有足夠純度，用於進一步轉換。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94分鐘；MS(ESIpos)：m/z=256[M+H]+。
實施例233A 甲基(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸酯
於氬氣下，先將4-溴-N-異丙基-3-甲基苯甲醯胺(26公克，101.5毫莫耳)與雙(頻哪醇合)二硼(30.93公克，121.8毫莫耳)加入1,4-二烷(520毫升)，隨後混合乙酸鉀(29.89公克，304.5毫莫耳)與[1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀-二氯甲烷錯合物(2.49公克，3.05毫莫耳)。反應混合物於100℃下攪拌，並以LC/MS監測轉換。接著，將混合物冷卻，並混合甲基4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-苯丙胺酸酯(50.49公克，101.5毫莫耳)與2當量濃度之碳酸鈉水溶液(150毫升)，隨後於80-85℃下攪拌2.5小時。將懸浮液冷卻至室溫，並靜置隔夜。接著，混合物以矽藻土抽氣過濾，並以1,4-二烷清洗。濾液於水中攪拌，並以乙酸乙酯萃取。所合併之有機相於硫酸鈉乾燥並過濾，於旋轉蒸發器中移除溶劑。將殘餘物溶於少量二氯甲烷/甲醇，並以快速層析法純化(洗提液：乙酸乙酯/環己烷(2：1)，之後為二氯甲烷/甲醇(9：1至1：1))。收集含產物之分液，並於旋轉蒸發器中移除溶劑。殘餘物於乙腈中攪拌，隨後抽氣過濾，並以大量乙腈清洗。取得21.0公克(35%理論值)之如標題化合物。清洗溶液於減壓下濃縮。所得之殘餘物以乙腈攪拌，抽氣過濾，並以少量之乙腈清洗。取得額外之21.1公克(35%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法13)：Rt=3.48分鐘；MS(ESIpos)：m/z=594[M+H]+。
實施例234A (2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸
將甲基(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸酯(47.75公克，80.42毫莫耳)溶於四氫呋喃(750毫升)，並混合含有氫氧化鋰單水合物(5.06公克，120.63毫莫耳)之水溶液(250毫升)，且於室溫下攪拌3小時。將混合物加入水中(1公升)，並以1當量濃度之鹽酸輕微酸化(pH 4-5)。將所形成之固體氯化銨加入此溶液，隨後混合物以乙酸乙酯萃取(500毫升三次)。所合併之有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗，於硫酸鈉乾燥、過濾、及減壓濃縮。將甲基第三丁基醚加入殘餘物，且混合物於40℃(水浴溫度)之旋轉蒸發器中攪拌10分鐘。將所形成之固體抽氣過濾，並以二乙基醚/甲基第三丁基醚(2：1)混合物清洗，隨後於高度真空下乾燥隔夜。將殘餘物溶於少量二氯甲烷/甲醇，並載入矽膠，隨後以快速層析法純化(洗提液：二氯甲烷/甲醇(10：1至5：1))。取得28.83公克(62%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.81(m,2 H),1.07-1.15(m,1 H),1.16(s,3 H),1.18(s,3 H),1.24(m,2 H),1.36(s,9 H),1.46-1.56(m,1 H),1.64(m,3 H),2.04(m,1 H),2.25(s,3 H),2.74(m,2 H),2.89(m,1 H),3.13(dd,1 H),4.11(m,1 H),4.38-4.51(m,1 H),6.76(s,1 H),7.19-7.27(m,3 H),7.27-7.33(m,2 H),7.70(d,1 H),7.75(s,1 H),7.95(m,1 H),8.18(d,1 H),12.72(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=580[M+H]+。
實施例235A 4-溴-N-環丁基-3-甲基苯甲醯胺
將含有4-溴-3-甲基苯甲酸(2.0公克，9.3毫莫耳)與環丁基胺(0.87毫升，10.2毫莫耳)之DMF(60毫升)溶液混合N,N-二異丙基胺(3.6毫升，20.5毫莫耳)，並將含有HATU(4.24公克，11.2毫莫耳)之DMF溶液(30毫升)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。溶劑於高度真空下移除，將殘餘物混合於水、攪拌、及抽氣過濾。殘餘物以大量水清洗，並於高度真空下乾燥。取得2.35公克(94%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=2.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=268[M+H]+。
實施例236A N-環丁基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺
以氬氣將含有4-溴-N-環丁基-3-甲基苯甲醯胺(2.35公克，8.76毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼烷(2.45公克，9.64毫莫耳)與乙酸鉀(1.72公克，17.53毫莫耳)之甲苯溶液(52毫升)除氣，隨後混合[1,1-雙(二苯基膦基)鐵莘]-二氯鈀-二氯甲烷錯合物(358毫克，0.44毫莫耳)。接著，混合物於110℃下攪拌6小時。反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮，並於高度真空下乾燥。取得2.76公克(定量)之如標題化合物，其進一步使用而無需純化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+。
實施例237A (2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸
將乙醇(21毫升)、2當量濃度之碳酸鈉水溶液(6.25毫升，12.5毫莫耳)、及[1,1-雙-(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀-二氯甲烷錯合物(255.4毫克，0.31毫莫耳)加入含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]-L-苯丙胺酸(3.02公克，6.25毫莫耳)與N-環丁基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺(2.76公克，8.76毫莫耳)之1,2-二甲氧基乙烷(51毫升)溶液。混合物隨後於回流下(油浴溫度100℃)攪拌8小時。反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮，並將殘餘物溶於乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液以10%之檸檬酸水溶液清洗二次、以水清洗一次，隨後以飽和氯化鈉水溶液清洗。有機相於硫酸鈉乾燥，隨後過濾，並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物溶於DMSO/乙腈。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得2.21公克(60%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.68-0.90(m,2 H),1.23(m,3 H),1.36(s,9 H),1.46-1.55(m,1 H),1.57-1.75(m,5 H),1.98-2.13(m,3 H),2.15-2.24(m,2 H),2.26(s,3 H),2.74(m,2 H),2.84-2.96(m,1 H),3.07-3.19(m,1 H),4.33-4.58(m,2 H),6.70-6.86(m,1 H),7.16-7.36(m,5 H),7.66-7.72(m,1 H),7.76(s,1 H),8.04(d,1 H),8.59(d,1 H),12.68(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04分鐘；MS(ESIneg)：m/z=590[M-H]-。
實施例238A 甲基4'-[(2S)-3-(1H-苯并三唑-5-基胺基)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(1.5公克，2.71毫莫耳)之乙酸乙酯懸浮液(40毫升)混合第三丁基5-胺基-1H-苯并三唑-1-羧酸酯與第三丁基6-胺基-1H-苯并三唑-1-羧酸酯(699毫克，2.99毫莫耳，區域異構體混合物(2：1))及N,N-二異丙基乙胺(1.42毫升，8.14毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於DMF，0.3毫升，0.52毫莫耳)，隨後混合物於回流下(油浴溫度80℃)攪拌3小時。將反應混合物加入乙酸乙酯，隨後以水清洗二次，並以飽和氯化鈉水溶液清洗一次。有機相於硫酸鈉乾燥，隨後過濾並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物溶於DMSO/乙腈。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得236.4毫克(13%理論值)之如標題化合物，並取得額外之834.6毫克(36%理論值)之如標題化合物，其具有苯并三唑-Boc保護基團(第三丁基5-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-苯并三唑-1-羧酸酯及第三丁基6-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(甲氧基羰基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-苯并三唑-1-羧酸酯，其為區域異構體混合物)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09分鐘；MS(ESIneg)：m/z=667[M-H]-。
實施例239A 4'-[(2S)-3-(1H-苯并三唑-5-基胺基)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸
將甲基4'-[(2S)-3-(1H-苯并三唑-5-基胺基)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸酯(228毫克，0.34毫莫耳)溶於四氫呋喃/水3/1(8.6毫升)，並混合氫氧化鋰單水合物(143.1毫克，3.41毫莫耳)，且於室溫下攪拌隔夜。溶液以乙酸乙酯稀釋，並以1當量濃度之鹽酸調整至pH 5-6。將各相分離，且水相以乙酸乙酯萃取。所合併之有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗，於硫酸鈉乾燥、過濾、及減壓濃縮。取得137.8毫克(62%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94分鐘；MS(ESIneg)：m/z=653[M-H]-。
實施例240A 第三丁基{[反-4-({(2S)-1-(1H-苯并三唑-5-基胺基)-3-[4'-(環丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯
將含有4'-[(2S)-3-(1H-苯并三唑-5-基胺基)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(70毫克，0.11毫莫耳)與環丙基胺(0.015毫升，0.21毫莫耳)之DMF溶液(1毫升)混 合N,N-二異丙基胺(0.06毫升，0.32毫莫耳)，並將HATU(61毫克，0.16毫莫耳)加入。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。殘餘物以水/乙腈稀釋，並以Millipore過濾器過濾，隨後以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得49.4毫克(61%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法13)：Rt=3.00分鐘；MS(ESIneg)：m/z=692[M-H]-。
實施例241A 第三丁基{[反-4-({(2S)-1-(1H-苯并咪唑-6-基胺基)-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(100毫克，0.172毫莫耳)之乙酸乙酯懸浮液(2.5毫升)混合1H-苯并咪唑-6-胺(25.3毫克，0.19毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.09毫升，0.52毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於DMF，0.3毫升，0.52毫莫耳)，隨後混合物於回流下(油浴溫度80℃)攪拌3小時。將反應混合物混合DMSO(1毫升)，且於旋轉蒸發器中移除乙酸乙酯。殘餘物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得69.8毫克(48%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86分鐘；MS(ESIneg)：m/z=693[M-H]-。
實施例242A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(2-側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(100毫克，0.153毫莫耳)之乙酸乙酯懸浮液(2.5毫升)混合3-胺基哌啶-2-酮(19.2毫克，0.17毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.08毫升，0.46毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於DMF，0.27毫升，0.46毫莫耳)，隨後混合物於回流下(油浴溫度80℃)攪拌3小時。將反應混合物混合DMF(1毫升)，並於旋轉蒸發器中移除乙酸乙酯。將殘餘物混合少量之水與乙腈，以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得49.1毫克(42%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92分鐘；MS(ESIneg)：m/z=748[M-H]-。
實施例243A N4,N4,2,2-四甲基環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽
於0℃下，將含有芐基(2,2-二甲基-4-側氧基環己基)胺甲酸酯(3.0公克，10.9毫莫耳)之二氯甲烷溶液(20毫升)混合含有2莫耳濃度之二甲基胺之THF溶液(10.9毫升，21.8毫莫耳)，並於室溫下攪拌6小時。將反應溶液冷卻至0℃，並小部分混合三乙醯氧基硼氫化鈉(3.46公克，16.4毫莫耳)。接著， 混合物於室溫下攪拌6小時。加入冷水，且混合物以二氯甲烷萃取(以250毫升萃取三次)。所合併之有機相以飽和碳酸鈉水溶液清洗，隨後以飽和氯化鈉水溶液清洗，於硫酸鈉乾燥、過濾，並於旋轉蒸發器中濃縮。取得2.5公克(73%理論值)之芐基[4-(二甲基胺基)-2,2-二甲基環己基]胺甲酸酯，其直接使用而無需純化。
將含有芐基[4-(二甲基胺基)-2,2-二甲基環己基]胺甲酸酯(3.0公克，9.87毫莫耳)之乙醇溶液(30毫升)混合鈀/木炭(10%，1.5公克)，並於60巴斯卡(psi)下氫化總共18小時。接著，反應混合物以Celite過濾，且於旋轉蒸發器中移除溶劑。將所得之1.2公克(75%理論值)之N4,N4,2,2-四甲基環己烷-1,4-二胺溶於乙醚(5毫升)，並混合含有2莫耳濃度之氯化氫之乙醚溶液(5毫升)。於旋轉蒸發器中移除溶劑。取得1.1公克(75%理論值)之如標題化合物(反/順混合物，約3：1)，其係進一步使用而無需純化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 0.91-1.11(m,6 H),1.43-1.68(m,2 H),1.78-2.10(m,4 H),2.61-2.74(m,6 H),2.83-3.02(m,1 H),3.34-3.47(m,1 H),7.99-8.57(m,3 H),10.40-10.89(m,1 H)。
實施例244A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)-2,2-二甲基環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(90毫克，0.13毫莫耳)與N4,N4,2,2-四甲基環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(64.2毫克，0.26毫莫耳)之DMF溶液(1毫升)混合N,N-二異丙基胺(0.12毫升，0.66毫莫耳)，並將HATU(75.3毫克，0.20毫莫耳)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。殘餘物以水/乙腈稀釋，並以Millipore過濾器過濾，隨後以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得45.3毫克(41%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83分鐘；MS(ESIneg)：m/z=832[M-H]-。
實施例245A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-(2'-甲基-4'-{[(3R)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(100毫克，0.15毫莫耳)與(3R)-3-胺基吡咯啶-2-酮(18.3毫克，0.18毫莫耳)之THF溶液(5毫升)混合N,N-二異丙基胺(0.03毫升，0.18毫莫耳)，並將HATU(70毫克，0.18毫莫耳)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物溶於水/乙腈。溶液以Millipore過濾器過濾，隨後以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得93毫克(83%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91分鐘；MS(ESIneg)：m/z=734[M-H]-。
實施例246A N-芐基-N-甲基環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽
將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.04公克，4.92毫莫耳)與乙酸(0.2毫升，3.52毫莫耳)加入含有第三丁基(4-側氧基環己基)胺甲酸酯(750毫克，3.52毫莫耳)與N-甲基-1-苯基甲胺(426毫克，3.52毫莫耳)之1,2-二氯乙烷溶液(12.5毫升)，且混合物於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物混合小量之1當量濃度之氫氧化鈉水溶液，並加入水中。水相以乙酸乙酯萃取(三次)，且所合併之有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗，隨後於硫酸鈉乾燥、過濾、及於旋轉蒸發器中濃縮。取得1.087公克(95%理論值)之第三丁基{4-[芐基(甲基)胺基]環己基}胺甲酸酯，其係進一步使用而無需純化。將含有第三丁基{4-[芐基(甲基)胺基]環己基}胺甲酸酯(1.044公克，3.28毫莫耳)之二烷溶液(30毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(8.2毫升，32.8毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得953毫克(99%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法12)：Rt=1.94分鐘；MS(ESIpos)：m/z=218[M+H-2HCl]+。
實施例247A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[芐基(甲基)胺基]環己基}胺甲醯基)-2'-甲基-雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(200毫克，0.29毫莫耳)與N-芐基-N-甲基環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(170毫克，0.59毫莫耳)之DMF溶液(2毫升)混合N,N-二異丙基胺(0.26毫升，1.47毫莫耳)，並將HATU(167毫克，0.44毫莫耳)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物溶於水/乙腈。溶液以Millipore過濾器過濾，隨後以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得131.4毫克(50%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法18)：Rt=1.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=882[M+H]+。
實施例248A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[4-(甲基胺基)環己基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯
於室溫之標準壓力下，將含有第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[芐基(甲基)胺基]環己基}-胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯(82.5毫克，0.094毫莫耳)與鈀/木炭(10%，20毫克，0.019毫莫耳)之乙酸乙酯(2毫升)與甲醇(2毫升)之懸浮液氫化總共12小時。溶液以小量甲醇稀釋，以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得64.9毫克(86%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.81分鐘；MS(ESIneg)：m/z=790[M-H]-。
實施例249A 4-{5-[4-({4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-苯基丙胺醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸
將含有4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-L-苯丙胺酸(1.02公克，2.12毫莫耳)與4-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸鹽酸鹽(1.81公克，4.24毫莫耳)之DMF溶液(15毫升)混合N,N-二異丙基胺(1.84毫升，10.59毫莫耳)，並將HATU(1.21公克，3.18毫莫耳)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物溶於DMSO。溶液以小量乙腈稀釋，以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得556毫克(30%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.82(m,2 H),1.08-1.29(m,3 H),1.37(s,9 H),1.51-1.59(m,1 H),1.61-1.75(m,3 H),2.02-2.17(m,1 H),2.75(m,2 H),2.80-2.89(m,1 H),3.02(dd,1 H),4.65(d,1 H),6.73-6.83(m,1 H),7.26(d,2 H),7.48(d,2 H),7.77(d,2 H),7.97(d,2 H),8.14(d,1 H),10.41(s,1 H),15.15(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04分鐘；MS(ESIpos)：m/z=821[M+H]+。
實施例250A N-[4-(二甲基胺基)環己基]-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺
將含有3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸(500毫克，1.91毫莫耳)與N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺(380毫克，2.67毫莫耳)之DMF溶液(17毫升)混合N,N-二異丙基胺(1.0毫升，5.72毫莫耳)，並將HATU(1.45公克，3.82毫莫耳)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物溶於DMSO。溶液以小量乙腈稀釋，以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得380毫克(52%理論值)之如標題化合物(約30%為硼酸)。
LC-MS(方法18)：Rt=0.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=387[M+H]+。
實施例251A 4-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸
將乙醇(0.4毫升)、2當量濃度之碳酸鈉水溶液(0.12毫升，0.24毫莫耳)、及[1,1-雙-(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀-二氯甲烷錯合物(5毫克，0.006毫莫耳)加入含有4-{5-[4-({4-溴-N-[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]-L-苯基丙胺醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸(100毫克，0.122毫莫耳)與N-[4-(二甲基胺基)環己基]-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺(66毫克，0.171毫莫耳)之1,2-二甲氧基乙烷溶液(1毫升)。接著，混合物於回流下(油浴溫度100℃)攪拌8小時。反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮，並將殘餘物溶於DMSO/水/乙腈(約5毫升)。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得12毫克(8%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=999[M+H]+。
實施例252A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}-羰基)胺基]-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(100毫克，0.15毫莫耳)與第三丁基4-胺基-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯(67毫克，0.29毫莫耳)之DMF溶液(1.5毫升)混合N,N-二異丙基胺(0.05毫升，0.29毫莫耳)，並將HATU(67毫克，0.18毫莫耳)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。殘餘物以水/乙腈稀釋，並以Millipore過濾器過濾，隨後以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得80毫克(60%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22分鐘；MS(ESIneg)：m/z=890[M-H]-。
實施例253A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[乙基(甲基)胺基]環己基}胺甲醯基)-2'-甲基-雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(100毫克，0.15毫莫耳)與N-乙基-N-甲基環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(67毫克，0.29毫莫耳)之DMF溶液(1毫升)混合N,N-二異丙基胺(0.13毫升，0.733毫莫耳)，並將HATU(84毫克，0.22毫莫耳)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。殘餘物以水/乙腈稀釋，並以Millipore過濾器過濾，隨後以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得59.1毫克(47%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82分鐘；MS(ESIneg)：m/z=818[M-H]-。
實施例254A 甲基5-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)-胺基]-6-側氧基哌啶-2-羧酸酯
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(100毫克，0.15毫莫耳)與甲基5-胺基-6-側氧基哌啶-2-羧酸酯(51毫克，0.29毫莫耳)之DMF溶液(1.5毫升)混合N,N-二異丙基胺(0.05毫升，0.29毫莫耳)，並將HATU(67毫克，0.18毫莫耳)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。將額外之甲基5-胺基-6-側氧基哌啶-2-羧酸酯(25毫克，0.15毫莫耳)與HATU(28毫克，0.073毫莫耳)加入，且反應溶液於室溫下另外攪拌24小時。殘餘物以水/乙腈稀釋，並以Millipore過濾器過濾，隨後以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得40毫克(31%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22分鐘；MS(ESIneg)：m/z=890[M-H]-。
實施例255A 第三丁基4-{2-[(4-硝基苯基)碳酸亞胺基]肼基}-4-側氧基丁酸酯
將含有4-硝基苯羧亞胺基醯肼鹽酸鹽(1.7公克，9.57毫莫耳)與4-第三丁氧基-4-側氧基丁酸(1.67公克，9.57毫莫耳)之THF溶液(35毫升)混合HATU(67毫克，0.18毫莫耳)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物溶於甲醇，以Millipore過濾器過濾，並以製 備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得1.47公克(35%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62分鐘；MS(ESIneg)：m/z=335[M-H]-。
實施例256A 第三丁基3-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸酯
於120℃下，將含有第三丁基4-{2-[(4-硝基苯基)碳酸亞胺基]肼基}-4-側氧基丁酸酯(1.46公克，4.34毫莫耳)之1-甲基吡咯啶溶液(15毫升)攪拌3日。於旋轉蒸發器中移除溶劑。殘餘物以甲醇再結晶，且所形成之固體以抽氣過濾，以小量甲醇清洗，並於高度真空下乾燥。取得657毫克(44%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95分鐘；MS(ESIneg)：m/z=317[M-H]-。
實施例257A 第三丁基3-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸酯
於70℃下，將含有第三丁基3-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸酯(622毫克，1.95毫莫耳)與氯化錫(II)水合物(1.76公克，7.82毫莫耳)之乙醇溶液(20毫升)攪拌1小時。將溶液冷卻至室溫並倒入冰水中，隨後以碳酸鈉調至pH 8。混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。所合併之有機相以飽和氯化鈉水溶液清洗、於硫酸鈉乾燥、過濾、及以旋轉蒸發器濃縮。取得537.7毫克(93%理論值)之如標題化合物，其係進一步使用而無需純化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65分鐘；MS(ESIneg)：m/z=287[M-H]-。
實施例258A 第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-({4-[5-(3-第三丁氧基-3-側氧基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙酸(100毫克，0.14毫莫耳)與第三丁基3-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸酯(80毫克，0.28毫莫耳)之DMF溶液(2毫升)混合N,N-二異丙基胺(0.07毫升，0.42毫莫耳)，並將HATU(79毫克，0.21毫莫耳)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。殘餘物以水/乙腈稀釋，並以Millipore過濾器過濾，隨後以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得73毫克(53%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21分鐘；MS(ESIneg)：m/z=989[M-H]-。
實施例259A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[(3S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}-胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(80毫克，0.097毫莫耳)與第三丁基(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯(36毫克，0.19毫莫耳)之DMF溶液(1毫升)混合N,N-二異丙基胺(0.05毫升，0.29毫莫耳)，並將HATU(55毫克，0.15毫莫耳)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。殘餘物以水/乙腈稀釋，並以Millipore過濾器過濾，隨後以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得61.9毫克(60%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09分鐘；MS(ESIneg)：m/z=991[M-H]-。
實施例260A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}-胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(80毫克，0.097毫莫耳)與第三丁基6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(38毫克，0.19毫莫耳)之DMF溶液(1毫升)混合N,N-二異丙基胺(0.05毫升，0.29毫莫耳)，並將HATU(55毫克，0.15毫莫耳)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。殘餘物以水/乙腈稀釋，並以Millipore過濾器過濾，隨後以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得61.9毫克(60%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10分鐘；MS(ESIneg)：m/z=1003[M-H]-。
實施例261A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{2'-甲基-4'-[(2-側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}-胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(80毫克，0.097毫莫耳)與3-胺基哌啶-2-酮(22毫克，0.19毫莫耳)之DMF溶液(1毫升)混合N,N-二異丙基胺(0.05毫升，0.29毫莫耳)，並將HATU(55毫克，0.15毫莫耳)加入其中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜(約16小時)。殘餘物以水/乙腈稀釋，並以Millipore過濾器過濾，隨後以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得61.9毫克(60%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89分鐘；MS(ESIneg)：m/z=919[M-H]-。
實施例262A 第三丁基{[反-4-({(2S)-1-[(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)胺基]-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}-胺甲酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(100毫克，0.172毫莫耳)之乙酸乙酯懸浮液(2.5毫升)混合5-胺基-7-氯-1,3-苯并唑-2(3H)-酮(35毫克，0.19毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.09毫升，0.52毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於DMF，0.3毫升，0.52毫莫耳)，隨後混合物於回流下(油浴溫度80℃)攪拌3小時。將反應混合物混合於DMSO(1毫升)，且於旋轉蒸發器中移除乙酸乙酯。殘餘物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得28.8毫克(22%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09分鐘；MS(ESIneg)：m/z=744[M-H]-。
實施例263A 第三丁基3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}丙酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(100毫克，0.172毫莫耳)之乙酸乙酯懸浮液(2.5毫升)混合第三丁基3-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸酯(54毫克，0.19毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.09毫升，0.52毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於DMF，0.3毫升，0.52毫莫耳)，隨後混合物於回流下(油浴溫度80℃)攪拌3小時。將反應混合物混合於DMSO(1毫升)，並於旋轉蒸發器中移除乙酸乙酯。殘餘物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得65.2毫克(44%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIneg)：m/z=848[M-H]-。
實施例264A 第三丁基{[反-4-({(2S)-1-[(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}-胺甲酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(100毫克，0.172毫莫耳)之乙酸乙酯懸浮液(2.5毫升)混合6-胺基-4-氯-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(35毫克，0.19毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.09毫升，0.52毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於DMF，0.3毫升，0.52毫莫耳)，隨後混合物於回流下(油浴溫度80℃)攪拌3小時。將反應混合物混合於DMSO(1毫升)，並於旋轉蒸發器中移除乙酸乙酯。殘餘物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得80毫克(60%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01分鐘；MS(ESIneg)：m/z=743[M-H]-。
實施例265A 第三丁基{[反-4-({(2S)-1-[(4-氯-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(100毫克，0.172毫莫耳)之乙酸乙酯懸浮液(2.5毫升)混合4-氯-1H-吲唑-6-胺(35毫克，0.19毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.09毫升，0.52毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於DMF，0.3毫升，0.52毫莫耳)，隨後混合物於回流下(油浴溫度80℃)攪拌3小時。將反應混合物混合於DMSO(1毫升)，並於旋轉蒸發器中移除乙酸乙酯。殘餘物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得22毫克(14%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15分鐘；MS(ESIneg)：m/z=727[M-H]-。
實施例266A 乙基6-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(120毫克，0.20毫莫耳)之乙酸乙酯懸浮液(3毫升)混合乙基6-胺基-1H-吲哚-2-羧酸酯(46毫克，0.22毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.11毫升，0.61毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於DMF，0.36毫升，0.61毫莫耳)，隨後混合物於回流下(油浴溫度80℃)攪拌3小時。將反應混合物混合於DMSO(1毫升)，並於旋轉蒸發器中移除乙酸乙酯。殘餘物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得68毫克(41%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.24分鐘；MS(ESIneg)：m/z=776[M-H]-。
實施例267A 6-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
將乙基6-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸酯(50毫克，0.064毫莫耳)溶於四氫呋喃/水3/1(2毫升)，並混合氫氧化鋰單水合物(27毫克，0.64毫莫耳)，且於室溫下攪拌隔夜，隨後於60℃下另外攪拌10小時。反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物溶於DMSO(1毫升)與乙腈(3毫升)，以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得27毫克(56%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09分鐘；MS(ESIneg)：m/z=748[M-H]-。
實施例268A 甲基6-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-吲唑-4-羧酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(200毫克，0.35毫莫耳)之乙酸乙酯懸浮液(5毫升)混合甲基6-胺基-1H-吲唑-4-羧酸酯(73毫克，0.38毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.18毫升，0.60毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於DMF，0.60毫升，1.04毫莫耳)，隨後混合物於回流下(油浴溫度80℃)攪拌3小時。將反應混合物混合於DMSO(1毫升)，並於旋轉蒸發器中移除乙酸乙酯。殘餘物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得94毫克(35%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07分鐘；MS(ESIneg)：m/z=751[M-H]-。
實施例269A 6-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-吲唑-4-羧酸
將甲基6-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-吲唑-4-羧酸酯(88毫克，0.12毫莫耳)溶於四氫呋喃/水3/1(4毫升)，並混合氫氧化鋰單水合物(49毫克，1.17毫莫耳)，且於室溫下攪拌3日。反應混合物以水稀釋，以1當量濃度之鹽酸輕微酸化，並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物溶於DMSO(1毫升)與乙腈(3毫升)，以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得20毫克(23%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98分鐘；MS(ESIneg)：m/z=737[M-H]-。
實施例270A 第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(80毫克，0.14毫莫耳)之DMF溶液(1.5毫升)混合6-胺基-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮(40毫克，0.27毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.07毫升，0.41毫莫耳)。將溶液混合HATU(77毫克，0.41毫莫耳)，隨後於室溫下攪拌隔夜。將溶劑移除，並將殘餘物溶於小量之DMSO/乙腈，以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得28毫克(29%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99分鐘；MS(ESIneg)：m/z=721[M-H]-。
實施例271A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(6-側氧基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)羰基]雙苯基-4-基}-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(100毫克，0.15毫莫耳)之DMF溶液(1.25毫升)混合六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮(126毫克，0.31毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.08毫升，0.46毫莫耳)。將溶液混合HATU(87毫克，0.23毫莫耳)，隨後於室溫下攪拌隔夜。殘餘物以水與乙腈稀釋，以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得61毫克(52%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92分鐘；MS(ESIneg)：m/z=760[M-H]-。
實施例272A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(3-羥基環丁基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(100毫克，0.15毫莫耳)之DMF溶液(1.25毫升)混合3-胺基環丁醇(38毫克，0.31毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.11毫升，0.61毫莫耳)。將溶液混合HATU(87毫克，0.23毫莫耳)，隨後於室溫下攪拌隔夜。殘餘物以水與乙腈稀釋，以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得92.3毫克(83%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92分鐘；MS(ESIneg)：m/z=721[M-H]-。
實施例273A 第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-[(4-{5-[1,1,2,2-四氟-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(100毫克，0.172毫莫耳)之乙酸乙酯懸浮液(3毫升)混合3-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N-甲基丙醯胺(60毫克，0.19毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.09毫升，0.52毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於DMF，0.3毫升，0.52毫莫耳)，隨後混合物於回流下(油浴溫度80℃)攪拌3小時。將反應混合物混合於DMSO(1毫升)，並於旋轉蒸發器中移除乙酸乙酯。殘餘物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得89.1毫克(56%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05分鐘；MS(ESIneg)：m/z=877[M-H]-。
