KR102660608B1 - c-Met억제제로서 피리미디닐기를 포함하는 삼환식 화합물 - Google Patents

c-Met억제제로서 피리미디닐기를 포함하는 삼환식 화합물 Download PDF

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Abstract

피리미디닐기를 포함하는 삼환식 화합물 및 암을 치료하는 약물의 제조를 위한 이의 용도를 개시한다. 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 이성질체를 개시한다.

Description

c-Met억제제로서 피리미디닐기를 포함하는 삼환식 화합물
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다:
CN201910105481.5, 출원일: 2019년 02월 01일;
CN201910469780.7, 출원일: 2019년 05월 31일;
CN201910865757.X, 출원일: 2019년 09월 12일;
CN202010006610.8, 출원일: 2020년 01월 03일.
본 발명은 c-Met억제제로서 피리미디닐기를 포함하는 삼환식 화합물 및 암을 치료하는 약물의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 이성질체에 관한 것이다.
수용체형 티로신 인산화효소 c-Met는 간세포 성장인자(hypatocyte growth factor, HGF) 수용체라고도 불리며, MET 유전자의 코딩에 의해 산생되는 자기 인산화 활성을 가지는 막관통형 수용체이며, 수용체형 티로신인 키나아제(Receptor tyrosine kinases, RTKs) 패밀리 중의 독특한 서브패밀리로 주로 상피세포에서 생성된다. HGF는 c-Met의 유일한 고친화성 리간드이며, 인류의 다양한 조직과 장기에 광범위하게 존재한다. c-Met는 간엽세포에서 분비되는 HGF와 결합하여 c-Met의 이량체화를 유도하고, 이는 c-Met 활성화 루프(A 루프)의 두개의 촉매 부위인 Tyr1234 및 Tyr1235에서 전이성 인산화가 방생하여 C말단 다기능 도킹 영역의 Tyr1349 및 Tyr1356의 자기인산화가 발생하여 GRB2, PLC 및 SRC 등과 같은 다양한 세포 이펙터를 모집한다. GAB1은 SHP2, PI3K, CRKL 등과 같은 하류의 이펙터를 계속하여 모집하여 다중 단백질 신호 복합체를 형성하고 나아가서 RAS-MAPK, PI3K-AKT 및 STAT 경로를 포함한 하류의 일련의 신호 전달 경로를 활성화한다. c-Met/HGF는 하류의 신호 전달 경로를 활성화하는 다양한 생물학적 기능을 가지고 있으며 종양의 발생, 발달, 전이 및 혈관신생에서 매우 중요한 역할을 한다.
연구에 따르면 많은 종양세포에서 c-Met 과다발현이 발생하였으며, 예를 들어 간세포암종, 위암, 난소암, 비소세포폐암, 신장암 등 암세포에서 모두 c-Met 과다발현이 관찰되었으며 c-Met의 과다발현은 다양한 종양의 형성 및 예후와 밀접히 련관되어 있음이 발견되었다. HGF/c-Met 경로의 과도한 활성화는 하류 신호 전달 경로의 활성화를 일으키며 이로하여 암을 유발한다. 또한, HGF 및 c-Met의 과발현은 EGFR, RAS-RAF-MEK 및 Akt-mTOR 신호 전달 경로가 관련되는 억제제에 대한 약물 내성을 유발할 수 있으며 이는 종양 세포 탈출의 중요한 기전이다. 예를 들어, EGFR 활성 돌연변이의 비소세포 폐암에서 HGF의 과발현은 c-Met의 인산화를 초래하여 하류의 PI3K-Akt 경로를 활성화하며 이로하여 세포가 EGFR 억제제에 대한 약물 내성을 초래한다. 마찬가지로, 종양 미세 환경에서의 HGF의 상향 조절 및 분비는 세포의 RAS억제제에 대한 약물 내성을 초래한다.
종양세포에서 비정상적으로 활성화된 HGF/c-Met 신호 전달 경로를 차단하면, 종양 세포는 형태학적 변화, 증식 속도 저하, 종양 형성성 감소 및 침습 능력 감소와 같은 일련의 변화를 일으킨다. 따라서, 고활성 c-Met 억제제의 개발은 다양한 원발성 c-Met 신호전달 경로 이상 및 약물 내성 c-Met 이상 발현형 종양에 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
현재 c-Met 경로에 대한 간섭 요법에는 주요하게 다음과 같은 몇가지가 있다: ①치료용 항체: HGF 또는 c-Met와 결합하여 HGF와 c-Met 간의 상호작용을 간섭하여 c-Met 경로를 억제; ②소분자 티로신 키나아제 억제제: c-Met 키나아제 활성 또는 기타 암의 진행에서 중요한 역할을 하는 키나아제의 활성을 억제; ③HS90 억제제 유사 분자: c-Met 단백질의 안정성 또는 발현에 영향을 주어 c-Met 경로를 차단; ④c-Met 경로 하류의 이펙터를 간섭하는 기능성 분자.
c-Met소분자 억제제는 분자와 c-Met 단백질의 결합 방식이 다름에 따라 Ⅰ형(Ⅰa형과 Ⅰb형), Ⅱ형 2가지 유형으로 나눌 수 있다. I형 c-Met 억제제는 ATP 경쟁형 억제제의 일종으로, Met1211 주위에 U자형태로 ATP 결합 포켓에 결합하여 c-Met의 주요 고리의 Met1160 및 Asp1222 등의 아미노산 잔기와 수소 결합을 형성하고 A루프상의 Tyr1230과 π-π 스태킹 효과를 형성한다. 대다수의 I형 c-Met 억제제는 비활성 형태에 처한 키나아제 표적에 우선적으로 결합하며 우수한 선택성을 가진다. Ⅱ형 c-Met 억제제는 다중 표적 c-Met 억제제로, ATP 결합 부위를 점유할 뿐만 아니라 Gatekeeper를 통하여 비활성 "DFG out" 형태에 의해 형성되는 소수성 포켓으로 진입하여 억제제가 표적과 보다 잘 결합할 수 있게 한다. 억제제가 c-Met 소수성 포켓에 들어가려면 반드시 A루프가 공간을 비우게 해야하며, 이는 Ⅱ형 c-Met 억제제가 보다 높은 상대분자량과 강한 친유성을 가질것을 요구한다.
현재 임상연구 중인 c-Met소분자 억제제로는 주로 크리조티닙, 테포티닙(EMD1214063), 카프마티닙, 볼리티닙, 카보잔티닙(XL-184) 및 ARQ-197 등이 있다. 이러한 약물은 임상에서 양호한 치료효과를 보였으나 일부 약물은 분자의 임상투여량이 높고 임상 부작용이 크며 약물의 안정성이 낮은 등의 결점이 있다. 따라서, 활성이 높고, 선택성이 높으며 및 우수한 약물 유사 특성을 가지는 신규의 c-Met 억제제의 개발은 여전히 충족되지 않은 임상 수요이다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체를 제공하며,
식중, 는 또는 이며;
가 일 경우, T는 C이며;
상기 구조단위 는 또는 이며;
가 일 경우, T는 N이며;
상기 구조단위 는 또는 이며;
T1은 이며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F 또는 -CH3이며;
Rc는 각각 독립적으로 H 또는 -CH3이며;
각 T2는 독립적으로 N 또는 CRd이며;
각 Rd는 독립적으로 H 또는 F이며;
T3은 -CH2- 또는 이며;
각 T4는 독립적으로 N 또는 CRe이며;
Re는 H, F, Cl 또는 -CH3이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH2(CH3)2이며;
R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH 또는 C1-3알콕시기이며;
L은 이며;
Rf는 H, -CH3 또는 -CH2CH3이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
R4는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 6 내지 12원 헤테로사이클로알킬기, 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 아자시클로부틸기 또는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 사이클로헥실기이며;
각 Rg는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CN, C1-3알콕시기, C1-3알킬아미노기, C3-4사이클로알킬기, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, , C1-3알킬아미노기 및 -OCH3에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-5알킬기이며;
상기 6 내지 12원 헤테로사이클로알킬기 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 N, -O- 및 -S-에서 선택되는 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체를 제공하며,
식중, 는 또는 이며;
가 일 경우, T는 C이며;
상기 구조단위 는 또는 이며;
가 일 경우, T는 N이며;
상기 구조단위 는 또는 이며;
T1은 이며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F 또는 -CH3이며;
Rc는 각각 독립적으로 H 또는 -CH3이며;
각 T2는 독립적으로 N 또는 CRd이며;
각 Rd는 독립적으로 H 또는 F이며;
T3은 -CH2- 또는 이며;
각 T4는 독립적으로 N 또는 CRe이며;
Re는 H, F, Cl 또는 -CH3이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH2(CH3)2이며;
R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH 또는 C1-3알콕시기이며;
L은 이며;
Rf는 H, -CH3 또는 -CH2CH3이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
R4는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 6 내지 12원 헤테로사이클로알킬기, 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 아자시클로부틸기 또는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 사이클로헥실기이며;
각 Rg는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CN, C1-3알콕시기, C1-3알킬아미노기, C3-4사이클로알킬기, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, , C1-3알킬아미노기 및 -OCH3에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-5알킬기이며;
상기 6 내지 12원 헤테로사이클로알킬기 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 N, -O- 및 -S-에서 선택되는 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체를 제공하며,
(I),
식중, 는 또는 이며;
가 일 경우, T는 C이며;
상기 구조단위 이며;
가 일 경우, T는 N이며;
상기 구조단위 이며;
T1은 이며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F 또는 -CH3이며;
Rc는 각각 독립적으로 H 또는 -CH3이며;
각 T2는 독립적으로 N 또는 CRd이며;
각 Rd는 독립적으로 H 또는 F이며;
T3은 -CH2- 또는 이며;
T4는 N 또는 CRe이며;
Re는 H, F, Cl 또는 -CH3이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH2(CH3)2이며;
R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH 또는 C1-3알콕시기이며;
L은 이며;
Rf는 H, -CH3 또는 -CH2CH3이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
R4는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 6 내지 12원 헤테로사이클로알킬기이며;
각 Rg는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CN, C1-3알콕시기 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, 및 -OCH3에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-5알킬기이며;
상기 6 내지 12원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 N, -O- 및 -S-에서 선택되는 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체를 제공하며,
(I),
식중, 는 또는 이며;
가 일 경우, T는 C이며;
상기 구조단위 또는 이며;
가 일 경우, T는 N이며;
상기 구조단위 이며;
T1은 이며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F 또는 -CH3이며;
Rc는 각각 독립적으로 H 또는 -CH3이며;
각 T2는 독립적으로 N 또는 CRd이며;
각 Rd는 독립적으로 H 또는 F이며;
T3은 -CH2- 또는 이며;
T4는 N 또는 CRe이며;
Re는 H, F, Cl 또는 -CH3이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH2(CH3)2이며;
R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH 또는 C1-3알콕시기이며;
L은 이며;
Rf는 H, -CH3 또는 -CH2CH3이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
R4는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 6 내지 12원 헤테로사이클로알킬기이며;
각 Rg는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CN, C1-3알콕시기, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, C1-3알킬아미노기 및 -OCH3에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-5알킬기이며;
상기 6 내지 12원 헤테로사이클로알킬기 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 N, -O- 및 -S-에서 선택되는 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-A) 내지 (I-C)으로 표시되는 구조를 가지며:
식중, T1, T2, T3, T4, R1, R2, R3, R4, R5 및 L은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-A), (I-B), (I-C) 또는 (I-E)으로 표시되는 구조를 가지며:
식중, T1, T2, T3, T4, R1, R2, R3, R4, R5 및 L은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-A1) 내지 (I-A5)으로 표시되는 구조를 가지며:
식중, T2, R1, R2, R3, R4, L, Ra, Rb 및 Rc는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-B1)으로 표시되는 구조를 가지며:
식중, T2, R1, R2, R3, R4 및 L은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-C1) 또는 (I-C2)으로 표시되는 구조를 가지며:
식중, T2, R1, R2, R3, R4, R5, L 및 Re는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-E1)으로 표시되는 구조를 가지며:
식중, T2, R1, R2, R3, R4, R5 및 L은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-D) 또는 (I-F)으로 표시되는 구조를 가지며,
식중, 각 T2는 독립적으로 N 또는 CRd이며;
각 Rd는 독립적으로 H 또는 F이며;
각 T4는 독립적으로 N 또는 CRe이며;
Re는 H, F, Cl 또는 -CH3이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH2(CH3)2이며;
R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH 또는 C1-3알콕시기이며;
L은 이며;
Rf는 H, -CH3 또는 -CH2CH3이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
R4는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 6 내지 12원 헤테로사이클로알킬기, 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 아자시클로부틸기 또는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 사이클로헥실기이며;
각 Rg는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CN, C1-3알콕시기, C1-3알킬아미노기, C3-4사이클로알킬기, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, , C1-3알킬아미노기 및 -OCH3에서 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-5알킬기이며;
상기 6 내지 12원 헤테로사이클로알킬기 및 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 N, -O- 및 -S-에서 선택되는 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-D1) 또는 (I-F1)으로 표시되는 구조를 가지며:
식중, T2, R1, R2, R3, R5, L 및 R4는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L은이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 L은 이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 각 Rg는 H, F, Cl, -OH, -CN, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 각 Rg는 H, F, Cl, -OH, -CN, , -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 또는 CH2CH2N(CH3)2이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 각 Rg는 H, F, Cl, -OH, -CN, , , -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -N(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, 이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 헤테로사이클로알킬기이며, Rg 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 6 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 아자시클로부틸기 또는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환된 사이클로헥실기이며, Rg 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 이며, 여기서 상기 는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환되며, Rg 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 이며, 여기서 상기 는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환되며, Rg 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 이며, 여기서 상기 는 1, 2 또는 3개의 Rg에 의해 임의로 치환되며, Rg 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 이며, Rg 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 이며, Rg 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 이며, Rg 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 또는 이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는 이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R4는
또는 이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는
이며, Rg 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는
이며, Rg 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는
Rg 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는
이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는
이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는
이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는
이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-A6) 내지 (I-A11)으로 표시되는 구조를 가지며:
식중, R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Rg는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-B2)으로 표시되는 구조를 가지며:
식중, R1, R2, R3, Rd 및 Rg는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-C4) 내지 (I-C6)으로 표시되는 구조를 가지며:
식중, R1, R2, R3, R5, Re 및 Rg는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-E2)으로 표시되는 구조를 가지며:
식중, R1, R2, R3 및 Rg는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-D2) 또는 (I-F2)으로 표시되는 구조를 가지며:
식중, R1, R2, R3 및 Rg는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는
이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는
이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는
이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위 는
이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH 또는 -OCH3이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, -CN, -OH 또는 -OCH3이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 실시형태는 상기 변량을 임의로 조합하여 얻는다.
본 발명의 또한 하기의 식으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체를 제공한다:
.
본 발명은 또한 하기의 식으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체를 제공한다:
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 포름산염 또는 염산염이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체 또는 상기 포름산염 또는 염산염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 c-Met억제제 약물의 제조를 위한 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체 또는 상기 포름산염과 염산염 및 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 c-Met키나아제에 대하여 양호한 선택성과 억제활성을 가지며, 동시에 우수한 약동학적 및 약력학적 특성을 가진다. c-Met신호전달경로 이상 및 약물내성 c-Met 발현 이상형 종양의 치료에서의 사용이 기대된다.
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 함의를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산염 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명에서 고려한 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물과 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하학적 이성질체"계는 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자의 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전 할 수 없어서 발생한 것이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "부분입체 이성질체"는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자 사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, "(+)"는 우선, "(-)"는 좌선, "(±)"는 라세미체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선결합（）과 쐐기형 점선 결합（）으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직형 실선결합（）과 직형 점선결합（） 으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타내고, 물결모양선（）으로 쐐기형 실선결합（）또는 쐐기형 점선결합（）을 나타내고, 또는 물결모양선（）으로 직형 실선결합（）과 직형 점선결합（）을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형식"은 실온에서 서로 다른 기능성 이성질체는 동적 평형상태에 있으며 서로 빠르게 전환될 수 있음을 나타낸다. 호변 이성질체가 가능할 경우(용액 중에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예를 들면, 양성자 호변 이성체(proton tautomer (양성자 전이 호변 이성질체로도 알려짐(prototropic tautomer))는 케토-에놀 이성질화 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자 전달에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체(valence tautomer)는 결합전자의 재 조합으로 상호 전환을 진행한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 실시예는 펜탄-2,4-디온과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온 두 가지 호변 이성질체 간의 호변이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "일종의 이성질체가 풍부하게 함유된", "이성질체가 풍부한", "하나의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 여기서 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며 이 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예컨대, 여기서 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고 다른 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의(R)- 및(S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체을 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피법으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민으로 카바메이트를 생성한다). 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성 할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. "선택적" 또는 "임의로"는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 원자의 임의의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정한 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 산소(즉, =O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 산소 치환은 방향기에서 발생하지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 개수는 화학적으로 구현될 수 있는 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그중의 하나의 변량이 단일결합에서 선택되는 경우, 상기 두개의 기가 직접 연결됨을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일결합인 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내는 바, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제로 A임을 나타낸다. 나열된 치환기에서 이가 어느 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결된 것을 나타내지 않는 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있고, 예를 들어, 피리딜기는 치환기로서 피리딘 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결될 수 있다.
나열된 연결 라디칼의 결합 방향을 명시하지 않은 경우 결합방향은 임의적이며, 예를 들어에서 연결된 라디칼 L은 -M-W-이고, 이 때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하를 형성할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여 를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체는 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 어느 하나의 라디칼에 하나 또는 복수개의 연결 가능한 사이트가 있을 경우, 상기 라디칼의 임의의 하나 또는 복수개의 사이트는 화학 결합을 통해 다른 라디칼에 연결될 수 있다. 상기 라디칼과 다른 라디칼 사이의 화학 결합은 직선 실선 결합(), 직선 점선 결합(), 또는 물결선()으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, -OCH3의 직선 실선 결합은 상기 라디칼의 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내고; 의 직선 점선 결합은 상기 라디칼의 질소 원자의 양단을 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내며; 의 물결선은 상기 페닐기 라디칼의 1개 사이트 및 2개 사이트의 탄소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 고리의 원자 개수는 일반적으로 고리 구성원의 개수로 정의되고, 예를 들어, "5원 내지 7원 고리"는 5개 내지 7개의 원자를 둘러싸며 배열된 "고리"를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "6 내지 12원 고리"는 6 내지 12개의 고리 원자로 구성된 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기 또는 헤테사이클로알케닐기를 지칭한다. 상기 고리는 단일 고리를 포함하거나, 스피로 고리, 앤드 고리 및 브리지 고리와 같은 이중 고리 시스템을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 고리는 선택적으로 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 상기 6 내지 12원 고리는 원, 6 내지 10원, 6 내지 9원, 6 내지 8원 및 6 내지 7원 고리 등을 포함한다. 용어 "6원 내지 12원 헤테로사이클로알킬기"는 피페리디닐기 등을 포함하지만, 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 "고리"는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리 시스템을 더 포함하고, 여기서 매 하나의 "고리"는 모두 독립적으로 상기 정의를 충족시킨다.
다른 설명이 없으면, 용어"C1-5알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 5개의 탄소원자로 조성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-5알킬기는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-5, C2-4 및 C5알킬기 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-5알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어"C1-4알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 4개의 탄소원자로 조성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-4알킬기는 C1-2, C1-3 및 C2-3알킬기 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-4알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기)등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어"C1-3알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소원자로 조성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬기는 C1-2 및 C2-3 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. C1-3알킬기의 예로는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어"C1-3알콕시기"는 하나의 산소원자를 통하여 분자의 기타부분과 연결된, 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알콕시기는 C1-2, C2-3, C3 및 C2 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기를 포함한다) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, "C3-4사이클로알킬기"는 3 내지 4개의 탄소원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 나타내며 단일 고리 또는 이중 고리계이며 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-4사이클로알킬기의 예로 사이클로프로필기, 사이클로부틸기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어"6 내지 12원 헤테로사이클로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 6 내지 12개의 고리 원자로 구성되는 포화 고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 기타는 탄소원자이며, 여기서 질소원자는 선택적으로 4 차 암모늄화되고 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p,p는 1 또는2). 이는 단일고리, 이중고리 및 삼중고리계를 포함하며, 그중 이중고리 또는 삼중고리계는 스피로 고리, 앤드 고리 및 브릿지 고리를 포함한다. 또한, 상기 "6 내지 12원 헤테로사이클로알킬기"에서의 헤테로원자는 헤테로사이클로알킬기와 분자의 기타부분과의 연결위치를 차지할 수 있다. 상기 6내지 12원 헤테로사이클로알킬기는 6 내지 10원, 6 내지 9원, 6 내지 8원, 6 내지 7원, 6원, 7원 및 8원 헤테로사이클로알킬기 등을 포함한다. 6내지 12원 헤테로사이클로알킬기의 예로 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등을 포함), 피레라지닐기(1-피레라지닐기 및 2-피레라지닐기 등을 포함), 모르폴리닐기(3-모르폴리닐기 및 4-모르폴리닐기 등을 포함), 디옥소알킬기, 디티아알킬기, 이소옥사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기, 호모피페리디닐기, 디옥세파닐기, 옥타히드로시클로펜타노[c]피롤릴기, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸기, 1-아자비시클로[2.2.1]헵틸기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어"6 내지 10원 헤테로사이클로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 6 내지 10개의 고리 원자로 구성되는 포화 고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 기타는 탄소원자이며, 여기서 질소원자는 선택적으로 4 차 암모늄화되고 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p,p는 1 또는2). 이는 단일고리, 이중고리 및 삼중고리계를 포함하며, 그중 이중고리 또는 삼중고리계는 스피로 고리, 앤드 고리 또는 브릿지 고리를 포함한다. 또한, 상기 "6 내지 10원 헤테로사이클로알킬기"에서의 헤테로원자는 헤테로사이클로알킬기와 분자의 기타부분과의 연결위치를 차지할 수 있다. 상기 6내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 6 내지 9원, 6 내지 8원, 6 내지 7원, 6원, 7원 및 8원 헤테로사이클로알킬기 등을 포함한다. 6내지 10원 헤테로사이클로알킬기의 예로 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등을 포함), 피레라지닐기(1-피레라지닐기 및 2-피레라지닐기 등을 포함), 모르폴리닐기(3-모르폴리닐기 및 4-모르폴리닐기 등을 포함), 디옥소알킬기, 디티아알킬기, 이소옥사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기, 호모피페리디닐기, 디옥세파닐기, 옥타히드로시클로펜타노[c]피롤릴기, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸기, 1-아자비시클로[2.2.1]헵틸기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 4 내지 6개의 사이클로원자로 구성된 포화사이클로기를 나타내며, 이 1, 2, 3 또는 4개의 사이클로원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로원자에서 선택되고, 나머지는 탄소원자이며, 그 중 질소원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황헤테로원자는 선택적으로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2)된다. 이는 단일고리, 이중고리계를 포함하며, 그 중 이중고리계는 스피로 고리, 앤드 고리 또는 브릿지 고리를 포함한다. 또한, 상기 "4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기"의 경우, 헤테로원자는 분자의 나머지 부분과 헤테로사이클로알킬기의 연결위치를 차지할 수 있다. 상기 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기는 5 내지 6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬기 등을 포함한다. 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기의 실시예로 아자시클로부틸기, 옥세타닐기, 티에타닐기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라하이드로티에닐기(테트라하이드로티오펜-2-일기 및 테트라하이드로티오펜-3-일기 등 포함), 테트라하이드로푸라닐기(테트라히드로퓨란-2-일기 등 포함), 테트라하이드로피라닐기, 피페리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등 포함), 피페라지닐기(1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기 등 포함), 모르폴리닐기(3-모르폴리닐기 및 4-모르폴리닐기 등 포함), 디옥사닐기, 디티아지닐기, 이속사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기 또는 호모피페리딘피리딜기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3알킬아미노기"는 아미노기를 총하여 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬아미노기는 C1-2, C3 및 C2알킬아미노기 등을 포함한다. C1-3알킬아미노기의 실시예로 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C6-10방향족 고리" 및 "C6-10아릴기"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 용어 "C6-10방향족 고리" 또는 "C6-10아릴기"는 6개 내지 10개의 탄소 원자로 구성된, 공액 ð전자 시스템을 갖는 고리형 탄화수소기를 나타내며, 이는 단일 고리, 융합 이중 고리 또는 융합 삼중 고리 시스템일 수 있고, 여기서 각 고리는 모두 방향성이다. 이는 1가, 2가 또는 다가 일 수 있고, C6-10아릴기는 C6-9, C9, C10 및 C6아릴기 등을 포함한다. C6-10아릴기의 예는 페닐기, 나프틸기(1-나프틸기 및 2-나프틸기 등을 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m 은 n 내지 n+m개의 탄소의 임의의 하나의 구체적인 상태를 포함하며, 예를 들어 C1-12는C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및C12를 포함하며, 또한 n 내지 n+m중 임의의 하나의 범위도 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하며; 마찬가지로 n원 내지 n+m원은 고리의 원자 수가 n 내지 n+m개임을 나타내며, 예를 들어 3 내지 12원 고리는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리 및 12원 고리를 포함하며, n 내지 n+m 중 임의의 한 범위도 포함하며, 예를 들어 3 내지 12원 고리는 3내지 6원 고리, 3 내지 9원 고리, 5 내지 6원 고리, 5 내지 7원 고리, 6 내지 7원고리, 6 내지 8원 고리 및 6 내지 10원 고리 등을 포함한다.
용어 "이탈기"는 다른 관능기 또는 원자에 의하여 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통하여 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트, 토실레이트, p-브로모벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트과 같은 술포네이트기; 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기와 같은 아실옥시기 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노기 보호기", "히드록실기 보호기" 또는 "메르캅토기 보호기"를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기"는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기; 예하면 알카노일기 (예를 들어 아세틸기, 트리클로로아세틸기 또는 트리플푸오로아세틸기)와 같은 아실기; tert-부톡시카르보닐기(Boc)와 같은 알콕시카보닐기; 벤질옥시카보닐기(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기; 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기 보호기"는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(PMB), 9-플루오레닐메틸기(Fm) 및 디페닐메틸기(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예 를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 용매는 시판되는 것이며 더 정제하지 않고 사용할 수 있다. 반응은 일반적으로 불활성 질소 하에 무수 용매에서 수행된다.
본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다:NBS는 N-브로모숙신이미드를 나타내며; Pd(dppf)Cl2는 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드를 나타내며; BAST는 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드를 나타내며; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내며;NaBH(OAc)3은 트리아세톡시수소화붕소나트륨을 나타내며; Pd(PPh3)2Cl2는 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐을 나타내며; DIPEA는 다이이소프로필에틸아민을 나타내며; TBDMSCl 은tert-부틸디메틸클로로실란을 나타내며, DMSO는 디메틸술폭시드를 나타내며; DME는 디메틸에테르를 나타내며; Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)을 타나내며; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트를 나타내며; TEA는 트리에틸아민을 나타내며; DPPA는 디페닐아지드포스페이트를 나타내며; DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 나타내며; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 나타내며; Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로파라듐(Ⅱ)디클로로메탄부가체를 나타내며; Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 나타내며; NMP는 N-메틸피롤리돈을 나타내며; TMSCl은 트리메틸클로로실란을 나타내며; ADDP는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘을 나타내며; SFC는 초임계 유체 크로마토그래피를 나타내며; Xantphos는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 나타내며; LiHMDS는 비스(트리메틸실릴)아미노)리튬을 나타낸다.
화합물은 인위적으로 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시판되는 화합물은 공급업체 목록명칭을 사용한다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시형태도 개시하였음으로, 본 기술분야의 통상의 기술자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다. 본 발명 화합물의 염산염 또는 포름산염은 포화탄산수소나트륨용액을 첨가하여 pH를 중성으로 조절하고 고속액체크로마토그래피로 분리(중성, 탄산수소암모늄계)하여 화합물의 유리염기를 얻는다.
일부 실시예에 있어서, 식(I)으로 표시되는 화합물은 방법A에 기재된 합성방법으로 제조할 수 있으며, 여기에서 R1, R2, R3, R4, L, T, 고리A 및 고리B는 본 발명에 정의된 바와 같고, X는 Br 또는 Cl이다.
방법 A
본 발명은 실시예를 통하여 더 설명된다. 하기에 기재된 실시예는 설명만을 목적으로 하며, 본 발명의 범위로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 유기합성분야에서 널리 알려진 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 실시예는 아래에 기재된 방법 및 유기합성화학 분야에서 알려진 합성방법으로 제조하거나 또는 이의 기초상에 개선된 방법에 근거하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법으로는 아래에 설명하는 방법이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위하여 하기의 실시예를 들지만, 본 발명의 범위는 이에 한정되지 않는다.
실시예 1
화합물1A:
3-브로모-4-메틸벤조니트릴(15.00g, 76.51mmol)의 사염화탄소(500ml) 용액에 NBS(54.47g, 306.05mmol)의 과산화벤조일(1.85g, 7.65mmol)을 첨가하였다. 반응계를 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 30℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(석유에테르:에틸아세테이트= 40:1 내지 20:1로 용리)하여 화합물1A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H).
화합물1B:
화합물1A(27.78g, 78.51mmol)의 아세토니트릴(300ml) 용액에 질산은(53.35g, 314.04 mmol)의 수(150ml)용액을 가하고, 반응계를 80℃에서 16시간 동안 교반하고 반응용액을 여과하고 여액을 에틸아세테이트(500ml)로 희석하고, 물로 세척(300mlХ2회)하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 건조 될 때까지 농축하여, 화합물1B를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.32 (s, 1H), 7.96 내지 7.87 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 1.0, 9.0 Hz, 1H).
화합물1C:
화합물1B(16.95g, 80.70mmol), 2-메톡시-5-피리딘보론산피나콜에스테르(22.77g, 96.84mmol), Pd(dppf)Cl2(5.91g, 8.07mmol) 및 탄산칼륨(22.31g, 161.41mmol)의 다이옥세인(180ml) 및 물(60ml)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트(500ml)로 희석하고, 포화식염수로 세척(300mlХ2회)하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(석유에테르:에틸아세테이트=20:1 내지 10:1)하여 화합물1C를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.03 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 내지 7.78 (m, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
화합물1D:
