CN114736191A - 特普替尼中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种特普替尼中间体及其制备方法和应用，制备方法包括3‑甲基苯甲腈与盐酸羟胺发生加成和缩合反应；5‑羟基‑6‑氧代‑2‑(间甲苯基)‑3,6‑二氢嘧啶‑4‑羧酸甲酯和碱水解脱羧；用碱液调节抽滤，5‑羟基‑2‑(甲基苯基)嘧啶‑4(1H)‑酮在三氯氧磷下进行氯代，4‑氯‑2‑(间甲苯基)嘧啶‑5‑醇在钯碳加氢的作用下脱氯，然后再水解；本发明对5‑羟基‑2‑(甲基苯基)嘧啶‑4(1H)‑酮进行氯代反应，选择三氯氧磷为氯代试剂，实现了工艺技术路线的改进；对2‑(3‑甲基苯基)‑5‑嘧啶酚进行酚羟基的保护，实现了5‑甲氧基‑2‑(间甲苯基)嘧啶的苄基位置的溴代，生产效率高，工艺简单。

Description

特普替尼中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及一种特普替尼(Tepotinib)中间体及其制备方法和应用。
背景技术
Tepotinib(特普替尼)是德国默克公司发现的一种口服MET激酶抑制剂，IC50为4nM，作用于c-Met比作用于IRAK4，TrkA，Axl，IRAK1和Mer选择性高200倍以上。它能有效阻断c-Met酶主要下游效应蛋白的磷酸化，比如Grb2、Gab1、Sos、PLCγ和磷脂酰肌醇3激酶，在EBC-1、MKN-45和Hs746T细胞中，范围为1到10nM。主要用于治疗携带MET基因突变的晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，可强效、高度选择性的抑制由MET基因改变引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。
2020年日本厚生劳动省批准了Tepmetko(tepotinib)上市，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌。2021年2月3日，FDA加速批准了特普替尼(Tepotinib,Tepmetko)上市，用于治疗MET外显子14(MET ex14)跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。至此，Tepotinib成为全球第一款获批用于治疗携带MET基因突变的晚期NSCLC患者的口服MET抑制剂。
Tepotinib的化学结构如式I所示：
Figure BDA0003577385230000011
在Tepotinib的化学合成中，3-(1-(3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈，其化学结构式为1(如式I所示)，为其关键中间体。目前关于1的制备主要包括采用下述方法：
Figure BDA0003577385230000021
现有技术(文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2015,25(7):1597-1602)的技术路线如式II所示，主要是采用(3-(羟甲基)苯基)硼酸和5-溴-2-碘嘧啶为原料，在PdCl2(PPh3)2的催化作用下偶联得到中间体(3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)甲醇(化合物2)，收率72％；然后在氯化亚砜的作用下发生氯代反应制备5-溴-2-(3-(氯甲基)苯基)嘧啶(化合物3)，收率86％；其再与化合物4发生取代反应制备得到3-(1-(3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈(化合物5)，收率99％；该化合物在PdCl2(PPh3)2催化作用下与硼试剂偶联，制备得到3-(6-氧代-1-(3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)嘧啶-2-基)苄基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯腈(化合物6)，收率77％；最后经过硼酸钠水解，得到3-(1-(3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈(化合物1)，收率94％；该路线所用原料较贵，成本较高，并且有2步反应都用到了昂贵的钯催化试剂，总收率44％。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种特普替尼中间体及其制备方法和应用。
为达到上述目的，本发明的解决方案是：
第一方面，本发明提供了一种特普替尼中间体的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、N-羟基-3-甲基苯甲亚胺(化合物8a)的合成：
3-甲基苯甲腈与盐酸羟胺为原料，在碱性条件和醇类溶剂中发生加成反应，反应过程如下：
Figure BDA0003577385230000022
(2)、5-羟基-6-氧代-2-(间甲苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-羧酸甲酯(化合物9)的合成：
N-羟基-3-甲基苯甲亚胺与丁炔酸二甲酯在第一溶剂中发生缩合反应，然后更换溶剂，在第二溶剂中继续反应，反应过程如下：
