BR112019020130A2 - piperidinas como inibidores covalentes de menin - Google Patents

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Huang Liyue
Wang Shaomeng
Xu Shilin
Tianfeng Xu
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Abstract

a presente revelação fornece compostos representados pela fórmula i: e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos deste, em que a, r1a, r1b, r1c, r1d, r2, r3, r8a, r8b, r10, x, z2, m e n são como definidos e descritos no relatório descritivo. a presente revelação também fornece compostos de fórmula (i) para uso para tratar uma condição ou distúrbio responsivo à inibição de menin como, por exemplo, câncer.

Description

PIPERIDINAS COMO INIBIDORES COVALENTES DE MENIN
Fundamentos da invenção Campo da invenção [001] A presente revelação fornece compostos como inibidores de Menin e métodos terapêuticos de tratamento de condições e doenças nas quais a inibição de Menin fornece um beneficio.
Fundament o s [002] A leucemia de linhagem mista (MLL) é um protooncogene que foi descoberto originalmente no sitio de translocações cromossômicas em leucemias humanas. Em função das translocações cromossômicas, a MLL é fundida com mais de 40 proteínas parceiras diferentes para gerar uma coleção diversa de proteínas de fusão quiméricas. A proteína MLL é uma histona-metiltransferase que modifica covalentemente cromatina e está mutada em certos subconjuntos de leucemia aguda. Muitos dos parceiros de fusão ativam constitutivamente novas propriedades efetoras transcricionais de MLL que frequentemente se correlacionam com seu potencial oncogênico em modelos animais de leucemia aguda. MLL normalmente se associa com um grupo de co-fatores altamente conservados para formar um complexo macromolecular que inclui Menin, um produto do gene supressor de tumor MEN1. O gene MEN1 está mutado em tumores endócrinos hereditários e esporádicos.
[003] Menin está envolvida em uma rede diversa de interações proteína-proteína. Cierpicki e Grembecka, Future Med. Chem. 6: 447-462 (2014) . A superexpressão de Menin leva à inibição de células transformadas por Ras. Menin interage com os fatores de transcrição JunD e NF-κΒ e reprime sua
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2/138 ativação de transcrição gênica. Estudos sobre essas proteinas de interação sugerem que Menin exerce seus efeitos predominantemente por meio de efeitos inibidores sobre a transcrição; mas, uma possibilidade alternativa é que Menin medeie seus efeitos por meio da ativação transcricional de genes-alvo. Adicionalmente, Menin interage com RPA2, um componente de uma de proteina ligação ao DNA de fita simples envolvida no reparo e replicação de DNA. Menin também interage com FANCD2, uma proteina nuclear que desempenha um papel crucial na manutenção da estabilidade do genoma com o produto do gene de câncer de mama 1 (Breal).
[004] Os mecanismos pelos quais Menin, que não possui homologia significante com outras proteinas, funciona como um supressor de tumor não são completamente conhecidos. Menin participa na regulação da proliferação celular, pois camundongos com knockout de Menl exibem proliferação aumentada em tecidos neuroendócrinos, a infra-modulação de Menin em células epiteliais aumenta a proliferação e fibroblastos com knockout de Menl proliferam mais rapidamente do que células do tipo selvagem, como testado por incorporação de timidina tritiada. Células MEN1 também possuem sensibilidade aumentada aos agentes que danificam o DNA. Menin interage com promotores de genes HOX.
[005] Certas proteinas de fusão de MLL oncogênicas se associam estavelmente com Menin por meio de uma interação de alta afinidade que é necessária para a iniciação da leucemogênese mediada por MLL. Menin é essencial para a manutenção da transformação mielóide associada à MLL , mas nenhuma outra transformação mielóide induzida por oncogene. A ablação genética aguda de Menin reverte a expressão do
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3/138 gene Hex mediada por complexos associados ao promotor MLLmenin, e especificamente elimina a parada de diferenciação e propriedades oncogênicas de blastos leucêmicos transformados por MLL.
[006] As proteinas de fusão de MLL, uma consequência de aberrações genéticas adquiridas, transformam células hematopoiéticas por meio de dois mecanismos alternativos, por atividade efetora transcricional constitutiva ou por indução de dimerização e oligomerização de MLL forçadas. Ambos os mecanismos resultam na expressão inadequada de um subconjunto de genes HOX, particularmente HOXA9, cuja expressão consistente é um traço caracteristico de leucemias MLL humanas.
[007] Menin interage com ativadores da transcrição, por exemplo, sc-Myb, MLL1, SMAD 1,3,5, Pem, Runx2, Hlbx9,ER, PPARy, receptor de vitamina D, repressores da transcrição, por exemplo, JunD, Sin3A, HDAC, EZH2, PRMT5, NFkB, Sirtl, CHES1, proteinas da sinalização celular, por exemplo, AKT, SOS1/GEF, β-catenina, SMAD 1,3,5, NFkB, e outras proteinas, por exemplo, ciclo celular: RPA2, ASK; reparo de DNA: FANCD2; estrutura celular: GFAP, vimenten, NMMHCIIA, IQGAP1; Outras: HSP70, CHIP, (proteinas de interação com menin) envolvidas na regulação da transcrição gênica e sinalização celular. Matkar, Trends in Biochemical Sciences 38: 394-402 (2013). O direcionamento às interações de Menin, por exemplo, interação Menin-MLL, com pequenas moléculas, representa uma estratégia atraente para o desenvolvimento de novos agentes anticâncer. Veja, por exemplo, Cierpicki e Grembecka, Future Med. Chem. 6: 447-462 (2014); He e cols., J. Med. Chem. 57: 1.543-1.556 (2014); e Borkin e cols., Cancer Cell 27: 589Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 10/151
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602 (2015) .
[008] Pequenas moléculas que rompem a interação de MLL e Menin são reveladas nas Patentes U.S. Nos 9.212.180 e 9.216.993; e Publicações de Patente U.S. Nos 2011/0065690; 2014/0275070; 2016/0045504; e 2016/0046647. Peptideos que rompem a interação de MLL e Menin são revelados na Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2009/0298772.
[009] Há uma necessidade presente por novos agentes, por exemplo, pequenas moléculas, para o tratamento de câncer e outras doenças responsivas à inibição de Menin.
Breve sumário da invenção [0010] Em um aspecto, a presente revelação fornece piperidinas, e análogos relacionados, representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XXI, abaixo, e os sais f armaceuticamente aceitáveis e solvatos, por exemplo, hidratos, destes, coletivamente denominados nesse relatório descritivo Compostos da Revelação. Compostos da Revelação são inibidores de Menin e, dessa forma, são úteis no tratamento de doenças ou condições nas quais a inibição de Menin fornece um beneficio terapêutico a um paciente.
[0011] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um método de inibição irreversível de Menin em um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um Composto da Revelação.
[0012] Em outro aspecto, a presente revelação fornece métodos de tratamento de uma condição ou doença pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da Revelação a um paciente, por exemplo, um humano, necessitado. A doença ou condição é tratável por inibição de Menin, por exemplo, um câncer, por exemplo,
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5/138 leucemia, um distúrbio autoimune crônico, uma condição inflamatória, um distúrbio proliferativo, sépsis ou uma infecção viral. Também são fornecidos métodos de prevenção da proliferação de células proliferantes indesejadas, por exemplo, câncer, em um individuo que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da Revelação a um indivíduo em risco para o desenvolvimento de uma condição caracterizada por células proliferantes indesejadas. Em algumas modalidades, os Compostos da Revelação reduzem a proliferação de células indesejadas por indução de apoptose e/ou diferenciação naquelas células.
[0013] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um método de inibição de Menin em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de pelo menos um Composto da Revelação.
[0014] Em outro aspecto, a presente revelação fornece uma composição farmacêutica que compreende um Composto da Revelação e um excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0015] Em outro aspecto, a presente revelação fornece uma composição que compreende um Composto da Revelação e um excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de doenças ou condições nas quais a inibição de Menin fornece um benefício, por exemplo, câncer.
[0016] Em outro aspecto, a presente revelação fornece uma composição que compreende: (a) um Composto da Revelação; (b) um segundo agente terapeuticamente ativo; e (c) opcionalmente, um excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável.
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6/138 [0017] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um Composto da Revelação para uso no tratamento de uma doença ou condição de interesse, por exemplo, câncer.
[0018] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um uso de um Composto da Revelação para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição de interesse, por exemplo, câncer.
[0019] Em outro aspecto, a presente revelação fornece um kit que compreende um Composto da Revelação e, opcionalmente, uma composição embalada que compreende um segundo agente terapêutico útil no tratamento de uma doença ou condição de interesse, e uma bula que contém instruções para uso no tratamento de uma doença ou condição, por exemplo, câncer.
[0020] Em outro aspecto, a presente revelação fornece métodos de preparação de Compostos da Revelação.
[0021] Deve ser subentendido que tanto o sumário apresentado anteriormente quanto a descrição detalhada seguinte são apenas exemplares e explanatórios, e não são restritivos da invenção como reivindicada.
Descrição detalhada dos desenhos [0022] A Fig. 1 é uma espectrografia massa de uma proteína Menin Apo.
[0023] A Fig. 2 é uma espectrografia massa de proteína Menin + Composto N° 1.
[0024] A Fig. 3 é uma espectrografia massa de proteína Menin + Composto N° 3.
[0025] A Fig. 4 é um gráfico de barras que mostra que o Composto N° 57 suprime a expressão dos genes MEIS1 e HOXA em linhagens de células MV4;11. As células foram tratadas com concentrações diferentes de Composto N° 57 por 24 h. Os
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7/138 níveis de mRNA de MEIS1, H0XA9 e H0XA11 foram determinados por RT-PCR. * (p < 0,05), ** (p < 0,01).
[0026] A Fig. 5 é um gráfico de barras que mostra que o Composto N° 57 suprime a expressão dos genes MEIS1 e HOXA em linhagens de células MV4;11. As células foram tratadas com concentrações diferentes de Composto N° 57 por 6 h. Os niveis de mRNA de MEIS1, H0XA9 e H0XA11 foram determinados por RTPCR. * (p < 0,05), ** (p < 0,01).
[0027] A Fig. 6 é um gráfico de barras que mostra que o Composto N° 57 suprime a expressão dos genes MEIS1 e HOXA em linhagens de células MOLM13. As células foram tratadas com concentrações diferentes de Composto N° 57 por 24 h. Os niveis de mRNA de MEIS1, H0XA9 e H0XA11 foram determinados por RT-PCR. * (p < 0,05), ** (p < 0,01).
Descrição detalhada da invenção [0028] Os Compostos da Revelação são inibidores de Menin. Em algumas modalidades, os Compostos da Revelação se ligam covalentemente e inibem a função de Menin.
[0029] Em uma modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula I:
| | Ί ' ' n í
R^
Figure BR112019020130A2_D0001
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que:
A é selecionado do grupo que consiste em:
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8/138
Figure BR112019020130A2_D0002
Rla, Rlb e Rlc são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, amino, C1-4 alquil, Ci-4 haloalquil e Ci-4 alcóxi;
Rld e Rle são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4 alquil;
R2 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi, amino, ciano e -CH2R4;
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -0C (=0) NRllaRllb, -NHC(=0)R5 e -NHZ1;
R4 é selecionado do grupo que consiste em amino, aril opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído;
R5 é selecionado do grupo que consiste em -NR12aR12b, Ci-4 alcóxi e Ci-4 alquil;
X é selecionado do grupo que consiste em:
Figure BR112019020130A2_D0003
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9/138 em que Y está anexado a Z2; ou
X está ausente;
Y é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)- e S(=0)2-;
R6a e R6b são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e C1-4 alquil;
m, n, o, p, q e r são, cada um independentemente, 0, 1, 2 ou 3;
Z1 é selecionado do grupo que consiste em -C(=O)R7 e -S(=O)2R7;
Z2 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13, C^CR13, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, alquil, aril opcionalmente substituido, heteroaril opcionalmente substituído e cicloalquil opcionalmente substituído, desde que Z2 seja -CH=CHR13, -C^CR13, -CH2C1, -CH2Br ou CH2I quando R3 é hidrogênio, -0C (=0) NRllaRllb ou -NHC(=0)R5,
R7 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13, C^CR13, -CH2CI, -CH2Br e -CH2I;
R8a e R8b são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, amino, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil e C1-4 alcóxi;
R9a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, amino, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil e C1-4 alcóxi;
R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, C1-4 alquil e hidróxi;
Rlla e Rllb são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e C1-4 alquil; ou
Rlla e Rllb, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo de 4 a 7
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10/138 membros; e
R12a e R12b são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e C1-4 alquil; ou
R12a e R12b, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo de 4 a 7 membros;
R13 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-4 alquil e (amino) alquil;
R14 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4 alquil; e
B, B1, B2 e B3 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em =CR9a- e =N-, desde que pelo menos um de B, B1, B2 e B3 seja =CR9a-.
[0030] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por um composto que possui a Fórmula I, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos deste, em que Rld e Rle são hidrogênio, e Z1 é -C(=O)R7.
[0031] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula I, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, desde que:
(1) quando X é selecionado do grupo que consiste em X1, X-2, X-3, X-4, X-5 e X-6; então Z2 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13, -C^CR13, -CH2C1, -CH2Br e -CH2I; e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OC (=0) NRllaRllb e -NHC(=O)R5;
(2) quando X está ausente e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OC (=0) NRllaRllb e -NHC(=O)R5, então Z2 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13 e -C^CR13; e (3) quando X está ausente e R3 é -NHZ1, então Z2 é
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11/138 selecionado do grupo que consiste em alquil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e cicloalquil opcionalmente substituído.
[0032] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por um composto que possui a Fórmula I, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos deste, em que:
X é selecionado do grupo que consiste em X-l, X-2, X-3, X-4, X-5 e X-6;
Z2 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13, C^CR13, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I; e
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OC (=0) NRllaRllb e -NHC(=O)R5.
[0033] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula I, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que:
X está ausente;
Z2 é selecionado do grupo que consiste em alquil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e cicloalquil opcionalmente substituído; e
R3 é -NHZ1.
[0034] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula I, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que:
X está ausente;
Z2 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13 e C^CR13; e
R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OC (=0) NRllaRllb e -NHC(=O)R5.
[0035] Em outra modalidade Compostos da Revelação são
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12/138 compostos representados pela Fórmula I, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que A é A-l, por exemplo, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula I—A—I:
Figure BR112019020130A2_D0004
[0036] Em outra modalidade Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula I, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que A é A-2, por exemplo, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula I—A—II:
Figure BR112019020130A2_D0005
[0037] Em outra modalidade compostos representados pela farmaceuticamente aceitáveis e A-3, por exemplo, os Compostos
Compostos da Revelação são
Fórmula I, e os sais solvatos destes, em que A é da Revelação são compostos representados pela Fórmula I—A—III:
Figure BR112019020130A2_D0006
[0038] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são
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13/138 compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas
II-IX:
Figure BR112019020130A2_D0007
Figure BR112019020130A2_D0008
FÓjJíiiul a TIT
Figure BR112019020130A2_D0009
Figure BR112019020130A2_D0010
Figure BR112019020130A2_D0011
.F&xitft&a. Ví I
Figure BR112019020130A2_D0012
Fórmula IX e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Rla, Rlb, Rlc, R2, R3, R8a, R8b, R10, X, Z2, m, e n são como definidos em conexão com a Fórmula I.
[0039] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I—IX, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que men são 0, por exemplo, os Compostos da Revelação são compostos representados por um composto que possui a Fórmula I—A—Ia:
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14/138
Figure BR112019020130A2_D0013
[0040] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I—IX, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que men são 1, por exemplo, os Compostos da Revelação são compostos representados por um composto que possui a Fórmula I—A—Ib:
Figure BR112019020130A2_D0014
[0041] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I—IX, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que m é 1 e n é 0, por exemplo, os Compostos da Revelação são compostos representados por um composto que possui a Fórmula I—A—Ic:
Figure BR112019020130A2_D0015
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15/138 [0042] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I—IX, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que R8a e R8b são hidrogênio.
[0043] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I—IX, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Rlc é hidrogênio.
[0044] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I—IX, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que B, B1, B2 e B3 são =CR9a-.
[0045] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I—IX, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que B é =N- e B1, B2 e B3 são =CR9a-.
[0046] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I—IX, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que B1 é =N- e B, B2 e B3 são =CR9a-.
[0047] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I—IX, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que B2 é =N- e B, B1 e B3 são =CR9a-.
[0048] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I—IX, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que B3 é =N- e B, B1 e B2 são =CR9a-.
[0049] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula X:
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16/138
Figure BR112019020130A2_D0016
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que:
X é selecionado do grupo que consiste em X-l, X-2, X-3,
X-4, X-5 e X-6; ou
X está ausente;
Z2 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13 e C^CR13;
R3 é selecionado do grupo que consiste em -0C (=0) NRllaRllb e -NHC(=0)R5; e
Rla, Rlb, R2 e R10 são como definidos em conexão com a Fórmula I.
[0050] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XI:
Figure BR112019020130A2_D0017
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Rla, Rlb, R2, R3, R10, X e Z2 são como definidos em conexão com a Fórmula X.
[0051] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são
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17/138 compostos representados pela Fórmula X ou Fórmula XI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que X está ausente.
[0052] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que X é X-l. Em outra modalidade, o e p são 0. Em outra modalidade, o e p são 1. Em outra modalidade, Y é C(=O)-. Em outra modalidade, Y é -S(=O)2-.
[0053] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que X é X-2. Em outra modalidade, q e r são 0. Em outra modalidade, q e r são 1. Em outra modalidade, Y é C(=O)-. Em outra modalidade, Y é -S(=O)2-.
[0054] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que X é X-3. Em outra modalidade, B, B1, B2 e B3 são =CR9a-. Em outra modalidade, R9a é hidrogênio. Em outra modalidade, Y é -C(=O)-. Em outra modalidade, Y é -S(=O)2-.
[0055] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que X é X-4. Em outra modalidade, B, B1, B2 e B3 são =CR9a-. Em outra modalidade, R9a é hidrogênio. Em outra modalidade, Y é -C(=O)-. Em outra modalidade, Y é -S(=O)2-.
[0056] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos
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18/138 destes, em que X é X-5. Em outra modalidade, B, B1, B2 e B3 são =CR9a-. Em outra modalidade, R9a é hidrogênio. Em outra modalidade, Y é -C(=0)-. Em outra modalidade, Y é -S(=0)2-.
[0057] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que X é X-6. Em outra modalidade, B, B1, B2 e B3 são =CR9a-. Em outra modalidade, R9a é hidrogênio. Em outra modalidade, Y é -C(=O)-. Em outra modalidade, Y é -S(=O)2-.
[0058] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que R3 é hidrogênio.
[0059] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que R3 é -OC (=0) NRllaRllb. Em outra modalidade, Rlla é -CH3 e Rllb é hidrogênio.
[0060] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que R3 é -NHC(=O)R5. Em outra modalidade, R5 é selecionado do grupo que consiste em -OCH3 e -CH2CH3.
[0061] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Z2 é selecionado do grupo que consiste em CH=CH2 e -C^CH.
[0062] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XII:
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19/138
Figure BR112019020130A2_D0018
XII e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que :
Z2 é selecionado do grupo que consiste em alquil, aril opcionalmente substituido, heteroaril opcionalmente substituído e cicloalquil opcionalmente substituído; e
Ria, Rib, R2, R7 e R10 são como definidos em conexão com a Fórmula I.
[0063] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XIII:
Figure BR112019020130A2_D0019
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Rla, Rlb, R2, R7 e R10 são como definidos em conexão com a Fórmula XII.
[0064] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XII ou XIII, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que R7 é -CH=CH2.
[0065] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XIV:
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20/138
Figure BR112019020130A2_D0020
Figure BR112019020130A2_D0021
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Rla, Rlb, R2, R5, R10 e Z2 são como definidos em conexão com a Fórmula I.
[0066] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XV:
Figure BR112019020130A2_D0022
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em -OC (=0) NRllaRllb e -NHC(=O)R5; Rla, Rlb, R2, R5, Rlla, Rllb e Z2 são como definidos em conexão com a Fórmula I; e s é 2, 3, 4 ou 5.
[0067] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XVI:
Figure BR112019020130A2_D0023
XVI,
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21/138 e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Rla, Rlb, R2, R5, Z2, e s são como definidos em conexão com a Fórmula XV.
[0068] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XVII:
Figure BR112019020130A2_D0024
XVIL e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que: R3 é selecionado do grupo que consiste em -OC (=0) NRllaRllb e -NHC(=O)R5; Rla, Rlb, R2, R5, Rlla, Rllb e Z2 são como definidos em conexão com a Fórmula I; e t é 2, 3, 4 ou 5.
[0069] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XVIII:
Figure BR112019020130A2_D0025
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Rla, Rlb, R2, R5, Z2, e t são como definidos em conexão com a Fórmula XVII.
[0070] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são
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22/138 compostos representados pela Fórmula XIX:
Figure BR112019020130A2_D0026
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Rla, Rlb, R2, R5, e Z2 e t são como definidos em conexão com a Fórmula XVII.
[0071] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XX:
Figure BR112019020130A2_D0027
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos
destes, em que Rla, Rlb, R2, R10 e Z1 são como definidos em
conexão com a Fórmula I e R8c é selecionado do grupo que
consiste em hidrogênio, halo, ciano, hidróxi , amino, Cl-4
alquil, Cl-4 haloalquil e Ci-4 alcóxi.
[0072] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XXI:
Figure BR112019020130A2_D0028
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23/138 e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Rla, Rlb, R2, R8c, R10 e Z1 são como definidos em conexão com a Fórmula XX.
[0073] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XXI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que R2 é ciano.
[0074] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XXI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que R2 é -CH2R4 e R4 é heteroaril opcionalmente substituído. Em outra modalidade, R4 é selecionado do grupo que consiste em:
\ ;;-Ν \-n \-n' w-n // \ <V V í? \ If X fl i [0075] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XXI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que R10 é hidrogênio.
[0076] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XXI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que R10 é flúor.
[0077] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XXI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Rla e Rlb são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio.
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24/138 [0078] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI ou XIV-XXI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Z2 é -CH=CHR13 e R13 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-4 alquil. Em outra modalidade, R13 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metil.
[0079] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI ou XIV-XXI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Z2 é -CH=CHR13, R13 é -CH2-NR22cR22d; R22c e R22d são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4 alquil, ou r22c e R22d são tomados em conjunto para formar um heterociclo opcionalmente substituído de 4 a 8 membros.
