KR20240006638A - 조합 요법 - Google Patents

조합 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20240006638A
KR20240006638A KR1020237042472A KR20237042472A KR20240006638A KR 20240006638 A KR20240006638 A KR 20240006638A KR 1020237042472 A KR1020237042472 A KR 1020237042472A KR 20237042472 A KR20237042472 A KR 20237042472A KR 20240006638 A KR20240006638 A KR 20240006638A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
formula
substituted
inhibitor
Prior art date
Application number
KR1020237042472A
Other languages
English (en)
Inventor
니키 다스칼라키스
크리스티나 다이앤 구트티키
민철 권
루실 안젤라 페란테
캐서린 엘리자베스 팩맨
이바 크리스틴 피에트
울리크 필리파르
틴네 앤 제이 베르헐스트
수미아 알리-아메드
발프리트 보갈
유 선
웨이 카이
슈에동 다이
올리비에 알렉시스 조지스 퀘롤
조하네스 윌헬무스 제이. 튀링
잉타오 리우
리안쥬 리우
얀핑 슈
리퀴앙 푸
밍 리
리차오 팡
시앙준 덩
알리시아 티 푸에이 엔지
니콜라스 프레디 제이 다빌리
비네 판데
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔브이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔브이 filed Critical 얀센 파마슈티카 엔브이
Publication of KR20240006638A publication Critical patent/KR20240006638A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

치료적 유효량의 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, IDH 억제제, 면역조절제 또는 DHODH 억제제인 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합물이 개시된다. 또한 이러한 조합물을 사용하는 암으로 진단받은 대상체를 치료하기 위한 방법이 개시된다. 화합물은 다음과 같은 화학식 (I)로 나타낸다:상기 식에서, R1a, R1b, R2, R3, R4, U, Y1, X1, X2, n1, n2, n3 및 n4는 본 명세서에 정의된다.