Figure BDA0003577385230000031
(3)、5-羟基-2-(甲基苯基)嘧啶-4(1H)-酮(化合物10)的合成：
5-羟基-6-氧代-2-(间甲苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-羧酸甲酯和碱在第三溶剂中反应，反应结束后用酸液调节pH值为1，进行水解脱羧反应；脱羧后用碱液调节pH值为7，析出固体，抽滤，反应过程如下：
Figure BDA0003577385230000032
(4)、4-氯-2-(间甲苯基)嘧啶-5-醇(化合物11)的合成：
5-羟基-2-(甲基苯基)嘧啶-4(1H)-酮在三氯氧磷下进行氯代反应，反应过程如下：
Figure BDA0003577385230000033
(5)、2-(3-甲基苯基)-5-嘧啶酚(化合物12)的合成：
4-氯-2-(间甲苯基)嘧啶-5-醇在钯碳加氢的作用下，在第四溶剂中进行脱氯反应，反应过程如下：
Figure BDA0003577385230000034
(6)、5-甲氧基-2-(间甲苯基)嘧啶(化合物13)的合成：
2-(3-甲基苯基)-5-嘧啶酚、碱和卤代烃在第五溶剂中反应，反应过程如下：
Figure BDA0003577385230000041
(7)、2-(3-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶(化合物14)的合成：
5-甲氧基-2-(间甲苯基)嘧啶、卤化剂和偶氮二异丁腈在第六溶剂中反应，反应过程如下：
Figure BDA0003577385230000042
(8)、3-(1-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈(化合物15)的合成：
2-(3-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶、3-(6-氧-1,6-二氢-3-哒嗪基)-苯甲腈和碱在第七溶剂中反应，反应过程如下：
Figure BDA0003577385230000043
(9)、特普替尼中间体3-(1-(3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈(化合物1)的合成：
3-(1-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈和路易斯酸在第八溶剂中进行水解反应，反应过程如下：
Figure BDA0003577385230000044
优选地，步骤(1)中，3-甲基苯甲腈、碱与盐酸羟胺的摩尔比为1:(1.0-2.0)：(1.0-1.5)，进一步优选为1:1.2:1.1。
优选地，步骤(1)中，碱性条件中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、甲醇钠或乙醇钠中的一种以上，进一步优选为氢氧化钠。
优选地，步骤(1)中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种以上，进一步优选为乙醇。
优选地，步骤(1)中，反应的温度为70-90℃，进一步优选为80℃；反应的时间为1-16h，进一步优选为8h。
优选地，步骤(2)中，N-羟基-3-甲基苯甲亚胺与丁炔酸二甲酯的摩尔比为1：(1.1-1.5)，进一步优选为1:1.1。
优选地，步骤(2)中，第一溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种以上，进一步优选为三氯甲烷。
优选地，步骤(2)中，反应的温度为40-80℃，进一步优选为60℃；反应的时间为1-6h，进一步优选为2h。
优选地，步骤(2)中，第二溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种以上，进一步优选为邻二甲苯。
优选地，步骤(2)中，继续反应的温度为100-160℃，进一步优选为140℃；反应的时间为2-16h，进一步优选为12h。
优选地，步骤(3)中，5-羟基-6-氧代-2-(间甲苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-羧酸甲酯和碱的摩尔比为1：(1-4)，进一步优选为1:2.5。
优选地，步骤(3)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种以上，进一步优选为氢氧化锂。
优选地，步骤(3)中，第三溶剂选自水和甲醇、水和乙醇或水和异丙醇的混合溶剂，水和醇的体积比是1：(0.5-1.5)，进一步优选为水和甲醇的混合溶剂，水和甲醇的体积比为1:1。
优选地，步骤(3)中，反应的温度为40-100℃，进一步优选为70℃；反应的时间为1-8h，进一步优选为3h。
优选地，步骤(3)中，酸液为4-10mol/L的盐酸，进一步优选为10mol/L的盐酸。
优选地，步骤(3)中，水解脱羧反应的温度为60-120℃，进一步优选为110℃；时间为2-24h，进一步优选为24h。
优选地，步骤(3)中，碱液为2-10mol/L的氢氧化钠，进一步优选为6mol/L的氢氧化钠。
优选地，步骤(4)中，5-羟基-2-(甲基苯基)嘧啶-4(1H)-酮与三氯氧磷的质量比为1：(2-15)，进一步优选为1:10。
优选地，步骤(4)中，氯代反应的温度为80-120℃，进一步优选为110℃；时间为2-36h，进一步优选为24h。