[0080] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados por qualquer uma ou mais das Fórmulas I-XI ou XIV-XXI, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes, em que Z2 é -CH=CHR13 e R13 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metil,
Figure BR112019020130A2_D0029
[0081] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula I selecionados de qualquer um ou mais dos compostos da Tabela 1.
[0082] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XV selecionados de qualquer um ou mais dos compostos da Tabela IA.
[0083] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XVII selecionados de
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25/138 qualquer um ou mais dos compostos da Tabela IB.
[0084] Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela Fórmula XX selecionados de qualquer um ou mais dos compostos da Tabela 1C.
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26/138
Tabela 1
N° do Comp. Estrutura Nome
1 F X O < N v 5 ¥ ο ΓΤ' NCTLh ,, h ¥ í? x ô (lS,2R)-2-((S)-(1-( (1-(4-( (1- acriloilazetidin-3- 11)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il) (ciano) (3- fluorofenil)metil)ciclopentil metilcarbamato
2 F ..Χχ X^ 2 UXo h ur CrV^ 0 n (lS,2R)-2-( (R)-(1-( (1-(4-( (1- acriloilazetidin-3- 11)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil metilcarbamato
3 F 1 Jl2 J%S η n h Γ VU. o \______.í - (1S,2R)-2-( (S)-(1-( (1-(4-( (3- acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil metilcarbamato
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27/138
4 F 1. Η l i Q | j 0 I X JL#' NC' Lh XCd Η H C r y\ o s—j- & x ô (lS,2R)-2-( (R)-(1-( (1-(4-( (3- acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil metilcarbamato
5 .A. z^/v^ L X I J <> Π 1 X X .A/* Ν0*ϊχ H 0 Ç rNy°s °o metil ((IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((3- acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
6 F L X -'X,. x5, X% z η χΛ 1 111 Í WU A>, χχΧ^ζ^χ x r~H o HCJXi H UXX'g'·'' ''*’* cr r0' ° Π metil ((IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((1acriloilazetidin-3- 11)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
7 F ,/'> Χ'ν-'Ύ-Χ ΟχΧ 'Xf*! fú O —XLh μ )rH/VN c 0U m JV/ v \ u metil ( (IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lH- imidazol-l-il)-1-(3- fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamato
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28/138
8 F ίΛ ο*» νJ F χ metil ((IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1acriloilazetidin-3- il)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lH- imidazol-l-il)-1-(3- fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamato
9 uA.Xc uc r ι 1/ /*Lh μ HfVV·. ' °δ ô metil ( (IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3- acrilamidofenil)sulfonil)fenil)-3fluoroazetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-2- (2-etil-lH-imidazol-l-il)-1-(3- fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamato
10 IF UP ιΜη z^sCn· M « f F* ' N 0 CJ if x o (IS,2R)-2-( (S)-(1-( (1-(4-( (4- acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil metilcarbamato
11 F /χ,χχ li « t./ y r 0 õ (lS,2R)-2-( (R)-(1-( (1-(4-( (4- acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil metilcarbamato
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29/138
12 F k A χ-Χλ Xx A / L il I i «o y | j t A ..XÁ' /vh, cr« H \ / ;'iXX *<»»»> >x ü met11 ((IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((3acrilamidofenil)sulfonil)fenil) -3fluoroazetidin-3-il)met11)piperidin-411) (ciano) (3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
13 x F X L .-*x '**< 1 X τ'Λ 1 1 | Ί V4k v a ργ^-α z*x«*K. o'A \ / Y°\ 0 Π met11 ((IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((1acriloilazetidin-3-il)sulfonil)fenil)-3fluoroazetidin-3-il)metil)piperidin-4- 11) (ciano) (3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
14 Ct f £^. P X A-A-Ç r-X~l-CN ^JÂ N-((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4-((1-metillH-pirazol-4-il)sulfonil)fenil)azetidin-311)metil)piperidin-4- 11)(fenil)metil)ciclopentil)acrilamida
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30/138
15 o ,o 7^ wVV'ii AT N'®’ ~LcN vVíj 3X N-((IR,2S)-2-((S)-ciano(1-((1-(4-((1-metillH-pirazol-4-il)sulfonil)fenil)azetidin-3il)metil)piperidin-4- il)(fenil)metil)ciclopentil)acrilamida
16 „ ~ M AU /C\ AH Py V 0 V-/ r-'' <>síSxv'^'^ c -'x. I 1Χ/Ή tS '' χ. «S>~/ XsísX^ metil ((IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1acriloilazetidin-3-il)sulfonil)fenil) -3fluoroazetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-2- (2-etil-lH-imidazol-l-il)-1-(3- fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamato
17 Vs ^W> rtò·1*' < S * > s X * > S < i í: Ws^ r-O^N ο AA_^ ΓΊ v> metil ( (IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((1acriloilpiperidin-4- il)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
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18 metil ((lS,2R)-2-((S)-ciano(3-fluorofenil)(1- ((1-(4-(vinilsulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4- il)metil)ciclopentil)carbamato
19 0 / 0 o Vo χΆ f y»*NH %.AXi -X ' CN metil ((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4(etinilsulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
20 H U/P -X Ύ” ill Y i W θ \ vCN /X Π N-(3-( (4-(3-( (4-( (S) - ( (lR,2S)-2- acetamidociclopentil)(ciano)(3- fluorofenil)metil)piperidin-1- 11)metil)azetidin-1- 11)fenil)sulfonil)fenil)acrilamida
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 38/151
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21 A J H 0,, ,Ρ Λ Γ ° Μ UX rvVCM N- (3- ( (4- (3- ( (4-( (S)-ciano(3- fluorofenil)((lR,2S)-2- propionamidociclopentil)metil)piperidin-1- il)metil)azetidin-1- il)fenil)sulfonil)fenil)acrilamida
22 F η ΥνΎΛ Qx J’ L 1 1 J Y' J X Cr r°x Õ metil ( (IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((3- acrilamidociclobutil)sulfonil)fenil)azetidin- 3-il)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
23 F Xnzv\ 1 l ΓΛ-νη ( / yc\ 0 o π metil ( (IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((4acrilamidociclohexil)sulfonil)fenil)azetidin- 3-il)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
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24 lL D r W> “-S 0 metil ((IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3acrilamidociclobutil)sulfonil)fenil)azetidin3-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lHimidazol-l-il)-1-(3- fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamato
25 F zX Ζ^Ζ^'γΛ L k l j VHz% > ZZzV' « ] r ^y„NH —-\ XT*H Η kZZs^A J YN /\z o cr» r v O metil ( (IS,2R)-2-( (S)-1- (1- ( (1- (4- ( (4acrilamidociclohexil)sulfonil)fenil)azetidin3-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lHimidazol-l-il)-1-(3fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamato
26 F zX ZkZ’krZ a l ( 1 J P ZO-OZ H J / “Z Zl*H H >s-Z / >rN Z\< A co v J / V’°v o U™1 metil ( (IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1acriloilpiperidin-4- il)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lH- imidazol-l-il)-1-(3- fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamato
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27 F A L li 1 1 Z>H η V-Η λ CF» // Π t r x^xl n Nv^ r 0 metil ((IS,2R)-2-((S)-2-(2-etil-lH-imidazol- 1-il)-1-(1-((1-(4- (etinilsulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il) -1-(3- fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamato
28 F ÔLA^-n ~~a ZjLh h A:í'S.s'·'^ )7““fi θ’* 11 2 .ú / >rox 0 xx Ô metil ((IS,2R)-2-((S)-2-(2-etil-lH-imidazol- 1-il)-1-(3-fluorofenil)-1-(1-((1-(4(vinilsulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4- il)etil)ciclopentil)carbamato
29 F z=K y^N-^YA L 11 l J /'NvV z %zX.ZX_Z lí | λΜ J>f h , i // 5 Ν^Π*Η H ^As-A^N N Av*Nx 0'A \ Γ y% 0 ó N-((IS,2R)-2-((S)-ciano(3-fluorofenil) (1- ( (1- (4-((l-metil-lH-pirazol-4- il)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4- il)metil)ciclopentil)acrilamida
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30 F A py . t..J 0 N-((IS, 2R)-2-((S)-ciano(3-fluorofenil) (1- ( (1- (4-(fenilsulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4- il)metil)ciclopentil)acrilamida
31 A rAl U. 1 X J v-'’N x υ.<·- >··'·' χ^·' v< í f X í Γ n ó N-((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4- (ciclohexilsulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)acrilamida
32 F L 1 J xx>xaa 11 a /s >**XX 'Xí^-A/ u n ° Ó N-((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4- (ciclobutilsulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)acrilamida
33 F UUu ^YX a<X \_J ΥΛ. 0 d N-( (IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)acrilamida
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 42/151
36/138
34 F ίΧ'ΧΧ * Ck x Lj r x O N-((IS, 2R)-2-((S)-ciano(3-fluorofenil) (1- ( (1- (4-(isopropilsulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4- il)metil)ciclopentil)acrilamida
35 F ôi z -χ. Ah í <JO rv a N-((IS,2R)-2-((S)-2-(2-etil-lH-imidazol-lil)-1-(3-fluorofenil)-1-(1-((1-(4-((1-metillH-pirazol-4-il)sulfonil)fenil)azetidin-311)metil)piperidin-4- 11)etil)ciclopentil)acrilamida
36 F Λ LXL ^'γ^ι Xzfea nV^-Z N-((IS,2R)-2-((S)-2-(2-etil-lH-imidazol-l- il)-1-(3-fluorofenil)-1- (1-( (1-(4- (fenilsulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4- il)etil)ciclopentil)acrilamida
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F N-((IS,2R)-2-( (S)-1- (1- ( (1- (4-
νΆ (ciclohexilsulfonil)fenil)azetidin-3-
V-N il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lH-
it 1 r χ.
37 H /
N imidazol-l-il)-1-(3-
7# \ \ f n 0 fluorofenil)etil)ciclopentil)acrilamida
F N- ( (IS,2R)-2-( (S)-1- (1-( (1- (4-
(ciclobutilsulfonil)fenil)azetidin-3-
A *
38 —\ /lx X—M /Vj H Ί A /> €í' >s il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lHimidazol-l-il)-1-(3-
3 ú Γ Ô
Ps & G fluorofenil)etil)ciclopentil)acrilamida
S?s N- ( (IS,2R)-2-( (S)-1- (1-( (1- (4-
VX (ciclopropilsulfonil)fenil)azetidin-3-
il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lH-
39 H XXs-X QX imidazol-l-il)-1-(3-
___/ r^ X 0
□ fluorofenil)etil)ciclopentil)acrilamida
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40 F Ίι 1 -γ Η Nycrr% ° N-((IS,2R)-2-((S)-2-(2-etil-lH-imidazol-l- 11)-1-(3 —fluorofenil)-1- (1-( (1-(4(isopropilsulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4- il)etil)ciclopentil)acrilamida
41 0, 7 H Q> Γ (h)··'0 ò ''''V'··.,.·', 1 s ' N Λ f \U^hT J 1) (IS,2R)-2-((S)-4-(1-((1-(4-((3- acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3il)metil)piperidin-4-il)-2-meti1-1, 2,3, 4tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentil metilcarbamato
42 Ck f α,,ρ YNH ..-n Lx L í T νλ V WS^ / I j (IS,2R)-2-((S)-4-(1- ( (1- (4- ( (1- acriloilazetidin-3- il)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)-2-meti1-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentil metilcarbamato
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 45/151
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43 0 / i0 (IS,2R)-2-((S)-2-metil-4-(1- ((1-(4- (vinilsulfonil)fenil)azetidin-3- 11)met11)piperidin-4-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentil metilcarbamato
44 ox / è ~ n 0. P / r\Vv ^vaJ O (IS,2R)-2-((S)-4-(1-((1-(4- (etinilsulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)-2-meti1-1, 2,3, 4tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentil metilcarbamato
45 α / ivP VNH r r r 1 tv xkXz A Λ A n-a f X**r xn' e vA_4 jl J ’ o (IS,2R)-2-((S)-4-(1-((1-(4-((1- acriloilpiperidin-4- il)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)-2-meti1-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentil metilcarbamato
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 46/151
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46 Ο Η Μ5 .χ / δ Ux^ .- Ν Λ U >Ά Α U—X. sj ι 1 s Ν- (3- ( (4- (3- ( (4-((S)-4-( (IR,2S)-2acetamidociclopentil)-2-metil-l,2,3,4tetrahidroisoquinolin-4-il)piperidin-1il)metil)azetidin-1- il)fenil)sulfonil)fenil)acrilamida
47 0. J‘ Η Ρ . / «^Ny^sy^l (ϊχΝΗ N- (3- ( (4-(3-((4-((S)-2-metil-4-( (IR,2S)-2propionamidociclopentil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-4-il)piperidin-1il)metil)azetidin-1- il)fenil)sulfonil)fenil)acrilamida
48 Η 0* ,<Ρ ^^'Nv^sv^ Ο Ο UwÚ χ -ν ~~'\ Ν Ν - \ / %*< U ΑγΧ (R)-N-(3-((4-(3-((4-(l-ciclopentil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-l-il)piperidin-1- il)metil)azetidin-1- il)fenil)sulfonil)fenil)acrilamida
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49 %,Jk H J ô (R>—1—(3—((4-(3-((4-(1-ciclopentil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-l-il)piperidin-1- il)metil)azetidin-1- il)fenil)sulfonil)azetidin-l-il)prop-2-en-l- ona
50 o P 1 h w h ^Vk Y) V~'\^NKJ 1 J i\í5^ (R)-1-ciclopentil-l-(1-((1-(4- (vinilsulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina
51 f \ T 1 w h ^ζΧν.-λ rxJkY (R)-1-ciclopentil-l-(1-((1-(4(etinilsulfonil)fenil)azetidin-3il)metil)piperidin-4-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina
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eV? (R>—1—(4—((4-(3-((4-(1-ciclopentil-l, 2,3,4-
'Sx, Q H \ N tetrahidroisoquinolin-l-il)piperidin-1-
52 Ν·0 11)metil)azetidin-1-
O u-K ^Νχ J
í T il)fenil)sulfonil)piperidin-l-il)prop-2-en-l-
W ona
Qx ./.. (IS,2R)-2-((S)-ciano(3-fluorofenil) (1- ( (1-(4-
ox .9 NH
<Η>“° (vinilsulfonil)fenil)azetidin-3-
il)metil)piperidin-4-il)metil)ciclopentil
53 ΊΜ~Λ \ X-'~CN
uX í metilcarbamato
V' N-( (IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-( (1-
'X ^-\ \ .CN acriloilazetidin-3-
54 t il)sulfonil)fenil)azetidin-3-
il)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3-
fluorofenil)metil)ciclopentil)acetamida
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55 Ο. , V5 r-γ Μ Ν-((IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((1- acriloilazetidin-3- 11)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3fluorofenil)metil)ciclopentil)propionamida
56 <ν,° W (jXwi r^?XCN θ j 1 % metil ( (IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((1-((E)-but- 2-enoil)azetidin-3- 11)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
57 VX r\ V r>rsAρΙ/^νη rxÍxCN 1 θ metil ((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4-((1- ((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)azetidin-3- 11)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
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58 °Ύ & %,-í^ (X metil ((lS,2R)-2-((S)-ciano(3-fluorofenil)(1- ((1-(4-((3-((E)-4-morfolinobut-2enamido)fenil)sulfonil)fenil)azetidin-3il)metil)piperidin-4il)metil)ciclopentil)carbamato
59 CV5 ~ ΓΖ YY Υ/ ^Η <Μ 4 ^ÁJX XçA-F metil ((lS,2R)-2-((S)-ciano(3-fluorofenil)(1( (1-(4-((1-((E)-4-morfolinobut-2enoil)azetidin-3-il)sulfonil)fenil)azetidin3-il)metil)piperidin-4il)metil)ciclopentil)carbamato
60 VW'O WOi s>··» r-OrCN s 0 n v j xL ^Lq5iXF metil ((IS,2R)-2-((R)-ciano(1-((1-(4-((1- ((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)azetidin-3- il)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 51/151
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61 Ο ί ΐ Uk Ti , 1 )} 0 NC L.H η frV°x 0 metil ((IS,2R)-2-((3)-(1-((1-(4-((4- acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
62 F Γ j ί ? Q X η (η < y õ d metil ( (IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-((3-((E)-but- 2-enamido)fenil)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
63 F íó ΠΊΑ, 9 i A/x' lí 1 Ll Α^'-Ά*''- 4 B 5 Cr a ° Ô metil ((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4-((3((E)-4-(dimetilamino)but-2enamido)fenil)sulfonil)fenil)azetidin-311)metil)piperidin-4-il)(3fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
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66 ulO'Ya 'A Z H QS \h! θ' η <qv/ yA ° metil ((IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-((E)-4(dimetilamino)but-2-enoil)azetidin-3- il)sulfonil)fenil)-3-fluoroazetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lH- imidazol-l-il)-1-(3- fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamate
67 F UCU r/' ' ijcrVA °° o metil ( (IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-( (1-( (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoil)azetidin-3- il)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lH- imidazol-l-il)-1-(3- fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamate
69 k -í p d 1 1 V</kx ,* 0 >X ,X-J /X-*N λ ô'>,! y Υ'°χ Q O metil ((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4-((1- ((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)azetidin-3- il)sulfonil)fenil)-3-fluoroazetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamate
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 53/151
47/138
70 F UUM fl V NC' LH H Ί fVN vo 0 δ H o metil ((IS,2R)-2-((R)-(1-((1-(4-((3acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3il)metil)piperidin-4-il) (ciano) (3fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
71 F Χ'Χ 0 Γ í ft í J Wx..A./ ¥ Ί f N nc/Lh h fVVA °Ô \—«' // x Q metil ((lS,2R)-2-((S)-ciano(3-fluorofenil)(1- ((1-(4-((1-((E)-4-(piperidin-l-il)but-2- enoil)azetidin-3-il)sulfonil)fenil)azetidin- 3-il)metil)piperidin-4- il)metil)ciclopentil)carbamato
72 γΐ λγ r^A^x„^x N-N x OxX N/)\J )TX ° metil ( (IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-( (1-( (E)-4(dimetilamino)but-2-enoil)azetidin-3- il)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-2- (1H-1,2,3-triazol-l- il)etil)ciclopentil)carbamato
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 54/151
48/138
73 Χχ zxz^x^x 2 1 lí Ll l i Vn Vy\/ Xí | / * —X XX H V*)/ M f ΥΝ>α 0 o Z-7 metil ((IS,2R)-2-((S)-2-(2-etil-lH-imidazol- 1-11)-1-(3-fluorofenil)-1-(1-((1-(4-((1-((E)- 4-(piperidin-l-il)but-2-enoil)azetidin-3- il)sulfonil)fenil)azetidin-3- 11)metil)piperidin-4- 11)etil)ciclopentil)carbamato
74 X 0 Q Oxo NC*jLh h XXX7 O^V°\ o>^ ô metil ((lS,2R)-2-((S)-ciano(3-fluorofenil)(1- ((1-(4-((1-((E)-4-(pirrolidin-l-il)but-2- enoil)azetidin-3-il)sulfonil)fenil)azetidin- 3-11)metil)piperidin-4- il)metil)ciclopentil)carbamato
75 F ξ X o i Z if f N \ j . st II Vfk ΑζίΚζΝχ< L· K A A< X Λ~··Κί' - X h i X./ nctLh h -s zS^n « qZí Lr r°\ ° ó metil ((IS,2R)-2-((IS)-ciano((2R,6S)-1-((1- (4-((1-((E)-4-(dimet11amino)but-2- enoil)azetidin-3-il)sulfonil)fenil)azetidin- 3-11)metil)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 55/151
49/138
76 F VyKz H 1 NC*Lh h /\X o ° o 2-cloro-N-((lS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1—(4— (ciclopropilsulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)acetamida
77 F x~N Ά' VUv Ίί ] 1 W N(TLh h W Zv^. - cAU ( r y-<\ o 0 metil ((IS,2R)-2-((IS)-(1-((1-(4-((1acriloilpirrolidin-3- il)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
78 F χ^ν^χΛ i h í j vnv^ rnc^Lh h XíXps--^xN \ / N V°X °'θ 0 metil ((IS,2R)-2-((IS)-(1-((1-(4-((1acriloilpiperidin-3- il)sulfonil)fenil)azetidin-3- il)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
Tabela ΙΑ
N° do Comp. Estrutura Nome
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 56/151
50/138
Figure BR112019020130A2_D0030
N° do Comp. Estrutura Nome
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 57/151
51/138
64 0 í Πΐ 'ò NCXh h ó-V- o metil ((IS,2R)-2-((R)-(4-(2-(4-((l- acriloilazetidin-3- il)sulfonil)fenoxi)etoxi)fenil) (ciano) (3- fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
65 0 F NO” L*H h \__/ /Γ x õ metil ((IS,2R)-2-((S)-(4-(2-(4-((lacriloilazetidin-3- il)sulfonil)fenoxi)etoxi)fenil) (ciano) (3fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato
Tabela IC
N° do Comp. Estrutura Nome
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79 F Η 0 x*' IM í < \ / 'rv N-((lS,2R)-2-((S)-ciano(1—((l-(4-cianofenil)azetidin- 3-il)metil)piperidin-4-il)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)etanossulfonamida
80 F Γ H j Vnx/^ NC^Ch h k#^CN /\>N O 0 N-((lS,2R)-2-((S)-ciano(1—((l-(4-cianofenil)azetidin- 3-il)metil)piperidin-4-il)(3- fluorofenil)metil)ciclopentil)acrilamida
81 F <^ZV'\ NC J - Η h XXy*N Lj )k\i O 2-cloro-N-((lS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1—(4— cianofenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)(3fluorofenil)metil)ciclopentil)acetamida
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Figure BR112019020130A2_D0031
N-((lS,2R)-2-((S)-ciano(1-((l-(4-cianofenil)azetidin3-il)metil)piperidin-4-il)(3fluorofenil)metil)ciclopentil)propiolamida
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54/138 [0087] Compostos da Revelação inibem Menin e são úteis no tratamento de diversas doenças e condições. Em particular, os Compostos da Revelação são úteis em métodos de tratamento de uma doença ou condição na qual a inibição de Menin fornece um beneficio, por exemplo, cânceres e doenças proliferativas. Métodos da revelação compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da Revelação a um indivíduo necessitado. Os presentes métodos também englobam a administração de um segundo agente terapêutico ao indivíduo em adição ao Composto da Revelação. O segundo agente terapêutico é selecionado de fármacos reconhecidamente úteis no tratamento da doença ou condição que aflige o indivíduo necessitado, por exemplo, um agente quimioterápico e/ou radiação, sabiamente úteis no tratamento de um câncer particular.