實施例274A 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(2'-甲基-4'-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
將4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[5-(2-羧基-1,1,2,2-四氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(100毫克，0.12毫莫耳)與(3R)-3-胺基哌啶-2-酮(17毫克，0.15毫莫耳)溶於1毫升之N,N-二甲基甲醯胺，並混合N,N-二異丙基乙胺(84微升，0.49毫莫耳)與鄰(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(126微升，0.18毫莫耳)，且於室溫下攪拌18小時。混合物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。取得67毫克(56%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.88分鐘；MS(ESIpos)：m/z=921.5[M+H]+。
實施例275A 第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-(環丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯
將含有4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-羧酸(80毫克，0.12毫莫耳)之DMF溶液(1毫升)混合環丙基胺(0.02毫升，0.25毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.064毫升，0.37毫莫耳)。將溶液混合HATU(70毫克，0.18毫莫耳)，且於室溫下攪拌隔夜。將殘餘物混合小量之水與乙腈，以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得56.7毫克(67%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00分鐘；MS(ESIneg)：m/z=691[M-H]-。
實施例276A 第三丁基{[反-4-({(2S)-1-[(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)胺基]-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]-甲基}胺甲酸酯
將含有(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙酸(80毫克，0.14毫莫耳)之乙酸乙酯懸浮液(2毫升)混合5-胺基-7-氯-1,3-苯并唑-2(3H)-酮(27.4毫克，0.15毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.07毫升，0.41毫莫耳)。將懸浮液混合2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環2,4,6-三氧化物溶液(50%，溶於DMF，0.24毫升，0.41毫莫耳)，隨後混合物於回流下(油浴溫度80℃)攪拌3小時。將反應混合物混合於DMSO(1毫升)，並於旋轉蒸發器中移除乙酸乙酯。殘餘物以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得30毫克(29%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13分鐘；MS(ESIneg)：m/z=756[M-H]-。
實施例277A 2,2,3,3,4,4-六氟-4-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁酸
將含有4-硝基苯羧亞胺基醯肼(900毫克，5.0毫莫耳)之二氯甲烷溶液(20毫升)混合3,3,4,4,5,5-六氟二氫-2H-哌喃-2,6(3H)-二酮(2.0毫升，15.0毫莫耳)，隨後混合乙腈(20毫升)，並於50℃下攪拌3小時，隨後於室溫下攪拌隔夜。反應混合物於90℃下另外攪拌4小時，並於加入4Å之分子篩後，於室溫下另外攪拌4日。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物以水與乙腈稀釋，以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。取得1.49公克(77%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.69分鐘；MS(ESIneg)：m/z=383[M-H]-。
實施例278A 4-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸鹽酸鹽
於70℃下，2,2,3,3,4,4-六氟-4-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁酸(4.21公克，10.96毫莫耳)與氯化錫(II)水合物(9.89公克，43.8毫莫耳)於 乙醇中(70毫升)攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水中，並以固體碳酸鈉調至pH 8。將鹽類自混合物濾出，並以乙酸乙酯清洗。水相以1當量濃度之鹽酸酸化，並於旋轉蒸發器中移除溶劑。殘餘物以丙酮與小量之甲醇攪拌，並抽氣過濾。殘餘物於高度真空下乾燥。取得3.59公克(76%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.44分鐘；MS(ESIneg)：m/z=353[M-H-HCl]-。
實施例279A 甲基3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(2'-甲基-4'-{[反-4-(2,2,2-三氟乙醯氧基)環己基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯三氟乙酸酯(鏡像異構物1)
將甲基3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-{4'-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯(鏡像異構物1)(3.60公克，3.43毫莫耳)加入36.00毫升之三氟乙酸，且溶液於室溫下攪拌隔夜。隨後，將反應混合物濃縮，且殘餘物以100毫升之二乙基醚攪拌、過濾、以每次50毫升之二乙基醚清洗三次、及於高度真空下乾燥。取得3.21公克(85%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=15.18(br.s.,1H),10.42(s,1H),8.27-8.18(m,2H),7.96(d,2H),7.83-7.54(m,7H),7.38(d,2H),7.29-7.19(m,2H),4.99-4.89(m,1H),4.79-4.70(m,1H),3.95(s,3H),3.91-3.79(m,1H),3.18-3.08(m,1H), 2.99-2.89(m,1H),2.69-2.61(m,2H),2.23(s,3H),2.17-2.04(m,3H),1.98-1.88(m,2H),1.81-1.38(m,9H),1.35-1.12(m,2H),1.00-0.84(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89分鐘；MS(ESIneg)：m/z=932[M-H-C2HF3O2]-。
工作例 實施例1 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.3毫升(1.2毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有79毫克(81微莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之3毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌隔夜。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得63毫克(99%理論值，93%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.83-1.00(m,2H),1.11-1.35(m,2H),1.40-1.63(m,2H),1.66-1.85(m,5H),1.90-2.02(m,2H),2.10-2.18(m,4H),2.57-2.70(m,2H),2.89-3.08(m,3H),3.14(dd,1H),3.25-3.41(m,2H),4.01-4.13(m,1H),4.70-4.80(m,1H),7.20-7.30(m,3H),7.40(d,2H),7.69-7.91(m,7H),8.02(d,2H),8.30(d,1H),8.49(d,1H),8.64-8.87(m,2H),10.55(s,1H),16.8(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52分鐘；MS(ESIneg)：m/z=622[M-H-HCl]-。
實施例2 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.3毫升(1.2毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有70毫克(78微莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基胺基)乙基]-胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之2.5毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌隔夜。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得53毫克(87%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-0.99(m,2H),1.12-1.33(m,8H),1.40-1.62(m,2H),1.68-1.82(m,3H),2.10-2.21(m,1H),2.22(s,3H),2.58-2.68(m,2H),2.96(dd,1H),2.99-3.27(m,7H),3.60-3.68(m,2H),4.71-4.79(m,1H),7.23-7.30(m,3H),7.40(d,2H),7.74-7.87(m,7H),8.02(d,2H),8.29(d,1H),8.88(t,1H),10.0(bs,1H),10.54(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.63分鐘；MS(ESIneg)：m/z=678[M-H-HCl]-。
實施例3 N-(2-胺基乙基)-4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.32毫升(1.25毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有76毫克(84微莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[(第三丁氧基羰基)-胺基]乙基}胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯 三氟乙酸酯in 3毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌隔夜。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得97毫克(87%理論值，91%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-1.00(m,2H),1.10-1.33(m,2H),1.41-1.61(m,2H),1.67-1.82(m,3H),2.11-2.27(m,4H),2.58-2.68(m,2H),2.90-3.04(m,3H),3.12(dd,1H),3.46-3.60(m,2H),4.71-4.80(m,1H),7.12(d,1H),7.20-7.29(m,3H),7.39(d,2H),7.66(d,1H),7.70-7.90(m,5H),7.91-8.10(m,4H),8.02(s,1H),8.28(d,1H),8.73(t,1H),10.36(s,1H),12.9(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.60分鐘；MS(ESIneg)：m/z=594[M-H-HCl]-。
實施例4 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.33毫升(1.33毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有84毫克(88微莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯三氟乙酸酯之3毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌隔夜。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得72毫克(定量)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-0.99(m,2H),1.10-1.33(m,2H),1.40-1.61(m,2H),1.67-1.85(m,5H),1.90-2.00(m,2H),2.10-2.28(m,4H),2.58-2.69(m,2H),2.92-3.08(m,3H),3.12(dd,1H),3.26-3.38(m,2H),4.01-4.14(m,1H),4.72-4.81(m,1H),7.15(d,1H),7.20-7.29(m,3H),7.40(d,2H),7.67(d,1H),7.73(d,1H),7.80(s,1H),7.81-7.95(m,3H),7.97(s,1H),8.13(s,1H),8.28(d,1H),8.50(d,1H),8.73-8.90(m,2H),10.37(s,1H),12.9(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.61分鐘；MS(ESIneg)：m/z=634[M-H-HCl]-。
實施例5 反-4-(胺基甲基)-N-{(2S)-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-[2'-甲基-4'-(哌-1-基羰基)雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}環己烷甲醯胺鹽酸鹽
將0.39毫升(1.57毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有98毫克(105微莫耳)之第三丁基4-({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)哌-1-羧酸酯三氟乙酸酯之3毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌隔夜。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得73毫克(95%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-1.00(m,2H),1.10-1.34(m,2H),1.40-1.61(m,2H),1.68-1.82(m,3H),2.11-2.26(m,4H),2.57-2.69(m,2H),2.97(dd,1H),3.03-3.25(m,5H),3.55-3.90(m,4H),4.73-4.81(m,1H),7.13(d,1H),7.19-7.30(m,3H),7.30-7.43(m,4H),7.67(d,1H),7.75-7.95(m,3H),7.96(s,1H),8.13(s,1H),8.31(d,1H),9.4(bs,2H),10.37(s,1H),12.9(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘；MS(ESIneg)：m/z=620[M-H-HCl]-。
實施例6 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.25毫升(0.99毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有57毫克(66微莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基胺基)乙基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之2.5毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌隔夜。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得45毫克(92%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-1.00(m,2H),1.11-1.34(m,8H),1.42-1.62(m,2H),1.70-1.82(m,3H),2.11-2.26(m,4H),2.58-2.69(m,2H),2.96(dd,1H),3.10-3.27(m,6H),3.62-3.68(m,2H),4.72-4.82(m,1H),7.14(d,1H),7.23-7.29(m,3H),7.40(d,2H),7.67(d,1H),7.75-7.94(m,4H),7.97(s,1H),8.13(s,1H),8.28(d,1H),8.92(t,1H),10.2(bs,1H),10.38(s,1H),12.9(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65分鐘；MS(ESIneg)：m/z=650[M-H-HCl]-。
實施例7 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.20毫升(0.81毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有45毫克(54微莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基胺基)乙基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之2.0毫升之二烷溶液。接著，混合物於室溫下攪拌48小時。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得38毫克(91%理論值，90%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-0.98(m,2H),1.10-1.35(m,8H),1.40-1.62(m,2H),1.68-1.81(m,3H),2.11-2.26(m,4H),2.58-2.69(m,2H),2.95(dd,1H),3.13(dd,1H),4.05-4.15(m,1H),4.70-4.79(m,1H),7.21(d,1H),7.26(d,2H),7.40(d,2H),7.66-7.87(m,6H),8.02(d,2H),8.21(d,1H),8.28(d,1H),10.53(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.77分鐘；MS(ESIneg)：m/z=621[M-H-HCl]-。
實施例8 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-[(3R)-吡咯啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.23毫升(0.90毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有58毫克(60微莫耳)之第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯之2.5毫升之二烷溶液。接著，混合物於室溫下攪拌48小時。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得44毫克(97%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-0.99(m,2H),1.12-1.35(m,2H),1.42-1.64(m,2H),1.69-1.82(m,4H),1.95-2.07(m,1H),2.11-2.28(m,5H),2.60-2.70(m,2H),2.96(dd,1H),3.09-3.34(m,4H),4.52-4.59(m,1H),4.71-4.79(m,1H),7.23-7.28(m,3H),7.40(d,2H),7.72-7.87(m,6H),8.02(d,2H),8.29(d,1H),8.72(d,1H),9.1(bs,1H),9.3(bs,1H),10.54(s,1H),16.8(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.60分鐘；MS(ESIneg)：m/z=648[M-H-HCl]-。
實施例9 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.22毫升(0.87毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有56毫克(58微莫耳)之第三丁基(3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯之2.5毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌48小時。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得43毫克(97%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-0.99(m,2H),1.12-1.35(m,2H),1.42-1.64(m,2H),1.69-1.82(m,4H),1.95-2.07(m,1H),2.11-2.28(m,5H),2.60-2.70(m,2H),2.96(dd,1H),3.09-3.34(m,4H),4.52-4.59(m,1H),4.71-4.79(m,1H),7.23-7.28(m,3H),7.40(d,2H),7.72-7.87(m,6H),8.02(d,2H),8.29(d,1H),8.72(d,1H),9.1(bs,1H),9.3(bs,1H),10.54(s,1H),16.8(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.63分鐘；MS(ESIneg)：m/z=648[M-H-HCl]-。
實施例10 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-N-[2-(二乙基胺基)乙基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.30毫升(1.18毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有72毫克(79微莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(2'-氯-4'-{[2-(二乙基胺基)乙基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之2.5毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌隔夜。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得61毫克(94%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-1.00(m,2H),1.13-1.34(m,8H),1.42-1.64(m,2H),1.68-1.83(m,3H),2.11-2.21(m,1H),2.59-2.69(m,2H),2.97(dd,1H),3.12-3.29(m,7H),3.62-3.69(m,2H),4.72-4.80(m,1H),7.38(d,2H),7.43(d,2H),7.49(d,1H),7.75-7.88(m,5H),7.93(d,1H),8.02(d,2H),8.08(s,1H),8.29(d,1H),9.08(t,1H),10.1(bs,1H),10.58(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.60分鐘；MS(ESIneg)：m/z=698[M-H-HCl]-。
實施例11 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.24毫升(0.98毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有65毫克(65微莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之2.5毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌隔夜。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得54毫克(定量)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-0.98(m,2H),1.14-1.33(m,2H),1.40-1.65(m,2H),1.66-1.85(m,4H),1.93-2.02(m,2H),2.10-2.20(m,1H),2.57-2.69(m,2H),2.90-3.09(m,3H),3.14(dd,1H),3.23-3.50(m,4H),4.01-4.13(m,1H),4.70-4.80(m,1H),7.32-7.49(m,5H),7.70-7.87(m,5H),7.88(d,1H),7.96-8.05(m,2H),8.29(d,1H),8.60-8.82(m,3H),10.56(s,1H),16.8(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62分鐘；MS(ESIneg)：m/z=682[M-H-HCl]-。
實施例12 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-N-[(3R)-吡咯啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.33毫升(1.33毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有87毫克(88微莫耳)之第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯之2.5毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌隔夜。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得70毫克(99%理論值，93%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-1.00(m,2H),1.13-1.35(m,2H),1.40-1.65(m,2H),1.68-1.83(m,3H),1.99-2.09(m,1H),2.10-2.27(m,2H),2.58-2.69(m,2H),2.96(dd,1H),3.10-3.32(m,3H),3.32-3.53(m,2H),4.50-4.60(m,1H),4.71-4.80(m,1H),7.32-7.52(m,5H),7.70-7.87(m,4H),7.92(d,1H),8.02(d,2H),8.08(s,1H),8.30(d,1H),8.90(d,1H),9.1(bs,1H),9.3(bs,1H),10.57(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62分鐘；MS(ESIneg)：m/z=668[M-H-HCl]-。
實施例13 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.32毫升(1.30毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有85毫克(86微莫耳)之第三丁基(3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯之2.5毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌隔夜。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得66毫克(98%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-1.00(m,2H),1.13-1.35(m,2H),1.40-1.65(m,2H),1.68-1.83(m,3H),1.99-2.09(m,1H),2.10-2.27(m,2H),2.58-2.69(m,2H),2.96(dd,1H),3.10-3.32(m,3H),3.32-3.53(m,2H),4.50-4.60(m,1H),4.71-4.80(m,1H),7.32-7.52(m,5H),7.70-7.87(m,4H),7.92(d,1H),8.02(d,2H),8.08(s,1H),8.30(d,1H),8.90(d,1H),9.1(bs,1H),9.3(bs,1H),10.57(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62分鐘；MS(ESIneg)：m/z=668[M-H-HCl]-。
實施例14 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有50毫克(0.07毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-胺甲醯基-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.28毫升(1.10毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌3小時。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之TFA(梯度))。將含產物之分液合併，並於旋轉蒸發器中濃縮。將殘餘物溶於小量之水/甲醇/三氟乙酸，並再次以製備級HPLC分離(管柱：Sunfire C18，5網目，250毫米x 20毫米；洗提液：水/乙腈/三氟乙酸69.95：30：0.05；流速：25毫升/分鐘；溫度：40℃；紫外線偵測：210奈米)。將含產物之分液合併，並混合小量之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，且混合物於旋轉蒸發器中濃縮。於冷凍乾燥隔夜後，取得12毫克(24%理論值，97%純度)與6毫克(9%理論值，69%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-0.99(m,2H),1.10-1.34(m,2H),1.40-1.62(m,2H),1.68-1.81(m,3H),2.05-2.27(m,4H),2.58-2.69(m,2H),2.95(dd,1H),3.13(dd,1H),4.71-4.80(m,1H),7.18-7.41(m,5H),7.65-7.85(m,7H),7.92-8.04(m,3H),8.26(d,1H),10.50(s,1H),16.8(bs,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67分鐘；MS(ESIneg)：m/z=579[M-H-HCl]-。
實施例15 N-(2-胺基乙基)-4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有93毫克(0.10毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之3毫升之1,4-二烷溶液混合0.37毫升(1.49毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌1.5日。於加入0.37毫升(1.49毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷後，混合物於室溫下另外攪拌2日。將反應混合物濃縮，且殘餘物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之TFA(梯度))。將含產物之分液合併，並混合0.5毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，且混合物於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得51毫克(71%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.85-0.99(m,2H),1.12-1.36(m,2H),1.43-1.63(m,2H),1.70-1.83(m,3H),2.11-2.21(m,1H),2.22(s,3H),2.58-2.69(m,2H),2.92-3.03(m,3H),3.14(dd,1H),3.44-3.56,3.63-3.72(m,m,5H),4.70-4.77(m,1H),7.21-7.28(m,3H),7.40(d,2H),7.77(d,1H),7.80-7.92(m,5H),7.96-8.10(m,4H),8.31(d,1H),8.74(t,1H),10.59(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.58分鐘；MS(ESIneg)：m/z=622[M-H-HCl]-。
實施例16 反-4-(胺基甲基)-N-[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(哌-1-基羰基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]環己烷甲醯胺鹽酸鹽
將含有92毫克(0.10毫莫耳)之第三丁基4-({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)哌-1-羧酸酯之3毫升之1,4-二烷溶液混合0.36毫升(1.44毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。反應混合物直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之TFA(梯度))。將含產物之分液合併，並混合小量之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，且於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得65毫克(91%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.86-1.01(m,2H),1.13-1.34(m,2H),1.42-1.63(m,2H),1.70-1.83(m,3H),2.11-2.25(m,1H),2.21(s,3H),2.58-2.70(m,2H),2.96(dd,1H),3.08-3.22(m,3H),3.43-3.52(m,1H),3.4-4.1(m,5H),4.70-4.77(m,1H),7.21-7.28(m,3H),7.33(d,1H),7.36-7.42(m,3H),7.78-7.92(m,5H),8.02(d,2H),8.31(d,1H),9.3(bs,1H),10.58(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.57分鐘；MS(ESIneg)：m/z=648[M-H-HCl]-。
實施例17 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-N-(2-羥基乙基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有99毫克(0.11毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(2-第三丁氧基乙基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之3毫升之1,4-二烷溶液混合0.43毫升(1.71毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌5.5日。將沈澱之固體濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。將粗產物溶於甲醇，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之TFA(梯度))。將含產物之分液合併，並混合0.5毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，且混合物於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得43毫克(51%理論值，90%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.81-1.01(m,2 H),1.08-1.35(m,2 H),1.41-1.62(m,2 H),1.66-1.83(m,3 H),2.22(m,4 H),2.58-2.68(m,2 H),2.90-3.01(m,1 H),3.08-3.17(m,1 H),3.28-3.38(m,2 H),3.46-3.55(m,2 H),4.71-4.83(m,1 H),7.10-7.17(m,1 H),7.18-7.30(m,3 H),7.36-7.44(m,2 H),7.63-7.75(m,2 H),7.76-7.93(m,4 H),7.98(s,1 H),8.14(s,1 H),8.27(d,1 H),8.40-8.49(m,1 H),10.36(m,1 H),12.9(bs,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67分鐘；MS(ESIneg)：m/z=595[M-H-HCl]-。
實施例18 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-(2-羥基乙基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有81毫克(0.09毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(2-第三丁氧基乙基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之3毫升之1,4-二烷溶液混合0.34毫升(1.36毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌3.5日。將反應混合物濃縮；將殘餘物溶於甲醇，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之TFA(梯度))。將含產物之分液合併，並混合0.5毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，且混合物於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得50毫克(71%理論值，90%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.83-1.01(m,2 H),1.09-1.35(m,2 H),1.40-1.63(m,2 H),1.65-1.83(m,3 H),2.10-2.29(m,4 H),2.59-2.69(m,2 H),2.90-3.01(m,1 H),3.08-3.19(m,1 H),3.28-3.37,3.43-3.56,3.64-3.74(m,5 H),4.70-4.81(m,1 H),7.19-7.32(m,4 H),7.40(d,2 H),7.68-7.90(m,7 H),8.02(d,2 H),8.28(d,1 H),8.40-8.48(m,1 H),10.57(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67分鐘；MS(ESIneg)：m/z=623[M-H-HCl]-。
實施例19 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N,2-二甲基雙苯基-4-甲醯胺
將含有72毫克(0.09毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(甲基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯之2.5毫升之1,4-二烷溶液混合0.33毫升(1.34毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌2.5日。反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮；將殘餘物溶於小量之水/甲醇/三氟乙酸，並以製備級HPLC分離(管柱：Shield RP18，5網目，100毫米x 19毫米；洗提液：水/乙腈/2%之氨水溶液90：5：5，0-8.5分鐘；水/乙腈/2%之氨水溶液59：36：5，8.5-8.6分鐘；水/乙腈/2%之氨水溶液90：5：5，8.6-10分鐘；流速：40毫升/分鐘；溫度：室溫)。含產物之分液於旋轉蒸發器中濃縮。於冷凍乾燥隔夜後，取得8毫克(12%理論值，84%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.71分鐘；MS(ESIneg)：m/z=593[M-H]-。
實施例20 反-4-(胺基甲基)-N-[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(吡咯啶-1-基羰基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]環己烷甲醯胺
將含有43毫克(0.05毫莫耳，50%純度)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(吡咯啶-1-基羰基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.19毫升(0.76毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮；將殘餘物溶於小量之甲醇/乙腈，並以製備級HPLC分離(管柱：Shield RP18，5網目，100毫米x 19毫米；洗提液：水/乙腈/2%之氨水溶液90：5：5，0-1分鐘；乙腈/2%之氨水溶液0：95：5，1-13.1分鐘；水/乙腈/2%之氨水溶液90：5：5，13.1-15分鐘；流速：40毫升/分鐘；溫度：室溫；紫外線偵測：210奈米)。含產物之分液於旋轉蒸發器中濃縮。於冷凍乾燥隔夜後，取得4毫克(12%理論值)之如標題化合物。
LC-MS(方法12)：Rt=1.71分鐘；MS(ESIneg)：m/z=633[M-H]-。
實施例21 4'-[(2R,S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽(鏡像異構物混合物)
將含有92毫克(0.11毫莫耳)之第三丁基{[反-4-({(2S)-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}-胺甲酸酯三氟乙酸酯之3毫升之1,4-二烷溶液混合0.43毫升(1.71毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得73毫克(96%理論值)之如標題化合物。藉由HPLC之非手性管柱分析，發現產物為鏡像異構物混合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=0.83-1.00(m,2 H),1.08-1.35(m,8 H),1.40-1.62(m,2 H),1.67-1.82(m,3 H),2.09-2.28(m,4 H),2.58-2.69(m,2 H),2.90-3.01(m,1 H),3.08-3.19(m,1 H),4.04-4.17(m,1 H),4.72-4.82(m,1 H),7.14(dd,1 H),7.18-7.31(m,3 H),7.40(d,2 H),7.63-7.73(m,2 H),7.73-7.89(m,4 H),7.98(s,1 H),8.14(s,1 H),8.21(d,1 H),8.26(d,1 H),10.34(s,1 H),12.9(bs,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79分鐘；MS(ESIneg)：m/z=593[M-H-HCl]-。
實施例22 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有107毫克(0.11毫莫耳)之第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯之3毫升之1,4-二烷溶液混合0.42毫升(1.66毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯 化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得81毫克(定量)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-1.00(m,2 H),1.09-1.34(m,2 H),1.39-1.62(m,2 H),1.65-1.85(m,5 H),1.90-2.02(m,2 H),2.09-2.20(m,1 H),2.24(s,3 H),2.59-2.68(m,2 H),2.86-3.13(m,4 H),3.25-3.35(m,2 H),4.01-4.13(m,1 H),4.63-4.74(m,1 H),6.83(d,1 H),7.03(d,1 H),7.20-7.30(m,3 H),7.38(d,2 H),7.44(s,1 H),7.67-7.90(m,5 H),8.21(d,1 H),8.49(d,1 H),8.65-8.87(m,2 H),10.04(s,1 H),10.52(s,1 H),10.58(s,1 H)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.35分鐘；MS(ESIneg)：m/z=650[M-H-HCl]-。
實施例23 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有57毫克(0.07毫莫耳)之第三丁基{[反-4-({(2S)-3-(4'-{[2-(二乙基胺基)乙基]-胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯 三氟乙酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.24毫升(0.97毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得36毫克(75%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-0.99(m,2 H),1.10-1.35(m,8 H),1.39-1.62(m,2 H),1.66-1.81(m,3 H),2.09-2.20(m,1 H),2.24(s,3 H),2.59- 2.69(m,2 H),2.87-2.97(m,1 H),3.04-3.12(m,1 H),3.14-3.28(m,6 H),3.60-3.70(m,2 H),4.65-4.75(m,1 H),6.83(d,1 H),6.99-7.06(m,1 H),7.21-7.31(m,3 H),7.38(d,2 H),7.43(s,1 H),7.69-7.88(m,5 H),8.20(d,1 H),8.83-8.92(m,1 H),9.90(bs,1 H),10.02(s,1 H),10.52(s,1 H),10.58(s,1 H)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.38分鐘；MS(ESIneg)：m/z=666[M-H-HCl]-。
實施例24 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-N-[3-(二乙基胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有41毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基{[反-4-({(2S)-3-(4'-{[3-(二乙基胺基)丙基]-胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯 三氟乙酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.17毫升(0.69毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得26毫克(75%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83-0.99(m,2 H),1.10-1.34(m,8 H),1.39-1.62(m,2 H),1.66-1.81(m,3 H),1.84-1.97(m,2 H),2.09-2.19(m,1 H),2.24(s,3 H),2.58-2.68(m,2 H),2.87-2.97(m,1 H),3.01-3.17(m,2 H),3.29-3.39(m,2 H),4.64-4.75(m,1 H),6.84(d,1 H),7.00-7.07(m,1 H),7.19-7.29(m,3 H),7.38(d,2 H),7.44(s,1 H),7.67-7.89(m,5 H),8.21(d,1 H),8.64-8.73(m,1 H),9.9(bs,1 H),10.04(s,1 H),10.52(s,1 H),10.58(s,1 H)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.39分鐘；MS(ESIneg)：m/z=680[M-H-HCl]-。