优选地，步骤(5)中，4-氯-2-(间甲苯基)嘧啶-5-醇与钯碳的质量比为100：(0.1-1.0)，进一步优选为100:1.0。
优选地，步骤(5)中，第四溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种以上，进一步优选为乙醇。
优选地，步骤(5)中，脱氯反应的温度为20-60℃，进一步优选为40℃；时间为1-24h，进一步优选为10h。
优选地，步骤(6)中，2-(3-甲基苯基)-5-嘧啶酚和碱的摩尔比为1：(1-10)，进一步优选为1:1.5。
优选地，步骤(6)中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠中的一种以上，进一步优选为氢化钠。
优选地，步骤(6)中，卤代烃选自碘甲烷、溴乙烷、溴丙烷或苄氯中的一种以上，进一步优选为碘甲烷。
优选地，步骤(6)中，第五溶剂选自水、N,N-二甲基乙酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的一种以上，进一步优选为DMF。
优选地，步骤(6)中，反应的温度为(-10)-30℃，进一步优选为0℃；反应的时间为0.5-6h，进一步优选为0.5h。
优选地，步骤(7)中，卤化剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)中的一种以上。
优选地，步骤(7)中5-甲氧基-2-(间甲苯基)嘧啶与卤化剂的摩尔比为1：(1-2)，进一步优选为1:1。
优选地，步骤(7)中，5-甲氧基-2-(间甲苯基)嘧啶与偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(0.01-0.1)，进一步优选为1:0.01。
优选地，步骤(7)中，第六溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷(CHCl3)或四氯化碳(CCl4)中的一种以上，进一步优选为CCl4。
优选地，步骤(7)中，反应的温度为20-80℃，进一步优选为60℃；反应的时间为1-12h，进一步优选为8h。
优选地，步骤(8)中，2-(3-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶与3-(6-氧-1,6-二氢-3-哒嗪基)-苯甲腈的摩尔比为1：(1-1.2)，进一步优选为1:1。
优选地，步骤(8)中，2-(3-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶与碱的摩尔比为1：(1-3)，进一步优选为1:1.1。
优选地，步骤(8)中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠中的一种以上，进一步优选为碳酸钾。
优选地，步骤(8)中，第七溶剂选自水、N,N-二甲基乙酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种以上，进一步优选为N-甲基吡咯烷酮。
优选地，步骤(8)中，反应的温度为40-120℃，进一步优选为80℃；反应的时间为1-12h，进一步优选为8h。
优选地，步骤(9)中，3-(1-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈和路易斯酸的摩尔比为1：(1-10)，进一步优选为1:2.5。
优选地，步骤(9)中，路易斯酸选自无水三氯化铝、无水氯化锌、三氯化硼或三溴化硼中的一种以上，进一步优选为三溴化硼。
优选地，步骤(9)中，第八溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷(CHCl3)或四氯化碳(CCl4)中的一种以上，进一步优选为DCM。
优选地，步骤(9)中，反应的温度为0-40℃，进一步优选为0℃；反应的时间为1-12h，进一步优选为3h。
第二方面，本发明提供了一种特普替尼中间体(3-(1-(3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈)，其由上述的制备方法得到；
特普替尼中间体(3-(1-(3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈)的结构式如下：
Figure BDA0003577385230000071
第三方面，本发明提供了一种上述的特普替尼中间体的应用，该特普替尼中间体在制备治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌药物中的应用。
由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
第一、本发明的制备方法中对5-羟基-2-(甲基苯基)嘧啶-4(1H)-酮进行氯代反应，选择三氯氧磷为氯代试剂，实现了工艺技术路线的改进；另外，对2-(3-甲基苯基)-5-嘧啶酚进行酚羟基的保护，实现了2-(3-甲基苯基)-5-甲氧基嘧啶的苄基位置的溴代。
第二、本发明的反应条件温和，生产效率高，工艺简单，易操作，适合工业化生产等优点。
