CN114174278A - 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 - Google Patents

二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 Download PDF

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CN114174278A CN202080046006.6A CN202080046006A CN114174278A CN 114174278 A CN114174278 A CN 114174278A CN 202080046006 A CN202080046006 A CN 202080046006A CN 114174278 A CN114174278 A CN 114174278A
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S·库杜克
张筑明
L·德拉特
王爱华
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Abstract

本发明公开了用于治疗受DHODH调节的影响的疾病、紊乱或医学病症的化合物、组合物和方法。此类化合物由下式(I)表示：
Figure DDA0003417817180000011
其中R1、R2、R3、R4、X和Y在本文中定义。

Description

二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年4月17日提交的美国临时专利申请号62/835,113的优先权的权益，该临时专利申请全文以引用方式并入本文并且用于所有目的。
技术领域
本发明涉及为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的新型化合物。这些化合物可用于治疗在抑制DHODH方面存在优势的疾病、紊乱或医学病症。本发明还涉及包含此类化合物中的一种或多种化合物的药物组合物、制备此类化合物和组合物的方法，以及此类化合物或药物组合物用于治疗癌症和自身免疫性和炎性疾病、综合征和紊乱的方法的用途。
背景技术
急性骨髓性白血病(AML)是一种由在正常造血干细胞中发生的突变引起的血液和骨髓的克隆性疾病。AML是一种异质疾病，因为其具有一系列细胞遗传学、形态学和免疫表型特征，并且其特征在于克隆性的异常骨髓祖细胞(称为成髓细胞)的积聚。这些细胞显示出对正常骨髓分化和过度增殖的破坏，从而导致造血细胞的形成减少。可利用标准诱导化疗实现疾病缓解，但由于白血病干细胞持久存在，难治性和复发性疾病仍然是一个挑战。因此，AML代表了一种未得到满足的医疗需求，其中在美国每年有>20,000例新病例的5年总生存率低于30％(Stein ET等人，Health Qual Life Outcomes 16:193,2018)。
基于分化和干细胞自我更新的丧失在正常细胞中是相互关联的知识，分化疗法被认为是一种有吸引力的AML治疗方法。利用全反式视黄酸治疗急性早幼粒细胞白血病(占全部AML的10％-15％)是分化疗法的范例。视黄酸靶向由t(15,17)染色体易位编码的早幼粒细胞白血病蛋白(PML)-视黄酸受体-α(RAR-α)融合蛋白。靶向PML-RAR特异性提升了由融合蛋白诱导的转录介导的分化阻断，并且用单一试剂ATRA进行的早期临床试验证实了在所有被治疗的患者中具有完全血液缓解(McCulloch D等人，Onco Targets Ther 2017；10:1585–1601；Nowak D等人，Blood 113:3655,2009)。
虽然分化疗法取得了成功，但其仅适用于少数AML患者。研究工作旨在鉴定另外的分化诱导剂，但成效有限。最近，二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)作为潜在的更广泛适用的分化靶标出现在表型筛选中，该表型筛选旨在鉴定克服表达同源盒蛋白HoxA9的原代鼠骨髓细胞的成熟阻断的小分子。该蛋白质是参与平衡干细胞维持/分化的关键转录因子，通常在造血祖细胞中表达并在诱导分化时下调，并且已发现在AML中广泛过表达(Sykes等人，Cell167:171,2016)。
DHODH是一种位于线粒体内膜的黄素单核苷酸(FMN)黄素蛋白，其催化二氢乳清酸氧化为乳清酸，这是嘧啶从头生物合成途径中的第四步。抑制DHODH导致嘧啶合成减少，嘧啶是核苷酸合成以及糖蛋白和磷脂生物合成的重要前体(Reis RAG等人，ArchivesBiochem Biophysics 632:175,2017；Vyas VK等人，Mini Rev Med Chem 11:1039,2011)。DHODH是分别利用FDA批准的用于类风湿性关节炎和多发性硬化症的小分子DHODH抑制剂来氟米特和特立氟胺来治疗自身免疫性疾病的有效靶点(Lolli ML等人，Recent patents onAnti-Cancer Drug Discovery 13:86,2018)。
自从Sykes等人首次观察证实了DHODH抑制驱动AML体外分化(如分化标志物CD11b和CD14的上调所证实)，并且导致剂量依赖性抗白血病效果，白血病干细胞减少和体内存活率延长，出现了其他证据证实了小分子DHODH抑制剂介导针对AML细胞的抗增殖活性，伴随着细胞周期停滞、CD11b和CD14的上调以及细胞凋亡的诱导(Wu D等人，Haematologica103:1472,2018；Sainas S等人，J Med Chem 61:6034,2018；Cao L等人，Mol Cancer Ther，印刷前10月23日电子版)。此外，临床前实体瘤体外和体内模型证实了DHODH抑制的有效性，并且DHODH被鉴定为在PTEN和KRAS突变实体瘤中具有合成致死性(Pharmacology andTherapeutics,2018年10月19日电子版；Mathur D等人，Cancer Discovery 7:1,2017；CellChemical Biology 25:1,2018)。
因此，仍然需要为患有癌症和/或炎性和免疫性疾病的患者提供治疗有益效果的DHODH抑制剂。
发明内容
本发明的实施方案涉及化合物、包含所述化合物的药物组合物、制备和纯化所述化合物的方法，将所述化合物用作DHODH酶活性抑制剂的方法，以及使用所述化合物治疗患有或被诊断为患有疾病、紊乱或医学病症(诸如自身免疫性或炎性紊乱或疾病(诸如癌症))的受试者的方法。本发明的DHODH抑制剂可向患有癌症和/或炎症和免疫性疾病的患者提供治疗有益效果。
本发明的实施方案是式(I)的化合物，
Figure BDA0003417817170000031
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C2-6卤代烯基；N(CH3)2；C3-6环烷基；被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；和苯基；
R2为
Figure BDA0003417817170000032
其中
Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
Rb为C1-6烷基或被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基、CH3和OCH3；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个OCH3取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被CH3或OCH3取代的C3-6环烷基；CH2-C3-6环烷基；和
Figure BDA0003417817170000041
(b)
Figure BDA0003417817170000042
(c)
Figure BDA0003417817170000043
Figure BDA0003417817170000044
以及
(d)
Figure BDA0003417817170000045
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；NO2；OH；O-CH2CH2OH；和OC1-6烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明还提供了使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体治疗或改善受试者的疾病、综合征、病症或紊乱的方法，该受试者包括疾病、综合征、病症或紊乱(包括但不限于癌症和/或炎性或免疫性疾病)受DHODH酶活性抑制的影响的哺乳动物和/或人类。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。如本说明书和所附权利要求书中所用，除非另有说明，否则以下术语具有便于理解本发明而指示的含义。
单数形式“一个”、“一种”和“所述”涵盖复数指代，除非上下文另有明确说明。
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
除非在具体使用实例中具体说明，否则术语“烷基”是指链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。“C1-6烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。“C1-4烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。
术语“烯基”包括长度和可能的取代类似于上述烷基，但包含至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基基团(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)。术语烯基还包括烯基基团，该烯基基团包括置换烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些实施方案中，直链或支链烯基基团在其主链中具有6个或更少个碳原子(例如，对于直链，为C2-6，对于支链，为C3-6)。
术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。“C3-6环烷基”是指每个碳环具有3-6个环原子的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
Figure BDA0003417817170000061
术语“卤素”或“卤代基”表示氯、氟、溴或碘。
术语“氰基”是指基团CN。
术语“卤代烷基”指链中具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如此处所用的术语“C1-6卤代烷基”是指任选地用卤素取代氢的链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。如此处所用的术语“C1-4卤代烷基”是指任选地用卤素取代氢的链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。“卤代烷基”基团的示例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、一氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、一氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF3)2)以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。
术语“卤代烯基”包括长度与上述烷基相似并且可能取代的不饱和脂族基团，但其包含至少一个双键并且在链中具有1至6个碳原子，任选地用卤素取代氢。
术语“芳基”是指每个环具有6个原子的单环芳族碳环(具有全部为碳的环原子的环结构)。(在芳基基团中的碳原子为sp2杂化的。)
术语“苯基”代表以下部分：
Figure BDA0003417817170000071
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至9个环原子的单环或稠和二环的杂环(具有选自碳原子和至多四个杂原子的环原子的环结构，杂原子选自氮、氧和硫)。杂芳基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
Figure BDA0003417817170000072
术语“苯基”代表以下部分：
Figure BDA0003417817170000073
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的环烷基、杂芳基和芳基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其他物质。
术语“可变连接点”意指允许基团连接在结构中的多于一个另选位置处。连接总是代替环原子中的一个环原子上的氢原子。换句话讲，键合的所有排列由单个示意图表示，如以下例证所示。
Figure BDA0003417817170000074
或者
Figure BDA0003417817170000075
本领域的技术人员将认识到，如果给定环存在多于一个此类取代基，则每个取代基的键合独立于所有其他取代基。上文列出或举例说明的基团并非穷举性的。
如本文所用，除非另外说明，否则术语“或”是指“和/或”。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”是以其开放的、非限制性的意思使用。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，术语任何疾病、病症、综合征或紊乱的“医治(treat、treating)”或“治疗”是指改善疾病、病症、综合征或紊乱(即，减慢或阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或改善与疾病、病症、综合征或紊乱相关或引起疾病、病症、综合征或紊乱的至少一种生理或生化参数，包括患者可能无法辨别的参数。在另一个实施方案中，“医治(treat、treating)”或“治疗”是指调节身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或者两者兼有的疾病、病症、综合征或紊乱。在另一个实施方案中，“医治(treat、treating)”或“治疗”是指预防或延缓疾病、病症、综合征或紊乱的发作或发展或进展。
术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且可指动物，优选为哺乳动物，最优选为人。
如本文所用，术语活性化合物、药剂和活性成分可互换使用，指药物活性化合物。药物组合物中的其他成分(诸如载体、稀释剂或赋形剂)可为基本上或完全药物惰性的。药物组合物(在本文中也称为组合物或制剂)可包含与一种或多种载体和/或一种或多种赋形剂和/或一种或多种稀释剂组合的活性成分。
术语“治疗有效量”(在本文中可与“有效量”互换使用)是指包括本发明的化合物在内的活性化合物或药剂的量，可引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻找的组织系统、动物或人的生物学或医学响应(包括降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状，缓解病症，减缓或延迟疾病进展，或预防疾病)的量(例如，活性化合物或药剂，诸如本发明的化合物的量)。换句话讲，术语治疗有效量可指当施用给特定受试者时，通过抑制、缓解或治愈该受试者中的疾病、病症、综合征或紊乱或者通过预防性地抑制、防止或延缓疾病、病症、综合征或紊乱或其症状的发作来实现治疗效果的量。治疗有效量可以是在一定程度上减轻受试者中的疾病、病症、综合征或紊乱的一种或多种症状；和/或部分地或恢复与疾病、病症、综合征或障紊乱相关或引起疾病、病症、综合征或紊乱的正常的一个或多个生理或生化参数；和/或降低疾病、病症、综合征或紊乱或其症状发作的可能性的量。
“药学上可接受的”是指可用于制备通常安全、无毒并且在生物学上或其他方面无不良作用的药物组合物，并且包括兽医以及人类药物用途可接受的药物组合物。
“药学上可接受的盐”旨在表示由式(I)表示的化合物(以及式(IA)、(IB)和(IC)的化合物)的酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或原本在生物学上适于施用给受试者。一般参见以下文献：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19；和《Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use》，Stahl和Wermuth编辑，苏黎世Wiley-VCH和VHCA出版社，2002年。优选的药学上可接受的盐是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。
药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
术语溶剂化物包括式(I)的化合物能够形成的溶剂加成形式及其盐。此类溶剂加成形式的示例为例如水合物、醇化物等。
式(I)的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，并因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
式(I)的化合物可包含至少一种具有碱性的氮，因此可通过本领域可用的任何合适方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物，以及视为等同物的任何其他酸及其混合物。
式(I)的化合物可含有羧酸部分，可通过任何合适的方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如用下述无机碱或有机碱处理游离酸：诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的例示性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(诸如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基葡糖胺和氨基丁三醇)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本文所用的每种化合物可就其化学式、化学名称、缩写等进行互换讨论。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。具有通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物均被认为是在此类式的范围内。本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、其对映体形式中的一种或多种形式、其非对映体形式中的一种或多种形式、以及它们的混合物。另外，本文给出的任何式旨在还意指此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物中的任一者、以及它们的混合物，即使此类形式未明确列出。
在立构中心处的术语“R”指明该立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，术语“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，术语“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。
含有未划有立体键标号的一个立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有均未划有立体键标号的2个立构中心的化合物为4种非对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标号的2个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的2成分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-构型和S-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心，绝对立体化学性是如所叙述的。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
本文中对化合物的提及代表对以下中的任一者的提及：(a)这种化合物的所述形式，和(b)这种化合物在命名化合物时考虑该化合物的介质中的形式中的任何形式。例如，本文中对化合物诸如R-COOH的提及涵盖对以下中的任一者的提及：例如，R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其他实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被呈富集形式的具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可以超过天然丰度的形式掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H(或化学符号D)、3H(或化学符号T)、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素诸如氘(即2H或D)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。
术语Cn-m烷基是指无论是直链还是支链的脂族链，链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，并且m>n。
当相同的多个取代基被指派给多个基团时，指派给此类基团中的每一个基团的具体单独的取代基指派意在相对于指派给其余基团的具体单独的取代基独立地选取。以举例的方式，但并非作为限制，如果基团Q和R中的每一者可为H或F，则对Q的H或F的选择独立于对R的H或F的选择来进行，因此除非另有明确说明，否则对Q的指派的选择不确定或决定对R的指派的选择，或反之，对R的指派的选择不确定或决定对Q的指派的选择。就这一点而言，例示性的权利要求表述将理解为“Q和R中的每一者独立地为H或F”，或者“Q和R中的每一者独立地选自H和F”。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。举个具体的示例，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，如本领域技术人员在任何情况下均如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
就取代基术语的第一示例而言，如果取代基S1 实施例为S1和S2中的一者，并且取代基S2 实施例为S3和S4中的一者，则这些指派是指根据以下选择所产生的本发明的实施方案：S1 实施例为S1并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S1并且S2 实施例为S4；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S4；以及此类选择中每一者的等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1 实施例为是S1和S2中的一者，且S2 实施例为S3和S4中的一者”，但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
此外，当对任何成员或取代基给出多于一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。就取代基术语的第二示例而言，如果其在本文中描述取代基S实施例为S1、S2和S3中的一者，则该列举是指以下本发明的实施方案：S实施例为S1；S实施例为S2；S实施例为S3；S实施例为S1和S2中的一者；S实施例为S1和S3中的一者；S实施例为S2和S3中的一者；S实施例为S1、S2和S3中的一者；以及S实施例为这些选择中每一者的任何等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S实施例为S1、S2和S3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。
术语“Ci-Cj”(j>i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个数目都是独立实现的。以举例的方式，术语C1-C3独立地指具有一个碳成员的实施方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)和具有三个碳成员的实施方案(C3)。
本发明的第一实施方案(在本文中也称为实施方案#1)包括式(I)的化合物，
Figure BDA0003417817170000141
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：OH和OCH3；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；C2-6卤代烯基；N(CH3)2；C3-6环烷基；被一个C1-6烷基取代基取代的C3-6环烷基；和苯基；
R2为
Figure BDA0003417817170000151
其中
Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
Rb为C1-6烷基或被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基、CH3和OCH3；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个OCH3取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被CH3或OCH3取代的C3-6环烷基；CH2-C3-6环烷基；和
Figure BDA0003417817170000152
(b)
Figure BDA0003417817170000153
(c)
Figure BDA0003417817170000154
Figure BDA0003417817170000155
以及
(d)
Figure BDA0003417817170000156
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；NO2；OH；O-CH2CH2OH；和OC1-6烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为CH。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为N。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为CH。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为N。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为C1-4烷基；被OH或OCH3取代的C1-4烷基；C2-4烯基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；C2-4卤代烯基；N(CH3)2；环丙基；被C1-4烷基取代的环丙基；或苯基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为CH3、CH2CH3、
Figure BDA0003417817170000161
或者
Figure BDA0003417817170000162
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为
Figure BDA0003417817170000163
或者
Figure BDA0003417817170000164
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
R2为
Figure BDA0003417817170000165
其中Rb为被OH、卤代基、CN、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基或OC3-6环烷基取代的C1-4烷基；并且
Ra为C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为
Figure BDA0003417817170000171
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为F。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为OCH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170000172
Figure BDA0003417817170000173
或者
Figure BDA0003417817170000174
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
R4为
Figure BDA0003417817170000175
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-4烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-4卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-4卤代烷基：OH和OCH3；和NO2；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；或OC1-4烷基；CN；和OC1-6烷基；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
R4为
Figure BDA0003417817170000176
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、NO2、O-CH2CH2OH和OC1-4烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H、卤代基、C1-4烷基、CN和OC1-6烷基；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170000181
Figure BDA0003417817170000182
或者
Figure BDA0003417817170000183
Figure BDA0003417817170000184
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170000185
Figure BDA0003417817170000186
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
R4为
Figure BDA0003417817170000187
Figure BDA0003417817170000188
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-4烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-4卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-4卤代烷基：OH和OCH3；并且
Rd选自由以下项组成的组：卤代基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；或OC1-4烷基；CN；和OC1-6烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
R4为
Figure BDA0003417817170000191
Figure BDA0003417817170000192
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基和OH；
Rd选自由以下项组成的组：卤代基、C1-4烷基和OC1-4烷基；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170000193
Figure BDA0003417817170000194
或者
Figure BDA0003417817170000195
Figure BDA0003417817170000196
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170000197
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170000201
Figure BDA0003417817170000202
其中
Rc为H；卤代基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；或OC1-4烷基；
Rd为卤代基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
Rg为H；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
R4为
Figure BDA0003417817170000203
其中
Rc为H或卤代基；
Rd为C1-4烷基；并且
Rg为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170000204
或者
Figure BDA0003417817170000205
本发明的另一个实施方案为选自下表1中所示的化合物，以及任选地，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体的化合物中的一种或多种：
表1
Figure BDA0003417817170000206
Figure BDA0003417817170000211
Figure BDA0003417817170000221
Figure BDA0003417817170000231
Figure BDA0003417817170000241
Figure BDA0003417817170000251
Figure BDA0003417817170000261
Figure BDA0003417817170000271
本发明的另一个实施方案为选自由以下项组成的组的化合物：
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(甲基-d3)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；以及
2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
以及任选地，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体中的一种或多种。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)：
Figure BDA0003417817170000281
其中
Y为CH或N；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C2-6卤代烯基；N(CH3)2；C3-6环烷基；被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；和苯基；
R2为
Figure BDA0003417817170000291
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基、CH3和OCH3；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个OCH3取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被CH3或OCH3取代的C3-6环烷基；CH2-C3-6环烷基；和
Figure BDA0003417817170000292
(b)
Figure BDA0003417817170000293
(c)
Figure BDA0003417817170000294
Figure BDA0003417817170000295
以及
(d)
Figure BDA0003417817170000296
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；NO2；OH；O-CH2CH2OH；和OC1-6烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)：
Figure BDA0003417817170000301
其中
Y为CH或N；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-6烯基；
R2为
Figure BDA0003417817170000302
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基和OCH3；
R4选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003417817170000303
其中
Rc选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；和NO2；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的对映体和非对映体。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学活性代谢物。
本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的同位素变体，例如式(I)的氘代化合物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。
尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药物或兽医实践而选择)混合施用。
因此，本发明的具体实施方案涉及药物组合物和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。举例来说，在本发明实施方案的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何合适的粘合剂(一种或多种)、润滑剂(一种或多种)、助悬剂(一种或多种)、包衣剂(一种或多种)、增溶剂(一种或多种)以及它们的组合混合。
本发明的一个实施方案涉及药物组合物，该药物组合物包含有效量的根据本文所述的任何实施方案的选自式(I)的化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含：
(A)有效量选自式(I)的化合物的至少一种化合物，
Figure BDA0003417817170000321
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C2-6卤代烯基；N(CH3)2；C3-6环烷基；被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；和苯基；
R2为
Figure BDA0003417817170000322
其中
Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
Rb为C1-6烷基或被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基、CH3和OCH3；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个OCH3取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被CH3或OCH3取代的C3-6环烷基；CH2-C3-6环烷基；和
Figure BDA0003417817170000331
(b)
Figure BDA0003417817170000332
(c)
Figure BDA0003417817170000333
Figure BDA0003417817170000334
以及
(d)
Figure BDA0003417817170000335
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；NO2；OH；O-CH2CH2OH；和OC1-6烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体；
和(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的表1所示的化合物(例如，选自实施例1-142的化合物)或表1所示的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体、表1所示的化合物的药学上可接受的前药或表1所示的化合物的药物活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
含有本发明的化合物中的一种或多种化合物的固体口服剂型(诸如片剂或胶囊剂)可视情况一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物。
其中可施用本发明化合物的附加口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆和混悬剂；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。
另选地，式(I)的化合物中的一种或多种化合物可通过吸入(气管内或鼻内)给予或以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜剂、膏剂或扑粉剂的形式局部施用。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约1重量％至约10重量％之间的浓度混入油膏剂中，所述油膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包括合适的载体、合适的赋形剂和合适的稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
以另一个示例的方式，含有式(I)的化合物中的至少一种作为活性成分的药物组合物可根据常规药物混合技术，通过将一种或多种化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可以添加其他成分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备。
根据具体实施方案，在平均体重(70kg)的人的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物可包含约0.1mg至约3000mg或其中的任何特定量或范围，具体地约1mg至约1000mg或其中的任何特定量或范围的剂量范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：式(I)的化合物的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和紊乱而变化。
本发明的一个实施方案涉及用于口服的药物组合物，其包含约1mg至约500mg的量的式(I)的化合物。
有利的是，式(I)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(I)化合物的最佳剂量可容易确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或紊乱的进程而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物的用途是施用给需要其的受试者的。
根据具体实施方案，式(I)的化合物中的一种或多种化合物可用于治疗、改善和/或预防受DHODH酶活性抑制影响的疾病、病症或紊乱的方法。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)的化合物，例如通过抑制二氢乳清酸加氧酶酶活性，治疗紊乱(诸如炎性紊乱、自身免疫性紊乱或癌症)的用途；
Figure BDA0003417817170000361
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C2-6卤代烯基；N(CH3)2；C3-6环烷基；被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；和苯基；
R2为
Figure BDA0003417817170000362
其中
Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
Rb为C1-6烷基或被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基、CH3和OCH3；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个OCH3取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被CH3或OCH3取代的C3-6环烷基；CH2-C3-6环烷基；和
Figure BDA0003417817170000363
(b)
Figure BDA0003417817170000364
(c)
Figure BDA0003417817170000371
Figure BDA0003417817170000372
以及
(d)
Figure BDA0003417817170000373
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；NO2；OH；O-CH2CH2OH；和OC1-6烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
在另一方面，本发明提供了用于抑制或改变二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)酶活性的方法，该方法包括使DHODH与本文所公开的任何式(I)的化合物、方面或实施方案接触，从而抑制或以其他方式改变DHODH酶活性。
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗由二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)酶活性介导或以其他方式影响的疾病、紊乱或医学病症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用式(I)的化合物。
如本文所用，术语“DHODH抑制剂”可指抑制或降低DHODH活性的药剂。
在一个实施方案中，术语“治疗有效量”(或“有效量”)是指本发的明化合物在施用给受试者时有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善病症或紊乱或疾病的量，该病症或紊乱或疾病(i)由DHODH酶活性介导；或(ii)与DHODH酶活性相关联；或(iii)通过DHODH酶的活性(正常或异常)来表征；或(2)降低或抑制DHODH酶的活性；或(3)降低或抑制DHODH的表达；或(4)改变DHODH的蛋白质水平。不受特定理论的约束，人们认为DHODH抑制剂通过抑制核酸合成、细胞周期停滞或改变参与调节祖肿瘤细胞内骨髓分化的蛋白质翻译后糖基化而起作用。
本发明的另一个实施方案为治疗患有或被诊断为患有由DHODH酶活性介导或以其他方式影响的疾病、紊乱或医学病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(I)的化合物(以及式(IA)和(IB)的化合物，诸如表1的化合物)、式(I)的化合物(以及式(IA)和(IB)的化合物，诸如表1的化合物)的对映体和非对映体、式(I)的化合物(以及式(IA)和(IB)的化合物，诸如表1的化合物)的同位素变体、以及所有前述物质的药学上可接受的盐。换句话讲，根据一个实施方案，治疗患有或被诊断为患有疾病、紊乱或医学病症(诸如癌症)的受试者的方法包括向该受试者施用有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(I)的化合物(以及式(IA)和(IB)的化合物，诸如表1的化合物)、以及所有前述物质的药学上可接受的盐(例如，通过抑制或以其他方式改变该受试者中的二氢乳清酸加氧酶酶活性)。
在另一个实施方案中，本发明的DHODH的抑制剂可用于治疗免疫性疾病，该免疫性疾病包括但不限于自身免疫性和炎性紊乱，例如，关节炎、炎性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎)、皮肌炎、牛皮癣、白塞病、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫病、桥本甲状腺炎、干燥综合征、水疱病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性疾病、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、BENTA病、铍中毒和多发性肌炎)。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“影响”或“受影响的”(当涉及疾病、紊乱或医学病症时，是受DHODH酶活性的抑制或改变影响的)包括所述疾病、综合征、病症或紊乱的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重程度的降低；并且/或者包括防止所述疾病、综合征、病症或紊乱的一种或多种症状或临床表现的发展或者所述疾病、病症、综合征或紊乱的发展。
本发明的另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
根据一个实施方案，癌症选自但不限于淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体用于治疗一种或多种癌症类型的用途。
根据特定实施方案，本文所述的治疗的用途和方法涉及癌症的治疗，其中该癌症选自但不限于：
白血病，包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、(急性)T细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、双表型B骨髓单核细胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及可发展为急性骨髓性白血病的骨髓增生异常综合征(MDS)；
淋巴瘤，包括但不限于艾滋病相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)、NHL的亚型诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B细胞DLBCL、生发中心B细胞DLBCL、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、边缘B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)；T细胞NHL，诸如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤；
肉瘤，包括但不限于软组织肉瘤、神经胶质瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤；
和
其他癌症，诸如实体瘤，包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和肉瘤。
在一个实施方案中，可受益于使用本发明的DHODH的抑制剂治疗的癌症包括但不限于，淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种其他药剂组合使用，更具体地，与一种或多种抗癌剂组合使用，例如化疗剂、抗增殖剂或免疫调节剂，或者与癌症治疗中的佐剂组合使用，例如免疫抑制剂或抗炎剂。可与本发明的化合物联合施用的抗癌剂的另外的非限制性示例包括生物化合物，诸如单克隆抗体(例如，在与癌细胞相关抗原结合时介导效应子功能，或阻断癌细胞上表达的受体与可溶性或细胞结合配体的相互作用的单克隆抗体)、介导免疫细胞重定向的双特异性抗体等。根据一个实施方案，治疗癌症的方法包括施用有效量的本发明的化合物(例如，选自式(I)的化合物，诸如表1中所示的化合物，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体)和有效量的一种或多种另外的抗癌剂，其中该方法包括同时(例如，作为相同药物组合物的一部分)或依次施用本发明的化合物和另外的抗癌剂。根据一个实施方案，药物组合物包含有效量的本发明的化合物(例如，选自式(I)的化合物，诸如表1中所示的化合物，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体)、有效量的一种或多种另外的抗癌剂和任选的一种或多种赋形剂。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其可药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体作为化疗方案的一部分单独或与本领域技术人员熟知的经典抗肿瘤化合物组合用于治疗癌症、淋巴瘤和白血病的用途。
通用合成方法
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
用于本说明书，特别是方案和实施例中的缩写如下表2所示：
表2.
