JP2022519125A - ｃ－Ｍｅｔ阻害剤としてのピリミジニルを含むトリシクリル系化合物 - Google Patents

ｃ－Ｍｅｔ阻害剤としてのピリミジニルを含むトリシクリル系化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2022519125A
JP2022519125A JP2021544884A JP2021544884A JP2022519125A JP 2022519125 A JP2022519125 A JP 2022519125A JP 2021544884 A JP2021544884 A JP 2021544884A JP 2021544884 A JP2021544884 A JP 2021544884A JP 2022519125 A JP2022519125 A JP 2022519125A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
lcms
esi
mmol
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2021544884A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7214879B2 (ja
Inventor
リウ、シーロー
ゼット． ティン、チャールズ
チェン、シューホイ
フー、リーホン
ワン、ハイウェン
Original Assignee
メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド filed Critical メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
Publication of JP2022519125A publication Critical patent/JP2022519125A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7214879B2 publication Critical patent/JP7214879B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

ピリミジニルを含むトリシクリル系化合物、及び癌を治療する薬物の製造におけるその使用を開示する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体を開示する。【化１】JPEG2022519125000389.jpg5680

Description

本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１９１０１０５４８１．５、出願日は２０１９年０２月０１日であり；
ＣＮ２０１９１０４６９７８０．７、出願日は２０１９年０５月３１日であり；
ＣＮ２０１９１０８６５７５７．Ｘ、出願日は２０１９年０９月１２日であり；
ＣＮ２０２０１０００６６１０．８、出願日は２０２０年０１月０３日である。
本発明はｃ－Ｍｅｔ阻害剤としてのピリミジニルを含むトリシクリル系化合物、及び癌を治療する医薬の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体に関する。
受容体型チロシンキナーゼｃ－Ｍｅｔは肝細胞増殖因子（ｈｙｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、ＨＧＦ）受容体とも呼ばれ、ＭＥＴ遺伝子によってコードされる自律的なリン酸化活性を持つ膜貫通型受容体であり、受容体型チロシンキナーゼ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ、ＲＴＫｓ）ファミリーのユニークなサブファミリーで、主に上皮細胞から産生される。ＨＧＦはｃ－Ｍｅｔの唯一の高親和性リガンドであり、ヒトの様々な組織と臓器に広く存在する。ｃ－Ｍｅｔは間葉系細胞から分泌されるＨＧＦと結合して、ｃ－Ｍｅｔの二量体化を誘導し、更に、ｃ－Ｍｅｔ活性化ループ（Ａループ）の２つの触媒部位であるＴｙｒ１２３４とＴｙｒ１２３５で転移性リン酸化が発生して、Ｃ末端の多機能ドッキング領域であるＴｙｒ１３４９とＴｙｒ１３５６が自己リン酸化され、ＧＡＢ１、ＧＲＢ２、ＰＬＣ及びＳＲＣ等の様々な細胞エフェクターが動員される。ＧＡＢ１は、ＳＨＰ２、ＰＩ３Ｋ、ＣＲＫＬ等の下流エフェクターを引き続き動員して、多タンパク質シグナル伝達複合体を形成し、これにより、更に、ＲＡＳ－ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ及びＳＴＡＴｓ経路等を含む一連の下流シグナル伝達経路を活性化する。ｃ－Ｍｅｔ／ＨＧＦは様々な生物学的機能を持ち、下流のシグナル経路を活性化し、腫瘍の発生、発達、転移及び血管新生において非常に重要な役割を果たす。
研究により、多くの腫瘍細胞でｃ－Ｍｅｔの過剰発現が発生し、肝細胞癌、胃癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、腎臓癌等の癌細胞のいずれにもｃ－Ｍｅｔの過剰発現が観察され、又、ｃ－Ｍｅｔの過剰発現は、様々な腫瘍の形成と予後に密接に関連していることが発見された。ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ経路の過剰活性化は、下流のシグナル伝達経路の活性化を引き起こし、それによって癌を誘発する。さらに、ＨＧＦ及びｃ－Ｍｅｔの過剰発現は、関連阻害剤に対するＥＧＦＲ、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ及びＡｋｔ－ｍＴＯＲシグナル伝達経路の薬剤耐性にもつながり、これは腫瘍細胞の脱出の重要なメカニズムである。例えば、ＥＧＦＲ活性突然変異の非小細胞肺癌では、ＨＧＦの過剰発現は、ｃ－Ｍｅｔのリン酸化を誘導して、下流のＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ経路を活性化させ、細胞のＥＧＦＲ阻害剤に対する薬剤耐性をもたらす。同様に、腫瘍微小環境におけるＨＧＦのアップレギュレーションと分泌は、ＲＡＳ阻害剤に対する細胞の薬剤耐性をもたらす。
腫瘍細胞で異常に活性化されたＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を遮断した後、腫瘍細胞は、細胞形態の変化、増殖の遅延、腫瘍形成能の低下、浸潤能力の低下等の一連の変化を起こす。従って、高活性のｃ－Ｍｅｔ阻害剤の開発は、様々な原発性ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路の異常及び薬剤耐性ｃ－Ｍｅｔ異常発現型腫瘍に効果的な治療方法を提供することができる。
現在、ｃ－Ｍｅｔ経路に対する介入療法には主に以下の幾つかが含まれる：（１）治療抗体：ＨＧＦ又はｃ－Ｍｅｔと結合し、ＨＧＦとｃ－Ｍｅｔ間の相互作用を妨害することによりｃ－Ｍｅｔ経路を阻害する；（２）低分子チロシンキナーゼ阻害剤：ｃ－Ｍｅｔキナーゼ活性又は癌の進行に重要な役割を果たす他のキナーゼ活性を阻害する；（３）ＨＳ９０阻害剤類似の分子：ｃ－Ｍｅｔタンパク質の安定性又は発現に影響を与えることによりｃ－Ｍｅｔ経路を遮断する；（４）ｃ－Ｍｅｔ経路の下流のエフェクターを防ぐ機能性分子。
ｃ－Ｍｅｔ小分子阻害剤の場合、分子とｃ－Ｍｅｔタンパク質の異なる結合モードに応じて、I型（Iａ型とIｂ型）II型の２つのタイプに分類できる。I型ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＡＴＰ競合型阻害剤の一種で、Ｍｅｔ１２１１の周りにＵ字型のコンフォメーションでＡＴＰ結合ポケットに結合し、ｃ－Ｍｅｔの主鎖のＭｅｔ１１６０及びＡｓｐ１２２２等のアミノ酸残基と水素結合を形成し、Ａループ上のＴｙｒ１２３０とπ－πスタッキング効果を形成する。ほとんどのI型ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、不活性なコンフォメーションのキナーゼ標的に優先的に結合し、優れた選択性を有するII型ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、マルチターゲットｃ－Ｍｅｔ阻害剤であり、ＡＴＰ結合部位を占有するだけでなく、Ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒを通過して不活性な「ＤＦＧ－ｏｕｔ」コンフォメーションによって形成される疎水性ポケットにも入るため、阻害剤がよりよく標的に結合できるようにする。阻害剤がｃ－Ｍｅｔ疎水性ポケットに入るには、Ａループがスペースを空ける必要があり、これにはII型ｃ－Ｍｅｔ阻害剤がより高い相対分子量と強い親油性を持つことを要求している。
現在臨床研究中のｃ－Ｍｅｔ小分子阻害剤には、主にクリゾチニブ、テポチニブ（ＥＭＤ１２１４０６３）、カプマチニブ、ボリチニブ、カボザンチニブ（ＸＬ－１８４）、及びＡＲＱ－１９７等がある。これらの医薬は臨床で良好な治療効果を示したが、一部の医薬には、分子の臨床投与量が高く、臨床的副作用が大きく、及び薬剤の安定性が低いなどの欠点がある。従って、高活性、高選択性、及び優れた薬物様特性を備えた新規なｃ－Ｍｅｔ阻害剤の開発は、依然として満たされていない臨床的ニーズである。
本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体を提供し、
Figure 2022519125000002
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ又は－ＣＨ３であり；
Ｒｃはそれぞれ独立してＨ又は－ＣＨ３であり；
各Ｔ２は独立してＮ又はＣＲｄであり；
各Ｒｄは独立してＨ又はＦであり；
Ｔ３は－ＣＨ２－又は
Figure 2022519125000003
であり；
各Ｔ４は独立してＮ又はＣＲｅであり；
ＲｅはＨ、Ｆ、Ｃｌ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は－ＣＨ２（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ又はＣ１－３アルコキシであり；
Figure 2022519125000004
ＲｆはＨ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ４は１、２又は３個のＲｇで任意に置換された６～１２員ヘテロシクロアルキル、１、２又は３個のＲｇで任意に置換されたアザシクロブチル又は１、２又は３個のＲｇで任意に置換されたシクロヘキシルであり；
各Ｒｇは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、Ｃ３－４シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３個の独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、
Figure 2022519125000005
、Ｃ１－３アルキルアミノ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基で任意に置換されたＣ１－５アルキルであり；
前記６～１２員ヘテロシクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ１、２、３又は４個の独立してＮ、－Ｏ－及び－Ｓ－から選択されるヘテロ原子を含む。
本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体を提供し、
Figure 2022519125000006
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ又は－ＣＨ３であり；
Ｒｃはそれぞれ独立してＨ又は－ＣＨ３であり；
各Ｔ２は独立してＮ又はＣＲｄであり；
各Ｒｄは独立してＨ又はＦであり；
Ｔ３は－ＣＨ２－又は
Figure 2022519125000007
であり；
Ｔ４はＮ又はＣＲｅであり；
ＲｅはＨ、Ｆ、Ｃｌ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は－ＣＨ２（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ又はＣ１－３アルコキシであり；
Figure 2022519125000008
ＲｆはＨ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ４は１、２又は３個のＲｇで任意に置換された６～１２員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｇは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルコキシ又は１、２又は３個の独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基で任意に置換されたＣ１－３アルキルであり；
前記６～１２員ヘテロシクロアルキルは１、２、３又は４個の独立してＮ、－Ｏ－及び－Ｓ－から選択されるヘテロ原子を含む。
本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体を提供し、
Figure 2022519125000009
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ又は－ＣＨ３であり；
Ｒｃはそれぞれ独立してＨ又は－ＣＨ３であり；
各Ｔ２は独立してＮ又はＣＲｄであり；
各Ｒｄは独立してＨ又はＦであり；
Ｔ３は－ＣＨ２－又は
Figure 2022519125000010
であり；
Ｔ４はＮ又はＣＲｅであり；
ＲｅはＨ、Ｆ、Ｃｌ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は－ＣＨ２（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ又はＣ１－３アルコキシであり；
Figure 2022519125000011
ＲｆはＨ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ４は１、２又は３個のＲｇで任意に置換された６～１２員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｇは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルコキシ、４～６員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３個の独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキルアミノ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基で任意に置換されたＣ１－３アルキルであり；
前記６～１２員ヘテロシクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ１、２、３又は４個の独立してＮ、－Ｏ－及び－Ｓ－から選択されるヘテロ原子を含む。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－Ａ）～（Ｉ－Ｃ）で表される構造有し：
Figure 2022519125000012
ここで、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＬは本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）又は（Ｉ－Ｅ）で表される構造を有し：
Figure 2022519125000013
ここで、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＬは本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－Ａ１）～（Ｉ－Ａ５）で表される構造を有し：
Figure 2022519125000014
ここで、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－Ｂ１）で表される構造を有し：
Figure 2022519125000015
ここで、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－Ｃ１）又は（Ｉ－Ｃ２）で表される構造を有し：
Figure 2022519125000016
ここで、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ及びＲｅは本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－Ｅ１）で表される構造を有し：
Figure 2022519125000017
ここで、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ｌは本発明に定義された通りである。
本発明は又、式（Ｉ－Ｄ）又は（Ｉ－Ｆ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体を提供し、
Figure 2022519125000018
ここで、各Ｔ２は独立してＮ又はＣＲｄであり；
各Ｒｄは独立してＨ又はＦであり；
各Ｔ４は独立してＮ又はＣＲｅであり；
ＲｅはＨ、Ｆ、Ｃｌ又は－ＣＨ３であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は－ＣＨ２（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ又はＣ１－３アルコキシであり；
Figure 2022519125000019
ＲｆはＨ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ４は１、２又は３個のＲｇで任意に置換された６～１２員ヘテロシクロアルキル、１、２又は３個のＲｇで任意に置換されたアザシクロブチル又は１、２又は３個のＲｇで任意に置換されたシクロヘキシルであり；
各Ｒｇは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、Ｃ３－４シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３個の独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、
Figure 2022519125000020
、Ｃ１－３アルキルアミノ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基で任意に置換されたＣ１－５アルキルであり；
前記６～１２員ヘテロシクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ１、２、３又は４個の独立してＮ、－Ｏ－及び－Ｓ－から選択されるヘテロ原子を含む。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－Ｄ１）又は（Ｉ－Ｆ１）で表される構造を有し：
Figure 2022519125000021
ここで、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｌ及びＲ４は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｌは
Figure 2022519125000022
であり、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｌは
Figure 2022519125000023
他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記各ＲｇはＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記各ＲｇはＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、
Figure 2022519125000024
、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記各ＲｇはＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、
Figure 2022519125000025
、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2022519125000026
であり、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４は１、２又は３個のＲｇで任意に置換された６～１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｇ及び他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４は１、２又は３個のＲｇで任意に置換された６～１０員ヘテロシクロアルキル、１、２又は３個のＲｇで任意に置換されたアザシクロブチル又は１、２又は３個のＲｇで任意に置換されたシクロヘキシルであり、Ｒｇ及び他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４は
Figure 2022519125000027
は１、２又は３個のＲｇで任意に置換され、Ｒｇ及び他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４は
Figure 2022519125000028
は１、２又は３個のＲｇで任意に置換され、Ｒｇ及び他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４は
Figure 2022519125000029
であり、ここで、前記
Figure 2022519125000030
は１、２又は３個のＲｇで任意に置換され、Ｒｇ及び他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４は
Figure 2022519125000031
であり、Ｒｇ及び他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４は
Figure 2022519125000032
であり、Ｒｇ及び他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４は
Figure 2022519125000033
であり、Ｒｇ及び他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４は
Figure 2022519125000034
であり、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４は
Figure 2022519125000035
であり、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４は
Figure 2022519125000036
他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４は
Figure 2022519125000037
他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 2022519125000038
は
Figure 2022519125000039
Ｒｇ及び他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 2022519125000040
は
Figure 2022519125000041
Ｒｇ及び他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 2022519125000042
は
Figure 2022519125000043
Ｒｇ及び他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 2022519125000044
は
Figure 2022519125000045
他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 2022519125000046
は
Figure 2022519125000047
他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 2022519125000048
は
Figure 2022519125000049
他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 2022519125000050
は

Figure 2022519125000051
他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－Ａ６）～（Ｉ－Ａ１１）で表される構造を有し：
Figure 2022519125000052
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｇは本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－Ｂ２）で表される構造を有し：
Figure 2022519125000053
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｄ及びＲｇは本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－Ｃ４）～（Ｉ－Ｃ６）で表される構造を有し：
Figure 2022519125000054
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｅ及びＲｇは本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－Ｅ２）で表される構造を有し：
Figure 2022519125000055
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲｇは本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は式（Ｉ－Ｄ２）又は（Ｉ－Ｆ２）で表される構造を有し：
Figure 2022519125000056
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲｇは本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 2022519125000057
は
Figure 2022519125000058
他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 2022519125000059
は
Figure 2022519125000060
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 2022519125000061
は

Figure 2022519125000062
他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 2022519125000063
は

Figure 2022519125000064
他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ又は－ＯＣＨ３であり、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ又は－ＯＣＨ３であり、他の変数は本発明で定義された通りである。
又、本発明の幾つかの実施の態様は前記変数の任意の組み合わせからなるものである。
本発明は又、以下の式：

