CN115583939A - 一种特泊替尼中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种特泊替尼中间体的合成方法；包括以下步骤：通过化合物TP‑5先氯化生成苄氯化合物，然后在碳酸钾的作用下另一原料缩合生成TP‑6；本发明方法反应条件温和，安全可靠，工艺稳定性良好，本专利通过化合物TP‑5先氯化生成苄氯化合物，然后在碳酸钾的作用下另一原料缩合生成TP‑6.这样就避免了原专利Mitsunobu反应无水无氧等苛刻条件，而且也解决了三苯氧膦难处理的问题。很大的方便了TP‑6的工业化生产，为我们进一步合成特泊替尼原料药扫清了障碍。
Description
技术领域
本发明涉及到有机物合成领域，具体涉及一种特泊替尼中间体的合成方法。
背景技术
特泊替尼是一种针对MET的激酶抑制剂，包括METex14跳跃突变。特泊替尼每天给药一次，可抑制MET磷酸化和随后的下游信号通路，以抑制肿瘤生长、不依赖锚定的生长和MET依赖性肿瘤细胞的迁移。适用于MET基因外显子14跳突变阳性不可切除进展和复发的非小细胞肺癌，它还被证明可以抑制临床相关浓度的褪黑激素2和咪唑啉1受体。
目前，MET抑制剂一直是非小细胞肺癌新药研发的重心之一，2021年2月3日，FDA加速批准了特普替尼(Tepotinib，Tepmetko)上市，用于治疗MET外显子14(METex14)跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。
特泊替尼的合成主要采用以下方法：
上述Scheme中，特泊替尼TP-6的合成是至关重要的一步。原专利(WO2009006959)描述将TP-5和(3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈)溶于无水四氢呋喃，在三苯基膦和DIAD的作用下发生SN2取代，得到化合物TP-6。
发明人在重复这些专利时发现，反应中有大量的三苯氧膦产生，很难处理干净，并且该反应对水分，酸碱度都很敏感，稍有不慎收率极低，甚至得不到产物，需要改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种特泊替尼中间体的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种特泊替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
通过化合物TP-5先氯化生成苄氯化合物，然后在碳酸钾的作用下另一原料缩合生成TP-6，具体合成反应式为：
较佳的，具体包括以下步骤：
第一步：在1000ml反应瓶中加入300ml二氯甲烷和62.6g、0.2mol的TP-5，室温搅拌10分钟，冰浴降温至10℃，开始滴加0.4mol的氯化亚砜47.6g，控温10℃～20℃，加完撤去冰浴自然升至室温，反应4小时，取样中控，利用TLC显示反应完全，减压浓缩掉溶剂，加100ml丙酮打浆，过滤，滤饼真空干燥，得产物纯度97.5％、收率84.5％的TP-5B：56g，。
第二步：在1000ml反应瓶中加入300mlDMF、29.7g的3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈、52g的碳酸钾，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌1小时，再分批加入50g的TP-5B，加完保温反应4小时，取样HPLC中控，原料反应完全，冷却至室温，加水400ml，搅拌1小时，析出固体，过滤，滤饼真空干燥，得纯度99％、收率65.8％的TP-6：47.8g。
较佳的，具体包括以下步骤：
第一步：在10L反应瓶中加入3L二氯甲烷和700g、2.24mol的TP-5，室温搅拌10分钟，冰浴降温至10℃，开始滴加4.5mol的氯化亚砜532g，控温10℃～20℃，加完撤去冰浴自然升至室温，反应4小时，取样中控，TLC显示反应完全，减压浓缩掉溶剂，加1200m]丙酮打浆，过滤，滤饼真空干燥，得纯度97.8％、收率85.2％的产物TP-5B共632g；
第二步：在10L反应瓶中加入3L的DMF、356.5g的3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈、500g的碳酸钾，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌1小时，再分批加入TP-5B：600g，加完保温反应4小时，取样HPLC中控，原料反应完全，冷却至室温，加水4L，搅拌1小时，析出固体，过滤，滤饼真空干燥，得纯度98.5％、收率64.3％的TP-6：561g。
较佳的，在利用所述TLC显示反应完全时，控制二氯甲烷与甲醇的质量比为10∶1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明方法反应条件温和，安全可靠，工艺稳定性良好，本专利通过化合物TP-5先氯化生成苄氯化合物，然后在碳酸钾的作用下另一原料缩合生成TP-6.这样就避免了原专利Mitsunobu反应无水无氧等苛刻条件，而且也解决了三苯氧膦难处理的问题。很大的方便了TP-6的工业化生产，为我们进一步合成特泊替尼原料药扫清了障碍。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种特泊替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
通过化合物TP-5先氯化生成苄氯化合物，然后在碳酸钾的作用下另一原料缩合生成TP-6，具体合成反应式为：
具体包括以下步骤：
