CN102272112A

CN102272112A - 苯并噻唑酮衍生物

Info

Publication number: CN102272112A
Application number: CN200980153630XA
Authority: CN
Inventors: F·施蒂贝尔; O·沙特; D·多施; A·布劳卡特
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2009-01-07
Filing date: 2009-12-08
Publication date: 2011-12-07
Also published as: KR20110102504A; US20110269756A1; JP5653933B2; AU2009336847A1; EA021067B1; ZA201105779B; BRPI0923602A2; MX2011007232A; WO2010078905A1; IL213827A0; CA2748908A1; AU2009336847B2; CA2748908C; US8877751B2; DE102009003975A1; EA201101042A1; IL213827A; SG172424A1; EP2373635A1; JP2012514610A

Abstract

本发明公开式I化合物，在式I中，R¹、R²、R³、R³′、R⁴、R⁴’、E、E′、E″和E′″如权利要求1中所定义。这些化合物为酪氨酸激酶、特别是Met激酶抑制剂，可以用于治疗肿瘤。

Description

苯并噻唑酮衍生物

背景技术

本发明的目的是发现具有有价值性能的新化合物，特别是那些可以用于制备药物的化合物。

本发明涉及化合物以及化合物的用途，其中通过激酶(特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶)的信号转导的抑制、控制和/或调节在其中起一定作用，本发明还涉及含有这些化合物的药用组合物以及化合物在治疗激酶诱导的疾病中的用途。

本发明特别涉及化合物以及化合物的用途，其中通过Met激酶的信号转导的抑制、控制和/或调节在其中起作用。

实现细胞调节的基本机制之一是细胞外信号的跨膜转导，然后信号能够调节细胞内的生化过程。蛋白磷酸化作用代表了一种过程，细胞内信号通过该过程在分子之间传送，最终导致细胞响应。这些信号转导级联是受到高度控制的，它们通常具有部分的重叠，这是显而易见的，因为存在多种蛋白激酶以及磷酸酶。蛋白的磷酸化作用主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此蛋白激酶根据其磷酸化位点的特异性而进行分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。因为磷酸化作用是细胞内非常普遍的过程并且细胞表型很大程度上受到这些过程的活性的影响，因此人们目前认为多种疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联的分子成分的异常激活或功能性突变。所以，这些蛋白的特性以及能够调节其活性的化合物受到极大的关注(综述参见：Weinstein-Oppenheimer等，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。

受体酪氨酸激酶Met在人类癌发生中的作用以及抑制依赖于Met激活的HGF(肝细胞生长因子)的可能性描述于S.Berthou等，Oncogene，第23卷，第31期，第5387-5393页(2004)。本文中描述的抑制剂SU11274(吡咯-吲哚啉化合物)有对抗癌症的潜力。

用于癌症治疗的另一种Met激酶抑制剂描述于J.G.Christensen等，Cancer Res.2003，63(21)，7345-55。

用于对抗癌症的另一种酪氨酸激酶抑制剂描述于H.Hov等，ClinicalCancer Research，第10卷，6686-6694(2004)。化合物PHA-665752(吲哚衍生物)可以对抗HGF受体c-Met。其中还报道了HGF和Met显著地促进了各种形式癌症的恶性进程，例如多发性骨髓瘤。

因此，本发明的期望和目的是小化合物的合成，所述化合物能够特异性地抑制、控制和/或调节通过酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶(特别是Met激酶)的信号转导。

已经发现，本发明化合物及其盐具有极其有价值的药理学特性并且具有很好的耐受性。

本发明特别涉及式I化合物，它能够抑制、控制和/或调节通过Met激酶的信号转导，本发明还涉及含有这些化合物的组合物，涉及其在治疗Met激酶诱导的疾病或病患中的使用方法，所述疾病或病患为例如血管生成、癌症、肿瘤的生成、生长和传播、动脉硬化、眼科疾病(例如老年性黄斑变性、脉络膜新生血管和糖尿病性视网膜病)、炎症、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经退行性疾病、银屑病、再狭窄、创伤愈合、移植排斥、代谢性疾病和免疫系统疾病、自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，还包括哺乳动物中的不稳定性和渗透性等。

实体瘤(特别是快速生长肿瘤)可以采用Met激酶抑制剂治疗。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)。

本发明涉及控制、调节或抑制Met激酶的方法，用于预防和/或治疗与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病。特别的是，式I化合物也可以用于治疗某些类型的癌症。式I化合物还可以用于在某些现有癌症化疗中提供加成或协同作用，和/或可以用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的疗效。

式I化合物还可以用于分离和研究Met激酶的活性或表达。另外，它们特别适用于与Met激酶活性异常或紊乱有关的疾病的诊断方法。

表明本发明化合物在异种器官移植肿瘤模型中具有体内抗增生作用。将本发明化合物给予患有高增生性疾病的患者，例如用于抑制肿瘤生长、减少与淋巴增生性疾病有关的炎症、抑制移植排斥或由于组织修复导致的神经损害等。本发明化合物适用于预防或治疗目的。本文中使用的术语“治疗”是指对疾病的预防或对已存在的疾病的治疗。在明显的疾病发展之前给予本发明化合物可以实现增生的预防，例如预防肿瘤生长、预防转移性生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，本发明化合物可以通过稳定或改善患者临床症状用于治疗正在发生的疾病。

宿主或患者可以属于任何哺乳动物种属，例如灵长类，特别是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。实验研究对动物模型尤为重要，从而提供用于治疗人类疾病的模型。

通过体外实验可以确定特定细胞对本发明化合物的治疗的敏感性。通常，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物混合一段时间，这段时间足以使得活性成分诱导细胞死亡或抑制迁移，通常为约1小时至一周的时间。可以采用培养的获自活检样本的细胞进行体外实验。然后对治疗后剩余的存活细胞进行计数。

剂量取决于使用的特定化合物、具体的疾病、患者的状态等。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中不希望存在的细胞数量，同时保持患者的生存能力。一般而言，继续治疗直到出现显著的减少，例如在细胞负荷中出现至少约50％的减少，可以继续进行直到在机体内基本上测定不到不希望的细胞。

为了识别信号转导通路和测定各个信号转导通路之间的相互作用，科学家们已经开发了适当的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaia等，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以采用相互作用的化合物调节信号(例如Stephens等，Biochemical J.，2000，351，95-105)。本发明化合物也可以在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请中所述临床疾病中用作对激酶依赖性信号转导通路进行测试的试剂。

激酶活性的测定是本领域技术人员所熟知的技术。采用底物例如组蛋白(例如Alessi等，FEBS Lett.1996，399，3，第333-338页)或碱性髓磷脂蛋白测定激酶活性的通用实验系统在文献中已有描述(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535页)。

为了鉴定激酶抑制剂，可以采用各种实验系统。在邻近闪烁分析(Sorg等，J.of Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板分析(flashplateassay)中，测定用γATP对作为底物的蛋白或肽的放射性磷酸化作用。在抑制性化合物存在下，测定到放射性信号降低或者根本没有。另外，均相时间分辨荧光能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术为合适的实验方法(Sills等，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。

其它非放射性ELISA实验方法采用特定的磷酸化抗体(phospho-ABs)。磷酸化-AB只与磷酸化底物结合。该结合可以通过化学发光方法采用第二过氧化物酶共轭的抗羊抗体测定(Ross等，2002，Biochem.J.)。

多种疾病与细胞增生和细胞死亡(凋亡)的异常有关。有关疾病包括但不限于下述疾病。本发明化合物适合于治疗其中平滑肌细胞和/或炎性细胞向血管内膜层增生和/或迁移从而导致血流通过血管时受阻的各种疾病，例如内膜闭塞病变。受关注的闭塞性移植血管疾病包括动脉硬化症、移植后冠状动脉血管疾病、静脉桥狭窄、周边吻合修复(peri-anastomotic prosthetic)再狭窄、血管成形术或支架放置后再狭窄等。

关于MET激酶抑制剂的现有技术

WO 03/037349中公开了噻二唑酮类。

WO 03/079973A2中描述了用于抗癌的4，5-二氢吡唑类。

EP 1411046A1中描述了喹啉衍生物。

WO 02/096361A2中公开了吡咯-吲哚啉衍生物。

WO 2007/019933中描述的1-酰基二氢吡唑衍生物。

WO 2006/010668中描述了哒嗪酮衍生物。

WO 2006/010285中描述了取代的5-苯基-3，6-二氢-2-氧代-6H-1，3，4-噻二嗪类。

WO 2006/010286中描述了3，6-二氢-2-氧代-6H-1，3，4-噻二嗪衍生物。

另外，其它Met激酶抑制剂可以参见WO 2005/004607、WO2005/030140、WO 2006/014325、WO 2006/021881和WO 2006/021881。