Figure 2022519125000065
Figure 2022519125000066
Figure 2022519125000067
Figure 2022519125000068
で表わされる化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体を提供する。
本発明は又、以下の式：
Figure 2022519125000069
で表われる化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体を提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記薬学的に許容される塩はギ酸塩又は塩酸塩である。
本発明は又、治療有効量の前記化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いは前記ギ酸塩又は塩酸塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は又、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤医薬の製造における、前記化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体、前記ギ酸塩及び塩酸塩、並びに前記医薬組成物の使用を提供する。
技術的効果
本発明の化合物は、ｃ－Ｍｅｔキナーゼに対して良好な選択性及び阻害活性を有し、同時に、優れた薬物動態学及び薬力学的特性を有する。ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路の異常及び薬剤耐性ｃ－Ｍｅｔ異常発現型腫瘍の治療に使用されることが期待されている。
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋を、「（－）」は左旋を、「（±）」はラセミを表す。
別途に説明しない限り、
Figure 2022519125000070
別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合から選択される場合、それが連結している２つの基が直接連結していることを示し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してその中のどの原子が置換された基に連結されたかを明示しない場合、その置換基はいずれかの原子を通じて結合され、例えば、ピリジルを置換基とする場合、ピリジル上のいずれかの炭素原子を通じて置換された基に連結されることができる。
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、
Figure 2022519125000071
における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
Figure 2022519125000072
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
Figure 2022519125000073
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
別途に定義しない限り、特定の基に１つ以上の連結可能なサイトがある場合、当該基の任意の１つ以上のサイトは化学結合を介して他の基に連結できる。前記連結サイトが他の基に連結された化学結合は
Figure 2022519125000074
別途に定義しない限り、環内の原子数は、通常、環の員数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、５～７個の原子が配置された「環」を指す。
別途に定義しない限り、「６～１２員環」という用語は、６～１２個のシクロ原子からなるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを指す。前記環は単環を含み、スピロ環、縮合環、架橋環等の二環式及び多環式環系も含む。特に指定のない限り、当該環は任意に、１、２又は３個の独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を含む。前記６～１２員環には６～１０員、６～９員、６～８員及び６～７員環等が含まれる。用語「６～７員ヘテロシクロアルキル」にはピペリジニル等が含まれるが、フェニルは含まない。用語「環」はまた、各「環」が独立して前記に記載された定義を満たす、少なくとも１つの環を含む環系も含む。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－５アルキル」という用語は、１～５個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－５アルキルには、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－５、Ｃ２－４及びＣ５アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－５アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－４アルキルには、Ｃ１－２、Ｃ１－３、及びＣ２－３アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－４アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－３アルキルには、Ｃ１－２、Ｃ２－３アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－３アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１－３アルコキシはＣ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシ等を含む。Ｃ１－３アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「３－４シクロアルキル」という用語は、３～４個の炭素原子で構成される飽和環状炭化水素基を表し、それは単環系であり、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ３－４シクロアルキルの実例には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「６～１２員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ６～１２個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系及び三環系を含み、ここで、二環及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「６～１２員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記６～１２員ヘテロシクロアルキル基には、６～１０員、６～９員、６～８員、６～７員、６員、７員及び８員ヘテロシクロアルキルなどが含まれる。６～１２員ヘテロシクロアルキルの例は、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル、ホモピペリジニル、ジオキセパニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「６～１０員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ６～１０個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系及び三環系を含み、ここで、二環及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「６～１０員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記６～１０員ヘテロシクロアルキル基には、６～９員、６～８員、６～７員、６員、７員及び８員ヘテロシクロアルキルなどが含まれる。６～１０員ヘテロシクロアルキルの例は、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル、ホモピペリジニル、ジオキセパニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「４～６員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ４～６個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「４～６員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記４～６員ヘテロシクロアルキルには、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル等が含まれる。４～６員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルキルアミノ」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－３アルキルアミノはＣ１－２、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノ等を含む。Ｃ１－３アルキルアミノの例には、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ６－１０アリール環」と「Ｃ６－１０アリール」は互換的に使用でき、用語「Ｃ６－１０アリール環」又は「Ｃ６－１０アリール」は共役π電子系を持つ６～１０個の環原子からなる環状炭化水素基を表し、それは、単環式、縮合二環式、又は縮合三環系であり得、ここで、各環はいずれも芳香族である。それは一価、二価又は多価であり得、Ｃ６－１０アリールはＣ６－９、Ｃ９、Ｃ１０及びＣ６アリールなどが含まれる。Ｃ６－１０アリールの例は、フェニル、ナフチル（１－ナフチル及び２－ナフチルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ等のアシルオキシを含む。
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）ようなアシル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１、１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。更に精製せず、そのまま使用できる。反応は一般に、不活性窒素、無水溶媒の中で行われる。
本発明は下記略号を使用する：ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミドを表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムII）を表し；ＢＡＳＴはビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリドを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを表し；Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を示し；ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチスアミンを表し；ＴＢＤＭＳＣｌはｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシランを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＤＭＥはジメチルエーテルを表し；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を表し；Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表し；ＴＥＡはトリエチルアミンを表し；ＤＰＰＡはジフェニルリン酸アジドを表し；ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジンを表し；ｄｐｐｆは１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２‘ＣＨ２Ｃｌ２は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムII）ジクロロメタン複合体を表し；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を表し；ＮＭＰはＮ－メチルピロリドンを表し；ＴＭＳＣｌはクロロトリメチルシランを表し；ＡＤＤＰはアゾジカルボニルジピペリジンを表し；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーを表し；Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンを表し；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドを表す。
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。本発明の化合物の塩酸塩又はギ酸塩は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨを中性に調節し、高速液体クロマトグラフィーで精製（中性、炭酸水素アンモニウム系）して化合物の遊離塩基を得る。
幾つかの実施の態様において、式（Ｉ）を有する化合物は以下の方法Ａに記載された合成方法で製造でき、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｔ、環Ａ及び環Ｂは本発明で定義された通りであり、ＸはＢｒ又はＣｌである。
Figure 2022519125000075
次に、本発明を実施例を通してさらに説明する。以下に記載された実施例は、説明のみを目的としており、本発明の範囲に限定されるものではない。本発明の化合物は、有機合成分野で知られている多くの方法によって製造できる。本発明の実施例は、以下に記載された方法、ならびに有機合成化学分野で知られている合成方法、又は改善された方法に基づいて合成できる。好ましい方法には、以下に説明する方法が含まれるが、これらに限定されない。
本発明をより詳細に説明するために、以下の実施例を示すが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
Figure 2022519125000076

Figure 2022519125000077
化合物１Ａ：
Figure 2022519125000078
３－ブロモ－４－メチルベンゾニトリル（１５．００ｇ、７６．５１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５００ｍｌ）溶液にＮＢＳ（５４．４７ｇ、３０６．０５ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１．８５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を８０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を３０℃に冷却させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１～２０：１で溶出）して化合物１Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）。
化合物１Ｂ：
Figure 2022519125000079
化合物１Ａ（２７．７８ｇ、７８．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）溶液に硝酸銀（５３．３５ｇ、３１４．０４ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ）溶液を添加し、反応系を８０℃で１６時間攪拌し、反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し（３００ｍｌ×２回）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮して化合物１Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９６～７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物１Ｃ：
Figure 2022519125000080
化合物１Ｂ（１６．９５ｇ、８０．７０ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－５－ピリジンボロン酸ピナコールエステル（２２．７７ｇ、９６．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．９１ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２．３１ｇ、１６１．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した（３００ｍｌ×２回）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）して化合物１Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝１０．０３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２～７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）。
化合物１Ｄ：
Figure 2022519125000081
化合物１Ｃ（２．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）及びペルオキシ－ｔｅｒｔブタノール（５．５ｍｏｌ／Ｌのデカン溶液、６．１１ｍｌ）の１，２－ジクロロエタン（８ｍｌ）溶液を１００℃で６０時間攪拌し、反応溶液をジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈し、順次に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ×３回）、水（１００ｍｌ×１回）、飽和食塩水（１５０ｍｌ×１回）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。組成生物を石油エーテル（５０ｍｌ）に懸濁させ、２５℃で３０分間攪拌し、濾過し、ケーキを乾燥させた後化合物１Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５～７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋１］。
化合物１Ｅ：
Figure 2022519125000082
窒素ガスの保護下で、化合物１Ｄ（３６５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＢＡＳＴ（２．３９ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を６０℃で１２時間攪拌し、反応溶液を水（１００ｍｌ）でクエンチングさせた後、酢酸エチル（１００ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機相をを飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×１回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１５：１）して化合物１Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．３５～８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．９７～７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２５９．０［Ｍ＋１］。
化合物１Ｆ：
Figure 2022519125000083
化合物１Ｅ（１６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５７４．６８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）の混合物にトリメチルクロロシラン（４１６．５２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を７０℃で２時間攪拌し、水（１５０ｍｌ）を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機相を順次に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ×２回）、飽和食塩水（１００ｍｌ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して化合物１Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２８～８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．２０～８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９２～７．８４（ｍ、２Ｈ）、６．９１～６．８３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２４５．０［Ｍ＋１］。
化合物１Ｇ：
Figure 2022519125000084
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシメチルピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｇ、２３２．２５ｍｍｏｌ）を８００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解させ、ＤＩＥＡ（６０．１０ｇ、４６５．０４ｍｍｏｌ、８１ｍｌ）を添加し、０℃でゆっくりとメタンスルホニルクロリド（３１．０８ｇ、２７１．３２ｍｍｏｌ、２１ｍｌ）を滴下した。添加完了後、混合溶液を２７℃の窒素ガス保護の雰囲気下で攪拌して１時間反応させた。反応溶液を０．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液２００ｍｌで３回洗浄した後、３００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分層した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その後、スピン乾燥させて化合物１Ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝４．１４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７～１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３２～１．１４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ－５５］。
化合物１Ｈ：
Figure 2022519125000085
化合物１Ｇ（１０９ｇ、３７１．５３ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－ヒドロキシピリミジン（４０．２５ｇ、３０８．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８５．２４ｇ、６１６．７５ｍｍｏｌ）を１０００ｍｌのＤＭＦに溶解させた。混合溶液を８０℃の窒素ガス保護の雰囲気下で攪拌して１６時間反応させた。反応溶液をスピン乾燥させて有機溶媒を除去した。残留物に４００ｍｌの水を添加した後、それぞれ３００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、スピン乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～５：１）で精製して粗生成物を得た。その後、粗生成物を６０ｍｌの石油エーテル：酢酸エチル＝５：１の混合溶媒で２５℃で１５分間スラリー化させ、濾過し、ケーキを１０ｍｌの石油エーテル：酢酸エチル＝５：１の混合溶媒で３回洗浄した後、スピン乾燥させて化合物１Ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．５３（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７～２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０１～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８０～１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．１０～１．０２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２７２．０［Ｍ－５５］。
化合物１Ｉ：
Figure 2022519125000086
化合物１Ｈ（３４ｇ、１０３．７２ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（１６ｇ、１０５．２９ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのジオキサン及び５０ｍｌの水に溶解させ、炭酸ナトリウム（３３ｇ、３１１．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を９０℃の窒素ガス保護の雰囲気下で攪拌して１２時間反応させ、反応溶液をスピン乾燥させて有機溶媒を除去した。残りの残留物に１００ｍｌの水を添加した後、それぞれ１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせてスピン乾燥させ、残留物を２００ｍｌの石油エーテル：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で３０分間スラリー化させ、濾過し、ケーキを５０ｍｌの石油エーテル：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で３回洗浄して化合物１Ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４６（ｓ、２Ｈ）、８．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３２（１．４５～１．１２、ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４００．１［Ｍ＋１］。
化合物１Ｊ：
Figure 2022519125000087
化合物１Ｉ（５ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に四臭化炭素（６．２３ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．９４ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）を添加した後、２５℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は原料がまだ残っていることを示し、再び反応溶液に四臭化炭素（２．９９ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した後、２５℃で１０分間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）は原料が全部反応したことを示した。反応溶液濃縮し、残留物にジクロロメタン（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した後、１０分間攪拌し、その後、濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物にメタノール（４０ｍｌ）を添加した後、２５℃で１５分間攪拌してから濾過した。ケーキをメタノール（５ｍｌ）で２回洗浄した後、空気の中で乾燥させて化合物１Ｊを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．６８～８．６４（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８～７．４６（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２７～１．１１（ｍ、２Ｈ）。
化合物１Ｋ：
Figure 2022519125000088
化合物１Ｆ（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、化合物１Ｊ（３９３．８４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７１．６６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）の懸濁溶液を６５℃で１．５時間攪拌し、水（５０ｍｌ）を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２回）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍｌ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）して化合物１Ｋを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：６４８．２［Ｍ＋２３］。
化合物１Ｌ：
Figure 2022519125000089
化合物１Ｋ（５５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に塩酸の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１．５ｍｌ）を添加し、反応系を２５℃で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節し、混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ×２回）で抽出し、合わせた有機相を順次に水（１００ｍｌ×１回）、飽和食塩水（１００ｍｌ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して到化合物１Ｌを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５２６．２［Ｍ＋１］。
化合物１のギ酸塩：
Figure 2022519125000090
化合物１Ｌ（５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液にホルムアルデヒド水溶液（８０．２９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１．９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を２５℃で０．５時間攪拌し、水（５０ｍｌ）を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２回）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離（ギ酸系）して化合物１のギ酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．６１（ｓ、２Ｈ）、８．２７～８．１０（ｍ、５Ｈ）、７．８９～７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．１０～３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１～１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５４０．２［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000091
化合物２Ａ：
Figure 2022519125000092
化合物１Ｆの製造方法で、化合物１Ｅを化合物１Ｄに置き換えて化合物２Ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２２３．０［Ｍ＋１］。
化合物２Ｂ：
Figure 2022519125000093
化合物１Ｋの製造方法で、化合物１Ｆを化合物２Ａに置き換えて化合物２Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．６２（ｓ、２Ｈ）、８．２４－８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６～７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、４．０９～４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８３～２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８１～１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、０．８９～０．７７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：６０４．２［Ｍ＋１］。
化合物２Ｃ：
Figure 2022519125000094
化合物１Ｌの製造方法で、化合物１Ｋを化合物２Ｂに置き換えて化合物２Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５０４．２［Ｍ＋１］。
化合物２のギ酸塩：
Figure 2022519125000095
化合物１のギ酸塩の製造方法で、化合物１Ｌを化合物２Ｃに置き換えて化合物２のギ酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、３Ｈ）、８．２３（ｔｄ、Ｊ＝１．５、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７～７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５２～７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．０８～１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．８７～１．７０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５１８．２［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000096
化合物３Ａ：
Figure 2022519125000097
化合物１Ｃの製造方法で、化合物１Ｂを２－ブロモ－４－フルオロベンジルアルコールに置き換えて化合物３Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．１７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｔ、Ｊ＝２．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２３４．１［Ｍ＋１］。
化合物３Ｂ：
Figure 2022519125000098
０℃下で、デス・マーチン試薬（２４．００ｇ、５６．５９ｍｍｏｌ、１７．５２ｍｌ）を化合物３Ａ（１２ｇ、５１．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に添加し、当該溶液を０℃で０．５時間攪拌し、反応溶液をジクロロメタン（１５００ｍｌ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム（３００ｍｌ×１回）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍｌ×１回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１、１０％のジクロロメタンを添加）で精製して化合物３Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝１０．０１～９．８６（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝２．３、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。
化合物３Ｃ：
Figure 2022519125000099
化合物１Ｄの製造方法で、化合物１Ｃを３Ｂに置き換えて化合物３Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｔ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
化合物３Ｄ：
Figure 2022519125000100
化合物１Ｆの製造方法で、化合物１Ｅを３Ｃに置き換えて化合物３Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８～７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１～６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２１６．０［Ｍ＋１］。
化合物３Ｅ：
Figure 2022519125000101
化合物１Ｋの製造方法で、化合物１Ｆを３Ｄに置き換えて化合物３Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．６３（ｓ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６～７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４５～７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３８～７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０４～６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１５～４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０～２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．０７～１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２０～１．１１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５９７．２［Ｍ＋１］。
化合物３Ｆ：
Figure 2022519125000102
化合物３Ｅ（２００ｍｇ、３３５．２１μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍｌ）を添加した後、２５℃で１時間攪拌し、反応溶液を濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物３Ｆを得、直接的に次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋１］。
化合物３のギ酸塩：
Figure 2022519125000103
化合物１のギ酸塩の製造方法で、化合物１Ｌを３Ｆに置き換えて化合物３のギ酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．６３（ｓ、２Ｈ）、８．２３－８．１６（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６～７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４７～７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３８～７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝２．３、７．９、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、２．３４～２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５１１．３［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000104
化合物４Ａ：
Figure 2022519125000105
化合物１Ｅの製造方法で、化合物１Ｄを３Ｃに置き換えて化合物４Ａのギ酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｔ、Ｊ＝２．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２５２．０［Ｍ＋１］。
化合物４Ｂ：
Figure 2022519125000106
化合物１Ｆの製造方法で、化合物１Ｅを４Ａに置き換えて化合物４Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１２．３３～１１．０６（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８～７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３～７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２３８．０［Ｍ＋１］。
化合物４Ｃ：
Figure 2022519125000107
化合物１Ｋの製造方法で、化合物１Ｆを４Ｂに置き換えて化合物４Ｃを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．６５－８．５３（ｍ、２Ｈ）、８．２３～８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．３、８．３、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１～３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８１～２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８０～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．１５～１．１０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：６４１．１［Ｍ＋２３］。
化合物４Ｄ：
Figure 2022519125000108
化合物３Ｆの製造方法で、化合物３Ｅを化合物４Ｃに置き換えて化合物４Ｄを得、直接的に次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５１９．２［Ｍ＋１］。
化合物４のギ酸塩：
Figure 2022519125000109
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物４Ｄに置き換えて化合物４のギ酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．６２（ｓ、２Ｈ）、８．２１～８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１２～８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．７４～７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４～７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０６～４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８６～２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２～１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５３３．３［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000110
Figure 2022519125000111
化合物５Ａ：
Figure 2022519125000112
２－ブロモ－６－メトキシピリジン（１０ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ、６．５４ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、－６０℃に冷却させ、ゆっくりとｎ－ブチルリチウム溶液（２．５ｍｏｌ／Ｌ、２３．４０ｍｌ）を滴下した後、続いて当該温度下でゆっくりとＤＭＦ（４．６７ｇ、６３．８３ｍｍｏｌ、４．９ｍｌ）を添加した。添加完了後、反応溶液を－３０℃に昇温させ、ゆっくりとメタノール（４０ｍｌ）を添加し、添加完了後、反応溶液を０℃に昇温させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム（２．４１ｇ、６３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を０～１５℃で０．５時間攪拌し、反応溶液の容積を約５０ｍｌに濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ）を添加してクエンチングさせ、その後、２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨ値を８～９に調節した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物５Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝０．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９～６．５４（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
化合物５Ｂ：
Figure 2022519125000113
化合物５Ａ（８．３ｇ、５３．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させ、－２０℃に冷却させ、ゆっくりと液体臭素（９．３３ｇ、５８．３９ｍｍｏｌ、３．０１ｍｌ）を滴下し、添加完了後、反応溶液を１０℃に昇温させ、ゆっくりと炭酸水素ナトリウム（８．９２ｇ、１０６．１７ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液を添加した後、１０～２０℃で０．５時間攪拌した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％の石油エーテルで溶出）で精製して化合物５Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４～６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２１７．９［Ｍ＋１］。
化合物５Ｃ：
Figure 2022519125000114
化合物５Ｂ（３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．１２ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、１０℃に冷却させ、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．４９ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、２．０２ｍｌ）を滴下し、添加完了後、２０～３０℃で２時間攪拌し、反応溶液を水（２０ｍｌ）でクエンチングさせ、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２０ｍｌ×１）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１００％石油エーテルで溶出）して化合物５Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋１］。
化合物５Ｄ：
Figure 2022519125000115
化合物５Ｃ（２．５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３．８２ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍｌ）に添加し、更に、ＤＭＳＯ（７ｍｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５０．４８ｍｇ、７５２．３１μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．２１ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を窒素ガス保護の雰囲気下で８０～９０℃で３時間攪拌し、反応溶液を酢酸エチルで希釈し（２０ｍｌ）、濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させた後、飽和塩化ナトリウ水溶液で洗浄し（２０ｍｌ×４）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１００％の石油エーテルで溶出）して化合物５Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３８０．１［Ｍ＋１］。
化合物５Ｅ：
Figure 2022519125000116
化合物５Ｄ（１．６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－４－クロロベンゾニトリル（９１２．９３ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍｌ）に添加し、更に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８７．３６ｍｇ、４２１．７５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３４ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）及び水（６ｍｌ）を添加し、反応系を８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し（４０ｍｌ）、濾過し、濾液を飽和塩化ナトリウ水溶液で洗浄し（１０ｍｌ×１）、水相を酢酸エチルで抽出した（１０ｍｌ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）して化合物５Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．６９（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１～７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３～４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋１］。
化合物５Ｆ：
Figure 2022519125000117
化合物５Ｅ（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２．６ｍｌ）を添加し、反応系を２０～３０℃で０．５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し（３０ｍｌ）、その後、飽和塩化ナトリウ水溶液で洗浄し（１０ｍｌ×１）、水相を酢酸エチルで抽出した（１０ｍｌ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）して化合物５Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．６５（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６～７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）。
化合物５Ｇ：
Figure 2022519125000118
化合物５Ｆ（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１．３ｍｌ）を添加し、反応系を２０～３０℃で０．５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し（３０ｍｌ）、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し（１０ｍｌ×１）、水相を酢酸エチルで抽出した（１０ｍｌ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物５Ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２３９．０［Ｍ＋１］。
化合物５Ｈ：
Figure 2022519125000119
化合物１Ｆの製造方法で、化合物１Ｅを化合物５Ｇに置き換えて化合物５Ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２２５．１［Ｍ＋１］。
化合物５Ｉ：
Figure 2022519125000120
化合物１Ｋの製造方法で、化合物１Ｆを化合物５Ｈに置き換え、精製方法を分取高速液体クロマトグラフィーに変更して化合物５Ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．６５（ｓ、２Ｈ）、８．２５～８．１０（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９～７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．９８～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５５０．１［Ｍ－５５］。
化合物５Ｊ：
Figure 2022519125000121
化合物５Ｉ（１００ｍｇ、１６５．１０μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１ｍｌ）を添加し、反応系を２０～３０℃で２時間攪拌した。反応系をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（２ｍｌ×１）、水相をジクロロメタンで抽出した（２ｍｌ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物５Ｊを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４６（ｓ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０～７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４～７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．１７～１．０７（ｍ、１ Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５０６．１［Ｍ＋１］。
化合物５のギ酸塩：
Figure 2022519125000122
化合物１のギ酸塩の製造方法で、化合物１Ｌを化合物５Ｊに置き換えて化合物５のギ酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．６１（ｓ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７～１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．４５～１．３２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５２０．１［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000123
Figure 2022519125000124
化合物６Ａ：
Figure 2022519125000125
５－ブロモベンゾチオフェン（１０ｇ、４６．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、－６０℃に冷却させ、窒素ガスの保護下でゆっくりとリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、３０．００ｍｌ）を滴下し、添加完了後、－６０～－３０℃で１時間攪拌した後、－６０℃に冷却させ、バッチでドライアイス（２０ｇ、４５４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、反応系を常圧下で－６０～－３０℃で０．５時間攪拌し、その後、－３０～０℃で０．５時間攪拌し、反応溶液を２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（１００ｍｌ）でクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×１、５０ｍｌ×２）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を石油エーテル（３０ｍｌ）でスラリー化させて化合物６Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物６Ｂ：
Figure 2022519125000126
化合物６Ａ（１１．８ｇ、４５．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．０９ｇ、５０．２９ｍｍｏｌ、７ｍｌ）及びＤＰＰＡ（１３．９ｇ、５０．５１ｍｍｏｌ、１０．９４ｍｌ）を順次にｔｅｒｔ－ブタノール（１５０ｍｌ）に添加し、反応系を２０℃で０．５時間攪拌した後、８０℃に加熱して８時間攪拌した。反応系を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（１５０ｍｌ×１）、水相を酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン＝５０：１：１）して化合物６Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．７１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．９［Ｍ－５５］。
化合物６Ｃ：
Figure 2022519125000127
ＤＭＦ（２１８．５０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、０．２３ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に添加し、０℃に冷却させ、気を付けながらオキシ塩化リン（６９３．００ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、４２０．００μＬ）を滴下し、反応溶液を０℃で０．５時間攪拌した。その後、化合物６Ｂ（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解させ、０℃で反応溶液に滴下し、添加完了後、２０℃で１時間攪拌した。反応系を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した後、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチングさせ、ｐＨ値を７に調節し、有機相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した（１０ｍｌ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物６Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝１１．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．９［Ｍ－５５］。
化合物６Ｄ：
Figure 2022519125000128
ホスホノ酢酸トリエチル（２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１．７７ｍｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却させ、バッチで水素化ナトリウム（３５ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ、純度：６０％）を添加し、反応溶液を０℃で０．５時間攪拌した。その後、化合物６Ｃ（０．７９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で反応溶液に添加し、添加完了後、０～２０℃で０．５時間攪拌した後、６０℃に加熱して１２時間攪拌した。反応系に酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングさせ（１０ｍｌ）、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（１０ｍｌ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）して化合物６Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．８６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．８［Ｍ－９９］。
化合物６Ｅ：
Figure 2022519125000129
化合物１Ｉ（４４ｇ、１１０．１４ｍｍｏｌ）を４００ｍｌのジクロロメタンに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（５７．１３ｇ、４４２．０８ｍｍｏｌ、７７ｍｌ）を添加し、０℃でゆっくりとメタンスルホニルクロリド（５１．８０ｇ、４５２．２０ｍｍｏｌ、３５ｍｌ）を添加した。添加完了後、反応溶液を２０℃で攪拌して４時間反応させ、反応溶液を３００ｍｌのジクロロメタンに添加し、３００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、スピン乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）で精製して化合物６Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４９～８．４４（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３８～８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．５０～７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．７１～４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８～１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３９～１．２９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４１８．０［Ｍ＋１］。
化合物６Ｆ：
Figure 2022519125000130
化合物６Ｄ（０．２ｇ、４６９．１３μｍｏｌ）及び化合物６Ｅ（２３５ｍｇ、５６２．３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に添加した後、炭酸セシウム（２２０ｍｇ、６７５．２２μｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（８０ｍｇ、４８１．９３μｍｏｌ）を添加した。反応系を７０～８０℃に加熱して３時間攪拌した。反応系を酢酸エチル（８ｍｌ）で希釈し、飽和塩化ナトリウ水溶液で洗浄し（４ｍｌ×１）、水相を酢酸エチルで抽出した（４ｍｌ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して化合物６Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．３３（ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８～７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０～７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．００～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５～１．３３（ｍ、１８Ｈ）、１．３１～１．１７（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０９．０［Ｍ＋３］。
化合物６Ｇの塩酸塩：
Figure 2022519125000131
化合物６Ｆ（０．３ｇ、３７１．３８μｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、塩酸のメタノール溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍｌ）を添加し、反応系を６０℃に加熱して１時間攪拌した。反応系を濃縮して化合物６Ｇの塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３．０［Ｍ＋３］。
化合物６Ｈ：
Figure 2022519125000132
化合物６Ｇの塩酸塩（０．２２ｇ、３６７．９２μｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１８１．７５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、０．２５ｍｌ）、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ、３６８．３５μｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（９６ｍｇ、４３９．８７μｍｏｌ、１０１．０５μＬ）を添加した。反応系を４０～５０℃に加熱して１時間攪拌した。反応系を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化ナトリウ水溶液で洗浄し（３ｍｌ×１）、水相を酢酸エチルで抽出した（２ｍｌ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）して化合物６Ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、８．３３～８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．９８～７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．４０～１．２８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６３．０［Ｍ＋３］。
化合物６Ｉ：
Figure 2022519125000133
化合物６Ｈ（０．１４ｇ、２１１．６１μｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（３８ｍｇ、３２３．６１μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に添加し、更に亜鉛粉末（１４ｍｇ、２１４．１０μｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２４ｍｇ、４３．２９μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、２１．８４μｍｏｌ）を添加した。反応系を９０～１００℃に加熱して１２時間攪拌した。反応系を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した後、濾過し、濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２ｍｌ×１）、水相を酢酸エチルで抽出した（２ｍｌ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）して化合物６Ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４１～８．３６（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｄｔ、Ｊ＝１．７、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７～７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１～１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｄｑ、Ｊ＝４．６、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．１［Ｍ－５５］。
化合物６Ｊ：
Figure 2022519125000134
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物６Ｉに置き換えて化合物６Ｊを得、直接的に次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．１［Ｍ＋１］。
化合物６の塩酸塩：
Figure 2022519125000135
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物６Ｊに置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物６の塩酸塩得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６９～８．６０（ｍ、３Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８～８．１７（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１～７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｑ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．４［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000136
化合物７Ａ：
Figure 2022519125000137
化合物５－ブロモ－３フルオロ－２－メトキシピリジン（１０ｇ、４８．５４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１３．５６ｇ、５３．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．９８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９．５３ｇ、９７．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を窒素ガスの保護下で１００℃で続いて１２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濾過し、ケーキを収集して濃縮し、化合物７Ａを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．２８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．４、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）。
化合物７Ｂ：
Figure 2022519125000138
化合物１Ｃの製造方法で、化合物２－メトキシ－５－ピリジンボロン酸ピナコールエステルを化合物７Ａに置き換えて化合物７Ｂ得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．１［Ｍ＋１］。
化合物７Ｃ：
Figure 2022519125000139
化合物７Ｂ（３．５ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）をペルオキシ－ｔｅｒｔブタノール（５．５ｍｏｌ／Ｌのデカン溶液、１９．８７ｍｌ）に溶解させ、１００℃に加熱して続いて１２時間攪拌した。反応終了後、２０℃に冷却させ、固体を析出させた。固体を濾過し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して化合物７Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．６６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．１［Ｍ＋１］。
化合物７Ｄ：
Figure 2022519125000140
化合物７Ｃ（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍｌ）に溶解させ、ＴＭＳＣｌ（３８４．６３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、４４９．３３μＬ）及びヨウ化ナトリウム（５３０．６７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、続いて１２時間攪拌し、反応終了後、２０℃に冷却させ、反応溶液を水に注ぎ、濾過して固体を得、固体を収集し、乾燥させた。得られた固体をアセトニトリル（１５ｍｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍｌ）に溶解させ、ペルオキシ－ｔｅｒｔブタノール（５．５ｍｏｌ／Ｌ、２２７．０９μＬ）を添加し、続いて７０℃に加熱して１２時間攪拌し、反応終了後、２０℃に冷却させ、反応溶液を固体になるまで濃縮し、酢酸エチルでスラリー化させて化合物７Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．１６～８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．０２～７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．０［Ｍ＋１］。
化合物７Ｅ：
Figure 2022519125000141
化合物７Ｄ（３５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（７１２．１７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３６２．８４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び化合物６Ｅ（９１３．５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃に加熱して続いて１．５時間攪拌した後、２０℃に冷却させ、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した後、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：１）で精製して化合物７Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５１～８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８～７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５０～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４４～７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３９～７．３７（ｍ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９７～３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８２～２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１２～２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８８～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．３６～１．２８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６．２［Ｍ－５５］。
化合物７Ｆ：
Figure 2022519125000142
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物７Ｅに置き換えて化合物７Ｆ得、直接的に次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２［Ｍ＋１］。
化合物７の塩酸塩：
Figure 2022519125000143
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物７Ｆに置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．３５～１０．２４（ｍ、１Ｈ）、８．６８～８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３～７．３５（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２～２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７６～２．６７（ｍ、３Ｈ），、２．１４～１．９０（ｍ、２Ｈ），１．６９～１．４９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．３［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000144
化合物８Ａ：
Figure 2022519125000145
化合物６Ｄの製造方法で、ホスホノ酢酸トリエチルを２－フルオロホスホノ酢酸トリエチルに置き換えて化合物８Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１～６．９９（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．８［Ｍ－９９］。
化合物８Ｂ：
Figure 2022519125000146
化合物６Ｆの製造方法で、化合物６Ｄを化合物８Ａに置き換えて化合物８Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．３６～８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．２２～８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．７６～７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３０～７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８０～６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．１６～４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５～２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３～１．３４（ｍ、１８Ｈ）、１．３２～１．２４（ｍ、５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２７．１［Ｍ＋３］。
化合物８Ｃの塩酸塩：
Figure 2022519125000147
化合物６Ｇの製造方法で、化合物６Ｆを化合物８Ｂに置き換えて化合物８Ｃの塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０．１［Ｍ＋３］。
化合物８Ｄ：
Figure 2022519125000148
化合物６Ｈの製造方法で、化合物６Ｇの塩酸塩を化合物８Ｃの塩酸塩に置き換えて化合物８Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２４．９［Ｍ－５５］。
化合物８Ｅ：
Figure 2022519125000149
化合物６Ｉの製造方法で、化合物６Ｈを化合物８Ｄに置き換えて化合物８Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．１［Ｍ－５５］。
化合物８Ｆ：
Figure 2022519125000150
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物８Ｅに置き換えて化合物８Ｆを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．１［Ｍ＋１］。
化合物８の塩酸塩：
Figure 2022519125000151
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物８Ｆに置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７～８．６３（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２７～８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３～７．４４（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２～２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０～１．５７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．１［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000152