Figure BDA0003417817170000411
Figure BDA0003417817170000421
Figure BDA0003417817170000431
Figure BDA0003417817170000441
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体示例。
方案1
Figure BDA0003417817170000451
根据方案1，分三步从2-(苄氧基)乙酸乙酯制备式(II)的1,2,4-三唑-5(4H)-酮化合物(其中PG为Bn)。在第一步中，通过使2-(苄氧基)乙酸乙酯与水合肼在合适的溶剂(诸如EtOH等)中在70℃-85℃的温度范围处反应来制备2-(苄氧基)乙酰肼。使酰肼与式Ra-NCO的异氰酸酯(其中Ra为C1-6烷基)在合适的溶剂(诸如水等)中反应，得到相应的氨基脲。随后使氨基脲与适当的碱(诸如NaOH)在合适的溶剂(诸如水)中进行环化，得到式(II)的化合物(其中PG为Bn)。
式(II)的化合物(其中Ra为C1-6卤代烷基或C3-6环烷基)可如前所述采用适当取代的式Ra-NCO的化合物(其中Ra为C1-6卤代烷基或C3-6环烷基)制备。
采用公认的方法(诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons出版社，1999年中所述的方法)分两步实现式(II)的化合物(其中PG为Bn)与式(II)的化合物(其中PG为TBDPS)的保护基团交换。在第一步中，在本领域技术人员已知的氢气分解条件下实现苄基的去保护，得到醇。例如，采用钯催化剂(诸如Pd/C等)，在H2下，在合适的溶剂(诸如EtOH、MeOH、EtOAc或它们的混合物，优选为EtOH)中，在存在或不存在HCl的情况下反应4小时至72小时，实现去保护。在第二步中，用叔丁基二苯基氯硅烷、合适的碱(诸如咪唑、二甲基氨基吡啶、吡啶等)，在溶剂(诸如DMF、DCM等)中，在0℃至室温范围内的温度处，实现对作为甲硅烷基醚的对应醇的保护，得到式(II)的化合物(其中PG为TBDPS)。
方案2
Figure BDA0003417817170000461
根据方案2，用卤化试剂(诸如N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)等)，在非质子溶剂(诸如乙腈等)中，在加热条件下，对式(XIV)的化合物(其中R3为H)进行处理，得到式(III)的卤代化合物(其中HAL为碘化物)。将式R1-B(OH)2的化合物在本领域技术人员已知的Suzuki偶联条件下与式(III)的化合物反应，得到式(IV)的化合物。例如，使式(III)的化合物(其中HAL为碘化物)与可商购获得的或可合成获得的硼酸(或硼酸酯)(诸如R1-B(OH)2，其中R1为如实施方案#1所定义的任选取代的C2-6烯基或芳基)、钯催化剂(诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯等)、合适的碱(诸如磷酸钾、Cs2CO3，等)在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、水、乙醇或它们的混合物)中反应，得到式(IV)的化合物。使式(IV)的化合物(其中R3为H)与式R4-B(OH)2的化合物在本领域技术人员已知的铜(II)介导的Chan-Lam偶联条件下反应，得到式(V)的化合物(其中HAL为溴化物，X为CH并且R3为H)。例如，使式(IV)的化合物与式R4-B(OH)2的化合物(其中R4如实施方案#1中所定义)、催化剂(诸如乙酸铜(II)等)、碱(诸如吡啶、NEt3等)在合适的溶剂(诸如DCM、ACN、二氧杂环己烷、THF等)中反应，得到式(V)的化合物。
方案3
Figure BDA0003417817170000462
根据方案3，式(V)的化合物(其中R1为任选取代的C2-6烯基，R3为H，R4为如权利要求1中所述的适当取代的苯基，并且HAL为Br)与可商购获得的或可合成获得的式(II)的亲核化合物(其中Ra为C1-6烷基)诸如适当保护的三唑酮(其中PG选自：苄基、4-甲氧基苄基或烷基或芳基硅烷，诸如TBDPS、TBS、TES或TIPS)在存在催化剂CuI和二胺(诸如反式-1,2-二氨基环己烷)以及碱(诸如K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、三乙胺等)的情况下在合适的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷、DMSO、DMF、THF、ACN等)中进行Ullmann芳族胺化反应，得到式(VI)的化合物(其中X为CH并且Y为CH)。
使式(VI)的化合物(其中PG为Bn并且R1为C2-6烯基)在本领域技术人员已知的Simmons-Smith环丙化反应条件下反应，得到式(VI)的化合物(其中R1为被C1-6烷基取代的C3-6环烷基)。例如，使式(VI)的化合物(其中R1为
Figure BDA0003417817170000471
)与二碘甲烷、二乙基锌在合适的溶剂(诸如甲苯等)中在0℃至室温范围内的温度处反应3小时至26小时，得到式(VI)的化合物(其中R1为被CH3取代的环丙基)。
随后采用公认的方法(诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons出版社，1999年中描述的那些)进行去保护，得到式(I)的化合物(其中X和Y为CH)。例如，采用本领域技术人员已知的条件，优选在合适的溶剂(诸如THF等)中用TBAF，将式(VI)的化合物(其中R3为H，并且PG为TBDPS)去保护。在一个优选的方法中，PG为TBDPS，并且Ra为C1-6烷基。另选地，TBDPS保护基团的去除采用三乙胺三氟化氢(Et3N·3HF)来实现。
Bn保护基团的去除在存在氢气的情况下，在存在催化剂诸如碳载钯(Pd/C)的情况下实现。保护基团Bn的去除还在约80℃的温度处采用TFA来实现。
将式(I)的化合物(其中X为CH；Y为CH；R2、R3、R4各自如实施方案#1中所述定义；并且R1为C2-6链烯基)采用本领域技术人员已知的氢化条件进行还原，例如与Pd/C或威尔金森催化剂[RhCl(PPh3)3]在H2下在合适的溶剂(诸如MeOH、THF、EtOAc等)中反应，得到式(I)的化合物(其中R1为C2-6烷基)。
方案4
Figure BDA0003417817170000481
根据方案4，采用TiCl4和碱(诸如三乙胺)，用α,β-不饱和醛(诸如3-甲基-2-丁烯醛、3-甲基戊-2-烯醛等)在非质子溶剂(诸如二氯甲烷(DCM)等)中将式(VII)的化合物还原胺化，得到烯胺中间体，随后采用还原剂(诸如NaBH4等)将该烯胺中间体还原，得到式(VIII)的化合物(其中R5为C1-4烷基，R4如实施方案#1所定义)。采用碱(诸如三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，使式(VIII)的化合物与可商购获得的或可合成获得的4-溴-2-碘苯甲酰氯在无水非质子溶剂(诸如二氯甲烷(DCM)等)中偶联，得到式(IX)的化合物。在加热Heck反应条件下用乙酸钯(II)、四丁基溴化铵和乙酸钾处理式(IX)的化合物，得到分子内环化的式(V)(其中R1为任选取代的C2-6烷基，R3为H，X为CH，HAL为Br)和(Va)(其中R1为任选取代的C2-6链烯基，R3为H，X为CH2，并且HAL为Br)的化合物。
方案5
Figure BDA0003417817170000482
根据方案5，使可商购获得或可合成获得的式(X)的化合物(其中HAL为F，R3为F，并且R5为H或C1-4烷基)与可商购获得的或可合成获得的式(II)的亲核化合物(其中Ra为C1-6烷基)诸如适当保护的三唑酮(其中PG选自：苄基、4-甲氧基苄基或烷基或芳基硅烷，诸如TBDPS、TBS、TES或TIPS)在存在碱(诸如K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、三乙胺等)的情况下在合适的溶剂(诸如DMSO、DMF、THF、ACN等)中反应，得到式(XI)的化合物。在一个优选的方法中，PG为Bn，并且Ra为C1-6烷基。当R5为C1-4烷基时，式(XI)的酯在酸性或碱性条件下水解成其相应的酸。例如，将叔丁酯(R5为叔丁基)用TFA处理；或者另选地，在水性溶剂中用碱(如NaOH)水解，得到式(XIa)的化合物(其中R5为H)。采用本领域技术人员已知的条件，将式(XIa)的化合物氯化，得到式(XII)的酰氯。例如，将式(XIa)的化合物在SOCl2中加热；或用草酰氯的DCM溶液处理。
方案6
Figure BDA0003417817170000491
根据方案6，采用碱(诸如三乙胺(TEA)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的混合物)，使式(XII)的化合物(其中R3为H或F，PG为Bn，并且Ra为C1-6烷基)与式(VIII)的化合物(其中R5为C1-4烷基)在无水非质子溶剂(诸如二氯甲烷(DCM)等)中反应，得到式(XIII)的化合物。式(VI)的化合物(其中X为CH并且Y为CH)通过如下方式获得：用乙酸钯(II)、四丁基溴化铵和乙酸钾在加热颈反应条件下处理式(XIII)的化合物(其中R1为如权利要求1所述的任选取代的C1-6烷基)，得到分子内环化化合物的混合物，然后将其分离以分离出中间化合物(其中R1为C2-6烷基，并且R3为H或F)。
方案7
Figure BDA0003417817170000501
根据方案7，式(XIV)的化合物(其中R3为H或F)与式(II)的化合物诸如适当保护的三唑酮(其中PG选自：苄基、4-甲氧基苄基或烷基或芳基硅烷，诸如TBDPS、TBS、TES或TIPS)根据先前描述的方法进行Ullmann芳族胺化反应，得到式(XV)的化合物。在一个优选的方法中，PG为Bn，并且Ra为C1-6烷基。用卤化试剂(诸如N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)等)，在非质子溶剂(诸如乙腈等)中，在加热条件下，对式(XV)的化合物进行处理，得到式(XVI)的卤代化合物(其中Y为CH并且HAL为碘化物)。
方案8
Figure BDA0003417817170000502
根据方案8，式(XVIIa)和(XVIIb)的化合物由5-溴异苯并呋喃-1,3-二酮分两步制备。使5-溴异苯并呋喃-1,3-二酮与可商购获得的或可合成获得的适当取代的烷基格氏试剂(诸如i-PrMgCl、EtMgBr等)在存在CdCl2的情况下在非质子溶剂(如THF等)中反应，随后用式R5-I(其中R5为C1-4烷基(诸如碘甲烷或碘乙烷))的烷基化剂在存在碱(如K2CO3、Cs2CO3等)的情况下在非质子溶剂(诸如DMF、DMSO等)中处理，得到式(XVIIa)和(XVIIb)(其中R1为任选取代的C1-6烷基)的区域同分异构酯的混合物。以类似的方式，芳基格氏试剂可用于提供式(XVIIa)和(VXIIb)的化合物，其中R1为适当取代的苯基。式(XVIIa)和(XVIIb)的区域异构体不分离，而是直接使用并转化成相应的酞嗪酮(混合物)。例如，用过量肼在合适的溶剂(诸如乙醇或甲醇)中在室温至90℃范围内的温度处处理式(XVIIa)和式(XVIIb)的混合物6小时至20小时。所需的式(V)的酞嗪酮化合物可易于通过沉淀、结晶或通过快速色谱法纯化与其他区域异构体分离。式(V)的化合物与适当保护的式(II)的三唑酮(其中Ra为C1-6烷基，并且PG选自：苄基、4-甲氧基苄基或烷基或芳基硅烷，诸如TBDPS、TBS、TES或TIPS)在存在催化剂CuI和二胺(诸如反式-1,2-二氨基环己烷)以及碱(诸如K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、三乙胺等)的情况下在合适的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷、DMSO、DMF、THF、ACN等)中进行Ullmann芳族胺化反应，得到式(XVIII)的化合物，其中X为N。
使式(XVIII)的化合物(其中R1为C2-6烯基)在本领域技术人员已知的Simmons-Smith环丙化反应条件下反应，得到式(XVIII)的化合物(其中R1为被C1-6烷基取代的C3-6环烷基)。例如，使式(XVIII)的化合物(其中R1为C2-6烯基)与二碘甲烷、二乙基锌在合适的溶剂(诸如甲苯等)中在0℃至室温范围内的温度处反应24小时至26小时，得到式(XVIII)的化合物(其中R1为被CH3取代的环丙基)。
方案9
Figure BDA0003417817170000511
根据方案9，使式(X)的化合物(其中HAL为Br，R3为H，并且R5为CH3)在钯催化的羰基化反应中与可商购获得的或可合成获得的式R1-CHO的醛(其中R1为C1-6烷基)偶联，得到相应的式(XIX)的酮化合物(类似的转化已在Suchand等人，J.Org.Chem.2016,81,6409-6423中进行了报告)。例如，使4-溴-2-碘苯甲酸甲酯与异丁醛在存在钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Ag2O)以及氧化剂(诸如叔丁基氢过氧化物(TBHP)的水溶液)的情况下在约120℃的温度处反应10小时-14小时，得到4-溴-2-异丁酰基苯甲酸甲酯。使式(XIX)的酮化合物与肼R4-NHNH2(其中R4为适当取代的芳基，诸如2-氯-6-氟苯肼)反应，得到式(V)的化合物(其中X为N)。如前所述，式(V)的化合物与适当保护的三唑酮(II)进行Ullmann芳族胺化反应，得到式(VI)的化合物(其中Y为CH，并且R1选自C1-6烷基)。
式(VI)的化合物(其中Y为CH，并且R1为苯基，并且X为N)可以类似的方式制备，采用先前所述的方法，通过使4-溴-2-碘苯甲酸甲酯与可商购获得的或可合成获得的式R1-CHO的醛(其中R1为苯基)偶联。
方案10
Figure BDA0003417817170000521
根据方案10，将式R1-B(OH)2的化合物在本领域技术人员已知的Suzuki偶联条件下与式(XVI)的化合物反应，得到式(XVIII)的化合物(其中X为CH)。例如，使式(XVI)的化合物(其中Y为CH并且HAL为碘化物)与可商购获得的或可合成获得的硼酸(或硼酸酯)(诸如R1-B(OH)2，其中R1为如实施方案#1所定义的任选取代的C2-6烯基、C3-6环烷基或芳基)、钯催化剂(诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)等)、合适的碱(诸如磷酸钾、Cs2CO3，等)在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、水、乙醇或它们的混合物)中反应，得到式(XVIII)的化合物(其中X为CH)。已经注意到，在如上所述的偶联反应期间，在反应条件期间碘化物的损失得到式(XVIII)的化合物(其中X为CH，并且R1为H)。使式(XVIII)的化合物(其中X为CH或N)与式R4-B(OH)2的化合物在本领域技术人员已知的或如前所述的铜(II)介导的Chan-Lam偶联条件下反应，得到式(VI)的化合物，其中X为CH或N，R1为任选取代的C2-6烯基，R3为H或F，并且R4为如权利要求1所述的适当取代的苯基。
式(XVIII)的化合物(其中R1为N(CH3)2)由式(XVI)的化合物(其中HAL为Br并且PG为Bn)制备。使式(XVI)的化合物与胺(诸如NH(CH3)2)在水中在约110℃的温度处反应96小时，得到式(XVIII)的化合物(其中R1为N(CH3)2，并且Ra为C1-6烷基)。根据上述方法制备式(I)的化合物(其中R1为N(CH3)2)。
式(XVIII)的化合物(其中R1为被OH取代的C1-6烷基)由式(XVIII)的化合物(其中R1为C26烯基，并且PG为Bn)分两步制备。在第一步中，使式(XVIII)的化合物(其中R1为
Figure BDA0003417817170000531
)在氧化条件(诸如NaIO4和K2OsO4.2H2O或OsO4)下在合适的溶剂(诸如THF/H2O)中在0℃至室温范围内的温度处反应48小时至72小时，得到酮中间体化合物。在第二步中，酮中间体化合物与格氏试剂(诸如甲基溴化镁)在合适的溶剂(诸如二乙醚)中在0℃至室温范围内的温度处反应3小时至30小时，得到式(XVIII)的化合物(其中R1为被OH取代的C1-6烷基)。
方案11
Figure BDA0003417817170000532
根据方案11，使4,5-二氟邻苯二甲酸酐与式R4-NHNH2的肼化合物(其中R4为适当取代的苯基或杂芳基，诸如(2-氯-6-氟苯基)肼盐酸盐)在乙酸中在约125℃的温度处反应约1.5小时，得到式(XX)的化合物(其中R3为F)。式(XX)的化合物在碱性条件(诸如乙醇钠或甲醇钠)下在质子溶剂(诸如乙醇、甲醇等)中在室温处重排约1.5小时得到式(XXI)的环膨胀化合物。通过在合适的溶剂(诸如DCM等)中，与三氟甲磺酰化剂(诸如三氟甲磺酸酐(Tf2O))、碱(诸如三乙胺(TEA)、吡啶等)反应，来实现用基于磺酸根的离去基团(诸如三氟甲磺酰基(三氟甲磺酸根))将式(XXI)的化合物衍生化，得到式(XXII)的化合物。在合适的溶剂(诸如DCM等)中，可以使用更温和的三氟甲磺酰化剂(诸如N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(TF2NPh))、碱(诸如TEA、DIEA等)。
方案12
Figure BDA0003417817170000541
根据方案12，将式R1-B(OH)2的化合物在先前所述的Suzuki偶联条件下与式(XXII)的化合物反应，得到式(V)的化合物(其中X为N)。例如，使式(XXII)的化合物与可商购获得的或可合成获得的硼酸(或硼酸酯)(诸如R1-B(OH)2，其中R1为如实施方案#1所定义的C2-6烯基或C2-6卤代烯基)、钯催化剂(诸如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)等)、合适的碱(诸如磷酸钾、Cs2CO3、K2CO3等)在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、水、乙醇或它们的混合物)中反应，得到式(V)的化合物。式(V)的化合物(其中R1为C2-6烷基或C2-6卤代烷基)容易通过式(V)的化合物(其中R1为C2-6烯基或C2-6卤代烯基)的选择性氢化来制备。例如，在氢化条件下，采用催化剂(诸如Pd/C等)，使式(V)的化合物(其中R1为
Figure BDA0003417817170000542
)在合适的溶剂(诸如EtOAc等)中在室温处在氢气气氛(20psi-45psi)下反应4小时至24小时，得到式(V)的化合物(其中R1为
Figure BDA0003417817170000543
)。采用先前所述的条件，使式(V)的化合物与适当保护的式(II)的三唑酮反应，得到式(VI)和(VIa)的化合物的混合物，其可在保护基团脱保护之前或之后分离。
方案13
Figure BDA0003417817170000551
根据方案13，式(XVIII)的化合物的N-芳基化通过适当取代的可商购获得的或可合成可获得的式(XXIII)的氟化合物的反应来实现，其中Rc和Rd如实施方案#1中所定义。使式(XVIII)的化合物(其中R1为H、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C3-6环烷基、被C1-6烷基取代的C3-6环烷基，并且X为CH或N)在亲核置换反应条件下与可商购获得的或可合成获得的式(XXIII)的氟化合物在存在碱(如K2CO3、Cs2CO3等)的情况下在非质子溶剂(诸如DMF、DMSO等)中在65℃至100℃的温度范围处反应，得到式(XXIV)的化合物。
在甲醇和水的混合溶剂中，采用锌或铁以及NH4Cl来实现式(XXIV)的化合物的还原，得到式(XXV)的氨基化合物。
在酸性水溶液或其他亚硝酸盐试剂中，在有机溶剂(诸如EtOH等)中，在0℃的温度处，将式(XXV)的化合物用NaNO2重氮化，并且随后在0℃至85℃范围内的温度处，将重氮基团用锌还原，或通过用H3PO2处理，得到式(XXVI)的化合物(其中Rc和Rd如实施方案#1中所述定义)。
方案14
Figure BDA0003417817170000561
根据方案14，使式(X)的化合物(其中HAL为F，R5为H并且R3为F)与可商购获得的或可合成获得的式(XXVII)的化合物(其中R1a和R1b各自独立地为H或C1-4烷基，诸如1-溴-3-甲基-2-丁烯)在存在碱(诸如K2CO3、Cs2CO3等)的情况下在合适的溶剂(诸如DMSO、DMF、THF、ACN等)中反应，得到式(XXVIII)的酯化合物(其中R3为F，并且HAL为F)。式(XXVIII)的化合物(其中R1a和R1b各自独立地选自C1-4卤代烷基或C3-6环烷基)可以类似的方式制备。使式(XXVIII)的酯与适当保护的式(II)的三唑酮化合物在存在碱(诸如K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、三乙胺等)的情况下在合适的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷、DMSO、DMF、THF、ACN等)中反应，得到式(XXIX)的化合物。在一个优选的方法中，PG为Bn，并且Ra为C1-6烷基。使式(XXIX)的化合物(其中R3为H或F)在Heck反应条件下诸如采用催化剂(诸如氯[(三叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(P(tBu3)PdG2)、N-环己基-N-甲基-环己胺)在合适的溶剂(诸如甲苯等)中在约15℃至80℃的温度处经历分子内环化约18小时至36小时，得到式(XXX)的异香豆素化合物(其中Y为CH并且R1为异丙基，R3为H或F，Ra和PG如上所述定义)。
式(XXX)的异香豆素化合物(其中R1为
Figure BDA0003417817170000562
)由式(XIa)的化合物和乙酸甲基丁-1,2-二烯-1-基酯制备。乙酸甲基丁-1,2-二烯-1-基酯可商购获得或者分两步由2-甲基-3-丁炔-2-醇制备。使乙酸酐与2-甲基-3-丁炔-2-醇在存在催化剂(诸如Mg(ClO4)2)的情况下在合适的溶剂(诸如DCM等)中反应，得到乙酸2-甲基丁-3-炔-2-基酯。使乙酸2-甲基丁-3-炔-2-基酯与催化量的路易斯酸(诸如AgBF4、AgClO4、PtCl2等)反应，得到乙酸3-甲基丁-1,2-二烯-1-基酯。采用在如前所述的在Heck反应条件诸如采用催化剂(诸如Catacxium A Pd G2和Cy2NMe乙酸钯(II))、相转移试剂(如四丁基溴化铵)和碱(如乙酸钾)下的分子间环化，使乙酸3-甲基丁-1,2-二烯-1-基酯与式(XIa)的化合物(其中R5为H)在合适的溶剂(诸如DMF等)中在70℃至90℃的温度处偶联，持续10小时至16小时，得到式(XXX)的异香豆素化合物，其中Y为CH，并且R1为
Figure BDA0003417817170000571
式(XXX)的化合物(其中Y为CH并且R1为
Figure BDA0003417817170000572
)在氢化条件下使用催化剂(诸如威尔金森催化剂[RhCl(PPh3)3]等)在合适的溶剂(诸如THF等)中在室温处选择性地还原，得到式(XXX)的异香豆素化合物(其中R1为异丙基)。
方案15
Figure BDA0003417817170000573
根据方案15，采用本领域技术人员已知的Wittig反应条件，将2-丁酮转化成3-甲基戊-2-烯酸乙酯。例如，使2-丁酮与三苯基鏻叶立德(诸如(乙氧羰基)三苯基膦)在存在或不存在添加剂(诸如苯甲酸、LiCl和十二烷基硫酸钠(SDS)等)的情况下在合适的溶剂(诸如甲苯)中在室温至溶剂回流温度范围内的温度处反应12小时-24小时。采用合适的还原剂(诸如DIBAL-H)，将3-甲基戊-2-烯酸乙酯在合适的溶剂(诸如甲苯等)中在-78℃至室温范围内的温度处还原为3-甲基戊-2-烯-1-醇。采用本领域技术人员已知的氧化条件，例如DMP(Dess-Martin过碘烷)、SO3-吡啶、Swern条件[(COCl)2、DMSO、Et3N]、PCC等，将3-甲基戊-2-烯-1-醇在溶剂(诸如EtOAc、DMSO、DCM等)中在约-78℃至室温(约23℃)范围内的温度处氧化成3-甲基戊-2-烯醛。在一个优选的方法中，在25℃处，在DCM中用Dess-Martin过碘烷将3-甲基戊-2-烯-1-醇氧化成3-甲基戊-2-烯醛，持续1小时-4小时。
方案16
Figure BDA0003417817170000581
根据方案16，使式(XXX)的异香豆素化合物(其中Y为CH)与可商购获得的或可合成获得的式R4-NH2的胺化合物(其中R4如实施方案#1中所定义)、路易斯酸(诸如AlMe3、AlCl3等)在合适的非质子溶剂(诸如DCM、甲苯等)中反应，得到式(XXXI)的化合物(其中Y为CH，并且R1、R3、R4和Ra如实施方案#1中所述定义)。
方案17
Figure BDA0003417817170000582
式(XXX)的异香豆素化合物可以根据方案17制备。采用本领域技术人员已知的条件，诸如草酰氯或亚硫酰氯，在存在催化量的DMF的情况下，由式(X)的化合物(其中HAL为F，R5为H并且R3为F)在合适的溶剂(诸如非质子非极性溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙腈(ACN)、甲苯等)中在0℃至室温范围内的温度处制备4,5-二氟-2-碘苯甲酰氯，形成4,5-二氟-2-碘苯甲酰氯。4,5-二氟-2-碘苯甲酰氯可与可商购获得的或可合成获得的2-甲基丁-3-炔-2-醇在存在碱(诸如三乙胺和DMAP)的情况下在合适的溶剂(诸如DCM等)中反应，得到式(XXXIII)的酯化合物。采用如前所述的方法，使式(XXXIII)的化合物与式(II)的化合物反应，得到式(XXXIV)的化合物。用催化量的路易斯酸(诸如AgClO4、PtCl2等)处理式(XXXIV)的化合物可得到重排的式(XXXV)的化合物。式(XXXV)的化合物(其中R3为H或F)可在Heck反应条件诸如采用催化剂(诸如乙酸钯(II))、相转移试剂(如四丁基溴化铵)和碱(如乙酸钾)下在合适的溶剂(诸如DMF等)中在70℃至90℃的温度处发生分子内环化，持续1小时至3小时，得到式(XXX)的异香豆素化合物(其中Y为CH)。
方案18
Figure BDA0003417817170000591
根据方案18，式(Xa)的化合物(其中HAL为Cl，R5为CH(CH3)2，并且R3为F)为根据如Chen等人，美国专利公布号US2016-0176869中所述的方法可商购获得的或可合成获得的。使式(Xa)的化合物与可商购获得的或可合成获得的式(II)的亲核化合物(其中PG为苄基，并且Rc为C1-6烷基)在存在碱(诸如K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、三乙胺等)的情况下在合适的溶剂(诸如二甲亚砜(DMSO)、DMF、THF、ACN等)中反应，得到式(XXXIX)的化合物(其中Y为N)。采用常规或微波加热，使式(XXXIX)或式(XI)的化合物(其中R3为F，并且R5为C1-4烷基)与可商购获得的1-乙氧基乙烯-2-硼酸频哪醇酯、钯催化剂(诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)等)在合适的碱(诸如Cs2CO3等)中在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、水、乙醇或它们的混合物)中反应，得到式(XL)的化合物(其中Y为N或CH)。
方案19
Figure BDA0003417817170000601
根据方案19，使式R4-NH2的化合物(其中R4如实施方案#1所定义)与三甲基铝在合适的溶剂(诸如二氯甲烷、甲苯或它们的混合物)中反应，将所得的溶液与式(XL)的化合物(其中Y为CH或N)混合，得到式(XLI)的化合物。将式(XLI)的化合物(其中Y为CH或N)在介于50℃至90℃之间的加热条件下用乙酸或三氟乙酸处理，得到式(XLII)的化合物。采用N-溴代琥珀酰亚胺在无水二甲基甲酰胺中在室温处将式(XLII)的化合物卤化，得到式(XVI)的化合物(其中HAL为Br)。在本领域技术人员已知的Suzuki偶联条件下或如前所述，使式R1-B(OH)2的化合物与式(XVI)的化合物反应，得到式(VI)的化合物(其中R1为如实施方案#1中所定义的任选取代的C2-6烯基、C2-6卤代烯基或芳基)。使用威尔金森催化剂((PPh3)3RhCl)，使式(VI)的化合物(其中R1为任选取代的C2-6烯基或C2-6卤代烯基)在氢化条件下反应，得到式(VI)的化合物(其中R1为C2-6烷基或C2-6卤代烷基)。
方案20
Figure BDA0003417817170000611
根据方案20，使3-甲基丁醛与式(XXXIX)的化合物(其中Y为N，并且R5为CH(CH3)2)在存在钯催化剂(诸如烯丙基氯化钯(II)二聚体等)、配体(诸如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)等)的情况下在合适的碱(诸如Cs2CO3等)中在存在水清除剂(诸如分子筛(4A))的情况下在合适的溶剂(诸如其二氧杂环己烷)中反应，得到式(XXX)的化合物(其中R1为异丙基)。使式R4-NH2的化合物(其中R4如实施方案#1所定义)与三甲基铝在合适的溶剂(诸如二氯甲烷、甲苯或它们的混合物)中反应，将所得的溶液与式(XXX)的化合物混合，随后在80℃-100℃的加热温度下用乙酸处理5小时至24小时范围内的时间，得到式(VI)的化合物(其中X为CH，Y为N，R1为异丙基，R3为F)。
方案21
Figure BDA0003417817170000621
根据方案21，使式(XXXIX)或式(XI)的化合物(其中R3为F，并且R5为C1-4烷基)与可商购获得的乙烯基硼酸频哪醇酯、钯催化剂(诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物等)在合适的碱(诸如Cs2CO3等)中在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、水、乙醇或它们的混合物)中反应，得到式(XLIII)的化合物(其中Y为N或CH)。采用锇酸钾(VI)二水合物/高碘酸钠或臭氧分解等，将式(XLIII)的化合物中的乙烯基基团选择性地转化成式(XLIV)的醛基团。使式(XLIV)的化合物与可商购获得的或可合成获得的适当取代的烷基格氏试剂(诸如i-PrMgCl等)在非质子溶剂(如THF等)中反应，随后用氧化剂(诸如Dess-Martin试剂或Swern氧化条件等)进行后续处理，得到式(XLV)的酮化合物。
式(XLV)的化合物分两步由式(XXXIX)的化合物制备。使式(XXXIX)的化合物(其中R3为F，并且R5为C1-4烷基)与可商购获得的三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡、钯催化剂(诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)等)在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、水、乙醇或它们的混合物)中反应。随后采用诸如在室温处用HCl水溶液处理的条件进行酸性水解，得到式(XLV)的化合物(其中X为N，Y为N或CH，R1为甲基)。
使可商购或合成获得的肼R4-NHNH2(其中R4如实施方案#1中所定义，诸如2-氯-6-氟苯肼、邻甲苯基肼)与式(XLV)的化合物在存在碱(诸如碳酸钾等)的情况下在加热条件(诸如70℃-120℃)下在合适的溶剂(诸如甲苯或它们的混合物)中缩合，得到式(VI)的化合物(其中X为N，Y为CH或N，并且R4如实施方案#1中所定义)。
方案22
Figure BDA0003417817170000631
根据方案22，使2-溴-4,5-二氟苯甲酸甲酯与适当保护的式(II)的三唑酮化合物在存在碱(诸如K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、三乙胺等)的情况下在合适的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷、DMSO、DMF、THF、ACN等)中反应，得到式(XLVI)的化合物。在一个优选的方法中，PG为Bn，并且Ra为C1-6烷基(如先前在方案14中所述)。使3-甲基丁醛与式(XLVI)的化合物在存在钯催化剂(诸如烯丙基氯化钯(II)二聚体等)、配体(诸如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)等)的情况下在合适的碱(诸如Cs2CO3等)中在不存在水清除剂(诸如分子筛(4A))的情况下在合适的溶剂(诸如其二氧杂环己烷)中反应，得到式(XLVII)的化合物。使式R4-NH2的化合物(其中R4如实施方案#1所定义)与三甲基铝在合适的溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或它们的混合物)中反应，将所得的溶液与式(XLVII)的化合物混合，随后在80℃-100℃的加热温度下用乙酸处理5小时至24小时范围内的时间，得到式(VI)的化合物(其中X为CH，Y为CH，R1为异丙基，R3为F)。在某些情况下，式R4-NH2的化合物(诸如邻甲苯胺等)与式(XLVII)的化合物在乙酸中在80℃-100℃的加热温度下直接缩合10小时至24小时范围内的时间，得到式(VI)的化合物(其中X、Y、R1、R3如上定义)。
方案23
Figure BDA0003417817170000641
根据方案23，使式(XXXIX)的化合物(其中R5为C1-4烷基，Y为N，并且R3为F)与甲硅烷基保护的炔烃(诸如三甲基甲硅烷基乙炔)、钯催化剂(诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)等)、铜催化剂(诸如碘化亚铜等)在存在合适的碱(诸如三乙胺)的情况下在合适的溶剂(诸如ACN、甲苯等)中进行Sonogashira偶联反应。在合适的溶剂(诸如THF等)中，在室温处采用TBAF进行脱保护反应，得到式(XLVIII)的化合物。使用金催化剂(优选AuCl3)，在合适的溶剂混合物(诸如MeCN)中得到式(XLIX)的化合物。Marchal,E.等人在Tetrahedron 2007,63,9979-9990中描述了通过AuCl3催化的环化进行的类似转化。使式R4-NH2的化合物(其中R4如实施方案#1所定义)与三甲基铝在合适的溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或它们的混合物)中反应，将所得的溶液与式(XLIX)的化合物混合，随后在80℃-100℃的加热温度下用乙酸处理5小时至24小时范围内的时间，得到式(L)的化合物。在合适的溶剂(优选DMF)中在室温处采用NBS，随后使用本领域技术人员已知的条件，优选钯催化剂(诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II))、碱(诸如Cs2CO3、Na2CO3等)在由1,4-二氧杂环己烷和水组成的溶剂混合物中在100℃的温度处进行交叉偶联，得到式(VI)的化合物，其中X为CH，Y为N，R3为F，并且R1、Ra和PG如先前所述定义。
方案24
Figure BDA0003417817170000651
根据方案24，采用本领域技术人员已知的条件，优选在密封管中的纯TFA中，在约60℃至90℃的温度处；或者采用BCl3，在约-78℃的温度处，在合适的溶剂中(诸如在DCM中)；或者在存在催化剂(诸如碳载钯(Pd/C))的情况下用氢气处理，将式(VI)的化合物(其中PG为Bn)去保护，得到式(I)的化合物。
以类似的方式，使式(XVIII)的化合物(其中R1为I并且PG为TBDPS，并且Z为NO2并且X为N)N-芳基化和原位TBDPS去保护采用本领域技术人员已知或如前所述的条件实现，得到式(I)的化合物。
使式(I)的化合物(其中R3为F)在亲核芳族取代反应中反应，得到式(I)的化合物(其中R3为OCH3)。例如，使式(I)的化合物(其中R3为F)与合适的碱(诸如NaOH等)在合适的溶剂(诸如MeOH等)中反应，得到式(I)的化合物(其中Y为CH并且R3为OCH3)。
式(I)的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转变成它们相应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在诸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇的溶剂中进行处理，以提供相应的盐形式。或者，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是经诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱(FCC)。
制备性反相高效液相色谱(RP HPLC)在以下设备中的任一个上进行：
方法A：Gilson GX-281半制备型HPLC，配备有Phenomenex Synergi C18(10μm，150mm×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150mm×30mm)，流动相为5％-99％ACN的水溶液(含0.225％FA)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法B：Gilson GX-281半制备型HPLC，配备有Phenomenex Synergi C18(10μm，150mm×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150mm×30mm)，流动相为5％-99％ACN的水溶液(0.1％TFA)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法C：Gilson GX-281半制备型HPLC，配备有Phenomenex Synergi C18(10μm，150mm×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150×30mm)，流动相为5％-99％ACN的水溶液(0.05％HCl)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法D：Gilson GX-281半制备型HPLC，配备有Phenomenex Gemini C18(10μm，150mm×25mm)、AD(10μm，250mm×30mm)或Waters XBridge C18柱(5μm，150mm×30mm)，流动相为0％-99％ACN的水溶液(含0.05％氢氧化铵v/v)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法E：Gilson GX-281半制备型HPLC，配备有Phenomenex Gemini C18(10μm，150mm×25mm)或Waters XBridge C18柱(5μm，150mm×30mm)，流动相为5％-99％ACN的水溶液(10mM NH4HCO3)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
在Thar 80Prep-SFC系统或Waters 80Q Prep-SFC系统(来自Waters)上进行制备型超临界流体高效液相色谱(SFC)。将ABPR设定为100巴，以将CO2保持在SF条件下，并且流速可根据化合物特性变化，流速在50g/min至70g/min的范围内。柱温为环境温度。
除非另外指明，否则在SHIMADZU LCMS-2020MSD或1200\G6110A MSD上使用正离子模式的电喷雾电离(ESI)获得质谱(MS)。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
在Bruker AVIII 400型光谱仪上获得核磁共振(NMR)谱。多重性的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双重双重峰，ddd＝双重双重双重峰，td＝三重双重峰，dt＝双重三重峰，spt＝七重峰，quin＝五重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 12.0，ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)或ACD/Name 10.01版(Advanced Chemistry)，生成化学名称。
命名为R*或S*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。
中间体1：3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
Figure BDA0003417817170000681
步骤A.2-(苄氧基)乙酰肼。向2-(苄氧基)乙酸乙酯(55g，283.17mmol)的EtOH(500mL)溶液中添加NH2NH2·H2O(28.3g，566mmol，27.5mL)。将反应混合物在78℃处加热6小时。将反应混合物减压浓缩，得到无色油状标题产物(52g，粗制物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
步骤B.3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。在0℃时，向2-(苄氧基)乙酰肼(52g，288mmol)的H2O(500mL)溶液中滴加异氰酸乙酯(25.1g，346mmol，27.9mL)。在添加完成后，将混合物在25℃处搅拌12小时。向混合物中添加H2O(20mL)和NaOH(57.7g，1.44mol)的水溶液(120mL)。将混合物在95℃处搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，然后在0℃处用HCl(12M)淬灭并调节至“pH”6。将固体过滤并减压干燥，得到白色固体状标题化合物(61g，91％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23-9.09(m,1H),7.41-7.31(m,5H),4.58-4.53(m,2H),4.45-4.42(m,2H),3.82-3.75(m,2H),1.33-1.29(m,3H)ppm。
中间体2：5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2, 4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003417817170000691
步骤A.4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
向5-[(苄氧基)甲基]-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(8g，34.3mmol，1.0当量)的甲醇(200mL)溶液中添加Pd/C(2g)。将所得混合物保持在氢气下并在室温处搅拌6小时。然后将所得混合物过滤并将滤液浓缩，得到白色固体状粗产物4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(4.3g，88％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),5.55(t,J＝5.50Hz,1H),4.32(d,J＝5.50Hz,2H),3.64(q,J＝6.97Hz,2H),1.18(t,J＝6.97Hz,3H)ppm。
步骤B.5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4- 三唑-3-酮。
向4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(3g，21mmol，1.0当量)在DCM(30mL)中的溶液中添加叔丁基氯二苯基硅烷(6.5mL，25mmol，1.2当量)和吡啶(1.86mL，23mmol，1.1当量)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(100mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3×100mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(SiO2，50％-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到白色固体状5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(4.9g，61％收率)。LCMS(ES-API)：C21H27N3O2Si的质量计算值为381.2；m/z实测值为382.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),7.61-7.72(m,4H),7.32-7.54(m,6H),4.54(s,2H),3.84(q,J＝7.34Hz,2H),1.33(t,J＝7.34Hz,3H),1.07(s,9H)ppm。
中间体3：5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异 苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003417817170000701
步骤A.4,5-二氟-2-碘苯甲酸叔丁酯。将4,5-二氟-2-碘苯甲酸(3g，11mmol)溶于THF(30mL)中，然后添加二碳酸二叔丁酯(4.6g，21mmol)，随后添加DMAP(645mg，5.3mmol)。将反应混合物在氮气下在50℃处搅拌过夜，然后冷却至室温。将溶剂在减压下蒸发。将残余物用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-5％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色油状标题化合物(2.9g，收率：79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝10.2,7.9Hz,1H),7.63(dd,J＝10.2,7.9Hz,1H),1.62(s,9H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.55--131.13(m,1F),-136.97--136.65(m,1F)ppm。
步骤B.4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-碘苯甲酸叔丁酯。将4,5-二氟-2-碘苯甲酸叔丁酯(3.2g，9.4mmol)、3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体1，2.6g，11.2mmol)和Cs2CO3(6.1g，18.7mmol)在无水DMF(30mL)中的混合物在75℃处搅拌1小时，然后冷却至室温。将混合物通过
Figure BDA0003417817170000702
垫过滤，并将垫用EtOAc洗涤。将滤液合并，用盐水洗涤，并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-40％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到无色无定形固体状标题化合物(5g，收率：96％)。ESI-MS：C23H25FIN3O4的质量计算值为553.1；m/z实测值为554.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(d,J＝10.8Hz,1H),7.29-7.45(m,5H),4.61(s,2H),4.50(s,2H),3.84(q,J＝7.2Hz,2H),1.63(s,9H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.09(dd,J＝10.6,7.0Hz,1F)ppm。
步骤C.4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-碘苯甲酸。向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-碘苯甲酸叔丁酯(5g，9mmol)在DCM(50mL)中的溶液中缓慢添加TFA(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将所得的残余物在室温处用石油醚研磨30分钟。过滤混合物并用石油醚冲洗固体。收集沉淀物并真空干燥，得到白色固体状标题化合物(4.1g，收率：91％)。ESI-MS：C19H17FIN3O4的质量计算值为497.0；m/z实测值为498.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.78(d,J＝11.0Hz,1H),7.28-7.43(m,5H),4.60(s,2H),4.57(s,2H),3.74(q,J＝7.2Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-119.91(s,1F)ppm。
步骤D.5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯 并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。在氮气下，向乙酸3-甲基丁-1,2-二烯-1-基酯(中间体12，280mg，2.2mmol)、4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-碘苯甲酸(1.1g，2.2mmol)和Cy2NMe(867mg，4.4mmol)在DMF(7mL)中的混合物中添加Catacxium A Pd G2(74.2mg，0.11mmol)。将反应混合物在氮气下在90℃处搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层分离，并将水层合并并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-80％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(240mg，收率：25％)。ESI-MS：C24H22FN3O4的质量计算值为435.2；m/z 436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝10.5Hz,1H),7.86(d,J＝6.8Hz,1H),7.30-7.45(m,5H),7.19(s,1H),5.37-5.39(m,1H),5.18(s,1H),4.62(s,2H),4.53(s,2H),3.87(q,J＝7.1Hz,2H),2.11(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；
中间体4：5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡 喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003417817170000721
方法I：
步骤A.4,5-二氟-2-碘苯甲酸3-甲基丁-2-烯-1-基酯。向4,5-二氟-2-碘苯甲酸(1.4g，4.9mmol)和Cs2CO3(4.8g，14.8mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物中添加1-溴-3-甲基-2-丁烯(1.5g，9.9mmol)。将反应混合物在室温处搅拌18小时。用水稀释混合物，并用DCM和EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，梯度洗脱：10％-20％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到无色油状所需产物(1.6g，收率：92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝7.58,9.54Hz,1H),7.73(dd,J＝7.83,10.76Hz,1H),5.42-5.52(m,1H),4.82(d,J＝7.34Hz,2H),1.80(s,3H),1.78(s,3H)ppm。
步骤B.4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-碘苯甲酸3-甲基丁-2-烯-1-基酯。向4,5-二氟-2-碘苯甲酸3-甲基丁-2-烯-1-基酯(1.6g，4.5mmol)、3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体1，2.1g，9.1mmol)在无水DMF(25mL)中的混合物中添加Cs2CO3(2.9g，9.1mmol)。将反应混合物在氮气下在85℃处加热1小时，然后冷却至室温。用水稀释混合物，并用DCM和EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，梯度洗脱：20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(2.4g，收率：93％)。LCMS(ES-API)：C24H25FIN3O4的质量计算值为565.1；m/z实测值为566.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝6.85Hz,1H),7.73(d,J＝11.25Hz,1H),7.29-7.44(m,5H),5.41-5.53(m,1H),4.84(d,J＝7.34Hz,2H),4.60(s,2H),4.50(s,2H),3.84(q,J＝7.22Hz,2H),1.80(s,3H),1.78(d,J＝0.98Hz,3H),1.34(t,J＝7.22Hz,3H)ppm。
步骤C.5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃- 6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-碘苯甲酸3-甲基丁-2-烯-1-基酯(4g，6.86mmol，1当量)在甲苯(200mL)中的混合物中分别添加(tBu3P)PdG2(351mg，0.69mmol，0.1当量)、N-环己基-N-甲基-环己胺(1.60mL，7.54mmol，1.1当量)。将反应混合物用氮气脱气三次，然后在氮气气氛下在80℃处加热18小时。LCMS分析显示剩余～18％的原料。将混合物冷却至15℃，并添加附加的N-环己基-N-甲基-环己胺(0.72mL，3.43mmol，0.5当量)和tBu3PPdG2(176mg，0.34mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气脱气，然后在氮气气氛下在80℃处加热16小时。将混合物减压浓缩，然后用H2O(200mL)稀释，并用EtOAc(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化，得到黄色油状标题化合物(1.1g，收率：35％)。ESI-MS：C24H24FN3O4的质量计算值为437.2；m/z实测值为438.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝6.6Hz,1H),7.96(d,J＝6.6Hz,1H),7.42-7.34(m,5H),7.13(s,1H),4.63(s,2H),4.54(s,2H),3.88(dd,J＝7.2,14.4Hz,2H),3.13-3.06(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
方法II：
在室温处，向5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3，5.9g，13.5mmol)在THF(100mL)中的混合物中添加威尔金森催化剂[RhCl(PPh3)3](3.8g，4.1mmol)。将混合物脱气并用氢气吹扫。将反应混合物在氢气气氛(15Psi)下在室温处搅拌12小时。浓缩混合物。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(洗脱：0-25％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(1.5g，收率：77％)。ESI-MS：C24H24FN3O4的质量计算值为437.2；m/z实测值为438.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝10.5Hz,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.26-7.42(m,5H),4.61(s,2H),4.59(s,2H),3.77(q,J＝7.3Hz,2H),3.08(dt,J＝13.4,6.8Hz,1H),1.22-1.28(m,9H)ppm；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-118.29(br s,1F)ppm。
中间体5：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-5-氟-2-碘苯甲酰氯。
Figure BDA0003417817170000741
步骤A.4,5-二氟-2-碘苯甲酸叔丁酯。将4,5-二氟-2-碘苯甲酸(3g，11mmol)溶于THF(30mL)中，然后添加二碳酸二叔丁酯(4.6g，21mmol)，随后添加DMAP(645mg，5.3mmol)。将反应混合物在氮气下在50℃处搅拌过夜，然后冷却至室温。将溶剂在减压下蒸发。将残余物用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-5％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色油状标题化合物(2.9g，收率：79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝10.2,7.9Hz,1H),7.63(dd,J＝10.2,7.9Hz,1H),1.62(s,9H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.55--131.13(m,1F),-136.97--136.65(m,1F)ppm。
步骤B.4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-碘苯甲酸叔丁酯。将4,5-二氟-2-碘苯甲酸叔丁酯(3.2g，9.4mmol)、3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体1，2.6g，11.2mmol)和Cs2CO3(6.1g，18.7mmol)在无水DMF(30mL)中的混合物在75℃处搅拌1小时，然后冷却至室温。将混合物通过
Figure BDA0003417817170000742
垫过滤，并将垫用EtOAc洗涤。将滤液合并，用盐水洗涤，并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-40％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到无色无定形固体状标题化合物(5g，收率：96％)。ESI-MS：C23H25FIN3O4的质量计算值为553.1；m/z实测值为554.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(d,J＝10.8Hz,1H),7.29-7.45(m,5H),4.61(s,2H),4.50(s,2H),3.84(q,J＝7.2Hz,2H),1.63(s,9H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.09(dd,J＝10.6,7.0Hz,1F)ppm。
步骤C.4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-碘苯甲酸。向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-碘苯甲酸叔丁酯(5g，9mmol)在DCM(50mL)中的溶液中缓慢添加TFA(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将所得的残余物在室温处用石油醚研磨30分钟。过滤混合物并用石油醚冲洗固体。收集沉淀物并真空干燥，得到白色固体状标题化合物(4.1g，收率：91％)。ESI-MS：C19H17FIN3O4的质量计算值为497.0；m/z实测值为498.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.78(d,J＝11.0Hz,1H),7.28-7.43(m,5H),4.60(s,2H),4.57(s,2H),3.74(q,J＝7.2Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-119.91(s,1F)ppm。
步骤D.4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-碘苯甲酰氯。将4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-碘苯甲酸(3.5g，7mmol)在SOCl2(14mL)中的溶液回流加热15分钟。将反应混合物冷却至室温并浓缩。向残余物中添加无水甲苯，然后蒸发混合物，得到黄色凝胶状粗产物(3.6g)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体6：2-氯-6-氟-N-(3-甲基戊-2-烯-1-基)苯胺。
Figure BDA0003417817170000751
步骤A.3-甲基戊-2-烯酸乙酯。向2-丁酮(52g，717.6mmol)和(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦(50g，143.5mmol)在甲苯(65mL)中的溶液中添加苯甲酸(3.5g，28.7mmol)。将反应混合物回流加热16小时。将混合物用石油醚稀释并通过短硅胶垫过滤。用己烷洗涤硅胶。将滤液在0℃-2℃处减压浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(洗脱：0-10％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到无色液体状标题化合物(23.3g粗制物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.58-5.69(m,1H),4.13(qd,J＝7.1,4.9Hz,2H),2.62(q,J＝7.5Hz,1H),2.09-2.20(m,3H),1.86(d,J＝1.2Hz,1H),1.24-1.28(m,3H),1.01-1.09(m,3H)ppm。
步骤B.3-甲基戊-2-烯-1-醇。在-78℃处，在氮气下向DIBAL-H(118mL，118mmol)的甲苯溶液(1M)中滴加3-甲基戊-2-烯酸乙酯(20g粗制物)的甲苯溶液(40mL)。将反应混合物在-78℃处搅拌2小时。将混合物升温至室温并在0℃处缓慢倒入饱和酒石酸钾钠水溶液中。将混合物搅拌2小时并通过短
Figure BDA0003417817170000761
垫过滤。用DCM/EtOAc(v/v，3/1)洗涤垫，并用DCM萃取滤液。将有机萃取物分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(洗脱：0-100％DCM的石油醚溶液，然后0-30％EtOAc的DCM溶液)纯化，得到无色液体状标题化合物(7g，两个步骤的收率：57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.46(m,1H),4.11-4.21(m,2H),2.02-2.13(m,2H),1.67-1.76(m,3H),0.98-1.06(m,3H)ppm。
步骤C.3-甲基戊-2-烯醛。向3-甲基戊-2-烯-1-醇(2g，20.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加Dess-martin过碘烷(10g，24.0mmol)。将反应混合物在室温处搅拌1小时。将混合物通过短
Figure BDA0003417817170000762
垫过滤。用DCM洗涤垫。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的滤液。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在0℃-2℃处减压浓缩。将粗制物通过二氧化硅柱色谱法(洗脱：DCM)纯化，得到无色液体状标题化合物(1.5g，收率：77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91-10.04(m,1H),5.78-5.90(m,1H),2.58(q,J＝7.6Hz,1H),2.23(d,J＝7.3Hz,1H),2.16(s,2H),1.96(d,J＝1.1Hz,1H),1.16(t,J＝7.6Hz,1H),1.09(t,J＝7.4Hz,2H)ppm。
步骤D.N-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲基戊-2-烯-1-亚胺。在氮气下在0℃处，向2-氯-6-氟苯胺(1.2g，8.2mmol)和3-甲基戊-2-烯醛(0.97g，9.9mmol)在DCM(18mL)中的混合物中添加三乙胺(4.6mL，33mmol)，然后滴加TiCl4(5mL，5mmol)的DCM溶液(1M)。将所得的混合物在0℃处搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌4小时。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中。混合物变得浑浊，并通过
Figure BDA0003417817170000763
垫过滤。用EtOAc洗涤垫。用DCM和水稀释合并的滤液。分离有机层，并用DCM萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余产物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱：0-5％DCM的石油醚溶液)纯化，得到浅黄色油状标题化合物(1.3g，收率：70％)。
步骤E.2-氯-6-氟-N-(3-甲基戊-2-烯-1-基)苯胺。向N-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲基戊-2-烯-1-亚胺(1.3g，5.76mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(218mg，5.8mmol)，间隔1小时后添加另一批NaBH4(218mg，5.8mmol)。共添加NaBH4(1.1g，29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过组合快速柱色谱法用硅胶(洗脱：0-5％DCM的石油醚溶液)纯化，得到黄色油状标题化合物(430mg，收率：33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95-7.02(m,1H),6.84(ddd,J＝12.2,8.3,1.3Hz,1H),6.52-6.63(m,1H),5.17-5.28(m,1H),3.85(d,J＝5.6Hz,2H),3.73(s,1H),1.91-2.07(m,2H),1.58-1.68(m,3H),0.89-0.96(m,3H)。
中间体7：5-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-胺。
Figure BDA0003417817170000771
步骤A.5-氯-3-甲基-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。在室温处，向3-甲基-4-硝基吡唑(2g，15.7mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中添加DHP(2g，23.6mmol)和TsOH.H2O(150mg，0.79mmol)。将混合物在室温处搅拌过夜。添加Et3N(0.4mL)，并用盐水洗涤混合物。然后将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于THF(45mL)中，并将温度降低至-78℃。在氮气下将LiHMDS(10.6mL，13.8mmol)的THF(1M)溶液添加到混合物中。在-78℃处45分钟后，滴加六氯乙烷(8.9g，37.8mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-40％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(1.8g，收率：58％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.52(dd,J＝10.0,2.7Hz,1H),4.07-4.15(m,1H),3.70(td,J＝11.3,2.8Hz,1H),2.57(s,3H),2.37-2.47(m,1H),2.11-2.19(m,1H),1.86-1.90(m,1H),1.72-1.75(m,1H),1.64(d,J＝2.0Hz,1H),1.53(d,J＝6.6Hz,1H)ppm。
步骤B.5-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-胺。向5-氯-3-甲基-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(100mg，0.4mmol)在MeOH/THF/H2O(v/v/v，1/1/1，3mL)中的混合物中添加铁粉(114mg，2.0mmol)和NH4Cl(109mg，2.0mmol)。将混合物在70℃处搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温并通过
Figure BDA0003417817170000781
垫过滤。用EtOAc洗涤垫。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的滤液。分离有机层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-50％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色油状标题化合物(70mg，收率：79％)。ESI-MS：C9H14ClN3O的质量计算值为215.1；m/z实测值为216.1[M+H]+。
中间体8：3-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-氯苯胺。
Figure BDA0003417817170000782
步骤A.叔丁基(2-(2-氯-3-硝基苯氧基)乙氧基)二苯基硅烷。在0℃处在氮气下，向2-氯-3-硝基苯酚(200mg，1.2mmol)、2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙-1-醇(554mg，1.8mmol)和PPh3(453mg，1.7mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加DEAD(281mg，161mmol)。将混合物升温至室温并在室温处搅拌12小时。添加饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取混合物。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-10％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色油状标题化合物(240mg，收率：46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝7.8,1.5Hz,4H),7.35-7.49(m,7H),7.30(t,J＝8.2Hz,1H),7.12(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),4.20-4.25(m,2H),4.06(t,J＝4.9Hz,2H),1.06(s,9H)ppm。
步骤B.3-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-氯苯胺。向叔丁基(2-(2-氯-3-硝基苯氧基)乙氧基)二苯基硅烷(220mg，0.5mmol)、NH4Cl(258mg，4.8mmol)在THF(3mL)、MeOH(3mL)和H2O(3mL)中的混合物中添加铁粉(269mg，4.8mmol)。将反应混合物在70℃处搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并通过
Figure BDA0003417817170000791
垫过滤。用EtOAc洗涤
Figure BDA0003417817170000792
将合并的滤液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-11％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(192mg，收率：92％)。ESI-MS：C24H28ClNO2Si的质量计算值为425.2；m/z实测值为426.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝7.9,1.6Hz,4H),7.35-7.48(m,6H),6.97(t,J＝8.1Hz,1H),6.42(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),6.33(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),4.13-4.17(m,2H),4.07-4.13(m,2H),4.01-4.06(m,2H),1.06(s,9H)ppm。
中间体9：5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-甲基-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H- 异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003417817170000793
步骤A.2-溴-4-氟-5-甲基苯甲酸叔丁酯。向2-溴-4-氟-5-甲基苯甲酸(1g，4.3mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加(Boc)2O(1.9g，8.6mmol)，然后添加DMAP(262mg，2.1mmol)。反应混合物变成橙色，并在氮气下在50℃处搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(洗脱：0-3％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到无色油状标题化合物(900mg，收率：72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(d,J＝4.6Hz,1H),2.22(d,J＝1.5Hz,3H),1.58(s,9H)ppm。
步骤B.4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-溴-5-甲基苯甲酸叔丁酯。将2-溴-4-氟-5-甲基苯甲酸叔丁酯(750mg，2.6mmol)、5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(800mg，3.4mmol)和Cs2CO3(1.7g，5.2mmol)在DMF(8mL)中的混合物在90℃处搅拌16小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过组合快速色谱法(SiO2，洗脱：0-22％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到无色凝胶状标题化合物(1g，收率：71％)。ESI-MS：C24H28BrN3O4的质量计算值为501.1；m/z实测值为502.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝6.1Hz,2H),7.33-7.43(m,5H),4.61(s,2H),4.50(s,2H),3.85(q,J＝7.3Hz,2H),2.31(s,3H),1.62(s,9H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
步骤C.4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-溴-5-甲基苯甲酸。向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-溴-5-甲基苯甲酸叔丁酯(500mg，0.90mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加TFA(1mL)。将混合物在室温处搅拌12小时。浓缩混合物。将残余物用DCM溶解，并缓慢添加石油醚。将混合物在室温处搅拌30分钟。过滤混合物并用石油醚冲洗沉淀物。收集固体并真空干燥，得到白色固体状标题化合物(360mg，收率：86％)。ESI-MS：C20H20BrN3O4的质量计算值为445.1；m/z实测值为446.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.29-7.41(m,5H),4.59(s,2H),4.56(s,2H),3.74(q,J＝7.0Hz,2H),2.24(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
步骤D.5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-甲基-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异 苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。在氮气下，向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-溴-5-甲基苯甲酸(560mg，1.26mmol)、乙酸3-甲基丁-1,2-二烯-1-基酯(中间体12，1.58g，12.5mmol)、AcOK(369mg，3.76mmol)和TBAB(809mg，2.51mmol)在DMF(3.9mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(141mg，0.63mmol)。将反应混合物在氮气下在90℃处搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。分离有机层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-70％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(410mg，收率：73％)。ESI-MS：C25H25N3O4的质量计算值为431.2；m/z实测值为432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.59(s,1H),7.31-7.46(m,5H),7.17(s,1H),5.30-5.37(m,1H),5.15(s,1H),4.63(s,2H),4.52(s,2H),3.87(q,J＝7.1Hz,2H),2.46(s,3H),2.10(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
中间体10：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-2-氯-5-氟烟酸异丙酯。
Figure BDA0003417817170000811
步骤A.2,6-二氯-5-氟烟酰氯。在0℃处，向2,6-二氯-5-氟烟酸(20g，95mmol)在THF(200mL)中的溶液中滴加(COCl)2(12.7g，10.0mmol)和DMF(69.6mg，0.952mol)。将混合物在0℃处搅拌30分钟，然后升温至25℃并搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到无色油状所需产物(21.7g，粗制物)，其无需进一步纯化即可使用。
步骤B.2,6-二氯-5-氟烟酸异丙酯。在0℃处，向丙-2-醇(8.56g，142mmol，10.9mL)和吡啶(9.02g，114mmol)在THF(200mL)中的混合物中添加2,6-二氯-5-氟烟酰氯(21.7g，96.0mmol)在THF(50mL)中的溶液。将混合物在25℃处搅拌1小时。将混合物倒入水(300mL)中。将水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至10:1)纯化，得到标题化合物(21g，86.82％收率)。MS(ESI)：C9H8Cl2FNO2的质量计算值为250.1；m/z实测值为252.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.95(d,J＝7.2Hz,1H),5.32-5.25(m,1H),1.58-1.39(m,6H)ppm。
步骤C.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-氯-5-氟烟酸异丙酯。向2,6-二氯-5-氟烟酸异丙酯(4g，15.87mmol)的DMSO(40mL)混合物中添加3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(3.89g，16.66mmol)和K2CO3(3.29g，23.80mmol)。将混合物在80℃处搅拌3小时。LCMS显示原料已消耗并且检测到所需的质量。将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1:1)纯化，得到标题化合物(5.7g，79.86％收率)。MS(ESI)：C21H22ClFN4O4的质量计算值为448.1；m/z实测值为449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.31(m,5H),5.30(td,J＝6.3,12.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.54(s,2H),3.85(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(d,J＝6.2Hz,6H),1.37-1.31(m,3H)ppm。