實施例25 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有48毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基(3S)-3-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}吡咯啶-1-羧酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.19毫升(0.76毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得39毫克(定量)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.81-1.00(m,2 H),1.08-1.35(m,2 H),1.40-1.61(m,2 H),1.65-1.82(m,3 H),1.94-2.06(m,1 H),2.09-2.28(m,5 H),2.59-2.69(m,2 H),2.87-2.98(m,1 H),3.05-3.14(m,1 H),3.15-3.30(m,2 H),3.32-3.46(m,2 H),4.51-4.62(m,1 H),4.65-4.76(m,1 H),6.84(d,1 H),7.04(d,1 H),7.20-7.30(m,3 H),7.38(d,2 H),7.44(s,1 H),7.73-7.90(m,5 H),8.20(d,1 H),8.75(d,1 H),9.1(bs,1 H),9.3(bs,1 H),10.04(s,1 H),10.52(s,1 H),10.58(s,1 H)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.33分鐘；MS(ESIneg)：m/z=636[M-H-HCl]-。
實施例26 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-N-(2,5,8,11-四三癸烷-13-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有76毫克(0.08毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[2'-氯-4'-(2,5,8,11-四三癸烷-13-基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之2.5毫升之1,4-二烷溶液混合0.28毫升(1.13毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得63毫克(93%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83-1.01(m,2 H),1.11-1.35(m,2 H),1.40-1.64(m,2 H),1.67-1.83(m,3 H),2.09-2.20(m,1 H),2.59-2.70(m,2 H),2.90-3.02(m,1 H),3.09-3.19(m,1 H),3.22(s,3 H),3.26-3.61(m,16小時),4.70-4.81(m,1 H),7.33-7.51(m,5 H),7.67-7.92(m,6 H),7.97-8.07(m,3 H),8.29(d,1 H),8.68-8.77(m,1 H),10.56(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.74分鐘；MS(ESIneg)：m/z=789[M-H-HCl]-。
實施例27 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(2,5,8,11-四三癸烷-13-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有76毫克(0.08毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[2'-甲基-4'-(2,5,8,11-四三癸烷-13-基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑 -5-基)苯基]胺基}-丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之2.5毫升之1,4-二烷溶液混合0.29毫升(1.16毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出，並以小量之乙腈清洗，且於高度真空下乾燥，隨後以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之TFA(梯度))。將含產物之分液合併，並混合0.1毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，且混合物於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得40毫克(57%理論值，93%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83-1.01(m,2 H),1.09-1.34(m,2 H),1.40-1.62(m,2 H),1.66-1.82(m,3 H),2.10-2.25(m,4 H),2.58-2.69(m,2 H),2.91-3.01(m,1 H),3.08-3.18(m,1 H),3.22(s,3 H),3.36-3.59(m,16小時),4.70-4.80(m,1 H),7.19-7.31(m,3 H),7.40(d,J=8.07Hz,2 H),7.67-7.89(m,7 H),8.02(d,2 H),8.28(d,1 H),8.47-8.55(m,1 H),10.55(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.74分鐘；MS(ESIneg)：m/z=769[M-H-HCl]-。
實施例28 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基-N-(2,5,8,11-四三癸烷-13-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有60毫克(0.06毫莫耳)之第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[2'-甲基-4'-(2,5,8,11-四三癸烷-13-基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.23毫升(0.93毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得46毫克(86%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-0.99(m,2 H),1.08-1.34(m,2 H),1.38-1.62(m,2 H),1.63-1.83(m,3 H),2.06-2.19(m,1 H),2.23(s,3 H),2.59-2.69(m,2 H),2.87-2.97(m,1 H),3.04-3.14(m,1 H),3.22(s,3 H),3.29-3.62(m,16小時)，4.65-4.75(m,1 H),6.84(d,1 H),6.99-7.06(m,1 H),7.20-7.31(m,3 H),7.34-7.47(m,3 H),7.66-7.84(m,5 H),8.18(d,1 H),8.47-8.55(m,1 H),10.02(s,1 H),10.52(s,1 H),10.58(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.68分鐘；MS(ESIneg)：m/z=757[M-H-HCl]-。
實施例29 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-[3-(二乙基胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有80毫克(0.09毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(二乙基胺基)-丙基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基]甲基}胺甲酸酯三氟乙酸酯之3毫升之1,4-二烷溶液混合0.33毫升(1.32毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得56毫克(81%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-1.00(m,2 H),1.11-1.34(m,8 H),1.41-1.63(m,2 H),1.68-1.82(m,3 H),1.85-1.97(m,2 H),2.11-2.26(m,4 H),2.58-2.69(m,2 H),2.91-3.01(m,1 H),3.03-3.19(m,7 H),3.29-3.40(m,2 H),4.70-4.80(m,1 H),7.21-7.32(m,3 H),7.40(d,2 H),7.69-7.91(m,7 H),8.02(d,2 H),8.31(d,1 H),8.64-8.73(m,1 H),9.9(br.s,1 H),10.56(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.64分鐘；MS(ESIneg)：m/z=692[M-H-HCl]-。
實施例30 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-N-(2-甲基哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有67毫克(0.07毫莫耳)之第三丁基4-({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯雙苯基-4-基}羰基)胺基]-2-甲基哌啶-1-羧酸酯之2.5毫升之1,4-二烷溶液混合0.25毫升(0.99毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，並直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之TFA(梯度))。將含產物之分液合併，並混合0.1毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，且混合物於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得43毫克(81%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-1.02(m,2 H),1.08-1.36(m,5 H),1.40-1.65(m,3 H),1.65-1.84(m,4 H),1.88-2.07(m,2 H),2.09-2.21(m,1 H),2.59-2.68(m,2 H),2.89-3.08(m,2 H),3.10-3.21(m,2 H),3.22-3.36(m,2 H),4.69-4.82(m,1 H),7.29-7.51(m,5 H),7.72-7.95(m,6 H),8.03(d,3 H),8.25-8.37(m,1 H),8.65-8.75(m,1 H),8.80-8.96(m,1 H),9.00-9.14(m,1 H),10.61(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.63分鐘；MS(ESIneg)：m/z=696[M-H-HCl]-。
實施例31 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基-N-(2-甲基哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有48毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}-2-甲基哌啶-1-羧酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.18毫升(0.74毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得38毫克(定量)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-1.00(m,2 H),1.09-1.34(m,5 H),1.39-1.62(m,3 H),1.64-1.82(m,4 H),1.85-2.06(m,2 H),2.09-2.19(m,1 H),2.23(s,3 H),2.59-2.69(m,2 H),2.85-3.13(m,3 H),3.17-3.49(m,3 H),4.02-4.15(m,1 H),4.65-4.75(m,1 H),6.83(d,1 H),7.00-7.07(m,1 H),7.19-7.29(m,3 H),7.38(d,2 H),7.44(s,1 H),7.69-7.93(m,5 H),8.20(d,1 H),8.51(d,1 H),8.68-8.83(m,1 H),8.94-9.06(m,1 H),10.03(s,1 H),10.52(s,1 H),10.58(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘；MS(ESIneg)：m/z=664[M-H-HCl]-。
實施例32 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(2-甲基哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有53毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基4-({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]-2-甲基哌啶-1-羧酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.20毫升(0.80毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，並直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之TFA(梯度))。將含產物之分液合併，並混合0.1毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，且混合物於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得32毫克(78%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-1.00(m,2 H),1.11-1.34(m,5 H),1.39-1.63(m,3 H),1.66-1.83(m,4 H),1.86-2.08(m,3 H),2.10-2.29(m,1 H),2.89-3.19(m,3 H),3.22-3.35(m,2 H),4.01-4.15(m,1 H),4.70-4.80(m,1 H),7.19-7.31(m,3 H),7.36-7.44(m,2 H),7.68-7.92(m,6 H),8.02(d,2 H),8.30(d,1 H),8.50(d,1 H),8.67-8.81(m,1 H),8.92-9.04(m,1 H),10.55(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.58分鐘；MS(ESIneg)：m/z=676[M-H-HCl]-。
實施例33 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-(反-4-羥基環己基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有38毫克(0.04毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之1.5毫升之1,4-二烷溶液混合0.16毫升(0.64毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌2.5日。將反應混合物濃縮，並直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之TFA(梯度))。將含產物之分液合併，並混合0.1毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，且混合物於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得24毫克(71%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83-0.99(m,2 H),1.09-1.62(m,8 H),1.66-1.90(m,7 H),2.10-2.26(m,4 H),2.58-2.68(m,2 H),2.91-3.00(m,1 H),3.09-3.18(m,1 H),3.34-3.44(m,1 H),3.64-3.79(m,2 H),4.70-4.80(m,1 H),7.16-7.29(m,3 H),7.39(d,2 H),7.69(d,,1 H),7.72-7.89(m,6 H),8.02(d,2 H),8.17(d,1 H),8.29(d,1 H),10.56(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65分鐘；MS(ESIneg)：m/z=677[M-H-HCl]-。
實施例34 N-(反-4-胺基環己基)-4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有48毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({反-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]環己基}胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之1.5毫升之1,4-二烷溶液混合0.18毫升(0.73毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌5.5日。將反應混合物濃縮，並直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之TFA(梯度))。將含產物之分液合併，並混合0.1毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，且混合物於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得19毫克(50%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-1.03(m,2 H),1.11-1.52(m,7 H),1.53-1.64(m,1 H),1.66-1.82(m,3 H),1.84-2.04(m,4 H),2.09-2.28(m,4 H),2.61-2.70(m,2 H),2.84-3.19(m,4 H),4.68-4.80(m,1 H),7.17-7.31(m,3 H),7.33-7.43(m,2 H),7.57-7.93(m,10 H),7.95-8.05(m,2 H),8.20-8.33(m,2 H),10.5(br.s.,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55分鐘；MS(ESIneg)：m/z=676[M-H-HCl]-。
實施例35 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有82毫克(0.09毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(二甲基胺基)丙基]-胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基]甲基}胺甲酸酯三氟乙酸酯之3毫升之1,4-二烷溶液混合0.35毫升(1.40毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得54毫克(78%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-1.01(m,2 H),1.11-1.35(m,2 H),1.41-1.63(m,2 H),1.68-1.83(m,3 H),1.85-1.97(m,2 H),2.10-2.27(m,4 H),2.59-2.69(m,2 H),2.76(d,6 H),2.90-3.01(m,1 H),3.03-3.18(m,3 H),3.22-3.44(m,2 H),4.69-4.81(m,1 H),7.20-7.30(m,3 H),7.40(d,2 H),7.68-7.91(m,7 H),8.02(d,2 H),8.31(d,1 H),8.64-8.72(m,1 H),10.0(br.s,1 H),10.56(s,1 H),16.8(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.56分鐘；MS(ESIneg)：m/z=664[M-H-HCl]-。
實施例36 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺
將1.00公克之4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽溶於30毫升之甲醇，並通過Varian Mega Bond Elut PSA(10公克)匣部分過濾。濾液於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得794毫克(87%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.80-0.97(m,2 H),1.10-1.44(m,3 H),1.45-1.62(m,3 H),1.66-1.84(m,5 H),2.09-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.59(d,2 H),2.62-2.72(m,2 H),2.87-2.99(m,1 H),3.01-3.15(m,3 H),3.83-3.96(m,1 H),4.69-4.80(m,1 H),7.19-7.29(m,3 H),7.39(d,2 H),7.59(d,2 H),7.70(d,1 H),7.76(s,1 H),7.89(d,2 H),8.19(d,1 H),8.30(d,1 H),10.12(s,1 H)。
LC-MS(方法13)：Rt=1.30分鐘；MS(ESIneg)：m/z=663[M-H]-。
實施例37 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有71毫克(0.07毫莫耳)之第三丁基4-({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之4毫升之1,4-二烷溶液混合0.28毫升(1.10毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得49毫克(90%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83-1.01(m,2 H),1.12-1.34(m,2 H),1.41-1.54(m,1 H),1.56-1.64(m,1 H),1.69-1.86(m,5 H),1.92-2.03(m,2 H),2.10-2.21(m,1 H),2.58-2.68(m,2 H),2.90-3.08(m,3 H),3.09-3.17(m,1 H),3.25-3.36(m,3 H),4.02-4.14(m,1 H),4.67-4.77(m,1 H),7.44(d,2 H),7.67(d,2 H),7.75(d,2 H),7.79-7.91(m,5 H),7.95(d,2 H),8.03(d,2 H),8.30(d,1 H),8.56(d,1 H),8.71-8.91(m,2 H),10.62(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘；MS(ESIneg)：m/z=648[M-H-HCl]-。
實施例38 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-{2-[二乙基胺基]乙基}雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有72毫克(0.08毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({2-[二乙基胺基]乙基}-胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之4毫升之1,4-二烷溶液混合0.31毫升(1.23毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得46毫克(77%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-1.00(m,2 H),1.12-1.34(m,8 H),1.40-1.53(m,1 H),1.56-1.66(m,1 H),1.69-1.82(m,3 H),2.10-2.21(m,1 H),2.58-2.69(m,2 H),2.89-3.01(m,1 H),3.07-3.29(m,7 H),3.61-3.71(m,2 H),4.67-4.78(m,1 H),7.44(d,2 H),7.68(d,2 H),7.74-7.90(m,7 H),7.95-8.07(m,4 H),8.30(d,1 H),8.91-9.00(m,1 H),10.1(br.s,1 H),10.60(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.63分鐘；MS(ESIneg)：m/z=664[M-H-HCl]-。
實施例39 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-[(3R)-吡咯啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有81毫克(0.09毫莫耳)之第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯之4毫升之1,4-二烷溶液混合0.32毫升(1.29毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得57毫克(91%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-1.00(m,2 H),1.12-1.34(m,2 H),1.39-1.54(m,1 H),1.56-1.65(m,1 H),1.69-1.83(m,3 H),1.97-2.08(m,1 H),2.10-2.26(m,2 H),2.58-2.69(m,2 H),2.90-3.01(m,1 H),3.08-3.17(m,1 H),3.17-3.31(m,2 H),3.32-3.50(m,2 H),4.52-4.63(m,1 H),4.68-4.78(m,1 H),7.44(d,2 H),7.68(d,2 H),7.73-7.91(m,7 H),7.95-8.07(m,4 H),8.29(d1 H),8.80(d,1 H),9.1(br.s,1 H),9.3(br.s,1 H),10.61(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.54分鐘；MS(ESIneg)：m/z=634[M-H-HCl]-。
實施例40 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-(1-異丙基哌啶-4-基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有40毫克(0.04毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(1-異丙基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之1.5毫升之1,4-二烷溶液混合0.16毫升(0.65毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌2.5日。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得25毫克(71%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.85-1.00(m,2 H),1.09-1.35(m,8 H),1.40-1.63(m,2 H),1.67-1.83(m,3 H),1.88-2.09(m,4 H),2.10-2.25(m,4 H),2.59-2.68(m,2 H),2.90-3.01(m,1 H),3.02-3.18(m,3 H),3.22-3.55(m,3 H),4.01-4.13(m,1 H),4.70-4.81(m,1 H),7.20-7.31(m,3 H),7.40(d,2 H),7.68-7.89(m,7 H),8.02(d,2 H),8.30(d,1 H),8.55(d,1 H),10.0(br.s,1 H),10.55(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65分鐘；MS(ESIneg)：m/z=704[M-H-HCl]-。
實施例41 2-[({4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]-N,N,N-三甲基乙烷銨鹽酸鹽
將含有28毫克(0.03毫莫耳)之2-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]-N,N,N-三甲基乙烷銨三氟乙酸酯之1毫升之1,4-二烷溶液混台0.12毫升(0.48毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌2.5日。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得15毫克(61%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-1.01(m,2 H),1.11-1.35(m,2 H),1.41-1.64(m,2 H),1.68-1.85(m,3 H),2.11-2.28(m,4 H),2.59-2.68(m,2 H),2.92-3.02(m,1 H),3.08-3.24(m,10 H),3.50-3.55(m,2 H),3.66-3.76(m,2 H),4.71-4.80(m,1 H),7.22-7.32(m,3 H),7.41(d,2 H),7.70-7.95(m,7 H),8.02(d,2 H),8.32(d,1 H),8.95-9.04(m,1 H),10.57(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.61分鐘；MS(ESIneg)：m/z=664[M-H-HCl]-。
實施例42 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有24毫克(0.03毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之1.5毫升之1,4-二烷溶液混合0.10毫升(0.40毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得17毫克(79%理論值，94%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-1.01(m,2 H),1.10-1.35(m,2 H),1.41-1.63(m,2 H),1.67-1.81(m,3 H),1.82-2.04(m,4 H),2.10-2.26(m,4 H),2.58-2.68(m,2 H),2.69-2.79(m,3 H),2.90-3.01(m,1 H),3.02-3.18(m,2 H),3.24-3.48(m,2 H),3.95-4.09(m,1 H),4.71-4.80(m,1 H),7.19-7.31(m,3 H),7.40(d,2 H),7.69-7.89(m,7 H),8.02(d,2 H),8.30(d,1 H),8.53(d,1 H),10.09-10.30(m,1 H),10.55(s,1 H),16.8(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.53分鐘；MS(ESIneg)：m/z=676[M-H-HCl]-。
實施例43 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有62毫克(0.06毫莫耳)之第三丁基6-({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.24毫升(0.95毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌2.5日。將反應混合物濃縮，並直接以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之TFA(梯度))。將含產物之分液合併，並混合0.1毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，且混合物於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得35毫克(73%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83-1.00(m,2 H),1.10-1.34(m,2 H),1.41-1.62(m,2 H),1.67-1.83(m,3 H),2.0(br.s.,2 H),2.10-2.27(m,4 H),2.59-2.67(m,2 H),2.90-3.07(m,2 H),3.09-3.19(m,1 H),3.27-3.44(m,4 H),4.70-4.80(m,1 H),7.19-7.29(m,3 H),7.40(d,2 H),7.69(d,1 H),7.74(s,1 H),7.78-7.97(m,5 H),8.03(d,2 H),8.31(d,1 H),8.61(d,J=1.00Hz,1 H),9.3(br.s,1 H),9.6(br.s,1 H),10.59(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.61分鐘；MS(ESIneg)：m/z=660[M-H-HCl]-。
實施例44 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有50毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.20毫升(0.82毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得38毫克(90%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-1.01(m,2 H),1.11-1.35(m,2 H),1.40-1.64(m,2 H),1.68-1.84(m,3 H),2.10-2.45(m,12 H),2.59-2.70(m,5 H),2.91-3.02(m,1 H),3.09-3.18(m,1 H),3.80-3.88(m,2 H),3.90-3.97(m,1 H),4.69-4.81(m,1 H),7.20-7.30(m,3 H),7.40(d,2 H),7.62-7.73(m,2 H),7.75-7.92(m,5 H),8.02(d,2 H),8.24-8.35(m,2 H),10.0(br.s,1 H),10.55(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55分鐘；MS(ESIneg)：m/z=702[M-H-HCl]-。
實施例45 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氟-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有37毫克(0.04毫莫耳)之第三丁基4-({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氟雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之1.5毫升之1,4-二烷溶液混合0.14毫升(0.57毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得23毫克(78%理論值，94%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-1.01(m,2 H),1.11-1.32(m,2 H),1.41-1.52(m,1 H),1.55-1.64(m,1 H),1.66-1.84,2.08(m,s,7 H),1.93-2.04(m,2 H),2.11-2.20(m,1 H),2.59-2.69(m,2 H),2.89-3.08(m,3 H),3.09-3.17(m,1 H),3.22-3.33(m,2 H),3.99-4.12(m,1 H),4.67-4.77(m,1 H),7.45(d,2 H),7.55-7.65(m,3 H),7.66-7.72(m,2 H),7.76-7.90(m,4 H),8.02(d,2 H),8.30(d,1 H),8.52(d,1 H),8.61-8.88(m,2 H),10.61(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52分鐘；MS(ESIneg)：m/z=666[M-H-HCl]-。
實施例46 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有43毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]-胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.17毫升(0.67毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。反應混合物於室溫下靜置24小時。將沈澱物濾出、以小量之乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得36毫克(95%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83-1.01(m,2 H),1.09-1.33(m,2 H),1.40-1.53(m,1 H),1.53-1.62(m,1 H),1.63-1.93(m,7 H),2.10-2.28(m,4 H),2.59-2.69(m,2 H),2.90-3.19(m,5 H),3.77-3.92(m,2 H),4.69-4.80(m,1 H),7.18-7.30(m,3 H),7.39(d,2 H),7.64-7.86(m,7 H),8.01(d,2 H),8.20-8.38(m,2 H),10.52(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82分鐘；MS(ESIneg)：m/z=744[M-H-HCl]-。
實施例47 反-4-(胺基甲基)-N-[(2S)-1-側氧基-3-[4'-(哌-1-基羰基)雙苯基-4-基]-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]環己烷甲醯胺三氟乙酸酯
將含有87毫克(0.09毫莫耳)之第三丁基4-({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-雙苯基-4-基}羰基)哌-1-羧酸酯三氟乙酸酯之4毫升之1,4-二烷溶液混合0.35毫升(1.38毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。於另外加入0.35毫升(1.38毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷後，混合物再次於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之TFA(梯度))。將含產物之分液合併，並混合0.1毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，且混合物於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥、溶於小量之甲醇/1%之三氟乙酸水溶液，並以製備級HPLC分離(管柱：Sunfire C18，5網目，250毫米x 20毫米；洗提液：水/甲醇/1%之三氟乙酸水溶液48：40：12；流速：25毫升/分鐘；溫度：40℃；紫外線偵測：210奈米)。含產物之分液於旋轉蒸發器中濃縮。於冷凍乾燥隔夜後，取得6毫克(7%理論值，96%純度)與7毫克(10%理論值，94%純度)之如標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.49分鐘；MS(ESIneg)：m/z=634[M-H-TFA]-。
實施例48 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-({4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有47毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之2毫升之四氫呋喃溶液混合2.00毫升(8.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈與二乙基醚清洗，並於高度真空下乾燥。取得43毫克(99%理論值，93%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-1.00(m,2 H),1.13-1.35(m,2 H),1.40-1.65(m,2 H),1.68-1.88(m,5 H),1.91-2.02(m,2 H),2.09-2.21(m,1 H),2.23(s,3 H),2.58-2.69(m,2 H),2.90-3.07(m,3 H),3.09-3.19(m,1 H),3.26-3.35(m,2 H),3.98-4.17(m,1 H),4.67-4.85(m,1 H),7.19-7.30(m,3 H),7.41(d,2 H),7.70-7.96(m,7 H),8.03(d,2 H),8.33(d,1 H),8.53(d,1 H),8.90(br.s,2 H),10.60(br.s,1 H),15.20-15.46(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.66分鐘；MS(ESIneg)：m/z=729[M-H-HCl]-。
實施例49 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有215毫克(0.24毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之4毫升之1,4-二烷溶液混合2.00毫升(8.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之4毫升之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得110毫克(57%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.94(m,6.40Hz,3 H),1.08-1.34(m,2 H),1.48(m,3 H),1.67-1.87(m,3 H),1.97(m,2 H),2.10-2.26(m,4 H),2.62(m,2 H),2.98(m,3 H),3.08-3.19(m,1 H),3.31(d,2 H),4.01-4.13(m,1 H),4.69-4.79(m,1 H),7.20-7.34(m,3 H),7.40(d,2 H),7.70-7.83(m,4 H),7.92(m,5 H),8.30(d,1 H),8.50(d,1 H),8.74-9.15(br.s.,2 H),10.57(br.s.,1 H),14.81(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67分鐘；MS(ESIneg)：m/z=695[M-H-HCl]-。
實施例50 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)胺基]-3-側氧基丙基}-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有19毫克(0.02毫莫耳)之第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)胺基]-3-側氧基丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯之2毫升之四氫呋喃溶液混合1.00毫升(4.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得14毫克(86%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.81-1.00(m,2 H),1.17(s,2 H),1.40-1.86(m,8 H),1.90-2.01(m,2 H),2.23(m,4 H),2.58-2.67(m,2 H),2.78(s,3 H),2.86-3.20(m,4 H),3.26-3.35(m,2 H),3.39-3.42(m,1 H),3.64(t,1 H),3.99-4.15(m,1 H),4.65-4.82(m,1 H),7.16-7.30(m,3 H),7.42(d,2 H),7.57-7.65(m,1 H),7.67-7.82(m,3 H),7.92(br.s,3 H),8.28(m,2 H),8.43-8.57(d,1 H),8.92(br.s,2 H),10.70(s,1 H),14.83(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.43分鐘；MS(ESIneg)：m/z=648[M-H-HCl]-。
實施例51 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[2-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有47毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之2毫升之四氫呋喃溶液混合1.00毫升(4.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得37毫克(82%理論值，90%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.79-1.04(m,2 H),1.18(m,2 H),1.41-1.64(m,2 H),1.76(dd,6 H),1.91-2.01(m,1 H),2.24(m,4 H),2.62(m,2 H),2.90-3.08(m,4 H),3.13-3.23(m,1 H),3.35(m,2 H),4.03(m,1 H),4.67-4.84(m,1 H),7.25(m,4 H),7.44(d,1 H),7.63-7.83(m,6 H),7.96(br.m,4 H),8.15-8.25(m,1 H),8.30-8.41(m,2 H),8.51(d,1 H),8.65(d,1 H),8.88(d,1 H),9.02(br.s,2 H),10.74(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55分鐘；MS(ESIneg)：m/z=711[M-H-HCl]-。
實施例52 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有53毫克(0.06毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之2毫升之四氫呋喃溶液混合1.00毫升(4.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得38毫克(80%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.81-1.00(m,2 H),1.09(m,2 H),1.41-1.63(m,2 H),1.65-2.01(m,7 H),2.11-2.27(m,4 H),2.62(m,2 H),2.87-3.18(m,4 H),3.24-3.42(m,3 H),4.01-4.14(m,1 H),4.67-4.84(m,1 H),7.13-7.28(m,3 H),7.40(m,3 H),7.62-7.80(m,3 H),7.92(br.s.,3 H),8.17-8.35(m,2 H),8.52(d,1 H),8.93(br.s,2 H),10.44(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘；MS(ESIneg)：m/z=702[M-H-HCl]-。
實施例53 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有69毫克(0.08毫莫耳)之第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯之2毫升之四氫呋喃溶液混合1.00毫升(4.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得55毫克(85%理論值，91%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.81-0.99(m,2 H),1.02-1.33(m,4 H),1.44-1.61(m,2 H),1.63-1.89(m,5 H),1.90-2.02(m,2 H),2.04-2.30(m,4 H),2.58-2.66(m,2 H),2.98(m,3 H),3.31(m,2 H),4.03(m,1 H),4.58-4.77(m,1 H),6.84(d,1 H),7.07(dd,1 H),7.16-7.28(m,3 H),7.34-7.52(m,3 H),7.68-8.08(m,5 H),8.25(d,1 H),8.53(d,1 H),9.01(br.s.,2 H),10.11(s,1 H),10.49-10.63(m,2 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52分鐘；MS(ESIneg)：m/z=650[M-H-HCl]-。
