CN110636843A - 作为共价多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的哌啶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中A、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R8a、R8b、R10、X、Z2、m和n如说明书中定义。本发明还提供(I)化合物，其用于治疗对多发性内分泌腺瘤蛋白抑制有响应的病症或疾病，如癌症。

Description

作为共价多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的哌啶
技术领域
本公开提供了作为多发性内分泌腺瘤蛋白(menin)抑制剂的化合物和治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供益处的病症和疾病的治疗方法。
背景技术
混合谱系白血病(MLL)是一种原致癌基因，其最初在人白血病中的染色体易位位点发现。由于染色体易位，MLL与40多种不同的伴侣蛋白融合，产生多种嵌合融合蛋白。MLL蛋白是组蛋白甲基转移酶，其共价修饰染色质并在急性白血病的某些亚组中发生突变。许多融合伴侣组成性地激活MLL的新型转录效应子特性，这些特性通常与MLL在急性白血病动物模型中的致癌潜力相关。MLL通常与一组高度保守的辅因子结合形成包括多发性内分泌腺瘤蛋白在内的大分子复合物，多发性内分泌腺瘤蛋白是MEN1肿瘤抑制基因的产物。MEN1基因在可遗传和散发性内分泌肿瘤中发生突变。
多种蛋白质-蛋白质相互作用中涉及多发性内分泌腺瘤蛋白。Cierpicki和Grembecka，Future Med.Chem.6:447-462(2014)。多发性内分泌腺瘤蛋白的过表达导致Ras转化细胞的抑制。多发性内分泌腺瘤蛋白与转录因子JunD和NF-κB相互作用并抑制它们激活基因转录。对这些相互作用蛋白的研究表明，多发性内分泌腺瘤蛋白主要通过对转录的抑制作用而发挥其作用。但另一种可能性是，多发性内分泌腺瘤蛋白通过靶基因的转录激活介导其作用。另外，多发性内分泌腺瘤蛋白与RPA2相互作用，RPA2是参与DNA修复和复制的单链DNA结合蛋白的组分。多发性内分泌腺瘤蛋白还与FANCD2相互作用，FANCD2是一种核蛋白，在维持乳腺癌1基因(Brea1)产物的基因组稳定性方面发挥着重要作用。
多发性内分泌腺瘤蛋白与其他蛋白质没有显著同源性，它作为肿瘤抑制剂起作用的机制尚不完全清楚。多发性内分泌腺瘤蛋白在调节细胞增殖中发挥作用，因为Men1敲除小鼠显示神经内分泌组织中的增殖增加，上皮细胞中多发性内分泌腺瘤蛋白的下调增加增殖，并且Men1敲除成纤维细胞比野生型细胞增殖地更快，如通过氚标记的胸苷掺入所测定的。MEN1细胞对DNA损伤剂的敏感性也增加了。多发性内分泌腺瘤蛋白与HOX基因的启动子相互作用。
某些致癌MLL融合蛋白通过高亲和力相互作用与多发性内分泌腺瘤蛋白稳定地结合，这种高亲和力相互作用是启动MLL介导的白血病生成所需的。多发性内分泌腺瘤蛋白对于维持MLL相关但不是其他致癌基因诱导的髓样转化是必需的。多发性内分泌腺瘤蛋白的急性遗传消融逆转了由MLL-多发性内分泌腺瘤蛋白启动子相关复合物介导的Hox基因表达，并且特异性地消除了MLL转化的白血病母细胞的分化停滞和致癌特性。
MLL融合蛋白是获得性遗传畸变的结果，它通过两种交替机制——通过构成性转录效应子活性或诱导强制MLL二聚化和寡聚化来转化造血细胞。两种机制都导致HOX基因亚群的不适当表达，特别是HOXA9，其持续表达是人MLL白血病的特征性特征。
多发性内分泌腺瘤蛋白与以下相互作用：参与调节基因转录和细胞信号传导的转录激活因子例如sc-Myb、MLL1、SMAD 1、3、5、Pem、Runx2、Hlbx9、ER、PPARγ、维生素D受体，转录抑制因子例如JunD、Sin3A、HDAC、EZH2、PRMT5、NFκB、Sirt1、CHES1，细胞信号转导蛋白例如AKT、SOS1/GEF、β-连环蛋白、SMAD 1、3、5、NFκB和其他蛋白例如细胞周期：RPA2、ASK；DNA修复：FANCD2；细胞结构：GFAP、波形蛋白(vimenten)、NMMHCIIA、IQGAP1；其他：HSP70、CHIP(“多发性内分泌腺瘤蛋白-相互作用蛋白”)。Matkar,Trends in Biochemical Sciences38:394-402(2013)。用小分子靶向多发性内分泌腺瘤蛋白相互作用(例如，多发性内分泌腺瘤蛋白-MLL相互作用)是开发新型抗癌剂的有吸引力的策略。参见，例如，Cierpicki和Grembecka，Future Med.Chem.6:447-462(2014)；He等人，J.Med.Chem.57:1543-1556(2014)；和Borkin等人，Cancer Cell 27:589–602(2015)。
在美国专利号9,212,180和9,216,993和美国专利申请公开号2011/0065690；2014/0275070；2016/0045504；和2016/0046647中公开了破坏MLL和多发性内分泌腺瘤蛋白相互作用的小分子。在美国专利申请公开号2009/0298772中公开了破坏MLL和多发性内分泌腺瘤蛋白相互作用的肽。
一直需要新的药物，例如小分子，用于治疗癌症和对多发性内分泌腺瘤蛋白抑制有响应的其他疾病。
发明内容
在一方面，本发明提供通过以下式I-XXI任一一种或多种表示的哌啶和相关类似物，以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如，水合物，在本文统称为"本公开的化合物"。本公开的化合物为多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制剂，因此可用于治疗其中抑制多发性内分泌腺瘤蛋白向患者提供治疗益处的疾病或病症。
在另一方面，本发明提供不可逆抑制患者中多发性内分泌腺瘤蛋白的方法，包括向患者给药有效量的本公开的化合物。
在另一方面，本公开提供了通过向有此需要的患者(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物来治疗病症或疾病的方法。该疾病或病症可通过抑制多发性内分泌腺瘤蛋白来治疗，例如癌症，例如白血病、慢性自身免疫性病症、炎性病症、增生性病症、败血症或病毒感染。还提供了预防受试者中不需要的增殖细胞的增殖(如癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，所述受试者具有发展以不需要的增殖细胞为特征的病症的风险。在一些实施方案中，本公开的化合物通过诱导这些细胞的凋亡和/或分化而减少不需要的细胞的增殖。
在另一个方面，本公开提供了抑制个体中的多发性内分泌腺瘤蛋白的方法，其包括向个体施用有效量的至少一种本公开的化合物。
在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体，其用于治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供有益效果的疾病或病症，例如癌症。
在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包括：(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选地赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物，其用于治疗所关注的疾病或病症，例如癌症。
在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物用于制备用于治疗所关注的疾病或病症(例如癌症)的药物的用途。
在另一个方面，本公开提供了一种试剂盒，其包括本公开的化合物，以及任选地，包含可用于治疗所关注的疾病或病症的第二治疗剂的经包装的组合物，和包装插页，所述包装插页包含用于治疗疾病或病症(例如癌症)的使用说明书。
在另一个方面，本公开提供了制备本公开的化合物的方法。
应该理解的是，前面的概述和下面的详细描述都只是示例和解释性的，并且并不限制所请求保护的本发明。
附图说明
图1是多发性内分泌腺瘤蛋白Apo蛋白的质谱图。
图2是多发性内分泌腺瘤蛋白+1号化合物的质谱图。
图3是多发性内分泌腺瘤蛋白+3号化合物的质谱图。
图4是示出在MV4；11细胞系中57号化合物抑制MEIS1和HOXA基因表达的条形图。用不同浓度的57号化合物处理细胞24小时。通过RT-PCR测定MEIS1、HOXA9和HOXA11的mRNA水平。*(p<0.05)，**(p<0.01)。
图5是示出在MV4；11细胞系中57号化合物抑制MEIS1和HOXA基因表达的条形图。用不同浓度的57号化合物处理细胞6小时。通过RT-PCR测定MEIS1、HOXA9和HOXA11的mRNA水平。*(p<0.05)，**(p<0.01)。
图6是示出在MOLM13细胞系中57号化合物抑制MEIS1和HOXA基因表达的条形图。用不同浓度的57号化合物处理细胞24小时。通过RT-PCR测定MEIS1、HOXA9和HOXA11的mRNA水平。*(p<0.05)，**(p<0.01)。
发明详述
本公开的化合物为多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂。在一些实施方案中，本公开的化合物共价结合至多发性内分泌腺瘤蛋白且抑制多发性内分泌腺瘤蛋白的功能。
在一个实施方案中，本公开的化合物为式I表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中:
A选自:
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R1d和R1e独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自羟基、氨基、氰基和-CH2R4；
R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b、-NHC(＝O)R5和-NHZ1；
R4选自氨基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R5选自-NR12aR12b、C1-4烷氧基和C1-4烷基；
X选自:
其中Y连接至Z2；或
X不存在；
Y选自-C(＝O)-和-S(＝O)2-；
R6a和R6b独立地选自氢和C1-4烷基；
m、n、o、p、q和r各自独立地为0、1、2或3；
Z1选自-C(＝O)R7和-S(＝O)2R7；
Z2选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基,
条件是当R3为氢、-OC(＝O)NR11aR11b或-NHC(＝O)R5时，Z2为-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、或-CH2I,
R7选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I；
R8a和R8b独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R9a选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R10选自氢、卤素、C1-4烷基和羟基；
R11a和R11b独立地选自氢和C1-4烷基；或
R11a和R11b与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；且
R12a和R12b独立地选自氢和C1-4烷基；或
R12a和R12b与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；
R13选自氢、C1-4烷基和(氨基)烷基；
R14选自氢和C1-4烷基；且
B、B1、B2和B3各自独立地选自＝CR9a-和＝N-,
条件是B、B1、B2和B3中至少一个为＝CR9a-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为具有式I的化合物表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1d和R1e为氢，且Z1为-C(＝O)R7。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，条件是:
(1)当X选自X-1、X-2、X-3、X-4、X-5和X-6时；则Z2选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I；且R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5；
(2)当X不存在且R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5时，则Z2选自-CH＝CHR13和-C≡CR13；且
(3)当X不存在且R3为-NHZ1时，则Z2选自烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为具有式I的化合物表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中:
X选自X-1、X-2、X-3、X-4、X-5和X-6；
Z2选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I；且
R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中:
X不存在；
Z2选自烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基；且
R3为-NHZ1。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中:
X不存在；
Z2选自-CH＝CHR13和-C≡CR13；且
R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5。
在另一实施方案中本公开的化合物为式I表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中A为A-1，例如，本公开的化合物为式I表示的化合物-A-I:
在另一实施方案中本公开的化合物为式I表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中A为A-2，例如，本公开的化合物为式I表示的化合物-A-II:
在另一实施方案中本公开的化合物为式I表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中A为A-3，例如，本公开的化合物为式I表示的化合物-A-III:
在另一实施方案中，本公开的化合物为式II-IX的任意一种或多种表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R8a、R8b、R10、X、Z2、m和n如式I所述定义。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中m和n为0，例如，本公开的化合物为具有式I-A-Ia的化合物表示的化合物:
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中m和n为1，例如，本公开的化合物为具有式I-A-Ib的化合物表示的化合物:
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中m为1且n为0，例如，本公开的化合物为具有式I-A-Ic的化合物表示的化合物:
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R8a和R8b为氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1c为氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中B、B1、B2和B3为＝CR9a-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中B为＝N-，且B1、B2和B3为＝CR9a-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中B1为＝N-，且B、B2和B3为＝CR9a-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中B2为＝N-，且B、B1和B3为＝CR9a-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-IX中的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中B3为＝N-，且B、B1和B2为＝CR9a-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式X表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中:
X选自X-1、X-2、X-3、X-4、X-5和X-6；或
X不存在；
Z2选自-CH＝CHR13和-C≡CR13；
R3选自-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5；且
R1a、R1b、R2和R10如式I所述定义。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XI表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1a、R1b、R2、R3、R10、X、和Z2如式X所述定义。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式X或式XI表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中X不存在。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中X为X-1。在另一实施方案中，o和p为0。在另一实施方案中，o和p为1。在另一实施方案中，Y为-C(＝O)-。在另一实施方案中，Y为-S(＝O)2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中X为X-2。在另一实施方案中，q和r为0。在另一实施方案中，q和r为1。在另一实施方案中，Y为-C(＝O)-。在另一实施方案中，Y为-S(＝O)2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中X为X-3。在另一实施方案中，B、B1、B2和B3为＝CR9a-。在另一实施方案中，R9a为氢。在另一实施方案中，Y为-C(＝O)-。在另一实施方案中，Y为-S(＝O)2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中X为X-4。在另一实施方案中，B、B1、B2和B3为＝CR9a-。在另一实施方案中，R9a为氢。在另一实施方案中，Y为-C(＝O)-。在另一实施方案中，Y为-S(＝O)2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中X为X-5。在另一实施方案中，B、B1、B2和B3为＝CR9a-。在另一实施方案中，R9a为氢。在另一实施方案中，Y为-C(＝O)-。在另一实施方案中，Y为-S(＝O)2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中X为X-6。在另一实施方案中，B、B1、B2和B3为＝CR9a-。在另一实施方案中，R9a为氢。在另一实施方案中，Y为-C(＝O)-。在另一实施方案中，Y为-S(＝O)2-。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R3为氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R3为-OC(＝O)NR11aR11b。在另一实施方案中，R11a为-CH3且R11b为氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R3为-NHC(＝O)R5。在另一实施方案中，R5选自-OCH3和-CH2CH3。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中Z2选自-CH＝CH2和-C≡CH。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XII表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中:
Z2选自烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基；且
R1a、R1b、R2、R7和R10如式I所述定义。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XIII表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1a、R1b、R2、R7和R10如式XII所述定义。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XII或XIII表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R7为-CH＝CH2。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XIV表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1a、R1b、R2、R5、R10和Z2如式I所述定义。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XV表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R3选自-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5；R1a、R1b、R2、R5、R11a、R11b和Z2如式I所定义；且s为2、3、4或5。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XVI表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1a、R1b、R2、R5、Z2和s如式XV所述定义。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XVII表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：R3选自-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5；R1a、R1b、R2、R5、R11a、R11b和Z2如式I所定义；且t为2、3、4或5。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XVIII表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1a、R1b、R2、R5、Z2和t如式XVII所定义。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XIX表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1a、R1b、R2、R5、Z2和t如式XVII所定义。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XX表示的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1a、R1b、R2、R10和Z1如式I所定义，且R8c选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式XXI表示的化合物
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1a、R1b、R2、R8c、R10和Z1如式XX所定义。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XXI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R2为氰基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XXI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R2为-CH2R4且R4为任选取代的杂芳基。在另一实施方案中，R4选自:
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XXI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R10为氢。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XXI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R10为氟。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XXI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1a和R1b独立地选自氢和卤素。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI或XIV-XXI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中Z2为-CH＝CHR13，且R13选自氢和C1-4烷基。在另一实施方案中，R13选自氢和甲基。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI或XIV-XXI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中Z2为-CH＝CHR13，R13为-CH2-NR22cR22d；R22c和R22d各自独立地选自氢和C1-4烷基，或R22c和R22d一起形成4-至8-元任选取代的杂环。
在另一实施方案中，本公开的化合物为式I-XI或XIV-XXI的任意一种或多种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中Z2为-CH＝CHR13，且R13选自氢、甲基，
在另一实施方案中，本公开的化合物为选自表1化合物中任意一种或多种的式I表示的化合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为选自表1A化合物中任意一种或多种的式XV表示的化合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为选自表1B化合物中任意一种或多种的式XVII表示的化合物。
在另一实施方案中，本公开的化合物为选自表1C化合物中任意一种或多种的式XX表示的化合物。
表1
表1A
表1B
表1C
本公开的化合物抑制多发性内分泌腺瘤蛋白并且可用于各种疾病和病症的治疗。特别地，本公开的化合物可用于治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供有益效果的疾病或病症的方法，所述疾病或病症例如，癌症和增殖性疾病。本公开的方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。本公开的方法还包括向个体施用除了本公开的化合物之外的第二治疗剂。所述第二治疗剂选自这样的药物，该药物已知可用于治疗使有此需要的个体遭受折磨的疾病或病症，例如，已知可用于治疗特定的癌症的化学治疗剂和/或放射。
本公开的化合物的盐、水合物和溶剂化物也可以在本文所公开的方法中使用。本公开还包括本公开的化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体以包括外消旋化合物和光学活性异构体。当期望本公开的化合物作为单一对映体时，它可以通过拆分最终产物或通过从异构体纯的起始原料立体定向合成或使用手性助剂来获得，例如，参见Z.Ma等人，Tetrahedron:Asymmetry,8(6),第883-888页(1997)。拆分最终产物、中间体或起始原料可通过本领域中已知的任何合适的方法来实现。此外，在本公开的化合物可能有互变异构体的情况下，本公开旨在包括化合物的所有互变异构形式。
本公开涵盖本公开化合物的盐的制备和使用。如本文所用，药物的“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐或两性离子形式。本公开的化合物的盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备或单独通过使化合物与具有合适阳离子的酸反应制得。本公开的化合物的药学上可接受的盐可以是用药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐(glycerolphsphate)、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲烷磺酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、亚萘基磺酸盐(naphthylenesulfonate)、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，本公开的化合物中可用的氨基团可以用以下季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物。根据上述，本文出现的本公开的化合物的任何指代旨在包括本公开的化合物以及它们的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。
本公开涵盖本公开化合物的溶剂化物的制备和使用。溶剂化物通常不显著改变所述化合物的生理活性或毒性，因此可以用作药理学等同物。如本文所用的术语“溶剂化物”是本公开的化合物与溶剂分子的结合(combination)、物理缔合和/或溶剂化，诸如，例如二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本公开化合物的比例分别为约2：1、约1：1或约1：2。该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，可以分离溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。本公开的化合物可以作为具有药学上可接受的溶剂如水、甲醇、乙醇等的溶剂化形式存在，并且意图是本公开包括本公开化合物的溶剂化和非溶剂化形式。溶剂化物的一种类型是水合物。“水合物”涉及其中溶剂分子是水的溶剂化物的特定亚组(subgroup)。溶剂化物通常可以作为药理学等同物。溶剂化物的制备在本领域中是已知的。参见，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceut.Sci.，93(3):601-611(2004)，其描述了用乙酸乙酯和用水制备氟康唑的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.603-604(2001)描述。制备溶剂化物的典型的非限制性的方法将涉及在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解于期望溶剂(有机的、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却该溶液，并用已知的方法(例如，过滤)分离晶体。分析技术如红外光谱法可用于确认溶剂化物的晶体中溶剂的存在。
本公开提供了作为多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂用于治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制具有有益效果的疾病和病症的本公开化合物。通常，本公开化合物与多发性内分泌腺瘤蛋白的结合亲和力(IC50)小于100μM，例如，小于50μM、小于25μM、小于5μM、小于约1μM、小于约0.5μM，小于约0.1μM，小于约0.05μM，或小于约0.01μM。在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗患有疾病或病症的个体的方法，在所述疾病或病症中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供有益效果，所述方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
由多发性内分泌腺瘤蛋白介导的疾病和病症可以通过施用本公开的化合物来治疗，因为这些化合物是多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制剂。因此，本公开大体上涉及一种在患有对多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制有响应的疾病或病症或具有患该疾病或病症的风险的动物例如人类中治疗该疾病或病症的方法，所述方法包括向动物施用有效量的一种或多种本公开的化合物。
本公开还涉及在有此需要的动物中抑制多发性内分泌腺瘤蛋白的方法，所述方法包括向动物施用有效量的至少一种本公开的化合物。
本公开的方法可以通过施用作为纯化合物或作为药物组合物的本公开的化合物来完成。本公开的化合物的药物组合物或纯化合物的施用可以在所关注的疾病或病症发作期间或者之后进行。通常，所述药物组合物是无菌的，并且不含有施用时会导致不良反应的毒性、致癌性或致突变化合物。还提供了试剂盒，其包含本公开的化合物和任选地第二治疗剂，它们单独或一起包装，以及具有使用这些活性剂的用法说明的插页。
在一个实施方案中，本公开的化合物与可用于治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供有益效果的疾病和病症的第二治疗剂联合施用。所述第二治疗剂不同于本公开的化合物。本公开的化合物和第二治疗剂可以同时或依次施用以达到期望效果。此外，本公开的化合物和第二治疗剂可以以单一组合物或两种单独的组合物施用。
以提供所需的治疗效果的量施用第二治疗剂。每种第二治疗剂的有效剂量范围是本领域中已知的，并且在这样已建立的范围内对有需要的个体施用所述第二治疗剂。
本公开的化合物和第二治疗剂可以作为单个单位剂量一起施用或作为多单位剂量分开施用，其中本公开的化合物在第二治疗剂之前施用，或反之亦然。可以施用一个或多个剂量的本公开的化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。因此，本公开的化合物可以与一种或多种第二治疗剂例如但不限于抗癌剂联合使用。
可由本公开的方法治疗的疾病和病症包括但不限于癌症和其他增殖性病症、炎性疾病、败血症、自身免疫性疾病和病毒感染。在一个实施方案中，用本公开的化合物或包含本公开的化合物的药物组合物治疗人类患者，其中以足以抑制所述患者中的多发性内分泌腺瘤蛋白活性的量施用所述化合物。
在一个实施方案中，本公开的化合物治疗的疾病为癌症。可治疗的癌症的实例包括，但不限于，表2的癌症的任一种或多种。
表2
在另一实施方案中，所述癌症为白血病，例如选自急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合谱系白血病(MLL)的白血病。在另一实施方案中，所述癌症为NUT-中线癌。在另一实施方案中，所述癌症为多发性骨髓瘤。在另一实施方案中，所述癌症为肺癌如小细胞肺癌(SCLC)。在另一实施方案中，所述癌症为成神经细胞瘤。在另一实施方案中，所述癌症为伯基特淋巴瘤。在另一实施方案中，所述癌症为子宫颈癌。在另一实施方案中，所述癌症为食管癌。在另一实施方案中，所述癌症为卵巢癌。在另一实施方案中，所述癌症为结肠直肠癌。在另一实施方案中，所述癌症为前列腺癌。在另一实施方案中，所述癌症为乳腺癌。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗良性增殖性病症，诸如，但不限于，良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿瘤、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌肿瘤、鼻息肉、垂体瘤、泌乳素瘤、脑假瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺的囊性肿瘤、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、Castleman病、慢性藏毛病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿(pilar cyst)、化脓性肉芽肿瘤和青少年息肉综合征的方法。
本公开的化合物也可以通过对需要这种治疗的哺乳动物特别是人类施用有效量的本公开的化合物来治疗感染性和非感染性炎症事件和自身免疫性和其他炎性疾病。使用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫性和炎性疾病、病症和症状的实例包括炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎(appendictitis)、胰腺炎、胆囊炎(cholocystitus)、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克罗恩氏病(Crohn's disease)、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、斯耶格伦氏病(Sjogren's disease)、组织移植排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、自身免疫性多腺体疾病(也称为自身免疫性多腺体综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血性和血小板减少的状态、古德帕斯彻综合征(Goodpasture's syndrome)、动脉粥样硬化、阿狄森氏病(Addison's disease)、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、I型糖尿病、脓毒性休克、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、青少年关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、特应性皮炎、退行性关节病、白癜风、自身免疫性垂体功能减退症(autoimmune hypopituatarism)、格林-巴利综合症(Guillain-Barresyndrome)、白塞氏病(Behcet's disease)、硬皮病(scleracierma)、蕈样肉芽肿、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病(Graves'disease)。