发明内容

本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物：

其中：

E、E′、E″、E′″各自彼此独立代表C或N，

R¹、R²各自彼此独立代表H或A，

R¹和R²也一起代表(CH₂)_p，其中1或2个CH₂基团可以被O和/或NH代替，

R³代表H、Ar、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONAA′、A、COA、OH、OA、CONH(CH₂)_mNH₂、CONH(CH₂)_mNHA、CONH(CH₂)_mNAA′、CO(CH₂)_mNH₂、CO(CH₂)_mNHA、CO(CH₂)_mNAA′、CO(CH₂)_mHet、CH(OH)A、CN、(CH₂)_nHet、Hal、CONH(CH₂)_mNA-COOA、SO₂A、NH(CH₂)_mNH₂、NH(CH₂)_mNHA、NH(CH₂)_mNAA′、(CH₂)_nCOOH、(CH₂)_nCOOA、O(CH₂)_mNH₂、O(CH₂)_mNHA、O(CH₂)_mNAA′、OHet、N＝CH-NAA′、N＝CH-NHA、N＝CH-NH₂、O(CH₂)_mHet、

N(R⁶)₂、NR⁶COA、NR⁶SO₂A、SO₂N(R⁶)₂、[C(R⁶)₂]_nN(R⁶)₂、S[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂、S[C(R⁶)₂]_nHet、-NR⁶[C(R⁶)₂]_nHet、NHCON(R⁶)₂、NHCONH[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂、NHCONH[C(R⁶)₂]_nHet、NHCO[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂、NHCO[C(R⁶)₂]_nHet、CONR⁶[C(R⁶)₂]_nHet、COHet、O[C(R⁶)₂]_pNR⁶COZ、O[C(R⁶)₂]_pNR²COHet¹、O[C(R⁶)₂]_nCyc[C(R⁶)₂]_nN(R⁶)₂、O[C(R⁶)₂]_nCyc[C(R⁶)₂]_nOR⁶、[C(R⁶)₂]_nCyc[C(R⁶)₂]_nHet¹、

O[C(R⁶)₂]_nCR⁶(NR⁶)₂COOR⁶、O[C(R⁶)₂]_nNR⁶CO[C(R⁶)₂]_nNR⁶COA、O[C(R⁶)₂]_pNR⁶COOA、O[C(R⁶)₂]_nCO-NR⁶-A、O[C(R⁶)₂]_nCO-NR⁶-[C(R⁶)₂]_nHet¹、O[C(R⁶)₂]_nCONH₂、O[C(R⁶)₂]_nCONHA、O[C(R⁶)₂]_nCONA₂、O[C(R⁶)₂]_nCO-NR⁶-[C(R²)₂]_nN(R⁶)₂或OCOA，

Z代表CR⁶(NR⁶)₂CR⁶(OR⁶)A，

R³′代表H或Hal，

R⁴代表Het¹、NHCOOR⁵、NHCONHR⁵、NHCOCONHR⁵、NO₂或NHCOA，

R⁴′代表H或Hal，

R⁴和R⁴′也一起代表NHCONH，

R⁵代表A、(CH₂)_mNH₂、(CH₂)_mNHA、(CH₂)_mNAA′或(CH₂)_mHet，

Ar代表苯基、萘基或联苯基，它们每一个为未取代的或者被下列基团单、二或三取代：Hal、A、OH、OA、N(R⁶)₂、SR⁶、NO₂、CN、COOR⁶、CON(R⁶)₂、NR⁶COA、NR⁶SO₂A、SO₂N(R⁶)₂、S(O)_mA、CO-Het¹、[C(R⁶)₂]_nN(R⁶)₂、[C(R⁶)₂]_nHet¹、O[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂、O[C(R⁶)₂]_nHet¹、NHCOOA、NHCON(R⁶)₂、NHCOO[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂、NHCOO[C(R⁶)₂]_nHet¹、NHCONH[C(R⁶)₂]_pN(R³)₂、NHCONH[C(R⁶)₂]_nHet¹、OCONH[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂和/或OCONH[C(R⁶)₂]_nHet¹，

Het代表具有1-4个N、O和/或S原子的单-或双环饱和的、不饱和的或芳族杂环，它为未取代的或者可以被下列基团单、二或三取代：Hal、A、OR⁶、N(R⁶)₂、NO₂、CN、COOR⁶、CON(R⁶)₂、NR³COA、NR⁶SO₂A、SO₂N(R⁶)₂、S(O)_mA、NHCOOA、NHCON(R⁶)₂、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，

Het¹代表具有1-4个N、O和/或S原子的单环芳族杂环，它为未取代的或者可以在任何情况下彼此独立被R³单、二或三取代，

R⁶代表H或A，

A、A′各自彼此独立代表具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，

其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，

和/或其中1或2个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂和/或CH＝CH基团代替，

或者

具有3-7个碳原子的环烷基，

Cyc代表具有3-7个碳原子的亚环烷基，

Hal代表F、Cl、Br或I，

m代表1、2、3或4，

n代表0、1、2、3或4，

p代表1、2、3、4或5，

q代表1、2、3、4或5。

式I化合物也可以是指这些化合物的水合物和溶剂化物，还可以是指可药用的衍生物。

本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋体、非对映体以及水合物和溶剂化物。所述化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子与化合物的加合物，由于其相互之间的吸引力而形成。溶剂化物可以为例如单-或二水合物或醇化物。

可药用的衍生物是指例如本发明化合物的盐，并且还指所谓的前药化合物。

前药衍生物是指被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰并且在生物体内迅速裂解形成有效的本发明化合物的式I化合物。

这些化合物还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。

表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人体内引起例如研究者或医师所寻求或希望的生物学或医学响应的药物或药学活性成分的量。

此外，表述“治疗有效量”表示：与没有接受该量的相应个体相比，能够具有下列结果的量：改善治疗、痊愈、预防或消除疾病、综合征、不适、疾患、病症或副作用或者减缓疾病、疾患或病症的进程。

术语“治疗有效量”还包括可有效增加或加强正常生理学功能的量。

本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的非对映体混合物。

这些混合物特别优选地是立体异构化合物的混合物。

本发明还涉及式I的化合物及其盐以及制备权利要求1-11中的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：

a)使得式II化合物

其中E、E′、E″、E′″、R³和R³′如权利要求1所定义，

与式III化合物反应

其中R¹、R²、R⁴和R⁴′如权利要求1所定义，

L代表Cl、Br、I或游离或反应性官能团修饰的OH基团，

和/或

将式I的碱或酸转化为其盐的一种。

除非另外特别说明，在上下文中，基团R¹、R²、R³、R³′、R⁴、R⁴′、E、E′、E″和E′″如式I所定义。

缩写：

TFA 三氟乙酸

DCM 二氯甲烷

A、A′各自彼此独立代表烷基，它为直链(线性)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。优选代表甲基，还代表乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基，也还代表戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选例如三氟甲基。

非常特别优选代表具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。

环烷基(环烷基)优选代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

Ar代表例如苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔-丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴-苯基、邻-、间-或对-氯代苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基、邻-、间-或对-甲基硫烷基苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基，还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯代苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯代苯基、3-氨基-4-氯代-、2-氨基-3-氯代-、2-氨基-4-氯代-、2-氨基-5-氯代-或2-氨基-6-氯代苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯代苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯代苯基、对-碘苯基、3，6-二氯代-4-氨基苯基、4-氟-3-氯代苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯代-6-甲氧基苯基、3-氯代-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯代-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯代苯基。

Ar特别优选代表被Hal和/或CN单-、二-或三取代的苯基。

不考虑其它取代，Het代表例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-

唑基、3-、4-或5-异唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-

二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并

唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异

唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-

二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3-苯并

二唑-5-基或二苯并呋喃基。

杂环基团也可以是部分或其全部氢化的。

不考虑其它取代，Het也可以代表例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二

烷基、1，3-二

烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-

嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯(dioxepin)-6-或-7-基，还优选2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-2-氧代呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2，3-二氢苯并唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并

唑基、2，3-二氢苯并咪唑基、1，3-二氢吲哚、2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。

在另一个实施方案中，Het优选代表具有1-3个N、O和/或S原子的单-或双环饱和的、不饱和的或芳族杂环，它为未取代的或者可以被A和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代。

Het特别优选代表哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、哌嗪基、1，3-

唑烷-3-基、咪唑烷基、

唑基、

二唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，这些基团也可以被A和/或＝O(羰基氧)单-或二取代。