[0088] Sais, hidratos e solvatos dos Compostos da Revelação também podem ser usados nos métodos revelados nesse relatório descritivo. A presente revelação ainda inclui todos os estereoisômeros e isômeros geométricos possíveis de Compostos da Revelação para incluir tanto compostos racêmicos quanto isômeros opticamente ativos. Quando um Composto da Revelação é desejado como um enantiômero único, ele pode ser obtido por resolução do produto final ou por síntese estereoespecífica a partir de material de partida isomericamente puro ou uso de um reagente quiral auxiliar, por exemplo, veja Z. Ma e cols., Tetrahedron: Asymmetry, 8 (6), páginas 883-888 (1997). A resolução do produto final, de um intermediário ou de um material de partida pode ser obtida por qualquer método adequado conhecido na técnica. Adicionalmente, em situações nas quais tautômeros dos
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Compostos da Revelação são possíveis, a presente revelação visa incluir todas as formas tautoméricas dos compostos.
[0089] A presente revelação engloba a preparação e uso de sais de Compostos da Revelação. Como usado nesse relatório descritivo, o termo sal farmacêutico farmaceuticamente aceitável se refere aos sais ou formas zwitteriônicas de Compostos da Revelação. Sais de Compostos da Revelação podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou separadamente por reação do composto com um ácido que possui um cátion adequado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de Compostos da Revelação podem ser sais de adição acidada formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido nítrico, bórico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, e orgânicos como, por exemplo, ácido oxálico, maléico, succínico e cítrico. Exemplos não limitantes de sais de Compostos da Revelação incluem, sem limitação, os sais de hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, bissulfato, 2-hidroxietanossulfonato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, formato, succinato, fumarato, maleato, ascorbato, isetionato, salicilato, metanossulfonato, metilenossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, 2naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato,
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56/138 glutamato, bicarbonate, paratoluenossulfonato, undecanoato, lactato, citrato, tartrato, gluconate, metanossulfonato, etanodissulfonato, benzene sulfonate e p-toluenossulfonato. Além disso, grupos amino disponiveis presentes nos Compostos da Revelação podem ser quaternizados com metil, etil, propil, e butil cloretos, brometos e iodetos; dimetil, dietil, dibutil e diamil sulfates; decil, lauril, miristil, e esteril cloretos, brometos e iodetos; e benzil e fenetil brometos. À luz do apresentado anteriormente, quaisquer Compostos da Revelação de referência que aparecem nesse relatório descritivo visam incluir compostos de Compostos da Revelação, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos destes.
[0090] A presente revelação engloba a preparação e uso de solvatos de Compostos da Revelação. Solvatos tipicamente não alteram significantemente a atividade fisiológica ou toxicidade dos compostos e, como tal, podem funcionar como equivalentes farmacológicos. O termo solvato, como usado nesse relatório descritivo, é uma combinação, associação fisica e/ou solvatação de um composto da presente revelação com uma molécula solvente como, por exemplo, um dissolvato, monossolvato ou hemissolvato, em que a proporção de molécula solvente para composto da presente revelação é cerca de 2:1, cerca de 1:1 ou cerca de 1:2, respectivamente. Essa associação fisica envolve a variação dos graus de ligação iônica e covalente, incluindo ligação hidrogênio. Em certos casos, o solvato pode ser isolado, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas na rede cristal de um sólido cristalino. Dessa forma, solvato engloba tanto solvatos em fase de solução quanto e solvatos isoláveis.
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Compostos da Revelação podem estar presentes como formas solvatadas com um solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, metanol, etanol e semelhantes, e deseja-se que a revelação inclua formas tanto solvatadas quanto não solvatadas de Compostos da Revelação. Um tipo de solvato é um hidrato. 0 termo hidrato se relaciona com um subgrupo particular de solvatos nos quais a molécula solvente é água. Solvatos tipicamente podem funcionar como equivalentes farmacológicos. A preparação de solvatos é conhecida na técnica. Veja, por exemplo, M. Caira e cols., J. Pharmaceut. Sei., 93 (3): 601-611 (2004), que descreve a preparação de solvatos de fluconazol com acetato de etila e com água. Preparação similar de solvatos, hemissolvatos, hidratos e semelhantes é descrita por E.C. van Tender e cols., AAPS Pharm. Sei. Tech., 5 (1): Artigo 12 (2004), e A.L. Bingham e cols., Chem. Commun. 603-604 (2001). Um processo típico não limitante, de preparação de um solvato envolvería a dissolução de um Composto da Revelação em um solvente desejado (orgânico, água, ou uma mistura destes) em temperaturas acima de 20°C até cerca de 25°C, e depois resfriamento da solução em uma taxa suficiente para formar cristais, e isolamento dos cristais por métodos conhecidos, por exemplo, filtração. Técnicas analíticas como, por exemplo, espectroscopia infravermelha, podem ser usadas para confirmar a presença do solvente em um cristal do solvato.
[0091] A presente revelação fornece Compostos da Revelação como inibidores de Menin para o tratamento de doenças e condições nas quais a inibição de Menin possui um efeito benéfico. Compostos da Revelação tipicamente possuem uma afinidade de ligação (IC50) para Menin de menos do que
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100 μΜ, por exemplo, menos do que 50 μΜ, menos do que 25 μΜ, e menos do que 5 μΜ, menos do que cerca de 1 μΜ, menos do que cerca de 0,5 μΜ, menos do que cerca de 0,1 μΜ, menos do que cerca de 0,05 μΜ, ou menos do que cerca de 0,01 μΜ. Em uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma doença ou condição na qual a inibição de Menin fornece um benefício que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da Revelação a um indivíduo necessitado.
[0092] Doenças e condições mediadas por Menin podem ser tratadas por administração dos Compostos da Revelação, pois esses compostos são inibidores de Menin. A presente revelação é, dessa forma, dirigida geralmente a um método para o tratamento de uma condição ou distúrbio responsive à inibição de Menin, em um animal, por exemplo, um humano, que sofre, ou em risco de sofrer, da condição ou distúrbio, o método compreendendo a administração ao animal de uma quantidade eficaz de um ou mais Compostos da Revelação.
[0093] A presente revelação é ainda dirigida a um método de inibição de Menin em um animal necessitado, o referido método compreendendo a administração ao animal de uma quantidade eficaz de pelo menos um Composto da Revelação.
[0094] Os métodos da presente revelação podem ser efetuados por administração de um Composto da Revelação como o composto puro ou como uma composição farmacêutica. A administração de uma composição farmacêutica, ou composto puro de um Composto da Revelação, pode ser realizada durante ou após o surgimento da doença ou condição de interesse. Tipicamente, as composições farmacêuticas são estéreis, e
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59/138 não contêm nenhum composto tóxico, carcinogênico ou mutagênico que causaria uma reação adversa quando administrada. São ainda fornecidos kits que compreendem um Composto da Revelação e, opcionalmente, um segundo agente terapêutico, embalados separadamente ou juntos, e uma bula com instruções para utilização desses agentes ativos.
[0095] Em uma modalidade, um Composto da Revelação é administrado em conjunto com um segundo agente terapêutico útil no tratamento de uma doença ou condição na qual a inibição de Menin fornece um beneficio. O segundo agente terapêutico é diferente do Composto da Revelação. Um Composto da Revelação e o segundo agente terapêutico podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente para obter o efeito desejado. Além disso, o Composto da Revelação e o segundo agente terapêutico podem ser administrados por uma composição única ou duas composições separadas.
[0096] O segundo agente terapêutico é administrado em uma quantidade para fornecer seu efeito terapêutico desejado. A faixa de dosagem eficaz para cada segundo agente terapêutico é conhecida na técnica, e o segundo agente terapêutico é administrado a um individuo necessitado dentro dessas faixas estabelecidas.
[0097] Um Composto da Revelação e o segundo agente terapêutico podem ser administrados juntos como uma dose unitária única ou separadamente como doses unitárias multidoses, em que o Composto da Revelação é administrado antes do segundo agente terapêutico ou vice-versa. Uma ou mais doses do Composto da Revelação e/ou uma ou mais doses do segundo agente terapêutico podem ser administradas. O Composto da Revelação, portanto, pode ser usado em conjunto
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60/138 com um ou mais segundos agentes terapêuticos, por exemplo, sem limitação, agentes anticâncer.
[0098] Doenças e condições tratáveis pelos métodos da presente revelação incluem, sem limitação, câncer e outros distúrbios proliferativos, doenças inflamatórias, sépsis, doença autoimune e infecção viral. Em uma modalidade, um paciente humano é tratado com um Composto da Revelação, ou uma composição farmacêutica que compreende um Composto da Revelação, em que o composto é administrado em uma quantidade suficiente para inibir a atividade de Menin no paciente.
[00 99] Em uma modalidade, a doença a ser tratada pelo Composto da Revelação é câncer. Exemplos de cânceres tratáveis incluem, sem limitação, qualquer um ou mais dos cânceres da Tabela 2.
Tabela 2
Câncer da adrenal Linfoepitelioma
Carcinoma de célula acínica Linfoma
Neuroma do acústico Leucemia linfocitica aguda
Melanoma lentiginoso acral Leucemia mielógena aguda
Acrospiroma leucemia linfocitica crônica
Leucemia eosinofilica aguda Câncer do fígado
Leucemia eritróide aguda Câncer de pulmão de pequenas células
Leucemia linfoblástica Câncer de pulmão de
aguda células não pequenas
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Leucemia megacarioblástica aguda Linfoma MALT
Leucemia monocitica Histiocitoma fibroso
aguda maligno
Leucemia promielocitica Tumor maligno da bainha
aguda nervosa periférica
Adenocarcinoma Tumor maligno de Triton
Carcinoma cistico Linfoma da célula do
adenóide manto
Adenoma Linfoma de célula B da zona marginal
Tumor adenomatóide odontogênico Leucemia de mastócito
Carcinoma adenoescamoso Tumor mediastinal de célula germinativa
Neoplasia de tecido Carcinoma medular da
adiposo mama
adrenocortical carcinoma Câncer medular da tireóide
Leucemia/linfoma de célula T do adulto Meduloblastoma
Leucemia agressivo de célula NK Melanoma
Linfoma relacionado à AIDS Meningioma
Rabdomiossarcoma Câncer de célula de
alveolar Merkel
Sarcoma alveolar de partes moles Mesotelioma
Fibroma ameloblástico Carcinoma urotelial
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metastático
Linfoma anaplásico de célula grande Tumor misto de Muller
Câncer anaplásico da tireóide Tumor mucinoso
Linfoma de célula T angioimunoblástico Mieloma múltiplo
Angiomio1ipoma Neoplasia de tecido muscular
Angiossarcoma Micose fungóide
Astrocitoma Lipossarcoma mixóide
Tumor rabdóide teratóide atípico Mixoma
Leucemia de célula B linfocítica crônica Mixossarcoma
Leucemia pró-linfocítica de célula B Carcinoma nasofaringeo
Linfoma de célula B Neurinoma
Carcinoma de célula basal Neuroblastoma
Câncer do trato biliar Neuro f ibroma
Câncer da bexiga Neuroma
Blastoma Melanoma nodular
Câncer ósseo Câncer ocular
Tumor de Brenner Óligo-astrocitoma
Tumor de Brown Óligo-dendroglioma
Linfoma de Burkitt Oncocitoma
Câncer de mama Meningioma da bainha nervosa óptica
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Câncer do cérebro Tumor do nervo óptico
Carcinoma Câncer oral
Carcinoma in situ Osteossarcoma
Carcinossarcoma Câncer ovarian©
Tumor de cartilagem Tumor de Pancoast
Cementoma Câncer papilar da tireóide
Sarcoma mielóide P araganglioma
Condroma Pinealoblastoma
Cordoma Pineocitoma
Coriocarcinoma Pituicitoma
Papiloma do plexo coróide Adenoma da hipófise
Sarcoma de célula clara do rim Tumor da hipófise
Craniofaringioma Plasmocitoma
Linfoma cutâneo de célula T Poliembrioma
Câncer cervical Linfoma linfoblástico precursor T
Câncer cólon-retal Linfoma primário do sistema nervoso central
Doença de Degos Linfoma de efusão primária
Tumor desmoplásico de pequena célula redonda Câncer peritoneal primário
Linfoma difuso de célula B grande Câncer de próstata
Tumor neuroepitelial Câncer pancreático
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disembrioplásico
Disgerminoma Câncer faringeo
Carcinoma embrionário Pseudomixoma peritoneal
Neoplasia de glândula endócrina Carcinoma de célula renal
Tumor do seio endodérmico Carcinoma medular renal
Linfoma de célula T associado à enteropatia Retinoblastoma
Câncer esofágico Rabdomioma
Feto in fetu Rabdomiossarcoma
Fibroma Transformação de Richter
Fibrossarcoma Câncer retal
Linfoma folicular Sarcoma
Câncer folicular da tireóide S chwannomatose
Ganglioneuroma Seminoma
Câncer gastrintestinal Tumor de célula de Sertoli
Tumor de célula Tumor estromal do cordão
germinat iva sexual-gonadal
Coriocarcinoma carcinoma de célula de
gestacional anel em sinete
Fibroblastoma de célula gigante Câncer de pele
Tumor de célula gigante Tumores de pequena
dos ossos célula redonda azul
Tumor glial carcinoma de pequena célula
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Glioblastoma multiforme Sarcoma de tecido mole
Glioma Somatostatinoma
Gliomatose cerebral Verruga da fuligem
Glucagonoma Tumor espinhal
Gonadoblastoma Linfoma esplênico da zona marginal
Tumor de granulosa célula Carcinoma de célula escamosa
Ginandroblastoma Sarcoma sinovial
Câncer da vesícula biliar Doença de Sezary
Câncer gástrico Câncer do intestino delgado
Leucemia de célula pilosa Carcinoma escamoso
Hemangioblastoma Câncer do estômago
Câncer da cabeça e pescoço Linfoma de célula T
Hemangiopericitoma Câncer testicular
Malignidade hematológica Tecoma
Hepatoblastoma Câncer da tireóide
Linfoma hepatoesplênico de célula T Carcinoma de célula transicional
Linfoma de Hodgkin Câncer da garganta
Linfoma não-Hodgkin Câncer do úraco
Carcinoma lobular invasivo Câncer urogenital
Câncer intestinal Carcinoma urotelial
Câncer do rim Melanoma uveal
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Câncer laringeo Câncer uterino
Lentigo maligno Carcinoma verrucoso
Carcinoma letal da linha média Glioma da via visual
Leucemia Câncer vulvar
Tumor de célula de Leydig Câncer vaginal
Lipossarcoma Macroglobulinemia de Waldenstrom
Câncer de pulmão Tumor de Warthin
Linfangioma Tumor de Wilm
Linfangiossarcoma
[00100] Em outra modalidade, o câncer é uma leucemia, por exemplo, uma leucemia selecionada de leucemia monocitica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocitica crônica e leucemia de linhagem mista (MLL). Em outra modalidade, o câncer é carcinoma NUT da linha média. Em outra modalidade, o câncer é mieloma múltiplo. Em outra modalidade, o câncer é um câncer de pulmão como, por exemplo, câncer de pulmão de pequenas células (SCLC). Em outra modalidade, o câncer é um neuroblastoma. Em outra modalidade, o câncer é linfoma de Burkitt. Em outra modalidade, o câncer é câncer cervical. Em outra modalidade, o câncer é câncer esofágico. Em outra modalidade, o câncer é câncer ovariano. Em outra modalidade, o câncer é câncer cólon-retal. Em outra modalidade, o câncer é câncer de próstata. Em outra modalidade, o câncer é câncer de mama.
[00101] Em outra modalidade, a presente revelação fornece um método de tratamento de um distúrbio proliferativo benigno como, por exemplo, sem limitação, tumores benigno de tecidos
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67/138 moles, tumores ósseos, tumores cerebrais e espinhais, tumores das pálpebras e orbitários, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endócrina múltipla, pólipos nasais, tumores da hipófise, prolactinoma, pseudotumor cerebral, ceratoses seborréicas, pólipos do estômago, nódulos da tireóide, neoplasias cisticas do pâncreas, hemangiomas, nódulos, pólipos e cistos das cordas vocais, doença de Castleman, doença pilonidal crônica, dermatofibroma, cisto pilar, granuloma piogênico e sindrome de polipose juvenil.
[00102] Compostos da Revelação também podem tratar eventos inflamatórios infecciosos e não infecciosos e autoimune e outras doenças inflamatórias por administração de uma quantidade eficaz de um presente composto a um mamifero, em particular um humano necessitado desse tratamento. Exemplos de doenças, distúrbios e sindromes autoimunes e inflamatórias tratadas com o uso dos compostos e métodos descritos nesse relatório descritivo incluem doença pélvica inflamatória, uretrite, queimadura solar da pele, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, colecistite, agamaglobulinemia, psoriase, alergia, doença de Crohn, sindrome do cólon irritável, colite ulcerativa, doença de Sjôgren, rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença poliglandular autoimune (também conhecida como sindrome poliglandular autoimune), alopecia autoimune, anemia perniciosa, glomerulonefrite, dermatomiosite, esclerose múltipla, esclerodermia, vasculite, estados hemoliticos e
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68/138 trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture, aterosclerose, doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes Tipo I, choque séptico, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatóide, artrite psoriática, artrite juvenil, osteoartrite, púrpura trombocitopênica idiopática crônica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, dermatite atópica, doença degenerativa articular, vitiligo, hipopituitarismo autoimune, sindrome de Guillain-Barré, doença de Behcet, esclerodermia, micose fungóide, respostas inflamatórias agudas (por exemplo, sindrome de sofrimento respiratório agudo e lesão por isquemia/reperfusão) e doença de Graves.
[00103] Em outra modalidade, a presente revelação fornece um método de tratamento de sindromes de resposta inflamatória sistêmica, por exemplo, choque endotóxico induzido por LPS e/ou sépsis induzida por bactérias administração de uma quantidade eficaz de um Composto da Revelação a um mamifero, em particular um humano necessitado desse tratamento.
[00104] Em outra modalidade, a presente revelação fornece um método para o tratamento de infecções e doenças virais. Exemplos de infecções e doenças virais tratadas com o uso dos compostos e métodos descritos nesse relatório descritivo incluem virus de DNA baseados em epissomo incluindo, sem limitação, papilomavirus humano, Herpesvirus, virus de Epstein-Barr, virus da imunodeficiência humana, virus da hepatite B e virus da hepatite C.
[00105] Em outra modalidade, a presente revelação fornece um método terapêutico de modulação de metilação de proteina, expressão gênica, proliferação celular, diferenciação
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69/138 celular e/ou apoptose in vivo em doenças mencionadas acima, em particular câncer, doença inflamatória e/ou doença viral, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da Revelação a um indivíduo que necessita dessa terapia.
[00106] Em outra modalidade, a presente revelação fornece um método de regulação de atividade de promotor endógeno ou heterólogo por contato de uma célula com um Composto da Revelação.
[00107] Nos métodos da presente revelação, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da Revelação, tipicamente formulada de acordo com a prática farmacêutica, é administrada a um ser humano necessitado. Se esse tratamento é indicado depende do caso individual e está sujeito a avaliação médica (diagnóstico) que leva em conta sinais, sintomas e/ou mal funcionamentos que estão presentes, os riscos do desenvolvimento de siais, sintomas e/ou mal funcionamentos particulares, e outros fatores.
[00108] Um Composto da Revelação pode ser administrado por qualquer via adequada, por exemplo, por administração oral, bucal, por inalação, sublingual, retal, vaginal, intracisterna ou intratecal por meio de punção lombar, transuretral, nasal, percutânea, ou seja, transdérmica, ou parenteral (incluindo injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, intracoronária, intradérmica, intramamária, intraperitoneal, intra-articular, intratecal, retrobulbar, intrapulmonar e/ou implante cirúrgico em um local particular). A administração parenteral pode ser obtida com o uso de uma agulha e seringa ou com a utilização de uma técnica de alta pressão.
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70/138 [00109] Composições farmacêuticas incluem aquelas nas quais um Composto da Revelação é administrado em uma quantidade eficaz para obter sua finalidade desejada. A formulação, via de administração e dosagem exatas são determinadas por um médico individual à luz da condição ou doença diagnosticada. A quantidade e intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer niveis de um Composto da Revelação que sejam suficientes para manter os efeitos terapêuticos.
[00110] A toxicidade e eficácia terapêutica dos Compostos da Revelação podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padronizados em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinação da dose máxima tolerada (MTD) de um composto, que é definida como a maior dose que não causa toxicidade em animais. A proporção de doses entre a dose máxima tolerada e os efeitos terapêuticos (por exemplo, inibição de crescimento tumoral) é o indice terapêutico. A dosagem pode variar dentro dessa faixa, dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz faz parte das capacidades daqueles técnicos no assunto, especialmente à luz da revelação detalhada fornecida nesse relatório descritivo.
[00111] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da Revelação necessária para uso em terapia varia com a natureza da condição que está sendo tratada, a duração de tempo que a atividade é desejada, e a idade e a condição do paciente e, em última análise, é determinada pelo médico assistente. Quantidades e intervalos de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer niveis plasmáticos
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71/138 do inibidor de Menin que são suficientes para manter os efeitos terapêuticos desejados. A dose desejada pode ser convenientemente administrada em uma dose única, ou como múltiplas doses administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como uma, duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. Múltiplas doses frequentemente são desejadas, ou necessárias. Por exemplo, um Composto da Revelação pode ser administrado em uma frequência de: quatro doses liberadas como uma dose por dia em intervalos de quatro dias (q4d x 4); quatro doses liberadas como uma dose por dia em intervalos de três dias (q3d x 4); uma dose liberada por dia em intervalos de cinco dias (qd x 5); uma dose por semana por três semanas (qwk3); cinco doses diárias, com repouso de dois dias, e outras cinco doses diárias (5/2/5); ou, qualquer regime de dose determinada como adequado para as circunstâncias.
[00112] Um Composto da Revelação usado em um método da presente revelação pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,005 até cerca de 500 miligramas por dose, cerca de 0,05 até cerca de 250 miligramas por dose, ou cerca de 0,5 até cerca de 100 miligramas por dose. Por exemplo, um Composto da Revelação pode ser administrado, por dose, em uma quantidade de cerca de 0,005, cerca de 0,05, cerca de 0,5, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450, ou cerca de 500 miligramas, incluindo todas as doses entre 0,005 e 500 miligramas.