第三、本发明的的制备方法中原料易得，生产成本低廉，整体工艺简洁，后处理简单便捷，适合放大制备，在Tepotinib的合成和药物发现等方面具有重要的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例8中3-(1-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈(化合物15)的氢谱图。
图2为本发明实施例9中3-(1-(3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈的氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种特普替尼中间体及其制备方法和应用。
本发明的Tepotinib中间体的技术方案如式所示：
Figure BDA0003577385230000081
以下结合附图和实施例对本发明的上述技术方案作进一步的说明。
实施例1：
N-羟基-3-甲基苯甲亚胺(化合物8a)的合成：
Figure BDA0003577385230000082
将间甲基苯腈(50g，426.8mmol)和乙醇(470mL)加入2L三颈瓶中，室温搅拌后滴加1mol/L氢氧化钠溶液(512mL)，滴加完毕后分批加入盐酸羟胺(32g，469.5mmol)，室温搅拌30min，后置于80℃油浴加热，8h后TLC监测，反应完毕，冷却至室温，反应液旋蒸浓缩，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，在40℃真空干燥箱干燥24h，得到60.9g淡黄色固体，产率为95％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50–7.42(m,2H)，7.29(dt,J＝17.8,7.6Hz,2H)，4.91(s,2H)，2.40(s,3H)。
实施例2：
5-羟基-6-氧代-2-(间甲苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-羧酸甲酯(化合物9)的合成：
Figure BDA0003577385230000091
N-羟基-3-甲基苯甲亚胺(60g，400mmol)和CHCl3(300mL)加入2L三颈瓶中，室温下滴加丁炔二酸二甲酯(62.5g，440mmol)，滴加完毕后在60℃加热，2h后TLC监测，反应完毕，冷却至室温，减压蒸去溶剂，得淡黄色固体。所得淡黄色固体加入1L单颈瓶中，室温下加入邻二甲苯(300mL)，然后在140℃加热，TLC监测，12h后反应完毕，冷却至室温，抽滤，所得滤饼用60mL乙醚洗涤，固体真空干燥，得93.5g淡黄色固体，产率为90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86–7.77(m,2H)，7.37(dt,J＝15.2,7.6Hz,2H)，3.86(s,3H)，2.38(s,3H)。
实施例3：
5-羟基-2-(甲基苯基)嘧啶-4(1H)-酮(化合物10)的合成：
Figure BDA0003577385230000092
在1L三颈瓶中，加入5-羟基-6-氧代-2-(间甲苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-羧酸甲酯(20.2g，77.6mmol)，180mL水/甲醇混合溶液(体积比1:1)，室温下分批加入氢氧化锂(4.65g，194.0mmol)，加毕，在70℃反应。TLC监测，3h后反应完毕，冷却至室温，旋去大部分溶剂，室温下加入6mol/L(即6N)盐酸溶液200mL。再于110℃下加热回流24h。冷却，用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝7，析出大量淡粉色固体，抽滤，滤饼用水(50mL×3)洗涤，真空干燥，得15.7g淡粉色固体，产率为100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H)，7.80(d,J＝7.3Hz,1H)，7.58(s,1H)，7.32(dd,J＝19.4,7.5Hz,2H)，2.35(s,3H)，HRMS(ESI)m/z:Calcd for(C11H10N2O2 +)([M+H]+)203.0815；found:203.0818。
实施例4：
4-氯-2-(间甲苯基)嘧啶-5-醇(化合物11)的合成：
Figure BDA0003577385230000101
将5-羟基-2-(甲基苯基)嘧啶-4(1H)-酮(15g,74.2mmol)和三氯氧磷(60mL)加入250mL单口反应瓶中，110℃加热回流24h，冷却至室温，倒入100g冰水浴中，并用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝7，析出大量固体，抽滤，滤饼用150mL乙酸乙酯洗涤，抽滤，真空干燥，得14.1g白色固体，产率为87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H)，7.81(d,J＝7.4Hz,1H)，7.58(s,1H)，7.36(t,J＝7.5Hz,1H)，7.30(d,J＝7.3Hz,1H)，2.36(s,3H).HRMS(ESI)m/z:Calcd for(C11H9ClN2O+)([M+H]+)221.0476；found:221.0475。
实施例5：
2-(3-甲基苯基)-5-嘧啶酚(化合物12)的合成：
Figure BDA0003577385230000102