中间体11：5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-3-羟基-4-异丙基-1-氧代异苯并 吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
Figure BDA0003417817170000821
步骤A.4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-溴-5-氟苯甲酸甲酯。向装有2-溴-4,5-二氟苯甲酸甲酯(100.0g，398mmol)、5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体1，113.5g，508mmol)和K2CO3(100.0g，724mmol)的烧瓶中添加无水DMF(1000mL)。将反应混合物在氮气下在50℃处加热16小时，然后添加附加的5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(11g，51mmol)。将反应混合物在50℃处继续搅拌。将混合物冷却至室温并搅拌10分钟。滴加水(1000mL)，并将混合物在室温处搅拌2小时。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到粗产物(190g)。将产物在DMF(500mL)中搅拌30分钟，然后添加水(500mL)。将混合物搅拌2小时。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到标题化合物(180g，收率：90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝6.7Hz,1H),7.73(d,J＝10.7Hz,1H),7.44–7.27(m,5H),4.60(s,2H),4.50(s,2H),3.95(s,3H),3.84(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
步骤B.5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-3-羟基-4-异丙基-1-氧代异苯并吡 喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(30g，65.9mmol)、Xantphos(4.02g，6.6mmol)、[Pd(烯丙基)Cl]2(1.38g，3.77mmol)、Cs2CO3(42.6g，130mmol)在二甲基乙酰胺(300mL)中的混合物中缓慢添加3-甲基丁醛(41.4mL，386mmol)。将反应混合物在氮气下在80℃处加热22小时。将混合物过滤并用NH4Cl水溶液淬灭，直到“pH”变为7-8。用乙酸乙酯(2000mL×2)萃取混合物。浓缩合并的有机萃取物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：1％-33％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到油状标题化合物(61.7g，收率：56％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝10.4Hz,1H),7.55(d,J＝6.7Hz,1H),7.44–7.28(m,5H),5.92(s,1H),4.61(s,2H),4.51(s,2H),4.37(br s,1H),3.85(q,J＝7.2Hz,2H),2.80(d,J＝7.1Hz,1H),1.92(spt,J＝6.8Hz,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
中间体12：乙酸3-甲基丁-1,2-二烯-1-基酯。
Figure BDA0003417817170000831
步骤A.乙酸2-甲基丁-3-yn-2-基酯。在0℃处，向Mg(ClO4)2(796mg，3.6mmol)在乙酸酐(38g，371mmol)中的混合物中滴加2-甲基-3-丁炔-2-醇(30g，357mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌10分钟，然后升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2CO3水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在0℃处浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(洗脱：DCM)纯化，得到浅黄色油状标题化合物(35.8g，收率：80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.54(s,1H),2.03(s,3H),1.67(s,6H)ppm。
步骤B.乙酸3-甲基丁-1,2-二烯-1-基酯。在氮气下，向乙酸2-甲基丁-3-yn-2-基酯(2.5g，20mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加AgBF4(117mg，0.6mmol)。在氮气下在35℃处，将所得的无色溶液搅拌2小时，直到混合物变成黑色溶液。用氨水(10％)洗涤混合物。分离有机层，并用DCM萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-3％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色油状标题化合物(650mg，收率：26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dt,J＝4.1,2.0Hz,1H),2.11(s,3H),1.81(d,J＝2.0Hz,6H)ppm。
实施例2：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2- (3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170000841
步骤A.6-溴-4-碘异喹啉-1(2H)-酮。
向6-溴-2H-异喹啉-1-酮(2.9g，12.9mmol)在无水乙腈(ACN)(50mL)中的悬浮液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)(4.4g，19.4mmol)。将反应混合物加热并在氮气下在80℃处搅拌2小时，然后冷却至25℃。将混合物通过烧结漏斗过滤，收集沉淀物，用水洗涤，并真空干燥，得到棕色固体状所需产物(3.5g，粗制物，77％)，该粗制物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ES-API)：C9H5BrINO的质量计算值为348.9；m/z实测值为349.8[M+H]+。
步骤B.6-溴-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-4-碘异喹啉-1(2H)-酮(0.7g，2mmol)和Cs2CO3(3.3g，10mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)、乙醇(20mL)和水(10mL)混合物中分别添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.7g，1mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(1.3g，4mmol)。将反应混合物用氮气脱气，然后在25℃处搅拌24小时。将混合物倒入水(50mL)中。依次用乙醚(100mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，10％-70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(0.12g，23％收率)。LCMS(ES-API)：C12H10BrNO的质量计算值为263.0；m/z实测值为264.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.15(br s,1H),8.30(d,J＝8.42Hz,1H),7.85(d,J＝1.59Hz,1H),7.62(br dd,J＝1.59,8.42Hz,1H),7.06(s,1H),5.37(s,1H),5.09(s,1H),2.11(s,3H)ppm。
步骤C.6-溴-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(120mg，0.45mmol)和3-氟苯基硼酸(191mg，1.4mmol)的二氯甲烷(DCM)(20mL)和三乙胺(3mL)混合物中添加乙酸铜(II)(82.5mg，0.45mmol)和吡啶(0.11mL，1.36mmol)。将反应混合物在25℃处搅拌18小时。通过短硅胶垫过滤混合物，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤硅胶。将滤液浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到无定形凝胶状粗制所需产物(118mg，72％)。LCMS(ES-API)：C18H13BrFNO的质量计算值为358.0；m/z实测值为358.0[M]+。
步骤D：6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例1，步骤C的产物，114mg，0.32mmol)和K3PO4(338mg，1.6mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(6mL)中的混合物中分别添加5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体2，304mg，0.8mmol)、CuI(60mg，0.32mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(45mg，0.32mmol)。将混合物缓慢加热并在氮气下在95℃处搅拌2小时，然后冷却至25℃，并添加水淬灭。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(125mg，60％)。LCMS(ES-API)：C39H39FN4O3Si的质量计算值为658.3；m/z实测值为659.4[M+H]+。
步骤E.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3- 氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(92mg，0.14mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(0.14mL，0.14mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(1M)。将反应混合物在25℃处搅拌0.5小时。将混合物用H2O(15mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(30％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(C18柱，10％-90％梯度MeCN的水溶液)进一步纯化，得到白色固体状标题化合物(35mg，收率60％)。LCMS(ES-API)：C23H21FN4O3的质量计算值为420.2；m/z实测值为421.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d8.40(br s,2H),8.15(br d,J＝9.09Hz,1H),7.55-7.59(m,1H),7.49(br d,J＝9.60Hz,1H),7.25-7.42(m,3H),5.40(brs,1H),5.17(s,1H),4.53(s,2H),3.81(q,J＝6.87Hz,2H),2.14(s,3H),1.29(br t,J＝6.87Hz,3H)ppm。
实施例2：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2- (3-氟苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170000861
向6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.08mmol)的甲醇(5mL)溶液中添加Pd/C(18mg，10％)。将混合物用氢气脱气并置换3次。然后在氢气气氛(15psi)下将反应混合物在25℃处搅拌12小时。将混合物通过短
Figure BDA0003417817170000862
垫过滤。将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(C18柱，10％-90％梯度ACN的水溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(8mg，收率42％)。LCMS(ES-API)：C23H23FN4O3的质量计算值为422.2；m/z实测值为423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.51(s,1H),8.41(d,J＝8.84Hz,1H),8.13(br d,J＝8.84Hz,1H),7.54-7.64(m,1H),7.28-7.41(m,3H),7.20(s,1H),4.54(s,2H),3.76-3.87(m,2H),3.16-3.28(m,1H),1.23-1.41(m,9H)ppm。
外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮也被分离为另一种产物：白色固体(15mg，收率42％)。LCMS(ES-API)：C23H25FN4O3的质量计算值为424.2；m/z实测值为425.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 7.94-8.10(m,2H),7.92(s,1H),7.45-7.51(m,1H),7.31(br d,J＝11.12Hz,1H),7.26(br d,J＝8.08Hz,1H),7.11(br t,J＝8.34Hz,1H),5.82(br s,1H),4.51(s,2H),4.27(br d,J＝10.61Hz,1H),3.59-3.98(m,3H),1.92-2.16(m,1H),1.28(brt,J＝6.82Hz,3H),0.92(br d,J＝6.57Hz,3H),0.88(br d,J＝6.57Hz,3H)ppm。
实施例3：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170000871
步骤A.N-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-亚胺。在0℃时，向2-氯-6-氟苯胺(2.9g，20mmol)和3-甲基-2-丁烯醛(2g，23.9mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中添加三乙胺(8.3mL，60mmol)，之后滴加TiCl4(3g，16mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌1小时，然后升温至25℃并搅拌4小时。将混合物通过短
Figure BDA0003417817170000872
垫过滤，并将滤液在二氯甲烷与水之间分配。将有机层分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状所需粗产物(3.3g，78％)，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J＝2.20,9.66Hz,1H),7.20(d,J＝7.83Hz,1H),6.94-7.09(m,2H),6.32(br d,J＝9.66Hz,1H),5.30(s,1H),2.00(s,6H)。
步骤B.2-氯-6-氟-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯胺。在25℃时，向粗制N-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-亚胺(3.3g，15.6mmol)的甲醇(25mL)溶液中添加NaBH4(0.59g，15.6mmol)，间隔1小时后添加另一批NaBH4(0.59g，15.6mmol)。共添加三当量的NaBH4(1.8g，47mmol)。将反应混合物在25℃处搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，5％-25％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到黄色油状的所需产物(收率，1.9g，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(br d,J＝7.58Hz,1H),6.83-6.97(m,1H),6.55-6.73(m,1H),5.32(br s,1H),3.91(br d,J＝6.57Hz,2H),3.82(br s,1H),1.73(s,3H),1.68(s,3H)ppm。
步骤C.4-溴-2-碘苯甲酰氯。向装有4-溴-2-碘苯甲酸(2.5g，7.7mmol)的烧瓶中添加SOCl2(7mL)。将混合物在80℃处加热15分钟，然后冷却至25℃并浓缩，得到灰白色固体状粗制4-溴-2-碘苯甲酰氯，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤D：4-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-碘-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯甲酰胺)-酮。将粗制4-溴-2-碘苯甲酰氯溶于二氯甲烷(10mL)中，然后在0℃处缓慢滴加到预冷却的2-氯-6-氟-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯胺(1.1g，5.1mmol)和三乙胺(2.1mmol，15mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中，然后添加催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)(6mg，0.05mmol)。将反应混合物升温并在25℃处搅拌3小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状所需粗产物(2.4g，89％)。LCMS(ES-API)：C18H15BrClFINO的质量计算值为520.9；m/z实测值为522.0[M+H]+。
步骤E.外消旋-6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1 (2H)-酮和6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。在25℃处，向4-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-碘-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯甲酰胺)-酮(1.2g，2.3mmol)、四丁基溴化铵(1.48g，4.6mmol)和乙酸钾(0.68g，6.9mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物中添加乙酸钯(II)(0.26g，1.1mmol)。将反应混合物加热并在氮气下在80℃处并搅拌1.5小时，然后冷却至25℃，并添加水(100mL)。将混合物用乙醚(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(SiO2，30％-60％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到作为混合物的两种同分异构产物：白色固体(～3:1，590mg，65％)。混合物无需进一步分离即直接用于下一步骤。LCMS(ES-API)：C18H14BrClFNO的质量计算值为393.0；m/z实测值为394.0[M+H]+。
步骤F.外消旋-6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉- 1(2H)-酮和6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H- 1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。向外消旋-6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮(～3:1，590mg，1.49mmol)和K3PO4(946mg，4.5mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(8mL)中的混合物中分别添加5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体2，1063mg，2.8mmol)、CuI(212mg，1.1mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(159mg，1.1mmol)。将反应混合物缓慢加热并在氮气下在95℃处搅拌3小时，然后冷却至25℃，并添加水(40mL)淬灭。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(SiO2，0-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到作为混合物的两种同分异构产物：白色泡沫(～4:1，620mg，79％)。LCMS(ES-API)：C39H40ClFN4O3Si的质量计算值为694.3；m/z实测值为695.4[M+H]+。
步骤G.2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。向外消旋-6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮(～4:1，620mg，0.85mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)中的混合物中添加四丁基氟化铵(0.8mL，0.8mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(1M)。将反应混合物在25℃处搅拌0.5小时。将混合物用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(50％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(C18柱，20％-80％梯度MeCN的水溶液)进一步纯化，得到白色固体状2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮(36mg，11％)。LCMS(ES-API)：C23H22ClFN4O3的质量计算值为456.1；m/z实测值为457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.61(d,J＝1.96Hz,1H),8.56(d,J＝8.80Hz,1H),8.10(dd,J＝1.96,8.80Hz,1H),7.34-7.46(m,1H),7.16-7.33(m,2H),6.77(s,1H),4.70(s,2H),3.85-3.97(m,2H),3.27-3.44(m,1H),1.40-1.46(m,3H),1.30-1.40(m,6H)ppm。
将外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮分离为第二产物：白色固体(280mg，收率85％)。LCMS(ES-API)：C23H22ClFN4O3的质量计算值为456.1；m/z实测值为457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.24(br d,J＝9.09Hz,1H),7.98(br s,2H),7.27-7.35(m,2H),7.06-7.16(m,1H),5.15(br d,J＝4.04Hz,1H),4.85,4.75(2s,1H),4.68(s,2H),3.97-4.07(m,1H),3.84-3.95(m,4H),1.87,1.84(2s,3H),1.40(br t,J＝7.07Hz,3H)ppm。
实施例4：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2- (3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170000901
步骤A.6-溴-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-4-碘异喹啉-1(2H)-酮(实施例1步骤A，0.55g，1.7mmol)和Cs2CO3(1.3g，3.9mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)混合物中分别添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.22g，0.31mmol)和苯基硼酸(0.29g，2.4mmol)。将反应混合物用氮气脱气，然后在85℃处加热。通过TLC密切监测反应进程。0.5小时后，TLC分析显示原料几乎完全被消耗，并且形成了所需产物。将混合物冷却至25℃并通过短硅胶垫过滤。用乙酸乙酯洗涤硅胶。将合并的滤液浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，10％-70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(0.16g，33％收率)。LCMS(ES-API)：C15H10BrNO的质量计算值为299.0；m/z实测值为298.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(br d,J＝4.04Hz,1H),8.21(d,J＝8.59Hz,1H),7.71(br d,J＝8.59Hz,1H),7.56(s,1H),7.41-7.53(m,5H),7.18(br d,J＝5.56Hz,1H)ppm。
步骤B.6-溴-2-(3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(160mg，0.53mmol)和3-氟苯基硼酸(224mg，1.6mmol)的二氯甲烷(DCM)(20mL)和三乙胺(2mL)混合物中添加乙酸铜(II)(48mg，0.26mmol)和吡啶(0.13mL，1.6mmol)。将反应混合物在25℃处搅拌48小时。通过短硅胶垫过滤混合物，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤硅胶。将滤液浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到黄色无定形凝胶状所需粗制产物(180mg，86％)。LCMS(ES-API)：C21H13BrFNO的质量计算值为393.0；m/z实测值为394.0[M+H]+。
步骤C.6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-2-(3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.25mmol)和K3PO4(161mg，0.7mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(6mL)中的混合物中分别添加5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体2，194mg，0.5mmol)、CuI(48mg，0.25mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(36mg，0.25mmol)。将混合物缓慢加热并在氮气下在95℃处搅拌2小时，然后冷却至25℃，并添加水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(120mg，68％)。LCMS(ES-API)：C42H39FN4O3Si的质量计算值为694.3；m/z实测值为695.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝8.59Hz,1H),8.28(s,1H),8.15(br d,J＝8.59Hz,1H),7.66(br d,J＝7.07Hz,4H),7.34-7.53(m,12H),7.27-7.33(m,2H),7.08-7.19(m,2H),4.62(s,2H),3.88(br q,J＝6.82Hz,2H),1.34(br t,J＝6.82Hz,3H),1.07(s,9H)ppm。
步骤D.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3- 氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(120mg，0.17mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(0.17mL，0.17mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(1M)。将反应混合物在25℃处搅拌0.5小时。将混合物用H2O(15mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(30％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(50mg，收率63％)。LCMS(ES-API)：C26H21FN4O3的质量计算值为456.2；m/z实测值为457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.55-8.65(m,1H),8.30(s,1H),8.20(br d,J＝8.59Hz,1H),7.39-7.56(m,6H),7.28-7.32(m,2H),7.17(s,1H),7.10-7.16(m,1H),4.64(br d,J＝6.19Hz,2H),3.86(q,J＝7.07Hz,2H),2.27(t,J＝6.19Hz,1H),1.37(br t,J＝7.07Hz,3H)ppm。
实施例5：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170000921
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基) 异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例1，步骤C的产物，1.8g，8.0mmol)和K3PO4(3.4g，16mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(37mL)中的混合物中分别添加3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体1，2.2g，9.6mmol)、CuI(1.5g，8.0mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.1g，8.0mmol)。将混合物缓慢加热并在氮气下在95℃处搅拌24小时，然后冷却至25℃，并添加水淬灭。用二氯甲烷(200mL×2)和乙酸乙酯(200mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(50％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(2.5g，82％)。LCMS(ES-API)：C21H20N4O3的质量计算值为376.2；m/z实测值为377.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(br s,1H),8.47(d,J＝8.80Hz,1H),8.29(s,1H),8.17(br d,J＝8.80Hz,1H),7.29-7.45(m,5H),7.15(br d,J＝6.85Hz,1H),6.60(br d,J＝6.85Hz,1H),4.62(s,2H),4.55(s,2H),3.87(q,J＝6.92Hz,2H),1.36(t,J＝6.92Hz,3H)ppm。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-碘异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(2.5g，6.6mmol)在无水乙腈(60mL)中的悬浮液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)(2.9g，13mmol)。将反应混合物加热并在氮气下在80℃处搅拌2小时，然后冷却至25℃。将混合物通过烧结漏斗过滤，收集沉淀物，用水洗涤，并真空干燥，得到灰白色固体状所需产物(1.2g，粗制物，36％)，该粗制物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ES-API)：C21H19IN4O3的质量计算值为502.1；m/z实测值为503.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.97(br s,1H),8.55(d,J＝1.96Hz,1H),8.44(d,J＝8.80Hz,1H),8.23(dd,J＝1.96,8.80Hz,1H),7.61(s,1H),7.30-7.48(m,5H),4.63(s,2H),4.57(s,2H),3.88(q,J＝7.34Hz,2H),1.37(t,J＝7.34Hz,3H)ppm。
步骤C.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮(0.8g，1.6mmol)和Cs2CO3(1.6g，4.8mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)、乙醇(20mL)和水(10mL)的混合物中分别添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.56g，0.8mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.67g，4mmol)。将反应混合物用氮气脱气，然后在85℃处加热1小时。将混合物倒入水(50mL)中。依次用乙醚(100mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，50％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(0.45g，68％收率)。LCMS(ES-API)：C24H24N4O3的质量计算值为416.2；m/z实测值为417.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.59(br s,1H),8.51(d,J＝8.80Hz,1H),8.48(d,J＝2.03Hz,1H),8.14(dd,J＝2.03,8.80Hz,1H),7.30-7.43(m,5H),7.06(br s,1H),5.35-5.39(m,1H),5.15(d,J＝0.98Hz,1H),4.61(s,2H),4.55(s,2H),3.87(q,J＝7.22Hz,2H),2.18(s,3H),1.36(t,J＝7.22Hz,3H)ppm。
步骤D.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(0.2g，0.48mmol)和Cs2CO3(0.47g，1.4mmol)在无水DMF(8mL)中的混合物中添加3-氯-4,5-二氟硝基苯(0.17g，0.86mmol)。将反应混合物在85℃处在氮气下加热1小时。将混合物倒入NaHCO3水溶液(50mL)中。依次用乙醚(50mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，20％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(0.15g，53％收率)。LCMS(ES-API)：C30H25ClFN5O5的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝8.80Hz,1H),8.51(d,J＝2.45Hz,1H),8.29-8.32(m,1H),8.17(dd,J＝1.96,8.80Hz,1H),8.09(dd,J＝2.45,8.31Hz,1H),7.29-7.46(m,5H),6.80(s,1H),5.40(t,J＝1.71Hz,1H),5.14-5.25(m,1H),4.63(s,2H),4.55(s,2H),3.87(q,J＝7.01Hz,2H),2.21(s,3H),1.37(t,J＝7.01Hz,3H)ppm。
步骤E.2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(1.4g，2.4mmol)在甲醇(100mL)和乙酸乙酯(40mL)中的混合物中分别添加NH4Cl(1.1g，21mmol)的水溶液(20mL)和锌(1.55g，23mmol)。将反应混合物在25℃处搅拌1小时。将混合物通过短
Figure BDA0003417817170000951
垫过滤。将滤液浓缩至小体积，然后在乙酸乙酯(EtOAc)与水之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色泡沫状所需粗产物(1.3g，粗制物97％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ES-API)：C30H27ClFN5O3的质量计算值为559.2；m/z实测值为560.3[M+H]+。
步骤F.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在0℃处，向粗制2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(0.5g，0.89mmol，估计)在乙醇(25mL)和浓H2SO4(5mL)中的溶液中添加NaNO2(0.22g，3.1mmol)的水溶液(10mL)。将反应混合物在0℃处搅拌0.5小时，然后添加次磷酸水溶液(20mL，50％w/w)。将反应混合物在0℃处搅拌0.5小时，然后在室温处搅拌1小时。将混合物倒入水(50mL)中，依次用二氯甲烷(50mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，20％-70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(0.11g，23％收率)。LCMS(ES-API)：C30H26ClFN4O3的质量计算值为544.2；m/z实测值为545.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝8.80Hz,1H),8.49(d,J＝1.96Hz,1H),8.14(dd,J＝1.96,8.80Hz,1H),7.30-7.43(m,7H),7.15-7.23(m,1H),6.86(s,1H),5.36-5.39(m,1H),5.20(dd,J＝0.98,1.96Hz,1H),4.62(s,2H),4.55(s,2H),3.87(q,J＝7.22Hz,2H),2.20(s,3H),1.36(t,J＝7.22Hz,3H)ppm。
步骤G.2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(0.11g，0.2mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，并将反应混合物转移到密封管中并在80℃处加热17小时，然后冷却至室温。将混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，50％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(C18柱，20％-80％梯度MeCN的水溶液)进一步纯化，得到白色固体状所需产物(45mg，49％收率)。LCMS(ES-API)：C23H20ClFN4O3的质量计算值为544.2；m/z实测值为545.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝8.80Hz,1H),8.48(d,J＝1.96Hz,1H),8.12(dd,J＝1.96,8.80Hz,1H),7.31-7.46(m,2H),7.16-7.25(m,1H),6.86(s,1H),5.37(t,J＝1.83Hz,1H),5.30(s,1H),5.20(dd,J＝0.98,1.83Hz,1H),4.70(s,2H),3.92(q,J＝7.34Hz,2H),2.20(s,3H),1.42(t,J＝7.34Hz,3H)ppm。
实施例6：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170000961
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮(实施例5，步骤B的产物，0.5g，1.0mmol)和Cs2CO3(0.97g，2.98mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)和乙醇(20mL)以及水(10mL)中的混合物中分别添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.35g，0.5mmol)和1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(0.55g，2.5mmol)。将反应混合物用氮气脱气，然后在85℃处加热2小时。将混合物倒入水(50mL)中。依次用乙醚(100mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，30％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(0.45g，96％收率)。LCMS(ES-API)：C24H21F3N4O3的质量计算值为470.2；m/z实测值为417.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.42(br s,1H),8.51(d,J＝8.80Hz,1H),8.35(d,J＝1.96Hz,1H),8.14-8.28(m,1H),7.30-7.50(m,5H),7.15(br d,J＝4.40Hz,1H),6.40(d,J＝1.24Hz,1H),5.81(d,J＝1.24Hz,1H),4.61(s,2H),4.54(s,2H),3.86(q,J＝7.17Hz,2H),1.36(t,J＝7.17Hz,3H)ppm。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(0.45g，0.96mmol)和Cs2CO3(0.93g，2.9mmol)在无水DMF(16mL)中的混合物中添加3-氯-4,5-二氟硝基苯(0.33g，1.7mmol)。将反应混合物在85℃处在氮气下加热1小时。将混合物倒入NaHCO3水溶液(100mL)中。依次用乙醚(100mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，20％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(0.22g，35％收率)。LCMS(ES-API)：C30H22ClF4N5O5的质量计算值为643.1；m/z实测值为590.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝8.80Hz,1H),8.41(d,J＝1.96Hz,1H),8.30-8.32(m,1H),8.26(dd,J＝1.96,8.80Hz,1H),8.10(dd,J＝2.45,8.31Hz,1H),7.31-7.41(m,5H),6.94(s,1H),6.44(d,J＝1.22Hz,1H),5.90(d,J＝1.22Hz,1H),4.62(s,2H),4.55(s,2H),3.87(d,J＝6.85Hz,3H),1.36(t,J＝6.85Hz,3H)ppm。
步骤C.2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(0.22g，0.34mmol)在甲醇(40mL)和乙酸乙酯(20mL)中的溶液中分别添加NH4Cl(0.16g，3mmol)的水溶液(5mL)和锌(0.22g，3.4mmol)。将反应混合物在25℃处搅拌1小时。将混合物通过短
Figure BDA0003417817170000971
垫过滤。将滤液浓缩至小体积，然后在乙酸乙酯(EtOAc)与水之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色泡沫状所需粗产物(0.2g，粗制物97％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ES-API)：C30H24ClF4N5O3的质量计算值为613.2；m/z实测值为614.3[M+H]+。
步骤D.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在0℃处，向粗制2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(0.2g，0.33mmol，估计)在乙醇(20mL)和浓H2SO4(4mL)中的溶液中添加NaNO2(0.03g，0.5mmol)的水性溶液(10mL)。将反应混合物在0℃处搅拌0.5小时，然后添加次磷酸水溶液(20mL，50％w/w)。将反应混合物在0℃处搅拌0.5小时，然后在室温处搅拌1小时。将混合物倒入水(50mL)中，依次用二氯甲烷(50mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，20％-70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(21mg，10％收率)。LCMS(ES-API)：C30H23ClF4N4O3的质量计算值为598.1；m/z实测值为599.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝8.80Hz,1H),8.38(d,J＝1.96Hz,1H),8.22(dd,J＝1.96,8.80Hz,1H),7.33-7.44(m,7H),7.13-7.28(m,1H),7.00(s,1H),6.41(d,J＝1.47Hz,1H),5.89(d,J＝1.47Hz,1H),4.62(s,2H),4.55(s,2H),3.86(q,J＝7.01Hz,3H),1.36(t,J＝7.01Hz,3H)ppm。
步骤E.2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(21mg，0.03mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，并将反应混合物转移到密封管中并在80℃处加热17小时，然后冷却至室温。将混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，50％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(C18柱，20％-80％梯度MeCN的水溶液)进一步纯化，得到白色固体状所需产物(9mg，50％收率)。LCMS(ES-API)：C23H17ClF4N4O3的质量计算值为508.1；m/z实测值为509.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(br d,J＝8.80Hz,1H),8.36(s,1H),8.21(br dd,J＝1.47,8.80Hz,1H),7.33-7.51(m,2H),7.16-7.26(m,1H),7.00(s,1H),6.41(s,1H),5.88(s,1H),4.70(brd,J＝6.24Hz,2H),3.90(q,J＝7.09Hz,2H),2.14(br t,J＝6.24Hz,1H),1.42(br t,J＝7.09Hz,3H)ppm。
实施例7：2-(2,6-二氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170000991
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在0℃处向二碘甲烷(1.6g，6mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物中添加二乙基锌(3.9g，4.8mmol)的甲苯溶液(15％)。将混合物在0℃处在氮气下加热15分钟，然后添加6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(250mg，0.6mmol)在甲苯(20mL)中的悬浮液。将反应混合物在0℃处搅拌0.5小时，然后升温至室温并搅拌24小时。将混合物倒入NaHCO3水溶液(50mL)中。依次用DCM(50mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，50％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮和未反应的6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮的混合物，其不被进一步纯化并直接用于下一步骤：白色固体(～1:4比率，190mg，70％收率)。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)- 4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(丙-1- 烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(～1:4，0.19g，0.45mmol)和Cs2CO3(0.35g，1.1mmol)在无水DMF(6mL)中的混合物中添加3,5-二氯-4-氟硝基苯(0.19g，0.9mmol)。将反应混合物在85℃处在氮气下加热1小时。将混合物倒入NaHCO3水溶液(50mL)中。依次用乙醚(50mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，20％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到两种产物的混合物，其不被进一步纯化并直接用于下一步骤：白色固体(112mg，51％收率)。
6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C31H27Cl2N5O5的质量计算值为619.1；m/z实测值为620.2[M+H]+；
6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C30H25Cl2N5O5的质量计算值为605.1；m/z实测值为606.3[M+H]+。
步骤C.2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮和2-(4-氨基-2,6-二氯 苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1- 烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(～1:4，112mg，0.18mmol)在甲醇(40mL)和乙酸乙酯(20mL)中的混合物中分别添加NH4Cl(71mg，1.3mmol)的水溶液(10mL)和锌(97mg，1.5mmol)。将反应混合物在25℃处搅拌1小时。将混合物通过短
Figure BDA0003417817170001001
垫过滤。将滤液浓缩至小体积，然后在乙酸乙酯(EtOAc)与水之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物的混合物：白色泡沫(～1:5比率，96mg，粗制物97％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C31H29Cl2N5O3的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.2[M+H]+。2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C30H27Cl2N5O3的质量计算值为575.2；m/z实测值为576.3[M+H]+。
步骤D.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2,6-二氯苯基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基- 5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,6-二氯苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1 (2H)-酮。在0℃处，向粗制2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮和2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(～1:5比率，96mg，0.17mmol，估计)在乙醇(20mL)和浓H2SO4(4mL)中的混合物中添加NaNO2(34mg，0.49mmol)的水溶液(4mL)。将反应混合物在0℃处搅拌1小时，然后添加锌粉末(91mg，1.4mmol)。将反应混合物在室温处保持0.5小时，然后在85℃处加热1小时。将混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中，并且通过NaOH水溶液和NaHCO3水溶液将“pH”调节至7-8。依次用二氯甲烷(50mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(50mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，20％-70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到两种所需产物的混合物：白色固体(～1:4，50mg，64％收率)。6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,6-二氯苯基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C31H28Cl2N4O3的质量计算值为574.2；m/z实测值为575.2[M+H]+。6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,6-二氯苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C30H26Cl2N4O3的质量计算值为560.1；m/z实测值为561.1[M+H]+。
步骤E.2-(2,6-二氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,6-二氯苯基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,6-二氯苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(～1:4，50mg，0.09mmol)溶于三氟乙酸(3mL)中，并将反应混合物转移到密封管中并在80℃处加热17小时，然后冷却至室温。将混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，50％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(C18柱，20％-80％梯度MeCN的水溶液)进一步纯化，得到白色固体状所需产物(2mg，24％收率)。LCMS(ES-API)：C24H22Cl2N4O3的质量计算值为484.1；m/z实测值为485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝2.21Hz,1H),8.54(d,J＝8.80Hz,1H),8.09(dd,J＝2.21,8.80Hz,2H),7.48-7.54(m,2H),7.32-7.39(m,1H),6.89(s,1H),4.72(d,J＝6.36Hz,2H),3.94(q,J＝7.34Hz,2H),2.17(t,J＝6.36Hz,1H),1.50(s,3H),1.44(t,J＝7.34Hz,3H),0.81-0.97(m,4H)ppm。
实施例8：2-(2,6-二氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001021
在制备2-(2,6-二氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例7，步骤E)过程中，得到为第二产物的标题化合物：白色固体(8mg，收率24％)。LCMS(ES-API)：C23H20Cl2N4O3的质量计算值为470.1；m/z实测值为471.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝8.80Hz,1H),8.49(d,J＝2.21Hz,1H),8.12(dd,J＝2.21,8.80Hz,1H),7.47-7.53(m,2H),7.33-7.40(m,1H),6.80(s,1H),5.35-5.38(m,1H),5.20(s,1H),4.70(d,J＝6.36Hz,3H),3.92(q,J＝7.34Hz,3H),2.20(t,J＝6.36Hz,1H),2.20(s,3H),1.42(t,J＝7.34Hz,3H)ppm。
实施例9：2-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001031
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-环丙基异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮(实施例5，步骤B的产物，0.6g，1.2mmol)和Cs2CO3(1.2g，3.6mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)和乙醇(20mL)以及水(10mL)中的混合物中分别添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.42g，0.6mmol)和环丙基硼酸(0.26g，2.9mmol)。将反应混合物用氮气脱气，然后在85℃处加热24小时。将混合物倒入水(50mL)中。依次用乙醚(100mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，30％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到两种产物的混合物，其不被进一步纯化并直接用于下一步骤：白色固体(～1:2.5，0.35g，75％收率)。6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-环丙基异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C24H24N4O3的质量计算值为416.2；m/z实测值为417.3[M+H]+；6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C21H20N4O3的质量计算值为376.2；m/z实测值为377.2[M+H]+。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)-4-环丙基异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基- 5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-环丙基异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(～1:2.5，0.35g，0.9mmol)和Cs2CO3(0.39g，1.2mmol)在无水DMF(6mL)中的混合物中添加3-氯-4,5-二氟硝基苯(0.16g，0.9mmol)。将反应混合物在85℃处在氮气下加热1小时。将混合物倒入NaHCO3水溶液(50mL)中。依次用乙醚(50mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，20％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到两种产物的混合物，其不被进一步纯化并直接用于下一步骤：白色固体(～1:2.3，330mg，70％收率)。6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)-4-环丙基异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C30H25ClFN5O5的质量计算值为589.2；m/z实测值为590.3[M+H]+；6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C27H21ClFN5O5的质量计算值为549.1；m/z实测值为550.2[M+H]+；
步骤C.2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-环丙基异喹啉-1(2H)-酮和2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-6- (3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)-4-环丙基异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(～1:2.3，330mg，0.58mmol)在甲醇(40mL)和乙酸乙酯(20mL)中的混合物中分别添加NH4Cl(82mg，1.5mmol)的水溶液(10mL)和锌(111mg，1.7mmol)。将反应混合物在25℃处搅拌1小时。将混合物通过短
Figure BDA0003417817170001041
垫过滤。将滤液浓缩至小体积，然后在乙酸乙酯(EtOAc)与水之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到两种粗产物的混合物：白色泡沫(～1:2比率，270mg，粗制物86％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-环丙基异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C30H27ClFN5O3的质量计算值为559.2；m/z实测值为560.3[M+H]+；2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C27H23ClFN5O3的质量计算值为519.2；m/z实测值为520.2[M+H]+。
步骤D.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在0℃处，向粗制2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-环丙基异喹啉-1(2H)-酮和2-(4-氨基-2-氯-6-氟苯基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(～1:2比率，270mg，0.5mmol，估计)在乙醇(25mL)和浓H2SO4(5mL)中的混合物中添加NaNO2(39mg，0.56mmol)的水溶液(10mL)。将反应混合物在0℃处搅拌1小时，然后添加锌粉末(105mg，1.6mmol)。将反应混合物在室温处保持0.5小时，然后在85℃处加热1小时。将混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中，并且通过NaOH水溶液和NaHCO3水溶液将“pH”调节至7-8。依次用二氯甲烷(50mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(50mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，20％-70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到两种所需产物的混合物：白色固体(～1:2，180mg，68％收率)。6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C30H26ClFN4O3的质量计算值为544.2；m/z实测值为545.3[M+H]+；6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)异喹啉-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C27H22ClFN4O3的质量计算值为504.1；m/z实测值为505.2[M+H]+。
步骤E.2-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(～1:2，180mg，0.35mmol)溶于三氟乙酸(8mL)中，并将反应混合物转移到密封管中并在80℃处加热17小时，然后冷却至室温。将混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，50％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(C18柱，20％-80％梯度MeCN的水溶液)进一步纯化，得到白色固体状所需产物(17mg，34％收率)。LCMS(ES-API)：C23H20ClFN4O3的质量计算值为454.1；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝1.96Hz,1H),8.52(d,J＝8.80Hz,1H),8.16(dd,J＝1.96,8.80Hz,1H),7.33-7.44(m,2H),7.16-7.23(m,1H),6.79(d,J＝0.98Hz,1H),4.72(d,J＝6.36Hz,2H),3.93(q,J＝7.25Hz,2H),2.17(t,J＝6.36Hz,1H),1.94-2.02(m,1H),1.44(t,J＝7.25Hz,3H),0.96-1.05(m,2H),0.58-0.65(m,2H)ppm。
实施例10：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001061
在制备2-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例9，步骤E)过程中，得到为第二产物的标题化合物：白色固体(34mg，收率74％)。LCMS(ES-API)：C20H16ClFN4O3的质量计算值为414.1；m/z实测值为415.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝8.80Hz,1H),8.30(d,J＝1.96Hz,1H),8.15(dd,J＝1.96,8.80Hz,1H),7.31-7.47(m,2H),7.15-7.27(m,1H),6.96(d,J＝7.59Hz,1H),6.65(d,J＝7.59Hz,1H),4.70(s,2H),3.92(d,J＝7.22Hz,2H),1.43(t,J＝7.22Hz,3H)ppm。
实施例11：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001071
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。在氮气下，向2-氯-6-氟苯胺(399mg，2.7mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加AlMe3(2M的甲苯溶液，1.03mL，2.06mmol)。将混合物在室温处搅拌0.5小时，然后添加5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4，300mg，0.69mmol)的DCM溶液(6mL)。将混合物在室温处搅拌过夜。添加HCl水溶液(1N，1.8mL)，并将混合物搅拌2分钟，然后倒入水中，并用DCM萃取。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于AcOH(15mL)中并在90℃处搅拌过夜。将混合物倾注到水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-70％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物(320mg，收率：82％)。MS(ESI)：C30H27ClF2N4O3的质量计算值为564.2；m/z实测值为565.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝11.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.0Hz,1H),7.36-7.45(m,7H),7.19-7.26(m,1H),6.74(s,1H),4.64(s,2H),4.56(s,2H),3.90(q,J＝7.3Hz,2H),3.28(dt,J＝13.6,6.6Hz,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.34(dd,J＝6.8,4.0Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-116.47--116.23(m,1F),-120.52(s,1F)ppm。
步骤B.2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮(1.52g，2.7mmol)在DCM(62mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M的甲苯溶液，13.4mL，13.4mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌1小时。添加MeOH(17mL)，然后将混合物在-78℃处搅拌0.5小时。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(固定相：Boston Prime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：45％-75％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)纯化，得到白色粉末状标题化合物(875mg，收率：69％)。MS(ESI)：C23H21ClF2N4O3的质量计算值为474.1；m/z实测值为475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝11.0Hz,1H),8.09(d,J＝6.8Hz,1H),7.37-7.48(m,2H),7.20-7.25(m,1H),6.74(s,1H),4.69(d,J＝6.2Hz,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.27(dt,J＝13.4,6.6Hz,1H),2.57(t,J＝6.4Hz,1H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.33(dd,J＝6.8,4.0Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-116.37(dd,J＝9.5,5.1Hz,1F),-120.58(dd,J＝11.7,7.3Hz,1F)ppm。
实施例12：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4- (丙-1-烯-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001081
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-(丙-1-烯-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(300mg，0.57mmol)和Cs2CO3(369mg，1.13mmol)在无水DMF(1.5mL)中的溶液中添加2-氟三氟甲苯(111mg，0.68mmol)。将混合物在氮气下在130℃处搅拌4天，然后冷却至室温。添加水并用DCM萃取混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(洗脱液：0-1％MeOH的DCM溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(177mg，收率：49％)。ESI-MS：C31H27F3N4O3的质量计算值为560.2；m/z实测值为561.2[M+H]+。
步骤B.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙- 1-烯-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮(177mg，0.26mmol)在TFA(3mL)中的混合物在氮气下在密封管中在70℃处加热过夜，然后冷却至室温。用饱和NaHCO3水溶液淬灭溶液。将水层用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-40％EtOAc的DCM溶液)纯化，然后通过制备型反相HPLC(固定相：Boston Prime C18，5μm，150mm×25mm；流动相：水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：45％-75％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)进一步纯化，得到白色固体状标题化合物(50mg，收率：35％)。ESI-MS：C24H21F3N4O3的质量计算值为470.2；m/z实测值为471.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.84-7.90(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(s,1H),5.83(t,J＝5.8Hz,1H),5.36(s,1H),5.07(s,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),3.80(q,J＝7.0Hz,2H),2.10(s,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-59.37(s,1F)ppm。
实施例13：2-(6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-2(1H)-基)苯甲腈。
Figure BDA0003417817170001091
步骤A.2-(6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-2(1H)-基)苯甲腈。在氮气下，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(300mg，0.57mmol)和Cs2CO3(369mg，1.13mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中添加2-氟苯甲腈(82.2mg，0.68mmol)。然后将反应混合物在85℃处加热20小时。将混合物冷却至室温，倒入水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0–10％EtOAc的DCM溶液)纯化，得到为粗产物的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用：红色凝胶(580mg，粗制物)。ESI-MS：C31H27N5O3的质量计算值为517.2；m/z实测值为518.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.82-7.86(m,1H),7.77(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.54-7.60(m,2H),7.34-7.42(m,5H),7.01(s,1H),5.38(s,1H),5.22(s,1H),4.62(s,2H),4.55(s,2H),3.87(q,J＝7.3Hz,2H),2.21(s,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
步骤B.2-(6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1- 氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-2(1H)-基)苯甲腈。在-78℃处在氮气下，向2-(6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-2(1H)-基)苯甲腈(500mg粗制物，0.89mmol)在DCM(27mL)中的溶液中添加BCl3(4.5mL，4.5mmol)的甲苯溶液(1M)。将反应混合物在-78℃处搅拌1小时。在-78℃处添加MeOH(3mL)，然后将混合物搅拌0.5小时。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：BostonPrime C18，5μm，150mm×25mm；流动相：H2O(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：40％-70％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)纯化，得到白色固体状标题化合物(48mg，两个步骤的收率：14％)。ESI-MS：C24H21N5O3的质量计算值为427.2；m/z实测值为428.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.94(m,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(s,1H),5.79(br t,J＝5.0Hz,1H),5.42(s,1H),5.17(s,1H),4.53(br d,J＝5.0Hz,2H),3.81(q,J＝7.2Hz,2H),2.14(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例14：2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001111
步骤A.6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮。在氮气下，向6-溴-2H-异喹啉-1-酮(1g，4.5mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的混合物中添加5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体2，2.1g，5.4mmol)、Cs2CO3(2.6g，8mmol)、CuI(0.4g，2.2mmol)、KI(0.5mg，3.1mmol)和反式-1,2-二氨基环己烷(0.3g，2.7mmol)。将反应在氮气下在110℃处加热过夜。将混合物通过短
Figure BDA0003417817170001112
垫过滤，并将滤液减压蒸发。将粗制物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-30％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(1.2g，收率：46％)。ESI-MS：C30H32N4O3Si的质量计算值为524.2；m/z实测值为525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(br d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.62-7.70(m,4H),7.41-7.51(m,6H),7.14-7.22(m,1H),6.57(d,J＝7.1Hz,1H),4.75(s,2H),3.82(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.03(s,9H)ppm。
步骤B.6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(1.2g，2mmol)在无水乙腈(MeCN)(30mL)中的混合物中添加N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)(0.5g，2.4mmol)。将反应混合物回流加热3小时。然后将混合物冷却至室温并减压蒸发。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-30％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(1.1g，收率：74％)。ESI-MS：C30H31IN4O3Si的质量计算值为650.1；m/z实测值为651.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(br s,1H),8.22-8.31(m,2H),8.03(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.64-7.72(m,5H),7.44-7.49(m,6H),4.77(s,2H),3.83(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.04(s,9H)ppm。
