JP2022503792A - メニン阻害剤を用いた血液悪性腫瘍の処置 - Google Patents

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Abstract

Figure 2022503792000001
【解決手段】本開示は、メニン阻害剤を使用して血液悪性腫瘍を処置するための方法を提供する。上記方法で使用される組成物も提供される。
【選択図】図１

Description

相互参照
本出願は、２０１８年９月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／７３６，９７４号の利益を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
混合血統白血病（ＭＬＬ）タンパク質は、遺伝子転写のエピジェネティック制御に重要なヒストンメチルトランスフェラーゼである。急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、および混合血統白血病（ＭＬＬ）を含む多くの急性白血病は、第１１染色体、バンドｑ２３（１１ｑ２３）に位置するＭＬＬ遺伝子の染色体転座から結果として生じるキメラＭＬＬ融合タンパク質の存在を特徴とする。キメラＭＬＬ融合タンパク質は、ＭＬＬのＮ末端のおよそ１，４００のアミノ酸を保持するが、およそ８０のパートナータンパク質（例えば、ＡＦ４、ＡＦ９、ＥＮＬ、ＡＦ１０、ＥＬＬ、ＡＦ６、ＡＦ１ｐ、ＧＡＳ７）の１つと融合する。ＭＬＬ融合タンパク質は、ＭＬＬのＣ末端の本来のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を欠いており、ＨＯＸおよびＭＥＩＳ１を含む多数の癌遺伝子の転写を調節する能力を獲得し、結果として細胞増殖の増大と細胞分化の減少をもたらし、最終的には白血病誘発につながる。
多発性内分泌腺腫（ＭＥＮ）遺伝子によってコード化されるメニン（ｍｅｎｉｎ）タンパク質は、ＤＮＡ処理と、修復タンパク質、クロマチン修飾タンパク質、および多数の転写因子との相互作用に関与する、遍在的に発現される核タンパク質である。メニンと、ＭＬＬ融合タンパク質のＮ末端との会合は、ＭＬＬ融合タンパク質の観察された腫瘍形成活性に必要である。この会合は、ＨＯＸおよびＭＥＩＳ１の癌遺伝子の発現を恒常的にアップレギュレートすることが示されており、白血病進行につながる造血細胞の増殖ならびに分化を障害する。メニンは、ＭＬＬ関連性白血病において一般的な発癌補助因子として機能することが示されているため、メニンと、ＭＬＬ融合タンパク質と、ＭＬＬとの間の相互作用は、可能性のある化学療法の標的となる。
ＭＬＬ遺伝子の染色体転座を抱える白血病患者、特に幼児の患者は、予後不良を有し、５年生存率が４０％未満である。ある治療は、他の治療と比べて、一部の患者集団でより効果的であることが知られている。これらの薬物反応性サブタイプを理解することは、処置の試行錯誤手法を回避するために、患者と医療従事者にとって非常に興味深いことである。
したがって、メニン阻害剤を用いた処置を含む特定の処置に対する患者集団のあらかじめ定められた感受性または抵抗性に基づいて、患者を集団に階層化する方法への差し迫ったニーズがある。本開示は、メニン阻害剤を用いた処置に対してより反応性の患者集団を同定することによって、当該技術分野におけるこのニーズに対処する。これにより、試行錯誤手法とは対照的に、より適時かつより侵襲性の処置が可能になる。本明細書に記載される組成物および方法は、メニン阻害剤を使用して、急性骨髄性リンパ腫などの血液悪性腫瘍を処置するのに有用であり得る。メニン阻害剤は、メニンとＭＬＬタンパク質（例えば、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、またはＭＬＬ融合タンパク質）とのタンパク質間相互作用を阻害することができる。本明細書に記載される組成物および方法は、血液悪性腫瘍などの、メニン、ＭＬＬ１、および／またはＭＬＬ２の活性に依存する疾患を処置するのに有用であり得る。
ある態様では、本開示は、追加的性櫛様（ａｄｄｉｔｉｏｎ Ｓｅｘ－Ｃｏｍｂ－Ｌｉｋｅ）１（ＡＳＸＬ１）融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子の突然変異、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、モノソミー７、またはそれらの組み合わせを示す被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、上記方法は、メニン阻害剤を上記被験体に投与する工程を含む。ある態様では、本開示は、追加的性櫛様１（ＡＳＸＬ１）融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、モノソミー７、またはそれらの組み合わせを示す被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、上記方法は、メニン阻害剤を上記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴドメイン含有２（ＳＥＴＤ２）遺伝子中の突然変異；腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学（ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、およびホメオボックスタンパク質Ａ９（ＨＯＸＡ９）遺伝子の過剰発現；前骨髄性白血病／レチノイン酸受容体α（ＰＭＬ－ＲＡＲＡ）融合遺伝子；Ｒｕｎｔ関連転写因子１（ＲＵＮＸ１）融合遺伝子；ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異；ｉｎｖ（１６）融合遺伝子；ｉｎｖ（３）融合遺伝子；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）遺伝子中の突然変異；または、それらの組み合わせを示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、急性骨髄性白血病１／８－２０－１（ＡＭＬ１－ＥＴＯ）融合遺伝子；ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴドメイン含有２（ＳＥＴＤ２）遺伝子中の突然変異；単一のＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰα対立遺伝子）のみにおける突然変異；ｔｅｔメチルシトシンジオキシゲナーゼ２（ＴＥＴ２）遺伝子中の突然変異；ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質（ＷＴ１）遺伝子中の突然変異；腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびホメオボックスタンパク質Ａ９（ＨＯＸＡ９）遺伝子の過剰発現；前骨髄性白血病／レチノイン酸受容体α（ＰＭＬ－ＲＡＲＡ）融合遺伝子；Ｒｕｎｔ関連転写因子１（ＲＵＮＸ１）融合遺伝子；ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異；ｉｎｖ（１６）融合遺伝子；ｉｎｖ（３）融合遺伝子；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）遺伝子中の突然変異；転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、転座ｔ（８；１６）；トリソミー８；または、それらの組み合わせを示さない。
ある態様では、本開示は、被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで、上記被験体はＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異；ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９遺伝子の過剰発現；ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子；ＲＵＮＸ１融合遺伝子；ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異；ｉｎｖ（１６）融合遺伝子；ｉｎｖ（３）融合遺伝子；ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異；またはそれらの組み合わせを示さず、上記方法は、メニン阻害剤を上記被験体に投与する工程を含む。ある態様では、本開示は、被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで、上記被験体はＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子；ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異；単一のＣＥＢＰα対立遺伝子のみにおける突然変異；ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異；ＷＴ１遺伝子中の突然変異；ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９遺伝子の過剰発現；ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子；ＲＵＮＸ１融合遺伝子；ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異；ｉｎｖ（１６）融合遺伝子；ｉｎｖ（３）融合遺伝子；ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異；転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、転座ｔ（８；１６）；トリソミー８；またはそれらの組み合わせを示さず、上記方法は、メニン阻害剤を上記被験体に投与する工程を含む。
主題の方法のいずれかを実施する際に、被験体は、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）遺伝子中の突然変異、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）遺伝子中の突然変異、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ－３（ＦＬＴ３）遺伝子中の突然変異、およびＥＺＨ２遺伝子中の突然変異から選択される、１つ以上の突然変異をさらに示す場合がある。いくつかの実施形態では、被験体は、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異、核膜孔複合体Ｎｕｐ９８－Ｎｕｐ９６（ＮＵＰ９８）融合、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）遺伝子中の突然変異、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）遺伝子中の突然変異、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ－３（ＦＬＴ３）遺伝子中の突然変異、両方のＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰα）対立遺伝子中の突然変異（「２対立遺伝子の」ＣＥＢＰα突然変異）、およびＥＺＨ２遺伝子中の突然変異から選択される１つ以上の突然変異をさらに示す場合がある。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍はＭＬＬ再構成を含む。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍はＭＬＬ部分縦列重複を含む。いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異またはモノソミー７を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異；またはＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９遺伝子の過剰発現を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ｔｅｔメチルシトシンジオキシゲナーゼ２（ＴＥＴ２）遺伝子中の突然変異、ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質（ＷＴ１）遺伝子中の突然変異、またはＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９遺伝子の過剰発現を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＪＡＫ２遺伝子中のＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、または突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＳＸＬ１融合遺伝子またはＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＲＵＮＸ１融合遺伝子またはＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体はＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子を示す。いくつかの実施形態では、被験体はＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子を示さない。いくつかの実施形態では、被験体はｉｎｖ（１６）融合遺伝子を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、または転座ｔ（８；１６）を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、トリソミー８を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＷＴ１遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９遺伝子の過剰発現を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、両方のＣＥＢＰα対立遺伝子中の突然変異（「２対立遺伝子の」ＣＥＢＰα突然変異）を示す。いくつかの実施形態では、被験体はＮＵＰ９８融合を示す。いくつかの実施形態では、被験体はＦＬＴ３依存を示す。いくつかの実施形態では、被験体はＫＩＴ依存を示す。いくつかの実施形態では、被験体はｉｎｖ（３）融合遺伝子を示さない。いくつかの実施形態では、被験体はモノソミー７を示す。好ましくは、血液悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である。
他の態様では、本開示は血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、上記方法は、第２の薬剤と組み合あせてメニン阻害剤を、それを必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、上記第２の薬剤は、脱メチル化剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、およびＩＤＨ２阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、ならびにダサチニブから選択される。
いくつかの実施形態では、メニン阻害剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
Figure 2022503792000002
 またはその薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグであって、式中：
Ｈは、Ｃ５－１２炭素環および５～１２員の複素環から選択され、これらの各々は、１つ以上のＲ５０で随意に置換され；
Ａは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｂは、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｃは、３～１２員の複素環であり；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ、単結合、－Ｏ－、－Ｓ、－Ｎ（Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから独立して選択され、ここで、Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３のいずれか１つの同じ原子あるいは異なる原子に結合された２つのＲ５０基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基、２つのＲＢ基、または２つのＲＣ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ独立して、０～６の整数であり；
Ｒ５０は、各出現時に以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は独立して、各出現時に以下から選択され：
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ５７は、以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ５２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ５２）から選択される１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｒ５８は、水素；および、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ３－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され、
ここで、式（Ｉ－Ａ）の化合物または塩について、Ｃがアゼチジニレン、ピペリジニレン、またはピペラジニレンであり、および、Ｒ５７が、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、または－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２であるとき：
ｐは、１～６の整数であり；および／または、
Ｌ３は１つ以上のＲ５０で置換され、ここで、Ｌ３は－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）－ではない。
いくつかの実施形態では、メニン阻害剤は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
Figure 2022503792000003
 またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｈは、各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、Ｃ５－１２炭素環および５～１２員の複素環から選択され；
Ａ、Ｂ、およびＣはそれぞれ独立して、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから選択され；
Ｌ３は、各々が１つ以上のＲ５６で置換され、随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換される、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンから選択され；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ、各出現時にＲ５０から独立して選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基、２つのＲＢ基、または２つのＲＣ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ独立して、０～６の整数であり；
Ｒ５０は、各出現時に以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は独立して、各出現時に以下から選択され：
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ５６は独立して、各出現時に、－ＮＯ２、－ＯＲ５９、－ＳＲ５２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５６における各Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニルは各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５９、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
ここで、Ｒ５６におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
さらにここで、Ｒ５６は、環Ｃへの単結合を随意に形成し；ならびに、
Ｒ５９は独立して、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から各出現時に選択され、それらの各々は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換され、
ここで、式（Ｉ－Ｂ）の化合物または塩について、Ｒ５６が－ＣＨ３であるとき、Ｌ３は、－ＯＨ、－ＮＨ２、または－ＣＮでさらに置換されない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物について、ＲＣは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択されるか、あるいは、異なる原子に結合される２つのＲＣ基は一体となって、Ｃ１－３架橋を形成することができる。
いくつかの実施形態では、メニン阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022503792000004
 またはその薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグであって、式中：
Ｈは、各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、Ｃ５－１２炭素環および５～１２員の複素環から選択され；
Ａは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｂは、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ、単結合、－Ｏ－、－Ｓ、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから選択され；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基または２つのＲＢ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ｍとｎはそれぞれ独立して、０～６の整数であり；
Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンであり；
Ｗ２は、単結合；および、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンから選択され；
Ｗ３は、存在しない；および、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンから選択され；
Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換され、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は独立して、各出現時に以下から選択され：
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環であって、
ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；および、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、２～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；ならびに、
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成し、
ここで、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｗ３が存在しないとき：
Ｗ１はＣ１アルキレンであり、Ｗ２は単結合であり、およびＬ３は単結合ではなく；
Ｗ１はＣ２－４アルキレンであり、Ｗ２は単結合であり；あるいは、
Ｗ１とＷ２はそれぞれＣ１アルキレンであり、Ｌ３は単結合ではなく、ここで、Ｃ１アルキレンはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ５０で随意に置換される。
いくつかの実施形態では、メニン阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022503792000005
 またはその薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグであって、式中：
Ｈは、各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ａは、
Figure 2022503792000006
 であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は独立して、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（Ｏ）、および－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）から選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つのみが、－Ｃ（Ｏ）または－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）であり；
Ｂは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｃは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ、単結合、－Ｏ－、－Ｓ、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから独立して選択され、ここで、Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３のいずれか１つの同じ原子あるいは異なる原子に結合された２つのＲ５０基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＢは独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＢ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＣは独立して、各出現時に水素およびＲ５０から選択されるか、あるいは、同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＣ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＡ１とＲＡ２はそれぞれ独立して、各出現時に水素およびＲ５０から選択され；
ｎは０～６の整数であり；
ｐは１～６の整数であり；
Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は独立して、各出現時に以下から選択され：
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で各出現時に随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；ならびに、
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、メニン阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022503792000007
 またはその薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグであって、式中：
Figure 2022503792000008
 は、縮合されたチエニル基あるいは縮合されたフェニル基であり；
Ｇａは、各々が－Ｅ１－Ｒ４ａで置換され、随意に１つ以上のＲ５０でさらに置換される、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、アルケニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロ、随意に置換されたヘテロアリール、およびアラルキルから選択され；
Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され；
Ｘａ－Ｙａは、－Ｎ（Ｒ５２）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５２）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ５２）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）－Ｃ（＝Ｏ）－、および－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２－から選択され；あるいは、
ＸａとＹａは化学結合を形成せず、ここで：
Ｘａは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され；および、
Ｙａは、シアノ、ヒドロキシ、および－ＣＨ２Ｒ５０から選択され；
Ｅ１は、存在しない、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）－、－［Ｃ（Ｒ１４ａ）２］１－５Ｏ－、－［Ｃ（Ｒ１４ａ）２］１－５ＮＲ５２－、－［Ｃ（Ｒ１４ａ）２］１－５－、－ＣＨ２（＝Ｏ）－、および、－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロ、随意に置換されたヘテロアリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから選択され；
Ｒ１４ａは、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；ならびに、
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、メニン阻害剤は、式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2022503792000009
 またはその薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグであって、式中：
Ｈ２は、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｈは、各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ａは、
Figure 2022503792000010
 であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は独立して、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｏ－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｏ－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）－から選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つのみが、－Ｏ－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｏ－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）－であり；
Ｚ５とＺ６は独立して、－Ｃ（ＲＡ３）－および－Ｎ－から選択され；
Ｂは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４はそれぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから独立して選択され、ここで、Ｌ１、Ｌ２、またはＬ４のいずれか１つの同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲ５０基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＢは独立して、各出現時に水素およびＲ５０から選択されるか、あるいは、同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＢ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＨ２は独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは、同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＨ２基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＡ１、ＲＡ２、およびＲＡ３はそれぞれ独立して、各出現時に水素およびＲ５０から選択され；
ｎは０～６の整数であり；
ｒは１～６の整数であり；
Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は独立して、各出現時に以下から選択され：
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環であって、
ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；および、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；ならびに、
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、または（ＩＩＩ）の化合物について、Ｃは５～１２員の複素環であり、ここで、複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、複素環は飽和している。いくつかの実施形態では、複素環は、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000011
 から選択され、ここで、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２；ならびに、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－１０アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、または（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ５７は、存在する場合、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物について、ＲＣは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＶＩ）の化合物について、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された５～１２員の複素環であり；Ａは、３～１２員の複素環であり；および、Ｂは、３～１２員の複素環である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＶＩ）の化合物について、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された６～１２員の二環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたチエノピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｈは、
Figure 2022503792000012
 であり、ここで、Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立して、ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され；
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、各出現時に水素およびＲ５０から選択され；ならびに、
Ｒ４はＲ５１から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ３とＸ４はそれぞれＣである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ２であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ２であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－３ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、または（ＩＩ）の化合物について、Ａは５～８員の複素環であり、たとえば、Ａは６員の単環式複素環であり、随意にここで、複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ａはピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択される。いくつかの実施形態では、Ａは
Figure 2022503792000013
 である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＶＩ）の化合物について、Ａは
Figure 2022503792000014
 であり：ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は独立して、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）－から選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つのみが、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）－であり；ＲＡ１とＲＡ２はそれぞれ独立して、各出現時に水素およびＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡ１とＲＡ２はそれぞれ独立して、各出現時に、水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、および－ＯＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022503792000015
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＶＩ）の化合物について、Ｂは６～１２員の二環式複素環であり、随意にここで、複素環は少なくとも１つの窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｂはインドリレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲＢで随意に置換された、
Figure 2022503792000016
 である。
いくつかの実施形態では、式（ＩーＡ）、（Ｉ－Ｂ）、または（ＩＩ）の化合物について、Ｈは、１つ以上のＲ５０で置換されるチエノピリミジニルであり；Ａは、ピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択され；ならびに、Ｂはインドリレンである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＶＩ）の化合物について、Ｈは－ＣＨ２ＣＦ３で置換される。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１～３の整数である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、１０未満の原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｎ（Ｒ５１）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、１０未満の原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、および－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物について、Ｌ３は、２０未満の原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、少なくとも１つのＣ１－３アルキルまたはＣ１－３ハロアルキルで置換され、および随意に、１つ以上のＲ５０でさらに置換された、Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル（シクロプロピル）、Ｃ１－３アルキル（ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２）、または－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、－ＣＨ３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は
Figure 2022503792000017
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５０はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2022503792000018
 から選択され、随意にここで、Ｒ５６はメチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、または（ＩＩ）の化合物について、
Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたチエノピリミジニルであり；
Ａは、３～１２員の複素環であり；
Ｂは、６～１２員の二環式複素環であり；
ｍは、０～３の整数であり；
ｎは、１～３の整数である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物について：
Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたチエノピリミジニルであり；
Ａは、ピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択され；
Ｂはインドリレンであり；
Ｌ１とＬ２はそれぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ３は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、 －ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、 －ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから選択され、ここで、Ｌ３の同じ原子および異なる原子に結合された２つのＲ５０基は一体となって、環を随意に形成することができ；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基、２つのＲＢ基、または２つのＲＣ基は一体となって、環を随意に形成することができ；
ｍは、０～３の整数であり；
ｎは、１～３の整数であり；
ｐは、０～６の整数であり；
Ｒ５７は、以下から選択され：
－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２；および、
各々は各出現時に独立して、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、および－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２から選択される１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｒ５８は、水素；および、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ３－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、ならびに３～１２員の複素環から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｂ）または（ＩＩ）の化合物について：
Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたチエノピリミジニルであり；
Ａは、ピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択され；
Ｂはインドリレンであり；
Ｌ１とＬ２はそれぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ３は、各々が１つ以上のＲ５６で置換され、および随意に１つ以上のＲ５０でさらに置換される、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンから選択され；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基、２つのＲＢ基、または２つのＲＣ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ｍは、０～３の整数であり；
ｎは、１～３の整数であり；
ｐは、０～６の整数であり；
Ｒ５６は独立して、各出現時に：
－ＯＲ５９、＝Ｏ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０から選択され、
ここでＲ５６における各Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニルは各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５９、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
ここで、Ｒ５６におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
さらにここで、Ｒ５６は、環Ｃへの単結合を随意に形成し；ならびに、
Ｒ５９は独立して、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から各出現時に選択され、それらの各々は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環により随意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４で置換される。いくつかの実施形態では、Ｈは、
Figure 2022503792000019
 であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル－ＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＣＨ３、および－ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2022503792000020
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＶＩ）の化合物は、実質的に純粋な立体異性体として提供され、随意にここで、上記立体異性体は、少なくとも９０％の鏡像体過剰率で提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または、（ＶＩ）は、同位体濃縮されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物は、表１から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、表２から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、表３、５、および７から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、表４から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、表６から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物について、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３はそれぞれ独立して、Ｃ１－４アルキレンから選択され、ここで、Ｃ１－４アルキレンはそれぞれ、１つ以上のＲ５０で随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３はそれぞれ、Ｃ１アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ１とＷ２はそれぞれ、Ｃ１アルキレンであり、Ｗ３は存在しない。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。
本明細書に記載される方法は、標的遺伝子の発現を減少させる工程をさらに含み、ここで、上記標的遺伝子は、Ｈｏｘａ５、Ｈｏｘａ７、Ｈｏｘａ９、Ｈｏｘａ１０、Ｈｏｘｂ２、Ｈｏｘｂ３、Ｈｏｘｂ４、Ｈｏｘｂ５、Ｈｏｘｂ８、Ｈｏｘｄ１０、Ｈｏｘｄ１１、Ｈｏｘｄ１３、ＤＬＸ２、ＰＢＸ３、Ｍｅｉｓ１、Ｍｉｒ１９６ｂ、Ｆｌｔ３、およびＢａｈｃｃ１から選択される。いくつかの実施形態では、標的遺伝子は、Ｈｏｘａ９、ＤＬＸ２、ＰＢＸ３、またはＭｅｉｓ１である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。主題の方法のいずれかを実施する際に、被験体はヒトであり得る。本明細書に記載される方法は、被験体から核酸試料を得る工程をさらに含む場合がある。核酸試料は、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、循環腫瘍ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびｍＲＮＡから選択される核酸を含み得る。本明細書に記載される方法は、被験体から生体試料を得る工程をさらに含む場合がある。いくつかの実施形態では、生体試料は、液体、固体、または半固体の試料である。いくつかの実施形態では、生体試料は組織試料であり、ここで、上記組織試料は、随意に固定されているか、パラフィン包埋されているか、新鮮であるか、または冷凍されていてもよい。いくつかの実施形態では、組織試料は、細針、コア、または他のタイプの生検に由来する。いくつかの実施形態では、生体試料は生体液を含む。いくつかの実施形態では、生体液は全血または血漿である。本明細書に記載される方法は、核酸試料に対して核酸分析を行なう工程をさらに含む場合があり、随意にここで、核酸分析は、ＰＣＲ、配列決定、ハイブリダイゼーション、マイクロアレイ、ＳＮＰ、無細胞核酸分析、または全ゲノム配列決定を含む。
主題の方法のいずれかを実施する際に、被験体は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、ＨＯＸＡ９の過剰発現、ＭＬＬ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ＡＭＬ－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、モノソミー７、またはそれらの組み合わせの存在について、試験されていてもよい。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異、ＮＵＰ９８融合、ＣＥＢＰα遺伝子中の突然変異、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異、ＷＴ１遺伝子中の突然変異、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、ＨＯＸＡ９の過剰発現、ＭＬＬ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ＡＭＬ－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、モノソミー７、あるいはそれらの組み合わせの存在について、試験されていてもよい。本明細書に記載される方法は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、ＨＯＸＡ９の過剰発現、ＭＬＬ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ＡＭＬ－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、モノソミー７、またはそれらの組み合わせの存在について、被験体を試験する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異、ＮＵＰ９８融合、ＣＥＢＰα遺伝子中の突然変異、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、転座ｔ（８；１６）、トリソミー８、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異、ＷＴ１遺伝子中の突然変異、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、ＨＯＸＡ９の過剰発現、ＭＬＬ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ＡＭＬ－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、モノソミー７、またはそれらの組み合わせの存在について、被験体を試験する工程をさらに含む。
本明細書に記載される方法は、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）アッセイを使用して、１つ以上のエピジェネティック修飾の存在について血液悪性腫瘍を評価する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、上記１つ以上のエピジェネティック修飾は、Ｈ３Ｋ４ｍｅ１、Ｈ３Ｋ４ｍｅ２、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３、およびＨ３Ｋ２７ａｃまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣｈＩＰアッセイは、１つ以上の修飾に関連する１つ以上の核酸配列を同定する。いくつかの実施形態では、ＣｈＩＰアッセイは、１つ以上のエピジェネティック修飾の存在のために差次的に発現される１つ以上の遺伝子を同定する。
引用による組み込み
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、とりわけ、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
ヒトのメニン、アイソフォーム１のアミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）である。 ヒトのメニン、アイソフォーム２のアミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）である。 ヒトのメニン、アイソフォーム３のアミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）である。
本開示は血液悪性腫瘍を処置するのに有用な組成物および方法を提供する。一態様では、本開示は、追加的性櫛様１（ＡＳＸＬ１）融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、急性骨髄性白血病１／８－２０－１（ＡＭＬ１－ＥＴＯ）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、モノソミー７、またはそれらの組み合わせを示す被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法が提供され、上記方法は、メニン阻害剤を上記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴドメイン含有２（ＳＥＴＤ２）遺伝子中の突然変異；腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびホメオボックスタンパク質Ａ９（ＨＯＸＡ９）遺伝子の過剰発現；前骨髄性白血病／レチノイン酸受容体α（ＰＭＬ－ＲＡＲＡ）融合遺伝子；Ｒｕｎｔ関連転写因子１（ＲＵＮＸ１）融合遺伝子；ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異；ｉｎｖ（１６）融合遺伝子；ｉｎｖ（３）融合遺伝子；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）遺伝子中の突然変異；または、それらの組み合わせを示さない。他の態様では、本開示は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴドメイン含有２（ＳＥＴＤ２）遺伝子中の突然変異；腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびホメオボックスタンパク質Ａ９（ＨＯＸＡ９）遺伝子の過剰発現；前骨髄性白血病／レチノイン酸受容体α（ＰＭＬ－ＲＡＲＡ）融合遺伝子；Ｒｕｎｔ関連転写因子１（ＲＵＮＸ１）融合遺伝子；ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異；ｉｎｖ（１６）融合遺伝子；ｉｎｖ（３）融合遺伝子；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）遺伝子中の突然変異；またはそれらの組み合わせを示さない被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、上記方法は、上記被験体にメニン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体は、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）遺伝子中の突然変異、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）遺伝子中の突然変異、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）遺伝子中の突然変異、およびＥＺＨ２遺伝子中の突然変異から選択される１つ以上の突然変異を示す。
いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異またはモノソミー７を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子に突然変異、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、またはＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９の過剰発現を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、またはＪＡＫ２遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＳＸＬ１融合遺伝子またはＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＲＵＮＸ１融合遺伝子またはＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９の過剰発現を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体はＦＬＴ３依存性を示す。いくつかの実施形態では、被験体はＫＩＴ依存性を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ｉｎｖ（３）融合遺伝子を示さない。いくつかの実施形態では、被験体はモノソミー７を示す。好ましくは、血液悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である
一態様では、本開示は、被験体の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法を提供し、上記方法は、メニン阻害剤を上記被験体に投与する工程を含む。本明細書に記載される方法は、典型的に、被験体にメニン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍を処置するために投与されるメニン阻害剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物または式（Ｉ－Ｂ）の化合物である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍を処置するために投与されるメニン阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍を処置するために投与されるメニン阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍を処置するために投与されるメニン阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍を処置するために投与されるメニン阻害剤は、式（ＶＩ）の化合物である。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＡＭＬなどの血液悪性腫瘍に差次的に関連するバイオマーカーの群を含む。これらのバイオマーカーの有無は、メニン阻害剤を用いた処置により応答する可能性がある血液悪性腫瘍を同定するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、メニン阻害剤感受性の予測因子であるバイオマーカーを含む。メニン阻害剤感受性の予測因子であるバイオマーカーは、突然変異体ＮＰＭ１遺伝子、突然変異体ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子、突然変異体ＩＤＨ１遺伝子、突然変異体ＩＤＨ２遺伝子、および突然変異体ＦＬＴ３遺伝子から選択され得る。メニン阻害剤感受性のさらなる予測因子は、ＥＺＨ２突然変異遺伝子、ＡＳＸＬ１突然変異遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、およびｄｅｌ７を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、メニン阻害剤に対して低感受性の予測因子であるバイオマーカーを含む。低メニン阻害剤感受性の予測因子であるバイオマーカーは、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＲＵＮＸ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、および突然変異体ＪＡＫ２遺伝子から選択され得る。低メニン阻害剤感受性のさらなる予測因子は、突然変異体ＮＲＡＳ遺伝子；突然変異体ＫＲＡＳ遺伝子；突然変異体ＳＥＴＤ２遺伝子；および、突然変異体ＴＰ５３遺伝子、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９の過剰発現を含み得る。メニン阻害剤感受性の予測因子である１つ以上のバイオマーカーの任意の組み合わせが、メニン阻害剤を用いる処置に適した血液悪性腫瘍を選択するために使用され得る。同様に、低メニン阻害剤感受性の予測因子である１つ以上のバイオマーカーの任意の組み合わせの非存在が、メニン阻害剤を用いる処置に適した血液悪性腫瘍を選択するために使用されてもよい。メニン阻害剤を用いる処置に適した血液悪性腫瘍の選択は、メニン阻害剤感受性を予測する１つ以上のバイオマーカーの存在、および／または低メニン阻害剤感受性を予測する１つ以上のバイオマーカーの非存在によって知らされる。したがって、本開示は、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで、上記血液悪性腫瘍は、メニン阻害剤感受性を予測する１つ以上のバイオマーカーを含み、および／または、低メニン阻害剤感受性を予測する１つ以上のバイオマーカーを含まず、上記方法は、メニン阻害剤を上記被験体に投与する工程を含む。好ましくは、血液悪性腫瘍はＡＭＬである。
他の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、上記方法は、第２の薬剤と組み合わせてメニン阻害剤を被験体に投与する工程を含み、ここで、上記第２の薬剤は、脱メチル化剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、およびダサチニブから選択される。
いくつかの実施形態では、処置されている被験体は、遺伝的異常または突然変異の存在について試験されている。場合によっては、被験体は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、ＨＯＸＡ９の過剰発現、ＭＬＬ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ＡＭＬ－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、モノソミー７、またはそれらの組み合わせの存在について試験されている。多種多様な核酸試料および分析が、そのような試験に利用可能である。核酸試料は被験体から得られてもよい。場合によっては、核酸試料は、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、循環腫瘍ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびｍＲＮＡから選択される核酸を含む。生体試料は被験体から得られてもよい。場合によっては、生体試料は、液体、固体、または半固体の試料であり得る。場合によっては、生体試料は、組織試料（例えば、固定されているか、パラフィン包埋されているか、新鮮であるか、または冷凍された組織試料）である。組織試料は、細針、コア、または他のタイプの生検に由来する。場合によっては、生体試料は生体液を含む。場合によっては、生体試料は全血または血漿である。
いくつかの実施形態では、核酸分析は、核酸を含有する生体試料に対して行われ得る。核酸分析の非限定的な例としては、ＰＣＲ、配列決定、ハイブリダイゼーション、マイクロアレイ、ＳＮＰ、無細胞核分析、および全ゲノム配列決定が挙げられる。
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）アッセイを使用して、１つ以上のエピジェネティック修飾の存在について評価され得る。エピジェネティック修飾の非限定的な例としては、Ｈ３Ｋ４ｍｅ１、Ｈ３Ｋ４ｍｅ２、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３、およびＨ３Ｋ２７ａｃが挙げられる。ヒストン修飾パターンは遺伝子発現を予測することができ、したがって、遺伝子発現の変化前に検出することができる。ＣｈＩＰ－ｓｅｑアッセイは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）またはヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）および対応するヒストン修飾に対して実施することができる。主題の開示のメニン阻害剤は、遺伝子上のＨＡＴまたはＨＭＴの占有率を減少させる場合がある。いくつかの実施形態では、ＣｈＩＰアッセイは、１つ以上の修飾と関連する１つ以上の核酸配列を同定する。いくつかの実施形態では、エピジェネティック修飾は、結果として、特定の遺伝子の発現レベルを変化させる場合がある。いくつかの実施形態では、ＣｈＩＰアッセイは、１つ以上のエピジェネティック修飾の存在により差次的に発現する１つ以上の遺伝子を同定する。
被験体は、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異は、ＮＰＭ１遺伝子のエクソン１２中の突然変異である。場合によっては、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異はフレームシフト突然変異である。場合によっては、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異は、２～９の塩基の挿入、例えば、４つの塩基（例えば、ＴＣＴＧ、ＣＡＴＧ、ＣＣＴＧ、ＣＧＴＧ、ＣＡＧＡ、ＣＴＴＧ、およびＴＡＴＧ）の挿入を含む。場合によっては、挿入は９つの塩基（例えば、ＣＴＣＴＴＧＣＣＣおよびＣＣＣＴＧＧＡＧＡ）の挿入である。場合によっては、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異は、ヌクレオチド９６５～９６９（ＧＧＡＧＧ）の欠失を含む。
被験体は、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異はＲ８８２の突然変異である。場合によっては、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異はＲ８８２の突然変異ではない。場合によっては、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。
被験体は、ＩＤＨ１遺伝子またはＩＤＨ２遺伝子中の突然変異を示すことがある。被験体は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）遺伝子またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）遺伝子中の突然変異は、コドン１３２中のヘテロ接合体性の点突然変異である。場合によっては、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）遺伝子中の突然変異は、コドン１７２またはコドン１４０中のヘテロ接合体性の点突然変異である。いくつかの実施形態では、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）遺伝子中の突然変異は、Ｒ１４０Ｑである。
被験体はＦＬＴ３遺伝子中の突然変異を示すことがある。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異は、遺伝子内縦列重複（ＦＬＴ３－ＩＴＤ）である。場合によっては、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異は、エクソン１４内のヌクレオチド配列のインフレーム（ｉｎ－ｆｒａｍｅ）の遺伝子内縦列重複突然変異である。ＦＬＴ３－ＩＴＤ突然変異のサイズは、３～４００ｂｐ以上の範囲であり得る。場合によっては、ＦＬＴ３－ＩＴＤ突然変異は、ＦＬＴ３アミノ酸配列の残基５９０－６００に近い。ＦＬＴ３－ＩＴＤ突然変異は、エクソン１４、エクソン１５、および／または、エクソン１４とエクソン１５の間のイントロンに位置し得る。被験体は、ＭＬＬ遺伝子の部分縦列重複とＦＬＴ３－ＩＴＤ突然変異の両方を含み得る。被験体は、ＦＬＴ３活性化突然変異を示すことがある。場合によっては、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異は、チロシンキナーゼドメインに関与する点突然変異である。場合によっては、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異は、アスパラギン酸塩８３５またはイソロイシン８３６の点突然変異である。
被験体は、ＭＬＬ再構成を示すことがある。場合によっては、ＭＬＬ再構成は１１ｑ２３再構成である。場合によっては、ＭＬＬ再構成は、ＭＬＬ部分縦列重複を含み得る。場合によっては、上記再構成はＭＬＬ融合遺伝子である場合があり、結果として、ＭＬＬ融合タンパク質をもたらし得る。
被験体は、ＡＳＸＬ１融合遺伝子を示すことがある。場合によっては、上記融合遺伝子は、ＡＳＸＬ１遺伝子の一部またはすべてと、ＴＳＨＺ２遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、上記融合遺伝子は、ＡＳＸＬ１遺伝子の一部またはすべてと、ＤＥＦＢ１１８遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。被験体は、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異を示すことがある。ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異は、フレームシフト変異、ナンセンス変異、またはミスセンス変異であり得る。いくつかの実施形態では、突然変異はエクソン１２に位置する。好ましくは、ＡＳＸＬ１突然変異は、フレームシフト変異またはナンセンス変異である。
被験体は、ＲＵＮＸ１融合遺伝子を示すことがある。場合によっては、融合遺伝子は、ＥＶＴ６遺伝子の一部またはすべてと、ＲＵＮＸ１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＲＵＮＸ１遺伝子の一部またはすべてと、ＲＵＮＸ１Ｔ１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＲＵＮＸ１遺伝子の一部またはすべてと、ＥＶＩ１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。被験体は、ＲＵＮＸ１遺伝子の突然変異を示すことがある。ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異は、ミスセンス変異、フレームシフト変異、スプライス変異、またはナンセンス変異であり得る。いくつかの実施形態では、突然変異は、エクソン４、５、６、８、または９に位置する。好ましくは、ＲＵＮＸ１突然変異は、フレームシフト変異またはナンセンス変異である。
被験体は、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異は、Ｋ６０７ＮなどのＫ６０７突然変異の突然変異である。場合によっては、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異は、Ｖ６１７ＮなどのＶ６１７突然変異の突然変異である。場合によっては、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。場合によっては、突然変異は、ＪＡＫ２融合タンパク質を結果としてもたらす。
被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異は、Ｇ１２ＡなどのＧ１２の突然変異である。場合によっては、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。場合によっては、上記突然変異は、ＮＲＡＳ融合タンパク質を結果としてもたらす。
被験体は、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。場合によっては、上記突然変異は、ＳＥＴＤ２融合タンパク質を結果としてもたらす。
被験体は、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、上記突然変異はＤＮＡ結合ドメイン内にある。場合によっては、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。場合によっては、上記突然変異は、ＴＰ５３融合タンパク質を結果としてもたらす。
血液悪性腫瘍は、複雑な細胞遺伝学を示すことがある。複雑な細胞遺伝学を有する血液悪性腫瘍は、正常核型を有するものとは区別される。本明細書で使用されるように、「複雑な細胞遺伝学」との用語は、血液悪性腫瘍の細胞などの細胞の核内に４６より多くの染色体が存在することを指す。
被験体は、ｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）遺伝子のエンハンサー中に突然変異を示すことがある。ＥＺＨ２突然変異は、Ｙ６４６Ｎ、Ｙ６４６Ｆ、Ｙ６４６Ｓ、Ｙ６４６Ｈ、またはＹ６４６ＣなどのＹ６４６突然変異であり得る。ＥＺＨ２突然変異は、Ａ６９２ＶまたはＡ６９２ＬなどのＡ６９２突然変異であり得る。ＥＺＨ２突然変異は、Ｗ６２９ＧなどのＷ６２９突然変異であり得る。ＥＺＨ２突然変異は、Ａ６８２ＧなどのＡ６８２突然変異であり得る。場合によっては、被験体は、調節不全のヒストンＨ３リジン２７（Ｈ３Ｋ２７）メチル化を示す。
被験体は、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示すことがある。ＫＲＡＳ突然変異は、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、またはＧ１２ＲなどのＧ１２突然変異であり得る。ＫＲＡＳ突然変異は、Ｇ１３ＤなどのＧ１３突然変異であり得る。ＫＲＡＳ突然変異は、Ｑ６１ＨまたはＱ６１ＬなどのＱ６１突然変異であり得る。ＫＲＡＳ突然変異は、Ｑ２２ＫなどのＱ２２突然変異であり得る。
本開示は、メニンと、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、およびＭＬＬ融合腫瘍性タンパク質などのタンパク質との相互作用を調節するための化合物を提供する。ある実施形態では、本開示は、メニンと、限定されないが、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、およびＭＬＬ融合腫瘍性タンパク質を含むその上流または下流のシグナル伝達分子との相互作用を阻害するための化合物および方法を提供する。本開示の化合物は、血液悪性腫瘍などの、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、および、メニンのうち１つ以上に関連する多種多様な癌および他の疾患を処置するための方法で使用され得る。場合によっては、血液悪性腫瘍は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９の過剰発現、ＭＬＬ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ＡＭＬ－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、モノソミー７、またはそれらの組み合わせを含む。
一態様では、本開示は、追加的性櫛様１（ＡＳＸＬ１）融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、モノソミー７、またはそれらの組み合わせを示す被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、上記方法は、メニン阻害剤を上記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体は、追加的性櫛様１（ＡＳＸＬ１）融合遺伝子、あるいはＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、またはＦＬＴ３依存性、またはＫＩＴ依存性、またはモノソミー７、もしくはそれらの組み合わせを示し、上記方法は、メニン阻害剤を上記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体は、追加的性櫛様１（ＡＳＸＬ１）融合遺伝子を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体はＦＬＴ３依存性を示す。いくつかの実施形態では、被験体はＫＩＴ依存性を示す。いくつかの実施形態では、被験体はモノソミー７を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、急性骨髄性白血病１／８－２０－１（ＡＭＬ１－ＥＴＯ）融合遺伝子；ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴドメイン含有２（ＳＥＴＤ２）遺伝子中の突然変異；単一のＣＣＡＡＴエンハンサー結合タンパク質αのみにおける突然変異（ＣＥＢＰα対立遺伝子；ｔｅｔメチルシトシンジオキシゲナーゼ２（ＴＥＴ２）遺伝子中の突然変異；ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質（ＷＴ１）遺伝子中の突然変異；腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびホメオボックスタンパク質Ａ９（ＨＯＸＡ９）遺伝子の過剰発現；前骨髄性白血病／レチノイン酸受容体α（ＰＭＬ－ＲＡＲＡ）融合遺伝子；Ｒｕｎｔ関連転写因子１（ＲＵＮＸ１）融合遺伝子；ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異；ｉｎｖ（１６）融合遺伝子；ｉｎｖ（３）融合遺伝子；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）遺伝子中の突然変異；転座ｔ（６；９）；転座ｔ（１；２２）；転座ｔ（８；１６）；または、それらの組み合わせを示さない。他の態様では、本開示は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴドメイン含有２（ＳＥＴＤ２）遺伝子中の突然変異；単一のＣＣＡＡＴエンハンサー結合タンパク質αのみにおける突然変異（ＣＥＢＰα対立遺伝子；ｔｅｔメチルシトシンジオキシゲナーゼ２（ＴＥＴ２）遺伝子中の突然変異；ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質（ＷＴ１）遺伝子中の突然変異；腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびホメオボックスタンパク質Ａ９（ＨＯＸＡ９）遺伝子の過剰発現；前骨髄性白血病／レチノイン酸受容体α（ＰＭＬ－ＲＡＲＡ）融合遺伝子；Ｒｕｎｔ関連転写因子１（ＲＵＮＸ１）融合遺伝子；ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異；ｉｎｖ（１６）融合遺伝子；ｉｎｖ（３）融合遺伝子；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）遺伝子中の突然変異；転座ｔ（６；９）；転座ｔ（１；２２）；転座ｔ（８；１６）；トリソミー８；またはそれらの組み合わせを示さない被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、上記方法は、上記被験体にメニン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異、ＮＵＰ９８融合、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）遺伝子中の突然変異、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）遺伝子中の突然変異、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）遺伝子中の突然変異、両方のＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰα）対立遺伝子中の突然変異、およびＥＺＨ２遺伝子中の突然変異から選択される１つ以上の突然変異をさらに示す。
いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異またはモノソミー７を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、単一のＣＥＢＰα対立遺伝子のみにおける突然変異、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異、ＷＴ１遺伝子中の突然変異、またはＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９の過剰発現を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、またはＪＡＫ２遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＳＸＬ１融合遺伝子またはＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＲＵＮＸ１融合遺伝子またはＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、または転座ｔ（８；１６）を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体はトリソミー８を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、単一のＣＥＢＰα対立遺伝子のみにおける突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＷＴ１遺伝子中の突然変異を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９の過剰発現を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、両方のＣＥＢＰα対立遺伝子において突然変異を示す。いくつかの実施形態では、被験体はＦＬＴ３依存性を示す。いくつかの実施形態では、被験体はＫＩＴ依存性を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、ｉｎｖ（３）融合遺伝子を示さない。いくつかの実施形態では、被験体はモノソミー７を示す。好ましくは、血液悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である
一態様では、本開示は、被験体の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法を提供し、上記方法は、メニン阻害剤を上記被験体に投与する工程を含む。本明細書に記載される方法は、典型的に、被験体にメニン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍を処置するために投与されるメニン阻害剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物または式（Ｉ－Ｂ）の化合物である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍を処置するために投与されるメニン阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍を処置するために投与されるメニン阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍を処置するために投与されるメニン阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍を処置するために投与されるメニン阻害剤は、式（ＶＩ）の化合物である。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＡＭＬなどの血液悪性腫瘍に差次的に関連するバイオマーカーの群を含む。これらのバイオマーカーの有無は、メニン阻害剤を用いた処置により応答する可能性がある血液悪性腫瘍を同定するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、メニン阻害剤感度の予測因子であるバイオマーカーを含む。メニン阻害剤感受性の予測因子であるバイオマーカーは、突然変異体ＮＰＭ１遺伝子、ＮＵＰ９８融合遺伝子、突然変異体ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子、突然変異体ＩＤＨ１遺伝子、突然変異体ＩＤＨ２遺伝子、突然変異体ＣＥＢＰα遺伝子、および突然変異体ＦＬＴ３遺伝子から選択され得る。メニン阻害剤感受性のさらなる予測因子は、ＥＺＨ２突然変異遺伝子、ＡＳＸＬ１突然変異遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、およびｄｅｌ７を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、メニン阻害剤に対して低感受性の予測因子であるバイオマーカーを含む。低メニン阻害剤感受性の予測因子であるバイオマーカーは、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＲＵＮＸ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、および突然変異体ＪＡＫ２遺伝子から選択され得る。低メニン阻害剤感受性のさらなる予測因子は、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、転座ｔ（８；１６）、およびトリソミー８を含む場合がある。低メニン阻害剤感受性のさらなる予測因子は、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子、突然変異体ＮＲＡＳ遺伝子；突然変異体ＫＲＡＳ遺伝子；突然変異体ＳＥＴＤ２遺伝子；単一のＣＥＢＰα対立遺伝子のみにおける突然変異；ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異；ＷＴ１遺伝子中の突然変異；および、突然変異体ＴＰ５３遺伝子、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９の過剰発現を含む場合がある。メニン阻害剤感受性の予測因子である１つ以上のバイオマーカーの任意の組み合わせが、メニン阻害剤を用いる処置に適した血液悪性腫瘍を選択するために使用され得る。同様に、低メニン阻害剤感受性の予測因子である１つ以上のバイオマーカーの任意の組み合わせの非存在が、メニン阻害剤を用いる処置に適した血液悪性腫瘍を選択するために使用されてもよい。メニン阻害剤を用いる処置に適した血液悪性腫瘍の選択は、メニン阻害剤感受性を予測する１つ以上のバイオマーカーの存在、および／または低メニン阻害剤感受性を予測する１つ以上のバイオマーカーの非存在によって知らされる。したがって、本開示は、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、ここで、上記血液悪性腫瘍は、メニン阻害剤感受性を予測する１つ以上のバイオマーカーを含み、および／または、低メニン阻害剤感受性を予測する１つ以上のバイオマーカーを含まず、上記方法は、メニン阻害剤を上記被験体に投与する工程を含む。好ましくは、血液悪性腫瘍はＡＭＬである。
他の態様では、本開示は、血液悪性腫瘍を処置する方法を提供し、上記方法は、第２の薬剤と組み合わせてメニン阻害剤を被験体に投与する工程を含み、ここで、上記第２の薬剤は、脱メチル化剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、およびダサチニブから選択される。
いくつかの実施形態では、処置されている被験体は、遺伝的異常または突然変異の存在について試験されている。場合によっては、被験体は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異、ＮＵＰ９８融合遺伝子、ＣＥＢＰα遺伝子中の突然変異、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、転座ｔ（８；１６）、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、単一のＣＥＢＰα対立遺伝子のみにおける突然変異、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異、ＷＴ１遺伝子中の突然変異、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、ＨＯＸＡ９の過剰発現、ＭＬＬ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ＡＭＬ－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、モノソミー７、またはそれらの組み合わせの存在について試験されている。多種多様な核酸試料および分析が、そのような試験に利用可能である。核酸試料は被験体から得られてもよい。場合によっては、核酸試料は、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、循環腫瘍ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびｍＲＮＡから選択される核酸を含む。生体試料は被験体から得られてもよい。場合によっては、生体試料は、液体、固体、または半固体の試料であり得る。場合によっては、生体試料は、組織試料（例えば、固定されているか、パラフィン包埋されているか、新鮮であるか、または冷凍された組織試料）である。組織試料は、細針、コア、または他のタイプの生検に由来する。場合によっては、生体試料は生体液を含む。場合によっては、生体試料は全血または血漿である。
いくつかの実施形態では、核酸分析が、核酸を含有する生体試料に対して実施されてもよい。核酸分析の非限定的な例は、ＰＣＲ、配列決定、ハイブリダイゼーション、マイクロアレイ、ＳＮＰ、無細胞核分析、および全ゲノム配列決定を含む。
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）アッセイを使用して、１つ以上のエピジェネティック修飾の存在について評価され得る。エピジェネティック修飾の非限定的な例としては、Ｈ３Ｋ４ｍｅ１、Ｈ３Ｋ４ｍｅ２、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３、およびＨ３Ｋ２７ａｃが挙げられる。ヒストン修飾パターンは遺伝子発現を予測することができ、したがって、遺伝子発現の変化前に検出することができる。ＣｈＩＰ－ｓｅｑアッセイは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）またはヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）および対応するヒストン修飾に対して実施することができる。主題の開示のメニン阻害剤は、遺伝子上のＨＡＴまたはＨＭＴの占有率を減少させる場合がある。いくつかの実施形態では、ＣｈＩＰアッセイは、１つ以上の修飾と関連する１つ以上の核酸配列を同定する。いくつかの実施形態では、エピジェネティック修飾は、結果として、特定の遺伝子の発現レベルを変化させる場合がある。いくつかの実施形態では、ＣｈＩＰアッセイは、１つ以上のエピジェネティック修飾の存在により差次的に発現する１つ以上の遺伝子を同定する。
被験体は、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異は、ＮＰＭ１遺伝子のエクソン１２中の突然変異である。場合によっては、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異はフレームシフト突然変異である。場合によっては、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異は、２～９の塩基の挿入、例えば、４つの塩基（例えば、ＴＣＴＧ、ＣＡＴＧ、ＣＣＴＧ、ＣＧＴＧ、ＣＡＧＡ、ＣＴＴＧ、およびＴＡＴＧ）の挿入を含む。場合によっては、挿入は９つの塩基（例えば、ＣＴＣＴＴＧＣＣＣおよびＣＣＣＴＧＧＡＧＡ）の挿入である。場合によっては、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異は、ヌクレオチド９６５～９６９（ＧＧＡＧＧ）の欠失を含む。
被験体は、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異はＲ８８２の突然変異である。場合によっては、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異はＲ８８２の突然変異ではない。場合によっては、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。
被験体は、ＩＤＨ１遺伝子またはＩＤＨ２遺伝子中の突然変異を示すことがある。被験体は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）遺伝子またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）遺伝子中の突然変異は、コドン１３２中のヘテロ接合体性の点突然変異である。場合によっては、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）遺伝子中の突然変異は、コドン１７２またはコドン１４０中のヘテロ接合体性の点突然変異である。いくつかの実施形態では、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）遺伝子中の突然変異は、Ｒ１４０Ｑである。
被験体はＦＬＴ３遺伝子中の突然変異を示すことがある。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異は、遺伝子内縦列重複（ＦＬＴ３－ＩＴＤ）である。場合によっては、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異は、エクソン１４内のヌクレオチド配列のインフレーム（ｉｎ－ｆｒａｍｅ）の遺伝子内縦列重複突然変異である。ＦＬＴ３－ＩＴＤ突然変異のサイズは、３～４００ｂｐ以上の範囲であり得る。場合によっては、ＦＬＴ３－ＩＴＤ突然変異は、ＦＬＴ３アミノ酸配列の残基５９０－６００に近い。ＦＬＴ３－ＩＴＤ突然変異は、エクソン１４、エクソン１５、および／または、エクソン１４とエクソン１５の間のイントロンに位置し得る。被験体は、ＭＬＬ遺伝子の部分縦列重複とＦＬＴ３－ＩＴＤ突然変異の両方を含み得る。被験体は、ＦＬＴ３活性化突然変異を示すことがある。場合によっては、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異は、チロシンキナーゼドメインに関与する点突然変異である。場合によっては、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異は、アスパラギン酸塩８３５またはイソロイシン８３６の点突然変異である。
被験体は、ＮＵＰ９８遺伝子融合を示すことがある。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＨＯＸＡ９遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＨＯＸＡ１１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＨＯＸＡ１３遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＨＯＸＣ１１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＨＯＸＣ１３遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＨＯＸＤ１１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＨＯＸＤ１３遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＰＭＸ１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＰＭＸ２遺伝子の一部またはすべてとの融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＨＨＥＸ遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＰＨＦ２３遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＪＡＲＩＤ１Ａ遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＮＳＤ１遺伝子の一部またはすべてとの融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＮＳＤ３遺伝子の一部またはすべてとの融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＭＬＬ遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＳＥＴＢＰ１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＬＥＤＧＦ遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＣＣＤＣ２８遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＨＭＧＢ３遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＩＱＣＧ遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＲＡＰ１ＧＤＳ１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＡＤＤ３遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＤＤＸ１０遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＴＯＰ１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＴＯＰ２Ｂ遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＬＮＰ１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＲＡＲＧ遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＮＵＰ９８遺伝子の一部またはすべてと、ＡＮＫＲＤ２８遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。被験体は、ＮＵＰ９８遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＮＵＰ９８遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。場合によっては、突然変異は、ＪＡＫ２融合タンパク質を結果としてもたらす。場合によっては、ＮＵＰ９８遺伝子中の突然変異は、フレームシフト変異、ナンセンス変異、またはミスセンス変異であり得る。
被験体は、両方のＣＥＢＰα対立遺伝子における突然変異を示すことがある。場合によっては、両方のＣＥＢＰα対立遺伝子におけるそれぞれの突然変異は、挿入または欠失である。場合によっては、両方のＣＥＢＰα対立遺伝子におけるそれぞれの突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。場合によっては、それぞれのＣＥＢＰα対立遺伝子が異なる突然変異を含む。場合によっては、それぞれのＣＥＢＰα対立遺伝子が同じ突然変異を含む。
被験体は、ＭＬＬ再構成を示すことがある。場合によっては、ＭＬＬ再構成は１１ｑ２３再構成である。場合によっては、ＭＬＬ再構成は、ＭＬＬ部分縦列重複を含み得る。場合によっては、上記再構成はＭＬＬ融合遺伝子である場合があり、結果として、ＭＬＬ融合タンパク質をもたらし得る。
被験体は、ＡＳＸＬ１融合遺伝子を示すことがある。場合によっては、上記融合遺伝子は、ＡＳＸＬ１遺伝子の一部またはすべてと、ＴＳＨＺ２遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、上記融合遺伝子は、ＡＳＸＬ１遺伝子の一部またはすべてと、ＤＥＦＢ１１８遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。被験体は、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異を示すことがある。ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異は、フレームシフト変異、ナンセンス変異、またはミスセンス変異であり得る。いくつかの実施形態では、突然変異はエクソン１２に位置する。好ましくは、ＡＳＸＬ１突然変異は、フレームシフト変異またはナンセンス変異である。
被験体は、ＲＵＮＸ１融合遺伝子を示すことがある。場合によっては、融合遺伝子は、ＥＶＴ６遺伝子の一部またはすべてと、ＲＵＮＸ１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＲＵＮＸ１遺伝子の一部またはすべてと、ＲＵＮＸ１Ｔ１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。場合によっては、融合遺伝子は、ＲＵＮＸ１遺伝子の一部またはすべてと、ＥＶＩ１遺伝子の一部またはすべての融合であり得る。被験体は、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異を示すことがある。ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異は、ミスセンス変異、フレームシフト変異、スプライス変異、またはナンセンス変異であり得る。いくつかの実施形態では、突然変異は、エクソン４、５、６、８、または９に位置する。好ましくは、ＲＵＮＸ１突然変異は、フレームシフト変異またはナンセンス変異である。
被験体は、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、または転座ｔ（８；１６）を示すことがある。
被験体は、トリソミー８を示すことがある。
被験体は、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異は、Ｋ６０７ＮなどのＫ６０７突然変異の突然変異である。場合によっては、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異は、Ｖ６１７ＮなどのＶ６１７突然変異の突然変異である。場合によっては、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。場合によっては、突然変異は、ＪＡＫ２融合タンパク質を結果としてもたらす。
被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異は、Ｇ１２ＡなどのＧ１２の突然変異である。場合によっては、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。場合によっては、突然変異は、ＮＲＡＳ融合タンパク質を結果としてもたらす。
被験体は、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。場合によっては、突然変異は、ＳＥＴＤ２融合タンパク質を結果としてもたらす。
被験体は、単一のＣＥＢＰα対立遺伝子のみにおける突然変異を示すことがある。場合によっては、単一のＣＥＢＰα対立遺伝子のみにおける突然変異は、挿入または欠失を含む。場合によっては、単一のＣＥＢＰα対立遺伝子のみにおける突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。
被験体は、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異は、挿入または欠失を含む。場合によっては、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。
被験体は、ＷＴ１遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、ＷＴ１遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。場合によっては、ＷＴ１遺伝子中の突然変異は、Ｓ３８１突然変異であり得る。
被験体は、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異を示すことがある。場合によっては、上記突然変異はＤＮＡ結合ドメイン内にある。場合によっては、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異は、フレームシフト欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位置換、スプライス部位欠失、または全遺伝子欠失である。場合によっては、上記突然変異は、ＴＰ５３融合タンパク質を結果としてもたらす。
血液悪性腫瘍は、複雑な細胞遺伝学を示すことがある。複雑な細胞遺伝学を有する血液悪性腫瘍は、正常核型を有するものとは区別される。本明細書で使用されるように、「複雑な細胞遺伝学」との用語は、血液悪性腫瘍の細胞などの、細胞の核内に４６より多くの染色体が存在することを指す。
被験体は、ｚｅｓｔｅホモログ２（ＥＺＨ２）遺伝子のエンハンサー中に突然変異を示すことがある。ＥＺＨ２突然変異は、Ｙ６４６Ｎ、Ｙ６４６Ｆ、Ｙ６４６Ｓ、Ｙ６４６Ｈ、またはＹ６４６ＣなどのＹ６４６突然変異であり得る。ＥＺＨ２突然変異は、Ａ６９２ＶまたはＡ６９２ＬなどのＡ６９２突然変異であり得る。ＥＺＨ２突然変異は、Ｗ６２９ＧなどのＷ６２９突然変異であり得る。ＥＺＨ２突然変異は、Ａ６８２ＧなどのＡ６８２突然変異であり得る。場合によっては、被験体は、調節不全のヒストンＨ３リジン２７（Ｈ３Ｋ２７）メチル化を示す。
被験体は、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示すことがある。ＫＲＡＳ突然変異は、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、またはＧ１２ＲなどのＧ１２突然変異であり得る。ＫＲＡＳ突然変異は、Ｇ１３ＤなどのＧ１３突然変異であり得る。ＫＲＡＳ突然変異は、Ｑ６１ＨまたはＱ６１ＬなどのＱ６１突然変異であり得る。ＫＲＡＳ突然変異は、Ｑ２２ＫなどのＱ２２突然変異であり得る。ＫＲＡＳ突然変異は、Ｋ１１７ＮなどのＫ１１７突然変異であり得る。ＫＲＡＳ突然変異は、Ａ１４６ＴなどのＡ１４６突然変異であり得る。
本開示は、メニンと、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、およびＭＬＬ融合腫瘍性タンパク質などのタンパク質との相互作用を調節するための化合物を提供する。ある実施形態では、本開示は、メニンと、限定されないが、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、およびＭＬＬ融合腫瘍性タンパク質を含むその上流または下流のシグナル伝達分子との相互作用を阻害するための化合物および方法を提供する。本開示の化合物は、血液悪性腫瘍など、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、および、メニンのうち１つ以上に関連する多種多様な癌および他の疾患を処置するための方法で使用され得る。場合によっては、血液悪性腫瘍は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異、両方のＣＥＢＰα対立遺伝子中の突然変異、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、転座ｔ（８；１６）、トリソミー８、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、単一のＣＥＢＰα対立遺伝子のみにおける突然変異、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異、ＷＴ１遺伝子中の突然変異、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９の過剰発現、ＭＬＬ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ＡＭＬ－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、モノソミー７、またはそれらの組み合わせを含む。
ある実施形態では、本開示の化合物は、メニンと非共有結合的に相互作用し、かつメニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する。ある実施形態では、本開示の化合物は、メニンと共有結合し、かつメニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する。
いくつかの態様では、本開示は、メニンタンパク質に選択的に結合し、および／またはメニンとＭＬＬタンパク質（例えば、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、またはＭＬＬ融合タンパク質）との相互作用を調節する、化合物またはその塩を提供する。ある実施形態では、上記化合物は、１以上のアミノ酸および／または１以上の金属イオンへの結合、あるいは、１以上のアミノ酸および／または１以上の金属イオンとの相互作用によって、メニンタンパク質を調節する。特定の化合物は、メニンのＦ９および／またはＰ１３のポケットを占有する場合がある。本明細書に開示される化合物の結合は、メニンまたはＭＬＬ（例えば、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、あるいはＭＬＬ融合タンパク質）の下流シグナル伝達を妨害し得る。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
「ＭＬＬ融合タンパク質」とは、パートナータンパク質と融合するＭＬＬのＮ末端フラグメントを有するタンパク質を指す。転座遺伝子座の非限定的な例としては、１１ｑ２３、１１ｑ２３．３、１１ｑ２４、１ｐ１３．１、１ｐ３２、２１ｑ２２、９ｐ１３．３、９ｐ２２、およびＸｑ２６．３が挙げられる。パートナータンパク質の非限定的な例としては、ＭＬＬＴ３／ＡＦ９、ＡＢＩ１、ＡＢＩ２、ＡＣＡＣＡ、ＡＣＴＮ４、ＡＦＦ１／ＡＦ４、ＡＦＦ３／ＬＡＦ４、ＡＦＦ４／ＡＦ５、ＡＫＡＰ１３、ＡＰ２Ａ２、ＡＲＨＧＥＦ１２、ＡＲＨＧＥＦ１７、ＢＣＬ９Ｌ、ＢＴＢＤ１８、ＢＵＤ１３、Ｃ２ＣＤ３、ＣＡＳＣ５、ＣＡＳＰ８ＡＰ２、ＣＢＬ、ＣＥＰ１６４、ＣＥＰ１７０Ｂ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＴ４５Ａ２、ＤＣＰ１Ａ、ＤＣＰＳ、ＥＥＦＳＥＣ／ＳＥＬＢ、ＥＬＬ、ＥＰＳ１５、ＦＬＮＡ、ＦＮＢＰ１、ＦＯＸＯ３、ＧＡＳ７、ＧＭＰＳ、ＫＩＡＡ１５２４、ＬＡＭＣ３、ＬＯＣ１００１３１６２６、ＭＡＭＬ２、ＭＥ２、ＭＬＬＴ１／ＥＮＬ、ＭＬＬＴ１０／ＡＦ１０、ＭＬＬＴ１１／ＡＦ１Ｑ、ＭＬＬＴ３／ＡＦ９、ＭＬＬＴ４／ＡＦ６、ＭＬＬＴ６／ＡＦ１７、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ１Ｆ、ＮＡ、ＮＥＢＬ、ＮＲＩＰ３、ＰＤＳ５Ａ、ＰＩＣＡＬＭ、ＰＲＰＦ１９、ＰＴＤ、ＲＵＮＤＣ３Ｂ、ＳＥＰＴ１１、ＳＥＰＴ２、ＳＥＰＴ５、ＳＥＰＴ６、ＳＥＰＴ９、ＳＭＡＰ１、ＴＥＴ１、ＴＮＲＣ１８、ＴＯＰ３Ａ、およびＶＡＶ１が挙げられる。ＭＬＬ融合タンパク質は、ＭＬＬタンパク質をコードする遺伝子と、融合遺伝子を生成するパートナータンパク質をコードする遺伝子との結合により生成される場合がある。この融合遺伝子の翻訳は、元のタンパク質の各々に由来する機能特性を持つ１つまたは複数のポリペプチドを結果としてもたらす場合がある。
「ＭＬＬ再構成」とは、ＭＬＬタンパク質のコード化と発現に隣接しているか、または、そのコード化と発現の原因となる領域の天然染色体構造が変更された突然変異を指す。再構成と呼ばれ得る突然変異は、欠失、挿入、重複、逆位、および転座を含み得る。ＭＬＬ再構成は、ＭＬＬ融合遺伝子の翻訳を介して、ＭＬＬ融合タンパク質を結果としてもたらし得る。
「Ｃｘ－ｙ」または「Ｃｘ－Ｃｙ」との用語は、アルキル、アルキニル、またはアルケニルなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、鎖の中にｘからｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ－ｙアルキル」との用語は、鎖の中にｘからｙ個の炭素を含む直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。「Ｃｘ－ｙアルケニル」および「Ｃｘ－ｙアルキニル」との用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合をそれぞれ含む、置換または非置換の直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基を指す。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、Ｃｘ－ｙアルキル、Ｃｘ－ｙアルケニル、またはＣｘ－ｙアルキニルは、本明細書に記載される置換基などの１以上の置換基によって随意に置換される。
「炭素環」とは、環のそれぞれの原子が炭素原子である、飽和環、不飽和環、または芳香族環を指す。炭素環は３～１０員の単環式環、６～１２員の二環式環、および６～１２員の架橋環を含み得る。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、および芳香環から選択され得る。いくつかの実施形態では、炭素環はアリールである。いくつかの実施形態では、炭素環はシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、炭素環はシクロアルケニルである。典型的な実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合される場合もある。飽和二環式環、不飽和二環式環、および芳香族二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許容するように、炭素環式の定義に含まれる。典型的な炭素環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、およびナフチルを含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、炭素環は、本明細書に記載される置換基など、１以上の置換基によって随意に置換される。
