JP7107963B2 - 置換されたn-アリールエチル-2-アリールキノリン-4-カルボキサミド類及びそれの使用 - Google Patents
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Description
Arはフェニルを表し又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは最大4置換されていても良く、ピリジルは最大2置換されていても良く、各場合で同一又は異なって、フッ素、塩素、最大3個のフッ素で置換された(C1-C4)-アルキル、最大4個のフッ素で置換された(C3-C4)-シクロアルキル、最大3個のフッ素で置換された(C1-C2)-アルコキシ、又は最大3個のフッ素で置換された(C1-C2)-アルキルスルファニルによって置換され、又は、フェニル又はピリジル基の二つの置換基が隣接する環原子に結合している場合、それらの置換基は、それらが一緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成しているような形で互いに結合していても良く、
又は
フェニルは、フッ素によって最大5置換されていても良く、
Yは、結合又は下記式の基:
#1-X-(CR10AR10B)k-#2
又は
#1は、炭素原子への結合箇所を表し、
#2は、カルボキシル基への結合箇所を表し、
Xは、結合、-CH2-、-O-、-S(=O)m-又は-N(R11)-を表し、
ここで、mは0、1又は2を表し、そして
R11は水素又はメチルを表し、
R10A及びR10Bは互いに独立に、水素、フッ素又はメチルを表し、
又は
R10A及びR10Bは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル基を形成し、
kは1、2、3又は4を表し、
R1は、ハロゲン、最大5個のフッ素で置換された(C1-C4)-アルキル、最大3個のフッ素で置換されたメトキシ、(トリフルオロメチル)スルファニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリル、エチニル、シクロプロピル又はシクロブチルを表し、
ここで、シクロプロピル及びシクロブチルは、フッ素によって最大4置換されていても良く、
R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素、ハロゲン又は最大3個のフッ素で置換されたメチルを表し、
R5は、ハロゲン、最大5個のフッ素で置換された(C1-C4)-アルキル、最大3個のフッ素で置換されたメトキシ、ヒドロキシル、メチルスルファニル、(トリフルオロメチル)スルファニル、シアノ、エテニル、シクロプロピル又はシクロブチルを表し、
ここで、シクロプロピル及びシクロブチルは、フッ素によって最大4置換されていても良く、
R6は、フェニル(これは、フッ素、塩素、フッ素によって最大3置換されているメチル、及びフッ素によって最大3置換されているメトキシからなる群からの同一若しくは異なる置換基によって最大3置換されていても良い。)を表し、又はチエニル(これは、メチルによってモノ置換若しくはジ置換されていても良く、又は塩素若しくは臭素によってモノ置換されていても良い。)を表し、又はチアゾリル若しくはピリジルを表し、
R7A及びR7Bは、互いに独立に、水素又はメチルを表し、
又は
R7A及びR7Bは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル基を形成し、
R8は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチル又はヒドロキシルを表し、
R9は、水素又はメチルを表す。
Arがフェニルを表し又は2-ピリジルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素によって最大4置換、又は同一若しくは異なるフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はエトキシ置換基によって最大3置換されていてもよく、又は、フェニル基の2個の置換基が、それらが隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になってメチレンジオキシ基を形成するような形で互いに結合していても良く、そして
ここで、2-ピリジルは、塩素及びメトキシからなる群からの同一若しくは異なる置換基によって最大2置換されていても良く、
Yは、結合又は下記式の基:
#1-X-(CR10AR10B)k-#2
を表し、
ここで、#1は炭素原子への結合箇所を表し、
#2はカルボキシル基への結合箇所を表し、
Xは、-CH2-、-O-、-S(=O)m-又は-N(R11)-を表し、
ここで、mは0又は2を表し、そして
R11は水素又はメチルを表し、
R10A及びR10Bは、互いに独立に、水素、フッ素又はメチルを表し、
kは1、2又は3を表し、
R1は、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、イソプロピル、tert-ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(トリフルオロメチル)スルファニル、トリメチルシリル、エチニル、シクロプロピル又はシクロブチルを表し、
R2は水素を表し、
R3及びR4は、互いに独立に、水素、塩素又はメチルを表し、
R5は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、メチルスルファニル又はシクロプロピルを表し、そして
R6は、フェニル(これは、同一若しくは異なるフッ素又は塩素置換基によってモノ置換若しくはジ置換されていても良く、又はメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシによってモノ置換されていても良い。)を表すか、又はチエニル(これは、メチルによってモノ置換若しくはジ置換されていても良く、又は塩素若しくは臭素によってモノ置換されていても良い。)を表し、
R7Aは水素又はメチルを表し、
R7Bは水素を表し、
R8は、水素、フッ素、メチル、エチル又はヒドロキシを表し、
R9が水素を表す、式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
Arがフェニルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素によって最大4置換、又は同一若しくは異なるフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ置換基によって最大3置換されていてもよく、
Yが、下記式の基:
#1-(CH2)n-#2
を表し、
ここで、#1は炭素原子への結合箇所を表し、
#2はカルボキシル基への結合箇所を表し、
nが1、2又は3を表し、
R1は、臭素又はエチニルを表し、
R2、R3及びR4は、それぞれ水素を表し、
R5は、塩素又はメチルを表し、
R6は、フッ素によってモノ置換されていても良いフェニルを表し、
R7A及びR7Bはそれぞれ水素を表し、
R8は、水素又はメチルを表し、
R9は、水素を表す、式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
Arがフェニルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素によって最大4置換、又は同一若しくは異なるフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ置換基によって最大3置換されていてもよく、
Yが、下記式の基:
#1-CH2CH2-#2
を表し、
ここで、#1が炭素原子への結合箇所を表し、
#2がカルボキシル基への結合箇所を表し、
R1が、臭素又はエチニルを表し、
R2、R3、R4がそれぞれ水素を表し、
R5が、メチル又は塩素を表し、
R6が、フェニルを表し、
R7A、R7B、R8及びR9がそれぞれ水素である、式(I)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
R1が臭素であり、そして
R2、R3及びR4がそれぞれ水素である、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を含む。
R1がエチニルを表し、そして
R2、R3及びR4がそれぞれ水素を表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
R5がメチル又は塩素を表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
R5がメチルを表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
R6が、フッ素によってモノ置換されていても良いフェニルを表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩及びN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
R6がフェニルを表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
Yが結合を表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
Yが、下記式の基:
#1-CH2-#2
を表し、
#1が炭素原子への結合箇所を表し、
#2がカルボキシル基への結合箇所を表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
Yが、下記式の基:
#1-CH2CH2-#2
を表し、
#1が炭素原子への結合箇所を表し、
#2がカルボキシル基への結合箇所を表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
Xが-O-を表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
R8が水素又はメチルを表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
R7Aがメチルを表し、
R7Bが水素を表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
Arがフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素によって最大4置換、又は同一若しくは異なるフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はエトキシ置換基によって最大3置換されていてもよく、又は、フェニル基の二つの置換基が、それらが隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒にメチレンジオキシ基を形成するような形で互いに結合していても良い、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
Arがフェニルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素によって最大4置換、又は同一若しくは異なるフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ置換基によって最大3置換されていてもよい、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
Arが2-ピリジルを表し、
ここで、2-ピリジルは、塩素及びメトキシからなる群からの同一若しくは異なる置換基によって最大2置換されていることができる、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
R2、R3及びR4が互いに独立に水素を表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
R1が、臭素を表し、
R2、R3、R4がそれぞれ水素を表し、
R5がメチルを表し、
R6がフェニルを表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
R1がエチニルを表し、
R2、R3、R4がそれぞれ水素を表し、
R5がメチルを表し、
R6がフェニルを表す、式(I)の化合物並びにそれのN-オキサイド、塩、溶媒和物、N-オキサイドの塩、そしてN-オキサイド及び塩の溶媒和物を包含する。
R7A、R7B、R8、R9及びArは上記で提供の意味を有し、
Tは、エステル保護基、特に(C1-C4)-アルキルを表す。)と反応させ、
そして
場合により、次の段階で、
[B]アミン化合物(III-B)との反応後の段階[A]から得られた下記式(IV)の化合物のエステル基T:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9及びArは上記で提供の意味を有し、
Tは、エステル保護基、特に(C1-C4)-アルキルを表す。)を脱離させ、
そうして得られた式(I)の化合物:
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)及び/又は環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4及び/又は5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロフェナフィル又はロデナフィル;
・可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO非依存性及びヘム非依存性活性化剤、例えば特に、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462及びWO02/070510に記載の化合物;
・可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO依存性であるがヘム依存性刺激剤、例えば特に、リオシグアト、及びWO00/06568、WO00/06569、WO02/42301、WO03/095451、WO2011/147809、WO2012/004258、WO2012/028647及びWO2012/059549に記載の化合物;
・プロスタサイクリン類縁体及びIP受容体作動薬、例えば及び好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノール又はセレキシパブ;
・エンドセリン受容体拮抗薬、例えば及び好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン(darusentan)、アンブリセンタン又はシタクスセンタン;
・ヒト好中球エラスターゼ(HNE)を阻害する化合物、例えば及び好ましくは、シベレスタット又はDX-890(レルトラン);
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば及び好ましくは、キナーゼ阻害剤の群からのもの、特にチロシンキナーゼ及び/又はセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば及び好ましくは、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブ又はタンデュチニブの群からのもの;
・細胞外基質の分解及び変化を阻害する化合物、例えば及び好ましくは、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害薬、特別にはストロメライシン、コラゲナーゼ類、ゼラチナーゼ類及びアグリカナーゼ類(この文脈では特に、MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11及びMMP-13の阻害薬)及びメタロエラスターゼ(MMP-12)の阻害薬;
・セロトニンのその受容体への結合を遮断する化合物、例えば及び好ましくは、5-HT2B受容体の拮抗薬、例えばPRX-08066;
・成長因子、サイトカイン類及びケモカイン類の拮抗薬、例えば及び好ましくは、TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13及びインテグリン類の拮抗薬;
・Rhoキナーゼ阻害性化合物、例えば及び好ましくは、ファスジル、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095又はBA-1049;
・可溶性エポキシド加水分解酵素(sEH)を阻害する化合物、例えばN,N′-ジシクロヘキシル尿素、12-(3-アダマンタン-1-イルウレイド)ドデカン酸又は1-アダマンタン-1-イル-3-{5-[2-(2-エトキシエトキシ)エトキシ]ペンチル}尿素;
・心臓のエネルギー代謝に影響する化合物、例えば及び好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸塩、ラノラジン又はトリメタジジン;
・例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又は気管支喘息の治療に使用される抗閉塞剤、例えば及び好ましくは、吸入若しくは全身投与されるβ-アドレナリン受容体(β-模倣薬)の作動薬及び吸入投与される抗ムスカリン様作動物質の群からのもの;
・抗炎症、免疫調節、免疫抑制性及び/又は細胞傷害薬、例えば及び好ましくは、全身投与若しくは吸入投与されるコルチコステロイド類、さらにはアセチルシステイン、モンテルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、ピルフェニドン又はエタネルセプトの群からのもの;
・抗線維症薬、例えば及び好ましくは多キナーゼ阻害剤であるニンテダニブ、アデノシンA2b受容体拮抗薬、スフィンゴシン-1-リン酸受容体3(S1P3)拮抗薬、オートタキシン阻害剤、リゾホスファチジン酸受容体1(LPA-1)及びリゾホスファチジン酸受容体2(LPA-2)拮抗薬、リジルオキシダーゼ(LOX)阻害剤、リジルオキシダーゼ様-2阻害剤、CTGF阻害剤、IL-4拮抗薬、IL-13拮抗薬、αvβ6-インテグリン拮抗薬、TGF-β拮抗薬、Wntシグナル伝達経路の阻害剤若しくはCCR2拮抗薬;
・抗血栓剤、例えば及び好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤及び線維素溶解促進物質の群からのもの;
・降圧性活性化合物、例えば及び好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、さらには利尿薬の群からのもの;
・脂質代謝調整剤、例えば及び好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば及び好ましくは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤又はスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR-α、PPAR-γ及び/又はPPAR-δ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤及びリポタンパク質(a)拮抗薬の群からのもの;及び/又は
・化学療法薬、例えば肺その他の臓器における腫瘍の治療に用いられるもの。
・軟膏基剤(例えば、ワセリン、パラフィン類、トリグリセリド類、ロウ類、羊毛脂、羊毛脂アルコール類、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール類)、
・坐剤基剤(例えば、ポリエチレングリコール類、カカオバター、硬脂肪)、
・溶媒(例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール類、パラフィン類)、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤又は湿展剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール類、例えば、Lanette(登録商標)、ソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、Span(登録商標)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、Tween(登録商標)、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド類、例えば、Cremophor(登録商標)、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポロキサマー類、例えば、Pluronic(登録商標))、
・緩衝剤物質、さらには酸及び塩基(例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン)、
・等張剤(例えばグルコース、塩化ナトリウム)、
・吸着剤(例えば微粉砕シリカ類)、
・増粘剤、ゲル形成剤、粘稠剤又は結合剤(例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース-ナトリウム、デンプン、カルボマー類、ポリアクリル酸類、例えば、Carbopol(登録商標)、アルギン酸塩、ゼラチン類)、
・崩壊剤(例えば加工デンプン、カルボキシメチルセルロース-ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、例えば、Explotab(登録商標)、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース-ナトリウム、例えば、AcDiSol(登録商標))、
・流動調整剤、滑沢剤、流動促進剤及び離型剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、微粉砕シリカ類、例えば、Aerosil(登録商標))、
・コーティング剤(例えば、砂糖、シェラク)及び急速若しくは調節溶解するフィルム若しくは拡散膜用のフィルム形成剤(例えばポリビニルピロリドン類、例えば、Kollidon(登録商標)、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、例えば、Eudragit(登録商標)による)、
・カプセル材料(例えばゼラチン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、
・合成ポリマー類(例えばポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、例えば、Eudragit(登録商標)、ポリビニルピロリドン類、例えば、Kollidon(登録商標)、ポリビニルアルコール類、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキサイド類、ポリエチレングリコール類、並びにそれらのコポリマー及びブロックコポリマー)、
・可塑剤(例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル)、
・浸透促進剤、
・安定剤(例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル)、
・保存剤(例えばパラベン類、ソルビン酸、チオマーサル、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム)、
・色素(例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄類、二酸化チタン)、
・芳香剤、甘味剤、香り及び/又は臭気矯正剤。
略称及び頭字語
[α]D 20:比旋光度(偏光分析で)
br.:広い(NMRで)
d:二重線(NMRで)
dd:二重線の二重線(NMRで)
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
ΔT:加熱、温度上昇(反応図式で)
ee:エナンチオマー過剰
EI:電子衝突電離(MSで)
ESI:エレクトロスプレーオン化(MSで)
Et:エチル
h:時間
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(CASRN148893-10-1)
HPLC:高圧、高速液体クロマトグラフィー
IPr:イソプロピル
LC:液体クロマトグラフィー
LC-MS:液体クロマトグラフィー-結合質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m:多重線(NMRで)
M:モル濃度
Me:メチル
min:分
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴スペクトル測定
q:四重線(NMRで)
qd:二重線の四重線(NMRで)
RP:逆相(HPLCで)
RT:室温
Rt:保持時間(HPLC、LC/MSで)
s:一重線(NMRで)
SFC:超臨界液体クロマトグラフィー
t:三重線(NMRで)
td:二重線の三重線(NMRで)
TFA:トリフルオロ酢酸
tert:ターシャリー
THF:テトラヒドロフラン
TosMIC:パラ-トルエンスルホニルメチルイソシアニド
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
UV:紫外線スペクトル測定
他の略称は、当業者であれば熟知している意味を有する。
方法1(LC-MS):
MS装置型:Thermo Scientific FT-MS;装置型UHPLC+:Thermo Scientific UltiMate 3000;カラム:Waters、HSST3、2.1×75mm、C18 1.8μm;移動相A:水1リットル+0.01%ギ酸;移動相B:アセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分10%B→2.5分95%B→3.5分95%B;オーブン50℃;流量:0.90mL/分;UV検出:210nm/最適積分路210-300nm。
装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:208-400nm。
装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分95%A→6.0分5%A→7.5分5%A;オーブン:50℃;流量:0.35mL/分;UV検出:210-400nm。
装置:Waters Single Quad MSシステム;装置Waters UPLC Acquity;カラム:Waters BEH C18 1.7μm 50×2.1mm;移動相A:水1リットル+(25%強度アンモニア)1.0mL/L、移動相B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分92%A→0.1分92%A→1.8分5%A→3.5分5%A;オーブン:50℃;流量:0.45mL/分;UV検出:210nm(208-400nm)。
装置:Waters Acquity UPLCMS SingleQuad;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;移動相A:水+0.1体積%ギ酸(99%)、移動相B:アセトニトリル;勾配:0.0分1%B→1.6分99%B→2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;DAD走査:210-400nm。
装置:Waters Acquity UPLCMS SingleQuad;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;移動相A:水+0.2体積%アンモニア水(32%)、移動相B:アセトニトリル;勾配:0.0分1%B→1.6分99%B→2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;DAD走査:210-400nm。
装置:Agilent MS Quad 6150;HPLC:Agilent 1290;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50×2.1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→0.3分90%A→1.7分5%A→3.0分5%A;オーブン:50℃;流量:1.20mL/分;UV検出:205-305nm。
MS装置型:ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL;HPLC装置型:Agilent 1200SL;カラム:Agilent、POROSHELL120、3×150mm、SB- C18 2.7μm;移動相A:水1リットル+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル1リットル+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:0.0分2%B→0.3分2%B→5.0分95%B→10.0分95%B;オーブン:40℃;流量:0.75mL/分;UV検出:210nm。
検出:MSD ESIpos/neg;カラム:Waters XSelect CSH C18、30×2.1mm、3.5μm;移動相A:0.1%ギ酸/アセトニトリル;溶離液B:0.1%ギ酸水溶液;勾配:0.0分5%A→1.6分98%A→3.0分98%A;オーブン:35℃;流量:1.0mL/分;UV検出:220-320nm。
検出:MSD ESpos;カラム:Waters XSelect CSH C18、30×2.1mm、3.5μm;移動相A:95%アセトニトリル+5%10mM重炭酸アンモニウム水溶液;移動相B:10mM重炭酸アンモニウム水溶液;勾配:0.0分5%A→1.6分98%A→3.0分98%A;オーブン:25℃;流量:1.0mL/分;UV検出:220nm。
検出:MSD ESIpos/neg;カラム:Waters XSelect CSH C18、50×2.1mm、3.5μm;移動相A:0.1%ギ酸/アセトニトリル;溶離液B:0.1%ギ酸水溶液;勾配:0.0分5%A→3.5分98%A→6.0分98%A;オーブン:35℃;流量:0.8mL/分;UV検出:270nm。
装置:Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX-35MS、15m×200μm×0.33μm;一定ヘリウム流量:1.20mL/分;オーブン:60℃;注入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間維持)。
装置:Agilent 6890N;検出:MSD EIpos;カラム:RXi-5MS 20m、ID 180μm;df0.18μm;検出温度:280℃;質量範囲50-550;キャリアガス:ヘリウム;平均流量:50cm/s;初期温度:100℃、開始時間:1.5分;溶媒ディレイ:1.0分;最終温度:250℃、最終時間:250℃;注入量1μL;スリット比100:1。
カラム:Chromatorex C18 10μm、250×40mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分30%B→6.0分30%B→27分95%B→38分95%B→39分30%B→40.2分30%B;流量:50mL/分。UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18 10μm、125×30mm;移動相A:水+0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分30%B→5.5分30%B→17.65分95%B→19.48分95%B→19.66分30%B→20.51分30%B;流量:75mL/分。UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18 10μm、250×40mm;移動相A:水+0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分30%B→6.0分30%B→27分95%B→38分95%B→39分30%B→40.2分30%B;流量:50mL/分。UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18 10μm、125×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分30%B→5.5分30%B→17.65分95%B→19.48分95%B→19.66分30%B→20.51分30%B;流量:75mL/分。UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18 10μm、125×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→5.5分10%B→17.65分95%B→19.48分95%B→19.66分10%B→20.51分10%B;流量:75mL/分。UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18 10μm、250×40mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→6.0分10%B→27分95%B→38分95%B→39分10%B→40.2分10%B;流量:50mL/分。UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18 10μm、250×40mm;移動相A:水+0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→6.0分10%B→27分95%B→38分95%B→39分10%B→40.2分10%B;流量:50mL/分.UV検出:210nm
方法21(分取HPLC):
カラム:Reprosil C18 10μm、250×40mm;移動相A:水+0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→6.0分10%B→27分95%B→38分95%B→39分10%B→40.2分10%B;流量:50mL/分。UV検出:210nm。
カラム:Reprosil C18 10μm、125×30mm;移動相A:水+0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→5.5分10%B→17.65分95%B→19.48分95%B→19.66分10%B→20.51分10%B;流量:75mL/分。UV検出:210nm。
Chromatorex C18 10μm、125×30mm;移動相A:水+0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→5.5分10%B→17.65分95%B→19.48分95%B→19.66分10%B→20.51分10%B;流量:75mL/分。UV検出:210nm。
カラム:Reprosil C18 10μm、125×30mm;移動相A:水+0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分30%B→5.5分30%B→17.65分95%B→19.48分95%B→19.66分30%B→20.51分30%B;流量:75mL/分。UV検出:210nm。
装置:Waters Acquity SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:208-400nm。
装置:Waters Prep LC/MSシステム、カラム:Phenomenex Kinetex C18、5μm 100×30mm;At-カラム注入(完全注入);移動相A:水、移動相B:アセトニトリル、移動相C:2%ギ酸水溶液;移動相(A+B)の流量:65mL/分、移動相Cの流量;一定5mL/分;勾配(A/B):0.0分30%B→2分30%B→2.2分50%B→7分90%B→7.5分92%B→9分92%B→30%B;UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex、C18 10μm、125mm×30mm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;3分で注入;勾配:0.0分10%B→6分10%B→27分95%B→38分95%B→39分10%B→40分10%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Reprosil C18 10μm、250mm×40mm;移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;勾配:0.0分10%B→6分10%B→27分95%B→38分95%B→39分10%B→40分10%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18、10μm、250mm×40mm;移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:メタノール+ギ酸;勾配:0.0分20%B→6.2分20%B→6.5分40%B→15.5分60%B→16分100%B→23分100%B→23.6分20%B→25.8分20%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm;移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;3分で注入;勾配:0.0分10%B→6.0分10%B→27分95%B→38分95%B→39分10%B→40分10%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Chromatorex C18 10μm、250mm×40mm;移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;勾配:0.0分10%B→6.0分10%B→27分95%B→38分95%B→39分10%B→40分10%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
カラム:Reprosil C18 10μm、250mm×40mm;移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:メタノール+ギ酸;勾配:0.0分5%B→5.0分5%B→5.5分20%B→10.4分40%B→10.9分100%B→18.9分100%B→19.2分5%B→22.4分5%B;流量:75mL/分、UV検出:210nm。
後の実施例及び試験の記載におけるパーセントは、別段の断りがない限り、重量パーセントであり;部は重量部である。液体/溶液についての溶媒比、希釈比及び濃度のデータは、各場合で体積基準である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.45 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.59 (dd, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.53), 0.008 (0.55), 0.918 (0.70), 1.909 (1.97), 4.488 (14.37), 4.492 (15.14), 4.501 (15.42), 4.505 (15.39), 5.105 (7.08), 5.119 (14.11), 5.133 (6.48), 7.017 (8.05), 7.035 (6.81), 7.056 (7.70), 7.099 (4.02), 7.121 (8.26), 7.142 (4.75), 7.202 (16.00), 7.386 (11.15), 7.403 (4.54), 7.407 (7.33), 7.423 (7.21), 7.428 (3.89), 7.444 (3.19).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.50-6.97 (m, 4H), 5.12 (t, 1H), 4.50 (dd, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55 (dd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 4.71 (d, 3H)。
同様に実施した実験から、標題化合物の下記のH-NMRを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.20-7.10 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.57 (d, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.492 (15.85), 1.509 (16.00), 3.314 (9.13), 3.887 (0.90), 4.452 (0.69), 4.455 (0.70), 4.470 (2.12), 4.473 (2.10), 4.488 (2.11), 4.491 (2.05), 4.505 (0.69), 4.508 (0.65), 6.861 (1.62), 6.863 (1.60), 6.884 (2.45), 6.907 (1.81), 6.909 (1.81), 6.943 (3.36), 6.964 (3.72), 7.353 (1.56), 7.370 (1.87), 7.374 (2.99), 7.391 (3.02), 7.395 (1.60), 7.412 (1.36).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.44-7.30 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 4.48 (qd, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.60 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 4.52 (q, 1H), 1.59 (d, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.57 (td, 1H), 7.44 (td, 1H), 4.15 (d, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.175 (16.00), 7.400 (0.90), 7.408 (1.10), 7.414 (1.15), 7.417 (1.13), 7.424 (2.60), 7.440 (2.84), 7.443 (2.99), 7.459 (5.37), 7.468 (1.52), 7.474 (1.39).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.50-7.37 (m, 3H), 4.18 (s, 2H)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.57分; MS (ESIneg): m/z = 186 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58 (dd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 4.16 (d, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.92), 0.008 (1.75), 2.524 (1.31), 4.221 (16.00), 7.924 (0.58), 7.943 (1.16), 7.951 (1.18), 7.963 (0.79), 7.970 (2.15), 7.977 (0.73), 7.989 (1.16), 7.997 (1.11), 8.016 (0.53)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.116 (2.15), 1.132 (2.17), 1.385 (1.30), 1.403 (13.17), 1.437 (16.00), 1.468 (5.97), 1.945 (1.50), 1.949 (2.52), 1.953 (1.48), 7.223 (0.50), 7.245 (0.67), 7.248 (0.58), 7.269 (0.62), 7.563 (0.41)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.59-7.43 (m, 2H), 7.37 (ddd, 1H), 2.04 (d, 3H), 1.44 (s, 9H)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.215 (0.55), 1.365 (16.00), 1.399 (0.56), 1.418 (1.40), 1.430 (0.66), 2.927 (0.56), 2.940 (0.56), 3.024 (0.54), 3.040 (0.55), 4.538 (0.40), 7.430 (0.56), 7.434 (0.78), 7.440 (1.60), 7.451 (0.49), 7.556 (0.75)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.47-7.39 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 4.50 (dd, 1H), 3.01-2.81 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.933 (1.68), 0.946 (1.79), 1.363 (16.00), 1.392 (2.64), 1.401 (1.37), 3.025 (0.58), 3.038 (0.57), 3.181 (0.57), 3.198 (0.58), 3.315 (0.99), 7.461 (0.61), 7.463 (0.68), 7.478 (0.76), 7.582 (2.03), 7.598 (1.35)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.36-7.27 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 1.38 (s, 9H)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.54-7.47 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 1.34 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.32 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.40 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.34-7.08 (m, 4H), 4.41 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.256 (16.00), 1.390 (0.79), 1.397 (4.13), 1.889 (4.42), 3.116 (0.68), 3.155 (1.02), 3.297 (1.02), 3.313 (0.96), 3.336 (0.68), 7.406 (0.44), 7.410 (0.66), 7.420 (0.95), 7.429 (0.88), 7.434 (0.57), 7.525 (0.55), 7.564 (0.55)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.298 (16.00), 1.862 (2.46), 1.868 (2.44), 3.246 (0.50), 3.259 (0.51), 3.311 (0.83), 3.406 (0.53), 3.415 (0.52), 7.412 (1.35), 7.419 (0.70), 7.422 (0.55), 7.429 (0.41)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.215 (16.00), 1.782 (4.55), 2.949 (0.80), 2.987 (1.16), 3.131 (1.14), 3.169 (0.78), 3.312 (0.57), 6.989 (0.56), 6.992 (0.59), 7.098 (0.52), 7.117 (0.61), 7.360 (0.49), 7.370 (0.67), 7.375 (0.63), 7.390 (0.59), 7.394 (0.43).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.41-7.31 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.99 (td, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.15 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.86(s, 3H), 2.90-2.70(m, 2H), 1.45(s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.334 (16.00), 1.397 (0.78), 1.425 (3.42), 2.844 (0.47), 2.862 (0.47), 2.999 (0.42), 3.020 (0.42), 3.309 (3.17), 4.017 (0.76), 4.635 (0.44), 6.894 (0.43), 6.958 (0.53), 6.980 (0.58), 7.402 (0.46), 7.419 (0.45).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.41 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.63 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.33 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.39 (d, 1H), 7.38-7.25 (m, 部分的に隠れている, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.10 (dd, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 12H)。
GC-MS (方法13): Rt = 3.84分; MS (ESIpos): m/z = 293 [M]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.24 (d, 1H), 7.05-6.93 (m 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.18 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
GC-MS (方法13): Rt = 3.64分; MS (ESIpos): m/z = 311 [M]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.50-7.40 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.39-7.30 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 1.76 (d, 3H), 1.27 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.70-6.93 (m, 4H), 5.22-4.81 (m, 1H), 4.27-3.94 (m, 1H), 2.87-2.57 (m, 2H), 1.51 & 1.27 (2x d, 3H), 1.18 & 1.15 (2x d, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58 (td, 1H), 7.45 (td, 1H), 4.68 (t, 1H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.14), 1.174 (0.02), 1.222 (0.06), 1.342 (0.84), 1.346 (0.35), 1.382 (16.00), 1.429 (0.05), 1.539 (0.06), 1.987 (0.03), 2.071 (0.04), 2.090 (0.09), 2.106 (0.20), 2.125 (0.45), 2.142 (0.53), 2.162 (0.44), 2.182 (0.23), 2.196 (0.08), 2.217 (0.06), 2.252 (0.02), 2.302 (0.07), 2.317 (0.08), 2.343 (0.38), 2.358 (0.60), 2.362 (0.45), 2.376 (0.75), 2.395 (0.29), 2.417 (0.12), 2.436 (0.04), 2.669 (0.03), 2.709 (0.02), 3.730 (0.02), 4.174 (0.10), 4.566 (0.34), 4.586 (0.43), 4.603 (0.33), 7.426 (0.24), 7.431 (0.29), 7.444 (0.48), 7.449 (0.60), 7.460 (0.54), 7.466 (0.30), 7.476 (0.47), 7.482 (0.52), 7.491 (0.55), 7.508 (0.28), 7.529 (0.09).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55-7.40 (m, 3H), 4.59 (dd, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.62-7.59 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.35 (dd, 1H), 5.29 (dd, 1H), 5.13 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.59 (d, 1H), 3.43 (d, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.73-7.53 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.92-7.75 (m, 3H), 7.67-7.56 (m, 1H), 4.39 (dd, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.57-2.43 (m, 2H, 部分的に隠れている), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.29 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.11 (td, 1H), 4.34 (dd, 1H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.219 (0.06), 1.379 (16.00), 1.536 (0.07), 2.073 (0.16), 2.091 (0.22), 2.107 (0.28), 2.125 (0.26), 2.144 (0.10), 2.213 (0.07), 2.231 (0.19), 2.250 (0.22), 2.267 (0.18), 2.285 (0.13), 2.302 (0.08), 2.327 (0.07), 2.365 (0.07), 2.384 (0.36), 2.393 (0.38), 2.402 (0.59), 2.410 (0.56), 2.420 (0.29), 2.428 (0.27), 2.452 (0.06), 2.669 (0.06), 4.373 (0.20), 4.390 (0.39), 4.407 (0.19), 7.698 (0.31), 7.711 (1.11), 7.722 (0.54), 7.748 (0.35), 7.766 (0.11)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.211 (0.06), 1.347 (1.57), 1.370 (16.00), 1.397 (0.08), 1.527 (0.06), 2.058 (0.05), 2.076 (0.15), 2.095 (0.19), 2.111 (0.29), 2.129 (0.28), 2.148 (0.11), 2.167 (0.08), 2.185 (0.27), 2.202 (0.33), 2.220 (0.25), 2.236 (0.15), 2.254 (0.08), 2.283 (0.02), 2.311 (0.06), 2.356 (0.68), 2.374 (1.21), 2.392 (0.47), 2.419 (0.03), 2.444 (0.04), 2.669 (0.03), 2.709 (0.03), 4.612 (0.25), 4.631 (0.50), 4.650 (0.24), 7.944 (0.06), 7.963 (0.13), 7.970 (0.14), 7.989 (0.27), 8.009 (0.15), 8.016 (0.15), 8.035 (0.08)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.220 (0.06), 1.379 (16.00), 1.536 (0.06), 2.051 (0.05), 2.070 (0.16), 2.088 (0.22), 2.104 (0.34), 2.122 (0.34), 2.141 (0.15), 2.165 (0.26), 2.182 (0.30), 2.200 (0.23), 2.216 (0.13), 2.235 (0.08), 2.329 (0.77), 2.348 (1.15), 2.366 (0.40), 2.671 (0.02), 2.711 (0.02), 4.489 (0.33), 4.508 (0.61), 4.526 (0.31), 7.253 (0.16), 7.259 (0.21), 7.267 (0.22), 7.272 (0.21), 7.281 (0.22), 7.287 (0.16), 7.293 (0.11), 7.576 (0.08), 7.583 (0.09), 7.592 (0.10), 7.599 (0.16), 7.603 (0.16), 7.612 (0.15), 7.620 (0.16), 7.625 (0.16), 7.632 (0.10), 7.639 (0.09), 7.647 (0.09)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.382 (16.00), 1.997 (0.45), 2.316 (0.42), 2.367 (0.45), 2.381 (0.71), 2.403 (0.63), 3.322 (0.80), 5.002 (0.48), 7.620 (0.69), 7.637 (0.90), 7.746 (0.92), 7.763 (0.70)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.62-7.50 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 2H), 4.49 (dd, 1H), 2.28 (td, 2H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.217 (0.06), 1.377 (16.00), 1.429 (0.19), 1.454 (0.11), 1.476 (0.30), 1.494 (0.46), 1.514 (0.33), 1.533 (0.21), 1.808 (3.89), 1.939 (0.15), 1.960 (0.23), 1.973 (0.21), 1.982 (0.16), 1.989 (0.18), 2.000 (0.20), 2.015 (0.16), 2.212 (0.19), 2.227 (0.84), 2.244 (1.47), 2.254 (0.27), 2.262 (0.65), 2.288 (0.13), 7.392 (0.13), 7.405 (0.36), 7.410 (0.45), 7.414 (0.39), 7.421 (0.91), 7.429 (0.53), 7.433 (0.48), 7.438 (0.49), 7.451 (0.17), 7.528 (0.54), 7.534 (0.41), 7.547 (0.27), 7.552 (0.40), 7.564 (0.52), 7.569 (0.34), 7.582 (0.35), 7.588 (0.37).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.61-7.51 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 3H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.20 (br. s, 3H), 7.63-7.10 (m, 5H), 4.11 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.50-7.44 (m, 1H), 7.43-7.26 (m, 3H), 4.15-4.03 (m, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.54 (br. s, 2H), 1.14 (t, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.373 (1.52), 3.394 (1.49), 3.425 (1.14), 3.716 (5.40), 3.766 (1.44), 3.780 (16.00), 3.805 (5.37), 6.936 (0.77), 6.939 (0.84), 6.955 (1.68), 6.958 (1.78), 6.974 (0.96), 6.976 (0.99), 7.042 (1.55), 7.063 (1.84), 7.182 (1.39), 7.187 (1.54), 7.201 (1.21), 7.205 (1.25), 7.306 (0.96), 7.311 (0.89), 7.325 (1.25), 7.345 (0.73), 7.350 (0.64), 8.079 (0.97).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.08 (br. s, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H, 隠れている), 3.02-2.93 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.428 (0.95), 3.449 (0.95), 3.639 (16.00), 3.680 (1.34), 7.204 (1.44), 7.226 (3.36), 7.248 (1.99), 7.342 (2.08), 7.348 (0.90), 7.355 (2.25), 7.364 (1.75), 7.377 (1.52), 8.125 (1.09)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.368 (16.00), 1.497 (1.28), 1.502 (2.25), 1.508 (1.24), 2.990 (0.85), 2.998 (0.74), 7.005 (0.55), 7.026 (0.72), 7.031 (0.61), 7.052 (0.67), 7.332 (0.44).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.39-7.28 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.37 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.24 (t, 1H), 6.86-6.76 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 1.37 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.42-7.29 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H), 1.37 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.366 (16.00), 1.384 (0.46), 1.399 (0.45), 2.282 (4.17), 3.451 (0.41), 7.019 (0.47), 7.049 (1.41), 7.068 (0.54), 7.185 (0.44), 7.203 (0.64).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.25-7.15 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (16.00), 1.212 (0.81), 2.683 (0.47), 2.708 (0.49), 2.811 (0.49), 2.825 (0.51), 3.053 (0.47), 7.305 (0.48), 7.308 (0.50), 7.365 (0.52), 7.460 (1.19), 7.480 (0.88), 7.483 (0.77), 7.939 (0.44)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.18-7.02 (m, 4H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.40 (dd, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)。
ラネーニッケル(180mg、3.07mmol)を、(+/-)-tert-ブチル2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-3-シアノプロパノエート(870mg、3.07mmol、実施例30A)のtert-ブタノール(13.4mL)中溶液に加え、混合物を大気圧で3日間水素化した。次に、触媒を珪藻土で濾去し、母液を濃縮した。これによって、標題化合物551mg(純度30%、理論値の19%)を得た。
方法B:
ラネーニッケル(7.15g、122mmol)を、(+/-)-tert-ブチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-3-シアノプロパノエート(43.9g、純度79%、122mmol、実施例30A)のtert-ブタノール(500mL)中溶液に加え、混合物を大気圧で4日間水素化した。次に、追加のラネーニッケル(7.15g、122mmol)を加え、混合物を大気圧でさらに1日水素化した。次に、触媒を珪藻土で濾去し、tert-ブタノール(15mL)で2回洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、1M塩酸(250mL)で2回抽出した。合わせた水相を飽和炭酸ナトリウム溶液でpH8~9に調節し、酢酸エチル(200mL)で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これによって、標題化合物20.11g(純度98%、理論値の57%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.36-7.22 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 1H), 3.73-3.54 (m, 1H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.70-2.56 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.21-7.14 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.87 (td, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.61 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 1.22 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.42 (dd, 1H), 1.22 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.54 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 5.14 (dd, 1H), 4.91 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。
LC-MS (方法7): Rt = 0.86分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M-tBu+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.45 (dd, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (br. s, 3H), 7.15-6.95 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.01 (br. s, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.62 (dd, H), 1.22 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.89 (br. s, 3H), 7.24 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.04 (d, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 1.38 (t, 3H, 部分的に隠れている), 1.20 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.96 (br. s, 3H), 7.10-6.90 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.58 (d, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.11 (br. s, 3H), 6.90-6.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.90 (br. s, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.58 (d, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.11), 0.007 (0.79), 1.150 (3.98), 1.168 (8.32), 1.186 (4.12), 1.254 (1.35), 1.332 (16.00), 1.987 (1.08), 2.327 (0.14), 2.365 (0.15), 2.669 (0.14), 2.709 (0.15), 3.213 (1.08), 3.223 (1.17), 3.238 (0.75), 3.911 (1.58), 3.952 (2.73), 4.020 (0.28), 4.043 (1.39), 4.067 (1.23), 4.085 (3.99), 4.102 (3.21), 4.120 (1.04), 4.905 (0.64), 4.920 (0.93), 4.934 (0.49), 6.774 (0.68), 7.310 (0.28), 7.329 (0.82), 7.348 (0.84), 7.361 (0.83), 7.379 (1.24), 7.395 (0.57), 7.418 (1.21), 7.444 (1.55), 7.463 (0.85).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.51-7.24 (m, 4H), 6.78 (t, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.09 (q, 2H), 4.06-3.86 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 1.33 (s, 7H), 1.26 (br. s, 2H), 1.17 (t, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.50-7.41 (m, 2H), 7.40-7.23 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.28 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.34), 1.197 (0.07), 1.293 (0.03), 1.357 (16.00), 1.394 (0.15), 1.513 (0.24), 1.609 (0.11), 1.621 (0.11), 1.638 (0.25), 1.648 (0.17), 1.663 (0.22), 1.681 (0.14), 1.709 (0.06), 1.927 (0.05), 1.943 (0.10), 1.950 (0.13), 1.964 (0.28), 1.986 (1.50), 1.995 (1.06), 2.011 (0.26), 2.018 (0.20), 2.072 (0.03), 2.232 (3.57), 2.303 (0.20), 2.366 (0.03), 2.641 (0.07), 2.659 (0.11), 2.672 (0.57), 2.681 (0.59), 2.690 (0.75), 2.696 (0.71), 2.711 (0.09), 2.728 (0.08), 2.851 (0.21), 2.863 (0.20), 3.172 (0.05), 3.312 (0.65), 6.866 (0.17), 6.873 (0.21), 6.887 (0.37), 6.894 (0.43), 6.909 (0.20), 6.916 (0.23), 6.968 (0.43), 6.974 (0.37), 6.994 (0.42), 7.001 (0.36), 7.105 (0.03), 7.150 (0.35), 7.166 (0.40), 7.187 (0.30).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.17 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (td, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06-1.87 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.50 (br. s, 2H), 1.36 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.25), 1.156 (0.06), 1.167 (0.07), 1.174 (0.12), 1.191 (0.06), 1.327 (16.00), 1.390 (0.40), 1.484 (0.07), 1.882 (0.09), 1.905 (0.14), 1.930 (0.25), 1.946 (0.23), 1.965 (0.29), 1.979 (0.15), 1.987 (0.45), 2.006 (0.19), 2.034 (0.10), 2.055 (0.30), 2.074 (0.35), 2.093 (0.31), 2.118 (0.16), 2.129 (0.11), 2.150 (0.04), 2.310 (0.07), 2.365 (0.02), 2.669 (0.02), 2.782 (0.10), 2.799 (0.17), 2.812 (0.24), 2.828 (0.25), 2.872 (0.18), 2.876 (0.18), 2.890 (0.29), 2.895 (0.30), 2.920 (0.37), 3.494 (0.02), 3.522 (0.03), 4.019 (0.05), 4.037 (0.05), 7.476 (0.66), 7.485 (0.49), 7.489 (0.49), 7.501 (0.31), 7.509 (0.87), 7.521 (0.09), 7.550 (0.51), 7.557 (0.32), 7.564 (0.37), 7.573 (0.26), 7.614 (0.04), 7.637 (0.04)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.219 (0.06), 1.379 (16.00), 1.536 (0.07), 2.073 (0.16), 2.091 (0.22), 2.107 (0.28), 2.125 (0.26), 2.144 (0.10), 2.213 (0.07), 2.231 (0.19), 2.250 (0.22), 2.267 (0.18), 2.285 (0.13), 2.302 (0.08), 2.327 (0.07), 2.365 (0.07), 2.384 (0.36), 2.393 (0.38), 2.402 (0.59), 2.410 (0.56), 2.420 (0.29), 2.428 (0.27), 2.452 (0.06), 2.669 (0.06), 4.373 (0.20), 4.390 (0.39), 4.407 (0.19), 7.698 (0.31), 7.711 (1.11), 7.722 (0.54), 7.748 (0.35), 7.766 (0.11)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.110 (0.34), 1.193 (0.08), 1.234 (0.08), 1.353 (16.00), 1.509 (0.17), 1.639 (0.07), 1.673 (0.16), 1.689 (0.20), 1.698 (0.17), 1.714 (0.17), 1.729 (0.09), 1.865 (0.06), 1.934 (0.06), 1.955 (0.13), 1.968 (0.17), 1.984 (0.18), 2.003 (0.18), 2.025 (0.88), 2.041 (0.91), 2.059 (0.29), 2.328 (0.05), 2.367 (0.04), 2.691 (0.14), 2.710 (0.21), 2.723 (0.39), 2.742 (0.46), 2.755 (0.40), 2.771 (0.46), 2.787 (0.14), 2.802 (0.16), 2.944 (0.18), 7.039 (0.22), 7.051 (0.22), 7.063 (0.22), 7.301 (0.08), 7.309 (0.09), 7.329 (0.18), 7.337 (0.17), 7.345 (0.17), 7.365 (0.10), 7.373 (0.09)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.336 (16.00), 1.352 (1.85), 1.492 (0.42), 2.013 (0.65), 2.022 (0.61), 2.030 (0.63), 2.042 (0.89), 2.055 (0.81), 2.070 (0.42), 2.082 (0.42), 2.097 (0.43), 3.049 (0.54), 3.069 (0.57), 7.426 (0.52), 7.506 (0.64), 7.532 (0.56), 7.544 (0.61), 7.553 (0.41)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.111 (0.02), 1.195 (0.08), 1.271 (0.23), 1.290 (0.45), 1.315 (0.77), 1.334 (1.17), 1.356 (16.00), 1.462 (0.15), 1.477 (0.17), 1.485 (0.23), 1.496 (0.24), 1.509 (0.29), 1.519 (0.27), 1.532 (0.20), 1.542 (0.12), 1.556 (0.09), 1.697 (0.17), 1.710 (0.26), 1.724 (0.27), 1.736 (0.26), 1.744 (0.21), 1.769 (0.14), 1.784 (0.08), 1.876 (0.06), 2.074 (0.13), 2.093 (0.23), 2.113 (0.58), 2.131 (0.90), 2.144 (0.77), 2.162 (0.39), 2.183 (0.14), 2.201 (0.09), 2.367 (0.06), 2.739 (1.29), 2.756 (1.29), 3.110 (0.18), 3.127 (0.32), 3.140 (0.35), 3.150 (0.32), 3.163 (0.27), 3.180 (0.13), 7.171 (0.12), 7.196 (0.28), 7.206 (0.32), 7.211 (0.31), 7.217 (0.44), 7.227 (0.35), 7.238 (0.29), 7.248 (0.07), 7.293 (0.22), 7.315 (1.26), 7.326 (1.32), 7.405 (0.67), 7.425 (0.53)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.64), 0.008 (1.20), 2.167 (2.67), 3.287 (1.39), 3.647 (16.00), 4.106 (0.90), 4.126 (1.46), 7.325 (1.12), 7.336 (1.15), 7.347 (0.78), 7.387 (12.53), 7.398 (7.56), 7.493 (0.93), 7.507 (2.84), 7.514 (2.14), 7.526 (5.17), 7.537 (5.83), 7.543 (3.52), 7.555 (1.01), 7.851 (1.24), 7.856 (1.07), 7.873 (1.92), 7.879 (1.75), 7.945 (3.66), 7.968 (2.29), 9.024 (1.33)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.26), 0.008 (1.20), 0.890 (2.24), 1.131 (7.34), 1.149 (16.00), 1.157 (1.41), 1.166 (7.62), 1.175 (1.72), 1.193 (0.77), 1.398 (7.12), 1.988 (2.67), 2.184 (11.70), 4.021 (1.07), 4.039 (1.23), 4.111 (1.87), 4.128 (5.28), 4.146 (5.04), 4.164 (1.63), 4.558 (1.60), 4.577 (3.41), 4.596 (1.41), 7.354 (1.78), 7.358 (1.84), 7.372 (1.87), 7.378 (2.92), 7.382 (1.97), 7.397 (2.15), 7.401 (2.27), 7.416 (0.98), 7.419 (0.83), 7.492 (1.87), 7.496 (3.72), 7.502 (3.99), 7.508 (6.94), 7.513 (7.28), 7.519 (4.27), 7.525 (7.98), 7.527 (9.43), 7.531 (6.54), 7.535 (8.60), 7.538 (8.48), 7.542 (5.71), 7.545 (4.27), 7.555 (1.57), 7.849 (2.18), 7.854 (1.90), 7.871 (3.29), 7.876 (3.13), 7.944 (5.62), 7.966 (3.53), 9.014 (1.17), 9.029 (2.36), 9.043 (1.14)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.988 (0.57), 2.194 (6.26), 3.303 (2.46), 3.324 (1.41), 3.622 (14.45), 3.799 (16.00), 4.364 (0.82), 4.383 (1.55), 4.402 (0.71), 6.945 (0.84), 6.947 (0.81), 6.964 (1.83), 6.966 (1.71), 6.983 (1.08), 7.034 (1.46), 7.053 (1.84), 7.279 (3.27), 7.297 (3.66), 7.301 (1.80), 7.315 (0.75), 7.493 (0.95), 7.504 (1.39), 7.508 (2.60), 7.514 (2.02), 7.521 (1.24), 7.527 (4.31), 7.539 (5.20), 7.541 (5.04), 7.546 (3.03), 7.549 (1.98), 7.558 (0.93), 7.850 (1.24), 7.855 (1.01), 7.872 (1.86), 7.878 (1.67), 7.943 (3.32), 7.966 (2.06), 8.929 (1.40)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 9.01 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.57-7.49 (m, 5H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 4.14 (t, 1H), 4.02-3.78 (br. m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.18 (br. s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (0.83), 1.123 (6.66), 1.141 (13.96), 1.158 (7.14), 1.175 (1.38), 1.192 (0.72), 1.397 (2.24), 1.646 (16.00), 1.988 (2.56), 2.156 (2.64), 3.980 (0.77), 4.020 (0.70), 4.038 (0.69), 4.068 (0.78), 4.077 (0.77), 4.087 (1.02), 4.095 (2.44), 4.105 (1.73), 4.113 (2.67), 4.124 (2.66), 4.142 (2.42), 4.150 (1.36), 4.168 (0.87), 7.303 (1.56), 7.318 (1.50), 7.366 (1.45), 7.387 (5.68), 7.399 (7.92), 7.403 (13.69), 7.419 (1.37), 7.480 (0.44), 7.492 (1.60), 7.507 (4.84), 7.512 (3.61), 7.525 (6.69), 7.541 (8.34), 7.560 (1.72), 7.720 (0.61), 7.841 (1.93), 7.846 (1.67), 7.864 (2.87), 7.869 (2.68), 7.941 (5.55), 7.963 (3.54), 8.721 (1.12), 8.735 (2.00), 8.751 (1.09)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.63), 0.008 (0.56), 0.793 (2.77), 0.811 (6.44), 0.830 (2.94), 1.398 (0.51), 2.109 (1.08), 2.127 (3.11), 2.146 (4.00), 2.163 (2.40), 3.625 (16.00), 4.039 (0.43), 4.052 (0.47), 4.074 (0.65), 4.085 (0.60), 4.202 (0.58), 4.219 (0.62), 4.235 (0.46), 7.271 (0.56), 7.288 (1.55), 7.306 (1.12), 7.325 (2.20), 7.342 (5.33), 7.361 (3.46), 7.379 (2.92), 7.399 (0.99), 7.492 (1.16), 7.507 (3.59), 7.512 (2.64), 7.525 (4.86), 7.540 (5.95), 7.560 (1.26), 7.842 (1.41), 7.847 (1.26), 7.864 (2.14), 7.869 (2.02), 7.939 (4.01), 7.962 (2.55), 8.639 (0.83), 8.654 (1.55), 8.669 (0.80)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.137 (5.86), 1.154 (11.79), 1.172 (5.88), 1.195 (3.38), 1.212 (3.46), 1.426 (11.61), 1.459 (1.63), 2.011 (3.91), 2.111 (2.10), 2.189 (0.44), 2.321 (0.63), 3.656 (0.73), 3.721 (1.10), 3.736 (1.02), 3.898 (0.66), 3.918 (0.84), 3.932 (1.58), 3.952 (2.40), 3.968 (2.49), 3.986 (1.38), 4.099 (0.63), 4.109 (1.09), 4.117 (1.61), 4.126 (2.89), 4.135 (3.04), 4.144 (3.09), 4.153 (2.68), 4.161 (1.51), 4.170 (0.92), 4.179 (0.53), 4.223 (1.36), 4.242 (2.35), 4.261 (1.04), 7.506 (3.76), 7.523 (16.00), 7.565 (0.63), 7.577 (0.56), 7.585 (0.56), 7.597 (0.53), 7.625 (1.00), 7.644 (2.61), 7.664 (2.44), 7.699 (3.02), 7.741 (5.52), 7.847 (1.72), 7.852 (1.65), 7.870 (2.67), 7.874 (2.58), 7.941 (4.43), 7.963 (2.81), 8.106 (0.43), 8.124 (0.41), 8.617 (0.41), 8.997 (1.32), 9.010 (2.41), 9.023 (1.25)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.132 (7.84), 1.150 (16.00), 1.168 (7.82), 2.203 (8.18), 3.788 (0.91), 3.889 (0.95), 3.993 (2.51), 4.012 (4.07), 4.032 (1.55), 4.043 (0.47), 4.061 (1.04), 4.071 (1.16), 4.079 (1.28), 4.088 (3.86), 4.107 (5.28), 4.125 (3.40), 4.135 (1.13), 4.143 (0.99), 4.153 (0.87), 6.013 (15.21), 6.836 (2.25), 6.839 (2.39), 6.855 (4.06), 6.859 (4.32), 6.900 (6.60), 6.920 (3.60), 6.946 (6.37), 6.949 (6.20), 7.485 (0.65), 7.498 (1.98), 7.513 (5.89), 7.518 (4.93), 7.532 (9.29), 7.544 (12.04), 7.562 (2.49), 7.748 (0.84), 7.852 (2.40), 7.857 (2.28), 7.874 (3.60), 7.879 (3.55), 7.948 (6.49), 7.970 (4.10), 8.979 (1.64), 8.992 (3.19), 9.006 (1.64)。
(+/-)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.405 (16.00), 1.677 (4.42), 2.174 (1.39), 7.369 (0.45), 7.380 (0.48), 7.388 (0.50), 7.400 (0.48), 7.504 (1.05), 7.511 (0.83), 7.522 (2.01), 7.531 (2.12), 7.839 (0.57), 7.844 (0.42), 7.861 (0.83), 7.866 (0.71), 7.906 (0.70), 7.909 (0.69), 7.926 (2.00), 7.948 (0.81), 8.519 (0.64), 8.521 (0.63), 8.530 (0.63), 8.671 (0.59).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.67 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.81 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.38 (dd, 1H), 4.48 (br. dd, 1H), 3.92 (br. d, 1H), 2.17 (br. s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.91), 1.174 (1.83), 1.192 (0.94), 1.397 (0.91), 1.614 (8.25), 1.988 (3.41), 2.149 (0.77), 3.311 (16.00), 3.931 (0.42), 4.020 (0.84), 4.038 (0.83), 4.199 (0.51), 4.216 (0.55), 4.231 (0.46), 4.250 (0.42), 7.171 (0.61), 7.192 (0.83), 7.201 (0.75), 7.209 (0.64), 7.222 (1.09), 7.227 (1.32), 7.247 (0.77), 7.371 (0.64), 7.387 (0.59), 7.447 (0.69), 7.467 (1.23), 7.492 (1.21), 7.507 (2.39), 7.513 (1.85), 7.525 (3.88), 7.538 (4.70), 7.556 (0.86), 7.840 (0.91), 7.845 (0.86), 7.863 (1.41), 7.868 (1.37), 7.934 (2.68), 7.956 (1.66), 8.762 (0.58), 8.778 (1.03), 8.793 (0.57)。
(+/-)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチルプロパノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.401 (16.00), 1.744 (1.68), 7.072 (0.64), 7.096 (0.43), 7.506 (1.02), 7.512 (0.83), 7.524 (1.97), 7.533 (1.98), 7.838 (0.43), 7.860 (0.67), 7.865 (0.64), 7.930 (1.26), 7.953 (0.79), 8.791 (0.50).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.80-7.47 (m, 6H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.07 (br. t, 2H), 4.18 (br. dd, 1H), 3.78 (br. d, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.74 (br. s, 3H), 1.40 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.397 (1.34), 1.662 (9.58), 1.988 (0.59), 2.072 (0.62), 2.152 (0.72), 3.640 (16.00), 3.930 (0.48), 3.953 (0.55), 4.405 (0.60), 4.423 (0.64), 4.438 (0.58), 4.457 (0.52), 7.344 (0.97), 7.362 (1.87), 7.377 (1.41), 7.398 (0.76), 7.453 (1.58), 7.472 (1.30), 7.491 (1.10), 7.506 (3.18), 7.512 (2.71), 7.524 (6.80), 7.536 (6.85), 7.838 (1.13), 7.843 (1.11), 7.861 (1.78), 7.866 (1.77), 7.930 (3.34), 7.952 (2.02), 8.712 (0.72), 8.729 (1.22), 8.744 (0.69)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.50), 0.008 (1.61), 1.143 (0.70), 1.179 (7.74), 1.197 (16.00), 1.215 (8.00), 1.233 (0.88), 1.397 (1.11), 2.168 (1.34), 2.327 (0.57), 4.217 (3.02), 4.233 (3.04), 5.754 (1.29), 7.387 (0.85), 7.398 (0.54), 7.478 (5.24), 7.494 (7.07), 7.509 (9.52), 7.514 (8.51), 7.528 (12.06), 7.542 (13.27), 7.581 (9.10), 7.599 (6.45), 7.850 (2.41), 7.871 (3.52), 7.944 (7.12), 7.966 (4.46), 9.179 (1.98), 9.194 (3.94), 9.209 (1.91)。
(+/-)-エチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.124 (6.68), 1.142 (14.17), 1.160 (6.91), 1.398 (0.94), 1.694 (16.00), 2.074 (1.16), 3.939 (1.13), 3.952 (1.23), 3.973 (1.51), 3.986 (1.41), 4.100 (0.67), 4.109 (0.82), 4.118 (0.87), 4.127 (3.00), 4.144 (4.39), 4.162 (2.88), 4.170 (0.82), 4.179 (0.79), 4.188 (0.64), 4.219 (1.62), 4.237 (1.71), 4.253 (1.39), 4.271 (1.30), 7.478 (0.48), 7.493 (1.25), 7.503 (4.16), 7.510 (3.72), 7.521 (10.32), 7.525 (9.36), 7.621 (0.97), 7.641 (2.45), 7.660 (2.39), 7.686 (2.87), 7.706 (5.92), 7.732 (2.76), 7.751 (1.95), 7.837 (1.69), 7.842 (1.63), 7.859 (2.60), 7.864 (2.57), 7.935 (5.22), 7.957 (3.35), 8.766 (1.12), 8.782 (1.97), 8.796 (1.16)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.84), 0.008 (0.62), 1.375 (16.00), 1.398 (7.07), 2.184 (1.00), 2.523 (0.41), 3.749 (6.57), 3.960 (0.51), 6.879 (0.43), 6.898 (1.61), 6.923 (0.54), 6.943 (0.62), 7.304 (0.59), 7.509 (0.84), 7.516 (0.75), 7.529 (1.92), 7.535 (1.86), 7.542 (1.36), 7.849 (0.46), 7.871 (0.69), 7.876 (0.65), 7.945 (1.19), 7.967 (0.76), 8.992 (0.54)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.98 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.32 (m, 4H), 4.01 (t, 1H), 3.93-3.76 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.99 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.59-7.44 (m, 5H), 7.27 (t, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (br. s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.91), 0.008 (0.93), 1.988 (0.67), 2.092 (1.03), 2.522 (0.43), 3.310 (16.00), 3.635 (12.16), 6.293 (3.96), 6.939 (0.57), 6.958 (1.16), 6.977 (0.66), 6.997 (1.00), 7.017 (1.16), 7.280 (0.42), 7.300 (0.67), 7.479 (0.57), 7.482 (0.55), 7.494 (1.81), 7.501 (1.68), 7.514 (4.48), 7.518 (4.24), 7.526 (2.88), 7.538 (0.56), 7.590 (0.79), 7.609 (0.74), 7.813 (0.84), 7.818 (0.78), 7.835 (1.31), 7.840 (1.30), 7.899 (2.67), 7.921 (1.57), 8.478 (0.46), 8.493 (0.78), 8.508 (0.45).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.49 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.30 (t, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.35-4.11 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.09 (br. s, 3H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(309mg)を、エタノール(2mL)及びジクロロメタン(3mL)の混合物に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例171A及び172A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IA、5μm 250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:220nm;温度:50℃;注入:0.15mL;移動相:100%エタノール;運転時間18分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。
(-)-メチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェニル)プロパノエート(エナンチオマー1)
実施例170Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物145mg(純度100%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.00分; MS (ESIpos): m/z = 549/551 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.095 (0.99), 3.465 (0.46), 3.473 (0.45), 3.487 (0.43), 3.636 (16.00), 6.945 (0.70), 6.960 (1.40), 6.975 (0.80), 6.999 (1.22), 7.016 (1.33), 7.285 (0.49), 7.300 (0.76), 7.314 (0.43), 7.474 (0.42), 7.482 (1.02), 7.490 (1.00), 7.494 (1.82), 7.499 (2.36), 7.514 (4.54), 7.522 (4.89), 7.526 (5.82), 7.538 (0.96), 7.596 (0.92), 7.610 (0.88), 7.818 (1.06), 7.822 (1.03), 7.836 (1.53), 7.840 (1.50), 7.903 (3.12), 7.921 (2.06), 8.485 (0.61), 8.497 (1.00), 8.508 (0.60).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.50 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.30 (t, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.29 (br. s, 1H), 4.22 (br. s, 1H), 4.01 (br. s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.09 (br. s, 3H).