4-氯-2-(间甲苯基)嘧啶-5-醇(50g，227mmol)、乙醇(500mL)依次加入2L三颈瓶中，后迅速加入钯碳(0.5g)，氢气置换后置于40℃油浴加热TLC监测，10h反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤液旋干，得40.5g白色固体，产率为96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,2H)，8.11(s,1H)，8.07(d,J＝7.8Hz,1H)，7.34(t,J＝7.6Hz,1H)，7.23(d,J＝7.5Hz,1H)，2.38(s,3H)。
实施例6：
5-甲氧基-2-(间甲苯基)嘧啶(化合物13)的合成：
Figure BDA0003577385230000103
2-(3-甲基苯基)-5-嘧啶酚(50g，268mmol)和氢化钠(9.6g，402mmol)加入250mL三颈瓶中，氩气置换，在冰水浴下依次加入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和碘甲烷(4.56g，32.2mmol)，撤去冰水浴，置于室温，降温至0℃反应，30min后TLC监测，旋蒸，除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)萃取，水相再用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得53.7g白色固体，产率为100％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.50(s,2H)，8.21–8.13(m,2H)，7.39(t,J＝7.6Hz,1H)，7.28(d,J＝7.4Hz,1H)，3.98(s,3H)，2.47(s,3H).HRMS(ESI)m/z:Calcd for(C12H12N2O+)([M+H]+)201.1022；found:201.1022。
实施例7：
2-(3-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶(化合物14)的合成：
Figure BDA0003577385230000111
5-甲氧基-2-(间甲苯基)嘧啶(90g，450mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(80g，450mmol)和偶氮二异丁腈(7.39g，4.5mmol)加入3L三颈瓶中，后加入1000mL的CCl4，氩气置换，在60℃反应，TLC监测，8h后反应完毕。冷却，旋蒸，加入乙酸乙酯(800mL)和水(700mL)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得125.3g白色固体，产率为95％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.48(s,2H)，8.40(s,1H)，8.30(d,J＝5.0Hz,0H)，7.46(d,J＝8.3Hz,2H)，4.59(s,2H)，3.96(s,3H)。
HRMS(ESI)m/z:Calcd for(C12H11BrN2O+)([M+H]+)279.0128；found:279.0125。
实施例8：
3-(1-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈(化合物15)的合成：
Figure BDA0003577385230000112
2-(3-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶(100g，359mmol)、3-(6-氧-1,6-二氢-3-哒嗪基)-苯甲腈(70.8g，359mmol)和NMP(1.2L)依次加入2L三颈瓶中，搅拌后氩气置换，氩气保护下加入无水碳酸钾(54.6g，395mmol)，置于80℃油浴，TLC监测，8h后冷却至室温，向反应液加入水1.5L)，析出大量固体，抽滤，滤饼用水(1L)洗涤，再次抽滤，真空干燥，得135.3g灰白色固体，产率为96％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,2H)，8.38(d,J＝8.5Hz,2H)，8.25(d,J＝7.8Hz,2H)，8.17(d,J＝9.7Hz,1H)，7.92(s,1H)，7.71(d,J＝7.6Hz,1H)，7.49(s,2H)，7.16(d,J＝9.7Hz,1H)，5.45(s,2H)，3.95(s,3H)，如图1所示。
实施例9：
特普替尼中间体3-(1-(3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈(化合物1)的合成：
Figure BDA0003577385230000121