「複素環」とは、１以上のヘテロ原子を含む、飽和環、不飽和環、または芳香環を指す。典型的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳの原子を含む。複素環は、３～１０員の単環式環、６～１２員の二環式環、および６～１２員の架橋環を含み得る。二環式の複素環の各環は、飽和環、不飽和環、および芳香環から選択され得る。複素環は、原子価が許容する、複素環の炭素原子または窒素原子などの、複素環の任意の原子を介して分子の残部に結合される場合もある。いくつかの実施形態では、複素環はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、複素環はヘテロシクロアルキルである。典型的な実施形態では、複素環、例えば、ピリジルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、あるいはシクロヘキセンに融合する場合もある。
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～１２員の芳香環を指し、ここで、それぞれのヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され得る。本明細書で使用されるように、ヘテロアリール環は、単環式または二環式、および、縮合または架橋された環系から選択されてもよく、ここで、上記環系における環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ヘテロアリール中のヘテロ原子は、随意に酸化し得る。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、原子価が許容する、ヘテロアリールの炭素原子または窒素原子などの、ヘテロアリールの任意の原子を介して分子の残部に結合する場合もある。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾイル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３ －ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ（ｈｅｘａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｏｃｔａ）、ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４ ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、「ヘテロアリール」との用語は、本明細書に記載される置換基などの１以上の置換基によって随意に置換される、上に定義されるようなヘテロアリールを含むことを意味する。
本開示の化合物は、これらの化合物の結晶形態ならびに非結晶形態、薬学的に許容可能な塩、および同じタイプの活性を持つ上記化合物の活性代謝物を含んでおり、例えば、上記化合物の多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体多形、および非結晶形態、ならびにそれらの組み合わせを含む。
本明細書で開示される化合物はその天然の同位体存在度を示すこともあれば、原子の１つ以上が、同じ原子番号であるが自然界で主に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体で人為的に富化されることもある。本開示の化合物の同位体の変形はすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含される。例えば、水素は、１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（重水素）、および３Ｈ（トリチウム）と示される、３つの自然発生の同位体を有している。プロチウムは、自然界において最も豊富な水素の同位体である。重水素の富化は、インビボでの半減期および／または暴露の増加などの、特定の治療上の利点をもたらし得るか、あるいは、薬物排泄および代謝のインビボでの経路を調査するのに有用な化合物を提供し得る。同位体的に富化された化合物は、当業者に周知の従来技術によって調製され得る。
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」とは、原子が空間配置される方法においてのみ異なる異性体である。エナンチオマーとは、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体の対である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」との用語は、適切な場合、ラセミ混合物を表すために使用される。「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を持つが、互いの鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－ＰｒｅｌｏｇのＲ－Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各不斉炭素の立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知である分解化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性あるいは左旋性）に応じて、（＋）または（－）と呼ぶことができる。本明細書に記載される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、ゆえに、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性型を生じさせることができ、その不斉中心は、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義され得る。本化学実体、医薬組成物、および方法は、ラセミ混合物、光学上純粋な形態、ジアステレオマーの混合物、および中間の混合物を含む、そのようなすべての起こり得る立体異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）－異性体および（Ｓ）－異性体は、キラルシントン（ｃｈｉｒａｌ ｓｙｎｔｈｏｎｓ）またはキラル試薬を使用して調製されるか、あるいは、従来の技術を使用して分離され得る。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィーおよび偏光分析を含むがこれらに限定されない適切な方法により分析することができ、ある立体異性体の他の異性体に対する優位の程度が判定され得る。
炭素－炭素二重結合または炭素－窒素二重結合を有する化学実体は、Ｚ型またはＥ型（あるいは、シス型またはトランス型）で存在し得る。さらに、いくつかの化学実体は様々な互変異性型で存在し得る。別段の定めがない限り、本明細書に記載される化学実体は、Ｚ型、Ｅ型、および互変異性型をすべて含むように意図される。
「置換された」との用語は、構造の１つ以上の炭素またはヘテロ原子上で水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換される」とは、そのような置換が置換された原子および置換基の許容された原子価に従うものであり、かつ、その置換の結果、例えば、再構成、環化、除去などによる変形を自発的に受けない、安定した化合物がもたらされるという暗黙の条件を含んでいる。本明細書で使用されるように、「置換された」との用語は、有機化合物の許容可能な置換基をすべて含むと考えられる。広範囲の態様において、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式の、分枝および未分枝の、炭環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して、１つまたは複数および同じまたは異なるものであり得る。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を備え得る。置換基には、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香部分、およびヘテロ芳香部分が含まれ得る。いくつかの実施形態では、置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（ｏｘｉｍｏ）（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルを含み、それらのいずれかは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）によって随意に置換され；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒａはそれぞれ、原子価が許容すれば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）で随意に置換され；ならびにここで、ＲＢはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの鎖から選択され、ＲＣはそれぞれ、直鎖または分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの鎖である。
置換基は、適切であれる場合、それ自体で置換され得ることが当業者によって理解される。「非置換の」と具体的に明記されていない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換された変異体を含むと理解される。例えば、「ヘテロアリール」基または部分への言及は、置換および非置換の変異体の両方を暗黙的に含んでいる。
置換基がそれらの従来の化学式によって特定され、左から右に書かれる場合に、その置換基は、右から左に構造を書くことに起因する化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－に等しい。
「塩」または「薬学的に許容可能な塩」との用語は、当該技術分野で周知の様々な有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸と有機酸で形成可能である。塩が由来し得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容可能な塩付加塩は、無機塩基と有機塩基で形成可能である。塩が由来し得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれる。塩が由来し得る有機塩基には、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、自然発生の置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む置換されたアミン、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。
「有効な量」または「治療上有効な量」との用語は、限定されないが、以下に定義されるような疾患の処置を含む、意図される用途に影響を及ぼすのに十分な本明細書に記載される化合物の量を指す。治療上有効な量は、意図される処置用途（インビボ）、または被験体および処置される疾患の状態、例えば、被験体の体重と年齢、疾患の状態の重症度、投与方法等に応じて変わり、これらは当業者によって容易に決定され得る。上記用語は、標的細胞における特定の反応、例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の減少を誘発する用量にも適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、その化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるか否か、投与のタイミング、その化合物が投与される組織、およびその化合物を運ぶ物理的な送達系に応じて変わる。
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、限定されないが、治療的な利点および／または予防的な利点を含む、疾患、障害、あるいは医学的状態に関する有益または所望の結果を得るための方法を指す。治療効果は、処置されている根本的な障害の根絶または改善を意味する。さらに、治療的な利点は、被験体が未だに根本的な障害による影響を受ける可能性があるにもかかわらず、その被験体に改善が見られるように、根本的な障害に関連する生理学的症状の１以上の根絶または寛解によって達成され得る。ある実施形態では、予防的な利点に関して、組成物は、特定の疾患を進行させるリスクのある被験体に、または、疾患の診断が行われない場合があっても、その疾患の１以上の生理学的な症状を報告する被験体に投与される。
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用されるように、上述の治療的な利点および／または予防的な利点を包含する。予防効果には、疾患または疾病の出現を遅らせるか、あるいは排除すること、疾患または疾病の症状の発症を遅らせるか、あるいは排除すること、疾患または疾病の進行を遅らせるか、停止させるか、あるいは逆転させること、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
「同時投与」、「～と組み合わせて投与される」との用語、およびそれらの文法上の同等物は、ヒトを含む動物への２つ以上の薬剤の投与を包含しており、それにより、薬剤および／またはそれらの代謝物質が、同時に被験体中に存在する。同時投与は、別々の組成物における同時の投与、別々の組成物における異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する１つの組成物における投与を含む。
「アンタゴニスト」および「阻害剤」との用語は互換的に使用され、これらの用語は、標的タンパク質（例えば、メニン、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、および／またはＭＬＬ融合タンパク質）の生体機能（例えば、活性、発現、結合、タンパク質間相互作用）を阻害する能力を持つ化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」との用語は、標的タンパク質の生物学的な役割との関連において定義されている。本明細書における好ましいアンタゴニストは標的と特異的に相互作用（例えば、結合）するが、標的タンパク質が一員となる、シグナル伝達経路の他の員と相互作用することにより、標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物も、この定義内に特異的に含まれる。アンタゴニストにより阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の進行、成長、または拡大に関連する。
「アゴニスト」との用語は、本明細書で使用されるように、標的タンパク質の活性または発現を阻害することによるかどうかに関わらず、標的タンパク質の生体機能を開始するまたは増強する能力を持つ化合物を指す。したがって、「アゴニスト」との用語は、標的ポリペプチドの生物学的な役割との関連において定義される。本明細書における好ましいアゴニストは標的と特異的に相互作用（例えば、結合）するが、標的ポリペプチドが一員となる、シグナル伝達経路の他の員と相互作用することにより、標的ポリペプチドの生物活性を開始または増強する化合物も、この定義内に特異的に含まれる。
「シグナル伝達」とは、細胞内反応を誘発するために、刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞内へと、および細胞内で伝達されるプロセスである。シグナル伝達経路のモジュレータとは、同じ特異的なシグナル伝達経路にマッピングされた１以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレータは、シグナル伝達分子の活性を増大（アゴニスト）、または抑止（アンタゴニスト）することができる。
「発現」との用語は、ポリヌクレオチドをｍＲＮＡへ転写するプロセス、および／または、転写されたｍＲＮＡ（「転写産物」とも呼ばれる）を、その後、ペプチド、ポリペプチド、あるいはタンパク質へと翻訳するプロセスを指す。転写産物およびコードされたポリペプチドはまとめて「遺伝子産物」と呼ばれる。ポリヌクレオチドがゲノムＤＮＡに由来する場合、発現は真核細胞中にｍＲＮＡのスプライシングを含むことがある。ＨＯＸＡ９遺伝子の発現（あるいは、「発現レベル」）のレベルは、例えば、ＨＯＸＡ９ポリヌクレオチド、ポリペプチド、および／または遺伝子産物のレベルを判定することによって決定され得る。被験体のヌクレオチド配列（例えば、遺伝子）またはポリペプチド配列に適用される「差次的に発現される」あるいは「差次的な発現」とは、ヌクレオチド配列、あるいはヌクレオチド配列によってコードされたタンパク質生成物から転写および／または翻訳されたｍＲＮＡの差次的な産生を指す。基準試料（つまり、基準レベル）の発現レベルと比較して、差示的に発現された配列は、過剰発現または低発現されることもある。本明細書で使用されるように、発現レベルの上昇または過剰発現とは、発現の増加を指し、一般に、基準試料中で検出される発現に対して少なくとも１．２５倍、あるいは代替的に少なくとも１．５倍、あるいは代替的に少なくとも２倍、あるいは代替的に少なくとも３倍、あるいは代替的に少なくとも４倍、あるいは代替的に少なくとも１０倍の発現を指す。本明細書で使用されるように、低発現とは発現の減少であり、一般に、基準試料中で検出される発現に対して、少なくとも１．２５倍、あるいは代替的に少なくとも１．５倍、あるいは代替的に少なくとも２倍、あるいは代替的に少なくとも３倍、あるいは代替的に少なくとも４倍、あるいは代替的に少なくとも１０倍下回る。低発現は、基準試料と比較して、試験被験体において検出可能な発現が存在しないことにより証拠づけられるように、特定の配列の発現が存在しないことを包含する。
「依存性」との用語は、細胞の表現型、およびある刺激、通常、より具体的にはタンパク質に応答するその能力を指す。ＦＬＴ３依存性の場合、細胞が、細胞を増殖させ得る下流効果を誘発するＦＬＴ３の結合パートナーに応答する。逆に、細胞がＦＬＴ３非依存性である場合、細胞は異常なＦＬＴ３発現あるいはＦＬＴ３突然変異により結合パートナーの存在に応答せず、それにより、ＦＬＴ３は、結合パートナーの存在にかかわらず、下流に断続的にシグナルを送るか、あるいは代替的に、結合パートナーの存在下でさえシグナルを送ることができなくなる可能性がある。
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」とは、腫瘍疾病の処置に有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の一種は化学療法剤を含む。「化学療法」とは、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、または吸入、あるいは坐剤の形態を含む様々な方法によって、被験体に１つ以上の化学療法剤および／または他の薬剤を投与することを意味する。
「被験体」とは、哺乳動物、例えば、ヒトなどの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトへの治療および獣医学的な適用の両方に有用であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。「哺乳動物」は、ヒト、ならびに、実験動物および家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、畜牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）などの飼育動物、および野生生物などの非飼育動物の両方を含む。
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、あるいは、加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物（例えば、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（ＶＩ）の化合物）に変換され得る化合物を示すことを意味する。したがって、「プロドラッグ」との用語は、薬学的に許容可能である、生物学的に活性な化合物の前駆物質を指す。いくつかの態様において、プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であるが、例えば、加水分解により、活性化合物へとインビトロで変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物生物における可溶性、組織適合性、または遅延放出という利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ． ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）， ｐｐ． ７ ９， ２１ ２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）； Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” （１９８７） Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４；および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓを参照。これらの文献の各々が、参照により本明細書に完全に組み込まれる）。「プロドラッグ」との用語は、任意の共有結合された担体を含むことも意味しており、担体は、こうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、活性化合物をインビボで放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、修飾物質が、慣例的な操作またはインビボのいずれかで親の活性化合物へと切断されるように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって、典型的に調製される。プロドラッグには、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基が切断され、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基をそれぞれ形成する任意の基に結合する化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、限定されないが、ヒドロキシ官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体、あるいは、活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体などが挙げられる。
「インビボ」との用語は、被験体の身体内で起こる事象を指す。
「インビトロ」との用語は、被験体の身体外で生じる事象を指す。例えば、インビトロのアッセイは、被験体の体外で実施される任意のアッセイを包含する。インビトロのアッセイは、生きているまたは死んでいる細胞が利用される、細胞ベースのアッセイを包含する。インビトロのアッセイは、無傷の細胞が利用されない無細胞アッセイも包含する。
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じるか、あるいは生じない場合があること、および、その記載が、事象または状況が生じる場合の例と、生じない場合の例とを含むことを意味する。例えば、「随意に置換されたアリール」とは、アリール基が置換されるか、または置換されない場合があること、および、その記載が、置換されたアリール基と、置換がないアリール基との両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤」には、限定されないが、ヒトまたは飼育動物での使用が許容可能であるとしてアメリカ食料医薬品局により承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、色素、着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれる。
本開示は、メニンと、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、およびＭＬＬ融合腫瘍性タンパク質などのタンパク質との相互作用を調節するための化合物を提供する。ある実施形態では、本開示は、メニンと、限定されないが、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、およびＭＬＬ融合腫瘍性タンパク質を含む、その上流または下流のシグナル伝達分子との相互作用を阻害するための化合物と方法を提供する。本開示の化合物は、血液悪性腫瘍などの、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、および、メニンのうちの１以上に関連する多種多様な癌および他の疾患の処置のための方法で使用されてもよい。ある実施形態では、本開示の化合物は、メニンと共有結合し、かつメニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する。ある実施形態では、本開示の化合物は、メニンと非共有結合的に相互作用し、かつメニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する。
いくつかの態様では、本開示は、メニンタンパク質に選択的に結合し、および／または、メニンとＭＬＬタンパク質（例えば、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、またはＭＬＬ融合タンパク質）との相互作用を調節する、化合物または塩を提供する。ある実施形態では、上記化合物は、１以上のアミノ酸および／または１以上の金属イオンへの結合、あるいは、１以上のアミノ酸および／または１以上の金属イオンとの相互作用によって、メニンタンパク質を調節する。特定の化合物は、メニンのＦ９および／またはＰ１３のポケットを占有し得る。本明細書に開示される化合物の結合は、メニンまたはＭＬＬ（例えば、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、またはＭＬＬ融合タンパク質）の下流シグナル伝達を妨害し得る。
ある態様では、本開示は、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
Figure 2022503792000021
 またはその薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグを提供し、式中：
Ｈは、各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、Ｃ５－１２炭素環および５～１２員の複素環から選択され；
Ａは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｂは、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｃは、３～１２員の複素環であり；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ、単結合、－Ｏ－、－Ｓ、－Ｎ（Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから独立して選択され、ここで、Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３のいずれか１つの同じ原子あるいは異なる原子に結合された２つのＲ５０基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基、２つのＲＢ基、または２つのＲＣ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ独立して、０～６の整数であり；
Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は独立して、各出現時に以下から選択され：
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ５７は、以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ５２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ５２）から選択される１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｒ５８は、水素；および、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ３－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され、
ここで、式（Ｉ－Ａ）の化合物または塩について、Ｃがアゼチジニレン、ピペリジニレン、またはピペラジニレンであり、および、Ｒ５７が、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、または－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２であるとき：
ｐは、１～６の整数であり；および／または、Ｌ３は１つ以上のＲ５０で置換され、ここで、Ｌ３は－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）－ではない。
ある態様では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は以下によって表される場合があり：
Figure 2022503792000022
 などの
Figure 2022503792000023
 式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素およびＲ５０から各出現時に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＦ３などの、Ｃ１－３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル－ＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、およびＣ１－２アルキルから選択される。随意に、Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５１は水素およびアルキルから選択され、例えば、Ｒ５１は水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、＝Ｏ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、随意に置換されたＣ１－１０アルキル、随意に置換されたＣ２－１０アルケニル、および随意に置換されたＣ２－１０アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）、Ｃ１－４アルキレン、およびＣ１－４ヘテロアルキレンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、および－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ２は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、インドールの位置２、３、４、または６などの、インドールの１つ以上の位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、＝Ｏ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、随意に置換されたＣ１－１０アルキル、随意に置換されたＣ２－１０アルケニル、および随意に置換されたＣ２－１０アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ１－３アルキル、および随意に置換されたＣ１－３アルキルから選択され、例えば、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、およびＣ１－２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ｎは１～４の整数、例えば、２～３の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンから選択され、これらはそれぞれ、１つ以上のＲ５０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、少なくとも１つのＣ１－３アルキルまたはＣ１－３ハロアルキルで置換され、かつ随意に１つ以上のＲ５０でさらに置換された、Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル（シクロプロピル）、Ｃ１－３アルキル（ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２）または－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は－ＣＨ３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2022503792000024
 から選択され、ここで、Ｒ５０は随意にメチルである。いくつかの実施形態では、Ｃは３～１２員の複素環、例えば、５～１２員の複素環である。いくつかの実施形態では、複素環は飽和している。いくつかの実施形態では、Ｃは、５～７員の単環式複素環、８～１０員の縮合した二環式複素環、および７～１２員のスピロ環式複素環から選択される。いくつかの実施形態では、複素環は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、１つまたは２つの窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは少なくとも１つの環窒素を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは、ピペリジニルおよびピペラジニル、例えば、
Figure 2022503792000025
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000026
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000027
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、１つ以上のＲＣで随意に置換された、
Figure 2022503792000028
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000029
 から選択され、ここで、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２；ならびに、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択される１つ以上の置換基で置換された、Ｃ１－１０アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択され、例えば、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000030
 から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ１－６アルキル、および、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000031
 から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択されるか、あるいは、異なる原子に結合する２つのＲＣ基は一体となって、Ｃ１－３架橋を形成することができる。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３ハロアルキル、例えば、－ＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ｐは０～４の整数から選択され、例えば、ｐは０～２の整数から選択される。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；ならびに、Ｃ１－６アルキルおよびＣ２－６アルケニルから選択され、これらの各々は独立して、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１つ以上の置換基で各出現時に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、ならびに、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択される。
ある態様では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は以下によって表される場合がある：
Figure 2022503792000032
 などの
Figure 2022503792000033
 いくつかの実施形態では、Ｒ２はＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル－ＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、およびＣ１－２アルキルから選択される。随意に、Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、＝Ｏ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、随意に置換されたＣ１－１０アルキル、随意に置換されたＣ２－１０アルケニル、および随意に置換されたＣ２－１０アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ１－３アルキル、および随意に置換されたＣ１－３アルキルから選択され、例えば、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、およびＣ１－２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンから選択され、これらはそれぞれ、１つ以上のＲ５０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、少なくとも１つのＣ１－３アルキルまたはＣ１－３ハロアルキルで置換され、かつ随意に１つ以上のＲ５０でさらに置換された、Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル（シクロプロピル）、Ｃ１－３アルキル（ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２）、または－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は－ＣＨ３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2022503792000034
 から選択され、ここで、Ｒ５０は随意にメチルである。いくつかの実施形態では、Ｃは３～１２員の複素環、例えば、５～１２員の複素環である。いくつかの実施形態では、複素環は飽和している。いくつかの実施形態では、Ｃは、５～７員の単環式複素環、８～１０員の縮合した二環式複素環、および７～１２員のスピロ環式複素環から選択される。いくつかの実施形態では、複素環は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、１つまたは２つの窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは少なくとも１つの環窒素を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは、ピペリジニルおよびピペラジニル、例えば、
Figure 2022503792000035
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000036
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000037
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、１つ以上のＲＣで随意に置換された、
Figure 2022503792000038
 から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000039
 から選択され、ここで、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２；ならびに、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択される１つ以上の置換基で置換された、Ｃ１－１０アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択され、例えば、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000040
 から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ１－６アルキル、および、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000041
 から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択されるか、あるいは、異なる原子に結合する２つのＲＣ基は一体となって、Ｃ１－３架橋を形成することができる。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３ハロアルキル、例えば、－ＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ｐは０～４の整数から選択され、例えば、ｐは０～２の整数から選択される。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；ならびに、Ｃ１－６アルキルおよびＣ２－６アルケニルから選択され、これらの各々は独立して、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１つ以上の置換基で各出現時に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、ならびに、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択される。
ある態様では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は以下によって表される場合がある：
Figure 2022503792000042
 などの
Figure 2022503792000043
 いくつかの実施形態では、Ｃは５～７員の単環式複素環、例えば、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５０は、重水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、および－ＯＲ５２から選択され、例えば、Ｒ５０はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択され、例えば、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５０はメチルであり、Ｒ５７は－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、およびＣ１－２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルまたは－ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
ある態様では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は以下によって表される場合がある：
Figure 2022503792000044
 などの
Figure 2022503792000045
 いくつかの実施形態では、Ｃは５～７員の単環式複素環、例えば、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５０は、重水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、および－ＯＲ５２から選択され、例えば、Ｒ５０はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択され、例えば、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７は－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５０はメチルであり、Ｒ５７は－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、およびＣ１－２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルまたは－ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
ある態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
Figure 2022503792000046
 またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中：
Ｈは、各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ５－１２炭素環および５～１２員の複素環から選択され；
Ａ、Ｂ、およびＣはそれぞれ独立して、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから選択され；
Ｌ３は、各々が１つ以上のＲ５６で置換され、随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換される、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンから選択され；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基、２つのＲＢ基、または２つのＲＣ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ独立して、０～６の整数であり；
Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環であって、
ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は独立して、各出現時に以下から選択され：
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成し；
Ｒ５６は独立して、各出現時に：
－ＮＯ２、－ＯＲ５９、－ＳＲ５２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５６における各Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニルは各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５９、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
ここで、Ｒ５６におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
さらにここで、Ｒ５６は、環Ｃへの単結合を随意に形成し；ならびに、
Ｒ５９は独立して、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から各出現時に選択され、それらの各々は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換され、
ここで、式（Ｉ－Ｂ）の化合物または塩について、Ｒ５６が－ＣＨ３であるとき、Ｌ３は、－ＯＨ、－ＮＨ２、または－ＣＮでさらに置換されない。
ある態様では、式（Ｉ－Ｂ）の化合物は以下によって表される場合があり：
Figure 2022503792000047
 などの
Figure 2022503792000048
 式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素およびＲ５０から各出現時に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＦ３などの、Ｃ１－３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル－ＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、およびＣ１－２アルキルから選択される。随意に、Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５１は水素およびアルキルから選択され、例えば、Ｒ５１は水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、＝Ｏ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、随意に置換されたＣ１－１０アルキル、随意に置換されたＣ２－１０アルケニル、および随意に置換されたＣ２－１０アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）、Ｃ１－４アルキレン、およびＣ１－４ヘテロアルキレンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、および－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ２は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、インドールの位置２、３、４、または６などの、インドールの１つ以上の位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、＝Ｏ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、随意に置換されたＣ１－１０アルキル、随意に置換されたＣ２－１０アルケニル、および随意に置換されたＣ２－１０アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ１－３アルキル、および随意に置換されたＣ１－３アルキルから選択され、例えば、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、およびＣ１－２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ｎは１～４の整数、例えば、２～３の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンから選択され、これらの各々は、１つ以上のＲ５６で置換され、随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンから選択され、これらの各々は、１つ以上のＲ５６で置換され、随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３はＣ１－６アルキレンから選択され、これは、１つ以上のＲ５６で置換され、随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、少なくとも１つのＣ１－３アルキルまたはＣ１－３ハロアルキルで置換され、随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換された、Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル（シクロプロピル）、Ｃ１－３アルキル（ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２）、または－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は－ＣＨ３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2022503792000049
 から選択され、Ｒ５６は随意にメチルである。いくつかの実施形態では、Ｃは、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、例えば、５～１２員の複素環から選択される。いくつかの実施形態では、複素環は飽和している。いくつかの実施形態では、Ｃは、５～７員の単環式複素環、８～１０員の縮合した二環式複素環、および７～１２員のスピロ環式複素環から選択される。いくつかの実施形態では、複素環は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、１つまたは２つの窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは少なくとも１つの環窒素を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは、ピペリジニルおよびピペラジニル、例えば、
Figure 2022503792000050
 から選択され、Ｒ５７は水素およびＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000051
 から選択され、Ｒ５７は水素およびＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000052
 から選択され、Ｒ５７は水素およびＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、１つ以上のＲＣで随意に置換された、
Figure 2022503792000053
 から選択され、ここで、Ｒ５７は、水素およびＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000054
 から選択され、ここで、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２；ならびに、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択される１つ以上の置換基で置換された、Ｃ１－１０アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７が、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択されるなど、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000055
 から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択されるか、あるいは、異なる原子に結合する２つのＲＣ基は一体となって、Ｃ１－３架橋を形成することができる。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３ハロアルキル、例えば、－ＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ｐは０～４の整数から選択され、例えば、ｐは０～２の整数から選択される。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ１－６アルキル、および、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000056
 から選択される。
ある態様では、式（Ｉ－Ｂ）の化合物は以下によって表される場合がある：
Figure 2022503792000057
 などの
Figure 2022503792000058
 いくつかの実施形態では、Ｒ２はＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル－ＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、およびＣ１－２アルキルから選択される。随意に、Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、＝Ｏ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、随意に置換されたＣ１－１０アルキル、随意に置換されたＣ２－１０アルケニル、および随意に置換されたＣ２－１０アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ１－３アルキル、および随意に置換されたＣ１－３アルキルから選択され、例えば、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、およびＣ１－２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンから選択され、これらの各々は、１つ以上のＲ５６で置換され、随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンから選択され、これらの各々は、１つ以上のＲ５６で置換され、随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３はＣ１－６アルキレンから選択され、これは、１つ以上のＲ５６で置換され、随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、少なくとも１つのＣ１－３アルキルまたはＣ１－３ハロアルキルで置換され、随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換された、Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル（シクロプロピル）、Ｃ１－３アルキル（ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２）、または－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は－ＣＨ３で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
Figure 2022503792000059
 から選択され、Ｒ５６は随意にメチルである。いくつかの実施形態では、Ｃは、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、例えば、５～１２員の複素環から選択される。いくつかの実施形態では、複素環は飽和している。いくつかの実施形態では、Ｃは、５～７員の単環式複素環、８～１０員の縮合した二環式複素環、および７～１２員のスピロ環式複素環から選択される。いくつかの実施形態では、複素環は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、１つまたは２つの窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは少なくとも１つの環窒素を含む。いくつかの実施形態では、Ｃは、ピペリジニルおよびピペラジニル、例えば、
Figure 2022503792000060
 から選択され、Ｒ５７は水素およびＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000061