步骤C.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙- 1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在氮气下向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮(500mg，0.69mmol)在EtOH(20mL)和H2O(5mL)中的混合物中分别添加异丙烯基硼酸频哪醇酯(288mg，1.71mmol)、PdCl2(PPh3)2(241mg，0.34mmol)和Cs2CO3(670mg，2.06mmol)。将反应混合物在氮气下在100℃处加热12小时。将混合物浓缩至小体积，然后添加水。将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(105mg，收率：47％)。ESI-MS：C17H18N4O3的质量计算值为326.1；m/z实测值为327.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(br d,J＝5.3Hz,1H),8.23-8.39(m,2H),8.06(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝5.8Hz,1H),5.79(t,J＝5.9Hz,1H),5.34(s,1H),5.07(s,1H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),3.79(q,J＝7.3Hz,2H),2.09(s,3H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
步骤D.2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(105mg，0.32mmol)在DMF(6mL)中的混合物中分别添加2-氯苯基硼酸(201mg，1.3mmol)、Et3N(65mg，0.64mmol)和Cu(OAc)2(58mg，0.32mmol)。将反应混合物在O2(15Psi)下在室温处搅拌72小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：Xtimate C18，5μm，150mm×25mm；流动相：水(0.225％甲酸)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：57％-87％B的A溶液，进行7分钟，流速：30mL/min)纯化，得到黄色固体状标题化合物(4.7mg，收率：3％)。
ESI-MS：C23H21ClN4O3的质量计算值为436.1；m/z实测值为437.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝1.96Hz,1H),8.35(d,J＝8.80Hz,1H),8.12(dd,J＝1.96,8.80Hz,1H),7.64-7.70(m,1H),7.55-7.61(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.22(s,1H),5.79(t,J＝5.87Hz,1H),5.37(s,1H),5.11(s,1H),4.50(d,J＝5.87Hz,2H),3.78(q,J＝7.09Hz,2H),2.10(s,3H),1.26(br t,J＝7.09Hz,3H)ppm。
实施例15：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4- (丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001131
向6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(200mg，0.6mmol)在DMF(6mL)中的混合物中分别添加2-甲基苯基硼酸(304mg，2.2mmol)、Et3N(227mg，2.2mmol)和Cu(OAc)2(102mg，0.6mmol)。将反应混合物在O2(15Psi)下在室温处搅拌72小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：Phenomenex Gemini-NX，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：42％-72％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)纯化，得到黄色固体状标题化合物(28mg，收率：12％)。
ESI-MS：C24H24N4O3的质量计算值为416.2；m/z实测值为417.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝1.71Hz,1H),8.35(d,J＝8.80Hz,1H),8.10(dd,J＝1.71,8.80Hz,1H),7.27-7.42(m,4H),7.16(s,1H),5.79(t,J＝5.87Hz,1H),5.35(s,1H),5.11(s,1H),4.49(d,J＝5.87Hz,2H),3.77(q,J＝7.09Hz,2H),2.09(s,3H),2.05(s,3H),1.25(t,J＝7.09Hz,3H)ppm。
实施例16：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2- (2-氟-4-硝基苯基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001141
在氮气下，向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮(120mg，0.18mmol)和Cs2CO3(63mg，0.45mmol)在无水DMF(1.2mL)中的混合物中添加3,4-二氟硝基苯(29mg，0.18mmol)。将反应混合物在氮气下在室温处搅拌2天。将混合物通过
Figure BDA0003417817170001142
垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。将滤液合并并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：Boston Green ODS，5μm，150mm×30mm；流动相：H2O(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：45％-75％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)纯化，得到黄色固体状标题化合物(25mg，收率：29％)。
ESI-MS：C20H15IN5O5的质量计算值为551.0；m/z实测值为551.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝1.96Hz,1H),8.37(dd,J＝2.27,9.24Hz,1H),8.32(d,J＝8.80Hz,1H),8.21-8.25(m,1H),8.19(dd,J＝2.27,9.24Hz,1H),8.04(s,1H),7.91-7.98(m,1H),4.51(s,2H),3.79(q,J＝7.09Hz,2H),1.27(t,J＝7.09Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-115.27(br t,J＝8.4Hz,1F)ppm。
实施例17：2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001151
步骤A.4-溴-2-异丁酰苯甲酸和5-溴-2-异丁酰苯甲酸。在0℃处，向CdCl2(3.8g，20.5mmol)在THF(30mL)中的悬浮液中添加i-PrMgCl(20.5mL，41mmol)的THF溶液(2M)。将混合物在氮气下在45℃处加热1小时，然后冷却至0℃，接着在氮气下添加4-溴邻苯二甲酸酐(3.5g，15.4mmol)的THF溶液(7mL)。将反应混合物在45℃处搅拌12小时，然后浓缩。然后添加HCl水溶液(1M)，并将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状的两种标题化合物的粗制区域同分异构混合物(4.9g)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤B.4-溴-2-异丁酰苯甲酸乙酯和5-溴-2-异丁酰苯甲酸乙酯。向粗制4-溴-2-异丁酰苯甲酸和5-溴-2-异丁酰苯甲酸(4.9g混合物，9.1mmol)在DMF(14mL)中的溶液中添加K2CO3(3.8g，27mmol)和碘乙烷(2.2mL，27mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。通过短
Figure BDA0003417817170001152
垫过滤混合物，并浓缩滤液。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0–4％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到橙色油状的两种标题化合物的区域同分异构混合物(4g)。
步骤C.6-溴-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。在室温处，向4-溴-2-异丁酰苯甲酸乙酯和5-溴-2-异丁酰苯甲酸乙酯(4g混合物，6.7mmol)在EtOH(28mL)中的搅拌溶液中添加NH2NH2.H2O(6.1mL，107mmol，98％)。将反应混合物在90℃处回流过夜。将混合物冷却至室温，并通过过滤收集沉淀物。浓缩滤液，并用EtOAc研磨残余物。过滤收集沉淀物。将两批沉淀物合并，用水冲洗，真空干燥，得到黄色固体状标题化合物(819mg，三个步骤的收率：20％)。ESI-MS：C11H11BrN2O的质量计算值为266.0；m/z实测值为267.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.25(s,J＝1.47Hz,1H),8.18(d,J＝8.56Hz,1H),8.02(dd,J＝1.47,8.56Hz,1H),3.58(q,J＝6.51Hz,1H),1.25(d,J＝6.51Hz,6H)ppm。
浓缩滤液，并将残余物通过快速柱色谱法(20％-75％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状第二化合物7-溴-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮(320mg，三个步骤的收率：8％)。ESI-MS：C11H11BrN2O的质量计算值为266.0；m/z实测值为267.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.36(s,1H),8.09-8.17(m,1H),7.95-8.07(m,1H),3.46-3.63(m,1H),1.26(d,J＝6.57Hz,6H)ppm。
步骤D.6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。在氮气下，向6-溴-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮(619mg，2.3mmol)在1,4-二氧杂环己烷(18.5mL)中的溶液中添加5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体2，1.06g，2.8mmol)、Cs2CO3(1.4g，4.2mmol)、CuI(221mg，1.2mmol)、KI(269mg，1.6mmol)和反式-1,2-二氨基环己烷(159mg，1.4mmol)。将反应在氮气下在110℃处加热过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-32％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(410mg，收率：31％)。ESI-MS：C32H37N5O3Si的质量计算值为567.3；m/z实测值为568.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.31(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.71(dd,J＝7.8,1.5Hz,4H),7.38-7.52(m,6H),4.70(s,2H),3.94(q,J＝7.0Hz,2H),3.53(q,J＝7.0Hz,1H),1.35-1.44(m,9H),1.11(s,9H)ppm。
步骤E.6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮(881mg，1.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加2-氯苯基硼酸(971mg，6.2mmol)、Cu(OAc)2(282mg，1.6mmol)和Et3N(0.4mL，3.1mmol)。将反应混合物在O2(15Psi)下在室温处搅拌5天。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取两次，并分离有机层。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-32％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到棕色油状标题化合物(36mg，收率：3％)。ESI-MS：C38H40ClN5O3Si的质量计算值为677.3；m/z实测值为678.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.52(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.63-7.71(m,4H),7.33-7.56(m,10H),4.67(s,2H),3.91(q,J＝7.0Hz,2H),3.54(q,J＝6.7Hz,1H),1.33-1.41(m,9H),1.08(s,9H)ppm。
步骤F.2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮(18mg，0.03mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中添加三乙胺三氟化氢(Et3N·3HF)(64.2mg，0.40mmol)。将反应混合物在60℃处搅拌4小时。将混合物冷却至室温并浓缩。用水稀释残余物，并将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层合并、干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：HT C18 Highload，5μm，150mm×25mm；流动相：水(0.04％NH3.H2O+10mMNH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：38％-68％B的A溶液，进行7.5分钟，流速：30mL/min)纯化，得到白色固体状标题化合物(2.6mg，收率：22％)。ESI-MS：C22H22ClN5O3的质量计算值为439.1；m/z实测值为440.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.38(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.54-7.60(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.37-7.47(m,2H),4.72(s,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.59(q,J＝6.7Hz,1H),2.37(s,1H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.39(d,J＝6.7Hz,6H)ppm。
实施例18：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2- (3-氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001181
步骤A.6-溴-2-(3-氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。向6-溴-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮(300mg，1.1mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加3-氟苯基硼酸(471mg，3.4mmol)、Cu(OAc)2(245mg，1.3mmol)、吡啶(0.27mL，3.3mmol)和Et3N(3mL，22mmol)。将反应混合物在空气下在室温处搅拌18小时。通过短硅胶垫过滤反应物，并用EtOAc洗涤硅胶。将合并的滤液浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到无色凝胶状标题化合物(250mg，收率：62％)。LCMS(ES-API)：C17H14BrFN2O的质量计算值为360.0；m/z实测值为361.0[M+H]+。
步骤B.6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。向6-溴-2-(3-氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮(250mg，0.69mmol)和K3PO4(441mg，2.1mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(8mL)中的混合物中分别添加5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体2，528mg，1.4mmol)、CuI(132mg，0.69mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(98mg，0.69mmol)。将混合物缓慢加热并在氮气下在95℃处搅拌2小时，然后冷却至25℃，并添加水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(200mg，43％)。LCMS(ES-API)：C38H40FN5O3Si的质量计算值为661.3；m/z实测值为662.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(br s,1H),8.58(d,J＝8.59Hz,1H),8.33(br d,J＝8.59Hz,1H),7.70(br d,J＝6.57Hz,4H),7.65(br d,J＝8.08Hz,1H),7.58(br d,J＝10.61Hz,1H),7.38-7.51(m,7H),7.05(br t,J＝8.08Hz,1H),4.70(s,2H),3.94(q,J＝7.07Hz,2H),3.59(q,J＝6.76Hz,1H),1.36-1.46(m,9H),1.11(s,9H)ppm。
步骤C.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3- 氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮(200mg，0.3mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(0.45mL，0.45mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(1M)。将反应混合物在25℃处搅拌0.5小时。将混合物用H2O(15mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，30％-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(120mg，收率94％)。LCMS(ES-API)：C22H22FN5O3的质量计算值为423.2；m/z实测值为424.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝1.96Hz,1H),8.49(d,J＝8.80Hz,1H),8.42(dd,J＝1.96,8.80Hz,1H),7.52-7.64(m,3H),7.22-7.31(m,1H),5.87(br s,1H),4.55(br s,2H),3.83(q,J＝7.18Hz,2H),3.54(q,J＝6.56Hz,1H),1.35(d,J＝6.56Hz,6H),1.31(t,J＝7.18Hz,3H)ppm。
实施例19：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001191
步骤A.4-溴-2-异丁酰苯甲酸甲酯。向装有4-溴-2-碘苯甲酸甲酯(1420mg，4.2mmol)的试管中添加异丁醛(1201mg，17mmol)、Pd(OAc)2(94mg，0.4mmol)、Ag2O(1255mg，5.4mmol)和叔丁基过氧化氢(TBHP)(2681mg，21mmol)的水溶液(70％w/w)。将反应混合物用氮气脱气，密封并在120℃处边搅拌边加热12小时。将反应冷却至室温，用NaHCO3水溶液(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：10％-30％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(167mg，收率：14％)。LCMS(ES-API)：C12H13BrO3的质量计算值为284.0；m/z实测值为285.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.31Hz,1H),7.62(dd,J＝1.96,8.31Hz,1H),7.42(d,J＝1.96Hz,1H),3.88(s,3H),3.02(spt,J＝6.89Hz,1H),1.21(d,J＝6.89Hz,6H)ppm。
步骤B.6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。向4-溴-2-异丁酰苯甲酸甲酯(167mg，0.6mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液中添加2-氯-6-氟苯肼(658mg，4.1mmol)和浓H2SO4(10mL)。将反应混合物在70℃处加热2天。将反应冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用DCM(50mL)和乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱：20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(21mg，收率：9％)。LCMS(ES-API)：C17H13BrClFN2O的质量计算值为394.0；m/z实测值为395.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(br d,J＝8.34Hz,1H),8.06(s,1H),7.90(br d,J＝8.34Hz,1H),7.32-7.45(m,2H),7.19(br t,J＝8.34Hz,1H),3.47(spt,J＝7.14Hz,1H),1.36(br d,J＝7.14Hz,6H)ppm。
步骤C.6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。向6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮(17mg，0.04mmol)和K3PO4(36mg，0.17mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(3mL)中的混合物中分别添加5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体2，49mg，0.12mmol)、CuI(16mg，0.08mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(12mg，0.08mmol)。将混合物缓慢加热并在氮气下在95℃处搅拌3小时，然后冷却至25℃，并添加水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(17mg，57％)。LCMS(ES-API)：C38H39ClFN5O3Si的质量计算值为695.3；m/z实测值为696.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.56(br d,J＝8.59Hz,1H),8.32(br d,J＝8.59Hz,1H),7.70(br d,J＝6.06Hz,4H),7.33-7.51(m,8H),7.20(br d,J＝8.08Hz,1H),4.70(s,2H),3.94(br d,J＝7.07Hz,3H),3.57(spt,J＝7.01Hz,1H),1.34-1.44(m,9H),1.10(br s,9H)ppm。
步骤D.2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮(17mg，0.02mmol)在四氢呋喃(THF)(1mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(0.1mL，0.1mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(1M)。将反应混合物在25℃处搅拌0.5小时。将混合物用H2O(15mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，30％-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(C18柱，10％-90％梯度MeCN的水溶液)进一步纯化，得到白色固体状标题化合物(8mg，收率71％)。LCMS(ES-API)：C22H21ClFN5O3的质量计算值为457.1；m/z实测值为458.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(br s,1H),8.58(br d,J＝8.59Hz,1H),8.39(br d,J＝8.59Hz,1H),7.34-7.45(m,2H),7.20(br d,J＝8.08Hz,1H),4.73(brs,2H),3.94(t,J＝6.57Hz,2H),3.52-3.65(m,1H),2.06(br s,1H),1.44(br t,J＝6.57Hz,3H),1.38(br d,J＝7.14Hz,6H)ppm。
实施例20：4-乙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-2-(3-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001211
步骤A.4-溴-2-丙酰基苯甲酸和5-溴-2-丙酰基苯甲酸。在0℃处，向CdCl2(3.6g，20mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加EtMgBr(13.3mL，40mmol)的二乙醚溶液(3M)。将混合物在45℃处搅拌1小时，然后在氮气下添加4-溴邻苯二甲酸酐(3.4g，15mmol)的THF溶液(5mL)。将反应混合物在45℃处搅拌12小时。将混合物冷却至室温并浓缩。添加HCl水溶液(1N)，并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层分离，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状的两种标题化合物的粗制区域同分异构混合物(4.0g)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤B.4-溴-2-丙酰基苯甲酸乙酯和5-溴-2-丙酰基苯甲酸乙酯。向4-溴-2-丙酰基苯甲酸和5-溴-2-丙酰基苯甲酸(4g混合物，7.7mmol)在无水DMF(15mL)中的混合物中添加碘乙烷(1.9mL，23mmol)和K2CO3(3.2g，23mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。通过短硅胶垫过滤混合物，并用EtOAc洗涤硅胶。将滤液合并并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-3％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色油状的两种标题化合物的区域异构混合物(2.7g，两个步骤的收率：54％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤C.6-溴-4-乙基酞嗪-1(2H)-酮。向4-溴-2-丙酰基苯甲酸乙酯和5-溴-2-丙酰基苯甲酸乙酯(2.4g，4.2mmol)在EtOH(15mL)中的混合物中添加NH2NH2.H2O(924mg，18mmol，98％)。将反应混合物在室温处搅拌6小时。过滤收集沉淀物。浓缩滤液，并用石油醚研磨残余物。收集沉淀物。将收集的沉淀物合并，用水洗涤，并真空干燥，得到白色固体状标题化合物(320mg，收率：24％)。ESI-MS：C10H9BrN2O的质量计算值为252.0；m/z实测值为252.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),8.11-8.15(m,2H),7.98(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),2.92(q,J＝7.5Hz,2H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。第二产物7-溴-4-乙基酞嗪-1(2H)-酮可通过快速柱色谱法(20％-75％EtOAc的庚烷溶液)纯化滤液而获得，但不进行表征。
步骤D.6-溴-4-乙基-2-(3-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮。向6-溴-4-乙基酞嗪-1(2H)-酮(50mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的混合物中添加3-氟苯基硼酸(45mg，0.32mmol)、Et3N(32mg，0.32mmol)和Cu(OAc)2(29mg，0.16mmol)。将反应混合物在O2(15Psi)下在室温处搅拌12小时。添加水，并用EtOAc萃取混合物。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过快速色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-5％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，得到白色固体状标题化合物(60mg，收率：95％)。ESI-MS：C16H12BrFN2O的质量计算值为346.0；m/z实测值为347.0[M+H]+。
步骤E.6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-乙基-2-(3-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮。在氮气下，向6-溴-4-乙基-2-(3-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮(120mg，0.3mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的混合物中添加5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体2，141mg，0.36mmol)、Cs2CO3(177mg，0.54mmol)、CuI(29mg，0.15mmol)、KI(35mg，0.21mmol)和反式-1,2-二氨基环己烷(21mg，0.18mmol)。将反应混合物在氮气下在110℃处加热过夜。将混合物冷却至室温，通过短
Figure BDA0003417817170001231
垫过滤。将滤液减压蒸发。通过快速色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-14％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，得到无色凝胶状标题化合物(130mg，收率：66％)。ESI-MS：C37H38FN5O3Si的质量计算值为647.3；m/z实测值为648.3[M+H]+。
步骤F.4-乙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-2-(3-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮。向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-乙基-2-(3-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮(20mg，0.03mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加Et3N.3HF(74mg，0.46mmol)。将反应混合物在60℃处搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：BostonPrime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.05％氢氧化铵)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：45％-75％B的A溶液，进行9分钟，流速：25mL/min)纯化，得到黄色固体状标题化合物(9mg，收率：71％)。ESI-MS：C21H20FN5O3的质量计算值为409.2；m/z实测值为410.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.37-8.46(m,2H),7.47-7.60(m,3H),7.16-7.28(m,1H),5.82(br s,1H),4.52(br d,J＝3.91Hz,2H),3.80(q,J＝6.85Hz,2H),2.98(q,J＝7.42Hz,2H),1.28(q,J＝7.42Hz,6H)ppm；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-112.70(br s,1F)ppm。
实施例21：4-乙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001241
步骤A.6-溴-4-乙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮。向6-溴-4-乙基酞嗪-1(2H)-酮(50mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的混合物中添加2-甲基苯基硼酸(43mg，0.32mmol)、Et3N(32mg，032mmol)和Cu(OAc)2(29mg，0.16mmol)。将反应混合物在O2(15Psi)下在室温处搅拌12小时。添加饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取混合物。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型TLC(17％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色凝胶状标题化合物(23mg，收率：36％)。ESI-MS：C17H15BrN2O的质量计算值为342.0；m/z实测值为343.0[M+H]+。
步骤B.6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-乙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮。向6-溴-4-乙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮(23mg，0.06mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(1.5mL)中的混合物中添加5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体2，27mg，0.07mmol)、Cs2CO3(33mg，0.1mmol)、CuI(5mg，0.03mmol)、KI(7mg，0.04mmol)和反式-1,2-二氨基环己烷(4mg，0.03mmol)。将反应在氮气下在110℃处加热过夜。将混合物冷却至室温，通过短硅胶垫过滤，并用EtOAc洗涤硅胶。将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC(25％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(15mg，收率：35％)。ESI-MS：C38H41N5O3Si的质量计算值为643.3；m/z实测值为644.3[M+H]+。
步骤C.4-乙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮。向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-乙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮(15mg，0.02mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加Et3N.3HF(49mg，0.3mmol)。将反应混合物在60℃处搅拌1小时。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：XtimateC18，5μm，150mm×25mm；流动相：水(0.225％甲酸)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：44％-74％B的A溶液，进行7分钟，流速：30mL/min)纯化，得到黄色固体状标题化合物(7.3mg，收率：89％)。ESI-MS：C22H23N5O3的质量计算值为405.2；m/z实测值为406.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.45(s,2H),7.31-7.42(m,4H),5.86(t,J＝5.9Hz,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),3.84(q,J＝7.1Hz,2H),3.00(q,J＝7.4Hz,2H),2.09(s,3H),1.30-1.34(m,3H),1.26-1.30(m,3H)ppm。
实施例22：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001251
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮。向5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-3-羟基-4-异丙基-1-氧代异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体11，56g，123mmol)在AcOH(160mL)中的混合物中添加邻甲苯胺(14.8g，138mmol)。将反应混合物在80℃处加热16小时。浓缩合物，然后用NaHCO3水溶液将“pH”调节至7-8。用乙酸乙酯(160mL×2)萃取混合物。浓缩合并的有机萃取物。将残余物通过快速色谱法(SiO2，0-20％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化，得到油状标题化合物(32.5g，收率：50％)。MS(ESI)：C31H31FN4O3的质量计算值为526.2；m/z实测值为527.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝10.9Hz,1H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.44–7.27(m,9H),6.84(s,1H),4.64(s,2H),4.55(s,2H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),3.23(spt,J＝6.8Hz,1H),2.16(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(dd,J＝6.8,2.1Hz,6H)ppm。
步骤B.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟- 4-异丙基-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处在氮气下，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮(26.5g，50.3mmol)在DCM(230mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(290mL，290mL)的DCM溶液(1M)。将反应混合物在15℃处搅拌0.5小时。在-78℃至-20℃处用MeOH(100mL)淬灭反应。使混合物在介于水与DCM之间分配。分离有机层，并用DCM(110mL×2)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(27.5g)。将产物用甲基乙基酮(82mL)和庚烷(290mL)研磨，得到纯产物(17.5g)，将其在乙醇和水中重结晶，得到白色固体状标题化合物(16g，收率：73％)。MS(ESI)：C24H25FN4O3的质量计算值为436.2；m/z实测值为437.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝11.2,1H),8.08(d,J＝6.8,1H),7.39-7.33(m,3H),7.28(s,1H),6.85(s,1H),4.69(br s,2H),3.94(q,J＝7.11Hz,2H),3.27(td,J＝13.66,6.82Hz,1H),2.32(br s,1H),2.17(s,3H),1.45(t,J＝7.11Hz,3H),1.32(dd,J＝6.82,1.83Hz,6H)ppm。
实施例23：2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001261
步骤A.4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-1-烯-2-基)苯甲酰胺。在0℃处在氮气气氛下，向3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶(310mg，2.2mmol)在DCM(4.0mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.82mL，2M的甲苯溶液，1.6mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后添加5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4，238mg，0.5mmol)的DCM溶液(1.0mL)。将反应混合物缓慢升温至室温，然后加热至60℃并搅拌过夜。通过滴加MeOH，然后滴加水，小心地淬灭反应。用EtOAc(3×)萃取有机层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗料无需进一步纯化即可使用。LCMS(ES-API)：C30H31ClFN5O4的质量计算值为579.2；m/z实测值为580.2[M+H]+。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。将4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-1-烯-2-基)苯甲酰胺(316mg，0.54mmol)在EtOH中的混合物在90℃处搅拌48小时，然后冷却至室温并浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，20％-70％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到标题化合物(155mg，经两个步骤51％)。LCMS(ES-API)：C30H29ClFN5O3的质量计算值为561.2；m/z实测值为562.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.28-8.39(m,2H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.32-7.44(m,5H),7.29(d,J＝5.4Hz,1H),6.67(s,1H),4.64(s,2H),4.56(s,2H),3.83-3.96(m,2H),3.21-3.38(m,1H),2.24(s,3H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,6H)ppm。
步骤C.2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.18mmol)在DCM中的溶液中添加三氯化硼(0.53mL，1MDCM，0.53mmol)。将混合物搅拌1.5小时，然后添加附加的0.25mL三氯化硼。再搅拌1小时后，通过滴加MeOH，然后添加水，小心地淬灭反应。将有机层用DCM萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，60％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到具有微量杂质的标题化合物(72mg，收率：86％)。将不纯的产物通过RP HPLC(Isco AcuuPrep，30mm×100mm C18，10％-70％ACN/10mM NH4OH的水溶液)重新纯化。得到白色固体状纯标题化合物(36.5mg，43％收率)。LCMS(ES-API)：C23H23ClFN5O3的质量计算值为471.2；m/z实测值为472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.24-8.44(m,2H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(d,J＝4.9Hz,1H),6.67(s,1H),4.72(d,J＝6.4Hz,2H),3.95(q,J＝7.3Hz,2H),3.19-3.36(m,1H),2.24(s,3H),2.10(t,J＝6.4Hz,1H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.33(app.t,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例24：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001281
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮。在0℃处向二碘甲烷(373mg，14mmol)在无水甲苯(20mL)中的混合物中添加二乙基锌(918mg，1.1mmol)的甲苯溶液(15％)。将混合物在0℃处在氮气下加热15分钟，然后添加6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮(38mg，0.6mmol)在甲苯(20mL)中的悬浮液。将反应混合物在0℃处搅拌0.5小时，然后升温至室温并搅拌24小时。将混合物倒入NaHCO3水溶液(50mL)中。依次用DCM(50mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，50％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物和未反应的6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮的混合物，其不被进一步纯化并直接用于下一步骤：白色固体(～1:4比率，15mg，38％收率)。
步骤B.2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮和6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮(～1:4，15mg，0.03mmol)溶于三氟乙酸(3mL)中，并将反应混合物转移到密封管中并在80℃处加热17小时，然后冷却至室温。将混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，50％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(C18柱，20％-80％梯度MeCN的水溶液)进一步纯化，得到白色固体状所需产物(1mg，11％收率)。LCMS(ES-API)：C24H22ClFN4O3的质量计算值为468.1；m/z实测值为469.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝2.08Hz,1H),8.52(d,J＝8.80Hz,1H),8.09(dd,J＝2.08,8.80Hz,1H),7.33-7.48(m,2H),7.17-7.24(m,1H),6.95(s,1H),4.71(d,J＝6.61Hz,2H),3.84-4.02(m,2H),2.41(t,J＝6.61Hz,1H),1.49(s,3H),1.44(t,J＝7.34Hz,3H),0.78-0.88(m,4H)ppm。
实施例25：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2- (3-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001291
步骤A.4-乙酰基-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮。在0℃处在氮气下，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.19mmol)在THF/H2O(v/v，4:1，5mL)中的溶液中添加NaIO4(121mg，0.57mmol)和K2OsO4.2H2O(3.5mg，0.01mmol)。将所得的浅棕色悬浮液在室温处搅拌3天。将混合物用水稀释，在室温处搅拌30分钟，然后过滤。收集固体并真空干燥。将粗产物通过制备型反相HPLC(固定相：PhenomenexGemini-NX，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.05％HCl)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：40％-70％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)进一步纯化，得到灰白色固体状标题化合物(20mg，收率：23％)。ESI-MS：C23H22N4O4的质量计算值为418.2；m/z实测值为419.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(br d,J＝5.6Hz,1H),9.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.17-8.23(m,2H),7.36-7.41(m,4H),7.29-7.36(m,1H),4.62(d,J＝3.9Hz,4H),3.77(q,J＝7.1Hz,2H),2.54(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-(2-羟基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在0℃处，向4-乙酰基-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(20mg，0.043mmol)的搅拌溶液中滴加甲基溴化镁(21μL，0.06mmol)在THF(0.2mL)中的二乙醚溶液(3M)。将所得的黄色悬浮液在0℃处搅拌3小时，然后缓慢升温至室温并搅拌24小时。将混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，梯度洗脱：1％-4％MeOH的DCM溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(10mg，收率：50％)。ESI-MS：C24H26N4O4的质量计算值为434.2；m/z实测值为435.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(br d,J＝5.8Hz,1H),9.03(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.26-7.45(m,5H),7.10(d,J＝5.8Hz,1H),5.12(s,1H),4.61(s,4H),3.77(q,J＝7.0Hz,2H),1.60(s,6H),1.23-1.27(m,3H)ppm。
步骤C.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(3-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2-羟基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.23mmol)、Et3N(64μL，0.46mmol)、3-氟苯基硼酸(64.4mg，0.46mmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加
Figure BDA0003417817170001301
MS粉末(0.1g)和Cu(OAc)2(41.8mg，0.23mmol)。将反应混合物在O2下在室温处搅拌2天。将混合物用EtOAc稀释并通过短
Figure BDA0003417817170001302
垫过滤。用EtOAc洗涤垫，并用H2O洗涤合并的滤液。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，梯度洗脱：1％-5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(40mg，收率：25％)。ESI-MS：C30H29FN4O4的质量计算值为528.2；m/z实测值为529.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝1.8Hz,1H),8.61(d,J＝8.9Hz,1H),8.11(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.83-8.05(m,1H),7.44-7.55(m,2H),7.36-7.40(m,5H),7.22-7.26(m,1H),7.13-7.19(m,1H),4.63(s,2H),4.57(s,2H),3.89(q,J＝7.1Hz,2H),1.85(s,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-111.17(s,1F)ppm。
步骤D.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3- 氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处在氮气下，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.057mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加BCl3(1M甲苯溶液，283μL，0.28mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌1小时。将混合物在-78℃处用MeOH(1mL)淬灭，并搅拌0.5小时。将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：Waters Xbridge Prep OBD C18，10μm，150mm×40mm；流动相：H2O(10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：0-70％B的A溶液，进行25分钟，流速：25mL/min)纯化，得到白色固体状标题化合物(20mg，收率：40％)。ESI-MS：C23H23FN4O4的质量计算值为438.2；m/z实测值为439.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.55-7.64(m,1H),7.47(dt,J＝9.9,2.2Hz,1H),7.29-7.39(m,3H),5.83(t,J＝5.9Hz,1H),5.25(s,1H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H),3.82(q,J＝7.1Hz,2H),1.64(s,6H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
实施例26：4-(二甲氨基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001311
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-溴异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(2g，3.9mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中添加NBS(842mg，4.7mmol)。将反应混合物回流加热16小时。将混合物冷却至室温并过滤。用DCM洗涤所收集的沉淀物，得到黄色固体状标题化合物(980mg，收率：55％)。ESI-MS：C21H19BrN4O3的质量计算值为454.1；m/z实测值为455.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(br d,J＝5.8Hz,1H),8.42(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(d,J＝8.9Hz,1H),8.17(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.61(d,J＝5.8Hz,1H),7.37-7.62(m,5H),4.64(s,2H),4.62(s,2H),3.78(q,J＝7.3Hz,2H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-(二甲氨基)异喹啉-1(2H)-酮。向装有6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-溴异喹啉-1(2H)-酮(930mg，2mmol)的烧瓶中添加二甲胺(40％水溶液，5mL)。将反应混合物在30mL高压釜中在110℃处加热4天。将混合物冷却至室温，然后用DCM和水稀释。分离有机层，并用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-1％MeOH的DCM溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(161mg，收率：18％)。ESI-MS：C23H25N5O3的质量计算值为419.2；m/z实测值为420.2[M+H]+。
步骤C.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-(二甲氨基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(二甲氨基)异喹啉-1(2H)-酮(160mg，0.36mmol)、Et3N(72mg，0.71mmol)、2-甲基苯基硼酸(97mg，0.71mmol)在DCM(9mL)中的混合物中添加
Figure BDA0003417817170001321
MS粉末(300mg)和Cu(OAc)2(64mg，0.36mmol)。将反应混合物在O2下在30℃处搅拌2天。然后添加H2O并用DCM萃取混合物。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-100％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色固体状标题化合物(31mg，收率：14％)。ESI-MS：C30H31N5O3的质量计算值为509.2；m/z实测值为510.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.33-7.43(m,9H),6.68(s,1H),4.64(s,2H),4.57(s,2H),3.89(q,J＝7.0Hz,2H),2.78(s,6H),2.20(s,3H),1.36-1.41(m,3H)ppm。
步骤D.4-(二甲氨基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处在氮气下，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(二甲氨基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮(31mg，0.05mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加BCl3(1M甲苯溶液，254μL，0.25mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌1小时。然后在-78℃处用MeOH(1mL)淬灭反应，并将混合物在-78℃处搅拌0.5小时。然后添加饱和NaHCO3水溶液，并用DCM萃取混合物。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：Waters XbridgePrep OBD C18，10μm，150mm×40mm；流动相：H2O(10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：0-60％B的A溶液，进行30分钟，流速：25mL/min)纯化，得到白色固体状标题化合物(13mg，收率：53％)。ESI-MS：C23H25N5O3的质量计算值为419.2；m/z实测值为420.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.15(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.29-7.44(m,4H),6.93(s,1H),5.83(br t,J＝5.8Hz,1H),4.54(d,J＝5.8Hz,2H),3.82(q,J＝7.2Hz,2H),3.31(s,6H),2.69(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例27：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001331
步骤A.2-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-5,6-二氟异二氢吲哚-1,3-二酮。将4,5-二氟邻苯二甲酸酐(1.83g，9.94mmol)和(2-氯-6-氟苯基)肼盐酸盐(2.40g，12.2mmol)在AcOH(45mL)中的反应混合物在125℃处加热1.5小时，然后浓缩至～15mL。将澄清混合物倒入50mL水中。将形成的灰白色固体过滤，然后在NaHCO3水溶液中搅拌一段时间，再次过滤，用水洗涤，并真空干燥过夜，得到标题化合物(2.93g，90％)。LCMS(ES-API)：C14H6ClF3N2O2的质量计算值为326.0；m/z实测值为327.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(t,J＝7.3Hz,2H),7.20-7.13(m,1H),6.97-6.90(m,2H),6.48(d,J＝2.9Hz,1H)ppm。
步骤B.2-(2-氯-6-氟苯基)-6,7-二氟-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮。向2-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-5,6-二氟异二氢吲哚-1,3-二酮(1.51g，4.62mmol)在EtOH(28mL)中的悬浮液中添加EtONa在EtOH(21％，2.6mL，6.96mmol)中的溶液。在室温处搅拌1.5小时后，添加几滴水，然后添加3.8mL 2N HCl以将“pH”调节至～4。真空除去溶剂后，将DCM和水添加到残余物中。滤出白色固体后，分离滤液，并用DCM萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过固体上样快速柱色谱法(SiO2，0-60％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色结晶固体状标题化合物(250mg，17％)。LCMS(ES-API)：C14H6ClF3N2O2的质量计算值为326.0；m/z实测值为327.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(br s,1H),8.23(dd,J＝7.6,9.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.3,9.3Hz,1H),7.47(dt,J＝5.9,8.3Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.23(dt,J＝1.5,8.6Hz,1H)ppm。
步骤C.三氟甲磺酸3-(2-氯-6-氟苯基)-6,7-二氟-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基 酯。在4℃处，向2-(2-氯-6-氟苯基)-6,7-二氟-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(377mg，1.15mmol)在DCM(35mL)中的混合物中添加Tf2O(0.30mL，1.83mmol)，然后添加Et3N(0.42mL，3.03mmol)。将反应混合物在室温处搅拌17.5小时，然后浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，0-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到稠黄色油状标题化合物(460mg，87％)。LCMS(ES-API)：C15H5ClF6N2O4S的质量计算值为458.0；m/z实测值为459.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝7.3,9.3Hz,1H),7.72(dd,J＝6.8,9.3Hz,1H),7.47(dt,J＝5.9,8.3Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.22(dt,J＝1.0,8.6Hz,1H)ppm。
步骤D.2-(2-氯-6-氟苯基)-6,7-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。向三氟甲磺酸3-(2-氯-6-氟苯基)-6,7-二氟-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基酯(141mg，0.310mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(78mg，0.46mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(25mg，0.036mmol)在二氧杂环己烷(3mL)中的混合物中添加K2CO3(2M，0.30mL，0.60mmol)的水溶液。将反应混合物用氩气吹扫～5分钟，然后在85℃处加热3小时。过滤混合物，并浓缩滤液。将残余物在DCM与水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2，0-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到灰白色固体状标题化合物(101mg，94％)。LCMS(ES-API)：C17H10ClF3N2O的质量计算值为350.0；m/z实测值为351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝7.6,10.0Hz,1H),7.78(dd,J＝7.3,10.8Hz,1H),7.47-7.32(m,2H),7.24-7.13(m,1H),5.67-5.58(m,1H),5.34(t,J＝1.0Hz,1H),2.19(s,3H)ppm。
步骤E.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮和7-(3-((苄氧基)甲基)-4- 乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-4-(丙-1-烯-2- 基)酞嗪-1(2H)-酮。将2-(2-氯-6-氟苯基)-6,7-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(56mg，0.16mmol)、5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(51mg，0.22mmol)和K2CO3(45mg，0.33mmol)在DMF(2mL)中的反应混合物在85℃处加热4小时，然后冷却至室温并浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(SiO2，0-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，分别得到两种标题化合物(58mg，64％)和(19mg，21％)。
6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C29H24ClF2N5O3的质量计算值为563.2；m/z实测值为564.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.32(d,J＝3.9Hz,1H),7.44-7.31(m,7H),7.23–7.16(m,1H),5.67–5.60(m,1H),5.41(t,J＝1.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.54(s,2H),3.88(q,J＝7.2Hz,2H),2.21(t,J＝1.2Hz,3H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮：LCMS(ES-API)：C29H24ClF2N5O3的质量计算值为563.2；m/z实测值为564.3[M+H]+。1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.72(d,J＝7.3Hz,1H),7.78(d,J＝10.8Hz,1H),7.46-7.29(m,7H),7.23-7.12(m,1H),5.67-5.60(m,1H),5.37(t,J＝1.0Hz,1H),4.62(s,2H),4.52(s,2H),3.87(q,J＝7.2Hz,2H),2.20(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤F.2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮和7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(40mg，0.071mmol)在TFA(0.3mL)中的溶液在70℃处加热8小时，然后冷却至室温并浓缩。将0.5mL MeOH和0.5mL THF中的残余物用0.15mL 3M NaOH处理1.5小时。浓缩后，将残余物通过RP-HPLC(Gemini C18110A，5uM 100mm×30mm，20％-100％CH3CN的水溶液，具有10mM NH4OH，60mL/min)纯化，得到为标题化合物的两种产物中的一种(15mg，45％)。LCMS(ES-API)：C22H18ClF2N5O3的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.27(m,2H),7.50-7.28(m,2H),7.20(t,J＝8.5Hz,1H),5.70-5.56(m,1H),5.40(s,1H),4.67(d,J＝5.9Hz,2H),3.93(q,J＝7.0Hz,2H),2.71-2.55(m,1H),2.20(s,3H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例28：2-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-6-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001361
在制备2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例27，步骤E)过程中，得到为第二产物的标题化合物(3mg)。LCMS(ES-API)：C22H18ClF2N5O3的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.78(d,J＝10.8Hz,1H),7.46-7.28(m,2H),7.25-7.13(m,1H),5.68-5.55(m,1H),5.37(s,1H),4.67(s,2H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(br s,1H),2.20(s,3H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例29：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001371
步骤A：2,2,2-三氟乙酸2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮和(1-(2-(2-氯-6- 氟苯基)-7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酯。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(25mg，0.044mmol)在TFA(0.3mL)中的溶液在70℃处加热8小时，然后冷却至室温并浓缩，得到粗制标题化合物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
步骤B：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-7-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。将2,2,2-三氟乙酸2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮和(1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酯(得自步骤A的粗制物)在0.5mL MeOH和0.5mL THF中的溶液用0.10mL 3M NaOH处理1.5小时。浓缩后，将残余物通过RP-HPLC(Gemini C18 110A，5uM 100mm×30mm，20％-100％CH3CN的水溶液，具有10mM NH4OH，60mL/min)纯化，得到标题化合物(6.7mg，31％)。LCMS(ES-API)：C23H21ClFN5O4的质量计算值为485.1；m/z实测值为486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝9.3Hz,2H),7.45-7.33(m,2H),7.25-7.14(m,1H),5.58(s,1H),5.37(s,1H),4.67(d,J＝4.9Hz,2H),4.04(s,3H),3.92(q,J＝7.3Hz,2H),2.32(br t,J＝5.6Hz,1H),2.19(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
实施例30：2-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-6-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001381
步骤A：2,2,2-三氟乙酸2-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮和(1-(3-(2-氯-6- 氟苯基)-7-氟-4-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢酞嗪-6-基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酯。将7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(12mg，0.021mmol)在TFA(0.3mL)中的溶液在70℃处加热8小时，冷却至室温并浓缩，得到粗制标题化合物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
步骤B：2-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-6-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。将2,2,2-三氟乙酸2-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮和(1-(3-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢酞嗪-6-基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酯(得自步骤A的粗制物)在0.5mL MeOH和0.5mL THF中的溶液用0.10mL 3M NaOH处理1.5小时。浓缩后，将残余物通过RP-HPLC(Gemini C18 110A，5uM 100mm×30mm，20％-100％CH3CN的水溶液，具有10mM NH4OH，60mL/min)纯化，得到标题化合物(3mg，29％)。LCMS(ES-API)：C23H21ClFN5O4的质量计算值为485.1；m/z实测值为486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.43(s,1H),7.42-7.32(m,2H),7.24-7.12(m,1H),5.64-5.60(m,1H),5.39(s,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.00(s,3H),3.90(q,J＝7.3Hz,2H),2.22(s,3H),2.18(br s,1H),1.46-1.38(m,3H)ppm。
实施例31：2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001391
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。在0℃处在N2气氛下，向5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑(260mg，2.0mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中添加AlMe3(0.74mL，2M的甲苯溶液，1.5mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后添加5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4，216mg，0.5mmol)的DCM(1.5mL)溶液。将反应缓慢升温至室温，然后加热至60℃过夜。将反应冷却至0℃，然后通过滴加MeOH，然后添加水来小心地淬灭。用DCM(2×)萃取有机层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制混合物溶于AcOH(1.0mL)中并在90℃处加热24小时。然后将混合物冷却至室温并用K2CO3中和。将有机层用EtOAc(3×)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制油状物通过快速柱色谱法(SiO2，50％-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到无色油状标题化合物(183mg，经两个步骤67％收率)。LCMS(ES-API)：C28H28ClFN6O3的质量计算值为550.2；m/z实测值为551.3[M+H]+。
