CN108314674A - 一种艾立替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种艾立替尼中间体的制备方法，所述艾立替尼中间体化学名称为9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑(4‑氯‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈，其结构式为：
Description
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种艾立替尼中间体的制备方法。
背景技术
艾立替尼(Alectinib)是由罗氏公司(Roche)的分公司日本中外制药株式会社(Chugai Pharmaceutical)开发的一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，用于治疗ALK基因重排的非小细胞肺癌患者，因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“艾立替尼”。
原研公司的PCT专利WO2010143664和WO2012023597《Bioorganic&MedicinalChemistry》2012年第20卷第1271-1280页和《J.Med.Chem.》2011年第54卷第6286-6294页等文献均报道了艾立替尼的合成方法，是通过3-碘-4-乙基叔丁基苯(9)与丙二酸单叔丁酯(10)缩合制得中间体(11)，该中间体与3-硝基苯腈缩合制得3-羧基吲哚衍生物(12)，中间体(12)通过其中的碘与4-吗啡啉哌啶发生碘代反应制得中间体(13)，后经羧基水解和环化得到目标化合物艾立替尼(I)。其合成路线为：
现有合成艾立替尼的方法大都是通过制备中间体进行合成的，分析上述合成路线，制备中间体(11)与中间体(12)的核心是吲哚环形成的步骤，但该反应过程副反应多，纯化困难，而且涉及的反应原料较难获得，所以针对现存工艺中存在的缺陷，需要开发一种产率高，副反应物少的艾立替尼中间体，这对艾立替尼及其中间体的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。
发明内容
一种艾立替尼中间体的制备方法；本发明采用了以3-腈基苯肼与6-硝基-4，4-二溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-3酮为原料经过环合反应、孚兹-菲蒂希反应、氧化反应、还原反应、水解反应及缩合反应进行制备，反应条件温和、成本低、合成步骤短、副产物少，总收率较高，更加适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明的制备方法具体路线如下：
本发明的技术方案实施如下：
一种艾立替尼中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：
A.环合反应
将酸溶于水中制备酸溶液，加入3-腈基苯肼①与6-硝基-4，4-二溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-3酮②按物质的量之比为1:1～1:1.2的混合物，搅拌后加入促反应剂与有机溶剂1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，水浴加热至20～25℃，反应3～5小时后，向反应液中继续滴加酸溶液与氧化脱氢剂，充分搅拌，升温至60～65℃进行环合反应，反应结束后通过冰水浴冷却至2～10℃，去除有机溶剂，重结晶，得到6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③。
B.孚兹-菲蒂希反应
将步骤A得到的6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③溶于醚中，加入金属钠与孚兹-菲蒂希试剂，水浴加热至20℃且不断搅拌，发生孚兹-菲蒂希反应，2～3小时后，TLC检测结束，将反应后的液体倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④。
C.氧化反应
首先将酸溶于水中制备酸溶液，加入氧化剂，其次加入有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2.5的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤B中得到的6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④，不断搅拌，反应一段时间，冷却、过滤、干燥，得到6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤。
D.还原反应
将步骤C生成的6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤加入盛有有机溶剂的反应容器内，加入金属催化剂与还原剂，通入氢气，反应一段时间后，TLC检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，生成6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥。
E.水解反应
首先将步骤D中生成的6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥与硝酸钠按物质的量之比为1:0.2～1:0.4混合，加入到盛有有机溶剂二甲苯的反应容器内，其次慢慢向其内滴入80％的硫酸溶液，不断搅拌，反应2～3小时，TLC检测完成，生成3-甲腈基6，6-二甲基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-重氮硫酸盐⑦，最后向容器内加入水，使得水与反应液的体积比为1:1.5～1:2，水浴加热并充分搅拌，发生水解反应，之后过滤、洗涤、浓缩，得到6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧。
F.缩合反应
将步骤E中得到的6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧与氯乙烷按物质的量之比为1:1.1～1:1.3混合，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，TLC检测完成后，加入过量的4-氯哌啶，慢慢滴入稀盐酸溶液，不断搅拌，增大压强至2.5～3MPa，水浴加热至230℃，后冷却、萃取、干燥，得到9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氯-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨，即艾立替尼中间体。
所述A中的酸为90％的盐酸，所述促反应剂为三氟化硼或三氟甲磺酸，所述氧化脱氢剂为四氯苯醌或雷尼镍。
所述步骤B中的醚为乙醚、甲乙醚、正丙醚或四氢呋喃中的一种或多种，所述孚兹-菲蒂希试剂为溴甲烷。
所述C中的酸为98％的浓硫酸，所述氧化剂为重铬酸钠或重铬酸钾，所述有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、1,4二氧六环或四氢呋喃，所述反应时间为10～12小时。