在另一个实施方案中，本公开提供通过对需要这种治疗的哺乳动物特别是人类施用有效量的本公开的化合物来治疗全身性炎症反应综合征，诸如LPS诱导的内毒素休克和/或细菌引起的败血症的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了用于治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于附加体的DNA病毒，包括但不限于，人乳头瘤病毒、疱疹病毒、Epstein-Barr病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
在另一个实施方案中，本公开提供了通过对需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本公开化合物来体内调节上述疾病特别是癌症、炎性疾病和/或病毒疾病中的蛋白甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了通过使细胞与本公开的化合物接触来调节内源或异源启动子活性的方法。
在本公开的方法中，对有此需要的人类施用治疗有效量的、通常按照药学实践配制的本公开的化合物。是否指示这样的治疗取决于个体情况并进行医疗评估(诊断)，所述医疗评估(诊断)考虑所存在的体征、症状和/或机能障碍，发展特定体征、症状和/或机能障碍的风险以及其它因素。
本公开的化合物可以通过任意合适的途径施用，例如通过口服、经颊、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或鞘内(通过腰椎穿刺)、经尿道、经鼻、经皮(即透皮)或胃肠外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点外科手术植入)施用。肠胃外施用可以使用针和注射器或使用高压技术来完成。
药物组合物包括其中本公开的化合物以有效量施用以实现其预期目的的那些。由个体医生考虑所诊断的病症或疾病来决定确切的制剂、施用途径和剂量。可以单独地调整剂量和间隔以提供足以维持治疗效果的本公开化合物的水平。
本公开化合物的毒性和治疗功效可通过在细胞培养物或实验动物中进行的标准药学操作来确定，例如，用于确定化合物的最大耐受剂量(MTD)(其定义为在动物中不导致毒性的最高剂量)的那些操作。最大耐受剂量和治疗效果(例如，抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。根据所采用的剂型和所利用的施用途径，剂量可以在此范围内变化。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细的公开内容。
需要在治疗中使用的本公开化合物的治疗有效量随待治疗的病症的性质、期望活性的时间长度以及患者的年龄和病症而变化，最终由主治医生决定。可以单独地调整剂量和时间间隔以提供足以维持所需的治疗效果的多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的血浆水平。所需剂量可方便地以单剂量施用，或以多剂量以适当的时间间隔施用，例如以每天一、二、三、四或更多个亚剂量。常常期望或需要多剂量。例如，本公开的化合物可以以如下频率施用：以四天的时间间隔按每日一剂递送四个剂量(q4d×4)；以三天的时间间隔按每日一剂递送四个剂量(q3d×4)；以五天的时间间隔每日递送一剂(qd×5)；每周一个剂量持续三周(qwk3)；五个日剂量(five daily doses)，休息两天，再五个日剂量(5/2/5)；或者，为适合情况而确定的任何剂量方案。
在本公开的方法中使用的本公开的化合物可以以每剂约0.005至约500mg的量，每剂约0.05至约250mg的量，或每剂约0.5至约100mg的量施用。例如，本公开的化合物可以每剂约0.005、约0.05、约0.5、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500mg的量施用，包括0.005和500mg之间的所有剂量。
含有本公开化合物的组合物或含有该化合物的组合物的组合物的剂量可以是约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于，约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg、或更多。上述剂量是一般情况的示例，但是存在其中较高或较低剂量有优势的个别情况，并且这些都在本公开的范围之内。在实践中，医生确定最适于个体患者的实际施用方案，其可以随着具体患者的年龄、体重和反应而变化。
如上所述，本公开的化合物可以与第二治疗活性剂联合施用。在一些实施方案中，第二治疗剂是表观遗传药物。如本文所用，术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调节因子的治疗剂。表观遗传调节因子的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白去甲基化酶、组蛋白去乙酰化酶、组蛋白乙酰化酶和DNA甲基转移酶。组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括，但不限于，伏立诺他(vorinostat)。
在另一个实施方案中，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本公开的化合物联合以治疗增殖性疾病和癌症。可以与本公开的化合物联合使用的疗法和抗癌剂的实例包括外科手术、放射疗法(例如，伽马辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如，干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子(TNF)、热疗和冷冻疗法、减弱任何不良效应(例如，止吐)的药物以及任何其他经过批准的化疗药物。
抗增殖化合物的实例包括，但不限于，芳香酶抑制剂；抗雌激素药；抗雄激素药；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化剂；烷基剂；类维生素A，类胡萝卜素或生育酚；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗代谢药；铂族(platin)化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；在血液学恶性肿瘤的治疗中使用的化合物；Flt-3抑制剂；Hsp90抑制剂；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂；MEK抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物，靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物，或另外的任何抗血管生成化合物。
非限制性示例性芳香酶抑制剂包括，但不限于，类固醇，如阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美坦(formestane)，和非甾族化合物，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。
非限制性抗雌激素药包括，但不限于，他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和盐酸雷洛昔芬。抗雄激素药包括，但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)。促性激素释放素激动剂包括，但不限于，阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林。
示例性的拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康，喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148。拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于蒽环类，如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类，如米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类(podophillotoxines)，如依托泊苷和替尼泊苷。
微管活性剂包括微管稳定化化合物、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，如长春碱、硫酸长春碱、长春新碱、硫酸长春新碱和长春瑞滨；圆皮海绵内酯(discodermolides)；秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物。
示例性的非限制性的烷基化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和亚硝基脲，如卡莫司汀和洛莫司汀。
示例性的非限制性的环氧合酶抑制剂包括Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如罗美昔布(lumiracoxib)。
示例性的非限制性的基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP抑制剂”)包括胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物、巴马司他、马立马司他、普马司他、美他司他(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ996。
示例性的非限制性的mTOR抑制剂包括抑制雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、CCI-779和ABT578。
示例性的非限制性的抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化合物，例如5-氮杂胞苷和地西他滨，甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂，如培美曲塞。
示例性的非限制性的铂族化合物包括卡铂、顺-铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。
示例性的非限制性的甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂包括bengamide或其衍生物和PPI-2458。
示例性的非限制性的二膦酸盐包括依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
示例性的非限制性的抗增殖性抗体包括曲妥单抗、曲妥单抗-DM1、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、PR064553和2C4。术语“抗体”旨在包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整的抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出期望的生物学活性。
示例性的非限制性的类肝素酶抑制剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，如PI-88和OGT2115。
如本文所使用的术语“Ras致癌同种型(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”，是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如，法呢基(farnesyl)转移酶抑制剂，例如L-744832、DK8G557、替吡法尼(tipifarnib)和洛那法尼(lonafarnib)。
示例性的非限制性的端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物，例如抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素(telomestatin)。
示例性的非限制性的蛋白酶抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物，包括但不限于硼替佐米(bortezomid)。
如本文所用的短语“在血液学恶性肿瘤的治疗中使用的化合物”包括FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
示例性的非限制性的Flt-3抑制剂包括PKC412、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
示例性的非限制性的HSP90抑制剂包括靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；或经由泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物特别是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其他格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
如本文所用的短语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或另外的任何抗血管生成的化合物”包括蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SUlOl、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因-融合产物(例如Bcr-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼洛替尼；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或达沙替尼；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt的成员，和Ras/MAPK家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，如在美国专利号5093330中公开的星孢菌素衍生物，如米哚妥林；进一步的化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；法尼基转移酶抑制剂；PD184352或QAN697，或AT7519；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶的活性的化合物，如甲磺酸伊马替尼，或酪氨酸磷酸化抑制剂，如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(作为均聚或异聚二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和它们的突变体的活性的化合物，如CP 358774、ZD1839、ZM 105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、OSI-774、CL-1033、EKB-569、GW-2016、抗体El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，和7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；以及m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的示例性化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
另外的抗血管生成化合物包括具有与蛋白或脂质激酶抑制无关的另一活性机制的化合物，例如，沙利度胺和TNP-470。
另外的非限制性的示例性化疗化合物(其中的一种或多种可以与本公开的化合物联合使用)包括：柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂、PKC412、6-巯基嘌呤(6-MP)、磷酸氟达拉滨、奥曲肽、SOM230、FTY720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、喷司他丁、羟基脲、2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物、l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸酯、血管抑素、内皮抑素、邻氨基苯甲酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、贝伐单抗、rhuMAb、rhuFab、macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、RPI 4610、贝伐单抗、卟吩姆钠、阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-a-表氢皮质醇(11-a-epihydrocotisol)、皮甾酮(cortex olone)、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟轻松、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂、生物反应调节剂、例如淋巴因子或干扰素、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA和siRNA。
