CN111004170A - 一种3-氯-5-（三氟甲基）-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物中间体3‑氯‑5‑(三氟甲基)‑2‑乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法：以氰基乙酸乙酯和2,3‑二氯‑5‑(三氟甲基)吡啶为原料，首先在催化剂和碱的作用下反应得到中间体2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)‑2‑吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，然后在催化剂作用下实现了反应母液的直接加氢还原，脱除溶剂后以pH＝2～5的N,N‑二甲基甲酰胺做溶剂回流反应得到3‑氯‑5‑(三氟甲基)‑2‑乙胺基吡啶盐酸盐。本发明所采用的合成方法减少了反应步骤，操作简单、三废少，收率高，是一种药物中间体3‑氯‑5‑(三氟甲基)‑2‑乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法。
背景技术
3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐是一种重要药物合成中间体，可以用来合成杀菌剂氟吡菌酰胺(EP1674455A1和刘安昌等，新型杀菌剂氟吡菌酰胺的合成，《农药》，2015,54(7)：485-486)。其中，关键中间体3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的合成在工业上较为适用的方法是钯碳催化氢化法：即以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶为原料，通过与氰基乙酸乙酯缩合、脱羧、催化氢化得到或先制得N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]乙酰胺，再经水解得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐。其合成路线如下：
上述合成路线长，反应条件要求高，工艺操作复杂，原子经济性差且三废多污染大，总收率较低为55％。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种反应步骤少、反应条件温和、操作简单、三废少，收率高的连续化合成3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法，合成技术路线如下：
式中：
所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的催化剂为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、碘化钾、18-冠-6、二环己基18-冠-6中的一种或两种及两种以上的混合。
所述的氢化催化剂为5％钯碳、10％钯碳、雷尼镍中的一种或两种及以上的混合。
具体操作如下：
将氰基乙酸乙酯、溶剂及催化剂加入反应瓶中，均匀搅拌下分批加入碱，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液；然后将滤除不溶物后反应母液直接投入氢化反应釜，加入氢化催化剂，在有或者没有氨水的条件下，通入氢气，确保压力在常压至3Mpa条件下，15～60℃搅拌反应2～3h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在50～130℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物转入常规反应釜，以pH＝2～5的N,N-二甲基甲酰胺做溶剂回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在50～110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐。
上述合成方法中所述的原料氰基乙酸乙酯、碱、2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶的摩尔比为：1～1.2:1～1.5:1；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种及两种以上的混合。所用溶剂量为每摩尔氰基乙酸乙酯需溶剂300ml～800ml。所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或两种及两种以上的混合。所述的催化剂为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、碘化钾、18-冠-6、二环己基18-冠-6中的一种或两种及两种以上的混合。所述的催化剂的量为1％～2％。所述的氢化催化剂为5％钯碳、10％钯碳、雷尼镍中的一种或两种及以上的混合。所述的有氨水条件的用量为每摩尔2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯需氨水10ml。所述的催化剂的量。所用的pH＝2～5的N,N-二甲基甲酰胺的调节酸为柠檬酸、对甲苯磺酸、磷酸、多聚磷酸、10％盐酸、5％硫酸中的一种或两种及两种以上的混合，且N,N-二甲基甲酰胺用量为每摩尔2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯需溶剂300ml～800ml。
本发明的优选方法如下：
将氰基乙酸乙酯、甲醇及碘化钾加入反应瓶中，均匀搅拌下分批加入甲醇钠，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液。将滤除不溶物后的反应母液直接投入氢化反应釜，加入5％钯碳，在有氨水的条件下，通入氢气，确保压力2.5Mpa条件下，于60℃搅拌反应3h，停止反应，滤除钯碳及不溶物，经减压蒸馏，在60℃/133～266Pa Pa条件下蒸除溶剂甲醇，剩余物转入常规反应釜，以10％盐酸调节pH＝3的N,N-二甲基甲酰胺做溶剂回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐。所用原料氰基乙酸乙酯与甲醇钠及2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶的摩尔比为：1～1.2:1～1.5:1。催化剂碘化钾的量为2％。氢化催化剂钯碳的量为2％。所用氨水的量为每摩尔2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯需氨水10ml。
本发明与现有技术相比其有益效果是：
(1)本方案总收率提高到69.3％，而现有技术总收率仅为55％；
(2)氢化还原氢气压力从文献报道的30Mpa降至3Mpa以下
(3)实现了连续化合成，减少了操作步骤；
(4)减少了溶剂的使用类型并实现了回收，有效减少废液的产生和工业排放。
具体实施方式
以下实施例用于进一步详细说明本发明中的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法，但本发明绝非仅限于以下实施例。
实施例1
