ES2899936T3 - Piperidinas como inhibidores de meninas - Google Patents

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ES2899936T3 ES17722968T ES17722968T ES2899936T3 ES 2899936 T3 ES2899936 T3 ES 2899936T3 ES 17722968 T ES17722968 T ES 17722968T ES 17722968 T ES17722968 T ES 17722968T ES 2899936 T3 ES2899936 T3 ES 2899936T3
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Angelo Aguilar
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Shilin Xu
Tianfeng Xu
Denzil Bernard
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Abstract

Un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula VIi: **(Ver fórmula)** en donde: X-Y se selecciona del grupo que consiste en -N(R1a)-C(=O)-; -C(=O)-O-; -C(=O)-N(R1b)-; -CH2N(R1c)-CH2-; -C(=O)N(R1d)-CH2-; -CH2CH2-N(R1e)-; -CH2N(R1f)-C(=O)-; y -CH2O-CH2-; o X e Y no forman un enlace químico, y X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y Y se selecciona del grupo que consiste en ciano, hidroxi y -CH2-R12; R1ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R1b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y aralquilo; R1c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, (cicloalquil)alquilo, (heterocicloalquil)alquilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo y alcoxicarbonilo; R1d se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y aralquilo; R1e se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y (ariloxi)alquilo; R1f se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y aralquilo; R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y -NHC(=O)-R16; R16 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido; R17a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, (cicloalquil)alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxi y carboxialquilo; y R17b y R17c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.

Description

DESCRIPCIÓN
Piperidinas como inhibidores de meninas
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la invención
[0001] La presente invención proporciona compuestos como inhibidores de menina y su uso en métodos terapéuticos para tratar condiciones y enfermedades en las que la inhibición de la menina proporciona un beneficio.
Antecedentes de la técnica
[0002] La leucemia de linaje mixto (LLM) es un protooncogén que se descubrió originalmente en el sitio de translocaciones cromosómicas en las leucemias humanas. Debido a las translocaciones cromosómicas, LLM se fusiona con más de 40 proteínas asociadas diferentes para producir una colección diversa de proteínas de fusión quiméricas. La proteína LLM es una histona metiltransferasa que modifica covalentemente la cromatina y está mutada en ciertos subconjuntos de leucemia aguda. Muchos de los socios de fusión activan constitutivamente nuevas propiedades efectoras transcripcionales de LLM que a menudo se correlacionan con su potencial oncogénico en modelos animales de leucemia aguda. LLM normalmente se asocia con un grupo de cofactores altamente conservados para formar un complejo macromolecular que incluye menina, un producto del gen supresor de tumores MEN1. El gen MEN1 está mutado en tumores endocrinos hereditarios y esporádicos.
[0003] La menina participa en una red diversa de interacciones proteína-proteína. Cierpicki y Grembecka, Future Med. Chem. 6: 447-462 (2014). La sobreexpresión de menina conduce a la inhibición de las células transformadas con Ras. La menina interactúa con los factores de transcripción JunD y NF-kB y reprime su activación de la transcripción génica. Los estudios sobre estas proteínas que interactúan sugieren que la menina ejerce sus efectos predominantemente a través de efectos inhibidores sobre la transcripción. Pero una posibilidad alternativa es que la menina medie sus efectos a través de la activación transcripcional de genes diana. Además, la menina interactúa con RPA2, un componente de una proteína de unión al ADN monocatenario involucrada en la reparación y replicación del ADN. La menina también interactúa con FANCD2, una proteína nuclear que desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la estabilidad del genoma con el producto del gen 1 del cáncer de mama (Breal).
[0004] Los mecanismos por los que menina, que no tiene una homología significativa con otras proteínas, funciona como un supresor de tumor no se conocen completamente. La menina juega un papel en la regulación de la proliferación celular porque los ratones knockout Men1 muestran una mayor proliferación en los tejidos neuroendocrinos, la modulación a la baja de la menina en las células epiteliales aumenta la proliferación y los fibroblastos knockout Men1 proliferan más rápidamente que las células de tipo salvaje según lo evaluado por la incorporación de timidina tritiada. Las células MEN1 también tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. La menina interactúa con los promotores de los genes HOX.
[0005] Ciertas proteínas de fusión LLM oncogénicas se asocian de forma estable con menina a través de una interacción de alta afinidad que se requiere para la iniciación de la leucemia mediada por LLM. La menina es esencial para el mantenimiento de la transformación mieloide asociada a LLM pero no inducida por otros oncogenes. La ablación genética aguda de la menina invierte la expresión del gen Hox mediada por complejos asociados con el promotor LLM-menina y elimina específicamente la detención de la diferenciación y las propiedades oncogénicas de los blastos leucémicos transformados por LLM.
[0006] Las proteínas de fusión LLM, una consecuencia de aberraciones genéticas adquiridas, transforman células hematopoyéticas a través de dos mecanismos alternativos, ya sea por actividad efectora transcripcional constitutiva o induciendo dimerización y oligomerización LLM forzada. Ambos mecanismos dan como resultado la expresión inapropiada de un subconjunto de genes HOX, en particular HOXA9, cuya expresión constante es un rasgo característico de las leucemias LLM humanas.
[0007] La menina interactúa con activadores de la transcripción, por ejemplo, sc-Myb, MLL1, SMAD 1,3,5, Pem, Runx2, Hlbx9, ER, PPAK y, receptor de vitamina D, represores de la transcripción, por ejemplo, JunD, Sin3A, HDAC, EZH2, PRMT5, NFkB, Sirt1, CHES1, proteínas de señalización celular, p. ej., AkT, s Os 1/GEF, p-catenina, SMAD 1,3,5, NPkB, ER, PPARy, receptor de vitamina D y otras proteínas, por ejemplo, ciclo celular: RPA2, ASK; Reparación del ADN: FANCD2; estructura celular: GFAP, vimenten, NMMHCIIA, IQGAP1; Otros: HSP70, CHIP, ("proteínas que interactúan con menina") implicadas en la regulación de la transcripción de genes y la señalización celular. Matkar, Trends in Biochemical Sciences 38: 394-402 (2013). Targeting menin interactions, e.g., menin-MLL interaction, with small molecules represents an attractive strategy to develop new anticancer agents. See, e.g., Cierpicki and Grembecka, Future Med. Chem. 6:447-462 (2014); He et al., J. Med. Chem. 57:1543-1556 (2014); y Borkin y col., Cancer Cell 27: 589-602 (2015).
[0008] Las moléculas pequeñas que interrumpen la interacción de LLM y menina se dan a conocer en la patente de Estados Unidos números 9.212.180 y 9.216.993; y las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE.UU. Nos 2011/0065690; 2014/0275070; 2016/0045504; y 2016/0046647. Los péptidos que interrumpen la interacción de LLM y menina se describen en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. N° 2009/0298772. El documento WO 2014/200479 establece que "se refiere en general a compuestos que inhiben la unión de menina y proteínas de fusión LLM o LLM y métodos de uso de las mismas".
[0009] Existe una necesidad continua de nuevos agentes, por ejemplo, moléculas pequeñas, para tratar el cáncer y otras enfermedades sensibles a la inhibición menina.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0010] La presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, que tiene la Fórmula Vli:
Figure imgf000003_0001
en la que:
X-Y se selecciona del grupo que consiste en
-N(R1a)-C(=O)-;
-C(=O)-O-;
-C(=O)-N(R1b)-;
-CH2N(R1c)-CH2-;
-C(=O)N(R1d)-CH2-;
-CH2CH2-N(R1e)-;
-CH2N(R1f)-C(=O)-; y
-CH2O-CH2-; o
X e Y no forman un enlace químico, y
X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; e
Y se selecciona del grupo que consiste en ciano, hidroxi y -CH2-R12;
R1ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R1b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R1c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, (cicloalquil) alquilo, (heterocicloalquil)alquilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo y alcoxicarbonilo;
R1d se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R1e se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y (ariloxi)alquilo;
R1f se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y aralquilo;
R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
R12 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y -NHC(=O)-R16;
R16 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R17a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, (cicloalquil) alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxi y carboxialquilo; y
R17b y R17c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi, y haloalcoxi.
[0011] La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0012] La presente invención también proporciona los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, o solvatos del mismo, para uso en el tratamiento del cáncer, un trastorno autoinmune crónico, una condición inflamatoria, un trastorno proliferativo, sepsis, o una infección vírica.
[0013] En un aspecto, la presente divulgación proporciona piperidinas, y análogos relacionados, representado por una cualquiera o más de Fórmulas I-VI, VII, VIII, VIII-A, VIII-B, VIII-C, VIII-D, VIII -E, VIII-F, VIII-G, VIII-H, IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IXE, IX-F, IX-G, IX-H, X, XA, XB, XC, XD, XE, XF, XG, XH, Xi, Xi-A, Xi-B, Xi-C, Xi-D, Xi-E, Xi-F, Xi-G o Xi-H a continuación y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, denominados colectivamente en el presente documento como "Compuestos de la divulgación". Los compuestos de la divulgación son inhibidores de menina y/o intermedios sintéticos que pueden usarse para preparar inhibidores de menina. Los compuestos de la divulgación son útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que la inhibición de la menina proporciona un beneficio terapéutico a un paciente.
[0014] En otro aspecto, la presente descripción proporciona métodos de tratamiento de una afección o enfermedad mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación a un paciente, por ejemplo, un ser humano, en necesidad del mismo. La enfermedad o afección se puede tratar mediante inhibición de menina, por ejemplo, un cáncer, por ejemplo, leucemia, un trastorno autoinmune crónico, una afección inflamatoria, un trastorno proliferativo, sepsis o una infección viral. También se proporcionan métodos para prevenir la proliferación de células proliferantes no deseadas, tales como cáncer, en un sujeto que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación a un sujeto con riesgo de desarrollar una afección caracterizada por proliferación de células no deseadas. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación reducen la proliferación de células no deseadas induciendo apoptosis y/o diferenciación en esas células.
[0015] En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para inhibir menina en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la descripción.
[0016] En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación y un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0017] En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de la divulgación y un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso para tratar enfermedades o condiciones en las que la inhibición de la menina proporciona un beneficio, por ejemplo, cáncer.
[0018] En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende: (a) un compuesto de la invención; (b) un segundo agente terapéuticamente activo; y (c) opcionalmente un excipiente y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0019] En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección de interés, por ejemplo, cáncer.
[0020] En otro aspecto, la presente descripción proporciona un uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección de interés, por ejemplo, cáncer.
[0021] En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un kit que comprende un compuesto de la divulgación, y, opcionalmente, una composición envasada que comprende un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad o afección de interés, y un prospecto de direcciones que contienen para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección, por ejemplo, cáncer.
[0022] En otro aspecto, la presente descripción proporciona métodos de preparación de compuestos de la divulgación.
[0023] Ha de entenderse que tanto el resumen anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas solamente, y no son restrictivas de la invención como se reivindica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS DIBUJOS
[0024]
La figura 1 es un gráfico de barras que muestra el efecto de Comp. N°. 210 y Comp. N°. 366 en los genes MOLM-13 MEIS1, HOX7, HOX10 y MYB después de 4 días de tratamiento.
La figura 2 es un gráfico de barras que muestra el efecto de Comp. N° 210 y Comp. N° 366 en los genes MV4-11 MEIS1, HOX7, HOX10 y MYB después de 4 días de tratamiento.
La figura 3 es un gráfico de barras que muestra el efecto de Comp. N° 366 y Comp. N° 238 en los genes MOLM-13 MEIS1, HOX7, HOX10 e ITGAM después de 66 horas de tratamiento.
La figura 4 es un gráfico de barras que muestra el efecto Comp. N° 366 y Comp. N° 215 sobre los genes MOLM-13 MEIS1, HOX7, HOX9, HOX10 y HOX11 después de 40 horas de tratamiento.
La figura 5 es un gráfico de barras que muestra el efecto Comp. N°. 366 y Comp. N°. 215 en los genes MV4-11 MEIS1, HOX7, HOX10 y HOX11 después de 40 horas de tratamiento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0025] Los compuestos de la descripción son inhibidores menina y/o intermedios sintéticos usados para preparar los inhibidores de menina.
[0026] En una realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula I:
Figure imgf000005_0001
y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos; en donde:
Figure imgf000005_0002
es un tienilo fusionado o grupo fenilo condensado,
G se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
W1 está ausente o -CH2-;
Z1 se selecciona del grupo que consta de -C(R)(-E1-R4a)-, -N(-E1-R4a)- y -C[-N(-E2-R4b) (R4h)](R5a)-, es decir,
Z1 es:
Figure imgf000006_0002
W2 está ausente o -CH2-;
Z2 se selecciona del grupo que consiste en -N(-E3-R4c)- y -C[-N(-E4-R4d)(R4i)](R5b)-;
W3 está ausente o -CH2-;
Z3 se selecciona del grupo que consiste en -N(-E5-R4e)- y -C[-N(-E6-R4f)(R4j)](R5c)-;
= es un enlace sencillo o doble, con la condición de que cuando es un enlace doble, R6h y R6¡ estén ausentes;
Q1 y Q2 son cada uno independientemente CH o N;
X-Y se selecciona del grupo que consiste en:
-N(R1a)-C(=O)-;
-C(=O)-O-;
-C(=O)-N(R1b)-;
-CH2N(R1c)-CH2-;
-C(=O)N(R1d)-CH2-;
-CH2CH2-N(R1e)-;
-CH2N(R1f )-C(=O)-; y
-CH2O-CH2-; o
X e Y no forman un enlace químico, y
X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y
Y se selecciona del grupo que consiste en ciano, hidroxi y -CH2-R12;
E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9 y E10 se seleccionan cada uno independiente en:
-C(=O)-;
-C(=O)N(R13)-;
-[C(R14a)(R4b)]mO-;
-[C(R14a)(R14b)]N(R15)-;
-[C(R14c)(R14d)]
-CH2(=O)-; y
-S(=O)2-; o
E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9 y E10 están cada uno independientemente ausentes;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R1ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R1b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R1c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, (cicloalquil)alquilo, (heterocicloalquil)alquilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo y alcoxicarbonilo;
R1d se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R1e se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y (ariloxi)alquilo;
R1f se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y aralquilo;
R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g, R4k, R41 y R4m se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo, (heterociclo)alquilo y (heteroaril)alquilo;
R4h, R4i y R4j se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R5a, R5b, R5c y R5d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g y R6h se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R6i se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halo;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e y R7f se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R7g se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y halo;
R8a, R8b, R8c y R8d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R8e se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y halo;
R9a y R9b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
R10a y R10b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
R11a y R11b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
R12 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y -NHC(=O)-R16;
m es 2, 3, 4, o 5,
n es 1, 2, 3, 4, o 5
R13se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R14a y R14bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R14cy R14d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y
R16 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido.
[0027] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula II:
y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos, en donde R2, R3a, R3b, G, X, e Y son como se define en relación con la Fórmula I.
[0028] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula NI:
Figure imgf000008_0001
y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R2, R3a, R3b, G, X y Y son como se definen en relación con la Fórmula I.
[0029] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas lili y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que G es G-1. En otra forma de realización, W 1 está ausente. En otra forma de realización, es un enlace sencillo y R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h y R6¡ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-3 alquilo. En otra forma de realización, W 1 está ausente, es un enlace sencillo, y R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R®, R6g, R6h y R6¡ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y C1-3 alquilo. En otra forma de realización, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h y R6i son cada uno hidrógeno.
[0030] En otra forma de realización, E1 es -C(=O)-. En otra forma de realización, E1 es -C(=O)N(R13)-. En otra forma de realización, E1 es -[C(R14a )(R14b)]mO-. En otra forma de realización, E1 es -[C(R14a )(R14b)]mN(R15)-. En otra forma de realización, E1 es -[C(R14c)(R14d)]n-. En otra forma de realización, E1 es -[C(R14c)(R14d)]n,- y n es 1 o 2 y R14cy R14d son cada uno hidrógeno. En otra forma de realización, E1 es -CH2(=O)-. En otra forma de realización, E1 es -S(=O)2-. En otra forma de realización, E1 está ausente.
[0031] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas INI, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos del mismo, donde G es G-2. En otra forma de realización, W2 está ausente. En otra forma de realización, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f y R7g se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-3 alquilo. En otra forma de realización, W2 está ausente y R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f y R7g se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-3 alquilo. En otra forma de realización, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f y R7g son cada uno hidrógeno.
[0032] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-III, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos del mismo, donde G es G-3. En otra forma de realización, W3 está ausente. En otra forma de realización, R8a, R8b, R8c, R8d y R8e se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-3 alquilo. En otra forma de realización, W3 está ausente y R8a, R8b, R8c, R8d y R8e se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-3 alquilo. En otra forma de realización, R8a, R8b, R8c, R8d y R8e son cada uno hidrógeno.
[0033] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por una cualquiera de las Fórmulas I-III y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que G es G-4.
[0034] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-III, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos del mismo, donde G es G-5.
[0035] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-III, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos del mismo, donde G es G-6.
[0036] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-III, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos del mismo, donde G es G-7.
[0037] En otra forma de realización, compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas IIII, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos del mismo, donde G se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000009_0001
con la condición de que Q1 es N y Q2 se selecciona del grupo que consiste en CH y N, y R4a, R4b, R4c, R4g, E1, E2, E3, E4, E5, E6 y E7 son como se definieron en relación con la Fórmula I. En otra forma de realización, E1,
E2, E3, E4, E5, E6 y E7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -C(=O)-, -C(=O)N(R3)-[C(R14b)]mO-, -[C(R14a)(R15)-, -[C(R14c)(R14d)] - CH2(=O)-, y -S(=O)2-. En otra forma de realización, E1, E2, E3, E4, E5, E6 y E7 están ausentes.
[0038] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas INI, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos, en los que G se selecciona del grupo constituido por:
Figure imgf000009_0002
R, R4a, R4m, E1 y E10 son como se definen en relación con la Fórmula I. En otra forma de realización, E1 es -[C(R14c)(R14d)]n-, R14cy R14dson hidrógeno, y n es 1 o 2. En otra forma de realización, e 10 es -[C(R14a)(R14b)]mO", R14c y R14d son hidrógeno, y m es 2, 3, o 4.
[0039] En otra forma de realización los compuestos de la divulgación son compuestos representados por una cualquiera de las Fórmulas I-III y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que G es G1,
G2, G3 o G4; R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4fy R4g se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo, y (heteroaril)alquilo; y R2, R3a, R3b, E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, X, e Y son
como se definen en relación con la Fórmula I. En otra forma de realización, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4fy R4g son cada uno alquilo. En otra forma de realización, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4fy R4g son cada uno cicloalquilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno arilo opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno heterociclo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno aralquilo. En otra forma de realización, R4a, R4b,
R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno (heteroaril)alquilo.
[0040] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula
IV:
Figure imgf000010_0001
y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos, en donde R2, R3a, R3b, R4a, R6a, R6c, R6e, R6g, E1, X e Y son como se definen en conexión con la Fórmula I. En otra forma de realización, E1 es -[C(R14a)(R14b)]mO- y R4a se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
[0041] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula V:
Figure imgf000010_0002
y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos, en donde R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, (cicloalquil)alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, sulfonamido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxi, y carboxialquilo; R16b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y R2, R3a, R3b, X e Y son como se definen en conexión con la Fórmula I.
[0042] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula Vli:
Figure imgf000011_0001
y las sales, hidratos, y solvatos de los mismos, en los que R17a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, (cicloalquil)alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclosulfonilo, sulfonamido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxi y carboxialquilo; R17b y R17c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y R2, R3a, R3b, X, e Y son como se define en relación con la Fórmula I. En otra forma de realización, R17a se selecciona del grupo que consiste en alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo; R17b es hidrógeno; y R17c es hidrógeno.
[0043] En otra forma de realización, compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos, en donde R2 cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y aralquilo. En otra forma de realización, R2 es cicloalquilo no sustituido. En otra forma de realización, R2 está sustituido cicloalquilo.
[0044] En otra forma de realización, compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos, en el que R2 es un radical, es decir, un cicloalquilo sustituido, que tiene la Fórmula VII:
Figure imgf000011_0002
R18 se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo, (heterociclo)alquilo, -OC(=O)-amino opcionalmente sustituido, -N(R19a)C(=O)-R19b y -N(R20a)SO2-R20b; R19a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi, alquilo y arilo opcionalmente sustituido; y R20a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R20b se selecciona del grupo que consiste en amino, alquilo y arilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, R18 se selecciona del grupo que consiste en alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilcarboxilo, opcionalmente alquilsulfonialquilo sustituido., cicloalquilo, alquenilo, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo y (heterociclo)alquilo opcionalmente sustituidos. En otra forma de realización, R18 se selecciona del grupo que consiste en -OC(=O)-amino y -NHC(=O)-R19b.
[0045] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
en la que "*" indica el punto de unión al resto de la molécula.
[0046] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula VIII:
Figure imgf000014_0002
y la sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos, en donde R3a, R3b, R4a, R18, E1, X, e Y son como se definen en conexión con la Fórmula I. En otra forma de realización, R18 se selecciona del grupo que consiste en -OC(=O)-amino y -NHC(=O)-R19b, en donde R19b se selecciona del grupo que consiste en de amino, alcoxi y alquilo.
[0047] En otra forma de realización, compuestos de la divulgación son compuestos representados por una cualquiera o más de las Fórmulas VIII-A, VIII-B, VIII-C, VIII-D, VIII-E, VIII-F, VIII-G, o VIII-H:
Figure imgf000014_0003
R4a R4a R4a
Formula VIII-A Formula VIII-B Formula VIII-C
Figure imgf000015_0001
y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que R3a, R3b, R4a, R18, E1, X e Y son como se definen en relación con la Fórmula VIM. En otra forma de realización, R18 se selecciona del grupo que consiste en -OC(=O)-amino y -NHC(=O)-R19b, en el que R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi y alquilo.
[0048] En otra forma de realización, compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, VIII, VIII-A, VIII-B, VIII-C, VIII-D, VIII-E, VIII-F, VIII-G, o VIII-H, y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que X-Y se selecciona del grupo que consiste en -N(R1a)-C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-N(R1b)-, -CH2N(R1c)-CH2-, -C(=O)N(R1d)-CH2-, -CH2CH2- N(R1e)-, -CH2N(R1f)-C(=O)- y -CH2O-CH2-. En esta forma de realización, X e Y se toman juntos para formar un enlace químico, y el radial enumerado a la izquierda del enlace químico corresponde a X, y está unido al anillo A, y el radical enumerado a la derecha corresponde a Y y está unido a -C(R2)(G)-. Por ejemplo, cuando X-Y es -N(R1a)-C(=O)-, X es -N(R1a)-, y está unido al anillo A e Y es -C(=O)-, y está unido a -C(R2)(G)-; cuando X-Y es -C(=O)-O', X es -C(=O)-, y está unido al anillo A e Y es -O', y está unido a -C(R2)(G)-; cuando X-Y es -C(=O)-N(R1b)-, X es -C(=O)-, y está unido al anillo A e Y es -N(R1b)-, y está unido a -C(R2)(G)-; etc.