步骤B.2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮(180mg，0.33mmol)在DCM(3.3mL)中的溶液中添加BCl3(0.98mL，1M的DCM溶液，0.98mmol)。将混合物搅拌2小时，然后通过滴加MeOH，然后添加水淬灭。将混合物用EtOAc稀释并转移至分液漏斗。用EtOAc(2×)萃取有机层。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制油状物吸附到二氧化硅上并通过柱色谱法(SiO2，60％-80％EtOAc/庚烷)纯化，得到具有微量杂质的无色油状标题化合物(147mg)。将该材料通过RP HPLC(Isco Acuuprep，30mm-100mm Gemini C18，20％-40％ACN/10mM NH4OH水溶液)，然后通过附加的柱色谱法(SiO2，60％-80％EtOAc/庚烷)再次纯化，得到白色固体状标题化合物(17mg，收率11％)。LCMS(ES-API)：C21H22ClFN6O3的质量计算值为460.1；m/z实测值为461.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81-9.99(m,1H),8.32(d,J＝11.2Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),6.83(s,1H),4.71(d,J＝6.4Hz,2H),3.94(q,J＝7.0Hz,2H),3.25(m,1H),2.28(s,3H),2.03-2.16(m,1H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.33(m,6H)ppm。
实施例32：2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3- 氟-8-(丙-1-烯-2-基)-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170001401
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-氯-5-氟烟酸甲酯。将2,6-二氯-5-氟烟酸甲酯(7.48g，33.4mmol)、5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(7.945g，34.1mmol)、K2CO3(6.92g，50.1mmol)的DMSO(160mL)溶液在80℃处搅拌1小时。将混合物用EtOAc和水稀释并转移至分液漏斗。用EtOAc(2×)萃取有机层。将合并的有机层用盐水(3×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗料通过柱色谱法(SiO2，20％-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到白色固体状标题化合物(26.6g，90％收率)。LCMS(ES-API)：C19H18ClFN4O4的质量计算值为420.1；m/z实测值为421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.50(m,5H),4.60(s,2H),4.54(s,2H),3.99(s,3H),3.85(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)烟酸甲酯。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-5-氟烟酸甲酯(1.8g，4.2mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.94mL，0.709g/mL，21.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(298mg，0.43mmol)、CuI(121mg，0.64mmol)、TEA(1.18mL，0.728g/mL，8.5mmol)和MeCN(4mL)添加到微波小瓶中。将混合物在100℃处搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物通过
Figure BDA0003417817170001411
过滤，然后通过快速柱色谱法(SiO2，10％-60％EtOAc/庚烷)纯化，得到深色粘性油状标题化合物(1.65g，80％收率)。LCMS(ES-API)：C24H27FN4O4Si的质量计算值为482.2；m/z实测值为483.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝9.3Hz,1H),7.29-7.50(m,5H),4.60(s,2H),4.54(s,2H),3.97(s,3H),3.84(q,J＝7.0Hz,2H),1.32(t,J＝7.3Hz,3H),0.27(s,9H)ppm。
步骤C.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-乙炔基-5-氟烟酸甲酯。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)烟酸甲酯(6.6g，13.7mmol)在THF(110mL)中的溶液中添加TBAF(15.0mL，1M的THF溶液，15.0mmol)。将反应在室温处搅拌0.5小时，然后用水和EtOAc稀释。将有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，20％-60％EtOAc庚烷)纯化，得到棕褐色固体状标题化合物(5.6g，定量收率)。LCMS(ES-API)：C21H19FN4O4的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。
步骤D.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮。向装有搅拌棒的小瓶中添加6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-乙炔基-5-氟烟酸甲酯(1.58g，3.85mmol)和AuCl3(117mg，0.39mmol)。将小瓶抽空并用氮气回填，然后添加水(139μL，7.71mmol)和MeCN(40mL)。将混合物加热至50℃并保持1.5小时，然后通过
Figure BDA0003417817170001421
垫过滤并浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(SiO2，40％-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到粘性油状标题化合物(1.2g，78％收率)。LCMS(ES-API)：C20H17FN4O4的质量计算值为396.1；m/z实测值为397.2[M+H]+。
步骤E.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在0℃处，向邻甲苯胺(1.2mL，1.008g/mL，11.1mmol)在DCM(27.0mL)中的溶液中添加AlMe3(4.2mL，2M的甲苯溶液，8.3mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后添加2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(1.1g，2.8mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液。将混合物温热至室温并搅拌过夜。通过滴加MeOH，然后用水和DCM稀释，小心地淬灭反应，并将其转移至分液漏斗。添加稀释的HCl(0.5N)。将有机层用DCM(3×)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶于AcOH(6.0mL)中并在90℃处搅拌3小时，然后冷却至室温并用EtOAc和水稀释。用K2CO3中和混合物，然后用EtOAc(2×)萃取有机层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，30％-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(710mg，53％收率)。LCMS(ES-API)：C27H24FN5O3的质量计算值为485.2；m/z实测值为486.1[M+H]+。
步骤F.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 8-溴-3-氟-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。将2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(111mg，0.23mmol)和NBS(49mg，0.27mmol)的DMF(1.7mL)溶液在室温处搅拌3小时。将混合物浓缩并通过快速柱色谱法(SiO2，20％-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到白色固体状标题化合物(107mg，83％收率)。LCMS(ES-API)：C27H23BrFN5O3的质量计算值为563.1；m/z实测值为564.0[M+H]+。
步骤G.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。将2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-溴-3-氟-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(105mg，0.186mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(105μL，0.894g/mL，0.56mmol)、PdCl2(PPh3)2(13mg，0.02mmol)、Cs2CO3(121mg，0.37mmol)的1,4-二氧杂环己烷(3.7mL)和水(1.9mL)溶液在100℃处搅拌3小时。将混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释。将有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，20％-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到黄色油状标题化合物(91mg，93％收率)。LCMS(ES-API)：C30H28FN5O3的质量计算值为525.2；m/z实测值为526.2[M+H]+。
步骤H.2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟- 8-(丙-1-烯-2-基)-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在-78℃处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(90mg，0.17mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中添加BCl3(0.51mL，1M的DCM溶液，0.51mmol)。将反应搅拌1小时，然后用MeOH和水淬灭。将有机层用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，50％-80％EtOAc/庚烷)纯化，得到浅黄色固体状标题化合物(41mg，55％收率)。LCMS(ES-API)：C23H22FN5O3的质量计算值为435.2；m/z实测值为436.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝9.8Hz,1H),7.28-7.44(m,5H),5.40(s,1H),5.22(s,1H),4.70(d,J＝6.4Hz,2H),3.92(q,J＝7.3Hz,2H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
实施例33：2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3- 氟-8-甲基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170001431
步骤A.2-乙酰基-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)-5-氟烟酸异丙酯。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-5-氟烟酸异丙酯(中间体10，564mg，1.26mmol)、PdCl2(PPh3)2(88mg，0.13mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.64mL，1.069g/mL，1.9mmol)和甲苯(5.6mL)添加到微波小瓶中。将混合物用氩气曝气，然后密封并在100℃处加热1.5小时。用EtOAc和水稀释混合物。将有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶于丙酮(2mL)和HCl(3N，2mL)中并剧烈搅拌2小时。将混合物用K2CO3中和，然后用水和EtOAc稀释。用EtOAc(2×)萃取有机层。将合并的层用饱和NaHCO3水溶液，然后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，30％-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到浅黄色油状标题化合物(614mg，99％收率)。LCMS(ES-API)：C23H25FN4O5的质量计算值为456.2；m/z实测值为457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.29-7.47(m,5H),5.27(spt,J＝6.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.54(s,2H),3.86(q,J＝7.0Hz,2H),2.68(s,3H),1.32-1.42(m,9H)ppm。
步骤B.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-8-甲基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮。将2-乙酰基-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟烟酸异丙酯(107mg，0.23mmol)、邻甲苯基肼盐酸盐(74mg，0.47mmol)、K2CO3(162mg，1.2mmol)的甲苯(0.8mL)溶液在110℃处搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将粗混合物通过柱色谱法(SiO2，20％-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到浅黄色固体状标题化合物(92mg，78％收率)。LCMS(ES-API)：C27H25FN6O3的质量计算值为500.2；m/z实测值为501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.51(m,9H),4.65(s,2H),4.57(s,2H),3.89(q,J＝7.0Hz,2H),2.72(s,3H),2.19(s,3H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
步骤C.2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟- 8-甲基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮。在-78℃处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-甲基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(92mg，0.18mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加BCl3(0.368mL，1M的DCM溶液，0.37mmol)。将混合物在-78℃处搅拌1.5小时，然后用水淬灭。将有机层用DCM萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗料通过柱色谱法(SiO2，30％-50％EtOAc/庚烷)纯化，然后通过RP HPLC(Isco Acuuprep，C18柱100mm×30mm Gemini，20％-100％ACN/10mM NH4OH水溶液)再次纯化，得到白色固体状标题化合物(57mg，75％收率)。LCMS(ES-API)：C20H19FN6O3的质量计算值为410.2；m/z实测值为411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.29-7.46(m,4H),4.73(d,J＝6.4Hz,2H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),2.72(s,3H),2.19(m,4H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
实施例34：2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3- 氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170001451
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-乙烯基烟酸异丙酯。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-5-氟烟酸异丙酯(中间体10，7.64g，17.0mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(3.5mL，0.908g/mL，20.4mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(278mg，0.34mmol)、Na2CO3(7.22g，68.1mmol)、1,4-二氧杂环己烷(15mL)和水(15mL)添加到压力容器中。将混合物用Ar曝气，然后加热至100℃并搅拌过夜。然后用EtOAc和水稀释混合物。将有机层用EtOAc萃取(3×)，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。将粗料通过快速柱色谱法(SiO2，20％-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到深色油状标题化合物(7.68g，定量)。LCMS(ES-API)：C23H25FN4O4的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.1。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-甲酰基烟酸异丙酯。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-乙烯基烟酸异丙酯(2.4g，5.5mmol)、高碘酸钠(2.4g，11.0mmol)、锇酸钾(VI)二水合物(203mg，0.55mmol)的二氧杂环己烷(40mL)和水(40mL)溶液在室温处搅拌过夜。将混合物用EtOAc和水稀释并转移至分液漏斗。将有机层用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗混合物通过柱色谱法(SiO2，40％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到黄色油状标题化合物(887mg，36％收率)。LCMS(ES-API)：C22H23FN4O5的质量计算值为442.2，m/z实测值微443.1。
步骤C.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙基)烟酸异丙酯和2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-7-异丙基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的混合物。在-78℃处，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-甲酰基烟酸异丙酯(300mg，0.68mmol)在THF(6.4mL)中的溶液中滴加异丙基溴化镁(0.99mL，0.75M的THF溶液，0.75mmol)。将混合物在相同温度处搅拌2小时，然后缓慢升温至0℃。用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物。将有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到白色固体状标题化合物的混合物(80mg)。
步骤D.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-异丁酰烟酸异丙酯。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙基)烟酸异丙酯和2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-7-异丙基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的混合物(78mg)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加DMP(75mg，0.18mmol)。将反应在室温处搅拌16小时。将混合物用DCM稀释，并通过
Figure BDA0003417817170001461
过滤，然后浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％-40％EtOAc庚烷)纯化，得到标题化合物(57mg，73％收率)。LCMS(ES-API)：C25H29FN4O5的质量计算值为484.2；m/z实测值为485.3[M+H]+。
步骤E.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-异丁酰烟酸异丙酯(97mg，0.2mmol)、邻甲苯基肼盐酸盐(63.5mg，0.4mmol)和K2CO3(138mg，1.0mmol)的甲苯(0.68mL)溶液在110℃处搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将粗混合物通过柱色谱法(SiO2，20％-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(60mg，44％收率)。LCMS(ES-API)：C29H29FN6O3的质量计算值为528.2；m/z实测值为529.2[M+H]+。
步骤F.2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟- 8-异丙基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮。在-78℃处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(58mg，0.11mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中滴加BCl3(0.33mL，1M的DCM溶液，0.33mmol)。将混合物搅拌1.5小时，然后用MeOH淬灭，接着用水淬灭。将有机层用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过RP HPLC(Isco Acuuprep，C18Gemini 30×100柱，10％-100％ACN/10mM NH4OH的水溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(27mg，56％收率)。LCMS(ES-API)：C22H23FN6O3的质量计算值为438.2；m/z实测值为439.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝9.3Hz,1H),7.32-7.42(m,4H),4.73(d,J＝6.4Hz,2H),3.80-4.01(m,3H),2.13-2.22(m,4H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例35：6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170001471
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟烟酸异丙酯。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-5-氟烟酸异丙酯(中间体10，1.37g，3.1mmol)、1-乙氧基乙烯-2-硼酸频哪醇酯(725mg，3.7mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(187mg，0.23mmol)、Na2CO3(1.3g，12.2mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5.5mL)和水(5.5mL)添加到微波小瓶中。将混合物用Ar曝气，然后加热至100℃并搅拌过夜。然后用EtOAc和水稀释混合物。将有机层用EtOAc萃取(3×)，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。将粗料通过柱色谱法(SiO2，20％-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到黄橙色油状标题化合物(1.58g，定量)。LCMS(ES-API)：C25H29FN4O5的质量计算值为484.2；m/z实测值为485.3[M+H]+。
步骤B.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 6-(2-氯-6-氟苯基)-3-氟-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在0℃处，向2-氯-6-氟苯胺(676mg，4.6mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中添加AlMe3(3.1mL，2M的甲苯溶液，6.2mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后添加6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟烟酸异丙酯(730mg，1.5mmol)的DCM(3.0mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物加热至50℃并搅拌6小时，然后冷却至室温并通过小心地添加MeOH淬灭。添加稀HCl以溶解固体，并将有机层用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶于AcOH(4.0mL)中并在90℃处加热1小时。将混合物用EtOAc稀释并转移至分液漏斗。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，40％-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到黄色/橙色固体状标题化合物(675mg，86％收率)。LCMS(ES-API)：C26H20ClF2N5O3的质量计算值为523.1；m/z实测值为524.1[M+H]+。
步骤C.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 8-溴-6-(2-氯-6-氟苯基)-3-氟-1,6-萘啶-5(6H)-酮。向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-(2-氯-6-氟苯基)-3-氟-1,6-萘啶-5(6H)-酮(675mg，1.3mmol)在DMF(9.3mL)中的溶液中添加NBS(275mg，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加EtOAc和水。将有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，20％-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到棕褐色固体状标题化合物(443mg，57％收率)。LCMS(ES-API)：C26H19BrClF2N5O3的质量计算值为601.0；m/z实测值为602.1[M+H]+。
步骤D.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 6-(2-氯-6-氟苯基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。将2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-溴-6-(2-氯-6-氟苯基)-3-氟-1,6-萘啶-5(6H)-酮(178mg，0.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.17mL，0.894g/mL，0.89mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(21mg，0.03mmol)、Cs2CO3(192mg，0.59mmol)的1,4-二氧杂环己烷(4.1mL)和水(1.7mL)溶液用Ar曝气，然后在100℃处搅拌3小时。将混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释。将有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，20％-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到油状标题化合物(149mg，90％收率)。LCMS(ES-API)：C29H24ClF2N5O3的质量计算值为563.2；m/z实测值为564.2[M+H]+。
步骤E.6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在-78℃处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-(2-氯-6-氟苯基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(64mg，0.11mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加BCl3(0.57mL，1M的DCM溶液，0.57mmol)。将混合物搅拌1.5小时，然后通过滴加MeOH，然后添加水小心地淬灭。将有机层用DCM萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，40％-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到具有微量杂质的标题化合物。将产物通过RP HPLC(Isco AcuuPrep，30mm×100mm Gemini C18柱，20％-70％ACN/水(10mM NH4OH)再次纯化，得到浅黄色固体状标题化合物(22mg，41％收率)。LCMS(ES-API)：C22H18ClF2N5O3的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝9.8Hz,1H),7.36-7.50(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.15(s,1H),5.38(s,1H),5.23(s,1H),4.69(br d,J＝4.9Hz,2H),3.92(q,J＝7.3Hz,2H),2.34(s,3H),2.18-2.28(m,1H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
实施例36. 6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H- 1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170001501
步骤A.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 6-(2-氯-6-氟苯基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮。向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-(2-氯-6-氟苯基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(65mg，0.12mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中添加Rh(PPh3)3Cl(32mg，0.0346mmol)。将H2鼓泡通入混合物5分钟，然后搅拌过夜。将混合物浓缩并通过柱色谱法(SiO2，20％-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(55mg，84％收率)。LCMS(ES-API)：C29H26ClF2N5O3的质量计算值为565.2；m/z实测值为566.2[M+H]+。
步骤B.6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在-78℃处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-(2-氯-6-氟苯基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮(55mg，0.1mmol)在DCM(1.1mL)中的溶液中滴加BCl3(0.34mL，1M的DCM溶液，0.34mmol)。将反应搅拌1小时，然后通过添加MeOH，然后添加水淬灭。将有机层用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(10％-100％MeCN/10mM NH4OH的水溶液，Gemini C18 5μM C18
Figure BDA0003417817170001502
100mm×30mm柱)纯化，得到冻干后的白色固体状标题化合物(30mg，65％收率)。LCMS(ES-API)：C22H20ClF2N5O3的质量计算值为475.1；m/z实测值为476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝9.8Hz,1H),7.55-7.35(m,2H),7.26-7.20(m,1H),6.93(s,1H),4.70(d,J＝6.4Hz,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.74-3.55(m,1H),2.39(t,J＝6.4Hz,1H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.32(dd,J＝3.2,6.6Hz,6H)ppm。
实施例37.(S)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170001511
步骤A.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。将2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-溴-3-氟-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(100mg，0.18mmol)(实施例32，步骤F)、1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(118mg，0.53mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(12mg，0.018mmol)、Cs2CO3(115mg，0.35mmol)的1,4-二氧杂环己烷(2.5mL)和水(1.0mL)溶液在100℃处搅拌3小时。添加附加的Pd(PPh3)2Cl2(6mg)、Cs2CO3(60mg)和1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(50mg)，并将反应在100℃处持续搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc和水稀释。将有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，0-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到黄色-橙色油状标题化合物(97mg，95％收率)。LCMS(ES-API)：C30H25F4N5O3的质量计算值为579.2；m/z实测值为580.2[M+H]+。
步骤B.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(97mg，0.17mmol)在THF(4.4mL)中的溶液中添加(PPh3)3RhCl(46mg，0.05mmol)。将氢气鼓泡通入混合物5分钟，然后搅拌过夜。将混合物吸附到二氧化硅上并通过柱色谱法(SiO2，20％-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到黄色/橙色油状标题化合物(63mg，65％收率)。LCMS(ES-API)：C30H27F4N5O3的质量计算值为581.2；m/z实测值为582.2[M+H]+。
步骤C.(S)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3- 氟-6-(邻甲苯基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在-78℃处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(62mg，0.11mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中添加BCl3(0.43mL，1M的DCM溶液，0.43mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后通过添加MeOH，然后添加水淬灭。将有机层用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，50％EtOAc/庚烷)纯化，得到外消旋化合物(46mg，87％收率)。经由手性SFC(固定相：CHIRALPAKAD-H 5μm 250*21.2mm，流动相：85％CO2，15％iPrOH)进行纯化，得到标题化合物(15mg，29％收率)。LCMS(ES-API)：C23H21F4N5O3的质量计算值为491.2；m/z实测值为492.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝9.8Hz,1H),7.27-7.46(m,5H),4.64-4.77(m,3H),3.94(q,J＝6.8Hz,2H),2.15(s,3H),1.41-1.52(m,6H)ppm。
实施例38.(R)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170001521
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(实施例37，步骤C)的纯化经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*21.2mm，流动相：85％CO2，15％iPrOH)进行，得到标题化合物(19mg，36％收率)。LCMS(ES-API)：C23H21F4N5O3的质量计算值为491.2；m/z实测值为492.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝9.8Hz,1H),7.27-7.46(m,5H),4.64-4.77(m,3H),3.94(q,J＝6.8Hz,2H),2.15(s,3H),1.41-1.52(m,6H)ppm。
实施例39.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(4-甲基噻唑-5-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001531
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用4-甲基-1,3-噻唑-5-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。LCMS(ES-API)：C21H22FN5O3S的质量计算值为443.1；m/z实测值为441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.30(d,J＝11.2Hz,1H),8.09(d,J＝6.4Hz,1H),6.86(s,1H),4.71(d,J＝6.4Hz,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.18-3.34(m,1H),2.33-2.45(m,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H),1.33(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例40.2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3- 氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170001532
步骤A.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(实施例32，步骤G)(139mg，0.26mmol)在THF(7.0ml)中的溶液中添加(PPh3)3RhCl(73mg，0.08mmol)。将氢气鼓泡通入混合物5分钟，然后搅拌过夜。将混合物浓缩并通过柱色谱法(SiO2，20％-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到黄色/橙色油状标题化合物(139mg，100％收率)。LCMS(ES-API)：C30H30FN5O3的质量计算值为527.2；m/z实测值为528.3[M+H]+。
步骤B.2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟- 8-异丙基-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在-78℃处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(130mg，0.25mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加BCl3(0.86mL，1M的DCM溶液，0.86mmol)。将混合物搅拌1小时，然后用MeOH淬灭，接着用水淬灭。将有机层用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(Isco Acuuprep，100x30mm Gemini C18柱，20％-100％ACN/10mM NH4OH)纯化，得到白色固体状标题化合物(84mg，77％收率)。LCMS(ES-API)：C23H24FN5O3的质量计算值为437.2；m/z实测值为438.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝9.7Hz,1H),7.44-7.34(m,3H),7.28(s,1H),7.04(s,1H),4.69(d,J＝6.4Hz,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.66(spt,J＝6.9Hz,1H),2.59-2.52(m,1H),2.16(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(dd,J＝1.8,6.9Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-125.65(s,1F)ppm。
实施例41：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-氟-5-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001541
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-氟-5-甲基苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C24H24F2N4O3的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.16(m,2H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.29-7.35(m,2H),7.16(s,1H),5.82(t,J＝5.8Hz,1H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),3.81(q,J＝7.2Hz,2H),3.23(dt,J＝13.6,6.9Hz,1H),2.36(s,3H),1.23-1.33(m,9H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.38(s,1F),-125.87(s,1F)ppm。
实施例42：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-氟-5-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001551
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-2-(2-氟-5-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在氮气下，向2-氟-5-甲基苯胺(115mg，0.92mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加AlMe3(2M，0.34mL，0.68mmol)。将混合物在16℃处搅拌0.5小时，然后添加5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3，100mg，0.23mmol)的DCM溶液(2mL)。将混合物在室温处搅拌过夜。添加HCl水溶液(1N，0.6mL)，并将混合物搅拌2分钟，然后倒入水(15mL)中，并用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于AcOH(5mL)中并在90℃处搅拌过夜。将混合物倾注到水(20mL)中并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯为5/1至1/1)纯化，得到黄色油状标题化合物(70mg，收率：56％)。ESI-MS：C31H28F2N4O3的质量计算值为542.2；m/z实测值为543.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.0Hz,1H),7.33-7.42(m,5H),7.21-7.26(m,2H),7.13-7.18(m,1H),6.98(s,1H),5.35-5.37(m,1H),5.18(s,1H),4.63(s,2H),4.55(s,2H),3.89(q,J＝7.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.16(s,3H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.06(s,1F),-125.51(s,1F)ppm。
步骤B.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟- 2-(2-氟-5-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(70mg，0.12mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M，0.6mL，0.6mmol)。将反应在-78℃处搅拌1小时。将混合物在-78℃处用MeOH(1.5mL)淬灭。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物分离，用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(固定相：BostonPrime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：45％-75％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)纯化，得到白色粉末状标题化合物(30mg，收率：55％)。ESI-MS：C24H22F2N4O3的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝10.8Hz,1H),7.98(d,J＝7.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.31-7.37(m,2H),5.82(t,J＝5.8Hz,1H),5.41(s,1H),5.15(s,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),3.81(q,J＝6.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.11(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-119.50(s,1F),-125.79(s,1F)ppm。
实施例43：2-(2-氯-5-甲苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001561
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2-氯-5-甲基苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H22ClFN4O3的质量计算值为468.1；m/z实测值为469.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(s,1H),5.36(s,1H),5.18(s,1H),4.68(d,J＝6.3Hz,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),2.36-2.41(m,4H),2.15(s,3H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-120.23(s,1F)ppm。
实施例44：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001571
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2-氟-5-甲氧基苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H22F2N4O4的质量计算值为468.2；m/z实测值为469.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.0Hz,1H),7.15-7.22(m,1H),6.93-7.00(m,3H),5.36(s,1H),5.17(s,1H),4.67(d,J＝6.3Hz,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,3H),2.63(t,J＝6.4Hz,1H),2.15(s,3H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.92(s,1F),-131.06(s,1F)ppm。
实施例45：2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001581
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2-氯苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C23H20ClFN4O3的质量计算值为454.1；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.59(dd,J＝5.5,3.5Hz,1H),7.41-7.48(m,3H),6.91(s,1H),5.35-5.37(m,1H),5.18(s,1H),4.68(d,J＝6.5Hz,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),2.45(t,J＝6.3Hz,1H),2.15(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.14(s,1F)ppm。
实施例46：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001582
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用邻甲苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H23FN4O3的质量计算值为434.2；m/z实测值为435.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.36-7.40(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.29(s,1H),6.95(s,1H),5.35(s,1H),5.16(s,1H),4.68(d,J＝6.3Hz,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),2.38(t,J＝6.3Hz,1H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.40(s,1F)ppm。
实施例47：2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001591
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2-氯-5-甲氧基苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H22ClFN4O4的质量计算值为484.1；m/z实测值为485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.46(d,J＝9.5Hz,1H),6.96-7.01(m,2H),6.90(s,1H),5.36(d,J＝1.5Hz,1H),5.18(s,1H),4.69(d,J＝6.5Hz,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),3.84(s,3H),2.36(t,J＝6.4Hz,1H),2.15(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-120.16(s,1F)ppm。
实施例48：外消旋-4-(仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5- 氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001592
步骤A.4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-碘-N-(3-甲基戊-2-烯-1-基)苯甲酰胺。在0℃处向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-碘苯甲酰氯(中间体5，917mg，1.8mmol)在DCM(4mL)中的溶液中缓慢添加预冷却的2-氯-6-氟-N-(3-甲基戊-2-烯-1-基)苯胺(中间体6，270mg，1.19mmol)溶液，然后在氮气下小心地添加Et3N(0.5mL，3.6mmol)的DCM(5mL)溶液和DMAP(14.5mg，0.12mmol)。将反应混合物在室温处搅拌3小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭。分离有机层，并用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过组合快速柱色谱法用硅胶(洗脱：0-40％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色凝胶状标题化合物(730mg，收率：80％)。ESI-MS：C31H30ClF2IN4O3的质量计算值为706.1；m/z实测值为707.1[M+H]+。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-(仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮。向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-碘-N-(3-甲基戊-2-烯-1-基)苯甲酰胺(730mg，0.95mmol)在DMF(7.3mL)中的溶液中分别添加TBAB(916mg，2.8mmol)、AcOK(186mg，1.9mmol)、Pd(OAc)2(213mg，0.95mmol)。将反应混合物在氮气下在80℃处加热过夜。将混合物冷却至室温，然后通过
Figure BDA0003417817170001601
垫过滤。用EtOAc洗涤垫。将合并的滤液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶组合快速柱色谱法(洗脱液：0-70％EtOAc的石油醚溶液)纯化。将粗产物通过制备型反相HPLC(固定相：Boston Uni C18，5μm，150mm×40mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：70％-100％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)进一步纯化，得到呈浅黄色固体的所需产物和其他异构体的混合物(290mg，收率：45％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。ESI-MS：C31H29ClF2N4O3的质量计算值为578.2；m/z实测值为579.1[M+H]+。
步骤C.4-(仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮和其他异构体(290mg，0.13mmol)在EtOAc(18mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，133mg，0.13mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15psi)下在室温处将混合物剧烈搅拌4小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：BostonUni C18，5μm，150mm×40mm；流动相：水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：45％-75％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)纯化。将产物通过SFC(固定相：Phenomenex-Cellulose-2，10μm，250mm×30mm；流动相：超临界CO2(A)-MeOH(0.1％NH3.H2O)(B)，梯度洗脱：30％B的A溶液，60mL/min)进一步分离，得到白色固体状标题化合物(23mg，36％)。ESI-MS：C24H23ClF2N4O3的质量计算值为488.1；m/z实测值为489.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝11.3Hz,1H),8.09(d,J＝7.0Hz,1H),7.37-7.46(m,2H),7.18-7.25(m,1H),6.71(s,1H),4.65-4.74(m,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.05(dd,J＝10.2,6.7Hz,1H),2.21-2.28(m,1H),1.65-1.82(m,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H),0.96(td,J＝7.3,1.9Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-116.26(s,1F),-116.56(s,1F),-120.66(s,1F)ppm。
实施例49：2-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001611
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3-氯-6-甲氧基吡啶-2-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C23H23ClFN5O4的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝11.3Hz,1H),8.09(d,J＝6.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.70(d,J＝6.3Hz,2H),3.91-3.98(m,5H),3.27(quin,J＝6.7Hz,1H),2.36(t,J＝6.3Hz,1H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.35(dd,J＝6.8,2.8Hz,6H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.86(s,1F)ppm。
实施例50：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001621
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C24H26FN5O4的质量计算值为467.2；m/z实测值为468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.0Hz,1H),8.04-8.16(m,2H),6.91(d,J＝5.3Hz,1H),6.68(s,1H),4.68(d,J＝5.8Hz,2H),3.89-4.00(m,5H),3.26(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.64(br t,J＝6.1Hz,1H),2.15(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(t,J＝5.9Hz,6H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.09(br s,1F)ppm。
实施例51：2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001631
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2-氯-6-氟-3-甲氧基苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H21ClF2N4O4的质量计算值为502.1；m/z实测值为503.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝10.8Hz,1H),8.01(d,J＝6.8Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),7.03(dd,J＝9.3,4.5Hz,1H),6.84(s,1H),5.35-5.37(m,1H),5.19(s,1H),4.69(d,J＝5.3Hz,2H),3.89-3.98(m,5H),2.22(br s,1H),2.15(s,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.06(s,1F),-127.09(s,1F)ppm。
实施例52：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001632
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2-氯-6-氟苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C23H19ClF2N4O3的质量计算值为472.1；m/z实测值为473.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝10.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.0Hz,1H),7.59-7.67(m,2H),7.51-7.57(m,1H),7.45(s,1H),5.82(t,J＝5.9Hz,1H),5.43(s,1H),5.15(s,1H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),3.81(q,J＝7.3Hz,2H),2.10(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.06(s,1F),-127.09(s,1F)ppm。
实施例53：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001641
步骤A：5,6-二氟-2-(邻甲苯基氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮和6,7-二氟-2-(邻甲 苯基)-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮。将4,5-二氟邻苯二甲酸酐(12.0g，65.2mmol)和邻甲苯基肼盐酸盐(15.0g，94.6mmol)在AcOH(110mL)中的反应混合物在120℃处加热2小时，并冷却至RT。过滤沉淀的黄色固体，用NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤，并高真空干燥，得到5,6-二氟-2-(邻甲苯基氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(7.32g，39.0％)。LCMS(ES-API)：C15H10F2N2O2的质量计算值为288.07；m/z实测值为289.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(t,J＝7.1Hz,2H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(t,J＝7.3Hz,1H),6.54(d,J＝7.8Hz,1H),6.06(s,1H),2.39(s,3H)ppm。
真空浓缩滤液，并向残余物中添加水，然后过滤。将滤出的固体用NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥，并通过快速柱色谱法(100％DCM，10％-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到5,6-二氟-2-(邻甲苯基氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(2.48g，13％)和6,7-二氟-2-(邻甲苯基)-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(3.01g，16％)。
步骤B：6,7-二氟-2-(邻甲苯基)-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮。在-20℃至-25℃处，向5,6-二氟-2-(邻甲苯基氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(10.96g，38.0mmol)在EtOH(360mL)中的悬浮液中缓慢添加NaOEt在EtOH(21％，17.5mL，46.9mmol)中的溶液，并且黄色悬浮液逐渐溶解。添加完成后，所有固体均溶解。将混合物在-25℃至室温处搅拌4.5小时，并添加几滴水，然后添加24mL 2N HCl至pH～2。真空去除溶剂后，向固体残余物中添加250mL DCM和50mL水，并将混合物在40℃至50℃处加热～30分钟。滤出固体后，分离滤液，并用DCM萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过固体上样快速柱色谱法(100％DCM，20％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到灰白色固体状标题化合物(3.92g，36％)。LCMS(ES-API)：C15H10F2N2O2的质量计算值为288.07；m/z实测值为289.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(dd,J＝7.8,9.3Hz,1H),7.90-7.68(m,1H),7.47-7.28(m,4H),2.22(s,3H)ppm。
步骤C：三氟甲磺酸6,7-二氟-4-氧代-3-(邻甲苯基)-3,4-二氢酞嗪-1-基酯。在4℃处，向6,7-二氟-2-(邻甲苯基)-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(6.90g，23.9mmol)在DCM(225mL)中的混合物中添加了Tf2O在DCM(1.0M，38.0mL，38.0mmol)中的溶液，然后添加Et3N(8.4mL，61mmol)。将混合物在4℃至室温处搅拌17小时并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(10％-30％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(5.75g，57％)。LCMS(ES-API)：C16H9F5N2O4S的质量计算值为420.02；m/z实测值为421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝7.6,9.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.1,9.0Hz,1H),7.46-7.28(m,4H),2.20(s,3H)。
步骤D：6,7-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮。将三氟甲磺酸6,7-二氟-4-氧代-3-(邻甲苯基)-3,4-二氢酞嗪-1-基酯(5.02g，11.9mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(2.81g，16.7mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(500mg，0.710mmol)和K2CO3(2.0M，10mL，20mmol)的水溶液在二氧杂环己烷(90mL)中的反应混合物用氩气吹扫30分钟，然后在85℃处加热3.5小时。浓缩后，将残余物在DCM与水之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱法(0-30％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到灰白色固体状标题化合物(3.55g，95％)。LCMS(ES-API)：C18H14F2N2O的质量计算值为312.11；m/z实测值为313.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝7.8,9.8Hz,1H),7.79(dd,J＝7.3,10.3Hz,1H),7.39-7.27(m,4H),5.64-5.54(m,1H),5.31(s,1H),2.22–2.15(m,6H)ppm。
步骤E：6,7-二氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮。将6,7-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮(3.55g，11.4mmol)和10％Pd/C(500mg，0.470mmol)在EtOAc(80mL)中的混合物在20psi H2下氢化16小时。在通过过滤通过硅胶去除固体后，浓缩滤液，得到澄清固体状标题化合物(3.57g，99％)。LCMS(ES-API)：C18H16F2N2O的质量计算值为314.12；m/z实测值为315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝7.8,9.8Hz,1H),7.68(dd,J＝7.3,10.8Hz,1H),7.39-7.27(m,4H),3.46-3.32(m,1H),2.17(s,3H),1.35(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
步骤F：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮。将6,7-二氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮(2.89g，9.19mmol)、5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(3.00g，12.9mmol)和K2CO3(2.29g，16.6mmol)在DMF(110mL)中的反应混合物在60℃处加热14小时并浓缩。将粗制物通过快速柱色谱法(10％-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(3.05g，63％)。LCMS(ES-API)：C30H30FN5O3的质量计算值为527.23；m/z实测值为528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝10.8Hz,1H),8.26(d,J＝6.8Hz,1H),7.46-7.29(m,9H),4.64(s,2H),4.55(s,2H),3.90(q,J＝7.0Hz,2H),3.57–3.44(m,1H),2.18(s,3H),1.43-1.33(m,9H)ppm。
步骤G：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟- 4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮(3.05g，5.78mmol)和TFA(30mL)的溶液在65℃处加热8小时并浓缩。向残余物中添加10mL甲苯，然后真空浓缩，并重复该过程一次。将残余物溶于30mL THF中，并用8.7mL 2N K2CO3处理7小时。浓缩后，将残余物在DCM与水之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱法(30-80％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色泡沫状标题化合物(1.88g，74％)。LCMS(ES-API)：C23H24FN5O3的质量计算值为437.19；m/z实测值为438.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝10.8Hz,1H),8.27(d,J＝6.8Hz,1H),7.42-7.29(m,4H),4.69(d,J＝6.4Hz,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.56-3.40(m,1H),2.47–2.34(m,1H),2.18(s,3H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。
实施例54：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001671
将2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例27，20mg，0.042mmol)和10％Pd/C(5.5mg，0.0052mmol)在EtOAc(8.5mL)中的混合物在1atm H2气球下搅拌4.5小时。过滤通过注射器式过滤器后，将滤液浓缩并通过快速柱色谱法(20％-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(17mg，85％)。LCMS(ES-API)：C22H20ClF2N5O3的质量计算值为475.12；m/z实测值为476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(dd,J＝10.3,12.2Hz 2H),7.47-7.31(m,2H),7.25-7.13(m,1H),4.70(br s,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.57–3.39(m,1H),2.54-2.33(m,1H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.36(dd,J＝4.9,6.8Hz,6H)。
实施例55：外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001672
步骤A：6,7-二氟-2-(邻甲苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。将三氟甲磺酸6,7-二氟-4-氧代-3-(邻甲苯基)-3,4-二氢酞嗪-1-基酯(实施例53，步骤C，450mg，1.07mmol)、1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(480mg，2.16mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(75mg，0.11mmol)和K2CO3(2.0M，1.1mL，2.2mmol)水溶液在二氧杂环己烷(10mL)中的反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后在85℃处加热5小时。浓缩后，将残余物在DCM与NH4Cl水溶液之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱法(0-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到澄清油状标题化合物(321mg，82％)。LCMS(ES-API)：C18H11F5N2O的质量计算值为366.08；m/z实测值为367.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41-8.25(m,1H),7.54(dd,J＝7.3,9.8Hz,1H),7.45-7.30(m,4H),6.48(s,1H),5.97(s,1H),2.18(s,3H)ppm。
步骤B：外消旋6,7-二氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。将6,7-二氟-2-(邻甲苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(320mg，0.870mmol)和10％Pd/C(91mg，0.086mmol)在EtOAc(17mL)中的混合物在20psi H2下氢化3小时。在通过硅胶垫滤除固体后，浓缩滤液，得到澄清固体状标题化合物(315mg，98％)。LCMS(ES-API)：C18H13F5N2O的质量计算值为368.09；m/z实测值为369.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(t,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝6.8,10.3Hz,1H),7.49-7.27(m,4H),4.09–3.96(m,1H),2.16(s,3H),1.67-1.53(m,3H)ppm。