実施例172A
(+)-メチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェニル)プロパノエート(エナンチオマー2)
実施例170Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物137mg(純度100%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.00分; MS (ESIpos): m/z = 549/551 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.095 (1.37), 3.762 (16.00), 6.946 (0.95), 6.960 (1.90), 6.975 (1.09), 7.000 (1.66), 7.016 (1.81), 7.286 (0.67), 7.300 (1.05), 7.315 (0.59), 7.475 (0.56), 7.484 (1.38), 7.492 (1.40), 7.496 (2.52), 7.501 (3.23), 7.515 (6.13), 7.524 (6.70), 7.527 (7.88), 7.539 (1.35), 7.596 (1.28), 7.611 (1.22), 7.821 (1.43), 7.824 (1.40), 7.839 (2.07), 7.842 (2.05), 7.905 (4.13), 7.923 (2.71), 8.488 (0.85), 8.499 (1.37), 8.511 (0.83).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.50 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 5H), 7.30 (t, 1H), 7.07-6.91 (m, 2H), 6.28 (br. s, 1H), 4.22 (br. s, 1H), 4.01 (br. s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.10 (br. s, 3H)。
(+/-)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)プロパノエート(ラセミ体)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.80 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (br. s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(224mg、予備実験からの量と合わせたもの)をメタノール(10mL)に溶かし、キラル相での分取SFC(実施例174A及び175A参照)[カラム:Chiralpak ADSFC、5μm、250mm×20mm;流量:60mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.50mL;移動相:70%二酸化炭素/30%エタノール;運転時間11分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)プロパノエート(エナンチオマー1)
実施例173Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物81mg(純度100%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 593/595 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.364 (16.00), 2.181 (2.78), 3.794 (5.53), 6.818 (0.64), 6.869 (0.67), 6.890 (0.73), 7.289 (0.41), 7.307 (0.40), 7.502 (0.87), 7.510 (0.77), 7.522 (2.43), 7.526 (2.34), 7.534 (1.34), 7.840 (0.46), 7.846 (0.40), 7.863 (0.71), 7.868 (0.66), 7.930 (1.25), 7.952 (0.76), 8.795 (0.59).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
実施例175A
(+)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)プロパノエート(エナンチオマー2)
実施例173Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物92mg(純度100%、ee100%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 593/595 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.364 (16.00), 2.181 (2.95), 3.795 (5.53), 6.818 (0.67), 6.841 (0.40), 6.870 (0.70), 6.891 (0.77), 7.290 (0.44), 7.308 (0.43), 7.502 (0.93), 7.510 (0.82), 7.523 (2.63), 7.526 (2.55), 7.841 (0.47), 7.846 (0.41), 7.863 (0.72), 7.868 (0.67), 7.930 (1.24), 7.953 (0.76), 8.795 (0.63).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.35-7.24 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (br. s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.39 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.55-7.45 (m, 5H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H), 2.08 (br. s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(1.00g)をエタノール(25mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例177A及び178A参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、20μm 360mm×50mm;流量:140mL/分;検出:210nm;温度:38℃;注入:2.0mL;移動相:70%二酸化炭素/30%エタノール→50%二酸化炭素/50%エタノール、運転時間9分]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-メトキシフェニル)-2-メチルプロパノエート(エナンチオマー1)
実施例176Aに記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得て(ee100%)、分取HPLC(方法20)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、凍結乾燥させた。これによって、標題化合物440mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 589/591 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.41 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.60 (br. s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 2.08 (br. s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
実施例178A
(+)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-メトキシフェニル)-2-メチルプロパノエート(エナンチオマー2)
実施例176Aに記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得て(ee100%)、分取HPLC(方法20)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、凍結乾燥させた。これによって、標題化合物450mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 589/591 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.364 (16.00), 1.568 (2.53), 6.988 (0.40), 7.228 (0.68), 7.241 (0.64), 7.498 (0.58), 7.503 (0.80), 7.517 (2.34), 7.524 (1.93), 7.848 (0.52), 7.850 (0.50), 7.917 (0.99), 7.931 (0.69), 8.408 (0.45).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.41 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.31-7.19 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 2.08 (br. s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-メチルプロパノエート(ラセミ体)
LC-MS (方法7): Rt = 1.71分
エナンチオマーの分離:
標題化合物(960mg)をメタノール(35mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例180A及び181A参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.8mL;移動相:80%二酸化炭素/20%メタノール;運転時間7分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(+)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-メチルプロパノエート(エナンチオマー1)
実施例179Aに記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得て(ee>99%)、分取HPLC(方法20)によって2回精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物205mg(純度98%、理論値の21%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.65分; MS (ESIpos): m/z = 611/613 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.77 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.58-7.47 (m, 5H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.81 (br. s, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.84 (d, 3H), 1.42 (s, 9H).
実施例181A
(-)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-メチルプロパノエート(エナンチオマー2)
実施例179Aに記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得て(ee>99%)、分取HPLC(方法20)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。289mg(純度98%、理論値の30%)標題化合物を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.67分; MS (ESIpos): m/z = 611/613 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.76 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.80 (br. s, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.83 (d, 3H), 1.42 (s, 9H)。
同様に実施した実験(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸66mg、19.3mmolから出発)の生成物バッチ(104mg、純度98%、理論値の89%)から1H NMRを得た。
実施例183A
(+/-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3-クロロフェニル)ブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.88 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.59-7.44 (m, 5H), 7.34 (d, 1H), 7.26-7.03 (m, 3H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.57-3.38 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (br. s, 2H), 1.22 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.96 (t, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.60-7.38 (m, 8H), 7.36-7.26 (m, 1H), 4.38 (br. s, 1H), 4.07 (br. s, 1H), 3.78 (br. s, 1H, 隠れている), 3.04 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.19 (br. s, 3H), 1.24 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.81 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.23 (t, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 1H, 部分的に隠れている), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.48 (m, 1H), 3.43-3.23 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.11 (br. s, 3H), 1.27 (s, 9H).
実施例187A
(+/-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-メチルブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.69 (t, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.58-7.44 (m, 5H), 7.32 (dd, 1H), 4.12 (br. s, 1H), 3.99 (br. s, 1H), 3.32 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.97 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78-7.59 (br. m, 1H), 7.60-7.44 (m, 5H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 1H), 3.93-3.56 (br. m, 2H), 2.85-2.61 (m, 2H), 2.17 (br. s, 3H), 1.24 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(5.15g)をメタノール50mLに溶解し、濾過し、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例189A及び190A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OJ-H、5μm、250mm×30mm;流量:175mL/分;検出:210nm;温度:38℃;注入:0.4mL;移動相:80%二酸化炭素/20%イソプロパノール;運転時間8分、定組成]。
(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ブタノエート(エナンチオマー1)
実施例188Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物1.89g(純度100%、ee97%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.52分; MS (ESIpos): m/z = 611/613 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.97 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78-7.57 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 1H), 4.17-3.99 (m, 1H), 3.94-3.59 (br. m, 2H), 2.88-2.61 (m, 2H), 2.17 (br. s, 3H), 1.24 (s, 9H).
実施例190A
(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ブタノエート(エナンチオマー2)
実施例188Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物1.85g(純度98%、ee95%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.52分; MS (ESIpos): m/z = 611/613 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.97 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.79-7.60 (br. m, 1H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.41-7.27 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.97-3.61 (br. m, 2H), 2.85-2.61 (m, 2H), 2.17 (br. s, 3H), 1.24 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.80 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78-7.57 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 3.89-3.40 (br. m, 2H, 隠れている), 3.39-3.26 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.50 (1H, 隠れている), 2.26 (s, 3H), 2.14 (br. s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.81 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.80-7.58 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.24-7.00 (m, 4H), 3.80-3.52 (br. m, 2H, 隠れている), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.54-2.45 (1H, 隠れている), 2.27 (s, 3H), 2.13 (br. s, 3H), 1.26 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.77 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.57-7.45 (m, 5H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.61 (m, 3H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.91 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.81-7.61 (br. m, 1H), 7.61-7.47 (m, 6H), 7.43-7.30 (m, 3H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.69-3.57 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.26 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.88 (t, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.09-7.98 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.80-7.57 (br. m, 2H), 7.57-7.46 (m, 6H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.14 (br. s, 3H), 1.28 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.249 (16.00), 1.397 (4.44), 2.161 (1.10), 2.687 (0.40), 2.706 (0.41), 2.735 (0.40), 2.751 (0.41), 3.314 (1.68), 7.474 (0.59), 7.492 (0.67), 7.506 (1.12), 7.525 (1.58), 7.539 (2.10), 7.558 (0.44), 7.685 (0.56), 7.718 (0.64), 7.738 (0.55), 7.760 (0.65), 7.779 (0.41), 7.838 (0.41), 7.861 (0.63), 7.865 (0.57), 7.939 (1.09), 7.962 (0.71), 8.902 (0.54).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.90 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.79-7.57 (m, 4H), 7.57-7.44 (m, 6H), 3.90-3.60 (m, 3H), 2.75 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.25 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.255 (16.00), 2.192 (4.16), 5.754 (0.86), 7.506 (0.89), 7.511 (0.69), 7.524 (1.44), 7.536 (1.73), 7.538 (1.71), 7.543 (1.00), 7.546 (0.66), 7.843 (0.42), 7.865 (0.65), 7.871 (0.58), 7.937 (1.13), 7.959 (0.71), 8.128 (0.53), 8.131 (0.53), 8.140 (0.54).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.77 (t, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 5H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.62 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチルブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.69 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.58-7.22 (m, 10H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.05-3.87 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 1H), 1.97 (br. s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.119 (16.00), 1.652 (2.39), 2.572 (0.66), 2.608 (0.71), 3.415 (0.53), 3.450 (0.49), 7.287 (0.59), 7.305 (0.42), 7.433 (0.75), 7.452 (0.44), 7.457 (0.42), 7.499 (0.89), 7.506 (0.75), 7.518 (1.75), 7.527 (1.66), 7.853 (0.53), 7.857 (0.52), 7.927 (0.99), 7.950 (0.63), 8.664 (0.43).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.66 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 4.37 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.12 (br. s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.12 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.126 (16.00), 1.197 (0.85), 1.569 (2.52), 2.976 (0.56), 3.011 (0.50), 7.139 (0.43), 7.157 (0.47), 7.172 (0.41), 7.315 (0.52), 7.335 (0.60), 7.502 (0.97), 7.509 (0.83), 7.520 (1.94), 7.529 (1.82), 7.857 (0.57), 7.862 (0.59), 7.931 (1.10), 7.954 (0.69), 8.726 (0.42).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(220mg)をイソプロパノール(4mL)及びジクロロメタン(2mL)の混合物に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例201A及び202A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IE、5μm 250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:220nm;温度:40℃;注入:0.2mL;移動相:60%ヘプタン/40%イソプロパノール、定組成;運転時間20分]。
(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロフェニル)-3-メチルブタノエート(エナンチオマー1)
実施例200Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物96mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 591/593 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.126 (16.00), 1.197 (0.42), 1.569 (2.02), 2.979 (0.44), 3.007 (0.41), 7.335 (0.41), 7.501 (0.66), 7.505 (0.68), 7.517 (1.25), 7.529 (1.41), 7.852 (0.41), 7.856 (0.41), 7.930 (0.88), 7.948 (0.60).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.72 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.99 (d, 1H), ~2.5 (1H, 隠れている), 2.08 (br. s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
実施例202A
(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロフェニル)-3-メチルブタノエート(エナンチオマー2)
実施例200Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物97mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 591/593 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.126 (16.00), 1.569 (2.16), 2.979 (0.47), 3.007 (0.43), 7.335 (0.45), 7.501 (0.71), 7.504 (0.72), 7.517 (1.33), 7.528 (1.50), 7.851 (0.44), 7.855 (0.42), 7.930 (0.90), 7.948 (0.61).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.72 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.20-7.07 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.5 (1H, 隠れている), 2.10 (br. s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.17-1.07 (m, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.180 (1.07), 1.205 (16.00), 1.552 (2.74), 2.141 (0.81), 2.159 (0.47), 2.610 (0.47), 2.647 (0.55), 3.049 (0.44), 3.162 (0.58), 7.499 (0.90), 7.506 (0.72), 7.517 (1.45), 7.529 (1.88), 7.836 (0.42), 7.858 (0.63), 7.864 (0.59), 7.933 (1.25), 7.955 (0.91).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.73 (br. t, 1H), 8.64 (br. d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 6H), 7.46-7.38 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.52), 0.008 (0.45), 1.095 (16.00), 1.398 (6.40), 1.553 (2.19), 2.433 (0.64), 2.466 (0.72), 3.181 (0.56), 3.214 (0.53), 3.309 (5.17), 6.889 (0.46), 6.986 (0.41), 7.006 (0.48), 7.188 (0.55), 7.208 (0.67), 7.495 (0.76), 7.503 (0.70), 7.514 (1.98), 7.518 (1.79), 7.527 (1.04), 7.848 (0.57), 7.853 (0.55), 7.921 (1.07), 7.944 (0.68).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.54 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.27-7.14 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.10 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(2.0g)をメタノール及びアセトニトリルの混合物(100mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例205A及び206A参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×30mm;流量:150mL/分;検出:210nm;温度:38℃;注入:0.4mL;移動相:75%二酸化炭素/25%エタノール、定組成、運転時間6.5分]。
(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(エナンチオマー1)
実施例204Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物723mg(純度98%、ee94%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.60分; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.091 (16.00), 1.555 (2.18), 2.434 (0.67), 2.456 (0.71), 3.193 (0.51), 3.215 (0.49), 3.858 (3.12), 7.191 (0.53), 7.202 (0.46), 7.204 (0.48), 7.498 (0.54), 7.502 (0.74), 7.515 (1.28), 7.525 (1.65), 7.848 (0.47), 7.851 (0.46), 7.928 (0.94), 7.942 (0.69).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.56 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.57-7.43 (m, 5H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
実施例206A
(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(エナンチオマー2)
実施例204Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物718mg(純度98%、ee100%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.60分; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.091 (16.00), 1.556 (2.09), 2.435 (0.66), 2.456 (0.70), 3.193 (0.49), 3.215 (0.48), 3.350 (1.37), 7.189 (0.45), 7.191 (0.51), 7.202 (0.44), 7.204 (0.47), 7.497 (0.53), 7.501 (0.72), 7.514 (1.23), 7.525 (1.56), 7.847 (0.46), 7.851 (0.44), 7.927 (0.96), 7.942 (0.69).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.56 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.13 (br. s, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.42), 1.266 (16.00), 2.145 (1.72), 2.621 (0.48), 2.641 (0.86), 2.654 (0.51), 3.741 (0.60), 3.753 (0.58), 3.779 (4.38), 6.990 (0.70), 7.003 (0.83), 7.084 (0.46), 7.091 (0.40), 7.108 (0.45), 7.503 (1.00), 7.510 (0.84), 7.522 (2.12), 7.529 (2.02), 7.837 (0.43), 7.859 (0.65), 7.864 (0.61), 7.933 (1.19), 7.956 (0.75), 8.783 (0.51).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(440mg、同様に実施した繰り返し実験から)をアセトニトリル(2mL)及びイソプロパノール(2mL)の混合物に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例208A及び209A参照)[カラム:Daicel Chiralpak ID、5μm 250mm×20mm;流量:20mL/分;検出:220nm;温度:23℃;注入:0.1mL;移動相:80%ヘプタン/20%エタノール;定組成]。
(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタノエート(エナンチオマー1)
実施例207Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物181mg(純度98%、ee98%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.49分; MS (ESIpos): m/z = 607/609 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.265 (16.00), 2.146 (0.51), 2.688 (0.46), 6.992 (0.51), 7.000 (0.48), 7.506 (0.56), 7.511 (0.60), 7.521 (0.43), 7.524 (1.24), 7.534 (1.92), 7.537 (1.48), 7.862 (0.48), 7.865 (0.45), 7.940 (0.98), 7.955 (0.72), 8.804 (0.41).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.80 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタノエート(エナンチオマー2)
実施例207Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物175mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.49分; MS (ESIpos): m/z = 607/609 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.266 (16.00), 2.146 (0.52), 6.992 (0.51), 7.000 (0.48), 7.506 (0.55), 7.511 (0.60), 7.521 (0.40), 7.524 (1.24), 7.534 (1.92), 7.537 (1.52), 7.862 (0.48), 7.865 (0.46), 7.940 (0.97), 7.955 (0.71), 8.805 (0.42).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.80 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.67), 1.192 (0.45), 1.225 (16.00), 1.248 (0.75), 1.988 (1.21), 2.169 (0.92), 2.683 (0.52), 2.697 (0.66), 3.815 (4.33), 6.761 (0.45), 6.835 (0.52), 6.855 (0.58), 7.503 (0.81), 7.510 (0.71), 7.522 (1.95), 7.527 (1.89), 7.535 (1.21), 7.840 (0.42), 7.863 (0.64), 7.868 (0.60), 7.933 (1.20), 7.955 (0.74), 8.860 (0.46).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.29-7.16 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.84-3.64 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.17 (br. s, 3H), 1.23 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(437mg)をメタノール(35mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例211A及び212A参照)[カラム:Daicel Chiralpak ADSFC、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.3mL;移動相:80%二酸化炭素/20%エタノール;定組成、運転時間8.0分]。
(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)ブタノエート(エナンチオマー1)
実施例210Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物203mg(純度100%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 607/609 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.225 (16.00), 2.170 (1.08), 2.684 (0.57), 2.698 (0.77), 2.719 (0.41), 3.815 (4.50), 6.762 (0.50), 6.834 (0.57), 6.855 (0.63), 7.503 (0.85), 7.510 (0.73), 7.522 (2.02), 7.528 (1.96), 7.862 (0.62), 7.867 (0.60), 7.933 (1.11), 7.955 (0.69), 8.861 (0.53).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.24 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.83-3.65 (m, 2H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.17 (br. s, 3H), 1.23 (s, 9H).
実施例212A
(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)ブタノエート(エナンチオマー2)
実施例210Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物185mg(純度99%、ee96%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 607/609 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.225 (16.00), 1.249 (0.71), 2.170 (1.46), 2.684 (0.70), 2.698 (0.99), 2.720 (0.52), 3.314 (6.09), 3.719 (0.48), 3.796 (0.41), 6.762 (0.63), 6.785 (0.40), 6.834 (0.65), 6.855 (0.72), 7.226 (0.42), 7.503 (1.06), 7.508 (0.96), 7.527 (2.63), 7.843 (0.46), 7.866 (0.74), 7.933 (1.12), 7.955 (0.70), 8.861 (0.66).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.24 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.17 (br. s, 3H), 1.23 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.245 (16.00), 1.356 (1.23), 1.373 (2.56), 1.391 (1.23), 2.151 (1.35), 2.661 (0.70), 2.675 (0.57), 2.682 (0.48), 3.660 (0.41), 4.040 (0.88), 4.058 (0.84), 6.884 (0.57), 6.954 (0.52), 6.974 (0.58), 7.193 (1.00), 7.212 (0.79), 7.502 (0.86), 7.509 (0.79), 7.521 (1.77), 7.527 (1.71), 7.530 (1.45), 7.534 (1.09), 7.538 (0.84), 7.836 (0.41), 7.858 (0.62), 7.864 (0.56), 7.932 (1.09), 7.955 (0.69).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.76 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.25 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(240mg)をメタノール(20mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例214A及び215A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OJ-H、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.5mL;移動相:83%二酸化炭素/17%エタノール;定組成、運転時間8.0分]。
(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-エトキシフェニル)ブタノエート(エナンチオマー1)
実施例213Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物79mg(純度98%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.245 (16.00), 1.356 (1.21), 1.373 (2.58), 1.391 (1.25), 2.151 (1.59), 2.661 (0.78), 2.676 (0.65), 3.660 (0.47), 4.040 (0.94), 4.057 (0.93), 6.885 (0.65), 6.954 (0.58), 6.974 (0.67), 7.193 (1.06), 7.212 (0.83), 7.502 (0.89), 7.508 (0.75), 7.521 (1.93), 7.527 (1.92), 7.836 (0.43), 7.858 (0.64), 7.863 (0.61), 7.932 (1.18), 7.955 (0.75), 8.764 (0.43).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.77 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.57-7.45 (m, 5H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.25 (s, 9H).
実施例215A
(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-エトキシフェニル)ブタノエート(エナンチオマー2)
実施例213Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物72mg(純度98%、ee98%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.245 (16.00), 1.356 (1.23), 1.374 (2.59), 1.391 (1.26), 2.151 (1.65), 2.661 (0.83), 2.676 (0.69), 3.661 (0.50), 4.040 (0.98), 4.058 (0.96), 6.885 (0.67), 6.954 (0.60), 6.974 (0.70), 7.193 (1.11), 7.212 (0.86), 7.502 (0.92), 7.509 (0.79), 7.521 (2.00), 7.528 (1.96), 7.836 (0.42), 7.858 (0.64), 7.863 (0.60), 7.932 (1.11), 7.955 (0.71), 8.764 (0.46).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.76 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.58-7.46 (m, 5H), 7.27-7.12 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.25 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.131 (16.00), 1.526 (2.14), 2.441 (0.62), 2.463 (0.66), 3.336 (6.15), 7.503 (0.52), 7.506 (0.69), 7.520 (1.18), 7.530 (1.38), 7.933 (0.73), 7.948 (0.54).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.59 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 4.24 (br. s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (br. d, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.11 (br. s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(775mg)をイソプロパノール(30mL)に溶かし、濾過し、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例217A及び218A参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、360mm×50mm;流量:400mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:2.0mL;移動相:75%二酸化炭素/25%エタノール;定組成、運転時間9.0分]。合わせた標的分画を濃縮した。
(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(エナンチオマー1)
実施例216Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物377mg(「純度98%」、イソプロパノール含有、ee96%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.56分; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (5.33), 1.045 (5.34), 1.135 (16.00), 1.526 (2.20), 2.440 (0.63), 2.474 (0.74), 3.187 (0.48), 3.221 (0.45), 3.311 (4.42), 4.323 (0.65), 4.333 (0.62), 6.983 (0.48), 7.500 (0.81), 7.508 (0.72), 7.519 (1.81), 7.525 (1.58), 7.852 (0.52), 7.857 (0.51), 7.928 (1.03), 7.950 (0.65).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.57 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.10 (br. s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
実施例218A
(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(エナンチオマー2)
実施例216Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物295mg(「純度98%」、イソプロパノール含有、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.56分; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (4.50), 1.045 (4.53), 1.134 (16.00), 1.526 (2.35), 2.440 (0.64), 2.474 (0.74), 3.187 (0.51), 3.221 (0.47), 3.853 (4.12), 4.323 (0.65), 4.333 (0.62), 6.955 (0.42), 6.982 (0.50), 7.500 (0.85), 7.508 (0.76), 7.519 (1.92), 7.525 (1.68), 7.852 (0.53), 7.857 (0.52), 7.927 (1.00), 7.950 (0.64).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.57 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.10 (br. s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.13 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.178 (16.00), 1.520 (2.02), 2.524 (0.70), 3.985 (2.10), 3.989 (2.04), 7.496 (0.44), 7.507 (0.63), 7.511 (0.70), 7.525 (1.11), 7.536 (0.69), 7.538 (0.75), 7.542 (0.96), 7.945 (0.70), 7.960 (0.52), 8.665 (0.40).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.67 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.57-7.48 (m, 5H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.99 (d, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.53 (隠れている, 1H), 2.33-1.97 (br., 3H), 1.52 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(835mg)をイソプロパノール(25mL)及びアセトニトリル(5mL)の混合物に溶かし、加熱して50℃とし、濾過し、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例220A及び221A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IC、250mm×20mm;流量:100mL/分;検出:220nm;温度:40℃;注入:1.0mL;移動相:70%二酸化炭素/30%エタノール;定組成、運転時間4.0分]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(エナンチオマー1)
実施例219Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物300mg(純度98%、ee93%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.61分; MS (ESIpos): m/z = 639/641 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.181 (16.00), 1.522 (2.09), 3.140 (0.40), 3.983 (2.49), 3.988 (2.48), 7.506 (0.89), 7.512 (0.70), 7.524 (1.38), 7.537 (1.67), 7.863 (0.49), 7.868 (0.47), 7.940 (0.97), 7.962 (0.62), 8.647 (0.41).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.65 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.57-7.48 (m, 5H), 7.31-7.19 (m, 1H), 6.88 (br. d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.99 (d, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.53 (隠れている, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
実施例221A
(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(エナンチオマー2)
実施例219Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物310mg(純度98%、ee97%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.61分; MS (ESIpos): m/z = 639/641 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.180 (16.00), 1.521 (2.76), 3.140 (0.52), 3.175 (0.48), 3.983 (3.03), 3.988 (2.98), 6.865 (0.41), 6.891 (0.40), 7.492 (0.44), 7.506 (1.24), 7.524 (1.86), 7.537 (2.20), 7.841 (0.42), 7.863 (0.63), 7.939 (1.04), 7.962 (0.67), 8.646 (0.56).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.65 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.58-7.46 (m, 5H), 7.31-7.19 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.99 (d, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.53 (隠れている, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.116 (16.00), 1.531 (1.67), 2.388 (0.59), 2.410 (0.60), 3.169 (0.48), 3.191 (0.48), 3.336 (6.51), 7.500 (0.53), 7.504 (0.72), 7.517 (1.18), 7.528 (1.46), 7.929 (0.79), 7.943 (0.57).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.57 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (br. t, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.10 (br. s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(1.73g)をイソプロパノール(95mL)及びアセトニトリル(5mL)の混合物に溶かし、加熱して50℃とし、濾過し、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例223A及び224A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IC、250mm×20mm;流量:100mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:6.0mL;移動相:二酸化炭素/エタノール/メタノール7:3:0→7:0:3;定組成、運転時間14.0分]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(エナンチオマー1)
実施例222Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物750mg(純度98%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (0.95), 1.045 (0.95), 1.120 (16.00), 1.531 (2.02), 2.388 (0.61), 2.421 (0.65), 3.159 (0.56), 3.192 (0.53), 3.869 (3.82), 7.175 (0.44), 7.178 (0.42), 7.498 (0.82), 7.506 (0.74), 7.517 (1.89), 7.522 (1.69), 7.849 (0.54), 7.854 (0.51), 7.923 (1.03), 7.946 (0.64).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.55 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.70 (td, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.11 (br. s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
実施例224A
(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(エナンチオマー2)
実施例222Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物820mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (3.00), 1.046 (3.01), 1.120 (16.00), 1.531 (1.99), 2.389 (0.60), 2.422 (0.65), 3.160 (0.56), 3.193 (0.52), 3.869 (3.80), 7.175 (0.43), 7.179 (0.42), 7.498 (0.81), 7.506 (0.71), 7.517 (1.85), 7.523 (1.67), 7.849 (0.53), 7.854 (0.51), 7.923 (1.03), 7.946 (0.65).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.55 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.70 (td, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.11 (br. s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.12 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.68 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.24 (br. dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (br. dd, 1H), 3.34 (d, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.12 (br. s, 3H), 1.69 (d, 3H), 1.17 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(215mg)を、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例227A及び228A参照)[カラム:Daicel Chiralpak ID、5μm 250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:220nm;温度:25℃;注入:0.15mL;移動相:50%ヘプタン/50%エタノール;運転時間10分、定組成]。
(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(エナンチオマー1)
実施例226Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物76mg(純度87%、ee97%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.57分; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.67 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.24 (br. dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (br. dd, 1H), 3.34 (d, 1H, 部分的に隠れている), 2.35 (d, 1H), 2.11 (br. s, 3H), 1.69 (d, 3H), 1.17 (s, 9H).
実施例228A
(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(エナンチオマー2)
実施例226Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物61mg(純度100%、ee94%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.57分; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.68 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.34 (d, 1H, 部分的に隠れている), 2.35 (d, 1H), 2.11 (br. s, 3H), 1.69 (d, 3H), 1.17 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体1)
実施例229Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物123mg(純度100%)を先に溶出するラセミ体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (16.00), 1.234 (1.15), 1.245 (1.94), 1.262 (1.83), 2.710 (0.58), 2.734 (0.56), 2.760 (0.63), 2.773 (0.67), 3.747 (0.40), 3.759 (0.42), 7.490 (0.69), 7.505 (2.14), 7.511 (1.76), 7.523 (3.09), 7.536 (1.81), 7.831 (0.42), 7.853 (0.59), 7.929 (0.98), 7.951 (0.63).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (br. s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.78-7.15 (m, 10H), 4.72-4.57 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 2.86-2.63 (m, 2H), 2.39-1.69 (br. m, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.20 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体2)
実施例229Aに記載のジアステレオマー分離において、標題化合物の第1のバッチ148mg(純度75%)、第2のバッチ56mg(純度89%、分析参照)及び第3のバッチ57mg(純度40%)を、後に溶出するラセミ体として得た。存在する副生成物は、各場合で、異なる割合での実施例230A(ラセミ体1)からの化合物であった。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.89 (br. s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.72-7.24 (m, 10H), 4.52-4.39 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.30 (br. s, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.15 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.152 (0.02), 1.206 (0.07), 1.290 (0.09), 1.311 (0.17), 1.334 (0.13), 1.367 (16.00), 1.393 (0.24), 1.523 (0.07), 1.772 (0.06), 1.804 (0.16), 1.823 (0.21), 1.846 (0.12), 2.011 (0.07), 2.031 (0.17), 2.043 (0.19), 2.060 (0.23), 2.082 (1.29), 2.094 (0.71), 2.111 (0.40), 2.119 (0.45), 2.139 (0.78), 2.253 (0.04), 2.327 (0.03), 2.366 (0.02), 2.670 (0.03), 2.710 (0.02), 3.611 (0.23), 3.718 (0.32), 7.246 (0.17), 7.264 (0.37), 7.283 (0.26), 7.354 (0.23), 7.373 (0.41), 7.391 (0.21), 7.436 (0.63), 7.456 (0.51), 7.499 (1.28), 7.507 (0.85), 7.518 (3.11), 7.696 (0.09), 7.830 (0.40), 7.835 (0.37), 7.853 (0.61), 7.858 (0.59), 7.928 (1.12), 7.950 (0.71), 8.837 (0.24), 8.851 (0.47), 8.865 (0.23).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.55-7.48 (m, 6H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (br. t, 1H), 7.27 (br. t, 1H), 3.81-3.53 (m, 3H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.188 (0.07), 1.233 (0.04), 1.280 (0.14), 1.297 (0.08), 1.348 (16.00), 1.375 (0.18), 1.512 (2.18), 1.717 (0.11), 1.729 (0.13), 1.745 (0.17), 1.756 (0.28), 1.767 (0.15), 1.783 (0.21), 1.796 (0.20), 1.872 (0.19), 1.885 (0.21), 1.907 (0.24), 1.919 (0.23), 1.934 (0.12), 1.947 (0.19), 1.986 (0.23), 1.999 (0.19), 2.015 (0.27), 2.026 (0.35), 2.037 (0.22), 2.053 (0.26), 2.065 (0.24), 2.317 (0.06), 2.365 (0.04), 2.634 (0.12), 2.647 (0.13), 2.668 (0.22), 2.696 (0.12), 2.708 (0.12), 3.666 (0.28), 3.679 (0.31), 3.699 (0.33), 3.713 (0.31), 3.922 (0.27), 4.339 (0.22), 4.357 (0.24), 4.373 (0.22), 4.390 (0.20), 7.257 (0.12), 7.275 (0.32), 7.298 (0.40), 7.320 (0.41), 7.337 (0.21), 7.356 (0.06), 7.375 (0.04), 7.408 (0.57), 7.425 (0.69), 7.445 (0.29), 7.473 (0.11), 7.498 (0.83), 7.506 (0.76), 7.517 (2.01), 7.668 (0.07), 7.828 (0.36), 7.833 (0.33), 7.850 (0.55), 7.855 (0.52), 7.924 (1.00), 7.946 (0.64), 8.614 (0.25), 8.629 (0.41), 8.644 (0.25).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(220mg)をエタノール(7mL)及びアセトニトリル(3mL)の熱混合物に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例234A及び235A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IC、5μm 250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:210nm;温度:25℃;注入:0.5mL;移動相:20%エタノール/80%ヘプタン;運転時間20分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)-4-メチルペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例233Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物91mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.68分; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.49), 1.280 (0.15), 1.348 (16.00), 1.512 (1.93), 1.728 (0.12), 1.756 (0.24), 1.783 (0.19), 1.795 (0.18), 1.872 (0.16), 1.884 (0.17), 1.919 (0.20), 1.946 (0.16), 1.986 (0.20), 2.026 (0.29), 2.053 (0.22), 2.669 (0.23), 2.708 (0.13), 3.665 (0.23), 3.679 (0.25), 3.699 (0.27), 3.713 (0.25), 4.338 (0.19), 4.356 (0.20), 4.372 (0.19), 4.389 (0.18), 7.276 (0.28), 7.298 (0.36), 7.322 (0.36), 7.337 (0.17), 7.405 (0.48), 7.428 (0.60), 7.446 (0.27), 7.497 (0.74), 7.505 (0.68), 7.516 (1.81), 7.826 (0.34), 7.831 (0.30), 7.848 (0.52), 7.853 (0.49), 7.922 (1.01), 7.945 (0.63), 8.612 (0.22), 8.627 (0.35), 8.643 (0.21)。
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)-4-メチルペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例233Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物96mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.68分; MS (ESIpos): m/z = 621/623 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.35), 1.188 (0.07), 1.280 (0.15), 1.297 (0.08), 1.348 (16.00), 1.512 (2.03), 1.717 (0.10), 1.728 (0.12), 1.745 (0.16), 1.756 (0.26), 1.783 (0.20), 1.795 (0.19), 1.872 (0.16), 1.885 (0.19), 1.919 (0.22), 1.947 (0.17), 1.986 (0.21), 1.999 (0.17), 2.015 (0.24), 2.025 (0.30), 2.053 (0.24), 2.065 (0.21), 2.327 (0.07), 2.669 (0.22), 2.709 (0.13), 3.665 (0.24), 3.679 (0.26), 3.699 (0.29), 3.712 (0.27), 4.338 (0.20), 4.356 (0.22), 4.372 (0.20), 4.389 (0.18), 7.275 (0.30), 7.298 (0.38), 7.319 (0.38), 7.337 (0.18), 7.405 (0.51), 7.424 (0.63), 7.445 (0.28), 7.497 (0.77), 7.505 (0.71), 7.516 (1.87), 7.826 (0.34), 7.831 (0.31), 7.848 (0.52), 7.853 (0.49), 7.922 (1.02), 7.944 (0.64), 8.612 (0.23), 8.627 (0.37), 8.642 (0.22)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.361 (16.00), 2.119 (0.88), 2.135 (0.88), 2.158 (1.67), 7.330 (0.95), 7.501 (0.94), 7.509 (0.86), 7.521 (3.11), 7.838 (0.48), 7.843 (0.44), 7.860 (0.72), 7.865 (0.69), 7.933 (1.26), 7.955 (0.78), 8.938 (0.47).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 1H), 3.89-3.53 (m, 3H), 2.21-1.90 (m, 7H), 1.36 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.21), 0.007 (0.23), 1.202 (0.07), 1.304 (0.08), 1.336 (0.13), 1.362 (16.00), 1.397 (0.14), 1.518 (0.06), 1.747 (0.05), 1.779 (0.15), 1.804 (0.19), 1.821 (0.13), 2.029 (0.20), 2.041 (0.22), 2.060 (1.22), 2.072 (0.80), 2.093 (0.46), 2.109 (0.40), 2.328 (3.10), 2.365 (0.05), 2.669 (0.05), 2.709 (0.04), 3.483 (0.10), 3.496 (0.14), 3.515 (0.18), 3.530 (0.18), 3.545 (0.11), 3.698 (0.14), 3.716 (0.22), 3.734 (0.20), 3.749 (0.17), 3.768 (0.10), 7.094 (0.13), 7.112 (0.34), 7.130 (0.30), 7.165 (0.56), 7.183 (0.32), 7.211 (0.34), 7.229 (0.18), 7.301 (0.55), 7.321 (0.38), 7.490 (0.23), 7.500 (0.69), 7.508 (0.67), 7.519 (2.17), 7.530 (0.94), 7.694 (0.12), 7.835 (0.37), 7.840 (0.34), 7.857 (0.56), 7.863 (0.55), 7.933 (1.02), 7.955 (0.65), 8.820 (0.21), 8.835 (0.34), 8.848 (0.21).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(390mg)をイソプロパノール(4mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例238A及び239A参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:20mL/分;検出:210nm;温度:23℃;注入:0.25mL;移動相:20%イソプロパノール/80%ヘプタン;運転時間10分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-メチルフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例237Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物128mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.63分; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.201 (0.07), 1.304 (0.09), 1.336 (0.15), 1.362 (16.00), 1.518 (0.06), 1.748 (0.06), 1.779 (0.16), 1.804 (0.20), 1.822 (0.14), 1.853 (0.04), 2.014 (0.16), 2.029 (0.22), 2.041 (0.25), 2.060 (1.31), 2.072 (0.85), 2.093 (0.49), 2.108 (0.42), 2.328 (3.28), 2.365 (0.04), 2.669 (0.03), 2.709 (0.03), 3.304 (0.19), 3.321 (0.20), 3.483 (0.12), 3.496 (0.16), 3.515 (0.20), 3.530 (0.20), 3.545 (0.13), 3.698 (0.18), 3.716 (0.28), 3.734 (0.25), 3.750 (0.23), 3.768 (0.17), 3.876 (0.18), 7.093 (0.14), 7.111 (0.36), 7.130 (0.32), 7.164 (0.60), 7.182 (0.34), 7.211 (0.36), 7.229 (0.19), 7.301 (0.59), 7.320 (0.41), 7.490 (0.25), 7.501 (0.75), 7.508 (0.71), 7.520 (2.27), 7.531 (0.97), 7.695 (0.13), 7.836 (0.38), 7.841 (0.34), 7.859 (0.59), 7.864 (0.56), 7.934 (1.07), 7.956 (0.68), 8.821 (0.23), 8.836 (0.36), 8.850 (0.22).
実施例239A
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-メチルフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例237Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物128mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.40分; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.32), 0.008 (0.27), 1.078 (0.08), 1.093 (0.08), 1.202 (0.06), 1.261 (0.17), 1.304 (0.08), 1.336 (0.13), 1.362 (16.00), 1.518 (0.06), 1.779 (0.14), 1.804 (0.18), 2.029 (0.18), 2.060 (1.12), 2.072 (0.73), 2.094 (0.42), 2.328 (2.92), 3.496 (0.13), 3.515 (0.16), 3.530 (0.17), 3.697 (0.14), 3.716 (0.21), 3.733 (0.18), 3.749 (0.16), 3.768 (0.09), 7.093 (0.12), 7.112 (0.31), 7.130 (0.28), 7.165 (0.53), 7.182 (0.29), 7.211 (0.31), 7.229 (0.17), 7.302 (0.51), 7.320 (0.35), 7.490 (0.22), 7.500 (0.67), 7.508 (0.64), 7.519 (2.04), 7.531 (0.90), 7.695 (0.12), 7.835 (0.38), 7.840 (0.34), 7.857 (0.57), 7.863 (0.55), 7.933 (1.05), 7.955 (0.66), 8.820 (0.19), 8.835 (0.31), 8.849 (0.19)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.22), 0.008 (0.21), 0.018 (0.08), 0.838 (0.09), 0.863 (0.04), 1.211 (0.07), 1.283 (0.08), 1.313 (0.11), 1.344 (4.94), 1.359 (0.72), 1.371 (16.00), 1.397 (0.20), 1.499 (0.04), 1.528 (0.07), 1.663 (0.06), 1.785 (0.14), 1.801 (0.16), 1.820 (0.18), 1.842 (0.14), 1.928 (0.06), 1.947 (0.07), 1.971 (0.19), 1.988 (0.26), 2.009 (0.25), 2.022 (0.23), 2.041 (0.26), 2.059 (0.24), 2.074 (0.21), 2.093 (0.72), 2.110 (0.92), 2.139 (1.05), 2.328 (0.05), 2.366 (0.05), 2.690 (0.17), 2.710 (0.12), 3.223 (0.06), 3.607 (0.19), 3.735 (0.37), 7.035 (0.07), 7.056 (0.12), 7.077 (0.09), 7.116 (0.18), 7.140 (0.30), 7.155 (0.21), 7.181 (0.08), 7.188 (0.07), 7.394 (0.10), 7.411 (0.36), 7.418 (0.38), 7.436 (0.38), 7.444 (0.32), 7.478 (0.47), 7.491 (0.59), 7.500 (1.12), 7.508 (0.83), 7.518 (2.77), 7.530 (1.02), 7.664 (0.06), 7.832 (0.42), 7.837 (0.37), 7.854 (0.64), 7.859 (0.60), 7.929 (1.10), 7.951 (0.71), 8.842 (0.20), 8.856 (0.39), 8.870 (0.19).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(4.00g)をエタノール(40mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例241A及び242A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX-H、5μm、250mm×20mm;流量:40mL/分;注入:0.13mL;移動相:20%エタノール/80%ヘプタン;運転時間9分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例240Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物1.57g(純度86%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.60分; MS (ESIpos): m/z = 625/627 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.312 (0.15), 1.344 (1.32), 1.370 (16.00), 1.819 (0.18), 2.021 (0.25), 2.043 (0.26), 2.059 (0.27), 2.073 (0.28), 2.092 (0.75), 2.109 (0.94), 2.139 (1.11), 3.607 (0.20), 3.734 (0.39), 7.136 (0.32), 7.410 (0.34), 7.417 (0.34), 7.435 (0.33), 7.477 (0.49), 7.490 (0.63), 7.499 (1.20), 7.507 (0.89), 7.517 (3.06), 7.831 (0.45), 7.836 (0.40), 7.853 (0.69), 7.858 (0.64), 7.928 (1.16), 7.951 (0.73), 8.856 (0.39).
実施例242A
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例240Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物1.28g(純度98%、ee95%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.60分; MS (ESIpos): m/z = 625/627 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.20), 0.007 (0.19), 0.857 (0.07), 1.027 (0.03), 1.044 (0.04), 1.086 (0.04), 1.101 (0.04), 1.210 (0.07), 1.282 (0.09), 1.331 (0.14), 1.344 (1.33), 1.370 (16.00), 1.526 (0.07), 1.784 (0.13), 1.800 (0.15), 1.818 (0.17), 1.841 (0.13), 2.008 (0.20), 2.021 (0.22), 2.039 (0.22), 2.059 (0.19), 2.073 (0.16), 2.092 (0.70), 2.109 (0.92), 2.138 (1.04), 2.327 (0.05), 2.365 (0.04), 2.669 (0.05), 2.709 (0.05), 3.607 (0.18), 3.733 (0.37), 7.136 (0.24), 7.409 (0.33), 7.417 (0.34), 7.435 (0.34), 7.442 (0.32), 7.477 (0.47), 7.490 (0.59), 7.499 (1.11), 7.507 (0.79), 7.517 (2.61), 7.529 (0.96), 7.532 (0.87), 7.664 (0.06), 7.831 (0.42), 7.836 (0.38), 7.853 (0.64), 7.858 (0.61), 7.928 (1.12), 7.950 (0.71), 8.841 (0.20), 8.855 (0.39), 8.869 (0.19)。
LC-MS (方法1): Rt = 2.57分; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.16), 0.007 (0.13), 1.200 (0.07), 1.300 (0.10), 1.325 (0.17), 1.360 (16.00), 1.516 (0.06), 1.788 (0.12), 1.806 (0.16), 1.841 (0.08), 1.948 (0.06), 1.969 (0.15), 1.981 (0.17), 1.988 (0.17), 1.999 (0.19), 2.004 (0.19), 2.028 (0.97), 2.044 (0.74), 2.062 (0.26), 2.143 (0.93), 2.263 (0.03), 2.327 (0.03), 2.365 (0.02), 2.669 (0.03), 2.709 (0.02), 3.233 (0.02), 3.393 (0.17), 3.591 (0.02), 3.618 (0.08), 3.633 (0.14), 3.651 (0.25), 3.666 (0.31), 3.688 (0.23), 3.704 (0.25), 3.724 (0.23), 3.737 (0.12), 3.749 (0.18), 3.773 (4.01), 6.922 (0.24), 6.941 (0.52), 6.959 (0.32), 6.976 (0.54), 6.997 (0.63), 7.197 (0.27), 7.217 (0.50), 7.223 (0.64), 7.241 (0.53), 7.488 (0.24), 7.498 (0.72), 7.507 (0.67), 7.518 (2.34), 7.529 (0.96), 7.714 (0.21), 7.829 (0.39), 7.834 (0.34), 7.852 (0.59), 7.857 (0.55), 7.926 (1.07), 7.948 (0.68), 8.752 (0.22), 8.767 (0.44), 8.781 (0.22).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(160mg)をイソプロパノール(3mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例244A及び245A参照)[カラム:Daicel Chiralcel AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:25mL/分;注入:0.10mL;移動相:40%イソプロパノール/60%ヘプタン;運転時間14分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-メトキシフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例243Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物63mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.57分; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.154 (0.03), 0.141 (0.03), 1.100 (0.05), 1.116 (0.05), 1.195 (0.06), 1.296 (0.11), 1.321 (0.16), 1.356 (16.00), 1.512 (0.06), 1.801 (0.16), 1.964 (0.14), 1.976 (0.16), 1.994 (0.18), 2.023 (0.95), 2.039 (0.73), 2.057 (0.25), 2.138 (0.92), 2.258 (0.03), 2.322 (0.04), 2.361 (0.05), 2.664 (0.05), 2.705 (0.05), 3.614 (0.08), 3.629 (0.14), 3.646 (0.24), 3.662 (0.31), 3.683 (0.22), 3.699 (0.25), 3.719 (0.23), 3.732 (0.12), 3.769 (4.00), 6.918 (0.24), 6.936 (0.52), 6.955 (0.30), 6.972 (0.54), 6.992 (0.62), 7.193 (0.27), 7.213 (0.50), 7.218 (0.64), 7.236 (0.53), 7.484 (0.22), 7.494 (0.69), 7.502 (0.66), 7.514 (2.37), 7.525 (0.97), 7.710 (0.21), 7.826 (0.38), 7.831 (0.34), 7.848 (0.59), 7.853 (0.56), 7.922 (1.07), 7.944 (0.68), 8.748 (0.22), 8.762 (0.43), 8.777 (0.21).
実施例245A
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-メトキシフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例243Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物59mg(純度98%、ee98%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.57分; MS (ESIpos): m/z = 603/605 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.07), 1.045 (0.07), 1.105 (0.15), 1.120 (0.15), 1.200 (0.07), 1.300 (0.10), 1.325 (0.15), 1.360 (16.00), 1.516 (0.07), 1.805 (0.17), 1.968 (0.15), 1.980 (0.18), 1.999 (0.19), 2.028 (1.00), 2.044 (0.78), 2.062 (0.27), 2.143 (1.00), 2.327 (0.06), 2.668 (0.05), 3.394 (0.20), 3.618 (0.13), 3.633 (0.18), 3.651 (0.28), 3.667 (0.35), 3.688 (0.25), 3.704 (0.27), 3.724 (0.25), 3.738 (0.14), 3.773 (4.12), 6.923 (0.25), 6.941 (0.56), 6.959 (0.33), 6.977 (0.58), 6.997 (0.67), 7.197 (0.29), 7.222 (0.67), 7.241 (0.56), 7.489 (0.24), 7.500 (0.73), 7.508 (0.69), 7.520 (2.58), 7.716 (0.24), 7.831 (0.39), 7.837 (0.36), 7.854 (0.60), 7.859 (0.59), 7.927 (1.11), 7.949 (0.70), 8.753 (0.23), 8.768 (0.46), 8.782 (0.23)。
(+/-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-メチルペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.151 (0.01), 1.192 (0.07), 1.280 (0.14), 1.306 (0.08), 1.352 (16.00), 1.500 (2.15), 1.740 (0.11), 1.753 (0.13), 1.768 (0.17), 1.780 (0.27), 1.791 (0.14), 1.807 (0.22), 1.819 (0.21), 1.874 (0.19), 1.885 (0.20), 1.908 (0.23), 1.914 (0.22), 1.919 (0.23), 1.936 (0.13), 1.948 (0.17), 2.029 (0.24), 2.042 (0.24), 2.058 (0.29), 2.069 (0.37), 2.080 (0.23), 2.096 (0.26), 2.108 (0.23), 2.324 (0.06), 2.365 (0.03), 2.618 (0.11), 2.630 (0.12), 2.659 (0.18), 2.680 (0.11), 2.692 (0.09), 3.634 (0.20), 3.647 (0.21), 3.668 (0.23), 3.680 (0.21), 4.384 (0.18), 4.401 (0.20), 4.417 (0.19), 4.434 (0.16), 4.863 (0.04), 7.148 (0.15), 7.176 (0.57), 7.183 (0.42), 7.204 (0.43), 7.211 (0.30), 7.248 (0.02), 7.489 (0.48), 7.503 (0.99), 7.509 (0.84), 7.521 (1.70), 7.530 (1.54), 7.833 (0.32), 7.838 (0.30), 7.856 (0.49), 7.860 (0.47), 7.931 (0.97), 7.953 (0.62), 8.629 (0.23), 8.644 (0.37), 8.658 (0.23).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.65 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 6H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.41 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.15 (br. s, 3H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(330mg)をメタノール(25mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例247A及び248A参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.5mL;移動相:88%二酸化炭素/12%メタノール;運転時間18分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を各場合で、真空乾燥した。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-メチルペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例246Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物146mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.69分; MS (ESIpos): m/z = 639/671 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.352 (16.00), 1.499 (2.16), 1.778 (0.27), 1.805 (0.23), 1.884 (0.21), 1.906 (0.23), 2.068 (0.37), 2.655 (0.19), 3.644 (0.21), 3.665 (0.23), 4.399 (0.19), 7.175 (0.59), 7.203 (0.43), 7.501 (1.00), 7.508 (0.90), 7.520 (1.86), 7.831 (0.33), 7.853 (0.51), 7.929 (0.99), 7.951 (0.63), 8.641 (0.36).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.64 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.57-7.45 (m, 6H), 7.24-7.13 (m, 2H), 4.41 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.15 (br. s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
実施例248A
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-メチルペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例246Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物139mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.69分; MS (ESIpos): m/z = 639/641 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.192 (0.07), 1.233 (0.06), 1.280 (0.16), 1.307 (0.07), 1.352 (16.00), 1.499 (1.97), 1.738 (0.10), 1.750 (0.12), 1.766 (0.16), 1.778 (0.25), 1.789 (0.13), 1.805 (0.21), 1.817 (0.20), 1.871 (0.17), 1.883 (0.19), 1.905 (0.21), 1.918 (0.21), 1.933 (0.12), 1.946 (0.16), 2.028 (0.23), 2.040 (0.22), 2.057 (0.26), 2.068 (0.33), 2.095 (0.24), 2.107 (0.21), 2.322 (0.09), 2.365 (0.05), 2.627 (0.12), 2.659 (0.17), 2.709 (0.05), 3.632 (0.18), 3.644 (0.19), 3.665 (0.21), 3.678 (0.19), 4.382 (0.16), 4.399 (0.17), 4.415 (0.16), 4.432 (0.14), 7.175 (0.53), 7.203 (0.40), 7.210 (0.27), 7.487 (0.43), 7.501 (0.88), 7.508 (0.79), 7.519 (1.62), 7.527 (1.39), 7.831 (0.30), 7.836 (0.27), 7.853 (0.45), 7.858 (0.43), 7.929 (0.89), 7.951 (0.57), 8.625 (0.20), 8.640 (0.33), 8.655 (0.20).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.64 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.57-7.44 (m, 6H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.41 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.15 (br. s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), -0.009 (0.28), 0.007 (0.25), 0.145 (0.03), 0.888 (0.03), 1.156 (0.13), 1.174 (0.26), 1.192 (0.14), 1.198 (0.07), 1.255 (0.06), 1.311 (0.14), 1.358 (16.00), 1.396 (2.64), 1.514 (0.07), 1.988 (0.58), 2.059 (0.18), 2.073 (0.22), 2.089 (0.23), 2.109 (0.21), 2.156 (1.59), 2.320 (0.10), 2.365 (0.04), 2.669 (0.04), 2.709 (0.04), 2.727 (0.17), 3.721 (0.22), 3.805 (0.22), 4.002 (0.05), 4.020 (0.12), 4.038 (0.12), 4.056 (0.05), 7.268 (0.11), 7.279 (0.13), 7.292 (0.23), 7.303 (0.24), 7.317 (0.19), 7.328 (0.16), 7.402 (0.22), 7.492 (0.28), 7.502 (0.83), 7.510 (0.79), 7.521 (2.70), 7.532 (1.11), 7.568 (0.08), 7.586 (0.06), 7.733 (0.08), 7.751 (0.08), 7.841 (0.43), 7.846 (0.38), 7.863 (0.66), 7.869 (0.62), 7.936 (1.19), 7.958 (0.76), 8.215 (0.03), 8.935 (0.21), 8.949 (0.39), 8.962 (0.21).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 3.88-3.66 (m, 3H), 2.21-1.91 (m, 7H), 1.36 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(925mg)をイソプロパノール(20mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例250A及び251A参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:20mL/分;検出:220nm;温度:23℃;注入:0.2mL;移動相:70%ヘプタン/30%イソプロパノール;定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例249Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物289mg(純度100%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.63分; MS (ESIpos): m/z = 643/645 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.310 (0.15), 1.358 (16.00), 1.979 (0.12), 2.072 (0.24), 2.088 (0.24), 2.155 (1.70), 3.719 (0.24), 3.805 (0.25), 7.302 (0.26), 7.317 (0.20), 7.400 (0.24), 7.502 (0.87), 7.510 (0.83), 7.521 (3.00), 7.841 (0.45), 7.846 (0.39), 7.863 (0.68), 7.868 (0.64), 7.935 (1.27), 7.958 (0.78), 8.948 (0.41).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 3H), 2.23-1.89 (m, 7H), 1.36 (s, 9H).
実施例251A
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例249Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物298mg(純度97%、ee98%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.63分; MS (ESIpos): m/z = 643/645 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.846 (0.07), 0.859 (0.09), 1.087 (0.05), 1.103 (0.06), 1.199 (0.08), 1.256 (0.09), 1.312 (0.15), 1.359 (16.00), 1.515 (0.08), 1.984 (0.14), 2.074 (0.28), 2.090 (0.28), 2.110 (0.26), 2.157 (2.02), 2.323 (0.07), 2.671 (0.04), 3.723 (0.27), 3.806 (0.29), 7.293 (0.28), 7.304 (0.30), 7.318 (0.22), 7.329 (0.20), 7.403 (0.27), 7.493 (0.32), 7.503 (0.92), 7.511 (0.88), 7.523 (3.28), 7.722 (0.07), 7.843 (0.44), 7.865 (0.68), 7.869 (0.67), 7.937 (1.19), 7.959 (0.74), 8.951 (0.47).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 3.90-3.65 (m, 3H), 2.22-1.89 (m, 7H), 1.36 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.16), 0.007 (0.06), 0.851 (0.03), 1.205 (0.07), 1.230 (0.37), 1.291 (0.07), 1.321 (0.08), 1.366 (16.00), 1.522 (0.07), 1.654 (0.02), 1.679 (0.02), 1.685 (0.03), 1.691 (0.04), 1.704 (0.03), 1.711 (0.04), 1.741 (0.09), 1.749 (0.11), 1.757 (0.24), 1.766 (0.12), 1.774 (0.15), 1.793 (0.16), 1.810 (0.21), 1.818 (0.19), 1.835 (0.15), 1.869 (0.04), 1.910 (0.03), 1.925 (0.03), 1.949 (0.03), 1.957 (0.04), 1.964 (0.03), 1.999 (0.08), 2.021 (0.17), 2.037 (0.25), 2.049 (0.25), 2.074 (1.23), 2.088 (0.95), 2.110 (0.59), 2.297 (0.02), 2.327 (0.02), 2.365 (0.02), 2.669 (0.01), 2.709 (0.01), 3.314 (3.22), 3.339 (0.19), 3.352 (0.19), 3.361 (0.18), 3.387 (0.07), 3.584 (0.08), 3.600 (0.17), 3.616 (0.08), 3.633 (0.08), 3.647 (0.15), 3.665 (0.20), 3.680 (0.25), 3.693 (0.14), 3.724 (0.12), 3.742 (0.18), 3.761 (0.18), 3.779 (0.15), 3.797 (0.11), 3.805 (0.06), 3.817 (0.04), 5.210 (0.02), 5.308 (0.01), 5.364 (0.03), 5.369 (0.03), 5.379 (0.03), 5.384 (0.03), 5.840 (0.02), 5.851 (0.02), 7.142 (0.23), 7.163 (0.37), 7.188 (0.45), 7.203 (0.42), 7.222 (0.30), 7.283 (0.24), 7.298 (0.24), 7.320 (0.10), 7.340 (0.05), 7.396 (0.25), 7.399 (0.25), 7.415 (0.45), 7.433 (0.22), 7.486 (0.24), 7.498 (0.71), 7.505 (0.76), 7.516 (2.97), 7.527 (0.95), 7.679 (0.06), 7.829 (0.36), 7.834 (0.32), 7.851 (0.56), 7.856 (0.52), 7.926 (1.08), 7.948 (0.69), 8.850 (0.24), 8.864 (0.42), 8.878 (0.23), 11.682 (0.15).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.86 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 3.84-3.71 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 6H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.333 (1.41), 1.356 (16.00), 1.759 (0.42), 2.060 (1.16), 2.070 (0.62), 2.076 (0.47), 2.124 (0.42), 6.998 (0.43), 7.156 (0.47), 7.176 (0.61), 7.183 (0.92), 7.257 (0.45), 7.368 (0.42), 7.423 (0.47), 7.427 (0.46), 7.501 (0.72), 7.508 (0.71), 7.520 (2.29), 7.531 (0.99), 7.534 (0.88), 7.857 (0.56), 7.862 (0.54), 7.931 (1.04), 7.953 (0.66), 8.840 (0.43).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.43 (dd, 1H), 7.36-7.22 (m, 2H), 7.20-6.97 (m, 2H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 6H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.201 (0.08), 1.231 (0.03), 1.272 (0.06), 1.297 (0.04), 1.312 (0.10), 1.361 (16.00), 1.518 (0.07), 1.711 (0.04), 1.742 (0.16), 1.758 (0.40), 1.765 (0.20), 1.774 (0.16), 1.897 (0.21), 1.912 (0.26), 1.936 (0.23), 1.957 (0.11), 2.026 (0.09), 2.044 (0.23), 2.058 (0.29), 2.079 (0.50), 2.105 (0.62), 2.121 (1.21), 2.141 (1.42), 2.326 (0.04), 2.365 (0.02), 2.670 (0.02), 3.509 (0.23), 3.584 (0.16), 3.600 (0.36), 3.615 (0.15), 3.647 (0.03), 3.663 (0.03), 3.701 (0.08), 3.715 (0.15), 3.733 (0.32), 3.749 (0.50), 3.761 (0.38), 3.795 (0.23), 5.314 (0.02), 5.363 (0.02), 5.378 (0.02), 7.053 (0.56), 7.075 (1.05), 7.099 (0.65), 7.329 (0.22), 7.347 (0.28), 7.365 (0.19), 7.488 (0.30), 7.499 (0.85), 7.508 (0.85), 7.518 (3.58), 7.718 (0.08), 7.836 (0.43), 7.859 (0.68), 7.930 (1.14), 7.952 (0.72), 8.934 (0.31), 8.949 (0.60), 8.963 (0.30), 11.681 (0.05).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.85-3.67 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 6H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.151 (0.02), 0.007 (0.14), 0.144 (0.02), 0.887 (0.03), 1.156 (0.19), 1.174 (0.37), 1.192 (0.19), 1.206 (0.07), 1.232 (0.04), 1.284 (0.08), 1.308 (0.04), 1.328 (0.12), 1.366 (16.00), 1.395 (0.14), 1.522 (0.07), 1.786 (0.05), 1.805 (0.11), 1.820 (0.15), 1.837 (0.19), 1.987 (0.69), 2.018 (0.08), 2.039 (0.17), 2.052 (0.21), 2.068 (0.21), 2.095 (1.18), 2.110 (0.92), 2.131 (0.68), 2.143 (0.72), 2.265 (0.04), 2.320 (0.06), 2.365 (0.02), 2.669 (0.02), 2.709 (0.02), 3.630 (0.22), 3.661 (0.10), 3.743 (0.27), 4.002 (0.05), 4.020 (0.16), 4.038 (0.16), 4.055 (0.05), 7.142 (0.03), 7.279 (0.16), 7.299 (0.32), 7.320 (0.21), 7.362 (0.26), 7.380 (0.55), 7.396 (0.23), 7.415 (0.26), 7.430 (0.23), 7.449 (0.08), 7.476 (0.10), 7.490 (0.27), 7.499 (0.80), 7.508 (0.75), 7.519 (2.46), 7.530 (1.09), 7.646 (0.06), 7.830 (0.39), 7.836 (0.35), 7.853 (0.59), 7.858 (0.56), 7.929 (1.11), 7.951 (0.72), 8.849 (0.24), 8.863 (0.47), 8.878 (0.23).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.74 (br. s, 2H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.21-2.00 (m, 6H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(715mg)をメタノール(30mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例256A及び257A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OZ-H、5μm、250mm×30mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.5mL;移動相:85%二酸化炭素/15%メタノール;運転時間12分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例255Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物298mg(純度100%、ee96%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.60分; MS (ESIpos): m/z = 625/627 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.286 (0.07), 1.329 (0.13), 1.368 (16.00), 1.524 (0.07), 1.821 (0.18), 1.839 (0.23), 2.040 (0.19), 2.054 (0.23), 2.074 (0.29), 2.097 (1.32), 2.111 (1.07), 2.133 (0.84), 2.145 (0.88), 2.266 (0.04), 2.329 (0.03), 2.670 (0.03), 3.632 (0.26), 3.746 (0.33), 7.281 (0.19), 7.301 (0.38), 7.323 (0.26), 7.364 (0.31), 7.382 (0.64), 7.398 (0.28), 7.416 (0.32), 7.431 (0.27), 7.491 (0.32), 7.502 (0.89), 7.509 (0.88), 7.521 (2.85), 7.650 (0.07), 7.833 (0.40), 7.838 (0.39), 7.855 (0.62), 7.860 (0.61), 7.931 (1.12), 7.953 (0.72), 8.852 (0.28), 8.866 (0.53), 8.880 (0.27).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.75 (br. s, 2H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.22-2.00 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例257A
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ペンタノエート
実施例255Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物310mg(純度100%、ee96%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.60分; MS (ESIpos): m/z = 625/627 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.285 (0.08), 1.329 (0.15), 1.367 (16.00), 1.524 (0.07), 1.837 (0.24), 2.053 (0.25), 2.074 (0.30), 2.096 (1.35), 2.110 (1.11), 2.132 (0.89), 2.143 (0.92), 2.328 (0.04), 2.367 (0.04), 2.671 (0.04), 3.630 (0.28), 3.743 (0.35), 7.281 (0.20), 7.301 (0.39), 7.322 (0.27), 7.363 (0.33), 7.381 (0.66), 7.398 (0.29), 7.416 (0.33), 7.431 (0.28), 7.502 (0.93), 7.509 (0.95), 7.521 (3.01), 7.651 (0.08), 7.833 (0.42), 7.837 (0.39), 7.855 (0.64), 7.860 (0.61), 7.930 (1.10), 7.953 (0.70), 8.851 (0.29), 8.865 (0.54), 8.879 (0.27).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.74 (br. s, 2H), 3.68-3.55 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチルN-[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エチル]-N-メチルグリシネート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.85 (br. s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. d, 2H), 7.58-7.37 (m, 9H), 4.99 (br. s, 1H), 4.14 (br. s, 1H), 4.00 (br. s, 1H), 3.72 (br. s, 1H), 3.53 (br. s, 1H), 2.59 (br. s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.99 (t, 1H), 8.03-7.80 (m, 3H), 7.77-7.42 (m, 9H), 4.99 (br. s, 1H), 4.18-3.99 (br. m, 2H), 3.78-3.64 (br. s, 2H), 2.09 (br. s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 7H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.21-3.99 (m, 4H), 3.78 (br. s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(1.10g)をエタノール/アセトニトリル混合物(60mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例261A及び262A参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×30mm;流量:125mL/分;検出:210nm;温度:38℃;注入:1.6mL;移動相:67%二酸化炭素/33%エタノール→50%二酸化炭素/50%エタノール、運転時間12分]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(+)-エチル[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]アセテート(エナンチオマー1)
実施例260Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物440mg(純度94%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 581/583 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.117 (6.52), 1.135 (13.59), 1.152 (6.76), 2.239 (0.40), 2.261 (16.00), 2.321 (0.41), 3.782 (1.32), 4.001 (2.96), 4.042 (5.07), 4.050 (2.37), 4.068 (6.37), 4.085 (6.28), 4.103 (2.07), 4.137 (4.91), 4.178 (2.81), 5.188 (1.29), 5.203 (2.36), 5.217 (1.26), 7.372 (0.70), 7.376 (0.76), 7.390 (2.05), 7.394 (2.03), 7.409 (2.14), 7.414 (2.18), 7.419 (1.71), 7.422 (1.81), 7.438 (2.33), 7.440 (2.37), 7.456 (1.05), 7.491 (3.36), 7.495 (3.57), 7.513 (7.07), 7.533 (5.81), 7.556 (6.72), 7.575 (2.46), 7.583 (3.18), 7.588 (2.62), 7.603 (2.30), 7.607 (2.01), 7.854 (2.78), 7.873 (4.22), 7.948 (4.77), 7.971 (2.98), 8.951 (1.24), 8.965 (2.55), 8.979 (1.23).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 7H), 7.47-7.35 (m, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.19-3.98 (m, 4H), 3.78 (br. s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).