[0049] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas IVI, VIII, VIII-A, VIII-B, VIII-C, VIII-D, VIII-E, VIII-F, VIII -G, o VIII-H, y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que X e Y no forman un enlace químico y X es hidrógeno. En otra forma de realización, Y se selecciona del grupo que consiste en ciano y -CH2-R12 En otra forma de realización, Y es ciano. En otra forma de realización, Y es -CH2-R12
[0050] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula IX:
Figure imgf000016_0001
y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos del mismo, donde X-Y es -CH2N(R1c)-CH2-, o X y Y no forma un enlace químico y X es hidrógeno; e Y se selecciona del grupo que consiste en -CN y -CH2-R12; R1c es C1-3 alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en amino y heteroarilo; R17a se selecciona del grupo que consiste en cloro, ciano, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo; R18 se selecciona del grupo que consiste en -OC(=O)-amino y -NHC(=O)-R19b; y R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi, alquilo y arilo opcionalmente sustituido, y R3a y R3b se definen como se definen en conexión con la Fórmula I. En otra forma de realización, X-Y es -CH2N( R1c)-CH2-; y R1c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-6 alquilo.
[0051] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por una o más de las Fórmulas IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, IX-F, IX-G, o IX-H:
Figure imgf000017_0001
y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que X-Y es -CH2N(R1c)-CH2-, o X e Y no forman un enlace químico, y X es hidrógeno e Y es seleccionado del grupo que consiste en -CN y -CH2-R12; R1c es C1-3 alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en amino y heteroarilo; R17a se selecciona del grupo que consiste en alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo; R18 se selecciona del grupo que consiste en -OC(=O)-amino y -NHC(=O)-R19b; y R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi, alquilo y arilo opcionalmente sustituido, y R3a y R3b se definen como se definen en conexión con la Fórmula I. En otra forma de realización, X-Y es -CH2N( R1c)-CH2-; y R1c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-6 alquilo.
[0052] En otra forma de realización, compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula Xi:
Figure imgf000017_0002
y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en ciano y -CH2-R12; R12 se selecciona del grupo que consiste en amino y heteroarilo; R17a se selecciona del grupo que consiste en cloro, ciano, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo; R17b y R17c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halo; R18 se selecciona del grupo que consiste en -OC(=O)-amino, por ejemplo, -OC(=O)N(H)CH3 y -NHC(=O)-R19b, por ejemplo, -NHC(=O)OCH3; R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi, alquilo y arilo opcionalmente sustituido; R24 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y flúor, y R3a y R3b son como se definen son como se definen en relación con la Fórmula I. En otra forma de realización, R12 está sustituido opcionalmente heteroarilo de 5 miembros. En otra forma de realización, R12 está opcionalmente sustituido imidazol-1-ilo, por ejemplo,
Figure imgf000018_0001
[0053] En otra forma de realización, R12 está opcionalmente sustituido 1,3,4-triazol, por ejemplo,
Figure imgf000018_0002
[0054] En otra forma de realización, R12 es opcionalmente sustituido 1,2,3-triazol, por ejemplo,
Figure imgf000018_0003
[0055] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por una o más de las Fórmulas Xi-A, Xi-B, Xi-C, Xi-D, Xi- E, Xi-F, Xi-G o Xi-H:
Figure imgf000018_0004
Formula X i-A Formula Xi-B Formula Xi-C
Figure imgf000018_0005
F o r m u l a X i - I ) Formula Xi-E Formula Xi-F
Figure imgf000019_0001
y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que Y se selecciona del grupo que consiste en ciano y -CH2-R12; R12 se selecciona del grupo que consiste en amino y heteroarilo; R17a se selecciona del grupo que consiste en cloro, ciano, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo; R17b y R17c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halo; R18 se selecciona del grupo que consiste en -OC(=O)-amino y -NHC(=O)-R19b; R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi, alquilo y arilo opcionalmente sustituido; R24 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y flúor, y R3a y R3b se definen como se definen en conexión con la Fórmula I. En otra forma de realización, R12 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, R12 es un imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, R12 está opcionalmente sustituido 1,3,4-triazol. En otra forma de realización, R12 está opcionalmente sustituido 1,2,3-triazol.
[0056] En otra forma de realización, compuestos de la descripción son uno o más de los compuestos de la Tabla 1, y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos
Tabla 1
Figure imgf000019_0002
(Continuación)
idin-3H)-
Figure imgf000020_0001
(Continuación)
Figure imgf000021_0001
(Continuación)
idin-3H)-
Figure imgf000022_0001
(Continuación)
Figure imgf000023_0001
(Continuación)
Figure imgf000024_0001
(Continuación)
Figure imgf000025_0001
(Continuación)
Figure imgf000026_0001
(Continuación)
Figure imgf000027_0001
(Continuación)
Figure imgf000028_0001
(Continuación)
Figure imgf000029_0001
(Continuación)
Figure imgf000030_0001
(Continuación)
Figure imgf000031_0001
(Continuación)
Figure imgf000032_0001
(Continuación)
Figure imgf000033_0001
(Continuación)
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[0057] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son uno o más de los compuestos de la tabla 2, y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Tabla 2
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[0058] En otra forma de realización, los compuestos de la divulgación son uno o más de los compuestos de la tabla 5, y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Tabla 5
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[0059] Los compuestos de la divulgación inhiben la menina y son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades y afecciones. En particular, los compuestos de la divulgación son útiles en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección en las que la inhibición de la menina proporciona un beneficio, por ejemplo, cánceres y enfermedades proliferativas. Los métodos de la divulgación comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación a un individuo que lo necesite. Los presentes métodos también abarcan la administración de un segundo agente terapéutico al individuo además del Compuesto de la Divulgación. El segundo agente terapéutico se selecciona de fármacos conocidos como útiles en el tratamiento de la enfermedad o afección que aflige al individuo que lo necesita, por ejemplo, un agente quimioterapéutico y/o radiación conocida como útil en el tratamiento de un cáncer particular.
[0060] Las sales, hidratos, y solvatos de los compuestos de la divulgación también se pueden usar en los procedimientos descritos en el presente documento. La presente divulgación incluye además todos los posibles estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de la divulgación para incluir tanto compuestos racémicos como isómeros ópticamente activos. Cuando se desea un compuesto de la divulgación como un enantiómero único, se puede obtener mediante resolución del producto final o mediante síntesis estereoespecífica a partir de material de partida isoméricamente puro o mediante el uso de un reactivo auxiliar quiral, por ejemplo, ver Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8 (6), páginas 883-888 (1997). La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida se puede lograr mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Además, en situaciones en las que son posibles tautómeros de los compuestos de la divulgación, se pretende que la presente divulgación incluya todas las formas tautómeras de los compuestos.
[0061] La presente divulgación abarca la preparación y el uso de sales de compuestos de la divulgación. Como se usa en el presente documento, la "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales o formas de iones híbridos de los compuestos de la divulgación. Las sales de los compuestos de la divulgación se pueden preparar durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos o por separado haciendo reaccionar el compuesto con un ácido que tenga un catión adecuado. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la divulgación pueden ser sales de adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácidos nítrico, bórico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. Los ejemplos no limitantes de sales de compuestos de la divulgación incluyen, pero no se limitan al hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, 2-hidroxietansulfonato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bisulfato, butirato, alcanfor, canforsulfonato, digluconato, glicerolfsfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, succinato, fumarato, maleato, ascorbato, isetionato, salicilato, metanosulfonato, mesitilenosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxotinato, 2-naftalenosulfonato, 3-naftalenosulfonato, oxotinato-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato, undecanoato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, etanodisulfonato, bencenosulfonato y p-toluensulfonato. Además, los grupos amino disponibles presentes en los compuestos de la divulgación se pueden cuaternizar con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. A la luz de lo anterior, cualquier compuesto de referencia de la divulgación que aparece en este documento pretende incluir compuestos de los compuestos de la divulgación así como sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0062] La presente divulgación abarca la preparación y el uso de solvatos de compuestos de la divulgación. Los solvatos normalmente no alteran significativamente la actividad fisiológica o la toxicidad de los compuestos y, como tales, pueden funcionar como equivalentes farmacológicos. El término "solvato" como se usa en este documento es una combinación, asociación física y/o solvatación de un compuesto de la presente divulgación con una molécula de disolvente como, por ejemplo, un disolvato, monosolvato o hemisolvato, donde la relación de molécula de disolvente a compuesto de la presente divulgación es aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1 o aproximadamente 1:2, respectivamente. Esta asociación física implica diversos grados de enlaces iónicos y covalentes, incluidos los enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato puede aislarse, como cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina de un sólido cristalino. Por tanto, "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los compuestos de la divulgación pueden estar presentes como formas solvatadas con un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, metanol, etanol y similares, y se pretende que la divulgación incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas de los compuestos de la divulgación. Un tipo de solvato es un hidrato. Un "hidrato" se refiere a un subgrupo particular de solvatos donde la molécula de disolvente es agua. Los solvatos normalmente pueden funcionar como equivalentes farmacológicos. La preparación de solvatos es conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93 (3): 601-611 (2004), que describe la preparación de solvatos de fluconazol con acetato de etilo y con agua. E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares. Sci. Tech., 5 (1): Artículo 12 (2004), y A.L. Bingham et al., Chem. Comun. 603-604 (2001). Un proceso típico, no limitativo, de preparación de un solvato implicaría disolver un compuesto de la divulgación en un disolvente deseado (orgánico, agua o una mezcla de los mismos) a temperaturas por encima de 20°C a aproximadamente 25°C, luego enfriar la solución a velocidad suficiente para formar cristales, y aislar los cristales por métodos conocidos, por ejemplo, filtración. Se pueden utilizar técnicas analíticas como la espectroscopia infrarroja para confirmar la presencia del disolvente en un cristal del solvato.
[0063] La presente descripción proporciona compuestos de la descripción como inhibidores de menina para el tratamiento de enfermedades y condiciones en las que la inhibición de la menina tiene un efecto beneficioso. Compuestos de la descripción tienen típicamente una afinidad de unión (CI50) para menina de menos de 100 pM, por ejemplo, a menos de 50 pM, a menos de 25 pM, y menos de 5 pM, menos de aproximadamente 1 pM, menos de aproximadamente 0,5 pM, menos de aproximadamente 0,1 pM, menos de aproximadamente 0,05 pM o menos de aproximadamente 0,01 pM. En una realización, la presente divulgación se refiere a un método para tratar a un individuo que padece una enfermedad o afección en el que la inhibición de la menina proporciona un beneficio que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación a un individuo que lo necesite.
[0064] Las enfermedades y afecciones mediadas por la menina se pueden tratar administrando los compuestos de la divulgación porque estos compuestos son inhibidores de la menina. Por tanto, la presente divulgación se dirige generalmente a un método para tratar una afección o trastorno que responde a la inhibición de la menina, en un animal, por ejemplo, un ser humano, que padece o corre el riesgo de padecer la afección o trastorno, comprendiendo el método administrar para el animal una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la divulgación.
[0065] La presente descripción se dirige además a un método de inhibición de menina en un animal en necesidad del mismo, comprendiendo dicho procedimiento administrar al animal una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la descripción.
[0066] Los métodos de la presente divulgación se pueden lograr mediante la administración de un Compuesto de la divulgación como compuesto puro o como una composición farmacéutica. La administración de una composición farmacéutica, o un compuesto puro de un compuesto de la divulgación, se puede realizar durante o después del inicio de la enfermedad o afección de interés. Normalmente, las composiciones farmacéuticas son estériles y no contienen compuestos tóxicos, carcinógenos o mutágenos que causarían una reacción adversa cuando se administran. Se proporcionan además kits que comprenden un compuesto de la divulgación y, opcionalmente, un segundo agente terapéutico, envasados por separado o juntos, y un prospecto que tiene instrucciones para usar estos agentes activos.
[0067] En una realización, un compuesto de la divulgación se administra junto con un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad o condición en la que la inhibición de la menina proporciona un beneficio. El segundo agente terapéutico es diferente del compuesto de la divulgación. Un compuesto de la divulgación y el segundo agente terapéutico se pueden administrar de forma simultánea o secuencial para lograr el efecto deseado. Además, el compuesto de la divulgación y el segundo agente terapéutico se pueden administrar a partir de una composición única o de dos composiciones separadas.
[0068] El segundo agente terapéutico se administra en una cantidad para proporcionar el efecto terapéutico deseado. El intervalo de dosificación eficaz para cada segundo agente terapéutico se conoce en la técnica, y el segundo agente terapéutico se administra a un individuo que lo necesite dentro de dichos intervalos establecidos.
[0069] Un compuesto de la divulgación y el segundo agente terapéutico se puede administrar juntos como una dosis de dosis única o por separado como dosis de unidades múltiples, donde el compuesto de la divulgación se administra antes del segundo agente terapéutico o viceversa. Se pueden administrar una o más dosis del Compuesto de la Divulgación y/o una o más dosis del segundo agente terapéutico. Por lo tanto, el compuesto de la divulgación se puede usar junto con uno o más segundos agentes terapéuticos, por ejemplo, pero sin limitarse a agentes anticáncer.
[0070] Las enfermedades y afecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a cáncer y otros trastornos proliferativos, enfermedades inflamatorias, sepsis, enfermedad autoinmune e infección viral. En una realización, se trata a un paciente humano con un compuesto de la divulgación, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, en el que el compuesto se administra en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de la menina en el paciente.
[0071] En una realización, la enfermedad a tratar por el compuesto de la descripción es el cáncer. Los ejemplos de cánceres tratables incluyen, pero no se limitan a cáncer suprarrenal, carcinoma de células acínicas, neuroma acústico, melanoma lentigioso acral, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, adenoma, tumor adenomatoide odontogénico, carcinoma adenoescamoso, neoplasia del tejido adiposo, carcinoma adrenocortical, leucemia/linfoma de células T adultas, leucemia agresiva de células NK, linfoma relacionado con el SIDA, rabdomiosarcoma alveolar de partes blandas, fibroma ameloblástico, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer de tiroides anaplásico, linfoma angioinmunoblástico de células T, angiomiolipoma, angiosarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia linfocítica de células B, carcinoma, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de hueso, tumor de Brenner, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, tumor de cartílago, cementeoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, sarcoma de células claras del riñón, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, enfermedad de Degos, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, linfoma difuso de células B grandes, tumor neuroepitelial disembrioplásico, disgerminoma, carcinoma embrionario, neoplasia de glándulas endocrinas, tumor del seno endodérmico, linfoma de células T asociado a enteropatía, cáncer de esófago, feto in fetu, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer de tiroides folicular, ganglioneuroma, cáncer gastrointestinal, tumor de células germinales, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de células gigantes, tumor óseo de células gigantes, tumor glial, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebri, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células de la granulosa, ginandroblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, leucemia de células pilosas, hemangioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, hemangiopericitoma, neoplasia maligna hematológica, hepatoblastoma, linfoma de células T hepatoesplénico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, carcinoma lobulillar invasivo, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe maligno, carcinoma letal de la línea media, leucemia, tumor de células de Leydig, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico, tumor maligno de tritón, linfoma de células del manto, linfoma de células B de la zona marginal, leucemia de mastocitos, tumor de células germinales mediastínico, carcinoma medular de mama, cáncer de tiroides medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de células de merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastásico, tumor mülleriano mixto, tumor mucinoso, mieloma múltiple, neoplasia del tejido muscular, micosis fungoide, liposarcoma mixoide, mixoma, mixosarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, nodular, cáncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendrocitoma de nervio tumor del nervio óptico, cáncer oral, osteosarcoma, cáncer de ovario, tumor de Pancoast, cáncer de tiroides papilar, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma hipofisario, tumor hipofisario, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma linfoblástico T precursor, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de efusión, cáncer peritoneal preimario, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, pseudomixoma periotonei, carcinoma de células renales, carcinoma de la médula renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, cáncer de recto, sarcoma, schwannomatosis, seminomatosis, sexoma tumor del estroma del cordón gonadal, carcinoma de células en anillo de sello, cáncer de piel, tumores de células pequeñas redondas azules, carcinoma de células pequeñas, sarcoma de tejidos blandos, somatostatinoma, verrugas de hollín, tumor espinal, linfoma de zona marginal esplénica, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, enfermedad de Sezary, cáncer de intestino delgado, carcinoma escamoso, cáncer de estómago, Linfoma de células T, cáncer de testículo, tecoma, cáncer de tiroides, carcinoma de células de transición, cáncer de garganta, cáncer de uraco, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cáncer de útero, carcinoma verrugoso, glioma de la vía visual, cáncer de vulva, cáncer de vagina, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin y tumor de Wilms.
[0072] En otra forma de realización, el cáncer es una leucemia, por ejemplo una leucemia aguda seleccionada de leucemia monocítica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica y leucemia de linaje mixto (LLM). En otra forma de realización, el cáncer es un carcinoma de línea media NUT. En otra forma de realización, el cáncer es mieloma múltiple. En otra forma de realización, el cáncer es un cáncer de pulmón, como el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). En otra forma de realización, el cáncer es un neuroblastoma. En otra forma de realización, el cáncer es el linfoma de Burkitt. En otra forma de realización, el cáncer es cáncer de cuello uterino. En otra forma de realización, el cáncer es cáncer de esófago. En otra forma de realización, el cáncer es cáncer de ovario. En otra forma de realización, el cáncer es cáncer colorrectal. En otra forma de realización, el cáncer es cáncer de próstata. En otra forma de realización, el cáncer es cáncer de mama.
[0073] En otra forma de realización, la presente descripción proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo benigno, tal como, pero no se limitan a tumores de tejidos blandos benignos, tumores óseos, tumores cerebrales y espinales, párpado y tumores orbitales, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endocrina múltiple, pólipos nasales, tumores hipofisarios, prolactinoma, pseudotumor cerebral, queratosis seborreica, pólipos estomacales, nódulos tiroideos, neoplasias quísticas del páncreas, hemangiomas, nódulos de cuerdas vocales, pólipos y quistes, enfermedad de Castleman, enfermedad pilonidal crónica, dermatofibroma, quiste pilar, granuloma piógeno y síndrome de poliposis juvenil.
[0074] Los compuestos de la divulgación también pueden tratar eventos inflamatorios infecciosos y no infecciosos y enfermedades inflamatorias autoinmunes y otras mediante la administración de una cantidad eficaz de un presente compuesto a un mamífero, en un ser humano particular, en necesidad de tal tratamiento. Ejemplos de enfermedades, trastornos y síndromes autoinmunitarios e inflamatorios tratados usando los compuestos y métodos descritos en este documento incluyen enfermedad pélvica inflamatoria, uretritis, quemaduras solares en la piel, sinusitis, neumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendictitis, pancreatitis, colocistitis, agammaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Sjogren, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica EPOC), enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune), alopecia autoinmune, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados autoinmunes hemolíticos y trombocitopénicos, síndrome de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkson, enfermedad de Alzheimer, diabetes tipo I, choque séptico, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia gravis, dermatitis articular de Hashimoto, deficiencia de vitilitis atópica, hipopituatarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Behcet, escleracierma, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión por isquemia/reperfusión) y enfermedad de Graves.
[0075] En otra forma de realización, la presente descripción proporciona un método de tratamiento de los síndromes de respuesta inflamatoria sistémica, tales como choque endotóxico inducido por LPS y/o sepsis inducida por bacterias por administración de una cantidad eficaz de un Compuesto de la Divulgación a un mamífero, en particular, un ser humano que necesite tal tratamiento.
[0076] En otra forma de realización, la presente descripción proporciona un método para tratar infecciones virales y enfermedades. Los ejemplos de infecciones virales y enfermedades tratadas usando los compuestos y métodos descritos en este documento incluyen virus de ADN basados en episomas que incluyen, pero no se limitan a virus del papiloma humano, virus del herpes, virus de Epstein-Barr, virus de inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C.
[0077] En otra forma de realización, la presente descripción proporciona un método terapéutico de la modulación de la metilación de proteínas, la expresión génica, la proliferación celular, la diferenciación celular y/o apoptosis in vivo en las enfermedades mencionadas anteriormente, en particular el cáncer, la enfermedad inflamatoria, y/o enfermedad viral es proporcionada administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación a un sujeto que necesite dicha terapia.
[0078] En otra forma de realización, la presente descripción proporciona un método para regular la actividad del promotor endógeno o heterólogo poniendo en contacto una célula con un compuesto de la descripción.
[0079] En los métodos de la presente descripción, una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de la Divulgación, típicamente formulado de acuerdo con la práctica farmacéutica, es administrado a un ser humano en necesidad del mismo. La indicación de tal tratamiento depende del caso individual y está sujeta a una evaluación médica (diagnóstico) que tenga en cuenta los signos, síntomas y/o disfunciones presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particulares, y otros factores.
[0080] Un Compuesto de la Divulgación se puede administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo mediante administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal, intracisternal o intratecal a través de la punción lumbar, transuretral, nasal, percutánea, es decir, transdérmica, o parenteral (incluyendo inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intracoronaria, intradérmica, intramamaria, intraperitoneal, intraarticular, intratecal, retrobulbar, intrapulmonar y/o implantación quirúrgica en un sitio particular). La administración parenteral se puede lograr usando una aguja y una jeringa o usando una técnica de alta presión.
[0081] Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas en las que un Compuesto de la Divulgación se administra en una cantidad eficaz para conseguir su propósito previsto. La formulación, vía de administración y dosificación exactas las determina un médico individual en vista de la afección o enfermedad diagnosticada. La cantidad y el intervalo de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de un Compuesto de la Divulgación que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos.
[0082] La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos de la divulgación se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de un compuesto, que se define como la dosis más alta que causa sin toxicidad en animales. La relación de dosis entre la dosis máxima tolerada y los efectos terapéuticos (por ejemplo, inhibición del crecimiento tumoral) es el índice terapéutico. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en este documento.
[0083] Una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de la Divulgación requerida para uso en terapia varía con la naturaleza de la afección a tratar, la longitud de tiempo que se desea la actividad, y la edad y la condición del paciente, y en última instancia es determinada por el médico asistente. Las cantidades de dosificación y los intervalos se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles en plasma del inhibidor de menina que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos deseados. La dosis deseada puede administrarse convenientemente en una sola dosis, o como dosis múltiples administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como una, dos, tres, cuatro o más subdosis por día. A menudo se desean o se requieren dosis múltiples. Por ejemplo, un Compuesto de la Divulgación se puede administrar con una frecuencia de: cuatro dosis administradas como una dosis por día a intervalos de cuatro días (q4d x 4); cuatro dosis administradas como una dosis por día a intervalos de tres días (q3d x 4); una dosis administrada por día a intervalos de cinco días (qd x 5); una dosis por semana durante tres semanas (qwk3); cinco dosis diarias, con dos días de descanso, y otras cinco dosis diarias (5/2/5); o cualquier régimen de dosis que se considere apropiado para las circunstancias.
[0084] Un compuesto de la exposición utilizado en un método de la presente descripción se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 500 miligramos por dosis, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 250 miligramos por dosis, o aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 miligramos por dosis. Por ejemplo, un Compuesto de la Divulgación se puede administrar, por dosis, en una cantidad de aproximadamente 0,005, aproximadamente 0,05, aproximadamente 0,5, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 miligramos, incluidas todas las dosis entre 0,005 y 500 miligramos.