實施例54 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-({4-[3-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有39毫克(0.04毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-({4-[3-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之2毫升之四氫呋喃溶液混合2.00毫升(8.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得31毫克(79%理論值，85%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.78-1.01(m,2 H),1.03-1.35(m,2 H),1.39-1.64(m,2 H),1.65-2.02(m,8 H),2.04-2.30(m,4 H),2.57-2.69(m,2 H),2.79-3.19(m,5 H),3.25-3.41(m,4 H),4.02-4.13(m,1 H),4.44-4.59(m,2 H),4.66-4.81(m,1 H),7.16-7.45(m,6 H),7.64-8.01(m,8 H),8.30(d,1 H),8.51(d,1 H),8.88(br.s,2 H),10.45(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.57分鐘；MS(ESIneg)：m/z=705[M-H-HCl]-。
實施例55 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有93毫克(0.1毫莫耳)之第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合2毫升(4.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈與乙醚清洗，並於高度真空下乾燥。取得72毫克(82%理論值，90%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.74-1.01(m,2 H),1.13-1.34(m,2 H),1.41-1.63(m,2 H),1.67-1.87(m,5 H),1.90-2.02(m,3 H),2.09-2.19(m,1 H),2.57-2.66(m,2 H),2.98(m,3 H),3.07-3.18(m,1 H),3.31(m,2 H),3.57(s,3 H),4.04-4.13(m,1 H),4.64-4.80(m,1 H),7.15-7.31(m,5 H),7.39(d,2 H),7.61(s,1 H),7.74(d,1 H),7.80(s,1 H),7.95(br.s.,3 H),8.25-8.36(m,1 H),8.53(d,1 H),8.99(br.s.,2 H),10.36(s,1 H),11.67(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.56分鐘；MS(ESIneg)：m/z=651[M-H-HCl]-。
實施例56 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{[4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有93毫克(0.1毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[4-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合2毫升(8.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈與二乙基醚清洗，並於高度真空下乾燥。取得71毫克(70%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.81-1.01(m,2 H),1.20-1.34(m,1 H),1.42-1.61(m,2 H),1.67-1.84(m,5 H),1.92-2.00(m,2 H),2.10-2.19(m,1 H),2.23(s,3 H),2.39(s,3 H),2.59-2.68(m,2 H),2.88-3.18(m,3 H),3.26-3.37(m,2 H),3.78-3.82(m,1 H),4.00-4.14(m,1 H),4.43-4.57(m,2 H),4.67-4.81(m,1 H),6.57-6.81(m,1 H),7.26(m,5 H),7.63-8.01(m,8 H),8.21-8.34(m,1 H),8.43-8.57(m,1 H),8.83(br.s,2 H),10.40(s,1 H),10.85(br.s,1 H),11.52(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52分鐘；MS(ESIneg)：m/z=675[M-H-HCl]-。
實施例57 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有76.5毫克(0.08毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合1毫升(4.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈與二乙基醚清洗，並於高度真空下乾燥。取得62毫克(90%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.81-1.00(m,2 H),1.12-1.33(m,2 H),1.40-2.05(m,9 H),2.11-2.19(m,1 H),2.22-2.28(m,3 H),2.62(m,2 H),3.00(d,3 H),3.09-3.20(m,1 H),3.31(m,2 H),3.98-4.14(m,1 H),4.78(m,2 H),7.14-7.30(m,3 H),7.36-7.53(m,3 H),7.63-7.85(m,3 H),7.98(br.s.,3 H),8.25(d,1 H),8.32(d,1 H),8.53(d,1 H),9.03(br.s.,2 H),10.50(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.66分鐘；MS(ESIneg)：m/z=752[M-H-HCl]-。
實施例58 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{[4-(3-異丁基-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有127毫克(0.14毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[4-(3-異丁基-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合2毫升(8.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈與二乙基醚清洗，並於高度真空下乾燥。取得96毫克(88%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83-0.93(m,2 H),0.98(d,6 H),1.07-1.35(m,2 H),1.43-1.63(m,2 H),1.66-1.89(m,4 H),1.89-2.01(m,2 H),2.08-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.26-2.34(m,1 H),2.62(m,2 H),3.00(d,4 H),3.11-3.21(m,1 H),3.25-3.36(m,2 H),3.99-4.17(m,1 H),4.63-4.85(m,1 H),7.18-7.29(m,3 H),7.42(d,2 H),7.58-7.68(m,1 H),7.69-7.82(m,3 H),7.96(br.s.,3 H),8.31(m,2 H),8.52(d,1 H),8.95(br.s,2 H),10.74(s,1 H),15.06(br.s,2 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52分鐘；MS(ESIneg)：m/z=690[M-H-HCl]-。
實施例59 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[2-(吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有131毫克(0.14毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(吡啶-3-基))-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合2毫升(8.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈與二乙基醚清洗，並於高度真空下乾燥。取得111毫克(92%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.81-1.00(m,2 H),1.06-1.37(m,2 H),1.44-1.62(m,2 H),1.68-1.87(m,5 H),1.90-2.02(m,2 H),2.11-2.19(m,1 H),2.24(s,3 H),2.58-2.68(m,2 H),2.91-3.07(m,3 H),3.12-3.23(m,1 H),3.25-3.36(m,2 H),4.00-4.13(m,1 H),4.72-4.83(m,1 H),7.13-7.35(m,3 H),7.43(d,2 H),7.61-8.07(m,8 H),8.27-8.44(m,2 H),8.53(d,1 H),8.89(m,5 H),9.57(s,1 H),10.75(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.56分鐘；MS(ESIneg)：m/z=711[M-H-HCl]-。
實施例60 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[2-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有142毫克(0.16毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合2毫升(8.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得97毫克(73%理論值，92%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-1.00(m,2 H),1.13-1.35(m,2 H),1.44-1.61(m,2 H),1.66-1.90(m,4 H),1.97(m,2 H),2.17(br.s.,1 H),2.24(s,3 H),2.58-2.66(m,2 H),2.90-3.06(m,3 H),3.15(d,1 H),3.31(m,2 H),3.99-4.17(m,1 H),4.77(m,1 H),6.66-6.82(m,1 H),7.18-7.34(m,3 H),7.37-7.58(m,3 H),7.68-7.86(m,2 H),7.95-8.17(m,4 H),8.32(d,1 H),8.51-8.78(m,2 H),9.12(br.s.,2 H),10.43(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.58分鐘；MS(ESIneg)：m/z=700[M-H-HCl]-。
實施例61 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2'-氟-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有82毫克(0.08毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2'-氟-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之3毫升之1,4-二烷溶液混合0.3毫升(1.2毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。將所形成之固體濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得55毫克(79%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.86-1.00(m,2 H),1.12-1.33(m,2 H),1.43-1.52(m,1 H),1.55-1.62(m,1 H),1.70-1.85(m,6 H),1.93-2.01(m,2 H),2.12(s,3 H),2.14-2.20(m,1 H),2.60-2.68(m,2 H),2.93-3.07(m,4 H),3.18(dd,1 H),3.27-3.35(m,3 H),4.02-4.12(m,1 H),4.72-4.81(m,1 H),7.18-7.32(m,5 H),7.74(d,1 H),7.79(s,1 H),7.82-7.93(m,6 H),8.02(d,2 H),8.33(d,1 H),8.53(d,1 H),8.73-8.94(m,3 H),10.63(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55分鐘；MS(ESIneg)：m/z=680.5[M-H-HCl]-。
實施例62 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-環丙基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有40毫克(0.06毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-(環丙基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}-丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之2.0毫升之1,4-二烷懸浮液混合0.1毫升(0.4毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。於另外加入0.06毫升(0.22毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷及攪拌48小時後，將反應混合物混合5毫升之乙腈，且所形成之沈澱物以抽氣濾出，並於高度真空下乾燥。取得27毫克(71%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=0.55(m,2 H),0.62-0.71(m,2 H),0.78-0.98(m,2 H),1.06-1.31(m,2 H),1.34-1.49(m,1 H),1.52-1.62(m,1 H),1.64-1.78(m,3 H),2.04-2.17(m,1 H),2.54-2.64(m,2 H),2.77-2.85(m,1 H),2.90(dd,1 H),3.09(dd,1 H),4.62-4.75(m,1 H),7.39(d,2 H),7.63(d,2 H),7.69(m,5 H),7.80(d,2 H),7.86(d,2 H),7.98(d,2 H),8.23(d,1 H),8.44(d,1 H),10.53(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.76分鐘；MS(ESIpos)：m/z=607.6[M+H-HCl]+。
實施例63 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-N-[4-(二甲基胺基)環己基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有38毫克(0.045毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之2.8毫升之二氯甲烷懸浮液混合0.11毫升(0.45毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，並於室溫下攪拌隔夜。隨後，將混合物混合於乙腈，並將殘餘物濾出，且於減壓下乾燥。取得23毫克(63%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-1.00(m,3 H),1.08-1.33(m,3 H),1.36-1.65(m,7 H),1.68-1.89(m,7 H),1.90-2.02(m,3 H),2.07(m,3 H),2.21(m,3 H),2.57-2.66(m,3 H),2.70(m,6 H),2.86-3.02(m,2 H),3.07-3.21(m,3 H),4.02-4.11(m,1 H),4.65-4.78(m,1 H),7.24(m,3 H),7.34-7.44(m,2 H),7.50-7.58(m,2 H),7.65-7.76(m,3 H),7.79-7.92(m,4 H),7.96-8.11(m,2 H),8.26-8.37(m,1 H),10.25-10.44(m,1 H),10.77-10.90(m,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.67分鐘；MS(ESIpos)：m/z=724.4[M+H-HCl]+。
實施例64 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-[(3R)-2-側氧基氮雜環庚烷-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.3毫升(1.2毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有72毫克(0.08毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-2-側氧基氮雜環庚烷-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之2毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌16小時。沈澱之產物以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得57毫克(87%理論值，92%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-0.98.(m,2 H),1.10-1.31(m,3 H),1.41-1.63(m,4 H),1.73(m,6 H),1.86-1.98(m,2 H),2.15(t,1 H),2.24(s,3 H),2.60-2.68(m,2 H),2.91-3.01(m,1 H),3.06-3.18(m,2 H),3.20-3.30(m,1 H),4.63(dd,1 H),4.72-4.81(m,1 H),7.23-7.30(m,3 H),7.41(d,2 H),7.72(d,1 H),7.77-7.86(m,6 H),7.89(t,1 H),8.02(d,2 H),8.22(d,1 H),8.29(d,1 H),10.56(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.69分鐘；MS(ESIneg)：m/z=692[M-H-HCl]-。
實施例65 4-[5-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[2'-甲基-4'-(哌啶-4-基胺甲醯基)雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸鹽酸鹽
將含有175.6毫克(0.17毫莫耳)之4-(5-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}-1H-苯并咪唑-2-基)-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸之4毫升之1,4-二烷溶液混合1毫升(4.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得139.4毫克(88%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-1.00(m,2 H),1.08-1.36(m,2 H),1.40-1.62(m,2 H),1.65-1.88(m,6 H),1.91-2.02(m,2 H),2.10-2.28(m,5 H),2.58-2.68(m,2 H),2.89-3.07(m,3 H),3.10-3.19(m,1 H),3.26-3.36(m,2 H),3.97-4.14(m,1 H),4.69-4.86(m,1 H),7.14-7.49(m,6 H),7.63-8.04(m,6 H),8.15-8.33(m,2 H),8.43-8.58(m,1 H),8.94(br.s,2 H),10.35-10.49(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘；MS(ESIneg)：m/z=828[M-H-HCl]-。
實施例66 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-[1,3-雙(二甲基胺基)丙-2-基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.41毫升(1.65毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有102毫克(0.11毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[1,3-雙(二甲基胺基)丙-2-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之3毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌16小時。沈澱之產物以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得73毫克(82%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.85-0.99(m,2 H),1.13-1.34(m,2 H),1.42-1.54(m,1 H),1.55-1.64(m,1 H),1.71-1.82(m,3 H),2.08(s,2 H),2.12-2.21(m,1 H),2.24(s,3 H),2.60-2.68(m,2 H),2.90-3.03(m,1 H),3.09-3.19(m,1 H),3.36-3.54(m,14 H),4.70-4.90(m,2 H),7.20-7.31(m,3 H),7.40(d,2 H),7.79-7.91(m,6 H),7.94(s,1 H),8.03(d,2 H),8.33(d,1 H),9.08(d,1 H),10.02-10.22(m,2 H),10.59(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52分鐘；MS(ESIneg)：m/z=709[M-H-HCl]-。
實施例67 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-[4-(二甲基胺基)環己基]-2-甲氧基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.26毫升(1.04毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有65毫克(0.07毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)-環己基]胺甲醯基}-2'-甲氧基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之2.5毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌16小時。沈澱之產物以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得46毫克(80%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.86-1.00(m,2 H),1.13-1.34(m,2 H),1.40-1.52(m,2 H),1.62(m,3 H),1.70-1.89(m,4 H),1.94-2.11(m,4 H),2.12-2.21(m,1 H),2.64(m,2 H),2.71(br.s.,3 H),2.72(br.s.,3 H),2.87-2.98(m,1 H),3.07-3.23(m,2 H),3.57(s,3 H),3.82(m,4 H),4.67-4.76(m,1 H),7.31-7.47(m,6 H),7.48-7.55(m,2 H),7.84(m,5 H),8.03(d,2 H),8.25-8.33(m,1 H),8.35-8.42(m,1 H),10.15-10.31(m,1 H),10.58(br.s.,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.69分鐘；MS(ESIneg)：m/z=722[M-H-HCl]-。
實施例68 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-N-[4-(二甲基胺基)環己基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將330微升(1.3毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有80毫克(0.09毫莫耳)之第三丁基{[反-4-({(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}-胺甲酸酯三氟乙酸酯之2毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌16小時。沈澱之產物以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得53毫克(78%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-1.00(m,2 H),1.09-1.33(m,2 H),1.46(m,2 H),1.51-1.65(m,3 H),1.73(d,3 H),1.81-1.92(m,2 H),1.94-2.03(m,2 H),2.03-2.19(m,3 H),2.24(m,3 H),2.63(t,2 H),2.71(d,6 H),2.87-2.98(m,1 H),3.05-3.23(m,2 H),4.46-4.80(m,1 H),6.84(d,1 H),7.04(d,1 H),7.20-7.29(m,3 H),7.38(d,2 H),7.44(s,1 H),7.66-7.78(m,2 H),7.85(br.s.,2 H),8.19-8.26(m,1 H),8.28-8.35(m,1 H),10.04(br.s.,1 H),10.30-10.42(m,1 H),10.51(s,1 H),10.58(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.57分鐘；MS(ESIneg)：m/z=694[M-H-HCl]-。
實施例69 反-4-(胺基甲基)-N-[(2S)-3-{4'-[(1,1-二氧橋硫基嗎啉-4-基)羰基]-2'-甲基-雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]環己烷甲醯胺鹽酸鹽
將0.32毫升(1.28毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有78毫克(0.09毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(1,1-二氧橋硫基-嗎啉-4-基)羰基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之3毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌5日。混合物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並混合小量之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，且於旋轉蒸發器中濃縮。取得34毫克(50%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-0.99(m,2 H),1.11-1.33(m,2 H),1.41-1.51(m,1 H),1.53-1.63(m,1 H),1.69-1.84(m,3 H),2.15(br.s.,1 H),2.21(s,3 H),2.64(t,2 H),2.97(t,1 H),3.10-3.20(m,1 H),3.71-4.10(m,8 H),4.76(m,1 H),7.23(d,1 H),7.28(d,2 H),7.34-7.44(m,4 H),7.75-7.87(m,4 H),8.02(d,2 H),8.30(d,1 H),10.55(br.s.,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.64分鐘；MS(ESIneg)：m/z=699[M-H-HCl]-。
實施例70 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-[4-(二甲基胺基)環己基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.3毫升(1.15毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有70.8毫克(0.08毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之3.2毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌16小時。沈澱之產物以抽氣濾出、以二烷清洗、及於高度真空下乾燥。取得50毫克(78%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.85-1.00(m,2 H),1.11-1.34(m,2 H),1.36-1.51(m,3 H),1.53-1.66(m,4 H),1.69-1.82(m,4 H),1.82-1.90(m,1 H),1.93-2.03(m,2 H),2.04-2.11(m,1 H),2.11-2.20(m,1 H),2.23(d,3 H),2.59-2.67(m,2 H),2.71(br.s.,3 H),2.72(br.s.,3 H),2.91-3.01(m,1 H),3.08-3.22(m,2 H),4.70-4.80(m,1 H),7.26(m,3 H),7.39(d,2 H),7.65-7.77(m,2 H),7.83(m,5 H),8.02(d,2 H),8.26-8.36(m,2 H),10.19-10.35(m,1 H),10.57(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.63分鐘；MS(ESIneg)：m/z=706[M-H-HCl]-。
實施例71 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.23毫升(0.92毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有60毫克(0.03毫莫耳)之第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲氧基雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯之2.5毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌7日。另外將1.5毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，且混合物於50℃下攪拌24小時。將反應混合物濃縮，且殘餘物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並混合小量之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，且於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得26毫克(57%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.87-1.00(m,2 H),1.16-1.33(m,2 H),1.42-1.52(m,1 H),1.59-1.67(m,1 H),1.71-1.82(m,3 H),1.98-2.08(m,1 H),2.12-2.29(m,2 H),2.66(br.s.,2 H),2.88-2.97(m,1 H),3.07-3.13(m,1 H),3.14-3.23(m,1 H),3.24-3.33(m,2 H),3.34-3.41(m,2 H),3.43-3.52(m,2 H),4.44-4.59(m,1 H),4.63-4.80(m,1 H),7.33-7.39(m,3 H),7.43(d,2 H),7.50-7.55(m,2 H),7.67(br.s.,3 H),7.82(d,2 H),8.00(d,2 H),8.25(d,1 H),8.65(d,1 H),8.74-8.84(m,1 H),8.86-8.94(m,1 H),10.47(s,1 H),16.33-16.92(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.69分鐘；MS(ESIneg)：m/z=722[M-H-HCl]-。
實施例72 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-(1,3-二羥基丙-2-基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.15毫升(0.59毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有34毫克(0.04毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(1,3-二羥基丙-2-基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之2毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮，且殘餘物以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並混合小量之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，且於旋轉蒸發器中濃縮。取得15毫克(37%理論值，74%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.81-1.00(m,2 H),1.07-1.35(m,2 H),1.38-1.51(m,1 H),1.54-1.63(m,1 H),1.69-1.83(m,3 H),2.08-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.59-2.69(m,2 H),2.89-3.01(m,1 H),3.09-3.20(m,1 H),3.52(d,3 H),3.92-4.01(m,1 H),4.69-4.81(m,1 H),7.19-7.35(m,3 H),7.36-7.45(m,2 H),7.70-7.88(m,6 H),7.92-8.06(m,3 H),8.23-8.34(m,1 H),10.50-10.61(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65分鐘；MS(ESIneg)：m/z=655[M-H-HCl]-。
實施例73 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.4毫升(1.58毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有94.2毫克(0.1毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之4.4毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌16小時。沈澱之產物以抽氣濾出、以二烷清洗、及於高度真空下乾燥。取得63毫克(80%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83-1.02(m,2 H),1.23(s,3 H),1.41-1.63(m,3 H),1.68-1.84(m,6 H),1.87-1.97(m,2 H),2.11-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.63(t,2 H),2.75-2.84(m,4 H),2.93-3.04(m,1 H),3.10-3.20(m,1 H),4.18-4.30(m,1 H),4.71-4.80(m,1 H),7.26(m,3 H),7.41(d,2 H),7.72(d,1 H),7.78(s,1 H),7.84(m,5 H),8.03(d,2 H),8.28-8.34(m,1 H),8.59(d,1 H),10.35(br.s,1 H),10.58(s,1 H),10.93(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.61分鐘；MS(ESIneg)：m/z=678[M-H-HCl]-。
實施例74 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將187微升(0.75毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有47毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-({4-[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-(2'-甲基-4'-{[2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之2毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌72小時。沈澱之產物以抽氣濾出、以二烷清洗、及於高度真空下乾燥。取得37毫克(88%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.93(d,2 H),1.11-1.35(m,2 H),1.41-1.52(m,1 H),1.55-1.61(m,1 H),1.68-1.89(m,6 H),1.95-2.06(m,1 H),2.15(t,1 H),2.24(s,3 H),2.63(t,2 H),2.96(q,1 H),3.10-3.23(m,3 H),4.28-4.45(m,1 H),4.64-4.81(m,1 H),7.25(d,1 H),7.28(d,2 H),7.40(d,2 H),7.65(br.s.,1 H),7.73(d,1 H),7.80(d,5 H),7.99(d,2 H),8.28(d,1 H),8.59(d,1 H),10.51(s,1 H),14.61-15.01(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.70分鐘；MS(ESIneg)：m/z=727[M-H-HCl]-。
實施例75 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基-N-[(3R)-吡咯啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將0.24毫升(0.97毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有70.2毫克(0.07毫莫耳)之第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(五氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯之3毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌48小時。將混合物濃縮、溶於1毫升之二甲基甲醯胺、及以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並混合小量之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，且於旋轉蒸發器中濃縮。殘餘物於高度真空下乾燥。取得12毫克(23%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.91(m,2 H),1.12-1.34(m,2 H),1.41-1.51(m,1 H),1.58(d,1 H),1.69-1.83(m,3 H),1.96-2.06(m,1 H),2.09-2.21(m,2 H),2.24(s,3 H),2.58-2.69(m,2 H),2.97(m,1 H),3.10-3.32(m,4 H),4.57(m,1 H),4.75(m,1 H),7.21-7.30(m,3 H),7.41(d,2 H),7.73-7.88(m,7 H),8.02(d,2 H),8.29(d,1 H),8.74(m,1 H),9.12(br.s,1 H),9.32(br.s,1 H),10.55(br.s.,1 H),15.40(br.s.,1 H)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.73分鐘；MS(ESIneg)：m/z=767[M-H-HCl]-。
實施例76 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有72.9毫克(0.09毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之4毫升之1,4-二烷溶液混合1毫升(4.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌3小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得55毫克(78%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-1.00(m,2 H),1.06-1.35(m,2 H),1.39-1.63(m,2 H),1.74(m,3 H),1.85-2.04(m,4 H),2.11-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.63(t,2 H),2.69-2.79(m,3 H),2.90-3.19(m,4 H),3.25-3.32(m,1 H),3.38-3.46(m,2 H),3.98-4.08(m,1 H),4.77(m,1 H),7.13-7.30(m,3 H),7.35-7.49(m,3 H),7.68(d,1 H),7.74(d,1 H),7.80(s,1 H),7.89(br.s.,3 H),8.21(s,1 H),8.29(d,1 H),8.55(d,1 H),10.25-10.59(m,2 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.61分鐘；MS(ESIneg)：m/z=716[M-H-HCl]-。
實施例77 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-N-[4-(二甲基胺基)環己基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有64.4毫克(0.08毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之4毫升之1,4-二烷溶液混合1毫升(4.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌3小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得52毫克(83%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83-1.05(m,2 H),1.10-1.35(m,2 H),1.35-1.89(m,9 H),1.90-2.02(m,2 H),2.03-2.24(m,5 H),2.63(t,2 H),2.71(d,6 H),2.88-3.03(m,1 H),3.15(m,2 H),3.59-3.63(m,1 H),3.72-3.85(m,1 H),4.04-4.15(m,1 H),4.77(m,1 H),7.16-7.32(m,3 H),7.35-7.53(m,3 H),7.63-7.78(m,3 H),7.89(br.s.,2 H),8.21(s,1 H),8.30(dd,1 H),10.42(m,2 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62分鐘；MS(ESIneg)：m/z=744[M-H-HCl]-。
實施例78 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-N-[4-(二甲基胺基)環己基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有101.5毫克(0.11毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之8毫升之1,4-二烷溶液混合2毫升(8.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得99毫克(91%理論值，90%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.80-1.01(m,2 H),1.10-1.33(m,2 H),1.35-1.66(m,5 H),1.74(d,5 H),2.23(m,7 H),2.58-2.77(m,9 H),2.86-3.03(m,1 H),3.05-3.27(m,2 H),4.03-4.18(m,1 H),4.66-4.90(m,1 H),7.25(m,3 H),7.40(m,3 H),7.71(m,3 H),7.88(br.s.,3 H),8.23(s,3 H),10.45(s,2 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65分鐘；MS(ESIneg)：m/z=794[M-H-HCl]-。
實施例79 N-(反-4-胺基環己基)-4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有110.5毫克(0.11毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({反-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]環己基}胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合1毫升(4.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得17毫克(16%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-1.00(m,2 H),1.11-1.51(m,10 H),1.66-1.82(m,3 H),1.84-2.04(m,4 H),2.21(s,4 H),2.62-2.71(m,2 H),2.90-3.06(m,2 H),3.07-3.18(m,1 H),4.63-4.88(m,1 H),7.17-7.46(m,5 H),7.57-7.93(m,10 H),8.13-8.32(m,3 H),10.31(s,1 H),13.90(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.68分鐘；MS(ESIneg)：m/z=766[M-H-HCl]-。
實施例80 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基-N-[(3R)-吡咯啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有96.3毫克(0.11毫莫耳)之第三丁基(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合2毫升(8.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並以製備級HPLC分離(洗提液：甲醇/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並混合2毫升之1莫耳濃度之氯化氫溶液，且於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得8毫克(8%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.79-1.02(m,2 H),1.11-1.34(m,2 H),1.41-1.63(m,2 H),1.66-1.83(m,3 H),1.97-2.08(m,1 H),2.11-2.32(m,5 H),2.59-2.70(m,2 H),2.88-3.03(m,1 H),3.07-3.29(m,2 H),3.31-3.48(m,2 H),4.47-4.61(m,1 H),4.68-4.86(m,1 H),7.18-7.34(m,3 H),7.36-7.50(m,3 H),7.68-7.90(m,6 H),8.16-8.31(m,2 H),8.73(d,1 H),9.01(br.s,1 H),9.24(br.s,1 H),10.38(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.69分鐘；MS(ESIneg)：m/z=738[M-H-HCl]-。
實施例81 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有42毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[3-(二甲基胺基)丙基]-胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}-丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之1毫升之1,4-二烷溶液混合0.25毫升(2.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得34毫克(79%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.78-1.00(m,2 H),1.09-1.35(m,2 H),1.41-1.65(m,2 H),1.68-1.83(m,3 H),1.87-1.98(m,2 H),2.10-2.25(m,4 H),2.63(t,2 H),2.75(d,6 H),2.91-3.02(m,1 H),3.03-3.18(m,3 H),3.35(q,2 H),4.77(d,1 H),7.17-7.31(m,3 H),7.33-7.54(m,3 H),7.63-7.98(m,6 H),8.16-8.42(m,2 H),8.70(t,1 H),10.19(br.s,1 H),10.44(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.66分鐘；MS(ESIneg)：m/z=754[M-H-HCl]-。