第二治疗剂的其它实例(其中的一种或多种也可以与本公开的化合物联合)包括但不限于：用于阿尔茨海默病的治疗，如多奈哌齐(donepezil)和利凡斯的明(rivastigmine)；用于帕金森氏病的治疗，如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索、溴隐亭、培高利特、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药物，诸如β干扰素(例如，和)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)和米托蒽醌；用于哮喘的治疗，例如沙丁胺醇和孟鲁司特；用于治疗精神分裂症的药物，如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑或抗帕金森氏剂；用于治疗心血管疾病的药物，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿药、硝酸盐、钙通道阻断剂或他汀类药物；用于治疗肝病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液疾病的药物，如皮质类固醇、抗白血病剂，或生长因子；或用于治疗免疫缺陷性病症的药物，诸如γ球蛋白。
如本领域中所描述地制备和施用上述第二治疗活性剂(其中的一种或多种可以与本公开的化合物联合使用)。
本公开的化合物通常与就预期施用途径和标准药物实践而选择的药物载体混合施用。使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制根据本公开使用的药物组合物，所述生理学上可接受的载体包括有利于本公开化合物的加工的赋形剂和/或助剂。
可以例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭(dragee-making)、乳化、包封、包埋或冻干工艺制造这些药物组合物。适当的制剂取决于所选择的施用途径。当治疗有效量的本公开化合物以口服施用时，组合物通常是片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，组合物还可以包含固体载体，如明胶或助剂。片剂、胶囊和粉末含有约0.01％至约95％，优选约1％至约50％的本公开化合物。当以液体形式施用时，可以加入液体载体，例如水、石油、或动物或植物来源的油。组合物的液体形式可以进一步含有生理盐水溶液、右旋糖或其它糖类溶液或二醇类。当以液体形式施用时，该组合物含有按重量计约0.1％至约90％，优选约1％至约50％的本公开化合物。
当通过静脉内、皮肤或皮下注射施用治疗有效量的本公开化合物时，组合物是无热原的、肠胃外可接受的水溶液的形式。适当考虑pH、等渗性、稳定性等的这种肠胃外可接受溶液的制备在本领域的技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选的组合物通常包含等渗媒介物。
本公开的化合物可以很容易地与本领域中公知的药学上可接受的载体组合。标准药物载体在Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA，第19版，1995中描述。这样的载体使活性剂能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，用于由待治疗的患者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过将本公开的化合物添加到固体赋形剂中，任选研磨所得的混合物，并加工颗粒的混合物，在加入合适的助剂后(如果需要的话)，以获得片剂或糖衣丸芯而获得。合适的赋形剂包括，例如，填料和纤维素制品。如果需要的话，可以加入崩解剂。
本公开的化合物可被配制成通过注射例如通过推注(bolus injection)或连续输注肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，添加有防腐剂。该组合物可以采取这样的形式，如悬浮液、溶液或在油性或水性媒介物中的乳液，并且可以包含配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。此外，本公开化合物的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度并允许制备高度浓缩溶液的试剂。可选地，本公开的组合物可以是在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原水重构的粉末形式。
本公开的化合物还可以配制在直肠组合物中，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质。除了先前描述的制剂，本公开的化合物还可以配制成储库制剂(depotpreparation)。这样的长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本公开的化合物可以用合适的聚合材料或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制。
特别地，本公开的化合物可以以含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或者以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠的形式，或以包含调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式口服、向颊或舌下施用。这种液体制剂可以用药学上可接受的添加剂，例如悬浮剂来制备。本公开的化合物也可以肠胃外注射，例如，静脉内、肌内、皮下或冠脉内。对于肠胃外施用，本公开的化合物通常以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可以含有其它物质，例如盐或单糖，如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
在另一个实施方案中，本公开提供了试剂盒，其包含以有利于本公开化合物(或包括本公开化合物的组合物)用于实施本公开方法的方式封装的本公开化合物(或包括本公开化合物的组合物)。在一个实施方案中，所述试剂盒包括包装在容器例如密封的瓶子或器皿中的本公开化合物(或包括本公开化合物的组合物)，具有被固定到容器或被包括在所述试剂盒中的标签，所述标签描述使用该化合物或组合物来实施本公开的方法。在一个实施方案中，所述化合物或组合物被包装在单位剂型中。所述试剂盒还可以包括适于根据预期施用途径施用组合物的装置。
为了便于理解本公开，下面定义了许多术语和短语。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”是指-Cl、-F、-Br或-I。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“硝基”是指-NO2。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“氰基”是指-CN。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基”是指-OH。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指含有一到十二个碳原子的未取代直链或支链脂族烃(即C1-12烷基)或者含有指定碳原子数的未取代直链或支链脂族烃，例如，C1烷基如甲基，C2烷基如乙基，C3烷基如丙基或异丙基，C1-3烷基如甲基、乙基、丙基、或异丙基，等等。在一个实施方案中，烷基为C1-10烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-6烷基。在另一实施方案中，烷基为C1-4烷基。在另一实施方案中，烷基为直链C1-10烷基。在另一实施方案中，烷基为支链C3-10烷基。在另一实施方案中，烷基为直链C1-6烷基。在另一实施方案中，烷基为支链C3-6烷基。在另一实施方案中，烷基为直链C1-4烷基。在另一实施方案中，烷基为支链C3-4烷基。在另一实施方案中，烷基为直链或支链C3-4烷基。非限制性示例性C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制性示例性C1-4烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烷基”是指烷基未被取代或被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基和烷基羰基氧基。在一个实施方案中，任选取代的烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的烷基被一个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的烷基是未被取代的。非限制性示例性取代的烷基基团包括-CH2CH2NO2、-CH2SO2CH3、CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2CO2H、-CH2SCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh和-CH2OC(＝O)CH3。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指含有具有3至12个碳原子的1至3个环的未取代的饱和或部分不饱和(例如含有一个或两个双键)环状脂族烃(即C3-12环烷基)或含有具有指定碳原子数的1至3个环的饱和和部分不饱和环状脂族烃。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在另一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基是饱和的。在另一个实施方案中，环烷基是不饱和的。在另一个实施方案中，环烷基是C3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基是C3-6环烷基。术语“环烷基”意图包括其中环-CH2-被-C(＝O)-取代的基团。非限制性的示例性的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基(norbornyl)、十氢化萘(decalin)、金刚烷基、环己烯基、环戊烯基和环戊酮。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的环烷基”是指环烷基未被取代或被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基(carboxamido)、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基、(杂环基)烷基、-OC(＝O)-氨基、-N(R19a)C(＝O)-R19b和-N(R20a)SO2-R20b，其中R19a选自氢和烷基，R19b选自氨基、烷氧基、烷基和任选取代的芳基，R20a选自氢和烷基，并且R20b选自氨基、烷基和任选取代的芳基。术语任选取代的环烷基包括具有稠合的任选取代的芳基例如苯基，或稠合的任选取代的杂芳基例如吡啶基的环烷基基团。具有稠合的任选取代的芳基或稠合的任选取代的杂芳基的任选取代的环烷基可以在环烷基环上的任意可用碳原子上与分子的其余部分连接。在一个实施方案中，任选取代的环烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基被一个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基是未被取代的。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的未被取代的单环或双环芳环体系(即，C6-14芳基)。非限制性的示例性芳基基团包括苯基(简写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基(azulenyl)、联苯基、亚联苯基和芴基基团。在一个实施方案中，芳基基团是苯基或萘基。
在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的芳基”是指芳基未被取代或被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基羰基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基和(杂环基)烷基。
在一个实施方案中，任选取代的芳基为任选取代的苯基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基是未被取代的。非限制性的示例性取代的芳基基团包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2-乙基-3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基。术语任选取代的芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的苯基基团。具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的任选取代的苯基可以在苯环上任意可用的碳原子上与分子的其余部分连接。非限制性实例包括:
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的烷基。在一个实施方案中，烯基具有一个碳-碳双键。在另一个实施方案中，烯基是C2-6烯基。在另一个实施方案中，烯基是C2-4烯基。非限制性的示例性烯基基团包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烯基”是指烯基未被取代或被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、杂芳基和任选取代的杂环。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指含一至三个碳-碳三键的烷基。在一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在另一个实施方案中，炔基是C2-6炔基。在另一个实施方案中，炔基是C2-4炔基。非限制性的示例性的炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基基团。
在本公开中，单独使用或作为一部分使用的术语“任选取代的炔基”是指炔基未被取代或被独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和杂环基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，所述烷基基团被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中，卤代烷基基团是C1-4卤代烷基基团。非限制性的示例性的卤代烷基基团包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基基团。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羟烷基”是指被一个、两个或三个羟基基团取代的烷基。在一个实施方案中，羟烷基为单羟烷基，即被一个羟基基团取代的羟烷基。在另一个实施方案中，羟烷基是二羟烷基，即，被两个羟基基团取代的羟烷基。非限制性的示例性羟烷基基团包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基基团，如1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。
在本发明中，术语"(环烷基)烷基”，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指被任选取代的环烷基取代的烷基。在一个实施方案中，所述(环烷基)烷基，为"(C3-6环烷基)C1-4烷基"，即，被任选取代的C3-6环烷基取代的C1-4烷基。非限制性示例性(环烷基)烷基基团包括：
在本发明中，术语"烷基磺酰基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指磺酰基，即，-SO2-，其取代有任选取代的烷基。非限制性示例性烷基磺酰基基团为-SO2CH3。
在本发明中，术语"卤代烷基磺酰基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指磺酰基，即，-SO2-，其取代有卤代烷基。非限制性示例性烷基磺酰基基团为-SO2CF3。
在本发明中，术语"环烷基磺酰基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指磺酰基，即，-SO2-，其取代有任选取代的环烷基。非限制性示例性烷基磺酰基基团包括-SO2-环丙基和-SO2-环戊基。
在本发明中，术语"(环烷基)烷基磺酰基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指磺酰基，即，-SO2-，其取代有(环烷基)烷基。非限制性示例性(环烷基)烷基磺酰基基团包括：
在本发明中，术语"芳基磺酰基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指磺酰基，即，-SO2-，其取代有任选取代的芳基。非限制性示例性芳基磺酰基基团为-SO2Ph。
在本发明中，术语"杂芳基磺酰基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指磺酰基，即，-SO2-，其取代有任选取代的杂芳基。非限制性示例性杂芳基磺酰基基团包括：
在本发明中，术语"杂环磺酰基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指磺酰基，即，-SO2-，其取代的有任选取代的杂环基。非限制性示例性杂环磺酰基基团为：
在本发明中，术语"磺酰胺基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指式-SO2NR21aR21b的基团，其中R21a和R21b各自独立地选自氢，任选取代的烷基和任选取代的芳基，或R21a和R21b连同它们连接的氮一起形成3-至8-元杂环基团。非限制性示例性磺酰胺基基团包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、-SO2N(CH3)2和-SO2N(H)Ph。
在本发明中，术语"烷氧基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指连接至末端氧原子的任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、或任选取代的炔基。在一个实施方案中，烷氧基为连接至末端氧原子的任选取代的烷基。在一个实施方案中，烷氧基基团为连接至末端氧原子的C1-6烷基。在另一实施方案中，烷氧基基团为连接至末端氧原子的C1-4烷基。非限制性示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和-OCH2SO2CH3。
在本发明中，术语"烷基硫基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指连接至末端硫原子的任选取代的烷基。在一个实施方案中，烷基硫基基团为C1-4烷基硫基。非限制性示例性烷基硫基基团包括-SCH3和-SCH2CH3。
在本发明中，术语"烷氧基烷基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指被烷氧基取代的任选烷基。非限制性示例性烷氧基烷基基团包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊基氧基甲基。