[0085] La dosificación de una composición que contiene un Compuesto de la Divulgación, o una composición que contiene el mismo, puede ser de aproximadamente 1 ng/kg a aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. La dosificación de una composición puede ser de cualquier dosificación que incluye, pero no se limita a aproximadamente 1 pg/kg. La dosis de una composición puede ser en cualquier dosis, incluyendo, pero sin limitarse a aproximadamente 1 pg/kg, aproximadamente 10 pg/kg, aproximadamente 25 pg/kg, aproximadamente 50 pg/kg, aproximadamente 75 pg/kg, aproximadamente 100 pg/kg, aproximadamente 125 pg/kg, aproximadamente 150 pg/kg, aproximadamente 175 pg/kg, aproximadamente 200 pg/kg, aproximadamente 225 pg/kg, aproximadamente 250 pg/kg, aproximadamente 275 pg/kg, aproximadamente 300 pg/kg, aproximadamente 325 pg/kg, aproximadamente 350 pg/kg, aproximadamente 375 pg/kg, aproximadamente 400 pg/kg, aproximadamente 425 pg/kg, aproximadamente 450 pg/kg, aproximadamente 475 pg/kg, aproximadamente 500 pg/kg, aproximadamente 525 pg/kg, aproximadamente 550 pg/kg, aproximadamente 575 pg/kg, aproximadamente 600 pg/kg, aproximadamente 625 pg/kg, aproximadamente 650 pg/kg, aproximadamente 675 pg/kg, aproximadamente 700 pg/kg, aproximadamente 725 pg/kg, aproximadamente 750 pg/kg, aproximadamente 775 pg/kg, aproximadamente 800 pg/kg, aproximadamente 825 pg/kg, aproximadamente 850 pg/kg, aproximadamente 875 pg/kg, aproximadamente 900 pg/kg, aproximadamente 925 pg/kg, aproximadamente 950 pg/kg, aproximadamente 975 pg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, o más. Las dosis anteriores son ejemplares del caso promedio, pero puede haber casos individuales en los que se ameriten dosis más altas o más bajas, y estas están dentro del alcance de esta descripción. En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación real más adecuado para un paciente individual, que puede variar con la edad, el peso y la respuesta del paciente en particular.
[0086] Como se ha indicado anteriormente, un Compuesto de la Divulgación se puede administrar en combinación con un segundo agente terapéuticamente activo. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un fármaco epigenético. Como se usa en el presente documento, el término "fármaco epigenético" se refiere a un agente terapéutico que se dirige a un regulador epigenético. Los ejemplos de reguladores epigenéticos incluyen las histonas lisina metiltransferasas, histonas arginina metil transferasas, histonas desmetilasas, histonas desacetilasas, histonas acetilasas y metiltransferasas de ADN. Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen, pero no se limitan a vorinostat.
[0087] En otra forma de realización, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con el Compuesto de la Divulgación para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de terapias y agentes anticancerosos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la divulgación incluyen cirugía, radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos), terapia endocrina, un modificador de la respuesta biológica (por ejemplo, un interferón, una interleucina, factor de necrosis tumoral (TNF), hipertermia y crioterapia, un agente para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, un antiemético), y cualquier otro fármaco quimioterapéutico aprobado.
[0088] Los ejemplos de los compuestos antiproliferativos incluyen, entre otros, un inhibidor de la aromatasa; un antiestrógeno; un antiandrógeno; un agonista de gonadorelina; un inhibidor de la topoisomerasa I; un inhibidor de la topoisomerasa II; un agente activo de microtúbulos; un agente alquilante; un retinoide, un carontenoide o tocoferol; un inhibidor de ciclooxigenasa; un inhibidor de MMP; un inhibidor de mTOR; un antimetabolito; un compuesto de platino; un inhibidor de metionina aminopeptidasa; un bisfosfonato; un anticuerpo antiproliferativo; un inhibidor de la heparanasa; un inhibidor de las isoformas oncogénicas de Ras; un inhibidor de la telomerasa; un inhibidor del proteasoma; un compuesto utilizado en el tratamiento de neoplasias hematológicas; un inhibidor de Flt-3; un inhibidor de Hsp90; un inhibidor de la proteína del huso de la cinesina; un inhibidor de MEK; un antibiótico antitumoral; una nitrosourea; un compuesto que dirige/reduce la actividad de proteína o lípido quinasa, un compuesto que dirige/reduce la actividad de proteína o lípido fosfatasa, o cualquier otro compuesto antiangiogénico.
[0089] Los inhibidores de aromatasa ejemplares no limitantes incluyen, pero no se limitan a esteroides, tales como atamestano, exemestano y formestano, y no esteroides, tales como aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoorozoleonazol, antrozolol, vadtrozol y letrozol.
[0090] Los antiestrógenos no limitantes incluyen, pero no se limitan a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e hidrocloruro de raloxifeno. Los antiandrógenos incluyen, pero no se limitan a bicalutamida. Los agonistas de gonadorelina incluyen, pero no se limitan a abarelix, goserelina y acetato de goserelina.
[0091] Los inhibidores de topoisomerasa I ejemplares incluyen, pero no se limitan a topotecán, gimatecán, irinotecán, camptotecina y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148. Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a antraciclinas, tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorubicina; antraquinonas, como mitoxantrona y losoxantrona; y podofilotoxinas, tales como etopósido y tenipósido.
[0092] Los agentes activos de microtúbulos incluyen estabilizadores de microtúbulos, compuestos desestabilizadores de microtúbulos e inhibidores de polimerización de microtubulinas que incluyen, pero no se limitan a taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel; alcaloides de la vinca, tales como vinblastina, sulfato de vinblastina, vincristina y sulfato de vincristina y vinorelbina; discodermolida; cochicina y epotilonas y sus derivados.
[0093] Los agentes alquilantes no limitantes ejemplares incluyen ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán y nitrosoureas, tales como carmustina y lomustina.
[0094] Los inhibidores de ciclooxigenasa no limitantes ejemplares incluyen inhibidores de Cox-2, ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético sustituido y derivados, tales como celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, tal como lumiracoxib.
[0095] Los inhibidores de metaloproteinasas de matriz no limitantes ejemplares ("inhibidores de MMP") incluyen inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, batimastat, marimastat, prinomastat, metastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI2706B y AAJ996B.
[0096] Los inhibidores de mTOR no limitativos ejemplares incluyen compuestos que inhiben la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y poseen actividad antiproliferativa como sirolimus, everolimus, CCI-779 y ABT578.
[0097] Los antimetabolitos no limitantes ejemplares incluyen 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas del ácido fólico, tales como pemetrexed.
[0098] Los ejemplos de compuestos de platino no limitantes incluyen carboplatino, cis-platino, cisplatino y oxaliplatino.
[0099] Los inhibidores de metionina aminopeptidasa de metionina no limitantes ejemplares incluyen bengamida o un derivado de la misma y PPI-2458.
[0100] Los bisfosfonatos no limitantes ejemplares incluyen ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido zoledrónico.
[0101] Los anticuerpos antiproliferativos no limitantes ejemplares incluyen trastuzumab, trastuzumab-DMl, cetuximab, bevacizumab, rituximab, PR064553 y 2C4. El término "anticuerpo" pretende incluir anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de al menos dos anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpos, siempre que muestren la actividad biológica deseada.
[0102] Los inhibidores de heparanasa no limitantes ejemplares incluyen compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la degradación del sulfato de heparina, tales como PI-88 y OGT2115.
[0103] El término "un inhibidor de isoformas oncogénicas Ras", tales como H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza aquí, se refiere a un compuesto que se dirige a, disminuye o inhibe la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo, un inhibidor de la farnesil transferasa, como L-744832, DK8G557, tipifarnib y lonafarnib.
[0104] Los inhibidores de telomerasa no limitativos ejemplares incluyen compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa, tales como compuestos que inhiben el receptor de telomerasa, tales como telomestatina.
[0105] Los inhibidores de proteasoma no limitativos ejemplares incluyen compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma incluyendo, pero sin limitarse a bortezomida.
[0106] La frase "compuestos utilizados en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas" como se usa en este documento incluye inhibidores de tirosina quinasa FMS, que son compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad de tirosina quinasa de tipo fms (receptores Flt-3R); interferón, I-p-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfán; e inhibidores de ALK, que son compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la quinasa del linfoma anaplásico.
[0107] Los inhibidores de Flt-3 no limitativos ejemplares incluyen PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
[0108] Los inhibidores de HSP90 no limitantes ejemplares incluyen compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90; o degradando, dirigiendo, disminuyendo o inhibiendo las proteínas cliente HSP90 a través de la ruta del proteosoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPasa de HSP90, tales como 17-alilamino, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con la geldanamicina; inhibidores de radicicol y HDAC.
[0109] La frase "un compuesto de direccionamiento/disminución de una actividad de proteína o de quinasa de lípidos; o una actividad de proteína o de la fosfatasa de lípidos, o cualquier compuesto anti-angiogénico más" como se usa en el presente documento incluye una proteína tirosina quinasa y/o serina y/o treonina inhibidor de quinasa o inhibidor de lípido quinasa, como a) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), como un compuesto que se dirige, disminuye o inhibe la actividad de PDGFR, tales como derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina, tales como imatinib, SU1O1, SU6668 y GFB-111; b) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFr ); c) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad del receptor I del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-IR), tal como un compuesto que se dirige, disminuye o inhibe la actividad de IGF-IR; d) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de la familia de tirosina quinasas del receptor Trk, o inhibidores de efrina B4; e) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de la familia de tirosina quinasas del receptor Ax1; f) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad del receptor de tirosina quinasa Ret; g) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad del receptor de tirosina quinasa Kit/SCFR, tal como imatinib; h) un compuesto que dirige, reduce o inhibe la actividad de las tirosina quinasas del receptor c-Kit, tal como imatinib; i) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión génica (p. ej., quinasa Bcr-Abl) y mutantes, como un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina, como imatinib o nilotinib; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; o dasatinib; j) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de miembros de la proteína quinasa C (PKC) y la familia Raf de serina/treonina quinasas, miembros de MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt y Ras/Miembros de la familia MAPK y/o miembros de la familia de quinasas dependientes de ciclina (CDK), tales como un derivado de estaurosporina descrito en la patente de EE.UU. N° 5.093.330, tal como midostaurina; ejemplos de compuestos adicionales incluyen UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; un compuesto de isoquinolina; un inhibidor de la farnesil transferasa; PD184352 o QAN697 o AT7519; k) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de una proteína-tirosina quinasa, como el mesilato de imatinib o una tirfostina, como la Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de tirfostina B44 (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (éster adamantílico del ácido 4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); 1) un compuesto que se dirige, disminuye o inhibe la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de tirosina quinasas receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo o heterodímeros) y sus mutantes, como CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab, cetuximab, gefitinib, erlotinib, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, anticuerpos El.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 y E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina; y m) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad del receptor c-Met.
[0110] Los compuestos ejemplares que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o lípido fosfatasa incluyen inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A o CDC25, tales como ácido okadaico o un derivado del mismo.
[0111] Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad no relacionada con la proteína o la inhibición de cinasa de lípido, por ejemplo, la talidomida y TNP-470.
[0112] Los compuestos quimioterapéuticos ejemplares adicionales, no limitantes, uno o más de los cuales pueden usarse en combinación con un Compuesto de la Divulgación, incluyen: daunorrubicina, adriamicina, Ara-C, VP-16, tenipósido, mitoxantrona, idarrubicina, carboplatino, PKC412, 6-mercaptopurina (6-MP), fosfato de fludarabina, octreótido, SOM230, FTY720, 6-tioguanina, cladribina, 6-mercaptopurina, pentostatina, hidroxiurea, derivados de 2-hidroxi-1H-isoindol-1,3-diona, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, succinato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, angiostatina, endostatina, amidas de ácido antranílico, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, bevacizumab, rhuMAb, rhuFab, macugon; Inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo IgGI VEGFR-2, RPI 4610, bevacizumab, porfímero de sodio, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, estricorticosterona,, dexametasona, fluocinolona, un alcaloide vegetal, un compuesto hormonal y/o antagonista, un modificador de la respuesta biológica, tal como una linfoquina o interferón, un oligonucleótido antisentido o derivado de oligonucleótido, shARN y siARN.
[0113] Otros ejemplos de segundos agentes terapéuticos, uno o más de los cuales también puede combinarse con un Compuesto de la Divulgación, incluyen, pero no están limitados a: un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, tales como donepezil y rivastigmina; un tratamiento para la enfermedad de Parkinson, tal como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; un agente para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) tal como interferón beta (por ejemplo, AVONEX® y REBIF®), acetato de glatirámero y mitoxantrona; un tratamiento para el asma, como albuterol y montelukast; un agente para tratar la esquizofrenia, tal como ziprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; un agente antiinflamatorio, como un corticosteroide, un bloqueador de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; un agente inmunomodulador, que incluye agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetilo, un interferón, un corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; un factor neurotrófico, tal como un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de MAO, un interferón, un anticonvulsivo, un bloqueador de canales iónicos, riluzol o un agente anti-Parkinson; un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como un betabloqueante, un inhibidor de la ECA, un diurético, un nitrato, un bloqueador de los canales de calcio o una estatina; un agente para tratar enfermedades del hígado, como un corticosteroide, colestiramina, un interferón y un agente antivírico; un agente para tratar trastornos sanguíneos, como un corticosteroide, un agente antileucémico o un factor de crecimiento; o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia, como gammaglobulina.
[0114] Los segundos agentes terapéuticamente activos antes mencionados, uno o más de los cuales pueden ser utilizados en combinación con un Compuesto de la Divulgación, se preparan y se administran como se describe en la técnica.
[0115] Los compuestos de la divulgación típicamente se administran en mezcla con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la pretende ruta de administración y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la presente divulgación se formulan de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento del Compuesto de la Divulgación.
[0116] Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, emulsión, encapsulación, atrapamiento, o liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Cuando se administra por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto de la Divulgación, la composición se encuentra típicamente en forma de comprimido, cápsula, polvo, solución o elixir. Cuando se administra en forma de tableta, la composición puede contener adicionalmente un vehículo sólido, como una gelatina o un adyuvante. El comprimido, la cápsula y el polvo contienen de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 95%, y preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50%, de un Compuesto de la Divulgación. Cuando se administra en forma líquida, se puede añadir un vehículo líquido, como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacáridos o glicoles. Cuando se administra en forma líquida, la composición contiene de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 90%, y preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50%, en peso, de un Compuesto de la Divulgación.
[0117] Cuando una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de la Divulgación se administra por inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, la composición está en la forma de una solución acuosa libre de pirógenos, parenteralmente aceptable. La preparación de tales soluciones parenteralmente aceptables, teniendo debidamente en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, está dentro del conocimiento de la técnica. Una composición preferida para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea contiene típicamente un vehículo isotónico.
[0118] Los compuestos de la divulgación se pueden combinar fácilmente con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Los vehículos farmacéuticos estándar se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19a ed. 1995. Dichos vehículos permiten formular los agentes activos como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por parte de un paciente a tratar. Pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso oral añadiendo el Compuesto de la Divulgación a un excipiente sólido, triturando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas y preparaciones de celulosa. Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes.
[0119] El Compuesto de la Divulgación se puede formular para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
[0120] Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas del agente activo en forma soluble en agua. Además, las suspensiones de un Compuesto de la Divulgación se pueden preparar como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos o ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, la presente composición puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
[0121] Los compuestos de la divulgación también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales. Además de las formulaciones descritas anteriormente, el Compuesto de la Divulgación también se puede formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, el Compuesto de la Divulgación se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico.
[0122] En particular, los compuestos de la divulgación se pueden administrar por vía oral, bucal, o sublingual en forma de comprimidos que contienen excipientes, tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, ya sea solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión. El Compuesto de la Divulgación también se puede inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, el Compuesto de la Divulgación se usa típicamente en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o monosacáridos, tales como manitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.
[0123] En otra forma de realización, la presente descripción proporciona kits que comprenden un Compuesto de la Divulgación (o una composición que comprende un compuesto de la descripción) envasados de una manera que se facilita su uso con los métodos de la práctica de la presente descripción. En una realización, el kit incluye un Compuesto de la Divulgación (o una composición que comprende un Compuesto de la Divulgación) empaquetado en un recipiente, como una botella o recipiente sellado, con una etiqueta adherida al recipiente o incluida en el kit que describe uso del compuesto o composición para practicar el método de la divulgación. En una realización, el compuesto o composición se envasa en una forma de dosificación unitaria. El kit puede incluir además un dispositivo adecuado para administrar la composición de acuerdo con la vía de administración pretendida.
[0124] En otro aspecto, la presente descripción se señala a las siguientes formas de realización particulares:
Realización I. Un compuesto que tiene la Fórmula I:
Figure imgf000135_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo, en donde:
Figure imgf000135_0002
es un grupo fenilo tienilo o fusionado fusionado,
G se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000135_0003
W1 está ausente o -CH2-;
Z1 se selecciona del grupo que consiste en -N(-E1-R4a)- y -C[-N(-E2-R4b)(R4h)](R5a)-;
W2 está ausente o -CH2-;
Z2 se selecciona del grupo que consiste en -N(-E3-R4c)- y -C[-N(-E4-R4d)(R4i)](R5b)-;
W3 está ausente o -CH2-;
Z3 se selecciona del grupo que consiste en -N(-E5-R4e)- y -C[-N(-E6-R4f)(R4j)](R5c)-;
es un enlace sencillo o doble, con la condición de que cuando = sea un enlace doble, R6h y R6¡ estén ausentes;
Q1 y Q2 son cada uno independientemente CH o N;
X-Y se selecciona del grupo que consiste en
-N(R1a)-C(=O)-;
-C(=O)-O-;
-C(=O)-N(R1b)-;
-CH2N(R1c)-CH2-;
-C(=O)N(R1d)-CH2-;
-CH2CH2-N(R1e)-;
-CH2N(R1f))-C(=O)-; y
-CH2O-CH2-; o
X e Y no forman un enlace químico, y
X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y
Y se selecciona del grupo que consiste en ciano, hidroxi y -CH2-R12;
E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8y E9 se seleccionan independientemente del grupo que consta de -C(=O)-, -C(=O)N(R13)-, -[C(R14a)(R14b)]mO-, -[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-, -[C(R14c)(R14d)]n-, -CH2(=O)- y -S(=O)2-; o E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8 y E9 están cada uno independientemente ausentes;
R1ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R1b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R1c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, (cicloalquil)alquilo, (heterocicloalquil)alquilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo y alcoxicarbonilo;
R1d se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R1e se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y (ariloxi)alquilo;
R1f se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y aralquilo;
R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g, R4ky R41 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo y (heteroaril)alquilo;
R4h, R4i y R4j se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R5a, R5b, R5c y R5d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g y R6h se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R6i se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halo;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e y R7f se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R7g se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y halo;
R8a, R8b, R8c y R8d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R8e se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y halo;
R9a y R9b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
R10a y R10b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
R11a y R11b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
R12 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y -NHC(=O)-R16;
m es 2, 3, 4, o 5,
n es 1,2, 3, 4, o 5
R13se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R14a y R14bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R14cy R14dse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y
R16 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido.
Realización II. El compuesto de la Realización I, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000136_0001
Realización III. El compuesto de la Realización I, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, que tiene la Fórmula III:
Figure imgf000137_0001
Realización IV. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-III, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que G es G-1.
Realización V. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-III, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que G es G-2.
Realización VI. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-III, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que G es G-3.
Realización VII. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-III, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que G es G-4.
Realización VIII. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-III, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que G es G-5.
Realización IX. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-III, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que G es G-6.
Realización X. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-III, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que G es G-7.
Realización XI. El compuesto de la Realización IV, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en el que W 1 está ausente.
Realización XII. El compuesto de la Realización V, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que W2 está ausente.
Realización XIII. El compuesto de la Realización VI, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en el que W3 está ausente.
Realización XIV. El compuesto de las Realizaciones IX o XI, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que es un enlace sencillo y R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, y R6¡ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-3 alquilo.
Realización XV. El compuesto de la Realización XIV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h y R6i son cada uno hidrógeno.
Realización XVI. El compuesto de las Realizaciones V o XII, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f y R7g se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en de hidrógeno y C1-3 alquilo.
Realización XVII. El compuesto de la Realización XVI, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f y R7g son cada uno hidrógeno.
Realización XVIII. El compuesto de las Realizaciones VI o XIII, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R8a, R8b, R8c, R8d y R8e se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-3 alquilo.
Realización XIX. El compuesto de la Realización XVIII, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R8a, R8b, R8c, R8d y R8e son cada uno hidrógeno.
Realización XX. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-III, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que G se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000138_0001
con la condición de que Q1 sea N y Q2 se seleccione del grupo que consta de CH y N.
Realización XXI. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones I-III o XX, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que E1, E2, E3, E4, E5, E6 y E7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo formado por -C(=O)-, -C(=O)N(R13)-, -[C(R14a)(R14b)]mO", -[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-, -[C(R14c)(R14d)]n-, -CH2(=O)- y -S(=O)2-.
Realización XXII. El compuesto de la Realización XXI, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que E1, E2, E3, E4, E5, E6 y E7 son cada uno -C(=O)-.
Realización XXIII. El compuesto de la Realización XXI, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que E1, E2, E3, E4, E5, E6 y E7 son cada uno -C(=O)N(R13)-.
Realización XXIV. El compuesto de la Realización XXI, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que E1, E2, E3, E4, E5, E6 y E7 son cada uno -[C(R14a)(R14b)]mO-.
Realización XXV. El compuesto de la Realización XXI, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que E1, E2, E3, E4, E5, E6 y E7 son cada uno -[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-. Realización XXVI. El compuesto de la Realización XXI, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que E1, E2, E3, E4, E5, E6 y E7 son cada uno -[C(R14c)(R14d)]n-.
Realización XXVII. El compuesto de la Realización XXVI, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 1 y R14cy R14dson cada uno hidrógeno.
Realización XXVIII. El compuesto de la Realización XXI, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que E1, E2, E3, E4, E5, E6 y E7 son cada uno -CH2(=O)-.
Realización XXIX. El compuesto de la Realización XXI, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que E1, E2, E3, E4, E5, E6 y E7 son cada uno -S(=O)2-.
Realización XXX. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones I-III y XX, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que E1, E2, E3, E4, E5, E6 y E7 están ausentes.
Realización XXXI. El compuesto de cualquiera de las Realizaciones I-III y XX-XXX, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo, (heterociclo)alquilo y (heteroaril)alquilo.
Realización XXXII. El compuesto de la Realización XXXI, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno alquilo.
Realización XXXIII. El compuesto de la Realización XXXI, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno cicloalquilo opcionalmente sustituido.
Realización XXXIV. El compuesto de la Realización XXXI, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno arilo opcionalmente sustituido.
Realización XXXV. El compuesto de la Realización XXXI, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno heterociclo opcionalmente sustituido.
Realización XXXVI. El compuesto de la Realización XXXI, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno heteroarilo opcionalmente sustituido.
Realización XXXVII. El compuesto de la Realización XXXI, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno aralquilo.
Realización XXXVIII. El compuesto de la Realización XXXI, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno (heteroaril)alquilo. Realización XXXIX. El compuesto de la Realización I, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula IV:
Figure imgf000139_0001
Realización XL. El compuesto de la Realización XXXIX, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que E1 es -[C(R14a)(R14b)]mO-y R4ase selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
Realización XLI. El compuesto de la Realización XL, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula V:
Figure imgf000139_0002
en donde:
R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo., alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, (cicloalquil)alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, sulfonamido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, carboxilcarbonilo, alquilcarboxamido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo opcionalmente sustituido; y
R16b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
Realización XLII. El compuesto de la Realización XXXIX, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde E1 es -C(R14c)(R14d)n- y R4aes C4-6 heterociclo sustituido.