実施例262A
(-)-エチル[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]アセテート(エナンチオマー2)
実施例260Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物415mg(純度100%、ee100%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 581/583 [M-H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.63), 1.056 (0.45), 1.117 (7.22), 1.135 (15.06), 1.153 (7.43), 1.235 (0.42), 2.261 (16.00), 2.524 (0.66), 3.781 (1.35), 4.001 (2.99), 4.041 (5.13), 4.050 (2.50), 4.068 (6.74), 4.086 (6.66), 4.103 (2.18), 4.137 (5.01), 4.177 (2.86), 5.188 (1.31), 5.202 (2.36), 5.216 (1.26), 7.372 (0.74), 7.376 (0.87), 7.391 (2.15), 7.395 (2.25), 7.409 (2.27), 7.414 (2.40), 7.419 (1.79), 7.423 (1.97), 7.438 (2.31), 7.441 (2.57), 7.457 (1.07), 7.491 (3.48), 7.495 (3.85), 7.514 (7.54), 7.534 (5.99), 7.555 (6.98), 7.559 (5.88), 7.575 (2.51), 7.583 (3.31), 7.588 (2.71), 7.602 (2.27), 7.606 (2.08), 7.855 (3.17), 7.873 (4.31), 7.948 (5.06), 7.971 (3.14), 8.951 (1.27), 8.965 (2.55), 8.980 (1.20).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 7H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.19-3.98 (m, 4H), 3.78 (br. s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.14 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.75-7.56 (m, 3H), 7.55-7.41 (m, 7H), 5.75 (dd, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.41 (td, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.02 (br. s, 3H)。
(+/-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.59-7.47 (m, 5H), 7.46-7.32 (m, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.72 (br. s, 1H), 2.22-1.93 (m, 7H), 1.36 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(480mg)をメタノール(25mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例266A及び267A参照)[カラム:Daicel Chiralpak ADSFC、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.2mL;移動相:75%二酸化炭素/25%メタノール;運転時間4分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例265Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物154mg(純度100%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.61分; MS (ESIpos): m/z = 643/645 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.46-7.32 (m, 2H), 3.91-3.63 (m, 3H), 2.25-1.86 (m, 7H), 1.36 (s, 9H).
実施例267A
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例265Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物162mg(純度97%、ee93%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.60分; MS (ESIpos): m/z = 643/645 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.46-7.33 (m, 2H), 3.89-3.65 (m, 3H), 2.25-1.86 (m, 7H), 1.36 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.92 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.80-7.60 (m, 4H), 7.58-7.45 (m, 6H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.26-2.04 (m, 6H), 2.02-1.89 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (0.03), 1.156 (0.17), 1.174 (0.34), 1.192 (0.17), 1.207 (0.07), 1.233 (0.06), 1.303 (0.07), 1.336 (0.11), 1.367 (16.00), 1.396 (0.60), 1.524 (0.07), 1.744 (0.05), 1.761 (0.12), 1.778 (0.15), 1.786 (0.15), 1.795 (0.19), 1.819 (0.16), 1.834 (0.08), 1.988 (0.79), 2.001 (0.21), 2.018 (0.22), 2.038 (0.21), 2.051 (0.22), 2.069 (0.82), 2.086 (1.18), 2.104 (0.81), 2.292 (2.47), 2.669 (0.03), 2.730 (0.08), 2.889 (0.07), 3.510 (0.11), 3.523 (0.17), 3.543 (0.19), 3.557 (0.22), 3.570 (0.13), 3.708 (0.15), 3.725 (0.22), 3.745 (0.19), 3.759 (0.16), 3.779 (0.10), 4.002 (0.05), 4.020 (0.15), 4.038 (0.15), 4.056 (0.05), 6.918 (0.14), 6.938 (0.27), 6.954 (0.15), 7.155 (0.34), 7.162 (0.35), 7.189 (0.63), 7.204 (0.37), 7.225 (0.27), 7.489 (0.25), 7.499 (0.76), 7.507 (0.72), 7.518 (2.36), 7.529 (1.05), 7.647 (0.10), 7.834 (0.40), 7.839 (0.37), 7.856 (0.60), 7.861 (0.59), 7.932 (1.08), 7.955 (0.69), 8.829 (0.23), 8.843 (0.35), 8.858 (0.22).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.29 (s, 3H), 2.18-1.94 (m, 6H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(400mg)をメタノール(18mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例270A及び271A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX-H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.3mL;移動相:80%二酸化炭素/20%エタノール;運転時間6分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例269Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物152mg(純度100%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.73分; MS (ESIpos): m/z = 605/607 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.368 (16.00), 2.070 (0.80), 2.087 (1.16), 2.105 (0.78), 2.293 (2.42), 7.190 (0.62), 7.500 (0.72), 7.508 (0.68), 7.519 (2.28), 7.530 (1.02), 7.534 (0.89), 7.857 (0.58), 7.862 (0.57), 7.933 (1.05), 7.955 (0.68).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.25-7.14 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.37-3.30 (1H, 隠れている), 2.29 (s, 3H), 2.18-1.95 (m, 6H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例271A
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例269Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物150mg(純度100%、ee97%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.73分; MS (ESIpos): m/z = 605/507 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.37-3.30 (1H, 隠れている), 2.29 (s, 3H), 2.17-1.95 (m, 6H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.357 (16.00), 1.371 (0.55), 1.397 (3.24), 2.060 (0.44), 2.075 (1.67), 2.148 (0.51), 7.359 (0.52), 7.398 (0.71), 7.408 (0.54), 7.417 (0.67), 7.504 (0.92), 7.511 (0.82), 7.523 (2.03), 7.530 (1.95), 7.562 (0.55), 7.838 (0.42), 7.861 (0.65), 7.865 (0.54), 7.937 (1.07), 7.959 (0.70), 8.875 (0.47).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.60-7.47 (m, 6H), 7.46-7.31 (m, 3H), 3.81-3.58 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(3.50g)を熱イソプロパノール(55mL)に溶解し、濾過し、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例273A及び274A参照)[カラム:Daicel Chiralpak OD、20μm 360mm×50mm;流量:300mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:1.0mL;移動相:80%二酸化炭素/20%イソプロパノール;運転時間7.8分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例272Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物1.10g(純度98%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.67分; MS (ESIpos): m/z = 657/659 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.88 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.60-7.47 (m, 6H), 7.45-7.33 (m, 3H), 3.83-3.59 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.24-2.00 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
実施例274A
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例272Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物1.10g(純度95%、ee98%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.67分; MS (ESIpos): m/z = 657/659 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.88 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.60-7.47 (m, 6H), 7.45-7.32 (m, 3H), 3.83-3.60 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 1H), 2.26-1.99 (m, 6H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.00 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(2.0g)をエタノール(15mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例276A及び277A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IA、5μm 250mm×30mm;流量:60mL/分;検出:240nm;温度:30℃;注入:0.1mL;移動相:80%ヘプタン/20%イソプロパノール;運転時間7.5分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例275Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物734mg(純度100%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.66分; MS (ESIpos): m/z = 627/629/631 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.00 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.58-7.42 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.92-1.75 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
実施例277A
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例275Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物751mg(純度100%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.67分; MS (ESIpos): m/z = 627/629/631 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.00 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 3H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.91-7.75 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 4.35 (dd, 1H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.06 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.81-7.60 (m, 6H), 7.59-7.44 (m, 4H), 3.82-3.59 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.26-1.84 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(228mg)をイソプロパノール(6.7mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例281A及び282A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OZ-H、5μm、250mm×20mm;流量:20mL/分;検出:220nm;注入:0.17mL;移動相:80%ヘプタン/20%イソプロパノール;運転時間20分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例280Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物108mg(純度100%、ee97%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.68分; MS (ESIpos): m/z = 661/663 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.06 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.80-7.60 (m, 6H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.49 (t, 1H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.4-3.3 (1H, 隠れている), 2.26-1.81 (m, 4H), 1.37-1.30 (m, 9H).
実施例282A
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例280Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物102mg(純度100%、ee97%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.68分; MS (ESIpos): m/z = 661/663 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.06 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.80-7.60 (m, 6H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.49 (t, 1H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.25-1.82 (m, 4H), 1.37-1.30 (m, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.7-7.4 (br. m, 1H), 7.56-7.48 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.86-3.50 (m, 3H), 2.26-1.97 (m, 6H), 1.91-1.72 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(481mg)をエタノール(3.5mL)及びヘプタン(3.5mL)の混合物に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例284A及び285A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX-H、5μm、250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:220nm;注入:0.13mL;移動相:80%ヘプタン/20%エタノール;運転時間10分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(-)-tert-ブチル4-(2-クロロフェニル)-5-{[(6-エチニル-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例283Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物205mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.48分; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.7-7.4 (br. m, 1H), 7.56-7.47 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.84-3.51 (m, 3H), 2.23-1.94 (m, 6H), 1.89-1.71 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例285A
(+)-tert-ブチル4-(2-クロロフェニル)-5-{[(6-エチニル-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例283Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物217mg(純度100%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.48分; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.7-7.4 (br. m, 1H), 7.56-7.48 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.84-3.52 (m, 3H), 2.24-1.98 (m, 6H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.10 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75-7.63 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.41 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 3.91-3.63 (m, 3H), 2.23-1.86 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(215mg)をエタノール(6mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例287A及び288A参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×30mm;流量:40mL/分;検出:240nm;温度:30℃;注入:0.35mL;移動相:80%ヘプタン/20%イソプロパノール;定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例286Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物66mg(純度96%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.64分; MS (ESIpos): m/z = 663/665/667 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.10 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.77-7.61 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.41 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 3.91-3.65 (m, 3H), 2.22-2.04 (m, 3H), 1.98 (br. s, 1H), 1.36 (s, 9H).
実施例288A
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例286Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物64mg(純度92%、ee98%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.65分; MS (ESIpos): m/z = 663/665/667 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.10 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.41 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 4.17-3.64 (m, 3H, 部分的に隠れている), 2.24-2.03 (m, 3H), 1.98 (br. s, 1H), 1.36 (s, 9H)。
(+/-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.80-7.45 (m, 9H), 3.93 (br. s, 1H), 3.74 (br. s, 1H), 3.33 (1H,( 隠れている, 仮), 2.28-2.00 (m, 7H), 1.34 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
得られたラセミ体(1.2g)をアセトニトリル140mL及び少量のメタノールに溶かし、少量ずつ、キラル相での分取SFC[方法:カラムDaicel Chiralpak AD-H5μm、250mm×20mm;移動相二酸化炭素/イソプロパノール80:20定組成;流量80mL/分;温度40℃;検出210nm]によってエナンチオマー(実施例291A及び292A参照)に分離した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例290Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物444mg(純度97%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.41), 1.030 (1.89), 1.046 (1.90), 1.336 (16.00), 2.086 (0.51), 2.107 (0.49), 2.125 (0.65), 2.152 (0.53), 2.167 (0.49), 7.507 (0.85), 7.513 (0.68), 7.525 (1.40), 7.538 (1.61), 7.555 (0.43), 7.562 (0.47), 7.573 (0.50), 7.595 (0.46), 7.861 (0.58), 7.867 (0.57), 7.939 (1.06), 7.961 (0.69).
実施例292A
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例290Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物416mg(純度97%、ee100%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.56), 0.008 (0.56), 1.030 (1.54), 1.045 (1.55), 1.336 (16.00), 2.085 (0.51), 2.107 (0.48), 2.124 (0.65), 2.152 (0.53), 2.167 (0.49), 7.506 (0.83), 7.513 (0.67), 7.524 (1.38), 7.537 (1.60), 7.555 (0.43), 7.562 (0.46), 7.573 (0.51), 7.594 (0.46), 7.861 (0.58), 7.867 (0.58), 7.938 (1.06), 7.961 (0.68)。
(+/-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.52), 0.008 (0.56), 1.366 (16.00), 2.073 (0.62), 2.156 (1.15), 2.178 (0.49), 2.196 (0.50), 2.212 (0.40), 2.228 (0.44), 3.789 (0.44), 3.805 (0.64), 7.506 (0.79), 7.513 (0.77), 7.524 (2.69), 7.535 (1.15), 7.539 (1.01), 7.849 (0.47), 7.854 (0.43), 7.871 (0.67), 7.877 (0.67), 7.941 (1.24), 7.964 (0.76), 8.981 (0.50).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(658mg)をメタノール(30mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例294A及び295A参照)[カラム:カラムDaicel Chiralpak AD-H5μm、250mm×20mm;移動相二酸化炭素/イソプロパノール80:20定組成;流量80mL/分;温度40℃;検出210nm;定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例293Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物266mg(純度100%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例293Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物275mg(純度99%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.371 (16.00), 1.398 (9.99), 1.826 (0.18), 2.038 (0.21), 2.127 (0.89), 3.413 (0.18), 3.714 (0.27), 7.233 (0.22), 7.413 (0.17), 7.504 (0.77), 7.512 (0.75), 7.523 (2.51), 7.839 (0.38), 7.844 (0.35), 7.861 (0.58), 7.866 (0.56), 7.935 (1.13), 7.957 (0.72), 8.889 (0.46).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.89 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.55-7.48 (m, 5H), 7.46-7.34 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 1H), 3.86-3.63 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 2.23-1.93 (m, 6H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(108mg)をメタノール(12mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例297A及び298A参照)[カラム:カラムDaicel Chiralpak AD-H5μm、250mm×20mm;移動相二酸化炭素/イソプロパノール80:20定組成;流量80mL/分;温度40℃;検出210nm;定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例296Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物39mg(純度97%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例296Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物41mg(純度99%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.61), 0.008 (1.78), 1.331 (0.43), 1.349 (15.88), 1.353 (16.00), 2.073 (1.05), 2.092 (0.49), 2.106 (0.54), 2.120 (0.68), 2.133 (1.11), 2.146 (1.43), 2.163 (1.36), 2.179 (3.06), 2.523 (0.43), 4.067 (0.43), 4.090 (0.45), 7.472 (0.45), 7.494 (0.94), 7.504 (1.43), 7.509 (1.14), 7.512 (1.16), 7.528 (4.20), 7.550 (1.61), 7.582 (0.54), 7.591 (0.58), 7.604 (0.41), 7.841 (0.50), 7.847 (0.60), 7.864 (0.75), 7.869 (0.95), 7.876 (0.57), 7.935 (1.21), 7.942 (1.11), 7.958 (0.77), 7.964 (0.67), 8.920 (0.47), 8.935 (0.54).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(604mg)をイソプロパノール(12mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例300A及び301A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IE、5μm、250mm×20mm;移動相ヘプタン/イソプロパノール80:20定組成;流量15mL/分;温度40℃;検出220nm、運転時間18分]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を各場合で、アセトニトリル/水中で凍結乾燥させた。
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,6-トリクロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例299Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物321mg(純度93%、ee96%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,6-トリクロロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例299Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物291mg(純度99%、ee100%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.41 (m, 7H), 7.41-7.17 (m, 2H), 3.70 (br. s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 5H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.54-1.30 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(1.06g)をメタノール(50mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例303A及び304A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OJ-H、5μm、250mm×30mm;流量:100mL/分;検出:210nm;温度:38℃;注入:1.0mL;移動相:82%二酸化炭素/18%メタノール→67%二酸化炭素/33%メタノール、運転時間11分]。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を真空乾燥した。
tert-ブチル6-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-5-(2-クロロフェニル)ヘキサノエート(エナンチオマー1)
実施例302Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物480mg(純度100%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.03), 0.146 (0.03), 1.194 (0.07), 1.320 (0.16), 1.354 (16.00), 1.398 (0.17), 1.421 (0.14), 1.438 (0.18), 1.448 (0.18), 1.463 (0.20), 1.480 (0.15), 1.496 (0.09), 1.511 (0.11), 1.576 (0.08), 1.609 (0.19), 1.622 (0.17), 1.634 (0.20), 1.732 (0.19), 1.745 (0.20), 1.759 (0.20), 1.792 (0.11), 2.145 (0.99), 2.165 (0.66), 2.171 (0.59), 2.183 (0.80), 2.189 (0.76), 2.201 (0.39), 2.207 (0.38), 2.229 (0.08), 2.328 (0.04), 2.366 (0.04), 2.670 (0.04), 2.710 (0.03), 3.581 (0.25), 3.597 (0.22), 3.701 (0.39), 7.236 (0.19), 7.254 (0.40), 7.273 (0.28), 7.298 (0.08), 7.317 (0.06), 7.350 (0.24), 7.369 (0.43), 7.387 (0.23), 7.433 (0.65), 7.453 (0.54), 7.478 (0.65), 7.499 (1.20), 7.507 (0.82), 7.519 (2.58), 7.719 (0.09), 7.833 (0.38), 7.838 (0.36), 7.856 (0.58), 7.860 (0.57), 7.930 (1.03), 7.953 (0.66), 8.832 (0.24), 8.846 (0.48), 8.859 (0.24).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.42 (m, 7H), 7.40-7.20 (m, 2H), 3.70 (br. s, 2H), 3.63-3.50 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 5H), 1.88-1.71 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.53-1.30 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
実施例304A
tert-ブチル6-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-5-(2-クロロフェニル)ヘキサノエート(エナンチオマー2)
実施例302Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物438mg(純度100%、ee100%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.194 (0.07), 1.354 (16.00), 1.420 (0.16), 1.462 (0.21), 1.480 (0.16), 1.510 (0.11), 1.609 (0.19), 1.633 (0.21), 1.731 (0.19), 1.757 (0.21), 2.144 (1.03), 2.164 (0.69), 2.182 (0.84), 2.188 (0.79), 2.200 (0.42), 2.327 (0.06), 2.669 (0.05), 3.580 (0.25), 3.701 (0.42), 7.235 (0.19), 7.254 (0.41), 7.272 (0.29), 7.350 (0.25), 7.368 (0.45), 7.386 (0.25), 7.433 (0.65), 7.452 (0.55), 7.479 (0.68), 7.498 (1.24), 7.507 (0.91), 7.518 (2.62), 7.714 (0.10), 7.833 (0.40), 7.838 (0.38), 7.855 (0.62), 7.860 (0.60), 7.930 (1.04), 7.952 (0.67), 8.829 (0.26), 8.844 (0.49), 8.857 (0.25).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.57-7.42 (m, 7H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.70 (br. s, 2H), 3.63-3.51 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 5H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.53-1.30 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.074 (0.18), 1.359 (16.00), 1.526 (2.00), 1.618 (0.24), 2.118 (0.75), 2.136 (1.16), 2.154 (0.58), 2.394 (0.20), 3.672 (0.21), 3.693 (0.22), 4.298 (0.36), 4.316 (0.38), 4.332 (0.35), 4.349 (0.32), 7.260 (0.35), 7.279 (0.32), 7.309 (0.41), 7.327 (0.20), 7.411 (0.44), 7.430 (0.78), 7.446 (0.42), 7.498 (0.93), 7.506 (0.92), 7.517 (2.01), 7.828 (0.37), 7.850 (0.53), 7.855 (0.48), 7.924 (0.98), 7.946 (0.60), 8.599 (0.40).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.60 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 2H), 4.32 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 5H), 1.62 (td, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.4-1.3 (m, 1H, 部分的に隠れている), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.14-0.99 (m, 1H).
実施例306A
(+/-)-tert-ブチル6-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-5-メチル-5-フェニルヘキサノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.162 (0.17), 1.351 (16.00), 1.388 (3.98), 1.599 (0.22), 1.631 (0.15), 1.762 (0.14), 1.784 (0.20), 2.099 (0.70), 2.118 (1.20), 2.136 (0.63), 2.365 (0.12), 3.540 (0.21), 3.562 (0.26), 3.727 (0.45), 3.843 (0.28), 3.860 (0.28), 3.876 (0.23), 3.893 (0.21), 7.215 (0.39), 7.233 (0.26), 7.326 (0.43), 7.345 (0.86), 7.364 (0.54), 7.405 (1.12), 7.424 (0.66), 7.499 (0.78), 7.506 (0.68), 7.517 (1.61), 7.525 (1.49), 7.827 (0.35), 7.850 (0.51), 7.855 (0.50), 7.927 (0.97), 7.950 (0.62), 8.608 (0.38).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.61 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.22 (t, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 2.22-2.02 (m, 5H), 1.79 (td, 1H), 1.60 (td, 1H), 1.4-1.3 (m, 1H, 部分的に隠れている), 1.39 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.23-1.07 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.238 (0.57), 1.255 (1.12), 1.273 (0.58), 4.610 (15.58), 4.614 (16.00), 7.105 (3.32), 7.126 (3.80), 7.161 (2.02), 7.184 (8.39), 7.205 (2.57), 7.366 (8.46), 7.470 (2.03), 7.487 (2.27), 7.491 (3.74), 7.508 (3.68), 7.512 (2.00), 7.529 (1.66), 7.549 (4.14).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.60-7.03 (m, 4H), 4.61 (d, 2H)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.56分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.68), 3.164 (0.78), 3.177 (0.77), 3.952 (16.00), 7.152 (3.20), 7.171 (6.16), 7.215 (2.00), 7.237 (3.89), 7.259 (2.35), 7.353 (6.55), 7.489 (1.60), 7.509 (2.98), 7.526 (3.04), 7.531 (1.93), 7.535 (3.48), 7.547 (1.32).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58-7.43 (m, 1H), 7.39-7.05 (m, 3H), 3.95 (s, 2H)。
実施例310A
(+/-)-tert-ブチル5-アミノ-4-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロフェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
(+/-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロフェニル]ペンタノエート(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.92 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.58-7.45 (m, 5H), 7.45-7.22 (m, 2H), 7.16-6.99 (m, 2H), 3.92-3.67 (m, 2H), 3.60-3.44 (m, 1H), 2.22-1.87 (m, 7H), 1.35 (s, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(640mg、純度88%)をアセトニトリル(7mL)及びイソプロパノール(3mL)の温混合物に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例312A及び313A参照)[カラム:Daicel Chiralpak IE、5μm 250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:210nm;温度:25℃;注入:0.50mL;移動相:70%ヘプタン;30%イソプロパノール;運転時間19分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。
(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロフェニル]ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例311Aに記載のエナンチオマー分離で、3バッチの標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た。78mg(バッチ1、純度76%、ee99%、旋光度及びLC-MS参照)、21mg(バッチ2、純度75%、ee92%)及び186mg(バッチ3、純度88%、ee94%)。
LC-MS (方法1): Rt = 2.56分; MS (ESIpos): m/z = 657/659 [M+H]+。
(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロフェニル]ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例311Aに記載のエナンチオマー分離で、2つのバッチの標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得た:76mg(バッチ1、純度97%、ee95%)及び118mg(バッチ2、純度97%、ee99%、旋光度及びLC-MS参照)。
LC-MS (方法1): Rt = 2.56分; MS (ESIpos): m/z = 657/659 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.381 (16.00), 2.313 (0.86), 2.332 (1.28), 2.350 (0.44), 4.414 (0.63), 7.353 (0.40), 7.366 (0.62), 7.374 (0.51), 7.377 (0.49)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.29-7.04 (m, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.111 (0.42), 1.354 (16.00), 2.012 (1.26), 2.025 (0.85), 2.728 (0.47), 2.736 (0.51), 2.747 (0.69), 2.751 (0.69)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.88 (t,1H), 7.94 (d, 1H); 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.32 (ddd, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 3.81-3.63 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.20-1.96 (m. 6H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.37 (m, 9H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(1.09g)をアセトニトリル、メタノール及びジクロロメタンの混合物(12mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例317A及び318A参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX-H、5μm、250mm×30mm;流量:100mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.30mL;移動相:81%二酸化炭素;19%メタノール;運転時間9.5分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,5-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー1)
実施例316Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物432mg(>純度99%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.20), 0.008 (0.20), 1.030 (0.22), 1.045 (0.22), 1.369 (16.00), 1.806 (0.17), 2.012 (0.19), 2.029 (0.20), 2.049 (0.19), 2.061 (0.17), 2.087 (0.74), 2.104 (1.03), 2.123 (0.70), 3.368 (0.17), 3.673 (0.18), 3.687 (0.27), 7.117 (0.18), 7.200 (0.20), 7.211 (0.21), 7.223 (0.32), 7.234 (0.32), 7.293 (0.17), 7.300 (0.20), 7.306 (0.21), 7.315 (0.30), 7.324 (0.21), 7.330 (0.20), 7.338 (0.17), 7.489 (0.21), 7.501 (0.68), 7.508 (0.70), 7.519 (2.70), 7.529 (0.88), 7.533 (0.82), 7.833 (0.36), 7.838 (0.33), 7.856 (0.56), 7.861 (0.54), 7.929 (1.06), 7.952 (0.68), 8.860 (0.22), 8.874 (0.39), 8.888 (0.21).
実施例318A
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,5-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(エナンチオマー2)
実施例316Aに記載のエナンチオマー分離で、標題化合物366mg(純度97%、ee94%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (0.69), 1.046 (0.70), 1.369 (16.00), 1.806 (0.20), 1.814 (0.17), 1.831 (0.17), 1.999 (0.17), 2.012 (0.22), 2.029 (0.23), 2.049 (0.21), 2.061 (0.19), 2.088 (0.84), 2.104 (1.17), 2.124 (0.83), 3.369 (0.20), 3.674 (0.22), 3.688 (0.31), 3.701 (0.18), 3.737 (0.19), 3.752 (0.18), 7.117 (0.22), 7.200 (0.21), 7.211 (0.23), 7.223 (0.35), 7.235 (0.34), 7.246 (0.17), 7.293 (0.19), 7.301 (0.23), 7.307 (0.24), 7.315 (0.34), 7.324 (0.24), 7.330 (0.23), 7.338 (0.18), 7.490 (0.25), 7.501 (0.74), 7.508 (0.77), 7.519 (3.02), 7.833 (0.37), 7.838 (0.35), 7.856 (0.57), 7.861 (0.57), 7.929 (1.08), 7.952 (0.68), 8.860 (0.25), 8.875 (0.45), 8.888 (0.24)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.54), 0.008 (1.39), 2.146 (3.32), 3.839 (1.33), 3.859 (2.67), 3.875 (2.66), 3.890 (1.71), 3.987 (2.43), 4.006 (3.60), 4.025 (1.43), 7.300 (0.95), 7.310 (1.56), 7.322 (1.64), 7.332 (1.06), 7.359 (0.74), 7.383 (13.34), 7.393 (16.00), 7.493 (1.15), 7.497 (1.29), 7.502 (1.24), 7.506 (4.09), 7.514 (3.84), 7.526 (11.82), 7.530 (11.18), 7.534 (7.60), 7.538 (6.08), 7.542 (5.18), 7.550 (1.32), 7.844 (2.39), 7.849 (2.09), 7.866 (3.62), 7.871 (3.43), 7.938 (6.67), 7.961 (4.21), 8.953 (1.27), 8.967 (2.44), 8.981 (1.28).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(120mg)をメタノール(20mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例2及び3参照)[カラム:Daicel Chiralcel OJ、10μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:1.5mL;移動相:70%二酸化炭素/30%メタノール;運転時間7分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-フェニルプロパン酸(エナンチオマー1)
実施例1に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物48mg(純度99%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.87分; MS (ESIpos): m/z = 489/491 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.61), 0.008 (1.51), 2.145 (3.84), 3.390 (2.69), 3.838 (1.45), 3.858 (2.86), 3.873 (2.92), 3.888 (1.79), 3.986 (2.43), 4.005 (3.66), 4.025 (1.42), 5.754 (0.57), 7.300 (1.16), 7.310 (1.79), 7.321 (1.90), 7.331 (1.21), 7.359 (0.97), 7.382 (14.91), 7.392 (16.00), 7.490 (1.45), 7.494 (1.60), 7.503 (4.56), 7.511 (4.16), 7.523 (12.91), 7.527 (12.16), 7.532 (8.26), 7.536 (6.68), 7.539 (5.57), 7.547 (1.36), 7.746 (0.83), 7.838 (2.39), 7.844 (2.10), 7.861 (3.53), 7.866 (3.29), 7.935 (6.47), 7.957 (4.09), 8.950 (1.42), 8.963 (2.65), 8.977 (1.37), 12.636 (0.94)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-フェニルプロパン酸(エナンチオマー2)
実施例1に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物45mg(純度98%、ee97%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.86分; MS (ESIpos): m/z = 489/491 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.72), 0.008 (2.08), 2.145 (4.80), 3.837 (1.65), 3.857 (3.14), 3.873 (3.24), 3.887 (1.86), 3.983 (2.11), 4.002 (3.05), 4.021 (1.23), 5.754 (1.78), 7.308 (2.12), 7.319 (2.33), 7.329 (1.55), 7.358 (1.70), 7.380 (15.29), 7.391 (16.00), 7.479 (1.30), 7.490 (2.31), 7.493 (2.50), 7.503 (5.97), 7.511 (5.63), 7.523 (15.28), 7.527 (14.25), 7.531 (9.97), 7.535 (8.05), 7.539 (6.55), 7.547 (1.78), 7.743 (1.09), 7.838 (2.93), 7.843 (2.58), 7.860 (4.19), 7.865 (3.87), 7.934 (7.38), 7.957 (4.61), 8.948 (1.54), 8.961 (2.62), 8.975 (1.38)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.46), 0.008 (1.40), 1.194 (0.46), 1.211 (0.50), 2.164 (12.91), 3.881 (1.03), 3.897 (1.02), 3.984 (0.85), 3.998 (1.39), 4.013 (1.29), 4.032 (0.91), 4.483 (1.81), 4.501 (3.08), 4.520 (1.58), 5.754 (3.50), 7.319 (0.99), 7.338 (2.47), 7.353 (2.26), 7.370 (2.06), 7.388 (2.94), 7.405 (1.31), 7.479 (0.74), 7.492 (5.81), 7.495 (5.88), 7.504 (8.98), 7.511 (8.29), 7.514 (6.53), 7.523 (16.00), 7.528 (13.36), 7.536 (7.86), 7.547 (1.66), 7.748 (0.97), 7.838 (2.95), 7.844 (2.54), 7.860 (4.43), 7.866 (4.14), 7.934 (7.94), 7.956 (4.98), 8.959 (1.61), 8.973 (3.20), 8.987 (1.57), 12.794 (0.56).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(1.79g、粗生成物)をメタノール(80mL)に溶かし、濾過し、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例5及び6参照)[カラム:Daicel Chiralcel OJ-H、5μm、250mm×30mm;流量:175mL/分;検出:210nm;温度:38℃;注入:3mL;移動相:67%二酸化炭素/33%メタノール;運転時間4.5分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-クロロフェニル)プロパン酸(エナンチオマー1)
前精製標題化合物を、実施例4に記載のエナンチオマー分離で得て、分取HPLC(方法24)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、凍結乾燥させた。これによって、標題化合物819mg(純度100%、ee95%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.91分; MS (ESIpos): m/z = 523/525 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.48), 2.164 (12.99), 3.897 (1.37), 3.998 (2.04), 4.015 (1.92), 4.033 (1.57), 4.483 (2.11), 4.502 (3.31), 4.521 (1.70), 7.318 (1.23), 7.334 (2.69), 7.353 (2.42), 7.370 (2.04), 7.385 (2.99), 7.404 (1.34), 7.491 (6.69), 7.495 (6.78), 7.504 (9.81), 7.511 (8.77), 7.523 (16.00), 7.529 (12.90), 7.537 (7.20), 7.540 (5.52), 7.548 (1.34), 7.750 (1.01), 7.840 (2.91), 7.845 (2.34), 7.862 (4.23), 7.868 (3.62), 7.935 (7.28), 7.957 (4.47), 8.960 (1.77), 8.974 (3.16), 8.989 (1.52)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-クロロフェニル)プロパン酸(エナンチオマー2)
前精製標題化合物を、実施例4に記載のエナンチオマー分離で得て、分取HPLC(方法24)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、凍結乾燥させた。これによって、標題化合物638mg(純度100%、ee100%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.94分; MS (ESIpos): m/z = 523/525 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.12), 0.008 (1.86), 2.164 (13.01), 3.882 (1.00), 3.899 (1.02), 3.983 (0.83), 3.997 (1.35), 4.014 (1.32), 4.033 (0.88), 4.483 (1.84), 4.501 (3.12), 4.520 (1.60), 7.315 (0.92), 7.319 (1.02), 7.334 (2.42), 7.338 (2.53), 7.353 (2.23), 7.357 (2.23), 7.366 (1.90), 7.370 (2.08), 7.385 (2.85), 7.389 (2.95), 7.404 (1.34), 7.478 (0.74), 7.492 (5.61), 7.495 (5.61), 7.504 (8.86), 7.511 (8.04), 7.514 (6.19), 7.523 (16.00), 7.527 (13.18), 7.531 (9.63), 7.536 (7.61), 7.539 (6.12), 7.547 (1.54), 7.748 (0.85), 7.838 (2.88), 7.843 (2.47), 7.860 (4.34), 7.865 (4.05), 7.934 (7.79), 7.956 (4.95), 8.958 (1.67), 8.973 (3.28), 8.987 (1.62), 12.797 (2.25)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.61), 1.181 (0.40), 1.908 (0.42), 2.176 (6.04), 3.162 (0.99), 3.175 (1.01), 3.735 (0.58), 3.750 (0.98), 3.769 (0.95), 3.784 (1.09), 3.797 (16.00), 3.911 (0.54), 3.925 (0.72), 3.929 (0.71), 3.944 (0.99), 3.958 (0.52), 3.962 (0.55), 3.976 (0.48), 4.267 (1.11), 4.286 (2.15), 4.305 (0.88), 6.937 (0.89), 6.955 (1.87), 6.974 (1.09), 7.019 (1.64), 7.039 (1.89), 7.260 (1.06), 7.279 (4.03), 7.298 (2.96), 7.478 (0.47), 7.490 (0.95), 7.504 (2.64), 7.511 (2.38), 7.524 (5.63), 7.530 (5.48), 7.537 (3.68), 7.550 (0.79), 7.774 (0.66), 7.837 (1.35), 7.843 (1.11), 7.860 (2.00), 7.865 (1.77), 7.932 (3.50), 7.955 (2.22), 8.845 (0.81), 8.860 (1.54), 8.873 (0.73), 12.396 (0.79)。
標題化合物(1.0g)をメタノール及びアセトニトリルの混合物45mLに溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例8及び9参照)[カラム:Daicel Chiralcel OJ-H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.4mL;移動相:70%二酸化炭素/30%メタノール;運転時間4分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-メトキシフェニル)プロパン酸(エナンチオマー1)
実施例7に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物450mg(純度100%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.84分; MS (ESIpos): m/z = 519/521 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.89), 2.073 (0.62), 2.176 (6.14), 3.750 (1.00), 3.768 (1.06), 3.784 (1.16), 3.797 (16.00), 3.943 (0.98), 4.267 (1.10), 4.286 (2.10), 4.305 (0.86), 6.935 (0.87), 6.938 (0.93), 6.954 (1.81), 6.957 (1.81), 6.973 (1.03), 6.975 (1.06), 7.020 (1.67), 7.039 (1.87), 7.256 (0.87), 7.260 (1.12), 7.279 (4.03), 7.298 (2.95), 7.490 (1.05), 7.493 (1.02), 7.496 (1.01), 7.505 (2.81), 7.512 (2.56), 7.516 (1.71), 7.525 (5.79), 7.530 (5.58), 7.534 (4.52), 7.538 (3.81), 7.542 (2.84), 7.550 (0.83), 7.838 (1.39), 7.843 (1.16), 7.860 (2.02), 7.865 (1.80), 7.933 (3.43), 7.955 (2.18), 8.846 (0.84), 8.860 (1.54)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-メトキシフェニル)プロパン酸(エナンチオマー2)
実施例7に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物318mg(純度99%、ee100%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.84分; MS (ESIpos): m/z = 519/521 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 0.008 (0.54), 2.073 (1.05), 2.176 (6.09), 2.523 (0.51), 3.735 (0.50), 3.750 (0.84), 3.767 (0.73), 3.784 (0.75), 3.797 (16.00), 3.911 (0.48), 3.925 (0.66), 3.929 (0.67), 3.943 (0.92), 3.962 (0.53), 3.976 (0.46), 4.266 (1.00), 4.285 (2.02), 4.304 (0.83), 6.937 (0.86), 6.956 (1.82), 6.975 (1.04), 7.019 (1.64), 7.039 (1.88), 7.260 (0.98), 7.279 (3.91), 7.298 (2.92), 7.490 (0.78), 7.505 (2.48), 7.511 (2.19), 7.525 (5.43), 7.531 (5.42), 7.537 (3.79), 7.550 (0.84), 7.773 (0.66), 7.838 (1.35), 7.843 (1.13), 7.860 (2.02), 7.865 (1.87), 7.933 (3.53), 7.955 (2.27), 8.847 (0.74), 8.861 (1.48), 8.875 (0.72), 12.407 (0.66)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.086 (1.66), 2.158 (5.56), 3.802 (1.49), 3.854 (3.59), 3.871 (5.34), 3.885 (3.88), 4.000 (2.74), 4.019 (4.23), 4.039 (1.71), 5.754 (1.63), 7.190 (4.07), 7.212 (8.57), 7.234 (4.78), 7.417 (5.22), 7.430 (6.34), 7.437 (5.67), 7.451 (4.32), 7.482 (0.91), 7.493 (2.23), 7.507 (6.82), 7.514 (5.93), 7.526 (16.00), 7.533 (15.50), 7.682 (0.75), 7.838 (2.91), 7.843 (2.58), 7.861 (4.53), 7.865 (4.06), 7.936 (7.11), 7.958 (4.55), 8.939 (2.18), 8.953 (4.25), 8.966 (2.12)。
標題化合物(120mg)をアセトニトリル及びメタノールの混合物12mLに溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例11及び12参照)[カラム:Daicel Chiralpak IA、5μm 250mm×4.6mm;流量:20mL/分;検出:220nm;温度:23℃;注入:0.08mL;移動相:55%ヘプタン/(45%エタノール+0.2%TFA+1%水);定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、凍結乾燥させた。
3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(エナンチオマー1)
実施例10に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマー(ee100%)として得て、アセトニトリルに溶解し、分取HPLC(方法15)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、凍結乾燥させた。これによって、再精製標題化合物17mg(純度100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.75), 0.008 (0.71), 2.157 (5.20), 2.327 (0.46), 2.366 (0.45), 2.523 (2.18), 2.670 (0.40), 3.800 (0.54), 3.853 (3.11), 3.870 (4.71), 3.884 (3.33), 3.998 (2.78), 4.017 (4.32), 4.037 (1.65), 7.189 (4.64), 7.211 (9.47), 7.233 (5.23), 7.407 (1.61), 7.415 (6.21), 7.421 (3.75), 7.429 (7.03), 7.437 (6.30), 7.445 (3.06), 7.451 (5.25), 7.480 (1.60), 7.491 (2.83), 7.496 (2.99), 7.506 (7.45), 7.513 (6.73), 7.525 (16.00), 7.530 (15.37), 7.534 (12.62), 7.538 (9.71), 7.542 (7.43), 7.550 (2.18), 7.682 (0.72), 7.836 (3.05), 7.842 (2.87), 7.859 (4.50), 7.864 (4.25), 7.934 (8.30), 7.956 (5.24), 8.937 (2.32), 8.951 (4.34), 8.965 (2.05), 12.695 (0.72)。
3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(エナンチオマー2)
実施例10に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後に溶出するエナンチオマー(ee97%)として得て、次に、アセトニトリルに溶解し、分取HPLC(方法15)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、凍結乾燥させた。これによって、再精製標題化合物18mg(純度100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.59), 2.157 (4.91), 2.523 (1.21), 3.852 (2.68), 3.870 (4.44), 3.885 (3.20), 3.999 (2.66), 4.018 (4.37), 4.037 (1.66), 7.189 (4.59), 7.194 (2.01), 7.211 (9.94), 7.216 (2.80), 7.228 (2.29), 7.233 (5.54), 7.241 (0.79), 7.408 (0.93), 7.415 (5.86), 7.421 (3.02), 7.429 (6.70), 7.437 (5.97), 7.446 (2.54), 7.451 (5.00), 7.459 (0.67), 7.480 (0.87), 7.491 (2.04), 7.506 (6.75), 7.513 (5.85), 7.525 (16.00), 7.531 (15.10), 7.534 (12.59), 7.538 (9.63), 7.542 (7.55), 7.550 (2.09), 7.683 (0.64), 7.836 (3.11), 7.842 (2.87), 7.859 (4.78), 7.864 (4.59), 7.934 (9.03), 7.957 (5.79), 8.937 (2.16), 8.951 (4.37), 8.965 (2.06), 12.698 (1.19)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.49), 0.008 (0.58), 1.647 (16.00), 2.072 (0.68), 2.116 (2.00), 3.806 (1.36), 3.818 (1.54), 3.840 (1.77), 3.852 (1.63), 4.176 (1.56), 4.194 (1.70), 4.210 (1.46), 4.228 (1.38), 5.754 (1.35), 7.274 (0.78), 7.292 (2.20), 7.310 (1.67), 7.364 (2.52), 7.384 (5.10), 7.402 (3.22), 7.434 (6.71), 7.452 (3.72), 7.477 (0.50), 7.489 (1.51), 7.504 (4.49), 7.510 (3.58), 7.522 (7.48), 7.535 (8.74), 7.552 (1.68), 7.682 (0.67), 7.832 (2.05), 7.837 (1.89), 7.854 (3.10), 7.860 (3.04), 7.931 (5.79), 7.953 (3.72), 8.650 (1.26), 8.663 (1.77), 8.667 (1.79), 8.680 (1.25)。
標題化合物(175mg)をメタノール(15mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例14及び15参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:2.0mL;移動相:70%二酸化炭素/30%メタノール;運転時間10分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-メチル-2-フェニルプロパン酸(エナンチオマー1)
実施例13に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物71mg(純度95%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 0.008 (0.44), 1.645 (16.00), 2.116 (2.04), 2.523 (0.51), 3.805 (1.39), 3.817 (1.53), 3.838 (1.78), 3.851 (1.61), 4.174 (1.57), 4.192 (1.69), 4.208 (1.45), 4.226 (1.35), 7.274 (0.81), 7.292 (2.21), 7.310 (1.68), 7.324 (0.46), 7.363 (2.56), 7.383 (5.10), 7.402 (3.25), 7.433 (6.81), 7.451 (3.69), 7.475 (0.57), 7.487 (1.54), 7.502 (4.49), 7.508 (3.60), 7.520 (7.86), 7.533 (8.79), 7.550 (1.62), 7.678 (0.63), 7.828 (1.94), 7.833 (1.79), 7.850 (2.98), 7.856 (2.90), 7.929 (5.51), 7.951 (3.67), 8.648 (1.26), 8.665 (1.77), 8.678 (1.22), 12.658 (1.38)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-メチル-2-フェニルプロパン酸(エナンチオマー2)
実施例13に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物69mg(純度98%、ee100%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.640 (16.00), 2.114 (2.43), 3.804 (1.41), 3.816 (1.55), 3.838 (1.81), 3.850 (1.64), 4.167 (1.52), 4.184 (1.64), 4.200 (1.40), 4.218 (1.31), 7.272 (0.86), 7.290 (2.36), 7.307 (1.81), 7.324 (0.42), 7.361 (2.70), 7.381 (5.38), 7.399 (3.40), 7.431 (7.11), 7.450 (3.85), 7.474 (0.63), 7.487 (1.65), 7.502 (4.79), 7.507 (3.87), 7.520 (8.30), 7.532 (9.51), 7.549 (1.86), 7.678 (0.78), 7.828 (2.05), 7.833 (1.89), 7.850 (3.15), 7.855 (3.08), 7.928 (5.67), 7.950 (3.76), 8.654 (1.26), 8.670 (1.87), 8.684 (1.24)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.883 (5.29), 0.901 (12.03), 0.919 (5.67), 2.085 (2.56), 2.101 (3.71), 2.118 (4.29), 2.138 (4.09), 2.158 (2.91), 2.175 (1.49), 2.193 (0.81), 2.689 (1.35), 2.731 (1.66), 2.890 (1.78), 3.947 (1.70), 3.960 (1.84), 3.981 (2.25), 3.994 (2.15), 4.206 (2.25), 4.223 (2.29), 4.240 (1.89), 4.257 (1.73), 7.274 (2.20), 7.291 (1.79), 7.349 (2.00), 7.370 (6.65), 7.387 (16.00), 7.404 (2.33), 7.475 (0.67), 7.487 (1.79), 7.501 (5.73), 7.507 (4.68), 7.519 (11.55), 7.529 (11.24), 7.546 (1.98), 7.642 (0.69), 7.827 (2.51), 7.832 (2.35), 7.849 (3.86), 7.854 (3.80), 7.923 (7.49), 7.946 (4.75), 8.501 (1.66), 8.516 (2.84), 8.530 (1.64)。
標題化合物(450mg)をメタノール(25mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例17及び18参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、10μm 250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:1.0mL;移動相:78%二酸化炭素/22%イソプロパノール;運転時間10分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-2-({[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}メチル)-2-フェニルブタン酸(エナンチオマー1)
実施例16に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物156mg(純度98%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.02分; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.882 (5.37), 0.901 (12.17), 0.919 (5.68), 2.084 (2.60), 2.100 (3.68), 2.118 (4.29), 2.137 (4.05), 2.157 (2.89), 2.174 (1.48), 2.193 (0.80), 2.327 (0.48), 2.669 (0.45), 2.890 (0.40), 3.781 (1.39), 3.946 (1.76), 3.958 (1.82), 3.980 (2.11), 3.993 (1.96), 4.205 (1.71), 4.222 (1.83), 4.238 (1.49), 4.256 (1.36), 7.273 (2.16), 7.290 (1.78), 7.349 (1.96), 7.369 (6.67), 7.386 (16.00), 7.403 (2.35), 7.473 (0.68), 7.486 (1.79), 7.500 (5.74), 7.507 (4.75), 7.518 (11.53), 7.528 (11.13), 7.636 (0.69), 7.826 (2.62), 7.831 (2.41), 7.848 (4.00), 7.853 (3.91), 7.923 (7.83), 7.945 (4.94), 8.499 (1.66), 8.515 (2.83), 8.530 (1.61)。
LC-MS (方法1): Rt = 2.02分; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.29), 0.008 (3.13), 0.882 (5.46), 0.900 (12.52), 0.918 (5.74), 2.083 (2.56), 2.100 (3.63), 2.117 (4.23), 2.137 (4.00), 2.157 (2.86), 2.174 (1.47), 2.192 (0.78), 2.327 (0.67), 2.366 (0.54), 2.518 (2.78), 2.523 (2.15), 2.669 (0.64), 2.674 (0.48), 2.710 (0.52), 3.555 (5.62), 3.945 (1.41), 3.958 (1.52), 3.980 (1.88), 3.992 (1.71), 4.204 (1.66), 4.221 (1.78), 4.238 (1.44), 4.255 (1.31), 7.258 (0.94), 7.274 (2.11), 7.290 (1.78), 7.348 (2.01), 7.369 (6.76), 7.386 (16.00), 7.403 (2.20), 7.473 (0.73), 7.485 (1.95), 7.499 (5.70), 7.506 (5.02), 7.519 (11.25), 7.526 (10.60), 7.529 (10.35), 7.545 (1.82), 7.638 (0.61), 7.825 (2.75), 7.830 (2.53), 7.847 (4.20), 7.853 (4.05), 7.922 (7.81), 7.944 (4.98), 8.498 (1.69), 8.514 (2.76), 8.528 (1.61), 12.630 (0.48)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.87), 0.008 (1.97), 1.211 (0.43), 2.085 (2.34), 2.366 (0.84), 2.710 (0.84), 3.641 (0.45), 3.964 (4.57), 3.985 (3.50), 3.998 (3.54), 4.019 (3.77), 4.032 (3.54), 4.188 (2.47), 4.205 (2.62), 4.222 (2.06), 4.238 (1.91), 5.753 (6.52), 7.299 (0.99), 7.317 (2.55), 7.335 (2.34), 7.370 (4.53), 7.389 (6.61), 7.407 (2.90), 7.473 (0.88), 7.484 (1.84), 7.488 (1.95), 7.498 (5.68), 7.505 (5.64), 7.518 (16.00), 7.530 (8.94), 7.640 (9.05), 7.658 (8.26), 7.662 (6.09), 7.809 (3.05), 7.814 (2.81), 7.831 (4.48), 7.837 (4.40), 7.907 (9.09), 7.929 (5.81), 8.669 (1.65), 8.683 (2.81), 8.697 (1.59)。
標題化合物(140mg)をメタノール及びアセトニトリルの混合物17mLに溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例20及び21参照)[カラム:Daicel Chiralpak AZ-H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.5mL;移動相:70%二酸化炭素/30%メタノール;運転時間8分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸(エナンチオマー1)
実施例19に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマー(ee98%)として得て、分取HPLC(方法23)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、凍結乾燥させた。これによって、標題化合物19mg(純度95%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 505/507 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.091 (2.15), 3.987 (1.42), 3.998 (1.50), 4.021 (1.95), 4.032 (1.77), 4.189 (2.04), 4.205 (2.06), 4.223 (1.62), 4.239 (1.51), 4.964 (0.51), 7.317 (2.50), 7.335 (2.35), 7.370 (4.32), 7.389 (6.47), 7.408 (2.86), 7.488 (1.95), 7.499 (5.60), 7.506 (5.19), 7.519 (16.00), 7.641 (8.95), 7.659 (7.59), 7.810 (2.80), 7.833 (4.18), 7.838 (4.16), 7.908 (8.05), 7.930 (5.10), 8.671 (1.74), 8.684 (2.84)。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸(エナンチオマー2)
実施例19に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後に溶出するエナンチオマー(ee96%)として得て、分取HPLC(方法23)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、凍結乾燥させた。これによって、標題化合物21mg(純度96%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 505/507 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.096 (2.18), 3.987 (1.37), 3.999 (1.50), 4.021 (1.98), 4.033 (1.83), 4.190 (1.98), 4.207 (2.14), 4.224 (1.65), 4.241 (1.49), 7.300 (1.10), 7.317 (2.65), 7.335 (2.43), 7.370 (4.60), 7.389 (6.63), 7.407 (3.06), 7.476 (0.94), 7.491 (2.08), 7.501 (5.89), 7.508 (5.53), 7.521 (16.00), 7.641 (8.97), 7.660 (7.96), 7.720 (0.57), 7.815 (2.82), 7.820 (2.60), 7.837 (4.27), 7.842 (4.07), 7.911 (7.89), 7.933 (5.02), 8.673 (1.77), 8.687 (3.01), 8.701 (1.71)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.083 (1.10), 3.925 (1.15), 3.938 (1.69), 3.957 (2.04), 3.972 (1.05), 4.125 (1.30), 4.145 (2.27), 4.164 (0.90), 7.517 (16.00), 7.617 (0.69), 7.636 (1.82), 7.655 (1.80), 7.685 (2.15), 7.720 (6.05), 7.738 (1.73), 7.838 (1.37), 7.843 (1.35), 7.861 (2.08), 7.866 (2.10), 7.933 (3.89), 7.955 (2.44), 8.949 (0.93), 8.962 (1.72), 8.975 (0.94)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.23), 0.008 (1.80), 2.185 (7.83), 2.328 (0.82), 2.367 (0.43), 2.523 (2.13), 2.670 (0.77), 3.823 (3.68), 3.906 (3.23), 3.925 (4.20), 3.944 (1.59), 4.869 (0.78), 5.966 (0.46), 6.000 (16.00), 6.830 (3.16), 6.835 (3.38), 6.851 (5.93), 6.855 (6.40), 6.893 (11.41), 6.913 (5.88), 6.935 (8.97), 6.938 (8.35), 7.483 (0.92), 7.495 (2.38), 7.510 (7.43), 7.516 (6.51), 7.529 (14.53), 7.536 (14.85), 7.540 (13.69), 7.556 (2.60), 7.725 (1.16), 7.841 (3.81), 7.846 (3.40), 7.864 (5.64), 7.869 (5.36), 7.938 (10.63), 7.961 (6.64), 8.928 (2.17), 8.941 (4.35), 8.955 (2.07)。
標題化合物(60mg)をイソプロパノール(3mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例24及び25参照)[カラム:Chiralpak ID、5μm 250mm×20mm;流量:9mL/分;検出:220nm;温度:50℃;注入:0.25mL;移動相:35%ヘプタン/(65%イソプロパノール+0.2%酢酸);運転時間15分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。
2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸(エナンチオマー1)
実施例23に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマー(ee99%)として得て、分取HPLC(方法20)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。これによって、標題化合物20mg(純度98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ [ppm] = 8.94 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.60-7.46 (m, 5H), 6.98-6.81 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 3.98-3.76 (m, 3H), 2.19 (br. s, 3H)。
2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸(エナンチオマー2)
実施例23に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後に溶出するエナンチオマー(ee94%)として得て、分取HPLC(方法20)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。これによって、標題化合物22mg(純度98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.29), 0.008 (1.90), 2.185 (7.94), 2.231 (0.87), 2.328 (0.42), 2.523 (1.81), 2.670 (0.47), 3.906 (3.19), 3.925 (4.18), 3.944 (1.62), 5.966 (0.64), 6.000 (16.00), 6.831 (3.05), 6.834 (3.25), 6.851 (5.68), 6.855 (6.08), 6.893 (9.85), 6.913 (5.14), 6.935 (8.46), 6.938 (7.99), 7.484 (0.74), 7.495 (2.17), 7.510 (7.02), 7.517 (6.12), 7.529 (13.81), 7.537 (14.58), 7.540 (13.71), 7.556 (2.98), 7.725 (1.12), 7.842 (3.36), 7.847 (3.10), 7.864 (5.17), 7.869 (5.04), 7.939 (9.15), 7.961 (5.93), 8.928 (2.10), 8.942 (4.33), 8.955 (2.18).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.63 (br. s, 1H), 8.94 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (br. s, 1H), 7.58-7.44 (m, 5H), 6.98-6.80 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 3.99-3.75 (m, 3H), 2.19 (br. s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.65), 1.195 (1.04), 1.211 (1.05), 1.261 (0.69), 1.277 (0.68), 1.683 (16.00), 2.190 (5.52), 3.930 (0.60), 3.950 (0.64), 4.471 (0.79), 4.488 (0.91), 4.505 (0.80), 4.523 (0.74), 7.373 (1.45), 7.384 (1.58), 7.392 (1.71), 7.404 (1.68), 7.493 (1.05), 7.508 (3.75), 7.514 (2.97), 7.526 (6.99), 7.538 (8.33), 7.555 (1.93), 7.845 (2.42), 7.849 (1.91), 7.867 (3.42), 7.872 (2.99), 7.899 (2.53), 7.902 (2.70), 7.919 (2.46), 7.922 (2.55), 7.930 (5.60), 7.953 (3.31), 8.527 (2.14), 8.538 (2.19), 8.696 (1.01), 8.712 (2.05), 8.728 (1.14)。
標題化合物(70mg)をイソプロパノール(3mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例27及び28参照)[カラム:YMC Chiralart Amylose SA、5μm、250mm×30mm;流量:30mL/分;検出:220nm;温度:40℃;注入:0.40mL;移動相:50%ヘプタン/(50%イソプロパノール+0.2%酢酸);運転時間15分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸(エナンチオマー1)
実施例26に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物21mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.93), 1.261 (0.44), 1.278 (0.45), 1.682 (16.00), 2.190 (4.78), 3.929 (0.64), 3.949 (0.69), 3.962 (0.61), 4.471 (0.86), 4.488 (0.94), 4.505 (0.85), 4.522 (0.76), 7.373 (1.63), 7.384 (1.74), 7.392 (1.79), 7.404 (1.73), 7.481 (0.56), 7.493 (1.46), 7.507 (4.12), 7.514 (3.34), 7.526 (7.32), 7.535 (7.73), 7.537 (7.88), 7.554 (1.42), 7.844 (2.38), 7.849 (1.82), 7.866 (3.25), 7.871 (2.70), 7.898 (2.33), 7.902 (2.45), 7.919 (2.31), 7.922 (2.43), 7.929 (4.94), 7.952 (2.91), 8.526 (2.14), 8.535 (2.04), 8.694 (1.14), 8.711 (2.11), 8.726 (1.06)。
3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸(エナンチオマー2)
実施例26に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物23mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.69), 1.682 (16.00), 2.185 (4.45), 2.189 (4.42), 3.928 (0.63), 3.949 (0.69), 4.470 (0.86), 4.488 (0.93), 4.505 (0.85), 4.522 (0.76), 7.373 (1.62), 7.384 (1.73), 7.392 (1.78), 7.404 (1.73), 7.480 (0.54), 7.493 (1.42), 7.507 (4.03), 7.514 (3.20), 7.525 (7.19), 7.535 (7.70), 7.554 (1.36), 7.844 (2.33), 7.849 (1.76), 7.866 (3.18), 7.871 (2.61), 7.899 (2.36), 7.902 (2.37), 7.919 (2.31), 7.922 (2.36), 7.930 (4.92), 7.952 (2.84), 8.523 (2.07), 8.526 (2.09), 8.535 (2.06), 8.694 (1.13), 8.711 (2.10), 8.727 (1.06)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.16), 1.234 (0.44), 1.637 (16.00), 2.085 (1.65), 3.769 (1.31), 3.781 (1.45), 3.803 (1.60), 3.816 (1.47), 4.251 (1.65), 4.269 (1.82), 4.284 (1.61), 4.304 (1.50), 5.754 (2.61), 7.153 (1.37), 7.173 (1.89), 7.183 (1.90), 7.206 (3.41), 7.226 (1.71), 7.353 (1.43), 7.365 (1.34), 7.389 (2.06), 7.409 (2.94), 7.429 (1.47), 7.477 (0.62), 7.488 (1.54), 7.491 (1.60), 7.501 (5.13), 7.509 (4.63), 7.521 (12.78), 7.525 (11.60), 7.533 (6.95), 7.831 (2.36), 7.836 (2.20), 7.853 (3.67), 7.858 (3.58), 7.922 (7.11), 7.944 (4.32), 8.624 (1.49), 8.638 (2.12), 8.656 (1.47)。