Description

조합 요법
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 메닌-혼합 계통 백혈병 1(메닌-MLL) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, IDH 억제제, 면역조절제 또는 DHODH 억제제인 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 신규 조합물; 뿐만 아니라 이러한 조합물을 사용하여 암으로 진단받은 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 사망의 주요 원인이다. 2020년 GLOBOCAN이 기록한 암 사망 1,000만 명 중 7.1%가 조혈 장애로 인한 것이다. 따라서 아래에 자세히 설명된 바와 같이 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)을 포함한 조혈 장애에 대한 새로운 치료 방식이 시급히 필요하다.
AML은 젊은 성인의 3:100,000에서 노인의 경우 20:100,000 이상으로 발생률이 증가하는 일반적인 혈액학적 악성 종양이다. 60세 미만 환자의 경우 전체 생존율(OS)은 40 내지 50%이지만, 60세 이상 환자의 경우 5%에 불과하다. 새로 진단된 AML 환자의 대다수는 60세 이상이다. 이러한 환자 집단에서는 연령 및 동반질환으로 인해 치료 관련 사망률이 증가하기 때문에 표준 유도 화학요법이 선택 사항이 아닌 경우가 많다. 조합 화학요법에 적합하지 않은 AML 환자에 대한 표준 치료는 저메틸화제(아자시티딘 또는 데시타빈) 또는 저용량 시타라빈을 사용한 치료이다. FMS 유사 티로신 키나제 3(FLT3) 돌연변이가 있는 재발성/불응성 AML은 FLT3 키나제 억제제(예: 길테리티닙, 미도스타우린)로 치료된다. 이러한 최전선 치료에도 불구하고 OS 중앙값은 약 10개월에 불과하다. 모든 유형의 AML에서 질병 재발은 초기 치료 반응에도 불구하고 흔하며 사망의 가장 흔한 원인이다. 표준 화학요법 및 동종이계 줄기세포 이식(사용 시)은 종종 모든 종양 증식 세포를 근절하지 못하고 화학요법에 내성이 있는 백혈병 증식 서브클론을 선택하는 데 실패한다. 구제 요법에 불응성인 환자는 현재 치료 옵션이 극히 제한되어 있으므로 일시 완화되도록 치료된다. 이들 환자의 중위 생존기간은 2개월이다. 또한 새로 진단된 중등도 또는 고위험 MDS 환자와 표준 케어 후 재발한 환자는 예후가 좋지 않고 AML로 진행될 위험이 높다. 따라서 재발성/불응성(R/R) AML 및 MDS 환자, 연령 및 동반 질환을 기준으로 유도 화학요법을 받을 수 없는 새로 진단된 AML 환자, 및 새로 진단된 새로 진단된 중/고/초고위험 MDS 환자에 대한 새로운 치료 방식이 시급히 필요하다.
ALL은 골수 및/또는 골수외 부위에서 림프구 전구세포의 분화, 증식 및 축적 장애로 인해 전파되는 혈액학적 악성종양이다. ALL은 전체 백혈병 사례의 12%를 차지하며 가장 흔한 소아 급성 백혈병으로, 전 세계 발병률은 100,000명당 1 내지 4.75명으로 예상된다. ALL은 성인 백혈병의 약 20%를 차지한다. 현 치료법의 높은 완전 관해(CR) 비율(80% 내지 90%)에도 불구하고, 대다수의 성인 환자에서 ALL이 재발한다. 5년 전체 생존율은 성인과 노인 환자의 경우 약 30 내지 40%이다. 따라서, 보다 특히 성인, 특히 노인 환자의 암, 특히 재발성/불응성 ALL의 치료에 대한 새로운 치료 방식이 시급히 필요하다.
본 발명의 실시형태는 화학식 (I)의 메닌-혼합 계통 백혈병 1(메닌-MLL) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, IDH 억제제, 면역조절제 또는 DHODH 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제의 신규 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 실시형태는 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 본 명세서에 기술된 메닌-MLL 억제제를 사용하는, 혈액암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 조혈 장애로 진단받은 대상체를 치료하기 위한 이러한 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 실시형태는 이러한 조합물을 사용하는 조혈 장애로 진단받은 대상체를 치료하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다. 신규 방법의 실시형태는 대상체에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 치료적 유효량의 메닌-MLL 억제제; 및 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 치료제를 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 메닌-MLL 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
본 발명의 실시형태는 이러한 조합물을 사용하는 조혈 장애로 진단받은 대상체를 치료하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다. 신규 방법의 실시형태는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제; 및 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, IDH 억제제, 면역조절제 또는 DHODH 억제제인 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 치료제를 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 메닌-MLL 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 조혈 장애로 진단받은 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물; 및 치료적 유효량의 아자시티딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 조혈 장애로 진단받은 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물; 및 치료적 유효량의 아자시티딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 아자시티딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 메닌-MLL 억제제의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 대상체에게 투여된다.
실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는
,
및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물이며, 상기 식에서,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb; Het; 또는 를 나타내고;
Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고;
여기서 상기 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 C3-6사이클로알킬 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
Y1은 -CR5aR5b-, -O- 또는 -NR5c-를 나타내고;
R2는 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는, 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b, -C1-6알킬-C(=O)-NR9aR9b, -C1-6알킬-OH, 또는 -C1-6알킬-NR11-C(=O)-O-C1-4알킬-O-C(=O)-C1-4알킬을 나타내고; 여기서 R3 정의의 각각의 C1-4알킬 또는 C1-6알킬 모이어티는 서로 독립적으로 시아노, 할로, -OH 및 -O-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬; -C(=O)-NR12aR12b; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9a, R9b, R10a, R10b, R10c, R11, R12a, 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 베실레이트 염(벤젠설포네이트 염):
Figure pct00003
,
및 이의 용매화물이다.
당업자는 이의 "용매화물"이 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드의 베실레이트 염을 지칭함을 이해할 것이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 베실레이트 염 또는 이의 수화물이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 베실레이트 염 또는 이의 용매화물이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 또는 이의 수화물이다.
특히, 본 발명은 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 0.5-2.0 당량 수화물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 2.0 당량 수화물에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 수화물의 결정질 형태 A이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 0.5-2.0 당량의 수화물의 결정질 형태 A이다.
더욱 특히, 본 발명은 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 2.0 당량 수화물의 결정질 형태 A에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
도 1은 화합물 A4: (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 수화물의 결정질 형태 A의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 2는 대조군 및 다양한 양의 화합물 A3을 포함하는 요법으로 치료된 처리군에 대한 시간의 함수로서의 종양 부피의 비교를 도시한다.
도 3은 대조군 및 다양한 양의 화합물 A3을 포함하는 요법으로 치료된 처리군에 대한 시간의 함수로서의 종양 생존율(%)(예를 들어, Kaplan-Meier 생존 곡선)의 비교를 도시한다.
도 4a는 비히클, 아자시티딘 또는 화합물 A1을 사용한 단독요법, 또는 화합물 A1과 아자시티딘의 이중 조합의 처리 후 확립된 OCI-AML3 종양을 보유하는 마우스의 시간의 함수로서의 생존율(%)의 비교를 나타낸다.
도 4b는 비히클, 아자시티딘 또는 화합물 A1을 사용한 단독요법, 또는 화합물 A1과 아자시티딘의 이중 조합의 처리 후 확립된 MOLM-13 종양을 보유하는 마우스의 시간의 함수로서의 생존율(%)의 비교를 나타낸다.
도 5는 비히클, 길테리티닙 또는 화합물 A1을 사용한 단독요법, 또는 화합물 A1과 길테리티닙의 이중 조합의 처리 후 확립된 MOLM-13 종양을 보유하는 마우스의 시간의 함수로서의 생존율(%)의 비교를 나타낸다.
도 6a는 시험관내에서 MOLM-13 세포의 증식에 대한 길테리티닙과 조합된 화합물 A4의 효과를 예시하는 maxR에 대한 등고선 플롯이다.
도 6b는 시험관내에서 MV4-11 세포의 증식에 대한 길테리티닙과 조합된 화합물 A4의 효과를 예시하는 maxR에 대한 등고선 플롯이다.
도 7a는 시험관내에서 MOLM-13 세포의 증식에 대한 미도스타우린과 조합된 화합물 A4의 효과를 예시하는 maxR에 대한 등고선 플롯이다.
도 7b는 시험관내에서 MV4-11 세포의 증식에 대한 미도스타우린과 조합된 화합물 A4의 효과를 예시하는 maxR에 대한 등고선 플롯이다.
도 8a는 시험관내에서 MOLM-13 세포의 증식에 대한 이다루비신과 조합된 화합물 A4의 효과를 예시하는 maxR에 대한 등고선 플롯이다.
도 8b는 시험관내에서 OCI-AML3 세포의 증식에 대한 이다루비신과 조합된 화합물 A4의 효과를 예시하는 maxR에 대한 등고선 플롯이다.
도 9a는 시험관내에서 MOLM-13 세포의 증식에 대한 데시타빈과 조합된 화합물 A4의 효과를 예시하는 maxR에 대한 등고선 플롯이다.
도 9b는 시험관내에서 OCI-AML3 세포의 증식에 대한 데시타빈과 조합된 화합물 A4의 효과를 예시하는 maxR에 대한 등고선 플롯이다.
도 10a는 시험관내에서 MOLM-13 세포의 증식에 대한 DHODH 억제제 화합물과 조합된 화합물 A3의 효과를 예시하는 maxR에 대한 등고선 플롯이다.
도 10b는 시험관내에서 OCI-AML3 세포의 증식에 대한 DHODH 억제제 화합물과 조합된 화합물 A3의 효과를 예시하는 maxR에 대한 등고선 플롯이다.
도 11a는 비히클, 메닌-MLL 억제제 화합물 A1 또는 DHODH 억제제 화합물 22를 사용한 단독요법, 또는 화합물 A1과 화합물 22의 이중 조합의 처리 후 확립된 MOLM-13 종양을 보유하는 마우스의 시간의 함수로서의 생존율(%)의 비교를 나타낸다.
도 11b는 비히클, 메닌-MLL 억제제 화합물 A1 또는 DHODH 억제제 화합물 22를 사용한 단독요법, 또는 화합물 A1과 화합물 22의 이중 조합의 처리 후 확립된 OCI-AML3 종양을 보유하는 마우스의 시간의 함수로서의 생존율(%)의 비교를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 접두어 'Cx-y'(여기서, x 및 y는 정수임)는 주어진 기 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 따라서, C1-6알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 등을 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 부분으로서의 용어 'C1-4알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
유사하게, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 부분으로서의 용어 'C1-6알킬'은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 부분으로서의 용어 'C3-6사이클로알킬'은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 정의한다.
S(=O)2 또는 SO2는 설포닐 모이어티를 나타낸다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
CO 또는 C(=O)는 카르보닐 모이어티를 나타낸다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
-CRR-와 같은 기는
를 나타낸다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 기의 예는 -CR5aR5b-이다.
-NR-과 같은 기는 를 나타낸다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 기의 예는 -NR5c-이다.
'1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리'의 비제한적인 예에는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트라이아지닐 또는 1,2-다이하이드로-2-옥소-4-피리디닐이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
당업자는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리가
,, 및를 포함하지만 이에 한정되지 않는다는 것을 이해할 것이다.
임의의 변수가 임의의 구성에서 1회를 초과하여 나타나는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
임의의 변수가 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 (I))에서 1회를 초과하여 나타나는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
일반적으로, 용어 '치환된'이 본 발명에 사용되는 경우에는 언제나, 달리 표시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 그것은 '치환된'을 사용하여 표현 내에 표시된 원자 또는 라디칼 상의 하나 이상의 수소, 특히 1 내지 4개의 수소, 더욱 특히 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 내지 2개의 수소, 더욱 바람직하게는 1개의 수소가 표시된 기로부터의 선택으로 대체됨을 표시하고자 하는 것이며, 단, 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되는 단계(반응 후 단리, 예를 들어 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제)를 견디기에 충분하게 견고한 화합물을 생성한다. 특정 실시형태에서, 치환체의 수가 명시적으로 명시되지 않을 때, 치환체의 수는 하나이다.
치환체 및/또는 변수의 조합은, 그러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. '안정한 화합물'은 이 문맥에서 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되는 단계(반응 후 단리, 예를 들어 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제)를 견디기에 충분하게 견고한 화합물을 표시하고자 하는 것이다.
용어 '임의로 치환된'은 '임의로 치환된'을 사용하는 표현 내에 표시된 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는 것을(이는 각각 치환되거나 비치환됨을 의미함) 당업자는 이해할 것이다.
2개 이상의 치환체가 모이어티 상에 존재하는 경우에, 가능한 경우, 그리고 달리 표시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체할 수 있거나, 이들은 모이어티 내의 상이한 원자 상의 수소 원자를 대체할 수 있다.
본 발명의 맥락에서 '포화된'은 달리 명시되지 않는 경우 '완전히 포화된'을 의미한다.
달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 방향족 고리 기는, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자(C-연결) 또는 질소 원자(N-연결)를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 방향족 고리 기는 실시형태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에, 가능한 경우, 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "포함하는"은 용어 "~으로 이루어진" 및 "~으로 본질적으로 이루어진"을 포괄한다. "포함하는"이라는 용어를 사용하여 본 명세서에 기술된 모든 실시형태는 "포함하는"이라는 용어가 "~으로 이루어진"으로 제한되는 본 발명의 실시형태에도 적용가능하다. 마찬가지로, "포함하는"이라는 용어를 사용하여 본 명세서에 기술된 모든 실시형태는 "포함하는"이라는 용어가 "~으로 본질적으로 이루어진"으로 제한되는 본 발명의 실시형태에도 적용가능하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이거나 대상이 되어 온 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류, 또는 인간), 더욱 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 모색되고 있는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응 - 이는 치료 중인 질병 또는 장애의 증상의 경감 또는 역전을 포함함 - 을 나타내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질환의 진행의 둔화, 차단, 정지 또는 중단, 또는 이의 하나 이상의 증상의 개선이 있을 수 있지만, 반드시 모든 증상이 완전히 사라진 것을 의미하는 것은 아닌 모든 과정을 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 실선으로만 나타나 있고 중실형 쐐기 또는 점선형 쐐기 결합으로서는 나타나 있지 않거나, 달리 하나 이상의 원자 주위에 특정 입체배치(예를 들어, R, S)를 갖는 것으로 표시되는 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.
이상 및 이하에서, 용어 "화학식 (I)의 화합물(들)"은 이의 호변이성질체 및 이의 입체이성질체 형태를 포함하고자 하는 것이다.
이상 및 이하에서, 용어 "화학식 (Z)의 화합물(들)"은 이의 호변이성질체 및 이의 입체이성질체 형태를 포함하고자 하는 것이다.
이상 또는 이하에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
거울상 이성질체는 중첩될 수 없는 서로의 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
회전장애 이성질체(또는 회전장애 이성체)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생성되는 특정 공간적 입체배치를 갖는 입체이성질체이다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
부분입체 이성질체(또는 부분입체 이성체)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 이들은 거울상과 관련이 없다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 입체배치일 수 있다.
2가 사이클릭 포화 또는 부분 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-입체배치를 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 2치환된 사이클로알킬 기를 함유하는 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 입체배치일 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 경우에는 언제나, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이들 모든 용어, 즉, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.
절대 입체배치는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 입체배치는 R 또는 S에 의해 명시된다. 절대 입체배치가 알려지지 않은 분할된 입체이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)에 의해 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 입체배치가 알려지지 않은 분할된 거울상 이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)에 의해 지정될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인되는 경우, 이는 상기 입체이성질체에 나머지 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을, 즉, 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련되어 있음을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로 명시되는 경우, 이는 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로 명시되는 경우, 이는 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로 명시되는 경우, 이는 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미한다.
화학식 (I)에 따른 화합물 중 일부는 또한 이의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식 (I)에 명시적으로 표시되지는 않았지만, 존재할 수 있는 한 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 결론적으로, 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이성질체 형태 둘 모두로 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 그러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 임의로 염이 불용성인 용매 중에, 또는 매질 중에 유리 산 또는 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적절한 염기 또는 산과 반응시킨 후, 표준 기술을 사용하여(예를 들어, 진공 중에, 동결-건조시킴으로써, 또는 여과에 의해) 상기 용매, 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여, 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
이상 또는 이하에서 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비-독성 산 및 염기 염 형태를 포함하고자 하는 것이다.
적절한 산은, 예를 들어, 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는, 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄다이오산), 말론산, 석신산(즉, 부탄다이오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 산을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기를 사용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기를 이용한 처리에 의해 이들의 비-독성 금속 또는 아민 염 형태로 전환될 수 있다.
적절한 염기 염 형태는, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 아이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이에탄올아민, 다이프로필아민, 다이아이소프로필아민, 다이-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린, 및 아이소퀴놀린을 갖는 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및, 예를 들어, 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 산을 사용한 처리에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
"전구약물"이란 용어는 경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 투여 후 생체 내에서 실험적으로 검출가능한 양으로 사전 결정된 시간(예를 들어, 0.5 내지 24시간의 투여 간격 내, 또는 예를 들어, 6 내지 24시간의 투여 간격 내(즉, 1일 1회 내지 4회))에 (더 많은) 활성 형태로 대사되는 모든 화합물을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 용어 "비경구" 투여에는 경구 투여 이외의 모든 투여 형태, 특히 정맥내(IV), 근육내(IM) 및 피하(SC) 주사가 포함된다.
전구약물은 화합물 상에 존재하는 작용기를 개질함으로써 제조될 수 있는데, 이는, 그러한 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때, 개질이 생체내에서 절단되는 방식으로 수행된다. 개질은 전형적으로 전구약물 치환체를 갖는 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 일반적으로, 전구약물은 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체내에서 절단되어 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기를 각각 재생할 수 있는 임의의 기에 결합되는 화합물을 포함한다.
전구약물의 예에는 하이드록시 작용기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 작용기의 에스테르 기, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 전구약물에 대한 일반적인 정보는, 예를 들어 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
용어 용매화물은 용매 부가 형태뿐만 아니라 이의 염을 포함하는데, 이는 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 것이다. 그러한 용매 부가 형태의 예는, 예를 들어 수화물, 알코올화물 등이다.
하기 기재된 방법에서 제조된 바와 같은 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 방식은, 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나기만 한다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성질체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "거울상 이성질체 순수한"은 생성물이 80 중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체 및 20 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유함을 의미한다. 바람직하게는 생성물은 90 중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체 및 10 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유한다. 가장 바람직한 실시형태에서, 용어 "거울상 이성질체 순수한"은 조성물이 99 중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체 및 1% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유함을 의미한다.
본 발명은 또한 동위원소-표지 화합물을 포함하며, 이는 본 명세서에 열거된 것들과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 통상 자연계에 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자(또는 자연계에서 발견되는 가장 풍부한 것)로 대체된다는 사실이 다르다.
천연 발생이든 합성적으로 생성된 것이든, 천연 존재비를 갖는 것이든 동위원소 풍부화 형태의 것이든, 본 명세서에 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물은, 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 및 82Br를 포함한다. 바람직하게는, 동위원소는 2H, 3H, 11C, 13C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 동위원소는 2H, 3H, 11C, 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 동위원소는 2H, 3H 또는 13C이다. 더욱 바람직하게는, 동위원소는 2H 또는 13C이다. 더욱 바람직하게는, 동위원소는 2H이다. 특히, 중수소화 화합물 및 13C-풍부 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다. 특히, 중수소화 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
소정의 동위원소-표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 예를 들어 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 삼중수소화(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출가능성으로 인해 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량)으로부터 생성되는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C, 및 18F는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 암의 PET 영상화는 종양의 식별 및 위치설정, 질환의 단계, 및 적합한 치료의 결정을 도와주는 데 있어서 유용하다. 인간 암 세포는 잠재적인 질환-특이적 분자 표적인 많은 수용체 또는 단백질을 과발현한다. 종양 세포에서 그러한 수용체 또는 단백질에 대해 높은 친화성 및 특이성으로 결합하는 방사성 표지된 트레이서는 진단 영상화 및 표적화된 방사성 핵종 요법에 대한 큰 잠재력을 갖는다(문헌[Charron, Carlie L. et al. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127]). 또한, 표적-특이적 PET 방사성 트레이서는, 예를 들어, 표적 발현 및 치료 반응을 측정함으로써, 병리를 조사하고 평가하기 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다(문헌[Austin R. et al. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/j.canlet.2016.05.008].
본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물을 함유하는 고체 경구 투여형, 예컨대 정제 또는 캡슐은 적절한 경우에 한번에 하나 이상의 투여형으로 투여될 수 있다. 화합물을 지속 방출 제형으로 투여하는 것이 또한 가능하다.
본 명세서에 기술된 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭서(elixir), 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며; 이들은 각각 선택적으로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 본 명세서 기술된 하나 이상의 화합물은 흡입(기관내 또는 비강내)에 의해 또는 좌약 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 로션, 용액, 크림, 연고, 또는 살포성 분말(dusting powder)의 형태로 국소 적용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 유동 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어지는 크림 내로 도입될 수 있다. 이들은 또한 왁스 또는 연질 파라핀 베이스를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어지는 연고에 크림을 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정제 및 방부제와 함께 도입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용되는 약제학적 조성물(뿐만 아니라 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어 해면체내(intracavernosally), 정맥내, 근육내, 피하, 진피내 또는 경막내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적합한 담체, 적합한 부형제, 및 적합한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 하기에 충분한 염 및 단당을 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최상으로 사용된다.
구강 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가 예로서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물은, 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 요구되는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 주요 흡수 및 붕해 부위를 조절하도록 하기 위하여 선택적으로 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체, 부형제 및 희석제는 통상 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 다른 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 안정제 및 방부제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다.
특정 실시형태에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 사용하는 방법은, 평균적인(70 kg) 인간에 대해 1일 약 1 내지 약 4회의 투여계획으로, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 특히 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함할 수 있지만; 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제에 대한 치료적 유효량은, 치료할 질환, 증후군, 병태, 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
본 발명의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약 1 mg 내지 약 500 mg의 양으로 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 유리하게는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1일 1회 투여량으로 투여될 수 있거나, 1일 총 투여량은 1일 2회, 3회 및 4회 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 최적 투여량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가(strength), 및 조혈 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 게다가, 대상체 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상체와 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 수준 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조정해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 사용이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 경우에는 언제나, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 전술한 조성물 및 투여 계획 중 임의의 것으로, 또는 당업계에 확립된 조성물 및 투여 계획에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 실시형태는 치료제를 약 1 mg 내지 약 500 mg의 양으로 포함하는 정맥내 또는 피하 투여용 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 유리하게는, 치료제는 1일 1회 투여량으로 투여될 수 있거나, 1일 총 투여량은 1일 2회, 3회 및 4회 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는 치료제의 최적 투여량은 최적 투여량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가, 및 질환, 증후군, 병태 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 게다가, 대상체 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상체와 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 수준 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조정해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.
치료제의 사용이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 경우에는 언제나, 치료제는 전술한 조성물 및 투여 계획 중 임의의 것으로, 또는 당업계에 확립된 조성물 및 투여 계획에 의해 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "메닌-MLL 억제제"는 메닌-MLL 1 활성을 억제하거나 감소시키는 과학 분야(UniProt Accession # Q03164))에서 메닌과 혼합 계통 백혈병 1(MLL1) 사이의 단백질-단백질 상호작용의 억제제(본 명세서에서 히스톤-리신 N-메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 단백질로도 알려져 있음)를 지칭한다. 본 명세서에 기술된 메닌-MLL 억제제는 PCT/CN2020/137266호(2021년 6월 24일에 WO 2021/121327호로 공개됨)에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함되고 상응하는 합성 반응식 및 분석적 특징도 개시하고 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료제"는 암을 치료하는 임의의 제제를 지칭한다. 본 출원의 맥락에서, 일부 실시형태에서, 치료제는 본 명세서에 명시적으로 열거된 치료제로 제한된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "저메틸화제"는 DNA 메틸화제를 억제하거나 감소시키는 제제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "시티딘 탈아미노효소 억제제"는 시티딘 탈아미노효소 활성을 억제하거나 감소시키는 제제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "키나제 억제제"는 적어도 하나의 키나제(예를 들어, 티로신 및/또는 세린 키나제, 예를 들어 fms-유사 수용체 티로신 키나제-3(FLT3), 브루톤 티로신 키나제(BTK), Abelson 티로신 키나제 1(ABL), 오로라 세린/티로신 키나제)의 활성을 억제하거나 감소시키는 제제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "FLT-3 억제제"는 fms-유사 수용체 티로신 키나제-3(FLT3) 및 이와 연관된 하류 표적에 대한 효능 및 특이성을 기준으로 1세대 및 차세대 억제제로 분류되는 티로신 키나제 억제제(TKI)를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "CD20 억제제"는 CD20의 활성을 감소시키는 임의의 제제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아이소시트레이트 탈수소효소(IDH) 억제제"는 트라이카르복실산(TCA) 회로에서 아이소시트레이트가 α-케토글루타레이트(α-KG)로 전환되는 것을 방해하는 임의의 제제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "면역조절제"는 (예를 들어, 사이토카인 조절, T 세포의 공동자극, 공동억제 분자의 하향조절, 자연살해세포 활성의 강화, 조절 T 세포의 억제, 및 T 세포의 교란된 시냅스 형성 복구를 통해) 면역계를 자극하거나 억제하는 임의의 제제를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 단일클론 항체, 사이토카인 및 백신과 같은 면역조절제는 면역체계의 특정 부분에 영향을 미친다. 다른 실시형태에서, 칼메트-게랭균(Bacillus Calmette-Gurin(BCG)) 및 레바미솔과 같은 면역조절제는 일반적인 방식으로 면역체계에 영향을 미친다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "프로그램화된 세포사멸 단백질 1(PD-1) 억제제"는 PD-1 활성을 억제하거나 감소시키는 임의의 제제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 억제제"는 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 활성을 억제하거나 감소시키는 임의의 제제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(메닌-MLL 활성의 억제 또는 변경에 의해 영향을 받는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 언급할 때)은 빈도 및/또는 상기 조혈 장애의 하나 이상의 증상 또는 발현의 중증도의 감소를 포함하고/하거나; 상기 조혈 장애의 하나 이상의 증상 또는 발현의 발병 또는 조혈 장애의 발병을 예방하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조혈 장애"는 혈액암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 혈액 및 혈장의 세포 성분 생성과 관련된 임의의 장애를 지칭한다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 본 명세서에 언급된 임의의 질환 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 암의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
일 실시양태에 따르면, 본 발명은 고형 종양, 육종 및 조혈 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는 암의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
일 실시형태에 따르면, 암은 유방암, 결장직장 암종, 위암, 신경교종, 두경부암, 간세포 암종, 폐암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선, 신장 세포 암종 및 육종으로부터 선택되지만 이에 한정되지는 않는다.
일 실시형태에 따르면, 육종은 연조직 육종, 신경교종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종으로부터 선택되지만 이에 한정되지는 않는다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 림프종, 골수종 및 백혈병을 포함하지만 이에 한정되지 않는 혈액암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 조혈 장애의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 조혈 장애의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 림프종, 골수종, 골수이형성증 및 백혈병으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 호지킨병 림프종 및 비호지킨 림프종으로부터 선택되는 림프종이다.
일 실시형태에 따르면, 림프종은 버킷 림프종, 역형성 대세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 간비장 T 세포 림프종 또는 혈관면역모구 T 세포 림프종(AILT)인 비호지킨 질환이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 골수종이다. 일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증 또는 형질세포종이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 골수이형성 증후군(MDS)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 골수이형성증이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 백혈병이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 급성 백혈병 및 만성 백혈병으로부터 선택된 백혈병이다. 일 실시형태에 따르면, 백혈병은 급성 백혈병이다. 일 실시형태에 따르면, 백혈병은 만성 백혈병이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 골수성 백혈병, 골수구성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 또는 림프구성 백혈병이다. 일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 백혈병(SLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 특발성 골수섬유증(MF), 만성 골수구성 백혈병(CML), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 털세포 백혈병(HCL), T 세포 거대 과립 림프구 백혈병(T-LGL) 및 공격성 NK 세포 백혈병으로부터 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 일 실시형태에 따르면, AML은 급성 거대모구성 백혈병(AMKL)이다.
일 실시형태에 따르면, 백혈병은 MDS, CLL, SLL, ALL 또는 AML이다. 일 실시형태에 따르면, 백혈병은 CLL, SLL 또는 AML이다. 일 실시형태에 따르면, 백혈병은 CLL 또는 SLL이다. 일부 실시형태에서, 암은 CD20 발현 암이다. 일 실시형태에 따르면, 백혈병은 ALL 또는 AML이다. 일 실시형태에 따르면, 백혈병은 ALL이다. 일 실시형태에 따르면, 백혈병은 AML이다. 일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 발덴스트롬 거대글로불린혈증이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 MLL 재배열 백혈병, MLL 부분 직렬 중복(partial tandem duplication; PTD) 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL 양성 백혈병 또는 HOX/MEIS1 유전자 발현 시그니처가 증가된 백혈병이다.
일 실시형태에 따르면, 백혈병은 MLL 재배열 백혈병 및/또는 뉴클레오포스민 1(NPM1) 돌연변이 백혈병이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 MLL 재배열 백혈병이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 뉴클레오포스민 1(NPM1) 돌연변이 백혈병(예를 들어, NPM1c)이다.
일 실시형태에 따르면, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, IDH 억제제, 면역조절제 또는 DHODH 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수이형성증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 소림프구성 림프종(SLL) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)인 조혈 장애의 치료 방법을 제공한다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 골수이형성 증후군(MDS) 또는 골수증식성 신생물(MPN)이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 급성 림프구성 백혈병(ALL)이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 급성 골수성 백혈병(AML)이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 소림프구성 림프종(SLL) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 SLL 또는 CLL이고, 여기서 SLL 또는 CLL은 CD20-발현 암이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 골수이형성 증후군(MDS)이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 골수증식성 신생물(MPN)이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 FLT3 돌연변이를 갖는 NPM1 돌연변이 백혈병이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 FLT3-의존성 백혈병이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 MEF2G-의존성 백혈병이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 하나 이상의 MLL1(KMT2A) 유전자 재배열 또는 변경(예: 복제 또는 증폭) 및/또는 NPM1 돌연변이를 가진다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 (i) 하나 이상의 MLL1(KMT2A) 유전자 재배열 또는 변경(예: 복제 또는 증폭) 및/또는 NPM1 돌연변이 플러스 (ii) FLT3 돌연변이를 가진다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 MLL 재배열 백혈병이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 급성 골수성 백혈병(AML)이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 소림프구성 림프종(SLL)이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수구성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병(HCL), MLL 재배열 백혈병, MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL 양성 백혈병 또는 HOX/MEIS1 유전자 발현 시그니처가 증가된 백혈병이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 AML, 특히 뉴클레오포스민(NPM1) 돌연변이 AML(즉, NPM1mut AML), 더 특히 추상적인 NPM1 돌연변이 AML이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 MLL 재배열 백혈병, 특히 MLL 재배열 AML 또는 ALL이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 MLL 유전자 변경을 포함하고, 특히 조혈 장애는 MLL 유전자 변경(들)을 갖는 AML 또는 ALL이다. 특정 실시형태에서, MLL 유전자 변경은 중복이다. 특정 실시형태에서, MLL 유전자 변경은 증폭이다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 NPM1 유전자 돌연변이 및/또는 MLL1(또한, KMT2A로도 알려짐) 유전자 돌연변이를 포함한다.
일 실시형태에 따르면, MLL1 유전자 돌연변이는 MLL1 유전자 재배열, 중복 또는 증폭을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일 실시형태에 따르면, 조혈 장애는 혼합 계통 백혈병(MLL), MLL 관련 백혈병, MLL 관련 백혈병, MLL 양성 백혈병, MLL 유발 백혈병, MLL과 관련된 백혈병, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수이형성 증후군(MDS) 또는 골수증식성 신생물(MPN)이다.
장애를 치료하는 방법에 대해 본 명세서에 기재된 모든 실시형태는 또한 상기 장애를 치료하는 데 사용하기 위해 적용가능하다.
장애를 치료하는 데 사용하기 위해 본 명세서에 기재된 모든 실시형태는 또한 상기 장애를 치료하는 방법에도 적용가능하다.
장애를 치료하는 데 사용하기 위해 본 명세서에 기재된 모든 실시형태는 또한 상기 장애를 치료하는 방법에 사용하기에 적용가능하다.
장애를 치료하는 데 사용하기 위해 본 명세서에 기재된 모든 실시형태는 또한 상기 장애를 치료하는 방법에도 적용가능하다.
일 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, IDH 억제제, 면역조절제 또는 DHODH 억제제인 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 신규 조합물에 관한 것이다.
일 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 메닌-MLL 억제제:
,
및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물이며, 상기 식에서,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb; Het; 또는 를 나타내고;
Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고;
여기서 상기 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 C3-6사이클로알킬 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
Y1은 -CR5aR5b-, -O- 또는 -NR5c-를 나타내고;
R2는 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는, 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b, -C1-6알킬-C(=O)-NR9aR9b, -C1-6알킬-OH, 또는 -C1-6알킬-NR11-C(=O)-O-C1-4알킬-O-C(=O)-C1-4알킬을 나타내고; 여기서 R3 정의의 각각의 C1-4알킬 또는 C1-6알킬 모이어티는 서로 독립적으로 시아노, 할로, -OH 및 -O-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬; -C(=O)-NR12aR12b; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9a, R9b, R10a, R10b, R10c, R11, R12a, 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb; Het; 또는 를 나타내고;
Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고;
여기서 상기 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 C3-6사이클로알킬 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
Y1은 -CR5aR5b-, -O- 또는 -NR5c-를 나타내고;
R2는 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는, 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b, -C1-6알킬-C(=O)-NR9aR9b, -C1-6알킬-OH, 또는 -C1-6알킬-NR11-C(=O)-O-C1-4알킬-O-C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
여기서 R3 정의의 각각의 C1-4알킬 또는 C1-6알킬 모이어티는 서로 독립적으로 시아노, 할로 또는 또는 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬; -C(=O)-NR12aR12b; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9a, R9b, R10a, R10b, R11, R12a, 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb; Het; 또는 를 나타내고;
Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고;
여기서 상기 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 C3-6사이클로알킬 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
Y1은 -CR5aR5b-, -O- 또는 -NR5c-를 나타내고;
R2는 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는, 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 시아노, 할로, OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a, R10b, R10c는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb; Het; 또는 를 나타내고;
Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고;
여기서 상기 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 C3-6사이클로알킬 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
Y1은 -CR5aR5b-, -O- 또는 -NR5c-를 나타내고;
R2는 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는, 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 시아노, 할로 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb 또는 Het를 나타내고;
Het는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 여기서, 상기 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 하나의 C3-6사이클로알킬로 치환되며;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b, -C1-6알킬-C(=O)-NR9aR9b, -C1-6알킬-OH, 또는 -C1-6알킬-NR11-C(=O)-O-C1-4알킬-O-C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
여기서 R3 정의의 각각의 C1-4알킬 또는 C1-6알킬 모이어티는 서로 독립적으로 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬; -C(=O)-NR12aR12b; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9a, R9b, R10a, R10b, R10c, R11, R12a, 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb 또는 Het를 나타내고;
Het는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 여기서, 상기 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 하나의 C3-6사이클로알킬로 치환되며;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a, R10b, 및 R10c는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a, R10b, 및 R10c는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb 또는 Het를 나타내고;
Het는 하나의 C3-6사이클로알킬로 치환된 피리미디닐을 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N을 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 하나의 -OH로 치환될 수 있으며;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 할로, -O-C1-4알킬, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a, R10b, 및 R10c는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb 또는 Het를 나타내고;
Het는 하나의 C3-6사이클로알킬로 치환된 피리미디닐을 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N을 나타내고;
n2는 2이고;
n1, n3 및 n4는 1이고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 하나의 -OH로 치환될 수 있으며;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 할로, -O-C1-4알킬, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a, R10b, 및 R10c는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N을 나타내고;
n2는 2이고;
n1, n3 및 n4는 1이고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 할로, -O-C1-4알킬, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a, R10b, 및 R10c는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N을 나타내고;
n2는 2이고;
n1, n3 및 n4는 1이고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -CH2-CH2-CH2-NR8aR8b를 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 할로, -O-C1-4알킬, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a, R10b, 및 R10c는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N을 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N을 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -CH2-CH2-CH2-NR8aR8b를 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N을 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -CH2-CH2-CH2-NR8aR8b를 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N을 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -CH2-CH2-CH2-NR8aR8b를 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N을 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 C1-6알킬; 및 하나의 -O-C1-4알킬로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N을 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -CH2-CH2-CH2-NR8aR8b를 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 C1-6알킬; 및 하나의 -O-C1-4알킬로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb; 또는 Het를 나타내고;
Het는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 여기서, 상기 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 하나의 C3-6사이클로알킬로 임의로 치환되며;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소이고;
U는 N을 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b, -C1-6알킬-C(=O)-NR9aR9b, -C1-6알킬-OH, 또는 -C1-6알킬-NR11-C(=O)-O-C1-4알킬-O-C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬; -C(=O)-NR12aR12b; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9a, R9b, R12a, 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 따르면,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소이고;
U는 N을 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b, -C1-6알킬-C(=O)-NR9aR9b, 또는 -C1-6알킬-OH를 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬; -C(=O)-NR12aR12b; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9a, R9b, R12a, 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R1b는 F를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R2는 수소를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, n1는 1이고, n2는 2이고, n3은 1이고, n4는 1인, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, Y1은 -O-를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, Y1은 -O-를 나타내고; U는 N을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, Y1은 -O-를 나타내고; U는 N을 나타내고; R1b는 F를 나타내고; R2는 수소를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, Het는
를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, Het는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고;
여기서, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 하나의 C3-6사이클로알킬로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, Het는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 하나의 C3-6사이클로알킬로 치환되고; R1b는 F를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, Het는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서, 상기 모노사이클릭 6원 방향족 고리는 하나의 C3-6사이클로알킬로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, Het는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서, 상기 모노사이클릭 6원 방향족 고리는 하나의 C3-6사이클로알킬로 치환되고; R1b는 F를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 시아노, 할로 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 시아노, 할로, -OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 시아노, 할로 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 시아노, 할로, -OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 시아노, 할로 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 시아노, 할로 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 시아노, 할로, -OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C1-6알킬 모이어티는 시아노, 할로, -OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C2-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C2-6알킬 모이어티는 시아노, 할로 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C2-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C2-6알킬 모이어티는 시아노, 할로, -OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C2-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C2-6알킬 모이어티는 시아노, 할로 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C2-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C2-6알킬 모이어티는 시아노, 할로, -OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C2-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C2-6알킬 모이어티는 시아노, 할로, -OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C2-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C2-6알킬 모이어티는 시아노, 할로 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 C1-6알킬; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C2-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C2-6알킬 모이어티는 시아노, 할로, -OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C2-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; 여기서 R3 정의의 C2-6알킬 모이어티는 시아노, 할로 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며; R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 및 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 C1-6알킬; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b를 나타내고; R8a는 C1-6알킬을 나타내고; R8b는 하나의 -O-C1-4알킬로 치환된 C1-6알킬을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b, -C1-6알킬-C(=O)-NR9aR9b, -C1-6알킬-OH, 또는 -C1-6알킬-NR11-C(=O)-O-C1-4알킬-O-C(=O)-C1-4알킬을 나타내고; 여기서 R3 정의의 각각의 C1-4알킬 또는 C1-6알킬 모이어티는 서로 독립적으로 시아노, 할로 또는 또는 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b, -C1-6알킬-C(=O)-NR9aR9b, 또는 -C1-6알킬-NR11-C(=O)-O-C1-4알킬-O-C(=O)-C1-4알킬을 나타내고; 여기서 R3 정의의 각각의 C1-4알킬 또는 C1-6알킬 모이어티는 서로 독립적으로 시아노, 할로, -OH 및 -O-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -CH2-CH2-CH2-NR8aR8b를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, R3은 -CH2-CH2-CH2-NR8aR8b를 나타내고; R8a는 메틸을 나타내고; R8b는 -CH2-CH2-OCH3을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 R3 정의 -C1-6알킬-NR8aR8b의 C1-6알킬 모이어티가 -CH2-CH2-CH2-로 제한되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물로 제한되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다:
(Ia) 또는 (Ib),
상기 식에서, R1a, R1b, R3, R4, R5a, R5b, X1, X2, n1, n2, n3, n4 및 할로는 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 대해 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군은, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 제한된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군은, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 제한된다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-y)의 화합물로 제한되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함한다:
,
상기 식에서, R3은 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (I-y)에서, n1은 1이고, n2는 2이고, n3은 1이고, n4는 1이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
화합물 A
바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A1이다:
화합물 A1.
바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A2이다:
화합물 A2.
바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A3이다:
Figure pct00022
화합물 A3.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물이다:
Figure pct00023
화합물 A4-a
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 베실레이트 염 또는 이의 수화물이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 또는 이의 용매화물이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염(화합물 A4-b) 또는 이의 수화물이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 화합물 A4: (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 수화물의 결정질 형태 A이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 0.5-2.0 당량의 수화물의 결정질 형태 A이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 일반 반응식에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 하위군에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 예시된 화합물 중 임의의 것, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 유리 염기, 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 다른 실시형태 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, IDH 억제제, 면역조절제 또는 DHODH 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제의 조합 요법이 제공된다.
실시형태에 따르면, 메닌-MLL 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
특정 실시형태에 따르면, 메닌-MLL 억제제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
특정 실시형태에 따르면, 메닌-MLL 억제제는 화합물 A1이다.
특정 실시형태에 따르면, 메닌-MLL 억제제는 화합물 A2이다.
특정 실시형태에 따르면, 메닌-MLL 억제제는 화합물 A3이다.
특정 실시형태에 따르면, 메닌-MLL 억제제는 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물이다.
특정 실시형태에 따르면, 메닌-MLL 억제제는 화합물 A4-b 또는 이의 수화물이다.
특정 실시형태에 따르면, 메닌-MLL 억제제는 화합물 A4이다.
특정 실시형태에서, 메닌-MLL 억제제는 개선된 대사 안정성 특성을 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 메닌-MLL 억제제는 연장된 생체내 반감기(T1/2)를 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 메닌-MLL 억제제는 개선된 경구 생체이용률을 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 메닌-MLL 억제제는 종양 성장, 예를 들어 MLL(KMT2A) 유전자 재배열/변경 및/또는 NPM1 돌연변이를 보유하는 종양을 감소시킬 수 있다.
특정 실시형태에서, 메닌-MLL 억제제는 장기간 동안 생체내에서 개선된 PD 특성, 예를 들어 MEIS1과 같은 표적 유전자 발현의 억제 및 적어도 16시간에 걸친 분화 마커의 상향조절을 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 메닌-MLL 억제제는 개선된 안전성 프로파일(예를 들어, 감소된 hERG 억제; 개선된 심혈관 안전성)을 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 메닌-MLL 억제제는 Q.D. 투약(일일 1회)에 적합할 수 있다.
실시형태에 따르면, 적어도 하나의 다른 치료제는 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, IDH 억제제, 면역조절제 또는 DHODH 억제제이다.
실시형태에 따르면, 저메틸화제는 아자시티딘, 데시타빈, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, 시티딘 탈아미노효소 억제제는 세다주리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, DNA 삽입제는 안트라사이클린(예: 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, DNA 삽입제는 다우노루비신이다.
실시형태에 따르면, DNA 삽입제는 독소루비신이다.
실시형태에 따르면, DNA 삽입제는 이다루비신이다.
실시형태에 따르면, 피리미딘 유사체는 시타라빈(ARA-C)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, 퓨린 유사체는 플루다라빈이다.
실시형태에 따르면, 키나제 억제제는 FLT-3 억제제, BTK 억제제, ABL 억제제, 오로라 억제제 또는 이들의 2종 이상의 키나제 억제제의 다중 키나제 억제제이다.
실시형태에 따르면, 키나제 억제제는 FLT-3 억제제, ABL 억제제, 및 오로라 억제제의 다중 키나제 억제제이다. 실시형태에 따르면, 이러한 다중 키나제 억제제는 KW-2449를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다.
실시형태에 따르면, 티로신 키나제 억제제는 FLT-3 억제제 또는 BTK 억제제이다.
실시형태에 따르면, FLT3 억제제에는 소라페닙, 수니티닙, 미도스타우린(PKC412), 레스타우르티닙(CEP-701), 탄두티닙(MLN518), 퀴자르티닙(AC220), 길테리티닙(ASP2215) 및 KW-2449가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, FLT3 억제제는 길테리티닙(ASP2215)이다.
실시형태에 따르면, FLT3 억제제는 미도스타우린(PKC412)이다.
실시형태에 따르면, BTK 억제제는 이브루티닙을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, CD20 억제제는 항-CD20 항체(예를 들어, 오비누투주맙(GA101))를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, IDH 억제제는 이보시데닙 및 에나시데닙을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, 아이소시트레이트 탈수소효소-1 억제제는 이보시데닙을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, 아이소시트레이트 탈수소효소-2 억제제는 에나시데닙을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, 면역조절제는 PD-1 억제제(예: 니볼루맙, 아테졸리주맙 및 펨브롤리주맙), 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 칼메트-게랭균(BCG) 및 레바미솔을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, PD-1 억제제는 니볼루맙, 아테졸리주맙 및 펨브롤리주맙을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, DHODH 억제제는 화학식 (Z)의 구조를 갖는 화합물:
(Z), (상기 식에서
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH, 또는 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-6할로알킬; C2-6할로알케닐; N(CH3)2; C3-6사이클로알킬; C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 이고; 여기서
Ra는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 C1-6알킬; 또는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
R3은 H, 할로, CH3, 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