[00113] A dosagem de uma composição que contém um Composto da Revelação, ou uma composição que a contém, pode
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72/138 ser desde cerca de 1 ng/kg até cerca de 200 mg/kg, cerca de 1 pg/kg até cerca de 100 mg/kg, ou cerca de 1 mg/kg até cerca de 50 mg/kg. A dosagem de uma composição pode ser em qualquer dosagem incluindo, sem limitação, cerca de 1 pg/kg. A dosagem de uma composição pode ser em qualquer dosagem incluindo,
sem limitação, cerca de 1 pg/kg, cerca de 10 pg/kg, cerca de
25 pg/kg, cerca de 50 pg/kg, cerca de 75 pg/kg, cerca de
100 pg/kg, cerca de 125 pg/kg, cerca de 150 pg/kg, cerca de
175 pg/kg, cerca de 200 pg/kg, cerca de 225 pg/kg, cerca de
250 pg/kg, cerca de 275 pg/kg, cerca de 300 pg/kg, cerca de
325 pg/kg, cerca de 350 pg/kg, cerca de 375 pg/kg, cerca de
400 pg/kg, cerca de 425 pg/kg, cerca de 450 pg/kg, cerca de
475 pg/kg, cerca de 500 pg/kg, cerca de 525 pg/kg, cerca de
550 pg/kg, cerca de 575 pg/kg, cerca de 600 pg/kg, cerca de
625 pg/kg, cerca de 650 pg/kg, cerca de 675 pg/kg, cerca de
700 pg/kg, cerca de 725 pg/kg, cerca de 750 pg/kg, cerca de
775 pg/kg, cerca de 800 pg/kg, cerca de 825 pg/kg, cerca de
850 pg/kg, cerca de 875 pg/kg, cerca de 900 pg/kg, cerca de
925 pg/kg, cerca de 950 pg/kg, cerca de 975 pg/kg, cerca de
1 r ng/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 ] mg/kg, cerca de
15 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de
30 mg/kg, cerca de 35 mg/kg, cerca de 40 mg/kg, cerca de
45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de
70 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de
100 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de
175 mg/kg, cerca de 200 mg/kg , ou mais . Aí ; dosagens acima
são exemplares de um caso médio, mas pode haver casos individuais nos quais dosagens maiores ou menores estão indicadas, e estas estão incluídas nessa revelação. Na prática, o médico determina o regime de dosagem real que é
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73/138 o mais adequado para um paciente individual, que pode variar com a idade, peso e resposta do paciente particular.
[00114] Como estabelecido acima, um Composto da Revelação pode ser administrado em combinação com um segundo agente terapeuticamente ativo. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um fármaco epigenético. Como usado nesse relatório descritivo, o termo fármaco epigenético se refere a um agente terapêutico que visa um regulador epigenético. Exemplos de reguladores epigenéticos incluem as histona-lisina-metiltransferases, histona-arginina-metil transferases, histona-demetilases, histona-desacetilases, histona-acetilases e DNA-metiltransferases. Inibidores de histona-desacetilase incluem, sem limitação, vorinostat.
[00115] Em outra modalidade, agentes quimioterápicos ou outros agentes antiproliferativos podem ser combinados com o Composto da Revelação para tratar doenças proliferativas e câncer. Exemplos de terapias e agentes anticâncer que podem ser usados em combinação com Compostos da Revelação incluem cirurgia, radioterapia (por exemplo, radioterapia com radiação gama, radioterapia com feixe de nêutrons, radioterapia com feixe de elétrons, terapia com prótons, braquiterapia e isótopos radioativos sistêmicos), terapia endócrina, um modificador da resposta biológica (por exemplo, um interferon, uma interleucina, fator de necrose tumoral (TNF), hipertermia e crioterapia, um agente para atenuar qualquer efeito adverso (por exemplo, um antiemético), e qualquer outro fármaco quimioterápico aprovado.
[00116] Exemplos de compostos antiproliferativos incluem, sem limitação, um inibidor de aromatase; um
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74/138 antiestrogênio; um antiandrogênio; um agonista de gonadorelina; um inibidor de topoisomerase I; um inibidor de topoisomerase II; um agente ativo no microtúbulo; um agente alquilante; um retinóide, um carotenóide ou um tocoferol; um inibidor de ciclooxigenase; um inibidor de MMP; um inibidor de mTOR; um antimetabólito; um composto de platina; um inibidor de metionina aminopeptidase; um bisfosfonato; um anticorpo antiproliferativo; um inibidor de heparanase; um inibidor de isoformas oncogênicas de Ras; um inibidor de telomerase; um inibidor de proteassoma; um composto usado no tratamento de malignidades hematológicas; um inibidor de Flt-3; Hsp90; um inibidor de proteína cinesina do fuso; um inibidor de MEK; um antibiótico antitumoral; uma nitrosouréia; um composto que visa/que diminui a atividade de proteína- ou lipídeo-quinase, um composto que visa/que diminui a atividade de proteína- ou lipídeo-fosfatase, ou qualquer composto antiangiogênico adicional.
[00117] Inibidores de aromatase exemplares não limitantes incluem, sem limitação, esteróides, por exemplo, atamestano, exemestano e formestano, e não esteróides, por exemplo, aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol.
[00118] Antrestrogênios não limitantes incluem, sem limitação, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Antiandrogênios incluem, sem limitação, bicalutamida. Agonistas de gonadorelina incluem, sem limitação, abarelix, goserelina e acetato de goserelina.
[00119] Inibidores de topoisomerase I exemplares incluem, sem limitação, topotecan, gimatecan, irinotecan,
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75/138 camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148. Inibidores de Topoisomerase II incluem, sem limitação, antraciclinas, por exemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina; antraquinonas, por exemplo, mitoxantrona e losoxantrona; e podofilotoxinas, por exemplo, etoposida e teniposida.
[00120] Agentes ativos no microtúbulo incluem compostos estabilizantes do microtúbulo, compostos desestabilizantes do microtúbulo e inibidores da polimerização de microtubulina incluindo, sem limitação, taxanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel; alcalóides da vinca, por exemplo, vinblastina, sulfato de vinblastina, vincristina e sulfato de vincristina, e vinorelbina; discodermolidas; colchicina e epotilonas e derivados destas.
[00121] Agentes alquilantes não limitantes exemplares incluem ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, e nitrosouréias, por exemplo, carmustina e lomustina.
[00122] Inibidores de ciclooxigenase não limitantes exemplares incluem inibidores de Cox-2, ácido 2arilaminofenil-acético 5-alquil substituído e derivados, por exemplo, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenil-acético, por exemplo, lumiracoxib.
[00123] Inibidores de metaloproteinase da matriz (inibidores de MMP) não limitantes exemplares incluem inibidores peptidomimético e não peptidomimético de colágeno, derivados de tetraciclina, batimastat, marimastat, prinomastat, metastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B e AAJ996.
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76/138 [00124] Inibidores de mTOR não limitantes exemplares incluem compostos que inibem o alvo mamifero de rapamicina (mTOR) e possuem atividade antiproliferativa como, por exemplo, sirolimus, everolimus, CCI-779 e ABT578.
[00125] Antimetabólitos não limitantes exemplares incluem 5-fluorouracil (5-FU), capecitabina, gemcitabina, compostos de desmetilação de DNA, por exemplo, 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edatrexato, e antagonistas do ácido fólico, por exemplo, pemetrexed.
[00126] Compostos de platina não limitantes exemplares incluem carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina.
[00127] Inibidores de metionina-aminopeptidase não limitantes exemplares incluem bengamida ou um derivado desta e PPI-2458.
[00128] Bisfosfonatos não limitantes exemplares incluem ácido etridônico, ácido clodrônico, ácido tiludrônico, ácido pamidrônico, ácido alendrônico, ácido ibandrônico, ácido risedrônico e ácido zoledrônico.
[00129] Anticorpos antiproliferativos não limitantes exemplares incluem trastuzumab, trastuzumab-DMl, cetuximab, bevacizumab, rituximab, PR064553 e 2C4. O termo anticorpo visa incluir anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecificos formados por pelo menos dois anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpo, desde que exibam a atividade biológica desejada.
[00130] Inibidores de heparanase não limitantes exemplares incluem compostos que visam, diminuem ou inibem a degradação de sulfato de heparina, por exemplo, PI-88 e OGT2115.
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77/138 [00131] O termo um inibidor de isoformas oncogênicas de Ras, por exemplo, H-Ras, K-Ras ou N-Ras, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um composto que visa, diminui ou inibe a atividade oncogênica de Ras, por exemplo, um inibidor de farnesil-transferase, por exemplo, L-744832, DK8G557, tipifarnib e lonafarnib.
[00132] Inibidores de telomerase não limitantes exemplares incluem compostos que visam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase, por exemplo, compostos que inibem o receptor de telomerase, por exemplo, telomestatina.
[00133] Inibidores de proteassoma não limitantes exemplares incluem compostos que visam, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma incluindo, sem limitação, bortezomida.
[00134] A frase compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas, como usada nesse relatório descritivo, inclui inibidores de tirosina-quinase tipo FMS, que são compostos que visam, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina-quinase tipo FMS (Flt-3R); interferon, Ι-β-D-arabinofuransilcitosina (ara-c), e bissulfan; e inibidores de ALK, que são compostos que visam, diminuem ou inibem quinase de linfoma anaplásico.
[00135] Inibidores de Flt-3 não limitantes exemplares incluem PKC412, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
[00136] Inibidores de HSP90 não limitantes exemplares incluem compostos que visam, diminuem ou inibem a atividade intrínseca de ATPase de HSP90; ou que degradam, visam, diminuem ou inibem as proteínas clientes de HSP90 por meio da via do proteassoma de ubiquitina. Compostos que visam,
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78/138 diminuem ou inibem a atividade intrínseca de ATPase de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados à geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC.
[00137] A frase um composto que visa/que diminui uma atividade de proteína- ou lipídeo-quinase; ou uma atividade de proteína- ou lipídeo-fosfatase; ou qualquer composto antiangiogênico adicional, como usada nesse relatório descritivo, inclui um inibidor de proteína tirosina-quinase e/ou serina- e/ou treonina-quinase ou um inibidor de lipídeoquinase, por exemplo: a) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade dos receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), por exemplo, um composto que visa, diminui ou inibe a atividade de PDGFR, por exemplo, derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinib, SU101, SU6668 e GFB-111; b) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade dos receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR); c) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade do receptor do fator de crescimento tipo insulina I (IGF-IR) , por exemplo, um composto que visa, diminui ou inibe a atividade de IGF-IR;
d) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade da família do receptor tirosina-quinase Trk, ou inibidores de efrina B4; e) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade da família de receptor tirosina-quinase Axl; f) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade do receptor tirosina-quinase Ret; g) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade do receptor tirosina-quinase Kit/SCFR, por
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79/138 exemplo, imatinib; h) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade das receptor tirosina-quinases c-Kit, por exemplo, imatinib; i) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade de membros da família c-Abl, seus produtos de fusão gênica (por exemplo, Bcr-Abl quinase) e mutantes, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinib ou nilotinib; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; ou dasatinib; j) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade de membros da proteína-quinase C (PKC) e família Raf de serina/treonina-quinases, membros das famílias MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt e Ras/MAPK, e/ou membros da família quinase ciclina-dependente (CDK), por exemplo, um derivado de estaurosporina revelado na Patente U.S. N° 5.093.330, por exemplo, midostaurina; exemplos de compostos adicionais incluem UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; um composto de isoquinolina; um inibidor de farnesil-transferase; PD184352 ou QAN697, ou AT7519; k) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade de uma proteína-tirosina-quinase, por exemplo, mesilato de imatinib ou uma tirfostina, por exemplo, Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiômero ( + ) de Tirfostina B44; Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina (adamantil éster de ácido 4-{[(2,5-diidroxifenil)metil]amino}-benzóico; NSC 680410, adafostina); 1) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade da família de fator de crescimento epidérmico de receptor tirosina-quinases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros) e seus mutantes,
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80/138 por exemplo, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab, cetuximab, gefitinib, erlotinib, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, anticorpos El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 e E7.6.3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina; e m) um composto que visa, diminui ou inibe a atividade do receptor de c-Met.
[00138] Compostos exemplares que visam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteina- ou lipideo-fosfatase incluem inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A ou CDC25, por exemplo, ácido ocadaico ou um derivado destes.
[00139] Compostos antiangiogênicos adicionais incluem compostos que possuem outro mecanismo para sua atividade não relacionado à inibição de proteina- ou lipideo-quinase, por exemplo, talidomida e TNP-470.
[00140] Compostos quimioterápicos exemplares adicionais, não limitantes, um ou mais dos quais podem ser usados em combinação com um Composto da Revelação, incluem: daunorrubicina, adriamicina, Ara-C, VP-16, teniposida, mitoxantrona, idarrubicina, carboplatina, PKC412, 6mercaptopurina (6-MP), fosfato de fludarabina, octreotida, SOM230, FTY720, 6-tioguanina, cladribina, 6-mercaptopurina, pentostatina, hidroxiuréia, derivados de 2-hidróxi-lHisoindol-1,3-diona, 1-(4-cloroanilino)-4-(4piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, succinato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4piridilmetil)ftalazina, angiostatina, endostatina, amidas de ácido antranilico, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, bevacizumab, rhuMAb, rhuFab, macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo IgGl para VEGFR-2, RPI 4610, bevacizumab, porfimer sódico, anecortave, triamcinolona,
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81/138 hidrocortisona, 11-a-epihidrocotisol, cortexolona, 17ahidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona, dexametasona, fluocinolona, um alcalóide de planta, um composto e/ou antagonista hormonal, um modificador da resposta biológica, por exemplo, uma linfocina ou interferon, um oligonucleotideo anti-senso ou derivado de oligonucleotideo, shRNA, e siRNA.
[00141] Outros exemplos de segundos agentes terapêuticos, com um ou mais dos quais um Composto da Revelação também pode ser combinado, incluem, sem limitação: um tratamento para doença de Alzheimer, por exemplo, donepezil e rivastigmina; um tratamento para doença de Parkinson, por exemplo, L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, triexifenidil e amantadina; um agente para o tratamento de esclerose múltipla (MS) como, por exemplo, interferon beta (por exemplo, AVONEX® e REBIF®), acetato de glatiramer e mitoxantrona; um tratamento para asma, por exemplo, albuterol e montelukast; um agente para o tratamento de esquizofrenia, por exemplo, Ziprexa, Risperdal, Seroquel e haloperidol; um agente antiinflamatório, por exemplo, um corticosteróide, um bloqueador de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida e sulfasalazina; um agente imunomodulador, incluindo agentes imunossupressores, por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetil, um interferon, um corticosteróide, ciclofosfamida, azatioprina e sulfasalazina; um fator neurotrófico, por exemplo, um inibidor de acetilcolinesterase, um inibidor de MAO, um interferon, um anticonvulsivante, um bloqueador de canal de ion, riluzol, ou um agente antiparkinson; um agente
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82/138 para o tratamento de doença cardiovascular, por exemplo, um betabloqueador, um inibidor de ACE, um diurético, um nitrato, um bloqueador do canal de cálcio, ou uma estatina; um agente para o tratamento de doença hepática, por exemplo, um corticosteróide, colestiramina, um interferon, e um agente antiviral; um agente para o tratamento de distúrbios do sangue, por exemplo, um corticosteróide, um agente antileucêmico, ou um fator de crescimento; ou um agente para o tratamento de distúrbios de imunodeficiência, por exemplo, gama globulina.
[00142] Os segundos agentes terapeuticamente ativos mencionados acima, um ou mais dos quais podem ser usados em combinação com um Composto da Revelação, são preparados e administrados como descrito na técnica.
[00143] Compostos da Revelação tipicamente são administrados misturados com um carreador farmacêutico selecionado com relação à via de administração escolhida e à prática farmacêutica-padrão. Composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente revelação são formuladas de forma convencional com o uso de um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis que compreendem excipientes e/ou auxiliares que facilitam o processamento do Composto da Revelação.
[00144] Essas composições farmacêuticas podem ser fabricadas, por exemplo, por processos convencionais de misturação, dissolução, granulação, de produção de drágeas, de emulsificação, encapsulação, captura ou liofilização. A formulação adequada é dependente da via de administração escolhida. Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto da Revelação é administrada oralmente, a composição
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83/138 tipicamente está na forma de um comprimido, cápsula, pó, solução ou elixir. Quando administrada em forma de comprimido, a composição adicionalmente pode conter um carreador sólido, por exemplo, uma gelatina ou um adjuvante. 0 comprimido, cápsula e pó contêm cerca de 0,01% até cerca de 95% e, preferivelmente, de cerca de 1% até cerca de 50%, de um Composto da Revelação. Quando administrada em forma liquida, um carreador líquido, por exemplo, água, petróleo ou óleos de origem animal ou vegetal, pode ser adicionado. A forma líquida da composição pode ainda conter solução salina fisiológica, dextrose ou outras soluções de sacarídeos, ou glicóis. Quando administrada em forma líquida, a composição contém cerca de 0,1% até cerca de 90% e, preferivelmente, cerca de 1% até cerca de 50%, por peso, de um Composto da Revelação.
[00145] Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da Revelação é administrada por injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, a composição está na forma de uma parenteralmente aceitável solução aquosa livre de pirogênio. A preparação de soluções parenteralmente aceitáveis desse tipo, considerando o pH, isotonicidade, estabilidade e semelhantes, faz parte dos conhecimentos na técnica. Uma composição preferida para injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea tipicamente contém um veículo isotônico.
[00146] Os Compostos da Revelação podem ser prontamente combinados com carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Carreadores farmacêuticos padronizados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19a Edição, 1995.
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Esses carreadores permitem que os agentes ativos sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas por adição do Composto da Revelação a um excipiente sólido, opcionalmente trituração da mistura resultante, e processamento da mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequado, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados incluem, por exemplo, enchimentos e preparações de celulose. Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados.
[00147] O Composto da Revelação pode ser formulado para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção em bolo ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidoses, com um conservante adicionado. As composições podem assumir a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquoso, e podem conter agentes de formulação como, por exemplo, agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.
[00148] Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas do agente ativo em forma hidrossolúvel. Adicionalmente, suspensões de um Composto da Revelação podem ser preparadas como suspensões para injeção oleosas apropriadas. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos ou ésteres de ácidos graxos sintéticos. Suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão.
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Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos e permitem a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, a presente composição pode estar em forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.
[00149] Os Compostos da Revelação também podem ser
formulados em composições ret ais, por exemplo, supositórios
ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases para
supositório convencionais. Além das formulações descritas previamente, o Composto da Revelação também pode ser formulado como uma preparação de depósito. Essas formulações de longa ação podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Dessa forma, por exemplo, o Composto da Revelação pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica.
[00150] Em particular, os Compostos da Revelação podem ser administrados oralmente, por via bucal ou sublingual, na forma de comprimidos que contêm excipientes, por exemplo, amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, isoladamente ou misturados com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões que contêm agentes flavorizantes ou corantes. Essas preparações líquidas podem ser preparadas com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, agentes de suspensão. O Composto da Revelação também pode ser injetado parenteralmente, por exemplo, por via intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intracoronária. Para
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86/138 administração parenteral, os Compostos da Revelação são tipicamente usados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou monossacarideos, por exemplo, manitol ou glicose, para tornar a solução isotônica com o sangue.
[00151] Em outra modalidade, a presente revelação fornece kits que compreendem um Composto da Revelação (ou uma composição que compreende um Composto da Revelação) embalado de uma forma que facilita seu uso para a prática dos métodos da presente revelação. Em uma modalidade, o kit inclui um Composto da Revelação (ou uma composição que compreende um Composto da Revelação) embalado em um recipiente, por exemplo, uma garrafa ou vaso lacrado, com um rótulo afixado ao recipiente ou incluido no kit que descreve o uso do composto ou composição para a prática do método da revelação. Em uma modalidade, o composto ou composição é embalado em uma forma de dosagem unitária. O kit ainda pode incluir um dispositivo adequado para administração da composição de acordo com a via de administração escolhida.
[00152] Para facilitar a compreensão da presente revelação, diversos termos e frases são definidos abaixo.
[00153] Na presente revelação, o termo halo, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a Cl, -F, -Br ou -I.
[00154] Na presente revelação, o termo nitro , como
usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere
a -NO2.
[00155] Na presente revelação, o termo ciano , como
usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere
a -CN.
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87/138 [00156] Na presente revelação, o termo hidroxi, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a -OH.
[00157] Na presente revelação, o termo alquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere aos hidrocarbonetos alifáticos de cadeia linear ou ramificada não substituídos que contêm de um a doze átomos de carbono, ou seja, C1-12 alquil, ou o número de átomos de carbono designado, por exemplo, um Ci alquil como, por exemplo, metil, um C2 alquil como, por exemplo, etil, um C3 alquil como, por exemplo, propil ou isopropil, um C1-3 alquil como, por exemplo, metil, etil, propil ou isopropil, e assim por diante. Em uma modalidade, o alquil é um C1-10 alquil. Em outra modalidade, o alquil é um C1-6 alquil. Em outra modalidade, o alquil é um C1-4 alquil. Em outra modalidade, o alquil é um C1-10 alquil de cadeia linear. Em outra modalidade, o alquil é um C3-10 alquil de cadeia ramificada. Em outra modalidade, o alquil é um C1-6 alquil de cadeia linear. Em outra modalidade, o alquil é um C3-6 alquil de cadeia ramificada. Em outra modalidade, o alquil é um C1-4 alquil de cadeia linear. Em outra modalidade, o alquil é um C3-4 alquil de cadeia ramificada. Em outra modalidade, o alquil é um C3-4 alquil de cadeia linear ou ramificada. Grupos Ci-10 alquil não limitantes exemplares incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, terc-butil, iso-butil, 3-pentil, hexil, heptil, octil, nonil e decil. Grupos C1-4 não limitantes exemplares alquil incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, terc-butil e iso-butil.
[00158] Na presente revelação, o termo alquil opcionalmente substituído, como usado por ele próprio ou
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88/138 como parte de outro grupo, se refere a um alquil que é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em nitro, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, sulfonamido, alquilcarbonil, arilcarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, carbóxi, carboxialquil e alquilcarboniloxi. Em uma modalidade, o alquil opcionalmente substituído é substituído com dois substituintes. Em outra modalidade, o alquil opcionalmente substituído é substituído com um substituinte. Em outra modalidade, o alquil opcionalmente substituído é não substituído. Grupos alquil substituídos não limitantes exemplares incluem -CH2CH2NO2, -CH2SO2CH3, CH2CH2SO2CH3,-CH2CH2CO2H, -CH2SCH3, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2COPh e -CH2OC (=0) CH3.