Figure 2022519125000153
化合物９Ａ：
Figure 2022519125000154
４－ブロモフェニル－１，２－ジアミン（１０ｇ、５３．４７ｍｍｏｌ）及びブロモニトリル（５．６６ｇ、５３．４７ｍｍｏｌ、３．９３ｍｌ）をエタノール（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶解させた後、混合物を窒素ガスの保護下で７０℃で続いて１２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液を添加して（２ｍｏｌ／Ｌ）ｐＨを約９に調節した。その後、固体を濾過し、ケーキを収集して乾燥させ、化合物９Ａを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ＝７．３９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４～７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１８～７．１２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．０［Ｍ＋１］。
化合物９Ｂ１、９Ｂ２：
Figure 2022519125000155
化合物９Ａ（７ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリクロロ－４－エトキシ－３－ブテン－２－オン（７．１８ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．３４ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ、４．５９ｍｌ）を添加した後、混合物を窒素ガスの保護下で１００℃で続いて２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を収集し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（１５０ｍｌ）でスラリー化させた後、濾過し、乾燥させて化合物９Ｂ１及び９Ｂ２の混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．７９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．９［Ｍ＋３］。
化合物９Ｃ１、９Ｃ２：
Figure 2022519125000156
化合物９Ｂ１及び９Ｂ２の混合物（０．６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（８５．３７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃に加熱し、続いて０．５時間攪拌した。反応終了後、固体になるまで濃縮し、希塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を添加してｐＨを約３に調節し、固体を析出させた。固体を濾過し、乾燥させて化合物９Ｃ１及び９Ｃ２の混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．８５～８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、０．４Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．６Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．４８～７．３８（ｍ、１．５Ｈ）、６．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．０［Ｍ＋１］。
化合物９Ｄ１、９Ｄ２：
Figure 2022519125000157
化合物９Ｃ１及び９Ｃ２の混合物（１００ｍｇ、３７８．６８μｍｏｌ）と化合物６Ｅ（１５８．２６ｍｇ、３７８．６８μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（６１．６３ｍｇ、１８９．１５μｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３１．４０ｍｇ、１８９．１５μｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、続いて１時間攪拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）してそれぞれ化合物９Ｄ１及び９Ｄ２を得た。化合物９Ｄ１の特徴：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４～５．４３（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２～１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３１～１．２０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７．３［Ｍ＋３］。化合物９Ｄ２の特徴：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４０～８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．２２～８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０～７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２８～４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２～１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２９～１．１６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７．３［Ｍ＋３］。
化合物９Ｅ：
Figure 2022519125000158
化合物６Ｉの製造方法で、化合物６Ｈを化合物９Ｄ２に置き換えて化合物９Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１～７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５～７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３８～７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２２～４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８～２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．１１～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３１～１．２１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．２［Ｍ－５５］。
化合物９Ｆ：
Figure 2022519125000159
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物９Ｅに置き換えて化合物９Ｆを得、直接的に次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．２［Ｍ＋１］。
化合物９の塩酸塩：
Figure 2022519125000160
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物９Ｆに置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．７０～９．５７（ｍ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７～８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２２～８．１２（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４７～７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８～３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０４～２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３～１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．６３～１．４４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000161
化合物１０Ａ：
Figure 2022519125000162
化合物６Ｂの製造方法で、化合物６Ａを化合物６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸に置き換えて化合物１０Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝９．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２５４．９［Ｍ－５５］。
化合物１０Ｂのトリフルオロ酢酸塩：
Figure 2022519125000163
化合物１０Ａ（２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた後トリフルオロ酢酸（３．８５ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ、２．５ｍｌ）を添加し、１５℃で６４時間攪拌した後、反応溶媒を蒸発して乾燥させ、化合物１０Ｂのトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝１２．７１～１２．１２（ｍ、１Ｈ）、１１．５４～１０．９３（ｍ、１Ｈ）、９．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２０～７．１３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３．５［Ｍ＋３］。
化合物１０Ｃ：
Figure 2022519125000164
化合物９Ｂ１、９Ｂ２の製造方法で、化合物９Ａを化合物１０Ｂに置き換えて化合物１０Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．９［Ｍ＋３］。
化合物１０Ｄ：
Figure 2022519125000165
化合物９Ｃ１、９Ｃ２製造方法で、化合物９Ｂ１、９Ｂ２の混合物を化合物１０Ｃに置き換えて化合物１０Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．６［Ｍ＋３］。
化合物１０Ｅ：
Figure 2022519125000166
化合物９Ｄ１、９Ｄ２製造方法で、化合物９Ｃ１、９Ｃ２の混合物を化合物１０Ｄに置き換えて化合物１０Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４９～８．４４（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４７～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３７～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５～４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０～２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０６～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．４１～１．３０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６．３［Ｍ＋３］。
化合物１０Ｆ：
Figure 2022519125000167
化合物６Ｉの製造方法で、化合物６Ｈを化合物１０Ｅに置き換えて化合物１０Ｆを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．１［Ｍ－５５］。
化合物１０Ｇ：
Figure 2022519125000168
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物１０Ｆに置き換えて化合物１０Ｇを得、直接的に次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．１［Ｍ＋１］。
化合物１０の塩酸塩：
Figure 2022519125000169
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物１０Ｇに置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物１０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１６～８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２～７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．０９～６．００（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４～２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｑ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．５［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000170
化合物１１Ａ：
Figure 2022519125000171
化合物９Ｄ１（１．００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１．００ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．００ｇ、８６５．３８μｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を水（１２０ｍｌ）で希釈した後、酢酸エチル（８０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせて水で洗浄した（１００ｍｌ×３回）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物に酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した後、２０℃で１５分間攪拌し、その後、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し（５ｍｌ×２回）、次に、空気の中で乾燥させて化合物１１Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１～７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５３～７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．０９～４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．０２～３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８１～２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．００～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２４～１．１１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．２［Ｍ＋１］。
化合物１１の塩酸塩：
Figure 2022519125000172
化合物１１Ａ（７２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のギ酸（７．５ｍｌ）溶液に３７％のホルムアルデヒド水溶液（７．５ｍＬ）を添加し、混合物を１２０℃で１時間攪拌した後、反応溶液を濃縮し、残留物にメタノール（３０ｍｌ）を添加した後、２８％のアンモニア水でｐＨを９～１０に調節し、その後、２０℃で１５時間攪拌し、濾過し、ケーキをジクロロメタン（６０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合溶液に添加し、２０℃で１時間攪拌し、濾過し、濾液を前記濾液と合わせた後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１に０．１％のアンモニア水を添加してで溶出）で精製した。得られた化合物を分取シリカゲルカラムクロマトグラフィープレートで分離（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１に０．１％のアンモニア水を添加）し、得られた生成物を濃縮した後、残留物にアセトニトリル（１０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（０．５ｍｌ）を添加し、その後、濃縮し、残留物を凍結乾燥させて化合物１１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１～７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７４～７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０～７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７～３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１４～３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．２７～２．１２（ｍ、３Ｈ）、１．７８～１．６１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000173
化合物１のギ酸塩の製造方法で、化合物１Ｌを化合物２Ｃに置き換え、ホルムアルデヒド水溶液をアセトアルデヒドに置き換え、精製方法を薄層シリカゲルクロマトグラフィーの精製（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）・分離に変更して化合物１２を得、その後、水（１０ｍｌ）及び塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍｌ）を添加した後、混合溶液を乾燥するまで濃縮して化合物１２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．３７～１０．０２（ｍ、１Ｈ）、８．６７～８．６３（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５～７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３８～７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９～３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝５．３、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１４～１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．７２～１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２８～１．２２（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５３２．２［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000174
Figure 2022519125000175
化合物１３Ａ：
Figure 2022519125000176
５－フルオロウラシル（１０．００ｇ、７６．８８ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－４－ブロモニトロベンゼン（１６．９２ｇ、７６．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１２．７６ｇ、９２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌した後、反応溶液を１５℃に冷却させた。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液でｐＨを４に調節した後、水（８００ｍｌ）を添加し、混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて化合物１３Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１２．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．９［Ｍ＋１］。
化合物１３Ｂ：
Figure 2022519125000177
化合物１３Ａ（２４．００ｇ、７２．７１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）の溶液に鉄粉末（２０．３０ｇ、３６３．５６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１９．４５ｇ、３６３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した後、室温に冷却させ、濾過し、濾液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後、食塩水（５０ｍｌ×１回）で洗浄し、ケーキを更に酢酸エチル（１５０ｍｌ×５回）で洗浄し、有机相を合わせ、濃縮して化合物１３Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．９［Ｍ＋１］。
化合物１３Ｃ：
Figure 2022519125000178
化合物１３Ｂ（１０．００ｇ、３３．３２ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１６５ｇ、１．０８ｍｏｌ、１００ｍｌ）の溶液を１００℃で１２時間攪拌した後、反応溶液を冷却させ、その後、水（１Ｌ）に注ぎ、混合物を濾過し、ケーキを真空で乾燥させて化合物１３Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．９８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．８［Ｍ＋３］。
化合物１３Ｄ：
Figure 2022519125000179
化合物１３Ｃ（３．５２ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、８８ｍｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間攪拌した後、反応溶液を冷却させ、その後、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液で反応溶液のｐＨを５に調節した後、濃縮した。残留物にアセトニトリル（５０ｍｌ）を添加した後、２０℃で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、ケーキを真空で乾燥させて化合物１３Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．９［Ｍ＋３］。
化合物１３Ｅ：
Figure 2022519125000180
化合物９Ｄ１、９Ｄ２の製造方法で、化合物９Ｃ１、９Ｃ２の混合物を化合物１３Ｄに置き換えて化合物１３Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４４（ｓ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｔｄ、Ｊ＝２．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７～７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．２８～４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７～１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４０～１．２６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６３．１［Ｍ＋１］。
化合物１３Ｆ：
Figure 2022519125000181
化合物１３Ｅ（２００ｍｇ、３０１．４２μｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（２００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ、９０．８７μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を冷却させ、水（５０ｍｌ）を添加した後、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮した後、残留物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、その後、２０℃で０．５時間攪拌した。混合物を濾過し、ケーキを真空で乾燥させて化合物１３Ｆを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１０．２［Ｍ＋１］。
化合物１３Ｇ：
Figure 2022519125000182
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物１３Ｆに置き換えて化合物１３Ｇを得、直接的に次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋１］。
化合物１３の塩酸塩：
Figure 2022519125000183
化合物１のギ酸塩の製造方法で、化合物１Ｌを化合物２Ｃに置き換えし、ホルムアルデヒド水溶液をアセトアルデヒドに置き換えし、精製方法を薄層シリカゲルクロマトグラフィーの精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）・分離に変更して化合物１３を得、その後、水（１０ｍｌ）及び塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍｌ）を添加した後、混合溶液を濃縮して化合物１２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７４～８．４６（ｍ、３Ｈ）、８．４０～８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．９３～７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５４～３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１４～２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．１６～１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．８２～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．２［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000184