標題化合物(137mg)をメタノール(17mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例30及び31参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:1.0mL;移動相:70%二酸化炭素/30%メタノール;運転時間7分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸(エナンチオマー1)
実施例29に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物46mg(純度97%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 521/523 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.62), 1.636 (16.00), 2.093 (1.40), 3.768 (1.33), 3.781 (1.46), 3.801 (1.60), 3.814 (1.48), 4.249 (1.59), 4.268 (1.74), 4.283 (1.54), 4.302 (1.43), 7.153 (1.34), 7.173 (1.85), 7.183 (1.86), 7.205 (3.32), 7.226 (1.68), 7.335 (0.83), 7.352 (1.42), 7.366 (1.32), 7.388 (2.03), 7.409 (2.90), 7.428 (1.48), 7.475 (0.62), 7.490 (1.52), 7.500 (4.83), 7.507 (4.32), 7.519 (12.55), 7.523 (11.56), 7.828 (2.08), 7.833 (2.00), 7.850 (3.30), 7.855 (3.33), 7.920 (6.27), 7.942 (3.91), 8.622 (1.47), 8.639 (2.12), 8.653 (1.46), 12.650 (2.52)。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸(エナンチオマー2)
実施例29に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物56mg(純度96%、ee100%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 521/523 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.52), 0.008 (1.28), 1.030 (0.98), 1.045 (0.99), 1.283 (0.68), 1.636 (16.00), 2.092 (1.46), 2.522 (0.81), 3.768 (1.38), 3.780 (1.48), 3.801 (1.63), 3.814 (1.48), 4.249 (1.59), 4.267 (1.73), 4.282 (1.55), 4.301 (1.42), 7.152 (1.36), 7.173 (1.90), 7.182 (1.95), 7.205 (3.39), 7.225 (1.73), 7.335 (0.87), 7.350 (1.46), 7.366 (1.37), 7.388 (2.08), 7.408 (2.98), 7.428 (1.53), 7.475 (0.67), 7.486 (1.54), 7.490 (1.62), 7.499 (5.05), 7.507 (4.63), 7.519 (12.83), 7.523 (11.68), 7.531 (7.29), 7.827 (2.24), 7.833 (2.09), 7.850 (3.52), 7.855 (3.45), 7.919 (6.36), 7.942 (3.96), 8.622 (1.51), 8.636 (2.17), 8.653 (1.48), 12.654 (2.75)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.84), 0.008 (1.73), 1.761 (12.93), 2.073 (2.77), 2.159 (3.62), 2.327 (0.40), 2.523 (1.15), 3.787 (1.42), 3.800 (1.55), 3.820 (1.75), 3.834 (1.59), 4.196 (1.88), 4.214 (2.04), 4.230 (1.79), 4.248 (1.62), 7.047 (3.11), 7.069 (5.05), 7.094 (3.52), 7.377 (1.49), 7.394 (2.01), 7.410 (1.37), 7.480 (1.03), 7.492 (2.99), 7.507 (8.37), 7.513 (6.86), 7.525 (13.93), 7.538 (16.00), 7.555 (3.11), 7.839 (3.67), 7.845 (3.43), 7.862 (5.71), 7.867 (5.61), 7.933 (10.68), 7.955 (6.66), 8.796 (2.23), 8.812 (3.84), 8.828 (2.16), 12.833 (0.42)。
標題化合物(450mg)をイソプロパノール(5mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例33及び34参照)[カラム:Daicel Chiralpak AF、5μm 250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:220nm;温度:55℃;注入:0.3mL;移動相:50%ヘプタン/(50%イソプロパノール+0.2%酢酸);運転時間10分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸(エナンチオマー1)
実施例32に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物211mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.92分; MS (ESIpos): m/z = 539/541 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.762 (13.17), 2.073 (4.25), 2.160 (3.79), 3.788 (1.60), 3.801 (1.75), 3.821 (1.98), 3.835 (1.83), 4.197 (1.96), 4.215 (2.12), 4.231 (1.85), 4.249 (1.66), 7.047 (3.15), 7.070 (5.21), 7.094 (3.51), 7.376 (1.54), 7.393 (2.06), 7.411 (1.42), 7.480 (1.02), 7.492 (2.88), 7.507 (8.19), 7.513 (6.38), 7.525 (13.90), 7.537 (16.00), 7.555 (3.03), 7.629 (0.49), 7.839 (3.36), 7.844 (3.05), 7.861 (5.25), 7.867 (4.98), 7.933 (9.45), 7.955 (5.90), 8.797 (2.25), 8.813 (3.94), 8.829 (2.17), 12.831 (0.43)。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸(エナンチオマー2)
実施例32に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物209mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.92分; MS (ESIpos): m/z = 539/541 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.761 (13.10), 2.073 (1.14), 2.159 (3.74), 2.328 (0.45), 2.669 (0.41), 3.787 (1.42), 3.801 (1.54), 3.821 (1.75), 3.835 (1.60), 4.196 (1.84), 4.213 (2.00), 4.230 (1.78), 4.248 (1.62), 7.047 (3.13), 7.069 (5.21), 7.094 (3.54), 7.376 (1.52), 7.393 (2.05), 7.410 (1.40), 7.480 (0.96), 7.493 (2.78), 7.508 (8.25), 7.514 (6.48), 7.526 (14.06), 7.539 (16.00), 7.556 (3.14), 7.841 (3.42), 7.846 (3.18), 7.864 (5.38), 7.869 (5.24), 7.934 (10.00), 7.956 (6.16), 8.797 (2.20), 8.814 (3.90), 8.829 (2.18)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.18), 0.008 (0.90), 1.646 (1.14), 1.688 (14.53), 2.073 (1.84), 2.523 (0.85), 2.731 (5.71), 2.890 (7.16), 3.792 (1.39), 3.804 (1.61), 3.825 (1.65), 3.838 (1.60), 4.526 (1.74), 4.545 (1.94), 4.560 (1.78), 4.579 (1.65), 7.323 (1.71), 7.340 (3.30), 7.354 (2.56), 7.372 (1.08), 7.438 (2.79), 7.456 (5.35), 7.460 (4.71), 7.475 (3.07), 7.480 (2.90), 7.491 (1.83), 7.501 (5.16), 7.509 (5.14), 7.520 (16.00), 7.531 (6.71), 7.830 (2.22), 7.835 (2.11), 7.852 (3.59), 7.857 (3.57), 7.918 (6.86), 7.931 (0.60), 7.941 (4.22), 7.952 (1.10), 8.563 (1.62), 8.576 (2.18), 8.581 (2.18), 8.595 (1.59)。
標題化合物(275mg)をエタノール(10mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例36及び37参照)[カラム:YMC Chiralart Amylose SA、5μm、250mm×30mm;流量:30mL/分;検出:220nm;温度:40℃;注入:0.5mL;移動相:50%ヘプタン/(50%エタノール+0.2%酢酸);運転時間9.5分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸(エナンチオマー1)
実施例35に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマー(ee99%)として得て、分取HPLC(方法15)によって再精製した。これによって、標題化合物68mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 357/539 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.09), 0.008 (2.81), 1.294 (0.51), 1.645 (0.42), 1.687 (14.26), 2.073 (1.20), 2.328 (0.54), 2.366 (0.43), 2.518 (2.16), 2.523 (1.63), 2.670 (0.50), 3.790 (1.44), 3.803 (1.59), 3.824 (1.70), 3.837 (1.59), 4.395 (0.60), 4.526 (2.20), 4.544 (2.37), 4.559 (2.19), 4.579 (2.04), 7.323 (1.68), 7.340 (3.24), 7.354 (2.51), 7.372 (1.03), 7.437 (2.65), 7.456 (5.25), 7.460 (4.68), 7.474 (3.08), 7.480 (2.87), 7.487 (1.69), 7.490 (1.78), 7.500 (5.04), 7.508 (5.09), 7.519 (16.00), 7.530 (6.41), 7.533 (5.70), 7.828 (2.22), 7.834 (2.09), 7.851 (3.55), 7.856 (3.52), 7.917 (6.88), 7.939 (4.19), 8.561 (1.60), 8.575 (2.13), 8.580 (2.12), 8.593 (1.54)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-クロロフェニル)-2-メチルプロパン酸(エナンチオマー2)
実施例35に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後で溶出するエナンチオマー(ee99%)として得て、分取HPLC(方法15)によって再精製した。これによって、標題化合物99mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.30), 0.008 (1.81), 1.645 (1.12), 1.687 (14.19), 2.072 (1.44), 2.522 (1.04), 3.790 (1.48), 3.803 (1.68), 3.824 (1.74), 3.837 (1.71), 4.174 (0.72), 4.191 (0.70), 4.207 (0.68), 4.226 (0.65), 4.525 (1.83), 4.544 (1.97), 4.559 (1.83), 4.578 (1.68), 7.322 (1.70), 7.339 (3.25), 7.353 (2.52), 7.371 (1.06), 7.437 (2.76), 7.456 (5.26), 7.459 (4.65), 7.474 (3.03), 7.479 (2.82), 7.489 (1.82), 7.500 (5.03), 7.508 (5.01), 7.518 (16.00), 7.530 (6.62), 7.828 (2.17), 7.833 (2.03), 7.850 (3.52), 7.855 (3.41), 7.917 (6.47), 7.929 (0.56), 7.939 (3.95), 8.561 (1.58), 8.575 (2.15), 8.579 (2.13), 8.593 (1.54)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.085 (1.43), 2.149 (1.02), 2.327 (0.60), 2.347 (0.53), 3.169 (1.97), 3.184 (1.79), 4.255 (1.04), 4.297 (0.88), 4.351 (0.88), 4.369 (0.93), 4.389 (0.69), 4.413 (1.13), 4.430 (0.99), 4.450 (0.65), 4.466 (0.59), 5.754 (0.61), 7.383 (0.77), 7.392 (0.91), 7.460 (4.35), 7.477 (6.02), 7.488 (5.13), 7.502 (8.20), 7.509 (7.36), 7.522 (16.00), 7.583 (9.85), 7.601 (7.29), 7.827 (2.75), 7.849 (4.09), 7.926 (8.71), 7.949 (5.53), 9.118 (2.79), 13.835 (1.53)。
標題化合物(140mg)をメタノール/アセトニトリル混合物15mLに溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例39及び40参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:2.0mL;移動相:75%二酸化炭素/25%イソプロパノール;運転時間8分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-フルオロ-2-フェニルプロパン酸(エナンチオマー1)
実施例38に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物58mg(純度95%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.77分; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.19), 0.008 (1.92), 2.119 (0.93), 2.263 (1.83), 2.327 (0.73), 2.366 (0.41), 2.429 (0.68), 2.669 (0.47), 4.200 (0.52), 4.238 (0.96), 4.280 (0.77), 4.353 (0.80), 4.370 (0.83), 4.389 (0.64), 4.414 (1.03), 4.432 (0.89), 4.451 (0.62), 4.468 (0.55), 7.453 (4.07), 7.472 (5.44), 7.488 (4.67), 7.502 (7.86), 7.509 (6.85), 7.522 (16.00), 7.562 (1.88), 7.580 (9.87), 7.598 (7.25), 7.826 (2.75), 7.830 (2.82), 7.848 (3.96), 7.852 (3.89), 7.863 (0.90), 7.886 (0.77), 7.891 (0.73), 7.924 (8.83), 7.947 (5.69), 7.963 (1.16), 7.985 (0.86), 9.102 (2.47), 9.170 (0.44), 13.870 (0.52)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-フルオロ-2-フェニルプロパン酸(エナンチオマー2)
実施例38に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物41mg(純度100%、ee100%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.77分; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.148 (1.06), 2.327 (0.82), 2.668 (0.55), 4.238 (1.10), 4.283 (0.84), 4.370 (0.89), 4.414 (1.03), 7.454 (4.26), 7.473 (5.72), 7.488 (4.83), 7.502 (7.38), 7.509 (6.94), 7.522 (16.00), 7.580 (9.88), 7.599 (7.46), 7.826 (2.84), 7.848 (4.32), 7.924 (9.20), 7.947 (5.83), 9.103 (2.71), 13.871 (0.63)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.47), 0.008 (0.41), 1.693 (15.91), 2.040 (0.83), 2.073 (0.93), 3.652 (0.97), 3.817 (1.22), 3.829 (1.29), 3.851 (1.44), 3.863 (1.30), 4.293 (0.94), 4.311 (1.01), 4.326 (0.92), 4.345 (0.81), 7.486 (1.18), 7.499 (3.81), 7.506 (4.35), 7.516 (16.00), 7.620 (0.98), 7.639 (2.39), 7.658 (2.41), 7.675 (2.77), 7.694 (1.30), 7.727 (4.34), 7.761 (2.69), 7.780 (1.95), 7.826 (1.86), 7.831 (1.75), 7.848 (2.83), 7.853 (2.78), 7.925 (5.80), 7.947 (3.73), 8.700 (1.33), 8.713 (1.87), 8.717 (1.87), 8.730 (1.32)。
標題化合物(430mg)をメタノール/アセトニトリル混合物20mLに溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例42及び43参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.8mL;移動相:82%二酸化炭素/18%エタノール;運転時間10分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(エナンチオマー1)
実施例41に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマー(ee100%)として得て、分取HPLC(方法20)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、凍結乾燥させた。これによって、標題化合物180mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.08分; MS (ESIpos): m/z = 571/573 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.195 (0.51), 1.211 (0.52), 1.694 (15.62), 2.042 (0.84), 2.073 (0.85), 3.819 (1.17), 3.831 (1.22), 3.853 (1.38), 3.865 (1.24), 4.294 (1.09), 4.311 (1.14), 4.327 (1.03), 4.347 (0.92), 7.499 (4.11), 7.507 (4.61), 7.517 (16.00), 7.621 (1.03), 7.640 (2.46), 7.659 (2.45), 7.675 (2.86), 7.695 (1.30), 7.728 (4.32), 7.762 (2.63), 7.781 (1.95), 7.827 (2.02), 7.832 (1.88), 7.849 (3.02), 7.854 (2.93), 7.926 (6.33), 7.948 (3.99), 8.701 (1.33), 8.714 (1.83), 8.732 (1.24)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(エナンチオマー2)
実施例41に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後に溶出するエナンチオマー(ee99%)として得て、分取HPLC(方法20)によって再精製した。合わせた標的分画を濃縮し、凍結乾燥させた。これによって、標題化合物164mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.08分; MS (ESIpos): m/z = 571/573 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.61), 0.008 (0.58), 1.693 (16.00), 2.038 (0.80), 2.523 (0.55), 3.818 (1.10), 3.830 (1.19), 3.852 (1.36), 3.864 (1.22), 4.293 (0.93), 4.311 (1.02), 4.327 (0.93), 4.345 (0.81), 7.474 (0.41), 7.488 (1.20), 7.501 (4.00), 7.508 (4.56), 7.518 (15.96), 7.531 (4.11), 7.621 (0.98), 7.639 (2.40), 7.659 (2.40), 7.676 (2.70), 7.695 (1.20), 7.728 (4.31), 7.761 (2.62), 7.780 (1.92), 7.828 (1.90), 7.834 (1.77), 7.851 (2.93), 7.856 (2.84), 7.927 (6.01), 7.949 (3.84), 8.702 (1.33), 8.715 (1.86), 8.719 (1.84), 8.732 (1.29)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.58), 0.008 (5.19), 0.147 (0.63), 2.160 (5.22), 2.327 (1.01), 2.366 (0.56), 2.670 (1.08), 3.760 (1.54), 3.826 (1.78), 3.845 (3.51), 3.861 (3.56), 3.877 (2.29), 3.958 (2.97), 3.977 (4.16), 3.996 (1.64), 5.176 (0.79), 6.875 (2.53), 6.896 (2.92), 6.924 (5.75), 6.947 (3.63), 6.966 (3.86), 7.278 (3.41), 7.298 (5.40), 7.317 (2.76), 7.509 (5.61), 7.516 (5.28), 7.528 (16.00), 7.757 (1.29), 7.844 (3.11), 7.849 (2.72), 7.867 (4.66), 7.872 (4.38), 7.940 (8.61), 7.963 (5.33), 8.948 (1.73), 8.962 (3.23), 8.977 (1.64)。
標題化合物(400mg)を、エタノール、メタノール及びアセトニトリルの熱混合物(各5mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例45及び46参照)[カラム:Daicel Chiralpak ID、5μm 250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:210nm;温度:25℃;注入:0.50mL;移動相:50%ヘプタン/(50%エタノール+0.2%酢酸+1%水);運転時間18分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(3-メトキシフェニル)プロパン酸(エナンチオマー1)
実施例44に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物122mg(純度95%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.86分; MS (ESIpos): m/z = 519/529 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (1.19), 1.045 (1.18), 1.154 (0.57), 1.375 (0.48), 2.159 (6.15), 2.213 (1.48), 3.313 (8.74), 3.723 (2.36), 3.792 (0.68), 3.812 (1.00), 3.825 (2.18), 3.844 (3.99), 3.860 (4.09), 3.875 (2.49), 3.895 (0.83), 3.908 (0.70), 3.922 (0.42), 3.955 (3.11), 3.974 (4.32), 3.994 (1.63), 6.873 (2.90), 6.893 (3.29), 6.923 (6.09), 6.947 (3.91), 6.966 (4.03), 7.276 (3.32), 7.296 (5.16), 7.315 (2.59), 7.481 (1.36), 7.495 (2.74), 7.506 (6.47), 7.513 (6.14), 7.526 (16.00), 7.529 (15.41), 7.756 (1.44), 7.839 (2.93), 7.844 (2.59), 7.861 (4.27), 7.867 (3.96), 7.937 (7.45), 7.959 (4.74), 8.944 (1.97), 8.958 (3.49), 8.971 (1.77), 12.609 (0.55).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.61 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.59-7.40 (m, 5H), 7.30 (t, 1H), 7.01-6.83 (m, 3H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.16 (br. s, 3H)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(3-メトキシフェニル)プロパン酸(エナンチオマー1)
実施例44に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物123mg(純度95%、ee98%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.86分; MS (ESIpos): m/z = 519/521 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.50), 1.030 (3.72), 1.045 (3.75), 1.156 (0.53), 1.283 (0.56), 1.909 (0.81), 2.159 (5.77), 2.213 (1.18), 2.523 (1.58), 3.313 (11.20), 3.650 (0.45), 3.723 (1.63), 3.792 (0.55), 3.812 (0.80), 3.825 (1.95), 3.845 (3.74), 3.861 (3.87), 3.876 (2.36), 3.896 (0.75), 3.909 (0.60), 3.957 (2.87), 3.976 (4.15), 3.995 (1.55), 6.869 (2.25), 6.874 (2.64), 6.889 (2.52), 6.895 (3.00), 6.923 (5.90), 6.947 (3.79), 6.966 (4.00), 7.277 (3.34), 7.296 (5.24), 7.316 (2.69), 7.481 (0.79), 7.493 (1.86), 7.496 (2.08), 7.506 (5.87), 7.514 (5.67), 7.526 (16.00), 7.529 (15.28), 7.538 (8.90), 7.756 (1.29), 7.840 (2.99), 7.845 (2.60), 7.862 (4.46), 7.868 (4.12), 7.938 (7.77), 7.960 (5.00), 8.945 (1.80), 8.958 (3.36), 8.972 (1.72), 12.595 (0.45).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.59 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.58-7.47 (m, 5H), 7.30 (t, 1H), 7.00-6.85 (m, 3H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.16 (br. s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.98), 0.008 (2.34), 2.134 (3.31), 2.328 (0.48), 2.670 (0.49), 3.878 (2.54), 3.896 (4.45), 3.911 (3.63), 4.017 (2.62), 4.036 (3.82), 4.056 (1.58), 5.754 (0.64), 7.358 (2.19), 7.376 (5.07), 7.394 (4.03), 7.406 (5.31), 7.424 (3.24), 7.438 (6.04), 7.483 (0.52), 7.497 (1.49), 7.507 (4.79), 7.515 (4.57), 7.526 (16.00), 7.537 (7.13), 7.703 (0.59), 7.842 (2.44), 7.848 (2.23), 7.865 (3.83), 7.870 (3.74), 7.937 (7.12), 7.959 (4.51), 8.944 (1.58), 8.958 (3.38), 8.972 (1.65)。
標題化合物(350mg)を、エタノール、メタノール及びアセトニトリルの熱混合物(各5mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例48及び49参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:210nm;温度:25℃;注入:0.50mL;移動相:40%ヘプタン/(60%エタノール+0.2%酢酸+1%水);運転時間25分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(3-クロロフェニル)プロパン酸(エナンチオマー1)
実施例47に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物124mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 523/525 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.80), 0.008 (0.84), 1.140 (0.42), 1.158 (0.83), 1.177 (0.45), 1.234 (0.68), 1.909 (0.61), 2.135 (3.30), 2.188 (0.80), 2.269 (0.47), 2.523 (1.08), 2.788 (0.47), 3.182 (0.45), 3.878 (2.56), 3.897 (4.40), 3.911 (3.57), 4.018 (2.57), 4.036 (3.71), 4.056 (1.54), 7.358 (2.47), 7.362 (1.62), 7.376 (5.32), 7.380 (4.48), 7.394 (4.20), 7.406 (5.47), 7.424 (3.37), 7.438 (6.11), 7.471 (0.46), 7.482 (0.72), 7.495 (1.84), 7.505 (5.22), 7.513 (5.03), 7.524 (16.00), 7.532 (9.04), 7.536 (7.10), 7.539 (6.31), 7.547 (1.52), 7.701 (0.63), 7.839 (2.61), 7.844 (2.37), 7.861 (4.00), 7.867 (3.82), 7.935 (7.41), 7.957 (4.72), 8.943 (1.63), 8.957 (3.35), 8.971 (1.56), 12.729 (0.57).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.73 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.45-7.33 (m, 4H), 4.03 (t, 1H), 3.90 (t, 2H), 2.14 (br. s, 3H)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(3-クロロフェニル)プロパン酸(エナンチオマー2)
実施例47に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物106mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 523/525 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.140 (0.54), 1.158 (1.07), 1.176 (0.63), 1.234 (1.23), 2.134 (3.40), 2.188 (0.86), 2.327 (0.41), 2.669 (0.41), 3.877 (2.52), 3.895 (4.35), 3.910 (3.44), 4.016 (2.32), 4.035 (3.40), 4.054 (1.39), 7.357 (2.29), 7.375 (5.14), 7.393 (4.06), 7.405 (5.13), 7.424 (3.26), 7.437 (5.99), 7.481 (0.70), 7.495 (1.75), 7.505 (4.91), 7.512 (4.73), 7.524 (16.00), 7.535 (6.83), 7.700 (0.66), 7.839 (2.38), 7.844 (2.16), 7.861 (3.63), 7.866 (3.43), 7.934 (6.61), 7.957 (4.15), 8.942 (1.59), 8.956 (3.16), 8.969 (1.48), 12.665 (0.42).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.67 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 7.46-7.33 (m, 4H), 4.03 (t, 1H), 3.90 (t, 2H), 2.13 (br. s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.20), 2.167 (3.60), 2.303 (16.00), 2.327 (0.50), 2.523 (1.18), 3.782 (0.63), 3.797 (1.15), 3.814 (1.25), 3.831 (0.97), 3.846 (0.81), 3.864 (1.13), 3.878 (1.33), 3.898 (0.70), 3.910 (0.64), 3.940 (2.04), 3.959 (2.94), 3.978 (1.10), 4.359 (1.54), 7.112 (1.44), 7.131 (1.85), 7.161 (1.65), 7.189 (3.89), 7.247 (2.11), 7.265 (3.01), 7.284 (1.15), 7.498 (0.97), 7.508 (3.33), 7.515 (2.94), 7.528 (8.62), 7.532 (8.10), 7.540 (4.93), 7.752 (0.56), 7.846 (1.70), 7.851 (1.50), 7.868 (2.62), 7.873 (2.47), 7.940 (4.71), 7.962 (2.96), 8.943 (1.05), 8.957 (2.00), 8.971 (1.04)。
標題化合物(400mg)を、エタノール、メタノール及びアセトニトリルの熱混合物(各5mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例51及び52参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:210nm;温度:25℃;注入:0.50mL;移動相:30%ヘプタン/(70%エタノール+0.2%酢酸+1%水);運転時間26分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(3-メチルフェニル)プロパン酸(エナンチオマー1)
実施例50に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物131mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.44), 1.908 (0.56), 2.167 (3.72), 2.222 (0.42), 2.303 (16.00), 2.523 (0.60), 3.782 (0.58), 3.797 (1.07), 3.814 (1.15), 3.831 (0.87), 3.845 (0.72), 3.864 (1.03), 3.877 (1.20), 3.896 (0.58), 3.909 (0.55), 3.938 (1.86), 3.957 (2.71), 3.976 (0.92), 7.111 (1.46), 7.129 (1.89), 7.161 (1.67), 7.189 (3.87), 7.245 (2.14), 7.264 (2.99), 7.283 (1.16), 7.481 (0.44), 7.496 (1.04), 7.506 (3.39), 7.513 (3.00), 7.526 (8.50), 7.531 (7.97), 7.538 (5.11), 7.550 (1.10), 7.751 (0.60), 7.842 (1.66), 7.847 (1.46), 7.864 (2.54), 7.869 (2.37), 7.938 (4.63), 7.960 (2.95), 8.940 (1.05), 8.954 (1.95), 8.968 (1.01).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.60 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.58-7.46 (m, 5H), 7.26 (t, 1H), 7.22-7.08 (m, 3H), 4.01-3.73 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (br. s, 3H)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(3-メチルフェニル)プロパン酸(エナンチオマー2)
実施例50に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物119mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.54), 0.008 (0.51), 1.235 (0.42), 2.166 (3.68), 2.303 (16.00), 2.522 (0.63), 3.782 (0.56), 3.796 (1.05), 3.814 (1.14), 3.830 (0.86), 3.845 (0.71), 3.864 (1.03), 3.877 (1.20), 3.897 (0.57), 3.909 (0.53), 3.939 (1.82), 3.958 (2.69), 3.976 (0.91), 7.111 (1.46), 7.129 (1.86), 7.161 (1.64), 7.188 (3.81), 7.245 (2.14), 7.264 (3.00), 7.283 (1.16), 7.480 (0.47), 7.492 (1.02), 7.495 (1.04), 7.506 (3.33), 7.513 (2.98), 7.525 (8.39), 7.530 (7.87), 7.538 (4.96), 7.550 (0.96), 7.747 (0.57), 7.841 (1.72), 7.846 (1.49), 7.863 (2.61), 7.869 (2.43), 7.937 (4.76), 7.960 (3.01), 8.940 (1.06), 8.953 (1.97), 8.967 (1.00).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.53 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.58-7.46 (m, 5H), 7.26 (t, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 4.01-3.74 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (br. s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.70), 0.008 (1.71), 2.072 (3.41), 2.391 (0.68), 2.523 (0.85), 3.952 (0.89), 3.985 (1.08), 4.271 (0.86), 6.925 (1.75), 6.944 (3.55), 6.962 (2.03), 6.987 (2.93), 7.007 (3.32), 7.261 (1.33), 7.280 (2.11), 7.299 (1.08), 7.473 (0.64), 7.483 (1.54), 7.486 (1.71), 7.496 (4.98), 7.504 (4.81), 7.516 (16.00), 7.523 (8.90), 7.527 (7.34), 7.595 (2.60), 7.614 (2.38), 7.816 (2.42), 7.821 (2.23), 7.838 (3.87), 7.843 (3.77), 7.898 (7.48), 7.921 (4.40), 8.410 (1.49), 8.424 (2.08), 8.440 (1.37).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.40 (br. s, 1H), 8.43 (t, 3H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.28 (t, 1H), 7.06-6.88 (m, 2H), 6.41 (br. s, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.07 (br. s, 3H)。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェニル)プロパン酸(エナンチオマー1)
1M水酸化ナトリウム水溶液(1.4mL、1.4mmol)を、(-)-メチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェニル)プロパノエート(128mg、233μmol、実施例171A)のTHF(2.0mL)及びメタノール(500μL)中溶液に加え、混合物を室温で4.5時間攪拌した。次に、混合物を、TFA(130μL、1.6mmol)を加えることでpH2~3に調節し、分取HPLC(方法15)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。これによって、標題化合物120mg(純度97%、ee100%、理論値の94%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.79), 2.075 (3.30), 2.084 (3.40), 2.392 (0.65), 2.518 (0.53), 3.918 (0.70), 3.954 (0.92), 3.985 (1.11), 4.276 (1.10), 5.752 (1.38), 6.930 (2.20), 6.945 (4.59), 6.960 (2.58), 6.989 (3.67), 7.005 (4.06), 7.266 (1.49), 7.280 (2.47), 7.295 (1.31), 7.475 (0.99), 7.484 (2.53), 7.489 (1.94), 7.496 (5.04), 7.499 (4.90), 7.501 (6.26), 7.515 (16.00), 7.520 (15.75), 7.525 (15.74), 7.600 (3.13), 7.615 (2.99), 7.674 (0.42), 7.818 (3.40), 7.822 (3.23), 7.836 (5.00), 7.840 (4.99), 7.900 (10.21), 7.918 (6.69), 8.414 (1.89), 8.426 (2.86), 8.438 (1.97).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.40 (br. s, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.28 (t, 1H), 7.03-6.90 (m, 2H), 5.95 (br. s, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.07 (br. s, 3H)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェニル)プロパン酸(エナンチオマー2)
1M水酸化ナトリウム水溶液(1.3mL、1.3mmol)を、(+)-メチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェニル)プロパノエート(120mg、219μmol、実施例172A)のTHF(1.9mL)及びメタノール(470μL)中溶液に加え、混合物を室温で4.5時間攪拌した。次に、混合物を、TFA(120μL、1.5mmol)を加えることでpH2~3に調節し、分取HPLC(方法15)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。これによって、標題化合物111mg(純度96%、ee99%、理論値の91%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.006 (0.57), 2.085 (16.00), 2.392 (0.51), 2.518 (0.41), 3.918 (0.50), 3.949 (0.64), 3.985 (0.83), 4.275 (0.78), 5.752 (0.88), 6.931 (1.61), 6.945 (3.28), 6.961 (1.85), 6.989 (2.65), 7.006 (2.89), 7.265 (1.10), 7.280 (1.77), 7.295 (0.95), 7.476 (0.77), 7.485 (1.85), 7.490 (1.46), 7.497 (3.71), 7.500 (3.61), 7.502 (4.50), 7.516 (11.56), 7.521 (11.31), 7.526 (11.01), 7.600 (2.23), 7.614 (2.12), 7.820 (2.41), 7.824 (2.30), 7.838 (3.56), 7.842 (3.54), 7.902 (7.29), 7.920 (4.74), 8.415 (1.36), 8.427 (2.04), 8.439 (1.38).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.50 (br. s, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.28 (t, 1H), 7.04-6.90 (m, 2H), 5.94 (br. s, 1H), 4.36-4.19 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.96), 2.173 (16.00), 3.754 (0.79), 4.098 (1.28), 4.109 (2.39), 4.121 (1.80), 4.135 (2.09), 4.147 (1.18), 4.356 (2.32), 4.367 (2.60), 4.373 (2.60), 4.385 (1.98), 6.804 (2.49), 6.822 (4.41), 6.840 (2.56), 6.878 (4.65), 6.895 (4.96), 7.273 (1.25), 7.289 (2.73), 7.303 (2.62), 7.320 (1.09), 7.474 (0.53), 7.477 (0.66), 7.482 (1.13), 7.491 (2.50), 7.493 (2.21), 7.497 (2.17), 7.503 (4.94), 7.505 (4.96), 7.508 (5.85), 7.522 (12.63), 7.528 (14.25), 7.532 (14.52), 7.544 (2.43), 7.753 (0.65), 7.843 (3.64), 7.847 (3.30), 7.860 (5.06), 7.865 (4.82), 7.932 (9.02), 7.949 (6.02), 8.785 (2.08), 8.797 (3.93), 8.809 (2.00).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.51 (br. s, 1H), 8.80 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 7.34-7.25 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H, 部分的に隠れている), 3.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)プロパン酸(エナンチオマー1)
TFA(620μL、8.1mmol)を、(-)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)プロパノエート(60mg、101μmol、実施例174A)のジクロロメタン(3mL)中溶液に加え、混合物を室温で1日間静置した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、分取HPLC(方法15)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。これによって、標題化合物55mg(純度100%、ee>99%、理論値の100%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.86分; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.171 (16.00), 3.743 (0.65), 3.764 (1.01), 4.088 (1.12), 4.102 (2.09), 4.117 (1.58), 4.136 (1.82), 4.150 (1.08), 4.348 (2.38), 4.363 (2.62), 4.370 (2.64), 4.385 (2.12), 6.799 (1.98), 6.821 (3.50), 6.843 (2.15), 6.876 (3.79), 6.897 (4.17), 7.267 (1.10), 7.288 (2.42), 7.306 (2.34), 7.326 (0.97), 7.479 (0.56), 7.493 (1.54), 7.503 (4.89), 7.511 (4.31), 7.523 (14.02), 7.526 (13.66), 7.535 (7.39), 7.744 (0.75), 7.842 (2.43), 7.846 (2.19), 7.864 (3.90), 7.869 (3.73), 7.930 (6.87), 7.952 (4.18), 8.781 (1.59), 8.796 (3.17), 8.811 (1.58).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.50 (br. s, 1H), 8.80 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H, 部分的に隠れている), 3.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)プロパン酸(エナンチオマー2)
TFA(730μL、9.4mmol)を、(+)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)プロパノエート(70mg、118μmol、実施例175A)のジクロロメタン(3.5mL)中溶液に加え、混合物を室温で1日間静置した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、分取HPLC(方法15)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物をアセトニトリル/水で凍結乾燥した。これによって最初に、標題化合物(旋光度参照)65mg(純度100%、ee>99%、理論値の>100%、溶媒含有)を得た。
溶媒含有生成物を、アセトニトリル/水(分析参照)から再凍結乾燥させた。これによって、標題化合物55mg(純度100%、理論値の87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (7.09), 0.008 (5.65), 0.146 (0.72), 2.169 (16.00), 2.327 (1.61), 2.366 (1.38), 2.523 (5.32), 2.669 (1.64), 2.710 (1.35), 4.086 (1.44), 4.100 (2.33), 4.115 (1.73), 4.133 (1.97), 4.147 (1.20), 4.347 (1.94), 4.362 (2.18), 4.369 (2.15), 4.383 (1.61), 6.798 (2.06), 6.820 (3.56), 6.842 (2.21), 6.875 (3.83), 6.896 (4.19), 7.267 (1.14), 7.288 (2.39), 7.305 (2.39), 7.326 (0.99), 7.492 (1.61), 7.502 (5.02), 7.510 (4.52), 7.522 (14.71), 7.534 (7.06), 7.741 (0.81), 7.839 (2.60), 7.845 (2.27), 7.862 (4.10), 7.867 (3.83), 7.928 (7.33), 7.951 (4.46), 8.778 (1.59), 8.793 (3.14), 8.807 (1.59).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.52 (br. s, 1H), 8.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.35-7.24 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), ca. 3.8 (1 H, 隠れている), 2.17 (s, 3H)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.46), 1.594 (16.00), 2.071 (2.90), 2.085 (1.42), 3.718 (1.59), 3.728 (1.74), 3.744 (1.87), 3.755 (1.76), 4.314 (1.91), 4.329 (2.11), 4.341 (1.94), 4.356 (1.79), 6.930 (1.35), 6.945 (2.81), 6.960 (1.62), 6.999 (2.72), 7.015 (3.20), 7.251 (5.49), 7.266 (6.00), 7.280 (1.18), 7.480 (0.72), 7.489 (1.76), 7.491 (1.53), 7.493 (1.43), 7.501 (4.35), 7.506 (4.43), 7.518 (11.88), 7.523 (11.44), 7.528 (10.05), 7.539 (1.98), 7.831 (2.65), 7.836 (2.51), 7.849 (3.84), 7.853 (3.79), 7.919 (7.44), 7.936 (5.00), 8.417 (1.69), 8.428 (2.27), 8.432 (2.33), 8.443 (1.73).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.15 (br. s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H), 2.08 (br. s, 3H), 1.59 (s, 3H)。
(+)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸(エナンチオマー2)
TFA(1.0mL、14mmol)を、(+)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-メトキシフェニル)-2-メチルプロパノエート(400mg、678μmol、実施例178A)のジクロロメタン(10mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。これによって、標題化合物133mg(純度98%、ee95%、理論値の36%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.43), 1.595 (16.00), 2.071 (2.05), 2.086 (1.47), 3.720 (1.58), 3.730 (1.73), 3.746 (1.89), 3.757 (1.78), 4.315 (1.89), 4.330 (2.10), 4.342 (1.94), 4.357 (1.78), 6.931 (1.36), 6.946 (2.83), 6.961 (1.66), 6.999 (2.72), 7.015 (3.24), 7.252 (5.37), 7.267 (5.93), 7.281 (1.28), 7.481 (0.66), 7.490 (1.70), 7.492 (1.49), 7.494 (1.37), 7.502 (4.46), 7.507 (4.51), 7.519 (11.46), 7.524 (11.39), 7.529 (10.46), 7.540 (2.28), 7.593 (0.40), 7.641 (0.41), 7.833 (2.58), 7.837 (2.55), 7.851 (3.77), 7.855 (3.88), 7.920 (7.33), 7.938 (4.95), 8.419 (1.68), 8.430 (2.29), 8.434 (2.40), 8.444 (1.78).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.43 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.97分; MS (ESIpos): m/z = 555/557 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.006 (0.85), 0.006 (0.57), 1.196 (0.41), 1.209 (0.41), 1.838 (8.67), 1.851 (8.44), 2.073 (1.43), 2.167 (1.73), 2.270 (0.45), 2.518 (0.69), 2.522 (0.48), 3.850 (1.19), 4.466 (1.35), 7.168 (1.13), 7.185 (1.55), 7.208 (1.27), 7.314 (1.99), 7.329 (3.87), 7.351 (1.75), 7.482 (1.18), 7.485 (1.27), 7.494 (3.79), 7.501 (3.73), 7.507 (6.74), 7.511 (8.03), 7.525 (12.08), 7.537 (16.00), 7.553 (3.51), 7.843 (3.37), 7.847 (3.18), 7.861 (4.71), 7.865 (4.52), 7.934 (9.34), 7.952 (6.28), 8.769 (2.37), 8.783 (3.82), 8.795 (2.25).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.85 (br. s, 1H), 8.78 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 1H), 4.54-4.39 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 2.17 (br. s, 3H), 1.84 (d, 3H)。
(-)-3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン酸(エナンチオマー2)
TFA(380μL、4.9mmol)を、(-)-tert-ブチル3-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-メチルプロパノエート(150mg、245μmol、実施例181A)のジクロロメタン(1.7mL)中溶液に加え、混合物を室温で7時間攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法20)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。これによって、標題化合物112mg(純度98%、ee97%、理論値の81%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.97分; MS (ESIpos): m/z = 555/557 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.55), 0.006 (0.41), 1.840 (8.88), 1.853 (8.69), 2.073 (1.64), 2.168 (1.72), 2.271 (0.47), 2.518 (0.46), 3.837 (1.10), 3.851 (1.13), 4.468 (1.32), 4.480 (1.27), 7.168 (1.13), 7.185 (1.52), 7.208 (1.24), 7.315 (1.97), 7.329 (3.96), 7.351 (1.73), 7.477 (0.77), 7.482 (1.15), 7.485 (1.17), 7.494 (3.97), 7.502 (3.56), 7.507 (6.91), 7.511 (8.58), 7.525 (12.45), 7.539 (16.00), 7.554 (3.71), 7.843 (3.54), 7.848 (3.35), 7.861 (4.95), 7.866 (4.81), 7.935 (10.19), 7.953 (6.90), 8.772 (2.46), 8.785 (3.96), 8.798 (2.37).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.87 (br. s, 1H), 8.79 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.59-7.46 (m, 5H), 7.42-7.27 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 2.17 (br. s, 3H), 1.85 (d, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.065 (1.35), 2.073 (6.33), 2.085 (1.59), 2.573 (1.56), 2.590 (2.18), 2.613 (2.18), 2.724 (2.06), 2.738 (2.28), 2.763 (1.51), 2.778 (1.45), 3.390 (0.91), 3.399 (1.09), 3.405 (0.95), 3.413 (1.61), 3.428 (1.05), 3.436 (0.89), 3.573 (0.84), 3.593 (0.91), 3.607 (1.10), 3.619 (0.64), 3.752 (0.68), 3.770 (0.95), 3.791 (0.87), 3.804 (0.73), 7.224 (1.76), 7.241 (1.64), 7.260 (0.79), 7.278 (1.07), 7.298 (2.13), 7.318 (6.13), 7.337 (12.61), 7.353 (1.88), 7.358 (1.04), 7.490 (1.44), 7.501 (4.52), 7.508 (4.98), 7.519 (16.00), 7.526 (7.90), 7.530 (5.64), 7.534 (4.95), 7.541 (1.29), 7.835 (2.04), 7.840 (1.87), 7.857 (3.22), 7.862 (2.99), 7.929 (6.06), 7.951 (3.77), 8.803 (1.31), 8.820 (1.87), 8.832 (1.28)。
標題化合物(200mg)を、キラル相での分取SFC(実施例64及び65参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:1mL;移動相:70%二酸化炭素/30%イソプロパノール;運転時間70分、定組成]によってエナンチオマーに分離した。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-フェニルブタン酸(エナンチオマー1)
実施例63に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物73mg(純度98%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.87分; MS (ESIpos): m/z = 503/505 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.76), 0.008 (0.75), 2.084 (1.66), 2.573 (1.59), 2.590 (2.19), 2.613 (2.18), 2.724 (2.14), 2.730 (1.00), 2.738 (2.33), 2.764 (1.55), 2.778 (1.45), 3.392 (0.98), 3.399 (1.13), 3.406 (1.03), 3.414 (1.66), 3.429 (1.09), 3.437 (0.91), 3.561 (0.61), 3.573 (0.90), 3.594 (0.99), 3.607 (1.16), 3.620 (0.66), 3.753 (0.71), 3.772 (1.02), 3.792 (0.90), 3.803 (0.77), 7.208 (1.11), 7.224 (1.97), 7.241 (1.77), 7.260 (0.84), 7.279 (1.22), 7.298 (2.49), 7.318 (6.59), 7.334 (13.17), 7.353 (1.90), 7.359 (1.00), 7.477 (0.79), 7.480 (0.87), 7.489 (1.74), 7.492 (1.94), 7.503 (5.07), 7.510 (5.62), 7.520 (16.00), 7.527 (7.93), 7.532 (5.62), 7.535 (4.55), 7.543 (1.04), 7.837 (2.19), 7.842 (1.93), 7.860 (3.35), 7.865 (2.92), 7.930 (5.95), 7.953 (3.66), 8.806 (1.46), 8.818 (1.95), 8.834 (1.25)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-フェニルブタン酸(エナンチオマー2)
実施例63に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得て、分取HPLC(方法21)によって再精製した。これによって、標題化合物65mg(純度94%、ee100%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 503/505 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.083 (1.85), 2.572 (1.51), 2.723 (2.01), 2.738 (2.17), 2.763 (1.41), 2.777 (1.34), 3.391 (0.92), 3.399 (1.09), 3.413 (1.64), 3.427 (1.16), 3.436 (0.96), 3.574 (0.97), 3.593 (1.09), 3.606 (1.27), 3.752 (0.72), 3.770 (1.09), 3.791 (1.03), 7.224 (1.64), 7.241 (1.57), 7.298 (1.72), 7.318 (5.68), 7.336 (13.29), 7.352 (2.78), 7.491 (1.18), 7.503 (3.89), 7.510 (4.60), 7.521 (16.00), 7.837 (1.86), 7.842 (1.88), 7.860 (3.04), 7.865 (3.10), 7.930 (5.11), 7.953 (3.46), 8.806 (1.26), 8.822 (2.18), 8.834 (1.62)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.086 (5.51), 2.568 (0.68), 2.608 (0.91), 2.725 (0.88), 2.738 (0.98), 2.764 (0.66), 7.380 (16.00), 7.505 (2.07), 7.513 (1.89), 7.524 (5.04), 7.529 (4.78), 7.532 (4.20), 7.536 (3.04), 7.540 (2.40), 7.836 (0.74), 7.841 (0.74), 7.859 (1.17), 7.864 (1.18), 7.932 (2.34), 7.955 (1.50), 8.826 (0.91).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.03 (br. s, 1H), 8.82 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65-7.46 (m, 6H), 7.38 (s, 4H), 3.79 (br. s, 1H), 3.66-3.52 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.20-2.02 (br. m, 3H)。
標題化合物(70mg)をエタノール(2mL)及びイソヘキサン(3mL)の混合物に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例67及び68参照)[カラム:Daicel Chiralpak ID、5μm 250mm×20mm;流量:15mL/分;温度:30℃;注入:0.25mL;移動相:82%イソヘキサン/15%エタノール+0.2%酢酸;運転時間22.5分、定組成]。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(4-クロロフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例66に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得て、分取HPLC(方法15)によって再精製した。これによって、標題化合物28mg(純度98%、ee99%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.95分; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.583 (0.89), 2.606 (0.88), 2.723 (0.84), 2.737 (0.93), 7.378 (16.00), 7.504 (1.93), 7.512 (1.74), 7.523 (4.86), 7.528 (4.43), 7.532 (3.55), 7.536 (2.58), 7.540 (2.07), 7.836 (0.71), 7.858 (1.10), 7.863 (1.07), 7.931 (2.34), 7.954 (1.48).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.17 (br. s, 1H), 8.82 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65-7.46 (m, 6H), 7.38 (s, 4H), 3.79 (br. s, 1H), 3.67-3.52 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.12 (br. s, 3H)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(4-クロロフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例66に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得て、分取HPLC(方法15)によって再精製した。これによって、標題化合物30mg(純度100%、ee94%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.95分; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.583 (0.90), 2.607 (0.87), 2.723 (0.84), 2.738 (0.93), 7.379 (16.00), 7.505 (2.05), 7.513 (1.93), 7.524 (5.10), 7.529 (4.75), 7.532 (3.91), 7.536 (2.87), 7.540 (2.25), 7.837 (0.77), 7.842 (0.73), 7.859 (1.19), 7.864 (1.14), 7.932 (2.42), 7.955 (1.51), 8.825 (0.85).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.82 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69-7.43 (m, 6H), 7.38 (s, 4H), 3.80 (br. s, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.11 (br. s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.40), -0.008 (3.25), 0.008 (3.06), 2.073 (8.11), 2.142 (8.84), 2.192 (0.44), 2.327 (0.65), 2.332 (0.49), 2.523 (1.85), 2.645 (1.30), 2.664 (1.84), 2.674 (0.80), 2.685 (3.47), 2.705 (3.43), 2.723 (3.28), 2.739 (3.51), 2.763 (1.31), 2.779 (1.23), 3.615 (2.15), 3.803 (1.09), 3.932 (1.69), 3.951 (2.09), 3.969 (1.30), 7.246 (1.28), 7.265 (2.98), 7.281 (2.15), 7.334 (1.92), 7.353 (3.15), 7.371 (1.55), 7.428 (4.71), 7.431 (4.62), 7.447 (3.77), 7.451 (3.63), 7.476 (1.01), 7.487 (2.17), 7.501 (6.90), 7.509 (8.95), 7.512 (6.82), 7.521 (14.80), 7.527 (16.00), 7.530 (14.59), 7.534 (10.78), 7.538 (7.36), 7.546 (2.23), 7.648 (0.94), 7.833 (3.21), 7.838 (2.95), 7.855 (4.93), 7.860 (4.75), 7.929 (9.28), 7.952 (5.83), 8.832 (1.79), 8.847 (3.52), 8.862 (1.73)。
標題化合物(200mg)をアセトニトリル(18mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例70及び71参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、5μm 250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.3mL;移動相:80%二酸化炭素/20%メタノール;運転時間12分、定組成]。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例69に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物44mg(純度100%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.92分; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.143 (8.97), 2.327 (0.46), 2.631 (0.98), 2.649 (1.09), 2.670 (3.05), 2.689 (2.67), 2.709 (2.71), 2.725 (2.59), 2.749 (1.00), 2.765 (0.95), 3.311 (1.98), 3.711 (1.24), 3.813 (0.94), 3.929 (1.51), 3.945 (1.95), 3.963 (1.23), 7.243 (1.30), 7.261 (3.01), 7.280 (2.15), 7.332 (1.87), 7.350 (3.13), 7.368 (1.51), 7.427 (4.71), 7.447 (3.84), 7.475 (0.85), 7.501 (7.67), 7.508 (8.77), 7.520 (14.62), 7.527 (16.00), 7.656 (1.05), 7.831 (3.10), 7.836 (2.78), 7.853 (4.62), 7.858 (4.42), 7.928 (8.78), 7.950 (5.48), 8.875 (2.67)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例69に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物61mg(純度98%、ee98%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.92分; MS (ESIpos): m/z = 537/539 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.284 (2.85), 2.144 (9.37), 2.193 (0.50), 2.523 (0.75), 2.646 (1.24), 2.665 (1.48), 2.686 (3.35), 2.705 (3.37), 2.723 (3.22), 2.740 (3.43), 2.764 (1.30), 2.780 (1.21), 3.536 (1.08), 3.718 (1.28), 3.815 (0.99), 3.917 (0.65), 3.935 (1.69), 3.953 (2.12), 3.970 (1.36), 3.988 (0.46), 7.246 (1.35), 7.264 (3.13), 7.282 (2.27), 7.334 (2.01), 7.353 (3.31), 7.371 (1.64), 7.429 (4.72), 7.431 (4.62), 7.449 (3.85), 7.475 (0.94), 7.487 (2.24), 7.501 (7.16), 7.508 (8.46), 7.513 (7.20), 7.520 (15.06), 7.527 (16.00), 7.529 (15.63), 7.546 (2.45), 7.663 (0.98), 7.832 (3.10), 7.837 (2.83), 7.854 (4.76), 7.859 (4.58), 7.929 (8.85), 7.952 (5.65), 8.835 (1.83), 8.849 (3.57), 8.864 (1.82), 12.186 (1.34)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 0.008 (0.73), 1.513 (4.18), 2.073 (1.21), 2.592 (1.53), 2.615 (1.62), 2.632 (2.44), 2.655 (2.46), 2.739 (2.29), 2.753 (2.58), 2.779 (1.63), 2.793 (1.51), 3.381 (0.92), 3.390 (1.07), 3.404 (1.69), 3.418 (1.18), 3.427 (1.00), 3.570 (0.82), 3.582 (1.22), 3.595 (0.96), 3.603 (1.23), 3.615 (1.57), 3.628 (0.98), 3.781 (1.47), 3.799 (1.84), 3.805 (1.82), 3.814 (1.83), 3.822 (1.95), 3.832 (1.89), 3.838 (1.86), 3.855 (1.78), 7.280 (1.27), 7.298 (2.12), 7.306 (1.72), 7.311 (2.01), 7.315 (1.69), 7.326 (3.60), 7.330 (5.17), 7.334 (3.33), 7.339 (4.65), 7.357 (3.12), 7.376 (1.02), 7.408 (5.29), 7.412 (3.39), 7.486 (0.77), 7.489 (1.30), 7.492 (1.48), 7.497 (1.47), 7.502 (4.59), 7.510 (4.68), 7.521 (16.00), 7.528 (7.86), 7.532 (5.84), 7.536 (5.32), 7.543 (1.39), 7.836 (1.84), 7.841 (1.74), 7.858 (2.85), 7.864 (2.81), 7.930 (6.11), 7.952 (3.87), 8.805 (1.47), 8.816 (1.89), 8.822 (1.94), 8.833 (1.42)。
標題化合物(220mg)をエタノール(2mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例73及び74参照)[カラム:Daicel Chiralpak AZ-H、5μm、250mm×20mm;流量:20mL/分;検出:220nm;温度:23℃;注入:0.05mL;移動相:70%ヘプタン/30%エタノール+0.2%TFA;定組成]。
4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3-クロロフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例72に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物8mg(純度90%、ee81%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.844 (0.61), 0.858 (0.64), 1.090 (0.69), 1.104 (1.06), 1.118 (0.89), 1.148 (3.99), 1.163 (6.78), 1.177 (3.40), 1.233 (1.25), 1.257 (0.74), 2.067 (1.52), 2.600 (1.45), 2.618 (1.68), 2.632 (2.25), 2.650 (2.00), 2.745 (2.35), 2.756 (2.36), 2.777 (1.59), 2.788 (1.38), 2.906 (1.53), 2.920 (2.35), 2.931 (2.19), 2.945 (1.21), 3.407 (2.39), 3.587 (2.01), 3.612 (2.20), 3.730 (0.92), 3.744 (0.92), 3.790 (1.71), 3.804 (2.25), 3.848 (1.30), 7.298 (2.88), 7.316 (2.92), 7.330 (5.58), 7.341 (4.20), 7.356 (3.37), 7.371 (1.43), 7.408 (6.05), 7.509 (6.59), 7.523 (16.00), 7.842 (2.44), 7.859 (3.28), 7.933 (4.45), 7.951 (3.14), 8.823 (2.93)。
4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3-クロロフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例72に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物8mg(純度90%、ee77%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.845 (0.64), 0.859 (0.80), 1.090 (1.19), 1.104 (2.22), 1.118 (1.23), 1.148 (1.87), 1.162 (3.65), 1.177 (1.89), 1.233 (1.16), 1.246 (0.80), 1.258 (0.76), 2.073 (1.36), 2.602 (1.97), 2.620 (2.14), 2.634 (3.02), 2.652 (2.87), 2.746 (2.92), 2.757 (3.08), 2.778 (2.10), 2.790 (1.89), 2.925 (0.79), 2.935 (0.77), 3.380 (0.71), 3.391 (1.40), 3.398 (1.64), 3.409 (2.39), 3.420 (1.66), 3.427 (1.34), 3.439 (0.69), 3.581 (1.16), 3.590 (1.67), 3.601 (1.37), 3.607 (1.59), 3.617 (1.97), 3.626 (1.14), 3.730 (1.14), 3.744 (1.15), 3.792 (1.25), 3.807 (1.66), 3.819 (1.53), 3.825 (1.55), 3.833 (1.39), 3.852 (0.91), 7.284 (1.85), 7.299 (2.56), 7.316 (2.70), 7.331 (6.33), 7.342 (4.73), 7.357 (3.94), 7.373 (1.36), 7.381 (0.69), 7.410 (6.99), 7.489 (1.20), 7.498 (2.45), 7.510 (6.15), 7.515 (5.99), 7.526 (16.00), 7.530 (14.69), 7.536 (11.79), 7.546 (2.42), 7.849 (2.50), 7.853 (2.45), 7.867 (3.55), 7.871 (3.43), 7.940 (6.73), 7.957 (4.55), 8.817 (2.13), 8.826 (2.80), 8.831 (2.86), 8.840 (2.11)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.195 (0.56), 1.211 (0.57), 2.072 (1.53), 2.118 (2.44), 2.398 (16.00), 2.580 (0.92), 2.602 (0.93), 2.620 (1.80), 2.641 (1.77), 2.701 (1.65), 2.715 (1.71), 2.740 (1.10), 2.754 (0.97), 3.475 (0.88), 3.491 (0.99), 3.504 (0.98), 3.714 (0.80), 3.729 (1.18), 3.755 (1.42), 3.771 (1.22), 3.785 (0.96), 3.803 (0.96), 7.087 (0.69), 7.105 (1.83), 7.122 (1.72), 7.151 (3.03), 7.171 (2.05), 7.193 (1.76), 7.210 (0.88), 7.348 (2.62), 7.366 (2.04), 7.490 (1.38), 7.505 (4.13), 7.511 (3.27), 7.516 (2.22), 7.522 (7.34), 7.528 (4.36), 7.533 (8.00), 7.535 (7.96), 7.539 (5.03), 7.543 (3.79), 7.552 (1.44), 7.841 (1.92), 7.846 (1.73), 7.864 (2.88), 7.869 (2.73), 7.940 (5.41), 7.962 (3.45), 8.855 (1.14), 8.871 (1.89), 8.883 (1.04)。
標題化合物(750mg)を、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例76及び77参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.2mL;移動相:85%二酸化炭素/15%エタノール;定組成]。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-メチルフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例75に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物188mg(純度98%、ee100%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.53), 0.008 (0.42), 1.031 (1.36), 1.046 (1.36), 1.285 (0.75), 2.072 (0.86), 2.116 (2.61), 2.396 (16.00), 2.522 (0.65), 2.579 (0.93), 2.600 (0.96), 2.618 (1.83), 2.640 (1.77), 2.700 (1.69), 2.713 (1.75), 2.739 (1.12), 2.753 (0.98), 3.471 (0.96), 3.487 (1.07), 3.502 (1.06), 3.516 (0.67), 3.712 (0.84), 3.727 (1.25), 3.753 (1.51), 3.769 (1.30), 3.783 (1.01), 3.800 (0.98), 3.820 (0.46), 7.085 (0.72), 7.104 (1.90), 7.122 (1.82), 7.150 (3.13), 7.170 (2.15), 7.192 (1.82), 7.210 (0.89), 7.347 (2.72), 7.366 (2.08), 7.475 (0.58), 7.488 (1.59), 7.502 (4.47), 7.508 (3.75), 7.520 (7.82), 7.530 (8.17), 7.532 (8.13), 7.548 (1.47), 7.675 (0.67), 7.837 (2.01), 7.842 (1.81), 7.859 (2.92), 7.864 (2.77), 7.936 (5.33), 7.959 (3.38), 8.849 (1.23), 8.865 (1.95), 8.877 (1.07), 12.073 (1.54)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-メチルフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例75に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物179mg(純度98%、ee97%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 1.030 (1.22), 1.046 (1.23), 1.284 (0.59), 2.073 (0.85), 2.116 (2.44), 2.396 (16.00), 2.523 (0.47), 2.578 (0.91), 2.599 (0.93), 2.617 (1.82), 2.639 (1.78), 2.699 (1.65), 2.712 (1.74), 2.738 (1.11), 2.752 (0.99), 3.471 (0.90), 3.487 (1.01), 3.501 (1.01), 3.516 (0.66), 3.711 (0.78), 3.726 (1.17), 3.752 (1.41), 3.768 (1.22), 3.782 (0.97), 3.800 (0.96), 3.819 (0.46), 7.086 (0.66), 7.104 (1.82), 7.122 (1.73), 7.150 (2.98), 7.170 (2.01), 7.192 (1.74), 7.210 (0.87), 7.346 (2.67), 7.365 (2.07), 7.475 (0.48), 7.488 (1.38), 7.493 (1.00), 7.502 (4.10), 7.509 (3.35), 7.521 (7.50), 7.529 (7.78), 7.532 (7.90), 7.536 (5.27), 7.548 (1.38), 7.674 (0.60), 7.837 (1.93), 7.843 (1.74), 7.860 (2.90), 7.865 (2.79), 7.936 (5.20), 7.959 (3.34), 8.849 (1.15), 8.865 (1.90), 8.877 (1.05), 12.073 (2.06)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.34), 0.008 (1.24), 1.194 (0.98), 1.211 (0.93), 1.491 (1.86), 2.073 (1.44), 2.170 (7.32), 2.881 (1.47), 2.898 (1.68), 2.921 (4.94), 2.937 (4.87), 2.948 (4.80), 2.968 (4.74), 2.987 (1.53), 3.008 (1.61), 3.628 (1.72), 3.801 (1.46), 4.118 (1.23), 4.414 (1.41), 4.430 (1.84), 4.450 (1.22), 7.266 (1.46), 7.286 (2.89), 7.307 (1.90), 7.424 (3.69), 7.444 (3.01), 7.464 (4.75), 7.488 (5.02), 7.495 (2.42), 7.504 (8.15), 7.511 (7.06), 7.515 (4.09), 7.523 (15.90), 7.530 (16.00), 7.533 (14.69), 7.537 (10.88), 7.541 (8.23), 7.550 (2.61), 7.838 (4.04), 7.843 (3.56), 7.860 (6.03), 7.866 (5.58), 7.933 (10.89), 7.956 (6.77), 8.914 (1.97), 8.929 (3.71), 8.944 (1.94)。
標題化合物(80mg)をメタノール/アセトニトリル混合物17mLに溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例79及び80参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:3mL;移動相:70%二酸化炭素/30%イソプロパノール;定組成]。
4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2,6-ジクロロフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例78に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得て、分取HPLC(方法21)によって再精製した。これによって、標題化合物22mg(純度98%、ee96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.073 (0.63), 2.168 (7.87), 2.314 (0.56), 2.327 (0.72), 2.366 (0.53), 2.670 (0.66), 2.710 (0.43), 2.879 (1.34), 2.896 (1.55), 2.919 (4.81), 2.936 (4.87), 2.945 (4.79), 2.966 (4.59), 2.985 (1.43), 3.006 (1.44), 3.814 (1.32), 4.119 (1.35), 4.409 (1.91), 4.428 (2.43), 4.446 (1.78), 4.716 (0.73), 7.267 (1.34), 7.287 (2.87), 7.307 (1.97), 7.424 (3.51), 7.444 (2.89), 7.465 (4.64), 7.485 (4.08), 7.505 (7.47), 7.511 (6.25), 7.524 (16.00), 7.531 (15.93), 7.740 (0.43), 7.840 (3.42), 7.846 (3.16), 7.863 (5.30), 7.868 (5.12), 7.934 (9.44), 7.956 (5.90), 8.914 (2.03), 8.929 (3.94), 8.943 (2.10)。
4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2,6-ジクロロフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例78に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得て、分取HPLC(方法21)によって再精製した。これによって、標題化合物30mg(純度98%、ee95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.08), 0.008 (1.82), 2.168 (7.58), 2.327 (0.87), 2.366 (0.54), 2.669 (0.80), 2.710 (0.55), 2.879 (1.42), 2.896 (1.69), 2.919 (4.96), 2.936 (4.95), 2.945 (4.83), 2.966 (4.71), 2.985 (1.53), 3.006 (1.57), 3.814 (1.27), 4.118 (1.41), 4.411 (2.21), 4.428 (2.71), 7.267 (1.35), 7.286 (2.83), 7.307 (1.96), 7.424 (3.66), 7.444 (2.99), 7.464 (4.84), 7.484 (4.25), 7.504 (7.70), 7.511 (6.69), 7.524 (16.00), 7.530 (15.92), 7.549 (2.71), 7.723 (0.46), 7.839 (3.81), 7.845 (3.49), 7.862 (5.78), 7.867 (5.47), 7.933 (10.51), 7.956 (6.50), 8.913 (2.01), 8.928 (3.84), 8.943 (2.01)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.517 (0.61), 2.073 (1.41), 2.100 (1.94), 2.566 (1.54), 2.583 (2.22), 2.606 (2.20), 2.706 (2.11), 2.721 (2.33), 2.746 (1.54), 2.760 (1.42), 3.365 (0.91), 3.372 (1.03), 3.387 (1.66), 3.402 (1.10), 3.409 (0.94), 3.558 (0.75), 3.571 (1.09), 3.585 (0.96), 3.591 (1.18), 3.604 (1.43), 3.618 (0.85), 3.746 (1.11), 3.762 (1.17), 3.778 (1.06), 3.784 (1.09), 3.795 (0.92), 3.817 (0.63), 6.782 (1.71), 6.800 (1.75), 6.805 (1.81), 6.895 (6.74), 6.899 (7.77), 6.917 (3.26), 7.212 (2.22), 7.231 (3.46), 7.251 (1.63), 7.490 (1.27), 7.492 (1.44), 7.503 (4.41), 7.511 (4.41), 7.522 (16.00), 7.529 (8.04), 7.533 (6.09), 7.536 (5.54), 7.544 (1.30), 7.835 (2.08), 7.840 (1.97), 7.857 (3.16), 7.863 (3.14), 7.931 (6.42), 7.954 (4.05), 8.795 (1.39), 8.811 (2.08), 8.823 (1.41)。