[00159] Na presente revelação, o termo cicloalquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere aos hidrocarbonetos alifáticos cíclicos não substituídos saturados ou parcialmente insaturados, por exemplo, contendo uma ou duas ligações duplas, que contêm um a três anéis que possuem de três a doze átomos de carbono, ou seja, C3-12 cicloalquil, ou o número de carbonos designado. Em uma modalidade, o cicloalquil possui dois anéis. Em outra modalidade, o cicloalquil possui um anel. Em outra modalidade, o cicloalquil é saturado. Em outra modalidade, o cicloalquil é insaturado. Em outra modalidade, o cicloalquil é um C3-8 cicloalquil. Em outra modalidade, o cicloalquil é um C3-6 cicloalquil. 0 termo cicloalquil visa incluir grupos em que um anel -CH2- é substituído com um C(=0)-. Grupos cicloalquil não limitantes exemplares incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil,
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89/138 cicloheptil, ciclooctil, norbornil, decalina, adamantil, ciclohexenil, ciclopentenil e ciclopentanona.
[00160] Na presente revelação, o termo cicloalquil opcionalmente substituído, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um cicloalquil que é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, amino, haloalquil, hidroxialquil, alcóxi, haloalcoxi, arilóxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonil, arilcarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, carbóxi, carboxialquil, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, alquenil, alquinil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, alcoxialquil, (amino)alquil, (carboxamido)alquil, (heterociclo)alquil, OC (=0)-amino, -N (R19a) C (=0)-R19b e -N (R20a) SO2-R20b, em que R19a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquil, R19b é selecionado do grupo que consiste em amino, alcóxi, alquil e aril opcionalmente substituído, R20a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquil e R20b é selecionado do grupo que consiste em amino, alquil e aril opcionalmente substituído. 0 termo cicloalquil opcionalmente substituído inclui grupos cicloalquil que possuem um aril opcionalmente substituído fundido, por exemplo, fenil, ou heteroaril opcionalmente substituído fundido, por exemplo, piridil. Um cicloalquil opcionalmente substituído que possui um grupo aril opcionalmente substituído fundido ou heteroaril opcionalmente substituído fundido pode ser
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90/138 anexado ao restante da molécula em qualquer átomo de carbono disponível no anel cicloalquil. Em uma modalidade, o cicloalquil opcionalmente substituído é substituído com dois substituintes. Em outra modalidade, o cicloalquil opcionalmente substituído é substituído com um substituinte. Em outra modalidade, o cicloalquil opcionalmente substituído é não substituído.
[00161] Na presente revelação, o termo aril, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere aos sistemas de anel aromático monocíclicos ou bicíclicos não substituídos que possuem de seis a quatorze átomos de carbono, ou seja, um Cs-14 aril. Grupos aril não limitantes exemplares incluem grupos fenil (abreviado como Ph), naftil, fenantril, antracil, indenil, azulenil, bifenil, bifenilenil e fluoroenil. Em uma modalidade, o grupo aril é fenil ou naftil.
[00162] Na presente revelação, o termo aril opcionalmente substituído, como usado nesse relatório descritivo, por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um aril que é não substituído ou substituído com um a cinco substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, hidroxialquil, alcóxi, haloalcoxi, arilóxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonil, arilcarbonil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil cicloalquilsulfonil, (cicloalquil)alquilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, heterociclossulfonil, carbóxi, carboxialquil, cicloalquil opcionalmente substituído,
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91/138 alquenil, alquinil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, alcoxicarbonil, alcoxialquil, (amino)alquil, (carboxamido)alquil e (heterociclo)alquil.
[00163] Em uma modalidade, o aril opcionalmente substituído é um fenil opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o fenil opcionalmente substituído possui quatro substituintes. Em outra modalidade, o fenil opcionalmente substituído possui três substituintes. Em outra modalidade, o fenil opcionalmente substituído possui dois substituintes. Em outra modalidade, o fenil opcionalmente substituído possui um substituinte. Em outra modalidade, o fenil opcionalmente substituído é não substituído. Grupos aril substituídos não limitantes exemplares incluem 2-metilfenil,
2- metoxifenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil,
3- metilfenil, 3-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 4metilfenil, 4-etilfenil, 4-metoxifenil, 4-fluorofenil, 4clorofenil, 2,6-di-fluorofenil, 2,6-di-clorofenil, 2-metil,
3- metoxifenil, 2-etil, 3-metoxifenil, 3,4-di-metoxifenil,
3,5-di-fluorofenil 3,5-di-metilfenil, 3,5-dimetoxi,
4- metilfenil, 2-fluoro-3-clorofenil, 3-cloro-4-fluorofenil,
4-(piridin-4-ilsulfonil)fenil. O termo aril opcionalmente substituído inclui grupos fenil que possuem um grupo cicloalquil fundido opcionalmente substituído ou heterociclo fundido opcionalmente substituído. Um fenil opcionalmente substituído que possui um grupo cicloalquil fundido opcionalmente substituído ou heterociclo fundido opcionalmente substituído pode ser anexado ao restante da molécula em qualquer átomo de carbono disponível no anel fenil. Exemplos não limitantes incluem:
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Figure BR112019020130A2_D0032
[00164] Na presente revelação, o termo alquenil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil que contém uma, duas ou três ligações duplas carbono-a-carbono. Em uma modalidade, o alquenil possui uma ligação dupla carbono-a-carbono. Em outra modalidade, o alquenil é um C2-6 alquenil. Em outra modalidade, o alquenil é um C2-4 alquenil. Grupos alquenil não limitantes exemplares incluem etenil, propenil, isopropenil, butenil, sec-butenil, pentenil e hexenil.
[00165] Na presente revelação, o termo alquenil opcionalmente substituído, como usado nesse relatório descritivo, por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquenil que é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquil, hidroxialquil, alcóxi, haloalcoxi, arilóxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonil, arilcarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, carbóxi, carboxialquil, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, alquenil, alquinil, aril opcionalmente substituído, heteroaril e heterociclo opcionalmente substituído.
[00166] Na presente revelação, o termo alquinil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil que contém uma a três ligações triplas carbonoa-carbono. Em uma modalidade, o alquinil possui uma ligação
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93/138 tripla carbono-a-carbono. Em outra modalidade, o alquinil é um C2-6 alquinil. Em outra modalidade, o alquinil é um C2-4 alquinil. Grupos alquinil não limitantes exemplares incluem grupos etinil, propinil, butinil, 2-butinil, pentinil e hexinil.
[00167] Na presente revelação, o termo alquinil opcionalmente substituído, como usado nesse relatório descritivo, por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquinil que é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquil, hidroxialquil, alcóxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonil, arilcarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, carbóxi, carboxialquil, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil, alquenil, alquinil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heterociclo.
[00168] Na presente revelação, o termo haloalquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil substituído por um ou mais átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo. Em uma modalidade, o grupo alquil é substituído por um, dois ou três átomos de flúor e/ou cloro. Em outra modalidade, o grupo haloalquil é um grupo C1-4 haloalquil. Grupos haloalquil não limitantes exemplares incluem grupos fluorometil, 2-fluoroetil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, 1,1-difluoroetil, 2,2difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 4,4,4-trifluorobutil e triclorometil.
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94/138 [00169] Na presente revelação, o termo hidroxialquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil substituído com um, dois ou três grupos hidróxi. Em uma modalidade, o hidroxialquil é um monohidroxialquil, ou seja, um hidroxialquil substituído com um grupo hidróxi. Em outra modalidade, o hidroxialquil é a diidroxialquil, ou seja, um hidroxialquil substituído com dois grupos hidróxi. Grupos hidroxialquil não limitantes exemplares incluem grupos hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil e hidroxibutil, por exemplo, 1-hidroxietil, 2hidroxietil, 1,2-diidroxietil, 2-hidroxipropil, 3-hidroxipropil, 3-hidroxibutil, 4-hidroxibutil, 2-hidróxi1-metilpropil, e 1,3-diidroxiprop-2-il.
[00170] Na presente revelação, o termo (cicloalquil)alquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil substituído com um cicloalquil opcionalmente substituído. Em uma modalidade, o (cicloalquil) alquil, é um (C3-6 cicloalquil) C1-4 alquil, ou seja, um C1-4 alquil substituído com um C3-6 cicloalquil opcionalmente substituído. Grupos (cicloalquil) alquil não limitantes exemplares incluem:
[00171] Na presente revelação, o termo alquilsulfonil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um sulfonil, ou seja, -SO2-, substituído com um alquil opcionalmente substituído. Um grupo alquilsulfonil não limitante exemplar é -SO2CH3.
[00172] Na presente revelação, o termo haloalquilsulfonil, como usado por ele próprio ou como
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95/138 parte de outro grupo, se refere a um sulfonil, ou seja, SO2-, substituído com um haloalquil. Um grupo alquilsulfonil não limitante exemplar é -SO2CF3.
[00173] Na presente revelação, o termo cicloalquilsulfonil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um sulfonil, ou seja, SO2-, substituído com um cicloalquil opcionalmente substituído. Grupos alquilsulfonil não limitantes exemplares incluem -SCQ-ciclopropil e -SCQ-ciclopentil.
[00174] Na presente revelação, o termo (cicloalquil)alquilsulfonil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um sulfonil, ou seja, -SO2-, substituído com um (cicloalquil)alquil. Grupos (cicloalquil)alquilsulfonil não limitantes exemplares incluem:
Figure BR112019020130A2_D0033
[00175] Na presente revelação, o termo arilsulfonil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um sulfonil, ou seja, -SO2-, substituído com um aril opcionalmente substituído. Um grupo arilsulfonil não limitante exemplar é -SCQPh.
[00176] Na presente revelação, o termo heteroarilsulfonil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um sulfonil, ou seja, SO2-, substituído com um grupo heteroaril opcionalmente substituído. Grupos heteroarilsulfonil não limitantes exemplares incluem:
Figure BR112019020130A2_D0034
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Figure BR112019020130A2_D0035
[00177] Na presente revelação, o termo heterociclossulfonil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um sulfonil, ou seja, SO2-, substituído com um grupo heterociclo opcionalmente substituído. Um grupo heterociclossulfonil não limitante exemplar é:
Figure BR112019020130A2_D0036
[00178] Na presente revelação, o termo sulfonamido, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um radical da fórmula -SC>2NR21aR21b, em que R21a e R21b são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído e aril opcionalmente substituído, ou R21a e R21b, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um grupo heterociclo de 3 a 8 membros. Grupos sulfonamido não limitantes exemplares incluem -SO2NH2, -SO2N(H)CH3, -SO2N(CH3)2 e -SO2N(H)Ph.
[00179] Na presente revelação, o termo alcóxi, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído anexado a um átomo de oxigênio terminal. Em uma modalidade, o alcóxi é um alquil opcionalmente substituído anexado a um átomo de oxigênio terminal. Em uma modalidade, o grupo alcóxi é um C1-6 alquil anexado a um átomo de oxigênio terminal. Em outra
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97/138 modalidade, o grupo alcóxi é um C1-4 alquil anexado a um átomo de oxigênio terminal. Grupos alcóxi não limitantes exemplares incluem metóxi, etóxi, terc-butóxi e -OCH2SO2CH3.
[00180] Na presente revelação, o termo alquiltio, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil opcionalmente substituído anexado a um átomo de enxofre terminal. Em uma modalidade, o grupo alquiltio é um grupo C1-4 alquiltio. Grupos alquiltio não limitantes exemplares incluem -SCH3 e -SCH2CH3.
[00181] Na presente revelação, o termo alcoxialquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil opcionalmente substituído com um grupo alcóxi. Grupos alcoxialquil não limitantes exemplares incluem metoximetil, metoxietil, metoxipropil, metoxibutil, etoximetil, etoxietil, etoxipropil, etoxibutil, propoximetil, iso-propoximetil, propoxietil, propoxipropil, butoximetil, terc-butoximetil, isobutoximetil, secbutoximetil e pentiloximetil.
[00182] Na presente revelação, o termo haloalcoxi, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um haloalquil anexado a um átomo de oxigênio terminal. Grupos haloalcoxi não limitantes exemplares incluem fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi e 2,2,2trifluoroetoxi.
[00183] Na presente revelação, o termo arilóxi, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um aril opcionalmente substituído anexado a um átomo de oxigênio terminal. Um grupo arilóxi não limitante exemplar é PhO-.
[00184] Na presente revelação, o termo aralquiloxi,
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98/138 como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um aralquil anexado a um átomo de oxigênio terminal. Grupos aralquiloxi não limitantes exemplares incluem PI1CH2Oe PhCH2CH2O-.
[00185] Na presente revelação, o termo heteroaril se refere aos sistemas de anel aromático monociclicos e bicíclicos não substituídos que possuem 5 a 14 átomos do anel, ou seja, um heteroaril de 5 a 14 membros, em que pelo menos um átomo de carbono de um dos anéis é substituído com um heteroátomo selecionado independentemente do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre. Em uma modalidade, o heteroaril contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre. Em uma modalidade, o heteroaril possui três heteroátomos. Em outra modalidade, o heteroaril possui dois heteroátomos. Em outra modalidade, o heteroaril possui um heteroátomo. Em outra modalidade, o heteroaril é um heteroaril de 5 a 10 membros. Em outra modalidade, o heteroaril é um heteroaril de 5 ou 6 membros. Em outra modalidade, o heteroaril possui 5 átomos do anel, por exemplo, tienil, um heteroaril de 5 membros que possui quatro átomos de carbono e um átomo de enxofre. Em outra modalidade, o heteroaril possui 6 átomos do anel, por exemplo, piridil, um heteroaril de 6 membros que possui cinco átomos de carbono e um átomo de nitrogênio. Grupos heteroaril não limitantes exemplares incluem tienil, benzo[b]tienil, nafto[2,3-b]tienil, tiantrenil, furil, benzofuril, piranil, isobenzofuranil, benzoxazonil, cromenil, xantenil, 2H-pirrolil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, isoindolil, 3H-indolil,
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99/138 indolil, indazolil, purinil, isoquinolil, quinolil, ftalazinil, naftiridinil, cinnolinil, quinazolinil, pteridinil, 4aH-carbazolil, carbazolil, β-carbolinil, fenantridinil, acridinil, pirimidinil, fenantrolinil, fenazinil, tiazolil, isotiazolil, fenotiazolil, isoxazolil, furazanil e fenoxazinil. Em uma modalidade, o heteroaril é selecionado do grupo que consiste em tienil (por exemplo, tien-2-il e tien-3-il), furil (por exemplo, 2-furil e 3furil), pirrolil (por exemplo, lH-pirrol-2-il e lH-pirrol3-il), imidazolil (por exemplo, 2H-imidazol-2-il e 2Himidazol-4-il) , pirazolil (por exemplo, lH-pirazol-3-il, 1Hpirazol-4-il e lH-pirazol-5-il), piridil (por exemplo, piridin-2-il, piridin-3-il e piridin-4-il) , pirimidinil (por exemplo, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il e pirimidin-5-il) , tiazolil (por exemplo, tiazol-2-il, tiazol-4-il e tiazol-5il), isotiazolil (por exemplo, isotiazol-3-il, isotiazol-4il e isotiazol-5-il), oxazolil (por exemplo, oxazol-2-il, oxazol-4-il e oxazol-5-il), isoxazolil (por exemplo, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il e isoxazol-5-il) e indazolil (por exemplo, lH-indazol-3-il). 0 termo heteroaril também visa incluir possíveis N-óxidos. Um N-óxido não limitante exemplar é piridil N-óxido.
[00186] Em uma modalidade, o heteroaril é um heteroaril de 5 ou 6 membros. Em uma modalidade, o heteroaril é um heteroaril de 5 membros, ou seja, o heteroaril é um sistema de anel monocíclico aromático que possui 5 átomos do anel em que pelo menos um átomo de carbono do anel é substituído com um heteroátomo selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Grupos heteroaril de 5 membros não limitantes exemplares incluem tienil, furil, pirrolil,
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100/138 oxazolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, isotiazolil e isoxazolil. Em outra modalidade, o heteroaril é um heteroaril de 6 membros, por exemplo, o heteroaril é um sistema de anel monocíclico aromático que possui 6 átomos do anel em que pelo menos um átomo de carbono do anel é substituído com um átomo de nitrogênio. Grupos heteroaril de 6 membros não
limitantes exemplares incluem piridil, pirazinil,
pirimidinil e piridazinil •
[00187] Na presente revelação, o termo heteroaril
opcionalmente substituído, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um heteroaril que é não substituído ou substituído com um, dois, três ou quatro substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquil, hidroxialquil, alcóxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonil, arilcarbonil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil cicloalquilsulfonil, (cicloalquil)alquilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, carbóxi, carboxialquil, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, alquenil, alquinil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, alcoxialquil, (amino)alquil, (carboxamido)alquil e (heterociclo)alquil. Em uma modalidade, o heteroaril opcionalmente substituído possui um substituinte. Em outra modalidade, o heteroaril opcionalmente substituído é não substituído. Qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio disponível pode ser substituído. O termo heteroaril opcionalmente substituído inclui grupos
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101/138 heteroaril que possuem um grupo cicloalquil fundido opcionalmente substituído ou heterociclo fundido opcionalmente substituído. Um heteroaril opcionalmente substituído que possui um grupo cicloalquil fundido opcionalmente substituído ou heterociclo fundido opcionalmente substituído pode ser anexado ao restante da molécula em qualquer átomo de carbono disponível no anel heteroaril.
[00188] Na presente revelação, o termo heterociclo, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere aos grupos cíclicos não substituídos saturados e parcialmente insaturados, por exemplo, contendo uma ou duas ligações duplas, que contêm um, dois ou três anéis que possuem de três a quatorze membros do anel, ou seja, um heterociclo de 3 a 14 membros, em que pelo menos um átomo de carbono de um dos anéis é substituído com um heteroátomo. Cada heteroátomo é selecionado independentemente do grupo que consiste em oxigênio, enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona, e/ou átomos de nitrogênio, que podem ser oxidados ou quaternizados. O termo heterociclo inclui grupos nos quais um anel -CH2- é substituído com um -C (=0) -, por exemplo, grupos cíclicos ureido como, por exemplo, 2-imidazolidinona e grupos cíclicos amida como, por exemplo, β-lactama, γ-lactama, δ-lactama, ε-lactama e piperazin-2ona. 0 termo heterociclo também inclui grupos que possuem grupos aril opcionalmente substituído fundido, por exemplo, indolinil ou croman-4-il. Em uma modalidade, o grupo heterociclo é um C4-6 heterociclo, ou seja, um grupo cíclico de 4, 5 ou 6 membros, contendo um anel e um ou dois átomos de oxigênio e/ou de nitrogênio. Em uma modalidade, o grupo
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102/138 heterociclo é um C4-6 heterociclo que contém um anel e um átomo de nitrogênio. 0 heterociclo pode estar opcionalmente ligado ao resto da molécula por meio de qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio disponível. Grupos heterociclo não limitantes exemplares incluem azetidinil, dioxanil, tetrahidropiranil, 2-oxopirrolidin-3-il, piperazin-2-ona, piperazina-2,6-diona, 2-imidazolidinona, piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirrolidinil e indolinil.
[00189] Na presente revelação, o termo heterociclo opcionalmente substituído, como usado nesse relatório descritivo, por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um heterociclo que é não substituído ou substituído com um, dois, três ou quatro substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquil, hidroxialquil, alcóxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonil, cicloalquilcarbonil, alcoxicarbonil, CF3C(=O)-, arilcarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, carbóxi, carboxialquil, alquil, cicloalquil opcionalmente substituído, alquenil, alquinil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, alcoxialquil, (amino)alquil, (carboxamido)alquil ou (heterociclo)alquil.
A substituição pode ocorrer em qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio disponível, ou em ambos. Grupos heterociclo substituído não limitantes exemplares incluem:
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Figure BR112019020130A2_D0038
Figure BR112019020130A2_D0039
[00190] Na presente revelação, o termo amino, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um radical da fórmula -NR22aR22b, em que R22a e R22b são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, aralquil, hidroxialquil, cicloalquil opcionalmente substituido, aril opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído, ou R22a e R22b são tomados em conjunto para formar um heterociclo de 3 a 8 membros opcionalmente substituído. Grupos amino não limitantes exemplares incluem -NH2 e -N(H) (CH3) .
[00191] Na presente revelação, o termo (amino)alquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil substituído com um amino. Grupos (amino)alquil não limitantes exemplares incluem -CH2CH2NH2 e -CH2CH2N (H) CH3, -CH2CH2N (CH3) 2 e -CH2N (H)-ciclopropil.
[00192] Na presente revelação, o termo carboxamido, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um radical da fórmula -C (=0) NR23aR23b, em que R23a e R23b são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente
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104/138 substituído, hidroxialquil, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído, ou R23a e R23b, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um grupo heterociclo de 3 a 8 membros opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R23a e R23b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R23a e R23b são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, para formar um grupo heterociclo de 3 a 8 membros opcionalmente substituído. Grupos carboxamido não limitantes exemplares incluem -CONH2, -CON(H)CH3, -CON(CH3)2, —CON(H)Ph, [00193] Na presente revelação, o termo alquilcarbonil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo carbonil, ou seja, -C(=0)-, substituído com um alquil. Grupos alquilcarbonil não limitantes exemplares incluem -C(=0)CH3 e -C(=0)ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3 .
[00194] Na presente revelação, o termo cicloalquilcarbonil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo carbonil, ou seja, —C(=0)-, substituído com um cicloalquil. Um grupo cicloalquilcarbonil não limitante exemplar é -C(=0)ciclopropil.
[00195] Na presente revelação, o termo arilcarbonil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo carbonil, ou seja, -C(=0)-, substituído com um aril opcionalmente substituído. Um grupo arilcarbonil
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105/138 não limitante exemplar é -COPh.
[00196] Na presente revelação, o termo alcoxicarbonil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo carbonil, ou seja, -C(=0)-, substituído com um alcóxi. Em uma modalidade, o alcóxi é um Ci-4 alcóxi. não limitantes exemplares grupos alcoxicarbonil incluem C(=O)OMe, -C(=O)OEt e -C(=O)OtBu.
[00197] Na presente revelação, o termo (alcoxicarbonil)alquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil substituído por um grupo alcoxicarbonil. Grupos (alcoxicarbonil)alquil não limitantes exemplares incluem -CH2C(=0)OMe, -CH2C(=O)OEt e CH2C(=0)OtBu.