所述D中的有机溶剂为乙醇、乙醚、苯或油，所述金属催化剂为铁或锡，所述还原剂为盐酸或醋酸，所述反应时间为10～15小时。
所述F中的催化剂为三氯化铝。
下面详细地说明本发明。
一种艾立替尼中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：
A.环合反应
将酸溶于水中制备酸溶液，加入3-腈基苯肼①与6-硝基-4，4-二溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-3酮②按物质的量之比为1:1～1:1.2的混合物，搅拌后加入促反应剂与有机溶剂1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，水浴加热至20～25℃，反应3～5小时后，向反应液中继续滴加酸溶液与氧化脱氢剂，充分搅拌，升温至60～65℃进行环合反应，反应结束后通过冰水浴冷却至2～10℃，去除有机溶剂，重结晶，得到6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③。
步骤A中加入促反应剂是为了使3-腈基苯肼①与6-硝基-4，4-二溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-3酮②先缩合成相应的亚胺，随后再在酸性条件下通过重排环化继续反应；加入有机溶剂的目的是为了溶解3-腈基苯肼①与6-硝基-4，4-二溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-3酮②；去除有机溶剂的方法是减压浓缩去除有机溶剂；重结晶的方式为加入乙醇和水重结晶。
B.孚兹-菲蒂希反应
将步骤A得到的6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③溶于醚中，加入金属钠与孚兹-菲蒂希试剂，水浴加热至20℃且不断搅拌，发生孚兹-菲蒂希反应，2～3小时后，TLC检测结束，将反应后的液体倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④。
步骤B中反应温度为20℃是为了减少副反应，减少反应杂质，使产率增高。
C.氧化反应
首先将酸溶于水中制备酸溶液，加入氧化剂，其次加入有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2.5的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤B中得到的6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④，不断搅拌，反应一段时间，冷却、过滤、干燥，得到6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤。
D.还原反应
将步骤C生成的6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤加入盛有有机溶剂的反应容器内，加入金属催化剂与还原剂，通入氢气，反应一段时间后，TLC检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，生成6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥。
步骤D中加入有机溶剂的目的是为了溶解6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤；加入金属催化剂与还原剂是为了促进还原反应的的进行，反应产率高，副产物少。
E.水解反应
首先将步骤D中生成的6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥与硝酸钠按物质的量之比为1:0.2～1:0.4混合，加入到盛有有机溶剂二甲苯的反应容器内，其次慢慢向其内滴入80％的硫酸溶液，不断搅拌，反应2～3小时，TLC检测完成，生成3-甲腈基6，6-二甲基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-重氮硫酸盐⑦，最后向容器内加入水，使得水与反应液的体积比为1:1.5～1:2，水浴加热并充分搅拌，发生水解反应，之后过滤、洗涤、浓缩，得到6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧。
步骤E中加入硝酸钠与80％的硫酸溶液是为了使得6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥先进行重氮化，生成重氮盐，方便进行进一步水解反应。
F.缩合反应
将步骤E中得到的6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧与氯乙烷按物质的量之比为1:1.1～1:1.3混合，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，TLC检测完成后，加入过量的4-氯哌啶，慢慢滴入稀盐酸溶液，不断搅拌，增大压强至2.5～3MPa，水浴加热至230℃，后冷却、萃取、干燥，得到9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氯-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨，即艾立替尼中间体。
步骤F中加入过量的4-氯哌啶是为了保证6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧上的羟基完全被反应掉，反应彻底，产率高；稀盐酸为质量分数低于40％的盐酸。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明采用了以3-腈基苯肼与6-硝基-4，4-二溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-3酮为原料经过环合反应、孚兹-菲蒂希反应、氧化反应、还原反应、水解反应及缩合反应进行制备，反应条件温和、成本低、合成步骤短、副产物少，总收率较高，更加适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
一种艾立替尼中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：
A.环合反应
将90％的盐酸(30ml)溶于水(60ml)中制备盐酸溶液，加入3-腈基苯肼①(22g，2.4mol)与6-硝基-4，4-二溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-3酮②(25g，2.78mol)的混合物，搅拌后加入促反应剂三氟化硼(5.4g，1.7mol)与有机溶剂1,2-二氯乙烷(40ml)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(40ml)，水浴加热至20℃，反应3小时后，向反应液中继续滴加盐酸溶液(30ml)与氧化脱氢剂四氯苯醌(3.9g，1.5mol)，充分搅拌，升温至60℃进行环合反应，反应结束后通过冰水浴冷却至2℃，去除有机溶剂，重结晶，得到6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③(35.72g，7.26mol)。