Realización XLIII. El compuesto de la Realización XLII, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1 y R14cy R14dson hidrógeno.
Realización XLIV. El compuesto de la Realización XLIII, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula VI:
Figure imgf000140_0001
en donde:
R17a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, (cicloalquil)alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, sulfonamido, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxi y carboxialquilo; y
R17b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
Realización XLV. El compuesto de la Realización XLIV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R17a se selecciona del grupo que consiste en alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo; y
R17b es hidrógeno.
Realización XLVI. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-XLV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y aralquilo.
Realización XLVII. El compuesto de la Realización XLVI, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mi smo, en donde R2 es cicloalquilo no sustituido.
Realización XLVIII. El compuesto de la Realización XLVI, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en donde R2 es cicloalquilo sustituido.
Realización XLIX. El compuesto de la Realización XLVIII, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es cicloalquilo sustituido que tiene la Fórmula VII:
Figure imgf000140_0002
en donde:
R18 se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido heteroarilo sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo, (heterociclo)alquilo, -OC(=O)-amino, -N(R19a)C(=O)-R19b, y - N(R20a)SO2-R20b;
R19a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi, alquilo y arilo opcionalmente sustituido; R20a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R20b se selecciona del grupo que consiste en amino, alquilo y arilo opcionalmente sustituido.
Realización L. El compuesto de la Realización XLIX, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R18 se selecciona del grupo que consiste en alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxilo, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo y (heterociclo)alquilo.
Realización LI. El compuesto de la Realización L, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R18 se selecciona del grupo que consiste en -OC(=O)-amino y -NHC(=O)-R19b.
Realización LII. El compuesto de la Realización XLVI, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona del grupo que consta de:
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
en donde "*" indica el punto de unión al resto de la molécula.
Realización LUI. El compuesto de la Realización I, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula VIII:
Figure imgf000143_0002
Realización LIV. El compuesto de la Realización LIII, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una cualquiera o más de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000144_0001
Realización LV. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-LIV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-Y se selecciona del grupo que consiste en -N(R1a)-C(=O)-; -C(=O)-O-; -C(=O)-N(R1b)-; -CH2N(R1c)-CH2-; -C(=O)N(R1d)-CH2-; -CH2CH2-N(R1e)-; -CH2N(R1f))-C(=O)-; y -CH2O-CH2-.
Realización LVI. El compuesto de la Realización LV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-Y es -N(R1a)-C(=O)-.
Realización LVII. El compuesto de la Realización LV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-Y es -C(=O)-O-.
Realización LVIII. El compuesto de la Realización LV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-Y es -C(=O)-N(R1b)-.
Realización LIX. El compuesto de la Realización LV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-Y es -CH2N(R1c)-CH2-.
Realización LX. El compuesto de la Realización LV, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, donde X-Y es -C(=O)N(R1d)-CH2-.
Realización LXI. El compuesto de la Realización LV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-Y es -CH-2CH2-N(R1e)-.
Realización LXII. El compuesto de la Realización LV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-Y es -CH2N(R1f)-C(=O)-.
Realización LXIII. El compuesto de la Realización LV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-Y es -CH2O-CH2-.
Realización LXIV. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-LIV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X e Y no forman un enlace químico y X es hidrógeno. Realización LXV. El compuesto de la Realización LXIV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en ciano y -CH2-R12.
Realización LXVI. El compuesto de la Realización lXv , o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es ciano.
Realización LXVII. El compuesto de la Realización LXV, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -CH2-R12.
Realización LXVIII. El compuesto de la Realización I, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula IX:
Figure imgf000145_0001
en donde:
X-Y es -CH2N(R1c)-CH2-, o
X y Y no forman un enlace químico, y
X es hidrógeno; y
Y se selecciona del grupo que consiste en -CN y -CH2-R12;
R1c es C1-3 alquilo;
R12 se selecciona del grupo que consiste en amino y heteroarilo;
R17a se selecciona del grupo que consiste en alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo;
R18 se selecciona del grupo que consiste en -OC(=O)-amino y -NHC(=O)-R19b; y
R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi, alquilo y arilo opcionalmente sustituido.
Realización LXIX: El compuesto de la Realización LXVIII, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una cualquiera o más de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000146_0001
Realización LXX. El compuesto de la Realización LXVIII o LXIX, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X-Y es -CH2N(R1c)-CH2-; y
R1c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-6 alquilo.
Realización LXXI. El compuesto de la Realización I, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula X:
Figure imgf000146_0002
en donde:
R17a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo., alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, (cicloalquil)alquil sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, sulfonamido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, carboxilcarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboxamido;
R18 se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilcarboniloxi, cidoalquilcarboniloxi, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilscarbonilo, carboxialquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo, (heterociclo)alquilo, -OC(=O)-amino opcionalmente sustituido, -N(R19a)C(=O)-R19b y -N(R20a)SO2-R20b;
R19a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi, alquilo y arilo opcionalmente sustituido; R20a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y
R20b se selecciona del grupo que consiste en amino, alquilo y arilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización,
R18 se selecciona del grupo que consiste en alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilcarboxilo, opcionalmente alquilsulfonial sustituido cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo y (heterociclo)alquilo opcionalmente sustituidos.
Realización LXXII. El compuesto de la Realización LXXI, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Y se selecciona del grupo que consiste en ciano y -CH2-R12;
R12 se selecciona del grupo que consiste en amino y heteroarilo;
R18 se selecciona del grupo que consiste en -OC(=O)-amino y -NHC(=O)-R19b; y
R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi, alquilo y arilo opcionalmente sustituido.
Realización LXXIII. El compuesto de las Realizaciones LXXI o LXXII, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R17a se selecciona del grupo que consiste en cloro, ciano, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo.
Realización LXXIV. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones LXXI-LXXIII, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una cualquiera o más de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000148_0001
Formua Formula Formula
Figure imgf000148_0002
Formula X-G Formula \ - H
Realización LXXV. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones LXXI-LXXIV, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en donde Y es -CH2-R12
Realización LXXVI. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones LXXI-LXXV, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en donde R12 es heteroarilo de 5 miembros. Realización LXXVII. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones LXXI-LXXVI o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en donde R12 está opcionalmente sustituido, imidazol-1-ilo.
[0125] Para facilitar la comprensión de la presente descripción, una serie de términos y frases se definen a continuación.
[0126] En la presente descripción, el término "halo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a -Cl, -F, -Br, o -I.
[0127] En la presente descripción, el término "nitro" como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a -NO 2.
[0128] En la presente descripción, el término "ciano", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a -CN.
[0129] En la presente descripción, el término "hidroxi", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a -OH.
[0130] En la presente descripción, el término "alquilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos de cadena lineal o ramificada alifáticos no sustituidos que contienen de uno a doce átomos de carbono, es decir, C1-12alquilo, o el número de átomos de carbono designados, por ejemplo, un alquilo C1 como metilo, un alquilo C2 como etilo, un alquilo C3 como propilo o isopropilo, un C1-3 alquilo como metilo, etilo, propilo, o isopropilo, etc. En una realización, el alquilo es un C1-10 alquilo. En otra forma de realización, el alquilo es un C1-6 alquilo. En otra forma de realización, el alquilo es un C1-4 alquilo. En otra forma de realización, el alquilo es un C1-10 alquilo de cadena lineal. En otra forma de realización, el alquilo es una cadena ramificada C3-10 alquilo. En otra forma de realización, el alquilo es una cadena lineal C1-6 alquilo. En otra forma de realización, el alquilo es una cadena ramificada C3-6 alquilo. En otra forma de realización, el alquilo es un C1-4 alquilo de cadena lineal. En otra forma de realización, el alquilo es una cadena ramificada de C3-4 alquilo. En otra forma de realización, el alquilo es una cadena lineal o ramificada C3-4 alquilo. Grupos C1-10 alquilo ejemplares no limitantes incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, /so-butilo, 3-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Los ejemplos de grupos C1-4 alquilo no limitantes incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo e /so-butilo.
[0131] En la presente descripción, el término "alquilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un alquilo que está no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitro, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo y alquilcarboniloxi. En una realización, el alquilo opcionalmente sustituido está sustituido con dos sustituyentes. En otra forma de realización, el alquilo opcionalmente sustituido está sustituido con un sustituyente. En otra forma de realización, el alquilo opcionalmente sustituido no está sustituido. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos no limitantes incluyen -CH2CH2NO2 , -CH2SO2CH3, CH2CH2SO2CH3 , -CH2CH2CO2H, -CH2SCH3, -CH2CH2SO2CH3 , -CH2CH2COPh y -CH2OC(=O)CH3.
[0132] En la presente descripción, el término "cicloalquilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a no sustituido, saturado o parcialmente insaturado, por ejemplo, que contiene uno o dos dobles enlaces, hidrocarburos alifáticos cíclicos que contienen uno a tres anillos que tienen de de tres a doce átomos de carbono, es decir, C3-12 cicloalquilo, o el número de carbonos designado. En una realización, el cicloalquilo tiene dos anillos. En otra forma de realización, el cicloalquilo tiene un anillo. En otra forma de realización, el cicloalquilo está saturado. En otra forma de realización, el cicloalquilo está insaturado. En otra forma de realización, el cicloalquilo es un C3-8 cicloalquilo. En otra forma de realización, el cicloalquilo es un C3-6 cicloalquilo. El término "cicloalquilo" incluye grupos en los que un anillo -CH2- está reemplazado por un -C(=O)-. Los grupos cicloalquilo ejemplares no limitantes incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo, decalina, adamantilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclopentanona.
[0133] En la presente descripción, el término "cicloalquilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un cicloalquilo que es no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonial opcionalmente sustituido, carboxilo sustituido, opcionalmente carboxilo cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo, (heterociclo)alquilo, -OC(=O)-amino, -N(R19a)C(=O)-R19b y -N(R20a)SO2-R20b, donde R19a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi, alquilo 1, y arilo opcionalmente sustituido, R20a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, y R20b se selecciona del grupo que consiste en amino, alquilo y arilo opcionalmente sustituido. El término cicloalquilo opcionalmente sustituido incluye grupos cicloalquilo que tienen un arilo condensado opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo, o heteroarilo condensado opcionalmente sustituido, por ejemplo, piridilo. Un cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene un grupo arilo opcionalmente sustituido condensado o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido condensado puede unirse al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo cicloalquilo. En una realización, el cicloalquilo opcionalmente sustituido está sustituido con dos sustituyentes. En otra forma de realización, el cicloalquilo opcionalmente sustituido está sustituido con un sustituyente. En otra forma de realización, el cicloalquilo opcionalmente sustituido no está sustituido. Los grupos cicloalquilo sustituidos ejemplares no limitantes incluyen:
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[0134] En la presente divulgación, el término "arilo", tal como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a sistemas de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos no sustituidos que tienen de seis a catorce átomos de carbono, es decir, un Ca-14 arilo . Los grupos arilo ejemplares no limitantes incluyen grupos fenilo (abreviado como "Ph"), naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo. En una realización, el grupo arilo es fenilo o naftilo.
[0135] En la presente descripción, el término "arilo opcionalmente sustituido" tal como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un arilo que está no sustituido o sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, -CO2CH2Ph, alquilamino, dialquilamino, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilcicloalquilsulfonilo, haloalquilsulfonilcicloalquilsulfonilo, ariloalquilsulfonilcicloalquilsulfonil carboxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo y (heterociclo)alquilo.
[0136] En una realización, el arilo opcionalmente sustituido es un fenilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, el fenilo opcionalmente sustituido tiene cuatro sustituyentes. En otra forma de realización, el fenilo opcionalmente sustituido tiene tres sustituyentes. En otra forma de realización, el fenilo opcionalmente sustituido tiene dos sustituyentes. En otra forma de realización, el fenilo opcionalmente sustituido tiene un sustituyente. En otra forma de realización, el fenilo opcionalmente sustituido no está sustituido. Los ejemplos de grupos arilo sustituidos no limitantes incluyen 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4- etilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-metilo, 3-metoxifenilo, 2-etilo, 3-metoxifenilo, 3,4-di-metoxifenilo, 3,5-di-fluorofenilo 3,5-di-metilfenilo, 3,5-dimetoxi, 4-metilfenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-(piridin-4-ilsulfonil)fenilo El término arilo opcionalmente sustituido incluye grupos fenilo que tienen un grupo cicloalquilo condensado opcionalmente sustituido o heterociclo condensado opcionalmente sustituido. Un fenilo opcionalmente sustituido que tiene un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido condensado o un grupo heterociclo condensado opcionalmente sustituido puede unirse al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo de fenilo. Los ejemplos no limitantes incluyen:
Figure imgf000150_0002
[0137] En la presente descripción, el término "alquenilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo que contiene uno, dos o tres carbono-carbono dobles enlaces. En una realización, el alquenilo tiene un doble enlace carbono-carbono. En otra forma de realización, el alquenilo es un C2-a alquenilo. En otra forma de realización, el alquenilo es un C2-4 alquenilo. Los ejemplos de grupos alquenilo no limitantes incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, sec- butenilo, pentenilo y hexenilo.
[0138] En la presente descripción, el término "alquenilo opcionalmente sustituido" tal como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un alquenilo que está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilosulfonilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo sustituido cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo y heterociclo opcionalmente sustituido.
[0139] En la presente descripción, el término "alquinilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo que contiene de uno a tres enlaces triples carbono-carbono. En una realización, el alquinilo tiene un triple enlace carbono-carbono. En otra forma de realización, el alquinilo es un alquinilo C2-6. En otra forma de realización, el alquinilo es un C2-4 alquinilo. Grupos no limitantes de alquinilo ejemplares incluyen grupos etinilo, propinilo, butinilo, 2-butinilo, pentinilo, y hexinilo.
[0140] En la presente descripción, el término "alquinilo opcionalmente sustituido" tal como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte se refiere a un alquinilo que está sustituido o no sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxilo, opcionalmente alquilocarboxialquilo sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo.
[0141] En la presente descripción, el término "haloalquilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno o más flúor, cloro, bromo y/o yodo. En una realización, el grupo alquilo está sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor y/o cloro. En otra forma de realización, el grupo haloalquilo es un grupo haloC-M alquilo. Los grupos haloalquilo ejemplares no limitantes incluyen grupos fluorometilo, 2-fluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y triclorometilo.
[0142] En la presente descripción, el término "hidroxialquilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos hidroxi. En una realización, el hidroxialquilo es un monohidroxialquilo, es decir, un hidroxialquilo sustituido con un grupo hidroxi. En otra forma de realización, el hidroxialquilo es un dihidroxialquilo, es decir, un hidroxialquilo sustituido con dos grupos hidroxi. Los grupos hidroxialquilo ejemplares no limitantes incluyen grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo, tales como 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo y 1,3-dihidroxiprop-2-ilo.
[0143] En la presente descripción, el término "(cicloalquil)alquilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo sustituido con un cicloalquilo opcionalmente sustituido. En una realización, el (cicloalquil)alquilo es un "(C3-6 cicloalquil)Ci-4 alquilo", es decir, un C1-4 alquilo sustituido con un C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido. Grupos (cicloalquil)alquilo no limitantes a modo de ejemplo incluyen:
Figure imgf000151_0001
[0144] En la presente descripción, el término "alquilsulfonilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un sulfonilo, es decir, -SO2-, sustituido con un opcionalmente alquilo sustituido. Un grupo alquilsulfonilo ejemplar no limitante es -SO2CH3.
[0145] En la presente descripción, el término "haloalquilsulfonilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un sulfonilo, es decir, -SO2-, sustituido con un haloalquilo. Un grupo alquilsulfonilo ejemplar no limitante es -SO2CF3.
[0146] En la presente descripción, el término "cicloalquil" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un sulfonilo, es decir, -SO2-, sustituido con un cicloalquilo opcionalmente sustituido. Los grupos alquilsulfonilo ejemplares no limitantes incluyen -SO2-ciclopropilo y -SO2-ciclopenilo.
[0147] En la presente descripción, el término "(cicloalquil)alquilsulfonilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un sulfonilo, es decir, -SO2-, sustituido con un (cicloalquil)alquilo. Los grupos (cicloalquil)alquilsulfonilo ejemplares no limitantes incluyen:
Figure imgf000151_0002
[0148] En la presente divulgación, el término "arilsulfonilo" como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un sulfonilo, es decir, -SO2-, sustituido con un opcionalmente arilo sustituido. Un grupo arilsulfonilo no limitante ejemplar es -SO2Ph.
[0149] En la presente descripción, el término "heteroarilsulfonNo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un sulfonilo, es decir, -SO2-, sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Los grupos heteroarilsulfonNo ejemplares no limitantes incluyen:
Figure imgf000152_0001
[0150] En la presente divulgación, el término "heterociclosulfonilo", tal como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un sulfonilo, es decir, -SO2-, sustituido con un heterociclo opcionalmente sustituido. grupo. Un grupo heterociclosulfonilo ejemplar no limitante es:
Figure imgf000152_0002
[0151] En la presente divulgación, el término "sulfonamido" como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un radical de fórmula -SO2NR21aR21b, en donde R21ay cada uno de R21b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido, o R21a y R21b tomados junto con el nitrógeno al que están unidos de un grupo heterociclo de 3 a 8 miembros. Los ejemplos de grupos sulfonamido no limitantes incluyen -SO2NH2 , -SO2N(H)CH3 , -SO2N(CH3)2 y -SO2N(H)Ph.
[0152] En la presente descripción, el término "alcoxi" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido unido a un átomo de oxígeno terminal. En una realización, el alcoxi es un alquilo opcionalmente sustituido unido a un átomo de oxígeno terminal. En una realización, el grupo alcoxi es un C1-6 alquilo unido a un átomo de oxígeno terminal. En otra forma de realización, el grupo alcoxi es un C1-4 alquilo unido a un átomo de oxígeno terminal. Los ejemplos de grupos alcoxi no limitantes incluyen metoxi, etoxi, terc-butoxi y -OCH2SO2CH3.
[0153] En la presente descripción, el término "alquiltio" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un alquilo opcionalmente sustituido unido a un átomo de azufre terminal. En una realización, el grupo alquiltio es un grupo alquiltio C1-4. Los grupos alquiltio ejemplares no limitantes incluyen -SCH3 y -SCH2CH3.
[0154] En la presente descripción, el término "alcoxialquilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi. Los grupos alcoxialquilo ejemplares no limitativos incluyen metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoximetilo, isopropoximetilo, propoxietilo, propoximetilo y butoximetilo, butoximetilo, propoximetilo y pertoximetilo, butoximetilo.
[0155] En la presente descripción, el término "haloalcoxi", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un haloalquilo unido a un átomo de oxígeno terminal. Los ejemplos de grupos haloalcoxi no limitantes incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.
[0156] En la presente descripción, el término "ariloxi" como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un arilo opcionalmente sustituido unido a un átomo de oxígeno terminal. Un grupo ariloxi ejemplar no limitante es PhO-.
[0157] En la presente descripción, el término "aralquiloxi" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un aralquilo unido a un átomo de oxígeno terminal. Los ejemplos de grupos aralquiloxi no limitantes incluyen PhCH2O- y PhCH2CH2O-.
[0158] En la presente descripción, el término "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos aromáticos monocíclicos y bicíclicos no sustituidos que tienen 5 a 14 átomos en el anillo, es decir, un heteroarilo de 5 a 14 miembros, y en donde al menos un átomo de carbono de uno de los anillos se reemplaza con un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. En una realización, el heteroarilo contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. En una realización, el heteroarilo tiene tres heteroátomos. En otra forma de realización, el heteroarilo tiene dos heteroátomos. En otra forma de realización, el heteroarilo tiene un heteroátomo. En otra forma de realización, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros. En otra forma de realización, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 o 6 miembros. En otra forma de realización, el heteroarilo tiene 5 átomos en el anillo, por ejemplo, tienilo, un heteroarilo de 5 miembros que tiene cuatro átomos de carbono y un átomo de azufre. En otra forma de realización, el heteroarilo tiene 6 átomos en el anillo, por ejemplo, piridilo, un heteroarilo de 6 miembros que tiene cinco átomos de carbono y un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo no limitantes incluyen tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, benzofurilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzooxazonilo, cromenilo, xantenilo, 2 H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo. En una realización, el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en tienilo (por ejemplo, tien-2-ilo y tien-3-il), furilo (por ejemplo, 2-furilo y 3-furilo), pirrolilo (por ejemplo, 1H-pirrol-2-ilo y 1H-pirrol-3-il), imidazolilo (p. ej., 2H-imidazol-2-ilo y 2H-imidazol-4-il), pirazolilo (p. ej., 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo y 1H-pirazol-5-il), piridilo (p. ej., piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-il), pirimidinilo (p. ej., pirimidin-2-ilo, pirimidina-4-ilo y pirimidin-5-il), tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-il), isotiazolilo (p. ej., isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-il), oxazolilo (p. ej., oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-il), isoxazolilo (p. ej., Isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-il e isoxazol-5-il) e indazolilo (por ejemplo, 1H-indazol-3-il). El término "heteroarilo" también pretende incluir posibles N-óxidos. Un ejemplo de N-óxido no limitativo es el N-óxido de piridilo.
[0159] En una realización, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros. En una realización, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros, es decir, el heteroarilo es un sistema de anillo aromático monocíclico que tiene 5 átomos de anillo en donde al menos un átomo de carbono del anillo se reemplaza con un heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares no limitantes incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo. En otra forma de realización, el heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, el heteroarilo es un sistema de anillo aromático monocíclico que tiene 6 átomos de anillo en donde al menos un átomo de carbono del anillo está reemplazado por un átomo de nitrógeno. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares no limitantes incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.
[0160] En la presente descripción, el término "heteroarilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un heteroarilo que está no sustituido o sustituido con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de entre el grupo que consta de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo heteroarilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo y (heterociclo)alquilo. En una realización, el heteroarilo opcionalmente sustituido tiene un sustituyente. En otra forma de realización, el heteroarilo opcionalmente sustituido no está sustituido. Se puede sustituir cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. El término heteroarilo opcionalmente sustituido incluye grupos heteroarilo que tienen un grupo cicloalquilo condensado opcionalmente sustituido o heterociclo condensado opcionalmente sustituido. Un heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido condensado o un grupo heterociclo condensado opcionalmente sustituido puede unirse al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo heteroarilo.
[0161] En la presente descripción, el término "heterociclo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a no sustituido saturado y parcialmente insaturado, por ejemplo, que contiene uno o dos dobles enlaces, grupos cíclicos que contienen uno, dos o tres anillos que tiene de tres a catorce miembros del anillo, es decir, un heterociclo de 3 a 14 miembros, en donde al menos un átomo de carbono de uno de los anillos está reemplazado por un heteroátomo. Cada heteroátomo se selecciona independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre, incluidos sulfóxido y sulfona, y/o átomos de nitrógeno, que pueden oxidarse o cuaternizarse. El término "heterociclo" incluye grupos en los que un anillo -CH2- se sustituye con un grupo -C(=O)-, por ejemplo, grupos ureido cíclicos tales como grupos 2 -imidazolidinona y amida cíclicos tales como p-lactámicos, y -lactámicos, 6 -lactama, £-lactama y piperazin-2-ona. El término "heterociclo" también incluye grupos que tienen grupos arilo condensados opcionalmente sustituidos, por ejemplo, indolinilo o croman-4-ilo. En una realización, el grupo heterociclo es un C4-6 heterociclo, es decir, un grupo cíclico de 4, 5 o 6 miembros, que contiene un anillo y uno o dos átomos de oxígeno y/o nitrógeno. En una realización, el grupo heterociclo es un C4-6 heterociclo que contiene un anillo y un átomo de nitrógeno. El heterociclo se puede unir opcionalmente al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Los grupos heterociclo ejemplares no limitantes incluyen azetidinilo, dioxanilo, tetrahidropiranilo, 2oxopirrolidin-3-ilo, piperazin-2-ona, piperazin-2,6-diona, 2-imidazolidinona, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo e indolinilo.