不考虑其它取代，Het¹代表例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-

二唑-4-或-5-基、1，2，4-

二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基。

Het¹特别优选代表2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-

唑基、3-、4-或5-异

唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-

二唑-4-或-5-基、1，2，4-

二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基，它们是未取代的或者被下列基团单-或二取代：A、O(CH₂)_mNH₂、O(CH₂)_mNHA、O(CH₂)_mNAA′、Het、OHet、N＝CH-NAA′、N＝CH-NHA、N＝CH-NH₂和/或O(CH₂)_mHet。

E代表C或N；E′、E″、E′″优选代表C。

R⁶优选代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基。

Hal优选代表F、Cl或Br，但也特别优选F或Cl。

在本发明中，所有出现一次以上的基团可以是相同的或不同的，即为各自独立的。

式I化合物可以具有一个或多个手性中心并且因此可以以各种立体异构形式存在。式I包括所有这些形式。

因此，本发明特别涉及式I化合物，其中所述基团中至少一个基团具有上述优选的定义之一。化合物的某些优选基团可以通过下列亚式Ia-Ig表达，它们与式I相符，其中没有更具体说明的基团具有式I中所指定的意义，但是其中：

在Ia中，A、A′各自彼此互相独立代表具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，

其中1-7个H原子可以被F和/或Cl代替；

在Ib中，Het代表具有1-3个N、O和/或S的单环饱和的、不饱和的或芳族杂环，它是未取代的或可以被A和/或COOR⁶单-或二取代；

在Ic中，Het代表哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、哌嗪基、1，3-

唑烷-3-基、咪唑烷基、

唑基、二唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，

其中所述基团也可以被A和/或COOR⁶单-或二取代的；

在Id中，E、E′、E″、E′″代表C；

在Ie中，R¹、R²代表H；

在If中R³代表A、COA、(CH₂)_nHet、Hal、O(CH₂)_mNAA′或O(CH₂)_mHet；

在Ig中，R³′代表H；

在Ih中，R⁴代表Het¹、NHCOOR⁵或NO₂；

在Ii中，R⁴′代表H；

在Ij中，R⁵代表(CH₂)_mHet；

在Ik中，R⁶代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基；

在Il中，Het¹代表2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-

唑基、3-、4-或5-异

二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基，它们是未取代的或被下列基团单-或二取代：A、O(CH₂)_mNH₂、O(CH₂)_mNHA、O(CH₂)_mNAA′、Het、OHet、N＝CH-NAA′，N＝CH-NHA、N＝CH-NH₂和/或O(CH₂)_mHet；

在Im中，E、E′、E″、E′″代表C，

R¹、R²代表H，

R³代表A、COA、(CH₂)_nHet、Hal、O(CH₂)_mNAA′或O(CH₂)_mHet，

R³′代表H，

R⁴代表Het¹、NHCOOR⁵或NO₂，

R⁴′代表H，

R⁵代表(CH₂)_mHet，

Ar代表苯基，它被Hal和/或CN单-、二-或三取代，

Het代表哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、哌嗪基、1，3-

唑烷-3-基、咪唑烷基、

唑基、

二唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，

其中所述基团也可以被A和/或COOR⁶单-或二取代，

Het¹代表2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-

唑基、3-、4-或5-异

二唑-4-或-5-基、1，2，4-

二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基，它们是未取代的或被下列基团单-或二取代：A、O(CH₂)_mNH₂、O(CH₂)_mNHA、O(CH₂)_mNAA′、Het、OHet、N＝CH-NAA′、N＝CH-NHA、N＝CH-NH₂和/或O(CH₂)_mHet，

R⁶代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基，

其中1-7个H原子可以被F和/或Cl代替，

Hal代表F、Cl、Br或I，

m代表1、2、3或4；

及其可药用衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。

此外，式I化合物以及用于制备它们的起始材料可以采用如文献中所述的众所周知的方法(例如在标准专著中所述的方法，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)、在已知并且适于所述反应的反应条件下进行制备。也可以采用此处并未更详细说明的本身已知的变通方法进行制备。

式II和III的原料化合物通常是已知的。如果它们是新的，可以根据众所周知的方法制备。

式I化合物优选可以通过使得式II化合物与式III化合物反应而获得。

在式III化合物中，L优选代表Cl、Br、I或游离或反应性修饰的OH基团，例如活化的酯、咪唑阴离子或具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰基氧基)。

反应通常在酸结合剂存在下进行，所述酸结合剂优选有机碱，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。

碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的弱酸的其它盐(优选钾、钠、钙或铯)的加成也是有利的。

根据采用的条件，反应时间在数分钟到14天之间，反应温度在约-30℃至140℃之间，通常在-10℃至90℃之间，特别是在0℃至约70℃之间。

适当的惰性溶剂为例如：烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。

特别优选乙腈、二氯甲烷、NMP和/或DMF。

药用盐及其它形式

所述本发明化合物可以采用其最终的非盐形式。另一方面，本发明也包括可药用盐形式的这些化合物的用途，它们可以根据本领域中已知的方法衍生自各种有机和无机酸和碱。药学上可接受的盐形式的式I化合物大部分是根据常规方法制备。如果式I化合物含有羧基，其适当的盐之一可以通过使得该化合物与适当的碱反应获得相应的碱加成盐而形成。此类碱为例如：碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇化物，例如乙醇钾和丙醇钠；各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况中，可以通过使得这些化合物与药学上可接受的有机和无机酸反应形成酸-加成盐，例如氢卤酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐，其它无机酸及其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；烷基-和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；其它有机酸及其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但本发明并不限于此。

另外，本发明的化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但本发明并不限于此。对于上文所述的盐，优选为铵盐；碱金属钠和钾的盐，以及碱土金属钙和镁的盐。衍生自可药用的有机无毒碱的式I化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺的盐，也包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性的离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)的盐，但本发明并不限于此。

可以用如下物质将包含碱性含氮基团的本发明化合物季铵化：(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C₁-C₄)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯化物和苯乙基溴化物。水溶性和油溶性的本发明的化合物均可使用此类盐制备。

优选的上文所述的药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但本发明并不限于此。

特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。

碱性式I化合物的酸加成盐可以以常规方式通过将游离碱形式与足量的所需酸接触使之成盐来进行制备。游离碱可以以常规方式通过将该盐形式与碱接触并将游离碱分离而再生。游离碱形式在某些方面不同于它们相应的盐形式，如某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)；然而，就本发明的目的而言，盐与它们各自的游离碱形式是相当的。

如前文所述，式I化合物的可药用的碱加成盐可以由金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

本发明的酸性化合物的碱加成盐可以以常规方式通过将游离酸形式与足量的所需碱接触成盐来进行制备。游离酸可以以常规方式通过将该盐形式与酸接触并将游离酸分离而再生。游离酸形式在某些方面不同于它们相应的盐形式，如某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)；然而，就本发明的目的而言，盐与它们各自的游离酸形式是相当的。

如果本发明的化合物包含一个以上能形成此类可药用盐的基团，那么本发明也包括多盐。典型的多盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但本发明并不限于此。

如上文所述，可知本文中的术语“可药用盐”是指包含一种盐形式的式I化合物的活性成分，特别是如果这种盐形式使活性成分的药代动力学性质与之前使用的活性成分的游离形式或活性成分的任何其它盐形式相比有所改善时。活性成分的可药用盐形式还可以为该活性成分首次提供之前没有的所需药代动力学性质，并且甚至可以对该活性成分的药效学在其体内治疗效果方面产生积极的作用。

另外，本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及任选的赋形剂和/或辅剂的药物。

药物制剂可以以剂量单位的形式给药，每个剂量单位包含预定量的活性成分。该剂量单位可以包含例如0.5mg-1g、优选1mg-700mg、特别优选5mg-100mg的本发明化合物，具体剂量取决于所治疗的疾病、给药方法和患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式给药，该剂量单位每剂量单位包含预定量的活性成分。优选的单位剂量制剂为包含上文所述日剂量或分份剂量或其相应比例的活性成分的那些制剂。另外，此类药物制剂可以应用药学领域所熟知的方法来制备。

药物制剂可以通过任何所需的适当方法给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法给药。此类制剂可以应用药学领域已知的所有方法通过例如将活性成分与赋形剂或辅剂混合来制备。

适用于口服给药的药物制剂可以以分开的独立单位形式给药，如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食物；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式口服给药的情况中，可以将活性成分与口服、无毒并且可药用的惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等混合。散剂可以通过将化合物粉碎成适当的细粉末并将其与以类似方法粉碎的药物赋形剂混合来制备，所述赋形剂是例如可食用的碳水化合物，如淀粉或甘露醇。也可以采用矫味剂、防腐剂、分散剂和染料等。