步骤C：外消旋6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑- 1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。将6,7-二氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(315mg，0.860mmol)、5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(260mg，1.11mmol)和K2CO3(209mg，1.51mmol)在DMF(10mL)中的反应混合物在室温处搅拌23小时并过滤。将滤液浓缩并通过快速柱色谱法(20％-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(233mg，47％)。LCMS(ES-API)：C30H27F4N5O3的质量计算值为581.21；m/z实测值为582.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝10.8Hz,1H),8.23(d,J＝6.8Hz,1H),7.44-7.30(m,9H),4.65(s,2H),4.56(s,2H),4.22-4.03(m,1H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.59(d,J＝7.3Hz,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤D：外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(233mg，0.400mmol)在TFA(3.5mL)中的溶液在65℃处加热10小时并浓缩。向残余物中添加2mL甲苯，然后真空浓缩，并重复该过程。将残余物溶于2mL THF中，并用0.6mL 2N K2CO3处理2小时。浓缩后，将残余物在DCM与水之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱法(40-60％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(164mg，83％)。LCMS(ES-API)：C23H21F4N5O3的质量计算值为491.16；m/z实测值为492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝10.3Hz,1H),8.24(d,J＝6.4Hz,1H),7.46-7.30(m,4H),4.72(d,J＝5.9Hz,2H),4.20–4.08(m,1H),3.95(q,J＝7.3Hz,2H),2.21(t,J＝6.4Hz,1H),2.17(s,3H),1.66-1.59(m,3H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例56：(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001691
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(实施例55，155mg)的纯化经由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250mm×20mm，流动相：85％CO2，15％MeOH)进行，得到为标题化合物的第一个峰(70mg，45％)。LCMS(ES-API)：C23H21F4N5O3的质量计算值为491.16；m/z实测值为492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝10.8Hz,1H),8.24(d,J＝6.8Hz,1H),7.44-7.29(m,4H),4.71(d,J＝6.4Hz,2H),4.23-4.07(m,1H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),2.23(t,J＝6.4Hz,1H),2.17(s,3H),1.63-1.53(m,3H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例57：(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001701
通过手性SFC纯化6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(155mg，实施例55，步骤D)，从其中分离出为第二个峰的标题化合物(70mg，45％)。LCMS(ES-API)：C23H21F4N5O3的质量计算值为491.16；m/z实测值为492.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝10.3Hz,1H),8.24(d,J＝6.4Hz,1H),7.44-7.30(m,4H),4.70(d,J＝5.9Hz,2H),4.25-4.05(m,1H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.39(t,J＝6.1Hz,1H),2.17(s,3H),1.69-1.53(m,3H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例58：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001702
步骤A.5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-(1-甲基环丙基)-1-氧代-1H-异苯 并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。在0℃处向二碘甲烷(3.7g，14mmol)在无水甲苯(20mL)中的混合物中添加二乙基锌(9.2g，11mmol)的甲苯溶液(15％)。将混合物在0℃处在氮气下搅拌15分钟，然后添加5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3，300mg，0.69mmol)在甲苯(20mL)中的悬浮液。将反应混合物在0℃处搅拌0.5小时，然后升温至室温并搅拌24小时。将混合物倒入NaHCO3水溶液(50mL)中。依次用DCM(50mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过ISCO色谱法(SiO2，50％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物和未反应的5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的混合物，其不被进一步纯化并直接用于下一步骤：白色固体(1:1.5比率，估计60mg，收率：19％)。LCMS(ES-API)：C25H24FN3O4的质量计算值为449.2；m/z实测值为450.1[M+H]+。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮。在氮气下，向2-氯-6-氟苯胺(194mg，1.3mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加AlMe3(2M，0.5mL，1.0mmol)。将混合物在室温处搅拌0.5小时，然后添加5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-(1-甲基环丙基)-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(60mg，0.13mmol)和5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3，90mg，0.21mmol)的混合物的DCM溶液(2mL)。将混合物在室温处搅拌过夜。添加MeOH(1mL)。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于AcOH(20mL)中并在100℃处搅拌20小时。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO色谱法(SiO2，40g，梯度洗脱：0-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(33mg，收率：56％)。LCMS(ES-API)：C31H27ClF2N4O3的质量计算值为576.2；m/z实测值为577.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝6.36Hz,1H),7.79(d,J＝8.80Hz,1H),7.30-7.50(m,8H),7.19(ddd,J＝1.71,7.95,8.93Hz,1H),4.64(s,2H),4.55(s,2H),3.72-4.00(m,2H),1.31-1.46(m,6H),0.65-0.82(m,4H)ppm。
步骤C.2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-7-氟-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.05mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M，0.26mL，0.26mmol)。将反应在-78℃处搅拌0.5小时。将混合物在-78℃处用MeOH(1mL)淬灭。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相制备型HPLC[ISCO C18(5μm，150mm×30mm)和流动相10％-99％MeCN的水溶液，进行15分钟，然后以25mL/min的流速在100％MeCN处保持2分钟]纯化残余物，得到白色粉末状标题化合物(15mg，收率：59％)。LCMS(ES-API)：C24H21ClF2N4O3的质量计算值为486.1；m/z实测值为487.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝6.36Hz,1H),7.79(d,J＝8.80Hz,1H),7.32-7.49(m,3H),7.20(dt,J＝1.71,8.44Hz,1H),5.32(s,1H),4.71(d,J＝6.36Hz,2H),3.82-4.04(m,2H),1.44(t,J＝7.09Hz,3H),1.36(s,3H),0.65-0.82(m,4H)ppm。
实施例59：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001721
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H24FN5O4的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.12(d,J＝5.3Hz,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.91(d,J＝5.3Hz,1H),6.79(s,1H),5.35(s,1H),5.18(s,1H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),3.89-3.97(m,5H),2.41(br t,J＝6.0Hz,1H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-120.55(s,1F)ppm。
实施例60：2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001731
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在氮气下，向5-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-胺(中间体7，186mg，0.86mmol)在DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中添加AlMe3(2M，0.32mL，0.64mmol)。将混合物在室温处搅拌0.5小时，然后添加5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3，95mg，0.22mmol)的DCM溶液(2.5mL)。将混合物在室温处搅拌过夜。添加HCl水溶液(1M，0.4mL)，并将混合物在室温处搅拌2分钟。将混合物倒入水中并用DCM萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于AcOH(7mL)中并在90℃处搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后在氮气下添加甲磺酸(138mg，1.4mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0-70％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物(50mg，收率：42％)。ESI-MS：C28H26ClFN6O3的质量计算值为548.2；m/z实测值为549.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝10.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.0Hz,1H),7.34-7.40(m,5H),6.93(s,1H),5.37-5.40(m,1H),5.19(s,1H),4.63(s,2H),4.55(s,2H),3.89(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),1.35-1.40(m,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.73(s,1F)ppm。
步骤B.2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.09mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M，0.45mL，0.45mmol)。将反应在-78℃处搅拌1小时。将混合物在-78℃处用MeOH(2mL)淬灭。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(固定相：Boston Prime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：30％-60％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)纯化，得到白色粉末状标题化合物(33mg，收率：79％)。ESI-MS：C21H20ClFN6O3的质量计算值为458.1；m/z实测值为459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.57(br s,1H),8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.92(s,1H),5.38(t,J＝1.5Hz,1H),5.18(s,1H),4.70(d,J＝3.3Hz,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),2.48(br s,1H),2.26(s,3H),2.16(s,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.96(s,1F)ppm。
实施例61：2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001741
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C24H25ClFN5O4的质量计算值为501.2；m/z实测值为502.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝11.0Hz,1H),8.07-8.14(m,2H),6.62(s,1H),4.70(d,J＝6.3Hz,2H),4.07(s,3H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.27(spt,J＝6.6Hz,1H),2.45(t,J＝6.3Hz,1H),2.09(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(dd,J＝6.8,3.5Hz,6H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.25(s,1F)ppm。
实施例62：2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001751
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H23ClFN5O4的质量计算值为499.1；m/z实测值为500.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.08(s,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.72(s,1H),5.37(s,1H),5.18(s,1H),4.68(s,2H),4.06(s,3H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),2.48(br s,1H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.58(s,1F)ppm。
实施例63：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001761
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-氟-5-甲氧基苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C24H24F2N4O4的质量计算值为470.2；m/z实测值为471.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝11.0Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.16-7.23(m,1H),6.92-7.00(m,2H),6.88(s,1H),4.70(d,J＝6.3Hz,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.83(s,3H),3.17-3.32(m,1H),2.28(t,J＝6.4Hz,1H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.66(s,1F)(s,1F)ppm。
实施例64：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(4-氟-2-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001762
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用4-氟-2-甲基苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C24H24F2N4O3的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.3Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.5,5.3Hz,1H),6.99-7.11(m,2H),6.79(s,1H),4.66(s,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),3.26(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),2.82(br s,1H),2.14(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.96(s,1F),-120.59(s,1F)ppm。
实施例65：2-(2-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001771
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(3-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异 喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例42步骤A的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用3-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-氯苯胺(中间体8)代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C48H48ClFN4O5Si的质量计算值为842.3；m/z实测值为843.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝11.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.1Hz,1H),7.67-7.80(m,4H),7.29-7.49(m,12H),7.06(dd,J＝10.9,8.2Hz,2H),6.90(s,1H),5.36(s,1H),5.19(s,1H),4.64(s,2H),4.55(s,2H),4.18-4.29(m,2H),4.01-4.10(m,2H),3.89(q,J＝7.1Hz,2H),2.16(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(s,9H)ppm。
步骤B.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.035mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加Et3N.3HF(86mg，0.53mmol)。将反应混合物在60℃处搅拌1小时。将混合物冷却至室温。添加异丙氧基三甲基硅烷(TMSOiPr)(187mg，1.4mmol)。将反应混合物在室温处搅拌2小时。将混合物减压蒸发。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(梯度洗脱：0-30％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色凝胶状标题化合物(20mg，收率：93％)。ESI-MS：C32H30ClFN4O5的质量计算值为604.2；m/z实测值为605.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.0Hz,1H),8.01(d,J＝6.8Hz,1H),7.32-7.44(m,6H),7.10(t,J＝9.0Hz,2H),6.90(s,1H),5.36(s,1H),5.19(s,1H),4.63(s,2H),4.55(s,2H),4.22(t,J＝4.4Hz,2H),4.03(br s,2H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),2.21(br s,1H),2.16(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤C.2-(2-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例42步骤C的方式制备该标题化合物。ESI-MS：C25H24ClFN4O5的质量计算值为514.1；m/z实测值为515.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝10.8Hz,1H),7.99(d,J＝7.0Hz,1H),7.40-7.53(m,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),5.80(s,1H),5.40(s,1H),5.12(s,1H),4.95(t,J＝5.0Hz,1H),4.49(s,2H),4.09-4.22(m,2H),3.73-3.85(m,4H),2.09(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-119.68(br s,1F)ppm。
实施例66：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001781
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2-氟苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C23H20F2N4O3的质量计算值为438.2；m/z实测值为439.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝11.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.0Hz,1H),7.25-7.34(m,2H),7.09-7.16(m,2H),6.83(s,1H),5.18-5.21(m,1H),5.01(s,1H),4.49(s,2H),3.75(q,J＝7.3Hz,2H),2.73(br s,1H),1.98(s,3H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.88(s,1F),-120.06(s,1F)ppm。
实施例67：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(5-氟-2-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001791
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用5-氟-2-甲基苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C24H24F2N4O3的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.0Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,6.0Hz,1H),7.10(td,J＝8.3,2.8Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.80(s,1H),4.66(s,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),3.26(spt,J＝6.8Hz,1H),2.78(br s,1H),2.11(s,3H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H),1.31(dd,J＝6.8,1.8Hz,6H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.24(s,1F),-120.46(s,1F)ppm。
实施例68：2-(2,5-二氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001801
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2,5-二氟苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C23H21F3N4O3的质量计算值为458.2；m/z实测值为459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.12-7.26(m,3H),6.85(s,1H),4.69(br s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.25(spt,J＝6.8Hz,1H),2.50-2.60(m,1H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-116.63--116.45(m,1F),-120.22(s,1F),-125.43(br d,J＝17.2Hz,1F)ppm。
实施例69：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-氟-6-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001802
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-氟-6-甲基苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C24H24F2N4O3的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝11.0Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.35(td,J＝8.0,5.5Hz,1H),7.07-7.21(m,2H),6.75(s,1H),4.68(d,J＝6.3Hz,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.21-3.34(m,1H),2.54(t,J＝6.4Hz,1H),2.18(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.79(s,1F),-121.83(s,1F)ppm。
实施例70：2-(2-氯-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001811
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2-氯-3-甲氧基苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H22ClFN4O4的质量计算值为484.1；m/z实测值为485.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.37-7.41(m,1H),7.05-7.10(m,2H),6.90(s,1H),5.35(d,J＝1.5Hz,1H),5.18(s,1H),4.68(s,2H),3.97(s,3H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),2.38(br s,1H),2.15(s,3H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.31(s,1F)ppm。
实施例71：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001812
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C25H26FN5O4的质量计算值为479.2；m/z实测值为480.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.0Hz,1H),8.00-8.05(m,2H),6.73(s,1H),5.36(s,1H),5.14-5.19(m,1H),4.69(s,2H),3.99(s,3H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),2.46(br s,1H),2.15(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.85(s,1F)ppm。
实施例72：2-(2,5-二氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001821
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2,5-二氟苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C23H19F3N4O3的质量计算值为456.1；m/z实测值为457.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝11.0Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.13-7.26(m,3H),6.96(s,1H),5.37(s,1H),5.18(s,1H),4.68(br s,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),2.55(br s,1H),2.15(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-116.47(br d,J＝17.2Hz,1F),-119.57(s,1F),-125.38(br d,J＝17.2Hz,1F)ppm。
实施例73：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-氟-6-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001831
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2-氟-6-甲基苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H22F2N4O3的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝10.8Hz,1H),8.01(d,J＝6.8Hz,1H),7.31-7.40(m,1H),7.06-7.19(m,2H),6.86(s,1H),5.35(s,1H),5.17(s,1H),4.65(s,2H),3.92(d,J＝7.3Hz,2H),2.90(br s,1H),2.20(s,3H),2.14(s,3H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.02(s,1F),-121.86(s,1F)ppm。
实施例74：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(3-氟-2-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001832
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3-氟-2-甲基苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C24H24F2N4O3的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝11.3Hz,1H),8.09(d,J＝7.0Hz,1H),7.28-7.35(m,1H),7.13-7.20(m,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),4.70(d,J＝6.3Hz,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.27(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.39(t,J＝6.3Hz,1H),2.07(d,J＝1.8Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(dd,J＝6.8,1.3Hz,6H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.88(s,1F),-120.66(s,1F)ppm。
实施例75：2-(2,5-二甲苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001841
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2,5-二甲基苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C25H27FN4O3的质量计算值为450.2；m/z实测值为451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.3Hz,1H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.15-7.22(m,1H),7.08(s,1H),6.83(s,1H),4.65(d,J＝2.8Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.26(spt,J＝6.7Hz,1H),2.94(br s,1H),2.38(s,3H),2.10(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(dd,J＝6.8,3.3Hz,6H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.96(s,1F)ppm。
实施例76：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(4-氟-2-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001842
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用3-氟-2-甲基苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H22F2N4O3的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝11.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.27-7.35(m,1H),7.08-7.19(m,2H),6.92(s,1H),5.35(s,1H),5.16(s,1H),4.66(s,2H),3.92(q,J＝7.3Hz,2H),2.55-2.66(m,1H),2.14(s,3H),2.09(d,J＝1.8Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.79(s,1F),-119.93(s,1F)ppm。
实施例77：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-氟苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001851
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-氟苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C23H22F2N4O3的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝11.0Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.40-7.49(m,2H),7.27-7.33(m,2H),6.89(s,1H),4.69(br s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.26(dt,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.47(br s,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.12(s,1F),-120.65(s,1F)ppm。
实施例78：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001861
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C25H28FN5O4的质量计算值为481.2；m/z实测值为482.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝11.3Hz,1H),8.10(d,J＝6.8Hz,1H),8.01(s,1H),6.63(s,1H),4.72(d,J＝6.3Hz,2H),4.00(s,3H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.25-3.31(m,1H),2.13(t,J＝6.4Hz,1H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.52(br s,1F)ppm。
实施例79：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001862
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-甲基-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体7)代替5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用邻甲苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C25H26N4O3的质量计算值为430.2；m/z实测值为431.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.76(s,1H),7.35-7.37(m,2H),7.31-7.35(m,1H),7.29(s,1H),6.91(s,1H),5.31(s,1H),5.14(s,1H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(q,J＝7.3Hz,2H),2.44(s,3H),2.32(t,J＝6.1Hz,1H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例80：2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001871
向2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例51，35mg，0.07mmol)在THF(0.7mL)中的溶液中添加威尔金森催化剂[RhCl(PPh3)3(19.2mg，0.02mmol)。将悬浮液脱气并用H2吹扫若干次。将反应混合物在H2气氛(15psi)下在室温处搅拌过夜。将混合物通过短
Figure BDA0003417817170001872
垫过滤。将滤液用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(固定相：Boston Prime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：40％-70％B的A溶液，进行7分钟，流速：25mL/min)纯化，得到灰白色粉末状标题化合物(20.7mg，收率：59％)。ESI-MS：C24H23ClF2N4O4的质量计算值为504.1；m/z实测值为505.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝11.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.0Hz,1H),7.15-7.22(m,1H),7.03(dd,J＝9.3,4.5Hz,1H),6.73(s,1H),4.70(s,2H),3.89-3.99(m,5H),3.21-3.30(m,1H),2.47(br s,1H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.32(dd,J＝6.8,4.0Hz,6H ppm)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.69(br s,1F),-127.05(s,1F)ppm。
实施例81：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(邻甲苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001881
步骤A.(E)-4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟苯甲酸叔丁酯。在氮气下，向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-碘苯甲酸叔丁酯(3.6g，6.5mmol)和Cs2CO3(6.36g，19.5mmol)在1,4-二氧杂环己烷(34mL)中的混合物中添加2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.2g，16.3mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(2.28g，3.25mmol)。将反应混合物在85℃处加热8小时。将混合物冷却至室温，在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO色谱法(SiO2 80g，30％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物。LCMS(ES-API)：C27H32FN3O5的质量计算值为497.2；m/z实测值为498.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝11.25Hz,1H),7.56(d,J＝7.34Hz,1H),7.29-7.46(m,5H),6.88(d,J＝12.97Hz,1H),6.64(d,J＝12.97Hz,1H),4.60(s,2H),4.51(s,2H),3.93(q,J＝7.17Hz,2H),3.85(q,J＝7.01Hz,2H),1.59(s,8H),1.32-1.37(m,6H)ppm。
步骤B.4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-N-(邻甲苯基)苯甲酰胺。在氮气下，向邻甲苯胺(1.6mL，15mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加AlMe3(10mL，20mmol)的甲苯溶液(2M)。将混合物搅拌5分钟，然后添加(E)-4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟苯甲酸叔丁酯(2.5g，5mmol)在DCM(25mL)中的溶液。将反应混合物在60℃处搅拌16小时。将混合物冷却至室温并小心地添加MeOH(2mL)。使混合物在HCl水溶液(0.5N)与DCM之间分配。分离有机层，并用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(2.1g，78％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMS(ES-API)：C30H31FN4O4的质量计算值为530.2；m/z实测值为531.2[M+H]+。
步骤C.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮。将4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-N-(邻甲苯基)苯甲酰胺(2.1g，4mmol)溶于三氟乙酸(17mL)中。将反应混合物在50℃处搅拌1小时。LCMS显示原料几乎完全被消耗，并且形成了一种主要产物。将混合物倒入水(200mL)中，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO色谱法(SiO2，80g，30％-70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到黄色固体状标题化合物(1.08g，收率：56％)。LCMS(ES-API)：C28H25FN4O3的质量计算值为484.2；m/z实测值为485.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝11.25Hz,1H),7.87(d,J＝6.85Hz,1H),7.29-7.44(m,8H),7.15-7.25(m,1H),7.03(d,J＝7.34Hz,1H),6.57(d,J＝7.34Hz,1H),4.63(s,2H),4.54(s,2H),3.88(q,J＝7.25Hz,2H),2.17(s,3H),1.38(t,J＝7.25Hz,3H)ppm。
步骤D.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-溴-7-氟-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在0℃处，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮(1.08g，2.2mmol)在DMF(18mL)中的溶液中添加NBS(0.72g，4mmol)。然后将混合物在室温处搅拌3小时。将混合物倒入水中并用DCM萃取。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO色谱法(SiO-2，80g，20％-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(1.01g，收率：80％)。LCMS(ES-API)：C28H24BrFN4O3的质量计算值为562.1；m/z实测值为563.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝10.27Hz,1H),8.17-8.21(m,1H),7.30-7.45(m,9H),7.25(s,1H),4.64(s,2H),4.55(s,2H),3.89(q,J＝7.34Hz,2H),2.19(s,3H),1.39(t,J＝7.34Hz,3H)ppm。
步骤E.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在氮气下，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-溴-7-氟-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮(1.01g，1.79mmol)和Cs2CO3(1.75g，5.38mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)、乙醇(10mL)和水(10mL)中的混合物中添加1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(0.99g，4.4mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.63g，0.9mmol)。将反应混合物在85℃处加热8小时。将混合物冷却至室温，在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO色谱法(SiO2，80g，30％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(0.67g，收率：64％)。LCMS(ES-API)：C31H26F4N4O3的质量计算值为578.2；m/z实测值为579.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝10.76Hz,1H),7.89(d,J＝6.85Hz,1H),7.28-7.48(m,9H),7.08(s,1H),6.37(d,J＝1.23Hz,1H),5.86(d,J＝1.23Hz,1H),4.63(s,2H),4.54(s,2H),3.87(q,J＝7.05Hz,2H),2.18(s,3H),1.37(t,J＝7.05Hz,3H)ppm。
步骤F.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟- 2-(邻甲苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(78mg，0.14mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M，0.4mL，0.4mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌0.5小时。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO色谱法(SiO2 40g，50％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化。将产物通过ISCO反相制备型HPLC[C18，10％-90％MeCN的水溶液(0.2％NH4OH)]进一步纯化，得到白色粉末状标题化合物(25mg，收率：38％)。LCMS(ES-API)：C24H20F4N4O3的质量计算值为488.1；m/z实测值为489.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝10.76Hz,1H),7.88(d,J＝6.85Hz,1H),7.28-7.43(m,4H),7.08(s,1H),6.37(s,1H),5.86(s,1H),4.68(d,J＝6.12Hz,2H),3.92(q,J＝7.05Hz,2H),2.29(br t,J＝6.12Hz,1H),2.18(s,3H),1.43(t,J＝7.05Hz,3H)ppm。
实施例82：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(5-氟-2-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001911
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用5-氟-2-甲基苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H22F2N4O3的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,6.3Hz,1H),7.02-7.14(m,2H),6.90(s,1H),5.36(s,1H),5.16(s,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),2.15-2.19(m,1H),2.14(s,6H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.26(s,1F),-119.98(br s,1F)ppm。
实施例83：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-甲氧基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001912
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用邻甲氧基苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H23FN4O4的质量计算值为450.2；m/z实测值为451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.3Hz,1H),7.99(d,J＝6.8Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(s,1H),5.34(s,1H),5.17(s,1H),4.69(d,J＝5.0Hz,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),2.30(br s,1H),2.15(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.07(br s,1F)ppm。
实施例84：2-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001921
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用3-氨基-2-氯-5-甲基吡啶代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C23H21ClFN5O3的质量计算值为469.1；m/z实测值为470.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.29(d,J＝11.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.0Hz,1H),7.67(s,1H),6.87(s,1H),5.37(s,1H),5.19(s,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H),2.25(t,J＝6.1Hz,1H),2.16(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.61(s,1F)ppm。
实施例85：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001922
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C23H21F2N5O4的质量计算值为469.2；m/z实测值为470.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝11.0Hz,1H),8.19(d,J＝1.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.86(d,J＝4.8Hz,1H),5.37(s,1H),5.17(s,1H),4.68(s,2H),3.95-4.00(m,3H),3.89-3.95(m,2H),2.59(br s,1H),2.14(s,3H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.20(s,1F),-145.32(s,1F)ppm。
实施例86：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(3-氟-2-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001931
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用3-氟-2-甲基苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C24H22F2N4O3的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.29-7.36(m,1H),7.08-7.21(m,2H),6.92(s,1H),5.36(s,1H),5.16(s,1H),4.70(d,J＝6.3Hz,2H),3.93(q,J＝7.4Hz,2H),2.18(t,J＝6.3Hz,1H),2.15(s,3H),2.09(d,J＝2.0Hz,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.79(s,1F),-119.93(s,1F)ppm。
实施例87：2-(2,5-二甲苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001941
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2,5-二甲基苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C25H25FN4O3的质量计算值为448.2；m/z实测值为449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.15-7.20(m,1H),7.09(s,1H),6.93(s,1H),5.35(s,1H),5.16(s,1H),4.69(d,J＝6.5Hz,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),2.27(br t,J＝6.3Hz,1H),2.13(d,J＝6.8Hz,6H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-120.54(s,1F)ppm。
实施例88：外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001942
步骤A.外消旋-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在室温处，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例81，步骤E的产物，0.67g，1.16mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加威尔金森催化剂(RhCl(PPh3)3)(0.5g，0.6mmol)。将混合物脱气并用氢气吹扫。将反应混合物在氢气气氛(15Psi)下在室温处搅拌12小时。浓缩混合物。将残余物通过ISCO色谱法(SiO2，80g，30％-60％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色泡沫状标题化合物(0.56g，收率：83％)。ESI-MS：C31H28F4N4O3的质量计算值为580.2；m/z实测值为581.1[M+H]+。
步骤B.外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处，向外消旋-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(63mg，0.11mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M的DCM溶液，0.33mL，0.33mmol)。将反应混合物在1处搅拌。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO色谱法(SiO2 40g，50％-80％EtOAc的庚烷溶液)纯化。将产物通过ISCO反相制备型HPLC[C18，10％-90％MeCN的水溶液(0.2％NH4OH)]进一步纯化，得到白色粉末状标题化合物(26mg，收率：49％)。LCMS(ES-API)：C24H22F4N4O3的质量计算值为490.2；m/z实测值为491.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝11.25Hz,1H),8.04(d,J＝6.85Hz,1H),7.11-7.39(s,4H),7.10(s,1H),4.71(br d,J＝4.89Hz,2H),3.83-4.01(m,4H),2.16(s,3H)1.53(d,J＝7.34Hz,3H),1.45(t,J＝7.34Hz,3H)ppm。
实施例89：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2- (2-乙苯基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001951
以类似于实施例42步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体3)并使用2-乙基苯胺代替2-氟-5-甲基苯胺来制备标题化合物。ESI-MS：C25H27FN4O3的质量计算值为450.2；m/z实测值为451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),7.30-7.36(m,1H),7.22(s,1H),6.83(s,1H),4.65(br d,J＝5.1Hz,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.24(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),2.53(br d,J＝7.3Hz,1H),2.36-2.51(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.02(dd,J＝11.0,6.6Hz,1F)ppm。
实施例90：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001961
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-甲氧基吡啶-3-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C23H24FN5O4的质量计算值为453.2；m/z实测值为454.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.34(m,2H),8.07(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.06(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),6.81(s,1H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),3.89-3.99(m,5H),3.25(dt,J＝13.6,6.6Hz,1H),2.47(t,J＝6.3Hz,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)ppm；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-123.28--119.32(m,1F)ppm。
实施例91：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001971
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C23H23F2N5O4的质量计算值为471.2；m/z实测值为472.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝11.0Hz,1H),8.20(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(d,J＝6.8Hz,1H),6.87-6.83(m,2H),4.71(s,2H),3.98(s,3H),3.96-3.89(m,2H),3.30-3.21(m,1H),2.33(br d,J＝16.1Hz,1H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.93(s,1F),-145.28(s,1F)ppm。
实施例92：2-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001972
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-氯-5-甲基吡啶-3-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C23H23ClFN5O3的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),6.77(s,1H),4.69(br d,J＝4.8Hz,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.27(spt,J＝6.8Hz,1H),2.78-2.71(m,1H),2.43(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(t,J＝7.4Hz,6H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.17(s,1F)ppm。
实施例93：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(2-(甲基-d 3 )苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001981
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-(甲基-d3)-苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C24H22D3FN4O3的质量计算值为439.2；m/z实测值为440.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝11.0Hz,1H),8.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.28(s,1H),6.85(s,1H),4.69(d,J＝6.3Hz,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.27(quin,J＝6.8Hz,1H),2.49(t,J＝6.4Hz,1H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.31(dd,J＝1.8,6.8Hz,6H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.02(s,1F)ppm。
实施例94：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(4-甲基嘧啶-5-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001982
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用5-氨基-4-甲基嘧啶代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C22H23FN6O3的质量计算值为438.2；m/z实测值为439.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.66(s,1H),8.26(d,J＝11.0Hz,1H),8.15(d,J＝7.0Hz,1H),6.76(s,1H),4.70(br d,J＝3.3Hz,2H),3.95(q,J＝7.3Hz,2H),3.29(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.82(brs,1H),2.45(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.53(s,1F)ppm。
实施例95：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170001991
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用邻甲氧基苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C24H25FN4O4的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝11.3Hz,1H),8.05(d,J＝7.0Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.04-7.12(m,2H),6.85(s,1H),4.69(d,J＝5.5Hz,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.82(s,3H),3.25(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.36(br s,1H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.56(s,1F)ppm。
实施例96：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002001
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C23H23F2N5O4的质量计算值为471.2；m/z实测值为472.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝11.3Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.55(t,J＝8.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.70(d,J＝6.3Hz,2H),3.90-3.98(m,5H),3.26(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.34(t,J＝6.5Hz,1H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-120.61(s,1F),-133.15(s,1F)ppm。
实施例97：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(3-甲基吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002002
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3-甲基吡嗪-2-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C22H23FN6O3的质量计算值为438.2；m/z实测值为439.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝11.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(d,J＝6.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.70(d,J＝6.3Hz,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.02(dt,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.49(s,3H),2.44-2.48(m,1H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-118.42(s,1F)ppm。
实施例98：2-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002011
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-氯-5-甲基吡啶-3-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C23H23ClFN5O3的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),6.77(s,1H),4.69(br d,J＝4.8Hz,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.27(spt,J＝6.8Hz,1H),2.78-2.71(m,1H),2.43(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(t,J＝7.4Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.17(s,1F)ppm。
实施例99：2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3- 氟-6-(2-氟-5-甲苯基)-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170002012
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲苯基)烟酰胺。将2-氟-5-甲基苯胺(101mg，0.808mmol)溶于甲苯(2mL)中，并在N2下添加AlMe3(2M的甲苯溶液，0.30mL，0.60mmol)。搅拌0.5小时后，添加6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟烟酸异丙酯(100mg，206.39μmol)在甲苯(2mL)中的混合物。将混合物在90℃处搅拌过夜。添加1M HCl水溶液(0.6mL)并在室温处搅拌2分钟。将混合物倒入水(20mL)中并用DCM(25mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/4)纯化，得到黄色油状标题化合物(64mg，116.45μmol，58％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C29H29F2N5O4的质量计算值为549.2；m/z实测值为550.2[M+H]+；
步骤B.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-6-(2-氟-5-甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲苯基)烟酰胺(64mg，116.45μmol)溶于AcOH(3mL)中并在90℃处搅拌过夜。将混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(12mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/4)纯化，得到黄色油状标题化合物(45mg，85.8μmol，74％收率，96％纯度)。MS(ESI)：C27H23F2N5O3的质量计算值为503.2；m/z实测值为504.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝9.3Hz,1H),7.42-7.34(m,6H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.58(s,2H),3.89(q,J＝7.3Hz,2H),2.40(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-123.41(s,1F),-125.59(s,1F)ppm。
步骤C.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 8-溴-3-氟-6-(2-氟-5-甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。将2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(2-氟-5-甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(65mg，129.1μmol)和NBS(24.6mg，138.2μmol)在DMF(3.5mL)中的混合物在室温处搅拌过夜。向反应混合物中添加水(12mL)并用EtOAc(15mL×3)萃取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化，得到黄色油状标题化合物(55mg，94μmol，76％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C27H22BrF2N5O3的质量计算值为581.1；m/z实测值为582.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝9.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.40-7.32(m,5H),7.31-7.27(m,1H),7.24-7.15(m,2H),4.64(s,2H),4.58(s,2H),3.88(q,J＝7.3Hz,2H),2.40(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-122.15(s,1F),-125.27(s,1F)ppm。
步骤D.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-6-(2-氟-5-甲苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在N2下，将PdCl2(PPh3)2(34mg，49μmol)添加到2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-溴-3-氟-6-(2-氟-5-甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(95mg，163.12μmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(54.8mg，326.11μmol)和Cs2CO3(159.4mg，489.23μmol)在二氧杂环己烷/水(v/v，4/1，3mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在100℃处搅拌12小时，然后冷却至室温。通过
Figure BDA0003417817170002031
垫过滤反应混合物，并用DCM(15mL)洗涤滤饼。将滤液用H2O(20mL)稀释并用DCM(30mL×2)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗制物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/3)纯化，得到黄色固体状标题化合物(50mg，88.3μmol，54％收率，96％纯度)。MS(ESI)：C30H27F2N5O3的质量计算值为543.2；m/z实测值为544.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝9.5Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),7.29(s,1H),7.26-7.22(m,2H),7.20-7.14(m,1H),5.39(s,1H),5.23(s,1H),4.62(s,2H),4.54(s,2H),3.88(q,J＝7.3Hz,2H),2.40(s,3H),2.34(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-124.86(s,1F),-125.48(s,1F)ppm。