實施例82 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙基]-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有22毫克(0.03毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.5毫升(2.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌3小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得20毫克(93%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：6=0.83-1.02(m,2 H),1.11-1.35(m,2 H),1.41-1.64(m,2 H),1.68-2.05(m,7 H),2.12-2.25(m,4 H),2.64(br.s.,2 H),2.73(m,3 H),2.91-3.19(m,4 H),3.36-3.48(m,3 H),3.95-4.09(m,1 H),4.71-4.84(m,1 H),7.18-7.29(m,3 H),7.34-7.51(m,1 H),7.63-7.87(m,6 H),8.17-8.29(m,2 H),8.41-8.57(m,1 H),10.11-10.44(m,2 H),13.83(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65分鐘；MS(ESIneg)：m/z=766[M-H-HCl]-。
實施例83 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有48毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基(3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[4-(3-氯-4H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合1毫升(4.00毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。混合物以製備級HPLC分離(洗提液：甲醇/水梯度，0.01%之三氟乙酸)。將含產物之分液合併，並混合5毫升之1莫耳濃度之氯化氫溶液，且於旋轉蒸發器中濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得14毫克(35%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-1.00(m,2 H),1.08-1.34(m,2 H),1.39-1.61(m,2 H),1.68-1.85(m,3 H),1.93-2.06(m,1 H),2.10-2.20(m,2 H),2.23(s,3 H),2.63(br.s.,2 H),2.90-3.02(m,1 H),3.10-3.29(m,3 H),3.37-3.42(m,2 H),4.49-4.61(m,1 H),4.65-4.83(m,1 H),7.22-7.29(m,2 H),7.40(d,2 H),7.78(d,2 H),7.85(br.s.,3 H),7.93(d,2 H),8.25-8.33(m,1 H),8.53(br.s,3 H),8.72-8.84(m,1 H),9.15(br.s,1 H),9.39(br.s,1 H),10.53(s,1 H),14.79(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.58分鐘；MS(ESIneg)：m/z=681[M-H-HCl]-。
實施例84 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有134毫克(0.16毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]-胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之6毫升之四氫呋喃溶液混合1.25毫升(5毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得93毫克(73%理論值，90%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.81-1.00(m,2 H),1.12-1.34(m,2 H),1.43-1.60(m,2 H),1.69-1.89(m,5 H),1.96(m,2 H),2.15(t,1 H),2.24(s,3 H),2.61(m,2 H),2.89-3.17(m,4 H),3.25-3.34(m,2 H),3.95-4.19(m,1 H),4.65-4.84(m,1 H),7.13-7.33(m,3 H),7.41(d,2 H),7.70-8.10(m,11 H),8.20-8.40(m,1 H),8.53(d,1 H),8.85-9.26(m,3 H),10.56(br.s.,1 H),14.82(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.50分鐘；MS(ESIneg)：m/z=660[M-H-HCl]-。
實施例85 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{[2-(七氟丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有62毫克(0.06毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[2-(七氟丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之2毫升之二烷溶液混合0.8毫升(3毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時，且將溶劑移除。所形成之固體以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得49毫克(91%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-0.99(m,2 H),1.09-1.35(m,2 H),1.58(m,2 H),1.68-1.88(m,5 H),1.97(m,2 H),2.10-2.26(m,4 H),2.63(t,2 H),2.90-3.06(m,3 H),3.09-3.19(m,1 H),3.31(m,2 H),4.01-4.13(m,1 H),4.78(m,1 H),7.17-7.31(m,3 H),7.41(d,2 H),7.47(d,1 H),7.73(dd,2 H),7.79(s,1 H),7.93(br.s.,3 H),8.24(d,1 H),8.30(d,1 H),8.52(d,1 H),8.96(br.s.,2 H),10.47(br.s.,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.66分鐘；MS(ESIneg)：m/z=802[M-H-HCl]-。
實施例86 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有127毫克(0.14毫莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之3毫升之1,4-二烷溶液混合0.5毫升(2毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌3小時。將所形成之固體濾出、以二烷清洗、及於高度真空下乾燥。取得107毫克(98%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-1.00(m,2 H),1.08-1.34(m,2 H),1.41-1.62(m,2 H),1.78(m,5 H),1.91-2.02(m,2 H),2.11-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.58-2.68(m,2 H),2.93-3.05(m,3 H),3.09-3.19(m,1 H),3.24-3.35(m,2 H),3.99-4.15(m,1 H),4.66-4.84(m,1 H),7.19-7.28(m,4 H),7.35-7.44(m,3 H),7.61(d,1 H),7.73(d,1 H),7.79(s,1 H),7.86(br.s.,3 H),8.14(s,1 H),8.27(d,1 H),8.51(d,1 H),8.80(br.s,2 H),10.25-10.37(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.57分鐘；MS(ESIneg)：m/z=685[M-H-HCl]-。
實施例87 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-N-[4-(二甲基胺基)環己基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有75毫克(0.07毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)-環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯三氟乙酸酯之3毫升之1,4-二烷溶液混合0.2毫升(1毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌5日。將所形成之固體濾出、以二烷清洗、及於高度真空下乾燥。取得54毫克(83%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.85-1.02(m,2 H),1.25(d,2 H),1.38-1.67(m,5 H),1.69-1.89(m,4 H),1.92-2.02(m,2 H),2.05-2.19(m,2 H),2.24(s,3 H),2.63(t,2 H),2.71(d,6 H),2.98(m,1 H),3.14(m,2 H),3.72-3.88(m,1 H),4.03-4.13(m,1 H),4.75(m,1 H),7.20-7.29(m,3 H),7.37-7.44(m,2 H),7.67-7.77(m,2 H),7.79-7.90(m,5 H),8.02(d,2 H),8.31(t,2 H),10.25-10.43(m,1 H),10.57(br.s.,1 H),15.46(br.s.,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.76分鐘；MS(ESIneg)：m/z=871[M-H-HCl]-。
實施例88 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有50毫克(0.05毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-({4-[3-(七氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(2-側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.2毫升(1毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌5日。將所形成之固體濾出、以二烷清洗、及於高度真空下乾燥。取得43毫克(98%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.93(m,2 H),1.09-1.33(m,2 H),1.41-1.62(m,2 H),1.68-1.89(m,6 H),1.95-2.05(m,1 H),2.15(t,1 H),2.24(s,3 H),2.64(m,2 H),2.90-3.01(m,1 H),3.08-3.29(m,3 H),4.34-4.42(m,1 H),4.64-4.83(m,1 H),7.17-7.30(m,3 H),7.40(d,2 H),7.65(s,1 H),7.70-7.85(m,7 H),8.02(d,2 H),8.27(d,1 H),8.58(d,1 H),10.54(s,1 H),15.40(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86分鐘；MS(ESIneg)：m/z=844[M-H-HCl]-。
實施例89 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-N-(1-異丙基哌啶-4-基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有45毫克(0.082毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-{4'-[(1-異丙基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之3.3毫升之二氯甲烷懸浮液混合0.14毫升(0.54毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，並於35℃下攪拌隔夜。隨後，將混合物混合於乙腈，並將殘餘物濾出，且於減壓下乾燥。取得34毫克(77%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-1.00(m,2 H),1.13-1.22(m,1 H),1.26(br.s.,3 H),1.28(br.s.,3 H),1.39-1.53(m,1 H),1.53-1.63(m,1 H),1.67-1.84(m,4 H),1.92-2.04(m,4 H),2.08-2.17(m,1 H),2.20(s,3 H),2.59-2.68(m,3 H),2.87-3.03(m,2 H),3.04-3.15(m,3 H),3.42-3.48(m,2 H),3.99-4.12(m,1 H),4.64-4.78(m,1 H),7.19-7.29(m,3 H),7.39(d,2 H),7.50-7.56(m,1 H),7.68-7.89(m,8 H),7.96-8.07(m,1 H),8.28-8.35(m,1 H),8.50-8.57(m,1 H),9.81-9.93(m,1 H),10.76(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.71分鐘；MS(ESIpos)：m/z=724.4[M+H-HCl]+。
實施例90 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-N-(5,5-二氟哌啶-3-基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有29毫克(0.032毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-{4'-[(1-異丙基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之2.0毫升之二氯甲烷懸浮液混合0.08毫升(0.32毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，並於35℃下攪拌隔夜。隨後，將混合物混合於乙腈，並將殘餘物濾出，且於減壓下乾燥。取得14毫克(52%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=0.79-1.01(m,2 H),1.13-1.30(m,3 H),1.39-1.52(m,1 H),1.52-1.62(m,1 H),1.67-1.82(m,3 H),2.09-2.19(m,1 H),2.21(s,3 H),2.57-2.67(m,2 H),2.95-3.07(m,2 H),3.08-3.17(m,2 H),3.52-3.61(m,1 H),3.62-3.76(m,2 H),4.31-4.51(m,1 H),4.66-4.78(m,1 H),7.26(m,3 H),7.38(d,2 H),7.51-7.58(m,1 H),7.71-7.77(m,1 H),7.82(m,5 H),8.02(t,1 H),8.29-8.37(m,1 H),8.78(d,1 H),10.82(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.70分鐘；MS(ESIpos)：m/z=718.4[M+H-HCl]+。
實施例91 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有61毫克(0.08毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-側氧基-3-(4'-{[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之3.4毫升之二氯甲烷懸浮液混合0.2毫升(0.8毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，並於35℃下攪拌隔夜。隨後，將乙腈加入。將殘餘物濾出、於減壓下乾燥、並以HPLC層析法(方法7)純化。取得27毫克(45%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=0.77-0.97(m,2 H),1.09-1.34(m,2 H),1.34-1.49(m,1 H),1.53-1.62(m,1 H),1.64-1.80(m,4 H),2.06-2.18(m,1 H),2.52-2.58(m,4 H),2.58-2.67(m,5 H),2.90(dd,2 H),3.07(dd,1 H),3.34-3.42(m,2 H),4.62-4.75(m,1 H),7.38(d,2 H),7.57(d,2 H),7.62(d,2 H),7.71(d,2 H),7.87(m,4 H),8.11(d,1 H),8.17(s,1 H),8.42-8.50(m,1 H),10.10(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.63分鐘；MS(ESIpos)：m/z=664.5[M+H-HCl]+。
實施例92 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-N-(3-羥基環戊基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有45毫克(0.078毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-{4'-[(3-羥基環戊基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之3.5毫升之二氯甲烷懸浮液混合0.14毫升(0.78毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，並於35℃下攪拌隔夜。隨後，將乙腈加入。將殘餘物濾出，並於減壓下乾燥。取得24毫克(56%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=0.82-0.99(m,2 H),1.08-1.21(m,1 H),1.22-1.30(m,2 H),1.43-1.62(m,4 H),1.66-1.80(m,6 H),1.81-1.93(m,1 H),2.09-2.18(m,2 H),2.20(s,3 H),2.61(m,2 H),2.85-3.00(m,1 H),3.08-3.18(m,1 H),4.06-4.15(m,1 H),4.15-4.27(m,1 H),4.67-4.78(m,1 H),7.20(d,1 H),7.25(d,2 H),7.39(d,2 H),7.54(d,1 H),7.69(d,1 H),7.75(s,1 H),7.77-7.91(m,4 H),8.02(t,1 H),8.26-8.35(m,2 H),10.81(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.77分鐘；MS(ESIpos)：m/z=684.6[M+H-HCl]+。
實施例93 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-側氧基丙基}-2-甲基-N-[(3S)-2-側氧基哌啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有14毫克(0.018毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之1.0毫升之二氯甲烷懸浮液混合0.045毫升(0.18毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，並於室溫下攪拌隔夜。隨後，將乙腈加入。將殘餘物濾出，並於減壓下乾燥。取得9毫克(70%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83-1.01(m,2 H),1.07-1.35(m,3 H),1.38-1.50(m,1 H),1.52-1.62(m,1 H),1.66-1.88(m,7 H),1.96-2.04(m,1 H),2.08-2.17(m,1 H),2.21(s,3 H),2.24-2.28(m,1 H),2.59-2.67(m,2 H),2.88-3.00(m,1 H),3.08-3.20(m,3 H),4.31-4.43(m,1 H),4.70-4.81(m,1 H),7.25(m,4 H),7.37(d,2 H),7.57(d,1 H),7.63(s,1 H),7.66-7.82(m,6 H),8.13(s,1 H),8.25(d,1 H),8.57(d,1 H),10.41(s,1 H),13.13(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.84分鐘；MS(ESIpos)：m/z=684.4[M+H-HCl]+。
實施例94 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-側氧基丙基}-N-[4-(二乙基胺基)環己基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有14毫克(0.017毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-[(3-氯-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-(4'-{[4-(二乙基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之1.0毫升之二氯甲烷懸浮液混合0.04毫升(0.17毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，並於室溫下攪拌隔夜。隨後，將反應混合物濃縮，且殘餘物以HPLC層析法(方法8)純化。取得3毫克(20%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=0.91-1.00(m,6 H),1.11-1.25(m,2 H),1.26-1.42(m,4 H),1.48-1.62(m,2 H),1.66-1.80(m,4 H),1.84-1.92(m,1 H),2.08-2.15(m,1 H),2.19(s,3 H),2.55-2.61(m,3 H),2.93(dd,1 H),3.11(dd,1 H),4.66-4.81(m,1 H),7.16-7.27(m,5 H),7.37(d,2 H),7.57(d,1 H),7.64-7.71(m,1 H),7.71-7.75(m,1 H),8.13-8.16(m,1 H),8.26-8.38(m,2 H),10.43(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.78分鐘；MS(ESIpos)：m/z=740.4[M+H-HCl]+。
實施例95 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-環丙基-3-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有88毫克(0.12毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-(環丙基胺甲醯基)-3'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯之3.6毫升之二氯甲烷懸浮液混合0.37毫升(1.46毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，並於室溫下攪拌48小時。接著，將混合物混合於乙腈，並將殘餘物濾出，且於減壓下乾燥。取得62毫克(73%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.45-0.53(m,2 H),0.61-0.69(m,2 H),0.81-0.96(m,2 H),1.08-1.30(m,2 H),1.38-1.49(m,1 H),1.53-1.61(m,1 H),1.67-1.78(m,3 H),2.07-2.17(m,1 H),2.34(s,3 H),2.56-2.62(m,2 H),2.75-2.84(m,1 H),2.91(dd,1 H),3.08(dd,1 H),4.64-4.74(m,1 H),7.30(d,1 H),7.37(d,2 H),7.41-7.45(m,1 H),7.46-7.53(m,2 H),7.57(d,2 H),7.66-7.77(m,3 H),7.80(d,2 H),7.97(d,2 H),8.19(d,1 H),8.24(d,1 H),10.49(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.78分鐘；MS(ESIpos)：m/z=621.5[M+H-HCl]+。
實施例96 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基]-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有54毫克(0.073毫莫耳)之第三丁基{[反-4-({(2S)-1-{[3-氟-4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}-胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯之3.6毫升之二氯甲烷懸浮液混合0.18毫升(0.73毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，並於35℃下攪拌隔夜。隨後，將混合物混合於乙腈，並將殘餘物濾出，且於減壓下乾燥。取得30毫克(59%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=0.79-1.01(m,2 H),1.15(s,3 H),1.17(s,3 H),1.21-1.32(m,2 H),1.39-1.63(m,3 H),1.65-1.82(m,3 H),2.06-2.16(m,1 H),2.20(s,3 H),2.58-2.68(m,3 H),2.87-3.02(m,1 H),3.06-3.17(m,1 H),4.01-4.18(m,1 H),4.65-4.78(m,1 H),7.17-7.30(m,3 H),7.38(d,2 H),7.48-7.57(m,1 H),7.65-7.93(m,8 H),8.01(t,1 H),8.19(d,1 H),8.30(d,1 H),10.76(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=642.6[M+H-HCl]+。
實施例97 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-N-[(3R,5S)-5-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有80毫克(0.10毫莫耳)之第三丁基{[反-4-({(2S)-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.05毫升(0.20毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。另外將0.05毫升(0.20毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷加入，且混合物於室溫下攪拌18小時。於旋轉蒸發器中移除溶劑。於3日後，將2毫升之1,4-二烷與0.05毫升(0.20毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷加入，且混合物於室溫下攪拌48小時。另外將0.13毫升(0.50毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷加入，且混合物於室溫下攪拌16小時。將所形成之固體過濾。殘餘物以乙腈清洗，並於高度真空下乾燥。取得61毫克(76%理論值，92%純度)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.80-1.04(m,3 H),1.08-1.33(m,3 H),1.39-1.60(m,3 H),1.66-1.82(m,4 H),2.01-2.17(m,2 H),2.24(s,4 H),2.59-2.68(m,2 H),2.86-2.97(m,1 H),3.04-3.14(m,1 H),3.39(d,1 H),4.59-4.77(m,2 H),6.84(d,1 H),6.99-7.07(m,1 H),7.20-7.30(m,4 H),7.37(s,1 H),7.64-7.82(m,6 H),7.91(s,1 H),8.16(d,1 H),8.62(d,1 H),10.02(s,1 H),10.51(s,1 H),10.58(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55分鐘；MS(ESIneg)：m/z=680[M-H-HCl]-。
實施例98 3-{5-[4-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[2'-甲基-4'-(哌啶-4-基胺甲醯基)雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將含有57毫克(0.06毫莫耳)之3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之2毫升之1,4-二烷溶液混合0.02毫升(0.85毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌16小時。將所形成之固體過濾、以乙腈與乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得51毫克(100%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.83-1.01(m,2 H),1.11-1.34(m,2 H),1.39-1.52(m,1 H),1.54-1.63(m,1 H),1.68-1.83(m,6 H),1.92-2.03(m,2 H),2.10-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.60-2.70(m,2 H),2.90-3.08(m,2 H),3.10-3.18(m,1 H),3.27-3.37(m,2 H),4.00-4.15(m,1 H),4.67-4.79(m,1 H),7.26(m,3 H),7.38(d,2 H),7.67-7.84(m,7 H),7.96(d,2 H),8.27(d,1 H),8.47(d,1 H),8.58(br.s,1 H),8.71(br.s,1 H),10.47(s,1 H),15.11(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.56分鐘；MS(ESIneg)：m/z=805[M-H-HCl]-。
實施例99 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(7-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)胺基]-3-側氧基丙基}-2-甲基-N-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有32毫克(0.042毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-[(7-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)胺基]-3-(2'-甲基-4'-{[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之1.5毫升之二氯甲烷溶液混合0.05毫升(0.21毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜及於40℃下攪拌2小時。於另外加入0.02毫升(0.08毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷及於室溫下攪拌2小時後，將乙腈加入，並將沈澱物濾出，並以小量之乙腈清洗，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得22毫克(73%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.77-1.00(m,2 H),1.07-1.34(m,2 H),1.38-1.51(m,1 H),1.51-1.61(m,1 H),1.65-1.82(m,3 H),1.94-2.04(m,1 H),2.09-2.18(m,1 H),2.22(s,3 H),2.28-2.40(m,1 H),2.57-2.68(m,2 H),2.92(dd,1 H),3.09(dd,1 H),3.19-3.28(m,2 H),4.49-4.61(m,1 H),4.61-4.72(m,1 H),7.26(m,6 H),7.37(d,2 H),7.67-7.88(m,7 H),8.24(d,1 H),8.66(d,1 H),10.32-10.46(m,1 H),11.91-12.00(m,1 H)。
LC-MS(方法5)：Rt=0.76分鐘；MS(ESIpos)：m/z=672.4[M+H]+。
實施例100 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將0.18毫升(0.71毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有44毫克(47微莫耳)之3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之1.5毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌48小時。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得42毫克(97%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.82-1.01(m,2 H),1.11-1.33(m,2 H),1.43-1.53(m,1 H),1.56-1.64(m,1 H),1.69-1.82(m,4 H),1.86(m,2 H),2.00(m,2 H),2.10-2.19(m,1 H),2.22(s,3 H),2.63(d,2 H),2.71-2.80(m,4 H),2.97(m,2 H),3.03-3.17(m,4 H),3.26-3.32(m,2 H),3.44(m,4 H),3.96-4.09(m,1 H),4.74(m,1 H),7.17-7.29(m,3 H),7.39(d,2 H),7.67-7.85(m,8 H),7.97(d,2 H),8.27(d,1 H),8.51(d,1 H),10.01-10.19(m,1 H),10.47(br.s.,1 H),15.07(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.58分鐘；MS(ESIneg)：m/z=819.4[M-H-HCl]+。
另一製備方法：
將30毫升(120毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有7.4公克(8毫莫耳)之3-[5-(4-{[(2)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之80毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌3.5小時，並於超音波浴中常規處理。將2毫升(8毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，隨後於室溫下攪拌8小時，並於超音波浴中常規處理。所形成之固體以抽氣濾出、以二乙基醚重複清洗、及於高度真空下乾燥。取得7.1公克(99%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.76-1.02(m,2 H),1.12-1.35(m,2 H),1.39-1.64(m,3 H),1.67-1.93(m,4 H),2.00(m,2 H),2.10-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.57-2.68(m,2 H),2.74(m,3 H),2.89-3.01(m,1 H),3.03-3.18(m,3 H),3.41-3.47(m,2 H),3.95-4.09(m,1 H),4.62-4.83(m,1 H),7.07-7.31(m,3 H),7.39(d,2 H),7.63-7.87(m,6 H),7.98(d,2 H),8.26(d,1 H),8.50(d,1 H),10.12(br.s,1 H),10.47(s,1 H),15.12(br.s,1 H)。
LC-MS(方法12)：Rt=1.59分鐘；MS(ESIpos)：m/z=821.4[M+H-HCl]+。
實施例101 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(4'-{[4-(二甲基-胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將0.05毫升(0.2毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有13毫克(13微莫耳)之3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之0.6毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌16小時。沈澱之固體以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得8毫克(63%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.83-0.99(m,2 H),1.13-1.32(m,2 H),1.36-1.51(m,3 H),1.52-1.64(m,3 H),1.69-1.87(m,3 H),1.92-2.01(m,2 H),2.01-2.09(m,2 H),2.11-2.19(m,1 H),2.22(s,3 H),2.24-2.29(m,1 H),2.59-2.65(m,2 H),2.73(m,6 H),2.88-2.99(m,2 H),3.09-3.17(m,3 H),3.76-3.87(m,2 H),4.67-4.79(m,1 H),7.26(m,3 H),7.39(d,2 H),7.76(m,6 H),7.97(d,2 H),8.24-8.34(m,2 H),9.89-10.01(m,1 H),10.43-10.51(m,1 H),15.02-15.18(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.58分鐘；MS(ESIpos)：m/z=849.5[M+H-HCl]+。
實施例102 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)胺基]-3-側氧基丙基}-N-環丁基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基{[反-4-({(2S)-1-[(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)胺基]-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)-環己基]甲基}胺甲酸酯(27毫克，0.036毫莫耳)之二烷(1.5毫升)懸浮液混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.13毫升，0.53毫莫耳)， 並於室溫下攪拌8日。於旋轉蒸發器中移除溶劑，並將殘餘物溶於DMSO/乙腈(約1毫升)。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將所取得之物質溶於甲醇，並將含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(約0.05毫升)加入其中。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得16毫克(65%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.85-1.00(m,2 H),1.12-1.34(m,3 H),1.47(br.s,1 H),1.59(d,1 H),1.64-1.82(m,5 H),2.01-2.16(m,3 H),2.22(s,4 H),2.60-2.69(m,2 H),2.94(dd,1 H),3.09(dd,1 H),4.35-4.51(m,1 H),4.61-4.72(m,1 H),7.21(d,1 H),7.25(d,2 H),7.34-7.39(m,3 H),7.43(d,1 H),7.66-7.78(m,5 H),8.22(d,1 H),8.58(d,1 H),10.31(s,1 H),11.92(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80分鐘；MS(ESIneg)：m/z=656[M-H-HCl]-。
實施例103 3-[5-(4-{[2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽(鏡像異構物混合物)
將17毫升(68毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有7公克(6.8mol)之3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)-胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之215毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌7小時，且部分於超音波浴 中進行。將8.5毫升(34毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，且混合物於室溫下攪拌18小時。將200毫升之乙腈加入，並將沈澱之固體濾出。所形成之固體以乙腈與二乙基醚清洗，並於高度真空下乾燥。取得6公克(98%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.82-0.99(m,2 H),1.13-1.30(m,4 H),1.30-1.52(m,3 H),1.53-1.61(m,1 H),1.69-1.90(m,7 H),2.09-2.18(m,1 H),2.22(s,3 H),2.58-2.68(m,2 H),2.91-3.01(m,1 H),3.10-3.17(m,1 H),3.66-3.79(m,1 H),4.64-4.82(m,1 H),7.20(d,1 H),7.25(d,2 H),7.39(d,2 H),7.66-7.84(m,7 H),7.97(d,2 H),8.13(d,1 H),8.24(d,1 H),10.50(s,1 H),15.13(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67分鐘；MS(ESIpos)：m/z=822.2[M+H-HCl]+。
實施例104 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽(鏡像異構物1)
於室溫下，將3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(鏡像異構物1)(610毫克，0.74毫莫耳)與2毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷攪拌15分鐘。隨後，將混合物充 分濃縮，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得636毫克(99%理論值)之如標題化合物。
非手性HPLC分析：Rt=8.23分鐘；>97%之鏡像超越值。
比旋光度：[α]=46.9°(c=0.420公克/100毫升，甲醇，20℃，589奈米)。
分析：管柱：Daicel Chiralpak ID 5網目，20毫米x 250毫米；洗提液：65%之異己烷，35%之乙醇+5公克/公升之(-)-樟腦磺酸；流速：1毫升/分鐘；紫外線偵測：260奈米。
實施例105 3-[5-(4-{[(2R)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(鏡像異構物2)
類似於實施例169之合成，利用甲基3-[5-(4-{[(2R)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-{4'-[(反-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]-胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯(鏡像異構物2)(32毫克，0.03毫莫耳)，取得15毫克(54%理論值)之如標題化合物。
非手性HPLC分析：Rt=7.21分鐘；>97%之鏡像超越值。
比旋光度：[α]=-54.9°(c=0.241公克/100毫升，DMSO，20℃，589奈米)。
分析：管柱：Daicel Chiralpak ID 5網目，20毫米x 250毫米；洗提液：65%之異己烷，35%之乙醇+5公克/公升之(-)-樟腦磺酸；流速：1毫升/分鐘；紫外線偵測：260奈米。
實施例106 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}-苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將27微升(107微莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有20毫克(21微莫耳)之3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[(3R,5S)-5-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之0.72毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將溶劑移除，且所取得之固體於高度真空下乾燥。取得19毫克(97%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.78-1.03(m,2 H),1.10-1.36(m,3 H),1.40-1.65(m,2 H),1.68-1.84(m,3 H),2.01-2.28(m,6 H),2.59-2.69(m,2 H),2.88-2.98(m,1 H),3.06-3.18(m,1 H),3.39(d,2 H),4.57-4.70(m,1 H),4.71-4.85(m,1 H),7.28(m,3 H),7.39(d,2 H),7.67-7.83(m,6 H),7.85-7.93(m,2 H),7.98(d,2 H),8.27(d,1 H),8.63(d,1 H),8.86(d,1 H),10.49(s,1 H),15.15(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.61分鐘；MS(ESIpos)：m/z=837.6[M+H-HCl]+。
實施例107 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(3,3-二甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將189微升(76微莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有52毫克(50微莫耳)之3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(4'-{[1-(第三丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之1毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得43毫克(94%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.84-0.99(m,5 H),1.06(s,3 H),1.15-1.33(m,2 H),1.40-1.63(m,2 H),1.74(m,3 H),1.89-2.02(m,1 H),2.11-2.18(m,1 H),2.24(s,3 H),2.56-2.71(m,3 H),2.83-3.02(m,3 H),3.04-3.20(m,1 H),3.25(m,1 H),4.08-4.20(m,1 H),4.64-4.82(m,1 H),7.15-7.32(m,3 H),7.41(d,2 H),7.63-7.93(m,6 H),7.99(d,2 H),8.17(d,1 H),8.30(d,1 H),8.57(br.s,1 H),9.12(br.s,1 H),10.55(br.s.,1 H),15.22(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘；MS(ESIpos)：m/z=835.5[M+H-HCl]+。