Figure 2022519125000185
化合物１４Ａ：
Figure 2022519125000186
化合物１Ｈ（３０．００ｇ、９１．５２ｍｍｏｌ）及び１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノン（１８．０２ｇ、７３．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の混合溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．２４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５．３０ｇ、１８３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１００℃で１２時間攪拌した後、反応溶液を１５℃に冷却させ、その後、濾過し、ケーキを捨て、濾液に酢酸エチル（４００ｍｌ）を添加した後、食塩水（３００ｍｌ×２回）で洗浄し、有機相を濃縮した後、残留物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した後、１５℃に冷却させ、１時間攪拌した。混合物を濾過した後、ケーキを乾燥させて化合物１４Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．９５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｔｄ、Ｊ＝１．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｔｄ、Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１～４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４～２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．０９～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４１～１．３０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋２３］。
化合物１４Ｂ：
Figure 2022519125000187
窒素ガスの保護下、０℃で化合物１４Ａ（２４．００ｇ、５８．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３．３１ｇ、８７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１５℃で２．５時間攪拌した後、ゆっくりと反応溶液に水（３００ｍｌ）を添加し、その後、酢酸エチル（２５０ｍｌ×２回）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（３００ｍｌ×２回）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濾過し、濃縮して化合物１４Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４４（ｓ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｔｄ、Ｊ＝１．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０～７．４１（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８～４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．０３～１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋１］。
化合物１４Ｃ－１及び１４Ｃ－２：
Figure 2022519125000188
化合物２Ａ（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、化合物１４Ｂ（１．１２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（５４８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）の混合溶液にＡＤＤＰ（６８０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素ガスの保護下で１５℃で０．５時間攪拌した後、１００℃で１２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した後、食塩水（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離（ギ酸系）して化合物１４Ｃ－１及び１４Ｃ－２の混合物を得、特徴は：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４３（ｓ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２８～８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．６０～７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４４～７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｔ、Ｊ＝２．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８～４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４～２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０１～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３７～１．２６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８．３［Ｍ＋１］であった。
１４Ｃ－１及び１４Ｃ－２の混合物をキラルＳＦＣ（分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ相は二酸化炭素であり、Ｂ相はイソプロパノール＋アセトニトリル（０．０５％のジエチルアミンを含有）であり；勾配溶出：二酸化炭素に６０％のイソプロパノール＋アセトニトリル（０．０５％のジエチルアミンを含有）；流速：３ｍｌ／分；検出波長：２２０ｎｍ；カラム温度：３５℃；圧力：１００バール）で分離して保持時間が２．０９１分である化合物を得、化合物１４Ｃ－１であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８．３［Ｍ＋１］。
保持時間が３．４３５分である化合物を得、化合物１４Ｃ－２であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４３（ｓ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１～７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４５～７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４～６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．２９～４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４～１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３９～１．２７（ｍ、２Ｈ）。
化合物１４Ｄ－１及び１４Ｄ－２：
Figure 2022519125000189
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物１４Ｃ－１に置き換えて化合物１４Ｄ－１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．２［Ｍ＋１］。化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物１４Ｃ－２に置き換えて化合物１４Ｄ－２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．２［Ｍ＋１］。
化合物１４－１及び１４－２の塩酸塩：
Figure 2022519125000190
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物１４Ｄ－１に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィープの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物１４－１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．７３～８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０～８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０８～７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８～７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．８３～６．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１～２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５～１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．６８～１．５３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．３［Ｍ＋１］。
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物１４Ｄ－２に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物１４－２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．６８～８．６４（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２０～８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０８～８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９～７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．８３～６．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２～２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５～１．９１（ｍ、６Ｈ）、１．６５～１．５１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．３［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000191
化合物１５Ａ：
Figure 2022519125000192
化合物６Ｄ（２．６８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及び塩酸のメタノール（４ｍｏｌ／Ｌ、５３．６０ｍｌ）を１５℃で１４時間攪拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して混合物のｐＨ値を９に調節し、固体を析出させた。混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて化合物１５Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．５１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｔｄ、Ｊ＝２．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．９［Ｍ＋１］。
化合物１５Ｂ：
Figure 2022519125000193
化合物１４Ｃの製造方法で、化合物２Ａを化合物１５Ａに置き換えて化合物１５Ｂを得た。１Ｈ ＭＮＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４９～８．４３（ｍ、３Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６～７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３５～７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９～４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４～２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０７～２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３８～１．２８（ｍ、２Ｈ）。
化合物１５Ｃ－１及び１５Ｃ－２：
Figure 2022519125000194
化合物６Ｉの製造方法で、化合物６Ｈを化合物１５Ｂに置き換えて化合物１５Ｃ－１及び１５Ｃ－２の混合物を得、特徴は：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５１～８．４４（ｍ、３Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１～７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．０６～６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝３．９、５．２、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３～２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０５～１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３８～１．２９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２．２［Ｍ＋１］であった。
１５Ｃ－１及び１５Ｃ－２の混合物をキラルＳＦＣで分離（分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ相は二酸化炭素であり、Ｂ相はイソプロパノール＋アセトニトリル（０．０５％のジエチルアミンを含有）であり；勾配溶出：二酸化炭素に４０％のイソプロパノール＋アセトニトリル（０．０５％のジエチルアミンを含有）；流速：３ｍｌ／分；検出波長：２２０ｎｍ；カラム温度：３５℃；圧力：１００バール）して
保持時間が１．５５７分である化合物を得、化合物１５Ｃ－１、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２．３［Ｍ＋１］であり；
保持時間が１．８８９分である化合物を得、化合物１５Ｃ－２、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２．３［Ｍ＋１］であった。
化合物１５Ｄ－１及び１５Ｄ－２：
Figure 2022519125000195
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物１５Ｃ－１に置き換えて化合物１５Ｄ－１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．３［Ｍ＋１］。化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物１５Ｃ－２に置き換えて化合物１５Ｄ－２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．３［Ｍ＋１］。
化合物１５－１及び１５－２の塩酸塩：
Figure 2022519125000196
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物１５Ｄ－１に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物１５－１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．３３～１０．２０（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６～８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９～８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８～７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３～２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５～１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．６７～１．５１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．２［Ｍ＋１］。
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物１５Ｄ－２に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物１５－２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．４１～１０．２７（ｍ、１Ｈ）、８．７０～８．６０（ｍ、３Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０～８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８～７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１～２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７５～２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．０５～１．９１（ｍ、６Ｈ）、１．７０～１．５２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．２［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000197
化合物１６Ａ：
Figure 2022519125000198
化合物１Ｅの製造方法で、化合物１Ｄを化合物７Ｃに置き換えて化合物１６Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．８０～７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７１～７．６５（ｍ、２Ｈ），７．５７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２７７．１［Ｍ＋１］。
化合物１６Ｂ：
Figure 2022519125000199
化合物１６Ａ（２６０ｍｇ、９４１．３０μｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に溶解させ、ＴＭＳＣｌ（５１３．６０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ、０．６０ｍｌ）及びヨウ化ナトリウム（７１０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、続いて１８時間攪拌し、反応終了後、２０℃に冷却させ、反応溶液を水（１８ｍｌ）に注ぎ、濾過して固体を得、ケーキを水で２回洗浄（５ｍｌ／回）した後、乾燥させて化合物１６Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．３８～８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０１～７．９１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．６［Ｍ＋１］。
化合物１６Ｃ：
Figure 2022519125000200
化合物１Ｋの製造方法で、化合物１Ｆを化合物１６Ｂに置き換えて化合物１６Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．５２～８．４８（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５～７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４７～７．３５（ｍ、３Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、４．２８～４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０２～３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９０～２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０６～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９０～１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３８～１．２７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：６４４．３［Ｍ＋１］。
化合物１６Ｄ：
Figure 2022519125000201
化合物１６Ｃ（６０ｍｇ、９３．２２μｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に塩酸のメタノール溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍｌ）を添加し、反応系を１５℃で３０分間攪拌した。反応溶液に水（３０ｍｌ）を添加した後、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを１０に調節し、混合物をジクロロメタン（１５ｍｌ×３回）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、乾燥するまで濃縮して化合物１６Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５４４．３［Ｍ＋１］。
化合物１６の塩酸塩：
Figure 2022519125000202
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物１６Ｄに置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物１６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．５５（ｓ、２Ｈ）、８．３２～８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．０３～７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．５３～７．３９（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９～３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６～２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．２８～２．１１（ｍ、３Ｈ）、１．８１～１．６２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．３［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000203
化合物１７Ａ－１及び１７Ａ－２：
Figure 2022519125000204
化合物１４Ｃの製造方法で、化合物２Ａを化合物１６Ｂに置き換えて化合物１７Ａ－１及び１７Ａ－２の混合物を得、特徴は：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２～７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６６～７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４９～７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９～４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．３９～１．３１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：６５８．３［Ｍ＋１］であった。化合物１７Ａ－１及び１７Ａ－２の混合物をキラルＳＦＣ（分離方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ相は二酸化炭素であり、Ｂ相はエタノール（０．０５％のジエチルアミンを含有）であり；勾配溶出：二酸化炭素に５％～４０％のエタノール（０．０５％のジエチルアミンを含有）；流速：３ｍｌ／分；検出波長：２２０ｎｍ；カラム温度：３５℃；圧力：１００バール）で分離して、保持時間が１．５４２分である化合物を得、化合物１７Ａ－１であり、保持時間が１．６４４分である化合物を得、化合物１７Ａ－２であった。
化合物１７Ｂ－１及び１７Ｂ－２：
Figure 2022519125000205
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物１７Ａ－１に置き換えて化合物１７Ｂ－１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．１［Ｍ＋１］。化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物１７Ａ－２に置き換えて化合物１７Ｂ－２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．１［Ｍ＋１］。
化合物１７－１及び１７－２の塩酸塩：
Figure 2022519125000206
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物１７Ｂ－１に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物１７－１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．６２～１０．０１（ｍ、１Ｈ）、８．７２～８．６１（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２７～８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．２０～８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．０３～７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５４～７．４１（ｍ、２Ｈ）、５．６７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１～３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０３～２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８３～２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．１５～１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．７０～１．５０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．４［Ｍ＋１］。
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物１７Ｂ－２に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物１７－２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．６７～１０．１４（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２９～８．１０（ｍ、３Ｈ）、８．０２～７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．６８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９～３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０４～２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８２～２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．１４～１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．７１～１．５３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．４［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000207
化合物１８Ａ－１及び１８Ａ－２：
Figure 2022519125000208
化合物１４Ｃの製造方法で、化合物２Ａを化合物１Ｆに置き換えて化合物１８Ａ－１及び１８Ａ－２の混合物を得た。特徴は：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９～７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６２～７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５５～７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４７～７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１～５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２６～４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７～２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０４～１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３８～１．２８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：６４０．３［Ｍ＋１］であった。化合物１８Ａ－１及び１８Ａ－２の混合物をキラルＳＦＣ（分離方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ相は二酸化炭素であり、Ｂ相はメタノール＋アセトニトリル（０．０５％のジエチルアミンを含有）であり；勾配溶出：二酸化炭素に４０％のメタノール＋アセトニトリル（０．０５％のジエチルアミンを含有）；流速：３ｍｌ／分；検出波長：２２０ｎｍ；カラム温度：３５℃；圧力：１００バール）で分離して、保持時間が１．７１６分である化合物を得、化合物１８Ａ－１であり、保持時間が２．３８１分である化合物を得、化合物１８Ａ－２であった。
化合物１８Ｂ－１及び１８Ｂ－２：
Figure 2022519125000209
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物１８Ａ－１に置き換えて化合物１８Ｂ－１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．３［Ｍ＋１］。化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物１８Ａ－２に置き換えて化合物１８Ｂ－２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．３［Ｍ＋１］。
化合物１８－１及び１８－２の塩酸塩：
Figure 2022519125000210
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物１８Ｂ－１に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物１８－１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．９７～１０．６５（ｍ、１Ｈ）、８．６７～８．６１（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２２～８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８～７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５１～７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０２～２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７４～２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．９４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２～１．５７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．３［Ｍ＋１］。
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物１８Ｂ－２に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物１８－２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．７７～１０．０２（ｍ、１Ｈ）、８．６７～８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２２～８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３～７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９～５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０１～２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．３［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000211
化合物１のギ酸塩の製造方法で、化合物１Ｌを化合物２Ｃに置き換え、ホルムアルデヒド水溶液をアセトンに置き換え、分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）で分離した後の生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）・分離して化合物１９（３０ｍｇ）を得、水（１０ｍｌ）を添加した後、塩酸水溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ、０．４４ｍｌ）を添加し、次に、混合物を１５℃で３０分間攪拌し、混合物を凍結乾燥させて化合物１９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．６４（ｓ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７７～７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６～７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３９～７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１１～３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．４７～３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１２～２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１９～２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０４～１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７５～１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３３～１．１６（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５４６．３［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000212
化合物２０Ａ：
Figure 2022519125000213
０℃で２－クロロ－５－ヒドロキシピリミジン（２ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃピペラジン（３．１４ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１０ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ、４．２７ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリホスゲン（５．４６ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応溶液を１５℃で１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加した後、抽出し、水相を分離し、その後、ジクロロメタン（２０ｍｌ×１回）で抽出した。有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）で精製して化合物２０Ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８７．１［Ｍ－５５］。
化合物２０Ｂ：
Figure 2022519125000214
化合物２０Ａ（１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（４００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサン及び２ｍｌの水に溶解させ、炭酸カリウム（６６０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０ｍｇ、１２３．００μｍｏｌ）を添加した。混合溶液を１１０℃の窒素ガス保護の雰囲気下で攪拌して２時間反応させ、反応溶液を濃縮して乾燥させ、有機溶媒を除去した。残りの残留物に酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した後、水（２０ｍｌ×１回）及び食塩水（２０ｍｌ×１回）で洗浄し、有機相を濃縮して乾燥させ、化合物２０Ｂを得、直接的に次の工程に使用した。
化合物２０Ｃ：
Figure 2022519125000215
化合物６Ｅの製造方法で、化合物１Ｉを化合物２０Ｂに置き換えて化合物２０Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４３３．０［Ｍ＋１］。
化合物２０Ｄ：
Figure 2022519125000216
化合物１Ｋの製造方法で、化合物１Ｆを化合物２Ａに置き換え、化合物１Ｊを化合物２０Ｃに置き換えて化合物２０Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．６４（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７～７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：６１９．２［Ｍ＋１］。
化合物２０Ｅ：
Figure 2022519125000217
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物２０Ｄに置き換えて化合物２０Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．３［Ｍ＋１］。
化合物２０の塩酸塩：
Figure 2022519125000218
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物２０Ｅに置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物２０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．７２（ｓ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６７～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５４～７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、４．６０～４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．６８～３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．４７～３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３１～３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．３［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000219
化合物２１Ａ：
Figure 2022519125000220
化合物６Ｄの製造方法で、ホスホノ酢酸トリエチルを２－ジエトキシホスホリル－２－フルオロ酢酸エチルに置き換えて化合物２１Ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．７［Ｍ－１００］。
化合物２１Ｂ：
Figure 2022519125000221
化合物２１Ａ（０．９３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合溶液に塩酸のメタノール（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍｌ）を添加した。反応溶液を２０℃で１６時間攪拌した後、反応溶液を乾燥するまで濃縮した。残留物に酢酸エチル（３ｍｌ）を添加して希釈した後、濾過し、ケーキを乾燥させて化合物２１Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．５２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７．７［Ｍ＋１］。
化合物２１Ｃ：
Figure 2022519125000222
化合物１４Ｃの製造方法で、化合物２Ａを２１Ｂに置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を薄層シリカゲルクロマトグラフィーの精製（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）・分離に変更して化合物２１Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２～７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３１～７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６～１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３０～１．１８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９．３［Ｍ－５５］。
化合物２１Ｄ－１及び２１Ｄ－２：
Figure 2022519125000223
化合物６Ｉの製造方法で、化合物６Ｈを化合物２１Ｃに置き換えて化合物２１Ｄ－１及び２１Ｄ－２の混合物を得、特徴は：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４．１［Ｍ－５５］であった。化合物２１Ｄ－１及び２１Ｄ－２の混合物をキラルＳＦＣ（分離方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ相は二酸化炭素であり、Ｂ相はイソプロパノール＋アセトニトリル（０．０５％のジエチルアミンを含有）であり；勾配溶出：二酸化炭素に４０％のイソプロパノール＋アセトニトリル（０．０５％のジエチルアミンを含有）；流速：３ｍｌ／分；検出波長：２２０ｎｍ；カラム温度：３５℃；圧力：１００バール）で分離して、保持時間が０．８４５分である化合物を得、化合物２１Ｄ－１であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４４～７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３７～１．２６（ｍ、２Ｈ）。キラルＳＦＣで分離して、保持時間が１．０７７分である化合物を得、化合物２１Ｄ－２であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４５～７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２～１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３８～１．２６（ｍ、２Ｈ）。
化合物２１Ｅ－１及び２１Ｅ－２：
Figure 2022519125000224
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを２１Ｄ－１又は２１Ｄ－２に置き換えて化合物２１Ｅ－１又は２１Ｅ－２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．１［Ｍ＋１］。化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉの代わりに２２１Ｄ－２又は２１Ｄ－１を使用して化合物２１Ｅ－２又は２１Ｅ－１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．３［Ｍ＋１］。
化合物２１－１及び２１－２の塩酸塩：
Figure 2022519125000225
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物２１Ｅ－１に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物２１－１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．５０～９．９７（ｍ、１Ｈ）、８．７３～８．６４（ｍ、３Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４～８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１～７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．８８～６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３～２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３～１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．６９～１．５０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．３［Ｍ＋１］。
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物２１Ｅ－２に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物２１－２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．８６～１０．４０（ｍ、１Ｈ）、８．７２～８．６２（ｍ、３Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６～８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０～７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０３～２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８０～２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．１４～１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．７１～１．５４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．３［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000226
化合物２２Ａ：
Figure 2022519125000227
化合物６Ｅの製造方法で、化合物６Ｄを化合物１４Ｂに置き換えて化合物２２Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４６（ｓ、２Ｈ）、８．４１（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｔｄ、Ｊ＝１．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８～７．４０（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１～４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４１～１．２７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋１］。
化合物２２Ｂ：
Figure 2022519125000228
化合物６Ｆの製造方法で、化合物６Ｄを化合物９Ｃ１に置き換え、化合物６Ｅを化合物２２Ａに置き換えて化合物２２Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６～７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５８～７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６～４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５～２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．００（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３５～１．２９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６１．１［Ｍ＋３］。
化合物２２Ｃ－１及び２２Ｃ－２：
Figure 2022519125000229
化合物６Ｉの製造方法で、化合物６Ｈを２２Ｂに置き換えて化合物２２Ｃ－１及び２２Ｃ－２の混合物を得た。化合物２２Ｃ－１及び２２Ｃ－２の混合物をキラルＳＦＣ（分離方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ相は二酸化炭素であり、Ｂ相はエタノール（０．０５％のジエチルアミンを含有）であり；勾配溶出：二酸化炭素に４０％のエタノール（０．０５％のジエチルアミンを含有）；流速：３ｍｌ／分；検出計：ＰＤＡ；カラム温度：３５℃；圧力：１００バール）で分離して、保持時間が１．５９１分である化合物を得、化合物２２Ｃ－１であり、保持時間が２．６３６分である化合物を得、化合物２２Ｃ－２であった。
化合物２２Ｄ－１及び２２Ｄ－２：
Figure 2022519125000230
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物２２Ｃ－１に置き換えて化合物２２Ｄ－１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋１］。化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物２２Ｃ－２に置き換えて化合物２２Ｄ－２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋１］。
化合物２２－１及び２２－２の塩酸塩：
Figure 2022519125000231
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物２２Ｄ－１に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物２２－１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７～７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０～３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、５Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９（ｂｒ ｓ、５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．２［Ｍ＋１］。
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物２２Ｄ－２に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物２２－２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８～７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８～３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．９１～２．６６（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４～２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．８８～１．８６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．２［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000232
化合物２３Ａ：
Figure 2022519125000233
１５℃で２－ブロモ－６－メトキシピリジン（５ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液にＮＢＳ（９．４７ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で０．５時間攪拌した後、反応溶液に水（５０ｍｌ）を添加し、その後、酢酸エチル（５０ｍｌ×１回）で抽出し、有機相を食塩水（５０ｍｌ×５回）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１００％の石油エーテルで溶出）して化合物２３Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７．９［Ｍ＋３］。
化合物２３Ｂ：
Figure 2022519125000234
２５℃でＮＭＰ（５ｍｌ）を含有する５０ｍｌの丸底フラスコにＰｄ２（ｄｂａ）３（１３８ｍｇ、１５０．７０μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１７４ｍｇ、３００．７２μｍｏｌ）を添加し、混合物を攪拌しながら窒素ガスで１０分間パージした。もう一つの１０ｍｌの丸底フラスコに、ヨウ化第一銅（４５ｍｇ、２３６．２８μｍｏｌ）、化合物２３Ａ（１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、６－イミノ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニトリル（５４０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．８８ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、前記製造した触媒剤を窒素ガスの保護下で反応フラスコに添加した後、混合物を窒素ガスで５分間パージし、混合物を９０℃で４５分間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、濾過し、ケーキをジクロロメタン：メタノール＝10：1（１５ｍｌ×３回）で洗浄した。得られた濾液を塩酸水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを１に調節した後、水相をジクロロメタン（１５ｍｌ×３回）で洗浄し、有機相を捨て、水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節し、析出した固体を濾過した後、減圧して乾燥させ、化合物２３Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８～７．７５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．６［Ｍ＋１］。
化合物２３Ｃ：
Figure 2022519125000235
化合物１Ｆの製造方法で、化合物１Ｅを化合物２３Ｂに置き換え、得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離（ギ酸系）した後、化合物２３Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０～７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物２３Ｄ：
Figure 2022519125000236
化合物６Ｆの製造方法で、化合物６Ｄを化合物２３Ｃに置き換えて化合物２３Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６３～８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２～７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５０～７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０～２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７７～１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．１８～１．１０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．４［Ｍ＋１］。
化合物２３の塩酸塩：
Figure 2022519125000237
２５℃で化合物２３Ｄ（５０ｍｇ、８４．５１μｍｏｌ）のギ酸（０．５ｍｌ）溶液に３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を１００℃で０．５時間攪拌した後、乾燥するまで減圧濃縮した。残留物をメタノール（４ｍｌ）に溶解させた後、反応溶液に３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．１ｍｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６ｍｇ、１６９．８６μｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した後、乾燥するまで減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離（塩酸系）し、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮した。残留物に水（１０ｍｌ）及びアセトニトリル（０．５ｍｌ）を添加した後、塩酸水溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍｌ）を添加し、その後、２５℃で０．５時間攪拌し、混合物を減圧濃縮して化合物２３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．１４～９．７０（ｍ、２Ｈ）、８．６８～８．５５（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８～７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８～３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０７～２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８０～２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．０９～１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．６５～１．４７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000238
化合物２４Ａ：
Figure 2022519125000239
化合物１３Ａの製造方法で、５－フルオロウラシルをウラシルに置き換えて化合物２４Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１６～８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．０２～７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物２４Ｂ：
Figure 2022519125000240
２５℃で化合物２４Ａ（５ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液に還元鉄粉（４．４７ｇ、８０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間攪拌し、室温に冷却させた後濾過し、濾液を減圧濃縮し、スピン乾燥させ、水（５０ｍｌ）を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨを８に調節し、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（１００ｍｌ×３回）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮した後カラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１で溶出）して化合物２４Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１１．２９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１～７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．１［Ｍ＋３］。
化合物９Ｃ１：
Figure 2022519125000241
化合物２４Ｂ（２．９ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（１５ｇ）の混合物を１７０℃で２時間攪拌し、室温に冷却させた後、水（４０ｍｌ）を添加し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で溶液のｐＨを５～６に調節し、析出した固体を濾過した後、スピン乾燥させ、スピン乾燥させた固体に酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加した後、濾過し、濾液を乾燥させた後、化合物９Ｃ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．７７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１～７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．２［Ｍ＋１］。