步骤E.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-6-(2-氟-5-甲苯基)-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮。将威尔金森催化剂(38.3mg，41.40μmol)添加到2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(2-氟-5-甲苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(75mg，137.98μmol)在THF(4.5mL)中的溶液中。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15psi)下将混合物在室温处搅拌两天。将混合物真空蒸发。将粗制物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化，得到黄色凝胶状标题化合物(30mg，54.99μmol，40％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C30H29F2N5O3的质量计算值为545.2；m/z实测值为546.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝9.5Hz,1H),7.39-7.31(m,5H),7.22-7.11(m,3H),7.04(s,1H),4.61(s,2H),4.54(s,2H),3.87(d,J＝7.3Hz,2H),3.65-3.61(m,1H),2.38(s,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H),1.30(d,J＝7.1Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-125.44(d,J＝9.5Hz,1F),-125.57(br s,1F)ppm。
步骤F.2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟- 6-(2-氟-5-甲苯基)-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在-78℃处，将BCl3(1M的甲苯溶液，0.28mL，0.28mmol)添加到2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(2-氟-5-甲苯基)-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮(30mg，54.99μmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在-78℃处搅拌1小时。将混合物在-78℃处用MeOH(1mL)淬灭，并在-78℃处搅拌0.5小时。将混合物用DCM(10mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(12mL)洗涤。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将产物通过制备型反相HPLC(固定相：Boston Prime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mMNH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：45％-75％B的A溶液，进行7分钟，流速：25mL/min)纯化，得到白色粉末状标题化合物(19mg，41.72μmol，76％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C23H23F2N5O3的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝9.5Hz,1H),7.26-7.14(m,3H),7.07(s,1H),4.71(d,J＝5.8Hz,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(td,J＝6.8,13.7Hz,1H),2.44-2.42(m,1H),2.41(s,3H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-125.44(s,1F),-125.55(s,1F)ppm。
实施例100：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(4-甲基哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002051
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用4-甲基哒嗪-3-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C22H23FN6O3的质量计算值为438.2；m/z实测值为439.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(br d,J＝4.8Hz,1H),8.30(br d,J＝11.0Hz,1H),8.11(br d,J＝6.8Hz,1H),7.54(br d,J＝4.8Hz,1H),7.15(s,1H),4.69(br s,2H),3.94(q,J＝6.9Hz,2H),3.38-3.19(m,1H),2.97(br s,1H),2.32(s,3H),1.43(br t,J＝7.0Hz,3H),1.34(br dd,J＝6.8,11.3Hz,6H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-120.04(br s,1F)ppm。
实施例101：(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002052
在-78℃处，向外消旋6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例88，490mg，0.84mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M的DCM溶液，2.5mL，2.5mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌0.5小时。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO色谱法(SiO2 40g，50％-80％EtOAc的庚烷溶液)纯化。将外消旋的产物(350mg)通过SFC[AD-H(3cm×25cm)，15％异丙醇(0.1％DEA)/CO2，100巴，40mL/min，220nm，进样体积：0.5mL，15mg/mL乙醇：DCM]分离成两种手性对映体
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮：135mg，收率：33％。[通过SFC 99％ee(保留：3.21分钟，第二峰)]。LCMS(ES-API)：C24H22F4N4O3的质量计算值为490.2；m/z实测值为491.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝11.25Hz,1H),7.87-8.14(m,1H),7.34-7.45(m,3H),7.26(s,1H),7.10(s,1H),4.69(s,2H),3.94(q,J＝7.34Hz,3H),2.15(s,3H),1.58-1.69(m,1H),1.53(d,J＝6.85Hz,3H),1.44(t,J＝7.34Hz,3H)ppm。
实施例102：(R)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002061
在通过SFC[AD-H(3cm×25cm)，15％异丙醇(0.1％DEA)//CO2，100巴，40mL/min，220nm，进样体积：0.5mL，15mg/mL乙醇：DCM]手性分离外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例88，350mg)的过程中，得到白色固体状标题化合物(145mg，35％)。[通过SFC 100％ee(保留：2.39分钟，第一峰，通过X射线晶体学确认绝对(R)-构型]。LCMS(ES-API)：C24H22F4N4O3的质量计算值为490.2；m/z实测值为491.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝11.25Hz,1H),7.93-8.14(m,1H),7.30-7.47(m,3H),7.28(br d,J＝1.47Hz,1H),7.10(s,1H),4.69(d,J＝6.36Hz,2H),3.94(q,J＝7.34Hz,3H),2.36(br t,J＝6.36Hz,1H),2.15(s,3H)1.53(d,J＝7.34Hz,3H),1.44(t,J＝7.34Hz,3H)ppm。
实施例103：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002071
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-4-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处在氮气下，向3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4，100mg，0.23mmol)和2-氨基三氟甲苯(92.1mg，0.57mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中滴加LiHMDS(1M的THF溶液，0.68mL，0.68mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加HCl水溶液(1M，0.6mL)以淬灭反应。将混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于AcOH(5mL)中并在90℃处搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0-50％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色凝胶状标题化合物(80mg，60％)。MS(ESI)：C31H28F4N4O3的质量计算值为580.2；m/z实测值为581.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.71(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.35(m,5H),6.82(s,1H),4.64(s,2H),4.56(s,2H),3.90(q,J＝7.0Hz,2H),3.27(td,J＝6.5,13.4Hz,1H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.66(s,1F),-120.58(s,1F)ppm。
步骤B.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟- 4-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮(95mg，0.16mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M的甲苯溶液，0.82mL，0.82mmol)。将反应在-78℃处搅拌1小时。将混合物在-78℃处用MeOH(2mL)淬灭。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(固定相：Boston Prime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：45％-75％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)纯化，得到白色粉末状标题化合物(46.8mg，收率：56％)。ESI-MS：C24H22F4N4O3的质量计算值为490.2；m/z实测值为491.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),6.82(s,1H),4.69(br d,J＝5.0Hz,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.26(td,J＝6.8,13.4Hz,1H),2.47(br s,1H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.65(s,1F),-120.70(brd,J＝11.4Hz,1F)ppm。
实施例104：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(5-甲基嘧啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002081
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用5-氨基-4-甲基嘧啶代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑，在步骤A中使用DCE代替DCM并在90℃处加热48小时来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H23FN6O3的质量计算值为438.2；m/z实测值为439.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.77(s,1H),8.31(d,J＝11.0Hz,1H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.09(s,1H),4.69(d,J＝5.0Hz,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.27(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.64(br s,1H),2.27(s,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.03(s,1F)ppm。
实施例105：2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002091
以类似于实施例103步骤A-B的方式，在步骤A中使用3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-(二氟甲基)苯胺盐酸盐代替2-氨基三氟甲苯来制备标题化合物。ESI-MS：C24H23F3N4O3的质量计算值为472.2；m/z实测值为473.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.0Hz,1H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.69-7.57(m,2H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.81-6.50(m,1H),4.71(d,J＝6.3Hz,2H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),3.27(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.32(t,J＝6.4Hz,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(t,J＝6.4Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-107.33(br d,J＝301.7Hz,1F),-120.34(s,1F),-121.58(br d,J＝301.7Hz,1F)ppm。
实施例106：2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002101
步骤A.3-氯-2-甲氧基吡啶-4-胺。在0℃处，向2-甲氧基吡啶-4-胺(2g，16mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加NCS(1.94g，14.5mmol)。然后将反应混合物在20℃处搅拌40分钟。将混合物倒入水(50mL)中，用DCM(20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化，得到棕色油状标题化合物(1.7g，61％)。MS(ESI)：C6H7ClN2O的质量计算值为158.0；m/z实测值为159.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝5.7Hz,1H),6.31(d,J＝5.7Hz,1H),4.55(br s,2H),3.98(s,3H)ppm。
步骤B.2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3-氯-2-甲氧基吡啶-4-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C23H23ClFN5O4的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝11.0Hz,1H),8.22(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.04(d,J＝5.3Hz,1H),6.75(s,1H),4.71(d,J＝5.8Hz,2H),4.10(s,3H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.26(td,J＝6.8,13.4Hz,1H),2.34(br t,J＝6.1Hz,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(dd,J＝5.3,6.5Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.22(s,1F)ppm。
实施例107：2-环己基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002111
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用环己胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。ESI-MS：C23H29FN4O3的质量计算值为428.2；m/z实测值为429.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝11.3Hz,1H),7.99(d,J＝6.8Hz,1H),6.97(s,1H),4.97(br s,1H),4.68(br s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.30-3.16(m,1H),2.91(br s,1H),1.93(br s,4H),1.78(br d,J＝13.6Hz,2H),1.62-1.48(m,4H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.78(s,1F)ppm。
实施例108：2-(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002112
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3-氯-6-甲基吡啶-2-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H23ClFN5O3的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝11.3Hz,1H),8.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),6.92(s,1H),4.71(s,2H),3.95(q,J＝7.3Hz,2H),3.27(td,J＝6.7,13.5Hz,1H),2.62(s,3H),2.36-2.19(m,1H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.34(dd,J＝2.5,6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.79(s,1F)ppm。
实施例109：2-环戊基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002121
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用环戊胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H27FN4O3的质量计算值为414.2；m/z实测值为415.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝11.3Hz,1H),7.98(d,J＝7.0Hz,1H),6.94(s,1H),5.42(quin,J＝7.9Hz,1H),4.67(s,2H),3.92(q,J＝7.3Hz,2H),3.22(quin,J＝6.7Hz,2H),2.24-2.12(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.77-1.66(m,4H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H),1.31(d,J＝7.0Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.43(s,1F)ppm。
实施例110：2-(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002122
步骤A.3-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺。在0℃处，向4-甲氧基吡啶-2-胺(3g，24.17mmol)在MeCN(60mL)中的溶液中分批添加NCS(3g，22.47mmol)。然后将反应混合物在20℃处搅拌1.5小时。将混合物倒入水(50mL)中，用DCM(20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，得到棕色固体状标题化合物(0.6g，15％)。MS(ESI)：C6H7ClN2O的质量计算值为158.0；m/z实测值为159.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝5.8Hz,1H),6.34(d,J＝5.8Hz,1H),4.86(br s,2H),3.92(s,3H)ppm。
步骤B.2-(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H23ClFN5O4的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝5.5Hz,1H),8.33(d,J＝11.0Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.01(d,J＝5.5Hz,1H),6.93(s,1H),4.69(br s,2H),4.05(s,3H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.26(td,J＝6.5,13.4Hz,1H),2.54(br s,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.33(d,J＝6.5Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.76(s,1F)ppm。
实施例111：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-((1R,2S)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002131
以类似于实施例103步骤A-B的方式，在步骤A中使用3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用(1R,2S)-2-甲基环己胺盐酸盐代替2-氨基三氟甲苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H31FN4O3的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝11.3Hz,1H),7.99(d,J＝7.0Hz,1H),6.96(s,1H),5.03(td,J＝3.8,13.1Hz,1H),4.69(br d,J＝2.5Hz,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.24(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.55(br s,1H),2.49-2.39(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.91-1.79(m,1H),1.67(br s,2H),1.58-1.49(m,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(dd,J＝1.8,6.8Hz,6H),0.87(d,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-122.01(s,1F)ppm。
实施例112：2-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002141
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用1,3-二甲氧基丙-2-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H29FN4O5的质量计算值为448.2；m/z实测值为449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝11.3Hz,1H),7.99(d,J＝7.0Hz,1H),7.23(s,1H),5.32(quin,J＝5.3Hz,1H),4.67(s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.86-3.81(m,2H),3.76-3.71(m,2H),3.36(s,6H),3.25-3.17(m,1H),2.84(br s,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.82(br s,1F)ppm。
实施例113：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002151
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H26FN5O4的质量计算值为467.2；m/z实测值为468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝11.1Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(d,J＝6.9Hz,1H),6.76(s,1H),6.72(s,1H),4.71(s,2H),3.98(s,3H),3.97-3.91(m,2H),3.26(td,J＝6.8,13.5Hz,1H),2.38(brs,1H),2.08(s,3H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.31(s,1F)ppm。
实施例114：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-((1S,2R)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002152
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用(1S,2R)-2-甲基环己胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H31FN4O3的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝11.3Hz,1H),7.99(d,J＝6.9Hz,1H),6.96(s,1H),5.03(td,J＝3.7,13.0Hz,1H),4.69(s,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),3.24(spt,J＝6.8Hz,1H),2.75-2.62(m,1H),2.44(br dd,J＝3.2,6.9Hz,1H),2.08-1.92(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.63(br s,2H),1.58-1.48(m,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(dd,J＝1.9,6.8Hz,6H),0.87(d,J＝7.3Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.96(s,1F)ppm。
实施例115：2-(环丙基甲基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002161
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用环丙基甲胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H25FN4O3的质量计算值为400.2；m/z实测值为401.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝11.2Hz,1H),8.01(d,J＝6.8Hz,1H),6.97(s,1H),4.68(s,2H),4.02-3.77(m,4H),3.36-3.13(m,1H),2.90(br d,J＝1.8Hz,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,7H),0.67-0.56(m,2H),0.42(q,J＝4.9Hz,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.57(br dd,J＝7.0,11.4Hz,1F)ppm。
实施例116：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(1-甲氧基丁-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002162
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用1-甲氧基丁-2-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H29FN4O4的质量计算值为432.2；m/z实测值为433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.3Hz,1H),8.04-7.96(m,1H),7.10(s,1H),5.15(br s,1H),4.70(s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.78-3.71(m,1H),3.59(dd,J＝3.7,10.5Hz,1H),3.34(s,3H),3.28-3.16(m,1H),2.23(br s,1H),2.06-1.78(m,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-122.05(s,1F)ppm。
实施例117：2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002171
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-氯苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H22ClFN4O3的质量计算值为456.1；m/z实测值为457.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝11.1Hz,1H),8.09(d,J＝6.9Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.47-7.41(m,3H),6.81(s,1H),4.71(br s,2H),3.95(q,J＝7.3Hz,2H),3.27(td,J＝6.9,13.4Hz,1H),2.32(br s,1H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.33(dd,J＝3.9,6.7Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.84(s,1F)ppm。
实施例118：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002181
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3-甲基吡啶-2-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24FN5O3的质量计算值为437.2；m/z实测值为438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(br d,J＝3.5Hz,1H),8.32(d,J＝11.1Hz,1H),8.08(d,J＝6.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.36(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),7.02(s,1H),4.68(br s,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.27(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.65-2.53(m,1H),2.24(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.84(br s,1F)ppm。
实施例119：外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-4-异丙基-2-((顺式)-3-甲氧基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002182
以类似于实施例103步骤A-B的方式，在步骤A中使用3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用(顺式)-3-甲氧基环戊胺盐酸盐代替2-氨基三氟甲苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H29FN4O4的质量计算值为444.2；m/z实测值为445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝11.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.1Hz,1H),7.41(s,1H),5.78-5.68(m,1H),4.69(s,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,3H),3.39(s,3H),3.22(td,J＝6.7,13.6Hz,1H),2.62(br s,1H),2.39(ddd,J＝5.4,10.4,15.3Hz,1H),2.31-2.22(m,1H),2.10(br dd,J＝7.2,11.6Hz,1H),1.88-1.80(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(dd,J＝3.9,6.7Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.93(dd,J＝7.3,11.7Hz,1F)ppm。
实施例120：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-((1R*,2R*)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002191
步骤A.外消旋反式-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮。在0℃处，向反式-2-甲基-环己胺盐酸盐(369mg，2.47mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.34mL，2.47mmol)，然后在氮气下添加AlMe3(2M的甲苯溶液，0.93mL，1.86mmol)。将混合物在室温处搅拌0.5小时，然后添加5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4，270mg，0.61mmol)的DCM溶液(2mL)。将混合物在室温处搅拌过夜。将混合物倒入水中并用DCM萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于AcOH(5mL)中并在90℃处搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0-50％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，得到浅黄色凝胶状标题化合物(325mg，99％)。MS(ESI)：C31H37FN4O3的质量计算值为532.3；m/z实测值为533.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝11.5Hz,1H),7.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.40-7.30(m,5H),6.88(s,1H),4.75(br s,1H),4.60(s,2H),4.52(s,2H),3.86(q,J＝7.3Hz,2H),3.30-3.14(m,1H),1.88(br s,4H),1.77(br d,J＝8.8Hz,2H),1.72-1.66(m,1H),1.39-1.35(m,3H),1.34(s,2H),1.30(dd,J＝2.3,6.7Hz,6H),0.73(d,J＝6.4Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.85(br dd,J＝7.0,11.4Hz,1F)ppm。
步骤B.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟- 4-异丙基-2-((1R*,2R*)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处，向外消旋反式-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮(325mg，0.6mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M的甲苯溶液，3.05mL，3.05mmol)。将反应在-78℃处搅拌1小时。将混合物在-78℃处用MeOH(2mL)淬灭。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到反式外消旋化合物(230mg，收率：80.40％)。将外消旋产物通过手性SFC:(柱：(S,S)Whelk-01 100mm×4.6mm I.D.，5μm；流动相：CO2(A)-IPA(0.05％DEA)(B)；等度：40％B的A溶液；流速：2.5mL/min；柱温：40℃；ABPR：100巴)分离，得到白色粉末状标题化合物(56.5mg，收率：21％)。[99％ee，保留时间2.280分钟；SFC分析方法：(S,S)Whelk-01_IPA(DEA)_4]。MS(ESI)：C24H31FN4O3的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.3Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.90(s,1H),4.85-4.72(m,1H),4.70(br d,J＝3.8Hz,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),3.30-3.20(m,1H),2.29(br s,1H),1.91(br d,J＝10.3Hz,3H),1.80(br d,J＝11.3Hz,2H),1.55-1.48(m,2H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.36-1.34(m,1H),1.33(dd,J＝2.3,6.8Hz,6H),1.27(br s,1H),0.76(d,J＝6.5Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.89(s,1F)ppm。
实施例121：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-((1S*,2S*)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002211
在通过手性SFC：(柱：(S，S)Whelk-01100×4.6mm I.D.，5μm；流动相：CO2(A)-IPA(0.05％DEA)(B)；等度：40％B的A溶液；流速：2.5mL/min；柱温：40℃；ABPR：100巴)分离6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R*,2R*)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例120)的过程中，得到为第二产物的标题化合物：白色固体(61.7mg，收率：23％)[98％ee，保留时间2.662分钟；SFC分析方法：(S,S)Whelk-01_IPA(DEA)_4]。MS(ESI)：C24H31FN4O3的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.3Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.90(s,1H),4.76(br s,1H),4.70(s,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),3.24(quin,J＝6.8Hz,1H),2.38(brs,1H),1.91(br d,J＝8.5Hz,3H),1.84-1.71(m,2H),1.54(br s,2H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),1.36-1.34(m,1H),1.33(dd,J＝2.3,6.8Hz,6H),1.28(br d,J＝15.1Hz,1H),0.76(d,J＝6.5Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.87(s,1F)ppm。
实施例122：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(戊-3-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002212
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3-氨基戊烷代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H29FN4O3的质量计算值为416.2；m/z实测值为417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40-8.20(m,1H),8.08-7.90(m,1H),6.82(d,J＝5.3Hz,1H),5.00(s,1H),4.69(s,2H),3.94(t,J＝6.6Hz,2H),3.36-3.15(m,1H),3.06(s,1H),1.85-1.79(m,2H),1.69(d,J＝8.2Hz,2H),1.47-1.40(m,3H),1.36-1.25(m,6H),0.91-0.79(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.54--121.75(m,1F)ppm。
实施例123：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-((1R*,2R*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002221
步骤A.外消旋和非对映的6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H- 1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮。在0℃处，向2-甲基环戊胺盐酸盐(248mg，1.83mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.38mL，2.74mmol)，然后在氮气下添加AlMe3(2M的甲苯溶液，0.69mL，1.38mmol)。将混合物在室温处搅拌0.5小时，然后添加5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4，200mg，0.46mmol)的DCM溶液(3mL)。将混合物在室温处搅拌过夜。将混合物倒入水中并用DCM萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于AcOH(6mL)中并在50℃处搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，0-50％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色油状标题化合物(201.9mg，85％)。MS(ESI)：C30H35FN4O3的质量计算值为518.2；m/z实测值为519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(br d,J＝10.8Hz,1H),8.03-7.95(m,1H),7.41-7.33(m,5H),6.92(br d,J＝3.3Hz,1H),5.51-4.93(m,1H),4.63(s,2H),4.55(s,2H),3.93-3.85(m,2H),3.32-3.18(m,1H),2.26-2.03(m,3H),1.91-1.67(m,3H),1.39(br t,J＝7.1Hz,4H),1.35-1.29(m,6H),1.02(br d,J＝6.2Hz,2H),0.72(br d,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.70--121.95(m,1F)ppm。
步骤B.6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟- 4-异丙基-2-((1R*,2R*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃处，向外消旋和非对映的6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮(201.9mg，0.4mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M的甲苯溶液，3.0mL，3.0mmol)。将反应在-78℃处搅拌1小时。将混合物在-78℃处用MeOH(2mL)淬灭。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：BostonPrime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.05％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：50％-80％B的A溶液，进行7分钟，流速：25mL/min)纯化，得到白色粉末状外消旋非对映混合物(90.1mg，收率：54％)。将外消旋非对映混合物通过手性SFC：手性SFC:(柱：Chiralpak AS-3 100mm×4.6mm I.D.，3um；流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在4分钟内从5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后保持5％的B1.5分钟；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；ABPR：1500psi.)分离，得到白色粉末状标题化合物(11.5mg，收率：13％)。[99.5％ee，保留时间1.808分钟，SFC分析方法：AS_ETOH_DEA_5_40_28ML_8MIN]。MS(ESI)：C23H29FN4O3的质量计算值为428.2；m/z实测值为429.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.3Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.92(s,1H),5.01(q,J＝8.9Hz,1H),4.70(d,J＝6.3Hz,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.24(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.27-2.17(m,2H),2.17-2.09(m,1H),2.04(dt,J＝6.5,12.4Hz,1H),1.90-1.81(m,2H),1.79-1.69(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.40(br d,J＝9.3Hz,1H),1.33(dd,J＝3.8,6.8Hz,6H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.75(br s,1F)ppm。
实施例124：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-((1S*,2S*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002241
在通过手性SFC：(柱：Chiralpak AS-3 100mm×4.6mm I.D.，3um；流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在4分钟内从5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后保持5％的B1.5分钟；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；ABPR：1500psi.)分离6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例123，90.1mg)的外消旋非对映混合物的过程中，得到为第二产物的标题化合物：白色固体(14.4mg，收率：16％)[97.9％ee，保留时间1.889分钟；SFC分析方法：AS_ETOH_DEA_5_40_28ML_8MIN]。MS(ESI)：C23H29FN4O3的质量计算值为428.2；m/z实测值为429.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝11.3Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.92(s,1H),5.00(q,J＝8.9Hz,1H),4.69(br d,J＝3.3Hz,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),3.24(td,J＝6.8,13.7Hz,1H),2.48(br s,1H),2.27-2.17(m,1H),2.16-2.08(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.90-1.81(m,2H),1.80-1.68(m,1H),1.47-1.42(m,3H),1.42-1.38(m,1H),1.33(dd,J＝3.5,6.8Hz,6H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.66(s,1F)ppm。
实施例125：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-((1R*,2S*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002251
在通过手性SFC：(柱：Chiralpak AS-3 100mm×4.6mm I.D.，3um；流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在4分钟内从5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后保持5％的B1.5分钟；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；ABPR：1500psi.)分离6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例123，90.1mg)的外消旋非对映混合物的过程中，得到为第三产物的标题化合物：白色固体(11.1mg，收率：12％)[98.9％ee，保留时间1.994分钟；SFC分析方法：AS_ETOH_DEA_5_40_28ML_8MIN]。MS(ESI)：C23H29FN4O3的质量计算值为428.2；m/z实测值为429.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.3Hz,1H),7.99(d,J＝7.0Hz,1H),6.93(s,1H),5.49-5.40(m,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.24(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.51(td,J＝7.6,15.4Hz,1H),2.29-2.16(m,2H),2.08-1.93(m,3H),1.83-1.69(m,1H),1.47-1.43(m,3H),1.42-1.39(m,1H),1.32(dd,J＝1.8,6.8Hz,6H),0.73(d,J＝7.0Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.89(s,1F)ppm。
实施例126：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-((1S*,2R*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002252
在通过手性SFC：(柱：Chiralpak AS-3 100mm×4.6mm I.D.，3um；流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在4分钟内从5％至40％的B，并保持40％2.5分钟，然后保持5％的B1.5分钟；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；ABPR：1500psi.)分离6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例123，90.1mg)的外消旋非对映混合物的过程中，得到为第四产物的标题化合物：白色固体(10.6mg，收率：12％)[100％ee，保留时间2.034分钟；SFC分析方法：AS_ETOH_DEA_5_40_28ML_8MIN]。MS(ESI)：C23H29FN4O3的质量计算值为428.2；m/z实测值为429.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.5Hz,1H),7.99(d,J＝7.0Hz,1H),6.93(s,1H),5.45(q,J＝7.6Hz,1H),4.70(br d,J＝4.3Hz,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.24(td,J＝6.7,13.5Hz,1H),2.56-2.46(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.08-1.93(m,3H),1.83-1.70(m,1H),1.47-1.42(m,3H),1.42-1.38(m,1H),1.32(dd,J＝1.8,6.8Hz,6H),0.73(d,J＝7.0Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.89(s,1F)ppm。
实施例127：外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-4-异丙基-2-((顺式)-3-甲氧基环己基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002261
以类似于实施例120步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用顺式-3-甲氧基环己胺盐酸盐代替反式-2-甲基-环己基胺盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H31FN4O4的质量计算值为458.2；m/z实测值为459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝11.3Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.95(s,1H),5.10-4.99(m,1H),4.68(br d,J＝5.0Hz,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),3.43-3.32(m,4H),3.27-3.18(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.35(br d,J＝11.3Hz,1H),2.18(br d,J＝12.3Hz,1H),1.99-1.88(m,2H),1.54-1.47(m,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H),1.26-1.20(m,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.43(s,1F)ppm。
实施例128：2-(二环[2.2.1]庚-1-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002271
以类似于实施例120步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用二环[2.2.1]庚-1-胺代替反式-2-甲基-环己基胺盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H29FN4O3的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝11.5Hz,1H),7.97(d,J＝7.0Hz,1H),7.13(s,1H),4.69(d,J＝6.3Hz,2H),3.93(q,J＝7.3Hz,2H),3.22(quin,J＝6.8Hz,1H),2.70-2.62(m,2H),2.39(t,J＝6.4Hz,1H),2.34(br s,1H),2.04(s,2H),1.92-1.83(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.56(br s,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-122.09(s,1F)ppm。
实施例129：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002281
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑，在步骤A中使用DCE代替DCM并在90℃处加热40小时来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H26FN5O4的质量计算值为467.2；m/z实测值为468.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝11.0Hz,1H),8.19-8.06(m,2H),6.86(d,J＝5.3Hz,1H),6.77(s,1H),4.71(s,2H),4.03(s,3H),3.95(q,J＝7.3Hz,2H),3.27(td,J＝6.9,13.6Hz,1H),2.34(br s,1H),2.02(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.39(s,1F)ppm。
实施例130：2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3- 氟-8-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170002282
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-N-(2-甲氧基苯基)烟酰胺。在氮气下，向2-甲氧基苯胺(318mg，2.58mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加AlMe3(1.55mL，3.10mmol)的甲苯溶液(2M)。将混合物搅拌5分钟，然后添加6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟烟酸异丙酯(550mg，1.14mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。将反应混合物在90℃处搅拌3小时。将混合物冷却至室温并小心地添加HCl水溶液(1N，3mL)。使混合物在介于水与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色凝胶状标题化合物(480mg，收率：63％)。MS(ESI)：C29H30FN5O5的质量计算值为547.2；m/z实测值为548.3[M+H]+。
步骤B.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-6-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-N-(2-甲氧基苯基)烟酰胺(480mg，0.72mmol)溶于AcOH(10mL)中。将反应混合物在90℃处搅拌过夜。LCMS显示原料几乎完全被消耗，并且形成了一种主要产物。将混合物倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色凝胶状标题化合物(360mg，收率：97％)。MS(ESI)：C27H24FN5O4的质量计算值为501.2；m/z实测值为502.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝9.5Hz,1H),7.46(dt,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.42-7.31(m,6H),7.26(s,1H),7.14-7.07(m,2H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.59(s,2H),3.89(q,J＝7.3Hz,2H),3.82(s,3H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
步骤C.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 8-溴-3-氟-6-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在0℃处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(360mg，0.69mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NBS(123.5mg，0.69mmol)。然后将混合物在室温处搅拌3小时。将混合物倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到浅黄色固体状标题化合物(190mg，收率：45％)。MS(ESI)：C27H23BrFN5O4的质量计算值为579.1；m/z实测值为580.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝9.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.41-7.37(m,4H),7.37-7.32(m,2H),7.14-7.07(m,2H),4.64(s,2H),4.58(s,2H),3.89(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
步骤D.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-6-(2-甲氧基苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在氮气下向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-溴-3-氟-6-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(190mg，0.31mmol)和Na2CO3(100mg，0.94mmol)在1,4-二氧杂环已烷/水(v/v，4/1，5mL)中的混合物中添加异丙烯基硼酸频哪醇酯(106mg，0.63mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(46mg，0.062mmol)。将反应混合物在90℃处加热5小时。将混合物冷却至室温，在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-45％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到棕色凝胶状标题化合物(130mg，收率：76％)。MS(ESI)：C30H28FN5O4的质量计算值为541.2；m/z实测值为542.3[M+H]+。
步骤E.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-8-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在室温处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(2-甲氧基苯基)-8-(丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(130mg，0.24mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加W威尔金森催化剂[RhCl(PPh3)3](66.6mg，0.07mmol)。将混合物脱气并用氢气吹扫。将反应混合物在氢气气氛(15Psi)下在室温处搅拌40小时。浓缩混合物。通过柱色谱法(SiO2，0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到灰白色固体状标题化合物(90mg，收率：69％)。MS(ESI)：C30H30FN5O4的质量计算值为543.2；m/z实测值为544.2[M+H]+。
步骤F.2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟- 8-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在-78℃处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(90mg，0.17mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M的甲苯溶液，0.91mL，0.91mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌0.5小时。小心地添加MeOH(3mL)。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：Boston Prime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：45％-75％B的A溶液，进行7分钟，流速：25mL/min)纯化，得到白色粉末状标题化合物(41mg，收率：55％)。MS(ESI)：C23H24FN5O4的质量计算值为453.2；m/z实测值为454.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝9.6Hz,1H),7.46(dt,J＝1.8,7.9Hz,1H),7.34(dd,J＝1.6,7.7Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),7.04(s,1H),4.69(d,J＝5.9Hz,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.64(spt,J＝6.9Hz,1H),2.57(br t,J＝6.1Hz,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(d,J＝7.0Hz,6H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-126.27(s,1F)ppm。
实施例131：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(3-甲基异噻唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002311
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3-甲基异噻唑-4-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O3的质量计算值为443.1；m/z实测值为444.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.31(d,J＝11.1Hz,1H),8.10(d,J＝6.8Hz,1H),6.82(s,1H),4.71(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),3.33-3.19(m,1H),2.38(s,3H),2.24(br t,J＝6.2Hz,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.07(s,1F)ppm。
实施例132：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(5-甲基异噻唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002321
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用5-甲基异噻唑-4-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O3的质量计算值为443.1；m/z实测值为444.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.32(d,J＝11.0Hz,1H),8.10(d,J＝6.8Hz,1H),6.83(s,1H),4.72(d,J＝6.3Hz,2H),3.95(q,J＝7.3Hz,2H),3.31-3.21(m,1H),2.46(s,3H),2.17(t,J＝6.3Hz,1H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H),1.33(d,J＝7.0Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.09(s,1F)ppm。
实施例133：2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3- 氟-8-异丙基-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170002322
步骤A.6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-N-(2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺。在-78℃处在氮气下，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟烟酸异丙酯(1.2g，2.48mmol)和2-(三氟甲基)苯胺(998mg，6.19mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中滴加LiHMDS(1M的THF溶液，7.4mL，7.4mmol)。然后将反应混合物缓慢升温至0℃并在0℃处搅拌5小时。添加HCl水溶液(1M，8mL)。将混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于AcOH(5mL)中并在90℃处搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-80％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色凝胶状标题化合物(700mg，粗制物)。MS(ESI)：C29H27F4N5O4的质量计算值为585.2；m/z实测值为586.2[M+H]+。
步骤B.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-N-(2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺(700mg，粗制物)溶于AcOH(10mL)中。将反应混合物在90℃处搅拌16小时。LCMS显示原料几乎完全被消耗，并且形成了一种主要产物。将混合物倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色凝胶状标题化合物(340mg，两个步骤的收率：24％)。MS(ESI)：C27H21F4N5O3的质量计算值为539.2；m/z实测值为540.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝9.4Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.80-7.73(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.39(m,1H),7.38-7.32(m,4H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),4.63(s,2H),4.59(s,2H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.60(s,1F),-123.27(s,1F)ppm。
步骤C.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 8-溴-3-氟-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在0℃处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(340mg，0.61mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NBS(108.5mg，0.61mmol)。然后将混合物在室温处搅拌3小时。将混合物倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到橙色凝胶状标题化合物(220mg，收率：58％)。MS(ESI)：C27H20BrF4N5O3的质量计算值为617.1；m/z实测值为618.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝9.1Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.81-7.74(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.60(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.33(m,5H),4.64(s,2H),4.58(s,2H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.52(br s,1F),-122.01(br s,1F)ppm。
步骤D.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在氮气下，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-8-溴-3-氟-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(210mg，0.34mmol)和Na2CO3(108mg，1.02mmol)在1,4-二氧杂环己烷/水(v/v，4/1，5mL)中的混合物中添加异丙烯基硼酸频哪醇酯(114mg，0.68mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(50mg，0.068mmol)。将反应混合物在90℃处加热5小时。将混合物冷却至室温，在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-45％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到黄色凝胶状标题化合物(160mg，收率：81％)。MS(ESI)：C30H25F4N5O3的质量计算值为579.2；m/z实测值为580.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝9.7Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.81-7.74(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.43-7.32(m,5H),7.23(s,1H),5.38(s,1H),5.22(s,1H),4.63(s,2H),4.55(s,2H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.55(s,1F),-124.72(br s,1F)ppm。
步骤E.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-8-异丙基-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在室温处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(160mg，0.276mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加威尔金森催化剂[RhCl(PPh3)3](76.6mg，0.082mmol)。将混合物脱气并用氢气吹扫。将反应混合物在氢气气氛(15Psi)下在室温处搅拌24小时。浓缩混合物。通过柱色谱法(SiO2，0-35％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到灰白色固体状标题化合物(100mg，收率：62％)。MS(ESI)：C30H27F4N5O3的质量计算值为581.2；m/z实测值为582.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝9.5Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.31(m,5H),7.01(s,1H),4.64(s,2H),4.57(s,2H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(dd,J＝0.9,6.9Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.62(s,1F),-125.29(s,1F)ppm。