화합물1C(2.00g, 8.39mmol) 및 tert-부틸히드로퍼옥사이드(5.5mol/L의 데칸 용액, 6.11ml)의 1,2-디클로로에탄(8ml) 용액을 100℃에서 60시간 동안 교반하고, 반응 용액을 디클로로메탄(300ml)으로 희석하고, 순차적으로 포화티오황산나트륨 수용액(150mlХ3회)으로 세척하고, 물(100mlХ1회), 포화식염수(150mlХ1회)로 세척하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 석유에테르(50ml)에 현탁시키고, 25℃에서 30분간 교반하고, 여과하고, 케이크를 건조한 다음 화합물1D를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 내지 7.59 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).LCMS (ESI): m/z: 237.1 [M+1].
화합물1E:
질소가스의 보호하에, 화합물1D(365mg, 1.55mmol) 및 BAST(2.39g, 10.82 mmol)를 60℃에서 12시간 동안 교반하고 반응용액을 물(100ml)로 퀀칭시킨 다음 에틸아세테이트(100mlХ2회)로 추출하였다. 합병한 유기층을 포화식염수(100mlХ1회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(석유에테르:에틸아세테이트= 20:1 내지 15:1)하여 화합물1E를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.35 내지 8.24 (m, 2H), 7.97 내지 7.86 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).LCMS (ESI): m/z: 259.0 [M+1].
화합물1F:
화합물1E(165mg, 0.64mmol) 및 요오드화나트륨(574.68mg, 3.83mmol)의 아세토니트릴(5ml)의 혼합물에 트리메틸클로로실란(416.52mg, 3.83mmol)을 가하고, 반응계를 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(150ml)을 반응용액에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(100mlХ2회)로 추출하였다. 합병한 유기층을 순차적으로 포화아황산나트륨 수용액(100mlХ2회), 포화식염수(100mlХ1회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 유기층을 건조하고, 여과하고, 건조 될 때까지 농축하여, 화합물1F를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.28 내지 8.23 (m, 1H), 8.20 내지 8.15 (m, 1H), 7.92 내지 7.84 (m, 2H), 6.91 내지 6.83 (m, 1H).LCMS (ESI): m/z: 245.0 [M+1].
화합물1G:
tert-부틸4-히드록시메틸피페리딘-1-카르복실레이트（50g, 232.25mmol）를 800ml의 무수 디클로로메탄에 용해시키고 DIEA（60.10g, 465.04mmol, 81ml)를 가하고, 0℃에서 천천히 메탄설포닐클로라이드(31.08g, 271.32mmol, 21ml)를 첨가하였다. 첨가 완료 후 혼합액을 27℃의 질소가스의 보호하에 1시간동안 교반하여 반응시켰다. 반응용액을 0.5mol/L의 염산 수용액 200ml로 3회 세척한 다음 300ml의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 스핀 건조하여 화합물1G를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.14 (br s, 2H), 4.07 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 1.97 내지 1.83 (m, 1H), 1.74 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.32 내지 1.14 (m, 2H).LCMS (ESI): m/z: 238.1 [M-55].
화합물1H:
화합물1G(109g, 371.53mmol), 2-클로로-5-히드록시피리미딘（40.25g, 308.37mmol） 및 탄산칼륨(85.24g, 616.75mmol)을 1000ml의 DMF에 용해시켰다. 혼합액을 80℃의 질소가스 보호의 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀건조하여 유기용매를 제거하였다. 남은 잔여물에 400ml의 물을 첨가한 다음 각각 300ml의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 스핀건조하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유에테르:에틸아세테이트=50:1 내지 5:1)로 정제하여 조질의 생성물을 얻었다. 그 다음 조질의 생성물을 60ml의 석유에테르:에틸아세테이트=5:1의 혼합용매로 25℃에서 15분간 슬러리화하고, 여과하고, 케이크를 10ml의 석유에테르:에틸아세테이트=5:1의 혼합용매로 3회 세척한 다음 스핀건조하여 화합물1H를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.53(s, 2H), 4.02 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.96 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.87 내지 2.62 (m, 2H), 2.01 내지 1.87 (m, 1H), 1.80 내지 1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.10 내지 1.02 (m, 2H).LCMS (ESI): m/z: 272.0 [M-55].
화합물1I:
화합물1H(34g, 103.72mmol) 및 3-히드록시메틸페닐보론산(16g, 105.29mmol)을 250ml의 다이옥세인 및 50ml의 물에 용해시키고, 탄산나트륨(33g, 311.35mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(3g, 4.10mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 90℃의 질소가스 보호의 분위기하에 12시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응액을 스핀건조하여 유기용매를 제거하였다. 남은 잔여물에 100ml의 물을 첨가한 다음, 각각 100ml의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합병하여 스핀건조하고, 잔여물을 200ml의 석유에테르:에틸아세테이트=1:1의 혼합용매로 반시간 동안 슬러리화하고 여과하고, 케이크를 50ml의 석유에테르:에틸아세테이트=1:1의 혼합용매로 3회 세척하여 화합물1I를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.46 (s, 2H), 8.34 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.47 (br s, 2H), 4.80 (br s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 3.95 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.02 (br s, 1H), 1.85 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (1.45 내지 1.12, m, 2H).LCMS (ESI): m/z: 400.1 [M+1].
화합물1J:
화합물1I(5g, 12.52mmol)의 디클로로메탄(50ml) 용액에 사브롬화탄소(6.23g, 18.77mmol) 및 트리페닐포스핀(3.94g, 15.02mmol)을 첨가한 다음 25℃에서 30분간 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=2:1)는 원료가 아직 남아있음을 나타내고, 다시 반응용액에 사브롬화탄소(2.99g, 9.01mmol) 및 트리페닐포스핀(2.00g, 7.63mmol)을 첨가한 다음 25℃에서 10분간 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=2:1)는 원료가 전부 반응하였음을 나타내었다. 반응용액을 농축하고, 잔여물에 디클로로메탄（10ml） 및 에틸아세테이트(30ml)를 첨가한 다음 10분간 교반하고 그 다음 여과하고 여액을 농축하였다. 농축물에 메탄올(40ml)을 첨가한 다음 25℃에서 15분간 교반하고 여과하였다. 케이크를 메탄올(5ml)로 2회 세척한 다음 공기 중에서 건조하여 화합물1J를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 내지 8.64 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 내지 7.46 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.08 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.76 (br s, 2H), 1.99 (br s, 1H), 1.78 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.27 내지 1.11 (m, 2H).
화합물1K:
화합물1F(160mg, 0.66mmol), 화합물1J(393.84mg, 0.85mmol) 및 탄산칼륨(271.66mg, 1.97mmol)의 DMF(5ml)의 현탁액을 65℃에서 1.5시간 동안 교반하고 물(50ml)을 반응용액에 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(100mlХ2회)로 추출하고, 합병한 유기층을 포화식염수(100mlХ3회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 유기층을 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(석유에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 2:1)하여 화합물1K를 얻었다. LCMS (ESI): m/z: 648.2 [M+23].
화합물1L:
화합물1K(55mg, 0.088mmol)의 디클로로메탄(2ml)용액에 염산의 에틸아세테이트 용액(4mol/L, 1.5ml)을 가하고, 반응계를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 에틸아세테이트(60mlХ2회)로 추출하고, 합병한 유기층을 순차적으로 물(100mlХ1회), 포화식염수(100mlХ1회)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 유기층을 건조하고, 여과하고,건조 될 때까지 농축하여, 화합물1L을 얻었다. LCMS (ESI): m/z: 526.2 [M+1].
화합물1의 포름산염:
화합물1L(52mg,0.099mmol)의 테트라히드로푸란(3ml) 용액에 포름알데히드 수용액(80.29mg, 0.99mmol) 및 NaBH(OAc)3(41.94mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응계를 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 물(50ml)을 반응용액에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(50mlХ2회)로 추출하고 합병한 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(포름산계)하여, 화합물1의 포름산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.61 (s, 2H), 8.27 내지 8.10 (m, 5H), 7.89 내지 7.79 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.10 내지 3.97 (m, 2H), 2.82 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (br t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.74 (br d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.41 내지 1.25 (m, 2H).LCMS (ESI): m/z: 540.2 [M+1].
실시예2
화합물2A:
화합물1F의 제조방법으로 화합물1E를 화합물1D로 대체하여, 화합물2A를 얻었다. LCMS (ESI): m/z: 223.0 [M+1].
화합물2B:
화합물1K의 제조방법으로 화합물1F를 화합물2A로 대체하여, 화합물2B를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.62 (s, 2H), 8.24 내지 8.15 (m, 2H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.2, 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 내지 7.33 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.09 내지 4.02 (m, 2H), 2.83 내지 2.69 (m, 2H), 1.81 내지 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (br s, 3H), 0.89 내지 0.77 (m, 2H).LCMS (ESI): m/z: 604.2 [M+1].
화합물2C:
화합물1L의 제조방법으로 화합물1K를 화합물2B로 대체하여, 화합물2C를 얻었다. LCMS (ESI): m/z: 504.2 [M+1].
화합물2의 포름산염:
화합물1의 포름산염의 제조방법으로 화합물1L을 화합물2C로 대체하여 화합물2의 포름산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 3H), 8.23 (td, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57 내지 7.53 (m, 1H), 7.52 내지 7.48 (m, 1H), 7.46 내지 7.37 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.33 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (br s, 2H), 2.08 내지 1.93 (m, 3H), 1.87 내지 1.70 (m, 2H).LCMS (ESI): m/z: 518.2 [M+1].
실시예3
화합물3A:
화합물1C의 제조방법으로 화합물1B를 2-브로모-4-플루오로벤질알코올로 대체하여 화합물3A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.17 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.9, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dt, J=2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.6, 9.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.88 (s, 1H).LCMS (ESI): m/z: 234.1[M+1].
화합물3B:
0℃하에, 데스-마틴 시약(24.00g, 56.59mmol, 17.52ml)을 화합물3A(12g, 51.45mmol)의 디클로로메탄(200ml) 용액에 가하고, 상기 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 반응용액을 디클로로메탄(1500ml)으로 희석하고 포화아황산나트륨(300mlХ1회)으로 세척하고, 포화탄산수소나트륨(300mlХ1회), 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하고 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 칼럼크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=20:1, 10%의 디클로로메탄을 첨가)로 정제하여 화합물3B를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.01 내지 9.86 (m, 1H), 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=6.0, 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dt, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
화합물3C:
화합물1D의 제조방법으로 화합물1C를 화합물3B로 대체하여 화합물3C를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=5.3, 8.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.1, 8.2 Hz, 1H), 6.83 (dt, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
화합물3D:
화합물1F의 제조방법으로 화합물1E를 화합물3C로 대체하여 화합물3D를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.87 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.58 내지 7.51 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.61 내지 6.51 (m, 2H), 6.10 (s, 1H).LCMS (ESI): m/z: 216.0 [M+1].
화합물3E:
화합물1K의 제조방법으로 화합물1F를 화합물3D로 대체하여 화합물3E를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.63 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.56 내지 7.47 (m, 2H), 7.45 내지 7.39 (m, 1H), 7.38 내지 7.31 (m, 1H), 7.04 내지 6.95 (m, 1H), 6.85 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.15 내지 4.05 (m, 2H), 3.98 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.90 내지 2.64 (m, 2H), 2.07 내지 1.91 (m, 1H), 1.76 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 내지 1.11 (m, 2H).LCMS (ESI): m/z: 597.2 [M+1].
화합물3F:
화합물3E(200 mg, 335.21 μmol)의 디클로로메탄（2ml）용액에 트리플루오로아세테이트（1.54g, 13.51mmol, 1ml）를 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반하고 반응용액을 농축한 다음 에틸아세테이트（20ml）에 용해시키고, 포화탄산수소나트륨 수용액（10ml）으로 1회 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여, 화합물3F를 얻었으며 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI): m/z: 497.2 [M+1].
화합물3의 포름산염:
화합물1의 포름산염의 제조방법으로 화합물1L을 화합물3F로 대체하여 화합물3의 포름산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.63 (s, 2H), 8.23 내지 8.16 (m, 3H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.56 내지 7.49 (m, 2H), 7.47 내지 7.41 (m, 1H), 7.38 내지 7.33 (m, 1H), 7.00 (dd, J=2.3, 7.9, 9.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.06 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.34 내지 2.29 (m, 3H), 2.17 (s, 2H), 1.81 (d, J=10.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J=12.5 Hz, 2H).LCMS (ESI): m/z: 511.3 [M+1].
실시예4
화합물4A:
화합물1E의 제조방법으로 화합물1D를 화합물3C로 대체하여 화합물4A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 내지 7.57 (m, 1H), 7.14 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.2, 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).LCMS (ESI): m/z: 252.0 [M+1].
화합물4B:
화합물1F의 제조방법으로 화합물1E를 화합물4A로 대체하여 화합물4B를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.33 내지 11.06 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78 내지 7.71 (m, 1H), 7.67 (dd, J=1.8, 9.0 Hz, 1H), 7.23 내지 7.12 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H).LCMS (ESI): m/z: 238.0 [M+1].
화합물4C:
화합물1K의 제조방법으로 화합물1F를 화합물4B로 대체하여 화합물4C를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.65 내지 8.53 (m, 2H), 8.23 내지 8.15 (m, 2H), 8.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=4.9, 8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=2.3, 8.3, 9.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.03 (d, J=6.4Hz, 2H) , 4.01 내지 3.94 (m, 2H), 2.81 내지 2.66 (m, 2H), 1.98 내지 1.90 (m, 1H), 1.80 내지 1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.15-1.10(m, 2H).LCMS (ESI): m/z: 641.1 [M+23].
화합물4D:
화합물3F의 제조방법으로 화합물3E를 화합물4C로 대체하여 화합물4D를 얻었으며 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI): m/z: 519.2 [M+1].
화합물4의 포름산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물4D로 대체하여 화합물4의 포름산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.62 (s, 2H), 8.21 내지 8.19 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 내지 8.08 (m, 1H), 7.74 내지 7.67 (m, 1H), 7.64 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.14 내지 7.07 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.06 내지 4.01 (m, 2H), 2.86 내지 2.80 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.95 (t, J=10.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J=9.2 Hz, 3H), 1.42 내지 1.25 (m, 2H).LCMS (ESI): m/z: 533.3 [M+1].
실시예5
화합물5A:
2-브로모-6-메톡시피리딘(10g, 53.19mmol, 6.54ml)을 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시키고, -60℃로 냉각시키고, 천천히 n-부틸리튬 용액(2.5mol/L, 23.40ml)을 첨가한 다음, 계속하여 상기 온도에서 천천히 DMF（4.67g, 63.83mmol, 4.9ml)를 적가하였다. 첨가 완료 후 반응용액을 -30℃로 승온시키고, 천천히 메탄올(40ml)을 적가하고, 첨가 완료 후 반응용액을 0℃로 승온시키고, 배치로 수소화붕소나트륨(2.41g, 63.83mmol)을 가하고, 반응용액을 0 내지 15℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 반응용액을 체적이 약50ml가 될 때까지 농축하고, 에틸아세테이트(100ml)를 첨가하여 희석하고, 물(50ml)을 첨가하여 퀀칭시킨 다음, 2mol/L의 희염산으로 pH값을 8 내지 9로 조절하였다. 유기층을 분리하고 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 화합물5A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.49 (dd, J=7.2, 8.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=0.7, 7.3 Hz, 1H), 6.59 내지 6.54 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
화합물5B:
화합물5A(8.3g, 53.09mmol)를 디클로로메탄(100ml)에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, 천천히 액체브롬(9.33 g, 58.39 mmol, 3.01ml)을 적가하고, 첨가 완료 후 반응용액을 10℃로 승온시키고, 천천히 탄산수소나트륨(8.92g, 106.17mmol)의 수(100ml)용액을 첨가한 다음, 10 내지 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제（순수한 석유에테르로 용출）하여 화합물5B를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.64 내지 6.60 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).LCMS (ESI): m/z: 217.9 [M+1].
화합물5C:
화합물5B(3g, 13.76mmol) 및 이미다졸(1.12g, 16.51mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고, 10℃로 냉각시키고, TBDMSCl(2.49g, 16.51mmol, 2.02ml)를 적가하고, 첨가 완료 후 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반하고 반응용액을 물（20ml）로 퀀칭시키고, 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다（20mlХ1）. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제（순수한 석유에테르로 용출）하여 화합물5C를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).LCMS (ESI): m/z: 332.0 [M+1].
화합물5D:
화합물5C(2.5g, 7.52mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(3.82g, 15.05mmol)을 다이옥세인(40ml)에 가하고, DMSO(7ml), Pd(dppf)Cl2(550.48mg, 752.31μmol) 및 초산칼륨(2.21g, 22.57mmol)을 더 가하고, 반응계를 질소가스의 보호하에 80 내지 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 반응용액을 에틸아세테이트로 희석하고（20ml）, 여과하고, 여액을 에틸아세테이트（100ml）에 용해시킨 다음, 포화염화나트륨 수용액으로 세척（20mlХ4）하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제（순수한 석유에테르로 용출）하여 화합물5D를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).LCMS (ESI): m/z: 380.1 [M+1].
화합물5E:
화합물5D(1.6g, 4.22mmol) 및 3-브로모-4-클로로벤조니트릴（912.93mg, 4.22mmol)을 DME(30ml)에 가하고, Pd(PPh3)4(487.36mg, 421.75μmol), 탄산나트륨(1.34g, 12.65mmol) 및 물(6ml)을 더 가하고, 반응계를 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트로 희석하고（40ml）, 여과하고, 여액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척（10mlХ1）하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다（10mlХ2）. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르:에틸아세테이트=100:1）하여 화합물5E를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.69 (dd, J=0.9, 1.6 Hz, 1H), 7.61 내지 7.58 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.63 내지 4.46 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0 (d, J=7.1 Hz, 6H).LCMS (ESI): m/z: 389.0 [M+1].
화합물5F:
화합물5E(1g, 2.57mmol)를 테트라히드로푸란(10ml)에 용해시키고,테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(1mol/L, 2.6ml)을 가하고, 반응계를 20 내지 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응용액을 농축하고, 에틸아세테이트로 희석한 다음（30ml）, 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고（10mlХ1）, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다（10mlХ2）. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르:에틸아세테이트=50:1）하여 화합물5F를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.65 (t, J=1.5 Hz, 2H), 7.56 내지 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 1H).
화합물5G:
화합물5F(350mg, 1.27mmol)를 테트라히드로푸란(8ml)에 용해시키고,칼륨tert-부톡시드의 테트라히드로푸란용액(1mol/L, 1.3ml)을 가하고, 반응계를 20 내지 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트로 희석한 다음（30ml）, 포화염화암모늄 수용액으로 세척하고（10mlХ1）, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다（10mlХ2）. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 화합물5G를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).LCMS (ESI): m/z: 239.0 [M+1].
화합물5H:
화합물1F의 제조방법으로 화합물1E를 화합물5G로 대체하여 화합물5H를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.18 (s, 1H), 8.10 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.47 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H).LCMS (ESI): m/z: 225.1 [M+1].
화합물5I:
화합물1K의 제조방법으로 화합물1F를 화합물5H로 대체하고, 정제 방법을 분취용 고성능 액상 크로마토 그래피로 대체하여 화합물5I를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.65 (s, 2H), 8.25 내지 8.10 (m, 4H), 7.61 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.49 내지 7.44 (m, 1H), 7.30 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 5.41 (br s, 2H), 5.27 (br s, 2H), 4.06 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (br s, 4H), 1.98 내지 1.90 (m, 1H), 1.76 (br d, J=9.5 Hz, 4H), 1.40 (s, 9H).LCMS (ESI): m/z: 550.1 [M-55].
화합물5J:
화합물5I(100mg, 165.10μmol)를 디클로로메탄(2ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(154mg, 1.35mmol, 0.1ml)을 가하고, 반응계를 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 디클로로메탄（5ml）으로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고（2mlХ1）, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다（2mlХ2）. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 화합물5J를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.46 (s, 2H), 8.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50 내지 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 내지 7.40 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.45 (br s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.00 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 3.45 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 2.91 (br t, J=12.3 Hz, 4H), 2.17 내지 1.07 (m, 1 H), 1.71 (br d, J=12.7 Hz, 2H).LCMS (ESI): m/z: 506.1 [M+1].
화합물5의 포름산염:
화합물1의 포름산염의 제조방법으로 화합물1L을 화합물5J로 대체하여 화합물5의 포름산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.61 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.41 (br s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.03 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.97 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 1.87 내지 1.74 (m, 3H), 1.45 내지 1.32 (m, 2H).LCMS (ESI): m/z: 520.1 [M+1].
실시예6
화합물6A:
5-브로모벤조티오펜(10g, 46.93mmol)을 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시키고, -60℃로 냉각시키고, 질소가스의 보호하에 천천히 리튬 디이소프로필아미드(2mol/L, 30.00ml)를 적가하고, 첨가 완료 후 -60 내지 -30℃에서 1시간 동안 교반한 다음 다시 -60℃로 냉각시키고, 배치로 드라이아이스(20g, 454.45mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후 반응계를 상압하에 -60 내지 -30℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 그 다음 -30 내지 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 반응용액을 2mol/L의 희염산(100ml)으로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다（100mlХ1, 50mlХ2）. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 조질의 생성물을 석유에테르(30ml)로 슬러리화하여 화합물6A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H).
화합물6B:
화합물6A(11.8g, 45.90mmol), TEA(5.09g, 50.29mmol, 7ml) 및 DPPA(13.9g, 50.51mmol, 10.94ml)를 순차적으로 tert-부탄올(150ml)에 가하고, 반응계를 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 80℃로 가열하면서 8시간 동안 교반하였다. 반응계를 농축하고, 에틸아세테이트（200ml）로 희석한 다음, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고（150mlХ1）, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다（100mlХ2）. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르:에틸아세테이트:디클로로메탄=50:1:1）하여 화합물6B를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.67 (s, 1H), 1.57 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 271.9 [M-55].
화합물6C:
DMF(218.50mg, 2.99mmol, 0.23ml)를 테트라히드로푸란(2ml)에 가하고, 0℃로 냉각시키고, 조심스럽게 옥시염화인(693.00mg, 4.52mmol, 420.00μL)을 적가하고, 반응용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 화합물6B(0.5g, 1.52mmol)를 테트라히드로푸란(4ml)에 용해시키고, 0℃에서 반응용액에 적가하고 적가 완료 후 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응계를 에틸아세테이트（20ml）로 희석한 다음, 2mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 퀀칭시키고 pH값을 7이 되게 조절하고, 유기층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다（10mlХ2）. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 화합물6C를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.17 (br s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.7, 8.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 299.9 [M-55].
화합물6D:
포스포노아세트산트리에틸(2g, 8.92mmol, 1.77ml)를 테트라히드로푸란(5ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 배치로 수산화나트륨(35mg, 8.88mmol, 순도: 60%)을 가하고, 반응용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 화합물6C(0.79g, 2.22mmol)를 테트라히드로푸란(10ml)에 용해시키고, 0℃에서 반응용액에 가하고 첨가 완료 후 0 내지 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고 그 다음 60℃로 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 반응계에 에틸아세테이트（30ml）를 첨가한 다음, 포화염화암모늄 수용액으로 퀀칭시키고（10ml）, 유기층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다（10mlХ2）. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르:에틸아세테이트=30:1）로 정제하여 화합물6D를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.31 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 325.8 [M-99].
화합물6E:
화합물1I(44g, 110.14mmol)를 400ml의 디클로로메탄에 용해시킨 다음 DIPEA(57.13g, 442.08mmol, 77ml)를 가하고 0℃에서 천천히 메탄설포닐클로라이드(51.80g, 452.20mmol, 35ml)를 첨가하였다. 첨가 완료 후 반응용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하여 반응시키고 반응용액에 300ml의 디클로로메탄을 가하고 300ml의 포화탄산수소나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 스핀건조하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=100:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물6E를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.49 내지 8.44 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.38 내지 8.29 (m, 1H), 7.50 내지 7.44 (m, 2H), 4.71 내지 4.67 (m, 2H), 4.19 (br s, 2H), 3.96 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.77 (br t, J=12.2 Hz, 2H), 2.08 내지 1.98 (m, 1H), 1.85 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.39 내지 1.29 (m, 2H).LCMS (ESI): m/z: 418.0 [M+1].
화합물6F:
화합물6D(0.2g, 469.13μmol) 및 화합물6E(235mg, 562.30μmol)를 DMF(4ml)에 가하고, 탄산세슘(220mg, 675.22μmol) 및 요오드화칼륨(80mg, 481.93μmol)을 첨가하였다. 반응계를 70 내지 80℃로 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 반응계를 에틸아세테이트（8ml）로 희석하고, 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고（4mlХ1）, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다（4mlХ2）. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 박층 실리카겔 크로마토그래피로 정제（석유에테르:에틸아세테이트=2:1）하여 화합물6F를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.33 (s, 2H), 8.19 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 내지 7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 내지 7.26 (m, 1H), 6.29 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.16 (m, 4H), 3.86 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.69 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.00 내지 1.87 (m, 1H), 1.76 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.45 내지 1.33 (m, 18H), 1.31 내지 1.17 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z: 809.0 [M+3].
화합물6G의 염산염:
화합물6F(0.3g, 371.38μmol)를 메탄올(5ml)에 용해시키고, 염산의 메탄올 용액(4mol/L, 2ml)을 가하고, 반응계를 60℃에서 가열하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응계를 농축하여 화합물6G의 염산염을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 563.0 [M+3].
화합물6H:
화합물6G의 염산염(0.22g, 367.92μmol)을 메탄올(2ml) 및 디클로로메탄(2ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(181.75mg, 1.80mmol, 0.25ml), DMAP(45mg, 368.35μmol) 및 Boc2O(96mg, 439.87μmol, 101.05μL)를 첨가하였다. 반응계를 40 내지 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응계를 에틸아세테이트（10ml）로 희석하고, 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고（3mlХ1）, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다（2mlХ2）. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 박층 실리카겔 크로마토그래피로 정제（디클로로메탄:메탄올=20:1）하여 화합물6H를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.48 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.33 내지 8.28 (m, 1H), 7.98 내지 7.94 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 내지 7.43 (m, 2H), 7.41 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.21 (br s, 2H), 3.97 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.79 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.10 내지 1.97 (m, 1H), 1.86 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.40 내지 1.28 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 663.0 [M+3].
화합물6I:
화합물6H(0.14g, 211.61μmol) 및 시안화아연(38mg, 323.61μmol)을 DMF(2ml)에 가하고, 아연분말(14mg, 214.10μmol), dppf(24mg, 43.29μmol) 및 Pd2(dba)3(20mg, 21.84μmol)을 더 첨가하였다. 반응계를 90 내지 100℃에서 가열하면서 12시간 동안 교반하였다. 반응계를 에틸아세테이트（10ml）로 희석한 다음 여과하고 여액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고（2mlХ1）, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다（2mlХ2）. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 박층 실리카겔 크로마토그래피로 정제（디클로로메탄:메탄올=20:1）하여 화합물6I를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.41 내지 8.36 (m, 3H), 8.23 (dt, J=1.7, 4.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.37 내지 7.34 (m, 2H), 6.73 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.88 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.69 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.01 내지 1.88 (m, 1H), 1.77 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (dq, J=4.6, 12.4 Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z: 552.1 [M-55].
화합물6J:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물6I로 대체하여 화합물6J를 얻었으며 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 508.1 [M+1].
화합물6의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물6J로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물6의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.83 (br s, 1H), 8.69 내지 8.60 (m, 3H), 8.47 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.28 내지 8.17 (m, 3H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51 내지 7.41 (m, 2H), 6.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.06 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 3.40 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.95 (q, J=11.1 Hz, 2H), 2.69 (br d, J=4.4 Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.94 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 1.66 (q, J=11.7 Hz, 2H);LCMS (ESI) m/z: 522.4 [M+1].
실시예7
화합물7A:
화합물5-브로모-3플루오로-2-메톡시피리딘(10g, 48.54mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(13.56g, 53.39mmol)을 1,4-다이옥세인(100mL)에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.98g, 2.43mmol) 및 아세트산칼륨(9.53g, 97.08mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 질소가스의 보호하에 100℃에서 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응용액을 여과하고 여액을 수집하고 농축하여 화합물7A를 얻었다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.28 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=1.4, 10.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
화합물7B:
화합물1C의 제조방법으로 2-메톡시-5-피리딘보론산피나콜에스테르를 화합물7A로 대체하여 화합물7B를 얻었다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.97 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.1, 10.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 257.1 [M+1].
화합물7C:
화합물7B(3.5g, 13.66mmol)를 페르옥시tert-부탄올(5.5mol/L의 데칸 용액, 19.87ml)에 용해시키고, 100℃로 가열하고 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 20℃로 냉각시켜, 고체가 석출되었다. 고체를 여과하고 디클로로메탄（50ml）에 용해시키고 포화탄산나트륨 용액（10ml）으로 3회 세척하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 다음 농축하여 화합물7C를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.66 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.56 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 255.1 [M+1].