實施例108 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(2'-甲基-4'-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將252微升(1毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有63毫克(67微莫耳)之3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(2'-甲基-4'-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之1毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得31毫克(51%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.81-1.02(m,2 H),1.07-1.34(m,2 H),1.45(m,4 H),1.64-1.90(m,6 H),2.12-2.19(m,1 H),2.23(s,3 H),2.59-2.67(m,2 H),2.71(d,2 H),2.81-3.02(m,3 H),3.07-3.23(m,4 H),3.39(d,3 H),4.67-4.84(m,1 H),7.17-7.30(m,3 H),7.40(d,2 H),7.65-7.90(m,6 H),7.98(d,2 H),8.28(d,1 H),8.50-8.66(m,1 H),9.92(br.s,1 H),10.51(br.s.,1 H),15.18(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.57分鐘；MS(ESIpos)：m/z=835.5[M+H-HCl]+。
實施例109 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羥基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將154微升(0.62毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有55.8毫克(62微莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羥基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯之2毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得46毫克(78%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.78-1.02(m,2 H),1.11-1.37(m,2 H),1.42-1.63(m,2 H),1.74(m,3 H),1.85-2.05(m,4 H),2.10-2.20(m,1 H),2.24(s,3 H),2.63(m,2 H),2.73(m,3 H),2.89-3.19(m,4 H),3.43(m,2 H),4.03(m,3 H),4.66-4.80(m,1 H),7.20-7.30(m,3 H),7.40(d,2 H),7.71-7.90(m,7 H),8.00(d,2 H),8.27(d,1 H),8.52(d,1 H),10.29(br.s,1 H),10.51(br.s.,1 H),15.11(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘；MS(ESIneg)：m/z=805.2[M-H-HCl]-。
實施例110 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羥基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-N-(反-4-羥基環己基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將159微升(0.64毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有57.9毫克(64微莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-羥基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙-2-基]胺甲醯基}環己基)-甲基]胺甲酸酯之2毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。再次將殘餘物混合2毫升之二烷與159微升(0.64毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得31毫克(55%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.79-1.02(m,2 H),1.10-1.62(m,9 H),1.66-1.90(m,7 H),2.08-2.19(m,1 H),2.22(s,3 H),2.63(m,2 H),2.88-3.00(m,1 H),3.08-3.19(m,1 H),3.32-3.45(m,1 H),3.67-3.79(m,1 H),4.03(t,2 H),4.66-4.82(m,1 H),7.14-7.30(m,3 H),7.39(d,2 H),7.65-7.87(m,7 H),7.99(d,2 H),8.14(d,1 H),8.25(d,1 H),10.49(br.s.,1 H),15.07(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.70分鐘；MS(ESIpos)：m/z=808.4[M+H-HCl]+。
實施例111 3-[3-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(3'-氟-4'-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將70微升(0.28毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有52毫克(56微莫耳)之3-[3-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(3'-氟-4'-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之2毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將溶劑移除，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得50毫克(99%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.76-1.00(m,2 H),1.10-1.33(m,3 H),1.39-1.51(m,1 H),1.55-1.64(m,1 H),1.67-1.90(m,6 H),2.05-2.22(m,2 H),2.59-2.77(m,3 H),2.87-2.98(m,1 H),3.08-3.22(m,2 H),4.25-4.40(m,1 H),4.65-4.77(m,1 H),7.42(d,2 H),7.56-7.86(m,10 H),7.97(d,2 H),8.21(d,1 H),8.35(d,1 H),10.49(s,1 H),15.01(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67分鐘；MS(ESIpos)：m/z=825.4[M+H-HCl]+。
實施例112 3-[3-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{3'-氟-4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將23微升(0.09毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有17毫克(18微莫耳)之3-[3-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{3'-氟-4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之1毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。另外將23微升(0.09毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，且混合物於室溫下攪拌3小時。將溶劑移除，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得16毫克(99%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.74-1.00(m,2 H),1.11-1.51(m,8 H),1.55-1.66(m,1 H),1.68-1.90(m,6 H),2.07-2.21(m,1 H),2.58-2.69(m,2 H),2.87-2.98(m,1 H),3.07-3.17(m,1 H),3.63-3.76(m,2 H),4.67-4.78(m,1 H),7.42(d,2 H),7.69(m,7 H),7.79(d,2 H),7.96(d,2 H),8.09(d,1 H),8.21(d,1 H),10.48(s,1 H),15.03(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67分鐘；MS(ESIpos)：m/z=826.5[M+H-HCl]+。
實施例113 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{2'-甲基-4'-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將92微升(0.37毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有23毫克(24微莫耳)之3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{2'-甲基-4'-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之2毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得23毫克(98%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.76-1.03(m,2 H),1.10-1.32(m,3 H),1.39-1.52(m,1 H),1.55-1.62(m,1 H),1.68-1.93(m,5 H),2.06-2.19(m,2 H),2.21(s,3 H),2.59-2.76(m,5 H),2.81(s,3 H),2.90-3.00(m,2 H),3.07-3.17(m,2 H),3.41-3.54(m,3 H),4.66-4.81(m,1 H),7.13-7.34(m,5 H),7.39(d,2 H),7.67-7.82(m,5 H),7.97(d,2 H),8.25(d,1 H),10.11(br.s,1 H),10.47(s,1 H),15.12(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=835.4[M+H-HCl]+。
實施例114 3-{5-[4-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[4'-({2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}-胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將252微升(1毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有67毫克(67微莫耳)之3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-({2-[4-(二甲基胺基)-哌啶-1-基]-2-側氧基乙基}胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸之1毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得64毫克(91%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.86-1.01(m,2 H),1.12-1.38(m,2 H),1.41-1.53(m,1 H),1.60(s,3 H),1.70-1.83(m,3 H),2.01-2.20(m,1 H),2.24(s,3 H),2.64(m,2 H),2.72(d,6 H),2.91-3.18(m,4 H),3.34-3.43(m,1 H),4.04-4.25(m,4 H),4.42-4.57(m,2 H),4.69-4.81(m,1 H),7.28(m,3 H),7.40(d,2 H),7.80(m,7 H),7.98(d,2 H),8.26(d,1 H),8.54(t,1 H),10.38-10.61(m,2 H),15.01-15.23(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.57分鐘；MS(ESIpos)：m/z=892.6[M+H-HCl]+。
實施例115 3-{5-[4-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[2'-甲基-4'-(八氫環五[b]吡咯-4-基胺甲醯基)雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將96微升(0.38毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有26毫克(26微莫耳)之3-{5-[4-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]-羰基}胺基)-3-[2'-甲基-4'-(八氫環五[b]吡咯-4-基胺甲醯基)雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸之1毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得24毫克(99%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.79-1.02(m,2 H),1.12-1.32(m,3 H),1.41-1.54(m,1 H),1.76(m,9 H),2.09-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.59-2.69(m,2 H),2.70-2.81(m,1 H),2.91-3.19(m,4 H),3.97-4.11(m,1 H),4.16-4.32(m,1 H),4.68-4.83(m,1 H),7.26(m,3 H),7.39(d,2 H),7.78(m,6 H),7.97(d,2 H),8.25(d,1 H),8.51(d,1 H),8.84(br.s,1 H),9.19(br.s,1 H),10.44(s,1 H),14.98-15.19(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘；MS(ESIpos)：m/z=833.3[M+H-HCl]+。
實施例116 3-{5-[4-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將99微升(0.48毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有23毫克(26微莫耳)之3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸之1毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將所取得之固體濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得21毫克(81%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.75-1.02(m,2 H),1.17(d,6 H),1.22-1.33(m,1 H),1.40-1.61(m,2 H),1.65-1.84(m,3 H),2.09-2.19(m,1 H),2.23(s,3 H),2.60-2.68(m,2 H),2.75-2.81(m,1 H),2.90-3.01(m,1 H),3.10-3.20(m,1 H),3.36(d,1 H),4.04-4.16(m,1 H),4.71-4.80(m,1 H),7.26(m,3 H),7.39(d,2 H),7.64-7.83(m,7 H),7.97(d,2 H),8.19(d,1 H),8.28(d,1 H),10.51(br.s,1 H),15.16(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.73分鐘；MS(ESIpos)：m/z=766.4[M+H-HCl]+。
實施例117 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2,6-二甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
先將第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2',6'-二甲氧基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯(60毫克，0.07毫莫耳)加入1.0毫升之二烷，並將0.36毫升(1.46毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，且混合物於室溫下攪拌1小時並靜置隔夜。將反應混合物濃縮，隨後混合1.0毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，並於室溫下攪拌1小時並靜置隔夜。反應混合物以二烷稀釋，將所形成之固體濾出，並以二乙基醚清洗三次。殘餘物於高度真空下乾燥。取得49毫克(81%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 10.52(br.s.,1H),10.35-10.22(m,1H),8.60-8.51(m,1H),8.31-8.22(m,1H),8.02(d,2H),7.88-7.72(m,4H),7.31(d,2H),7.22(s,2H),7.12(d,2H),4.78-4.68(m,1H),4.12-3.98(m,1H),3.70(s,6H),3.17-3.03(m,3H),2.99-2.86(m,1H),2.80-2.60(m,5H),2.23-2.10(m,1H),2.09-1.84(m,4H),1.83-1.69(m,3H),1.68-1.57(m,1H),1.56-1.42(m,1H),1.35-1.17(m,2H),1.02-0.85(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52分鐘；MS(ESIpos)：m/z=724[M+H-HCl]+。
實施例118 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3,5-二氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
先將第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3,5-二氟雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(42毫克，0.05毫莫耳)加入0.5毫升之二烷，並將0.48毫升(1.91毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，且混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物以二烷稀釋，將所形成之固體濾出，並以二乙基醚清洗三次，且於高度真空下乾燥。取得30毫克(75%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 10.57(br.s.,1H),8.91(d,1H),8.80-8.70(m,1H),8.69-8.59(m,1H),8.28(d,1H),8.02(d,2H),7.87-7.70(m,8H),7.54(d,2H),7.44(d,2H),4.77-4.68(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.29-3.24(m,2H),3.17-3.10(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.98-2.91(m,1H),2.69-2.59(m,2H),2.19-2.11(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.82-1.64(m,4H),1.63-1.57(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.32-1.14(m,2H),0.98-0.85(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.53分鐘；MS(ESIpos)：m/z=686[M+H-HCl]+。
實施例119 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-乙氧基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
先將第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-乙氧基雙苯基-4-基}羰基)-胺基]哌啶-1-羧酸酯(62毫克，0.07毫莫耳)加入1.0毫升之二烷，並將0.69毫升(2.77毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，且混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物以二烷稀釋，將所形成之固體濾出，並以二乙基醚清洗，且於高度真空下乾燥。取得50毫克(85%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 16.80(br.s.,1H),10.51(s,1H),8.75-8.53(m,2H),8.49(d,1H),8.30-8.23(m,1H),8.01(d,2H),7.86-7.68(m,5H),7.57-7.43(m,4H),7.41-7.31(m,3H),4.77-4.68(m,1H),4.15-4.02(m,3H),3.16-2.87(m,4H),2.69-2.59(m,2H),2.23-2.11(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.84-1.69(m,5H),1.69-1.59(m,1H),1.55-1.41(m,1H),1.35-1.15(m,5H),1.01-0.85(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=694[M+H-HCl]+。
實施例120 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
先將第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-(三氟甲基)雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(131毫克，0.14毫莫耳)溶於1.5毫升之二烷，並將1.43毫升(5.73毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，且混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物以二烷稀釋，將所形成之固體濾出，並以二乙基醚清洗，且於高度真空下乾燥。取得112毫克(95%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 10.61(br.s.,1H),8.93-8.82(m,1H),8.81-8.66(m,2H),8.29(d,1H),8.07-7.94(m,4H),7.93-7.78(m,5H),7.71(d,2H),7.59(d,1H),7.47(d,1H),4.79-4.68(m,1H),4.10-3.98(m,1H),3.19-3.11(m,1H),3.08-2.92(m,3H),2.67-2.58(m,2H),2.21-2.10(m,1H),2.05-1.93(m,2H),1.83-1.55(m,6H),1.54-1.42(m,1H),1.34-1.13(m,2H),1.00-0.84(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.53分鐘；MS(ESIpos)：m/z=718[M+H-HCl]+。
實施例121 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氟-2-甲氧基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
先將第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氟-2-甲氧基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(30毫克，0.03毫莫耳)溶於0.8毫升之二烷，並將0.17毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，且混合物於室溫下攪拌隔夜。將所取得之懸浮液過濾，且所形成之固體以水清洗，並於高度真空下乾燥。取得24毫克(83%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 16.84-16.68(m,1H),10.54-10.46(m,1H),8.73-8.64(m,1H),8.58-8.51(m,1H),8.30-8.23(m,1H),8.05-7.96(m,1H),7.86-7.67(m,4H),7.47-7.36(m,3H),7.33-7.25(m,1H),7.23-7.16(m,1H),4.79-4.70(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.61-3.55(m,3H),3.17-3.09(m,1H),3.08-2.88(m,2H),2.69-2.59(m,2H),2.21-2.09(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.81-1.66(m,4H),1.65-1.57(m,1H),1.53-1.42(m,1H),1.32-1.12(m,2H),0.99-0.84(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.51分鐘；MS(ESIpos)：m/z=698[M+H-HCl]+。
實施例122 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氯-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
先將第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-3-氯雙苯基-4-基}羰基)-胺基]哌啶-1-羧酸酯(110毫克，0.13毫莫耳)溶於1.0毫升之二烷，並將0.62毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，且混合物於室溫之超音波浴中攪拌45分鐘。反應混合物以5毫升之二烷稀釋，並過濾。經過濾之殘餘物每次以2毫升之二烷清洗二次且每次以2毫升之二乙基醚清洗三次，並於高度真空下乾燥。取得94毫克(94%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 16.86(br.s.,1H),10.58(br.s.,1H),8.89-8.77(m,1H),8.76-8.59(m,2H),8.34-8.22(m,1H),8.06-8.00(m,2H),7.92-7.74(m,6H),7.72-7.61(m,3H),7.53-7.39(m,3H),4.78-4.67(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.30-3.21(m,2H),3.18-3.09(m,1H),3.09-2.90(m,3H),2.70-2.59(m,2H),2.22-2.10(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.85-1.65(m,5H),1.65-1.56(m,1H),1.55-1.43(m,1H),1.33-1.12(m,2H),1.02-0.84(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.51分鐘；MS(ESIpos)：m/z=684[M+H-HCl]+。
實施例123 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2,3-二甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
先將第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2,3-二甲基雙苯基-4-基}-羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(72毫克，0.08毫莫耳)溶於2.0毫升之二烷，並將0.41毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，且混合物於室溫下靜置隔夜。將反應混合物濃縮，且殘餘物以二乙基醚攪拌，並過濾。經過濾之殘餘物於高度真空下乾燥，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。將含產物之分液濃縮，並冷凍乾燥。將所取得之粗產物溶於1.0毫升之二烷，並混合0.5毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，且於室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物濃縮，並將殘餘物混合二烷，且再次濃縮。將殘餘物與二乙基醚攪拌，並濾出，且經過濾之殘餘物於高度真空下乾燥。取得20毫克(30%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 16.80(br.s.,1H),10.50(s,1H),8.80-8.67(m,1H),8.60-8.46(m,1H),8.42(d,1H),8.26(d,1H),8.01(d,2H),7.89-7.68(m,5H),7.38(d,2H),7.19-7.08(m,3H),7.01(d,1H),4.81-4.70(m,1H),4.10-3.98(m,1H),3.29-3.20(m,2H),3.18-3.08(m,1H),3.07-2.90(m,3H),2.69-2.59(m,2H),2.24(s,3H),2.20-2.11(m,1H),2.07(s,3H),2.04-1.95(m,2H),1.82-1.63(m,5H),1.62-1.54(m,1H),1.53-1.41(m,1H),1.35-1.13(m,2H),1.01-0.83(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.53分鐘；MS(ESIpos)：m/z=678[M+H-HCl]+。
實施例124 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-3-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
先將第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]-胺基}-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-3-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(98毫克，0.11毫莫耳)溶於2.0毫升之二烷，並將0.54毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，且混合物於室溫下靜置隔夜。將反應混合物濃縮，且殘餘物以二乙基醚攪拌，並過濾。經過濾之殘餘物於高度真空下乾燥，並以製備級HPLC分離(洗提液：乙腈/水，含有0.1%之三氟乙酸(梯度))。將含產物之分液濃縮，並冷凍乾燥。將所取得之粗產物溶於1.0毫升之二烷，並混合0.5毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，且於室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物濃縮，並將殘餘物混合二烷，且再次濃縮。將殘餘物與二乙基醚攪拌，並濾出，且經過濾之殘餘物於高度真空下乾燥。取得27毫克(29%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 10.50(s,1H),8.74-8.65(m,1H),8.61-8.43(m,2H),8.26(d,1H),8.01(d,2H),7.86-7.67(m,5H),7.40(d,2H),7.33-7.25(m,3H),7.21(d,1H),4.81-4.70(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.29-3.22(m,2H),3.19-3.10(m,1H),3.09-2.90(m,3H),2.69-2.59(m,2H),2.38(s,3H),2.21-2.10(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.83-1.53(m,6H),1.53-1.40(m,1H),1.35-1.13(m,2H),1.01-0.84(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55分鐘；MS(ESIpos)：m/z=698[M+H-HCl]+。
實施例125 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-氯-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
先將第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-氯-3'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(2H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯(18毫克，0.02毫莫耳)溶於1.0毫升之二烷，並將0.05毫升之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入，且混合物於室溫之超音波浴攪拌90分鐘。將反應混合物濃縮，並將殘餘物溶於二烷，且再次混合含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷，並於室溫下攪拌3小時。將混合物濃縮，且殘餘物於乙腈中攪拌，並過濾。經過濾之殘餘物於高度真空下乾燥。取得9毫克(48%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 16.75(br.s.,1H),10.51(s,1H),9.94(br.s.,1H),8.58(d,1H),8.26(d,1H),8.01(d,2H),7.87-7.68(m,5H),7.40(d,2H),7.33-7.25(m,3H),7.21(d,1H),4.81-4.70(m,1H),4.04-3.91(m,1H),3.48-3.39(m,2H),3.20-3.04(m,3H),3.01-2.90(m,1H),2.74(s,3H),2.68-2.60(m,2H),2.38(s,3H),2.20-2.11(m,1H),2.11-2.00(m,2H),1.74(br.s.,5H),1.64-1.54(m,1H),1.53-1.40(m,1H),1.34-1.13(m,3H),1.01-0.83(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55分鐘；MS(ESIpos)：m/z=712[M+H-HCl]+。
實施例126 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(4-{3-[3-(二甲基胺基)-1,1,2,2-四氟-3-側氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯基)胺基]-3-側氧基丙基}-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將60微升(0.24毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有83毫克(80微莫耳)之第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[(4-{3-[3-(二甲基胺基)-1,1,2,2-四氟-3-側氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯基)胺基]-3-側氧基丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯之2毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得59毫克(81%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.80-1.02(m,2 H),1.05-1.34(m,2 H),1.42-1.62(m,2 H),1.68-1.85(m,5 H),1.97(m,2 H),2.16(t,1 H),2.23(s,3 H),2.57-2.69(m,2 H),2.94(s,3 H),2.96-3.06(m,3 H),3.08-3.18(m,4 H),3.31(d,2 H),3.57(s,1 H),4.07(m,1 H),4.75(m,1 H),7.16-7.28(m,3 H),7.41(d,2 H),7.69-7.94(m,7 H),8.00(d,2 H),8.29(d,1 H),8.49(d,1 H),8.92(br.s.,2 H),10.55(br.s.,1 H),15.09(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.63分鐘；MS(ESIpos)：m/z=834.5[M+H-HCl]+。
實施例127 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-({4-[3-(3-胺基-1,1,2,2-四氟-3-側氧基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將17微升(0.07毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有22毫克(22微莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-3-({4-[3-(3-胺基-1,1,2,2-四氟-3-側氧基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]-哌啶-1-羧酸酯之1毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得14毫克(69%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.83-1.00(m,2 H),1.08-1.32(m,3 H),1.43-1.61(m,2 H),1.66-1.84(m,5 H),1.88-2.00(m,2 H),2.08-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.59-2.69(m,2 H),2.88-3.18(m,4 H),3.99-4.18(m,1 H),4.65-4.86(m,1 H),7.18-7.32(m,3 H),7.40(d,2 H),7.68-7.89(m,7 H),7.99(d,2 H),8.30(d,2 H),8.50(d,2 H),8.70-8.93(m,2 H),10.52(s,1 H),15.14(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.57分鐘；MS(ESIneg)：m/z=804.3[M-H-HCl]-。
實施例128 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(4-{3-[1,1,2,2-四氟-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯基)胺基]丙基}-2-甲基-N-(哌啶-4-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將30微升(0.12毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有41毫克(40微莫耳)之第三丁基4-{[(4'-{(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-[(4-{3-[1,1,2,2-四氟-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}苯基)胺基]丙基}-2-甲基雙苯基-4-基)羰基]胺基}哌啶-1-羧酸酯之1毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得22毫克(54%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.82-1.04(m,2 H),1.10-1.33(m,2 H),1.43-1.63(m,2 H),1.67-1.86(m,5 H),1.89-2.01(m,2 H),2.10-2.21(m,1 H),2.23(s,3 H),2.58-2.67(m,2 H),2.68-2.73(m,4 H),2.90-3.07(m,3 H),3.09-3.18(m,1 H),3.25-3.35(m,2 H),4.00-4.14(m,1 H),4.68-4.81(m,1 H),6.73(d,1 H),7.19-7.30(m,3 H),7.40(d,2 H),7.67-7.76(m,2 H),7.78-7.94(m,6 H),7.99(d,2 H),8.28(d,1 H),8.48(d,1 H),8.74-8.90(m,2 H),8.97-9.09(m,1 H),10.48-10.59(m,1 H),15.05-15.24(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘；MS(ESIneg)：m/z=818.3[M-H-HCl]-。
實施例129 甲基3-{5-[4-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[2'-甲基-4'-(哌啶-4-基胺甲醯基)雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸酯鹽酸鹽
將91微升(0.36毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有37毫克(36微莫耳)之第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-({4-[3-(1,1,2,2-四氟-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯基}胺基)丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯之1毫升之二烷溶液。接著，混合物於室溫下另外攪拌18小時。將所取得之固體濾出、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得31毫克(85%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.83-1.00(m,2 H),1.10-1.35(m,2 H),1.43-1.63(m,2 H),1.76(d,5 H),1.92-2.04(m,2 H),2.10-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.58-2.68(m,2 H),2.90-3.09(m,3 H),3.10-3.18(m,1 H),3.95(s,3 H),4.01-4.16(m,1 H),4.67-4.83(m,1 H),7.17-7.30(m,3 H),7.40(d,2 H),7.68-7.88(m,7 H),7.98(d,2 H),8.27(d,1 H),8.47(d,1 H),8.63-8.83(m,2 H),10.52(s,1 H),15.26(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65分鐘；MS(ESIneg)：m/z=819.5[M-H-HCl]-。
實施例130 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
依據反應物之氯含量，將378.6毫克(0.5毫莫耳)之碳酸氫鈉加入含有2公克(2.25微莫耳)之3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]-羰基}胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]-胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽之150毫升之水性懸浮液。混合物於室溫下攪拌18小時。將所取得之固體重複離心，並以水清洗。殘餘物於減壓下乾燥。取得1.85公克(85%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.77-1.02(m,2 H),1.17-1.35(m,2 H),1.39-1.52(m,1 H),1.56-1.88(m,8 H),2.14(t,1 H),2.21(s,3 H),2.28-2.34(m,2 H),2.62-2.69(m,3 H),2.88-2.98(m,2 H),3.06-3.17(m,2 H),3.67-3.88(m,1 H),4.68-4.81(m,1 H),7.10-7.28(m,3 H),7.39(d,2 H),7.51-7.79(m,6 H),7.94(d,2 H),8.15-8.33(m,2 H),10.32(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.57分鐘；MS(ESIpos)：m/z=821.3[M+H]+。
實施例131 3-[5-(4-{[2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(鏡像異構物混合物)
依據反應物之氯含量，將51.9毫克(0.62毫莫耳)之碳酸氫鈉加入含有530毫克(0.62微莫耳)之3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)-環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽之100毫升之水性懸浮液。混合物於室溫下攪拌18小時。將所取得之固體重複離心，並以水清洗。殘餘物於減壓下乾燥。取得385毫克(72%理論值)之如標題化合物。經由非手性管柱之HPLC分析，產物為鏡像異構物混合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.82-1.00(m,2 H),1.11-1.50(m,7 H),1.53-1.62(m,1 H),1.65-1.91(m,7 H),2.09-2.19(m,1 H),2.21(s,3 H),2.59-2.69(m,2 H),2.88-3.00(m,1 H),3.07-3.18(m,1 H),3.66-3.80(m,1 H),4.54(d,1 H),4.68-4.80(m,1 H),7.16-7.29(m,3 H),7.37(d,2 H),7.56-7.80(m,7 H),7.94(d,2 H),8.08-8.26(m,2 H),10.38(s,1 H),14.64(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.64分鐘；MS(ESIpos)：m/z=822.6[M+H]+。
實施例132 3-{5-[4-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[4'-{[4-(二甲基-胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-(三氟甲基)雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將含有30毫克(0.03毫莫耳)之3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]-甲基}環己基)羰基]胺基}-3-[4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-(三氟甲基)雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸之1.5毫升之二氯甲烷溶液混合0.04毫升(0.15毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，並以HPLC層析法(方法7)純化。取得9毫克(31%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.80-1.00(m,2 H),1.10-1.48(m,8 H),1.52-1.64(m,1 H),1.67-1.80(m,3 H),1.80-1.98(m,4 H),2.21(s,6 H),2.58-2.65(m,2 H),2.89-3.01(m,1 H),3.08-3.13(m,1 H),3.68-3.84(m,1 H),4.66-4.82(m,1 H),7.17-7.27(m,2 H),7.34-7.43(m,3 H),7.74(d,2 H),7.93(d,2 H),8.10-8.16(m,1 H),8.19-8.29(m,3 H),8.51-8.60(m,1 H),10.27-10.41(m,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.73分鐘；MS(ESIpos)：m/z=903.6[M+H-HCl]+。