[00198] Na presente revelação, o termo carbóxi, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um radical da fórmula -CO2H.
[00199] Na presente revelação, o termo carboxialquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil substituído com um -CO2H. Um grupo carboxialquil não limitante exemplar é -CH2CO2H.
[00200] Na presente revelação, o termo aralquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil substituído com um, dois ou três grupos aril opcionalmente substituído. Em uma modalidade, aralquil é um C1-4 alquil substituído com grupo um C5 ou Cg aril opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o aralquil é um Ci alquil substituído com um grupo aril opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o aralquil é um C2 alquil substituído com um grupo aril opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o aralquil é um C3 alquil substituído com
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106/138 um grupo aril opcionalmente substituído. Em uma modalidade, o aralquil é um Ci ou C2 alquil substituído com um grupo fenil opcionalmente substituído. Grupos aralquil não limitantes exemplares incluem benzil, fenetil, -CHPh2, -CH(CH3)Ph, CH2 (4—F—Ph) , -CH2 (4-Me-Ph) , -CH2 (4-CF3-Ph) e -CH (4-F-Ph) 2 .
[00201] Na presente revelação, o termo (heterociclo)alquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil substituído com um grupo heterociclo opcionalmente substituído. Em uma modalidade, o (heterociclo) alquil é um C1-4 alquil substituído com um grupo heterociclo opcionalmente substituído. Grupos (heterociclo)alquil não limitantes exemplares incluem:
Figure BR112019020130A2_D0040
[00202] Na presente revelação, o termo (heteroaril)alquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil substituído com um grupo heteroaril opcionalmente substituído. Em uma modalidade, o (heteroaril) alquil é um C1-4 alquil substituído com um grupo heteroaril opcionalmente substituído. Em outra modalidade, o (heteroaril)alquil é um Ci alquil substituído com um grupo heteroaril opcionalmente substituído. Grupos (heteroaril)alquil não limitantes exemplares incluem:
Figure BR112019020130A2_D0041
Figure BR112019020130A2_D0042
[00203] Na presente revelação, o termo (carboxamido)alquil, como usado por ele próprio ou como
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107/138 parte de outro grupo, se refere a um alquil substituído com um ou dois grupos carboxamido. Em uma modalidade, o (carboxamido) alquil é um C1-4 alquil substituído com um grupo carboxamido, ou seja, um (carboxamido) C1-4 alquil. Em outra modalidade, o (carboxamido) alquil é um C1-4 alquil substituído com dois grupos carboxamido. Grupos (carboxamido)alquil não limitantes exemplares incluem CH2CONH2, -C (H) CH3-CONH2 e -CH2CON (H) CH3.
[00204] Na presente revelação, o termo (arilóxi)alquil, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um alquil substituído com um grupo arilóxi. Em uma modalidade, o (arilóxi)alquil é um C1-4 alquil substituído com um arilóxi. Em uma modalidade, o (arilóxi) alquil é um C2-4 alquil substituído com um arilóxi. Grupos (arilóxi)alquil não limitantes exemplares incluem CH2CH2OPh e —CH2CH2CH2OPh.
[00205] Na presente revelação, o termo alquilcarboniloxi, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um óxi, por exemplo, -O-, substituído com um grupo alquilcarbonil. Grupos alquilcarboniloxi não limitantes exemplares incluem -OC (=0) CH2CH3, -OC (=0) CH3, ou seja, acetóxi, -OC (=0) CH2CH2CH3 e -OC (=0) CH (CH3) 2.
[00206] Na presente revelação, o termo cicloalquilcarboniloxi, como usado por ele próprio ou como parte de outro grupo, se refere a um óxi, por exemplo, -0-, substituído com um grupo cicloalquilcarbonil. Grupos cicloalquilcarboniloxi não limitantes exemplares incluem -OC(=0)-ciclopropil e -OC(=0)-ciclopentil.
[00207] 0 termo inibidor de menin ou inibidor de
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Menin como usado nesse relatório descritivo, se refere a um composto que rompe, por exemplo, inibe, a interação de proteina de fusão Menin-MLL.
[00208] O termo uma doença ou condição na qual a inibição de Menin fornece um beneficio pertence a uma doença ou condição na qual Menin e/ou a interação de Menin com uma proteína de interação com Menin é importante ou necessária, por exemplo, para o surgimento, progresso ou expressão daquela doença ou condição, ou uma doença ou uma condição que sabidamente é tratada por um inibidor de Menin. Exemplos dessas condições incluem, sem limitação, um câncer, uma doença autoimune crônica, uma doença inflamatória, uma doença proliferativa, sépsis e uma infecção viral. Aqueles técnicos no assunto são prontamente capazes de determinar se um composto trata uma doença ou condição mediada por Menin para qualquer tipo de célula particular, por exemplo, por ensaios que podem ser usados convenientemente para avaliar a atividade de compostos particulares.
[00209] O termo segundo agente terapêutico se refere a um agente terapêutico diferente de um Composto da Revelação e que sabidamente trata a doença ou condição de interesse. Por exemplo, quando um câncer é a doença ou condição de interesse, o segundo agente terapêutico pode ser um fármaco quimioterápico conhecido, como taxol ou radiação, por exemplo.
[00210] O termo doença ou condição denota distúrbios e/ou anomalias que, como regra, são considerados como sendo condições ou funções patológicas, e que podem se manifestar na forma de sinais, sintomas e/ou mal funcionamentos particulares. Como demonstrado abaixo, os Compostos da
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Revelação são inibidores de Menin e podem ser usados no tratamento de doenças e condições nas quais a inibição de Menin fornece um beneficio.
[00211] Como usados nesse relatório descritivo, os termos tratar, que trata, tratamento e semelhantes se referem à eliminação, redução ou melhora uma doença ou condição, e/ou sintomas a ela associados. Embora não excluído, o tratamento de uma doença ou condição não exige que a doença, condição ou sintomas a ela associados sejam completamente eliminados. Como usados nesse relatório descritivo, os termos tratar, que trata, tratamento e semelhantes podem incluir tratamento profilático, que se refere à redução da probabilidade de redesenvolvimento de uma doença ou condição, ou de uma recorrência de uma doença ou condição previamente controlada, em um indivíduo que não possui, mas está em risco ou é suscetível ao redesenvolvimento de uma doença ou condição ou de uma recorrência da doença ou condição. O termo tratar e sinônimos contemplam a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da Revelação a um indivíduo que necessita desse tratamento.
[00212] Dentro do significado da revelação, tratamento também inclui profilaxia de recaída ou profilaxia de fase, bem como o tratamento de sinais, sintomas e/ou mal funcionamentos agudos ou crônicos. O tratamento pode ser orientado sintomaticamente, por exemplo, para suprimir sintomas. Ele pode ser efetuado ao longo de um período curto, ser orientado ao longo de um período médio, ou pode ser um tratamento de longo prazo, por exemplo, dentro do contexto de uma terapia de manutenção.
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110/138 [00213] O termo quantidade terapeuticamente eficaz ou dose eficaz, como usado nesse relatório descritivo, se refere a uma quantidade do ingrediente (ou ingredientes) ativo que é suficiente, quando administrada por um método da revelação, para liberar eficazmente o ingrediente (ou ingredientes) ativo para o tratamento de uma condição ou doença de interesse a um indivíduo necessitado. No caso de um câncer ou outro distúrbio de proliferação, a quantidade terapeuticamente eficaz do agente pode reduzir (ou seja, retardar em algum grau e, preferivelmente, interromper) proliferação celular indesejada; reduzir o número de células de câncer; reduzir o tamanho do tumor; inibir (ou seja, retardar em algum grau e, preferivelmente, interromper) a infiltração da célula de câncer em órgãos periféricos; inibir (ou seja, retardar em algum grau e, preferivelmente, interromper) metástase do tumor; inibir, em algum grau, o crescimento tumoral; reduzir interações de Menin nas células-alvo; e/ou aliviar, em algum grau, um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Na medida em que o composto ou composição administrada evite o crescimento e/ou mate células de câncer existentes, ele pode ser citostático e/ou citotóxico.
[00214] O termo recipiente significa qualquer receptáculo e, portanto, fechamento adequado para o armazenamento, envio, dispensa e/ou manipulação de um produto farmacêutico.
[00215] O termo bula significa informação que acompanha um produto farmacêutico que fornece uma descrição de como administrar o produto, juntamente com os dados de segurança e eficácia necessários para permitir que o médico,
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111/138 farmacêutico e paciente tomem uma decisão informada sobre o uso do produto. A bula geralmente é considerada como o rótulo para um produto farmacêutico.
[00216] As frases administração concomitante, administrado em combinação, administração simultânea e frases similares significam que dois ou mais agentes são administrados concomitantemente ao indivíduo que está sendo tratado. O termo concomitantemente significa que cada agente é administrado simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem em pontos no tempo diferentes. No entanto, se não administrados simultaneamente, significa que são administrados a um indivíduo em uma sequência e suficientemente próximos no tempo, de modo a fornecer o efeito terapêutico desejado e podem atuar em harmonia. Por exemplo, um Composto da Revelação pode ser administrado ao mesmo tempo ou sequencialmente em qualquer ordem em pontos no tempo diferentes como um segundo agente terapêutico. Um Composto da Revelação e o segundo agente terapêutico podem ser administrados separadamente, em qualquer forma apropriada e por qualquer via adequada. Quando um Composto da Revelação e o segundo agente terapêutico não são administrados concomitantemente, subentende-se que eles podem ser administrados em qualquer ordem a um indivíduo necessitado. Por exemplo, um Composto da Revelação pode ser administrado antes (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente com, ou subsequente (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos,
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112/138 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas depois) à administração de uma modalidade de tratamento do segundo agente terapêutico (por exemplo, radioterapia), a um indivíduo necessitado. Em várias modalidades, um Composto da Revelação e o segundo agente terapêutico são administrados com 1 minuto de intervalo, com 10 minutos de intervalo, com 30 minutos de intervalo, com menos do que 1 hora de intervalo, com 1 hora de intervalo, com 1 hora a 2 horas de intervalo, com 2 horas a 3 horas de intervalo, com 3 horas a 4 horas de intervalo, com 4 horas a 5 horas de intervalo, com 5 horas a 6 horas de intervalo, com 6 horas a 7 horas de intervalo, com 7 horas a 8 horas de intervalo, com 8 horas a 9 horas de intervalo, com 9 horas a 10 horas de intervalo, com 10 horas a 11 horas de intervalo, com 11 horas a 12 horas de intervalo, com no máximo 24 horas de intervalo ou com no máximo de 48 horas de intervalo. Em uma modalidade, os componentes das terapias combinadas são administrados com cerca de 1 minuto até cerca de 24 horas de intervalo.
[00217] O uso dos termos um, uma, o, a, e referentes similares no contexto dessa revelação (especialmente no contexto das reivindicações), deve ser considerado como englobando tanto o singular quanto o plural, salvo indicação em contrário. A citação de faixas de valores nesse relatório descritivo visa servir como método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado que cai dentro da faixa, salvo indicação em contrário nesse relatório descritivo, e cada valor separado é incorporado no relatório
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113/138 descritivo como se fosse individualmente aqui citado. 0 uso qualquer um e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, por exemplo) fornecidos nesse relatório descritivo, visam melhor ilustrar a revelação e não é uma limitação do escopo da revelação, salvo reivindicação em contrário. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser considerada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da revelação.
[00218] O termo cerca de, como usado nesse relatório descritivo, inclui o número citado ± 10%. Dessa forma, cerca de 10 significa 9 a 11.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Síntese de metil ((IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3 acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil) piperidin-4-il)—2—(2-etil-lH-imidazol-l-il)-1-(3fluorofenil)etil)ciclopentil) (Composto N° 7)
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Síntese de terc-butil ((IS,2R)-2-hidroxiciclopentil) carbamat o (SI) [00219] Trietilamina (4,46 ml, 31,98 mmol) foi adicionada a uma solução de cloridrato de (IR,2S)-2-aminociclopentanol (2,2 g, 15,99 mmol) em DCM (22 ml). A solução foi resfriada até 0°C, e depois B0C2O (3,84 g, 17,59 mmol) foi adicionado e foi permitido que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente. Após um intervalo de um dia para o outro, H2O e DCM foram adicionados e agitados até que o sólido desaparecesse, e depois a camada aquosa foi extraída três vezes com DCM, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (gradiente de DCM/EtOAc) para produzir 3,2 g de Si.
Síntese de terc-butil (3aS,6aR)-tetrahidrociclopenta[d] [1,2,3]oxatiazol-3(3aH)-carboxilato 2-óxido (S2) [00220] Uma solução de Si (3,2 g, 15,9 mmol) em 15 ml de CH3CN foi adicionada a uma solução, a -35°C, de cloreto de tionila (1,45 ml, 19,9 mmol) em CH3CN seca (25 ml) . A seguir, piridina (3,86 ml, 47,7 mmol) foi lentamente adicionada e foi permitido que a reação se aquecesse lentamente até a temperatura ambiente. Após um intervalo de um dia para o outro, o solvente foi removido; água e EtOAc foram adicionados e agitados por 20 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída mais três vezes com
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EtOAc, seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (gradiente de DCM/EtOAc) para produzir 2,74 g (70%) de S2.
Síntese de terc-butil (3aS,6aR)-tetrahidrociclopenta[d] [1,2,3]oxatiazol-3(3aH)-carboxilato 2,2-dióxido (S3) [00221] S2 (2,74 g, 11,08 mmol) foi dissolvido em CH3CN (18 ml) e H2O (18 ml) e resfriado até 0°C. RUCI3.3H2O (11 mg) foi adicionado, seguido por adição de NaICú (4,74 g, 22,16 mmol) em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas (verificar TLC para se assegurar que o S2 é consumido). Após o término da reação, a camada aquosa foi extraida três vezes com éter dietílico, seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (gradiente de DCM/EtOAc) para produzir 2,76 g (95%) de S3 como um sólido branco.
Síntese de terc-butil ((IS,2R)-2-((S)-(l-benzilpiperidin-4il)(ciano)(3-fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato (S4) e terc-butil ((IS,2R)-2-((R)-(l-benzilpiperidin-4-il)(ciano) (3-fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato (S5) [00222] Composto S13 (2,18 g, 7,07 mmol, 1 equivalente), 18-Crown-6 (5,61 g, 21,21 mmol, 3 equivalentes) e S3 (5,58 g, 21,21 mmol, 3 equivalentes) foram adicionados a um frasco RB seco e depois cobertos com um Kimwipe e colocados em um dessecador que foi colocado sob vácuo por 1-2 dias. Após a etapa de aspiração, o frasco foi removido do dessecador e rapidamente coberto com um septo e o sistema foi esvaziado por mais uma hora, e depois colocado sob atmosfera de N2. O conteúdo do frasco foi então dissolvido com 60 ml de THF recém destilado (agitar até que todo o conteúdo esteja completamente dissolvido). A solução foi então brevemente
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116/138 aspirada e depois colocada sob atmosfera de nitrogênio essa depuração foi repetida mais duas vezes. A reação foi resfriada até 0°C, KHMDS (0,5 M em tolueno, 42,4 ml, 21,21 mmol) foi adicionado gota a gota e depois foi permitido que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente e deixada para proceder de um dia para o outro. Após um intervalo de um dia para o outro em temperatura ambiente, 1 M de H2SO4 (21 ml, 3 equivalentes) foi adicionado e a solução foi agitada por 5 horas, e depois EtOAc foi adicionado e a solução foi lentamente extinta com NaHCOs, extraída três vezes, e concentrada para gerar mistura bruta de S4:S5. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando um gradiente de DCM para EtOAc para produzir 2,5 g (73%) de S4:S5 em uma mistura de 1:1.
Síntese de Metil ( (IS,2R)-2-((R)-(l-benzilpiperidin-4il)(ciano)(3-fluorofenil)metil)-2-metilciclopentil) carbamat o (S 6) [00223] Cinco ml de ácido trifluoroacético foram adicionados a uma solução de mistura de S4 e S5 (2,5 g, 5,08 mmol) em 12 ml de DCM. Após agitação por 2 h em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo, diluída com 50 ml de DCM novamente, alcalinizada com 30 ml de NaHCOs aquoso saturado, extraída três vezes com DCM, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada para gerar 2 g de intermediário bruto 2-((IR,2S)-2-aminociclopentil)-2-(l-benzilpiperidin-4-il) 2-(3-fluorofenil)acetonitrila, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Trietilamina (1,42 ml, 10,22 mmol) foi adicionada a uma solução de intermediário 2((IR,2S)-2-aminociclopentil)-2-(l-benzilpiperidin-4-il)-2(3-fluorofenil) acetonitrila (2 g, 5,11 mmol) em DCM (50 ml) .
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A solução foi resfriada até 0°C, e depois dicarbonato de dimetila (0,66 ml, 6,13 mmol) foi adicionado e foi permitido que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente. Após 2 h, H2O e DCM foram adicionados, e depois a camada aquosa foi extraída três vezes com DCM, concentrada para gerar produto da mistura bruta. A mistura foi separada por HPLC preparativa para gerar 0,9 g (39%) de produto enantiopuro S6.
Síntese de Metil ((IS,2R)-2-((S)-2-amino-l-(1benzilpiperidin-4-il)-1-(3-fluorofenil)etil)ciclopentil) carbamato (S7) [00224] A uma solução gelada do intermediário S6 (300 mg, 0,67 mmol) em tolueno (3 ml) foi adicionado hidreto de diisobutil-alumínio (25% em tolueno, 2,24 ml) sob argônio. Foi então permitido que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada por 20 min. A mistura foi resfriada até 0°C e extinta por adição cuidadosa de 1 M de NaOH aquoso (1 ml) . A suspensão foi agitada por mais 10 minutos, e filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila, seco sobre Na2SC>4 e evaporado. O resíduo foi seco em vácuo, e depois dissolvido em metanol (10 ml). NaBH4 (50 mg, 1,33 mmol) foi adicionado na mistura, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada em vácuo e diluída com acetato de etila e água. A mistura foi extraída com acetato de etila, seca (Na2SC>4) , e o solvente foi evaporado para gerar o composto do título (250 mg, 82%) sem purificação adicional.
Síntese de Metil ((IS,2R)-2-((S)-1-(l-benzilpiperidin-4il)-2-(2-etil-lH-imidazol-l-il)-1-(3-fluorofenil)etil) ciclopentil)carbamato (S8)
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118/138 [00225] NH4Ac (116 mg, 1,54 mmol) foi adicionado a uma solução de S7 bruto (350 mg, 0,77 mmol), propionaldeido (0,57 ml, 7,7 mmol), oxalaldeido (0,18 ml, 1,54 mmol) em MeOH (5 ml) e agitado a 50°C de um dia para o outro. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, e o produto puro foi liofilizado para gerar sal de TFA de S8 (300 mg, 73%) como um sólido branco.
Síntese de Metil ((IS,2R)-2-((S)-2-(2-etil-lH-imidazol-lil)-1-(3-fluorofenil)-1-(piperidin-4-il)etil)ciclopentil) carbamat o (S 9) [00226] Composto S8 (300 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 ml) e a solução foi aspirada brevemente, e depois colocada sob atmosfera de N2 - isso foi repetido 3 vezes. Pd/C (10% p/p, 60 mg) foi rapidamente adicionado à solução, que foi aspirada e colocada sob atmosfera de N2. A solução foi brevemente aspirada para remover a atmosfera de N2, e depois colocada sob atmosfera de H2 - isso foi repetido 3 vezes. Após 2 h, a reação foi filtrada através de celite e concentrada para gerar 237 mg de S9 bruto (95% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional.
Síntese de Metil ((IS,2R)-2-((S)-2-(2-etil-lH-imidazol-lil)-1-(3-fluorofenil)-1-(1-((1-(4-((3-nitrofenil)sulfonil) fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)etil)ciclopentil) carbamato (S10) [00227] A uma solução do intermediário S9 (27 mg, 0,06 mmol) em acetonitrila (2 ml) foram adicionados S14 (26 mg, 0,06 mmol), K2CO3 (17 mg, 0,12 mmol) e KI (1 mg, 0,006 mmol). A mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A seguir, a mistura foi extraida com acetato de etila, lavada com salmoura, seca (Na2SO4) , e o solvente foi evaporado. O
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119/138 resíduo foi purificado com HPLC preparativa para gerar sal de TFA de S10 (30 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco.
Síntese de Metil ( (IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3aminofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4il)-2-(2-etil-lH-imidazol-l-il)-1-(3-fluorofenil)etil) ciclopentil)carbamato (Sll) [00228] Composto S10 (30 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 ml) e a solução foi aspirada brevemente, e depois colocada sob atmosfera de N2 - isso foi repetido 3 vezes. Pd/C (10% p/p, 10 mg) foi rapidamente adicionado à solução, que foi aspirada e colocada sob atmosfera de N2. A solução foi brevemente aspirada para remover a atmosfera de N2, e depois colocada sob atmosfera de H2 - isso foi repetido 3 vezes. Após 1 h, a reação foi filtrada através de celite e concentrada para gerar 26 mg de Sll bruto (90% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional.
Síntese de Metil ((IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil) piperidin-4-il)—2—(2-etil-lH-imidazol-l-il)-1-(3fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamato (Composto N° 7) [00229] N,N-Diisopropiletilamina (0,008 ml, 0,07 mmol) foi adicionada a uma solução de intermediário Sll (25 mg, 0,035 mmol) em DCM (10 ml). A solução foi resfriada até 0°C, e depois cloreto de acriloíla (0,009 ml, 0,07 mmol) foi adicionado e foi permitido que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente. Após 1 h, H2O e DCM foram adicionados, e depois a camada aquosa foi extraída três vezes com DCM, concentrada para gerar produto da mistura bruta. A mistura foi separada por HPLC preparativa para gerar 20 mg (72%) do
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120/138 produto do titulo.