在本发明中，术语"卤代烷氧基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指连接至末端氧原子的卤代烷基。非限制性示例性卤代烷氧基基团包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
在本发明中，术语"芳基氧基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指连接至末端氧原子的任选取代的芳基。非限制性示例性芳基氧基基团为PhO-。
在本发明中，术语"芳烷基氧基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指连接至末端氧原子的芳烷基。非限制性示例性芳烷基氧基基团包括PhCH2O-和PhCH2CH2O-。
在本发明中，术语"杂芳基"是指具有5至14个环原子的未取代的单环和双环芳环体系，即，5-至14-元杂芳基，其中所述环中之一的至少一个碳原子被独立选自氧、氮和硫的杂原子代替。在一个实施方案中，杂芳基包含1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子。在一个实施方案中，杂芳基具有3个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基具有2个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。在另一实施方案中，杂芳基为5-至10-元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基为5-或6-元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基具有5个环原子，例如，噻吩基，具有四个碳原子和一个硫原子的5-元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基具有6个环原子，例如，吡啶基，具有5个碳原子和一个氮原子的6-元杂芳基。非限制性示例性杂芳基基团包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁嗪酮基(benzooxazonyl)、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在一个实施方案中、杂芳基选自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基、和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基、和噁唑-5-基)、异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、和异噁唑-5-基)、和吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)。术语"杂芳基"也旨在包括可能的N-氧化物。非限制性示例性N-氧化物为吡啶基N-氧化物。
在一个实施方案中，杂芳基为5-或6-元杂芳基。在一个实施方案中，杂芳基为5-元杂芳基，即，杂芳基为具有5个环原子的单环芳环体系，其中环的至少一个碳原子被独立选自氮、氧和硫的杂原子代替。非限制性示例性5-元杂芳基基团包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和异噁唑基。在另一实施方案中，杂芳基为6-元杂芳基，例如，杂芳基为具有6个环原子的单环芳环体系，其中环的至少一个碳原子被氮原子代替。非限制性示例性6-元杂芳基基团包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
在本发明中，术语"任选取代的杂芳基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指杂芳基未被取代或被独立地选自以下的一个、两个、三个或四个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基和(杂环基)烷基。在一个实施方案中，任选取代的杂芳基具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的杂芳基是未被取代的。任何可用的碳或氮原子都可以被取代。术语任选取代的杂芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的杂芳基。具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的任选取代的杂芳基可以在杂芳基环上的任意可用的碳原子上与分子的其余部分连接。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环基”是指未被取代的饱和的和部分不饱和的(例如，含有一个或两个双键)的环状基团，其含有一个、两个或三个具有三至十四个环成员(即，3至14元杂环基)的环，其中所述环之一的至少一个碳原子被替换为杂原子。每个杂原子独立地选自氧、硫(包括亚砜和砜)和/或氮原子，其可以被氧化或季铵化。术语“杂环基”包括其中环-CH2-被替换为-C(＝O)-的基团，例如，环状脲基，如2-咪唑啉酮，和环状酰胺基团，如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、ε-内酰胺和哌嗪-2-酮。术语“杂环基”还包括具有稠合的任选取代的芳基的基团，例如，二氢吲哚基或色满-4-基。在一个实施方案中，杂环基基团是含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的C4-6杂环基，即4元、5元或6元环状基团。在一个实施方案中，杂环基基团是含有一个环和一个氮原子的C4-6杂环基。杂环基可通过任意可用的碳或氮原子任选地与分子的其余部分连接。非限制性的示例性杂环基团包括氮杂环丁烷基、二噁烷基、四氢吡喃基、2-氧代吡咯烷-3-基、哌嗪-2-酮、哌嗪-2,6-二酮、2-咪唑烷酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和二氢吲哚基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的杂环基”是指杂环基未被取代或被独立地选自以下的一个、两个、三个或四个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、CF3C(＝O)-、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基、或(杂环基)烷基。取代可以发生在任何可用的碳或氮原子或两者上。非限制性的示例性取代的杂环基包括：
在本发明中，术语"氨基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指式-NR22aR22b的基团，其中R22a和R22b各自独立地选自氢、烷基、芳烷基、羟基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环和任选取代的杂芳基，或R22a和R22b一起形成3-至8-元任选取代的杂环。非限制性示例性氨基基团包括-NH2和-N(H)(CH3)。
在本发明中，术语"(氨基)烷基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指被氨基取代的烷基。非限制性示例性(氨基)烷基基团包括-CH2CH2NH2和-CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2和-CH2N(H)-环丙基。
在本发明中，术语"甲酰胺基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指式-C(＝O)NR23aR23b的基团，其中R23a和R23b各自独立地选自氢、任选取代的烷基、羟基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环和任选取代的杂芳基，或R23a和R23b连同它们连接的氮一起形成3-至8-元任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R23a和R23b各自独立地为氢或任选取代的烷基。在一个实施方案中，R23a和R23b连同它们连接的氮一起形成3-至8-元任选取代的杂环基。非限制性示例性甲酰胺基基团包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2、-CON(H)Ph,
在本发明中，术语"烷基羰基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指取代有烷基的羰基，即，-C(＝O)-。非限制性示例性烷基羰基基团包括-C(＝O)CH3和-C(＝O)CH2CH2CH2CH3。
在本发明中，术语"环烷基羰基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指取代有环烷基的羰基，即，-C(＝O)-。非限制性示例性环烷基羰基基团为-C(＝O)-环丙基。
在本发明中，术语"芳基羰基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指取代有任选取代的芳基的羰基，即，-C(＝O)-。非限制性示例性芳基羰基基团为-COPh。
在本发明中，术语"烷氧基羰基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指取代有烷氧基的羰基，即，-C(＝O)-。在一个实施方案中，烷氧基为C1-4烷氧基。非限制性示例性烷氧基羰基基团包括-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt和-C(＝O)OtBu。
在本发明中，术语"(烷氧基羰基)烷基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指被烷氧基羰基取代的烷基。非限制性示例性(烷氧基羰基)烷基基团包括-CH2C(＝O)OMe、-CH2C(＝O)OEt和-CH2C(＝O)OtBu。
在本发明中，术语"羧基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指式-CO2H的基团。
在本发明中，术语"羧基烷基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指被-CO2H取代的烷基。非限制性示例性羧基烷基基团为-CH2CO2H。
在本发明中，术语"芳烷基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指被1、2或3个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，芳烷基为取代有一个任选取代的C5或C6芳基基团的C1-4烷基。在另一实施方案中，芳烷基为取代有一个任选取代的芳基的C1烷基。在另一实施方案中，芳烷基为取代有一个任选取代的芳基的C2烷基。在另一实施方案中，芳烷基为取代有一个任选取代的芳基的C3烷基。在一个实施方案中，芳烷基为取代有一个任选取代的苯基的C1或C2烷基。非限制性示例性芳烷基基团包括苄基、苯乙基、-CHPh2、-CH(CH3)Ph、-CH2(4-F-Ph)、-CH2(4-Me-Ph)、-CH2(4-CF3-Ph)和-CH(4-F-Ph)2。
在本发明中，术语"(杂环基)烷基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指取代有任选取代的杂环基的烷基。在一个实施方案中，所述(杂环基)烷基为取代有一个任选取代的杂环基的C1-4烷基。非限制性示例性(杂环基)烷基基团包括：
在本发明中，术语"(杂芳基)烷基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指取代有任选取代的杂芳基的烷基。在一个实施方案中，所述(杂芳基)烷基为取代有一个任选取代的杂芳基的C1-4烷基。在另一实施方案中，所述(杂芳基)烷基为取代有一个任选取代的杂芳基的C1烷基。非限制性示例性(杂芳基)烷基基团包括：
在本发明中，术语"(甲酰胺基)烷基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指取代有一个或两个甲酰胺基的烷基。在一个实施方案中，所述(甲酰胺基)烷基为取代有一个甲酰胺基的C1-4烷基，即，(甲酰胺基)C1-4烷基。在另一实施方案中，所述(甲酰胺基)烷基为取代有两个甲酰胺基的C1-4烷基。非限制性示例性(甲酰胺基)烷基基团包括-CH2CONH2、-C(H)CH3-CONH2和-CH2CON(H)CH3。
在本发明中，术语"(芳基氧基)烷基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指取代有芳基氧基的烷基。在一个实施方案中，所述"(芳基氧基)烷基"为取代有芳基氧基的C1-4烷基。在一个实施方案中，所述"(芳基氧基)烷基"为取代有芳基氧基的C2-4烷基。非限制性示例性(芳基氧基)烷基基团包括-CH2CH2OPh和-CH2CH2CH2Oph。
在本发明中，术语"烷基羰基氧基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指氧基，例如，-O-，其取代有烷基羰基。非限制性示例性"烷基羰基氧基"基团包括-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)CH3，即，乙酰氧基、-OC(＝O)CH2CH2CH3和-OC(＝O)CH(CH3)2。
在本发明中，术语"环烷基羰基氧基"，单独使用或作为另一基团的一部分使用是指氧基，例如，-O-，其取代有环烷基羰基。非限制性示例性"环烷基羰基氧基"基团包括-OC(＝O)-环丙基和-OC(＝O)-环戊基。
本文所用的术语“多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂”或“多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制剂”是指破坏，例如抑制多发性内分泌腺瘤蛋白-MLL融合蛋白相互作用的化合物。
术语“其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供有益效果的疾病或病症”涉及这样的疾病或病症，其中多发性内分泌腺瘤蛋白和/或多发性内分泌腺瘤蛋白与多发性内分泌腺瘤蛋白-相互作用蛋白的相互作用对于例如该疾病或病症或已知通过多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂进行治疗的疾病或病症的发作、发展或表达是重要的或必要的。这类病症的实例包括，但不限于，癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、败血症和病毒感染。本领域的普通技术人员能够容易地确定一种化合物是否治疗由任意特定细胞类型的多发性内分泌腺瘤蛋白介导的疾病或病症，例如，通过可方便地用于评估特定化合物的活性的测定法。
术语“第二治疗剂”是指不同于本公开的化合物并且已知治疗目标疾病或病症的治疗剂。例如当目标疾病或病症是癌症时，第二治疗剂可以是已知的化学治疗药物如紫杉酚，或例如辐射。
术语“疾病”或“病症”表示这样的障碍和/或异常，其通常被认为是病理性的状况或功能，并且其自身可以以特定体征、症状和/或机能障碍的形式表现出来。如以下所述，本公开的化合物是多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂，并可以用于治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白抑制提供有益效果的疾病和病症。
如本文所用，术语“治疗”等是指消除、减少或改善疾病或病症和/或与之相关联的症状。虽然不排除，然而治疗疾病或病症不需要完全消除疾病、病症或与之相关联的症状。如本文所用，术语“治疗”等可以包括“预防性治疗”，预防性治疗是指在不患有但有风险或易于再发展疾病或病症或复发所述疾病或病症的受试者中减少再发展疾病或病症，或复发先前受控的疾病或病症的概率。术语“治疗”和同义词考虑对需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
在本公开的含义内，“治疗”也包括复发预防或阶段预防，以及急性或慢性体征、症状和/或机能障碍的治疗。治疗可以根据症状定向，例如，以抑制症状。它可以在短时间内起效、在中期内对症或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的背景中。
如本文所使用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本公开的方法施用时，足够向有此需要的个体有效地递送用于治疗目标病症或疾病的一种(或多种)活性成分的一种(或多种)活性成分的量。在癌症或其他增殖病症的情况下，治疗有效量的药物可减少(即，减缓到一定程度并优选停止)不需要的细胞增殖；减少癌细胞的数目；减少肿瘤尺寸；抑制(即，减缓到一定程度并优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即，减缓到一定程度并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；减少靶细胞中的多发性内分泌腺瘤蛋白相互作用；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。所施用的化合物或组合物在一定程度上阻止生长和/或杀死现有的癌细胞，它可以是抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。
术语“容器”是指因此适合于储存、运输、分配和/或处理药物产品的任何容器和闭包。
术语“插页(insert)”是指伴随药物产品的信息，其提供如何施用该产品的描述，以及使医生、药剂师和患者能够就该产品的使用做出明智决定所需的安全性和有效性数据。包装插页通常被视为药物产品的“标签”。
“并行施用”、“组合施用”、“同时施用”和类似短语指对待治疗的受试者并行施用两种或更多种药物。关于“并行”，其是指同时或在不同的时间点以任意顺序依次施用每种药物。但是，如果不同时施用，其意思是按顺序并以充分接近的时间对个体施用它们，以提供所需的治疗效果，并且可以共同起效。例如，本公开的化合物可以与第二治疗剂同时或在不同的时间点以任意顺序依次施用。本公开的化合物和第二治疗剂可以以任意适当的形式和通过任意合适的途径分别施用。当本公开的化合物和第二治疗剂不并行施用时，应当理解的是，它们可以以任意顺序对有此需要的受试者施用。例如，本公开的化合物可以在对有需要的个体施用第二治疗剂治疗程序(例如，放射治疗)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用。在各种实施方案中，本公开的化合物和第二治疗剂以1分钟间隔、10分钟间隔、30分钟间隔、小于1小时间隔、1小时间隔、1小时至2小时间隔、2小时至3小时间隔、3小时至4小时间隔、4小时至5小时间隔、5小时至6小时间隔、6小时至7小时间隔、7小时至8个小时间隔、8小时至9小时间隔、9小时至10小时间隔、10小时至11小时间隔、11个小时至12小时间隔，不超过24小时间隔或不超过48小时间隔施用。在一个实施方案中，该组合疗法的组分以约1分钟至约24小时间隔施用。