胶囊剂可以通过制备如上所述的粉末混合物并且将其填入成形的明胶壳中来制备。可以在填充操作前向该粉末混合物中加入助流剂和润滑剂如高分散硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。同样可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便在服用胶囊剂后提高药物的利用度。

另外，如果需要或必须，也可以向混合物中掺入适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖、用玉米制备的甜味剂)、天然的和合成的胶类(如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、制粒或干法压制混合物、加入润滑剂和崩解剂并压制全部混合物以得到片剂来配制。粉末混合物可以通过如上文所述将以适当方式粉碎的化合物与稀释剂或基质混合，并任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(如石蜡)、吸收促进剂(如季盐)和/或吸附剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。粉末混合物可以通过用粘合剂(如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液)将其润湿并且挤压过筛来制粒。作为制粒的替代方案，粉末混合物可以通过压片机操作，压制成形状不一的团块，将该团块粉碎后形成颗粒。颗粒可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油来润滑，以避免其粘附于片剂冲模。然后压制已润滑的混合物以得到片剂。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂混合，然后不经制粒或干法压制步骤直接压制得到片剂。可以存在由虫漆密封层、糖或聚合物材料层和蜡抛光层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣剂中加入染料以便区分不同的剂量单位。

口服的液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以以单位剂量形式制备，以使给定的量中包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶于含有合适矫味剂的水溶液中来制备，而酏剂可以应用无毒醇溶媒制备。混悬剂可以通过将化合物分散于无毒介质中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(如薄荷油或天然的甜味剂或糖精)或者其它的人工甜味剂等。

如果需要，可以将口服给药的单位剂量制剂包封到微囊中。该制剂也可以以延长或延缓释放的方式制备，例如通过包衣或将微粒材料包埋于聚合物、蜡等中。

式I化合物及其盐、溶剂化物以及有生理学功能的衍生物也可以以脂质体传递系统的形式给药，例如小单室脂质体、大单室脂质体和多复层脂质体形式。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

式I化合物及其盐、溶剂化物和有生理学功能的衍生物也可以采用与该化合物分子偶联的单克隆抗体作为单一载体来传递。该化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬氨酰氨基苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，其可以被棕榈酰基取代。另外，该化合物还可以与一类适合获得药物控释的可生物降解的聚合物偶联，该聚合物例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。

适于经皮给药的药物制剂可以以用于长时间紧密接触受体表皮的独立硬膏剂的形式给药。因此，例如活性成分可以从硬膏剂通过如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述的离子电渗疗法传递。

适于局部给药的药用化合物可以配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于眼或其它外部组织例如口腔和皮肤的治疗而言，制剂优选以局部用软膏剂或乳膏剂的形式来应用。在制剂为软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡或易与水混溶的乳膏基质共同应用。或者，活性成分可以用水包油型乳膏基质或油包水型乳膏基质配制成乳膏剂。

适于局部应用于眼部的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于适当的载体中，特别是水性溶剂中。

适于局部应用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。

其中的载体物质为固体的适于鼻腔给药的药物制剂包括具有例如20-500微米范围内的粒径的粗粉剂，它可以以鼻吸的方式给药，即通过鼻道从接近鼻腔的装有粉末的容器内快速吸入。用液体作为载体物质的适于以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式给药的适当的制剂包括活性成分的水或油溶液。

适于吸入给药的药物制剂包括细颗粒的粉末或喷雾，其可以通过多种类型的具有气雾剂、喷雾器或吹入器的加压分散器来产生。

适于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂给药。

适于胃肠外给药的药物制剂包括：含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性和非水无菌注射液，通过所述溶质使该制剂与被治疗的患者的血液等张；水性和非水无菌混悬液，它可以包含助悬介质和增稠剂。这些制剂可以在单剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中被给药，并于冷冻干燥(冻干)状态下存贮，从而仅需在临用之前加入无菌液体载体，例如注射用水。依照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。

不言而喻，除了上文所特别指出的组分外，对于特定类型的制剂而言，制剂中也可以包含本领域常用的其它物质；因此，例如适于口服给药的制剂可以包含矫味剂。

式I化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的具体病症及其严重性、制剂的性质以及给药方法，并且最终由主治医生或兽医确定。然而，本发明的化合物用于治疗肿瘤生长(例如结肠或乳腺癌)的有效量通常为每日0.1-100mg/kg受体(哺乳动物)体重，特别是每日1-10mg/kg体重。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每日的实际量通常为70-700mg，其中该剂量可以以单剂量形式每日给药，或者通常以一系列部分剂量形式(如每天给药2、3、4、5或6次)每日给药，从而使得总的日剂量不变。其盐或溶剂化物或有生理学功能的衍生物的有效量可以确定为本发明化合物本身的有效量的分数。可以推断适于治疗上述其它病症的类似剂量。

本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及至少一种其他药物活性成分的药物。

本发明也涉及药盒(set)(kit)，该药盒由单独包装的下列成分构成：

(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)，和

(b)有效量的其他药物活性成分。

所述药盒包括适当的容器，如盒、单独的瓶、袋或安瓿。该药盒可以包含例如单独的安瓿，各安瓿分别包含有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及有效量的溶解或冻干形式的其他药物活性成分。

用途

本发明化合物适合于在哺乳动物特别是人类中用于酪氨酸激酶-诱导的疾病治疗的药物活性成分。这些疾病包括肿瘤细胞增生、能够促进实体瘤生长的病理学新血管形成(或血管生成)、眼内新血管形成(糖尿病性视网膜病、老年性黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。

本发明包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。用于治疗的优选的癌症源于下列：脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。其它优选种类的癌症为单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。

还包括本发明的权利要求1的化合物和/或其生理学上可接受的和溶剂化物在制备用于治疗或预防与血管生成有关的疾病的药物中的用途。

与血管生成有关的此类疾病为眼部疾病，例如视网膜血管生成、糖尿病性视网膜病、老年性黄斑变性等。

用于制备治疗或预防炎性疾病的药物的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物也包含在本发明的范围内。此类炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发性过敏反应等。

还包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于在哺乳动物中治疗或预防酪氨酸激酶-诱导的疾病或酪氨酸激酶-诱导的病症的药物中的用途，其中对于该方法而言，给予需要此类治疗的患病哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。所述治疗有效量取决于具体的疾病，它可以由本领域技术人员在无需过多努力下即可确定。

本发明还包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防视网膜血管生成的药物中的用途。

治疗或预防眼部疾病的方法也是本发明的一部分，所述疾病例如糖尿病性视网膜病和老年性黄斑变性。治疗或预防炎性疾病以及骨骼疾病的用途也包含在本发明的范围内，所述炎性疾病例如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发性过敏反应，所述骨骼疾病包括肉瘤、骨关节炎和佝偻病。

表述“酪氨酸激酶-诱导的疾病或病症”是指取决于一或多个酪氨酸激酶活性的病理学状态。酪氨酸激酶直接或间接参与了多种细胞活性的信号转导通路，包括增生、粘附以及迁移和分化。与酪氨酸激酶活性有关的疾病包括肿瘤细胞增生、促进实体瘤生长的病理学新血管形成、眼内新血管形成(糖尿病性视网膜病、老年性黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。

式I化合物可以给药于患者用于治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。

因此，本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体(包括其所有比例的混合物)在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、控制和/或调节在其中起作用的疾病的药物中的用途。

本文优选Met激酶。

优选的用途为式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体(包括其所有比例的混合物)在制备用于治疗酪氨酸激酶的抑制对其有影响的疾病的药物中的用途，所述抑制是权利要求1的化合物所导致的。

特别优选的用途是制备用于治疗Met激酶的抑制对其有影响的疾病的药物中的用途，所述抑制是权利要求1的化合物所导致的。

特别优选的用途是治疗其中所述疾病为实体瘤的疾病。

这些实体瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。

实体瘤还优选选自腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。

还优选的用途为血液和免疫系统肿瘤的治疗，优选治疗的肿瘤选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。

本发明公开的式I化合物可以与其它已知的治疗药物包括抗癌药一起组合给药。本文中使用的术语“抗癌药”是指为了治疗癌症的目的给予癌症患者的任何药物。

本文中所定义的抗癌治疗可以采用单一疗法，或者，可以包括除本发明化合物外的常规手术治疗或放疗或化疗。此类化疗可以包括一或多类下列抗肿瘤药物：

(i)医学肿瘤学中使用的抗增生性/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如叶酸拮抗剂，例如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、依达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂药物(例如长春花碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨；紫杉烷类，如紫杉醇和泰素帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓扑替康、伊立替康和喜树碱)；和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺(fenretinide))；

(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药物(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体向下调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药物(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、黄体酮(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；

(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗[Herceptin^TM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；