화합물7D:
화합물7C(300mg, 1.18mmol)를 아세토니트릴(15ml) 및 NMP（1.5ml）에 용해시키고, TMSCl(384.63mg, 3.54mmol, 449.33μL) 및 요오드화나트륨(530.67mg, 3.54mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 계속하여 12시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 20℃로 냉각시키고, 반응용액을 물에 부어넣고 여과하여 고체를 얻었으며 고체를 수집하고 건조시켰다. 얻은 고체를 아세토니트릴(15ml) 및 NMP（1.5ml）에 용해시키고, 페르옥시tert-부탄올（5.5mol/L, 227.09μL）을 가하고, 계속하여 70℃로 가열하여 12시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 20℃로 냉각시키고, 반응용액을 고체가 될 때까지 농축하고 에틸아세테이트로 슬러리화하여 화합물7D를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.16 내지 8.02 (m, 1H), 8.02 내지 7.90 (m, 1H), 7.77 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (br d, J=7.5 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 241.0 [M+1].
화합물7E:
화합물7D(350mg, 1.46mmol)를 DMF(10ml)에 용해시키고, 탄산세슘(712.17mg, 2.19mmol), 요오드화칼륨(362.84mg, 2.19 mmol) 및 화합물6E(913.50mg, 2.19mmol)를 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하여 계속하여 1.5시간 동안 교반하고 20℃로 냉각시키고, 반응용액을 물에 부어넣고, 에틸아세테이트(150ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피（석유에테르:에틸아세테이트=3:1 내지 1:1）로 정제하여 화합물7E를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.51 내지 8.42 (m, 2H), 8.36 (s, 2H), 8.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 내지 7.56 (m, 2H), 7.50 내지 7.49 (m, 1H), 7.44 내지 7.42(m, 1H), 7.39 내지 7.37 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.97 내지 3.93 (m, 2H), 2.82 내지 2.75 (m, 2H), 2.12 내지 2.01 (m, 1H), 1.88 내지 1.85 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.36 내지 1.28 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 566.2 [M-55].
화합물7F:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물7E로 대체하여 화합물7F를 얻었으며 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 522.2 [M+1].
화합물7의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물7F로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물7의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 10.35 내지 10.24 (m, 1H), 8.68 내지 8.62 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (dd, J=1.3, 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.53 내지 7.35 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.09 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 3.44 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 3.02 내지 2.85 (m, 2H), 2.76 내지 2.67 (m, 3H),, 2.14 내지 1.90 (m, 2H),1.69 내지 1.49 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 536.3 [M+1].
실시예8
화합물8A:
화합물6D의 제조방법으로, 포스포노아세트산트리에틸을 2-플루오로포스포노아세트산트리에틸로 대체하여 화합물8A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.11 내지 6.99 (d, 1H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H);LCMS (ESI) m/z: 345.8 [M-99].
화합물8B:
화합물6F의 제조방법으로 화합물6D를 화합물8A로 대체하여 화합물8B를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.36 내지 8.32 (m, 2H), 8.22 내지 8.13 (m, 2H), 7.76 내지 7.72 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 내지 7.31 (m, 2H), 7.30 내지 7.25 (m, 1H), 6.80 내지 6.62 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.16 내지 4.01 (m, 4H), 3.86 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.75 내지 2.63 (m, 2H), 1.96 내지 1.88 (m, 1H), 1.77 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.43 내지 1.34 (m, 18H), 1.32 내지 1.24 (m, 5H);LCMS (ESI) m/z: 827.1 [M+3].
화합물8C의 염산염:
화합물6G의 제조방법으로 화합물6F를 화합물8B로 대체하여 화합물8C의 염산염을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 580.1 [M+3].
화합물8D:
화합물6H의 제조방법으로 화합물6G의 염산염을 화합물8C의 염산염으로 대체하여 화합물8D를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 624.9 [M-55].
화합물8E:
화합물6I의 제조방법으로 화합물6H를 화합물8D로 대체하여 화합물8E를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 570.1 [M-55].
화합물8F:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물8E로 대체하여 화합물8F를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 526.1 [M+1].
화합물8의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물8F로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물8의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.54 (br s, 1H), 8.70 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.67 내지 8.63 (m, 2H), 8.62 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.27 내지 8.22 (m, 2H), 7.76 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.53 내지 7.44 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.07 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.42 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 3.02 내지 2.89 (m, 2H), 2.71 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.08 내지 2.00 (m, 1H), 1.96 (br d, J=13.9 Hz, 2H), 1.70 내지 1.57 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 540.1 [M+1].
실시예9
화합물9A:
4-브로모페닐-1,2-디아민(10g, 53.47mmol) 및 브로모니트릴(5.66g, 53.47mmol, 3.93ml)을 에탄올(50ml) 및 물(50ml)에 용해시킨 다음, 혼합물을 질소가스의 보호하에 70℃에서 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응용액을 농축하고 수산화나트륨 수용액（2mol/L）을 첨가하여 pH를 약9로 조절하였다. 그 다음 고체를 여과하고, 케이크를 수집하고 건조하여 화합물9A를 얻었다. 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.24 내지 7.19 (m, 1H), 7.18 내지 7.12 (m, 1H);LCMS (ESI) m/z: 212.0 [M+1].
화합물9B1, 9B2:
화합물9A(7g, 33.01mmol) 및 1,1,1-트리클로로-4-에톡시-3-부텐-2-온(7.18g, 33.01mmol)을 톨루엔(70ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.34g, 33.01mmol, 4.59ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 질소가스의 보호하에 100℃에서 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응용액을 여과하고 여액을 수집하고 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 메탄올(150ml)로 슬러리화한 다음 여과하고 건조하여 화합물9B1 및 9B2의 혼합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.79 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.2 Hz, 1H);LCMS (ESI) m/z: 365.9 [M+3].
화합물9C1, 9C2:
화합물9B1 및 9B2의 혼합물(0.6g, 1.64mmol)을 아세토니트릴(2ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(85.37mg, 2.13mmol)을 첨가하였다. 70℃로 가열하여 계속하여 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 고체가 될 때까지 농축하고 희염산（2mol/L）을 첨가하여 pH를 약3으로 조절하여 고체가 석출시켰다. 고체를 여과하고 건조하여 화합물9C1 및 9C2의 혼합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.85 내지 8.70 (m, 1H), 8.24 (d, J=1.5 Hz, 0.4H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 0.6H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 0.5H), 7.48 내지 7.38 (m, 1.5H), 6.15 (dd, J=2.3, 7.8 Hz, 1H);LCMS (ESI) m/z: 264.0 [M+1].
화합물9D1, 9D2:
화합물9C1 및 9C2의 혼합물(100mg, 378.68μmol) 및 화합물6E(158.26mg, 378.68μmol)를 DMF(3ml)에 용해시키고, 탄산세슘(61.63mg, 189.15μmol) 및 요오드화칼륨(31.40mg, 189.15μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하여 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조질의 생성물을 얻었으며 조질의 생성물을 박층 실리카겔 크로마토그래피로 정제(석유에테르:에틸아세테이트=1:2）하여 각각 화합물9D1 및 9D2를 얻었다. 화합물9D1의 특징은:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 내지 7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.64 내지 5.43 (m, 2H), 4.12 (br s, 2H), 3.86 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.69 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.02 내지 1.89 (m, 1H), 1.77 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 내지 1.20 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 647.3 [M+3]이었다. 화합물9D2의 특징은:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.52 (s, 1H), 8.40 내지 8.32 (m, 2H), 8.22 내지 8.12 (m, 1H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 내지 7.27 (m, 3H), 6.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.28 내지 4.00 (m, 2H), 3.87 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.69 (br t, J=11.1 Hz, 2H), 2.02 내지 1.88 (m, 1H), 1.77 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.29 내지 1.16 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 647.3 [M+3]이었다.
화합물9E:
화합물6I의 제조방법으로 화합물6H를 화합물9D2로 대체하여 화합물9E를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.01 내지 7.91 (m, 3H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 내지 7.47 (m, 2H), 7.38 내지 7.30 (m, 2H), 6.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.22 내지 4.03 (m, 2H), 3.87 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.78 내지 2.62 (m, 2H), 2.11 내지 1.90 (m, 1H), 1.77 (br d, J=13.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 내지 1.21 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 536.2 [M-55].
화합물9F:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물9E로 대체하여 화합물9F를 얻었으며 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 492.2 [M+1].
화합물9의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물9F로 대체하고,, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물9의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.70 내지 9.57 (m, 1H), 8.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.67 내지 8.62 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.22 내지 8.12 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H), 7.54 내지 7.49 (m, 1H), 7.47 내지 7.41 (m, 1H), 6.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.09 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 내지 3.43 (m, 2H), 3.04 내지 2.85 (m, 2H), 2.74 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.13 내지 1.94 (m, 3H), 1.63 내지 1.44 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 506.2 [M+1].
실시예10
화합물10A:
화합물6B의 제조방법으로 화합물6A를 6-브로모-1H-인돌-2-카르본산으로 대체하여 화합물10A를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.91(s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 5.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H). LCMS (ESI): m/z: 254.9 [M-55].
화합물10B의 트리플루오로아세트산염:
화합물10A(2g, 6.43mmol)를 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 다음 트리플루오로아세트산(3.85g, 33.77mmol, 2.5ml)을 가하고, 15℃에서 64시간 동안 교반한 다음, 반응용매를 증발시켜 건조하여 화합물10B의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 12.71 내지 12.12 (m, 1H), 11.54 내지 10.93 (m, 1H), 9.95 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 내지 7.24 (m, 1H), 7.20 내지 7.13 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 213.5 [M+3].
화합물10C:
화합물9B1, 9B2의 제조방법으로 화합물9A를 화합물10B로 대체하여 화합물10C를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 364.9 [M+3].
화합물10D:
화합물9C1, 9C2의 제조방법으로 화합물9B1, 9B2의 혼합물을 화합물10C로 대체하여 화합물10D를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 264.6 [M+3].
화합물10E:
화합물9D1, 9D2의 제조방법으로 화합물9C1, 9C2의 혼합물을 화합물10D로 대체하여 화합물10E를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.49 내지 8.44 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 내지 7.37 (m, 2H), 7.37 내지 7.30 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.35 내지 4.16 (m, 2H), 3.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 내지 2.67 (m, 2H), 2.06 내지 1.97 (m, 1H), 1.86 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.41 내지 1.30 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 646.3 [M+3].
화합물10F:
화합물6I의 제조방법으로 화합물6H를 화합물10E로 대체하여 화합물10F를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 535.1 [M-55].
화합물10G:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물10F로 대체하여 화합물10G를 얻었으며 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 491.1 [M+1].
화합물10의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물10G로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물10의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.16 내지 8.04 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 내지 7.33 (m, 3H), 6.09 내지 6.00 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.48 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.97 (br t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.84 내지 2.74 (m, 3H), 2.05 (br d, J = 13.5 Hz, 3H), 1.60 (q, J = 12.6 Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z: 505.5 [M+1].
실시예11
화합물11A:
화합물9D1(1.00g, 1.55mmol) 및 시안화아연(1.00g, 8.52mmol)의 DMF(20ml)용액에 Pd(PPh3)4(1.00g, 865.38μmol)를 가하고, 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응용액을 물(120ml)로 희석한 다음 에틸아세테이트(80mlХ3회)로 추출하고, 유기층을 합병하여 물(100mlХ3회)로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔여물에 에틸아세테이트(30ml)를 첨가한 다음 20℃에서 15분간 교반하고, 그 다음 여과하고, 케이크를 에틸아세테이트로 세척한 다음(5mlХ2회) 공기 중에서 건조하여 화합물11A를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 내지 7.73 (m, 2H), 7.53 내지 7.50 (m, 1H), 7.46 내지 7.42 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.09 내지 4.03 (m, 2H), 4.02 내지 3.93 (m, 2H), 2.81 내지 2.68 (m, 2H), 2.00 내지 1.90 (m, 1H), 1.76 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.24 내지 1.11 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 592.2 [M+1].
화합물11의 염산염:
화합물11A(720mg, 1.55mmol)의 포름산(7.5ml) 용액에 37%의 포름알데히드 수용액(7.5mL)을 가하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반한 다음 반응용액을 농축하고, 잔여물에 메탄올(30ml)을 첨가한 다음 28%의 암모니아수로 pH를 9 내지 10으로 조절하고 그 다음 20℃에서 15시간 동안 교반하고 여과하고 케이크를 디클로로메탄（60ml） 및 메탄올（20ml）의 혼합용액에 가하고 20℃에서 1시간 동안 교반하고 여과하고 여액과 상기 여액을 혼합한 다음 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=25:1에서 디클로로메탄:메탄올=10:1으로, 0.1%의 암모니아수를 첨가하여 용리)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 분취용 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 플레이트로 분리（디클로로메탄:메탄올=10:1에 0.1%의 암모니아수를 첨가）하고, 얻어진 생성물을 농축한 다음 잔여물에 아세토니트릴（10ml）과 물（30ml） 및 2mol/L의 염산 수용액（0.5ml）을 첨가한 다음 농축하고, 잔여물을 동결건조하여 화합물11의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 내지 7.75 (m, 1H), 7.74 내지 7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 내지 7.41 (m, 1H), 6.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 내지 3.58 (m, 2H), 3.14 내지 3.03 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.27 내지 2.12 (m, 3H), 1.78 내지 1.61 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 506.2 [M+1].
실시예12
화합물1의 포름산염의 제조방법으로 화합물1L을 화합물2C로 대체하고, 포름알데히드 수용액을 아세트알데히드로 대체하고, 정제방법을 박층 실리카겔 크로마토그래피의 정제（디클로로메탄:메탄올=5:1） 및 분리로 대체하여 화합물12를 얻었고 그 다음 물（10ml） 및 염산（2mol/L, 0.2ml）을 첨가한 다음 혼합용액을 건조 될 때까지 농축하여 화합물12의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.37 내지 10.02 (m, 1H), 8.67 내지 8.63 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 내지 7.40 (m, 1H), 7.38 내지 7.34 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.09 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49 내지 3.46 (m, 2H), 3.05 (br dd, J = 5.3, 7.3 Hz, 2H), 2.95 내지 2.84 (m, 2H), 2.14 내지 1.91 (m, 3H), 1.72 내지 1.56 (m, 2H), 1.28 내지 1.22 (m, 3H);LCMS (ESI): m/z: 532.2 [M+1].
실시예13
화합물13A:
5-플루오로우라실(10.00g, 76.88mmol) 및 2-플루오로-4-브로모니트로벤젠（16.92g, 76.91mmol）의 DMSO(150ml) 용액에 탄산칼륨(12.76g, 92.33mmol)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응용액을 15℃로 냉각시켰다. 1mol/L의 염산 수용액으로 pH를 4로 조절한 다음 물（800ml）을 가하고, 반응혼합물을 여과하고, 케이크를 건조하여 화합물13A를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.24 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H);LCMS (ESI) m/z: 329.9 [M+1].
화합물13B:
화합물13A(24.00g, 72.71mmol)의 에탄올(250ml) 및 물（25ml）의 용액에 철분말(20.30g, 363.56mmol) 및 염화암모늄（19.45g, 363.56mmol）을 가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 에틸아세테이트（200ml）로 희석한 다음 식염수（50mlХ1회）로 세척하고, 케이크를 에틸아세테이트（150mlХ5회）로 세척하고, 유기층을 합병하고 농축하여 화합물13B를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 299.9 [M+1].
화합물13C:
화합물13B(10.00g, 33.32mmol) 및 옥시염화인（165g, 1.08mol, 100ml）의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반한 다음 반응용액을 냉각시키고 그 다음 물（1L）에 가하고, 혼합물을 여과하고 케이크를 진공에서 건조시켜 화합물13C를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H);LCMS (ESI) m/z: 301.8 [M+3].
화합물13D:
화합물13C(3.52g, 11.71mmol)의 THF（30ml） 용액에 수산화나트륨 수용액（2mol/L, 88ml）을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음 반응용액을 냉각시키고 그 다음 1mol/L의 염산 수용액으로 반응용액의 pH를 5로 조절한 다음 농축하였다. 잔여물에 아세토니트릴（50ml）을 첨가한 다음 20℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 케이크를 진공에서 건조하여 화합물13D를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 283.9 [M+3].
화합물13E:
화합물9D1, 9D2의 제조방법으로 화합물9C1, 9C2의 혼합물을 화합물13D로 대체하여 화합물13E를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (td, J = 2.1, 6.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 내지 7.38 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.28 내지 4.10 (m, 2H), 3.95 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.77 (br t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.07 내지 1.95 (m, 1H), 1.85 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40 내지 1.26 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 663.1 [M+1].
화합물13F:
화합물13E(200mg, 301.42μmol) 및 시안화아연（200mg, 1.70mmol）의 DMF（10ml）용액에 Pd(PPh3)4（105mg, 90.87μmol）를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 냉각시킨 다음 물（50ml）을 가하고 그 다음 에틸아세테이트（30mlХ3회）로 추출하였다. 유기층을 합병하여 농축한 다음 잔여물에 에틸아세테이트（20ml）를 가하고 그 다음 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 케이크를 진공에서 건조하여 화합물13F를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 610.2 [M+1].
화합물13G:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물13F로 대체하여 화합물13G를 얻었으며 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 510.2 [M+1].
화합물13의 염산염:
화합물1의 포름산염의 제조방법으로 화합물1L을 화합물2C로 대체하고, 포름알데히드 수용액을 아세트알데히드로 대체하고, 정제방법을 박층 실리카겔 크로마토그래피의 정제（디클로로메탄:메탄올=10:1） 및 분리로 대체하여 화합물13을 얻었고 그 다음 물（10ml） 및 염산（2mol/L, 0.2ml）을 가한 다음 혼합용액을 농축하여 화합물13의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.51 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 8.74 내지 8.46 (m, 3H), 8.40 내지 8.13 (m, 2H), 7.93 내지 7.72 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 5.54 (br s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.54 내지 3.47 (m, 2H), 3.14 내지 2.81 (m, 4H), 2.16 내지 1.88 (m, 3H), 1.82 내지 1.59 (m, 2H), 1.26 (br s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 538.2 [M+1].
실시예14
화합물14A:
화합물1H(30.00g, 91.52mmol) 및 1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로난-2-일)페닐]에타논（18.02g, 73.21mmol）의 다이옥세인（300ml） 및 물（50ml）의 혼합용액에 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(2.24g, 2.75mmol) 및 탄산칼륨（25.30g, 183.04mmol）을 가하고, 반응용액을 100℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응용액을 15℃로 냉각시키고 그 다음 여과하고 케이크를 버렸으며 반응용액에 에틸아세테이트（400ml）를 가한 다음 식염수（300mlХ2회）로 세척하고, 유기층을 농축한 다음, 잔여물에 에틸아세테이트（500ml）를 가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음 15℃로 냉각시켜 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 케이크를 건조하여 화합물14A를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.95 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (td, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.05 (td, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.31 내지 4.13 (m, 2H), 3.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84 내지 2.73 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.09 내지 2.00 (m, 1H), 1.86 (br d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.41 내지 1.30 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 434.1 [M+23].
화합물14B:
질소가스의 보호하에 0℃에서 화합물14A(24.00g, 58.32mmol)의 메탄올（100ml） 및 테트라히드로푸란（200ml）의 혼합용액에 수소화붕소나트륨(3.31g, 87.49mmol)을 가하였다. 반응용액을 15℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음 천천히 반응용액에 물（300ml）을 가하고 그 다음 에틸아세테이트（250mlХ2회）로 추출하였다. 유기층을 합병하여 식염수（300mlХ2회）로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조하고 그 다음 여과하고, 농축하여 화합물14B를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (td, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.50 내지 7.41 (m, 2H), 5.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.28 내지 4.14 (m, 2H), 3.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76 (br t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.16 (br s, 1H), 2.03 내지 1.95 (m, 1H), 1.83 (br d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.37 내지 1.29 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 414.1 [M+1].
화합물14C-1 및 14C-2:
화합물2A(400mg, 1.80mmol), 화합물14B（1.12g, 2.70mmol） 및 트리부틸포스핀（548mg, 2.71mmol）의 톨루엔（15ml）의 혼합용액에 ADDP(680mg, 2.70mmol)를 가하였다. 반응용액을 질소가스의 보호하에 15℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응용액에 에틸아세테이트（100ml）를 첨가한 다음 식염수（30mlХ2회）로 세척하고, 농축하고, 조질의 생성물을 분취용 고성능 액상 크로마토그래로 분리(포름산계)하여 화합물14C-1 및 14C-2의 혼합물을 얻었으며, 특징은:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.43 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.28 내지 8.21 (m, 1H), 7.60 내지 7.47 (m, 3H), 7.44 내지 7.37 (m, 3H), 6.91 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (dt, J = 2.2, 3.4 Hz, 1H), 4.28 내지 4.11 (m, 2H), 3.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 내지 2.71 (m, 2H), 2.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.01 내지 1.97 (m, 1H), 1.84 (br d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.37 내지 1.26 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 618.3 [M+1]이었다.
14C-1 및 14C-2의 혼합물을 카이랄SFC(분리 칼럼:Chiralpak IC-3 50Х4.6mm I.D., 3μm; 이동상:A상은 이산화탄소이고, B상은 이소프로판올+아세토니트릴（0.05%의 디에틸아민을 함유）이며; 구배용리:이산화탄소중 60%의 이소프로판올+아세토니트릴（0.05%의 디에틸아민을 함유）; 유속:3ml/분; 검출 파장:220nm;칼럼온도:35℃압력:100바)로 분리하였으며 머무름 시간이 2.091분 인 화합물을 얻었으며 화합물14C-1이었다. LCMS (ESI) m/z: 618.3 [M+1].
머무름 시간이 3.435분 인 화합물을 얻었으며 화합물14C-2였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.43 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.0, 6.3 Hz, 1H), 7.61 내지 7.47 (m, 3H), 7.45 내지 7.39 (m, 3H), 6.91 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84 내지 6.74 (m, 1H), 4.29 내지 4.11 (m, 2H), 3.94 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (br t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.14 내지 1.95 (m, 4H), 1.84 (br d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.39 내지 1.27 (m, 2H).
화합물14D-1 및 14D-2:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물14C-1로 대체하여 화합물14D-1를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 518.2 [M+1]. 화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물14C-2로 대체하여 화합물14D-2를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 518.2 [M+1].
화합물14-1 및 14-2의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물14D-1로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물14-1의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.73 내지 8.58 (m, 2H), 8.28 (br d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 내지 8.10 (m, 1H), 8.08 내지 7.97 (m, 2H), 7.74 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68 내지 7.57 (m, 1H), 7.48 내지 7.33 (m, 2H), 6.83 내지 6.51 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.43 (br d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.01 내지 2.87 (m, 2H), 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.05 내지 1.88 (m, 6H), 1.68 내지 1.53 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 532.3 [M+1].
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물14D-2로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물14-2의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.68 내지 8.64 (m, 2H), 8.28 (br s, 1H), 8.20 내지 8.15 (m, 1H), 8.08 내지 8.01 (m, 2H), 7.75 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 내지 7.59 (m, 1H), 7.49 내지 7.34 (m, 2H), 6.83 내지 6.58 (m, 2H), 4.08 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.43 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.02 내지 2.89 (m, 2H), 2.72 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.05 내지 1.91 (m, 6H), 1.65 내지 1.51 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 532.3 [M+1].
실시예15
화합물15A:
화합물6D(2.68g, 6.29mmol) 및 염산의 메탄올（4mol/L, 53.60ml）을 15℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 반응용액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 혼합물의 pH값이 9가 될 때까지 가하여 고체를 석출시켰다. 혼합물을 여과하고 케이크를 건조하여 화합물15A를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.67 (td, J = 2.2, 4.8 Hz, 1H);LCMS (ESI) m/z: 279.9 [M+1].
화합물15B:
화합물14C의 제조방법으로 화합물2A를 화합물15A로 대체하여 화합물15B를 얻었다. 1H MNR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.49 내지 8.43 (m, 3H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 내지 7.87 (m, 2H), 7.48 내지 7.38 (m, 3H), 7.35 내지 7.30 (m, 1H), 6.97 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.29 내지 4.11 (m, 2H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 내지 2.67 (m, 2H), 2.07 내지 2.01 (m, 4H), 1.84 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.38 내지 1.28 (m, 2H).
화합물15C-1 및 15C-2:
화합물6I의 제조방법으로 화합물6H를 화합물15B대체하여 15C-1 및 15C-2의 혼합물을 얻었으며, 특징은:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.51 내지 8.44 (m, 3H), 8.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 내지 7.41 (m, 3H), 7.06 내지 6.95 (m, 1H), 6.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J = 3.9, 5.2, 8.5 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 내지 2.69 (m, 2H), 2.05 내지 1.97 (m, 4H), 1.84 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.38 내지 1.29 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 622.2 [M+1]이었다.
15C-1 및 15C-2의 혼합물을 카이랄 SFC로 분리(분리칼럼:Chiralpak AD-3 50Х4.6mm I.D., 3μm;이동상:A상은 이산화탄소이며, B상은 이소프로판올+아세토니트릴（0.05%의 디에틸아민을 함유）;구배용리:이산화탄소에 40%의 이소프로판올+아세토니트릴（0.05%의 디에틸아민 함유）;유속:3ml/분;검출 파장:220nm;칼럼온도:35℃압력:100바)하여 머무름 시간이 1.557분인 화합물을 얻었으며 화합물15C-1이었고, LCMS (ESI) m/z: 622.3 [M+1]; 머무름 시간이 1.889분인 화합물을 얻었으며 화합물15C-2였다. LCMS (ESI) m/z: 622.3 [M+1].
화합물15D-1 및 15D-2:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물15C-1로 대체하여 화합물15D-1를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 522.3 [M+1]. 화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물15C-2로 대체하여 화합물15D-2를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 522.3 [M+1].
화합물15-1 및 15-2의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물15D-1로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물15-1의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.33 내지 10.20 (m, 1H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.66 내지 8.62 (m, 2H), 8.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.29 내지 8.25 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.58 내지 7.46 (m, 2H), 6.74 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.03 내지 2.87 (m, 2H), 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.05 내지 1.90 (m, 6H), 1.67 내지 1.51 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 536.2 [M+1]
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물15D-2로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물15-2의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.41 내지 10.27 (m, 1H), 8.70 내지 8.60 (m, 3H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.30 내지 8.23 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H), 7.58 내지 7.45 (m, 2H), 6.74 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.41 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.01 내지 2.86 (m, 2H), 2.75 내지 2.67 (m, 3H), 2.05 내지 1.91 (m, 6H), 1.70 내지 1.52 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 536.2 [M+1].
실시예16
화합물16A:
화합물1E의 제조방법으로 화합물1D를 화합물7C로 대체하여 화합물16A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.80 내지 7.72 (m, 1H), 7.71 내지 7.65 (m, 2H),7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H);LCMS (ESI): m/z: 277.1 [M+1].
화합물16B:
화합물16A(260mg, 941.30μmol)를 아세토니트릴(6ml)에 용해시키고, TMSCl(513.60mg, 4.73 mmol, 0.60ml) 및 요오드화나트륨(710mg, 4.74mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 계속하여 18시간 동안 교반하고 반응 완료 후 20℃로 냉각시키고, 반응용액을 물（18ml）에 부어넣고, 여과하여 고체를 얻었으며 케이크를 물로 2회 세척한 다음（5ml/회） 건조하여 화합물16B를 얻었다 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.38 내지 8.18 (m, 2H), 8.01 내지 7.91 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 263.6 [M+1].
화합물16C:
화합물1K의 제조방법으로 화합물1F를 화합물16B로 대체하여 화합물16C를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.52 내지 8.48(m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 내지 7.58 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.47 내지 7.35 (m, 3H), 5.55 (s, 2H), 4.28 내지 4.12 (m, 2H), 4.02 내지 3.92 (m, 2H), 2.90 내지 2.69 (m, 2H), 2.06 내지 1.97 (m, 1H), 1.90 내지 1.78 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.38 내지 1.27 (m, 2H);LCMS (ESI): m/z: 644.3 [M+1].
화합물16D:
화합물16C(60mg, 93.22μmol)의 메탄올(2ml)용액에 염산의 메탄올 용액(4mol/L, 1ml)을 가하고, 반응계를 15℃에서 30분간 교반하였다. 반응용액에 물（30ml）을 첨가한 다음 1mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 용액의 pH를 10으로 조절하고, 혼합물을 디클로로메탄(15mlХ3회)으로 추출하고, 합병한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 건조될 때까지 농축하여 화합물16D를 얻었다. LCMS (ESI): m/z: 544.3 [M+1].