化合物９Ｄ１：
Figure 2022519125000242
化合物６Ｆの製造方法で、化合物６Ｄを化合物９Ｃ１に置き換えて化合物９Ｄ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、２Ｈ）、８．４１～８．３０（ｍ、２Ｈ）、８．２６～８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．６２～７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５３～７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．９７（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝６．８、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｄｑ、Ｊ＝４．３、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５．４［Ｍ＋１］。
化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸塩：
Figure 2022519125000243
化合物１１Ａ（０．９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．９ｍｌ）を添加し、混合物を２５℃で１５分間攪拌した後、減圧濃縮して到化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．７４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９～７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７４～７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３～３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３１～２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３～１．５８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．４［Ｍ＋１］。
化合物２４の塩酸塩：
Figure 2022519125000244
化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸塩（０．４ｇ、６６０．５４μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）のエタノール（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物に順次にアセトアルデヒド水溶液（２．５５ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ、純度：４０％）、炭酸水素ナトリウム（８３２ｍｇ、９．９１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で０．５時間攪拌した後、乾燥するまで濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（５０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水（２０ｍｌ×１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、乾燥するまで濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離（ギ酸系）し、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水（２０ｍｌ×１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、乾燥するまで濃縮して化合物２４を得た。化合物２４に順次に水（５ｍｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）及び塩酸水溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ、１ｍｌ）を添加した後、２５℃で１５分間攪拌し、混合物を減圧濃縮して化合物２４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２～７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１７～２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．１４～１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．２［Ｍ＋１］。
Figure 2022519125000245
化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸塩（０．４ｇ、６６０．５４μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をエタノール（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（７ｍｌ）の混合物に添加し、順次に炭酸カリウム（９１２ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（８９６ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を７０℃で１時間攪拌した後、室温に冷却させ、水（２０ｍｌ）を添加し、析出した固体を濾過し、ケーキをエタノール（２０ｍｌ）に添加してスラリー化させた後、濾過し、ケーキを乾燥させた後、分取高速液体クロマトグラフィーで分離（ギ酸系）し、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（４０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、乾燥するまで濃縮して到化合物２５を得た。化合物２５に順次に水（５ｍｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）及び塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍｌ）を添加し、混合物を２５℃で１５分間攪拌した後、減圧濃縮して化合物２５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４～７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４．２［Ｍ＋１］。
実施例２６
Figure 2022519125000246
化合物２４Ｃ：
Figure 2022519125000247
化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸塩（３３５ｍｇ、５６９．６４μｍｏｌ）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、乾燥するまで濃縮して化合物２４Ｃを得、直接的に次の工程に使用した。
化合物２６の塩酸塩：
Figure 2022519125000248
化合物２４Ｃ（２８０ｍｇ、５６９．６４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）に順次に３－ヨードオキセタン（８３８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７８７ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を９０℃で１６時間攪拌した後、室温に冷却させ、反応溶液を水（８０ｍｌ）に添加し、析出した固体を濾過し、ケーキをジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解させ、食塩水（１５０ｍｌ×２回）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１で溶出）した。得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離（塩酸系）し、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（４０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、乾燥するまで濃縮して化合物２６を得た。化合物２６に順次に水（１０ｍｌ）、アセトニトリル（３ｍｌ）及び塩酸水溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍｌ）を添加し、混合物を２５℃で１５分間攪拌した後、凍結乾燥させて化合物２６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．８３～１０．４５（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９～７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．８６～４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．７４～４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．４０～４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５～２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０７～１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７４～１．５５（ｍ、５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．２［Ｍ＋１］。
実施例２７
Figure 2022519125000249
Figure 2022519125000250
化合物２７Ａ：
Figure 2022519125000251
０℃より低い温度で、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（２５ｇ、１１４．３１ｍｍｏｌ）及びＮ－ブチルＮ－ヒドロキシカルバメート（１６ｇ、１２０．１７ｍｍｏｌ）をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５０ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１２．００ｇ、１１８．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０～１０℃で２時間攪拌し、混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮し、残留物をｎ－ヘキサン（５０ｍｌ×２回）でスラリー化させ、濾過した後、ケーキを乾燥させて化合物２７Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．９９～７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。
化合物２７Ｂ：
Figure 2022519125000252
０℃で、トリフルオロ酢酸（５７ｍｌ）に化合物３３Ａ（１９ｇ、６０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で０．５時間攪拌した、反応溶液に水（２０ｍｌ）を添加し、析出した固体を濾過した後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させ、その後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ×１回）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた後、直接的に次の工程に使用した。
化合物２７Ｃ：
Figure 2022519125000253
－７８℃の窒素ガスの保護下で、４－ブロモ－２－フルオロピリジン（７．９ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３．６９ｇ、８９．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、８９．７８ｍｌ、８９．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で２時間攪拌した後、２５℃に昇温させ、２５℃で２時間攪拌し、２５℃で反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１－２０：１で溶出）して化合物２７Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．３４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．１［Ｍ＋１］。
化合物２７Ｄ：
Figure 2022519125000254
２５℃で化合物２７Ｃ（６．３ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に化合物２７Ｂ（１３ｇ、６０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン（４０ｍｌ×３回）で洗浄し、ケーキを乾燥させた後、化合物２７Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．４４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、６．４８～６．２８（ｍ、２Ｈ）。
化合物２７Ｅ：
Figure 2022519125000255
０℃で化合物２７Ｄ（８ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５．３８ｇ、３８．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した後、乾燥するまで減圧濃縮し、残留物に水（４０ｍｌ）を添加した後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（５０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、乾燥するまで減圧濃縮して化合物２７Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．０［Ｍ＋１］。
化合物２７Ｆ：
Figure 2022519125000256
２５℃で化合物２７Ｅ（８ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍｌ）溶液にＤＭＡＰ（２６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（５．４２ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、反応溶液を水（４０ｍｌ）で希釈した後、ジクロロメタン（７０ｍｌ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥するまで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１で溶出）して化合物２７Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．２［Ｍ＋３］。
化合物２７Ｇ：
Figure 2022519125000257
ＤＭＦ（３２９ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、０．３５ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に添加し、０℃に冷却させ、窒素ガスの保護下でゆっくりとオキシ塩化リン（１．０３ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、０．６２ｍｌ）を滴下し、反応溶液を０℃で０．５時間攪拌した。その後、化合物２７Ｆ（０．７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させ、０℃で反応溶液に滴下し、添加終了後、４０℃で０．５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を添加した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：ジクロロメタン＝１０：１～１：１で溶出）して化合物２７Ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．９５（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０～８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
化合物２７Ｈ：
Figure 2022519125000258
化合物６Ｄの製造方法で、化合物６Ｃを化合物２７Ｇに置き換えて化合物２７Ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８～８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２～７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物２７Ｉ：
Figure 2022519125000259
化合物６Ｇの製造方法で、化合物６Ｆを化合物２７Ｈに置き換えて化合物２７Ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１２．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．１［Ｍ＋３］。
化合物２７Ｊ：
Figure 2022519125000260
化合物６Ｆの製造方法で、化合物６Ｄを化合物２７Ｉに置き換えて化合物２７Ｊを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．８１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、２Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８～８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．２０～８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２～３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．９７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０～１．１２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７．４［Ｍ＋３］。
化合物２７Ｋ：
Figure 2022519125000261
化合物６Ｉの製造方法で、化合物６Ｈを化合物２７Ｊに置き換え、薄層シリカゲルクロマトグラフィーの精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーの精製（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～５０：１で溶出）に変更して化合物２７Ｋを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．４８（ｄｄ、Ｊ＝０．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、２Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７～８．９２（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０４～８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４～２．３３（ｍ、９Ｈ）、２．２４～２．１３（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．３［Ｍ＋１］。
化合物２７Ｌのトリフルオロ酢酸塩：
Figure 2022519125000262
化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸塩の製造方法で、化合物１１Ａを化合物２７Ｋに置き換えて化合物２７Ｌのトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．８８（ｄｄ、Ｊ＝０．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０～８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４５～７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３～３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．３２～２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０～１．５８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．４［Ｍ＋１］。
化合物２７の塩酸塩：
Figure 2022519125000263
化合物２４の塩酸塩の製造方法で、化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸塩を化合物２７Ｌのトリフルオロ酢酸塩に置き換えて化合物２７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．６９～８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．３６～８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４６～７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７～３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０３～２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．１２～１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．６９～１．５０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．４［Ｍ＋１］。
実施例２８
Figure 2022519125000264
Figure 2022519125000265
化合物２８Ａ：
Figure 2022519125000266
６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．１８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に添加し、トリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却させ、０℃で反応溶液にｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．２７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、添加完了後、反応溶液を２５℃に昇温させ、２５℃で１時間攪拌し、反応溶液に酢酸エチル（８０ｍｌ）を添加し、混合物を順次に塩酸水溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ、６０ｍｌ×２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ×２回）、食塩水（５０ｍｌ×２回）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液を濃縮して化合物２８Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７～４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．５１～２．４３（ｍ、５Ｈ）、２．３５～２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．１［Ｍ－５５］。
化合物２８Ｂ：
Figure 2022519125000267
化合物１Ｈの製造方法で、化合物１Ｇを化合物２８Ａに置き換えて化合物２８Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０．３［Ｍ－５５］。
化合物２８Ｃ：
Figure 2022519125000268
化合物１Ｈの製造方法で、化合物１Ｈを化合物２８Ｂに置き換え、精製方法をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１洗脱）に変更して化合物２８Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．３５（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２９～８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．７２～４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．８４～２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４６～２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋１］。
化合物２８Ｄ：
Figure 2022519125000269
化合物６Ｅの製造方法で、化合物１Ｉを化合物２８Ｃに置き換えて化合物２８Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、２Ｈ）、８．３４～８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．５３～７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．７６～４．６３（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、２．８６～２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５０～２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２［Ｍ＋１］。
化合物２８Ｅ：
Figure 2022519125000270
化合物６Ｆの製造方法で、化合物６Ｄを化合物９Ｃ１に置き換え、化合物６Ｅを化合物２８Ｄに置き換えて化合物２８Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８～７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０～７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．１、７．０、１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４～２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５．３［Ｍ＋３］。
化合物２８Ｆ：
Figure 2022519125000271
化合物６Ｉの製造方法で、化合物６Ｈを化合物２８Ｅに置き換え、薄層シリカゲルクロマトグラフィーの精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーの精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：１で溶出）に変更して化合物２８Ｆを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．２［Ｍ＋１］。
化合物２８Ｇ：
Figure 2022519125000272
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物２８Ｆに置き換えて化合物２８Ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．１［Ｍ＋１］。
化合物２８の塩酸塩：
Figure 2022519125000273
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物２８Ｇに置き換え、高速液体クロマトグラフィープレートの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（塩酸系）に変更して化合物２８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２７～８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８０～７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７５～７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６４～７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．９２～２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．４５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．０［Ｍ＋１］。
実施例２９
Figure 2022519125000274
Figure 2022519125000275
化合物２９Ａ：
Figure 2022519125000276
－７８℃の窒素ガスの保護下で、（５－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メタノール（５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にｎ－ブチルリチウム（２．５ｍｏｌ／Ｌのヘキサン溶液、２１．４６ｍｌ、５３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で１５分間攪拌した後、－７８℃でホウ酸トリイソプロピル（１０．０９ｇ、５３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、添加完了後、反応溶液を２５℃に昇温させ、２５℃で１時間攪拌し、２５℃で反応溶液に水（３０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）で抽出し、水相を塩酸水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ＝３に調節した後、酢酸エチル（２５０ｍｌ×２回）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、化合物２９Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．９７～７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７５～７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．１３～７．０５（ｍ、１Ｈ），４．５４（ｓ、２Ｈ）。
化合物２９Ｂ：
Figure 2022519125000277
化合物１Ｉの製造方法で、化合物３－ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を化合物２９Ａに置き換え、精製方法をシリカゲルカラムクロマトグラフィーの精製（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１からジクロロメタン：メタノール＝３０：１で溶出）に変更し後、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒でスラリー化させて化合物２９Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５０～８．４０（ｍ、３Ｈ）、８．３５～８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２０－ ７．０７（ｍ、１Ｈ）、４．９０～４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９８～３．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８５～２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９７～２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８８～１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４０～１．２３（ｍ、２Ｈ），；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋１］。
化合物２９Ｃ：
Figure 2022519125000278
化合物６Ｅの製造方法で、化合物１Ｉを化合物２９Ｂに置き換えて化合物２９Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４９～８．４２（ｍ、３Ｈ）、８．３９～８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２０～７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０～１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３８～１．２０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．２［Ｍ－５５］。
化合物２９Ｄ：
Figure 2022519125000279
化合物６Ｆの製造方法で、化合物６Ｄを化合物９Ｃ１に置き換え、化合物６Ｅを化合物２９Ｃに置き換えて化合物２９Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ８．９２（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）８．５４（ｓ、２Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．２６～８．１７（ｍ、１Ｈ）８．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．４６、２．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．５６～７．５３（ｍ、１Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５６、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．７８、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）６．４０（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）５．４６（ｓ、２Ｈ）４．０２～３．９８（ｍ、２Ｈ）３．９４（ｄ、Ｊ＝１０．８８Ｈｚ、２Ｈ）２．７５～２．６６（ｍ、２Ｈ）１．９６～１．８５（ｍ、１Ｈ）１．７６～１．６７（ｍ、２Ｈ）１．３８（ｓ、９Ｈ）１．１８～１．０９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６４．９［Ｍ＋３］。
化合物２９Ｅ：
Figure 2022519125000280
化合物６Ｉの製造方法で、化合物６Ｈを化合物２９Ｄに置き換え、薄層シリカゲルクロマトグラフィーの精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーの精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１、ジクロロメタン：メタノール＝８０：１で溶出）に変更して化合物２９Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ８．９６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．５９～８．５３（ｍ、３Ｈ）８．３３～８．２０（ｍ、１Ｈ）８．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．４６、２．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．７８～７．７０（ｍ、２Ｈ）７．４４～７．３３（ｍ、１Ｈ）６．５１（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）５．４９（ｓ、２Ｈ）４．０１（ｄ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ、２Ｈ）３．９６（ｄ、Ｊ＝１１．２５Ｈｚ、２Ｈ）２．８２～２．６５（ｍ、２Ｈ）１．９９～１．８７（ｍ、１Ｈ）１．７８～１．６８（ｍ、２Ｈ）１．３９（ｓ、９Ｈ）１．２０～１．０７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．９［Ｍ－５５］。
化合物２９Ｆ：
Figure 2022519125000281
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物２９Ｅに置き換えて化合物２９Ｆを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．９６（ｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．６１～８．５４（ｍ、３Ｈ）８．２７～８．２０（ｍ、１Ｈ）８．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．３８、２．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．８０～７．７４（ｍ、２Ｈ）７．３９～７．３１（ｍ、１Ｈ）６．５０（ｄ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、１Ｈ）５．４９（ｓ、２Ｈ）３．９７（ｄ、Ｊ＝６．５０Ｈｚ、２Ｈ）２．９８（ｄ、Ｊ＝１１．８８Ｈｚ、２Ｈ）１．９５～１．７８（ｍ、１Ｈ）１．６９（ｄ、Ｊ＝１０．８８Ｈｚ、２Ｈ）１．２２～１．１０（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．４［Ｍ＋１］。
化合物２９の塩酸塩：
Figure 2022519125000282
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物２９Ｆに置き換え、ホルムアルデヒド水溶液をアセトアルデヒド水溶液に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーで分離（ギ酸系）して得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮して化合物２９を得た。化合物２９（３６０ｍｇ）に水（３０ｍｌ）及びアセトニトリル（６ｍｌ）を添加した後、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．８ｍｌ）を添加し、その後、２５℃で０．５時間攪拌し、混合物を凍結乾燥させて化合物２９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ８．７８（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｓ、２Ｈ）８．３１（ｓ、１Ｈ）８．３０～８．２５（ｍ、１Ｈ）８．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．４０、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．７５～７．６７（ｍ、２Ｈ）７．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．７２、８．８６Ｈｚ、１Ｈ）６．３９（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）５．６２（ｓ、２Ｈ）４．０６（ｄ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、２Ｈ）３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．５９Ｈｚ、２Ｈ）３．１９（ｑ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、２Ｈ）３．０８～２．９２（ｍ、２Ｈ）２．２４～２．０８（ｍ、３Ｈ）１．７５～１．６１（ｍ、２Ｈ）１．３６（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．５［Ｍ＋１］。
実施例３０
Figure 2022519125000283
化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、１６５．１３μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）及び２－ブロモエタノール（３２ｍｇ、２５６．０７μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に、炭酸カリウム（７０ｍｇ、５０６．４９μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を８０℃で０．５時間攪拌した後、室温に冷却させ、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）で分離し、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧濃縮して化合物３０を得、化合物３０に順次に水（５ｍｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）及び塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．１３ｍｌ）を添加した後、２５℃で１５分間攪拌し、混合物を減圧濃縮して化合物３０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１～８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．６０～８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４～７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７～２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．９８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７～１．５８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．３［Ｍ＋１］。
実施例３１
Figure 2022519125000284
化合物３１Ａ：
Figure 2022519125000285
化合物２４Ｃ（４０ｍｇ、８１．３８μｍｏｌ）及び２－クロロアセトアルデヒド（１６ｍｇ、８１．３８μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）の混合物に順次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６ｍｇ、１２２．０６μｍｏｌ）及び酢酸（５ｍｇ、８１．３８μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で２時間攪拌し、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを９に調節し、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、乾燥するまで濃縮した。残留物を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）・分離して化合物３１Ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．３［Ｍ＋１］。
化合物３１：
Figure 2022519125000286
化合物３１Ａ（１０ｍｇ、１８．０５μｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）の混合物で、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を煮込みタンク内で９０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却させ、乾燥するまで濃縮し、得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離（ギ酸系）し、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、化合物３１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３．４［Ｍ＋１］。
実施例３２
Figure 2022519125000287
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを８－オキソ－９－（３－（５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン－２－イル）ベンジル）－８，９－ジヒドロピリジン［２’、３’：４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリルに置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーの分離（ギ酸系）を分取高速液体クロマトグラフィーの分離（トリフルオロ酢酸系）に変更し、得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加した後、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調節し、その後、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮して化合物３２を得た。得られた化合物３２に水（１０ｍｌ）を添加した後、塩酸水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを２に調節し、その後、混合物を凍結乾燥させて化合物３２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３２～４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６５～３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１７～３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．２８～２．１２（ｍ、３Ｈ）、１．７９～１．６５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋１］。
実施例３３
Figure 2022519125000288
化合物３３Ａ：
Figure 2022519125000289
化合物３－ブロモ－９－（３－（５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン－２－イル）ベンジル）ピリジン［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－８（９Ｈ）－オンのトリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、１２８．１１μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）のＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物に、順次に炭酸カリウム（５０ｍｇ、３６１．７７μｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（８０ｍｇ、４７０．６１μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１００℃で１時間攪拌した後、室温に冷却させ、乾燥するまで濃縮して化合物３３Ａの粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．２［Ｍ＋３］。
化合物３３の塩酸塩：
Figure 2022519125000290
化合物３３Ａ（７５ｍｇ、１２７．４４μｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（７５ｍｇ、６３８．７１μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に添加し、亜鉛粉末（３０ｍｇ、４５８．７９μｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３５ｍｇ、６３．１３μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、３２．７６μｍｏｌ）を添加した。反応系を１１０℃に加熱して２時間攪拌した。反応系を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で希釈した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝７：１）した後、分取高速液体クロマトグラフィーで分離（トリフルオロ酢酸体系）し、得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加した後、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調節し、その後、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮して化合物３３を得た。化合物３３に水（１０ｍｌ）を添加した後、塩酸水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを２に調節し、その後、混合物を凍結乾燥させて化合物３３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９～７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７～３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．１８～３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１．９、１３．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．２［Ｍ＋１］。
実施例３４
Figure 2022519125000291
Figure 2022519125000292
化合物３４Ａ：
Figure 2022519125000293
窒素ガスの保護下で、２－クロロ－５－ヒドロキシピリミジン（３ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）及び１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８．８２ｇ、４１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（６．３６ｇ、４６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０～８０℃で１２時間攪拌した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、その後、２５℃で反応溶液に酢酸エチル（８０ｍｌ）を添加した後、濾過し、濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ×１回）で洗浄し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して化合物３４Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．５６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．７８～３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．１８～３．００（ｍ、２Ｈ）、１．５９～１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．２［Ｍ＋１］。
化合物３４Ｂ：
Figure 2022519125000294
化合物３４Ａ（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（８２０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解させ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７０ｍｇ、１４７．１１μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３３ｇ、３１１．３５ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）を添加した。混合溶液を７０～８０℃の窒素ガス保護の雰囲気下で２時間攪拌して反応させ、反応溶液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した後、飽和食塩水（１０ｍｌ×１回）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン＝１０：１：１）して化合物３４Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５０（ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３２～８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．５２～７．４８（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３１～３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２［Ｍ＋１］。
化合物３４Ｃ：
Figure 2022519125000295
化合物６Ｅの製造方法で、化合物１Ｉを化合物３４Ｂに置き換えて化合物３４Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４３（ｓ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２７～８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．４４～７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．２２～３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７４～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２［Ｍ＋１］。
化合物３４Ｄ：
Figure 2022519125000296
化合物６Ｆの製造方法で、化合物６Ｄを化合物９Ｃ１に置き換え、化合物６Ｅを化合物３４Ｃに置き換えて化合物３４Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、２Ｈ）、８．３７～８．３０（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６～７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４７～７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．７９～３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１８～３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．９、６．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６３．０［Ｍ＋３］。
化合物３４Ｅ：
Figure 2022519125000297
化合物３４Ｄ（０．２ｇ、３０２．３２μｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１７８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に添加し、亜鉛粉末（４０ｍｇ、６１１．７１μｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（６７ｍｇ、１２０．８６μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、６１．１５μｍｏｌ）を添加した。反応系を９０～１００℃に加熱して１２時間攪拌した。反応系をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈した後濾過し、濾液を飽和塩化ナトリウ水溶液で洗浄し（５ｍｌ×１）、水相をジクロロメタンで抽出した（５ｍｌ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物にジクロロメタン（２ｍｌ）を添加した後濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄（１ｍｌ×２）した後乾燥させて化合物３４Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０～７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５４～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４７～７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．７９～３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１８～３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８．２［Ｍ＋１］。
化合物３４Ｆ：
Figure 2022519125000298
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物３４Ｅに置き換えて化合物３４Ｆを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．２［Ｍ＋１］。
化合物３４の塩酸塩：
Figure 2022519125000299
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物３４Ｆに置き換え、分取高速液体クロマトグラフィーで分離（ギ酸系）して得られた混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調節し、その後、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮して化合物３４を得た。化合物３４に水（３０ｍｌ）及びアセトニトリル（６ｍｌ）を添加した後、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍｌ）を添加し、その後、２５℃で０．５時間攪拌し、混合物を凍結乾燥させて化合物３４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０～８．６４（ｍ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１～７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．３５～３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２２～３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９９（ｄｔ、Ｊ＝４．３、１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２［Ｍ＋１］。
実施例３５
Figure 2022519125000300
化合物３０の製造方法で、化合物２－ブロモエタノールを１－ブロモ－２－メトキシエタンに置き換えて化合物３５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８～８．４９（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８～７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７３～７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１６～４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７９～３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３８～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１４～３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．２９～２．１１（ｍ、３Ｈ）、１．８８～１．６６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．２［Ｍ＋１］。
実施例３６
Figure 2022519125000301
Figure 2022519125000302
化合物３６Ａ：
Figure 2022519125000303
化合物３４Ａ（３ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（４６５ｍｇ、１１．６３ｍｍｏｌ、純度：６０％）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（３．３０ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応溶液に水（５０ｍｌ）を添加した後、酢酸エチル（３００ｍｌ×２回）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、１０％のジクロロメタンを添加）して化合物３６Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．３３（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．９４～３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５～１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．１［Ｍ＋１］。
化合物３６Ｂ：
Figure 2022519125000304
化合物１Ｉの製造方法で、化合物１Ｈを化合物３６Ａに置き換えて化合物３６Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５０（ｓ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｔ、Ｊ＝１．７、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９６～３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３９～３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．２５～３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９９～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７２～１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋１］。
化合物３６Ｃ：
Figure 2022519125000305