将22.6g氰基乙酸乙酯、100ml甲醇及2％四甲基氯化铵加入250ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入11g甲醇钠，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加43g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，含量98％，理论收率95％。将上述滤除不溶物后的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯反应母液直接投入500ml氢化反应釜，加入催化量5％钯碳和2ml氨水，通入氢气，使氢气压力在0.5Mpa条件下，升温至60℃搅拌反应3h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在50℃/133～266Pa条件下收集溶剂90ml，剩余物转入250ml反应釜，以10％盐酸调节pH＝3的N,N-二甲基甲酰胺100ml做溶剂升温至110℃回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺100ml，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体36.7g，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，收率73.7％，含量98％。
1HNMR(D2O,δ:ppm):δ3.40～3.43(m,2H,CH2 ),3.50～3.54(m,2H,CH2 ),8.27(s,1H),8.83(s,1H)；熔点178～180℃
经上述表征数据，可以证明终产物即是3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐。
实施例2
将27.1g氰基乙酸乙酯、100ml甲醇及1％碘化钾加入250ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入13g甲醇钠，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加43g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，含量98％，理论收率95％。将上述滤除不溶物后的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯反应母液直接投入500ml氢化反应釜，加入催化量5％钯碳和2ml氨水，通入氢气，使氢气压力在3Mpa条件下，升温至15℃搅拌反应2h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在40℃/133～266Pa条件下收集溶剂90ml，剩余物转入250ml反应釜，以10％盐酸调节pH＝2的N,N-二甲基甲酰胺100ml做溶剂升温至110℃回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺100ml，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体36.8g，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，收率74％，含量98％。
实施例3
将27.12g氰基乙酸乙酯、100ml甲醇及2％四甲基溴化铵加入250ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入12.96g甲醇钠，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加43g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，含量98％，理论收率95％。将上述滤除不溶物后的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯反应母液直接投入500ml氢化反应釜，加入催化量5％钯碳，通入氢气，使氢气压力在3Mpa条件下，升温至20℃搅拌反应2h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在50℃/133～266Pa条件下收集溶剂90ml，剩余物转入250ml反应釜，以多聚磷酸调节pH＝5的N,N-二甲基甲酰胺100ml做溶剂升温至110℃回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺100ml，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体37.3g，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，收率75％，含量98％。
实施例4
将27.1g氰基乙酸乙酯、100mlN,N-二甲基甲酰胺及2％18-冠-6加入250ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入41.4g碳酸钾，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加43g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，含量98％，理论收率95％。将上述滤除不溶物后的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯反应母液直接投入500ml氢化反应釜，加入催化量5％钯碳和2ml氨水，通入氢气，使氢气压力在1Mpa条件下，升温至45℃搅拌反应2h，停止反应，滤除催化剂，剩余物转入250ml反应釜，以10％盐酸调节反应液pH＝2升温至110℃回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺100ml，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体36.8g，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，收率74％，含量98％。
实施例5
将27.1g氰基乙酸乙酯、100ml甲苯及1.5％四丁基氯化铵加入250ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入30.4g碳酸钾，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加43g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，含量98％，理论收率95％。将上述滤除不溶物后的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯反应母液直接投入500ml氢化反应釜，加入催化量10％钯碳，通入氢气，使氢气压力在1.5Mpa条件下，升温至50℃搅拌反应3h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集溶剂100ml剩余物转入250ml反应釜，以柠檬酸调节pH＝2的N,N-二甲基甲酰胺100ml做溶剂升温至110℃回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺100ml，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体37g，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，收率74.5％，含量98％。
实施例6
将22.6g氰基乙酸乙酯、160ml甲醇及2％四甲基氯化铵加入250ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入5.8g氢化钠，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加43g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，含量98％，理论收率95％。将上述滤除不溶物后的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯反应母液直接投入500ml氢化反应釜，加入催化量5％钯碳和2ml氨水，通入氢气，使氢气压力在常压条件下，升温至60℃搅拌反应3h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在50℃/133～266Pa条件下收集溶剂90ml，剩余物转入250ml反应釜，以5％硫酸调节pH＝3的N,N-二甲基甲酰胺100ml做溶剂升温至110℃回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺100ml，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体37.8g，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，收率76％，含量98％。
