CN107646035A - 作为腺苷a2b受体拮抗剂的杂环基甲基噻吩并尿嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及在6位上带有特定类型的(氮杂杂环基)甲基取代基的新型噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑2,4‑二酮（“噻吩并尿嘧啶”）衍生物、其制备方法、其独自或联合用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防肺和心血管系统疾病和癌症的药剂的用途。

Description

作为腺苷A2B受体拮抗剂的杂环基甲基噻吩并尿嘧啶
本申请涉及在6位上带有特定类型的(氮杂杂环基)甲基取代基的新型噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（“噻吩并尿嘧啶”）衍生物、其制备方法、其独自或联合用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防肺和心血管系统疾病和癌症的药剂的用途。
内源性嘌呤核苷腺苷无所不在地形成，并作为重要的信号分子调节大量生理学和病理生理学过程。其大多在腺苷酸的细胞内和细胞外降解过程中形成，并且较少量在S-腺苷同型半胱氨酸的细胞内水解过程中形成。在生理条件下，细胞外腺苷可通过腺苷激酶再磷酸化成一磷酸腺苷（AMP）或通过腺苷脱氨酶重排成肌苷。细胞外浓度在30至300 nM之间。由于在炎性反应中和在氧化应激过程中例如由缺氧造成的组织损伤的情况下，腺苷的形成和积聚增加，以致细胞外浓度可能提高到高达15 µM。
腺苷的生物作用经由位于质膜处的G蛋白偶联受体介导。目前，已经证实四种腺苷受体亚型：A1腺苷受体（A1R）、A2a腺苷受体（A2aR）、A2b腺苷受体（A2bR）和A3腺苷受体（A3R）。在上文提到的四种腺苷受体中，A2b受体对腺苷具有最弱亲和力。因此，不同于其它腺苷受体，其没有在正常生理条件下活化。A1和A3受体偶联到抑制腺苷酸环化酶的Gi蛋白上，而A2a和A2b受体经由Gs蛋白刺激腺苷酸环化酶，由此造成cAMP的细胞内增加。经由Gq蛋白，A1、A3和A2b受体都活化磷脂酶C，其将膜结合（membranständig）的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸裂解成肌醇-1,4,5-三磷酸和二酰基甘油。这又导致细胞内钙浓度增加和其它靶蛋白，如蛋白激酶C和MAP激酶的活化。
A2b受体在肺上皮和平滑肌细胞、血管内皮和平滑肌细胞、成纤维细胞以及炎性细胞上表达。A2b受体在细胞表面的表达是动态过程，并例如被缺氧、炎性因子和自由基大大增强。由腺苷活化的A2b受体造成促炎和促纤维化细胞因子，例如IL-6、IL-4和IL-8的形成和释放。研究表明，A2b受体在肺疾病的慢性期在组织重塑过程中起到重要作用并尤其促进肌成纤维细胞中的成纤维细胞的分化，这增强胶原的合成和沉积。
在特发性肺纤维化、COPD和与COPD相关的肺高压的患者的肺组织样品中 [Zhou等人, PLoS One 5, e9224 (2010)；Selmann等人, PLoS One 2, e482 (2007)]和纤维增生性肺疾病的不同动物模型中 [Karmouty-Quintana等人, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., publ. online, 2013年7月15日；Karmouty-Quintana等人, Faseb J. 26, 2546-2557 (2012)；Sun等人, J. Clin. Invest. 116, 2173-2182 (2006)]，可以检测到提高的A2b受体表达。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化和肺高压的动物模型中，A2b受体的基因敲除导致肺纤维化和肺血管重塑的进程和所造成的肺高压受到抑制 [Karmouty-Quintana等人, Faseb J. 26, 2546-2557 (2012)]。推测在与肺纤维化相关的肺高压的发展中，内皮素-1（ET-1）和白细胞介素-6（IL-6）从尤其血管细胞中的释放（这通过A2b受体调节）发挥作用。用5'-(N-乙基甲酰氨基)腺苷（NECA）（一种腺苷类似物）刺激人肺动脉内皮和平滑肌细胞导致释放ET-1和IL-6，这可通过A2b受体抑制得以防止 [Karmouty-Quintana等人, Faseb J. 26, 2546-2557 (2012)]。在肺高压患者的肺组织和血清中发现升高的内皮素-1-和IL-6水平 [Giaid等人, N. Engl. J. Med. 329, 1967-1968 (1993)；Steiner等人, Circ. Res. 104, 236-244 (2009)]。此外推测，由A2b受体介导的尤其IL-6和其它促纤维化（profibrotisch）介体的释放和肺中的肌成纤维细胞中的成纤维细胞的分化的刺激导致诱发纤维化。用NECA刺激人成纤维细胞导致释放IL-6，其通过缺氧增加并可通过抑制A2b受体得以防止。可以证实，在特发性肺纤维化患者中和肺纤维化动物模型中的提高的IL-6表达 [Zhong等人, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 32, 2-8 (2005)；Cavarra等人, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 287, L1186-L1192 (2004)]。
A2b受体在心肌梗死后的组织重塑中也起到重要作用。在小鼠冠状动脉永久性结扎的动物模型中，A2b受体的抑制导致半胱天冬酶-1活性和炎性细胞侵入心脏组织以及细胞因子和血浆中的粘附分子的降低并导致收缩和舒张心脏功能的改进 [Toldo等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. 343, 587-595 (2012)]。
在肿瘤和周围组织中，局部腺苷浓度通常由于缺氧的出现、由于坏死过程或由于造成升高的细胞外腺苷生成和同时降低的腺苷降解和降低的腺苷细胞摄取的肿瘤细胞中的遗传变化和表观遗传变化而极大升高 [J. Blay等人, Cancer Res. 57 (13), 2602-2605 (1997)；G. Schulte, B. B. Fredholm, Cell Signal. 15 (9), 813-827 (2003)]。这导致肿瘤细胞、肿瘤相关细胞和肿瘤周围组织的细胞中的上述腺苷受体的活化。因此引发的信号链触发各种类型的过程，其中大部分促进肿瘤生长及其扩散到生物体中的其它位点。因此，腺苷信号通路的抑制构成用于治疗癌症的有价值的策略。例如，用A2b受体拮抗剂MRS1754抑制A2b受体介导的腺苷信号通路导致结肠癌细胞系的生长降低 [D.-F. Ma等人,Hum. Pathol. 41 (11), 1550-1557 (2010)]。A2b受体拮抗剂PSB603降低多个前列腺癌细胞系的生长 [Q. Wei等人, Purinergic Signal. 9 (2), 271-280 (2013)]。
腺苷对肿瘤转移的影响看起来大于对肿瘤细胞增殖的直接影响。这特别涉及A2b受体介导的腺苷信号链，且A2b受体的阻断 – 用A2b受体拮抗剂在基因方面和药理学方面阻断 – 导致肿瘤细胞在体外的迁移降低和动物模型中的转移瘤的形成降低 [J. Stagg等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107 (4), 1547-1552 (2010)；C. J. Desmet等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110 (13), 5139-5144 (2013)；E. Ntantie等人, Sci. Signal. 6 (277), ra39 (2013)]。
腺苷也影响肿瘤相关的血管内皮细胞：A2b受体介导的腺苷信号链导致从各种人肿瘤细胞系以及从肿瘤相关的免疫细胞释放促血管生成因子，因此刺激新血管生成，这促进肿瘤生长 [S. Ryzhov等人, Neoplasia 10 (9), 987-995 (2008)；S. Merighi等人,Mol. Pharmacol. 72 (2), 395-406 (2007)；S. Merighi等人, Neoplasia 11 (10),1064-1073 (2009)]。
越来越好地理解免疫系统在抑制肿瘤发展、肿瘤生长和转移中的重要性。在这方面发现，腺苷能够减轻免疫反应 [S. Gessi等人, Biochim. Biophys. Acta Biomembranes 1808 (5), 1400-1412 (2011)；J. Stagg等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107 (4), 1547-1552 (2010)；D. Jin等人, Cancer Res. 70 (6), 2245-2255(2010)；S. F. M. Häusler等人, Cancer Immunol. Immunother. 60 (10), 1405-1418(2011)；J. Spychala, Pharmacol. Ther. 87 (2-3), 161-173 (2000)]。相反，用A2b受体拮抗剂PSB603抑制A2b受体介导的腺苷信号通路在黑素瘤动物模型中导致肿瘤生长和转移减少，这归因于对肿瘤诱发的免疫系统抑制的抑制[W. Kaji等人, J. Toxicol. Sci. 39(2), 191-198 (2014)]。这一改进归因于在A2b受体拮抗剂存在下降低免疫反应的调节性T细胞占总免疫细胞浸润的比例的降低。同时，细胞毒性CD8+ T细胞和CD4+ T辅助细胞的数量增加。此外，已经描述了腺苷对免疫系统的其它细胞的免疫抑制作用（M1和M2巨噬细胞、树状细胞、髓样抑制细胞），其中一些由A2b受体介导 [B. Csoka等人, FASEB J. 26 (1),376-386 (2012)；S. V. Novitskiy等人, Blood 112 (5), 1822-1831 (2008)；M. Yang等人, Immunol. Cell Biol. 88 (2), 165-171 (2010)；S. Ryzhov等人, J. Immunol. 187(11), 6120-6129 (2011)]。在膀胱肿瘤和乳腺肿瘤的动物模型中，A2b受体拮抗剂ATL801引起肿瘤生长减慢和转移的显著减少 [C. Cekic等人, J. Immunol. 188 (1), 198-205(2012)]。这些效应伴随着ATL801诱发的呈递肿瘤抗原的树状细胞数量的增加以及干扰素γ水平的显著增加，和因此升高的趋化因子CXCL10浓度，这又导致CXCR3+ T细胞的活化和最终导致改进的对肿瘤生长和转移的免疫防御。
因此推测，A2b受体在发病和/或进程与炎性事件和/或增殖性和纤维增生性组织和血管重塑相关的许多疾病、损伤和病理变化中起到重要作用。这些特别可以是肺、心血管系统或肾的疾病和/或损伤，或其可以是血液疾病、癌症或其它炎性疾病。
本文中可提到的肺的疾病和损伤特别是特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征（BOS）、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和囊性纤维化。涉及A2b受体的心血管系统的疾病和损伤是例如在心肌梗死后和与心功能不全相关的组织变化。肾病是例如肾功能不全和肾衰竭。血液病是例如镰状细胞贫血。癌症过程中的组织退化和重塑的实例是癌细胞侵入健康组织（形成转移瘤）和新血管形成（血管新生）。其中A2b受体起作用的另一炎性疾病是例如多发性硬化症。
肺的特发性纤维化或特发性肺纤维化（IPF）是进行性肺疾病，其如果不加治疗，会在诊断后平均2.5至3.5年内造成死亡。在诊断时，患者通常大于60岁，男性比女性稍微更常患病。IPF的发作是潜伏性的并以增加的呼吸短促和干痒咳嗽为特征。IPF是特发性间质性肺炎（IIP）类——以不同严重程度的纤维化和炎症为特征并使用临床、成像和精细组织标准辨别的一大类肺疾病——中的一种。在这一类中，特发性肺纤维化因其频率和进展迅猛而特别有意义 [Ley等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183, 431-440 (2011)]。IPF可能偶发或遗传。迄今，成因不明。但是，近年来，许多迹象表明肺泡上皮的慢性损伤导致释放促纤维化细胞因子/中介物，接着提高成纤维细胞增殖和提高胶原纤维形成，以造成肺的斑片状纤维化和典型蜂窝结构 [Strieter等人, Chest 136, 1364-1370 (2009)]。纤维化的临床后遗症是肺组织的弹性降低、弥散量降低和重度缺氧的发展。关于肺功能，可以检测到用力肺活量（FVC）和弥散量（DLCO）的相应恶化。IPF的基本和预后重要的共病是急性加重和肺高压 [Beck等人, Pneumologe 10, 105-111 (2013)]。肺高压在间质性肺疾病中的患病率为10-40% [Lettieri等人, Chest 129, 746-752 (2006)；Behr等人, Eur. Respir. J. 31, 1357-1367 (2008)]。目前，除肺移植外，对IPF没有治愈性疗法。
肺高压（PH）是进行性肺疾病，其如果不加治疗，会在诊断后平均2.8年内造成死亡。按照定义，平均肺动脉压（mPAP）在慢性肺高压的情况下为在静息状态下> 25 mmHg或在用力下> 30 mmHg（正常值< 20 mmHg）。肺高压的病理生理学以血管收缩和肺血管的重塑为特征。在慢性PH中，存在原先未肌化的肺血管的新肌化（Neomuskularisierung），并且已肌化的血管的血管肌肉组织周长提高。肺循环的这种提高的闭塞在右心上造成渐进应力，这导致右心的输出功率降低并最终以右心功能不全告终 [M. Humbert等人, J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]。特发性（或原发性）肺动脉高压（IPAH）是非常罕见的疾病，而继发性肺高压（非PAH PH，NPAHPH）非常常见，并且后者目前被认为是在冠心病和系统性高血压后的第三类常见的心血管疾病 [Naeije，在A. J. Peacock等人 (Eds.),Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 第3版, Hodder ArnoldPubl., 2011, 3中]。自2008年以来，肺高压根据Dana Point分类法依照各自的病因学分类成各种亚类 [D. Montana和G. Simonneau,在A. J. Peacock等人(Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 第3版, Hodder Arnold Publ., 2011,197-206中]。
尽管在PH的治疗中有所有这些进展，但迄今还没有治愈这种严重疾病的前景。市场上已有的标准疗法（例如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂）能够改善患者的生活质量、运动耐力和预后。这些是全身给药并通过调节血管张力而主要在血液动力学上发挥作用的治疗原理。由于副作用（其中一些严重）和/或复杂的给药形式，这些药剂的适用性有限。可通过特定单一疗法稳定或改善患者的临床状况的时期有限（例如由于耐药性的发展）。该疗法最终逐步升级并采用联合疗法，其中必须同时给予多种药剂。目前，这些标准疗法仅被批准用于肺动脉高压（PAH）的治疗。在PH的继发形式如PH-COPD的情况下，这些治疗原理（例如西地那非、波生坦）在临床研究中失败，因为由于非选择性血管舒张，它们造成患者的动脉血氧含量降低（去饱和）。其可能的原因是由于非选择性血管舒张剂的全身给药，在异质性肺疾病中对肺中的通气-灌注-匹配（Anpassung）的不利影响 [I.Blanco等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278；D. Stolz等人,Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628]。
新型联合疗法是用于治疗肺高压的最有前途的未来治疗选项之一。用于治疗PH的新型药理机制的发现特别有意义 [Ghofrani等人, Herz 2005, 30, 296-302；E. B.Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619；T. Ito等人, Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]。特别地，可与市场上已有的治疗概念结合的此类新型治疗方法可构成更有效的治疗的基础，因此对患者非常有利。
在本发明中，术语“肺高压”包括如根据Dana Point分类法依照它们各自的病因学定义的原发性和继发性亚型（NPAHPH） [D. Montana和G. Simonneau, 在A. J. Peacock等人(Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 第3版, HodderArnold Publ., 2011, 197-206；Hoeper等人, J. Am. Coll. Cardiol., 2009, 54 (1),Suppl. S, 第85-96页中]。这些特别在第1类中包括肺动脉高压（PAH），其尤其包括特发性和家族性形式（分别是IPAH和FPAH）。此外，PAH还包括新生儿的持续性肺高压和与胶原病、先天性系统性肺分流病变、门静脉高压症、HIV感染、某些药物和药剂（例如食欲抑制剂）的摄入，与具有显著的静脉/毛细管参与的疾病，如肺静脉闭塞性疾病和肺毛细血管瘤或与其它疾病，如甲状腺疾病、糖原贮积症, 戈谢病、遗传性毛细血管扩张、血红蛋白病、骨髓增生疾病和脾切除术相关的相关性肺动脉高压（APAH）。Dana Point分类的第2类包含具有病因性左心疾病，如心室、心房或心脏瓣膜疾病的PH患者。第3类包含与肺疾病，例如与慢性阻塞性肺病（COPD）、间质性肺病（ILD）、肺纤维化（IPF）和/或低氧血症（例如睡眠呼吸暂停综合征、肺泡换气不足、慢性高原病、遗传性畸形）相关的肺高压的形式。第4类包括具有慢性血栓性和/或栓塞性疾病的PH患者，例如在近端和远端肺动脉的血栓栓塞性闭塞（CTEPH）或非血栓性栓塞（例如由于肿瘤疾病、寄生虫、异物）的情况下。肺高压的较不常见的形式，如在结节病、组织细胞增多症X或淋巴管瘤病患者中，概括在第5类中。
闭塞性细支气管炎综合征（BOS）是在肺移植后的慢性排斥反应。在肺移植后的前五年内，所有患者的大约50-60%受到影响，在前九年内，多于90%的患者 [Estenne等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 166, 440-444 (2003)]。尚未阐明该疾病的成因。尽管在移植患者的治疗中有许多改进，但BOS病例数近年来几乎不变。BOS是肺移植中最重要的长期并发症并被认为是存活率仍明显低于其它器官移植的主要原因。BOS是与主要影响小呼吸道的肺组织变化相关的炎性事件。较小呼吸道的上皮细胞和上皮下结构的损伤和炎性变化由于上皮的无效再生和异常组织修复而造成过度纤维增生。存在支气管的瘢痕化和最终破坏以及在小呼吸道和肺泡中的肉芽组织的凝块，有时牵涉血管。该诊断基于肺功能。在BOS中，与术后测得的两种最好的值的平均值相比，FEV1恶化。目前没有BOS的治愈性疗法。一些患者在强化免疫抑制下表现出改善；没有表现出响应的患者发生持续恶化，以致要求重新移植（再移植）。
慢性阻塞性肺病（COPD）是以由肺气肿和/或慢性支气管炎造成的呼吸流量的阻塞为特征的进展缓慢的肺病。该疾病的最初症状通常出现在生命的第四或第五个十年期间。在生命的随后岁月中，呼吸短促通常恶化，并存在咳嗽以及多痰和局部脓性痰，和狭窄呼吸直至气喘（呼吸困难）。COPD主要是吸烟者的疾病：吸烟是所有COPD病例的90%和所有COPD相关死亡的80-90%的成因。COPD是大的医学问题并构成全世界第六常见的死因。在超过45岁的人群中，大约4-6%受其影响。尽管呼吸流量的阻塞可能仅是局部和暂时的，但COPD无法治愈。因此，治疗目标是改善生活质量，缓解症状，防止急性恶化和减缓肺功能的进行性损伤。在最近二十或三十年几乎不变的现有药物疗法是使用支气管扩张药打开阻塞的呼吸道，并在某些情况下使用皮质类固醇控制肺的炎症[P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343,269-280 (2000)]。由香烟烟雾或其它刺激物造成的肺的慢性炎症是该疾病发展的驱动力。根本的机制包括在肺的炎性反应过程中释放造成肺气肿和支气管重塑的蛋白酶和各种趋化因子的免疫细胞。
因此本发明的一个目的是提供充当腺苷A2b受体的强效和选择性拮抗剂并因此本身适用于治疗和/或预防特别是肺和心血管系统疾病和癌症的新型物质。
WO 2009/037468-A1公开了2-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺作为用于治疗哮喘、COPD、糖尿病和癌症的腺苷A2b拮抗剂。尤其适用于治疗ZNS（中枢神经系统）和成瘾疾病的腺苷A2a受体的拮抗剂是WO 2007/103776-A2中所述的6-杂芳基取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮和WO 2008/ 070529-A2中所述的6-苯乙烯基取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。WO 98/54190-A1、WO 00/12514-A1、GB 2 363 377-A和US 2004/0122028-A1公开了尤其可用于治疗炎性和增殖性疾病的各种噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。US 6 140 325公开了作为内皮素受体拮抗剂的羧酸酯取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。WO 00/61583-A1提出适用于治疗炎性、神经退行性和自身免疫疾病的黄嘌呤类似物。WO 02/064598-A1和WO2004/014916-A1描述了作为基质金属蛋白酶（MMP），尤其是MMP-13的抑制剂的双环嘧啶二酮。WO 2013/ 071169-A1、WO 2014/182943-A1和WO 2014/182950-A1最近公开了作为用于治疗感染和代谢疾病的ACC抑制剂的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
本发明提供通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键，
R5是氢、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C5)-烷酰基氨基或(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，
R6是氢、甲基或乙基，
R7A和R7B相同或不同，并且独立地为氢或(C1-C4)-烷基，
R8是氢、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C1-C5)-烷酰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基最多二取代，
R9A和R9B相同或不同，并且独立地为氢或(C1-C4)-烷基
且
X是O、N(R10)或S，其中
R10是氢、氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
R1是氢或甲基，
R2是氢、甲基或乙基，其中甲基和乙基可以被氟最多三取代，
R3是(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基或(C2-C6)-炔基，
其中(C2-C6)-烷基可以被选自羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和苯基的基团取代和被氟最多三取代，
且
(C2-C6)-烯基可以被氟最多三取代，
其中所提到的环丙基和环丁基本身可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代，
或
R3是式-CH2-R14的基团，其中
R14是环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，
其中环丙基、环丁基和氧杂环丁烷基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地被最多二取代，
且
R4是(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-烯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多五取代且(C2-C6)-烯基可以被氟最多三取代
且
其中(C1-C6)-烷基中，CH2基团可以换成-O-、-S-或-S(O)2-，条件是在此类杂原子和尿嘧啶N1原子之间存在至少2个碳原子，
或
R4是式-(CH2)m-CN、-(CH2)n-R11或-(CH2)p-R12的基团，其中
m是数值1、2、3或4，
n是数值2或3，
p是数值1或2，
R11是二甲基氨基、二乙基氨基或氮杂环丁烷基
且
R12是(C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或5元氮杂杂芳基，
其中(C3-C6)-环烷基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代
且
氮杂杂芳基可以被选自甲基和三氟甲基的基团相同或不同地最多二取代，
或
R4是式-(CH2)2-O-R13的基团，其中
R13是(C3-C6)-环烷基。
如果下文提到的化合物尚未是盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、式(I)包括的下式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-4a)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)、(I-11)和(I-12)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、下式(I-A)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、式(I)和(I-A)包括的在下文中作为实施例提到的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
本发明中优选的盐是本发明的化合物的生理可接受盐。还包括本身不适合药物用途但可例如用于本发明的化合物的分离、提纯或储存的盐。
本发明的化合物的生理可接受盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸和扑酸的盐。
溶剂合物在本发明中被描述为以固态或液态通过与溶剂分子配位而形成络合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种特定形式，其中与水发生配位。本发明中优选的溶剂合物是水合物。
根据它们的结构，本发明的化合物可以以不同的立体异构形式，即以构型异构体或任选地以构象异构体（对映体和/或非对映体，包括阻转异构体的情况中的那些）的形式存在。本发明因此包括对映体和非对映体和它们各自的混合物。可以以已知方式从对映体和/或非对映体的此类混合物中分离出立体异构一致的成分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包含所有互变异构形式。
在本发明中，除非另行规定，取代基和基团如下定义：
(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基在本发明中是分别具有1至6和1至4个碳原子的直链或支化的烷基。优选实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基。
(C2-C6)-烷基、(C2-C5)-烷基和(C2-C4)-烷基在本发明中是分别具有2至6、2至5和2至4个碳原子的直链或支化的烷基。优选实例包括：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基。
(C2-C6)-烯基和(C2-C4)-烯基在本发明中是具有一个双键和分别2至6和2至4个碳原子的直链或支化的烯基。优选的是具有2至4个碳原子的直链或支化的烯基。优选实例包括：乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基（烯丙基）、丙-1-烯-2-基（异丙烯基）、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-3-烯-1-基、戊-2-烯-1-基、戊-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基和4-甲基戊-3-烯-1-基。
在本发明中，(C2-C6)-炔基是具有一个三键和2至6个碳原子的直链或支化的炔基。优选的是具有2至4个碳原子的直链或支化的炔基 [(C2-C4)-炔基]。优选实例包括：乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基（炔丙基）、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基和丁-3-炔-2-基。
(C3-C6)-环烷基在本发明中是具有3至6个环碳原子的单环饱和环烷基。优选实例包括：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
(C1-C5)-烷酰基在本发明中是具有1至5个碳原子并在1位上带有氧代基团并经1位连接的直链或支化的烷基。优选实例包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基（正戊酰基）、异戊酰基和特戊酰基（新戊酰基）。
(C1-C5)-烷酰基氨基在本发明中是具有含1至5个碳原子并经羰基键合到氮原子上的直链或支支化的烷酰基取代基的氨基。优选实例包括：甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、正丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基和特戊酰基氨基。
(C1-C4)-烷氧基在本发明中是具有1至4个碳原子的直链或支化的烷氧基。优选实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
(C1-C4)-烷氧基羰基在本发明中是具有1至4个碳原子并经键合到氧原子上的羰基[-C(=O)-]连接的直链或支化的烷氧基。优选实例包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
(C1-C4)-烷氧基羰基氨基在本发明中是具有在烷氧基中含1至4个碳原子并经羰基键合到氮原子上的直链或支化的烷氧基羰基取代基的氨基。优选实例包括：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
R12基团的定义中的5元氮杂杂芳基是具有总共5个环原子并含有环氮原子并另外可含有一个或两个选自N、O和/或S的附加环杂原子并经环碳原子连接或如果化合价允许，经环氮原子连接的芳族杂环（杂芳族化合物）。实例包括：吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基和1,3,4-噻二唑基。优选的是1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基。
氧代基团在本发明中是经双键连接到碳原子上的氧原子。
在本发明中，所有多次出现的基团彼此独立地定义。当本发明的化合物中的基团被取代时，除非另行规定，该基团可以被单-或多取代。优选是被一个取代基或两个相同或不同的取代基取代。特别优选是被一个取代基取代。
在本发明中优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键，
R5是氢、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C5)-烷酰基氨基或(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，
R6是氢、甲基或乙基，
R7A和R7B相同或不同并且独立地为氢或(C1-C4)-烷基，
R8是氢、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C1-C5)-烷酰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基最多二取代，
R9A和R9B相同或不同，并且独立地为氢或(C1-C4)-烷基
且
X是O、N(R10)或S，其中
R10是氢、氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
R1是氢，
R2是甲基或乙基，其可以被氟最多三取代，
R3是(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基或(C2-C6)-炔基，
其中(C2-C6)-烷基可以被选自羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和苯基的基团取代和被氟最多三取代，
且
(C2-C6)-烯基可以被氟最多三取代，
其中所提到的环丙基和环丁基本身可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代，
或
R3是式-CH2-R14的基团，其中
R14是环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，
其中环丙基和环丁基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代，
且
R4是(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-烯基，
其中(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-烯基可以被氟最多三取代
且
其中(C1-C6)-烷基中，CH2基团可以换成-O-、-S-或-S(O)2-，条件是在此类杂原子和尿嘧啶N1原子之间存在至少2个碳原子，
或
R4是式-(CH2)m-CN、-(CH2)n-R11或-(CH2)p-R12的基团，其中
m是数值1、2、3或4，
n是数值2或3，
p是数值1或2，
R11是二甲基氨基、二乙基氨基或氮杂环丁烷基
且
R12是(C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或5元氮杂杂芳基，
其中(C3-C6)-环烷基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代
且
氮杂杂芳基可以被选自甲基和三氟甲基的基团相同或不同地最多二取代，
或
R4是式-(CH2)2-O-R13的基团，其中
R13是环丙基或环丁基。
在本发明中，特别优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键，
R5是羟基、甲氧基或乙氧基，
R7A和R7B各自独立地为氢或甲基，
R8是氢、甲基、乙基、正丙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2,3-二羟丙基、烯丙基、甲酰基或乙酰基，
R9A和R9B各自独立地为氢或甲基
且
X是O、N(R10)或S，其中
R10是氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
R1是氢，
R2是甲基或乙基，其可以被氟最多三取代，
R3是(C2-C5)-烷基或(C2-C4)-烯基，
其中(C2-C5)-烷基可以被选自羟基、甲氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和苯基的基团取代和被氟最多三取代，
且
(C2-C4)-烯基可以被氟最多三取代，
其中所提到的环丙基和环丁基本身可以被氟最多二取代，
或
R3是式-CH2-R14的基团，其中
R14是环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，
其中环丙基和环丁基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代，
且
R4是(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-烯基，
其中(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-烯基可以被氟最多三取代
且
其中(C1-C6)-烷基中，CH2基团可以换成-O-或-S-，条件是在此类杂原子和尿嘧啶N1原子之间存在至少2个碳原子，
或
R4是-CH2-R12基团，其中
R12是(C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，
其中(C3-C6)-环烷基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代。
本发明的一个特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键
且
R7A、R7B和R8各自独立地为氢或甲基。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键
且
R7A、R7B和R8各自独立地为氢或甲基。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键，
R7A、R7B和R8各自独立地为氢或甲基
且
R10是氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键
且
R8、R9A和R9B各自独立地为氢或甲基。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键
且
R8、R9A和R9B各自独立地为氢或甲基。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键
且
R8和R9A各自独立地为氢或甲基。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键
且
R8和R9B各自独立地为氢或甲基。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键
且
R7A、R7B和R8各自独立地为氢或甲基。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1是氢。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R2是甲基、二氟甲基或三氟甲基。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3是(C2-C4)-烷基，其可被羟基、甲氧基、环丙基或氧杂环丁烷基取代或被氟最多三取代。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3是(C2-C5)-烷基，其可被羟基、甲氧基、环丙基或氧杂环丁烷基取代或被氟最多三取代，
其中环丙基本身可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3是式-CH2-R14的基团，其中
R14是环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，
其中环丙基和环丁基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代。
本发明的另一特别的实施方案涉及式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R4是可以被氟最多三取代的(C1-C4)-烷基，是2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基或是-CH2-R12基团，其中
R12是环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，
其中环丙基和环丁基可以被氟最多二取代。
本发明中尤其优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键，
R7A和R7B各自独立地为氢或甲基，
R9A和R9B各自独立地为氢或甲基
且
X是O、N(R10)或S，其中
R10是氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，
R1是氢，
R2是甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3是(C2-C5)-烷基，其可被羟基、甲氧基或环丙基取代或被氟最多三取代，
其中环丙基本身可以被氟最多二取代，
且
R4是可以被氟最多三取代的(C1-C4)-烷基，是2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基或是-CH2-R12基团，其中
R12是环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，
其中环丙基和环丁基可以被氟最多二取代。
与基团的各种给出的组合无关，基团的各种组合或优选组合中详细给出的基团定义也可任意地被其它组合的基团定义替代。
非常特别优选的是两个或更多个上述优选范围的组合。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体在此被理解为是指本发明的化合物内的至少一个原子已被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的另一原子替换的化合物。可并入本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的特定同位素变体，尤其是其中已并入一种或多种放射性同位素的那些，可能有益于例如检查作用机制或体内的活性物质分布；由于相对容易制备和检测，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适用于此用途。此外，同位素，例如氘的并入可由于该化合物的更大代谢稳定性而带来特定治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；本发明的化合物的此类改性因此可能任选地也构成本发明的优选实施方案。可通过本领域技术人员已知的常用方法，例如通过下文进一步描述的方法和实施例中描述的规程、通过使用各自的试剂和/或起始化合物的相应同位素改性制备本发明的化合物的同位素变体。
本发明的化合物的此类同位素变体的一个特别的实施方案是式(I-A)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物
其中环A和R2、R3和R4基团如上定义。式(I-A)的化合物和这些化合物用于说明书下文中提到的目的的用途因此同样是本发明的主题。
此外，本发明还包括本发明的化合物的前药。术语“前药”在此是指本身在生物学上可能有活性或无活性但在存在于体内的过程中例如通过代谢或水解途径转化成本发明的化合物的化合物。
根据氮杂杂环A的各自的类型，本发明的式(I)的化合物可通过不同途径制备，其中一些也是可选途径。
例如，本发明的式(I-1)的化合物可通过根据下列反应图式1的通用方法制备
其中
环A1是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R5、R6、R7A、R7B、R8和R9A如上定义，
且
R2、R3和R4如上定义，
图式1
在这种方法的“一锅法”变体中，式(1)的醇首先在叔胺碱，例如N,N-二异丙基乙基胺或三乙胺存在下用氯化剂，如优选亚硫酰氯转化成相应的氯化合物[对应于式(3)]。不分离这种氯化合物，而是在相同反应容器中加入式(2)的脱质子的氮杂杂环的溶液，由此在一个步骤中获得式(I-1)的目标化合物。适用于杂环(2)的脱质子的是强碱，例如碱金属氢化物或碱金属氨基化物；优选使用氢化钠或六甲基二硅基氨基锂。该氯化子步骤通常在卤代烃作为惰性溶剂（在此优选的是二氯甲烷）中在0℃左右的温度范围内进行。在相同温度下加入脱质子的杂环(2)的溶液。然后优选在室温下进行取代反应以产生(I-1)。适用于制备脱质子的杂环(2)的溶剂尤其是N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃（THF）或其混合物。脱质子本身优选在0℃至+60℃的温度范围内进行。
可以通过 – 类似于上述方式 – 使式(1)的醇与氯化剂，如优选亚硫酰氯在惰性溶剂，例如氯仿或二氯甲烷中反应来制备式(3)的较不水解敏感的氯化合物并也分离。该反应在此优选在RT至+80℃的温度范围内进行，并且已经发现在使用封闭反应容器的同时使用微波炉特别有利于在高于各自的溶剂沸点的情况下加热。在后续单独反应步骤中，分离的式(3)的氯化合物随后在如上阐述的类似条件下与脱质子的杂环(2)的溶液反应。
代替所涉式(2)的氮杂杂环中的R8基团，在上述方法中，如果为了避免副反应适当或必要，首先也可以使用合适的酰胺保护基。在上述反应序列结束时脱除此类保护基后，可经由如本领域技术人员熟悉的适当烷基化或酰化反应在R8的定义范围内进一步衍生化[关于酰胺保护基的合适性、引入和脱除，参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]。
本发明的式(I-2)的化合物也可可选地通过根据下列反应图式2的特定方法制备
其中
环A2是下式的α-羟基内酰胺
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R2、R3和R4如上定义。
图式2
在此，式(4)的醛首先用羟胺转化成相应的式(5)的肟。该反应优选在RT下在与水可混溶的醚，如四氢呋喃（THF）作为溶剂中使用羟胺水溶液进行。可以通过在贵金属催化剂存在下的氢化进行后续还原以产生氨基甲基化合物(6)。优选反应条件是氢压1巴，在室温下，在催化量的钯（10%在炭上）存在下，在甲醇或乙醇作为溶剂中。优选在水性无机酸，例如浓盐酸存在下进行氢化。或者，也可以在合适的金属盐，例如氯化镍或氯化钴存在下用硼氢化钠进行还原成氨基甲基化合物(6)。优选反应条件在此包括在甲醇作为溶剂中在室温下与六水合氯化镍(II)组合使用硼氢化钠。获得式(6)的氨基甲基化合物的另一途径由式(1)的醇开始。首先通过在四氢呋喃（THF）中在0℃至RT下在胺碱，例如DBU存在下使它们与叠氮磷酸二苯酯反应将它们转化成相应的式(8)的叠氮化物。随后可以例如通过在室温下在四氢呋喃（THF）和浓氨水中与三甲基膦反应将叠氮化物(8)还原成氨基甲基化合物(6)。
通过所提到的途径之一获得的式(6)的氨基甲基化合物随后在最后一个反应步骤中与式(7)的醛以还原性胺化的方式反应。合适的还原剂在此尤其是在乙酸存在下的三乙酰氧基硼氢化钠。合适的溶剂是1,2-二氯乙烷，且该反应优选在室温下进行。在还原性胺化的初始步骤后发生自发环化反应，其产生式(I-2)的羟基内酰胺并释放丙酮。
本发明的式(I-3)的化合物可根据下列反应图式3获得
其中
环A3是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R7A、R8和X如上定义，
且
R2、R3和R4如上定义。
图式3
式(4)的醛在此首先在还原性胺化中与式(9)的1,2-二氨基乙烷衍生物反应以产生式(10)的二氨基化合物。合适的还原剂尤其是在乙酸存在下的氰基硼氢化钠。合适的溶剂是甲醇，其任选与二氯甲烷混合，且该反应优选在RT至+70℃的温度范围内进行。
通过二氨基化合物(10)与N,N'-羰基二咪唑(11) [对(I-3a)而言]或N,N'-硫代羰基二咪唑(12) [对(I-3b)而言]的后续反应获得式(I-3a)和(I-3b)的目标化合物。该反应优选在室温下和在溶剂，如四氢呋喃（THF）、1,4-二氧杂环己烷或二甲亚砜（DMSO）中，任选在叔胺碱，例如三乙胺存在下进行。通过二氨基化合物(10)与N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(13)的反应获得式(I-3c)的产物。该反应优选在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂中在碱金属碳酸盐，例如碳酸钾作为碱存在下在大约+80℃的升高的温度下进行。通过二氨基化合物(10)与(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯(14)的反应获得式(I-3d)的产物。该反应优选在二氯甲烷作为溶剂中在叔胺碱，例如三乙胺存在下在室温下进行。最后，通过二氨基化合物(10)与草酸二乙酯(15)的反应获得式(I-3e)的产物。该反应优选在乙醇作为溶剂中在大约+80℃的升高的温度下进行。
本发明的式(I-4)的化合物也可通过根据下列反应图式4的可选途径获得
其中
环A4是下式的环脲衍生物
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R2、R3和R4如上定义。
图式4
上述图式2中所述的式(6)的氨基甲基化合物在此在一锅法中首先与式(16)的异氰酸氯烷基酯反应，其中首先形成开链脲衍生物。该反应优选在室温下在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和四氢呋喃（THF）的溶剂混合物中进行。通过随后将强碱，例如叔丁醇钾添加到反应混合物中，在室温下进行闭环以产生式(I-4)的目标化合物。
本发明的式(I-4a)的化合物可以以类似方式根据反应图式4a获得
其中
环A4是下式的环脲衍生物
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R2、R3和R4如上定义。
图式4a
在此，式(70)的甲酮首先用羟胺转化成相应的式(71)的肟。该反应使用羟胺水溶液，优选在升高的温度下，在醇类溶剂，如乙醇中进行。随后在合适的金属盐，例如氯化镍或氯化钴存在下借助硼氢化钠进行还原以产生式(72)的1-氨基乙基化合物。优选反应条件包括在甲醇作为溶剂中在室温下与六水合氯化镍(II)组合使用硼氢化钠 [也参见图式2中的合成序列(4) → (5) → (6)]。最后，式(72)的1-氨基乙基化合物在一锅法中首先与式(16)的异氰酸氯烷基酯反应，其中首先形成开链脲衍生物。该反应优选在室温下在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和四氢呋喃（THF）的溶剂混合物中进行。通过随后将强碱，例如叔丁醇钾添加到反应混合物中，在室温下进行闭环以产生式(I-4a)的目标化合物 [参见图式4]。
本发明的式(I-5)的化合物可以根据下列反应图式5制备
其中
环A5是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R8和R9A如上定义，
且
R2、R3和R4如上定义。
图式5
式(1)的醇在此与式(17)的氮杂杂环以Mitsunobu反应的方式反应以产生式(I-5)的产物。适用于这种转化的试剂是例如三苯膦、聚合键合的三苯膦、三丁基膦或三甲基膦，其各自与偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、重氮二甲酸二异丙酯（DIAD）或偶氮二甲酰二哌啶（ADDP）组合 [参见例如D. L. Hughes, Org. Rreactions 42, 335 (1992)；D. L. Hughes, Org. Prep. Proced. Int. 28 (2), 127 (1996)]。该反应优选在四氢呋喃（THF）或二氯甲烷作为溶剂中在0℃至RT的温度范围内进行。
代替式(17)的氮杂杂环中的R8基团，在上述方法中，如果为了避免副反应适当或必要，首先也可以使用合适的酰胺保护基。在上述反应序列结束时脱除此类保护基后，可经由如本领域技术人员熟悉的适当烷基化或酰化反应在R8的定义范围内进一步衍生化 [关于酰胺保护基的合适性、引入和脱除，参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]。
本发明的式(I-6)的化合物可根据下列反应图式6制备
其中
环A6是下式的咪唑-2-酮衍生物
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R9A和R9B如上定义，
且
R2、R3和R4如上定义。
图式6
式(4)的醛在此首先在合适的溶剂，如甲醇或二氯甲烷中以还原性胺化的方式与式(18)的氨基缩醛或氨基缩酮加热至回流，然后在室温下用三乙酰氧基硼氢化钠还原成式(19)的化合物。这些随后在室温下在甲醇中用氰酸钾和高氯酸水溶液转化成式(20)的脲衍生物。在最后一个反应步骤中，同时进行酸催化的缩醛或缩酮裂解和闭环以产生式(I-6)的目标化合物。该反应在甲醇中在室温下用不同浓度的盐酸（0.5 mol/l至浓盐酸）进行。
在式(18)、(19)和(20)中，在每种情况下显示二甲基缩醛或二甲基缩酮；但是，在这种方法中也可以使用其它标准缩醛和缩酮，尤其是环状实例，如1,3-二氧戊环或1,3-二氧杂环己烷衍生物。
本发明的式(I-7)的化合物根据下列反应图式7制备
其中
环A7是下式的1,2,4-三唑-3-酮衍生物
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R9B如上定义，
且
R2、R3和R4如上定义。
图式7
式(21)的羧酸在此首先以常规方式，例如通过在二氯甲烷中在室温下在催化量的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）存在下与草酰氯反应转化成相应的酰基氯(22)。随后，在多级一锅法中，通过首先将式(22)的酰基氯溶解在甲苯中并在室温下用叠氮化钠转化成相应的羰基叠氮（Carbonsäureazid）而制备式(24)的开链中间体。在过滤以分离出无机盐后，由此获得的溶液在甲苯中加热至回流，这以Curtius重排的方式产生相应的异氰酸酯。向后者在该反应的最后一个子步骤中在室温下加入式(23)的酰肼在四氢呋喃（THF）中的溶液并由此产生式(24)的开链中间体。这些中间体与无机碱，例如氢氧化钠在醇类溶剂，如甲醇中的加热最终通过环化产生式(I-7)的目标化合物。
本发明的式(I-8)的化合物可根据下列反应图式8获得
其中
环A8是下式的吡唑-3-酮衍生物
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R9A和R9B如上定义，
且
R2、R3和R4如上定义。
图式8
式(4)的醛在此通过在乙醇中和在催化量的浓盐酸存在下在室温下与Boc保护的肼反应转化成式(25)的腙，其随后在甲醇中在+65℃下用氰基硼氢化钠还原成式(26)的肼衍生物。pH值的精确控制在后一反应中起到重要作用：在溴甲酚绿作为指示剂存在下，通过逐份加入乙酸在整个反应期间保持大约3-4的pH值。随后在常见条件下，例如在二氯甲烷作为溶剂中在0℃至RT的温度范围内和在叔胺碱，例如N,N-二异丙基乙基胺存在下进行与式(27)的丙烯酰氯的反应。在室温下在纯浓硫酸中或在添加了催化量的浓硫酸的二氯甲烷中进行最后的酸催化的Boc保护基的脱除和随后的闭环以产生式(I-8)的目标化合物。
本发明的式(I-9)的化合物可根据下列反应图式9获得
其中
环A9是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R8如上定义，
且
R2、R3和R4如上定义。
图式9
上文在图式2中描述的式(6)的氨基甲基化合物在此在目标产物(I-9)中的R8是氢的情况下在室温下在甲醇中用氰酸钾和高氯酸水溶液的混合物，或在R8不同于氢时用式(65)的异氰酸酯转化成相应的式(66)的脲衍生物。该异氰酸酯反应可以在醚类溶剂，例如四氢呋喃（THF）或1,4-二氧杂环己烷中，任选在添加叔胺碱，例如三乙胺下进行；或者，该反应也可以例如在吡啶作为溶剂和作为碱中进行。与异氰酸酯(65)的反应通常在0℃至大约+50℃的温度范围内，优选在室温下进行。随后通过(66)与草酸衍生物，例如草酰氯或草酸二乙酯的反应实现成环以产生目标化合物(I-9)。与草酰氯的反应优选在醚类溶剂，例如四氢呋喃（THF）或1,4-二氧杂环己烷中或在卤代烃，例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，或在乙腈中进行。该反应可以在常规胺碱，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶存在下进行，并通常在0℃至大约+60℃，优选0℃至RT的温度范围内进行。与草酸二乙酯的反应优选在醇类溶剂，如甲醇或乙醇中在甲醇钠或乙醇钠作为碱存在下进行。此处的反应温度在RT至所涉醇的沸点之间的范围内。
代替式(65)的异氰酸酯中的R8基团，在上述方法中，如果为了避免副反应适当或必要，也可以使用临时酰胺保护基。在上述反应序列结束时脱除此类保护基后，可经由如本领域技术人员熟悉的适当烷基化或酰化反应在R8的定义范围内进一步衍生化 [关于酰胺保护基的合适性、引入和脱除，参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]。
本发明的式(I-10)的化合物可根据下列反应图式10制备
其中
环A10是下式的1,2,4-三唑-3-酮衍生物
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R8和R9A如上定义，
且
R2、R3和R4如上定义。
图式10
在这种方法中，式(26)的受保护的肼衍生物（见图式8）首先用二氯甲烷中的三氟乙酸转化成式(67)的游离肼。在0℃至RT的温度范围内，优选在0℃下实现Boc脱除。为避免产物分解，所选反应时间不应比需要的时间长；此外，后续后处理和提纯操作应在室温下进行。类似于前述两级法 [参见美国专利US 6 077 814, 参比生产实施例1-4]，式(67)的肼首先与乙醛酸(68) [R9A = H]在酸催化下缩合以产生式(69)的腙。该反应在水中在盐酸存在下在0℃至RT的温度范围内，优选在+10℃至+20℃下进行。随后，亚肼基羧酸(69)用二苯基磷酰基叠氮（DPPA）转化成相应的羰基叠氮，其随后以Curtius重排的方式原位产生相应的异氰酸酯，后者随后自发环化以产生式(I-10a)的三唑酮衍生物。该反应在惰性溶剂，例如甲苯中和在叔胺碱，例如三乙胺存在下进行。该反应最初在大约+40℃至+80℃的温度范围内进行；稍后将反应温度提高到+100℃至+110℃。
通过使用适当的2-氧代羧酸(68)，原则上也可以通过这种方法获得本发明的式(I-10a)的化合物，其中R9A是(C1-C4)-烷基。此外，也可以通过如本领域技术人员公知的烷基化和酰化反应形式的下游反应获得本发明的式(I-10)的化合物，其中上文规定的定义范围内的R8不同于氢。
本发明的式(I-11)的化合物也可以通过根据反应图式11的可选途径制备
其中
环A11是下式的二氢-1,2,4-三唑-3-酮
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R2、R3和R4如上定义。
图式11
式(26)的化合物（见图式8）在此首先与异氰酸三甲基甲硅烷基酯反应以产生式(73)的脲衍生物。该反应在醇作为溶剂中，优选在异丙醇中，在升高的温度下，优选在大约50℃下进行。在这些条件下，也同时脱除三甲基甲硅烷基。通过酸介导的与原甲酸三甲酯的反应实现闭环以产生式(I-11)的目标化合物。为此，式(73)的化合物在氯化氢存在下在甲醇中用过量原甲酸三甲酯处理。该反应优选在室温下进行。
本发明的式(I-12)的化合物可根据下列反应图式12获得
其中
环A12是下式的哌嗪-2,5-二酮衍生物
其中*标示与相邻CH2基团连接的键
且
R8-1是氢、(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-烯基，
且
R2、R3和R4如上定义。
图式12
式(6)的氨基甲基化合物（见图式2）在此首先与氯乙酰氯(74)反应以产生式(75)的α-氯酰胺。该反应在惰性溶剂，例如和优选二氯甲烷中在常规叔胺碱，例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺存在下在0℃至RT的温度范围内进行。式(75)的化合物随后与式(76)的氨或伯胺反应以产生式(77)的α-氨基酰胺。这一反应用浓氨水或相应的伯胺(76)在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂中在催化量的碘化钾存在下在大约+50℃的温度下进行。α-氨基酰胺(77)随后再与氯乙酰氯(74)在与上文所述相同的条件下反应以产生式(78)的α-氯酰胺。最后借助强碱，例如叔丁醇钾在催化量的碘化钾存在下实现闭环以产生式(I-12)的目标化合物。该反应在醚类溶剂，例如和优选四氢呋喃（THF）中在室温下进行。
在氮杂杂环A上取代的本发明的式(I)的化合物的进一步实例可以以类似方式通过在图式1-12的上述方法中使用相应取代的起始化合物获得。如果适当或必要，此类起始化合物中任选存在的羟基、氨基和/或酰氨基也可以以暂时保护的形式使用，然后在各自的反应序列结束时再释放 [关于此类保护基的合适性、引入和脱除，参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]。
用于制备本发明的化合物的式(1)、(4)、(21)和(70)的噻吩并尿嘧啶中间体的合成 [见图式1-12]显示在下列反应图式13-21中：
图式13
式(29)的2-氨基噻吩-3-甲酸酯在此用式(30)的异氰酸酯或在用N,N'-羰基二咪唑（CDI）活化后通过与式(31)的胺的反应转化成式(32)的脲。与异氰酸酯(30)的反应优选在醚类溶剂中，例如在四氢呋喃（THF）中和在叔胺碱，例如三乙胺存在下在回流条件下，或在纯吡啶作为溶剂和碱中在大约+50℃的温度下进行。同样在叔胺碱，例如三乙胺存在下在惰性溶剂中，优选在四氢呋喃（THF）或二氯甲烷中，在室温下用CDI活化2-氨基噻吩-3-甲酸酯(29)，有时需要几天的延长反应时间。在将胺组分(31)添加到CDI活化的2-氨基噻吩-3-甲酸酯中后，通常在室温下快速地进一步反应以产生式(32)的脲。通过随后在相应的醇作为溶剂中用碱金属醇盐（例如和优选在乙醇中用乙醇钠）处理，在完全（sauber）反应中实现闭环以产生式(33)的噻吩并尿嘧啶。根据取代基R3，该反应在室温下已开始，或其需要大约+50℃的略微升高的温度。
随后在无机碱，例如碳酸钾或碳酸铯存在下，在惰性溶剂中，例如和优选N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃（THF）、乙腈或其混合物中用式(34)的化合物进行烷基化。反应温度通常在RT至大约+100℃之间。在挥发性烷基化剂(34)的情况下，发现使用封闭反应容器并借助微波炉加热是有用的。根据离去基Y的性质，可以有利地在催化量的碘化钾存在下进行烷基化。由此获得的式(35)的化合物随后在Vilsmeier-Haack反应中用三氯氧化磷和N, N-二甲基甲酰胺（DMF）的混合物在放热反应中转化成式(4)的醛。通常，在反应过程中释放的热足以实现完全转化。但是，有时，也可能必须在反应热减弱后将该混合物加热到大约+90℃片刻。
烷基化和甲酰化的上述反应序列也可以以交换的顺序进行：首先在已描述的Vilsmeier-Haack反应的条件下将式(33)的噻吩并尿嘧啶转化成式(36)的甲酰基衍生物，然后在同样已描述的条件下用式(34)的化合物烷基化以产生式(4)的目标醛。
图式14
可以以与图式13中描述的用于制备中间体(32)、(33)和(35)的反应完全类似的方式由式(37)的5-氨基噻吩-2,4-二甲酸酯获得式(40)的噻吩并尿嘧啶叔丁酯。叔丁基酯(40)随后在室温下用二氯甲烷中的三氟乙酸或用氯化氢在1,4-二氧杂环己烷中的溶液处理以产生式(41)的羧酸。这些可以直接通过在大约0℃下在惰性溶剂，例如和优选四氢呋喃（THF）中用氢化锂铝还原转化成式(1)的醇，或在预先转化成相应的式(42)的甲酯后。后者可以在一锅法中如下获得：首先在室温下和在催化量的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）存在下用二氯甲烷中的草酰氯将式(41)的羧酸转化成相应的酰基氯，其随后通过用甲醇猝灭产生式(42)的甲酯。
图式15
同样以与图式13中描述的用于制备中间体(32)、(33)和(35)的反应完全类似的方式，可以由式(43)的5-氨基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯获得式(46)的噻吩并尿嘧啶乙酯。随后用络合金属氢化物，例如和优选氢化锂铝的还原以与上文在图式14中所述类似的方式产生式(1)的醇。该反应通常在-40℃至0℃的温度范围内在惰性溶剂，例如和优选四氢呋喃（THF）中进行。
图式16
类似于图式14 [化合物(37)至化合物(40)]中描述的方法，可以由式(37)的5-氨基噻吩-2,4-二甲酸酯和2,4-二甲氧基苄胺(47)制备式(50)的N3-保护的噻吩并尿嘧啶叔丁酯。在随后在甲苯中在大约+65℃下用三氯化铝的处理中，通过2,4-二甲氧基苄基保护基和叔 丁酯的同时脱除提供式(51)的羧酸。这些随后在双重N,O烷基化中与式(52)的化合物反应以产生式(53)的化合物。这种烷基化在与之前的合成图式（参见例如图式13）中已对烷基化步骤描述的相同条件下进行。最后用络合金属氢化物，例如和优选氢化锂铝还原以产生式(1)的目标醇。该反应通常在-40℃至RT的温度范围内在惰性溶剂，例如和优选四氢呋喃（THF）中进行。
图式17
如果看起来对合成用途合意，通过上述方法之一获得的式(4)的醛和式(1)的醇可以通过本领域技术人员熟悉的几种方法相互转化。例如，式(1)的醇可以在室温下在二氯甲烷中用二氧化锰氧化成式(4)的醛。相反，式(4)的醛可以用络合氢化物，例如氢化锂铝或硼氢化钠还原成式(1)的醇。优选在四氢呋喃（THF）中在-78℃下用氢化锂铝进行还原，而用硼氢化钠的还原可以例如在乙醇中在室温下进行。
图式18
式(21)的噻吩并尿嘧啶中间体可以由式(35)的噻吩并尿嘧啶（其制备描述在图式13中）通过首先用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)将式(35)的化合物转化成相应的式(54)的卤化物（在此：卤素 = 溴）获得。该反应优选在氯仿中在0℃至RT的温度范围内进行。通过随后与锌有机化合物(55)的Negishi偶联获得式(56)的叔丁酯衍生物。该偶联反应优选在醚类溶剂，例如四氢呋喃（THF）中在大约+60℃的温度下进行。与各种膦配体组合的多种均相钯(0)催化剂适用于这一反应；优选使用与1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁（Q-Phos）结合的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。随后在室温下在二氯甲烷中例如用三氟乙酸脱除叔丁酯基团在完全反应中提供式(21)的目标羧酸。
式(70)的6-乙酰基噻吩并尿嘧啶（见图式4a）可以通过图式19中所示的方法以简单方式获得：
图式19
式(41)的噻吩并尿嘧啶羧酸（见图式14）在此首先转化成式(79)的Weinreb酰胺。为此，羧酸(41)在催化量的DMF存在下与氯化剂，例如草酰氯反应以产生相应的酰基氯，其随后与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应以产生式(79)的酰胺。该反应的第一子步骤优选在二氯甲烷中在室温下进行。第二子步骤中的酰胺形成在室温下在醚类溶剂，如优选四氢呋喃（THF）中在常规叔胺碱，如优选N,N-二异丙基乙基胺或三乙胺存在下进行。然后通过与甲基-金属化合物反应实现转化成式(70)的甲基酮。为此优选使用甲基镁氯化物或溴化物。该反应在惰性溶剂，如优选四氢呋喃（THF）中在低温下，优选在-78℃至0℃的温度范围内进行。
烷基取代的5-氨基噻吩-2,4-二甲酸酯，如式(37)和(43)的化合物 [图式14-16，其中R2 = 甲基或乙基]可通过已知方法经由乙酰乙酸酯或β-酮戊酸酯与α-氰基乙酸酯和元素硫的3组分反应获得 ["Gewald反应"；参见例如B. P. McKibben等人, Tetrahedron Lett. 40, 5471-5474 (1999)和其中引用的其它文献]。
其中R2是二氟甲基或三氟甲基的式(1)的噻吩并尿嘧啶中间体也可以以有利的方式通过图式20中所示的方法经甜菜碱化合物(62)获得：
图式20
该方法以碱诱发的丙二酸酯(57)与脲衍生物(58)的缩合开始以产生式(59)的巴比妥酸衍生物。该缩合通常借助在所涉醇作为溶剂中的碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾或借助在四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺作为惰性溶剂中的碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾进行；优选使用在乙醇中的乙醇钠。该反应通常在+20℃至+100℃的温度范围内进行。通过在水性醇，如甲醇或乙醇作为溶剂中在0℃至+100℃的温度范围内用过量三氯氧化磷处理将化合物(59)转化成6-氯嘧啶二酮(60)。随后根据文献中描述的用于合成3-取代的色酮衍生物的方法 [I. Yokoe等人, Chem. Pharm. Bull. 42(8), 1697-1699 (1994)]通过使6-氯嘧啶二酮(60)与酐(61)在较大过量的吡啶（大约10倍）存在下反应转化成烯醇吡啶鎓甜菜碱(62)。该反应通常在0℃至+40℃的温度范围内进行，且所用惰性溶剂优选是乙腈。适用于甜菜碱(62)与巯基乙酸酯(63)的随后缩合以产生式(45a)的噻吩并尿嘧啶的碱尤其是碱金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，或碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；优选使用碳酸钠或碳酸钾 [也参见K. Hirota等人, J. Heterocycl. Chem. 27 (3), 717-721 (1990)]。该反应优选在醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中或在惰性极性非质子溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）或N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）中，在+20℃至+150℃的温度范围内进行，其中已经发现在微波辐射下运行该反应是有利的。所用溶剂优选是乙醇。
类似于图式13中已描述的烷基化反应，用式(34)的化合物将式(45a)的化合物烷基化，并提供式(46a)的乙酯，其在最终还原中用络合金属氢化物，例如氢化锂铝转化成式(1a)的醇。该还原通常在醚类溶剂，例如四氢呋喃（THF）中进行并通常在-40℃至0℃的温度范围内进行。
其中R2是氢的式(1)的噻吩并尿嘧啶中间体也可通过图式21中所示的方法获得：
图式21
在这种方法中，式(59)的巴比妥酸衍生物（见图式20）首先用三氯氧化磷和N,N-二甲基甲酰胺的混合物转化成式(64)的化合物，后者随后在碱存在下与巯基乙酸酯(63)缩合以产生式(45b)的噻吩并尿嘧啶。经由区域选择性Vilsmeier-Haack反应通过用三氯氧化磷和N, N-二甲基甲酰胺的预制混合物（其极大过量使用并同时也充当溶剂）处理实现化合物(59)转化成6-氯-5-甲酰基嘧啶二酮(64) [参见例如K. Tanaka等人, Chem. Pharm. Bull. 35(4), 1397-1404 (1987)]。该反应通常在+20℃至+120℃的温度范围内进行。后续反应 –缩合以产生式(45b)的噻吩并尿嘧啶、烷基化以产生式(46b)的化合物和还原以产生式(1b)的醇 – 类似于图式20中已描述的条件进行。
上文详述的式(2)、(7)、(9)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(23)、(27)、(29)、(30)、(31)、(34)、(47)、(52)、(55)、(57)、(58)、(61)、(63)、(65)、(68)、(74)和(76)的化合物可购得或本身描述在文献中，或它们可由其它市售化合物通过本领域技术人员熟悉的文献已知的方法制备。许多详细规程和其它参考文献也可见于实验部分，在关于起始化合物和中间体的制备的章节中。
本发明的化合物具有有价值的药理性质并可用于预防和治疗人类和动物的疾病。
本发明的化合物是腺苷A2b受体的强效和选择性拮抗剂，因此特别适用于治疗和/或预防疾病和病理学过程，尤其是在炎性事件和/或组织或血管重建过程中涉及A2b受体的那些。
在本发明中，这些特别包括如间质性特发性肺炎类的疾病，其包括特发性肺纤维化（IPF）、急性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、伴发间质性肺病的呼吸性细支气管炎、隐源性机化性肺炎、脱屑性间质性肺炎和不可分类的特发性间质性肺炎，以及肉芽肿性间质性肺病、已知病因学的间质性肺病和其它未知病因学的间质性肺病、肺动脉高压（PAH）和其它形式的肺高压（PH）、闭塞性细支气管炎综合征（BOS）、慢性阻塞性肺病（COPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肺损伤（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、肺气肿（例如由香烟烟雾诱发的肺气肿）、囊性纤维化（CF）、肾的炎性和纤维化疾病、慢性肠炎（IBD、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎）、腹膜炎、腹膜纤维化、风湿性疾病、多发性硬化症、炎性和纤维化皮肤病、镰状细胞贫血和炎性和纤维化眼病。
本发明的化合物可另外用于治疗和/或预防具有间歇或持续特征的严重程度不同的气喘性疾病（难治性哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、药物或粉尘诱发的哮喘）、各种形式的支气管炎（慢性支气管炎、传染性支气管炎、嗜酸粒细胞性支气管炎）、支气管扩张、肺炎、农民肺和相关疾病、咳嗽和寒病（慢性炎性咳嗽、医源性咳嗽）、鼻粘膜炎症（包括药物性鼻炎、血管舒缩性鼻炎和季节性变应性鼻炎，例如枯草热）和息肉。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压（血压过高）、心功能不全、冠心病、稳定和不稳定心绞痛、肾性高血压、外周和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律紊乱和传导障碍，例如I-III度房室传导阻滞、室上性快速性心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期前收缩、房室结性期前收缩、病窦综合征、晕厥、房室结折返性心动过速、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠状动脉综合征（ACS）、自身免疫性心脏病（心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌病）、拳师犬心肌病、动脉瘤、休克，如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克，还用于治疗和/或预防血栓栓塞疾病和缺血，如心肌缺血、心肌梗死、中风、心肌肥厚、短暂性和缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成，例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由心功能不全造成的水肿、外周血液循环障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍、微血管和大血管损伤（血管炎），以及预防再狭窄，例如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术（PTA）、经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）、心脏移植和搭桥手术后。
在本发明中，术语“心功能不全”包括心功能不全的急性和慢性形式，及其具体或相关的疾病类型，如急性失代偿性心功能不全、右心功能不全、左心功能不全、全心功能不全、缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜缺损相关的心功能不全、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、联合心脏瓣膜缺损、心肌炎症（心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心功能不全、酒精性心肌病、心脏贮积症（kardiale Speichererkrankung）和舒张性和收缩性心功能不全。
本发明的化合物也适用于治疗和/或预防肾病，特别是肾功能不全和肾衰竭。在本发明中，术语“肾功能不全”和“肾衰竭”包括其急性和慢性表现以及基础的或相关的肾病，如肾灌注不足、透析中低血压、阻塞性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病、肾病，如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫性肾病，如肾移植排斥和免疫复合物诱发的肾病、毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压肾硬化和肾病综合征，它们在诊断上的特征可例如在于异常降低的肌酐和/或水排泄、异常升高的尿素、氮、钾和/或肌酐的血浓度、肾酶，例如谷氨酰合成酶的活性改变、改变的尿渗透压或尿量、升高的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、高磷血症和/或需要透析。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全的后遗症，例如高血压、肺水肿、心功能不全、尿毒症、贫血、电解质紊乱（例如高钾血症、低钠血症）和骨和碳水化合物代谢紊乱的用途。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防泌尿生殖系统的疾病，例如良性前列腺综合征（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺增大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路综合征（LUTS）、神经源性膀胱过度活动症（OAB）、失禁，例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盆痛以及勃起功能疾病和女性性功能疾病。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治疗和/或预防败血症（SIRS）、多器官功能衰竭（MODS、MOF）、炎性肾病、慢性肠炎（IBD、克罗恩病、溃疡性结肠炎）、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、输卵管炎、外阴阴道炎、风湿性疾病、中枢神经系统的炎性疾病、多发性硬化、炎性皮肤病和炎性眼病的抗炎剂。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防内脏器官，例如肺、心、肾、骨髓，特别是肝的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和眼部纤维化疾病。在本发明中，术语“纤维化疾病”特别包括如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、由糖尿病造成的纤维化损伤、骨髓纤维化、腹膜纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织病（例如结节病）之类的疾病。本发明的化合物同样可用于促进伤口愈合、用于对抗术后瘢痕形成（例如在青光眼手术后）和为了化妆目的用于老化或角质化的皮肤。
本发明的化合物也可用于治疗和/或预防贫血，如溶血性贫血，特别是血红蛋白病，如镰状细胞贫血和地中海贫血、巨幼红细胞性贫血、缺铁性贫血、归因于急性失血的贫血、骨髓病性贫血和再生障碍性贫血。
此外，本发明的化合物适用于治疗癌症，例如皮肤癌、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、乳腺癌、骨髓肿瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃肠道癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、输尿管癌、前列腺癌和生殖道癌、膀胱癌以及淋巴增殖系统的恶性肿瘤，例如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防动脉硬化、脂质代谢受损和血脂异常（低脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高脂血症、混合型高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症）、黄瘤病、丹吉尔病、脂肪过多、肥胖、代谢疾病（代谢综合征、高血糖、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、妊娠糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和糖尿病后遗症，如视网膜病、肾病和神经病）、胃肠道和腹部疾病（舌炎、牙龈炎、牙周炎、食管炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒、腹泻、乳糜泻、肝炎、肝纤维化、肝硬变、胰腺炎和胆囊炎）、中枢神经系统疾病和神经退行性疾病（中风、阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、痴呆、癫痫、抑郁、多发性硬化症）、免疫紊乱、甲状腺疾病（甲状腺机能亢进）、皮肤病（牛皮癣、痤疮、湿疹、神经性皮炎、各种形式的皮炎，例如abacribus皮炎、光化性皮炎、变应性皮炎、氨皮炎、人为性皮炎、自发性皮炎、异位性皮炎、热激性皮炎、灼烧性皮炎（Dermatitis combustionis）、冻伤性皮炎、化妆性皮炎（Dermatitis cosmetica）、焦痂性皮炎、剥脱性皮炎、dermatitis gangraenose、瘀滞性皮炎、疱疹样皮炎、苔癣样皮炎、线状皮炎、恶性皮炎（Dermatitis maligna）、药疹型皮炎、掌肌和跖肌皮炎、寄生物性皮炎、光变应性接触性皮炎、光毒性皮炎、脓疱性皮炎、脂溢性皮炎、晒伤、毒性皮炎、溃疡性皮炎、毒物性皮炎（Dermatitis veneata）、传染性皮炎、脓性皮炎和酒渣鼻样皮炎以及角膜炎、大疱病、血管炎、蜂窝组织炎、脂膜炎、红斑狼疮、红斑、淋巴瘤、皮肤癌、Sweet综合征、Weber-Christian综合征、瘢痕形成、疣形成、冻疮）、炎性眼病（类肉状瘤病（Saccoidosis）、睑炎、结膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、脉络膜炎、眼炎）、病毒性疾病（由流感病毒、腺病毒和冠状病毒造成，例如HPV、HCMV、HIV、SARS）、骨骼和关节以及骨骼肌的疾病（各种形式的关节炎，例如尿黑酸尿骨关节炎（Arthritis alcaptonurica）、强直性关节炎、痢疾性关节炎（Arthritis dysenterica）、渗出性关节炎（arthritisexsudativa）、霉菌性关节炎、淋病性关节炎、残毁性关节炎、银屑病关节炎、化脓性关节炎、风湿性关节炎、绒毛膜关节炎（Arthritis serosa）、梅毒性关节炎、结核性关节炎、尿酸性关节炎（arthritis urica）、绒毛结节状色素性关节炎（arthritis villonodularispigmentosa）、非典型性关节炎、血友病性关节炎、幼年慢性关节炎、类风湿性关节炎和转移性关节炎，以及Still综合征、Felty综合征、Sjörgen综合征、Clutton综合征、Poncet综合征、Pott 综合征和Reiter综合征、各种形式的关节病，例如变形性关节病、神经病性关节病、绝经期关节病、牛皮癣性关节病和脊髓痨性关节病（Arthropathia tabica），系统性硬化症，各种形式的炎性肌病，例如流行性肌病、纤维性肌病、肌红蛋白尿性肌病（Myopathiemyoglobinurica）、骨化性肌病、骨化性神经性肌病（Myopathie ossificans neurotica）、进行性多发性骨化性肌病（Myopathie ossificans progressiva multiplex）、化脓性肌病、风湿性肌病、旋毛虫肌病（Myopathie trichinosa）、热带性肌病（Myopathie tropica）和伤寒性肌病以及Günther综合征和Münchmeyer综合征）、动脉的炎性变化（各种形式的动脉炎，例如动脉内膜炎、动脉中层炎、动脉周围炎、全身动脉炎、风湿性动脉炎、变形性动脉炎、颞肌动脉炎、颅动脉炎、巨细胞性动脉炎和肉芽肿性动脉炎以及Horton综合征、Churg-Strauss综合征和高安氏动脉炎）、Muckle-Well综合征、菊池病、多软骨炎、硬皮病以及其它具有炎性或免疫组成的疾病，例如白内障、恶病质、骨质疏松、痛风、失禁、麻风、Sezary综合征和副肿瘤综合征、用于器官移植后的排斥反应和用于伤口愈合和血管生成，尤其是在慢性创伤的情况下。
由于它们的性质状况，本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防间质性肺病，尤其是特发性肺纤维化（IPF），以及肺高压（PH）、闭塞性细支气管炎综合征（BOS）、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、囊性纤维化（CF）、心肌梗死、心功能不全和血红蛋白病，特别是镰状细胞贫血以及癌症。
人类中的上述充分表征的疾病也可以类似的病因学出现在其它哺乳动物中，并在其中同样可用本发明的化合物治疗。
在本发明中，术语“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、击退或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题、或此类状态和/或此类状态的症状的发展、过程或进行。术语“疗法”在此与术语“治疗”同义。
术语“防止”、“预防”或“预防措施”在本发明中同义使用并且是指避免或降低感染、发生、受困于或患上疾病、病症、障碍、损伤或健康问题、此类状态和/或此类状态的症状的发展或进行的危险。
疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分或完全的。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的药剂的用途。
本发明还提供用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的包含至少一种本发明的化合物的药剂。
本发明还提供本发明的化合物在治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的方法中的用途。
本发明还提供使用有效量的本发明的化合物的至少一种治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的方法。
本发明的化合物可以独自使用或如果需要，与一种或多种其它药理活性物质联合使用，只要这种组合不会造成不合意和不可接受的副作用。本发明因此还提供包含本发明的化合物的至少一种和一种或多种附加活性物质的药剂，其尤其用于治疗和/或预防上述疾病。适合此用途的联合活性物质的优选实例包括：
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1和吸入性NO；
·抑制环单磷酸鸟苷（cGMP）和/或环单磷酸腺苷（cAMP）降解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂，如西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、Dasantafil、阿伐那非、米罗那非或Lodenafil；
·NO-和血红素-独立性的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活化剂，特别例如WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
·NO-独立性但血红素依赖性的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，特别例如利奥西呱、Nelociguat和Vericiguat，和WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549中描述的化合物；
·前列环素类似物和IP受体激动剂，例如和优选伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、依前列醇或Selexipag；
·内皮素受体拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦；
·抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）的化合物，例如和优选西维来司他或DX-890（Reltran）；
·抑制信号转导级联的化合物，例如和优选选自激酶抑制剂，特别选自酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如和优选尼达尼布、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、西地尼布、阿西替尼、替拉替尼、伊马替尼、布立尼布、帕唑帕尼、瓦他拉尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、来他替尼、培利替尼、Semaxanib或Tandutinib；
·抑制细胞外基质的降解和改变的化合物，例如和优选基质金属蛋白酶（MMP）的抑制剂，尤其是基质溶素、胶原酶、明胶酶和聚蛋白多糖酶（在本文中特别是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13）和金属弹性蛋白酶（MMP-12）的抑制剂；
·阻断5-羟色胺结合到其受体上的化合物，例如和优选5-HT2B受体的拮抗剂，如PRX-08066；
·生长因子、细胞因子和趋化因子的拮抗剂，例如和优选TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和整合素的拮抗剂；
·Rho激酶抑制化合物, 例如和优选法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；
·抑制可溶性环氧化物水解酶（sEH）的化合物，例如N,N'-二环己基脲、12-(3-金刚烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；
·影响心脏能量代谢的化合物，例如和优选依托莫司、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪；
·例如用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）或支气管哮喘的抗阻塞剂，例如和优选选自吸入或全身给药的β-肾上腺素能受体激动剂（β-模拟物）和吸入给药的抗毒蕈碱物质；
·抗炎、免疫调节、免疫抑制和/或细胞毒性剂，例如和优选选自全身或吸入给药的皮质类固醇以及乙酰基半胱氨酸、孟鲁司特、Tipelukast、硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟基脲、阿奇霉素、IFN-γ、吡非尼酮或依那西普；
·抗纤维化剂，例如和优选吡非尼酮、溶血磷脂酸受体1（LPA-1）拮抗剂、1-磷酸鞘氨醇受体3（S1P3）拮抗剂、自毒素（Autotaxin）抑制剂、FP受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂、赖氨酰氧化酶样2抑制剂、血管活性肠肽（VIP）、VIP类似物、αvβ6-整合素拮抗剂、干扰素、KCa3.1阻断剂、CTGF抑制剂、IL-4拮抗剂、IL-13拮抗剂、TGF-β拮抗剂、WNT信号通路抑制剂或CCR2拮抗剂；
·治疗性抗体和抗体-活性物质缀合物，例如和优选贝伐珠单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、Trastuzumab Emtansin、Brentuximab Vedotin或Anetumab Ravtansin；
·免疫治疗抗体，例如和优选Ipilimumab、Nivolumab、Pembrolizumab、Pidilizumab、BMS-935559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C或AMP-224；
·抗血栓形成剂，例如和优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和促溶纤（Profibrinolytisch）物质；
·降血压活性物质，例如和优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂；
·脂肪代谢调节剂，例如和优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；和/或
·化疗剂，如例如用于治疗肺或其它器官的肿瘤形成的那些。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-肾上腺素能受体激动剂，例如和优选舒喘灵、异丙肾上腺素、奥西那林、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、瑞普特罗、沙丁胺醇或沙美特罗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与抗毒蕈碱物质，例如和优选异丙托溴铵、噻托溴铵或氧托溴铵联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与皮质类固醇，例如和优选强的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、去炎松、地塞米松、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、布地奈德或氟替卡松联合给药。
抗血栓形成剂优选被理解为是指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和促纤溶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂，例如和优选希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定或克赛联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班或阿昔单抗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班、阿哌沙班、Fidexaban、雷扎沙班、Fondaparinux、艾卓肝素、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或与低分子量（LMW）肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素联合给药。
降血压剂优选被理解为是指选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻滞剂、例如和优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰替洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依贝沙坦、奥美沙坦、依普沙坦或阿齐沙坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或群多普利联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂，例如和优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选安体舒通、依普利酮或finerenone联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与利尿剂，例如和优选速尿、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、二氯磺胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶联合给药。
脂肪代谢调节剂优选被理解为是指选自CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选托彻普（CP-529 414）、JJT-705或CETP疫苗（Avant）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3）、CGS 23425或阿昔替罗（CGS 26214）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或TAK-475联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿代麦布（Avasimibe）、甲亚油酰胺（Melinamide）、帕替麦布（Pactimibe）、Eflucimibe或SMP-797联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选Implitapide、BMS-201038、R-103757或JTT-130联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮或罗格列酮联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如和优选GW 501516或BAY 68-5042联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂，例如和优选奥利司他联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂，例如和优选消胆胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶（CholestaGel）或考来替兰（Colestimide）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT（= IBAT）抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如和优选Gemcabene钙（CI-1027）或烟酸联合给药。
特别优选的是本发明的化合物与选自PDE 5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、前列环素类似物、IP受体激动剂、内皮素拮抗剂、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂和/或细胞毒素剂和抑制信号转导级联的化合物的一种或多种附加活性物质的组合。
本发明还提供通常与一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂一起包含至少一种本发明的化合物的药剂，及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可以全身和/或局部作用。为此，它们可以以合适方式给药，例如通过口服、肠道外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、透皮、结膜或经耳途径或作为植入物或支架。
本发明的化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
适合口服给药的给药形式是根据现有技术工作并快速和/或以调控方式释放本发明的化合物并含有结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物的那些，例如片剂（未包衣或包衣片剂，例如带有控制本发明的化合物的释放的抗胃液或延迟溶出或不可溶包衣）、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/圆片、薄膜剂/冻干产物、胶囊（例如硬或软明胶胶囊）、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠道外给药可以避开再吸收步骤（例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内）或包括再吸收（例如吸入、肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内）。适合肠道外给药的给药形式尤其包括溶液、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉末形式的注射和输液制剂。
对于其它给药途径，合适的实例是可吸入剂型（包括粉末吸入器、喷雾器、计量气雾剂）、滴鼻剂、鼻用溶液剂或喷雾剂、舌、舌下或口腔给药的片剂、薄膜剂/圆片或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊、水混悬剂（洗剂、振荡混合物）、亲脂混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统（例如贴剂）、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
优选的是口服和肠道外给药，尤其是口服、静脉和肺内（吸入）给药。
本发明的化合物可转化成所提到的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂混合实现。这些赋形剂尤其包括载体（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧基失水山梨醇油酸酯（Polyoxysorbitanoleat））、粘合剂（例如聚乙烯基吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料，例如氧化铁）和味道和/或气味矫正剂。
通常发现在肠道外给药的情况下有利的是给予大约0.001至1 mg/kg，优选大约0.01至0.5 mg/kg体重的量以实现有效结果。在口服给药的情况下，该剂量为大约0.01至100 mg/kg，优选大约0.01至20 mg/kg，最优选0.1至10 mg/kg体重。在肺内给药的情况下，该量通常为每次吸入大约0.1至50毫克。
然而，在一些情况下可能必须偏离所述的量，尤其取决于体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂性质和给药时间或时间间隔。因此，在一些情况下少于上述最低量可能是足够的，而在另一些情况下必须超过所提到的上限。在给予更大量的情况下，可能最好将它们在一天内分成几个单剂。
下列实施例例示本发明。本发明不限于这些实施例。
A. 实施例
缩写和首字母缩略词:
abs. 纯
Ac 乙酰基
aq. 水性，水溶液
Boc 叔丁氧基羰基
br. 宽（在NMR信号中）
Ex. 实施例
Bu 丁基
c 浓度
ca. circa，大约
cat. 催化
CDI N,N'-羰基二咪唑
CI 化学电离（在MS中）
conc. 浓缩，浓溶液
d 双重锋（在NMR中）
d 天
DAD 二极管阵列检测器（在HPLC中）
dba 二亚苄基丙酮
DBU 二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DC 薄层色谱法
DCI 直接化学电离（在MS中）
dd 双重双峰（在NMR中）
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dq 双重四峰（在NMR中）
dt 双重三峰（在NMR中）
△T （反应混合物的）温度升高，加热
d. Th. 理论值的（在化学收率中）
ee 对映体过量
EI 电子碰撞电离（在MS中）
eq. 当量
ESI 电喷雾电离（在MS中）
Et 乙基
GC 气相色谱法
GC/MS 气相色谱法-质谱法联用
h 小时
HPLC 高压高效液相色谱法
iPr 异丙基
conc. 浓缩（在溶液的情况下）
LC 液相色谱法
LC/MS 液相色谱法-质谱法联用
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
Lit. 文献（参考）
m 多重峰（在NMR中）
Me 甲基
min 分钟
MPLC 中压液相色谱法（在硅胶上；也被称作快速色谱法）
MS 质谱法
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMM N-甲基吗啉
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振谱法
Pd/C 活性炭载钯
PEG 聚乙二醇
Ph 苯基
Pr 丙基
q 四重峰（在NMR中）
Q-Phos 1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁
quant. 定量（在化学收率中）
quin 五重峰（在NMR中）
Rf 保留指数（在DC中）
RP 反相（在HPLC中）
RT 室温
Rt 保留时间（在HPLC、LC/MS中）
s 单重峰（在NMR中）
sept 七重峰（在NMR中）
sext 六重峰（在NMR中）
SFC 超临界液相色谱法
t 三重峰（在NMR中）
TBME 叔丁基甲基醚
tBu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 四甲基硅烷
Ts 对甲苯磺酰基
UV 紫外分光法
v/v （溶液的）体积比
zus. 一起。
HPLC、LC/MS和GC/MS方法:
方法1 (LC/MS):
仪器: Waters Acquity SQD UPLC System；柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm 50 mm x 1 mm；洗脱剂A: 1 l 水 + 0.25 ml 99%甲酸，洗脱剂B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml99%甲酸；梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A；温度: 50℃；流速:0.40 ml/min；UV检测: 210-400 nm。
方法2 (LC/MS):
仪器: Waters Acquity SQD UPLC System；柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm 50 mm x 1 mm；洗脱剂A: 1 l水 + 0.25 ml 99%甲酸，洗脱剂B: 1 l乙腈 + 0.25 ml99%甲酸；梯度: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A；温度: 50℃；流速:0.35 ml/min；UV检测: 210-400 nm。
方法3 (LC/MS):
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱: Waters Acquity UPLC BEH C181.7 µm 50 mm x 2.1 mm；洗脱剂A: 水 + 0.1体积%甲酸(99%)，洗脱剂B: 乙腈；梯度:0.0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B；流速: 0.8 ml/min；温度: 60℃；DAD扫描:210-400 nm。
方法4 (LC/MS):
仪器: Micromass Quattro Premier与Waters UPLC Acquity；柱: Thermo HypersilGOLD 1.9 µ 50 x 1 mm；洗脱剂A: 1 l水 + 0.5 ml 50%甲酸，洗脱剂B: 1 l乙腈 + 0.5ml 50%甲酸；梯度: 0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A → 4.0 min 5%A；温度: 50℃；流速: 0.30 ml/min；UV检测: 210 nm。
方法5 (LC/MS):
仪器: Agilent MS Quad 6150与HPLC Agilent 1290；柱: Waters Acquity UPLC HSST3 1.8 µm 50 mm x 2.1 mm；洗脱剂A: 1 l水 + 0.25 ml 99%甲酸，洗脱剂B: 1 l乙腈 +0.25 ml 99%甲酸；梯度: 0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A → 1.7 min 5% A → 3.0min 5% A；流速: 1.20 ml/min；温度: 50℃；UV检测: 205-305 nm。
方法6 (LC/MS):
仪器: Waters Micromass Quattro Micro与HPLC Waters UPLC Acquity；柱: WatersBEH C18 1.7 µm, 50 mm x 2.1 mm；洗脱剂A: 1 l水 + 0.01 mol甲酸铵，洗脱剂B: 1 l乙腈；梯度: 0.0 min 95% A → 0.1 min 95% A → 2.0 min 15% A → 2.5 min 15% A→2.51 min 10% A → 3.0 min 10% A；流速: 0.5 ml/min；温度: 40℃；UV检测: 210 nm。
方法7 (GC-MS):
仪器: Thermo DFS, Trace GC Ultra；柱: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0.33µm；恒定氦气流速: 1.20 ml/min；炉: 60℃；入口: 220℃；梯度: 60℃, 30℃/min → 300℃（保持3.33 min）。
方法8 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm；洗脱剂：乙腈/含0.1%甲酸的水；梯度: 在20 min内20:80 → 95:5。
方法9 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm；洗脱剂：乙腈/含0.1%甲酸的水；梯度: 在20 min内30:70 → 95:5。
方法10 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm；洗脱剂A: 水 + 0.05%三氟乙酸，洗脱剂B: 乙腈 + 0.05%三氟乙酸；梯度: 0.0 min 75% A → 5.0 min 75% A → 7.0 min60% A → 16 min 45% A → 18 min 45% A。
方法11 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm；洗脱剂：乙腈/含0.1%甲酸的水；梯度: 在20分钟内15:85 → 95:5。
方法12 (制备型HPLC):
柱: Reprosil-Pur C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm；洗脱剂：乙腈/含0.05%三氟乙酸的水；梯度: 在12分钟内10:90 → 100:0。
方法13 (制备型HPLC):
柱: Reprosil-Pur C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm；洗脱剂：乙腈/含0.05%三氟乙酸的水；梯度: 在18分钟内30:70 → 100:0。
方法14 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm；洗脱剂：乙腈/含0.1%甲酸的水；梯度: 在10分钟内10:90 → 100:0。
方法15 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 290 mm x 100 mm；洗脱剂A: 乙腈，洗脱剂B: 水；梯度: 0-5 min 10% A, 5-30 min 10% → 55% A, 30-32 min 55% A, 32-35.4 min 90% A。
方法16 (制备型HPLC):
仪器: Agilent 1260；柱: Phenomenex Luna 5 µm C18, 100 mm x 21.2 mm；洗脱剂A: 水 + 0.1%甲酸，洗脱剂B: 乙腈；梯度: 0.0 min 20% B → 1 min 20% B → 10 min80% B → 12 min 95% B → 18 min 95% B → 18.1 min 20% B → 20 min 20% B；流速:25 ml/min；UV检测: 210 nm。
方法17 (LC/MS):
仪器MS: Thermo Scientific FT-MS；UHPLC仪器: Thermo Scientific UltiMate3000；柱: Waters HSST3 C18 1.8 µm, 75 mm x 2.1 mm；洗脱剂A: 1 l水 + 0.01%甲酸，洗脱剂B: 1 l乙腈 + 0.01%甲酸；梯度: 0.0 min 10% B → 2.5 min 95% B → 3.5 min95% B；温度: 50℃；流速: 0.90 ml/min；UV检测: 210-300 nm。
方法18 (制备型HPLC):
柱: Chromatorex C18, 10 µm, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：乙腈/含0.1%三氟乙酸的水；梯度: 在30分钟内10:90 → 95:5。
进一步细节:
下列1H NMR信号的耦合模式的描述以所涉信号的视觉外观为指导并且不一定对应于严格的、物理上正确的解释。一般而言，化学位移的数据参照所涉信号的中心；在宽多重峰的情况下，通常给出区间。
如果给出熔点和熔融范围，它们是未校正的。
在通过研制（Ausrühren）、搅拌或重结晶获得反应产物的情况下，通常可以通过色谱法从各自的母液中分离进一步量的产物。但是，下面省略这种色谱法的描述，除非总产量的大部分只能在这一步骤中分离。
下文未明确描述其制备的所有反应物或试剂购自一般可获取的来源。对于下文同样未描述其制备并且不可购得或获自通常不可获取的来源的所有其它反应物或试剂，参考描述了它们的制备的公开文献。
在下述本发明的合成中间体和实施例的情况下以相应碱或酸的盐的形式列出的化合物时，如通过各自的制备和/或提纯方法获得的此类盐的确切化学计量组成通常是未知的。除非更详细地规定，名称和结构式上的加缀，例如“盐酸盐”、“甲酸盐”、“乙酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x HCOOH”、“x CF3COOH”、“x CF3COOH”、“x Na+”因此在此类盐的情况中不应化学计量理解，而是仅对其中所含的成盐组分具有描述特性。
起始化合物和中间体:
实施例1A
5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁基4-乙酯
将10.0克（63.2毫摩尔）乙酰乙酸叔丁酯、7.15克（63.2毫摩尔）氰乙酸乙酯和2.23克（69.5毫摩尔）硫最初装载在15毫升乙醇中并升温至45℃。将7.5毫升（72.7毫摩尔）二乙胺逐滴添加到这种混合物中。该反应混合物然后在65℃下搅拌8小时。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。将大约500毫升水添加到剩余残留物中，该混合物用各大约200毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用大约200毫升饱和氯化钠溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。在过滤后，将该混合物蒸发至干。所得粗产物通过MPLC提纯（大约300克硅胶，环己烷/乙酸乙酯10:1）。在合并产物级分、蒸发和残留物在高真空下干燥后，获得9.72克（理论值的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 6.44 (br. s, 2H), 4.31 (q, 2H), 2.66(s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.37 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 286 [M+H]+。
实施例2A
3-甲基-5-{[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]氨基}噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁基4-乙酯
将10.0克（35.0毫摩尔）5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁基4-乙酯（实施例1A）溶解在500毫升二氯甲烷中并加入11.4克（70.1毫摩尔）N,N'-羰基二咪唑（CDI）和19.6毫升（140毫摩尔）三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌2天，此后加入8.8毫升（70.1毫摩尔）2-苯乙胺。在室温下进一步搅拌2天后，该混合物在旋转蒸发器上蒸发至干。剩余残留物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯20:1 → 10:1）。在产物级分蒸发和残留物在高真空下干燥后，获得14.4克（理论值的95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.54 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.30 (q, 2H), 3.36 (q, 2H), 2.77 (t, 2H),2.62 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.32 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 433 [M+H]+。
实施例3A
5-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁基4-乙酯
将6.0克（21.0毫摩尔）5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁基4-乙酯（实施例1A）溶解在300毫升二氯甲烷中并加入6.82克（42.1毫摩尔）CDI和11.7毫升（84.1毫摩尔）三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌2天，此后加入42毫升（84.1毫摩尔）乙胺在THF中的2M溶液。在室温下搅拌另外2小时后，该混合物在旋转蒸发器上蒸发至干。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage滤筒，具有340克硅胶，环己烷/乙酸乙酯10:1 → 5:1）。在产物级分蒸发和残留物在高真空下干燥后，获得6.98克（理论值的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.52 (br. s, 1H), 8.06 (br. t, 1H),4.31 (q, 2H), 3.13 (dq, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.32(t, 3H), 1.07 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 357 [M+H]+。
实施例4A
5-{[(2,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]氨基}-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁基4-乙酯
将8.78克（30.8毫摩尔）5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸2-叔丁基4-乙酯（实施例1A）溶解在300毫升二氯甲烷中并加入9.98克（61.5毫摩尔）CDI和17.2毫升（123毫摩尔）三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌2天，此后加入9.3毫升（61.5毫摩尔）2,4-二甲氧基苄胺。在室温下搅拌另外2小时后，该混合物用200毫升二氯甲烷稀释并相继用各自大约200毫升水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并蒸发滤液。将剩余残留物置于二氯甲烷中，其中一部分保持不溶，其通过过滤除去。将滤液施加到硅胶上并在硅胶上使用环己烷/乙酸乙酯2:1 → 1:1作为洗脱剂色谱分离。在合并产物级分、蒸发和残留物在高真空下干燥后，获得12.8克（理论值的87%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.56 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 7.13(d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.30 (q, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.80 (s,3H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.32 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 479 [M+H]+。
实施例5A
5-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯
将100毫克（0.377毫摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-2,5-二甲酸二乙酯（可购得）溶解在0.4毫升吡啶中。将0.122毫升（1.51毫摩尔）异氰酸乙酯添加到该溶液中并将该混合物在80℃下搅拌。在28小时后，将该混合物冷却至RT并蒸馏出吡啶。将该残留物置于二氯甲烷中并再浓缩。作为棕色晶体获得标题化合物（135毫克，理论值的98%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ/ppm): 10.53 (s, 1H), 8.06 (br. s, 1H),4.32 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.14 (qd, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.27(t, 3H), 1.07 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.29 min, m/z = 329 [M+H]+。
实施例6A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将7.34克（17.0毫摩尔）来自实施例2A的化合物溶解在145毫升乙醇中，并加入9.5毫升（25.4毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的20%溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将该混合物倒入大约400毫升水中并使用5 M乙酸调节至大约5的pH值。在此过程中，沉淀出产物。抽吸滤出产物，用水洗涤至中性并在高真空下干燥。获得5.89克（理论值的91%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.44 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H),7.25-7.20 (m, 3H), 4.01 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 387 [M+H]+。
实施例7A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将6.98克（19.6毫摩尔）来自实施例3A的化合物溶解在130毫升乙醇中，并加入11毫升（29.4毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的20%溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将该混合物倒入大约400毫升水中并使用5 M乙酸调节至大约5的pH值。在此过程中，沉淀出产物。抽吸滤出产物，用水洗涤至中性并在高真空下干燥。获得5.89克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.39 (s, 1H), 3.85 (q, 2H), 2.71(s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 311 [M+H]+。
实施例8A
3-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将12.8克（26.8毫摩尔）来自实施例4A的化合物溶解在250毫升乙醇中，并加入15毫升（40.2毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的20%溶液。将反应混合物在室温下搅拌大约16小时。然后将该混合物倒入大约1.5升水中并使用乙酸调节至大约5的pH值。在此过程中，沉淀出产物。抽吸滤出产物，用水洗涤至中性并在高真空下干燥。获得11.3克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.50 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.56(d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.69 (s,3H), 1.52 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 433 [M+H]+。
实施例9A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将470毫克（1.26毫摩尔）来自实施例5A的化合物溶解在7.5毫升乙醇中，并加入0.94毫升乙醇钠溶液（21重量%在乙醇中）。该混合物在室温下搅拌1小时，然后加入2.89毫升1M盐酸。在旋转蒸发器上基本除去乙醇。将水添加到剩余残留物中，滤出固体，用水洗涤至中性并通过抽吸干燥。获得386毫克（理论值的99%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.40 (br. s, 1H), 4.26 (q, 2H),3.85 (q, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.08 min, m/z = 283 [M+H]+。
实施例10A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将1.85克（5.69毫摩尔）碳酸铯添加到2.0克（5.18毫摩尔）来自实施例6A的化合物在60毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入863毫克（6.21毫摩尔）2-溴甲基甲基醚并将该混合物加热至100℃ 30分钟。该混合物随后在旋转蒸发器上蒸发至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并蒸发滤液。粗产物通过MPLC提纯（Puriflash柱，具有80克硅胶，环己烷/乙酸乙酯10:1）。过滤、蒸发和残留物在高真空下的干燥后产生2.22克（理论值的96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.20 (m,3H), 4.09-4.04 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (dd, 2H), 2.74 (s,3H), 1.53 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 445 [M+H]+。
实施例11A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将4.72克（14.5毫摩尔）碳酸铯添加到3.0克（9.67毫摩尔）来自实施例7A的化合物在100毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入2.57克（14.5毫摩尔）3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将该混合物加热至100℃ 5小时。该混合物随后在旋转蒸发器上蒸发至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并蒸发滤液。粗产物通过MPLC提纯（Puriflash柱，具有120克硅胶，环己烷/乙酸乙酯10:1）。合并产物级分并蒸发，残留物在高真空下干燥。获得3.24克（理论值的76%，93%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.15 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 407 [M+H]+。
实施例12A
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例11A中描述的方法，使用2.50克（8.05毫摩尔）来自实施例7A的化合物、3.94克（12.1毫摩尔）碳酸铯和1.68克（12.1毫摩尔）2-溴乙基甲基醚获得2.13克（理论值的71%）标题化合物。与上述方法不同，在此使用含有50克硅胶的Biotage滤筒进行MPLC提纯，且产物最终通过在60毫升戊烷和0.5毫升二氯甲烷的混合物中搅拌提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.07 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.65 (t,2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 369 [M+H]+。
实施例13A
3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将3.24克（23.4毫摩尔）碳酸钾添加到7.50克（15.6毫摩尔）来自实施例8A的化合物在200毫升乙腈中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入6.63克（23.4毫摩尔）2-溴甲基甲基醚，并将该混合物在回流下加热大约18小时。在冷却至室温后，加入300毫升水，然后沉淀出产物。抽吸滤出产物，用水洗涤并在高真空下干燥。获得6.21克（理论值的73%，90%纯度）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.74 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.40(dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (t,2H), 3.25 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
实施例14A
3-乙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将433毫克（3.14毫摩尔）碳酸钾添加到385毫克（1.25毫摩尔）来自实施例9A的化合物在11毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.06克（5.64毫摩尔）1-氟-3-碘丙烷并将该混合物在50℃下搅拌20小时。基本除去DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（100毫升）和乙酸乙酯（100毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得469毫克标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.61 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.29 (q,2H), 4.03 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.30 (t,3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.29 min, m/z = 343 [M+H]+。
实施例15A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将75毫升三氟乙酸添加到5.0克（11.2毫摩尔）来自实施例10A的化合物在225毫升二氯甲烷中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物然后在旋转蒸发器上蒸发至干。剩余残留物在二乙醚中搅拌并抽吸滤出，该固体在高真空下干燥。获得4.1克（理论值的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.37 (br. s, 1H), 7.33-7.29 (m,2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.09-4.04 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.84(dd, 2H), 2.75 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 389 [M+H]+。
实施例16A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将80毫升三氟乙酸添加到6.89克（16.9毫摩尔）来自实施例11A的化合物在240毫升二氯甲烷中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物然后在旋转蒸发器上蒸发至干。剩余残留物在二乙醚中搅拌并抽吸滤出，该固体在高真空下干燥。获得5.13克（理论值的86%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.46 (br. s, 1H), 4.15 (t, 2H),3.91 (q, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 351 [M+H]+。
实施例17A
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
类似于实施例16A中描述的方法，由2.50克（6.78毫摩尔）来自实施例12A的化合物获得1.82克（理论值的85%）标题化合物。反应时间在这种情况下为1小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.32 (br. s, 1H), 4.07 (t, 2H),3.90 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 313 [M+H]+。
实施例18A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将13.5克（27.5毫摩尔）来自实施例13A的化合物溶解在350毫升甲苯中，并在室温下加入22.0克（165毫摩尔）固体三氯化铝。该反应混合物然后在65℃下搅拌90分钟。在冷却至室温后，该混合物用冰/水浴冷却并加入大约200克冰。一旦冰融化，通过添加浓盐酸将该混合物调节至大约1的pH值。在此过程中，沉淀出产物。该混合物在室温下搅拌3小时，然后抽吸滤出产物，用少量乙腈洗涤并在高真空下干燥。获得7.82克（理论值的76%，86%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.29 (宽, 1H), 11.52 (s, 1H), 4.02(t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.52 min, m/z = 285 [M+H]+。
实施例19A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
将3.30克（8.50毫摩尔）来自实施例15A的化合物悬浮在125毫升二氯甲烷中，并逐滴加入7.4毫升（85.0毫摩尔）草酰氯，以及1滴DMF。在2小时后，将反应混合物浓缩至干。所得残留物再溶解在75毫升二氯甲烷中，并加入8.6毫升（212毫摩尔）甲醇。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，其再浓缩至干，残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，环己烷/乙酸乙酯5:1 → 1:1）色谱分离。在合并产物级分、蒸发和在高真空下干燥后，获得3.35克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.33-7.28 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 1H),4.21 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95(m, 2H), 2.89 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 403 [M+H]+。
实施例20A
1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
将1.246克（3.825毫摩尔）碳酸铯添加到402毫克（1.25毫摩尔）来自实施例18A的化合物在12.3毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入452毫克（3.18毫摩尔）碘甲烷并将该混合物在室温下搅拌22小时。该反应混合物然后在水（75毫升）和二氯甲烷（75毫升）之间分相。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物在硅胶上（己烷/乙酸乙酯洗脱剂）色谱分离。获得248毫克（理论值的59%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.08 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (t,2H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.06 min, m/z = 313 [M+H]+。
实施例21A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
类似于实施例19A中描述的方法，由10.0克（28.5毫摩尔）来自实施例16A的化合物获得10.8克（理论值的99%，96%纯度）标题化合物。在此可以省略产物的色谱提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.16 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.83 (s,3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 365 [M+H]+。
实施例22A
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
类似于实施例19A中描述的方法，由2.05克（6.56毫摩尔）来自实施例17A的化合物获得2.11克（理论值的98%）标题化合物。在此可以省略产物的色谱提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.08 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.81 (s,3H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 327 [M+H]+。
实施例23A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸2-苯基乙酯
类似于实施例20A中描述的方法，由500毫克（1.583毫摩尔）来自实施例18A的化合物和879毫克（4.749毫摩尔）苯乙基溴获得432毫克（理论值的54%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.34-7.27 (m, 6H), 7.27-7.19 (m,4H), 4.45 (t, 2H), 4.09-4.02 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (t,2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.70 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.60 min, m/z = 493 [M+H]+。
实施例24A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸丙酯
类似于实施例20A中描述的方法，由400毫克（1.266毫摩尔）来自实施例18A的化合物和538毫克（3.166毫摩尔）1-碘丙烷获得273毫克（理论值的57%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.20 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.69 (sext, 2H), 1.57(sext, 2H), 0.95 (t, 3H), 0.87 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.42 min, m/z = 369 [M+H]+。
实施例25A
3-烯丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸烯丙酯
类似于实施例20A中描述的方法，由503毫克（1.592毫摩尔）来自实施例18A的化合物和481毫克（3.981毫摩尔）烯丙基溴获得352毫克（理论值的59%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.02 (ddt, 1H), 5.85 (ddt, 1H), 5.38(dq, 1H), 5.29 (dd, 1H), 5.14 (dd, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.78 (dt, 2H),4.47 (d, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.30 min, m/z = 365 [M+H]+。
实施例26A
3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸异丙酯
类似于实施例20A中描述的方法，由500毫克（1.583毫摩尔）来自实施例18A的化合物和949毫克（5.539毫摩尔）2-碘丙烷获得293毫克（理论值的49%）标题化合物。反应时间在此为在50℃的温度下28小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.18-5.03 (m, 2H), 4.05 (t, 2H),3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.40 (d, 6H), 1.30 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.43 min, m/z = 369 [M+H]+。
实施例27A
3-仲丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸仲丁酯（非对映体混合物）
类似于实施例20A中描述的方法，由500毫克（1.583毫摩尔）来自实施例18A的化合物和685毫克（4.749毫摩尔）2-溴丁烷获得325毫克（理论值的49%）标题化合物。反应时间在此为在70℃的温度下19小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.00-4.84 (m, 1H), 4.13-3.99 (m,1H), 3.63 (t, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.80-1.69(m, 1H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 3H), 1.27 (d, 3H), 0.90 (t, 3H),0.76 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.58 min, m/z = 397 [M+H]+。
实施例28A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸3-甲基丁-2-烯-1-基酯
类似于实施例20A中描述的方法，由500毫克（1.583毫摩尔）来自实施例18A的化合物和786毫克（4.749毫摩尔）1-溴-3-甲基丁-2-烯获得408毫克（理论值的58%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.44-5.36 (m, 1H), 5.20-5.12 (m,1H), 4.74 (d, 2H), 4.44 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H),2.75 (s, 3H), 1.75 (s, 6H), 1.72 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.60 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例29A
3-(环丙基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸环丙基甲酯
类似于实施例20A中描述的方法，由508毫克（1.608毫摩尔）来自实施例18A的化合物和542毫克（4.020毫摩尔）环丙基甲基溴获得357毫克（理论值的55%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.13-4.07 (m, 4H), 3.77 (d, 2H),3.66 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.27-1.10 (m, 2H), 0.61-0.54 (m,2H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 4H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.45 min, m/z = 393 [M+H]+。
实施例30A
3-(2-氟乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并-[2,3-d]嘧啶-6-甲酸2-氟乙酯
类似于实施例20A中描述的方法，由500毫克（1.583毫摩尔）来自实施例18A的化合物和507毫克（3.957毫摩尔）1-溴-2-氟乙烷获得317毫克（理论值的51%）标题化合物。反应时间在此为在50℃的温度下18小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.78 (dd, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H),4.58-4.51 (m, 2H), 4.47 (dd, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.10 (t,2H), 3.66 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.09 min, m/z = 377 [M+H]+。
实施例31A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸3,3,3-三氟丙酯
类似于实施例20A中描述的方法，由501毫克（1.586毫摩尔）来自实施例18A的化合物和888毫克（3.966毫摩尔）1-碘-3-三氟丙烷获得455毫克（理论值的57%）标题化合物。反应时间在此为在50℃的温度下44小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.47 (t, 2H), 4.14-4.06 (m, 4H),3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.86-2.73 (m, 5H), 2.65-2.54 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.39 min, m/z = 477 [M+H]+。
实施例32A
3-(3-氟丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并-[2,3-d]嘧啶-6-甲酸3-氟丙酯
类似于实施例20A中描述的方法，由503毫克（1.594毫摩尔）来自实施例18A的化合物和898毫克（4.782毫摩尔）3-氟-1-碘丙烷获得310毫克（理论值的45%）标题化合物。反应时间在此为42小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.63 (t, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.52 (t,1H), 4.43 (t, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.65 (t, 2H),3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.12 (quin, 1H), 2.05 (quin, 1H), 2.02-1.95 (m,1H), 1.95-1.88 (m, 1H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.22 min, m/z = 405 [M+H]+。
实施例33A
1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸2-甲氧基乙酯
类似于实施例20A中描述的方法，由500毫克（1.583毫摩尔）来自实施例18A的化合物和550毫克（3.957毫摩尔）1-溴-2-甲氧基乙烷获得297毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.39-4.34 (m, 2H), 4.12-4.02 (m,4H), 3.69-3.60 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (d, 6H), 2.77(s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.08 min, m/z = 401 [M+H]+。
实施例34A
1-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲氧基丙-2-基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸1-甲氧基丙-2-基酯（非对映体混合物）
类似于实施例20A中描述的方法，由644毫克（2.038毫摩尔）来自实施例18A的化合物和985毫克（6.115毫摩尔）2-溴-1-甲氧基丙烷获得391毫克（理论值的44%）标题化合物。反应时间在此为在70℃的温度下97小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.22-5.12 (m, 2H), 4.08-4.00 (m,2H), 3.90 (dd, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.29(s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.25 (d,3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.28 min, m/z = 429 [M+H]+。
实施例35A
1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸2-甲氧基丙酯（非对映体混合物）
类似于实施例20A中描述的方法，由505毫克（1.599毫摩尔）来自实施例18A的化合物和773毫克（4.797毫摩尔）1-溴-2-甲氧基丙烷获得381毫克（理论值的53%）标题化合物。反应时间在此为在80℃的温度下19小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.32-4.27 (m, 1H), 4.17 (dd, 1H),4.12-4.01 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (s,3H), 3.21 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.22 min, m/z = 429 [M+H]+。
实施例36A
2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
方法A:
将96毫升（1.21摩尔）异氰酸乙酯添加到150克（0.810摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯和113毫升（0.810摩尔）三乙胺在1.5升THF中的溶液中。随后，该反应混合物在回流下加热2天。在冷却至室温后，将该混合物倒入大约2升水中并用总共1.1升二氯甲烷萃取四次。有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。在残留物在高真空下干燥后，获得200克（理论值的89%，大约93%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
方法B:
在室温下向440克（2.37摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯在4.4升THF中的溶液中加入1.32升（9.50摩尔）三乙胺和770克（4.75摩尔）N,N'-羰基二咪唑（CDI）。在4天后，将4.75升（9.50摩尔）乙胺在THF中的2M溶液添加到反应混合物中。在2小时反应时间后，将该混合物搅拌到大约27升水中。将沉淀出的产物抽吸滤出，用少量水洗涤并在高真空下干燥。获得578克（理论值的95%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.28 (s, 1H), 7.83 (宽, 1H), 6.39(s, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.06 (t,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 257 [M+H]+。
实施例37A
2-[(异丙基氨基甲酰基)氨基]-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
向10.0克（54.0毫摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯在55毫升吡啶中的溶液中加入10.6毫升（108毫摩尔）异氰酸异丙酯。该反应混合物然后在55℃下搅拌95小时。此后，该混合物在旋转蒸发器上浓缩至干，剩余残留物借助MPLC提纯（Biotage滤筒，340克硅胶，环己烷/乙酸乙酯3:1）。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得14.3克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.61 (br. s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.61(d, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.08-3.87 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.22(d, 6H)。
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 271 [M+H]+。
实施例38A
2-[(异丁基氨基甲酰基)氨基]-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
向10.0克（54.0毫摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯在55毫升吡啶中的溶液中加入12.3毫升（108毫摩尔）异氰酸异丁酯。该反应混合物然后在50℃下搅拌43小时。此后，该混合物在旋转蒸发器上浓缩至干，剩余残留物借助MPLC提纯（Biotage滤筒，340克硅胶，环己烷/乙酸乙酯10:1）。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得12.35克（理论值的80%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.32 (s, 1H), 7.87 (br. t, 1H),6.41 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.70 (sept, 1H), 1.31(t, 3H), 0.87 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 285 [M+H]+。
实施例39A
4-甲基-2-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]氨基}噻吩-3-甲酸乙酯
向1.5克（7.854毫摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯在7.5毫升吡啶中的溶液中加入1.473克（11.782毫摩尔）异氰酸2,2,2-三氟乙酯。该反应混合物然后在70℃下搅拌30分钟。其然后在旋转蒸发器上浓缩至干。将剩余残留物溶解在二氯甲烷中并再浓缩至干。获得2.84克（理论值的89%，77%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.48 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 6.50(s, 1H), 4.29 (q, 2H), 3.96 (qd, 2H), 2.28 (d, 3H), 1.32 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.26 min, m/z = 311 [M+H]+。
实施例40A
2-{[(2,2-二氟乙基)氨基甲酰基]氨基}-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
向1.19克（6.277毫摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯在5.8毫升吡啶中的溶液中加入1.4克（9.415毫摩尔）1,1-二氟-2-异氰酸根合乙烷。该反应混合物然后在50℃下搅拌1小时。其然后在旋转蒸发器上浓缩至干。将剩余残留物溶解在二氯甲烷中并再浓缩至干。获得2.03克标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.41 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 6.47(s, 1H), 6.23-5.92 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 3.54 (tdd, 2H), 2.27 (d, 3H), 1.31(t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.17 min, m/z = 293 [M+H]+。
实施例41A
2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
向2克（10.473毫摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯在10毫升吡啶中的溶液中加入2.12克（20.945毫摩尔）1-异氰酸根合-2-甲氧基乙烷。该反应混合物然后在50℃下搅拌24小时。其然后在旋转蒸发器上浓缩至干。将剩余残留物溶解在二氯甲烷中并再浓缩至干。将由此获得的材料悬浮在己烷中并抽吸滤出固体并干燥。获得3.32克标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.30 (s, 1H), 8.02 (br. s, 1H),6.42 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 5H), 2.26 (d,3H), 1.31 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.12 min, m/z = 287 [M+H]+。
实施例42A
3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将67克（261毫摩尔）来自实施例36A的化合物溶解在1.6升乙醇中，并加入141毫升（392毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在该混合物在室温下搅拌大约16小时后，将其倒入大约500毫升冷水中并通过添加冰醋酸调节至大约5的pH值。将所得沉淀物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得50克（理论值的91%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.10 (br. s, 1H), 6.66 (s, 1H),3.86 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 211 [M+H]+。
实施例43A
3-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将7.88克（29.1毫摩尔）来自实施例37A的化合物溶解在80毫升乙醇中，并加入22毫升（58.3毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在该混合物在50℃下搅拌3小时后，在室温下加入67毫升（67毫摩尔）1M盐酸，由此沉淀出产物。该不均匀混合物首先在旋转蒸发器上浓缩至原始体积的大约一半。在冷却至室温后，随后抽吸滤出产物，用水洗涤至中性并在高真空下干燥。获得5.87克（理论值的89%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.95 (br. s, 1H), 6.65 (d, 1H),5.10 (sept, 1H), 2.34 (d, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.44 min, m/z = 225 [M+H]+。
实施例44A
3-异丁基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将12.3克（43.4毫摩尔）来自实施例38A的化合物溶解在120毫升乙醇中，并加入32.4毫升（86.8毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在该混合物在室温下搅拌大约16小时后，加入99.8毫升（99.8毫摩尔）1M盐酸。将所得沉淀物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得10.1克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.09 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.67(d, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (sept, 1H), 0.85 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 239 [M+H]+。
实施例45A
5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将2.78克（8.33毫摩尔）来自实施例39A的化合物溶解在30毫升乙醇中，并加入6.22毫升（16.66毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在该混合物在室温下搅拌大约14小时后，加入19毫升1M盐酸。将所得沉淀物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得2.15克（理论值的89%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.42 (br. s, 1H), 6.76 (d, 1H),4.64 (q, 2H), 2.35 (d, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.97 min, m/z = 265 [M+H]+。
实施例46A
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将2.38克（8毫摩尔）来自实施例40A的化合物溶解在23毫升乙醇中，并加入5.97毫升（16.01毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在该混合物在室温下搅拌大约1小时后，加入18.4毫升1M盐酸。将所得沉淀物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得1.8克（理论值的91%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.32 (br. s, 1H), 6.72 (d, 1H),6.36-6.03 (m, 1H), 4.24 (td, 2H), 2.34 (d, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.89 min, m/z = 211 [M+H]+。
实施例47A
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3.26克（11.38毫摩尔）来自实施例41A的化合物溶解在30毫升乙醇中，并加入8.5毫升（22.76毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在该混合物在室温下搅拌大约2小时后，加入26.1毫升1M盐酸。将所得沉淀物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得2.44克（理论值的89%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.14 (br. s, 1H), 6.69 (d, 1H),4.01 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.34 (d, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.79 min, m/z = 241 [M+H]+。
实施例48A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将588毫升（6.31摩尔）三氯氧化磷小心添加到442克（2.10摩尔）来自实施例42A的化合物在1.6升（21.0摩尔）DMF中的溶液中（强放热反应）。在加入一半量的三氯氧化磷后，固体沉淀出来并通过加入另外1升DMF变成溶液。然后继续加入三氯氧化磷。在强放热反应（温度升至110℃）减退后，将该混合物搅拌另外15分钟。然后将该反应混合物小心地搅拌到10升冰水中。在搅拌1小时后，将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得437克（理论值的87%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.58 (宽, 1H), 10.06 (s, 1H), 3.86(q, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 239 [M+H]+。
实施例49A
3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将11.4毫升（123毫摩尔）三氯氧化磷小心添加到6.90克（30.8毫摩尔）来自实施例43A的化合物在28.4毫升（369毫摩尔）DMF中的溶液中。在强放热反应减退后，将该混合物在室温下搅拌另外60分钟。由于反应物仍可通过HPLC分析检出，将反应混合物加热至90℃另外30分钟。然后将该反应混合物在室温下小心地搅拌到300毫升水中，由此沉淀出产物。该不均匀混合物在室温下搅拌大约18小时，然后抽吸滤出产物，用水洗涤至中性并干燥。由此获得的粗产物在室温下与30毫升乙腈搅拌。抽吸滤出固体并提供标题化合物的第一级分。将来自该搅拌的母液浓缩至大约10毫升，然后加入30毫升戊烷。这沉淀出产物的第二级分，将其抽吸滤出并与第一部分合并。由此获得总共7.25克（理论值的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.44 (br. s, 1H), 10.06 (s, 1H),5.07 (sept, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 253 [M+H]+。
实施例50A
3-异丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将1.4毫升（15.1毫摩尔）三氯氧化磷小心添加到300毫克（1.26毫摩尔）来自实施例44A的化合物在1毫升（12.6摩尔）DMF中的溶液中。在强放热反应减退后，将该混合物搅拌另外15分钟。然后将该反应混合物小心地搅拌到100毫升冰水中。在搅拌1小时后，将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得323毫克（理论值的96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.58 (宽, 1H), 10.06 (s, 1H), 3.66(d, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.03 (sept, 1H), 0.86 (d, 6H)。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 2.18 min, m/z = 267 [M+H]+。
实施例51A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
在用冰浴冷却的同时将14.33毫升（153.76毫摩尔）三氯氧化磷小心地添加到4.67克（15.37毫摩尔）来自实施例45A的化合物在143毫升DMF中的溶液中。该混合物在50℃下搅拌5小时。然后该反应混合物在旋转蒸发器上基本浓缩。将剩余残留物添加到冰水中并搅拌。将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤至中性并干燥。获得4.52克（理论值的99%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.93 (br. s, 1H), 10.08 (s, 1H),4.64 (q, 2H), 2.76 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.93 min, m/z = 293 [M+H]+。
实施例52A
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
在用冰浴冷却的同时将3.76毫升（40.4毫摩尔）三氯氧化磷小心地添加到995毫克（4.04毫摩尔）来自实施例46A的化合物在37.7毫升DMF中的溶液中。该混合物在50℃下搅拌3小时。然后该反应混合物在旋转蒸发器上基本浓缩。将剩余残留物添加到冰水中并搅拌。将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤至中性并干燥。获得1.06克（理论值的95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.84 (br. s, 1H), 10.07 (s, 1H),6.37-6.04 (m, 1H), 4.24 (td, 2H), 2.76 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.83 min, m/z = 275 [M+H]+。
实施例53A
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
在用冰浴冷却的同时将1.94毫升（20.8毫摩尔）三氯氧化磷小心地添加到500毫克（2.08毫摩尔）来自实施例47A的化合物在19.5毫升DMF中的溶液中。该混合物在50℃下搅拌3小时。然后该反应混合物在旋转蒸发器上基本浓缩。将剩余残留物添加到冰水中并搅拌。将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤至中性并干燥。获得530毫克（理论值的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.64 (br. s, 1H), 10.06 (s, 1H),4.00 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.76 min, m/z = 269 [M+H]+。
实施例54A
3-乙基-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1.0克（4.76毫摩尔）来自实施例42A的化合物和2.32克（7.13毫摩尔）碳酸铯在12毫升无水DMF中在室温下搅拌10分钟，此后加入700微升（7.13毫摩尔）1,1,1-三氟-2-碘乙烷。该反应混合物随后在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中加热至120℃ 4小时。在冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。所得残留物通过MPLC提纯（Biotage滤筒，100克硅胶，环己烷/乙酸乙酯3:1）。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得592毫克（理论值的42%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.91 (s, 1H), 4.84 (q, 2H), 3.92 (q,2H), 2.39 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos/neg): Rt = 1.01 min, 无电离。
实施例55A
3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
2.0克（9.51毫摩尔）来自实施例42A的化合物和3.29克（23.8毫摩尔）碳酸钾在50毫升无水DMF中在室温下搅拌15分钟，此后加入3.3毫升（28.5毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷。由于在室温下搅拌整夜后该转化仍不完全，进一步加入1.31克（9.51毫摩尔）碳酸钾和1.1毫升（9.51毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷并将该混合物在60℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用水（两次）和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。粗产物通过使用Biotage滤筒的色谱法提纯（340克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯24:1 → 10:1）。产物级分的浓缩和干燥后产生2.06克（理论值的70%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.88 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.91 (q,2H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 307 [M+H]+。
实施例56A
3-乙基-5-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例54A中描述的方法，由1.0克（4.76毫摩尔）来自实施例42A的化合物和1.70克（7.13毫摩尔）1,1,1-三氟-4-碘丁烷制备1.35克（理论值的90%）标题化合物。在微波中的反应在此在100℃下进行且反应时间为1小时。MPLC提纯中所用的洗脱剂梯度是环己烷/乙酸乙酯20:1 → 10:1。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.85 (s, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.91 (quin, 2H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 321 [M+H]+。
实施例57A
3-乙基-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1.0克（4.76毫摩尔）来自实施例42A的化合物和2.32克（7.13毫摩尔）碳酸铯在12毫升无水DMF中在室温下搅拌10分钟，此后加入1.38克（7.13毫摩尔）1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷[可购得；Lit.: P.E. Aldrich, W.A. Sheppard, J. Org. Chem. 1964, 29 (1), 11-15]。该反应混合物随后在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中加热至100℃1小时。在冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。所得残留物通过MPLC提纯（Biotage滤筒，100克硅胶，环己烷/乙酸乙酯10:1）。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得1.21克（理论值的78%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.85 (s, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.21 (t,2H), 3.91 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例58A