 から選択され、Ｒ５７は水素およびＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000062
 から選択され、Ｒ５７は水素およびＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、１以上のＲＣで随意に置換された、
Figure 2022503792000063
 から選択され、ここで、Ｒ５７は、水素およびＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000064
 から選択され、ここで、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２；ならびに、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択される１つ以上の置換基で置換された、Ｃ１－１０アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５７が、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択されるなど、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000065
 から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択されるか、あるいは、異なる原子に結合する２つのＲＣ基は一体となって、Ｃ１－３架橋を形成することができる。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３ハロアルキル、例えば、－ＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ｐは０～４の整数から選択され、例えば、ｐは０～２の整数から選択される。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ１－６アルキル、および、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４で置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｃは、
Figure 2022503792000066
 から選択される。
ある態様では、式（Ｉ－Ｂ）の化合物は以下によって表される場合がある：
Figure 2022503792000067
 などの
Figure 2022503792000068
 いくつかの実施形態では、Ｃは５～７員の単環式複素環、例えば、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５６は、重水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、および－ＯＲ５２から選択され、例えば、Ｒ５６はメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択され、ＲＣは、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ｐは１～３の整数であり、例えば、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ＲＣは－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５６はメチルであり、ＲＣは－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、およびＣ１－２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルまたは－ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
ある態様では、式（Ｉ－Ｂ）の化合物は以下によって表される場合がある：
Figure 2022503792000069
 などの
Figure 2022503792000070
 いくつかの実施形態では、Ｃは５～７員の単環式複素環、例えば、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５６は、重水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、および－ＯＲ５２から選択され、例えば、Ｒ５６はメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択され、ＲＣは、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ｐは１～３の整数であり、例えば、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ＲＣは－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５６はメチルであり、ＲＣは－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、およびＣ１－２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルまたは－ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
ある態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022503792000071
 またはその薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグを提供し、式中：
Ｈは、各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ５－１２炭素環および５～１２員の複素環から選択され；
Ａは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｂは、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ、単結合、－Ｏ－、－Ｓ、－Ｎ（Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから選択され；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基または２つのＲＢ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ｍとｎはそれぞれ独立して、０～６の整数であり；
Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンであり；
Ｗ２は、単結合；および、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンから選択され；
Ｗ３は、存在しない；および、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンから選択され；
Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換され、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は、各出現時に以下から選択され：
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；および、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、２～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；および、Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成し、
ここで、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｗ３が存在しないとき：
Ｗ１はＣ１アルキレンであり、Ｗ２は単結合であり、およびＬ３は単結合ではなく；
Ｗ１はＣ２－４アルキレンであり、Ｗ２は単結合であり；あるいは、
Ｗ１とＷ２はそれぞれＣ１アルキレンであり、Ｌ３は単結合ではなく、ここで、Ｃ１アルキレンはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ５０で随意に置換される。
特定の態様では、式（ＩＩ）の化合物は、
Figure 2022503792000072
 などの
Figure 2022503792000073
 によって表されることがあり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、各出現時に水素とＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＦ３などのＣ１－３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、およびＣ１－２アルキルから選択される。随意に、Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５１が水素であるなど、Ｒ５１は、水素およびアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、＝Ｏ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、随意に置換されたＣ１－１０アルキル、随意に置換されたＣ２－１０アルケニル、および随意に置換されたＣ２－１０アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、ｍは０から３の整数である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）、Ｃ１－４アルキレン、およびＣ１－４ヘテロアルキレンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、および－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ２は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、インドールの位置２、３、４、または６などのインドールの１つ以上の位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、＝Ｏ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、随意に置換されたＣ１－１０アルキル、随意に置換されたＣ２－１０アルケニル、および随意に置換されたＣ２－１０アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ１－３アルキル、および随意に置換されたＣ１－３アルキルから選択され、例えば、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、およびＣ１－２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ｎは、２から３の整数などの１から４の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１アルキレンまたは－ＣＨ２－などのＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１アルキレンまたは－ＣＨ２－などのＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｗ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ３は、Ｃ１アルキレンまたは－ＣＨ２－などのＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、
Figure 2022503792000074
 から選択される。
特定の態様では、式（ＩＩ）の化合物は、
Figure 2022503792000075
 などの
Figure 2022503792000076
 によって表されることがある。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、およびＣ１－２アルキルから選択される。随意に、Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、＝Ｏ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、随意に置換されたＣ１－１０アルキル、随意に置換されたＣ２－１０アルケニル、および随意に置換されたＣ２－１０アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ１－３アルキル、および随意に置換されたＣ１－３アルキルから選択され、例えば、ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、およびＣ１－２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１アルキレンまたは－ＣＨ２－などのＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１アルキレンまたは－ＣＨ２－などのＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｗ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｗ３は、Ｃ１アルキレンまたは－ＣＨ２－などのＣ１－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、
Figure 2022503792000077
 から選択される。
特定の態様では、式（ＩＩ）の化合物は、
Figure 2022503792000078
 によって表されることがある。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、およびＣ１－２アルキルから選択される。随意に、Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、
Figure 2022503792000079
 から選択される。
特定の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022503792000080
 あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを提供し、
Ｈは、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され、これらはそれぞれ、１つ以上のＲ５０で随意に置換され；
Ａは、
Figure 2022503792000081
 であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は独立して、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（Ｏ）、および－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）から選択され；
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つのみが、－Ｃ（Ｏ）または－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）であり；
Ｂは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｃは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから選択され、ここで、Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３のいずれか１つの同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲ５０基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＢは、各出現時にＲ５０から独立して選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＢ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＣは、各出現時に水素およびＲ５０から独立して選択されるか、あるいは、同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＣ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＡ１とＲＡ２はそれぞれ独立して、各出現時に水素とＲ５０から選択され；
ｎは０～６の整数であり、
ｐは１から６の整数であり；
Ｒ５０は各出現時に以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は各出現時に以下から選択され：
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は各出現時に独立して、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環により随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；および、
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成する。
特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、
Figure 2022503792000082
 などの
Figure 2022503792000083
 によって表されることがあり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、各出現時に水素とＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＦ３などのＣ１－３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素とＲ５０から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択され、例えば、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、およびＣ１－２アルキルから選択される。随意に、Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＮＨＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５２が水素であるなど、Ｒ５２は水素およびアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物に関して、Ａは、
Figure 2022503792000084
 から選択される。
特定の態様において、本開示は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022503792000085
 あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを提供し、
Figure 2022503792000086
 は、縮合チエニルまたは縮合フェニルの基であり；
Ｇａは、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され、これらはそれぞれ、－Ｅ１－Ｒ４ａで置換され、随意に１つ以上のＲ５０でさらに置換され；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、アルケニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロ、随意に置換されたヘテロアリール、およびアラルキルから選択され；
Ｒ３ａとＲ３ｂは各々、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから独立して選択され；
Ｘａ－Ｙａは、－Ｎ（Ｒ５２）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５２）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ５２）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）－Ｃ（＝Ｏ）－、および－ＣＨ２ＯＣＨ２－から選択され；あるいは、
ＸａとＹａは化学結合を形成せず、ここで：
Ｘａは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され；および、
Ｙａはシアノ、ヒドロキシ、および－ＣＨ２Ｒ５０から選択され；
Ｅ１は、存在しない、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）－、－［Ｃ（Ｒ１４ａ）２］１－５Ｏ－、－［Ｃ（Ｒ１４ａ）２］１－５ＮＲ５２－、－［Ｃ（Ｒ１４ａ）２］１－５－、－ＣＨ２（＝Ｏ）－、および、－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロ、随意に置換されたヘテロアリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから選択され；
Ｒ１４ａは水素とアルキルから選択され；
Ｒ５０は各出現時に以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は各出現時に独立して、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環により随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；および、
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物について、Ｇａはピペリジニルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は
Figure 2022503792000087
 によって表わされ、
ここで、Ｒ１７ａとＲ１８ａは独立して、水素とＲ５０から選択され、および、
Ｒ２４ａは水素とフルオロから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物について、Ｒ３ａとＲ３ｂは独立して、水素とハロから選択される。いくつかの実施形態において、ＸａとＹａは化学結合を形成せず、Ｘａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは水素；および、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、ならびに（ヘテロアリール）アルキルから選択され、これらはそれぞれ、Ｒ５０から選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはＲ５０で置換されたヘテロシクロである。
特定の態様において、本開示は、式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2022503792000088
 あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを提供し、
Ｈ２は、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
Ｈは、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され、これらはそれぞれ、１つ以上のＲ５０で随意に置換され；
Ａは、
Figure 2022503792000089
 であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｏ－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｏ－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）－から独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つのみが、－Ｏ－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｏ－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）－であり；
Ｚ５とＺ６は、－Ｃ（ＲＡ３）－と－Ｎ－から独立して選択され；
Ｂは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４はそれぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから選択され、ここで、Ｌ１、Ｌ２、またはＬ４のいずれか１つの同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲ５０基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＢは各出現時、水素およびＲ５０から独立して選択されるか、あるいは、同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＢ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＨ２は各出現時、Ｒ５０から独立して選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＨ２基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
ＲＡ１、ＲＡ２、およびＲＡ３はそれぞれ独立して、各出現時に水素とＲ５０から選択され；
ｎは０～６の整数であり、
ｒは１～６の整数であり；
Ｒ５０は各出現時に以下から選択され：
ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５１は各出現時に以下から選択され：
水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５２は各出現時に独立して、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環により随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；および、
Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成する。
特定の態様では、式（ＶＩ）の化合物は、
Figure 2022503792000090
 などの
Figure 2022503792000091
 によって表されることがある。いくつかの実施形態において、Ｌ４は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択される。いくつかの実施形態において、Ｚ５とＺ６はそれぞれＮである。いくつかの実施形態では、ＢはシクロヘキサンなどのＣ３－１２炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2022503792000092
 などの
Figure 2022503792000093
 である。いくつかの実施形態において、Ｈ２は、１つ以上のＲＨ２で随意にさらに置換される、
Figure 2022503792000094
 である。いくつかの実施形態では、Ｈ２は
Figure 2022503792000095
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ４は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され、Ｚ５とＺ６はそれぞれＮであり、Ｂは、
Figure 2022503792000096
 などの
Figure 2022503792000097
 であり、Ｈ２は、
Figure 2022503792000098
 などの１つ以上のＲＨ２で随意にさらに置換される、
Figure 2022503792000099
 である。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物に関して、Ａは、
Figure 2022503792000100
 から選択される。
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書の全体にわたって、基およびそれらの置換基は、安定した部分および化合物を提供するために選ばれ得る。
主題の方法で使用される本明細書に記載される化学物質は、本明細書の１つ以上の例示的なスキームおよび／または当該技術分野で知られている技術に従って合成することができる。本明細書で使用される物質は、市販で入手可能であるか、あるいは一般に当該技術分野で知られる合成法によって調製される。これらのスキームは、実施例にリストされる化合物にまたはいかなる特定の置換基によっても限定されず、これらは例示目的で利用される。様々な工程が、スキーム１および実施例１－１１に記載され、描写されているが、いくつかの場合における工程は、スキーム１および実施例１－１１に示される順序とは異なる順序で実行され得る。これらの合成反応スキームに対する様々な修正がなされ得、本出願に含まれうる本開示を参照する当業者に示唆される。各スキームにおける参照符号またはＲ基は、必ずしも請求項または本明細書の他のスキームまたは表に参照符号またはＲ基に対応していない。
反対に指定されない限り、本明細書に記載される反応は、一般に－１０℃から２００℃の温度範囲内において、大気圧で生じる。さらに、他に指定されない限り、反応時間および条件は、およその反応時間および条件になるように意図され、例えば、反応は、約１時間から約２４時間にわたって約－１０℃から約１１０℃の温度範囲内においてほぼ大気圧で生じ；残された反応は、一晩平均で約１６時間実行される。
一般的に、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＶＩ）の化合物を含む、主題の方法で使用される本開示の化合物は、以下の反応スキームによって調製されることがある：
Figure 2022503792000101
いくつかの実施形態では、式１－７の化合物は、スキーム１に従って調製され得る。例えば、塩化メタンスルホニルが、アルコール１－１およびトリエチルアミンの溶液に加えられ、メシル酸塩１－２を得ることができる。Ｃｓ２ＣＯ３およびアミン１－３の溶液にメシル酸塩１－２を加えることによって、式１－４の化合物を提供することができる。アミン１－５への１－４のカップリングは、当該技術分野において知られている方法に従って進行して、式１－６の化合物をもたらすことができる。ＴＦＡの付加は、Ｒ５７－ＬＧ（ＬＧは適切な脱離基である）で随意に反応させることで式１－７の化合物を生成することができる遊離アミンを明らかにすることができる。
いくつかの実施形態において、主題の方法で使用される本開示の化合物、例えば、表１、表２、表３、表４、表５、表６、あるいは表７で与えられる式の化合物は、スキーム１、実施例１－１１に概説された一般的な経路の１つに従って、あるいは、当該技術分野で知られている方法によって、合成される。いくつかの実施形態において、主題の方法で使用される例示的な化合物は、限定されないが、表１、表２、表３、表４、表５、表６、あるいは表７から選択された化合物またはその塩を含むことがある。
Figure 2022503792000102
Figure 2022503792000103
Figure 2022503792000104
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Figure 2022503792000184
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Figure 2022503792000209
Figure 2022503792000210
Figure 2022503792000211
Figure 2022503792000212
Figure 2022503792000213
Figure 2022503792000214
医薬組成物
本開示の組成物と方法は、それらを必要とする個体を処置するために利用されてもよい。ある実施形態では、前記個体は、ヒトなどの哺乳動物、またはヒト以外の哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与されると、前記組成物または化合物は、例えば式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物として投与されるのが好ましい。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与用に製剤化される。他の実施形態では、前記医薬組成物は注入用に製剤化される。さらに多くの実施形態では、前記医薬組成物は、本明細書に開示されるような化合物と追加の治療薬（例えば抗癌剤）を含む。このような治療薬の非限定的な例は本明細書で後述される。
適切な投与経路として、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および局所投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて、ほんの一例ではあるが非経口送達として、筋肉内注入、皮下注入、静脈内注入、髄内注入のほか、くも膜下腔内注入、直接脳室内注入、腹腔内注入、リンパ内注入、鼻腔内注入が挙げられる。
ある実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の組成物は、全身ではなく局所的に投与される。例えば前記投与は、前記化合物を器官に直接注入することで行われ、前記組成物はデボー製剤または徐放製剤にあることが多い。特定の実施形態では、植え込み（例えば皮下や筋肉内）または筋肉内注射により、長期間作用型製剤が投与される。さらに他の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、標的とされた薬物送達系、例えば器官特異性抗体で覆われたリポソームにおいて送達される。このような実施形態では、前記リポソームは器官に対し標的とされ、器官により選択的に吸収される。また他の実施形態では、前記組成物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態では、前記組成物は局所投与される。
式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、広範な用量範囲にわたり有効な場合がある。例えば成人のヒトに対する処置では、０．０１～１０００ｍｇ／日、０．５～１００ｍｇ／日、１～５０ｍｇ／日、および５～４０ｍｇ／日の用量が、一部の実施形態に使用してもよい用量の例である。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される被験体、処置される被験体の体重、および主治医の選択と経験に左右される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は一回量で投与される。通常このような投与は、薬剤を迅速に導入するために注入、例えば静脈内注入により行われる。しかし必要に応じて他の経路も使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の一回量は、急性疾病の処置を目的に使用される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、複数回用量で投与される。いくつかの実施形態では、投与は１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上行われる。他の実施形態では、投与は月に約１回、週に１回、２週間に１回、または１日おきに１回行われる。別の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩、および別の薬剤が共に、１日約１回～１日約６回投与される。別の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩、および別の薬剤の投与は、約７日未満にわたり持続される。また別の実施形態では、前記投与は、約６日超、約１０日超、約１４日超、約２８日超、約２か月超、約６か月超、または１年以上にわたり持続される。場合により、必要とされる限り持続投与が達成かつ維持される。
式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の投与は、必要とされる限り持続されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１日超、２日超、３日超、４日超、５日超、６日超、７日超、１４日超、または２８日超にわたり投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、２８日以下、１４日以下、７日以下、６日以下、５日以下、４日以下、３日以下、２日以下、あるいは１日以下、またはその一部にわたり投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、例えば慢性効果の処置を目的に長期間継続的に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、複数の用量で投与される。化合物の薬物動態における被験体間の可変性により、最適な治療には投与レジメンの個別化が必要であることが、当該技術分野で知られている。式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の投与は、本開示を考慮した慣例的な実験により見出すことができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、医薬組成物へと製剤化される。特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物の処理を容易にする賦形剤と助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来様式で製剤化される。適切な製剤は選択される投与経路に左右される。薬学的に許容可能なあらゆる技術製品、担体、および賦形剤が、本明細書に記載の医薬組成物を製剤化するのに適したものとして使用される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照されたい。
本明細書には、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、医薬組成物が提供される。ある実施形態では、記載の化合物または塩は、併用療法において、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩を他の有効成分と混合した医薬組成物として投与される。本明細書には、以下の併用療法の章や本明細書全体に記述される有効成分の組み合わせすべてを包含する。特定の実施形態では、前記医薬組成物は、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物のうち１つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
本明細書では、医薬組成物は、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。ある実施形態では、この医薬組成物により生物体への前記化合物の投与が容易になる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される処置方法または使用方法の実施に際して、治療上有効な量の式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩が、医薬組成物に含まれた状態で、処置される疾患、障害、または健康状態を抱える哺乳動物へと投与される。特定の実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。ある実施形態では、治療上有効な量は、被験体の疾患の重症度、年齢、相対的な健康状態、使用される化合物の効能といった因子に依存して変動する。式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、単独で使用されるか、または混合物の成分として１つ以上の治療薬と併用して使用されてもよい。
一実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、水溶液内で製剤化される。特定の実施形態では、前記水溶液は、ほんの一例としてハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合可能なバッファーから選択される。他の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、経粘膜投与用に製剤化される。特定の実施形態では、経粘膜用製剤として、浸透されるバリア（ｂａｒｒｉｅｒ）に適切な浸透剤が挙げられる。式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩が他の非経口注入用に製剤化される。また他の実施形態では、適切な製剤として水溶液または非水溶液が挙げられる。特定の実施形態では、このような溶液として、生理学的に適合可能なバッファーおよび／または賦形剤が挙げられる。
別の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、経口投与用に製剤化される。式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、活性化合物を例えば薬学的に許容可能な担体や賦形剤と組み合わせることにより製剤化されてもよい。様々な実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、ほんの一例として錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液などを含む経口剤形の状態で製剤化される。
ある実施形態において、経口用の医薬調製物は、１つ以上の固形賦形剤を式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩と混合し、その結果生じた混合物を場合により顆粒状にし、必要に応じて適切な補助物質を添加した後に顆粒剤の混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、得られる。適切な賦形剤は具体的に、ラクトース、スクロース、マンニトール、あるいはソルビトールを含む糖などの充填剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰあるいはポビドン）やリン酸カルシウムなどその他賦形剤が挙げられる。特定の実施形態では、場合により崩壊剤が添加される。崩壊剤として、ほんの一例ではあるが架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムといったアルギン酸の塩が挙げられる。
一実施形態では、糖衣錠コアや錠剤などの剤形は、１つ以上の適切なコーティングを施して提供される。特定の実施形態では、濃縮糖液が剤形のコーティングに使用される。この糖液は随意に、ほんの一例としてアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒あるいは溶媒混合物といった追加の成分を含む。場合により識別を目的として染料および／または色素もコーティングに添加される。さらに、この染料および／または色素は随意に、活性化合物用量の様々な組み合わせを特徴づけるために利用される。
ある実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、他の経口剤形へと製剤化される。経口剤形として、ゼラチン製の押し出しカプセル剤のほか、ゼラチンや、グリセロールやソルビトールといった可塑剤でできた密封ソフトカプセルが挙げられる。特定の実施形態では、押し出しカプセルは、有効成分を１つ以上の充填剤と混合して含有している。充填剤として、ほんの一例ではあるがラクトース、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに場合により安定剤が挙げられる。他の実施形態では、ソフトカプセルは、適切な液体中で溶解または懸濁される１つ以上の活性化合物を含有している。適切な液体として、ほんの一例ではあるが、１つ以上の脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが挙げられる。加えて、場合により安定剤が添加される。
他の実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、頬側投与または舌下投与用に製剤化される。頬側投与または舌下投与に適した製剤として、ほんの一例ではあるが錠剤、ロゼンジ剤、またはゲル剤が挙げられる。式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩が非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注入用に製剤化される。また他の実施形態では、ボーラス注入または持続注入に適切な製剤が挙げられる。特定の実施形態では、注入用製剤は、単位剤形で（例えばアンプルで）、または複数回投与容器に入れて提供される。場合により保存料が注入製剤に添加される。また他の実施形態では、前記医薬組成物は、油性ビヒクルあるいは水性ビヒクルに入った無菌の懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして非経口注入に適した形態で製剤化される。非経口注入製剤は随意に、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有している。特定の実施形態では、非経口投与用の医薬製剤として、水溶性形態にある活性化合物の水溶液が挙げられる。さらなる実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の懸濁液が、適切な油性注入懸濁液として製剤化される。本明細書に記載の医薬組成物に使用するのに適切な親油性溶媒またはビヒクルとして、ほんの一例ではあるが、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルあるいはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。ある特定の実施形態では、水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有している。場合により懸濁液は、適切な安定剤、または、化合物の溶解度を増加させて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤を含有している。ある実施形態では、活性薬剤は、適切なビヒクル、例えば発熱性物質を含まない滅菌水とともに構成してから使用される粉末形態である。
また他の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、局所投与される。式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、鎮静薬、クリーム剤、または軟膏剤などの様々な局所投与可能な組成物へと製剤化されてもよい。このような医薬組成物は場合により、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、バッファー、および保存料を含有している。
また他の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、経皮投与用に製剤化される。経皮製剤は経皮送達デバイスと経皮送達パッチを利用する場合があり、ポリマーまたは粘着剤の中で溶解および／または分散される親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であってもよい。様々な実施形態では、このようなパッチは、治療薬の持続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築される。さらなる実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の経皮送達は、イオン導入パッチなどの手段により達成される。ある実施形態では、経皮パッチは、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の制御送達を提供する。特定の実施形態では、吸収速度は、律速膜（ｒａｔｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用する、または化合物をポリマーマトリクスあるいはゲルの中に捕捉することにより低減される。代替的な実施形態では、吸収性を高めるために吸収促進剤が使用される。吸収促進剤または担体として、皮膚の通過を補助する薬学的に許容可能な吸収性溶剤が挙げられる。例えば一実施形態では、経皮デバイスは包帯の形態であり、裏打ち部材と、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩を場合により担体ととともに含有するリザーバーと、場合により調節速度と所定速度で長期間にわたり宿主の皮膚に化合物を送達する速度調節バリアと、皮膚にデバイスを固定する手段とを備えている。
他の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、吸入投与用に製剤化される。吸入投与に適した様々な形態としてエアロゾル、ミスト、または粉末が挙げられるが、これら限定されるものではない。式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の医薬組成物は、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーを噴霧する形態で送達されるのが都合よく、適切な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素などの適切なガス）が使用される。特定の実施形態では、加圧エアロゾルの用量単位は、測定量を送達するためのバルブを設けることにより決定される。ある実施形態では、吸入器または注入器に使用される、ほんの一例としてゼラチン製のカプセル剤とカートリッジが製剤化され、その中には式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物が含有されている。
また他の実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、ココアバターまたは他のグリセリドのほか、ポリビニルピロリドン（ＰＥＧ）などの合成ポリマーといった従来の坐剤基剤を含む、浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸剤などの直腸の組成物に入れて製剤化される。前記組成物の坐薬形態では、低融点ワックスは、場合によりココアバターと併用される脂肪酸グリセリドの混合物などであるがこれに限定されるものではなく、最初に融解する。
ある実施形態では、医薬組成物は、賦形剤と助剤を含む１つ以上の生理的に許容可能な担体を用いて従来様式で製剤され、これら賦形剤と助剤は、活性化合物を薬学的に使用可能な調製物へと処理するのを容易にする。適切な製剤は選択される投与経路に左右される。任意の薬学的に許容可能な技術製品、担体、および賦形剤も随意に適切なものとして使用されてもよい。式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩を含む医薬組成物は、ほんの一例として従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製造、粉砕、乳化、カプセル化、捕捉、または圧縮のプロセスなど従来様式で製造される。
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩とを含んでおり、前記化合物または塩は本明細書で活性薬剤または有効成分と称されることもある。有効成分は、遊離酸あるいは遊離塩基形態であるか、または薬学的に許容可能な塩形態であってもよい。加えて、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶剤を含む非溶媒和形態または溶媒和形態にあってもよい。加えて前記医薬組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤、あるいは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝液、および／または他の治療上有益な物質などの、他の医薬品または治療剤、担体、アジュバントを随意に含む。
式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩を含む組成物を調製する方法は、固体、半固体、または液体を形成するために１つ以上の薬学的に許容可能な不活性賦形剤または担体とともに前記化合物を製剤化する工程を含む。固形組成物として、粉末剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。液体組成物として、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルジョン、または、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物もしくは塩を含むリポソーム、ミセル、あるいはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固形組成物として、ゲル剤、懸濁剤、クリーム剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の医薬組成物の形態として、液体溶液あるいは懸濁液、使用前に液体に溶解または懸濁させるのに適した固形形態、またはエマルジョンが挙げられる。これら組成物は場合により、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤など微量の非毒性補助物質も含有している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩を含む医薬組成物は、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在する液体の形態を呈する。通常、組成物を溶液または懸濁液として投与すると、薬剤の第１の部分は溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は液体マトリクス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
ある実施形態では、水性懸濁液は懸濁化剤として１つ以上のポリマーを含有している。ポリマーとして、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーが挙げられる。本明細書に記載のある医薬組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
医薬組成物は場合により、本明細書に記載の化合物の溶解を補助するための可溶化剤も含んでいる。用語「可溶化剤」は概して、そのミセル溶液または真性溶液をもたらす薬剤を含む。ある許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は可溶化剤として有用であり、同様に眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルであってもよい。
医薬組成物は随意に１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝化剤を含んでおり、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、シトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウムなどのバッファーが挙げられる。このような酸、塩基、およびバッファーは、組成物のｐＨを許容可能な範囲に維持するのに必要な量で含まれている。
加えて、有用な組成物は随意に、組成物のモル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするのに必要な量で１つ以上の塩も含んでいる。このような塩として、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、またはアンモニウムカチオン、および塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ホウ酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオン、または亜硫酸水素塩アニオンを有するものが挙げられ、適切な塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。
医薬組成物は随意に、微生物活性を阻害する１つ以上の保存料を含む。適切な保存料として、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）やチオメルサールなどの水銀含有物質、安定した二酸化塩素、ならびに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジウムなどの第四アンモニウム化合物が挙げられる。
医薬組成物は、物理安定度を増強させるなどの目的のために１つ以上の界面活性剤を含んでもよい。適切な非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、植物油（例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０やオクトキシノール４０が挙げられる。
医薬組成物は、必要に応じて化学的安定性を増強するための１つ以上の抗酸化剤を含んでもよい。適切な抗酸化剤として、ほんの一例ではあるがアスコルビン酸や二亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
ある実施形態では、水性懸濁組成物は、単回投与用の再密閉不能の容器に包装される。代替的に、複数回投与用の再密閉可能な容器が使用され、この場合は通常、組成物には保存料が含まれる。
ある実施形態では、疎水性医薬化合物の送達系が使用される。リポソームとエマルジョンは、本明細書中の有用な送達用ビヒクルまたは担体の例である。ある実施形態では、Ｎ－メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。付加的な実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩は、治療薬を含有する固形疎水性ポリマーの半透性マトリクスなど、徐放系を用いて送達される。様々な徐放材料が本明細書で使用されてもよい。いくつかの実施形態では、徐放カプセルは数週間から最大１００日を超える期間にわたり化合物を放出する。治療試薬の化学的性質と生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化させる付加的な戦略が利用される。