實施例133 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-2-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]雙苯基-4-甲醯胺
將含有126毫克(0.16毫莫耳)之第三丁基{[反-4-({(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[(2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯之3毫升之二氯甲烷溶液混合0.16毫升(0.66毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物混合乙腈，且沈澱物以抽氣濾出，並以HPLC層析法(方法11)純化。取得17毫克(15%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.71-0.87(m,2 H),1.04-1.31(m,4 H),1.36(d,3 H),1.48-1.59(m,1 H),1.63-1.78(m,3 H),2.05-2.15(m,1 H),2.23(s,3 H),2.33(d,2 H),2.86-2.95(m,1 H),3.04-3.11(m,1 H),4.63-4.74(m,1 H),4.79-4.93(m,1 H),6.82(d,1 H),6.97-7.03(m,1 H),7.25(m,4 H),7.36(d,2 H),7.41(d,1 H),7.71-7.77(m,1 H),7.80(s,1 H),8.03-8.09(m,1 H),8.78-8.84(m,1 H),9.92(s,1 H)。
LC-MS(方法5)：Rt=1.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=666.0[M+H]+。
實施例134 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-側氧基丙基}-2-氯-N-異丙基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有112毫克(0.15毫莫耳)之第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[2'-氯-4'-(異丙基胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯之6毫升之二氯甲烷溶液混合0.3毫升(1.2毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥，並以HPLC層析法(方法8)純化。取得33毫克(31%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.79-0.98(m,2 H),1.17(d,6 H),1.22-1.46(m,2 H),1.51-1.63(m,1 H),1.64-1.83(m,3 H),2.07-2.21(m,1 H),2.91-3.01(m,1 H),3.09-3.16(m,1 H),4.03-4.16(m,1 H),4.65-4.78(m,1 H),6.99-7.09(m,1 H),7.38(d,5 H),7.82-7.90(m,2 H),7.96-8.02(m,1 H),8.07(s,1 H),8.28-8.34(m,1 H),8.34-8.40(m,1 H),8.40-8.44(m,1 H),10.42-10.48(m,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.95分鐘；MS(ESIpos)：m/z=633.5[M+H-HCl]+。
實施例135 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有100毫克(0.14毫莫耳)之第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯之3毫升之二氯甲烷溶液混合0.14毫升(0.56毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物混合乙腈，且殘餘物以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於減壓下乾燥。取得85毫克(90%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.86-1.00(m,2 H),1.18(d,6 H),1.21-1.36(m,2 H),1.40-1.52(m,1 H),1.54-1.63(m,1 H),1.68-1.83(m,3 H),2.10-2.19(m,1 H),2.23(s,3 H),2.60-2.66(m,2 H),2.95(dd,1 H),3.13(dd,1 H),4.07-4.16(m,1 H),4.71-4.82(m,1 H),6.99-7.05(m,1 H),7.21(d,1 H),7.27(d,2 H),7.36-7.43(m,2 H),7.51-7.57(m,1 H),7.68-7.73(m,1 H),7.77(br.s.,3 H),7.86-7.89(m,1 H),8.18-8.27(m,2 H),10.29-10.32(m,1 H),11.06-11.27(m,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=611.5[M+H-HCl]+。
實施例136 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-(1-環丙基乙基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有140毫克(0.18毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{2'-氯-4'-[(1-環丙基乙基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之6毫升之二氯甲烷溶液混合0.23毫升(0.9毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。反應混合物混合乙腈，且殘餘物以抽氣濾出、以乙腈清洗、及於減壓下乾燥。殘餘物以HPLC層析法(方法8)純化。取得36毫克(28%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.13-0.22(m,1 H),0.24-0.32(m,1 H),0.34-0.41(m,1 H),0.42-0.50(m,1 H),0.85-1.05(m,3 H),1.12-1.19(m,1 H),1.22(d,3 H),1.25-1.33(m,1 H),1.36-1.50(m,1 H),1.54-1.63(m,1 H),1.67-1.82(m,3 H),2.11-2.20(m,1 H),2.60-2.66(m,2 H),2.94(dd,1 H),3.13(dd,1 H),3.47-3.53(m,1 H),4.68-4.81(m,1 H),7.39(m,4 H),7.44-7.48(m,1 H),7.59(d,2 H),7.89(m,3 H),7.98-8.02(m,1 H),8.13-8.19(m,1 H),8.45-8.51(m,1 H),10.13(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=669.5[M+H-HCl]+。
實施例137 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙基}-2-氯-N-異丙基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有154毫克(0.21毫莫耳)之第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[2'-氯-4'-(異丙基-胺甲醯基)雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯之7毫升之二氯甲烷溶液混合0.41毫升(1.7毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥，並以HPLC層析法(方法8)純化。取得70毫克(49%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.76-0.98(m,2 H),1.06-1.13(m,1 H),1.17(d,6 H),1.21-1.28(m,1 H),1.30-1.44(m,1 H),1.49-1.60(m,1 H),1.65-1.80(m,3 H),2.07-2.18(m,1 H),2.54(d,2 H),2.91(dd,1 H),3.09(dd,1 H),4.01-4.15(m,1 H),4.62-4.74(m,1 H),6.84(d,1 H),6.99-7.05(m,1 H),7.32-7.46(m,5 H),7.84-7.89(m,1 H),8.00(d,1 H),8.18-8.24(m,1 H),8.41(s,1 H),10.01-10.06(m,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=631.6[M+H-HCl]+。
實施例138 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-環丁基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有32毫克(0.04毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯之2毫升之二氯甲烷溶液混合0.07毫升(0.03毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥，並以HPLC層析法(方法8)純化。取得10毫克(33%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.80-1.02(m,2 H),1.08-1.35(m,2 H),1.36-1.49(m,1 H),1.52-1.63(m,1 H),1.65-1.85(m,5 H),2.00-2.11(m,2 H),2.11-2.21(m,2 H),2.23(s,3 H),2.60-2.67(m,2 H),2.93(dd,1 H),3.12(dd,1 H),4.35-4.49(m,1 H),4.67-4.81(m,1 H),7.21-7.29(m,3 H),7.34-7.42(m,2 H),7.55-7.62(m,2 H),7.65-7.71(m,1 H),7.72-7.77(m,1 H),7.85-7.93(m,2 H),8.13-8.17(m,1 H),8.54-8.59(m,1 H),10.05-10.13(m,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.93分鐘；MS(ESIpos)：m/z=635.5[M+H-HCl]+。
實施例139 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-(1-羥基丙-2-基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有30毫克(0.04毫莫耳)之第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(1-羥基丙-2-基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯之2毫升之二氯甲烷溶液混合0.05毫升(0.02毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷，並於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥，並以HPLC層析法(方法7)純化。取得3毫克(9%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.80-1.01(m,2 H),1.13(d,3 H),1.18-1.36(m,2 H),1.37-1.51(m,1 H),1.52-1.64(m,1 H),1.65-1.84(m,3 H),2.07-2.18(m,1 H),2.23(s,3 H),2.60-2.68(m,2 H),2.93(dd,1 H),3.13(dd,1 H),3.45-3.49(m,1 H),3.95-4.08(m,1 H),4.67-4.81(m,2 H),7.18-7.30(m,3 H),7.36(d,2 H),7.58(d,2 H),7.66-7.72(m,1 H),7.74-7.78(m,1 H),7.89(d,2 H),8.00-8.07(m,1 H),8.10-8.17(m,1 H),10.06-10.12(m,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=639.6[M+H-HCl]+。
實施例140 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]-3-側氧基丙基}-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-[(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)-環己基]甲基}胺甲酸酯(51.1毫克，0.07毫莫耳)之二烷溶液(3毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.26毫升，1.06毫莫耳)，並於室溫下攪拌3日。於旋轉蒸發器中移除溶劑，並將殘餘物溶於DMSO/乙腈。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將所取得之物質溶於甲醇，並將含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(約0.05毫升)加入其中。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得28.6毫克(47%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.92(d,2 H),1.16(s,3 H),1.18(s,3 H),1.24(s,2 H),1.39-1.63(m,2 H),1.73(d,3 H),2.14(br.s.,1 H),2.23(s,3 H),2.63(t,2 H),2.88-2.99(m,1 H),3.09(d,1 H),3.25(s,3 H),4.11(m,1 H),4.65-4.75(m,1 H),7.00(d,1 H),7.12(dd,1 H),7.21(d,1 H),7.25(d,2 H),7.37(d,2 H),7.50(d,1 H),7.71(d,1 H),7.76(s,1 H),7.80(br.s.,3 H),8.18(m,2 H),10.06(s,1 H),10.80(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.68分鐘；MS(ESIneg)：m/z=623[M-H-HCl]-。
實施例141 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-苯并三唑-5-基胺基)-3-側氧基丙基]-N-環丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基{[反-4-({(2S)-1-(1H-苯并三唑-5-基胺基)-3-[4'-(環丙基-胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯(43.4毫克，0.063毫莫耳)之二烷溶液(2.5毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.24毫升，0.94毫莫耳)，並於室溫下攪拌7日。於旋轉蒸發器中移除溶劑，並將殘餘物溶於DMSO/乙腈。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將所取得之物質溶於甲醇，並將含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(約0.05毫升)加入其中。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得28.6毫克(68%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.54-0.62(m,2 H),0.66-0.74(m,2 H),0.83-1.01(m,2 H),1.11-1.35(m,2 H),1.42-1.52(m,1 H),1.53-1.64(m,1 H),1.68-1.83(m,3 H),2.11-2.19(m,1 H),2.20(s,3 H),2.58-2.70(m,2 H),2.81-2.91(m,1 H),2.92-3.02(m,1 H),3.08-3.17(m,1 H),3.96(s,1 H),4.76-4.79(m,1 H),7.20(d,1 H),7.25(d,2 H),7.39(d,2 H),7.42-7.48(m,1 H),7.63-7.69(m,1 H),7.73(s,1 H),7.81(br.s.,3 H),7.90(d,1 H),8.26-8.31(m,1 H),8.35(s,1 H),8.43(d,1 H),10.51(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65分鐘；MS(ESIneg)：m/z=592[M-H-HCl]-。
實施例142 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-苯并咪唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基{[反-4-({(2S)-1-(1H-苯并咪唑-6-基胺基)-3-[4'-(異丙基-胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯(66毫克，0.095毫莫耳)之二烷溶液(3毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.36毫升，1.425毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。於旋轉蒸發器中移除溶劑，並將殘餘物溶於DMSO/乙腈(約1毫升)。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將所取得之物質溶於甲醇，並將含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(約0.05毫升)加入其中。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得53.1毫克(89%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.80-1.03(m,2 H),1.17(m,7 H),1.28(m,1 H),1.42-1.53(m,1 H),1.58(m,1 H),1.76(m,3 H),2.10-2.19(m,1 H),2.22(s,3 H),2.63(m,2 H),2.95-3.03(m,1 H),3.16(dd,1 H),4.09(m,1 H),4.69-4.84(m,1 H),7.21(d,1 H),7.25(d,2 H),7.41(d,2 H),7.66(dd,1 H),7.71(d,1 H),7.76(s,1 H),7.80(d,1 H),7.88(br.s.,3 H),8.20(d,1 H),8.30(d,1 H),8.39(m,1 H),9.49(s,1 H),10.69(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘；MS(ESIneg)：m/z=593[M-H-HCl]-。
實施例143 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(2-側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯(42.7毫克，0.057毫莫耳)之二烷溶液(2毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.21毫升，0.85毫莫耳)，並於室溫下攪拌2日。將沈澱之固體濾出，並以乙腈清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得40毫克(100%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.82-1.01(m,2 H),1.10-1.34(m,2 H),1.54(m,2 H),1.68-1.91(m,6 H),2.00(m,1 H),2.10-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.63(m,2 H),2.97(dd,1 H),3.09-3.23(m,3 H),4.35-4.42(m,1 H),4.77(m,1 H),7.15(d,1 H),7.24(d,1 H),7.27(d,2 H),7.41(d,2 H),7.62-7.69(m,2 H),7.72(d,1 H),7.79(s,1 H),7.84(br.s.,3 H),7.98(m,1 H),8.14(s,1 H),8.27(d,1 H),8.59(d,1 H),10.37(s,1 H),12.97(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67分鐘；MS(ESIneg)：m/z=648[M-H-HCl]-。
實施例144 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-[4-(二甲基胺基)-2,2-二甲基環己基]-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)-2,2-二甲基環己基]-胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯(38.5毫克，0.046毫莫耳)之二烷溶液(1.5毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.17毫升，0.69毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得32.1毫克(85%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.86-1.00(m,6 H),1.06-1.97(m,15 H),2.11-2.20(m,1 H),2.21-2.29(m,3 H),2.59-2.76(m,7 H),2.90-3.03(m,1 H),3.06-3.21(m,1 H),3.85-4.02(m,1 H),4.68-4.85(m,1 H),7.13-7.30(m,3 H),7.40(d,2 H),7.57-7.91(m,8 H),8.02(d,3 H),8.29(br.s.,1 H),10.01-10.30(m,1 H),10.42-10.65(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.61分鐘；MS(ESIneg)：m/z=732[M-H-HCl]-。
實施例145 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基-N-[(3R)-2-側氧基吡咯啶-3-基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)-2,2-二甲基環己基]-胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯(90毫克，0.046毫莫耳)之二烷溶液(2毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.15毫升，0.61毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二乙基醚清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得46.6毫克(53%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.82-1.02(m,2 H),1.07-1.37(m,3 H),1.41-1.51(m,1 H),1.54-1.62(m,1 H),1.66-1.84(m,3 H),1.93-2.07(m,1 H),2.12-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.30-2.41(m,1 H),2.59-2.69(m,2 H),2.90-3.02(m,1 H),3.10-3.16(m,1 H),3.20-3.29(m,2 H),4.50-4.63(m,1 H),4.71-4.84(m,1 H),7.13(d,1 H),7.25(d,1 H),7.28(d,2 H),7.40(d,2 H),7.67(d,1 H),7.70-7.83(m,5 H),7.84-7.89(m,1 H),7.98(s,1 H),8.13(s,1 H),8.25(d,1 H),8.66(d,1 H),10.23-10.43(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.65分鐘；MS(ESIneg)：m/z=634[M-H-HCl]-。
實施例146 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-{4-[芐基(甲基)胺基]環己基}-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[芐基(甲基)胺基]環己基}-胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯(40毫克，0.045毫莫耳)之二烷溶液(1毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.17毫升，0.68毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得35.7毫克(85%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.83-1.03(m,2 H),1.12-1.52(m,4 H),1.53-1.64(m,2 H),1.76(m,4 H),1.90-2.06(m,4 H),2.11-2.29(m,5 H),2.62(br.s.,5 H),2.87-3.03(m,1 H),3.07-3.21(m,2 H),3.78-4.27(m,2 H),4.40-4.53(m,1 H),4.69-4.81(m,1 H),7.17-7.31(m,3 H),7.40(d,2 H),7.48(m,3 H),7.64(m,2 H),7.67-7.90(m,7 H),8.02(d,2 H),8.23-8.35(m,2 H),10.03-10.31(m,1 H),10.56(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.60分鐘；MS(ESIneg)：m/z=780[M-H-HCl]-。
實施例147 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基-N-[4-(甲基胺基)環己基]雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-(2'-甲基-4'-{[4-(甲基胺基)環己基]-胺甲醯基}雙苯基-4-基)-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}-環己基)甲基]胺甲酸酯(55.9毫克，0.071毫莫耳)之二烷溶液(2毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.27毫升，1.06毫莫耳)，並於室溫下攪拌4小時。將沈澱之固體濾出，並以二烷清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得51.9毫克(84%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.84-1.01(m,2 H),1.12-1.31(m,3 H),1.35-1.53(m,4 H),1.55-1.67(m,2 H),1.69-1.86(m,5 H),1.89-2.00(m,2 H),2.06-2.20(m,2 H),2.22(m,3 H),2.60-2.70(m,2 H),2.87-3.22(m,4 H),3.68-3.99(m,1 H),4.70-4.82(m,1 H),7.11-7.32(m,3 H),7.41(d,2 H),7.59-7.88(m,7 H),7.95-8.09(m,2 H),8.17-8.37(m,2 H),8.51-8.80(m,2 H),10.52(br.s,1 H),16.81(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52分鐘；MS(ESIneg)：m/z=690[M-H-HCl]-。
實施例148 4-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸鹽酸鹽
將含有4-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-(4'-{[4-(二甲基胺基)環己基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸(11.2毫克，0.011毫莫耳)之二烷溶液(1毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.04毫升，0.17毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得8.4毫克(74%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.84-1.03(m,2 H),1.13-1.28(m,1 H),1.38-1.51(m,3 H),1.53-1.65(m,3 H),1.68-1.84(m,3 H),1.92-2.00(m,2 H),2.02-2.09(m,2 H),2.10-2.19(m,1 H),2.22(s,3 H),2.60-2.68(m,2 H),2.72(m,7 H),2.90-3.02(m,1 H),3.07-3.22(m,2 H),4.66-4.82(m,1 H),7.12-7.30(m,3 H),7.35-7.43(m,2 H),7.67-7.73(m,1 H),7.79(m,6 H),7.94-8.05(m,2 H),8.17-8.38(m,2 H),10.07(br.s,1 H),10.49(br.s,1 H),15.18(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62分鐘；MS(ESIneg)：m/z=897[M-H-HCl]-。
實施例149 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸酯(75毫克，0.084毫莫耳)之二烷溶液(3毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.31毫升，1.26毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得71毫克(定量)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.88-0.98(m,5 H),1.06(s,3 H),1.12-1.35(m,2 H),1.43-1.53(m,1 H),1.54-1.63(m,1 H),1.74(m,4 H),1.87-2.04(m,1 H),2.11-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.59-2.69(m,2 H),2.84-3.18(m,6 H),4.10-4.22(m,1 H),4.70-4.83(m,1 H),7.25(m,3 H),7.40(d,2 H),7.69-7.91(m,7 H),8.02(d,2 H),8.16(d,1 H),8.30(d,1 H),8.52(br.s,1 H),9.05(br.s,1 H),10.51-10.62(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.54分鐘；MS(ESIneg)：m/z=690[M-H-HCl]-。
實施例150 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-N-{4-[乙基(甲基)胺基]環己基}-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-({4-[乙基(甲基)胺基]環己基}-胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯(52毫克，0.064毫莫耳)之二烷溶液(2毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.24毫升，0.95毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得45毫克(86%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.82-1.01(m,2 H),1.22(m,5 H),1.39-1.53(m,2 H),1.54-1.69(m,3 H),1.69-1.90(m,5 H),1.93-2.20(m,4 H),2.23(m,3 H),2.58-2.71(m,5 H),2.91-3.09(m,2 H),3.11-3.27(m,3 H),3.72-4.17(m,1 H),4.68-4.83(m,1 H),7.24(m,3 H),7.40(d,2 H),7.66-7.76(m,2 H),7.83(m,5 H),8.06(m,2 H),8.24-8.38(m,2 H),10.02(br.s,1 H),10.56(br.s.,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.54分鐘；MS(ESIneg)：m/z=718[M-H-HCl]-。
實施例151 甲基5-[({4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]-6-側氧基哌啶-2-羧酸酯鹽酸鹽
將含有甲基5-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]胺基}-3-側氧基-3-{[4-(1H-三唑-5-基)苯基]胺基}丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]-6-側氧基哌啶-2-羧酸酯(35毫克，0.042毫莫耳)之二烷溶液(1.5毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.16毫升，0.628毫莫耳)，並於室溫下攪拌3日。將沈澱之固體濾出，並以二烷清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得30毫克(84%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.84-1.02(m,2 H),1.10-1.35(m,2 H),1.41-1.51(m,1 H),1.58(d,1 H),1.68-1.83(m,4 H),1.85-2.02(m,2 H),2.10-2.20(m,2 H),2.23(s,3 H),2.60-2.69(m,2 H),2.89-3.02(m,1 H),3.09-3.19(m,1 H),4.07-4.20(m,1 H),4.34-4.60(m,1 H),4.70-4.83(m,1 H),7.29(s,3 H),7.36-7.44(m,2 H),7.68-7.87(m,8 H),8.01(d,2 H),8.26(d,1 H),8.58-8.70(m,1 H),10.51(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67分鐘；MS(ESIneg)：m/z=734[M-H-HCl]-。
實施例152 3-{5-[4-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[2'-甲基-4'-(哌啶-4-基胺甲醯基)雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}丙酸鹽酸鹽
將含有第三丁基4-[({4'-[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]胺基}-3-({4-[5-(3-第三丁氧基-3-側氧基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}-胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基雙苯基-4-基}羰基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(69毫克，0.07毫莫耳)之二烷溶液(2毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.26毫升，1.04毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得56毫克(100%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.83-1.01(m,2 H),1.11-1.34(m,2 H),1.41-1.52(m,1 H),1.54-1.63(m,1 H),1.78(d,5 H),1.91-2.01(m,2 H),2.08(s,1 H),2.11-2.19(m,1 H),2.24(s,3 H),2.58-2.67(m,2 H),2.72-2.81(m,2 H),2.90-3.07(m,5 H),3.09-3.18(m,1 H),3.26-3.36(m,2 H),4.70-4.79(m,1 H),7.20-7.29(m,3 H),7.40(d,2 H),7.73(d,3 H),7.79(s,1 H),7.85(br.s.,3 H),7.95(d,2 H),8.27(d,1 H),8.49(d,1 H),8.71-8.98(m,2 H),10.43(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.53分鐘；MS(ESIneg)：m/z=733[M-H-HCl]-。
實施例153 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(3S)-吡咯啶-3-基胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將含有3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-(4'-{[(3S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基]胺甲醯基}-2'-甲基-雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(59.9毫克，0.060毫莫耳)之二烷溶液(2毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.23毫升，0.91毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得52毫克(98%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.79-1.03(m,2 H),1.11-1.36(m,2 H),1.41-1.54(m,1 H),1.55-1.64(m,1 H),1.76(br.s.,3 H),1.94-2.06(m,1 H),2.17(d,1 H),2.22(s,3 H),2.59-2.69(m,2 H),2.91-3.01(m,1 H),3.09-3.46(m,6 H),4.56(d,1 H),4.74(d,1 H),7.16-7.31(m,3 H),7.39(d,2 H),7.70-7.86(m,7 H),7.97(d,2 H),8.28(d,1 H),8.73(d,1 H),9.03(br.s,1 H),9.29(br.s,1 H),10.47(br.s.,1 H),15.12(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55分鐘；MS(ESIneg)：m/z=791[M-H-HCl]-。
實施例154 3-{5-[4-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[4'-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將含有3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-(4'-{[3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基}-2'-甲基雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-丙酸(59.1毫克，0.059毫莫耳)之二烷溶液(2毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.22毫升，0.88毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得50毫克(97%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.92(br.s.,2 H),1.12-1.35(m,2 H),1.41-1.52(m,1 H),1.54-1.64(m,1 H),1.68-1.83(m,3 H),2.01(br.s.,2 H),2.11-2.20(m,1 H),2.22(s,3 H),2.59-2.69(m,2 H),2.91-3.00(m,1 H),3.03(br.s.,1 H),3.13(m,1 H),3.30-3.46(m,4 H),4.68-4.79(m,1 H),7.18-7.30(m,3 H),7.39(d,2 H),7.68(d,1 H),7.71-7.85(m,6 H),7.97(d,2 H),8.27(d,1 H),8.58(d,1 H),8.83(br.s,1 H),9.38(br.s,1 H),10.48(br.s.,1 H),15.10(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55分鐘；MS(ESIneg)：m/z=803[M-H-HCl]-。
實施例155 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(2-側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將含有3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-{2'-甲基-4'-[(2-側氧基哌啶-3-基)胺甲醯基]雙苯基-4-基}丙醯基]-胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(33.7毫克，0.037毫莫耳)之二烷溶液(1毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.14毫升，0.55毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得32毫克(93%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.84-1.01(m,2 H),1.10-1.34(m,2 H),1.38-1.51(m,1 H),1.58(d,1 H),1.78(m,6 H),1.95-2.05(m,1 H),2.10-2.20(m,1 H),2.24(s,3 H),2.64(br.s.,2 H),2.90-3.00(m,1 H),3.08-3.22(m,3 H),4.33-4.43(m,1 H),4.69-4.81(m,1 H),7.18-7.32(m,3 H),7.40(d,2 H),7.55-7.86(m,8 H),7.97(d,2 H),8.24(d,1 H),8.59(d,1 H),10.48(br.s,1 H),15.13(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.69分鐘；MS(ESIneg)：m/z=819[M-H-HCl]-。
實施例156 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)胺基]-3-側氧基丙基}-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基{[反-4-({(2S)-1-[(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)胺基]-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)-環己基]甲基}胺甲酸酯(21.8毫克，0.029毫莫耳)之二烷溶液(1.5毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.11毫升，0.438毫莫耳)，並於室溫下攪拌3日。隨後，將額外之含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.11毫升，0.438毫莫耳)加入，且混合物於室溫下另外攪拌10日。於旋轉蒸發器中移除溶劑，並將殘餘物溶於DMSO/乙腈(約1毫升)。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將所取得之物質溶於甲醇，並將含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(約0.05毫升)加入其中。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得7.3毫克(37%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.82-1.01(m,2 H),1.16(s,3 H),1.18(s,3 H),1.21-1.34(m,2 H),1.39-1.51(m,1 H),1.53-1.62(m,1 H),1.65-1.82(m,3 H),2.11-2.18(m,1 H),2.21(s,3 H),2.59-2.70(m,2 H),2.89-2.99(m,1 H),3.05-3.13(m,1 H),4.06-4.17(m,1 H),4.59-4.73(m,1 H),7.21(d,1 H),7.25(d,2 H),7.36(d,3 H),7.41-7.46(m,1 H),7.64-7.81(m,5 H),8.13-8.26(m,2 H),10.25-10.36(m,1 H),11.93(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79分鐘；MS(ESIneg)：m/z=644[M-H-HCl]-。
實施例157 3-{5-[4-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[4'-(異丙基-胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}丙酸鹽酸鹽
將含有第三丁基3-{5-[4-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-環己基)羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}-胺基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}丙酸酯(58.1毫克，0.068毫莫耳)之二烷溶液(2.5毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.26毫升，1.025毫莫耳)，並於室溫下攪拌3日。於旋轉蒸發器中移除溶劑，並將殘餘物溶於DMSO/乙腈(約1毫升)。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將所取得之物質溶於甲醇，並將含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(約0.05毫升)加入其中。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得32毫克(61%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.82-1.00(m,2 H),1.16(s,3 H),1.18(s,3 H),1.21-1.33(m,1 H),1.42-1.51(m,1 H),1.52-1.62(m,1 H),1.76(s,4 H),2.10-2.19(m,1 H),2.23(s,3 H),2.58-2.69(m,2 H),2.74-2.84(m,2 H),2.89-3.06(m,3 H),3.09-3.18(m,1 H),4.03-4.18(m,1 H),4.69-4.80(m,1 H),7.22(d,1 H),7.26(d,2 H),7.40(d,2 H),7.71(d,1 H),7.76(m,3 H),7.85(br.s,3 H),7.93-8.01(m,2 H),8.19(d,1 H),8.22-8.28(m,1 H),10.44(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.69分鐘；MS(ESIneg)：m/z=692[M-H-HCl]-。
實施例158 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]-3-側氧基丙基}-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基{[反-4-({(2S)-1-[(7-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)-環己基]甲基}胺甲酸酯(75毫克，0.101毫莫耳)之二烷溶液(2毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.38毫升，1.51毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷/乙腈清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得7.3毫克(37%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.82-1.00(m,2 H),1.16(s,3 H),1.18(s,3 H),1.20-1.34(m,2 H),1.40-1.50(m,1 H),1.54-1.62(m,1 H),1.68-1.82(m,3 H),2.09-2.19(m,1 H),2.22(s,3 H),2.59-2.70(m,2 H),2.87-2.98(m,1 H),3.03-3.14(m,1 H),4.04-4.16(m,1 H),4.61-4.72(m,1 H),7.21(d,1 H),7.23-7.27(m,3 H),7.29(d,1 H),7.36(d,2 H),7.64-7.82(m,5 H),8.18(d,2 H),10.11(s,1 H),10.87(d,1 H),11.05(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.71分鐘；MS(ESIneg)：m/z=643[M-H-HCl]-。
