CN107987056A - 一种新间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂艾立替尼的制备方法 - Google Patents

一种新间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂艾立替尼的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，所述新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼化学名称为9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑(4‑吗啉‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈；本发明提供了一种以2‑甲氧基‑5‑羟基‑8‑二甲基‑7,8二氢萘‑7‑酮为起始原料经氯代反应、氧化反应、取代反应、烷基化反应、环合反应、取代反应、还原反应、腈化反应得到9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑羟基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈，再与4‑吗啉‑4‑基‑哌啶进行缩合，简化了反应过程，反应条件温和，同时反应后处理方便，纯化更加容易，收率高，适合工业化，对艾立替尼的经济和社会效益的提高有着重要的现实意义。

Description

一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法。
背景技术
艾立替尼(Alectinib)是由罗氏公司(Roche)的分公司日本中外制药株式会社(Chugai Pharmaceutical)开发的一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，用于治疗ALK基因重排的非小细胞肺癌患者，由于其对克唑替尼(Crizotinib)耐药的患者仍然有效，且能显著减少脑转移，该药2013年9月被美国FDA授予“突破性治疗药物”的地位，2014年7月在日本获准上市。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“艾立替尼”。
发明内容
一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法；本发明提供了一种以2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮为起始原料经氯代反应、氧化反应、取代反应、烷基化反应、环合反应、取代反应、还原反应、腈化反应得到9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，再与4-吗啉-4-基-哌啶进行缩合，简化了反应过程，反应条件温和，同时反应后处理方便，纯化更加容易，收率高，适合工业化，对艾立替尼的经济和社会效益的提高有着重要的现实意义。
为实现上述目的，本发明的制备方法具体路线如下：
本发明的技术方案实施如下：
一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，包括以下工艺步骤：
A.氯代反应
首先将2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮①加入到有机溶剂与水的体积比为1:1.1～1:1.5的混合液中，其次加入氯化剂，充分搅拌至反应结束，用氢氧化钠调至PH值为9～10，最后过滤、干燥，得到2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②。
B.氧化反应
首先将酸溶于水中制备酸溶液，加入氧化剂，其次加入有机溶剂与水的体积比为1:1.2～1:1.6的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤A中得到的2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②，不断搅拌，反应一段时间至结束，冷却、过滤、干燥，得到2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③。
C.取代反应
将氨基钠与步骤B得到的2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③按物质的量之比为1:1～1:1.3混合后加入到反应容器内，然后加入液氨40～80ml，室温搅拌1～3小时，TLC检测结束，将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④。
D.烷基化反应
将碱溶于水中制备碱溶液，加入有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2.5的混合液，搅拌后加入烷基化试剂与步骤C得到的2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④按物质的量之比为1:1.4～1：1.7的混合物，在氮气保护下充分混合搅拌，于80～90℃下发生烷基化反应，生成N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤。
E.环合反应
将步骤D中生成的N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤加入盛有有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2的混合液的反应容器内,加入环合剂，充分搅拌，经紫外光引发环合反应生成3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥。
F.取代反应
将步骤E中生成的3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥与氯乙烷按物质的量之比为1:0.5～1:0.8混合，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦。
G.还原反应
首先将氢碘酸与乙醇按体积比为1:1～1:1.5于容器内混合搅拌，其次加入步骤F中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦，不断搅拌，室温反应2～4小时，发生还原反应，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑧。
H.腈化反应
首先将步骤G中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑧加入盛有有机溶剂与盐酸的体积比为1:1.2～1:1.5的混合液的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂，充分混合搅拌，反应12～15小时后，TLC检测完成，其次向反应容器内加入亚硝酸钠与腈亚铜按物质的量之比为1:1～1:1.2的混合物，继续反应8～10小时，发生腈化反应，生成9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨。
I.缩合反应
将步骤H中生成的9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨与4-吗啉-4-基-哌啶按物质的量之比为1:1～1:1.4混合后加入到反应容器内，在85％的浓硫酸溶液存在下加入催化剂进行充分混合搅拌，增大压强，增加温度，发生缩合反应，反应完毕后冷却降温，加入乙酸乙酯萃取3次，收集水相，搅拌析出固体，抽滤，滤饼重结晶，生成9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑩，即新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼。
所述A中的有机溶剂为三氟甲磺酸酐与三氯氧磷体积之比为1:1的混合液，所述氯化剂为氯酸酐。
所述步骤B中的酸为90％的硫酸，所述氧化剂为重铬酸钠或重铬酸钾，所述有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、1,4二氧六环或四氢呋喃，所述反应时间为10～12小时。