화합물16의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물16D로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물16의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.55 (s, 2H), 8.32 내지 8.20 (m, 2H), 8.03 내지 7.91 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.53 내지 7.39 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 내지 3.52 (m, 2H), 3.09 (br t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.96 내지 2.89 (m, 3H), 2.28 내지 2.11 (m, 3H), 1.81 내지 1.62 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 558.3 [M+1].
실시예17
화합물17A-1 및 17A-2:
화합물14C의 제조방법으로 화합물2A를 화합물16B로 대체하여 화합물17A-1 및 17A-2의 혼합물을 얻었으며, 특징은:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 내지 7.66 (m, 1H), 7.66 내지 7.61 (m, 1H), 7.56 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 내지 7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.79 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.29 내지 4.15 (m, 2H), 3.94 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 (br t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.03 (br dd, J = 3.4, 6.8 Hz, 1H), 1.85 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.39 내지 1.31 (m, 2H);LCMS (ESI): m/z: 658.3 [M+1]이었다. 화합물17A-1 및 17A-2의 혼합물을 카이랄 SFC（분리방법:분리칼럼:Chiralpak AS-3 50Х4.6mm I.D., 3μm; 이동상:A상은 이산화탄소이고, B상은 에탄올（0.05%의 디에틸아민을 함유）이며; 구배용리:이산화탄소에서 에탄올（0.05%의 디에틸아민을 함유）을 5%에서 40%로; 유속:3ml/분;검출파장:220nm;칼럼온도:35℃압력:100바）로 분리하여, 머무름 시간이 1.542분인 화합물을 얻었으며 화합물17A-1이었고, 머무름 시간이 1.644분인 화합물을 얻었으며 4 화합물17A-2였다.
화합물17B-1 및 17B-2:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물17A-1로 대체하여 화합물17B-1를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 558.1 [M+1]. 화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물17A-2로 대체하여 화합물17B-2를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 558.1 [M+1].
화합물17-1 및 17-2의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물17B-1로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물17-1의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.62 내지 10.01 (m, 1H), 8.72 내지 8.61 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.27 내지 8.20 (m, 1H), 8.20 내지 8.12 (m, 2H), 8.03 내지 7.85 (m, 2H), 7.54 내지 7.41 (m, 2H), 5.67 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31 내지 3.07 (m, 1H), 3.03 내지 2.88 (m, 2H), 2.83 내지 2.64 (m, 4H), 2.15 내지 1.90 (m, 6H), 1.70 내지 1.50 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 572.4 [M+1].
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물17B-2로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물17-2의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.67 내지 10.14 (m, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.29 내지 8.10 (m, 3H), 8.02 내지 7.82 (m, 2H), 7.48 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.68 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.08 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29 내지 3.11 (m, 1H), 3.04 내지 2.88 (m, 2H), 2.82 내지 2.60 (m, 4H), 2.14 내지 1.89 (m, 6H), 1.71 내지 1.53 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 572.4 [M+1].
실시예18
화합물18A-1 및 18A-2:
화합물14C의 제조방법으로 화합물2A를 화합물1F로 대체하여 화합물18A-1 및 18A-2의 혼합물을 얻었다. 특징은:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 내지 7.65 (m, 1H), 7.62 내지 7.57 (m, 1H), 7.55 내지 7.48 (m, 3H), 7.47 내지 7.41 (m, 1H), 6.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.81 내지 5.68 (m, 1H), 4.26 내지 4.14 (m, 2H), 3.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 내지 2.67 (m, 2H), 2.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.04 내지 1.96 (m, 1H), 1.84 (br d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.38 내지 1.28 (m, 2H);LCMS (ESI): m/z: 640.3 [M+1]이었다. 화합물18A-1 및 18A-2의 혼합물을 카이랄 SFC（분리방법:분리칼럼:Chiralcel OD-3 50Х4.6mm I.D., 3μm;이동상:A상은 이산화탄소이고, B상은 메탄올+아세토니트릴（0.05%의 디에틸아민을 함유）이며; 구배용리:이산화탄소에 40%의 메탄올+아세토니트릴（0.05%의 디에틸아민을 함유）;유속:3ml/분; 검출파장:220nm;칼럼온도:35℃압력:100바）로 분리하여, 머무름 시간이 1.716분인 화합물을 얻었으며 화합물18A-1이었고, 머무름 시간이 2.381분인 화합물을 얻었으며 화합물18A-2였다.
화합물18B-1 및 18B-2:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물18A-1로 대체하여 화합물18B-1을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 540.3[M+1]. 화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물18A-2로 대체하여 화합물18B-2를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 540.3 [M+1].
화합물18-1 및 18-2의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물18B-1로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물18-1의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.97 내지 10.65 (m, 1H), 8.67 내지 8.61 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.22 내지 8.16 (m, 2H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.93 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 내지 7.80 (m, 1H), 7.51 내지 7.42 (m, 2H), 6.62 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.59 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.06 (br d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.43 내지 3.37 (m, 2H), 3.02 내지 2.88 (m, 2H), 2.74 내지 2.65 (m, 3H), 2.03 (br d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.94 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.72 내지 1.57 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 554.3 [M+1].
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물18B-2로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물18-2의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.77 내지 10.02 (m, 1H), 8.67 내지 8.62 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.22 내지 8.16 (m, 2H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.94 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 내지 7.34 (m, 2H), 6.63 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.69 내지 5.53 (m, 1H), 4.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 내지 3.38 (m, 2H), 3.01 내지 2.88 (m, 2H), 2.70 (br d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.03 (br d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.96 (br d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.60 (br d, J = 12.8 Hz, 2H);LCMS (ESI) m/z: 554.3 [M+1].
실시예19
화합물1의 포름산염의 제조방법으로 화합물1L을 화합물2C로 대체하고, 포름알데히드 수용액을 아세톤으로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(포름산계)한 생성물을 다시 박층 실리카겔 크로마토그래피로 정제（디클로로메탄:메탄올=5:1）하고 분리하여 화합물19（30mg）를 얻었으며, 물（10ml）을 가한 다음 염산 수용액（0.5mol/L, 0.44ml）을 가한 혼합물을 15℃에서 30분간 교반하고 혼합물을 동결건조하여 화합물19의 염삼염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.64 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 내지 7.73 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 내지 7.41 (m, 1H), 7.39 내지 7.34 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.11 내지 3.99 (m, 3H), 3.47 내지 3.39 (m, 2H), 3.12 내지 2.80 (m, 2H), 2.19 내지 2.06 (m, 1H), 2.04 내지 1.89 (m, 2H), 1.75 내지 1.55 (m, 2H), 1.33 내지 1.16 (m, 6H);LCMS (ESI): m/z: 546.3[M+1].
실시예20
화합물20A:
0℃에서 2-클로로-5-히드록시피리미딘（2g, 15.32mmol）, N-Boc피페라진（3.14g, 16.85mmol） 및 트리에틸아민（3.10g, 30.64mmol, 4.27ml）의 디클로로메탄（20ml）용액에 트리포스겐（5.46g, 18.39mmol）을 가하였다. 그 다음 반응용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 포화탄산수소나트륨 수용액（30ml）을 가한 다음 추출하고 수층을 분리한 다음 디클로로메탄(20mlХ1회)으로 추출하였다. 유기층을 합병한 다음 류산나트륨으로 건조한 다음 농축하고 잔여물을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 4:1)로 정제하여 화합물20A를 얻었다. LCMS (ESI): m/z: 287.1 [M-55].
화합물20B:
화합물20A(1g, 2.40mmol) 및 3-히드록시메틸페닐보론산(400mg, 2.63mmol)을 10ml의 다이옥세인 및 2ml의 물에 용해시키고, 탄산칼륨(660mg, 4.78mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(90mg, 123.00μmol)를 가하였다. 혼합액을 110℃의 질소가스 보호의 분위기하에 2시간 동안 교반하여 반응시키고 반응용액을 농축하여 건조하여 유기용매를 제거하였다. 잔여물에 에틸아세테이트（30ml）를 가한 다음, 물（20mlХ1회） 및 식염수（20mlХ1회）로 세척하고 유기층을 농축하여 건조하여 화합물20B를 얻었으며 직접 다음 단계에 사용하였다.
화합물20C:
화합물6E의 제조방법으로 화합물1I를 화합물20B로 대체하여 화합물20C를 얻었다. LCMS (ESI): m/z: 433.0 [M+1].
화합물20D:
화합물1K의 제조방법으로 화합물1F를 화합물2A로 대체하고, 화합물1J를 화합물20C로 대체하여 화합물20D를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.64 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57 내지 7.53 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 1.2, 7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.55 (br s, 6H), 1.50 (s, 9H).LCMS (ESI): m/z: 619.2 [M+1].
화합물20E:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물20D로 대체하여 화합물20E를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 519.3 [M+1].
화합물20의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물20E로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물20의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.72 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 내지 7.57 (m, 2H), 7.54 내지 7.48 (m, 1H), 7.48 내지 7.41 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.60 내지 4.31 (m, 2H), 3.68 내지 3.52 (m, 3H), 3.47 내지 3.37 (m, 1H), 3.31 내지 3.19 (m, 2H), 3.00 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 533.3 [M+1].
실시예21
화합물21A:
화합물6D의 제조방법으로 포스포노아세트산트리에틸을2-디에톡시포스포릴-2-플루오로에틸아세테이트로 대체하여 화합물21A를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 343.7 [M-100].
화합물21B:
화합물21A(0.93g, 2.09mmol)의 메탄올（10ml） 및 디클로로메탄（10ml）의 혼합용액에 염산의 메탄올（4mol/L, 10ml）을 가하였다. 반응용액을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음 반응용액을 농축하여 건조하였다. 잔여물에 에틸아세테이트（3ml）를 가하여 희석한 다음 여과하고 케이크를 건조하여 화합물21B를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.52 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H);LCMS (ESI) m/z: 297.7 [M+1].
화합물21C:
화합물14C의 제조방법으로 화합물2A를 화합물21B로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 박층 실리카겔 크로마토그래피의 정제(디클로로메탄:메탄올=20:1) 및 분리로 대체하여 화합물21C를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.27 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 내지 7.32 (m, 3H), 7.31 내지 7.27 (m, 1H), 6.89 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.87 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.69 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 1.98 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.96 내지 1.88 (m, 1H), 1.76 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.30 내지 1.18 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 639.3 [M-55].
화합물21D-1 및 21D-2:
화합물6I의 제조방법으로 화합물6H를 화합물21C로 대체하여, 21D-1 및 21D-2의 혼합물을 얻었으며 특징은: LCMS (ESI) m/z: 584.1 [M-55]이었다. 21D-1 및 21D-2의 혼합물을 카이랄 SFC（분리방법:분리칼럼:Chiralpak AD-3 50Х4.6mm I.D., 3μm;이동상:A상은 이산화탄소이고, B상은 이소프로판올+아세토니트릴（0.05%의 디에틸아민을 함유）이며;구배용리:이산화탄소에 40%의 이소프로판올+아세토니트릴（0.05%의 디에틸아민을 함유）;유속:3ml/분;검출파장: 220nm;칼럼온도:35℃압력:100바）로 분리하여 머무름 시간이 0.845분인 화합물을 얻었으며 화합물21D-1이었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.47 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51 내지 7.45 (m, 2H), 7.44 내지 7.39 (m, 1H), 7.01 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.95 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.77 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.06 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.37 내지 1.26 (m, 2H). 카이랄 SFC분리하여 머무름 시간이 1.077인 화합물을 얻었으며 화합물21D-2였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.47 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51 내지 7.45 (m, 2H), 7.45 내지 7.40 (m, 1H), 7.01 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H), 3.95 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.77 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.06 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.84 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.38 내지 1.26 (m, 2H).
화합물21E-1 및 21E-2:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물21D-1 또는 21D-2로 대체하여 화합물21E-1 또는 21E-2를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 540.1 [M+1]. 화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물21D-2 또는 21D-1로 대체하여 화합물21E-2 또는 21E-1를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 522.3 [M+1].
화합물21-1 및 21-2의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물21E-1로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물21-1의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.50 내지 9.97 (m, 1H), 8.73 내지 8.64 (m, 3H), 8.60 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.34 내지 8.25 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.61 내지 7.44 (m, 2H), 6.88 내지 6.61 (m, 1H), 4.08 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.44 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.03 내지 2.86 (m, 2H), 2.72 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.13 내지 1.88 (m, 6H), 1.69 내지 1.50 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 554.3 [M+1].
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물21E-2로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물21-2의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.86 내지 10.40 (m, 1H), 8.72 내지 8.62 (m, 3H), 8.60 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.36 내지 8.22 (m, 2H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.60 내지 7.45 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 4.07 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.44 내지 3.38 (m, 2H), 3.03 내지 2.86 (m, 2H), 2.80 내지 2.64 (m, 3H), 2.14 내지 1.87 (m, 6H), 1.71 내지 1.54 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 554.3 [M+1].
실시예22
화합물22A:
화합물6E의 제조방법으로 화합물6D를 화합물14B로 대체하여 화합물22A를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.46 (s, 2H), 8.41 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (td, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.58 내지 7.40 (m, 2H), 5.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31 내지 4.08 (m, 2H), 3.96 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.77 (br t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.10 내지 1.97 (m, 1H), 1.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.85 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.41 내지 1.27 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 432.1 [M+1].
화합물22B:
화합물6F의 제조방법으로 화합물6D를 화합물9C1로 대체하고, 화합물6E를 화합물22A로 대체하여 화합물22B를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 내지 7.61 (m, 2H), 7.58 내지 7.53 (m, 1H), 7.49 내지 7.38 (m, 2H), 6.65 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 내지 4.13 (m, 2H), 3.94 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 내지 2.68 (m, 2H), 2.16 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.00 (br dd, J = 3.4, 7.9 Hz, 1H), 1.88 내지 1.79 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 내지 1.29 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 661.1 [M+3].
화합물22C-1 및 22C-2:
화합물6I의 제조방법으로 화합물6H를 화합물22B로 대체하여 화합물22C-1 및 22C-2의 혼합물을 얻었다. 화합물22C-1 및 22C-2의 혼합물을 카이랄 SFC(분리방법:분리칼럼Chiralcel OJ-3 50Х4.6mm I.D., 3μm;이동상:A상은 이산화탄소이고, B상은 에탄올（0.05%의 디에틸아민을 함유）이며;구배용리: 이산화탄소에 40%의 에탄올（0.05%의 디에틸아민을 함유）;유속:3ml/분;검출계:PDA;칼럼온도:35℃압력:100바)로 분리하여 머무름 시간이 1.591분인 화합물을 얻었으며 화합물22C-1이었고, 머무름 시간이 2.636분인 화합물을 얻었으며 화합물22C-2였다.
화합물22D-1 및 22D-2:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물22C-1로 대체하여 화합물22D-1을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 506.2 [M+1]. 화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물22C-2로 대체하여 화합물22D-2를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 506.2 [M+1].
화합물22-1 및 22-2의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물22D-1로 대체하고,분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물22-1의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.55 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 내지 7.58 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (br d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.60 내지 3.46 (m, 2H), 2.77 (s, 5H), 2.16 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.09 (br s, 5H);LCMS (ESI) m/z: 520.2 [M+1].
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물22D-2로 대체하고,분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물22-2의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 내지 7.62 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03 (br d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.68 내지 3.59 (m, 2H), 2.91 내지 2.66 (m, 5H), 2.16 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.14 내지 2.06 (m, 3H), 1.88 내지 1.86 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 520.2 [M+1].
실시예23
화합물23A:
15℃에서 2-브로모-6-메톡시피리딘(5g, 26.59mmol)의 DMF（50ml）용액에 NBS(9.47g, 53.19mmol)를 가하고, 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 반응용액에 물（50ml）을 가하고 그 다음 에틸아세테이트（50mlХ1회）로 추출하고, 유기층을 식염수（50mlХ5회）로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하고 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(순수한 석유에테르로 용리)하여 화합물23A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 267.9 [M+3].
화합물23B:
25℃에서 NMP（5ml）를 담은 50ml의 둥근밑 플라스크에 Pd2(dba)3（138mg, 150.70μmol） 및 Xantphos（174mg, 300.72μmol）를 가하고, 혼합물을 교반하면서 질소가스로 10분간 퍼징하였다. 다른 하나의 10ml의 둥근밑 플라스크에 요오드화제1동（45mg, 236.28μmol）, 화합물23A（1g, 3.75mmol）, 6-이미노-1H-피리딘-3-카보니트릴（540mg, 4.53mmol） 및 탄산세슘（4.88g, 14.98mmol）을 가하고, 상기 제조된 촉매를 질소가스의 보호하에 반응 플라스트에 가한 다음 혼합물을 질소가스로 5분간 퍼징하고 혼합물을 90℃에서 45분간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 다음 여과하고 케이크를 디클로로메탄:메탄올=10:1（15mlХ3회）로 세척하였다. 얻은 여액을 염산 수용액（2mol/L）으로 pH를 1로 조절한 다음 수층을 디클로로메탄（15mlХ3회）으로 세척하고 유기층을 버리고 수층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하고, 석출된 고체를 여과한 다음 감압하에 건조하여 화합물23B를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.92 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.88 내지 7.75 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 225.6 [M+1].
화합물23C:
화합물1F의 제조방법으로 화합물1E를 화합물23B로 대체하고, 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(포름산계)하여 화합물23C를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.54 (s, 1H), 8.09 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.60 내지 7.47 (m, 2H), 6.16 (d, J=9.3 Hz, 1H).
화합물23D:
화합물6F의 제조방법으로 화합물6D를 화합물23C로 대체하여 화합물23D를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.78 (s, 1H), 8.63 내지 8.57 (m, 2H), 8.43 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.92 내지 7.72 (m, 2H), 7.50 내지 7.35 (m, 2H), 6.50 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.04 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.96 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 2.80 내지 2.65 (m, 2H), 1.96 (br s, 1H), 1.77 내지 1.72 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.18 내지 1.10 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 592.4 [M+1].
화합물23의 염산염:
25℃에서 화합물23D（50mg, 84.51μmol）의 포름산（0.5ml）용액에 37%의 알데히드 수용액（0.5ml）을 가하고, 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 건조될 때까지 감압농축하였다. 잔여물을 메탄올（4ml）에 용해시킨 다음, 반응용액에 37%의 포름알데히드 수용액（0.1ml） 및 NaBH(OAc)3（36mg, 169.86μmol）을 가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 농축하여 건조하고 잔여물을 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(염산계)하고, 얻은 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절한 다음 디클로로메탄:메탄올=10:1（20mlХ3회）로 추출하고, 유기층을 합병하고 감압농축하였다. 잔여물에 물（10ml） 및 아세토니트릴（0.5ml）을 가한 다음, 염산 수용액（0.5mol/L, 0.1ml）을 더 가하고 그 다음 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고 혼합물을 감압농축하여 화합물23의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.14 내지 9.70 (m, 2H), 8.68 내지 8.55 (m, 2H), 8.44 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.88 내지 7.76 (m, 2H), 7.48 내지 7.38 (m, 2H), 6.50 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.08 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 3.28 내지 3.08 (m, 2H), 3.07 내지 2.86 (m, 2H), 2.80 내지 2.70 (m, 3H), 2.09 내지 1.88 (m, 3H), 1.65 내지 1.47 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 506.2 [M+1].
실시예24
화합물24A:
화합물13A의 제조방법으로 5-플루오로우라실을 우라실로 대체하여 화합물24A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.69 (s, 1H), 8.16 내지 8.10 (m, 2H), 8.02 내지 7.95 (m, 1H), 7.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.82 (dd, J=2.1, 8.0 Hz, 1H).
화합물24B:
25℃에서 화합물24A（5g, 16.02mmol）의 아세트산（100ml） 용액에 환원철 분말（4.47g, 80.11mmol）을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음 여과하고 여액을 감압농축하고 스핀건조하고 물（50ml）을 가한 다음 수산화나트륨 수용액（1mol/L）으로 용액의 pH를 8로 조절하고, 디클로로메탄:메탄올=10:1（100mlХ3회）로 추출하였다. 유기층을 합병하여 건조한 다음 칼럼 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 20:1로 용출)하여 화합물24B를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.29 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 내지 7.21 (m, 2H), 6.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=2.3, 7.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H);LCMS (ESI) m/z: 284.1 [M+3].
화합물9C1:
화합물24B（2.9g, 10.28mmol） 및 폴리인산（15g）의 혼합물을 170℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음 물（40ml）을 가하고 그 다음 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 5 내지 6으로 조절하고, 석출된 고체를 여과한 다음 스핀건조하고 스핀건조한 고체에 에틸아세테이트（20ml）를 가한 다음 여과하고 케이크를 건조하여 화합물9C1를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.51 내지 7.40 (m, 2H), 6.14 (d, J=7.8 Hz, 1H);LCMS (ESI) m/z: 264.2 [M+1].
화합물9D1:
화합물6F의 제조방법으로 화합물6D를 화합물9C1로 대체하여 화합물9D1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.41 내지 8.30 (m, 2H), 8.26 내지 8.10 (m, 1H), 7.62 내지 7.55 (m, 1H), 7.53 내지 7.41 (m, 3H), 6.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.98 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 2.75 (br s, 2H), 1.97 (br dd, J=6.8, 12.6 Hz, 1H), 1.76 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.17 (dq, J=4.3, 12.3 Hz, 2H);LCMS (ESI) m/z: 645.4 [M+1].
화합물24C의 트리플루오로아세트산염:
화합물11A（0.9g, 1.52mmol）의 디클로로메탄（3ml）용액에 트리플루오로아세트산（0.9ml）을 가하고, 혼합물을 25℃에서 15분간 교반한 다음 건조 될 때까지 감압농축하여 화합물24C의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.79 내지 7.75 (m, 1H), 7.74 내지 7.69 (m, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.12 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.48 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 3.13 내지 3.04 (m, 2H), 2.31 내지 2.18 (m, 1H), 2.13 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.73 내지 1.58 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 492.4 [M+1].
화합물24의 염산염:
화합물24C의 트리플루오로아세트산염（0.4g, 660.54μmol, 트리플루오로아세트산염）의 에탄올（10ml） 및 디클로로메탄（10ml）의 혼합용액에 순차적으로 아세트알데히드 수용액（2.55g, 23.14mmol, 순도: 40%）, 탄산수소나트륨（832mg, 9.91mmol） 및 NaBH(OAc)3（558mg, 2.63mmol）를 가하였다. 반응용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 농축하여 건조하고, 잔여물에 포화탄산수소나트륨 수용액（20ml）을 가하고, 디클로로메탄:메탄올=10:1（50mlХ3회）로 추출하고, 유기층을 합병하여 식염수（20mlХ1회）로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 농축하여 건조하였다. 잔여물을 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(포름산계)하고, 얻은 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절한 다음 디클로로메탄:메탄올=10:1（20mlХ3회）로 추출하고, 유기층을 합병하여 식염수（20mlХ1회）로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 농축하여 건조하여 화합물24를 얻었다. 화합물24에 순차적으로 물（5ml）, 아세토니트릴（10ml） 및 염산 수용액（0.5mol/L, 1ml）을 가한 다음 25℃에서 15분간 교반하고 혼합물을 감압농축하여 화합물24의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.65 (br s, 1H), 8.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 내지 7.72 (m, 2H), 7.55 내지 7.50 (m, 1H), 7.48 내지 7.40 (m, 1H), 6.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.10 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.17 내지 2.80 (m, 4H), 2.14 내지 1.89 (m, 3H), 1.60 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.24 (br t, J=7.0 Hz, 3H);LCMS (ESI) m/z: 520.2 [M+1].
실시예25
화합물24C의 트리플루오로아세트산염（0.4g, 660.54μmol, 트리플루오로아세트산염）을 에탄올（10ml） 및 DMF（7ml）의 혼합물에 가하고 순차적으로 탄산칼륨（912mg, 6.60mmol） 및 2-요오드프로판（896mg, 5.27mmol）을 가하였다. 반응용액을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 물（20ml）을 가하고, 석출된 고체를 여과하고, 케이크를 에탄올（20ml）에 가하여 슬러리화한 다음 여과하고, 케이크를 건조한 다음 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(포름산계)하고, 얻은 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절한 다음 디클로로메탄:메탄올=10:1（40ml×3회）로 추출하고, 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 농축하여 건조하여 화합물25를 얻었다. 화합물25에 순차적으로 물（5ml）, 아세토니트릴（10ml） 및 염산 수용액（1mol/L, 0.6ml）을 가하고, 혼합물을 25℃에서 15분간 교반한 다음 감압농축하여 화합물25의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.44 (br s, 1H), 8.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 내지 7.71 (m, 2H), 7.55 내지 7.49 (m, 1H), 7.48 내지 7.41 (m, 1H), 6.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.10 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 3.40 (br d, J=10.8 Hz, 3H), 2.99 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 2.00 (br d, J=13.8 Hz, 2H), 1.73 내지 1.57 (m, 2H), 1.26 (br d, J=6.6 Hz, 6H);LCMS (ESI) m/z: 534.2 [M+1].
실시예26
화합물24C:
화합물24C의 트리플루오로아세트산염（335mg, 569.64μmol）에 포화탄산수소나트륨 수용액（20ml）을 가하고, 디클로로메탄:메탄올=10:1（20ml×3회）로 추출하고, 유기층을 합병하여 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 건조 될 때까지 농축하여 화합물24C를 얻었으며 직접 다음 단계에 사용하였다.
화합물26의 염산염:
화합물24C（280mg, 569.64μmol）의 DMF（10ml）에 순차적으로 3-요오드옥세탄（838mg, 4.56mmol） 및 탄산칼륨（787mg, 5.70mmol）을 가하였다. 반응용액을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 반응용액을 물（80ml）에 가하고, 석출된 고체를 여과하고 케이크를 디클로로메탄（250ml）에 용해시키고 식염수（150ml×2회）로 세척하고 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하고 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄:메탄올=40:1로 용리)하였다. 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(염산계)하고, 얻은 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절한 다음 디클로로메탄:메탄올=10:1（40ml×3회）로 추출하고, 유기층을 합병하여 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 건조될 때까지 농축하여 화합물26을 얻었다. 화합물26에 순차적으로 물（10ml）, 아세토니트릴（3ml） 및 염산 수용액（0.5mol/L, 0.2ml）을 가하고, 혼합물을 25℃에서 15분간 교반한 다음 동결건조하여 화합물26의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.83 내지 10.45 (m, 1H), 8.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 내지 7.75 (m, 2H), 7.55 내지 7.50 (m, 1H), 7.48 내지 7.43 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.86 내지 4.76 (m,2H), 4.74 내지 4.66 (m, 2H), 4.40 내지 4.28 (m, 1H), 4.11 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.95 내지 2.75 (m, 2H), 2.07 내지 1.92 (m, 2H), 1.74 내지 1.55 (m, 5H);LCMS (ESI) m/z: 548.2 [M+1].
실시예27
화합물27A:
0℃보다 낮은 온도에서 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐클로라이드（25g, 114.31mmol） 및 tert-부틸N-히드록시카르바메이트（16g, 120.17mmol）의 메틸tert부틸에테르（250ml）의 혼합물에 트리에틸아민（12.00g, 118.54mmol）을 가하고, 혼합물을 0 내지 10℃에서 2시간 동안 교반하고 혼합물을 여과하고 여액을 감압농축하여 건조하고 잔여물을 n-헥산（50ml×2회）으로 슬러리화하고, 여과한 다음 케이크를 건조하여 화합물27A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.99 내지 7.46 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
화합물27B:
0℃에서 트리플루오로아세트산（57ml）에 화합물33A（19g, 60.24mmol）를 가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 반응용액에 물（20ml）을 가하고, 석출된 고체를 여과한 다음 디클로로메탄（100ml）에 용해시키고 그 다음 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액（50ml×1회）으로 세척하고 황산나트륨을 가하여 건조하고 여과한 다음 농축하고 얻은 잔여물을 디클로로메탄（50ml）에 용해시킨 다음 직접 다음 반응에 사용하였다.
화합물27C:
-78℃의 질소가스의 보호하에4-브로모-2-플루오로피리딘（7.9g, 44.89mmol） 및 아세토니트릴（3.69g, 89.87mmol）의 테트라히드로푸란（90ml）용액에 LiHMDS（1mol/L, 테트라히드로푸란 용액, 89.78ml, 89.78mmol）를 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 25℃로 승온시키고, 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 25℃에서 반응용액에 포화염화암모늄 수용액（25ml）을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트（20ml×3회）로 추출하고,합병한 유기층을 식염수（20ml×2회）로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 농축하고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제(석유에테르:에틸아세테이트=50:1 내지 20:1로 용리)하여 화합물27C를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.34 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.8, 5.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H);LCMS (ESI) m/z: 197.1 [M+1].
화합물27D:
25℃에서 화합물27C（6.3g, 31.97mmol）의 디클로로메탄（50ml） 용액에 화합물27B（13g, 60.39mmol）의 디클로로메탄（50ml）용액을 가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하고 케이크를 디클로로메탄（40ml×3회）으로 세척하고, 케이크를 건조한 다음 화합물27D를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.44 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.3, 7.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.48 내지 6.28 (m, 2H).
화합물27E:
0℃에서 화합물27D（8g, 19.40mmol）의 메탄올（70ml） 용액에 탄산칼륨（5.38g, 38.90mmol）을 가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음 건조될 때까지 감압농축하고 잔여물에 물（40ml）을 가한 다음 디클로로메탄:메탄올=10:1（50ml×4회）로 추출하고 유기층을 합병하여 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 건조될 때까지 감압농축하여 화합물27E를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.3, 7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.44 (s, 2H);LCMS (ESI) m/z: 212.0 [M+1].
화합물27F:
25℃에서 화합물27E（8g, 19.40mmol）의 다이옥세인（45ml）용액에 DMAP（260mg, 2.13mmol） 및 Boc2O（5.42g, 24.83mmol）를 가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 반응용액을 물（40ml）로 희석한 다음 디클로로메탄（70ml×2회）으로 추출하고, 유기층을 합병하고 건조될 때까지 감압농축하고 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제(석유에테르:에틸아세테이트= 50:1 내지 10:1로 용리)하여 화합물27F를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.13 (br s, 1H), 8.44 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.1, 7.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 1.48 (s, 9H);LCMS (ESI) m/z: 314.2[M+3].
화합물27G:
DMF(329mg, 4.50mmol, 0.35ml)를 테트라히드로푸란(10ml)에 가하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 질소가스의 보호하에 천천히 옥시염화인(1.03g, 6.71mmol, 0.62ml)을 적가하고, 반응용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 화합물27F(0.7g, 2.24mmol)를 테트라히드로푸란(2ml)에 용해시키고, 0℃에서 반응용액에 적가하고, 첨가 완료 후 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응용액에 포화탄산수소나트륨 수용액（15ml）을 가한 다음 디클로로메탄（20ml×2）으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 건조될 때까지 농축하고 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제(석유에테르:디클로로메탄= 10:1 내지 1:1로 용리)하여 화합물27G를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.95 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.68 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.30 내지 8.21 (m, 1H), 7.30 (dd, J=2.3, 7.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
화합물27H:
화합물6D의 제조방법으로 화합물6C를 화합물27G로 대체하여 화합물27H를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.67 (s, 1H), 8.65 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.38 내지 8.28 (m, 1H), 7.70 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.22 내지 7.16 (m, 1H), 6.34 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H).
화합물27I:
화합물6G의 염산염의 제조방법으로 화합물6F를 화합물27H로 대체하여 화합물27I를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.11 (br s, 1H), 8.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.9, 7.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J=9.4 Hz, 1H);LCMS (ESI) m/z: 266.1 [M+3].
화합물27J:
화합물6F의 제조방법으로 화합물6D를 화합물27I로 대체하여 화합물27J를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.52 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.28 내지 8.22 (m, 2H), 8.20 내지 8.14 (m, 1H), 7.49 내지 7.40 (m, 2H), 7.32 내지 7.23 (m, 1H), 6.37 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.05 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.02 내지 3.92 (m, 2H), 2.74 (br s, 2H), 1.97 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 1.76 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.20 내지 1.12 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 647.4 [M+3].
화합물27K:
화합물6I의 제조방법으로 화합물6H를 화합물27J대체하고, 박층 실리카겔 크로마토그래피의 정제를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피의 정제(디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 50:1로 용리)로 대체하여 화합물27K를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.48 (dd, J=0.8, 7.2 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.97 내지 8.92 (m, 1H), 8.72 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.04 내지 8.00 (m, 1H), 7.92 (dd, J=1.9, 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.80 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.63 (br s, 2H), 2.88 (br s, 1H), 2.71 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 2.34 내지 2.33 (m, 9H), 2.24 내지 2.13 (m, 4H);LCMS (ESI) m/z: 592.3[M+1].
화합물27L의 트리플루오로아세트산염:
화합물24C의 트리플루오로아세트산염의 제조방법으로 화합물11A를 화합물27K로 대체하여 화합물27L의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.88 (dd, J=0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.60 내지 8.57 (m, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 내지 7.39 (m, 1H), 7.31 (dd, J=1.8, 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.11 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.48 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.13 내지 3.02 (m, 2H), 2.32 내지 2.19 (m, 1H), 2.13 (br d, J=13.9 Hz, 2H), 1.70 내지 1.58 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 492.4 [M+1].
화합물27의 염산염:
화합물24의 염산염의 제조방법으로 화합물24C의 트리플루오로아세트산염을 화합물27L의 트리플루오로아세트산염으로 대체하여 화합물27의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.02 (br s, 1H), 9.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 내지 8.58 (m, 2H), 8.36 내지 8.23 (m, 2H), 8.17 (br s, 1H), 7.46 내지 7.33 (m, 3H), 6.50 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.08 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 3.47 내지 3.45 (m, 2H), 3.03 내지 2.89 (m, 2H), 2.78 내지 2.60 (m, 3H), 2.12 내지 1.93 (m, 3H), 1.69 내지 1.50 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 506.4 [M+1].
실시예28
화합물28A:
6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르본산tert-부틸（1.18g, 5.53mmol） 및 DMAP（180mg, 1.47mmol）의 디클로로메탄（20ml）의 혼합용액에 트리에틸아민（1.2ml, 8.62mmol）을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 반응용액에 p-톨루엔술포닐클로라이드（1.27g, 6.64mmol）를 가하고, 첨가 완료 후 반응용액을 25℃로 승온시키고 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응용액에 에틸아세테이트（80ml）를 가하고, 혼합물을 순차적으로 염산 수용액（0.5mol/L, 60ml×2회）, 포화탄산수소나트륨 수용액（50ml×2회）, 식염수（50ml×2회）로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 여액을 농축하여 화합물28A를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.77 내지 4.58 (m, 1H), 3.84 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 2.51 내지 2.43 (m, 5H), 2.35 내지 2.24 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z: 312.1 [M-55].
화합물28B:
화합물1H의 제조방법으로 화합물1G를 화합물28A로 대체하여 화합물28B를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 270.3 [M-55].
화합물28C:
화합물1I의 제조방법으로 화합물1H를 화합물28B로 대체하고, 정제 방법을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피의 정제(석유에테르:에틸아세테이트=5:1 내지 2:1로 용리)로 대체하여 화합물28C를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.35 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.29 내지 8.22 (m, 1H), 7.49 내지 7.44 (m, 2H), 4.78 (br s, 2H), 4.72 내지 4.61 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.84 내지 2.71 (m, 2H), 2.46 내지 2.34 (m, 2H), 1.44 (s, 9H);LCMS (ESI) m/z: 398.2 [M+1].
화합물28D:
화합물6E의 제조방법으로 화합물1I를 화합물28C로 대체하여 화합물28D를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.34 내지 8.27 (m, 1H), 7.53 내지 7.43 (m, 2H), 4.76 내지 4.63 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.86 내지 2.72 (m, 2H), 2.50 내지 2.36 (m, 2H), 1.45 (s, 9H);LCMS (ESI) m/z: 416.2 [M+1].
화합물28E:
화합물6F의 제조방법으로 화합물6D를 화합물9C1로 대체하고, 화합물6E를 화합물28D로 대체하여 화합물28E를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 내지 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 내지 7.44 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.68 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.77 (ddd, J = 3.1, 7.0, 10.5 Hz, 2H), 2.44 내지 2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H);LCMS (ESI) m/z: 645.3 [M+3].
화합물28F:
화합물6I의 제조방법으로 화합물6H를 화합물28E로 대체하고, 박층 실리카겔 크로마토그래피를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피의 정제(석유에테르:에틸아세테이트=3:1 내지 1:1로 용리)로 대체하여 화합물28F를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 590.2[M+1].
화합물28G:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물28F로 대체하여 화합물28G를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 490.1 [M+1].
화합물28의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물28G로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(염산계)로 대체하여 화합물28의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 내지 8.21 (m, 1H), 7.80 내지 7.76 (m, 1H), 7.75 내지 7.71 (m, 1H), 7.64 내지 7.59 (m, 1H), 7.49 내지 7.42 (m, 1H), 6.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.37 (s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.92 내지 2.87 (m, 2H), 2.58 내지 2.45 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 504.0 [M+1].
실시예29
화합물29A:
-78℃의 질소가스의 보호하에, (5-브로모-2-플루오로-페닐)메탄올（5g, 24.39mmol）의 테트라히드로푸란（50ml）용액에 n-부틸리튬（2.5mol/L의 헥산 용액, 21.46ml, 53.65mmol）을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 다음, -78℃에서 보론산트리이소프로필（10.09g, 53.65mmol）을 가하고, 첨가 완료 후 반응용액을 25℃로 승온시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하고 25℃에서 반응용액에 물（30ml）을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트（20ml×2회）로 추출하고, 수층을 염산 수용액（2mol/L）으로 pH=3으로 조절한 다음 에틸아세테이트（250ml×2회）로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 농축하여 화합물29A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.97 내지 7.90 (m, 1H), 7.75 내지 7.70 (m, 1H), 7.13 내지 7.05 (m, 1H),4.54 (s, 2H).
화합물29B:
화합물1I의 제조방법으로 화합물3-히드록시메틸페닐보론산을 화합물29A로 대체하고, 정제방법을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피의 정제(석유에테르:에틸아세테이트=4:1에서 디클로로메탄:메탄올=30:로 용리)로 대체한 다음 석유에테르:에틸아세테이트=10:1의 혼합용매로 슬러리화하여 화합물29B를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.50 내지 8.40 (m, 3H), 8.35 내지 8.23 (m, 1H), 7.20- 7.07 (m, 1H), 4.90 내지 4.80 (m, 2H), 4.18 (br s, 2H), 3.98 내지 3.90 (m, 2H), 2.85 내지 2.65 (m, 2H), 1.97 내지 2.02 (m, 1H), 1.88 내지 1.77 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 내지 1.23 (m, 2H),;LCMS (ESI) m/z: 418.1 [M+1].
화합물29C:
화합물6E의 제조방법으로 화합물1I를 화합물29B로 대체하여 화합물29C를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.49 내지 8.42 (m, 3H), 8.39 내지 8.27 (m, 1H), 7.20 내지 7.14 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.19 (br s, 2H), 3.96 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.73 (br t, J=12.2 Hz, 2H), 2.10 내지 1.98 (m, 1H), 1.80 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.38 내지 1.20 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 380.2 [M-55].
화합물29D:
화합물6F의 제조방법으로 화합물6D를 화합물9C1로 대체하고, 화합물6E를 화합물29C로 대체하여 화합물29D를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.92 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.54 (s, 2 H) 8.31 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.26 내지 8.17 (m, 1 H) 8.08 (dd, J=7.46, 2.08 Hz, 1 H) 7.56 내지 7.53 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=8.56, 1.96 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=9.78, 8.80 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 5.46 (s, 2 H) 4.02 내지 3.98 (m, 2 H) 3.94 ( d, J=10.88 Hz, 2 H) 2.75 내지 2.66 (m, 2 H) 1.96 내지 1.85 (m, 1 H) 1.76 내지 1.67 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H) 1.18 내지 1.09 (m, 2 H);LCMS (ESI) m/z: 664.9[M+3].
화합물29E:
화합물6I의 제조방법으로 화합물6H를 화합물29D로 대체하고, 박층 실리카겔 크로마토그래피의 정제를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피의 정제(석유에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 2:1, 디클로로메탄:메탄올=80:1로 용리)로 대체하여 화합물29E를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.59 내지 8.53 (m, 3 H) 8.33 내지 8.20 (m, 1 H) 8.13 (dd, J=7.46, 2.08 Hz, 1 H) 7.78 내지 7.70 (m, 2 H) 7.44 내지 7.33 (m, 1 H) 6.51 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 5.49 (s, 2 H) 4.01 (d, J=6.48 Hz, 2 H) 3.96 (d, J=11.25 Hz, 2 H) 2.82 내지 2.65 (m, 2 H) 1.99 내지 1.87 (m, 1 H) 1.78 내지 1.68 (m, 2 H) 1.39 (s, 9 H) 1.20 내지 1.07 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 554.9[M-55].
화합물29F:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물29E로 대체하여 화합물29F를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 8.61 내지 8.54 (m, 3 H) 8.27 내지 8.20 (m, 1 H) 8.13 (dd, J=7.38, 2.13 Hz, 1 H) 7.80 내지 7.74 (m, 2 H) 7.39 내지 7.31 (m, 1 H) 6.50 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 5.49 (s, 2 H) 3.97 (d, J=6.50 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=11.88 Hz, 2 H) 1.95 내지 1.78 (m, 1 H) 1.69 (d, J=10.88 Hz, 2 H) 1.22 내지 1.10 (m, 4 H);LCMS (ESI) m/z: 510.4 [M+1].
화합물29의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물29F로 대체하고, 포름알데히드 수용액을 아세트알데히드 수용액으로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(포름산계)하여 얻은 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하고 그 다음 디클로로메탄:메탄올=10:1（20ml×3회）로 추출하고, 유기층을 합병하여 감압농축하여 화합물29를 얻었다. 화합물29（360mg）에 물（30ml） 및 아세토니트릴（6ml）을 가한 다음, 다시 염산 수용액（1mol/L, 0.8ml）을 가하고 그 다음 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고 혼합물을 동결건조하여 화합물29의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.44 (s, 2 H) 8.31 (s, 1 H) 8.30 내지 8.25 (m, 1 H) 8.12 (dd, J=7.40, 2.02 Hz, 1 H) 7.75 내지 7.67 (m, 2 H) 7.25 (dd, J=9.72, 8.86 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.62 (s, 2 H) 4.06 (d, J=5.62 Hz, 2 H) 3.63 (d, J=12.59 Hz, 2 H) 3.19 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 3.08 내지 2.92 (m, 2 H) 2.24 내지 2.08 (m, 3 H) 1.75 내지 1.61 (m, 2 H) 1.36 (t, J=7.34 Hz, 3 H);LCMS (ESI) m/z: 538.5 [M+1].
실시예30
화합물24C의 트리플루오로아세트산염（100mg, 165.13μmol, 트리플루오로아세트산염） 및 2-브로모에탄올（32mg, 256.07μmol）의 DMF（3ml）의 혼합용액에 탄산칼륨（70mg, 506.49μmol）을 가하였다. 반응용액을 80℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 여과하고 여액을 건조될 때까지 농축하고 잔여물을 고성능 액상 크로마토그래피（트리플루오로아세트산계）로 분리하고, 얻은 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절한 다음 디클로로메탄:메탄올=10:1（20ml×3회）로 추출하고, 유기층을 합병한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고 그 다음 감압농축하여 화합물30을 얻었으며, 화합물30에 순차적으로 물（5ml）, 아세토니트릴（10ml） 및 염산 수용액（1mol/L, 0.13ml）을 가한 다음 25℃에서 15분간 교반하고 혼합물을 감압농축하여 화합물30의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.60 (br s, 1H), 8.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.71 내지 8.62 (m, 2H), 8.60 내지 8.55 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84 내지 7.71 (m, 2H), 7.55 내지 7.49 (m, 1H), 7.48 내지 7.41 (m, 1H), 6.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.09 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.85 내지 3.72 (m, 2H), 3.57 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 3.14 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 3.07 내지 2.93 (m, 2H), 2.08 (br s, 1H), 1.98 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 1.77 내지 1.58 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 536.3 [M+1].
실시예31
화합물31A:
화합물24C（40mg, 81.38μmol） 및 2-클로로아세트알데히드（16mg, 81.38μmol）의 디클로로메탄（5ml） 및 메탄올（0.5ml）의 혼합물에 순차적으로 NaBH(OAc)3（26mg, 122.06μmol） 및 아세트산（5mg, 81.38μmol）을 가하였다. 반응용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 반응용액을 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 9로 조절하고, 디클로로메탄:메탄올=10:1（20ml×3회）로 추출하고, 유기층을 합병하여 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 농축하여 건조하였다. 잔여물을 박층 실리카겔 크로마토그래피로 정제（디클로로메탄:메탄올=10:1）하고 분리하여 화합물31A를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 554.3 [M+1].
화합물31:
화합물31A（10mg, 18.05μmol）의 에탄올（2ml）의 혼합물에, 디메틸아민의 테트라히드로푸란용액（2mol/L, 0.1ml, 0.2mmol）을 가하였다. 반응용액을 밀페된 챔버내에서 90℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축하고 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(포름산계)하고, 얻은 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절한 다음 디클로로메탄:메탄올=10:1（20ml×3회）로 추출하고, 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조한 다음 감암농축하여 화합물31을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 563.4 [M+1].
실시예32
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 8-옥소-9-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질-8,9-디히드로피리딘[2',3':4,5'이미다조[1,2-a]피리미딘-3-니트릴로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(트리플루오로아세트산계)로 대체하고, 얻어진 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액（30ml）을 가한 다음 2mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절하고 그 다음 디클로로메탄（30ml×3회）으로 추출하고, 유기층을 합병하고 감압농축하여 화합물32를 얻었다. 얻어진 화합물32에 물（10ml）을 가한 다음, 염산 수용액（3mol/L）으로 pH를 2로 조절한 다음 혼합물을 동결건조하여 화합물32의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.32 내지 4.06 (m, 2H), 3.65 내지 3.55 (m, 2H), 3.17 내지 3.03 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.28 내지 2.12 (m, 3H), 1.79 내지 1.65 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 507.1 [M+1].
실시예33
화합물33A:
화합물 3-브로모9-(3-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일)벤질피리딘[2',3':4.5]이미다조[1,2-a]피리미딘-8(9H)-온의 트리플루오로아세트산염（70mg, 128.11μmol, 트리플루오로아세트산염）의 DMF（2ml）의 혼합물에 순차적으로 탄산칼륨（50mg, 361.77μmol） 및 2-요오드프로판（80mg, 470.61μmol）을 가하였다. 반응용액을 100℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축하여 조질의 화합물33A를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 590.2 [M+3].
화합물33의 염산염:
화합물33A(75mg, 127.44μmol) 및 시안화아연(75mg, 638.71μmol)을 DMF(2ml)에 가하고 아연분말(30mg, 458.79μmol), dppf(35mg, 63.13μmol) 및 Pd2(dba)3(30mg, 32.76μmol)을 더 가하였다. 반응계를 110℃로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 포화탄산수소나트륨 수용액（30ml）으로 희석한 다음 디클로로메탄（20ml×3）으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 박층 실리카겔 크로마토그래피로 정제（디클로로메탄:메탄올=7:1）한 다음 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(트리플루오로아세트산계)하고, 얻어진 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액（30ml）을 가한 다음 2mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절한 다음 디클로로메탄（30ml×3회）으로 추출하고, 유기층을 합병하고 감압농축하여 화합물33을 얻었다. 화합물33에 물（10ml）을 가한 다음 염산 수용액（3mol/L）으로 pH를 2로 조절한 다음 혼합물을 동결건조하여 화합물33의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 내지 7.42 (m, 1H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 내지 3.53 (m, 2H), 3.18 내지 3.09 (m, 2H), 2.21 (br d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.73 (br dd, J = 1.9, 13.9 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H);LCMS (ESI) m/z: 535.2 [M+1].
실시예34
화합물34A:
질소가스의 보호하에 2-클로로-5-히드록시피리미딘（3g, 22.98mmol） 및 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르본산tert-부틸（8.82g, 41.37mmol）의 DMF（50ml）용액에 탄산칼륨（6.36g, 46.01mmol）을 가하였다. 반응 혼합물을 70 내지 80℃에서 12시간 동안 교반한 다음 반응용액을 25℃로 냉각시키고 그 다음 25℃에서 반응용액에 에틸아세테이트（80ml）를 가한 다음 여과하고 여액을 포화염화암모늄 수용액（50ml×1회）으로 세척하고, 수층을 에틸아세테이트（50ml×2회）로 추출하였다. 합병한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 농축하고 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르:에틸아세테이트=5:1）하여 화합물34A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.56 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.78 내지 3.66 (m, 2H), 3.18 내지 3.00 (m, 2H), 1.59 내지 1.50 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 344.2 [M+1].
화합물34B:
화합물34A(1g, 2.91mmol) 및 3-히드록시메틸페닐보론산피나콜에스테르(820mg, 3.50mmol)를 20ml의 에틸렌글리콜디메틸에테르에 용해시키고, Pd(PPh3)4(170mg, 147.11μmol)를 가하고, 탄산나트륨(33g, 311.35mmol) 및 물（5ml）을 가하였다. 혼합액을 70 내지 80℃의 질소가스 보호의 분위기하에 2시간 동안 반응시키고 반응용액을 에틸아세테이트（40ml）로 희석한 다음 포화식염수（10ml×1회）로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 다음 농축하고 잔여물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제（석유에테르:에틸아세테이트:디클로로메탄=10:1:1）하여 화합물34B를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.50 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.32 내지 8.28 (m, 1H), 7.52 내지 7.48 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.31 내지 3.18 (m, 2H), 1.82 내지 1.75 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 416.2 [M+1].
화합물34C:
화합물6E의 제조방법으로 화합물1I를 화합물34B로 대체하여 화합물34C를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.43 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.27 내지 8.22 (m, 1H), 7.44 내지 7.39 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.22 내지 3.10 (m, 2H), 1.74 내지 1.67 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 434.2 [M+1].
화합물34D:
화합물6F의 제조방법으로 화합물6D를 화합물9C1대체하고, 화합물6E를 화합물34C로 대체하여 화합물34D를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.37 내지 8.30 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 내지 7.48 (m, 2H), 7.47 내지 7.42 (m, 1H), 6.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.79 내지 3.69 (m, 2H), 3.18 내지 3.01 (m, 2H), 1.57 (br dd, J = 3.9, 6.8 Hz, 4H), 1.41 (s, 9H);LCMS (ESI) m/z: 663.0 [M+3].
화합물34E:
화합물34D(0.2g, 302.32μmol) 및 시안화아연(178mg, 1.52mmol)을 DMF(5ml)에 가하고 아연분말(40mg, 611.71μmol), dppf(67mg, 120.86μmol) 및 Pd2(dba)3(56mg, 61.15μmol)을 더 가하였다. 반응계를 90 내지 100℃로 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 반응계를 디클로로메탄（10ml）으로 희석한 다음 여과하고 여액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고（5ml×1）, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다（5ml×2）. 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔여물에 디클로로메탄（2ml）을 가한 다음 여과하고, 케이크를 에틸아세테이트로 세척한 다음（1ml×2） 건조하여 화합물34E를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 내지 7.74 (m, 2H), 7.54 내지 7.49 (m, 1H), 7.47 내지 7.41 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.79 내지 3.67 (m, 2H), 3.18 내지 3.04 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.41 (s, 9H);LCMS (ESI) m/z: 608.2 [M+1].
화합물34F:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물34E로 대체하여 화합물34F를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 508.2 [M+1].
화합물34의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물34F로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(포름산계)하여 얻은 혼합물을 농축한 다음, 포화탄산수소나트륨 수용액（30ml）을 가하고, 2mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절한 다음 디클로로메탄（20ml×3회）으로 추출하고, 합병한 유기층을 감압농축하여 화합물34를 얻었다. 화합물34에 물（30ml） 및 아세토니트릴（6ml）을 가한 다음, 염산 수용액(1mol/L, 1ml）을 더 가하고 그 다음 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고 혼합물을 동결건조하여 화합물34의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.33 (br s, 1H), 8.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 내지 8.64 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 내지 7.72 (m, 2H), 7.55 내지 7.50 (m, 1H), 7.48 내지 7.42 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.35 내지 3.29 (m, 2H), 3.22 내지 3.10 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.99 (dt, J = 4.3, 13.8 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 522.2 [M+1].
실시예35
화합물30의 제조방법으로 화합물2-브로모에탄올을 1-브로모-2-메톡시에탄으로 대체하여 화합물35의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.58 내지 8.49 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 내지 7.74 (m, 1H), 7.73 내지 7.69 (m, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.16 내지 4.07 (m, 2H), 3.79 내지 3.75 (m, 2H), 3.70 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.38 내지 3.36 (m, 2H), 3.14 내지 3.05 (m, 2H), 2.29 내지 2.11 (m, 3H), 1.88 내지 1.66 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 550.2 [M+1].
실시예36
화합물36A:
화합물34A（3g, 22.98mmol）의 테트라히드로푸란（20ml）용액에 수소화나트륨（465mg, 11.63mmol, 순도:60%）을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 요오드화메틸（3.30g, 23.27mmol）을 가하고 그 다음 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물（50ml）을 가한 다음 에틸아세테이트（300ml×2회）로 추출하고, 합병한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 농축하고, 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르:에틸아세테이트=3:1, 10%의 디클로로메탄을 첨가）하여 화합물36A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.33 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.94 내지 3.78 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 1.92 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.65 내지 1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);LCMS (ESI) m/z: 358.1 [M+1].
화합물36B:
화합물1I의 제조방법으로 화합물1H를 화합물36A로 대체하여 화합물36B를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.50 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (dt, J = 1.7, 4.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.96 내지 3.78 (m, 2H), 3.39 내지 3.31 (m, 3H), 3.25 내지 3.01 (m, 2H), 1.99 내지 1.86 (m, 2H), 1.72 내지 1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 9H);LCMS (ESI) m/z: 430.2 [M+1].
화합물36C:
화합물6E의 제조방법으로 화합물1I를 화합물36B로 대체하여 화합물36C를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.51 (s, 2H), 8.42 내지 8.38 (m, 1H), 8.35 내지 8.28 (m, 1H), 7.51 내지 7.47 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.97 내지 3.80 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.22 내지 3.06 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.65 내지 1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z: 448.2 [M+1].
화합물36D:
화합물6F의 제조방법으로 화합물6D를 화합물9C1로 대체하고, 화합물6E를 화합물36C로 대체하여 화합물36D를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.58 (s, 1H), 8.49 내지 8.45 (m, 2H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 내지 7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 내지 7.37 (m, 2H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.95 내지 3.79 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.13 ( d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.66 내지 1.54 (m, 2H), 1.45 (s, 9H);LCMS (ESI) m/z: 675.2 [M+1].
화합물36E:
화합물6I의 제조방법으로 화합물6H를 화합물36D로 대체하여 화합물36E를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 내지 7.78 (m, 2H), 7.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.97 내지 3.82 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24 내지 3.07 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.67 내지 1.62 (m, 1H), 1.59 내지 1.55 (m, 1H), 1.48 (s, 9H);LCMS (ESI) m/z: 622.4 [M+1].
화합물36F:
화합물5J의 제조방법으로 화합물5I를 화합물36E로 대체하여 화합물36F를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.69 내지 8.65 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 내지 7.74 (m, 1H), 7.79 내지 7.72 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 내지 7.41 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.84 내지 2.74 (m, 4H), 1.77 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.63 내지 1.49 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 522.2 [M+1].
화합물36의 염산염:
화합물1의 제조방법으로 화합물1L을 화합물36F로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(포름산계)하여 얻은 혼합물을 농축한 다음, 포화탄산수소나트륨 수용액（30ml）을 가하고, 2mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절한 다음 디클로로메탄（20ml×3회）으로 추출하고, 유기층을 합병하고 감압농축하여 화합물36을 얻었다. 화합물36에 물（30ml） 및 아세토니트릴（10ml）을 가한 다음 염산 수용액（1mol/L, 0.2ml）을 더 가하고 그 다음 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 혼합물을 동결건조하여 화합물36의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.71 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.71 내지 8.63 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.39 내지 8.33 (m, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 내지 7.73 (m, 2H), 7.55 내지 7.48 (m, 1H), 7.46 내지 7.41 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52 내지 5.38 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.24 내지 3.19 (m, 5H), 3.06 내지 3.02 (m, 2H), 2.81 내지 2.78 (m, 3H), 2.10 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.88 내지 1.78 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 536.1 [M+1].
실시예37
화합물30의 제조방법으로 화합물 2-브로모에탄올을 2-요오드프로판으로 대체하고, 화합물24C의 트리플루오로아세트산염을 화합물34F로 대체하고, 정제방법을 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의（포름산계）로 대체하여 화합물37의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 내지 7.72 (m, 2H), 7.53 내지 7.48 (m, 1H), 7.46 내지 7.40 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.71 내지 2.63 (m, 1H), 2.46 (m, 4H), 1.69 내지 1.60 (m, 2H), 1.60 내지 1.52 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H);LCMS (ESI) m/z: 550.2 [M+1].
실시예38
화합물30의 제조방법으로 화합물 2-브로모에탄올을 2-요오드프로판으로 대체하고, 화합물24C의 트리플루오로아세트산염을 화합물36F로 대체하고, 정제방법을 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 정제（포름산계）로 대체하여 화합물38의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.38 내지 9.23 (m, 1H), 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 내지 7.74 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 내지 7.40 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.44 내지 3.41 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.17 내지 2.07 (m, 2H), 1.93 내지 1.86 (m, 3H), 1.32 내지 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H);LCMS (ESI) m/z: 564.2 [M+1].
실시예39
화합물24C의 트리플루오로아세트산염（150mg, 305.16μmol, 트리플루오로아세트산염） 및 2,2-디메틸옥시란（812mg, 11.26mmol）의 DMF（2ml）의 혼합물에 탄산칼륨（90mg, 651.21μmol）을 가하였다. 반응용액을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 여과하고 케이크를 수집하고 건조될 때까지 농축하여 화합물39를 얻었다. 화합물39에 순차적으로 물（10ml）, 아세토니트릴（5ml） 및 염산 수용액（1mol/L, 0.1ml）을 가한 다음 25℃에서 30분간 교반하고 혼합물을 감압농축하여 화합물39의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.08 (br s, 1H), 8.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.70 내지 8.61 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 내지 7.73 (m, 2H), 7.57 내지 7.49 (m, 1H), 7.49 내지 7.41 (m, 1H), 6.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.21 내지 4.05 (m, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.35 내지 3.24 (m, 2H), 3.07 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 2.08 (br s, 1H), 1.97 내지 1.76 (m, 4H), 1.27 (s, 6H);LCMS (ESI) m/z: 564.3 [M+1].