氮气保护下，3-(1-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈(50g，126mmol)溶于干燥的DCM(1000mL)中，反应液冷却至0℃，滴加1mol/L的二氯甲烷和三溴化硼(315mL，315mmol)的混合溶液，加入完毕后置于室温搅拌，TLC监测，3h后反应完毕。冰水浴下加水900mL淬灭反应后，并用碱调节pH＝7，之后用1000mL乙酸乙酯萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得46.7g棕黄色固体，产率为97％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H)，8.44(s,2H)，8.36(s,2H)，8.26–8.13(m,3H)，7.92(d,J＝7.7Hz,1H)，7.70(t,J＝7.9Hz,1H)，7.46(d,J＝4.7Hz,2H)，7.15(d,J＝9.8Hz,1H)，5.43(s,2H)，如图2所示。
综上，由3-甲基苯甲腈合成特普替尼中间体3-(1-(3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈的总收率为63％。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种特普替尼中间体的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：
(1)、N-羟基-3-甲基苯甲亚胺(化合物8a)的合成：
3-甲基苯甲腈与盐酸羟胺在碱性条件和醇类溶剂中发生加成反应，反应过程如下：
Figure FDA0003577385220000011
(2)、5-羟基-6-氧代-2-(间甲苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-羧酸甲酯(化合物9)的合成：
N-羟基-3-甲基苯甲亚胺与丁炔酸二甲酯在第一溶剂中发生缩合反应，然后更换溶剂，在第二溶剂中继续反应，反应过程如下：
Figure FDA0003577385220000012
(3)、5-羟基-2-(甲基苯基)嘧啶-4(1H)-酮(化合物10)的合成：
5-羟基-6-氧代-2-(间甲苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-羧酸甲酯和碱在第三溶剂中反应，反应结束后用酸液调节pH值，进行水解脱羧反应；脱羧后用碱液调节pH值，析出固体，抽滤，反应过程如下：
Figure FDA0003577385220000013
(4)、4-氯-2-(间甲苯基)嘧啶-5-醇(化合物11)的合成：
5-羟基-2-(甲基苯基)嘧啶-4(1H)-酮在三氯氧磷下进行氯代反应，反应过程如下：
Figure FDA0003577385220000021
(5)、2-(3-甲基苯基)-5-嘧啶酚(化合物12)的合成：
4-氯-2-(间甲苯基)嘧啶-5-醇在钯碳加氢的作用下，在第四溶剂中进行脱氯反应，反应过程如下：
Figure FDA0003577385220000022
(6)、5-甲氧基-2-(间甲苯基)嘧啶(化合物13)的合成：
2-(3-甲基苯基)-5-嘧啶酚、碱和卤代烃在第五溶剂中反应，反应过程如下：
Figure FDA0003577385220000023
(7)、2-(3-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶(化合物14)的合成：
5-甲氧基-2-(间甲苯基)嘧啶、卤化剂和偶氮二异丁腈在第六溶剂中反应，反应过程如下：
Figure FDA0003577385220000024
(8)、3-(1-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈(化合物15)的合成：
2-(3-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶、3-(6-氧-1,6-二氢-3-哒嗪基)-苯甲腈和碱在第七溶剂中反应，反应过程如下：
Figure FDA0003577385220000031
(9)、特普替尼中间体3-(1-(3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈(化合物1)的合成：
3-(1-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈和路易斯酸在第八溶剂中进行水解反应，反应过程如下：
Figure FDA0003577385220000032
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述3-甲基苯甲腈、碱与盐酸羟胺的摩尔比为1:(1.0-2.0)：(1.0-1.5)；和/或，
步骤(1)中，所述碱性条件中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、甲醇钠或乙醇钠中的一种以上；和/或，
步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种以上；和/或，
步骤(1)中，所述反应的温度为70-90℃，反应的时间为1-16h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述N-羟基-3-甲基苯甲亚胺与丁炔酸二甲酯的摩尔比为1：(1.1-1.5)；和/或，
步骤(2)中，所述第一溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种以上；和/或，
步骤(2)中，所述缩合反应的温度为40-80℃，缩合反应的时间为1-6h；和/或，
步骤(2)中，所述第二溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种以上；和/或，