除非另有说明，否则在本公开的背景中(特别是在权利要求书的背景中)的术语“一”、“该”、“所述”以及类似指称对象的使用应被解释为涵盖单数和复数。除非本文另外指出，否则本文中数值范围的叙述旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独的数值的速记方法，并且每个单独的数值均被并入本说明书中，如同其在本文中单独列举一样。除非另有声明，否则本文所提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用旨在更好地说明本公开而不是对本公开范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任意非要求保护的要素对于本公开的实施是必要的。
如本文所用的术语“约”包括所记载的数±10％。因此，“约10”表示9至11。
实施例
实施例1
合成甲基((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3-丙烯基酰胺基苯基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)(化合物编号7)
合成((1S,2R)-2-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S1)
将三乙胺(4.46mL，31.98mmol)添加至(1R,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(2.2g，15.99mmol)在DCM(22mL)中的溶液中。将溶液冷却至0℃，然后添加Boc2O(3.84g，17.59mmol)且将反应温热至室温。过夜后，添加H2O和DCM且搅拌直到固体消失，然后将水层用DCM萃取三次，浓缩且通过柱色谱法纯化(DCM/EtOAc梯度)以制备3.2g S1。
合成(3aS,6aR)-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]噁噻唑-3(3aH)-甲酸叔丁酯2-氧化物(S2)
在-35℃将S1(3.2g，15.9mmol)在15mL CH3CN中的溶液添加至亚硫酰氯(1.45mL，19.9mmol)在无水CH3CN(25mL)中的溶液中。然后，缓慢添加吡啶(3.86mL，47.7mmol)且将反应缓慢温热至室温。过夜后，去除溶剂；添加水和EtOAc且搅拌20分钟。分离有机层且将水层再用EtOAc萃取三次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过柱色谱法纯化(DCM/EtOAc梯度)以制备2.74g(70％)S2。
合成(3aS,6aR)-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]噁噻唑-3(3aH)-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(S3)
将S2(2.74g，11.08mmol)溶于CH3CN(18mL)和H2O(18mL)且冷却至0℃。添加RuCl3.3H2O(11mg)，然后分批添加NaIO4(4.74g，22.16mmol)。将混合物在室温搅拌2小时(检查TLC以确保S2被消耗)。反应完成后，将水层用乙醚萃取三次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过柱色谱法纯化(DCM/EtOAc梯度)以制备2.76g(95％)S3，其为白色固体。
合成((1S,2R)-2-((S)-(1-苄基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S4)和((1S,2R)-2-((R)-(1-苄基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S5)
将化合物S13(2.18g，7.07mmol，1当量)、18-冠-6(5.61g，21.21mmol，3当量)和S3(5.58g，21.21mmol，3当量)添加至干燥的圆底烧瓶，然后用kimwipe覆盖，且置于干燥器中真空保持1-2天。真空处理步骤后，将烧瓶从干燥器中移出并迅速用隔膜盖上，并且将系统抽真空另外一小时，然后置于N2气氛下。然后将烧瓶中的内容物溶于60mL新鲜蒸馏的THF(搅拌直至所有内容物完全溶解)。然后将溶液短暂抽真空，然后置于氮气气氛下-该吹扫再重复两次。将反应冷却至0℃，逐滴加入KHMDS(0.5M的甲苯溶液，42.4mL，21.21mmol)，然后将反应温热至室温，放置过夜。在室温下过夜后，加入1M H2SO4(21mL，3当量)，并将溶液搅拌5小时，然后加入EtOAc，并将溶液用NaHCO3缓慢淬灭，萃取3次，浓缩，得到粗混合物S4：S5。通过柱色谱使用DCM至EtOAc的梯度来纯化粗产物，以产生2.5g(73％)的S4：S5，为1：1混合物。
合成((1S,2R)-2-((R)-(1-苄基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)-2-甲基环戊基)氨基甲酸甲酯(S6)
将5mL三氟乙酸添加至S4和S5的混合物(2.5g，5.08mmol)在12mL DCM中的溶液中。在室温搅拌2h后，将混合物真空浓缩，用50mL DCM再次稀释，用30mL饱和NaHCO3水溶液碱化，用DCM萃取三次，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到2g粗中间体2-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈，将其用于下一步而不用进一步纯化。将三乙胺(1.42mL，10.22mmol)添加至中间体2-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙腈(2g，5.11mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。将溶液冷却至0℃，然后添加焦碳酸二甲酯(0.66mL，6.13mmol)且将反应温热至室温。2h后，添加H2O和DCM，然后将水层用DCM萃取三次，浓缩以得到粗混合物产物。混合物通过制备型HPLC分离以得到0.9g(39％)对映体纯的产物S6。
合成((1S,2R)-2-((S)-2-氨基-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(S7)
在氩气下向中间体S6(300mg，0.67mmol)在甲苯(3mL)中的冰冷却溶液中添加二异丁基氢化铝(25％在甲苯中，2.24mL)。然后将混合物温热至室温且搅拌20分钟。将混合物冷却至0℃且通过小心添加1M NaOH水溶液(1mL)淬灭。将悬浮液再搅拌10分钟，且过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥且蒸发。将残余物真空干燥，然后溶于甲醇(10mL)。将NaBH4(50mg，1.33mmol)添加至混合物，且反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩且用乙酸乙酯和水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，且蒸发溶剂以得到标题化合物(250mg，82％)而不用进一步纯化。
合成((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(S8)
将NH4Ac(116mg，1.54mmol)添加至粗S7(350mg，0.77mmol)、丙醛(0.57mL，7.7mmol)、乙二醛(0.18mL，1.54mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中且在50℃搅拌过夜。粗产物通过反相制备型HPLC纯化，且将纯的产物冻干以得到S8-TFA(300mg，73％)的盐，其为白色固体。
合成((1S,2R)-2-((S)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(S9)
将化合物S8(300mg，0.56mmol)溶于EtOH(10mL)且将溶液短暂抽真空，然后置于N2气氛–将其重复3次。将Pd/C(10％wt/wt，60mg)快速添加至溶液，该溶液被抽真空且置于N2气氛。将溶液短暂抽真空以去除N2气氛，然后置于H2气氛–将其重复3次。2h后，反应通过硅藻土过滤且浓缩以得到237mg粗S9(95％产率)，将其使用而不用进一步纯化。
合成((1S,2R)-2-((S)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((3-硝基苯基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(S10)
向中间体S9(27mg，0.06mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中添加S14(26mg，0.06mmol)、K2CO3(17mg，0.12mmol)和KI(1mg，0.006mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，且蒸发溶剂。将残余物用pre-HPLC纯化以得到S10-TFA(30mg，71％产率)盐，其为白色固体。
合成((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3-氨基苯基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(S11)
将化合物S10(30mg，0.38mmol)溶于EtOH(10mL)且将溶液短暂抽真空，然后置于N2气氛–将其重复3次。将Pd/C(10％wt/wt，10mg)快速添加至溶液，该溶液被抽真空且置于N2气氛。将溶液短暂抽真空以去除N2气氛，然后置于H2气氛–将其重复3次。1h后，反应通过硅藻土过滤且浓缩以得到26mg粗S11(90％产率)，将其使用而不用进一步纯化。
合成((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3-丙烯基酰胺基苯基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(化合物编号7)
将N,N-二异丙基乙基胺(0.008mL，0.07mmol)添加至中间体S11(25mg，0.035mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将溶液冷却至0℃，然后添加丙烯酰基氯(0.009mL，0.07mmol)且将反应温热至室温。1h后，添加H2O和DCM，然后将水层用DCM萃取三次，浓缩以得到粗混合物产物。混合物通过制备型HPLC分离以得到20mg(72％)标题产物。
实施例2
合成((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-((1-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯(化合物编号57)
合成((1S,2R)-2-((S)-氰基(3-氟苯基)(哌啶-4-基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯(S15)
向中间体S6(650mg，1.42mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(303mg)。将混合物在室温在氢气氛(常压)搅拌3h。将Pd/C催化剂过滤掉后，通过旋转蒸发去除溶剂以得到标题化合物(500mg，98％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.48-7.42(m，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝10.5Hz，1H)，7.16-7.11(m，1H)，3.91-3.85(m，1H)，3.44(s，3H)，3.41-3.37(m，2H)，3.00(t，J＝12.4Hz，2H)，2.87-2.81(m，1H)，2.46(t，J＝12.1Hz，1H)，2.22(d，J＝13.9Hz，1H)，2.15-2.12(m，1H)，1.90(d，J＝13.8Hz，1H)，1.84-1.77(m，1H)，1.73-1.44(m，5H)，1.39-1.29(m，1H)；ESI-MS C20H26FN3O2[M+H]+的计算值＝360.20，实测值：360.25。
合成((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-((1-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯(化合物编号57)
向中间体S15(100mg，0.278mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中添加化合物S18(154mg，0.334mmol)、K2CO3(77mg，0.556mmol)和KI(4.6mg，0.028mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。将残余物通过反相制备型HPLC纯化以得到S17的盐。将化合物S17溶于二氯甲烷(5mL)且在0℃添加三氟乙酸(5mL)。在室温搅拌15分钟后，反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3碱化，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将所得残余物重溶于无水二氯甲烷(2mL)。然后，在0℃添加DIPEA(0.145mL，0.834mmol)和(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯盐酸盐(62mg，0.334mmol)。在室温搅拌2h后，反应混合物真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化以得到化合物编号57的三氟乙酸盐(95mg，46％)。ESI-MS m/z 735.40(M+H)+；1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.70(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝10.5Hz，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.77-6.70(m，1H)，6.54(d，J＝8.9Hz，2H)，6.47(d，J＝15.3Hz，1H)，4.52(d，J＝6.3Hz，2H)，4.29-4.16(m，5H)，3.95-3.93(m，2H)，3.90-3.85(m，1H)，3.78-3.74(m，2H)，3.57(t，J＝13.0Hz，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.43(s，3H)，3.27-3.22(m，1H)，3.07-3.01(m，2H)，2.90(s，6H)，2.87-2.82(m，1H)，2.46(t，J＝11.7Hz，1H)，2.30(d，J＝14.5Hz，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.97(d，J＝15.2Hz，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.74-1.53(m，5H)，1.48-1.38(m，1H)；13C NMR(100MHz，MeOD)δ165.8，165.2，162.7，158.0，137.1，133.0，131.6，131.5，131.4，131.3，128.4，125.6，124.1，121.6，116.5，116.2，111.6，60.9，58.7，56.8，56.1，55.8，53.6，52.3，52.2，51.8，50.2，43.3，41.0，35.0，30.0，27.6，26.7，25.8，23.8。
实施例3
合成((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(化合物编号72)
合成((1S,2R)-2-((S)-2-氨基-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S19)
向氩气下向中间体S4(4g，8.14mmol)在甲苯(40mL)中的冰冷的溶液中添加二异丁基氢化铝(25％在甲苯中，21.9mL)。然后将混合物温热至室温且搅拌2h。将混合物冷却至0℃且通过小心添加1M NaOH水溶液(25mL)淬灭。将悬浮液再搅拌10分钟，且过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥且蒸发。将残余物真空干燥，然后溶于甲醇(40mL)。将NaBH4(616mg，16.3mmol)添加至混合物，且反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩且用乙酸乙酯和水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，且蒸发溶剂以得到标题化合物(3.5g，87％)而不用进一步纯化。
合成((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S20)
将粗S19(500mg，1.01mmol)、乙二醛(0.29mL，2.52mmol)、AcOH(12mg，0.2mmol)和4-甲基苯磺酰肼(206mg，1.11mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在60℃搅拌过夜。粗产物通过反相制备型HPLC纯化，且将纯的产物冻干以得到S20-TFA(260mg，47％)的盐，为白色固体。
合成((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(化合物编号72)
化合物编号72使用对化合物编号7所述的方法从中间体S20合成。ESI-MS m/z791.51(M+H)+。
实施例4
合成N-((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)丙烯酰胺(化合物编号80)
合成((1S,2R)-2-((S)-氰基(3-氟苯基)(哌啶-4-基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S24)
向中间体S4(300mg，0.61mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(65mg)。将混合物在室温在氢气氛(常压)搅拌3h。过滤掉Pd/C催化剂后，通过旋转蒸发去除溶剂以得到标题化合物(230mg，94％)。
合成((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(S26)
向中间体S24(245mg，0.61mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中添加甲磺酸(1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯(S25)(195mg，0.732mmol)、K2CO3(168mg，1.22mmol)和KI(10mg，1.22mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。将残余物通过快速柱纯化以得到标题化合物(250mg，72％)。