[0162] En la presente descripción, el término "heterociclo opcionalmente sustituido" tal como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo, se refiere a un heterociclo que está no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, CF3C(=O)-, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo o (heterociclo)alquilo opcionalmente sustituido. La sustitución puede ocurrir en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible, o en ambos. Los grupos heterociclo sustituidos ejemplares no limitantes incluyen:
Figure imgf000154_0001
[0163] En la presente divulgación, el término "amino" como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un radical de Fórmula -NR22aR22b, en donde R22ay cada uno de R22bse selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, o R22ay R22bse toman juntos para formar un heterociclo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos amino no limitantes incluyen -NH2 y -N(H)(CH3).
[0164] En la presente descripción, el término "(amino)alquilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo sustituido con un grupo amino. Los grupos (amino)alquilo ejemplares no limitantes incluyen -CH2CH2NH2 y -CH2CH2N(H)CH3, -CH2CH2N(CH3)2 y -CH2N(H)-ciclopropilo.
[0165] En la presente descripción, el término "carboxamido" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de Fórmula -C(=O)NR23aR23b, en donde R23a y R23b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, o R23a y R23b tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un un grupo heterociclo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros. En una realización, R23a y R23b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En una realización, R23ay R23b se toman juntos para que, junto con el nitrógeno al que están unidos, formen un grupo heterociclo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros. Los grupos carboxamido ejemplares no limitantes incluyen -CONH2 , -CON(H)CH3 , -CON(CH3)2, -CON(H)Ph,
Figure imgf000155_0001
[0166] En la presente divulgación, el término "alquilcarbonilo" como se usa por en sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo carbonilo, es decir, -C(=O)-, sustituido con un alquilo. Los grupos alquilcarbonilo ejemplares no limitantes incluyen -C(=O)CHa y -C(=O)CH2CH2CH2CHa.
[0167] En la presente descripción, el término "cicloalquilcarbonilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo carbonilo, es decir, -C(=O)-, sustituido con un cicloalquilo. Un grupo cicloalquilcarbonilo ejemplar no limitante es -C(=O)-ciclopropilo.
[0168] En la presente descripción, el término "arilcarbonilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo carbonilo, es decir, -C(=O)-, sustituido con un arilo opcionalmente sustituido. Un grupo arilcarbonilo ejemplar no limitante es -COPh.
[0169] En la presente descripción, el término "alcoxicarbonilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo carbonilo, es decir, -C(=O)-, sustituido con un alcoxi. En una realización, el alcoxi es un alcoxi C1-4. Los grupos alcoxicarbonilo ejemplares no limitantes incluyen -C(=O)OMe, -C(=O)OEt y -C(=O)OtBu.
[0170] En la presente descripción, el término "(alcoxi)alquilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo alcoxicarbonilo. Los grupos (alcoxicarbonil)alquilo ejemplares no limitantes incluyen -CH2C(=O)OMe, -CH2C(=O)OEt y -CH2C(=O)OtBu.
[0171] En la presente descripción, el término "carboxi" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de la Fórmula -CO2H.
[0172] En la presente descripción, el término "carboxialquilo" como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo sustituido con un -CO2H. Un grupo carboxialquilo ejemplar no limitativao es -CH2CO2H.
[0173] En la presente descripción, el término "aralquilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos arilo opcionalmente sustituidos. En una realización, aralquilo es un C1-4 alquilo sustituido con un grupo arilo C5 o C6 opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, el aralquilo es un C1 alquilo sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, el aralquilo es un C2 alquilo sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, el aralquilo es un C3 alquilo sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido. En una realización, el aralquilo es un alquilo C1 o C2 sustituido con un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Los grupos aralquilo ejemplares no limitantes incluyen bencilo, fenetilo, -CHPh2 , -CH(CH3) Ph, -CH2(4 -F-Ph), -CH2(4 -Me-Ph), -CH-2(4 -CF3-Ph) y -CH(4-F-Ph)2.
[0174] En la presente descripción, el término "(heterociclo)alquilo" tal como se utiliza por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un alquilo sustituido con un grupo heterociclo opcionalmente sustituido. En una realización, el (heterociclo)alquilo es un C1-4 alquilo sustituido con un grupo heterociclo opcionalmente sustituido. Grupos (heterociclo)alquilo no limitantes a modo de ejemplo incluyen:
Figure imgf000155_0002
[0175] En la presente descripción, el término "(heteroaril)alquilo" tal como se utiliza por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un alquilo sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización, el (heteroaril)alquilo es un C1-4 alquilo sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, (heteroaril)alquilo es un C1 alquilo sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido ejemplar grupos no limitantes (heteroaril)alquilo incluyen:
Figure imgf000156_0001
[0176] En la presente descripción, el término "(carboxamido)alquNo" como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo sustituido con uno o dos grupos carboxamido. En una realización, el (carboxamido)alquilo es un C1-4 alquilo sustituido con un grupo carboxamido, es decir, un (carboxamido)C1-4 alquilo. En otra forma de realización, el (carboxamido)alquilo es un C1-4 alquilo sustituido con dos grupos carboxamido. Los grupos alquilo (carboxamido) ejemplares no limitantes incluyen -CH2CONH2, -C (H)CH3 -CONH2 y -CH2CON(H)CH3.
[0177] En la presente descripción, el término "(ariloxi)alquilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo sustituido con un grupo ariloxi. En una realización, el "(ariloxi)alquilo" es un C1-4 alquilo sustituido con un ariloxi. En una realización, el "(ariloxi)alquilo" es un C2-4 alquilo sustituido con un ariloxi. Los grupos (ariloxi)alquilo ejemplares no limitantes incluyen -CH2CH2OPh y -CH2CH2CH2OPh.
[0178] En la presente descripción, el término "alquilcarboniloxi", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un oxi, por ejemplo, -O-, sustituido con un grupo alquilcarbonilo. Los grupos "alquilcarboniloxi" ejemplares no limitantes incluyen -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)CH3 , es decir, acetoxi, -OC(=O)CH2CH2CH3 y -OC(=O)CH(CH3)2.
[0179] En la presente descripción, el término "cicloalquilcarboniloxi" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un oxi, por ejemplo, -O', sustituido con un grupo cicloalquilcarbonilo. Los grupos "cicloalquilcarboniloxi" ejemplares no limitantes incluyen -OC(=O)-ciclopropilo y -OC(=O)-ciclopenilo.
[0180] El término "inhibidor de menina" o "inhibidor de menina" tal como se utiliza aquí, se refiere a un compuesto que interrumpa, por ejemplo, inhibe, la interacción proteína de fusión menina-LLM.
[0181] El término "una enfermedad o afección en donde la inhibición de la menina proporciona un beneficio" se refiere a una enfermedad o afección en donde la menina y/o la interacción de la menina con una proteína que interactúa con la menina es importante o necesaria, por ejemplo, para el inicio, el progreso, o expresión de esa enfermedad o afección, o una enfermedad o afección que se sabe que es tratada por un inhibidor de menina. Los ejemplos de tales afecciones incluyen, pero no se limitan a un cáncer, una enfermedad autoinmune crónica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad proliferativa, sepsis y una infección viral. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente si un compuesto trata una enfermedad o afección mediada por menina para cualquier tipo de célula particular, por ejemplo, mediante ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la actividad de compuestos particulares.
[0182] El término "segundo agente terapéutico" se refiere a un agente diferente terapéutico de un Compuesto de la Divulgación y que se conoce para tratar la enfermedad o afección de interés. Por ejemplo, cuando un cáncer es la enfermedad o afección de interés, el segundo agente terapéutico puede ser un fármaco conocido quimioterapéutico, como taxol, o radiación, por ejemplo.
[0183] El término "enfermedad" o "condición" denota perturbaciones y/o anomalías que por regla general se consideran como condiciones o funciones patológicas y que pueden manifestarse en forma de determinados signos, síntomas y/o mal funcionamiento. Como se demuestra a continuación, los compuestos de la divulgación son inhibidores de menina y pueden usarse en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la inhibición de menina proporciona un beneficio.
[0184] Como se usa en este documento, los términos "tratar", "tratado", "tratamiento" y similares se refieren a la eliminación, reducción o mejora de una enfermedad o afección, y/o síntomas asociados con la misma. Aunque no se excluye, el tratamiento de una enfermedad o afección no requiere que la enfermedad, afección o síntomas asociados con la misma se eliminen por completo. Como se usa en este documento, los términos "tratar", "tratado", "tratamiento" y similares pueden incluir "tratamiento profiláctico", que se refiere a reducir la probabilidad de volver a desarrollar una enfermedad o afección, o de una recurrencia de una enfermedad previamente controlada. enfermedad o afección, en un sujeto que no tiene, pero está en riesgo o es susceptible de volver a desarrollar una enfermedad o afección o una recurrencia de la enfermedad o afección. El término "tratar" y los sinónimos contemplan la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de la Divulgación a un individuo que necesite dicho tratamiento.
[0185] En el sentido de la invención, "tratamiento" también incluye la profilaxis de recaída o profilaxis de fase, así como el tratamiento de signos agudos o crónicos, síntomas y/o mal funcionamiento. El tratamiento puede orientarse sintomáticamente, por ejemplo, para suprimir los síntomas. Puede realizarse durante un período corto, orientarse a un plazo medio o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, en el contexto de una terapia de mantenimiento.
[0186] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis eficaz" como se usa en este documento se refiere a una cantidad del (de los) ingrediente(s) activo(s) que es (son) suficiente(s), cuando se administra mediante un método de la divulgación, para administrar eficazmente el (los) ingrediente(s) activo(s) para el tratamiento de una afección o enfermedad de interés para un individuo que lo necesite. En el caso de un cáncer u otro trastorno de la proliferación, la cantidad terapéuticamente eficaz del agente puede reducir (es decir, retardar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la proliferación celular no deseada; reducir la cantidad de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, retardar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, retardar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; inhibir, hasta cierto punto, el crecimiento tumoral; reducir las interacciones de la menina en las células diana; y/o aliviar, hasta cierto punto, uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el compuesto o la composición administrada evite el crecimiento y/o destruya las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico.
[0187] El término "contenedor" significa cualquier receptáculo y cierre por lo tanto adecuado para el almacenamiento, envío, distribución, y/o manejo de un producto farmacéutico.
[0188] El término "inserción", la información que acompaña a un producto farmacéutico que proporciona una descripción de cómo administrar el producto, junto con los datos de seguridad y eficacia requeridos para que el médico, farmacéutico y paciente a tomar una decisión informada en relación con el uso del producto. El prospecto generalmente se considera como la "etiqueta" de un producto farmacéutico.
[0189] "Administración concurrente", "administrado en combinación", "administración simultánea" y frases similares significan que dos o más agentes se administran simultáneamente al sujeto que está siendo tratado. Por "concurrentemente" se entiende que cada agente se administra simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos. Sin embargo, si no se administran simultáneamente, significa que se administran a un individuo en una secuencia y lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado y pueden actuar en conjunto. Por ejemplo, un Compuesto de la Divulgación se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos como un segundo agente terapéutico. Un Compuesto de la Divulgación y el segundo agente terapéutico se pueden administrar por separado, en cualquier forma apropiada y por cualquier vía adecuada. Cuando un Compuesto de la Divulgación y el segundo agente terapéutico no se administran al mismo tiempo, se entiende que pueden administrarse en cualquier orden a un sujeto que lo necesite. Por ejemplo, un Compuesto de la Divulgación se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente con o después de (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) de la administración de una modalidad de tratamiento de un segundo agente terapéutico (por ejemplo, radioterapia), a un individuo que lo necesite. En varias realizaciones, un Compuesto de la Divulgación y el segundo agente terapéutico se administran con 1 minuto de diferencia, con 10 minutos de diferencia, con 30 minutos de diferencia, con menos de 1 hora de diferencia, con 1 hora de diferencia, con 1 hora a 2 horas de diferencia, 2 horas con 3 horas. con una diferencia de 3 a 4 horas, con una diferencia de 4 a 5 horas, con una diferencia de 5 a 6 horas, con una diferencia de 6 a 7 horas, con una diferencia de 7 a 8 horas, con una diferencia de 8 a 9 horas, con una diferencia de 9 a 10 horas, Con una diferencia de 10 a 11 horas, una diferencia de 11 a 12 horas, una diferencia de no más de 24 horas o una diferencia de no más de 48 horas. En una realización, los componentes de las terapias de combinación se administran con un intervalo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas.
[0190] El uso de los términos "un", "una", "el", "ellas", y referentes similares en el contexto de esta descripción (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) se han de interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario. La recitación de rangos de valores en el presente documento pretende servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentre dentro del rango, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora en la especificación como si se recitara individualmente en el presente documento. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en el presente documento, pretende ilustrar mejor la divulgación y no es una limitación del alcance de la divulgación a menos que se reivindique lo contrario. Ningún lenguaje en la especificación debe interpretarse en el sentido de que indica algún elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la divulgación.
[0191] El término "aproximadamente", como se usa aquí, incluye el número recitado ± 10%. Por tanto, "aproximadamente 10" significa 9 a 11.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Síntesis de 4-( 1 -(azetidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-4-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (S9)
[0192]
Figure imgf000158_0001
PASO 1 - Síntesis de 2-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-ciclopentil-2-fenilacetonitrilo
[0193] Se añadió gota a gota LHMDS (1 M en THF, 20,66 ml, 20,66 mmol) a una solución agitada de -78°C de S1 (3 g, 10,33 mmol) disuelto en THF seco (100 ml). Después de 30 minutos a -78°C, se añadió gota a gota bromuro de ciclopentil (3,32 ml, 30,99 mmol) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche a TA, la reacción se inactivó con NH4Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 3,64 g del compuesto S2 en forma de aceite. PASO 2 - Síntesis de 2-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-ciclopentil-2-feniletan-1 -imina
[0194] Se añadió gota a gota (0,5 M en tolueno, 4,01 ml, 7,06 mmol) a una solución DIBALH de S2 (506 mg, 1,41 mmol) del PASO 1 en tolueno (20 ml) y se agitó a TA. Después de una hora, la reacción se detuvo mediante la adición gota a gota de 2M NaOH y la capa acuosa se extrajo con EtOAc y se concentró.
PASO 3 - Síntesis de 2-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-ciclopentil-2-feniletan-1 -amina
[0195] El producto bruto del PASO 2 se disolvió en MeOH y NaBH 4 (107 mg, 2,82 mmol) se añadió lentamente y la reacción se agitó. Después de agitar durante la noche, la reacción se inactivó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró a través de celite y se concentró para producir S4 que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PASO 4 - Síntesis de N-(2-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-ciclopentil-2-feniletil)acetamida
[0196] El anhídrido acético se añadió (108 mg, 1,06 mmol) a una solución, a 0°C, de S4 crudo (0,705 mmol) y Et3N (0,2 mL, 1,41 mmol) en DCM (3 mL) y se agitó. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se puso a TA y se agitó. Después de 30 min a TA, la reacción se inactivó con agua y salmuera, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar 272 mg de S5 crudo que se usó sin purificación adicional.
PASO 5 - Síntesis de 1 -(4-( 1 -bencilpiperidin-4-il)-4-ciclopentil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etan-1-ona
[0197] S5 crudo se disolvió en AcOH ( 6 ml), paraformaldehído (100 mg) y H2SO4 concentrado (0,3 ml) se añadieron y la reacción se calentó a 80°C. Después de agitar durante la noche, la reacción se enfrió a TA, se inactivó lentamente con solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar S6 crudo que se usó sin purificación adicional.
PASO 6 - Síntesis de 4-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[0198] A1 rojo (3,2 M en tolueno, 0,7 ml) se se añadió gota a gota a una solución, a TA, de S6 bruto en tolueno (5 ml) y se agitó. Después de 30 minutos, la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de 2M NaOH y la fase acuosa se extrajo con EtOAc y se concentró. El S7 crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y el compuesto puro se liofilizó para producir la sal S7-TFA como un polvo blanco.
PASO 7 - Síntesis de 4-ciclopentil-2-etil-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[0199] S7 (280 mg) se disolvió en MeOH (5 ml) y la solución se aspiró brevemente y luego se puso bajo una atmósfera de N2 ; esto se repitió 3 veces. Se añadió rápidamente Pd/C (10% p/p, 200 mg) a la solución que se aspiró al vacío y se puso bajo una atmósfera de N2. La solución se aspiró brevemente al vacío para eliminar la atmósfera de N2 y luego se puso bajo una atmósfera de H2 ; esto se repitió 3 veces. Después de 30 minutos, la reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar S8 bruto (200 mg) que se usó sin purificación adicional.
PASO 8 - Síntesis de terc-butil 3-((4-(4-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)piperidin-1-il)metil)azetidina-1-carboxilato
[0200] Se añadió 1-Boc-azetidina-3-carboxaldehído (475 mg, 2,56 mmol) a una solución de S8 en bruto (200 mg, 0,641 mmol) en DCM/AcOH (1:1,6 ml) y se agitó. Después de 10 minutos, se añadió lentamente a la reacción NaBH (OAc)3(1,08 g, 5,12 mmol). Después de una noche, la reacción se inactivó lentamente con solución saturada de NaHCO3 , se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para producir S9 protegido por Boc crudo.
PASO 9 - Síntesis de 4-(1-(azetidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-4-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[0201] El producto bruto del PASO 8 se disolvió en ácido trifluoroacético y se agitó. Después de 10 minutos, el TFA se eliminó al vacío, el crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y el producto puro se liofilizó para dar la sal S9-TFA (169 mg) como un sólido blanco.
EJEMPLO 2
Síntesis de 4-ciclopentil-2-etil-4-(1-((1-(4-(piridin-4-ilsulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Cpd No. 148).
PASO 1 - Síntesis de S11
[0202]
Figure imgf000159_0001
[0203] Se añadió 4-Bromopiridina.HCl (4,02 g, 20,68 mmol) a una solución de 4-fluorobencenotiol (2,41 g, 18,80 mmol) y K2CO3 (7,78 g, 56,4 mmol) en DMSO (20 ml) y la reacción se calentó a 110°C. Después de una noche, la reacción se enfrió, se inactivó con NH4QCl saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con NaHCO3 saturado, una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir S10 bruto (4,01 g, rendimiento cuantitativo) que se usó sin purificación adicional. Se añadió monopersulfato de oxona (15,03 g, 48,90 mmol) a una solución de S10 crudo en acetona/H2O (5:1, 84 ml). Después de una noche, la reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc, y se purificó por cromatografía en columna para dar S11 (rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco.
PASO 2 - Síntesis de Comp. N°. 148
[0204]
Figure imgf000160_0001
[0205] Se añadió S11 (74 mg, 0,314 mmol) a una solución de Compuesto S9 (60 mg, 0,157 mmol) y K2CO3 (87 mg, 0,628 mmol) en DMSO (2 ml) luego se agitó y calentó a 80°C. Después de una noche, la reacción se inactivó con TFA (0,5 ml), se diluyó con 3:1 MeOH/H2O y se purificó por HPLC prep. Las fracciones puras se combinaron, concentraron, diluyeron con agua, congelaron y liofilizaron para dar Comp. N° 148 en forma de polvo amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,75 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,82 (dd, 2H, J = 1,5 Hz, J = 4,6 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,40-7.29 (m, 2H), 6,50 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,53 -4,08 (m, 4H), 3,85-3,68 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 7H), 3,10-2,89 (m, 2H), 2,87-2,67 (m, 1H), 2,57-2,26 (m, 1H), 2,16 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,80-1,53 (m, 6H), 1,48 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,36-1,19 (m, 2H), 1,17-0,99 (m, 1H), 0,96-0,71 (m, 1H); IEN-EM m/z 599,67 (M+H)+.
EJEMPLO 3
Síntesis de 4-(3-((4-(1-ciclopentil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)piperidin-1-il)metil)azetidin-1-il)benzonitrilo (Comp. N° 129)
PASO 1 - Síntesis de S12
[0206]
Figure imgf000160_0002
[0207] Se obtuvo S12 usando el PASO 7 al PASO 9 descrito para la síntesis de S9 en el Esquema 1.
PASO 2 - Síntesis de Comp. N° 129
[0208]
Figure imgf000160_0003
[0209] Comenzando con el compuesto S12 y 4-fluorobenzonitrilo, Comp. N° 129 se sintetizó usando un procedimiento similar descrito para la síntesis de Comp. N° 148. ESI-MS m/z 455,83 (M+H)+
EJEMPLO 4
Síntesis de metilo (rac-(1S,2R)-2-(ciano(fenil) (1-((1-(4-(piridina)-4-ilsulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)ciclopentil)carbamato (Comp. N° 345) y metil (rac-(1R,2S)-2-(ciano(fenil) (1-((1-(4-(piridin-4-ilsulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)ciclopentil)carbamato (Comp. N°. 346)
PASO 1 - Síntesis de S14
[0210]
Figure imgf000161_0001
[0211] Se añadió BoC2QO (3,49 g, 15,98 mmol) a una solución, a 0°C, de (1 S, 2 S/)-2-aminociclopentan-1-ol-HCl (2,0 g, 14,53 mmol) y Et3N (4,05 ml, 29,06 mmol) en metanol (20 ml) y se agitó. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y, después de una noche, se concentró la reacción y se purificó el crudo mediante cromatografía en columna para dar S13 (2,87 g) como un sólido blanco.
[0212] En -78°C, DIAD (4,17 ml, 21,25 mmol) se añadió a una solución de PPh3Q (5,57 g, 21,25 mmol) en THF (40 ml). Después de 1 hora a -78°C, se añadió a la reacción una solución del compuesto S13 (2,87 g, 14,16 mmol) en THF (40 ml). Después de una noche a TA, la reacción se concentró y luego se diluyó con Et2QO. El precipitado blanco se filtró y el aceite se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto S14 (2,21 g) como un aceite.
PASO 2 - Síntesis de S17
[0213]
Figure imgf000161_0002
[0214] Se añadieron S1 (1,0 g, 3,45 mmol), 18-Corona-6 (2,73 g, 10,34 mmol) a un matraz RB seco de 100 ml y se aspiró el sistema. Después de 30 minutos al vacío, se introdujo lentamente una atmósfera de N2, se añadió THF seco (30 ml) y el sistema se aspiró brevemente al vacío y luego se puso bajo una atmósfera de N2 ; esta purga se repitió tres veces. La reacción se enfrió a -78°C, se añadió gota a gota KHMDS (0,5 M en tolueno, 20,69 ml, 10,34 mmol) y la reacción se agitó. Después de 30 minutos, a -78°C, se añadió gota a gota el compuesto S14 (2,52 g, 13,79 mmol), luego el sistema de reacción se aspiró al vacío y se puso bajo atmósfera de N2 tres veces y se dejó calentar lentamente a TA. Después de una noche a TA, la reacción se inactivó con NH4Cl saturado, se extrajo con EtOAc y se purificó mediante cromatografía en columna para dar una mezcla de diastereoisómeros 1:1 de S15a y S15B (1,1 g) como un sólido blanco.