(v)抗血管生成剂，例如能够抑制血管内皮生长因子作用的那些药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin^TM]，例如那些公开于下列国际专利申请的化合物：WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354)，通过其它机制起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉，整合素αvβ3功能抑制剂和血管抑素)；

(vi)血管损伤剂，例如康普瑞汀A4和公开于下列国际专利申请中的化合物：WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213；

(vii)反义疗法，例如那些与上面所列靶点有关的疗法，例如ISIS 2503、抗-Ras反义；

(viii)基因疗法，包括例如异常基因替代疗法，如异常p53或异常BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因-定向酶前药疗法)方法，例如那些采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的疗法，以及提高患者对化疗或放疗耐受性的方法，例如多药物耐药基因疗法；和

(ix)免疫疗法，包括例如用于增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，例如采用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨嗜细胞集落刺激因子)转染，降低T细胞无力的方法，采用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树状细胞)的方法，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，采用抗独特型抗体的方法。

优选将下面表1中的药物与式I化合物联合用药，但并不排除其它药物。

此类组合治疗可以通过各个治疗成分的同时、连续或分别给药进行。此类组合产品可以采用本发明化合物。

分析

实施例中所述式I化合物可以通过下面描述的分析方法进行实验，结果发现其具有激酶抑制活性。其它分析方法是文献中已知的，本领域技术人员可以容易地完成(参见，例如，Dhanabal等，Cancer Res.59：189-197；Xin等，J.Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等，Anticancer Res.18：4435-4441；Ausprunk等，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等，J.Natl.Cancer Inst.52：413-427；Nicosia等，In Vitro 18：538-549)。

Met激酶活性测定

根据制造商的数据(Met，有活性的，Upstate，商品目录号14-526)，为了产生蛋白，将Met激酶在昆虫细胞(Sf21；S.frugiperda)中表达，随后经亲和色谱纯化为在杆状病毒表达载体中的“N-末端6His-标记的”重组人蛋白。

激酶活性可以采用各种可行的测定系统测定。在闪烁接近方法(Sorg等，J.of Biomolecular Screening，2002，7，11-19)、闪板法或滤器结合实验中，采用放射性标记的ATP(³²P-ATP、³³P-ATP)测定作为底物的蛋白或肽的放射性磷酸化作用。在抑制性化合物存在的情况下，可以测定放射性信号的减少或者根本没有信号。另外，可以采用均相时间分辨荧光(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术作为实验方法(Sills等，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。

其它非放射性ELISA实验方法采用特异性磷抗体(磷-ABs)。所述磷抗体只与磷酸化的底物结合。通过化学荧光法采用第二种过氧化物酶-共轭的抗体可以测定所述结合(Ross等，2002，Biochem.J.)。

闪板法(Met激酶)

采用的实验板为96-孔Flashplate^R微量板，它获自Perkin Elmer(Cat.No.SMP200)。将下面所述激酶反应的成分用移液器吸取到实验板中。在有或无实验物存在的情况下，将总体积为100μl的Met激酶和底物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6∶2∶5∶1)以及放射性标记的³³P-ATP一起于室温下温育3小时。采用150μl的60mM EDTA溶液终止反应。于室温下再温育30分钟后，将上清液抽滤，每次采用200μl的0.9％NaCl溶液洗涤各孔，共洗涤三次。通过闪烁测定仪器(Topcount NXT，Perkin-Elmer)测定结合的放射性。

使用的满值为不含抑制剂的激酶反应。这应当在大约6000-9000cpm的范围内。使用的药理学零值为终浓度0.1mM的星形孢菌素。采用RS1MTS程序确定抑制值(IC50)。

每孔的激酶反应条件：

30μl分析缓冲液

10μl的实验物，在含有10％DMSO的分析缓冲液中

10μl的ATP(终浓度为1μM，冷的，0.35μCi的³³P-ATP)

50μl的Met激酶/底物混合物，在分析缓冲液中；

(10ng酶/孔，50ng pAGLT/孔)

使用的溶液：

-分析缓冲液：

50mM HEPES

3mM氯化镁

3μM原钒酸钠

3mM氯化锰(II)

1mM二硫苏糖醇(DTT)

pH＝7.5(采用氢氧化钠配制)

-终止溶液：

60mM乙二胺四乙酸二钠III(EDTA)

-³³P-ATP：Perkin-Elmer；

-Met激酶：Upstate，Cat.No.14-526，储备液1μg/10μl；特定活性954U/mg；

-Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr，6∶2∶5∶1∶Sigma Cat.No.P1152

上下文中所有的温度均为℃。在下面的实施例中，“常规处理”是指：如果需要的话，加入水，如果需要的话，根据终产物的组成将pH调至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷对该混合物进行萃取，进行相分离，将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发，然后用硅胶色谱和/或通过结晶对残留物进行纯化。硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。

熔点m.p.为℃；

质谱(MS)：EI(电子撞击电离)M⁺

FAB(快原子轰击)(M+H)⁺

ESI(电喷射电离)(M+H)⁺

APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)⁺。

HPLC方法：

流速：2ml/min

99∶01-0∶100水+0.1％(vol.)的TFA∶乙腈+0.1％(vol.)的TFA

0.0-0.2min：99∶01

0.2-3.8min：99∶01---＞0∶100

3.8-4.2min：0∶100

柱：Chromolith Performance RP18e；100mm长，内径3mm，波长：220nm

实施例1

以与下列流程类似的方法，进行3-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(″A1″)的制备。

步骤1：

3-(N-羟基脒基)苯甲酸的制备：

在搅拌下，将1382g(10.0mol)的碳酸钾逐份加至保持于30℃的500g(3.40mol)的3-氰基苯甲酸的8l甲醇的悬浮液中，于40-45℃的内部温度下，以小份加入695g(10.0mol)的羟基氯化铵，然后于沸腾下加热反应混合物15小时。真空蒸发反应混合物，将残留物溶于水中，用37％盐酸水溶液酸化。抽吸滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到3-(N-羟基脒基)苯甲酸，为无色结晶；m.p.208℃；ESI 181(M+H)。

步骤2：

3-(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)苯甲酸的制备：

于118℃下加热614g(3.41mol)的3-(N-羟基脒基)苯甲酸、756ml(8.0mol)的乙酸酐和2l的乙酸混合物14小时，将反应混合物冷却至6℃并抽吸过滤。将残留物溶于2l的水中，抽吸过滤并用水充分洗涤，残留物从乙醇/水中重结晶，得到3-(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)苯甲酸，为无色结晶；m.p.225℃；ESI 205(M+H)。

步骤3：

3-(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)苯甲酸甲基酯的制备：

将7.83ml(147mmol)浓硫酸加至30.0g(147mmol)的3-(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)苯甲酸的150ml甲醇溶液中，于沸腾下加热混合物18小时，在冰浴上冷却反应混合物，加入水，抽吸过滤混合物并用水充分洗涤，得到3-(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)苯甲酸甲基酯，为无色结晶；m.p.81℃，ESI219(M+H)，HPLC：Rt.＝2.65min(方法A)。

步骤4：

3-脒基苯甲酸甲基酯乙酸盐的制备：

将150ml的乙酸、150ml的水和50g水湿润的Raney镍加至327g(1.47mol)的3-(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)苯甲酸甲基酯的3l甲醇溶液中，于室温、环境压力下氢化混合物18小时，滤除催化剂，蒸发滤液，将残留物溶于叔丁基甲基醚，加热至沸腾并抽吸过滤，真空干燥残留物，得到3-甲氧基羰基苯甲脒乙酸盐，为无色结晶；m.p.222℃；ESI 179(M+H)；HPLC：Rt.＝1.40min(方法A)。

步骤5：

3-[5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲基酯的制备：

在搅拌下，将2.2l新制备的1.5M甲醇钠溶液滴加至259g(1.09mol)的3-甲氧基羰基苯甲脒乙酸盐和528g(1.08mol)的({2-二甲基氨基-1-[二甲基亚铵基(immonio)甲基]乙烯基}亚甲基)二甲基铵二六氟磷酸盐(“氨基还原酮前体″，根据C.B.Dousson等，Synthesis 2005，1817制备)的1l甲醇悬浮液中，然后用40min将反应混合物温热至60℃，于该温度下保持30min。随后将反应混合物冷却至室温，用10l二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，每次5l。经硫酸钠干燥有机相并蒸发，残留物从乙酸乙酯中重结晶：3-[5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲基酯，为米色结晶；m.p.146℃，ESI 285(M+H)，HPLC：Rt.＝2.03min(方法A)。