步骤(2)中，所述继续反应的温度为100-160℃，反应的时间为2-16h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述5-羟基-6-氧代-2-(间甲苯基)-3,6-二氢嘧啶-4-羧酸甲酯和碱的摩尔比为1：(1-4)；和/或，
步骤(3)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种以上；和/或，
步骤(3)中，所述第三溶剂选自水和甲醇、乙醇或异丙醇的混合溶剂；和/或，
步骤(3)中，所述反应的温度为40-100℃，反应的时间为1-8h；和/或，
步骤(3)中，所述酸液为4-10mol/L的盐酸；和/或，
步骤(3)中，所述水解脱羧反应的温度为60-120℃，时间为2-24h；和/或，
步骤(3)中，所述碱液为2-10mol/L的氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述5-羟基-2-(甲基苯基)嘧啶-4(1H)-酮与三氯氧磷的质量比为1：(2-15)；和/或，
步骤(4)中，所述氯代反应的温度为80-120℃，时间为2-36h；和/或，
步骤(5)中，所述4-氯-2-(间甲苯基)嘧啶-5-醇与钯碳的质量比为100：(0.1-1.0)；和/或，
步骤(5)中，所述第四溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种以上；和/或，
步骤(5)中，所述脱氯反应的温度为20-60℃，时间为1-24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，所述2-(3-甲基苯基)-5-嘧啶酚和碱的摩尔比为1：(1-10)；和/或，
步骤(6)中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠中的一种以上；和/或，
步骤(6)中，所述卤代烃选自碘甲烷、溴乙烷、溴丙烷或苄氯中的一种以上；和/或，
步骤(6)中，所述第五溶剂选自水、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种以上；和/或，
步骤(6)中，所述反应的温度为(-10)-30℃，反应的时间为0.5-6h；和/或，
步骤(7)中，所述卤化剂选自N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺中的一种以上；和/或，
步骤(7)中，所述5-甲氧基-2-(间甲苯基)嘧啶与卤化剂的摩尔比为1：(1-2)；和/或，
步骤(7)中，所述5-甲氧基-2-(间甲苯基)嘧啶与偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(0.01-0.1)；和/或，
步骤(7)中，所述第六溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中的一种以上；和/或，
步骤(7)中，所述反应的温度为20-80℃，反应的时间为1-12h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(8)中，所述2-(3-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶与3-(6-氧-1,6-二氢-3-哒嗪基)-苯甲腈的摩尔比为1：(1-1.2)；和/或，
步骤(8)中，所述2-(3-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶与碱的摩尔比为1：(1-3)；和/或，
步骤(8)中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠中的一种以上；和/或，
步骤(8)中，所述第七溶剂选自水、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种以上；和/或，
步骤(8)中，所述反应的温度为40-120℃，反应的时间为1-12h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(9)中，所述3-(1-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈和路易斯酸的摩尔比为1：(1-10)；和/或，
步骤(9)中，所述路易斯酸选自无水三氯化铝、无水氯化锌、三氯化硼或三溴化硼中的一种以上；和/或，
步骤(9)中，所述第八溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中的一种以上；和/或，
步骤(9)中，所述反应的温度为0-40℃，反应的时间为1-12h。
9.一种特普替尼中间体，其特征在于：其由权利要求1-8任一项所述的制备方法得到；
特普替尼中间体的结构式如下：
Figure FDA0003577385220000051
10.一种如权利要求9所述的特普替尼中间体的应用，所述特普替尼中间体在制备MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌药物中的应用。
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