C1-6알킬; 1개 또는 2개의 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; CH3 또는 OCH3로 치환된 C3-6사이클로알킬; CH2-C3-6사이클로알킬; 및 ;
및 ; 및
및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
각각의 Rc는 독립적으로 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; NO2; OH; O-CH2CH2OH; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; CN; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2임);
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체;
또는 하기로부터 선택되는 화합물:
;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시형태에 따르면, DHODH 억제제는 화학식 (Z)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다:
(Z), 상기 식에서
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH, 또는 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-6할로알킬; C2-6할로알케닐; N(CH3)2; C3-6사이클로알킬; C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 이고; 여기서
Ra는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 C1-6알킬; 또는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
R3은 H, 할로, CH3, 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
C1-6알킬; 1개 또는 2개의 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; CH3 또는 OCH3로 치환된 C3-6사이클로알킬; CH2-C3-6사이클로알킬; 및 ;
;
, 및 ; 및
및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
각각의 Rc는 독립적으로 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; NO2; OH; O-CH2CH2OH; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; CN; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 (Z)의 맥락에서, 하기 정의가 적용된다:
용어 "알케닐"은, 상기에 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등)를 포함한다. 용어 알케닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 추가로 포함한다. 소정 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 이의 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-6, 분지쇄의 경우 C3-6).
용어 "할로알킬"은, 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는, 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-6 할로알킬"은 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는, 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-4 할로알킬"은 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는, 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "할로알킬" 기의 예에는 트라이플루오로메틸(CF3), 다이플루오로메틸(CF2H), 모노플루오로메틸(CH2F), 펜타플루오로에틸(CF2CF3), 테트라플루오로에틸(CHFCF3), 모노플루오로에틸(CH2CH2F), 트라이플루오로에틸(CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸(CF(CF3)2) 및 본 기술분야의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.
용어 "할로알케닐"은, 상기에 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방족 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 고리당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리(고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조)를 지칭한다. (아릴기의 탄소 원자는 sp2 혼성화된다.)
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클당 3 내지 9개의 고리 원자를 가진, 모노사이클릭 또는 융합 바이사이클릭 헤테로사이클(탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티 형태의 하기 실체를 포함한다:
.
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 화학종이 완전히 망라되지 않았으며, 이들 정의된 용어의 범위 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "가변 부착점"은 임의의 기가 구조 내의 하나 초과의 대체 위치에 부착될 수 있음을 의미한다. 부착은 항상 고리 원자 중 하나에서 수소 원자를 대체할 것이다. 다시 말하면, 결합의 모든 치환은 하기 실례에 도시된 바와 같이, 단일 다이어그램으로 표시된다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 X가 CH인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 X가 N인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 Y가 CH인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 Y가 N인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R1이 C1-4알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4알킬; C2-4알케닐; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; C2-4할로알케닐; N(CH3)2; 사이클로프로필; C1-4알킬로 치환된 사이클로프로필; 또는 페닐인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R1이 CH3, CH2CH3인 화학식 (Z)의 화합물이다.
또는
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R1이 또는 인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는
R2가 이고;
여기서,Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Ra는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R2가 인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R3이 H인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R3이 F인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R3이 CH3인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R3이 OCH3인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R4가 다음과 같은 화학식 (Z)의 화합물이다.
.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는
R4가 이고; 여기서
각각의 Rc는 독립적으로 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-알킬; C1-4할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-4할로알킬; 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 또는 OC1-4알킬이고; CN; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는
R4가 이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NO2, O-CH2CH2OH, 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 H, 할로, C1-4알킬, CN, 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R4가 다음과 같은 화학식 (Z)의 화합물이다.
또는
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R4가 또는 인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는
R4가
, 또는 이며;
여기서,
각각의 Rc는 독립적으로 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-알킬; C1-4할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rd는 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 또는 OC1-4알킬이고; CN; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는
R4가 또는 이며; 여기서
각각의 Rc는 독립적으로 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 할로, C1-4알킬, 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R4가 다음과 같은 화학식 (Z)의 화합물이다.
또는
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R4가 인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는
R4가 또는 이며; 여기서
Rc는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 또는 OC1-4알킬이고;
Rd는 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬이고;
Rg는 H; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는
R4가 또는 이며; 여기서
Rc는 H 또는 할로이고;
Rd는 C1-4알킬이고;
Rg는 H인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 R4가 또는 인 화학식 (Z)의 화합물이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (Z)의 화합물:
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2,6-다이클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(1-메틸사이클로프로필)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2,6-다이클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-사이클로프로필-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-1-옥소-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-2(1H)-일)벤조니트릴;
2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-아이소프로필프탈라진-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-아이소프로필프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-아이소프로필프탈라진-1(2H)-온;
4-에틸-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)프탈라진-1(2H)-온;
4-에틸-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(o-톨릴)프탈라진-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(1-메틸사이클로프로필)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
4-(다이메틸아미노)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-메톡시-4-(프로프-1-엔-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-8-(프로프-1-엔-2-일)-6-(o-톨릴)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-8-메틸-6-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온;
2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-8-아이소프로필-6-(o-톨릴)피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온;
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-8-(프로프-1-엔-2-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-8-아이소프로필-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
(S)-2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-6-(o-톨릴)-8-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
(R)-2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-6-(o-톨릴)-8-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(4-메틸티아졸-5-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-8-아이소프로필-6-(o-톨릴)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-5-메틸페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
라세미-4-(sec-부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필프탈라진-1(2H)-온;
라세미 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
(S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
(R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(1-메틸사이클로프로필)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2,5-다이플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-6-메틸페닐)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-3-메톡시페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2,5-다이플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-6-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2,5-다이메틸페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로페닐)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-메틸-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2,5-다이메틸페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-에틸페닐)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-(메틸-d3)페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(4-메틸피리미딘-5-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸피라진-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-6-(2-플루오로-5-메틸페닐)-8-아이소프로필-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로 4-아이소프로필-2-(4-메틸피리다진-3-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(S)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(R)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(5-메틸피리미딘-4-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H- 1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-사이클로헥실-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(3-클로로-6-메틸피리딘-2-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-사이클로펜틸-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(3-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-((1R,2S)-2-메틸사이클로헥실)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-((1S,2R)-2-메틸사이클로헥실)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(사이클로프로필메틸)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(1-메톡시부탄-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸피리딘-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
라세미 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-((시스)-3-메톡시사이클로펜틸)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-((1R*,2R*)-2-메틸사이클로헥실)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-((1S*,2S*)-2-메틸사이클로헥실)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(펜탄-3-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-((1R*,2R*)-2-메틸사이클로펜틸)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-((1S*,2S*)-2-메틸사이클로펜틸)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-((1R*,2S*)-2-메틸사이클로펜틸)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-((1S*,2R*)-2-메틸사이클로펜틸)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
라세미 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-((시스)-3-메톡시사이클로헥실)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-8-아이소프로필-6-(2-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸아이소티아졸-4-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(5-메틸아이소티아졸-4-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-8-아이소프로필-6-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
2-(3,6-다이메틸피리딘-2-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2,5-다이메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(4-메틸피리딘-3-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸피리딘-4-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피리딘-3-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-하이드록시-5-메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-8-아이소프로필-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-하이드록시-3-메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온; 및
2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-8-아이소프로필-6-(o-D3-톨릴)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체; 또는 하기로부터 선택되는 화합물:
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-요오도아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-메톡시-4-(프로프-1-엔-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (Z)의 화합물:
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(1-메틸사이클로프로필)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
2-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-플루오로-8-아이소프로필-6-(o-톨릴)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필프탈라진-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-(메틸-d3)페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(R)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온; 및
2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H- 1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필아이소퀴놀린-1(2H)-온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 일 실시 형태에서, DHODH 억제제는 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 화학식 (Za)를 갖는 화학식 (Z)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드이다:
(Za),상기 식에서
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH, 또는 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6할로알킬; C2-6할로알케닐; N(CH3)2; C3-6사이클로알킬; C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 이고;
R3은 H, 할로, CH3, 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
C1-6알킬; 1개 또는 2개의 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; CH3 또는 OCH3로 치환된 C3-6사이클로알킬; CH2-C3-6사이클로알킬; 및 ;
및 ; 및
및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
각각의 Rc는 독립적으로 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; NO2; OH; O-CH2CH2OH; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; CN; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 실시형태에서, DHODH 억제제는 화학식 (Zb)를 갖는 화학식 (Z)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드이다:
(Zb),상기 식에서
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 이고;
R3은 H, 할로 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Rc는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; CN; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1이다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화학식 (Z)의 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기의 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환체가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발 물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환체 대신에, 반응식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환체로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (Z)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
화학식 (Z)에 대한 일반적인 반응식 및 실시예에서 사용되는 모든 약어는 표 1a에 정의된 바와 같다. 변수는 범위 내에서 정의된 바와 같거나 일반적인 반응식에서 구체적으로 정의된 바와 같다.
[표 1a]
제조예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화학식 (Z)의 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기의 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
반응식 1
Figure pct00094
반응식 1에 따라, PG가 Bn인 화학식 (II)의 1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 화합물을 에틸 2-(벤질옥시)아세테이트로부터 3개의 단계로 제조한다. 제1 단계에서는, 2-(벤질옥시)아세토하이드라지드를, 70 내지 85 ℃ 범위의 온도에서 EtOH 등과 같은 적합한 용매 중에 에틸 2-(벤질옥시)아세테이트를 하이드라진 수화물과 반응시킴으로써 제조한다. 하이드라지드를 Ra가 C1-6알킬인 화학식 Ra-NCO의 아이소시아네이트와, 물 등과 같은 적합한 용매 중에서; 반응시켜 상응하는 세미카르바지드를 제공한다. 후속으로, 물과 같은 적합한 용매 중에서 세미카르바지드를 NaOH와 같은 적합한 염기를 이용해 고리화하여, PG가 Bn인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
Ra가 C1-6할로알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물을, Ra가 C1-6할로알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 Ra-NCO의 적합하게 치환된 화합물을 사용하여 전술한 바와 같이 제조할 수 있다.
PG가 Bn인 화학식 (II)의 화합물을 PG가 TBDPS인 화학식 (II)의 화합물로 보호기 교환하는 것은 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들과 같은 확립된 방법을 사용하여 2개의 단계로 달성된다. 제1 단계에서는, 당업자에게 알려진 수소화분해 조건 하에서 벤질기의 탈보호를 달성하여 알코올을 얻는다. 예를 들어, 탈보호는 Pd/C 등과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여; H2 하에; EtOH, MeOH, EtOAc, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 EtOH와 같은 적합한 용매 중에; HCl의 존재 하에 또는 부재 하에; 4 내지 72시간의 기간 동안 달성된다. 제2 단계에서, 실릴 에테르로서 상응하는 알코올의 보호는 tert- 부틸다이페닐실릴 클로라이드, 이미다졸, 다이메틸아미노피리딘, 피리딘 등과 같은 적합한 염기를 사용하여; DMF, DCM 등과 같은 용매 중에; 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 달성되어 PG가 TBDPS인 화학식 (II)의 화합물을 수득한다.
반응식 2
Figure pct00095
반응식 2에 따라, R3이 H인 화학식 (XIV)의 화합물을, N-요오도석신이미드(NIS) 등과 같은 할로겐화 시약으로; 아세토니트릴 등과 같은 비양성자성 용매 중에; 가열 조건 하에; 처리하여 HAL이 요오다이드인 화학식 (III)의 할로겐화 화합물을 수득한다. 화학식 R1-B(OH)2의 화합물을, 당업자에게 알려진 스즈키 커플링 조건 하에서 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, HAL이 요오다이드인 화학식 (III)의 화합물을, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 보론산(또는 보론산 에스테르), 예컨대 R1-B(OH)2(여기서 R1 은 화학식 (Z)에 대해 정의된 바과 같이 임의로 치환된 C2-6알케닐 또는 아릴임); 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 등과 같은 팔라듐 촉매; 인산칼륨, Cs2CO3 등과 같은 적합한 염기와; 다이옥산, 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에; 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. R3이 H인 화학식 (IV)의 화합물을, 화학식 R4-B(OH)2의 화합물과; 당업자에게 공지된 구리 (II) 매개 Chan-Lam 커플링 조건 하에서 반응시켜, HAL이 브로마이드이고 X가 CH이고 R3이 H인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물을, R4 가 화학식 (Z)에 대해 정의된 바과 같은 화학식 R4-B(OH)2의 화합물; 구리(II) 아세테이트 등과 같은 촉매; 피리딘, NEt3 등과 같은 염기; DCM, ACN, 다이옥산, THF 등과 같은 적합한 용매 중에; 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 수득한다.
반응식 3
Figure pct00096
반응식 3에 따라, R1이 임의로 치환된 C2-6알케닐이고, R3이 H이고, R4가 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 기술한 바와 같이 적합하게 치환된 페닐이고, HAL이 Br인 화학식 (V)의 화합물을; 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 Ra이 C1-6알킬인 화학식 (II)의 친핵성 화합물; 예컨대 PG가 벤질, 4-메톡시 벤질, 또는 알킬 또는 아릴 실란, 예컨대 TBDPS, TBS, TES, 또는 TIPS로부터 선택되는 적합하게 보호된 트라이아졸론과; 촉매 CuI 및 다이아민, 예컨대 트랜스-1,2-다이아미노사이클로헥산, 및 K3PO4, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, 트라이에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에; 1,4-다이옥산, DMSO, DMF, THF, ACN 등과 같은 적합한 용매 중에; Ullmann-유형 방향족 아미노화 반응시켜, X가 CH이고 Y가 CH인 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.
PG가 Bn이고, R1이 C2-6알케닐인 화학식 (VI)의 화합물을 당업자에게 알려진 시몬스-스미스(Simmons-Smith) 사이클로프로판화 반응 조건 하에서 반응시켜, R1이 C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬인 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, R1이 인 화학식 (VI)의 화합물을, 다이요오도메탄; 다이에틸아연과; 톨루엔 등과 같은 적합한 용매 중에서; 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 3 내지 26시간의 기간 동안; 반응시켜, R1이 CH3로 치환된 사이클로알킬인 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.
후속으로, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들과 같은 확립된 방법을 사용하여 탈보호를 수행하여, X 및 Y가 CH인 화학식 (Z)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, R3이 H이고, PG가 TBDPS인 화학식 (VI)의 화합물을 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 바람직하게는 THF 등과 같은 적합한 용매 중에서 TBAF를 사용하여 탈보호한다. 바람직한 방법에서, PG는 TBDPS이고, Ra는 C1-6알킬이다. 대안적으로, 트라이에틸아민 트라이하이드로겐 플루오라이드(Et3N·3HF)를 사용하여 TBDPS 보호기의 제거를 달성한다.
Bn 보호기의 제거는 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐(Pd/C)의 존재 하에서 수소 가스의 존재 하에서 달성된다. 보호기 Bn의 제거는 또한 약 80 ℃의 온도에서 TFA를 사용하여 달성된다.
X가 CH이고; Y가 CH이고; R2, R3, R4는 각각 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같이 정의되고; R1이 C2-6알케닐인 화학식 (Z)의 화합물을, 당업자에게 공지된 수소화 조건을 사용하여, 예를 들어 H2 하에서 Pd/C 또는 윌킨슨 촉매[RhCl(PPh3)3]와의 반응을 사용하여; MeOH, THF, EtOAc 등과 같은 적합한 용매 중에; 환원시켜, R1이 C2-6알킬인 화학식 (Z)의 화합물을 제공한다.
반응식 4
Figure pct00098
반응식 4에 따라, 화학식 (VII)의 화합물을, α,β-불포화 알데하이드, 예컨대 3-메틸-2-부테날, 3-메틸펜트-2-에날 등으로; TiCl4; 및 트라이에틸아민과 같은 염기를 사용하여; 다이클로로메탄(DCM) 등과 같은 비양성자성 용매 중에서; 환원적 아미노화하여, 에나민 중간체를 제공하고, 이를 후속적으로 NaBH4와 같은 환원제를 사용하여; 환원시켜, R5가 C1-4알킬이고 R4가 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같이 정의되는 화학식 (VIII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (VIII)의 화합물을, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 4-브로모-2-요오도벤조일 클로라이드와, 트라이에틸아민 및 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 염기를 사용하여; 다이클로로메탄(DCM) 등과 같은 무수 비양성자성 용매 중에; 커플링하여, 화학식 (IX)의 화합물을 수득한다. 화학식 (IX)의 화합물을 가열 Heck 반응 조건 하에서 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 및 포타슘 아세테이트로 처리하여, R1이 임의로 치환된 C2-6알킬이고 R3이 H이고, X가 CH이고, HAL이 Br인 화학식 (V)의 분자내 고리화된 화합물; 및 R1이 임의로 치환된 C2-6알케닐이고 R3이 H이고, X가 CH2이고, HAL이 Br인 화학식 (Va)의 분자내 고리화된 화합물을 수득한다.
반응식 5
Figure pct00099
반응식 5에 따라, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 HAL이 F이고 R3이 F이고 R5가 H 또는 C1-4알킬인 화학식 (X)의 화합물을; 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 Ra가 C1-6알킬인 화학식 (II)의 친핵성 화합물, 예컨대 PG가 벤질, 4-메톡시 벤질, 또는 알킬 또는 아릴 실란, 예컨대 TBDPS, TBS, TES, 또는 TIPS로부터 선택되는 적합하게 보호된 트라이아졸론과; K3PO4, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, 트라이에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에; DMSO, DMF, THF, ACN 등과 같은 적합한 용매 중에; 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 수득한다. 바람직한 방법에서, PG는 Bn이고, Ra는 C1-6알킬이다. 화학식 (XI)의 에스테르는 R5가 C1-4알킬일 때, 산성 또는 염기성 조건 하에서 그의 상응하는 산으로 가수분해된다. 예를 들어, tert-부틸 에스테르(R5는 tert-Bu임)를 TFA로 처리하거나; 또는 대안적으로, NaOH와 같은 염기를 사용하여 수성 용매 중에서 가수분해하여, R5가 H인 화학식 (XIa)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XIa)의 화합물을 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 염소화하여, 화학식 (XII)의 아실 클로라이드를 제공한다. 예를 들어, 화학식 (XIa)의 화합물을 SOCl2 중에서 가열하거나; DCM 중의 염화옥살릴로 처리한다.
반응식 6
Figure pct00100
반응식 6에 따라, R3이 H 또는 F이고 PG가 Bn이고 Ra가 C1-6알킬인 화학식 (XII)의 화합물을; R5가 C1-4알킬인 화학식 (VIII)의 화합물과, 트라이에틸아민(TEA) 및 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)의 혼합물과 같은 염기를 사용하여; 다이클로로메탄(DCM) 등과 같은 무수 비양성자성 용매 중에; 반응시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 수득한다. X가 CH이고 Y가 CH인 화학식 (VI)의 화합물을, R1이 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C1-6알킬인 화학식 (XIII)의 화합물을; 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 및 칼륨 아세테이트를 사용하여 Heck 반응 조건 하에서 처리하여, 분자내 고리화된 화합물의 혼합물을 수득하고, 이어서 이를 분리하여 R1이 C2-6알킬이고 R3이 H 또는 F인 중간체 화합물을 단리하였다.
반응식 7
Figure pct00101
반응식 7에 따라, R3이 H 또는 F인 화학식 (XIV)의 화합물을, 화학식 (II)의 화합물; 예컨대 PG가 벤질, 4-메톡시 벤질, 또는 알킬 또는 아릴 실란, 예컨대 TBDPS, TBS, TES, 또는 TIPS로부터 선택되는 적합하게 보호된 트라이아졸론과; 이전에 기재된 방법에 따라, Ullmann-유형 방향족 아미노화 반응시켜 화학식 (XV)의 화합물을 수득한다. 바람직한 방법에서, PG는 Bn이고, Ra는 C1-6알킬이다. 화학식 (XV)의 화합물을 N-요오도석신이미드(NIS) 등과 같은 할로겐화 시약으로; 아세토니트릴 등과 같은 비양성자성 용매 중에; 가열 조건 하에; 처리하여, Y가 CH이고 HAL이 요오다이드인 화학식 (XVI)의 할로겐화 화합물을 수득한다.
반응식 8
Figure pct00102
반응식 8에 따라, 화학식 (XVIIa) 및 화학식 (XVIIb)의 화합물을 5-브로모아이소벤조푸란-1,3-다이온으로부터 2개의 단계로 제조한다. 5-브로모아이소벤조푸란-1,3-다이온을 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 적합하게 치환된 알킬 그리냐르 시약, 예컨대 i-PrMgCl, EtMgBr 등과; CdCl2의 존재 하에; THF 등과 같은 비양성자성 용매 중에; 반응시키고, 이어서 R5가 C1-4알킬인 화학식 R5-I의 알킬화제(예컨대 요오도메탄 또는 요오도에탄)로; K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에; DMF, DMSO 등과 같은 비양성자성 용매 중에; 처리하여, R1이 임의로 치환된 C1-6알킬인 화학식 (XVIIa) 및 화학식 (XVIIb)의 위치-이성질체 에스테르의 혼합물을 수득한다. 유사한 방식으로, 아릴 그리냐르 시약을 사용하여 화학식 (XVIIa) 및 화학식 (VXIIb)의 화합물(여기서, R1은 적합하게 치환된 페닐임)을 얻을 수 있다. 화학식 (XVIIa) 및 화학식 (XVIIb)의 위치-이성질체를 분리하지 않고 직접 사용하여 상응하는 프탈라지논(혼합물)으로 전환시킨다. 예를 들어, 화학식 (XVIIa) 및 화학식 (XVIIb)의 혼합물을 과량의 하이드라진으로; 에탄올 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에; 실온 내지 90℃ 범위의 온도에서; 약 6 내지 20시간의 기간 동안 처리한다. 화학식 (V)의 원하는 프탈라지논 화합물은 침전, 결정화에 의해 나머지 다른 위치-이성질체로부터 용이하게 분리되거나, 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 화학식 (V)의 화합물을, Ra가 C1-6알킬이고 PG가 벤질, 4-메톡시 벤질, 또는 알킬 또는 아릴 실란, 예컨대 TBDPS, TBS, TES, 또는 TIPS로부터 선택되는 화학식 (II)의 적합하게 보호된 트라이아졸론과; 촉매 CuI 및 다이아민, 예컨대 트랜스-1,2-다이아미노사이클로헥산, 및 K3PO4, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, 트라이에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에; 1,4-다이옥산, DMSO, DMF, THF, ACN 등과 같은 적합한 용매 중에; Ullmann-유형 방향족 아미노화 반응시켜 X가 N인 화학식 (XVIII)의 화합물을 수득한다.
R1이 C2-6알케닐인 화학식 (XVIII)의 화합물을, 당업자에게 알려진 시몬스-스미스 사이클로프로판화 반응 조건 하에서 반응시켜, R1이 C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬인 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, R1이 C2-6알케닐인 화학식 (XVIII)의 화합물을, 다이요오도메탄; 다이에틸아연과; 톨루엔 등과 같은 적합한 용매 중에; 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 24 내지 26시간의 기간 동안; 반응시켜, R1이 CH3로 치환된 사이클로알킬인 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다.
반응식 9
Figure pct00103
반응식 9에 따라, HAL이 Br이고, R3이 H이고, R5가 CH3인 화학식 (X)의 화합물을, 팔라듐 촉매된 카르보닐화 반응으로, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 R1이 C1-6알킬인 화학식 R1-CHO의 알데하이드와 커플링하여; 화학식 (XIX)의 상응하는 케톤 화합물을 수득한다(유사한 변형이 문헌[Suchand et al, J. Org. Chem. 81, 6409-6423]에 보고된 바 있음). 예를 들어, 메틸 4-브로모-2-요오도벤조에이트를 아이소부틸알데히드와; Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 촉매; Ag2O; 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(TBHP)의 수용액과 같은 산화제의 존재 하에; 약 120 ℃의 온도에서; 10시간 내지 14시간의 기간 동안; 반응시켜, 메틸 4-브로모-2-아이소부티릴벤조에이트를 제공한다. 화학식 (XIX)의 케톤 화합물을, R4가 적합하게 치환된 아릴인 하이드라진 R4-NHNH2, 예컨대 2-클로로-6-플루오로페닐하이드라진과; 반응시켜, X가 N인 화학식 (V)의 화합물을 수득한다. 화학식 (V)의 화합물을 전술한 바와 같은 적합하게 보호된 트라이아졸론 (II)과 Ullmann-유형 방향족 아미노화 반응하여, Y가 CH이고, R1이 C1-6알킬로부터 선택되는 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다.
Y가 CH이고 R1이 페닐이고 X가 N인 화학식 (VI)의 화합물을, 메틸 4-브로모-2-요오도벤조에이트를 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 R1이 페닐인 화학식 R1-CHO의 알데하이드와 커플링함으로써, 앞서 기재된 방법을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00104
반응식 10에 따라, 화학식 R1-B(OH)2의 화합물을; 당업자에게 알려진 스즈키 커플링 조건 하에서 화학식 (XVI)의 화합물과 반응시켜, X가 CH인 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, Y가 CH이고 HAL이 요오다이드인 화학식 (XVI)의 화합물을, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 보론산(또는 보론산 에스테르), 예컨대 R1-B(OH)2(여기서 R1 은 화학식 (Z)에 대해 정의된 바과 같이 임의로 치환된 C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 또는 아닐임); 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 등과 같은 팔라듐 촉매; 인산칼륨, Cs2CO3 등과 같은 적합한 염기와; 다이옥산, 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에; 반응시켜, X가 CH인 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다. 상기에 기재된 바와 같은 커플링 반응 동안, 반응 조건 동안 요오다이드를 손실시켜 X가 CH이고 R1이 H인 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻었음에 주목하였다. X가 CH 또는 N인 화학식 (XVIII)의 화합물을, 화학식 R4-B(OH)2의 화합물과; 당업자에게 알려져 있거나 앞서 기재된 바와 같은 구리(II) 매개 Chan-Lam 커플링 조건 하에서 반응시켜, X가 CH 또는 N이고, R1이 임의로 치환된 C2-6알케닐이고, R3이 H 또는 F이고, R4가 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같이 적합하게 치환된 페닐인 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.
R1이 N(CH3)2인 화학식 (XVIII)의 화합물을 HAL이 Br이고, PG가 Bn인 화학식 (XVI)의 화합물로부터 제조한다. 화학식 (XVI)의 화합물을, 물 중에서 NH(CH3)2과 같은 아민과; 약 110 ℃의 온도에서; 96시간의 기간 동안; 반응시켜, R1이 N(CH3)2이고 Ra가 C1-6알킬인 화학식 (XVIII)의 화합물을 수득한다. R1이 N(CH3)2인 화학식 (Z)의 화합물을 상기에 기재된 방법에 따라 제조한다.
R1이 OH로 치환된 C1-6알킬인 화학식 (XVIII)의 화합물을 R1이 C2-6알케닐이고, PG가 Bn인 화학식 (XVIII)의 화합물로부터 2개의 단계로 제조한다. 제1 단계에서, R1이 인 화학식 (XVIII)의 화합물을, NaIO4, 및 K2OsO4.2H2O 또는 OsO4와 같은 산화 조건 하에서; THF/H2O와 같은 적합한 용매 중에; 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 약 48 내지 72시간의 기간 동안; 반응시켜 케톤 중간체 화합물을 수득한다. 제2 단계에서, 케톤 중간체 화합물을 메틸마그네슘 브로마이드와 같은 그리냐르 시약과; 디에틸 에테르와 같은 용매 중에; 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 3 내지 30시간의 기간 동안; 반응시켜, R1이 OH로 치환된 C1-6알킬인 화학식 (XVIII)의 화합물을 수득한다.
반응식 11
Figure pct00106
반응식 11에 따라, 4,5-다이플루오로프탈산 무수물을, R4가 적합하게 치환된 페닐 또는 헤테로아릴인 화학식 R4-NHNH2의 하이드라진 화합물, 예컨대 (2-클로로-6-플루오로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드와; 아세트산 중에서; 약 125 ℃의 온도에서; 약 1.5시간의 기간 동안 반응시켜, R3이 F인 화학식 (XX)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XX)의 화합물의 재배열에 따라 나트륨 에톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 염기성 조건 하에; 에탄올, 메탄올 등과 같은 비양성자성 용매 중에; 실온에서; 약 1.5시간의 기간 동안 수행하여 화학식 (XXI)의 고리 팽창 화합물을 수득한다. DCM 등과 같은 적합한 용매 중에서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(Tf2O)과 같은 트라이플레이트화제(triflating agent), 트라이에틸아민(TEA), 피리딘 등과 같은 염기와 반응시켜, 트라이플루오로메탄설포닐(트라이플레이트)와 같은 설포네이트-기반 이탈기를 갖는 화학식 (XXI)의 화합물의 유도체화를 달성하여, 화학식 (XXII)의 화합물을 얻는다. DCM 등과 같은 적합한 용매 중에 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(Tf2NPh)와 같은 더 온화한 트라이플레이트화제, TEA, DIEA 등과 같은 염기가 사용될 수 있다.
반응식 12
Figure pct00107
반응식 12에 따라, 화학식 R1-B(OH)2의 화합물을; 화학식 (XXII)의 화합물과, 앞서 기재된 스즈키 커플링 조건 하에서 반응시켜, X가 N인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화학식 (XXII)의 화합물을, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 보론산(또는 보론산 에스테르), 예컨대 R1이 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 C2-6알케닐 또는 C2-6할로알케닐인 R1-B(OH)2; 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 또는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 등 팔라듐 촉매; 인산칼륨, Cs2CO3, K2CO3 등과 같은 적합한 염기와; 다이옥산, 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에; 반응시켜, 화학식 (V)의 화합물을 제공한다. R1이 C2-6알킬 또는 C2-6할로알킬인 화학식 (V)의 화합물을 R1이 C2-6알케닐 또는 C2-6할로알케닐인 화학식 (V)의 화합물의 선택적 수소화에 의해 용이하게 제조한다. 예를 들어, R1이 인 화학식 (V)의 화합물을, Pd/C 등과 같은 촉매를 사용하는 수소화 조건 하에서, EtOAc 등과 같은 적합한 용매 중에; 실온에서 수소 가스(20 내지 45 psi)의 분위기 하에; 4 내지 24시간의 기간 동안; 반응시켜 R1이 인 화학식 (V)의 화합물을 수득한다. 앞서 기재된 조건을 사용하여 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (II)의 적합하게 보호된 트라이아졸론의 반응을 수행하여 화학식 (VI) 및 화학식 (VIa)의 화합물의 혼합물을 얻으며, 이것은 보호기의 탈보호 전 또는 후에 분리될 수 있다.
반응식 13
Figure pct00110
반응식 13에 따라, 적합하게 치환된 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 Rc 및 Rd가 화학식 (Z)에 대해 정의된 바와 같은 화학식 (XXIII)의 플루오로 화합물을 반응시켜 화학식 (XVIII)의 화합물의 N-아릴화를 달성한다. R1이 H, C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬이고, X가 CH 또는 N인 화학식 (XVIII)의 화합물을, 친핵성 변위 반응 조건 하에서, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 화학식 (XXIII)의 플루오로 화합물과; K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에; DMF, DMSO 등과 같은 비양성자성 용매 중에서; 65 내지 100 ℃ 범위의 온도에서; 반응시켜 화학식 (XXIV)의 화합물을 제공한다.
화학식 (XXIV)의 화합물의 환원을 아연 또는 철 및 NH4를 사용하여; 메탄올과 물의 혼합 용매 중에서; 달성하여 화학식 (XXV)의 아미노 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XXV)의 화합물을 NaNO2에 의해; 산성 수용액 또는 다른 아질산염 시약 중에서; EtOH 등과 같은 유기 용매 중에서; 0 ℃의 온도에서 디아조화하고; 후속하여 0 내지 85 ℃ 범위의 온도에서 아연으로 다이아조기 기를 환원하여; 또는 H3PO2로 처리함으로써; Rc 및 Rd가 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같이 정의된 화학식 (XXVI)의 화합물을 제공한다.
반응식 14
Figure pct00111
반응식 14에 따르면, HAL이 F이고 R5가 H이고 R3이 F인 화학식 (X)의 화합물을, R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬인 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 화학식 (XXVII)의 화합물, 예컨대 1-브로모-3-메틸-2-부탄과; K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에; DMSO, DMF, THF, ACN 등과 같은 적합한 용매 중에서; 반응시켜, R3이 F이고 HAL이 F인 화학식 (XXVIII)의 에스테르 화합물을 제공한다. R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 C1-4할로알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (XXVIII)의 화합물을 유사한 방식으로 만들 수 있다. 화학식 (XXVIII)의 에스테르 화합물을 적합하게 보호된 화학식 (II)의 트라이아졸론 화합물과; K3PO4, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, 트라이에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에; 1,4-다이옥산, DMSO, DMF, THF, ACN 등과 같은 적합한 용매 중에서; 반응시켜 화학식 (XXIX)의 화합물을 제공한다. 바람직한 방법에서, PG는 Bn이고, Ra는 C1-6알킬이다. R3이 H 또는 F인 화학식 (XXIX)의 화합물은, Heck 반응 조건 하에서, 예컨대 클로로[(트라이-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)] 팔라듐(II) (P(tBu3)PdG2), N-사이클로헥실-N-메틸-사이클로헥산아민과 같은 촉매를 사용하여, 톨루엔 등과 같은 적합한 용매 중에서; 약 15 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서; 약 18 내지 36시간의 기간 동안 분자내 고리화를 거쳐; Y가 CH이고 R1이 아이소프로필이고 R3이 H 또는 F이고, Ra 및 PG가 상기 기재된 바와 같이 정의된 화학식 (XXX)의 아이소쿠마린 화합물을 제공한다.
R1이 인 화학식 (XXX)의 아이소쿠마린 화합물을 화학식 (XIa)의 화합물 및 메틸부타-1,2-다이엔-1-일 아세테이트로부터 제조한다. 메틸부타-1,2-다이엔-1-일 아세테이트는 구매가능하거나 2-메틸-3-부틴-2-올로부터 2개의 단계로 제조된다. 아세트산 무수물을 2-메틸-3-부틴-2-올과, Mg(ClO4)2과 같은 촉매의 존재 하에; DCM 등과 같은 적합한 용매 중에서; 2-메틸부트-3-인-2-일 아세테이트를 제공한다. 2-메틸부트-3-인-2-일 아세테이트를, 촉매량의 루이스산, 예컨대 AgBF4, AgClO4, PtCl2 등과; 반응시켜 3-메틸부타-1,2-다이엔-1-일 아세테이트를 제공한다. 3-메틸부타-1,2-다이엔-1-일 아세테이트를, R5가 H인 화학식 (XIa)의 화합물과, 앞서 기재된 바와 같은 Heck 반응 조건 하에서, 예컨대 DMF 등과 같은 적합한 용매 중에, Catacxium A Pd G2, 및 Cy2NMe 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상전이 시약, 및 포타슘 아세테이트와 같은 염기를 사용하여; 70 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서; 10 내지 16시간의 기간 동안; 분자간 고리화를 사용하여 커플링하여, Y가 CH이고, R1이 인 화학식 (XXX)의 아이소쿠마린 화합물을 제공한다.
Y가 CH이고, R1이 인 화학식 (XXX)의 화합물을, 윌킨슨 촉매[RhCl(PPh3)3] 등을 사용하는 수소화 조건 하에서 THF 등과 같은 적합한 용매 중에; 실온에서 선택적으로 환원시켜 R1이 아이소프로필인 화학식 (XXX)의 아이소쿠마린 화합물을 제공한다.
반응식 15
Figure pct00115
반응식 15에 따라, 당업자에게 알려진 Wittig 반응 조건을 사용하여 2-부타논을 에틸 3-메틸펜트-2-에노에이트로 전환시킨다. 예를 들어, 2-부타논을 트라이페닐 포스포늄 일라이드, 예컨대 (카르브에톡시메틸렌) 트라이페닐포스포란과, 벤조산, LiCl, 및 소듐 도데실 설페이트(SDS) 등과 같은 첨가제를 사용하여 또는 사용하지 않고, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 12 내지 24시간의 기간 동안 반응시킨다. 에틸 3-메틸펜트-2-에노에이트를, DIBAL-H와 같은 적합한 환원제를 사용하여, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에, -78 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 3-메틸펜트-2-엔-1-올로 환원시킨다. 3-메틸펜트-2-엔-1-올을 당업자에게 알려진 산화 조건, 예를 들어 DMP(데스-마틴 퍼요오디난), SO3-피리딘, Swern 조건[(COCl)2, DMSO, Et3N], PCC 등을 사용하여 EtOAc, DMSO, DCM 등과 같은 용매 중에서 약 -78 ℃ 내지 실온(약 23 ℃) 범위의 온도에서 3-메틸펜트-2-에날로 산화시킨다. 바람직한 방법에서는, 3-메틸펜트-2-엔-1-올을, DCM 중에서, 25 ℃에서 1 내지 4시간의 기간 동안 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 3-메틸펜트-2-에날로 산화시킨다.
반응식 16
Figure pct00116
반응식 16에 따라, Y가 CH인 화학식 (XXX)의 화합물의 아이소쿠마린 화합물을, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 R4가 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 R4-NH2의 화합물; AlMe3, AlCl3 등과 같은 루이스산과; DCM, 톨루엔 등과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에; 반응시켜, Y가 CH이고 R1, R3, R4 및 Ra가 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (XXXI)의 화합물을 제공한다.
반응식 17
Figure pct00117
화학식 (XXX)의 아이소쿠마린 화합물을 반응식 17에 따라 제조할 수 있다. 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조일 클로라이드를, HAL이 F이고, R5가 H이고, R3이 F인 화학식 (X)의 화합물로부터, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 촉매량의 DMF의 존재 하에, 비양성자성 비극성 용매, 예컨대 다이클로로메탄(DCM), 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴(ACN), 톨루엔 등과 같은 적합한 용매 중에, 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 제조하여, 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조일 클로라이드를 형성한다. 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조일 클로라이드를, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 2-메틸부트-3-인-2-올과, 트라이에틸아민 및 DMAP와 같은 염기의 존재 하에; DCM 등과 같은 적합한 용매 중에서; 반응시켜 화학식 (XXXIII)의 에스테르 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (XXXIII)의 화합물을 앞서 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XXXIV)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (XXXIV)의 화합물을 촉매량의 루이스산, 예컨대 AgClO4, PtCl2 등으로; 처리하여 화학식 (XXXV)의 재배열된 화합물을 수득할 수 있다. R3이 H 또는 F인 화학식 (XXXV)의 화합물을, Heck 반응 조건 하에서, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상전이 시약, 및 포타슘 아세테이트와 같은 염기를 사용하여, DMF 등과 같은 적합한 용매 중에; 70 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서; 1 내지 3시간의 기간 동안; 분자내 고리화를 거쳐, Y가 CH인 화학식 (XXX)의 아이소쿠마린 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 18
반응식 18에 따라, HAL이 Cl이고, R5가 CH(CH3)2이고, R3이 F인 화학식 (Xa)의 화합물은 구매가능하거나, 미국 특허 출원 공개 US2016-0176869호(Chen, et al)에 기재된 바와 같은 방법에 따라 합성에 의해 접근가능하다. 화학식 (Xa)의 화합물을, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 PG가 벤질이고 Rc가 C1-6알킬인 화학식 (II)의 친핵성 화합물과; K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, 트라이에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에; 다이메틸설폭사이드(DMSO), DMF, THF, ACN 등과 같은 적합한 용매 중에; 반응시켜, Y가 N인 화학식 (XXXIX)의 화합물을 수득한다. R3이 F이고 R5가 C1-4알킬인 화학식 (XXXIX) 또는 화학식 (XI)의 화합물을, 구매가능한 1-에톡시에텐-2-보론산 피나콜 에스테르; 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 등과 같은 팔라듐 촉매; Cs2CO3 등과 같은 적합한 염기와; 다이옥산, 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에; 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여; 반응시켜, Y가 N 또는 CH인 화학식 (XL)의 화합물을 제공한다.
반응식 19
반응식 19에 따라, R4가 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 R4-NH2의 화합물을; 트라이메틸 알루미늄과; 다이클로로메탄, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 반응시키고; 생성된 용액을 Y가 CH 또는 N인 화학식 (XL)의 화합물과 조합하여; 화학식 (XLI)의 화합물을 제공한다. Y가 CH 또는 N인 화학식 (XLI)의 화합물을, 50 ℃ 내지 90 ℃의 가열 조건 하에서 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 (XLII)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XLII)의 화합물을 실온에서 무수 다이메틸포름아미드 중 N-브로모석신이미드를 사용하여 할로겐화하여, HAL이 Br인 화학식 (XVI)의 화합물을 제공한다. 화학식 R1-B(OH)2의 화합물을; 당업자에게 알려진 스즈키 커플링 조건 하에서 또는 앞서 기재된 바와 같이 화학식 (XVI)의 화합물과 반응시켜, R1이 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C2-6알케닐, C2-6할로알케닐, 또는 아릴인 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다. R1이 임의로 치환된 C2-6알케닐 또는 C2-6할로알케닐인 화학식 (VI)의 화합물을 윌킨슨 촉매((PPh3)3RhCl)를 사용하는 수소화 조건 하에서 반응시켜, R1이 C2-6알킬 또는 C2-6할로알킬인 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.
반응식 20
Figure pct00120
반응식 20에 따라, 3-메틸부타날을, Y가 N이고 R5가 CH(CH3)2인 화학식 (XXXIX)의 화합물과, 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체 등과 같은 팔라듐 촉매; 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf) 등과 같은 리간드; Cs2CO3 등과 같은 적합한 염기를 사용하여; 분자체 (4A)와 같은 수분 제거제의 존재 하에; 다이옥산과 같은 적합한 용매 중에; 반응시켜, R1이 아이소프로필인 화학식 (XXX)의 화합물을 제공한다. R4가 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 R4-NH2의 화합물을; 트라이메틸 알루미늄과; 다이클로로메탄, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 반응시키고; 생성된 용액을 화학식 (XXX)의 화합물과 조합한 후, 80 ℃ 내지 100 ℃의 가열 온도 하에서 5 내지 24시간 범위의 기간 동안 아세트산으로 후속 처리하여, X가 CH이고, Y가 N이고, R1이 아이소프로필이고, R3이 F인 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.
반응식 21
Figure pct00121
반응식 21에 따라, R3이 F이고, R5가 C1-4알킬인 화학식 (XXXIX) 또는 화학식 (XI)의 화합물을; 구매가능한 비닐보론산 피나콜 에스테르; 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (II) 다이클로라이드, 또는 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체 등과 같은 팔라듐 촉매; Cs2CO3 등과 같은 적합한 염기와; 다이옥산, 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에; 반응시켜, Y가 N 또는 CH인 화학식 (XLIII)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XLIII)의 화합물 내의 비닐기를 오스뮴산칼륨(VI) 2수화물/퍼요오드산나트륨, 또는 가오존분해 등을 사용하여 화학식 (XLIV)의 알데하이드기로 선택적으로 전환시킨다. 화학식 (XLIV)의 화합물을 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 적합하게 치환된 알킬 그리냐르 시약, 예컨대 i-PrMgCl 등과; THF 등과 같은 비양성자성 용매 중에; 반응시킨 후, 데스-마틴 시약과 같은 산화 시약, 또는 스웨어 산화 조건 등으로 후속 처리하여 화학식 (XLV)의 케톤 화합물을 수득한다.
화학식 (XLV)의 화합물은 화학식 (XXXIX)의 화합물로부터 2개의 단계로 제조된다. R3이 F이고, R5가 C1-4알킬인 화학식 (XXXIX)의 화합물을; 구매가능한 트라이부틸(1-에톡시비닐)주석; 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 등과 같은 팔라듐 촉매와; 다이옥산, 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 반응시킨다. 후속으로, 실온에서 HCl 수용액에 의한 처리와 같은 조건을 사용하여 산성 가수분해를 수행하여 X가 N이고, Y가 N 또는 CH이고, R1이 메틸인 화학식 (XLV)의 화합물을 수득한다.
구매가능하거나 합성에 의해 이용가능한 R4가 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 하이드라진 R4-NHNH2, 예컨대 2-클로로-6-플루오로페닐하이드라진, o-톨릴하이드라진을; 화학식 (XLV)의 화합물과; 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재 하에; 70 ℃ 내지 120 ℃과 같은 가열 조건 하에서; 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에; 축합시켜, X가 N이고, Y가 CH 또는 N이고, R4가 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다.
반응식 22
반응식 22에 따라, 메틸 2-브로모-4,5-다이플루오로벤조에이트를 화학식 (II)의 적합하게 보호된 트라이아졸론 화합물과; K3PO4, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, 트라이에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에; 1,4-다이옥산, DMSO, DMF, THF, ACN 등과 같은 적합한 용매 중에; 반응시켜, 화학식 (XLVI)의 화합물을 수득한다. 바람직한 방법에서, PG는 Bn이고, Ra는 C1-6알킬이다(반응식 14에서 앞서 기재된 바와 같음). 3-메틸부타날을 화학식 XLVI의 화합물과, 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체 등과 같은 팔라듐 촉매; 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf) 등과 같은 리간드; Cs2CO3 등과 같은 적합한 염기와; 분자체 (4A)와 같은 수분 제거제의 부재 하에; 다이옥산과 같은 적합한 용매 중에; 반응시켜 화학식 (XLVII)의 화합물을 제공한다. R4가 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 R4-NH2의 화합물을; 트라이메틸 알루미늄과; 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 반응시키고; 생성된 용액을 화학식 (XLVII)의 화합물과 조합한 후, 80 ℃ 내지 100 ℃의 가열 온도 하에서 5 내지 24시간 범위의 기간 동안 아세트산으로 후속 처리하여, X가 CH이고, Y가 N이고, R1이 아이소프로필이고, R3이 F인 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다. 소정 경우에, 화학식 R4-NH2의 화합물, 예컨대 o-톨루이딘 등을; 화학식 (XLVII)의 화합물과, 아세트산 중에 80 ℃ 내지 100 ℃의 가열 온도 하에 10 내지 24 시간의 범위의 기간 동안; 바로 축합시켜, X가 CH이고, Y가 N이고, R1이 아이소프로필이고, R3이 F인 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.
반응식 23
Figure pct00123
반응식 23에 따라, R5가 C1-4알킬이고, Y가 N이고, R3이 F인 화학식 (XXXIX)의 화합물을, 트라이메틸실릴아세틸렌과 같은 실릴 보호된 알킨, 팔라듐(II)비스(트라이페닐포스핀)트라이페닐포스핀이클로라이드 등과 같은 팔라듐 촉매; 요오드화구리 등과 같은 구리 촉매; 트라이에틸아민과 같은 적합한 염기를 사용하여, ACN, 톨루엔 등과 같은 적합한 용매 중에 Sonogashira 커플링 반응을 실시한다. TBAF를 사용하여 THF 등과 같은 적합한 용매 중에; 실온에서 탈보호 반응을 수행하여 화학식 (XLVIII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (XLIX)의 화합물을 적합한 용매 혼합물, 예컨대 MeCN 중에서 금 촉매, 바람직하게는 AuCl3를 사용하여 얻는다. AuCl3-촉매된 고리화에 의한 유사한 변환이 문헌[Marchal, E. et al in Tetrahedron 2007, 63, 9979-9990]에 기재되어 있다. R4가 화학식 (Z)에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 R4-NH2의 화합물을; 트라이메틸알루미늄과; 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에 반응시키고; 생성된 용액을 화학식 (XLIX)의 화합물과 조합한 후, 80 내지 100 ℃의 가열 온도 하에서 5 내지 24 시간 범위의 기간 동안 아세트산으로 후속 처리하여 화학식 (L)의 화합물을 제공한다. 실온에서 적합한 용매, 바람직하게는 DMF 중에 NBS를 사용하고, 이어서 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 바람직하게는 팔라듐(II)비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드와 같은 팔라듐 촉매, Cs 2CO3, Na2CO3 등과 같은 염기를 사용하여; 1,4-다이옥산 및 물로 구성된 용매 혼합물에서; 100 ℃의 온도에서 교차 커플링하여, X가 CH이고, Y가 N이고, R3이 F이고, R1, Ra 및 PG가 앞서 기재된 바와 같이 정의되는 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.
반응식 24
Figure pct00124
반응식 24에 따라, PG가 Bn인 화학식 (VI)의 화합물을, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 바람직하게는 TFA 중에서 밀봉된 튜브에서 약 60 내지 90 ℃의 온도에서; 또는 BCl3을 사용하여 -78 ℃의 온도에서, DCM과 같은 적합한 용매 중에 탈보호하거나; 또는 탄소 상의 팔라듐(Pd/C)과 같은 촉매의 존재 하에 수소 가스로 처리하여, 화학식 (Z)의 화합물을 수득한다.
유사한 방식으로, R1이 I이고 PG가 TBDPS이고 X가 N인 화학식 (XVIII)의 화합물의 N-아릴화 및 원위치 TBDPS 탈보호를 당업자에게 알려진 조건을 사용하거나 앞서 기재된 바와 같이 달성하여, 화학식 (Z)의 화합물을 수득한다.
R3이 F인 화학식 (Z)의 화합물을 친핵성 방향족 치환 반응으로 반응시켜 R3이 OCH3인 화학식 (Z)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, R3이 F인 화학식 (Z)의 화합물을, NaOH 등과 같은 적합한 염기와; MeOH 등과 같은 적합한 용매 중에; 반응시켜, Y가 CH이고 R3이 OCH3인 화학식 (Z)의 화합물을 제공한다.
화학식 (Z)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (Z)의 아민을 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름 또는 아이소프로판올과 같은 용매 중에 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리하여, 상응하는 염 형태를 제공한다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (Z)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태는 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로 재결정하여, 결정질 형태로 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
전술된 반응식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 알려진 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 화학식 (Z)의 화합물 및 다양한 바람직한 실시형태를 더욱 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화학식 (Z)의 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 다음 중 하나에서 수행하였다:
방법 A. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150 x 25 mm) 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150 x 30 mm) 및 25 mL/분의 유량으로 10분에 걸쳐 수중의 5 내지 99% ACN(0.225% FA를 가짐) 및 이어서 100% ACN에서 2분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 semi-prep-HPLC. 또는
방법 B. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150 x 25 mm) 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150 x 30 mm) 및 25 mL/분의 유량으로 10분에 걸쳐 수중의 5 내지 99% ACN(0.1% TFA) 및 이어서 100% ACN에서 2분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 semi-prep-HPLC. 또는
방법 C. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150 x 25 mm) 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150 x 30 mm) 및 25 mL/분의 유량으로 10분에 걸쳐 수중의 5 내지 99% ACN(0.05% HCl) 및 이어서 100% ACN에서 2분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 semi-prep-HPLC. 또는
방법 D. Phenomenex Gemini C18(10 μm, 150 x 25 mm), AD(10 μm, 250 mm x 30 mm) 또는 Waters XBridge C18 컬럼(5 μm, 150 x 30 mm), 25 mL/분의 유속으로 10분에 걸쳐 수중의 0 내지 99% ACN(0.05%(v/v) 수산화암모니아를 가짐) 및 이어서 100% ACN에서 2분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 semi-prep-HPLC. 또는
방법 E. Phenomenex Gemini C18(10 μm, 150 x 25 mm) 또는 Waters XBridge C18 컬럼(5 μm, 150 x 30 mm), 25 mL/분의 유량으로 10분에 걸쳐 수중의 5 내지 99% ACN(10 mM NH4HCO3) 및 이어서 100% ACN에서 2분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 semi-prep-HPLC.
Thar 80 분취용-SFC 시스템, 또는 Waters로부터의 Waters 80Q 분취용-SFC 시스템 상에서 분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피(SFC)를 수행하였다. CO2를 SF 조건으로 유지하기 위해 ABPR을 100 bar로 설정하였고, 유량은 50 g/분 내지 70 g/분 범위의 유량으로 화합물 특성에 따라 확인될 수 있다. 컬럼 온도는 주위 온도였다.
달리 표시되지 않는 한, 질량 스펙트럼(MS)은 SHIMADZU LCMS-2020 MSD 또는 Agilent 1200\G6110A MSD 상에서 양이온 모드로 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 얻었다. 질량 계산치(calcd.)는 정확한 질량에 상당한다.
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker 모델 AVIII 400 분광계 상에서 얻었다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, dd = 이중 이중선, ddd = 이중 이중 이중선, td = 삼중 이중선, dt = 이중 삼중선, spt = 칠중선, quin = 오중선, m = 다중선, br = 넓은. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0(미국 매사추세츠주 케임브리지 소재의 CambridgeSoft Corp.) 또는 ACD/Name 버전 10.01(Advanced Chemistry)을 사용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 지정된 화합물은 절대 배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
중간체 1: 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온.
단계 A. 2-(벤질옥시)아세토하이드라지드.
EtOH(500 mL) 중 에틸 2-(벤질옥시)아세테이트(55 g, 283.17 mmol)의 용액에 NH2NH2·H2O(28.3 g, 566 mmol, 27.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 78 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 무색 오일로서 표제 생성물(52 g, 미정제)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 B. 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온.
H2O(500 mL) 중 2-(벤질옥시)아세토하이드라지드(52 g, 288 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아이소시아네이토에탄(25.1 g, 346 mmol, 27.9 mL)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(20 mL), 및 NaOH(57.7 g, 1.44 mol)의 수용액(120 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 0 ℃에서 HCl(12 M)로 켄칭하고, "pH" 6으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 감압 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(61 g, 91% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ -9.23 - 9.09 (m, 1H),-7.41 - 7.31 (m, 5H),-4.58 - 4.53 (m, 2H),-4.45 - 4.42 (m, 2H),-3.82 - 3.75 (m, 2H),-1.33 - 1.29 (m, 3H) ppm.
중간체 2: 5-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
단계 A. 4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
메탄올(200 mL) 중 5-[(벤질옥시)메틸]-4-메틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(8 g, 34.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Pd/C(2 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 하에서 유지하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 백색 고체로서 미정제 생성물 4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(4.3 g, 88% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.52 (s, 1H), 5.55 (t, J = 5.50 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 5.50 ㎐, 2H), 3.64 (q, J = 6.97 ㎐, 2H), 1.18 (t, J = 6.97 ㎐, 3H) ppm.
단계 B. 5-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