步骤6：

3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸的制备：

将160ml(2.88mol)浓硫酸加至103.5g(364mmol)的3-[5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲基酯的1.3l水悬浮液中，于沸腾加热混合物4小时，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并抽吸过滤，残留物用水洗涤并真空干燥，得到3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸，为浅棕色结晶；m.p.293-295℃；ESI 217(M+H)；HPLC：Rt.＝2.19min(方法A)。

步骤7：

3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸甲基酯的制备：

将32.7ml(445mmol)的亚硫酰氯加至88.0g(366mmol)的3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸在1.4l甲醇中的悬浮液中，于80℃加热混合物2小时，加入20ml(276mmol)的亚硫酰氯，2小时后，再加入10ml(138mmol)亚硫酰氯，每次加入后，于80℃搅拌反应混合物2小时，真空蒸发反应混合物至体积约为300mol。滤出沉淀，真空干燥，得到3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸甲基酯，为浅棕色结晶；m.p.219-223℃；ESI 231(M+H)；HPLC：Rt.＝2.58min(方法A)。

步骤8：

3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲基酯的制备：

保持于氮气环境下，将10.1g(44mmol)3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸甲基酯、17.3g(66mmol)三苯膦和5.9ml(48.4mmol)2-吗啉-4-基乙醇的100ml的THF溶液在冰浴中冷却，在搅拌下缓慢滴加12.95ml(66mmol)的偶氮二甲酸二异丙酯，于室温搅拌2小时后，真空蒸发反应混合物，将残留物溶于100ml二氯甲烷和100ml水中，经硫酸钠干燥有机相并蒸发，残留物从异丙醇中重结晶：3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲基酯，为米色结晶；m.p.89-91℃；ESI 344(M+H)；HPLC：2.06min(方法A)。

步骤9：

{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇的制备：

保持于氮气环境下，将138ml的1M二异丁基氢化铝在THF中的溶液滴加至9.5g(27.5mmol)3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲基酯在180ml THF中的溶液中，于室温搅拌混合物1小时，滴加100ml饱和的氯化铵水溶液。抽吸过滤形成的沉淀，用二氯甲烷洗涤数次，经硫酸钠干燥滤液并蒸发，残留物从异丙醇/乙醚中重结晶，得到{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-嘧啶-2-基]苯基}甲醇，为黄色结晶；m.p.101-102℃；ESI 316(M+H)；HPLC：Rt.＝1.67min(方法A)。

步骤10：4-{2-[2-(3-氯甲基苯基)嘧啶-5-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐的制备：

将6ml的亚硫酰氯加至1g(3.17mmol)的{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇中，于室温搅拌混合物30min，蒸馏亚硫酰氯，与甲苯共蒸发3次，不经进一步纯化直接进行反应：4-{2-[2-(3-氯甲基苯基)嘧啶-5-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐；淡黄色结晶，m.p.183-184℃，HPLC：Rt.＝2.18min(方法A)

步骤11：

3-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(″A1″)的制备：

于70℃，搅拌89mg(0.405mmol)的5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮、150mg(0.405mmol)的4-{2-[2-(3-氯甲基苯基)嘧啶-5-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐和286mg(2.02mmol)的碳酸钾在8ml乙腈中的分散液5天，向反应混合物中加入水，沉淀慢慢形成。抽吸滤出沉淀，用水洗涤并干燥。

产物：ESI：517(M+H)；Rt.＝2.72min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]8.64(s，2H)，8.28(s，1H)，8.22(d，J＝7.8，1H)，7.96(d，J＝8.2，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，J＝8.2，1H)，7.49(t，J＝7.7，1H)，7.42(d，J＝7.6，1H)，5.40(s，2H)，4.30(t，J＝5.6，2H)，3.61-3.53(m，4H)，2.73(t，J＝5.6，2H)，2.49(m，重叠，4H)。

采用类似方法，可以获得下列化合物：

5-氯-3-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-3H-苯并噻唑-2-酮(″A2″)

ESI：483(M+H)；Rt.＝2.65min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]8.65(s，2H)，8.25(s，1H)，8.22(d，J＝7.9，1H)，7.74(d，J＝8.4，1H)，7.49(dd，J＝4.8，10.3，2H)，7.41(d，J＝7.7，1H)，7.26(dd，J＝1.9，8.4，1H)，5.31(s，2H)，4.30(t，J＝5.6，2H)，3.63-3.50(m，4H)，2.73(t，J＝5.6，2H)，2.49(m，重叠，4H)。

6-乙酰基-3-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-3H-苯并噻唑-2-酮(″A3″)

ESI：505(M+H)；Rt.＝2.70min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]10.20(b，1H)，8.68(s，2H)，8.36(d，J＝1.7，1H)，8.23(d，J＝9.2，2H)，7.93(dd，J＝1.8，8.6，1H)，7.54-7.35(m，3H)，5.34(s，2H)，4.57(s，2H)，3.0-4.1(m，10H)，3.01(q，J＝7.2，2H)，1.07(t，J＝7.2，3H)。

3-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-丙酰基-3H-苯并噻唑-2-酮(″A3a″)

5-溴-3-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-3H-苯并噻唑-2-酮(″A4″)

ESI：527/529(M+H)，Rt.＝2.79min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]10.05(b，1H)，8.70(s，2H)，8.24(d，J＝6.3，2H)，7.69(d，J＝8.4，1H)，7.59(d，J＝1.8，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.45(d，J＝7.6，1H)，7.40(dd，J＝1.9，8.4，1H)，5.32(s，2H)，4.57(b，2H)，2.99-3.99(m，10H)。

3-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(″A5″)的制备：

于室温，震摇114mg(0.52mmol)的5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮、150mg(0.52mmol)的{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇和261mg(0.78mmol)聚合物结合的三苯膦(3mmol/g)分散液30min，向分散液中加入178mg(0.78mmol)的偶氮二甲酸二叔丁基酯，于室温搅拌混合物24h，加入50mg(0.15mmol)聚合物结合的三苯膦(3mmol/g)和35mg(0.15mmol)偶氮二甲酸二叔丁基酯，于室温震摇2h，过滤反应混合物，将滤液蒸发至干，残留物经制备性HPLC纯化，产物为三氟乙酸盐形式；ESI：489(M+H)；Rt.＝2.81min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]9.43(s，1H)，8.64(s，2H)，8.27(s，1H)，8.23(d，J＝7.7，1H)，7.97(d，J＝8.2，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，J＝8.2，1H)，7.50(t，J＝7.7，1H)，7.45(d，J＝7.7，1H)，5.40(s，2H)，4.27(t，J＝6.0，2H)，3.24(s，2H)，2.83(d，J＝3.4，6H)，2.22-2.10(m，2H)。

根据类似方法，获得下列化合物：

3-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(″A6″)

ESI：515(M+H)；Rt.＝2.92min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]8.62(s，2H)，8.28(s，1H)，8.22(d，J＝7.8，1H)，7.96(d，J＝8.2，1H)，7.69(s，1H)，7.55(d，J＝8.2，1H)，7.48(t，J＝7.7，1H)，7.42(d，J＝7.6，1H)，5.40(s，2H)，4.05(d，J＝6.0，2H)，2.84(d，J＝11.2，2H)，2.21(s，3H)，1.97(s，2H)，1.76(d，J＝9.6，3H)，1.43-1.27(m，2H)。

3-{3-[5-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(″A7″)

ESI：545(M-叔丁基+H)；Rt.＝3.95min(方法A)。

3-{3-[5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(″A8″)的制备

将424mg(0.64mmol)的3-{3-[5-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基]苄基}-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮溶于20ml二氧六环中，加入6ml的4N HCl的二氧六环溶液，于室温搅拌混合物24h，在此过程中形成粘的沉淀，抽吸过滤并与异丙醇一起搅拌。

ESI：501(M+H)；Rt.＝2.87min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]8.92(s，1H)，8.65(d，J＝15.2，3H)，8.26(s，1H)，8.22(d，J＝7.8，1H)，7.96(d，J＝8.2，1H)，7.67(s，1H)，7.56(d，J＝8.2，1H)，7.50(t，J＝7.7，1H)，7.43(d，J＝7.7，1H)，5.39(s，2H)，4.09(d，J＝6.4，2H)，3.30(d，J＝12.5，2H)，2.90(d，J＝10.8，2H)，2.12(s，1H)，1.93(d，J＝12.3，2H)，1.52(d，J＝10.4，2H)。