ある実施形態では、本明細書に記載の製剤は、１つ以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の通常の安定化剤を含む。このような安定化剤の例として、（ａ）グリセロール約０．５％～約２％ｗ／ｖ、（ｂ）メチオニン約０．１％～約１％ｗ／ｖ、（ｃ）モノチオグリセロール約０．１％～約２％ｗ／ｖ、（ｄ）ＥＤＴＡ約１ｍＭ～約１０ｍＭ、（ｅ）アスコルビン酸約０．０１％～約２％ｗ／ｖ、（ｆ）ポリソルベート８００．００３％～約０．０２％ｗ／ｖ、（ｇ）ポリソルベート２００．００１％～約０．０５％ｗ／ｖ、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートなどのヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムや亜鉛などの二価カチオン、または（ｎ）それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物に含まれる式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の濃度は、約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、あるいはｖ／ｖ未満である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物に含まれる式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の濃度は、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、あるいはｖ／ｖを超える。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の濃度は、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％ ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、あるいはｖ／ｖの範囲である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の濃度は、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％ ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、あるいはｖ／ｖの範囲である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の量は、約１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ以下である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩の量は、約０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超えている。
いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ、または１～３ｇの範囲である。
本明細書に記載の治療用途での使用のために、キットと製品も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、このようなキットは、バイアルやチューブなどの１つ以上の容器を受けるように仕切られた運搬体、パッケージ、または容器を含んでおり、前記容器の各々は本明細書に記載される方法に使用される別個の要素のうち１つを含む。適切な容器として、例えばボトル、バイアル、シリンジ、試験管が挙げられる。容器は、ガラスやプラスチックなどの様々な材料から形成される。
本明細書で提供される製品は、包装材料を含む。医薬品の包装に使用される包装材料として、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、および第５，０３３，２５２号に見出されるものが挙げられる。医薬包装材料として、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに、選択された製剤に適切であるとともに意図した投与や処置の様式に適切な包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。例えば容器は、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩を、場合により組成物中に、または本明細書に開示される別の薬剤と組み合わせて含んでいる。容器は随意に無菌アクセスポートを有している（例えば容器は、静脈注射用溶液バッグ、または皮下注射針が貫通可能な栓を備えたバイアルである）。このようなキットは、場合により化合物とともに、本明細書に記載の方法での使用に関する識別（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ）解説書、ラベル、または指示書を含んでいる。
例えばキットは通常、１つ以上の追加の容器を含んでおり、その各々には、本明細書に記載の化合物を使用するために商業上とユーザーの各観点から望ましい１つ以上の様々な材料（随意に濃縮形態にある試薬、および／または装置など）が含まれている。こうした材料の非限定的な例として、バッファー、賦形剤、フィルター、針、シリンジ、運搬体、パッケージ、容器、バイアル、ならびに／または、内容物および／あるいは使用説明を列記したチューブラベル、および使用説明を伴うパッケージインサートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一組の説明書も通常は含まれる。ラベルは場合により容器の上にあるか、容器に関連付けられる。例えばラベルを形成する文字、数、あるいは他の特徴が容器自体に取り付けられるか、成型されるか、またはエッチングされるとき、ラベルは容器の上にあり、ラベルが例えば添付文書として容器を保持するレセプタクルまたは担体内に存在する場合、ラベルは容器に関連付けられる。加えてラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されるものであるということを示すために用いられる。加えてラベルは、本明細書に記載される方法などにおける内容物の使用説明を示す。ある実施形態では、前記医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を包含するパックまたはディスペンサーデバイスに入れて提供される。このパックは例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含有する。あるいは、パックまたはディスペンサーデバイスには投与の説明書が付随している。あるいは、パックまたはディスペンサーデバイスには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が規定する形態にある容器に関連づけられる通知文書が付随しており、この通知文書は、ヒトまたは動物への投与に関する薬物の形態に対する政府機関の承認を反映している。このような通知文書は例えば、処方箋薬または承認済み製品インサートに対して米国食品医薬品局が承認したラベルである。いくつかの実施形態では、適合可能な医薬担体の中で製剤化される、本明細書に提供される化合物を含有する組成物は、適応とする疾病の処置のために調製され、適切な容器に入れられ、ラベル付けされる。
方法
本開示は、急性骨髄性白血病などの血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。主題の方法は通常、被験体にメニン阻害剤を投与する工程を含む。メニン阻害剤は、メニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬの各融合タンパク質）との相互作用を阻害することができる。メニンと１つ以上のタンパク質（例えばＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬの各融合タンパク質）との相互作用の阻害は、当該技術分野で知られる広範な方法により評価かつ実証することができる。その非限定的な例として、（ａ）１つ以上のタンパク質またはタンパク質フラグメント（例えば、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬの各融合タンパク質、あるいはそれらのペプチドフラグメント）に結合するメニンの減少、（ｂ）細胞増殖および／あるいは細胞生存率の減少、（ｃ）細胞分化の増大、（ｄ）ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、および／あるいはＭＬＬの各融合タンパク質の下流標的（例えばＨｏｘａ９、ＤＬＸ２、ＰＢＸ３、およびＭｅｉｓ１）の値の減少、ならびに／または（ｅ）腫瘍体積および／または腫瘍体積成長速度の減少を示すことが挙げられる。上述のうち１つ以上を求めるためのキットと商業上利用可能なアッセイが、利用可能である。
本開示は、メニン、ＭＬＬ、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、および／またはＭＬＬの各融合タンパク質が関与する疾病（例えば急性骨髄性白血病）を含むがこれに限定されない疾患状態を処置するために、本開示の化合物または医薬組成物を使用する方法も提供する。
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍を処置のための方法が提供され、該方法は、有効量の式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩を被験体に投与する工程を含む。
血液疾病は、主として血液に影響を及ぼす疾病または疾患の場合がある。血液悪性腫瘍として、悪性リンパ腫（リンパ腫ＮＯＳ、小膠細胞、非ホジキンリンパ腫ＮＯＳ、Ｂ細胞リンパ腫ＮＯＳ、悪性リンパ腫、（非分割細胞ＮＯＳとびまん性ＮＯＳ）、悪性リンパ腫（リンパ性中間分化結節性小細胞非分割びまん性未分化細胞非バーキット（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｎｏｄｕｌａｒ，ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｎｏｎｃｌｅａｖｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ，ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｎｏｎ－Ｂｕｒｋｉｔｔ）、および未分化細胞型ＮＯＳ）、リンパ肉腫（ＮＯＳとびまん性）、細網肉腫（ＮＯＳとびまん性）、細網肉腫（ＮＯＳとびまん性）、複合型ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫）、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）など）、混合形質型白血病（ＭＬＬ）、芽細胞白血病、未分化白血病、幹細胞性白血病、分化系統不明瞭な急性白血病、急性混合形質型白血病、急性混合型白血病（ａｃｕｔｅｌ ｂｉｌｉｎｅａｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、リンパ性白血病、リンパ性白血病など）、成熟Ｂ細胞新生物（Ｂ細胞性慢性リンパ性な白血病（ＢＣＬＬ）／小細胞リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、プラスマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、単一クローン性免疫グロブリン沈着症、重鎖病、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫細胞種、形質細胞様悪性リンパ腫、形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫（グレード１、２、または３）、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞免疫芽細胞性ＮＯＳリンパ腫、高齢者のエプスタイン－バーウイルス陽性ＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、マントル細胞リンパ腫（ｍａｎｔｌｅ ｚｏｎｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性カストルマン病に生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病など）、成熟Ｔ細胞・ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物（Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成熟Ｔ細胞白血病／リンパ腫、結節外鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸Ｔ細胞リンパ腫、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、肝脾型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾型Ｔ細胞リンパ腫（ｙｍｐｈｏｍａ）、芽細胞性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔ細胞リンパ増殖障害、未分化大細胞リンパ腫（Ｔ細胞型とヌル細胞型）、末梢性非特異的Ｔ細胞リンパ腫、免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫など）、前駆体リンパ系新生物（非特異的前駆体Ｂリンパ性白血病／リンパ腫、再発性遺伝的異常を伴うＢリンパ性白血病／リンパ腫、前駆細胞リンパ芽球性リンパ腫、前駆体Ｔリンパ性白血病／リンパ腫など）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（古典的ホジキンリンパ腫、結節性硬化症型ＨＬ、ホジキン側肉芽腫、ホジキン肉芽腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ ｒａｎｕｌｏｍａ）、混合型細胞性ＨＬ、結節性硬化型細胞段階ＨＬ、リンパ球豊富なＨＬ、グレード１結節性硬化型ＨＬ、グレード２結節性硬化型ＨＬ、リンパ球枯渇ＨＬ、リンパ球・組織球性優勢ＨＬ、混合型細胞質ＮＯＳ ＨＬ、リンパ球枯渇びまん性線維症ＨＬ、リンパ球枯渇細網状ＨＬ、リンパ球優位びまん性ＨＬ、結節外リンパ球優位ＨＬ）、形質細胞腫瘍（髄外形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞性白血病、形質細胞腫など）、肥満細胞腫（肥満細胞腫、肥満細胞肉腫、悪性肥満細胞症、肥満細胞白血病など）、組織球と付随リンパ球細胞の新生物（悪性組織球増殖症、ランゲルハンス細胞組織球症（ＮＯＳ、単病巣性、多病巣性、散在性）、組織球肉腫、ランゲルハンス細胞肉腫、樹状細胞肉腫、濾胞樹状細胞肉腫など）、免疫増殖性疾患（ワルデンシュトレーム高ガンマグロブリン血症、重鎖病、免疫増殖性小腸疾患、意義不明のモノクローナル（ｍｏｎｏｇｌｏｎａｌ）ガンマグロブリン異常、血管中枢性免疫増殖性病変、血管免疫芽細胞リンパ節症、Ｔ－γリンパ増殖性疾患、免疫グロブリン沈着症など）、骨髄性白血病（赤白血症、急性骨髄性白血病（骨髄好酸球が異常なＮＯＳ、成熟を伴わない、あるいは成熟を伴う最小限に分化された多系性形成異常症）、リンパ肉腫細胞性白血病、骨髄性白血病ＮＯＳ、慢性骨髄性白血病ＮＯＳ、急性前骨髄球性白血病、ＦＡＢ－Ｍ３急性骨髄単球性白血病、好塩基球性白血病、慢性骨髄白血病（ＢＣＲ／ＡＢＬ陽性、ＢＣＲ／ＡＢＬ陰性、または非定型）、急性単芽細胞性白血病、単球性白血病、緑色腫、骨髄性肉腫、骨髄繊維症を伴う急性汎骨髄症など）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（一次性赤血球増加症、本態性血小板血、骨髄線維症、不応性貧血（環状鉄芽球または過剰な芽細胞による）、多系性形成異常症を伴う難治性血球減少症など）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
主題の方法のいずれかを実施する際に、前記血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および形質細胞腫から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、前記血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、前記血液悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である。
腫瘍または癌が、ＪＡＫ２遺伝子の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子の突然変異、ＴＰ５３遺伝子の突然変異、ＮＰＭ１遺伝子の突然変異、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子の突然変異、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、ＥＺＨ２遺伝子の突然変異、またはＫＲＡＳ遺伝子の突然変異を含むかどうかの判定は、タンパク質をコードするヌクレオチド配列の評価により、タンパク質のアミノ酸配列の評価により、または推定上のタンパク質の特徴の評価により行うことができる。
腫瘍または癌が、ＪＡＫ２遺伝子の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子の突然変異、ＴＥＴ２遺伝子の突然変異、ＷＴ１遺伝子の突然変異、ＴＰ５３遺伝子の突然変異、ＮＰＭ１遺伝子の突然変異、ＮＵＰ９８融合遺伝子、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子の突然変異、ＣＥＢＰα対立遺伝子両方の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子の突然変異、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、ＥＺＨ２遺伝子の突然変異、またはＫＲＡＳ遺伝子の突然変異を含むかどうか判定することは、タンパク質をコードするヌクレオチド配列の評価により、タンパク質のアミノ酸配列の評価により、または推定上のタンパク質の特徴の評価により行うことができる。
ＪＡＫ２やＮＲＡＳなどの遺伝子のヌクレオチド配列を検出する方法が当業者に知られている。このような方法として、ポリメラーゼ連鎖反応制限断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシーケンシング、変異遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接シーケンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型判定アッセイ、高分解能融解アッセイ、マイクロアレイ分析が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ２遺伝子またはＮＲＡＳ遺伝子の突然変異といった突然変異は、遺伝子中での特定領域の直接シーケンシングを使用して特定される。この技術は、配列決定された領域中のあらゆる突然変異を特定することができる。
突然変異体ＪＡＫ２タンパク質、突然変異体ＮＲＡＳタンパク質、突然変異体ＳＥＴＤ２タンパク質、突然変異体ＴＰ５３タンパク質、突然変異体ＮＰＭ１タンパク質、突然変異体ＤＮＭＴ３Ａタンパク質、突然変異体ＩＤＨ１タンパク質、突然変異体ＩＤＨ２タンパク質、突然変異体ＦＬＴ３タンパク質、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合タンパク質、ＡＳＸＬ１融合タンパク質、突然変異体ＡＳＸＬ１タンパク質、ＲＵＮＸ１融合タンパク質、突然変異体ＲＵＮＸ１タンパク質、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合タンパク質、ｉｎｖ（１６）融合タンパク質、ｉｎｖ（３）融合タンパク質、突然変異体ＥＺＨ２タンパク質、または突然変異体ＫＲＡＳタンパク質を検出する方法が、当業者に知られている。これらの方法として、突然変異タンパク質に特異的な結合剤（例えば抗体）を使用する突然変異タンパク質の検出、タンパク質電気泳動、ウェスタンブロッティング、直接ペプチドシーケンシングが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
突然変異体ＪＡＫ２タンパク質、突然変異体ＮＲＡＳタンパク質、突然変異体ＳＥＴＤ２タンパク質、突然変異体ＴＥＴ２タンパク質、突然変異体ＷＴ１タンパク質、突然変異体ＴＰ５３タンパク質、突然変異体ＮＰＭ１タンパク質、ＮＵＰ９８融合タンパク質、突然変異体ＤＮＭＴ３Ａタンパク質、突然変異体ＩＤＨ１タンパク質、突然変異体ＩＤＨ２タンパク質、突然変異体ＦＬＴ３タンパク質、突然変異体ＣＥＢＰαタンパク質、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合タンパク質、ＡＳＸＬ１融合タンパク質、突然変異体ＡＳＸＬ１タンパク質、ＲＵＮＸ１融合タンパク質、突然変異体ＲＵＮＸ１タンパク質、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合タンパク質、ｉｎｖ（１６）融合タンパク質、ｉｎｖ（３）融合タンパク質、突然変異体ＥＺＨ２タンパク質、または突然変異体ＫＲＡＳタンパク質を検出する方法が、当業者に知られている。これらの方法として、突然変異タンパク質に特異的な結合剤（例えば抗体）を使用する突然変異タンパク質の検出、タンパク質電気泳動、ウェスタンブロッティング、直接ペプチドシーケンシングが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
異数性、具体的に一染色体性や三染色体性などの染色体異常を検出する方法が、当業者に知られている。これらの方法として、分裂中期細胞遺伝学（ＭＣ）、蛍光インサイツハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）、スペクトルの核型分析（ＳＫＹ）、ゲノムワイドＳＮＰアレイ、マイクロアレイに基づく比較ゲノムハイブリダイゼーション（アレイ－ＣＧＨ）、および次世代ＳＮＰシーケンシング（ＮＧＳ）技法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
血液悪性腫瘍がＦＬＴ３やＫＩＴなどのポリペプチドに対する依存を呈するかどうかを求める方法が、当業者に知られている。これらの方法として、細胞増殖アッセイ、ＲＮＡ ｓｅｑあるいはハイブリダイゼーションアッセイなどのトランスクリプトームアッセイ、またはイムノアッセイなどのタンパク質検出アッセイが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
腫瘍または癌が、ＪＡＫ２遺伝子の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子の突然変異、ＴＰ５３遺伝子の突然変異、複合細胞遺伝学、ＨＯＸＡ９の過剰発現、ＮＰＭ１遺伝子の突然変異、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子の突然変異、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、ＥＺＨ２遺伝子の突然変異、またはＫＲＡＳの突然変異を含むかどうかの判定は、様々な試料を使用可能である。いくつかの実施形態では、前記試料は腫瘍または癌の被験体から得られる。いくつかの実施形態では、前記試料は新鮮な腫瘍／癌試料である。いくつかの実施形態では、前記試料は凍結した腫瘍／癌試料である。いくつかの実施形態では、前記試料はホルマリン固定パラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、前記試料は細胞可溶化物へと処理される。いくつかの実施形態では、前記試料はＤＮＡまたはＲＮＡへと処理される。
腫瘍または癌が、ＪＡＫ２遺伝子の突然変異、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、転座ｔ（８；１６）、トリソミー８、ＮＲＡＳ遺伝子の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子の突然変異、ＴＥＴ２遺伝子の突然変異、ＷＴ１遺伝子の突然変異、ＴＰ５３遺伝子の突然変異、複合細胞遺伝学、ＨＯＸＡ９の過剰発現、ＮＰＭ１遺伝子の突然変異、ＮＵＰ９８融合遺伝子、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子の突然変異、ＣＥＢＰα対立遺伝子両方の突然変異、単一のＣＥＢＰα対立遺伝子のみの突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子の突然変異、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、ＥＺＨ２遺伝子の突然変異、またはＫＲＡＳ遺伝子の突然変異を含むかどうかを求める方法は、様々な試料を使用可能である。いくつかの実施形態では、前記試料は腫瘍または癌の被験体から得られる。いくつかの実施形態では、前記試料は新鮮な腫瘍／癌試料である。いくつかの実施形態では、前記試料は凍結した腫瘍／癌試料である。いくつかの実施形態では、前記試料はホルマリン固定パラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、前記試料は細胞可溶化物へと処理される。いくつかの実施形態では、前記試料はＤＮＡまたはＲＮＡへと処理される。
本開示の方法に従い、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、水和物、あるいは誘導体により処置可能な被験体として、例えば血液悪性腫瘍があると診断された被験体が挙げられる。
本開示はさらに併用療法のための方法を提供し、該方法では、他の経路を調節すると知られる薬剤、該経路の他の成分、または重なり合う標的酵素のセットも、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物または塩と併用される。一態様では、このような治療として、相乗的または相加的な治療効果を提供するための本開示の１つ以上の化合物と、化学療法薬、治療用抗体、および放射線治療との併用が挙げられるが、これに限定されるものではない。
多くの化学療法が当該技術分野で知られており、本開示の化合物と併用可能である。
いくつかの実施形態では、前記化学療法は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入用抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群から選択される。
非限定的な例として、化学療法薬や細胞毒性薬、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、アドリアマイシンなどの非ペプチド小分子のほか、多数の化学療法薬が挙げられる。化学療法薬の非限定的な例として、チオテパやシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファンなどのスルホン酸アルキル、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）といったエチレンイミンやメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ ｏｘｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質、メトトレキサートや５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（ａｎｔｉ－ａｄｒｅｎａｌｓ）、フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補充薬（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルチン、ジアジコン、エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ．ＲＴＭ．、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジクオン、２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、アラビノシッド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）やドセタセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）、レチノイン酸、エスペラミシン、カペシタビン、およびこれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、または誘導体が挙げられる。さらに適切な化学療法細胞コンディショナー（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｅｌｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）として挙げられるのは、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、トレミフェン（フェアストン）といった、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害する抗ホルモン剤、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリンなどの抗アンドロゲン、クロラムブシル、ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチンやカルボプラチンなどの白金アナログ、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。所望される場合、本開示の化合物または医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒド チオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬、抗腫瘍性ハーブ（Ａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ ｈｅｒｂｓ）、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール（Ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシイミン、ＣＢＶ（化学療法薬）、カリクリン、細胞周期に非特異的な抗腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン（Ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル（Ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）、ラロタキセル（Ｌａｒｏｔａｘｅｌ）、レナリドミド、ルカンソン、ラルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）、ＰＡＣ－１、ポポー（Ｐａｗｐａｗ）、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン（Ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｖ）、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール・ウラシル、テモダール、テセタキセル（Ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダルなど、一般に処方される抗癌剤と併用することができる。
本開示はさらに、哺乳動物における異常細胞増殖の阻害、または過剰増殖性障害の処置を目的に放射線治療と併用して、本明細書に提供される式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは式（ＶＩ）の化合物もしくは塩、または医薬組成物を使用する方法に関する。放射線治療を施すための技法が当該技術分野で知られており、これら技法は本明細書に記載の併用療法に使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定することができる。
放射線治療は、体外照射療法、体内内照射療法、組織内照射、定位放射線照射、全身照射両方、放射線療法、恒久的または一時的な組織小線源治療を含むがこれらに限定されない、様々な方法のうち１つ、または複数の方法の併用を介して施すことができる。用語「小線源治療」は、本明細書で使用されるように、身体内の腫瘍あるいはその付近へと、または他の増殖性組織疾患の部位へと挿入される、空間的に制限された放射性物質により送達される放射線療法を指す。この用語として、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、およびＬｕの放射性同位体）への暴露を含むように意図されているが、これらに限定されるものではない。本開示の細胞コンディショナーとして使用される適切な放射線源として、固形物と液体の両方が挙げられる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてＩ－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線などの治療用放射線を放射する他の放射性核種であってもよい。放射性物質はさらに、放射性核種の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５あるいはＩ－１３１の溶液から作られた流体であるか、または、Ａｕ－１９８やＹ－９０などの固形放射性核種の小さな粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアに包埋することができる。
本開示の化合物または医薬組成物は、抗血管新生薬剤、信号伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、オートファジー阻害剤、脱メチル化剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、またはダサチニブ（ｄａｓｔｉｎｉｂ）から選択される一定量の物質１つ以上と併用することができる。好ましくは、本開示のメニン阻害剤は、脱メチル化剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、およびダサチニブから選択される第２の治療薬と併用される。
脱メチル化剤は、ＤＮＡメチル化を阻害するか干渉する物質を含む。いくつかの例では、脱メチル化剤はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。例示的な脱メチル化剤として、５－アザシチジン、２’－デオキシ－５－アザシチジン、６－チオグアニン、５－フルオロ－２’－デオキシシチジン、プソイドイソシチジン、５，６－ジヒドロ－５－アザシチジン、ファザラビン、ゼブラリン、２’－デオキシ－５，６－ジヒドロ－５－アザシチジン、４’－チオ－２’－デオキシシチジン、５－アザ－４’－チオ－２’－デオキシシチジン、ＲＸ－３１１７、ＳＧＩ－１１０、ＮＰＥＯＣ－ＤＡＣ、ＣＰ－４２００、および２’３’５’－トリアセチル－５－アザシチジンが挙げられる。
ヒストンメチルトランスフェラーゼＤＯＴ１Ｌの阻害剤の非限定的な例として、ＥＰＺ－５６７６、ＳＧＣ－０９４６、ＥＰＺ００４７７７が挙げられる。例示的なＩＤＨ１阻害剤として、ｔｉｂｓｏｖｏ（イボシデニブ）、ＡＧ－８８１、ＡＧ－１２０が挙げられる。ＩＤＨ２阻害剤の非限定的な例として、ｉｄｈｉｆａ（エナシデニブ、ＡＧ－２２１）、ＡＧ－８８１、ＡＧＩ－６７８０が挙げられる。ＬＳＤ１阻害剤の非限定的な例として、ＯＲＹ－１００１、ＯＧ－Ｌ００２、ＳＰ２５０９、４ＳＣ－２０２、ＧＳＫ２８７９５５２、Ｔ－３７７５４４０、ＲＮ－１が挙げられる。ＸＰＯ１阻害剤の非限定的な例として、セリネクソル（ＫＰＴ－３３０）、ＫＰＴ－８６０２、ＫＰＴ２５１、ＳＬ－８０１が挙げられる。
ＭＭＰ－２（マトリクス－メタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリクス－メタロプロテアーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管形成薬は、本開示の化合物や本明細書に記載の医薬組成物と併用することができる。抗血管新生薬として、例えばラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、ベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例として、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ、ロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、国際公開ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、国際公開ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、国際公開ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、国際公開ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、国際公開ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開９３１、７８８号（１９９９年７月２８日公開）、国際公開ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、国際公開ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３、９４９号（１９９９年１月２６日付与）、米国特許第５，８６１、５１０号（１９９９年１月１９日付与）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらはすべてその全体を参照することで本明細書に引用される。好ましいＭＭＰ－２阻害剤とＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどない、またはまったくない阻害剤である。より好ましくは、他のマトリクス－メタロプロテイナーゼ（例えば、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、およびＭＭＰ－１３）と比してＭＭＰ－２および／またはＡＭＰ－９を選択的に阻害する阻害剤である。本開示で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５、およびＲＳ１３－０８３０である。
オートファジー阻害剤として、クロロキン、３－メチルアデニン、水酸化クロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、ならびに、アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、ビンブラスチンなどｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、滑沢剤としても知られる液体または固形の組織バリアと併用して製剤化または投与される。組織バリアの例として、多糖類、ポリグリカン（ｐｏｌｙｇｌｙｃａｎｓ）、セプラフィルム（ｓｅｐｒａｆｉｌｍ）、インターシード（ｉｎｔｅｒｃｅｅｄ）、ヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物と併用して投与される薬物として、吸入により有効送達される適切な薬物、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネなどの鎮痛薬、ジルチアゼムなどの狭心症製剤（ａｎｇｉｎａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）、クロモグリケート、ケトチフェン、ネドクロミルなどの抗アレルギー薬、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、ペンタミジンなどの抗感染薬、メタピリレンなどの抗ヒスタミン薬、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、トリアムシノロンアセトニド、フルチカゾンなどの抗炎症薬、ノスカピンなどの鎮咳薬、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、（－）－４－アミノ－３，５－ジクロロ－α－［［［６－［２－（２－ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］－アミノ］メチル］ベンゼンメタノールなどの気管支拡張薬、アミロライドなどの利尿薬、イプラトロピウム、アトロピン、オキシトロピウムなどの抗コリン作用薬、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンなどのホルモン、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート（ｌｙｓｉｎｅ ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎａｔｅ）、テオフィリンなどのキサンチン、ならびに、インスリンやグルカゴンなどの治療用タンパク質とペプチドが挙げられる。適切な場合、薬剤は、薬剤の活性および／または安定性を最適化させるべく塩の形態で（例えば、アルカリ金属塩、アミン塩、あるいは酸付加塩として）、エステル（例えば低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用されることが、当業者に明白であろう。
併用療法に有用である他の例示的な治療薬として、上述のような薬剤、放射線療法薬、抗ホルモン、ホルモンとその放出因子、甲状腺薬、抗甲状腺薬、エストロゲンとプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン、副腎皮質ステロイドとその合成アナログ、副腎皮質ホルモンの合成と作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下薬、内分泌膵の薬理、カルシウム沈着と骨代謝に影響を及ぼす薬剤、カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミンなどのビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、ビタミンＫ、ビタミンＥ、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストまたはムスカリン受容体アンタゴニスト、抗コリンエステラーゼ薬、神経筋結合点および／または自律神経節で作用する薬剤、カテコールアミン、交感神経刺激薬、アドレナリン受容体アゴニストまたはアドレナリン受容体アンタゴニスト、ならびに、５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストとアンタゴニストが挙げられる。
治療薬としてさらに、ヒスタミン拮抗薬やヒスタミン拮抗薬などの疼痛と炎症に対する薬剤、ブラジキニン拮抗薬とブラジキニン拮抗薬、５－ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的な加水分解の生成物の生体内変化により生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、鎮痛解熱薬、プロスタグランジンやトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導性シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導性シクロオキシゲナーゼ－２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性と細胞性の免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来のオータコイド、エイコサノイド、β－アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定化剤、ロイコトリエン阻害剤を挙げることができる。
本明細書で企図される追加の治療薬として、利尿薬、バソプレシン、水の腎保存に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血の処置に有用な薬剤、抗昇圧薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、β－アドレナリン受容体遮断薬、高コレステロール血症の処置用の薬剤、脂質異常症の処置用の薬剤が挙げられる。
企図される他の治療薬として、胃液酸度の調節に使用される薬物、消化性潰瘍の処置用の薬剤、胃食道逆流疾患の処置用の薬剤、プロカイネティック剤、鎮吐剤、過敏性腸症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が挙げられる。原虫症の処置に使用される治療薬、マラリア症、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、および／あるいはリーシュマニア症の処置に使用される薬剤、ならびに／または蠕虫病の化学療法に使用される薬剤が提供される。他の治療薬として、抗菌薬、スルホンアミド、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、キノロン、尿路感染症用の薬剤、ペニシリン、セファロスポリンその他、β－ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス症、およびハンセン病の化学療法に使用される薬剤、抗真菌薬、非レトロウイルス薬や抗レトロウイルス薬を含む抗ウイルス薬が挙げられる。
本開示の化合物と併用可能な治療用抗体の例として、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）や抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブなどの他の抗体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
さらに、免疫調整剤、免疫抑制剤、トレロゲン、免疫増強薬など、免疫調節に使用される治療薬が、本明細書の方法により企図される。加えて、血液と造血器官に作用する治療薬、抗貧血薬、成長因子、ミネラル、ビタミン、抗凝血薬、血栓溶解薬、および抗血小板薬が企図される。
腎癌の処置には、本開示の化合物をソラフェニブおよび／またはベバシズマブと組み合わせてもよい。子宮内膜障害の処置には、本開示の化合物をドキソルビシン、タキソテール（タキソール）、および／またはシスプラチン（カルボプラチン）と組み合わせてもよい。卵巣癌の処置には、本開示の化合物をシスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビシン、トポテカン、および／またはタモキシフェンと組み合わせてもよい。乳癌の処置には、本開示の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ－９０６、および／またはＯＳＩ－９３０と組み合わせてもよい。肺癌の処置には、本開示の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０３２５９０１、および／またはベバシズマブと組み合わせてもよい。
さらに、本開示の化合物と併用可能な治療薬が、ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎの“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ、または医師用添付文書集に見出される。これらは共に全体を参照することで本明細書に引用される。
本明細書に記載の化合物は、処置されている疾病に応じて、本明細書に開示の薬剤などの適切な薬剤と併用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は上述のような他の薬剤と共投与されることになる。併用療法での使用時、本明細書に記載の化合物は第２の薬剤と同時または別々に投与される。この併用投与として、同じ剤形にある２つの薬剤の同時投与、別々の剤形にある薬剤の同時投与、および別々の投与を挙げることができる。つまり、本明細書に記載の化合物と上述の薬剤のいずれかとは、同じ剤形で一体的に製剤化されて、同時に投与することができる。代替的に、本開示の化合物と上述の薬剤のいずれかとは同時に投与することができ、両薬剤は別の製剤に存在する。別の代替手段では、本開示の化合物は、上述の薬剤のいずれかを投与した直後に投与することができ、逆もまた同じである。別々の投与のプロトコルのいくつかの実施形態では、本開示の化合物と上述の薬剤のいずれかは、数分間隔、数時間間隔、または数日間隔を空けて投与される。
以下の実施例は、本開示の様々な実施形態を例示することを目的としており、本開示をいかなる様式でも制限することを意図するものではない。本実施例は、本明細書に記載の方法と組成物と共に、現時点で好ましい実施形態を表すものであり、例示的なものであるが、本開示の範囲を制限するように意図されたものではない。本開示の範囲内での変更と、特許請求の範囲に規定されるような本開示の趣旨に包含される他の用途は、当業者に想到される。
実施例１：表１にある化合物Ｉ－５９の合成
Figure 2022503792000215
工程Ａ：化合物Ｉ－５９－２の調製：エチル－２－（ジエトキシルホスホルイル）アセテート（１．９１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（４２１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌してから、Ｉ－５９－１（２ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。氷水（５０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中で２０％ＥｔＯＡｃを溶出）により精製することで、２．１５ｇの５９－２を白色固形物として得た（収率：８５％）。
工程Ｂ：化合物Ｉ－５９－３の調製：Ｉ－５９－２（９０５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ触媒を添加した。反応混合物を室温で８時間、Ｈ２下で撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた。反応物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中で２０％ＥｔＯＡｃを溶出）により精製することで、Ｉ－５９－３を固形物として得た（７４０ｍｇ、収率：９１％）。
工程Ｃ：化合物Ｉ－５９－４の調製：Ｉ－５９－３（６７０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１７９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで０．２ｍＬのＨ２Ｏ、０．２ｍＬの１５％ＮａＯＨ、０．５ｍＬのＨ２Ｏを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、有機溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中で４０％ＥｔＯＡｃを溶出）により精製することで、Ｉ－５９－４を固形物として得た（５２５ｍｇ、収率：９２％）。
工程Ｄ：化合物Ｉ－５９－５の調製：Ｉ－５９－４（４８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（３４４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた。組み合わせた有機質層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮することで、５００ｍｇのＩ－５９－５を白色固形物として得た（収率：７８％）。
工程Ｅ：化合物Ｉ－５９－６の調製：Ｉ－５９－５（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８４６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、および５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（１４３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）の中で混合した。反応混合物を８５℃で３時間加熱した。結果生じた混合物にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。組み合わせた有機質層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラム（石油エーテル中で３０％ＥｔＯＡｃを溶出）により精製することで、２７８ｍｇのＩ－５９－６を白色固形物として得た（収率：４３％）。
工程Ｆ：化合物Ｉ－５９－７の調製：Ｉ－５９－６（２７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（４１２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８６５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を氷槽の下で反応物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で２．５％ＭｅＯＨを溶出）により精製することで、Ｉ－５９－７を白色固形物として得た（４００ｍｇ、収率：８２％）。
工程Ｇ：化合物Ｉ－５９－８の調製：Ｉ－５９－７（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を取り除き、ＮＨ３（７Ｎ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。結果生じる混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で１０％ＭｅＯＨを溶出）により精製することで、Ｉ－５９－８を油として得た（１６４ｍｇ、収率：９６％）。
工程Ｈ：化合物Ｉ－５９の調製：Ｉ－５９－８（１２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた。組み合わせた有機質層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮することで、４５ｍｇのＩ－５９を白色固形物として得た（収率：３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）７．４５－７．５６（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ，２．８８－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２，２０－１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６８８．８４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２：表１にある化合物Ｉ－４８の合成
Figure 2022503792000216
工程Ａ：化合物Ｉ－４８－２の調製：Ｉ－４８－１（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタノール（３４７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７７２ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ２下において９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた。固形物を濾過により取り除き、溶剤を真空下で取り除いた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で２．５％ＭｅＯＨを溶出）により精製することで、Ｉ－４８－２を黄色の油として得た（２９６ｍｇ、収率：８２％）。
工程Ｂ：化合物Ｉ－４８－３の調製：Ｉ－４８－２（２９６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２３２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＭｓＣｌ（１９７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた。飽和水のＮａＨＣＯ３を反応混合物に加えた。有機質層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油を溶出）により精製することで、Ｉ－４８－３を油として得た（２７０ｍｇ、収率：７０％）。
工程Ｃ：化合物Ｉ－４８－４の調製：Ｉ－４８－３（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（５２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ２下において８０℃で一晩撹拌した。固形物を濾過により取り除いてから、反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。有機質層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油中で２０％酢酸エチルを溶出）により精製することで、Ｉ－４８－４を油として得た（１６９ｍｇ、収率：５０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２４．５４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：化合物Ｉ－４８－５の調製：Ｉ－４８－４（１６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を氷槽の下で冷やしながら反応物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で２．５％ＭｅＯＨを溶出）により精製することで、Ｉ－４８－５を油として得た（１７４ｍｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７２４．８８（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｅ：化合物Ｉ－４８－６の調製：Ｉ－４８－５（１７４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌してから、溶媒を取り除いた。ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１０ｍＬ）の溶液を添加し、結果生じる混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で１０％ＭｅＯＨを溶出）により精製することで、Ｉ－４８－６として油を得た（１２０ｍｇ、収率：８０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６２４．３０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｆ：化合物Ｉ－４８の調製：Ｉ－４８－６（１２０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、メタンスルホニルクロリド（３３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かしたものを、Ｎ２下において－２０℃でゆっくり添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた。飽和水のＮａＨＣＯ３を反応混合物に加えた。有機質層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で１０％ＭｅＯＨを溶出）により精製することで、最終生成物であるＩ－４８を固形物として得た（５４ｍｇ、収率：４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７０２．２７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３：表１にある化合物Ｉ－２の合成