DCM(30 mL) 중 4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(3 g, 21 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 tert-부틸클로로다이페닐실란(6.5 mL, 25 mmol, 1.2 eq.) 및 피리딘(1.86 mL, 23 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 50 내지 80% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서 5-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(4.9 g, 61% 수율)을 얻었다. LCMS (ES-API): C21H27N3O2Si에 대한 질량 계산치, 381.2; m/z 실측치, 382.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 4H), 7.32-7.54 (m, 6H), 4.54 (s, 2H), 3.84 (q, J = 7.34 ㎐, 2H), 1.33 (t, J = 7.34 ㎐, 3H), 1.07 (s, 9H) ppm.
중간체 3: 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-1-옥소-4-(프로프-1-엔-2-일)-1H-아이소크로멘-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
단계 A. tert-부틸 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조에이트.
4,5-다이플루오로-2-요오도벤조산(3 g, 11 mmol)을 THF(30 mL) 중에 용해시키고, 이어서 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(4.6 g, 21 mmol)를 첨가한 후, DMAP(645 mg, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 50 ℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(2.9 g, 수율: 79%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 10.2, 7.9 ㎐, 1 H), 7.63 (dd, J = 10.2, 7.9 ㎐, 1 H), 1.62 (s, 9 H) ppm; 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -131.55 - -131.13 (m, 1 F), -136.97 - -136.65 (m, 1 F) ppm.
단계 B. tert-부틸 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조에이트.
무수 DMF(30 mL) 중 tert-부틸 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조에이트(3.2 g, 9.4 mmol), 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 1, 2.6 g, 11.2 mmol) 및 Cs2CO3(6.1 g, 18.7 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 75 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 무색 비정질 고체로서 표제 화합물(5 g, 수율: 96%)을 얻었다. ESI-MS: C23H25FIN3O4에 대한 질량 계산치, 553.1; m/z 실측치, 554.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.1 ㎐, 1 H), 7.62 (d, J = 10.8 ㎐, 1 H), 7.29 - 7.45 (m, 5 H), 4.61 (s, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.84 (q, J = 7.2 ㎐, 2 H), 1.63 (s, 9 H), 1.35 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H) ppm; 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -119.09 (dd, J = 10.6, 7.0 ㎐, 1 F) ppm.
단계 C. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조산.
DCM(50 mL) 중 tert-부틸 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조에이트(5 g, 9 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실온에서 30분 동안 석유 에테르로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 석유 에테르로 헹구었다. 침전물을 수집하고, 진공 중에서 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(4.1 g, 수율: 91%)을 얻었다. ESI-MS: C19H17FIN3O4에 대한 질량 계산치, 497.0; m/z 실측치, 498.0 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 7.3 ㎐, 1 H), 7.78 (d, J = 11.0 ㎐, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 5 H), 4.60 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 3.74 (q, J = 7.2 ㎐, 2 H), 1.23 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H) ppm; 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6) δ -119.91 (s, 1 F) ppm.
단계 D. 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-1-옥소-4-(프로프-1-엔-2-일)-1H-아이소크로멘-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
DMF(7 mL) 중 3-메틸부타-1,2-다이엔-1-일 아세테이트(중간체 12, 280 mg, 2.2 mmol), 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조산(1.1 g, 2.2 mmol) 및 Cy2NMe(867 mg, 4.4 mmol)의 혼합물에 질소 하에서 Catacxium A Pd G2(74.2 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 90 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 합하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(240 mg, 수율: 25%)을 얻었다. ESI-MS: C24H22FN3O4에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 436.2 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 10.5 ㎐, 1 H), 7.86 (d, J = 6.8 ㎐, 1 H), 7.30 - 7.45 (m, 5 H), 7.19 (s, 1 H), 5.37 - 5.39 (m, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.87 (q, J = 7.1 ㎐, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.37 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H) ppm.
중간체 4: 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-1-옥소-1H-아이소크로멘-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
방법 I:
단계 A. 3-메틸부트-2-엔-1-일 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조에이트.
무수 DMF(20 mL) 중 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조산(1.4 g, 4.9 mmol) 및 Cs2CO3(4.8 g, 14.8 mmol)의 혼합물에 1-브로모-3-메틸-2-부텐(1.5 g, 9.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 헵탄 중 10 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 무색 오일로서 원하는 생성물(1.6 g, 수율: 92%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.80 (dd, J =7.58, 9.54 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 7.83, 10.76 ㎐, 1H), 5.42-5.52 (m, 1H), 4.82 (d, J = 7.34 ㎐, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.78 (s, 3H) ppm.
단계 B. 3-메틸부트-2-엔-1-일 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조에이트.
무수 DMF(25 mL) 중 3-메틸부트-2-엔-1-일 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조에이트(1.6 g, 4.5 mmol), 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 1, 2.1 g, 9.1 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(2.9 g, 9.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 85 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 헵탄 중 20 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(2.4 g, 수율: 93%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C24H25FIN3O4에 대한 질량 계산치, 565.1; m/z 실측치, 566.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 6.85 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 11.25 ㎐, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H), 5.41-5.53 (m, 1H), 4.84 (d, J = 7.34 ㎐, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.84 (q, J = 7.22 ㎐, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.78 (d, J = 0.98 ㎐, 3H), 1.34 (t, J = 7.22 ㎐, 3H) ppm.
단계 C. 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-1-옥소-1H-아이소크로멘-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
톨루엔(200 mL) 중 3-메틸부트-2-엔-1-일 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조에이트(4 g, 6.86 mmol, 1 eq)의 혼합물에 (tBu3P)PdG2(351 mg, 0.69 mmol, 0.1 eq), N-사이클로헥실-N-메틸-사이클로헥산아민(1.60 mL, 7.54 mmol, 1.1 eq)을 개별적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 동안 탈기하고, 이어서 질소 분위기 하에서 80 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 약 18%가 잔존함을 보여주었다. 혼합물을 15 ℃로 냉각시키고, 추가의 N-사이클로헥실-N-메틸-사이클로헥산아민(0.72 mL, 3.43 mmol, 0.5 eq) 및 tBu3PPdG2(176 mg, 0.34 mmol, 0.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 이어서 질소 분위기 하에서 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음, H2O(200 mL)로 희석하고, EtOAc(150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 3/1)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(1.1 g, 수율: 35%)을 얻었다. ESI-MS: C24H24FN3O4에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.42 -7.34 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.88 (dd, J = 7.2, 14.4 ㎐, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 ㎐, 6H) ppm.
방법 II:
실온에서 THF(100 mL) 중 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-1-옥소-4-(프로프-1-엔-2-일)-1H-아이소크로멘-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(중간체 3, 5.9 g, 13.5 mmol)의 혼합물에 윌킨슨 촉매[RhCl(PPh3)3] (3.8 g, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 수소 가스로 퍼지하였다. 반응 혼합물 수소 분위기(15 Psi) 하에서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: 석유 에테르 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(1.5 g, 수율: 77%)을 얻었다. ESI-MS: C24H24FN3O4에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치 438.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d, J = 10.5 ㎐, 1 H), 8.01 (d, J = 7.0 ㎐, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.26 - 7.42 (m, 5 H), 4.61 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 3.77 (q, J = 7.3 ㎐, 2 H), 3.08 (dt, J = 13.4, 6.8 ㎐, 1 H), 1.22 - 1.28 (m, 9 H) ppm; 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) δ -118.29 (br s, 1 F) ppm.
중간체 5: 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조일 클로라이드.
단계 A. tert-부틸 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조에이트.
4,5-다이플루오로-2-요오도벤조산(3 g, 11 mmol)을 THF(30 mL) 중에 용해시키고, 이어서 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(4.6 g, 21 mmol)를 첨가한 후, DMAP(645 mg, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 50 ℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(2.9 g, 수율: 79%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 10.2, 7.9 ㎐, 1 H), 7.63 (dd, J = 10.2, 7.9 ㎐, 1 H), 1.62 (s, 9 H) ppm; 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -131.55 - -131.13 (m, 1 F), -136.97 - -136.65 (m, 1 F) ppm.
단계 B. tert-부틸 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조에이트.
무수 DMF(30 mL) 중 tert-부틸 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조에이트(3.2 g, 9.4 mmol), 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 1, 2.6 g, 11.2 mmol) 및 Cs2CO3(6.1 g, 18.7 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 75 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 무색 비정질 고체로서 표제 화합물(5 g, 수율: 96%)을 얻었다. ESI-MS: C23H25FIN3O4에 대한 질량 계산치, 553.1; m/z 실측치, 554.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.1 ㎐, 1 H), 7.62 (d, J = 10.8 ㎐, 1 H), 7.29 - 7.45 (m, 5 H), 4.61 (s, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.84 (q, J = 7.2 ㎐, 2 H), 1.63 (s, 9 H), 1.35 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H) ppm; 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -119.09 (dd, J = 10.6, 7.0 ㎐, 1 F) ppm.
단계 C. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조산.
DCM(50 mL) 중 tert-부틸 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조에이트(5 g, 9 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실온에서 30분 동안 석유 에테르로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 석유 에테르로 헹구었다. 침전물을 수집하고, 진공 중에서 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(4.1 g, 수율: 91%)을 얻었다. ESI-MS: C19H17FIN3O4에 대한 질량 계산치, 497.0; m/z 실측치, 498.0 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 7.3 ㎐, 1 H), 7.78 (d, J = 11.0 ㎐, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 5 H), 4.60 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 3.74 (q, J = 7.2 ㎐, 2 H), 1.23 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H) ppm; 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6) δ -119.91 (s, 1 F) ppm.
단계 D. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조일 클로라이드.
SOCl2(14 mL) 중 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조산(3.5 g, 7 mmol)의 용액을 환류에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물에 무수 톨루엔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 증발시켜, 황색 검으로서 미정제 생성물(3.6 g)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 6: 2-클로로-6-플루오로-N-(3-메틸펜트-2-엔-1-일)아닐린.
단계 A. 에틸 3-메틸펜트-2-에노에이트.
톨루엔(65 mL) 중 2-부타논(52 g, 717.6 mmol) 및 (카르브에톡시메틸렌) 트라이페닐포스포란(50 g, 143.5 mmol)의 용액에 벤조산(3.5 g, 28.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 석유 에테르로 희석시키고, 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 실리카 겔을 헥산으로 세척하였다. 여과액을 0 내지 2 ℃에서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: 석유 에테르 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여, 무색 액체로서 표제 화합물(23.3 g, 미정제)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.58 - 5.69 (m, 1 H), 4.13 (qd, J = 7.1, 4.9 ㎐, 2 H), 2.62 (q, J = 7.5 ㎐, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 3 H), 1.86 (d, J = 1.2 ㎐, 1 H), 1.24 - 1.28 (m, 3 H), 1.01 - 1.09 (m, 3 H) ppm.
단계 B. 3-메틸펜트-2-엔-1-올.
-78 ℃에서 DIBAL-H의 톨루엔 용액(1 M)(118 mL, 118 mmol)에 질소 하에서 에틸 3-메틸펜트-2-에노에이트(20 g, 미정제)의 톨루엔 용액(40 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 0 ℃에서 포화 주석산칼륨나트륨 수용액에 서서히 부었다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 패드를 DCM/EtOAc(v/v, 3/1)로 세척하고, 여과액을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: 석유 에테르 중 0 내지 100% DCM, 이어서 DCM 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 무색 액체로서 표제 화합물(7 g, 2개의 단계의 수율: 57%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.35 - 5.46 (m, 1 H), 4.11 - 4.21 (m, 2 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H), 1.67 - 1.76 (m, 3 H), 0.98 - 1.06 (m, 3 H) ppm.
단계 C. 3-메틸펜트-2-에날.
DCM(20 mL) 중 3-메틸펜트-2-엔-1-올(2 g, 20.0 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(10 g, 24.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 패드를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과액을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 0 내지 2 ℃에서 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: DCM)로 정제하여, 무색 액체로서 표제 화합물(1.5 g, 수율: 77%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.91 - 10.04 (m, 1 H), 5.78 - 5.90 (m, 1 H), 2.58 (q, J = 7.6 ㎐, 1 H), 2.23 (d, J = 7.3 ㎐, 1 H), 2.16 (s, 2 H), 1.96 (d, J = 1.1 ㎐, 1 H), 1.16 (t, J = 7.6 ㎐, 1 H), 1.09 (t, J = 7.4 ㎐, 2 H) ppm.
단계 D. N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3-메틸펜트-2-엔-1-이민.
질소 하에서 0 ℃에서 DCM(18 mL) 중 2-클로로-6-플루오로아닐린(1.2 g, 8.2 mmol) 및 3-메틸펜트-2-에날(0.97 g, 9.9 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(4.6 mL, 33 mmol)을 첨가한 후, TiCl4의 DCM 용액(1 M)(5 mL, 5 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 부었다. 혼합물은 탁해졌으며, Celite®의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 DCM 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중 0 내지 5% DCM)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(1.3 g, 수율: 70%)을 얻었다.
단계 E. 2-클로로-6-플루오로-N-(3-메틸펜트-2-엔-1-일)아닐린.
MeOH(20 mL) 중 N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3-메틸펜트-2-엔-1-이민(1.3 g, 5.76 mmol)의 용액에 NaBH4(218 mg, 5.8 mmol)를 첨가하고, 1시간 후에, 추가 배치(batch)의 NaBH4(218 mg, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 총 NaBH4(1.1 g, 29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르 중 0 내지 5% DCM)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(430 mg, 수율: 33%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.95 - 7.02 (m, 1 H), 6.84 (ddd, J = 12.2, 8.3, 1.3 ㎐, 1 H), 6.52 - 6.63 (m, 1 H), 5.17 - 5.28 (m, 1 H), 3.85 (d, J = 5.6 ㎐, 2 H), 3.73 (s, 1 H), 1.91 - 2.07 (m, 2 H), 1.58 - 1.68 (m, 3 H), 0.89 - 0.96 (m, 3 H).
중간체 7: 5-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-아민.
단계 A. 5-클로로-3-메틸-4-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸.
EtOAc(20 mL) 중 3-메틸-4-니트로피라졸(2 g, 15.7 mmol)의 용액에 실온에서 DHP(2 g, 23.6 mmol) 및 TsOH.H2O(150 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. Et3N(0.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF(45 mL) 중에 용해시키고, 온도를 -78 ℃로 낮추었다. LiHMDS의 THF(1 M) 용액(10.6 mL, 13.8 mmol)을 질소 하에서 혼합물에 첨가하였다. -78 ℃에서 45분 후에, THF(20 mL) 중 헥사클로로에탄(8.9 g, 37.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(1.8 g, 수율: 58%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.52 (dd, J = 10.0, 2.7 ㎐, 1 H), 4.07 - 4.15 (m, 1 H), 3.70 (td, J = 11.3, 2.8 ㎐, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 1.86 - 1.90 (m, 1 H), 1.72 - 1.75 (m, 1 H), 1.64 (d, J = 2.0 ㎐, 1 H), 1.53 (d, J = 6.6 ㎐, 1 H) ppm.
단계 B. 5-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-아민.
MeOH/THF/H2O(v/v/v, 1/1/1, 3 mL) 중 5-클로로-3-메틸-4-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(100 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 철 분말(114 mg, 2.0 mmol) 및 NH4Cl(109 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(70 mg, 수율: 79%)을 얻었다. ESI-MS: C9H14ClN3O에 대한 질량 계산치, 215.1; m/z 실측치, 216.1 [M+H]+.
중간체 8: 3-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-2-클로로아닐린.
단계 A. tert-부틸(2-(2-클로로-3-니트로페녹시)에톡시)다이페닐실란.
THF(10 mL) 중 2-클로로-3-니트로페놀(200 mg, 1.2 mmol), 2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에탄-1-올(554 mg, 1.8 mmol) 및 PPh3(453 mg, 1.7 mmol)의 혼합물에 질소 하에서 0 ℃에서 DEAD(281 mg, 161 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(240 mg, 수율: 46%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.72 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 4 H), 7.35 - 7.49 (m, 7 H), 7.30 (t, J = 8.2 ㎐, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.2 ㎐, 1 H), 4.20 - 4.25 (m, 2 H), 4.06 (t, J = 4.9 ㎐, 2 H), 1.06 (s, 9 H) ppm.
단계 B. 3-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-2-클로로아닐린.
THF(3 mL), MeOH(3 mL) 및 H2O(3 mL) 중 tert-부틸(2-(2-클로로-3-니트로페녹시)에톡시)다이페닐실란(220 mg, 0.5 mmol), NH4Cl (258 mg, 4.8 mmol)의 혼합물에 철 분말(269 mg, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, Celite®의 패드를 통해 여과하였다. Celite®를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중 0 내지 11% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(192 mg, 수율: 92%)을 얻었다. ESI-MS: C24H28ClNO2Si에 대한 질량 계산치, 425.2; m/z 실측치, 426.1[M+H]+.1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.75 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 4 H), 7.35 - 7.48 (m, 6 H), 6.97 (t, J = 8.1 ㎐, 1 H), 6.42 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1 H), 6.33 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1 H), 4.13 - 4.17 (m, 2 H), 4.07 - 4.13 (m, 2 H), 4.01 - 4.06 (m, 2 H), 1.06 (s, 9 H) ppm.
중간체 9: 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-메틸-1-옥소-4-(프로프-1-엔-2-일)-1H-아이소크로멘-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
단계 A. tert-부틸 2-브로모-4-플루오로-5-메틸벤조에이트.
THF(10 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-5-메틸벤조산(1 g, 4.3 mmol)의 용액에 (Boc)2O(1.9 g, 8.6 mmol)를 첨가한 후, DMAP(262 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 주황색으로 변하였으며, 질소 하에서 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: 석유 에테르 중 0 내지 3% EtOAc)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(900 mg, 수율: 72%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.1 ㎐, 1 H), 7.24 (d, J = 4.6 ㎐, 1 H), 2.22 (d, J = 1.5 ㎐, 3 H), 1.58 (s, 9 H) ppm.
단계 B. tert-부틸 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-브로모-5-메틸벤조에이트.
DMF(8 mL) 중의 tert-부틸 2-브로모-4-플루오로-5-메틸벤조에이트(750 mg, 2.6 mmol), 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(800 mg, 3.4 mmol) 및 Cs2CO3(1.7 g, 5.2 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래시 크로마토그래피(SiO2, 용리제: 석유 에테르 중 0 내지 22% EtOAc)로 정제하여, 무색 검으로서 표제 화합물(1 g, 수율: 71%)을 얻었다. ESI-MS: C24H28BrN3O4에 대한 질량 계산치, 501.1; m/z 실측치, 502.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 6.1 ㎐, 2 H), 7.33 - 7.43 (m, 5 H), 4.61 (s, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.85 (q, J = 7.3 ㎐, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.62 (s, 9 H), 1.36 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H) ppm.
단계 C. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-브로모-5-메틸벤조산.
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-브로모-5-메틸벤조에이트(500 mg, 0.90 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 용해시키고, 석유 에테르를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 석유 에테르로 헹구었다. 고체를 수집하고, 진공 중에서 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(360 mg, 수율: 86%)을 얻었다. ESI-MS: C20H20BrN3O4에 대한 질량 계산치, 445.1; m/z 실측치, 446.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 5 H), 4.59 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 3.74 (q, J = 7.0 ㎐, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.23 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H) ppm.
단계 D. 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-메틸-1-옥소-4-(프로프-1-엔-2-일)-1H-아이소크로멘-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
질소 하에서 DMF(3.9 mL) 중 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-브로모-5-메틸벤조산(560 mg, 1.26 mmol), 3-메틸부타-1,2-다이엔-1-일 아세테이트(중간체 12, 1.58 g, 12.5 mmol), AcOK(369 mg, 3.76 mmol) 및 TBAB(809 mg, 2.51 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(141 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 90 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(410 mg, 수율: 73%)을 얻었다. ESI-MS: C25H25N3O4에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 5 H), 7.17 (s, 1 H), 5.30 - 5.37 (m, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 3.87 (q, J = 7.1 ㎐, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.38 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H) ppm.
중간체 10: 아이소프로필 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-클로로-5-플루오로니코티네이트.
단계 A. 2,6-다이클로로-5-플루오로니코티노일 클로라이드.
THF(200 mL) 중 2,6-다이클로로-5-플루오로니코틴산(20 g, 95 mmol)의 용액에 0 ℃에서 (COCl)2 (12.7 g, 10.0 mmol) 및 DMF(69.6 mg, 0.952 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 25 ℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 무색 오일로서 원하는 생성물(21.7 g, 미정제)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 B. 아이소프로필 2,6-다이클로로-5-플루오로니코티네이트.
THF(200 mL) 중 프로판-2-올(8.56 g, 142 mmol, 10.9 mL) 및 피리딘(9.02 g, 114 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 THF(50 mL) 중 2,6-다이클로로-5-플루오로니코티노일 클로라이드(21.7 g, 96.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(21 g, 86.82% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C9H8Cl2FNO2에 대한 질량 계산치, 250.1; m/z 실측치, 252.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.97 - 7.95 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 6H) ppm.
단계 C. 아이소프로필 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-클로로-5-플루오로니코티네이트.
DMSO(40 mL) 중 아이소프로필 2,6-다이클로로-5-플루오로니코티네이트(4 g, 15.87 mmol)의 혼합물에 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4- 트라이아졸-5(4H)-온(3.89 g, 16.66 mmol) 및 K2CO3(3.29 g, 23.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었고 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(5.7 g, 79.86% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C21H22ClFN4O4에 대한 질량 계산치, 448.1; m/z 실측치, 449.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 5.30 (td, J = 6.3, 12.5 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.85 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.41 (d, J = 6.2 ㎐, 6H), 1.37 - 1.31 (m, 3H) ppm.
중간체 11: 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-아이소프로필-1-옥소아이소크로만-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
단계 A. 메틸 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-브로모-5-플루오로벤조에이트.
메틸 2-브로모-4,5-다이플루오로벤조에이트(100.0 g, 398 mmol), 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(중간체 1, 113.5 g, 508 mmol) 및 K2CO3(100.0 g, 724 mmol)가 충전된 플라스크에 무수 DMF(1000 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 50 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 추가의 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(11 g, 51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 물(1000 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 미정제 생성물(190 g)을 얻었다. 생성물을 30분 동안 DMF(500 mL) 중에서 교반하고, 이어서 물(500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(180 g, 수율: 90%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.44-7.27 (m, 5 H), 4.60 (s, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (q, J = 7.2 ㎐, 2 H), 1.34 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H) ppm.
단계 B. 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-아이소프로필-1-옥소아이소크로만-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
다이메틸아세트아미드(300 mL) 중 메틸 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-브로모-5-플루오로벤조에이트(30 g, 65.9 mmol), Xantphos(4.02 g, 6.6 mmol), [Pd(알릴)Cl]2 (1.38 g, 3.77 mmol), Cs2CO3(42.6 g, 130 mmol)의 혼합물에 3-메틸부타날(41.4 mL, 386 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 80 ℃에서 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, "pH"가 7 내지 8로 변할 때까지 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2000 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중 1 내지 33% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 오일로서 표제 화합물(61.7 g, 수율: 56%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.37 (br s, 1H), 3.85 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.80 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.92 (spt, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 ㎐, 3H) ppm.
중간체 12: 3-메틸부타-1,2-다이엔-1-일 아세테이트.
단계 A. 2-메틸부트-3-인-2-일 아세테이트.
0 ℃에서 아세트산 무수물(38 g, 371 mmol) 중 Mg(ClO4)2(796 mg, 3.6 mmol)의 혼합물에 2-메틸-3-부틴-2-올(30 g, 357 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 이어서 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 0 ℃에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리: DCM)로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물(35.8 g, 수율: 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.54 (s, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.67 (s, 6 H) ppm.
단계 B. 3-메틸부타-1,2-다이엔-1-일 아세테이트.
DCM(20 mL) 중 2-메틸부트-3-인-2-일 아세테이트(2.5 g, 20 mmol)의 용액에 질소 하에서 AgBF4(117 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 그 혼합물이 흑색 용액으로 변할 때까지 질소 하에서 35 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 암모니아 수용액(10%)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중 0 내지 3% EtOAc)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(650 mg, 수율: 26%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.20 (dt, J = 4.1, 2.0 ㎐, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.81 (d, J = 2.0 ㎐, 6 H) ppm.
PCT/IB2020/053601호(2020년 10월 22일자로 WO 2020/212897호로서 공개됨)의 실시예 22는 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 22)을 개시함.
단계 A. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온.
AcOH(160 mL) 중 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-3-하이드록시-4-아이소프로필-1-옥소아이소크로만-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(중간체 11, 56 g, 123 mmol)의 혼합물에 o-톨루이딘(14.8 g, 138 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 NaHCO3 수용액을 사용하여 "pH"를 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(160 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 오일로서 표제 화합물(32.5 g, 수율: 50%)을 얻었다. MS (ESI): C31H31FN4O3에 대한 질량 계산치, 526.2; m/z 실측치, 527.4 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.44-7.27 (m, 9H), 6.84 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.23 (spt, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.31 (dd, J = 6.8, 2.1 ㎐, 6H) ppm.
단계 B. 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온.
-78 ℃에서 DCM(230 mL) 중 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온(26.5 g, 50.3 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 BCl3의 DCM 용액(1 M)(290 mL, 290 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78 ℃ 내지 -20 ℃에서 MeOH(100 mL)에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(110 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물(27.5 g)을 얻었다. 생성물을 메틸 에틸 케톤(82 mL) 및 헵탄(290 mL)으로 분쇄하여 순수한 생성물(17.5 g)을 얻었으며, 이것을 에탄올 및 물 중에서 재결정화하여, 백색 고체로서 표제 화합물(16 g, 수율: 73%)을 얻었다. MS (ESI): C24H25FN4O3에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 11.2, 1 H), 8.08 (d, J = 6.8, 1 H), 7.39-7.33 (m, 3 H), 7.28 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.69 (br s, 2 H), 3.94 (q, J = 7.11 ㎐, 2 H), 3.27 (td, J = 13.66, 6.82 ㎐, 1 H), 2.32 (br s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.45 (t, J = 7.11 ㎐, 3 H), 1.32 (dd, J = 6.82, 1.83 ㎐, 6 H) ppm.
본 명세서에 기재된 화학식 (Z)의 화합물은 PCT/IB2020/053601호(2020년 10월 22일자로 WO 2020/212897호로서 공개됨)에 기재되어 있음에 유의하며, 상기 문헌은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, IDH 억제제, 면역조절제 또는 DHODH 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제의 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공되며, 여기서 적어도 하나의 치료제는 저메틸화제이다.
실시형태에 따르면, 저메틸화제는 아자시티딘, 데시타빈, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
특정 실시형태에 따르면, 저메틸화제는 아자시티딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 아자시티딘인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 아자시티딘인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 아자시티딘인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 아자시티딘인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 아자시티딘인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 아자시티딘인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 아자시티딘인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 아자시티딘인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 아자시티딘인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 아자시티딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1 및 아지시티딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2 및 아지시티딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3 및 아지시티딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 아자시티딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 아자시티딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4 및 아지시티딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 데시타빈인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 데시타빈인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 데시타빈인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 데시타빈인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 데시타빈인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 데시타빈인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 데시타빈인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 데시타빈인 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 DNA 삽입제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
실시형태에 따르면, DNA 삽입제는 안트라사이클린이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 안트라사이클린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 안트라사이클린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 안트라사이클린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 안트라사이클린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 안트라사이클린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 안트라사이클린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 안트라사이클린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 안트라사이클린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공되며, 여기서 적어도 하나의 치료제는 피리미딘 유사체이다.
실시형태에 따르면, 피리미딘 유사체는 시타라빈이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 시타라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 시타라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 시타라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 시타라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 시타라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 시타라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 시타라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 시타라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공되며, 여기서 적어도 하나의 치료제는 퓨린 유사체이다.
실시형태에 따르면, 퓨린 유사체는 플루다라빈이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 플루다라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 플루다라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 플루다라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 플루다라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 플루다라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 플루다라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 플루다라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 플루다라빈인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공되며, 여기서 적어도 하나의 치료제는 IDH 억제제이다.
일부 실시 형태에서, IDH 억제제는 아이소시트레이트 탈수소효소-1 억제제(예를 들어, 이보시데닙)이다.
실시형태에 따르면, IDH 억제제는 이보시데닙이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이보시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이보시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 이보시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 이보시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 이보시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 이보시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 이보시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 이보시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, IDH는 아이소시트레이트 탈수소효소-2 억제제(예를 들어, 에나시데닙)이다.
실시형태에 따르면, IDH 억제제는 에나시데닙이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 에나시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 에나시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 에나시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 에나시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 에나시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 에나시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 에나시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 에나시데닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공되며, 여기서 적어도 하나의 치료제는 면역조절제이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공되며, 여기서 적어도 하나의 치료제는 PD-1 억제제인 면역조절제이다.
실시형태에 따르면, 면역조절제는 니볼루맙, 아테졸리주맙 및 펨브롤리주맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 칼메트-게랭균(BCG) 및 레바미솔이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 니볼루맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 니볼루맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 니볼루맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 니볼루맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 니볼루맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 니볼루맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 니볼루맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 니볼루맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 아테졸리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 아테졸리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 아테졸리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 아테졸리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 아테졸리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 아테졸리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 아테졸리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 아테졸리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 펨브롤리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 펨브롤리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 펨브롤리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 펨브롤리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 펨브롤리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 펨브롤리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 펨브롤리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 펨브롤리주맙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 탈리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 탈리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 탈리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 탈리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 탈리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 탈리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 탈리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 탈리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 레날리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 레날리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 레날리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 레날리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 레날리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 레날리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 레날리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 레날리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 포말리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 포말리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 포말리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 포말리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 포말리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 포말리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 포말리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 포말리도마이드인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 BCG인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 BCG인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 BCG인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 BCG인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 BCG인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 BCG인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 BCG인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 BCG인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 레바미솔인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 레바미솔인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 레바미솔인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 레바미솔인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 레바미솔인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 레바미솔인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 레바미솔인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 레바미솔인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공되며, 여기서 적어도 하나의 치료제는 DHODH 억제제이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공되며, 여기서 적어도 하나의 치료제는 본 명세서에 기재된 DHODH 억제제 화합물이다.
실시형태에 따르면, DHODH 억제제는 화학식 (Z)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화학식 (Z)의 DHODH 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 화학식 (Z)의 DHODH 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 화학식 (Z)의 DHODH 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 화학식 (Z)의 DHODH 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 화학식 (Z)의 DHODH 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 화학식 (Z)의 DHODH 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 화학식 (Z)의 DHODH 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 화학식 (Z)의 DHODH 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드(예를 들어, 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온)인 DHODH 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드(예를 들어, 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온)인 DHODH 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 A1, 및 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드(예를 들어, 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온)인 DHODH 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 A2, 및 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드(예를 들어, 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온)인 DHODH 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 A3, 및 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드(예를 들어, 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온)인 DHODH 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드(예를 들어, 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온)인 DHODH 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 A4-b 또는 이의 수화물, 및 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드(예를 들어, 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온)인 DHODH 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 A4, 및 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드(예를 들어, 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온)인 DHODH 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공되며, 여기서 적어도 하나의 치료제는 키나제 억제제이다.
실시형태에 따르면, 키나제 억제제는 세린 및/또는 티로신 키나제 억제제이다.
일부 실시형태에서, 키나제 억제제는 FLT3 및/또는 BTK의 억제제이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공되며, 여기서 적어도 하나의 치료제는 FLT3 억제제이다.
실시형태에 따르면, FLT3 억제제는 소라페닙, 수니티닙, 미도스타우린(PKC412), 레스타우르티닙(CEP-701), 탄두티닙(MLN518), 퀴자르티닙(AC220), 길테리티닙(ASP2215) 또는 KW-2449이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 소라페닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 소라페닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 소라페닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 소라페닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 소라페닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 소라페닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 소라페닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 소라페닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 수니티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 수나티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 수나티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 수나티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 수나티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 수나티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 수나티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 수나티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 미도스타우린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 미도스타우린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 미도스타우린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 미도스타우린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 미도스타우린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 미도스타우린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 미도스타우린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 미도스타우린인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 레스타우르티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 레스타우르티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 레스타우르티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 레스타우르티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 레스타우르티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 레스타우르티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 레스타우르티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 레스타우르티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 탄두티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 탄두티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 탄두티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 탄두티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 탄두티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 탄두티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 탄두티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 탄두티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 AC220인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 AC220인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 AC220인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 AC220인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 AC220인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 AC220인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 AC220인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 AC220인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 ASP2215인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 ASP2215인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 ASP2215인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 ASP2215인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 ASP2215인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 ASP2215인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 ASP2215인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 ASP2215인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 KW-2449인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 KW-2449인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 KW-2449인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 KW-2449인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 KW-2449인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 KW-2449인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 KW-2449인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 KW-2449인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공되며, 여기서 적어도 하나의 치료제는 BTK 억제제이다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 BTK 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 BTK인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 BTK인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 BTK인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 BTK 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 BTK 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 BTK인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
실시형태에 따르면, BTK 억제제는 이브루티닙이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이브루티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이브루티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 이브루티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 이브루티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 이브루티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 이브루티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 이브루티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 이브루티닙인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공되며, 여기서 적어도 하나의 치료제는 CD20 억제제이다.
실시형태에 따르면, CD20 억제제는 항-CD20 항체, 특히 오비누투주맙(GA101)이다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 CD20 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 CD20 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 CD20 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 CD20 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 CD20 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 CD20 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 CD20 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 GA101인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 GA101인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A1, 및 GA101인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A2, 및 GA101인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A3, 및 GA101인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 및 GA101인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 및 GA101인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물 A4, 및 GA101인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합 요법이 제공된다.
상기에 나타낸 실시형태들의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
일부 실시형태에서, 조혈 장애로 진단받은 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명은, 예를 들어, 대상체에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 치료적 유효량의 메닌-MLL 억제제; 및 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 신규한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 대상체에게 경구 투여되는 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 대상체에게 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 용량으로 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 대상체에게 약 2.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 대상체에게 약 7.5 mg/kg 내지 약 12.5 mg/kg의 용량으로 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 대상체에게 약 8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 대상체에게 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 용량으로 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 다른 치료제가 대상체에게 경구 투여되는 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 다른 치료제가 대상체에게 약 1 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 경구 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 다른 치료제가 대상체에게 정맥내 또는 피하로 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 다른 치료제가 대상체에게 약 10 mg/m2 내지 약 250 mg/m2의 용량으로 정맥내 또는 피하로 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 다른 치료제제가 대상체에게 약 50 mg/m2 내지 약 150 mg/m2의 용량으로 정맥내 또는 피하로 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 다른 치료제가 대상체에게 약 60 mg/m2 내지 약 100 mg/m2의 용량으로 정맥내 또는 피하로 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 다른 치료제가 대상체에게 약 75 mg/m2의 용량으로 정맥내 또는 피하로 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 암(예를 들어, 암은 골수이형성증후군(MDS), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 소림프구성 림프종(SLL) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)임)으로 진단받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게