3-乙基-5-甲基-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例57A中描述的方法，由1.0克（4.76毫摩尔）来自实施例42A的化合物和1.49克（7.13毫摩尔）1-溴-2-[(三氟甲基)硫烷基]乙烷获得1.36克（理论值的84%）标题化合物。MPLC提纯在此以环己烷/乙酸乙酯20:1 → 10:1的洗脱剂梯度进行。这产生标题化合物的第一纯级分（932毫克）以及混合级分，随后借助制备型HPLC（方法9）从中分离出纯标题化合物的第二级分（427毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.86 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.91 (q,2H), 3.37 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 339 [M+H]+。
实施例59A
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
7.5克（35.7毫摩尔）来自实施例42A的化合物和12.3克（89.2毫摩尔）碳酸钾在200毫升无水DMF中在室温下搅拌15分钟，此后加入10毫升（107毫摩尔）2-溴乙基甲基醚。该反应混合物然后在50℃下搅拌2小时。此后，在旋转蒸发器上除去大部分DMF。该残留物用大约800毫升乙酸乙酯稀释，该混合物相继用水（两次）和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。粗产物通过使用Biotage滤筒的色谱法提纯（340克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯10:1 → 4:1）。在产物级分浓缩和干燥后，获得第一部分量6.51克标题化合物。通过将含产物的混合级分（1.4克）蒸发、然后与200毫升戊烷/二氯甲烷（25:1）搅拌，获得第二部分量0.91克。由此获得总共7.42克（理论值的77%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 6.42 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 4.08 (q,2H), 3.74 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 269 [M+H]+。
实施例60A
3-乙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
1.0克（4.76毫摩尔）来自实施例42A的化合物和2.32克（7.13毫摩尔）碳酸铯在12毫升无水DMF中在室温下搅拌10分钟，此后加入1.18毫升（7.13毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)四氢呋喃。随后，该反应混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中加热至100℃ 90分钟。在冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。所得残留物首先通过MPLC提纯（Biotage滤筒，100克硅胶，环己烷/乙酸乙酯10:1 → 8:1）。这产生O-和N-烷基化产物的混合物（1.27克），其借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得1.09克（理论值的78%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.80 (s, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H),4.05 (dd, 1H), 3.91 (q, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H),2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 295 [M+H]+。
实施例61A
3-乙基-5-甲基-1-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例54A中描述的方法，由1.0克（4.76毫摩尔）来自实施例42A的化合物和696微升（7.13毫摩尔）1-碘丙烷制备1.08克（理论值的95%）标题化合物。反应时间在此为在100℃下60分钟，并以环己烷/乙酸乙酯20:1 → 10:1的洗脱剂梯度进行MPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.83 (s, 1H), 3.91 (q, 2H), 3.85 (t,2H), 2.38 (s, 3H), 1.71 (sext, 2H), 1.12 (t, 3H), 0.91 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 253 [M+H]+。
实施例62A
3-异丙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
500毫克（2.23毫摩尔）来自实施例43A的化合物和1.90克（3.34毫摩尔）碳酸铯在10毫升无水DMF中在室温下搅拌10分钟，此后加入392微升（3.34毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷。随后，该反应混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中首先加热至60℃1小时，然后加热至100℃ 1小时。然后再次加入相同量的碳酸铯和1,1,1-三氟-3-碘丙烷并继续加热至100℃ 6小时。再次加入相同量的碳酸铯和1,1,1-三氟-3-碘丙烷并在100℃下另外30分钟后转化完全。在冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。所得残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得553毫克（理论值的77%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.85 (d, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.09(t, 2H), 2.76 (qt, 2H), 2.38 (d, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 321 [M+H]+。
实施例63A
1-(2-氟乙基)-3-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.23毫摩尔）来自实施例43A的化合物和277微升（3.34毫摩尔）1-氟-2-碘乙烷制备462毫克（理论值的76%）标题化合物。反应时间在此为在60℃下60分钟，产物借助制备型HPLC（方法8）提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.80 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.85-4.61 (dt, 2H), 4.28-4.07 (dt, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.41 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 271 [M+H]+。
实施例64A
3-异丙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
500毫克（2.23毫摩尔）来自实施例43A的化合物和1.09克（3.34毫摩尔）碳酸铯在10毫升无水DMF中在室温下搅拌10分钟，此后加入380微升（3.34毫摩尔）2-(溴甲基)四氢呋喃。随后，该反应混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中加热至100℃ 2小时。在冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。所得残留物在乙腈/水混合物中搅拌。抽吸滤出未溶解的材料并在高真空下干燥，这产生标题化合物的第一级分（220毫克）。该滤液借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分已浓缩并在高真空下干燥后，获得另一部分量的标题化合物（213毫克）。由此获得总共433毫克（理论值的57%，90%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.77 (d, 1H), 5.15 (sept, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.80-3.56 (m, 3H), 2.37 (d, 3H), 2.06-1.73 (m,3H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.40 (dd, 6H)。
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 309 [M+H]+。
实施例65A
3-异丙基-1,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.23毫摩尔）来自实施例43A的化合物和316微升（3.34毫摩尔）硫酸二甲酯制备439毫克（理论值的82%）标题化合物。反应时间在此为在100℃下60分钟，MPLC提纯中所用的洗脱剂梯度是环己烷/乙酸乙酯13:1 → 2:1。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.80 (d, 1H), 5.15 (sept, 1H), 3.40(s, 3H), 2.38 (d, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 239 [M+H]+。
实施例66A
3-异丁基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3.23克（23.39毫摩尔）碳酸钾添加到2.23克（9.35毫摩尔）来自实施例44A的化合物在82.6毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入6.48克（28.07毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷并将该混合物在室温下搅拌73小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（200毫升）和乙酸乙酯（100毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，340克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。由此，获得2.67克（理论值的84%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.88 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.71 (d,2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.38 (d, 3H), 2.11-1.96 (m, 1H), 0.85 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.4 min, m/z = 335 [M+H]+。
实施例67A
1-(2-氟乙基)-3-异丁基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例44A的化合物和261微升（3.15毫摩尔）1-氟-2-碘乙烷制备458毫克（理论值的76%）标题化合物。反应时间在此为在60℃下60分钟，产物借助制备型HPLC（方法8）提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.83 (d, 1H), 4.82-4.64 (dt, 2H),4.27-4.14 (dt, 2H), 3.72 (d, 2H), 2.38 (d, 3H), 2.05 (m, 1H), 0.86 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.10分钟，m/z = 285 [M+H]+。
实施例68A
3-异丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3.23克（23.39毫摩尔）碳酸钾添加到2.23克（9.35毫摩尔）来自实施例44A的化合物在80毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入3.9克（28.07毫摩尔）2-溴乙基甲基醚并将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（300毫升）和乙酸乙酯（150毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，340克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。由此，获得2.37克（理论值的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.81 (d, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.71 (d,2H), 3.64 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (d, 3H), 2.03 (dquin, 1H), 0.85 (d,6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.24 min, m/z = 297 [M+H]+。
实施例69A
3-异丁基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例44A的化合物和358微升（3.15毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)四氢呋喃制备516毫克（理论值的76%）标题化合物。反应时间在此为在100℃下90分钟，产物借助制备型HPLC（方法8）提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.81 (d, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H),4.04 (dd, 1H), 3.79-3.69 (m, 4H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.37 (d, 3H), 2.09-1.76(m, 4H), 1.67 (m, 1H), 0.86 (d, 3H), 0.85 (d, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例70A
3-异丁基-1,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例44A的化合物和596微升（3.30毫摩尔）硫酸二甲酯制备172毫克（理论值的32%）标题化合物。反应时间在此为在60℃下8小时，产物借助制备型HPLC（方法8）提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.83 (d, 1H), 3.71 (d, 2H), 3.43 (s,3H), 2.38 (d, 3H), 2.13-1.96 (m, 1H), 0.85 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 253 [M+H]+。
实施例71A
1-(3-氟丙基)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将1.19克（8.63毫摩尔）碳酸钾添加到1克（3.45毫摩尔）来自实施例45A的化合物在30毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.94克（10.35毫摩尔）1-氟-3-碘丙烷并将该混合物在50℃下搅拌96小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（100毫升）和乙酸乙酯（50毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得1.05克（理论值的94%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.92 (d, 1H), 4.69 (q, 2H), 4.60 (t,1H), 4.48 (t, 1H), 4.03 (t, 2H), 2.39 (d, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.2 min, m/z = 325 [M+H]+。
实施例72A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将1.19克（8.63毫摩尔）碳酸钾添加到1克（3.45毫摩尔）来自实施例45A的化合物在30毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.43克（8.61毫摩尔）2-溴乙基甲基醚并将该混合物在50℃下搅拌17小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（100毫升）和乙酸乙酯（50毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得946毫克（理论值的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.89 (d, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.08 (t,2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.38 (d, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.16 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例73A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将2.2毫升（23.8毫摩尔）三氯氧化磷添加到581毫克（1.99毫摩尔）来自实施例54A的化合物在1.5毫升（19.9毫摩尔）DMF中的溶液中。在强放热反应减退后，将该混合物在室温下搅拌另外30分钟。随后，将反应混合物小心地搅拌到100毫升水中。在搅拌1小时后，将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得600毫克（理论值的94%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.12 (s, 1H), 4.94 (q, 2H), 3.92(q, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.15 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 321 [M+H]+。
实施例74A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
方法A:
5.0克（21.0毫摩尔）来自实施例48A的化合物和10.3克（31.5毫摩尔）碳酸铯在50毫升DMF中在室温下搅拌15分钟，此后加入3.7毫升（31.5毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷。随后，将反应混合物在60℃的温度下搅拌大约18小时。在冷却至室温后，该混合物用大约200毫升乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。粗产物通过MPLC提纯（Biotage滤筒，80克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯3:1）。产物级分的浓缩和干燥后产生4.8克（理论值的62%）标题化合物。
方法B:
将12.6毫升（135毫摩尔）三氯氧化磷迅速添加到13.8克（45.0毫摩尔）来自实施例55A的化合物在52毫升（676毫摩尔）DMF中的溶液中。在强放热反应已几乎减退后，该混合物在90℃下搅拌另外30分钟。在冷却至室温后，将反应混合物小心地搅拌到300毫升微温水中。在搅拌大约18小时后，将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤至中性并干燥。获得13.9克（理论值的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.91(q, 2H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 335 [M+H]+。
实施例75A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例73A中描述的方法，由1.32克（4.14毫摩尔）来自实施例56A的化合物、3.2毫升（41.3毫摩尔）无水DMF和4.6毫升（49.6毫摩尔）三氯氧化磷制备1.38毫克（理论值的95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.90(q, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.49-2.38 (m, 2H), 1.91 (quin, 2H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 349 [M+H]+。
实施例76A
1-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将601毫克（4.35毫摩尔）碳酸钾添加到349毫克（1.45毫摩尔）来自实施例48A的化合物在13毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.11克（5.8毫摩尔）1,1-二氟-2-碘乙烷并将该混合物在80℃下搅拌90小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（40毫升）和乙酸乙酯（25毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒色谱分离（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）。获得235毫克（理论值的54%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 6.52-6.22 (m, 1H),4.43 (td, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.05 min, m/z = 303 [M+H]+。
实施例77A
3-乙基-1-(2-氟乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例48A的化合物和547毫克（3.15毫摩尔）1-氟-2-碘乙烷制备258毫克（理论值的43%）标题化合物。在微波中的反应在此在60℃下进行3小时反应时间。MPLC提纯中使用的洗脱剂是环己烷/乙酸乙酯2:1。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.75 (dt, 2H), 4.28(dt, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.15 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 285 [M+H]+。
实施例78A
3-乙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将683毫克（4.92毫摩尔）碳酸钾添加到471毫克（1.97毫摩尔）来自实施例48A的化合物在18毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.11克（5.93毫摩尔）1-氟-3-碘丙烷并将该混合物在50℃下搅拌2.5小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（300毫升）和乙酸乙酯（150毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得545毫克（理论值的90%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.49(t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.05(quin, 1H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.03 min, m/z = 299 [M+H]+。
实施例79A
3-乙基-1-(4-氟丁基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将543毫克（3.93毫摩尔）碳酸钾添加到446毫克（1.57毫摩尔）来自实施例48A的化合物在15毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入497毫克（3.14毫摩尔）1-溴-4-氟丁烷并将该混合物在50℃下搅拌21小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（100毫升）和乙酸乙酯（150毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得219毫克（理论值的44%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.42(t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 3H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.11 min, m/z = 313 [M+H]+。
实施例80A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例48A的化合物和595毫克（3.15毫摩尔）2-溴甲基-3,3,3-三氟丙烯制备220毫克（理论值的30%）标题化合物。在微波中的反应在此在80℃下进行2小时反应时间。MPLC提纯中所用的洗脱剂梯度是环己烷/乙酸乙酯10:1 → 2:1。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.87(s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.93 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 347 [M+H]+。
实施例81A
1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例48A的化合物和538毫克（3.15毫摩尔）2-溴甲基-1,1-二氟环丙烷制备415毫克（理论值的60%）标题化合物。在微波中的反应在此在100℃下进行2小时的反应时间。产物借助MPLC（Biotage滤筒，50克硅胶，环己烷/乙酸乙酯2:1)和随后与戊烷搅拌来提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.20 (ddd, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.91 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H),1.54-1.46 (m, 1H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 329 [M+H]+。
实施例82A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将4毫升（43.4毫摩尔）三氯氧化磷添加到1.16克（3.61毫摩尔）来自实施例57A的化合物在2.8毫升（36.1毫摩尔）DMF中的溶液中。在强放热反应减退后，该混合物在不进一步供热下搅拌另外30分钟。然后将该反应混合物小心地搅拌到100毫升冰冷的水中。在搅拌1小时后，将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得1.23克（理论值的94%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.28(t, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 351 [M+H]+。
实施例83A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例82A中描述的方法，由1.32克（3.61毫摩尔）来自实施例58A的化合物获得1.39克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.91(q, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 367 [M+H]+。
实施例84A
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
方法A:
200克（839毫摩尔）来自实施例48A的化合物和290克（2.10摩尔）碳酸钾在670毫升DMF和4升乙腈的混合物中在室温下搅拌15分钟，此后加入251毫升（2.52摩尔）2-溴乙基甲基醚。随后，将反应混合物在100℃的温度下搅拌大约18小时。在冷却至室温后，该混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。在萃取物经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。粗产物在1升二乙醚中搅拌。在加入400毫升石油醚后，该混合物再搅拌一会。该产物然后抽吸滤出并干燥。获得203克（理论值的81%）标题化合物。
方法B:
将30.1毫升（323毫摩尔）三氯氧化磷添加到7.22克（26.9毫摩尔）来自实施例59A的化合物在20.7毫升（269毫摩尔）DMF中的溶液中。在强放热反应减退后，该混合物在不进一步供热下搅拌另外60分钟。此后，将反应混合物小心地搅拌到300毫升冰冷的水中。在搅拌1小时后，将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得7.62克（理论值的88%，93%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.07 (q,2H), 3.74 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 297 [M+H]+。
实施例85A
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将437毫克（3.16毫摩尔）碳酸钾添加到301毫克（1.26毫摩尔）来自实施例48A的化合物在11毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入653毫克（3.83毫摩尔）2-溴乙基乙基醚并将该混合物在50℃下搅拌68小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（70毫升）和乙酸乙酯（70毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，50克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得224毫克（理论值的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.91(q, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.03 (t,3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.1 min, m/z = 311 [M+H]+。
实施例86A
3-乙基-1-(2-异丙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将412毫克（2.98毫摩尔）碳酸钾添加到284毫克（1.19毫摩尔）来自实施例48A的化合物在10.6毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入705毫克（4.22毫摩尔）2-(2-溴乙氧基)丙烷并将该混合物在50℃下搅拌38小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（70毫升）和乙酸乙酯（70毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒色谱分离（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）。获得165毫克（理论值的41%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.91(q, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.55 (sept, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.00 (d,6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.16 min, m/z = 325 [M+H]+。
实施例87A
3-乙基-1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例54A中描述的方法，由1.0克（4.20毫摩尔）来自实施例48A的化合物和1.54毫克（6.30毫摩尔）外消旋4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯制备327毫克（理论值的25%）标题化合物。在微波中的反应在此在110℃下进行12小时的反应时间。MPLC提纯中使用的洗脱剂是环己烷/乙酸乙酯4:1。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.91(q, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.16(d, 3H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 311 [M+H]+。
实施例88A
3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例86A中描述的方法，由645毫克（2.46毫摩尔）来自实施例48A的化合物和1.48克（9.48毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)氧杂环丁烷制备759毫克（理论值的92%）标题化合物。该转化在此在80℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H),4.52-4.42 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.74-2.66(m, 1H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.96 min, m/z = 309 [M+H]+。
实施例89A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
方法A:
类似于实施例86A中描述的方法，由400毫克（1.66毫摩尔）来自实施例48A的化合物和1.44克（8.31毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)四氢呋喃制备350毫克（理论值的53%）标题化合物。该转化在此在80℃下进行。
方法B:
将4.1毫升（44.2毫摩尔）三氯氧化磷添加到1.08克（3.68毫摩尔）来自实施例60A的化合物在2.8毫升（36.8毫摩尔）DMF中的溶液中。在强放热反应减退后，该混合物在不进一步供热下搅拌另外15分钟。此后，将反应混合物小心地搅拌到100毫升冰冷的水中。在搅拌1小时后，将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得1.08克（理论值的83%，92%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H),4.13 (dd, 1H), 3.91 (q, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H),2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例90A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例86A中描述的方法，由740毫克（2.86毫摩尔）来自实施例48A的化合物和2.08克（11.43毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃制备590毫克（理论值的61%）标题化合物。该转化在此在70℃下进行且反应时间为43小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.90(q, 2H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.26 (dt, 1H), 2.77 (s, 3H),1.78 (d, 1H), 1.65 (d, 1H), 1.50-1.37 (m, 3H), 1.36-1.21 (m, 1H), 1.13 (t,3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.21 min, m/z = 337 [M+H]+。
实施例91A
3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例48A的化合物和335毫克（3.15毫摩尔）3-(氯甲基)氧杂环丁烷制备85毫克（理论值的13%）标题化合物。在微波中的反应在此在60℃下进行2小时的反应时间。用50 g硅胶滤筒和环己烷/乙酸乙酯2:1作为洗脱剂进行MPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.61 (dd, 2H), 4.45(t, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.45 (sept, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.12 (t,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.70 min, m/z = 309 [M+H]+。
实施例92A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例48A的化合物和519毫克（3.15毫摩尔）外消旋3-(溴甲基)四氢呋喃制备188毫克（理论值的27%）标题化合物。在微波中的反应在此首先在60℃下进行（1小时），然后在80℃下进行（5小时），最后在100℃下进行（3小时）。借助制备型HPLC（方法8）进行产物的提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 3.95 (dd, 2H), 3.91(q, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.51 (dd, 1H), 2.80 (s, 3H),2.79-2.70 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例93A
3-乙基-1,5-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例48A的化合物和1.03克（3.15毫摩尔）碳酸铯在8毫升无水DMF中在室温下搅拌10分钟，此后加入300微升（3.15毫摩尔）硫酸二甲酯。随后，该反应混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中加热至60℃ 1小时。在冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。所得残留物与戊烷搅拌。在抽吸过滤和在高真空下干燥后，获得467毫克（理论值的88%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.47(s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 253 [M+H]+。
实施例94A
1,3-二乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例48A的化合物和252微升（3.15毫摩尔）碘乙烷获得476毫克（理论值的85%）标题化合物。在微波中的反应在此在60℃下进行60分钟，并用含有50克硅胶的Biotage滤筒和环己烷/乙酸乙酯5:1作为洗脱剂进行MPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.90(q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 267 [M+H]+。
实施例95A
3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例89A（方法B）中描述的方法，由1.04克（4.12毫摩尔）来自实施例61A的化合物获得1.08克（理论值的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 3.97-3.84 (m, 4H),2.79 (s, 3H), 1.72 (sext, 2H), 1.13 (t, 3H), 0.93 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 281 [M+H]+。
实施例96A
1-丁基-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例48A的化合物和362微升（3.15毫摩尔）1-碘丁烷获得327毫克（理论值的52%）标题化合物。在微波中的反应在此在60℃下进行60分钟，并使用具有50克硅胶的Biotage滤筒和环己烷/乙酸乙酯6:1作为洗脱剂进行MPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.90(q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.67 (quin, 2H), 1.36 (sext, 2H), 1.13 (t, 3H), 0.92(t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 295 [M+H]+。
实施例97A
3-乙基-5-甲基-1-(3-甲基丁基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例48A的化合物和414微升（3.15毫摩尔）1-碘-3-甲基丁烷获得398毫克（理论值的59%，97%纯度）标题化合物。在微波中的反应在此在60℃下进行60分钟，并使用具有50克硅胶的Biotage滤筒和环己烷/乙酸乙酯10:1 → 5:1作为洗脱剂进行MPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.90(q, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.13 (t, 3H),0.95 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 309 [M+H]+。
实施例98A
1-(3,3-二甲基丁基)-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由300毫克（1.12毫摩尔）来自实施例48A的化合物和636毫克（3.77毫摩尔）1-溴-3,3-二甲基丁烷制备273毫克（理论值的67%）标题化合物。该转化在此在80℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 3.96-3.87 (m, 4H),2.79 (s, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.13 (t, 3H), 0.98 (s, 9H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.4 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例99A
1-(环丁基甲基)-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例48A的化合物和469毫克（3.15毫摩尔）(溴甲基)环丁烷获得308毫克（理论值的47%）标题化合物。在微波中的反应在此在100℃下进行2小时，并使用具有50克硅胶的Biotage滤筒和环己烷/乙酸乙酯2:1作为洗脱剂进行MPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.90(q, 2H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.90-1.75 (m,4H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 307 [M+H]+。
实施例100A
(3-乙基-6-甲酰基-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)乙腈
类似于实施例54A中描述的方法，由920毫克（3.86毫摩尔）来自实施例48A的化合物和1.39克（11.6毫摩尔）溴乙腈获得550毫克（理论值的51%）标题化合物。在微波中的反应在此在60℃下进行50分钟，并使用具有50克硅胶的Biotage滤筒和环己烷/乙酸乙酯2:1作为洗脱剂进行MPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.12 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.91(q, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.15 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 278 [M+H]+。
实施例101A
3-乙基-5-甲基-1-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例48A的化合物和417毫克（3.15毫摩尔）3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑获得389毫克（理论值的55%）标题化合物。在微波中的反应在此在100℃下进行2小时，并使用具有50克硅胶的Biotage滤筒和环己烷/乙酸乙酯3:1作为洗脱剂进行MPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.92(q, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 335 [M+H]+。
实施例102A
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例54A中描述的方法，由500毫克（2.10毫摩尔）来自实施例48A的化合物和733毫克（3.15毫摩尔）2-溴-N,N-二甲基乙胺氢溴酸盐获得453毫克（理论值的69%）标题化合物。在微波中的反应在此在100℃下进行2小时，并使用具有50克硅胶的Biotage滤筒和环己烷/乙酸乙酯1:1作为洗脱剂进行MPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.91(q, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.39 min, m/z = 310 [M+H]+。
实施例103A
3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
方法A:
1.8克（7.13毫摩尔）来自实施例49A的化合物和3.49克（10.7毫摩尔）碳酸铯在15毫升DMF中在室温下搅拌10分钟，此后加入1.3毫升（10.7毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷。随后，该反应混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在100℃的温度下搅拌。在2小时后，加入另外167微升（1.43毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷并继续加热30分钟。在冷却至室温后，该混合物用大约75毫升乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。粗产物通过MPLC提纯（Biotage滤筒，100克SNAP KP-Sil硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1:2）。在蒸发和干燥后，获得N-和O-烷基化产物的混合物，可以由其通过与30毫升戊烷和2毫升二氯甲烷的混合物搅拌获得固体形式的N-烷基化主要产物。由来自该搅拌的浓缩母液借助制备型HPLC（方法8）获得进一步的N-烷基化产物。与来自该搅拌的固体一起，在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得1.86克（理论值的74%）标题化合物。
方法B:
将1.8毫升（19.0毫摩尔）三氯氧化磷迅速添加到508毫克（1.59毫摩尔）来自实施例62A的化合物在1.2毫升（15.9毫摩尔）DMF中的溶液中。在强放热反应减退后，将该混合物在室温下搅拌另外15分钟。然后将该反应混合物小心地搅拌到100毫升水中。在搅拌1小时后，将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得490毫克（理论值的88%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.11 (sept, 1H), 4.15(t, 2H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.41 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 349 [M+H]+。
实施例104A
1-(2-氟乙基)-3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例89A（方法B）中描述的方法，由450毫克（1.66毫摩尔）来自实施例63A的化合物获得422毫克（理论值的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 5.12 (sept, 1H),4.86-4.63 (dt, 2H), 4.37-4.15 (dt, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.42 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 299 [M+H]+。
实施例105A
3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例54A中描述的方法，由1.80克（7.13毫摩尔）来自实施例49A的化合物和1.49克（10.7毫摩尔）2-溴乙基甲基醚制备0.86克（理论值的37%，97%纯度）标题化合物。在微波中的反应在此在100℃下进行2小时，并在MPLC提纯中使用环己烷/乙酸乙酯1:2作为洗脱剂。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 5.11 (sept, 1H), 4.07(t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.41 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 311 [M+H]+。
实施例106A
3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例54A中描述的方法，由3.60克（14.3毫摩尔）来自实施例49A的化合物和3.02克（20.0毫摩尔）外消旋2-(氯甲基)氧杂环丁烷制备2.40克（理论值的50%，97%纯度）标题化合物。在微波中的反应在此在100℃下进行，并在MPLC提纯中使用环己烷/乙酸乙酯1:2作为洗脱剂。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 5.12 (sept, 1H),5.05-4.97 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 1.41 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例107A
3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例89A（方法B）中描述的方法，由431毫克（1.40毫摩尔）来自实施例64A的化合物获得358毫克（理论值的70%，93%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 5.12 (sept, 1H),4.28-4.18 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.09-1.75 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.41 (dd, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 337 [M+H]+。
实施例108A
3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
119毫克（0.473毫摩尔）来自实施例49A的化合物、231毫克（0.709毫摩尔）碳酸铯和39毫克（0.236毫摩尔）碘化钾在2.1毫升无水DMF中在室温下搅拌10分钟，此后加入65微升（0.709毫摩尔）3-(氯甲基)氧杂环丁烷。随后，该反应混合物在微波炉（BiotageInitiator，动态控制辐射功率）中加热至80℃ 1.5小时。在冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。获得149毫克（理论值的96%，98%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 5.10 (sept, 1H), 4.61(dd, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.40(d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例109A
3-异丙基-1,5-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例89A（方法B）中描述的方法，由450毫克（1.89毫摩尔）来自实施例65A的化合物获得408毫克（理论值的81%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 3.44(s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.41 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 267 [M+H]+。
实施例110A
3-异丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
在用冰浴冷却的同时将15.37毫升（164.92毫摩尔）三氯氧化磷小心地添加到2.39克（7.07毫摩尔）来自实施例66A的化合物在7.68毫升DMF中的溶液中。在该放热反应减退后，将该混合物冷却至RT。此后，该反应混合物在旋转蒸发器上基本浓缩。将剩余残留物添加到冰水中并搅拌。将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤至中性并干燥。获得2.56克（理论值的99%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.72(d, 2H), 2.87-2.72 (m, 5H), 2.03 (dquin, 1H), 0.86 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.33 min, m/z = 363 [M+H]+。
实施例111A
1-(2,2-二氟乙基)-3-异丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由450毫克（1.69毫摩尔）来自实施例50A的化合物和1.29克（6.76毫摩尔）1,1-二氟-2-碘乙烷制备190毫克（理论值的34%）标题化合物。该转化在此在80℃下进行且反应时间为40小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 6.52-6.21 (m, 1H),4.43 (td, 2H), 3.71 (d, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 0.87 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.23 min, m/z = 331 [M+H]+。
实施例112A
1-(2-氟乙基)-3-异丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例89A（方法B）中描述的方法，由443毫克（1.56毫摩尔）来自实施例67A的化合物获得462毫克（理论值的94%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.86-4.63 (dt, 2H),4.36-4.18 (dt, 2H), 3.72 (d, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 0.87 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 313 [M+H]+。
实施例113A
1-(3-氟丙基)-3-异丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由490毫克（1.84毫摩尔）来自实施例50A的化合物和1.03克（5.52毫摩尔）1-氟-3-碘丙烷制备571毫克（理论值的91%）标题化合物。反应时间在此为17小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48(t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.71 (d, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 2H), 0.86 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.23 min, m/z = 327 [M+H]+。
实施例114A
3-异丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
在用冰浴冷却的同时将17.07毫升（183.21毫摩尔）三氯氧化磷小心地添加到2.33克（7.86毫摩尔）来自实施例68A的化合物在8.53毫升DMF中的溶液中。在该放热反应减退后，将该混合物冷却至RT。此后，该反应混合物在旋转蒸发器上基本浓缩。将剩余残留物添加到冰水中并搅拌。将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤至中性并干燥。获得2.51克（理论值的95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.71(d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.03 (dquin, 1H), 0.86 (d,6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.20 min, m/z = 324 [M+H]+。
实施例115A
1-(2-乙氧基乙基)-3-异丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由450毫克（1.69毫摩尔）来自实施例50A的化合物和862毫克（5.07毫摩尔）2-溴乙基乙基醚制备362毫克（理论值的63%）标题化合物。反应时间在此为40小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.43 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.01 (t, 3H),0.86 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.28 min, m/z = 339 [M+H]+。
实施例116A
3-异丁基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例86A中描述的方法，由800毫克（3毫摩尔）来自实施例50A的化合物和1.84克（12.01毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)氧杂环丁烷制备849毫克（理论值的84%）标题化合物。该转化在此在80℃下进行且反应时间为21小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H),4.51-4.40 (m, 2H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 0.86 (dd, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.15 min, m/z = 337 [M+H]+。
实施例117A
3-异丁基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例89A（方法B）中描述的方法，由503毫克（1.56毫摩尔）来自实施例69A的化合物获得506毫克（理论值的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H),4.12 (dd, 1H), 3.83-3.70 (m, 4H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.09-1.76(m, 4H), 1.68 (m, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 351 [M+H]+。
实施例118A
3-异丁基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
315毫克（1.18毫摩尔）来自实施例50A的化合物和578毫克（1.77毫摩尔）碳酸铯在10毫升无水DMF中在室温下搅拌7分钟，此后加入189毫克（1.77毫摩尔）3-(氯甲基)氧杂环丁烷。随后，该反应混合物首先在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中加热至100℃ 2小时。在此时间后，再次加入相同量的碳酸铯和3-(氯甲基)氧杂环丁烷。在100℃下另外8小时后，将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。所得残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得75毫克（理论值的18%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 337 [M+H]+。
实施例119A
3-异丁基-1,5-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例89A（方法B）中描述的方法，由168毫克（0.67毫摩尔）来自实施例70A的化合物获得173毫克（理论值的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 3.71 (d, 2H), 3.48(s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 0.87 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 281 [M+H]+。
实施例120A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由450毫克（1.5毫摩尔）来自实施例51A的化合物和1.01克（4.52毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷制备382毫克（理论值的65%）标题化合物。反应时间在此为21小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.12 (s, 1H), 4.72 (q, 2H), 4.21(t, 2H), 2.88-2.73 (m, 5H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.22 min, m/z = 389 [M+H]+。
实施例121A
1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
在用冰浴冷却的同时将2.87毫升（30.83毫摩尔）三氯氧化磷小心地添加到1克（3.08毫摩尔）来自实施例71A的化合物在28.7毫升DMF中的溶液中。该混合物然后在微波装置中在50℃下搅拌3小时。此后，该反应混合物在旋转蒸发器上基本浓缩。将剩余残留物添加到冰水中并搅拌。将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤至中性并干燥。获得1.02克（理论值的94%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.61(t, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.11 min, m/z = 353 [M+H]+。
实施例122A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
在用冰浴冷却的同时将1.52毫升（16.28毫摩尔）三氯氧化磷小心地添加到525毫克（1.63毫摩尔）来自实施例72A的化合物在15.2毫升DMF中的溶液中。该混合物然后在微波装置中在50℃下搅拌2小时。此后，该反应混合物在旋转蒸发器上基本浓缩。将剩余残留物添加到冰水中并搅拌。将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤至中性并干燥。获得540毫克（理论值的94%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.14(t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.09 min, m/z = 351 [M+H]+。
实施例123A
1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由400毫克（1.37毫摩尔）来自实施例51A的化合物和628毫克（4.11毫摩尔）1-溴-2-乙氧基乙烷制备201毫克（理论值的40%）标题化合物。反应时间在此为70小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 4.71 (q, 2H), 4.13(t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.02 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.18 min, m/z = 365 [M+H]+。
实施例124A
5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例86A中描述的方法，由1.25克（4.19毫摩尔）来自实施例51A的化合物和3.22克（20.95毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)氧杂环丁烷制备613毫克（理论值的39%）标题化合物。该转化在此在70℃下进行且反应时间为114小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 5.03 (ddt, 1H), 4.71(q, 2H), 4.52-4.41 (m, 2H), 4.33-4.18 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.74-2.65 (m,1H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.06 min, m/z = 363 [M+H]+。
实施例125A
5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例86A中描述的方法，由1.25克（4.19毫摩尔）来自实施例51A的化合物和3.84克（20.96毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)四氢呋喃制备689毫克（理论值的43%）标题化合物。该转化在此在80℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.71 (q, 2H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.62 (td, 1H),2.78 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.16 min, m/z = 377 [M+H]+。
实施例126A
5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由400毫克（1.34毫摩尔）来自实施例51A的化合物和810毫克（5.36毫摩尔）3-(溴甲基)氧杂环丁烷制备156毫克（理论值的32%）标题化合物。反应时间在此为70小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 4.69 (q, 2H), 4.61(dd, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.51-3.41 (m, 1H), 2.78 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.01 min, m/z = 363 [M+H]+。
实施例127A
1,5-二甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由350毫克（1.17毫摩尔）来自实施例51A的化合物和505毫克（3.52毫摩尔）碘甲烷制备401毫克的标题化合物。反应时间在此为24小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 3.51(s, 3H), 2.79 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.04 min, m/z = 307 [M+H]+。
实施例128A
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由350毫克（1.26毫摩尔）来自实施例52A的化合物和857毫克（3.83毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷制备318毫克（理论值的67%）标题化合物。反应时间在此为45小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.12 (s, 1H), 6.38-6.05 (m, 1H),4.31 (td, 2H), 4.20 (t, 2H), 2.88-2.73 (m, 5H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.16 min, m/z = 371 [M+H]+。
实施例129A
3-(2,2-二氟乙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由501毫克（1.79毫摩尔）来自实施例52A的化合物和1.01克（5.37毫摩尔）1-氟-3-碘丙烷制备526毫克（理论值的86%）标题化合物。反应时间在此为16小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 6.37-6.05 (m, 1H),4.61 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.30 (td, 2H), 4.07 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.04 min, m/z = 335 [M+H]+。
实施例130A
3-(2,2-二氟乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由527毫克（1.92毫摩尔）来自实施例52A的化合物和827毫克（5.77毫摩尔）2-溴乙基甲基醚制备468毫克（理论值的72%）标题化合物。反应时间在此为40小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 6.38-6.06 (m, 1H),4.30 (td, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.0 min, m/z = 333 [M+H]+。
实施例131A
3-(2,2-二氟乙基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由350毫克（1.27毫摩尔）来自实施例52A的化合物和651毫克（3.83毫摩尔）2-溴乙基乙基醚制备189毫克（理论值的41%）标题化合物。反应时间在此为116小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 6.38-6.06 (m, 1H),4.30 (td, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.03(t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.11 min, m/z = 347 [M+H]+。
实施例132A
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例86A中描述的方法，由543毫克（1.98毫摩尔）来自实施例52A的化合物和1.19克（7.92毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)氧杂环丁烷制备333毫克（理论值的47%）标题化合物。该转化在此在80℃下进行且反应时间为62小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 6.38-6.06 (m, 1H),5.03 (ddt, 1H), 4.52-4.41 (m, 2H), 4.36-4.17 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.74-2.64(m, 1H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.98 min, m/z = 345 [M+H]+。
实施例133A
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例86A中描述的方法，由800毫克（2.92毫摩尔）来自实施例52A的化合物和2.53克（14.58毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)四氢呋喃制备520毫克（理论值的49%）标题化合物。该转化在此在70℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 6.39-6.07 (m, 1H),4.36-4.19 (m, 3H), 4.15 (dd, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.62 (td, 1H), 2.78 (s,3H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.73-1.63 (m,1H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.08 min, m/z = 359 [M+H]+。
实施例134A
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由350毫克（1.27毫摩尔）来自实施例52A的化合物和771毫克（5.1毫摩尔）3-(溴甲基)氧杂环丁烷制备133毫克（理论值的29%）标题化合物。反应时间在此为22小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 6.35-6.03 (m, 1H),4.61 (dd, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.34-4.23 (m, 4H), 3.51-3.39 (m, 1H), 2.78 (s,3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.93 min, m/z = 345 [M+H]+。
实施例135A
3-(2,2-二氟乙基)-1,5-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由350毫克（1.27毫摩尔）来自实施例52A的化合物和549毫克（3.83毫摩尔）碘甲烷制备358毫克（理论值的88%）标题化合物。反应时间在此为18小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 6.37-6.05 (m, 1H),4.30 (td, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.95 min, m/z = 289 [M+H]+。
实施例136A
1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由450毫克（1.66毫摩尔）来自实施例53A的化合物和692毫克（4.98毫摩尔）2-溴乙基甲基醚制备391毫克（理论值的71%）标题化合物。反应时间在此为18小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.06(t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.24 (2s, 6H), 2.78 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.93 min, m/z = 327 [M+H]+。
实施例137A
1-(2-乙氧基乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例86A中描述的方法，由475毫克（1.77毫摩尔）来自实施例53A的化合物和903毫克（5.31毫摩尔）2-溴乙基乙基醚制备381毫克（理论值的61%）标题化合物。反应时间在此为24小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 4H),3.68 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.02(t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.03 min, m/z = 341 [M+H]+。
实施例138A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
方法A:
在0℃下，将130微升（0.129毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到100毫克（0.257毫摩尔）来自实施例15A的化合物在2毫升无水THF中的溶液中。在0℃下1小时后，该反应完全。通过添加少量甲醇消灭过量氢化锂铝。随后，加入足量DMF以形成清澈溶液，其随后借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得12克（理论值的13%）标题化合物。
方法B:
在0℃下，将2.5毫升（2.49毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到1.0克（2.49毫摩尔）来自实施例19A的化合物在30毫升无水THF中的溶液中。在0℃下10分钟后，通过添加1毫升水消灭过量氢化锂铝。然后加入10毫升1 M氢氧化钠溶液。抽吸滤出未溶解的材料，残留物用THF充分洗涤。将滤液浓缩至干。所得残留物通过MPLC提纯（Biotage滤筒，100克硅胶，环己烷/乙酸乙酯2:1 → 1:1）。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得572毫克（理论值的61%）标题化合物。
方法C:
在-40℃下，将0.847毫升（0.847毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到430毫克（0.847毫摩尔）来自实施例23A的化合物在23毫升无水THF中的溶液中。在-40℃下搅拌30分钟后，小心地加入1毫升10%盐酸。使该混合物达到室温并加入100毫升饱和氯化钠溶液。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒色谱分离（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）。获得235毫克（理论值的74%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32-7.27 (m, 2H), 7.26-7.20 (m,3H), 5.58 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.06 (dd, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.61 (t, 2H),3.24 (s, 3H), 2.84 (dd, 2H), 2.33 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 375 [M+H]+。
实施例139A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在-40℃下，将0.73毫升（0.73毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到240毫克（0.73毫摩尔）来自实施例20A的化合物在8.7毫升无水THF中的溶液中。在-40℃下搅拌30分钟后，小心地加入10%盐酸直至存在清澈溶液。使该混合物达到室温并加入30毫升饱和氯化钠溶液。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，10克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得129毫克（理论值的61%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.56 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.04 (t,2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.74 min, m/z = 285 [M+H]+。
实施例140A
3-乙基-6-(羟甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
方法A:
在0℃下，将1.4毫升（2.75毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到1.0克（2.75毫摩尔）来自实施例21A的化合物在30毫升无水THF中的溶液中。在0℃下15分钟后，通过添加1毫升水消灭过量氢化锂铝。然后加入10毫升1 M氢氧化钠溶液。加入硅藻土，抽吸滤出未溶解的材料，残留物用THF充分洗涤。将滤液浓缩至干。所得残留物通过MPLC提纯（Interchim滤筒，120克硅胶，环己烷/乙酸乙酯2:1 → 1:1）。由于由此获得的产物仍不是完全纯净，借助制备型HPLC（方法10）重新提纯。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得385毫克（理论值的41%）标题化合物。
方法B:
在-78℃下，将3.4毫升（3.43毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到3.83克（11.4毫摩尔）来自实施例74A的化合物在100毫升无水THF中的溶液中。在-78℃下15分钟后，通过添加2.5毫升水消灭过量氢化锂铝。然后加入10毫升1 M氢氧化钠溶液。加入硅藻土，使该混合物达到室温，抽吸滤出未溶解的材料，残留物用THF充分洗涤。滤液首先浓缩至干，然后置于100毫升乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。在室温下，所得残留物与各10毫升环己烷和乙酸乙酯的混合物搅拌。抽吸过滤和在高真空下的干燥固体后产生3.12克（理论值的78%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.61 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.12 (t,2H), 3.91 (q, 2H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 337 [M+H]+。
实施例141A
3-乙基-1-(3-氟丙基)-6-(羟甲基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
方法A:
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由465毫克（1.23毫摩尔）来自实施例14A的化合物制备210毫克（理论值的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.64-5.55 (m, 1H), 4.62-4.55 (m,3H), 4.48 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15-2.07 (m,1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.90 min, m/z = 301 [M+H]+。
方法B:
在-78℃下，将0.56毫升（0.56毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到580毫克（1.86毫摩尔）来自实施例78A的化合物在20毫升无水THF中的溶液中。在-78℃下搅拌120分钟后，通过添加1毫升水消灭过量氢化锂铝。然后加入1.66毫升1 M氢氧化钠溶液。加入硅藻土，抽吸滤出未溶解的材料，残留物用THF充分洗涤。将滤液浓缩至干。将所得残留物置于100毫升乙酸乙酯中。这种溶液用水（100毫升）和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得569毫克（理论值的91%）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.88 min, m/z = 301 [M+H]+。
实施例142A
3-乙基-6-(羟甲基)-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在室温下，将16毫克（0.428毫摩尔）硼氢化钠添加到100毫克（0.285毫摩尔）来自实施例82A的化合物在2.8毫升乙醇中的溶液中。在1小时后，小心地加入大约1毫升1M盐酸。随后，抽吸滤出未溶解的材料，滤液直接通过制备型HPLC（方法12）分离成其组分。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得82毫克（理论值的81%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.60 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.41 (t,2H), 4.21 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 353 [M+H]+。
实施例143A
3-乙基-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
方法A:
类似于实施例138A（方法A）中描述的方法，由100毫克（0.320毫摩尔）来自实施例17A的化合物获得22毫克（理论值的23%）标题化合物。在此通过方法11进行制备型HPLC。
方法B:
类似于实施例138A（方法B）中描述的方法，由2.08克（6.37毫摩尔）来自实施例18A的化合物获得1.04克（理论值的52%，95%纯度）标题化合物。
方法C:
在-78℃下，将10.1毫升（10.1毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到10.0克（33.7毫摩尔）来自实施例84A的化合物在300毫升无水THF中的溶液中。在-78℃下2小时后，将反应混合物短暂（< 5 min）升温至大约-30℃，然后在再冷却至-78℃后，通过添加5毫升水消灭过量氢化锂铝。然后加入30毫升1 M氢氧化钠溶液。加入硅藻土，使该混合物达到室温，抽吸滤出未溶解的材料，残留物用THF充分洗涤。滤液首先浓缩至干，然后置于400毫升乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得残留物在高真空下的干燥后产生9.84克（理论值的94%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.55 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.04 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.63 min, m/z = 299 [M+H]+。
实施例144A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由260毫克（0.69毫摩尔）来自实施例24A的化合物制备97毫克（理论值的44%）标题化合物。该转化在此在-40℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.55 (br. s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.04(t, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.56 (sext, 2H), 0.86(t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.94 min, m/z = 313 [M+H]+。
实施例145A
3-烯丙基-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由345毫克（0.92毫摩尔）来自实施例25A的化合物制备169毫克（理论值的59%）标题化合物。该转化在此在-40℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.84 (ddt, 1H), 5.59 (br. s, 1H),5.13-5.02 (m, 2H), 4.57 (d, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.63 (t, 2H),3.23 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.88 min, m/z = 311 [M+H]+。
实施例146A
6-(羟甲基)-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由280毫克（0.74毫摩尔）来自实施例26A的化合物制备113毫克（理论值的45%）标题化合物。该转化在此在-40℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.55 (t, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.56(d, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.26-3.23 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.40(d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.97 min, m/z = 313 [M+H]+。
实施例147A
3-仲丁基-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由320毫克（0.77毫摩尔）来自实施例27A的化合物制备172毫克（理论值的69%）标题化合物。该转化在此在-40℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.56 (t, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.56 (d,2H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09-1.97(m, 1H), 1.73 (dquin, 1H), 1.37 (d, 3H), 0.75 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.06 min, m/z = 327 [M+H]+。
实施例148A
6-(羟甲基)-3-异丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将68.4毫克（1.81毫摩尔）硼氢化钠（溶解在2毫升乙醇中）添加到395毫克（1.2毫摩尔）来自实施例114A的化合物在12毫升THF和38毫升乙醇中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌。在22小时后，通过添加乙酸消灭过量硼氢化钠。该反应混合物在旋转蒸发器上基本浓缩。将剩余残留物置于乙酸乙酯中。其用水洗涤，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，50克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得285毫克（理论值的72%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.55 (br. s, 1H), 4.57 (br. s, 2H),4.04 (t, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 1H), 0.85 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.04 min, m/z = 327 [M+H]+。
实施例149A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由405毫克（0.92毫摩尔）来自实施例28A的化合物制备197毫克（理论值的59%）标题化合物。该转化在此在-40℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.58 (t, 1H), 5.15 (ddd, 1H), 4.57(d, 2H), 4.44 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s,3H), 1.75 (d, 3H), 1.66 (d, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.09 min, m/z = 339 [M+H]+。
实施例150A
3-(环丙基甲基)-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由350毫克（0.86毫摩尔）来自实施例29A的化合物制备74毫克（理论值的26%）标题化合物。该转化在此在-40℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.56 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.05 (t,2H), 3.76 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.23-1.11 (m,1H), 0.45-0.39 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.99 min, m/z = 325 [M+H]+。
实施例151A
3-(2-氟乙基)-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由305毫克（0.78毫摩尔）来自实施例30A的化合物制备169毫克（理论值的66%）标题化合物。该转化在此在-40℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.57 (t, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.58 (d,2H), 4.54 (t, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.64 (t,2H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.81 min, m/z = 317 [M+H]+。
实施例152A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由435毫克（0.86毫摩尔）来自实施例31A的化合物制备219毫克（理论值的68%）标题化合物。该转化在此在-40℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.60 (s, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.11 (t,2H), 4.04 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.58 (d, 2H), 2.32 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.02 min, m/z = 367 [M+H]+。
实施例153A
6-(羟甲基)-1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下，将总共0.936毫升（1.12毫摩尔）二异丁基氢化铝在甲苯中的1.2M溶液添加到100毫克（0.25毫摩尔）来自实施例33A的化合物在10毫升无水THF中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌。在反应完成后，小心地加入30毫升10%盐酸和50毫升饱和氯化钠溶液。这种混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物通过色谱法提纯。获得48毫克（理论值的55%）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.8 min, m/z = 329 [M+H]+。
实施例154A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲氧基丙-2-基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由385毫克（0.89毫摩尔）来自实施例34A的化合物制备218毫克（理论值的68%）标题化合物。该转化在此最初在-40℃下进行45分钟，然后在室温下继续搅拌直至反应完全。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.57 (t, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.56 (d,2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.54 (dd, 1H), 3.24 (s,3H), 3.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.33 (d, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.91 min, m/z = 343 [M+H]+。
实施例155A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由370毫克（0.83毫摩尔）来自实施例35A的化合物制备205毫克（理论值的67%）标题化合物。该转化在此最初在-40℃下进行30分钟，然后在室温下继续搅拌直至反应完全。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.58 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.11-3.98 (m, 3H), 3.75 (dd, 1H), 3.68-3.60 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (s, 3H),2.32 (s, 3H), 1.05 (d, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.86 min, m/z = 343 [M+H]+。
实施例156A
3-(3-氟丙基)-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由305毫克（0.7毫摩尔）来自实施例32A的化合物制备167毫克（理论值的71%）标题化合物。该转化在此最初在-40℃下进行30分钟，然后在室温下继续搅拌直至反应完全。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.58 (t, 1H), 4.60-4.51 (m, 3H),4.42 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.01-1.85 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.87 min, m/z = 331 [M+H]+。
实施例157A
1-(2-苯基乙基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
将20.0克（122毫摩尔）2-苯乙基脲 [可购得；lit.例如：L. De Luca, A. Porcheddu,G. Giacomelli, I. Murgia, Synlett 2010 (16), 2439-2442]和18.5毫升（122毫摩尔）丙二酸二乙酯溶解在70毫升乙醇中，并加入45.5毫升（122毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的20%浓度溶液。该混合物在回流下加热16小时。然后在旋转蒸发器上除去大部分溶剂，并将大约100毫升水添加到剩余残留物中。滤出不溶物，该滤液用浓盐酸酸化至pH 3-4。这导致产物沉淀，将其抽吸滤出并首先用水，然后用己烷/二乙基醚1:1洗涤。在高真空下干燥后，获得20.9克（理论值的72%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.36 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H),7.25-7.20 (m, 3H), 3.86 (dd, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.77 (dd, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 233 [M+H]+。
实施例158A
1-乙基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
将25.0克（284毫摩尔）乙基脲和43毫升（284毫摩尔）丙二酸二乙酯溶解在150毫升乙醇中，并加入106毫升（284毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的20%溶液。该混合物在回流下加热1小时，以致形成沉淀物。在冷却至室温后，滤出沉淀物，滤液在旋转蒸发器上脱除大部分溶剂。将大约500毫升水添加到剩余残留物中，该混合物用5 M盐酸酸化至pH 3-4。该水溶液然后用各大约100毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥、过滤和蒸发后，产生标题化合物的第一级分（14.1克，理论值的31%）。 将之前留下的水相浓缩至大约250毫升体积并用5 M盐酸调节至pH 1，加入固体氯化钠直至饱和。该混合物再次用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。在室温下，由此获得的产物与200毫升二乙基醚搅拌。然后过滤该混合物，残留物在高真空下干燥。这产生标题化合物的第二级分（6.0克，理论值的13%）。由此获得总共20.1克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.30 (s, 1H), 3.70 (q, 2H), 3.59(s, 2H), 1.06 (t, 3H)。
GC/MS (方法7, ESIpos): Rt = 4.28 min, m/z = 156 [M]+。
实施例159A
6-氯-3-(2-苯基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将31.0克（133毫摩尔）来自实施例157A的化合物悬浮在7毫升水中，然后经大约45分钟的时间逐滴加入111毫升（1.19摩尔）三氯氧化磷。在该添加结束后，将反应混合物首先加热至90℃ 1小时。这形成清澈溶液。此后，将反应混合物加热至150℃另外30分钟。在冷却后，在旋转蒸发器上除去大部分未消耗的三氯氧化磷。将剩余棕色油小心地倒在冰上。在冰融化后，将沉淀的粗产物抽吸滤出，用水洗涤至中性，在高真空下干燥，然后通过在二氯甲烷中搅拌来提纯。重新的抽吸过滤和干燥后，产生20.4克（理论值的61%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.37 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H),7.23-7.19 (m, 3H), 5.90 (s, ca. 1H), 3.93 (dd, 2H), 2.79 (dd, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 251/253 [M+H]+。
实施例160A
6-氯-3-乙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃的温度下，将28.8毫升（309毫摩尔）三氯氧化磷小心添加到6.6毫升50%乙醇水溶液中。然后，同样在0℃下，逐份加入5.4克（34.6毫摩尔）来自实施例158A的化合物。在该添加结束后，将反应混合物首先在50℃下加热30分钟，然后在100℃下加热2小时。在将该混合物冷却至室温后，将其倒入大约100毫升冰水中。将沉淀的固体抽吸滤出并用水洗涤。在高真空下干燥后，获得2.78克（理论值的46%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.34 (s, 1H), 5.89 (s, ca. 1H),3.76 (q, 2H), 1.07 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.42 min, m/z = 175/177 [M+H]+。
实施例161A
1-[2,6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5(2H)-亚基]-2,2,2-三氟乙醇盐
在室温下，将16.1毫升（199毫摩尔）吡啶添加到5.0克（19.9毫摩尔）来自实施例159A的化合物在50毫升乙腈中的悬浮液中。然后缓慢地逐滴加入11.3毫升（79.8毫摩尔）三氟乙酸酐。在该添加结束后，该混合物在室温下搅拌另外大约45分钟。随后，加入大约500毫升水，该混合物用大约500毫升乙酸乙酯萃取三次。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后抽吸滤出微细悬浮在该萃取物中的固体并用少量乙酸乙酯后洗涤。该固体在高真空下干燥并产生标题化合物的第一级分（4.22克，理论值的54%）。所得滤液经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至大约30毫升的残留体积。将沉淀的固体再抽吸滤出并在高真空下干燥并产生标题化合物的第二级分（2.63克，理论值的33%）。由此获得总共6.85克（理论值的88%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.29 (d, 2H), 8.81 (t, 1H), 8.27 (t,2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.02 (dd, 2H), 2.84 (dd, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 390 [M+H]+。
实施例162A
1-[1-乙基-2,6-二氧代-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5(2H)-亚基]-2,2,2-三氟乙醇盐
在室温下，将4.6毫升（57.3毫摩尔）吡啶添加到1.0克（5.73毫摩尔）来自实施例160A的化合物在15毫升乙腈中的悬浮液中。然后缓慢地逐滴加入3.2毫升（22.9毫摩尔）三氟乙酸酐。在该添加结束后，该混合物在室温下搅拌另外1小时。然后加入大约100毫升水，该混合物用各大约100毫升乙酸乙酯萃取两次。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后蒸发至干。剩余固体在25毫升二异丙基醚和5毫升乙酸乙酯的混合物中在40℃下搅拌30分钟。在冷却至室温后，将固体抽吸滤出并用少量戊烷后洗涤。在高真空下干燥后，获得1.54克（理论值的86%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.28 (d, 2H), 8.80 (t, 1H), 8.26 (t,2H), 3.87 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 314 [M+H]+。
实施例163A
1-[1-乙基-2,6-二氧代-4-(吡啶鎓-1-基)-1,6-二氢嘧啶-5(2H)-亚基] 2,2-二氟乙醇盐
在室温下，将35毫升（430毫摩尔）吡啶添加到7.5克（43.0毫摩尔）来自实施例160A的化合物在110毫升乙腈中的悬浮液中。然后缓慢地逐滴加入21.4毫升（172毫摩尔）二氟乙酸酐。在该添加结束后，将该混合物在室温下搅拌另外1小时。然后加入大约300毫升水，该混合物用各大约100毫升乙酸乙酯萃取四次。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩至干。在室温下，剩余固体在50毫升二异丙基醚和50毫升二乙基醚的混合物中搅拌。在抽吸过滤和在高真空下干燥后，获得6.38克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.20 (d, 2H), 8.80 (t, 1H), 8.25 (t,2H), 6.97 (t, 1H), 3.89 (q, 2H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.46 min, m/z = 296 [M+H]+。
实施例164A
2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中，分配在两个反应容器之间，将4.21克（10.8毫摩尔）来自实施例161A的化合物、2.52克（23.8毫摩尔）碳酸钠和2.4毫升（21.7毫摩尔）巯基乙酸乙酯在26毫升乙醇中的混合物加热至120℃ 1小时。随后，合并这两批并在旋转蒸发器上蒸发至干。将剩余残留物置于大约700毫升乙酸乙酯中，该混合物相继用各大约300毫升半饱和氯化钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并蒸发。粗产物通过MPLC提纯（Puriflash滤筒，100克硅胶，环己烷/乙酸乙酯5:1 → 1:1）。在合并和蒸发产物级分和残留物在高真空下干燥后，获得3.2克（理论值的71%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.61 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H),7.26-7.20 (m, 3H), 4.33 (q, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 413 [M+H]+。
实施例165A
3-乙基-2,4-二氧代-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中，将4.75克（15.2毫摩尔）来自实施例162A的化合物、3.54克（33.4毫摩尔）碳酸钠和3.3毫升（30.3毫摩尔）巯基乙酸乙酯在39毫升乙醇中的混合物加热至120℃ 1小时。该混合物然后在旋转蒸发器上蒸发至干。将大约200毫升水添加到剩余残留物中，该混合物用乙酸轻微酸化（大约pH 4）。该混合物用各大约100毫升二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥后，进行过滤和蒸发。粗产物通过MPLC提纯（Puriflash滤筒，25克硅胶，环己烷/乙酸乙酯3:1 → 1:1）。在合并和蒸发产物级分和残留物在高真空下干燥后，获得2.78克（理论值的54%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.38 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.10 (q,2H), 1.39 (t, 3H), 1.29 (t, 3H)。
LC/MS (方法4, ESIpos): Rt = 2.06 min, m/z = 337 [M+H]+。
实施例166A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将1.5毫升（13.8毫摩尔）巯基乙酸乙酯添加到2.04克（6.92毫摩尔）来自实施例163A的化合物在15毫升乙醇中的悬浮液中并将该混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入1.61克（15.2毫摩尔）碳酸钠，并将该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中加热至120℃ 1小时。合并这样的三批并在旋转蒸发器上浓缩至干。将剩余残留物置于大约300毫升水中，通过添加乙酸轻微酸化并用各大约100毫升二氯甲烷萃取三次。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余固体在硅胶滤筒（Puriflash, 环己烷/乙酸乙酯3:1 → 1:1）上色谱分离。在产物级分蒸发和残留物在高真空下干燥后，获得890毫克（理论值的12%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.59 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 4.32(q, 2H), 3.87 (q, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 319 [M+H]+。
实施例167A
1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将1.78克（16.8毫摩尔）碳酸铯添加到3.15克（7.64毫摩尔）来自实施例164A的化合物在60毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入2.12克（15.3毫摩尔）2-溴乙基甲基醚，并将该混合物加热至80℃ 5.5小时。在冷却后，该混合物在旋转蒸发器上浓缩至干。所得残留物悬浮在400毫升乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过在Biotage滤筒上的MPLC提纯（100克硅胶，环己烷/乙酸乙酯5:1 → 1:1）。合并产物级分，浓缩并在高真空下干燥。这产生第一部分量2.28克（理论值的63%）标题化合物。此外，也获得由N-和O-烷基化产物构成的混合级分，其借助制备型HPLC（方法8）分离并产生第二部分量0.55克（理论值的14%）标题化合物。由此获得总共2.83克（理论值的78%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m,3H), 4.35 (q, 2H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (m,2H), 1.30 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 471 [M+H]+。
实施例168A
3-乙基-2,4-二氧代-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将1.39克（13.1毫摩尔）碳酸铯添加到2.0克（5.95毫摩尔）来自实施例165A的化合物在40毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入2.66克（11.9毫摩尔）3,3,3-三氟-1-碘丙烷，该混合物加热至60℃。在1小时后，加入另外2.66克（11.9毫摩尔）3,3,3-三氟-1-碘丙烷。继续在60℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，加入大约160毫升水，该混合物用各大约80毫升二乙基醚萃取三次。合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并蒸发滤液。粗产物通过在Puriflash滤筒上的MPLC提纯（100克硅胶，环己烷/乙酸乙酯7:1 → 1:1）。合并产物级分并蒸发，残留物在高真空下干燥。获得1.86克（理论值的72%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.41 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.08 (q,2H), 2.73-2.61 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.26 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 433 [M+H]+。
实施例169A
3-乙基-1-(3-氟丙基)-2,4-二氧代-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例86A中描述的方法，由500毫克（1.48毫摩尔）来自实施例165A的化合物和838毫克（4.46毫摩尔）1-氟-3-碘丙烷制备519毫克（理论值的84%）标题化合物。该转化在此在RT下进行且反应时间为24小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.62 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.35 (q,2H), 4.06 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.13 (t,3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.28 min, m/z = 397 [M+H]+。
实施例170A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二氧代-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例86A中描述的方法，由294毫克（0.92毫摩尔）来自实施例166A的化合物和783毫克（2.77毫摩尔）1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷制备223毫克（理论值的48%）标题化合物。反应时间在此为17小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.91-7.58 (m, 1H), 4.39-4.30 (m,2H), 4.28-4.20 (m, 2H), 3.92 (q, 2H), 2.83-2.65 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.14(t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.44 min, m/z = 465 [M+H]+。
实施例171A
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例168A中描述的方法，由1.77克（5.26毫摩尔）来自实施例165A的化合物和1毫升（10.5毫摩尔）2-溴乙基甲基醚获得1.34克（理论值的64%）标题化合物。该反应在80℃下进行2小时，MPLC提纯中使用的洗脱剂是环己烷/乙酸乙酯5:1。对于最终提纯，该产物再次在戊烷/二氯甲烷20:1中搅拌。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.34 (q, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.91 (q,2H), 3.66 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 395 [M+H]+。
实施例172A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将1.35克（4.15毫摩尔）碳酸铯添加到880毫克（2.76毫摩尔）来自实施例166A的化合物在12毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入929毫克（4.15毫摩尔）3,3,3-三氟-1-碘丙烷，并将该混合物加热至80℃ 2小时。在冷却至室温后，该混合物用大约100毫升乙酸乙酯稀释，并相继用各自大约100毫升水洗涤两次和用大约100毫升饱和氯化钠溶液洗涤一次。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（方法9）提纯。合并产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得750毫克（理论值的63%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.74 (t, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.20 (t,2H), 3.92 (q, 2H), 2.88-2.76 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 415 [M+H]+。
实施例173A
5-(二氟甲基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
类似于实施例86A中描述的方法，由2克（6.31毫摩尔）来自实施例166A的化合物和2.71克（18.9毫摩尔）2-溴乙基甲基醚制备1.72克（理论值的58%）标题化合物。反应时间在此为12小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88-7.58 (m, 1H), 4.34 (q, 2H),4.12 (t, 2H), 3.92 (q, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.14(t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.22 min, m/z = 377 [M+H]+。
实施例174A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下，将5.6毫升（5.63毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到2.65克（5.63毫摩尔）来自实施例167A的化合物在55毫升无水THF中的溶液中。在0℃下10分钟后，通过添加100微升水消灭过量氢化锂铝。然后加入300微升1 M氢氧化钠溶液。加入少量硅藻土，并在2分钟后，加入无水硫酸镁。随后，抽吸滤出未溶解的材料，残留物用THF充分洗涤。将滤液浓缩至干。所得残留物与戊烷/乙酸乙酯搅拌。通过抽吸滤出固体和在高真空下干燥，获得标题化合物的第一级分（1.35克，理论值的55%）。将滤液蒸发，残留物通过MPLC提纯（Biotage滤筒，50克硅胶，环己烷/乙酸乙酯2:1）。在产物级分浓缩后，残留物与戊烷搅拌，抽吸滤出固体并在高真空下干燥后，获得标题化合物的第二份（0.56克，理论值的23%）。由此，标题化合物的总产量为1.91克（理论值的78%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.20 (m,3H), 6.46 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s,3H), 2.84 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 429 [M+H]+。
实施例175A
3-乙基-6-(羟甲基)-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法B）中描述的方法，由607毫克（1.40毫摩尔）来自实施例168A的化合物获得456毫克（理论值的82%）标题化合物。在此使用具有50克硅胶的Biotage滤筒和环己烷/乙酸乙酯3:1 → 1:1作为洗脱剂进行MPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 5.06 (m, 2H), 4.20 (dd, 2H), 4.08 (q,2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.53 (t, 1H), 1.26 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 391 [M+H]+。
实施例176A
3-乙基-1-(3-氟丙基)-6-(羟甲基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法B）中描述的方法，由540毫克（1.31毫摩尔）来自实施例169A的化合物制备360毫克（理论值的77%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.48 (s, 1H), 4.82 (br. s, 2H), 4.61(t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.12(t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.01 min, m/z = 355 [M+H]+。
实施例177A
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-(羟甲基)-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由337毫克（0.73毫摩尔）来自实施例170A的化合物制备218毫克（理论值的66%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.59-7.27 (m, 1H), 6.28 (s, 1H),4.83 (br. s, 2H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.92 (q, 2H), 2.81-2.64 (m, 2H), 1.13(t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.23 min, m/z = 423 [M+H]+。
实施例178A
3-乙基-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法B）中描述的方法，由600毫克（1.52毫摩尔）来自实施例171A的化合物获得420毫克（理论值的78%）标题化合物。在此以环己烷/乙酸乙酯2:1 → 1:1的洗脱剂梯度进行MPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.04 (dd, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.08(q, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.53 (t, 1H), 1.26 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 353 [M+H]+。
实施例179A
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-(羟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由400毫克（0.96毫摩尔）来自实施例172A的化合物制备295毫克（理论值的82%）标题化合物。该转化在-40℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.61-7.26 (m, 1H), 6.30 (t, 1H),4.82 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.86-2.72 (m, 2H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.09 min, m/z = 373 [M+H]+。
实施例180A
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由1.32克（3.51毫摩尔）来自实施例173A的化合物制备1.03克（理论值的86%）标题化合物。该转化在-40℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.58-7.27 (m, 1H), 6.23 (t, 1H),4.80 (br. s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.25 (s, 3H),1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.95 min, m/z = 335 [M+H]+。
实施例181A
6-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将1.30克（3.03毫摩尔）来自实施例174A的化合物溶解在13毫升氯仿中，并加入443微升（6.07毫摩尔）亚硫酰氯。该反应混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中加热至80℃ 30分钟。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。所得残留物置于甲苯中两次并每次再浓缩。在高真空下干燥后，获得1.34克（理论值的99%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.33-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m,3H), 5.15 (s, 2H), 4.09-4.04 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.84 (m,2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 447/449 [M+H]+。
实施例182A
6-(氯甲基)-3-乙基-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例181A中描述的方法，由580毫克（1.48毫摩尔）来自实施例175A的化合物和217微升（2.97毫摩尔）亚硫酰氯获得505毫克（理论值的83%）标题化合物。此外，产物的提纯在此借助MPLC进行（Biotage滤筒，50克硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度10:1 → 5:1）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.90 (s, 2H), 4.19 (dd, 2H), 4.08 (q,2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 1.26 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 409/411 [M+H]+。
实施例183A
6-(氯甲基)-3-乙基-1-(3-氟丙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将355毫克（1毫摩尔）来自实施例176A的化合物溶解在3.55毫升氯仿中，并加入241毫克（2毫摩尔）亚硫酰氯。该混合物在微波装置中在80℃的温度下搅拌30分钟。已冷却至室温的溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。剩余残留物使用硅胶滤筒色谱分离（Biotage，50克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯）。获得343毫克（理论值的89%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.16 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.50 (t,1H), 4.03 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.24 min, m/z = 373 [M+H]+。
实施例184A
6-(氯甲基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例181A中描述的方法，由376毫克（10.7毫摩尔）来自实施例178A的化合物和234微升（3.20毫摩尔）亚硫酰氯获得395毫克（理论值的99%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.14 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.91 (q,2H), 3.66 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 371/373 [M+H]+。
实施例185A
5-(二氟甲基)-3-乙基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]-嘧啶-6-甲醛
将1.48克（3.65毫摩尔）来自实施例179A的化合物溶解在120毫升二氯甲烷中，并加入3.53克（3.65毫摩尔）氧化锰(IV)。该混合物在室温下搅拌16小时。然后将其经C盐抽吸过滤并将滤液浓缩至干。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得1.31克（理论值的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.19 (s, 1H), 7.85-7.57 (m, 1H),4.22 (t, 2H), 3.93 (q, 2H), 2.88-2.75 (m, 2H), 1.15 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.25 min, m/z = 371 [M+H]+。
实施例186A
5-(二氟甲基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将1.02克（3.03毫摩尔）来自实施例180A的化合物溶解在50毫升二氯甲烷中，并加入2.93克（30.35毫摩尔）氧化锰(IV)。该混合物在室温下搅拌22小时。然后将其经C盐抽吸过滤并将滤液浓缩至干。获得993毫克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.18 (s, 1H), 7.86-7.54 (m, 1H),4.15 (t, 2H), 3.92 (q, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.15 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.13 min, m/z = 333 [M+H]+。
实施例187A
6-溴-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下和经大约15分钟的时间，向2.50克（8.16毫摩尔）来自实施例55A的化合物在40毫升氯仿中的溶液中逐份加入总共1.48克（8.16毫摩尔）N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）。随后，移除冷浴并在室温下继续搅拌。在大约16小时后，该混合物用二氯甲烷稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。所得残留物借助抽吸过滤经硅胶使用5:1环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂提纯。产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥产生2.92克（理论值的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.09 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 1.48 min, m/z = 385/387 [M+H]+。
实施例188A
[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酸叔丁酯
2-叔丁氧基-2-氧代乙基溴化锌的制备：将6.36克（97.4毫摩尔）锌粉初始装料在97.5毫升无水二乙醚中并在室温下逐滴加入235微升（1.85毫摩尔）氯三甲基硅烷。在15分钟后，将该混合物加热至回流，然后逐滴加入14.4毫升（97.4毫摩尔）溴乙酸叔丁酯以使该混合物在没有外部供热的情况下保持沸腾。在逐滴添加结束后，继续在回流下加热另外90分钟。冷却后产生溶液，其用于下一步骤。
用于制备标题化合物的偶联反应：在室温下向2.50克（6.49毫摩尔）来自实施例187A的化合物在25毫升无水THF中的溶液中加入28毫升（大约26.0毫摩尔）之前制备的2-叔 丁氧基-2-氧代乙基溴化锌溶液。然后加入346毫克（0.487毫摩尔）Q-Phos和297毫克（0.324毫摩尔）三(二亚苄基丙酮)二钯并将该混合物在60℃下搅拌大约16小时。在冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物借助MPLC提纯（Puriflash滤筒，340克硅胶，环己烷/乙酸乙酯20:1→ 7:1）。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得1.95克（理论值的71%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.11 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.77 (s,2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例189A
[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酸
将1.74克（4.14毫摩尔）来自实施例188A的化合物溶解在100毫升二氯甲烷中，并加入50毫升三氟乙酸。在将反应混合物在室温下搅拌2小时后，在旋转蒸发器上除去所有挥发性组分。剩余残留物在20毫升戊烷和5毫升二氯甲烷的混合物中在室温下搅拌90分钟。抽吸过滤和在高真空下的干燥固体后产生1.46克（理论值的96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.68 (br. s, 1H), 4.11 (t, 2H),3.91 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 365 [M+H]+。
实施例190A
3-乙基-6-[(羟基亚氨基)甲基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向500毫克（1.42毫摩尔）来自实施例74A的化合物在4.2毫升THF中的溶液中加入261微升（4.26毫摩尔）羟胺溶液（在水中50%）。在将反应混合物在室温下搅拌大约16小时后，加入25毫升水并沉淀出产物。抽吸滤出产物，用少量水洗涤并在高真空下干燥。作为E/Z异构体混合物（大约9:1）获得495毫克（理论值的99%）标题化合物。
1H-NMR (主要异构体；400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.17 (s, 1H), 7.97 (s,1H), 4.16 (t, 2H), 3.92 (q, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.13 (t,3H)。
LC/MS (主要异构体；方法6, ESIpos): Rt = 1.62 min, m/z = 350 [M+H]+。
实施例191A
3-乙基-6-[(羟基亚氨基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向2.0克（6.75毫摩尔）来自实施例84A的化合物在20毫升THF中的溶液中加入1.2毫升（20.2毫摩尔）羟胺溶液（在水中50%）。在将反应混合物在室温下搅拌大约16小时后，抽吸滤出沉淀的固体，用少量水洗涤并在高真空下干燥。这产生第一级分1.46克标题化合物。该滤液用大约20毫升二氯甲烷稀释并相继用各10毫升饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，将该混合物过滤，浓缩并在高真空下干燥。这产生第二级分0.50克标题化合物。由此作为E/Z异构体混合物（大约8:1）获得总共1.96克（理论值的90%，96%纯度）标题化合物。
1H-NMR (主要异构体；400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.10 (s, 1H), 7.94 (s,1H), 4.08 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.60 (s, 3H),1.13 (t, 3H)。
LC/MS (主要异构体；方法5, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 312 [M+H]+。
实施例192A
1-(2-氟乙基)-6-[(羟基亚氨基)甲基]-3-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例191A中描述的方法，由420毫克（1.41毫摩尔）来自实施例104A的化合物和259微升（4.22毫摩尔）羟胺溶液（在水中50%）获得404毫克（理论值的92%）作为E/Z异构体混合物（大约9:1）的标题化合物。
1H-NMR (主要异构体；400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.11 (s, 1H), 7.94 (s,1H), 5.14 (sept, 1H), 4.84-4.64 (dt, 2H), 4.30-4.14 (dt, 2H), 2.60 (s, 3H),1.42 (d, 6H)。
LC/MS (主要异构体；方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 314 [M+H]+。
实施例193A
6-[(羟基亚氨基)甲基]-3-异丙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向488毫克（1.40毫摩尔）来自实施例103A的化合物在4.2毫升THF中的溶液中加入257微升（4.20毫摩尔）羟胺溶液（在水中50%）。在室温下搅拌1小时后，该混合物用大约10毫升二氯甲烷稀释并相继用各大约10毫升饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，将该混合物过滤，浓缩并在高真空下干燥。获得486毫克（理论值的95%）作为E/Z异构体混合物（大约6:1）的标题化合物。
1H-NMR (主要异构体；400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.15 (s, 1H), 7.96 (s,1H), 5.14 (sept, 1H), 4.13 (t, 2H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.41 (d,6H)。
LC/MS (主要异构体；方法1, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 364 [M+H]+。
实施例194A
6-[(羟基亚氨基)甲基]-3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例191A中描述的方法，由400毫克（1.24毫摩尔）来自实施例106A的化合物和228微升（3.72毫摩尔）羟胺溶液（在水中50%）获得395毫克（理论值的95%）作为E/Z异构体混合物（大约5:1）的标题化合物。
1H-NMR (主要异构体；400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.06 (s, 1H), 7.93 (s,1H), 5.15 (sept, 1H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.54-4.34 (m, 2H), 4.25-4.07 (m,2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖),1.41 (d, 6H)。
LC/MS (主要异构体；方法1, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 338 [M+H]+。
实施例195A
6-[(羟基亚氨基)甲基]-3-异丙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例193A中描述的方法，由334毫克（0.925毫摩尔）来自实施例107A的化合物和170微升（2.77毫摩尔）羟胺溶液（在水中50%）获得328毫克（理论值的98%，97%纯度）作为E/Z异构体混合物（大约6:1）的标题化合物。反应时间在此为3.5小时。
1H-NMR (主要异构体；400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.05 (s, 1H), 7.93 (s,1H), 5.15 (sept, 1H), 4.31-4.15 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H),3.67-3.55 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.08-1.73 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.41(dd, 6H)。
LC/MS (主要异构体；方法1, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 352 [M+H]+。
实施例196A
6-[(羟基亚氨基)甲基]-3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例193A中描述的方法，由299毫克（0.863毫摩尔）来自实施例108A的化合物和159微升（2.59毫摩尔）羟胺溶液（在水中50%）获得290毫克（理论值的79%，80%纯度）作为E/Z异构体混合物（大约6:1）的标题化合物。反应时间在此为大约16小时。
1H-NMR (主要异构体；400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.12 (s, 1H), 7.94 (s,1H), 5.13 (sept, 1H), 4.63 (dd, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.48-3.41(m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (主要异构体；方法1, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 338 [M+H]+。
实施例197A
6-[(羟基亚氨基)甲基]-3-异丙基-1,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例191A中描述的方法，由407毫克（1.53毫摩尔）来自实施例109A的化合物和281微升（4.59毫摩尔）羟胺溶液（在水中50%）获得402毫克（理论值的86%，91%纯度）作为E/Z异构体混合物（大约13:1）的标题化合物。反应时间在此为1小时。
1H-NMR (主要异构体；400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.09 (s, 1H), 7.93 (s,1H), 5.15 (sept, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.41 (d, 6H)。
LC/MS (主要异构体；方法1, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 282 [M+H]+。
实施例198A
6-(叠氮甲基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将600毫克（1.95毫摩尔）来自实施例143A的化合物溶解在9毫升THF中并冷却至0℃。加入767毫升（2.73毫摩尔）叠氮磷酸二苯酯，然后将该混合物在0℃下搅拌5分钟。随后，加入356毫克（2.34毫摩尔）1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，该反应混合物继续在室温下搅拌67小时。然后向该混合物中加入水（75毫升）并用乙酸乙酯萃取。水相再次用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物使用硅胶滤筒色谱分离（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）。获得541毫克标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.67 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.15 min, m/z = 324 [M+H]+。
实施例199A
6-(氨基甲基)-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
向495毫克（1.42毫摩尔）来自实施例190A的化合物在35毫升甲醇中的溶液中加入295微升（3.54毫摩尔）浓盐酸和45毫克钯炭(10%)。随后，在室温下在1巴的氢压下进行氢化2.5小时。此后通过经少量硅藻土过滤除去催化剂，并在旋转蒸发器上浓缩滤液。产物在高真空下的干燥后产生526毫克（理论值的89%，90%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.29 (br. s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.13(t, 2H), 3.92 (q, 2H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.54 min, m/z = 319 [M+H-NH3]+。
实施例200A
6-(氨基甲基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将溶解在15毫升甲醇中的260毫克（0.710毫摩尔，85%纯度）来自实施例191A的化合物添加到169毫克（0.710毫摩尔）六水合氯化镍(II)和27毫克（0.710毫摩尔）硼氢化钠在10毫升甲醇中的溶液中。随后，加入另外146毫克（3.91毫摩尔）固体硼氢化钠。在室温下搅拌10分钟后，通过经少量硅藻土抽吸过滤来分离出反应混合物的固体成分。滤液在旋转蒸发器上浓缩。向剩余残留物中加入氨水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在高真空下干燥后，获得210毫克（理论值的79%，80%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.04 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.82 (s,2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.45 min, m/z = 298 [M+H]+。
实施例201A
6-(氨基甲基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
向1.45克（4.65毫摩尔）来自实施例191A的化合物在145毫升甲醇中的溶液中加入970微升（11.6毫摩尔）浓盐酸和145毫克钯炭(10%)。随后，在室温下在大约1巴的氢压下进行氢化4.5小时。此后通过经少量硅藻土过滤除去催化剂且滤液在旋转蒸发器上浓缩。在产物在高真空下干燥后，获得1.52克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.25 (br. s, 3H), 4.18 (br. s, 2H),4.04 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.13(t, 3H)。
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 0.58 min, m/z = 298 [M+H]+。
实施例202A
6-(氨基甲基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮甲酸盐
向540毫克（1.6毫摩尔）来自实施例198A的化合物在28.3毫升THF中的溶液中加入272毫克（3.57毫摩尔）三甲基膦并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后加入3.56毫升25%氨水溶液并在室温下继续搅拌3小时。该反应混合物然后在旋转蒸发器上浓缩。向残留物中加入甲苯混合并再浓缩。所得材料借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生359毫克（理论值的65%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.26 (s, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.64 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.59 min。
实施例203A
6-(氨基甲基)-1-(2-氟乙基)-3-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
类似于实施例201A中描述的方法，由401毫克（1.28毫摩尔）来自实施例192A的化合物获得379毫克（理论值的83%，94%纯度）标题化合物。反应时间在此为4小时；产物在蒸发后还通过与环己烷/乙酸乙酯(10:1)搅拌来提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.16 (br. s, 3H), 5.14 (sept, 1H),4.88-4.62 (dt, 2H), 4.29-4.10 (dt, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.41 (d,6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.53 min, m/z = 283 [M+H-NH3]+。
实施例204A
6-(氨基甲基)-3-异丙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
类似于实施例201A中描述的方法，由473毫克（1.30毫摩尔）来自实施例193A的化合物获得469毫克（理论值的98%）标题化合物。产物在蒸发后还通过与环己烷/乙酸乙酯(10:1)搅拌来提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.14 (br. s, 3H), 5.13 (sept, 1H),4.21 (br. s, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.41 (d,6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 333 [M+H-NH3]+。
实施例205A
6-(氨基甲基)-3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例200A中描述的方法，由372毫克（1.10毫摩尔）来自实施例194A的化合物获得290毫克（理论值的69%，85%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.14 (sept, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H),4.53-4.36 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.29 (s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.49 min, m/z = 307 [M+H-NH3]+。
实施例206A
6-(氨基甲基)-3-异丙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐（外消旋物）
类似于实施例201A中描述的方法，由320毫克（0.883毫摩尔）来自实施例195A的化合物获得267毫克（理论值的71%，88%纯度）标题化合物。反应时间在此为5小时；产物在蒸发后还通过与环己烷/乙酸乙酯(10:1)搅拌来提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.13 (br. s, 3H), 5.14 (sept, 1H),4.28-4.15 (m, 3H), 4.09 (dd, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 1H), 1.41 (d,6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.59 min, m/z = 321 [M+H-NH3]+。
实施例207A
6-(氨基甲基)-3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例200A中描述的方法，由279毫克（0.663毫摩尔）来自实施例196A的化合物获得216毫克（理论值的70%，70%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.12 (sept, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H),4.49-4.39 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.43 (dt, 1H), 2.29 (s, 3H),1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.50 min, m/z = 307 [M+H-NH3]+。
实施例208A
6-(氨基甲基)-3-异丙基-1,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例200A中描述的方法，由20毫克（0.066毫摩尔）来自实施例197A的化合物获得16毫克（理论值的91%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.49 min, m/z = 251 [M+H-NH3]+。
实施例209A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将570毫克（1.71毫摩尔）来自实施例73A的化合物溶解在10毫升甲醇和4毫升二氯甲烷的混合物中。随后，在室温下，加入457微升（6.83毫摩尔）1,2-二氨基乙烷、391微升（6.83毫摩尔）乙酸和经大约2小时逐份加入429毫克（6.83毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在室温下搅拌3天后，加入2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。由此获得的粗产物在高真空下干燥后产生730毫克（理论值的83%，71%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.41 min, m/z = 365 [M+H]+。
实施例210A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将330毫克（0.89毫摩尔）来自实施例74A的化合物溶解在7.36毫升甲醇和3.16毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入240微升（3.59毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和205微升（3.59毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入237毫克（3.59毫摩尔）氰基硼氢化钠。在反应混合物在60℃下搅拌20小时后，加入30毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生369毫克（理论值的83%，77%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.57 min, m/z = 319 [M+H-C2H8N2]+。
实施例211A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由200毫克（2.30毫摩尔）来自实施例75A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备310毫克（理论值的96%，70%纯度）标题化合物。反应时间在此为大约18小时。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.50 min, m/z = 393 [M+H]+。
实施例212A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将235毫克（0.77毫摩尔）来自实施例76A的化合物溶解在15.74毫升甲醇和7.5毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入520微升（7.74毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和178微升（3.11毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入206毫克（3.11毫摩尔）氰基硼氢化钠。在反应混合物在60℃下搅拌116小时后，加入50毫升水（pH 9-10）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生353毫克（85%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.55 min, m/z = 347 [M+H]+。
实施例213A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-1-(2-氟乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由252毫克（0.886毫摩尔）来自实施例77A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备292毫克（理论值的86%，86%纯度）标题化合物。反应时间在此为2天。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.26 min, m/z = 329 [M+H]+。
实施例214A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将150毫克（0.49毫摩尔）来自实施例78A的化合物溶解在4.04毫升甲醇和1.73毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入132微升（1.97毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和113微升（1.97毫摩尔）乙酸，该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入130毫克（1.97毫摩尔）氰基硼氢化钠。在反应混合物在60℃下搅拌2小时后，加入5毫升2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生116毫克（理论值的62%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O, δ/ppm): 4.59 (t, 1H), 4.47 (t, 1H),3.99 (t, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.73-2.67 (m,2H), 2.35 (s, 2H), 2.16-1.97 (m, 2H), 1.10 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.52 min；m/z = 343 [M+H]+, 283 [M+H-C2H8N2]+。
实施例215A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-1-(4-氟丁基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将216毫克（0.68毫摩尔）来自实施例79A的化合物溶解在13.86毫升甲醇和6.6毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入458微升（6.85毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和157微升（2.74毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入181毫克（2.74毫摩尔）氰基硼氢化钠。在反应混合物在60℃下搅拌92小时后，加入100毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生250毫克（理论值的47%，46%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.59 min, m/z = 297 [M+H-C2H8N2]+。
实施例216A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由215毫克（0.621毫摩尔）来自实施例80A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备246毫克（理论值的86%，84%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.43 min, m/z = 391 [M+H]+。
实施例217A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由408毫克（1.24毫摩尔）来自实施例81A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备548毫克（理论值的97%，82%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.42 min, m/z = 373 [M+H]+。
实施例218A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由200毫克（0.571毫摩尔）来自实施例82A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备288毫克（理论值的99%，78%纯度）标题化合物。反应时间在此为大约18小时。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 395 [M+H]+。
实施例219A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由200毫克（0.546毫摩尔）来自实施例83A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备271毫克（理论值的96%，80%纯度）标题化合物。反应时间在此为大约18小时。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 411 [M+H]+。
实施例220A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将40.0克（135毫摩尔）来自实施例84A的化合物溶解在1120毫升甲醇和440毫升二氯甲烷的混合物中。随后，在室温下，加入54.1毫升（810毫摩尔）1,2-二氨基乙烷、31毫升（540毫摩尔）乙酸和经大约6小时逐份加入33.9克（540毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在室温下搅拌6天后，加入1000毫升2 M氢氧化钠溶液并用总共2800毫升乙酸乙酯萃取四次。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。由此获得的粗产物在高真空下干燥后产生45.9克（理论值的69%，69%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.04 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.79 (s,2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 281 [M+H-C2H8N2]+。
实施例221A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由215毫克（0.686毫摩尔）来自实施例85A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备255毫克（理论值的82%，79%纯度）标题化合物。反应时间在此为大约92小时。
LC/MS (方法3): Rt = 0.54 min, m/z = 295 [M+H-C2H8N2]+。
实施例222A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-1-(2-异丙氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由169毫克（0.495毫摩尔）来自实施例86A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备206毫克（理论值的75%，67%纯度）标题化合物。反应时间在此为大约64小时。
LC/MS (方法3): Rt = 0.59 min, m/z = 369 [M+H]+。
实施例223A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例209A中描述的方法，由325毫克（1.05毫摩尔）来自实施例87A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备425毫克（理论值的98%，86%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.37 min, m/z = 295 [M+H-C2H8N2]+。
实施例224A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将375毫克（1.1毫摩尔）来自实施例88A的化合物溶解在18.15毫升甲醇和7.83毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入740微升（11.06毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和253微升（4.42毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入293毫克（4.42毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌65小时后，加入50毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生339毫克（理论值的64%，63%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.48 min, m/z = 293 [M+H-C2H8N2]+。
实施例225A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将1.36克（4.20毫摩尔）来自实施例89A的化合物溶解在40毫升甲醇和15毫升二氯甲烷的混合物中。随后，在室温下，加入1.01克（16.8毫摩尔）1,2-二氨基乙烷、962微升（16.8毫摩尔）乙酸并经大约4小时逐份加入1.06克（16.8毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在室温下搅拌2天后，加入2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。由此获得的粗产物在高真空下干燥后产生2.12克（理论值的76%，75%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.39 min, m/z = 367 [M+H]+。
实施例226A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例210A中描述的方法，由585毫克（1.739毫摩尔）来自实施例90A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备642毫克（理论值的84%，87%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.59 min, m/z = 381 [M+H]+。