合成4-(3-((4-((S)-((1R,2S)-2-氨基环戊基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苄腈(S27)
将化合物S26(250mg，0.437mmol)溶于二氯甲烷(5mL)且在0℃添加三氟乙酸(5mL)。在室温搅拌15分钟后，反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3碱化，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩用于下一步而不用进一步纯化。
合成N-((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)丙烯酰胺(化合物编号80)
将中间体S27(29mg，0.062mmoL)重溶于无水二氯甲烷(2mL)。然后，在0℃添加DIPEA(16mg，0.123mmol)和丙烯酰基氯(6.7mg，0.074mmol)。在室温搅拌0.5h后，反应混合物真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化以得到化合物编号80的三氟乙酸盐(20mg，62％)。ESI-MS m/z 526.47(M+H)+。
实施例5
以下化合物使用实施例1-4所述和现有技术已知的方法制备:
化合物编号1：甲基氨基甲酸(1S,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基酯；MS(ESI)m/z 678.39[M+H]+。
化合物编号2：甲基氨基甲酸(1S,2R)-2-((R)-(1-((1-(4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基酯；MS(ESI)m/z 678.39[M+H]+。
化合物编号3：甲基氨基甲酸(1S,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((3-丙烯基酰胺基苯基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基酯；MS(ESI)m/z 714.54[M+H]+。
化合物编号4：甲基氨基甲酸(1S,2R)-2-((R)-(1-((1-(4-((3-丙烯基酰胺基苯基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基酯；MS(ESI)m/z 714.49[M+H]+。
化合物编号5：((1S,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((3-丙烯基酰胺基苯基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯MS(ESI)m/z 714.44[M+H]+。
化合物编号6：((1S,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 678.40[M+H]+。
化合物编号8：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 761.46[M+H]+
化合物编号9：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3-丙烯基酰胺基苯基)磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 815.44[M+H]+。
化合物编号10：甲基氨基甲酸(1S,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((4-丙烯基酰胺基苯基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基酯；MS(ESI)m/z 714.42[M+H]+。
化合物编号11：甲基氨基甲酸(1S,2R)-2-((R)-(1-((1-(4-((4-丙烯基酰胺基苯基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基酯；MS(ESI)m/z 714.40[M+H]+。
化合物编号12：((1S,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((3-丙烯基酰胺基苯基)磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯；MS(ESI)m/z 732.37[M+H]+。
化合物编号13：((1S,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸乙酯；MS(ESI)m/z 696.34[M+H]+。
化合物编号14：N-((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)环戊基)丙烯酰胺(外消旋)；ESI-MS m/z 627.39(M+H)+。
化合物编号15：N-((1R,2S)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)环戊基)丙烯酰胺(外消旋)；ESI-MS m/z 627.41(M+H)+。
化合物编号16：((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)环戊基)氨基甲酸甲酯(对映体)；ESI-MS m/z 779.36(M+H)+。
化合物编号17：((1S,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯(对映体)；ESI-MS m/z 706.38(M+H)+。
化合物编号20：ESI-MS m/z 698.42(M+H)+。
化合物编号21：ESI-MS m/z 712.49(M+H)+。
化合物编号53：甲基氨基甲酸(1S,2R)-2-((S)-氰基(3-氟苯基)(1-((1-(4-(乙烯基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)环戊基酯(外消旋)；ESI-MS m/z595.28(M+H)+。
化合物编号54：ESI-MS m/z 662.42(M+H)+。
化合物编号55：ESI-MS m/z 676.45(M+H)+。
化合物编号56：ESI-MS m/z 692.48(M+H)+。
化合物编号58：ESI-MS m/z 813.42(M+H)+。
化合物编号59：ESI-MS m/z 777.58(M+H)+。
化合物编号60：ESI-MS m/z 735.45(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.15(m，2H)，6.77-6.70(m，1H)，6.64(d，J＝8.9Hz，2H)，6.48(d，J＝15.3Hz，1H)，4.54-4.52(m，2H)，4.29-4.14(m，5H)，4.12-4.06(m，1H)，3.95-3.93(m，2H)，3.79-3.74(m，2H)，3.69(s，3H)，3.58(t，J＝13.6Hz，2H)，3.45(d，J＝7.1Hz，2H)，3.26-3.19(m，1H)，3.14-3.08(m，1H)，2.90(s，6H)，2.88-2.84(m，2H)，2.63(t，J＝12.0Hz，1H)，2.30(d，J＝14.1Hz，1H)，2.03-1.96(m，2H)，1.87-1.79(m，1H)，1.68-1.59(m，3H)，1.51-1.42(m，2H)，1.32-1.23(m，1H)；13C NMR(100MHz，MeOD)δ165.8，165.4，162.9，158.7，156.0，137.9，137.8，133.0，131.7，131.6，131.3，128.4，125.4，124.0，121.9，116.6，116.4，111.6，61.0，58.7，56.7，56.1，56.0，55.8，53.7，52.7，52.2，51.9，50.2，50.0，43.3，40.4，35.6，30.6，27.6，26.7，26.0，24.3。
化合物编号61：ESI-MS m/z 714.36(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.80(s，4H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47-7.42(m，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.47(m，J＝8.9Hz，2H)，6.41-6.36(m，2H)，5.82-5.79(m，1H)，4.13(t，＝7.9Hz，3.90-3.87(m，1H)，3.71-3.68(m，2H)，3.58-3.51(m，2H)，3.43(s，3H)，3.42-3.36(m，2H)，3.21-3.16(m，1H)，3.06-2.98(m，2H)，2.86-2.80(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，2.26(d，J＝12.4Hz，1H)，2.15-2.13(m，1H)，1.97-1.94(m，1H)，1.84-1.77(m，1H)，1.73-1.68(m，2H)，1.62-1.52(m，3H)，1.47-1.37(m，1H)；13C NMR(100MHz，MeOD)δ166.3，165.2，163.1，162.8，158.1，155.4，144.1，139.0，137.1，132.1，131.5，131.4，130.2，129.8，129.1，128.9，125.6，121.6，121.0，116.5，116.3，111.7，61.0，56.8，56.2，55.7，53.6，52.3，49.9，49.7，40.9，35.0，30.0，27.6，26.7，25.8，23.8
化合物编号62：ESI-MS m/z 724.47(M+H)+。
化合物编号63：ESI-MS m/z 771.37(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.34(s，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61-7.58(m，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝10.4Hz，1H)，7.16-7.11(m，1H)，6.92-6.84(m，1H)，6.53(d，J＝15.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-4.11(m，2H)，4.00-3.98(m，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.71-3.68(m，2H)，3.55(t，J＝12.4Hz，2H)，3.42-3.40(m，5H)，3.24-3.16(m，1H)，3.06-2.98(m，2H)，2.93(s，6H)，2.86-2.81(m，1H)，2.45(t，J＝12.4Hz，1H)，2.26-2.22(m，1H)，2.15-2.13(m,1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.84-1.77(m，1H)，1.73-1.52(m，5H)，1.45-1.33(m，1H)；13C NMR(100MHz，MeOD)δ164.38，162.73，158.03，155.50，145.18，140.63，137.13，133.79，132.80，131.47，131.39，131.03，128.93，125.59，124.81，123.62，121.59，119.20，116.45，116.24，111.66，60.92，58.75，56.81，56.18，55.77，53.54，52.29，49.49，49.28，43.26，40.97，35.03，30.01，27.59，26.71，25.76，23.82。
化合物编号64：ESI-MS m/z 662.36(M+H)+。
化合物编号65：ESI-MS m/z 662.28(M+H)+。
化合物编号66：ESI-MS m/z 836.40(M+H)+。
化合物编号67：ESI-MS m/z 818.61(M+H)+。
化合物编号68：ESI-MS m/z 724.40(M+H)+。
化合物编号69：ESI-MS m/z 753.47(M+H)+。
化合物编号70：ESI-MS m/z 714.36(M+H)+。
化合物编号71：ESI-MS m/z 775.47(M+H)+。
化合物编号73：ESI-MS m/z 858.85(M+H)+。
化合物编号74：ESI-MS m/z 761.31(M+H)+。
化合物编号75：ESI-MS m/z 763.41(M+H)+。
化合物编号76：ESI-MS m/z 627.55(M+H)+。
化合物编号77：ESI-MS m/z 692.54(M+H)+。
化合物编号78：ESI-MS m/z 706.64(M+H)+。
化合物编号79：ESI-MS m/z 562.40(M+H)+。
实施例6
多发性内分泌腺瘤蛋白结合亲和力
使用荧光偏振(FP)竞争性结合测定来确定代表性多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的结合亲和力。基于MLL1肽(FAM-MM2)设计并合成了FAM标记的荧光探针。通过监测由固定浓度的荧光探针和浓度增加至完全饱和的蛋白质组成的混合物的总荧光偏振，从蛋白质饱和实验确定FAM-MM2与多发性内分泌腺瘤蛋白蛋白质的平衡解离常数(Kd)值。将连续稀释的蛋白质与FAM-MM2在测定缓冲液(含有0.02％牛γ-球蛋白和4％DMSO的PBS中。在测定前加入0.01％Triton X-100)中混合至终体积200μl。最终的FAM-MM2浓度为2nM。将板在室温下孵育30分钟，轻轻摇动以确保平衡。在485nm的激发波长和530nm的发射波长下，使用Infinite M-1000读板仪(Tecan US，Research Triangle Park，NC)在Microfluor 1 96孔、黑色、V形底板(Thermo Scientific，Waltham，MA)中测量以millipolarization单位(mP)计的FP值。使用Graphpad Prism 6.0软件(Graphpad Software，San Diego，CA)通过将S形剂量依赖性FP增加拟合为蛋白质浓度的函数来计算FAM-MM2的Kd，确定为1.4nM。
在竞争性结合实验中测定了本公开的代表性化合物的IC50，参见表3。将5μl DMSO中的测试化合物和195μl测定缓冲液中的预孵育的蛋白质/探针复合物溶液的混合物加入测定板中，将测定板在室温下温和振荡孵育30分钟。多发性内分泌腺瘤蛋白的最终浓度为4nM，最终探针浓度为2nM。每个测定板中包括仅含有蛋白质/探针复合物的阴性对照(相当于0％抑制)和仅含有游离探针的阳性对照(相当于100％抑制)。如上所述测量FP值。通过竞争曲线的非线性回归拟合确定IC50值。
表3
实施例6
细胞生长抑制
在7天的增殖测定中确定了本公开的代表性化合物对细胞活力的影响。参见表4、5和6。将细胞在37℃和5％CO2的气氛下保持在具有10％FBS的适当培养基中。
将细胞在100μl培养基中以2,000-3,000个细胞/孔的密度接种在96孔平底(Corning COSTAR，Corning，NY，目录号3595)中。将化合物在适当的培养基中连续稀释，并将100μl的稀释化合物添加到细胞板的适当孔中。加入化合物后，将细胞在37℃在5％CO2的气氛中温育7天。使用WST(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺基苯基)-2H-四唑鎓，单钠盐)Cell Counting-8试剂盒(Dojindo Molecular Technologies，Inc.，Rockville，MD)按照制造商的说明测定细胞活力。
将WST-8试剂以10％(v/v)的最终浓度添加到每个孔中，然后将板在37℃下孵育1-2小时以显色。使用SPECTRAmax PLUS读板仪(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在450nm处测量吸光度。将读数对DMSO处理的细胞进行归一化，并使用GraphPad Prism 5软件(GraphPad软件，La Jolla，CA)通过非线性回归(四参数S形，以可变斜率拟合，最小二乘拟合且无约束)分析来计算半数最大抑制浓度(IC50)。
表4
表5
表6
实施例7
共价结合至多发性内分泌腺瘤蛋白
质谱数据表明化合物编号1和化合物编号3与多发性内分泌腺瘤蛋白共价结合。将重组人多发性内分泌腺瘤蛋白与化合物编号1或化合物编号3孵育，并与单独的多发性内分泌腺瘤蛋白(多发性内分泌腺瘤蛋白apo)比较。参见图1-3。
实施例8
如图4、图5和图6所示，在MV4；11和MOLM13细胞系中化合物编号57抑制MEIS1和HOXA基因的表达。
现在已经充分描述了本文提供的方法、化合物和物质组合物，本领域技术人员将理解，可以在条件、制剂和其他参数的宽且等效的范围内进行相同的操作，而不影响本文提供的方法、化合物和组合物或其任意实施方案的范围。
本文引用的所有专利、专利申请和公开均通过引用整体并入本文。

Claims (76)

1.具有式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中:
A选自:
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R1d和R1e独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自羟基、氨基、氰基和-CH2R4；
R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b、-NHC(＝O)R5和-NHZ1；
R4选自氨基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R5选自-NR12aR12b、C1-4烷氧基和C1-4烷基；
X选自:
其中Y连接至Z2；或
X不存在；
Y选自-C(＝O)-和-S(＝O)2-；
R6a和R6b独立地选自氢和C1-4烷基；
m、n、o、p、q和r各自独立地为0、1、2或3；
Z1选自-C(＝O)R7和-S(＝O)2R7；
Z2选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基,
条件是当R3为氢、-OC(＝O)NR11aR11b或-NHC(＝O)R5时，Z2为-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、或-CH2I，
R7选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I；
R8a和R8b独立地选自氢、氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R9a选自氢、氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R10选自氢、卤素、C1-4烷基和羟基；