치료적 유효량의 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및
치료적 유효량의 화학식 (Z)의 DHODH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하고;
예를 들어, 여기서 메닌-MLL 억제제 및 DHODH 억제제는 일정 기간 동안의 투약 일정에 따라, 예를 들어 (i) 기간(예를 들어 21일 기간, 또는 28일 기간, 또는 3개월 기간, 또는 6개월 기간, 또는 1년 기간 등) 내의 동일한 날(들)에 동시에 또는 순차적으로, 및/또는 (ii) 기간 내의 다른 날에 투여된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 암(예를 들어, 암은 골수이형성증후군(MDS), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 소림프구성 림프종(SLL) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)임)으로 진단받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게
치료적 유효량의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(예를 들어, 화합물 A1, 또는 화합물 A2, 또는 화합물 A3, 또는 화합물 A4-a 또는 이의 용매화물, 또는 화합물 A4-b 또는 이의 수화물, 또는 화합물 A4)인 메닌-MLL 억제제; 및
치료적 유효량의 화합물 22 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변형체, 또는 N-옥사이드(예를 들어, 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온)인 DHODH 억제제를 투여하는 단계를 포함하고;
예를 들어, 여기서 메닌-MLL 억제제 및 DHODH 억제제는 일정 기간 동안의 투약 일정에 따라, 예를 들어 (i) 기간(예를 들어 21일 기간, 또는 28일 기간, 또는 3개월 기간, 또는 6개월 기간, 또는 1년 기간 등) 내의 동일한 날(들)에 동시에 또는 순차적으로, 및/또는 (ii) 기간 내의 다른 날에 투여된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 대상체에게 매일 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 대상체에게 적어도 7일 동안 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 다른 치료제가 대상체에게 매일 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 다른 치료제가 대상체에게 적어도 7일 동안 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 다른 치료제가 대상체에게 매일 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 다른 치료제가 대상체에게 적어도 21일 동안 투여되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 임의의 치료적 화합물의 최적 투여량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 및 질환, 증후군, 병태 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 게다가, 대상체 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상체와 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 수준 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조정해야 할 것이다.
따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.
본 명세서에 기재된 치료적 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 경우에는 언제나, 본 발명의 치료적 화합물은 전술한 조성물 및 투여 계획 중 임의의 것으로, 또는 당업계에 확립된 조성물 및 투여 계획에 의해 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 치료적 화합물은 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시적인 경우, 조합물은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 적어도 하나의 다른 치료제의 투여 전에, 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 마찬가지로, 적어도 하나의 다른 치료제는 또 다른 치료제의 투여 전에, 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 보조 요법, 즉 하나 또는 두 개의 제제(들)가 1차 치료로 사용되고 다른 제제가 1차 치료를 보조하기 위해 사용되는 경우도 본 발명의 일 실시형태이다.
본 발명의 일 실시형태는 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 임의의 실시형태에서 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군을 포함하는 치료적 유효량의 메닌-MLL 억제제에 관한 것이며, 여기서 상기 적어도 하나의 치료제는 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, 아이소시트레이트 탈수소효소 억제제, 면역조절제 또는 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제이다. 소정 실시형태에서, 전술한 치료적 유효량은 조혈 장애로 진단받은 대상체를 치료하는 데 사용하기 위해 별개의 투여 형태로 투여된다.
본 발명의 일 실시형태는 조혈 장애로 진단받은 대상체를 치료하는 데 있어서 동시, 별개의 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 또는 임의의 실시형태에서 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군, 및 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, 아이소시트레이트 탈수소효소 억제제, 면역조절제 또는 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제인 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 약학 제품에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 개시내용에 기재된 개념들 중 일부를 예시하기 위해 제공된다. 실시예는 실시형태를 제공하는 것으로 간주되지만, 본 명세서에 기재된 더 일반적인 실시형태를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예
일반적인 합성 반응식
아자시티딘
아자시티딘은 구매가능하다.
화학식 I의 화합물
본 섹션에서는, 문맥이 달리 표시하지 않는 한 모든 다른 섹션에서와 같이, 화학식 (I)에 대한 언급은 또한 본 명세서에 정의된 바와 같은 이의 다른 모든 하위군 및 실시예를 포함한다.
화합물 (I)의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 이하에, 그리고 특정 실시예에 기재되어 있으며, 구매가능하거나 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 일반적으로 제조된다. 하기 반응식은 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 또한, 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 공정과 조합된, 하기 일반적인 반응식에 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.
반응식에 기재된 반응에서, 이를 항상 명시적으로 나타내지는 않지만, 반응성 작용기(예를 들어, 하이드록시, 아미노, 또는 카르복시 기)를 최종 생성물에서 원하는 경우에 반응에서의 이들의 원치 않는 참여를 피하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 일반적으로, 표준 실무에 따라 통상적인 보호기(PG)가 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
반응식에 기재된 반응에서, 예를 들어 N2-가스 분위기와 같은 불활성 분위기 하에 반응을 수행하는 것이 권장할 만하거나 필요할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다.
반응 워크-업(예를 들어 켄칭(quenching), 컬럼 크로마토그래피, 추출과 같은 화학 반응의 생성물(들)을 단리 및 정제하기 위해 필요한 일련의 조작을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
반응 혼합물을 교반 하에 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 일부 반응에서는 전체 반응 시간을 단축시키기 위해 통상적인 가열 대신에 마이크로파 가열이 사용될 수 있다.
하기 반응식에 나타낸 화학 반응의 다른 순서가 또한 원하는 화학식 (I)의 화합물을 유발할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다.
하기 반응식에 나타낸 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 추가로 기능화될 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 본 명세서에 기재된 중간체 및 화합물은 유리 형태로, 또는 이의 염 또는 용매화물로서 단리될 수 있다. 본 명세서에 기재된 중간체 및 화합물은 호변이성질체 및 입체이성질체 형태의 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 분해 절차에 따라 서로 분리될 수 있다.
화학식 (I)에 대한 일반적인 반응식에 사용된 모든 약어는 실시예 파트에서 하기 표 1b에 정의된 바와 같다. 변수는 범위 내에서 정의된 바와 같거나 일반적인 반응식에서 구체적으로 정의된 바와 같다.
파트 A) 반응식 1a, 1b, 1c, 2a, 2b 및 3
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
반응식 1a, 1b 및 1c에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 1: 예를 들어 -70 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TMEDA와 같은 적합한 염기 및 예를 들어 아이소프로필마그네슘 브로마이드와 같은 적합한 유기금속 시약의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매에서;
단계 2: 예를 들어 0 ℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 DMP와 같은 적합한 산화 시약의 존재 하에, 예를 들어 DCM와 같은 적합한 용매에서;
단계 3: 예를 들어 -20 ℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아이소프로필마그네슘 브로마이드와 같은 적합한 유기금속 시약의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매에서;
단계 4: 예를 들어 80 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 NaOH와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 THF 및 H2O와 같은 적합한 용매에서;
단계 5: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 EDCI 및 HOBt와 같은 적합한 아미드 축합 시약의 존재 하에, 예를 들어 NMM과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM와 같은 적합한 용매에서;
단계 6: 예를 들어 -70 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아이소프로필리튬과 같은 적합한 유기금속 시약의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매에서;
단계 7: 예를 들어 90 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2와 같은 적합한 유기금속 촉매의 존재 하에, 예를 들어 Na2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 1,4-다이옥산 및 H2O와 같은 적합한 용매에서
단계 8: 예를 들어 0 ℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 BBr3와 같은 적합한 루이스산의 존재 하에, 예를 들어 DCM와 같은 적합한 용매에서;
단계 9: 예를 들어 -78 ℃ 내지 40 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TEA, DBU 또는 K2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM, THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서;
Figure pct00142
Figure pct00143
반응식 2a 및 반응식 2b에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 9: 반응식 1의 단계 9를 참조한다;
단계 10: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 Pd/C와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 H2와 같은 적합한 환원 시약의 존재 하에, 선택적으로 예를 들어 TEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매에서; 대안적으로, 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2-DCM 착물과 같은 적합한 촉매, NaBH4와 같은 적합한 환원제, 예를 들어 TMEDA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매에서.
단계 11: N 탈보호를 위해, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TFA와 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서; O 탈보호를 위해, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 4-메틸벤젠설폰산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매에서;
단계 12: 예를 들어 80 ℃와 같은 적합한 온도에서, 선택적으로 예를 들어 ZnCl2와 같은 적합한 루이스산의 존재 하에, 예를 들어 NaBH3CN과 같은 적합한 환원 시약의 존재 하에, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매에서;
단계 13: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 Ag(Phen)2OTf와 같은 적합한 유기금속 촉매의 존재 하에, 예를 들어 1,3-다이브로모-1,3,5-트라이아지난-2,4,6-트리온과 같은 적합한 브롬화제의 존재 하에, 예를 들어 DCE와 같은 적합한 용매에서;
단계 14: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 옥살릴 클로라이드와 같은 적합한 염소화 시약의 존재 하에, DMF의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서.
Figure pct00144
반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 11 내지 12: 반응식 2의 단계 11 내지 12를 참조한다;
단계 15: 예를 들어 80 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 Cs2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DMF와 같은 적합한 용매에서;
단계 16: 예를 들어 40 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 암모니아와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 1,4-다이옥산과 같은 적합한 용매에서.
파트 B) 반응식 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12
Figure pct00145
반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 1: 예를 들어 90 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2와 같은 적합한 유기금속 촉매의 존재 하에, 예를 들어 Na2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 1,4-다이옥산 및 H2O와 같은 적합한 용매에서;
단계 2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 HATU와 같은 적합한 아미드 축합 시약의 존재 하에, 예를 들어 DIEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서;
단계 3: 예를 들어 -78 ℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 BBr3와 같은 적합한 루이스산의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서;
단계 4: 예를 들어 -78 ℃ 내지 40 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TEA, DBU 또는 K2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM, THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서;
단계 5: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 LiOH-H2O와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 THF 및 H2O와 같은 적합한 용매에서;
단계 6: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 Ag(Phen)2OTf와 같은 적합한 유기금속 촉매의 존재 하에, 예를 들어 1,3-다이브로모-1,3,5-트라이아지난-2,4,6-트리온과 같은 적합한 브롬화제의 존재 하에, 예를 들어 DCE와 같은 적합한 용매에서;
단계 7: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 1,3-다이브로모-1,3,5-트라이아지난-2,4,6-트리온과 같은 적합한 브롬화제의 존재 하에, 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올의 존재 하에.
반응식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 8: 예를 들어 -78 ℃ 내지 40 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TEA, DBU 또는 K2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM, THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서;
단계 9: 예를 들어 -78 ℃ 내지 40 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TEA, DBU 또는 K2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM, THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서;
단계 10: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 Pd/C와 같은 적합한 유기금속 촉매 및 예를 들어 TEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매에서 H2 분위기 하에;
단계 11: PG가 Boc인 경우, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TFA와 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서.
반응식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 12: 환원적 아미노화 조건, 예를 들어 실온 내지 80 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 ZnCl2와 같은 적합한 루이스산 또는 AcOH와 같은 산의 존재 하에, 예를 들어 NaBH3CN과 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매에서;
단계 13: 예를 들어 0 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 MsCl와 같은 적합한 친핵체의 존재 하에, 예를 들어 TEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서;
단계 14: 예를 들어 0 ℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 DMP와 같은 적합한 산화제의 존재 하에, 예를 들어 DCM와 같은 적합한 용매에서;
단계 15: 예를 들어 50 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 HCl과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 ACN와 같은 적합한 용매에서;
단계 16: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TEA와 같은 적합한 염기의 존재 또는 부재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매에서.
반응식 7에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 11: PG가 Boc인 경우, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TFA와 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서;
단계 12: 예를 들어 실온 내지 80 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 ZnCl2와 같은 적합한 루이스산 또는 AcOH와 같은 산의 존재 하에, 예를 들어 NaBH3CN과 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매에서;
단계 17: 예를 들어 실온 내지 80 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 DIEA 또는 Cs2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서;
단계 18: 예를 들어 40 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 암모니아와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 1,4-다이옥산과 같은 적합한 용매에서.
Figure pct00149
반응식 8에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 9: 예를 들어 -78 ℃ 내지 40 ℃, 특히 0 ℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TEA, DBU 또는 K2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM, THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서;
단계 10: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 Pd/C와 같은 적합한 유기금속 촉매의 존재 하에, 선택적으로 예를 들어 TEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매에서 H2 분위기 하에;
단계 19: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 옥살릴 클로라이드와 같은 적합한 염소화 시약의 존재 하에, DMF의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서;
단계 20: 예를 들어 90 ℃와 같은 적합한 온도에서, 적합한 친핵체 아민의 존재 하에, 예를 들어 EtOH와 같은 적합한 용매에서;
단계 21: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 다이옥산 중 HCl과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매에서;
단계 22: 예를 들어 110 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트라이메틸보록신과 같은 적합한 보론 시약의 존재 하에, 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 적합한 유기금속 촉매의 존재 하에, 예를 들어 K2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 1,4-다이옥산과 같은 적합한 용매에서;
반응식 9에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 23: 예를 들어 -78 ℃ 내지 -25 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 DIEA 및 n-BuLi와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매에서;
단계 24: 예를 들어 -65 ℃와 - 55 ℃ 사이와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 DIBAL-H와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 톨루엔와 같은 적합한 용매에서, 바람직하게는 적합한 유동 화학 시스템에서 수행됨;
단계 25: 먼저 예를 들어 -10 ℃ 내지 10 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 DMAP와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCC와 같은 적합한 축합제의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서; 이어서, 예를 들어 -10 ℃ 내지 0 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 AcOH와 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 NaBH4와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서;
단계 26: 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서, 가열되어 환류됨;
단계 27: 예를 들어 -5 ℃ 내지 5 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 LiBH4와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 2-메틸테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매에서;
단계 28: 예를 들어 15 ℃ 내지 25 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 NaBH(OAc)3와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서;
단계 29: 예를 들어 15 ℃ 내지 25 ℃와 같은 적합한 온도에서, HCl과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 IPA와 같은 적합한 용매에서;
단계 30: 예를 들어 5 ℃ 내지 30 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 NaBH(OAc)3와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매에서;
단계 31: 예를 들어 50 ℃ 내지 55 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 K2HPO4와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 H2O와 같은 적합한 용매에서;
단계 32: PG가 Bn인 경우 예를 들어 -5 ℃ 내지 45 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 0.27 내지 0.40 MPa와 같은 적합한 압력 범위 내에 수소 분위기 하에, 예를 들어 탄소상 수산화팔라듐와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 MSA와 같은 적합한 산의 존재 하에 EtOH와 같은 적합한 용매에서;
단계 33: 예를 들어 -50 ℃ 내지 -40 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 2-메틸테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매에서;
단계 34: 예를 들어 20 ℃ 내지 30 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TMG와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 2-메틸테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매에서;
단계 35: 예를 들어 20 ℃ 내지 30 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 0.20 내지 0.30 MPa와 같은 적합한 압력 범위 내에 수소 분위기 하에, 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, MeOH와 같은 적합한 용매에서;
대안적으로, 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물과 같은 적합한 촉매, 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제, 예를 들어 N,N,N',N'-테트라메틸렌다이아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매에서.
반응식 10
일반적으로, Y1이 -CH2-로 한정되고, R2가 W1로 한정되는 화학식 (I)의 화합물, 즉 화학식 (Ia)의 화합물은, 하기 반응식 10에 따라 제조될 수 있다. 반응식 10에서, W1은 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
Figure pct00151
반응식 10에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 36: 60 ℃ 내지 100 ℃ 범위의 적한한 온도에서, 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2) 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3) 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산과 같은 적합한 용매에서.
당업자는, 화합물 (Ia)로부터 시작하여, 반응식 5의 단계 10 및 반응식 8의 단계 20, 21 및 22에서 보고된 바와 유사한 화학이 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
반응식 11
일반적으로, Y1이 -CR5aR5b-로 한정되고, R2가 W1로 한정되는 화학식 (I)의 화합물, 즉 화학식 (Ib)의 화합물은, 하기 반응식 11에 따라 제조될 수 있다. 반응식 11에서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다. 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
Figure pct00152
반응식 11에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 37: 80 ℃ 내지 200 ℃ 범위의 적합한 온도에서, 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 트라이페닐포스핀 또는 트라이사이클로헥실포스핀과 같은 적합한 리간드의 존재 하에, 예를 들어 다이옥산과 같은 적합한 용매에서, 바람직하게는 밀봉 조건에서, 선택적으로 마이크로파 조사 하에.
당업자는, 화합물 (Ib)로부터 시작하여, 반응식 5의 단계 10 및 반응식 8의 단계 20, 21 및 22에서 보고된 바와 유사한 화학이 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
반응식 12
Figure pct00153
반응식 12에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 38: 예를 들어 실온 내지 80 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 DIEA, Cs2CO3 또는 DBU와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM, THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서;
대안적으로, 예를 들어 실온 내지 100 ℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 Pd2dba3와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 Xantphos와 같은 적합한 리간드의 존재 하에, Cs2CO3 또는 Na2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 다이옥산 또는 다이옥산과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매에서.
당업자는 중간체 Z로부터 출발하여 Y1이 O를 나타내는 경우에서 보고된 바와 유사한 화학이 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
적절한 작용기가 존재하는 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 이들의 제조에 사용되는 임의의 중간체가 축합, 치환, 산화, 환원, 또는 절단 반응을 사용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있다는 것이 인정될 것이다. 특정 치환 접근법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 설포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화, 및 커플링 절차를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있다. 염기성 질소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 후속으로, 상기 부분입체 이성질체 염 형태는, 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나기만 한다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태로부터 유도될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 그러한 보호에 대한 필요성은 원격 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 변동될 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz), 및 9-플루오레닐-메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 그러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이들의 용도에 관한 일반적인 설명에 대해서는, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 몇몇 방법이 하기 실시예에 예시된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 얻어졌고, 추가의 정제 없이 사용되었거나, 대안적으로 잘 알려진 방법을 사용함으로써 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[표 1b]
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 표시된 바와 같은 프로토콜을 사용하여 합성된 화합물은 용매화물로서, 예컨대 수소화물로서 존재할 수 있고/있거나 잔류 용매 또는 소량의 불순물을 함유할 수 있다. 염 형태로서 단리된 화합물 또는 중간체는, 정수 화학량론적, 즉, 모노- 또는 다이-염, 또는 중간체 화학량론일 수 있다. 하기 실험 파트의 중간체 또는 화합물이 HCl의 당량수 표시 없이 'HCl 염'으로 표시되는 경우, 이는 HCl의 당량수가 결정되지 않았음을 의미한다. 동일한 원리가 또한 실험 파트에서 지칭되는 모든 다른 염 형태, 예를 들어, '옥살레이트 염', '포르메이트 염, 또는 ''에 적용될 것이다.
하기 실험 프로토콜에서 명시적으로 언급되지 않은 경우에도, 전형적으로 컬럼 크로마토그래피 정제 후에, 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰음을 당업자는 인식할 것이다.
입체화학이 표시되지 않은 경우, 달리 표시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 이는 그것이 입체이성질체의 혼합물임을 의미한다.
입체중심이 'RS'로 표시되어 있는 경우, 이는 달리 나타내지 않는 한, 표시된 중심에서 라세미 혼합물이 얻어졌음을 의미한다.
실시예 1 - (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸) (메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시) 벤즈아미드 (화합물 A)의 합성 - 제조 방법 A
중간체 1 - tert-부틸 (5-메틸-4-옥소헥실)카르바메이트의 제조
-70 ℃에서 냉각된 THF(60 mL) 중의 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(5.0 g, 27 mmol) 및 TMEDA(5.0 mL, 33 mmol)의 용액에 아이소프로필마그네슘 브로마이드 용액(19 mL, 55 mmol, 2-메틸테트라하이드로푸란 중 2.9 M)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(50 mL) 용액에 붓고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 FCC(PE/EtOAc = 1:0 to 100:1)에 의해 추가로 정제하여 표제 중간체(3.7 g, 60% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 13 - tert-부틸 6-(3,6-다이클로로-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로 [3.4]옥탄-2-카르복실레이트의 제조
0 ℃에서 냉각된 DCM(100 mL) 중의 3,5,6-트라이클로로-1,2,4-트라이아진(10.0 g, 54.2 mmol) 및 TEA(15.2 mL, 109 mmol)의 용액에 tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(9.21 g, 43.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 상 FCC(PE/EtOAc = 1:0에서 3:1로)에 의해 정제하여 표제 중간체(12.0 g, 58% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 27 - N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-메톡시벤즈아미드의 제조
0 ℃에서 냉각된 건조 DCM(150 mL) 중의 5-플루오로-2-메톡시벤조산(8.00 g, 47.0 mmol) 및 N-에틸프로판-2-아민(8.19 g, 94.0 mmol)의 혼합물에, HATU(21.5 g, 56.5 mmol) 및 DIEA(9.10 g, 70.4 mmol)를 천천히 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 8시간 동안 교반하였다. 유기 층을 물(20 mL x 3)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하고 미정제 생성물을 FCC(EtOAc/PE = 0%에서 20%로)에 의해 정제하여 표제 중간체(12.0 g, 96% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 28 - N-에틸-5-플루오로-2-하이드록시-N-아이소프로필벤즈아미드의 제조
-78 ℃에서 냉각된 건조 DCM(100 mL) 중의 N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-메톡시벤즈아미드(중간체 27)(12.0 g, 50.1 mmol)의 용액에 BBr3(14.4 mL, 152 mmol)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 다시 냉각하고, MeOH(5 mL)를 적가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 pH 값을 약 8로 조정하였다. 수성 층을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 FCC(EtOAc/PE = 0%에서 20%로)에 의해 정제하여 표제 중간체(9.0 g, 78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 28의 대안적인 제조
Figure pct00162
THF(168 L, 12 부피) 중의 5-플루오로-2-하이드록시-벤조산(14.0 kg, 89.68mol, 1.0 당량)의 혼합물을 15 내지 25 ℃로 조정하고, 1,1-카르보닐다이이미다졸(17.45 ㎏, 107.62 mol, 1.2 당량)을 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 18시간 동안 15 내지 25 ℃에서 교반하였다. 이때 N-에틸프로판-2-아민(14.85 ㎏, 170.39mol, 1.9 당량)을 15 내지 25 ℃에서 2시간의 기간에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 내지 24시간 동안 15 내지 25 ℃에서 추가로 에이징하였다. pH를 수성 10% H2SO4(140 ㎏, 10 부피)로 pH 4 내지 5로 조정하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 온도를 40 ℃ 미만으로 유지하면서 42 내지 56L로 농축하고, 이어서 n-헵탄(43 kg, 4.5 부피)을 15 내지 25 ℃에서 3시간의 기간에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0 내지 10 ℃로 냉각시키고 추가 6시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르(MTBE):n-헵탄 혼합물(25 kg의 MTBE:n-헵탄의 2:3 부피/부피 혼합물,2.5 부피)로 세척하였다. 케이크를 세척하고 추가로 2회 반복하고 생성된 고체를 50 ℃에서 진공 중에 건조시켜 중간체 28(16.5 kg, 순도: 99.1%, 수율: 80.4%)을 수득하였다.
중간체 14 - tert-부틸 6-(3-클로로-6-(2-(에틸(아이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트의 제조
THF(120 mL) 중의 tert-부틸 6-(3,6-다이클로로-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 13)(12.0 g, 33.3 mmol), N-에틸-5-플루오로-2-하이드록시-N-아이소프로필벤즈아미드(중간체 28)(7.5 g, 33.3 mmol) 및 DBU(6.1 g, 40.1 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 FCC(PE/EtOAc = 1:0에서 3:1로)에 의해 정제하여 표제 중간체(14.0 g, 73% 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다.
중간체 2 - tert-부틸 6-(6-(2-(에틸(아이소프로필)카르바모일)-4-플루오로-페녹시)-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트의 제조
중간체 2에 대한 합성 방법 A:
THF(500 mL) 중의 tert-부틸 6-(3-클로로-6-(2-(에틸(아이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 14)(20 g, 36.4 mmol), NaBH4(2.48 g, 65.7 mmol) 및 TMEDA(8.54 g, 73.5 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·DCM (1.70 g, 2.08 mmol)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상 FCC(EtOAc)에 의해 정제하여 표제 중간체(15 g, 93% 순도, 74% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
중간체 2에 대한 합성 방법 B:
MeOH(100 mL) 중의 tert-부틸 6-(3-클로로-6-(2-(에틸(아이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 14)(22.0 g, 40.1 mmol), TEA(15 mL)의 용액에 Pd/C(습식, 5.0 g, 10%)를 첨가하고 생성된 혼합물을 H2 분위기(30 psi) 하에 25 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 진공 중에 농축하여 표제 중간체(25.0 g, 미정제)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 3 - 2-((5-(2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필벤즈아미드의 제조
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 6-(6-(2-(에틸(아이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 2)(300 mg, 0.583 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL, 6.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 10% NaOH(5 mL) 용액을 혼합물에 천천히 첨가하여 pH 값을 약 12로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 중간체(220 mg, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 61 - tert-부틸 (4-(6-(6-(2-(에틸(아이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-메틸헥실)카르바메이트의 제조
MeOH(15 mL) 중의 2-((5-(2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필벤즈아미드(중간체 3)(1.0 g, 2.4 mmol), tert-부틸 (5-메틸-4-옥소헥실)카르바메이트(중간체 1)(830 mg, 3.62 mmol) 및 ZnCl2(660 mg, 4.84 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH3CN(310 mg, 4.93 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 Waters Xbridge Prep OBD를 사용하는 분취용 HPLC(컬럼: C18 150x40 mm 10 um; 용리액: ACN/H2O (0.05% 암모니아) 45%에서 75%로 v/v)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 46% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 62 및 63 - tert-부틸 (R)-(4-(6-(6-(2-(에틸(아이소프로필) 카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-메틸헥실)카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-(4-(6-(6-(2-(에틸(아이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-메틸헥실)카르바메이트의 제조
Figure pct00168
tert-부틸 (4-(6-(6-(2-(에틸(아이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-메틸헥실)카르바메이트(화합물 61)(200 mg, 0.319 mmol)를 DAICEL CHIRALPAK IG 상의 SFC(컬럼: 250x30 mm 10 um; 등용매 용리: EtOH (0.1%의 25% 암모니아 함유): 초임계 CO2, 40% : 60% (v/v))에 의해 정제하여 표제 화합물(화합물 62)(85 mg, 42% 수율) 및 (화합물 63)(80 mg, 40% 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 64 - (R)-2-((5-(2-(6-아미노-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필벤즈아미드
DCM(4 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(4-(6-(6-(2-(에틸(아이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-메틸헥실)카르바메이트(화합물 62)(550 mg, 0.876 mmol)의 용액에 TFA(4 mL)를 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM(40 mL)에 희석하고 수성 NaOH(2 M, 16 mL) 용액에 의해 pH 값을 약 12로 조정하였다. 수성 층을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 중에 농축하여 표제 화합물(460 mg, 미정제)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 11 - (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드
DMF(1 mL) 중의 (R)-2-((5-(2-(6-아미노-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필벤즈아미드(화합물 64)(120 mg, 미정제), 1-브로모-2-메톡시에탄(32 mg, 0.23 mmol), Cs2CO3(222 mg, 0.681 mmol), NaI(102 mg, 0.680 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 마이크로파 조사를 통해 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 Phenomenex Gemini-NX 상의 HPLC(컬럼: 150x30 mm 5 μm; 용리액: ACN/H2O(10mM NH4HCO3) 51%에서 71%로 (v/v))에 의해 추가로 정제하고 DAICEL CHIRALCEL OD-H 상의 SFC(컬럼: 250x30 mm 5 um; 용리액: 초임계 CO2 EtOH 중(0.1% v/v 암모니아) 25/25, v/v)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(5.13 mg, 96% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ESI) (방법 1): Rt = 2.997 min, m/z 실측치 586.3 [M+H]+.
화합물 A - (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸) (메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시) 벤즈아미드
무수 MeOH(2 mL) 중의 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드(화합물 11)(40.0 mg, 0.068 mmol), 포름알데하이드(55.4 mg, 0.683 mol, 37% 수중) 및 AcOH(8.2 mg, 0.137 mmol)의 혼합물을 45 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(8.6 mg, 0.137 mmol)을 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 45 ℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(40 mL)로 처리하여 pH 값을 약 8로 조정하고 추가로 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제물을 수득하고, 이를 Boston Prime 상의 분취용 HPLC(컬럼: C18 150x30mm 5um, 이동상 A: H2O (0.04% 암모니아+10mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN, 유량: 25 mL/min, 구배 조건 B/A 50%에서 80%로(50% B에서 80% B로))에 의해 정제하여 표제 화합물(9.62 mg, 99.10% 순도, 23.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 2 - (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸) (메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시) 벤즈아미드 (화합물 A)의 합성 - 제조 방법 B
중간체 7 - 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)부탄산의 제조
MeOH(30 mL) 중의 4-(메틸아미노)부탄산 염산염(3.0 g, 19.5 mmol) 및 TEA(7.78 mL, 58.6 mmol)의 용액에 Boc2O(4.69 g, 21.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 냉각된 0.1 N HCl(70 mL x 2), H2O(50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 중간체(1.80 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 8 - tert-부틸 (4-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부틸)(메틸) 카르바메이트의 제조
CHCl3(30 mL) 중의 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)부탄산(중간체 7)(1.80 g, 미정제)의 용액에 N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(960 mg, 9.84 mmol), HOBt(1.24 g, 9.18 mmol) 및 NMM(2.80 mL, 25.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서 EDCI(2.23 g, 11.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 1N HCl(30 mL x 3), 포화 수성 NaHCO3(30 mL x 3) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 표제 중간체(1.70 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 9 - tert-부틸 메틸(5-메틸-4-옥소헥실)카르바메이트의 제조
-70 ℃에서 냉각된 THF(5 mL) 중의 tert-부틸 (4-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부틸)(메틸)카르바메이트(중간체 8)(200 mg, 미정제)의 용액에 N2 분위기 하에 아이소프로필리튬(3.2 mL, 2.24 mmol, 펜탄 중 0.7M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(15 mL)로 켄칭하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 FCC(PE/EtOAc = 10:1)에 의해 추가로 정제하여 표제 중간체(60 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 60 - tert-부틸 (4-(6-(6-(2-(에틸(아이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-메틸헥실) (메틸) 카르바메이트의 제조
MeOH(50 mL) 중의 2-((5-(2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필벤즈아미드(중간체 3)(600 mg, 1.45 mmol) 및 tert-부틸 메틸(5-메틸-4-옥소헥실)카르바메이트(중간체 9)(330 mg, 1.37 mmol)의 용액에 ZnCl2(789 mg, 5.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH3CN(729 mg, 11.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 DCM(50 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 켄칭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 FCC(DCM/MeOH = 10:1)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 67 - N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(2-메틸-6-(메틸아미노)헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 염산염
Figure pct00176
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 (4-(6-(6-(2-(에틸(아이소프로필)카르바모일)-4-플루오로페녹시)-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-5-메틸헥실)(메틸)카르바메이트(화합물 60)(1 g, 1.56 mmol)의 용액에 다이옥산 중 4M HCl(5 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여 표제 화합물(960 mg, 미정제, HCl 염)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 A - (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸) (메틸) 아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시) 벤즈아미드
Figure pct00177
DMF(5 mL) 중의 N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(2-메틸-6-(메틸아미노) 헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 염산염(화합물 67)(480 mg, 미정제), K2CO3(700 mg, 5.07 mmol) 및 NaI(400 mg, 2.67 mmol)의 혼합물에 1-브로모-2-메톡시에탄(230 mg, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 켄칭하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 FCC(DCM/MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드(화합물 68)(250 mg, 48% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드(화합물 68)(960 mg, 방법 B에 의해 수득된 여러 배치와 조합)를 우선 DAICEL CHIRALPAK IG를 이용하는 SFC(컬럼: 250x30mm 10um; 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH (0.1% 암모니아),A:B=40:60, 60 mL/분)에 의해 분리하고 추가로 Boston Prime을 이용하는 분취용 HPLC(컬럼: 150x30mm 5um, 이동상 A: H2O(10mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN, 유량: 25 mL/min, 구배 조건 B/A 55%에서 85%로)로 정제하여 표제 화합물(270 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
1 H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ): δ = 8.40 (s, 1H), 7.47-7.32 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 4.24-4.01 (m, 2H), 3.89-3.60 (m, 3H), 3.48 (br s, 3H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.29-2.07 (m, 6H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.62-1.44 (m, 2H), 1.39-1.02 (m, 10H), 0.99-0.66 (m, 9H). 일부 양성자는 용매 피크에 의해 가려졌으며 보고되지 않는다.
LCMS (ESI) (방법 2): Rt = 1.965 min, m/z 실측치 600.3 [M+H]+.
SFC (방법 11): Rt = 4.904 min.
실시예 3 - (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸) (메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시) 벤즈아미드 (화합물 A)의 합성 - 제조 방법 C
중간체 227 - tert-부틸 (R)-(1-(2,2-다이메틸-4,6-다이옥소-1,3-다이옥산-5-일)-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트의 제조
-10 내지 0 ℃에서 미리 냉각된 DCM(607 kg) 중의 Boc-L-발린(44.9 kg), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온(32.9 kg) 및 DMAP(35.5 kg)을 DCM(613 kg) 중의 DCC(55.5 kg)의 용액에 3시간에 걸쳐 첨가하고 16시간 동안 -10 내지 0 ℃에서 에이징하였다. 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 10% 시트르산 수용액(449 kg)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 2시간 동안 0 내지 10 ℃에서 에이징하고, 이어서 여과하였다. 여과 케이크 DCM(91 kg)으로 세척하였다. 여과액을 분리하고 유기 층을 10% 시트르산 수용액(2회 450 kg) 및 10% NaCl 수용액(449 kg)으로 세척하였다. 유기 상(1200 kg)에, 온도를 -10 내지 0 ℃ 사이에서 유지하면서 아세트산(75.0 kg)을 첨가하였다. 온도를 -10 내지 0 ℃의 범위에서 유지하면서 수소화붕소나트륨(18.0 kg)을 5시간에 걸쳐 나누어 첨가하고 이어서 생성된 혼합물을 -10 내지 0 ℃에서 추가 16시간 동안 에이징하였다. 혼합물을 15 내지 25 ℃로 가온하고, 2시간 동안 에이징하였다. 혼합물을 이어서 14% NaCl 수용액(450 kg)로 세척하고 이후 14% NaCl 수용액(432 kg)으로 2차 세척하고 최종 물 세척하였다(444 kg). 유기 상을 2 내지 4부피로 감압 하에 농축하였다. 아이소-프로판올(143 kg)을 잔류물에 첨가하고 4 내지 5부피로 감압 하에 농축하였다. -10 내지 0 ℃로 냉각시키고 8시간 동안 에이징한 후, 생성된 슬러리를 여과하고, IPA(38 kg)로 세척하고 건조하여 표제 중간체(46.7 kg, 69% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 228 - tert-부틸(R)-2-아이소프로필-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00179
톨루엔(333 kg) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(2,2-다이메틸-4,6-다이옥소-1,3-다이옥산-5-일)-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트(중간체 227)(46.7 kg)를 가열 환류시키고 4시간 동안 에이징하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 여과하고 톨루엔(20 kg)으로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축 건조하여 목적 화합물(31.05 kg, 96% 수율)을 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
중간체 229 - tert-부틸(5R)-2-하이드록시-5-아이소프로필피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
2-MeTHF(26.7 kg) 중의 tert-부틸 (R)-2-아이소프로필-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(중간체 228)(30.9 kg)를 -5 내지 5 ℃로 냉각하였다. 2-MeTHF 중의 LiBH4(1M, 45.2 kg, 54.4 mol)의 용액을 3시간에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 에이징하였다. 5% NaHCO3(163 kg)의 저온 수용액을 -5 내지 5 ℃에서 3시간에 걸쳐 첨가하고 추가 2시간 동안 에이징하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 추가 2시간 동안 에이징하였다. 수성 층을 분리하고 유기 층을 10% NaCl 수용액(170 kg) 및 물(155 kg)로 세척하였다. 수 세척 동안, 형성된 에멀젼 및 고체 NaCl(3.1 kg)을 첨가하여 분리시켰다. 수성 층을 제거한 후, 유기 층을 감압 하에 농축 건조하여 목적 화합물(28.5 kg, 91% 수율)을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
중간체 230 - tert-부틸(R)-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)카르바메이트의 제조
DCM(344 kg) 중의 tert-부틸 (5R)-2-하이드록시-5-아이소프로필피롤리딘-1-카르복실레이트(중간체 229)(28.55 kg)를, 15 내지 25 ℃에서 2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민(12.3 kg, 138.0 mol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 에이징하였다. 온도를 15 내지 25 ℃ 사이에서 유지하면서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(40.12 kg)를 5시간에 걸쳐 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 48시간 동안 에이징하였다. 온도를 15 내지 25 ℃ 사이에서 유지하면서 2시간에 걸쳐 8% NaOH 수용액(184 kg)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고 혼합물을 추가 2시간 동안 에이징하였다. 수층을 분리하고, 유기 층을 물(169 kg)로 세척하였다. 이어서 유기 층을 감압 하에 농축 건조하여 표제 중간체(33.26 kg, 88% 수율)를 오일로서 수득하고,이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
중간체 231 - (R)-N 1 -(2-메톡시에틸)-N 1 ,5-다이메틸헥산-1,4-다이아민, 이염산염의 제조
아이소-프로판올 중 4몰 HCl 용액(84.80 kg)에 주위 온도에서 아이소-프로판올(25.6 kg) 중의 tert-부틸 (R)-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)카르바메이트(중간체 230)(32.38 kg)를 3시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 추가 19시간 동안 에이징하였다. 메틸 tert-부틸 에테르(95.25 kg)를 이어서 1시간에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 2.5시간 동안 에이징하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 MTBE(53 kg)로 세척하였다. 여과 케이크를 건조하여 표제 화합물(23.92 kg, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 232 - 에틸 1-벤질-3-(클로로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00183
온도를 -25 ℃ 미만으로 유지하면서 -35 내지 -25 ℃로 냉각된 THF(6 L) 중의 DIPEA(952 g, 1.1 당량)의 용액에 n-BuLi(2.33 kg, 헥산 중 2.5 M, 1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -35 내지 -25 ℃에서 추가 30분 동안 에이징하고, 이어서 -78 내지 60 ℃ 사이로 냉각시켰다. -78 내지 -60 ℃에서 THF(2 L) 중의 에틸 1-벤질피롤리딘-3-카르복실레이트(2 kg, 1.0 당량)의 용액을 첨가하고 추가 30분 동안 교반하였다. 클로로요오도메탄(1.81 kg, 1.2 당량)을 이어서 -78 내지 -60 ℃에서 충전하였다. 반응 혼합물을 -60 내지 -40 ℃에서 2시간 동안 에이징하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10 ℃ 사이의 온도에서 시트르산 수용액(6 L H2O 중 660 g)에 첨가하고 생성된 혼합물을 20 내지 30 ℃에서 추가 20분 동안 에이징하였다. 층 분리 후, 수성 층을 EtOAc(6 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(6 L)로 세척하고 이어서 50 내지 60 ℃로 가온하였다. 옥살산(2.22 kg)을 50 내지 60 ℃에서 충전하였다. 생성된 혼합물을 50 내지 60 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 20 내지 30 ℃로 냉각시키고 하룻밤 에이징하였다. 생성된 고체를 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트(2 L)로 세척하였다. 습윤 케이크를 톨루엔(4 L), H2O(8 L) 및 K3PO4(1.5 당량)에 가하고 생성된 혼합물을 20 내지 30 ℃에서 20분 동안 에이징하였다. 층 분리 후, 수성 층을 톨루엔(2 L)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고 물(2 L)로 2회 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축하여 4.2 kg의 목적 화합물을 톨루엔 용액으로서 수득하였다(46 wt % 분석에 의함, 80%의 분석 수율을 제공).
중간체 233 - 1-벤질-3-(클로로메틸)피롤리딘-3-카르브알데하이드의 제조
Figure pct00184
유동 화학 시스템에서 수행된 반응: 톨루엔(26 L) 중의 에틸 1-벤질-3-(클로로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트(중간체 232)(4.4 kg)의 용액을 26.7 mL/분으로 펌핑하고, -60 ℃로 냉각시켰다. 냉각 후, 이어서 이를 -60 ℃에서의 톨루엔(28 L) 중의 DIBAL-H(28.1 mol)의 냉각된 용액과 32.1 mL/분의 펌핑 속도로 혼합하였다. 혼합물을 -60 ℃에서 퍼플루오로알콕시(PFA) 코일관 반응기에 통과시켰다(총 유량 58.8 mL/분, 체류 시간 5초). 생성된 혼합물을 냉각된 MeOH(-60 ℃)와 혼합하고, 이를 15.2 mL/분의 속도로 펌핑하였다. 이 혼합된 용액을 -60 ℃에서의 다른 PFA 코일관 반응기로 펌핑하였다(총 유량 74 mL/분, 체류 시간 5초). 생성된 혼합물을 20 중량%의 수용액 로셸 염(20 V)을 함유한 리시버 내로 수집하였다. 층을 분리하고 유기 상을 염수(2 x 44 mL)로 2회 세척하였다. 유기 상을 유사한 방식으로 제조한 다른 3.0 kg 배치와 조합하고, 감압 하에 농축시켜, 원하는 화합물의 톨루엔 용액 20.8 kg(HPLC에 의해 25.5 중량% 분석, 85%의 분석 수율을 제공함)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d): δ 9.62 (s, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 5H), 3.83 - 3.57 (m, 4H), 2.96 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 2.80 - 2.55 (m, 3H), 2.17 (ddd, J = 13.9, 7.9, 6.1 ㎐, 1H), 1.83 (ddd, J = 13.4, 7.8, 5.5 ㎐, 1H).
중간체 234 - (R)-4-(6-벤질-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-N-(2-메톡시 에틸)-N,5-다이메틸헥산-1-아민의 제조
Figure pct00185
톨루엔(30 L)으로 희석시킨 톨루엔 중의 1-벤질-3-(클로로메틸)피롤리딘-3-카르브알데하이드(중간체 233)(3.0 kg, 10 wt%) 및 (R)-N 1 -(2-메톡시에틸)-N 1 ,5-다이메틸헥산-1,4-다이아민, 이염산염(중간체 231)(3.47 kg)의 용액에 트라이에틸아민(2.55 kg, 25.2 mol)을 20 내지 30 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 20 내지 30 ℃에서 에이징하였다. 이어서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(9.0 kg)를 20 내지 30 ℃에서 충전하고 혼합물을 12시간 동안 에이징하였다. 반응 혼합물을 5 내지 15 ℃로 냉각하고 온도를 35 ℃ 미만으로 유지하면서 25 wt % NaOH 수용액(25 L, 약 16.75 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 내지 30 ℃에서 25분 동안 에이징하고 층을 분리하였다. 유기 층을 15 wt % 수성 NaCl(10 L)로 세척하고 층을 다시 분리하고 물(18 L)을 유기 상에 충전하였다. 내부 온도를 35 ℃ 미만으로 유지하면서 수성 상의 pH를 4M 수성 HCl로 6 내지 7로 조정하였다. 이어서 유기 상을 폐기하고 수성 상을 분리하고 K2HPO4로 pH 8 내지 9로 염기성화하였다.
생성된 혼합물을 50 내지 55 ℃로 가온하고 3시간 동안 에이징하였다. 이어서 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 다른 2개의 배치(2.4 kg + 3.0 kg)와 합쳤다. 합한 스트림을 메틸 tert-부틸 에테르로 3회(3 x 40 L) 세척하였다. 생성된 수성 층에 추가 메틸 tert-부틸 에테르(83 L)를 첨가하고 온도를 15 내지 35 ℃ 사이에서 유지하면서 수성 상을 8 wt % 수성 NaOH로 pH 9 내지 10으로 염기성화하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 물(3 x 30 L)로 3회 세척하였다. 이어서 유기 층을 대략 3부피로 감압 하에 농축하고, 이어서 메탄올로 3회(3 x 30 L) 플러싱하고 농축 건조하여 목적 중간체(12.4 kg, 90% 단리 수율)를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
중간체 234a(중간체 234의 시트르산 염)의 제조
Figure pct00186
EtOH(80 ml) 및 중간체 234(20 g)를 둥근 바닥 플라스크에서 첨가하였다. 다음으로, 0.5 M EtOH 중의 시트르산 용액(100 ml; 1 당량)을 둥근 바닥 플라스크에서 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 후속하여, 혼합물을 건조시까지 증발시켰다(Rotavap, 40 ℃). 아세토니트릴(200 ml)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 건조시까지 증발시켰다(Rotavap, 40 ℃). 아세토니트릴(100 ml)을 잔류물에 첨가하고 하룻밤 자석 가열 플레이트에서 실온에서 교반하였다. 마지막으로, 중간체 234a를 여과하고 실온에서 건조시켰다.
중간체 234의 시트르산 염의 결정질 형태(중간체 234b)의 제조
Figure pct00187
중간체 234a(3.72 g)를 아세토니트릴(20 ml)에 실온에서 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물이 균질해질 때까지(약 10분) 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 다음으로, 혼합물을 0.5 ℃/분의 속도로 50 ℃로 냉각시켰다. 다음으로, 시드를 첨가하고(19 mg의 중간체 234a; 0.5 w/w %) 혼합물을 3시간 및 30분 동안 교반하면서 에이징하였다. 다음으로, 혼합물을 2,3의 지수로 8시간에 걸쳐 20 ℃로 비선형으로 냉각시켰다. 수득된 혼합물을 하룻밤 교반하고 생성물을 여과하고 건조시켰다(후드 내 실온에서 하룻밤). 단리 후, 중간체 234b를 중간체 234의 시트르산 염의 결정질 형태로서 수득하였다(2.75 g; 수율 73.9%). 중간체/시트르산의 수득된 비는 3/2 (NMR) 이다.
상기에 언급된 비선형 냉각은 하기 식에 따라 수행되었다:
새로운 선형 램프는 냉각 지속 기간 동안 30초마다 시작된다. 램프는 하기 식에 따라 계산된다:
Tset: 각각의 새로운 램프에 대한 설정 값
Tstart value: 냉각 궤적의 시작에서 측정된 혼합물 온도
Tend value: 냉각 궤적의 정의된 종료 값
taction: 냉각 시작으로부터의 실제 시간
Duration: 정의된 냉각 지속기간
n: 지수
1H NMR (400 ㎒, MeOH-d 4) δ ppm 0.91 (3 H, d, J=6.88 ㎐) 0.98 (3 H, d, J=6.88 ㎐) 1.46 - 1.57 (2 H, m) 1.67 - 1.87 (2 H, m) 1.94 - 2.03 (1 H, m) 2.20 - 2.29 (2 H, m) 2.62 - 2.69 (2 H, m) 2.72 - 2.77 (4 H, m) 2.77 - 2.82 (2 H, m) 2.90 (2 H, t, J=7.32 ㎐) 2.95 - 3.02 (2 H, m) 3.07 - 3.16 (2 H, m) 3.16 - 3.22 (2 H, m) 3.37 (3 H, s) 3.68 - 3.72 (2 H, m) 3.83 - 3.89 (2 H, m) 3.90 - 3.92 (2 H, m) 3.94 - 4.06 (2 H, m) 7.32 - 7.43 (5 H, m).
중간체 224 - (R)-N-(2-메톡시에틸)-N,5-다이메틸-4-(2,6-다이아자스피로 [3.4]옥탄-2-일)헥산-1-아민의 제조
-5 내지 5 ℃로 냉각된 EtOH(1.47 kg) 중의 탄소상 수산화팔라듐(1.2 ㎏)에 메탄설폰산(MSA)(11 ㎏), (R)-4-(6-벤질-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일-N-(2-메톡시에틸)-N,5-다이메틸헥산-1-아민(중간체 234)(10 ㎏) 및 EtOH(250L)를 첨가하였다. 혼합물을 35 내지 45 ℃로 가온하고 수소 분위기(0.27 내지 0.40 MPa) 하에 16 내지 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토(20 kg) 상에서 여과하고 패드를 EtOH(24L)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에(<40 ℃) 2 내지 3부피로 농축시키고, 이어서 2-MeTHF(73 kg 및 47 kg)로 2회 플러싱하여 2 내지 3부피 용액을 얻었다. 2-MeTHF(65 kg)로 희석한 후, 10% 수성 황산나트륨(30 kg)을 첨가하고 혼합물을 0 내지 10 ℃로 냉각한 후, 16% NaOH 수용액(50 kg)을 첨가하여 pH를 13 내지 14로 조정하였다. 온도를 15 내지 25 ℃로 조정하고 30 내지 60분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고 2-MeTHF(47 kg x 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에서(<40 ℃) 3 내지 4부피로 농축시키고 2-MeTHF(950 g)를 첨가하였다. 감압 하에서(<40 ℃) 3 내지 4부피로 농축 후, 생성된 용액을 2-MeTHF(30 kg)로 희석하고, 4A 분자체(25 kg)를 통과시켜 건조시키고, 2-MeTHF(30 kg)로 세척하였다. 최종 용액을 농축시켜 90.1%의 분석 순도를 갖는 오일로서 79% 보정된 수율로 원하는 화합물(6.7 kg)을 얻었다.
중간체 225 - (R)-4-(6-(3,6-다이클로로-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로 [3.4]옥탄-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-N,5-다이메틸헥산-1-아민의 제조
Figure pct00190
(R)-N-(2-메톡시에틸)-N,5-다이메틸-4-(2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)헥산-1-아민(중간체 224)(100 g)에 2-MeTHF(430 g) 및 TEA(68 g)를 첨가하고, 혼합물을 -50 내지 -40 ℃로 냉각하였다. 2-MeTHF(172 g) 중의 3,5,6-트라이클로로-1,2,4-트라이아진(62 g)을 첨가하고 혼합물을 1 내지 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 -20 내지 -10 ℃로 가온하고 7% NaHCO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 20 내지 30 ℃로 가온하고 30 내지 60분 동안 교반하였다. 수성 층을 제거하고 유기 층을 10% Na2SO4(500 g)로 세척하였다. 유기 층을 4ㅕ 분자체(220 g)에 통과시켜 건조시키고, 2-MeTHF(180 g)로 세척하였다. 표제 중간체를 2-MeTHF 중 14.8 wt%의 용액으로서 90% 분석 수율로 제공하였다.
화합물 393 - (R)-2-((3-클로로-5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-벤즈아미드
화합물 393에 대한 합성 방법 A:
무수 THF(15 mL) 중의 N-에틸-5-플루오로-2-하이드록시-N-아이소프로필벤즈아미드(중간체 28)(1.10 g, 4.88 mmol), (R)-4-(6-(3,6-다이클로로-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-N,5-다이메틸헥산-1-아민(중간체 225)(1.70 g, 3.82 mmol) 및 DBU(750 mg, 4.93 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 DCM(60 mL)으로 희석하고 H2O(20 mL × 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 FCC(MeOH/DCM = 0%에서 10%로)에 의해 정제하여 황색 오일(1.40 g)을 수득하고, 이를 DAICEL CHIRALPAK AD 상의 SFC(컬럼: 250×50 mm,10 um; 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH (0.1% 암모니아),A:B = 50:50, 70 mL/min; 컬럼 온도: 38 ℃; 노즐 압력: 100Bar; 노즐 온도: 60 ℃; 증발기 온도: 20 ℃; 트리머 온도: 25 ℃; 파장: 220nm)에 의해 추가로 분리하여 표제 화합물(1.0 g)을 수득하였다.
화합물 393에 대한 합성 방법 A:
2-MeTHF(40 g) 중의 (R)-4-(6-(3,6-다이클로로-1,2,4-트라이아진-5-일)-2,6-다이아조스피로[3.4]옥탄-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-N,5-다이메틸헥산-1-아민(중간체 225)(676g의 2-MeTHF 중 14.8 wt% 용액, 보정된 100g의 중간체 225) 및 N-에틸-5-플루오로-2-하이드록시-N-아이소프로필벤즈아미드(중간체 28)(50.6 g)의 2-MeTHF 용액에 20 내지 30 ℃에서 테트라메틸구아니딘(31 g)을 첨가하고 혼합물을 40 내지 48시간 동안 교반하였다. 7% NaHCO3 수용액(500g)을 첨가하고 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반하였다. 수성 층을 제거하고 유기 층을 4% NaOH 수용액(2 x 500 g)으로 2회 세척하고 10% Na2SO4 수용액(500 g)으로 1회 세척하였다. 유기 층을 감압 하에(<40 ℃) 2.2 내지 3.0부피로 농축하고 MeOH(1 x 790g 및 2 x 395g)로 2-MeTHF와 물 함량이 모두 <1.0%일 때까지 3회 플러싱하여 목적 화합물을 메탄올 중의 60.1 wt% 용액으로서 86% 분석 수율로 수득하였다.