实施例7
将27.1g氰基乙酸乙酯、60ml乙酸乙酯及0.4％的二环己基18-冠-6加入100ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入27.6g碳酸钠，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加43g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，含量98.3％，理论收率95％。将上述滤除不溶物后的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯反应母液直接投入500ml氢化反应釜，加入2％雷尼镍，通入氢气，使氢气压力在2.8Mpa条件下，升温至60℃搅拌反应2h，停止反应，滤除催化剂，剩余物转入250ml反应釜，以磷酸调节pH＝3的N,N-二甲基甲酰胺100ml做溶剂升温至110℃回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺100ml，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体36.8g，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，收率74％，含量98％。
实施例8
将22.6g氰基乙酸乙酯、100ml甲醇及2％四甲基氯化铵加入250ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入11g甲醇钠，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加43g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，含量98％，理论收率95％。将上述滤除不溶物后的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯反应母液直接投入500ml氢化反应釜，加入混合催化剂1％的5％钯碳和1％的雷尼镍以及2ml氨水，通入氢气，使氢气压力在1Mpa条件下，升温至60℃搅拌反应2h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在50℃/133～266Pa条件下收集溶剂90ml，剩余物转入250ml反应釜，以对甲苯磺酸调节pH＝3的N,N-二甲基甲酰胺100ml做溶剂升温至110℃回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺100ml，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体37.3g，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，收率75％，含量98％。
实施例9
将22.6g氰基乙酸乙酯、100ml乙醇及2％四甲基氯化铵加入250ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入15g乙醇钠，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加43g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，含量98％，理论收率95％。将上述滤除不溶物后的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯反应母液直接投入500ml氢化反应釜，加入2％的5％钯碳和2ml氨水，通入氢气，使氢气压力在0.5Mpa条件下，升温至60℃搅拌反应3h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在70℃/133～266Pa条件下收集溶剂90ml，剩余物转入250ml反应釜，以10％盐酸调节pH＝3的N,N-二甲基甲酰胺100ml做溶剂升温至110℃回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺100ml，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体36.8g，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，收率74％，含量98％。
实施例10
将22.6g氰基乙酸乙酯、100ml乙醇及2％四甲基氯化铵加入250ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入12.34g氢氧化钾，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加43g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，含量98％，理论收率95％。将上述滤除不溶物后的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯反应母液直接投入500ml氢化反应釜，加入2％的5％钯碳和2ml氨水，通入氢气，使氢气压力在0.5Mpa条件下，升温至60℃搅拌反应3h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在70℃/133～266Pa条件下收集溶剂90ml，剩余物转入250ml反应釜，以10％盐酸调节pH＝3的N,N-二甲基甲酰胺100ml做溶剂升温至110℃回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺100ml，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体37.3g，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，收率75％，含量98％。
实施例11
将22.6g氰基乙酸乙酯、100ml乙醇及2％的二环己基18-冠-6加入250ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入8.8g氢氧化钠，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加43g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，含量98％，理论收率95％。将上述滤除不溶物后的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯反应母液直接投入500ml氢化反应釜，加入2％的5％钯碳和2ml氨水，通入氢气，使氢气压力在0.5Mpa条件下，升温至60℃搅拌反应3h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在70℃/133～266Pa条件下收集溶剂90ml，剩余物转入250ml反应釜，以10％盐酸调节pH＝3的N,N-二甲基甲酰胺100ml做溶剂升温至110℃回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺100ml，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体36.3g，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，收率73％，含量98％。