EXEMPLO 2
Síntese de metil ((IS,2R)—2—((S)—ciano(1—((1—(4—((1—((E)—4— (dimetilamino)but-2-enoil)azetidin-3-il)sulfonil) fenil) azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)(3-fluorofenil) metil) ciclopentil)carbamato (Composto N° 57)
Figure BR112019020130A2_D0045
Figure BR112019020130A2_D0046
Figure BR112019020130A2_D0047
Corapasto. sp 57
Síntese de metil ((IS,2R)-2-((S)-ciano(3-fluorofenil) (piperidin-4-il)metil)ciclopentil)carbamato (S15) [00230] A uma solução do intermediário S6 (650 mg, 1,42 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado Pd/C 10% (303 mg). A mistura foi agitada por 3 h em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (pressão normal). Após o catalisador de Pd/C ter sido removido por filtração, o solvente foi removido por evaporação rotatória para gerar o composto do título (500 mg, 98%). ^-H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,48-7,42 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 10,5 Hz, 1H) ,
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121/138
7,16- -7,11 (m, 1H) , 3,91-3,85 (m, 1H) , 3,44 (s, 3H), 3,41-
3, 37 (m, 2H) , 3,00 (t, J = 12,4 Hz, 2H) , 2,87 -2, 81 (m, 1H),
2,46 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,15-
2,12 (m, 1H) , 1, 90 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,84 -1, 77 (m, 1H),
1,73- -1,44 (m, 5H) , 1,39-1,29 (m, 1H) ; ESI-MS calculada para
C20H26FN3O2 [Μ + Η] + = 360,20, encontrada: 360,25.
Síntese de metil ((IS,2R)—2—((S)—ciano(1—((1—(4—((1—((E)—4— (dimetilamino)but-2-enoil)azetidin-3-il)sulfonil)fenil) azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)(3-fluorofenil)metil) ciclopentil)carbamato (Composto N° 57) [00231] A uma solução do intermediário S15 (100 mg, 0,278 mmol) em acetonitrila (5 ml) foram adicionados composto S18 (154 mg, 0,334 mmol), K2CO3 (77 mg, 0,556 mmol) e KI (4,6 mg, 0,028 mmol). A mistura foi agitada a 80°C de um dia para 0 outro. A seguir, a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4, e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para gerar o sal de S17. Composto S17 foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado a 0°C. Após agitação por 15 min em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo, alcalinizada com NaHCOs saturado, extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi redissolvido em diclorometano seco (2 ml). A seguir, DIPEA (0,145 ml, 0,834 mmol) e cloridrato de cloreto de (2E)-4-(dimetilamino)but2-enoila (62 mg, 0,334 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação por 2 h em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC
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122/138 preparativa de fase reversa para gerar o Composto N° 57 como um sal de ácido trifluoroacético (95 mg, 46%) . ESI-MS m/z 735, 40 (M+H) +; ^-H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,70 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 7,48-7,42 (m, 1H) , 7,34 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,26 (d, J= 10,5 Hz, 1H) , 7,16-7,12 (m, 1H) , 6, 77-6, 70 (m, 1H) , 6,54 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 6,47 (d, J= 15,3 Hz, 1H) , 4,52 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,29-4,16 (m, 5H) , 3, 95-3, 93 (m, 2H) , 3,90-
3,85 (m, 1H) , 3, 78-3, 74 (m, 2H) , 3,57 (t, J= 13,0 Hz, 2H) , 3, 45-3, 35 (m, 2H) , 3,43 (s, 3H) , 3, 27-3, 22 (m, 1H) , 3,073,01 (m, 2H) , 2,90 (s, 6H) , 2,87-2,82 (m, 1H) , 2,46 (t, J = 11,7 Hz, 1H) , 2,30 (d, J= 14,5 Hz, 1H) , 2,16-2,13 (m, 1H) , 1,97 (d, J= 15,2 Hz, 1H) , 1,85-1,78 (m, 1H) , 1,74-1,53 (m, 5H) , 1,48-1,38 (m, 1H) ; 13C RMN (100 MHz, MeOD) δ 165,8, 165, 2, 162,7, 158,0, 137,1, 133, 0, 131, 6, 131,5, 131,4,
131,3, 128,4, 125, 6, 124,1, 121, 6, 116, 5, 116, 2, 111, 6, 60, 9, 58,7, 56, 8, 56, 1, 55, 8, 53, 6, 52,3, 52,2, 51,8, 50,2, 43, 3, 41,0, 35, 0, 30,0, 27, 6, 26, 7, 25, 8, 23, 8.
EXEMPLO 3
Síntese de metil ((IS,2R)—2—((S)—1—(1—((1—(4—((1—((E)—4— (dimetilamino)but-2-enoil)azetidin-3-il)sulfonil)fenil) azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-2(1H-1,2,3-triazol-l-il)etil)ciclopentil)carbamato (Composto
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Figure BR112019020130A2_D0049
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Figure BR112019020130A2_D0050
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Síntese de terc-butil ((IS,2R)-2-((S)-2-amino-l-(1benzilpiperidin-4-il)-1-(3-fluorofenil)etil)ciclopentil) carbamat o (S19) [00232] A uma solução gelada do intermediário S4 (4 g,
8,14 mmol) em tolueno (40 ml) foi adicionado hidreto de diisobutil-aluminio (25% em tolueno, 21,9 ml) sob argônio. Foi então permitido que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura foi resfriada até 0°C e extinta por adição cuidadosa de 1 M de NaOH aquoso (25 ml) . A suspensão foi agitada por mais 10 minutos, e filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila, seco sobre Na2SÜ4 e evaporado. O resíduo foi seco em vácuo, e depois dissolvido em metanol (40 ml) . NaBH4 (616 mg, 16,3 mmol) foi adicionado na mistura, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada em vácuo e diluída com acetato de etila e água. A mistura foi extraída com acetato de etila, seca (Na2SC>4) , e o solvente foi evaporado para gerar o composto do título (3,5 g, 87%) sem purificação adicional.
Síntese de terc-butil ((IS,2R)-2-((S)-1-(1-benzilpiperidin4-il)-1-(3-fluorofenil)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)etil)
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124/138 ciclopentil)carbamato (S20) [00233] A uma solução de S19 bruto (500 mg, 1,01 mmol), oxalaldeido (0,29 ml, 2,52 mmol), AcOH (12 mg, 0,2 mmol) e 4-metilbenzenossulfonohidrazida (206 mg, 1,11 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados e agitados a 60°C de um dia para o outro. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa, e o produto puro foi liofilizado para gerar S20-TFA (260 mg, 47%) sal como um sólido branco.
Síntese de metil ((lS,2R)—2—((S)—l—(l—((l—(4—((l—((E)—4— (dimetilamino)but-2-enoil)azetidin-3-il)sulfonil)fenil) azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-2(1H-1,2,3-triazol-l-il)etil)ciclopentil)carbamato (Composto N° 72) [00234] Composto N° 72 foi sintetizado usando o método descrito para o Composto N° 7 a partir do intermediário S20. ESI-MS m/z 791,51 (M+H)+.
EXEMPLO 4
Síntese de N-((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4-cianofenil) azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)(3-fluorofenil)metil) ciclopentil)acrilamida (Composto N° 80)
Figure BR112019020130A2_D0052
S4 5M S2£
Figure BR112019020130A2_D0053
COElp.StQ K'!
Síntese de terc-butil ((IS,2R)-2-((S)-ciano(3-fluorofenil) (piperidin-4-il)metil)ciclopentil)carbamato (S24) [00235] A uma solução do intermediário S4 (300 mg, 0,61
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125/138 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado Pd/C 10% (65 mg). A mistura foi agitada por 3 h em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (pressão normal). Após o catalisador de Pd/C ter sido removido por filtração, o solvente foi removido por evaporação rotatória para gerar o composto do titulo (230 mg, 94%).
Síntese de terc-butil ((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4cianofenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)(3fluorofenil)metil)ciclopentil)carbamato (S26) [00236] A uma solução do intermediário S24 (245 mg, 0,61 mmol) em acetonitrila (5 ml) foram adicionados metanossulfonato de (1-(4-cianofenil)azetidin-3-il)metila (S25) (195 mg, 0,732 mmol), K2CO3 (168 mg, 1,22 mmol) e Kl (10 mg, 1,22 mmol). A mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A seguir, a mistura foi extraida com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4, e o solvente foi evaporado sob vácuo. O residue foi purificado por coluna instantânea para gerar o composto do titulo (250 mg, 72%).
Síntese de 4-(3-((4-((S)-((1R,2S)-2-aminociclopentil) (ciano)(3-fluorofenil)metil)piperidin-l-il)metil)azetidin-
1-il)benzonitrila (S27) [00237] Composto S26 (250 mg, 0,437 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado a 0°C. Após agitação por 15 min em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo, alcalinizada com NaHCOs saturado, extraida com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob vácuo for etapa seguinte sem purificação adicional.
Síntese de N-((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4-cianofenil)
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126/138 azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)(3-fluorofenil)metil) ciclopentil)acrilamida (Composto N° 80) [00238] 0 intermediário S27 (29 mg, 0,062 mmol) foi redissolvido em diclorometano seco (2 ml) . A seguir, DIPEA (16 mg, 0,123 mmol) e cloreto de acriloila (6,7 mg, 0,074 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação por 0,5 h em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para gerar o Composto N° 80 como um sal de ácido trifluoroacético (20 mg, 62%). ESI-MS m/z 526,47 (M+H)+.
EXEMPLO 5 [00239] Os compostos seguintes foram preparados usando métodos descritos nos Exemplos 1-4 e conhecidos na técnica:
[00240] Composto N° 1: (IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-( (1acriloilazetidin-3-il)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil) piperidin-4-il) (ciano) (3-fluorofenil)metil)ciclopentil metilearbamato; MS (ESI) m/z 678,39 [M+H]+.
[00241] Composto N° 2: (1S, 2R)-2- ( (R) - (1 - ( (1 - (4 - ( (1 acriloilazetidin-3-il)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil) piperidin-4-il)(ciano)(3-fluorofenil)metil)ciclopentil metilearbamato; MS (ESI) m/z 678,39 [M+H]+.
[00242] Composto N° 3: (lS,2R)-2-((S)-(l-((l-(4-((3acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil) piperidin-4-il)(ciano)(3-fluorofenil)metil)ciclopentil metilearbamato; MS (ESI) m/z 714,54 [M+H]+.
[00243] Composto N° 4: (lS,2R)-2-((R)-(l-((l-(4-((3acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil) piperidin-4-il)(ciano)(3-fluorofenil)metil)ciclopentil metilearbamato; MS (ESI) m/z 714,49 [M+H]+.
[00244] Composto N° 5: metil ((IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4
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127/138 ((3-acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil) piperidin-4-il)(ciano)(3-fluorofenil)metil)ciclopentil) carbamato MS (ESI) m/z 714,44 [M+H]+.
[00245] Composto N° 6: metil ((IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4( (1-acriloilazetidin-3-il)sulfonil)fenil)azetidin-3-il) metil)piperidin-4-il)(ciano)(3-fluorofenil)metil) ciclopentil)carbamato; MS (ESI) m/z 678,40 [M+H]+.
[00246] Composto N° 8: metil ((IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1(4- ( (1-acriloilazetidin-3-il)sulfonil)fenil)azetidin-3il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lH-imidazol-l-il)-1-(3fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamato; MS (ESI) m/z 761,46 [M+H]+.
[00247] Composto N° 9: metil ((IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1(4-((3-acrilamidofenil)sulfonil)fenil)-3-fluoroazetidin-3il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lH-imidazol-l-il)-1-(3fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamato; MS (ESI) m/z 815,44 [M+H]+.
[00248] Composto N° 10: (IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-( (4acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil) piperidin-4-il)(ciano)(3-fluorofenil)metil)ciclopentil metilcarbamato; MS (ESI) m/z 714,42 [M+H]+.
[00249] Composto N° 11: (1S, 2R) —2 — ( (R) — (1 — ( (1 — (4 — ( (4 — acrilamidofenil)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil) piperidin-4-il)(ciano)(3-fluorofenil)metil)ciclopentil metilcarbamato; MS (ESI) m/z 714,40 [M+H]+.
[00250] Composto N° 12: metil ((IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4((3-acrilamidofenil)sulfonil)fenil)-3-fluoroazetidin-3il)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3-fluorofenil)metil) ciclopentil)carbamato; MS (ESI) m/z 732,37 [M+H]+.
[00251] Composto N° 13: etil ( (IS,2R)-2-((S)-(1-((1-(4Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 134/151
128/138 ((1-acriloilazetidin-3-il)sulfonil)fenil)-3-fluoroazetidin3-il)metil)piperidin-4-il)(ciano)(3-fluorofenil)metil) ciclopentil)carbamato; MS (ESI) m/z 696.34 [M+H]+.
[00252] Composto N° 14: N-((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1(4-((1-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)fenil)azetidin-3il)metil)piperidin-4-il)(fenil)metil)ciclopentil) acrilamida (racêmica); ESI-MS m/z 627,39 (M+H)+.
[00253] Composto N° 15: N-((IR,2S)-2-((S)-ciano(1-((1(4-((1-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)fenil)azetidin-3-il) metil)piperidin-4-il)(fenil)metil)ciclopentil)acrilamida (racêmica); ESI-MS m/z 627,41 (M+H)+.
[00254] Composto N° 16: metil ((IS,2R)-2-((S)-1-(1-((1(4-((1-acriloilazetidin-3-il)sulfonil)fenil)-3fluoroazetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-etil-lHimidazol-l-il)-1-(3-fluorofenil)etil)ciclopentil)carbamato (enantiômero); ESI-MS m/z 779,36 (M+H)+.
[00255] Composto N° 17: metil ((IS, 2R)-2-((S)-(1-((1-(4((l-acriloilpiperidin-4-il)sulfonil)fenil)azetidin-3il) metil)piperidin-4-il) (ciano) (3-fluorofenil)metil) ciclopentil)carbamato (enantiômero); ESI-MS m/z 706, 38 (M+H)+.
[00256] Composto N° 20 : ESI-MS m/ z 698,42 (M+H)+.
[00257] Composto N° 21 : ESI-MS m/z 712,49 (M+H)+.
[00258] Composto N° 53: (IS, 2R) -2 - ((S)-ciano(3-
fluorofenil)(1-((1-(4-(vinilsulfonil)fenil)azetidin-3-il) metil)piperidin-4-il)metil)ciclopentil metilcarbamato
(racêmico); ESI-MS m/z 595, 28 (M+H)+.
[00259] Composto N° 54 : ESI-MS m/ z 662,42 (M+H)+.
[00260] Composto N° 55 : ESI-MS m/ z 676, 45 (M+H)+.
[00261] Composto N° 56: ESI-MS m/ z 692,48 (M+H)+.
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129/138
[00262] Composto N° 58 : ESI-MS m/ z 813,42 (M+H)+.
[00263] Composto N° 59: ESI-MS m/ z 777,58 (M+H)+.
[00264] Composto N° 60 : ESI-MS m/ z 735,45 (M+H) + ; XH- -RMN
(400 MHz, MeOD) δ 7 , 70 (d, J = 8, 8 Hz ;, 2H) , 7,52-7, 47 (m,
1H) , 7,31 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,25-7,15 (m, 2H) , 6,77-6,70 (m, 1H) , 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,48 (d, J = 15,3 Hz,
1H) , 4,54-4,52 (m, 2H) , 4,29-4,14 (m, 5H) , 4,12-4,06 (m,
1H) , 3,95-3,93 (m, 2H) , 3,79-3, 74 (m, 2H) , 3,69 (s, 3H) ,
3, 58 (t, J = 13 , 6 Hz, 2H) , 3,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3 ,26-
3,19 (m, 1H) , 3,14-3,08 (m, 1H) , 2,90 (s, 6H) , 2,88-2,84 (m, 2H) , 2,63 (t, J= 12,0 Hz, 1H) , 2,30 (d, J= 14,1 Hz, 1H) , 2,03-1, 96 (m, 2H) , 1,87-1,79 (m, 1H) , 1, 68-1,59 (m, 3H) , 1,51-1,42 (m, 2H) , 1,32-1,23 (m, 1H) ; 13 C RMN (100 MHz, MeOD) δ 165, 8, 165, 4, 162, 9, 158,7, 156, 0, 137, 9, 137,8, 133, 0, 131,7, 131, 6, 131,3, 128,4, 125, 4, 124,0, 121, 9, 116, 6, 116, 4, 111, 6, 61,0, 58,7, 56, 7, 56, 1, 56, 0, 55, 8, 53, 7, 52,7, 52,2, 51, 9, 50,2, 50,0, 43, 3, 40,4, 35, 6, 30, 6, 27, 6, 26, 7, 26, 0, 24,3.
[00265] Composto N° 61: ESI-MS m/z 714,36 (M+H)+; A-RMN
(400 MHz, MeOD) δ 7,80 (s, 4H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,
7, 47- -7,42 (m, 1H) , 7,35 (d, J = 7, 6 Hz, 1H), 7,16- -7,12 (m,
1H) , 6, 84 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,47 (m, J = 8, 9 Hz, 2H) ,
6,41-6,36 (m, 2H) , 5, 82-5, 79 (m, 1H) , 4,13 (t, = 7,9 Hz,
3, 90-3, 87 (m, 1H) , 3,71-3,68 (m, 2H) , 3,58-3,51 (m,2H) ,
3,43 (s, 3H) , 3, 42-3, 36 (m, 2H) , 3,21-3,16 (m, 1H) ,3,062,98 (m, 2H) , 2,86-2,80 (m, 1H) , 2,49-2,43 (m, 1H) , 2,26 (d, J= 12,4 Hz, 1H) , 2,15-2,13 (m, 1H) , 1, 97-1, 94 (m, 1H) , 1,841,77 (m, 1H) , 1,73-1, 68 (m, 2H) , 1, 62-1,52 (m, 3H) ,1,47-
1,37 (m, 1H) ; 13C RMN (100 MHz, MeOD) δ 166, 3, 165, 2, 163, 1, 162,8, 158,1, 155,4, 144,1, 139,0, 137,1, 132,1, 131,5,
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 136/151
130/138
131,4, 130,2, 129, 8, 129, 1, 128, 9, 125, 6, 121, 6, 121,0,
116, 5, 116, 3, 111,7, 61,0, 56, 8, 56, 2, 55, 7, 53, 6, 52,3,
49, 9, 49, 7, 40, 9, 35, 0, 30,0, 27, 6, 26, 7, 25, 8, 23, 8.
[00266] Composto N° 62 : ESI-MS m/z 724,47 (M+H)+.
[00267] Composto N° 63: ESI-MS m/z 771,37 (M+H) +; i-H-RMN
(400 MHz, MeOD) δ 8,34 (s, 1H), 7,77-7 ,75 (m, 1H) , 7,71 (d,
J = 8,8 Hz, 2H) , 7,61- 7,58 (m, 1H) , 7,49 (t , J = 8,0 Hz,
1H), 7,45-7,41 (m, 1H) , 7,34 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,16-7,11 (m, 1H) , 6, 92-6, 84 (m, 1H) , 6,53 (d, J = 15,2 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,15-4,11 (m, 2H) , 4,00-3, 98 (m, 2H) , 3, 89-3, 84 (m, 1H) , 3,71-3,68 (m, 2H) , 3,55 (t, J= 12,4 Hz, 2H) , 3, 42-3, 40 (m, 5H) , 3,24-3,16 (m, 1H) , 3, 06-2, 98 (m, 2H) , 2,93 (s, 6H) , 2,86-2,81 (m, 1H) ,
2,45 (t, J= 12,4 Hz, 1H), 2,26-2,22 (m, 1H), 2,15-2,13 (m,
1H) , 1, 98-1, 94 (m, 1H) , 1,84-1,77 (m, 1H) , 1,73-1,52 (m,
5H) , 1,45-1,33 (m, 1H) ; 13C RMN (100 MHz, MeOD) δ 164,38,
162, 73, 158,03, 155,50, 145,18, 140,63, 137,13, 133,79,
132, 80, 131,47, 131,39, 131,03, 128,93, 125, 59, 124,81,
123, 62, 121,59, 119,20, 116, 45, 116,24, 111,66, 60,92,
58,75, 56, 81, 56, 18, 55, 77, 53, 54, 52,29, 49, 49, 49, 28,
43, 26, 40, 97, 35, 03, 30 , 01, 27,59, 26, 71, 25, 76, 23,82.
[00268] Composto N° 64 : ESI-MS m/ z 662,36 (M+H)+.
[00269] Composto N° 65: ESI-MS m/ z 662,28 (M+H)+.
[00270] Composto N° 66: ESI-MS m/ z 836,40 (M+H)+.
[00271] Composto N° 67 : ESI-MS m/ z 818,61 (M+H)+.
[00272] Composto N° 68 : ESI-MS m/ z 724,40 (M+H)+.
[00273] Composto N° 69: ESI-MS m/ z 753,47 (M+H)+.
[00274] Composto N° 70 : ESI-MS m/ z 714,36 (M+H)+.
[00275] Composto N° 71: ESI-MS m/ z 775,47 (M+H)+.
[00276] Composto N° 73: ESI-MS m/ z 858,85 (M+H)+.
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131/138
[00277] Composto N° 74 : ESI-MS m/ z 761, 31 (M+H)+.
[00278] Composto N° 75 : ESI-MS m/ z 763, 41 (M+H)+.
[00279] Composto N° 76: ESI-MS m/ z 627, 55 (M+H)+.
[00280] Composto N° 77 : ESI-MS m/ z 692, 54 (M+H)+.
[00281] Composto N° 78 : ESI-MS m/ z 706, 64 (M+H)+.
[00282] Composto N° 79: ESI-MS m/ z 562, 40 (M+H)+.
EXEMPLO 6
Ensaio de ligação de Menin [00283] Um ensaio de ligação competitiva por polarização de fluoroescência (FP) foi usado para determinar as afinidades de ligação de inibidores de Menin representativos. Uma sonda fluoroescente marcada com FAM foi projetada e sintetizada com base em um peptídeo MLL1 (FAM-MM2). O valor da constante de dissociação em equilíbrio (Kd) de FAM-MM2 para a proteína Menin foi determinado a partir de experimentos de saturação de proteína por monitoramento da polarização de fluoroescência total de misturas compostas pela sonda fluoroescente em uma concentração fixa e a proteína com concentrações crescentes até a saturação total. Diluições seriais da proteína foram misturadas com FAM-MM2 até um volume final de 200 μΐ no tampão de ensaio (PBS com γ-Globulina Bovina 0,02% e DMSO 4%. Triton X-100 0,01% foi adicionado imediatamente antes dos ensaios). A concentração final de FAM-MM2 foi de 2 nM. As placas foram incubadas em temperatura ambiente por 30 minutos com agitação suave para assegurar o equilíbrio. Os valores de FP em unidades de milipolarização (mP) foram medidos usando a leitora de placas Infinite M-1000 (Tecan U.S., Research Triangle Park, NC) em placas pretas de 96 poços com fundo em V Microfluoro 1 (Thermo Scientific,
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132/138
Waltham, MA) em um comprimento de onda de excitação de 485 nm e um comprimento de onda de emissão de 530 nm. 0 valor da Kd de FAM-MM2, que foi calculado pelo ajuste dos aumentos sigmóides de FP dose-dependentes em função das concentrações de proteina usando o software Graphpad Prism 6,0 (Graphpad Software, San Diego, CA), foi determinado como 1,4 nM.