化合物６Ｅの製造方法で、化合物１Ｉを化合物３６Ｂに置き換えて化合物３６Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５１（ｓ、２Ｈ）、８．４２～８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．３５～８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．５１～７．４７（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９７～３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２２～３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５～１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）； ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．２［Ｍ＋１］。
化合物３６Ｄ：
Figure 2022519125000306
化合物６Ｆの製造方法で、化合物６Ｄを化合物９Ｃ１に置き換え、化合物６Ｅを化合物３６Ｃに置き換えて化合物３６Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４９～８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６～７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．９５～３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５．２［Ｍ＋１］。
化合物３６Ｅ：
Figure 2022519125000307
化合物６Ｉの製造方法で、化合物６Ｈを化合物３６Ｄに置き換えて化合物３６Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５～７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９７～３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２４～３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．００－１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２．４［Ｍ＋１］。
化合物３６Ｆ：
Figure 2022519125000308
化合物５Ｊの製造方法で、化合物５Ｉを化合物３６Ｅに置き換えて化合物３６Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９～８．６５（ｍ、２Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９～７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７９～７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．８４～２．７４（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３～１．４９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２［Ｍ＋１］。
化合物３６の塩酸塩：
Figure 2022519125000309
化合物１の製造方法で、化合物１Ｌを化合物３６Ｆに置き換え、分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）で分離して得られた混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調節し、その後、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮し、化合物３６を得た。化合物３６に水（３０ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）を添加し、再度塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍｌ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌し、混合物を凍結乾燥して、化合物３６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１～８．６３（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３９～８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７～７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２～５．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．２４～３．１９（ｍ、５Ｈ）、３．０６～３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８１～２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８～１．７８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．１［Ｍ＋１］。
実施例３７
Figure 2022519125000310
化合物３０の製造方法で、化合物２－ブロモエタノールを２－ヨードプロパンに置き換え、化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸を化合物３４Ｆに置き換え、精製方法を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）に変更して化合物３７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、２Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０～７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５３～７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．７１～２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、１．６９～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６０～１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．２［Ｍ＋１］。
実施例３８
Figure 2022519125000311
化合物３０の製造方法で、化合物２－ブロモエタノールを２－ヨードプロパンに置き換え、化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸を化合物３６Ｆに置き換え、精製方法を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）に変更して化合物３８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．３８～９．２３（ｍ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８～７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７～７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．４４～３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０６－２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１７～２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．３２～１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．２［Ｍ＋１］。
実施例３９
Figure 2022519125000312
化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、３０５．１６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）及び２，２－ジメチルオキシラン（８１２ｍｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物に、炭酸カリウム（９０ｍｇ、６５１．２１μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を８０℃で２時間攪拌した後、室温に冷却させ、濾過し、ケーキを収集し、乾燥するまで濃縮して化合物３９を得た。化合物３９に順次に水（１０ｍｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）及び塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍｌ）を添加した後、２５℃で３０分間攪拌し、混合物を減圧濃縮して化合物３９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０～８．６１（ｍ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２～７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５７～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２１～４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．３５～３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．９７～１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．３［Ｍ＋１］。
実施例４０
Figure 2022519125000313
化合物３０の製造方法で、化合物２－ブロモエタノールをヨードメタンに置き換え、化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸塩を化合物３９に置き換えて化合物４０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．９４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．６２～７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９５～３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．５１～２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．９５～１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｂｒ ｓ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．２［Ｍ＋１］。
実施例４１
Figure 2022519125000314
化合物３０の製造方法で、化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸塩を化合物３６Ｆに置き換え、精製方法を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）に変更して化合物４１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．７２～９．４１（ｍ、１Ｈ）、８．９８～８．８８（ｍ、１Ｈ）、８．７６～８．６４（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２５～８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８６～７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５８～７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．５３～６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、５．４０～５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２４～４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．０８～２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．１２～１．９４（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６．３［Ｍ＋１］。
実施例４２
Figure 2022519125000315
化合物３０の製造方法で、化合物２－ブロモエタノールを１－ブロモ－２－（メチルスルホン）エタンに置き換えて化合物４２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１～８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０～７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５７～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３～３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．１０～２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１６～１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．８１～１．５９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８．３［Ｍ＋１］。
実施例４３
Figure 2022519125000316
化合物３０の製造方法で、化合物２－ブロモエタノールを１－ブロモプロパンに置き換え、精製方法を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）に変更して化合物４３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．５８～９．３２（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、２Ｈ）、８．６０～８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２４～８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８１～７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５６～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９～５．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４～３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．０５～２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５～１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．６２～１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．９２～０．８９（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４．２［Ｍ＋１］。
実施例４４
Figure 2022519125000317
化合物３０の製造方法で、化合物２－ブロモエタノールを1-ヨード－２－メチルプロパンに置き換え、精製方法を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）に変更して化合物４４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．９３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８～８．６３（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３８～８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８～７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５６～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．１５～４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６９～３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９２～２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１１～２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．２０～１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．３［Ｍ＋１］。
実施例４５
Figure 2022519125000318
化合物３０の製造方法で、化合物２－ブロモエタノールをブロモシクロブタンに置き換え、精製方法を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）に変更して化合物４５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．２２～９．６２（ｍ、１Ｈ）、９．０１～８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．６８～８．６３（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０～７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３～３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．９８～２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８０～２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３１～２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２２～２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０４～１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．１６～１．１０（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．３［Ｍ＋１］。
実施例４６
Figure 2022519125000319
化合物４６Ａ：
Figure 2022519125000320
アゼチジン－３－カルボン酸（ＳＭ１４、３．６ｇ、３５．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（７２ｍｌ）及びアセトン（１４．３５ｍｌ、１９５．２５ｍｍｏｌ）溶液に湿った炭酸セシウム（７２０ｍｇ、含有量：１０％、５０％の水を含有）を添加した。窒素ガスで３回置換した後、水素ガスで３回置換し、２０℃の水素ガス（１５Ｐｓｉ）の雰囲気下で８時間攪拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して化合物４６Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝３．５０～３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２９～３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０９～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｔｄ、Ｊ＝６．２、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物４６Ｂ：
Figure 2022519125000321
０℃で化合物４６Ａ（５．１ｇ、３５．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液にバッチでゆっくりと水素化リチウム（２．６８ｇ、７０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、２５℃で１６時間攪拌した。反応溶液に順次に水（２．６８ｍｌ）、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（２．６８ｍｌ）及び水（８．１ｍｌ）を添加した後、２５℃で１０分間攪拌し、その後、濾過し、ケーキをジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒（５０ｍｌ×２回）で洗浄し、濾液を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮して化合物４６Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝３．７５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１～２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３４～２．１９（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物４６Ｃ：
Figure 2022519125000322
０℃で２－クロロ－５－ヒドロキシピリミジン（３．３ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）、化合物４６Ｂ（３．５９ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３．２６ｇ、５０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．７０ｇ、７６．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１０．２４ｇ、５０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、２５℃に昇温させ、２５℃で４時間攪拌した。反応溶液に水（５０ｍｌ）を添加した後、酢酸エチル（５０ｍｌ×２回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１から１００％のジクロロメタンで、更にジクロロメタン：メタノール＝１０：１で、１％のアンモニア水を添加）で精製して化合物４６Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．２８（ｓ、２Ｈ）、４．２６～４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０～３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９０～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓｐｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物４６Ｄ：
Figure 2022519125000323
化合物１Ｉの製造方法で、化合物１Ｈを化合物４６Ｃに置き換えて化合物４６Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４４（ｓ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｔｄ、Ｊ＝６．１、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物４６Ｅ：
Figure 2022519125000324
０℃の窒素ガスの保護下で化合物９Ｃ１（８０ｍｇ、３０２．９４μｍｏｌ）、化合物４６Ｄ（１０５ｍｇ、３３５．０４μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ、６１０．０２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１２３ｍｇ、６０８．２８μｍｏｌ）を添加し、添加終了後、２０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物に食塩水（４０ｍｌ）を添加した後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（２０ｍｌ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮し、残留物を精製しプレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、１％のアンモニア水を添加）で精製して化合物４６Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９．１［Ｍ＋１］。
化合物４６の塩酸塩：
Figure 2022519125000325
化合物４６Ｅ（７０ｍｇ、１２５．１２μｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（７５ｍｇ、６３８．７１μｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に添加し、更に、亜鉛粉末（１７ｍｇ、２５９．９８μｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２７ｍｇ、４８．７０μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、２４．０２μｍｏｌ）を添加した。反応系を１００℃で１６時間攪拌して反応させた。反応系を室温に冷却させた後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、その後、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１から石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で、更に、ジクロロメタン：メタノール＝８：１で、１％のアンモニア水を添加）し、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸系）で精製した。得られた生成物溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調節した後、ジクロロメタン（４０ｍｌ×１回）及びジクロロメタン：メタノール＝１０：１（４０ｍｌ×１回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮して化合物４６を得た。化合物４６にエタノール（４ｍｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（０．１ｍｌ）を添加した後、凍結乾燥させて化合物４６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１１．３５～１０．８４（ｍ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２～７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４８～７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．６１～４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．４２～４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２２～４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．００～３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、３．２４～２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．４［Ｍ＋１］。
実施例４７
Figure 2022519125000326
Figure 2022519125000327
化合物４７Ａ：
Figure 2022519125000328
トランス（４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（４０５．３３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃で２時間攪拌した後、反応溶液に水（１０ｍｌ）を添加し、その後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）で抽出し、有機相を合わせ、順次に水（３０ｍｌ×１回）及び食塩水（４０ｍｌ×１回）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後残留物をｎ－ヘキサン（２ｍｌ）で２０℃で３０分間スラリー化させ、その後、濾過し、ケーキ真空で乾燥させて化合物４７Ａを得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝４．４６～４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３～３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１１～２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８８～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８～０．９７（ｍ、４Ｈ）。
化合物４７Ｂ：
Figure 2022519125000329
化合物２８Ａの製造方法で、化合物６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを化合物４７Ａに置き換えて化合物４７Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９～３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．０５～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８１～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．１２～１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．０２～０．９２（ｍ、２Ｈ）。
化合物４７Ｃ：
Figure 2022519125000330
化合物１Ｈの製造方法で、化合物１Ｇを化合物４７Ｂに置き換えて化合物４７Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．２７（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０～３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８５～１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２３～１．０９（ｍ、４Ｈ）。
化合物４７Ｄ：
Figure 2022519125000331
化合物１Ｉの製造方法で、化合物１Ｈを化合物４７Ｃに置き換え、精製方法をシリカゲルカラムクロマトグラフィープレートの（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）分離に変更して化合物４７Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３０～８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５０～７．４５（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８７～１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２９～１．１３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．３［Ｍ＋１］。
化合物４７Ｅ：
Figure 2022519125000332
化合物６Ｅの製造方法で、化合物１Ｉを化合物４７Ｄに置き換えて化合物４７Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、３．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０～７．４６（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６～２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０３～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８７～１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２４～１．１４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋１］。
化合物４７Ｆ：
Figure 2022519125000333
化合物６Ｆの製造方法で、化合物６Ｄを化合物９Ｃ１に置き換え、化合物６Ｅを化合物４７Ｅに置き換えて化合物４７Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７～７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１．１、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝５．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８７～１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２７～１．１０（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．０［Ｍ＋１］。
化合物４７Ｇ：
Figure 2022519125000334
化合物４７Ｆ（２００ｍｇ、３０３．２３μｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１７８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に添加し、更に亜鉛粉末（４０ｍｇ、６１２．５２μｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（６７ｍｇ、１２１．２９μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、６１．２５μｍｏｌ）を添加した。反応系を９０～１００℃に加熱して１２時間攪拌した。反応系を室温に冷却させた後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、その後、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１００：１）で精製して化合物４７Ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９～８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８４～７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４～３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８５～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２４～１．１０（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６．３［Ｍ＋１］。
化合物４７Ｈのトリフルオロ酢酸塩：
Figure 2022519125000335
化合物４７Ｇ（１１５ｍｇ、１８９．８７μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．８ｍｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した後、乾燥するまで減圧濃縮して化合物４７Ｈのトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋１］。
化合物４７の塩酸塩：
Figure 2022519125000336
化合物２４の塩酸塩の製造方法で、化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸を化合物４７Ｈのトリフルオロ酢酸塩に置き換え、アセトアルデヒド水溶液をホルムアルデヒド水溶液に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）で分離して得られた混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調節した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮して化合物４７を得た。化合物４７に水（２０ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）を添加した後、更に、塩酸水溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、１．１２ｍｌ）を添加し、混合物を回転蒸発して有機溶剤を除去した後、凍結乾燥させて化合物４７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８～７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６２～７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、６Ｈ）、２．１０～１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．５９～１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．２６～１．１４（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４．３［Ｍ＋１］。
実施例４８
Figure 2022519125000337
Figure 2022519125000338
化合物４８Ａ：
Figure 2022519125000339
シス－４－アミノシクロヘキサン酸（１．３０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１９．５２ｍｌ）を添加した後、０℃に冷却させ、０℃で反応溶液にＢｏｃ２Ｏ（２．２８ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を添加し、反応溶液を０～２５℃で４時間攪拌した後、反応溶液に塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍｌ）を添加し、その後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（２００ｍｌ×５回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を乾燥するまで回転蒸発し、濃縮して化合物４８Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝４．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．９６～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７９～１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
化合物４８Ｂ：
Figure 2022519125000340
０℃で化合物４８Ａ（５．００ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にボラン－硫化ジメチル溶液（１０ｍｏｌ／Ｌ、６．１７ｍｌ）を滴下し、添加終了後、反応溶液を１０℃で１６時間攪拌し、２０℃で反応溶液にメタノール（４０ｍｌ）を添加して反応をクエンチングさせ、その後、反応溶液を乾燥するまで回転蒸発し、濃縮して化合物４８Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝４．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
化合物４８Ｃ：
Figure 2022519125000341
化合物４６Ｃの製造方法で、化合物４６Ｂを化合物４８Ｂに置き換えて化合物４８Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．３３（ｓ、２Ｈ）、４．７４～４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８～１．６３（ｍ、９Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、９Ｈ）。
化合物４８Ｄ：
Figure 2022519125000342
化合物４８Ｃ（５．５ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（２．４７ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を５５ｍｌのジオキサン及び１２ｍｌの水に溶解させ、炭酸ナトリウム（５．１２ｇ、４８．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．３１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を９０℃の窒素ガス保護の雰囲気下で１時間攪拌して反応させ、反応溶液を室温に冷却させた後、濾過し、濾液をスピン乾燥させて有機溶媒を除去した。残留物に５０ｍｌの水を添加した後、それぞれ８０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせてスピン乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）で精製した後、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）で分離・精製して化合物４８Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２２～８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１～４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．９３～１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７３～１．６７（ｍ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
化合物４８Ｅ：
Figure 2022519125000343
化合物６Ｅの製造方法で、化合物１Ｉを化合物４８Ｄに置き換えて化合物４８Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．７３（ｓ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８～７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６９～１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
化合物４８Ｆ：
Figure 2022519125000344
化合物６Ｆの製造方法で、化合物６Ｄを化合物９Ｃ１に置き換え、化合物６Ｅを化合物４８Ｅに置き換えて化合物４８Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．９０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、２Ｈ）、８．３６～８．３０（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１～７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５３～７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６５～１．４５（ｍ、８Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６１．３［Ｍ＋３］。
化合物４８Ｇ：
Figure 2022519125000345
化合物６Ｉの製造方法で、化合物６Ｈを化合物４８Ｆに置き換えて化合物４８Ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．９３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、２Ｈ）、８．６０～８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８０～７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．０７～４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６４～１．４７（ｍ、９Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６．４［Ｍ＋１］。
化合物４８Ｈのトリフルオロ酢酸塩：
Figure 2022519125000346
化合物４８Ｇ（２００ｍｇ、３３０．２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．４ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間攪拌した後、乾燥するまで減圧濃縮して化合物４８Ｈのトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．４［Ｍ＋１］。
化合物４８の塩酸塩：
Figure 2022519125000347
化合物２４の塩酸塩の製造方法で、化合物２４Ｃのトリフルオロ酢酸塩を化合物４８Ｈのトリフルオロ酢酸塩に置き換え、アセトアルデヒド水溶液をホルムアルデヒド水溶液に置き換え、分取高速液体クロマトグラフィープレートの分離（ギ酸系）を分取プレートの分離（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に変更し、得られた化合物４８に水（１０ｍｌ）及びアセトニトリル（６ｍｌ）を添加した後、更に塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２８μＬ）を添加し、混合物を回転蒸発させて有機溶媒を除去した後、凍結乾燥させて化合物４８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７～７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６２～７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５４～７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．１１～１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９７～１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．７９～１．６３（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４．４［Ｍ＋１］。
体外活性試験
生化学的実験：
実験目的：
ｃ－Ｍｅｔ酵素活性に対する化合物の阻害効果を検出する。
実験材料：
ｃ－Ｍｅｔ Ｋｉｎａｓｅ Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ｃ－Ｍｅｔキナーゼ系）でありＰｒｏｍｅｇａから購入した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法：
キットに含まれるｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅr（キナーゼ緩衝液）を使用して、酵素、基質、ＡＴＰ、及び阻害剤を希釈した。
試験化合物を、排出ガンで８個の濃度になるまで５倍で希釈し、即ち、５０μＭから０．６５ｎＭに希釈してＤＭＳＯの最終濃度を５％にし、ダブルウェル実験を設定した。阻害剤の各濃度勾配１μＬ、ｃ－Ｍｅｔ酵素（４ｎｇ）２μＬ、基質とＡＴＰの混合物２μＬ（１０μＭのＡＴＰ、０．２μｇ／μＬのポリＥ４Ｙ１（ポリＥ４Ｙ１））をマイクロウェルプレートに添加し、この時、化合物の最終濃度の勾配は１０μＭから０．１３ｎＭに希釈された。反応系を３０℃に置いて６０分間反応させた。反応終了後、各ウェルに５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を添加し、３０℃で続いて４０分間反応させ、反応終了後、各ウェルに１０μＬのｋｉｎａｓｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（キナーゼ検出）試薬を添加し、３０℃で３０分間反応させた後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザーで化学発光を読み取り、積分時間は０．５秒であった。
データの分析：
方程式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）＊１００％を使用して原始データを抑制率に換算し、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによってＩＣ５０値が得られた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモードで得られる）。表１はｃ－Ｍｅｔ酵素に対する本発明の化合物の阻害活性を提供する。
ＥＢＣ－１細胞増殖実験：
実験材料：
ＭＥＭ培地、ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質はＷＩＳＥＮＴから購入した。ＥＢＣ－１細胞株はＮａｎｊｉｎｇ Ｋｅｂａｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザー。
実験方法：
白い９６ウェルプレートにＥＢＣ－１細胞を植え、ウェルあたり８０μＬの細胞懸濁液を添加し、中には３０００個のＥＢＣ－１細胞が含まれた。細胞プレートを二酸化炭素のインキュベーターで一晩培養した。
試験化合物を、排出ガンで８個の濃度になるまで５倍で希釈し、即ち、２ｍｍから２６ｎＭに希釈し、ダブルウェル実験を設定した。ミドルプレートに７８μＬの培地を添加し、対応する位置に従って、２μＬの勾配希釈した化合物をミドルプレートに移し、均一に混合した後、ウェル当たり２０μＬを細胞プレートに移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで３日間培養した。もう一つの細胞プレートを準備し、薬物投与日の信号値を読み取り、Ｍａｘ値としてデータ分析に参与した。当該細胞プレートの各ウェルに２５μＬのＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを添加し、室温で１０分間インキュベーションして発光シグナルを安定させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザーでデータを読み取った。
セルプレートの各ウェルに２５μＬのＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベーションして発光シグナルを安定させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザーでデータを読み取った。
データの分析：
方程式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）＊１００％を使用して原始データを抑制率に変換させ、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによってＩＣ５０値が得られた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」モードで得られる）。表１はＥＢＣ－１細胞増殖に対する本発明の化合物の阻害活性を提供する。
Ｈｓ７４６Ｔ細胞増殖実験：
実験材料：
ＤＭＥＭ培地はＧｉｂｃｏから購入し、ウシ胎児血清はＨｙｃｌｏｎｅから購入した。Ｈｓ７４６Ｔ細胞株はＡＴＣＣから購入した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法：
Ｈｓ７４６Ｔ細胞を３８４ウェルプレートに植え、５０μＬの細胞懸濁液を各ウェルに添加し、中に１５００個のＨｓ７４６Ｔ細胞が含まれていた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターの中で一晩培養した。
試験化合物をＴｅｃａｎで９個の濃度になるまで3倍で希釈し、ダブルウェル実験を設定し、３８４ウェルの細胞プレートに添加し、化合物の最終濃度は１０００ｎＭ～０．１５ｎＭになった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで４日間培養した。
４日後、細胞プレートの各ウェルに２５μＬのＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間培養して発光シグナルを安定させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザーでデータを読み取った。
データの分析：
Ｘｌｆｉｔソフトウェアを使用して、化合物の作用曲線を自動的に適合させ、ＩＣ５０値を計算し、Ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌはＤＭＳＯ処理ウェルの値であり、Ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌは細胞のない培地ウェルの値であった。表１は、Ｈｓ７４６Ｔ細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害活性を提供する。
Figure 2022519125000348
Figure 2022519125000349
結論：本発明の化合物は、ｃ－Ｍｅｔ酵素に対して比較的に強い阻害活性を有し、同時にＥＢＣ－１細胞及びＨｓ７４６Ｔ細胞に対して比較的に強い抗増殖活性を有する。
ヒト肺癌ＥＢＣ－１ヌードマウス移植腫瘍の生体内薬効実験：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、メス、６～８週齢、体重は約１８～２０ｇであり、動物は、ＳＰＦクラスのＩＶＣ（独立した空気供給システム、一定の温度と湿度）ケージ（ケージ当たり３匹）で飼育された。すべてのケージ、マット及び水は使用前に消毒した。すべての動物は、標準認証を取得した商業実験用飼料を自由に食べることができた。合計３６匹のＳｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入したマウスを研究に使用した。各動物の右背に０．１ｍｌ（５×１０６個）のＥＢＣ－１細胞を接種し、平均腫瘍体積が２４３ｍｍ３に達したとき、無作為で群を分け、投与を開始した。試験化合物を毎日経口投与し、化合物２４の塩酸塩の投与量は１０ｍｇ／ｋｇであり、化合物２５の塩酸塩の二つの投与量はそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇであり、化合物２９の塩酸塩の投与量は１０ｍｇ／ｋｇであった。腫瘍の直径は、週２回にノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表した。化合物の抗腫瘍効果はＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群の平均ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群の平均ＲＴＶ）。腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は群分け投与時（即ち、Ｄ０）に測定された腫瘍体積であり、Ｖｔは特定の時点で測定された腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは同じ日のデータを取った。ＴＧＩ（％）は、腫瘍成長阻害率を表す。ＴＧＩ（％）＝［１－（特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の投与終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の投与開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。統計分析は、実験終了時のＲＴＶデータに基づき、ＳＰＳＳソフトウェアを使用して分析した。２つの群間の比較はＴ検定によって分析し、３つ以上の群間の比較は一元配置分散分析によって分析し、分散が均一である場合（Ｆ値に有意な差がない）、Ｔｕｋｅｙ‘ｓ法を使用して分析し、分散が均一ではない場合（Ｆ値に有意な差がある）は、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法を使用して検定した。Ｐ＜０．０５は有意差があると見なされた。
当該実験では、ヒト肺癌ＥＢＣ－１異種移植腫瘍モデルにおける化合物の有効性を評価し、ブランク群を参照として、１５日投与した後、投与を中止して第２５日目まで観察した時、平均腫瘍体積は２０３４ｍｍ３であり、化合物２４の塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２５の塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２５の塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ）及び化合物２９の塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積はそれぞれ２５７ｍｍ３、８３ｍｍ３、４ｍｍ３及び３３７でｍｍ３あり、ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶはそれぞれ１３．７％、４．３％、０．２％及び１６．２％であり、ＴＧＩはそれぞれ９９．３％、１０８．９％、１１３．４％及び９４．８％であり、Ｐ値はそれぞれ０．００１、０．００２、０．００１及び０．００２であった。本発明の化合物は、ヌードマウスにおけるヒト肺癌ＥＢＣ－１移植腫瘍の増殖に対して有意な阻害効果を有する。
Figure 2022519125000350
ヒト胃癌Ｈｓ７４６Ｔヌードマウス移植腫瘍の生体内薬効実験：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、メス、６～８週齢、体重は約１８～２２ｇであり、動物は、ＳＰＦクラスのＩＶＣ（独立した空気供給システム、一定の温度と湿度）ケージ（ケージ当たり３匹）で飼育された。すべてのケージ、マット及び水は使用前に消毒した。すべての動物は、標準認証を取得した商業実験用飼料を自由に食べることができた。各動物を右背に０．２ｍＬ（５×１０６個）のＨｓ７４６Ｔ細胞懸濁液（マトリゲルを添加し、体積比は１：１）を皮下接種し、合計５５匹に接種した。平均腫瘍体積が１６０ｍｍ３に達したとき、腫瘍体積と動物体重に基づいて無作為に分層・群を分け、投与を開始した。試験化合物を毎日経口投与し、化合物２５の塩酸塩の二つの投与量はそれぞれ３ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇであり、化合物３９の塩酸塩の投与量は３ｍｇ／ｋｇであった。腫瘍の直径は、週２回にノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表した。化合物の抗腫瘍効果はＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群の平均ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群の平均ＲＴＶ）。腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は群分け投与時（即ち、Ｄ０）に測定された腫瘍体積であり、Ｖｔはある時点で測定された腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは同じ日のデータを取った。ＴＧＩ（％）は、腫瘍成長阻害率を表す。ＴＧＩ（％）＝［１－（特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の投与終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の投与開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。統計分析は、第２０日目の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）データに基づき、ＳＰＳＳソフトウェアを使用して分析した。２つの群間の比較はＴ検定によって分析し、３つ以上の群間の比較は一元配置分散分析によって分析し、分散が均一である場合（Ｆ値に有意な差がない）、Ｔｕｋｅｙ‘ｓ法を使用して分析し、分散が均一ではない場合（Ｆ値に有意な差がある）は、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法を使用して検定した。Ｐ＜０．０５は有意差があると見なされた。
当該実験では、ヒト胃癌Ｈｓ７４６Ｔ異種移植腫瘍モデルにおける化合物の生体内有効性を評価し、ブランク群を参照として、投与２０日後、平均腫瘍体積は２３０１ｍｍ３であり、化合物２５の塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ）、化合物２５の塩酸塩（６ｍｇ／ｋｇ）及び化合物３９の塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積はそれぞれ２３４ｍｍ３、１７ｍｍ３及び１６ｍｍ３であり、ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶはそれぞれ１０．２％、０．７％及び０．７％であり、ＴＧＩはそれぞれ９６．６％、１０６．７％及び１０６．７％であり、Ｐ値はいずれも０．００１より小さい。本発明の化合物は、ヌードマウスにおけるヒト胃癌Ｈｓ７４６Ｔ移植腫瘍の増殖に対して有意な阻害効果を有する。
Figure 2022519125000351
マウス、イヌにおける単回静脈内及び経口投与の薬物動態の研究
本実験の目的は、1回の静脈内投与及び1回の経口投与後の、異なる種の体内おける化合物の薬物動態（ＰＫ）を研究することである。
サンプルの収集と製造：
静脈内注射又は経口投与後、動物の血液サンプルを収集し、実際の採血時間を記録した。血液サンプルを収集した後、直ちにＫ２－ＥＤＴＡを含むラベル付き遠心分離管に移し、その後、遠心分離してから血漿を収集した。血漿を予冷した遠心分離管に移し、ドライアイスで急速凍結させ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析まで－７０℃の超低温冷蔵庫に保管した。
薬物動態データの分析：
薬物動態ソフトウェアを使用して、非コンパートメントモデルで化合物の血漿中薬物濃度データを処理した。ピークに達する濃度（Ｃｍａｘ）とピークに達する時間（Ｔｍａｘ）、及び定量化可能な終了時間は、血中濃度－時間曲線から直接的に取得できる。対数線形台形法を使用して、次の薬物動態パラメータ：半減期（Ｔ１／２）、見かけの分布容積（Ｖｄｓｓ）及びクライアンス（Ｃｌ）、０時から終了時間までの時間－血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、初期濃度（Ｃ０）を計算した。
実験結果：
表３及び表４を参照する。
実験結論：
本発明の化合物は、マウスにおける経口吸収は良好で、比較的に低いクリアランスを有し、半減期は比較的に長く、バイオアベイラビリティは良好であり；化合物は、犬における経口吸収は良好で、半減期は比較的に長く、生物学的利用能は比較的に高い。
Figure 2022519125000352
Figure 2022519125000353