3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(″A9a″)的制备：

步骤a：

[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇的制备：

保持于氮气环境下，将750mg(0.65mmol)的四(三苯膦)钯加至6.11g(21.5mmol)的5-溴-2-碘嘧啶、3.91g(25.7mmol)的3-(羟基甲基)苯硼酸和9.11g(42.9mmol)磷酸钾三水合物的120ml二氧六环和14ml水的溶液中，于90℃搅拌混合物18小时，将反应混合物冷却至室温，加入叔丁基甲基醚和水，通过kieselguhr过滤混合物，分离滤液的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇洗脱，产物：2.49g；

m.p.114-117℃；ESI：265，267(M+H)；HPLC：Rt.＝2.51min(方法A)。

步骤b：

5-溴-2-(2-氯甲基苯基)嘧啶的制备：

将80g(302mmol)的[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇悬浮于300ml二氯甲烷中，在冷却下缓慢加入33ml(453mmol)的亚硫酰氯，于室温搅拌反应混合物3h，蒸馏溶剂，与甲苯共蒸发3次，与乙醚一起搅拌；

淡黄色结晶，m.p.146-148℃；HPLC：Rt.＝3.15min(方法A)。

步骤c：

3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮的制备：

将1g(4.56mmol)的5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮、1.3g(4.56mmol)的5-溴-2-(3-氯甲基苯基)嘧啶和4.5g(13.69mmol)碳酸铯悬浮于15ml DMF中，于室温搅拌15h并于80℃搅拌3h。将悬浮液加至水中，抽吸过滤沉淀，用甲醇洗涤，真空干燥，得到米色结晶；HPLC：Rt.＝3.72min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]9.08(s，2H)，8.35(s，1H)，8.29(d，J＝6.9，1H)，7.98(d，J＝8.2，1H)，7.72(s，1H)，7.47-7.63(m，3H)，5.43(s，2H)。

3-(3-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}苄基)-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(″A9″)的制备

保持于氮气环境下，将212mg(1.0mmol)磷酸钾三水合物和28mg(0.04mmol)的双(三苯膦)氯化钯加至233mg(0.50mmol)的3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮和229mg(1.10mmol)的1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑啉的10ml1，2-二甲氧基乙烷溶液中，于80℃搅拌混合物18小时，再加入28mg(0.04mmol)双(三苯膦)氯化钯两次，每次加入后于80℃搅拌混合物24小时，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发，粗品产物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)。

ESI：550(M+H)；HPLC：2.70min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]9.17(s，2H)，8.50(s，1H)，8.43(s，1H)，8.38(d，J＝7.0，1H)，8.23(s，1H)，7.93(d，J＝8.1，1H)，7.70(s，1H)，7.47-7.59(m，3H)，5.45(s，2H)，4.62(t，J＝6.0，2H)，3.77(t，J＝6.1，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.16-3.03(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)。

5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-3H-苯并噻唑-2-酮(″A10″)的制备：

保持于氮气环境下，将65mg(0.30mmol)磷酸钾三水合物和9mg(0.01mmol)双(三苯膦)氯化钯加至122mg(0.15mmol)的5-溴-3-{3-[5-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-3H-苯并噻唑-2-酮和35mg(0.15mmol)的1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑的4ml1，2-二甲氧基乙烷溶液中，于80℃搅拌混合物18小时，再加入9mg(0.01mmol)双(三苯膦)氯化钯两次，每次加入后于80℃搅拌混合物24小时，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发，粗品产物经制备性HPLC纯化。产物为三氟乙酸盐形式。

ESI：529(M+H)；HPLC：2.32min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]9.95(b，1H)，8.69(s，2H)，8.30(s，1H)，8.22(d，J＝7.3，1H)，8.14(s，1H)，7.88(s，1H)，7.64(d，J＝8.2，1H)，7.57(d，J＝1.4，1H)，7.55-7.45(m，J＝1.6，8.2，2H)，7.40(dd，1H)，5.34(s，2H)，4.56(s，2H)，2.99-3.99(m，10H)，3.84(s，3H)。

3-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苄基}-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(″A11″)的制备：

步骤a：

将933mg(2mmol)的3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮悬浮于10ml的二氧六环中，加入660mg(4.4mmol)碘化钠和19mg(0.1mmol)碘化铜(I)。加入35μl(0.22mmol)反式-N，N-二甲基-1，2-环己二胺，于氩气环境下回流混合物48h，再加入35μl(0.22mmol)反式-N，N-二甲基-1，2-环己二胺和19mg(0.1mmol)碘化铜(I)，回流反应混合物3天。将反应混合物在搅拌下加入水中，抽吸滤出沉淀，真空干燥残留物。

ESI：514(M+H)；HPLC：3.72min(方法A)。

步骤b：

将513mg(1mmol)的3-[3-(5-碘嘧啶-2-基)苄基]-5-三氟甲基-3H-苯并噻唑-2-酮悬浮于甲苯中，快速加热至100℃并冷却至室温，依次加入134μl(1.2mmol)甲基哌嗪、297mg(1.4mmol)磷酸钾三水合物和33mg(0.08mmol)2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯和18mg(0.02mmol)三(亚苄基丙酮)二钯，于氩气环境、100℃搅拌。再加入33mg(0.08mmol)2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯和18mg(0.02mmol)三(亚苄基丙酮)二钯，于氩气环境、100℃再搅拌24h。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取并干燥。粗品产物经制备性HPLC纯化。产物为三氟乙酸盐形式。

ESI：486(M+H)；HPLC：2.53min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]8.58(s，2H)，8.24(s，1H)，8.19(d，J＝7.9，1H)，7.98(d，J＝8.2，1H)，7.69(s，1H)，7.57(d，J＝8.2，1H)，7.46(t，J＝7.7，1H)，7.38(d，J＝7.7，1H)，5.40(s，2H)，3.3and 2.5(重叠，8H)2.27(s，3H)。

5-氯-3-[3-(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)苄基]-3H-苯并噻唑-2-酮(″A12″)的制备

步骤a：

将50.9g(233mmol)3-(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)苯甲酸甲基酯溶于500ml THF中，在搅拌下、于0℃逐份加入5.6g(256mmol)硼氢化锂，于室温搅拌反应混合物20h，随后用1N HCl调节pH为7，用500ml水稀释反应混合物，用3×500ml二氯甲烷萃取，用水洗涤合并的有机相，干燥并经硅胶柱色谱纯化。

ESI：191(M+H)；m.p.42℃.

步骤b：

将9.83g(51.7mmol)[3-(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)苯基]甲醇溶于150ml甲苯中，加热至35℃，然后滴加溶于甲苯中的4.91mol(52mmol)三溴化磷，于35℃搅拌反应物1h，于RT搅拌2h。将反应物搅拌加至冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并蒸发有机相，粗品产物经硅胶柱色谱纯化(PE/EA；9∶1)，得到白色结晶。m.p.64℃，ESI：254(M+H)。

步骤c：

于80℃搅拌100mg(0.54mmol)的5-氯-3H-苯并噻唑-2-酮、153mg(0.59mmol)的3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-

二唑和303mg(2.16mmol)碳酸钾的20ml乙腈悬浮液1h，向反应混合物中加入30ml水，然后用MTBE萃取，干燥并蒸发至干。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，与乙醚一起搅拌，得到″A12″：ESI：358(M+H)；Rt.＝3.25min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]7.97(s，1H)，7.93(d，J＝7.6，1H)，7.75(d，J＝8.4，1H)，7.57(t，J＝7.6，1H)，7.52(m，2H)，7.28(dd，J＝2.0，8.4，1H)，5.33(s，2H)，2.66(s，3H)。

3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基[3-(5-氯-2-氧代苯并噻唑-3-基甲基)苯基]氨基甲酸酯(″A13″)的制备：

步骤a：

将4.5g(12.8mol)5-氯-3-(3-硝基苄基)-3H-苯并噻唑-2-酮[″A13a″；根据与″A12″类似的方法制备；ESI：321(M+H)；Rt.＝3.20min(方法A)]溶于100ml THF，于氢气环境、室温下，用2g活性钯炭(水湿润，5％Pd)氢化，24h后，抽吸滤出催化剂，用THF洗涤并蒸发，得到3-(3-氨基苄基)-5-氯-3H-苯并噻唑-2-酮。ESI：291(M+H)；HPLC：Rt.＝2.28min(方法A)。

步骤b：

将4.775g(30mmol)3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇溶于20ml二氧六环，加入20ml的4N HCl的二氧六环溶液，蒸发混合物至干。残留物用MTBE研磨，抽吸过滤并干燥，将固体(6.7g)悬浮于50ml乙腈，于0℃加入溶于10ml乙腈中的6g(30mmol)氯代甲酸三氯甲基酯，于室温搅拌混合物48h，抽吸过滤反应混合物，用乙腈洗涤并干燥，得到白色固体，m.p.248-250℃(分解)。