实施例227A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将82毫克（0.266毫摩尔）来自实施例91A的化合物溶解在2.3毫升甲醇和0.9毫升二氯甲烷的混合物中。随后，在室温下，加入71微升（1.06毫摩尔）1,2-二氨基乙烷、61微升（1.06毫摩尔）乙酸并经大约2小时逐份加入67毫克（1.06毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，加入2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。由此获得的粗产物在高真空下干燥后产生110毫克（理论值的93%，80%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.26 min, m/z = 353 [M+H]+。
实施例228A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例209A中描述的方法，由182毫克（0.565毫摩尔）来自实施例92A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备215毫克（理论值的91%，87%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.33 min, m/z = 367 [M+H]+。
实施例229A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-1,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由300毫克（1.19毫摩尔）来自实施例93A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备380毫克（理论值的82%，76%纯度）标题化合物。反应时间在此为大约18小时。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.21 min, m/z = 237 [M+H-C2H8N2]+。
实施例230A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1,3-二乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由300毫克（1.13毫摩尔）来自实施例94A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备380毫克（理论值的88%，81%纯度）标题化合物。反应时间在此为大约18小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 3.92 (q, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.80 (s,2H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.12(t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.26 min, m/z = 251 [M+H-C2H8N2]+。
实施例231A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由198毫克（0.706毫摩尔）来自实施例95A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备287毫克（理论值的88%，70%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 3.96-3.74 (m, 6H), 2.78-2.72 (m,2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 0.91(t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.41 min, m/z = 325 [M+H]+。
实施例232A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-丁基-3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由300毫克（1.02毫摩尔）来自实施例96A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备388毫克（理论值的73%，65%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 3.89 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.39-1.30(m, 2H), 1.11 (t, 3H), 0.92 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.50 min, m/z = 339 [M+H]+。
实施例233A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-(3-甲基丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由300毫克（0.973毫摩尔）来自实施例97A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备368毫克（理论值的96%，90%纯度）标题化合物。反应时间在此为大约18小时。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 353 [M+H]+。
实施例234A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(3,3-二甲基丁基)-3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由272毫克（0.844毫摩尔）来自实施例98A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备370毫克（理论值的89%，75%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.77 min, m/z = 367 [M+H]+。
实施例235A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(环丁基甲基)-3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由300毫克（0.979毫摩尔）来自实施例99A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备350毫克（理论值的92%，90%纯度）标题化合物。反应时间在此为4天。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.44 min, m/z = 291 [M+H-C2H8N2]+。
实施例236A
[6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]乙腈
类似于实施例209A中描述的方法，由300毫克（1.08毫摩尔）来自实施例100A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备289毫克（理论值的80%，80%纯度）标题化合物。反应时间在此为5天。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.17 min, 无电离。
实施例237A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由380毫克（1.34毫摩尔）来自实施例101A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备492毫克（理论值的94%，82%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.42 min, m/z = 379 [M+H]+。
实施例238A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由434毫克（1.40毫摩尔）来自实施例102A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备665毫克（理论值的99%，73%纯度）标题化合物。反应时间在此为5天。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.15 min, 无电离。
实施例239A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-异丁基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将600毫克（1.65毫摩尔）来自实施例110A的化合物溶解在13.59毫升甲醇和5.84毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入1.77毫升（26.49毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和569微升（9.93毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入657毫克（9.93毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在70℃下搅拌24小时后，加入100毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生228毫克（理论值的32%，95%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.56-8.24 (m, 1H), 4.12 (t, 2H),3.82 (br. s, 3H), 3.71 (d, 3H), 2.84-2.64 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (dquin,1H), 0.84 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.74 min, m/z = 407 [M+H]+。
实施例240A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(2-氟乙基)-3-异丁基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由465毫克（1.49毫摩尔）来自实施例112A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备528毫克（理论值的75%，75%纯度）标题化合物。反应时间在此为5天。
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 297 [M+H-C2H8N2]+。
实施例241A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(3-氟丙基)-3-异丁基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由320毫克（0.941毫摩尔）来自实施例113A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备446毫克（理论值的74%，58%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.64 min, m/z = 371 [M+H]+。
实施例242A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-异丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将500毫克（1.49毫摩尔）来自实施例114A的化合物溶解在30.28毫升甲醇和14.43毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入999微升（14.95毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和342微升（5.98毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入395毫克（5.98毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌89小时后，加入100毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生580毫克（理论值的73%，70%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.63 min, m/z = 369 [M+H]+。
实施例243A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-异丁基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将845毫克（2.51毫摩尔）来自实施例116A的化合物溶解在50.87毫升甲醇和24.24毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入1.68毫升（25.12毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和575微升（10.04毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入664毫克（10.04毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌65小时后，加入250毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生1.22克（86%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.62 min, m/z = 381 [M+H]+。
实施例244A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-异丁基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将498毫克（1.42毫摩尔）来自实施例117A的化合物溶解在13毫升甲醇和5毫升二氯甲烷的混合物中。随后，在室温下，加入380微升（5.68毫摩尔）1,2-二氨基乙烷、325微升（5.68毫摩尔）乙酸和经大约4小时逐份加入357毫克（5.68毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在室温下搅拌2天后，加入2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。由此获得的粗产物在高真空下干燥后产生710毫克（理论值的98%，79%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.50 min, m/z = 395 [M+H]+。
实施例245A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-异丁基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将75毫克（0.223毫摩尔）来自实施例118A的化合物溶解在2毫升甲醇和0.8毫升二氯甲烷的混合物中。随后，在室温下，加入60微升（0.892毫摩尔）1,2-二氨基乙烷、51微升（0.892毫摩尔）乙酸和经大约2小时逐份加入56毫克（0.892毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在室温下搅拌3天后，加入2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。由此获得的粗产物在高真空下干燥后产生84毫克（理论值的70%，70%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.47 min, m/z = 381 [M+H]+。
实施例246A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-异丁基-1,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例209A中描述的方法，由170毫克（0.606毫摩尔）来自实施例119A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备195毫克（理论值的80%，80%纯度）标题化合物。反应时间在此为5天。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.48 min, m/z = 265 [M+H-C2H8N2]+。
实施例247A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将380毫克（0.979毫摩尔）来自实施例120A的化合物溶解在19.82毫升甲醇和9.44毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入654微升（9.78毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和224微升（3.91毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入258毫克（3.91毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌89小时后，加入100毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生526毫克（大约80%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.68 min, m/z = 433 [M+H]+。
实施例248A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(3-氟丙基)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由450毫克（1.27毫摩尔）来自实施例121A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备521毫克（理论值的74%，72%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.64 min, m/z = 397 [M+H]+。
实施例249A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将382毫克（1.09毫摩尔）来自实施例122A的化合物溶解在18.11毫升甲醇和7.71毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入729微升（10.9毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和250微升（1.05毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入288毫克（4.36毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌12小时后，加入50毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生408毫克（理论值的62%，66%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.60 min, m/z = 395 [M+H]+。
实施例250A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由198毫克（0.538毫摩尔）来自实施例123A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备227毫克（理论值的69%，64%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.64 min, m/z = 409 [M+H]+。
实施例251A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将605毫克（1.67毫摩尔）来自实施例124A的化合物溶解在33.82毫升甲醇和16.11毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入1.11毫升（16.69毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和382微升（6.68毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入442毫克（6.68毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌89小时后，加入100毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生855毫克（大约75%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.55 min, m/z = 407 [M+H]+。
实施例252A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将685毫克（1.82毫摩尔）来自实施例125A的化合物溶解在36.86毫升甲醇和17.56毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入1.217毫升（18.2毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和417微升（7.28毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入481毫克（7.28毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌65小时后，加入100毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生855毫克（理论值的90%，81%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.63 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例253A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将209毫克（0.577毫摩尔）来自实施例126A的化合物溶解在11.68毫升甲醇和5.56毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入386微升（5.76毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和132微升（2.31毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入152毫克（2.31毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌89小时后，加入100毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生218毫克（理论值的31%，34%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.58 min, m/z = 407 [M+H]+。
实施例254A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1,5-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由400毫克（1.28毫摩尔）来自实施例127A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备508毫克（理论值的49%，44%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.53 min, m/z = 351 [M+H]+。
实施例255A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将315毫克（0.815毫摩尔）来自实施例128A的化合物溶解在17.23毫升甲醇和8.21毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入569微升（8.5毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和195微升（3.4毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入225毫克（3.4毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌90小时后，加入100毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生402毫克（理论值的81%，71%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.61 min, m/z = 415 [M+H]+。
实施例256A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二氟乙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由300毫克（0.879毫摩尔）来自实施例129A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备395毫克（理论值的99%，84%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.54 min, m/z = 379 [M+H]+。
实施例257A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二氟乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将300毫克（0.894毫摩尔）来自实施例130A的化合物溶解在18.1毫升甲醇和8.62毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入597微升（8.93毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和205微升（3.57毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入236毫克（3.57毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌64小时后，加入100毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生356毫克（理论值的76%，72%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.48 min, m/z = 377 [M+H]+。
实施例258A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二氟乙基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，使用185毫克（0.518毫摩尔）来自实施例131A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备240毫克（理论值的89%，75%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.58 min, m/z = 391 [M+H]+。
实施例259A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将330毫克（0.939毫摩尔）来自实施例132A的化合物溶解在19毫升甲醇和9毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入628微升（9.39毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和215微升（3.75毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入248毫克（3.75毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌60小时后，加入100毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生446毫克（理论值的96%，79%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.51 min, m/z = 389 [M+H]+。
实施例260A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将515毫克（1.437毫摩尔）来自实施例133A的化合物溶解在29.1毫升甲醇和13.87毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入961微升（14.37毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和329微升（5.74毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入380毫克（5.74毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌67小时后，加入100毫升水混合并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生667毫克（理论值的72%，63%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.55 min, m/z = 403 [M+H]+。
实施例261A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将197毫克（0.571毫摩尔）来自实施例134A的化合物溶解在11.56毫升甲醇和5.51毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入382微升（5.71毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和131微升（2.28毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入151毫克（2.28毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌63小时后，加入100毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生171毫克（理论值的51%，67%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.51 min, m/z = 389 [M+H]+。
实施例262A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将357毫克（1.08毫摩尔）来自实施例136A的化合物溶解在21.93毫升甲醇和10.45毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入724微升（10.83毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和248微升（4.33毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入286毫克（4.33毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌112小时后，加入100毫升水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生597毫克（理论值的73%，49%纯度）标题化合物并且不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.49 min, m/z = 371 [M+H]+。
实施例263A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(2-乙氧基乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由355毫克（1.01毫摩尔）来自实施例136A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备287毫克（理论值的42%，58%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.54 min, m/z = 385 [M+H]+。
实施例264A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-5-(二氟甲基)-3-乙基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由300毫克（0.81毫摩尔）来自实施例185A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备370毫克（理论值的24%，22%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.74 min, m/z = 415 [M+H]+。
实施例265A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-5-(二氟甲基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由300毫克（0.894毫摩尔）来自实施例186A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备345毫克（理论值的15%，15%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.62 min, m/z = 377 [M+H]+。
实施例266A
6-{[(2-氨基丙基)氨基]甲基}-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例210A中描述的方法，由300毫克（0.894毫摩尔）来自实施例84A的化合物和外消旋1,2-二氨基丙烷制备411毫克（理论值的79%，69%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法3): Rt = 0.53 min, m/z = 355 [M+H]+。
实施例267A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将150毫克（0.413毫摩尔，92%纯度）来自实施例74A的化合物溶解在10毫升甲醇中并加入65毫克（0.619毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺。然后将该混合物加热至70℃ 4小时。在冷却至室温后，加入276毫克（1.24毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下继续搅拌。在18小时后，加入另外65毫克（0.619毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺和在30分钟后另外276毫克（1.24毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌另外18小时和36小时后，分别再次加入相同量的2,2-二甲氧基乙胺和三乙酰氧基硼氢化钠。最后，该反应混合物在回流下加热3小时。在冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。所得残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得115毫克（理论值的62%，95%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.63 min, m/z = 424 [M+H]+。
实施例268A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将300毫克（0.922毫摩尔，91%纯度）来自实施例84A的化合物溶解在21毫升二氯甲烷中，并加入145毫克（1.38毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺。将该混合物加热至回流1小时。在冷却至室温后，加入586毫克（2.76毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下继续搅拌。在18小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。所得残留物借助在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯2:1，然后二氯甲烷/甲醇20:1作为洗脱剂的色谱法提纯。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得300毫克（理论值的78%，93%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.41 (t, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.82 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.62 (d, 2H),2.33 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.53 min, m/z = 281 [M+H-C4H11NO2]+。
实施例269A
6-{[(1,1-二甲氧基丙-2-基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例268A中描述的方法，由250毫克（0.680毫摩尔，91%纯度）来自实施例74A的化合物和162毫克（1.36毫摩尔）外消旋2-氨基丙醛二甲基缩醛制备214毫克（理论值的71%）标题化合物。在此使用具有Biotage滤筒（SNAP KP-Sil, 50克硅胶）的BiotageIsolera One设备和环己烷/乙酸乙酯1:2作为洗脱剂进行色谱法。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.17-4.07 (m, 3H), 3.90 (q, 2H),3.87 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.84-2.67 (m, 3H), 2.34 (s, 3H),1.11 (t, 3H), 0.97 (d, 3H)。
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.88 min, m/z = 438 [M+H]+。
实施例270A
6-{[(1,1-二甲氧基丙-2-基)氨基]甲基}-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例268A中描述的方法，由250毫克（0.844毫摩尔）来自实施例84A的化合物和201毫克（1.69毫摩尔）外消旋2-氨基丙醛二甲基缩醛制备154毫克（理论值的45%）标题化合物。在此使用具有Biotage滤筒（SNAP KP-Sil, 25克硅胶）的Biotage Isolera One设备和环己烷/乙酸乙酯1:2作为洗脱剂进行色谱法。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.13 (d, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.85 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.30 (s, 3H),2.76-2.70 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.97 (d, 3H)。
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.58 min, m/z = 400 [M+H]+。
实施例271A
3-乙基-5-甲基-6-({[(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基]氨基}甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例268A中描述的方法，由250毫克（0.748毫摩尔）来自实施例74A的化合物和175毫克（1.50毫摩尔）2-(氨基甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环制备344毫克（理论值的85%，81%纯度）标题化合物。在此省略色谱提纯。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.61 min, m/z = 436 [M+H]+。
实施例272A
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-({[(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基]氨基}甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例268A中描述的方法，由250毫克（0.844毫摩尔）来自实施例84A的化合物和197毫克（1.69毫摩尔）2-(氨基甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊环制备340毫克（理论值的84%，83%纯度）标题化合物。在此省略色谱提纯。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.51 min, m/z = 398 [M+H]+。
实施例273A
1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲
在室温下向154毫克（0.364毫摩尔）来自实施例267A的化合物在6毫升甲醇中的溶液中首先加入68毫克（0.836毫摩尔）氰酸钾，然后加入53微升（0.618毫摩尔）高氯酸（在水中70%）。在1小时后，将反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在所得残留物在高真空下干燥后，获得103毫克（理论值的47%，78%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 2.45 min, m/z = 467 [M+H]+。
实施例274A
1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-{[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲
类似于实施例273A中描述的方法，由300毫克（0.724毫摩尔，93%纯度）来自实施例268A的化合物、135毫克（1.67毫摩尔）氰酸钾和106微升（1.23毫摩尔）高氯酸（在水中70%）制备200毫克（理论值的54%，84%纯度）标题化合物。反应时间在此为2小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.03 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (t,1H), 4.01 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.31 (s, 6H, 部分被水信号掩盖), 3.23 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 429 [M+H]+。
实施例275A
1-(1,1-二甲氧基丙-2-基)-1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲（外消旋物）
类似于实施例273A中描述的方法，由202毫克（0.462毫摩尔）来自实施例269A的化合物、86毫克（1.06毫摩尔）氰酸钾和68微升（0.785毫摩尔）高氯酸（在水中70%）制备221毫克（理论值的64%，65%纯度）标题化合物。反应时间在此为3小时。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 481 [M+H]+。
实施例276A
1-(1,1-二甲氧基丙-2-基)-1-{[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲（外消旋物）
类似于实施例273A中描述的方法，由145毫克（0.363毫摩尔）来自实施例270A的化合物、68毫克（0.835毫摩尔）氰酸钾和53微升（0.617毫摩尔）高氯酸（在水中70%）制备160毫克（理论值的59%，60%纯度）标题化合物。反应时间在此为3小时。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 443 [M+H]+。
实施例277A
1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-1-[(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基]脲
类似于实施例273A中描述的方法，由344毫克（0.640毫摩尔，81%纯度）来自实施例271A的化合物、119毫克（1.42毫摩尔）氰酸钾和94微升（1.09毫摩尔）高氯酸（在水中70%）制备124毫克（理论值的34%，85%纯度）标题化合物。反应时间在此为2小时，并借助制备型HPLC（方法8）从反应混合物中分离产物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.01 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.08 (t,2H), 3.96-3.81 (m, 6H), 3.21 (s, 2H), 2.83-2.66 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 479 [M+H]+。
实施例278A
1-{[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-1-[(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基]脲
类似于实施例273A中描述的方法，由339毫克（0.708毫摩尔，83%纯度）来自实施例272A的化合物、132毫克（1.63毫摩尔）氰酸钾和104微升（1.09毫摩尔）高氯酸（在水中70%）制备182毫克（理论值的58%）标题化合物。反应时间在此为2小时，并借助制备型HPLC（方法8）从反应混合物中分离产物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.99 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.00 (t,2H), 3.95-3.82 (m, 6H), 3.62 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.39 (s,3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 441 [M+H]+。
实施例279A
N-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-2-甲酰肼甲酰胺
酰基氯的制备：在室温下向250毫克（0.686毫摩尔）来自实施例189A的化合物在12毫升二氯甲烷中的溶液中首先加入78微升（0.892毫摩尔）草酰氯，然后加入一小滴DMF。在将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其在旋转蒸发器上浓缩至干。剩余残留物在高真空下干燥，然后在下一子步骤中进一步转化。
酰基叠氮的制备：将预先获得的酰基氯溶解在12毫升甲苯中，并加入67毫克（1.03毫摩尔）叠氮化钠。将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。在此过程中，沉淀出微细沉淀物，将其滤出。滤液就这样在下一子步骤中进一步转化。
异氰酸酯的制备：预先获得的滤液（酰基叠氮的溶液）在回流下加热1.5小时。在冷却至室温后，由此获得的异氰酸酯的溶液就这样在下一子步骤中进一步转化。
脲的制备：向预先获得的异氰酸酯溶液中加入41毫克（0.686毫摩尔）甲酰肼在3毫升THF和105微升（0.755毫摩尔）三乙胺中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，加入20毫升饱和氯化铵水溶液。用各大约20毫升乙酸乙酯进行萃取四次。合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。合并产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得83毫克（理论值的28%，98%纯度）标题化合物。
1H-NMR (主要旋转异构体；500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.61 (s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.10 (br. s, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.09 (t, 2H),3.90 (q, 2H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.72 min, m/z = 422 [M+H]+。
实施例280A
2-{[(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基]氨基}-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
向2克（10.5毫摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯在10毫升吡啶中的溶液中加入2.42克（20.9毫摩尔）异氰酸2,2-二甲基丙酯。将反应混合物在50℃下搅拌21小时。此后，加入另外1.18克（10.5毫摩尔）异氰酸2,2-二甲基丙酯并将该混合物在50℃下搅拌另外23小时。该反应混合物然后在旋转蒸发器上浓缩至干。将剩余残留物溶解在二氯甲烷中并再浓缩至干。由此获得的材料使用硅胶滤筒（Biotage，340克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得3.07克（理论值的98%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.37 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 6.41(s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.26 (d, 3H), 1.31 (t, 3H), 0.87 (s,9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 299 [M+H]+。
实施例281A
2-{[(2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰基]氨基}-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
向5.49克（28.7毫摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯在80毫升THF中的溶液中加入9.32克（57.5毫摩尔）1,1'-羰基二咪唑（CDI）和16毫升（115毫摩尔）三乙胺并将该混合物在室温下搅拌4天。然后将5.50克（43.1毫摩尔）2-氟-2-甲基丙胺盐酸盐 [WO 2006/029115-A2，实施例43，A/B部分]和8毫升（57毫摩尔）三乙胺在70毫升THF中的溶液添加到该混合物中。由于该转化在室温下3小时后未完成，在50℃下继续搅拌1小时。然后将反应混合物在室温下搅拌2天，随后在50℃下搅拌另外4小时。由于该转化仍未完全，加入50毫升吡啶并在50℃下继续搅拌15小时。在冷却至室温后，抽吸滤出沉淀的固体并弃置。将滤液搅拌到水中。再次滤出沉淀的固体并同样弃置。在旋转蒸发器上从滤液中除去大部分THF。剩余水相用乙酸乙酯萃取。有机萃取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在蒸发后，剩余残留物借助快速色谱法（Combiflash，100克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯）提纯。在合并和浓缩产物级分后，由此获得3.80克（理论值的43%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.38 (s, 1H), 8.13 (t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.38-4.20 (m, 2H), 3.39-3.21 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.37-1.23 (m,9H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.97 min, m/z = 303.12 [M+H]+。
实施例282A
2-{[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]氨基}-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
向1.11克（5.8毫摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯在6毫升吡啶中的溶液中加入1.5克（11.6毫摩尔）1-异氰酸根合-2-甲氧基-2-甲基丙烷。将反应混合物在50℃下搅拌72小时。该混合物然后在旋转蒸发器上浓缩至干。将剩余残留物溶解在二氯甲烷中并再浓缩至干。由此获得的材料使用硅胶滤筒（Biotage，340克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得2.03克标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.37 (s, 1H), 7.90 (br. s, 1H),6.41 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.15 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.26 (d, 3H), 1.31(t, 3H), 1.08 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 314 [M+H]+。
实施例283A
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将1.51克（5.07毫摩尔）来自实施例280A的化合物溶解在14毫升乙醇中，并加入3.8毫升乙醇钠溶液（在乙醇中21重量%）。该混合物在40℃下搅拌27小时，然后加入11.7毫升1M盐酸。在旋转蒸发器上从所得悬浮液中基本除去乙醇。将水添加到剩余残留物中，滤出固体，用水洗涤至中性并通过抽吸干燥。获得1.28克（理论值的98%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.05 (br. s, 1H), 6.68 (d, 1H),3.76 (s, 2H), 2.34 (d, 3H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.13 min, m/z = 253 [M+H]+。
实施例284A
3-(2-氟-2-甲基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3.70克（12.2毫摩尔）来自实施例281A的化合物溶解在40毫升乙醇中，并加入9.1毫升（24.5毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在将该混合物在室温下搅拌15小时后，加入28.1毫升（28.1毫摩尔）1M盐酸，由此产物沉淀。抽吸滤出固体，用水洗涤至中性并在高真空下干燥。获得2.60克（理论值的82%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.13 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.10(d, 2H), 2.35 (d, 3H), 1.41-1.23 (m, 6H)。
LC/MS (方法6, ESIneg): Rt = 1.38 min, m/z = 255 [M-H]-。
实施例285A
3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将2.03克（6.45毫摩尔）来自实施例282A的化合物溶解在18毫升乙醇中，并加入4.8毫升乙醇钠溶液（在乙醇中21重量%）。该混合物在室温下搅拌88小时，然后加入15毫升1M盐酸。在旋转蒸发器上从所得悬浮液中基本除去乙醇。将水添加到剩余残留物中，滤出固体，用水洗涤至中性并通过抽吸干燥。获得1.7克（理论值的98%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.07 (br. s, 1H), 6.68 (d, 1H),3.95 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.34 (d, 3H), 1.08 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 267 [M+H]+。
实施例286A
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
在用冰浴冷却的同时将4.7毫升（50.2毫摩尔）三氯氧化磷小心地添加到1.26克（5.02毫摩尔）来自实施例283A的化合物在47毫升DMF中的溶液中。然后将该混合物在70℃下搅拌4小时。该反应混合物然后在旋转蒸发器上基本浓缩。将剩余残留物添加到冰水中并搅拌。将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤至中性并干燥。获得1.2克（理论值的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.55 (br. s, 1H), 10.06 (s, 1H),3.75 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 0.90 (s, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.10分钟，m/z = 281 [M+H]+。
实施例287A
3-(2-氟-2-甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将11.1毫升（119毫摩尔）三氯氧化磷小心地添加到2.55克（9.95毫摩尔）来自实施例284A的化合物在7.7毫升（99.5毫摩尔）DMF中的溶液中。在强放热反应减退后，将该混合物搅拌另外15分钟。然后将该反应混合物小心地搅拌到350毫升水中。在搅拌1小时后，将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得2.63克（理论值的90%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.62 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 4.09(d, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.40-1.23 (m, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.84 min, m/z = 285.07 [M+H]+, 265.06 [M-F]+。
实施例288A
3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
在用冰浴冷却的同时将4.1毫升（44.0毫摩尔）三氯氧化磷小心地添加到1.18克（4.39毫摩尔）来自实施例285A的化合物在41毫升DMF中的溶液中。然后将该混合物在70℃下搅拌2小时。该反应混合物然后在旋转蒸发器上基本浓缩。将剩余残留物添加到冰水中并搅拌。将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤至中性并干燥。获得1.06克（理论值的77%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.56 (br. s, 1H), 10.06 (s, 1H),3.94 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.09 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 295 [M+H]+。
实施例289A
(6-甲酰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)乙酸乙酯
向4.50克（16.8毫摩尔）(5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)乙酸乙酯 [美国专利6 140 325，参比实施例2 (2)]在12.9毫升（168毫摩尔）DMF中的溶液中小心地加入18.8毫升（201毫摩尔）三氯氧化磷。在强放热反应减退后，将该混合物搅拌另外15分钟。然后将该反应混合物小心地搅拌到100毫升水中。在搅拌1小时后，将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并在高真空下干燥。获得4.88克（理论值的98%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.86 (br. s, 1H), 10.08 (s, 1H),4.58 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.21 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 297 [M+H]+。
实施例290A
1-[2-(环丙氧基)乙基]-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将948毫克（6.85毫摩尔）碳酸钾添加到560毫克（2.28毫摩尔）来自实施例48A的化合物在22毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入827毫克（6.86毫摩尔）(2-氯乙氧基)环丙烷和85毫克（0.57毫摩尔）碘化钠并将该混合物在90℃下搅拌115小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（40毫升）和乙酸乙酯（25毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得390毫克（理论值的53%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.90(q, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.13 (t, 3H), 0.42-0.36 (m, 4H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例291A
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将554毫克（4.01毫摩尔）碳酸钾添加到450毫克（1.6毫摩尔）来自实施例286A的化合物在17毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.11克（4.81毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷并将该混合物在50℃下搅拌21小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（100毫升）和乙酸乙酯（50毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得491毫克（理论值的81%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.81(br. s, 2H), 2.86-2.71 (m, 5H), 0.90 (s, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 377 [M+H]+。
实施例292A
3-(2,2-二甲基丙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将554毫克（4.01毫摩尔）碳酸钾添加到450毫克（1.6毫摩尔）来自实施例286A的化合物在16毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入905毫克（4.81毫摩尔）1-氟-3-碘丙烷并将该混合物在50℃下搅拌21小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（100毫升）和乙酸乙酯（50毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得423毫克（理论值的77%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48(t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.11 (quin, 1H), 2.04(t, 1H), 0.90 (s, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 341 [M+H]+。
实施例293A
3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将555毫克（4.01毫摩尔）碳酸钾添加到450毫克（1.6毫摩尔）来自实施例286A的化合物在15毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。加入669毫克（4.81毫摩尔）2-溴乙基甲基醚并将该混合物在50℃下搅拌16小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（100毫升）和乙酸乙酯（50毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，50克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得417毫克（理论值的76%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.81(br. s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 339 [M+H]+。
实施例294A
3-(2-氟-2-甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将1.30克（4.57毫摩尔）来自实施例287A的化合物溶解在22毫升DMF中，并加入1.26微升（9.15毫摩尔）碳酸钾。将该混合物加热至60℃并在此温度下加入1.02克（4.57毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷。在60℃下2小时后，再次加入相同量的1,1,1-三氟-3-碘丙烷。在60℃下另外3.5小时后，将反应混合物冷却至室温，然后倒在大约100毫升冰水上。在此过程中，沉淀出产物。抽吸滤出产物，用水洗涤并在高真空下干燥。获得1.63克（理论值的88%，94%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 4.24-4.08 (m, 4H),2.90-2.71 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.42-1.23 (m, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.88 min, m/z = 381.09 [M+H]+。
实施例295A
3-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
类似于实施例294A中描述的方法，使用1.30克（4.57毫摩尔）来自实施例287A的化合物和总共1.27克（9.14毫摩尔）2-溴乙基甲基醚获得1.36克（理论值的86%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.21-4.06 (m, 4H),3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.40-1.26 (m, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.63 min, m/z = 343.11 [M+H]+。
实施例296A
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将341毫克（2.47毫摩尔）碳酸钾添加到285毫克（0.98毫摩尔）来自实施例53A的化合物在9毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入664毫克（2.96毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷并将该混合物在50℃下搅拌19小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（200毫升）和乙酸乙酯（100毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，50克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得254毫克（理论值的69%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.06(t, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.84-2.75 (m, 5H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.10分钟，m/z = 365 [M+H]+。
实施例297A
1-(3-氟丙基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将341毫克（2.47毫摩尔）碳酸钾添加到285毫克（0.98毫摩尔）来自实施例53A的化合物在9毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入557毫克（2.96毫摩尔）1-氟-3-碘丙烷并将该混合物在50℃下搅拌19小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（100毫升）和乙酸乙酯（50毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得175毫克（理论值的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48(t, 1H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.79 (s, 3H),2.15-2.08 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 329 [M+H]+。
实施例298A
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
将1.29克（9.35毫摩尔）碳酸钾添加到900毫克（3.12毫摩尔）来自实施例53A的化合物在30毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入2.86克（15.6毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)四氢呋喃并将该混合物在70℃下搅拌94小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（200毫升）和乙酸乙酯（100毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，340克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得440毫克（理论值的39%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.23 (dtd, 1H), 4.13(dd, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.62 (td, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H),3.24 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.73-1.62(m, 1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.0 min, m/z = 353 [M+H]+。
实施例299A
3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将498毫克（3.6毫摩尔）碳酸钾添加到450毫克（1.44毫摩尔）来自实施例288A的化合物在15毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入969毫克（4.32毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷并将该混合物在50℃下搅拌18小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（100毫升）和乙酸乙酯（50毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，50克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得463毫克（理论值的79%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.00(br. s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.86-2.71 (m, 5H), 1.09 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 361 [M+H-CH3OH]+。
实施例300A
1-(3-氟丙基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将498毫克（3.6毫摩尔）碳酸钾添加到450毫克（1.44毫摩尔）来自实施例288A的化合物在15毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入814毫克（4.32毫摩尔）1-氟-3-碘丙烷并将该混合物在50℃下搅拌18小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（100毫升）和乙酸乙酯（50毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，50克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得456毫克（理论值的88%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48(t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.99 (br. s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.11(quin, 1H), 2.04 (quin, 1H), 1.09 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 325 [M+H-CH3OH]+。
实施例301A
1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将520毫克（3.76毫摩尔）碳酸钾添加到446毫克（1.5毫摩尔）来自实施例288A的化合物在14毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入628毫克（4.51毫摩尔）2-溴乙基甲基醚并将该混合物在50℃下搅拌14小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（70毫升）和乙酸乙酯（70毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，50克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得395毫克（理论值的71%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.00(br. s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.09 (s,6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 355 [M+H]+。
实施例302A
[6-甲酰基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]乙酸乙酯
1.0克（3.37毫摩尔）来自实施例289A的化合物和1.65克（5.06毫摩尔）碳酸铯在17毫升DMF中在室温下搅拌10分钟，此后加入1.13克（5.06毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷。随后，反应混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在100℃的温度下搅拌。在1.5小时后，将该混合物冷却至RT，用大约75毫升乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得938毫克（理论值的70%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.12 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22(t, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.21 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 393 [M+H]+。
实施例303A
[6-甲酰基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]乙酸乙酯
类似于实施例302A中描述的方法，由1.0克（3.37毫摩尔）来自实施例289A的化合物和704毫克（5.06毫摩尔）2-溴乙基甲基醚获得530毫克（理论值的43%）标题化合物。该反应在这种情况下在80℃的温度下进行，并根据方法9实施制备型HPLC提纯。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.66 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.21 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 355 [M+H]+。
实施例304A
3-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(羟甲基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将400毫克（1.05毫摩尔）来自实施例294A的化合物溶解在8.3毫升无水THF中，并在-78℃下加入315微升（0.315毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液。在将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟后，加入211微升水、914微升1 M氢氧化钠溶液和少量硅藻土。随后，将该混合物升温至RT，然后过滤。将滤液浓缩至干，然后再溶解在乙酸乙酯中。该混合物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥和过滤后，将该混合物再浓缩至干。获得400毫克（理论值的93%，94%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.62 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.21-4.07 (m, 4H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.39-1.23 (m, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.64 min, m/z = 383.10 [M+H]+, 365.09 [M-OH]+, 363.10 [M-F]+。
实施例305A
3-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例304A中描述的方法，由360毫克（1.01毫摩尔）来自实施例295A的化合物和303微升（0.303毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液获得142毫克（理论值的40%）标题化合物。该产物在这种情况下借助制备型HPLC（方法8）提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.56 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.15 (d,2H), 4.05 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.40-1.21 (m,6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 345.13 [M+H]+, 327.12 [M-OH]+, 325.12 [M-F]+。
实施例306A
[6-(羟甲基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]乙酸乙酯
将300毫克（0.765毫摩尔）来自实施例302A的化合物溶解在7.6毫升乙醇中，并在室温下加入43毫克（1.15毫摩尔）硼氢化钠。在1小时后，将各大约1毫升水和1M盐酸添加到反应混合物中。在旋转蒸发器上浓缩后，将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并再浓缩。残留物在高真空下的干燥产生279毫克（理论值的92%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.66 (t, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.61 (d,2H), 4.16 (t, 2H), 4.13 (q, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.20 (t,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 395 [M+H]+, 377 [M-OH]+。
实施例307A
[6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]乙酸乙酯
类似于实施例306A中描述的方法，由300毫克（0.847毫摩尔）来自实施例303A的化合物和48毫克（1.27毫摩尔）硼氢化钠获得268毫克（理论值的88%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.60 (t, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.59 (d,2H), 4.14 (q, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H),1.20 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.72 min, m/z = 357 [M+H]+, 339 [M-OH]+。
实施例308A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-[2-(环丙氧基)乙基]-3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将388毫克（1.17毫摩尔）来自实施例290A的化合物溶解在20毫升甲醇和8毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入788微升（11.8毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和270微升（4.72毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入312毫克（4.72毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌111小时后，加入50毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生385毫克（理论值的63%，71%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.59 min, m/z = 307 [M+H-C2H8N2]+。
实施例309A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-异丙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将300毫克（0.861毫摩尔）来自实施例103A的化合物溶解在7.5毫升甲醇和3毫升二氯甲烷的混合物中，并在室温下加入345微升（5.17毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和197微升（3.45毫摩尔）乙酸。在30分钟后，加入216毫克（3.45毫摩尔）氰基硼氢化钠，并将反应混合物加热至50℃。在5小时后，使反应混合物冷却至室温，并在室温下继续搅拌2天。由于转化在此时间后仍未完全，加入另外100毫克（1.59毫摩尔）氰基硼氢化钠并将该混合物再加热至50℃。在2小时后，使该混合物再冷却至RT。然后向该混合物中加入50毫升2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯充分萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。由此获得的粗产物在高真空下干燥后产生360毫克（理论值的76%，72%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.49 min, m/z = 393 [M+H]+, 333 [M+H-C2H8N2]+。
实施例310A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将270毫克（0.870毫摩尔）来自实施例105A的化合物溶解在7.5毫升甲醇和3毫升二氯甲烷的混合物中，并在室温下加入349微升（5.22毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和199微升（3.48毫摩尔）乙酸。在30分钟后，加入218毫克（3.48毫摩尔）氰基硼氢化钠，并将反应混合物加热至50℃。在5小时后，使反应混合物冷却至室温，并在室温下继续搅拌2天。由于转化在此时间后仍未完全，加入另外100毫克（1.59毫摩尔）氰基硼氢化钠并将该混合物再加热至50℃。在2小时后，使该混合物再冷却至RT。然后向该混合物中加入50毫升2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯充分萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。由此获得的粗产物在高真空下干燥后产生466毫克（理论值的90%，60%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.39 min, m/z = 295 [M+H-C2H8N2]+。
实施例311A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例310A中描述的方法，由830毫克（2.57毫摩尔）来自实施例106A的化合物、1毫升（15.4毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和总共747毫克（11.9毫摩尔）氰基硼氢化钠获得880毫克（理论值的65%，70%纯度）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.49 min, m/z = 367 [M+H]+, 307 [M+H-C2H8N2]+。
实施例312A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-异丙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将900毫克（2.57毫摩尔）来自实施例107A的化合物溶解在22毫升甲醇和9毫升二氯甲烷的混合物中，并在室温下加入1毫升（15.4毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和588微升（10.3毫摩尔）乙酸。在30分钟后，加入645毫克（10.3毫摩尔）氰基硼氢化钠，并将反应混合物加热至60℃。在大约15小时后，使反应混合物冷却至RT。在旋转蒸发器上除去大部分溶剂。向剩余残留物中加入50毫升2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯充分萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。由此获得的粗产物在高真空下干燥后产生937毫克（理论值的52%，55%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.49 min, m/z = 381 [M+H]+, 321 [M+H-C2H8N2]+。
实施例313A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(2,2-二氟乙基)-3-异丁基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将184毫克（0.55毫摩尔）来自实施例111A的化合物溶解在11毫升甲醇和5毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入372微升（5.57毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和127微升（2.22毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入147毫克（2.23毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌93小时后，加入100毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生275毫克（理论值的100%，76%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.72 min, m/z = 315 [M+H-C2H8N2]+。
实施例314A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(2-乙氧基乙基)-3-异丁基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将357毫克（1.05毫摩尔）来自实施例115A的化合物溶解在21毫升甲醇和10毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入705微升（10.6毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和241微升（4.22毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入279毫克（4.22毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌140小时后，加入100毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生585毫克（83%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.72 min, m/z = 323 [M+H-C2H8N2]+。
实施例315A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将386毫克（1.02毫摩尔）来自实施例291A的化合物溶解在21毫升甲醇和10毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入686微升（10.2毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和235微升（4.1毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入271毫克（4.1毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌93小时后，加入100毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生610毫克（83%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 421 [M+H]+, 361 [M+H-C2H8N2]+。
实施例316A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二甲基丙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将321毫克（0.94毫摩尔）来自实施例292A的化合物溶解在16毫升甲醇和7毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入630微升（9.43毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和216微升（3.77毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入249毫克（3.77毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌42小时后，加入100毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生396毫克（理论值的89%，82%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.69 min, m/z = 385 [M+H]+, 325 [M+H-C2H8N2]+。
实施例317A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将417毫克（1.23毫摩尔）来自实施例293A的化合物溶解在25毫升甲醇和12毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入824微升（12.3毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和282微升（4.93毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入326毫克（4.93毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌66小时后，加入100毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生645毫克（81%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.65 min, m/z = 383 [M+H]+, 323 [M+H-C2H8N2]+。
实施例318A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二氟乙基)-1,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将355毫克（1.12毫摩尔）来自实施例135A的化合物溶解在19毫升甲醇和8毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入749微升（11.2毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和257微升（4.48毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入296毫克（4.48毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌132小时后，加入50毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生350毫克（理论值的65%，70%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.46 min, m/z = 333 [M+H]+, 273 [M+H-C2H8N2]+。
实施例319A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将250毫克（0.67毫摩尔）来自实施例296A的化合物溶解在11毫升甲醇和5毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入450微升（6.72毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和154微升（2.69毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入178毫克（2.69毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌118小时后，加入50毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生277毫克（理论值的81%，81%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 409 [M+H]+, 349 [M+H-C2H8N2]+。
实施例320A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(3-氟丙基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将175毫克（0.52毫摩尔）来自实施例297A的化合物溶解在9毫升甲醇和4毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入349微升（5.22毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和120微升（2.09毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入138毫克（2.09毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌92小时后，加入50毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生150毫克（理论值的49%，64%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.49 min, m/z = 373 [M+H]+, 313 [M+H-C2H8N2]+。
实施例321A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将440毫克（1.22毫摩尔）来自实施例298A的化合物溶解在20毫升甲醇和9毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入818微升（12.2毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和280微升（4.89毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入324毫克（4.89毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌117小时后，加入50毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生305毫克（理论值的41%，66%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.53 min, m/z = 397 [M+H]+, 337 [M+H-C2H8N2]+。
实施例322A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将463毫克（1.18毫摩尔）来自实施例299A的化合物溶解在24毫升甲醇和11毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入789微升（11.8毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和270微升（4.72毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入312毫克（4.72毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌69小时后，加入100毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生630毫克（理论值的99%，81%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.64 min, m/z = 437 [M+H]+, 377 [M+H-C2H8N2]+。
实施例323A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(3-氟丙基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将456毫克（1.28毫摩尔）来自实施例300A的化合物溶解在26毫升甲醇和12毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入855微升（12.8毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和293微升（5.12毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入338毫克（5.12毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌66小时后，加入100毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生730毫克（85%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 401 [M+H]+, 341 [M+H-C2H8N2]+。
实施例324A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将390毫克（1.05毫摩尔）来自实施例301A的化合物溶解在21毫升甲醇和10毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入706微升（10.56毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和242微升（4.22毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入279毫克（4.22毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌87小时后，加入100毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生355毫克（理论值的65%，78%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 399 [M+H]+, 339 [M+H-C2H8N2]+。
实施例325A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将1.0克（3.10毫摩尔）来自实施例89A的化合物溶解在70毫升二氯甲烷中，并加入326毫克（3.10毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺。将该混合物加热至回流1小时。在冷却至室温后，加入1.31克（6.20毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠，并在室温下继续搅拌。由于在大约18小时后转化仍未完全，加入另外163毫克（1.55毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺和657毫克（3.10毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌另外20小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。所得残留物借助色谱法提纯（Biotage Isolera One, SNAP KP-Sil滤筒，50克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯50:50 → 0:100）。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得1.22克（理论值的94%）标题化合物。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 307 [M+H-C4H11NO2]+。
实施例326A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-异丙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将500毫克（1.43毫摩尔）来自实施例103A的化合物溶解在30毫升二氯甲烷中，并加入223微升（2.15毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺。将该混合物加热至回流1小时。在冷却至室温后，加入960毫克（4.31毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠，并在室温下继续搅拌。在大约18小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。所得残留物借助色谱法提纯（BiotageIsolera One, SNAP KP-Sil滤筒，50克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯2:1）。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得438毫克（理论值的68%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.13 (sept, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.08(t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.62 (d, 2H), 2.33(s, 3H), 2.30 (宽, 1H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.10分钟，m/z = 333.09 [M+H-C4H11NO2]+。
实施例327A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将500毫克（1.61毫摩尔）来自实施例105A的化合物溶解在30毫升二氯甲烷中，并加入261微升（2.42毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺。将该混合物加热至回流1小时。在冷却至室温后，加入1.02克（4.83毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠，并在室温下继续搅拌。在大约18小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。所得残留物借助色谱法提纯（BiotageIsolera One, SNAP KP-Sil滤筒，50克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯2:1）。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得461毫克（理论值的70%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.13 (sept, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.00(t, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.62(br. s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (宽, 1H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.60 min, m/z = 400 [M+H]+, 295 [M+H-C4H11NO2]+。
实施例328A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-异丙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例327A中描述的方法，由900毫克（2.67毫摩尔）来自实施例107A的化合物、434微升（4.01毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺和1.70克（8.03毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠获得1.01克（理论值的88%）标题化合物。在此在下列条件下进行粗产物的色谱法：BiotageIsolera One, SNAP KP-Sil滤筒，100克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯50:50 → 0:100。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.14 (sept, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.78-3.57 (m, 3H), 3.26 (s,6H), 2.61 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.04-1.74 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.40(d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 321.13 [M+H-C4H11NO2]+。
实施例329A
1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲（外消旋物）
类似于实施例273A中描述的方法，由1.20克（2.92毫摩尔）来自实施例325A的化合物、544毫克（6.71毫摩尔）氰酸钾和428微升（4.96毫摩尔）高氯酸（在水中70%）制备912毫克（理论值的61%，90%纯度）标题化合物。反应时间在此为3小时，分离的粗产物另外在室温下与乙酸乙酯搅拌。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.03 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (t,1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.31 (m, 7H), 3.16 (t, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.73 (m, 3H),1.71-1.59 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 423.17 [M+H-CH3OH]+,307.11 [M+H-C5H12N2O3]+。
实施例330A
1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲
在室温下向425毫克（0.971毫摩尔）来自实施例326A的化合物在9毫升甲醇中的溶液中首先加入181毫克（2.23毫摩尔）氰酸钾，然后加入142微升（1.65毫摩尔）高氯酸（在水中70%）。在6天后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在所得残留物在高真空下干燥后，获得294毫克（理论值的62%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.04 (s, 2H), 5.13 (sept, 1H), 4.55(s, 2H), 4.45 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.31 (s, 6H, 部分被水信号掩盖), 3.16 (d,2H), 2.84-2.65 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.77 min, m/z = 449.15 [M+H-CH3OH]+,333.09 [M+H-C5H12N2O3]+。
实施例331A
1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-{[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲
在室温下向450毫克（1.13毫摩尔）来自实施例327A的化合物在12毫升甲醇中的溶液中首先加入210毫克（2.59毫摩尔）氰酸钾，然后加入165微升（1.91毫摩尔）高氯酸（在水中70%）。在6天后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在所得残留物在高真空下干燥后，获得580毫克（理论值的76%，66%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 443 [M+H]+, 411 [M+H-CH3OH]+, 295 [M+H-C5H12N2O3]+。
实施例332A
1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲（外消旋物）
类似于实施例273A中描述的方法，由985毫克（2.31毫摩尔）来自实施例328A的化合物、432毫克（5.32毫摩尔）氰酸钾和339微升（3.93毫摩尔）高氯酸（在水中70%）制备1.15克（理论值的81%，77%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。反应时间在此为大约18小时。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 469 [M+H]+, 437 [M+H-CH3OH]+, 321 [M+H-C5H12N2O3]+。
实施例333A
2-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯
向1.0克（2.99毫摩尔）来自实施例74A的化合物在30毫升乙醇中的溶液中首先加入395毫克（2.99毫摩尔）肼甲酸叔丁酯，然后加入5滴浓盐酸。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，在旋转蒸发器上除去大部分乙醇。剩余残留物用150毫升水稀释并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液中和。抽吸滤出沉淀的固体，用少量水洗涤并在高真空下干燥。获得1.25克（理论值的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.88 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H),4.15 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.46 (s, 9H),1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 449 [M+H]+。
实施例334A
2-{[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯
向1.0克（3.37毫摩尔）来自实施例84A的化合物在30毫升乙醇中的溶液中首先加入669毫克（5.06毫摩尔）肼甲酸叔丁酯，然后加入5滴浓盐酸。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，在旋转蒸发器上除去大部分乙醇。剩余残留物用150毫升水稀释并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液中和。抽吸滤出沉淀的固体，用少量水洗涤并在高真空下干燥。获得1.34克（理论值的96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (宽, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.07(t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s,9H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 411 [M+H]+。
实施例335A
2-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
向1.10克（3.41毫摩尔）来自实施例89A的化合物在25毫升乙醇中的溶液中首先加入676毫克（5.12毫摩尔）肼甲酸叔丁酯，然后加入5滴浓盐酸。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，在旋转蒸发器上除去大部分乙醇。剩余残留物用150毫升水稀释并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液中和。抽吸滤出沉淀的固体，用少量水洗涤并在高真空下干燥。获得1.49克（理论值的99%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (宽, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.67-3.57 (m,1H), 2.45 (s, 3H), 2.08-1.77 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.12(t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.94 min, m/z = 437.18 [M+H]+。
实施例336A
2-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯
向1.02克（2.93毫摩尔）来自实施例103A的化合物在25毫升乙醇中的溶液中首先加入580毫克（4.39毫摩尔）肼甲酸叔丁酯，然后加入5滴浓盐酸。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，在旋转蒸发器上除去大部分乙醇。剩余残留物用150毫升水稀释并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液中和。抽吸滤出沉淀的固体，用少量水洗涤并在高真空下干燥。获得1.27克（理论值的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.87 (宽, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.12(sept, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40(d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 2.23 min, m/z = 463.16 [M+H]+。
实施例337A
2-{[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例333A中描述的方法，由650毫克（2.09毫摩尔）来自实施例105A的化合物和415毫克（3.14毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得824毫克（理论值的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (宽, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.12(sept, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s,9H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 425 [M+H]+。
实施例338A
2-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例333A中描述的方法，由900毫克（2.67毫摩尔）来自实施例107A的化合物和530毫克（4.01毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得1.17克（理论值的87%，90%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (宽, 1H), 8.29 (s, 1H), 5.13(sept, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.66-3.58(m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.08-1.73 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H),1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 451 [M+H]+。
实施例339A
2-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
向6.50克（14.5毫摩尔）来自实施例333A的化合物在150毫升甲醇中的溶液中加入4.55克（72.5毫摩尔）氰基硼氢化钠和少量溴甲酚绿。随后，通过滴定加入足量乙酸以使指示剂颜色刚好从蓝色变成黄色。然后将反应混合物加热至65℃。在1小时后、在3小时后和在4小时后，分别加入另外2.28克（36.2毫摩尔）氰基硼氢化钠。在整个反应时间中，通过加入另外的乙酸，不断调节pH值以使指示剂颜色刚好保持黄色。在总共8小时后，在旋转蒸发器上基本除去反应混合物的挥发性成分。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。产物借助色谱法分离（Biotage Isolera One, SNAP KP-Sil滤筒，340克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯2:1）。合并产物级分，与1 M氢氧化钠溶液摇振萃取，并在相分离后再浓缩。在高真空下干燥后，获得5.23克（理论值的80%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.25 (br. s, 1H), 5.07 (br. d, 1H),4.13 (t, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.33 (s, 3H),1.39 (s, 9H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 451 [M+H]+。
实施例340A
2-{[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
向1.34克（3.26毫摩尔）来自实施例334A的化合物在33毫升甲醇中的溶液中加入1.03克（16.3毫摩尔）氰基硼氢化钠和少量溴甲酚绿。随后，通过滴定加入足量乙酸以使指示剂颜色刚好从蓝色变成黄色。然后将反应混合物加热至65℃。在1小时后、在3小时后和在4小时后，分别加入另外0.52克（8.2毫摩尔）氰基硼氢化钠。在整个反应时间中，通过加入另外的乙酸，不断调节pH值以使指示剂颜色刚好保持黄色。在总共5小时后，在旋转蒸发器上基本除去反应混合物的挥发性成分。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。粗产物与乙腈搅拌。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。这产生第一级分810毫克标题化合物。由来自该搅拌的母液借助制备型HPLC（方法8）获得另外166毫克产物。由此获得总共976毫克（理论值的72%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.25 (br. s, 1H), 4.99 (br. s, 1H),4.04 (t, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 413 [M+H]+, 281 [M+H-C5H12N2O2]+。
实施例341A
2-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
向1.40克（3.21毫摩尔）来自实施例335A的化合物在32毫升甲醇中的溶液中加入1.01克（16.0毫摩尔）氰基硼氢化钠和少量溴甲酚绿。随后，通过滴定加入足量乙酸以使指示剂颜色刚好从蓝色变成黄色。然后将反应混合物加热至65℃。在1小时后、在3小时后和在4小时后，分别加入另外0.50克（8.0毫摩尔）氰基硼氢化钠。在整个反应时间中，通过加入另外的乙酸，不断调节pH值以使指示剂颜色刚好保持黄色。在总共5小时后，在旋转蒸发器上基本除去反应混合物的挥发性成分。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。粗产物与乙腈搅拌。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。获得900毫克（理论值的64%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.26 (br. s, 1H), 4.98 (br. s, 1H),4.31-4.21 (m, 1H), 4.06-3.85 (m, 5H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.62 (q, 1H), 2.33(s, 3H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 307 [M+H-C5H12N2O2]+。
实施例342A
2-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
向1.24克（2.68毫摩尔）来自实施例336A的化合物在25毫升甲醇中的溶液中加入842毫克（13.4毫摩尔）氰基硼氢化钠和少量溴甲酚绿。随后，通过滴定加入足量乙酸以使指示剂颜色刚好从蓝色变成黄色。然后将反应混合物加热至65℃。在1小时后、在3小时后和在4小时后，分别加入另外421毫克（6.7毫摩尔）氰基硼氢化钠。在整个反应时间中，通过加入另外的乙酸，不断调节pH值以使指示剂颜色刚好保持黄色。在总共5小时后，在旋转蒸发器上基本除去反应混合物的挥发性成分。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。产物借助色谱法分离（Biotage Isolera One, SNAP KP-Sil滤筒，100克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯2:1）。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得1.07克（理论值的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.13 (sept, 1H),5.05 (br. s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.98 (d, 2H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.32 (s,3H), 1.44-1.34 (m, 15H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 333 [M+H-C5H12N2O2]+。
实施例343A
2-{[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
向1.08克（2.19毫摩尔）来自实施例337A的化合物在25毫升甲醇中的溶液中加入687毫克（10.9毫摩尔）氰基硼氢化钠和少量溴甲酚绿。随后，通过滴定加入足量乙酸以使指示剂颜色刚好从蓝色变成黄色。然后将反应混合物加热至65℃。在1小时后，加入另外343毫克（5.45毫摩尔）氰基硼氢化钠。在整个反应时间中，通过加入另外的乙酸，不断调节pH值以使指示剂颜色刚好保持黄色。在总共4小时后，在旋转蒸发器上基本除去反应混合物的挥发性成分。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。产物借助色谱法分离（BiotageIsolera One, SNAP KP-Sil滤筒，100克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1:1）。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得800毫克（理论值的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.14 (sept, 1H),4.97 (br. d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.26 (s, 3H,substantially concealed by the 水 signal), 2.31 (s, 3H), 1.46-1.34 (m, 15H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 427 [M+H]+, 295 [M+H-C5H12N2O2]+。
实施例344A
2-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例343A中描述的方法，由1.15克（2.55毫摩尔）来自实施例338A的化合物和总共1.20克（19.1毫摩尔）氰基硼氢化钠获得876毫克（理论值的73%，97%纯度）标题化合物。反应时间在此为3小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.23-5.06 (sept,1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 3H), 3.82-3.74 (m,1H), 3.72-3.55 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.06-1.76 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H),1.43-1.34 (m, 15H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 2.03 min, m/z = 453.22 [M+H]+, 321.13 [M+H-C5H12N2O2]+。
实施例345A
2-(3-乙氧基丙-2-烯酰基)-2-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
在0℃下向100毫克（0.222毫摩尔）来自实施例339A的化合物在3毫升二氯甲烷中的溶液中加入50微升（0.289毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和35毫克（0.222毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯。然后移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。在此时间后，加入另外116微升（0.667毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和105毫克（0.666毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯。在室温下另外3小时后，该反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。在有机相经无水硫酸镁干燥后过滤和浓缩。产物借助制备型HPLC（方法8）分离。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得108毫克（理论值的88%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 1.13 min, m/z = 547 [M-H]-。
实施例346A
2-(3-乙氧基丙-2-烯酰基)-2-{[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
在0℃下向300毫克（0.727毫摩尔）来自实施例340A的化合物在8毫升二氯甲烷中的溶液中加入165微升（0.945毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和138毫克（0.873毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯。然后移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。该反应混合物然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。在有机相经无水硫酸镁干燥后过滤和浓缩。产物借助制备型HPLC（方法8）分离。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得278毫克（理论值的73%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.48 (br. s, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.57(d, 1H), 5.04-4.34 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.97-3.84 (m, 4H), 3.63 (t, 2H),3.24 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (t, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 1.13 min, m/z = 509 [M-H]-。
实施例347A
2-(-3-乙氧基丙-2-烯酰基)-2-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
在0℃下向500毫克（1.14毫摩尔）来自实施例341A的化合物在12毫升二氯甲烷中的溶液中加入258微升（1.48毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和217毫克（1.37毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯。然后移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。该反应混合物然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。在有机相经无水硫酸镁干燥后过滤和浓缩。产物借助制备型HPLC（方法8）分离。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得378毫克（理论值的61%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.48 (br. s, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.57(d, 1H), 5.07-4.32 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.06-3.83 (m, 5H), 3.81-3.67(m, 2H), 3.66-3.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02-1.75 (m, 3H), 1.73-1.61 (m,1H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (t, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 1.08 min, m/z = 535 [M-H]-。
实施例348A
2-(3-乙氧基丙-2-烯酰基)-2-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
在0℃下向300毫克（0.646毫摩尔）来自实施例342A的化合物在7毫升二氯甲烷中的溶液中加入146微升（0.840毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和123毫克（0.775毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯。然后移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。该反应混合物然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。在有机相经无水硫酸镁干燥后过滤和浓缩。产物借助制备型HPLC（方法8）分离。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得278毫克（理论值的76%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.46 (br. s, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.57(d, 1H), 5.13 (sept, 1H), 5.00-4.34 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.93 (m, 2H),2.83-2.62 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.43-1.35 (m, 15H), 1.23 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.23 min, m/z = 561.20 [M-H]-。
实施例349A
2-(3-乙氧基丙-2-烯酰基)-2-{[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例348A中描述的方法，由300毫克（0.703毫摩尔）来自实施例343A的化合物和134毫克（0.844毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯获得293毫克（理论值的79%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.46 (br. s, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.57(d, 1H), 5.13 (sept, 1H), 5.02-4.33 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.62(t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.39 (m, 15H), 1.23 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 1.08 min, m/z = 523 [M-H]-。
实施例350A
2-(3-乙氧基丙-2-烯酰基)-2-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例348A中描述的方法，由500毫克（1.11毫摩尔）来自实施例344A的化合物和210毫克（1.33毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯获得514毫克（理论值的84%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.46 (br. s, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.57(d, 1H), 5.14 (sept, 1H), 5.07-4.32 (m, 2H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.06-3.86 (m,3H), 3.82-3.53 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 1H),1.39 (m, 15H), 1.23 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 1.13 min, m/z = 549 [M-H]-。
实施例351A
6-(肼基甲基)-3-异丙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将1.55克（3.34毫摩尔）来自实施例342A的化合物溶解在30毫升二氯甲烷中，并在0℃下加入15毫升三氟乙酸。该反应混合物首先在0℃下搅拌90分钟，然后在室温下搅拌60分钟。随后，在旋转蒸发器上在室温下除去所有挥发性成分。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得647毫克（理论值的51%，96%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.46-7.32 (m, 3H), 5.14 (sept, 1H),4.11 (t, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.86-2.67 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.61 min, m/z = 333 [M+H-N2H4]+。
实施例352A
6-(肼基甲基)-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将800毫克（1.88毫摩尔）来自实施例343A的化合物溶解在16毫升二氯甲烷中，并在0℃下加入8毫升三氟乙酸。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。然后在旋转蒸发器上在室温下除去所有挥发性成分。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得235毫克（理论值的38%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.09 (宽, 2H), 5.83 (宽, 1H), 5.14(sept, 1H), 4.10 (宽, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.38 (s,3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.50 min, m/z = 295 [M+H-N2H4]+。
实施例353A
({[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}亚肼基)乙酸
在0℃下，将190微升（1.72毫摩尔）乙醛酸逐滴添加到647毫克（1.72毫摩尔，97%纯度）来自实施例351A的化合物在13毫升水和2.6毫升（2.58毫摩尔）1M盐酸中的溶液中。在将反应混合物在10-20℃下搅拌1小时后，抽吸滤出沉淀的沉淀物，用少量水洗涤并在高真空下干燥。这产生495毫克（理论值的68%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.91 (宽, 1H), 8.97 (t, 1H), 6.73(s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 0.91 min, m/z = 419 [M-H]-。
实施例354A
({[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}亚肼基)乙酸
类似于实施例353A中描述的方法，由220毫克（0.674毫摩尔）来自实施例352A的化合物和74微升（0.674毫摩尔）乙醛酸制备89毫克（理论值的34%）标题化合物。在这种情况下，该产物另外借助制备型HPLC（方法8）提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.82 (宽, 1H), 8.95 (t, 1H), 6.72(s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.23 (s,3H), 2.37 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 0.75 min, m/z = 381 [M-H]-。
实施例355A
{5-甲基-2,4-二氧代-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基}乙酸乙酯
向218毫克（2.54毫摩尔）咪唑烷-2-酮在6毫升DMF中的溶液中加入101毫克（2.54毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），然后将该混合物加热至60℃ 5分钟，随后再冷却至RT（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向250毫克（0.634毫摩尔）来自实施例306A的化合物在5毫升二氯甲烷中的溶液中加入221微升（1.27毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和49微升（0.666毫摩尔）亚硫酰氯。在0℃下搅拌20分钟后，逐份加入溶液1，然后移除冷却浴。将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得87毫克（理论值的28%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.38 (s,2H), 4.14 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.30-3.16 (m, 4H), 2.87-2.66 (m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.20 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 463 [M+H]+。
实施例356A
[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]乙酸乙酯
类似于实施例355A中描述的方法，由250毫克（0.701毫摩尔）来自实施例307A的化合物和242毫克（2.81毫摩尔）咪唑烷-2-酮获得158毫克（理论值的50%，95%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.36 (s,2H), 4.14 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 3.23 (s,3H), 2.38 (s, 3H), 1.20 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.72 min, m/z = 425 [M+H]+。
实施例357A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸丙-2-炔-1-基酯
类似于实施例20A中描述的方法，由450毫克（1.43毫摩尔）来自实施例18A的化合物和635毫克（4.27毫摩尔）溴丙炔获得321毫克（理论值的59%）标题化合物。反应时间在此为74小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.93 (d, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.12 (t,2H), 3.69-3.63 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.78 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.13 min, m/z = 361 [M+H]+。
实施例358A
3-(丁-3-烯-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸丁-3-烯-1-基酯
类似于实施例20A中描述的方法，由450毫克（1.43毫摩尔）来自实施例18A的化合物和594毫克（4.27毫摩尔）1-溴-3-丁烯获得335毫克（理论值的60%）标题化合物。反应时间在此为16小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.90-5.73 (m, 1H), 5.15 (dq, 1H),5.11-5.07 (m, 1H), 5.06-4.97 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.93 (t,2H), 3.64 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.44 (q, 2H), 2.36-2.27 (m,2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.45 min, m/z = 393 [M+H]+。
实施例359A
3-(丁-2-炔-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸丁-2-炔-1-基酯
类似于实施例20A中描述的方法，由450毫克（1.43毫摩尔）来自实施例18A的化合物和574毫克（4.27毫摩尔）1-溴-2-丁炔获得310毫克（理论值的57%）标题化合物。反应时间在此为74小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.89 (q, 2H), 4.56 (d, 2H), 4.11 (t,2H), 3.66 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.86 (t, 3H), 1.75 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.30 min, m/z = 389 [M+H]+。
实施例360A
3-(丁-3-炔-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸丁-3-炔-1-基酯
类似于实施例20A中描述的方法，由450毫克（1.43毫摩尔）来自实施例18A的化合物和586毫克（4.27毫摩尔）1-溴-3-丁炔获得305毫克（理论值的50%）标题化合物。反应时间在此为113小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.31 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.00 (t,2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (t, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.78 (s, 3H),2.63 (td, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.24 min, m/z = 389 [M+H]+。
实施例361A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(3-甲基丁-3-烯-1-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸3-甲基丁-3-烯-1-基酯
向450毫克（1.43毫摩尔）来自实施例18A的化合物在15毫升DMF中的溶液中加入1.39克（4.27毫摩尔）碳酸铯并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入670毫克（4.27毫摩尔）4-溴-2-甲基丁-1-烯并将该混合物在室温下搅拌113小时。该反应混合物然后在半饱和氯化钠水溶液（70毫升）和乙酸乙酯（70毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物在硅胶上色谱分离（己烷/乙酸乙酯洗脱剂）。获得300毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.79 (d, 2H), 4.75-4.62 (m, 2H),4.36 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.23 (s, 3H),2.75 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.75 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.57 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例362A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸4-甲基戊-3-烯-1-基酯
类似于实施例361A中描述的方法，由450毫克（1.43毫摩尔）来自实施例18A的化合物和718毫克（4.27毫摩尔）5-溴-2-甲基戊-2-烯获得313毫克（理论值的49%）标题化合物。反应时间在此为16小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.18-5.09 (m, 2H), 4.20 (t, 2H),4.07 (t, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.75 (s, 3H),2.37 (q, 2H), 2.23 (q, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.54(s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.69 min, m/z = 449 [M+H]+。
实施例363A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(3,4,4-三氟丁-3-烯-1-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸3,4,4-三氟丁-3-烯-1-基酯
类似于实施例361A中描述的方法，由450毫克（1.43毫摩尔）来自实施例18A的化合物和824毫克（4.27毫摩尔）4-溴-1,1,2-三氟丁-1-烯获得427毫克（理论值的55%）标题化合物。反应时间在此为74小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.42 (t, 1H), 4.12-4.04 (m, 4H),3.64 (t, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 4H), 2.72-2.66(m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.45 min, m/z = 501 [M+H]+。
实施例364A
3-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸4,4-二氟丁-3-烯-1-基酯
向450毫克（1.43毫摩尔）来自实施例18A的化合物在13.5毫升DMF中的溶液中加入1.39克（4.27毫摩尔）碳酸铯并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入769毫克（4.27毫摩尔）4-溴-1,1-二氟丁-1-烯并将该混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物然后在水（75毫升）和乙酸乙酯（75毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物在硅胶上色谱分离（己烷/乙酸乙酯洗脱剂）。获得350毫克（理论值的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.65-4.48 (m, 2H), 4.27 (t, 2H),4.08 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78-2.75 (m, 3H),2.41-2.34 (m, 2H), 2.26 (q, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.47 min, m/z = 465 [M+H]+。
实施例365A
3-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(2,2-二氟环丙基)甲酯（立体异构体混合物）
类似于实施例361A中描述的方法，由500毫克（1.58毫摩尔）来自实施例18A的化合物和812毫克（4.75毫摩尔）2-溴甲基-1,1-二氟环丙烷获得437毫克（理论值的55%）标题化合物。反应时间在此为在80℃的温度下20小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.50-4.41 (m, 1H), 4.26-4.17 (m,1H), 4.15-4.02 (m, 3H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 3H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.67-1.48 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 1H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.38 min, m/z = 465 [M+H]+。
实施例366A
1-(2-甲氧基乙基)-3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸3-甲氧基丙酯
类似于实施例361A中描述的方法，由450毫克（1.43毫摩尔）来自实施例18A的化合物和654毫克（4.27毫摩尔）1-溴-3-甲氧基丙烷获得316毫克（理论值的48%）标题化合物。反应时间在此为113小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.28 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.92 (t,2H), 3.65 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.24 (d, 6H), 3.20 (s,3H), 2.76 (s, 3H), 1.91 (quin, 2H), 1.78 (quin, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.20 min, m/z = 429 [M+H]+。
实施例367A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸四氢呋喃-2-基甲酯（立体异构体混合物）
类似于实施例361A中描述的方法，由550毫克（1.74毫摩尔）来自实施例18A的化合物和907毫克（5.22毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)四氢呋喃获得433毫克（理论值的52%）标题化合物。反应时间在此为在80℃的温度下40小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.29-4.24 (m, 1H), 4.21-3.99 (m,6H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.71-3.56 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 6H), 1.68-1.57 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.21 min, m/z = 453 [M+H]+。
实施例368A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸氧杂环丁烷-3-基甲酯
类似于实施例361A中描述的方法，由450毫克（1.43毫摩尔）来自实施例18A的化合物和645毫克（4.27毫摩尔）3-(溴甲基)氧杂环丁烷获得349毫克（理论值的55%）标题化合物。反应时间在此为21小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.68 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.45(d, 1H), 4.41 (td, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.41-3.35(m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.97 min, m/z = 425 [M+H]+。
实施例369A
2-{[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
向2.79克（15.1毫摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯在15毫升吡啶中的溶液中加入2.6克（22.6毫摩尔）1-乙氧基-2-异氰酸根合乙烷。该反应混合物然后在70℃下搅拌21小时。其然后在旋转蒸发器上浓缩至干。将剩余残留物溶解在二氯甲烷中并再浓缩至干。获得4.68克（定量）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.30 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H),6.42 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.48-3.38 (m, 4H), 3.24 (q, 2H), 2.26 (d, 3H),1.31 (t, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.19 min, m/z = 301 [M+H]+。
实施例370A
3-(2-乙氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将4.68克（15.6毫摩尔）来自实施例369A的化合物溶解在42毫升乙醇中，并加入11.6毫升（31.2毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在将该混合物在室温下搅拌大约1小时后，加入35.8毫升1M盐酸。将所得沉淀物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得3.86克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.15 (br. s, 1H), 6.69 (d, 1H),3.99 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.34 (d, 3H), 1.07 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.88 min, m/z = 255 [M+H]+。
实施例371A
3-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
在用冰浴冷却的同时将10.5毫升（113毫摩尔）三氯氧化磷小心地添加到2.87克（11.3毫摩尔）来自实施例370A的化合物在105毫升DMF中的溶液中。该混合物在70℃下搅拌90分钟。然后该反应混合物在旋转蒸发器上基本浓缩。将剩余残留物添加到冰水中并搅拌。将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤至中性并干燥。获得3.08克（理论值的96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.64 (br. s, 1H), 10.06 (s, 1H),3.99 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.07 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.84 min, m/z = 283 [M+H]+。
实施例372A
3-乙基-1-(氟甲基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将1.2克（8.68毫摩尔）碳酸钾添加到690毫克（2.89毫摩尔）来自实施例48A的化合物在30毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入4.3毫升（8.68毫摩尔）溴氟甲烷在DMF中的2M溶液和108毫克（0.724毫摩尔）碘化钠并将该混合物在50℃下搅拌21小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠水溶液（100毫升）和乙酸乙酯（150毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，50克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得332毫克（理论值的39%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.12 (s, 1H), 6.10 (d, 2H), 3.91(q, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.15 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.0 min, m/z = 271 [M+H]+。
实施例373A
1-[2-(环戊氧基)乙基]-3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将933毫克（6.75毫摩尔）碳酸钾添加到650毫克（2.7毫摩尔）来自实施例48A的化合物在24毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.66克（8.2毫摩尔）(2-溴乙氧基)环戊烷并将该混合物在50℃下搅拌20小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠水溶液（70毫升）和乙酸乙酯（70毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得646毫克（理论值的68%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.94-3.85 (m, 3H), 3.65 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.49-1.37 (m,7H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.31 min, m/z = 351 [M+H]+。
实施例374A
3-乙基-5-甲基-1-[2-(甲基硫烷基)乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将718毫克（5.19毫摩尔）碳酸钾添加到500毫克（2.08毫摩尔）来自实施例48A的化合物在19毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入644毫克（4.16毫摩尔）1-溴-2-(甲基硫烷基)乙烷并将该混合物在50℃下搅拌16小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠水溶液（300毫升）和乙酸乙酯（150毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，340克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得360毫克（理论值的51%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.91(q, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.13 min, m/z = 313 [M+H]+。
实施例375A
3-乙基-1-[2-(乙基硫烷基)乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将1.08克（7.79毫摩尔）碳酸钾添加到750毫克（3.12毫摩尔）来自实施例48A的化合物在28毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.05克（6.23毫摩尔）1-溴-2-(乙基硫烷基)乙烷并将该混合物在50℃下搅拌16小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠水溶液（300毫升）和乙酸乙酯（150毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，340克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得666毫克（理论值的63%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H),3.90 (q, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.60 (q, 2H), 1.19 (t, 3H),1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.22 min, m/z = 327 [M+H]+。
实施例376A
3-乙基-5-甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
在0℃下向375毫克（1.09毫摩尔）来自实施例374A的化合物在37毫升二氯甲烷中的溶液中加入592毫克（2.40毫摩尔）3-氯过氧苯甲酸（含量70%）。该混合物在0℃下搅拌30分钟。然后移除冷却浴并将该混合物在室温下搅拌另外2小时。随后向反应混合物中加入50毫升水和220毫克（2.62毫摩尔）碳酸氢钠。分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得353毫克（理论值的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H),3.91 (q, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.84 min, m/z = 345 [M+H]+。
实施例377A
3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将927毫克（6.71毫摩尔）碳酸钾添加到639毫克（2.68毫摩尔）来自实施例48A的化合物在24毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.25克（8.15毫摩尔）1-溴-3-甲氧基丙烷并将该混合物在50℃下搅拌15小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠水溶液（70毫升）和乙酸乙酯（70毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得521毫克（理论值的60%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.90(q, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.13(t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.05 min, m/z = 311 [M+H]+。
实施例378A
1-(氟甲基)-3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将1.31克（9.51毫摩尔）碳酸钾添加到800毫克（3.17毫摩尔）来自实施例49A的化合物在39毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入4.8毫升（9.51毫摩尔）溴氟甲烷在DMF中的2M溶液并将该混合物在50℃下搅拌44小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠水溶液（100毫升）和乙酸乙酯（150毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得488毫克（理论值的51%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.12 (s, 1H), 6.16-5.98 (m, 2H),5.11 (quin, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.42 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.12 min, m/z = 285 [M+H]+。
实施例379A