B.孚兹-菲蒂希反应
将步骤A得到的6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③(35.72g，7.26mol)溶于正丙醚(150ml)中，加入金属钠与孚兹-菲蒂希试剂溴甲烷(15g，1.6mol)，水浴加热至20℃且不断搅拌，发生孚兹-菲蒂希反应，2小时后，TLC检测结束，将反应后的液体倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④(39.8g，8.2mol)。
C.氧化反应
首先将98％的浓硫酸(30ml)溶于水(50ml)中制备硫酸溶液，加入氧化剂重铬酸钠，其次加入有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(60ml)与水(60ml)的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤B中得到的6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④(39.8g，8.2mol)，不断搅拌，反应10小时，冷却、过滤、干燥，得到6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤(31.84g，7.8mol)。
D.还原反应
将步骤C生成的6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤(31.84g，7.8mol)加入盛有有机溶剂乙醇(80ml)的反应容器内，加入金属催化剂锡与还原剂醋酸(50ml)，通入氢气，反应10小时后，TLC检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，生成6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥(25.7g，4.6mol)。
E.水解反应
首先将步骤D中生成的6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥(25.7g，4.6mol)与硝酸钠(1.4g，1.25mol)混合，加入到盛有有机溶剂二甲苯(90ml)的反应容器内，其次慢慢向其内滴入80％的硫酸溶液(25ml)，不断搅拌，反应2小时，TLC检测完成，生成3-甲腈基6，6-二甲基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-重氮硫酸盐⑦(20.08g，4.2mol)，最后向容器内加入水(75ml)，水浴加热并充分搅拌，发生水解反应，之后过滤、洗涤、浓缩，得到6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧(16.56g，3.8mol)。
F.缩合反应
将步骤E中得到的6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧(16.56g，3.8mol)与氯乙烷(9.5g，2.0mol)混合，溶于四氢呋喃(100ml)中，加入催化剂三氯化铝，在氮气保护下充分混合搅拌，TLC检测完成后，加入过量的4-氯哌啶(11g，2.5mol)，慢慢滴入稀盐酸溶液(45ml)，不断搅拌，增大压强至2.5MPa，水浴加热至230℃，后冷却、萃取、干燥，得到9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氯-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨(25.2g，5.1mol)。
实施例2
一种艾立替尼中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：
A.环合反应
将90％的盐酸(60ml)溶于水(120ml)中制备盐酸溶液，加入3-腈基苯肼①(60g，5.8mol)与6-硝基-4，4-二溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-3酮②(57g，4.6mol)的混合物，搅拌后加入促反应剂三氟化硼(11.5g，2.6mol)与有机溶剂1,2-二氯乙烷(80ml)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(80ml)，水浴加热至25℃，反应4.5小时后，向反应液中继续滴加盐酸溶液(100ml)与氧化脱氢剂四氯苯醌(5.9g，2.7mol)，充分搅拌，升温至64℃进行环合反应，反应结束后通过冰水浴冷却至5℃，去除有机溶剂，重结晶，得到6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③(93.6g，18.5mol)。
B.孚兹-菲蒂希反应
将步骤A得到的6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③(93.6g，18.5mol)溶于正丙醚(300ml)中，加入金属钠与孚兹-菲蒂希试剂溴甲烷(30g，3.5mol)，水浴加热至20℃且不断搅拌，发生孚兹-菲蒂希反应，2.8小时后，TLC检测结束，将反应后的液体倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④(97.8g，15.6mol)。
C.氧化反应
首先将98％的浓硫酸(80ml)溶于水(150ml)中制备硫酸溶液，加入氧化剂重铬酸钠，其次加入有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(80ml)与水(150ml)的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤B中得到的6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④(97.8g，15.6mol)，不断搅拌，反应12小时，冷却、过滤、干燥，得到6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤(79.7g，12.1mol)。
D.还原反应
将步骤C生成的6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤(79.7g，12.1mol)加入盛有有机溶剂乙醇(120ml)的反应容器内，加入金属催化剂锡与还原剂醋酸(100ml)，通入氢气，反应14小时后，TLC检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，生成6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥(63.76g，8.5mol)。
E.水解反应
首先将步骤D中生成的6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥(63.76g，8.5mol)与硝酸钠(8.4g，2.8mol)混合，加入到盛有有机溶剂二甲苯(130ml)的反应容器内，其次慢慢向其内滴入80％的硫酸溶液(50ml)，不断搅拌，反应2小时，TLC检测完成，生成3-甲腈基6，6-二甲基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-重氮硫酸盐⑦(51.6g，6.3mol)，最后向容器内加入水(300ml)，水浴加热并充分搅拌，发生水解反应，之后过滤、洗涤、浓缩，得到6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧(42.1g，6.62mol)。