第一步：在1000ml反应瓶中加入300ml二氯甲烷，TP-5：62.6g(0.2mol)，室温搅拌10分钟，冰浴降温至10℃，开始滴加氯化亚砜47.6g(0.4mol)，控温10℃～20℃，加完撤去冰浴自然升至室温，反应4小时，取样中控，TLC显示反应完全(DCM∶MeOH＝10∶1)，减压浓缩掉溶剂，加100ml丙酮打浆，过滤，滤饼真空干燥，得产物TP-5B：56g，纯度：97.5％，收率：84.5％。
第二步：在1000ml反应瓶中加入DMF：300ml，(3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈)：29.7g，碳酸钾：52g，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌1小时，再分批加入TP-5B：50g，加完保温反应4小时，取样HPLC中控，原料反应完全。冷却至室温，加水400ml，搅拌1小时，析出固体，过滤，滤饼真空干燥，得TP-6：47.8g，纯度：99％，收率：65.8％。
实施案例2：
一种特泊替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
通过化合物TP-5先氯化生成苄氯化合物，然后在碳酸钾的作用下另一原料缩合生成TP-6，具体合成反应式为：
具体包括以下步骤：
第一步：在10L反应瓶中加入3L二氯甲烷，TP-5：700g(2.24mol)，室温搅拌10分钟，冰浴降温至10℃，开始滴加氯化亚砜532g(4.5mol)，控温10℃～20℃，加完撤去冰浴自然升至室温，反应4小时，取样中控，TLC显示反应完全(DCM∶MeOH＝10∶1)，减压浓缩掉溶剂，加1200m]丙酮打浆，过滤，滤饼真空干燥，得产物TP-5B：632g，纯度：97.8％，收率：85.2％。
第二步：在10L反应瓶中加入DMF：3L，(3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈)：356.5g，碳酸钾：500g，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌1小时，再分批加入TP-5B：600g，加完保温反应4小时，取样HPLC中控，原料反应完全。冷却至室温，加水4L，搅拌1小时，析出固体，过滤，滤饼真空干燥，得TP-6：561g，纯度：98.5％，收率：64.3％。
其中，本发明方法反应条件温和，安全可靠，工艺稳定性良好，本专利通过化合物TP-5先氯化生成苄氯化合物，然后在碳酸钾的作用下另一原料缩合生成TP-6.这样就避免了原专利Mitsunobu反应无水无氧等苛刻条件，而且也解决了三苯氧膦难处理的问题。很大的方便了TP-6的工业化生产，为我们进一步合成特泊替尼原料药扫清了障碍。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (4)
1.一种特泊替尼中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
通过化合物TP-5先氯化生成苄氯化合物，然后在碳酸钾的作用下另一原料缩合生成TP-6，具体合成反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种特泊替尼中间体的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
第一步：在1000ml反应瓶中加入300ml二氯甲烷和62.6g、0.2mol的TP-5，室温搅拌10分钟，冰浴降温至10℃，开始滴加0.4mol的氯化亚砜47.6g，控温10℃～20℃，加完撤去冰浴自然升至室温，反应4小时，取样中控，利用TLC显示反应完全，减压浓缩掉溶剂，加100ml丙酮打浆，过滤，滤饼真空干燥，得产物纯度97.5％、收率84.5％的TP-5B：56g，。
第二步：在1000ml反应瓶中加入300mlDMF、29.7g的3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈、52g的碳酸钾，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌1小时，再分批加入50g的TP-5B，加完保温反应4小时，取样HPLC中控，原料反应完全，冷却至室温，加水400ml，搅拌1小时，析出固体，过滤，滤饼真空干燥，得纯度99％、收率65.8％的TP-6：47.8g。
3.根据权利要求1所述的一种特泊替尼中间体的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
第一步：在10L反应瓶中加入3L二氯甲烷和700g、2.24mol的TP-5，室温搅拌10分钟，冰浴降温至10℃，开始滴加4.5mol的氯化亚砜532g，控温10℃～20℃，加完撤去冰浴自然升至室温，反应4小时，取样中控，TLC显示反应完全，减压浓缩掉溶剂，加1200m]丙酮打浆，过滤，滤饼真空干燥，得纯度97.8％、收率85.2％的产物TP-5B共632g；
第二步：在10L反应瓶中加入3L的DMF、356.5g的3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈、500g的碳酸钾，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌1小时，再分批加入TP-5B：600g，加完保温反应4小时，取样HPLC中控，原料反应完全，冷却至室温，加水4L，搅拌1小时，析出固体，过滤，滤饼真空干燥，得纯度98.5％、收率64.3％的TP-6：561g。
4.根据权利要求2所述的一种特泊替尼中间体的合成方法，其特征在于：在利用所述TLC显示反应完全时，控制二氯甲烷与甲醇的质量比为10∶1。
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2022
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