1-(3-氟丙基)-3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将1.09克（7.93毫摩尔）碳酸钾添加到800毫克（3.17毫摩尔）来自实施例49A的化合物在33毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.79克（9.51毫摩尔）1-氟-3-碘丙烷并将该混合物在50℃下搅拌20小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠水溶液（100毫升）和乙酸乙酯（50毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得796毫克（理论值的79%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 5.11 (sept, 1H), 4.61(t, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.02 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.16 min, m/z = 313 [M+H]+。
实施例380A
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
在封闭反应容器中，将3.0克（11.2毫摩尔）来自实施例53A的化合物、3.86克（27.9毫摩尔）碳酸钾、186毫克（1.12毫摩尔）碘化钾和2.36克（15.7毫摩尔）外消旋2-(溴甲基)氧杂环丁烷在15毫升DMF中的混合物加热至80℃ 36小时。在冷却至室温后，该反应混合物用大约75毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。所得残留物与已添加少量乙酸乙酯的二异丙基醚搅拌。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。这产生标题化合物的第一级分。将来自该搅拌的母液再浓缩，残留物通过MPLC提纯（340克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯88:12 → 0:100）。产物级分的浓缩产生标题化合物的第二级分，将其与第一级分合并。由此获得总共2.33克（理论值的60%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 5.09-4.96 (m, 1H),4.54-4.38 (m, 2H), 4.31-4.14 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.31 (s,3H), 2.78 (s, 3H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 339.10 [M+H]+。
实施例381A
3-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将636毫克（4.6毫摩尔）碳酸钾添加到520毫克（1.84毫摩尔）来自实施例371A的化合物在18毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.24克（5.52毫摩尔）1-碘-3,3,3-三氟丙烷并将该混合物在50℃下搅拌19小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠水溶液（200毫升）和乙酸乙酯（100毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得560毫克（理论值的80%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.05(t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.85-2.74 (m, 5H), 1.06 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.18 min, m/z = 379 [M+H]+。
实施例382A
3-(2-乙氧基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将636毫克（4.6毫摩尔）碳酸钾添加到520毫克（1.84毫摩尔）来自实施例371A的化合物在18毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入768毫克（5.52毫摩尔）1-溴-2-甲氧基乙烷并将该混合物在50℃下搅拌25小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠水溶液（70毫升）和乙酸乙酯（70毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得586毫克（理论值的71%）标题化合物。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.05(t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.78 (s,3H), 1.06 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.02 min, m/z = 342 [M+H]+。
实施例383A
3-乙基-1-(氟甲基)-6-(羟甲基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例143A（方法C）中描述的方法，由444毫克（1.65毫摩尔）来自实施例372A的化合物制备432毫克（理论值的93%）标题化合物。该转化在此在-78℃下进行2小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.03 (d, 2H), 5.67 (t, 1H), 4.60 (d,2H), 3.91 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.86 min, m/z = 273 [M+H]+。
实施例384A
3-乙基-6-(羟甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例143A（方法C）中描述的方法，由121毫克（0.378毫摩尔）来自实施例377A的化合物制备106毫克（理论值的87%）标题化合物。该转化在此在-78℃下进行2小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.58 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.96-3.86 (m, 4H), 3.39 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H),1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.89 min, m/z = 313 [M+H]+。
实施例385A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(丙-2-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由312毫克（0.82毫摩尔）来自实施例357A的化合物制备162毫克（理论值的64%）标题化合物。该转化在此在-40℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.62 (t, 1H), 4.61-4.56 (m, 4H),4.06 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.82 min, m/z = 309 [M+H]+。
实施例386A
3-(丁-3-烯-1-基)-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由330毫克（0.84毫摩尔）来自实施例358A的化合物制备178毫克（理论值的65%）标题化合物。该转化在此在-40℃下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.78 (ddt, 1H), 5.57 (t, 1H), 5.06-4.95 (m, 2H), 4.57 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.23(s, 3H), 2.36-2.27 (m, 5H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.0 min, m/z = 325 [M+H]+。
实施例387A
3-(丁-2-炔-1-基)-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由305毫克（0.652毫摩尔）来自实施例359A的化合物制备122毫克（理论值的58%）标题化合物。该转化在此在室温下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.61 (t, 1H), 4.60-4.53 (m, 4H),4.06 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.74 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.89 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例388A
3-(丁-3-炔-1-基)-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由300毫克（0.703毫摩尔）来自实施例360A的化合物制备134毫克（理论值的58%）标题化合物。该转化在此在室温下进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.58 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.85 (t, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.86 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例389A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(3-甲基丁-3-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在-40℃下，将666微升（0.666毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到295毫克（0.666毫摩尔）来自实施例361A的化合物在18毫升无水THF中的溶液中。在添加完成后，在室温下继续搅拌2小时。然后小心地加入1毫升10%盐酸。将100毫升饱和氯化钠溶液添加到该混合物中，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物借助制备型HPLC（方法14）提纯。获得151毫克（理论值的65%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.57 (t, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.63 (d,1H), 4.57 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.23 (s,3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 1.76 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.05 min, m/z = 339 [M+H]+。
实施例390A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由310毫克（0.691毫摩尔）来自实施例362A的化合物制备125毫克（理论值的48%）标题化合物。该转化在此在室温下进行1小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.57 (t, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H),4.57 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25-3.22 (m,3H), 2.32 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.17 min, m/z = 353 [M+H]+。
实施例391A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(3,4,4-三氟丁-3-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在-40℃下，将737微升（0.737毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到424毫克（0.737毫摩尔）来自实施例363A的化合物在17毫升无水THF中的溶液中。在添加完成后，在室温下继续搅拌1小时。然后小心地加入1毫升10%盐酸。将100毫升饱和氯化钠溶液添加到该混合物中，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物借助制备型HPLC（方法14）提纯。获得199毫克（理论值的70%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.59 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.08 (t,2H), 4.05 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.65-2.59(m, 1H), 2.32 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.04 min, m/z = 379 [M+H]+。
实施例392A
3-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在-40℃下，将735微升（0.735毫摩尔）氢化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到345毫克（0.735毫摩尔）来自实施例364A的化合物在17毫升无水THF中的溶液中。在添加完成后，在室温下继续搅拌1小时。然后小心地加入1毫升10%盐酸。将100毫升饱和氯化钠溶液添加到该混合物中，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得133毫克（理论值的49%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.58 (t, 1H), 4.60-4.44 (m, 3H),4.04 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26(q, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.05 min, m/z = 361 [M+H]+。
实施例393A
3-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由430毫克（0.870毫摩尔）来自实施例365A的化合物制备171毫克（理论值的53%）标题化合物。该转化在此在室温下进行1小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.59 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.12-4.02 (m, 3H), 3.98 (d, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.59 (tdd, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.0 min, m/z = 361 [M+H]+。
实施例394A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由310毫克（0.673毫摩尔）来自实施例366A的化合物制备146毫克（理论值的60%）标题化合物。该转化在此在室温下进行2小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.57 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.03 (t,2H), 3.92 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.20 (s,3H), 2.32 (s, 3H), 1.76 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.83 min, m/z = 343 [M+H]+。
实施例395A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由430毫克（0.912毫摩尔）来自实施例367A的化合物制备178毫克（理论值的54%）标题化合物。该转化在此在室温下进行2小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.57 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 3H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 3H), 3.24(s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.94-1.73 (m, 3H), 1.67-1.57 (m, 1H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.87 min, m/z = 355 [M+H]+。
实施例396A
6-(羟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由349毫克（0.789毫摩尔）来自实施例368A的化合物制备76毫克（理论值的28%）标题化合物。该转化在此在室温下进行1小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.58 (t, 1H), 4.60-4.55 (m, 4H),4.40 (t, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H),3.23 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.76 min, m/z = 341 [M+H]+。
实施例397A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-1-(氟甲基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由332毫克（1.15毫摩尔）来自实施例372A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备440毫克（理论值的95%，79%纯度）标题化合物。反应时间在此为66小时。
LC/MS (方法3): Rt = 0.48 min, m/z = 315 [M+H]+。
实施例398A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-[2-(环戊氧基)乙基]-3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由380毫克（1.08毫摩尔）来自实施例373A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备510毫克（理论值的97%，82%纯度）标题化合物。反应时间在此为89小时。
LC/MS (方法3): Rt = 0.70 min, m/z = 395 [M+H]+。
实施例399A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-1-[2-(乙基硫烷基)乙基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由300毫克（0.891毫摩尔）来自实施例375A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备512毫克标题化合物。反应时间在此为65小时。
LC/MS (方法3): Rt = 0.61 min, m/z = 311 [M+H–C2H8N2]+。
实施例400A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由346毫克（1毫摩尔）来自实施例376A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备470毫克（理论值的42%，35%纯度）标题化合物。反应时间在此为90小时。
LC/MS (方法3): Rt = 0.73 min, m/z = 389 [M+H]+。
实施例401A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由360毫克（1.13毫摩尔）来自实施例377A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备310毫克（理论值的65%，83%纯度）标题化合物。反应时间在此为93小时。
LC/MS (方法3): Rt = 0.55 min, m/z = 355 [M+H]+。
实施例402A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-异丙基-1,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由260毫克（0.976毫摩尔）来自实施例109A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备266毫克（理论值的83%，95%纯度）标题化合物。反应时间在此为97小时。
LC/MS (方法3): Rt = 0.50 min, m/z = 251 [M+H–C2H8N2]+。
实施例403A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(氟甲基)-3-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由170毫克（0.562毫摩尔）来自实施例378A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备119毫克（理论值的55%，86%纯度）标题化合物。反应时间在此为97小时。
LC/MS (方法3): Rt = 0.57 min, m/z = 269 [M+H–C2H8N2]+。
实施例404A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(3-氟丙基)-3-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将340毫克（1.08毫摩尔）来自实施例379A的化合物溶解在18毫升甲醇和8毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入720微升（10.8毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和247微升（4.31毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入285毫克（4.31毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌44小时后，加入80毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生406毫克（理论值的70%，67%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.64 min, m/z = 357 [M+H]+。
实施例405A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例245A中描述的方法，由1.30克（3.76毫摩尔）来自实施例380A的化合物和1.36克（22.6毫摩尔）1,2-二氨基乙烷制备956毫克（理论值的66%）标题化合物。反应时间在此为大约18小时。
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 383 [M+H]+。
实施例406A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将430毫克（1.14毫摩尔）来自实施例381A的化合物溶解在19毫升甲醇和8毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入760微升（11.4毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和260微升（4.54毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入301毫克（4.54毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌72小时后，加入50毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生486毫克（理论值的90%，89%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3): Rt = 0.62 min, m/z = 423 [M+H]+。
实施例407A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2-乙氧基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例210A中描述的方法，由345毫克（0.983毫摩尔）来自实施例382A的化合物和1,2-二氨基乙烷制备185毫克（理论值的33%，68%纯度）标题化合物。反应时间在此为72小时。
LC/MS (方法3): Rt = 0.53 min, m/z = 385 [M+H]+。
实施例408A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将470毫克（1.21毫摩尔）来自实施例120A的化合物和191毫克（1.82毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺溶解在25毫升二氯甲烷中并加热至回流1小时。在冷却至室温后，加入770毫克（3.63毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。由于转化在此时间后仍未完全，加入另外64毫克（0.605毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺和257毫克（1.21毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下进一步搅拌大约24小时后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助MPLC提纯（Isolera One，具有Biotage SNAP KP-Sil滤筒，25克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1:1）。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得433毫克（理论值的74%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.70 (q, 2H), 4.42 (t, 1H), 4.15 (t,2H), 3.85 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.64 (d, 2H), 2.54 (s,3H), 2.34 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 478.12 [M+H]+。
实施例409A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将500毫克（1.43毫摩尔）来自实施例122A的化合物和225毫克（2.14毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺溶解在25毫升二氯甲烷中并加热至回流1小时。在冷却至室温后，加入907毫克（4.28毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。该混合物然后用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助MPLC提纯（Isolera One，具有BiotageSNAP KP-Sil滤筒，25克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1:1）。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得460毫克（理论值的73%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.69 (q, 2H), 4.41 (t, 1H), 4.07 (t,2H), 3.83 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.27 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.63 (d, 2H),2.32 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 440.15 [M+H]+。
实施例410A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例268A中描述的方法，由600毫克（1.59毫摩尔）来自实施例125A的化合物和251毫克（2.39毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺制备638毫克（理论值的85%）标题化合物。在此使用具有Biotage滤筒（SNAP KP-Sil，50克硅胶）的Biotage Isolera One设备和环己烷/乙酸乙酯1:1作为洗脱剂进行色谱法。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.70 (q, 2H), 4.41 (t, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.66-3.56(m, 1H), 3.27 (s, 6H), 2.63 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.03-1.79 (m, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.63 min, m/z = 466 [M+H]+。
实施例411A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将500毫克（1.37毫摩尔）来自实施例296A的化合物和216毫克（2.06毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺溶解在30毫升二氯甲烷中并加热至回流1小时。在冷却至室温后，加入872毫克（4.12毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌2.5天。该混合物然后用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助MPLC提纯（Isolera One，具有Biotage SNAPKP-Sil滤筒，50克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1:1）。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得455毫克（理论值的73%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.41 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.05 (t,2H), 3.84 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.27 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.84-2.68 (m,2H), 2.63 (d, 2H), 2.33 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 0.93 min, m/z = 498.15 [M-H+HCOOH]-。
实施例412A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例268A中描述的方法，由500毫克（1.53毫摩尔）来自实施例136A的化合物和241毫克（2.30毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺制备533毫克（理论值的83%）标题化合物。在此使用具有Biotage滤筒 (SNAP KP-Sil，50克硅胶)的Biotage Isolera One设备和环己烷/乙酸乙酯（33:67 → 0:100）作为洗脱剂进行色谱法。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.41 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.03 (t,2H), 3.82 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.24 (2s, 6H),2.62 (d, 2H), 2.32 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 311.11 [M+H–C4H11NO2]+。
实施例413A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例268A中描述的方法，由900毫克（2.55毫摩尔）来自实施例298A的化合物和403毫克（3.83毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺制备745毫克（理论值的66%）标题化合物。在此使用具有Biotage滤筒（SNAP KP-Sil，100克硅胶）的Biotage Isolera One设备和环己烷/乙酸乙酯（50:50 → 0:100）作为洗脱剂进行色谱法。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.41 (t, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H),4.10-3.97 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.50(t, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.62 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03-1.75(m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H)。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 0.53 min, m/z = 486 [M-H+HCOOH]-。
实施例414A
1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲（外消旋物）
在室温下向735毫克（1.66毫摩尔）来自实施例413A的化合物在17毫升甲醇中的溶液中首先加入311毫克（3.83毫摩尔）氰酸钾，然后加入244微升（2.83毫摩尔）高氯酸（在水中70%）。在室温下搅拌2.5天后，再次加入相同量的氰酸钾和高氯酸，并继续搅拌另外3天。此后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在所得残留物在高真空下干燥后，获得905毫克（理论值的97%，87%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.72 min, m/z = 485 [M+H]+。
实施例415A
2-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例333A中描述的方法，由500毫克（1.29毫摩尔）来自实施例120A的化合物和255毫克（1.93毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得603毫克（理论值的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.92 (宽, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.70(q, 2H), 4.19 (t, 2H), 2.93-2.71 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.13 min, m/z = 501.10 [M-H]-。
实施例416A
2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例333A中描述的方法，由600毫克（1.71毫摩尔）来自实施例122A的化合物和339毫克（2.57毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得735毫克（理论值的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.89 (宽, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.69(q, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (s,9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 465 [M+H]+。
实施例417A
2-{[5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例333A中描述的方法，由1.11克（2.96毫摩尔）来自实施例125A的化合物和587毫克（4.44毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得1.39克（理论值的95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.89 (宽, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.70(q, 2H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.88-3.71 (m, 2H), 3.68-3.57 (m,1H), 2.45 (s, 3H), 2.09-1.75 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.08 min, m/z = 489.14 [M–H]-。
实施例418A
2-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例333A中描述的方法，由600毫克（1.65毫摩尔）来自实施例296A的化合物和326毫克（2.47毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得741毫克（理论值的94%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.88 (宽, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.15(t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 479 [M+H]+。
实施例419A
2-{[1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例333A中描述的方法，由600毫克（1.84毫摩尔）来自实施例136A的化合物和364毫克（2.76毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得753毫克（理论值的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.86 (宽, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.11-4.01 (m, 4H), 3.65 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 441 [M+H]+。
实施例420A
2-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例333A中描述的方法，由1.11克（3.12毫摩尔）来自实施例298A的化合物和619毫克（4.68毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得1.34克（理论值的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.86 (宽, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 3H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07-1.76 (m, 3H), 1.72-1.61 (m,1H), 1.45 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.86 min, m/z = 465.18 [M–H]-。
实施例421A
2-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例343A中描述的方法，由600毫克（1.19毫摩尔）来自实施例415A的化合物和总共750毫克（11.9毫摩尔）氰基硼氢化钠获得415毫克（理论值的68%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.27 (宽, 1H), 5.12 (宽, 1H), 4.70(q, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.00 (d, 2H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.38(s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 2.03 min, m/z = 373.04 [M+H–C5H12N2O2]+。
实施例422A
2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例343A中描述的方法，由730毫克（1.57毫摩尔）来自实施例416A的化合物和总共988毫克（15.7毫摩尔）氰基硼氢化钠获得665毫克（理论值的90%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.27 (宽, 1H), 5.04 (宽, 1H), 4.70(q, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.32 (s,3H), 1.38 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 335 [M+H–C5H12N2O2]+。
实施例423A
2-{[5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例343A中描述的方法，由1.39克（2.83毫摩尔）来自实施例417A的化合物和总共1.33克（21.2毫摩尔）氰基硼氢化钠获得1.27克（理论值的91%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.27 (宽, 1H), 5.03 (宽, 1H), 4.71(q, 2H), 4.36-4.20 (m, 1H), 4.09-3.89 (m, 3H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.68-3.56(m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.07-1.76 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.98 min, m/z = 491.16 [M–H]-。
实施例424A
2-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例343A中描述的方法，由740毫克（1.55毫摩尔）来自实施例418A的化合物和总共972毫克（15.5毫摩尔）氰基硼氢化钠获得652毫克（理论值的87%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.26 (宽, 1H), 5.08 (宽, 1H), 4.13(t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86-2.68(m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.87 min, m/z = 525.16 [M-H+HCOOH]-。
实施例425A
2-{[1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例343A中描述的方法，由750毫克（1.70毫摩尔）来自实施例419A的化合物和总共1.07克（17.0毫摩尔）氰基硼氢化钠获得571毫克（理论值的75%）标题化合物。代替MPLC提纯，在此通过在室温下将粗产物与乙腈搅拌获得标题化合物的第一级分。通过母液的制备型HPLC（方法8）分离产物的第二级分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.25 (宽, 1H), 4.99 (宽, 1H), 4.06(t, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.26 (s,3H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 443 [M+H]+。
实施例426A
2-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例343A中描述的方法，由1.05克（2.24毫摩尔）来自实施例420A的化合物和总共1.06克（16.8毫摩尔）氰基硼氢化钠获得750毫克（理论值的71%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.26 (宽, 1H), 4.98 (宽, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 5H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.50(t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H),1.39 (s, 9H)。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 2.70 min, m/z = 469 [M+H]+。
实施例427A
2-(3-乙氧基丙-2-烯酰基)-2-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例348A中描述的方法，由400毫克（0.793毫摩尔）来自实施例421A的化合物和151毫克（0.952毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯获得381毫克（理论值的79%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.50 (宽, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.57(d, 1H), 4.91 (宽, 1H), 4.72 (q, 2H), 4.52 (宽, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.04-3.80(m, 2H), 2.86-2.66 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.23 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.16 min, m/z = 601.16 [M–H]-。
实施例428A
2-(3-乙氧基丙-2-烯酰基)-2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例348A中描述的方法，由396毫克（0.849毫摩尔）来自实施例422A的化合物和161毫克（1.02毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯获得377毫克（理论值的78%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.49 (宽, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.57(d, 1H), 5.02-4.80 (m, 1H), 4.71 (q, 3H), 4.60-4.38 (m, 1H), 4.06 (t, 2H),3.98-3.85 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (s, 9H),1.23 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.01 min, m/z = 563.18 [M–H]-。
实施例429A
2-(3-乙氧基丙-2-烯酰基)-2-{[5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例348A中描述的方法，由600毫克（1.22毫摩尔）来自实施例423A的化合物和231毫克（1.46毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯获得700毫克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.49 (宽, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.57(d, 1H), 5.07-4.79 (m, 1H), 4.72 (q, 2H), 4.62-4.33 (m, 1H), 4.27-4.20 (m,1H), 4.10-3.85 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.66-3.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H),2.04-1.74 (m, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.23 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.10分钟，m/z = 589.19 [M–H]-。
实施例430A
2-(3-乙氧基丙-2-烯酰基)-2-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例348A中描述的方法，由300毫克（0.624毫摩尔）来自实施例424A的化合物和119毫克（0.749毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯获得277毫克（理论值的76%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.49 (宽, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.57(d, 1H), 4.94 (宽, 1H), 4.48 (宽, 1H), 4.12 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.93 (宽,2H), 3.49 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87-2.64 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (s,9H), 1.23 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.99 min, m/z = 577.19 [M–H]-。
实施例431A
2-{[1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-2-(3-乙氧基丙-2-烯酰基)肼甲酸叔丁酯
类似于实施例348A中描述的方法，由300毫克（0.678毫摩尔）来自实施例425A的化合物和129毫克（0.813毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯获得292毫克（理论值的79%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.49 (宽, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.57(d, 1H), 4.93 (宽, 1H), 4.45 (宽, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.92 (m,2H), 3.63 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.39 (s, 9H),1.23 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.78 min, m/z = 541.23 [M+H]+。
实施例432A
2-(3-乙氧基丙-2-烯酰基)-2-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例348A中描述的方法，由600毫克（1.28毫摩尔）来自实施例426A的化合物和243毫克（1.54毫摩尔，含量85%）3-乙氧基丙烯酰氯获得450毫克（理论值的62%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.49 (宽, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.57(d, 1H), 5.08-4.84 (m, 1H), 4.54-4.31 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.07 (t,2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.61 (q, 1H), 3.49(t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H),1.39 (s, 9H), 1.23 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 567 [M+H]+。
实施例433A
3-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
将1.71克（5.25毫摩尔）碳酸铯添加到3.18克（7.35毫摩尔）来自实施例8A的化合物在70毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.65克（7.35毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷并将该混合物在70℃下搅拌总共11小时，在6小时反应时间后再次加入1.65克（7.35毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷。在冷却至室温后，加入水，然后沉淀出产物。在简短搅拌后，抽吸滤出产物，用水洗涤并在高真空下干燥。由此获得的产物通过在室温下与戊烷/二氯甲烷搅拌来提纯。获得3.56克（理论值的91%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.75 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.39(dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.95-2.62(m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 529 [M+H]+。
实施例434A
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将1.73克（5.31毫摩尔）碳酸铯添加到1.0克（3.54毫摩尔）来自实施例9A的化合物在10毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入739毫克（5.31毫摩尔）2-溴乙基甲基醚，并将该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在100℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释并加入水。将沉淀产物抽吸滤出并干燥。分离出滤液的有机相，水相用乙酸乙酯再萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物与一开始抽吸滤出的产物合并，然后借助MPLC（Isolera，Biotage滤筒SNAP-KP-Sil，具有100克硅胶，环己烷/乙酸乙酯92:8→ 33:66）提纯。合并产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得953毫克（理论值的78%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.28 (q, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.91 (q,2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.99 min, m/z = 341.12 [M+H]+。
实施例435A
5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将5.46克（10.3毫摩尔）来自实施例433A的化合物溶解在200毫升甲苯中，并加入8.27克（62.0毫摩尔）固体三氯化铝。该反应混合物然后在50℃下搅拌90分钟。在冷却至室温后，相继加入120毫升水和大约180毫升乙酸乙酯。在相分离后，有机相相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。其经无水硫酸镁干燥。在过滤后，将该混合物浓缩至干。剩余残留物在室温下与100毫升戊烷/二氯甲烷（20:1）搅拌。过滤和固体在高真空下的干燥后产生2.98克（理论值的83%，93%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.41 (br. s, 1H), 11.63 (s, 1H),4.09 (t, 2H), 2.91-2.61 (m, 2H), 2.72 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.65 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例436A
3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸2-甲氧基丙酯（立体异构体混合物）
向510毫克（1.38毫摩尔）来自实施例435A的化合物在15毫升DMF中的溶液中加入1.35克（4.13毫摩尔）碳酸铯并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入665毫克（4.13毫摩尔）外消旋1-溴-2-甲氧基丙烷并将该混合物在80℃下搅拌66小时。然后从反应混合物中基本蒸馏出DMF。使剩余残留物在水（75毫升）和二氯甲烷（75毫升）之间分相。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物在硅胶上色谱分离（己烷/乙酸乙酯洗脱剂）。获得483毫克（理论值的71%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.31 (dd, 1H), 4.24-4.11 (m, 3H),4.09-4.01 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 3H), 3.21(s, 3H), 2.87-2.72 (m, 5H), 1.15 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.34 min, m/z = 467 [M+H]+。
实施例437A
4-甲基-2-{[(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基]氨基}噻吩-3-甲酸乙酯（外消旋物）
向7.0克（37.8毫摩尔）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯在200毫升二氯甲烷中的溶液中加入12.3克（75.6毫摩尔）1,1'-羰基二咪唑（CDI）和16毫升（113毫摩尔）三乙胺并将该混合物在室温下搅拌2天。然后将8.55克（75.6毫摩尔）外消旋2-氨基-1,1,1-三氟丙烷添加到该混合物中并将该混合物在室温下搅拌另外2天。此后相继与各300毫升水和饱和氯化钠水溶液摇振萃取。在经无水硫酸镁干燥和过滤后浓缩至干，剩余残留物借助MPLC（Isolera，Biotage滤筒，具有340克硅胶，环己烷/乙酸乙酯5:1）提纯。这在产物级分浓缩和在高真空下干燥后产生9.21克（理论值的75%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.46 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.50(s, 1H), 4.49 (dq, 1H), 4.30 (q, 2H), 2.28 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.28 (d,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 325 [M+H]+。
实施例438A
2-{[(2-甲氧基丙基)氨基甲酰基]氨基}-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯（外消旋物）
向7.6克（39.8毫摩尔，97%纯度）2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯在150毫升二氯甲烷中的溶液中加入12.9克（79.6毫摩尔）1,1'-羰基二咪唑（CDI）和22毫升（159毫摩尔）三乙胺并将该混合物在室温下搅拌2天。然后将10克（79.6毫摩尔）外消旋1-氨基-2-甲氧基丙烷盐酸盐添加到该混合物中并将该混合物在室温下搅拌1小时。此后相继与各80毫升水（两次）和饱和氯化钠水溶液摇振萃取。在经无水硫酸镁干燥和过滤后浓缩至干，剩余残留物借助MPLC（Isolera，Biotage滤筒，具有340克硅胶，环己烷/乙酸乙酯90:10 → 20:80）提纯。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得11.3克（理论值的94%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.32 (s, 1H), 7.95 (br. s, 1H),6.42 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.22-3.05 (m,2H), 2.26 (s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.06 (d, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.80 min, m/z = 301.12 [M+H]+。
实施例439A
5-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例44A中描述的方法，由9.15克（28.2毫摩尔）来自实施例437A的化合物制备7.39克（理论值的94%）标题化合物。该转化在此在50℃下进行，且反应时间为5小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.67-12.01 (m, 1H), 6.74 (d, 1H),5.81-5.42 (m, 1H), 2.34 (d, 3H), 1.73-1.57 (m, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.61 min, m/z = 279.04 [M+H]+。
实施例440A
3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将11.2克（37.3毫摩尔）来自实施例438A的化合物溶解在350毫升乙醇中，并加入20.9毫升（55.9毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在将该混合物在室温下搅拌4小时后，在室温下加入74.6毫升（74.6毫摩尔）1M盐酸。将沉淀出的沉淀物抽吸滤出，用水洗涤至中性并在高真空下干燥。这产生标题化合物的第一级分（6.1克）。经整夜从母液中进一步沉淀出产物，其同样抽吸滤出，洗涤并干燥（第2级分，1.7克）。合并这两个级分。由此获得总共7.8克（理论值的82%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.11 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.77-3.59 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.35 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 255.08 [M+H]+。
实施例441A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
类似于实施例50A中描述的方法，由7.38克（26.5毫摩尔）来自实施例439A的化合物、20毫升（265毫摩尔）DMF和30毫升（318毫摩尔）三氯氧化磷制备7.60克（理论值的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.79 (br. s, 1H), 10.08 (s, 1H),5.80-5.37 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 3H), 1.76-1.55 (m, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 307.04 [M+H]+。
实施例442A
3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
将7.82克（30.7毫摩尔）来自实施例440A的化合物溶解在236毫升（3075毫摩尔）DMF中，并在0℃下逐渐加入28.7毫升（307毫摩尔）三氯氧化磷。该反应混合物然后在70℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，加入1500毫升水。沉淀出产物，该不均匀混合物在室温下搅拌整夜。然后抽吸滤出产物，用水洗涤并在高真空下干燥。获得7.75克（理论值的89%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.60 (br. s, 1H), 10.07 (s, 1H),4.00 (dd, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.76 (s,3H), 1.07 (d, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.65 min, m/z = 283 [M+H]+。
实施例443A
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
将3.08克（22.3毫摩尔）碳酸钾添加到2.5克（8.92毫摩尔）来自实施例286A的化合物在80毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入2毫升（17.8毫摩尔）2-(溴甲基)四氢呋喃，该混合物首先在50℃下搅拌18小时。在此时间后，加入另外1毫升（8.92毫摩尔）2-(溴甲基)四氢呋喃并在50℃下继续搅拌2天。然后在室温下将水添加到反应混合物中，然后沉淀出产物。抽吸滤出产物，用水洗涤并在高真空下干燥。获得2.96克（理论值的91%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H),4.11 (dd, 1H), 3.88-3.69 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 2.77 (s,3H), 2.07-1.75 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 1H), 0.90 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 2.16 min, m/z = 365.15 [M+H]+。
实施例444A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
将2.26克（16.3毫摩尔）碳酸钾添加到2.0克（6.53毫摩尔）来自实施例441A的化合物在40毫升DMF中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入4.39克（19.6毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷并将该混合物在50℃下搅拌大约18小时。在冷却至室温后，加入大约200毫升水，产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物通过MPLC提纯（Isolera，Biotage滤筒，具有340克硅胶，环己烷/乙酸乙酯5:1）。合并产物级分，蒸发并在高真空下干燥。由此，获得2.25克（理论值的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.12 (s, 1H), 5.87-5.40 (m, 1H),4.29-4.07 (m, 2H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.78-1.55 (m, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.10分钟，m/z = 403 [M+H]+。
实施例445A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（外消旋物）
将2.82克（20.4毫摩尔）碳酸钾添加到2.5克（8.16毫摩尔）来自实施例441A的化合物在50毫升DMF中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入2.27克（16.3毫摩尔）2-溴乙基甲基醚并将该混合物在50℃下搅拌。在大约18小时后，加入另外1.13克（8.16毫摩尔）2-溴乙基甲基醚并在50℃下继续搅拌2天。在冷却至室温后，加入大约250毫升水，该产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物通过MPLC提纯（Isolera，Biotage滤筒，具有100克硅胶，环己烷/乙酸乙酯5:1）。合并产物级分，蒸发并在高真空下干燥。获得1.46克（理论值的48%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.84-5.42 (m, 1H),4.14-4.08 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.77-1.58(m, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.84 min, m/z = 365.08 [M+H]+。
实施例446A
3-(2-乙氧基乙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
将1.1克（7.97毫摩尔）碳酸钾添加到900毫克（3.19毫摩尔）来自实施例371A的化合物在29毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.79克（9.56毫摩尔）1-氟-3-碘丙烷并将该混合物在50℃下搅拌18小时。然后基本蒸馏出DMF并使剩余残留物在半饱和氯化钠溶液（100毫升）和乙酸乙酯（50毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得977毫克（理论值的87%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48(t, 1H), 4.04 (td, 4H), 3.52 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.15-2.00(m, 2H), 1.07 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 343 [M+H]+。
实施例447A
3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶基-6-甲醛（外消旋物）
将4.33克（13.3毫摩尔）碳酸铯添加到2.5克（8.86毫摩尔）来自实施例442A的化合物在18毫升DMF中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入2.98克（13.3毫摩尔）1,1,1-三氟-3-碘丙烷，并将该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中首先在100℃下搅拌3小时，然后在80℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，加入大约90毫升水，该产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物通过MPLC提纯（Isolera，Biotage滤筒，具有340克硅胶，环己烷/乙酸乙酯90:10 → 10:90）。合并产物级分，蒸发并在高真空下干燥。获得2.8克（理论值的83%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.11 (s, 1H), 4.30-4.11 (m, 2H),4.05 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.91-2.72 (m,2H), 2.79 (s, 3H), 1.07 (d, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 379 [M+H]+。
实施例448A
3-乙基-N-甲氧基-N,5-二甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
酰基氯的制备：在室温下，首先将1.2毫升（14.3毫摩尔）草酰氯，然后将一滴DMF添加到1.0克（2.86毫摩尔）来自实施例16A的化合物在30毫升二氯甲烷中的溶液中。在将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其在旋转蒸发器上浓缩至干。剩余酰基氯残留物在高真空下干燥，然后在下一步骤中进一步转化。
酰胺的制备：将预先获得的酰基氯溶解在30毫升无水THF中，并加入334毫克（3.43毫摩尔）N,O-二甲基羟胺盐酸盐和1.2毫升（7.14毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺。该反应混合物然后在室温下搅拌。在大约18小时后，该混合物用大约300毫升乙酸乙酯稀释，该混合物相继用水（两次）和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。在高真空下干燥后，获得1.11克（理论值的99%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.16 (t, 2H), 3.92 (q, 2H), 3.70 (s,3H), 3.26 (s, 3H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 394 [M+H]+。
实施例449A
6-乙酰基-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将1.0克（2.54毫摩尔）来自实施例448A的化合物溶解在25毫升无水THF中，并在-78℃下逐滴加入1.7毫升（5.08毫摩尔）甲基氯化镁在THF中的3 M溶液。当逐滴添加结束时，将反应混合物在0℃下搅拌另外1小时。然后加入小体积的饱和氯化铵水溶液。该混合物用乙酸乙酯稀释，加入充足的无水固体硫酸镁以完全吸收水相。然后过滤该混合物并将滤液浓缩。剩余残留物通过MPLC提纯（Isolera，Biotage滤筒，具有50克硅胶，环己烷/乙酸乙酯2:1）。合并产物级分，蒸发并在高真空下干燥。获得775毫克（理论值的87%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.17 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 349 [M+H]+。
实施例450A
1-(氟甲基)-6-(羟甲基)-3-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例143A（方法C）中描述的方法，由312毫克（1.03毫摩尔）来自实施例378A的化合物制备338毫克标题化合物。该转化在此在-78℃下进行2小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.08-5.92 (m, 1H), 5.65 (t, 1H),5.13 (quin, 1H), 4.59 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.41 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.96 min, m/z = 287 [M+H]+。
实施例451A
1-(3-氟丙基)-6-(羟甲基)-3-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例143A（方法C）中描述的方法，由455毫克（1.44毫摩尔）来自实施例379A的化合物制备458毫克（理论值的99%）标题化合物。该转化在此在-78℃下进行2小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.59 (t, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.62-4.55 (m, 3H), 4.48 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14-1.98 (m, 2H),1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.01 min, m/z = 315 [M+H]+。
实施例452A
6-(羟甲基)-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例138A（方法C）中描述的方法，由562毫克（0.735毫摩尔）来自实施例436A的化合物制备199毫克（理论值的71%）标题化合物。该转化在此在-78℃下进行30分钟。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.63 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.84-2.70 (m,2H), 2.33 (s, 3H), 1.05 (d, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.01 min, m/z = 381 [M+H]+。
实施例453A
6-[二氘(羟基)甲基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在-78℃下，将1.8毫升（1.75毫摩尔）氘化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到660毫克（1.94毫摩尔）来自实施例434A的化合物在17毫升THF中的溶液中。该反应混合物然后在0℃下搅拌1小时。此后，加入0.6毫升水和4.5毫升1 M氢氧化钠溶液并移除冷却浴。将形成的沉淀物抽吸滤出并用THF充分洗涤。将与洗液合并的滤液蒸发至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过MPLC提纯（Isolera，Biotage SNAP KP-Sil滤筒，环己烷/乙酸乙酯100:0 → 0:100）。合并产物级分，蒸发并在高真空下干燥。获得298毫克（理论值的49%，98%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.50 (s, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 301.12 [M+H]+。
实施例454A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向2.0毫克（5.49毫摩尔）来自实施例443A的化合物在50毫升甲醇和20毫升二氯甲烷的混合物中的溶液中首先加入2.2毫升（32.9毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和1.3毫升（21.9毫摩尔）乙酸。在30分钟后，加入1.38克（21.9毫摩尔）氰基硼氢化钠并将反应混合物60℃在下搅拌大约18小时。在冷却至室温后，加入2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物在高真空下干燥并由此产生2.25克（理论值的85%，85%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.54 min, m/z = 409 [M+H]+。
实施例455A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-5-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例312A中描述的方法，由1.80克（4.47毫摩尔）来自实施例444A的化合物和1.61克（26.8毫摩尔）1,2-二氨基乙烷制备2.37克（理论值的99%，84%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.62 min, m/z = 447 [M+H]+。
实施例456A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例312A中描述的方法，由1.01克（2.77毫摩尔）来自实施例445A的化合物和1.0克（16.6毫摩尔）1,2-二氨基乙烷制备1.19克（理论值的85%，82%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.48 min, m/z = 409 [M+H]+。
实施例457A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2-乙氧基乙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将975毫克（2.79毫摩尔）来自实施例446A的化合物溶解在43毫升甲醇和20毫升二氯甲烷的混合物中。然后在室温下加入1.86毫升（27.9毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和639微升（11.2毫摩尔）乙酸。该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入738毫克（11.2毫摩尔）氰基硼氢化钠。在将反应混合物在60℃下搅拌72小时后，加入80毫升水（pH大约9）并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在高真空下干燥后产生890毫克（理论值的62%，75%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.55 min, m/z = 387 [M+H]+。
实施例458A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将2.8克（7.10毫摩尔）来自实施例447A的化合物溶解在50毫升甲醇和25毫升二氯甲烷的混合物中，并在室温下加入2.8毫升（42.6毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和1.6毫升（28.4毫摩尔）乙酸。在30分钟后，加入1.79克（28.4毫摩尔）氰基硼氢化钠，并将反应混合物加热至60℃。在大约15小时后，使反应混合物冷却至RT。在旋转蒸发器上除去大部分溶剂。向剩余残留物中加入50毫升2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯充分萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。由此获得的粗产物在高真空下干燥后产生3.15克（理论值的99%，95%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 2.01 min, m/z = 361 [M+H-62]+。
实施例459A
3-乙基-6-(N-羟基乙亚胺酰基（ethanimidoyl）)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向665毫克（1.91毫摩尔）来自实施例449A的化合物在20毫升乙醇中的溶液中加入351微升（5.73毫摩尔）羟胺（在水中的50%溶液）并将该混合物在回流下加热大约18小时。在冷却至室温后，加入水并沉淀出产物。抽吸滤出产物，用少量冷水洗涤并在高真空下干燥。以E/Z异构体混合物（比率大约3:1，未指定）的形式获得673毫克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm；主要异构体): 11.42 (s, 1H), 4.12 (t,2H), 3.91 (q, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.12 (t,3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos；主要异构体): Rt = 1.82 min, m/z = 364.09 [M+H]+。
实施例460A
6-(氨基甲基)-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向990毫克（2.83毫摩尔）来自实施例190A的化合物在70毫升甲醇中的溶液中加入590微升（7.08毫摩尔）浓盐酸和100毫克钯炭(10%)。随后，在室温下在1巴氢压下进行氢化2小时。此后通过经少量硅藻土过滤除去催化剂并在旋转蒸发器上浓缩滤液。将剩余残留物溶解在50毫升乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸氢钠水溶液（两次）和饱和氯化钠水溶液洗涤。产物经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩和在高真空下干燥后产生920毫克（理论值的96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.12 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (br. s, 2H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 319 [M+H–NH3]+。
实施例461A
6-(1-氨基乙基)-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向235毫克（0.991毫摩尔）六水合氯化镍(II)和37毫克（0.991毫摩尔）硼氢化钠在10毫升甲醇中的溶液中加入360毫克（0.991毫摩尔）来自实施例459A的化合物在30毫升甲醇中的溶液。随后，另外加入206毫克（5.45毫摩尔）硼氢化钠，同时显著释放气体。在室温下搅拌3小时后，加入另外118毫克（0.496毫摩尔）六水合氯化镍(II)和115毫克（3.17毫摩尔）硼氢化钠。在室温下另外3小时后，该反应混合物经硅藻土过滤并在旋转蒸发器上将滤液浓缩至干。将剩余残留物溶解在20毫升水中，加入氨水，该混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在高真空下干燥后产生314毫克（理论值的72%，80%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 333.09 [M+H–NH3]+。
实施例462A
2-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例333A中描述的方法，由500毫克（1.33毫摩尔）来自实施例291A的化合物和263毫克（1.99毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得649毫克（理论值的99%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.88 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H),4.15 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (s, 9H),0.90 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.41 min, m/z = 489.18 [M–H]–。
实施例463A
2-{[3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例333A中描述的方法，由220毫克（0.650毫摩尔）来自实施例293A的化合物和129毫克（0.975毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得270毫克（理论值的91%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H),4.07 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.46(s, 9H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.25 min, m/z = 451.20 [M–H]–。
实施例464A
2-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例333A中描述的方法，由350毫克（0.960毫摩尔）来自实施例443A的化合物和190毫克（1.44毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得360毫克（理论值的76%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H),4.29-4.16 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.88-3.70 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.07-1.75 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.90 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.36 min, m/z = 477.22 [M–H]–。
实施例465A
2-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例333A中描述的方法，由400毫克（0.994毫摩尔）来自实施例444A的化合物和197毫克（1.49毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得493毫克（理论值的96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.91 (br. s, 1H), 8.31 (s, 1H),5.86-5.42 (m, 1H), 4.24-4.06 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 3H),1.72-1.59 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.24 min, m/z = 515.12 [M–H]–。
实施例466A
2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例333A中描述的方法，由400毫克（1.10毫摩尔）来自实施例445A的化合物和218毫克（1.65毫摩尔）肼甲酸叔丁酯获得509毫克（理论值的96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.88 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H),5.85-5.46 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 3H), 1.74-1.58 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.09 min, m/z = 477.14 [M–H]–。
实施例467A
2-{[3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]亚甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
向1.1克（2.91毫摩尔）来自实施例447A的化合物在35毫升乙醇中的溶液中首先加入576毫克（4.36毫摩尔）肼甲酸叔丁酯，然后加入5滴浓盐酸。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，在旋转蒸发器上除去大部分乙醇。剩余残留物用150毫升水稀释并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液中和。抽吸滤出沉淀的固体，用少量水洗涤并在高真空下干燥。获得1.38克（理论值的91%，95%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.88 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H),4.23-4.08 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.22 (s,3H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 493 [M+H]+。
实施例468A
2-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例342A中描述的方法，由650毫克（1.33毫摩尔）来自实施例462A的化合物获得590毫克（理论值的85%，94%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.27 (br. s, 1H), 5.06 (br. s, 1H),4.13 (t, 2H), 3.98 (br. d, 2H), 3.82 (br. s, 2H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.32 (s,3H), 1.38 (s, 9H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.35 min, m/z = 491.19 [M–H]–。
实施例469A
2-{[3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
类似于实施例342A中描述的方法，由268毫克（0.592毫摩尔）来自实施例463A的化合物获得216毫克（理论值的78%，98%纯度）标题化合物。总反应时间在此为大约20小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.27 (br. s, 1H), 4.99 (br. s, 1H),4.08-4.00 (m, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 3.82 (br. s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s,3H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.15 min, m/z = 453.22 [M–H]–。
实施例470A
2-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例342A中描述的方法，由360毫克（0.752毫摩尔）来自实施例464A的化合物获得402毫克（理论值的100%，90%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应（在此省略色谱提纯）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.27 (br. s, 1H), 4.98 (br. s, 1H),4.29-4.22 (m, 1H), 4.08-3.89 (m, 3H), 3.88-3.69 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 1H),2.32 (s, 3H), 2.01-1.76 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.89 (s,9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.26 min, m/z = 479.23 [M–H]–。
实施例471A
2-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例342A中描述的方法，由490毫克（0.949毫摩尔）来自实施例465A的化合物获得444毫克（理论值的90%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.26 (br. s, 1H), 5.85-5.46 (m, 1H),5.11 (br. s, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.38 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.21 min, m/z = 517.14 [M–H]–。
实施例472A
2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例342A中描述的方法，由500毫克（1.05毫摩尔）来自实施例466A的化合物获得454毫克（理论值的86%，95%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.26 (br. s, 1H), 5.86-5.46 (m, 1H),5.03 (br. s, 1H), 4.14-3.84 (m, 4H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.38 (br. s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.00 min, m/z = 479.16 [M–H]–。
实施例473A
2-{[3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
向1.37克（2.64毫摩尔，95%纯度）来自实施例467A的化合物在25毫升甲醇中的溶液中加入830毫克（13.2毫摩尔）氰基硼氢化钠和少量溴甲酚绿（作为指示剂）。随后，通过滴定加入足量乙酸以使指示剂颜色刚好从蓝色变成黄色。然后将反应混合物加热至65℃。在1小时后、在3小时后和在4小时后，分别加入另外415毫克（6.61毫摩尔）氰基硼氢化钠。在整个反应时间中，通过加入另外的乙酸，不断调节pH值以使指示剂颜色刚好保持黄色。在总共5小时后，在旋转蒸发器上基本除去反应混合物的挥发性成分。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩至干。产物借助色谱法分离（Biotage Isolera One，SNAP KP-Sil滤筒，100克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯2:1）。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，由此获得890毫克（理论值的67%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.27 (br. s, 1H), 5.08 (br. m, 1H),4.20-4.08 (m, 2H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.99 (br. d, 2H), 3.76 (dd, 1H), 3.63(sext, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.05(d, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 495 [M+H]+。
实施例474A
2-氨基甲酰基-2-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
向16.56克（36.8毫摩尔）来自实施例339A的化合物在700毫升异丙醇中的溶液中加入15.1毫升（110毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并将该混合物在50℃下搅拌3小时。此后，将反应混合物浓缩至干。将该残留物置于乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物分三份借助MPLC提纯（Biotage Isolera，具有340克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯1:1）。合并足够干净的产物级分，浓缩并在高真空下干燥。这产生标题化合物的第一级分（10.38克）。同样合并获自MPLC的混合级分，浓缩，然后再次借助MPLC提纯。由此，获得标题化合物的第二级分（2.53克）。由此获得总共12.91克（理论值的66%，94%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.92 (br. s, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.59(br. s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 3H),1.38 (br. s, 9H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.67 min, m/z = 492.15 [M–H]–。
实施例475A
2-氨基甲酰基-2-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
向214毫克（0.488毫摩尔）来自实施例341A的化合物在11毫升异丙醇中的溶液中加入131微升（0.976毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并将该混合物在室温下搅拌。在24小时后，加入另外50微升（0.373毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并在室温下继续搅拌。在另外2天后，转化仍不完全。因此，加入另外131微升（0.976毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯，并将反应混合物加热至50℃。在另外24小时后，将反应混合物浓缩至干。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有100克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯1:1 → 二氯甲烷/甲醇20:1）。合并足够干净的产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得238毫克（理论值的85%，84%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.70 (s, 1H), 7.36-6.95 (m, 2H),4.58 (br. s, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.91 (q, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.73-1.59(m, 1H), 1.39 (br. s, 9H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.52 min, m/z = 480.19 [M–H]–。
实施例476A
2-氨基甲酰基-2-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
向372毫克（0.822毫摩尔）来自实施例344A的化合物在18毫升异丙醇中的溶液中加入220微升（1.64毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并将该混合物在室温下搅拌。在24小时后，加入另外10微升（0.075毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并在室温下继续搅拌。在另外2天后，将反应混合物浓缩至干。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有100克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯1:1 → 二氯甲烷/甲醇20:1）。合并足够干净的产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得366毫克（理论值的74%，83%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.15(sept, 1H), 5.03-4.29 (宽, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.02-1.75 (m, 3H), 1.73-1.59(m, 1H), 1.40 (宽, 15H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.68 min, m/z = 494.21 [M–H]–。
实施例477A
2-氨基甲酰基-2-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
向150毫克（0.286毫摩尔，94%纯度）来自实施例468A的化合物在10毫升异丙醇中的溶液中加入115微升（0.859毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并将该混合物在50℃下搅拌5小时。此后，将反应混合物浓缩至干。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有25克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯1:1 → 二氯甲烷/甲醇20:1）。合并足够干净的产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得154毫克（理论值的91%，91%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.94 (br. s, 1H), 6.20 (br. s, 2H),5.12-4.25 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.82 (br. s, 2H), 2.84-2.65 (m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.37 (br. s, 9H), 0.88 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 2.05 min, m/z = 534.20 [M–H]–。
实施例478A
2-氨基甲酰基-2-{[3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
向214毫克（0.471毫摩尔）来自实施例469A的化合物在14毫升异丙醇中的溶液中加入193微升（1.41毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并将该混合物在50℃下搅拌大约18小时。此后，将反应混合物浓缩至干。将该残留物置于乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。获得299毫克（理论值的100%，80%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.94 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H),4.92-4.24 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.83 (br. s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.23 (s,3H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 0.88 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.80 min, m/z = 496.22 [M–H]–。
实施例479A
2-氨基甲酰基-2-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例478A中描述的方法，由402毫克（0.769毫摩尔，90%纯度）来自实施例470A的化合物和316微升（2.31毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯获得534毫克（理论值的100%，76%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.90 min, m/z = 522.24 [M–H]–。
实施例480A
2-氨基甲酰基-2-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
向400毫克（0.793毫摩尔）来自实施例421A的化合物在10毫升异丙醇中的溶液中加入213微升（1.59毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并将该混合物在50℃下搅拌大约18小时。此后，将反应混合物浓缩至干。将该残留物置于乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有25克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯1:1 → 二氯甲烷/甲醇20:1）。合并足够干净的产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得378毫克（理论值的82%，95%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.94 (br. s, 1H), 6.22 (br. s, 2H),5.22-4.33 (m, 2H), 4.72 (q, 2H), 4.17 (t, 2H), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.35 (s,3H), 1.38 (br. s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.78 min, m/z = 546.13 [M–H]–。
实施例481A
2-氨基甲酰基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
向210毫克（0.450毫摩尔）来自实施例422A的化合物在8毫升异丙醇中的溶液中加入185微升（1.35毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并将该混合物在50℃下搅拌大约18小时。此后，加入另外93微升（0.676毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并在50℃下继续搅拌另外3小时。随后，使反应混合物在室温下静置整夜。在此过程中，沉淀出一部分产物，将其抽吸滤出并干燥。将母液浓缩至干，残留物通过制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分并浓缩，然后与之前抽吸滤出的沉淀物合并，并在高真空下干燥。获得180毫克（理论值的73%，94%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.95 (br. s, 1H), 6.20 (br. s, 2H),5.14-4.24 (m, 2H), 4.71 (q, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H),2.33 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.57 min, m/z = 508.15 [M–H]–。
实施例482A
2-氨基甲酰基-2-{[5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
向1.12克（2.27毫摩尔）来自实施例423A的化合物在50毫升异丙醇中的溶液中加入610微升（4.55毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。然后加入另外305微升（2.27毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并在室温下继续搅拌2天。此后，将反应混合物浓缩至干。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有100克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯1:1 → 二氯甲烷/甲醇20:1）。合并产物级分，蒸发并在高真空下干燥。获得810毫克（理论值的66%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.95 (br. s, 1H), 6.20 (s, 2H),5.23-4.31 (宽, 2H), 4.72 (q, 2H), 4.30-4.19 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.87-3.71(m, 2H), 3.67-3.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.74-1.60 (m,1H), 1.49-1.15 (br. s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.66 min, m/z = 534.16 [M–H]–。
实施例483A
2-氨基甲酰基-2-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
向440毫克（0.849毫摩尔）来自实施例471A的化合物在20毫升异丙醇中的溶液中加入228微升（1.697毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。此后，将反应混合物浓缩至干。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有100克硅胶的滤筒，乙酸乙酯）。合并足够干净的产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得397毫克（理论值的79%，96%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.92 (br. s, 1H), 6.22 (br. s, 2H),5.83-5.48 (m, 1H), 4.60 (br. s, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.03 (q, 1H), 2.85-2.69(m, 2H), 2.39-2.27 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.38 (br. s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.90 min, m/z = 560.14 [M–H]–。
实施例484A
2-氨基甲酰基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
类似于实施例483A中描述的方法，由450毫克（0.937毫摩尔）来自实施例472A的化合物和251微升（1.87毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯获得413毫克（理论值的80%，96%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.92 (br. s, 1H), 6.20 (br. s, 2H),5.86-5.47 (m, 1H), 5.12-4.20 (br. m, 2H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.67-3.60 (m,2H), 3.31 (s, 3H), 2.33 (br. s, 3H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.38 (br. s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.72 min, m/z = 522.16 [M–H]–。
实施例485A
2-氨基甲酰基-2-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯
向200毫克（0.404毫摩尔，97%纯度）来自实施例424A的化合物在5毫升异丙醇中的溶液中加入108微升（0.807毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并将该混合物在室温下搅拌2天。此后，将反应混合物浓缩至干。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有10克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯1:1 → 二氯甲烷/甲醇20:1）。合并足够干净的产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得187毫克（理论值的85%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.93 (br. s, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.59(br. s, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.39 (br. s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.56 min, m/z = 522.16 [M–H]–。
实施例486A
2-氨基甲酰基-2-{[3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酸叔丁酯（外消旋物）
向400毫克（785毫摩尔，97%纯度）来自实施例473A的化合物在10毫升异丙醇中的溶液中加入210微升（1.57毫摩尔）异氰酸三甲基甲硅烷基酯并将该混合物在室温下搅拌2天。此后，将反应混合物浓缩至干。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有100克硅胶的滤筒，二氯甲烷/甲醇98:2 → 80:20）。合并产物级分, 浓缩并在高真空下干燥。获得387毫克（理论值的91%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.94 (br. s, 1H), 6.21 (br. s, 2H),5.12-4.23 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.63(sext, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H),1.04 (d, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.63 min, m/z = 538.19 [M+H]+。
实施例487A
2-氯-N-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}乙酰胺
在0℃下向588毫克（1.75毫摩尔）来自实施例460A的化合物和733微升（5.26毫摩尔）三乙胺在25毫升二氯甲烷中的溶液中逐滴加入209微升（2.63毫摩尔）氯乙酰氯。在10分钟后，移除冷却浴，并在室温下继续搅拌。在2小时的总反应时间后，直接借助MPLC（BiotageIsolera，具有50克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯90:10 → 0:100）将反应混合物分离成其组分。合并产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得563毫克（理论值的77%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.85 (t, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.10 (t,2H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.11 (t,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 412 [M+H]+。
实施例488A
N-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}甘氨酰胺
将562毫克（1.36毫摩尔）来自实施例487A的化合物溶解在20毫升DMF中，并加入23毫克（0.136毫摩尔）碘化钾和9.5毫升（68.2毫摩尔）浓氨水。将反应混合物在50℃下搅拌7天，然后在室温下静置18小时。此后在旋转蒸发器上浓缩至干并将20毫升水添加到残留物中。抽吸滤出未溶解的材料，并弃置固体。将滤液轻微浓缩，然后沉淀出产物。抽吸滤出固体并借助HPLC（方法8）提纯。分离307毫克（54%收率，95%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 8.06 (br. s, 2H), 4.44(d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 0.91 min, m/z = 437.11 [M–H+HCO2H]–。
实施例489A
N 2 -(氯乙酰基)-N-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}甘氨酰胺
在0℃下向305毫克（0.622毫摩尔，80%纯度）来自实施例488A的化合物和260微升（1.87毫摩尔）三乙胺在10毫升二氯甲烷中的溶液中逐滴加入74微升（0.933毫摩尔）氯乙酰氯。在10分钟后，移除冷却浴，并在室温下继续搅拌。在2小时的总反应时间后，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在高真空下干燥后，获得295毫克（理论值的99%，98%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.56 (t, 1H), 8.45 (t, 1H), 4.36 (d,2H), 4.13 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.74 (d, 2H), 2.83-2.68 (m,2H), 2.41 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.45 min, m/z = 467.08 [M–H]–。
实施例490A
5-[(异丙基氨基甲酰基)氨基]-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯
将3.0克（11.7毫摩尔）5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯溶解在50毫升二氯甲烷中并加入3.78克（23.3毫摩尔）CDI和3.3毫升（23.3毫摩尔）三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌3天，此后加入4.0毫升（46.6毫摩尔）异丙胺。在室温下搅拌另外1小时后，将100毫升水添加到该混合物中，然后用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取物蒸发，并将残留物再置于50毫升二氯甲烷中。这留下未溶解部分，将其抽吸滤出并在高真空下干燥。这产生标题化合物的受污染的第一级分（3.59克，理论值的80%，89%纯度，剩余物：N,N'-二异丙基脲），其就这样用于进一步反应。溶解在二氯甲烷中的该部分粗产物借助MPLC提纯（Biotage滤筒，具有100克硅胶，环己烷/乙酸乙酯2:1）。产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥由此产生标题化合物的纯净的第二级分（0.46克，理论值的11%）。由此获得总共4.05克（理论值的92%，90%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.51 (s, 1H), 8.02 (br. d, 1H),4.32 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.75 (sept, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.27(t, 3H), 1.11 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 2.20 min, m/z = 343.13 [M+H]+。
实施例491A
3-甲基-5-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]氨基}噻吩-2,4-二甲酸二乙酯
将3.0克（11.7毫摩尔）5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯溶解在50毫升二氯甲烷中，并加入3.78克（23.3毫摩尔）CDI和3.3毫升（23.3毫摩尔）三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌2天，此后加入3.7毫升（46.6毫摩尔）2,2,2-三氟乙基胺。在室温下搅拌另外一天后，将100毫升水添加到该混合物中，然后用二氯甲烷进行萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有340克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯2:1）。在产物级分的蒸发和残留物在高真空下的干燥后，获得3.93克（理论值的82%，95%纯度）标题化合物。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.75 (s, 1H), 8.81 (t, 1H), 4.33(q, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.28(t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 2.16 min, m/z = 383.09 [M+H]+。
实施例492A
3-甲基-5-({[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氨基甲酰基}氨基)噻吩-2,4-二甲酸二乙酯
将5.0克（19.4毫摩尔）5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯溶解在83毫升二氯甲烷中，并加入6.3克（38.9毫摩尔）CDI和13.5毫升（97.2毫摩尔）三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌2天，此后加入5.81克（38.9毫摩尔）(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐。在室温下搅拌另外6天后，将100毫升水添加到该混合物中，然后用二氯甲烷进行萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并几乎浓缩至干。抽吸滤出沉淀的固体，用少量二氯甲烷后洗涤并在高真空下干燥。这产生产物的第一级分（2.43克）。合并滤液和洗液并进一步浓缩直至沉淀出更多产物。这再抽吸滤出并在高真空下干燥。由此获得产物的第二级分（1.68克）。然后将该滤液蒸发至干。剩余残留物通过MPLC提纯（Isolera。340克硅胶，环己烷/乙酸乙酯2:1）。合并产物级分, 浓缩并在高真空下干燥。这产生产物的第三级分（5.25克）。由此获得总共9.36克（理论值的85%，70%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.72 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 4.57-4.42 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.23 (q, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.29(d, 3H), 1.27 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 397 [M+H]+。
实施例493A
3-甲基-5-({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氨基甲酰基}氨基)噻吩-2,4-二甲酸二乙酯
将4.0克（15.5毫摩尔）5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯溶解在67毫升二氯甲烷中，并加入5.04克（31.1毫摩尔）CDI和10.8毫升（77.7毫摩尔）三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌2天，此后加入4.65克（31.1毫摩尔）(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐。在室温下搅拌另外2天后，将100毫升水添加到该混合物中，然后用二氯甲烷进行萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。剩余残留物首先通过MPLC预提纯（Isolera，340克硅胶，环己烷/乙酸乙酯2:1）。合并产物级分，蒸发，然后借助制备型HPLC（方法8）进一步提纯。再合并产物级分并浓缩。然后将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水、1M盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩后产生6.28克（理论值的81%，80%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.72 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 4.57-4.42 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.23 (q, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.29(d, 3H), 1.27 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 397 [M+H]+。
实施例494A
3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将4.05克（10.6毫摩尔，90%纯度）来自实施例490A的化合物溶解在85毫升乙醇中，并加入6.6毫升（17.7毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。该混合物首先在室温下搅拌18小时，然后在50℃下搅拌6小时，最后再在室温下搅拌18小时。此后，将该混合物浓缩至原始体积的大约一半。将形成的沉淀物抽吸滤出并在室温下与添加了少量乙酸乙酯的二异丙基醚搅拌。在再抽吸过滤和在高真空下干燥后，获得2.67克（理论值的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.29 (s, 1H), 5.08 (sept, 1H), 4.26(q, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.40 (d, 6H), 1.28 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.80 min, m/z = 297.09 [M+H]+。
实施例495A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将3.93克（9.76毫摩尔，95%纯度）来自实施例491A的化合物溶解在95毫升乙醇中，并加入7.3毫升（19.5毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。此后，将该混合物浓缩至原始体积的大约一半。然后加入22.5毫升（22.5毫摩尔）1M盐酸。将所得沉淀物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。该固体最后在室温下与添加了少量乙酸乙酯的二异丙基醚搅拌。在再抽吸过滤和在高真空下干燥后，获得3.20克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.76 (br. s, 1H), 4.65 (q, 2H),4.27 (q, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.29 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.77 min, m/z = 337.05 [M+H]+。
实施例496A
5-甲基-2,4-二氧代-3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将9.35克（16.5毫摩尔，70%纯度）来自实施例492A的化合物溶解在120毫升乙醇中，并加入12.3毫升（33.0毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。将反应混合物在50℃下搅拌大约16小时。此后，加入38毫升（38.0毫摩尔）1M盐酸和饱和氯化钠溶液，然后用二乙醚进行萃取。将有机萃取物蒸发，剩余残留物借助MPLC预提纯（Isolera，100克硅胶，环己烷/乙酸乙酯100:0 → 40:60）。合并产物级分，浓缩并借助制备型HPLC进一步提纯 [柱: XBridgeC18, 5 µm, 100 mm x 30 mm；洗脱剂A: 水；洗脱剂B: 乙腈；洗脱剂C: 氨水（1% NH3）；梯度: 0.0-1.0 min A:B:C 75:20:5, 1.0-6.0 min A:B:C 75:20:5 → 25:70:5, 6.0-6.2min A:B:C 25:70:5 → 75:20:5, 6.2-7.2 min A:B:C 75:20:5；流速: 75 ml/min；温度:40℃；检测: 210 nm]。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得2.91克（理论值的50%）标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.65 (br. s, 1H), 5.78-5.62和5.57-5.44 (2 m, zus. 1H), 4.27 (q, 2H), 2.74和2.72 (2 s, zus. 3H), 1.67和1.64 (2d, zus. 3H), 1.29 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.90 min, m/z = 351.06 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel IC-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/异丙醇4:1；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.38 min。
比旋光度: [α]D 20 = +15.1°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例497A
5-甲基-2,4-二氧代-3-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将6.0克（12.1毫摩尔，80%纯度）来自实施例493A的化合物溶解在100毫升乙醇中，并加入9毫升（24.2毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。将反应混合物在50℃下搅拌大约16小时。此后，加入28毫升（28.0毫摩尔）1M盐酸。抽吸滤出沉淀的沉淀物，滤液用乙酸乙酯萃取。将蒸发的有机萃取物与之前分离出的沉淀物合并并借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得2.75克（理论值的64%）标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.67 (br. s, 1H), 5.74-5.66和5.54-5.47 (2 m, zus. 1H), 4.27 (q, 2H), 2.74和2.72 (2 s, zus. 3H), 1.67和1.64 (2d, zus. 3H), 1.29 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.92 min, m/z = 351.06 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel IC-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/异丙醇4:1；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.67 min。
比旋光度: [α]D 20 = -13.9°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例498A
3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将1.05克（7.59毫摩尔）碳酸钾添加到900毫克（3.04毫摩尔）来自实施例494A的化合物在22毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入844毫克（6.07毫摩尔）2-溴乙基甲基醚。该混合物首先在室温下搅拌4天，然后在60℃下搅拌2小时。此后，在室温下将大约125毫升水添加到反应混合物中。在此过程中，沉淀出产物。将该混合物在室温下搅拌另外30分钟，随后抽吸滤出产物。所得残留物再次与水搅拌。在滗析出水相后，产物在高真空下干燥。获得1.03克（理论值的86%，90%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.12 (sept, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.05(t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.41 (d, 6H), 1.29 (t,3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 2.17 min, m/z = 355.13 [M+H]+。
实施例499A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将1.64克（11.9毫摩尔）碳酸钾添加到1.60克（4.76毫摩尔）来自实施例495A的化合物在35毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.32克（9.52毫摩尔）2-溴乙基甲基醚。该混合物首先在室温下搅拌3天，然后在60℃下搅拌24小时。此后，在室温下将大约175毫升水添加到反应混合物中。在此过程中，沉淀出产物。将该混合物在室温下搅拌另外30分钟，随后抽吸滤出产物并用水洗涤。在高真空下干燥后产生1.93克（理论值的94%，92%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.70 (q, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.12 (t,2H), 3.66 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 2.07 min, m/z = 395.09 [M+H]+。
实施例500A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将690毫克（5.0毫摩尔）碳酸钾添加到1.0克（2.85毫摩尔）来自实施例496A的化合物在15毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入555毫克（4.0毫摩尔）2-溴乙基甲基醚。该混合物在60℃下搅拌大约18小时。此后，在室温下将大约75毫升水添加到该反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取物用氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得690毫克（理论值的59%，98%纯度）标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.80-5.68和5.61-5.50 (2 m, zus. 1H),4.29 (q, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.77 (s,3H), 1.69和1.64 (2 d, zus. 3H), 1.30 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 409 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AZ-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/乙醇9:1；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.05 min。
比旋光度: [α]D 20 = +14.5°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例501A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将493毫克（3.57毫摩尔）碳酸钾添加到500毫克（1.43毫摩尔）来自实施例497A的化合物在10毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入397毫克（2.85毫摩尔）2-溴乙基甲基醚。该混合物在60℃下搅拌大约18小时。此后，在室温下将大约50毫升水添加到该反应混合物中并用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取物用氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得270毫克（理论值的46%）标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.80-5.68和5.60-5.49 (2 m, zus. 1H),4.29 (q, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (s,3H), 1.69和1.64 (2 d, zus. 3H), 1.30 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 2.23 min, m/z = 409.10 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AZ-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/乙醇9:1；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.10 min。
比旋光度: [α]D 20 = -13.6°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例502A
4-甲基-2-{[(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基]氨基}噻吩-3-甲酸乙酯（对映体1）
将4.36克（13.4毫摩尔）来自实施例437A的外消旋化合物溶解在135毫升异丙醇中，并在190份中通过在手性相上的制备型SFC-HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak OX-H, 5 µm, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/异丙醇90:10；流速: 175 ml/min；温度: 38℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得2.10克（理论值的96%）对映体1（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.45 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.50(s, 1H), 4.58-4.39 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 2.28 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.28(d, 3H)。
手性分析型SFC HPLC [柱: Daicel Chiralcel QX, 3 µm, 50 mm x 5 mm；洗脱剂：二氧化碳/异丙醇95:5 → 50:50；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt =0.80 min。
比旋光度: [α]D 20 = -8.29°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例503A
4-甲基-2-{[(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基]氨基}噻吩-3-甲酸乙酯（对映体2）
将4.36克（13.4毫摩尔）来自实施例437A的外消旋化合物溶解在135毫升异丙醇中，并在190份中通过在手性相上的制备型SFC-HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak OX-H, 5 µm, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/异丙醇90:10；流速: 175 ml/min；温度: 38℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得2.10克（理论值的96%）对映体2（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.45 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.50(s, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.28(d, 3H)。
手性分析型SFC HPLC [柱: Daicel Chiralcel QX, 3 µm, 50 mm x 5 mm；洗脱剂：二氧化碳/异丙醇95:5 → 50:50；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt =1.37 min。
比旋光度: [α]D 20 = +7.40°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例504A
5-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将2.09克（6.44毫摩尔）来自实施例502A的化合物溶解在20毫升乙醇中，并加入4.8毫升（12.9毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在将该混合物在50℃下搅拌5小时后，加入14.8毫升（14.8毫摩尔）1M盐酸。将所得沉淀物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得1.75克（理论值的97%）对映体纯的标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.40和12.26 (2 br. s, zus. 1H),6.74 (2 s, zus. 1H), 5.78-5.66和5.58-5.46 (2 m, zus. 1H), 2.35和2.34 (2 s,zus. 3H), 1.67和1.64 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.60 min, m/z = 279.04 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AS-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/异丙醇4:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.07 min。
比旋光度: [α]D 20 = -15.7°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例505A
5-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将2.09克（6.44毫摩尔）来自实施例503A的化合物溶解在20毫升乙醇中，并加入4.8毫升（12.9毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在将该混合物在50℃下搅拌5小时后，加入14.8毫升（14.8毫摩尔）1M盐酸。将所得沉淀物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得1.75克（理论值的97%）对映体纯的标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.40和12.27 (2 br. s, zus. 1H),6.74 (2 s, zus. 1H), 5.78-5.66和5.58-5.46 (2 m, zus. 1H), 2.35和2.34 (2 s,zus. 3H), 1.67和1.64 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.60 min, m/z = 279.04 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AS-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/异丙醇4:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.00 min。
比旋光度: [α]D 20 = +19.5°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例506A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（对映体1）
将7.0毫升（75.0毫摩尔）三氯氧化磷小心添加到1.74克（6.25毫摩尔）来自实施例504A的化合物在4.8毫升（62.5毫摩尔）DMF中的溶液中。在强放热反应减退后，将该混合物搅拌另外15分钟。然后将该反应混合物小心地搅拌到250毫升冰水中。在搅拌1小时后，将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得1.79克（理论值的93%）对映体纯的标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80 (br. s, 1H), 10.08 (s, 1H),5.75-5.63和5.56-5.43 (2 m, zus. 1H), 2.76和2.75 (2 s, zus. 3H), 1.67和1.64 (2d, zus. 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.54 min, m/z = 307.04 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/乙醇4:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.99 min。
比旋光度: [α]D 20 = -18.5°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例507A
5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（对映体2）
将7.0毫升（75.0毫摩尔）三氯氧化磷小心添加到1.74克（6.25毫摩尔）来自实施例505A的化合物在4.8毫升（62.5毫摩尔）DMF中的溶液中。在强放热反应减退后，将该混合物搅拌另外15分钟。然后将该反应混合物小心地搅拌到250毫升冰水中。在搅拌1小时后，将沉淀产物抽吸滤出，用水洗涤直至中性并干燥。获得1.78克（理论值的92%）对映体纯的标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.79 (br. s, 1H), 10.08 (s, 1H),5.75-5.63和5.56-5.43 (2 m, zus. 1H), 2.76和2.75 (2 s, zus. 3H), 1.67和1.64 (2d, zus. 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.54 min, m/z = 307.04 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/乙醇4:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.58 min。
比旋光度: [α]D 20 = +19.0°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例508A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（对映体1）
将2.01克（14.5毫摩尔）碳酸钾添加到1.78克（5.81毫摩尔）来自实施例506A的化合物在35毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.62克（11.6毫摩尔）2-溴乙基甲基醚并将该混合物在50℃下搅拌。在大约18小时后，加入另外0.81克（5.81毫摩尔）2-溴乙基甲基醚并在50℃下继续搅拌2天。在冷却至室温后，加入大约200毫升水，该混合物随后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有100克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯5:1）。合并产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得1.32克（理论值的62%）对映体纯的标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.79-5.67和5.60-5.48(2 m, zus. 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.78 (s,3H), 1.69和1.65 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 365 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OJ-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.82 min。
比旋光度: [α]D 20 = -17.9°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例509A
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（对映体2）
将2.0克（14.4毫摩尔）碳酸钾添加到1.77克（5.78毫摩尔）来自实施例507A的化合物在35毫升DMF中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入1.61克（11.6毫摩尔）2-溴乙基甲基醚并将该混合物在50℃下搅拌。在大约18小时后，加入另外0.81克（5.81毫摩尔）2-溴乙基甲基醚并在50℃下继续搅拌2天。在冷却至室温后，加入大约200毫升水，该混合物随后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有100克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯5:1）。合并产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得1.42克（理论值的67%）对映体纯的标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.79-5.67和5.60-5.48(2 m, zus. 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.78 (s,3H), 1.69和1.65 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 365 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OJ-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.65 min。
比旋光度: [α]D 20 = +18.8°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例510A
6-[二氘(羟基)甲基]-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在-78℃下，将2.4毫升（2.35毫摩尔）氘化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到1.03克（2.61毫摩尔，90%纯度）来自实施例498A的化合物在28毫升THF中的溶液中。随后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，此后加入1.2毫升水、9毫升1 M氢氧化钠溶液和少量硅藻土并移除冷却浴。将形成的沉淀物抽吸滤出并用THF充分洗涤。将与洗液合并的滤液浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有50克硅胶的SNAP KP-Sil滤筒，环己烷/乙酸乙酯90:10 → 30:70）。合并产物级分并蒸发，残留物在高真空下干燥。获得680毫克（理论值的80%，98%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.49 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.01(t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 315 [M+H]+。
实施例511A
6-[二氘(羟基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在-78℃下，将4毫升（4.03毫摩尔）氘化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到1.92克（4.48毫摩尔，92%纯度）来自实施例499A的化合物在47毫升THF中的溶液中。随后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，此后加入1.2毫升水、9毫升1 M氢氧化钠溶液和少量硅藻土并移除冷却浴。将形成的沉淀物抽吸滤出并用THF充分洗涤。将与洗液合并的滤液浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物首先借助MPLC预提纯（Biotage Isolera，具有100克硅胶的SNAPKP-Sil滤筒，环己烷/乙酸乙酯90:10 → 30:70）。蒸发含产物的级分，残留物借助制备型HPLC（方法8）进一步提纯。产物级分再蒸发和在高真空下干燥后产生620毫克（理论值的34%，88%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.57 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.08 (t,2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 355 [M+H]+。
实施例512A
6-[二氘(羟基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在-78℃下，将1.5毫升（1.5毫摩尔）氘化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到680毫克（1.67毫摩尔）来自实施例500A的化合物在20毫升THF中的溶液中。随后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，此后加入0.8毫升水、5毫升1 M氢氧化钠溶液和少量硅藻土并移除冷却浴。将形成的沉淀物抽吸滤出并用THF充分洗涤。将与洗液合并的滤液浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有50克硅胶的SNAP KP-Sil滤筒，环己烷/乙酸乙酯1:1）。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得462毫克（理论值的75%）标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.81-5.69和5.62-5.51 (2 m, zus. 1H),5.55 (s, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.32和2.30(2 s, zus. 3H), 1.68和1.64 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 369.11 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AS-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/异丙醇4:1；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.52 min。
比旋光度: [α]D 20 = +12.4°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例513A
6-[二氘(羟基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在-78℃下，将542微升（0.542毫摩尔）氘化锂铝在THF中的1M溶液逐滴添加到246毫克（0.602毫摩尔）来自实施例501A的化合物在7毫升THF中的溶液中。随后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，此后加入1.2毫升水、9毫升1 M氢氧化钠溶液和少量硅藻土并移除冷却浴。将形成的沉淀物抽吸滤出并用THF充分洗涤。将与洗液合并的滤液浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有25克硅胶的SNAP KP-Sil滤筒，环己烷/乙酸乙酯90:10 → 0:100）。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得164毫克（理论值的73%）标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.81-5.69和5.62-5.52 (2 m, zus. 1H),5.55 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.32和2.30(2 s, zus. 3H), 1.68和1.64 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 369.11 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AS-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/异丙醇4:1；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.79 min。
比旋光度: [α]D 20 = -7.1°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例514A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将650毫克（1.78毫摩尔）来自实施例508A的化合物溶解在18毫升甲醇和6毫升二氯甲烷的混合物中，并在室温下加入716微升（10.7毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和409微升（7.14毫摩尔）乙酸。在30分钟后，加入448毫克（7.14毫摩尔）氰基硼氢化钠，并将反应混合物加热至60℃。在大约15小时后，使反应混合物再冷却至RT。随后，加入大约50毫升2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯充分萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。由此获得的粗产物在高真空下干燥后产生910毫克（理论值的99%，80%纯度）对映体纯的标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC），其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 409 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/异丙醇80:20 + 0.2%二乙胺；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt= 2.86 min。
实施例515A
6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将700毫克（1.92毫摩尔）来自实施例509A的化合物溶解在18毫升甲醇和6毫升二氯甲烷的混合物中，并在室温下加入771微升（11.5毫摩尔）1,2-二氨基乙烷和440微升（7.68毫摩尔）乙酸。在30分钟后，加入483毫克（7.68毫摩尔）氰基硼氢化钠，并将反应混合物加热至60℃。在大约15小时后，使反应混合物再冷却至RT。随后，加入大约50毫升2 M氢氧化钠溶液并用乙酸乙酯充分萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。由此获得的粗产物在高真空下干燥后产生920毫克（理论值的93%，80%纯度）对映体纯的标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC），其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 409 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/异丙醇80:20 + 0.2%二乙胺；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt= 2.62 min。
实施例516A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将100毫克（0.255毫摩尔，96%纯度）来自实施例291A的化合物溶解在6毫升二氯甲烷中，并加入42微升（0.383毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺。将该混合物加热至35℃ 1小时。在冷却至室温后，加入162毫克（0.765毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠，并将该混合物在室温下继续搅拌。在18小时后，该反应混合物用二氯甲烷稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。获得95毫克（理论值的62%，77%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 466 [M+H]+。
实施例517A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将100毫克（0.269毫摩尔，91%纯度）来自实施例293A的化合物溶解在6毫升二氯甲烷中，并加入44微升（0.403毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺。将该混合物加热至35℃ 1小时。在冷却至室温后，加入171毫克（0.807毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠，并将该混合物在室温下继续搅拌。在18小时后，该反应混合物用二氯甲烷稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。获得108毫克（理论值的78%，83%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.70 min, m/z = 324 [M+H–C4H11NO2]+。
实施例518A
6-{[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将100毫克（0.230毫摩尔，84%纯度）来自实施例443A的化合物溶解在5毫升二氯甲烷中，并加入37微升（0.346毫摩尔）2,2-二甲氧基乙胺。将该混合物加热至35℃ 1小时。在冷却至室温后，加入146毫克（0.691毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠，并将该混合物在室温下继续搅拌。在18小时后，该反应混合物用二氯甲烷稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。获得107毫克（理论值的83%，81%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.71 min, m/z = 350 [M+H–C4H11NO2]+。
实施例519A
1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲
在室温下向93毫克（0.157毫摩尔，78%纯度）来自实施例516A的化合物在1.6毫升甲醇中的溶液中首先加入29毫克（0.360毫摩尔）氰酸钾，然后加入23微升（0.266毫摩尔）高氯酸（在水中70%）。在1小时后，将该反应混合物与水和碳酸氢钠水溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在所得残留物在高真空下干燥后，获得80毫克（理论值的79%，79%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.97 min, m/z = 553.19 [M–H+HCO2H]-。
实施例520A
1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲
在室温下向106毫克（0.193毫摩尔，78%纯度）来自实施例517A的化合物在2毫升甲醇中的溶液中首先加入36毫克（0.445毫摩尔）氰酸钾，然后加入28微升（0.329毫摩尔）高氯酸（在水中70%）。在1小时后，向该反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在所得残留物在高真空下干燥后，获得95毫克（理论值的74%，71%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.74 min, m/z = 515.22 [M–H+HCO2H]-。
实施例521A
1-(2,2-二甲氧基乙基)-1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}脲（外消旋物）
在室温下向106毫克（0.189毫摩尔，81%纯度）来自实施例518A的化合物在2毫升甲醇中的溶液中首先加入35毫克（0.435毫摩尔）氰酸钾，然后加入28微升（0.322毫摩尔）高氯酸（70%在水中）。在1小时后，向该反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在所得残留物在高真空下干燥后，获得93毫克（理论值的81%，82%纯度）标题化合物，其不经进一步提纯即用于后续反应。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 1.83 min, m/z = 541.23 [M–H+HCO2H]-。
实施例522A
1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酰胺