[0215] La mezcla de S15A y S15B (1,0 g, 2,11 mmol) se agitó en TFA (5 ml). Después de 30 minutos, el TFA se eliminó al vacío. El producto bruto se disolvió en DCM (10 ml), se añadió Et3N (1,15 ml, 8,46 mmol) y la reacción se agitó y enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,327 ml, 4,23 mmol) a la reacción y se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a TA durante 30 minutos. La reacción se detuvo con MeOH, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto una mezcla de S16A y S16B (0,910 g) que se disolvió en acetonitrilo y se liofilizó para dar un sólido.
[0216] Se obtuvo una mezcla de S17A y S17B siguiendo el PASO 7 al PASO 9 descrito en el Esquema 1 para la síntesis de S9.
PASO 3 - Síntesis de Comp. N°s 345 y 346
[0217]
Figure imgf000162_0001
[0218] Comenzando con una mezcla de S17A y S17B y usando un procedimiento similar descrito para la síntesis de Comp. N° 148, una mezcla de Comp. N° 345 y Comp. N° 346 se obtuvo y se separó por HPLC prep.
[0219] Comp. N° 345: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,76 (s, 2H), 7,82 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8 , 8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7,46-7,33 (m, 3H), 6,50 (d, 2H, J = 8 , 8 Hz), 4,16 (dt, 2H, J = 1,8 Hz, J = 7,7 Hz), 3,96­ 3,85 (m, 1H), 3,73 (dd, 2 H, J = 5,9 Hz, J = 7,8 Hz), 3,60-3,38 (m, 8 H), 3,24-3,12 (m, 1H), 3,09-2,94 (m, 2H), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,49 (t, 1H, J = 12,2 Hz), 2,27 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,94 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 1,82-1,39 (m, 7H); IEN-EM m/z 628,50 (M+H)+.
[0220] Comp. N° 346: 1H-NMR (400MHz, CD3OD) 8 ppm 8,75 (d, 2H, J = 4,7Hz), 7,81 (d, 2H, J = 4,7Hz), 7,75 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,53-7,35 (m, 5H), 6,49 (d, 2H, J = 7,8Hz), 4.21-4.05 (m, 3H), 3,79-3,65 (m, 5H), 3,55 (t, 2H, J = 13,3 Hz), 3,41 (d, 2 H, J = 6,9 Hz), 3,23-3,02 (m, 2H), 2,99-2,76 (m, 2H), 2,59 (t, 1 H, J = 11,7 Hz), 2,28 (d, 1H, J = 14,1Hz), 2.07-1,88 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 1H), 1,71-1,53 (m, 3H), 1,53-1,35 (m, 2H), 1,34-1,18 (m, 1H); IEN-EM m/z 628,50 (M+H)+.
EJEMPLO 5
Síntesis de metil (rac-(1S,2R)-2-(ciano(1-((1-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)(fenil)metil)ciclopentil)carbamato (Comp. N° 349) y metil (rac-(1R,2S)-2-(ciano(1-((1-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)(fenil)metil)ciclopentil)carbamato (Comp. N°. 350)
[0221]
Figure imgf000162_0002
[0222] Comp. N°s 349 y 350 se obtuvieron mediante la estrategia de síntesis descrito para los Comp. Nos 345 y 346.
[0223] Comp. N° 349: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,09 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 3H), 7,52 (d, 2 H, J = 7,1 Hz), 7 ,4 7 -7 , 34 (m, 3H), 6,48 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,64-3,39 (m, 8 H), 3,24-3,11 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,50 (t, 1H, J = 11,6 Hz), 2,28 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,94 (d, 1 H, J = 13,9 Hz), 1,83-1,39 (m, 8 H); IEN-EM m/z 631,42 (M+H)+.
[0224] Comp. N°. 350: Se obtuvo usando la estrategia sintética descrita para Comp. N°s 345 y 346. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,09 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 3H), 7,50-7,34 (m, 5H), 6,47 (d, 2H, J = 8 , 8 Hz), 4,16-4.06 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,78-3,63 (m, 5H), 3,63-3,49 (m, 2H), 3,41 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 3,24-3,03 (m, 2H), 2,97-2,75 (m, 2H), 2,64-2,51 (m, 1H), 2,33-2,17 (m, 1H), 2.08-1,87 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 1H), 1,73-1,52 (m, 3H), 1,52-1,36 (m, 2H), 1,36-1,16 (m, 1H); IEN-EM m/z 631,83 (M+H)+.
EJEMPLO 6
Síntesis de metilo ((1S,2R)-2-((S)-ciano(fenil) (1-((1 -(4-((trifluorometil)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)cidopentil)carbamato (Comp. N° 403)
PASO 1 -. Síntesis de S19 quiral
[0225]
Figure imgf000163_0001
piridina S18 0°C a TA S19
2h
[0226] S19 se sintetizó usando el método descrito en J. Org. Chem. 2010, 75, 937-940.
PASO 2 - Síntesis S22 quiral
[0227]
Figure imgf000163_0002
[0228] S1 (50 mg, 0,172 mmol) y 18-Corona-6 (137 mg, 0,517 mmol) se añadieron a un matraz RB de 50 mL seco y el sistema se dejó en vacío. Después de 30 minutos al vacío, se introdujo lentamente una atmósfera de N2, se añadió THF seco (1,5 ml) y el sistema se aspiró brevemente al vacío y luego se puso bajo una atmósfera de N2; esta purga se repitió tres veces. La reacción se enfrió a -78°C, se añadió gota a gota KHMDS (0,5 M en tolueno, 1,03 ml, 0,517 mmol) y la reacción se agitó. Después de 30 minutos, a -78°C, se añadió gota a gota el compuesto S19 (227 g, 0,82 mmol), luego el sistema de reacción se aspiró al vacío y se puso bajo una atmósfera de N2 tres veces y se dejó calentar lentamente a TA. Después de una noche a TA, la reacción se inactivó con NH4Cl saturado, se extrajo con EtOAc y se concentró para dar una mezcla 5:1 de S20:S21. La mezcla 5:1 se separó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo S22 puro (10 mg) a partir de S20 puro usando la misma estrategia sintética descrita para la síntesis de S17 a partir de S15. PASO 3 - Síntesis de Comp. N°. 403
[0229]
Figure imgf000164_0001
[0230] Comenzando con S22 y usando Et3N como base, el Comp. N° 403 (como un solo isómero) se obtuvo usando un procedimiento similar descrito para la síntesis de Comp. N° 148. ESI-MS m/z 619,50 (M+H)+.
EJEMPLO 7
Síntesis de rac-(1S,2R)-2-(ciano(fenil) (1-((1 -(4-(piridin-4-ilsulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)ciclopentil metilcarbamato (Comp. N° 215).
[0231]
Figure imgf000164_0002
PASO 1 - Síntesis de una mezcla de rac-2-(1 -bencilpiperidin-4-il)-2-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-2-fenilacetonitrilo (S23A) y rac-2-( 1 -bencilpiperidin-4-il)-2-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)-2-fenilacetonitrilo (S23B)
[0232] Se añadió gota a gota LHMDS (1M en THF, 20 mmol) a una solución de S1 (10 mmol) disuelto en THF seco (100 ml) a -78°C y se agitó. Después de 30 minutos, se añadió gota a gota óxido de ciclopenteno (20 mmol) a -78°C y se dejó que la reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente. Después de una noche a TA, la reacción se inactivó con NH4Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para producir 3,58 g (rendimiento del 96%) de una mezcla de S23A y S23b .
PASO 2 - Síntesis de una mezcla de rac-2-((lR, 2S)-2-hidroxiciclopentil)-2-fenil-2-(piperidin-4-il)acetonitrilo (S24A) y rac-2-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)-2-fenil-2-(piperidin-4-il)acetonitrilo (S24b)
[0233] La mezcla S23A/B (2,7 mmol) de la Etapa 1 se disolvió en MeOH (5 ml) y la solución se aspiró brevemente y luego se puso bajo atmósfera de N2 ; esto se repitió 3 veces. Se añadió rápidamente Pd/C (10% p/p, 500 mg) a la solución que se aspiró al vacío y se puso bajo una atmósfera de N2. La solución se aspiró brevemente al vacío para eliminar la atmósfera de N2 y luego se puso bajo una atmósfera de H2; esto se repitió 3 veces. Después de 4 h, la reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar 750 mg de una mezcla de S24A y S24B (rendimiento del 98%) que se usó sin purificación adicional.
PASO 3 - Síntesis de rac-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-2-((1R,2S)-2-hidroxicidopentil)-2-fenilacetonitrilo (S25)
[0234] Se añadió 1-boc-azetidina-3-carboxaldehído (3,5 mmol) a una solución de una mezcla de S24A y S24B (2,65 mmol) del PASO 2 en DCM/AcOH (1:1, 15 ml) y se agitó. Después de 10 minutos, se añadió lentamente a la reacción NaBH(OAc) 3 (8,0 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se inactivó lentamente con NaHCO3 saturado, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir un producto protegido con Boc bruto. El producto crudo se disolvió en ácido trifluoroacético y se agitó. Después de 10 minutos, el TFA se eliminó al vacío, el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y el producto puro se liofilizó para dar 1,05 g de sal S25A-TFA (85% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
PASO 4 - Síntesis de rac-2-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-2-fenil-2-(1-((1-(4-(piridin-4-ilsulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)acetonitrilo (S26A)
[0235] Se añadió S11 (1,0 mmol) a una solución de S25A del PASO 3 (0,5 mmol) y K2CO3 (1,6 mmol) en DMSO (3 ml) luego se agitó y calentó a 80°C. Después de agitar durante la noche, la reacción se inactivó con TFA (0,5 ml), se diluyó con 3:1 MeOH/H2O y se purificó por HPLC prep. Las fracciones puras se combinaron, concentraron, diluyeron con agua, congelaron y liofilizaron para dar S26A como un polvo blanco.
Paso 5 - Síntesis de rac-(1S,2R)-2-(ciano(fenil) (1-((1-(4-(piridin-4-ilsulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)ciclopentil metilcarbamato (Comp. N° 215)
[0236] Metilisocianato (0,6 mmol) se añadió a una solución de S26A del paso 4 (0,2 mmol) y la NEt3 (0,8 mmol) en DCM (2 ml), después se agitó a TA durante 4 h. La reacción se inactivó con TFA (0,5 ml), se diluyó con 3:1 MeOH/H2O y se purificó por HPLC prep. Las fracciones puras se combinaron, concentraron, diluyeron con agua, congelaron y liofilizaron para dar Comp. N° 215 en forma de polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,76 (s, 2H), 7,83 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 2H), 7,44 (m, 5H), 6,50 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 11,4 Hz, 2H)), 3,41 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (dd, J = 3,1, 1,5 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 17,8, 9,8 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2. 54 (s, 3H), 2,48 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,28 -2,11 (m, 2H), 2,02 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,82 -1,62 (m, 4H), 1,53 (dd, J = 26,5, 13,4 Hz, 2H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 627,3; encontrado, 628,4.
EJEMPLO 8
Síntesis de rac-(1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-cianofenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-2-(1H-imidazol-1-il)-1-feniletil)ciclopentil metilcarbamato (Comp. N° 366)
[0237]
Esquema 3
Figure imgf000166_0001
Comp. N2 366
PASO 1 - Síntesis de una mezcla de rac-(1S,2R)-2-(2-amino-1-(1-bencilpiperidin-4-il)-1-feniletil)cidopentan-1-ol (S28A) y rac-(1R,2S)-2-(2-amino-1-(1-bencilpiperidin-4-il)-1-feniletil)cidopentan-1-ol (S28B)
[0238] se añadió DIBALH (40 mmol) gota a gota a una solución de una mezcla de S23A/B (10 mmol), ver EJEMPLO 7, en tolueno (40 mL) y se agitó a TA. Después de una hora, la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de 2M NaOH y la fase acuosa se extrajo con EtOAc y se concentró. La mezcla bruta de S27A/B así obtenida se disolvió en MeOH y se añadió lentamente NaBH4(15 mmol) y la reacción se agitó. Después de agitar durante la noche, la reacción se inactivó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró a través de celite y se concentró para producir una mezcla de S28A y S28b que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PASO 2 - Síntesis de rac-(1S,2R)-2-( 1 -(1-bencilpiperidin-4-il)-2-( 1H-imidazol-1 -il)-1-feniletil)ciclopentan-1-ol (S29A)
[0239] Se añadió NH4Ac (40 mmol) a una solución de la mezcla cruda de S28A/B del PASO 1 (10 mmol), oxalaldehído (40 mmol), paraformaldehído (40 mmol) en MeOH (15 ml) y se agitó. a 50°C durante 2 h o microondas a 50°C durante 30 min. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y el producto puro se liofilizó para dar la sal S29A-TFA (isómero activo, 35% de rendimiento en tres etapas) en forma de un sólido blanco.
PASO 3 - Síntesis de rac-(1S,2R)-2-(2-(1H-imidazol-1-il)-1-fenil-1-(piperidin-4-il)etil)ciclopentan-1-ol (S30A)
[0240] Compuesto S29A (isómero activo, 2 mmol) del PASO 2 se disolvió en MeOH (10 ml) y la solución fue brevemente aspiraron a continuación, poner en atmósfera de N2 atmósfera - esto se repitió 3 veces. Se añadió rápidamente Pd/C (10% p/p, 500 mg) a la solución que se aspiró al vacío y se puso bajo una atmósfera de N2. La solución se aspiró brevemente al vacío para eliminar la atmósfera de N2 y luego se puso bajo una atmósfera de H2; esto se repitió 3 veces. Después de 4 h, la reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar 650 mg de S30A bruto (rendimiento del 96%) que se usó sin purificación adicional.
PASO 4 - Síntesis de rac-4-(3-((4-( 1-((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)-2-( 1H-imidazol-1 -il)-1-feniletil)piperidin-1-il)metil)azetidin-1-il)benzonitrilo (S32A)
[0241] A una solución de S30A (0,05 mmol) del PASO 3 en acetonitrilo (2 ml) se añadió S31 (0,06 mmol), K2CO3 (0,15 mmol) y KI (0,005 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante la noche. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó con HPLC preparativa para dar la sal S32A-TFA (rendimiento del 75%) en forma de un sólido blanco.
PASO 5 - Síntesis de rac-(1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-cianofenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-2-(1H-imidazol-1-il)-1-feniletil)ciclopentilo metilcarbamato (Comp. N° 366)
[0242] Metilisocianato (0,3 mmol) se añadió a una solución de S32A del PASO 4 (0,05 mmol) y la NEt3 (0,2 mmol) en DCM (1 ml) luego se agitó a TA durante 4 h. La reacción se diluyó con 3:1 MeOH/H2O (10% de TFA) y se purificó por prepHPLC. Las fracciones puras se combinaron, concentraron, diluyeron con agua, congelaron y liofilizaron para dar Comp. N° 366 en forma de polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,81 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,51 - 7,42 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,22 - 4,11 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,64 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,52 -3,40 (m, 3H), 3,25 (dd, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,55 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,17 (s, 1H), 2,08 -1,90 (m, 3H), I , 75 -1,58 (m, 2H), 1,50 (dd, J = 30,5, 12,1 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = I I , 6 Hz, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 566,3; encontrado, 567,5.
EJEMPLO 8
Síntesis de rac-(1S,2R)-2-(2-metil-4-(1-((1-(4-(piridin-4-ilsulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-.
1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentil metilcarbamato (Comp. N° 210)
[0243]
Figure imgf000167_0001
S 41A C om p. N2 210
Paso 1 - Síntesis de rac-2-((1R,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)-2-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-fenilacetonitrilo (S33A) y rac-2-((1S,2R)-2-(benciloxi)ciclopentil)-2-(1-bencilpiperidina-4-il)-2-fenilacetonitrilo (S33b )
[0244] Se añadió NaH (65%, 30 mmol) a una solución de S23A/B (15 mmol) disuelto en THF/PhCH3 seco (1:1, 100 ml).) a 0°C y se agitó. Después de 30 minutos a 0°C, se añadió gota a gota BnBr (16 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de una noche a TA, la reacción se inactivó con NH4Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para producir una mezcla de S33A y S33B (rendimiento del 96%).
PASO 2 - Síntesis de rac-2-((1R,2S)-2-(benciloxi)cidopentil)-2-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-feniletan-1-amina (S35A) y rac-2-((1S,2R)-2-(benciloxi)ciclopentil)-2-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-feniletan-1-amina (S35B)
[0245] Se añadió gota a gota DIBALH (40 mmol) a una solución S33A/B (10 mmol) del PASO 1 en tolueno (40 mL) y se agitó a TA. Después de una hora, la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de 2M NaOH y la fase acuosa se extrajo con EtOAc y se concentró. El S34A/B bruto se disolvió en MeOH y se añadió lentamente NaBH4(15 mmol) y la reacción se agitó. Después de una noche, la reacción se detuvo con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró a través de celite y se concentró para producir una mezcla de S35A y S35B que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PASO 3 - Síntesis de rac-4-((1R,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)-4-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (S38A)
[0246] Cloroformiato de metilo ( 6 mmol) se añadió a una solución, a 0°C, de S35A/B crudo (5 mmol) del PASO 2 y Et3N (15 mmol) en DCM (20 ml) y se agitó. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se puso a TA y se agitó. Después de 30 min a TA, la reacción se inactivó con agua y salmuera, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar S36A/B bruto que se usó sin purificación adicional.
[0247] El S36A/B crudo se disolvió en AcOH (5 ml), paraformaldehído (3 eq. de base en S35A/B) y se concentró TFA (2 ml) se añadieron a TA. Después de una noche, la reacción se inactivó lentamente con solución saturada de NaHCO3 , se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar el S37A/B crudo que se usó sin purificación adicional.
[0248] Al rojo (3,2 M en tolueno, 3 eq. de base en S35A/B) se añadió gota a gota a una solución, a TA, de S37A/B crudo en tolueno (15 ml) y se agitó. Después de 30 minutos, la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de 2M NaOH y la fase acuosa se extrajo con EtOAc y se concentró. El S38A/B crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa y el compuesto puro se liofilizó para producir la sal S38A-TFA (rendimiento del 12% en 5 etapas) como un polvo blanco.
PASO 4 - Síntesis de rac-(1S,2R)-2-(2-metil-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentan-1-ol (S39A)
[0249] El compuesto S38A (0,5 mmol) del PASO 3 se disolvió en MeOH (5 ml) y la solución se aspiró brevemente al vacío y luego se puso bajo una atmósfera de N2 - esto se repitió 3 veces. Se añadió rápidamente Pd/C (10 % p/p, 100 mg) a la solución que se aspiró al vacío y se puso bajo una atmósfera de N2. La solución se aspiró brevemente al vacío para eliminar la atmósfera de N2 y luego se puso bajo una atmósfera de H2 ; esto se repitió 3 veces. Después de 4 h, la reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar S39A bruto (rendimiento del 96%) que se usó sin purificación adicional.
PASO 5 - Síntesis de rac-(1S,2R)-2-(2-metil-4-(1-((1-(4-(piridin-4-ilsulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidina-4-il)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentan-1-ol (S41A)
[0250] A una solución del intermedio S39A (0,05 mmol) del Paso 4 en acetonitrilo (2 ml) se añadió S40 (0,06 mmol), K2CO3 (0,15 mmol) y KI (0,005 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante la noche. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar la sal S41A-TFA (rendimiento del 75%) en forma de un sólido blanco.
PASO 6 - Síntesis de rac-(1S,2R)-2-(2-metil-4-(1-((1-(4-(piridin-4-ilsulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidina-4-il)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentil metilcarbamato (Comp. N°. 210)
[0251] Se añadió isocianato de metilo (0,3 mmol) a una solución del compuesto S41A (0,05 mmol) de PASO 5 y NEt3 (0,2 mmol) en DCM (1 ml) y luego se agitó a TA durante 4 h. La reacción se diluyó con 3:1 M e O H ^O (10% de TFA) y se purificó por HPLC prep. Las fracciones puras se combinaron, concentraron, diluyeron con agua, congelaron y liofilizaron para dar Comp. N°. 210 en forma de polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8 , 6 6 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 20,6, 8 , 6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 18,7 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,45 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 6 , 6 Hz, 4H), 3,14 (d, J = 16,5 Hz, 4H), 2,97 -2,71 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,94 (d, J = 19,7 Hz, 3H), 1,69 (d, J = 39,4 Hz, 6 H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 657,3; encontrado, 658,4.
EJEMPLO 9
Síntesis de rac-N-((1S,2R)-2-(2-etil-4-(1-((1-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentil)acetamida (Comp. N° 292).
[0252]
Esquema 5
Figure imgf000169_0001
Paso 1 - Síntesis de 2-( 1 -bencilpiperidin-4-iliden)-2-fenilacetonitrMo (S42)
[0253] Se añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH) (46,8 ml, 205 mmol) a una solución de 1-bencilpiperidin-4-ona (32,3 g, 171 mmol) y 2 -fenilacetonitrilo ( 20 g, 171 mmol) en metanol anhidro ( 2 00 ml) bajo argón y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo (200 g). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para producir el producto del título (48 g, 95%). EM (IEN) m/z 289,1 [M+H]+.
PASO 2 - Síntesis de 2-(1-Bencilpiperidin-4-il)-2-fenilacetonitrilo (S1)
[0254] Borohidruro de sodio (12,6 g, 333 mmol) se añadió a una solución de S42 (48 g, 166 mmol) a partir de PASO 1 en metanol (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se añadió una mezcla de agua y hielo (200 ml), se formó el precipitado amarillo claro y se filtró. El residuo se lavó con agua y se secó a de vacío para producir el producto de color amarillo (38 g, 79%). EM (IEN) m/z 291,1 [M+H]+.
PASO 3 - Síntesis de metilo rac-(1S,2S)-2-((1-bencilpiperidin-4-il)(ciano)(fenil)metil)ciclopentano-1-carboxilato (S43A).
[0255] A una solución de S1 (1 g, 3,44 mmol) del PASO 2 en tolueno anhidro (15 ml) a -78°C baj argón se añadió en atmósfera de argón de potasio bis(trimetilsilil)amida (0,5 M en tolueno) (17,2 ml, 8,61 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h, y luego se añadió gota a gota el correspondiente ciclopent-1-eno-1-carboxilato de metilo (3,48 g, 28 mmol). La mezcla resultante se agitó y se advirtió a 0°C durante 1 h. La reacción se controló mediante HPLC-Masa. Tras la transformación del material de partida, la reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado (5 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó. La mezcla diastereoisomérica se purificó mediante HPLC preparativa para dar 350 mg (24%) de metil rac-(1S,2S)-2-((1-bencilpiperidin-4-il)(ciano) (fenil)metil)ciclopentano-1-carboxilato (S43A) y 450 mg (31%) de metil rac-(1R,2R)-2-((1-bencilpiperidin-4-il)(ciano) (fenil)metil)ciclopentano-1-carboxilato (S43B). EM (IEN) m/z 417,2 [M+H]+.