실시예40
화합물30의 제조방법으로 화합물 2-브로모에탄올을 요오드메탄으로 대체하고, 화합물24C의 트리플루오로아세트산염을 화합물39로 대체하여 화합물40의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.94 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.66 (br s, 2H), 8.58 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.20 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 7.77 (br s, 2H), 7.62 내지 7.34 (m, 2H), 6.46 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 5.47 (br s, 2H), 4.17 (br s, 2H), 3.95 내지 3.49 (m, 2H), 3.22 (br d, J=18.8 Hz, 4H), 2.51 내지 2.30 (m, 3H), 2.12 (br s, 1H), 1.95 내지 1.81 (m, 4H), 1.34 (br s, 6H);LCMS (ESI) m/z: 578.2 [M+1].
실시예41
화합물30의 제조방법으로 화합물24C의 트리플루오로아세트산염을 화합물36F로 대체하고, 정제 방법을 분취용 고성능 액상 크로마토그래피（포름산계）로 대체하여 화합물41의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.72 내지 9.41 (m, 1H), 8.98 내지 8.88 (m, 1H), 8.76 내지 8.64 (m, 2H), 8.57 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.25 내지 8.15 (m, 1H), 7.86 내지 7.72 (m, 2H), 7.58 내지 7.40 (m, 2H), 6.53 내지 6.40 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.40 내지 5.16 (m, 1H), 4.24 내지 4.12 (m, 4H), 3.74 (br s, 4H), 3.08 내지 2.94 (m, 4H), 2.12 내지 1.94 (m, 4H);LCMS (ESI) m/z: 566.3 [M+1].
실시예42
화합물30의 제조방법으로 화합물 2-브로모에탄올을 1-브로모-2-(메틸술폰)에탄으로 대체하여 화합물42의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.80 (br s, 1H), 8.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.71 내지 8.62 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.80 내지 7.71 (m, 2H), 7.57 내지 7.49 (m, 1H), 7.49 내지 7.40 (m, 1H), 6.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.09 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 내지 3.72 (m, 2H), 3.59 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 3.53 내지 3.46 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.10 내지 2.94 (m, 2H), 2.16 내지 1.92 (m, 3H), 1.81 내지 1.59 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 598.3 [M+1].
실시예43
화합물30의 제조방법으로 화합물 2-브로모에탄올을 1-브로모프로판으로 대체하고, 정제 방법을 분취용 고성능 액상 크로마토그래피（포름산계）로 대체하여 화합물43의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.58 내지 9.32 (m, 1H), 8.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.60 내지 8.55 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 내지 8.16 (m, 1H), 7.81 내지 7.73 (m, 2H), 7.56 내지 7.49 (m, 1H), 7.48 내지 7.39 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.49 내지 5.44 (m, 2H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 내지 3.48 (m, 2H), 3.05 내지 2.80 (m, 4H), 1.99 (br d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.75 내지 1.65 (m, 3H), 1.62 내지 1.56 (m, 2H), 0.92 내지 0.89 (m, 3H);LCMS (ESI) m/z: 534.2 [M+1].
실시예44
화합물30의 제조방법으로 화합물 2-브로모에탄올을 1-요오드-2-메틸프로판으로 대체하고, 정제 방법을 분취용 고성능 액상 크로마토그래피（포름산계）로 대체하여 화합물44의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.68 내지 8.63 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.38 내지 8.33 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 내지 7.74 (m, 2H), 7.56 내지 7.49 (m, 1H), 7.48 내지 7.39 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.15 내지 4.05 (m, 2H), 3.69 내지 3.45 (m, 2H), 2.92 내지 2.87 (m, 2H), 2.11 내지 2.04 (m, 2H), 1.98 내지 1.92 (m, 2H), 1.71 내지 1.63 (m, 2H), 1.20 내지 1.11 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H);LCMS (ESI) m/z: 548.3 [M+1].
실시예45
화합물30의 제조방법으로 화합물2-브로모에탄올을 브로모시클로부탄으로 대체하고,정제방법을 분취용 고성능 액상 크로마토그래피（포름산계）로 대체하여 화합물45의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.22 내지 9.62 (m, 1H), 9.01 내지 8.90 (m, 1H), 8.68 내지 8.63 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 내지 7.73 (m, 2H), 7.52 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 내지 7.40 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.10 (br d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 내지 3.51 (m, 2H), 2.98 내지 2.93 (m, 1H), 2.80 내지 2.73 (m, 2H), 2.31 내지 2.23(m, 2H), 2.22 내지 2.14 (m, 2H), 2.04 내지 1.97 (m, 2H), 1.67 내지 1.60 (m, 2H), 1.16 내지 1.10 (m, 3H);LCMS (ESI) m/z: 546.3 [M+1].
실시예46
화합물46A:
N-아제티딘-3-카르복실산（SM14, 3.6g, 35.61mmol）의 메탄올（72ml） 및 아세톤（14.35ml, 195.25mmol）용액에 젖은 탄산 팔라듐（720mg, 함유량:10%, 50%의 물을 포함）을 가하였다. 질소가스로 3회 치환한 다음 수소가스로 3회 치환하고, 20℃의 수소가스（15Psi）의 분위기하에 8시간 동안 교반하고 반응용액을 여과하고 여액을 농축하여 화합물46A를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 3.50 내지 3.41 (m, 2H), 3.29 내지 3.21 (m, 2H), 3.09 내지 2.97 (m, 1H), 2.43 (td, J = 6.2, 12.4 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
화합물46B:
0℃에서 화합물46A（5.1g, 35.62mmol）의 테트라히드로푸란（100ml）용액에 배치로 천천히 수소화리튬알루미늄（2.68g, 70.72mmol）을 가하고, 첨가 완료 후 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액에 순차적으로 물（2.68ml）, 15%의 수산화나트륨 수용액（2.68ml） 및 물（8.1ml）을 가한 다음, 25℃에서 10분간 교반하고 그 다음 여과하고 케이크를 디클로로메탄:메탄올=10:1의 혼합용매（50ml×2회）로 세척하고, 여액을 수집하여 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하여 화합물46B를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 내지 2.48 (m, 1H), 2.34 내지 2.19 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
화합물46C:
0℃에서 2-클로로-5-히드록시피리미딘（3.3g, 25.28mmol）, 화합물46B（3.59g, 27.81mmol）, 트리페닐포스핀（13.26g, 50.56mmol） 및 트리에틸아민（7.70g, 76.05mmol）의 테트라히드로푸란（70ml）용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트（10.24g, 50.64mmol）를 가하고, 첨가 완료 후 25℃로 승온시키고 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물（50ml）을 가한 다음 에틸아세테이트（50ml×2회）로 추출하고, 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하고 잔여물을 칼럼 크로마토그래피（석유에테르:에틸아세테이트=1:1에서 순수한 디클로로메탄으로, 그 다음 디클로로메탄:메탄올=10:1로, 1%의 암모니아수를 가）로 정제하여 화합물46C를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.28 (s, 2H), 4.26 내지 4.14 (m, 2H), 3.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.10 내지 3.03 (m, 2H), 2.90 내지 2.80 (m, 1H), 2.33 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
화합물46D:
화합물1I의 제조방법으로 화합물1H를 화합물46C로 대체하여 화합물46D를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.46 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.21 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.39 (br t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (br t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 내지 2.80 (m, 1H), 2.34 (td, J = 6.1, 12.2 Hz, 1H), 0.94 (br d, J = 6.1 Hz, 6H).
화합물46E:
0℃의 질소가스의 보호하에, 화합물9C1（80mg, 302.94μmol）, 화합물46D（105mg, 335.04μmol） 및 트리페닐포스핀（160mg, 610.02μmol）의 DMF（10ml）용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트（123mg, 608.28μmol）를 가하고, 첨가 완료 후 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔여물에 식염수（40ml）를 가한 다음 디클로로메탄:메탄올=10:1（20ml×2회）로 추출하고, 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하고 잔여물을 분취용 플레이트（디클로로메탄:메탄올=10:1, 1%의 암모니아수를 가）로 정제하여 화합물46C를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 559.1 [M+1].
화합물46의 염산염:
화합물46E(70mg, 125.12μmol) 및 시안화아연(75mg, 638.71μmol)을 DMF(10ml)에 가하고 아연분말(17mg, 259.98μmol), dppf(27mg, 48.70μmol) 및 Pd2(dba)3(22mg, 24.02μmol)을 더 가하였다. 반응계를 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온으로 냉각시킨 다음 디클로로메탄（10ml）으로 희석하고 그 다음 여과하고 여액을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르:에틸아세테이트=5:1에서 석유에테르:에틸아세테이트=1:1로, 다시 디클로로메탄:메탄올=8:1로, 1%의 암모니아수를 첨가）하고, 얻어진 생성물을 고성능 액상 크로마토그래피（염산계）로 정제하였다. 얻어진 생성물 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH=8로 조절한 다음 디클로로메탄（40ml×1회） 및 디클로로메탄:메탄올=10:1（40ml×1회）로 추출하고 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하여 화합물46를 얻었다. 화합물46에 에탄올（4ml）, 아세토니트릴（5ml）, 물（20ml）, 0.1mol/L의 염산 수용액（0.1ml）을 가한 다음, 동결건조하여 화합물46의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.35 내지 10.84 (m, 1H), 8.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 내지 7.71 (m, 2H), 7.55 내지 7.48 (m, 1H), 7.48 내지 7.39 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.61 내지 4.44 (m, 1H), 4.42 내지 4.26 (m, 1H), 4.22 내지 4.02 (m, 2H), 4.00 내지 3.81 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.24 내지 2.97 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z: 506.4 [M+1].
실시예47
화합물47A:
트랜스(4-아미노시클로헥실)메탄올（200mg, 1.55mmol）의 테트라히드로푸란（5ml）용액에 Boc2O(405.33mg, 1.86mmol)를 가하고, 반응용액을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음 반응용액에 물（10ml）을 가하고 그 다음 에틸아세테이트（20ml×2회）로 추출하고, 유기층을 합병하여 순차적으로 물（30ml×1회） 및 식염수（40ml×1회）로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축한 다음 잔여물을 ｎ－헥산（2ml）으로 20℃에서 30분간 슬러리화하고 그 다음 여과하고 케이크를 진공건조하여 화합물47A를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.46 내지 4.31 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 내지 3.33 (m, 1H), 2.11 내지 2.00 (m, 2H), 1.88 내지 1.79 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.18 내지 0.97 (m, 4H).
화합물47B:
화합물28A의 제조방법으로 화합물 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르본산tert-부틸을 화합물47A로 대체하여 화합물47B를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.79 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39 내지 3.22 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05 내지 1.96 (m, 2H), 1.81 내지 1.71 (m, 2H), 1.67 내지 1.59 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.12 내지 1.03 (m, 2H), 1.02 내지 0.92 (m, 2H).
화합물47C:
화합물1H의 제조방법으로 화합물1G를 화합물47B로 대체하여 화합물47C를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.27 (s, 2H), 4.41 (br s, 1H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 내지 3.36 (m, 1H), 2.10 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.97 내지 1.88 (m, 2H), 1.85 내지 1.73 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23 내지 1.09 (m, 4H).
화합물47D:
화합물1I의 제조방법으로 화합물1H를 화합물47C로 대체하고, 정제 방법을 분취용 실리카겔 플레이트로 분리(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)하여 화합물47D를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.45 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.30 내지 8.25 (m, 1H), 7.50 내지 7.45 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.42 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.45 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.11 (br d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.02 내지 1.93 (m, 2H), 1.87 내지 1.76 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 내지 1.13 (m, 4H).LCMS (ESI) m/z: 414.3 [M+1]
화합물47E:
화합물6E의 제조방법으로 화합물1I를 화합물47D로 대체하여 화합물47E를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.45 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (ddd, J = 1.8, 3.8, 5.2 Hz, 1H), 7.50 내지 7.46 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.42 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (br d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.16 내지 2.07 (m, 2H), 2.03 내지 1.93 (m, 2H), 1.87 내지 1.76 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.24 내지 1.14 (m, 4H).LCMS (ESI) m/z: 432.2 [M+1].
화합물47F:
화합물6F의 제조방법으로 화합물6D를 화합물9C1로 대체하고, 화합물6E를 화합물47E로 대체하여 화합물47F를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.58 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 내지 7.58 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.42 (br dd, J = 1.1, 4.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (br dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 2.11 (br d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.01 내지 1.93 (m, 2H), 1.87 내지 1.73 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 내지 1.10 (m, 4H).LCMS (ESI) m/z: 659.0 [M+1].
화합물47G:
화합물47F(200mg, 303.23μmol) 및 시안화아연(178mg, 1.52mmol)을 DMF(5ml)에 가하고, 아연분말(40mg, 612.52μmol), dppf(67mg, 121.29μmol) 및 Pd2(dba)3(56mg, 61.25μmol)을 더 가하였다. 반응계를 90 내지 100℃로 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온으로 냉각시킨 다음 디클로로메탄（10ml）으로 희석하고 그 다음 여과하고 여액을 농축하고 칼럼 크로마토그래피（디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 100:1）로 정제하여 화합물47G를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 내지 8.02 (m, 1H), 7.84 내지 7.77 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.41 (br dd, J = 3.5, 5.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 내지 3.37 (m, 1H), 2.11 (br d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.01 내지 1.93 (m, 2H), 1.85 내지 1.75 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.24 내지 1.10 (m, 4H).LCMS (ESI) m/z: 606.3 [M+1].
화합물47H의 트리플루오로아세트산염:
화합물47G（115mg, 189.87μmol）의 디클로로메탄（5ml）용액에 트리플루오로아세트산（0.8ml）을 가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 감압농축하여 화합물47H의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 506.2 [M+1].
화합물47의 염산염:
화합물24의 염산염의 제조방법으로 화합물24C의 트리플루오로아세트산염을 화합물47H의 트리플루오로아세트산염으로 대체하고, 아세트알데히드 수용액을 포름알데히드 수용액으로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피로 분리(포름산계)하여 얻은 혼합물을 농축한 다음 포화탄산수소나트륨 수용액（30ml）을 가하고, 2mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절한 다음 디클로로메탄（20ml×3회）으로 추출하고 합병한 유기층을 감압농축하여 화합물47을 얻었다. 화합물47에 물（20ml） 및 아세토니트릴（10ml）을 가한 다음, 염산 수용액（0.1mol/L, 1.12ml）을 더 가하고 혼합물을 회전 증발하여 유기용매를 제거한 다음 동결건조하여 화합물47의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 내지 7.63 (m, 1H), 7.62 내지 7.57 (m, 1H), 7.49 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.92 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.10 내지 1.99 (m, 4H), 1.59 내지 1.46 (m, 3H), 1.26 내지 1.14 (m, 3H);LCMS (ESI) m/z: 534.3 [M+1].
실시예48
화합물48A:
시스-4-아미노시클로헥산（1.30g, 9.08mmol）의 1,4-다이옥세인（20ml） 용액에 1mol/L의 수산화나트륨 수용액（19.52ml）을 가한 다음 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 반응용액에 Boc2O(2.28g, 10.44mmol)를 1,4-다이옥세인（20ml）에 용해시킨 용액을 가하고 반응용액을 0 내지 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음 반응용액에 염산 수용액（1mol/L, 50ml）을 가하고 그 다음 디클로로메탄:메탄올=10:1（200ml×5회）로 추출하고 유기층을 합병하여 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 여액을 회전증발하고 건조 될 때까지 농축하여 화합물48A를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.65 (br s, 1H), 3.63 (br s, 1H), 2.51 (br s, 1H), 1.96 내지 1.83 (m, 2H), 1.79 내지 1.52 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
화합물48B:
0℃에서 화합물48A（5.00g, 20.55mmol）의 테트라히드로푸란（50ml） 용액에 보란-디메틸설파이드 용액（10mol/L, 6.17ml）을 적가하고, 적가 완료 후 반응용액을 10℃에서 16시간 동안 교반하고 20℃에서 반응용액에 메탄올（40ml）을 가하여 반응을 퀀칭시킨 다음 반응용액을 증발하고 건조될 때까지 농축하여 화합물48B를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.65 (br s, 1H), 3.75 (br t, J=6.5 Hz, 2H), 3.63 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 3.51 (br s, 1H), 1.60 (br s, 9H), 1.45 (s, 9H).
화합물48C:
화합물46C의 제조방법으로 화합물46B를 화합물48B로 대체하여 화합물48C를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.33 (s, 2H), 4.74 내지 4.58 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.78 내지 1.63 (m, 9H), 1.47 (d, J = 2.4 Hz, 9H).
화합물48D:
화합물48C(5.5g, 16.09mmol) 및 3-히드록시메틸페닐보론산(2.47g, 16.25mmol)을 55ml의 다이옥세인 및 12ml의 물에 가하고, 탄산나트륨(5.12g, 48.27mmol) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.31g, 1.61mmol)를 가하였다. 혼합용액을 90℃의 질소가스의 분위기하에 1시간 동안 교반하여 반응시키고 반응용액을 실온으로 냉각시킨 다음 여과하고 여액을 스핀건조하여 유기용매를 제거하였다. 잔여물에 50ml의 물을 가한 다음 각각 80ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합병하여 스핀건조하고 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 3:1）로 정제한 다음 고성능 액상 크로마토그래피（포름산계）로 분리하고 정제하여 화합물48D를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22 내지 8.16 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.71 내지 4.68 (m, 2H), 4.60 (br d, J=17.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.73 (br s, 1H), 2.05 (br s, 1H), 1.93 내지 1.85 (m, 1H), 1.73 내지 1.67 (m, 6H), 1.39 (s, 9H).
화합물48E:
화합물6E의 제조방법으로 화합물1I를 화합물48D로 대체하여 화합물48E를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.73 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.58 내지 7.51 (m, 1H), 6.81 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.12 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 3.59 (br s, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.69 내지 1.55 (m, 8H), 1.45 (s, 9H).
화합물48F:
화합물6F의 제조방법으로 화합물6D를 화합물9C1로 대체하고, 화합물6E를 화합물48E로 대체하여 화합물48F를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.36 내지 8.30 (m, 2H), 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 내지 7.56 (m, 1H), 7.53 내지 7.40 (m, 2H), 6.72 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.04 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.53 (br s, 1H), 1.88 (br s, 1H), 1.65 내지 1.45 (m, 8H), 1.39 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z: 661.3[M+3].
화합물48G:
화합물6I의 제조방법으로 화합물6H를 화합물48F로 대체하여 화합물48G를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.60 내지 8.54 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 내지 7.75 (m, 2H), 7.52 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.07 내지 4.02 (m, 2H), 3.53 (br s, 1H), 1.88 (br s, 1H), 1.64 내지 1.47 (m, 9H), 1.39 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z: 606.4 [M+1].
화합물48H의 트리플루오로아세트산염:
화합물48G（200mg, 330.20μmol）의 디클로로메탄（1.4ml） 용액에 트리플루오로아세트산（0.6ml）을 가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 건조될 때까지 감압농축하여 화합물48H의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 506.4 [M+1].
화합물48의 염산염:
화합물24의 염산염의 제조방법으로 화합물24C의 트리플루오로아세트산염을 화합물48H의 트리플루오로아세트산염으로 대체하고, 아세트알데히드 수용액을 포름알데히드 수용액으로 대체하고, 분취용 고성능 액상 크로마토그래피의 분리(포름산계)를 분취용 플레이트의 분리（디클로로메탄:메탄올=10:1）로 대체하고, 얻어진 화합물48에 물（10ml） 및 아세토니트릴（6ml）을 가한 다음, 염산 수용액（1mol/L, 28μL）을 더 가하고, 혼합물을 회전증발하여 유기용매를 제거한 다음 동결건조하여 화합물48의 염산염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.89 (br s, 1H), 8.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 내지 7.78 (m, 2H), 7.62 내지 7.55 (m, 1H), 7.54 내지 7.44 (m, 1H), 6.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 2.20 (br s, 1H), 2.11 내지 1.99 (m, 1H), 1.97 내지 1.83 (m, 4H), 1.79 내지 1.63 (m, 4H);LCMS (ESI) m/z: 534.4 [M+1].
생체외 활성시험
생물 화학실험:
실험목적:
c-Met효소의 활성에 대한 화합물의 억제효과를 검출하는 것이다.
실험재료:
c-Met Kinase Enzyme System (c-Met키나아제 시스템) Promega에서 구입하였다. Envision다중 라벨 분석기(PerkinElmer).
실험방법:
키트의 kinase buffer(키나아제 완충액)를 사용하여 효소, 기질, ATP 및 억제제를 희석하였다.
시험 화합물을 피펫으로 8번째의 농도가 될 때까지 5배로 희석하고, 즉 50μM에서 0.65nM로 희석하였으며, DMSO의 최종농도가 5%였으며 반복 웰 실험을 설정하였다. 마이크로웰 플레이트에 1μL의 각 구배농도의 억제제, 2μL의 c-Met효소(4ng), 2μL의 기질 및 ATP의 혼합물（10μM의 ATP, 0.2μg/μL의 Poly E4Y1(폴리E4Y1)）을 가하였으며, 이때 화합물의 최종 농도구배는 10μM에서 0.13nM로 희석되었다. 반응계를 30℃에서 60분간 반응시켰다. 반응 완료 후 각 웰에 5μL의 ADP-Glo시약을 가하고 30℃에서 계속하여 40분간 반응시키고, 반응 완료 후 각 웰에 10μL의 kinase detection(키나아제 검출) 시약을 가하고 30℃에서 30분간 반응시킨 다음 PerkinElmer Envision 다중 라벨 분석기로 화학적 발광을 판독하였으며, 누적시간은 0.5초였다.
데이터의 분석:
방정식(Sample-Min)/(Max-Min)*100%을 이용하여 원시 데이터를 억제율로 환산하였으며, 4개의 파라미터를 사용한 커브피팅에 의하여 IC50의 값을 계산할 수 있다（GraphPad Prism의 log(inhibitor) vs. response -- Variable slope 모드로 얻는다）. 표 1은 c-Met효소에 대한 본 발명의 화합물의 억제활성을 제공한다.
EBC-1세포 증식 실험:
실험재료:
MEM배지, 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 항생제는 Wisent에서 구입하였다. EBC-1세포는 Nanjing COBIO Bioscience Co., LTD.에서 구입하였다. Envision다중 라벨 분석기(PerkinElmer).
실험방법:
EBC-1 세포를 흰색 96웰 플레이트에 접종하고 80L의 세포로 각 웰을 현탁하였으며 이 중에는 3000개의 EBC-1세포가 포함된다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에서 밤새 배양하였다.
시험 화합물을 피펫으로 8번째의 농도가 될 때까지 5배로 희석하고, 즉 2μM에서 26nM로 희석하였으며 반복 웰 실험을 설정하였다. 중간 플레이트에 78μL의 배지를 가하고, 대응되는 위치에 따라 2μM 매 웰의 구배 희석한 화합물을 중간 플레이트에 옮기고 균일하게 혼합한 다음 매 웰 20gL을 세포 플레이트로 옮겼다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에서 3일간 배양하였다. 다른 하나의 세포 플레이트를 준비하고 약물 투여 당일 신호값을 판독하여 Max 값으로 데이터의 분석에 참여하였다. 세포 플레이트의 각 웰에 25μL의 Promega CellTiter-Glo 시약을 가하고 실온에서 10분간 배양하여 발광 신호를 안정시켰다. PerkinElmer Envision다중 라벨 분석기로 데이터를 판독하였다.
세포 플레이트의 각 웰에 25μL의 Promega CellTiter-Glo 시약을 가하고 실온에서 10분간 배양하여 발광 신호를 안정시켰다. PerkinElmer Envision다중 라벨 분석기로 데이터를 판독하였다.
데이터의 분석:
방정식(Sample-Min)/(Max-Min)*100%을 이용하여 원시 데이터를 억제율로 환산하였으며, 4개의 파라미터를 사용한 커브피팅에 의하여 IC50의 값을 계산할 수 있다（GraphPad Prism의 log(inhibitor) vs. response--Variable slope 모드로 얻는다）. 표 1은 EBC-1세포증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제활성을 제공한다.
Hs746T세포 증식 실험:
실험재료:
DMEM배지는 Gibco에서 구입하였으며, 소 태아혈청은 Hyclone에서 구입하였다. Hs746T세포주는 ATCC에서 구입하였다. Envision다중 라벨 분석기(Perkin Elmer).
실험방법:
Hs746T 세포를 384웰 플레이트에 접종하고 50L의 세포 현탁액을 각 웰에 가하였으며 이에 1500개의 Hs746T 세포가 포함된다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에서 밤새 배양하였다.
시험 화합물을 Tecan으로 9개의 농도가 될 때까지 3배로 희석하고 반복 웰 실험을 설정하였으며 384웰 세포 플레이트에 가하고 화합물의 최종 농도는 1000nM 내지 0.15nM이었다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에서 4일간 배양하였다.
4일후 세포 플레이트의 각 웰에 25μL의 Promega CellTiter-Glo시약을 가하고 실온에서 10분간 배양하여 발광 신호를 안정시켰다. PerkinElmer Envision다중 라벨 분석기로 데이터를 판독하였다.
데이터의 분석:
Xlfit 소프트웨어를 사용하여 화합물의 작용 곡선을 자동적으로 피팅하였으며 IC50의 값을 계산하고 High control은 DMSO 처리 웰의 데이터이고, Low control은 세포가 없는 배지의 데이터이다. 표 1은 Hs746T 세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 제공한다.
[표 1] 본 발명 화합물이 c-Met효소를 억제하는 활성 및 EBC-1세포와 Hs746T세포에 대한 항증식 활성의 IC 50 데이터
화합물 c-Met효소의 IC 50 (nM) EBC-1세포 증식 활성의 IC 50 (nM) Hs746T세포 증식 활성의 IC 50 (nM)
화합물1의 포름산염 42 133 -
화합물2의 포름산염 10 5.79 -
화합물3의 포름산염 16 32.8 -
화합물4의 포름산염 167 - -
화합물5의 포름산염 131 585 -
화합물6의 염산염 24.9 62.8 -
화합물8의 염산염 21.5 36 -
화합물9의 염산염 21.8 31.8 -
화합물10의 염산염 15.7 31.6 -
화합물11의 염산염 3.26 6.99 -
화합물12의 염산염 5.06 6.66 -
화합물13의 염산염 42 133 -
화합물14-1의 염산염 16.2 14 -
화합물15-1의 염산염 - 309 -
화합물15-2의 염산염 - 401 -
화합물16의 염산염 45 135 -
화합물17-2의 염산염 - 15.6 -
화합물18-1의 염산염 - 402 -
화합물19의 염산염 13.4 14.12 -
화합물20의 염산염 26 - -
화합물21-1의 염산염 - 33 -
화합물21-2의 염산염 - 213.7 -
화합물22-1의 염산염 76 74 -
화합물22-2의 염산염 11 10.86 -
화합물23의 염산염 6.46 16.77 -
화합물24의 염산염 2.03 4.26 -
화합물25의 염산염 2.75 1.87 2.2
화합물26의 염산염 3.12 16.2 -
화합물27의 염산염 17.7 38 -
화합물28의 염산염 58 66 -
화합물29의 염산염 6.31 10.35 -
화합물30의 염산염 7.48 7.09 2.0
화합물31 - 492.7 -
화합물32의 염산염 - 816.3 -
화합물33의 염산염 - 898.7 -
화합물34의 염산염 2.82 4.91 2.6
화합물35의 염산염 11.6 5.8 -
화합물36의 염산염 7.38 6.13 2.7
화합물37의 염산염 4.26 4.91 2.5
화합물38의 염산염 7.65 8.51 3.2
화합물39의 염산염 5.51 4.81 1.5
화합물41의 염산염 6.63 5.08 2.3
화합물42의 염산염 15.24 - -
화합물43의 염산염 - 7.32 -
화합물44의 염산염 - 6.83 -
화합물45의 염산염 - 19.3 -
화합물46의 염산염 - 12.15 -
주:"-"는 미검출을 나타낸다.
결론: 본 발명의 화합물은 c-Met효소에 대하여 비교적 강한 억제활성을 가지며 동시에 EBC-1세포 및 Hs746T세포에 대하여 비교적 강한 항증식 활성을 가진다.
인간 폐암 EBC-1 누드마우스 이식종양의 생체내 약물 효과 실험:
BALB/c 누드마우스, 암컷, 6 내지 8주령, 체중은 약 18 내지 20g이며 동물은 SPF레벨의 IVC(독립된 공기 공급시스템, 항온 항습) 케이지(케이지당 3마리)에서 사육되었다. 모든 케이지, 매트 및 물은 사용 전에 소독하였다. 모든 동물은 표준 인증을 받은 상업 실험용 사료를 자유롭게 먹을 수 있었다. 합계 36마리의 Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｃｏ．,Ｌｔｄ에서 구입한 마우스를 연구에 사용하였다. 매개 동물의 오른쪽 등에 0.1ml（5Х106개）의 EBC-1세포를 접종하였으며 종양의 편균체적이 243mm3 에 달하면 무작위로 군을 나누어 투여를 시작하였다. 시험 화합물을 매일 경구 투여하고, 화합물24의 염산염의 투여량은 10mg/kg이고 화합물25의 염산염의 두가지의 투여량은 각각 10mg/kg 및 20mg/kg이고, 화합물29의 염산염의 투여량은 10mg/kg이다. 종양의 직경은 주 2회에 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 종양 체적의 계산 공식은: V=0.5aХb 2이고, a와 b는 각각 종양의 장경과 단경을 나타낸다. 화합물의 항종양 효과는 TGI(%) 또는 상대종양 증식율T/C(%)로 평가하였다. 상대 종양 증식율T/C（%）=TRTV/CRTVХ100%（TRTV:치료군 평균RTV; CRTV:음성대조군 평균RTV）이었다. 종양의 측정결과에 따라 상대종양 체적(relative tumor volume, RTV)을 계산하였으며 계산식은 RTV=Vt/V0이며, 식중 V0은 군을 나누어 투여시（즉 D0） 측정한 종양 체적이며, Vt는 일정한 시점에서 측정한 대응되는 마우스의 종양체적이며, TRTV 및 CRTV는 동일한 날의 데이터를 취하였다. TGI(%)는 종양성장 억제율을 나타낸다. TGI(%)=[(1-(특정 처리군의 투여 완료 시의 평균 종양 체적-해당 처리군의 투여 시작시의 평균 종양 체적)/(용매 대조군의 투여 완료 시의 평균 종양 체적-용매 대조군의 투여 시작시의 평균 종양 체적)]Х100%. 통계분석은 시험 완료 시의 상대 종양체적 데이터에 기초하여 SPSS 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 두 군 간의 비교는 T검정을 통해 분석하였으며, 3개 이상 군 간 비교는 일원 배치 분산 분석(one-way ANOVA)에 의해 분석하였으며, 분산이 균일한 경우(F값에 유의한 차이가 없음), Tukey's 법에 의해 분석하였으며, 분산이 균일하지 않은 경우(F값에 유의한 차이가 있음), Games-Howell법에 의해 검정하였다. P<0.05 는 유의한 차이가 있는 것으로 판단하였다.
본 실험은 인간 폐암 EBC-1 이종이식종양 모델에서의 화합물의 약물효과를 평가하였으며 공백군을 참조로 하고 투여 15일 후 약물 투여를 중지하고 25일간 관찰 시 평균 종양체적은 2034mm3이고 화합물24의 염산염(10mg/kg), 화합물25의 염산염(10mg/kg), 화합물25의 염산염(20mg/kg) 및 화합물39의 염산염(10mg/kg)의 평균 종양체적은 각각 257mm3, 83mm3, 4mm3 및 337mm3이며, TRTV/CRTV는 각각 13.7 %, 4.3%, 0.2% 및 16.2%이고, TGI는 각각 99.3%, 108.9%, 113.4% 및 94.8%이며, P값은 각각 0.001, 0.002, 0.001 및 0.002이다. 본 발명의 화합물은 인간 폐암 EBC-1 이종이식종양에 대하여 유의한 억제효과를 가진다.
표 2. 각군의 상이한 시점에서의 종양 부피
투여후
일수 		종양체적(mm 3 ) a
공백군 화합물24의
염산염		 화합물25의
염산염		 화합물25의
염산염		 화합물29의
염산염
10mg/Kg 10mg/Kg 20mg/Kg 10mg/Kg
0 243±15 244±23 243±21 244±22 243±17
4 328±23 270±22 247±20 174±12 299±13
7 427±26 224±16 162±13 100±8 318±21
11 531±33 142±24 67±9 32±3 294±27
14 768±65 120±25 46±5 12±3 205±37
18 1110±103 123±31 34±4 4±0 218±50
21 1531±162 164±45 44±6 4±0 243±56
25 2034±214 257±72 83±11 4±0 337±83
27 366±92 120±25 2±1 412±100
주의: a.평균치±표준오차, n=6(군당 6마리)
인간 위암 Hs746T 누드마우스 이식종양의 생체내 약물 효과 실험:
BALB/c 누드마우스, 암컷, 6 내지 8주령, 체중은 약 18 내지 22g이며 동물은 SPF레벨의 IVC(독립된 공기 공급시스템, 항온 항습) 케이지(케이지당 3마리)에서 사육되었다. 모든 케이지, 매트 및 물은 사용 전에 소독하였다. 모든 동물은 표준 인증을 받은 상업 실험용 사료를 자유롭게 먹을 수 있었다. 0.2mL（5Х106개）의 Hs746T세포현탁액(매트리겔을 가하였으며 체적비는 1:1이다)을 매개 마우스의 오른쪽 등에 피하접종하였으며 합계 55마리에 접종하였다. 종양의 평균체적이 160mm3에 달하면 종양 체적과 동물의 체중에 따라 무작위로 군을 나누는 방법으로 투여를 시작하였다. 시험 화합물을 매일 경구 투여하고, 화합물25의 염산염의 두가지의 투여량은 각각 3mg/kg 및 6mg/kg이고, 화합물39의 염산염의 투여량은 3mg/kg이다. 종양의 직경은 주 2회에 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 종양 체적의 계산 공식은: V=0.5aХb 2이었고 a와 b는 각각 종양의 장경과 단경을 나타낸다. 화합물의 항종양 효과는 TGI(%) 또는 상대종양 증식율T/C(%)로 평가하였다. 상대 종양 증식율T/C（%）=TRTV/CRTVХ100%（TRTV:치료군 평균RTV; CRTV:음성대조군 평균RTV）이었다. 종양의 측정결과에 따라 상대종양 체적(relative tumor volume, RTV)을 계산하였으며 계산식은 RTV=Vt/V0이며, 식중 V0은 군을 나누어 투여 시（즉 D0） 측정한 종양 체적이며, Vt는 일정한 시점에서 측정한 대응되는 마우스의 종양체적이며, TRTV 및 CRTV는 동일한 날의 데이터를 취하였다. TGI(%)는 종양성장 억제율을 나타낸다. TGI(%)=[(1-(특정 처리군의 투여 완료 시의 평균 종양 체적-해당 처리군의 투여 시작 시의 평균 종양 체적)/(용매 대조군의 투여 완료 시의 평균 종양 체적-용매 대조군의 투여 시작 시의 평균 종양 체적)]Х100%. 통계분석은 20일째 상대 종양체적(RTV)에 기초하여 SPSS 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 두 군 간의 비교는 T검정을 통해 분석하였으며, 3개 이상 군 간 비교는 일원 배치 분산 분석을 통해 분석하였으며, 분산이 균일한 경우(F값에 유의한 차이가 없음), Tukey's 법을 사용하여 분석하였으며, 분산이 균일하지 않은 경우(F값에 유의한 차이가 있음), Games-Howell법을 사용하여 검정하였다. P<0.05 는 유의한 차이가 있는 것으로 판단하였다.
본 실험은 인간 위암 Hs746T 이종이식종양 모델에서의 화합물의 생체내 유효성을 평가하였으며 공백군을 참조로 하고 투여 20일 후 평균 종양체적은 2301mm3이고 화합물25의 염산염(3mg/kg), 화합물25의 염산염(6mg/kg) 및 화합물39의 염산염(3mg/kg)의 평균 종양체적은 각각 234mm3, 17mm3 및 16mm3이며 TRTV/CRTV는 각각10.2%, 0.7% 및0.7%이고, TGI는 각각 96.6%, 106.7% 및 106.7%이며, P값은 0.001미만이었다. 본 발명의 화합물은 인간 위암 Hs746T 이종이식종양에 대하여 유의한 억제효과를 가진다.
표 3. 각 군의 상이한 시점에서의 종양 부피
투여후
일수 		종양체적(mm 3 ) a
공백군 화합물25의
염산염		 화합물25의
염산염		 화합물39의
염산염
3mg/Kg 6mg/Kg 3mg/Kg
0 160±5 160±7 160±7 160±6
2 180±6 179±8 146±6 159±8
5 225±7 173±12 118±6 125±4
9 415±22 151±7 89±9 92±3
12 766±56 144±6 83±9 82±5
16 1443±70 139±20 55±6 59±7
19 2033±107 221±49 30±4 26±4
20 2301±152 234±79 17±4 16±3
주의: a.평균치±표준오차, n=6(군당 6마리)
마우스, 개에 1회 정맥내 및 경구 투여 시의 약물 동태 파라미터
본 실험의 목적은 화합물을 1회 정맥내 투여 및 1회 경구 투여한 후, 상이한 종의 체내에서의 화합물의 약물 동태학(PK)을 연구하는 것이다.
샘플의 수집 및 제조:
정맥 내 주사 또는 경구 투여 후 동물의 혈액 샘플을 수집하고 실제 채혈 시간을 기록하였다. 혈액 샘플을 수집한 다음 즉시 K2-EDTA를 포함하는 라벨이 있는 원심분리관으로 옮기고 원심분리한 다음 혈장을 수집하였다. 혈장을 예비냉각한 원심분리관으로 옮기고 드라이아이스로 급속으로 냉각시키고 LC-MS/MS분석을 수행하기 전까지 -70℃의 초저온 냉동고에 보관하였다.
약동학 데이터의 분석:
약동학 소프트웨어를 사용하여 비구획 모델로 화합물의 혈장 약물 농도 데이터에 대하여 처리를 하였다. 피크도달농도(Cmax)와 피크도달시간(Tmax) 및 정량 가능한 완료 시간은 혈중 농도-시간 곡선에서 직접 얻었다. 로그-선형 사다리꼴 방법에 의해 하기의 약동학 매개변수: 반감기（T1/2）, 겉보기 분포 용적（Vdss） 및 제거율（Cl）, 0시부터 완료 시간까지의 시간-혈장 농도 곡선하 면적(AUC0-last）, 초기농도（C0)를 계산하였다.
실험결과:
표 3 및 표 4를 참조.
실험결론:
본 발명의 화합물은 마우스에서의 경구 흡수가 비교적 양호하고 비교적 낮은 제거율을 가지며 반감기는 비교적 길고 생체 이용율은 양호하였다. 화합물은 개에서 경구 흡수가 비교적 양호하고 반감기는 비교적 길고 생체 이용율은 비교적 높았다.
표 4. 마우스에 본 발명의 화합물을 1회 정맥내 및 경구 투여 시의 약물 동태학 파라미터
마우스 PK매개변수 화합물25의 염산염 화합물39의 염산염
PK 정맥주사 사용량(mg/Kg/일) 1 1
제거율(ml/Kg/분) 14.7 15.8
겉보기 분포 용적(L/Kg) 5.41 7.27
폭로량AUC(nmol·시간) 2079 1805
반감기（T1/2）（시간） 4.51 6.73
경구투여 사용량(mg/Kg/일) 10 10
최대 혈중 약물 농도(Nmol) 541 1070
피크 도달 시간(시간) 2.33 4
폭로량AUC0-last(Nmol·시간): 5559 14863
경구투여 생체 이용율(%) 27 82.3
표 5. 개에 본 발명의 화합물을 1회 정맥내 및 경구 투여 시의 약물 동태 파라미터
개 PK매개변수 화합물25의 염산염 화합물39의 염산염
PK 정맥주사 사용량(mg/Kg/일) 1 1
제거율(ml/Kg/분) 24.2 18.7
겉보기 분포 용적(L/Kg) 14.4 14.6
폭로량AUC(nmol·시간) 1227 1340
반감기（T1/2）（시간） 7.87 9.47
경구투여 사용량(mg/Kg/일) 5 5
최대 혈중 약물 농도(Nmol) 246 451
피크 도달 시간(시간) 4 5
폭로량AUC0-last(Nmol·시간): 3540 4741
생체 이용율(%) 57.7 70.6