将1.22克（2.47毫摩尔）来自实施例474A的化合物溶解在20毫升氯仿中，并在0℃下加入10毫升三氟乙酸。在将反应混合物在室温下搅拌1小时后，将其浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并与饱和碳酸钠水溶液摇振萃取。在蒸发有机相且残留物在高真空下干燥后，获得1.09克（理论值的89%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.16 (br. s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.41(s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.84-2.68 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.12(t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 394 [M+H]+。
实施例523A
2-乙酰基-1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}肼甲酰胺
将70毫克（0.179毫摩尔）来自实施例522A的化合物溶解在5毫升二氯甲烷中，并加入30微升（0.215毫摩尔）三乙胺和13微升（0.179毫摩尔）乙酰氯。在室温下搅拌4小时后，加入另外50微升（0.358毫摩尔）三乙胺和19微升（0.268毫摩尔）乙酰氯。在室温下搅拌另外16小时后，该反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相浓缩，产物借助制备型HPLC（方法8）分离。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得12毫克（理论值的15%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.78 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.19-4.20 (宽, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.32 (s, 3H),1.82 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.22 min, m/z = 434.11 [M–H]-。
实施例:
实施例1
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向80毫克（0.214毫摩尔）来自实施例138A的化合物在1.6毫升二氯甲烷中的溶液中加入74微升（0.427毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和16微升（0.224毫摩尔）亚硫酰氯。在20分钟后，加入46毫克（0.641毫摩尔）2-氮杂环丁酮在1.6毫升THF中的溶液，其中已预先添加27毫克（0.641毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并在室温下搅拌30分钟。随后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得33毫克（理论值的34%，95%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.35-7.27 (m, 2H), 7.26-7.17 (m,3H), 4.45 (s, 2H), 4.13-3.97 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (t,2H), 2.88 (t, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 428 [M+H]+。
实施例2
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向85毫克（1.19毫摩尔）2-氮杂环丁酮在1.6毫升THF中的溶液中加入48毫克（1.19毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），然后将该混合物加热至60℃ 60分钟，随后再冷却至RT（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向80毫克（0.238毫摩尔）来自实施例140A的化合物1.6毫升二氯甲烷中的溶液中加入83微升（0.476毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和18微升（0.250毫摩尔）亚硫酰氯。0℃在下20分钟后，加入溶液1并移除冷却浴。将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。借助制备型HPLC（方法10）将剩余残留物分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得5毫克（理论值的5%，92%纯度）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.46 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.91 (q,2H), 3.16 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.12 (t,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 390 [M+H]+。
实施例3
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例1中描述的方法，由100毫克（0.267毫摩尔）来自实施例138A的化合物和113毫克（1.34毫摩尔）2-吡咯烷酮获得55毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.35-7.27 (m, 2H), 7.26-7.17 (m,3H), 4.48 (s, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.29 (t,2H, 部分被水信号掩盖), 3.24 (s, 3H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25(t, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 442 [M+H]+。
实施例4
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例2中描述的方法，由80毫克（0.238毫摩尔）来自实施例140A的化合物和总共170毫克（2.00毫摩尔）2-吡咯烷酮获得28毫克（理论值的29%）标题化合物。与上述方法不同，在此分两份加入脱质子的2-吡咯烷酮的溶液：第一部分如上所述，且第二部分在18小时反应时间后。此后，将反应混合物在室温下搅拌另外2天。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.49 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.29 (t, 2H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 1.94-1.87(m, 2H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 404 [M+H]+。
实施例5
1-(2-甲氧基乙基)-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将99毫克（1.16毫摩尔）2-吡咯烷酮溶解在2毫升DMF中，加入45毫克（1.12毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌25分钟（“混合物1”）。在另一反应容器中，将100毫克（0.224毫摩尔）来自实施例181A的化合物溶解在1.5毫升DMF中，并在0℃下逐滴加入1毫升混合物1。在0℃下30分钟后，该反应混合物直接借助制备型HPLC（方法9）分离成其组分。产物级分的蒸发、残留物与戊烷的搅拌和抽吸过滤和固体在高真空下的干燥产生53毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.35-7.27 (m, 2H), 7.26-7.16 (m,3H), 4.70 (s, 2H), 4.14-3.98 (m, 4H), 3.60 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.24 (s,3H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 496 [M+H]+。
实施例6
3-乙基-5-甲基-6-[(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例2中描述的方法，由80毫克（0.238毫摩尔）来自实施例140A的化合物和122毫克（1.24毫摩尔）外消旋3-甲基吡咯烷-2-酮获得57毫克（理论值的56%）标题化合物。与上述方法不同，该3-甲基吡咯烷-2-酮在此用氢化钠在60℃下脱质子2.5小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.50 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H),2.22-2.11 (m, 1H), 1.51 (dq, 1H), 1.11 (t, 3H), 1.06 (d, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 418 [M+H]+。
实施例7
3-乙基-6-{[(3R)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向106毫克（0.673毫摩尔）[(4R)-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基]乙醛 [国际专利申请WO 2012/037393-A1，制备B / 步骤B]在6.7毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中加入200毫克（0.673毫摩尔）来自实施例200A的化合物和23微升（0.404毫摩尔）乙酸。在15分钟后，在室温下，分三份加入总共225毫克（1.01毫摩尔）三乙酰氧基硼氢化钠。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得63毫克（理论值的24%，98%纯度，>99%ee）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.59 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.10(td, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.23(s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.70-1.63 (m,1H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 382 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AS-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.23 min [在相同条件下的(S)对映体：Rt = 2.23 min]。
实施例8
(1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯（外消旋物）
子步骤1: 外消旋(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备: 将100毫克（0.732毫摩尔）外消旋4-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐溶解在1.2毫升水和3.7毫升1,4-二氧杂环己烷的混合物中，并相继加入185毫克（2.20毫摩尔）碳酸氢钠和168毫克（0.769毫摩尔）二碳酸二叔丁酯。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，其用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在高真空下干燥后产生121毫克（理论值的82%）外消旋(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ ppm):7.56 (br. s, 1H), 7.25 (br. d, 1H), 4.24-3.97 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.99(dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.04 (dd, 1H), 1.38 (s, 9H). LC/MS (方法1, ESIpos):Rt = 0.50 min, m/z = 201 [M+H]+。
子步骤2: 标题化合物的制备: 类似于实施例2中描述的方法，由70毫克（0.208毫摩尔）来自实施例140A的化合物和167毫克（0.833毫摩尔）外消旋(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯（见子步骤1）获得42毫克（理论值的38%）标题化合物。与上述方法不同，(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯在此用氢化钠在60℃下脱质子2.5小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.26 (br. d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.10(t, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (dd, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 519 [M+H]+。
实施例9
6-[(4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将38毫克（0.073毫摩尔）来自实施例8的化合物溶解在大约5毫升二氯甲烷/三氟乙酸(3:1)中并在室温下搅拌45分钟。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。向剩余残留物中加入乙酸乙酯并与饱和碳酸氢钠水溶液摇振萃取。在有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤和浓缩。所得残留物在高真空下干燥并产生30毫克（理论值的94%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.48 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.45(dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (dd, 1H), 1.72 (宽, 2H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.60 min, m/z = 419 [M+H]+。
实施例10
3-乙基-5-甲基-6-[(2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例2中描述的方法，由80毫克（0.238毫摩尔）来自实施例140A的化合物和296毫克（2.85毫摩尔）外消旋5-甲基吡咯烷-2-酮获得10毫克（理论值的10%）标题化合物。与上述方法不同，在此将脱质子的5-甲基吡咯烷-2-酮经大约42小时的时间分三份添加到反应混合物中。总反应时间为4.5天。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.69 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.08(td, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.59-3.52 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.42 (s, 3H),2.39-2.28 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 1H),1.16 (d, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 418 [M+H]+。
实施例11
3-乙基-5-甲基-6-[(1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例2中描述的方法，由80毫克（0.238毫摩尔）来自实施例140A的化合物和253毫克（1.90毫摩尔）异吲哚啉-1-酮获得22毫克（理论值的20%）标题化合物。与上述方法不同，在此将脱质子的异吲哚啉-1-酮经大约18小时的时间分两份添加到反应混合物中。总反应时间为1.5天。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.72 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H),7.53-7.45 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.90 (q, 2H),2.83-2.63 (m, 2H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 452 [M+H]+。
实施例12
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例2中描述的方法，由50毫克（0.149毫摩尔）来自实施例140A的化合物和124毫克（1.25毫摩尔）哌啶-2-酮获得34毫克（理论值的54%）标题化合物。与上述方法不同，在此将脱质子的哌啶-2-酮经大约18小时的时间分两份添加到反应混合物中。总反应时间为24小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.58 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.26 (t, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.78-1.59(m, 4H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 418 [M+H]+。
实施例13
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(3-氧代吗啉-4-基)甲基]-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向80毫克（0.214毫摩尔）来自实施例138A的化合物在1.3毫升二氯甲烷中的溶液中加入74微升（0.427毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和16微升（0.224毫摩尔）亚硫酰氯。在0℃下搅拌20分钟后，在室温下加入65毫克（0.641毫摩尔）吗啉-3-酮在2毫升THF中的溶液，其中已预先加入26毫克（0.641毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）。将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。然后再次加入相同量的脱质子的吗啉-3-酮。在搅拌另外大约2小时后，在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得13毫克（理论值的14%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.38-7.16 (m, 5H, 部分被CHCl3信号掩盖), 4.69 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.28-4.16 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.87 (t,2H), 3.69 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.53 (s,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 458 [M+H]+。
实施例14
3-乙基-5-甲基-6-[(3-氧代吗啉-4-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向80毫克（0.238毫摩尔）来自实施例140A的化合物在1.6毫升二氯甲烷中的溶液中加入83微升（0.476毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和18微升（0.250毫摩尔）亚硫酰氯。在0℃下搅拌20分钟后，加入72毫克（0.714毫摩尔）吗啉-3-酮在1.6毫升THF中的溶液，其中已预先加入29毫克（0.714毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。由于转化不完全，将另外72毫克（0.714毫摩尔）吗啉-3-酮溶解在1.6毫升THF中并加入550微升（1.10毫摩尔）二异丙基氨基化锂（LDA）在THF中的2M溶液。在10分钟后，将这种溶液添加到反应混合物中。此后，该混合物首先在室温下搅拌30分钟，然后在80℃下搅拌5小时，最后在室温下搅拌2天。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。剩余残留物借助制备型HPLC（方法10）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得47毫克（理论值的47%，96%纯度）标题化合物，
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.66 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.08 (s,2H), 3.90 (q, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.11 (t,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 420 [M+H]+。
实施例15
6-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向49微升（0.668毫摩尔）丙磺内酰胺在1.5毫升DMF中的溶液中加入27毫克（0.668毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），然后将该混合物在室温下搅拌25分钟（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向50毫克（0.134毫摩尔）来自实施例138A的化合物在1.3毫升二氯甲烷中的溶液中加入47微升（0.267毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和10微升（0.140毫摩尔）亚硫酰氯。在20分钟后，在0℃下加入溶液1的1/3。将反应混合物在0℃下搅拌，在20分钟和在40分钟反应时间后分别加入溶液1的另外1/3。在最后一次添加后，移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得41毫克（理论值的64%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.41-7.16 (m, 5H, 部分被CHCl3信号掩盖), 4.30 (s, 2H), 4.25-4.17 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.35 (s,3H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.44-2.28 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 478 [M+H]+。
实施例16
6-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)甲基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例2中描述的方法，由90毫克（0.268毫摩尔）来自实施例140A的化合物和130毫克（1.07毫摩尔）丙磺内酰胺获得63毫克（理论值的54%）标题化合物。与上述方法不同，丙磺内酰胺在此用氢化钠在60℃下脱质子2小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.26 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 440 [M+H]+。
实施例17
6-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)甲基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例2中描述的方法，由90毫克（0.287毫摩尔，95%纯度）来自实施例143A的化合物和139毫克（1.15毫摩尔）丙磺内酰胺获得48毫克（理论值的41%）标题化合物。与上述方法不同，丙磺内酰胺在此用氢化钠在60℃下脱质子2小时。通过方法8进行制备型HPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.24 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.64 (t, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 2.39 (s,3H), 2.27-2.14 (m, 2H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 402 [M+H]+。
实施例18
6-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例5中描述的方法，由100毫克（0.224毫摩尔）来自实施例181A的化合物和141毫克（1.16毫摩尔）丙磺内酰胺获得102毫克（理论值的85%）标题化合物。在此可以省略最终与戊烷搅拌。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.37-7.27 (m, 2H), 7.25-7.20 (m,3H), 4.54 (d, 2H), 4.16-3.99 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.33 (s,3H), 3.31 (t, 3H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 532 [M+H]+。
实施例19
6-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)甲基]-3-乙基-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将74毫克（0.612毫摩尔）丙磺内酰胺溶解在1.5毫升DMF中，加入24毫克（0.612毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌25分钟。此后用0.25毫升THF稀释（“混合物1”）。在另一反应容器中，将50毫克（0.122毫摩尔）来自实施例182A的化合物溶解在1毫升DMF中，并在0℃下逐滴加入350微升混合物1。在0℃下2.5小时后，加入另外350微升混合物1。在0℃下另外30分钟后，直接借助制备型HPLC（方法8）将反应混合物分离成其组分。产物级分的蒸发和在高真空下的干燥产生42毫克（理论值的69%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.57 (d, 2H), 4.23-4.14 (m, 2H), 4.08(q, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.53-2.38 (m,2H), 1.26 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 494 [M+H]+。
实施例20
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)甲基]-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向80毫克（0.214毫摩尔）来自实施例138A的化合物在1.3毫升二氯甲烷中的溶液中加入74微升（0.427毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和16微升（0.224毫摩尔）亚硫酰氯。在0℃下搅拌20分钟后，加入56毫克（0.641毫摩尔）噁唑烷-2-酮在1.6毫升THF中的溶液，其中已预先加入26毫克（0.641毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并在室温下搅拌30分钟。随后，移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。由于转化不完全，再次加入相同量的脱质子的噁唑烷-2-酮。在室温下2小时后，随后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得44毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.36-7.27 (m, 2H), 7.26-7.18 (m,3H), 4.49 (s, 2H), 4.31-4.21 (m, 2H), 4.13-3.98 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 444 [M+H]+。
实施例21
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例2中描述的方法，由80毫克（0.238毫摩尔）来自实施例140A的化合物和108毫克（1.24毫摩尔）噁唑烷-2-酮获得46毫克（理论值的48%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.51 (s, 2H), 4.31-4.21 (m, 2H),4.11 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.42 (s,3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 406 [M+H]+。
实施例22
1-(2-甲氧基乙基)-6-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)甲基]-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例5中描述的方法，由100毫克（0.224毫摩尔）来自实施例181A的化合物和101毫克（1.16毫摩尔）噁唑烷-2-酮获得82毫克（理论值的72%）标题化合物。在此省略最终与戊烷搅拌。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.36-7.27 (m, 2H), 7.26-7.17 (m,3H), 4.71 (d, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.13-4.00 (m, 4H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.24(s, 3H), 2.91-2.78 (m, 2H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 498 [M+H]+。
实施例23
3-乙基-6-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)甲基]-5-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例19中描述的方法，由70毫克（0.171毫摩尔）来自实施例182A的化合物和74毫克（0.856毫摩尔）噁唑烷-2-酮获得61毫克（理论值的77%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.77 (d, 2H), 4.47-4.35 (m, 2H), 4.23-4.14 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 2.76-2.54 (m, 2H), 1.26 (t,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 460 [M+H]+。
实施例24
6-[(4,4-二甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)甲基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例2中描述的方法，由80毫克（0.238毫摩尔）来自实施例140A的化合物和110毫克（0.951毫摩尔）4,4-二甲基-1,3-噁唑烷-2-酮获得27毫克（理论值的26%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.45 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.02 (s,2H), 3.90 (q, 2H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (t,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 434 [M+H]+。
实施例25
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代-1,3-氧氮杂己环-3-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例2中描述的方法，由80毫克（0.238毫摩尔）来自实施例140A的化合物和总共168毫克（1.66毫摩尔）1,3-噁嗪-2-酮获得21毫克（理论值的20%，97%纯度）标题化合物。与上述方法不同，在此间隔大约20小时分两份加入脱质子的1,3-噁嗪-2-酮。总反应时间为4天。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.56 (s, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H),4.10 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H),1.91 (quin, 2H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 420 [M+H]+。
实施例26
5-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-1,2,5-噻二唑烷-2-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物
类似于实施例2中描述的方法，由100毫克（0.282毫摩尔，95%纯度）来自实施例140A的化合物和188毫克（0.847毫摩尔）1,2,5-噻二唑烷-2-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物 [S. J.Kim等人, Eur. J. Med. Chem. 2007, 42 (9), 1176-1183]获得22毫克（理论值的14%）标题化合物。在此通过方法8进行制备型HPLC提纯。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.32 (s, 2H), 4.21-4.12 (m, 2H), 4.06(q, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.56(s, 9H), 1.25 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 319 [M+H-C7H14N2O4S]+。
实施例27
6-[(1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)甲基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将18毫克（0.033毫摩尔）来自实施例26的化合物溶解在1.5毫升二氯甲烷中，并加入1毫升三氟乙酸。在1小时后，通过旋转蒸发器除去所有挥发性成分，剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得5.5毫克（理论值的37%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.38 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.21-4.12(m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.53 (q, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.73-2.54 (m, 2H),2.51 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 441 [M+H]+。
实施例28
3-乙基-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将369毫克（0.751毫摩尔）来自实施例210A的化合物溶解在14毫升二氧杂环己烷中，并加入211毫克（1.12毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将所得残留物置于20毫升乙酸乙酯中并用10毫升5%盐酸洗涤。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此获得的材料借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生168毫克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.34 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.09 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.83-2.69 (m, 2H),2.45 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.11 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例29
3-乙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将55毫克（0.145毫摩尔）来自实施例214A的化合物溶解在3毫升DMSO中，并加入40.6毫克（0.217毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌116小时。该反应混合物随后直接借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生12.4毫克（理论值的22%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.32 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.59 (t,1H), 4.47 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.44-3.37(m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.0 min, m/z = 385 [M+H]+。
实施例30
3-乙基-1-(4-氟丁基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将125毫克（0.145毫摩尔）来自实施例215A的化合物溶解在4毫升二氧杂环己烷中，并加入45.6毫克（0.243毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌19小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生46毫克（理论值的68%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.33 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.51 (t,1H), 4.42 (t, 1H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H),2.44 (s, 3H), 1.81-1.64 (m, 4H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.07 min, m/z = 399 [M+H]+。
实施例31
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将100毫克（0.164毫摩尔）来自实施例220A的化合物溶解在3.5毫升二氧杂环己烷中，并加入46.3毫克（0.247毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌1小时。然后浓缩该反应溶液，所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，10克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得26毫克（理论值的41%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.32 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.01 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.24(s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.96 min, m/z = 383 [M+H]+。
实施例32
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将255毫克（0.568毫摩尔）来自实施例221A的化合物溶解在14毫升二氧杂环己烷中，并加入160毫克（0.852毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生144毫克（理论值的64%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.33 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.00 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 4H), 2.44(s, 3H), 1.12 (t, 3H), 1.03 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.04 min, m/z = 397 [M+H]+。
实施例33
3-乙基-1-(2-异丙氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将206毫克（0.375毫摩尔）来自实施例222A的化合物溶解在9毫升二氧杂环己烷中，并加入105毫克（0.562毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌64小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生79毫克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.34 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.96 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.58-3.47 (m, 3H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.00 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.11 min, m/z = 411 [M+H]+。
实施例34
3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将399毫克（1.132毫摩尔）来自实施例224A的化合物溶解在20毫升二氧杂环己烷中，并加入318毫克（1.692毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌21小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生54毫克（理论值的12%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.32 (s, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H),4.82 (s, 2H), 4.51-4.38 (m, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.57-3.48 (m,2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.94 min, m/z = 395 [M+H]+。
实施例35
3-乙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将582毫克（1.175毫摩尔）来自实施例225A的化合物溶解在28.9毫升二氧杂环己烷中，并加入330.6毫克（1.763毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌19小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在12毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生281毫克（理论值的58%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.64-3.57 (m,1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.02-1.76 (m, 3H),1.71-1.61 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.02 min, m/z = 409 [M+H]+。
实施例36
3-乙基-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将320毫克（0.732毫摩尔）来自实施例226A的化合物溶解在14毫升二氧杂环己烷中，并加入206毫克（1.097毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在9毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生191毫克（理论值的61%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.34 (s, 1H), 4.88-4.75 (m, 2H),4.01-3.93 (m, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.58-3.46(m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.78 (d, 1H),1.61 (d, 1H), 1.52-1.38 (m, 3H), 1.32-1.19 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.13 min, m/z = 423 [M+H]+。
实施例37
1-(3,3-二甲基丁基)-3-乙基-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将180毫克（0.368毫摩尔）来自实施例234A的化合物溶解在9.2毫升二氧杂环己烷中，并加入104毫克（0.552毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌19小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生78毫克（理论值的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.34 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.93-3.80 (m, 4H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.11 (t,3H), 0.96 (s, 9H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.30 min, m/z = 409 [M+H]+。
实施例38
3-异丁基-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将115毫克（0.269毫摩尔）来自实施例239A的化合物溶解在5毫升二氧杂环己烷中，并加入75.6毫克（0.4毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌67小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生13毫克（理论值的11%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.10 (t,2H), 3.71 (d, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.83-2.69 (m, 2H),2.44 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 0.85 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.27 min, m/z = 449 [M+H]+。
实施例39
3-异丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将103毫克（0.204毫摩尔）来自实施例242A的化合物溶解在5毫升二氧杂环己烷中，并加入57.4毫克（0.306毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应混合物随后直接借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生11毫克（理论值的11%）标题化合物和18毫克N-甲酰基衍生物（见实施例46）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.32 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.01 (t,2H), 3.71 (d, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 0.85 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.13 min, m/z = 411 [M+H]+。
实施例40
1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将140毫克（0.254毫摩尔）来自实施例248A的化合物溶解在5毫升二氧杂环己烷中，并加入71.5毫克（0.381毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌20小时。该反应混合物随后直接借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生77毫克（理论值的67%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.69 (q,2H), 4.59 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.46-3.37(m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.15-1.99 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.10分钟，m/z = 439 [M+H]+。
实施例41
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将140毫克（0.234毫摩尔）来自实施例249A的化合物溶解在5毫升二氧杂环己烷中，并加入65.9毫克（0.351毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生46毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.69 (q,2H), 4.04 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.05 min, m/z = 437 [M+H]+。
实施例42
3-(2,2-二氟乙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将195毫克（0.433毫摩尔）来自实施例256A的化合物溶解在8.8毫升二氧杂环己烷中，并加入121.8毫克（0.649毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生73毫克（理论值的40%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.34 (s, 1H), 6.36-6.04 (m, 1H),4.85 (s, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.29 (td, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.04 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例43
3-(2,2-二氟乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将178毫克（0.34毫摩尔）来自实施例257A的化合物溶解在7.36毫升二氧杂环己烷中，并加入95.8毫克（0.511毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌16小时。然后加入另外31.9毫克（0.17毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑并将该混合物在室温下搅拌另外7下式。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生59毫克（理论值的40%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.34 (s, 1H), 6.38-6.05 (m, 1H),4.84 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H),3.46-3.37 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.99 min, m/z = 419 [M+H]+。
实施例44
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将354毫克（0.854毫摩尔）来自实施例264A的化合物溶解在18毫升二氧杂环己烷中，并加入240毫克（1.28毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生79毫克（理论值的19%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.55 (s, 1H), 7.74-7.43 (m, 1H),5.05 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.92 (q, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.50-3.42 (m,2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.18 min, m/z = 457 [M+H]+。
实施例45
5-(二氟甲基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将335毫克（0.89毫摩尔）来自实施例265A的化合物溶解在18毫升二氧杂环己烷中，并加入250.4毫克（1.33毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生42毫克（理论值的10%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.58-8.49 (m, 1H), 7.72-7.42 (m,1H), 5.02 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.68-3.55 (m, 4H), 3.50-3.41(m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.05 min, m/z = 419 [M+H]+。
实施例46
3-{[3-异丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}-2-硫代咪唑烷-1-甲醛
作为实施例39中描述的化合物的制备和提纯的副产物获得标题化合物（18毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.29 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.22 (s,3H), 2.47 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 0.84 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.25 min, m/z = 439 [M+H]+。
实施例47
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向720毫克（1.42毫摩尔，72%纯度）来自实施例209A的化合物和297微升（2.13毫摩尔）三乙胺在14毫升THF中的溶液中加入277毫克（1.71毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。随后，将该混合物浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用1M盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。固体残留物在室温下在少量乙腈中搅拌。过滤和固体在高真空下的干燥后产生276毫克（理论值的49%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (br. s, 1H), 4.81 (q, 2H), 4.37(s, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.29-3.14 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.79 min, m/z = 391 [M+H]+。
实施例48
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向92毫克（1.07毫摩尔）咪唑烷-2-酮在2.8毫升THF中的溶液中加入43毫克（1.07毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），并将该混合物加热至60℃ 2小时，随后再冷却至RT（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向90毫克（0.268毫摩尔）来自实施例140A的化合物在1.8毫升二氯甲烷中的溶液中加入93微升（0.535毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和20微升（0.281毫摩尔）亚硫酰氯。在0℃下20分钟后，逐滴加入溶液1，然后移除冷却浴。将反应混合物在室温下搅拌4天。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。剩余残留物借助制备型HPLC（方法10）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得55毫克（理论值的51%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (br. s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.33-3.13 (m, 4H), 2.87-2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H),1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 405 [M+H]+。
实施例49
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例47中描述的方法，由300毫克（0.573毫摩尔，75%纯度）来自实施例211A的化合物和112毫克（0.688毫摩尔）CDI制备140毫克（理论值的58%）标题化合物。在此省略在与乙腈搅拌之前的水性后处理。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.95 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.89(quin, 2H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 419 [M+H]+。
实施例50
3-乙基-1-(2-氟乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例47中描述的方法，由286毫克（0.749毫摩尔，86%纯度）来自实施例213A的化合物和146毫克（0.899毫摩尔）CDI制备135毫克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.73 (dt, 2H), 4.35(s, 2H), 4.18 (dt, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.29-3.15 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.13(t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.65 min, m/z = 355 [M+H]+。
实施例51
3-乙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将55毫克（0.154毫摩尔）来自实施例214A的化合物溶解在3毫升DMSO中，并加入36.2毫克（0.217毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌116小时。该反应混合物随后直接借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生9毫克（理论值的17%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.47 (t,1H), 4.35 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.40 (s,3H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.9 min, m/z = 369 [M+H]+。
实施例52
3-乙基-1-(4-氟丁基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将125毫克（0.162毫摩尔）来自实施例215A的化合物溶解在4毫升二氧杂环己烷中，并加入40.6毫克（0.243毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌19小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生44毫克（理论值的62%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.42 (t,1H), 4.35 (s, 2H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.80-1.64 (m, 4H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.97 min, m/z = 383 [M+H]+。
实施例53
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例47中描述的方法，由238毫克（0.518毫摩尔，85%纯度）来自实施例216A的化合物和101毫克（0.622毫摩尔）CDI制备98毫克（理论值的43%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.70 (s,1H), 4.74 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.92 (q, 2H), 3.28-3.12 (m, 4H), 2.41 (s,3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 417 [M+H]+。
实施例54
1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例47中描述的方法，由540毫克（1.19毫摩尔，82%纯度）来自实施例217A的化合物和231毫克（1.43毫摩尔）CDI制备300毫克（理论值的63%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.17-4.04 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.91 (q, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.41 (s,3H), 2.28-2.10 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 399 [M+H]+。
实施例55
1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将291毫克（0.730毫摩尔）来自实施例54的外消旋化合物溶解在20毫升甲醇中，并在24份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇50:50；流速: 20 ml/min；温度: 20℃；检测:210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得122毫克（理论值的83%）对映体1（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.19-4.03 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.91 (q, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.41 (s,3H), 2.27-2.11 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇50:50；流速: 3 ml/min；温度: 30℃；检测: 210 nm]: Rt = 5.26min。
实施例56
1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将291毫克（0.730毫摩尔）来自实施例54的外消旋化合物溶解在20毫升甲醇中，并在24份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇50:50；流速: 20 ml/min；温度: 20℃；检测:210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得126毫克（理论值的86%）对映体2（99.9% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.17-4.03 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.91 (q, 2H), 3.29-3.15 (m, 4H), 2.41 (s,3H), 2.29-2.11 (m, 1H), 1.82-1.61 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇50:50；流速: 3 ml/min；温度: 30℃；检测: 210 nm]: Rt = 4.55min。
实施例57
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向288毫克（0.570毫摩尔，78%纯度）来自实施例218A的化合物和119微升（0.854毫摩尔）三乙胺在5.5毫升THF中的溶液中加入111毫克（0.683毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。该反应混合物随后直接借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得79毫克（理论值的32%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H),4.36 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.40 (s, 3H),1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例58
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-{2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例57中描述的方法，由270毫克（0.526毫摩尔，80%纯度）来自实施例219A的化合物和102毫克（0.631毫摩尔）CDI制备140毫克（理论值的60%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.14 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.35 (t, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.40(s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 437 [M+H]+。
实施例59
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
方法A:
向99毫克（1.15毫摩尔）咪唑烷-2-酮在3毫升THF中的溶液中加入46毫克（1.15毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），并将该混合物加热至60℃ 2小时，随后再冷却至RT（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向90毫克（0.287毫摩尔）来自实施例143A的化合物在2毫升二氯甲烷中的溶液中加入100微升（0.573毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和22微升（0.301毫摩尔）亚硫酰氯。在0℃下20分钟后，逐滴加入溶液1，然后移除冷却浴。将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得63毫克（理论值的60%）标题化合物。
方法B:
向45.95克（135毫摩尔）来自实施例220A的化合物和28.2毫升（202毫摩尔）三乙胺在1.12升THF中的溶液中加入26.26克（162毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。随后，将该混合物浓缩至干。将剩余残留物置于1.5升乙酸乙酯中并相继用1M盐酸、水、饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。由此，获得37.5克的粗产物第一级分。合并的水相再次用乙酸乙酯萃取。在有机萃取物蒸发后，获得9.5克的粗产物第二级分。将第一粗产物级分悬浮在200毫升乙酸乙酯中并在室温下搅拌5分钟，此后加入100毫升环己烷。在该不均匀混合物在室温下搅拌整夜后，抽吸滤出固体并在高真空下干燥。这产生标题化合物的纯净的第一级分（19.62克）。第二粗产物级分遵循相同程序，其中使用100毫升乙酸乙酯和50毫升环己烷。这产生标题化合物的纯净的第二级分（2.75克）。合并上文获得的乙酸乙酯/环己烷滤液并浓缩至干。剩余残留物（17.64克）借助制备型HPLC（方法15）提纯。产物级分的蒸发和在高真空下的干燥产生纯净的第三产物级分（5.02克）。由此获得总共27.39克（理论值的55%）标题化合物。
方法C:
将1.43克（4.25毫摩尔）来自实施例201A的化合物溶解在甲醇中并经过碳酸氢盐滤筒（来自Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE）。在溶液蒸发后，获得1.25克游离胺（来自实施例200A的化合物）。将该胺溶解在29毫升DMF和14毫升THF的混合物中，并加入380微升（4.46毫摩尔）异氰酸2-氯乙酯。在搅拌2小时后，将715毫克（6.37毫摩尔）叔丁醇钾添加到反应混合物中。在另外30分钟后，该混合物用正己烷稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。这产生粗产物的第一级分。合并的水相再次用乙酸乙酯萃取。萃取物经无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩后产生第二粗产物级分。粗产物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分的合并和在高真空下干燥后，获得514毫克（理论值的31%，95%纯度）标题化合物。
标题化合物的结晶:
向6.5克标题化合物中加入135毫升水/乙醇(95:5)并加热直至开始回流。在全部溶解后，将油浴温度降低至70℃。此时，该化合物开始沉淀。该混合物在70℃下缓慢搅拌整夜。第二天早晨，将油浴温度降低至50℃并将该混合物在此温度下搅拌3小时。然后停止加热并在搅拌的同时在油浴中使该混合物缓慢达到室温。在大约4小时后，达到室温，然后该混合物在没有搅拌的情况下在室温下静置另外2.5天。然后抽吸滤出该化合物，用少量水/乙醇(95:5)后洗涤，然后在4毫巴和50℃下干燥。由此，作为白色结晶固体获得6.02克（理论值的93%）标题化合物。熔点: 165-167℃。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.39 (s,3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.65 min, m/z = 367 [M+H]+。
实施例60
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将164毫克（0.333毫摩尔）来自实施例221A的化合物溶解在7毫升二氧杂环己烷中，并加入83.5毫克（0.5毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌20小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生92毫克（理论值的72%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.01 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.39 (s,3H), 1.11 (t, 3H), 1.03 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.93 min, m/z = 381 [M+H]+。
实施例61
3-乙基-1-(2-异丙氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将208毫克（0.344毫摩尔）来自实施例222A的化合物溶解在7毫升二氧杂环己烷中，并加入86.3毫克（0.516毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌16小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生72毫克（理论值的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.97 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.54 (sept, 1H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.39 (s,3H), 1.11 (t, 3H), 1.00 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.99 min, m/z = 395 [M+H]+。
实施例62
3-乙基-1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向420毫克（1.02毫摩尔，86%纯度）来自实施例223A的化合物和248微升（1.78毫摩尔）三乙胺在12毫升THF中的溶液中加入230毫克（1.42毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。随后，将该混合物浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用1M盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得219毫克（理论值的55%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.00-3.84 (m, 3H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.39 (s,3H), 1.20-1.03 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 381 [M+H]+。
实施例63
3-乙基-1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将207毫克（0.544毫摩尔）来自实施例62的外消旋化合物溶解在5毫升乙醇中，并在10份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得58毫克（理论值的56%）对映体1（90.9% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.00-3.84 (m, 3H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.39 (s,3H), 1.19-0.98 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 381 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 9.02 min。
实施例64
3-乙基-1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将207毫克（0.544毫摩尔）来自实施例62的外消旋化合物溶解在5毫升乙醇中，并在10份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得86毫克（理论值的83%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.01-3.85 (m, 3H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.39 (s,3H), 1.19-1.06 (m, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 381 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 6.55 min。
实施例65
3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将358毫克（1.016毫摩尔）来自实施例224A的化合物溶解在18毫升二氧杂环己烷中，并加入254毫克（1.524毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生140毫克（理论值的36%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H),4.52-4.38 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.28-3.17 (m,4H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.85 min, m/z = 379 [M+H]+。
实施例66
3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将110毫克来自实施例65的外消旋化合物溶解在1毫升甲醇和1毫升二氯甲烷中并通过在手性相上的制备型SFC-HPLC分离成对映体 [柱: Chiralpak IB, 5 µm, 250 mm x 30mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇85:15；缓冲剂：0.2%二乙胺；流速: 100 ml/min；压力（出口）:150巴；温度: 40℃；DAD 254 nm]。各自产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得46毫克（理论值的41%）对映体1和46毫克（理论值的41%）对映体2（见实施例67）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H),4.52-4.38 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.28-3.17 (m,4H), 2.69 (dtd, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.15-1.08 (m, 3H)。
手性分析型SFC-HPLC [柱: Chiralpak IB, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇85:15；缓冲剂：0.2%二乙胺；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]:Rt = 3.12 min。
实施例67
3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
借助制备型SFC-HPLC在实施例66中描述的实施例65的外消旋物分离中作为第二对映体获得标题化合物（46毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H),4.52-4.38 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.29-3.17 (m,4H), 2.69 (dtd, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.16-1.07 (m, 4H)。
手性分析型SFC-HPLC [柱: Chiralpak IB, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇85:15；缓冲剂：0.2%二乙胺；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]:Rt = 3.74 min。
实施例68
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向220毫克（0.450毫摩尔，75%纯度）来自实施例225A的化合物和125微升（0.90毫摩尔）三乙胺在6毫升THF中的溶液中加入117毫克（0.720毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。随后，将该混合物浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用1M盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。固体残留物在室温下在少量乙腈中搅拌。在过滤和固体在高真空下干燥后，获得标题化合物的第一级分（554毫克）。将滤液浓缩至干并借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发并在高真空下干燥后，获得标题化合物的第二级分（405毫克）。由此获得总共959毫克（理论值的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.61 (q, 1H),3.28-3.14 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.05-1.74 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.12(t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 393 [M+H]+。
实施例69
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将955毫克（2.43毫摩尔）来自实施例68的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇和3毫升甲酸的混合物中，并在22份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]. 在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得320毫克（理论值的67%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.65-3.57 (m,1H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.74 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H),1.12 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.85 min。
实施例70
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将955毫克（2.43毫摩尔）来自实施例68的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇和3毫升甲酸的混合物中，并在22份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得194毫克（理论值的40%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.65-3.56 (m,1H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.05-1.73 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 1H),1.12 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.17 min。
实施例71
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将320毫克（0.732毫摩尔）来自实施例226A的化合物溶解在14毫升二氧杂环己烷中，并加入178毫克（1.097毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在9毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生226毫克（理论值的79%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H),4.02-3.93 (m, 1H), 3.89 (q, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.29-3.17(m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.78 (d, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.51-1.38 (m, 3H), 1.31-1.19 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.02 min, m/z = 407 [M+H]+。
实施例72
3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例62中描述的方法，由105毫克（0.238毫摩尔，80%纯度）来自实施例227A的化合物和58毫克（0.357毫摩尔）CDI制备16毫克（理论值的17%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.62 (dd, 2H), 4.44(t, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 379 [M+H]+。
实施例73
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例68中描述的方法，由211毫克（0.504毫摩尔，87%纯度）来自实施例228A的化合物和98毫克（0.605毫摩尔）CDI获得131毫克（理论值的66%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.97-3.84 (m, 4H), 3.80 (td, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.28-3.16 (m,4H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H),1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 393 [M+H]+。
实施例74
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将124毫克（0.316毫摩尔）来自实施例73的外消旋化合物溶解在22毫升乙醇中，并在55份中通过在手性相上的制备型SFC-HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OJ-H, 5µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇80:20；流速: 80 ml/min；温度: 40℃；检测:210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得52毫克（理论值的83%）对映体1（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.96-3.85 (m, 4H), 3.80 (td, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.28-3.16 (m,4H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H),1.12 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OJ-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇，乙醇梯度5% → 60%在6 min内；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测:220 nm]: Rt = 2.36 min。
实施例75
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将124毫克（0.316毫摩尔）来自实施例73的外消旋化合物溶解在22毫升乙醇中，并在55份中通过在手性相上的制备型SFC-HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OJ-H, 5µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇80:20；流速: 80 ml/min；温度: 40℃；检测:210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得50毫克（理论值的80%）对映体2（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.96-3.85 (m, 4H), 3.80 (td, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.29-3.15 (m,4H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 1H),1.12 (t, 3H)。
手性分析型SFC HPLC [柱: Daicel Chiralcel OJ-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇，乙醇梯度5% → 60%在6 min内；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.21 min。
实施例76
3-乙基-1,5-二甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例68中描述的方法，由370毫克（0.949毫摩尔，76%纯度）来自实施例229A的化合物和185毫克（1.14毫摩尔）CDI获得174毫克（理论值的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (br. s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.90(q, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.66 min, m/z = 323 [M+H]+。
实施例77
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向280毫克（0.604毫摩尔，70%纯度）来自实施例231A的化合物和126微升（0.906毫摩尔）三乙胺在5毫升THF中的溶液中加入117毫克（0.725毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。该反应混合物随后直接借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得粗产物，其在室温下与少量乙腈搅拌。在抽吸过滤和在高真空下干燥后，该固体产生标题化合物的第一级分（25毫克）。将滤液浓缩并再次借助制备型HPLC（方法8）提纯。这产生标题化合物的第二级分（35毫克）。由此获得总共60毫克（理论值的28%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.90 (q,2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.69 (sext, 2H),1.11 (t, 3H), 0.91 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 351 [M+H]+。
实施例78
1-丁基-3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例57中描述的方法，由380毫克（0.730毫摩尔，65%纯度）来自实施例232A的化合物和218毫克（1.35毫摩尔）CDI制备30毫克（理论值的7%）标题化合物。在此根据方法8通过两次制备型HPLC进行产物提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.97-3.80 (m, 4H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.65 (quin, 2H), 1.34 (sext,2H), 1.11 (t, 3H), 0.91 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 365 [M+H]+。
实施例79
3-乙基-5-甲基-1-(3-甲基丁基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例47中描述的方法，由360毫克（0.919毫摩尔，90%纯度）来自实施例233A的化合物和179毫克（1.10毫摩尔）CDI制备154毫克（理论值的44%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.90 (q,2H), 3.86 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 0.94 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 379 [M+H]+。
实施例80
1-(环丁基甲基)-3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例47中描述的方法，由350毫克（0.909毫摩尔，90%纯度）来自实施例235A的化合物和177毫克（1.09毫摩尔）CDI制备234毫克（理论值的68%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.96-3.84 (m, 4H), 3.28-3.14 (m, 4H), 2.84-2.69 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.89(m, 2H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 377 [M+H]+。
实施例81
{3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基}乙腈
类似于实施例57中描述的方法，由289毫克（0.719毫摩尔，80%纯度）来自实施例236A的化合物和175毫克（1.08毫摩尔）CDI制备15毫克（理论值的4%，87%纯度）标题化合物。为了在制备型HPLC后进一步提纯产物，在此也使用硅胶用乙酸乙酯作为洗脱剂进行快速色谱法。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.39 (s,2H), 3.90 (q, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.70 min, m/z = 695 [2M+H]+。
实施例82
3-乙基-5-甲基-1-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例62中描述的方法，由490毫克（1.06毫摩尔，82%纯度）来自实施例237A的化合物和207毫克（1.27毫摩尔）CDI制备162毫克（理论值的37%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.35 (s,2H), 3.91 (q, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.12 (t,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 405 [M+H]+。
实施例83
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例47中描述的方法，由650毫克（1.34毫摩尔，73%纯度）来自实施例238A的化合物和304毫克（1.88毫摩尔）CDI制备212毫克（理论值的41%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.98-3.83 (m, 4H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.40(s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.46 min, m/z = 380 [M+H]+。
实施例84
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向106毫克（1.179毫摩尔）2-咪唑烷酮在4.2毫升THF中的溶液中加入47毫克（1.179毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向93毫克（0.295毫摩尔）来自实施例144A的化合物在2毫升二氯甲烷中的溶液中加入154微升（0.884毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和32微升（0.442毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌75分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌66小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，10克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得48毫克（理论值的42%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (t,2H), 3.81 (dd, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.28-3.17 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 1.55(sext, 2H), 0.86 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.95 min, m/z = 381 [M+H]+。
实施例85
3-烯丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向191毫克（2.126毫摩尔）2-咪唑烷酮在7.6毫升THF中的溶液中加入85毫克（2.126毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向165毫克（0.532毫摩尔）来自实施例145A的化合物在3.7毫升二氯甲烷中的溶液中加入278微升（1.595毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和58微升（0.797毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌75分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌18小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，10克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得33毫克（理论值的16%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 5.89-5.78 (m, 1H),5.13-5.04 (m, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.62 (t, 2H),3.29-3.17 (m, 7H), 2.38 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.90 min, m/z = 379 [M+H]+。
实施例86
3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向113毫克（1.264毫摩尔）2-咪唑烷酮在4.5毫升THF中的溶液中加入50毫克（1.264毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向105毫克（0.316毫摩尔）来自实施例146A的化合物在2.2毫升二氯甲烷中的溶液中加入165微升（0.948毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和34.5微升（0.474毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌75分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌20小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，10克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得62毫克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.33(s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 7H), 2.37 (s, 3H), 1.40(d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.98 min, m/z = 381 [M+H]+。
实施例87
3-异丁基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将115毫克（0.269毫摩尔）来自实施例239A的化合物溶解在5毫升二氧杂环己烷中，并加入67毫克（0.403毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌67小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生16毫克（理论值的13%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.10 (t,2H), 3.70 (d, 2H), 3.30-3.18 (m, 4H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 0.84 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.19 min, m/z = 433 [M+H]+。
实施例88
1-(2-氟乙基)-3-异丁基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例62中描述的方法，由528毫克（1.11毫摩尔，75%纯度）来自实施例240A的化合物和288毫克（1.78毫摩尔）CDI制备265毫克（理论值的62%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.72 (dt, 2H), 4.35(s, 2H), 4.18 (dt, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 1H), 0.85 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 383 [M+H]+。
实施例89
3-异丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将350毫克（0.665毫摩尔）来自实施例242A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入167毫克（0.997毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌20小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在9毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生190毫克（理论值的72%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (t,2H), 3.71 (d, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.29-3.17 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.03(dquin, 1H), 0.85 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.04 min, m/z = 395 [M+H]+。
实施例90
3-异丁基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-3-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向705毫克（1.38毫摩尔，79%纯度）来自实施例244A的化合物和310微升（2.23毫摩尔）三乙胺在15毫升THF中的溶液中加入289毫克（1.78毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。随后，将该混合物浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用1M盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在合并产物级分、蒸发和在高真空下干燥后，获得352毫克（理论值的59%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.29-3.16(m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.11-1.73 (m, 4H), 1.72-1.59 (m, 1H), 0.85 (dd, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例91
3-异丁基-1,5-二甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例62中描述的方法，由195毫克（0.480毫摩尔，80%纯度）来自实施例246A的化合物和117毫克（0.720毫摩尔）CDI制备85毫克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.71 (d,2H), 3.41 (s, 3H), 3.28-3.14 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 0.85(d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 351 [M+H]+。
实施例92
3-(环丙基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向77毫克（0.854毫摩尔）2-咪唑烷酮在3毫升THF中的溶液中加入34毫克（0.854毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向70毫克（0.214毫摩尔）来自实施例150A的化合物在1.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入111微升（0.641毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和23.3微升（0.32毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌75分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌18小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，10克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得32毫克（理论值的38%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.03 (t,2H), 3.76 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.28-3.18 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 1.21-1.11(m, 1H), 0.45-0.38 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.99 min, m/z = 393 [M+H]+。
实施例93
1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将170毫克（0.309毫摩尔）来自实施例248A的化合物溶解在6.5毫升二氧杂环己烷中，并加入77毫克（0.463毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌20小时。该反应混合物随后直接借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生74毫克（理论值的57%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.69 (q, 2H), 4.59 (t,1H), 4.47 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.29-3.18 (m, 4H), 2.40 (s,3H), 2.14-2.00 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.01 min, m/z = 423 [M+H]+。
实施例94
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将160毫克（0.268毫摩尔）来自实施例249A的化合物溶解在5.4毫升二氧杂环己烷中，并加入67毫克（0.402毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌15小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生37毫克（理论值的31%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.69 (q, 2H), 4.36 (s,2H), 4.05 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.29-3.19 (m, 7H), 2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.95 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例95
3-(2,2-二氟乙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将195毫克（0.433毫摩尔）来自实施例256A的化合物溶解在8.8毫升二氧杂环己烷中，并加入108毫克（0.649毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生105毫克（理论值的60%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 6.38-6.03 (m, 1H),4.60 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 2H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.92 min, m/z = 405 [M+H]+。
实施例96
3-(2,2-二氟乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将178毫克（0.340毫摩尔）来自实施例257A的化合物溶解在6.9毫升二氧杂环己烷中，并加入85毫克（0.511毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌16小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生126毫克（理论值的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 6.39-6.05 (m, 1H),4.36 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.29-3.18 (m, 7H),2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.89 min, m/z = 403 [M+H]+。
实施例97
3-(2-氟乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向176毫克（1.962毫摩尔）2-咪唑烷酮在7毫升THF中的溶液中加入78毫克（1.962毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在60℃下搅拌4小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向160毫克（0.491毫摩尔）来自实施例151A的化合物在3.4毫升二氯甲烷中的溶液中加入256微升（1.472毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和53.7微升（0.736毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌18小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，10克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得88毫克（理论值的46%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.54 (t,1H), 4.35 (s, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.63 (t,2H), 3.28-3.18 (m, 7H), 2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.82 min, m/z = 385 [M+H]+。
实施例98
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向205毫克（2.293毫摩尔）2-咪唑烷酮在8.2毫升THF中的溶液中加入92毫克（2.293毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在60℃下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向210毫克（0.573毫摩尔）来自实施例152A的化合物在4毫升二氯甲烷中的溶液中加入299微升（1.72毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和62.7微升（0.86毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌18小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，10克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得95毫克（理论值的37%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (t,2H), 4.02 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.27-3.18 (m, 7H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.39(s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.02 min, m/z = 435 [M+H]+。
实施例99
1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向195毫克（2.173毫摩尔）2-咪唑烷酮在7.8毫升THF中的溶液中加入87毫克（2.173毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在60℃下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向200毫克（0.543毫摩尔）来自实施例155A的化合物在3.8毫升二氯甲烷中的溶液中加入284微升（1.63毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和59.4微升（0.815毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌75分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌18小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，10克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得102毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09-3.99 (m, 3H), 3.75 (dd, 1H), 3.68-3.59 (m, 3H), 3.29-3.17 (m, 10H), 2.38 (s,3H), 1.05 (d, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.88 min, m/z = 411 [M+H]+。
实施例100
5-(二氟甲基)-3-乙基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将370毫克（0.893毫摩尔）来自实施例264A的化合物溶解在18毫升二氧杂环己烷中，并加入223毫克（1.339毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生38毫克（理论值的10%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.68-7.39 (m, 1H), 6.72 (s, 1H),4.57 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 2.86-2.71 (m, 2H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.08 min, m/z = 441 [M+H]+。
实施例101
5-(二氟甲基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将298毫克（0.792毫摩尔）来自实施例265A的化合物溶解在16毫升二氧杂环己烷中，并加入198毫克（1.187毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生31毫克（理论值的9%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.68-7.38 (m, 1H), 6.70 (s, 1H),4.55 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.36-3.24 (m, 4H),3.24 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.94 min, m/z = 403 [M+H]+。
实施例102
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例1中描述的方法，由80毫克（0.214毫摩尔）来自实施例138A的化合物和64毫克（0.641毫摩尔）1-甲基咪唑烷-2-酮获得44毫克（理论值的45%）标题化合物。1-甲基咪唑烷-2-酮在此与在THF中的氢化钠搅拌仅2分钟。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.35-7.27 (m, 2H), 7.26-7.17 (m,3H), 4.38 (s, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.26-3.16(m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 457 [M+H]+。
实施例103
3-乙基-5-甲基-6-[(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例2中描述的方法，由90毫克（0.268毫摩尔）来自实施例140A的化合物和107毫克（1.07毫摩尔）1-甲基咪唑烷-2-酮获得58毫克（理论值的51%）标题化合物。与上述方法不同，1-甲基咪唑烷-2-酮在此用氢化钠在60℃下脱质子2小时，且最后一个反应子步骤中的反应时间为4天。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.39 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.11(t, 3H)。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 2.63 min, m/z = 419 [M+H]+。
实施例104
6-[(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向95毫克（0.161毫摩尔）来自实施例59的化合物在5毫升THF中的溶液中加入7.7毫克（0.192毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在0℃下搅拌1小时。随后，加入15毫克（0.193毫摩尔）乙酰氯并将该混合物在0℃下搅拌80分钟。然后使反应混合物在饱和氯化铵水溶液（20毫升）和THF（30毫升）之间分相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生29毫克（理论值的44%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.51 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.70-3.61 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.11 (t,3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.97 min, m/z = 409 [M+H]+。
实施例105
1-(2-甲氧基乙基)-6-[(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例5中描述的方法，由100毫克（0.224毫摩尔）来自实施例181A的化合物和116毫克（1.16毫摩尔）1-甲基咪唑烷-2-酮获得24毫克（理论值的21%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.34-7.27 (m, 2H), 7.25-7.19 (m,3H), 4.59 (d, 2H), 4.12-4.00 (m, 4H), 3.60 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.23 (s,3H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.72 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 511 [M+H]+。
实施例106
6-[(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-乙基-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向60毫克（0.170毫摩尔）来自实施例142A的化合物、17毫克（0.170毫摩尔）乙内酰脲和54毫克（0.204毫摩尔）三苯膦在1.2毫升THF中的溶液中加入41毫克（0.204毫摩尔）偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）。该反应混合物首先在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。随后，将该混合物浓缩至干。剩余残留物首先借助制备型HPLC（方法13）预提纯。浓缩含产物的级分，残留物再次借助制备型HPLC（方法16）后提纯。获得2.7毫克（理论值的3.5%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.18 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (t,2H), 4.17 (t, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 435 [M+H]+。
实施例107
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例2中描述的方法，由100毫克（0.297毫摩尔）来自实施例140A的化合物和37毫克（1.19毫摩尔）四氢嘧啶-2(1H)-酮获得19毫克（理论值的15%）标题化合物。与上述方法不同，四氢嘧啶-2(1H)-酮在此用氢化钠在60℃下脱质子2小时，且最后一个反应子步骤中的反应时间为7天。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.40 (br. s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.09(t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.77 (quin, 2H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 2.42 min, m/z = 419 [M+H]+。
实施例108
3-乙基-5-甲基-6-[(3-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例2中描述的方法，由90毫克（0.268毫摩尔）来自实施例140A的化合物和122毫克（1.07毫摩尔）1-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮获得78毫克（理论值的67%）标题化合物。与上述方法不同，1-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮在此用氢化钠在60℃下脱质子2小时，且最后一个反应子步骤中的反应时间为7天。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.52 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.22-3.17 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86(quin, 2H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 433 [M+H]+。
实施例109
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向47毫克（0.110毫摩尔）来自实施例274A的化合物在800微升水和220微升甲醇的混合物中的溶液中加入217微升（0.109毫摩尔）0.5 M盐酸。在将反应混合物在室温下搅拌3天后，其直接借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。蒸发和产物级分在高真空下的干燥产生20毫克（理论值的47%，95%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.43 (dd, 1H),6.34 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.22(s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 365 [M+H]+。
实施例110
6-[(4-烯丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将6.16克（18.3毫摩尔）来自实施例140A的化合物和2.75克（22.0毫摩尔）4-烯丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮溶解在300毫升二氯甲烷中，并加入12.2克（46.5毫摩尔）聚合物键合的三苯膦。在10分钟后，逐滴加入5.4毫升（27.5毫摩尔）偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）。该反应混合物在室温下搅拌。在大约18小时后，加入另外5克（19.1毫摩尔）聚合物键合的三苯膦和1克（4.95毫摩尔）DIAD。在另外2小时后，过滤该反应混合物，残留物用二氯甲烷洗涤。滤液相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩后，剩余残留物借助经硅胶用环己烷/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱剂的抽吸过滤来提纯。合并产物级分，蒸发并在高真空下干燥。获得2.72克（理论值的30%，92%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (s, 1H), 5.96-5.84 (m, 1H),5.19 (dd, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.21 (dt, 2H), 4.08 (t, 2H),3.90 (q, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 444 [M+H]+。
实施例111
6-[(4-烯丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-乙基-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向75毫克（0.213毫摩尔）来自实施例142A的化合物、27毫克（0.213毫摩尔）4-烯丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮和56毫克（0.213毫摩尔）三苯膦在2.1毫升THF中的溶液中加入43毫克（0.213毫摩尔）偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）。将反应混合物在室温下搅拌2小时。随后，将该混合物浓缩至干。剩余残留物借助制备型HPLC（方法13）提纯。将含产物的级分浓缩并在高真空下干燥。获得14毫克（理论值的14%，98%纯度）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (s, 1H), 5.89 (ddt, 1H), 5.18(dd, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.23-4.14 (m, 4H),3.90 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 460 [M+H]+。
实施例112
6-[(4-烯丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向839毫克（6.70毫摩尔）4-烯丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮在12毫升DMF中的溶液中加入268毫克（6.70毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），然后将该混合物加热至60℃ 5分钟，随后再冷却至RT（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向500毫克（1.68毫摩尔）来自实施例143A的化合物在10毫升二氯甲烷中的溶液中加入584微升（3.35毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和128微升（1.76毫摩尔）亚硫酰氯。在0℃下20分钟后，逐滴加入溶液1并移除冷却浴。将反应混合物在室温下搅拌2.5天。此后，加入100毫升水并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得196毫克（理论值的28%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (s, 1H), 5.90 (ddt, 1H), 5.19(dd, 1H), 5.07 (dq, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.21 (dt, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.89 (q,2H), 3.62 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 406 [M+H]+。
实施例113
3-乙基-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
方法A:
将407毫克（0.685毫摩尔，75%纯度）来自实施例110的化合物溶解在8毫升1,4-二氧杂环己烷中，并加入54微升（1.44毫摩尔）甲酸、239微升（1.71毫摩尔）三乙胺和79毫克（0.068毫摩尔）四(三苯膦)钯(0)。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中加热至100℃ 28小时，在12小时和在16小时反应时间后分别再次加入相同量的钯催化剂。然后过滤该反应混合物并将滤液浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥和过滤后，将该混合物浓缩。在蒸发和产物级分在高真空下干燥后，残留物的制备型HPLC提纯（方法8）产生100毫克（理论值的36%）标题化合物。
方法B:
将7.31克（14.8毫摩尔）来自实施例474A的化合物溶解在412毫升甲醇和412毫升原甲酸三甲酯的混合物中，并在室温下首先加入37毫升（148毫摩尔）氯化氢在二氧杂环己烷中的4M溶液。在5小时反应时间后，加入另外7.4毫升（29.6毫摩尔）氯化氢在二氧杂环己烷中的4M溶液并在室温下继续搅拌。在大约20小时的总反应时间后，在旋转蒸发器上将反应混合物浓缩至其原始体积的大约一半。其随后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物在旋转蒸发器上浓缩直至产物开始沉淀。在冷却至室温后，抽吸滤出产物，用少量冷乙酸乙酯洗涤并在高真空下干燥。这产生标题化合物的第一级分（4.95克）。将与洗液合并的母液浓缩，剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分蒸发并在高真空下干燥后，由此获得标题化合物的第二级分（0.25克）。由此获得总共5.2克（理论值的85%，98%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.95 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.47 (s, 3H),1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.79 min, m/z = 404 [M+H]+。
实施例114
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例113中描述的方法，由189毫克（0.466毫摩尔）来自实施例112的化合物制备32毫克（理论值的18%）标题化合物。该产物在此在制备型HPLC后还与戊烷搅拌以进一步提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.93 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.65 min, m/z = 366 [M+H]+。
实施例115
6-{[4-(2,3-二羟丙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-3-乙基-5-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向10毫克（0.022毫摩尔）来自实施例111的化合物在220微升丙酮中的溶液中加入3.8毫克（0.033毫摩尔）N-甲基吗啉-N-氧化物（NMO）和4微升（0.001毫摩尔）四氧化锇溶液（在水中4%）并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。然后加入各大约100微升硫代硫酸钠溶液（在水中20%）和1M盐酸溶液。滤出未溶解的材料，滤液借助制备型HPLC（方法12）分离成其组分。产物级分的蒸发和在高真空下的干燥产生7毫克（理论值的65%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.85 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.71 (dd, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H),3.43 (dd, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.11 (t, 3H) [进一步的信号被水信号遮盖]。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 494 [M+H]+。
实施例116
3-乙基-5-甲基-6-[(5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将106毫克（0.253毫摩尔）来自实施例279A的化合物溶解在11毫升甲醇中，加入13毫克（0.317毫摩尔）固体氢氧化钠并将该混合物加热至55℃。在40小时后，将反应混合物浓缩至干。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在蒸发后，将产物级分再溶解在甲醇中，该溶液经过碳酸氢盐滤筒（来自Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE）。再次蒸发和在高真空下的干燥后产生68毫克（理论值的66%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.84 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.08 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 404 [M+H]+。
实施例117
[1-{[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（具有未知的E/Z异构体比率）
将60毫克（0.127毫摩尔，72%纯度）来自实施例220A的化合物溶解在5毫升DMF中，并加入28毫克（0.190毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和35毫克（0.254毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌4小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。在高真空下干燥后获得的产物在戊烷/二氯甲烷（10:1）中搅拌。再次抽吸过滤和固体在高真空下的干燥后产生25毫克（理论值的49%，95%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.03 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.49-3.37 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.41 (s,3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 391 [M+H]+。
实施例118
[1-{[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（异构体1，纯E或Z异构体）
将121毫克（0.214毫摩尔，60%纯度）来自实施例220A的化合物和60微升（0.428毫摩尔）三乙胺溶解在6毫升二氯甲烷中，并加入34毫克（0.214毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯[DE 1 900 755 (1970)；DE 2 036 171 (1972)；K. Findeisen等人, Synthesis 1972,599-605]在4毫升二氯甲烷中的溶液。在反应混合物在室温下搅拌3小时后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。作为分开的级分获得目标产物的两种E/Z异构体（也参见实施例119）。第一产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥后产生15毫克（理论值的16%，95%纯）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.34 (br. s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.01(t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.63 min, m/z = 424 [M+H]+。
实施例119
[1-{[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（异构体2，纯E或Z异构体）
将121毫克（0.214毫摩尔，60%纯度）来自实施例220A的化合物和60微升（0.428毫摩尔）三乙胺溶解在6毫升二氯甲烷中，并加入34毫克（0.214毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯[DE 1 900 755 (1970)；DE 2 036 171 (1972)；K. Findeisen等人, Synthesis 1972,599-605]在4毫升二氯甲烷中的溶液。在反应混合物在室温下搅拌3小时后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。作为分开的级分获得目标产物的两种E/Z异构体（参见实施例118）。第二产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥后产生16毫克（理论值的17%，95%纯）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.93 (br. s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.03(t, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67-3.57 (m, 4H), 3.55-3.47 (m, 2H),3.23 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.64 min, m/z = 424 [M+H]+。
实施例120
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将523毫克（大约22%纯度，0.338毫摩尔）来自实施例220A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入100毫克（0.676毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌22小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在9毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生170毫克标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.02(t, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H),3.23 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.78 min, m/z = 395 [M+H]+。
实施例121
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-1-(3-氟丙基)-3-异丁基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将106毫克（0.166毫摩尔）来自实施例241A的化合物溶解在3毫升乙醇中，并加入49毫克（0.332毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌26小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生27毫克（理论值的70%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.49 (dd, 2H), 2.43 (s,3H), 2.13-1.96 (m, 3H), 0.84 (d, 6H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.99 min, m/z = 425 [M+H]+。
实施例122
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将126毫克（0.271毫摩尔）来自实施例247A的化合物溶解在4毫升乙醇中，并加入80毫克（0.332毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌68小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生48毫克（理论值的36%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.65 (br. s, 1H), 4.75-4.65 (m, 4H),4.14 (t, 2H), 3.51 (dd, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.01 min, m/z = 487 [M+H]+。
实施例123
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将73毫克（0.158毫摩尔）来自实施例251A的化合物溶解在4毫升乙醇中，并加入43毫克（0.292毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在微波装置中在80℃下搅拌26小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生29毫克（理论值的39%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H),4.74-4.65 (m, 4H), 4.52-4.37 (m, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H),2.74-2.64 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.87 min, m/z = 461 [M+H]+。
实施例124
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-1,5-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将128毫克（44%纯度，0.161毫摩尔）来自实施例254A的化合物溶解在3毫升乙醇中，并加入47毫克（0.321毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在微波装置中在80℃下搅拌26小时。此后，该反应溶液直接借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生15毫克（理论值的23%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.65 (br. s, 1H), 4.75-4.64 (m, 4H),3.50 (dd, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.84 min, m/z = 405 [M+H]+。
实施例125
3-(2,2-二氟乙基)-6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将100毫克（0.171毫摩尔）来自实施例255A的化合物溶解在4毫升乙醇中，并加入50毫克（0.343毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在微波装置中在80℃下搅拌18小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生42毫克（理论值的51%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.65 (br. s, 1H), 6.38-6.03 (m, 1H),4.72 (s, 2H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.50 (dd, 2H), 2.84-2.70 (m,2H), 2.44 (s, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 0.95 min, m/z = 469 [M+H]+。
实施例126
3-乙基-6-{[(3R)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]甲基}-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将250毫克（0.672毫摩尔）来自实施例199A的化合物溶解在2毫升甲醇中并经过碳酸氢盐滤筒（来自Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE）。在将该溶液蒸发后，由此获得游离胺6-(氨基甲基)-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，其类似于实施例7中描述的方法与101毫克（0.639毫摩尔）[(4R)-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基]乙醛[国际专利申请WO 2012/037393-A1，制备B /步骤B]反应以产生128毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.59 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.90 (q, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.85-2.69(m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 420 [M+H]+。
实施例127
3-乙基-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将100毫克（0.182毫摩尔）来自实施例345A的化合物悬浮在2毫升浓硫酸中并在室温下搅拌30分钟。此后，将反应混合物小心地引入少量冰水中。抽吸滤出沉淀的固体，用水洗涤至中性，然后借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得30毫克（理论值的41%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.16 (宽, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.32(d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.89 (q, 2H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 0.81 min, m/z = 401 [M-H]-。
实施例128
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将223毫克（0.437毫摩尔）来自实施例346A的化合物溶解在5毫升二氯甲烷中并加入一滴浓硫酸。在将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，将其小心地倒在冰水上。除去有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。在过滤和浓缩后，剩余固体在室温下与乙腈搅拌。在再抽吸过滤和在高真空下干燥后，获得96毫克（理论值的60%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.12 (宽, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.32(d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.22 (s,3H), 2.47 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.11 min, m/z = 363.11 [M-H]-。
实施例129
3-乙基-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将370毫克（0.689毫摩尔）来自实施例347A的化合物溶解在7毫升二氯甲烷中并加入两滴浓硫酸。在将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，将其小心地倒在冰-水上。除去有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。在过滤和浓缩后，剩余固体在室温下与乙腈搅拌。在再抽吸过滤和在高真空下干燥后，获得155毫克（理论值的57%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.11 (br. s, 1H), 7.15 (s, 1H),5.32 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.89 (q, 2H),3.77-3.52 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.04-1.72 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.10(t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 0.72 min, m/z = 389 [M-H]-。
实施例130
3-乙基-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将135毫克（0.346毫摩尔）来自实施例129的外消旋化合物溶解在6毫升乙醇中，并在20份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得49毫克（理论值的72%）对映体1（99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.10 (br. s, 1H), 7.14 (s, 1H),5.27 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.89 (q, 2H),3.77-3.53 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.03-1.73 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.10(t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇+ 0.2% TFA + 1%水；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 260 nm]: Rt = 5.65min。
实施例131
3-乙基-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将135毫克（0.346毫摩尔）来自实施例129的外消旋化合物溶解在6毫升乙醇中，并在20份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得52毫克（理论值的77%）对映体2（99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.16 (br. s, 1H), 7.14 (s, 1H),5.29 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.89 (q, 2H),3.76-3.54 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.04-1.74 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.10(t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇+ 0.2% TFA + 1% 水；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 260 nm]: Rt = 6.96min。
实施例132
3-异丙基-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将270毫克（0.480毫摩尔）来自实施例348A的化合物溶解在5毫升二氯甲烷中并加入和一滴浓硫酸。在将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，将其小心地倒在冰水上。分离出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。在过滤和浓缩后，剩余固体在室温下与乙腈搅拌。在再抽吸过滤和干燥后，获得92毫克的标题化合物第一级分。来自该搅拌的母液借助制备型HPLC（方法8）提纯并产生54毫克的产物第二级分。由此获得总共146毫克（理论值的73%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.13 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.32(d, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.11 (sept, 1H), 4.03 (t, 2H), 2.82-2.61 (m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.62 min, m/z = 415.11 [M-H]-。
实施例133
3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将288毫克（0.549毫摩尔）来自实施例349A的化合物溶解在6毫升二氯甲烷中并加入两滴浓硫酸。在将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，将其小心地倒在冰水上。分离出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。在过滤和浓缩后，剩余粗产物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得105毫克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.11 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.32(d, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.12 (sept, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.22 (s,3H), 2.45 (s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 0.72 min, m/z = 377 [M-H]-。
实施例134
3-异丙基-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例133中描述的方法，由508毫克（0.922毫摩尔）来自实施例350A的化合物制备150毫克（理论值的39%，97%纯度）标题化合物。反应时间在此为1小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.10 (br. s, 1H), 7.15 (s, 1H),5.31 (d, 1H), 5.13 (sept, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.01 (dd,1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H),1.70-1.57 (m, 1H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 0.77 min, m/z = 403 [M-H]-。
实施例135
3-异丙基-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将130毫克（0.321毫摩尔）来自实施例134的外消旋化合物溶解在6毫升乙醇中，并在12份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 40℃；检测: 220nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得50毫克（理论值的76%）对映体1（99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.18 (br. s, 1H), 7.15 (s, 1H),5.30 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.24-4.12 (m, 1H), 4.00 (dd,1H), 3.71 (q, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.04-1.74 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.39 (d, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1 + 0.2% TFA + 1% 水；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]:Rt = 5.59 min。
实施例136
3-异丙基-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将130毫克（0.321毫摩尔）来自实施例134的外消旋化合物溶解在6毫升乙醇中，并在12份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 40℃；检测: 220nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得50毫克（理论值的76%）对映体2（99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.11 (br. s, 1H), 7.14 (d, 1H),5.31 (d, 1H), 5.13 (sept, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.01 (dd,1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.03-1.73 (m, 3H),1.70-1.58 (m, 1H), 1.39 (d, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1 + 0.2% TFA + 1%水；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]:Rt = 6.46 min。
实施例137
1-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将191毫克（0.48毫摩尔）来自实施例212A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入135毫克（0.72毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌16小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生31.8毫克（理论值的16%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 6.51-6.19 (m, 1H),4.84 (s, 2H), 4.30 (td, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.43-3.37 (m,2H), 2.46-2.42 (m, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 389 [M+H]+。
实施例138
1-[2-(环丙氧基)乙基]-3-乙基-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将140毫克（0.271毫摩尔）来自实施例308A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入76毫克（0.407毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生76毫克（理论值的68%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.99 (t,2H), 3.89 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.41-0.36 (m, 4H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 409 [M+H]+。
实施例139
3-乙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将230毫克来自实施例35的外消旋化合物溶解在8毫升甲醇/二氯甲烷混合物（1:1 v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：甲醇；流速: 60 ml/min；温度: RT；UV检测: 254 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得88毫克（理论值的37%）标题化合物（对映体1）和90毫克（理论值的38%）对映体2（见实施例140）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.86-4.77 (m, 2H),4.26-4.18 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.69 (dd,1H), 3.61 (td, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.66 (ddt, 1H), 1.14-1.08 (m, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇；流速: 1.0 ml/min；温度: 25℃；注射: 5 µl；DAD 254 nm]: Rt = 8.73 min。
实施例140
3-乙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例139中描述的来自实施例35的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（90 mg）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.86-4.77 (m, 2H),4.26-4.18 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.69 (dd,1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.43 (s, 3H),2.02-1.93 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.66 (ddt, 1H), 1.14-1.08 (m, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇；流速: 1.0 ml/min；温度: 25℃；注射: 5 µl；DAD 254 nm]: Rt = 10.25 min。
实施例141
3-乙基-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将158毫克来自实施例36的外消旋化合物溶解在6毫升甲醇/二氯甲烷混合物（1:1 v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：甲醇；流速: 60 ml/min；温度: RT；UV检测: 254 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得65毫克（理论值的42%）标题化合物（对映体1）和66毫克（理论值的42%）对映体2（见实施例142）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.88-4.75 (m, 2H),4.01-3.93 (m, 1H), 3.89 (q, 2H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.78 (d,1H), 1.61 (d, 1H), 1.52-1.38 (m, 3H), 1.32-1.19 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇；流速: 1.0 ml/min；温度: 25℃；注射: 5 µl；DAD 254 nm]: Rt = 7.03 min。
实施例142