PASO 4 - Síntesis de ácido rac-(1S,2S)-2-((1-bencilpiperidin-4-il)(ciano)(fenil)metil)ciclopentano-1-carboxílico (S44A)
[0256] Una solución de NaOH (33 mg, 0,84 mmol) en 10 ml de H2O se añadió a temperatura ambiente a la solución de S43a (0,21 g, 0,41 mmol) del Paso 3 en 10 ml de metanol. La mezcla resultante se agitó a 60°C durante la noche antes de evaporarse. El residuo se repartió entre 2 M HCl y acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto del título (310 mg, 89%). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación. EM (IEN) m/z 403,2 [M+H]+.
PASO 5 - Síntesis de terc-butilo rac-((1S,2R)-2-((1-bencilpiperidin-4-il)(ciano)(fenil)metil)cidopentil)carbamato (S45A).
[0257] Se disolvieron S44A (0,8 g, 2 mmol) del PASO 4, difenilfosforil azida (0,51 ml, 2,4 mmol) y trietilamina (0,83 ml, 6 mmol) en diclorometano (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y luego se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se calentó sin disolvente a 80°C, hasta que no se produjo más desprendimiento de gas. Después, la mezcla de reacción se enfrió, el aceite resultante se disolvió en t-BuOH anhidro (5 ml, 99,9% anhidro empaquetado bajo argón; Alfa Aesar), se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo en un baño a 90°C durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto crudo de aceite, que luego se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida para producir el compuesto del título (400 mg, 50,4%). EM (IEN) m/z 474,3 [M+H]+.
PASO 6 - Síntesis de terc-butil rac-((1S,2R)-2-(2-amino-1-(1-bencilpiperidin-4-il)-1-feniletil)ciclopentil)carbamato (S46A)
[0258] A una solución helada de S45A (256 mg, 0,54 mmol) del Paso 5 en tolueno (3 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (al 25% en tolueno, 1,8 ml) bajo argón. Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. La mezcla se enfrió a 0°C y se inactivó mediante la adición cuidadosa de agua (1 ml). La suspensión se agitó durante otros 10 minutos y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se secó al vacío y luego se disolvió en metanol (10 mL). Se añadió NaBH4(40 mg, 1 mmol) a la mezcla y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó. Luego, el residuo se purificó con HPLC preparativa para producir el compuesto del título (200 mg, 77%). EM (IEN) m/z 478,3 [M+H]+.
PASO 7 - Síntesis de terc-butilo rac-((1S,2R)-2-(1-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-((metoxicarbonil)amino)-1-feniletil)ciclopentil)carbamato (S47A))
[0259] A una solución de S46A (213 mg, 0,45 mmol) del Paso 6 en diclorometano (20 ml) se añadió cloroformiato de metilo (51 mg, 0,54 mmol) y trietilamina (90 mg, 0,89 mmol) en baño de hielo/agua. Luego, se retiró el baño de hielo/agua, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título (230 mg, 96%). El producto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. EM (IEN) m/z 536.3 [M+H]+.
PASO 8 - Síntesis de metilo rac-(2-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-2-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-feniletil)carbamato (S48A)
[0260] A una solución de A S47 (230 mg, 0,43 mmol) del Paso 7 en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se basificó con NaHCO3 saturado, se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título (180 mg, 96%). El producto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. EM (IEN) m/z 436.3 [M+H]+.
PASO 9 - Síntesis de metilo rac-(2-((1R,2S)-2-acetamidociclopentil)-2-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-feniletil)carbamato (S49A)
[0261] A una solución de A S48 A (192 mg, 0,44 mmol) del Paso 8 en diclorometano (10 ml) se le añadió anhídrido acético (67,5 mg, 0,66 mmol) y trietilamina (89 mg, 0,88 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó con NaHCO3 saturado, se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título (195 mg, 93%). El producto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. EM (IEN) m/z 478,3 [M+H]+.
PASO 10 - Síntesis de rac-4-((1R,2S)-2-acetamidociclopentil)-4-(1-bencilpiperidin-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de metilo (S50A)
[0262] A una solución del intermedio S49A (195 mg, 0,41 mmol) del Paso 9 en ácido trifluoroacético (2 ml) se le añadió paraformaldehído (123 mg, 4,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó y se basificó con NaHCO3 saturado, se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó con pre-HPLC para dar el compuesto del título (143 mg, 72%). EM (IEN) m/z 490,3 [M+H]+.
PASO 11 - Síntesis de rac-N-((1S,2R)-2-(4-(1-bencilpiperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4il)cidopentil)acetamida (S51A)
[0263] A una solución de S50A (143 mg, 0,29 mmol) del Paso 10 en ácido acético (1 ml) se añadió HBr (40% en peso en H2O) (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 130°C en microondas y se agitó durante 2 h. La mezcla se basificó cuidadosamente con NaHCO3 saturado a 0°C, se extrajo con DCM, se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título (110 mg, 87%). El producto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. EM (IEN) m/z 432,3 [M+H]+.
PASO 12 - Síntesis de rac-N-((1S,2R)-2-(4-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentilo)acetamida (S52A)
[0264] Se añadió a una solución del intermedio S51A (110 mg, 0,25 mmol) del PASO 11 en metanol (5 ml) acetaldehído (108 mg, 0,51 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (22 mg, 0,51 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y se evaporó hasta la mitad de su volumen y se repartió entre NaHCO3 saturado y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto crudo se purificó por pre-HPLC para obtener el compuesto del título (74 mg, 63%). EM (IEN) m/z 460,3 [M+H]+.
PASO 13 - Síntesis de rac-N-((1S,2R)-2-(2-etil-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentil)acetamida (S53A)
[0265] A una solución de S52A (74 mg, 0,16 mmol) del Paso 12 en metanol (5 ml) se añadió 10% Pd/C (17 mg). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (presión normal). Después de filtrar el catalizador de Pd/C, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (55 mg, 92%). El producto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. EM (IEN) m/z 370,3 [M+H]+.
PASO 14 - Síntesis de rac-N-((1S,2R)-2-(2-etil-4-(1-((1-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonilo)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentil)acetamida (Comp. N° 292)
[0266] A una solución de S53A (20 mg, 0,054 mmol) del PASO 13 en acetonitrilo (2 ml) se añadió (1-(4-((1-metil 1H-pirazol-4-il)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil metanosulfonato (S54) (22 mg, 0,057 mmol), K2CO3 (15 mg, 0,11 mmol) y KI (1 mg, 0,005 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante la noche. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó con preHPLC para dar el compuesto del título (20 mg, 56%). 1H RMN (400 Mh z , MeOD, una mezcla de rotámeros) 8 8,09 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,6 Hz, 0,5H) y 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2,5H), 7,51 (d, J = 8,0, 1H), 7,45 (t, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 6,46 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 3H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 4H), 3,44 -3,35 (m, 4H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,18-3,13 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 3H), 1,89-1,61 (m, 6 H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,66-0,58 (m, 1H). EM (IEN) m/z 659,3 [M+H]+.
EJEMPLO 11
Síntesis de rac-1-((1S,2R)-2-(2-etil-4-(1-((1-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)fenil)azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)ciclopentil)-3-metilurea (Comp. N°. 291)
[0267]
Esquema 6
Figure imgf000172_0001
PASO 1 - Síntesis de rac-1-((1S,2R)-2-((1-bencilpiperidin-4-il)(ciano)(fenil)metil)cidopentil)-3-metilurea (S55A)
[0268] S44A (0,7 g, 1,74 mmol), difenilfosforil azida (0,45 ml, 2,1 mmol) y trietilamina (0,73 ml, 5,2 mmol) se disolvieron en diclorometano (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 hy luego se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se calentó sin disolvente a 80°C, hasta que no se produjo más desprendimiento de gas. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se disolvió en THF anhidro. Se añadió metilamina (2 M, en THF) (1,74 ml, 3,5 mmol) a la mezcla, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto crudo de aceite, que luego se purificó con HPLC preparativa para producir el compuesto del título (597 mg, 80%). EM (IEN) m/z 431,3 [M+H]+.
[0269] S57A y S58A se prepararon de acuerdo a los métodos para S47A y S50A.
PASO 2 - Síntesis de metil rac-4-(1-bencNpiperidin-4-N)-4-((1R,2S)-2-(3-metNureido)ciclopentN)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de (S59A)
[0270] A una solución de S58A (639 mg, 1,2 mmol) en metanol (3 ml) se añadió 0,2 ml de concentrado acuosa de HCl (37% en peso). La mezcla de reacción se calentó a 80°C en microondas y se agitó durante 2 h. La mezcla se basificó cuidadosamente con NaHCO3 saturado a 0°C, se extrajo con DCM, se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título (550 mg, 93%). El producto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. EM (IEN) m/z 505,5 [M+H]+.
[0271] S60A, S61A, S62A y Comp. N°. 291 se prepararon de acuerdo con los métodos para S51A, S52A, S53A y Comp. N°. 292, respectivamente.
[0272] Comp. N° 291; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,09 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 6,46 (d, J = 9,2, 2H), 4,40 (d, J = 12,8, 1H), 4,13-4,08 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,82­ 3,75 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 4H), 3,17 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,04-1,67 (m, 8 H), 1,55 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EM (IEN) m/z 674,3 [M+H]+.
EJEMPLO 12
Síntesis de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-1-ciclopentil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Comp. N° 71).
[0273]
Figure imgf000173_0001
Paso 1 - Síntesis de 1-bencil-N-fenetilpiperidina-4-carboxamida (S64)
[0274] A una suspensión de ácido 1-bencil-piperidina-4-carboxílico (15 g, 68,4 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió gota a gota DMF (1 gota) seguido de cloruro de oxalilo (7 ml, 82 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h, luego se concentró al vacío, proporcionando cloruro de ácido, se volvió a diluir con diclorometano (100 ml). Se añadió trietilamina (23,8 ml, 171 mmol) a la mezcla, seguida de 2-feniletan-1-amina (8,29 g, 68,4 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante recristalización en diclorometano para obtener el compuesto del título (14,9 g, 6 8 %). EM (IEN) m/z 323,2 [M+H]+.
PASO 2 - Síntesis de 1-(1 -bencilpiperidin-4-il)-3,4-dihidroisoquinolina (S65)
[0275] A una solución de S64 del Paso 1 en tolueno (15 ml) se añadieron cloruro de fosforilo (3,3 ml, 35,4 mmol) y pentóxido de fósforo (3,35 g, 23,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se inactivó y se basificó con NaHCO3 saturado, se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (3,5 g, 97%). El producto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. EM (IEN) m/z 305,3 [M+H]+.
PASO 3 - Síntesis de 1-(1-bencilpiperidin-4-il)-1-ciclopentil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Comp. N° 71)
[0276] A una solución de S65 del PASO 2 se se añadió dietil eterato de trifluoruro de boro (0,6 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la mezcla durante 5 min, se añadió gota a gota a la mezcla a 0°C la solución de bromuro de ciclopentilmagnesio (2 M, en éter dietílico) (3,3 ml, 6 , 6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se calentó lentamente a temperatura ambiente. Luego, la reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado, se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4) y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (740 mg, 60%). EM (IEN) m/z 375,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl 3) 8 7,48-7,35 (m, 5H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,21 a 7,13 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 25,6, 12,9 Hz, 2H), 3,65-3,37 (m, 4H), 3,16-2,91 (m, 2H), 2,86-2,75 (m, 2H), 2,69 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,27-2,12 (m, 2H), 1,96­ 1,80 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 4H), 1,46 (dd, J = 33,9, 3,1 Hz, 2H), 1,37-1,25 (m, 1H), 1,22-1,09 (m, 1H).
EJEMPLO 13
[0277] Los siguientes compuestos de la descripción, ver las tablas 1 y 2, se prepararon utilizando los métodos ilustrativos descritos en los Ejemplos 1-12, y/o métodos conocidos por los expertos en la técnica a la vista de esta descripción, y caracterizado por ESI-MS y/o 1H RMN como sigue.
Comp. N°. 128; IEN-EM m/z 469,83 (M+H)+.
Comp. N°. 130; IEN-EM m/z 456,83 (M+H)+.
Comp. N°. 131; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,66 (d, 2 H, J = 8 , 8 Hz), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 6,97 (d, 2H, J = 8 , 8 Hz), 5,00-4,93 (m, 1H), 3,97-3,84 (m, 1H), 3,63 (d, 1 H, J = 12,1 Hz), 3,59-3,44 (m, 3H), 3,16-3,01 (m, 2H), 2,97-2,71 (m, 6 H), 2,69-2,51 (m, 3H), 2,26 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 3H), 1,73-1,40 (m, 6 H), 1,26-1,10 (m, 1H); IEN-EM m/z 456,83 (M+H)+.
Comp. N°. 132; IEN-EM m/z 508,83 (M+H)+.
Comp. N°. 323; IEN-EM m/z 532,92 (M+H)+.
Comp. N°. 324; IEN-EM m/z 532,83 (M+H)+.
Comp. N°. 325; IEN-EM m/z 488,83 (M+H)+.
Comp. N° 326; IEN-EM m/z 488,83 (M+H)+.
Comp. N°. 327; IEN-EM m/z 493,92 (M+H)+.
Comp. N°. 328; IEN-EM m/z 493,83 (M+H)+.
Comp. N° 43; IEN-EM m/z 455,92 (M+H)+.
Comp. N°. 44; IEN-EM m/z 511,50 (M+H)+.
Comp. N° 45; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,58 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,51-7,43 (m, 3H), 7,36 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,47 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,46-4,23 (m, 3H), 4,17 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,78­ 3,72 (m, 2H), 3,52 (d, 2H, J = 13,4 Hz), 3,43 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,15 (s, 3H), 3,08-2,90 (m, 3H), 2,17 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 1,93-1,80 (m, 3H), 1,73-1,44 (m, 8 H), 1,36-1,21 (m, 2H); IEN-EM m/z 469,67 (M+H)+.
Comp. N° 46; IEN-EM m/z 482,17 (M+H)+.
Comp. N° 133; IEN-EM m/z 522,50 (M+H)+.
Comp. N° 134; IEN-EM m/z 536,67 (M+H)+.
Comp. N°. 135; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,66 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 3H), 6,52 (d, 2 H, J = 7,8Hz), 4,19 (t, 1H, J = 7,7Hz), 3,81-3,73 (m, 2H), 3,64 (d, 1H, J = 11,3Hz), 3,61-3,42 (m, 7H), 3,16-2,98 (m, 5H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,67-2,52 (m, 2H), 2,25 (d, 1H, J = 13,8Hz), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,86-1,41 (m, 9H), 1,34-1,18 (m, 1H), 1,18-1,12 (m, 2H), 1,03-0,96 (m, 2H); IEN-EM m/z 534,50 (M+H)+. Comp. N°. 329; IEN-EM m/z 458,58 (M+H)+.
Comp. N°. 136; IEN-EM m/z 550,67 (M+H)+.
Comp. N°. 137; IEN-EM m/z 562,67 (M+H)+
Comp. N°. 330; IEN-EM m/z 487,83 (M+H)+.
Comp. N°. 331; IEN-EM m/z 487,67 (M+H)+.
Comp. N°. 138; IEN-EM m/z 469,50 (M+H)+.
Comp. N°. 139; IEN-EM m/z 489,50 (M+H)+.
Comp. N°. 140; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,71 (d, 2 H, J = 8 , 6 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,62 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 4,25 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 3,53 (m, 7H), 3,12 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,22 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 1,97 (m, 2H), 1,63 (m, 9H), 1,27 (m, 1H), 1,15 (m, 2H), 1,00 (m, 2H); IEN-EM m/z 552,67 (M+H)+. Comp. N°. 141; IEN-EM m/z 580,58 (M+H)+.
Comp. N°. 47; IEN-EM m/z 580,58 (M+H)+.
Comp. N°. 142; IEN-EM m/z 590,67 (M+H)+.
Comp. N°. 143; IEN-EM m/z 576,58 (M+H)+.
Comp. N°. 144; IEN-EM m/z 597,00 (M+H)+.
Comp. N°. 145; IEN-EM m/z 590,67 (M+H)+.
Comp. N°. 146; IEN-EM m/z 562,92 (M+H)+.
Comp. N°. 147; IEN-EM m/z 598,58 (M+H)+.
Comp. N°. 149; IEN-EM m/z 570,50 (M+H)+.
Comp. N°. 151; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,75 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,82 (dd, 2H, J = 1,5 Hz, J = 4,6 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8 , 8 Hz), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,41-7,28 (m, 3H), 6,51 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 4,19 (t, 2 H, J = 7,9 Hz), 3,81-3,73 (m, 2H), 3,67-3,39 (m, 8 H), 3,19-2,96 (m, 4H) 2,89-2,73 (m, 1H), 2,67-2,52 (m, 1H), 2,24 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,88-1,37 (m, 8 H), 1,37-1,13 (m, 1H); IEN-EM m/z 571,67 (M+H)+. Comp. N°. 152; IEN-EM m/z 599,58 (M+H)+.
Comp. N°. 153; IEN-EM m/z 613,67 (M+H)+.
Comp. N°. 154; IEN-EM m/z 613,67 (M+H)+.
Comp. N°. 332; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,66 (d, 2H, J = 8 , 8 Hz), 7,50-7,30 (m, 5H), 6,53 (d, 2H, J = 8 , 8 Hz), 4,17 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,77-3,69 (m, 2H), 3,54 (d, 3H, J = 11,5 Hz), 3,49-3,37 (m, 6 H), 3,24-2,96 (m, 2H), 2,61-2,47 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,32-2,17 (m, 2H), 2,08 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,88-1,71 (m, 4H), 1,63-1,46 (m, 1H), 1,41-1,27 (m, 1H), 1,19-1,11 (m, 2H), 1,03-0,95 (m, 2H); IEN-EM m/z 576,75 (M+H)+.
Comp. N°. 333; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,65 (d, 2H, J = 8 , 8 Hz), 7,55-7,38 (m, 5H), 6,52 (d, 2H, J = 8 , 8 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,42 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 3,24-3,07 (m, 2H), 2,97-2,83 (m, 2H), 2,61-2,50 (m, 1H), 2,44-2,25 (m, 2H), 2,06 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 1,99­ 1,81 (m, 3H)), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,45-1,27 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,04-0,96 (m, 2H); IEN-EM m/z 576,42 (M+H)+.
Comp. N° 334 ; IEN-EM m/z 575 ,50 (M+HH)+.
Comp. N° 335 ; IEN-EM m/z 589 ,58 (M+hH)+.
Comp. N° 336 ; IEN-EM m/z 627 ,75 (M+hH)+.
Comp. N° 337 ; IEN-EM m/z 627 ,58 (M+hH)+.
Comp. N° 155 ; IEN-EM m/z 627 ,67 (M+hH)+.
Comp. N° ; IEN-EM m/z 583 ,67 (M+hH)+.
Comp. N°. 48; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,76 (m, 2H), 7,83 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,76 (d, 2 H, J = 8 , 8 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,46 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,40-7,29 (m, 2H), 6,49 (d, 2 H, J = 8 , 8 Hz), 4,46-4,25 (m, 2H), 4,24-4,11 (m, 2H), 3,87-3,70 (m, 4H), 3,56-3,37 (m, 5H), 3.09-2,89 (m, 2H), 2,24-2,04 (m, 2H), 1,93­ 1,78 (m, 2H)), 1,78-1,59 (m, 6 H), 1,51 (d, 6 H, J = 6 , 6 Hz), 1,38-1,06 (m, 2H); IEN-EM m/z 613,58 (M+H)+. Comp. N°. 49; IEN-EM m/z 625,58 (M+H)+.
Comp. N°. 50; IEN-EM m/z 625,75 (M+H)+.
Comp. N°. 156; IEN-EM m/z 627,58 (M+H)+.
Comp. N°. 157; IEN-EM m/z 667,67 (M+H)+.
Comp. N° 339; IEN-EM m/z 627,25 (M+H)+.
Comp. N°. 340; IEN-EM m/z 626,58 (M+H)+.
Comp. N°. 158; IEN-EM m/z 650,50 (M+H)+.
Comp. N° 51; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,76 (s, 2H), 7,83 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,55 (d, 1 H, J = 8,1Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,1Hz), 7,37-7,25 (m, 2H), 6,50 (d, 2H, J = 8 ,8 Hz), 4,33-4,22 (m, 2H), 4,18 (t, 2H, J = 7,7Hz), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,60-3,47 (m, 4H), 3,47-3,39 (m, 4H), 3,08-2,90 (m, 2H), 2,62­ 2,49 (m, 1H), 2,32-2,19 (m, 1H), 2,15 (d, 1H, J = 13,4Hz), 1,90-1,72 (m, 4H), 1,69-1,44 (m, 8 H), 1,35-1,22 (m, 1H), 1,19-1,02 (m, 1H); ESIMS m/z 571,58 (M+H)+.
Comp. N° 52; IEN-EM m/z 641,93 (M+H)+.
Comp. N° 53; IEN-EM m/z 662,58 (M+H)+.
Comp. N° 54; IEN-EM m/z 684,50 (M+H)+.
Comp. N° 341; IEN-EM m/z 599,50 (M+H)+.
Comp. N° 342; IEN-EM m/z 599,50 (M+H)+.
Comp. N°. 159; IEN-EM m/z 533,58 (M+H)+.
Comp. N°. 160; IEN-EM m/z 649,75 (M+H)+.
Comp. N°. 161; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,76 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,40-7,29 (m, 2H), 6,52 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,57-4,11 (m, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 3,78 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 3,57-3,38 (m, 6 H), 3,18-2,96 (m, 2H), 2,83-2,66 (m, 1H), 2,57-2,27 (m, 1H), 2,14 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 1,93-1,75 (m, 3H), 1,74-1,35 (m, 12H), 1,35­ 1,09 (m, 3H)), 1,00-0,69 (m, 1H); IEN-EM m/z 613,58 (M+H)+.
Comp. N°. 343; IEN-EM m/z 578,42 (M+H)+.
Comp. N°. 344; IEN-EM m/z 451,75 (M+H)+.
Comp. N°. 162; IEN-EM m/z 636,50 (M+H)+.
Comp. N°. 163; IEN-EM m/z 520,50 (M+H)+.
Comp. N°. 347; IEN-EM m/z 627,75 (M+H)+.
Comp. N°. 348; IEN-EM m/z 627,50 (M+H)+.
Comp. N°. 351; IEN-EM m/z 671,83 (M+H)+.
Comp. N°. 352; IEN-EM m/z 671,42 (M+H)+.
Comp. N°. 164; IEN-EM m/z 642,58 (M+H)+.
Comp. N°. 392; IEN-EM m/z 686,67 (M+H)+.
Comp. N°. 393; IEN-EM m/z 619,42 (M+H)+.
Comp. N°. 394; IEN-EM m/z 645,50 (M+H)+.
Comp. N°. 395; IEN-EM m/z 625,50 (M+H)+.
Comp. N°. 396; IEN-EM m/z 645,75 (M+H)+.
Comp. N°. 397; IEN-EM m/z 649,58 (M+H)+.
Comp. N°. 398; IEN-EM m/z 645,50 (M+H)+.
Comp. N°. 399; IEN-EM m/z 670,42 (M+H)+.
Comp. N°. 400; IEN-EM m/z 512,58 (M+H)+.
Comp. N°. 401; IEN-EM m/z 555,58 (M+H)+.