Figure 2022503792000217
工程Ａ：化合物Ｉ－２－２の調製：Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶かした懸濁液に、メチル２－ブロモプロパノエート（２．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた。反応混合物を室温に冷まし、次いで固形物を濾過により取り除き、溶剤を真空下で取り除いた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２－２）を茶色の油として得た（１．４ｇ、収率：９９％）。
工程Ｂ：化合物Ｉ－２－３の調製：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０ｍＬ、ＴＨＦ中で２．５ｍｏｌ）を０℃で液滴により添加した。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた。反応物をＥｔＯＡｃでクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分けて、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２－３）を茶色の油として得た（３００ｍｇ、収率：６５％）。
工程Ｃ：化合物Ｉ－２－５の調製：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１７１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（１１２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除くことで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２－４）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
Ｃｓ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートをＤＭＦに溶かしたものを添加した。反応物を１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分けて、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１～３：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２－シアノ－５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２－５）を黄色固形物として得た（９０ｍｇ、収率：５３％）。
工程Ｄ：化合物Ｉ－２－６の調製：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２－シアノ－５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）チエノ－［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で１時間撹拌してから、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３とに分けた。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１～～２０：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２－シアノ－４－メチル－５－（（４－（（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２－６）を黄色固形物として得た（１３０ｍｇ、収率：８１％）。
工程Ｅ：化合物Ｉ－２－７の調製：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－シアノ－４－メチル－５－（（４－（（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を４時間撹拌してから、溶剤を真空下で取り除いた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除き、残留物（Ｉ－２－７）をさらに精製することなく黄色発泡体（１００ｍｇ、収率：９８％）として使用した。
工程Ｆ：化合物Ｉ－２の調製：４－メチル－１－（２－（ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－（（４－（（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を取り除き、残留物を分取－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製することで、４－メチル－１－（２－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－（（４－（（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（化合物Ｉ－２）を白色固形物として得た（１０ｍｇ、収率：２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．００－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．２０－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．３０（ｍ，５Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．５６－２．５３（ｍ，８Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６８９．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４：表１にある化合物Ｉ－６１の合成
Figure 2022503792000218
工程Ａ：化合物Ｉ－６１－２の調製：エチル１－アミノシクロプロパンカルボキシレートヒドロクロリド（２．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタンアミンヒドロクロリド（４．２６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍＬ）をエタノール（３２ｍＬ）に溶かした混合物を、還流で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンと水とに分けた。２つの層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機質層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）により精製することで、エチル１－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートを黄色の油として得た（Ｉ－６１－２、１．８ｇ、収率：４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．９１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：化合物Ｉ－６１－３の調製：エチル１－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレート（８８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＬｉＡｌＨ４（２９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。結果生じる混合物を０℃で１時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。固形物を濾過により取り除き、溶剤を取り除いた。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製することで、（１－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ－６１－３、６６０ｍｇ、収率：８８％）を白色固形物として得た。
工程Ｃ：化合物Ｉ－６１－４の調製：（１－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）シクロプロピル）メタノール（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｈ２下において５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、（１－（ピペラジン－１－イル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ－６１－４）を油として得た（４００ｍｇ、収率：９６％）。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｄ：化合物Ｉ－６１－５の調製：（１－（ピペラジン－１－イル）シクロプロピル）メタノール（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（９２５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした混合物を添加した。結果生じる混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗製生成物を濃縮することで、（１－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉ－６１－５）を茶色の油として得た（５００ｍｇ）。
工程Ｅ：化合物Ｉ－６１－６の調製：粗製の（１－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（５００ｍｇ）、５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製することで、５－ホルミル－４－メチル－１－（（１－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（Ｉ－６１－６、３３０ｍｇ）を茶色の固形物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｆ：化合物Ｉ－６１の調製：５－ホルミル－４－メチル－１－（（１－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（３３０ｍｇ、粗製）、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンヒドロクロリド（３９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機質層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１～３０：１）により精製することで、粗製生成物を得た。粗製生成物をジクロロメタン／メタノール（７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）＝５０：１による分取－ＴＬＣにより精製することで、生成物（化合物Ｉ－６１）を無色の固形物として得た（１２ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７０１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．１３（ｍ，６Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９０（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．８２（ｔ，２Ｈ），０．６１－０．６４（ｔ，２Ｈ）。
実施例５：表１にある化合物Ｉ－３５の合成
Figure 2022503792000219
工程Ａ：化合物Ｉ－３５－２の調製：ｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶かした混合物を０℃で撹拌してから、２－クロロアセチルクロリド（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をＮ２下において０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとに分けて、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除き、残留物（Ｉ－３５－２）をさらに精製することなく淡黄色油（２．５ｇ、収率：９５％）として使用した。
工程Ｂ：化合物Ｉ－３５－３の調製：Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）と５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（５４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＮａＨ（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分けて、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－シアノ－５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２５－３）を淡黄色固形物として得た（６０ｍｇ、収率：４％）。
工程Ｃ：化合物Ｉ－３５－４の調製：メチルｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－シアノ－５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で２時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を氷槽で冷却させながら反応物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３とに分けて、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）により精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－シアノ－４－メチル－５－（（４－（（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３５－４）を黄色固形物として得た（４０ｍｇ、収率：５５％）。
工程Ｄ：化合物Ｉ－３５－５の調製：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－シアノ－４－メチル－５－（（４－（（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた。溶剤を真空下で取り除き、残留物（Ｉ－３５－５）をさらに精製することなく黄色固形物（３５ｍｇ、収率：８５％）として次の工程に使用した。
工程Ｅ：化合物Ｉ－３５の調製：４－メチル－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）－５－（（４－（（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＭｓＣｌ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３とに分けた。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除き、残留物を分取－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、４－メチル－１－（２－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－（（４－（（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（化合物Ｉ－３５）を白色固形物として得た（１６ｍｇ、収率：５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８４～７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３３～７．２２（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．３７～４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９～３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４４～３．３０（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７０～２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１５～２．０６（ｍ，３Ｈ），１．３５～１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９１～０．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６：表２にある化合物ＩＩ－１３とＩＩ－３の合成
Figure 2022503792000220
工程Ａ：化合物ＩＩ－３－２の調製：ＩＩ－３－１（６ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．５ｇ、３７ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。ＴＬＣにより反応の完了を認めるまで（約２時間）、反応物を撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分けた。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で取り除くことで、ＩＩ－３－２を黄色固形物として得た（５．２ｇ、収率：９７％）。
工程Ｂ：化合物ＩＩ－３－４の調製：ＩＩ－３－２（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（７４０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（４２８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除くことでＩＩ－３－３を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）と５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（８００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＩＩ－３－３をＤＭＦに溶かしたものを添加した。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分割した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１～３：１）により精製することで、ＩＩ－３－４を黄色固形物として得た（６００ｍｇ、収率：アルコールに応じて４２％）。
工程Ｃ：化合物ＩＩ－３－５の調製：ＩＩ－３－４（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）チエノ－［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした混合物を室温で１時間撹拌してから、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３とに分けた。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）により精製することで、ＩＩ－３－５を黄色固形物として得た（３．９ｇ、収率：９８％）。
工程Ｄ：化合物ＩＩ－１３の調製：ＩＩ－３－５（３．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶剤を真空下で取り除くことで残留物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、化合物ＩＩ－１３を白色発泡体として得た（２．６ｇ、収率：７９％）。
工程Ｅ：化合物ＩＩ－３の調製：プロピオン酸（４５０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、化合物ＩＩ－１３（２．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、化合物ＩＩ－３を得た（１．８ｇ、収率：６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．７０（ｍ，２Ｈ）。
実施例７：表２にある化合物ＩＩ－２９の合成
Figure 2022503792000221
工程Ａ：化合物ＩＩ－２９－２の調製：ＩＩ－２９－１（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（１７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから水を反応物に添加した。溶液混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮することで、ＩＩ－２９－２を白色固形物として得た（２５０ｍｇ、収率：９０％）。
工程Ｂ：化合物ＩＩ－２９－３の調製：ＩＩ－２９－２（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした混合物を６０℃で６時間撹拌してから、水（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中で３３％ＥｔＯＡｃ～石油エーテル中で５０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、ＩＩ－２９－３を黄色固形物として得た（１１０ｍｇ、収率：３３％）。
工程Ｃ：化合物ＩＩ－２９－４の調製：ＩＩ－２９－３（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンヒドロクロリド（１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした混合物を室温で１時間撹拌してから、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を氷槽下で反応物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を真空下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で２．５％ＭｅＯＨ）により精製することで、ＩＩ－２９－４を固形物として得た（１８０ｍｇ、収率：９０％）。
工程Ｄ：化合物ＩＩ－２９－５の調製：ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートであるＩＩ－２９－４（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で２時間撹拌した。溶剤を取り除き、ＮＨ３（７Ｎ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。反応混合物を１０分間撹拌してから溶剤を取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％ＭｅＯＨ）により精製することで、ＩＩ－２９－５を油として得た（１００ｍｇ、収率：６５％）。
工程Ｅ：化合物ＩＩ－２９の調製：ＩＩ－２９－５（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（１０ｍＬ、１：１）に溶かした混合物に、アクリロイルクロリド（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり、Ｎ２下において－７８℃で添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＮＨ３・ＭｅＯＨを添加した。溶剤を取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％ＭｅＯＨ）により精製することで、最終生成物ＩＩ－２９を固形物として得た（７８ｍｇ、収率：７１％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１～７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４～７．３２（ｍ，２Ｈ），６．１６～６．０１（ｍ，２Ｈ），５．５７～６．５４（ｍ，１Ｈ），４．３３～４．３１（ｄ，２Ｈ），４．０９～４．００（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８６～２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４５～２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６～２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７５～１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６２２．４０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８：表２にある化合物ＩＩ－１０の合成
Figure 2022503792000222
工程Ａ：化合物ＩＩ－１０－１の調製：ＩＩ－３－１（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（２１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌してから、ヨードメタン（５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を室温で３時間撹拌してから、水を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質層を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製することで、ＩＩ－１０－１（３１０ｍｇ、収率：９７％）を無色の油として得た。
工程Ｂ：化合物ＩＩ－１０－２の調製：メチルエステルＩＩ－１０－１（３１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＬｉＡｌＨ４を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、水（０．２ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製することで、ＩＩ－１０－２を得た（２３７ｍｇ、収率：８６％）。
工程Ｃ：化合物ＩＩ－１０－３の調製：ＩＩ－１０－２（２３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてメタンスルホニルクロリド（２３１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。結果生じる混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を取り除くことでＩＩ－１０－３（３３０ｍｇ）を茶色の油として得た。
工程Ｄ：化合物ＩＩ－１０－４の調製：粗製のＩＩ－１０－３（３３０ｍｇ）、５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル、およびＣｓ２ＣＯ３（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、１００℃で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製することで、ＩＩ－１０－４を得た（１７７ｍｇ、収率：４１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｅ：化合物ＩＩ－１０－１の調製：ＩＩ－１０－４（１７７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンヒドロクロリド（２３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製することで、ＩＩ－１０－５を得た（２１０ｍｇ、収率：６７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６９４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｆ：化合物ＩＩ－１０の調製：ＩＩ－１０－５（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製することで、ＩＩ－１０を得た（５０ｍｇ、収率：５８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７１．５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．３７（ｍ，５Ｈ），２．０８－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７３（ｍ，８Ｈ）。
実施例９：表２にある化合物ＩＩ－１１とＩＩ－１２の合成
Figure 2022503792000223
工程Ａ：化合物ＩＩ－１２－１の調製：ＴＬＣにより反応の完了を認めるまで、ＩＩ－３－３とＢｕ４ＣＮ（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶かした混合物を還流下で１０時間撹拌した。溶剤を取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１～３：１）により精製することで、ＩＩ－１２－１を白色固形物として得た（１．０ｇ、収率：アルコールに応じて８６％）。
工程Ｂ：化合物ＩＩ－１２－２の調製：ＩＩ－１２－１（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（６ｍｍｏｌ）を液滴により－７８℃で添加し、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１～３：１）により精製することで、ＩＩ－１２－２を白色固形物として得た（２００ｍｇ、収率：４４％）。
工程Ｃ：化合物ＩＩ－１２－３の調製：ＩＩ－１２－２（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした溶液に、ＢＨ３／ＴＨＦ（４ｍｍｏｌ）を液滴により－７８℃で添加した。反応物を１０時間撹拌してからＭｅＯＨでクエンチした。溶剤を真空下で取り除くことでＩＩ－１２－３を白色固形物として得て（２００ｍｇ、９９％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程Ｄ：化合物ＩＩ－１２－５の調製：ＩＩ－１２－３（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（７３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除くことで粗製のＩＩ－１２－４を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＩＩ－１２－４をＤＭＦに溶かしたものを添加した。反応物を１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分けた。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除くことで残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１～３：１）により精製することで、ＩＩ－１２－５を白色固形物として得た（１００ｍｇ、収率：５２％、２工程）。
工程Ｅ：化合物ＩＩ－１２－６の調製：ＩＩ－１２－５（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）チエノ－［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした混合物を室温で１時間撹拌してから、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３とに分けて、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除くことで残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）により精製することで、ＩＩ－１２－６を黄色固形物として得た（４０ｍｇ、収率：６０％）。
工程Ｆ：化合物ＩＩ－１１の調製：Ｉ－１２－６（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶剤を真空下で取り除くことで残留物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除くことで、化合物ＩＩ－１１を黄色発泡体として得た（１００ｍｇ、粗製）。
工程Ｇ：化合物ＩＩ－１２の調製：プロピオン酸（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、化合物ＩＩ－１１（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を３０分間室温で撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を取り除くことで残留物を得て、これを分取－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、ＩＩ－１２（１０ｍｇ、収率：３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．１７～７．２２（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ，１Ｈ），４．２３～４．３２（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｑ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５３～２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０～２．１４（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．８６～１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６５０．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０：表２にある化合物ＩＩ－２０とＩＩ－１８の合成
Figure 2022503792000224
工程Ａ：化合物ＩＩ－１８－２の調製：ＩＩ－１８－１とＥｔ３Ｎ（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした混合物を０℃で撹拌してから、ＭｓＣｌ（４６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をＮ２下において０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとに分けて、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除き、結果生じる化合物（ＩＩ－１８－２）をさらに精製することなく淡黄色油（４６０ｍｇ、収率：９９％）として使用した。
工程Ｂ：化合物ＩＩ－１８－３の調製：粗製のＩＩ－１８－２（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、５－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニトリル（４４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、６０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、固形物を濾過により取り除いた。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分けて、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除くことで残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～４：１）により精製することで、ＩＩ－１８－３を淡黄色固形物として得た（２８０ｍｇ、収率：４３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：化合物ＩＩ－１８－４の調製：ＩＩ－１８－３（２８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンヒドロクロリド（４３５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で２時間撹拌してから、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を氷槽で冷やしながら添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３とに分けて、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除くことで残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）により精製することで、ＩＩ－１８－４を黄色固形物として得た（３００ｍｇ、収率：５６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ：化合物ＩＩ－２０の調製：ＩＩ－１８－４（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた。混合物のｐＨをＨＣｌ（水性、１Ｎ）でｐＨ４に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除くことで化合物ＩＩ－２０を黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく使用した（１３０ｍｇ、収率：７５％）。
工程Ｅ：化合物ＩＩ－１８の調製：粗製化合物ＩＩ－２０（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、メチルアミンヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で４０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３とに分けて、有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を真空下で取り除くことで残留物を得て、これを分取－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、化合物ＩＩ－１８を白色固形物として得た（１５ｍｇ、収率：３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１～７．３２（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２４～４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９～３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．０８～３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０～２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０７～２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ），１．７６～１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１：表２にある化合物ＩＩ－１７とＩＩ－３３の合成
Figure 2022503792000225
工程Ａ：化合物ＩＩ－３３－１の調製：化合物ＩＩ－１３（１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）酢酸（７９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で３０分間撹拌した。水を添加し、結果生じる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機質層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、３３－１（２１０ｍｇ、収率：８７％）を固形物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７３７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：化合物ＩＩ－１７の調製：ＩＩ－３３－１（２３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）に溶解させた。混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムにより精製することで、化合物ＩＩ－１７を黄色固形物として得た（２１０ｍｇ、収率：８３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ：化合物ＩＩ－３３の調製：化合物ＩＩ－１７（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ギ酸（８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で３０分間撹拌した。水を添加し、結果生じる反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機質層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製することで、化合物ＩＩ－３３を固形物として得た（４０ｍｇ、収率：７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．８５（ｍ，６Ｈ），３．０７－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．６２－１．７６（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６６４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２：蛍光偏光アッセイ
本実施例は、メニンに対するＭＬＬの結合をモニタリングするのに有効なアッセイを例示する。蛍光偏光（ＦＰ）競争実験を行い、化合物がメニン－ＭＬＬ相互作用を阻害する有効性を求め、これをＩＣ５０値として報告した。ＭＬＬに見られる高親和性メニン結合モチーフを含有するフルオレセイン標識ペプチドを、Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．（Ｃｅｌｌ，２００５，１２３（２）：２０７－２１８）に従って生成する。この文献はその全体を参照することで本明細書に引用される。はるかに大きなメニン（～６７ｋＤａ）に対する標識ペプチド（１．７ｋＤａ）の結合には、フルオロフォアの回転相関時間の有意な変化が付随し、その結果、蛍光偏光と蛍光異方性（５００ｎｍの励起、５２５ｎｍの発光）がかなり増大する。化合物がメニン－ＭＬＬ相互作用を阻害する有効性をＦＰ競争実験で測定した。この実験では、蛍光異方性の減少は相互作用の阻害と相関することから、ＩＣ５０判定のための読み出し（ｒｅａｄ－ｏｕｔ）として使用した。
表８は、蛍光偏光アッセイで選択された化合物の生物活性を示す。化合物の番号は、表１～７と実施例１～１１で提供される番号と構造に相当する。
Figure 2022503792000226
実施例１３：均一性時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ。
均一性時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを、ＦＰアッセイの結果を確認する二次アッセイとして利用する。いくつかの実施形態では、ＨＴＲＦアッセイが一次アッセイであり、ＦＰアッセイは結果を確認する二次アッセイとして利用される。ＨＴＲＦは、長寿命発光によるユーロピウムクリプテート（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ ｃｒｙｐｔａｔｅ）（Ｅｕ３＋－クリプテート）ドナーからアロフィコシアニン（ＸＬ６６５）アクセプター（ａｃｃｅｐｔｏｒ）への非放射エネルギー移動に基づくものであり、時間分解検出と組み合わされる。Ｅｕ３＋－クリプテートのドナーは、（Ｈｉｓタグを付けたメニンに結合する）マウス抗６Ｈｉｓモノクローナル抗体と抱合され、ＸＬ６６５アクセプターは、（ビオチン化されたＭＬＬペプチドに結合する）ストレプトアビジンと抱合される。これら２つのフルオロフォアがメニンとＭＬＬペプチドとの相互作用により共に生じると、アクセプターへのエネルギー移動の結果、６６５ｎｍで蛍光発光が増大し、ＨＴＲＦ比が増大する（６６５ｎｍの発光強度／６２０ｎｍの発光強度）。メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害によりドナーがアクセプターから分離され、その結果、６６５ｎｍで発光が低下し、ＨＴＲＦ比が低下する。
実施例１４：メニン結合（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）アッセイ。
試料調製：１００μＭ化合物２．５μＬを、５２６ｎＭメニン４７．５μＬをＰＢＳに入れたものに添加する（５％ＤＭＳＯ終濃度で５μＭ化合物、５００ｎＭメニン）。この反応物を様々な時間にわたり室温でインキュベートし、４％ギ酸２．５μＬ（ＦＡ、０．２％終濃度）でクエンチする。方法：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、ＰＤＡ Ｐｌｕｓ ＵＶ検出器、およびＭＳ ＰｕｍｐをＬＴＱ線形イオントラップ質量分析装置とともに使用して、ＸＣａｌｉｂｕｒソフトウェアの制御下で試料データを収集した。「浪費なし（ｎｏ ｗａｓｔｅ）」モードで試料５μＬを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ ５ｕ ３００Ａ Ｃ５（ガードカラム）２×４．００ｍｍの上に４５℃で注入した。移動相組成物：バッファーＡ（９５：５の水：アセトニトリル、０．１％ＦＡ）とバッファーＢ（アセトニトリル、０．１％ＦＡ）。８５：１５（バッファーＡ：バッファーＢ）の初期の移動相と流量２５０μＬ／分を用いて勾配溶出法を使用した。注入後、８５：１５のＡ：Ｂを１．３分間保持し、バッファーＢを３．２分かけて９０％に増大させて１分間保持し、次いで０．１分で初期条件に戻して２．４分間保持した。ランタイム合計は８分である。空隙容量の塩を消費させるために利用されるポストカラム切替弁（ｐｏｓｔ－ｃｏｌｕｍｎ ｄｉｖｅｒｔ ｖａｌｖｅ）を、サンプル方法の最初の２分間にわたり使用した。各試料注入間にバッファーＡの空白注入を使用する。０．１％ＦＡによる１：１のアセトニトリル：水の針洗浄を使用した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ソースは、キャピラリー温度（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）３００℃、シースガス流４０単位、補助ガス流（ａｕｘ ｇａｓ ｆｌｏｗ）２０単位、スイープガス流３単位、スプレー電圧３．５ｋＶ、チューブレンズ１２０Ｖを使用した。データ収集：陽イオンのフルスキャンモード５５０～１５００Ｄａ、１０マイクロスキャン（ｍｉｃｒｏｓｃａｎｓ）、最大イオン時間２００ｍｓでデータを集めた。データ分析：タンパク質の質量スペクトルをＸＣａｌｉｂｕｒデータファイルとして取得した。ＸＣａｌｉｂｕｒ Ｑｕａｌ Ｂｒｏｗｓｅｒを使用して最良のスキャンを共に加えた。Ｄｉｓｐｌａｙオプションを含む“Ｖｉｅｗ／Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌｉｓｔ使用してスペクトルを表示して、全ピークを表示した。Ｅｄｉｔ／Ｃｏｐｙのセルメニューを使用して、質量スペクトルをＰＣクリップボードへとコピーした。ＰＣクリップボードにあるスペクトルをＥｘｃｅｌにペーストした。最初の２つのカラム（ｍ／ｚと強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ））を維持し、第３のカラム（相対的（Ｒｅｌａｔｉｖｅ））を削除した。次いで、残りの２つのカラムを、Ｅｘｃｅｌからのｆｉｌｅｎａｍｅ．ｔｘｔとしてのタブ区切りファイル（ｍ／ｚと強度）として保存した。次いでＭａｓｓｌｙｎｘ Ｄａｔａｂｒｉｄｇｅプログラムを使用して、ｆｉｌｅｎａｍｅ．ｔｘｔのタブ区切りファイルをＭａｓｓｌｙｎｘフォーマットに変換した。場合により、（同様に変換された）ミオグロビンスペクトルを使用する外部較正をＭａｓｓｌｙｎｘに適用して、メニンタンパク質のｍ／ｚデータのｍ／ｚ値を補正した。ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアスイートからのＭａｘＥｎｔ１のソフトウェアを使用して質量スペクトルのデコンボリューションを行い、タンパク質の平均ｍＷを得た。共有結合形成能のパーセンテージをデコンボリューション済みのスペクトルから求め、これを用いて共有結合反応の反応速度（ｋ）を算出した。
実施例１５：細胞培養。
遺伝学的融合異常および／または遺伝子突然変異を発現する細胞を、様々な既存の方法に従って培養かつ維持することができる。細胞株は通常、例えばＡＴＣＣ、ＤＳＭＺ、またはＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐの細胞バンク（ｃｏｇｃｅｌｌ．ｏｒｇ）から推奨されるプロトコルを使用して標準条件下で維持される。細胞株認証試験（ＡＴＣＣ）を使用してヒト細胞株の同一性と純度を検証することができる。マウス白血病細胞を、１５％ＦＢＳ、１％ＰＳ、およびサイトカイン（ＳＣＦ１００ｎｇ／μｌ、ＩＬ－３ ２０ｎｇ／μｌ、およびＩＬ－６ ２０ｎｇ／μｌ）で補足されたＤＭＥＭの中で培養する。
実施例１６：細胞増殖アッセイ。
Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２０１５，「ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ”：１－１５を参照。これはその全体を参照することで本明細書に引用される）、ＭＴＴ細胞増殖アッセイ（ＡＴＣＣＲ ３０－１０１０Ｋ）、または細胞計数などの細胞生存率アッセイを使用して、選択された細胞の成長を阻害する本開示の化合物の能力を検査する。本開示の１つ以上の化合物の効果を細胞株に対して検査する。細胞株としては、ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ＮＰＭ１ｍｕｔとＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２（ＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ５（ＦＬＴ３依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ４（ＫＩＴ依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１４（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１６（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２０（ｉｎｖ（３）＋、染色体７モノソミー）、ＩＤＨ１突然変異がある細胞、ＩＤＨ１突然変異がない細胞、ＩＤＨ２突然変異がある細胞、ＩＤＨ２突然変異がない細胞、ＦＬＴ３突然変異がある細胞、ＦＬＴ３突然変異がない細胞、ＮＵＰ９８融合がある細胞、ＮＵＰ９８融合がない細胞、ＣＥＢＰα突然変異がある細胞、ＣＥＢＰα突然変異がない細胞、ＭＬＬ再配列がある細胞、ＭＬＬ再配列がない細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がある細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がない細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がある細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がない細胞、ＪＡＫ２に突然変異がある細胞、ＪＡＫ２に突然変異がない細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がある細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がない細胞、トリソミー８がある細胞、トリソミー８がない細胞、ＫＲＡＳに突然変異がある細胞、ＫＲＡＳに突然変異がない細胞、ＮＲＡＳに突然変異がある細胞、ＮＲＡＳに突然変異がない細胞、ＥＺＨ２に突然変異がある細胞、ＥＺＨ２に突然変異がない細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がある細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がない細胞、ＴＰ５３に突然変異がある細胞、ＴＰ５３に突然変異がない細胞、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がある細胞、またはＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がない細胞などであるが、これらに限定されるものではない。加えて細胞は、ＡＭＬ患者由来の主として新鮮な外植片または凍結保存された外植片であってもよい。
関連濃度で、例えば９６ウェルプレートにおいて１ウェルにつき１×１０５～２×１０５細胞で、細胞を蒔く。７または８回の２倍連続希釈により、本開示の化合物を最大約１０μＭ濃度で添加する。細胞を３７℃で一定期間、例えば７２時間インキュベートし、次いで対照ウェルにある細胞を計数する。生細胞数を本来の濃度に戻すために培地を変え、化合物を再び供給する。約７２時間後または約９６時間後、キット内の使用説明書に従いＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬またはＭＴＴ試薬を使用して増殖を測定する。本明細書に開示される１つ以上の化合物、例えば表１、２、３、４、５、６、または７に記載され、ＩＣ５０値１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満または５０ｎＭ未満（実施例１２に従って測定される、化合物によるメニン－ＭＬＬ相互作用の妨害能を反映する測定値）の化合物は、急性骨髄性白血病細胞株の増殖を阻害すると予想される。
実施例で使用されるように、化合物のＧＩ５０値は、細胞増殖の最大阻害の５０％に対する化合物濃度である。本明細書に開示される１つ以上のメニン阻害剤は、１０００ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、より好ましくは５０ｎＭ以下の濃度で急性骨髄性白血病細胞の増殖を５０％阻害でき、一部の状況では５０ｎＭ～１ｎＭのＧＩ５０値を呈すると予想される。
実施例１７：コロニー形成単位アッセイ
本明細書に開示されるメニン阻害剤またはビヒクル対照により試験細胞を数日間前処理し、次いで化合物のない状態で約２～４週間にわたり軟寒天に同数の生存細胞を蒔くことにより、コロニー形成単位アッセイを行う。試験される細胞として、ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ＮＰＭ１ｍｕｔとＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２（ＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ５（ＦＬＴ３依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ４（ＫＩＴ依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１４（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１６（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２０（ｉｎｖ（３）＋、染色体７モノソミー）、ＩＤＨ１突然変異がある細胞、ＩＤＨ１突然変異がない細胞、ＩＤＨ２突然変異がある細胞、ＩＤＨ２突然変異がない細胞、ＦＬＴ３突然変異がある細胞、ＦＬＴ３突然変異がない細胞、ＮＵＰ９８融合がある細胞、ＮＵＰ９８融合がない細胞、ＣＥＢＰα突然変異がある細胞、ＣＥＢＰα突然変異がない細胞、ＭＬＬ再配列がある細胞、ＭＬＬ再配列がない細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がある細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がない細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がある細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がない細胞、ＪＡＫ２に突然変異がある細胞、ＪＡＫ２に突然変異がない細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がある細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がない細胞、トリソミー８がある細胞、トリソミー８がない細胞、ＫＲＡＳに突然変異がある細胞、ＫＲＡＳに突然変異がない細胞、ＮＲＡＳに突然変異がある細胞、ＮＲＡＳに突然変異がない細胞、ＥＺＨ２に突然変異がある細胞、ＥＺＨ２に突然変異がない細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がある細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がない細胞、ＴＥＴ２に突然変異がある細胞、ＴＥＴ２に突然変異がない細胞、ＷＴ１に突然変異がある細胞、ＷＴ１に突然変異がない細胞、ＴＰ５３に突然変異がある細胞、ＴＰ５３に突然変異がない細胞、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がある細胞、またはＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がない細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて細胞は、ＡＭＬ患者由来の主として新鮮な外植片または凍結保存された外植片であってもよい。メニン阻害剤による前処置により軟寒天内でのコロニー形成が大きく減少すると予想される。