3-乙基-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例141中描述的来自实施例36的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（66毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.88-4.75 (m, 2H),4.01-3.93 (m, 1H), 3.89 (q, 2H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.78 (d,1H), 1.61 (d, 1H), 1.52-1.38 (m, 3H), 1.32-1.19 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇；流速: 1.0 ml/min；温度: 25℃；注射: 5 µl；DAD 254 nm]: Rt = 8.43 min。
实施例143
1-(2,2-二氟乙基)-3-异丁基-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将138毫克（0.28毫摩尔）来自实施例313A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入79毫克（0.42毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生41毫克（理论值的35%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 6.53-6.17 (m, 1H),4.84 (s, 2H), 4.31 (td, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.46-3.37 (m,2H), 2.44 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 0.85 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 417 [M+H]+。
实施例144
1-(3-氟丙基)-3-异丁基-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将170毫克（0.266毫摩尔）来自实施例241A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入75毫克（0.399毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生49毫克（理论值的44%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (t,1H), 4.46 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.45-3.37(m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13-1.97 (m, 3H), 0.84 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 413 [M+H]+。
实施例145
1-(2-乙氧基乙基)-3-异丁基-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将158毫克（0.343毫摩尔）来自实施例314A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入97毫克（0.514毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生63毫克（理论值的43%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.34 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.00 (t,2H), 3.70 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.02 (t, 3H), 0.84 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 425 [M+H]+。
实施例146
3-异丁基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将406毫克（0.918毫摩尔）来自实施例243A的化合物溶解在20毫升二氧杂环己烷中，并加入258毫克（1.38毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌16小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在9毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生186毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H),4.82 (s, 2H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.39 (dt, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.71 (d,2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.68 (dtd, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.03(m, 1H), 0.85 (dd, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 423 [M+H]+。
实施例147
3-异丁基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将154毫克来自实施例146的外消旋化合物溶解在4毫升甲醇/二氯甲烷混合物（1:1 v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙腈；流速: 15 ml/min；温度: RT；UV检测: 232 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得65毫克（理论值的42%）标题化合物（对映体1）和65毫克（理论值的42%）对映体2（见实施例148）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H),4.87-4.76 (m, 2H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.39 (dt, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.71(d, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.43 (s,3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 0.84 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙腈；流速: 1.0 ml/min；温度: 25℃；注射: 5 µl；DAD 254 nm]: Rt = 3.22 min。
实施例148
3-异丁基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例147中描述的来自实施例146的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（65毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 5.00 (dt, 1H), 4.86-4.77 (m, 2H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.39 (dt, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.71 (d,2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.45-2.40 (m,3H), 2.07-1.96 (m, 1H), 0.85 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙腈；流速: 1.0 ml/min；温度: 25℃；注射: 5 µl；DAD 254 nm]: Rt = 3.97 min。
实施例149
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将160毫克（0.316毫摩尔）来自实施例315A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入89毫克（0.474毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌21 h. 该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生46毫克（理论值的31%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.09 (t,2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.82-2.69 (m,2H), 2.43 (s, 3H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 463 [M+H]+。
实施例150
3-(2,2-二甲基丙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将103毫克（0.22毫摩尔）来自实施例316A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入62毫克（0.329毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌19小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生66毫克（理论值的70%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (t,1H), 4.46 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 0.88 (s,9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 427 [M+H]+。
实施例151
3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将172毫克（0.364毫摩尔）来自实施例317A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入102毫克（0.546毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生84毫克（理论值的54%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.01 (t,2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H),3.22 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 425 [M+H]+。
实施例152
5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将200毫克（0.43毫摩尔）来自实施例247A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入121毫克（0.645毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生103毫克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.40 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.70 (q,2H), 4.13 (t, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H),2.45 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 475 [M+H]+。
实施例153
1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将113毫克（0.177毫摩尔）来自实施例250A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入50毫克（0.266毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生63毫克（理论值的78%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.38 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.69 (q,2H), 4.04 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.02 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 451 [M+H]+。
实施例154
5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将260毫克（0.563毫摩尔）来自实施例251A的化合物溶解在13毫升二氧杂环己烷中，并加入158毫克（0.844毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生116毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H),4.84 (s, 2H), 4.70 (q, 2H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.40 (dt, 1H), 4.22-4.10 (m,2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 449 [M+H]+。
实施例155
5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将106毫克来自实施例154的外消旋化合物溶解在6毫升甲醇/二氯甲烷混合物（1:1 v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1；流速: 20 ml/min；温度: RT；UV检测: 254 nm]. 产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得45毫克（理论值的42%）标题化合物（对映体1）和49毫克（理论值的45%）对映体2（见实施例156）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 5.01 (dt, 1H), 4.88-4.79 (m, 2H), 4.70 (q, 2H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.40 (dt, 1H), 4.23-4.10 (m,2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 v/v；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD 254nm]: Rt = 3.76 min。
实施例156
5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例155中描述的来自实施例154的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（49毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H),4.83 (s, 2H), 4.70 (q, 2H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.40 (dt, 1H), 4.23-4.09 (m,2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 v/v；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD 254nm]: Rt = 4.35 min。
实施例157
5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将285毫克（0.549毫摩尔）来自实施例252A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入154毫克（0.824毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在9毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生180毫克（理论值的70%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (q,2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H),3.58-3.51 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 463 [M+H]+。
实施例158
5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将109毫克（0.091毫摩尔）来自实施例253A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入26毫克（0.137毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生72毫克（理论值的76%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.39 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.68 (q,2H), 4.61 (dd, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.46-3.37(m, 3H), 2.43 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 449 [M+H]+。
实施例159
1,5-二甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将190毫克（0.239毫摩尔）来自实施例254A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入67毫克（0.358毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生48毫克（理论值的51%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.38 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.69 (q,2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 5H), 2.44 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 393 [M+H]+。
实施例160
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将150毫克（0.257毫摩尔）来自实施例255A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入72毫克（0.385毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生53毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.39 (s, 1H), 6.37-6.04 (m, 1H),4.86 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.45-3.38 (m,2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 457 [M+H]+。
实施例161
3-(2,2-二氟乙基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将120毫克（0.206毫摩尔）来自实施例258A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入58毫克（0.309毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生61毫克（理论值的68%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.38 (s, 1H), 6.38-6.05 (m, 1H),4.84 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H),3.47-3.36 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.03 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 433 [M+H]+。
实施例162
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将222毫克（0.348毫摩尔）来自实施例260A的化合物溶解在8毫升二氧杂环己烷中，并加入98毫克（0.521毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生75毫克（理论值的48%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 6.37-6.06 (m, 1H),4.83 (s, 2H), 4.38-4.18 (m, 3H), 4.04 (dd, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.64-3.57(m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.03-1.93 (m,1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 445 [M+H]+。
实施例163
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将66毫克来自实施例162的外消旋化合物溶解在3.4毫升甲醇/二氯甲烷混合物（1:1v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1；流速: 30 ml/min；温度: RT；UV检测: 254 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得26毫克（理论值的38%）标题化合物（对映体1）和28毫克（理论值的41%）对映体2（见实施例164）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 6.38-6.06 (m, 1H),4.89-4.78 (m, 2H), 4.30 (td, 2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.78-3.67(m, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.43 (s,3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 v/v；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD 254nm]: Rt = 4.43 min。
实施例164
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例163中描述的来自实施例162的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（28毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 6.38-6.06 (m, 1H),4.89-4.78 (m, 2H), 4.30 (td, 2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.78-3.67(m, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.43 (s,3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.67 (ddt, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 v/v；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD 254nm]: Rt = 5.22 min。
实施例165
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将85毫克（0.147毫摩尔）来自实施例261A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入41毫克（0.22毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生47毫克（理论值的72%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.38 (s, 1H), 6.35-6.03 (m, 1H),4.84 (s, 2H), 4.62 (dd, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.28 (td, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 3H), 2.43 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 431 [M+H]+。
实施例166
3-(2,2-二氟乙基)-1,5-二甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将110毫克（0.232毫摩尔）来自实施例318A的化合物溶解在10.1毫升二氧杂环己烷中，并加入65毫克（0.347毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌13小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生40毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.38 (s, 1H), 6.37-6.04 (m, 1H),4.85 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 5H), 2.44 (s,3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 375 [M+H]+。
实施例167
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将100毫克（0.198毫摩尔）来自实施例319A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入56毫克（0.347毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生56毫克（理论值的62%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.09 (t,2H), 4.05 (t, 2H), 3.58-3.46 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 451 [M+H]+。
实施例168
1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将155毫克（0.18毫摩尔）来自实施例262A的化合物溶解在5毫升二氧杂环己烷中，并加入51毫克（0.27毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌16小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生42毫克（理论值的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.05 (t,2H), 4.01 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.57-3.47 (m, 4H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.24(s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 413 [M+H]+。
实施例169
1-(2-乙氧基乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将143毫克（0.216毫摩尔）来自实施例263A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入61毫克（0.324毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生68毫克（理论值的73%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.05 (t,2H), 4.00 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.46-3.36 (m, 4H), 3.24(s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.03 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 427 [M+H]+。
实施例170
3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将160毫克（0.297毫摩尔）来自实施例322A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入84毫克（0.445毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌19小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生66毫克（理论值的46%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.09 (t,2H), 4.00 (br. s, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.15 (s, 3H),2.82-2.68 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.08 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 479 [M+H]+。
实施例171
1-(3-氟丙基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将200毫克（0.424毫摩尔）来自实施例323A的化合物溶解在20毫升二氧杂环己烷中，并加入119毫克（0.637毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生90毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.58 (t,1H), 4.46 (t, 1H), 4.03-3.93 (m, 4H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H),3.15 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.01 (quin, 1H), 1.08 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 443 [M+H]+。
实施例172
1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将100毫克（0.196毫摩尔）来自实施例324A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入55毫克（0.324毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌20小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生53毫克（理论值的61%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.06-3.94 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.22 (s,3H), 3.15 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.08 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 441 [M+H]+。
实施例173
1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(3-甲基-2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向40毫克（0.082毫摩尔）来自实施例40的化合物在2毫升DMF中的溶液中加入80毫克（0.246毫摩尔）碳酸铯，并将该混合物搅拌10分钟。随后，加入29毫克（0.205毫摩尔）碘甲烷并将该混合物在室温下搅拌66小时。该反应混合物随后在乙酸乙酯（50毫升）和水（50毫升）之间分相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生20毫克（理论值的53%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.69 (q, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.47 (t,1H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.8 min, m/z = 453 [M+H]+。
实施例174
3-乙基-6-[(3-异丙基-2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
作为实施例31中描述的化合物的制备和提纯的副产物获得标题化合物（56毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.87 (s, 1H), 4.61 (sept, 1H), 4.00(t, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.14-1.06 (m, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 425 [M+H]+。
实施例175
3-乙基-6-[(3-异丙基-2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
作为实施例35中描述的化合物的制备和提纯的副产物获得标题化合物（28毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.92-4.81 (m, 2H), 4.66-4.54 (m,1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.77-3.56 (m, 4H), 3.45(br. s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.02-1.75 (m, 4H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.14-1.06(m, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 451 [M+H]+。
实施例176
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向215毫克（2.40毫摩尔）2-咪唑烷酮在9毫升THF中的溶液中加入96毫克（2.40毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向225毫克（0.601毫摩尔）来自实施例138A的化合物在4毫升二氯甲烷中的溶液中加入314微升（1.80毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和66微升（0.901毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌75分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌18小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得151毫克（理论值的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.34-7.27 (m, 1H), 7.26-7.19 (m,1H), 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.60 (t,2H), 3.28-3.18 (m, 7H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 443 [M+H]+。
实施例177
1-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将353毫克（0.866毫摩尔）来自实施例212A的化合物溶解在16毫升二氧杂环己烷中，并加入217毫克（1.299毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌16小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生171毫克（理论值的53%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 6.50-6.19 (m, 1H),4.40-4.25 (m, 4H), 3.90 (q, 2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.12 (t,3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 373 [M+H]+。
实施例178
1-[2-(环丙氧基)乙基]-3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将140毫克（0.271毫摩尔）来自实施例308A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入68毫克（0.407毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生84毫克（理论值的78%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.99 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.43-0.33 (m, 4H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 393 [M+H]+。
实施例179
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将189毫克来自实施例71的外消旋化合物溶解在6毫升甲醇/二氯甲烷混合物（1:1 v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂A: 乙腈 + 0.1%二乙胺，洗脱剂B: 乙醇；等度90% A + 10% B；流速: 50 ml/min；温度: RT；检测: DAD 254 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得80毫克（理论值的41%）标题化合物（对映体1）和81毫克（理论值的42%）对映体2（见实施例180）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H),4.02-3.93 (m, 1H), 3.89 (q, 2H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.77 (br. s, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.52-1.37 (m,3H), 1.31-1.19 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂A: 乙腈 + 0.1%二乙胺，洗脱剂B: 乙醇；等度90% A + 10% B；流速: 1.0 ml/min；温度:25℃；注射: 5 µl；DAD 254 nm]: Rt = 8.06 min。
实施例180
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例179中描述的来自实施例71的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（81毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H),4.02-3.93 (m, 1H), 3.89 (q, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.77 (br. s, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.51-1.38 (m,3H), 1.31-1.19 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂A: 乙腈 + 0.1%二乙胺，洗脱剂B: 乙醇；等度90% A + 10% B；流速: 1.0 ml/min；温度:25℃；注射: 5 µl；DAD 254 nm]: Rt = 9.39 min。
实施例181
3-异丙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将495毫克（1.28毫摩尔）来自实施例204A的化合物溶解在大约10毫升甲醇中并经过碳酸氢盐滤筒（来自Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE）。在溶液蒸发后，由此获得游离胺6-(氨基甲基)-3-异丙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，然后将其溶解在8.7毫升DMF和4.2毫升THF的混合物中，并在室温下加入115微升（1.35毫摩尔）异氰酸2-氯乙酯。在将反应混合物在室温下搅拌40分钟后，加入216毫克（1.92毫摩尔）叔丁醇钾。在室温下另外60分钟后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。由此获得的粗产物借助MPLC提纯（仪器: Biotage Isolera One, SNAP KP-Sil滤筒，50克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯15:85 → 0:100）。在合并和浓缩产物级分后，该产物在戊烷/二氯甲烷（10:1）中在室温下搅拌30分钟。抽吸滤出固体和在高真空下的干燥产生183毫克（理论值的34%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.36(s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.39 (s, 3H),1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 419 [M+H]+。
实施例182
1-(2-氟乙基)-3-异丙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将379毫克（1.06毫摩尔，94%纯度）来自实施例203A的化合物溶解在大约10毫升甲醇中并经过碳酸氢盐滤筒（来自Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE）。在溶液蒸发后，由此获得游离胺6-(氨基甲基)-1-(2-氟乙基)-3-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，然后将其溶解在7.2毫升DMF和3.5毫升THF的混合物中，并在室温下加入95微升（1.11毫摩尔）异氰酸2-氯乙酯。在将反应混合物在室温下搅拌50分钟后，加入179毫克（1.59毫摩尔）叔丁醇钾。在室温下另外60分钟后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。由此获得的粗产物借助MPLC提纯（仪器: Biotage Isolera One, SNAP KP-Sil滤筒，50克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯15:85 → 0:100）。在合并和浓缩产物级分和在高真空下干燥后，获得185毫克（理论值的45%，96%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.71(dt, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.15 (dt, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.41(d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 369 [M+H]+。
实施例183
3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将284毫克（0.746毫摩尔，85%纯度）来自实施例205A的化合物溶解在5毫升DMF和2.4毫升THF的混合物中，并在室温下加入67微升（0.783毫摩尔）异氰酸2-氯乙酯。在将反应混合物在室温下搅拌20分钟后，加入126毫克（1.12毫摩尔）叔丁醇钾。在室温下另外60分钟后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。由此获得的粗产物首先借助MPLC提纯（仪器:Biotage Isolera One，SNAP KP-Sil滤筒，50克硅胶，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯15:85 →0:100）。合并产物级分并浓缩。由此获得的材料随后进一步借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分浓缩和浓缩后，该产物在戊烷/二氯甲烷（10:1）中在室温下搅拌30分钟。抽吸滤出固体和在高真空下的干燥产生108克（理论值的36%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.99(quin, 1H), 4.53-4.37 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.27-3.15 (m,4H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.38 (s, 3H),1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 393 [M+H]+。
实施例184
3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将106毫克（0.270毫摩尔）来自实施例183的外消旋化合物溶解在5毫升乙醇中，并在10份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在产物级分浓缩后，该残留物在戊烷/二氯甲烷（10:1）中在室温下搅拌60分钟。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。获得22克（理论值的42%）对映体1（99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.53-4.37 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.26-3.14(m, 4H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.38 (s,3H), 1.40 (d, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OX-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.77 min。
实施例185
3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将106毫克（0.270毫摩尔）来自实施例183的外消旋化合物溶解在5毫升乙醇中，并在10份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在浓缩产物级分后，该残留物在戊烷/二氯甲烷（10:1）中在室温下搅拌60分钟。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。获得33克（理论值的63%）对映体2（99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.54-4.37 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.26-3.18(m, 4H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.38 (s,3H), 1.40 (d, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OX-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.38 min。
实施例186
3-异丙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将262毫克（0.619毫摩尔，88%纯度）来自实施例206A的化合物溶解在大约10毫升甲醇中并经过碳酸氢盐滤筒（来自Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE）。在浓缩溶液后，由此获得游离胺6-(氨基甲基)-3-异丙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，然后将其溶解在4.2毫升DMF和2.0毫升THF的混合物中，并在室温下加入55微升（0.649毫摩尔）异氰酸2-氯乙酯。在将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入104毫克（0.928毫摩尔）叔丁醇钾。在室温下另外50分钟后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。由此获得的粗产物借助经硅胶的抽吸过滤用乙酸乙酯作为洗脱剂来提纯。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得112毫克（理论值的44%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.33(s, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.74 (q, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H),3.27-3.14 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.05-1.74 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.40(d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 407 [M+H]+。
实施例187
3-异丙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将96毫克（0.236毫摩尔）来自实施例186的外消旋化合物溶解在5毫升异丙醇中，并在5份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/异丙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在浓缩产物级分后，该残留物在戊烷/二氯甲烷（10:1）中在室温下搅拌60分钟。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。获得16毫克（理论值的33%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.33(s, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.74 (q, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H),3.26-3.16 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.04-1.76 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.40(dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OX-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/异丙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.48 min。
实施例188
3-异丙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将96毫克（0.236毫摩尔）来自实施例186的外消旋化合物溶解在5毫升异丙醇中，并在5份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/异丙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在浓缩产物级分后，该残留物在戊烷/二氯甲烷（10:1）中在室温下搅拌60分钟。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。获得19毫克（理论值的39%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.33(s, 2H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.69-3.56 (m,2H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.04-1.76 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H),1.40 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OX-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/异丙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.33 min。
实施例189
3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将212毫克（0.459毫摩尔，70%纯度）来自实施例207A的化合物溶解在3.1毫升DMF和1.5毫升THF的混合物中，并在室温下加入41微升（0.482毫摩尔）异氰酸2-氯乙酯。在将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入77毫克（0.688毫摩尔）叔丁醇钾。在室温下另外60分钟，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。由此获得的粗产物首先借助制备型HPLC（方法8）预提纯。所得产物随后在戊烷/二氯甲烷（10:1）中在室温下搅拌30分钟。这实现进一步但不足的提纯。在再次制备型HPLC（方法8）后，获得26毫克（理论值的14%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 5.12 (sept, 1H), 4.62(dd, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 393 [M+H]+。
实施例190
3-仲丁基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向375毫克（4.18毫摩尔）2-咪唑烷酮在15毫升THF中的溶液中加入167毫克（4.18毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向341毫克（1.05毫摩尔）来自实施例147A的化合物在7.3毫升二氯甲烷中的溶液中加入546微升（3.13毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和114微升（1.57毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌75分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌18小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得210毫克（理论值的51%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.33 (s,2H), 4.06-3.92 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28-3.17 (m, 7H), 2.37 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.73 (dquin, 1H), 1.37 (d, 3H), 0.75 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 395 [M+H]+。
实施例191
1-(2,2-二氟乙基)-3-异丁基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将138毫克（0.28毫摩尔）来自实施例313A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入70毫克（0.42毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生57毫克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 6.50-6.18 (m, 1H),4.40-4.24 (m, 4H), 3.71 (d, 2H), 3.29-3.18 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.09-1.97(m, 1H), 0.85 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 401 [M+H]+。
实施例192
1-(3-氟丙基)-3-异丁基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将170毫克（0.266毫摩尔）来自实施例241A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入67毫克（0.399毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生57毫克（理论值的54%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.47 (t,1H), 4.35 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.39 (s,3H), 2.13-1.96 (m, 3H), 0.84 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 397 [M+H]+。
实施例193
1-(2-乙氧基乙基)-3-异丁基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将260毫克（0.564毫摩尔）来自实施例314A的化合物溶解在20毫升二氧杂环己烷中，并加入141毫克（0.846毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生98毫克（理论值的42%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.01 (t,2H), 3.71 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.38 (s,3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.02 (t, 3H), 0.85 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 409 [M+H]+。
实施例194
3-异丁基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将813毫克（1.84毫摩尔）来自实施例243A的化合物溶解在40毫升二氧杂环己烷中，并加入461毫克（2.76毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌16小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在15毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生383毫克（理论值的42%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H),4.52-4.37 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.28-3.16 (m,4H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.03 (dquin, 1H), 0.85 (dd, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 407 [M+H]+。
实施例195
3-异丁基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将348毫克来自实施例194的外消旋化合物溶解在5.4毫升甲醇/乙腈混合物（1:1 v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：乙腈/乙醇/二乙胺90:10:0.1；流速: 50 ml/min；温度: RT；检测: 254 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得70毫克（理论值的20%）标题化合物（对映体1）和67毫克（理论值的19%）对映体2（见实施例196）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H),4.51-4.44 (m, 1H), 4.40 (dt, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.70 (d,2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.68 (dtd, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.02 (dquin, 1H), 0.84(dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙腈 + 0.1%二乙胺/乙醇90:10；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD 254nm；溶液：1.0 mg/ml甲醇]: Rt = 8.11 min。
实施例196
3-异丁基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例195中描述的来自实施例194的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（67毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H),4.52-4.44 (m, 1H), 4.40 (dt, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.71 (d, 2H),3.28-3.18 (m, 4H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (dquin, 1H), 0.84(dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙腈 + 0.1%二乙胺/乙醇90:10；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD 254nm；溶液：1.0 mg/ml甲醇]: Rt = 9.99 min。
实施例197
3-异丁基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将346毫克（0.823毫摩尔）来自实施例90的外消旋化合物溶解在8毫升异丙醇中，并在32份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak ID, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/异丙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在产物级分已浓缩后，在非手性相上进行进一步的制备型HPLC（方法8），以分离出杂质。在再合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得112毫克（理论值的68%）对映体1（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.79-3.66 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.28-3.15(m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.11-1.75 (m, 4H), 1.72-1.59 (m, 1H), 0.85 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak ID-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/异丙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.04 min。
实施例198
3-异丁基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将346毫克（0.823毫摩尔）来自实施例90的外消旋化合物溶解在8毫升异丙醇中，并在32份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak ID, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/异丙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在产物级分浓缩后，在非手性相上进行进一步的制备型HPLC（方法8），以分离出杂质。在再合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得88毫克（理论值的50%）对映体2（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.79-3.67 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.28-3.15(m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.10-1.74 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 1H), 0.85 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak ID-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/异丙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.54 min。
实施例199
3-异丁基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向84毫克（0.221毫摩尔）来自实施例245A的化合物和46微升（0.331毫摩尔）三乙胺在2.5毫升THF中的溶液中加入43毫克（0.265毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。随后，将该混合物浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用1M盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。该固体残留物相继借助制备型HPLC提纯两次（每次方法8）。在产物级分浓缩和固体在高真空下干燥后，获得14毫克（理论值的15%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.61 (dd, 2H), 4.43(t, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.07-1.97 (m, 1H), 0.84 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 407 [M+H]+。
实施例200
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将290毫克（0.572毫摩尔）来自实施例315A的化合物溶解在30毫升二氧杂环己烷中，并加入143毫克（0.859毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌21小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干产生128毫克（理论值的49%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.09 (t,2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.31-3.17 (m, 4H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.39 (s, 3H),0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 447 [M+H]+。
实施例201
3-(2,2-二甲基丙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将190毫克（0.405毫摩尔）来自实施例316A的化合物溶解在20毫升二氧杂环己烷中，并加入101毫克（0.608毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌20小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生120毫克（理论值的71%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.47 (t,1H), 4.35 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.30-3.17 (m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.01 (t, 1H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 411 [M+H]+。
实施例202
3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将300毫克（0.635毫摩尔）来自实施例317A的化合物溶解在30毫升二氧杂环己烷中，并加入159毫克（0.953毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生117毫克（理论值的43%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (t,2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.61 (d, 1H), 3.30-3.17 (m, 7H), 2.37 (s, 3H), 0.89(s, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 409 [M+H]+。
实施例203
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向190毫克（2.12毫摩尔）2-咪唑烷酮在7.6毫升THF中的溶液中加入85毫克（2.12毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向189毫克（0.531毫摩尔）来自实施例149A的化合物在3.7毫升二氯甲烷中的溶液中加入277微升（1.59毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和58微升（0.796毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌75分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌18小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得99毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 5.14 (ddd, 1H), 4.44(d, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.27-3.17 (m, 7H), 2.38(s, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.66 (d, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 407 [M+H]+。
实施例204
5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将200毫克（0.43毫摩尔）来自实施例247A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入108毫克（0.645毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生125毫克（理论值的63%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.58 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.38 (s,2H), 4.13 (t, 2H), 3.30-3.18 (m, 4H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.10分钟，m/z = 459 [M+H]+。
实施例205
1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将113毫克（0.177毫摩尔）来自实施例250A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入44毫克（0.266毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生58毫克（理论值的75%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 4.69 (q, 2H), 4.36 (s,2H), 4.04 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.39 (s,3H), 1.02 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 435 [M+H]+。
实施例206
5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将520毫克（1.13毫摩尔）来自实施例251A的化合物溶解在25毫升二氧杂环己烷中，并加入282毫克（1.69毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在12毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生286毫克（理论值的58%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H),4.70 (q, 2H), 4.51-4.38 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.29-3.18(m, 4H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 433 [M+H]+。
实施例207
5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将253毫克来自实施例206的外消旋化合物溶解在7毫升甲醇/乙腈混合物（1:1 v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250mm x 30 mm；洗脱剂：乙醇/甲醇/二乙胺50:50:0.1；流速: 30 ml/min；温度: RT；检测:254 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得100毫克（理论值的39%）标题化合物（对映体1）和120毫克（理论值的47%）对映体2（见实施例208）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H),4.70 (q, 2H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.41 (dt, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.19-4.14 (m,2H), 3.28-3.19 (m, 4H), 2.69 (dtd, 1H), 2.39 (s, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇 + 0.1%二乙胺/乙醇50:50；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD 254nm；溶液：1.0 mg/ml甲醇]: Rt = 7.94 min。
实施例208
5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例207中描述的来自实施例206的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（120毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H),4.70 (q, 2H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.41 (dt, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21-4.11 (m,2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.69 (dtd, 1H), 2.39 (s, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇 + 0.1%二乙胺/乙醇50:50；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD 254nm；溶液：1.0 mg/ml甲醇]: Rt = 9.15 min。
实施例209
5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将570毫克（1.1毫摩尔）来自实施例252A的化合物溶解在25毫升二氧杂环己烷中，并加入275毫克（1.65毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在12毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生232毫克（理论值的71%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.36 (s,2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H),3.29-3.17 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 447 [M+H]+。
实施例210
5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将253毫克来自实施例209的外消旋化合物溶解在6毫升甲醇/乙腈混合物（1:1 v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250mm x 30 mm；洗脱剂：乙醇/甲醇/二乙胺50:50:0.1；流速: 30 ml/min；温度: RT；检测:254 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得100毫克（理论值的39%）标题化合物（对映体1）和100毫克（理论值的39%）对映体2（见实施例211）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.36 (s,2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.61 (td, 1H),3.29-3.18 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇 + 0.1%二乙胺/乙醇50:50；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD 254nm；溶液：1.0 mg/ml甲醇]: Rt = 6.04 min。
实施例211
5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例210中描述的来自实施例209的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（100毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.36 (s,2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.74 (dd, 2H), 3.61 (td, 1H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.71-1.61(m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇 + 0.1%二乙胺/乙醇50:50；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD 254nm；溶液：1.0 mg/ml甲醇]: Rt = 8.09 min。
实施例212
5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将109毫克（0.091毫摩尔）来自实施例253A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入23毫克（0.137毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生64毫克（理论值的39%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.57 (s, 1H), 4.68 (q, 2H), 4.61(dd, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 433 [M+H]+。
实施例213
1,5-二甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将190毫克（0.239毫摩尔）来自实施例254A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入60毫克（0.358毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌20小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生48毫克（理论值的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 4.69 (q, 2H), 4.37 (s,2H), 3.44 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 377 [M+H]+。
实施例214
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将150毫克（0.257毫摩尔）来自实施例255A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入64毫克（0.385毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生92毫克（理论值的81%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.58 (s, 1H), 6.37-6.04 (m, 1H),4.38 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.29-3.18 (m, 4H), 2.84-2.70 (m,2H), 2.40 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 441 [M+H]+。
实施例215
3-(2,2-二氟乙基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将120毫克（0.231毫摩尔）来自实施例258A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入58毫克（0.346毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生55毫克（理论值的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 6.38-6.05 (m, 1H),4.36 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.03 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 417 [M+H]+。
实施例216
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将446毫克（0.907毫摩尔）来自实施例259A的化合物溶解在16毫升二氧杂环己烷中，并加入227毫克（1.36毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在9毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生210毫克（理论值的55%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 6.37-6.06 (m, 1H),5.05-4.97 (m, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 4.15 (d,2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 415 [M+H]+。
实施例217
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将179毫克来自实施例216的外消旋化合物溶解在6.5毫升DMSO中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IB, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂A: 己烷，洗脱剂B: 乙醇；等度58% A, 42% B；流速: 15 ml/min；温度: RT；检测: 254nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得75毫克（理论值的41%）标题化合物（对映体1）和58毫克（理论值的31%）对映体2（见实施例218）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 6.37-6.04 (m, 1H),5.05-4.96 (m, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 4.15 (d,2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.69 (dtd, 1H), 2.39 (s, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IB, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂A: 己烷，洗脱剂B: 乙醇；等度58% A, 42% B；流速: 1.0 ml/min；温度: 25℃；注射: 5 µl；DAD 254 nm]: Rt = 4.63 min。
实施例218
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例217中描述的来自实施例216的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（58毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 6.38-6.06 (m, 1H),5.05-4.96 (m, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 4.15 (d,2H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.69 (dtd, 1H), 2.39 (s, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IB, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂A: 己烷，洗脱剂B: 乙醇；等度58% A, 42% B；流速: 1.0 ml/min；温度: 25℃；注射: 5 µl；DAD 254 nm]: Rt = 5.70 min。
实施例219
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将444毫克（0.695毫摩尔）来自实施例260A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入174毫克（1.04毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在9毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生156毫克（理论值的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 6.38-6.04 (m, 1H),4.35 (s, 2H), 4.30 (td, 2H), 4.22 (td, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.78-3.68 (m, 2H),3.65-3.58 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 429 [M+H]+。
实施例220
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将135毫克来自实施例219的外消旋化合物溶解在3毫升二氯甲烷/甲醇混合物（1:1 v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：乙醇/甲醇/二乙胺50:50:0.1；流速: 30 ml/min；温度: RT；检测: 254 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得60毫克（理论值的43%）标题化合物（对映体1）和60毫克（理论值的43%）对映体2（见实施例221）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.57 (s, 1H), 6.38-6.06 (m, 1H),4.35 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.78-3.67 (m,2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H),1.93-1.75 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇 + 0.1%二乙胺/乙醇50:50；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD 254nm；溶液：1.0 mg/ml甲醇]: Rt = 9.31 min。
实施例221
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例220中描述的来自实施例219的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（60毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 6.38-6.05 (m, 1H),4.35 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.78-3.68 (m,2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H),1.93-1.75 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇 + 0.1%二乙胺/乙醇50:50；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD 254nm；溶液：1.0 mg/ml甲醇]: Rt = 12.96 min。
实施例222
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将85毫克（0.147毫摩尔）来自实施例261A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入37毫克（1.36毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生55毫克（理论值的60%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.57 (s, 1H), 6.35-6.02 (m, 1H),4.62 (dd, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (td, 2H), 4.22 (d, 2H), 3.41(d, 1H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 415 [M+H]+。
实施例223
3-(2,2-二氟乙基)-1,5-二甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将110毫克（0.232毫摩尔）来自实施例318A的化合物溶解在12毫升二氧杂环己烷中，并加入58毫克（0.347毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌13小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生53毫克（理论值的63%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 6.37-6.04 (m, 1H),4.37 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 359 [M+H]+。
实施例224
3-(3-氟丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向172毫克（1.92毫摩尔）2-咪唑烷酮在7毫升THF中的溶液中加入77毫克（1.92毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向160毫克（0.479毫摩尔）来自实施例156A的化合物在3.3毫升二氯甲烷中的溶液中加入250微升（1.44毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和52微升（0.719毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌75分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌19小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得113毫克（理论值的58%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.42 (t,1H), 4.34 (s, 2H), 4.04-3.94 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.28-3.17 (m, 7H), 2.39(s, 3H), 2.01-1.85 (m, 2H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 399 [M+H]+。
实施例225
3-(2-氟-2-甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向150毫克（1.75毫摩尔）咪唑烷-2-酮在4.5毫升DMF中的溶液中加入70毫克（1.75毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），然后将该混合物加热至60℃ 5分钟，随后再冷却至RT（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向180毫克（0.438毫摩尔）来自实施例304A的化合物在3.3毫升二氯甲烷中的溶液中加入153微升（0.876毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和34微升（0.460毫摩尔）亚硫酰氯。在0℃下20分钟后，逐份加入溶液1，然后移除冷却浴。将反应混合物在室温下搅拌大约18小时。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。合并产物级分并浓缩，残留物在少量二异丙基醚中在室温下搅拌。在抽吸滤出固体并在高真空下干燥后，获得75毫克（理论值的37%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.21-4.05 (m, 4H), 3.30-3.16 (m, 4H, 部分被水信号掩盖), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.32 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.60 min, m/z = 451.14 [M+H]+。
实施例226
3-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例225中描述的方法，由135毫克（0.392毫摩尔）来自实施例305A的化合物和135毫克（1.57毫摩尔）咪唑烷-2-酮获得46毫克（理论值的28%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.15 (d,2H), 4.03 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.29-3.15 (m, 4H, 部分被水信号掩盖), 3.23(s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 413 [M+H]+。
实施例227
3-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向70毫克（0.151毫摩尔）来自实施例355A的化合物在2毫升THF中的溶液中加入50微升（0.150毫摩尔）甲基氯化镁在THF中的3M溶液。在室温下搅拌30分钟后，加入另外100微升（0.300毫摩尔）甲基氯化镁溶液。在室温下另外45分钟后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余的严重污染的残留物相继借助制备型HPLC提纯两次（每次方法8）。由此获得的仍轻微污染的产物随后借助制备型HPLC第三次提纯 [柱: Kinetex C18, 5 µm, 100 mm x 30 mm；洗脱剂A: 水 +0.07%甲酸；洗脱剂B: 乙腈；梯度: 0.0-2.2 min 10% B, 2.2-7.0 min 20% B, 7.0-7.5min 60% B, 7.5-9.0 min 92% B；流速: 70 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得5毫克（理论值的7%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.47 (s, 2H), 4.39 (br. s, 1H), 4.23-4.12 (m, 4H), 3.64 (s, 1H), 3.50-3.33 (m, 4H), 2.72-2.53 (m, 2H), 2.48 (s,3H), 1.26 (s, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 449 [M+H]+。
实施例228
3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在-78℃下向137毫克（0.323毫摩尔）来自实施例356A的化合物在5毫升THF中的溶液中加入333微升（1.0毫摩尔）甲基氯化镁在THF中的3M溶液。在-78℃下搅拌60分钟后，移除冷却浴并在室温下继续搅拌。在另外60分钟后，向反应混合物中加入少量饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。加入无水硫酸镁并将该混合物搅拌几分钟，然后过滤和浓缩。剩余的严重污染的残留物相继借助制备型HPLC提纯两次（每次方法8）。由此获得的仍轻微污染的产物随后借助制备型HPLC第三次提纯 [柱: Kinetex C18, 5 µm, 100 mm x 30 mm；洗脱剂A: 水 + 0.07%甲酸；洗脱剂B: 乙腈；梯度: 0.0-2.2 min 10% B, 2.2-7.0 min 20% B,7.0-7.5 min 60% B, 7.5-9.0 min 92% B；流速: 70 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得3毫克（理论值的2%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.46 (s, 2H), 4.37 (br. s, 1H), 4.18(s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.47-3.35 (m, 4H), 3.33(s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 441 [M+H]+。
实施例229
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将100毫克（0.198毫摩尔）来自实施例319A的化合物溶解在11毫升二氧杂环己烷中，并加入50毫克（0.297毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生66毫克（理论值的73%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (t,2H), 4.05 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.29-3.18 (m, 7H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.40(s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 435 [M+H]+。
实施例230
1-(3-氟丙基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将80毫克（0.137毫摩尔）来自实施例320A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入34毫克（0.206毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生43毫克（理论值的54%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.47 (t,1H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.30-3.16 (m,7H), 2.39 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 399 [M+H]+。
实施例231
1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将155毫克（0.18毫摩尔）来自实施例262A的化合物溶解在5毫升二氧杂环己烷中，并加入45毫克（0.27毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌16小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生60毫克（理论值的71%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (t,2H), 4.01 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.28-3.17 (m, 10H), 2.38 (s,3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 397 [M+H]+。
实施例232
1-(2-乙氧基乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将143毫克（0.216毫摩尔）来自实施例263A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入54毫克（0.324毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生59毫克（理论值的66%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (t,2H), 4.00 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.27-3.17 (m,7H), 2.38 (s, 3H), 1.03 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 411 [M+H]+。
实施例233
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将200毫克（0.333毫摩尔）来自实施例321A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入84毫克（0.499毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生109毫克（理论值的77%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 3H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.49(t, 2H), 3.28-3.16 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.70-1.60 (m,1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 423 [M+H]+。
实施例234
1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将81毫克来自实施例99的外消旋化合物溶解在4毫升乙腈/二氯甲烷混合物（1:1 v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂A: 乙腈，洗脱剂B: 乙醇；等度90% A + 10% B；流速: 60 ml/min；温度: RT；DAD 254 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得35毫克（理论值的41%）标题化合物（对映体1）和35毫克（理论值的41%）对映体2（见实施例235）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09-3.99 (m, 3H), 3.75 (dd, 1H), 3.68-3.59 (m, 3H), 3.29-3.17 (m, 10H), 2.38 (s,3H), 1.05 (d, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂A: 乙腈，洗脱剂B: 乙醇；等度90% A, 10% B；流速: 1.0 ml/min；温度: 25℃；注射: 5 µl；DAD 220 nm]: Rt = 7.13 min。
实施例235
1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例234中描述的来自实施例99的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（35毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09-3.98 (m, 3H), 3.75 (dd, 1H), 3.68-3.59 (m, 3H), 3.29-3.18 (m, 10H), 2.38 (s,3H), 1.05 (d, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂A: 乙腈，洗脱剂B: 乙醇；等度90% A, 10% B；流速: 1.0 ml/min；温度: 25℃；注射: 5 µl；DAD 220 nm]: Rt = 9.16 min。
实施例236
3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将310毫克（0.575毫摩尔）来自实施例322A的化合物溶解在30毫升二氧杂环己烷中，并加入144毫克（0.863毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌19小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生172毫克（理论值的62%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.09 (t,2H), 3.99 (br. s, 2H), 3.30-3.18 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.82-2.68 (m, 2H),2.39 (s, 3H), 1.08 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 463 [M+H]+。
实施例237
1-(3-氟丙基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将330毫克（0.7毫摩尔）来自实施例323A的化合物溶解在30毫升二氧杂环己烷中，并加入176毫克（1.05毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌18小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生139毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.47(t, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.03-3.94 (m, 4H), 3.30-3.17 (m, 4H), 3.15 (s, 3H),2.39 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.08 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 427 [M+H]+。
实施例238
1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将155毫克（0.303毫摩尔）来自实施例324A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入76毫克（0.455毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌20小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生86毫克（理论值的66%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06-3.94 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.30-3.17 (m, 7H), 3.15 (s, 3H), 2.37 (s, 3H),1.08 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 425 [M+H]+。
实施例239
6-[(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向45毫克（0.102毫摩尔）来自实施例176的化合物在3毫升THF中的溶液中加入5毫克（0.122毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），并将该混合物搅拌1小时。随后，加入19毫克（0.122毫摩尔）碘乙烷并将该混合物在0℃下搅拌1小时。该反应混合物随后在饱和氯化铵水溶液（20毫升）和THF（30毫升）之间分相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生11.6毫克（理论值的23%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.34-7.27 (m, 2H), 7.26-7.19 (m,3H), 4.37 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.27-3.16(m, 7H), 3.12 (q, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.01 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 471 [M+H]+。
实施例240
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2-苯基乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向45毫克（0.102毫摩尔）来自实施例176的化合物在3毫升THF中的溶液中加入5毫克（0.122毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），并将该混合物搅拌1小时。随后，加入21毫克（0.122毫摩尔）碘丙烷并将该混合物在室温下搅拌92小时。该反应混合物随后在饱和氯化铵水溶液（20毫升）和THF（30毫升）之间分相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生17毫克（理论值的34%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.33-7.27 (m, 2H), 7.26-7.18 (m,3H), 4.38 (s, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.27-3.15(m, 7H), 3.05 (t, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.44 (sext, 2H), 0.82(t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 485 [M+H]+。
实施例241
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将100毫克（0.178毫摩尔，83%纯度）来自实施例273A的化合物溶解在2毫升甲醇和0.4毫升水的混合物中。然后加入353微升（0.353毫摩尔）1M盐酸并将该混合物在室温下搅拌2.5天。由于转化在此时间后仍未完全，加入另外1毫升（1.0毫摩尔）1M盐酸。在室温下搅拌另外18小时后，该反应混合物直接借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得55毫克（理论值的76%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.00 (br. s, 1H), 6.44 (t, 1H),6.34 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.86-2.64 (m, 2H),2.47 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.79 min, m/z = 403 [M+H]+。
实施例242
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将900毫克（1.78毫摩尔，90%纯度）来自实施例329A的化合物溶解在13毫升甲醇和4毫升水的混合物中。然后加入3.5毫升（3.56毫摩尔）1M盐酸并将该混合物在室温下搅拌2.5天。此后，通过添加水使产物沉淀。抽吸滤出产物，用少量水洗涤并在高真空下干燥。获得472毫克（理论值的67%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.34(t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.79-3.51 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.73 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.11 (t,3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.23 min, m/z = 389.13 [M-H]-。
实施例243
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将434毫克（1.11毫摩尔）来自实施例242的外消旋化合物溶解在25毫升甲醇/乙腈（1:1）中，并在17份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel ChiralcelOX-H, 5 µm, SFC, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇70:30；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得199毫克（理论值的91%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H),6.37-6.30 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.90 (q,2H), 3.78-3.55 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H),1.11 (t, 3H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇60:40；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 4.23 min。
实施例244
3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将434毫克（1.11毫摩尔）来自实施例242的外消旋化合物溶解在25毫升甲醇/乙腈（1:1）中，并在17份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel ChiralcelOX-H, 5 µm, SFC, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇70:30；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得194毫克（理论值的89%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.34(t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.78-3.54 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.04-1.72 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.11 (t,3H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇60:40；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 6.22 min。
实施例245
3-异丙基-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将290毫克（0.604毫摩尔）来自实施例330A的化合物溶解在6毫升甲醇和1.2毫升水的混合物中。然后加入1.2毫升（1.21毫摩尔）1M盐酸并将该混合物在室温下搅拌6天。此后，通过添加水使产物沉淀。抽吸滤出产物，用少量水洗涤并在高真空下干燥。获得210毫克（理论值的83%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H),6.34 (t, 1H), 5.12 (sept, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.84-2.64 (m, 2H),2.46 (s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.59 min, m/z = 415.10 [M-H]-。
实施例246
3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将580毫克（0.865毫摩尔，66%纯度）来自实施例331A的化合物溶解在10毫升甲醇和1.7毫升水的混合物中。然后加入1.7毫升（1.73毫摩尔）1M盐酸并将该混合物在室温下搅拌2.5天。此后，通过添加水使一部分产物沉淀。抽吸滤出产物，用少量水洗涤并在高真空下干燥。滤液用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将剩余残留物与一开始沉淀的产物合并并在室温下与乙腈搅拌。再抽吸过滤出和在高真空下的干燥产生163毫克（理论值的49%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.34(t, 1H), 5.12 (sept, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.31 (s,3H), 2.44 (s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.33 min, m/z = 377.13 [M-H]-。
实施例247
3-异丙基-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将1.15克（1.89毫摩尔，77%纯度）来自实施例332A的化合物溶解在20毫升甲醇和3.8毫升水的混合物中。然后加入3.8毫升（3.78毫摩尔）1M盐酸并将该混合物在室温下搅拌2.5天。其随后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物在室温下与乙腈搅拌。抽吸滤出固体和在高真空下的干燥产生418毫克（理论值的54%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.34(t, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H),3.80-3.68 (m, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.04-1.72 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 405 [M+H]+。
实施例248
3-异丙基-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将382毫克（0.944毫摩尔）来自实施例247的外消旋化合物溶解在9毫升乙醇和1毫升乙腈的混合物中，并在29份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得155毫克（理论值的81%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.44-6.38 (m, 1H),6.34 (t, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.02 (dd,1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 3H),1.70-1.56 (m, 1H), 1.39 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 45℃；检测: 260 nm]: Rt = 6.19 min。
实施例249
3-异丙基-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将382毫克（0.944毫摩尔）来自实施例247的外消旋化合物溶解在9毫升乙醇和1毫升乙腈的混合物中，并在29份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得165毫克（理论值的86%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.45-6.38 (m, 1H),6.34 (t, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.02 (dd,1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.04-1.74 (m, 3H),1.70-1.56 (m, 1H), 1.43-1.35 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 45℃；检测: 260 nm]: Rt = 8.19 min。
实施例250
3-乙基-5-甲基-6-[(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将122毫克（0.191毫摩尔，75%纯度）来自实施例271A的化合物溶解在3毫升甲醇中，并加入0.6毫升1M盐酸。由于在室温下搅拌18小时后转化仍未完全，加入0.6毫升浓盐酸。在室温下搅拌另外24小时后，该反应混合物直接借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。合并产物级分并浓缩，残留物在高真空下干燥。获得54毫克（理论值的67%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.94 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.74 (s,2H), 4.08 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.87 (s,3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 417 [M+H]+。
实施例251
3-乙基-5-甲基-6-[(5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将215毫克（0.291毫摩尔，65%纯度）来自实施例275A的化合物溶解在2.1毫升甲醇和0.6毫升水的混合物中，并加入0.6毫升（0.291毫摩尔）0.5 M盐酸。在将反应混合物在室温下搅拌2.5天后，其直接借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。合并产物级分并浓缩，残留物在室温下与少量乙腈搅拌。在抽吸滤出固体并在高真空下干燥后，获得61毫克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.79 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.84 (s,2H), 4.06 (t, 2H), 3.89 (q, 2H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.96 (s,3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 417 [M+H]+。
实施例252
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例251中描述的方法，由155毫克（0.210毫摩尔，60%纯度）来自实施例276A的化合物获得52毫克（理论值的65%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.78 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.82 (s,2H), 3.98 (t, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.46 (s, 3H),1.96 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 379 [M+H]+。
实施例253
3-异丙基-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向490毫克（1.17毫摩尔）来自实施例353A的化合物在30毫升甲苯中的悬浮液中加入162微升（1.17毫摩尔）三乙胺和251微升（1.17毫摩尔）叠氮磷酸二苯酯。随后，将反应混合物首先加热至80℃ 1小时，然后加热至100℃ 1小时。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。剩余残留物用乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分并浓缩，残留物在高真空下干燥。获得75毫克（理论值的15%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),5.12 (sept, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.45 (s, 3H),1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 418 [M+H]+。
实施例254
3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例253中描述的方法，由85毫克（0.222毫摩尔）来自实施例354A的化合物和48微升（0.222毫摩尔）叠氮磷酸二苯酯获得3毫克（理论值的3%）标题化合物。在制备型HPLC后，产物在此再借助制备型DC进行后提纯（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇10:1）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H),5.12 (sept, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.71 min, m/z = 380 [M+H]+。
实施例255
[1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
类似于实施例117中描述的方法，由396毫克（0.889毫摩尔，85%纯度）来自实施例210A的化合物和195毫克（1.33毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯获得150毫克（理论值的39%）标题化合物。反应时间在这种情况下为3小时，且粗产物通过与乙腈/水混合物搅拌来提纯。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.53-3.37 (m, 4H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.12(t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 429.13 [M+H]+。
实施例256
[1-{[3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（外消旋物）
将300毫克（0.783毫摩尔，92%纯度）来自实施例224A的化合物溶解在3.6毫升DMF中，并加入172毫克（1.17毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和216毫克（1.57毫摩尔）碳酸钾。该混合物在在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌8.5小时。此后，将反应混合物倒在水上。将沉淀出的沉淀物抽吸滤出并溶解在乙酸乙酯中，该溶液相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩粗产物溶液。以相同方式进行第二批次（Ansatz），由350毫克（0.516毫摩尔，52%纯度）来自实施例224A的化合物开始。合并来自第一和第二批次的粗产物并与水/乙腈混合物搅拌。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。这产生标题化合物的第一级分。来自该搅拌的母液借助制备型HPLC（方法8）提纯。这产生产物的第二级分，将其与第一级分合并。由此获得总共275毫克（理论值的51%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.01 (quin, 1H), 4.54-4.36 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.51-3.36 (m, 4H),2.76-2.63 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.41 (s, 3H), 1.12(t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 403.15 [M+H]+。
实施例257
[1-{[3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体1）
将251毫克（0.624毫摩尔）来自实施例256的外消旋化合物溶解在25毫升甲醇/乙腈（1:1）中，并在50份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel ChiralcelOJ-H, 5 µm, SFC, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇90:10；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发后，所得材料还与二异丙基醚在室温下搅拌。抽吸滤出固体和在高真空下的干燥产生65毫克（理论值的51%）对映体1（90% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.01 (quin, 1H), 4.54-4.36 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.51-3.36 (m, 4H),2.76-2.63 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.41 (s, 3H), 1.12(t, 3H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇80:20；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 1.60 min。
实施例258
[1-{[3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体2）
将251毫克（0.624毫摩尔）来自实施例256的外消旋化合物溶解在25毫升甲醇/乙腈（1:1）中，并在50份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel ChiralcelOJ-H, 5 µm, SFC, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇90:10；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发后，所得材料还与二异丙基醚在室温下搅拌。抽吸滤出固体和在高真空下的干燥产生48毫克（理论值的38%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.07-4.95 (m, 1H),4.54-4.37 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.52-3.36 (m,4H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.41 (s, 3H),1.12 (t, 3H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇80:20；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 1.43 min。
实施例259
[1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（外消旋物）
将1.0克（2.05毫摩尔，75%纯度）来自实施例225A的化合物溶解在17毫升DMF中，并加入449毫克（3.07毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和566毫克（4.09毫摩尔）碳酸钾。该混合物微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌3小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物与水/乙腈混合物搅拌。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。这产生标题化合物的第一级分（90毫克）。来自该搅拌的母液借助制备型HPLC（方法8）提纯。这产生产物的第二级分（142毫克），将其与第一级分合并。由此获得总共232毫克（理论值的27%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.29-4.16 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.81-3.57 (m, 3H), 3.49-3.36 (m,4H), 2.41 (s, 3H), 2.05-1.74 (m, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 417 [M+H]+。
实施例260
[1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体1）
将201毫克（0.482毫摩尔）来自实施例259的外消旋化合物溶解在30毫升乙醇和7毫升乙腈的混合物中，并在125份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得73毫克（理论值的72%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.81-3.57 (m, 3H), 3.51-3.36 (m,4H), 2.41 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]: Rt = 9.62 min。
实施例261
[1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体2）
将201毫克（0.482毫摩尔）来自实施例259的外消旋化合物溶解在30毫升乙醇和7毫升乙腈的混合物中，并在125份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得80毫克（理论值的79%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.28-4.16 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.81-3.57 (m, 3H), 3.50-3.36 (m,4H), 2.41 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]: Rt = 12.32 min。
实施例262
[1-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
将360毫克（0.660毫摩尔，72%纯度）来自实施例309A的化合物溶解在5毫升DMF中，并加入145毫克（0.991毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和183毫克（1.32毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌4.5小时。此后，该反应混合物经少量硅胶过滤，然后直接借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。产物级分的蒸发和在高真空下的干燥产生130克（理论值的44%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.49(s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.53-3.35 (m, 4H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.41 (s, 3H),1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.79 min, m/z = 443.15 [M+H]+。
实施例263
[1-{[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
将466毫克（1.05毫摩尔，80%纯度）来自实施例310A的化合物溶解在6毫升DMF中，并加入231毫克（1.58毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和291毫克（2.10毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌4.5小时。此后，该反应混合物经少量硅胶过滤，然后直接借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。由于由此获得的材料的纯度不足，该制备型HPLC再重复两次（第一次再通过方法8，第二次通过下列方法：柱: Kinetex C18, 5 µm, 100 mm x 30 mm；洗脱剂A: 水 + 0.07%甲酸；洗脱剂B: 乙腈；梯度: 0.0-2.2 min 10% B, 2.2-7.0 min 20% B, 7.0-7.5 min 60% B, 7.5-9.0 min 92% B；流速: 70 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm）。产物级分的蒸发和残留物在高真空下的干燥产生61毫克（理论值的14%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.46(s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.50-3.35 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.54 min, m/z = 405.17 [M+H]+。
实施例264
[1-{[3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（外消旋物）
将880毫克（1.68毫摩尔，70%纯度）来自实施例311A的化合物溶解在10毫升DMF中，并加入369毫克（2.52毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和465毫克（3.36毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌4.5小时。此后，该反应混合物经少量硅胶过滤，然后直接借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。产物级分的蒸发和在高真空下的干燥产生140毫克（理论值的19%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.54-4.36 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.51-3.35 (m,4H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.39 (s, 3H),1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.48 min, m/z = 417.17 [M+H]+。
实施例265
[1-{[3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体1）
将140毫克（0.336毫摩尔）来自实施例264的外消旋化合物溶解在20毫升甲醇/乙腈（1:1）中，并在20份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel ChiralcelOX-H, 5 µm, SFC, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇70:30；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得49毫克（理论值的70%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 5.00(quin, 1H), 4.54-4.37 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.53-3.35 (m, 4H),2.76-2.62 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.39 (s, 3H), 1.40(d, 6H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇70:30；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 6.10 min。
实施例266
[1-{[3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体2）
将140毫克（0.336毫摩尔）来自实施例264的外消旋化合物溶解在20毫升甲醇/乙腈（1:1）中，并在20份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel ChiralcelOX-H, 5 µm, SFC, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇70:30；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得50毫克（理论值的71%）对映体2（98.6% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.54-4.35 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.50-3.36 (m,4H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.54-2.44 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.39 (s, 3H),1.40 (d, 6H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇70:30；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 8.36 min。
实施例267
[1-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（外消旋物）
将900毫克（1.18毫摩尔，50%纯度）来自实施例312A的化合物溶解在12毫升DMF中，并加入259毫克（1.77毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和327毫克（2.36毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌4.5小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物与添加几滴乙酸乙酯的二异丙基醚搅拌。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。这产生标题化合物的第一级分（290毫克）。来自该搅拌的母液借助制备型HPLC（方法8）提纯。这产生产物的第二级分（54毫克），将其与第一级分合并。由此获得总共344毫克（理论值的67%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.46(s, 2H), 4.29-4.15 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H),3.50-3.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.40(d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.63 min, m/z = 431.18 [M+H]+。
实施例268
[1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
将300毫克（0.761毫摩尔）来自实施例249A的化合物溶解在4.4毫升DMF中，并加入167毫克（1.14毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和210毫克（1.52毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌3.75小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过制备型HPLC提纯（方法8）。这产生154毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.49 (s,2H), 4.06 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.53-3.36 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.41 (s,3H)。
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.51 min, m/z = 445 [M+H]+。
实施例269
[1-{[5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（外消旋物）
将890毫克（1.78毫摩尔，84%纯度）来自实施例252A的化合物溶解在14.5毫升DMF中，并加入390毫克（2.67毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和491毫克（3.56毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌4.5小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得210毫克（理论值的25%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.49 (s,2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 1H),3.51-3.37 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.06-1.75 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 471 [M+H]+。
实施例270
1-[2-(环丙氧基)乙基]-6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将105毫克（0.203毫摩尔）来自实施例308A的化合物溶解在4.5毫升乙醇中，并加入300毫克（2.03毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在微波装置中在80℃下搅拌18小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生55毫克（理论值的64%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.00(t, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 3H),2.42 (s, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.42-0.33 (m, 4H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例271
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-乙氧基乙基)-3-异丁基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将158毫克（0.343毫摩尔）来自实施例314A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入101毫克（0.686毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在微波装置中在80℃下搅拌18小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生45毫克（理论值的30%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01(t, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.42(s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.01 (t, 3H), 0.84 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 437 [M+H]+。
实施例272
3-(2,2-二甲基丙基)-6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将160毫克（0.316毫摩尔）来自实施例315A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入466毫克（3.15毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌21小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生76毫克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.43 (s,3H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 1.16 min, m/z = 519 [M-H+HCOOH]-。
实施例273
3-(2,2-二甲基丙基)-6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-1-(3-氟丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将103毫克（0.22毫摩尔）来自实施例316A的化合物溶解在3.5毫升乙醇中，并加入324毫克（2.19毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌21小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生55毫克（理论值的55%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H),2.42 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.02 (t, 1H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 1.06 min, m/z = 483 [M-H+HCOOH]-。
实施例274
3-(2,2-二甲基丙基)-6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将172毫克（0.364毫摩尔）来自实施例317A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入537毫克（3.64毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌18小时。此后，该反应溶液旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生84毫克（理论值的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.02(t, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.22 (s, 3H),2.41 (s, 3H), 0.88 (s, 9H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 437 [M+H]+。
实施例275
3-(2,2-二氟乙基)-6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-1,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将65毫克（0.137毫摩尔）来自实施例318A的化合物溶解在2.5毫升乙醇中，并加入202毫克（1.37毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在微波装置中在80℃下搅拌18小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生32毫克（理论值的61%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.65 (br. s, 1H), 6.36-6.05 (m, 1H),4.71 (s, 2H), 4.29 (td, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 387 [M+H]+。
实施例276
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将77毫克（0.153毫摩尔）来自实施例319A的化合物溶解在3毫升乙醇中，并加入112毫克（0.764毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在微波装置中在80℃下搅拌18小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生41毫克（理论值的58%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.63 (br. s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.10(t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.49 (t, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.44(s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 463 [M+H]+。
实施例277
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-1-(3-氟丙基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将65毫克（0.112毫摩尔）来自实施例320A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入165毫克（1.12毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌18小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生25毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.49 (d, 2H), 3.31 (br. s,2H), 3.24 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 427 [M+H]+。
实施例278
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将100毫克（0.166毫摩尔）来自实施例321A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入245毫克（1.66毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌18小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生43毫克（理论值的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.74-4.64 (m, 2H),4.25-4.17 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 3H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 1H),3.49 (q, 4H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.02-1.93 (m,1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.79 min, m/z = 451 [M+H]+。
实施例279
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将160毫克（0.297毫摩尔）来自实施例322A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入438毫克（2.97毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌19小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生64毫克（理论值的40%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.99 (br. s, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.82-2.68 (m,2H), 2.43 (s, 3H), 1.08 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 491 [M+H]+。
实施例280
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-1-(3-氟丙基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将200毫克（0.424毫摩尔）来自实施例323A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入626毫克（4.24毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌18小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生91毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.07-3.90 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.15 (s, 3H),2.43 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.02 (quin, 1H), 1.08 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 455 [M+H]+。
实施例281
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将100毫克（0.196毫摩尔）来自实施例324A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入289毫克（1.96毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在微波装置中在80℃下搅拌18小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生58毫克（理论值的62%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H),4.08-3.94 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.15 (s, 3H),2.42 (s, 3H), 1.08 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 453 [M+H]+。
实施例282
5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例133中描述的方法，由365毫克（0.606毫摩尔）来自实施例427A的化合物制备164毫克（理论值的59%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.17 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.33(d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.69 (q, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.84-2.64 (m, 2H), 2.54(s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.61 min, m/z = 455.06 [M–H]-。
实施例283
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例133中描述的方法，由370毫克（0.655毫摩尔）来自实施例428A的化合物制备180毫克（理论值的65%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.15 (br. s, 1H), 7.17 (s, 1H),5.33 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.69 (q, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.21(s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.35 min, m/z = 417.09 [M–H]-。
实施例284
5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例133中描述的方法，由695毫克（1.18毫摩尔）来自实施例429A的化合物制备230毫克（理论值的43%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.14 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.33(d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.69 (q, 2H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.04-1.74 (m, 3H), 1.71-1.59(m, 1H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.46 min, m/z = 443.10 [M–H]-。
实施例285
5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将199毫克（0.448毫摩尔）来自实施例284的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇和1毫升乙腈的混合物中，并在36份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1，在乙醇中含0.2%乙酸；流速: 15 ml/min；温度: 35℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得88毫克（理论值的88%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.17 (br. s, 1H), 7.15 (s, 1H),5.32 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (q, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H),3.77-3.65 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1，在乙醇中含0.2% TFA和1%水；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测:220 nm]: Rt = 5.61 min。
实施例286
5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将199毫克（0.448毫摩尔）来自实施例284的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇和1毫升乙腈的混合物中，并在36份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1，在乙醇中含0.2%乙酸；流速: 15 ml/min；温度: 35℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得80毫克（理论值的80%）对映体2（5% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.18 (br. s, 1H), 7.16 (s, 1H),5.32 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (q, 2H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H),3.77-3.65 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1，在乙醇中含0.2% TFA和1%水；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测:220 nm]: Rt = 6.36 min。
实施例287