所述步骤D中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述有机溶剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺，所述烷基化试剂为3-溴硝基苯。
所述步骤E中的机溶剂为N-甲基吡咯烷酮或叔戊醇，所述环合剂为过氧化苯甲酰。
所述步骤F中的催化剂为三氯化铝。
所述步骤H中的有机溶剂为乙醇、乙醚、苯或油，所述金属催化剂为铁或锡。
所述步骤I中的催化剂为亚硫酸氢钠，所述反应压强为2.5～3MPa，反应温度为230℃。
下面详细地说明本发明：
一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，包括以下工艺步骤：
A.氯代反应
首先将2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮①加入到有机溶剂与水的体积比为1:1.1～1:1.5的混合液中，其次加入氯化剂，充分搅拌至反应结束，用氢氧化钠调至PH值为9～10，最后过滤、干燥，得到2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②。
步骤A中的使用的有机溶剂的目的是为了溶解起始原料2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮①。
调节PH值为9～10，是为了保证反应过程中离子析出，产率较高。
B.氧化反应
首先将酸溶于水中制备酸溶液，加入氧化剂，其次加入有机溶剂与水的体积比为1:1.2～1:1.6的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤A中得到的2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②，不断搅拌，反应一段时间至结束，冷却、过滤、干燥，得到2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③。
步骤B中水浴加热至100℃,是为了减少反应杂质，保证反应收率较高。
C.取代反应
将氨基钠与步骤B得到的2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③按物质的量之比为1:1～1:1.3混合后加入到反应容器内，然后加入液氨40～80ml，室温搅拌1～3小时，TLC检测结束，将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④。
D.烷基化反应
将碱溶于水中制备碱溶液，加入有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2.5的混合液，搅拌后加入烷基化试剂与步骤C得到的2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④按物质的量之比为1:1.4～1：1.7的混合物，在氮气保护下充分混合搅拌，于80～90℃下发生烷基化反应，生成N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤。
步骤D中加入的烷基化试剂是为了使2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④进行烷基化，易于生成烷基化产物。
E.环合反应
将步骤D中生成的N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤加入盛有有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2的混合液的反应容器内,加入环合剂，充分搅拌，经紫外光引发环合反应生成3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥。
步骤E中加入环合剂是为了促进N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤在紫外光照射下环合成新的产物，便于反应。
F.取代反应
将步骤E中生成的3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥与氯乙烷按物质的量之比为1:0.5～1:0.8混合，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦。
G.还原反应
首先将氢碘酸与乙醇按体积比为1:1～1:1.5于容器内混合搅拌，其次加入步骤F中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦，不断搅拌，室温反应2～4小时，发生还原反应，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑧。
H.腈化反应
首先将步骤G中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑧加入盛有有机溶剂与盐酸的体积比为1:1.2～1:1.5的混合液的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂，充分混合搅拌，反应12～15小时后，TLC检测完成，其次向反应容器内加入亚硝酸钠与腈亚铜按物质的量之比为1:1～1:1.2的混合物，继续反应8～10小时，发生腈化反应，生成9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨。
I.缩合反应
将步骤H中生成的9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨与4-吗啉-4-基-哌啶按物质的量之比为1:1～1:1.4混合后加入到反应容器内，在85％的浓硫酸溶液存在下加入催化剂进行充分混合搅拌，增大压强，增加温度，发生缩合反应，反应完毕后冷却降温，加入乙酸乙酯萃取3次，收集水相，搅拌析出固体，抽滤，滤饼重结晶，生成9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑩，即新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼。
步骤I中增大压强，增加温度是为了减少副反应，减少杂质，冷却降温是因为缩合反应为放热反应，通过控制温度可减少副反应的发生，且因缩合反应速率低，需要较长的反应时间。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法；本发明提供了一种以2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮为起始原料经氯代反应、氧化反应、取代反应、烷基化反应、环合反应、取代反应、还原反应、腈化反应得到9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，再与4-吗啉-4-基-哌啶进行缩合，简化了反应过程，反应条件温和，同时反应后处理方便，纯化更加容易，收率高，适合工业化，对艾立替尼的经济和社会效益的提高有着重要的现实意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，包括以下工艺步骤：
A.氯代反应
500ml反应容器内，将2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮①(12g，0.3mol)加入到三氟甲磺酸酐40ml、三氯氧磷40ml、水90ml的混合液中，加入氯化剂氯酸酐，充分搅拌至反应结束，用氢氧化钠调至PH值为9，最后过滤、干燥，得到2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②(9.6g，0.7mol)。
B.氧化反应
首先将90％的硫酸30ml溶于水60ml，加入氧化剂重铬酸钠，其次加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)30ml与水36ml的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤A中得到的2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②(9.6g，0.7mol)，不断搅拌，反应10小时至结束，冷却、过滤、干燥，得到2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③(7.87g，1.4mol)。