製造業者の指示に従いＭｅｔｈｏＣｕｌｔ ＧＦ Ｍ３４３４（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ｗｗｗ．ｓｔｅｍｃｅｌｌ．ｃｏｍ）を使用して、ＮＰ２３ ＢＭコロニー形成単位（ＣＦＵ）アッセイを行う。本明細書に開示されるメニン阻害剤のうち１つ以上をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ）の中で可溶化する。薬物処置アッセイのために細胞を２×１０５／ｍＬで蒔いた。
実施例１８：タンパク質の下流標的のＲＴ－ＰＣＲ分析。
メニンタンパク質またはＭＬＬタンパク質の１つ以上の下流標的の発現に対する本開示の化合物の効果を、ＲＴ－ＰＣＲにより評価する。試験細胞を約７日以下にわたり本明細書に開示される有効濃度の化合物により処理する。その後、製造業者の指示に従いＲＮｅａｓｙミニキット（ＱＩＡＧＥＮ）などの利用可能なキットを使用して、全ＲＮＡを細胞から抽出する。試験細胞として、ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ＮＰＭ１ｍｕｔとＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２（ＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ５（ＦＬＴ３依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ４（ＫＩＴ依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１４（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１６（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２０（ｉｎｖ（３）＋、染色体７モノソミー）、ＩＤＨ１突然変異がある細胞、ＩＤＨ１突然変異がない細胞、ＩＤＨ２突然変異がある細胞、ＩＤＨ２突然変異がない細胞、ＦＬＴ３突然変異がある細胞、ＦＬＴ３突然変異がない細胞、ＮＵＰ９８融合がある細胞、ＮＵＰ９８融合がない細胞、ＣＥＢＰα突然変異がある細胞、ＣＥＢＰα突然変異がない細胞、ＭＬＬ再配列がある細胞、ＭＬＬ再配列がない細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいはＲＵＮＸ１融合遺伝子がある細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がある細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がない細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がある細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がない細胞、ＪＡＫ２に突然変異がある細胞、ＪＡＫ２に突然変異がない細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がある細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がない細胞、トリソミー８がある細胞、トリソミー８がない細胞、ＫＲＡＳに突然変異がある細胞、ＫＲＡＳに突然変異がない細胞、ＮＲＡＳに突然変異がある細胞、ＮＲＡＳに突然変異がない細胞、ＥＺＨ２に突然変異がある細胞、ＥＺＨ２に突然変異がない細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がある細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がない細胞、ＴＥＴ２に突然変異がある細胞、ＴＥＴ２に突然変異がない細胞、ＷＴ１に突然変異がある細胞、ＷＴ１に突然変異がない細胞、ＴＰ５３に突然変異がある細胞、ＴＰ５３に突然変異がない細胞、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がある細胞、またはＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がない細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて細胞は、ＡＭＬ患者由来の主として新鮮な外植片または凍結保存された外植片であってもよい。Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して総ＲＮＡを逆転写し、関連する遺伝子転写物（例えば、Ｈｏｘａ９、ＤＬＸ２、およびＭｅｉｓ１）の相対定量化をリアルタイムＰＣＲにより判定する。メニン－ＭＬＬ相互作用の有効な阻害の結果、Ｈｏｘａ９、ＤＬＸ２、ＰＢＸ３、およびＭｅｉｓ１をＭＬＬの下流標的のダウンレギュレーションが生じると予想される。
実施例１９：細胞熱シフトアッセイ（ＣＥＴＳＡ）。
細胞溶解物ＣＥＴＳＡ実験では、メニンを発現する細胞株から培養した細胞を採取し、ＰＢＳで洗浄する。細胞をキナーゼバッファー（ＫＢ）（２５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンヒドロクロリド（トリス－ＨＣｌ、ｐＨ７．５）、５ｍＭベータ－グリセロホスフェート、２ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム）、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）、２．７ｍＭ塩化カリウム、および１３７ｍＭの塩化ナトリウム）の中で希釈する。すべてのバッファーには完全（ｃｏｍｐｌｅｔｅ）プロテアーゼ阻害剤カクテルを補足する。液体窒素を使用して細胞懸濁液を３回凍結融解する。可溶性分画（溶解物）を４℃で２０分間、２００００ｘｇでの遠心分離により細胞デブリから分離する。細胞溶解物を適切なバッファーで希釈し、２つのアリコートに分ける。一方のアリコートを薬物で処置し、他方を阻害剤の希釈液（カクテル）で処理する。室温で１０～３０分間インキュベーションした後、溶解物をそれぞれさらに小さな（５０μＬ）アリコートに分け、異なる温度で３分間個々に加熱し、続いて室温で３分間冷却する。適温を予備的ＣＥＴＳＡ実験で求める。沈殿物から可溶性分画を分離するために、加熱した溶解物を４℃で２０分間、２００００ｘｇで遠心分離にかける。上清を新しいマイクロチューブに移し、硫酸ドデシルナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動法（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）により解析し、続いてウェスタンブロット解析を行う。
無傷細胞の実験では、上記のインビトロ実験からの薬物処置した細胞を前述のように加熱し、続いてＫＢ（３０μＬ）を添加し、液体窒素を用いた凍結融解２サイクルを使用して溶解した。可溶性分画を分離し、ウェスタンブロットにより解析する。
インビボでのマウス実験では、凍結組織の溶解物を使用する。凍結臓器（例えば肝臓または腎臓）を氷の上で融解し、ＰＢＳで軽く洗い流す。組織研磨機（ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｉｎｄｅｒｓ）を使用して臓器を冷たいＰＢＳの中で均質化し、続いて液体窒素を使用して凍結融解を３サイクル行う。組織溶解物を細胞デブリと脂質から分離する。プロテアーゼ阻害剤を含有するＰＢＳで組織溶解物を希釈し、５０μＬアリコートに分け、異なる温度で加熱する。可溶性分画を分離し、ウェスタンブロットにより解析する。
本明細書に開示されるメニン阻害剤のうち１つ以上で処置したアリコートと対照アリコートを比較すると、処置アリコートではメニンの熱安定度の上昇が認められると予想される。
実施例２０：精製タンパク質に対するＣＥＴＳＡ様ドットブロット実験。
精製タンパク質（０．５μｇ）をＰＣＲプレートのウェルに添加し、実験設定に応じてバッファーまたは細胞溶解物とリガンドを添加することで体積を５０μＬに調節する。サーモサイクラーの中、指定時間と指定温度で試料を加熱する。加熱後速やかに試料を３０００ｘｇで１５分間遠心分離にかけ、０．６５μｍのＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ ＨＴＳ９６ウェルフィルタープレートを使用して濾過する。各濾液３μＬをニトロセルロース膜上にブロットする。一次抗体と二次抱合体をイムノブロッティングに使用する。すべての膜を遮断バッファーで遮断する。ここでは製造業者推奨の標準移動とウェスタンブロットのプロトコルを使用する。すべての抗体を遮断バッファーの中で希釈する。ドットブロットを発達させる（ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ）。化学発光強度を検出して画像化する。生のドットブロット画像を処理する。バックグラウンドを控除し、強度を定量化する。Ｓ状用量応答（可変勾配）を使用してグラフをプロットし、適合させる。
実施例２１：細胞表面ｃｄ１１ｂ発現のＦＡＣＳ解析。
選択された細胞上で分化マーカーｃｄ１１ｂの発現を誘導する本開示の化合物の能力を、フローサイトメトリーに基づくアッセイを使用して試験する。選択された細胞として、ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ＮＰＭ１ｍｕｔとＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２（ＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ５（ＦＬＴ３依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ４（ＫＩＴ依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１４（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１６（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２０（ｉｎｖ（３）＋、染色体７モノソミー）、ＩＤＨ１突然変異がある細胞、ＩＤＨ１突然変異がない細胞、ＩＤＨ２突然変異がある細胞、ＩＤＨ２突然変異がない細胞、ＦＬＴ３突然変異がある細胞、ＦＬＴ３突然変異がない細胞、ＮＵＰ９８融合がある細胞、ＮＵＰ９８融合がない細胞、ＣＥＢＰα突然変異がある細胞、ＣＥＢＰα突然変異がない細胞、ＭＬＬ再配列がある細胞、ＭＬＬ再配列がない細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がある細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がない細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がある細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がない細胞、ＪＡＫ２に突然変異がある細胞、ＪＡＫ２に突然変異がない細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がある細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がない細胞、トリソミー８がある細胞、トリソミー８がない細胞、ＫＲＡＳに突然変異がある細胞、ＫＲＡＳに突然変異がない細胞、ＮＲＡＳに突然変異がある細胞、ＮＲＡＳに突然変異がない細胞、ＥＺＨ２に突然変異がある細胞、ＥＺＨ２に突然変異がない細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がある細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がない細胞、ＴＥＴ２に突然変異がある細胞、ＴＥＴ２に突然変異がない細胞、ＷＴ１に突然変異がある細胞、ＷＴ１に突然変異がない細胞、ＴＰ５３に突然変異がある細胞、ＴＰ５３に突然変異がない細胞、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がある細胞、またはＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がない細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて細胞は、ＡＭＬ患者由来の主として新鮮な外植片または凍結保存された外植片であってもよい。関連濃度、例えば組織培養フラスコの中で１ｍＬあたり２×１０５～４×１０５細胞で細胞を蒔く。各化合物に対して３または４回の１０倍連続希釈を用いて本開示の化合物を最大約２μＭの濃度で添加する。細胞を３７℃で一定期間、例えば３日間インキュベートし、次いで対照ウェルにある細胞を計数する。生細胞数を本来の濃度に戻すために培地を変え、化合物を再び供給する。約７２～９６時間後、標準細胞染色法を使用してｃｄ１１ｂの細胞表面発現を測定される。１％ウシ胎仔血清を含む生理食塩水で細胞を洗浄し、ｃｄ１１ｂに特異的な蛍光標識抗体でインキュベートし、広範囲に洗浄して過剰な抗体を取り除き、フローサイトメトリーにより染色を評価する。本明細書に開示される１つ以上の化合物、例えば表１、２、３、４、５、６、または７に記載され、ＩＣ５０値１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満（実施例１２に従って測定される、化合物によるメニン－ＭＬＬ相互作用の妨害能を反映する測定値）の化合物は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、または形質細胞腫の各細胞の表面上でｃｄ１１ｂの発現を誘導すると予想される。
実施例２２：フローサイトメトリーを使用する細胞アポトーシスアッセイ。
本明細書に開示される遺伝的異常および／または突然変異を発現する細胞を、本明細書に開示されるメニン阻害剤の存在下または非存在下でアポトーシスアッセイにかける。使用可能な細胞として、ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ＮＰＭ１ｍｕｔとＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２（ＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ５（ＦＬＴ３依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ４（ＫＩＴ依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１４（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１６（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２０（ｉｎｖ（３）＋、染色体７モノソミー）、ＩＤＨ１突然変異がある細胞、ＩＤＨ１突然変異がない細胞、ＩＤＨ２突然変異がある細胞、ＩＤＨ２突然変異がない細胞、ＦＬＴ３突然変異がある細胞、ＦＬＴ３突然変異がない細胞、ＮＵＰ９８融合がある細胞、ＮＵＰ９８融合がない細胞、ＣＥＢＰα突然変異がある細胞、ＣＥＢＰα突然変異がない細胞、ＭＬＬ再配列がある細胞、ＭＬＬ再配列がない細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＲＵＮＸ１融合遺伝子がある細胞、ＲＵＮＸ１融合遺伝子がない細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がある細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がない細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がある細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がない細胞、ＪＡＫ２に突然変異がある細胞、ＪＡＫ２に突然変異がない細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がある細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がない細胞、トリソミー８がある細胞、トリソミー８がない細胞、ＫＲＡＳに突然変異がある細胞、ＫＲＡＳに突然変異がない細胞、ＮＲＡＳに突然変異がある細胞、ＮＲＡＳに突然変異がない細胞、ＥＺＨ２に突然変異がある細胞、ＥＺＨ２に突然変異がない細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がある細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がない細胞、ＴＥＴ２に突然変異がある細胞、ＴＥＴ２に突然変異がない細胞、ＷＴ１に突然変異がある細胞、ＷＴ１に突然変異がない細胞、ＴＰ５３に突然変異がある細胞、ＴＰ５３に突然変異がない細胞、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がある細胞、またはＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がない細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて細胞は、ＡＭＬ患者由来の主として新鮮な外植片または凍結保存された外植片であってもよい。本開示の化合物を最大約１０μＭ（例えば、約５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、５μＭ、または１０μＭの濃度）で添加する。処置後１つ以上の時点（例えば処置後約６時間、１２時間、２４時間、２日、３日、５日、または７日）で細胞を解析する。
本明細書に開示されるメニン阻害剤の存在下にある細胞アポトーシスの変化は、アネキシンＶ染色によるフローサイトメトリーにより検出できる。アネキシンＶは、細胞膜ホスファチジルセリン（ＰＳ）に対する親和性が高いタンパク質であり、細胞によるアポトーシス開始後に細胞膜の内面から細胞表面へと移動される。一旦細胞表面に移動すると、ＰＳはアネキシンＶ（例えばアネキシンＶ－ＦＩＴＣ）の蛍光抱合体での染色により検出できる。検出はフローサイトメトリーまたは蛍光顕微鏡検査法により解析できる。アネキシンＶ染色を細胞生存率染料（例えばヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＳＹＴＯＸ Ｂｌｕｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、またはＤＡＰＩ）での染色と併用して実行すると、アポトーシスを壊死から分化することができる。生存率染色を使用してフローサイトメトリーにより生存細胞を計数する。細胞を分割し、３～４日ごとに新たな培地と薬物に再び蒔く。Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ－ＦＩＴＣ Ａｐｏｔｏｓｉｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ Ｉを使用し、製造業者推奨のプロトコルに従ってアポトーシスアッセイを実施できる。本明細書に開示されるメニン阻害剤のうち１つ以上で処置した細胞とビヒクルで処置した細胞を比較すると、メニン阻害剤で処置した細胞は白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、または形質細胞腫の各細胞のアポトーシスを増大させた。
実施例２３：マウスの薬物動態。
メスのＣ５７ＢＬ／６マウスに１５ｍｇ／ｋｇの静脈内（ｉｖ）投与と３０ｍｇ／ｋｇの経口投与（ｐｏ）を行った後、メニン－ＭＬＬ阻害剤の薬物動態を求める。例えば２５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、２５％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ－４００、および５０％（ｖ／ｖ）ＰＢＳを含有するビヒクルの中で化合物を溶解する。血液試料（～５０μＬ）を最大２４時間にわたり連続採取し、１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけ、解析のために保存する。本試験用に開発かつ検証されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法により化合物の血漿中濃度を求める。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法はＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステムからなるものであり、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８カラム（５ｃｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用して試験済み化合物のクロマトグラフ分離を達成する。陽イオン多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードでエレクトロスプレーイオン化ソース（ＡＢＩ－Ｓｃｉｅｘ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）を備えたＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＱＴｒａｐ ３２００質量分析計を検出に使用する。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン３．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、すべての薬物動態パラメーターを非コンパートメント法により算出する。
実施例２４：マウス異種移植片腫瘍モデルに対する効能試験。
本明細書に開示される１つ以上の化合物、例えば表１、２、３、４、５、６、または７に記載され、ＩＣ５０値１μＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満（実施例１２に従って測定される、化合物によるメニン－ＭＬＬ相互作用の妨害能を反映する測定値）の化合物は、マウス異種移植片標準型における悪性血液細胞増殖を抑えると予想される。ＩＡＣＵＣガイドラインに従い、インビボでの効能試験に８～１０週齢のメスの免疫不全ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスを使用した。ヌードマウス１匹に対し約５×１０６の選択された細胞を皮下移植する。選択される細胞として、ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ＮＰＭ１ｍｕｔとＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２（ＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ５（ＦＬＴ３依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ４（ＫＩＴ依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１４（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１６（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２０（ｉｎｖ（３）＋、染色体７モノソミー）、ＩＤＨ１突然変異がある細胞、ＩＤＨ１突然変異がない細胞、ＩＤＨ２突然変異がある細胞、ＩＤＨ２突然変異がない細胞、ＦＬＴ３突然変異がある細胞、ＦＬＴ３突然変異がない細胞、ＮＵＰ９８融合がある細胞、ＮＵＰ９８融合がない細胞、ＣＥＢＰα突然変異がある細胞、ＣＥＢＰα突然変異がない細胞、ＭＬＬ再配列がある細胞、ＭＬＬ再配列がない細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がない細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がある細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がない細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がある細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がない細胞、ＪＡＫ２に突然変異がある細胞、ＪＡＫ２に突然変異がない細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がある細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がない細胞、トリソミー８がある細胞、トリソミー８がない細胞、ＫＲＡＳに突然変異がある細胞、ＫＲＡＳに突然変異がない細胞、ＮＲＡＳに突然変異がある細胞、ＮＲＡＳに突然変異がない細胞、ＥＺＨ２に突然変異がある細胞、ＥＺＨ２に突然変異がない細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がある細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がない細胞、ＴＥＴ２に突然変異がある細胞、ＴＥＴ２に突然変異がない細胞、ＷＴ１に突然変異がある細胞、ＷＴ１に突然変異がない細胞、ＴＰ５３に突然変異がある細胞、ＴＰ５３に突然変異がない細胞、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がある細胞、またはＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合がない細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて細胞は、ＡＭＬ患者由来の主として新鮮な外植片または凍結保存された外植片であってもよい。腫瘍が約１５０～２５０ｍｍ３の大きさに達すると、癌のマウスをビヒクル対照群または化合物処置群（１群あたりマウス８匹）に無作為割り付けする。各処置群のマウスに、本開示の化合物を適応（ｉｎｄｉｃａｔｅｄ）用量（例えば５０ｍｇ／ｋｇ１日２回、５０ｇｍ／ｋｇ１日１回、１００ｍｇ／ｋｇ１日２回、１００ｍｇ／ｋｇ１日１回、２００ｍｇ／ｋｇ１日１回、または２００ｍｇ／ｋｇ１日２回）において適切な量と頻度で経口投与または腹腔内注入する。皮下腫瘍体積とマウス体重を週２回測定する。キャリパーを用いて２つの垂直直径を測定することにより腫瘍体積を算出する（Ｖ＝（長さ×幅２）／２）。腫瘍増殖阻害のパーセンテージ（％ＴＧＩ＝１－［処置群の腫瘍体積変化／対照群の腫瘍体積変化］＊１００）を使用して、抗腫瘍効果を評価する。２つの試料に対する片側ｔ検定を使用して統計的有意差を評価する。Ｐ＜０．０５は統計的に有意とする。表１、２、３、４、５、６、または７に記載され、ＩＣ５０値５０μＭ未満（実施例１２に従って測定される、化合物によるメニン－ＭＬＬ相互作用の妨害能を反映する測定値）の化合物は、ビヒクル対照群と比較すると用量に依存して腫瘍増殖を阻害し、腫瘍退縮を誘導すると予想される。
実施例２５：異種間臓器移植マウスモデルに対する効果試験。
本明細書に開示される１つ以上の化合物、例えば表１、２、３、４、５、６、または７に記載され、ＩＣ５０値１μＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満（実施例１２に従って測定される、化合物によるメニン－ＭＬＬ相互作用の妨害能を反映する測定値）の化合物は、異種間臓器移植マウスモデルにおいて悪性血液細胞増殖を抑えると予想される。ＩＡＣＵＣガイドラインに従い、インビボの効果試験には８～１０週齢のメスの免疫不全ＮＳＧマウスを使用する。ルシフェラーゼを発現する試験細胞を尾静脈注射（１×１０７細胞／動物）により静脈内経由で移植する。試験細胞として、ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ＮＰＭ１ｍｕｔとＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２（ＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ５（ＦＬＴ３依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ４（ＫＩＴ依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１４（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１６（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２０（ｉｎｖ（３）＋、染色体７モノソミー）、ＩＤＨ１突然変異がある細胞、ＩＤＨ１突然変異がない細胞、ＩＤＨ２突然変異がある細胞、ＩＤＨ２突然変異がない細胞、ＦＬＴ３突然変異がある細胞、ＦＬＴ３突然変異がない細胞、ＮＵＰ９８融合がある細胞、ＮＵＰ９８融合がない細胞、ＣＥＢＰα突然変異がある細胞、ＣＥＢＰα突然変異がない細胞、ＭＬＬ再配列がある細胞、ＭＬＬ再配列がない細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がない細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がある細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がない細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がある細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がない細胞、ＪＡＫ２に突然変異がある細胞、ＪＡＫ２に突然変異がない細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がある細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がない細胞、トリソミー８がある細胞、トリソミー８がない細胞、ＫＲＡＳに突然変異がある細胞、ＫＲＡＳに突然変異がない細胞、ＮＲＡＳに突然変異がある細胞、ＮＲＡＳに突然変異がない細胞、ＥＺＨ２に突然変異がある細胞、ＥＺＨ２に突然変異がない細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がある細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がない細胞、ＴＥＴ２に突然変異がある細胞、ＴＥＴ２に突然変異がない細胞、ＷＴ１に突然変異がある細胞、ＷＴ１に突然変異がない細胞、ＴＰ５３に突然変異がある細胞、ＴＰ５３に突然変異がない細胞、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がある細胞、またはＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がない細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて細胞は、ＡＭＬ患者由来の主として新鮮な外植片または凍結保存された外植片であってもよい。細胞の平均発光が約１．５×１０６に達すると、癌のマウスをビヒクル対照群または化合物処置群（１群あたり動物５匹）に無作為割り付けする。各処置群の動物に、本開示の別の化合物（１２０ｍｇ／ｋｇ１日２回、１５０ｍｇ／ｋｇ１日２回、２００ｍｇ／ｋｇ１日２回、または２００ｍｇ／ｋｇ１日１回）を経口投与する。体重を毎日測定しながら、化合物またはビヒクルでの処置開始後に平均発光を数日間（例えば６日間）測定する。本明細書に開示されるメニン阻害剤のうち１つ以上による処置群は、ビヒクル対照群に比べて腫瘍増殖を阻害し、腫瘍退縮を誘導すると予想される。
処置後（例えば７日目）に動物を屠殺し、骨髄試料を採取し、遺伝子発現解析のために調製する。ＨＯＸＡ９、ＤＬＸ２、ＰＢＸ３、および／またはＭＥＩＳ１を含むがこれらに限定されない標的遺伝子の発現レベルをｑＲＴ－ＰＣＲにより測定し、ＧＡＰＤＨ発現に対し標準化された倍率変化として提示することができる。分化マーカーＣＤ１１ｂの発現は、メニン阻害剤で処置した動物から採取した骨髄試料で高いと予想され、これらの細胞は分化を受けていると示唆される。ＭＥＩＳ１とＨＯＸＡ９を含む検査済みの下流標的遺伝子の発現レベルは、本明細書に開示されるメニン阻害剤のうち１つ以上での処置後に大幅に低下し、この化合物により誘導された白血病進行の阻害と一貫していると予想される。
実施例２６：異種間臓器移植マウスモデルに対する生存試験。
異種間臓器移植異種移植片モデルに対する生存試験では、６～８週齢のメスのＮＳＧマウスに、１×１０７ルシフェラーゼ発現細胞（例えばＯＣＩ－ＡＭＬ３（ＮＰＭ１ｍｕｔとＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２（ＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ５（ＦＬＴ３依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ４（ＫＩＴ依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１４（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１６（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２０（ｉｎｖ（３）＋、染色体７モノソミー）、ＩＤＨ１突然変異がある細胞、ＩＤＨ１突然変異がない細胞、ＩＤＨ２突然変異がある細胞、ＩＤＨ２突然変異がない細胞、ＦＬＴ３突然変異がある細胞、ＦＬＴ３突然変異がない細胞、ＮＵＰ９８融合がある細胞、ＮＵＰ９８融合がない細胞、ＣＥＢＰα突然変異がある細胞、ＣＥＢＰα突然変異がない細胞、ＭＬＬ再配列がある細胞、ＭＬＬ再配列がない細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がない細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がある細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がない細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がある細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がない細胞、ＪＡＫ２に突然変異がある細胞、ＪＡＫ２に突然変異がない細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がある細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がない細胞、トリソミー８がある細胞、トリソミー８がない細胞、ＫＲＡＳに突然変異がある細胞、ＫＲＡＳに突然変異がない細胞、ＮＲＡＳに突然変異がある細胞、ＮＲＡＳに突然変異がない細胞、ＥＺＨ２に突然変異がある細胞、ＥＺＨ２に突然変異がない細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がある細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がない細胞、ＴＥＴ２に突然変異がある細胞、ＴＥＴ２に突然変異がない細胞、ＷＴ１に突然変異がある細胞、ＷＴ１に突然変異がない細胞、ＴＰ５３に突然変異がある細胞、ＴＰ５３に突然変異がない細胞、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がある細胞、またはＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がない細胞）を静脈内注入する。加えて細胞は、ＡＭＬ患者由来の主として新鮮な外植片または凍結保存された外植片であってもよい。移植後数日（例えば移植後の１２日目）で、本明細書に開示されるメニン阻害剤のうち１つ以上、またはビヒクル（５％クレモモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）を含む２０％２－ヒドロキシプロピル－ｂ－シクロデキストリン）を１２０ｍｇ／ｋｇ１日２回経口投与し、処置を２２日間連続で持続させる。本明細書に開示されるメニン阻害剤のうち１つ以上による処置群は、ビヒクル対照群に比べて中央生存時間を伸ばすと予想される。
実施例２７：クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）とＣｈＩＰ－Ｓｅｑアッセイ。
製造御者の指示に従いＺｙｍｏ－Ｓｐｉｎ ＣｈＩＰキット（Ｚｙｍｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）を使用して、または、軽微な修正を伴う製造業者推奨のプロトコルに従いＡｃｔｉｖｅ ＭｏｔｉｆのＣｈＩＰ－ＩＴキット使用して、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）を行う（Ｇｏｕｇｈ ｅｔ ａｈ；Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４ Ｍａｙ；４（５）：５６４－７７）。使用される抗体として、抗メニン（Ｂｅｔｈｙｌ Ａ３００－１０５Ａ）４μｇ、抗ＭＬＬ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ０５－７６５）１０μｇ、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ４９－１００５）２μｇ、抗ヒストンＨ３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２６５０）１５μｇ、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ３（１７－６１４、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ２（０７－０３０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ１（０７－４３６、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（０７－４４９、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、抗Ｖ５（Ｒ９６０－２５、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、抗ＦＬＡＧ（Ｍ２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、および抗ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＣＴＤ４Ｈ８、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が挙げられる。非免疫ウサギまたはマウスのＩｇＧを陰性対照として使用できる。
一旦ＣｈＩＰ反応を実行すると、ＤＮＡを随意に配列決定することができる。Ｎｅｘｔ Ｇｅｎ ＤＮＡ Ｌｉｂｒａｒｙキット（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ、５３２１６）とＮｅｘｔ Ｇｅｎ Ｉｎｄｅｘｉｎｇキット（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ、５３２６４）を使用して、ライブラリを調製する。続いて調製したライブラリを、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮｅｘｔＳｅｑ ５００などの次世代シーケンサー上で配列決定する。
本明細書に開示されるメニン阻害剤のうち１つ以上での処置により、実施例１８でダウンレギュレートされることが分かった遺伝子のＨ３Ｋ４ｍｅ３濃縮が低下し、後成的な抑圧と転写活性減少が示唆される。さらに、本明細書に開示されるメニン阻害剤のうち１つ以上での処置により、実施例１８でダウンレギュレートされることが分かった遺伝子に対するプロモーターの合計Ｈ３値は上昇し、クロマチン凝縮が示唆される。
実施例２８：マウスモデルに対する連続出血ＦＡＣＳ解析と生存試験。
異種間臓器移植異種移植片モデルに対する生存試験では、６～８週齢のメスのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに、約１～２×１０６細胞（ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ＮＰＭ１ｍｕｔとＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２（ＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ５（ＦＬＴ３依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ４（ＫＩＴ依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１４（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１６（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２０（ｉｎｖ（３）＋、染色体７モノソミー）、ＩＤＨ１突然変異がある細胞、ＩＤＨ１突然変異がない細胞、ＩＤＨ２突然変異がある細胞、ＩＤＨ２突然変異がない細胞、ＦＬＴ３突然変異がある細胞、ＦＬＴ３突然変異がない細胞、ＮＵＰ９８融合がある細胞、ＮＵＰ９８融合がない細胞、ＣＥＢＰα突然変異がある細胞、ＣＥＢＰα突然変異がない細胞、ＭＬＬ再配列がある細胞、ＭＬＬ再配列がない細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がない細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がある細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がない細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がある細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がない細胞、ＪＡＫ２に突然変異がある細胞、ＪＡＫ２に突然変異がない細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がある細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がない細胞、トリソミー８がある細胞、トリソミー８がない細胞、ＫＲＡＳに突然変異がある細胞、ＫＲＡＳに突然変異がない細胞、ＮＲＡＳに突然変異がある細胞、ＮＲＡＳに突然変異がない細胞、ＥＺＨ２に突然変異がある細胞、ＥＺＨ２に突然変異がない細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がある細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がない細胞、ＴＥＴ２に突然変異がある細胞、ＴＥＴ２に突然変異がない細胞、ＷＴ１に突然変異がある細胞、ＷＴ１に突然変異がない細胞、ＴＰ５３に突然変異がある細胞、ＴＰ５３に突然変異がない細胞、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がある細胞、またはＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がない細胞など。細胞は、ＡＭＬ患者由来の主として新鮮な外植片または凍結保存された外植片であってもよい）を静脈内注入する。
移植後数週間（例えば移植後約３週間、平均全身腫瘍組織量がｈＣＤ４５＋細胞の２～４％に達したとき）で、本明細書に開示される化合物での処置を開始し、化合物で処置したマウスに対して３～５週間、またはビヒクル処置マウスに対して末端白血病が進行するまで行う。
細胞接種後３週目から毎週、ＦＡＣＳによりヒト白血病、リンパ腫、または多発性骨髄種の各細胞を検出する。眼出血（～５０μＬ）を採取し、抗ヒトＣＤ４５抗体、抗ヒトＣＤ１１ｂ抗体、抗ヒトＣＤ１４抗体、および抗ヒトＣＤ３８抗体を添加する。試料を暗所の中３０分間、氷の上でインキュベートする。赤血球溶解バッファー（１ｍＬ）を各試験管に添加し、試料を徹底的に混合し、暗所でさらに３０分間、氷の上でインキュベートする。細胞を氷冷ＰＢＳ（２ｍＬ）で２回洗浄し、上清を捨てる。細胞をＦＡＣＳ洗浄バッファー（１５０μＬ）の中で再び懸濁し、ＦＡＣＳを使用して試料を解析する。本明細書に開示される化合物での処置は悪性細胞の進行を逆転すると予想される。
屠殺した動物の脾臓重量を測定する。屠殺した動物の血液細胞と骨髄細胞を、抗ヒトＣＤ４５抗体、抗ヒトＣＤ１１ｂ抗体、抗ヒトＣＤ１４抗体、および抗ヒトＣＤ３８抗体を用いて検査する。本明細書に開示される化合物で処置した動物は、長期間生存または永続的な完全寛解を実証すると予想される。
実施例２９：一次ＡＭＬ外植片に対するＭｅｔｈｏＣｕｌｔアッセイ。
以下の手順に従い、１４日間のＭｅｔｈｏＣｕｌｔ培養を使用して薬物感度について、一次ＡＭＬ生検試料（骨髄または白血球除去（ｌｅｕｋｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））を検査してもよい。ＩＭＤＭ＋２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋２％ＦＢＳの中で細胞を懸濁かつ希釈し、液体サプリメント（サイトカイン、薬物、またはＤＭＳＯ）を添加する間、細胞はＩＭＤＭにある。ＭｅｔｈｏＣｕｌｔ型は、ＦＢＳ、ＢＳＡ、ＳＣＦ、ＩＬ－３、ＥＰＯ、ｇ－ＣＳＦ、およびＧＭ－ＣＳＦを含有するＨ４０３４ Ｏｐｔｉｍｉｍ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であり、これにさらに組み換えヒトＩＬ－６とＦＬＴ３Ｌ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、最終５０ｎｇ／ｍｌ）を補足した。各条件には、ＩＭＤＭ＋サイトカイン０．３ｍｌと最大１５０ｋ～最大２００ｋの細胞が含有されている。ＩＭＤＭ＋処置群の細胞０．３ｍｌを速やかにＨ４０３４最適（１バイアルあたり２．７ｍｌ）を入れた予め等分したバイアルに添加して、体積を計３ｍｌとし、試験管を最低でも３０秒間激しく撹拌し、針の先端が鈍い６ｍｌルアーロックシリンジを使用して培養物１．１ｍｌを６ウェルＳｍａｒｔｄｉｓｈの複製ウェルに慎重に蒔いて、気泡を最小限にする。１０～１４日間、またはコロニー形成単位（ＣＦＵ）が肉眼で視認可能になるとき、大気中１０％ＣＯ２、３７℃でプレートをインキュベートする。４倍の倍率でＳＴＥＭグリッドによりコロニーを計数する。ＢＦＵ－ＥまたはＣＦＵ－Ｅを計算から除外する。白血病コロニーはＣＦＵ－ＧＭ／ＧＥＭＭとして現われるので、採点が容易になる。
実施例３０：併用療法アッセイ。
実施例２５または２６など、メニン阻害剤の効果を求めるために使用されるアッセイを、追加の化合物と組わせて実施することができる。メニン阻害剤は、脱メチル化剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、またはダサチニブなどの第２の薬剤と組み合わせて投与され、アッセイは上記実施例に記載のとおりに進めることができる。実施例２６に記載のアッセイを使用して、メニン阻害剤を第２の薬剤と併用した処置では相乗効果が得られると予想される。
実施例３１：フローサイトメトリーを使用する細胞周期解析アッセイ。
本明細書に開示される遺伝的異常および／または突然変異を発現する細胞を、本明細書に開示されるメニン阻害剤の存在下または非存在下で細胞周期アッセイにかける。使用可能な細胞として、ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ＮＰＭ１ｍｕｔとＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２（ＤＮＭＴ３Ａｍｕｔ）、ＯＣＩ－ＡＭＬ５（ＦＬＴ３依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ４（ＫＩＴ依存性）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１４（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ１６（ｉｎｖ（３）＋）、ＯＣＩ－ＡＭＬ２０（ｉｎｖ（３）＋、染色体７モノソミー）、ＩＤＨ１突然変異がある細胞、ＩＤＨ１突然変異がない細胞、ＩＤＨ２突然変異がある細胞、ＩＤＨ２突然変異がない細胞、ＦＬＴ３突然変異がある細胞、ＦＬＴ３突然変異がない細胞、ＮＵＰ９８融合がある細胞、ＮＵＰ９８融合がない細胞、ＣＥＢＰα突然変異がある細胞、ＣＥＢＰα突然変異がない細胞、ＭＬＬ再配列がある細胞、ＭＬＬ再配列がない細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がある細胞、ＭＬＬ部分タンデム重複がない細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＡＳＸＬ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がある細胞、ＲＵＮＸ１突然変異あるいは融合遺伝子がない細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がある細胞、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子がない細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がある細胞、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子がない細胞、ＪＡＫ２に突然変異がある細胞、ＪＡＫ２に突然変異がない細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がある細胞、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、あるいは転座ｔ（８；１６）がない細胞、トリソミー８がある細胞、トリソミー８がない細胞、ＫＲＡＳに突然変異がある細胞、ＫＲＡＳに突然変異がない細胞、ＮＲＡＳに突然変異がある細胞、ＮＲＡＳに突然変異がない細胞、ＥＺＨ２に突然変異がある細胞、ＥＺＨ２に突然変異がない細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がある細胞、ＳＥＴＤ２に突然変異がない細胞、ＴＰ５３に突然変異がある細胞、ＴＰ５３に突然変異がない細胞、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がある細胞、またはＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子がない細胞などであるが、これらに限定されるものではない。加えて細胞は、ＡＭＬ患者由来の主として新鮮な外植片または凍結保存された外植片であってもよい。本開示の化合物を、最大約１０μＭ（例えば約５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、５μＭ、または１０μＭの濃度）で添加する。処置後１つ以上の時点（例えば処置後約６時間、１２時間、２４時間、２日、３日、５日、または７日）で細胞を解析する。
本明細書に開示されるメニン阻害剤の存在下における細胞周期の変化は、ＰＩ、７－ＡＡＤ、ＤＡＰＩ、またはＶｙｂｒａｎｔ ＤｙｅＣｙｌｅ染料を含むがこれらに限定されない様々な染料を使用したフローサイトメトリーにより検出できる。細胞を透過処理するか、または固定してもよい。前方散乱／側方散乱プロットを使用して単一細胞を同定し、ＤＮＡ内容物を各細胞の蛍光シグナルにより視覚化し、解析する。細胞周期のある段階に実質的に固有のタンパク質の発現、または前記段階の特徴を同定するための追加の試薬は、フローサイトメトリーと共に使用可能である。サイクリンＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅに対して蛍光抱合された抗体をさらに前記細胞でインキュベートする。別個の蛍光分子を各抗体に使用し、フローサイトメーターを使用して各細胞のシグナルを測定できる。
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、かつ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明白である。多数の変形、変更、および置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施に利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法と構造は、それにより包含されることが、意図されている。

Claims (145)

  1. 追加的性櫛様１（ＡＳＸＬ１）融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、急性骨髄性白血病１／８－２０－１（ＡＭＬ１－ＥＴＯ）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、モノソミー７、またはそれらの組み合わせを示す被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法であって、前記方法は、メニン阻害剤を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  2. 追加的性櫛様１（ＡＳＸＬ１）融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、モノソミー７、またはそれらの組み合わせを示す被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法であって、前記方法は、メニン阻害剤を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  3. 前記被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴドメイン含有２（ＳＥＴＤ２）遺伝子中の突然変異；腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびホメオボックスタンパク質Ａ９（ＨＯＸＡ９）遺伝子の過剰発現；前骨髄性白血病／レチノイン酸受容体α（ＰＭＬ－ＲＡＲＡ）融合遺伝子；Ｒｕｎｔ関連転写因子１（ＲＵＮＸ１）融合遺伝子；ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異；ｉｎｖ（１６）融合遺伝子；ｉｎｖ（３）融合遺伝子；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）遺伝子中の突然変異；または、それらの組み合わせを示さない、請求項１に記載の方法。
  4. 前記被験体は、急性骨髄性白血病１／８－２０－１（ＡＭＬ１－ＥＴＯ）融合遺伝子；ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴドメイン含有２（ＳＥＴＤ２）遺伝子中の突然変異；単一のＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰα対立遺伝子）のみにおける突然変異；ｔｅｔメチルシトシンジオキシゲナーゼ２（ＴＥＴ２）遺伝子中の突然変異；ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質（ＷＴ１）遺伝子中の突然変異；腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびホメオボックスタンパク質Ａ９（ＨＯＸＡ９）遺伝子の過剰発現；前骨髄性白血病／レチノイン酸受容体α（ＰＭＬ－ＲＡＲＡ）融合遺伝子；Ｒｕｎｔ関連転写因子１（ＲＵＮＸ１）融合遺伝子；ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異；ｉｎｖ（１６）融合遺伝子；ｉｎｖ（３）融合遺伝子；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）遺伝子中の突然変異；転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、転座ｔ（８；１６）；トリソミー８；または、それらの組み合わせを示さない、請求項２に記載の方法。
  5. 被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法であって、前記被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異；ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９遺伝子の過剰発現；ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子；ＲＵＮＸ１融合遺伝子；ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異；ｉｎｖ（１６）融合遺伝子；ｉｎｖ（３）融合遺伝子；ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異；またはそれらの組み合わせを示さず、前記方法は、メニン阻害剤を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  6. 被験体の血液悪性腫瘍を処置する方法であって、前記被験体は、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子；ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異；ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異；単一のＣＥＢＰα対立遺伝子のみにおける突然変異；ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異；ＷＴ１遺伝子中の突然変異；ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９遺伝子の過剰発現；ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子；ＲＵＮＸ１融合遺伝子；ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異；ｉｎｖ（１６）融合遺伝子；ｉｎｖ（３）融合遺伝子；ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異；転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、転座ｔ（８；１６）；トリソミー８；またはそれらの組み合わせを示さず、前記方法は、メニン阻害剤を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  7. 前記被験体は、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）遺伝子中の突然変異、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）遺伝子中の突然変異、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ－３（ＦＬＴ３）遺伝子中の突然変異、およびＥＺＨ２遺伝子中の突然変異から選択される１つ以上の突然変異をさらに示す、請求項１－６のいずれか１つに記載の方法。