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例133中描述的方法，由270毫克（0.467毫摩尔）来自实施例430A的化合物制备90毫克（理论值的44%）标题化合物。反应时间在此为15分钟。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.19 (宽, 1H), 7.16 (br. s, 1H),5.31 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.23(s, 3H), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.48 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.35 min, m/z = 431.10 [M–H]-。
实施例288
1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例133中描述的方法，由285毫克（0.527毫摩尔）来自实施例431A的化合物制备109毫克（理论值的52%）标题化合物。反应时间在此为15分钟。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.19 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.15 (s,2H), 4.05 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.23 (s, 3H),3.21 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.05 min, m/z = 393.12 [M–H]-。
实施例289
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例133中描述的方法，由450毫克（0.794毫摩尔）来自实施例432A的化合物制备156毫克（理论值的46%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.12 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.32(d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 3H), 3.76-3.54 (m,3H), 3.48 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.02-1.73 (m, 3H), 1.70-1.58(m, 1H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.11 min, m/z = 419.14 [M–H]-。
实施例290
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将150毫克（0.357毫摩尔）来自实施例289的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇和2毫升乙腈的混合物中，并在20份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得72毫克（理论值的96%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.14 (br. s, 1H), 7.15 (s, 1H),5.32 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 3H), 3.77-3.54(m, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.03-1.73 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇2:3；流速: 1 ml/min；温度: 35℃；检测: 220 nm]: Rt = 10.00 min。
实施例291
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将150毫克（0.357毫摩尔）来自实施例289的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇和2毫升乙腈的混合物中，并在20份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得73毫克（理论值的97%）对映体2（98% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.15 (宽, 1H), 7.15 (br. s, 1H),5.32 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.76-3.54(m, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇2:3；流速: 1 ml/min；温度: 35℃；检测: 220 nm]: Rt = 12.03 min。
实施例292
3-乙基-1-(氟甲基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将110毫克（0.276毫摩尔）来自实施例397A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入78毫克（0.415毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生43毫克（理论值的39%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.40 (s, 1H), 6.00 (d, 2H), 4.85 (s,2H), 3.90 (q, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.13(d, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 357 [M+H]+。
实施例293
1-[2-(环戊氧基)乙基]-3-乙基-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将127毫克（0.264毫摩尔）来自实施例398A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入74毫克（0.396毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌19小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生51毫克（理论值的43%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.97 (t,2H), 3.94-3.83 (m, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H),2.43 (s, 3H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 6H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 437 [M+H]+。
实施例294
3-乙基-1-[2-(乙基硫烷基)乙基]-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将256毫克（0.573毫摩尔）来自实施例399A的化合物溶解在25毫升二氧杂环己烷中，并加入161毫克（0.86毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌19小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生63毫克（理论值的26%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.87-2.79(m, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 413 [M+H]+。
实施例295
3-乙基-5-甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将188毫克（0.377毫摩尔）来自实施例400A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入106毫克（0.566毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌15小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生32毫克（理论值的19%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.27 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 431 [M+H]+。
实施例296
3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将90毫克（0.211毫摩尔）来自实施例401A的化合物溶解在10毫升二氧杂环己烷中，并加入59毫克（0.316毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌16小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生42毫克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.44 (s,3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.0 min, m/z = 397 [M+H]+。
实施例297
3-异丙基-1,5-二甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将133毫克（0.407毫摩尔）来自实施例402A的化合物溶解在16毫升二氧杂环己烷中，并加入115毫克（0.611毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌15小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生83毫克（理论值的55%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.82(s, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 353 [M+H]+。
实施例298
1-(3-氟丙基)-3-异丙基-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将203毫克（0.382毫摩尔）来自实施例404A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入107毫克（0.572毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生113毫克（理论值的74%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.83(s, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.10分钟，m/z = 397 [M+H]+。
实施例299
5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将156毫克来自实施例157的外消旋化合物溶解在3.5毫升甲醇/二氯甲烷混合物（1:1v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 (v/v/v)；流速: 30 ml/min；温度: RT；UV检测: 254 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得62毫克标题化合物（对映体1）和76毫克对映体2（见实施例300）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (q,2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H),3.58-3.50 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.67 (ddt, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 (v/v/v)；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD254 nm]: Rt = 2.45 min。
实施例300
5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例299中描述的来自实施例157的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（76毫克）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (q,2H), 4.22 (br. t, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H),3.58-3.50 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 (v/v/v)；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD254 nm]: Rt = 3.13 min。
实施例301
3-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将120毫克（0.253毫摩尔）来自实施例406A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入71毫克（0.379毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生71毫克（理论值的59%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.09 (t,2H), 4.04 (t, 2H), 3.57-3.48 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 4H), 2.81-2.70 (m, 2H),2.44 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 465 [M+H]+。
实施例302
3-(2-乙氧基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将85毫克（0.15毫摩尔）来自实施例407A的化合物溶解在7毫升二氧杂环己烷中，并加入42毫克（0.225毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌14小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生33毫克（理论值的64%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.08-3.97 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.57-3.48 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 4H), 3.23 (s,3H), 2.43 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 427 [M+H]+。
实施例303
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(4-甲基-2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将205毫克（0.399毫摩尔）来自实施例266A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入112毫克（0.599毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌14小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生100毫克（理论值的53%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.50 (s, 1H), 4.88-4.75 (m, 2H),4.08-3.96 (m, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 3H), 3.23(s, 3H), 3.06 (dd, 1H), 2.46-2.40 (m, 3H), 1.22-1.06 (m, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 397 [M+H]+。
实施例304
1-(3-氟丙基)-3-异丁基-6-[(3-异丙基-2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
作为实施例144中描述的化合物的制备和提纯的副产物获得标题化合物（11毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.88 (s, 2H), 4.65-4.54 (m, 2H),4.47 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.46 (s, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.11-1.97 (m, 3H), 1.09 (d, 6H), 0.84 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 455 [M+H]+。
实施例305
6-[(3-异丙基-2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-1,5-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
作为实施例159中描述的化合物的制备和提纯的副产物获得标题化合物（16毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.90 (s, 2H), 4.69 (q, 2H), 4.60(dt, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.09 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 435 [M+H]+。
实施例306
5-甲基-6-[(3-甲基-2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向50毫克（0.105毫摩尔）来自实施例152的化合物在3.3毫升THF中的溶液中加入5毫克（0.126毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），并将该混合物搅拌1小时。随后，加入18毫克（0.126毫摩尔）碘甲烷并将该混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物随后在饱和氯化铵水溶液（20毫升）和THF（30毫升）之间分相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生32毫克（理论值的59%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.69 (q, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.14 (t,2H), 3.60 (d, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38(s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 489 [M+H]+。
实施例307
3-乙基-1-(氟甲基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将220毫克（0.553毫摩尔）来自实施例397A的化合物溶解在25毫升二氧杂环己烷中，并加入139毫克（0.829毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生136毫克（理论值的71%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.57 (s, 1H), 6.01 (d, 2H), 4.37 (s,2H), 3.90 (q, 2H), 3.29-3.18 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 341 [M+H]+。
实施例308
1-[2-(环戊氧基)乙基]-3-乙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将256毫克（0.532毫摩尔）来自实施例398A的化合物溶解在25毫升二氧杂环己烷中，并加入133毫克（0.798毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌19小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生146毫克（理论值的64%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.97 (t,2H), 3.94-3.83 (m, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.54(dd, 2H), 1.48-1.35 (m, 6H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例309
3-乙基-1-[2-(乙基硫烷基)乙基]-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将256毫克（0.573毫摩尔）来自实施例399A的化合物溶解在25毫升二氧杂环己烷中，并加入144毫克（0.86毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌19小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生77毫克（理论值的32%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.58 (q,2H), 2.40 (s, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 397 [M+H]+。
实施例310
3-乙基-5-甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将470毫克（0.423毫摩尔，35%纯度）来自实施例400A的化合物溶解在25毫升二氧杂环己烷中，并加入103毫克（0.635毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌20小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生42毫克（理论值的24%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.31-4.23 (m, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.30-3.17 (m, 4H), 3.11 (s, 3H),2.40 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 415 [M+H]+。
实施例311
3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将130毫克（0.304毫摩尔）来自实施例401A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入76毫克（0.457毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌16小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生93毫克（理论值的78%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.37 (t, 2H), 3.28-3.17 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 1.93-1.85 (m,2H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 381 [M+H]+。
实施例312
3-异丙基-1,5-二甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将133毫克（0.407毫摩尔）来自实施例402A的化合物溶解在16毫升二氧杂环己烷中，并加入102毫克（0.611毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌15小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生90毫克（理论值的65%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.34(s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.27-3.17 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 336 [M+H]+。
实施例313
1-(氟甲基)-3-异丙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将119毫克（0.312毫摩尔）来自实施例403A的化合物溶解在12毫升二氧杂环己烷中，并加入78毫克（0.467毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌15小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生43毫克（理论值的37%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.57 (s, 1H), 5.98 (d, 2H), 5.12(sept, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.41 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 355 [M+H]+。
实施例314
1-(3-氟丙基)-3-异丙基-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将203毫克（0.382毫摩尔）来自实施例404A的化合物溶解在15毫升二氧杂环己烷中，并加入96毫克（0.572毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生141毫克（理论值的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm: 6.54 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.59(t, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.0 min, m/z = 383 [M+H]+。
实施例315
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(丙-2-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向168毫克（1.87毫摩尔）2-咪唑烷酮在7毫升THF中的溶液中加入75毫克（1.87毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向144毫克（0.468毫摩尔）来自实施例385A的化合物在3毫升二氯甲烷中的溶液中加入244微升（1.4毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和51微升（0.702毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌20小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得23毫克（理论值的13%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.35 (s,2H), 4.04 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.29-3.17 (m, 7H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.39(s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 377 [M+H]+。
实施例316
3-(丁-3-烯-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向188毫克（2.09毫摩尔）2-咪唑烷酮在7.5毫升THF中的溶液中加入84毫克（2.09毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向170毫克（0.524毫摩尔）来自实施例386A的化合物在3.6毫升二氯甲烷中的溶液中加入51微升（0.702毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌75分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌21小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得113毫克（理论值的53%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 5.79 (ddt, 1H), 5.06-4.96 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.28-3.17 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 2H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 393 [M+H]+。
实施例317
3-(丁-2-炔-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向128毫克（1.43毫摩尔）2-咪唑烷酮在5毫升THF中的溶液中加入57毫克（1.43毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向115毫克（0.357毫摩尔）来自实施例387A的化合物在2.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入186微升（1.07毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和64微升（0.535毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌20小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得23毫克（理论值的15%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.35 (s,2H), 4.03 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.28-3.17 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 1.74 (t,3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.9 min, m/z = 391 [M+H]+。
实施例318
3-(丁-3-炔-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向139毫克（1.56毫摩尔）2-咪唑烷酮在6毫升THF中的溶液中加入62毫克（1.56毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向128毫克（0.389毫摩尔）来自实施例388A的化合物在3毫升二氯甲烷中的溶液中加入203微升（1.17毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和42微升（0.584毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌115小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得70毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05-3.95 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.28-3.17 (m, 7H), 2.86 (t, 1H), 2.46 (td, 2H),2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 391 [M+H]+。
实施例319
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(3-甲基丁-3-烯-1-基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向151毫克（1.68毫摩尔）2-咪唑烷酮在6毫升THF中的溶液中加入67毫克（1.68毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向145毫克（0.420毫摩尔）来自实施例389A的化合物在3毫升二氯甲烷中的溶液中加入219微升（1.26毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和45微升（0.63毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌18小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得89毫克（理论值的51%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.75-4.62 (m, 2H),4.34 (s, 2H), 4.05-3.93 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.29-3.16 (m, 7H), 2.38 (s,3H), 2.24 (t, 2H), 1.76 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 407 [M+H]+。
实施例320
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向111毫克（1.24毫摩尔）2-咪唑烷酮在4.5毫升THF中的溶液中加入49毫克（1.24毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向115毫克（0.31毫摩尔）来自实施例390A的化合物在2毫升二氯甲烷中的溶液中加入34微升（0.465毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌21小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得68毫克（理论值的51%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H),4.34 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.28-3.17 (m,7H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (q, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例321
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(3,4,4-三氟丁-3-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向178毫克（1.99毫摩尔）2-咪唑烷酮在7毫升THF中的溶液中加入80毫克（1.99毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在60℃下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向190毫克（0.497毫摩尔）来自实施例391A的化合物在3.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入260微升（1.49毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和54微升（0.746毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌20小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得92毫克（理论值的41%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08 (t,2H), 4.03 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.29-3.17 (m, 7H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 447 [M+H]+。
实施例322
3-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向119毫克（1.33毫摩尔）2-咪唑烷酮在5毫升THF中的溶液中加入53毫克（1.33毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在60℃下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向121毫克（0.332毫摩尔）来自实施例392A的化合物在2毫升二氯甲烷中的溶液加入174微升（0.997毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和36微升（0.499毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌21小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得101毫克（理论值的69%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.60-4.46 (m, 1H),4.34 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.29-3.17 (m, 7H),2.39 (s, 3H), 2.25 (q, 2H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 429 [M+H]+。
实施例323
3-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向153毫克（1.7毫摩尔）2-咪唑烷酮在6毫升THF中的溶液中加入68毫克（1.7毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在60℃下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向158毫克（0.425毫摩尔）来自实施例393A的化合物在3毫升二氯甲烷中的溶液中加入46微升（0.638毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌75分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌20小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得77毫克（理论值的41%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.11-3.91 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.29-3.17 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.15-2.01 (m,1H), 1.59 (tdd, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 429 [M+H]+。
实施例324
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将94毫克来自实施例233的外消旋化合物溶解在3.5毫升甲醇/二氯甲烷混合物（1:1v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：乙醇+ 0.1%二乙胺（等度）；流速: 60 ml/min；UV检测: 280nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得15毫克标题化合物（对映体1）和26毫克对映体2（见实施例325）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 3H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.49(t, 2H), 3.28-3.15 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 4H), 1.71-1.59 (m,1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IA, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇+ 0.1%二乙胺（等度）；流速: 1.0 ml/min；温度: 25℃；DAD 280 nm]: Rt = 4.32min。
实施例325
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例324中描述的来自实施例233的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（26毫克）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 3H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.49(t, 2H), 3.28-3.16 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 4H), 1.65 (ddt, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IA, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇+ 0.1%二乙胺（等度）；流速: 1.0 ml/min；温度: 25℃；DAD 280 nm]: Rt = 4.91min。
实施例326
3-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将246毫克（0.518毫摩尔）来自实施例406A的化合物溶解在25毫升二氧杂环己烷中，并加入130毫克（0.777毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌17小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生156毫克（理论值的65%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.09 (t,2H), 4.04 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.29-3.18 (m, 4H), 2.82-2.69(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 449 [M+H]+。
实施例327
3-(2-乙氧基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将100毫克（0.177毫摩尔）来自实施例407A的化合物溶解在9毫升二氧杂环己烷中，并加入44.3毫克（0.265毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌14小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生55毫克（理论值的75%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08-3.96 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.28-3.16 (m, 7H),2.38 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 411 [M+H]+。
实施例328
1-(2-甲氧基乙基)-3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向139毫克（1.55毫摩尔）2-咪唑烷酮在6毫升THF中的溶液中加入62毫克（1.55毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在60℃下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向140毫克（0.388毫摩尔）来自实施例394A的化合物在3毫升二氯甲烷中的溶液中加入203微升（1.165毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和42微升（0.583毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌18小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得86毫克（理论值的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (t,2H), 3.91 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 10H), 2.38(s, 3H), 1.76 (quin, 2H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 411 [M+H]+。
实施例329
1-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲氧基丙-2-基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向206毫克（2.3毫摩尔）2-咪唑烷酮在8毫升THF中的溶液中加入92毫克（2.3毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在60℃下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向205毫克（0.575毫摩尔）来自实施例154A的化合物在4毫升二氯甲烷中的溶液中加入300微升（1.72毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和63微升（0.862毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌17小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得134毫克（理论值的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 5.17 (br. d, 1H), 4.34(s, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.54 (dd, 1H), 3.28-3.16 (m, 10H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (d, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 411 [M+H]+。
实施例330
1-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲氧基丙-2-基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将115毫克来自实施例329的外消旋化合物溶解在3.5毫升甲醇/二氯甲烷混合物（1:1v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 (v/v/v)；流速: 30 ml/min；温度: RT；UV检测: 254 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得47毫克标题化合物（对映体1）和48毫克对映体2（见实施例331）。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.17 (br. s, 1H), 4.34(s, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.54 (dd, 1H),3.27-3.17 (m, 10H), 2.37 (s, 3H), 1.33 (d, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 v/v/v；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD254 nm]: Rt = 2.19 min。
实施例331
1-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲氧基丙-2-基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例330中描述的来自实施例329的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（48毫克）。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.17 (br. s, 1H), 4.34(s, 2H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.91 (t, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.54 (dd, 1H), 3.28-3.17 (m, 10H), 2.37 (s, 3H), 1.33 (d, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂：甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 v/v/v；流速: 1.0 ml/min；温度: RT；注射: 5 µl；DAD254 nm]: Rt = 2.99 min。
实施例332
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向163毫克（1.82毫摩尔）2-咪唑烷酮在7毫升THF中的溶液中加入73毫克（1.82毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在60℃下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向163毫克（0.455毫摩尔）来自实施例395A的化合物在3毫升二氯甲烷中的溶液中加入50微升（0.683毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌20小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得103毫克（理论值的53%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 3H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.28-3.17 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 1.95-1.73 (m, 3H), 1.67-1.56 (m, 1H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 423 [M+H]+。
实施例333
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将86毫克来自实施例332的外消旋化合物溶解在3.6毫升甲醇中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 30 mm；洗脱剂A: 乙腈 + 0.1%二乙胺，洗脱剂B: 甲醇；等度50% A + 50% B；流速: 50.0 ml/min；UV检测: 254 nm]。产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得34毫克标题化合物（对映体1）和35毫克对映体2（见实施例334）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 3H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.28-3.17 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 1.95-1.72 (m, 3H), 1.68-1.57 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂A: 乙腈 + 0.1%二乙胺，洗脱剂B: 甲醇；等度50% A + 50% B；流速: 1.4 ml/min；温度:25℃；DAD 254 nm]: Rt = 3.07 min。
实施例334
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例333中描述的来自实施例332的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（35毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 3H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.28-3.17 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 1.95-1.72 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂A: 乙腈 + 0.1%二乙胺，洗脱剂B: 甲醇；等度50% A + 50% B；流速: 1.4 ml/min；温度:25℃；DAD 254 nm]: Rt = 3.56 min。
实施例335
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向73毫克（0.811毫摩尔）2-咪唑烷酮在3毫升THF中的溶液中加入32毫克（0.811毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在60℃下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向69毫克（0.203毫摩尔）来自实施例396A的化合物在1.4毫升二氯甲烷中的溶液中加入106微升（0.608毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和22微升（0.304毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌90分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌17小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，25克硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）色谱分离。获得15毫克（理论值的17%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.57 (dd, 2H), 4.40(t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 8H), 2.38 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 409 [M+H]+。
实施例336
5-甲基-6-[(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向60毫克（0.131毫摩尔）来自实施例204的化合物在4毫升THF中的溶液中加入6.3毫克（0.157毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），并将该混合物搅拌1小时。随后，加入22.5毫克（0.157毫摩尔）碘甲烷并将该混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物随后在饱和氯化铵水溶液（20毫升）和THF（30毫升）之间分相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生25毫克（理论值的40%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.70 (q, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.13 (t,2H), 3.27-3.17 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 473 [M+H]+。
实施例337
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向62毫克（0.14毫摩尔）来自实施例98的化合物在8毫升THF中的溶液中加入6.7毫克（0.168毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），并将该混合物搅拌1小时。随后，加入24毫克（0.168毫摩尔）碘甲烷并将该混合物在室温下搅拌3小时。此后，加入另外6.7毫克（0.168毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）和24毫克（0.168毫摩尔）碘甲烷并将该混合物在室温下搅拌另外63小时。该反应混合物随后在饱和氯化铵水溶液（20毫升）、THF（30毫升）和乙酸乙酯（40毫升）之间分相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生42毫克（理论值的64%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.38 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.01 (t,2H), 3.62 (t, 2H), 3.26-3.15 (m, 7H), 2.67 (s, 3H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.39(s, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 449 [M+H]+。
实施例338
3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-甲基-6-[(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向45毫克（0.093毫摩尔）来自实施例236的化合物在5毫升THF中的溶液中加入4.5毫克（0.112毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），并将该混合物搅拌1小时。随后，加入16毫克（0.112毫摩尔）碘甲烷并将该混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物随后在饱和氯化铵水溶液（20毫升）、THF（30毫升）和乙酸乙酯（40毫升）之间分相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生32毫克（理论值的69%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.39 (s, 2H), 4.09 (br. t, 2H), 3.99(br. s, 2H), 3.26-3.17 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.67 (s,3H), 2.39 (s, 3H), 1.08 (s, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 477 [M+H]+。
实施例339
5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向417毫克（0.873毫摩尔）来自实施例408A的化合物在9毫升甲醇中的溶液中首先加入163毫克（2.01毫摩尔）氰酸钾，然后逐滴加入128微升（1.49毫摩尔）高氯酸（在水中70%）。在将反应混合物在室温下搅拌5天后，加入半饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此获得的粗产物的HPLC分析表明其是反应物和所需产物的混合物。因此将粗产物再次溶解在相同量的甲醇中并加入如上所示的相同量的氰酸钾和高氯酸。在搅拌大约18小时后，加入另外163毫克（2.01毫摩尔）氰酸钾。在另外大约24小时后和在另外大约48小时后，分别加入1.7毫升（1.75毫摩尔）1M盐酸。在搅拌另外2.5天后，该反应混合物用水稀释。将沉淀出的沉淀物抽吸滤出，用少量水洗涤并干燥。随后，固体借助制备型HPLC（方法8）提纯。将产物级分浓缩并在室温下与少量乙腈搅拌。再分离固体和在高真空下干燥后，获得100毫克（理论值的25%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.01 (br. s, 1H), 6.46 (t, 1H),6.35 (t, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (q, 2H), 4.11 (t, 2H), 2.85-2.67 (m, 2H),2.47 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 457 [M+H]+。
实施例340
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例339中描述的方法，由454毫克（1.03毫摩尔）来自实施例409A的化合物产生140毫克（理论值的32%）标题化合物。在此可以省略借助制备型HPLC的提纯；在用水稀释时沉淀的产物在抽吸滤出后在室温下与少量乙腈搅拌，再抽吸滤出并干燥。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.01 (br. s, 1H), 6.45 (br. s, 1H),6.38-6.30 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.69 (q, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.62 (t, 2H),3.22 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.33 min, m/z = 417.08 [M–H]-。
实施例341
5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向605毫克（1.30毫摩尔）来自实施例410A的化合物在13毫升甲醇中的溶液中首先加入242毫克（2.99毫摩尔）氰酸钾，然后逐滴加入190微升（2.21毫摩尔）高氯酸（在水中70%）。在将反应混合物在室温下搅拌大约42小时后，再加入相同量的氰酸钾和高氯酸。在搅拌另外4天后，向反应混合物中加入半饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。浓缩产物级分，残留物在高真空下干燥。获得275毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.00 (br. s, 1H), 6.45 (dd, 1H),6.35 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (q, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H),3.78-3.67 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.41 min, m/z = 443.10 [M–H]-。
实施例342
5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将220毫克（0.495毫摩尔）来自实施例341的外消旋化合物溶解在20毫升乙醇中，并在67份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇82:18；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测:210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得74毫克（理论值的67%）对映体1（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.00 (br. s, 1H), 6.45 (dd, 1H),6.35 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (q, 2H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H),3.79-3.66 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.74 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralpak AZ-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇80:20；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 2.83 min。
实施例343
5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将220毫克（0.495毫摩尔）来自实施例341的外消旋化合物溶解在20毫升乙醇中并在67份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇82:18；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测:210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得50毫克（理论值的45%）对映体2（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.01 (br. s, 1H), 6.45 (dd, 1H),6.35 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (q, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H),3.77-3.67 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 1H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralpak AZ-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇80:20；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 4.42 min。
实施例344
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向450毫克（0.992毫摩尔）来自实施例411A的化合物在10毫升甲醇中的溶液中首先加入185毫克（2.28毫摩尔）氰酸钾，然后逐滴加入145微升（1.68毫摩尔）高氯酸（在水中70%）。该混合物在室温下搅拌。在18小时后和在3天后，分别再次加入相同量的氰酸钾和高氯酸。在将反应混合物在室温下搅拌另外4天后，加入半饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。借助制备型HPLC从剩余残留物中分离标题化合物 [柱: Kinetex C18, 5 µm, 100 mm x 30 mm；洗脱剂A: 水 +0.07% 甲酸；洗脱剂B: 乙腈；梯度: 0.0-2.0 min 10% B, 2.2 min 20% B, 7.0 min 60%B, 7.5-9.0 min 92% B；流速: 70 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。这在产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥后产生123毫克（理论值的28%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.00 (br. s, 1H), 6.48-6.41 (m,1H), 6.35 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.49 (t, 2H),3.31 (s, 3H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 433 [M+H]+。
实施例345
1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向520毫克（1.25毫摩尔）来自实施例412A的化合物在13毫升甲醇中的溶液中首先加入233毫克（2.88毫摩尔）氰酸钾，然后逐滴加入183微升（2.13毫摩尔）高氯酸（在水中70%）。在室温下搅拌6.5天后，向反应混合物加入半饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。产物级分的蒸发产生仍轻微污染的产物，其再通过制备型HPLC进一步提纯[柱: Kinetex C18, 5 µm, 100 mm x 30 mm；洗脱剂A: 水 + 0.07%甲酸；洗脱剂B: 乙腈；梯度: 0.0-2.0 min 10% B, 2.2 min 20% B, 7.0 min 60% B, 7.5-9.0 min 92% B；流速: 70 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。这在产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥后产生87毫克（理论值的17%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.00 (br. s, 1H), 6.43 (dd, 1H),6.34 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.49(t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.66 min, m/z = 395 [M+H]+。
实施例346
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例247中描述的方法，由900毫克（1.67毫摩尔）来自实施例414A的化合物产生302毫克（理论值的42%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.46-6.40 (m, 1H),6.34 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.78-3.54(m, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.04-1.74 (m, 3H), 1.71-1.57 (m, 1H)。
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例347
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将274毫克（0.652毫摩尔）来自实施例346的外消旋化合物溶解在27毫升甲醇中，并在54份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇90:10；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测:210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得99毫克（理论值的72%）对映体1（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.43 (dd, 1H),6.34 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.78-3.55(m, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OJ-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇80:20；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 0.93 min。
实施例348
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将274毫克（0.652毫摩尔）来自实施例346的外消旋化合物溶解在27毫升甲醇中，并在54份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇90:10；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测:210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得89毫克（理论值的64%）对映体2（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.34(t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.12-3.97 (m, 3H), 3.79-3.55 (m,3H), 3.49 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.72-1.58(m, 1H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OJ-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇80:20；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 1.03 min。
实施例349
6-[(4-烯丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-乙基-1-(氟甲基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将300毫克（1.07毫摩尔）来自实施例383A的化合物和171毫克（1.28毫摩尔）4-烯丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮溶解在20毫升二氯甲烷中，并加入462毫克（2.14毫摩尔）三-正丁基膦。在30分钟后，逐滴加入318微升（1.6毫摩尔）偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）。将反应混合物在室温下搅拌1小时。随后，将该混合物浓缩至干。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，50克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得205毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.96-5.84 (m, 2H), 5.19 (dd, 1H), 5.07 (dd, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.20 (dt, 2H), 3.90(q, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 380 [M+H]+。
实施例350
6-[(4-烯丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-乙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将255毫克（0.807毫摩尔）来自实施例141A的化合物和128毫克（0.968毫摩尔）4-烯丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮溶解在14毫升二氯甲烷中，并加入349毫克（1.61毫摩尔）三-正丁基膦。在30分钟后，逐滴加入240微升（1.613毫摩尔）偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）。将反应混合物在室温下搅拌3小时。随后，将该混合物浓缩至干。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，100克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得113毫克（理论值的32%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (s, 1H), 5.90 (ddt, 1H), 5.19(dq, 1H), 5.06 (dq, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.20 (dt,2H), 3.96 (t, 2H), 3.89 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.07 (quin, 1H), 2.04-1.96 (m,1H), 1.10 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 408 [M+H]+。
实施例351
6-[(4-烯丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将101毫克（0.314毫摩尔）来自实施例384A的化合物和58毫克（0.433毫摩尔）4-烯丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮溶解在4毫升二氯甲烷中，并加入136毫克（0.627毫摩尔）三-正丁基膦。在30分钟后，逐滴加入93微升（0.47毫摩尔）偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）。将反应混合物在室温下搅拌18小时。随后，将该混合物浓缩至干。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生49毫克（理论值的35%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (s, 1H), 5.90 (ddt, 1H), 5.19(dq, 1H), 5.06 (dq, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.20 (dt, 2H), 3.92-3.85 (m, 4H),3.38-3.34 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.10 (t,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.0 min, m/z = 420 [M+H]+。
实施例352
3-乙基-1-(氟甲基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将200毫克（0.495毫摩尔）来自实施例349的化合物溶解在5毫升1,4-二氧杂环己烷中，并加入79毫克（0.297毫摩尔）三苯膦。然后加入39微升（1.04毫摩尔）甲酸、173微升（1.24毫摩尔）三乙胺和86毫克（0.074毫摩尔）四(三苯膦)钯(0)。该混合物在微波炉（BiotageInitiator，动态控制辐射功率）中加热至125℃ 18小时。此后，将反应混合物添加到半饱和氯化钠水溶液（70毫升）中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生73毫克（理论值的41%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.65 (br. s, 1H), 7.85 (s, 1H),6.09-5.91 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.8 min, m/z = 340 [M+H]+。
实施例353
3-乙基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将113毫克（0.263毫摩尔）来自实施例350的化合物溶解在5毫升1,4-二氧杂环己烷中，并加入41毫克（0.158毫摩尔）三苯膦。然后加入21微升（0.553毫摩尔）甲酸、92微升（0.659毫摩尔）三乙胺和46毫克（0.04毫摩尔）四(三苯膦)钯(0)。该混合物在微波炉（BiotageInitiator，动态控制辐射功率）中加热至120℃ 22小时。此后，将反应混合物添加到半饱和氯化钠水溶液（70毫升）中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生61毫克（理论值的62%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.62 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.94 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.89 (q, 2H), 2.46(s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.01 (quin, 1H), 1.10 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 368 [M+H]+。
实施例354
3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将49毫克（0.111毫摩尔）来自实施例351的化合物溶解在3毫升1,4-二氧杂环己烷中，并加入18毫克（0.067毫摩尔）三苯膦。然后加入9微升（0.223毫摩尔）甲酸、39微升（0.277毫摩尔）三乙胺和19毫克（0.017毫摩尔）四(三苯膦)钯(0)。该混合物在微波炉（BiotageInitiator，动态控制辐射功率）中加热至125℃ 18小时。此后，将反应混合物添加到半饱和氯化钠水溶液（40毫升）中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生12毫克（理论值的27%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.94 (s, 2H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.88 (quin, 2H),1.10 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 380 [M+H]+。
实施例355
3-乙基-5-甲基-6-[(5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将176毫克（0.393毫摩尔）来自实施例110的化合物溶解在10毫升1,4-二氧杂环己烷中，并加入32微升（0.825毫摩尔）甲酸、137微升（0.982毫摩尔）三乙胺和45毫克（0.039毫摩尔）四(三苯膦)钯(0)。该混合物在回流下加热15小时。随后，加入另外22微升（0.589毫摩尔）甲酸。在72小时的总反应时间后，将反应混合物添加到半饱和氯化钠水溶液（40毫升）中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生75毫克（理论值的43%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.00 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.07 (t,2H), 3.89 (q, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.61 (sext,2H), 1.10 (t, 3H), 0.81 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 1.14 min, m/z = 490 [M–H+HCOOH]-。
实施例356
[1-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体1）
将320毫克（0.743毫摩尔）来自实施例267的外消旋化合物溶解在20毫升甲醇中，并在40份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇65:35；流速: 80 ml/min；温度: 40℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得127毫克（理论值的79%）对映体1（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.46(s, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.69-3.57 (m,2H), 3.51-3.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H),1.40 (d, 6H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇60:40；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 3.61 min。
实施例357
[1-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体2）
将320毫克（0.743毫摩尔）来自实施例267的外消旋化合物溶解在20毫升甲醇中，并在40份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇65:35；流速: 80 ml/min；温度: 40℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得109毫克（理论值的68%）对映体2（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.46(s, 2H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.69-3.57 (m,2H), 3.51-3.35 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.07-1.74 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H),1.40 (d, 6H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇60:40；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 6.55 min。
实施例358
[1-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
将361毫克（0.417毫摩尔，50%纯度）来自实施例247A的化合物溶解在2.4毫升DMF中，并加入92毫克（0.626毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和115毫克（0.835毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌3小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物借助第一制备型HPLC（方法8）预提纯。借助第二制备型HPLC从合并的产物级分中以纯形式分离标题化合物 [柱: XBridgeC18, 5 µm, 100 mm x 30 mm；洗脱剂A: 水 + 0.07%甲酸；洗脱剂B: 乙腈；梯度: 0.0-2.0min 10% B, 2.2 min 30% B, 7.0 min 60% B, 7.5-9.0 min 92% B；流速: 70 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得73克（理论值的36%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.10 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.52 (s,2H), 4.15 (t, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.63 min, m/z = 483.10 [M+H]+。
实施例359
[1-{[5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（立体异构体混合物）
将400毫克（0.817毫摩尔，83%纯度）来自实施例251A的化合物溶解在7.4毫升DMF中，并加入179毫克（1.23毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和226毫克（1.63毫摩尔）碳酸钾。该混合物在封闭容器中在80℃下搅拌大约18小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物在室温下在水/乙腈混合物中搅拌。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。这产生第一部分量的标题化合物。将来自该搅拌的母液浓缩，残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分，蒸发，干燥并与第一部分量的标题化合物合并。由此获得总共210毫克（理论值的55%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H),4.70 (q, 2H), 4.54-4.36 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.26-4.09 (m, 2H), 3.53-3.36(m, 4H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.41 (s,3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.49 min, m/z = 457.13 [M+H]+。
实施例360
[1-{[5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-基亚]氨基氰（对映体1）
将199毫克（0.423毫摩尔）来自实施例269的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇中，并在32份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇2:3；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发后，剩余固体在室温下与少量二异丙基醚搅拌。在抽吸滤出固体并干燥后，获得59毫克（理论值的59%）对映体1（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.49 (s,2H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 1H),3.53-3.37 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.05-1.76 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.62 min。
实施例361
[1-{[5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体2）
将199毫克（0.423毫摩尔）来自实施例269的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇中，并在32份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇2:3；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发后，剩余固体在室温下与少量二异丙基醚搅拌。在抽吸滤出固体并干燥后，获得58毫克（理论值的58%）对映体2（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.49 (s,2H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 1H),3.52-3.37 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.05-1.76 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.46 min。
实施例362
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
将770毫克（1.72毫摩尔，91%纯度）来自实施例319A的化合物溶解在17毫升DMF中，并加入376毫克（2.57毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和474毫克（3.43毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌3.75小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物在室温下与水/乙腈混合物搅拌。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。这产生第一部分量的标题化合物（139毫克）。将来自该搅拌的母液浓缩，残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分，蒸发并干燥。这产生第二部分量的标题化合物（141毫克）。由此获得总共280毫克（理论值的35%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (t,2H), 4.06 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.49-3.37 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.90-2.64(m, 2H), 2.42 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.50 min, m/z = 459.14 [M+H]+。
实施例363
[1-{[1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
类似于实施例268中描述的方法，由713毫克（1.48毫摩尔，77%纯度）来自实施例262A的化合物和325毫克（2.22毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯获得255毫克（理论值的40%）标题化合物。反应时间在此为5.75小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05 (t,2H), 4.03 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.46-3.41 (m, 4H), 3.24 (s,6H), 2.40 (s, 3H)。
LC/MS (方法5, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例364
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（非外消旋对映体混合物）
类似于实施例359中描述的方法，由350毫克（0.824毫摩尔，90%纯度）来自实施例405A的化合物和181毫克（1.23毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯获得148毫克（理论值的41%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 5.00 (dt, 1H), 4.53-4.37 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.50 (t, 2H),3.49-3.39 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.40 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 433.16 [M+H]+。
实施例365
[1-{[3-甲氧基乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体1）
将135毫克（0.312毫摩尔）来自实施例364的对映体混合物溶解在15毫升乙醇和15毫升二氯甲烷的混合物中，并在30份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱:Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度:55℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得107毫克（理论值的79%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 5.00 (quin, 1H), 4.53-4.37 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.50 (t, 2H),3.47-3.37 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.40 (s, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]: Rt = 13.79 min。
实施例366
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体2）
将135毫克（0.312毫摩尔）来自实施例364的对映体混合物溶解在15毫升乙醇和15毫升二氯甲烷的混合物中，并在30份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱:Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度:55℃；检测: 220 nm]。在蒸发产物级分、在戊烷（含有1滴二氯甲烷）中搅拌、抽吸过滤和在高真空下干燥后，获得13毫克（理论值的9%）对映体2（98% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 5.01 (quin, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.50 (t, 2H),3.47-3.37 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.40 (s, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]: Rt = 17.29 min。
实施例367
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（外消旋物）
类似于实施例362中描述的方法，由875毫克（1.99毫摩尔，90%纯度）来自实施例321A的化合物和436毫克（2.98毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯获得332毫克（理论值的36%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 3H), 3.81-3.57 (m, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.47-3.37(m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.04-1.76 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 447 [M+H]+。
实施例368
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体1）
将314毫克（0.703毫摩尔）来自实施例367的外消旋化合物溶解在45毫升甲醇中，并在45份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇90:10；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测:210 nm]。在蒸发产物级分、固体与10毫升戊烷和0.5毫升二氯甲烷的混合物搅拌、抽吸过滤和在高真空下干燥后，获得114毫克（理论值的72%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.28-4.16 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 3H), 3.82-3.56 (m, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.47-3.37(m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.05-1.76 (m, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OJ-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇90:10；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 1.31 min。
实施例369
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体2）
将314毫克（0.703毫摩尔）来自实施例367的外消旋化合物溶解在45毫升甲醇中，并在45份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇90:10；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测:210 nm]。在蒸发产物级分、固体与10毫升戊烷和0.5毫升二氯甲烷的混合物搅拌、抽吸过滤和在高真空下干燥后，获得116毫克（理论值的73%）对映体2（96% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 3H), 3.82-3.56 (m, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.46-3.36(m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OJ-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇90:10；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 1.48 min。
实施例370
[1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯
将290毫克（0.697毫摩尔，91%纯度）来自实施例210A的化合物和194微升（1.40毫摩尔）三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中，并加入109毫克（0.697毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在15毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌2.5天后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物首先通过MPLC（Isolera，50克硅胶，环己烷/乙酸乙酯80:20 → 0:100）预提纯。合并含产物的级分，浓缩，然后借助制备型HPLC（方法11）再提纯。产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥产生194毫克（理论值的59%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (t,2H), 3.90 (q, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.53 min, m/z = 462.14 [M+H]+。
实施例371
[1-{[3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（外消旋物）
将1.07克（2.34毫摩尔，77%纯度）来自实施例224A的化合物和651微升（4.67毫摩尔）三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中，并加入365毫克（2.34毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在15毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约16小时后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物首先通过MPLC（Isolera，100克硅胶，二氯甲烷/甲醇98:2 →80:20）预提纯。合并含产物的级分，浓缩，然后与乙腈/水混合物搅拌。抽吸滤出固体并在高真空下干燥并由此产生第一部分量的标题化合物。来自该搅拌的浓缩的母液借助制备型HPLC（方法8）提纯。产物级分的浓缩、残留物在高真空下的干燥和与第一部分量的合并产生总共205毫克（理论值的20%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H),4.55 (s, 2H), 4.51-4.34 (m, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.53 (s, 3H),3.49-3.40 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.76-2.62 (m, 1H),2.53-2.44 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.42 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 436.16 [M+H]+。
实施例372
[1-{[3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体1）
将195毫克（0.448毫摩尔）来自实施例371的外消旋化合物溶解在40毫升甲醇中，并在50份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇82:18；流速: 80 ml/min；温度: 40℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得79毫克（理论值的81%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.06-4.92 (m, 1H),4.55 (s, 2H), 4.51-4.35 (m, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.53 (s, 3H),3.49-3.41 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.75-2.63 (m, 1H),2.53-2.45 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.42 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇80:20；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 3.10 min。
实施例373
[1-{[3-乙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体2）
将195毫克（0.448毫摩尔）来自实施例371的外消旋化合物溶解在40毫升甲醇中，并在50份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇82:18；流速: 80 ml/min；温度: 40℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得82毫克（理论值的84%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H),4.55 (s, 2H), 4.51-4.36 (m, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.53 (s, 3H),3.49-3.41 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.77-2.63 (m, 1H),2.53-2.45 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.42 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇80:20；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 3.68 min。
实施例374
[1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（外消旋物）
将1.14克（2.18毫摩尔，70%纯度）来自实施例225A的化合物和607微升（4.36毫摩尔）三乙胺溶解在50毫升二氯甲烷中，并加入340毫克（2.18毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在50毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约16小时后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物首先通过MPLC（Isolera，100克硅胶，二氯甲烷/甲醇98:2 →90:10）预提纯。合并含产物的级分，浓缩，然后借助制备型HPLC（方法8）再提纯。产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥产生247毫克（理论值的25%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.77-3.55 (m, 3H), 3.53 (s, 3H),3.49-3.41 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.42 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 450 [M+H]+。
实施例375
[1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体1）
将325毫克（0.523毫摩尔）来自实施例374的外消旋化合物溶解在30毫升甲醇中，并在15份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇60:40；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测:210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得90毫克（理论值的55%）对映体1（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.78-3.56 (m, 3H), 3.53 (s, 3H),3.49-3.41 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.42 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇60:40；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 5.49 min。
实施例376
[1-{[3-乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体2）
将325毫克（0.523毫摩尔）来自实施例374的外消旋化合物溶解在30毫升甲醇中，并在15份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇60:40；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测:210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得88毫克（理论值的54%）对映体2（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.77-3.55 (m, 3H), 3.53 (s, 3H),3.49-3.41 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.42 (s, 3H), 2.06-1.75 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇60:40；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 8.67 min。
实施例377
[1-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯
将289毫克（0.368毫摩尔，50%纯度）来自实施例309A的化合物和103微升（0.736毫摩尔）三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中，并加入115毫克（0.736毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在10毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌2.5天后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物首先借助制备型HPLC（方法8）预提纯。合并含产物的级分，浓缩，然后再次通过制备型HPLC进行后提纯 [柱: Kinetex C18, 5 µm, 100 mm x 30 mm；洗脱剂A: 水 + 0.07%甲酸；洗脱剂B: 乙腈；梯度: 0.0-2.0 min 10% B, 2.2 min 20% B,7.0 min 60% B, 7.5-9.0 min 92% B；流速: 70 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分浓缩后，所得材料与戊烷/二氯甲烷（20:1）搅拌。抽吸滤出固体并在高真空下干燥。这产生63毫克（理论值的35%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.57(s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 476 [M+H]+。
实施例378
[1-{[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯
将236毫克（0.573毫摩尔，86%纯度）来自实施例310A的化合物和160微升（1.145毫摩尔）三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中，并加入179毫克（1.15毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在15毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌2.5天后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。产物级分的浓缩和在高真空下的干燥产生127毫克（理论值的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (br. s, 1H), 5.13 (sept, 1H),4.56 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H),3.37-3.29 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.23 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.40 (d,6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 438.18 [M+H]+。
实施例379
[1-{[3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（外消旋物）
将350毫克（0.802毫摩尔，84%纯度）来自实施例311A的化合物和224微升（1.60毫摩尔）三乙胺溶解在20毫升二氯甲烷中，并加入250毫克（1.60毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在20毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌2.5天后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物首先借助制备型HPLC（方法8）预提纯。合并含产物的级分并浓缩，残留物与戊烷/二氯甲烷（20:1）搅拌。由此获得的固体再次通过制备型HPLC进行后提纯[柱: Kinetex C18, 5 µm, 100 mm x 30 mm；洗脱剂A: 水 + 0.07% 甲酸；洗脱剂B: 乙腈；梯度: 0.0-2.0 min 10% B, 2.2 min 20% B, 7.0 min 60% B, 7.5-9.0 min 92% B；流速: 70 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得111毫克（理论值的30%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51-4.35 (m, 2H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.53 (s,3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.76-2.62 (m,1H), 2.52-2.42 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.40 (s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 450.18 [M+H]+。
实施例380
[1-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（外消旋物）
将429毫克（0.970毫摩尔，86%纯度）来自实施例312A的化合物和270微升（1.94毫摩尔）三乙胺溶解在25毫升二氯甲烷中，并加入302毫克（1.94毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在25毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约16小时后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得200毫克（理论值的42%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.86 (宽, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.76(br. s, 2H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.06-1.76 (m,3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.40 (dd, 6H) [其它信号被宽的水信号掩盖]。
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.63 min, m/z = 464 [M+H]+。
实施例381
[1-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯
将250毫克（0.405毫摩尔，70%纯度）来自实施例247A的化合物和113微升（0.809毫摩尔）三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中，并加入126毫克（0.809毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在10毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约16小时后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。浓缩产物级分，残留物与戊烷/二氯甲烷（20:1）搅拌。在将固体抽吸滤出并在高真空下干燥后，获得89毫克（理论值的41%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.12 (br. s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.62(s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.66 min, m/z = 516.11 [M+H]+。
实施例382
[1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯
将343毫克（0.696毫摩尔，80%纯度）来自实施例249A的化合物和194微升（1.39毫摩尔）三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中，并加入217毫克（1.39毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在15毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌2.5天后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物通过两次制备型HPLC提纯（第一次通过方法8，然后通过方法11）。浓缩产物级分，残留物在高真空下干燥。获得91毫克（理论值的26%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 4.69 (q, 2H), 4.57 (s,2H), 4.04 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.38-3-32(m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.23 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.41 min, m/z = 478.14 [M+H]+。
实施例383
[1-{[5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（外消旋物）
将400毫克（0.817毫摩尔，83%纯度）来自实施例251A的化合物和228微升（1.63毫摩尔）三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中，并加入255毫克（1.63毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在10毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约16小时后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物首先借助制备型HPLC（方法8）预提纯。合并含产物的级分并浓缩，然后通过另一制备型HPLC后提纯 [柱:Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm；洗脱剂A: 水，洗脱剂B: 乙腈, 洗脱剂C: 在水中1%甲酸；A/B/C梯度程序；流速: 100 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得52毫克（理论值的11%，90%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H),4.70 (q, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.51-4.35 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.53 (s,3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.76-2.63 (m,1H), 2.53-2.45 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.42 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 490.14 [M+H]+。
实施例384
[1-{[5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（外消旋物）
将270毫克（0.578毫摩尔，90%纯度）来自实施例252A的化合物和161微升（1.16毫摩尔）三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中，并加入180毫克（1.16毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在15毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约16小时后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得186毫克（理论值的63%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.19 (br. s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.61(s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.64-3.54 (m,1H), 3.58 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H, 部分被水信号掩盖),2.42 (s, 3H), 2.05-1.76 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H)。
LC/MS (方法6, ESIpos): Rt = 1.63 min, m/z = 504 [M+H]+。
实施例385
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯
将368毫克（0.820毫摩尔，91%纯度）来自实施例319A的化合物和229微升（1.64毫摩尔）三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中，并加入256毫克（1.64毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在15毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌2.5天后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物通过两次制备型HPLC提纯（每次通过方法8）。产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥产生89毫克（理论值的22%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (br. s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.08(q, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.24 (s, 3H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.43 (s,3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 492.15 [M+H]+。
实施例386
[1-{[1,3-双(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯
类似于实施例379中描述的方法，由323毫克（0.872毫摩尔）来自实施例262A的化合物和204毫克（1.31毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯获得54毫克（理论值的13%）标题化合物。反应时间在这种情况下为大约16小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.05 (t,2H), 4.00 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.48-3.42 (m,2H), 3.37-3.32 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.41(s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.59 min, m/z = 454 [M+H]+。
实施例387
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（非外消旋对映体混合 物）
类似于实施例385中描述的方法，由350毫克（0.824毫摩尔，90%纯度）来自实施例405A的化合物和257毫克（1.65毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯获得143毫克（理论值的37%）标题化合物。反应时间在这种情况下为大约16小时。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H),4.56 (s, 2H), 4.52-4.35 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.53 (s, 3H),3.50 (t, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.24(s, 3H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.41 (s,3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.62 min, m/z = 466 [M+H]+。
实施例388
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体1）
将128毫克（0.275毫摩尔）来自实施例387的对映体混合物溶解在5毫升甲醇、4毫升叔 丁基甲基醚和3毫升二氯甲烷的混合物中，并在15份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇1:1；流速: 30 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得13毫克（理论值的10%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H),4.56 (s, 2H), 4.51-4.35 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.53 (s, 3H),3.50 (t, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.24(s, 3H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.41 (s,3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel IA, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 6.57min。
实施例389
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体2）
将128毫克（0.275毫摩尔）来自实施例387的对映体混合物溶解在5毫升甲醇、4毫升叔 丁基甲基醚和3毫升二氯甲烷的混合物中，并在15份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 mm x 30 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇1:1；流速: 30 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得94毫克（理论值的73%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H),4.56 (s, 2H), 4.51-4.34 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.53 (s, 3H),3.50 (t, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.23(s, 3H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.41 (s,3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel IA, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 8.95min。
实施例390
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（外消旋物）
类似于实施例371中描述的方法，由875毫克（1.99毫摩尔，90%纯度）来自实施例321A的化合物和310毫克（1.99毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯获得415毫克（理论值的43%）标题化合物。反应时间在这种情况下为2.5天。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.78-3.55 (m, 3H), 3.53 (s, 3H),3.50 (t, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.24(s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 480.19 [M+H]+。
实施例391
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体1）
将395毫克（0.824毫摩尔）来自实施例390的外消旋化合物溶解在10毫升甲醇和4毫升二氯甲烷的混合物中，并在140份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱:Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇75:25；流速:80 ml/min；温度: 30℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发后，残留物与添加了少量二氯甲烷的戊烷搅拌，然后抽吸滤固体出并在高真空下干燥。获得150克（理论值的75%）对映体1（99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.76-3.56 (m, 3H), 3.53 (s, 3H),3.50 (t, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.24(s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.03-1.76 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇75:25；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 3.77 min。
实施例392
[1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体2）
将395毫克（0.824毫摩尔）来自实施例390的外消旋化合物溶解在10毫升甲醇和4毫升二氯甲烷的混合物中，并在140份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱:Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇75:25；流速:80 ml/min；温度: 30℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发后，残留物与添加了少量二氯甲烷的戊烷搅拌，然后抽吸滤出固体并在高真空下干燥。获得148克（理论值的74%）对映体2（98% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.76-3.56 (m, 3H), 3.53 (s, 3H),3.50 (t, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.24(s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.02-1.75 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇75:25；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 4.33 min。
实施例393
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-乙基-1-(氟甲基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将110毫克（0.276毫摩尔）来自实施例397A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入408毫克（2.76毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌17小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在30毫升二氯甲烷中，这一溶液用水和饱和碳酸氢钠溶洗涤液。在经无水硫酸钠干燥后，过滤有机相并浓缩。将剩余残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生36毫克（理论值的33%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.65 (br. s, 1H), 6.01 (d, 2H), 4.71(s, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.51 (dd, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.79 min, m/z = 413 [M–H+HCOOH]-。
实施例394
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将423毫克（1.12毫摩尔）来自实施例210A的化合物溶解在45毫升乙醇中，并加入285微升（2.07毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌大约16小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。残留物首先通过MPLC预提纯（Isolera，25克硅胶，二氯甲烷/甲醇98:2 →90:10）。由此获得的产物随后借助制备型HPLC（方法8）后提纯。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得230毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 433 [M+H]+。
实施例395
1-[2-(环戊氧基)乙基]-6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-乙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将127毫克（0.264毫摩尔）来自实施例398A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入389毫克（2.64毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌19小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在30毫升二氯甲烷中，这一溶液用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在经无水硫酸钠干燥后，过滤有机相并浓缩。将剩余残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生57毫克（理论值的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.63 (br. s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97(t, 2H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.32-3.26 (m,2H), 2.43 (s, 3H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 6H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIneg): Rt = 0.99 min, m/z = 493 [M–H+HCOOH]-。
实施例396
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将90毫克（0.211毫摩尔）来自实施例401A的化合物溶解在4毫升乙醇中，并加入311毫克（2.01毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌16小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在30毫升二氯甲烷中，这一溶液用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在经无水硫酸钠干燥后，过滤有机相并浓缩。将剩余残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生46毫克（理论值的54%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H),3.95-3.84 (m, 4H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.89 (quin,2H), 1.11 (t, 3H) [其它信号部分地被水信号掩盖]。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 409 [M+H]+。
实施例397
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将250毫克（0.573毫摩尔，84%纯度）来自实施例311A的化合物溶解在14毫升乙醇中，并加入146微升（1.06毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌大约16小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。所得粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得134毫克（理论值的52%，94%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.13 (sept, 1H),5.00 (quin, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.53-4.36 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.51-3.42 (m,2H), 3.32-3.28 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.51-2.43 (m,1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.41 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 421.15 [M+H]+。
实施例398
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将120毫克（0.285毫摩尔）来自实施例397的外消旋化合物溶解在5毫升乙醇中，并在10份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在浓缩产物级分、残留物与添加了少量二氯甲烷的戊烷搅拌、抽吸过滤和固体在高真空下干燥后，获得39毫克（理论值的65%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.13 (sept, 1H),5.00 (quin, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.53-4.36 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.52-3.41 (m,2H), 3.32-3.28 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.52-2.44 (m,1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.41 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiraltek OD-3, 3 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.30 min。
实施例399
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将120毫克（0.285毫摩尔）来自实施例397的外消旋化合物溶解在5毫升乙醇中，并在10份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在浓缩产物级分、残留物与添加了少量二氯甲烷的戊烷搅拌、抽吸过滤和固体在高真空下干燥后，获得33毫克（理论值的55%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.13 (sept, 1H),5.00 (quin, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.53-4.37 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.50-3.42 (m,2H), 3.33-3.28 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.53-2.44 (m,1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.41 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiraltek OD-3, 3 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 5.45 min。
实施例400
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（非外消旋对映体混合物）
类似于实施例397中描述的方法，由400毫克（0.878毫摩尔，84%纯度）来自实施例405A的化合物和224微升（1.63毫摩尔）草酸二乙酯获得30毫克（理论值的7%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 5.00 (dt, 1H),4.69 (s, 2H), 4.48 (td, 1H), 4.41 (dt, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 4.06 (t, 2H),3.50 (t, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.23(s, 3H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.42 (s,3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 437.15 [M+H]+。
实施例401
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将30毫克（0.069毫摩尔）来自实施例400的对映体混合物溶解在2毫升甲醇和2毫升二氯甲烷的混合物中，并在14份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得18毫克（理论值的60%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 5.00 (dt, 1H),4.69 (s, 2H), 4.53-4.37 (m, 2H), 4.14 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.50 (t, 2H),3.49-3.46 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.23 (s, 3H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.42 (s, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 11.36min。
实施例402
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将30毫克（0.069毫摩尔）来自实施例400的对映体混合物溶解在2毫升甲醇和2毫升二氯甲烷的混合物中，并在14份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]。在产物级分浓缩和在高真空下干燥后，获得2毫克（理论值的6%）对映体2（99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 5.00 (quin, 1H),4.69 (s, 2H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.41 (dt, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 4.06 (t,2H), 3.50 (t, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.42 (s, 3H) [其它信号被水信号掩盖]。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 12.52min。
实施例403
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-(2-乙氧基乙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将120毫克（0.253毫摩尔）来自实施例406A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入373毫克（2.53毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌16小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在30毫升二氯甲烷中，这一溶液用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在经无水硫酸钠干燥后，过滤有机相并浓缩。将剩余残留物溶解在3毫升DMSO，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生54毫克（理论值的43%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.10(t, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.50 (q, 4H), 3.44 (q, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.06 (t, 3H) [另外一个信号被水信号完全掩盖]。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 477 [M+H]+。
实施例404
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-(2-乙氧基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将160毫克（0.291毫摩尔）来自实施例407A的化合物溶解在5毫升乙醇中，并加入430毫克（2.91毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌114小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在30毫升二氯甲烷中，这一溶液用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在经无水硫酸钠干燥后，过滤有机相并浓缩。将剩余残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生87毫克（理论值的62%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H),4.07-3.98 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.53-3.41 (m, 6H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.8 min, m/z = 439 [M+H]+。
实施例405
3-(2-乙氧基乙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-硫代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将200毫克（0.388毫摩尔）来自实施例457A的化合物溶解在27毫升二氧杂环己烷中，并加入109毫克（0.582毫摩尔）1,1'-硫代羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌15小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生126毫克（理论值的75%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (t,1H), 4.46 (t, 1H), 4.03 (br. t, 2H), 3.97 (br. t, 2H), 3.58-3.37 (m, 8H),2.43 (s, 3H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 429 [M+H]+。
实施例406
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向560毫克（1.16毫摩尔，85%纯度）来自实施例454A的化合物和244微升（1.75毫摩尔）三乙胺在12毫升THF中的溶液中加入227毫克（1.40毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。随后，将该混合物浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。固体残留物在室温下在少量乙腈中搅拌。过滤和固体在高真空下的干燥后产生260毫克（理论值的48%，95%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.73 (quin, 2H), 3.65-3.57(m, 1H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.72-1.59 (m,1H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.78 min, m/z = 435.21 [M+H]+。
实施例407
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将250毫克（0.691毫摩尔，95%纯度）来自实施例406的外消旋化合物溶解在12毫升二氧杂环己烷/甲醇混合物中，并在120份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱:Daicel Chiralpak ID, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇1:1；流速: 50 ml/min；温度: 23℃；检测: 235 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得53毫克（理论值的44%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.28-4.16 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.73 (quin, 2H), 3.66-3.56 (m,1H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H),0.89 (s, 9H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak ID-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.11 min。
实施例408
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将250毫克（0.691毫摩尔，95%纯度）来自实施例406的外消旋化合物溶解在12毫升二氧杂环己烷/甲醇混合物中，并在120份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱:Daicel Chiralpak ID, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇1:1；流速: 50 ml/min；温度: 23℃；检测: 235 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得67毫克（理论值的56%）对映体2（84% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.28-4.16 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.73 (quin, 2H), 3.66-3.56 (m,1H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H),0.89 (s, 9H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak ID-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.45 min。
实施例409
5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向590毫克（1.11毫摩尔，84%纯度）来自实施例455A的化合物和232微升（1.67毫摩尔）三乙胺在12毫升THF中的溶液中加入216毫克（1.33毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。随后，将该混合物浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。该固体残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得332克（理论值的63%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 5.84-5.45 (m, 1H),4.38 (s, 2H), 4.20-4.01 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.87-2.66 (m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.63 (br. d, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.77 min, m/z = 517.10 [M–H+HCO2H]–。
实施例410
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向295毫克（0.592毫摩尔，82%纯度）来自实施例456A的化合物和124微升（0.888毫摩尔）三乙胺在6毫升THF中的溶液中加入115毫克（0.711毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。随后，将该混合物浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。该固体残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分并浓缩，剩余残留物再次借助制备型HPLC提纯 [柱: Phenomenex Kinetex C18, 5 µm, 100 mm x 30 mm；洗脱剂A: 水；洗脱剂B: 乙腈，含5 ml/l的在水中的2%甲酸；梯度: 0-2 min 10% B, 2-2.2 min至20% B,2.2-7 min至60% B, 7-7.5 min至92% B, 7.5-9 min 92% B；流速: 65 ml/min；温度: 23℃；UV检测: 200-400 nm]。在产物级分再蒸发和在高真空下干燥后，获得112毫克（理论值的43%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 5.84-5.47 (m, 1H),4.35 (s, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 3.24(s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.63 (br. d, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 435.13 [M+H]+。
实施例411
3-(2-乙氧基乙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将290毫克（0.563毫摩尔）来自实施例457A的化合物溶解在25毫升二氧杂环己烷中，并加入141毫克（0.844毫摩尔）CDI。该混合物在室温下搅拌15小时。该反应溶液随后在旋转蒸发器上浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生199毫克（理论值的86%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.47 (t,1H), 4.35 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.97 (br. t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.44 (q,2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 413 [M+H]+。
实施例412
3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向235毫克（2.62毫摩尔）2-咪唑烷酮在9毫升THF中的溶液中加入 105毫克（2.62毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液）并将该混合物在室温下搅拌3小时（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向249毫克（0.655毫摩尔）来自实施例452A的化合物在4.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入342微升（1.97毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和72微升（0.983毫摩尔）亚硫酰氯，并将该混合物搅拌75分钟。随后，逐份加入溶液1并将该混合物在室温下搅拌18小时。此后，将70毫升水添加到反应混合物中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，10克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得97毫克（理论值的31%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.15-4.00 (m, 4H), 3.75 (dd, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 7H), 2.83-2.69(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.05 (d, 3H)。
LC/MS (方法3): Rt = 1.01 min, m/z = 449 [M+H]+。
实施例413
3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将92毫克来自实施例412的外消旋化合物溶解在1.5毫升甲醇/二氯甲烷混合物（1:1v/v）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 30 mm；洗脱剂A: 乙腈，洗脱剂B: 乙醇；等度90% A / 10% B；流速: 50.0ml/min；UV检测: 254 nm]。各自的产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得29毫克标题化合物（对映体1）和29毫克对映体2（见实施例414）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.15-4.01 (m, 3H), 3.75 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.30-3.18 (m, 7H), 2.83-2.69(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.05 (d, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂A: 乙腈 + 0.1%二乙胺，洗脱剂B: 乙醇；等度90% A + 10% B；流速: 1.4 ml/min；温度:25℃；DAD 254 nm]: Rt = 3.28 min。
实施例414
3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例413中描述的来自实施例412的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（29毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.56 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.75 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.30-3.18 (m, 7H), 2.83-2.69(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.05 (d, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 3 µm, 100 mm x 4.6 mm；洗脱剂A: 乙腈 + 0.1%二乙胺，洗脱剂B: 乙醇；等度90% A + 10% B；流速: 1.4 ml/min；温度:25℃；DAD 254 nm]: Rt = 4.30 min。
实施例415
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)(二氘)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向454毫克（5.27毫摩尔）咪唑烷-2-酮在13毫升DMF中的溶液中加入211毫克（5.27毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），然后将该混合物加热至60℃ 15分钟，随后再冷却至RT（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向400毫克（1.32毫摩尔）来自实施例453A的化合物在9.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入459微升（2.64毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和101微升（1.38毫摩尔）亚硫酰氯。在0℃下35分钟后，逐份加入溶液1，然后移除冷却浴。该反应混合物然后在室温下搅拌3天。然后在旋转蒸发器上除去所有挥发性成分。剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。合并仍轻微污染的产物级分，浓缩并借助另一制备型HPLC进行后提纯 [柱: Phenomenex Kinetex C18, 5 µm, 150 mm x 21.2 mm；洗脱剂A: 水；洗脱剂B: 甲醇；洗脱剂C: 在水中的1%甲酸；梯度: 0-1 min 65% A 30% B 5% C,2-6 min至25% A 70% B 5% C, 6-6.2 min至65% A 30% B 5% C, 6.2-7.6 min 65% A 30%B 5% C；流速: 25 ml/min；温度: 23℃；UV检测: 210 nm]。合并产物级分并浓缩，残留物最后在室温下与少量二乙醚/乙酸乙酯混合物搅拌。由此，获得92毫克（理论值的18%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.90 (q,2H), 3.63 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.12 (t,3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 369.15 [M+H]+。
实施例416
3-乙基-5-甲基-6-[1-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将310毫克（0.887毫摩尔）来自实施例461A的化合物溶解在13毫升DMF和6.5毫升THF的混合物中，并在室温下加入80微升（0.932毫摩尔）异氰酸2-氯乙酯。在将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入149毫克（1.33毫摩尔）叔丁醇钾。在室温下搅拌大约18小时后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液（三次）和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。由此获得的粗产物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得146毫克（理论值的34%，89%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.39 (s, 1H), 5.31 (q, 1H), 4.12(td, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.26-3.09 (m, 3H), 2.86-2.69 (m,2H), 2.39 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.56 min, m/z = 333.09 [M+H–C3H6N2O]+。
实施例417