F.缩合反应
将步骤E中得到的6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧(42.1g，6.62mol)与氯乙烷(16.53g，2.6mol)混合，溶于四氢呋喃(200ml)中，加入催化剂三氯化铝，在氮气保护下充分混合搅拌，TLC检测完成后，加入过量的4-氯哌啶(14.5g，3.1mol)，慢慢滴入稀盐酸溶液(90ml)，不断搅拌，增大压强至2.9MPa，水浴加热至230℃，后冷却、萃取、干燥，得到9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氯-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨(58.5g，7.4mol)。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (6)
1.一种艾立替尼中间体的制备方法，所述艾立替尼中间体化学名称为9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氯-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其结构式为：
，
其特征在于：制成所述艾立替尼中间体的制备方法包括以下工艺步骤：
A.环合反应
将酸溶于水中制备酸溶液，加入3-腈基苯肼①与6-硝基-4，4-二溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-3酮②按物质的量之比为1:1～1:1.2的混合物，搅拌后加入促反应剂与有机溶剂1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺（DMF），水浴加热至20～25℃，反应3～5小时后，向反应液中继续滴加酸溶液与氧化脱氢剂，充分搅拌，升温至60～65℃进行环合反应，反应结束后通过冰水浴冷却至2～10℃，去除有机溶剂，重结晶，得到6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③；
B.孚兹-菲蒂希反应
将步骤A得到的6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③溶于醚中，加入金属钠与孚兹-菲蒂希试剂，水浴加热至20℃且不断搅拌，发生孚兹-菲蒂希反应，2～3小时后，TLC检测结束，将反应后的液体倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④；
C.氧化反应
首先将酸溶于水中制备酸溶液，加入氧化剂，其次加入有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2.5的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤B
中得到的6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④，不断搅拌，反应一段时间，冷却、过滤、干燥，得到6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤；
D.还原反应
将步骤C生成的6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤加入盛有有机溶剂的反应容器内，加入金属催化剂与还原剂，通入氢气，反应一段时间后，TLC检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，生成6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥；
E.水解反应
首先将步骤D中生成的6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥与硝酸钠按物质的量之比为1:0.2～1:0.4混合，加入到盛有有机溶剂二甲苯的反应容器内，其次慢慢向其内滴入80%的硫酸溶液，不断搅拌，反应2～3小时，TLC检测完成，生成3甲腈基-6，6-二甲基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-重氮硫酸盐⑦，最后向容器内加入水，使得水与反应液的体积比为1:1.5～1:2，水浴加热并充分搅拌，发生水解反应，之后过滤、洗涤、浓缩，得到6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧；
F.缩合反应
将步骤E中得到的6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧与氯乙烷按物质的量之比为1:1.1～1:1.3混合，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，TLC检测完成后，加入过量的4-氯哌啶，慢慢滴入稀盐酸溶液，不断搅拌，增大压强至2.5～3MPa，水浴加热至230℃，后冷却、萃取、干燥，得到9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氯-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨，即艾立替尼中间体。
2.根据权利要求1所述的一种艾立替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述A中的酸为90%的盐酸，所述促反应剂为三氟化硼或三氟甲磺酸，所述氧化
脱氢剂为四氯苯醌或雷尼镍。
3.根据权利要求1所述的一种艾立替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤B中的醚为乙醚、甲乙醚、正丙醚或四氢呋喃中的一种或多种，所述孚兹-菲蒂希试剂为溴甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种艾立替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述C中的酸为98%的浓硫酸，所述氧化剂为重铬酸钠或重铬酸钾，所述有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯、1,4二氧六环或四氢呋喃，所述反应时间为10～12小时。
5.根据权利要求1所述的一种艾立替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述D中的有机溶剂为乙醇、乙醚、苯或油，所述金属催化剂为铁或锡，所述还原剂为盐酸或醋酸，所述反应时间为10～15小时。
6.根据权利要求1所述的一种艾立替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述F中的催化剂为三氯化铝。
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