  8. 前記被験体は、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子中の突然変異、核膜孔複合体Ｎｕｐ９８－Ｎｕｐ９６（ＮＵＰ９８）融合、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３Ａ（ＤＮＭＴ３Ａ）遺伝子中の突然変異、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）遺伝子中の突然変異、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）遺伝子中の突然変異、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ－３（ＦＬＴ３）遺伝子中の突然変異、両方のＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（ＣＥＢＰα）対立遺伝子における突然変異（「２対立遺伝子の」ＣＥＢＰα突然変異）、およびＥＺＨ２遺伝子中の突然変異から選択される１つ以上の突然変異をさらに示す、請求項１－６のいずれか１つに記載の方法。
  9. 前記血液悪性腫瘍はＭＬＬ再構成を含む、請求項１－８のいずれか１つに記載の方法。
  10. 前記血液悪性腫瘍はＭＬＬ部分縦列重複を含む、請求項１－９のいずれか１つに記載の方法。
  11. 前記被験体は、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異またはモノソミー７を示す、請求項１－１０のいずれか１つに記載の方法。
  12. 前記被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、または、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９遺伝子の過剰発現を示さない、請求項１－１１のいずれか１つに記載の方法。
  13. 前記被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ｔｅｔメチルシトシンジオキシゲナーゼ２（ＴＥＴ２）遺伝子中の突然変異、ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質（ＷＴ１）遺伝子中の突然変異、または、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９遺伝子の過剰発現を示さない、請求項１－１２のいずれか１つに記載の方法。
  14. 前記被験体は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、またはＪＡＫ２遺伝子中の突然変異を示さない、請求項１－１３のいずれか１つに記載の方法。
  15. 前記被験体は、ＡＳＸＬ１融合遺伝子またはＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異を示す、請求項１－１４のいずれか１つに記載の方法。
  16. 前記被験体は、ＲＵＮＸ１融合遺伝子またはＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異を示さない、請求項１－１５のいずれか１つに記載の方法。
  17. 前記被験体は、ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子を示す、請求項１－１６のいずれか１つに記載の方法。
  18. 前記被験体はＡＭＬ１－ＥＴＯ融合遺伝子を示さない、請求項１－１６のいずれか１つに記載の方法。
  19. 前記被験体は、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子を示さない、請求項１－１８のいずれか１つに記載の方法。
  20. 前記被験体は、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、または転座ｔ（８；１６）を示さない、請求項１－１９のいずれか１つに記載の方法。
  21. 被験体は、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異を示さない、請求項１－２０のいずれか１つに記載の方法。
  22. 前記被験体はトリソミー８を示さない、請求項１－２１のいずれか１つに記載の方法。
  23. 前記被験体は、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示さない、請求項１－２２のいずれか１つに記載の方法。
  24. 前記被験体は、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異を示さない、請求項１－２３のいずれか１つに記載の方法。
  25. 前記被験体は、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異を示す、請求項１－２４のいずれか１つに記載の方法。
  26. 前記被験体は、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異を示さない、請求項１－２５のいずれか１つに記載の方法。
  27. 前記被験体は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子を示さない、請求項１－２６のいずれか１つに記載の方法。
  28. 前記被験体は、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異を示さない、請求項１－２７のいずれか１つに記載の方法。
  29. 前記被験体は、ＷＴ１遺伝子中の突然変異を示さない、請求項１－２８のいずれか１つに記載の方法。
  30. 前記被験体は、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、およびＨＯＸＡ９の過剰発現を示さない、請求項１－２９のいずれか１つに記載の方法。
  31. 前記被験体は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異を示す、請求項１－３０のいずれか１つに記載の方法。
  32. 前記被験体は、ＤＮＭＴ３Ａ中の突然変異を示す、請求項１－３１のいずれか１つに記載の方法。
  33. 前記被験体は、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異を示す、請求項１－３２のいずれか１つに記載の方法。
  34. 前記被験体は、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異を示す、請求項１－３３のいずれか１つに記載の方法。
  35. 前記被験体は、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異を示す、請求項１－３４のいずれか１つに記載の方法。
  36. 前記被験体は、両方のＣＥＢＰα対立遺伝子における突然変異（「２対立遺伝子の」ＣＥＢＰα突然変異）を示す、請求項１－３５のいずれか１つに記載の方法。
  37. 前記被験体はＮＵＰ９８融合を示す、請求項１－３６のいずれか１つに記載の方法。
  38. 前記被験体はＦＬＴ３依存性を示す、請求項１－３７のいずれか１つに記載の方法。
  39. 前記被験体はＫＩＴ依存性を示す、請求項１－３８のいずれか１つに記載の方法。
  40. 前記被験体は、ｉｎｖ（３）融合遺伝子を示さない、請求項１－３９のいずれか１つに記載の方法。
  41. 前記被験体はモノソミー７を示す、請求項１－４０のいずれか１つに記載の方法。
  42. 前記血液悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である、請求項１－４１のいずれか１つに記載の方法。
  43. 第２の薬剤と組み合わせてメニン阻害剤を、それを必要とする被験体に投与する工程をさらに含み、ここで、前記第２の薬剤は、脱メチル化剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、およびダサチニブから選択される、請求項１－４２のいずれか１つに記載の方法。
  44. 血液悪性腫瘍を処置する方法であって、前記方法は、第２の薬剤と組み合わせてメニン阻害剤を、それを必要とする被験体に投与する工程をさらに含み、ここで、前記第２の薬剤は、脱メチル化剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、およびダサチニブから選択される、方法。
  45. 前記メニン阻害剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
    Figure 2022503792000227
     またはその薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグであって、式中：
    Ｈは、各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、Ｃ５－１２炭素環および５～１２員の複素環から選択され；
    Ａは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｂは、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｃは、３－１２員の複素環であり；
    Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ、単結合、－Ｏ－、－Ｓ、－Ｎ（Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから独立して選択され、ここで、Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３のいずれか１つの同じ原子あるいは異なる原子に結合された２つのＲ５０基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
    ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基、２つのＲＢ基、または２つのＲＣ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
    ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ独立して、０～６の整数であり；
    Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
    ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
    各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    Ｒ５１は独立して、各出現時に以下から選択され：
    水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
    各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成し；
    Ｒ５７は、以下から選択され：
    ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ５２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；ならびに、
    各々が各出現時に独立して、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ５２）から選択される１つ以上の置換基で置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
    Ｒ５８は、水素；および、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ３－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され、
    ここで、式（Ｉ－Ａ）の化合物または塩について、Ｃがアゼチジニレン、ピペリジニレン、またはピペラジニレンであり、および、Ｒ５７が、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、または－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２であるとき：
    ｐは、１～６の整数であり；および／または、
    Ｌ３は１つ以上のＲ５０で置換され、
    ここで、Ｌ３は－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）－ではない、請求項１－４４のいずれか１つに記載の方法。
  46. 前記メニン阻害剤は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
    Figure 2022503792000228
     またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
    Ｈは、各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ５－１２炭素環および５～１２員の複素環から選択され；
    Ａ、Ｂ、およびＣはそれぞれ独立して、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから選択され；
    Ｌ３は、各々が、１つ以上のＲ５６で置換され、随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換される、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンから選択され；
    ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ独立して、出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基、２つのＲＢ基、または２つのＲＣ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
    ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ独立して、０～６の整数であり；
    Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
    ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
    各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    Ｒ５１は独立して、各出現時に以下から選択され：
    水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
    各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成し；
    Ｒ５６は独立して、各出現時に：
    －ＮＯ２、－ＯＲ５９、－ＳＲ５２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され、
    ここで、Ｒ５６における各Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニルは各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５９、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    ここで、Ｒ５６におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    さらにここで、Ｒ５６は、環Ｃへの単結合を随意に形成し；ならびに、
    Ｒ５９は独立して、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から各出現に選択され、それらの各々は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換され、
    ここで、式（Ｉ－Ｂ）の化合物または塩について、Ｒ５６が－ＣＨ３であるとき、Ｌ３は、－ＯＨ、－ＮＨ２、または－ＣＮでさらに置換されない、請求項１－４４のいずれか１つに記載の方法。
  47. ＲＣは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択されるか、または、異なる原子に結合する２つのＲＣ基は一体となって、Ｃ１－３架橋を形成することができる、請求項４５または４６に記載の方法。
  48. 前記メニン阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2022503792000229
     またはその薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグであって、式中：
    Ｈは、各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ５－１２炭素環および５～１２員の複素環から選択され；
    Ａは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｂは、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ、単結合、－Ｏ－、－Ｓ、－Ｎ（Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから選択され；
    ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基または２つのＲＢ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
    ｍとｎはそれぞれ独立して、０～６の整数であり；
    Ｗ１は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンであり；
    Ｗ２は、単結合；および、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンから選択され；
    Ｗ３は、存在しない；および、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンから選択され；
    Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
    ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
    各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    Ｒ５１は独立して、各出現時に以下から選択され：
    水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
    各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；および、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、２～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；ならびに、
    Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成し、
    ここで、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｗ３が存在しないとき：
    Ｗ１はＣ１アルキレンであり、Ｗ２は単結合であり、およびＬ３は単結合ではなく；
    Ｗ１はＣ２－４アルキレンであり、Ｗ２は単結合であり；あるいは、
    Ｗ１とＷ２はそれぞれＣ１アルキレンであり、Ｌ３は単結合ではなく、ここで、Ｃ１アルキレンはそれぞれ独立して、１つ以上のＲ５０で随意に置換される、請求項１－４４のいずれか１つに記載の方法。
  49. 前記メニン阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2022503792000230
     またはその薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグであって、式中：
    Ｈは、各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換されるＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
    Ａは、
    Figure 2022503792000231
     であり；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は独立して、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（Ｏ）、および－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）から選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つのみが、－Ｃ（Ｏ）または－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）であり；
    Ｂは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｃは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ、単結合、－Ｏ－、－Ｓ、－Ｎ（Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから独立して選択され、ここで、Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３のいずれか１つの同じ原子あるいは異なる原子に結合された２つのＲ５０基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
    ＲＢは独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＢ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
    ＲＣは独立して、各出現時に水素およびＲ５０から選択されるか、あるいは、同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＣ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
    ＲＡ１とＲＡ２はそれぞれ独立して、各出現時に水素およびＲ５０から選択され；
    ｎは、０～６の整数であり；
    ｐは、１～６の整数であり；
    Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
    ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
    各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    Ｒ５１は独立して、各出現時に以下から選択され：
    水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
    各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；ならびに、
    Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成する、請求項１－４４のいずれか１つに記載の方法。
  50. 前記メニン阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2022503792000232
     またはその薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグであって、式中：
    Figure 2022503792000233
     は、縮合チエニル基あるいは縮合フェニル基であり；
    Ｇａは、各々が－Ｅ１－Ｒ４ａで置換され、随意に１つ以上のＲ５０でさらに置換される、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｒ２ａは、水素、アルキル、アルケニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロ、随意に置換されたヘテロアリール、およびアラルキルから選択され；
    Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され；
    Ｘａ－Ｙａは、－Ｎ（Ｒ５２）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５２）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｒ５２）－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）－Ｃ（＝Ｏ）－、および－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２－から選択され；あるいは、
    ＸａとＹａは化学結合を形成せず、ここで：
    Ｘａは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され；および、
    Ｙａは、シアノ、ヒドロキシ、および－ＣＨ２Ｒ５０から選択され；
    Ｅ１は、存在しない、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）－、－［Ｃ（Ｒ１４ａ）２］１－５Ｏ－、－［Ｃ（Ｒ１４ａ）２］１－５ＮＲ５２－、－［Ｃ（Ｒ１４ａ）２］１－５－、－ＣＨ２（＝Ｏ）－、および、－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
    Ｒ４ａは、水素、アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクロ、随意に置換されたヘテロアリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから選択され；
    Ｒ１４ａは、水素およびアルキルから選択され；
    Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
    ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
    各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；ならびに、
    Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成する、請求項１－４４のいずれか１つに記載の方法。
  51. 前記メニン阻害剤は、式（ＶＩ）の化合物：
    Figure 2022503792000234
     またはその薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグであって、式中：
    Ｈ２は、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｈは、各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環から選択され；
    Ａは、
    Figure 2022503792000235
     であり；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は独立して、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｏ－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｏ－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）－、および－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）－から選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つのみが、－Ｏ－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｏ－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）－であり；
    Ｚ５とＺ６は独立して、－Ｃ（ＲＡ３）－および－Ｎ－から選択され；
    Ｂは、単結合、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；
    Ｌ１、Ｌ２、およびＬ４はそれぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから独立して選択され、ここで、Ｌ１、Ｌ２、またはＬ４のいずれか１つの同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲ５０基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
    ＲＢは独立して、各出現時に水素およびＲ５０から選択されるか、あるいは、同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＢ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
    ＲＨ２は独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは、同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＨ２基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
    ＲＡ１、ＲＡ２、およびＲＡ３はそれぞれ独立して、各出現時に水素およびＲ５０から選択され；
    ｎは、０～６の整数であり；
    ｒは１～６の整数であり；
    Ｒ５０は独立して、各出現時に以下から選択され：
    ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）；
    各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    ここで、Ｒ５０におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    Ｒ５１は独立して、各出現時に以下から選択され：
    水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４；
    各々が各出現時に独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニル；ならびに、
    Ｃ３－１２炭素環および３～１２員の複素環、
    ここで、Ｒ５１におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    Ｒ５２は独立して、各出現時に、水素；ならびに、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択され；ならびに、
    Ｒ５３とＲ５４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ以上のＲ５０で随意に置換される複素環を形成する、請求項１－４４のいずれか１つに記載の方法。
  52. Ｃは５～１２員の複素環であり、ここで、前記複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含む、請求項４５－４７または４９のいずれか１つに記載の方法。
  53. 前記複素環は飽和している、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記複素環は、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. Ｃは、
    Figure 2022503792000236
     から選択され、ここで、Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２；ならびに、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択される１つ以上の置換基で置換された、Ｃ１－１０アルキルから選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２から選択される、請求項４５または５５に記載の方法。
  57. Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択される、請求項５６に記載の方法。
  58. ＲＣは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３ハロアルキルから選択される、請求項４５－４９または５２－５７のいずれか１つに記載の方法。
  59. Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された５～１２員の複素環であり；
    Ａは、３～１２員の複素環であり；および、
    Ｂは、３～１２員の複素環である、
    請求項４５－４８または５２－５８のいずれか１つに記載の方法。
  60. Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換された６～１２員の二環式複素環である、請求項４５－４９または５１－５９のいずれか１つに記載の方法。
  61. Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたチエノピリミジニルである、請求項６０に記載の方法。
  62. Ｈは、
    Figure 2022503792000237
     であり；
    Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立して、ＣＲ２およびＮから選択され；
    Ｘ３とＸ４はそれぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され；
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、ＣＲ３、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、各出現時に水素およびＲ５０から選択され；ならびに、
    Ｒ４はＲ５１から選択される、請求項６０に記載の方法。
  63. Ｘ３とＸ４はそれぞれＣである、請求項６２に記載の方法。
  64. Ｘ１はＣＲ２であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される、請求項６２または６３に記載の方法。
  65. Ｘ１はＣＲ２であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される、請求項６４に記載の方法。
  66. Ｘ２はＮである、請求項６２－６５のいずれか１つに記載の方法。
  67. Ｙ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される、請求項６２－６６のいずれか１つに記載の方法。
  68. Ｒ１はＣ１－３ハロアルキルである、請求項６２－６７のいずれか１つに記載の方法。
  69. Ａは５～８員の複素環である、請求項４５－４８または５２－６８のいずれか１つに記載の方法。
  70. Ａは６員の単環式複素環である、請求項６９に記載の方法。
  71. 複素環は少なくとも１つの窒素原子を含む、請求項６９または７０に記載の方法。
  72. Ａはピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択される、請求項７１に記載の方法。
  73. Ａは、
    Figure 2022503792000238
     である、請求項７２に記載の方法。
  74. Ａは、
    Figure 2022503792000239
     であり；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は独立して、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－、－Ｃ（Ｏ）、および－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）から選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つのみが、－Ｃ（Ｏ）または－Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）－Ｃ（Ｏ）であり；ならびに、
    ＲＡ１とＲＡ２はそれぞれ独立して、各出現時に水素およびＲ５０から選択される、請求項４５－４９または５１－６９のいずれか１つに記載の方法。
  75. ＲＡ１とＲＡ２はそれぞれ独立して、各出現時に、水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、および－ＯＨから選択される、請求項７４に記載の方法。
  76. Ａは、
    Figure 2022503792000240
     から選択される、請求項７４または７５に記載の方法。
  77. Ｂは６～１２員の二環式複素環である、請求項４５－４９または５１－７６のいずれか１つに記載の方法。
  78. 複素環は少なくとも１つの窒素原子を含む、請求項７７に記載の方法。
  79. Ｂはインドリレンである、請求項７８に記載の方法。
  80. Ｂは、１つ以上のＲＢで随意に置換された、
    Figure 2022503792000241
     である、請求項７９に記載の方法。
  81. Ｈは、１つ以上のＲ５０で置換されるチエノピリミジニルであり；
    Ａは、ピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択され；ならびに、
    Ｂはインドリレンである、
    請求項５９に記載の方法。
  82. Ｈは－ＣＨ２ＣＦ３で置換される、請求項４５－４９または５１－８１のいずれか１つに記載の方法。
  83. ｍは０である、請求項４５－４８、５２－７３、または７７－８２のいずれか１つに記載の方法。
  84. ｎは１～３の整数である、請求項４５－４９または５１－８３のいずれか１つに記載の方法。
  85. Ｌ１は１０未満の原子を含む、請求項４５－４９または５１－８４のいずれか１つに記載の方法。
  86. Ｌ１は－Ｎ（Ｒ５１）－である、請求項４５－４９または５１－８５のいずれか１つに記載の方法。
  87. Ｌ２は１０未満の原子を含む、請求項４５－４９または５１－８６のいずれか１つに記載の方法。
  88. Ｌ２は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである、請求項４５－４９または５１－８７のいずれか１つに記載の方法。
  89. Ｌ２は、－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、および－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－から選択される、請求項４５－４９または５１－８７のいずれか１つに記載の方法。
  90. Ｌ３は２０未満の原子を含む、請求項４５－４９または５２－８９のいずれか１つに記載の方法。
  91. Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－６アルキレンである、請求項４５－４９または５２－９０のいずれか１つに記載の方法。
  92. Ｌ３は、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたＣ１－４アルキレンである、請求項９１に記載の方法。
  93. Ｌ３は－ＣＨ２－である、請求項９２に記載の方法。
  94. Ｌ３は、少なくとも１つのＣ１－３アルキルまたはＣ１－３ハロアルキルで置換され、随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換された、Ｃ２アルキレンである、請求項９１に記載の方法。
  95. Ｌ３は、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル（シクロプロピル）、Ｃ１－３アルキル（ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２）、または－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）で置換される、請求項４５－４９または５２－９４のいずれか１つに記載の方法。
  96. Ｌ３は－ＣＨ３で置換される、請求項９５に記載の方法。
  97. Ｌ３は、
    Figure 2022503792000242
     から選択される、請求項４５－４９または５２－９１のいずれか１つに記載の方法。
  98. Ｒ５０はメチルである、請求項９７に記載の方法。
  99. Ｌ３は、
    Figure 2022503792000243
     から選択される、請求項４５－４９または５２－９１のいずれか１つに記載の方法。
  100. Ｒ５６はメチルである、請求項９９に記載の方法。
  101. Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたチエノピリミジニルであり；
    Ａは、３～１２員の複素環であり；
    Ｂは、６～１２員の二環式複素環であり；
    ｍは、０～３の整数であり；
    ｎは、１～３の整数である、請求項４５－４８または５２－５８のいずれか１つに記載の方法。
  102. Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたチエノピリミジニルであり；
    Ａは、ピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択され；
    Ｂはインドリレンであり；
    Ｌ１とＬ２はそれぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、および－ＣＨ２－から選択され；
    Ｌ３は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ、－Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）－、－Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（ＮＲ５１）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５１）－、－Ｎ（Ｒ５１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）－；各々が１つ以上のＲ５０で随意に置換される、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、およびヘテロアルキニレンから選択され、ここで、Ｌ３の同じ原子および異なる原子に結合された２つのＲ５０基は一体となって、環を随意に形成することができ；
    ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基、２つのＲＢ基、または２つのＲＣ基は一体となって、環を随意に形成することができ；
    ｍは、０～３の整数であり；
    ｎは、１～３の整数であり；
    ｐは、０～６の整数であり；
    Ｒ５７は、以下から選択され：
    －Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２；ならびに、
    各々が各出現時に独立して、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、および－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２から選択される１つ以上の置換基で随意に置換される、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニル；ならびに、
    Ｒ５８は、水素；および、各々がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環によって随意に置換される、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ３－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、ならびに３～１２員の複素環から選択される、請求項４５または５２－５５のいずれか１つに記載の方法。
  103. Ｈは、１つ以上のＲ５０で随意に置換されたチエノピリミジニルであり；
    Ａは、ピペリジニレンおよびピペラジニレンから選択され；
    Ｂはインドリレンであり；
    Ｌ１とＬ２はそれぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、および－ＣＨ２－から選択され；
    Ｌ３は、各々が１つ以上のＲ５６で置換され、および随意にさらに１つ以上のＲ５０で置換される、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンから選択され；
    ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣはそれぞれ独立して、各出現時にＲ５０から選択されるか、あるいは同じ原子または異なる原子に結合された２つのＲＡ基、２つのＲＢ基、または２つのＲＣ基は一体となって、架橋または環を随意に形成することができ；
    ｍは、０～３の整数であり；
    ｎは、１～３の整数であり；
    ｐは、０～６の整数であり；
    Ｒ５６は独立して、各出現時に：
    －ＯＲ５９、＝Ｏ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニルから選択され、
    ここで、Ｒ５６における各Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、およびＣ２－１０アルキニルは独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５９、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    ここで、Ｒ５６におけるそれぞれのＣ３－１２炭素環および３～１２員の複素環は独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ５２、－ＳＲ５２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（Ｒ５２）、－ＮＲ５２Ｐ（Ｏ）（Ｒ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）（ＯＲ５２）、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５２）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５２）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ２－６アルキニルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換され；
    さらにここで、Ｒ５６は、環Ｃへの単結合を随意に形成し；ならびに、
    Ｒ５９は独立して、Ｃ１－２０アルキル、Ｃ２－２０アルケニル、Ｃ２－２０アルキニル、１～６員のヘテロアルキル、Ｃ３－１２炭素環、および３～１２員の複素環から各出現時に選択され、それらの各々は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３－１２炭素環、または３～６員の複素環により随意に置換される、請求項４６、４８、または５２－５５のいずれか１つに記載の方法。
  104. Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４から選択される、請求項１０２に記載の方法。
  105. Ｒ５７は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３および－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３から選択される、請求項１０４に記載の方法。
  106. Ｃは、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）２、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５４で置換される、請求項１０３に記載の方法。
  107. Ｈは、
    Figure 2022503792000244
     であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル－ＯＲ５２、Ｃ１－３アルキル－Ｎ（Ｒ５２）２、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－３アルケニル、およびＣ２－３アルキニルから選択される、請求項１０１－１０６のいずれか１つに記載の方法。
  108. Ｒ２は、－ＮＨ２、－ＣＨ３、および－ＮＨＣＨ３から選択される、請求項１０７に記載の方法。
  109. Ｌ３は、
    Figure 2022503792000245
     から選択される、請求項１０１－１０８のいずれか１つに記載の方法。
  110. 前記化合物は、実質的に純粋な立体異性体として提供される、請求項４５－１０９のいずれか１つに記載の方法。
  111. 前記立体異性体は、少なくとも９０％の鏡像体過剰率で提供される、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記化合物は同位体濃縮されている、請求項４５－１１１のいずれか１つに記載の方法。
  113. 前記化合物は表１から選択される、請求項４５または４６に記載の方法。
  114. Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３はそれぞれ独立して、Ｃ１－４アルキレンから選択され、ここで、Ｃ１－４アルキレンはそれぞれ、１つ以上のＲ５０で随意に置換される、請求項４８に記載の方法。
  115. Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３はそれぞれ、Ｃ１アルキレンである、請求項１１４に記載の方法。
  116. Ｗ１とＷ２はそれぞれ、Ｃ１アルキレンであり、Ｗ３は存在しない、請求項４８に記載の方法。
  117. ＲＣは、－Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、－ＮＲ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される、請求項４８または１１４－１１６のいずれか１つに記載の方法。
  118. 前記化合物は表２から選択される、請求項４８に記載の方法。
  119. 前記化合物は、表３、表５、または表７から選択される、請求項４９に記載の方法。
  120. 前記化合物は表４から選択される、請求項５０に記載の方法。
  121. 前記化合物は表６から選択される、請求項５１に記載の方法。
  122. 標的遺伝子の発現を減少させる工程をさらに含む、請求項１－１２１のいずれか１つに記載の方法。
  123. 前記標的遺伝子は、Ｈｏｘａ５、Ｈｏｘａ７、Ｈｏｘａ９、Ｈｏｘａ１０、Ｈｏｘｂ２、Ｈｏｘｂ３、Ｈｏｘｂ４、Ｈｏｘｂ５、Ｈｏｘｂ８、Ｈｏｘｄ１０、Ｈｏｘｄ１１、Ｈｏｘｄ１３、ＤＬＸ２、ＰＢＸ３、Ｍｅｉｓ１、Ｍｉｒ１９６ｂ、Ｆｌｔ３、およびＢａｈｃｃ１から選択される、請求項１２２に記載の方法。
  124. 前記標的遺伝子は、Ｈｏｘａ９、ＤＬＸ２、ＰＢＸ３、またはＭｅｉｓ１である、請求項１２２に記載の方法。
  125. 第２の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項１－１２４のいずれか１つに記載の方法。
  126. 前記被験体はヒトである、請求項１－１２５のいずれか１つに記載の方法。
  127. 前記被験体から核酸試料を得る工程をさらに含む、請求項１－１２６のいずれか１つに記載の方法。
  128. 前記核酸試料は、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、循環腫瘍ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびｍＲＮＡから選択される核酸を含む、請求項１２７に記載の方法。
  129. 前記被験体から生体試料を得る工程をさらに含む、請求項１－１２８のいずれか１つに記載の方法。
  130. 前記生体試料は、液体、固体、または半固体の試料である、請求項１２９に記載の方法。
  131. 前記生体試料は、固定されているか、パラフィン包埋されているか、新鮮であるか、または冷凍されている組織試料である、請求項１３０に記載の方法。
  132. 前記組織試料は、細針、コア、または他のタイプの生検に由来する、請求項１３０に記載の方法。
  133. 前記生体試料は生体液を含む、請求項１２９に記載の方法。
  134. 前記生体液は全血または血漿である、請求項１３３に記載の方法。
  135. 前記核酸試料に対して核酸分析を行なう工程をさらに含む、請求項１２７に記載の方法。
  136. 前記核酸分析は、ＰＣＲ、配列決定、ハイブリダイゼーション、マイクロアレイ、ＳＮＰ、無細胞核酸分析、または全ゲノム配列決定を含む、請求項１３５に記載の方法。
  137. 前記被験体は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、ＨＯＸＡ９の過剰発現、ＭＬＬ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ＡＭＬ－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、モノソミー７、またはそれらの組み合わせの存在について試験されている、請求項１－１３６のいずれか１つに記載の方法。
  138. 前記被験体は、ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異、ＮＵＰ９８融合、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異、ＣＥＢＰα遺伝子中の突然変異、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、転座ｔ（８；１６）、トリソミー８、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異、ＷＴ１遺伝子中の突然変異、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、ＨＯＸＡ９の過剰発現、ＭＬＬ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ＡＭＬ－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、モノソミー７、またはそれらの組み合わせの存在について試験されている、請求項１－１３７のいずれか１つに記載の方法。
  139. ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、ＨＯＸＡ９の過剰発現、ＭＬＬ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ＡＭＬ－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、モノソミー７、またはそれらの組み合わせの存在について、前記被験体を試験する工程をさらに含む、請求項１－１３８のいずれか１つに記載の方法。
  140. ＮＰＭ１遺伝子中の突然変異、ＮＵＰ９８融合、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ１遺伝子中の突然変異、ＩＤＨ２遺伝子中の突然変異、ＦＬＴ３遺伝子中の突然変異、ＣＥＢＰα遺伝子中の突然変異、ＪＡＫ２遺伝子中の突然変異、転座ｔ（６；９）、転座ｔ（１；２２）、転座ｔ（８；１６）、トリソミー８、ＫＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＮＲＡＳ遺伝子中の突然変異、ＥＺＨ２遺伝子中の突然変異、ＳＥＴＤ２遺伝子中の突然変異、ＰＭＬ－ＲＡＲＡ融合遺伝子、ＴＥＴ２遺伝子中の突然変異、ＷＴ１遺伝子中の突然変異、ＴＰ５３遺伝子中の突然変異、複雑な細胞遺伝学、ＨＯＸＡ９の過剰発現、ＭＬＬ融合遺伝子、ＡＳＸＬ１融合遺伝子、ＡＳＸＬ１遺伝子中の突然変異、ＲＵＮＸ１融合遺伝子、ＲＵＮＸ１遺伝子中の突然変異、ＡＭＬ－ＥＴＯ融合遺伝子、ｉｎｖ（１６）融合遺伝子、ＦＬＴ３依存性、ＫＩＴ依存性、ｉｎｖ（３）融合遺伝子、モノソミー７、またはそれらの組み合わせの存在について、前記被験体を試験する工程をさらに含む、請求項１－１３９のいずれか１つに記載の方法。
  141. クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）アッセイを使用して、１つ以上のエピジェネティック修飾の存在について血液悪性腫瘍を評価する工程を含む、請求項１－１４０のいずれか１つに記載の方法。
  142. 前記ＣｈＩＰアッセイは、ヒストン３（Ｈ３）タンパク質上の１つ以上のエピジェネティック修飾を同定する、請求項１４１に記載の方法。
  143. 前記１つ以上のエピジェネティック修飾は、Ｈ３Ｋ４ｍｅ１、Ｈ３Ｋ４ｍｅ２、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３、およびＨ３Ｋ２７ａｃ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
  144. 前記ＣｈＩＰアッセイは、前記１つ以上のエピジェネティック修飾と関連する１つ以上の核酸配列を同定する、請求項１４１－１４３のいずれか１つに記載の方法。
  145. 前記ＣｈＩＰアッセイは、前記１つ以上のエピジェネティック修飾の存在により差次的に発現する１つ以上の遺伝子を同定する、請求項１４１－１４４のいずれか１つに記載の方法。
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