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000354
    Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＨ、Ｆ又は－ＣＨ３であり；
    Ｒｃはそれぞれ独立してＨ又は－ＣＨ３であり；
    各Ｔ２は独立してＮ又はＣＲｄであり；
    各Ｒｄは独立してＨ又はＦであり；
    Ｔ３は－ＣＨ２－又は
    Figure 2022519125000355
    であり；
    各Ｔ４は独立してＮ又はＣＲｅであり；
    ＲｅはＨ、Ｆ、Ｃｌ又は－ＣＨ３であり；
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は－ＣＨ２（ＣＨ３）２であり；
    Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ又はＣ１－３アルコキシであり；
    Figure 2022519125000356
    ＲｆはＨ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３であり；
    ｎは０、１又は２であり；
    Ｒ４は１、２又は３個のＲｇで任意に置換された６～１２員ヘテロシクロアルキル、１、２又は３個のＲｇで任意に置換されたアザシクロブチル又は１、２又は３個のＲｇで任意に置換されたシクロヘキシルであり；
    各Ｒｇは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、Ｃ３－４シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３個の独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、
    Figure 2022519125000357
    、Ｃ１－３アルキルアミノ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基で任意に置換されたＣ１－５アルキルであり；
    前記６～１２員ヘテロシクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ１、２、３又は４個の独立してＮ、－Ｏ－及び－Ｓ－から選択されヘテロ原子を含む。）
  2. 式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）又は（Ｉ－Ｅ）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000358
    （ここで、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＬは請求項１に定義された通りである。）
  3. 式（Ｉ－Ａ１）～（Ｉ－Ａ５）で表される構造を有する、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000359
    （ここで、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは請求項１に定義された通りである。）
  4. 式（Ｉ－Ｂ１）で表される構造を有する、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000360
    （ここで、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは請求項１に定義された通りである。）
  5. 式（Ｉ－Ｃ１）又は（Ｉ－Ｃ２）で表される構造を有する、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000361
    （ここで、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ及びＲｅは請求項１に定義された通りである。）
  6. 式（Ｉ－Ｅ１）で表される構造を有する、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000362
    （ここで、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＬは請求項１に定義された通りである。）
  7. 式（Ｉ－Ｄ）又は（Ｉ－Ｆ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000363
    （ここで、各Ｔ２は独立してＮ又はＣＲｄであり；
    各Ｒｄは独立してＨ又はＦであり；
    各Ｔ４は独立してＮ又はＣＲｅであり；
    ＲｅはＨ、Ｆ、Ｃｌ又は－ＣＨ３であり；
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は－ＣＨ２（ＣＨ３）２であり；
    Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ又はＣ１－３アルコキシであり；
    Figure 2022519125000364
    ＲｆはＨ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３であり；
    ｎは０、１又は２であり；
    Ｒ４は１、２又は３個のＲｇで任意に置換された６～１２員ヘテロシクロアルキル、１、２又は３個のＲｇで任意に置換されたアザシクロブチル又は１、２又は３個のＲｇで任意に置換されたシクロヘキシルであり；
    各Ｒｇは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、Ｃ３－４シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル又は１、２又は３個の独立してＦ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、
    Figure 2022519125000365
    、Ｃ１－３アルキルアミノ及び－ＯＣＨ３から選択される置換基で任意に置換されたＣ１－５アルキルであり；
    前記６～１２員ヘテロシクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ１、２、３又は４個の独立してＮ、－Ｏ－及び－Ｓ－から選択されるヘテロ原子を含む。）
  8. 式（Ｉ－Ｄ１）又は（Ｉ－Ｆ１）で表される構造を有する、請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000366
    （ここで、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｌ及びＲ４は請求項７に定義された通りである。）
  9. Figure 2022519125000367
    である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  10. 前記各ＲｇはＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、
    Figure 2022519125000368
    －ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2022519125000369
    である、請求項１又は７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  11. 前記Ｒ４は１、２又は３個のＲｇで任意に置換された６～１０員ヘテロシクロアルキル、１、２又は３個のＲｇで任意に置換されたアザシクロブチル又は１、２又は３個のＲｇで任意に置換されたシクロヘキシルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  12. 前記Ｒ４は
    Figure 2022519125000370
    は１、２又は３個のＲｇで任意に置換される、請求項１１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  13. 前記Ｒ４は
    Figure 2022519125000371
    である、請求項１２項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  14. 前記Ｒ４は
    Figure 2022519125000372
    である、請求項１３項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  15. 前記構造単位
    Figure 2022519125000373
    は
    Figure 2022519125000374
    である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  16. 前記構造単位
    Figure 2022519125000375
    は
    Figure 2022519125000376
    である、請求項１５項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  17. 式（Ｉ－Ａ６）～（Ｉ－Ａ１１）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000377
    （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｇは請求項１に定義された通りである。）
  18. 式（Ｉ－Ｂ２）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000378
    （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｄ及びＲｇは請求項１に定義された通りである。）
  19. 式（Ｉ－Ｃ４）～（Ｉ－Ｃ６）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000379
    （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｅ及びＲｇは請求項１に定義された通りである。）
  20. 式（Ｉ－Ｅ２）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000380
    （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲｇは請求項１に定義された通りである。）
  21. 式（Ｉ－Ｄ２）又は（Ｉ－Ｆ２）で表される構造を有する、請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000381
    （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲｇは請求項７に定義された通りである。）
  22. 前記構造単位
    Figure 2022519125000382
    は
    Figure 2022519125000383
    である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  23. 前記Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ又は－ＯＣＨ３である、請求項１～８又は１９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  24. 前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ又は－ＯＣＨ３である、請求項１７、１８、２０又は２１のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  25. 以下の式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000384