標題化合物(120mg)をエタノール/ヘプタン混合物4mLに溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例82及び83参照)[カラム:Daicel Chiralpak AZ-H、5μm、250mm×20mm;流量:20mL/分;検出:220nm;温度:40℃;注入:0.5mL;移動相:70%ヘプタン/30%エタノール+0.2%TFA、定組成、運転時間8.5分]。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3-メトキシフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例81に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物29mg(純度98%、ee100%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.82分; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.93), 0.008 (1.70), 1.038 (0.98), 1.056 (1.91), 1.073 (0.96), 1.207 (1.03), 1.234 (0.68), 2.073 (1.46), 2.101 (1.94), 2.523 (1.89), 2.564 (1.66), 2.581 (2.19), 2.604 (2.10), 2.705 (2.08), 2.719 (2.22), 2.744 (1.47), 2.759 (1.34), 3.362 (0.95), 3.369 (1.04), 3.384 (1.62), 3.400 (1.09), 3.407 (0.99), 3.414 (0.68), 3.432 (1.09), 3.449 (1.04), 3.556 (0.81), 3.568 (1.12), 3.589 (1.22), 3.602 (1.42), 3.615 (0.86), 3.743 (1.21), 3.759 (1.37), 3.782 (1.29), 3.793 (1.15), 3.816 (0.85), 3.996 (1.01), 6.780 (1.72), 6.804 (1.72), 6.894 (6.53), 6.898 (7.12), 6.915 (3.02), 7.210 (2.14), 7.230 (3.25), 7.250 (1.51), 7.489 (1.68), 7.502 (4.67), 7.510 (4.99), 7.521 (16.00), 7.528 (7.49), 7.532 (5.66), 7.535 (4.90), 7.834 (2.12), 7.839 (1.91), 7.856 (3.12), 7.862 (2.88), 7.930 (5.97), 7.952 (3.71), 8.792 (1.44), 8.809 (1.99), 8.821 (1.30)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3-メトキシフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例81に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物35mg(純度98%、ee94%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.82分; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.83), 0.008 (1.04), 0.840 (6.59), 0.858 (16.00), 0.875 (5.02), 1.242 (11.36), 1.247 (11.78), 1.258 (4.11), 1.267 (2.90), 1.279 (2.40), 1.297 (1.03), 2.097 (1.48), 2.564 (1.22), 2.581 (1.75), 2.604 (1.74), 2.705 (1.69), 2.719 (1.84), 2.744 (1.23), 2.759 (1.12), 3.363 (1.03), 3.370 (1.15), 3.385 (1.76), 3.399 (1.49), 3.407 (1.48), 3.422 (1.43), 3.432 (1.64), 3.450 (2.18), 3.467 (2.38), 3.535 (1.05), 3.544 (0.97), 3.556 (1.11), 3.569 (1.26), 3.583 (1.06), 3.589 (1.19), 3.602 (1.33), 3.759 (0.90), 6.781 (1.30), 6.804 (1.36), 6.894 (5.26), 6.898 (5.93), 6.916 (2.49), 7.210 (1.76), 7.230 (2.71), 7.250 (1.26), 7.488 (1.02), 7.491 (1.05), 7.501 (3.41), 7.509 (3.48), 7.520 (12.89), 7.527 (5.81), 7.532 (4.48), 7.535 (3.98), 7.832 (1.68), 7.838 (1.49), 7.855 (2.55), 7.860 (2.38), 7.929 (5.01), 7.952 (3.16), 8.792 (1.07), 8.808 (1.58), 8.820 (1.05)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.685 (12.85), 2.073 (1.34), 2.163 (16.00), 2.518 (0.84), 2.523 (0.61), 2.762 (2.25), 2.803 (2.54), 3.285 (2.17), 3.326 (1.94), 4.000 (0.48), 4.016 (0.55), 4.034 (0.81), 4.049 (0.77), 4.110 (0.87), 4.124 (0.93), 4.143 (0.67), 4.158 (0.63), 4.347 (0.43), 7.287 (2.15), 7.298 (2.17), 7.307 (2.26), 7.318 (2.32), 7.490 (1.13), 7.505 (3.27), 7.511 (2.48), 7.517 (1.62), 7.522 (5.09), 7.530 (2.23), 7.536 (6.91), 7.545 (2.41), 7.552 (1.07), 7.555 (1.18), 7.707 (3.35), 7.712 (3.56), 7.830 (2.30), 7.834 (2.42), 7.839 (1.78), 7.844 (1.60), 7.850 (2.27), 7.853 (2.19), 7.861 (2.59), 7.867 (2.41), 7.933 (4.39), 7.955 (2.76), 8.459 (2.26), 8.463 (2.29), 8.471 (2.29), 8.474 (2.11), 8.678 (0.85), 8.693 (1.78), 8.709 (0.84)。
標題化合物(175mg)をイソプロパノール5mLに溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例85及び86参照)[カラム:YMC Chiralart Amylose SA、5μm、250mm×30mm;流量:30mL/分;検出:220nm;温度:30℃;注入:0.35mL;移動相:70%ヘプタン/30%イソプロパノール+0.2%TFA、定組成、運転時間14.5分]。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー1)
実施例84に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得て、分取HPLC(方法20)によって再精製した。これによって、標題化合物69mg(純度98%、ee99%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.71), 1.686 (13.36), 2.164 (16.00), 2.763 (2.29), 2.804 (2.60), 3.286 (2.29), 3.326 (2.03), 4.001 (0.42), 4.017 (0.49), 4.034 (0.77), 4.050 (0.72), 4.111 (0.77), 4.125 (0.81), 4.144 (0.50), 4.159 (0.44), 7.287 (1.99), 7.298 (2.04), 7.307 (2.11), 7.318 (2.13), 7.491 (1.19), 7.506 (3.51), 7.511 (2.65), 7.524 (5.56), 7.536 (7.08), 7.555 (1.24), 7.709 (3.45), 7.714 (3.66), 7.830 (2.18), 7.834 (2.30), 7.840 (1.74), 7.845 (1.64), 7.850 (2.20), 7.854 (2.11), 7.862 (2.53), 7.868 (2.35), 7.934 (4.34), 7.956 (2.71), 8.460 (2.14), 8.463 (2.18), 8.471 (2.15), 8.475 (2.02), 8.679 (0.93), 8.695 (1.93), 8.710 (0.89)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー2)
実施例84に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得て、分取HPLC(方法20)によって再精製した。これによって、標題化合物73mg(純度98%、ee99%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.687 (13.49), 2.165 (16.00), 2.764 (2.32), 2.804 (2.63), 3.286 (2.32), 3.327 (2.05), 4.002 (0.44), 4.017 (0.51), 4.035 (0.80), 4.050 (0.75), 4.112 (0.80), 4.126 (0.85), 4.145 (0.53), 4.160 (0.46), 7.287 (1.94), 7.299 (2.01), 7.307 (2.08), 7.319 (2.11), 7.492 (1.19), 7.506 (3.59), 7.512 (2.74), 7.525 (5.63), 7.537 (7.08), 7.556 (1.33), 7.710 (3.50), 7.715 (3.73), 7.831 (2.13), 7.834 (2.36), 7.841 (1.75), 7.847 (1.73), 7.850 (2.26), 7.854 (2.20), 7.864 (2.53), 7.869 (2.38), 7.935 (4.31), 7.957 (2.71), 8.460 (2.10), 8.464 (2.24), 8.472 (2.13), 8.475 (2.11), 8.681 (0.95), 8.696 (1.97), 8.711 (0.92)。
標題化合物(45mg)をイソプロパノール2mL及びヘプタン1mLの混合物に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例88及び89参照)[カラム:YMC Chiralart Amylose SA、5μm、250mm×30mm;流量:30mL/分;検出:220nm;温度:35℃;注入:1.0mL;移動相:50%ヘプタン/50%イソプロパノール+0.2%酢酸、定組成、運転時間15分]。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.97), 2.143 (1.80), 2.614 (0.67), 2.642 (0.71), 2.735 (1.39), 2.747 (1.46), 2.760 (1.05), 2.772 (0.93), 3.715 (1.03), 4.092 (1.28), 7.179 (1.36), 7.189 (1.47), 7.203 (1.20), 7.302 (3.61), 7.476 (0.76), 7.479 (0.91), 7.481 (1.01), 7.484 (1.22), 7.490 (3.37), 7.492 (2.50), 7.496 (3.56), 7.501 (4.86), 7.505 (5.03), 7.506 (5.19), 7.507 (4.18), 7.510 (3.15), 7.515 (3.89), 7.519 (12.20), 7.528 (13.47), 7.530 (16.00), 7.537 (2.27), 7.541 (2.72), 7.545 (1.44), 7.839 (3.12), 7.843 (2.91), 7.854 (4.11), 7.858 (3.81), 7.927 (1.63), 7.930 (8.57), 7.945 (6.15), 9.021 (2.03)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
方法A:
実施例87に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物17mg(純度98%、ee100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.47), 0.008 (3.66), 2.154 (5.55), 2.709 (0.71), 2.749 (1.00), 2.799 (1.62), 2.814 (1.64), 2.835 (0.89), 3.314 (3.08), 3.747 (1.19), 3.873 (0.79), 4.109 (1.36), 7.175 (1.30), 7.187 (1.80), 7.199 (1.84), 7.209 (1.55), 7.227 (1.49), 7.318 (5.52), 7.476 (0.85), 7.488 (1.94), 7.491 (2.00), 7.501 (6.32), 7.509 (5.74), 7.521 (16.00), 7.526 (15.04), 7.530 (11.76), 7.534 (9.53), 7.537 (7.36), 7.546 (2.01), 7.837 (3.01), 7.842 (2.69), 7.860 (4.62), 7.865 (4.27), 7.931 (8.32), 7.953 (5.14), 8.940 (1.44), 8.955 (2.61), 8.968 (1.41)。
TFA(5.1mL、66mmol)を、(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ブタノエート(1.83g、2.99mmol、実施例189A)のジクロロメタン(15mL)中溶液に加え、混合物を室温で4時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリル(9mL)に溶かし、分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物1.55g(純度100%、ee99%、理論値の93%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 555/557 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (4.94), 0.008 (2.48), 2.073 (0.51), 2.153 (5.66), 2.327 (0.54), 2.366 (0.42), 2.523 (2.16), 2.669 (0.60), 2.709 (0.68), 2.774 (1.05), 2.804 (2.40), 2.820 (2.36), 2.842 (1.06), 2.859 (0.85), 3.532 (0.98), 3.747 (1.25), 3.877 (0.89), 4.094 (1.31), 4.112 (1.61), 7.178 (1.12), 7.189 (1.95), 7.202 (1.90), 7.211 (1.52), 7.229 (1.52), 7.319 (5.49), 7.477 (1.27), 7.488 (2.48), 7.492 (2.57), 7.502 (6.85), 7.510 (6.25), 7.522 (16.00), 7.526 (14.76), 7.534 (8.66), 7.546 (1.78), 7.839 (3.24), 7.844 (2.82), 7.861 (4.86), 7.866 (4.40), 7.931 (8.73), 7.954 (5.30), 8.928 (1.89), 8.943 (3.44), 8.958 (1.69), 12.223 (0.44)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
方法A:
実施例87に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物16mg(純度98%、ee99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.94), 0.008 (3.80), 1.234 (0.72), 2.154 (5.67), 2.523 (1.40), 2.669 (0.59), 2.709 (0.81), 2.805 (1.47), 3.312 (3.14), 3.744 (1.07), 3.877 (0.86), 4.108 (1.32), 7.174 (0.95), 7.186 (1.80), 7.199 (1.82), 7.208 (1.52), 7.226 (1.46), 7.317 (5.76), 7.476 (0.85), 7.487 (1.93), 7.491 (2.01), 7.501 (6.44), 7.509 (5.74), 7.521 (16.00), 7.525 (15.01), 7.529 (11.89), 7.533 (9.55), 7.537 (7.67), 7.545 (2.01), 7.837 (3.09), 7.842 (2.90), 7.859 (4.69), 7.864 (4.64), 7.930 (9.07), 7.952 (5.56), 8.962 (2.38)。
TFA(5.0mL、64mmol)を、(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ブタノエート(1.79g、2.93mmol、実施例190A)のジクロロメタン(15mL)中溶液に加え、混合物を室温で4時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリル(9mL)に溶かし、分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物1.47g(純度100%、ee99%、理論値の90%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 555/557 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.065 (0.41), 2.147 (5.69), 2.319 (0.45), 2.661 (0.44), 2.702 (0.53), 2.753 (0.97), 2.797 (2.33), 2.813 (2.38), 2.836 (1.06), 2.852 (0.86), 3.740 (1.43), 3.869 (0.97), 4.086 (1.28), 4.104 (1.61), 5.746 (0.44), 7.170 (1.01), 7.182 (1.87), 7.194 (1.84), 7.204 (1.52), 7.221 (1.56), 7.312 (5.74), 7.469 (0.80), 7.484 (1.96), 7.495 (6.27), 7.502 (5.58), 7.514 (16.00), 7.518 (15.07), 7.526 (9.10), 7.538 (1.91), 7.831 (3.13), 7.836 (2.84), 7.854 (4.76), 7.859 (4.60), 7.924 (8.90), 7.947 (5.47), 8.921 (1.79), 8.936 (3.47), 8.951 (1.73)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.65), 0.008 (1.37), 2.072 (1.21), 2.130 (2.31), 2.259 (16.00), 2.569 (2.41), 2.694 (2.27), 2.708 (2.62), 2.733 (1.79), 2.747 (1.64), 3.354 (1.01), 3.369 (1.50), 3.384 (1.08), 3.588 (1.02), 3.731 (0.99), 3.947 (1.29), 7.115 (5.01), 7.134 (7.42), 7.210 (9.62), 7.230 (6.30), 7.477 (0.60), 7.489 (1.53), 7.492 (1.47), 7.498 (1.78), 7.502 (5.05), 7.511 (4.75), 7.520 (10.92), 7.522 (12.64), 7.527 (11.67), 7.531 (9.46), 7.535 (7.34), 7.539 (5.85), 7.547 (1.72), 7.834 (2.13), 7.839 (2.04), 7.856 (3.30), 7.861 (3.25), 7.929 (7.08), 7.951 (4.47), 8.786 (1.42), 8.800 (2.36), 8.815 (1.44)。
標題化合物(70mg)をアセトニトリル(2mL)及びエタノール(1mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例91及び92参照)[カラム:Daicel Chiralpak IF、5μm 250mm×20mm;流量:20mL/分;検出:220nm;温度:23℃;注入:0.08mL;移動相:70%ヘプタン/30%エタノール+0.2%TFA;定組成]。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(4-メチルフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例90に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物35mg(純度98%、ee100%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.93分; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.134 (2.36), 2.259 (16.00), 2.569 (2.40), 2.694 (2.27), 2.708 (2.65), 2.734 (1.74), 2.748 (1.62), 2.814 (0.62), 3.354 (0.99), 3.369 (1.51), 3.384 (1.07), 3.589 (0.93), 3.684 (0.89), 3.723 (0.74), 7.115 (4.97), 7.135 (7.41), 7.211 (9.48), 7.231 (6.28), 7.490 (1.38), 7.494 (1.39), 7.499 (1.69), 7.503 (4.96), 7.511 (4.48), 7.523 (12.30), 7.528 (11.39), 7.532 (9.50), 7.536 (7.18), 7.540 (5.79), 7.547 (1.75), 7.835 (2.01), 7.840 (1.94), 7.857 (3.21), 7.863 (3.16), 7.930 (6.63), 7.952 (4.20), 8.787 (1.43), 8.802 (2.41), 8.816 (1.48)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(4-メチルフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例90に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物32mg(純度98%、ee97%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.93分; MS (ESIpos): m/z = 517/519 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.83), 2.132 (2.34), 2.259 (16.00), 2.569 (2.38), 2.694 (2.21), 2.708 (2.59), 2.733 (1.71), 2.747 (1.62), 3.354 (0.97), 3.368 (1.46), 3.383 (1.04), 3.588 (0.93), 3.683 (0.61), 3.723 (0.76), 7.114 (5.04), 7.134 (7.42), 7.210 (9.44), 7.230 (6.18), 7.489 (1.44), 7.493 (1.47), 7.503 (5.14), 7.511 (4.63), 7.523 (12.42), 7.527 (11.59), 7.531 (9.52), 7.535 (7.23), 7.539 (5.67), 7.547 (1.67), 7.835 (2.11), 7.840 (1.98), 7.857 (3.28), 7.862 (3.18), 7.929 (6.98), 7.952 (4.34), 8.787 (1.42), 8.801 (2.34), 8.815 (1.44)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.53), 0.008 (1.08), 2.073 (0.88), 2.110 (1.56), 2.267 (16.00), 2.572 (1.71), 2.595 (1.70), 2.705 (1.63), 2.719 (1.79), 2.744 (1.20), 2.759 (1.12), 3.356 (0.74), 3.370 (1.19), 3.385 (0.80), 3.393 (0.68), 3.594 (0.83), 3.725 (0.73), 7.025 (1.29), 7.043 (1.52), 7.115 (1.56), 7.138 (4.98), 7.184 (2.01), 7.202 (2.80), 7.221 (1.07), 7.490 (0.94), 7.493 (1.09), 7.503 (3.35), 7.511 (3.25), 7.522 (10.48), 7.525 (9.73), 7.530 (5.87), 7.534 (4.51), 7.537 (3.92), 7.545 (0.98), 7.839 (1.47), 7.844 (1.38), 7.861 (2.28), 7.867 (2.20), 7.932 (4.64), 7.954 (2.89), 8.789 (1.02), 8.804 (1.57), 8.817 (1.00)。
標題化合物(70mg)をアセトニトリル(1mL)及びエタノール(1mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例94及び95参照)[カラム:Daicel Chiralpak IF、5μm 250mm×20mm;流量:20mL/分;検出:220nm;温度:23℃;注入:0.05mL;移動相:70%ヘプタン/30%エタノール+0.2%TFA;定組成]。
4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3-メチルフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例93に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物13mg(純度98%、ee100%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.109 (1.50), 2.267 (16.00), 2.572 (1.68), 2.595 (1.66), 2.705 (1.59), 2.719 (1.76), 2.745 (1.18), 2.759 (1.11), 3.355 (0.72), 3.370 (1.16), 3.385 (0.79), 3.594 (0.84), 3.724 (0.77), 7.025 (1.25), 7.043 (1.50), 7.115 (1.50), 7.138 (4.89), 7.184 (2.00), 7.202 (2.79), 7.221 (1.06), 7.489 (0.88), 7.492 (1.04), 7.502 (3.30), 7.510 (3.15), 7.521 (10.42), 7.524 (9.62), 7.529 (5.84), 7.533 (4.56), 7.536 (3.97), 7.544 (1.00), 7.837 (1.50), 7.842 (1.40), 7.860 (2.31), 7.865 (2.25), 7.931 (4.75), 7.953 (2.97), 8.787 (0.98), 8.803 (1.52), 8.816 (1.00)。
4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3-メチルフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例93に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物21mg(純度98%、ee98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.109 (1.56), 2.268 (16.00), 2.573 (1.67), 2.596 (1.67), 2.705 (1.58), 2.720 (1.76), 2.745 (1.17), 2.759 (1.11), 3.356 (0.73), 3.371 (1.19), 3.385 (0.81), 3.393 (0.69), 3.581 (0.76), 3.595 (0.86), 3.724 (0.78), 3.741 (0.79), 7.025 (1.28), 7.043 (1.55), 7.115 (1.52), 7.138 (5.00), 7.184 (1.98), 7.202 (2.76), 7.221 (1.06), 7.489 (0.87), 7.492 (1.06), 7.502 (3.29), 7.510 (3.10), 7.521 (10.40), 7.524 (10.04), 7.529 (6.10), 7.533 (4.63), 7.536 (4.10), 7.544 (1.01), 7.837 (1.46), 7.843 (1.38), 7.860 (2.24), 7.865 (2.23), 7.931 (4.71), 7.954 (2.93), 8.788 (1.01), 8.803 (1.56), 8.816 (1.01)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (1.09), 1.174 (2.15), 1.192 (1.09), 1.229 (0.95), 1.910 (0.47), 1.988 (4.22), 2.136 (10.90), 2.614 (0.49), 2.632 (0.53), 2.654 (4.30), 2.662 (4.68), 2.673 (5.14), 2.677 (5.09), 2.701 (0.49), 3.171 (16.00), 3.632 (0.75), 3.645 (1.57), 3.660 (1.69), 3.676 (1.97), 3.689 (1.60), 3.714 (1.94), 3.732 (2.38), 3.748 (1.77), 3.765 (0.90), 3.785 (1.99), 3.831 (1.42), 3.849 (0.62), 3.965 (1.62), 4.021 (1.00), 4.039 (1.01), 6.896 (2.08), 6.915 (4.52), 6.933 (2.59), 6.975 (4.42), 6.996 (5.33), 7.196 (2.20), 7.215 (3.50), 7.237 (5.11), 7.256 (3.76), 7.476 (0.67), 7.488 (1.83), 7.501 (6.30), 7.509 (5.32), 7.521 (14.60), 7.526 (14.79), 7.687 (2.41), 7.832 (3.07), 7.837 (2.72), 7.854 (4.66), 7.860 (4.45), 7.928 (8.53), 7.950 (5.31), 8.737 (1.87), 8.751 (3.56), 8.765 (1.87)。
標題化合物(705mg、純度100%、別の実験から得たもの)をメタノール及びアセトニトリルの混合物(25mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例97及び98参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.50mL;移動相:70%二酸化炭素/30%イソプロパノール;定組成]。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-メトキシフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例96に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物269mg(純度100%、ee100%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.87分; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (0.91), 1.045 (0.92), 2.132 (4.61), 2.649 (1.95), 2.657 (2.08), 2.668 (2.36), 2.673 (2.28), 3.640 (0.71), 3.654 (0.75), 3.670 (0.90), 3.709 (0.87), 3.727 (1.06), 3.742 (0.78), 3.779 (0.81), 3.800 (16.00), 3.810 (1.41), 6.893 (0.92), 6.912 (1.98), 6.931 (1.13), 6.974 (1.95), 6.995 (2.36), 7.191 (0.90), 7.195 (0.95), 7.214 (1.50), 7.234 (2.59), 7.252 (1.72), 7.256 (1.33), 7.485 (0.82), 7.489 (0.86), 7.498 (2.75), 7.506 (2.38), 7.518 (6.93), 7.523 (6.62), 7.527 (4.73), 7.531 (3.78), 7.535 (2.89), 7.542 (0.83), 7.680 (0.94), 7.828 (1.30), 7.834 (1.13), 7.850 (2.02), 7.856 (1.84), 7.924 (3.70), 7.946 (2.35), 8.732 (0.81), 8.746 (1.51), 8.760 (0.78), 12.043 (1.22)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-メトキシフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例96に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物253mg(純度100%、ee100%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.87分; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.073 (1.06), 2.132 (4.23), 2.648 (1.75), 2.657 (1.88), 2.667 (2.13), 2.673 (2.12), 3.670 (0.82), 3.709 (0.79), 3.727 (0.97), 3.800 (16.00), 6.895 (0.85), 6.912 (1.73), 6.914 (1.83), 6.931 (1.02), 6.933 (1.02), 6.976 (1.80), 6.995 (2.17), 7.191 (0.81), 7.195 (0.95), 7.215 (1.42), 7.234 (2.38), 7.237 (1.73), 7.252 (1.59), 7.256 (1.29), 7.485 (0.72), 7.499 (2.50), 7.507 (2.26), 7.519 (6.59), 7.523 (6.36), 7.527 (4.56), 7.531 (3.65), 7.535 (3.04), 7.543 (0.82), 7.680 (0.87), 7.828 (1.33), 7.834 (1.18), 7.851 (2.04), 7.856 (1.96), 7.924 (3.80), 7.946 (2.41), 8.748 (1.34), 12.046 (0.84)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.126 (4.63), 2.328 (0.57), 2.585 (1.54), 2.604 (1.66), 2.625 (2.64), 2.643 (2.55), 2.669 (0.52), 2.747 (2.51), 2.762 (2.75), 2.787 (1.77), 2.802 (1.67), 3.643 (1.24), 3.658 (2.05), 3.671 (1.64), 3.808 (4.26), 7.343 (3.31), 7.378 (6.65), 7.387 (5.79), 7.393 (5.65), 7.402 (4.92), 7.477 (0.91), 7.489 (2.29), 7.503 (7.37), 7.510 (6.29), 7.522 (16.00), 7.529 (15.33), 7.589 (3.82), 7.598 (3.69), 7.603 (3.76), 7.612 (3.40), 7.836 (3.22), 7.841 (3.02), 7.858 (4.95), 7.863 (4.80), 7.932 (9.52), 7.955 (5.98), 8.870 (3.68), 8.884 (1.99)。
標題化合物(210mg)をエタノール(5mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例100及び101参照)[カラム:Daicel Chiralcel OX-H、5μm、250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:220nm;温度:30℃;注入:0.15mL;移動相:85%ヘプタン/15%エタノール;運転時間11分、定組成]。後に溶出したエナンチオマーを、同一条件下で再度再精製した。合わせた標的分画をそれぞれ濃縮し、残留物を凍結乾燥させた。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例99に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物87mg(純度98%、ee99%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.23), 0.008 (1.04), 2.125 (4.52), 2.327 (0.45), 2.523 (1.23), 2.585 (1.75), 2.603 (1.88), 2.625 (2.85), 2.643 (2.74), 2.669 (0.49), 2.689 (3.20), 2.731 (3.78), 2.746 (2.66), 2.762 (2.95), 2.786 (1.95), 2.802 (1.83), 2.890 (4.64), 3.642 (1.26), 3.657 (2.09), 3.672 (1.71), 3.695 (0.78), 3.807 (4.36), 7.323 (1.73), 7.332 (2.60), 7.338 (2.78), 7.343 (3.32), 7.347 (2.98), 7.378 (6.83), 7.387 (5.84), 7.393 (5.69), 7.402 (5.04), 7.478 (0.93), 7.489 (2.33), 7.503 (7.47), 7.511 (6.32), 7.522 (16.00), 7.529 (15.26), 7.548 (2.47), 7.589 (3.95), 7.598 (3.72), 7.603 (3.77), 7.612 (3.43), 7.836 (3.30), 7.842 (3.04), 7.859 (5.11), 7.864 (4.91), 7.933 (9.89), 7.955 (6.62), 8.857 (1.92), 8.870 (3.75), 8.884 (1.99)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例99に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物82mg(純度98%、ee98%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.25), 0.008 (1.39), 1.161 (0.66), 1.177 (0.65), 1.244 (1.05), 1.259 (1.29), 1.275 (0.74), 2.127 (4.52), 2.328 (0.47), 2.564 (0.42), 2.586 (1.73), 2.604 (1.83), 2.626 (2.78), 2.644 (2.70), 2.670 (0.56), 2.690 (4.00), 2.731 (5.60), 2.748 (2.62), 2.763 (2.89), 2.788 (1.91), 2.803 (1.76), 2.890 (6.54), 3.643 (1.24), 3.659 (2.02), 3.673 (1.64), 7.323 (1.84), 7.339 (2.89), 7.343 (3.48), 7.347 (3.09), 7.379 (6.99), 7.387 (5.95), 7.394 (5.83), 7.402 (5.10), 7.478 (1.00), 7.490 (2.52), 7.504 (7.67), 7.511 (6.72), 7.524 (16.00), 7.530 (15.63), 7.533 (14.30), 7.537 (10.49), 7.541 (8.03), 7.549 (2.55), 7.589 (3.94), 7.599 (3.70), 7.604 (3.78), 7.613 (3.42), 7.837 (3.50), 7.843 (3.23), 7.860 (5.31), 7.865 (5.18), 7.934 (10.61), 7.956 (7.03), 8.872 (3.62), 8.886 (1.92)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.12), 0.008 (1.81), 2.073 (0.81), 2.130 (5.34), 2.812 (0.58), 2.826 (0.71), 2.854 (2.56), 2.870 (3.13), 2.896 (2.33), 2.916 (0.60), 2.938 (0.66), 3.733 (1.84), 3.746 (1.91), 3.759 (0.84), 3.856 (0.67), 3.881 (1.38), 3.895 (1.37), 3.909 (0.97), 7.481 (0.70), 7.493 (1.88), 7.497 (2.00), 7.502 (2.63), 7.506 (6.48), 7.515 (5.92), 7.523 (15.59), 7.525 (16.00), 7.529 (15.81), 7.533 (11.80), 7.537 (7.95), 7.541 (6.53), 7.549 (2.08), 7.554 (1.06), 7.598 (1.98), 7.750 (1.84), 7.845 (3.15), 7.851 (2.83), 7.868 (4.80), 7.873 (4.55), 7.940 (9.37), 7.962 (5.85), 8.140 (1.50), 8.727 (2.88), 8.740 (2.68), 8.896 (1.70), 8.909 (2.72)。
標題化合物(400mg)をメタノール(33mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例103及び104参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、5μm 250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.50mL;移動相:78%二酸化炭素/22%イソプロパノール;定組成]。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(ピリジン-2-イル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例102に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物116mg(純度98%、ee100%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.80分; MS (ESIneg): m/z = 504/506 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.17), 0.008 (1.18), 2.073 (0.99), 2.129 (4.97), 2.524 (1.11), 2.809 (0.67), 2.822 (0.84), 2.851 (2.87), 2.864 (3.16), 2.871 (3.04), 2.893 (2.57), 2.913 (0.72), 2.935 (0.80), 3.185 (2.38), 3.698 (2.11), 3.709 (2.99), 3.730 (1.89), 3.743 (2.02), 3.756 (0.91), 3.878 (1.35), 3.892 (1.30), 3.907 (1.00), 3.928 (0.48), 7.483 (0.61), 7.493 (1.72), 7.496 (1.89), 7.507 (6.03), 7.514 (5.84), 7.525 (16.00), 7.529 (15.78), 7.532 (11.69), 7.536 (7.83), 7.541 (6.61), 7.548 (2.10), 7.590 (1.92), 7.737 (1.76), 7.757 (1.84), 7.846 (3.09), 7.851 (2.89), 7.868 (4.74), 7.873 (4.67), 7.939 (9.18), 7.962 (5.68), 8.131 (1.56), 8.723 (2.98), 8.736 (2.90), 8.892 (1.71), 8.905 (2.63)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(ピリジン-2-イル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例102に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得た。これによって、標題化合物122mg(純度98%、ee95%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.80分; MS (ESIneg): m/z = 504/506 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.06), 0.008 (1.29), 2.073 (0.85), 2.130 (4.93), 2.329 (0.40), 2.812 (0.71), 2.826 (0.83), 2.855 (2.89), 2.868 (3.23), 2.874 (3.13), 2.896 (2.56), 2.916 (0.72), 2.938 (0.77), 3.713 (3.01), 3.733 (1.91), 3.746 (2.07), 3.759 (0.91), 3.880 (1.32), 3.895 (1.32), 3.909 (0.97), 7.483 (0.78), 7.497 (2.06), 7.507 (6.21), 7.515 (6.03), 7.525 (16.00), 7.529 (15.65), 7.537 (7.59), 7.541 (6.26), 7.599 (1.99), 7.748 (1.90), 7.768 (1.91), 7.846 (3.11), 7.851 (2.82), 7.868 (4.67), 7.874 (4.50), 7.940 (9.06), 7.962 (5.53), 8.143 (1.66), 8.729 (3.09), 8.740 (2.92), 8.895 (1.76), 8.909 (2.62)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.60), 0.008 (2.44), 2.112 (4.45), 2.328 (0.57), 2.606 (1.73), 2.622 (1.84), 2.646 (3.08), 2.662 (3.07), 2.737 (2.87), 2.755 (3.03), 2.777 (1.83), 2.795 (1.75), 3.715 (1.38), 3.787 (1.81), 3.804 (2.48), 3.819 (1.89), 3.898 (1.74), 7.448 (1.64), 7.468 (3.75), 7.487 (4.29), 7.501 (7.41), 7.508 (6.42), 7.520 (16.00), 7.526 (15.35), 7.668 (1.84), 7.686 (3.59), 7.712 (4.92), 7.732 (3.88), 7.776 (3.72), 7.796 (2.64), 7.826 (3.45), 7.832 (3.21), 7.849 (5.09), 7.854 (5.02), 7.926 (9.89), 7.948 (6.33), 8.856 (1.93), 8.871 (3.79), 8.885 (1.87).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.20 (br. s, 1H), 8.87 (t, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.75-7.56 (m, 3H), 7.56-7.44 (m, 6H), 3.93-3.85 (br. m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.75-3.65 (br. m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.11 (br. s, 3H)。
標題化合物(750mg)をアセトニトリル及びメタノールの1:1混合物(60mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例106及び107参照)[カラム:Chiralpak AD-H、5μm、250mm×30mm;流量:100mL/分;検出:210nm;温度:38℃;注入:2.2mL;移動相:75%二酸化炭素/25%エタノール;運転時間15.5分、定組成]。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例105に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物363mg(純度98%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
次に、残留エタノールを凍結乾燥によって除去した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.38), 0.008 (1.00), 1.234 (0.45), 2.113 (4.47), 2.328 (0.49), 2.607 (1.66), 2.623 (1.82), 2.646 (2.93), 2.663 (2.93), 2.710 (0.52), 2.737 (2.83), 2.755 (2.99), 2.777 (1.82), 2.795 (1.69), 3.710 (1.21), 3.786 (1.68), 3.803 (2.20), 3.819 (1.64), 3.883 (1.19), 7.449 (1.73), 7.469 (3.93), 7.487 (4.52), 7.500 (7.72), 7.508 (6.99), 7.520 (16.00), 7.526 (15.16), 7.533 (10.45), 7.545 (2.74), 7.668 (1.89), 7.687 (3.63), 7.713 (4.86), 7.733 (3.86), 7.776 (3.76), 7.796 (2.57), 7.825 (3.46), 7.830 (3.27), 7.847 (5.01), 7.853 (4.91), 7.925 (9.61), 7.948 (6.13), 8.856 (2.04), 8.871 (3.74), 8.885 (1.85), 12.218 (3.06).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.22 (br. s, 1H), 8.87 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.75-7.56 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 6H), 3.95-3.85 (br. m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.75-3.65 (br. m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.11 (br. s, 3H)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例105に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物357mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
次に、残留エタノールを凍結乾燥によって除去した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.67), -0.008 (7.44), 0.008 (5.88), 0.146 (0.72), 1.234 (0.59), 2.113 (4.41), 2.327 (0.78), 2.602 (1.69), 2.618 (1.67), 2.642 (2.92), 2.658 (2.90), 2.669 (1.08), 2.734 (2.79), 2.752 (2.96), 2.774 (1.85), 2.792 (1.75), 3.714 (1.21), 3.783 (1.64), 3.801 (2.17), 3.818 (1.64), 3.881 (1.16), 7.449 (1.66), 7.467 (3.70), 7.486 (4.16), 7.500 (7.27), 7.508 (6.39), 7.520 (16.00), 7.525 (15.08), 7.533 (10.41), 7.545 (2.74), 7.667 (1.78), 7.686 (3.55), 7.712 (4.86), 7.732 (3.84), 7.774 (3.71), 7.794 (2.60), 7.825 (3.38), 7.830 (3.12), 7.847 (5.02), 7.852 (4.86), 7.924 (9.40), 7.947 (6.02), 8.867 (1.72), 8.882 (3.06), 12.220 (0.72).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.22 (br. s, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.76-7.58 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 6H), 3.95-3.85 (br. m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.75-3.64 (br. m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.11 (br. s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.96), 0.008 (0.66), 2.189 (16.00), 2.607 (1.12), 2.622 (1.19), 2.648 (1.52), 2.662 (1.44), 2.880 (1.29), 2.902 (1.37), 2.921 (1.06), 2.942 (1.03), 3.170 (1.45), 3.342 (0.58), 3.709 (1.46), 3.722 (1.52), 3.957 (0.99), 3.972 (1.05), 3.978 (1.07), 3.994 (0.83), 7.224 (1.46), 7.236 (1.54), 7.245 (1.83), 7.257 (1.81), 7.384 (2.13), 7.403 (1.63), 7.477 (0.46), 7.489 (1.34), 7.504 (3.55), 7.510 (2.87), 7.522 (5.70), 7.536 (6.77), 7.553 (1.24), 7.763 (2.16), 7.836 (1.69), 7.842 (1.42), 7.858 (2.54), 7.864 (2.29), 7.930 (4.36), 7.952 (2.72), 8.116 (2.25), 8.119 (2.29), 8.128 (2.22), 8.130 (2.07), 8.730 (0.98), 8.745 (1.93), 8.760 (0.89), 11.987 (0.59)。
標題化合物(1.20g)をエタノール、ヘプタン及びジクロロメタンの熱混合物45mLに溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例109及び110参照)[カラム:YMC Chiralart Amylose SA、5μm、250mm×30mm;流量:50mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.60mL;移動相:60%ヘプタン/40%イソプロパノール、定組成;運転時間7分]。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3-メトキシピリジン-2-イル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例108に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物526mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.60分; MS (ESIpos): m/z = 534/536 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.031 (2.09), 1.047 (2.10), 2.191 (16.00), 2.606 (1.02), 2.621 (1.09), 2.647 (1.39), 2.661 (1.35), 2.881 (1.17), 2.903 (1.24), 2.921 (0.95), 2.943 (0.95), 3.709 (1.37), 3.723 (1.44), 3.758 (0.43), 3.958 (0.90), 3.973 (1.01), 3.979 (1.04), 3.995 (0.80), 7.219 (1.72), 7.231 (1.77), 7.240 (2.16), 7.252 (2.17), 7.378 (2.43), 7.397 (1.90), 7.489 (1.26), 7.504 (3.55), 7.510 (2.76), 7.523 (5.77), 7.536 (7.05), 7.554 (1.26), 7.765 (2.40), 7.836 (1.75), 7.841 (1.43), 7.858 (2.63), 7.864 (2.36), 7.930 (4.63), 7.952 (2.85), 8.114 (2.39), 8.117 (2.44), 8.126 (2.44), 8.129 (2.34), 8.142 (1.51), 8.731 (0.91), 8.745 (1.87), 8.760 (0.87)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3-メトキシピリジン-2-イル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例108に記載のエナンチオマー分離によって、前精製標題化合物を得た(純度90%、ee98%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.754 (7.46), 2.189 (16.00), 2.577 (1.13), 2.592 (1.16), 2.617 (1.47), 2.632 (1.42), 2.836 (1.15), 2.856 (1.20), 2.876 (0.95), 2.897 (0.95), 3.308 (0.85), 3.711 (1.82), 3.947 (1.03), 3.968 (1.21), 3.983 (0.92), 7.215 (1.70), 7.227 (1.79), 7.236 (2.21), 7.248 (2.22), 7.373 (2.57), 7.393 (1.96), 7.488 (1.23), 7.503 (3.63), 7.509 (2.81), 7.522 (5.99), 7.535 (7.46), 7.552 (1.37), 7.761 (2.46), 7.834 (1.63), 7.839 (1.40), 7.857 (2.52), 7.862 (2.31), 7.928 (4.44), 7.950 (2.72), 8.113 (2.53), 8.123 (2.44), 8.804 (1.24)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.38), 0.008 (2.15), 1.099 (16.00), 1.115 (15.35), 1.919 (0.56), 2.073 (0.42), 2.327 (0.79), 2.366 (0.42), 2.523 (2.16), 2.670 (0.71), 3.661 (1.15), 3.936 (1.92), 4.098 (4.62), 7.270 (1.11), 7.365 (1.10), 7.433 (3.27), 7.453 (3.05), 7.486 (13.79), 7.491 (13.00), 7.504 (3.35), 7.524 (2.60), 7.545 (1.69), 7.798 (1.45), 7.821 (2.24), 7.888 (4.91), 7.911 (2.96), 8.696 (1.97).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.55 (br. s, 1H), 8.75-8.62 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.72-7.18 (m, 10H), 4.14-4.03 (m, 2H, 部分的に隠れている), 3.71-3.62 (m, 1H, 部分的に隠れている), 1.92 (br. s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
標題化合物(212mg)をメタノール及びアセトニトリルの混合物25mLに溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例112及び113参照)[カラム:Daicel Chiralpak ADSFC、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:1.50mL;移動相:70%二酸化炭素/30%エタノール、定組成、運転時間7分]。
4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチルブタン酸(エナンチオマー1)
実施例111に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物80mg(純度99%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.87), 0.008 (3.23), 1.099 (16.00), 1.115 (15.49), 1.937 (0.56), 2.327 (0.54), 2.366 (0.44), 2.523 (1.74), 2.670 (0.55), 2.710 (0.43), 3.663 (0.94), 4.098 (4.16), 7.272 (1.12), 7.366 (1.14), 7.433 (3.29), 7.453 (3.08), 7.485 (14.05), 7.491 (13.77), 7.503 (4.00), 7.515 (1.29), 7.527 (2.52), 7.545 (1.78), 7.797 (1.48), 7.819 (2.29), 7.887 (4.96), 7.909 (3.06), 8.695 (2.05), 12.562 (3.44).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.56 (s, 1H), 8.73-8.64 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.57-7.22 (m, 10H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 1.94 (br. s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチルブタン酸(エナンチオマー2)
実施例111に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物81mg(純度99%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.88), 0.008 (2.30), 1.099 (16.00), 1.114 (15.33), 1.939 (0.59), 2.073 (0.45), 2.327 (0.48), 2.523 (1.54), 2.670 (0.41), 3.662 (0.94), 4.098 (4.20), 7.271 (1.12), 7.364 (1.11), 7.433 (3.21), 7.455 (2.99), 7.486 (14.01), 7.491 (13.51), 7.503 (4.03), 7.515 (1.35), 7.527 (2.61), 7.546 (1.84), 7.797 (1.44), 7.819 (2.27), 7.823 (2.23), 7.887 (4.73), 7.909 (2.96), 8.698 (1.95), 12.563 (1.12).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.56 (br. s, 1H), 8.76-8.64 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.57-7.21 (m, 10H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 1H), 1.94 (br. s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.48), 0.008 (1.95), 1.546 (0.42), 1.672 (16.00), 2.072 (1.61), 2.112 (1.69), 2.327 (0.51), 2.523 (1.63), 2.669 (0.51), 2.760 (4.48), 2.798 (5.03), 3.342 (3.72), 3.381 (3.37), 3.777 (1.67), 3.790 (1.85), 3.811 (2.05), 3.824 (1.90), 4.342 (1.91), 4.359 (2.08), 4.375 (1.90), 4.392 (1.78), 7.229 (0.83), 7.248 (2.29), 7.267 (2.18), 7.274 (2.24), 7.278 (2.34), 7.293 (2.82), 7.297 (2.96), 7.312 (1.36), 7.392 (2.60), 7.411 (2.11), 7.459 (3.52), 7.463 (3.53), 7.478 (3.27), 7.482 (3.14), 7.500 (5.81), 7.508 (5.01), 7.519 (12.10), 7.526 (11.50), 7.544 (2.31), 7.654 (0.63), 7.831 (2.64), 7.836 (2.49), 7.853 (4.11), 7.859 (4.10), 7.926 (7.99), 7.949 (5.13), 8.624 (1.72), 8.640 (2.91), 8.655 (1.76)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.92分; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.590 (16.00), 2.076 (1.84), 2.158 (0.55), 2.652 (3.56), 2.677 (4.15), 2.968 (3.73), 2.993 (3.31), 3.668 (1.44), 3.677 (1.57), 3.690 (1.69), 3.699 (1.54), 4.067 (1.93), 4.079 (2.09), 4.089 (1.90), 4.101 (1.75), 7.118 (1.02), 7.140 (2.13), 7.153 (2.82), 7.292 (1.26), 7.350 (1.58), 7.364 (2.78), 7.376 (1.38), 7.486 (0.77), 7.494 (2.62), 7.500 (2.28), 7.505 (4.11), 7.508 (5.56), 7.521 (8.62), 7.533 (10.91), 7.545 (2.64), 7.843 (2.16), 7.847 (2.13), 7.858 (2.94), 7.861 (2.90), 7.936 (5.68), 7.951 (4.15), 8.715 (1.79), 8.726 (3.02), 8.736 (1.77).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.73 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.59-7.46 (m, 5H), 7.36 (br. t, 1H), 7.29 (br. s, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.08 (br. s, 3H), 1.59 (s, 3H)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロフェニル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー2)
TFA(210μL、2.7mmol)を、(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロフェニル)-3-メチルブタノエート(80mg、135μmol、実施例202A)のジクロロメタン(2mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物60mg(純度98%、ee100%、理論値の81%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.92分; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.587 (16.00), 2.076 (0.93), 2.649 (3.54), 2.674 (4.12), 2.965 (3.72), 2.991 (3.30), 3.664 (2.15), 3.673 (2.30), 3.686 (2.47), 3.696 (2.30), 4.063 (1.95), 4.075 (2.10), 4.086 (1.90), 4.097 (1.75), 7.118 (1.05), 7.139 (2.16), 7.152 (2.84), 7.291 (1.29), 7.348 (1.60), 7.361 (2.79), 7.375 (1.39), 7.484 (0.86), 7.491 (2.60), 7.498 (2.40), 7.503 (4.00), 7.506 (5.30), 7.519 (8.77), 7.530 (11.64), 7.542 (2.44), 7.840 (2.20), 7.855 (2.98), 7.932 (5.50), 7.947 (4.00), 8.710 (1.80), 8.720 (3.02), 8.730 (1.73).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.00 (br. s, 1H), 8.72 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.36 (t, 1H), 7.28 (br. s, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.10 (br. s, 3H), 1.59 (s, 3H)。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.199 (0.59), 1.210 (0.60), 1.578 (16.00), 1.686 (0.78), 2.077 (2.22), 2.148 (2.50), 2.172 (1.84), 2.503 (14.98), 2.735 (2.77), 2.762 (3.14), 3.099 (2.31), 3.125 (2.03), 3.765 (1.15), 3.774 (1.28), 3.787 (1.47), 3.797 (1.32), 3.973 (1.15), 3.984 (1.24), 3.995 (1.04), 4.006 (0.93), 7.439 (1.01), 7.487 (0.64), 7.498 (2.33), 7.509 (3.62), 7.512 (4.88), 7.525 (6.71), 7.539 (3.97), 7.543 (7.16), 7.555 (3.07), 7.689 (1.32), 7.701 (1.35), 7.850 (2.35), 7.854 (2.27), 7.865 (3.07), 7.869 (2.96), 7.945 (5.52), 7.960 (4.20), 7.988 (0.95), 7.994 (0.98), 8.007 (0.53), 8.642 (1.83), 8.649 (1.81), 8.753 (1.14), 8.763 (2.10), 8.773 (1.14)。
標題化合物(530mg)をメタノール(30mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例118及び119参照)[カラム:Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:50mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.40mL;移動相:78%二酸化炭素/22%イソプロパノール、定組成、運転時間17分]。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-メチル-3-(ピリジン-2-イル)ブタン酸(エナンチオマー1)
実施例117に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物202mg(純度98%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.68分; MS (ESIpos): m/z = 518/520 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.63), 0.008 (1.38), 1.030 (2.31), 1.045 (2.33), 1.544 (16.00), 2.170 (15.68), 2.518 (1.12), 2.523 (0.86), 2.672 (3.09), 2.711 (3.64), 3.000 (3.08), 3.039 (2.56), 3.473 (1.48), 3.782 (0.75), 3.797 (0.79), 3.816 (1.38), 3.830 (1.29), 3.873 (1.33), 3.888 (1.41), 3.906 (0.76), 3.921 (0.68), 7.208 (1.60), 7.210 (1.67), 7.220 (1.73), 7.222 (1.90), 7.226 (1.95), 7.228 (1.80), 7.238 (1.78), 7.241 (1.76), 7.477 (0.66), 7.486 (3.63), 7.488 (3.36), 7.499 (3.31), 7.504 (7.89), 7.517 (2.42), 7.522 (6.46), 7.539 (8.25), 7.543 (6.47), 7.548 (3.28), 7.552 (1.58), 7.558 (1.91), 7.564 (1.21), 7.701 (2.51), 7.732 (1.65), 7.736 (1.73), 7.751 (2.38), 7.756 (2.43), 7.771 (1.29), 7.775 (1.27), 7.835 (2.24), 7.841 (1.98), 7.858 (3.38), 7.863 (3.19), 7.934 (5.82), 7.956 (3.76), 8.527 (2.15), 8.529 (2.21), 8.539 (2.09), 8.541 (1.95), 8.628 (1.11), 8.644 (2.31), 8.659 (1.18), 11.953 (4.48).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.95 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (td, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 6H), 7.22 (ddd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-メチル-3-(ピリジン-2-イル)ブタン酸(エナンチオマー2)
実施例117に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物72mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.68分; MS (ESIpos): m/z = 518/520 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.49), 0.008 (1.29), 1.542 (16.00), 2.171 (15.95), 2.523 (0.88), 2.673 (3.04), 2.712 (3.53), 2.995 (2.98), 3.034 (2.44), 3.786 (0.63), 3.801 (0.73), 3.819 (1.36), 3.834 (1.26), 3.870 (1.31), 3.885 (1.39), 3.903 (0.71), 3.918 (0.62), 7.209 (1.73), 7.221 (1.94), 7.226 (1.93), 7.238 (1.79), 7.485 (3.48), 7.504 (8.08), 7.522 (6.48), 7.539 (8.24), 7.542 (6.57), 7.548 (3.23), 7.558 (1.89), 7.702 (2.74), 7.731 (1.63), 7.735 (1.67), 7.750 (2.44), 7.755 (2.43), 7.770 (1.25), 7.774 (1.23), 7.835 (2.26), 7.840 (2.01), 7.857 (3.39), 7.863 (3.19), 7.934 (6.13), 7.956 (3.87), 8.530 (2.34), 8.539 (2.30), 8.672 (1.37), 11.958 (0.90)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.572 (13.20), 2.072 (2.90), 2.655 (3.43), 2.691 (3.96), 3.072 (3.56), 3.109 (3.10), 3.691 (1.52), 3.704 (1.64), 3.723 (1.81), 3.737 (1.66), 4.205 (1.34), 4.223 (1.47), 4.238 (1.34), 4.255 (1.22), 6.868 (1.38), 6.887 (2.95), 6.905 (1.69), 6.977 (2.51), 6.998 (3.00), 7.188 (1.45), 7.208 (2.41), 7.220 (3.81), 7.239 (3.02), 7.475 (0.44), 7.486 (1.36), 7.497 (4.27), 7.505 (4.46), 7.516 (16.00), 7.660 (0.69), 7.825 (2.17), 7.831 (2.05), 7.848 (3.41), 7.853 (3.40), 7.919 (6.21), 7.941 (3.90), 8.480 (1.38), 8.496 (2.48), 8.511 (1.39)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー1)
TFA(1.7mL、22mmol)を、(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(650mg、1.08mmol、実施例205A)のジクロロメタン(16mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物398mg(純度98%、ee95%、理論値の66%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.51), 1.254 (0.43), 1.577 (16.00), 2.071 (4.33), 2.080 (1.58), 2.664 (4.50), 2.693 (5.04), 3.080 (4.33), 3.109 (3.90), 3.702 (1.89), 3.712 (2.07), 3.728 (2.22), 3.739 (1.98), 4.215 (1.45), 4.229 (1.60), 4.241 (1.51), 4.255 (1.33), 6.874 (1.58), 6.889 (3.28), 6.904 (1.84), 6.980 (2.73), 6.996 (3.14), 7.192 (1.44), 7.207 (2.39), 7.226 (4.53), 7.229 (3.80), 7.241 (3.60), 7.244 (3.13), 7.477 (0.76), 7.486 (1.89), 7.488 (1.64), 7.491 (1.52), 7.498 (5.02), 7.503 (4.86), 7.515 (11.97), 7.520 (11.66), 7.525 (10.63), 7.536 (2.01), 7.674 (0.59), 7.828 (3.01), 7.833 (2.86), 7.846 (4.20), 7.851 (4.18), 7.923 (8.09), 7.941 (5.60), 8.487 (1.74), 8.499 (2.97), 8.512 (1.75)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー2)
TFA(1.7mL、22mmol)を、(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(650mg、1.08mmol、実施例206A)のジクロロメタン(16mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物468mg(純度98%、ee99%、理論値の78%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.57), 1.575 (16.00), 2.071 (3.31), 2.663 (4.52), 2.692 (5.04), 3.079 (4.34), 3.108 (3.90), 3.700 (1.92), 3.711 (2.10), 3.726 (2.23), 3.737 (1.99), 4.213 (1.45), 4.227 (1.59), 4.239 (1.47), 4.253 (1.30), 6.873 (1.60), 6.888 (3.29), 6.903 (1.83), 6.979 (2.75), 6.995 (3.13), 7.191 (1.48), 7.206 (2.42), 7.225 (4.71), 7.228 (3.78), 7.241 (3.64), 7.243 (3.02), 7.471 (0.43), 7.476 (0.86), 7.485 (1.99), 7.487 (1.72), 7.490 (1.60), 7.497 (4.92), 7.502 (4.85), 7.514 (12.36), 7.519 (11.80), 7.524 (10.39), 7.535 (1.82), 7.673 (0.57), 7.827 (3.06), 7.831 (2.83), 7.845 (4.22), 7.849 (4.10), 7.921 (8.11), 7.939 (5.57), 8.485 (1.76), 8.497 (2.96), 8.510 (1.72)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.91), 2.073 (0.62), 2.130 (10.47), 2.328 (0.42), 2.598 (0.87), 2.616 (0.89), 2.637 (3.99), 2.655 (6.87), 2.669 (4.44), 2.693 (0.99), 2.710 (1.01), 3.629 (0.89), 3.641 (1.93), 3.654 (1.67), 3.671 (2.33), 3.684 (1.55), 3.716 (0.77), 3.735 (1.75), 3.753 (2.34), 3.802 (2.87), 3.817 (1.90), 3.833 (1.57), 3.853 (0.85), 4.528 (0.50), 6.972 (1.13), 6.985 (1.67), 6.995 (5.05), 7.008 (6.28), 7.024 (2.40), 7.031 (2.66), 7.046 (0.67), 7.053 (0.86), 7.088 (2.87), 7.094 (2.60), 7.112 (2.95), 7.119 (2.50), 7.309 (0.53), 7.479 (0.71), 7.491 (1.84), 7.494 (1.88), 7.504 (6.38), 7.511 (5.58), 7.523 (16.00), 7.528 (15.38), 7.536 (9.41), 7.638 (1.59), 7.835 (3.16), 7.840 (2.92), 7.857 (4.89), 7.862 (4.72), 7.931 (8.83), 7.953 (5.66), 8.760 (1.91), 8.774 (3.65), 8.788 (1.89).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.77 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.13 (br. s, 3H)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
TFA(410μL、5.3mmol)を、(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタノエート(165mg、純度98%、266μmol、実施例209A)のジクロロメタン(1.9mL)中溶液に加え、混合物を室温で7時間攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物134mg(純度98%、理論値の90%、ee99%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.89分; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.86), 2.073 (0.59), 2.129 (10.14), 2.327 (0.46), 2.519 (2.04), 2.524 (1.96), 2.597 (0.90), 2.615 (1.03), 2.636 (4.25), 2.654 (6.89), 2.669 (4.26), 2.692 (0.91), 2.709 (0.99), 3.628 (1.02), 3.640 (2.04), 3.653 (1.75), 3.670 (2.36), 3.684 (1.54), 3.716 (0.91), 3.734 (2.04), 3.752 (2.78), 3.801 (2.61), 3.816 (1.75), 3.833 (1.43), 3.853 (0.73), 6.972 (1.39), 6.985 (2.06), 6.995 (5.39), 7.008 (6.23), 7.023 (2.42), 7.031 (2.57), 7.046 (0.70), 7.053 (0.91), 7.087 (3.04), 7.094 (2.61), 7.111 (3.00), 7.118 (2.42), 7.478 (1.26), 7.489 (2.54), 7.493 (2.59), 7.503 (7.04), 7.511 (6.33), 7.522 (16.00), 7.527 (14.82), 7.535 (8.46), 7.539 (6.67), 7.547 (1.77), 7.638 (1.44), 7.833 (3.28), 7.838 (2.91), 7.856 (4.92), 7.861 (4.52), 7.930 (8.60), 7.952 (5.46), 8.757 (2.10), 8.772 (3.68), 8.785 (1.80).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.77 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.57-7.44 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 7.07-6.93 (m, 2H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (td, 1H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.13 (br. s, 3H)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
TFA(400μL、5.2mmol)を、(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタノエート(160mg、純度98%、258μmol、実施例208A)のジクロロメタン(1.8mL)中溶液に加え、混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物116mg(純度98%、理論値の80%、ee99%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.90分; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.05), 0.008 (0.98), 2.130 (10.36), 2.523 (1.05), 2.598 (0.88), 2.616 (0.89), 2.637 (4.20), 2.655 (7.04), 2.669 (4.51), 2.693 (1.03), 2.709 (1.06), 3.629 (0.86), 3.641 (1.97), 3.654 (1.64), 3.658 (1.64), 3.671 (2.35), 3.685 (1.54), 3.716 (0.68), 3.735 (1.69), 3.753 (2.26), 3.768 (2.21), 3.802 (2.78), 3.817 (1.83), 3.822 (1.40), 3.833 (1.51), 3.853 (0.80), 6.972 (1.20), 6.985 (1.79), 6.995 (5.46), 7.008 (6.55), 7.023 (2.45), 7.031 (2.75), 7.046 (0.67), 7.053 (0.91), 7.088 (3.00), 7.095 (2.67), 7.112 (3.09), 7.119 (2.62), 7.477 (0.74), 7.489 (1.89), 7.492 (1.85), 7.502 (6.44), 7.511 (5.82), 7.522 (16.00), 7.527 (15.40), 7.531 (12.19), 7.535 (9.42), 7.539 (7.62), 7.547 (2.13), 7.637 (1.48), 7.833 (3.40), 7.838 (3.11), 7.855 (5.24), 7.860 (5.04), 7.930 (9.35), 7.952 (6.05), 8.758 (1.97), 8.772 (3.76), 8.786 (1.91).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.77 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.13 (br. s, 3H)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.41), 1.234 (0.69), 2.073 (0.73), 2.148 (5.32), 2.518 (0.50), 2.725 (5.08), 2.728 (5.40), 2.741 (7.14), 2.759 (0.52), 3.686 (1.01), 3.698 (1.78), 3.711 (2.24), 3.723 (2.60), 3.735 (1.48), 3.793 (1.56), 3.802 (3.24), 3.836 (1.69), 3.849 (1.18), 3.944 (0.75), 3.959 (1.78), 3.974 (2.07), 3.989 (1.39), 4.005 (0.54), 6.736 (2.56), 6.754 (3.94), 6.772 (2.67), 6.834 (4.16), 6.851 (4.48), 7.201 (0.98), 7.217 (2.10), 7.231 (2.01), 7.247 (0.83), 7.473 (0.54), 7.476 (0.65), 7.481 (1.15), 7.490 (2.67), 7.492 (2.31), 7.495 (2.26), 7.502 (5.32), 7.504 (5.21), 7.507 (6.24), 7.520 (14.64), 7.526 (16.00), 7.531 (15.46), 7.542 (2.48), 7.683 (0.53), 7.837 (3.88), 7.842 (3.49), 7.855 (5.39), 7.860 (5.01), 7.929 (10.24), 7.947 (6.90), 8.818 (2.17), 8.830 (4.08), 8.842 (2.08).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.05 (br. s, 1H), 8.83 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.15 (br. s, 3H)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
TFA(1.6mL、21mmol)を、(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)ブタノエート(160mg、263μmol、実施例211A)のジクロロメタン(8.0mL)中溶液に加え、混合物を室温で24時間静置した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法15)によって精製した。これによって、標題化合物138mg(純度100%、理論値の95%、ee99%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.89分; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.144 (5.94), 2.305 (0.40), 2.721 (5.05), 2.739 (6.25), 3.635 (1.06), 3.674 (1.38), 3.689 (1.90), 3.706 (2.26), 3.722 (2.51), 3.736 (1.55), 3.782 (1.28), 3.853 (0.99), 3.932 (0.61), 3.951 (1.44), 3.970 (1.71), 3.988 (1.13), 6.730 (1.94), 6.752 (3.05), 6.775 (2.11), 6.832 (3.38), 6.853 (3.76), 7.195 (0.82), 7.215 (1.83), 7.233 (1.81), 7.253 (0.71), 7.477 (0.57), 7.491 (1.63), 7.500 (4.91), 7.508 (4.59), 7.520 (16.00), 7.532 (7.41), 7.701 (0.51), 7.834 (2.47), 7.839 (2.22), 7.857 (3.87), 7.862 (3.65), 7.926 (6.94), 7.949 (4.31), 8.811 (1.60), 8.826 (3.15), 8.841 (1.57).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.04 (br. s, 1H), 8.83 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.22 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.87-3.65 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.14 (br. s, 3H)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
TFA(1.8mL、24mmol)を、(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)ブタノエート(180mg、296μmol、実施例212A)のジクロロメタン(9.0mL)中溶液に加え、混合物を室温で24時間静置した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法15)によって精製した。これによって、標題化合物163mg(純度100%、理論値の100%、ee99%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.89分; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.144 (3.40), 2.720 (2.86), 2.739 (3.55), 3.674 (0.45), 3.689 (0.80), 3.706 (1.06), 3.722 (1.25), 3.736 (0.74), 3.781 (0.70), 3.801 (1.84), 3.818 (16.00), 3.853 (0.64), 3.932 (0.53), 3.950 (1.04), 3.969 (1.21), 3.988 (0.90), 4.007 (0.49), 6.730 (1.10), 6.752 (1.70), 6.775 (1.18), 6.832 (1.88), 6.853 (2.09), 7.195 (0.50), 7.215 (1.10), 7.234 (1.13), 7.253 (0.48), 7.491 (0.90), 7.501 (2.80), 7.509 (2.56), 7.521 (9.47), 7.835 (1.37), 7.840 (1.20), 7.858 (2.18), 7.863 (2.00), 7.927 (3.94), 7.949 (2.44), 8.812 (0.91), 8.827 (1.79), 8.841 (0.89).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.12 (br. s, 1H), 8.83 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.22 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.87-3.66 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.14 (br. s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (1.15), 1.357 (7.81), 1.374 (16.00), 1.392 (7.54), 2.131 (7.94), 2.327 (0.46), 2.366 (0.53), 2.523 (2.32), 2.681 (6.13), 2.699 (6.24), 3.612 (0.81), 3.626 (1.44), 3.641 (1.57), 3.658 (1.87), 3.669 (2.00), 3.682 (1.94), 3.700 (2.04), 3.716 (1.35), 3.733 (0.46), 3.838 (1.13), 3.856 (1.63), 3.869 (1.52), 3.885 (1.39), 3.902 (0.63), 4.000 (0.43), 4.017 (1.07), 4.024 (1.46), 4.035 (1.99), 4.041 (3.68), 4.050 (3.25), 4.058 (3.67), 4.068 (2.95), 4.075 (1.71), 4.085 (1.07), 4.584 (0.53), 6.870 (1.82), 6.889 (3.70), 6.906 (2.12), 6.955 (3.54), 6.975 (4.16), 7.166 (1.80), 7.169 (2.03), 7.188 (2.95), 7.209 (4.78), 7.228 (3.16), 7.476 (0.97), 7.488 (1.95), 7.491 (2.08), 7.501 (5.51), 7.509 (5.16), 7.521 (13.33), 7.525 (12.65), 7.529 (9.54), 7.533 (7.34), 7.537 (5.94), 7.544 (1.76), 7.696 (1.94), 7.832 (2.65), 7.838 (2.40), 7.855 (3.99), 7.860 (3.78), 7.928 (7.02), 7.950 (4.45), 8.731 (1.63), 8.745 (2.66), 8.759 (1.55)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-エトキシフェニル)ブタン酸(エナンチオマー1)
TFA(150μL、1.9mmol)を、(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-エトキシフェニル)ブタノエート(60mg、純度98%、97.4μmol、実施例214A)のジクロロメタン(690μL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、TFA(150μL、1.9mmol)を再度加え、混合物を室温でさらに4時間攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物51mg(純度98%、理論値の94%、ee99%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.99分; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.357 (7.63), 1.374 (16.00), 1.391 (7.66), 2.131 (8.54), 2.328 (0.54), 2.681 (6.29), 2.699 (6.56), 3.613 (0.64), 3.627 (1.35), 3.641 (1.48), 3.658 (1.79), 3.669 (2.00), 3.682 (1.92), 3.700 (2.09), 3.716 (1.39), 3.734 (0.44), 3.838 (1.12), 3.856 (1.61), 3.869 (1.48), 3.886 (1.40), 3.902 (0.57), 4.024 (1.19), 4.041 (3.49), 4.050 (3.11), 4.058 (3.57), 4.067 (2.94), 4.085 (1.01), 6.869 (1.84), 6.888 (4.01), 6.906 (2.25), 6.955 (3.76), 6.975 (4.49), 7.169 (1.94), 7.188 (3.05), 7.209 (4.91), 7.228 (3.30), 7.477 (0.56), 7.492 (1.58), 7.502 (5.44), 7.509 (4.75), 7.521 (13.88), 7.525 (13.53), 7.533 (7.90), 7.696 (2.14), 7.834 (2.65), 7.839 (2.42), 7.856 (4.12), 7.861 (3.96), 7.928 (7.59), 7.951 (4.75), 8.732 (1.55), 8.746 (2.79), 8.760 (1.62)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-エトキシフェニル)ブタン酸(エナンチオマー2)
TFA(130μL、1.6mmol)を、(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-エトキシフェニル)ブタノエート(50mg、純度98%、81.2μmol、実施例215A)のジクロロメタン(580μL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、TFA(150μL、1.9mmol)を再度加え、混合物を室温でさらに4時間攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物43mg(純度100%、理論値の97%、ee96%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.99分; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.19), 1.357 (7.49), 1.374 (16.00), 1.392 (7.67), 2.132 (7.97), 2.524 (1.23), 2.682 (6.05), 2.699 (6.38), 3.613 (0.64), 3.627 (1.28), 3.641 (1.40), 3.659 (1.71), 3.669 (1.87), 3.683 (1.84), 3.700 (2.00), 3.716 (1.30), 3.734 (0.42), 3.838 (0.99), 3.856 (1.53), 3.870 (1.44), 3.886 (1.34), 3.903 (0.56), 4.018 (0.73), 4.024 (1.13), 4.035 (1.63), 4.042 (3.43), 4.051 (3.00), 4.059 (3.54), 4.068 (2.85), 4.075 (1.64), 4.085 (0.97), 6.870 (1.76), 6.889 (3.86), 6.907 (2.19), 6.956 (3.66), 6.976 (4.33), 7.170 (1.87), 7.189 (2.88), 7.209 (4.73), 7.228 (3.18), 7.477 (0.46), 7.492 (1.38), 7.502 (4.96), 7.510 (4.35), 7.522 (12.96), 7.526 (12.44), 7.534 (7.29), 7.537 (6.06), 7.545 (1.75), 7.697 (1.92), 7.834 (2.42), 7.839 (2.25), 7.856 (3.82), 7.861 (3.77), 7.929 (7.09), 7.951 (4.49), 8.733 (1.45), 8.747 (2.65), 8.760 (1.58)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.545 (16.00), 2.072 (1.45), 2.630 (4.20), 2.660 (4.55), 3.118 (3.18), 3.148 (2.85), 3.645 (1.16), 3.662 (1.21), 3.787 (0.43), 3.991 (0.88), 4.262 (1.15), 6.980 (2.89), 6.985 (3.88), 7.001 (4.11), 7.006 (5.59), 7.025 (1.87), 7.480 (0.98), 7.489 (2.17), 7.502 (4.86), 7.506 (5.01), 7.519 (11.64), 7.525 (10.85), 7.529 (10.71), 7.832 (2.53), 7.836 (2.44), 7.850 (3.51), 7.854 (3.44), 7.928 (6.72), 7.946 (4.63), 8.529 (1.69), 8.542 (2.64), 8.554 (1.59).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.80 (br. s, 1H), 8.54 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.06-6.94 (m, 3H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー1)