实施例12
将24.86g氰基乙酸乙酯、100mlN,N-二甲基甲酰胺及2％的18-冠-6加入250ml反应瓶中，均匀搅拌下分批加入25.44g碳酸钠，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加43g 2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，含量98％，理论收率92.6％。将上述滤除不溶物后的2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯反应母液直接投入500ml氢化反应釜，加入2％的5％钯碳，通入氢气，使氢气压力在2.5Mpa条件下，升温至55℃搅拌反应2h，停止反应，滤除催化剂，剩余物转入250ml反应釜，以10％盐酸调节反应液pH＝2升温至110℃回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺100ml，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体36.3g，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，收率73％，含量98％。
Claims (10)
1.一种3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
将氰基乙酸乙酯、溶剂及催化剂加入反应瓶中，均匀搅拌下分批加入碱，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液；
然后将滤除不溶物后反应母液直接投入氢化反应釜，加入氢化催化剂，在有或者没有氨水的条件下，通入氢气，在一定压力下于15～60℃搅拌反应2～3h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在50～130℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物转入常规反应釜，以pH＝2～5的N,N-二甲基甲酰胺做溶剂回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在50～110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法，其特征在于：所述的氰基乙酸乙酯、碱、2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶的摩尔比为：1～1.2:1～1.5:1。
3.根据权利要求1所述的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法，其特征在于：所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种及两种以上的混合，所述的溶剂量为每摩尔氰基乙酸乙酯需溶剂300ml～800ml。
4.根据权利要求1所述的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法，其特征在于：所述的催化剂为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、碘化钾、18-冠-6、二环己基18-冠-6中的一种或两种及两种以上的混合，催化剂的量为1％～2％。
5.根据权利要求1所述的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或两种及两种以上的混合。
6.根据权利要求1所述的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法，其特征在于：所述的氢化催化剂为5％钯碳、10％钯碳、雷尼镍中的一种或两种及以上的混合，氢化催化剂的量为0.4％～2％。
7.根据权利要求1所述的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法，其特征在于：所述的有氨水条件的用量为每摩尔2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯需氨水10ml。
8.根据权利要求1所述的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法，其特征在于：所述的通入氢气的压力为常压至3Mpa。
9.根据权利要求1所述的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法，其特征在于：所述的pH＝2～5的N,N-二甲基甲酰胺的调节酸为柠檬酸、对甲苯磺酸、磷酸、多聚磷酸、10％盐酸、5％硫酸中的一种或两种及两种以上的混合，且N,N-二甲基甲酰胺用量为每摩尔2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯需溶剂300ml～800ml。
10.根据权利要求1所述的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐的连续化合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
将氰基乙酸乙酯、甲醇及碘化钾加入反应瓶中，均匀搅拌下分批加入甲醇钠，控温25℃下搅拌0.5h后缓慢滴加2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，滴毕，升温至70℃反应1h，停止反应，滤除不溶物，即制得2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯的反应母液，其中原料氰基乙酸乙酯、甲醇钠、2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶的摩尔比为：1～1.2:1～1.5:1。然后将滤除不溶物后反应母液直接投入氢化反应釜，加入5％钯碳，在有氨水的条件下，通入氢气，在2.5Mpa压力下于60℃搅拌反应3h，停止反应，滤除催化剂，经减压蒸馏，在60℃/133～266Pa条件下收集溶剂，剩余物转入常规反应釜，以10％盐酸调节pH＝3的N,N-二甲基甲酰胺做溶剂回流反应3h，静止冷却，再经减压蒸馏，在110℃/133～266Pa条件下收集回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物为黑色固体，经少量石油醚淋洗过滤得白色固体，即为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶盐酸盐，其中氢化催化剂的量为2％，氨水的用量为每摩尔2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氰基乙酸乙酯需氨水10ml。
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|---|---|---|---|---|
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| CN101080390A (zh) * | 2004-12-21 | 2007-11-28 | 拜尔农科股份有限公司 | 2－乙基氨基吡啶衍生物的制备方法 |
| WO2018189011A1 (de) * | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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