[00284] Os valores da ICso, veja a Tabela 3, de Compostos da Revelação representativos foram determinados em um experimento de ligação competitiva. Misturas de 5 μΐ dos compostos testados em DMSO e 195 μΐ de solução pré-incubada de complexo proteina/sonda no tampão de ensaio foram adicionados nas placas de ensaio, que foram incubadas em temperatura ambiente por 30 minutos com agitação suave. A concentração final da proteina Menin foi de 4 nM, e a concentração final da sonda é 2 nM. Controles negativos contendo somente complexo proteina/sonda (equivalente a 0% de inibição) e controles positivos contendo somente sondas livres (equivalente a 100% de inibição) foram incluidos em cada placa de ensaio. Os valores de FP foram medidos como descrito acima. Os valores da ICso foram determinados por ajuste por regressão não linear das curvas de competição.
Tabela 3
Composto N° IC50 da afinidade de ligação a Menin (μΜ)
1 0,005
2 0,374
3 0,003
4 0,3
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133/138
Composto N° IC50 da afinidade de ligação a Menin (μΜ)
5 0,002
6 0,003
7 0,003
8 0,002
9 0,002
10 0,002
11 2,2
12 0,042
13 0,024
16 0,002
56 0,005
57 0,003
58 0,005
59 0,004
60 >2
61 0,004
62 0,004
63 0,002
64 >10
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134/138
Composto N° IC50 da afinidade de ligação a Menin (μΜ)
65 >10
66 0,001
67 0,002
68 0,007
69 0,009
70 >10
71 0,004
72 0,002
73 0,002
74 0,003
75 0,006
76 0,005
77 0,011
78 0,010
79 1,07
80 0,007
81 0,009
82 0,004
EXEMPLO 6
Inibição do crescimento celular
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 141/151
135/138 [00285] O efeito de Compostos da Revelação representativos sobre a viabilidade celular foi determinado em um ensaio de proliferação de 7 dias. Veja as Tabelas 4, 5 e 6. As células foram mantidas no meio de cultura apropriado com FBS 10% a 37°C e uma atmosfera de CO2 5%.
[00286] As células foram semeadas em uma placa de 9 poços de fundo plano (Corning COSTAR, Corning, NY, cat# 3595) em uma densidade de 2.000-3.000 células/poço em 100 μΐ de meio de cultura. Os compostos foram diluidos serialmente no meio apropriado, e 100 μΐ dos compostos diluídos foram adicionados aos poços apropriados da placa de células. Após a adição de compostos, as células foram incubadas a 37°C em uma atmosfera de CO2 5% por 7 dias. A viabilidade celular foi determinada usando o Cell Counting-8 Kit WST (2-(2-metóxi-4nitrofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-(2,4-disulfofenil)-2Htetrazólio, sal monossódico) (Dojindo Molecular Technologies, Inc., Rockville, MD) de acordo com as instruções do fabricante.
[00287] O reagente WST-8 foi adicionado a cada poço em uma concentração final de 10% (v/v) , e depois as placas foram incubadas a 37 °C por 1-2 horas para o desenvolvimento de cor. A absorbância foi medida a 450 nm usando uma leitora de placas SPECTRAmax PLUS (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . As leituras foram normalizadas para as células tratadas com DMSO e a metade da concentração inibidora máxima (IC50) foi calculada por análise de regressão não linear (sigmóide de quatro parâmetros adaptado com inclinação variável, ajuste de quadrados mínimos, e sem restrição) usando o software GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, La Jolla, CA).
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Tabela 4
Linhagem celular Tipo de tecido Rearranjo genético IC50 na inibição do crescimento celular (nM)
Composto N° 1 Composto N° 5 Composto N° 6 Composto N° 7
MV4-11 AML MLL/AF4 4,3 8, 3 44, 8 2,2
M0LM13 AML MLL/AF9 27,2 41, 4 154 16, 9
M0LM14 AML MLL/AF9 41 78, 8 180 17,6
SEM ALL MLL/AF9 10, 9 39, 6 79 4,7
MonoMacô AML MLL/AF9 84 156 764 67,7
RS4-11 ALL linhagem- B MLL/AF4 8, 8 10, 7 62, 1 5, 9
Tabela 5
N° do Comp. IC50 na inibição do crescimento celular (nM)
MV4-11 MOLM13
57 2,3 15, 4
60 525 1404
67 6 31
72 1 22
73 0,1 6
74 2 14
76 117 313
77 91 1222
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 143/151
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78 65 291
Tabela 6
Linhagem celular Composto N° 57 IC50 na inibição do crescimento celular (nM)
MV4;11 (MLL-AF4) 2,3 nM
MOLM-13 (MLL-AF9) 15,4 nM
MOLM-4 (MLL-AF9) 31,3 nM
SEM (MLL-AF4) 18,0 nM
RS4;11 (MLL-AF9) 9,4 nM
MonoMac6 (MLL-AF9) 10,3 nM
K562 (sem fusão de MLL) 4,5 μΜ
MOLM-16 (sem fusão de MLL) 6, 5 μΜ
SKM-1 (sem fusão de MLL) 0, 9 μΜ
HL-60 (sem fusão de MLL) 1, 6 μΜ
EXEMPLO 7
Ligação covalente à proteína Menin [00289] Dados de espectroscopia de massa indicam que o Composto N° 1 e o Composto N° 3 se ligam covalentemente com a proteína Menin. A proteína Menin humana recombinante foi incubada com o Composto N° 1 ou Composto N° 3 e comparada
com a proteína Menin isoladamente (Menin apo). Veja as
Figs. 1-3.
EXEMPLO 8
[00290] Como mostrado nas Fig. 4, Fig. 5 e Fig. 6, o
Composto N° 57 suprime a expressão dos genes MEIS1 e Η0ΧΆ em
linhagens de células MV4;11 e MOLM13.
[00291] Tendo agora descrito totalmente os métodos, compostos e composições do tema apresentado nesse relatório
Petição 870190122668, de 25/11/2019, pág. 144/151
138/138 descritivo, será subentendido por aqueles técnicos no assunto que o mesmo pode ser realizado dentro de uma faixa ampla e equivalente de condições, formulações e outros
parâmetros, sem afetar o escopo dos métodos, compostos e
composições fornecidos nesse relatório descritivo ou
qualquer modalidade deste.
[00292] Todas as patentes, pedidos de patente e publicações citados nesse relatório descritivo são totalmente incorporados por referência nesse relatório descritivo em sua totalidade.

Claims (71)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado por ter a Fórmula I:
    Figure BR112019020130A2_C0001
    ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que:
    A é selecionado do grupo que consiste em:
    Figure BR112019020130A2_C0002
    A-1 ,χ A-2 & ;
    Ria, Rib e Ric são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, amino, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil e Ci-4 alcóxi;
    Rld e Rle são selecionados independentemente do grupo
    que consiste em hidrogênio e C1-4 alquil; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi, amino, ciano e -CH2R4; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, - -0C (=0) NRllaRllb, —NHC(=0)R5 e -NHZ1;
    R4 é selecionado do grupo que consiste em amino, aril opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído;
    R5 é selecionado do grupo que consiste em -NR12aR12b, CiPetição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 22/42
  2. 2/20
    4 alcóxi e C1-4 alquil;
    Figure BR112019020130A2_C0003
    em que Y está anexado a Z2; ou
    X está ausente;
    Y é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)- e
    -S(=0)2-;
    R6a e R6b são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4 alquil;
    m, n, o, p, q e r são, cada um independentemente, 0, 1, 2 ou 3;
    Z1 é selecionado do grupo que consiste em -C(=O)R7 e -S(=O)2R7;
    Z2 é selecionado do grupo que consiste em —CH=CHR13, -C^CR13, -CH2C1, -CH2Br, -CH2I, alquil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e cicloalquil opcionalmente substituído, desde que Z2 seja -CH=CHR13, -C^CR13, -CH2C1, -CH2Br ou -CH2I, quando R3 é hidrogênio, -0C (=0) NRllaRllb ou -NHC(=O)R5,
    R7 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13, -C^CR13, -CH2CI, -CH2Br e -CH2I;
    R8a e R8b são selecionados independentemente do grupo
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 23/42
  3. 3/20 que consiste em hidrogênio, hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, amino, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil e C1-4 alcóxi;
    R9a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, amino, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil e C1-4 alcóxi;
    R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, Ci-4 alquil e hidróxi;
    Rlla e Rllb são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e C1-4 alquil; ou
    Rlla e Rllb, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo de 4 a 7 membros; e
    R12a e R12b são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4 alquil; ou
    R12a e R12b, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo de 4 a 7 membros;
    R13 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-4 alquil e (amino) alquil;
    R14 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4 alquil; e
    B, B1, B2 e B3 são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em =CR9a- e =N-, desde que pelo menos um de B, B1, B2 e B3 seja =CR9a-.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que:
    X é selecionado do grupo que consiste em X-l, X-2, X-
    3, X-4, X-5 e X-6;
    Z2 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13,
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 24/42
  4. 4/20
    -C^CR13, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I; e
    R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OC (=0) NRllaRllb e -NHC(=0)R5.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que:
    X está ausente;
    Z2 é selecionado do grupo que consiste em alquil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e cicloalquil opcionalmente substituído; e
    R3 é -NHZ1.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que:
    X está ausente;
    Z2 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13 e C^CR13; e
    R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OC (=0) NRllaRllb e -NHC(=0)R5.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado por ter a Fórmula I—A—I: 6 * *
    Figure BR112019020130A2_C0004
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado por ter a Fórmula I—A—II:
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 25/42
    5/20
    Figure BR112019020130A2_C0005
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado por ter a Fórmula I—A—III:
    Figure BR112019020130A2_C0006
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado por ser selecionado do grupo que
    Figure BR112019020130A2_C0007
    F&smàxlà. TI
    Figure BR112019020130A2_C0008
    Figure BR112019020130A2_C0009
    Fórmula. III
    Figure BR112019020130A2_C0010
    FÓEsaila TV
    Figure BR112019020130A2_C0011
    Figure BR112019020130A2_C0012
    F&ÒHiilà. VI
    Figure BR112019020130A2_C0013
    Fotanala VII
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 26/42
    6/20
    Figure BR112019020130A2_C0014
    Formula VXXX
    Figure BR112019020130A2_C0015
    FSimula IX
  9. 9. Composto, reivindicações 1 a 8 de acordo com qualquer uma das ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que men são 0.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que men são 1.
  11. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R8a e R8b são hidrogênio.
  12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado por ter a Fórmula X:
    Figure BR112019020130A2_C0016
    em que:
    X é selecionado do grupo que consiste em X-l, X-2, X3, X-4, X-5 e X-6; ou
    X está ausente;
    Z2 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13 e
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 27/42
    7/20
    -C^CR13; e
    R3 é selecionado do grupo que consiste em -OC (=0) NRllaRllb e —NHC(=O)R5.
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, ou 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado por ter a Fórmula XI:
    Figure BR112019020130A2_C0017
  14. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que X é X-l.
  15. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que o e p são 0.
  16. 16 Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que o e p são 1.
  17. 17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que X é X-2.
  18. 18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que q e r são 0.
  19. 19 Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que q e r são 1
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 28/42
    8/20
  20. 20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que X é X-3.
  21. 21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que B, B1, B2 e B3 são =CR9a-.
  22. 22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que X é X-4.
  23. 23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que B, B1, B2 e B3 são =CR9a-.
  24. 24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que X é X-5.
  25. 25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que B, B1, B2 e B3 são =CR9a-.
  26. 26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que X é X-6.
  27. 27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que B, B1, B2 e B3 são =CR9a-.
  28. 28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21, 23, 25 ou 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R9a é hidrogênio.
  29. 29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 4 a 28, ou um sal farmaceuticamente
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 29/42
    9/20 aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R3 é -OC (=O)NRllaRllb.
  30. 30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que Rlla é -CH3 e Rllb é hidrogênio.
  31. 31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 4 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R3 é —NHC(=O)R5.
  32. 32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo que consiste em -OCH3 e -CH2CH3.
  33. 33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que Z2 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CH2 e -C^CH.
  34. 34. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado por ter a Fórmula XII:
    Rí®
    Figure BR112019020130A2_C0018
    em que Z2 é selecionado do grupo que consiste em alquil, aril opcionalmente substituido, heteroaril opcionalmente substituído e cicloalquil opcionalmente substituído.
  35. 35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado por ter a Fórmula XIII:
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 30/42
    10/20
    Figure BR112019020130A2_C0019
  36. 36. Composto, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R7 é -CH=CH2-.
  37. 37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado por ter a Fórmula XIV:
    Figure BR112019020130A2_C0020
    XIV.
  38. 38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R5 é -OMe.
  39. 39. Composto caracterizado por ter a Fórmula XV:
    Ría
    Figure BR112019020130A2_C0021
    ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que:
    Rla e Rlb são selecionados cada um independentemente,
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 31/42
    11/20 do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, amino, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil e C1-4 alcóxi;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi, amino, ciano e -CH2R4;
    R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OC (=0) NRllaRllb, -NHC(=O)R5 e -NHZ1;
    R4 é selecionado do grupo que consiste em amino, aril opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído;
    R5 é selecionado do grupo que consiste em -NR12aR12b, Ci4 alcóxi e C1-4 alquil;
    Z1 é selecionado do grupo que consiste em -C(=O)R7 e -S(=O)2R7;
    Z2 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13, C^CR13, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, alquil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e cicloalquil opcionalmente substituído, desde que Z2 seja -CH=CHR13, -C^CR13, -CH2C1, -CH2Br ou CH2I, quando R3 é hidrogênio, -OC (=0) NRllaRllb ou -NHC(=0)R5,
    R7 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13, C^CR13, -CH2CI, -CH2Br e -CH2I;
    Rlla e Rllb são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e C1-4 alquil; ou
    Rlla e Rllb, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo de 4 a 7 membros; e
    R12a e R12b são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e C1-4 alquil; ou
    R12a e R12b, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo de 4 a 7
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 32/42
    12/20 membros;
    R13 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-4 alquil e (amino) alquil; e s é 2, 3, 4 ou 5.
  40. 40. Composto caracterizado por ter a Fórmula XVI:
    R18
    Figure BR112019020130A2_C0022
    ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que:
    Rla e Rlb são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, amino, Ci-4 alquil, Ci-4 haloalquil e Ci-4 alcóxi;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi, amino, ciano e -CH2R4;
    R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OC (=0) NRllaRllb, -NHC(=O)R5 e -NHZ1;
    R4 é selecionado do grupo que consiste em amino, aril opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído;
    R5 é selecionado do grupo que consiste em -NR12aR12b, Ci4 alcóxi e C1-4 alquil;
    Z1 é selecionado do grupo que consiste em -C(=O)R7 e -S(=O)2R7;
    Z2 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13, C^CR13, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, alquil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 33/42
    13/20 cicloalquil opcionalmente substituído, desde que Z2 é -CH=CHR13, -C^CR13, -CH2C1, -CH2Br ou CH2I, quando R3 é hidrogênio, -OC (=0) NRllaRllb ou -NHC(=O)R5,
    R7 é selecionado do grupo que consiste em -CH=CHR13, C^CR13, -CH2CI, -CH2Br e -CH2I;
    Rlla e Rllb são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e C1-4 alquil; ou
    Rlla e Rllb, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo de 4 a 7 membros; e
    R12a e R12b são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e C1-4 alquil; ou
    R12a e R12b, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um heterociclo de 4 a 7 membros;
    R13 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquil e (amino) alquil; e t é 2, 3, 4 ou 5.
  41. 41. Composto caracterizado por ter a
    Fórmula XVII:
    ou um
    Figure BR112019020130A2_C0023
    Figure BR112019020130A2_C0024
    XVII.
    sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste em que:
    Rla e
    Rlb são selecionados, cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, hidroxi amino, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil e C1-4 alcóxi;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em hidroxi
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 34/42
    14/20 amino, ciano e -CH2R4;
    R4 é selecionado do grupo que consiste em amino, aril opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído;
    Z1 é selecionado do grupo que consiste em -C(=O)R7 e -S(=O)2R7;
    R7 é selecionado do grupo que consiste em —CH=CHR13 -C^CR13, ------------------------1 CH2C1, -CH2Br e -CH2I; Rl° é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio halo, Ci -4 alquil e hidróxi; e R8c é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio
    halo, ciano, hidróxi, amino, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil e C1-4 alcóxi.
  42. 42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R2 é ciano.
  43. 43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R2 é -CH2R4 e R4 é heteroaril opcionalmente substituído.
  44. 44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R4 é:
    Figure BR112019020130A2_C0025
  45. 45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R10 é hidrogênio.
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 35/42
    15/20
  46. 46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que R10 é flúor.
  47. 47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que Rla e Rlb são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio.
  48. 48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33, 37-40, ou 42-47, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que Z2 é -CH=CHR13 e R13 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4 alquil.
  49. 49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, 37 a 40, ou 42 a 47, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que:
    Z2 é —CH=CHR13;
    R13 é —CH2—NR22cR22d; e
    R22c e R22d são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4 alquil, ou
    R22c e R22d são tomados em conjunto para formar um heterociclo opcionalmente substituído de 4 a 8 membros.
  50. 50. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado pelo fato de que o composto é qualquer um ou mais dos compostos da Tabela 1.
  51. 51. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o composto é metil ((1S,2R)-
    2-((S)-ciano(1-(3-(4-((1—((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 36/42
    16/20 azetidin-3-il)sulfonil)fenoxi)propil)piperidin-4-il)(3fluorfenil) metil) ciclopentil)carbamato, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.
  52. 52. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em metil ((IS,2R)-2-((R)-(4-(2-(4-((1acriloilazetidin-3-il)sulfonil)fenoxi)etoxi)fenil)(ciano) (3-fluorfenil) metil)ciclopentil)carbamato e metil ((1S,2R)-
    2- ((S)—(4—(2—(4—((1-acriloilazetidin-3-il)sulfonil)fenoxi) etoxi)fenil)(ciano)(3-fluorfenil)metil)ciclopentil) carbamato, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.
  53. 53. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
    N-((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4-cianofenil)azetidin-
    3- il)metil)piperidin-4-il)(3-fluorfenil)metil)ciclopentil) etanossulfonamida;
    N-((lS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4-cianofenil)azetidin3-il)metil)piperidin-4-il)(3-fluorfenil)metil)ciclopentil) acrilamida;
    2-cloro-N-((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4-cianofenil) azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)(3-fluorfenil)metil) ciclopentil)acetamida; e
    N-((IS,2R)-2-((S)-ciano(1-((1-(4-cianofenil)azetidin3-il)metil)piperidin-4-il)(3-fluorfenil)metil)ciclopentil) propiolamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes.
  54. 54. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido em qualquer uma
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 37/42
    17/20 das reivindicações 1 a 53, ou um sal f armaceuticamente aceitável ou solvato deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
  55. 55. Método de tratamento de um paciente, o método caracterizado por compreender a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 53, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que o paciente possui câncer, um distúrbio autoimune crônico, uma condição inflamatória, um distúrbio proliferativo, sépsis ou
    uma infecção viral. 56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o paciente possui câncer. 57. Método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o câncer é qualquer um ou
    mais dos cânceres da Tabela 2.
  56. 58. Método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia monocitica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocitica crônica, leucemia de linhagem mista, carcinoma NUT da linha média, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de pequenas células, neuroblastoma, linfoma de Burkitt, câncer cervical, câncer esofágico, câncer ovariano, câncer cólonretal, câncer de próstata e câncer de mama.
  57. 59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 58, caracterizado por compreender ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente terapêutico útil no tratamento da doença ou condição.
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    18/20
  58. 60. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada por ser usada no tratamento de câncer, um distúrbio autoimune crônico, uma condição inflamatória, um distúrbio proliferativo, sépsis ou uma infecção viral.
  59. 61. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 60, caracterizada por ser usada no tratamento de câncer.
  60. 62. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que o câncer é qualquer um ou mais dos cânceres da Tabela 2.
  61. 63. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia monocitica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocitica crônica, leucemia de linhagem mista, carcinoma NUT da linha média, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de pequenas células, neuroblastoma, linfoma de Burkitt, câncer cervical, câncer esofágico, câncer ovariano, câncer cólon-retal, câncer de próstata e câncer de mama.
  62. 64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado por ser usado no tratamento de câncer, um distúrbio autoimune crônico, uma condição inflamatória, um distúrbio proliferativo, sépsis ou uma infecção viral.
  63. 65. Composto, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado por ser usado no tratamento de câncer.
  64. 66. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o câncer é qualquer um ou
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 39/42
    19/20 mais dos cânceres da Tabela 2.
  65. 67. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia monocitica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocitica crônica, leucemia de linhagem mista, carcinoma NUT da linha média, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de pequenas células, neuroblastoma, linfoma de Burkitt, câncer cervical, câncer esofágico, câncer ovariano, câncer cólonretal, câncer de próstata e câncer de mama.
  66. 68. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 53, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratamento de câncer, um distúrbio autoimune crônico, uma condição inflamatória, um distúrbio proliferativo, sépsis ou uma infecção viral.
    69. Uso, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado por ser para tratamento de câncer. 70 . Uso, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o câncer é qualquer um ou mais dos cânceres da Tabela 2 . 71. Uso, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado
    pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia monocitica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocitica crônica, leucemia de linhagem mista, carcinoma NUT da linha média, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de pequenas células, neuroblastoma, linfoma de Burkitt, câncer cervical, câncer esofágico, câncer ovariano, câncer cólon-retal, câncer de próstata e câncer de mama.
    Petição 870190096246, de 26/09/2019, pág. 40/42
    20/20
  67. 72. Kit caracterizado por compreender o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 53, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, e instruções para administração do composto, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, a um paciente que possui câncer, um distúrbio autoimune crônico, uma condição inflamatória, um distúrbio proliferativo, sépsis ou uma infecção viral.
  68. 73. Kit, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o paciente possui câncer.
  69. 74. Kit, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o câncer é qualquer um ou mais dos cânceres da Tabela 2 .
  70. 75. Kit, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia monocitica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocitica crônica, leucemia de linhagem mista, carcinoma NUT da linha média, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de pequenas células, neuroblastoma, linfoma de Burkitt, câncer cervical, câncer esofágico, câncer ovariano, câncer cólon-retal, câncer de próstata e câncer de mama.
  71. 76. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 75 caracterizado por compreender ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
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