步骤c：

将173mg(0.36mmol)3-(3-氨基苄基)-5-氯-3H-苯并噻唑-2-酮和198mg(0.67mmol)的3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷1-氯甲酸酯悬浮于3ml THF中，加入253μl(1.46mmol)的DIPEA，于室温搅拌反应混合物过夜，向悬浮液中加入50ml二氯甲烷，随后用10ml 2N NaOH洗涤，干燥并蒸发。粗品产物经制备性HPLC纯化。产物″A13″为三氟乙酸盐形式。

ESI：475(M+H)；HPLC：Rt.＝2.43min(方法A)；

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ[ppm]δ9.61(s，1H)，9.48-8.86(b，1H)，7.74(d，J＝8.4，1H)，7.39(d，J＝8.1，1H)，7.34(s，2H)，7.23-7.30(m，2H)，6.97(d，J＝7.5，1H)，5.16(s，2H)，4.09(m，2H)，2.45-3.50(重叠，13H)，1.81(b，2H)。

3-(3-氨基苄基)-5-氯-3H-苯并噻唑-2-酮与甲酸乙基酯反应得到[3-(5-氯-2-氧代苯并噻唑-3-基甲基)苯基]氨基甲酸乙基酯(″A14″)

根据与上述方法类似的方法，获得下列化合物：

″A15″：

ESI：550(M+H)；

″A16″：

ESI：561(M+H)。

“A15”：

ESI：550(M+H)；

“A16”：

ESI：561(M+H)。

药理学数据

Met激酶抑制(酶分析)

表1

化合物编号	IC₅₀
		″A1″	A
″A2″	A
		″A3″	A
″A3a″	A
		″A4″	A
″A5″	A
		″A6″	A
″A7″	A
		″A8″	A
″A9″	A
		″A10″	A
″A11″	A
		″A12″	A
″A13″	A
		″A14″	A

IC₅₀：10nM-1μM＝A

1μM-10μM＝B

＞10μM＝C

下面的实施例涉及药物：

实施例A：注射小瓶

用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液调至pH 6.5，无菌过滤，将其转移到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下对其进行密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾倒到模具中并使其冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。

实施例C：溶液剂

制备1g式I的活性成分、9.38g的NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g的Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中的溶液。将其pH调至6.8，将该溶液制备至1L并将其辐射灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式使用。

实施例D：软膏

在无菌条件下将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林混合。

实施例E：片剂

将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物按照常规方法压制获得片剂，使每片含有10mg活性成分。

实施例F：糖衣剂

按照类似于实施例E的方法压制片剂并随后按照常规方法采用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染色剂的包衣剂进行包衣。

实施例G：胶囊剂

将2kg式I的活性成分按照常规方法装入硬明胶胶囊中，使每粒胶囊含有20mg活性成分。

实施例H：安瓿剂

将1kg式I的活性成分在60L双蒸水中的溶液进行除菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。

Claims

1.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物：

其中：

E、E′、E″、E′″各自彼此独立代表C或N，

R¹、R²各自彼此独立代表H或A，

R³代表H、Ar、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONAA′、A、COA、OH、OA、CONH(CH₂)_mNH₂、CONH(CH₂)_mNHA、CONH(CH₂)_mNAA′、CO(CH₂)_mNH₂、CO(CH₂)_mNHA、CO(CH₂)_mNAA′、CO(CH₂)_mHet、CH(OH)A、CN、(CH₂)_nHet、Hal、CONH(CH₂)_mNA-COOA、SO₂A、NH(CH₂)_mNH₂、NH(CH₂)_mNHA、NH(CH₂)_mNAA′、(CH₂)_nCOOH、(CH₂)_nCOOA、O(CH₂)_mNH₂、O(CH₂)_mNHA、O(CH₂)_mNAA′、OHet、N＝CH-NAA′、N＝CH-NHA、N＝CH-NH₂、O(CH₂)_mHet，

N(R⁶)₂、NR⁶COA、NR⁶SO₂A、SO₂N(R⁶)₂、[C(R⁶)₂]_nN(R⁶)₂、S[C(R⁶)₂]_p-N(R⁶)₂、S[C(R⁶)₂]_nHet、-NR⁶[C(R⁶)₂]_nHet、NHCON(R⁶)₂、NHCONH[C(R⁶)₂]_p-N(R⁶)₂、NHCONH[C(R⁶)₂]_nHet、NHCO[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂、NHCO[C(R⁶)₂]_nHet、CONR⁶[C(R⁶)₂]_nHet、COHet、O[C(R⁶)₂]_pNR⁶COZ、O[C(R⁶)₂]_pNR²COHet¹、O[C(R⁶)₂]_nCyc[C(R⁶)₂]_nN(R⁶)₂、O[C(R⁶)₂]_nCyc[C(R⁶)₂]_nOR⁶、O[C(R⁶)₂]_nCyc[C(R⁶)₂]_nHet¹，

O[C(R⁶)₂]_nCR⁶(NR⁶)₂COOR⁶，O[C(R⁶)₂]_nNR⁶CO[C(R⁶)₂]_nNR⁶COA、O[C(R⁶)₂]_pNR⁶COOA、O[C(R⁶)₂]_nCO-NR⁶-A、O[C(R⁶)₂]_nCO-NR⁶-[C(R₆)₂]nHet¹、O[C(R⁶)₂]_nCONH₂、O[C(R⁶)₂]_nCONHA 、O[C(R⁶)₂]_nCONA₂，O[C(R⁶)₂]_nCO-NR⁶-[C(R²)₂]_nN(R⁶)₂或OCOA，

Z代表CR⁶(NR⁶)₂CR⁶(OR⁶)A，

R³′代表H或Hal，

R⁴代表Het¹、NHCOOR⁵、NHCONHR⁵、NHCOCONHR⁵、NO₂或NHCOA，

R⁴′代表H或Hal，

R⁴和R⁴′也一起代表NHCONH，

R⁵代表A、(CH₂)_mNH₂、(CH₂)_mNHA、(CH₂)_mNAA′或(CH₂)_mHet，

Ar代表苯基、萘基或联苯基，它们每一个为未取代的或者被下列基团单、二或三取代：Hal、A、OH、OA、N(R⁶)₂、SR⁶、NO₂、CN、COOR⁶、CON(R⁶)₂、NR⁶COA、NR⁶SO₂A、SO₂N(R⁶)₂、S(O)_mA、CO-Het¹、[C(R⁶)₂]_n-N(R⁶)₂、[C(R⁶)₂]_nHet¹、O[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂、O[C(R⁶)₂]_nHet¹、NHCOOA、NHCON(R⁶)₂、NHCOO[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂、NHCOO[C(R⁶)₂]_nHet¹、NHCONH[C(R⁶)₂]_pN(R³)₂、NHCONH[C(R⁶)₂]_nHet¹、OCONH[C(R⁶)₂]_pN(R⁶)₂和/或OCONH[C(R⁶)₂]_nHet¹，

R⁶代表H或A，

其中1-7个H原子可以被F、Cl和/或Br代替，

或者

具有3-7个碳原子的环烷基，

Cyc代表具有3-7个碳原子的亚环烷基，

Hal代表F、Cl、Br或I，

m代表1、2、3或4，

n代表0、1、2、3或4，

p代表1、2、3、4或5，

q代表1、2、3、4或5。

2.权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中：

A、A′各自彼此互相独立代表具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl代替。

3.权利要求1-2中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中：

Het代表具有1-3个N、O和/或S原子的单环饱和的、不饱和的或芳族杂环，它是未取代的或者可以被A和/或COOR⁶单-或二取代。

4.权利要求1-3中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中：

Het代表哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、哌嗪基、1，3-

唑烷-3-基、咪唑烷基、

唑基、

二唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，

其中所述基团也可以被A和/或COOR⁶单-或二取代。

5.权利要求1-4中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中：

E、E′、E″、E′″代表C。

6.权利要求1-5中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中：

R¹、R²代表H。

7.权利要求1-6中一或多项的化合物，其中：

R³代表A、COA、(CH₂)_nHet、Hal、O(CH₂)_mNAA′或O(CH₂)_mHet，

及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。

8.权利要求1-7中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中：

R³′代表H。

9.权利要求1-8中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中：

R⁴代表Het¹、NHCOOR⁵或NO₂。

10.权利要求1-9中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中：

R⁴′代表H。

11.权利要求1-10中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中：

R⁵代表(CH₂)_mHet。

12.权利要求1-11中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中：

R⁶代表H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基。

13.权利要求1-12中一或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中：

唑基、3-、4-或5-异

二唑-4-或-5-基、1，2，4-

二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基，它们是未取代的或被下列基团单-或二取代：A、O(CH₂)_mNH₂、O(CH₂)_mNHA、O(CH₂)_mNAA′、Het、OHet、N＝CH-NAA′、N＝CH-NHA、N＝CH-NH₂和/或O(CH₂)_mHet。