實施例159 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[(4-氯-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-側氧基丙基}-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基{[反-4-({(2S)-1-[(4-氯-1H-吲唑-6-基)胺基]-3-[4'-(異丙基-胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯(21毫克，0.023毫莫耳)之二烷溶液(1毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.09毫升，0.34毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。於旋轉蒸發器中移除溶劑，並將殘餘物溶於DMSO/乙腈(約1毫升)。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將所取得之物質溶於甲醇，並將含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(約0.05毫升)加入其中。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得12毫克(79%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.85-1.00(m,2 H),1.16(s,3 H),1.18(s,3 H),1.20-1.35(m,2 H),1.42-1.50(m,1 H),1.56-1.64(m,1 H),1.69-1.81(m,3 H),2.11-2.17(m,1 H),2.20(s,3 H),2.60-2.70(m,2 H),2.97(dd,1 H),3.11(dd,1 H),4.04-4.17(m,1 H),4.66-4.78(m,1 H),7.20(d,1 H),7.25(d,2 H),7.29-7.32(m,1 H),7.37(d,2 H),7.63-7.73(m,4 H),7.73-7.78(m,1 H),8.02(d,2 H),8.18(d,1 H),8.24(d,1 H),10.36(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.77分鐘；MS(ESIneg)：m/z=627[M-H-HCl]-。
實施例160 6-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽
將含有6-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(23毫克，0.031毫莫耳)之二烷溶液(1.2毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.12毫升，0.46毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。於旋轉蒸發器中移除溶劑，並將殘餘物溶於DMSO/乙腈(約1毫升)。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將所取得之物質溶於甲醇，並將含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(約0.05毫升)加入其中。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得16毫克(75%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.84-1.01(m,2 H),1.12-1.35(m,2 H),1.42-1.52(m,1 H),1.54-1.62(m,1 H),1.63-1.83(m,5 H),2.01-2.28(m,8 H),2.64(br.s.,2 H),2.95(dd,1 H),3.13(dd,1 H),4.37-4.49(m,1 H),4.70-4.83(m,1 H),7.03(d,1 H),7.16(dd,1 H),7.22(d,1 H),7.26(d,2 H),7.39(d,2 H),7.55(d,1 H),7.67-7.81(m,5 H),7.98(s,1 H),8.17(d,1 H),8.58(d,1 H),10.17(s,1 H),11.66(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.77分鐘；MS(ESIneg)：m/z=648[M-H-HCl]-。
實施例161 6-({(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-吲唑-4-羧酸鹽酸鹽
將含有6-({(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]丙醯基}胺基)-1H-吲唑-4-羧酸(18毫克，0.024毫莫耳)之二烷溶液(1毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.09毫升，0.37毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。於旋轉蒸發器中移除溶劑，並將殘餘物溶於DMSO/乙腈(約1毫升)。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將所取得之物質溶於甲醇，並將含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(約0.05毫升)加入其中。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得3.3毫克(20%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.79-0.97(m,2 H),1.16(s,3 H),1.18(s,3 H),1.21-1.32(m,2 H),1.35-1.49(m,1 H),1.56-1.65(m,1 H),1.67-1.82(m,3 H),2.23(br.M,1 H),2.23(s,3 H),2.56-2.61(m,2 H),3.00-3.09(m,1 H),3.12-3.19(m,1 H),4.05-4.17(m,1 H),4.64-4.75(m,1 H),7.23(d,1 H),7.26(d,2 H),7.43(d,2 H),7.70(d,1 H),7.73-7.78(m,1 H),7.91(br.s,1 H),8.18(d,1 H),8.26-8.31(m,1 H),8.35-8.42(m,1 H),8.69(br.s,1 H),10.64(br.s,1 H),12.84(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.68分鐘；MS(ESIneg)：m/z=637[M-H-HCl]-。
實施例162 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙基}-N-環丁基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[4'-(環丁基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-[(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}-胺甲酸酯(24毫克，0.033毫莫耳)之二烷溶液(2毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.12毫升，0.5毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷/乙腈清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得21毫克(89%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.82-1.00(m,2 H),1.10-1.34(m,2 H),1.41-1.52(m,1 H),1.57(d,1 H),1.64-1.82(m,5 H),2.01-2.20(m,4 H),2.23(s,3 H),2.59-2.68(m,2 H),2.95(dd,1 H),3.14(dd,1 H),4.37-4.49(m,1 H),4.70-4.80(m,1 H),7.03(d,1 H),7.22(d,1 H),7.26(d,2 H),7.39(d,2 H),7.55(d,1 H),7.71(dd,1 H),7.74-7.93(m,5 H),8.24(d,1 H),8.59(d,1 H),10.33(br.s,1 H),11.25(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.66分鐘；MS(ESIneg)：m/z=621[M-H-HCl]-。
實施例163 反-4-(胺基甲基)-N-[(2S)-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(6-側氧基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)羰基]雙苯基-4-基}-1-側氧基丙-2-基]環己烷-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基[(反-4-{[(2S)-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-{2'-甲基-4'-[(6-側氧基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)羰基]雙苯基-4-基}-1-側氧基丙-2-基]-胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯(53.2毫克，0.07毫莫耳)之二烷溶液(2毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.26毫升，1.05毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。於旋轉蒸發器中移除溶劑，並將殘餘物溶於DMSO/乙腈(約1毫升)。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將所取得之物質溶於甲醇，並將含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(約0.05毫升)加入其中。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得40.9毫克(80%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.85-1.00(m,2 H),1.15(m,1 H),1.21-1.35(m,1 H),1.48(br.s.,1 H),1.57(d,1 H),1.66-1.82(m,4 H),2.02-2.34(m,5 H),2.57-2.69(m,2 H),2.89-3.06(m,3 H),3.10-3.16(m,1 H),3.22-3.51(m,2 H),3.87(br.s.,1 H),4.50(m,1 H),4.78(m,1 H),7.17(d,2 H),7.25(d,2 H),7.40(d,2 H),7.67(d,1 H),7.71-8.02(m,6 H),8.14(s,1 H),8.26(d,1 H),10.36(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.64分鐘；MS(ESIneg)：m/z=660[M-H-HCl]-。
實施例164 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-N-(3-羥基環丁基)-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-{4'-[(3-羥基環丁基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]-胺甲酸酯(85.2毫克，0.12毫莫耳)之二烷溶液(3毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.44毫升，1.8毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。於旋轉蒸發器中移除溶劑，並將殘餘物溶於DMSO/乙腈(約1毫升)。溶液以Millipore過濾器過濾，並以製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水梯度，含有0.1%之三氟乙酸)。將所取得之物質溶於甲醇，並將含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(約0.05毫升)加入其中。於旋轉蒸發器中移除溶劑，且殘餘物於高度真空下乾燥。取得50.2毫克(63%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.85-1.00(m,2 H),1.12-1.33(m,2 H),1.49(br.s.,1 H),1.58(d,1 H),1.69-1.82(m,3 H),1.93(m,2 H),2.11-2.35(m,5 H),2.53-2.58(m,1 H),2.62(m,2 H),2.98(dd,1 H),3.14(dd,1 H),3.82-3.94(m,2 H),4.78(td,1 H),7.18(d,1 H),7.21(d,1 H),7.26(d,2 H),7.41(d,2 H),7.67(d,1 H),7.72(d,1 H),7.78(s,1 H),7.94(br.s.,3 H),7.98(s,1 H),8.14(s,1 H),8.28(d,1 H),8.52-8.61(m,1 H),10.39(s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.63分鐘；MS(ESIneg)：m/z=621[M-H-HCl]-。
實施例165 4'-{(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-側氧基-3-[(4-{5-[1,1,2,2-四氟-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯基)胺基]丙基}-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基{[反-4-({(2S)-3-[4'-(異丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-側氧基-1-[(4-{5-[1,1,2,2-四氟-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯基)-胺基]丙-2-基}胺甲醯基)環己基]甲基}胺甲酸酯(81.9毫克，0.093毫莫耳)之二烷溶液(3.5毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.35毫升，1.40毫莫耳)，並於室溫下攪拌隔夜。將沈澱之固體濾出，並以二烷/乙腈清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得75.6毫克(98%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.80-1.03(m,2 H),1.12-1.34(m,1 H),1.16(s,3 H),1.18(s,3 H),1.47(br.s,1 H),1.58(d,1 H),1.74(d,3 H),2.09-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.64(m,2 H),2.71(d,3 H),2.96(dd,1 H),3.15(dd,1 H),4.05-4.18(m,1 H),4.69-4.81(m,1 H),7.22(d,1 H),7.26(d,2 H),7.40(d,2 H),7.69(dd,1 H),7.73-7.86(m,6 H),7.98(d,2 H),8.19(d,1 H),8.25(d,1 H),9.05(d,1 H),10.49(br.s.,1 H),15.11(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.77分鐘；MS(ESIneg)：m/z=777[M-H-HCl]-。
實施例166 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(2'-甲基-4'-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽
將152微升(0.61毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷加入含有112毫克(121微莫耳)之3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-(2'-甲基-4'-{[(3R)-2-側氧基哌啶-3-基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之3.5毫升之二烷溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。將含有殘餘物之3.5毫升之二烷混合152微升(0.61毫莫耳)之含有4莫耳濃度之氯化氫之二烷。混合物於室溫下攪拌18小時。將乙腈加入且將所取得之固體過濾、以乙腈清洗、及於高度真空下乾燥。取得89毫克(81%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ=ppm 0.80-1.01(m,2 H),1.12-1.34(m,2 H),1.39-1.52(m,1 H),1.55-1.62(m,1 H),1.68-1.89(m,4 H),1.96-2.06(m,1 H),2.10-2.19(m,1 H),2.24(s,3 H),2.58-2.69(m,2 H),2.91-2.99(m,1 H),3.08-3.22(m,3 H),3.38(m,2 H),4.30-4.43(m,1 H),4.30-4.42(m,1 H),4.67-4.81(m,1 H),7.10-7.33(m,3 H),7.40(d,2 H),7.57-7.85(m,7 H),7.98(d,2 H),8.23(d,1 H),8.55(d,1 H),10.45(s,1 H),15.11(br.s,1 H)。
LC-MS(方法12)：Rt=1.57分鐘；MS(ESIneg)：m/z=819.2[M-H-HCl]-。
實施例167 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-N-環丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽
將含有第三丁基[(反-4-{[(2S)-3-[4'-(環丙基胺甲醯基)-2'-甲基雙苯基-4-基]-1-(1H-吲唑-6-基胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺甲醯基}環己基)甲基]胺甲酸酯(48毫克，0.069毫莫耳)之二烷溶液(2毫升)混合含有4莫耳濃度之氯化氫之1,4-二烷(0.26毫升，1.04毫莫耳)，並於室溫下攪拌3日。將沈澱之固體濾出，並以乙腈清洗。所形成之固體於高度真空下乾燥。取得46.9毫克(94%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=ppm 0.53-0.61(m,2 H),0.66-0.74(m,2 H),0.82-1.00(m,2 H),1.08-1.34(m,2 H),1.47(br.s.,1 H),1.57(d,1 H),1.67-1.83(m,3 H),2.16(m,1 H),2.21(s,3 H),2.63(t,2 H),2.85(m,1 H),2.96(dd,1 H),3.13(dd,1 H),4.70-4.84(m,1 H),7.15(d,1 H),7.21(d,1 H),7.26(d,2 H),7.40(d,2 H),7.67(m,2 H),7.73(s,1 H),7.85(br.s.,3 H),7.98(s,1 H),8.14(s,1 H),8.27(d,1 H),8.43(d,1 H),10.36(br.s.,1 H),13.01(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.71分鐘；MS(ESIneg)：m/z=591[M-H-HCl]-。
實施例168 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(鏡像異構物1)
於加熱時，將氫氧化鋰(734毫克，30.64毫莫耳)溶於12.0毫升之水，並以120.0毫升之THF稀釋。隨後，將甲基3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(2'-甲基-4'-{[反-4-(2,2,2-三氟乙醯氧基)-環己基]胺甲醯基}雙苯基-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯三氟乙酸酯(鏡像異構物1)(3.21公克，3.06毫莫耳)加入，且混合物於室溫下攪拌45分鐘。隨後，將THF蒸出，且水性殘餘物以25毫升之水稀釋，並於冰之冷卻下以4莫耳濃度之鹽酸酸化，直至pH 3。所取得之懸浮液以25毫升之水稀釋，並於室溫下攪拌30分鐘。隨後，將所形成之固體濾出、以每次50毫升之水清洗二次、及於50℃之高度真空下乾燥。取得2.41公克(95%理論值)之如標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=ppm 14.3-15.3(br.s.,1H),10.36(br.s.,1H),8.28-8.19(m,1H),8.18-8.11(m,1H),7.98-7.90(m,2H),7.81-7.65(m,7H),7.38(d,2H),7.28-7.18(m,3H),4.79-4.68(m,1H),4.58-4.52(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.45-3.36(m,2H,partly concealed by水signal),3.18-3.08(m,1H),3.01-2.89(m,1H),2.67-2.60(m,2H),2.22(s,3H),2.20-2.11(m,1H),1.90-1.66(m,7H),1.64-1.54(m,1H),1.50-1.12(m,7H),1.00-0.83(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.64分鐘；MS(ESIneg)：m/z=821[M-H]-。
實施例169 4'-[(2R)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽(鏡像異構物1)
以16毫克之實施例21之鏡像異構物混合物進行鏡像異構物分離，取得4.3毫克之如標題化合物(鏡像異構物1)。
非手性HPLC分析：Rt=6.16分鐘；非手性HPLC：Rt=10.0-13.5分鐘；98%之鏡像超越值。
分離方法(系統：Agilent：Prep 1200，2 x Prep Pump，DLA，MWD，Prep FC)：管柱：Chiralpak IB 5網目，250毫米x 20毫米；洗提液A：水+0.1%之甲酸(99%)、洗提液B：乙腈，梯度：0-10分鐘1-99% B，10-12分鐘100% B；溫度：室溫；流速：15毫升/分鐘；紫外線偵測：254奈米。
分析(系統：Agilent 1290 UPLC-MS：Binary Solvent Manager，Sample Manager，Column Manager，PDA，MSD 6550)：管柱：Chiralpak IB 3μ 100毫米x 4.6毫米；洗提液A：水+0.1%之甲酸、洗提液B：乙腈，梯度：0-7分鐘20-40% B，7-10分鐘40% B；溫度：25℃；流速：1毫升/分鐘；紫外線偵測：254奈米。
比旋光度(P2000旋光計)：[α]=-40.8 +/- 1.16°(1.53毫克/毫升之DMSO-D6，20℃，589奈米)。
實施例170 4'-[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(1H-吲唑-6-基胺基)-3-側氧基丙基]-N-異丙基-2-甲基雙苯基-4-甲醯胺鹽酸鹽(鏡像異構物2)
以16毫克之實施例21之鏡像異構物混合物進行鏡像異構物分離，取得4.6毫克之如標題化合物(鏡像異構物2)。
非手性HPLC分析：Rt=7.48分鐘；非手性HPLC：Rt=16.5-19分鐘；98%之鏡像超越值。
分離方法(系統：Agilent：Prep 1200，2 x Prep Pump，DLA，MWD，Prep FC)：管柱：Chiralpak IB 5網目，250毫米x 20毫米；洗提液A：水+0.1%之甲酸(99%)、洗提液B：乙腈，梯度：0-10分鐘1-99% B，10-12分鐘100% B；溫度：室溫；流速：15毫升/分鐘；紫外線偵測：254奈米。
分析(系統：Agilent 1290 UPLC-MS：Binary Solvent Manager，Sample Manager，Column Manager，PDA，MSD 6550)：管柱：Chiralpak IB 3μ 100毫米x 4.6毫米；洗提液A：水+0.1%之甲酸、洗提液B：乙腈，梯度：0-7分鐘20-40% B，7-10分鐘40% B；溫度：25℃；流速：1毫升/分鐘；紫外線偵測：254奈米。
比旋光度(P2000旋光計)：[α]=+38.3° +/- 1.06。(1.58毫克/毫升之DMSO-D6，20℃，589奈米)。
B)生理功效評估
可以下列試驗系統驗證本發明化合物於治療血栓栓塞性或高度血纖維蛋白分解性疾病之適用性：
a)測試描述(體外) a.1)測定FXIa抑制作用
以生化測試系統測定本發明物質之第XIa因子抑制作用，其係利用胜肽型第XIa因子受質之反應，以測定人類第XIa因子之酵素活性。於此，第XIa因子切割胜肽型第XIa因子受質C端胺基甲基香豆素(aminomethylcoumarin；AMC)，並測定其螢光。該測定係於微孔板進行。
將測試物質溶於二甲基亞碸，並系列稀釋於二甲基亞碸(3000微莫耳濃度至0.0078微莫耳濃度；取得最終之測試濃度：50微莫耳濃度至0.00013微莫耳濃度)。於各情況中，將1微升之經稀釋物質溶液置於Greiner白色微孔板(384孔)之孔內。接著，依次加入如下：20微升之試驗緩衝液(50毫莫耳/公升之Tris緩衝液，pH 7.4；100毫莫耳/公升之氯化鈉；5毫莫耳/公升之氯化鈣；0.1%之胎牛血清白蛋白)；以及20微升之Kordia第XIa因子(0.45奈莫耳濃度，溶於試驗緩衝液)。於培養15分鐘後，開始酵素反應，其係藉由加入20微升之溶於Bachem試驗緩衝液之第XIa因子受質Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC(10微莫耳濃度，溶於試驗緩衝液)，混合物於室溫下(22℃)培養30分鐘，且隨後測定螢光(激發波長：360奈米，發射波長：460奈米)。以具有測試物質之測試組混合物之經測定發射值相較於不具有測試物質(僅二甲基亞碸，而非溶於二甲基亞碸之測試物質)之對照組混合物之彼等，並以濃度/活性關係計算IC50值。此測試之活性數據係列於下表A：
a.2)測定選擇性
欲證明FXIa抑制作用之物質選擇性，以測試物質測定其於其他人類絲胺酸蛋白酶(如第Xa因子、胰蛋白酶、及胞漿素)之抑制作用。欲測定第Xa因子(1.3奈莫耳/公升，購自Kordia)、胰蛋白酶(83毫單元/毫升，購自Sigma)、及胞漿素(0.1微公克/毫升，購自Kordia)之酵素活性，將該些酵素溶解(50毫莫耳/公升之Tris緩衝液[C,C,C-參(羥基甲基)胺基甲烷]、100毫莫耳/公升之氯化鈉、0.1%之BSA[牛血清白蛋白]、5毫莫耳/公升之氯化鈣，pH 7.4)，並以溶於二甲基亞碸之各濃度測試物質及不具有測試物質之二甲基亞碸培養15分鐘。接著，開始酵素反應，加入適當受質(針對第Xa因子及胰蛋白酶，為購自之5微莫耳/公升之Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC，且針對胞漿素，為購自Bachem之50微莫耳/公升之MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC)。於22℃下培養30分鐘時間後，測定螢光(激發波長：360奈米，發射波長：460奈米)。以具有測試物質之測試組混合物之經測定發射值相較於不具有測試物質(僅二甲基亞碸，而非溶於二甲基亞碸之測試物質)之對照組混合物，並以濃度/活性關係計算IC50值。
a.3)凝血酶產生試驗(凝血酶生成(thrombogram))
體外測定測試物質對人類血漿凝血酶生成(凝血酶產生試驗，係依據Hemker)之影響(Octaplas®，購自Octapharma)。
依據Hemker之凝血酶產生試驗，藉由測定受質I-1140(Z-Gly-Gly-Arg-AMC，Bachem)之螢光切割產物，確定凝血酶凝固血漿之活性。反應係於各濃度測試物質或相對應溶劑之存在下進行。欲開始反應，使用凝血酶生成分析組(Thrombinoscope)(溶於HEPES之30微微莫耳濃度或0.1微微莫耳 濃度之重組型組織因子，24微莫耳濃度之磷脂質)之試劑。此外，使用凝血酶生成分析組之凝血酶校準劑，其醯胺分解活性為校準含未知量凝血酶之樣本所需。測試之進行係依據製造商之指示(Thrombinoscope BV)：4微升之測試物質或溶劑、76微升之血漿、及20微升之PPP試劑或凝血酶校準劑係於37℃下培養5分鐘。於加入20微升之溶於20毫莫耳濃度HEPES之2.5毫莫耳濃度凝血酶受質、60毫克/毫升之BSA、102毫莫耳濃度之氯化鈣後，每隔20秒測定凝血酶產生，並為期120分鐘。以Thermo Electron螢光計(Fluoroskan Ascent)進行測定，其係配備390/460奈米濾片對及分注器。
利用Thrombinoscope軟體，計算凝血酶生成並繪圖表示。計算下列參數：延遲時間、尖峰時間、尖峰、內源性凝血酶能力(endogenous thrombin potential；ETP)、及起始尾端(start tail)。
a.4)測定抗凝固活性
於人類及動物血漿(如小鼠、大鼠、兔、豬、及狗之血漿)以體外測定測試物質之抗凝固活性。為此，經抽出之血液係以檸檬酸鈉/血液之混合比例1：9混合，其係以0.11莫耳之檸檬酸鈉溶液作為接受劑(receiver)。緊接於血液抽出後，將其充分混合，並以約4000轉離心15分鐘。將上清液移開。
凝血酶原時間(prothrombin time；PT，同義詞：凝血質時間(thromboplastin time)，快速測試)係於各濃度測試物質或相對應溶劑之存在下測定，其係使用商用測試套組(購自Boehringer Mannheim之Neoplastin®或購自Instrumentation Laboratory之Hemoliance® RecombiPlastin)。測試化合物係於37℃下與血漿培養3分鐘。接著，加入凝血質以開始凝固，並測定發生凝固之時間。測定影響凝血酶原倍增時間之測試物質濃度。
於不同濃度測試物質或相對應溶劑之存在下，測定活化之部分凝血質時間(activated partial thromboplastin time；aPTT)，其係使用商用測試套組(C.K.Prest，購自Diagnostica Stago)。測試化合物係於37℃下與血漿及PTT試劑(腦磷脂，高嶺土)培養3分鐘。接著，加入25毫莫耳濃度之氯化鈣水溶液以開始凝固，並測定發生凝固之時間。測定aPTT產生1.5倍增加之測試物質濃度。此測試之活性數據係列於下表B：
a.5)測定血纖維蛋白分解活性
以人類無血小板血漿評估體外抗血纖維蛋白分解活性。將組織因子(TF)(1微微莫耳濃度)及組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)(40奈莫耳濃度)移液至血漿中，並伴隨12.5毫莫耳濃度之氯化鈣水溶液及物質。於發生凝塊時，於30分鐘期間內，以光度分析方式測定血塊分解。
a.6)測定胞漿素抑制作用
以生化測試系統測定本發明物質之胞漿素抑制作用，其係利用胜肽型胞漿素受質之反應，以測定人類胞漿素之酵素活性。於此，胞漿素切割胜 肽型胞漿素受質C端胺基甲基香豆素(AMC)，並測定其螢光。該測定係於微孔板進行。
將測試物質溶於二甲基亞碸，並系列稀釋於二甲基亞碸(3000微莫耳濃度至0.0078微莫耳濃度；取得最終之測試濃度：50微莫耳濃度至0.00013微莫耳濃度)。於各情況中，將1微升之經稀釋物質溶液置於Greiner白色微孔板(384孔)之孔內。接著，依次加入如下：20微升之試驗緩衝液(50毫莫耳/公升之Tris緩衝液，pH 7.4；100毫莫耳/公升之氯化鈉；5毫莫耳/公升之氯化鈣；0.1%之胎牛血清白蛋白)；及20微升之Kordia胞漿素(0.3微公克/毫升，溶於試驗緩衝液)。於培養15分鐘後，開始酵素反應，其係藉由加入20微升之溶於Bachem試驗緩衝液之胞漿素受質MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC(150微莫耳濃度，溶於試驗緩衝液)，混合物於室溫下(22℃)培養30分鐘，且隨後測定螢光(激發波長：360奈米，發射波長：460奈米)。以具有測試物質之測試組批次之經測定發射值相較於不具有測試物質(僅二甲基亞碸，而非溶於二甲基亞碸之測試物質)之對照組批次之彼等，並以濃度/活性關係計算IC50值。此測試之活性數據係列於下表C：
b)測定抗血栓活性(體內) b1)兔之動脈栓塞模式(氯化鐵(II)誘發之栓塞)與耳出血時間
於動脈栓塞模式測試FXIa抑制劑之抗血栓活性。於此，藉由兔頸動脈區域之化學傷害，觸發血栓形成。同時，測定耳出血時間。
藉由肌肉注射投予甲苯噻嗪(xylazine)與氯胺酮(ketamine)(Rompun，Bayer，5毫克/公斤，及Ketavet，Pharmacia & Upjohn GmbH，40毫克/公斤體重)，將接受標準飲食且體重2.2-2.5公斤之雄兔(Crl：KBL(NZW)BR，Charles River)麻醉。經由右耳靜脈，以相同製劑(推注液：連續輸注)靜脈注射投予，以進一步維持麻醉。
將右頸動脈顯露，且隨後產生組織傷害，其係藉由在頸動脈周圍之Parafilm®條帶(25毫米x 12毫米)上纏繞一濾紙片(10毫米x 10毫米)而不干擾血液流動。濾紙含有100微升之13%強度之氯化鐵(II)(Sigma)水溶液。於5分鐘後，將濾紙移開，且血管以0.9%強度之氯化鈉水溶液沖洗二次。於傷害後30分鐘，以手術方式抽取頸動脈受傷區域，並移除任何血栓材料且秤重。
於傷害前且各分別為5分鐘及2小時，測試物質係以靜脈注射方式經由股靜脈投予至麻醉動物或以口服方式經由胃管灌食法投予至清醒動物。
於頸動脈傷害後2分鐘，測定耳出血時間。為此，左耳進行除毛，並定義出一平行於耳朵縱軸之3毫米長切口(刀件標號10-150-10，Martin，Tuttlingen，Germany)。此處需小心處理，避免損害任何可見血管。每隔15秒，以精確秤重之濾紙片吸取任何滲出之血液，而不直接接觸傷口。出血時間之計算為，產生切口至濾紙上不再檢測到血液之時間。滲出之血液之體積係於濾紙片秤重後計算。
c)測定血纖維蛋白分解活性(體內) c.1)高度血纖維蛋白分解大鼠
體內抗血纖維蛋白分解活性之測定係於高度血纖維蛋白分解大鼠進行。於動物麻醉及插管後，藉由輸注組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)(8毫克/公斤/小時)，觸發高度血纖維蛋白分解。於開始tPA輸注後10分鐘，以靜脈注射推注液投予物質。再經15分鐘後，結束tPA輸注，並進行尾部橫斷。觀察水液下出血(於37℃之生理鹽液)30分鐘，並測定出血時間。
C)醫藥製劑之工作例
本發明物質可轉換為醫藥製劑，如下：錠劑：組成物： 100毫克之實施例1之化合物、50毫克之乳糖(單水合物)、50毫克之玉米澱粉、10毫克之聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、及2毫克之硬脂酸鎂。
錠劑重量212毫克、直徑8毫米、曲率半徑12毫米。
產生：實施例1之化合物、乳糖、及蔗糖之混合物係以5%強度之PVP水溶液(m/m)粒化。於乾燥後，將顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。此混合物係於常規壓錠機中壓錠(參見上述之錠劑類型)。
口服懸浮液：組成物：1000毫克之實施例1之化合物、1000毫克之乙醇(96%)、400毫克之Rhodigel、及99公克之水。
單一劑量之100毫克之本發明化合物相當於10毫升之口服懸浮液。
產生：將Rhodigel懸浮於乙醇，並將實施例1之化合物加入懸浮液。於攪拌時將水加入。將混合物攪拌約6小時，直到Rhodigel完全膨脹。
口服投予溶液：組成物：500毫克之本發明之化合物、2.5公克之聚山梨醇酯、及97公克之聚乙二醇400。單一劑量之100毫克之本發明化合物相當於20公克之口服溶液。
產生：當攪拌時，本發明之化合物係懸浮於聚乙二醇與聚山梨醇酯之混合物。繼續攪拌作業，直到本發明之化合物完全溶解。
靜脈注射溶液：本發明之化合物之溶解濃度係低於其於生理上可接受溶劑(如等張鹽液、5%葡萄糖溶液、及/或30% m/m之聚乙二醇400/水)之飽和溶解度。溶液係進行無菌過濾，並分裝至無菌及無熱原之注射容器。

Claims (15)

  1. 一種下式之化合物， 其中R1為下式之基團 其中#為連接至氮原子之位置，R6為五員雜芳基，其中雜芳基可由選自於由側氧基、氯、氰基、羥基、及C1-C3烷基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由1至3個獨立地選自於由羥基、胺基、羥基羰基、及甲氧基所組成群組之取代基取代，或其中烷基可由一至七氟取代基取代，或其中烷基可由選自於由羥基、胺基、羥基羰基、甲氧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R7為氫、氟、或氯，R8及R9與其鍵結之碳原子共同形成五員雜環， 其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氯、氰基、羥基、羥基羰基、C1-C3烷基、吡唑基、及吡啶基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由1至3個獨立地選自於由羥基、胺基、羥基羰基、及甲氧基所組成群組之取代基取代，或其中烷基可由一至七氟取代基取代，或其中烷基可由選自於由羥基、胺基、羥基羰基、甲氧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R10為氫、氟、氯、或羥基羰基，R2為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或經由碳原子鍵結之四至八員雜環基，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、-(OCH2CH2)n-OCH3、-(OCH2CH2)m-OH、三甲基胺鎓、吡咯啶基、C3-C6環烷基、經由碳原子鍵結之四至八員雜環基、及四至六員雜環基羰基所組成群組之取代基取代，其中n為1至6之數字，其中m為1至6之數字，其中雜環基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，且其中雜環基羰基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代， 且其中環烷基可由1至3個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、C1-C4烷基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，其中烷基及烷基胺基可由一至五氟取代基或一苯基取代基取代，且其中雜環基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，其中烷基及烷基胺基可由1至5個獨立地選自於由羥基及氟所組成群組之取代基取代，且其中雜環基可額外地由1至4個獨立地選自於由氟及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫或C1-C3烷基，或R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成四至八員雜環，其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、羥基、胺基、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙-1-基、C1-C4烷氧基羰基、胺基羰基、及C1-C3烷基胺基羰基所組成群組之取代基取代，R4為氫、氟、氯、甲基、或甲氧基，R5a為氫、氟、氯、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基、或三氟甲基，R5b為氫、氟、甲基、或甲氧基，或其鹽類、其溶劑合物、或其鹽類之溶劑合物之一者。
  2. 如請求項1之化合物，其特徵為R1為下式之基團 其中#為連接至氮原子之位置，R6為五員雜芳基，其中雜芳基可由選自於由C1-C3烷基所組成群組之取代基取代，其中烷基可由羥基羰基取代基取代，或其中烷基係由羥基羰基取代基取代且其中烷基係額外地由一至六氟取代基取代，R7為氫，R8及R9與其鍵結之碳原子共同形成五員雜環，其中雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、羥基、甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中甲基、乙基、及正丙基可由羥基羰基取代基取代，或其中乙基及正丙基可由四至七氟取代基取代，或其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R10為氫、氟、或氯，R2為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或經由碳原子鍵結之四至八員雜環基，其中烷基可由1至2個獨立地選自於由胺基、C1-C3烷基胺基、及三氟甲基所組成群組之取代基取代，且其中環烷基可由1至2個獨立地選自於由羥基、胺基、甲基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代， 且其中雜環基可由1至2個獨立地選自於由所組成群組之取代基取代側氧基、氟、羥基羰基、C1-C4烷基、C1-C3烷基胺基、2,2,2-三氟乙-1-基、及C1-C4烷氧基羰基，其中烷基可由羥基取代基取代，且其中雜環基可額外地由1至2個獨立地選自於由氟及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫，或R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成四至六員雜環，R4為氫或氟，R5a為氫、氟、氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基，R5b為氫、氟、甲基、或甲氧基，或其鹽類、其溶劑合物、或其鹽類之溶劑合物之一者。
  3. 如請求項1及2中任一項之化合物，其特徵為R1為下式之基團 其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基，其中三唑基可由選自於由乙基及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R7為氫，R2為乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環己基、或經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基及哌啶基之群組，其中乙基係由三氟甲基取代基取代， 且其中環己基係由選自於由羥基、胺基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中吡咯啶基及哌啶基可由1至2個獨立地選自於由側氧基、氟、C1-C4烷基、及2,2,2-三氟乙-1-基所組成群組之取代基取代，R3為氫，或R2及R3與其鍵結之氮原子共同形成吡咯啶基或哌基，R4為氫或氟，R5a為氫、氟、氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基，R5b為氫，或其鹽類、其溶劑合物、或其鹽類之溶劑合物之一者。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其特徵為R1為下式之基團 其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基，其中三唑基係由選自於由乙基及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R7為氫，R2為環己基或經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基及哌啶基之群組，其中環己基係由選自於由羥基、胺基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代， 且其中吡咯啶基及哌啶基可由1至2個獨立地選自於由側氧基及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫，R4為氫或氟，R5a為氟或甲基，R5b為氫，或其鹽類、其溶劑合物、或其鹽類之溶劑合物之一者。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其特徵為R1為下式之基團 其中#為連接至氮原子之位置，R6為三唑基，其中三唑基係由選自於由乙基及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，R7為氫，R2為環己基，其中環己基係由選自於由羥基、胺基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，R3為氫，R4為氫或氟，R5a為氟或甲基，R5b為氫，或其鹽類、其溶劑合物、或其鹽類之溶劑合物之一者。
  6. 如請求項1及2中任一項之化合物，其特徵為R1為2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、或1H-吲唑-6-基，其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、及1H-吲唑-6-基之五員雜環可由1至2個獨立地選自於由側氧基、甲基、乙基、及正丙基所組成群組之取代基取代，其中乙基及正丙基可由四至七氟取代基取代，或其中乙基及正丙基係由羥基羰基取代基取代且其中乙基及正丙基係額外地由四至六氟取代基取代，且其中2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-吲唑-6-基、2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、及1H-吲唑-6-基之苄基環可由選自於由氟及氯所組成群組之取代基取代，R2為乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環己基、或經由碳原子鍵結之雜環基，其係選自於吡咯啶基及哌啶基之群組，其中乙基係由三氟甲基取代基取代，且其中環己基係由選自於由羥基、胺基、及C1-C3烷基胺基所組成群組之取代基取代，且其中吡咯啶基及哌啶基可由1至2個獨立地選自於由側氧基及甲基所組成群組之取代基取代，R3為氫，R4為氫或氟，R5a為氟、氯、或甲基， R5b為氫，或其鹽類、其溶劑合物、或其鹽類之溶劑合物之一者。
  7. 如請求項1之化合物，其為3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反-4-(胺基甲基)環己基]羰基}-胺基)-3-{4'-[(反-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基雙苯基-4-基}丙醯基]-胺基}苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(鏡像異構物1)，其具有下式 或其鹽類、其溶劑合物、或其鹽類之溶劑合物之一者。
  8. 一種用於製備如請求項1之式(I)化合物、或其鹽類、其溶劑合物、或其鹽類之溶劑合物之一者之方法，其特徵為下式之化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5a、及R5b係各自如請求項1之定義，係與酸反應。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，以治療及/或預防疾病。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物於產生用於治療及/或預防疾病之藥劑之用途，。
  11. 如請求項1至5或7中任一項之化合物於產生用於治療及/或預防血栓性或血栓栓塞性疾病之藥劑之用途。
  12. 一種藥劑，其包含如請求項1至5或7中任一項之化合物，並結合惰性、無毒、醫藥上適用之賦形劑。
  13. 如請求項12之藥劑，以治療及/或預防血栓性或血栓栓塞性疾病。
  14. 一種用於對抗人類及動物之血栓性或血栓栓塞性疾病之方法，其係藉由投予一治療上有效量之如請求項1至5或7中任一項之至少一化合物、如請求項12之藥劑、或如請求項10或11所取得之藥劑。
  15. 一種2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸，其具有下式 或3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸鹽酸鹽，其具有下式 或2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸甲酯，其具有下式 或3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯，其具有下式 或3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N,N-二甲基丙醯胺，其具有下式 或3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙醯胺，其具有下式 或3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟-N-甲基丙醯胺，其具有下式 或3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸，其具有下式 或2,2,3,3,4,4-六氟-4-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁酸，其具有下式 或4-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2,2,3,3,4,4-六氟丁酸鹽酸鹽，其具有下式 或該些化合物之鹽類、溶劑合物、或鹽類之溶劑合物之一者。
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