TFA(850μL、11mmol)を、(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(350mg、純度98%、552μmol、実施例217A)のジクロロメタン(3.9mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物256mg(純度98%、理論値の80%、ee98%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.29), 0.008 (1.82), 1.544 (16.00), 2.073 (1.83), 2.288 (0.43), 2.523 (1.02), 2.624 (4.25), 2.661 (4.92), 3.113 (3.61), 3.151 (3.22), 3.642 (2.21), 3.664 (2.55), 4.260 (1.06), 4.274 (1.01), 6.981 (3.74), 7.008 (7.08), 7.025 (2.13), 7.475 (0.68), 7.487 (1.66), 7.490 (1.82), 7.499 (5.60), 7.508 (5.27), 7.519 (15.60), 7.531 (7.16), 7.643 (0.46), 7.828 (2.57), 7.833 (2.30), 7.850 (3.95), 7.855 (3.70), 7.925 (7.40), 7.947 (4.69), 8.525 (1.67), 8.540 (2.68), 8.555 (1.57).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.84 (br. s, 1H), 8.54 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.07-6.94 (m, 3H), 4.27 (br. dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (br. dd, 2H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.54 (s, 3H)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー2)
TFA(610μL、7.9mmol)を、(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(250mg、純度98%、394μmol、実施例218A)のジクロロメタン(2.8mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物181mg(純度98%、理論値の80%、ee98%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.544 (15.55), 2.073 (2.25), 2.327 (0.51), 2.624 (3.82), 2.661 (4.55), 3.113 (3.45), 3.151 (3.03), 3.641 (1.26), 3.665 (1.41), 3.787 (0.56), 4.028 (0.86), 4.259 (1.46), 6.981 (3.61), 7.008 (6.97), 7.024 (2.23), 7.500 (5.47), 7.508 (5.24), 7.519 (16.00), 7.639 (0.53), 7.829 (2.44), 7.834 (2.28), 7.851 (3.80), 7.856 (3.62), 7.925 (6.86), 7.948 (4.33), 8.525 (1.60), 8.541 (2.69), 8.556 (1.58).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.86 (br. s, 1H), 8.54 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.06-6.96 (m, 3H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.54 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.94), 0.008 (2.23), 1.159 (0.80), 1.175 (0.84), 1.194 (1.22), 1.205 (0.77), 1.211 (1.25), 1.222 (0.63), 1.433 (1.93), 1.546 (12.64), 2.073 (0.51), 2.159 (1.37), 2.327 (0.41), 2.518 (1.94), 2.523 (1.75), 2.637 (3.40), 2.675 (4.00), 3.121 (2.77), 3.159 (2.42), 3.663 (1.46), 3.677 (1.53), 3.696 (1.70), 3.710 (1.52), 3.964 (16.00), 3.969 (15.16), 4.055 (1.34), 4.072 (1.44), 4.087 (1.26), 4.105 (1.11), 6.885 (1.74), 6.911 (1.64), 7.188 (0.80), 7.194 (0.85), 7.215 (1.30), 7.237 (0.78), 7.480 (0.73), 7.491 (2.15), 7.506 (5.60), 7.512 (4.41), 7.524 (8.54), 7.537 (10.22), 7.556 (1.87), 7.840 (2.15), 7.846 (1.92), 7.863 (3.18), 7.868 (2.92), 7.938 (6.09), 7.961 (3.88), 8.619 (1.48), 8.634 (2.53), 8.649 (1.32).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.99 (br. s, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.57-7.45 (m, 5H), 7.27-7.14 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.97 (d, 3H), 3.69 (dd, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー1)
TFA(530μL、6.9mmol)を、(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(225mg、純度98%、345μmol、実施例220A)のジクロロメタン(2.4mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物158mg(純度98%、理論値の77%、ee93%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.05分; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.74), 0.007 (1.33), 1.547 (13.49), 2.073 (1.33), 2.159 (1.39), 2.637 (3.51), 2.676 (4.10), 3.121 (2.91), 3.159 (2.57), 3.663 (1.56), 3.677 (1.62), 3.696 (1.81), 3.710 (1.65), 3.964 (16.00), 3.969 (15.76), 4.055 (1.36), 4.072 (1.48), 4.088 (1.30), 4.105 (1.18), 6.885 (1.76), 6.912 (1.74), 7.193 (0.83), 7.215 (1.36), 7.237 (0.81), 7.479 (0.52), 7.492 (1.78), 7.506 (5.43), 7.512 (4.18), 7.524 (8.81), 7.537 (10.58), 7.555 (2.06), 7.841 (2.07), 7.846 (1.91), 7.863 (3.18), 7.868 (3.05), 7.939 (6.26), 7.961 (4.00), 8.619 (1.42), 8.635 (2.66), 8.650 (1.40).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.00 (br. s, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.97 (d, 3H), 3.69 (dd, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー2)
TFA(530μL、6.9mmol)を、(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(225mg、純度98%、345μmol、実施例221A)のジクロロメタン(2.4mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物159mg(純度98%、理論値の78%、ee98%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.05分; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.48), 1.547 (12.71), 2.073 (0.80), 2.160 (1.28), 2.519 (0.84), 2.524 (0.68), 2.638 (3.41), 2.676 (3.97), 3.122 (2.77), 3.160 (2.46), 3.663 (1.63), 3.677 (1.66), 3.696 (1.80), 3.711 (1.64), 3.965 (16.00), 3.970 (15.57), 4.056 (1.31), 4.073 (1.41), 4.089 (1.25), 4.106 (1.13), 6.886 (1.66), 6.913 (1.63), 7.187 (0.69), 7.194 (0.75), 7.216 (1.25), 7.237 (0.75), 7.244 (0.69), 7.480 (0.49), 7.492 (1.79), 7.507 (5.17), 7.513 (3.97), 7.525 (8.15), 7.538 (10.19), 7.557 (1.89), 7.841 (2.06), 7.847 (1.86), 7.864 (3.15), 7.869 (2.99), 7.940 (6.19), 7.962 (3.98), 8.620 (1.35), 8.636 (2.51), 8.651 (1.33).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.99 (br. s, 1H), 8.64 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.97 (d, 3H), 3.69 (dd, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.16 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.84), 0.008 (2.39), 1.549 (14.23), 2.092 (1.63), 2.286 (0.61), 2.327 (0.44), 2.523 (1.26), 2.594 (4.23), 2.631 (4.77), 2.669 (0.42), 2.853 (0.52), 3.060 (4.14), 3.097 (3.69), 3.603 (3.87), 3.617 (4.23), 3.636 (4.36), 3.649 (4.02), 4.229 (1.86), 4.246 (2.03), 4.261 (1.86), 4.279 (1.71), 6.666 (1.05), 6.672 (1.20), 6.687 (2.07), 6.693 (2.22), 6.708 (1.18), 6.714 (1.17), 6.857 (2.08), 6.863 (2.11), 6.886 (2.19), 6.891 (2.05), 7.192 (2.56), 7.209 (3.14), 7.213 (3.09), 7.231 (2.42), 7.474 (0.64), 7.488 (1.81), 7.498 (5.53), 7.506 (5.27), 7.516 (16.00), 7.528 (7.27), 7.532 (6.20), 7.618 (0.43), 7.645 (0.44), 7.825 (2.60), 7.831 (2.39), 7.848 (4.02), 7.853 (3.90), 7.920 (7.70), 7.943 (4.84), 8.497 (1.71), 8.513 (2.89), 8.528 (1.62).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.81 (br. s, 1H), 8.51 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.21 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.69 (td, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H, 部分的に隠れている), 3.08 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー1)
TFA(1.6mL、20mmol)を、(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(650mg、純度98%、1.02mmol、実施例223A)のジクロロメタン(7.3mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物553mg(純度98%、理論値の94%、ee98%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.98分; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.57), 0.008 (1.42), 1.550 (14.64), 2.030 (0.71), 2.072 (4.01), 2.097 (1.69), 2.286 (0.55), 2.523 (0.91), 2.595 (4.29), 2.632 (4.86), 2.854 (0.49), 3.061 (4.19), 3.097 (3.74), 3.604 (2.68), 3.617 (3.05), 3.636 (3.50), 3.650 (3.52), 3.680 (2.03), 4.230 (1.90), 4.247 (2.09), 4.262 (1.92), 4.280 (1.77), 6.666 (1.07), 6.672 (1.23), 6.688 (2.13), 6.693 (2.28), 6.708 (1.21), 6.714 (1.21), 6.858 (2.13), 6.863 (2.17), 6.886 (2.19), 6.891 (2.11), 7.192 (2.56), 7.210 (3.18), 7.214 (3.14), 7.231 (2.45), 7.475 (0.59), 7.488 (1.77), 7.498 (5.58), 7.506 (5.27), 7.517 (16.00), 7.529 (7.63), 7.613 (0.45), 7.648 (0.45), 7.826 (2.59), 7.831 (2.43), 7.849 (4.03), 7.854 (3.96), 7.921 (7.64), 7.944 (4.84), 8.498 (1.71), 8.513 (2.95), 8.529 (1.67).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.78 (br. s, 1H), 8.51 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.21 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.69 (td, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H, 部分的に隠れている), 3.08 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.10 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー2)
TFA(1.7mL、21mmol)を、(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(680mg、純度98%、1.07mmol、実施例224A)のジクロロメタン(7.6mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。これによって、標題化合物568mg(純度98%、理論値の92%、ee98%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.98分; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.45), 1.549 (14.11), 2.073 (1.75), 2.094 (1.73), 2.287 (0.48), 2.523 (1.72), 2.595 (4.05), 2.632 (4.55), 2.854 (0.41), 3.061 (4.00), 3.097 (3.53), 3.604 (1.78), 3.617 (1.92), 3.636 (2.06), 3.650 (1.85), 4.043 (0.45), 4.230 (2.75), 4.248 (2.96), 4.263 (2.80), 4.280 (2.63), 6.672 (1.25), 6.688 (2.10), 6.693 (2.21), 6.708 (1.18), 6.714 (1.15), 6.858 (2.08), 6.863 (2.13), 6.886 (2.16), 6.891 (2.01), 7.192 (2.48), 7.210 (3.10), 7.213 (3.05), 7.231 (2.29), 7.477 (0.75), 7.489 (2.14), 7.500 (5.94), 7.508 (5.81), 7.518 (16.00), 7.618 (0.47), 7.646 (0.47), 7.828 (2.57), 7.833 (2.38), 7.851 (3.89), 7.856 (3.74), 7.923 (7.25), 7.945 (4.55), 8.499 (1.80), 8.515 (2.91), 8.530 (1.64).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.78 (br. s, 1H), 8.51 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.21 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.69 (td, 1H), 4.26 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H, 部分的に隠れている), 3.08 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.09 (br. s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (1.53), 1.112 (0.69), 1.162 (0.52), 1.174 (0.86), 1.186 (0.42), 1.383 (0.49), 1.468 (1.69), 2.019 (1.58), 2.386 (0.55), 2.517 (1.58), 2.520 (1.52), 2.523 (1.23), 2.614 (0.58), 3.967 (2.73), 3.976 (1.98), 4.452 (0.53), 4.465 (0.65), 4.479 (0.96), 4.491 (0.98), 4.504 (0.95), 6.976 (0.78), 6.988 (1.48), 7.001 (0.92), 7.016 (2.53), 7.030 (2.72), 7.287 (0.81), 7.300 (1.34), 7.373 (2.30), 7.385 (2.12), 7.473 (0.59), 7.483 (2.04), 7.490 (3.04), 7.500 (15.67), 7.502 (16.00), 7.509 (3.34), 7.514 (2.23), 7.524 (0.92), 7.824 (1.91), 7.828 (1.84), 7.839 (2.64), 7.842 (2.58), 7.910 (5.19), 7.925 (3.69), 8.872 (1.42), 8.882 (2.72), 8.891 (1.42).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.69 (br. s, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.54-7.46 (m, 5H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.02 (br. s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.67 (br. s, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.26-7.14 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H), 3.33 (d, 1H), 2.48 (d, 1H, 部分的に隠れている), 2.12 (s, 3H), 1.69 (d, 3H)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー1)
TFA(140μL、1.8mmol)を、(+)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(66mg、純度87%、91.8μmol、実施例228A)のジクロロメタン(1.4mL)中溶液に加え、混合物を室温で3日間静置した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法15)によって精製した。これによって、標題化合物56mg(純度85%、理論値の92%、ee>99%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.07分; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.67 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.17 (br. dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (br. dd, 1H), 3.33 (d, 1H), 2.50 (d, 1H, 部分的に隠れている), 2.12 (br. s, 3H), 1.69 (d, 3H)。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-メチルブタン酸(エナンチオマー2)
TFA(130μL、1.6mmol)を、(-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-メチルブタノエート(51mg、82.1μmol、実施例227A)のジクロロメタン(1.2mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜静置した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法15)によって精製した。これによって、標題化合物45mg(純度100%、理論値の96%、ee96%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.07分; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.68 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 7.24-7.15 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H), 3.33 (d, 1H), 2.50 (d, 1H, 部分的に隠れている), 2.12 (br. s, 3H), 1.69 (d, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.20), 1.237 (13.23), 1.254 (13.14), 1.908 (0.66), 2.073 (0.72), 2.273 (1.13), 2.311 (0.99), 2.327 (0.85), 2.366 (0.56), 2.698 (1.30), 2.710 (0.55), 2.720 (1.29), 2.739 (3.98), 2.761 (4.71), 2.769 (4.90), 2.782 (4.83), 2.809 (1.55), 2.823 (1.22), 3.762 (1.29), 3.783 (2.61), 3.796 (2.76), 3.817 (1.23), 4.656 (1.22), 4.676 (2.24), 4.694 (2.21), 4.713 (1.15), 7.298 (1.38), 7.353 (2.08), 7.422 (2.40), 7.469 (0.98), 7.477 (1.37), 7.490 (3.23), 7.506 (9.56), 7.511 (11.16), 7.524 (16.00), 7.536 (13.89), 7.831 (2.32), 7.853 (3.43), 7.929 (5.38), 7.952 (3.55), 8.767 (1.35).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.77 (br. s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67-7.15 (m, 10H), 4.78-4.54 (m, 1H), 3.86-3.69 (m, 1H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.44-1.69 (br. m, 3H), 1.25 (d, 3H)。
標題化合物(75mg)をキラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例146及び147参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:40mL/分;検出:220nm;注入:0.25mL;移動相:70%ヘプタン/30%エタノール;定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例145に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物38mg(純度100%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.97分; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.19), 0.008 (2.01), 1.240 (12.95), 1.256 (12.80), 1.897 (0.65), 2.274 (1.13), 2.312 (0.98), 2.328 (1.02), 2.366 (0.61), 2.670 (0.51), 2.707 (1.20), 2.728 (1.12), 2.747 (3.94), 2.772 (6.13), 2.786 (4.84), 2.813 (1.43), 2.827 (1.08), 3.762 (1.30), 3.783 (2.58), 3.796 (2.77), 3.818 (1.28), 4.501 (1.14), 4.662 (2.03), 4.681 (2.98), 4.699 (2.91), 4.719 (1.83), 7.351 (2.03), 7.423 (2.35), 7.480 (1.28), 7.492 (2.99), 7.508 (9.17), 7.514 (10.79), 7.525 (16.00), 7.538 (13.75), 7.835 (2.31), 7.857 (3.40), 7.931 (5.43), 7.954 (3.52), 8.741 (1.31).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74 (br. s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77-7.13 (m, 10H), 4.76-4.62 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 2.88-2.64 (m, 2H), 2.39-1.74 (br. m, 3H), 1.25 (d, 3H)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例145に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物38mg(純度100%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.97分; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.22), 0.008 (1.95), 1.239 (13.31), 1.256 (13.07), 1.901 (0.65), 2.272 (1.16), 2.311 (0.98), 2.328 (1.06), 2.366 (0.64), 2.670 (0.56), 2.706 (1.25), 2.728 (1.14), 2.747 (4.02), 2.772 (6.21), 2.786 (4.89), 2.813 (1.47), 2.826 (1.10), 3.762 (1.35), 3.783 (2.64), 3.796 (2.83), 3.817 (1.32), 4.370 (1.38), 4.661 (1.70), 4.681 (2.69), 4.698 (2.64), 4.719 (1.54), 7.352 (1.99), 7.422 (2.29), 7.480 (1.20), 7.492 (2.87), 7.508 (9.04), 7.514 (10.65), 7.525 (16.00), 7.538 (13.81), 7.835 (2.29), 7.857 (3.41), 7.931 (5.41), 7.953 (3.58), 8.743 (1.32).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74 (br. s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78-7.11 (m, 10H), 4.76-4.62 (m, 1H), 3.86-3.69 (m, 1H), 2.87-2.61 (m, 2H), 2.39-1.71 (br. m, 3H), 1.25 (d, 3H)。
(+/-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)ペンタン酸(ラセミ体2)
TFA(550μL、7.1mmol)を、(+/-)-tert-ブチル4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)ペンタノエート(143mg、236μmol、実施例231A、ラセミ体2、純度については未補正)のジクロロメタン(5.4mL)中溶液に加え、混合物を室温で16時間静置した。混合物を繰り返し濃縮し、順次にジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法17)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。これによって、標題化合物111mg(純度100%、理論値の86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.38), 1.120 (15.15), 1.136 (15.18), 2.287 (11.03), 2.366 (0.80), 2.523 (1.59), 2.670 (0.67), 2.710 (0.58), 2.794 (0.75), 2.835 (2.56), 2.863 (6.52), 2.875 (5.06), 2.903 (1.42), 2.915 (0.86), 3.755 (1.32), 3.774 (2.51), 3.791 (2.41), 3.812 (1.29), 4.481 (2.28), 4.500 (2.25), 7.285 (2.60), 7.342 (2.37), 7.361 (3.86), 7.379 (2.19), 7.443 (7.20), 7.458 (8.84), 7.476 (4.56), 7.488 (1.67), 7.507 (4.27), 7.523 (16.00), 7.542 (14.10), 7.557 (5.25), 7.563 (3.96), 7.582 (13.25), 7.585 (13.78), 7.601 (7.42), 7.605 (6.11), 7.712 (1.08), 7.871 (5.30), 7.876 (4.76), 7.893 (7.73), 7.898 (7.35), 7.976 (12.07), 7.998 (7.91), 8.918 (0.82), 12.022 (0.72).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.02 (br. s, 1H), 8.92 (br. s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.62-7.41 (m, 7H), 7.41-7.23 (m, 2H), 4.58-4.34 (m, 1H), 3.90-3.69 (m, 1H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.29 (br. s, 3H), 1.13 (d, 3H)。
標題化合物(100mg)をエタノール(5mL)に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例149及び150参照)[カラム:YMC Chiralart Amylose SA、5μm、250mm×30mm;流量:30mL/分;検出:220nm;温度:50℃;注入:0.4mL;移動相:50%ヘプタン/50%エタノール;運転時間9分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を、アセトニトリル/水から凍結乾燥した。
(-)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー3)
実施例148に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物51mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.09分; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.120 (15.75), 1.136 (16.00), 1.234 (1.04), 1.906 (5.70), 2.287 (11.95), 2.366 (0.59), 2.670 (0.51), 2.709 (0.50), 2.796 (0.79), 2.836 (2.62), 2.863 (6.36), 2.875 (5.02), 2.903 (1.40), 3.757 (1.40), 3.775 (2.72), 3.791 (2.60), 4.482 (2.49), 4.501 (2.48), 7.285 (2.88), 7.342 (2.62), 7.360 (4.13), 7.377 (2.37), 7.442 (7.42), 7.458 (9.11), 7.475 (5.06), 7.506 (4.47), 7.522 (15.99), 7.541 (14.31), 7.556 (5.31), 7.584 (14.44), 7.600 (7.51), 7.708 (1.13), 7.870 (4.75), 7.875 (4.52), 7.893 (6.97), 7.897 (6.98), 7.975 (11.38), 7.997 (7.40), 8.915 (0.92), 12.023 (0.72).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.02 (br. s, 1H), 8.92 (br. s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.62-7.42 (m, 7H), 7.41-7.23 (m, 2H), 4.56-4.43 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 2.94-2.75 (m, 2H), 2.29 (br. s, 3H), 1.13 (d, 3H)。
(+)-4-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-(2-クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー4)
実施例148に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物50mg(純度100%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.09分; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.121 (15.53), 1.137 (15.76), 1.234 (0.98), 1.911 (3.31), 2.288 (11.97), 2.366 (0.64), 2.670 (0.42), 2.710 (0.50), 2.805 (0.74), 2.845 (2.61), 2.869 (6.06), 2.908 (1.29), 3.779 (2.66), 3.795 (2.57), 4.487 (2.46), 4.505 (2.45), 7.287 (2.85), 7.344 (2.57), 7.362 (4.10), 7.379 (2.37), 7.444 (6.97), 7.459 (8.99), 7.476 (5.05), 7.488 (1.97), 7.507 (4.50), 7.523 (16.00), 7.543 (14.48), 7.557 (5.51), 7.563 (4.31), 7.583 (13.32), 7.585 (14.36), 7.601 (7.69), 7.605 (6.62), 7.707 (1.19), 7.871 (5.03), 7.876 (4.79), 7.894 (7.43), 7.899 (7.37), 7.976 (11.53), 7.999 (7.62), 8.896 (1.08), 12.013 (1.09).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.01 (br. s, 1H), 8.90 (br. s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.63-7.42 (m, 7H), 7.40-7.22 (m, 2H), 4.57-4.41 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 2.96-2.74 (m, 2H), 2.29 (br. s, 3H), 1.13 (d, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.75), 1.805 (0.47), 1.824 (0.99), 1.847 (1.30), 1.870 (0.70), 2.034 (0.64), 2.054 (2.58), 2.073 (10.29), 2.089 (2.87), 2.100 (2.84), 2.141 (4.96), 2.170 (1.18), 3.688 (1.28), 3.707 (1.72), 3.720 (2.05), 7.249 (0.90), 7.267 (1.95), 7.286 (1.35), 7.358 (1.18), 7.376 (2.11), 7.394 (1.10), 7.438 (3.36), 7.440 (3.41), 7.458 (2.79), 7.460 (2.78), 7.500 (6.51), 7.508 (4.47), 7.520 (16.00), 7.531 (5.82), 7.694 (0.48), 7.830 (2.13), 7.835 (1.98), 7.853 (3.18), 7.858 (3.14), 7.928 (5.99), 7.950 (3.77), 8.841 (1.29), 8.855 (2.54), 8.870 (1.23).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.99 (br. s, 1H), 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.56-7.48 (m, 6H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (br. t, 1H), 7.27 (br. t, 1H), 3.87-3.49 (m, 3H), 2.22-2.02 (m, 6H), 1.92-1.71 (m, 1H)。
標題化合物(1.0g)をアセトニトリル及びメタノールの1:1混合物(100mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例152及び153参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×30mm;流量:100mL/分;検出:210nm;温度:38℃;注入:0.6mL;移動相:68%二酸化炭素/32%メタノール;運転時間14分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例151に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物518mg(純度98%、ee98%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。次に、その物質を凍結乾燥させた。
LC-MS (方法1): Rt = 1.98分; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.55), 0.008 (1.55), 1.031 (0.68), 1.046 (0.70), 1.234 (0.66), 1.284 (1.07), 1.804 (0.44), 1.823 (0.94), 1.846 (1.23), 1.869 (0.68), 2.033 (0.59), 2.053 (2.43), 2.088 (2.71), 2.099 (2.69), 2.140 (4.66), 2.170 (1.18), 2.366 (0.81), 2.710 (0.85), 3.536 (0.42), 3.619 (1.01), 3.719 (1.42), 7.248 (0.88), 7.267 (1.86), 7.286 (1.34), 7.358 (1.16), 7.375 (2.06), 7.394 (1.09), 7.437 (3.50), 7.440 (3.33), 7.457 (2.89), 7.499 (6.46), 7.507 (4.44), 7.519 (16.00), 7.530 (5.52), 7.693 (0.46), 7.829 (2.23), 7.834 (1.99), 7.851 (3.31), 7.856 (3.20), 7.927 (6.22), 7.949 (3.92), 8.839 (1.23), 8.854 (2.39), 8.868 (1.16), 12.043 (1.79).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 6H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (br. t, 1H), 7.27 (br. t, 1H), 3.83-3.53 (m, 3H), 2.22-2.00 (m, 6H), 1.92-1.74 (m, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例151に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物496mg(純度98%、ee97%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。次に、その物質を凍結乾燥させた。
LC-MS (方法1): Rt = 1.98分; MS (ESIpos): m/z = 551/553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.95), 0.008 (0.81), 1.234 (0.60), 1.285 (0.86), 1.805 (0.48), 1.824 (1.03), 1.847 (1.34), 1.870 (0.74), 2.034 (0.66), 2.044 (0.81), 2.054 (2.62), 2.074 (2.15), 2.089 (2.92), 2.100 (2.92), 2.141 (5.04), 2.171 (1.25), 2.523 (0.48), 3.621 (1.09), 3.687 (0.58), 3.707 (1.13), 3.721 (1.56), 3.732 (1.34), 7.248 (0.92), 7.267 (1.98), 7.285 (1.39), 7.357 (1.22), 7.376 (2.16), 7.394 (1.15), 7.437 (3.50), 7.440 (3.25), 7.457 (2.93), 7.460 (2.67), 7.477 (0.67), 7.489 (1.92), 7.499 (6.75), 7.507 (4.65), 7.519 (16.00), 7.530 (5.84), 7.692 (0.46), 7.828 (2.25), 7.834 (1.98), 7.851 (3.36), 7.856 (3.13), 7.927 (6.00), 7.949 (3.83), 8.840 (1.33), 8.855 (2.61), 8.869 (1.26), 12.045 (1.75).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.55-7.48 (m, 6H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (br. t, 1H), 7.27 (br. t, 1H), 3.83-3.55 (m, 3H), 2.22-2.01 (m, 6H), 1.91-1.77 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.35), 1.382 (0.70), 1.521 (16.00), 1.725 (0.83), 1.737 (0.96), 1.754 (1.30), 1.765 (1.99), 1.776 (1.15), 1.793 (1.58), 1.805 (1.47), 1.889 (1.36), 1.901 (1.55), 1.923 (1.80), 1.934 (1.86), 1.952 (0.95), 1.964 (1.39), 2.006 (1.79), 2.018 (1.52), 2.036 (2.12), 2.046 (2.66), 2.056 (1.85), 2.074 (2.33), 2.086 (2.02), 2.312 (0.43), 2.327 (0.54), 2.366 (0.43), 2.523 (1.26), 2.648 (0.89), 2.660 (1.12), 2.679 (1.55), 2.690 (1.43), 2.710 (1.15), 2.722 (0.71), 3.670 (1.74), 3.683 (1.89), 3.704 (2.07), 3.717 (1.88), 4.342 (2.29), 4.359 (2.49), 4.375 (2.34), 4.393 (2.19), 7.261 (0.91), 7.278 (2.37), 7.302 (2.68), 7.325 (3.06), 7.341 (1.52), 7.414 (4.36), 7.417 (4.44), 7.432 (4.91), 7.446 (2.34), 7.473 (0.77), 7.489 (1.89), 7.499 (6.18), 7.506 (5.65), 7.518 (14.98), 7.522 (13.05), 7.665 (0.52), 7.828 (2.74), 7.833 (2.49), 7.850 (4.25), 7.855 (4.03), 7.924 (7.73), 7.946 (4.92), 8.623 (1.86), 8.638 (3.12), 8.653 (1.90)。
標題化合物(55mg)をメタノール(10mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例155及び156参照)[カラム:Daicel Chiralpak ADSFC、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.5mL;移動相:80%二酸化炭素/20%エタノール;運転時間18分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)-4-メチルペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例154に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物17mg(純度98%、ee100%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.01分; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (1.04), 1.520 (16.00), 1.721 (0.73), 1.732 (0.85), 1.750 (1.20), 1.760 (1.83), 1.770 (1.10), 1.788 (1.39), 1.800 (1.29), 1.889 (1.23), 1.901 (1.42), 1.923 (1.74), 1.933 (1.83), 1.952 (0.95), 1.964 (1.36), 2.001 (1.61), 2.013 (1.39), 2.031 (1.96), 2.040 (2.43), 2.069 (1.99), 2.080 (1.89), 2.310 (0.50), 2.328 (0.54), 2.366 (1.55), 2.643 (0.85), 2.655 (1.01), 2.675 (1.74), 2.709 (2.15), 3.313 (12.37), 3.670 (1.67), 3.682 (1.83), 3.703 (1.96), 3.716 (1.80), 4.341 (1.89), 4.358 (2.08), 4.374 (1.89), 4.392 (1.74), 7.259 (1.01), 7.277 (2.52), 7.301 (2.81), 7.324 (3.22), 7.340 (1.48), 7.417 (4.42), 7.432 (4.70), 7.446 (2.56), 7.473 (0.88), 7.488 (2.02), 7.498 (6.28), 7.505 (5.78), 7.516 (14.93), 7.521 (13.32), 7.654 (0.54), 7.825 (2.65), 7.830 (2.52), 7.848 (4.07), 7.853 (4.04), 7.922 (7.57), 7.945 (4.83), 8.631 (1.77), 8.646 (3.00), 8.661 (1.70)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)-4-メチルペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例154に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物17mg(純度98%、ee100%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.01分; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.76), 1.520 (16.00), 1.719 (0.74), 1.730 (0.82), 1.758 (1.74), 1.786 (1.33), 1.797 (1.22), 1.889 (1.19), 1.900 (1.38), 1.931 (1.86), 1.963 (1.32), 1.999 (1.58), 2.011 (1.36), 2.039 (2.39), 2.067 (1.93), 2.078 (1.94), 2.309 (0.52), 2.327 (0.73), 2.653 (1.00), 2.672 (1.91), 2.709 (0.93), 3.669 (1.69), 3.682 (1.82), 3.702 (1.98), 3.715 (1.82), 4.341 (1.87), 4.357 (2.07), 4.374 (1.90), 4.391 (1.75), 7.260 (1.10), 7.277 (2.64), 7.300 (2.91), 7.324 (3.28), 7.340 (1.53), 7.417 (4.54), 7.432 (4.81), 7.472 (0.95), 7.497 (6.67), 7.505 (6.14), 7.516 (15.64), 7.670 (0.59), 7.825 (2.88), 7.830 (2.70), 7.847 (4.40), 7.852 (4.24), 7.922 (8.20), 7.945 (5.18), 8.635 (1.78), 8.649 (3.02), 8.664 (1.67)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.37), 1.965 (0.62), 2.073 (2.03), 2.085 (2.50), 2.110 (2.88), 2.121 (2.94), 2.159 (8.08), 3.749 (1.78), 4.366 (0.42), 7.191 (0.74), 7.205 (1.11), 7.215 (1.29), 7.227 (1.07), 7.242 (1.01), 7.332 (4.41), 7.480 (0.49), 7.492 (1.47), 7.503 (4.44), 7.511 (4.26), 7.522 (16.00), 7.533 (6.25), 7.838 (2.44), 7.844 (2.21), 7.861 (3.71), 7.866 (3.56), 7.933 (6.68), 7.955 (4.19), 8.928 (1.23), 8.942 (2.23).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 1H), 3.91-3.68 (m, 3H), 2.25-1.88 (m, 7H)。
標題化合物(440mg)をメタノール及びアセトニトリルの1:1混合物40mLに溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例158及び159参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×30mm;流量:100mL/分;検出:210nm;温度:38℃;注入:1.2mL;移動相:68%二酸化炭素/32%イソプロパノール;運転時間16分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例157に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物221mg(純度98%、ee94%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。次に、その物質を凍結乾燥させた。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.87), 0.008 (1.61), 1.030 (0.60), 1.046 (0.64), 1.966 (0.58), 2.084 (2.34), 2.109 (2.76), 2.119 (2.78), 2.158 (7.85), 2.524 (1.21), 3.748 (1.70), 7.190 (0.73), 7.204 (1.10), 7.214 (1.26), 7.227 (1.07), 7.242 (1.02), 7.331 (4.34), 7.478 (0.51), 7.491 (1.46), 7.501 (4.44), 7.509 (4.32), 7.521 (16.00), 7.527 (7.90), 7.532 (6.22), 7.535 (5.69), 7.836 (2.58), 7.841 (2.27), 7.858 (3.86), 7.864 (3.65), 7.931 (6.90), 7.953 (4.31), 8.926 (1.23), 8.940 (2.16), 12.075 (0.53).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.08 (br. s, 1H), 8.94 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 3.94-3.66 (m, 3H), 2.23-1.89 (m, 7H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例157に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物192mg(純度98%、ee94%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。次に、その物質を凍結乾燥させた。
LC-MS (方法2): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.41), 1.030 (0.64), 1.045 (0.68), 1.235 (0.53), 1.974 (0.64), 2.083 (2.36), 2.108 (2.73), 2.120 (2.76), 2.157 (7.76), 2.328 (0.54), 2.670 (0.42), 3.749 (1.71), 7.214 (1.20), 7.227 (1.08), 7.242 (1.01), 7.331 (4.31), 7.491 (1.41), 7.501 (4.31), 7.509 (4.22), 7.521 (16.00), 7.532 (6.07), 7.836 (2.45), 7.841 (2.22), 7.858 (3.75), 7.863 (3.52), 7.930 (6.91), 7.953 (4.26), 8.940 (2.16), 12.061 (0.45).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.94 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 3.93-3.66 (m, 3H), 2.22-1.91 (m, 7H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.21), 0.008 (1.47), 1.777 (0.46), 1.793 (0.92), 1.818 (1.16), 1.837 (0.65), 2.026 (0.86), 2.044 (1.56), 2.053 (1.38), 2.073 (7.16), 2.082 (4.15), 2.107 (3.35), 2.331 (16.00), 2.523 (0.68), 3.320 (1.12), 3.338 (1.22), 3.367 (0.50), 3.478 (1.02), 3.490 (1.29), 3.510 (1.62), 3.524 (1.69), 3.540 (1.39), 3.714 (2.22), 3.733 (2.42), 3.749 (2.03), 3.765 (1.75), 3.784 (1.14), 3.864 (0.50), 7.095 (0.75), 7.113 (2.01), 7.131 (1.76), 7.167 (3.35), 7.184 (1.90), 7.194 (1.17), 7.214 (1.95), 7.232 (1.07), 7.304 (3.11), 7.323 (2.15), 7.477 (0.44), 7.491 (1.29), 7.501 (4.06), 7.509 (3.74), 7.521 (12.71), 7.533 (5.68), 7.685 (0.58), 7.834 (2.00), 7.839 (1.81), 7.857 (3.08), 7.862 (2.94), 7.933 (5.59), 7.955 (3.59), 8.827 (1.27), 8.842 (1.97), 8.856 (1.25)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-メチルフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(290μL、3.7mmol)を、(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-メチルフェニル)ペンタノエート(110mg、187μmol、実施例238A)のジクロロメタン(1.3mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。これによって、標題化合物85mg(純度98%、ee99%、理論値の84%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 531/533 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.72), 1.762 (0.40), 1.778 (0.57), 1.793 (1.03), 1.817 (1.22), 1.837 (0.68), 2.026 (1.10), 2.045 (1.96), 2.054 (1.92), 2.073 (7.90), 2.082 (4.58), 2.100 (3.49), 2.107 (3.68), 2.283 (0.50), 2.299 (0.90), 2.331 (16.00), 2.523 (1.16), 3.320 (1.18), 3.338 (1.22), 3.367 (0.40), 3.478 (0.84), 3.490 (1.08), 3.510 (1.29), 3.524 (1.25), 3.539 (0.76), 3.715 (0.95), 3.733 (1.43), 3.750 (1.25), 3.766 (1.11), 3.785 (0.63), 7.095 (0.90), 7.113 (2.15), 7.131 (1.88), 7.167 (3.49), 7.184 (2.07), 7.194 (1.30), 7.213 (2.03), 7.231 (1.10), 7.304 (3.20), 7.323 (2.18), 7.478 (0.88), 7.491 (2.00), 7.501 (4.88), 7.509 (4.69), 7.521 (13.16), 7.533 (5.93), 7.686 (0.65), 7.834 (2.17), 7.840 (1.93), 7.857 (3.18), 7.862 (2.93), 7.933 (5.55), 7.955 (3.53), 8.827 (1.43), 8.841 (2.07), 8.855 (1.26).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.98 (br. s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.26-7.06 (m, 3H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.39-3.26 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18-1.98 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-メチルフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(290μL、3.7mmol)を、(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-メチルフェニル)ペンタノエート(110mg、187μmol、実施例239A)のジクロロメタン(1.3mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、TFA(140μL、1.9mmol)を再度加え、混合物を室温でさらに1晩攪拌した。次に、混合物を濃縮し、ジクロロメタンの添加を繰り返し、次に再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。これによって、標題化合物88mg(純度98%、ee99%、理論値の86%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 531/533 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.97), 1.778 (0.45), 1.793 (0.92), 1.818 (1.14), 1.837 (0.65), 2.026 (0.83), 2.044 (1.53), 2.053 (1.37), 2.073 (7.18), 2.082 (4.17), 2.107 (3.40), 2.331 (16.00), 2.523 (0.69), 3.320 (1.07), 3.338 (1.15), 3.366 (0.40), 3.478 (0.74), 3.490 (1.00), 3.510 (1.23), 3.524 (1.22), 3.539 (0.77), 3.714 (0.92), 3.733 (1.43), 3.750 (1.28), 3.766 (1.19), 3.785 (0.75), 7.095 (0.76), 7.113 (2.03), 7.131 (1.77), 7.167 (3.35), 7.184 (1.93), 7.194 (1.17), 7.214 (1.92), 7.231 (1.05), 7.304 (3.11), 7.323 (2.14), 7.478 (0.50), 7.488 (1.24), 7.491 (1.42), 7.501 (4.18), 7.509 (3.98), 7.521 (12.74), 7.532 (5.63), 7.535 (4.82), 7.543 (1.04), 7.685 (0.58), 7.834 (2.12), 7.839 (1.87), 7.857 (3.22), 7.862 (3.01), 7.933 (5.66), 7.955 (3.64), 8.827 (1.30), 8.841 (1.98), 8.855 (1.22).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.01 (br. s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.25-7.08 (m, 3H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19-2.00 (m, 6H), 1.86-1.74 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.819 (1.01), 1.839 (1.23), 2.031 (0.98), 2.062 (2.52), 2.088 (2.22), 2.101 (2.02), 2.110 (2.52), 2.140 (8.20), 2.158 (2.61), 2.181 (0.91), 3.612 (1.09), 3.739 (2.47), 4.055 (1.13), 7.119 (0.79), 7.139 (1.42), 7.409 (1.76), 7.416 (1.87), 7.434 (1.85), 7.442 (1.75), 7.481 (2.77), 7.494 (3.57), 7.502 (5.96), 7.509 (4.48), 7.520 (16.00), 7.531 (5.82), 7.663 (0.43), 7.833 (2.34), 7.838 (2.11), 7.855 (3.52), 7.860 (3.44), 7.930 (6.44), 7.952 (4.06), 8.847 (1.27), 8.862 (2.54), 8.876 (1.24).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 6H), 7.43 (dd, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 3.79-3.55 (m, 3H), 2.22-1.99 (m, 6H), 1.88-1.76 (m, 1H)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(3.3mL、43mmol)を、(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ペンタノエート(1.56g、純度86%、2.14mmol、実施例241A)のジクロロメタン(15mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって2回精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。これによって、標題化合物949mg(純度98%、ee99%、理論値の76%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.97分; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.07), 1.797 (0.50), 1.819 (1.05), 1.840 (1.25), 1.861 (0.74), 2.018 (0.76), 2.031 (1.01), 2.050 (1.19), 2.061 (2.61), 2.073 (0.72), 2.088 (2.28), 2.101 (2.05), 2.110 (2.52), 2.140 (8.45), 2.158 (2.74), 2.181 (0.93), 2.198 (0.44), 3.615 (1.02), 3.738 (2.40), 7.119 (0.79), 7.139 (1.41), 7.154 (0.82), 7.408 (1.88), 7.416 (1.91), 7.434 (1.91), 7.441 (1.83), 7.480 (2.72), 7.494 (3.60), 7.502 (5.20), 7.508 (4.41), 7.519 (16.00), 7.529 (5.73), 7.830 (2.18), 7.835 (2.03), 7.853 (3.29), 7.858 (3.25), 7.928 (5.99), 7.950 (3.83), 8.845 (1.32), 8.860 (2.66), 8.874 (1.26), 12.066 (1.15).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 6H), 7.42 (dd, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 3.82-3.55 (m, 3H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(3.0mL、39mmol)を、(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ペンタノエート(1.26g、純度98%、1.97mmol、実施例242A)のジクロロメタン(14mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。これによって、標題化合物1.03g(純度98%、ee95%、理論値の89%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.97分; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.01), 0.008 (1.76), 1.796 (0.49), 1.819 (1.03), 1.828 (0.64), 1.840 (1.24), 1.861 (0.71), 2.018 (0.76), 2.031 (1.00), 2.049 (1.19), 2.061 (2.63), 2.073 (0.82), 2.088 (2.31), 2.101 (2.07), 2.110 (2.51), 2.140 (8.28), 2.158 (2.73), 2.181 (0.94), 2.198 (0.45), 2.523 (0.64), 3.616 (1.00), 3.738 (2.38), 7.119 (0.77), 7.139 (1.37), 7.154 (0.82), 7.408 (1.85), 7.416 (1.90), 7.434 (1.90), 7.441 (1.82), 7.480 (2.76), 7.494 (3.67), 7.500 (5.17), 7.508 (4.41), 7.519 (16.00), 7.530 (5.70), 7.830 (2.31), 7.835 (2.07), 7.853 (3.49), 7.858 (3.30), 7.928 (6.23), 7.950 (3.98), 8.845 (1.30), 8.860 (2.64), 8.874 (1.26), 12.067 (1.03).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.86 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 6H), 7.42 (dd, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 3.83-3.54 (m, 3H), 2.22-1.99 (m, 6H), 1.90-1.76 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.195 (0.72), 1.212 (0.73), 1.776 (0.74), 1.802 (1.20), 1.816 (1.27), 1.853 (0.50), 1.985 (1.24), 2.004 (1.49), 2.016 (2.88), 2.049 (4.81), 2.075 (3.56), 2.092 (1.80), 2.146 (7.88), 2.328 (0.67), 2.367 (0.76), 2.670 (0.44), 2.731 (1.81), 2.890 (2.22), 3.401 (1.49), 3.620 (0.86), 3.636 (1.30), 3.653 (1.88), 3.668 (2.28), 3.683 (1.42), 3.704 (1.55), 3.721 (2.03), 3.740 (2.03), 4.988 (0.72), 6.927 (1.69), 6.946 (3.49), 6.964 (2.23), 6.979 (3.61), 6.999 (4.03), 7.200 (1.99), 7.220 (3.32), 7.228 (4.01), 7.246 (3.29), 7.492 (2.11), 7.502 (5.02), 7.510 (5.09), 7.522 (16.00), 7.707 (1.77), 7.832 (2.38), 7.838 (2.30), 7.855 (3.59), 7.860 (3.61), 7.928 (6.05), 7.950 (4.12), 8.757 (1.62), 8.772 (2.96), 8.786 (1.60).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.77 (br. t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.02-6.89 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.19-1.94 (m, 6H), 1.88-1.73 (m, 1H)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(150μL、1.9mmol)を、(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-メトキシフェニル)ペンタノエート(60mg、純度98%、97.4μmol、実施例244A)のジクロロメタン(690μL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、TFA(150μL、1.9mmol)を再度加え、混合物を室温でさらに3時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、ジクロロメタンの添加を繰り返し、次に再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物51mg(純度98%、ee97%、理論値の93%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.92), 0.008 (1.56), 1.776 (0.63), 1.801 (1.03), 1.815 (1.14), 1.829 (0.88), 1.839 (0.64), 1.853 (0.42), 1.984 (0.94), 1.997 (1.05), 2.004 (1.10), 2.016 (2.66), 2.043 (3.49), 2.048 (4.43), 2.074 (3.42), 2.092 (1.49), 2.114 (0.98), 2.145 (7.48), 2.523 (1.02), 3.399 (1.46), 3.599 (0.77), 3.620 (1.26), 3.634 (1.77), 3.652 (2.54), 3.667 (3.10), 3.682 (2.34), 3.703 (2.65), 3.719 (3.18), 3.739 (3.19), 3.756 (2.77), 3.953 (0.59), 6.927 (1.56), 6.945 (3.49), 6.964 (2.06), 6.979 (3.60), 6.998 (4.19), 7.200 (1.81), 7.219 (3.06), 7.227 (3.89), 7.239 (1.91), 7.246 (3.28), 7.477 (0.49), 7.490 (1.47), 7.500 (4.51), 7.508 (4.29), 7.520 (16.00), 7.531 (6.55), 7.705 (1.50), 7.829 (2.44), 7.834 (2.20), 7.851 (3.77), 7.856 (3.62), 7.926 (6.85), 7.948 (4.37), 8.755 (1.48), 8.770 (2.95), 8.784 (1.47).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.00 (br. s, 1H), 8.77 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-メトキシフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(140μL、1.8mmol)を、(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-メトキシフェニル)ペンタノエート(55mg、純度98%、89.3μmol、実施例245A)のジクロロメタン(630μL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、TFA(140μL、1.8mmol)を再度加え、混合物を室温でさらに4時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、ジクロロメタンの添加を繰り返し、次に再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物46mg(純度98%、ee99%、理論値の92%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 547/549 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 1.802 (0.63), 1.815 (0.70), 1.828 (0.53), 1.984 (0.57), 1.997 (0.64), 2.004 (0.65), 2.016 (1.63), 2.043 (2.14), 2.048 (2.70), 2.074 (2.10), 2.092 (0.92), 2.114 (0.59), 2.145 (4.55), 2.524 (0.53), 3.400 (1.05), 3.431 (0.60), 3.619 (2.56), 3.633 (2.25), 3.652 (2.13), 3.667 (2.07), 3.682 (1.32), 3.703 (1.21), 3.719 (1.35), 3.739 (1.22), 3.756 (0.91), 3.776 (16.00), 6.927 (0.96), 6.946 (2.13), 6.964 (1.26), 6.979 (2.22), 6.998 (2.60), 7.200 (1.12), 7.219 (1.89), 7.227 (2.40), 7.239 (1.18), 7.246 (2.03), 7.490 (0.90), 7.500 (2.81), 7.508 (2.70), 7.520 (9.88), 7.527 (5.03), 7.531 (4.00), 7.534 (3.68), 7.704 (0.90), 7.829 (1.57), 7.834 (1.40), 7.851 (2.41), 7.856 (2.30), 7.926 (4.33), 7.948 (2.78), 8.755 (0.91), 8.770 (1.80), 8.784 (0.90).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.97 (br. s, 1H), 8.77 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.61 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.20-1.94 (m, 6H), 1.87-1.73 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (0.75), 1.334 (0.50), 1.475 (16.00), 1.555 (0.62), 1.592 (1.31), 1.617 (0.98), 1.853 (0.95), 1.877 (1.37), 1.914 (1.56), 1.951 (1.24), 2.146 (2.24), 2.259 (0.40), 2.327 (0.62), 2.366 (0.44), 2.669 (0.59), 2.710 (0.42), 3.327 (4.51), 3.698 (1.25), 4.301 (1.03), 7.119 (1.15), 7.139 (2.08), 7.160 (1.25), 7.217 (2.04), 7.246 (2.10), 7.445 (1.49), 7.468 (1.99), 7.484 (2.99), 7.499 (6.68), 7.504 (5.17), 7.518 (9.57), 7.532 (11.52), 7.644 (0.86), 7.820 (2.62), 7.825 (2.41), 7.842 (3.95), 7.847 (3.88), 7.921 (7.11), 7.943 (4.62), 9.110 (0.51).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.11 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.57-7.42 (m, 6H), 7.23 (br. d, 1H), 7.18-7.07 (m, 1H), 4.39-4.25 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.15 (br. s, 3H), 2.02-1.79 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(72μL、940μmol)を、(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-メチルペンタノエート(60mg、93.8μmol、実施例247A)のジクロロメタン(690μL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(各10mL)を残留物に加え、それを攪拌した。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した(各回10mL)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物48mg(純度98%、理論値の86%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.05分; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.463 (16.00), 1.744 (1.05), 1.761 (1.23), 1.776 (0.90), 1.998 (1.25), 2.016 (1.10), 2.165 (5.53), 2.332 (1.41), 2.353 (1.27), 2.366 (1.37), 2.670 (0.74), 2.710 (0.64), 3.736 (0.94), 4.244 (0.86), 7.101 (1.05), 7.108 (1.30), 7.127 (2.15), 7.141 (1.37), 7.149 (1.42), 7.256 (1.82), 7.281 (1.92), 7.435 (1.75), 7.450 (2.12), 7.457 (2.03), 7.471 (2.15), 7.485 (2.13), 7.500 (7.01), 7.518 (8.09), 7.538 (9.99), 7.556 (2.99), 7.655 (3.04), 7.816 (2.46), 7.821 (2.31), 7.839 (3.72), 7.844 (3.66), 7.919 (6.26), 7.942 (4.16).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.45 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.58-7.41 (m, 6H), 7.27 (br. d, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 4.24 (br. s, 1H), 3.74 (br. s, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.17 (br. s, 3H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.55-1.43 (m, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(96μL、1.3mmol)を、(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-4-メチルペンタノエート(80mg、125μmol、実施例248A)のジクロロメタン(920μL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(各10mL)を残留物に加え、それを攪拌した。相分離後、水相を酢酸エチル(各回10mL)で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物68mg(純度98%、理論値の91%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.05分; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.46), 0.147 (0.46), 1.462 (16.00), 1.743 (1.16), 1.761 (1.28), 2.007 (1.21), 2.168 (6.38), 2.327 (1.98), 2.366 (1.39), 2.669 (1.02), 2.689 (2.41), 2.710 (0.78), 2.731 (0.91), 2.890 (0.88), 3.731 (0.89), 4.213 (0.83), 7.109 (1.31), 7.128 (2.20), 7.142 (1.34), 7.148 (1.37), 7.261 (1.83), 7.286 (1.85), 7.435 (1.90), 7.450 (2.20), 7.457 (2.12), 7.472 (2.30), 7.485 (2.25), 7.500 (7.08), 7.518 (7.99), 7.539 (9.68), 7.558 (2.92), 7.656 (3.56), 7.816 (2.46), 7.821 (2.36), 7.838 (3.76), 7.843 (3.65), 7.919 (6.25), 7.941 (4.07), 9.524 (0.41).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.52 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.57-7.42 (m, 6H), 7.27 (br. d, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 4.22 (br. s, 1H), 3.73 (br. s, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.17 (br. s, 3H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.48), 0.008 (2.23), 1.366 (1.46), 1.374 (1.01), 1.989 (0.64), 2.077 (1.02), 2.090 (1.26), 2.096 (1.29), 2.111 (2.28), 2.153 (8.77), 2.187 (1.59), 2.209 (0.60), 2.225 (0.43), 2.524 (0.98), 3.761 (1.41), 3.801 (1.14), 7.270 (0.60), 7.281 (0.72), 7.294 (1.33), 7.304 (1.38), 7.318 (1.03), 7.329 (0.90), 7.406 (1.25), 7.415 (1.25), 7.482 (0.54), 7.495 (1.55), 7.505 (4.63), 7.513 (4.55), 7.524 (16.00), 7.535 (6.42), 7.538 (5.67), 7.844 (2.39), 7.849 (2.16), 7.866 (3.69), 7.871 (3.52), 7.938 (6.67), 7.960 (4.19), 8.942 (1.21), 8.956 (2.17).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 3.95-3.68 (m, 3H), 2.26-1.92 (m, 7H)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(290μL、3.7mmol)を、(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(240mg、373μmol、実施例250A)のジクロロメタン(2.7mL)中溶液に加え、混合物を室温で2日間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(方法15)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物212mg(純度100%、ee>95%、理論値の97%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.99分; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.93), 1.990 (0.67), 2.073 (3.12), 2.097 (1.31), 2.112 (2.29), 2.154 (9.13), 2.187 (1.62), 2.210 (0.58), 2.524 (0.76), 3.762 (1.50), 3.803 (1.22), 4.388 (0.53), 7.270 (0.59), 7.281 (0.72), 7.294 (1.36), 7.304 (1.41), 7.319 (1.05), 7.330 (0.90), 7.405 (1.27), 7.415 (1.22), 7.482 (0.54), 7.495 (1.55), 7.505 (4.66), 7.513 (4.50), 7.524 (16.00), 7.535 (6.51), 7.843 (2.34), 7.849 (2.11), 7.866 (3.63), 7.871 (3.44), 7.938 (6.46), 7.960 (4.05), 8.942 (1.26), 8.957 (2.25).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.97 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 3.94-3.67 (m, 3H), 2.25-1.90 (m, 7H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(300μL、3.9mmol)を、(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(250mg、388μmol、実施例251A)のジクロロメタン(2.9mL)中溶液に加え、混合物を室温で2日間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(方法15)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物217mg(純度100%、ee98%、理論値の95%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.99分; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.25), 0.008 (2.24), 1.990 (0.66), 2.073 (2.48), 2.097 (1.28), 2.111 (2.23), 2.153 (8.83), 2.186 (1.54), 2.209 (0.55), 2.524 (1.02), 3.740 (2.63), 7.270 (0.59), 7.281 (0.71), 7.294 (1.32), 7.304 (1.37), 7.319 (1.03), 7.329 (0.88), 7.405 (1.24), 7.415 (1.20), 7.494 (1.50), 7.504 (4.49), 7.512 (4.34), 7.523 (16.00), 7.535 (6.16), 7.842 (2.29), 7.847 (2.09), 7.864 (3.52), 7.870 (3.33), 7.936 (6.38), 7.959 (3.98), 8.940 (1.22), 8.955 (2.16).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.83-3.62 (m, 3H), 2.24-1.90 (m, 7H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.788 (0.55), 1.805 (0.74), 1.814 (0.87), 1.828 (0.96), 1.839 (0.68), 1.850 (0.52), 2.033 (0.88), 2.045 (1.01), 2.060 (2.26), 2.069 (1.20), 2.086 (3.57), 2.094 (4.79), 2.117 (4.38), 2.134 (2.79), 2.155 (1.10), 3.347 (0.85), 3.359 (0.89), 3.368 (0.87), 3.637 (0.46), 3.651 (0.80), 3.670 (1.01), 3.684 (1.39), 3.697 (0.75), 3.735 (0.60), 3.753 (0.87), 3.771 (0.75), 7.144 (1.24), 7.166 (1.93), 7.191 (2.44), 7.208 (2.20), 7.226 (1.54), 7.271 (0.78), 7.286 (1.30), 7.302 (1.25), 7.324 (0.53), 7.401 (1.30), 7.404 (1.30), 7.419 (2.25), 7.438 (1.13), 7.490 (1.36), 7.502 (3.61), 7.510 (4.01), 7.520 (16.00), 7.834 (1.78), 7.839 (1.57), 7.857 (2.72), 7.861 (2.48), 7.929 (5.01), 7.951 (3.11), 8.853 (1.26), 8.868 (2.06), 8.882 (1.09).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1H)。
標題化合物(400mg)をメタノール(20mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例176及び177参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、5μm 250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:1.0mL;移動相:21%アセトニトリル/79%二酸化炭素;運転時間13分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例175に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物128mg(純度98%、ee96%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00分; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.76), 0.008 (1.82), 1.785 (0.53), 1.812 (0.78), 1.826 (0.88), 1.847 (0.53), 2.030 (1.00), 2.056 (2.16), 2.073 (2.12), 2.083 (3.51), 2.092 (4.44), 2.114 (4.01), 2.131 (2.68), 2.523 (1.54), 3.530 (2.19), 3.634 (0.52), 3.648 (0.83), 3.667 (1.03), 3.681 (1.32), 3.695 (0.75), 3.732 (0.63), 3.750 (0.85), 7.144 (1.22), 7.165 (1.92), 7.189 (2.26), 7.206 (2.10), 7.225 (1.45), 7.285 (1.19), 7.302 (1.04), 7.399 (1.28), 7.418 (2.19), 7.436 (1.19), 7.486 (1.67), 7.499 (3.86), 7.506 (4.36), 7.517 (16.00), 7.527 (4.36), 7.828 (1.83), 7.833 (1.66), 7.850 (2.65), 7.855 (2.51), 7.924 (5.15), 7.946 (3.20), 8.848 (1.13), 8.863 (1.83), 8.877 (1.05), 12.048 (0.45).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.86 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.20-1.99 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例175に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物130mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00分; MS (ESIpos): m/z = 535/537 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.11), 0.008 (1.01), 1.786 (0.50), 1.803 (0.70), 1.813 (0.78), 1.825 (0.90), 1.836 (0.61), 1.848 (0.49), 2.031 (0.80), 2.043 (0.93), 2.056 (1.99), 2.067 (1.12), 2.073 (1.31), 2.084 (3.28), 2.092 (4.41), 2.115 (3.90), 2.131 (2.64), 2.152 (1.05), 2.523 (0.46), 3.635 (0.44), 3.648 (0.75), 3.667 (0.96), 3.681 (1.32), 3.695 (0.72), 3.733 (0.56), 3.752 (0.80), 3.769 (0.71), 7.144 (1.09), 7.165 (1.77), 7.190 (2.21), 7.206 (2.04), 7.225 (1.44), 7.271 (0.66), 7.285 (1.15), 7.301 (1.12), 7.322 (0.46), 7.399 (1.13), 7.403 (1.14), 7.418 (2.04), 7.421 (1.92), 7.436 (1.02), 7.480 (0.55), 7.486 (1.15), 7.499 (3.30), 7.506 (3.66), 7.517 (16.00), 7.523 (5.91), 7.528 (4.35), 7.828 (1.76), 7.833 (1.58), 7.850 (2.67), 7.855 (2.52), 7.924 (5.27), 7.947 (3.33), 8.849 (1.12), 8.864 (1.90), 8.878 (1.07).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.86 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.54-7.48 (m, 5H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.22-1.98 (m, 6H), 1.89-1.75 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.821 (0.58), 1.841 (1.12), 1.862 (1.43), 1.886 (0.90), 2.000 (0.42), 2.022 (1.00), 2.037 (3.07), 2.067 (3.02), 2.077 (4.34), 2.095 (2.55), 2.124 (4.67), 2.146 (2.22), 3.378 (1.23), 3.397 (1.28), 3.636 (0.63), 3.651 (1.02), 3.669 (1.45), 3.684 (1.78), 3.698 (0.98), 3.733 (1.04), 3.751 (1.49), 3.768 (1.39), 3.783 (0.87), 3.803 (0.56), 4.624 (1.03), 6.992 (2.69), 7.158 (3.03), 7.178 (9.00), 7.245 (1.19), 7.263 (3.01), 7.281 (2.28), 7.311 (2.07), 7.330 (2.45), 7.346 (0.98), 7.363 (2.70), 7.430 (3.02), 7.433 (3.12), 7.448 (2.55), 7.452 (2.49), 7.481 (0.55), 7.494 (1.58), 7.504 (4.68), 7.512 (4.55), 7.523 (15.91), 7.525 (16.00), 7.534 (6.68), 7.538 (5.96), 7.680 (0.71), 7.838 (2.34), 7.843 (2.22), 7.860 (3.62), 7.865 (3.62), 7.934 (6.72), 7.956 (4.28), 8.832 (1.55), 8.847 (2.98), 8.861 (1.52).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.44 (dd, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.21-6.97 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.94-1.78 (m, 1H)。