화합물 A - (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸) (메틸) 아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시) 벤즈아미드
Figure pct00193
(R)-2-((3-클로로-5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필벤즈아미드(화합물 393)(163.93g의 MeOH 중의 60.1 wt % 용액, 보정된 100g의 화합물 393), 탄소상 팔라듐(10 g) 및 MeOH(316 g)의 메탄올 용액을 20 내지 30 ℃에서 수소 분위기(0.20 내지 0.30 Mpa) 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토(75 g) 상에서 교반하고 케이크를 MeOH(158 g)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에(< 40 ℃) 약 3부피로 농축하고, 이어서 아이소프로필 아세테이트(IPAc, 870 g)로 플러싱하여 약 3부피로 농축시켰다. 혼합물을 이어서 IPAc(696 g)로 희석하고 20% Na2CO3 수용액을 첨가하였다(500 g). 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반하였다. 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 물(500 g)로 세척하고, 이어서 감압 하에 <45 ℃에서 약 3부피로 농축하였다. 표제 중간체를 IPAc 중 48.1 wt% 용액으로서 대략 90% 분석 수율로 수득하였다.
실시예 4 - (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시) 벤즈아미드 옥살레이트(화합물 A3)의 합성
Figure pct00194
20 mL의 ACN(20 mL) 중의 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시) 벤즈아미드(화합물 A)(270 mg, 0.450 mmol)의 용액에 옥살산(81.0 mg, 0.900 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하여, 잔류물을 ACN 및 탈이온수에 재용해시키고, 동결건조하여 표제 화합물(350 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ): δ = 8.48 (s, 1H), 7.52-7.11 (m, 3H), 4.54-3.64 (m, 12H), 3.40-3.34 (m, 5H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.54-2.27 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 2H), 1.35-0.65 (m, 17H).
1 H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): δ = 8.51 (s, 1H), 7.51-7.29 (m, 3H), 4.29-3.34 (m, 12H), 3.23-2.84 (m, 7H), 2.70 (s, 3H), 2.35-2.09 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.81-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 2H), 1.18-0.60 (m, 17H).
LCMS (ESI) (방법 2): Rt = 1.969 min, m/z 실측치 600.4 [M+H]+.
실시예 5 - 화합물 A1의 합성
Figure pct00195
IPAc(360 g) 중의 화합물 A(207.90 g의 IPAc 중의 48 wt% 용액, 100g의 활성 화합물 A)의 용액에 20 내지 25 ℃에서 EtOH(63 g)를 첨가하였다. 이어서 용액을 EtOH(49.5 g) 중의 농축 HCl(32.9 g)로 약 15분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 결정질 화합물 A1 시드(2 g, 2% 시드 로딩)로 시딩하고 이어서 18시간 동안 에이징하였다. IPAc(870 g)를 천천히 4시간에 걸쳐 20 내지 25 ℃에서 첨가하고 슬러리를 추가 18시간 동안 교반하였다. 약 5 ℃로 냉각시킨 후, 생성물을 여과하고, IPAc(522 g)로 세척하고 진공 하에 20 내지 30 ℃에서 건조하여 약한 결정질 화합물 A1을 백색 고체로서 수득하였다(91.0% 수율, 115.4 g). (주: 반응에 사용되는 소량의 시드 물질은 소규모에서 유사한 반응 프로토콜을 통해 수득되었다.)
재결정화: 약한 결정질 화합물 A1(100 g), EtOH(166 g), 정제된 물(21.5 g) 및 IPAc(178 g)의 용액을 20 내지 30 ℃에서 0.5 내지 2시간 동안 교반하여 투명 용액을 수득하였다. 여분의 IPAc(522 g)를 1 내지 2시간에 걸쳐 적가하고, 이어서 혼합물을 결정질 화합물 A1 시드(2 g, 2% 시드 로딩)로 시딩하였다. 이어서 혼합물을 18 내지 20시간 동안 에이징하고, IPAc(348 g)를 12시간에 걸쳐 20 내지 30 ℃에서 천천히 교반하고, 슬러리를 추가 55 내지 60시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, IPAc(158 g)로 세척하고 진공 중에 20 내지 30 ℃에서 건조하여 화합물 A1을 백색 고체로서 수득하였다(85% 수율, 85.0 g, net).
1 HNMR (DMSO-d 6 , 400 ㎒): δ = 11.60 (1H, brs), 10.8 (1H, brs), 8.52 (1H, s), 7.36 (3H, m), 3.97-4.20 (7H, m), 3.64-3.71 (4H, m), 3.47 (7H, m), 3.25 (2H, m), 3.05 (3H, m), 2.73 (3H, s), 2.10-2.45 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.55 (2H, m), 0.83-1.12 (12H, m), 0.70 (2H, m).
LCMS (방법 7): Rt = 0.669 min, m/z 실측치 600.5 [M+H]+.
실시예 6 - (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 수화물의 결정질 형태 A(화합물 A4)의 합성(당량 물은 결정되지 않음)
43.06 g 벤젠설폰산(유리 염기 화합물 A에 대한 2 당량)을 840 ml의 아세톤/물 95/5 v/v 혼합물에 첨가하고 용해시켰다. IPAc 중의 192.8 g의 화합물 A의 용액(80g API를 함유함)을 첨가하였다. 물질을 용해시켜, 투명한 용액을 생성하였다. 추가로 80 ml의 IPAc를 첨가하고, 온도를 25 ℃로 조정하였다. 2%의 시드를 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 28.8 V(2312 ml)의 IPAc를 8시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이후, 현탁액을 25 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 아세톤/물/IPAc 23.75/1.75/75 v/v/v의 혼합물 320 ml로 세척하였다. 122.91 g의 결정질 형태 A 비스-베실레이트 수화물(당량 물은 결정되지 않음)을 얻었다.
당업자는 상기 반응에 사용되는 소량의 초기 시드 물질이 시드 첨가 없이 소규모 상에서 유사한 반응 프로토콜을 통해 수득될 수 있고 자발적인 핵형성을 기다릴 수 있음을 이해할 것이다. 염 스크리닝 실험 동안 베실레이트 염의 초기 시드를 또한 수득하였다. 이들 실험에서, 100 mg의 유리 염기를 2 mL 바이알에 칭량하고, 이어서 200 μL의 에틸 아세테이트 또는 아세톤을 첨가하여 유리 염기를 용해시켰다. 1 당량 반대 이온(벤젠설폰산)을 샘플에 첨가하고, 샘플을 25 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 원심분리하고 초기 시드를 수득하였다.
적절한 양의 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 수화물의 결정질 형태 A를 중수소화 DMSO에 용해시키고 1D 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다.
Bruker 5 mm PA BBO 600S3 BB-H-D-05 Z-GRD 고해상도 프로브 및 실행 TOPSPIN 4.0 소프트웨어가 장착된 Bruker AVANCE NEO-600 MHz NMR 분광기를 사용하여 중수소화 DMSO 중의 샘플 상에서 300 K에서 1차원 양성자 실험을 수집하였다.
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 0.69 (br s, 2 H) 0.82 - 0.98 (m, 9 H) 1.07 (br s, 4 H) 1.31 - 1.46 (m, 1 H) 1.51 (br d, J=2.91 ㎐, 1 H) 1.69 (br d, J=3.45 ㎐, 2 H) 1.98 (br s, 1 H) 2.06 - 2.45 (m, 2 H) 2.77 (br s, 3 H) 2.87 - 3.19 (m, 3 H) 3.24 (br s, 1 H) 3.31 (s, 6 H) 3.64 (br s, 4 H) 3.71 - 4.59 (m, 7 H) 7.24 - 7.54 (m, 9 H) 7.61 (br d, J=7.27 ㎐, 4 H) 8.45 - 8.60 (m, 1 H) 9.24 (br s, 1 H) 9.44 - 9.82 (m, 1 H).
실시예 7 - (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 수화물의 결정질 형태 A(화합물 A4)의 대안적인 합성(당량 물은 결정되지 않음)
아이소프로판올/물 95/5(24 ml)의 혼합물을 플라스크에 충전하고 40 ℃로 가열하였다. 벤젠설폰산(4.31 g; 98%)을 첨가하였다. 이어서, IPAc 중의 화합물 A(8 g의 화합물 A를 함유함)의 용액을 첨가하였다. 다른 16 ml의 IPAc를 첨가하였다. 이어서, 2%의 시드를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, IPAc를 8시간의 기간에 걸쳐 적가하였다(115.2 ml). 다음으로, 혼합물을 15시간 동안 0 ℃로 냉각하였다. 현탁액을 여과하고 습윤 케이크를 (IPA/H2O 95/5)/IPAc 1/6(32 ml)로 세척하였다. 습윤 케이크를 25 ℃에서 16시간 동안 건조시켜 11.44 g의 결정질 형태 A 비스-베실레이트 수화물을 수득하였다(당량 물은 결정되지 않음)
결정질 형태 A
(R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 염 수화물의 결정질 형태 A를 X-선 분말 회절 패턴으로 특징화할 수 있다.
PANalytical Empyrean 회절계에서 X선 분말 회절(XRPD) 분석을 수행했다. 이 기기에는 입사 빔과 회절 빔에 대해 각각 iCore 및 dCore 조정 가능 광학 장치를 사용하는 Cu-Kα X선 튜브가 장착되어 있다. 백 로딩 기술을 사용하여 화합물을 16mm 샘플 홀더의 공동에 로딩하였다.
하기 방법을 사용하여 샘플을 XRPD에 실행하였다:
튜브: Cu: K-알파
Figure pct00197
발전기: 전압: 45 kV; 전류: 40 mA
기하학적 구조: 브래그-브렌타노
스캔 모드: 연속 스캔
스캔 범위: 3 내지 35 도.
스텝 크기: 0.0131 도.
카운팅 시간: 30초
스피너 회전 시간: 1초
입사 빔 경로(iCore)
프로그램 발산 슬릿(divergence slit): 자동
조사 길이: 10 mm
솔러 슬릿: 0.03 rad
마스크 1: 14 mm
마스크 2: 6 mm
폭: 7.7 mm
회절 빔 경로(dCore)
산란 방지 슬릿: 자동
조사 길이: 10 mm
솔러 슬릿: 0.04 rad
검출기: PIXcel3D- Medipix3 1x1
전형적으로 회절 패턴 및 피크 위치는 사용되는 회절계 및 특정 보정 방법이 이용되는지 여부에 실질적으로 독립적임을 당업자는 이해할 것이다. 전형적으로, 피크 위치는 약 ± 0.2° 2세타 이하 만큼 상이할 수 있다. 각각의 특정 회절 피크의 강도 (및 상대 강도)는 또한 입자 크기, 배향, 샘플 순도 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라서 변할 수 있다.
X-선 분말 회절 패턴은 5.4, 7.2, 11.1, 11.9 및 21.7도 2세타 ± 0.2도 2세타에서 피크를 포함한다. X-선 분말 회절 패턴은 13.7, 14.5, 14.7, 15.0, 16.5, 17.8, 19.0, 19.4, 20.1도 2세타 ± 0.2도 2세타에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함할 수 있다.
형태 A는 표 2에 특정된 피크들로부터 선택된 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 그 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다.
형태 A는 표 2에 특정된 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있으며, 여기서 피크의 상대 강도는 약 2% 초과, 바람직하게는 약 5% 초과, 더욱 바람직하게는 약 10% 초과, 더욱 바람직하게는 약 15% 초과이다. 그러나, 당업자는 피크의 상대 강도가 상이한 샘플과 동일 샘플에 대한 상이한 측정과의 사이에서 변할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
형태 A는 또한 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
표 2는 (R)-N-에틸-5-플루오로-N-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 비스-베실레이트 수화물 BSA 염의 결정질 형태 A의 XPRD에 대한 피크 목록 및 상대 강도를 제공한다(도 1).
[표 2]
본 명세서에 기재된 화합물 A4는 PCT/CN2021/100466호(2021년 6월 17일 출원)에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
분석 방법
하기 표에 또는 상기 표에서 화합물의 분석 정보를 하기에 기재된 분석 방법을 사용하여 생성하였다.
NMR-방법
일부 NMR 실험은 주위 온도(298.6K)에서 Bruker Avance III 400 분광계를 사용하여 내부 중수소 잠금 장치를 사용하고 z 구배를 갖는 BBO 400 ㎒ S1 5mm 프로브 헤드가 장착되어 있으며 양성자의 경우 400 ㎒, 탄소의 경우 100 ㎒에서 작동하여 수행되었다. 화학적 이동(δ)을 백만분율(ppm)로 보고하였다. J 값은 Hz로 표현된다.
일부 NMR 실험은 주위 온도(298.6K)에서 Varian 400-MR 분광계를 사용하여 내부 중수소 잠금 장치를 사용하고 z 구배를 갖는 Varian 400 4NUC PFG 프로브 헤드가 장착되어 있으며 양성자의 경우 400 ㎒, 탄소의 경우 100 ㎒에서 작동하여 수행되었다. 화학적 이동(δ)을 백만분율(ppm)로 보고하였다. J 값은 Hz로 표현된다.
일부 NMR 실험은 주위 온도(298.6K)에서 Varian 400-VNMRS 분광계를 사용하여 내부 중수소 잠금 장치를 사용하고 z 구배를 갖는 Varian 400 ASW PFG 프로브 헤드가 장착되어 있으며 양성자의 경우 400 ㎒, 탄소의 경우 100 ㎒에서 작동하여 수행되었다. 화학적 이동(δ)을 백만분율(ppm)로 보고하였다. J 값은 Hz로 표현된다.
일부 NMR 실험은 주위 온도(298.6K)에서 Bruker AVANCE III 300 분광계를 사용하여 내부 중수소 잠금 장치를 사용하고 z 구배를 갖는 PA BBO 300S1 BBF-H-D-05 Z 5 mm 프로브 헤드가 장착되어 있으며 양성자의 경우 300 ㎒, 탄소의 경우 75 ㎒에서 작동하여 수행되었다. 화학적 이동(d)을 백만분율(ppm)로 보고하였다. J 값은 Hz로 표현된다.
LCMS (액체 크로마토그래피-질량 분석)
일반적 절차
각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼 및 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 수행하였다. HPLC 세부사항은 하기 표 3에 제공된다. 필요하다면, 추가의 검출기가 포함되었다(하기 표 3 및 4 참조).
컬럼으로부터의 유동을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분석계(MS)에 도달되게 하였다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 주사 범위, 체류 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
화합물은 그들의 실험 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 달리 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화가능하지 않은 경우에는, 부가물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등…). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl 등)의 경우, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대해 얻어진 값이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 관련된 실험 불확실성을 수반하면서 획득되었다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하고, "RT"는 실온을 의미하고, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하고, "HSS"는 고강도 실리카를 의미하고, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.
[표 3]
분석용 SFC
SFC 방법에 대한 일반적인 절차
SFC 측정은 이산화탄소(CO2) 및 개질제를 전달하기 위한 바이너리 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐, 최대 400 bar를 견디는 고압 유동 셀이 장착된 다이오드 어레이 검출기로 구성된 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 시스템을 사용하여 수행하였다. 분석 SFC 세부 사항은 하기 표 4에 제공된다. 질량 분석계(MS)가 구비되어 있으면, 컬럼으로부터의 유동을 (MS)에 도달되게 하였다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 주사 범위, 체류 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
[표 4]
약리학 파트
1) 메닌/MLL 균질 시간 분해 형광(HTRF) 분석
처리되지 않은 백색 384웰 미세역가 플레이트에 DMSO 중의 200X 시험 화합물 40 nL 및 분석 완충액(40 mM Tris·HCl, pH 7.5, 50 mM NaCl, 1mM DTT(다이티오트레이톨) 및 0.05% Pluronic F-127) 중의 2X 테르븀 킬레이트 표지 메닌(제조 방법은 아래 참조) 4 μL를 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 시험 화합물과 테르븀 킬레이트 표지 메닌을 인큐베이션한 후, 분석 완충액 중 4 μL 2X FITC-MBM1 펩티드(FITC-β-알라닌-SARWRFPARPGT-NH2)("FITC"는 플루오레세인 아이소티오시아네이트를 의미함)를 첨가하고, 미세역가 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 분석 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 인큐베이션했다. 분석 혼합물에 존재하는 메닌·FITC-MBM1 착물의 상대적 양은 주위 온도에서 EnVision 마이크로플레이트 판독기(ex. 337 nm/테르븀 em. 490 nm/FITC em. 520 nm)를 사용하여 테르븀/FITC 공여자/수용체 형광단 쌍의 균질 시간 분해 형광(HTRF)을 측정하여 결정된다. 형광 공명 에너지 전달 정도(HTRF 값)는 FITC와 테르븀 형광단의 형광 방출 강도(F em 520 nm/F em 490 nm)의 비로 표현된다. 결합 분석에서 시약의 최종 농도는 분석 완충액 중 200 pM 테르븀 킬레이트 표지 메닌, 75 nM FITC-MBM1 펩티드 및 0.5% DMSO이다. 시험 화합물의 용량-반응 적정은 일반적으로 10 μM에서 시작하는 11점, 4배 연속 희석 방식을 사용하여 수행된다.
식 1에 따라 각 화합물 농도에서 억제율(%)을 먼저 계산하여 화합물 효능을 결정했다.
%억제 = ((HC - LC) - (HTRFcompound - LC)) / (HC - LC)) *100 (식 1)
여기서 LC 및 HC는 메닌 결합에 대해 FITC-MBM1과 경쟁하는 포화 농도의 화합물의 존재 또는 부재 하에 분석의 HTRF 값이고, HTRFcompound는 시험 화합물의 존재 하에 측정된 HTRF 값이다. HC 및 LC HTRF 값은 플레이트당 평균 10개 이상의 복제물을 나타낸다. 각각의 시험 화합물에 대해, %억제 값을 시험 화합물 농도의 대수에 대해 플롯팅하고, IC50 값은 이들 데이터를 식 2에 피팅하는 것으로부터 유도되었다:
% 억제 = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((logIC 50-log[cmpd])*h)) (식 2)
여기서 Bottom 및 Top은 각각 용량-반응 곡선의 하한 및 상한 점근선이고, IC 50 은 신호를 50% 억제하는 화합물의 농도이고 h는 힐 계수이다.
메닌의 테르븀 크립테이트 라벨링의 제조: 메닌(a.a 1-610-6xhis 태그, 20 mM Hepes(2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄 설폰산) 중 2.3 mg/mL, 80 mM NaCl, 5mM DTT(다이티오트레이톨), pH 7.5)를 테르븀 크립테이트로 다음과 같이 표지했다. 메닌 200 μg을 1 x Hepes 완충액으로 완충액 교환하였다. 6.67 μM 메틴을 8배 몰 과량의 NHS(N-하이드록시석신이미드)-테르븀 크립테이트와 함께 실온에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 용리 완충액(0.1M Hepes, pH 7 + 0.1% BSA(소 혈청 알부민))을 사용하여 NAP5 컬럼에서 반응을 진행하여 표지된 단백질의 절반을 무 표지로부터 정제하였다. 나머지 절반은 0.1M 인산염 완충 식염수(PBS), pH7로 용리하였다. 400 μl의 용리액을 각각에 대해 수집하고, 분취하고 -80 ℃에서 냉동시켰다. 테르븀-표지된 메닌 단백질의 최종 농도는 Hepes 완충액에서 115 μg/mL 및 PBS 완충액 중 85 μg/mL였다.
메닌 단백질 서열 (서열번호 1):
MGLKAAQKTLFPLRSIDDVVRLFAAELGREEPDLVLLSLVLGFVEHFLAVNRVIPTNVPELTFQPSPAPDPPGGLTYFPVADLSIIAALYARFTAQIRGAVDLSLYPREGGVSSRELVKKVSDVIWNSLSRSYFKDRAHIQSLFSFITGTKLDSSGVAFAVVGACQALGLRDVHLALSEDHAWVVFGPNGEQTAEVTWHGKGNEDRRGQTVNAGVAERSWLYLKGSYMRCDRKMEVAFMVCAINPSIDLHTDSLELLQLQQKLLWLLYDLGHLERYPMALGNLADLEELEPTPGRPDPLTLYHKGIASAKTYYRDEHIYPYMYLAGYHCRNRNVREALQAWADTATVIQDYNYCREDEEIYKEFFEVANDVIPNLLKEAASLLEAGEERPGEQSQGTQSQGSALQDPECFAHLLRFYDGICKWEEGSPTPVLHVGWATFLVQSLGRFEGQVRQKVRIVSREAEAAEAEEPWGEEAREGRRRGPRRESKPEEPPPPKKPALDKGLGTGQGAVSGPPRKPPGTVAGTARGPEGGSTAQVPAPAASPPPEGPVLTFQSEKMKGMKELLVATKINSSAIKLQLTAQSQVQMKKQKVSTPSDYTLSFLKRQRKGLHHHHHH
2a) 증식 분석
메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제 시험 화합물의 항증식 효과를 인간 백혈병 세포주에서 평가했다. 세포주 MOLM-14는 MLL 전좌를 보유하고 있으며 각각 MLL 융합 단백질 MLL-AF9와 제2 대립유전자의 야생형 단백질을 발현한다. NPM1c 유전자 돌연변이를 보유하는 OCI-AML3 세포를 또한 시험하였다. MLL 재배열된 세포주(예: MOLM-14) 및 NPM1c 돌연변이 세포주는 줄기 세포와 유사한 상승된 HOXA/MEIS1 유전자 발현 시그니처를 나타낸다. 일반적인 세포독성 효과를 나타내는 화합물을 배제하기 위해 KO-52를 2개의 MLL(KMT2A) 야생형 대립유전자를 포함하는 대조 세포주로 사용했다.
MOLM-14 세포를 10% 열 불활성화 소 태아 혈청(HyClone), 2 mM L-글루타민(Sigma Aldrich) 및 50 μg/ml 겐타마이신(Gibco)이 보충된 RPMI-1640(Sigma Aldrich)에서 배양했다. KO-52 및 OCI-AML3 세포주는 20% 열 불활성화 소 태아 혈청(HyClone), 2 mM L-글루타민(Sigma Aldrich) 및 50 μg/ml 겐타마이신(Gibco)이 보충된 알파-MEM(Sigma Aldrich)에서 전파되었다. 배양하는 동안 세포는 ml 당 0.3 내지 250만 개의 세포로 유지되었으며 계대 횟수는 20을 초과하지 않았다.
항증식 효과를 평가하기 위해 200개의 MOLM-14 세포, 200개의 OCI-AML3 세포 또는 300개의 KO-52 세포를 96웰 둥근 바닥, 초저 부착 플레이트(Costar, Costar, 카탈로그 번호 7007)에 시딩하였다. 실험 전반에 걸쳐 선형 성장을 보장하기 위해 성장 곡선을 기반으로 세포 시딩 수를 선택하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 첨가하고 DMSO 함량을 0.3%로 정규화하였다. 세포를 37 ℃ 및 5% CO2에서 8일 동안 인큐베이션하였다. 회전타원체 유사 성장은 8일차에 이미지를 획득하는 라이브 셀 이미징(IncuCyteZOOM, Essenbio, 4x 대물렌즈)을 통해 실시간으로 측정되었다. 회전타원체 크기의 척도인 컨플루언스(%)는 통합 분석 도구를 사용하여 결정되었다.
시간 경과에 따른 시험 화합물의 효과를 결정하기 위해 회전타원체 크기의 척도로서 각 웰의 컨플루언스를 계산하였다. 기준 화합물의 최고 용량의 합류점을 LC(낮은 대조군)에 대한 기준선으로 사용하고, DMSO 처리된 세포의 컨플루언스를 0% 세포독성(높은 대조군, HC)으로 사용하였다.
절대 IC50 값은 다음과 같이 컨플루언스의 변화율로서 계산되었다:
LC = 낮은 대조군: 예를 들어 1 μM의 세포독성제 스타우로스포린으로 처리된 세포, 또는 예를 들어 고농도의 대체 참조 화합물로 처리된 세포;
HC = 높은 대조군: 평균 컨플루언스(%)(DMSO 처리된 세포);
% 효과 = 100 - (100*(샘플-LC)/(HC-LC)); 및
GraphPad Prism(version 7.00)을 사용하여 IC50을 산출하였다. 가변 기울기를 갖고 최대값을 100%로, 최소값을 0%로 고정하는 % 효과 대 Log10 화합물 농도의 플롯에 대해 용량-반응 방정식이 사용되었다.
2b) MEIS1 mRNA 발현 분석
화합물 처리 시 MEIS1 mRNA 발현을 Quantigene Singleplex 분석(Thermo Fisher Scientific)으로 검사했다. 이 기술을 사용하면 정의된 관심 표적 서열에 혼성화되는 프로브를 사용하여 mRNA 표적을 직접 정량화할 수 있으며 신호는 다중 모드 플레이트 판독기 Envision(PerkinElmer)을 사용하여 검출된다. 이 실험에는 MOLM-14 세포주를 사용하였다. 증가하는 농도의 화합물의 존재 하에 세포를 3,750개 세포/웰로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 화합물과 함께 48시간 인큐베이션한 후, 세포를 용해 완충액에 용해시키고 55℃에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 세포 용해물을 정규화 대조군으로서 인간 MEIS1 특이적 포획 프로브 또는 인간 RPL28(리보솜 단백질 L28) 특이적 프로브 뿐만 아니라 차단 프로브와 혼합하였다. 이어서 세포 용해물을 커스텀 분석 혼성화 플레이트(Thermo Fisher Scientific)로 옮기고 55 ℃에서 18 내지 22시간 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로, 플레이트를 세척하여 결합되지 않은 물질을 제거한 후 전치증폭기, 증폭기 및 라벨 프로브를 순차적으로 추가했다. 신호(= 유전자 수)는 다중 모드 플레이트 판독기 Envision으로 측정되었다. IC50은 적절한 소프트웨어를 사용하여 용량-반응 모델링을 통해 계산되었다. 모든 비-하우스키퍼 유전자에 대해 반응은 배경 및 상대 발현에 대해 보정된 카운트이다. 각각의 샘플에 대해, 각각의 시험 유전자 신호(배경 차감)를 정규화 유전자 신호로 나누었다(RPL28: 배경 차감됨). 처리된 샘플에 대한 정규화된 값을 DMSO 처리된 샘플에 대한 정규화된 값으로 나눔으로써 배수 변화를 계산하였다. 각각의 표적 유전자의 배수 변화를 IC50의 계산에 사용하였다.
그 결과가 하기 표 5에 요약되어 있다.
[표 5]
3) 마우스 PK(생체내 T 1/2 및 경구 생체이용률)
생체내 약동학(PK)은 20%(w:vol) HP-β-CD 용액 또는 발열원 제거수에 제형화된 시험 항목의 단일 정맥내(IV, 0.5 또는 1.0 mg/kg을 2.5 ml/kg으로 투여) 또는 경구(PO, 5 mg/kg을 10 ml 용액/kg으로 투여) 투여 후 단식한 수컷 CD-1 마우스(6 내지 8주령)에서 평가했다.
혈장 및/또는 전혈 샘플은 EDTA를 항응고제로 사용하여 연속 모세혈관 마이크로샘플링(약 0.03 mL)을 통해 원하는 시점에 등쪽 중족골 정맥에서 수집하였다. 적격 LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장 및 혈액 샘플의 화합물 농도를 분석하였다. WinNonlin(PhoenixTM, 버전 6.1) 또는 유사한 소프트웨어를 사용하여 주요 약동학적 매개변수의 인실리코 분석을 수행했다.
4) 인간/마우스 간 마이크로솜의 대사 안정성
실험 절차
본 연구의 목적은 인간 및 마우스 간 마이크로솜 내 시험 화합물의 시험관 내 대사 안정성을 측정하고 대사 전환율에 대한 정량적 정보를 제공하는 것이다(즉, 시험의 겉보기 고유 클리어런스 결정).
시험 항목은 DMSO 중 10 mM의 스톡 농도로 제조하였다. 대사 회전율 측정을 위해, 시험 화합물 또는 양성 대조 화합물에 대한 10 mM DMSO 스톡 용액 2 μL를 아세토니트릴 198 μL(최종 농도 100 μM)에 첨가하여 최종 작업 용액을 제조하였다.
인큐베이션은 다음과 같이 수행되었다. 먼저 간 마이크로솜을 얼음 위에서 해동하고 pH 7.4의 100 mM PBS(인산염 완충 식염수)에 간 마이크로솜을 포함하는 마스터 용액을 제조하였다. 다음으로, 간 마이크로솜 용액을 인큐베이션 플레이트에 첨가하고 10 mM NADPH(니코틴아미드-아데닌 디뉴클레오티드 인산염)을 첨가했다(MW: 833.4 g/mol; Roche Diagnostics GmbH, Germany. 인산염 완충액(100 mmol/L, pH)에 용해되었다. pH 7.4)). 혼합물을 10초 동안 혼합하고, 인큐베이션 플레이트에서 37℃로 10분 동안 예열하였다. 시험 화합물 또는 양성 대조군 화합물에 대한 100 μM 작업 용액 5 μL를 인큐베이션 플레이트(최종 시험 항목 농도 = 1 μM)에 첨가하여 대사 반응을 시작했다. 반응 최종 혼합물은 pH 7.4의 100 mM PBS에 1 mM NADPH, 0.5 mg/mL 마이크로솜 단백질 및 1 μM 시험 화합물 또는 양성 대조군 화합물을 포함해야 한다. 인큐베이션 혼합물의 유기 용매 비율은 1%이며 DMSO≤0.02%이다.
선택된 시점에서 인큐베이션된 혼합물 50 μL를 차가운 메탄올 200 μL가 들어 있는 켄칭 플레이트에 옮겨 반응을 켄칭시켰다. 모든 시점의 샘플링 후 켄칭 플레이트를 4000 rpm에서 40분 동안 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 총 90 μL의 상등액을 분석 플레이트로 옮기고 초순수 H2O 물을 각 웰에 첨가하여 LC/MS/MS 분석을 수행했다. 모든 인큐베이션 및 분석을 2회 수행하였다.
데이터 분석
모든 계산은 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 수행하였다. 기울기 값 k는 모 약물의 잔여 백분율 대 인큐베이션 시간 곡선의 자연 로그의 선형 회귀에 의해 결정되었다. 그 결과가 하기 표 6에 요약되어 있다.
시험관내 반감기(시험관내 t1/2)는 기울기 값으로부터 결정되었다:
시험관내 t1/2 = - (0.693 / k)
시험관내 t1/2(분 단위)의 시험관내 내재 클리어런스(시험관 내 CLint, μL/min/mg 단백질 단위)로의 전환율은 다음 식을 사용하여 수행되었다:
[표 6]
5) MOLM-14 또는 OCI-AML3 세포의 피하(sc 또는 SC) 이종이식편에서의 약력학(PD) 활동에 대한 프로토콜
시험제 및 대조군
화합물 A3을 20% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD)에 제형화하고 20 g 동물에 대해 투여량 당 총 부피 0.2 mL(10 mL/kg)에 도달되도록 제조했다. 용량은 매일 개인의 체중에 따라 조정되었다. 각 연구에 대해 화합물 A3의 작업 스톡을 주당 1회 준비하고 실온에서 보관했다. 화합물 A3은 매일 경구(PO)로 투여되었다.
분석
화합물의 생체내 약력학(PD) 활성은 MOLM-14 세포 또는 OCI-AML3 세포의 피하(SC) 이종이식편에서 평가되었다. MOLM-14 또는 OCI-AML3 종양이 있는 누드 NMRI 마우스(Crl: NMRI-Foxn1nu/-)를 3회 매일 용량의 비히클 또는 화합물로 처리했다. 혈장 샘플은 2일차 투여 후 23시간, 최종 투여 후 0.5시간, 최종 투여 후 16시간에 수집되었으며, 종양 샘플은 최종 투여 후 16시간에 수집되었다. 여러 메닌-KMT2A 표적 유전자(예: MEIS1, MEF2C, FLT3)의 발현에 대한 화합물의 효과를 조사하기 위해 QuantiGene Plex 기술(Thermo Fisher Scientific)을 사용했다. 동결된 종양을 균질화하고 용해 완충액이 들어 있는 개별 용해 매트릭스 튜브로 옮기고 55 ℃에서 30분간 인큐베이션했다. 세포 용해물을 표적 특이적 포획 프로브, Luminex 비드 및 차단 프로브와 혼합하고 커스텀 분석 혼성화 플레이트(Thermo Fisher Scientific)로 옮기고 54 ℃에서 18 내지 22시간 동안 인큐베이션했다. 후속적으로, 플레이트를 자기 분리 플레이트로 옮기고 세척하여 비드에서 결합되지 않은 물질을 제거한 후 전치증폭기, 증폭기 및 라벨 프로브의 순차적 혼성화 및 후속 스트렙타비딘 피코에리트린 결합이 이어졌다. 비드로부터의 신호를 Luminex FlexMap 3차원 기구로 측정하였다. 모든 비-하우스키퍼 유전자에 대해 반응은 배경 및 상대 발현에 대해 보정된 카운트이다. 각각의 샘플에 대해, 각각의 시험 유전자 신호(배경 차감)를 정규화 유전자 신호로 나누었다(RPL19, RPL28, ATP6V1A: 배경 차감됨). 처리된 샘플에 대한 정규화된 값을 DMSO 처리된 샘플에 대한 정규화된 값으로 나눔으로써 배수 변화를 계산하였다. 결과가 하기 표 7 및 표 8에 요약되어 있다.
[표 7]
[표 8]
표 7a 및 표 8a는 신선한 종양 샘플을 사용하여 최적화된 조건에서 반복 실험을 기반으로 한 중앙값을 보여준다.
[표 7a]
[표 8a]
6) MOLM-14 피하 모델에서의 효능 연구
시험제 및 대조군
화합물 A3을 20% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD)에 제형화하고 20 g 동물에 대해 투여량 당 총 부피 0.2 mL(10 mL/kg)에 도달되도록 제조했다. 용량은 매일 개인의 체중에 따라 조정되었다. 각 연구에 대해 화합물 A3의 작업 스톡을 주당 1회 준비하고 25℃에서 보관했다.
동물
암컷 NMRI 누드 마우스(MOLM-14 SC)는 대략 6 내지 8주령이고 무게가 대략 25 g일 때 사용되었다. 모든 동물은 실험에 사용하기 전 최소 7일 동안 운송 관련 스트레스에 적응하고 회복할 수 있었다. 고압증기멸균수와 조사된 먹이는 임의로 제공되었으며, 동물은 12시간의 명암 주기로 유지되었다. 케이지, 베딩(bedding) 및 물병은 사용 전에 고압증기멸균 처리하고 매주 교체하였다. 추가의 세부사항은 하기 표 9에 제공된다.
[표 9]
종양 모델 및 세포 배양 방법
인간 AML MOLM-14 세포는 표시된 완전 배양 배지(RPMI 1640 + 10% HI-FBS + 2mM L-글루타민 + 50ug/ml 겐타마이신)에서 37 ℃, 5% CO2에서 배양되었다. 대수 성장하는 동안 세포를 수확하고, 무혈청 배지 중 차가운(4℃) Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 1640에 재현탁시켰다.
각 마우스는 1cc 주사기와 27게이지 바늘을 사용하여 총 부피 0.2 mL의 50% Matrigel 중 5x106개 MOLM-14 세포를 오른쪽 옆구리에 주입했다.
연구 설계
화합물 A3은 매일 경구(PO)로 투여되었다.
0일째는 종양 세포 이식 및 연구 개시일이다.
SC MOLM-14 종양을 갖는 마우스를 종양 이식 후 16일째에 무작위화하고 종양 부피에 따라 처리군에 할당하였다(약 130 mm3의 평균; n=10/그룹). 비히클 또는 화합물 A3(30 및 100 mg/kg)을 사용한 치료는 같은 날 시작되었으며, 21일 동안 매일 경구 투여되었다. PK(약동학) 분석을 위해 마지막 투여 후 1, 2, 4, 8 및 23시간(n=4 내지 5/그룹/시점)에 혈장을 수집했다.
동물 모니터링
SC 종양 부피는 연구 기간 동안 각 동물에 대해 주당 2 내지 3회 이상 측정되었다.
계산
종양 부피는 하기 식을 사용하여 계산하였다:
종양 부피(mm3)=(D×d2/2); 여기서, 'D'는, 캘리퍼 측정에 의해 결정시, 종양의 더 큰 직경을, 'd'는 더 작은 직경을 나타낸다. 종양 부피 데이터는 평균 종양 부피 ± SEM으로서 그래프로 나타내었다.
%ΔTGI는 처리군과 대조군의 평균 종양 부하 사이의 차이로서 정의되었으며, 다음과 같이 계산된다: %ΔTGI=([(TVcTVc0)(TVtTVt0)]/(TVcTVc0))×100; 여기서, 'TVc'는 주어진 대조군의 평균 종양 부하이고, 'TVc0'은 주어진 대조군의 평균 초기 종양 부하이고, 'TVt'는 처리군의 평균 종양 부하이고, 'TVt0'은 처리군의 평균 초기 종양 부하이다. %TGI는 다음과 같이 계산된 처리군 및 대조군의 평균 종양 부피 사이의 차이로서 정의되었다:
%TGI=((TVcTVt)/TVc)×100; 여기서, 'TVc'는 주어진 대조군의 평균 종양 부피이고, 'TVt'는 처리군의 평균 종양 부피이다. National Cancer Institute 기준에 의거하여 규정된 바와 같이, 60% 이상의 TGI는 생물학적으로 유의한 것으로 간주된다.
대조군과 무관하게 기준선과 비교하여 종양 부피의 치료 관련 감소를 반영하기 위해 정량화된, % 종양 퇴행(TR)은 %TR= (1-평균 (TVti/TVt0i)) x 100으로 계산되었으며, 여기서 'TVti'는 처리군의 개별 동물의 종양 부담이고, 'TVt0i'는 동물의 초기 종양 부담이다.
데이터 분석
Prism 소프트웨어(GraphPad Version 7 또는 8)를 사용하여 종양 부피를 그래프로 표시했다. 대부분의 연구에 대한 통계적 유의성은 각 그룹에 2/3 이상의 마우스가 남아 있는 연구 마지막 날에 HPβCD 비히클 처리 대조군과 비교하여 화합물 A3 처리군에 대해 평가되었다. p≤0.05일 때, 그룹간 차이는 유의한 것으로 간주되었다.
동물 종양 부피의 통계학적 유의성은 R 소프트웨어 버전 3.4.2(Janssen에서 내부적으로 개발된 Shiny 응용 버전 4.0을 사용함)에서 선형 혼합-효과(Linear Mixed-Effect)(LME) 분석을 사용하여 계산하였으며, 이때 고정 효과로서 처리 및 시간을, 그리고 랜덤 효과로서 동물을 사용하였다. 개별 종방향 반응 궤적이 선형이 아니라면, 로그 변환을 수행하였다.
이 모델로부터 도출된 정보를 사용하여 대조군 또는 모든 처리군 사이의 종양 부피의 쌍별 처리 비교를 실시하였다. 그 결과는 도 2에 나타나 있다.
7) Ca 2+ -형광 분석(CTCM 인간)을 사용하여 동시에 박동하는 인간 다능성 줄기 세포 유래 심근세포(hSC-CM)에서 시험 화합물의 심장-전기생리학적 효과
프로토콜
화합물을 96웰 플레이트에서 시험하였다.
화합물은 Cor.4U®-심근세포 또는 iCell® 심근세포2에서 0.1 μM, 0.2 μM, 0.5 μM, 1 μM, 2.5 μM 및 5 μM(용량 당 n = 4)으로 시험하였다.
대안적으로, 화합물은 대부분 iCell® 심근세포2에서 0.1 μM, 0.3 μM; 1 μM, 3 μM, 10 μM 및 30 μM(용량 당 n = 4)으로 시험하였다.
양성 대조군 및 음성 대조군
도페틸라이드 3 nM에서
아이소프로테레놀 100 nM에서
니모디핀 100-300 nM에서
세티리진 3 μM에서
비히클 대조군: 다이메틸설폭사이드(DMSO). DMSO 또는 이의 용매 중 화합물의 용액(0.1% DMSO의 최종 농도; n=8).
시험 물품 및 대조군의 제조
시험된 화합물을 의도된 농도의 1000배로 DMSO에 용해시켰다. 시험 화합물과 양성 및 음성 대조군을 최종 농도의 1000배로 포함하는 화합물 "모판"을 만들었다. 실험 당일, 이러한 스톡 용액은 10 mM HEPES(Gibco)가 보충된 Tyrode(Sigma)로 의도한 농도의 2배까지 희석되었다(둥근 바닥 복합 플레이트에서). 시험 용액 및 비히클 대조군에서 최종 DMSO 농도는 0.1%였다.
세포
hSC-CM(Cor.4U® 심근세포)는 CDI(Ncardia, Germany)로부터 입수하였다. 세포를 단층을 형성하기에 적합한 밀도로 피브로넥틴으로 코팅된 96웰 플레이트에 미리 플레이팅하고 시딩하며, 세포 공급자의 지시에 따라 단계 배양기(37oC, 5% CO2)에서 배양이 유지한다.
iCell® 심근세포2라고 불리는 두 번째 라인 hSC 유래 심근세포는 FUJIFILM Cellular Dynamics(USA)에서 구입했다. 시험 약물을 사용한 실험은 세포를 플레이트에 플레이팅한 후 5 내지 7일 동안 수행되어 hiPSC-유래 심근세포의 살아 있는 박동 단층을 갖게 되었다. 96웰 플레이트의 박동 단층은 일반적으로 냉동 iCell® 심근세포2의 2개의 바이알(약 500만 세포/바이알)에서 채취되며, 이는 3개의 96웰 플레이트(약 50K/웰)에 플레이팅될 것이다.
실험 시작 전
실험 시작 최소 1시간 전에 정상 세포 배지를 칼슘 염료가 포함된 Tyrode 용액으로 교체했다(아래 참조).
Cal 520 염료(AAT Bioquest)를 10 mM HEPES가 보충된 Tyrode 11 ml에 용해시키고 세포에 첨가하기 전에 37 ℃까지 예열했다.
세포 배양 배지 35 μl를 각 웰에서 제거하고 미리 예열된 Cal 520 염료 용액 35 μl로 교체한 다음 세포 플레이트를 37 ℃/5% CO2에서 45분 동안 인큐베이션했다. 세포를 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다.
실험
Cal520™(AAT Bioquest) 칼슘 형광 염료 신호전달을 사용하여 자발적인 전기적 활성을 기록한다. 이 염료는 웰 전체에 걸쳐 총 세포내 칼슘 활성을 통합한다. Cal520 염료(50μg, MW: 1103/mol) 한 병을 0.9 mM의 스톡 용액인 DMSO 50 μl에 용해한다. 염료 스톡 용액 50 μL를 Tryodes 용액 10 ml에 첨가하여 염료 농도가 4.5 μM이 되도록 했다. 이어서, 이 염료 용액 35 μl를 각 웰에 첨가하여 최종 염료 농도가 1.58 μM이 되도록 했다. 이 CTCM 인간 분석에 대한 현재 염료 프로토콜은 최근에 확립되었다(문헌[Ivan Kopljar et al, Journal of Pharmacological and toxicological methods 2018. 91: 80-86]; 문헌[Lu et al., Tox Sci 2019. 170 (2): 345-356]).
Functional Drug Screen System(FDSS/μCell, Hamamatsu, Japan)을 사용하여 형광 신호(Ca2+ 과도 형태)를 측정하고, 이후 기록을 Notocord와 같은 적절한 소프트웨어를 사용하여 오프라인으로 분석했다.
테스트 실행을 위해 세포 플레이트를 FDSS/μCell에 로딩했다: 각 웰에서 심근세포의 동시 박동을 확인하기 위해 Ca2+ 과도 현상을 4분 동안 측정했다. 모든 96개의 웰을 동시에 측정하였다(샘플링 간격: 0.06 s, 짧은 노출 시간: 10 ms; 여기 파장 480 nm; 방출 파장 540 nm; FDSS/μCell이 37℃로 가온됨). 모두 동시 박동을 나타내면, 96웰 플레이트를 3회 반복 측정했다(기준선에서 모든 96웰의 동시 박동을 확인하기 위해 미리 설정된 기준을 충족하지 않는 웰은 연구에서 제외되었으며 화합물로 처리되지 않았다):
T = 0: 컨트롤 기간(-5분 내지 -1분) + 화합물 첨가, 이후 3분 동안
T = 30: 화합물 첨가 후 29분 내지 34분에서 측정됨
화합물 첨가 단계 동안, 각각의 이중 농축된 시험 용액 100 μl를 각 웰에 동시에 피펫팅했다.
데이터는 Notocord-Hem(버전 4.3)과 같은 적절한 소프트웨어를 사용하여 오프라인으로 분석되었다.
Ca2+ 과도 현상 형태의 다음 매개변수가 측정되었다:
- 비트 속도(BR)
- Ca2+ 과도 현상의 진폭(Amp),
- CTD90: 90%에서 Ca2+ 과도 현상 지속 시간(초기 기본 값의 90%에 도달하는 시간).
실험 기간 동안 다양한 '부정맥 유사' 활동의 존재도 주목되었다. 이들은 하기를 포함하였다:
Figure pct00209
'초기 탈분극 유사'(EAD 유사) 이벤트("과도의 초기 피크 이후 과도 파형의 매우 작은 피크"로 정의됨),
'심실성 빈맥 유사'(VT 유사) 이벤트(매우 빠른 박동 속도로 정의됨) 또는
'심실 세동 유사'(VF 유사) 이벤트("불규칙하고 측정할 수 없는 과도 전위가 있는 작은 진폭, 빠른 속도의 Ca2+ 파형으로 정의됨)
'세포의 '박동 중지'(Ca2+ 과도 현상이 관찰되지 않음).
칼슘 과도 신호에 대한 화합물 유발 변화를 소프트웨어로 분석할 수 없는 경우 이러한 신호는 BQL(품질 분석 수준 미만)로 식별되었다.
데이터 분석
FDSS-μCell에서 측정된 데이터는 오프라인 분석을 위해 복사되었으며 추가 분석을 위해 SPEC-II(운영 관리 시스템)에 분석 및 업로드되었다. 화합물 투여 전후의 변수 값을 수집하여 Excel 통합 문서로 옮겼다.
모든 값(실제 단위 및 기본값으로부터의 백분율 변화)은 중앙값(최소 및 최대)으로 표시된다. Wilcoxon-Mann-Whitney 테스트를 사용하여 화합물 그룹에서 관찰된 해당 기준 값(실제 단위) 대비 변화를 용매 대조군의 변화와 비교했다. 다중도 조정을 위해 Bonferroni 보정을 사용한 양측 시험을 수행하였다. 용매군과 비교하여 각각 10개의 처리군이 있으므로, 알파 수준 0.05/10(0.005)은 용매군과의 통계적으로 유의한 차이를 반영한 것으로 간주된다. 모든 통계 분석은 R 소프트웨어 버전 3.5.2와 같은 적절한 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
플레이트의 hiPSC-CM 품질 관리:
플레이트가 다음 기준을 충족하지 않으면 거부되었다:
- 안정적인 규칙적인 박동
- 진폭 > 500 상대 단위
- 분당 25 내지 80 비트 사이의 비트 속도
- 300 내지 800 ms 사이의 CTD90.
본 연구에서 플레이트의 hiPSC-CM은 위 기준을 충족했다.
부정맥 발생률 또는 박동 중단과 결합된 이러한 매개변수를 사용하여 가중 채점 방법을 사용하여 잠재적 위험 수준을 계산했다(문헌[Kopljar et al., Stem Cell Reports 2018. 11, 1365-1377]에 기초함). 이 위험 점수는 CTD90의 변화, 심박수 및 진폭(ΔΔ%), 및 박동 정지 및 조기 후탈분극(EAD) 발생률에 대한 허용 간격(TI)을 기반으로 가중치를 추가하여 농도별로 계산된다. 결과적으로 각 농도에 대해 네 가지 위험 수준 중 하나가 생성될 것이다. 이는 화합물과 함께 인큐베이션한 후 30분 후에 수행될 것이다. 위험 수준은 다음과 같다:
위험 없음: 비히클 효과 수준 내에서 또는 관련이 없는 작은 변화.
낮은 위험: 관련 효과가 있지만 잠재적으로 낮은 심장 질환 위험.
높은 위험: 상대적으로 높은 심장 질환 위험.
매우 높은 위험: 부정맥 유사 이벤트(EAD)로 인한 매우 높은 위험.
'위험 점수' 결과는 유리 약물 등가물(혈장 단백질이 웰에 추가되지 않음)에서 잠재적인 급성 심장 약물 유발 영향에 대한 식별을 제공한다. 위험 식별에 대한 평가는 CTCM_Scoring_version 1(문헌[Kopljar et al., Stem Cell Reports 2018. 11: 1365-1377])이라는 'scoring reference book'를 이용하여 실시하며, 수준은 하기 표 10의 색 구성표에 따라 표시된다.
[표 10]
Ca2+ 과도 현상 분석에 대한 위험 점수 심각도에 따른 시험 화합물의 순위는 다양한 색상으로 및 관련 표에서 상기에 나열된 HiPSc-CM에서 측정된다.
결과
iCell® 심근세포2를 세포주로서 사용
양성 및 음성 대조군: 양성 및 음성 대조군은 모두 이 분석에서 예상되는 약리학적 효과를 나타냈다. 결과가 하기 표 11 및 표 12에 나타나 있다.
[표 11]
[표 12]
화합물 A1의 경우: 30 mg/kg의 마우스 이종이식 모델에서, CTCM 인간 농도 대 유리 Cmax는 다음과 같이 추정될 것이다:
마진 CTCM 인간 10 μM 대 유리 Cmax >16(마우스, 인간)
마진 CTCM 인간 30 μM 대 유리 Cmax >45(마우스, 인간).
8) hERG 형질감염된 세포주에서 막 칼륨 전류 IKr에 미치는 영향
프로토콜 1:
방법
hERG 칼륨 채널을 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 사용하여 실험을 수행하였다. 세포를 10% 열 불활성화 송아지 태아 혈청, 하이그로마이신 B(100 μg/ml) 및 제네티신(100 μg/ml)이 보충된 Ham's F12 배지의 배양 플라스크에서 37 ℃ 및 5% CO2에서 성장시켰다. 자동화된 패치-클램프 시스템 QPatch(Sophion)에 사용하기 위해 세포를 수확하여 단일 세포의 세포 현탁액을 얻었다.
용액: 배쓰 용액에는 (mM 단위로) 145 NaCl, 4 KCl, 10 글루코스, 10 HEPES((4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산), 2 CaCl2 및 1 MgCl2(NaOH를 사용한 pH 7.4)가 포함되어 있다. 피펫 용액에는 (mM 단위로) 120 KCl, 10 EGTA(에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산), 10 HEPES, 5.374 CaCl2 및 1.75 MgCl2 (KOH를 사용한 pH 7.2)가 포함되어 있다.
패치-클램프 실험은 전압-클램프 모드에서 수행되었으며 전체 세포 전류는 QPatch 시스템(Sophion)을 활용하는 자동화된 패치-클램프 분석으로 기록되었다. QPatch 분석 소프트웨어를 사용하여 현재 신호를 증폭 및 디지털화, 저장 및 분석하였다.
유지 전위는 -80 mV였다. hERG 전류(K+-선택적 외부 전류)는 +60 mV까지 2초 탈분극 후 -40 mV에서 최대 테일 전류로서 결정되었다. 펄스 사이클링 속도는 15초였다. -40 mV까지의 짧은 펄스(90 ms)가 테일 전류 진폭을 계산하기 위한 기준선 단계로서 사용되었다. 전체 세포 구성 및 안정성 기간을 확립한 후, 용매 대조군(0.3% DMSO)을 5분 동안 적용한 후, 시험 물질을 3 x 10-7 M, 3 x 10-6 M, 10-5 M 및 3 x 10-5 M의 4가지 농도로 증가시켜 적용하였다. 시험 물질의 각 농도를 두 번 적용하였다. 각 농도의 효과는 5분 후에 3개의 순차적 전압 펄스의 평균 전류로 결정되었다. 차단 정도를 결정하기 위해 잔류 전류를 비히클 전처리와 비교하였다.
농도/반응 관계는 개별 데이터 포인트에 대한 비선형 최소 제곱법으로 계산되었다. 최대 억제 농도의 절반(IC50)은 피팅 루틴을 통해 계산되었다.
프로토콜 2:
세포
화합물, 비히클 대조군 및 양성 대조군을 hERG-형질감염된 HEK293 세포에서 시험했다. hERG를 안정적으로 형질감염시킨 인간 배아 신장 세포주(HEK293)(문헌[Zhou Z et al. Biophysical Journal 1998. 74, 230-241; McDonald T.V.et al, Nature 1997. 388, 289-292])를 사용하였다(University of Wisconsin, Madison, USA). T175 플라스크를 사용하여 다음으로 보충된 MEM(최소 필수영양 배지, Gibco)에서 세포 배양을 유지했다(표시된 양을 500 ml MEM에 첨가): 5 ml L-글루타민-페니실린-스트렙토마이신(Sigma), 50 ml 소 태아 혈청(Bio- Whittaker), 5 ml 비필수 아미노산 100x(Gibco), 5 ml 피루브산나트륨 100 mM(Gibco) 및 4 ml 제네티신 50 mg/ml(Gibco). 세포를 5% CO2 분위기(공기 중)에서 37℃에서 인큐베이션하였다.
분석을 위한 세포 수확
해리 시약으로 accumax™(Sigma)를 사용하여 아래 기재된 바와 같이 세포를 수확했다. 이어서, 세포를 33% DMEM/F12(둘베코 변형 에이글 배지/영양소 혼합물 F-12-Sigma) 배지/67% 세포외 생리학적 용액의 혼합물에 재현탁시켰다.
플라스크를 2 mM EDTA(에틸렌다이아민테트라아세트산)(Sigma)를 함유하는 약 5 내지 10 ml 인산염 완충 식염수(PBS)(Gibco™)로 조심스럽게 2회 세척하였다. 약 3 ml의 accumaxTM(세포 분리 용액)을 사용하여 세포를 분리하고 약 5 내지 10분 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 차가운 외부 생리 용액(2 내지 5 ml)을 첨가하고 플라스크를 약 4 ℃에서 5 내지 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 각 플라스크의 세포 현탁액을 5 ml 피펫으로 부드럽게 해리시켰다. 세포 현탁액을 결합력이 낮은 페트리 접시(직경 약 10 mm)로 옮겼다. 각 플라스크를 추가로 약 5 ml의 차가운 외부 생리 용액으로 세척하고, 이 용액을 페트리 접시에도 추가했다. 이어서 페트리 접시를 약 4 ℃에서 추가 5 내지 10분 동안 인큐베이션하였다. 페트리 접시에서 세포 현탁액을 다시 부드럽게 해리한 후, 세포를 16 ℃에서 200 rpm의 속도로 오비탈 진탕기에 보관된 저장소로 옮겼다. 실험을 수행하기 전에 세포를 약 20분 동안 회수하였다.
화합물
화합물의 10 mM 용액을 사용하고 384웰 플레이트에 플레이팅하였다. 스톡 용액의 분취량을 자동화 액체 처리를 사용하여 기록 용액으로 희석한다(Biomek FXP; 최종 DMSO 농도: 0.03 내지 0.3%). 1 μM 내지 30 μM 범위의 표준 범위의 스크리닝 농도가 사용되었다.
분석의 민감도를 평가하기 위해 각 실행에 양성 대조군(E-4031)이 포함되었다. 표 13은 실험에 사용된 외부 용액과 세포내 용액을 요약한 것이다. 표 13에서, 세포내 및 외부 완충액의 조성을 [mM]로 나타내었으며, "NMDG"는 N-메틸-D-글루카민을 의미한다.
[표 13]
연구 설계
형질감염된 세포에 대한 전세포 패치 클램프 기술을 사용하면 다른 이온 채널의 간섭이 없거나 제한되는 이온 채널을 연구할 수 있다. hERG 전류에 대한 화합물의 효과는 자동화된 평면 패치 클램프 시스템인 SyncroPatch 384PE를 사용하여 연구하였다(문헌[Obergrussberger et al, Journal of Laboratory Automation 2016. 21 (6), 779-793]). 모든 세포는 패치 클램프 기술의 전세포 모드로 기록하였다. 이 모듈은 세포 및 화합물, 비히클 대조군 및 양성 대조군의 적용을 위해 액체 처리 피펫팅 로봇 시스템인 Biomek FXP에 통합되어 있다.
다양한 농도의 화합물을 화합물에 대해 두 가지 누적 증가 농도(각각 1 μM 및 10 μM, 3 μM 및 30 μM)로 적용했다. hERG 전류는 약 30 mV에서의 최대 테일 전류로서 결정되었으며, 화합물 또는 비히클 및 양성 대조군 첨가에 대한 억제율이 보고되었다.
칩 충전 용액을 사용하여 세포를 기록 칩의 개별 구멍에 붙인 후, 밀봉 강화 용액([Ca2+] 증가)으로 밀봉을 증가시키고; 이어서 전세포 모드로 들어가는 압력 프로토콜을 사용하기 전에 기록 용액으로 세포를 2회 세척하였다.
전세포 모드가 달성된 후, 컨트롤 조건에서 hERG 전류를 정량화하기 위해 약 10분 동안 테스트 펄스가 제공되었다. 이 컨트롤 기간 동안 비히클 대조군 용액(0.03% DMSO를 함유한 기록 용액)을 개별 웰에 3회 첨가했다. 펄스 프로토콜을 계속하는 동안, 비히클 대조군, 화합물 또는 양성 대조군의 농도를 누적적으로 증가시켜 첨가하였다. 비히클, 화합물 및 양성 대조군의 효과는 약물 적용 5분 후에 측정하였다. 세포당 2개의 농도의 화합물을 시험하였다.
내부 용액 및 기록 용액을 사용하면 약 10 mV의 액체 접합 전위가 발생하며 명령 전압 단계에서는 이를 고려할 것이다.
전기생리학적 측정: 세포의 막 전류는 자동화 패치 클램프 시스템에 의해 패치 클램프 기술을 사용하여 별개의 막 전위에서 측정하였다. 유지 전위는 -70 mV이다. hERG 전류(K+-선택적 외부 전류)는 +70 mV까지 2초 탈분극 후 -30 mV에서 최대 테일 전류로서 결정되었다(1, 4 참조). 펄스 사이클링 속도는 15초였다.
데이터 분석
누출 보정된 hERG 전류(K+ 선택적 외향 전류)는 2336.3 ms 내지 3083.6 ms 사이에서 측정된 +70 mV로 2초간 탈분극 후 -30 mV에서 최대 테일 전류로서 결정되었다. 세 가지 전류 진폭의 중앙값을 컨트롤 기간 종료 시와 화합물, 비히클 및 양성 대조군의 각 첨가 종료 시에 취하여 억제율을 계산하였다.
QC 매개변수를 SyncroPatch 384PE PatchControl384 소프트웨어에서 설정하여, 값이 범위를 벗어나는 경우 웰을 분석에서 자동으로 배제하였다. QC 기준은 기록판(칩) 유형에 따라 다르다. 전형적으로, 4xChip(중간 크기 구멍)을 사용하여 hERG로 형질감염된 HEK293 세포로부터 기록하였다. QC 기준 4 내지 6은 화합물을 처음 첨가하기 전에 설정되었고; QC 기준 4와 5도 각 화합물 첨가의 종료 시에 설정되었다.
QC 기준 및 허용 범위:
1. 보드 체크: -500pA 내지 500pA
2. 접촉 시일 저항: -100kOhm 내지 10MOhm
3. 접합 전위 오프셋: 0 내지 100 ㎷
4. Rseal ≥ 100 MOhm
5. Rseries: 1 내지 25 MOhm
6. 화합물 첨가 전 hERG 테일 전류 ≥ 0.2 nA
각각의 화합물을 적어도 5개 웰의 동일한 플레이트 상에서 복제하였다. 농도당 적어도 2 내지 3개 복제물의 억제율을 중앙값으로 보고할 것이다. 프로토콜 1 및 프로토콜 2에 대한 결과는 각각 아래 표 14 및 15에 요약되어 있다.
[표 14]
[표 15]
9) 파종성 OCI-AML3 모델의 효능 연구
시험제 및 대조군
화합물 A3을 20% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD)에 제형화하고 20 g 동물에 대해 투여량 당 총 부피 0.2 mL(10 mL/kg)에 도달되도록 제조했다. 용량은 매일 개인의 체중에 따라 조정되었다. 각 연구에 대해 화합물 A3의 작업 스톡을 주당 1회 준비하고 25℃에서 보관했다.
동물
암컷 SCID 베이지 마우스(CB17.Cg-PrkdcscidLystbg-J/Crl/-)는 대략 6 내지 8주령이고 무게가 대략 25 g일 때 사용되었다. 모든 동물은 실험에 사용하기 전 최소 7일 동안 운송 관련 스트레스에 적응하고 회복할 수 있었다. 고압증기멸균수와 조사된 먹이는 임의로 제공되었으며, 동물은 12시간의 명암 주기로 유지되었다. 케이지, 베딩 및 물병은 사용 전에 고압증기멸균 처리하고 매주 교체하였다. 조직 배양 및 세포 주입 시약은 하기 표 16에 요약되어 있다.
[표 16]
종양 모델 및 세포 배양 방법
인간 AML 세포주 OCI-AML3은 표시된 완전 배양 배지(MEM Alpha + 20% HI-FBS(열 불활성화 소 태아 혈청) + 2mM L-글루타민 + 50ug/ml 겐타마이신)에서 37 ℃, 5% CO2에서 배양되었다. 세포를 대수 성장으로 수확하고, 무혈청 배지 중 차가운(4℃) MEM(최소 필수 배지) 알파에 재현탁시켰다.
파종성 OCI-AML3 모델의 경우, 각 마우스는 26게이지 바늘을 사용하여 총 부피 0.2 mL로 IV 주사를 통해 5x105개 세포를 투여받았다.
연구 설계
화합물 A3은 매일 경구(PO)로 투여되었다.
0일째는 종양 세포 이식 및 연구 개시일이다.
효능 연구에서, IV OCI-AML3 이종이식 종양을 보유한 마우스를 종양 세포 생착 후 3일째에 처리군에 무작위로 배정했다. 비히클 또는 화합물 A3(30, 50, 100 mg/kg으로)을 사용한 치료가 같은 날 시작되었으며, 28일 동안 매일 투약되었다.
동물 모니터링
화합물 독성 또는 종양 부담(즉, 뒷다리 마비, 혼수상태 등)과 관련된 임상 징후에 대해 동물을 매일 모니터링하였다.
계산
생존 평가를 위해, 종양 이식 후 일수에 대한 생존율(%)로 결과를 플롯팅하였다. 음성 임상 징후 및/또는 20% 이상의 체중 감소가 사망에 대한 대리 평가변수로 사용되었다. 중위 생존율을 Kaplan-Meier 생존율 분석을 활용하여 결정하였다. 증가된 수명(ILS) 백분율은 다음과 같이 계산되었다: ((처리군의 중앙값 생존일 - 대조군의 중앙값 생존일) / 대조군의 중앙값 생존일) × 100. 유해 임상 징후(예컨대, 궤양화된 종양, 체중 손실 등)로 인해 대리 종점에 도달하지 못한 동물 또는 처리와 무관한 죽음을 생존율 평가를 위해 중도절단하였다. NCI 기준에 의거하여 규정된 바와 같이, 25% 이상의 ILS는 생물학적으로 유의한 것으로 간주된다. (문헌[Johnson JI et al. Br J Cancer. 2001. 84(10), 1424-1431]).
데이터 분석
Prism(버전 7)을 활용하여 생존 및 체중 데이터를 그래픽으로 나타내었다. 체중에 대한 통계적 유의성을 전술한 바와 같이 평가하였다. R 소프트웨어 버전 3.4.2에서 로그 순위(Mantel-Cox) 시험을 사용하여 처리군과 적절한 비히클 처리 대조군을 비교하는 Kaplan-Meier 생존 플롯에 대해 통계적 유의성을 평가했다. p 값이 0.05 이하일 때 그룹 간의 차이가 유의한 것으로 간주되었다.
생존율
Kaplan-Meier 생존 곡선은 도 3에 도시되어 있다. 확립된 OCI-AML3 종양을 보유하는 마우스에게 총 28일 동안 20% HP-β-CD 제형 중의 화합물 A3 30, 50, 100 mg/kg을 매일 경구 투여하였다(n=9 내지 10마리/그룹). 화합물 A3 처리군의 경우, 중앙값 생존 일수는 이후 75.5일째에 30 mg/kg, 58.5일째에 50 mg/kg, 및 75일째에 100 mg/kg에 대해 도달하였으며, 이를 비히클 처리 대조군의 경우의 38.5일의 중앙값 생존값과 비교하였다. 화합물 A3 치료는 대조군 마우스와 비교하여 OCI-AML3 종양 보유 마우스의 수명을 96.1%, 51.9% 및 94.8%(30, 50 및 100 mg/kg 용량 수준에서)까지 통계적으로 유의하게 증가시켰다(p ≤0.001). 이는 25% 이상의 ILS의 NCI 기준 역치에 따라 생물학적으로 유의한 ILS였다(문헌[Johnson JI et al. Br J Cancer. 2001. 84(10), 1424-1431]).
10) NSG 마우스의 OCI-AML3(NPM1c) IV 모델에서 아자시티딘과 조합된 메닌-MLL 억제제의 효능
상기에 기재된 파종성 OCI-AML3 모델을 또한 아자시티딘(10% 다이메틸 설폭사이드[DMSO] 중에 제형화됨)과 조합하여 메닌-MLL 억제제(상기 기재된 바와 같이 제형화됨)의 효능을 조사하는 데 사용하였으며, 이때 다음과 같은 차이가 있다: (i) 암컷 SCID 베이지 대신, NSG(비-비만 당뇨병[NOD] scid 감마 또는NOD.Cg-Prkdc scid Il2rgtm1Wjl/SzJ)를 활용하였고, (ii) 5x105개의 세포 대신, 각 마우스에 1x106개의 세포를 주입했고, (iii) 3일 대신에, 화합물(들)을 사용한 치료는 세포 주입 후 5일에 시작되었고, (iv) 용량 당 총 부피 0.2 mL(10 ml/kg) 대신에, 각각의 화합물을 8 ml/kg의 부피에 도달하도록 제조하였다. 화합물 A1을 아침에 제공하고 대략 6 내지 8시간 간격으로 아자시티딘을 오후에 제공하였다. 이 효능 연구에서 화합물(들)을 사용한 각각의 군의 처리가 표 17에 요약되어 있다.
[표 17]
Kaplan-Meier 생존 곡선은 도 4a에 도시되어 있다. OCI-AML3 종양이 확립된 마우스의 4주 동안의 처리가 수명에 미치는 영향은 표 18에 요약되어 있다.
[표 18]
표 18에 반영된 바와 같이, 아자시티딘과 조합된 화합물 A1로의 마우스 처리는, 비히클 대조군 처리 마우스 또는 아자시티딘 단독으로 처리한 마우스와 비교해 OCI-AML3 종양 보유 마우스의 수명(ILS)이 통계적으로 유의하게 증가했다. 아자시티딘과 조합된 화합물 A1에서는 화합물 A1 단독과 비교하여 유의적인 차이가 없었으며, 따라서 길항작용이 없다.
11) NSG 마우스의 MOLM-13 (KMT2A-r) IV 모델에서 아자시티딘과 조합된 메닌-MLL 억제제의 효능
아자시티딘과 조합된 메닌-MLL-억제제의 효능을 조사하기 위해 본 명세서에 기술된 파종성 OCI-AML3 모델에 대한 유사한 접근법이 채택되었으며, OCI-AML3 세포 대신 사용되는 MOLM-13 세포가 사용되었다.
종양 모델 및 세포 배양 방법
인간 AML 세포주 MOLM-13을 표시된 완전 배양 배지(RPMI, Roswell Park Memorial Institute [RPMI] 1640 + 10% HI FBS + 2mM L-글루타민 + 50 μg/ml 겐타마이신)에서 37 ℃, 5% CO2에서 배양했다. 로그 성장 중에 세포를 수확하고 차가운(4℃) 무혈청 RPMI 1640 배지에 재현탁시켰다. 각 마우스에는 1x105개의 MOLM-13 세포가 주사되었고, 다른 모든 매개변수는 실험에 기재된 대로 수행되었다(10).
이 효능 연구에서 화합물(들)을 사용한 각각의 군의 처리가 표 19에 요약되어 있다.
[표 19]
Kaplan-Meier 생존 곡선은 도 4b에 도시되어 있다. MOLM-13 종양이 확립된 마우스의 4주 동안의 처리가 수명에 미치는 영향은 표 20에 요약되어 있다.
[표 20]
표 20에 반영된 바와 같이, 아자시티딘과 조합된 화합물 A1로의 마우스 처리는, 아자시티딘 또는 화합물 A1 단독으로 처리한 마우스와 비교해 MOLM-13 종양 보유 마우스의 수명(ILS)이 통계적으로 유의하게 증가했다.
12) NSG 마우스의 MOLM-13 (KMT2A-r) IV 모델에서 길테리티닙과 조합된 메닌-MLL 억제제의 효능
길테리티닙과 조합된 메닌-MLL-억제제의 효능을 조사하기 위해 본 명세서에 기술된 파종성 OCI-AML3 모델에 대한 유사한 접근법이 OCI-AML3 세포 대신 사용되는 MOLM-13 세포에 채택되었다.
종양 모델 및 세포 배양 방법
인간 AML 세포주 MOLM-13을 표시된 완전 배양 배지(RPMI, Roswell Park Memorial Institute [RPMI] 1640 + 10% HI FBS + 2mM L-글루타민 + 50 μg/ml 겐타마이신)에서 37 ℃, 5% CO2에서 배양했다. 로그 성장 중에 세포를 수확하고 차가운(4℃) 무혈청 RPMI 1640 배지에 재현탁시켰다. 각 마우스에는 1x105개 MOLM-13 세포가 주입되었으며, 다른 모든 매개변수는 실험에 기재된 대로 수행되었다(상기 제목 10 "NSG 마우스의 OCI-AML3(NPM1c) IV 모델에서 아자시티딘과 조합된 메닌-MLL 억제제의 효능").
이 효능 연구에서 화합물(들)을 사용한 각각의 군의 처리가 표 21에 요약되어 있다.
[표 21]
Kaplan-Meier 생존 곡선은 도 5에 도시되어 있다. MOLM-13 종양이 확립된 마우스의 4주 동안의 처리가 수명에 미치는 영향은 표 22에 요약되어 있다.
[표 22]
표 22에 반영된 바와 같이, 길테리티닙과 조합된 화합물 A1로의 마우스 처리는 길테리티닙 또는 화합물 A1 단독으로 처리한 마우스와 비교해 MOLM-13 종양 보유 마우스의 수명(ILS)이 통계적으로 유의하게 증가했다.
13) 시험관내 증식 - FLT3 억제제(길테리티닙 또는 미도스타우린), DNA 삽입제(이다루비신) 또는 저메틸화제(데시타빈)와 조합된 메닌-MLL 억제제
세포주
AML 세포주 MOLM-13, OCI-AML3 및 MV4-11은 DSMZ에서 구입했다. MOLM-13은 10% FBS(소 태아 혈청) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI 배지에서 성장했다. MV4-11은 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 IMDM 배지에서 성장했다. OCI-AML3 세포를 80-90% 알파-MEM(리보- 및 데옥시리보뉴클레오사이드 포함) + 10-20% FBS에서 배양했다. 모든 세포주는 5% CO2 분위기에서 37 ℃에서 배양되었다.
세포 역가 Glo 분석
AML 세포주(5 x 103개 세포/웰)를 96웰 플레이트에 시딩하고 표시된 농도에서의 억제제 존재 또는 부재 하에 혈청(10%) 함유 배지에서 6일 동안 성장시켰다. 제조사의 지시에 따라 CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega, Madison, WI, USA)를 사용하여 세포 역가 Glo 분석을 통해 증식을 분석했다. 데이터는 기술적인 삼중 실험에서 2 내지 4개의 독립적인 실험의 표준 편차를 갖는 평균이다.
시너지 계산
R 기반 BIGL(Biochemically Intuitive Generalized Loewe) 모델은 최고 단일 제제(HSA) 널 모델로 구현되었다. 구체적으로, 약물-약물 상호작용을 계산하기 위해 BIGL 방법론을 적용했다(문헌[Van der Borght, K., Tourny, A., Bagdziunas, R. et al. BIGL: Biochemically Intuitive Generalized Loewe null model for prediction of the expected combined effect compatible with partial agonism and antagonism. Sci Rep 7, 17935 (2017)]; 문헌[Thas, O., Tourny, A., Verbist, B., Hawinkel, S., Nazarov, M., Mutambanengwe, K., & Bijnens, L. Statistical detection of synergy: New methods and a comparative study. Pharmaceutical Statistics (2021)]).
평균 모델로서 HSA를 사용한 세포주 데이터의 BIGL 분석의 시너지 매트릭스 결과가 세포 역가-Glo 분석을 사용하여 세포 대사 활성을 기반으로 계산되었다. 부트스트랩 신뢰 구간이 표시된다. 효과 크기와 신뢰 구간이 표시된다. 특히, 각 데이터 포인트는 각 maxR 통계의 p-값과 부호를 기반으로 하며 점의 크기는 등급별 척도에 해당하는 상승작용 또는 길항작용 정도를 반영한다. 구간에 0이 포함되면 유의미한 평균 효과가 없다.
결과
(A) FLT3 억제제(길테리티닙 또는 미도스타우린)와 조합된 메닌-MLL 억제제
길테리티닙 또는 미도스타우린과 화합물 A4의 쌍별 매트릭스 조합을 6일 CellTiter-Glo 분석 형식을 사용하여 MOLM-13(KMT2A 재배열) 및 MV4-11(FLT3-ITD) AML 세포주에서 평가했다. 특히, 화합물 A4와 길테리티닙 또는 미도스타우린의 조합은 이들 세포주 중 어느 것에서도 길항적으로 세포독성을 나타내지 않는다(길테리티닙에 대해 도 6a 및 도 6b에 반영되고 하기 표 23a 및 표 23b에 자세히 설명됨; 미도스타우린에 대해 도 7a 및 도 7b와 하기 표 24a 및 표 24b에 자세히 설명됨).
화합물 A4와 조합된 저용량의 보다 선택적인 FLT3 억제제 길테리티닙(즉, 5 nM 또는 0.5 nM)은, 상가적 반응에서 예상되는 것과 비교하여 세포 증식의 더 큰 감소에 의해 나타낸 바와 같이, 각각 MOLM-13 및 MV4-11 세포주에서 시너지 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다(도 6a 및 도 6b 뿐만 아니라 표 23a 및 표 23b 참조).
[표 23a]
[표 23b]
[표 24a]
[표 24b]
(B) 이다루비신과 조합된 메닌-MLL 억제제
이다루비신과 화합물 A4의 쌍별 매트릭스 조합을 6일 세포역가-Glo 분석 형식을 사용하여 MOLM-13(KMT2A-AF9; FLT3-ITD) 및 OCI-AML3(NPM1c AML) 세포에서 평가했다. 특히, 이다루비신과 화합물 A4의 조합은, 등고선 플롯(도 8a)에 반영되고 아래 표 25a에 자세히 설명된 바와 같이 MOLM-13(KMT2A-AF9; FLT3-ITD) 세포에서 길항적으로 세포독성을 나타내지 않는다.
[표 25a]
마찬가지로, 이다루비신과 화합물 A4의 조합은, 등고선 플롯(도 8b)에 반영되고 아래 표 25b에 자세히 설명된 바와 같이 OCI-AML3 (NPM1c AML) 세포에서 길항적으로 세포독성을 나타내지 않는다.
[표 25b]
(C) 데시타빈과 조합된 메닌-MLL 억제제
데시타빈과 화합물 A4의 쌍별 매트릭스 조합을 6일 세포역가-Glo 분석 형식을 사용하여 MOLM-13(KMT2A-AF9; FLT3-ITD) 및 OCI-AML3(NPM1c AML) 세포에서 평가했다. 특히, 데시타빈과 화합물 A4의 조합은, 등고선 플롯(도 9a)에 반영되고 아래 표 26a에 자세히 설명된 바와 같이 MOLM-13(KMT2A-AF9; FLT3-ITD) 세포에서 상승적으로 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
[표 26a]
OCI-AML3(NPM1c AML) 세포에서의 길항 효과는 등고선 플롯(도 9b)에 반영되고 아래 표 26b에 자세히 설명된 바와 같이 저용량 데시타빈(15 nM)에서 관찰되었다.
[표 26b]
14) 시험관내 증식 - DHODH 억제제(화합물 22)와 조합된 메닌-MLL 억제제
DHODH 억제제(화합물 22)과 조합된 화합물 A3의 효과는 MOLM-13(KMT2A-r) 및 OCI-AML3(NPM1c) 세포주를 사용한 증식 분석에서 결정되었다. MOLM-13 세포를 96웰 플레이트에 2000개 세포/웰로 시딩하고 OCI-AML3 세포를 1000개 세포/웰로 시딩하고 지시된 약물에 표 27a 및 표 27b에 자세히 설명된 특정 농도로 조합으로 노출시켰다. 특히, 화합물 A3(MOLM-13에서 초기 농도 1 μM 또는 OCI-AML3에서 15 μM에서 시작하여 6점, 4배 연속 희석)의 농도 범위를 화합물 22(MOLM-13에서 초기 농도 75 nM 또는 OCI-AML3에서 250 nM에서 시작하여 7점, 3배 연속 희석)의 농도 범위와 조합했다. MOLM-13 및 OCI-AML3 세포를 표시된 약물 조합으로 37 ℃, 5% CO2에서 8일 동안(화합물 A3 및 화합물 22) 4회 인큐베이션했다.
Incucyte ZOOM 라이브 세포 이미징 시스템(Essen BioScience)의 4× 대물렌즈를 사용하고 8일차에 이미지를 획득하는 비침습적 라이브 세포 이미징에 의해 회전타원체 유사 성장을 실시간으로 모니터링했다. 회전타원체 크기의 척도인 컨플루언스(%)는 Incucyte ZOOM 소프트웨어 "IncuCyte ZOOM 2016B"(Essen BioScience)의 일부인 통합 분석 도구를 사용하여 결정되었다. DMSO 함량은 0.3%로 정규화되었으며 DMSO 웰의 컨플루언스(%)를 기준선 반응으로 사용했다.
잠재적인 조합 효과는 8일째에 평가되었으며 최고 단일 제제(HSA) 널 모델(Van der Borght 2017)로 구현된 R 기반 BIGL(Biochemically Intuitive Generalized Loewe) 모델을 사용하여 상승적 효과를 분석했다. MOLM-13으로부터의 2개의 독립적인 실험 또는 OCI-AML3 세포로부터의 3개의 독립적인 실험으로부터의 데이터를 풀링하고 분석하였다.
결과
화합물 A3과 화합물 22의 이중 조합은 MOLM-13 세포주에서 화합물 A3 또는 화합물 22 단독요법에 비해 세포 증식 억제를 유의하게 증가시켰다(도 10a 참조). 등고선 플롯(도 10a)에 반영되고 아래 표 27a에 자세히 기재된 바와 같이 MOLM-13 세포의 농도 범위에 걸쳐 강력한 상승적 효과가 관찰되었으며 여기서 효과 크기는 관찰된 결과와 병용 치료의 예상 결과 간의 차이로 표시되며 95% 신뢰 구간은 괄호 안에 표시된다.
OCI-AML3 세포에서, 화합물A3 및 화합물 22 단독요법은 강력한 성장 억제를 매개하였다. 등고선 플롯(도 10b)에 반영되고 아래 표 27b에 자세히 설명된 바와 같이 화합물 A3과 화합물 22의 이중 조합 요법에 대해 상승적 또는 길항적 효과가 관찰되지 않았다.
[표 27a]
[표 27b]
15) 인간 급성 골수성 백혈병(MOLM-13 및 OCI-AML)의 파종성 모델에서 DHODH 억제제와 조합된 메닌-MLL 억제제의 생체내 효능
15A) NSG 마우스의 MOLM-13 (KMT2A-r) IV 모델에서 DHODH 억제제와 조합된 메닌-MLL 억제제의 효능
연구 설계
메닌-MLL 억제제인 화합물 A1을 경구(PO) 투여하고 20% 베타-하이드록시프로필-사이클로덱스트린(HP-β-CD)으로 제형화했다. DHODH 억제제인 화합물 22를 경구(PO) 투여하고, 0.5% 메틸셀룰로오스로 제형화했다.
0일째는 종양 세포 이식 및 연구 개시일이다.
MOLM-13 효능 연구에서, IV MOLM-13 이종이식 종양을 보유한 마우스를 종양 세포 생착 후 5일째에 처리군에 무작위로 배정했다.
비히클, 화합물 A1(10 mg/kg 또는 30 mg/kg), 화합물 22(0.063 mg/kg 또는 0.125 mg/kg) 또는 화합물 22(0.063 mg/kg 또는 0.125 mg/kg) + 화합물 A1(10 mg/kg, PM) 조합을 사용한 치료는 5일째에 시작되었으며, 28일 동안 매일 투약되었다. 조합 코호트에서 마우스에게 AM에 화합물 22를 투여하고, 화합물 A1을 8시간 간격 투여하였다. 이 효능 연구에서 화합물(들)을 사용한 각각의 군의 처리가 표 28에 요약되어 있다.
[표 28]
[표 29]
Kaplan-Meier 생존 곡선은 도 11a에 도시되어 있고 중위 생존율 및 %ILS는 표 29에 제시되어 있다. %ILS 측면에서, 화합물 A1과 조합된 DHODH 억제제인 화합물 22로 마우스를 처리하면 비히클 처리 마우스에 비해 MOLM-13 종양 보유 마우스의 수명이 통계적으로 유의하게 증가했다. 0.063 mg/kg의 화합물 22가 30 mg/kg의 화합물 A1과 조합된 경우, 또는 0.125 mg/kg의 화합물 22가 10 또는 30 mg/kg의 화합물 A1과 조합된 경우, 수명의 상당한 연장이 관찰되었으며 이는 상가적 반응보다는 더 컸으며 단일요법으로서의 화합물 22 또는 화합물 A1과 비교하여 통계적으로 유의했다.
15B) NSG 마우스의 OCI-AML3(NPM1c) IV 모델에서 DHODH 억제제와 조합된 메닌-MLL 억제제의 효능
OCI-AML3 효능 연구에서, IV OCI-AML3 이종이식 종양을 보유한 마우스를 종양 세포 생착 후 5일째에 처리군에 무작위로 배정했다. 비히클(MOLM-13에 대해 상기 기재된 바와 같음), 화합물 A1(30 mg/kg 또는 100 mg/kg), 화합물 22(0.125 mg/kg 또는 0.25 mg/kg) 또는 화합물 22(0.125 mg/kg 또는 0.25 mg/kg) + 화합물 A1(30 mg/kg 100 mg/kg, PM) 조합을 사용한 치료는 5일째에 시작되었으며, 28일 동안 매일 투약되었다. 조합 코호트에서, 마우스에게 AM에 화합물 22를 투여하고, 화합물 A1을 8시간 간격 투여하였다. 더 높은 용량의 화합물 A1또는 화합물 22는 단일요법 치료에 대한 종양의 차등 민감성 때문에 MOLM-13 파종성 연구와 비교하여 사용하였다. 이 효능 연구에서 화합물(들)을 사용한 각각의 군의 처리가 표 30에 요약되어 있다.
[표 30]
[표 31]
Kaplan-Meier 생존율은 도 11b에 도시되어 있고 중위 생존율 및 %ILS는 표 31에 제시되어 있다. 화합물 22 + 화합물 A1의 조합으로 처리된 마우스의 경우, 중위 생존기간은 표 31에 반영된 바와 같이 단일요법의 각 화합물과 비교하거나 비히클 처리된 것보다 더 긴 일수로 도달했다. %ILS 측면에서, 화합물 A1과 조합된 DHODH 억제제인 화합물 22로 마우스를 처리하면 비히클 또는 단일요법으로서 화합물 22 또는 화합물 A1로 처리된 마우스와 비교하여 OCI-AML3 종양 보유 마우스의 수명이 통계적으로 유의하게 증가했다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Pharmaceutica NV Johnson & Johnson (China) Investment Ltd. <120> COMBINATION THERAPIES <130> P2022TC2022 <150> PCT/CN2021/093036 <151> 2021-05-11 <150> PCT/CN2021/100522 <151> 2021-06-17 <150> PCT/CN2021/100523 <151> 2021-06-17 <150> PCT/CN2022/086003 <151> 2022-04-11 <150> PCT/CN2022/086004 <151> 2022/04/11 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 616 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 1 Met Gly Leu Lys Ala Ala Gln Lys Thr Leu Phe Pro Leu Arg Ser Ile 1 5 10 15 Asp Asp Val Val Arg Leu Phe Ala Ala Glu Leu Gly Arg Glu Glu Pro 20 25 30 Asp Leu Val Leu Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Val Glu His Phe Leu 35 40 45 Ala Val Asn Arg Val Ile Pro Thr Asn Val Pro Glu Leu Thr Phe Gln 50 55 60 Pro Ser Pro Ala Pro Asp Pro Pro Gly Gly Leu Thr Tyr Phe Pro Val 65 70 75 80 Ala Asp Leu Ser Ile Ile Ala Ala Leu Tyr Ala Arg Phe Thr Ala Gln 85 90 95 Ile Arg Gly Ala Val Asp Leu Ser Leu Tyr Pro Arg Glu Gly Gly Val 100 105 110 Ser Ser Arg Glu Leu Val Lys Lys Val Ser Asp Val Ile Trp Asn Ser 115 120 125 Leu Ser Arg Ser Tyr Phe Lys Asp Arg Ala His Ile Gln Ser Leu Phe 130 135 140 Ser Phe Ile Thr Gly Thr Lys Leu Asp Ser Ser Gly Val Ala Phe Ala 145 150 155 160 Val Val Gly Ala Cys Gln Ala Leu Gly Leu Arg Asp Val His Leu Ala 165 170 175 Leu Ser Glu Asp His Ala Trp Val Val Phe Gly Pro Asn Gly Glu Gln 180 185 190 Thr Ala Glu Val Thr Trp His Gly Lys Gly Asn Glu Asp Arg Arg Gly 195 200 205 Gln Thr Val Asn Ala Gly Val Ala Glu Arg Ser Trp Leu Tyr Leu Lys 210 215 220 Gly Ser Tyr Met Arg Cys Asp Arg Lys Met Glu Val Ala Phe Met Val 225 230 235 240 Cys Ala Ile Asn Pro Ser Ile Asp Leu His Thr Asp Ser Leu Glu Leu 245 250 255 Leu Gln Leu Gln Gln Lys Leu Leu Trp Leu Leu Tyr Asp Leu Gly His 260 265 270 Leu Glu Arg Tyr Pro Met Ala Leu Gly Asn Leu Ala Asp Leu Glu Glu 275 280 285 Leu Glu Pro Thr Pro Gly Arg Pro Asp Pro Leu Thr Leu Tyr His Lys 290 295 300 Gly Ile Ala Ser Ala Lys Thr Tyr Tyr Arg Asp Glu His Ile Tyr Pro 305 310 315 320 Tyr Met Tyr Leu Ala Gly Tyr His Cys Arg Asn Arg Asn Val Arg Glu 325 330 335 Ala Leu Gln Ala Trp Ala Asp Thr Ala Thr Val Ile Gln Asp Tyr Asn 340 345 350 Tyr Cys Arg Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Lys Glu Phe Phe Glu Val Ala 355 360 365 Asn Asp Val Ile Pro Asn Leu Leu Lys Glu Ala Ala Ser Leu Leu Glu 370 375 380 Ala Gly Glu Glu Arg Pro Gly Glu Gln Ser Gln Gly Thr Gln Ser Gln 385 390 395 400 Gly Ser Ala Leu Gln Asp Pro Glu Cys Phe Ala His Leu Leu Arg Phe 405 410 415 Tyr Asp Gly Ile Cys Lys Trp Glu Glu Gly Ser Pro Thr Pro Val Leu 420 425 430 His Val Gly Trp Ala Thr Phe Leu Val Gln Ser Leu Gly Arg Phe Glu 435 440 445 Gly Gln Val Arg Gln Lys Val Arg Ile Val Ser Arg Glu Ala Glu Ala 450 455 460 Ala Glu Ala Glu Glu Pro Trp Gly Glu Glu Ala Arg Glu Gly Arg Arg 465 470 475 480 Arg Gly Pro Arg Arg Glu Ser Lys Pro Glu Glu Pro Pro Pro Pro Lys 485 490 495 Lys Pro Ala Leu Asp Lys Gly Leu Gly Thr Gly Gln Gly Ala Val Ser 500 505 510 Gly Pro Pro Arg Lys Pro Pro Gly Thr Val Ala Gly Thr Ala Arg Gly 515 520 525 Pro Glu Gly Gly Ser Thr Ala Gln Val Pro Ala Pro Ala Ala Ser Pro 530 535 540 Pro Pro Glu Gly Pro Val Leu Thr Phe Gln Ser Glu Lys Met Lys Gly 545 550 555 560 Met Lys Glu Leu Leu Val Ala Thr Lys Ile Asn Ser Ser Ala Ile Lys 565 570 575 Leu Gln Leu Thr Ala Gln Ser Gln Val Gln Met Lys Lys Gln Lys Val 580 585 590 Ser Thr Pro Ser Asp Tyr Thr Leu Ser Phe Leu Lys Arg Gln Arg Lys 595 600 605 Gly Leu His His His His His His 610 615