步骤F.2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟- 8-异丙基-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在-78℃处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(100mg，0.17mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M的甲苯溶液，0.95mL，0.95mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌0.5小时。小心地添加MeOH(3mL)。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：Boston Prime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：45％-75％B的A溶液，进行7分钟，流速：25mL/min)纯化，得到白色粉末状标题化合物(49mg，收率：58％)。MS(ESI)：C23H21F4N5O3的质量计算值为491.2；m/z实测值为492.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝9.4Hz,1H),7.88(br d,J＝7.7Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.48(br d,J＝7.7Hz,1H),7.01(s,1H),4.70(s,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.66(td,J＝6.9,13.6Hz,1H),2.48(br s,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(br d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-60.61(s,1F),-125.30(br s,1F)ppm。
实施例134：2-(3,6-二甲基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002361
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3,6-二甲基吡啶-2-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H26FN5O3的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝11.1Hz,1H),8.07(d,J＝6.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(s,1H),4.68(d,J＝6.2Hz,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.26(spt,J＝6.7Hz,1H),2.64-2.51(m,4H),2.16(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.33(t,J＝7.3Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.96(s,1F)ppm。
实施例135：2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002362
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2,5-二甲基吡啶-4-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑，在步骤A中使用DCE代替DCM并在75℃处加热24小时来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H26FN5O3的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.30(d,J＝11.1Hz,1H),8.10(d,J＝6.9Hz,1H),7.12(s,1H),6.75(s,1H),4.69(s,2H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),3.27spt,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.60(s,3H),2.14(s,3H),1.75(br s,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(br d,J＝5.7Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.06(s,1F)ppm。
实施例136：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002371
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用4-甲基吡啶-3-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑，在步骤A中使用DCE代替DCM并在85℃处加热4小时来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24FN5O3的质量计算值为437.5；m/z实测值为438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-8.49(m,2H),8.17-8.08(m,2H),7.34(d,J＝5.0Hz,1H),6.77(s,1H),4.66(s,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.25(td,J＝6.7,13.5Hz,1H),2.20(s,3H),1.92(br s,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(dd,J＝3.2,6.6Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.15(br s,1F)ppm。
实施例137：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(3-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002372
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用3-甲基吡啶-4-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑，在步骤A中使用DCE代替DCM并在85℃处加热24小时来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24FN5O3的质量计算值为437.2；m/z实测值为438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.32(d,J＝11.0Hz,1H),8.13(d,J＝6.9Hz,1H),7.29(s,1H),6.78(s,1H),4.71(s,2H),3.97(q,J＝7.3Hz,2H),3.36-3.24(m,1H),3.05(br s,1H),2.22(s,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.00(s,1F)ppm。
实施例138：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-4-异丙基-2-(2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002381
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-甲基吡啶-3-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑，在步骤A中使用DCE代替DCM并在90℃处加热24小时来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24FN5O3的质量计算值为437.1；m/z实测值为438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(dd,J＝1.3,4.8Hz,1H),8.32(d,J＝11.1Hz,1H),8.11(d,J＝6.9Hz,1H),7.64(dd,J＝1.3,7.9Hz,1H),7.34(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),6.79(s,1H),4.71(s,2H),3.95(q,J＝7.3Hz,2H),3.28(td,J＝6.9,13.6Hz,1H),2.42(s,4H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H),1.33(dd,J＝1.6,6.7Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.25(s,1F)ppm。
实施例139：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-羟基-5-甲基吡啶-4-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002391
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑，在步骤A中使用DCE代替DCM并在90℃处加热24小时来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24FN5O4的质量计算值为453.1；m/z实测值为454.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.18(br s,1H),8.30(d,J＝11.0Hz,1H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.32(s,1H),6.79(s,1H),6.61(s,1H),4.72(s,2H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),3.27(td,J＝6.7,13.5Hz,1H),2.52(br s,1H),1.93(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.33(dd,J＝2.1,6.7Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.99(s,1F)ppm。
实施例140：6-(2-(二氟甲基)苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170002392
步骤A.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-氟-8-异丙基-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮。向装有6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-5-氟烟酸异丙酯(中间体10，1g，2.23mmol)、DPPF(61.7mg，111.30μmol)、[Pd(烯丙基)Cl]2(16.3mg，44.56μmol)、Cs2CO3(1.45g，4.46mmol)和
Figure BDA0003417817170002393
MS(1g)的烧瓶中通过注射器缓慢添加3-甲基丁醛(1.19mL，11.14mmol)在二氧杂环己烷(15mL)中的溶液。将反应混合物加热至100℃保持16小时。过滤混合物并浓缩滤液。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：10％-25％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到浅黄色固体状标题化合物(370mg，37.6％收率)。MS(ESI)：C23H23FN4O4的质量计算值为438.2；m/z实测值为439.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.43-7.34(m,5H),7.31(s,1H),4.63(s,2H),4.55(s,2H),3.88(q,J＝7.2Hz,2H),3.44(td,J＝7.0,13.8Hz,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-122.48(s,1F)ppm。
步骤B.2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 6-(2-(二氟甲基)苯基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在-78℃处在氮气下，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(150mg，0.34mmol)和2-(二氟甲基)苯胺盐酸盐(152mg，0.85mmol)在无水THF(6ml)中的溶液中添加LiHMDS(1.01ml，1.01mmol)的THF(1M)溶液。将反应混合物在-78℃处搅拌0.5小时，然后升温至室温并搅拌过夜。添加HCl水溶液(1M，0.6mL)。将混合物倒入水(20mL)中并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于AcOH(5mL)中并在90℃处搅拌过夜。将混合物倒入水(15mL)中，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到浅黄色凝胶状标题化合物(162.8mg，82.5％收率)。MS(ESI)：C30H28F3N5O3的质量计算值为563.2；m/z实测值为564.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝9.7Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.72-7.57(m,2H),7.44-7.34(m,6H),7.08(s,1H),6.83-6.46(m,1H),4.65(s,2H),4.57(s,2H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(td,J＝6.7,13.6Hz,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.34-1.29(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-108.02(br d,J＝301.7Hz,1F),-121.04(br d,J＝301.7Hz,1F),-124.99(s,1F)ppm。
步骤C.6-(2-(二氟甲基)苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮。在-78℃处，向2-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-(2-(二氟甲基)苯基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮(162.8mg，0.28mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加BCl3(1M的甲苯溶液，1.38mL，1.38mmol)。将反应混合物在-78℃处搅拌1小时。小心地添加MeOH(2mL)。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：Boston Prime C18，5μm，150mm×30mm；流动相：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：45％-75％B的A溶液，进行7分钟，流速：25mL/min)纯化，得到白色粉末状标题化合物(43mg，收率：33％)。MS(ESI)：C23H22F3N5O3的质量计算值为473.2；m/z实测值为474.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝9.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.72-7.60(m,2H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.83-6.48(m,1H),4.71(br d,J＝3.3Hz,2H),3.95(q,J＝7.3Hz,2H),3.71-3.62(m,1H),2.32(br s,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.37-1.27(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-108.03(br d,J＝301.7Hz,1F),-120.92(br d,J＝301.7Hz,1F),-125.00(s,1F)ppm。
实施例141：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7- 氟-2-(2-羟基-3-甲基吡啶-4-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003417817170002411
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑，在步骤A中使用DCE代替DCM并在90℃处加热25小时来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24FN5O4的质量计算值为453.5；m/z实测值为454.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.56(br s,1H),8.31(d,J＝11.1Hz,1H),8.12(d,J＝6.9Hz,1H),7.39(d,J＝6.9Hz,1H),6.77(s,1H),6.32(d,J＝6.9Hz,1H),4.70(s,2H),4.03-3.86(m,2H),3.36-3.21(m,1H),3.15(br s,1H),2.01(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.33(dd,J＝3.2,6.8Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.09(s,1F)ppm。
实施例142：2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3- 氟-8-异丙基-6-(邻-D3-甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
Figure BDA0003417817170002421
以类似于实施例31步骤A-B的方式，在步骤A中使用5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体4)并使用2-(甲基-D3)-苯胺代替5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H21D3FN5O3的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝9.7Hz,1H),7.39(s,2H),7.37-7.28(m,1H),7.27(s,1H),7.04(s,1H),4.70(br d,J＝5.0Hz,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.75-3.62(m,1H),2.40(br s,1H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.31(dd,J＝1.8,6.9Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-125.68(br s,1F)ppm。
生物学数据
使用以下测定评估实施例1-142的化合物的DHODH抑制活性。半数抑制浓度值(IC50)汇总于表3中。
生物测定
体外测定：DHODH酶测定
以下测定在本文中称为“DHODH酶测定”。为检测DHODH酶活性，在测定中加入二氯苯酚(DCIP)作为最终的电子受体。DCIP可经由FMN通过推测地结合到泛醌口袋而接受来自测定中生成的还原辅酶Q或来自二氢乳清酸酯(DHO)的电子。DCIP溶液是蓝色的，强吸光度为约600nm，但在还原时变成无色(J.Biol.Chem.(1986)261,11386)。测定缓冲液含有50nMHEPES(pH7.5)、150mM NaCl、0.5mM EDTA和0.1％Triton X-100的MilliQ水溶液。由20mMDHO、5mM CoQ6和1mM DCIP组成的底物在测定缓冲液中引发反应。通过用强效DHODH抑制剂brequinar淬灭反应，以终点模式运行测定。使用BMG Phera Star读板分光光度计获得吸光度测量值。纯化的人DHODH购自Proteros(目录号PR-0044)。化学品购自Sigma-Aldrich、Teknova和Avanti Polar Lipids。使用Labcyte Echo和Formulatrix Tempest进行液体处理。
体外测定：MOLM-13细胞测定
以下测定在本文中称为“MOLM-13细胞测定”。MOLM-13细胞获自DSMZ，并维持在补加有10％热灭活胎牛血清(FBS；Invitrogen，目录号：16140)的RPMI 1640+Glutamax+25mMHEPES(Invitrogen，目录号：72400)中。在测定设置前一天，将细胞沉淀，重悬于新鲜培养基中，计数，并将细胞以0.4×106个细胞/mL接种于T150烧瓶中。在测定当天，将细胞沉淀，重悬于新鲜培养基中，计数，并以5,000个细胞/孔接种于白色不透明96孔组织培养物处理的微板(Perkin Elmer，目录号：6005680)中。在接种后立即将细胞在37℃、5％CO2的条件下暴露于不同浓度的受试化合物72小时。根据制造商的说明书，使用CellTiter-Glo测定(Promega)，在Perkin Elmer Envision 2104多标记读板仪上获取细胞活力。
表3
Figure BDA0003417817170002431
Figure BDA0003417817170002441
Figure BDA0003417817170002451
Figure BDA0003417817170002461
Figure BDA0003417817170002471
Figure BDA0003417817170002481
Figure BDA0003417817170002491
Figure BDA0003417817170002501
NT是指未测试。
本发明的另一个实施方案是选自上表3中所示那些化合物的化合物，所述化合物根据DHODH酶测定具有0.7或更小的IC50(nM)值和/或根据MOLM-13细胞测定具有0.6或更小的IC50(nM)值；以及任选地，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体中的一种或多种。本发明的另一个实施方案是选自上表3中所示那些化合物的化合物，所述化合物根据DHODH酶测定具有0.5或更小的IC50(nM)值和/或根据MOLM-13细胞测定具有0.4或更小的IC50(nM)值；以及任选地，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体中的一种或多种。本发明的另一个实施方案是选自上表3中所示那些化合物的化合物，所述化合物根据DHODH酶测定具有0.4或更小(或0.1至0.4)的IC50(nM)值(即，选自化合物11、81、70、82、102、52、51、80、60、87、27、36、22)；或根据MOLM-13细胞测定具有0.2或更小(或0.01至0.2)的IC50(nM)值(即，选自化合物82、52、51、11、22、83、105)；以及任选地，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体中的一种或多种。本发明的另一个实施方案是选自上表3中所示那些化合物的化合物，所述化合物根据DHODH酶测定具有0.4或更小(或0.1至0.4)的IC50(nM)值和根据MOLM-13细胞测定具有0.2或更小(或0.01至0.2)的IC50(nM)值(即，选自化合物82、52、51、11、22)；以及任选地，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体中的一种或多种。
本发明的例示性实施方案
通过参考下文提供的实施方案可进一步理解本发明。
实施方案#1：一种化合物，所述化合物具有式(I)的结构：
Figure BDA0003417817170002511
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：OH和OCH3；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；C2-6卤代烯基；N(CH3)2；C3-6环烷基；被一个C1-6烷基取代基取代的C3-6环烷基；和苯基；
R2为
Figure BDA0003417817170002521
其中
Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
Rb为C1-6烷基或被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基、CH3和OCH3；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个OCH3取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被CH3或OCH3取代的C3-6环烷基；CH2-C3-6环烷基；和
Figure BDA0003417817170002522
(b)
Figure BDA0003417817170002523
(c)
Figure BDA0003417817170002524
Figure BDA0003417817170002525
以及
(d)
Figure BDA0003417817170002526
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；NO2；OH；O-CH2CH2OH；和OC1-6烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
实施方案#2：根据上文实施方案#1所述的化合物，其中X为CH；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#3：根据上文实施方案#1所述的化合物，其中X为N；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#4：根据上文实施方案#1-3中任一项所述的化合物，其中Y为N；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#5：根据上文实施方案#1-3中任一项所述的化合物，其中Y为CH；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#6：根据上文实施方案#1-5中任一项所述的化合物，其中R1为C1-4烷基；被OH或OCH3取代的C1-4烷基；C2-4烯基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；C2-4卤代烯基；N(CH3)2；环丙基；被C1-4烷基取代的环丙基；或苯基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#7：根据上文实施方案#1-5中任一项所述的化合物，其中R1为CH3、CH2CH3、
Figure BDA0003417817170002531
或者
Figure BDA0003417817170002532
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#8：根据上文实施方案#1-5中任一项所述的化合物，其中R1为
Figure BDA0003417817170002541
或者
Figure BDA0003417817170002542
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#9：根据上文实施方案#1-8中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure BDA0003417817170002543
其中
Rb为被OH、卤代基、CN、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基或OC3-6环烷基取代的C1-4烷基；并且
Ra为C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#10：根据上文实施方案#1-8中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure BDA0003417817170002544
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#11：根据上文实施方案#1-10中任一项所述的化合物，其中R3为H；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#12：根据上文实施方案#1-10中任一项所述的化合物，其中R3为F；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#13：根据上文实施方案#1-10中任一项所述的化合物，其中R3为CH3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#14：根据上文实施方案#1-10中任一项所述的化合物，其中R3为OCH3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#15：根据上文实施方案#1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170002551
Figure BDA0003417817170002552
戈者
Figure BDA0003417817170002553
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#16：根据实施方案#1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170002554
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、NO2、O-CH2CH2OH和OC1-4烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H、卤代基、C1-4烷基、CN和OC1-6烷基；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#17：根据上文实施方案#1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170002561
Figure BDA0003417817170002562
或者
Figure BDA0003417817170002563
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#18：根据上文实施方案#1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170002564
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#19：根据上文实施方案#1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170002565
Figure BDA0003417817170002566
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基和OH；
Rd选自由以下项组成的组：卤代基、C1-4烷基和OC1-4烷基；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#20：根据上文实施方案#1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170002571
Figure BDA0003417817170002572
或者
Figure BDA0003417817170002573
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#21：根据上文实施方案#1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170002574
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#22：根据上文实施方案#1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure BDA0003417817170002575
其中
Rc为H或卤代基；
Rd为C1-4烷基；并且
Rg为H；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#23：根据上文实施方案#1-14中任一项所述的化合物，其中R4为：
Figure BDA0003417817170002581
或者
Figure BDA0003417817170002582
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#24：根据上文实施方案#1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)的结构：
Figure BDA0003417817170002583
其中
Y为CH或N；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C2-6卤代烯基；N(CH3)2；C3-6环烷基；被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；和苯基；
R2为
Figure BDA0003417817170002584
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基、CH3和OCH3；
R4选自由以下项组成的组：
(a)C1-6烷基；被一个或两个OCH3取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被CH3或OCH3取代的C3-6环烷基；CH2-C3-6环烷基；和
Figure BDA0003417817170002585
(b)
Figure BDA0003417817170002586
(c)
Figure BDA0003417817170002591
Figure BDA0003417817170002592
以及
(d)
Figure BDA0003417817170002593
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；NO2；OH；O-CH2CH2OH；和OC1-6烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#25：根据上文实施方案#1所述的化合物，所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure BDA0003417817170002594
其中
Y为CH或N；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-6烯基；
R2为
Figure BDA0003417817170002601
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基和OCH3；
R4选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003417817170002602
其中
Rc选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；和NO2；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#26：一种选自由化合物1-142(如表1所示)组成的组的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#27A：一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(甲基-d3)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；以及
2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#27B：一种化合物，所述化合物选自化合物82、52、51、11、22(例如，根据DHODH酶测定表现出IC50(nM)值为0.4或更低(或0.1至0.4)，并且根据MOLM-13细胞测定表现出IC50(nM)值为0.2或更低(或0.01至0.2))；以及任选地，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体中的一种或多种。
实施方案#28：一种药物组合物，所述药物组合物包含：(A)根据实施方案#1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方案#29A：一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的选自化合物1-142(如表1所示)的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方案#29B：一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的上文实施方案#27A或#27B中所列的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方案#30：一种治疗患有或被诊断为患有疾病、紊乱或医学病症的受试者的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的至少一种根据上文实施方案#1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物来抑制或改变所述受试者体内的二氢乳清酸加氧酶酶活性。
实施方案#31：根据上文实施方案#30所述的方法，其中所述紊乱、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：炎性紊乱和自身免疫紊乱。
实施方案#32：根据上文实施方案#30所述的方法，其中所述紊乱、疾病或医学病症为癌症。
实施方案#33：根据上文实施方案#30所述的方法，其中所述紊乱、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
实施方案#34：根据上文实施方案#30所述的方法，其中所述紊乱、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、(急性)T细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、双表型B骨髓单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及可发展为急性骨髓性白血病的骨髓增生异常综合征。
实施方案#35：根据上文实施方案#30所述的方法，其中所述紊乱、疾病或医学病症为急性骨髓性白血病。
实施方案#36A：根据上文实施方案#30-35中任一项所述的方法，其中所述至少一种化合物选自化合物1-142(如表1所示)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
实施方案#36B：根据上文实施方案#30-35中任一项所述的方法，
其中所述至少一种化合物选自上文实施方案#27A或#27B中所列的那些，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的实施方案还包括式(I)的化合物，
Figure BDA0003417817170002631
其中
X为CH；
Y为CH；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C2-6卤代烯基；N(CH3)2；C3-6环烷基；被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；和苯基；
R2为
Figure BDA0003417817170002632
其中
Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
Rb为C1-6烷基或被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基、CH3和OCH3；
R4为
Figure BDA0003417817170002641
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；NO2；OH；O-CH2CH2OH；和OC1-6烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的实施方案还包括式(I)的化合物，
Figure BDA0003417817170002642
其中
X为CH；
Y为CH；
R1为C1-6烷基；
R2为
Figure BDA0003417817170002651
其中
Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
Rb为C1-6烷基或被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基、CH3和OCH3；
R4为
Figure BDA0003417817170002652
其中
Rc为H；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；并且
n为1；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的实施方案还包括式(I)的化合物，
Figure BDA0003417817170002653
其中
X为CH；
Y为CH；
R1为C1-6烷基；
R2为
Figure BDA0003417817170002661
其中
Ra为C1-6烷基；Rb为C1-6烷基或被OH取代的C1-6烷基；R3为卤代基；R4为
Figure BDA0003417817170002662
其中
Rc为H；Rd为C1-6烷基；并且n为1；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为CH；并且其中Y为CH。
根据一个实施方案，式(I)的化合物的上述实施方案中的任一个可为游离碱形式。根据另一个实施方案，式(I)的化合物的上述实施方案中的任一个可为其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及如制备例中所定义的式(I)的子组。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自由以下项组成的组：示例性化合物中的任一种、其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自由游离碱形式的示例性化合物中的任一种组成的组。
上述实施方案的所有可能的组合被认为包含在本发明的范围内。
另外，本发明涉及一种用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
另外，本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体，其用于治疗或预防在抑制DHODH(特别是本文所列的任何疾病、紊乱或医学病症)方面存在优势的疾病、紊乱或医学病症。
另外，本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体，其用于治疗或预防癌症，特别是如本文所列的任何类型的癌症。
另外，本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体，其用于治疗或预防免疫性疾病，特别是如本文所列的任何类型的免疫性疾病。
另外，本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体，其用于治疗或预防本文提及的疾病中的任一种。
另外，本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体，其用于治疗或预防本文提及的疾病中的任一种。
另外，本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体，其用于制备用于治疗或预防本文提及的疾病、紊乱或医学病症中的任一种的药物。
另外，本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体，其用于制备用于治疗本文提及的疾病、紊乱或医学病症中的任一种的药物。

Claims (36)

1.一种化合物，所述化合物具有式(I)的结构：
Figure FDA0003417817160000011
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C2-6卤代烯基；N(CH3)2；C3-6环烷基；被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；和苯基；
R2为
Figure FDA0003417817160000012
其中
Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
Rb为C1-6烷基或被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基、CH3和OCH3；
R4选自由以下项组成的组：
(e)C1-6烷基；被一个或两个OCH3取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被CH3或OCH3取代的C3-6环烷基；CH2-C3-6环烷基；和
Figure FDA0003417817160000013
(f)
Figure FDA0003417817160000014
(g)
Figure FDA0003417817160000021
Figure FDA0003417817160000022
以及
(h)
Figure FDA0003417817160000023
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；NO2；OH；O-CH2CH2OH；和OC1-6烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为N；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y为N；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y为CH；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1为C1-4烷基；被OH或OCH3取代的C1-4烷基；C2-4烯基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；C2-4卤代烯基；N(CH3)2；环丙基；被C1-4烷基取代的环丙基；或苯基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1为CH3、CH2CH3、
Figure FDA0003417817160000031
或者
Figure FDA0003417817160000032
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1为
Figure FDA0003417817160000033
或者
Figure FDA0003417817160000034
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003417817160000035
其中
Rb为被OH、卤代基、CN、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基或OC3-6环烷基取代的C1-4烷基；并且
Ra为C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003417817160000036
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3为H；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3为F；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3为CH3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3为OCH3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003417817160000041
Figure FDA0003417817160000042
或者
Figure FDA0003417817160000043
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003417817160000044
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、NO2、O-CH2CH2OH和OC1-4烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H、卤代基、C1-4烷基、CN和OC1-6烷基；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003417817160000045
Figure FDA0003417817160000051
Figure FDA0003417817160000052
或者
Figure FDA0003417817160000053
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003417817160000054
Figure FDA0003417817160000055
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003417817160000056
Figure FDA0003417817160000057
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4烷基和OH；
Rd选自由以下项组成的组：卤代基、C1-4烷基和OC1-4烷基；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003417817160000061
Figure FDA0003417817160000062
或者
Figure FDA0003417817160000063
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003417817160000064
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
22.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003417817160000065
Figure FDA0003417817160000066
其中
Rc为H或卤代基；
Rd为C1-4烷基；并且
Rg为H；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
23.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4为：
Figure FDA0003417817160000071
或者
Figure FDA0003417817160000072
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
24.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)的结构：
Figure FDA0003417817160000073
其中
Y为CH或N；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基；被OH或OCH3取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C2-6卤代烯基；N(CH3)2；C3-6环烷基；被C1-6烷基取代的C3-6环烷基；和苯基；
R2为
Figure FDA0003417817160000074
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基、CH3和OCH3；
R4选自由以下项组成的组：
(e)C1-6烷基；被一个或两个OCH3取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被CH3或OCH3取代的C3-6环烷基；CH2-C3-6环烷基；和
Figure FDA0003417817160000075
(f)
Figure FDA0003417817160000076
(g)
Figure FDA0003417817160000081
Figure FDA0003417817160000082
以及
(h)
Figure FDA0003417817160000083
其中
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；NO2；OH；O-CH2CH2OH；和OC1-6烷基；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
25.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure FDA0003417817160000084
其中
Y为CH或N；
R1选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-6烯基；
R2为
Figure FDA0003417817160000091
R3选自由以下项组成的组：H、卤代基和OCH3；
R4选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003417817160000092
其中
Rc选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；和NO2；
Rd选自由以下项组成的组：H；卤代基；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；CN；和OC1-6烷基；
Rg选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自由以下项组成的组的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；并且
n为1；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
26.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,6-二氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,6-二氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-2(1H)-基)苯甲腈；
2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
4-乙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-乙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
4-(二甲氨基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-甲基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
(S)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
(R)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(4-甲基噻唑-5-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-4-(仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(4-氟-2-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(5-氟-2-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-6-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-6-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(3-氟-2-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二甲苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(4-氟-2-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(5-氟-2-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(3-氟-2-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二甲苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-乙苯基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(甲基-d3)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(4-甲基嘧啶-5-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(3-甲基吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(2-氟-5-甲苯基)-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(4-甲基哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(5-甲基嘧啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-环己基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-环戊基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R,2S)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1S,2R)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(环丙基甲基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(1-甲氧基丁-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((顺式)-3-甲氧基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R*,2R*)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1S*,2S*)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(戊-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R*,2R*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1S*,2S*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R*,2S*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1S*,2R*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((顺式)-3-甲氧基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(二环[2.2.1]庚-1-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(3-甲基异噻唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(5-甲基异噻唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(3,6-二甲基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(3-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-羟基-5-甲基吡啶-4-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(2-(二氟甲基)苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-羟基-3-甲基吡啶-4-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；以及
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻-D3-甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
27.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(甲基-d3)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
Figure FDA0003417817160000201
-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；以及
2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(A)根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的选自由以下项组成的组的化合物：
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,6-二氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,6-二氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-2(1H)-基)苯甲腈；
2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
4-乙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-乙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
4-(二甲氨基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-甲基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
(S)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
(R)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(4-甲基噻唑-5-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-4-(仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(4-氟-2-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(5-氟-2-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-6-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-6-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(3-氟-2-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二甲苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(4-氟-2-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(5-氟-2-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(3-氟-2-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二甲苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-乙苯基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(甲基-d3)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(4-甲基嘧啶-5-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(3-甲基吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(2-氟-5-甲苯基)-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(4-甲基哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(5-甲基嘧啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-环己基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-环戊基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R,2S)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1S,2R)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(环丙基甲基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(1-甲氧基丁-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((顺式)-3-甲氧基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R*,2R*)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1S*,2S*)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(戊-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R*,2R*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1S*,2S*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R*,2S*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1S*,2R*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((顺式)-3-甲氧基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(二环[2.2.1]庚-1-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(3-甲基异噻唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(5-甲基异噻唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(3,6-二甲基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(3-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-羟基-5-甲基吡啶-4-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(2-(二氟甲基)苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-羟基-3-甲基吡啶-4-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；以及
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻-D3-甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
30.一种治疗患有或被诊断为患有疾病、紊乱或医学病症的受试者的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的至少一种根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物来抑制或改变所述受试者体内的二氢乳清酸加氧酶酶活性。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述紊乱、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：炎性紊乱和自身免疫紊乱。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述紊乱、疾病或医学病症为癌症。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述紊乱、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述紊乱、疾病或医学病症选自由以下项组成的组：急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、(急性)T细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、双表型B骨髓单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及可发展为急性骨髓性白血病的骨髓增生异常综合征。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述紊乱、疾病或医学病症为急性骨髓性白血病。
36.根据权利要求30-35中任一项所述的方法，其中所述至少一种化合物为：
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,6-二氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,6-二氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-2(1H)-基)苯甲腈；
2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
4-乙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
4-乙基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
4-(二甲氨基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-甲基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮；
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-(丙-1-烯-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
(S)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
(R)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(邻甲苯基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(4-甲基噻唑-5-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-4-(仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基酞嗪-1(2H)-酮；
外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)酞嗪-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(1-甲基环丙基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(4-氟-2-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(5-氟-2-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-6-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-6-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(3-氟-2-甲苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二甲苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(4-氟-2-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟苯基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(5-氟-2-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(3-氟-2-甲苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二甲苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-乙苯基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(甲基-d3)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(4-甲基嘧啶-5-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(3-甲基吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-6-(2-氟-5-甲苯基)-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(4-甲基哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
(S)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(邻甲苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(5-甲基嘧啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-环己基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-环戊基-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R,2S)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1S,2R)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(环丙基甲基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(1-甲氧基丁-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((顺式)-3-甲氧基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R*,2R*)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1S*,2S*)-2-甲基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(戊-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R*,2R*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1S*,2S*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1R*,2S*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((1S*,2R*)-2-甲基环戊基)异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-((顺式)-3-甲氧基环己基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(二环[2.2.1]庚-1-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(3-甲基异噻唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(5-甲基异噻唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(3,6-二甲基吡啶-2-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(4-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(3-甲基吡啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(2-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-羟基-5-甲基吡啶-4-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；
6-(2-(二氟甲基)苯基)-2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-羟基-3-甲基吡啶-4-基)-4-异丙基异喹啉-1(2H)-酮；以及
2-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟-8-异丙基-6-(邻-D3-甲苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
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