標題化合物(230mg)をメタノール(20mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例179及び180参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:1.0mL;移動相:25%イソプロパノール/75%二酸化炭素;運転時間7分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例178に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物60mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.52), 0.008 (1.39), 1.030 (4.20), 1.045 (4.27), 1.819 (0.56), 1.840 (1.09), 1.860 (1.40), 1.884 (0.90), 1.999 (0.40), 2.020 (0.94), 2.035 (3.03), 2.065 (2.88), 2.075 (4.17), 2.094 (2.50), 2.123 (4.63), 2.145 (2.12), 3.375 (1.26), 3.394 (1.29), 3.523 (0.73), 3.634 (0.59), 3.648 (0.97), 3.666 (1.40), 3.682 (1.74), 3.696 (0.94), 3.731 (1.00), 3.747 (1.42), 3.766 (1.36), 3.782 (0.83), 3.800 (0.53), 6.991 (2.74), 7.157 (2.98), 7.177 (9.10), 7.243 (1.17), 7.261 (2.98), 7.279 (2.29), 7.310 (2.02), 7.329 (2.40), 7.345 (0.97), 7.363 (2.73), 7.428 (3.01), 7.432 (3.03), 7.447 (2.55), 7.451 (2.44), 7.477 (0.57), 7.490 (1.52), 7.500 (4.55), 7.508 (4.30), 7.520 (16.00), 7.530 (6.42), 7.677 (0.70), 7.831 (2.27), 7.836 (2.11), 7.853 (3.48), 7.859 (3.41), 7.929 (6.63), 7.951 (4.24), 8.826 (1.52), 8.841 (2.91), 8.855 (1.50), 12.015 (2.69).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.02 (s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.44 (dd, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.19-6.98 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 6H), 1.92-1.76 (m, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例178に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物67mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.17), 0.008 (1.84), 1.030 (4.30), 1.045 (4.35), 1.819 (0.54), 1.839 (1.03), 1.859 (1.36), 1.883 (0.86), 2.020 (0.90), 2.035 (2.94), 2.075 (4.00), 2.093 (2.37), 2.122 (4.45), 3.374 (1.21), 3.394 (1.22), 3.633 (0.56), 3.648 (0.95), 3.666 (1.33), 3.681 (1.65), 3.696 (0.90), 3.730 (0.95), 3.747 (1.42), 3.766 (1.37), 3.779 (0.89), 3.800 (0.51), 4.325 (0.54), 4.336 (0.52), 6.991 (2.66), 7.156 (2.92), 7.177 (8.88), 7.243 (1.12), 7.260 (2.91), 7.278 (2.22), 7.310 (1.94), 7.328 (2.30), 7.344 (0.94), 7.362 (2.66), 7.428 (2.91), 7.431 (2.87), 7.447 (2.49), 7.477 (0.50), 7.490 (1.46), 7.500 (4.46), 7.508 (4.24), 7.520 (16.00), 7.531 (6.21), 7.677 (0.71), 7.831 (2.33), 7.836 (2.11), 7.853 (3.53), 7.859 (3.38), 7.928 (6.72), 7.951 (4.28), 8.826 (1.45), 8.841 (2.79), 8.855 (1.41), 12.014 (2.07).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.01 (s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.44 (dd, 1H), 7.38-7.22 (m, 2H), 7.20-6.96 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.20-1.96 (m, 6H), 1.94-1.77 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.64), 0.008 (0.51), 1.886 (0.55), 1.901 (0.72), 1.916 (0.93), 1.927 (0.87), 1.958 (0.42), 2.061 (0.90), 2.074 (1.15), 2.092 (1.18), 2.112 (1.59), 2.127 (5.66), 2.144 (7.80), 3.521 (0.88), 3.721 (0.74), 3.740 (1.31), 3.754 (1.85), 3.769 (1.54), 3.788 (1.01), 3.809 (0.81), 7.056 (2.54), 7.078 (4.69), 7.101 (3.00), 7.333 (0.88), 7.352 (1.17), 7.369 (0.79), 7.483 (0.41), 7.493 (1.20), 7.505 (3.76), 7.512 (3.82), 7.523 (16.00), 7.534 (5.28), 7.842 (2.02), 7.847 (1.84), 7.864 (3.16), 7.869 (3.07), 7.934 (5.90), 7.956 (3.70), 8.942 (1.26), 8.957 (2.42), 8.971 (1.26).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.40-7.29 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.86-3.68 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 6H), 1.98-1.85 (m, 1H)。
標題化合物(380mg)をメタノール(20mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例182及び183参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、5μm 250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:1.0mL;移動相:25%イソプロパノール/75%二酸化炭素;運転時間10分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,6-ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例181に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た(ee99%)。次に、それを分取HPLC(方法14)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。次に、残留物を、分取HPLC(方法18)によって再度再精製した。これによって、再精製標題化合物27mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.92分; MS (ESIpos): m/z = 553/555 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.36), 0.008 (3.27), 1.909 (0.80), 2.054 (0.74), 2.067 (0.89), 2.088 (1.10), 2.114 (4.71), 2.130 (4.70), 2.144 (4.68), 2.327 (0.54), 2.670 (0.59), 3.514 (0.89), 3.714 (0.65), 3.733 (1.16), 3.748 (1.58), 3.762 (1.27), 3.782 (0.91), 7.054 (2.15), 7.076 (4.00), 7.099 (2.52), 7.332 (0.78), 7.348 (1.00), 7.488 (1.07), 7.501 (3.22), 7.508 (3.48), 7.519 (16.00), 7.835 (1.80), 7.840 (1.66), 7.857 (2.81), 7.863 (2.74), 7.928 (5.21), 7.951 (3.25), 8.939 (1.07), 8.954 (1.99), 8.969 (1.07).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.00 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.41-7.25 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.88-3.67 (m, 2H), 3.51 (br. s, 1H), 2.24-2.01 (m, 6H), 1.99-1.82 (m, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,6-ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例181に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得た(ee99%)。次に、分取HPLC(方法14)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。これによって、再精製標題化合物56mg(純度98%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99分; MS (ESIpos): m/z = 553/555 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.882 (0.61), 1.897 (0.80), 1.912 (1.00), 1.952 (0.41), 2.058 (1.06), 2.073 (2.93), 2.089 (1.45), 2.124 (5.99), 2.140 (7.91), 3.517 (0.98), 3.703 (0.47), 3.717 (0.82), 3.735 (1.41), 3.750 (1.92), 3.764 (1.59), 3.784 (1.10), 3.804 (0.85), 7.055 (2.46), 7.077 (4.38), 7.100 (2.65), 7.332 (0.99), 7.350 (1.19), 7.367 (0.78), 7.489 (1.84), 7.501 (4.01), 7.509 (4.54), 7.519 (16.00), 7.836 (1.87), 7.841 (1.61), 7.858 (2.80), 7.863 (2.43), 7.929 (4.66), 7.951 (2.85), 8.935 (1.35), 8.950 (2.28), 8.964 (1.15), 12.082 (1.35).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.08 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.41-7.29 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.87-3.67 (m, 2H), 3.52 (br. s, 1H), 2.21-2.02 (m, 6H), 1.98-1.83 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.818 (0.64), 1.838 (1.05), 1.858 (1.38), 1.880 (0.81), 2.028 (0.44), 2.049 (0.90), 2.073 (2.99), 2.085 (1.48), 2.098 (3.43), 2.110 (5.48), 2.140 (5.75), 2.176 (1.34), 3.631 (1.74), 3.746 (1.83), 7.283 (0.98), 7.304 (2.11), 7.325 (1.39), 7.364 (1.57), 7.382 (3.21), 7.401 (1.38), 7.419 (1.64), 7.434 (1.44), 7.454 (0.55), 7.479 (0.61), 7.492 (1.67), 7.502 (4.92), 7.510 (4.75), 7.522 (16.00), 7.533 (6.95), 7.651 (0.43), 7.832 (2.36), 7.837 (2.13), 7.854 (3.59), 7.859 (3.37), 7.930 (6.74), 7.953 (4.29), 8.854 (1.51), 8.869 (2.99), 8.883 (1.46).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1H), 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.87-3.35 (m, 3H, 部分的に隠れている), 2.23-2.00 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 1H)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(740μL、9.7mmol)を、(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ペンタノエート(275mg、439μmol、実施例256A)のジクロロメタン(3.7mL)中溶液に加え、混合物を室温で16時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(方法16)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物204mg(純度100%、ee96%、理論値の81%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.96分; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.818 (0.61), 1.837 (1.07), 1.857 (1.36), 1.879 (0.84), 2.070 (2.64), 2.084 (1.42), 2.097 (3.39), 2.109 (5.38), 2.140 (5.93), 3.640 (1.33), 3.745 (1.77), 7.283 (1.02), 7.304 (2.13), 7.326 (1.43), 7.364 (1.63), 7.382 (3.24), 7.400 (1.44), 7.419 (1.73), 7.434 (1.48), 7.454 (0.60), 7.491 (1.75), 7.502 (4.64), 7.509 (4.71), 7.522 (16.00), 7.643 (0.42), 7.831 (2.09), 7.836 (2.04), 7.853 (3.22), 7.858 (3.21), 7.929 (5.64), 7.952 (3.62), 8.853 (1.50), 8.868 (2.89), 8.881 (1.45), 12.068 (0.80).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 3.87-3.55 (m, 3H), 2.22-1.99 (m, 6H), 1.92-1.76 (m, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(790μL、10mmol)を、(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ペンタノエート(290mg、463μmol、実施例257A)のジクロロメタン(3.9mL)中溶液に加え、混合物を室温で16時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(方法16)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物266mg(純度100%、ee98%、理論値の100%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.96分; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.818 (0.65), 1.838 (1.11), 1.858 (1.42), 1.880 (0.84), 2.029 (0.40), 2.049 (0.92), 2.071 (2.77), 2.085 (1.40), 2.099 (3.51), 2.110 (5.62), 2.141 (6.00), 2.176 (1.41), 3.518 (2.35), 3.640 (1.85), 7.283 (1.02), 7.304 (2.17), 7.325 (1.44), 7.364 (1.67), 7.382 (3.38), 7.401 (1.44), 7.419 (1.73), 7.434 (1.50), 7.454 (0.57), 7.479 (0.64), 7.492 (1.68), 7.503 (4.84), 7.510 (4.62), 7.522 (16.00), 7.533 (7.15), 7.646 (0.41), 7.832 (2.25), 7.837 (2.05), 7.855 (3.46), 7.860 (3.27), 7.930 (6.14), 7.953 (3.94), 8.855 (1.57), 8.870 (3.08), 8.884 (1.51).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (br. s, 1H), 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.87-3.58 (m, 3H, 部分的に隠れている), 2.22-2.00 (m, 6H), 1.93-1.76 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.089 (7.35), 2.644 (1.80), 4.062 (0.43), 4.161 (0.56), 5.018 (0.45), 7.434 (1.06), 7.454 (1.84), 7.473 (1.43), 7.513 (16.00), 7.552 (1.61), 7.572 (1.18), 7.676 (0.54), 7.761 (0.86), 7.778 (0.78), 7.834 (1.30), 7.839 (1.23), 7.856 (2.01), 7.861 (2.01), 7.926 (3.68), 7.948 (2.25), 8.881 (1.00).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.88 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.56 (br. d, 1H), 7.53-7.40 (m, 7H), 5.02 (br. s, 1H), 4.12 (br. d, 2H), 3.70 (br. d, 2H), 2.64 (br. s, 3H), 2.09 (s, 3H).
エナンチオマーの分離:
標題化合物(70mg)をメタノール(10mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例188及び189参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、5μm 250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:1.0mL;移動相:25%イソプロパノール/75%二酸化炭素;運転時間9分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。
(-)-N-[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エチル]-N-メチルグリシン(エナンチオマー1)
実施例187に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物22mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.81分; MS (ESIpos): m/z = 566/568 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.35), 0.008 (1.09), 2.152 (14.46), 2.327 (0.41), 2.362 (16.00), 2.523 (1.06), 3.149 (1.90), 3.191 (2.75), 3.353 (4.75), 3.396 (2.42), 3.827 (0.54), 3.979 (0.65), 4.631 (1.23), 4.648 (1.83), 4.665 (1.11), 7.306 (0.72), 7.310 (0.81), 7.325 (1.95), 7.329 (1.97), 7.344 (1.76), 7.348 (1.69), 7.366 (1.51), 7.384 (2.16), 7.400 (0.94), 7.465 (2.88), 7.468 (2.88), 7.485 (3.05), 7.488 (3.02), 7.500 (3.68), 7.507 (3.24), 7.519 (8.83), 7.524 (8.36), 7.532 (5.29), 7.544 (1.15), 7.577 (2.10), 7.581 (2.12), 7.596 (1.80), 7.600 (1.70), 7.742 (1.68), 7.827 (1.80), 7.832 (1.58), 7.849 (2.77), 7.854 (2.62), 7.923 (4.87), 7.945 (3.12), 8.726 (1.02), 8.741 (2.04), 8.755 (0.99).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.19 (br. s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.56-7.49 (m, 5H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.33 (td, 1H), 4.65 (t, 1H), 3.98 (br. s, 1H), 3.83 (br. s, 1H), 3.37 (d, 1H, 部分的に隠れている), 3.17 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
(+)-N-[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エチル]-N-メチルグリシン(エナンチオマー2)
実施例187に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物19mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法2): Rt = 0.81分; MS (ESIpos): m/z = 566/568 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.13), 2.152 (14.59), 2.327 (0.43), 2.362 (16.00), 3.149 (1.93), 3.191 (2.73), 3.353 (4.74), 3.396 (2.45), 3.823 (0.54), 3.979 (0.64), 4.631 (1.21), 4.648 (1.81), 4.666 (1.16), 7.310 (0.79), 7.325 (1.94), 7.329 (1.97), 7.344 (1.73), 7.348 (1.72), 7.366 (1.55), 7.385 (2.19), 7.399 (0.90), 7.465 (3.00), 7.468 (3.11), 7.485 (3.09), 7.488 (3.18), 7.500 (3.65), 7.507 (3.20), 7.519 (8.85), 7.524 (8.42), 7.532 (5.37), 7.580 (2.11), 7.596 (1.77), 7.742 (1.80), 7.827 (1.91), 7.832 (1.64), 7.849 (2.86), 7.854 (2.70), 7.923 (5.10), 7.945 (3.24), 8.727 (1.00), 8.741 (2.02), 8.756 (0.97).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.15 (br. s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.55-7.49 (m, 5H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.33 (td, 1H), 4.65 (t, 1H), 3.98 (br. s, 1H), 3.82 (br. s, 1H), 3.37 (d, 1H, 部分的に隠れている), 3.17 (d, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.75), 0.146 (0.72), 1.235 (1.11), 1.365 (0.81), 1.876 (0.72), 2.283 (16.00), 2.327 (2.01), 2.366 (1.42), 2.670 (1.90), 2.690 (1.92), 2.709 (1.64), 2.731 (2.26), 2.761 (2.70), 2.802 (2.51), 2.890 (2.01), 3.569 (1.62), 3.667 (1.39), 4.302 (2.31), 7.289 (2.79), 7.306 (2.34), 7.345 (2.23), 7.362 (3.21), 7.419 (4.13), 7.438 (3.99), 7.510 (6.94), 7.529 (5.97), 7.567 (7.41), 7.672 (2.59), 7.690 (2.51), 7.842 (2.51), 7.865 (3.43), 7.903 (3.51), 7.939 (4.32), 7.960 (2.70), 9.456 (1.23).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.46 (br. s, 1H), 7.99-7.81 (m, 3H), 7.68 (br. d, 1H), 7.61-7.25 (m, 9H), 4.30 (br. s, 1H), 3.67 (br. s, 1H), 3.54 (br. s, 1H), 2.84-2.60 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.217 (0.41), 2.263 (16.00), 3.910 (3.67), 3.951 (5.90), 4.039 (6.43), 4.080 (4.00), 5.166 (1.86), 5.180 (3.39), 5.194 (1.77), 7.376 (1.03), 7.391 (2.46), 7.395 (2.47), 7.409 (2.68), 7.414 (2.90), 7.421 (2.41), 7.437 (2.78), 7.455 (1.35), 7.493 (4.12), 7.496 (4.26), 7.516 (8.14), 7.536 (6.88), 7.558 (7.92), 7.579 (5.24), 7.599 (2.67), 7.824 (2.67), 7.851 (2.45), 7.856 (1.90), 7.874 (3.42), 7.879 (2.91), 7.949 (4.95), 7.971 (3.19), 8.946 (1.54), 8.960 (2.80), 8.974 (1.44).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.66 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.63-7.48 (m, 7H), 7.47-7.35 (m, 2H), 5.18 (t, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.79 (br. s, 2H), 2.26 (s, 3H)。
(+)-[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]酢酸(エナンチオマー1)
攪拌下、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.9mL、2.9mmol)を、(+)-エチル[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]アセテート(415mg、713μmol、実施例261A)のTHF(7.0mL)及びメタノール(2.3mL)中溶液に加え、混合物を室温で1.5時間静置した。トリフルオロ酢酸(230μL、2.9mmol)を加え、混合物を分取HPLC(方法17)によって直接(それ以上の後処理をせず)精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物308mg(純度100%、ee99%、理論値の78%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 553/555 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.47), 2.263 (16.00), 3.783 (2.00), 3.904 (2.71), 3.945 (4.66), 4.035 (5.37), 4.076 (3.05), 5.163 (1.64), 5.177 (3.23), 5.191 (1.60), 7.371 (0.76), 7.375 (0.85), 7.390 (2.20), 7.394 (2.26), 7.408 (2.32), 7.413 (2.47), 7.421 (2.04), 7.437 (2.44), 7.440 (2.62), 7.455 (1.11), 7.492 (3.62), 7.496 (4.22), 7.514 (7.64), 7.533 (6.13), 7.556 (6.82), 7.560 (5.89), 7.580 (4.34), 7.599 (2.27), 7.603 (2.04), 7.822 (2.29), 7.847 (2.38), 7.853 (1.67), 7.870 (3.34), 7.875 (2.84), 7.946 (5.43), 7.968 (3.50), 8.977 (1.70), 12.693 (2.36).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.69 (s, 1H), 8.98 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.62-7.47 (m, 7H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.18 (t, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.78 (br. s, 2H), 2.26 (s, 3H)。
(-)-[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]酢酸(エナンチオマー2)
攪拌下、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.7mL、2.7mmol)を、(-)-エチル[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エトキシ]アセテート(390mg、670μmol、実施例262A)のTHF(6.5mL)及びメタノール(2.2mL)中溶液に加え、混合物を室温で1.5時間静置した。トリフルオロ酢酸(210μL、2.7mmol)を加え、混合物を分取HPLC(方法17)によって直接(それ以上の後処理をせず)精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物307mg(純度100%、ee99%、理論値の83%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 553/555 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.08), 2.263 (16.00), 3.783 (1.96), 3.905 (2.66), 3.946 (4.56), 4.036 (5.22), 4.077 (2.98), 5.163 (1.60), 5.177 (3.16), 5.191 (1.54), 7.371 (0.78), 7.376 (0.89), 7.390 (2.23), 7.395 (2.31), 7.409 (2.37), 7.414 (2.54), 7.422 (2.07), 7.437 (2.40), 7.440 (2.66), 7.455 (1.10), 7.492 (3.75), 7.496 (4.41), 7.514 (7.86), 7.534 (6.17), 7.556 (7.02), 7.560 (6.04), 7.580 (4.26), 7.599 (2.27), 7.603 (2.05), 7.822 (2.33), 7.848 (2.53), 7.853 (1.75), 7.870 (3.52), 7.875 (2.97), 7.946 (5.67), 7.968 (3.63), 8.961 (1.03), 8.975 (1.90), 8.989 (0.98), 12.693 (2.11).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.69 (br. s, 1H), 8.97 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.62-7.48 (m, 7H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.18 (t, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.78 (br. s, 2H), 2.26 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.073 (0.84), 2.147 (8.51), 3.201 (3.59), 3.239 (5.50), 3.357 (5.53), 3.395 (3.63), 3.986 (2.19), 4.816 (1.34), 4.835 (2.38), 4.854 (1.22), 7.306 (0.88), 7.324 (2.07), 7.342 (1.55), 7.385 (1.44), 7.404 (2.33), 7.421 (1.11), 7.473 (3.71), 7.476 (3.66), 7.493 (3.82), 7.496 (4.49), 7.500 (4.38), 7.508 (4.14), 7.518 (16.00), 7.529 (5.23), 7.532 (4.74), 7.609 (2.61), 7.625 (2.21), 7.777 (0.53), 7.831 (2.28), 7.836 (1.94), 7.853 (3.32), 7.859 (3.04), 7.928 (5.63), 7.951 (3.58), 9.024 (1.27), 9.039 (2.50), 9.053 (1.20).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.65 (br. s, 1H), 9.04 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.55-7.46 (m, 6H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 4.84 (t, 1H), 3.99 (br. s, 2H), 3.37 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.15 (s, 3H)。
標題化合物(250mg)をメタノール(15mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例195及び196参照)[カラム:Daicel AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;検出:210nm;温度:40℃;注入:0.5mL;移動相:25%イソプロパノール/75%二酸化炭素;運転時間13.2分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(+)-{[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エチル]スルファニル}酢酸(エナンチオマー1)
実施例194に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物110mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.97分; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.70), 1.030 (0.60), 1.046 (0.60), 2.059 (0.59), 2.073 (0.43), 2.145 (8.31), 2.523 (0.40), 3.199 (3.42), 3.236 (5.29), 3.353 (5.58), 3.391 (3.45), 3.582 (0.55), 3.983 (1.61), 4.812 (1.30), 4.831 (2.31), 4.850 (1.17), 7.305 (0.86), 7.322 (2.04), 7.341 (1.53), 7.384 (1.42), 7.402 (2.32), 7.420 (1.13), 7.472 (3.68), 7.475 (3.49), 7.495 (4.93), 7.506 (4.01), 7.516 (16.00), 7.527 (5.22), 7.606 (2.57), 7.624 (2.17), 7.773 (0.52), 7.828 (2.15), 7.833 (1.84), 7.850 (3.13), 7.856 (2.89), 7.926 (5.32), 7.948 (3.38), 9.025 (1.18), 9.040 (2.35), 9.054 (1.21).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.65 (br. s, 1H), 9.04 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.45 (m, 6H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 4.83 (t, 1H), 3.98 (br. s, 2H), 3.37 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.15 (s, 3H)。
(-)-{[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エチル]スルファニル}酢酸(エナンチオマー2)
実施例194に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物70mg(純度98%、ee99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.97分; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.20), 0.008 (0.96), 1.151 (0.48), 2.058 (0.42), 2.146 (8.57), 2.523 (0.60), 3.194 (3.65), 3.232 (5.76), 3.344 (6.61), 3.382 (3.69), 3.980 (1.60), 4.806 (1.31), 4.825 (2.35), 4.844 (1.18), 7.304 (0.87), 7.322 (2.08), 7.340 (1.56), 7.383 (1.46), 7.402 (2.36), 7.419 (1.13), 7.471 (3.88), 7.474 (3.73), 7.491 (3.92), 7.495 (4.69), 7.498 (4.45), 7.506 (4.11), 7.517 (16.00), 7.527 (5.22), 7.530 (4.79), 7.605 (2.60), 7.622 (2.20), 7.776 (0.56), 7.828 (2.40), 7.833 (1.99), 7.850 (3.49), 7.856 (3.13), 7.925 (5.97), 7.948 (3.77), 9.041 (1.14), 9.055 (2.19), 9.069 (1.09).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.69 (br. s, 1H), 9.06 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.56-7.45 (m, 6H), 7.40 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 4.83 (t, 1H), 3.98 (br. s, 2H), 3.36 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.15 (s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.23 (br. s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.76-7.57 (m, 2H), 7.56-7.38 (m, 8H), 5.87 (t, 1H), 4.42-4.18 (m, 3H), 4.00-3.83 (m, 1H), 2.01 (br. s, 3H)。
標題化合物(35mg)をエタノール(1mL)及びジクロロメタン(2mL)の混合物に溶かし、キラル相での分取HPLCによってエナンチオマーに分離した(実施例198及び199参照)[カラム:Daicel Chiralpak IF、5μm 250mm×20mm;流量:15mL/分;検出:220nm;温度:35℃;注入:0.50mL;移動相:60%ヘプタン/40%(エタノール+0.2%TFA)、運転時間12分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(+/-)-{[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エチル]スルホニル}酢酸(エナンチオマー1)
実施例197に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を先に溶出するエナンチオマーとして得た(99%参照)。次に、分取HPLC(方法18)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。再精製標題化合物23mg(純度95%、1H NMRにより溶媒含有)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.78分; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.32 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56-7.37 (m, 9H), 6.02-5.93 (m, 1H), 4.41-4.15 (m, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 2.03 (br. s, 3H)。
{[2-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-1-(2-クロロフェニル)エチル]スルホニル}酢酸(エナンチオマー2)
実施例197に記載のエナンチオマー分離で、前精製標題化合物を後に溶出するエナンチオマーとして得た(ee99%)。これを、続いて分取HPLC(方法18)による再精製を行った。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を真空乾燥した。これによって、再精製標題化合物23mg(純度95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.42-9.32 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56-7.31 (m, 9H), 5.98 (dd, 1H), 4.44-4.28 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 2.04 (br. s, 3H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.62), 1.988 (0.64), 2.073 (0.98), 2.084 (1.18), 2.103 (1.23), 2.121 (2.06), 2.156 (10.15), 2.183 (2.38), 2.206 (0.95), 2.524 (0.67), 3.730 (1.05), 3.766 (0.80), 3.814 (1.72), 7.350 (0.69), 7.373 (2.16), 7.384 (2.42), 7.406 (1.29), 7.426 (1.00), 7.491 (1.49), 7.502 (4.34), 7.510 (4.30), 7.521 (16.00), 7.532 (5.94), 7.838 (2.39), 7.844 (2.04), 7.861 (3.68), 7.866 (3.33), 7.933 (6.34), 7.955 (3.93), 8.940 (1.24), 8.954 (2.38), 8.968 (1.16).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (br. s, 1H), 8.95 (br. t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H), 7.46-7.32 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 3H), 2.27-1.85 (m, 7H)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(170μL、2.2mmol)を、(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(140mg、217μmol、実施例266A)のジクロロメタン(3.8mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(方法14)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物93mg(純度98%、ee99%、理論値の71%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.08分; MS (ESIpos): m/z = 587/569 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.991 (0.63), 2.071 (0.93), 2.083 (1.12), 2.102 (1.18), 2.118 (1.94), 2.156 (10.24), 2.179 (2.39), 3.730 (1.04), 3.766 (0.82), 3.813 (1.70), 7.372 (2.13), 7.384 (2.40), 7.405 (1.29), 7.426 (1.00), 7.491 (1.42), 7.502 (4.04), 7.509 (3.99), 7.521 (16.00), 7.838 (2.18), 7.843 (2.00), 7.861 (3.31), 7.866 (3.21), 7.932 (5.89), 7.955 (3.64), 8.940 (1.16), 8.955 (2.24), 8.969 (1.13).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.11 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.46-7.33 (m, 2H), 3.92-3.63 (m, 3H), 2.28-1.82 (m, 7H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(170μL、2.3mmol)を、(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(145mg、225μmol、実施例267A)のジクロロメタン(4.0mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC(方法14)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物94mg(純度98%、ee93%、理論値の70%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.08分; MS (ESIpos): m/z = 587/589 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (0.91), 1.180 (0.64), 1.992 (0.63), 2.074 (0.95), 2.087 (1.14), 2.105 (1.16), 2.125 (1.89), 2.156 (10.43), 2.188 (2.43), 2.210 (0.95), 3.731 (1.05), 3.768 (0.82), 3.815 (1.72), 7.373 (2.18), 7.385 (2.46), 7.406 (1.30), 7.428 (1.04), 7.492 (1.55), 7.503 (4.33), 7.510 (4.32), 7.522 (16.00), 7.532 (6.01), 7.840 (2.40), 7.845 (2.15), 7.862 (3.65), 7.867 (3.48), 7.934 (6.44), 7.956 (3.98), 8.940 (1.22), 8.955 (2.34), 8.969 (1.15).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.08 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.55-7.47 (m, 5H), 7.45-7.33 (m, 2H), 3.93-3.62 (m, 3H), 2.28-1.87 (m, 7H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.38), 0.008 (2.76), 1.667 (1.46), 1.681 (1.85), 1.691 (2.53), 1.714 (2.17), 1.725 (1.83), 1.758 (0.78), 1.780 (1.28), 1.820 (5.23), 1.832 (2.78), 1.844 (2.63), 1.856 (1.82), 1.879 (0.92), 1.968 (1.06), 1.982 (1.59), 1.996 (1.85), 2.014 (1.74), 2.026 (2.03), 2.179 (5.86), 2.258 (0.88), 2.328 (0.58), 2.366 (0.51), 2.670 (0.56), 2.710 (0.46), 3.606 (1.44), 3.622 (1.90), 3.638 (2.00), 3.719 (1.35), 3.735 (2.21), 3.751 (2.00), 3.767 (1.50), 7.426 (1.77), 7.440 (3.06), 7.458 (2.01), 7.472 (1.21), 7.476 (1.17), 7.488 (3.64), 7.499 (5.24), 7.504 (11.48), 7.509 (8.35), 7.523 (13.20), 7.542 (16.00), 7.561 (4.59), 7.661 (1.58), 7.681 (7.35), 7.694 (15.24), 7.710 (6.12), 7.826 (4.03), 7.831 (3.77), 7.849 (6.03), 7.854 (5.92), 7.929 (10.87), 7.952 (7.22), 9.401 (2.02).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.40 (br. s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.80-7.58 (m, 4H), 7.57-7.39 (m, 6H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 1H, 隠れている), 2.18 (br. s, 3H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 1H)。
標題化合物(380mg)をメタノール(30mL)に溶解し、濾過し、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例204及び205参照)[カラム:Daicel Chiralcel AD-H、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:0.50mL;移動相:25%イソプロパノール/75%二酸化炭素;運転時間6分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
実施例203に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物122mg(純度98%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11分; MS (ESIpos): m/z = 585/587 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.59), 0.008 (1.00), 1.030 (1.73), 1.046 (1.73), 1.876 (2.12), 1.889 (2.92), 1.904 (2.98), 1.926 (2.60), 1.983 (1.27), 2.004 (2.14), 2.027 (2.52), 2.042 (1.42), 2.063 (2.62), 2.084 (1.71), 2.097 (1.99), 2.105 (2.02), 2.164 (4.49), 2.248 (0.63), 2.328 (0.41), 2.524 (1.71), 2.670 (0.40), 3.625 (1.75), 3.643 (2.03), 3.657 (2.01), 3.762 (2.00), 3.778 (1.81), 3.794 (1.41), 7.446 (1.79), 7.465 (3.56), 7.488 (4.35), 7.499 (5.24), 7.504 (8.90), 7.510 (7.19), 7.523 (13.11), 7.536 (16.00), 7.555 (3.03), 7.624 (0.60), 7.678 (2.04), 7.698 (4.60), 7.711 (6.35), 7.729 (8.88), 7.748 (2.18), 7.830 (3.68), 7.836 (3.32), 7.853 (5.27), 7.858 (4.94), 7.934 (9.75), 7.956 (6.33), 8.991 (2.64).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.99 (br. t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.78-7.57 (m, 4H), 7.57-7.42 (m, 6H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.23-1.96 (m, 5H), 1.95-1.83 (m, 2H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
実施例203に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物109mg(純度98%、ee98%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11分; MS (ESIpos): m/z = 585/587 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.81), 1.031 (3.90), 1.046 (3.97), 1.858 (0.66), 1.889 (1.78), 1.909 (2.85), 1.926 (2.61), 1.938 (1.68), 1.949 (2.14), 2.004 (1.36), 2.023 (2.06), 2.046 (2.38), 2.062 (1.51), 2.080 (2.49), 2.109 (1.99), 2.118 (2.20), 2.166 (4.52), 2.250 (0.57), 3.631 (1.49), 3.648 (1.82), 3.664 (1.87), 3.766 (1.88), 3.774 (1.80), 3.782 (1.72), 3.799 (1.33), 7.450 (1.66), 7.469 (3.74), 7.489 (4.62), 7.505 (8.38), 7.511 (6.77), 7.524 (12.77), 7.537 (16.00), 7.555 (3.12), 7.629 (0.55), 7.682 (1.86), 7.701 (4.31), 7.715 (6.05), 7.734 (8.49), 7.755 (2.27), 7.832 (3.52), 7.837 (3.31), 7.854 (5.18), 7.859 (5.12), 7.935 (9.70), 7.957 (6.31), 8.942 (1.72), 8.955 (3.21), 8.969 (1.68).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78-7.58 (m, 4H), 7.57-7.43 (m, 6H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H), 2.23-1.99 (m, 5H), 1.98-1.82 (m, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.76), 0.969 (0.40), 1.773 (0.79), 1.788 (0.99), 1.796 (1.02), 1.807 (1.15), 1.812 (1.15), 1.830 (0.89), 1.845 (0.48), 1.981 (0.45), 2.001 (1.09), 2.013 (1.39), 2.032 (1.49), 2.051 (1.65), 2.080 (5.67), 2.096 (8.09), 2.112 (4.66), 2.295 (14.18), 2.524 (0.71), 3.505 (0.93), 3.518 (1.31), 3.538 (1.41), 3.552 (1.61), 3.565 (0.95), 3.724 (0.98), 3.743 (1.45), 3.762 (1.27), 3.776 (1.15), 3.796 (0.69), 6.920 (0.96), 6.941 (1.82), 6.957 (1.03), 7.156 (2.15), 7.162 (2.21), 7.183 (2.42), 7.190 (4.02), 7.207 (2.52), 7.211 (2.39), 7.227 (1.87), 7.478 (0.56), 7.491 (1.66), 7.501 (4.98), 7.509 (4.71), 7.520 (16.00), 7.531 (7.07), 7.648 (0.56), 7.833 (2.49), 7.838 (2.35), 7.855 (3.81), 7.860 (3.73), 7.932 (6.89), 7.954 (4.42), 8.836 (1.61), 8.852 (2.38), 8.865 (1.56).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.24-7.13 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 3.76 (td, 1H), 3.54 (td, 1H), 3.42-3.30 (1H, 隠れている), 2.30 (s, 3H), 2.16-1.96 (m, 6H), 1.87-1.73 (m, 1H)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(310μL、4.1mmol)を、(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ペンタノエート(112mg、185μmol、実施例270A)のジクロロメタン(1.6mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法17)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物95mg(純度100%、ee99%、理論値の93%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.98分; MS (ESIpos): m/z = 549/551 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.08), 1.769 (0.75), 1.784 (1.00), 1.792 (1.01), 1.807 (1.16), 1.822 (0.89), 1.841 (0.49), 1.976 (0.49), 1.996 (1.09), 2.009 (1.38), 2.028 (1.46), 2.036 (1.15), 2.046 (1.73), 2.073 (5.26), 2.089 (7.14), 2.105 (5.18), 2.294 (14.25), 3.503 (0.90), 3.516 (1.28), 3.537 (1.37), 3.550 (1.61), 3.564 (0.94), 3.724 (0.98), 3.742 (1.45), 3.762 (1.25), 3.775 (1.14), 3.796 (0.69), 6.918 (0.95), 6.939 (1.84), 6.954 (1.05), 7.154 (2.15), 7.160 (2.16), 7.181 (2.40), 7.188 (3.89), 7.205 (2.56), 7.209 (2.38), 7.226 (1.89), 7.477 (0.54), 7.490 (1.62), 7.500 (4.98), 7.508 (4.63), 7.520 (16.00), 7.531 (7.15), 7.647 (0.58), 7.832 (2.54), 7.837 (2.31), 7.854 (3.87), 7.859 (3.68), 7.931 (6.92), 7.953 (4.45), 8.838 (1.58), 8.853 (2.39), 8.866 (1.54).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.11 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.4-3.3 (1H, 隠れている), 2.29 (s, 3H), 2.18-1.95 (m, 6H), 1.86-1.73 (m, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(310μL、4.0mmol)を、(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ペンタノエート(110mg、182μmol、実施例271A)のジクロロメタン(1.5mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法17)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物93mg(純度100%、ee97%、理論値の93%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.98分; MS (ESIpos): m/z = 549/551 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.42), 1.771 (0.79), 1.787 (1.01), 1.794 (1.04), 1.805 (1.19), 1.825 (0.92), 1.843 (0.50), 1.979 (0.49), 1.998 (1.12), 2.012 (1.42), 2.030 (1.52), 2.049 (1.74), 2.077 (5.56), 2.093 (7.82), 2.109 (5.15), 2.294 (14.31), 3.504 (0.87), 3.517 (1.27), 3.537 (1.36), 3.551 (1.60), 3.565 (0.93), 3.724 (0.97), 3.742 (1.47), 3.761 (1.28), 3.775 (1.15), 3.796 (0.67), 6.919 (1.00), 6.939 (1.89), 6.956 (1.07), 7.155 (2.18), 7.161 (2.23), 7.189 (4.00), 7.206 (2.58), 7.226 (1.83), 7.476 (0.63), 7.490 (1.71), 7.500 (5.00), 7.508 (4.64), 7.520 (16.00), 7.647 (0.60), 7.832 (2.38), 7.837 (2.20), 7.854 (3.59), 7.859 (3.49), 7.931 (6.51), 7.953 (4.17), 8.837 (1.60), 8.851 (2.45), 8.865 (1.55).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.08 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.4-3.3 (1H, 隠れている), 2.29 (s, 3H), 2.19-1.95 (m, 6H), 1.86-1.71 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.826 (1.37), 1.836 (1.46), 1.847 (1.91), 1.870 (1.28), 2.054 (2.96), 2.062 (2.63), 2.082 (10.68), 2.109 (2.89), 2.146 (4.05), 2.525 (1.39), 3.412 (2.61), 3.627 (0.95), 3.642 (1.39), 3.660 (2.20), 3.676 (2.63), 3.691 (1.67), 3.703 (1.63), 3.720 (2.17), 3.738 (1.79), 3.754 (1.04), 3.772 (0.61), 7.341 (2.05), 7.359 (3.90), 7.381 (1.83), 7.400 (5.00), 7.409 (4.18), 7.418 (4.79), 7.437 (1.32), 7.478 (1.54), 7.490 (2.82), 7.494 (2.85), 7.504 (7.28), 7.511 (6.65), 7.523 (16.00), 7.529 (14.55), 7.536 (9.55), 7.548 (2.33), 7.565 (3.86), 7.581 (2.94), 7.588 (2.71), 7.655 (0.64), 7.835 (3.21), 7.841 (2.87), 7.858 (4.67), 7.863 (4.30), 7.934 (8.58), 7.957 (5.43), 8.864 (2.03), 8.879 (3.53), 8.893 (1.77).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.60-7.46 (m, 6H), 7.45-7.31 (m, 3H), 3.86-3.56 (m, 2H), 3.48-3.33 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.25-1.97 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(1.2mL、15mmol)を、(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(1.00g、1.52mmol、実施例273A)のジクロロメタン(10mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法19)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物782mg(純度98%、理論値の94%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.08分; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.23), 0.008 (1.09), 1.827 (1.38), 1.838 (1.41), 1.849 (1.97), 1.872 (1.34), 2.058 (2.52), 2.074 (4.27), 2.086 (11.66), 2.112 (2.61), 2.146 (3.88), 2.333 (0.49), 3.415 (1.70), 3.429 (1.69), 3.628 (1.61), 3.643 (2.22), 3.661 (3.30), 3.677 (3.96), 3.692 (3.02), 3.703 (3.03), 3.720 (3.62), 3.738 (3.22), 3.754 (2.28), 3.772 (1.71), 7.341 (1.76), 7.360 (3.77), 7.381 (1.51), 7.400 (4.95), 7.410 (4.07), 7.419 (4.86), 7.437 (1.15), 7.479 (0.88), 7.490 (2.03), 7.504 (6.72), 7.511 (5.87), 7.524 (16.00), 7.529 (14.91), 7.536 (9.93), 7.548 (2.26), 7.566 (3.87), 7.582 (3.03), 7.589 (2.94), 7.658 (0.62), 7.837 (3.15), 7.842 (2.93), 7.859 (4.76), 7.864 (4.68), 7.935 (9.45), 7.958 (6.02), 8.862 (1.93), 8.877 (3.73), 8.891 (1.94).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.11 (br. s, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 7.60-7.47 (m, 6H), 7.45-7.31 (m, 3H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 1H), 2.24-1.99 (m, 6H), 1.92-1.75 (m, 1H)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(1.2mL、15mmol)を、(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペンタノエート(1.00g、1.52mmol、実施例274A)のジクロロメタン(9.4mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法19)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物726mg(純度98%、理論値の78%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.10分; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.09), 0.008 (1.21), 1.814 (0.89), 1.825 (1.42), 1.837 (1.47), 1.848 (1.95), 1.871 (1.29), 2.019 (0.40), 2.058 (2.85), 2.063 (2.58), 2.085 (11.46), 2.112 (2.86), 2.145 (3.97), 3.627 (0.89), 3.642 (1.34), 3.661 (2.18), 3.676 (2.64), 3.691 (1.66), 3.702 (1.64), 3.719 (2.17), 3.737 (1.80), 3.752 (1.00), 3.771 (0.61), 7.341 (1.92), 7.356 (3.21), 7.360 (3.85), 7.363 (3.12), 7.381 (1.75), 7.400 (4.97), 7.409 (4.13), 7.419 (4.77), 7.437 (1.16), 7.478 (1.32), 7.490 (2.64), 7.493 (2.63), 7.504 (7.12), 7.511 (6.61), 7.523 (16.00), 7.528 (14.76), 7.536 (9.48), 7.548 (2.27), 7.565 (3.91), 7.582 (2.98), 7.589 (2.80), 7.652 (0.61), 7.836 (3.23), 7.841 (2.90), 7.858 (4.74), 7.864 (4.41), 7.934 (8.93), 7.957 (5.65), 8.861 (2.07), 8.875 (3.64), 8.889 (1.81).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.61-7.47 (m, 6H), 7.45-7.31 (m, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.5-3.4 (1H, 隠れている), 2.24-2.00 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.13 (br. s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.47 (dd, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 3.80-3.52 (m, 3H), 2.15-1.92 (m, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(1.9mL、25mmol)を、(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)ペンタノエート(715mg、1.14mmol、実施例276A)のジクロロメタン(8.8mL)中溶液に加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリル6mLに溶かした。この得られた粗生成物溶液の2mLを分取HPLC(方法17)によって精製し、合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物の第1の分画337mg(純度100%、理論値の52%、分析参照)を得た。残った粗生成物溶液(4mL)から固体が沈殿し、それは追加のアセトニトリル2mLを加えた後であっても再溶解しなかった。従って、室温で3時間静置した後、固体を濾去し、アセトニトリル(1mL)で1回洗浄し、真空乾燥した。これによって、第2のバッチの標題化合物197mg(純度100%、理論値の30%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09分; MS (ESIpos): m/z = 571/573/575 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.365 (0.80), 1.832 (1.80), 1.857 (2.81), 1.880 (1.60), 1.901 (0.60), 2.050 (1.74), 2.063 (3.99), 2.074 (3.56), 2.090 (7.57), 2.114 (4.60), 2.123 (3.87), 2.149 (2.58), 2.171 (1.21), 3.615 (2.49), 3.714 (4.45), 3.726 (5.85), 7.257 (2.21), 7.275 (5.13), 7.293 (3.66), 7.360 (3.07), 7.379 (5.51), 7.397 (2.83), 7.450 (6.62), 7.470 (5.52), 7.498 (5.87), 7.520 (5.94), 7.530 (14.76), 7.536 (16.00), 7.545 (12.64), 7.662 (9.54), 7.667 (11.41), 7.676 (12.92), 7.942 (3.25), 7.947 (3.02), 7.965 (6.62), 7.969 (6.33), 8.006 (10.46), 8.028 (5.08), 8.991 (2.69), 9.005 (5.23), 9.019 (2.56), 12.041 (0.92).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 9.00 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.59-7.43 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.22-1.99 (m, 3H), 1.93-1.75 (m, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(2.0mL、26mmol)を、(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロフェニル)ペンタノエート(735mg、1.17mmol、実施例277A)のジクロロメタン(9.0mL)中溶液に加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物をアセトニトリル8mLに溶解した。この混合物を加熱しながら超音波処理し、次に室温で3時間静置した。存在する固体を濾去し、アセトニトリルで2回洗浄し(各1mL)、真空乾燥した。これによって、標題化合物522mg(純度100%、理論値の78%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09分; MS (ESIpos): m/z = 571/573/575 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.365 (0.85), 1.832 (1.62), 1.847 (1.64), 1.858 (2.62), 1.880 (1.50), 1.901 (0.55), 2.050 (1.57), 2.063 (3.64), 2.074 (2.95), 2.080 (2.51), 2.090 (6.93), 2.100 (4.42), 2.114 (4.05), 2.123 (3.57), 2.149 (2.48), 2.159 (1.28), 2.171 (1.18), 3.616 (2.16), 3.713 (3.90), 3.726 (5.23), 7.255 (1.92), 7.258 (2.17), 7.277 (4.93), 7.293 (3.39), 7.296 (3.52), 7.361 (2.97), 7.380 (5.38), 7.398 (2.68), 7.449 (6.16), 7.452 (6.60), 7.469 (5.16), 7.472 (5.38), 7.500 (5.52), 7.520 (5.31), 7.530 (14.83), 7.536 (16.00), 7.547 (12.13), 7.555 (3.66), 7.571 (0.74), 7.653 (1.69), 7.661 (8.93), 7.667 (10.86), 7.676 (12.18), 7.685 (7.49), 7.942 (3.44), 7.947 (3.32), 7.965 (6.91), 7.970 (7.12), 8.006 (11.94), 8.028 (5.78), 8.990 (2.47), 9.005 (5.10), 9.019 (2.45), 12.042 (2.44).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 9.00 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 3H), 1.92-1.78 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.917 (1.64), 1.926 (1.70), 1.939 (3.77), 1.953 (2.29), 1.970 (3.17), 1.982 (1.57), 1.994 (2.62), 2.006 (1.90), 2.038 (1.64), 2.057 (2.56), 2.065 (1.57), 2.081 (2.75), 2.097 (1.35), 2.121 (1.21), 2.144 (1.04), 2.156 (1.46), 2.168 (1.72), 2.181 (1.71), 2.190 (1.70), 2.229 (0.47), 3.640 (0.79), 3.656 (1.32), 3.673 (2.34), 3.689 (2.73), 3.706 (1.75), 3.718 (1.78), 3.734 (2.68), 3.751 (2.16), 3.768 (1.32), 3.783 (0.71), 7.466 (2.15), 7.484 (4.72), 7.503 (2.97), 7.537 (14.63), 7.542 (16.00), 7.551 (11.33), 7.553 (11.19), 7.574 (0.99), 7.623 (3.21), 7.679 (8.09), 7.684 (9.17), 7.692 (9.95), 7.703 (6.72), 7.712 (5.60), 7.732 (9.29), 7.753 (11.58), 7.772 (3.08), 7.951 (3.64), 7.956 (3.38), 7.973 (6.89), 7.978 (6.87), 8.018 (11.35), 8.040 (5.77), 9.055 (2.33), 9.069 (4.61), 9.084 (2.26).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 9.07 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.81-7.43 (m, 10H), 3.87-3.56 (m, 2H), 3.4-3.3 (1H, 隠れている), 2.26-1.82 (m, 4H)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(220μL、2.8mmol)を、(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(85mg、128μmol、実施例281A)のジクロロメタン(1.1mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法17)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物62mg(純度100%、理論値の80%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.13分; MS (ESIpos): m/z = 605/607 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (1.00), 1.917 (1.50), 1.943 (3.67), 1.957 (2.00), 1.974 (3.20), 1.987 (1.36), 1.998 (2.60), 2.010 (1.91), 2.041 (1.57), 2.060 (2.55), 2.068 (1.50), 2.084 (2.74), 2.100 (1.29), 2.123 (1.22), 2.146 (0.98), 2.158 (1.36), 2.170 (1.63), 2.182 (1.54), 2.192 (1.54), 2.231 (0.45), 2.328 (0.46), 2.670 (0.50), 3.641 (0.73), 3.657 (1.19), 3.674 (2.22), 3.690 (2.57), 3.706 (1.64), 3.718 (1.67), 3.733 (2.53), 3.750 (2.02), 3.767 (1.19), 3.783 (0.62), 7.467 (2.09), 7.485 (4.66), 7.504 (2.87), 7.536 (14.83), 7.542 (16.00), 7.550 (10.71), 7.553 (11.29), 7.562 (3.32), 7.577 (0.86), 7.623 (3.10), 7.669 (1.40), 7.678 (8.29), 7.683 (9.37), 7.692 (9.37), 7.702 (6.59), 7.713 (5.25), 7.733 (9.14), 7.754 (11.35), 7.773 (2.88), 7.951 (3.80), 7.956 (3.60), 7.973 (7.06), 7.978 (7.33), 8.018 (12.32), 8.040 (6.20), 9.049 (2.26), 9.064 (4.63), 9.079 (2.22), 12.023 (2.74).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.02 (br. s, 1H), 9.06 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.81-7.44 (m, 10H), 3.82-3.60 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.26-1.85 (m, 4H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(220μL、2.8mmol)を、(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(85mg、128μmol、実施例282A)のジクロロメタン(1.1mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法17)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物62mg(純度100%、理論値の80%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.13分; MS (ESIpos): m/z = 605/607 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.71), 1.917 (1.81), 1.941 (3.98), 1.955 (2.36), 1.972 (3.30), 1.984 (1.60), 1.995 (2.69), 2.007 (1.95), 2.039 (1.80), 2.058 (2.66), 2.082 (2.81), 2.098 (1.37), 2.122 (1.27), 2.145 (1.18), 2.158 (1.55), 2.169 (1.82), 2.181 (1.75), 2.191 (1.71), 2.328 (0.42), 3.640 (0.93), 3.655 (1.46), 3.673 (2.46), 3.689 (2.81), 3.706 (1.88), 3.718 (1.89), 3.734 (2.72), 3.750 (2.15), 3.767 (1.29), 7.466 (2.34), 7.485 (4.91), 7.503 (3.34), 7.536 (15.16), 7.542 (16.00), 7.550 (11.28), 7.553 (11.15), 7.562 (3.43), 7.575 (1.00), 7.623 (3.41), 7.678 (8.94), 7.684 (9.79), 7.692 (10.30), 7.702 (7.12), 7.712 (5.76), 7.732 (9.48), 7.753 (11.47), 7.772 (2.96), 7.950 (3.82), 7.956 (3.60), 7.973 (6.94), 7.978 (6.88), 8.018 (11.31), 8.040 (5.66), 9.052 (2.48), 9.067 (4.61), 9.081 (2.21), 12.038 (0.76).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 9.07 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.80-7.43 (m, 10H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H, 部分的に隠れている), 2.26-1.86 (m, 4H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.801 (0.56), 1.822 (1.23), 1.844 (1.55), 1.867 (0.84), 2.028 (0.84), 2.048 (3.24), 2.082 (3.52), 2.098 (3.73), 2.126 (4.59), 2.144 (3.85), 2.168 (1.41), 3.611 (1.29), 3.670 (0.59), 3.683 (0.89), 3.703 (1.37), 3.716 (1.78), 3.729 (1.06), 3.767 (1.15), 3.782 (0.98), 4.414 (6.20), 7.239 (1.05), 7.258 (2.20), 7.277 (1.56), 7.353 (1.29), 7.371 (2.26), 7.389 (1.23), 7.429 (3.77), 7.449 (3.09), 7.497 (6.68), 7.507 (4.98), 7.519 (16.00), 7.706 (2.76), 7.728 (3.22), 7.956 (4.41), 7.977 (3.77), 8.822 (1.51), 8.837 (2.81), 8.850 (1.42).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.7-7.4 (br. m, 1H), 7.56-7.47 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.90-3.47 (m, 3H), 2.31-1.99 (m, 6H), 1.94-1.61 (m, 1H)。
(-)-4-(2-クロロフェニル)-5-{[(6-エチニル-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}ペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(570μL、7.4mmol)を、(-)-tert-ブチル4-(2-クロロフェニル)-5-{[(6-エチニル-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}ペンタノエート(185mg、334μmol、実施例284A)のジクロロメタン(2.8mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法17)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物126mg(純度100%、理論値の76%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.88分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.802 (0.53), 1.823 (1.17), 1.845 (1.47), 1.867 (0.80), 2.050 (3.23), 2.085 (3.29), 2.100 (3.72), 2.128 (4.42), 2.147 (3.44), 2.171 (1.30), 3.612 (1.21), 3.671 (0.55), 3.684 (0.83), 3.703 (1.29), 3.717 (1.70), 3.730 (1.00), 3.766 (1.09), 4.414 (7.46), 7.238 (0.99), 7.258 (2.14), 7.277 (1.51), 7.353 (1.23), 7.371 (2.17), 7.389 (1.18), 7.429 (3.88), 7.449 (3.19), 7.498 (6.54), 7.507 (4.77), 7.519 (16.00), 7.706 (3.04), 7.728 (3.50), 7.956 (4.48), 7.978 (3.78), 8.821 (1.46), 8.835 (2.75), 8.849 (1.39), 12.049 (0.97).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.84 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.7-7.4 (br. m, 1H), 7.56-7.47 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.87-3.48 (m, 3H), 2.27-1.95 (m, 6H), 1.92-1.70 (m, 1H)。
(+)-4-(2-クロロフェニル)-5-{[(6-エチニル-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}ペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(570μL、7.4mmol)を、(+)-tert-ブチル4-(2-クロロフェニル)-5-{[(6-エチニル-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}ペンタノエート(185mg、334μmol、実施例285A)のジクロロメタン(2.8mL)中溶液に加え、混合物を室温で終夜静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法17)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物152mg(純度100%、理論値の91%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.88分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.802 (0.55), 1.823 (1.21), 1.845 (1.53), 1.868 (0.84), 2.030 (0.81), 2.038 (0.93), 2.051 (3.31), 2.086 (3.46), 2.101 (3.94), 2.128 (4.59), 2.148 (3.59), 2.171 (1.36), 3.613 (1.28), 3.670 (0.59), 3.684 (0.90), 3.703 (1.37), 3.717 (1.79), 3.730 (1.07), 3.750 (0.88), 3.766 (1.13), 3.782 (0.97), 4.414 (6.81), 7.239 (1.01), 7.258 (2.19), 7.277 (1.54), 7.353 (1.26), 7.372 (2.24), 7.390 (1.22), 7.429 (3.97), 7.449 (3.25), 7.498 (6.77), 7.507 (4.77), 7.519 (16.00), 7.706 (2.80), 7.728 (3.25), 7.956 (4.78), 7.978 (4.08), 8.820 (1.55), 8.835 (2.96), 8.849 (1.51).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.83 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.7-7.4 (br. m, 1H), 7.57-7.47 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.88-3.53 (m, 3H), 2.25-1.96 (m, 6H), 1.93-1.71 (m, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.981 (1.03), 2.074 (1.54), 2.093 (1.50), 2.109 (3.76), 2.146 (8.52), 2.174 (2.16), 2.189 (1.98), 2.212 (0.70), 2.695 (0.74), 3.755 (2.13), 3.774 (2.01), 3.819 (2.95), 7.268 (1.40), 7.279 (1.57), 7.291 (2.84), 7.302 (2.94), 7.317 (2.27), 7.328 (2.13), 7.382 (1.83), 7.393 (2.11), 7.404 (2.97), 7.415 (2.88), 7.425 (1.53), 7.437 (1.31), 7.531 (14.68), 7.537 (16.00), 7.547 (12.47), 7.569 (0.76), 7.657 (8.52), 7.663 (9.38), 7.672 (8.91), 7.681 (6.87), 7.694 (3.13), 7.956 (3.51), 7.961 (3.33), 7.978 (7.36), 7.983 (7.60), 8.015 (12.42), 8.037 (5.55), 9.088 (2.21), 9.102 (4.20), 9.115 (2.13), 12.096 (8.00).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.41 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 3.95-3.67 (m, 3H), 2.27-2.05 (m, 3H), 2.04-1.89 (m, 1H)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
TFA(110μL、1.5mmol)を、(-)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(45mg、68μmol、実施例287A)のジクロロメタン(520μL)中溶液に加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法17)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物34mg(純度100%、理論値の82%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.08分; MS (ESIpos): m/z = 607/609/611 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.82), 1.980 (1.02), 2.093 (1.51), 2.109 (3.71), 2.146 (8.29), 2.189 (1.92), 2.212 (0.68), 3.753 (2.12), 3.775 (2.01), 3.819 (2.95), 7.268 (1.36), 7.279 (1.56), 7.292 (2.78), 7.303 (2.89), 7.317 (2.23), 7.329 (2.09), 7.382 (1.79), 7.393 (2.05), 7.404 (2.89), 7.415 (2.80), 7.426 (1.49), 7.437 (1.25), 7.522 (1.82), 7.531 (14.85), 7.538 (16.00), 7.546 (11.67), 7.548 (12.40), 7.569 (0.72), 7.649 (1.59), 7.658 (8.50), 7.663 (9.30), 7.672 (8.78), 7.681 (6.87), 7.694 (3.02), 7.956 (3.50), 7.961 (3.35), 7.978 (7.36), 7.984 (7.66), 8.015 (12.07), 8.037 (5.42), 9.088 (2.19), 9.102 (4.15), 9.116 (2.11), 12.097 (2.42).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.41 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 3.94-3.67 (m, 3H), 2.26-2.06 (m, 3H), 1.98 (br. s, 1H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
TFA(110μL、1.5mmol)を、(+)-tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-クロロ-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)ペンタノエート(45mg、68μmol、実施例288A)のジクロロメタン(520μL)中溶液に加え、混合物を室温で22時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法17)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物29mg(純度100%、理論値の69%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.08分; MS (ESIpos): m/z = 607/609/611 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 1.235 (0.56), 1.977 (0.97), 2.108 (3.49), 2.142 (8.02), 2.186 (1.89), 2.209 (0.65), 3.750 (2.03), 3.774 (1.91), 3.817 (2.76), 7.267 (1.37), 7.278 (1.54), 7.291 (2.80), 7.302 (2.88), 7.317 (2.23), 7.328 (2.12), 7.381 (1.76), 7.393 (2.01), 7.403 (2.88), 7.414 (2.78), 7.425 (1.49), 7.436 (1.23), 7.522 (1.67), 7.531 (15.31), 7.537 (16.00), 7.547 (12.27), 7.555 (3.68), 7.569 (0.74), 7.648 (1.53), 7.657 (8.76), 7.662 (9.30), 7.672 (8.81), 7.681 (6.84), 7.693 (3.00), 7.956 (3.75), 7.961 (3.45), 7.978 (7.82), 7.983 (7.97), 8.015 (12.92), 8.037 (5.78), 9.088 (2.12), 9.102 (4.02), 9.116 (2.04), 12.106 (0.55).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.11 (br. s, 1H), 9.10 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.41 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 3.94-3.67 (m, 3H), 2.25-2.06 (m, 3H), 1.98 (br. s, 1H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (12.82), 1.737 (0.48), 1.882 (0.41), 1.905 (0.87), 1.914 (0.67), 1.924 (1.29), 1.938 (0.95), 1.945 (0.81), 1.967 (0.78), 1.982 (0.86), 1.988 (1.35), 1.995 (1.12), 2.000 (1.11), 2.011 (1.20), 2.021 (2.54), 2.047 (2.18), 2.059 (1.78), 2.067 (1.57), 2.079 (2.19), 2.102 (2.39), 2.108 (2.79), 2.125 (4.18), 2.147 (2.08), 2.518 (2.49), 2.523 (1.57), 2.539 (1.37), 3.202 (0.98), 3.619 (0.83), 3.638 (0.87), 3.652 (1.11), 3.794 (0.70), 7.247 (1.05), 7.263 (1.42), 7.276 (1.14), 7.312 (1.73), 7.331 (1.84), 7.472 (0.45), 7.475 (0.48), 7.481 (0.73), 7.485 (1.28), 7.487 (1.44), 7.498 (4.79), 7.506 (4.67), 7.516 (16.00), 7.518 (15.39), 7.523 (7.66), 7.528 (5.83), 7.532 (5.46), 7.539 (1.18), 7.737 (1.28), 7.752 (1.95), 7.772 (1.02), 7.829 (2.64), 7.834 (2.35), 7.851 (3.81), 7.856 (3.77), 7.922 (7.82), 7.944 (4.82), 8.579 (2.37), 8.589 (2.35), 8.796 (1.37), 8.811 (2.19), 8.825 (1.33), 12.041 (1.59).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.81 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.55-7.45 (m, 5H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.23-1.86 (m, 7H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.11 (br. s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75-7.46 (m, 9H), 3.95 (br. s, 1H), 3.72 (br. s, 1H), 3.31 (1H,( 隠れている, 仮), 2.25-1.98 (m, 7H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(440mg、667μmol、実施例291A、エナンチオマー1)を、ジクロロメタン(8.9mL)に溶かした。室温で、TFA(5mL、66.7mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、揮発性成分をロータリーエバポレータで除去した。残留物を少量のDMSOに溶かし、分取HPLC(方法29)によって精製した。好適な分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を真空乾燥した。これによって、標題化合物356mg(純度98%、理論値の87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78-7.44 (m, 9H), 3.96 (br. s, 1H), 3.73 (br. s, 1H), 3.32 (1H,( 隠れている, 仮), 2.24-2.00 (m, 7H).