Claims (29)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체:

    상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 식(I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B1), (I-C1), (I-C2) 또는 (I-E1)로 표시되는 구조를 가지며:
    (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B1), (I-C1), (I-C2) 또는 (I-E1);
    Ra 및 Rb는 H이거나, 또는 Ra 및 Rb는 F이며;
    Rc는 H이며;
    Re는 H이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH2(CH3)2이며;
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH 또는 C1-3알콕시기이며;
    각 는 독립적으로 , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , , 또는 이며;
    식(I-B1)로 표시되는 화합물에서, T2는 N 또는 CRd이고, Rd은 H이며;
    식(I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-C1), (I-C2) 또는 (I-E1)로 표시되는 화합물에서, 각 T2는 독립적으로 CRd이고, Rd는 독립적으로 H이다.
  2. 식(I-D1) 또는 (I-F1)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체:
    (I-D1) 또는 (I-F1)
    식중, 각 T2는 독립적으로 CRd이며;
    각 Rd는 독립적으로 H이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH2(CH3)2이며;
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH 또는 C1-3알콕시기이며;
    각 는 독립적으로 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
  3. 제1항에 있어서,
    식(I-A6) 내지 (I-A11)으로 표시되는 구조를 가진 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체:

    식중, R1, R2, R3, Ra, Rb 및 Rc는 제1항에 정의된 바와 같으며;
    Rd는 H이며;
    식(I-A6) 내지 (I-A10)로 표시되는 화합물에서, 각 Rg는 독립적으로 , , -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, , 또는 이며;
    식(I-A11)로 표시되는 화합물에서, Rg는 -CH3이다.
  4. 제1항에 있어서,
    식(I-B2)으로 표시되는 구조를 가진 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체:

    식중, R1, R2 및 R3는 제1항에 정의된 바와 같으며;
    Rd는 H이며;
    Rg는 , , -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, , 또는 이다.
  5. 제1항에 있어서,
    식(I-C4) 내지 (I-C6)으로 표시되는 구조를 가진 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체:

    식중, R1, R2, R3, R5 및 Re는 제1항에 정의된 바와 같으며;
    식(I-C4)로 표시되는 화합물에서, 구조단위 는 이며, 는 , , , , ,, , , , , , , ,, , , , , 또는 이며;
    식(I-C5)로 표시되는 화합물에서, Rg는 , , -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, , 또는 이며;
    식(I-C6)으로 표시되는 화합물에서, Rg는 -CH3이다.
  6. 제1항에 있어서,
    식(I-E2)으로 표시되는 구조를 가진 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체:

    식중, R1, R2 및 R3는 제1항에 정의된 바와 같으며;
    Rg는 , , -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, , 또는 이다.
  7. 제2항에 있어서,
    식(I-D2) 또는 (I-F2)으로 표시되는 구조를 가진 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체:

    식중, R1, R2 및 R3는 제2항에 정의된 바와 같으며;
    Rg는 , , -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, , 또는 이다.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 구조단위 가



    인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  9. 제1, 2 및 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기R3 및 R5가 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH 또는 -OCH3인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  10. 제3, 4, 6 및 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기R3은 H, F, Cl, -CN, -OH 또는 -OCH3인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
  11. 하기의 식으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체:






















  12. 하기의 식으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체:

  13. 제1 내지 8, 11 및 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 포름산염 또는 염산염인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체 이성질체.
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