C.取代反应
将氨基钠(3.92g，0.7mol)与步骤B得到的2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③(7.87g，1.4mol)混合后加入到反应容器内，然后加入液氨50ml，室温搅拌1.5小时，TLC检测结束，将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④(6.37g，2.5mol)。
D.烷基化反应
将氢氧化钠(10g，0.28mol)溶于水40ml中，加入三乙胺20ml与水40ml的混合液，搅拌后加入烷基化试剂3-溴硝基苯(2.73g，1.5mol)与步骤C得到的2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④(6.37g，2.5mol)的混合物，在氮气保护下充分混合搅拌，于82℃下发生烷基化反应，生成N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤(7.46g，3.2mol)。
E.环合反应
将步骤D中生成的N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤(7.46g，3.2mol)加入盛有N-甲基吡咯烷酮60ml、与水95ml的混合液,加入环合剂过氧化苯甲酰，充分搅拌，经紫外光引发环合反应生成3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥(6.34g，2.8mol)。
F.取代反应
将步骤E中生成的3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥(6.34g，2.8mol)与氯乙烷(3.96g，3.45mol)混合，溶于四氢呋喃中100ml，加入催化剂三氯化铝，在氮气保护下充分混合搅拌，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦(8.44g，1.72mol)。
G.还原反应
首先将氢碘酸70ml与乙醇94ml于容器内混合搅拌，其次加入步骤F中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦(8.44g，1.72mol)，不断搅拌，室温反应2小时，发生还原反应，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑧(6.92g，4.56mol)。
H.腈化反应
首先将步骤G中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑧(6.92g，4.56mol)加入盛有乙醇60ml、盐酸75ml的混合液的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂铁，充分混合搅拌，反应12小时后，TLC检测完成，其次向反应容器内加入亚硝酸钠(1.8g，0.45mol)与腈亚铜(3.6g，0.9mol)的混合物，继续反应8小时，发生腈化反应，生成9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨(5.71g，2.87mol)。
I.缩合反应
将步骤H中生成的9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨(5.71g，2.87mol)与4-吗啉-4-基-哌啶(11.5g，4.75mol)混合后加入到反应容器内，在85％的浓硫酸溶液50ml存在下加入催化剂亚硫酸氢钠进行充分混合搅拌，增大压强到2.5MPa，增加温度到230℃，发生缩合反应，反应完毕后冷却降温，加入乙酸乙酯萃取3次，收集水相，搅拌析出固体，抽滤，滤饼重结晶，生成9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑩(13.84g，3.98mol)。
实施例2
一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，包括以下工艺步骤：
A.氯代反应
500ml反应容器内，将2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮①(25g，0.625mol)加入到三氟甲磺酸酐80ml、三氯氧磷80ml、水88ml的混合液中，加入氯化剂氯酸酐，充分搅拌至反应结束，用氢氧化钠调至PH值为9.5，最后过滤、干燥，得到2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②(20.38g，1.6mol)。
B.氧化反应
首先将90％的硫酸60ml溶于水60ml，加入氧化剂重铬酸钠，其次加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)50ml与水63ml的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤A中得到的2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②(20.38g，1.6mol)，不断搅拌，反应11.5小时至结束，冷却、过滤、干燥，得到2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③(16.61g，2.0mol)。
C.取代反应
将氨基钠(4.15g，0.5mol)与步骤B得到的2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③(16.61g，2.0mol)混合后加入到反应容器内，然后加入液氨80ml，室温搅拌3小时，TLC检测结束，将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④(13.3g，2.25mol)。
D.烷基化反应
将氢氧化钠(17.8g，0.5mol)溶于水50ml中，加入三乙胺40ml与水52ml的混合液，搅拌后加入烷基化试剂3-溴硝基苯(6.32g，1.5mol)与步骤C得到的2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④(13.3g，2.25mol)的混合物，在氮气保护下充分混合搅拌，于90℃下发生烷基化反应，生成N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤(16.1g，4.5mol)。
E.环合反应
将步骤D中生成的N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤(16.1g，4.5mol)加入盛有N-甲基吡咯烷酮80ml、与水120ml的混合液,加入环合剂过氧化苯甲酰，充分搅拌，经紫外光引发环合反应生成3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥(13.28g，3.3mol)。
F.取代反应
将步骤E中生成的3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥(13.28g，3.3mol)与氯乙烷(8.1g，4.0mol)混合，溶于四氢呋喃中120ml，加入催化剂三氯化铝，在氮气保护下充分混合搅拌，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦(17.23g，3.46mol)。
G.还原反应
首先将氢碘酸100ml与乙醇100ml于容器内混合搅拌，其次加入步骤F中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦(17.23g，3.46mol)，不断搅拌，室温反应3小时，发生还原反应，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑧(13.78g，7.5mol)。
H.腈化反应
首先将步骤G中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑧(13.78g，7.5mol)加入盛有乙醇80ml、盐酸100ml的混合液的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂铁，充分混合搅拌，反应13.5小时后，TLC检测完成，其次向反应容器内加入亚硝酸钠(3.4g，0.68mol)与腈亚铜(3.26g，0.56mol)的混合物，继续反应9小时，发生腈化反应，生成9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨(11.27g，3.77mol)。