    Figure 2022519125000385

    Figure 2022519125000386

    Figure 2022519125000387
  26. 以下の式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
    Figure 2022519125000388
  27. 前記薬学的に許容される塩はギ酸塩又は塩酸塩である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体。
  28. 治療有効量の請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いは請求項２７に記載のギ酸塩又は塩酸塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  29. ｃ－Ｍｅｔ阻害剤医薬の製造における、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体、請求項２７に記載のギ酸塩又は塩酸塩、或いは請求項２８に記載の医薬組成物の使用。
JP2021544884A 2019-02-01 2020-01-22 ｃ－Ｍｅｔ阻害剤としてのピリミジニルを含むトリシクリル系化合物 Active JP7214879B2 (ja)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910105481 2019-02-01
CN201910105481.5 2019-02-01
CN201910469780 2019-05-31
CN201910469780.7 2019-05-31
CN201910865757.X 2019-09-12
CN201910865757 2019-09-12
CN202010006610 2020-01-03
CN202010006610.8 2020-01-03
PCT/CN2020/073842 WO2020156453A1 (zh) 2019-02-01 2020-01-22 作为c-Met抑制剂的含嘧啶基团的三并环类化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022519125A true JP2022519125A (ja) 2022-03-18
JP7214879B2 JP7214879B2 (ja) 2023-01-30

Family

ID=71841636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021544884A Active JP7214879B2 (ja) 2019-02-01 2020-01-22 ｃ－Ｍｅｔ阻害剤としてのピリミジニルを含むトリシクリル系化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230056559A1 (ja)
EP (1) EP3919492A4 (ja)
JP (1) JP7214879B2 (ja)
KR (1) KR102660608B1 (ja)
CN (1) CN113365997B (ja)
WO (1) WO2020156453A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022022687A1 (zh) * 2020-07-31 2022-02-03 南京明德新药研发有限公司 含嘧啶基团的三并环类化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN113292405A (zh) * 2021-06-01 2021-08-24 湖南华腾制药有限公司 一种2-溴-4氯苯甲醛的制备方法
CN113402428B (zh) * 2021-06-11 2023-03-03 重庆医药高等专科学校 一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸及其中间体的制备方法
CN113461567B (zh) * 2021-07-30 2023-08-22 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种2-溴-4腈基苯甲醛的制备方法
CN118251220A (zh) * 2022-01-19 2024-06-25 江苏奥赛康药业有限公司 一种包含嘧啶基团的三并环类化合物的组合物及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006505577A (ja) * 2002-10-23 2006-02-16 サノフィ−アベンティス ３位が複素環式基によって置換されたピリドインドロン誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途
JP2006511498A (ja) * 2002-10-23 2006-04-06 サノフィ−アベンティス ３−フェニル置換ピリドインドロン、それらの製造方法および治療用途
JP2010532768A (ja) * 2007-07-12 2010-10-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリダジノン誘導体
WO2010138661A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate anticancer compositions and methods for making the same
JP2012514610A (ja) * 2009-01-07 2012-06-28 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンゾチアゾロン誘導体
WO2018077227A1 (zh) * 2016-10-27 2018-05-03 福建广生堂药业股份有限公司 作为c-MET抑制剂的吡啶酮类化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7456193B2 (en) * 2002-10-23 2008-11-25 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
CN105153164B (zh) * 2014-05-30 2018-10-30 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
RU2693897C2 (ru) * 2014-05-30 2019-07-05 Килу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное на основе дигидропиримидо-кольца в качестве ингибитора hbv

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006505577A (ja) * 2002-10-23 2006-02-16 サノフィ−アベンティス ３位が複素環式基によって置換されたピリドインドロン誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途
JP2006511498A (ja) * 2002-10-23 2006-04-06 サノフィ−アベンティス ３−フェニル置換ピリドインドロン、それらの製造方法および治療用途
JP2010532768A (ja) * 2007-07-12 2010-10-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリダジノン誘導体
JP2012514610A (ja) * 2009-01-07 2012-06-28 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンゾチアゾロン誘導体
WO2010138661A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate anticancer compositions and methods for making the same
WO2018077227A1 (zh) * 2016-10-27 2018-05-03 福建广生堂药业股份有限公司 作为c-MET抑制剂的吡啶酮类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3919492A4 (en) 2022-11-09
CN113365997B (zh) 2022-06-07
KR102660608B1 (ko) 2024-04-26
CN113365997A (zh) 2021-09-07
JP7214879B2 (ja) 2023-01-30
EP3919492A1 (en) 2021-12-08
US20230056559A1 (en) 2023-02-23
KR20210123360A (ko) 2021-10-13
WO2020156453A1 (zh) 2020-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022519125A (ja) ｃ－Ｍｅｔ阻害剤としてのピリミジニルを含むトリシクリル系化合物
CN112204029B (zh) 治疗性化合物
JP7490631B2 (ja) Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピラジン誘導体
TW202304911A (zh) 吡啶醯胺類化合物
KR20230019101A (ko) 벤조티아졸릴 비아릴 화합물, 제조 방법 및 용도
CN109563103B (zh) 用于治疗或预防与其相关的病症的β-3肾上腺素能受体的调节剂
CN114174278A (zh) 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
JP2021535118A (ja) ＫＥＡＰ１−Ｎｒｆ２タンパク質−タンパク質相互作用の阻害剤
JP2022534067A (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその使用
TW202313630A (zh) 含氮雜環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JP2020523328A (ja) Ｓｙｋ阻害薬及びその使用方法
JP2023522863A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としての三環式化合物
US20230002396A1 (en) Therapeutic compounds
WO2022194192A1 (zh) 一类杂芳环化合物、其制备方法及用途
JP2022510628A (ja) ヘモグロビンの調節薬としてのピラゾール
JP7299350B2 (ja) Ｒｉｐ－１キナーゼ阻害剤としての二環式化合物およびその使用
JP7331116B2 (ja) ＴＧＦ－βＲ１キナーゼ阻害剤としての５－（４－ピリジルオキシ）ピラゾール類化合物
CN114008046A (zh) 作为cdk9抑制剂的氮杂吲哚连吡唑类化合物
CN116964046B (zh) Plk4抑制剂及其用途
CN108779100B (zh) 3,4-二吡啶基吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116143806A (zh) 一类含氮杂环类化合物、制备方法和用途
CN115340555A (zh) 一种作为cdk抑制剂的吡啶乙酰胺类衍生物、其制备方法及用途
CN112839931A (zh) 1,2,3,4-四氢喹喔啉衍生物及其制备方法和应用
WO2011070299A1 (fr) DERIVES DE 9H-BETA-CARBOLINE (OU 9H-PYRIDINO[3,4-b]INDOLE) TRISUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE
WO2023207991A1 (zh) 稠合喹唑啉类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210914

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220825

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220830

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221114

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230110

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230118

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7214879

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350