R11a和R11b独立地选自氢和C1-4烷基；或
R11a和R11b与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；且
R12a和R12b独立地选自氢和C1-4烷基；或
R12a和R12b与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；
R13选自氢、C1-4烷基和(氨基)烷基；
R14选自氢和C1-4烷基；且
B、B1、B2和B3各自独立地选自＝CR9a-和＝N-,
条件是B、B1、B2和B3中至少一个为＝CR9a-。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中:
X选自X-1、X-2、X-3、X-4、X-5和X-6；
Z2选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I；且
R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中:
X不存在；
Z2选自烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基；且
R3为-NHZ1。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中:
X不存在；
Z2选自-CH＝CHR13和-C≡CR13；且
R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5。
5.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式I-A-I:
6.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式I-A-II:
7.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式I-A-III:
8.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物选自:
9.权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m和n为0。
10.权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m和n为1。
11.权利要求1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R8a和R8b为氢。
12.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式X:
其中:
X选自X-1、X-2、X-3、X-4、X-5和X-6；或
X不存在；
Z2选自-CH＝CHR13和-C≡CR13；且
R3选自-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5。
13.权利要求1、2或12任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式XI:
14.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为X-1。
15.权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中o和p为0。
16.权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中o和p为1。
17.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为X-2。
18.权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中q和r为0。
19.权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中q和r为1。
20.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为X-3。
21.权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B、B1、B2和B3为＝CR9a-。
22.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为X-4。
23.权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B、B1、B2和B3为＝CR9a-。
24.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为X-5。
25.权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B、B1、B2和B3为＝CR9a-。
26.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为X-6。
27.权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B、B1、B2和B3为＝CR9a-。
28.权利要求21、23、25或27任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R9a为氢。
29.权利要求1、2或4-28任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为-OC(＝O)NR11aR11b。
30.权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R11a为-CH3且R11b为氢。
31.权利要求1、2或4-28任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为-NHC(＝O)R5。
32.权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5选自-OCH3和-CH2CH3。
33.权利要求1-32任一项的化合物，其中Z2选自-CH＝CH2和-C≡CH。
34.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式XII:
其中Z2选自烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基。
35.权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式XIII:
36.权利要求34或35的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R7为-CH＝CH2-。
37.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式XIV:
38.权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5为-OMe。
39.具有式XV的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中:
R1a和R1b各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R2选自羟基、氨基、氰基和-CH2R4；
R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b、-NHC(＝O)R5和-NHZ1；
R4选自氨基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R5选自-NR12aR12b、C1-4烷氧基和C1-4烷基；
Z1选自-C(＝O)R7和-S(＝O)2R7；
Z2选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基,
条件是当R3为氢、-OC(＝O)NR11aR11b或-NHC(＝O)R5时，Z2为-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、或-CH2I，
R7选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I；
R11a和R11b独立地选自氢和C1-4烷基；或
R11a和R11b与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；且
R12a和R12b独立地选自氢和C1-4烷基；或
R12a和R12b与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；
R13选自氢、C1-4烷基和(氨基)烷基；且
s为2、3、4或5。
40.具有式XVI的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中:
R1a和R1b各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R2选自羟基、氨基、氰基和-CH2R4；
R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b、-NHC(＝O)R5和-NHZ1；
R4选自氨基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R5选自-NR12aR12b、C1-4烷氧基和C1-4烷基；
Z1选自-C(＝O)R7和-S(＝O)2R7；
Z2选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基,
条件是当R3为氢、-OC(＝O)NR11aR11b或-NHC(＝O)R5时，Z2为-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、或-CH2I，
R7选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I；
R11a和R11b独立地选自氢和C1-4烷基；或
R11a和R11b与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；且
R12a和R12b独立地选自氢和C1-4烷基；或
R12a和R12b与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；
R13选自氢、C1-4烷基和(氨基)烷基；且
t为2、3、4或5。
41.具有式XVII的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中:
R1a和R1b各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R2选自羟基、氨基、氰基和-CH2R4；
R4选自氨基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Z1选自-C(＝O)R7和-S(＝O)2R7；
R7选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I；
R10选自氢、卤素、C1-4烷基和羟基；且
R8c选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
42.权利要求1-41任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为氰基。
43.权利要求1-41任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为-CH2R4且R4为任选取代的杂芳基。
44.权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4为：
45.权利要求1-44任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R10为氢。
46.权利要求1-44任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R10为氟。
47.权利要求1-46任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1a和R1b独立地选自氢和卤素。
48.权利要求1-33、37-40或42-47任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z2为-CH＝CHR13，且R13选自氢和C1-4烷基。
49.权利要求1-33、37-40或42-47任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Z2为-CH＝CHR13；
R13为-CH2-NR22cR22d；且
R22c和R22d各自独立地选自氢和C1-4烷基，或
R22c和R22d一起形成4-至8-元任选取代的杂环。
50.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述化合物为表1化合物的任意一种或多种。
51.权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述化合物为((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(3-(4-((1-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯氧基)丙基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯。
52.权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述化合物选自((1S,2R)-2-((R)-(4-(2-(4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯氧基)乙氧基)苯基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯和((1S,2R)-2-((S)-(4-(2-(4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯氧基)乙氧基)苯基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸甲酯。
53.权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述化合物选自:
N-((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)乙烯磺酰胺；
N-((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)丙烯酰胺；
2-氯-N-((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)乙酰胺；和
N-((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)环戊基)丙炔酰胺。
54.药物组合物，其包含权利要求1-53任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和药学上可接受的载体。
55.治疗患者的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-53任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述患者患有癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖疾病、脓毒病或病毒感染。
56.权利要求55所述的方法，其中所述患者患有癌症。
57.权利要求56所述的方法，其中所述癌症为表2的癌症的任一种或多种。
58.权利要求56所述的方法，其中所述癌症选自急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
59.权利要求55-58任一项所述的方法，进一步包括给药治疗有效量的用于治疗该疾病或病症的第二治疗剂。
60.权利要求54所述的药物组合物，其用于治疗癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖疾病、脓毒病或病毒感染。
61.权利要求60所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
62.权利要求61所述的药物组合物，其中所述癌症为表2的癌症的任一种或多种。
63.权利要求62所述的药物组合物，其中所述癌症选自急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
64.权利要求1-53任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖疾病、脓毒病或病毒感染。
65.权利要求64所述的化合物，其用于治疗癌症。
66.权利要求65所述的化合物，其中所述癌症为表2的癌症的任一种或多种。
67.权利要求65所述的化合物，其中所述癌症选自急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
68.权利要求1-53任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，在制备用于治疗癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖疾病、脓毒病或病毒感染的药物中的用途。
69.权利要求68的用途，其用于治疗癌症。
70.权利要求69的用途，其中所述癌症为表2的癌症的任一种或多种。
71.权利要求69的用途，其中所述癌症选自急性单核细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
72.试剂盒，其包含权利要求1-53任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和用于指示将该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给药于患有癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖疾病、脓毒病或病毒感染的患者的说明书。
73.权利要求72的试剂盒，其中所述患者患有癌症。
74.权利要求73的试剂盒，其中所述癌症为表2的癌症的任一种或多种。
75.权利要求73的试剂盒，其中所述癌症选自急性单核细胞性白血病，急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
76.权利要求72-75任一项所述的试剂盒，还包含一种或多种其它治疗剂。
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