6-[(4-烯丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(氟甲基)-3-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将320毫克（1.05毫摩尔）来自实施例450A的化合物和232毫克（1.26毫摩尔）4-烯丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮溶解在19毫升二氯甲烷中，并加入455毫克（2.10毫摩尔）三-正丁基膦。在20分钟后，逐滴加入312微升（1.58毫摩尔）偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）。该反应混合物然后在室温下搅拌17小时。然后加入100毫升二氯甲烷，该混合物相继用50毫升水和50毫升饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，50克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得183毫克（理论值的42%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.95-5.83 (m, 2H), 5.19 (dd, 1H), 5.15-5.04 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.20 (dt, 2H),2.45 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 394 [M+H]+。
实施例418
6-[(4-烯丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3-氟丙基)-3-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将320毫克（0.998毫摩尔）来自实施例451A的化合物和220毫克（1.20毫摩尔）4-烯丙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮溶解在18毫升二氯甲烷中，并加入432毫克（2.0毫摩尔）三-正丁基膦。在20分钟后，逐滴加入297微升（1.50毫摩尔）偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）。该反应混合物然后在室温下搅拌18小时。然后加入100毫升二氯甲烷，该混合物相继用50毫升水和50毫升饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物使用硅胶滤筒（Biotage，50克硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）色谱分离。获得198毫克（理论值的44%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (s, 1H), 5.95-5.84 (m, 1H),5.19 (dd, 1H), 5.14-5.02 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H),4.22-4.17 (m, 2H), 3.93 (br. t, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.39(d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.10分钟，m/z = 422 [M+H]+。
实施例419
3-乙基-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将236毫克（0.490毫摩尔）来自实施例475A的化合物溶解在各12毫升甲醇和原甲酸三甲酯的混合物中，并在室温下加入490微升（1.96毫摩尔）氯化氢在二氧杂环己烷中的4M溶液。在2小时反应时间后，加入另外245微升（0.980毫摩尔）氯化氢在二氧杂环己烷中的4M溶液，并在另外3小时后，加入另外490微升（1.96毫摩尔）。在大约20小时的总反应时间后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物浓缩，剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得201毫克（理论值的100%，96%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H),4.93 (s, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.78-3.55 (m,3H), 2.45 (s, 3H), 2.05-1.74 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 392 [M+H]+。
实施例420
3-乙基-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将193毫克（0.493毫摩尔）来自实施例419的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇和5毫升乙腈的混合物中，并在17份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇3:7；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得42毫克（理论值的43%）对映体1（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H),4.92 (s, 2H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.78-3.55 (m,3H), 2.45 (s, 3H), 2.04-1.73 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.24 min。
实施例421
3-乙基-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将193毫克（0.493毫摩尔）来自实施例419的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇和5毫升乙腈的混合物中，并在17份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇3:7；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得41毫克（理论值的42%）对映体2（98.1% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H),4.92 (s, 2H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.78-3.56 (m,3H), 2.45 (s, 3H), 2.05-1.74 (m, 3H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.84 min。
实施例422
1-(氟甲基)-3-异丙基-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将180毫克（0.439毫摩尔）来自实施例417的化合物溶解在5毫升1,4-二氧杂环己烷中，并加入70毫克（0.264毫摩尔）三苯膦。然后向这一溶液中加入35微升（0.922毫摩尔）甲酸、153微升（1.10毫摩尔）三乙胺和76毫克（0.066毫摩尔）四(三苯膦)钯(0)。在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中将该混合物加热至125℃ 18小时。然后将该反应混合物添加到半饱和氯化钠水溶液（70毫升）中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在6毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生49毫克（理论值的31%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.65 (br. s, 1H), 7.85 (s, 1H),5.97 (d, 2H), 5.11 (quin, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 354 [M+H]+。
实施例423
1-(3-氟丙基)-3-异丙基-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将188毫克（0.419毫摩尔）来自实施例418的化合物溶解在7.5毫升1,4-二氧杂环己烷中，并加入66毫克（0.252毫摩尔）三苯膦。然后向这一溶液中加入33微升（0.88毫摩尔）甲酸、146微升（1.05毫摩尔）三乙胺和73毫克（0.063毫摩尔）四(三苯膦)钯(0)。在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中将该混合物加热至120℃ 120小时。然后将该反应混合物添加到半饱和氯化钠水溶液（70毫升）中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生85毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),5.12 (sept, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.93 (t, 2H), 2.44(s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.39 (d, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 382 [M+H]+。
实施例424
3-异丙基-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例419中描述的方法，由366毫克（0.613毫摩尔，83%纯度）来自实施例476A的化合物和16.6毫升（151毫摩尔）原甲酸三甲酯制备146毫克（理论值的58%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H),5.13 (sept, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.78-3.69(m, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.70-1.59 (m,1H), 1.39 (dd, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 406.15 [M+H]+。
实施例425
3-异丙基-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将139毫克（0.343毫摩尔）来自实施例424的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇和4毫升乙腈的混合物中，并在24份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇3:7；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得68毫克（理论值的97%）对映体1（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H),5.13 (sept, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.26-4.13 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.79-3.69(m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.71-1.57 (m,1H), 1.39 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiraltek OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.74 min。
实施例426
3-异丙基-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将139毫克（0.343毫摩尔）来自实施例424的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇和4毫升乙腈的混合物中，并在24份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇3:7；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得67毫克（理论值的96%）对映体2（98.8% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H),5.13 (sept, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.79-3.69(m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.71-1.58 (m,1H), 1.39 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiraltek OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 5.16 min。
实施例427
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例419中描述的方法，由154毫克（0.262毫摩尔，91%纯度）来自实施例477A的化合物和6.4毫升（62.6毫摩尔）原甲酸三甲酯制备95毫克（理论值的81%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.95 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.45 (s,3H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.81 min, m/z = 446.15 [M+H]+。
实施例428
3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例419中描述的方法，由120毫克（0.222毫摩尔，92%纯度）来自实施例478A的化合物和5.3毫升（53.1毫摩尔）原甲酸三甲酯获得35毫克（理论值的38%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.93 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.44(s, 3H), 0.88 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.52 min, m/z = 408.17 [M+H]+。
实施例429
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例419中描述的方法，由530毫克（0.779毫摩尔，77%纯度）来自实施例479A的化合物和20毫升（186毫摩尔）原甲酸三甲酯获得124毫克（理论值的36%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.93 (s, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.81 (br. s, 2H), 3.76-3.65(m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.71-1.59 (m,1H), 0.88 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.64 min, m/z = 434.19 [M+H]+。
实施例430
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将120毫克（0.277毫摩尔）来自实施例429的外消旋化合物溶解在7毫升乙醇中，并14份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 40℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得54毫克（理论值的90%）对映体1（99.0%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H),4.92 (s, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.81 (br. s, 2H), 3.76-3.65(m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04-1.74 (m, 3H), 1.71-1.59 (m,1H), 0.88 (s, 9H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AZ-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.83 min。
实施例431
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将120毫克（0.277毫摩尔）来自实施例429的外消旋化合物溶解在7毫升乙醇中，并在14份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 40℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得54毫克（理论值的90%）对映体2（99.0%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H),4.92 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.81 (br. s, 2H), 3.76-3.65(m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.72-1.60 (m,1H), 0.88 (s, 9H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AZ-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.72 min。
实施例432
5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例419中描述的方法，由169毫克（0.306毫摩尔）来自实施例480A的化合物和8毫升（73.1毫摩尔）原甲酸三甲酯获得88毫克（理论值的62%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.62 (br. s, 1H), 7.85 (s, 1H),4.98 (s, 2H), 4.70 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 458 [M+H]+。
实施例433
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例419中描述的方法，由180毫克（0.332毫摩尔，94%纯度）来自实施例481A的化合物和8毫升（73.1毫摩尔）原甲酸三甲酯获得87毫克（理论值的62%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.63 (br. s, 1H), 7.85 (s, 1H),4.96 (s, 2H), 4.70 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.45(s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 420 [M+H]+。
实施例434
5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例419中描述的方法，由400毫克（0.739毫摩尔）来自实施例482A的化合物和20毫升（183毫摩尔）原甲酸三甲酯获得283毫克（理论值的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.95 (s, 2H), 4.69 (q, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.78-3.68 (m,2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 446 [M+H]+。
实施例435
5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将261毫克（0.586毫摩尔）来自实施例434的外消旋化合物溶解在5毫升甲醇和10毫升乙腈的混合物中，并在15份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralpak AZ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇1:3；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得86毫克（理论值的65%）对映体1（99.4% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.95 (s, 2H), 4.70 (q, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.78-3.68 (m,2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiraltek AZ-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.28 min。
实施例436
5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将261毫克（0.586毫摩尔）来自实施例434的外消旋化合物溶解在5毫升甲醇和10毫升乙腈的混合物中，并在15份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralpak AZ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇1:3；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得110毫克（理论值的84%）对映体2（99.4% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.95 (s, 2H), 4.70 (q, 2H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.77-3.68 (m,2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiraltek AZ-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 5.29 min。
实施例437
5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例419中描述的方法，由390毫克（0.695毫摩尔）来自实施例483A的化合物和20毫升（183毫摩尔）原甲酸三甲酯获得160毫克（理论值的48%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.82-5.45 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.46 (s,3H), 1.63 (br. d, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.69 min, m/z = 472.09 [M+H]+。
实施例438
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例419中描述的方法，由405毫克（0.774毫摩尔）来自实施例484A的化合物和20毫升（183毫摩尔）原甲酸三甲酯获得标题化合物的两个级分：37毫克（理论值的11%，99%纯度）和208毫克（理论值的55%，90%纯度）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.83-5.47 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.23 (s,3H), 2.44 (s, 3H), 1.63 (br. d, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.44 min, m/z = 434.11 [M+H]+。
实施例439
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例419中描述的方法，由185毫克（0.343毫摩尔，97%纯度）来自实施例485A的化合物和10毫升（91.4毫摩尔）原甲酸三甲酯获得115毫克（理论值的77%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.96 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.71 min, m/z = 434 [M+H]+。
实施例440
3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将340毫克（0.626毫摩尔）来自实施例486A的化合物溶解在各17毫升甲醇和原甲酸三甲酯的混合物中，并在室温下加入626微升（2.51毫摩尔）氯化氢在二氧杂环己烷中的4M溶液。在大约16小时的反应时间后，加入另外626微升（2.51毫摩尔）氯化氢在二氧杂环己烷中的4M溶液，并在另外2小时后，再加入相同量。在大约24小时的总反应时间后，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物浓缩，剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得222毫克（理论值的79%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.96 (s, 2H), 4.17-4.03 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.62 (sext,1H), 3.21 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.04 (d, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 448 [M+H]+。
实施例441
3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将202毫克（0.451毫摩尔）来自实施例440的外消旋化合物溶解在6毫升乙醇中，并在24份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 40℃；检测: 220nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得78毫克（理论值的77%）对映体1（99.0%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.96 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.62 (sext,1H), 3.21 (s, 3H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.04 (d, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 6.26 min。
实施例442
3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-6-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将202毫克（0.451毫摩尔）来自实施例440的外消旋化合物溶解在6毫升乙醇中，并在24份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇1:1；流速: 15 ml/min；温度: 40℃；检测: 220nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得92毫克（理论值的91%）对映体2（99.0%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H),4.96 (s, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.62 (sext,1H), 3.21 (s, 3H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.04 (d, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 7.94 min。
实施例443
[1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
将163毫克（0.12毫摩尔，31%纯度）来自实施例315A的化合物溶解在5毫升DMF中，并加入28毫克（0.18毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和33毫克（0.24毫摩尔）碳酸钾。该混合物在80℃下搅拌18小时。此后，将反应混合物置于30毫升乙酸乙酯中。其用20毫升饱和碳酸氢钠溶液和用20毫升水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生15毫克（理论值的24%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.10 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.11(br. t, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.52-3.38 (m, 4H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.40 (s,3H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 471 [M+H]+。
实施例444
[1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
将117毫克（0.225毫摩尔，74%纯度）来自实施例316A的化合物溶解在5毫升DMF中，并加入52毫克（0.338毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和62毫克（0.45毫摩尔）碳酸钾。该混合物在80℃下搅拌19小时。此后，将反应混合物置于30毫升乙酸乙酯中。其用20毫升饱和碳酸氢钠溶液和用20毫升水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生68毫克（理论值的67%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.52-4.44 (m, 3H), 3.99 (br. t, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.51-3.38 (m, 4H), 2.40 (s,3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.2 min, m/z = 435 [M+H]+。
实施例445
[1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
将375毫克（0.833毫摩尔，85%纯度）来自实施例317A的化合物溶解在10毫升DMF中，并加入183毫克（1.25毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和230毫克（1.67毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌4小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分，浓缩并再次通过相同方法借助制备型HPLC进行后提纯。产物级分的再浓缩和在高真空下的干燥产生82毫克（理论值的22%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.03(br. t, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52-3.38 (m, 4H), 3.23 (s, 3H),2.39 (s, 3H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 433 [M+H]+。
实施例446
[1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（外消旋物）
将560毫克（1.16毫摩尔，85%纯度）来自实施例454A的化合物溶解在14毫升DMF中，并加入256毫克（1.75毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和322毫克（2.33毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在下80℃搅拌4小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分，浓缩并在高真空下干燥。获得162毫克（理论值的30%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.02 (br. dd, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.52-3.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.03-1.76 (m, 3H), 1.71-1.64(m, 1H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.86 min, m/z = 459.22 [M+H]+。
实施例447
[1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体1）
将155毫克（0.338毫摩尔）来自实施例446的外消旋化合物溶解在6毫升异丙醇中，并在20份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IE, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇9:1；流速: 15 ml/min；温度: 30℃；检测:220 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得71毫克（理论值的91%）对映体1（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.65-3.57(m, 1H), 3.52-3.37 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.74-1.61 (m,1H), 0.89 (s, 9H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiraltek IE, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇9:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 9.14min。
实施例448
[1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体2）
将155毫克（0.338毫摩尔）来自实施例446的外消旋化合物溶解在6毫升异丙醇中，并在20份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IE, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇9:1；流速: 15 ml/min；温度: 30℃；检测:220 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得68毫克（理论值的87%）对映体2（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.65-3.57(m, 1H), 3.53-3.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.74 (m, 3H), 1.73-1.62 (m,1H), 0.89 (s, 9H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiraltek IE, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇9:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 10.67min。
实施例449
[1-{[5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体1）
将191毫克（0.418毫摩尔）来自实施例359的立体异构体混合物溶解在11毫升乙醇和5毫升二氯甲烷的混合物中，并在40份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱:Daicel Chiralpak IE, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇2:3；流速: 15 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发后，剩余固体再次借助在非手性相的制备型HPLC（方法8）后提纯。在再蒸发产物级分和固体在高真空下干燥后，获得122毫克（理论值的63%）对映体1（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H),4.70 (q, 2H), 4.54-4.36 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.26-4.07 (m, 2H), 3.52-3.36(m, 4H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.41 (s,3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiraltek IE, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇2:3；流速: 1 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]: Rt = 7.64 min。
实施例450
[1-{[5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体2）
将191毫克（0.418毫摩尔）来自实施例359的立体异构体混合物溶解在11毫升乙醇和5毫升二氯甲烷的混合物中，并在40份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱:Daicel Chiralpak IE, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇2:3；流速: 15 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发后，剩余固体再次借助在非手性相上的制备型HPLC（方法8）后提纯。在再蒸发产物级分和固体在高真空下干燥后，获得13毫克（理论值的6%）对映体2（96.5% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 5.07-4.96 (m, 1H),4.70 (q, 2H), 4.54-4.37 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.27-4.10 (m, 2H), 3.53-3.37(m, 4H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.41 (s,3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiraltek IE, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇2:3；流速: 1 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]: Rt = 8.10 min。
实施例451
[1-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（外消旋物）
将590毫克（1.11毫摩尔，84%纯度）来自实施例455A的化合物溶解在12毫升DMF中，并加入243毫克（1.67毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和307毫克（2.22毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌4小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分并蒸发。获得250毫克（理论值的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.10 (s, 1H), 5.84-5.46 (m, 1H),4.51 (s, 2H), 4.12 (br. t, 2H), 3.55-3.38 (m, 4H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.63 (br. d, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.86 min, m/z = 497.12 [M+H]+。
实施例452
[1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（外消旋物）
将295毫克（0.592毫摩尔，82%纯度）来自实施例456A的化合物溶解在10毫升DMF中，并加入130毫克（0.888毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和164毫克（1.18毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌4小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分并蒸发。获得67毫克（理论值的24%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 5.85-5.46 (m, 1H),4.48 (s, 2H), 4.14-3.94 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 4H), 3.24(s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (br. d, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.68 min, m/z = 459.14 [M+H]+。
实施例453
[1-{[3-(2-乙氧基乙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
将200毫克（0.388毫摩尔，75%纯度）来自实施例457A的化合物溶解在5毫升DMF中，并加入70毫克（0.582毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和107毫克（0.776毫摩尔）碳酸钾。该混合物在80℃下搅拌21小时。此后，将反应混合物置于30毫升乙酸乙酯中。其用20毫升饱和碳酸氢钠溶液和用20毫升水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生81毫克（理论值的48%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.51-4.44 (m, 3H), 4.03 (t, 2H), 3.99 (br. t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.48-3.37 (m,5H), 2.41 (s, 2H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 437 [M+H]+。
实施例454
[1-{[3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（外消旋物）
将650毫克（1.23毫摩尔，80%纯度）来自实施例458A的化合物溶解在12毫升DMF中，并加入270毫克（1.85毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和340毫克（2.46毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌4小时。然后将反应混合物浓缩至干，残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。合并产物级分并蒸发。获得317毫克（理论值的54%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.54-3.37 (m,4H), 3.21 (s, 3H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.05 (d, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 473 [M+H]+。
实施例455
[1-{[3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体1）
将300毫克（0.635毫摩尔）来自实施例454的外消旋化合物溶解在25毫升甲醇中，并在13份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇7:3；流速: 80 ml/min；温度: 40℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得128毫克（理论值的85%）对映体1（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.53-3.38 (m,4H), 3.21 (s, 3H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.05 (d, 3H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇3:2；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 2.80 min。
实施例456
[1-{[3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体2）
将300毫克（0.635毫摩尔）来自实施例454的外消旋化合物溶解在25毫升甲醇中，并在13份中通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇7:3；流速: 80 ml/min；温度: 40℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得93毫克（理论值的62%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.52-3.37 (m,4H), 3.21 (s, 3H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.05 (d, 3H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇3:2；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 5.11 min。
实施例457
[1-{[3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体1）
将98毫克（0.218毫摩尔）来自实施例379的外消旋化合物溶解在6毫升乙醇中，并在12份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇3:7；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得43毫克（理论值的87%）对映体1（99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.01 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (td, 1H), 4.41 (dt, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H),3.53 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.40 (s, 3H), 1.39 (d,6H)。
手性分析型HPLC [柱: Phenomenex Cellulose, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.79 min。
实施例458
[1-{[3-异丙基-5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体2）
将98毫克（0.218毫摩尔）来自实施例379的外消旋化合物溶解在6毫升乙醇中，并在12份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇3:7；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得37毫克（理论值的75%）对映体2（85.9% ee，手性分析型HPLC）。为了进行后提纯，这一材料在相同HPLC条件下第二次色谱分离。这产生25克（理论值的51%）对映体2（99.9% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.98(dt, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51-4.35 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.53 (s, 3H),3.49-3.40 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.75-2.62 (m, 1H),2.52-2.44 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.40 (s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Phenomenex Cellulose, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 4.95 min。
实施例459
[1-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体1）
将187毫克（0.403毫摩尔）来自实施例380的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇中，并在16份中通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇2:3；流速: 15 ml/min；温度: 50℃；检测: 220nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得78毫克（理论值的83%）对映体1（99.0%ee，手性分析型HPLC）。最后借助在非手性相上的制备型HPLC（方法8）除去仍存在的杂质。这产生47毫克（理论值的50%）对映体1。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.54(s, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.65-3.55 (m,2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H, 部分被水信号掩盖),2.40 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.40 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]: Rt = 11.03 min。
实施例460
[1-{[3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体2）
将187毫克（0.403毫摩尔）来自实施例380的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇中，并在16份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇2:3；流速: 15 ml/min；温度: 50℃；检测: 220nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得81毫克（理论值的86%）对映体2（99.0%ee，手性分析型HPLC）。最后借助在非手性相上的制备型HPLC（方法8）除去仍存在的杂质。这产生37毫克（理论值的39%）对映体2。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.14 (sept, 1H), 4.54(s, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.65-3.55 (m,2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H, 部分被水信号掩盖),2.40 (s, 3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.40 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 50℃；检测: 220 nm]: Rt = 15.02 min。
实施例461
[1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯
将290毫克（0.552毫摩尔，80%纯度）来自实施例315A的化合物和154微升（1.10毫摩尔）三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中，并加入172毫克（1.10毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，将其浓缩至干，残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥产生157毫克（理论值的55%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (t,2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H),2.84-2.66 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.96 min, m/z = 504.19 [M+H]+。
实施例462
[1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯
将375毫克（0.833毫摩尔，85%纯度）来自实施例317A的化合物和232微升（1.67毫摩尔）三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中，并加入260毫克（1.67毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，其用乙酸乙酯稀释并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有100克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯50:50→ 0:100）。产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥产生230毫克（理论值的59%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.00 (t,2H), 3.81 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.40-3.33(m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.65 min, m/z = 466.21 [M+H]+。
实施例463
[1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（外消旋物）
将560毫克（1.16毫摩尔，85%纯度）来自实施例454A的化合物和325微升（2.33毫摩尔）三乙胺溶解在20毫升二氯甲烷中，并加入363毫克（2.33毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，其用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有50克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯2:1）。产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥产生320毫克（理论值的55%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.81 (br. s, 2H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.41 (s,3H), 2.02-1.75 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 1H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.75 min, m/z = 492.23 [M+H]+。
实施例464
[1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体1）
将308毫克（0.626毫摩尔）来自实施例463的外消旋化合物溶解在各3毫升甲醇、叔丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物中，并在36份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体[柱: Daicel Chiralpak IF, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇7:3；流速: 15 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]。在蒸发产物级分后，获得136毫克（理论值的88%）对映体1（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (br. s, 1H), 4.55 (s, 2H),4.26-4.16 (m, 1H), 4.01 (br. dd, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.75-3.64 (m, 2H),3.63-3.56 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.02-1.75 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 1H), 0.89 (s, 9H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiraltek IF, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇7:3；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 6.25min。
实施例465
[1-{[3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体2）
将308毫克（0.626毫摩尔）来自实施例463的外消旋化合物溶解在各3毫升甲醇、叔丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物中，并在36份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体[柱: Daicel Chiralpak IF, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇7:3；流速: 15 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]。在蒸发产物级分后，获得136毫克（理论值的88%）对映体2（98.8% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (br. s, 1H), 4.55 (s, 2H),4.26-4.17 (m, 1H), 4.01 (br. dd, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.75-3.64 (m, 2H),3.63-3.56 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.02-1.76 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 1H), 0.89 (s, 9H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiraltek IF, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇7:3；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 8.15min。
实施例466
[1-{[5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体1）
将50毫克（0.102毫摩尔）来自实施例383的立体异构体混合物溶解在2毫升乙醇和3毫升乙腈的混合物中，并在7份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 20 ml/min；温度: 22℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得5毫克（理论值的10%）对映体1（99.5% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H),4.70 (q, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.41 (dt, 1H), 4.23-4.09 (m,2H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H, 部分被水信号掩盖),2.76-2.62 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.42 (s, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 22℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.99 min。
实施例467
[1-{[5-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体2）
将50毫克（0.102毫摩尔）来自实施例383的立体异构体混合物溶解在2毫升乙醇和3毫升乙腈的混合物中，并在7份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 20 ml/min；温度: 22℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得28毫克（理论值的56%）对映体2（99.5% ee，手性分析型HPLC）。最后借助在非手性相上的制备型HPLC（方法8）除去仍存在的杂质。这产生20毫克（理论值的40%）对映体2。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H),4.70 (q, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.40 (dt, 1H), 4.24-4.09 (m,2H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H, 部分被水信号掩盖),2.76-2.63 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H, 部分被DMSO信号掩盖), 2.42 (s, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 22℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.81 min。
实施例468
[1-{[5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体1）
将175毫克（0.348毫摩尔）来自实施例384的外消旋化合物溶解在2毫升乙醇和2.5毫升乙腈的混合物中，并在28份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 20 ml/min；温度: 22℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发后，剩余残留物在室温下与添加了少量二氯甲烷的戊烷搅拌。在固体抽吸滤出并在高真空下干燥后，获得65毫克（理论值的74%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。最后借助在非手性相上的制备型HPLC（方法8）除去仍存在的杂质。这产生40毫克（理论值的45%）对映体1。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (br. s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.57(s, 2H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.64-3.56 (m,1H), 3.54 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H, 部分被水信号掩盖),2.42 (s, 3H), 2.04-1.76 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AS-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 22℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.05 min。
实施例469
[1-{[5-甲基-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体2）
将175毫克（0.348毫摩尔）来自实施例384的外消旋化合物溶解在2毫升乙醇和2.5毫升乙腈的混合物中，并在28份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 20 ml/min；温度: 22℃；检测: 220 nm]。在产物级分蒸发后，剩余残留物在室温下与添加了少量二氯甲烷的戊烷搅拌。在固体抽吸滤出并在高真空下干燥后，获得54毫克（理论值的61%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.56 (s,2H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H),3.53 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.42(s, 3H), 2.04-1.76 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AS-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 22℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.15 min。
实施例470
[1-{[5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（外消旋物）
将590毫克（1.11毫摩尔，84%纯度）来自实施例455A的化合物和309微升（2.22毫摩尔）三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中，并加入346毫克（2.22毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，将其浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥产生206毫克（理论值的35%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (br. s, 1H), 5.82-5.47 (m, 1H),4.59 (s, 2H), 4.18-4.02 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.39-3.33(m, 2H, 部分被水信号掩盖), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.63 (br. d, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.82 min, m/z = 530.13 [M+H]+。
实施例471
[1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（外消旋物）
将295毫克（0.592毫摩尔，82%纯度）来自实施例456A的化合物和165微升（1.18毫摩尔）三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中，并加入185毫克（1.18毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，将其浓缩至干。将剩余残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）后提纯。合并产物级分并浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并相继用1M盐酸和水洗涤。在再蒸发后，残余物通过使用相同方法的另一制备型HPLC进行后提纯。这在产物级分的浓缩和残留物在高真空下的干燥后产生46毫克（理论值的15%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 5.84-5.47 (m, 1H),4.56 (s, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.42(m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.23 (s, 3H), 2.41 (s, 3H),1.63 (br. d, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.54 min, m/z = 492.15 [M+H]+。
实施例472
[1-{[3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（外消旋物）
将650毫克（1.23毫摩尔，80%纯度）来自实施例458A的化合物和343微升（2.46毫摩尔）三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中，并加入384毫克（2.46毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在15毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌2.5天后，将其浓缩至干。剩余残留物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有100克硅胶的滤筒，环己烷/乙酸乙酯90:10→ 0:100）。合并产物级分并浓缩。在高真空下干燥后，获得260毫克（理论值的40%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.05 (br. s, 1H), 4.58 (s, 2H),4.13-4.00 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.50-3.42(m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.43 (s, 3H),1.05 (d, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 506 [M+H]+。
实施例473
[1-{[3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体1）
将250毫克（494毫摩尔）来自实施例472的外消旋化合物溶解在25毫升甲醇中，并在9份中，通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇7:3；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得97毫克（理论值的77%）对映体1（> 99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.16-4.00 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.42 (m,2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.05(d, 3H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel QX, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇7:3；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 2.74 min。
实施例474
[1-{[3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体2）
将250毫克（494毫摩尔）来自实施例472的外消旋化合物溶解在25毫升甲醇中，并在9份中，通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 30 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇7:3；流速: 100 ml/min；温度: 40℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得104毫克（理论值的83%）对映体2（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.17-3.99 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.42 (m,2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.05(d, 3H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel QX, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇7:3；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 5.07 min。
实施例475
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-乙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将1.27克（2.77毫摩尔，80%纯度）来自实施例225A的化合物溶解在50毫升乙醇中，并加入708微升（5.13毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌大约16小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。所得粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得447毫克（理论值的38%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.63 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H),4.28-4.17 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.65-3.57(m, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 2.43 (s,3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.65 min, m/z = 421 [M+H]+。
实施例476
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-乙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将440毫克（1.05毫摩尔）来自实施例475的外消旋化合物溶解在12毫升乙醇和15毫升乙腈的混合物中，并在36份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得142毫克（理论值的64%）对映体1（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H),4.28-4.17 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.65-3.57(m, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 2.43 (s,3H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.31 min。
实施例477
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-乙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将440毫克（1.05毫摩尔）来自实施例475的外消旋化合物溶解在12毫升乙醇和15毫升乙腈的混合物中，并在36份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得149毫克（理论值的67%）对映体2（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H),4.27-4.17 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.65-3.56(m, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 2.43 (s,3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OX-H, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 40℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.28 min。
实施例478
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-异丙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例397中描述的方法，由470毫克（0.934毫摩尔，78%纯度）来自实施例309A的化合物和238微升（1.73毫摩尔）草酸二乙酯获得118毫克（理论值的27%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 5.13 (sept, 1H),4.70 (s, 2H), 4.07 (br. t, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 2.85-2.67 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.49 min, m/z = 491.12 [M–H+HCO2H]–。
实施例479
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例397中描述的方法，由730毫克（1.65毫摩尔，80%纯度）来自实施例310A的化合物和420微升（3.05毫摩尔）草酸二乙酯获得200毫克（理论值的29%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.13 (sept, 1H),4.68 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.33-3.28 (m,2H, 几乎完全被水信号掩盖), 3.24 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.40 (d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.24 min, m/z = 407.14 [M–H]–。
实施例480
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-异丙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例397中描述的方法，由560毫克（1.18毫摩尔，80%纯度）来自实施例312A的化合物和300微升（2.18毫摩尔）草酸二乙酯获得234毫克（理论值的44%）标题化合物。在此在HPLC提纯后，产物在室温下还与乙腈搅拌。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.14 (sept, 1H),4.68 (d, 2H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.69-3.56(m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 2.42 (s,3H), 2.04-1.74 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.40 (dd, 6H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 435 [M+H]+。
实施例481
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-异丙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将213毫克（0.490毫摩尔）来自实施例480的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇和12毫升乙腈的混合物中，并在27份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得89毫克（理论值的83%）对映体1（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.14 (sept, 1H),4.68 (d, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.69-3.56(m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 2.42 (s,3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.40 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OX-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.63 min。
实施例482
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-异丙基-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将213毫克（0.490毫摩尔）来自实施例480的外消旋化合物溶解在8毫升乙醇和12毫升乙腈的混合物中，并在27份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得88毫克（理论值的82%）对映体2（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.14 (sept, 1H),4.68 (d, 2H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.69-3.56(m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 2.42 (s,3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.72-1.58 (m, 1H), 1.40 (dd, 6H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OX-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.33 min。
实施例483
3-(2,2-二甲基丙基)-6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将560毫克（1.17毫摩尔，85%纯度）来自实施例454A的化合物溶解在25毫升乙醇中，并加入297微升（2.16毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌大约16小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将剩余固体溶解在乙酸乙酯中并相继用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并再浓缩。所得粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得268毫克（理论值的49%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H),4.27-4.17 (m, 1H), 4.01 (br. dd, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H),3.64-3.57 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 2.42 (s, 3H), 2.02-1.76 (m, 3H), 1.69-1.63 (m, 1H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.56 min, m/z = 461.19 [M–H]–。
实施例484
3-(2,2-二甲基丙基)-6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将258毫克（0.558毫摩尔）来自实施例483的外消旋化合物溶解在6毫升乙腈中，并在20份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IE, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/乙腈1:1；流速: 15 ml/min；温度: 30℃；检测:220 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得69毫克（理论值的53%）对映体1（98.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H),4.70 (q, 2H), 4.54-4.36 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.26-4.07 (m, 2H), 3.52-3.36(m, 4H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H, 大多被DMSO信号遮盖), 2.41 (s,3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IE, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/乙腈1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 13.13min。
实施例485
3-(2,2-二甲基丙基)-6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将258毫克（0.558毫摩尔）来自实施例483的外消旋化合物溶解在6毫升乙腈中，并在20份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralpak IE, 5 µm,250 mm x 20 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/乙腈1:1；流速: 15 ml/min；温度: 30℃；检测:220 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得83毫克（理论值的64%）对映体2（91.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H),4.27-4.16 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖),2.42 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 0.89 (s, 9H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IE, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/乙腈1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 14.02min。
实施例486
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例397中描述的方法，由500毫克（1.01毫摩尔，80%纯度）来自实施例249A的化合物和259微升（1.88毫摩尔）草酸二乙酯获得151毫克（理论值的33%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.70(s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 3.23 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIneg): Rt = 0.69 min, m/z = 493 [M–H+HCO2H]–。
实施例487
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例397中描述的方法，由545毫克（1.04毫摩尔，80%纯度）来自实施例252A的化合物和265微升（1.92毫摩尔）草酸二乙酯获得275毫克（理论值的55%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.70(s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.65-3.57 (m,1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 2.43 (s,3H), 2.04-1.76 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.34 min, m/z = 519.12 [M–H+HCO2H]–。
实施例488
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将257毫克（0.542毫摩尔）来自实施例487的外消旋化合物溶解在各15毫升乙腈和甲醇的混合物中，并在60份中，通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇72:28；流速: 80 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得57毫克（理论值的44%）对映体1（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.70(s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.66-3.57 (m,1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 2.43 (s,3H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel QX, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇7:3；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 4.73 min。
实施例489
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将257毫克（0.542毫摩尔）来自实施例487的外消旋化合物溶解在各15毫升乙腈和甲醇的混合物中，并在60份中，通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体 [柱: DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：二氧化碳/乙醇72:28；流速: 80 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得73毫克（理论值的56%）对映体2（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.70(s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.81-3.68 (m, 2H), 3.66-3.56 (m,1H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 2.43 (s,3H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H)。
手性分析型SFC [柱: Daicel Chiralcel QX, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：二氧化碳/甲醇7:3；流速: 3 ml/min；温度: 40℃；检测: 210 nm]: Rt = 7.39 min。
实施例490
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将590毫克（1.11毫摩尔，84%纯度）来自实施例455A的化合物溶解在40毫升乙醇中，并加入283微升（2.05毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌大约16小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。所得粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。在合并产物级分、浓缩和在高真空下干燥后，获得205毫克（理论值的36%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.63 (br. s, 1H), 5.83-5.47 (m, 1H),4.72 (s, 2H), 4.22-4.02 (m, 2H), 3.59-3.45 (m, 2H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.63 (br. d, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.63 min, m/z = 545.09 [M–H+HCO2H]–。
实施例491
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
类似于实施例397中描述的方法，由295毫克（0.592毫摩尔，82%纯度）来自实施例456A的化合物和151微升（1.10毫摩尔）草酸二乙酯获得155毫克（理论值的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 5.84-5.45 (m, 1H),4.69 (s, 2H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 3.23 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.63 (br. d,3H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.38 min, m/z = 507.12 [M–H+HCO2H]–。
实施例492
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-(2-乙氧基乙基)-1-(3-氟丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将200毫克（0.388毫摩尔，75%纯度）来自实施例457A的化合物溶解在6.6毫升乙醇中，并加入573毫克（3.88毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌16小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。将该残留物置于30毫升二氯甲烷中，这一溶液用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在经无水硫酸钠干燥后，过滤该混合物并浓缩。将剩余残留物溶解在3毫升DMSO中，这一溶液借助制备型HPLC（方法14）提纯。产物级分的合并和冻干后产生118毫克（理论值的66%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.98 (br. t, 2H), 3.53-3.47 (m, 4H),3.44 (q, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.06 (t,3H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 441 [M+H]+。
实施例493
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
将850毫克（1.61毫摩尔，80%纯度）来自实施例458A的化合物溶解在55毫升乙醇中，并加入411微升（2.98毫摩尔）草酸二乙酯。该混合物在80℃下搅拌大约16小时。此后，该反应溶液在旋转蒸发器上浓缩。所得粗产物通过MPLC提纯（Biotage Isolera，具有100克硅胶的滤筒，二氯甲烷/甲醇20:1）。在合并产物级分、蒸发和在高真空下干燥后，获得475毫克（理论值的59%，96%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.71 (s, 2H),4.18-3.97 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.05 (d, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.79 min, m/z = 477 [M+H]+。
实施例494
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将475毫克（0.997毫摩尔）来自实施例493的外消旋化合物溶解在10毫升乙醇中，并在20份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇3:7；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得201毫克（理论值的84%）对映体1（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.71 (s, 2H),4.17-4.08 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.54-3.46(m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 3.21 (s, 3H), 2.83-2.70 (m,2H), 2.44 (s, 3H), 1.05 (d, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OX-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.24 min。
实施例495
6-[(2,3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将475毫克（0.997毫摩尔）来自实施例493的外消旋化合物溶解在10毫升乙醇中，并在20份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：正庚烷/乙醇3:7；流速: 15 ml/min；温度: 25℃；检测: 210nm]。在产物级分蒸发和固体在高真空下干燥后，获得198毫克（理论值的83%）对映体2（99.0% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.71 (s, 2H),4.18-4.08 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.63 (sext, 1H), 3.56-3.46(m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H, 几乎完全被水信号掩盖), 3.21 (s, 3H), 2.83-2.69 (m,2H), 2.44 (s, 3H), 1.05 (d, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak OX-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.51 min。
实施例496
1-(3-氟丙基)-3-异丁基-6-[(4-异丙基-2.3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
作为实施例121中描述的化合物的制备和提纯的副产物获得标题化合物（16毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.69 (s, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.44-3.38 (m,2H), 2.44 (s, 3H), 2.15-1.96 (m, 3H), 1.08 (d, 6H), 0.85 (d, 6H)。
LC/MS (方法3, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 467 [M+H]+。
实施例497
6-[(2,5-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将100毫克（0.213毫摩尔）来自实施例489A的化合物、3.5毫克（0.021毫摩尔）碘化钾和26毫克（0.235毫摩尔）叔丁醇钾在4毫升无水THF中的溶液在室温下搅拌大约18小时。然后将该混合物浓缩至干。借助制备型HPLC（方法9）将剩余残留物分离成其组分。蒸发产物级分，残留物在高真空下干燥。获得4毫克（理论值的4%，94%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.15 (br. s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.09(t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 433.11 [M+H]+。
实施例498
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
向300毫克（0.588毫摩尔，80%纯度）来自实施例514A的化合物和123微升（0.881毫摩尔）三乙胺在6毫升THF中的溶液中加入114毫克（0.705毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。该固体残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分，蒸发并在高真空下干燥。获得152毫克（理论值的59%）对映体纯的标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 5.81-5.69和5.62-5.50(2 m, zus. 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.28-3.18(m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.38和2.37 (2 s, zus. 3H), 1.67和1.63 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.57 min, m/z = 435.13 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AD-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/乙醇4:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.94 min。
比旋光度: [α]D 20 = -12.7°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例499
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)甲基]-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
向300毫克（0.588毫摩尔，80%纯度）来自实施例515A的化合物和123微升（0.881毫摩尔）三乙胺在6毫升THF中的溶液中加入114毫克（0.705毫摩尔）CDI并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。该固体残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分，蒸发并在高真空下干燥。获得125毫克（理论值的48%）对映体纯的标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 5.80-5.69和5.61-5.51(2 m, zus. 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.28-3.19(m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.38和2.37 (2 s, zus. 3H), 1.68和1.63 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.57 min, m/z = 435.13 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AD-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/乙醇4:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.78 min。
比旋光度: [α]D 20 = +13.5°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例500
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)(二氘)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向117毫克（1.36毫摩尔）咪唑烷-2-酮在3毫升DMF中的溶液中加入54毫克（1.36毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），然后将该混合物加热至60℃ 5分钟，随后再冷却至RT（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向120毫克（0.339毫摩尔）来自实施例511A的化合物在2.4毫升二氯甲烷中的溶液中加入118微升（0.677毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和26微升（0.356毫摩尔）亚硫酰氯。在20分钟后，在0℃下逐份加入溶液1。该反应混合物然后在室温下搅拌3.5天。然后加入水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。在过滤和浓缩后，该残留物首先借助MPLC预提纯（Isolera，25克硅胶柱，环己烷/乙酸乙酯1:1 → 二氯甲烷/甲醇10:1）。经蒸发的含产物的级分随后在第二色谱步骤中借助制备型HPLC（方法8）进一步提纯。在含产物的级分再蒸发和干燥后，进行用于进一步提纯的第三色谱操作（同样通过制备型HPLC）。在产物级分再蒸发和在高真空下干燥后，由此获得27毫克（理论值的18%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.05 (t,2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 423 [M+H]+。
实施例501
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)(二氘)甲基]-3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向416毫克（4.83毫摩尔）咪唑烷-2-酮在12毫升DMF中的溶液中加入193毫克（4.83毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），然后将该混合物加热至60℃ 5分钟，随后再冷却至RT（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向445毫克（1.21毫摩尔）来自实施例512A的化合物在8毫升二氯甲烷中的溶液加入421微升（2.42毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和93微升（1.27毫摩尔）亚硫酰氯。在20分钟后，在0℃下逐份加入溶液1。该反应混合物然后在室温下搅拌大约18小时。然后加入水并用二氯甲烷萃取。有机萃取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。在过滤和浓缩后，残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得117毫克（理论值的22%）标题化合物（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 5.81-5.69和5.61-5.51(2 m, zus. 1H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 4H), 3.24(s, 3H), 2.38和2.37 (2 s, zus. 3H), 1.67和1.63 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 437 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak ID-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/异丙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.65 min。
比旋光度: [α]D 20 = +13.7°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例502
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代咪唑烷-1-基)(二氘)甲基]-3-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向148毫克（1.72毫摩尔）咪唑烷-2-酮在4.5毫升DMF中的溶液中加入67毫克（1.72毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），然后将该混合物加热至60℃ 5分钟，随后再冷却至RT（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向158毫克（0.429毫摩尔）来自实施例513A的化合物在2.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入149微升（0.858毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和33微升（0.450毫摩尔）亚硫酰氯。在0℃下20分钟后，逐份加入溶液1。该反应混合物然后在室温下搅拌大约18小时。然后将其浓缩至干。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得52毫克（理论值的27%）标题化合物（>99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 5.81-5.69和5.61-5.51(2 m, zus. 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 4H), 3.24(s, 3H), 2.38和2.37 (2 s, zus. 3H), 1.67和1.63 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 437 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak ID-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：庚烷/异丙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.55 min。
比旋光度: [α]D 20 = -12.4°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例503
3-乙基-5-甲基-6-[1-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将140毫克（0.335毫摩尔）来自实施例416的外消旋化合物溶解在2毫升乙醇和2毫升乙腈的混合物中，并在26份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 20 ml/min；温度: 23℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得40毫克（理论值的57%）对映体1（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.39 (s, 1H), 5.31 (q, 1H), 4.12(td, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.27-3.08 (m, 3H), 2.86-2.70(m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.11 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.24 min。
实施例504
3-乙基-5-甲基-6-[1-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
将140毫克（0.335毫摩尔）来自实施例416的外消旋化合物溶解在2毫升乙醇和2毫升乙腈的混合物中，并在26份中，通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: DaicelChiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 20 ml/min；温度: 23℃；检测: 210 nm]。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得40毫克（理论值的57%）对映体2（>99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.39 (s, 1H), 5.31 (q, 1H), 4.22-4.02 (m, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.27-3.09 (m, 3H), 2.85-2.70(m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.11 (t, 3H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：乙醇；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.52 min。
实施例505
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向79毫克（0.125毫摩尔，85%纯度）来自实施例519A的化合物在250微升水和1.4毫升甲醇的混合物中的溶液中加入250微升（0.125毫摩尔）0.5 M盐酸。在将反应混合物在室温下搅拌40小时后，其直接借助制备型HPLC（方法18）分离成其组分。产物级分的蒸发和在高真空下的干燥产生25毫克（理论值的46%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.00 (br. s, 1H), 6.46 (dd, 1H),6.35 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 2.80-2.66 (m,2H), 2.48 (s, 3H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.81 min, m/z = 443.14 [M–H]-。
实施例506
3-(2,2-二甲基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向93毫克（0.138毫摩尔，70%纯度）来自实施例520A的化合物在280微升水和1毫升甲醇的混合物中的溶液中加入275微升（0.137毫摩尔）0.5 M盐酸。在将反应混合物在室温下搅拌40小时后，其直接借助制备型HPLC（方法18）分离成其组分。产物级分的蒸发和在高真空下的干燥产生30毫克（理论值的54%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.00 (br. s, 1H), 6.45 (dd, 1H),6.34 (dd, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.21(s, 3H), 2.45 (s, 3H), 0.88 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.57 min, m/z = 405.16 [M–H]-。
实施例507
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（外消旋物）
向91毫克（0.128毫摩尔，70%纯度）来自实施例521A的化合物在260微升水和940微升甲醇的混合物中的溶液中加入254微升（0.127毫摩尔）0.5 M盐酸。在将反应混合物在室温下搅拌40小时后，其直接借助制备型HPLC（方法18）分离成其组分。产物级分的蒸发和在高真空下的干燥产生47毫克（理论值的83%，98%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.44 (dd, 1H),6.34 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.81 (br. s,2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.62-3.27 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.01-1.77 (m, 3H),1.70-1.61 (m, 1H), 0.89 (s, 9H)。
LC/MS (方法17, ESIneg): Rt = 1.67 min, m/z = 431.18 [M–H]-。
实施例508
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体1）
将42毫克来自实施例507的外消旋化合物溶解在1毫升甲醇/二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物（1:1:2）中并借助在手性相上的制备型HPLC分离成对映体 [柱: Daicel ChiralpakIC, 5 µm, 250 mm x 20 mm；洗脱剂：叔丁基甲基醚/甲醇9:1；流速: 15 ml/min；温度: 30℃；UV检测: 235 nm]。各自的产物级分在旋转蒸发器上浓缩，加入叔丁醇并冻干。获得8毫克（理论值的12%）标题化合物（对映体1）和7毫克（理论值的11%）对映体2（见实施例509）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.44 (dd, 1H),6.34 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.81 (br. s,2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.62-3.27 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.01-1.77 (m, 3H),1.70-1.61 (m, 1H), 0.89 (s, 9H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁醇/甲醇/乙酸85:15:0.2；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 235 nm]: Rt =6.28 min。
实施例509
3-(2,2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（对映体2）
在实施例508中描述的来自实施例507的外消旋物的制备型HPLC分离中作为第二对映体获得标题化合物（7毫克）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.44 (dd, 1H),6.34 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.81 (br. s,2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.62-3.27 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.01-1.77 (m, 3H),1.70-1.61 (m, 1H), 0.89 (s, 9H)。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm；洗脱剂：叔丁醇/甲醇/乙酸85:15:0.2；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 235 nm]: Rt =6.77 min。
实施例510
[1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体1）
将300毫克（0.588毫摩尔，80%纯度）来自实施例514A的化合物溶解在10毫升DMF中，并加入129毫克（0.881毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和162毫克（1.17毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在80℃下搅拌4小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分，蒸发并在高真空下干燥。获得92毫克（理论值的34%）对映体纯的标题化合物（99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 5.83-5.68和5.63-5.45(2 m, zus. 1H), 4.48 (s, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.52-3.36(m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.40和2.39 (2 s, zus. 3H), 1.67和1.63 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 459 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AS-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 1.81 min。
比旋光度: [α]D 20 = -12.4°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例511
[1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰（对映体2）
将300毫克（0.588毫摩尔，80%纯度）来自实施例515A的化合物溶解在10毫升DMF中，并加入129毫克（0.881毫摩尔）N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和162毫克（1.17毫摩尔）碳酸钾。该混合物在微波炉（Biotage Initiator，动态控制辐射功率）中在下80℃搅拌4小时。此后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（方法8）提纯。合并产物级分，蒸发并在高真空下干燥。获得119毫克（理论值的44%）对映体纯的标题化合物（99%ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 5.80-5.69和5.62-5.50(2 m, zus. 1H), 4.48 (s, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.52-3.36(m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.40和2.39 (2 s, zus. 3H), 1.68和1.63 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 459 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralpak AS-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 30℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.18 min。
比旋光度: [α]D 20 = +13.1°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例512
[1-{[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基](二氘)甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
向212毫克（1.92毫摩尔）咪唑烷-2-亚基氨基氰 [Lit.: J. Zmitek等人, Org. Prep. Proc. Int. 23 (6), 721-728 (1991)]在13毫升DMF中的溶液中加入85毫克（2.14毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），然后将该混合物加热至60℃ 5分钟，随后再冷却至RT（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向224毫克（0.713毫摩尔）来自实施例510A的化合物在2.2毫升二氯甲烷中的溶液中加入248微升（1.42毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和55微升（0.748毫摩尔）亚硫酰氯。在0℃下20分钟后，将这一溶液逐份添加到溶液1中。该反应混合物然后在室温下搅拌3天。然后加入水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。在过滤和浓缩后，该残留物首先借助MPLC预提纯（Isolera，25克硅胶柱，环己烷/乙酸乙酯1:1 → 二氯甲烷/甲醇10:1）。该浓缩的含产物的级分随后借助制备型HPLC（方法8）后提纯。再蒸发和在高真空下的干燥后产生58毫克（理论值的19%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.13 (sept, 1H), 4.00(t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.50-3.36 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.40(d, 6H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.52 min, m/z = 407.18 [M+H]+。
实施例513
[1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基](二氘)甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基氰
向249毫克（2.27毫摩尔）咪唑烷-2-亚基氨基氰 [Lit.: J. Zmitek等人, Org. Prep. Proc. Int. 23 (6), 721-728 (1991)]在16毫升DMF中的溶液中加入101毫克（2.52毫摩尔）氢化钠（在矿物油中的60%悬浮液），然后将该混合物加热至60℃ 5分钟，随后再冷却至RT（“溶液1”）。在另一反应容器中在0℃下向350毫克（0.840毫摩尔）来自实施例511A的化合物在2.4毫升二氯甲烷中的溶液中加入292微升（1.68毫摩尔）N,N-二异丙基乙基胺和64微升（0.882毫摩尔）亚硫酰氯。在0℃下20分钟后，将这一溶液逐份添加到溶液1中。该反应混合物然后在室温下搅拌24小时。然后加入水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。在过滤和浓缩后，残留物借助制备型HPLC（方法8）提纯。将产物级分蒸发并在高真空下干燥。获得62毫克（理论值的16%，97%纯度）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.07 (t,2H), 3.64 (t, 2H), 3.52-3.36 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.51 min, m/z = 447.14 [M+H]+。
实施例514
[1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体1）
将300毫克（0.588毫摩尔，80%纯度）来自实施例514A的化合物和164微升（1.18毫摩尔）三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中，并加入183毫克（1.18毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，将其浓缩至干。将该残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）预提纯。合并产物级分，蒸发并借助MPLC后提纯（Isolera，10克SNAP KP-Sil硅胶，环己烷/乙酸乙酯10:1 → 0:1）。产物级分的再浓缩和残留物在高真空下的干燥产生67毫克（理论值的23%）对映体纯的标题化合物（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (s, 1H), 5.79-5.71和5.60-5.52(2 m, zus. 1H), 4.56 (s, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.53 (s,3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.23 (s, 3H),2.41和2.40 (2 s, zus. 3H), 1.67和1.63 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.48 min, m/z = 492.15 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel IC-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 3.15 min。
比旋光度: [α]D 20 = -10.9°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例515
[1-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲基}咪唑烷-2-亚基]氨基甲酸甲酯（对映体2）
将300毫克（0.588毫摩尔，80%纯度）来自实施例515A的化合物和164微升（1.18毫摩尔）三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中，并加入183毫克（1.18毫摩尔）(二氯亚甲基)氨基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌大约18小时后，将其浓缩至干。将该残留物置于乙酸乙酯中并相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经无水硫酸镁干燥后，过滤该混合物并浓缩。剩余残留物借助制备型HPLC（方法8）预提纯。合并产物级分，蒸发并借助MPLC后提纯（Isolera，10克SNAP KP-Sil硅胶，环己烷/乙酸乙酯10:1 → 0:1）。产物级分的再浓缩和残留物在高真空下的干燥产生64毫克（理论值的22%）对映体纯的标题化合物（> 99% ee，手性分析型HPLC）。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (s, 1H), 5.79-5.70和5.60-5.52(2 m, zus. 1H), 4.56 (s, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.53 (s,3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H, 部分被水信号掩盖), 3.23 (s, 3H),2.41和2.40 (2 s, zus. 3H), 1.67和1.63 (2 d, zus. 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.49 min, m/z = 492.15 [M+H]+。
手性分析型HPLC [柱: Daicel Chiralcel IC-3, 3 µm, 50 mm x 4.6 mm；洗脱剂：异己烷/乙醇1:1；流速: 1 ml/min；温度: 25℃；检测: 220 nm]: Rt = 2.93 min。
比旋光度: [α]D 20 = +9.9°•ml•dm-1•g-1 (甲醇)。
实施例516
3-乙基-5-甲基-6-[(3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向10毫克（0.023毫摩尔）来自实施例523A的化合物在150微升乙醇中的溶液中加入6微升（0.016毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在室温下搅拌1小时后，将温度升高至60℃。在此温度下4小时后，加入另外150微升乙醇和6微升（0.016毫摩尔）乙醇钠在乙醇中的21%溶液。在60℃下另外2小时后，将反应混合物冷却至室温，用少量DMSO稀释并直接借助制备型HPLC（方法8）分离成其组分。在产物级分蒸发和在高真空下干燥后，获得0.5毫克（理论值的5%）标题化合物。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.49 (br. s, 1H), 4.88 (s, 2H),4.08 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.04 (s, 3H),1.11 (t, 3H)。
LC/MS (方法17, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 418.11 [M+H]+。
B. 药理效力的评估
可以通过如本领域技术人员已知的体外和体内研究证实本发明的化合物的药理活性。下列应用实施例描述了本发明的化合物的生物作用，但不将本发明限于这些实施例。
B-1. 测定A2b受体活性和腺苷受体选择性的细胞体外试验
借助人腺苷受体A1、A2a、A2b和A3的重组细胞系进行人腺苷A2b受体的选择性拮抗剂的识别以及本发明的化合物的效力和选择性的量化。这些细胞系原始衍生自仓鼠的卵巢上皮细胞（中国仓鼠卵巢, CHO-K1, American Type Culture Collection, Manassas, VA20108, USA）。除各自的重组表达腺苷受体外，用于测试对A1、A2a和A2b受体的效力的细胞系还含有报告基因构建体，其中萤火虫（Photinus pyralis）荧光素酶的表达在启动子的控制下，该启动子可通过用（非亚型选择性）腺苷受体激动剂NECA（5'-N-乙基甲酰氨基腺苷）刺激受体而经细胞内信号级联进行活化的 [S. J. Hill, J. G. Baker, S. Rhees,Curr. Opin. Pharmacol. 1, 526-532 (2001)]。
在A2a和A2b细胞系的情况下，这是具有多个cAMP-应答元件（CRE）的最小启动子。通过NECA刺激Gs偶联的A2b或A2a受体经由cAMP的形成导致荧光素酶表达的GRE依赖性诱导，其在合适的光度计中在使用检测溶液用NECA开始培养后3小时检测。为了测试拮抗剂，最初在预实验中测定在各自的试验日导致荧光素酶表达的半峰值刺激的NECA浓度（EC50浓度）。通过这一EC50浓度的NECA与受试物质的联合培养，可以测定它们的拮抗效果。
用于测试Gi偶联的A1受体的细胞系含有不同的报告基因构建体，其中萤火虫荧光素酶的表达在NFAT（活化T-细胞的核因子）启动子的控制下。这种细胞系除A1受体和NFAT报告基因外还用编码混杂（promiskuitiv）Gα16蛋白的另一基因独立地或作为融合基因稳定转染 [T. T. Amatruda, D. A. Steele, V. Z. Slepak, M. I. Simon, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 5587-5591 (1991)]。所产生的受试细胞对通常Gi偶联的A1受体的刺激作出反应并具有提高的细胞内钙浓度，其随后导致NFAT依赖性荧光素酶表达。用于测试A1受体拮抗剂的实验程序对应于用于A2a和A2b细胞系测试的程序。
在A3受体细胞系的生成过程中，也进行A3受体和混杂Gα16蛋白的共转染，以使受体的刺激也导致提高的细胞内钙浓度。但是，在A3受体试验中，直接通过钙敏感性发光蛋白Photina®测量钙的这种增加 [S. Bovolenta, M. Foti, S. Lohmer, S. Corazza, J. Biomol. Screen. 12, 694-704 (2007)]。在测定NECA的EC50浓度后，通过在能够分配的合适光度计中的测量位置中添加这一EC50浓度，在用物质预培养5-10分钟后测量该物质的效果。
对于各个实施例，下表1列出来自A2b受体检测的IC50值（在一些情况中作为多个独立的单个测定的平均值并四舍五入至两个有效位数）：
表1
实施例编号 A2b受体　　IC50 [nmol/L]
1 9.7
2 11
3 4.4
4 5.2
5 8.4
6 8.0
7 33
8 120
9 97
10 7.0
11 19
12 12
13 17
14 19
15 3.1
16 2.7
17 16
18 14
19 5.6
20 3.6
21 5.1
22 24
23 16
24 8.8
25 5.7
26 11
27 2.7
28 1.9
29 4.1
30 5.0
31 2.2
32 11
33 12
34 10
35 6.3
36 38
37 220
38 1.9
39 3.6
40 7.0
41 12
42 11
43 7.7
44 5.2
45 12
46 29
47 14
48 1.4
49 2.5
50 4.6
51 12
52 6.6
53 14
54 4.1
55 1.3
56 8.0
57 0.88
58 2.6
59 5.1
60 13
61 53
62 72
63 39
64 86
65 12
66 4.3
67 29
68 8.9
69 9.8
70 21
71 70
72 8.1
73 79
74 36
75 40
76 9.3
77 5.6
78 1.2
79 9.9
80 1.4
81 14
82 17
83 380
84 3.9
85 18
86 6.4
87 2.3
88 6.7
89 8.7
90 12
91 11
92 9.7
93 11
94 7.7
95 11
96 9.4
97 18
98 130
99 17
100 6.8
101 12
102 4.5
103 3.5
104 120
105 14
106 9.2
107 11
108 3.3
109 4.2
110 79
111 21
112 500
113 8.1
114 39
115 31
116 24
117 5.2
118 3.1
119 2.7
120 12
121 20
122 3.9
123 53
124 60
125 8.8
126 3.9
127 5.6
128 4.7
129 19
130 30
131 180
132 20
133 26
134 30
135 46
136 360
137 10
138 12
139 2.8
140 4.8
141 120
142 13
143 3.0
144 1.5
145 14
146 11
147 22
148 4.1
149 5.1
150 6.0
151 5.7
152 0.79
153 6.4
154 7.1
155 26
156 5.7
157 5.7
158 5.5
159 14
160 2.9
161 8.5
162 7.9
163 5.2
164 17
165 6.5
166 13
167 1.2
168 15
169 36
170 4.4
171 13
172 7.3
173 73
174 49
175 53
176 1.5
177 15
178 21
179 200
180 30
181 1.5
182 9.0
183 17
184 7.0
185 60
186 13
187 6.3
188 40
189 17
190 38
191 3.3
192 3.2
193 25
194 15
195 41
196 6.5
197 18
198 8.9
199 8.1
200 2.9
201 4.4
202 7.8
203 57
204 1.1
205 25
206 11
207 43
208 8.9
209 12
210 9.1
211 17
212 17
213 7.6
214 3.1
215 45
216 34
217 79
218 22
219 19
220 15
221 29
222 13
223 14
224 31
225 12
226 36
227 22
228 130
229 4.0
230 12
231 21
232 93
233 23
234 7.8
235 38
236 6.0
237 17
238 99
239 11
240 19
241 1.2
242 1.4
243 14
244 13
245 2.1
246 4.7
247 8.9
248 5.1
249 41
250 18
251 1.3
252 4.1
253 9.9
254 34
255 13
256 11
257 7.1
258 33
259 9.8
260 2.2
261 9.9
262 2.3
263 5.3
264 3.1
265 14
266 75
267 4.6
268 12
269 24
270 38
271 47
272 10
273 19
274 24
275 76
276 9.9
277 68
278 130
279 20
280 82
281 46
282 30
283 79
284 79
285 91
286 220
287 63
288 140
289 180
290 400
291 190
292 8.3
293 120
294 20
295 220
296 16
297 17
298 2.4
299 5.6
300 14
301 6.5
302 14
303 46
304 73
305 140
306 5.9
307 8.1
308 140
309 36
310 370
311 31
312 22
313 41
314 4.7
315 4.3
316 1.3
317 25
318 1.4
319 2.4
320 0.44
321 1.6
322 1.3
323 34
324 110
325 65
326 10
327 40
328 19
329 900
330 220
331 61
332 110
333 110
334 120
335 270
336 8.7
337 280
338 120
339 5.6
340 18
341 12
342 13
343 25
344 8.5
345 17
346 37
347 56
348 48
349 630
350 210
352 48
353 31
354 120
355 99
356 5.1
357 32
358 12
359 37
360 10
361 13
362 9.4
363 19
364 170
365 110
366 40
367 33
368 82
369 33
370 2.0
371 9.8
372 27
373 5.9
374 7.0
375 6.3
376 7.9
377 3.4
378 3.1
379 13
380 12
381 4.1
382 6.8
383 15
384 9.8
385 4.7
386 16
387 96
388 33
389 87
390 28
391 34
392 56
393 45
394 3.2
395 94
396 93
397 120
398 240
399 26
400 320
401 660
402 100
403 35
404 120
405 30
406 29
407 32
408 12
409 14
410 12
411 53
412 5.4
413 4.6
414 11
415 9.0
416 79
419 130
420 50
421 71
422 170
423 55
424 88
425 42
426 270
427 37
428 120
429 75
430 280
431 740
432 92
433 58
434 82
435 43
436 65
437 48
438 150
439 180
440 23
441 8.6
442 60
443 7.4
444 11
445 12
446 19
447 9.7
448 17
449 54
450 14
451 10
452 14
453 72
454 6.1
455 3.6
456 15
457 7.1
458 34
459 4.9
460 22
461 9.2
462 16
463 9.9
464 9.9
465 13
466 6.6
467 30
468 6.1
469 8.8
470 5.1
471 18
472 6.7
473 3.4
474 5.6
475 36
476 140
477 270
478 41
479 140
480 35
481 140
482 410
483 45
484 67
485 52
486 190
487 250
488 68
489 27
490 19
491 52
492 250
493 11
494 20
495 57
496 120
497 730
498 79
499 230
500 10
501 43
502 18
503 39
504 2000
505 5.0
506 12
507 28
510 47
511 110
512 5.1
513 8.4
514 32
515 24
B-2. 腺苷受体结合检测
在结合研究中用放射性配体测定受试化合物在腺苷受体上的结合性质。为此，由具有重组受体表达的细胞系产生人腺苷受体亚型的膜制剂（用于A1受体的CHO细胞、用于A2a、A2b和A3受体的HEK293细胞）。在实验中使用下列放射性配体：用于A1受体的[3H]-DPCPX、用于A2a受体的[3H]-CGS 21680、用于A2b受体的[3H]-CPX和用于A3受体的[125I]-AB-MECA。受试物质各自在8种不同浓度和每种浓度2个重复试验中测试。作为对照物的特异性结合的抑制百分比表示各自的放射性配体被受试化合物的置换（Verdrängung）。
通过使用由重复试验的平均值获得的竞争曲线和根据Hill方程进行曲线拟合，通过非线性回归分析确定IC50值（导致对照物的特异性结合的半峰值抑制的浓度）和Hill系数（nH）：
Y = D+[A-D/1+(C/C50)nH]
(Y = 特异性结合；A = 该曲线的左渐近线；D = 该曲线的右渐近线；C = 物质浓度；C50 = IC50；nH = 斜率因子（Steigungsfaktor）)。
通过Cheng-Prusoff方程计算抑制常数（Ki）：
Ki = IC50/(1+L/KD)
(L = 该检测中的放射性配体的浓度；KD = 用Scatchard图确定的放射性配体对受体的受体亲和力)。
[文献: A1受体: Townsend-Nicholson, A.和Schofield, P. R., J. Biol. Chem. 269: 2373-2376 (1994)；A2a受体: Luthin, D. R.等人, Mol. Pharmacol. 47:307-313 (1995)；A2b受体: Stehle, J. H.等人, Mol. Endocrinol. 6: 384-393 (1992)和Linden等人, Mol. Pharmacol. 56: 705-713 (1999)；A3受体: Salvatore, C. A.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 10365-10369 (1993)和Jacobson, K. A.等人,Neuropharmacology 36: 1157-1165 (1997)]。
下表2列举由这些结合检测对代表性的实施例所确定的Ki值：
表2
实施例编号 A2b受体 Ki [nmol/L] A1受体　Ki [nmol/L] A2a受体　Ki [nmol/L] A3受体　Ki [nmol/L]
59 2.4 330 120 11000
66 5.2 950 280 6800
86 2.7 1100 270 160000
109 2.8 590 100 14000
113 6.4 1500 1700
116 12 3300 790 330
B-3. NECA诱发的LL29成纤维细胞的IL-6释放的测量
用腺苷或腺苷类似物5'-N-乙基甲酰氨基腺苷（NECA）刺激成纤维细胞导致释放促炎和促纤维化细胞因子IL-6，这可通过抑制A2b受体来预防。
因此，用受试物质处理人成纤维细胞系LL29的融合细胞并用NECA（10 µM）刺激。在24小时培养时间后，除去细胞上清液并通过ELISA（Quantikine® IL6 ELISA, R&DSystems, Minneapolis, USA）测定细胞上清液中的人IL-6。
下表3列举由此获得的一些实施例的IL-6释放的抑制的IC50值：
表3
实施例编号 IL-6释放　　IC50 [nmol/L]
3 15
20 5
102 5
B-4. 野百合碱诱发的肺高压的动物模型
大鼠中的野百合碱诱发的肺高压是肺高压的广泛使用的动物模型。吡咯里西啶生物碱（Pyrrolizidin-Alkaloid）野百合碱在皮下注射后在肝中代谢成有毒的野百合碱吡咯（Monocrotalinepyrrol），并在几天内造成肺循环中的内皮损伤，接着重塑小肺动脉（内侧肥大（Mediahypertrophy），从头肌化）。单次皮下注射足以在4周内诱发大鼠的显著肺高压[Cowan等人, Nature Med. 6, 698-702 (2000)]。
雄性Sprague-Dawley大鼠用于该模型。在0天，动物接受60毫克野百合碱/kg的皮下注射。最早在野百合碱注射后14天才开始用受试物质治疗动物（通过管饲、通过添加到饲料或饮用水中、通过渗透微型泵、通过皮下或腹腔内注射或通过吸入）并延续至少14天的时间。在研究结束时，通过血流动力学方式检查动物。对于血流动力学测量，先用戊巴比妥（60mg/kg）将大鼠麻醉。然后切开动物气管并人工呼吸（频率：60次呼吸/分钟；吸呼比：50:50；呼气末正压：1 cm H2O；呼吸容量：10 ml/kg体重；FIO2: 0.5）。通过吸入异氟醚麻醉保持麻醉。使用Millar微尖导管在左颈动脉中测定全身血压。将聚乙烯导管经右颈静脉推进到右心室中以测定右心室压力。在血流动力学测量后，摘除心脏，测定包括隔膜的右/左心室比并将组织深冻以用于表达分析。同样摘除肺，将肺的左半部固定在福尔马林中以用于组织病理学检查，并将肺的右半部深冻以用于表达分析。此外，获得血浆样品以测定生物标记（例如proBNP）和血浆-物质浓度。
B-5. SU5416/缺氧诱发的肺高压的动物模型
SU5416/缺氧诱发的大鼠肺高压是肺高压的广泛使用的动物模型。通过与缺氧结合注射VEGF受体拮抗剂SU5416，可以增强氧含量降低的影响，并造成丛状病灶形式的内皮变化。通常20 mg/kg的单次皮下注射足以与缺氧（即由于血管收缩的提高的血管剪切力）结合以诱发严重的肺高压 [Oka等人,Circ. Res. 100, 923-929 (2007)]。
Male Sprague-Dawley大鼠或Dahl-Salz大鼠用于该模型。在0天，动物接受SU5416的皮下注射并保持在受控的缺氧气氛（10%氧气）中。相应的对照大鼠接受赋形剂注射并保持在常氧条件下。至少14天的慢性缺氧及随后至少28天的常氧导致产生肺高压，其可以在功能上和在形态学上证实。最早在SU5416注射和开始保持在受控的缺氧气氛中后14天，用受试物质治疗动物（通过管饲、通过添加到饲料或饮用水中、通过渗透微型泵、通过皮下或腹腔内注射或通过吸入）并延续至少14-28天的时间。
在研究结束时，血流动力学检查动物。对于血流动力学测量，先用戊巴比妥（60mg/kg）将大鼠麻醉。然后切开动物气管并人工呼吸（频率：60次呼吸/分钟；吸呼比：50:50；呼气末正压：1 cm H2O；呼吸容量：10 ml/kg体重；FIO2: 0.5）。通过吸入异氟醚麻醉保持麻醉。使用Millar微尖导管在左颈动脉中测定全身血压。将聚乙烯导管经右颈静脉推进到右心室中以测定右心室压力。在血流动力学测量后，摘除心脏，测定包括隔膜的右/左心室比并将组织深冻以用于表达分析。同样摘除肺，将肺的左半部固定在福尔马林中以用于组织病理学检查，并将肺的右半部深冻以用于表达分析。此外，获得血浆样品以测定生物标记（例如proBNP）和血浆-物质浓度。
B-6. 博来霉素诱发的肺纤维化的动物模型
小鼠或大鼠中的博来霉素诱发的肺纤维化是肺纤维化的广泛使用的动物模型。博来霉素是在肿瘤学中用于治疗睾丸肿瘤、霍奇金和非霍奇金肿瘤的糖肽抗生素。其经肾脏清除，具有大约3小时的半衰期，并作为细胞抑制剂影响分裂周期的各种阶段 [Lazo等人,Cancer Chemother. 15, 44-50(1994)]。其抗肿瘤作用归因于对DNA的氧化破坏作用 [Hay等人, Arch. 65, 81-94 (1991)]。当暴露在博来霉素下时，肺组织处于特定风险下，因为在此仅存在少量的在其它组织中导致博来霉素失活的所谓的半胱氨酸水解酶。在博来霉素给药后，动物发生“急性呼吸窘迫综合征”（ARDS），随后发展肺纤维化。
博来霉素的给药可以通过单次或多次气管内、吸入、静脉或腹腔内给予。在初次博来霉素给药当天或治疗性地在3-14天后开始用受试物质治疗动物（通过管饲、通过添加到饲料或饮用水中、通过渗透微型泵、通过皮下或腹腔内注射或通过吸入）并延续2-6周的时间。在研究结束时，进行肺功能测量、支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和促炎和促纤维化标记以及肺纤维化的组织学评估。
B-7. DQ12石英诱发的肺纤维化的动物模型
小鼠和大鼠中的DQ12石英诱发的肺纤维化是肺纤维化的广泛使用的动物模型[Shimbori等人, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]。DQ12石英是由于破碎或研磨而高度活性的石英。在小鼠和大鼠中，DQ12石英的气管内或吸入给药造成肺泡蛋白沉积症，接着间质性肺纤维化。动物接受DQ12石英的单次或多次气管内或吸入滴注。在初次硅酸盐滴注当天或治疗性地在3-14天后开始用受试物质治疗动物（通过管饲、通过添加到饲料或饮用水中、通过渗透微型泵、通过皮下或腹腔内注射或通过吸入）并延续3-20周的时间。在研究结束时，进行肺功能测量、支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和促炎和促纤维化标记以及肺纤维化的组织学评估。
B-8. DQ12石英或FITC诱发的肺炎的动物模型
在小鼠和大鼠中，DQ12石英或异硫氰酸荧光素（FITC）的气管内给药造成肺部炎症[Shimbori等人, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]。在DQ12石英或FITC的滴注当天或在一天后，用受试物质治疗动物24小时至7天的时间（通过管饲、通过添加到饲料或饮用水中、通过渗透微型泵、通过皮下或腹腔内注射或通过吸入）。在实验结束时，进行支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和促炎和促纤维化标记。
B-9. 卵白蛋白诱发的过敏性呼吸道炎症和高反应性的动物模型
卵白蛋白诱发的过敏性呼吸道炎症和高反应性的动物模型是支气管哮喘的广泛使用的动物模型 [Rückert等人, J. Immunol. 174, 5507-5515 (2005)]。小鼠在第0、14和21天借助腹腔内注射通过与佐剂结合的卵白蛋白过敏原而致敏；阴性对照接受与佐剂结合的NaCl的腹腔内注射。在第28和29天，动物接受卵白蛋白的气管内滴注。
在第30天，通过逐步提高支气管收缩药，例如乙酰甲胆碱或单磷酸腺苷的浓度以吸入激发的形式进行高反应性试验。首先，通过注射麻醉剂将动物麻醉，然后经口腔气管插管或切开气管并经管连接到肺功能系统（Lungenfunktionsanlage）上。首先，在激发前通过身体体积描记法测量肺功能（包括参数，如呼吸容量、呼吸频率、动态顺应性和肺阻力）。此后在通过逐步提高支气管收缩药的浓度而吸入激发时测量肺功能。此后，进行支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和促炎标记。
B-10. 弹性蛋白酶诱发的肺气肿的动物模型
小鼠、大鼠或仓鼠的弹性蛋白酶诱发的肺气肿是肺气肿的广泛使用的动物模型[Sawada等人, Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007)]。动物接受猪胰弹性蛋白酶的经口腔气管滴注。在滴注猪胰弹性蛋白酶当天开始治疗动物并持续3周的时间。在研究结束时，进行肺泡形态测量学。
B-11. 小鼠和大鼠中的永久冠状动脉结扎的动物模型
小鼠或大鼠在麻醉笼中用5%异氟醚麻醉，插管，连接到呼吸泵上并通入2%异氟醚/N2O/O2。通过加热垫使体温保持在37-38℃。作为止痛药给予Temgesic®。在第三和第四肋骨之间横向开胸，并暴露出心脏。左心室的冠状动脉（LAD）用在其原点下方（在左心房下方）不远的闭塞线（Okklusionsfaden）刺穿并永久包扎。再将胸部闭合，缝合肌肉层和表皮。从手术当天或最多至一周后，用受试物质治疗动物4-8周的时间（通过管饲、通过添加到饲料或饮用水中、通过渗透微型泵、通过皮下或腹腔内注射或通过吸入）。包括的进一步对照组是假手术组，其中仅实施手术程序，但没有LAD闭塞。
在实验结束时，再将动物麻醉 [1.5%异氟醚（小鼠）、2%异氟醚（大鼠）/N2O/空气]，压力导管经颈动脉引入左心室。在此借助Powerlab系统（AD Instruments, ADI-PWLB-4SP）和Chart5软件（SN 425-0586）测量心率、左心室压力（LVP）、左心室舒张末压（LVEDP）、收缩力（dp/dt）和松弛率（tau）并分析。然后取血样测定该物质-血浆浓度和血浆生物标记，并将动物处死。摘除心脏（心室、左心室加隔膜、右心室）、肝、肺和肾并称重。
B-12. 肿瘤生长的动物模型
免疫活性小鼠中的同系肿瘤模型和免疫抑制小鼠中的异种肿瘤模型用于物质评估。为此，肿瘤细胞体外培养并皮下或原位移植。在肿瘤建立后或在肿瘤接种当天开始，通过口服、皮下、腹腔内或静脉治疗法治疗动物。在单药疗法中和在与其它药理学活性物质的联合疗法中分析受试物质的效力。在实验过程中，每天检查动物的健康状态并根据动物保护条例实施治疗。用游标卡尺测量肿瘤面积（长度L，宽度B = 较短维度）。通过公式(L x B2)/2计算肿瘤体积。在研究结束时作为肿瘤面积或肿瘤重量的T/C比和作为TGI值测定肿瘤生长的抑制（肿瘤生长抑制，通过公式[1-(T/C)] x 100计算）（T =治疗组的肿瘤尺寸；C = 未治疗的对照组的肿瘤尺寸）。
B-13. 肺中的转移瘤形成的动物模型
免疫活性小鼠中的同系肿瘤模型和免疫抑制小鼠中的异种肿瘤模型用于物质评估。为此，肿瘤细胞体外培养并静脉注射到受试动物的尾静脉中。通过口服、皮下、腹腔内或静脉治疗法治疗动物。在单药疗法中和在与其它药理学活性物质的联合疗法中分析受试物质的效力。在实验过程中，每天检查动物的健康状态并根据动物保护条例实施治疗。在实验结束后，用显微镜检查受试动物的肺部所形成的肿瘤集落数。
C. 药物组合物的实施例
本发明的化合物可以如下转化成药物制品：
片剂:
组成:
100毫克本发明的化合物、50毫克乳糖（一水合物）、50毫克玉米淀粉（天然）、10毫克聚乙烯基吡咯烷酮（PVP 25）（BASF, Ludwigshafen, 德国）和2毫克硬脂酸镁。
片剂重量212毫克。直径8毫米，曲率半径12毫米。
制造:
本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5% PVP水溶液（m/m）造粒。粒料在干燥后与硬脂酸镁混合5分钟。在常规压片机中压制这种混合物（片剂样式见上文）。用于压制的标准值是15 kN的压制力。
可口服的混悬剂:
组成:
1000毫克本发明的化合物、1000毫克乙醇（96%）、400毫克Rhodigel®（来自FMC,Pennsylvania, USA的黄原胶）和99克水。
10毫升口服混悬剂相当于单剂100毫克本发明的化合物。
制造:
将Rhodigel悬浮在乙醇中；将本发明的化合物添加到该悬浮液中。在搅拌的同时加入水。搅拌大约6小时，直至Rhodigel溶胀完全。
可口服的溶液剂:
组成:
500毫克本发明的化合物、2.5克聚山梨酯和97克聚乙二醇400。20克口服溶液剂相当于单剂100毫克本发明的化合物。
制造:
将本发明的化合物在搅拌下悬浮在聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。继续搅拌操作直至本发明的化合物完全溶解。
静脉内溶液剂:
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理可接受的溶剂（例如等渗盐水溶液、5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液）中。对该溶液施以无菌过滤并灌装到无菌和无热原的注射容器中。

Claims (12)

1.式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键，
R5是氢、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C5)-烷酰基氨基或(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，
R6是氢、甲基或乙基，
R7A和R7B相同或不同，并且独立地为氢或(C1-C4)-烷基，
R8是氢、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C1-C5)-烷酰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基最多二取代，
R9A和R9B相同或不同，并且独立地为氢或(C1-C4)-烷基
且
X是O、N(R10)或S，其中
R10是氢、氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
R1是氢或甲基，
R2是氢、甲基或乙基，其中甲基和乙基可以被氟最多三取代，
R3是(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基或(C2-C6)-炔基，
其中(C2-C6)-烷基可以被选自羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和苯基的基团取代和被氟最多三取代，
且
(C2-C6)-烯基可以被氟最多三取代，
其中所提到的环丙基和环丁基本身可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代，
或
R3是式-CH2-R14的基团，其中
R14是环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，
其中环丙基、环丁基和氧杂环丁烷基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代，
且
R4是(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-烯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟最多五取代且(C2-C6)-烯基可以被氟最多三取代
且
其中(C1-C6)-烷基中，CH2基团可以换成-O-、-S-或-S(O)2-，条件是在此类杂原子和尿嘧啶N1原子之间存在至少2个碳原子，
或
R4是式-(CH2)m-CN、-(CH2)n-R11或-(CH2)p-R12的基团，其中
m是数值1、2、3或4，
n是数值2或3，
p是数值1或2，
R11是二甲基氨基、二乙基氨基或氮杂环丁烷基
且
R12是(C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或5元氮杂杂芳基，
其中(C3-C6)-环烷基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代
且
氮杂杂芳基可以被选自甲基和三氟甲基的基团相同或不同地最多二取代，
或
R4是式-(CH2)2-O-R13的基团，其中
R13是(C3-C6)-环烷基。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键，
R5是氢、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C5)-烷酰基氨基或(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，
R6是氢、甲基或乙基，
R7A和R7B相同或不同，并且独立地为氢或(C1-C4)-烷基，
R8是氢、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C1-C5)-烷酰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基最多二取代，
R9A和R9B相同或不同，并且独立地为氢或(C1-C4)-烷基
且
X是O、N(R10)或S，其中
R10是氢、氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
R1是氢，
R2是甲基或乙基，其可以被氟最多三取代，
R3是(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基或(C2-C6)-炔基，
其中(C2-C6)-烷基可以被选自羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和苯基的基团取代和被氟最多三取代，
且
(C2-C6)-烯基可以被氟最多三取代，
其中所提到的环丙基和环丁基本身可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代，
或
R3是式-CH2-R14的基团，其中
R14是环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，
其中环丙基和环丁基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代，
且
R4是(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-烯基，
其中(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-烯基可以被氟最多三取代
且
其中(C1-C6)-烷基中，CH2基团可以换成-O-、-S-或-S(O)2-，条件是在此类杂原子和尿嘧啶N1原子之间存在至少2个碳原子，
或
R4是式-(CH2)m-CN、-(CH2)n-R11或-(CH2)p-R12的基团，其中
m是数值1、2、3或4，
n是数值2或3，
p是数值1或2，
R11是二甲基氨基、二乙基氨基或氮杂环丁烷基
且
R12是(C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或5元氮杂杂芳基，
其中(C3-C6)-环烷基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代
且
氮杂杂芳基可以被选自甲基和三氟甲基的基团相同或不同地最多二取代，
或
R4是式-(CH2)2-O-R13的基团，其中
R13是环丙基或环丁基。
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键，
R5是羟基、甲氧基或乙氧基，
R7A和R7B各自独立地为氢或甲基，
R8是氢、甲基、乙基、正丙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2,3-二羟丙基、烯丙基、甲酰基或乙酰基，
R9A和R9B各自独立地为氢或甲基
且
X是O、N(R10)或S，其中
R10是氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
R1是氢，
R2是甲基或乙基，其可以被氟最多三取代，
R3是(C2-C5)-烷基或(C2-C4)-烯基，
其中(C2-C5)-烷基可以被选自羟基、甲氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和苯基的基团取代和被氟最多三取代，
且
(C2-C4)-烯基可以被氟最多三取代，
其中所提到的环丙基和环丁基本身可以被氟最多二取代，
或
R3是式-CH2-R14的基团，其中
R14是环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，
其中环丙基和环丁基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代，
且
R4是(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-烯基，
其中(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-烯基可以被氟最多三取代
且
其中(C1-C6)-烷基中，CH2基团可以换成-O-或-S-，条件是在此类杂原子和尿嘧啶N1原子之间存在至少2个碳原子，
或
R4是-CH2-R12基团，其中
R12是(C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，
其中(C3-C6)-环烷基可以被选自氟和甲基的基团相同或不同地最多二取代。
4.根据权利要求1、2或3的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
环A是下式的氮杂杂环
其中*标示与相邻CH(R1)基团连接的键，
R7A和R7B各自独立地为氢或甲基，
R9A和R9B各自独立地为氢或甲基
且
X是O、N(R10)或S，其中
R10是氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，
R1是氢，
R2是甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3是(C2-C5)-烷基，其可被羟基、甲氧基或环丙基取代或被氟最多三取代，
其中环丙基本身可以被氟最多二取代，
且
R4是(C1-C4)-烷基，其可以被氟最多三取代；是2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基或是-CH2-R12基团，其中
R12是环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，
其中环丙基和环丁基可以被氟最多二取代。
5.如权利要求1至4任一项中所述的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
6.如权利要求1至4任一项中所述的化合物，其用在治疗和/或预防特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化、心肌梗死、心功能不全、镰状细胞贫血和癌症的方法中。
7.如权利要求1至4任一项中所述的化合物用于制造治疗和/或预防特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化、心肌梗死、心功能不全、镰状细胞贫血和癌症的药剂的用途。
8.包含如权利要求1至4任一项中所述的化合物以及一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂的药剂。
9.包含如权利要求1至4任一项中所述的化合物以及选自PDE 5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、前列环素类似物、IP受体激动剂、内皮素拮抗剂、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂和/或细胞毒素剂和抑制信号转导级联的化合物的一种或多种附加活性物质的药剂。
10.根据权利要求8或9的药剂，其用于治疗和/或预防特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化、心肌梗死、心功能不全、镰状细胞贫血和癌症。
11.通过给予有效量的至少一种如权利要求1至4任一项中所述的化合物或如权利要求8至10任一项中所述的药剂治疗和/或预防人类和动物的特发性肺纤维化、肺高压、闭塞性细支气管炎综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化、心肌梗死、心功能不全、镰状细胞贫血和癌症的方法。
12.式(I-A)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物
其中环A和R2、R3和R4基团如权利要求1至4中定义。
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