[α]D 20 = +45.6°, 589 nm, c = 0,415 g/100 ml, メタノール。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタノエート(412mg、625μmol、実施例292A、エナンチオマー2)を、ジクロロメタン(8.3mL)に溶かした。室温で、TFA(4.6mL、62.5mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、揮発性成分をロータリーエバポレータで除去した。残留物を少量のDMSOに溶かし、分取HPLC(方法29)によって精製した。好適な分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を真空乾燥した。標題化合物344mg(純度98%、理論値の89%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.80-7.44 (m, 9H), 3.96 (br. s, 1H), 3.73 (br. s, 1H), 3.33 (1H, 部分的に隠れている, 仮), 2.24-2.00 (m, 7H).
[α]D 20 = -45.6°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, メタノール。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.13 (br. s, 1H), 8.98 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.8-7.6 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 5H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.27-2.04 (m, 6H), 2.00-1.90 (m, 1H)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)ペンタノエート(265mg、410μmol、実施例294A、エナンチオマー1)を、ジクロロメタン(5.5mL)に溶かした。室温で、TFA(3.1mL、41.0mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、揮発性成分をロータリーエバポレータで除去した。少量のトルエンを残留物に加え、混合物をロータリーエバポレータで再濃縮し、それを繰り返した。残留物を少量のDMSOに溶かし、分取HPLC(方法28)によって精製した。好適な分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を真空乾燥した。標題化合物237mg(純度98%、理論値の96%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.99分; MS (ESIpos): m/z = 589/591 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.12), 0.008 (1.97), 1.922 (0.60), 1.956 (1.02), 1.981 (0.92), 1.997 (0.53), 2.074 (1.06), 2.088 (1.41), 2.107 (1.34), 2.128 (1.19), 2.158 (6.34), 2.202 (3.94), 2.219 (5.66), 2.238 (2.23), 2.328 (0.54), 2.366 (0.44), 2.669 (0.47), 2.710 (0.41), 3.167 (0.95), 3.558 (1.10), 3.794 (2.43), 3.810 (3.34), 7.495 (1.52), 7.506 (4.54), 7.514 (4.40), 7.525 (16.00), 7.536 (6.45), 7.539 (5.76), 7.800 (1.00), 7.848 (2.66), 7.853 (2.35), 7.870 (3.85), 7.875 (3.72), 7.940 (7.13), 7.963 (4.44), 8.155 (0.67), 8.969 (1.31), 8.984 (2.59), 8.998 (1.30)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)ペンタノエート(274mg、純度99%、420μmol、実施例295A、エナンチオマー2)を、ジクロロメタン(5.6mL)に溶かした。室温で、TFA(3.2mL、42.0mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、揮発性成分をロータリーエバポレータで除去した。少量のトルエンを残留物に加え、混合物をロータリーエバポレータで再濃縮し、それを繰り返した。残留物を少量のDMSOに溶かし、分取HPLC(方法28)によって精製した。好適な分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を真空乾燥した。標題化合物235mg(純度99%、理論値の94%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.00分; MS (ESIpos): m/z = 589/591 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.64), 0.008 (1.47), 1.923 (0.61), 1.957 (1.04), 1.981 (0.93), 1.998 (0.52), 2.056 (0.44), 2.075 (1.06), 2.089 (1.38), 2.107 (1.35), 2.126 (1.21), 2.159 (6.40), 2.202 (3.92), 2.219 (5.62), 2.238 (2.22), 2.329 (0.43), 3.559 (1.10), 3.794 (2.44), 3.809 (3.34), 7.495 (1.49), 7.506 (4.49), 7.514 (4.34), 7.525 (16.00), 7.536 (6.42), 7.539 (5.68), 7.799 (1.00), 7.848 (2.55), 7.853 (2.31), 7.870 (3.72), 7.875 (3.60), 7.941 (6.90), 7.963 (4.29), 8.969 (1.33), 8.984 (2.61), 8.998 (1.28), 12.153 (0.46)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.89 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.81-7.56 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 1H), 2.24-1.98 (m, 6H), 1.88-1.77 (m, 1H)。
5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ペンタノエート(38mg、60.2μmol、実施例297A、エナンチオマー1)を、ジクロロメタン(800μL)に溶かした。室温で、TFA(450μL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、揮発性成分をロータリーエバポレータで除去した。少量のトルエンを残留物に加え、混合物をロータリーエバポレータで再濃縮し、それを繰り返した。残留物を少量のDMSOに溶かし、分取HPLC(方法28)によって精製した。合わせた標的分画を減圧下に濃縮し、残留物を真空乾燥した。これによって、標題化合物29mg(純度100%、理論値の84%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.16), 1.798 (0.71), 1.834 (1.03), 1.849 (0.83), 1.872 (0.53), 2.018 (1.07), 2.031 (1.34), 2.051 (1.41), 2.073 (9.44), 2.082 (1.24), 2.124 (4.71), 2.145 (7.02), 2.327 (0.68), 2.366 (0.51), 2.670 (0.61), 2.709 (0.50), 3.428 (1.17), 3.682 (0.83), 3.703 (1.26), 3.716 (1.82), 3.729 (1.15), 3.763 (0.91), 7.223 (1.35), 7.411 (1.03), 7.494 (1.56), 7.504 (4.57), 7.512 (4.41), 7.523 (16.00), 7.534 (6.76), 7.837 (2.19), 7.842 (2.04), 7.859 (3.36), 7.864 (3.29), 7.933 (6.54), 7.956 (4.15), 8.875 (1.32), 8.890 (2.48), 8.903 (1.37), 12.092 (0.68)。
5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ペンタノエート(40mg、62.8μmol、実施例298A、エナンチオマー2)を、ジクロロメタン(840μL)に溶かした。室温で、トリフルオロ酢酸(470μL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、揮発性成分をロータリーエバポレータで除去した。少量のトルエンを残留物に加え、混合物をロータリーエバポレータで再濃縮し、それを繰り返した。残留物を少量のDMSOに溶かし、分取HPLC(方法28)によって精製した。合わせた標的分画を減圧下に濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物25mg(純度100%、理論値の70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.73), -0.008 (16.00), 0.008 (15.95), 0.146 (1.73), 1.825 (0.98), 2.022 (1.21), 2.041 (1.17), 2.060 (1.31), 2.117 (3.50), 2.140 (3.50), 2.327 (1.77), 2.366 (1.82), 2.670 (1.96), 2.710 (2.01), 3.411 (1.35), 3.713 (1.63), 7.225 (1.35), 7.395 (1.07), 7.503 (4.34), 7.511 (4.10), 7.523 (14.23), 7.836 (2.19), 7.841 (2.01), 7.859 (3.17), 7.864 (3.08), 7.932 (6.30), 7.955 (4.10), 8.908 (2.10)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.11 (br. s, 1H), 8.99-8.87 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.82-7.64 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 6H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.94-3.79 (m, 1H), 2.35-2.03 (m, 7H)。
(+)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,6-トリクロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー1)
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,6-トリクロロフェニル)ペンタノエート(227mg、純度95%、319μmol、実施例300A、エナンチオマー1)を、ジクロロメタン(2.7mL)に溶かした。室温でTFA(2.4mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次に、揮発性成分をロータリーエバポレータで除去した。少量のトルエンを残留物に加え、混合物をロータリーエバポレータで再濃縮し、2回繰り返した。残留物を少量のDMSOに溶かし、分取HPLC(方法30)によって精製した。合わせた標的分画を減圧下に濃縮し、残留物を真空乾燥した。これによって、標題化合物148mg(純度96%、理論値の73%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 619/621/623 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.073 (8.70), 2.095 (2.02), 2.108 (2.74), 2.128 (3.53), 2.153 (5.13), 2.164 (4.58), 2.180 (9.66), 2.212 (1.42), 2.237 (0.76), 2.283 (1.22), 2.311 (1.53), 2.328 (1.16), 2.670 (0.67), 3.832 (0.83), 3.850 (1.05), 3.863 (1.16), 3.876 (1.10), 4.087 (1.55), 4.111 (1.70), 4.141 (0.81), 7.476 (1.72), 7.504 (5.34), 7.509 (4.33), 7.513 (4.34), 7.528 (16.00), 7.551 (5.39), 7.586 (2.11), 7.593 (2.25), 7.607 (1.58), 7.695 (0.45), 7.741 (0.47), 7.840 (1.67), 7.846 (2.40), 7.863 (2.55), 7.868 (3.83), 7.874 (2.07), 7.935 (4.34), 7.940 (3.94), 7.957 (2.78), 7.963 (2.48), 8.927 (1.77), 8.940 (2.09), 12.107 (1.53)。
(-)-5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,6-トリクロロフェニル)ペンタン酸(エナンチオマー2)
tert-ブチル5-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-4-(2,3,6-トリクロロフェニル)ペンタノエート(280mg、純度99%、410μmol、実施例301A、エナンチオマー2)を、ジクロロメタン(3.5mL)に溶かした。室温でTFA(3.1mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次に、揮発性成分をロータリーエバポレータで除去した。少量のトルエンを残留物に加え、混合物をロータリーエバポレータで再濃縮し、それを2回行った。残留物を少量のDMSOに溶かし、分取HPLC(方法31)によって精製した。合わせた標的分画を減圧下に濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物214mg(純度100%、理論値の84%)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 619/621/623 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.76), -0.008 (6.72), 0.008 (7.91), 0.146 (0.78), 2.073 (5.46), 2.082 (1.42), 2.095 (2.02), 2.108 (2.66), 2.128 (3.53), 2.153 (5.18), 2.164 (4.61), 2.180 (9.99), 2.212 (1.38), 2.237 (0.78), 2.284 (1.19), 2.310 (1.54), 2.327 (1.49), 2.366 (0.71), 2.670 (1.10), 2.710 (0.64), 3.832 (0.80), 3.863 (1.17), 4.088 (1.56), 4.111 (1.77), 4.140 (0.85), 7.476 (1.77), 7.504 (5.32), 7.510 (4.24), 7.513 (4.22), 7.528 (16.00), 7.551 (5.89), 7.593 (2.27), 7.607 (1.58), 7.746 (0.46), 7.840 (1.83), 7.846 (2.52), 7.852 (1.40), 7.863 (2.73), 7.869 (4.03), 7.875 (2.13), 7.935 (4.52), 7.940 (4.06), 7.957 (2.87), 7.963 (2.48), 8.926 (1.83), 8.940 (2.27), 12.111 (1.05)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.97 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.42 (m, 7H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.80-3.35 (m, 3H, 部分的に隠れている), 2.27-2.06 (m, 5H), 1.87-1.72 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.53-1.25 (m, 2H)。
(-)-6-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-5-(2-クロロフェニル)ヘキサン酸(エナンチオマー1)
TFA(1.3mL、16mmol)を、tert-ブチル6-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-5-(2-クロロフェニル)ヘキサノエート(460mg、740μmol、実施例303A、エナンチオマー1)のジクロロメタン(6.2mL)中溶液に加え、混合物を室温で16時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物367mg(純度100%、理論値の88%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.03分; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.326 (0.41), 1.339 (0.80), 1.358 (1.09), 1.370 (1.18), 1.384 (1.22), 1.398 (0.94), 1.422 (0.87), 1.438 (1.19), 1.449 (1.18), 1.457 (1.11), 1.464 (1.30), 1.481 (1.04), 1.497 (0.61), 1.594 (0.46), 1.628 (1.23), 1.640 (1.09), 1.652 (1.32), 1.664 (1.00), 1.675 (0.67), 1.687 (0.47), 1.742 (0.66), 1.755 (1.22), 1.769 (1.35), 1.782 (1.33), 1.802 (0.95), 1.815 (0.72), 2.150 (6.24), 2.187 (4.80), 2.205 (8.14), 2.224 (3.74), 2.248 (0.42), 3.170 (9.01), 3.548 (1.70), 3.587 (3.08), 3.601 (3.03), 3.965 (0.54), 7.235 (1.26), 7.254 (2.76), 7.273 (1.90), 7.349 (1.67), 7.368 (3.04), 7.386 (1.62), 7.432 (4.96), 7.452 (4.08), 7.486 (5.02), 7.502 (8.76), 7.508 (6.18), 7.521 (16.00), 7.525 (15.01), 7.723 (0.62), 7.835 (2.89), 7.840 (2.55), 7.857 (4.35), 7.862 (4.06), 7.932 (8.15), 7.954 (5.11), 8.834 (1.76), 8.849 (3.52), 8.863 (1.67).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.95 (br. s, 1H), 8.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.42 (m, 7H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.77-3.51 (m, 3H, 部分的に隠れている), 2.25-2.09 (m, 5H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 1H), 1.53-1.25 (m, 2H)。
(+)-6-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-5-(2-クロロフェニル)ヘキサン酸(エナンチオマー2)
TFA(11.1mL、15mmol)を、tert-ブチル6-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-5-(2-クロロフェニル)ヘキサノエート(415mg、667μmol、実施例304A、エナンチオマー2)のジクロロメタン(5.6mL)中溶液に加え、混合物を室温で16時間静置した。次に、混合物を濃縮し、繰り返しでジクロロメタンを加え、混合物を再度濃縮した。残留物を分取HPLC(方法16)によって精製した。合わせた標的分画を濃縮し、残留物を凍結乾燥した。これによって、標題化合物367mg(純度100%、理論値の88%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.03分; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.03), 1.337 (0.89), 1.356 (1.15), 1.369 (1.22), 1.382 (1.24), 1.396 (0.97), 1.421 (0.94), 1.436 (1.25), 1.447 (1.20), 1.455 (1.14), 1.462 (1.28), 1.480 (1.00), 1.495 (0.57), 1.592 (0.56), 1.626 (1.26), 1.640 (1.11), 1.650 (1.31), 1.662 (0.99), 1.687 (0.45), 1.741 (0.75), 1.754 (1.29), 1.768 (1.40), 1.780 (1.32), 1.814 (0.72), 2.149 (6.09), 2.185 (4.76), 2.204 (7.72), 2.222 (3.48), 2.248 (0.41), 3.547 (0.97), 3.584 (1.69), 3.698 (2.95), 7.234 (1.33), 7.253 (2.63), 7.272 (1.78), 7.349 (1.71), 7.368 (2.91), 7.386 (1.57), 7.431 (4.72), 7.451 (3.97), 7.485 (5.40), 7.501 (8.92), 7.508 (6.68), 7.520 (16.00), 7.532 (7.56), 7.699 (0.61), 7.834 (2.92), 7.839 (2.51), 7.856 (4.20), 7.861 (3.76), 7.930 (7.74), 7.952 (4.78), 8.832 (1.79), 8.847 (3.30), 8.860 (1.53).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.95 (br. s, 1H), 8.85 (t, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.56-7.42 (m, 7H), 7.37 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.78-3.50 (m, 3H), 2.24-2.09 (m, 5H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.54-1.27 (m, 2H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.57), 1.047 (0.92), 1.066 (1.29), 1.079 (1.36), 1.098 (1.09), 1.110 (0.75), 1.315 (1.08), 1.335 (1.35), 1.347 (1.37), 1.366 (1.11), 1.391 (1.30), 1.529 (16.00), 1.600 (1.04), 1.611 (1.11), 1.633 (1.91), 1.644 (1.75), 1.666 (1.15), 1.676 (0.94), 2.085 (10.08), 2.138 (5.60), 2.156 (9.00), 2.175 (4.42), 2.282 (0.46), 2.327 (0.47), 2.366 (0.42), 2.397 (0.92), 2.418 (1.50), 2.450 (0.85), 3.666 (1.69), 3.678 (1.84), 3.698 (2.02), 3.712 (1.97), 3.852 (1.49), 4.292 (1.78), 4.309 (1.97), 4.326 (1.79), 4.343 (1.64), 5.754 (8.27), 7.242 (1.04), 7.260 (2.63), 7.279 (2.41), 7.292 (2.38), 7.310 (3.20), 7.327 (1.59), 7.413 (3.43), 7.432 (6.46), 7.451 (3.16), 7.474 (0.83), 7.486 (2.00), 7.500 (6.53), 7.507 (5.67), 7.518 (14.80), 7.524 (13.14), 7.680 (0.60), 7.829 (2.76), 7.833 (2.56), 7.851 (4.25), 7.856 (4.03), 7.925 (7.72), 7.947 (4.86), 8.590 (1.85), 8.605 (3.26), 8.619 (1.86).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.01 (br. s, 1H), 8.62 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.56-7.39 (m, 7H), 7.35-7.21 (m, 2H), 4.31 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 5H), 1.64 (td, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.43-1.25 (m, 1H), 1.15-0.99 (m, 1H)。
標題化合物(247mg)をメタノール(15mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例241及び242参照)[カラム:Daicel Chiralcel IC、5μm、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:0.30mL;移動相:25%アセトニトリル/75%二酸化炭素;運転時間19分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を真空乾燥した。
(-)-6-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-5-(2-クロロフェニル)-5-メチルヘキサン酸(エナンチオマー1)
実施例240に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物66mg(純度95%、ee>99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.13分; MS (ESIpos): m/z = 579/581 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.048 (0.93), 1.065 (1.23), 1.077 (1.29), 1.095 (1.07), 1.233 (0.55), 1.314 (1.06), 1.332 (1.34), 1.345 (1.33), 1.363 (1.09), 1.390 (1.60), 1.527 (16.00), 1.601 (1.01), 1.610 (1.08), 1.633 (1.83), 1.642 (1.71), 1.665 (1.04), 2.133 (4.41), 2.151 (5.76), 2.278 (0.54), 2.391 (1.00), 2.414 (1.60), 2.422 (1.59), 2.447 (0.93), 3.667 (1.35), 3.679 (1.46), 3.700 (1.57), 3.712 (1.44), 4.289 (1.68), 4.306 (1.85), 4.322 (1.69), 4.340 (1.55), 7.241 (1.11), 7.259 (2.75), 7.278 (2.56), 7.290 (2.48), 7.309 (3.37), 7.326 (1.71), 7.343 (0.60), 7.411 (3.64), 7.431 (6.51), 7.451 (3.18), 7.472 (0.93), 7.498 (6.58), 7.505 (5.67), 7.517 (14.29), 7.523 (13.42), 7.672 (0.63), 7.826 (2.64), 7.848 (4.09), 7.923 (6.70), 7.945 (4.28), 8.596 (1.73), 8.610 (3.12), 8.624 (1.78)。
(+)-6-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-5-(2-クロロフェニル)-5-メチルヘキサン酸(エナンチオマー2)
実施例240に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物60mg(純度100%、ee>99%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.12分; MS (ESIpos): m/z = 579/581 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.05), 0.008 (1.72), 1.077 (1.24), 1.113 (0.92), 1.232 (0.71), 1.332 (1.25), 1.527 (16.00), 1.611 (1.06), 1.633 (1.68), 1.664 (0.94), 2.149 (4.91), 2.277 (0.62), 2.327 (0.64), 2.387 (1.03), 2.414 (1.57), 2.443 (0.98), 2.670 (0.47), 3.540 (1.21), 3.668 (1.34), 3.680 (1.37), 3.701 (1.51), 4.288 (1.61), 4.305 (1.81), 4.322 (1.67), 4.338 (1.52), 7.241 (1.12), 7.259 (2.88), 7.278 (2.66), 7.291 (2.48), 7.308 (3.45), 7.326 (1.62), 7.411 (3.37), 7.431 (6.32), 7.451 (3.15), 7.472 (1.00), 7.484 (2.24), 7.498 (6.98), 7.505 (5.98), 7.516 (14.63), 7.523 (13.31), 7.667 (0.64), 7.825 (3.06), 7.830 (2.78), 7.848 (4.56), 7.853 (4.27), 7.923 (8.71), 7.945 (5.48), 8.600 (1.77), 8.615 (2.99), 8.630 (1.66)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.16), 0.007 (1.24), 0.146 (0.16), 1.141 (0.62), 1.160 (0.85), 1.173 (0.93), 1.192 (0.80), 1.204 (0.51), 1.334 (0.82), 1.353 (1.06), 1.366 (1.17), 1.391 (16.00), 1.529 (0.36), 1.586 (0.62), 1.597 (0.70), 1.619 (1.29), 1.629 (1.23), 1.651 (0.85), 1.661 (0.68), 1.774 (0.75), 1.784 (0.82), 1.806 (1.18), 1.816 (1.12), 1.838 (0.58), 2.085 (1.70), 2.118 (4.12), 2.136 (6.68), 2.155 (3.41), 2.331 (0.27), 2.346 (0.24), 2.365 (0.43), 2.669 (0.18), 2.709 (0.18), 3.169 (2.40), 3.538 (1.47), 3.551 (1.61), 3.571 (1.97), 3.584 (1.97), 3.655 (1.18), 3.833 (1.50), 3.850 (1.59), 3.866 (1.33), 3.883 (1.21), 3.964 (0.23), 4.527 (0.14), 5.753 (0.28), 7.196 (0.88), 7.213 (2.20), 7.231 (1.49), 7.325 (2.43), 7.344 (4.84), 7.363 (2.95), 7.412 (6.54), 7.431 (4.28), 7.473 (0.54), 7.485 (1.44), 7.500 (4.46), 7.507 (3.68), 7.518 (8.57), 7.528 (8.40), 7.570 (0.34), 7.588 (0.28), 7.667 (0.57), 7.827 (1.92), 7.833 (1.76), 7.850 (2.94), 7.855 (2.81), 7.928 (5.42), 7.950 (3.54), 8.598 (1.29), 8.613 (2.28), 8.628 (1.26).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.97 (br. s, 1H), 8.61 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.59-7.46 (m, 5H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.22 (t, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 2.25-1.98 (m, 5H), 1.81 (td, 1H), 1.62 (td, 1H), 1.45-1.29 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.25-1.09 (m, 1H)。
標題化合物(160mg)をメタノール(20mL)に溶かし、キラル相での分取SFCによってエナンチオマーに分離した(実施例244及び245参照)[カラム:Daicel Chiralpak AD、250mm×20mm;流量:80mL/分;注入:0.50mL;移動相:12%アセトニトリル/88%二酸化炭素;運転時間22分、定組成]。合わせた標的分画を濃縮し、個々の残留物を真空乾燥した。
(-)-6-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-5-メチル-5-フェニルヘキサン酸(エナンチオマー1)
実施例243に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物56mg(純度100%、ee99%)を先に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.07分; MS (ESIpos): m/z = 545/547 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.29), 0.008 (1.06), 1.030 (0.82), 1.045 (0.85), 1.140 (0.68), 1.160 (0.92), 1.172 (1.00), 1.191 (0.83), 1.333 (0.83), 1.352 (1.07), 1.390 (16.00), 1.585 (0.67), 1.597 (0.76), 1.618 (1.35), 1.629 (1.28), 1.650 (0.90), 1.661 (0.71), 1.773 (0.78), 1.782 (0.87), 1.805 (1.23), 1.814 (1.18), 1.837 (0.61), 1.846 (0.52), 2.072 (1.18), 2.115 (4.26), 2.133 (6.73), 2.152 (3.32), 2.730 (1.67), 2.889 (1.91), 3.538 (1.13), 3.551 (1.24), 3.572 (1.45), 3.585 (1.34), 3.833 (1.37), 3.850 (1.52), 3.866 (1.24), 3.883 (1.12), 7.196 (1.02), 7.213 (2.47), 7.231 (1.65), 7.324 (2.71), 7.344 (5.30), 7.363 (3.21), 7.412 (6.82), 7.431 (4.23), 7.472 (0.60), 7.484 (1.69), 7.499 (5.05), 7.506 (4.13), 7.517 (9.35), 7.527 (9.32), 7.545 (1.74), 7.669 (0.66), 7.826 (2.19), 7.831 (1.97), 7.848 (3.28), 7.853 (3.08), 7.927 (6.46), 7.949 (4.33), 8.602 (1.35), 8.617 (2.32), 8.632 (1.27)。
(+)-6-{[(6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}-5-メチル-5-フェニルヘキサン酸(エナンチオマー2)
実施例243に記載のエナンチオマー分離で、標題化合物35mg(純度100%、ee94%)を後に溶出するエナンチオマーとして得た。
LC-MS (方法1): Rt = 2.07分; MS (ESIpos): m/z = 545/547 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (0.68), 1.161 (0.94), 1.173 (1.04), 1.192 (0.85), 1.334 (0.85), 1.353 (1.12), 1.391 (16.00), 1.587 (0.64), 1.597 (0.75), 1.619 (1.37), 1.629 (1.29), 1.651 (0.91), 1.662 (0.72), 1.784 (0.88), 1.806 (1.25), 1.816 (1.20), 1.839 (0.64), 2.118 (4.31), 2.137 (6.84), 2.155 (3.37), 2.731 (0.94), 2.890 (1.03), 3.537 (1.19), 3.551 (1.22), 3.571 (1.40), 3.585 (1.31), 3.833 (1.37), 3.850 (1.49), 3.866 (1.25), 3.883 (1.15), 7.196 (1.01), 7.214 (2.46), 7.232 (1.68), 7.325 (2.70), 7.344 (5.36), 7.363 (3.26), 7.412 (6.97), 7.432 (4.22), 7.473 (0.59), 7.485 (1.59), 7.500 (4.92), 7.506 (4.04), 7.518 (9.53), 7.528 (9.42), 7.667 (0.68), 7.827 (2.12), 7.831 (1.97), 7.849 (3.18), 7.854 (3.09), 7.927 (6.17), 7.949 (4.02), 8.598 (1.37), 8.613 (2.42), 8.628 (1.31), 11.939 (1.52)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.85), 1.886 (1.62), 1.899 (1.67), 2.167 (12.14), 2.183 (2.43), 2.256 (0.64), 2.328 (0.71), 2.366 (0.76), 2.403 (0.48), 2.421 (0.53), 2.451 (0.74), 2.569 (2.03), 2.589 (1.30), 2.637 (0.52), 2.670 (0.72), 2.710 (0.41), 2.765 (2.17), 2.774 (4.88), 2.834 (1.19), 2.872 (0.89), 2.905 (1.19), 2.939 (2.25), 2.958 (5.33), 3.724 (0.92), 3.783 (16.00), 3.910 (0.82), 4.181 (1.03), 4.195 (1.76), 4.208 (0.91), 4.256 (0.68), 6.928 (1.16), 6.947 (2.36), 6.965 (1.35), 7.003 (2.11), 7.023 (2.44), 7.232 (1.32), 7.250 (2.08), 7.270 (0.95), 7.337 (0.85), 7.354 (1.91), 7.370 (1.78), 7.385 (0.70), 7.474 (0.63), 7.487 (1.71), 7.501 (4.65), 7.506 (4.14), 7.520 (8.73), 7.531 (9.03), 7.795 (1.46), 7.836 (2.96), 7.860 (3.31), 7.926 (4.22), 7.948 (2.61), 8.584 (1.09), 8.599 (1.48), 8.614 (0.99)。
当業者に公知の方法に従って、イン・ビトロおよびイン・ビボ試験によって本発明の化合物の薬理活性を示すことができる。下記の使用例は、本発明の化合物の生理作用を説明するものであるが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
CRTH2:Tヘルパー2型細胞で発現される走化性因子受容体-相同分子
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO:ジメチルスルホキシド
DP:PGD2受容体
EC50:半数効果濃度
em.:発光
EP:PGE2受容体
ex.:励起
from:会社(入手先)
FCS:ウシ胎仔血清
FP:PGF2α受容体
HEPES:2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸
IC50:半数阻害濃度
IP:PGI2受容体
lit.:文献(参考文献)
MES:2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸
Pen/Strep:ペニシリン/ストレプトマイシン
PGD2:プロスタグランジンD2
PGE2:プロスタグランジンE2
PGF2α:プロスタグランジンF2α
(PGI2):プロスタグランジンI2
TC:組織培養
TP:トロンボキサンA2受容体
Tris:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
v/v:体積比(溶液の)
w/w:重量比(溶液の)。
FP拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、FP発現CHEM1細胞(Millipore, HTS093C)におけるPGF2α誘発カルシウム流を用いた。384マルチタイタープレート(Greinerから、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたり完全培地30μL[DMEM F12、10%FCS、1.35mMピルビン酸ナトリウム、20mM HEPES、4mM GlutaMAX(商標)、2%重炭酸ナトリウム、1%Pen/Strep、1% 100倍非必須アミノ酸]中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をFluo-8 AMローディングバッファー[カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)、2mM CaCl2、6.3mMプロベネシド、5μM Fluo-8AM、0.0112%Pluronic(登録商標)]30μLに置き換え、37℃/5%CO2で30分間インキュベートする。試験物質を、用量応答曲線として各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、カルシウムを含まないTyrode、2mM CaCl2、0.002% SmartBlock(CANDOR Bioscience GMBHから)で予め1:50希釈する。前希釈した物質溶液10μLをFluo-8を含む細胞に加え、37℃、5%CO2で10分間インキュベートする。カルシウムを含まないTyrode、2mM CaCl2、0.002%SmartBlock中の2nM(最終濃度)PGF2α 40μLを加えることでFP受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmでの蛍光を蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で120秒間測定することによって、カルシウム流出を求める。
FP受容体結合試験のため、改変MESバッファー、pH6.0中、HEK293細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドFP受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268510)。膜80μgを1nM [3H]-PGF2αと共に25℃で60分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節する。非特異的結合を1μMクロプロステノールの存在下で求める。[3H]-PGF2αの特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を、10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で調べる[文献:Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269(4):2632]。
この試験のため、改変Tris-HClバッファー、pH7.4中でCHO-K1細胞中で発現させたヒト組換えプロスタノイドCRTH2受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268030)。膜4μgを1nM [3H]-PGD2と共に25℃で120分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を1μM PGD2の存在下で求める。[3H]-PGD2の特異的結合を決定するため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を、10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で調べる[文献:Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(1):347]。
この試験のため、改変HEPESバッファー、pH7.4中、Chem-1細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドDP受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268060)。膜10μgを2nM [3H]-PGD2と共に25℃で120分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を1μM PGD2の存在下で求める。[3H]-PGD2の特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を、10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で試験する[文献:Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7):1317;Sharif et al., Br. J.Pharmacol. 2000, 131(6):1025]。
この試験のため、改変MESバッファー、pH6.0中、HEK293細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドEP1受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268110)。膜14μgを1nM [3H]-PGE2と共に25℃で60分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を10μM PGE2の存在下で求める。[3H]-PGE2の特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を、10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で試験する[文献:Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483(2):285;Funk et al., J. Biol. Chem. 1993, 268(35):26767]。
この試験のため、改変MES/KOHバッファー、pH6.0中、HEK293細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドEP2受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268200)。25mg/mLの膜を4nM [3H]-PGE2と共に25℃で120分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を10μM PGE2の存在下で求める。[3H]-PGE2の特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を、10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で試験する[文献:Bastien et al., J. Biol. Chem. 1994, 269(16):11873;Boie et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 340(2-3):227]。
この試験のため、改変MESバッファー、pH6.0中、HEK293細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドEP3受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268310)。膜3μgを0.5nM [3H]-PGE2と共に25℃で120分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を10μM PGE2の存在下で求める。[3H]-PGE2の特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を、10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で調べる[文献:Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228(1):23]。
この試験のため、改変MESバッファー、pH6.0中、Chem-1細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドEP4受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268420)。膜3μgを1nM [3H]-PGE2と共に25℃で120分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を10μM PGE2の存在下で求める。[3H]-PGE2の特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を、10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で調べる[文献:Davis et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130(8):1919]。
この試験のため、改変HEPESバッファー、pH6.0中、HEK293細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドIP受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#268600)。膜15μgを5nM [3H]-イロプロストと共に25℃で60分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を10μMイロプロストの存在下で求める。[3H]-イロプロストの特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を、10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で調べる[文献:Armstrong et al., Br. J. Pharmacol. 1989, 97(3):657;Boie et al., J. Biol. Chem. 1994, 269(16):12173]。
この試験のため、改変Tris/HClバッファー、pH7.4中でHEK-293 EBNA細胞で発現させたヒト組換えプロスタノイドTP受容体を用いる。この試験は商業的に実行される(Eurofins Panlabsにて、カタログ#285510)。膜18.4μgを5nM [3H]-SQ-29 548と共に25℃で30分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチ毎に変えることができ、必要な場合は調節される。非特異的結合を1μM SQ-29548の存在下で求める。[3H]-SQ-29548の特異的結合を求めるため、膜を濾過し、洗浄し、次いで分析する。物質の阻害活性を、10μMの濃度で又は用量応答曲線の形で調べる[文献:Saussy Jr. et al., J. Biol. Chem. 1986, 261:3025;Hedberg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245:786]。
DP作動作用及び拮抗作用に関して試験物質の特性決定を行うため、DP発現CHEM1細胞(Millipore、HTS091C)におけるPGD2誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたり完全培地[DMEM、4.5g/Lグルコース、10%熱不活化FCS、1% 100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、0.25mg/mLジェネテシン(G418)、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。試験物質を、用量応答曲線として各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。DP作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で、予め希釈した物質溶液10μLを、カルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。DP拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約76nM(2×EC50、最終濃度)PGD2 20μLを加えることにより、FLIPR Tetra(登録商標)で、DP受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:T. Matsuoka et al.(2000) Science 287:2013-2017;S. Narumiya and G. A. Fitzgerald(2001) J. Clin. Invest. 108:25-30]。
EP1作動作用及び拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、EP1発現CHEM1細胞(Millipore、HTS099C)におけるPGE2誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたり完全培地[DMEM、4.5g/Lグルコース、10%熱不活化FCS、1%100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、0.25mg/mLジェネテシン(G418)、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。試験物質を、用量応答曲線として各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。EP1作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で、予め希釈した物質溶液10μLをカルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。EP1拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約6nM(2×EC50、最終濃度)PGE2 20μLを加えることによりFLIPR Tetra(登録商標)でEP1受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:Y. Matsuoka et al.(2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:16066-16071;S. Narumiya and G. A. Fitzgerald(2001) J. Clin. Invest. 108:25-30;K. Watanabe et al.(1999) Cancer Res. 59:5093-5096]。
EP2作動作用及び拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、EP2発現CHEM9細胞(Millipore、HTS185C)におけるPGE2誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたりプレーティング培地[DMEM、4.5g/Lグルコース、4mMグルタミン、10%熱不活化FCS、1%100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。試験物質を、用量応答曲線として各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。EP2作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で、予め希釈した物質溶液10μLをカルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。EP2拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約22nM(2×EC50、最終濃度)PGE2 20μLを加えることによりFLIPR Tetra(登録商標)でEP2受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:C. R. Kennedy et al.(1999) Nat.Med. 5:217-220;S. Narumiya and G. A. Fitzgerald(2001) J. Clin. Invest. 108:25-30;N. Yang et al.(2003) J. Clin. Invest. 111:727-735]。
EP3作動作用及び拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、EP3(スプライス変異株)発現CHEM1細胞(Millipore、HTS092C)におけるPGE2誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたりプレーティング培地[DMEM、4.5g/Lグルコース、4mMグルタミン、10%熱不活化FCS、1%100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。試験物質を、用量応答曲線として各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。EP3作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で予め希釈した物質溶液10μLを、カルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。EP3拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約2nM(2×EC50、最終濃度)PGE2 20μLを加えることによりFLIPR Tetra(登録商標)でEP3受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:M. Kotani et al.(1995) Mol. Pharmacol. 48:869-879;M. Kotani et al.(1997) Genomics 40:425-434;T. Kunikata et al.(2005) Nat. Immunol. 6:524-531;S. Narumiya and G. A. Fitzgerald(2001) J. Clin. Invest. 108:25-30;F. Ushikubi et al.(1998) Nature 395:281-284]。
EP4作動作用及び拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、EP4発現CHEM1細胞(Millipore、HTS142C)におけるPGE2誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたりプレーティング培地[DMEM、4.5g/Lグルコース、4mMグルタミン、10%熱不活化FCS、1%100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。試験物質を、用量応答曲線として各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。EP4作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で、予め希釈した物質溶液10μLをカルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。EP4拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約26nM(2×EC50、最終濃度)PGE2 20μLを加えることによりFLIPR Tetra(登録商標)でEP4受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:S. Narumiya and G. A. Fitzgerald(2001) J. Clin. Invest. 108:25-30;M. Nguyen et al.(1997) Nature 390:78-81;K. Yoshida et al.(2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:4580-4585]。
IP作動作用及び拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、IP発現CHEM1細胞(Millipore、HTS131C)におけるイロプロスト誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたりプレーティング培地[DMEM、4.5g/Lグルコース、4mMグルタミン、10%熱不活化FCS、1%100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。試験物質を、用量応答曲線として各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。IP作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で予め希釈した物質溶液10μLを、カルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。IP拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約106nM(2×EC50、最終濃度)イロプロスト20μLを加えることによりFLIPR Tetra(登録商標)でIP受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:S. Narumiya et al.(1999) Physiol. Rev. 79:1193-1226;T. Murata et al.(1997) Nature 388:678-682;Y. Cheng et al.(2002) Science 296:539-541;C. H. Xiao et al.(2001) Circulation 104:2210-2215;G. A. Fitzgerald(2004) N. Engl. J. Med. 351:1709-1711]。
TP作動作用及び拮抗作用に関する試験物質の特性決定のため、TP発現CHEM1細胞(Millipore、HTS081C)におけるU46619誘発カルシウム流出を用いた:384マルチタイタープレート(Greinerより、TCプレート、透明底部を有する黒色)の1ウェルあたりプレーティング培地[DMEM、10%熱不活化FCS、1%100×非必須アミノ酸、10mM HEPES、0.25mg/mLジェネテシン(G418)、100U/mLペニシリン及びストレプトマイシン]25μL中3000個の細胞を播種し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。測定前に、培地をカルシウム色素ローディングバッファー(FLIPR Calcium Assay、Molecular Devices)30μLに置き換え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。試験物質を、用量応答曲線として各種濃度でDMSO中で調製し(出発濃度10mM、希釈係数3.16)、例えば、カルシウムを含まないTyrode(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH7.4)/2mM CaCl2で予め1:50希釈する。TP作動作用の測定の場合、蛍光測定機器(FLIPR Tetra(登録商標)、Molecular Devices)で、予め希釈した物質溶液10μLをカルシウム色素を含む細胞に加え、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める。その後、細胞を37℃/5%CO2で10分間インキュベートする。TP拮抗作用の測定の場合、例えばカルシウムを含まないTyrode/2mM CaCl2中の約88nM(2×EC50、最終濃度)U4661920μLを加えることによりFLIPR Tetra(登録商標)でTP受容体を活性化し、励起470nm/発光525nmにおける蛍光を120秒間測定することによりカルシウム流出を求める[文献:S.Ali et al.(1993) J. Biol. Chem. 268:17397-17403;K. Hanasaki et al.(1989) Biochem. Pharmacol. 38:2967-2976;M. Hirata et al.(1991) Nature 349:617-620]。
マウス又はラットにおけるブレオマイシン誘発肺線維症は、広く用いられている肺線維症の動物モデルである。ブレオマイシンは、精巣腫瘍並びにホジキン及び非ホジキン腫瘍の治療のために腫瘍学において使われる糖ペプチド抗生物質である。これは腎臓で排出され、半減期は約3時間であり、細胞増殖抑制剤として分裂サイクルの各種相に影響を及ぼす[Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50(1994)]。それの抗新生物効果は、DNAに対する酸化的傷害作用に基づくものである[Hay et al., Arch. Toxicol. 65, 81-94(1991)]。肺組織は、他の組織においてブレオマイシンの失活を生じさせるシステイン加水分解酵素をほんの少数しか含有していないため、ブレオマイシンに曝露されたときにとりわけリスクが高い。ブレオマイシン投与の後、動物は急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を患い、その後に肺線維症を発症する。
マウス又はラットにおけるDQ12石英誘発肺線維症は、広く用いられている肺線維症の動物モデルである[Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301(2010)]。DQ12石英は、破壊又は粉砕のために高度に活性のある石英である。マウス又はラットにおいて、DQ12石英の気管内又は吸入投与は、肺胞のタンパク症をその後に間質性肺線維症を生じる。動物に、DQ12石英の単回又は反復の気管内又は吸入点滴を行う。試験物質による動物の治療(強制栄養による、餌料又は飲料水への添加による、浸透圧ミニポンプを用い、皮下若しくは腹腔内注射による、又は吸入による)を、初回ケイ酸塩点滴の日に又は治療的には3~14日後に開始し、3~12週の期間にわたり行う。試験終了後に、細胞含有量並びに炎症促進マーカー及び線維化促進マーカーを測定するための気管支-肺胞洗浄並びに肺機能の測定並びに肺線維症の組織学的評価を行う。
マウス及びラットにおいて、DQ12石英の気管内投与により、肺において炎症が生じる[Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301(2010)]。DQ12石英の点滴当日又はその翌日に、24時間~7日間までの期間、動物を試験物質で治療する(強制栄養により、餌料又は飲料水への添加により、浸透圧ミニポンプを用いて、皮下若しくは腹腔内注射により、又は吸入により)。実験終了後に、細胞含有量並びに炎症促進マーカー及び線維化促進マーカーを測定するための気管支-肺胞洗浄を行う。
C57BL/6Jマウス60匹(Charles River、雄、8週齢)を無作為化し、等しい数で4群(マウス15匹/群)に分ける。群1は未処理健常対照群とし、群2~4は肝線維症を患うマウスとする。CCl4/オリーブ油懸濁液(CCl4+オリーブ油、1+9体積比)50μLを、試験期間全体を通して3回/週(月曜日、水曜日及び金曜日)腹腔内投与することで肝線維症を誘発する。CCl4は、毒物誘発肝線維症を誘発するための最も古く最も広く使用されている物質である(Starkel and Leclercq, Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2011, 25, 319-333)。群2のCCl4処理マウスは疾患対照とし、それ以上の処置は全く行わず、群3のCCl4処理マウスは、最初に媒体で処理するので、媒体対照とする。群4のCCl4処理マウスは、式(I)の化合物処理群とする。群3の媒体溶液による経口処理及び群4の式(I)の化合物による経口処理を第1日に開始し、2週間の全試験期間にわたり1日2回(午前及び夕方)続ける。試験終了後、全ての動物を麻酔下に屠殺し、肝臓を摘出し、その後の組織学的処理及び分析のために4%緩衝ホルムアルデヒド溶液で固定する。そのために、全ての動物の肝臓検体をパラフィンに包埋し、厚さ3μmのパラフィン切片を作る。その後、全ての切片のパラフィンを除去し、Picro-Sirius Red(Waldeck、ドイツ)で染色して、肝線維症を確認する。Picro-Sirius Red染色は、組織中のコラーゲンの染色、従って線維症の染色の組織学的技術である。コンピュータに接続されたCarl Zeiss顕微鏡(Axio Observer)を用いて、走査Picro-Sirius Red染色肝臓切片を走査して、相当する画像を得る。切片を、倍率20倍及び光強度4.8Vで走査する。そうして得られた画像を次にJPGフォーマットに変換し、ImageJソフトウェア(National Institute of Health, USA)によって赤色染色領域を定量する。結果を、Sirius Red/単位面積として報告している。
マウス及びラットでの片側尿管結紮は、間質性腎線維症の広く使用される動物モデルである(Chevalier et al., Kidney Int. 2009, 75, 1145-1152)。尿の持続的蓄積の結果として、尿管の永久的閉塞によって、間質への炎症細胞浸潤増加、尿細管細胞死、及び腎実質の不可逆的喪失を生じる。5~7日後、細胞外基質タンパク質の沈着増加のため、間質性線維症が生じる。体重20~20gの成体雄C57Bl6Jマウス(Charles River Laboratories, Sulzfeld, ドイツ)にイソフルランによって麻酔を施し、その後、腹腔を開いた後、尿管を結紮し、結紮から下を遮断する。擬似手術を行った対照マウス(SHAM)では、腹腔を単に開いただけで尿管は結紮しない。物質群の動物の処理を、手術後に開始し10日間続ける。UUOから10日後、動物に麻酔を施し、放血によって屠殺する。その後、腎臓を摘出し、腎線維症を、炎症誘発マーカー及び線維化誘発マーカーの発現及び腎臓組織の組織学的評価に基づいて評価する。
体重18~20gの成体雌C57Bl6Jマウス(Charles River Laboratories, Sulzfeld、ドイツ)に、チャンバ中、イソフルラン(3体積%)で麻酔を施し、無菌リン酸緩衝生理食塩水70μLに溶かした結晶DQ12シリカ2.5mgで気管内処理する。未処理マウスには、同体積のリン酸緩衝生理食塩水を投与する。シリカ処理から10日後に物質群の動物を20日間にわたり処理する。シリカ投与から30日後、動物にTemgesic(0.06mg/kg)の皮下注射と組み合わせたケタミン/メデトミジン(50mg/kg及び0.33mg/kg)の腹腔内注射によって麻酔を施し、放血によって屠殺する。その後、気管にカニューレを挿管し、動物の肺を氷冷リン酸緩衝生理食塩水0.5mLで3回洗浄する。その後、肺を摘出し、秤量し、ドライアイスでショック冷凍する。肺組織を均質化した後、ヒドロキシプロリンを、HPLCによって測定する[Paroni et al., Clin. Chem. 1992, 38, 407-411;カラム:Phenomenex Synergi Hydro RP 4μm 80A、75×4.6mm;勾配:溶離液A:水(6mL/Lトリエチルアミン、3mL/L酢酸)pH4.3;溶媒B:アセトニトリル;流量:1.3mL/分]。データは、群当たり動物8~12引きの平均値±SEMとして記録する。統計解析は、対応のないステュデント検定によって行う。P値<0.05を有意と見なす。
注射後数回の注射若しくは非注射後足でのフォン・フライ試験を用いて、機械的アロディニアを調べた。
k=陽性/陰性応答のパターンの表値(Chaplan et al., J. Neurosci. Meth. 1994, 53, 56-63,添付書類、62ページ参照)
δ=刺激間の平均差(対数単位で)
平均及び平均の標準偏差(SEM)を、各時間点での各処理群について求めた。
本発明の化合物は、次のように医薬製剤に変換することができる。
組成:
本発明の化合物100mg、乳糖(一水和物)50mg、コーンスターチ(未変性)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF、Ludwigshafen、ドイツ)10mg及びステアリン酸マグネシウム2mg。
本発明の化合物、乳糖及びデンプンの混合物を、5%PVP水溶液(重量比)と共に造粒する。顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用的な打錠プレスを用いて圧縮する(錠剤の形式については上記を参照)。プレスに用いられるガイド値は、15kNの押圧力である。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(キサンタンガム、FMCより、Pennsylvania、米国)400mg及び水99g。
Rhodigelをエタノール中に懸濁させ;本発明の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5g及びポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
本発明の化合物をポリエチレングリコール及びポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで撹拌操作を続ける。
本発明の化合物を、飽和溶解度以下の濃度で、生理的に許容される溶媒(例えば、等張生理食塩水溶液、グルコース溶液5%及び/又はPEG400溶液30%)に溶かす。その溶液を無菌濾過し、無菌のパイロジェンフリー注入容器に分注する。
Claims (11)
- 下記式(I)の化合物。
[式中、
Arはフェニルを表し又はピリジルを表し、
ここで、フェニルは最大4置換されていても良く、ピリジルはモノ置換されていても良く、各場合において同一又は異なって、フッ素、塩素、最大3個のフッ素で置換された(C1-C4)-アルキル、最大3個のフッ素で置換された(C1-C2)-アルコキシによって置換され、又は、フェニル基の二つの置換基は、隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になってメチレンジオキシ基を形成するような形で互いに結合していても良く、
Yは、結合又は下記式の基:
#1-X-(CR10AR10B)k-#2
又は
を表し、
ここで、
#1は、炭素原子への結合箇所を表し、
#2は、カルボキシル基への結合箇所を表し、
Xは、結合、-CH2-、-O-、-S(=O)m-又は-N(R11)-を表し、
ここで、mは、0又は2を表し、そして
R11は、水素又はメチルを表し、
R10A及びR10Bは、互いに独立に、水素、フッ素又はメチルを表し、
kは1、2又は3を表し、
R1は、臭素又はエチニルを表し、
R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素を表し、
R5は、ハロゲン又は(C1-C4)-アルキルを表し、
R6は、フェニルを表し、
R7A及びR7Bは、互いに独立に、水素又はメチルを表し、
R8は、水素、フッ素、メチル、エチル又はヒドロキシルを表し、
R9は、水素を表す。] - Arがフェニルを表すか又は2-ピリジルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素によって最大4置換、又は、同一若しくは異なるフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はエトキシ置換基によって最大3置換されていてもよく、又はフェニル基の2個の置換基は、それらが隣接する環原子に結合している場合、それらが一緒になって、メチレンジオキシ基を形成するような形で互いに結合していても良く、そして
ここで、2-ピリジルは、塩素又はメトキシで置換されていても良く、
Yが、結合又は下記式の基:
#1-X-(CR10AR10B)k-#2
であり、ここで、
#1が炭素原子への結合箇所を表し、
#2がカルボキシル基への結合箇所を表し、
Xが、-CH2-、-O-、-S(=O)m-又は-N(R11)-を表し、
ここで、mは0又は2を表し、
R11が水素又はメチルを表し、そして
R10A及びR10Bは独立に、水素、フッ素又はメチルであり、
kが1、2又は3を表し、
R1が、臭素又はエチニルを表し、
R2が水素を表し、
R3及びR4が、水素を表し、
R5が、塩素又はメチルを表し、そして
R6が、フェニルを表し、
R7Aが、水素又はメチルを表し、
R7Bが、水素を表し、
R8が、水素、フッ素、メチル、エチル又はヒドロキシを表し、
R9が水素を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - Arがフェニルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素によって最大4置換、又は、同一若しくは異なるフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ置換基によって最大3置換されていてもよく、
Yが、下記式の基:
#1-(CH2)n-#2
を表し、ここで、
#1が炭素原子への結合箇所を表し、
#2がカルボキシル基への結合箇所を表し、
nが1、2又は3を表し、
R1が、臭素又はエチニルを表し、
R2、R3及びR4が、それぞれ水素を表し、
R5が、塩素又はメチルを表し、
R6が、フェニルを表し、
R7A及びR7Bが、それぞれ水素を表し、
R8が、水素又はメチルを表し、
R9が水素を表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。 - Arがフェニルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素によって最大4置換、又は、同一若しくは異なるフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ置換基によって最大3置換されていてもよく、
Yが、下記式の基:
#1-CH2CH2-#2
を表し、ここで、
#1が炭素原子への結合箇所を表し、
#2がカルボキシル基への結合箇所を表し、
R1が、臭素又はエチニルを表し、
R2、R3、R4が、それぞれ水素を表し、
R5が、メチル又は塩素を表し、
R6が、フェニルを表し、
R7A、R7B、R8及びR9が、それぞれ水素である、請求項1~3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1~4で定義の式(I)の化合物の製造方法であって、
第一段階で、下記式(II)の化合物:
(R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、請求項1~4で提供の定義を有する。)を、
[A]カルボン酸官能基の活性化によって、下記式(III-A)若しくは(III-B)のアミン化合物:
(式中、
R7A、R7B、R8、R9及びArは請求項1~4で提供の定義を有し、
Tは、(C 1-C4)-アルキルを表す。)と反応させ、そして
場合により、次の段階で、
[B]アミン化合物(III-B)との反応後の段階[A]から得られた下記式(IV)の化合物のエステル基T:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9及びArは請求項1~4で提供の定義を有し、
Tは、(C1-C4)-アルキルを表す。)を脱離させ、そして
そのようにして得られた式(I)の化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9及びArは請求項1~4で提供の定義を有する。)を、それのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分離しても良い、ことを特徴とする方法。 - 疾患の治療及び/又は予防のための請求項1~4のいずれか1項で定義の化合物。
- 特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性及び線維性の皮膚及び眼球の障害、並びに内臓の線維性障害の治療及び/又は予防方法で使用される、請求項1~4のいずれか1項で定義の化合物。
- 特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性及び線維性の皮膚及び眼球の障害、並びに内臓の線維性障害の治療及び/又は予防用の医薬の製造のための、請求項1~4のいずれか1項で定義の化合物の使用。
- 1以上の不活性無毒性の薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて請求項1~4のいずれか1項で定義の化合物を含む医薬。
- PDE5阻害剤、sGC活性化剤、sGC刺激剤、プロスタサイクリン類縁体、IP受容体作動薬、エンドセリン拮抗薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物及びピルフェニドンからなる群から選択される1以上の別の有効成分と組み合わせて請求項1~4のいずれか1項で定義の化合物を含む医薬。
- 特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性及び線維性の皮膚及び眼球の障害、並びに内臓の線維性障害の治療及び/又は予防のための請求項9又は10に記載の医薬。
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