I.缩合反应
将步骤H中生成的9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨(11.27g，3.77mol)与4-吗啉-4-基-哌啶(16.8g，4.9mol)混合后加入到反应容器内，在85％的浓硫酸溶液100ml存在下加入催化剂亚硫酸氢钠进行充分混合搅拌，增大压强到3MPa，增加温度到230℃，发生缩合反应，反应完毕后冷却降温，加入乙酸乙酯萃取3次，收集水相，搅拌析出固体，抽滤，滤饼重结晶，生成9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑩(22.8g，8.7mol)。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (8)

1.一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，所述新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼化学名称为9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其结构式为：
，
其特征在于：制成所述新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法包括以下工艺步骤：
A.氯代反应
首先将2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮①加入到有机溶剂与水的体积比为1:1.1～1:1.5的混合液中，其次加入氯化剂，充分搅拌至反应结束，用氢氧化钠调至PH值为9～10，最后过滤、干燥，得到2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②；
B.氧化反应
首先将酸溶于水中制备酸溶液，加入氧化剂，其次加入有机溶剂与水的体积比为1:1.2～1:1.6的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤A中得到的2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②，不断搅拌，反应一段时间至结束，冷却、过滤、干燥，得到2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③；
C.取代反应
将氨基钠与步骤B得到的2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③按物质的量之比为1:1～1:1.3混合后加入到反应容器内，然后加入液氨40～80ml，室温搅拌1～3小时，TLC检测结束，将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④；
D.烷基化反应
将碱溶于水中制备碱溶液，加入有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2.5的混合液，搅拌后加入烷基化试剂与步骤C得到的2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④按物质的量之比为1:1.4～1：1.7的混合物，在氮气保护下充分混合搅拌，于80～90℃下发生烷基化反应，生成N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤；
E.环合反应
将步骤D中生成的N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤加入盛有有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2的混合液的反应容器内,加入环合剂，充分搅拌，经紫外光引发环合反应生成3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥；
F.取代反应
将步骤E中生成的3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥与氯乙烷按物质的量之比为1:0.5～1:0.8混合，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦；
G.还原反应
首先将氢碘酸与乙醇按体积比为1:1～1:1.5于容器内混合搅拌，其次加入步骤F中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦，不断搅拌，室温反应2～4小时，发生还原反应，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑧；
H.腈化反应
首先将步骤G中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑧加入盛有有机溶剂与盐酸的体积比为1:1.2～1:1.5的混合液的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂，充分混合搅拌，反应12～15小时后，TLC检测完成，其次向反应容器内加入亚硝酸钠与腈亚铜按物质
的量之比为1:1～1:1.2的混合物，继续反应8～10小时，发生腈化反应，生成9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨；
I.缩合反应
将步骤H中生成的9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨与4-吗啉-4-基-哌啶按物质的量之比为1:1～1:1.4混合后加入到反应容器内，在85%的浓硫酸溶液存在下加入催化剂进行充分混合搅拌，增大压强，增加温度，发生缩合反应，反应完毕后冷却降温，加入乙酸乙酯萃取3次，收集水相，搅拌析出固体，抽滤，滤饼重结晶，生成9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑩，即新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼。
2.根据权利要求1所述的新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，其特征在于：所述A中的有机溶剂为三氟甲磺酸酐与三氯氧磷体积之比为1:1的混合液，所述氯化剂为氯酸酐。
3.根据权利要求1所述的新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤B中的酸为90%的硫酸，所述氧化剂为重铬酸钠或重铬酸钾，所述有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯、1,4二氧六环或四氢呋喃，所述反应时间为10～12小时。
4.根据权利要求1所述的新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤D中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述有机溶剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺，所述烷基化试剂为3-溴硝基苯。
5.根据权利要求1所述的新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤E中的机溶剂为N-甲基吡咯烷酮或叔戊醇，所述环合剂为过氧化苯甲酰。
6.根据权利要求1所述的新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤F中的催化剂为三氯化铝。
7.根据权利要求1所述的新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤H中的有机溶剂为乙醇、乙醚、苯或油，所述金属催化剂为铁或锡。
8.根据权利要求1所述的新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤I中的催化剂为亚硫酸氢钠，所述反应压强为2.5～3MPa，反应温度为230℃。
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