Claims (25)

  1. Figure pct00241
    치료적 유효량의 화학식 (I)의 메닌-혼합 계통 백혈병 1(MLL) 억제제, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및
    치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 치료제로서, 상기 적어도 하나의 다른 치료제는 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, 아이소시트레이트 탈수소효소 억제제, 면역조절제 또는 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제인, 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 조합물로서,
    상기 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 하기 구조를 갖는, 조합물:
    ,
    상기 식에서,
    R1a는 -C(=O)-NRxaRxb; Het; 또는 를 나타내고;
    Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 C3-6사이클로알킬 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
    Y1은 -CR5aR5b-, -O- 또는 -NR5c-를 나타내고;
    R2는 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    U는 N 또는 CH를 나타내고;
    n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
    X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
    R4는 아이소프로필을 나타내고;
    R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는, 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b, -C1-6알킬-C(=O)-NR9aR9b, -C1-6알킬-OH, 또는 -C1-6알킬-NR11-C(=O)-O-C1-4알킬-O-C(=O)-C1-4알킬을 나타내고; 여기서 R3 정의의 각각의 C1-4알킬 또는 C1-6알킬 모이어티는 서로 독립적으로 시아노, 할로, -OH 및 -O-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
    R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬; -C(=O)-NR12aR12b; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9a, R9b, R10a, R10b, R10c, R11, R12a, 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 화합물 A:

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 조합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 화합물 A4-a:
    Figure pct00246

    또는 이의 용매화물인, 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 저메틸화제인, 조합물.
  5. 제4항에 있어서, 저메틸화제는 아자시티딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 조합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제인, 조합물.
  7. 제6항에 있어서, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제는 화학식 (Z)의 구조를 갖는 화합물:

    (Z), (상기 식에서
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    R1은 C1-6알킬; OH, 또는 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-6할로알킬; C2-6할로알케닐; N(CH3)2; C3-6사이클로알킬; C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 이고; 여기서
    Ra는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 C1-6알킬; 또는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
    R3은 H, 할로, CH3, 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    Figure pct00249
    C1-6알킬; 1개 또는 2개의 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; CH3 또는 OCH3로 치환된 C3-6사이클로알킬; CH2-C3-6사이클로알킬; 및 ;
    ;
    , 및 ; 및
    및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    각각의 Rc는 독립적으로 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; NO2; OH; O-CH2CH2OH; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; CN; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rg는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2임).
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체;
    또는 하기로부터 선택되는 화합물:
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-요오도아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-메톡시-4-(프로프-1-엔-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 조합물.
  8. 제7항에 있어서, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제는 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드인, 조합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 조합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 조합물 또는 제9항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물.
  11. 조혈 장애의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 조합물 또는 제9항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 조혈 장애는 뉴클레오포스민 1(NPM1) 돌연변이 백혈병 또는 MLL 재배열 백혈병인, 조합물 또는 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 조혈 장애는 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 급성 림프모구성 백혈병(ALL)인, 조합물 또는 약제학적 조성물.
  14. 암으로 진단받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게
    Figure pct00258
    치료적 유효량의 화학식 (I)의 메닌-혼합 계통 백혈병 1(MLL) 억제제, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및
    치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 치료제로서, 상기 적어도 하나의 다른 치료제는 저메틸화제, 시티딘 탈아미노효소 억제제, DNA 삽입제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 키나제 억제제, CD20 억제제, IDH 억제제, 면역조절제 또는 DHODH 억제제인, 적어도 하나의 다른 치료제를 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 하기 구조를 갖는, 조합물:
    ,
    상기 식에서,
    R1a는 -C(=O)-NRxaRxb; Het; 또는 를 나타내고;
    Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 C3-6사이클로알킬 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
    Y1은 -CR5aR5b-, -O- 또는 -NR5c-를 나타내고;
    R2는 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    U는 N 또는 CH를 나타내고;
    n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
    X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
    R4는 아이소프로필을 나타내고;
    R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는, 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -C1-6알킬-NR8aR8b, -C1-6알킬-C(=O)-NR9aR9b, -C1-6알킬-OH, 또는
    -C1-6알킬-NR11-C(=O)-O-C1-4알킬-O-C(=O)-C1-4알킬을 나타내고; 여기서 R3 정의의 각각의 C1-4알킬 또는 C1-6알킬 모이어티는 서로 독립적으로 시아노, 할로, -OH 및 -O-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
    R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소;
    C1-6알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬; -C(=O)-NR12aR12b; 및 -OH, 시아노, 할로, -S(=O)2-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NR10aR10b, 및 -NR10c-C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9a, R9b, R10a, R10b, R10c, R11, R12a, 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 화합물 A:

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 메닌-MLL 억제제는 화합물 A4-a:
    Figure pct00263

    또는 이의 용매화물인, 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 저메틸화제인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 저메틸화제는 아자시티딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  19. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제는 화학식 (Z)의 구조를 갖는 화합물:
    (Z), (상기 식에서
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    R1은 C1-6알킬; OH, 또는 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-6할로알킬; C2-6할로알케닐; N(CH3)2; C3-6사이클로알킬; C1-6알킬로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 이고; 여기서
    Ra는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 C1-6알킬; 또는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
    R3은 H, 할로, CH3, 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    C1-6알킬; 1개 또는 2개의 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; CH3 또는 OCH3로 치환된 C3-6사이클로알킬; CH2-C3-6사이클로알킬; 및 ;
    , 및 ; 및
    및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    각각의 Rc는 독립적으로 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; NO2; OH; O-CH2CH2OH; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; CN; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rg는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2임).
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체;
    또는 하기로부터 선택되는 화합물:
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-요오도아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-메톡시-4-(프로프-1-엔-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체인, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제는 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)아이소퀴놀린-1(2H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드인, 방법.
  22. 제14항에 있어서, 메닌-MLL 억제제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 적어도 하나의 다른 치료제는 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제인, 방법.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 조혈 장애인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 조혈 장애는 뉴클레오포스민 1(NPM1) 돌연변이 백혈병 또는 MLL 재배열 백혈병인, 방법.
  25. 제23항에 있어서, 조혈 장애는 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 급성 림프모구성 백혈병(ALL)인, 방법.
KR1020237042472A 2021-05-11 2022-05-09 조합 요법 KR20240006638A (ko)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2021/093036 2021-05-11
CN2021093036 2021-05-11
CN2021100523 2021-06-17
CNPCT/CN2021/100523 2021-06-17
CN2021100522 2021-06-17
CNPCT/CN2021/100522 2021-06-17
CNPCT/CN2022/086004 2022-04-11
CN2022086003 2022-04-11
CNPCT/CN2022/086003 2022-04-11
CN2022086004 2022-04-11
PCT/CN2022/091678 WO2022237719A1 (en) 2021-05-11 2022-05-09 Combination therapies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240006638A true KR20240006638A (ko) 2024-01-15

Family

ID=81753153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237042472A KR20240006638A (ko) 2021-05-11 2022-05-09 조합 요법

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP4337215A1 (ko)
KR (1) KR20240006638A (ko)
CN (1) CN117337180A (ko)
AU (1) AU2022271993A1 (ko)
CA (1) CA3214861A1 (ko)
CO (1) CO2023014325A2 (ko)
IL (1) IL308333A (ko)
PE (1) PE20240588A1 (ko)
TW (1) TW202308642A (ko)
UY (1) UY39762A (ko)
WO (1) WO2022237719A1 (ko)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017007162A (es) 2014-12-18 2017-08-28 Takeda Pharmaceuticals Co Formas en estado solido de pirrolidinonas heteroaromaticas fusionadas.
SI3468966T1 (sl) * 2016-06-10 2021-03-31 Vitae Pharmaceuticals, Llc Zaviralci interakcije menin-MLL
EP3601249A4 (en) * 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
JP2022503792A (ja) * 2018-09-26 2022-01-12 クラ オンコロジー，インク． メニン阻害剤を用いた血液悪性腫瘍の処置
TW202104207A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商健生生物科技公司 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
EP4077312A4 (en) 2019-12-19 2024-01-17 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED STRAIGHT CHAIN SPIRO DERIVATIVES

Also Published As

Publication number Publication date
CO2023014325A2 (es) 2023-10-30
PE20240588A1 (es) 2024-03-21
CA3214861A1 (en) 2022-11-17
IL308333A (en) 2024-01-01
UY39762A (es) 2022-11-30
CN117337180A (zh) 2024-01-02
AU2022271993A1 (en) 2024-01-04
EP4337215A1 (en) 2024-03-20
TW202308642A (zh) 2023-03-01
WO2022237719A1 (en) 2022-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI589569B (zh) 絲胺酸／酥胺酸激酶抑制劑
IL264222A (en) Cyclone-dependent kinase 7 inhibitors (cdk7)
KR102390276B1 (ko) 마크로사이클릭 피리미딘 유도체
KR20220118500A (ko) 치환 직쇄 스피로 유도체
CN114394966A (zh) 吡啶并嘧啶酮cdk2/4/6抑制剂
IL281319B2 (en) Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as EHMT1 and EHMT2 inhibitors
KR20210144853A (ko) 암 치료를 위한 n-헤테로방향족 아미드 유도체
KR20210145787A (ko) Prmt5를 표적으로 하는 화합물
CN113316576A (zh) 用于治疗癌症的作为HPK1抑制剂的2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮衍生物
EP3523292B1 (en) Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors
AU2015238298A1 (en) Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and 2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazole derivatives as ROS1 inhibitors
EP4010334A1 (en) Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds
CA3037998A1 (en) Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
WO2019074810A1 (en) INDAZOLYL-SPIRO [2,3] HEXANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LRRK2, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
JP6586463B2 (ja) ＰＩ３Ｋβ阻害剤としての複素環連結イミダゾピリダジン誘導体
KR20210126051A (ko) Cd73 억제제, 그 제조 방법 및 용도
KR20210060518A (ko) 푸로[3,4-b]피롤-함유 BTK 억제제
KR20240006638A (ko) 조합 요법
KR20240006631A (ko) 조합 요법
JP2024519322A (ja) 併用療法
JP2023550902A (ja) 新規インダゾールアセチレン誘導体
CA3120862C (en) 9-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
KR20240021808A (ko) 암과 같은 질환의 치료를 위한 (r)-n-에틸-5-플루오로-n-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 베실레이트 염
WO2022074534A1 (en) Combinations of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors and hypomethylating agents
CN113164481A (zh) 环烷-1,3-二胺衍生物