Comp. N°. 402; IEN-EM m/z 487,58 (M+H)+.
Comp. N°. 404; IEN-EM m/z 495,67 (M+H)+.
Comp. N°. 405; IEN-EM m/z 602,58 (M+H)+.
Comp. N°. 1; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 216,1; encontrado, 217,4.
Comp. N°. 2; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 286,1; encontrado, 287,3.
Comp. N° 3; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 301,2; encontrado, 302,4.
Comp. N°. 4; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 375,2; encontrado, 376,3.
Comp. N° 5; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 285,2; encontrado, 286,3.
Comp. N°. 6 ; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 355,2; encontrado, 356,5.
Comp. N°. 7; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 434,2; encontrado, 435,5.
Comp. N°. 8 ; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 433,3; encontrado, 434,4.
Comp. N°. 9; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 340,1; encontrado, 341,4.
Comp. N°. 10; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 464,1; encontrado, 465,4.
Comp. N°. 11; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 410,2; encontrado, 411,4.
Comp. N°. 12; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 489,2; encontrado, 490,4.
Comp. N°. 13; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 499,2; encontrado, 500,3.
Comp. N°. 14; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 623,2; encontrado, 624,5.
Comp. N°. 15; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 312,2; encontrado, 313,3.
Comp. N°. 16; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 285,2; encontrado, 286,3.
Comp. N°. 17; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 444,2; encontrado, 445,3.
Comp. N°. 18; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 443,3; encontrado, 444,5.
Comp. N°. 19; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,58 (dt, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 2H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 4,43 - 4,22 (m, 2H), 4,17 (tt, J = 14,2, 7,1 Hz, 2H), 3,75 -3,52 (m, 3H), 3,48 - 3,37 (m, 1H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 3,02 (tdd, J = 12,2, 11,4, 2,4 Hz, 2H), 2,65 - 2,52 (m, 1H), 2,36 -2,22 (m, 3H), 2,22 -2,13 (m, 1H), 1,93 -1,75 (m, 4H), 1,71 -1,47 (m, 6 H), 1,40 -1,26 (m, 1H), 1,21 -1,05 (m, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 443,3; encontrado, 444,5.
Comp. N°. 20; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,66 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 2H), 7,54 - 7,43 (m, 4H), 7,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,16 (dd, J = 13,4, 7,7 Hz, 2H), 3,73 -3,56 (m, 2H), 3,30 -3,20 (m, 2H), 3,18 -2,98 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 16,1, 8,1 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 16,9, 7,6 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 15,8, 5,7 Hz, 2H), 2,14 -1,95 (m, 2H), 1,86 -1,68 (m, 2H), 1,68 -1,53 (m, 4H), 1,53 - 1,37 (m, 2H), 1,28 -1,14 (m, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 427,3; encontrado, 428,4.
Comp. N° 21; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 8 8,05 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,53 -7,45 (m, 1H)), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,64 (dd, J = 25.6, 14,4 Hz, 4H), 3,31 -3,20 (m, 2H), 3,02 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,91 -2,74 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,25 (dt, J = 14.7, 12,2 Hz, 3H), 2,08 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,91 (s, 2H), 1,81 -1,39 (m, 6 H), 1,17 (m, 2H). EM (IEN) m/z:
[M+H]+ calculado, 457,3; encontrado, 458,5.
Comp. N° 22; E [M+H]+ calculado, 461,3; encontrado, 462,4.
Comp. N° 55; E [M+H]+ calculado, 468,3; encontrado, 469,5.
Comp. N° 56; E [M+H]+ calculado, 402,3; encontrado, 403,5.
Comp. N° 57; E [M+H]+ calculado, 346,2; encontrado, 347,3.
Comp. N°. 58; E [M+H]+ calculado, 442,3; encontrado, 443,5.
Comp. N°. 59; E [M+H]+ calculado, 443,3; encontrado, 444,5.
Comp. N°. 60; 1H R
Figure imgf000176_0001
8 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 2H), 7,40 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,09 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,69 -3,57 (m, 1H)), 3,41 -3,36 (m, 2H), 3,28 (dt, J = 3,3, 1,6 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 18,2, 10,7 Hz, 2H), 3,13 (dd, J = 13.6, 5,7 Hz, 3H), 2,87 (s, 1H), 2,02 (s, 2H), 1,91 -1,79 (m, 2H), 1,77 -1,51 (m, 4H), 1,20 (s, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 415,3; encontrado, 416,4.
Comp. N°. 61; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 574,3; encontrado, 575,4.
Comp. N°. 23; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,70-7,63 (m, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,18 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,79 - 3,57 (m, 3H), 3,37 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 4,7, 3,1 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,02 (dd, J = 28.7, 15,3 Hz, 2H), 2,39 - 2,15 (m, 4H), 1,94 -1,78 (m, 3H), 1,59 (d, J = 6 , 8 Hz, 6 H), 1,31 (s, 2H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 457,3; encontrado, 458,5.
Comp. N°. 62; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,72-7,64 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 10,4, 6,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,06 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,67 - 3,54 (m, 1H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 3,27 (dt, J = 17,6, 8,0 Hz, 1H), 3,24 - 3,08 (m, 3H), 3,08 -2,95 (m, 1H), 2,84 (s, 1H), 1,82 (s, 4H), 1,77 -1,50 (m, 6 H), 1,32 (s, 1H), 1,20 (s, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 429,3; encontrado, 430,4.
Comp. N°. 63; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,67 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 2H), 7,48 - 7,28 (m, 4H), 7,07 (dd, J = 8,9, 7,1 Hz, 2H), 4,70-4,48 (m, 2H), 4,22 -3,99 (m, 3H), 3,94 - 3,79 (m, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,47 (dd, J = 20,1, 8,5 Hz, 3H), 3,21 -3,00 (m, 3H), 2,91 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,17 (s, 1H), 1,93 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,90 -1,76 (m, 4H), 1,76 -1,60 (m, 2H), 1,57 (d, J = 19,4 Hz, 2H), 1,43 -1,18 (m, 2H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 457,3; encontrado, 458,4.
Comp. N°. 64; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 521,3; encontrado, 522,5.
Comp. N°. 165; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 383,2; encontrado, 384,5.
Comp. N°. 166; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 327,3; encontrado, 328,5.
Comp. N°. 167; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 325,3; encontrado, 326,5.
Comp. N°. 168; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 466,3; encontrado, 467,5.
Comp. N°. 169; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 505,2; encontrado, 506,3.
Comp. N°. 170; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 530,3; encontrado, 531,5.
Comp. N°. 171; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 477,3; encontrado, 478,5.
Comp. N°. 65; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 525,4; encontrado, 526,5.
Comp. N°. 6 6
Figure imgf000176_0002
H]+ calculado, 452,3; encontrado, 453,5.
Comp. N°. 67; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 452,3; encontrado, 453,5.
Comp. N°. 24; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 11,4, 7,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,04 (dt, J = 24,2, 12,4 Hz, 2H), 2,77 (dd, J = 17,6, 7,6 Hz, 2H), 2,31 - 2,07 (m, 4H), 1,73 (dd, J = 30,6, 13,0 Hz, 4H), 1,52 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 1,41 -1,22 (m, 2H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 457,3; encontrado, 458,5.
Comp. N°. 6 8 ; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 510,3; encontrado, 511,5.
Comp. N°. 172; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 445,3; encontrado, 446,5.
Comp. N°. 25; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 611,3; encontrado, 612,4.
Comp. N°. 26, EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 487,3; encontrado, 488,5.
Comp. N°. 173; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 429,3; encontrado, 430,4.
Comp. N°. 69; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 535,3; encontrado, 536,5.
Comp. N°. 70; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,10 -7,82 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 -7,53 (m, 2H), 7,47 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,56 (s, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,08 -2,89 (m, 1H), 2,63 -2,49 (m, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,86 (s, 3H)), 1,58 (s, 8 H), 1,25 (dd, J = 20,1, 17,7 Hz, 3H), 1,21 -0,92 (m, 7 H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 547,3; encontrado, 548,4.
Comp. N°. 174; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 457,3; encontrado, 458,5.
Comp. N°. 175; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 457,3; encontrado, 458,5.
Comp. N°. 176; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,64 - 7,46 (m, 5H), 7,11 (dd, J = 7,8, 6,0 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,19 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,78 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,42 (m, 3H), 3,39 - 3,35 (m, 2H), 3,29 (dt, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,02 - 2,91 (m, 2H), 2,56 (s, 1H), 2,32 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (ddd, J = 43,6, 17,6, 11,4 Hz, 4H), 1,84 -1,71 (m, 1H), 1,56 -1,37 (m, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 457,3; encontrado, 458,6.
Comp. N° 177; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 457,3; encontrado, 458,6.
Comp. N° 178; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 507,3; encontrado, 508,5.
Comp. N° 179; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 507,3; encontrado, 508,5.
Comp. N° 180; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 521,3; encontrado, 522,4.
Comp. N°. 181; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 521,3; encontrado, 522,4.
Comp. N°. 182; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 569,2; encontrado, 570,3.
Comp. N°. 183; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 549,3; encontrado, 550,5.
Comp. N°. 184; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 549,3; encontrado, 550,5.
Comp. N°. 185; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,77 (s, 2H), 7,84 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,9, 2.6 Hz, 2H), 7,55-7,35 (m, 5H), 6,51 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,19 (m, 3H), 3,11 -2,99 (m, 2H), 2,40 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,13 -2,00 (m, 1H), 1,77 (m, 5H), 1,73 -1,59 (m, 3H), 1,55 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 12,4 Hz, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 612,3; encontrado, 613,4.
Comp. N°. 186; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 612,3; encontrado, 613,4.
Comp. N°. 187; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,49 (q, J = 7,2 Hz, 5H), 6,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,16 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,80 - 3,68 (m, 2H), 3,63 - 3,52 (m, 2H), 3,49 - 3,39 (m, 2H), 3,27 -3.06 (m, 3H), 2,99 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,63 -2,49 (m, 2H), 2,31 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,15 -2,08 (m, 3H), 1,93 (dd, J = 17,8, 12,2 Hz, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,30 (dd, J = 15,0, 5,4 Hz, 1H), 1,19 -1,12 (m, 2H), I , 05 - 0,95 (m, 2H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 575,3; encontrado, 576,6.
Comp. N°. 188; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 575,3; encontrado, 576,6.
Comp. N°. 189; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 535,3; encontrado, 536,5.
Comp. N°. 190; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 554,3; encontrado, 555,4
Comp. N°. 191; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 640,3; encontrado, 641,5.
Comp. N°. 192; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 640,3; encontrado, 641,5.
Comp. N°. 193; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 640,3; encontrado, 641,4.
Comp. N°. 194; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 640,3; encontrado, 641,5.
Comp. N°. 195; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,65 (s, 2H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,43 - 7,31 (m, 5H), 6,39 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,05 (td, J = 8,1, 1,9 Hz, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 2H), 3,51 - 3,39 (m, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 2H), 3,09 (dd, J = 14,1, 7,2 Hz, 1H), 3,03 - 2,94 (m, 2H), 2,93 - 2,78 (m, 1H), 2,45 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,18 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,95 -1,68 (m, 3H), 1,66 -1,53 (m, 3H), 1,38 (dd, J = 29,8, 15,6 Hz, 2H), 1,19 (ddd, J = 12,9, 8,9, 5,2 Hz, 1H), 1,09 -1,00 (m, 3H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 626,3; encontrado, 627,5.
Comp. N°. 196; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 626,3; encontrado, 627,5.
Comp. N°. 197; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,79 (s, 2H), 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,82 - 7,65 (m, 2H), 7,55 - 7,30 (m, 5H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,80 -3,71 (m, 2H), 3,57 (dd, J = 24,9, 11,1 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,19 (ddd, J = 11,8, 9,3, 5,0 Hz, 2H), 3,06 (dd, J = 22,1, 10,8 Hz, 2H), 2,39 (d, J = I I , 3 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,03 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 1,76 (d, J = 30,7 Hz, 3H), 1,68 (dd, J = 22,4, 12.6 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,50 -1,34 (m, 3H), 0,88 -0,72 (m, 3H), 0,71 -0,56 (m, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 638,3; encontrado, 639,4.
Comp. N°. 198; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 638,3; encontrado, 639,4.
Comp. N°. 199; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 598,3; encontrado, 599,5.
Comp. N°. 200; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 626,3; encontrado, 627,4.
Comp. N°. 201; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8 , 6 6 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,20 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,52 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 6 , 6 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,19 - 2,16 (m, 2H), 2,09 -2,06 (m, 5H), 1,96 (s, 2H), 1,69 (s, 7 H)). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 656,3; encontrado, 657,4.
Comp. N°. 202; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 656,3; encontrado, 657,5.
Comp. N°. 203; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 605,3; encontrado, 606,5.
Comp. N°. 204; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 605,3; encontrado, 606,5.
Comp. N°. 205; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 596,3; encontrado, 597,6.
Comp. N°. 206; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,77 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,55 (d, J = 11,8 Hz, 3H), 3,43 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,37 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 2H), 3,31 -3,27 (m, 1H), 3,19 (d, J = 15,5 Hz, 3H), 3,03 -2,92 (m, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,80 (s, 2H), 1,77 (m, 5H), 1,73 -1,62 (m, 3H), 1,31 (s, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 642,3; encontrado, 643,4.
Comp. N°. 207; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 612,3; encontrado, 613,5.
Comp. N°. 208; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,78 (s, 2H), 7,85 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 - 7,38 (m, 5H), 6,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,41 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 3,06 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,98 -2,85 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,27 (s, 2H), 2,05 (dd, J = 27,6, 8 , 6 Hz, 4H), 1,72 (dd, J = 30,5, 20,9 Hz, 6 H), 1,64 (s, 1H), 1,53 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 12,3 Hz, 2H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 652,3; encontrado, 653,4.
Comp. N°. 209; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 652,3; encontrado, 653,4.
Comp. N° 211; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,77 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,52 -7,40 (m, 5H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17 (td, J = 8,1,2,8 Hz, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,16 (ddd, J = 30,7, 19,7, 9,5 Hz, 4H), 2,93 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,50 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,08 -1,93 (m, 1H), 1,80 (d, J = 16,2 Hz, 3H), 1,75 -1,61 (m, 2H), 1,43 (dd, J = 23,1, 12,0 Hz, 2H), 1,34 -1,19 (m, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 613,3; encontrado, 614,6.
Comp. N° 212; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 613,3; encontrado, 614,6.
Comp. N° 213; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 8 8,79 (s, 2H), 7,86 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,44 (ddd, J = 22,4, 18,2, 7,1 Hz, 5H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,17 (dd, J = 8,0, 6,1 Hz, 2H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 23,5, 12,4 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 20,0, 12,8 Hz, 2H), 3,12 - 2,93 (m, 5H), 2,43 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,32 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 1H), 1,99 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,72 (d, J = 5,5 Hz, 5H), 1,54 (m, 3H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 641,3; encontrado, 642,4. Comp. N° 214; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 641,3; encontrado, 642,4.
Comp. N° 216; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 627,3; encontrado, 628,4.
Comp. N°. 217; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 717,3; encontrado, 718,5.
Comp. N°. 218; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 717,3; encontrado, 718,5.
Comp. N°. 219; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 643,3; encontrado, 644,5.
Comp. N°. 220; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 641,3; encontrado, 642,5.
Comp. N°. 221; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,58 - 7,42 (m, 5H), 6,53 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 7,8, 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,60 - 3,49 (m, 3H), 3,43 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (s, 1H), 3,12 - 3,00 (m, 3H), 2,44 (s, 2H), 2,33 - 2,17 (m, 3H)), 1,98 -1,9 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 5H), 1,30-1,49 (m, 3H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 653,3; encontrado, 654,4. Comp. N°. 222; e M (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 653,3; encontrado, 654.4.
Comp. N°. 224; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 612,3; encontrado, 613,5.
Comp. N°. 225; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 - 7,38 (m, 8 H), 6,57 - 6,39 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,39 (m, 3H), 3,23 - 2,98 (m, 3H), 2,89 (s, 1H), 2,74 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 1,96 (s, 1H), 1,69 (m, 4H), 1,49 (d, J = 45,9 Hz, 1H), I , 31 (s, 1H)). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 626,3; encontrado, 627,4.
Comp. N°. 223; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 612,3; encontrado, 613,5.
Comp. N°. 226; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,72-7,63 (m, 2H), 7,54 - 7,37 (m, 5H), 6,52 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 4,18 (td, J = 7,9, 2,6 Hz, 2H), 3,79 - 3,68 (m, 2H), 3,57 (dd, J = 27,8, 11,5 Hz, 3H), 3,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 3,11 (d, J = 36,0 Hz, 3H), 2,64 -2,52 (m, 3H), 2,53 - 2,42 (m, 1H), 2,35 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,22 (s, 1H), 1,99 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 1,84 -1,64 (m, 4H), 1,53 (dd, J = 35,4, 22,4 Hz, 3H), 1,29 -1,21 (m, 1H), 1,21 -1,12 (m, 2H), 1,12 -1,04 (m, 1H), 1,04 -0,95 (m, 2H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 590,3; encontrado, 591,4.
Comp. N°. 227; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 590,3; encontrado, 591,4.
Comp. N°. 228; 1H RMN (400 MHz, CDCl 3) 8 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 17,0 Hz, 6 H), 6,34 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,22 - 4,09 (m, 5H), 3,69 (s, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,72 (d, J = 37,7 Hz, 6 H), 2,37 (s, 1H), 2,17 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,77 (s, 2H), 1,63 (s, 5H), 1,46 (s, 1H). EM (IEN) m/z: [M+h ]+ calculado, 708,2; encontrado, 709,5.
Comp. N°. 229; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 708,2; encontrado, 709,5.
Comp. N°. 230; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 8 7,82 - 7,69 (m, 2H), 7,55 - 7,38 (m, 6 H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 19,9, 8 , 8 Hz, 2H), 4,26 -4,08 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,80 - 3,70 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 24,1, 12,0 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,33 (dt, J = 3,1, 1,5 Hz, 3H), 3,28 -3,18 (m, 1H), 3,06 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 2,55 (d, J = 19,7 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,98 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 1,83 -1,65 (m, 4H), 1,65 -1,40 (m, 3H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 630,3; encontrado, 631.4.
Comp. N°. 231; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 629,3; encontrado, 630,5.
Comp. N°. 232; 1H RMN (400 MHz, CDCl 3) 8 11,72 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50-7,30 (m, 5H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,74 (dd, J = 35,4, 10,5 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,92 - 2,59 (m, 6 H)), 2,42 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,78 (s, 2H), 1,59 (d, J = 38,0 Hz, 4H), 1,49 -1,20 (m, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 500,3; encontrado, 501,4.
Comp. N°. 233; 1H RMN (400 MHz, CDCl 3) 8 7,60 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,54 - 7,26 (m, 5H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,17 (s, 1H), 4,08 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 17,9, 10,3 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,92 - 2,78 (m, 1H), 2,68 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 2,47 (dd, J = 23,7, I I , 6 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,19 -2,03 (m, 3H), 2,01 -1,84 (m, 1H), 1,83 -1,54 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,24 (dd, J = 18,0, 8,9 Hz, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 500,3; encontrado, 501,4. Comp. N°. 234; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 640,3; encontrado, 641,5.
Comp. N°. 235; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 640,3; encontrado, 641,5.
Comp. N°. 236; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 681,3; encontrado, 682,5.
Comp. N°. 237; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 681,3; encontrado, 682,5.
Comp. N°. 238; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,82 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 14,7, 6,9 Hz, 3H), 7,43 (dd, J = 16,3, 8 , 8 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6 . 8 Hz, 2H), 3,95 -3,87 (m, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,63 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 21,1 Hz, 4H), 3,25 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 3,13 -3,01 (m, 1H), 2,94 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,71 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 2,55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,99 (dd, J = 35,5, 16,1 Hz, 2H), 1,75 -1,57 (m, 2H), 1,57 -1,36 (m, 4H), 1,12 (s, 1H), 0,90 (d, J = 12,6 Hz, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 685,3; encontrado, 686,4. Comp. N° 239; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 685,3; encontrado, 686,4.
Comp. N° 240; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 8,11 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,32 (m, 5H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,98 -3,84 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 12,7, 5,5 Hz, 2H), 3,63 - 3,51 (m, 2H), 3,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,24 -3,06 (m, 4H), 2,98 -2,84 (m, 1H), 2,79 -2,68 (m, 3H), 2,50 (s, 1H), 2,28 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 2,12 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,66 (s, 2H), 1,46 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,33 -1,19 (m, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 630,3; encontrado, 631,5.
Comp. N° 241; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 630,3; encontrado, 631,5.
Comp. N° 355; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 609,3; encontrado, 610,5.
Comp. N°. 356; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 609,3; encontrado, 610,5.
Comp. N°. 357; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 613,3; encontrado, 614,5.
Comp. N°. 358; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 680,3; encontrado, 681,4.
Comp. N°. 359; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 680,3; encontrado, 681,4.
Comp. N°. 360; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 684,4; encontrado, 685,5.
Comp. N°. 361; EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 684,4; encontrado, 685,5.
Comp. N°. 362; 1H RMN (400 MHz, CDCl 3) 8 8,73 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 15,3, 8 , 6 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,56 (s, 1H), 3,35 (s, 4H), 3,16 (s, 1H), 3,04 -2,72 (m, 3H), 2,63 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 2,45 (s, 1H), 2,22 (s, 1H), 1,93 (s, 2H), 1,55 (s, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,34 -1,22 (m, 1H), 1,04 (s, 1H), 0,85 (s, 1H). EM (IEN) m/z: [M+H]+ calculado, 725,3; encontrado, 726,5.
Comp. N°. 363; calculado, 725,3; encontrado, 726,5.
Comp. N°. 364; calculado, 511,3; encontrado, 512,5.
Comp. N°. 365; calculado, 566,3; encontrado, 567,5.
Comp. N°. 367; calculado, 554,3; encontrado, 555,5.
Comp. N°. 368; calculado, 554,3; encontrado, 555,5.
Comp. N°. 369; calculado, 648,3; encontrado, 649,5.
Comp. N°. 370; calculado, 648,3; encontrado, 649,5.
Comp. N°. 371; calculado, 644,3; encontrado, 645,5.
Comp. N°. 372; calculado, 644,3; encontrado, 645,5.
Comp. N°. 373; calculado, 544,3; encontrado, 545,5.
Comp. N°. 374; calculado, 544,3; encontrado, 545,5.
Comp. N°. 27;
Figure imgf000179_0001
7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,84-3,71 (m, 1H), 3,67-3,52 (m, 2H), 3,49-3,36 (m, 1H), 3,27-2,93 (m, 4H), 2,90-2,72 (m, 3H), 2,58-2,43 (m, 1H), 2,36-2,17 (m, 4H), 2,06-1,84 (m, 2H), 1,77-1,45 (m, 4H), 1,37-1,12 (m, 2H). EM (IEN) m/z 444,3 [M+H]+.
Comp. N°. 72; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 7,43-7,38 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 3H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,30 (t, J = 11,6 Hz, 3H), 3,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,86-2,74 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 1H), 1,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,70-1,39 (m, 7H), 1,35-1,18 (m, 3H). EM (IEN) m/z 285,2 [M+H]+. Comp. N°. 242; EM (IEN) m/z 432,3 [M+H]+.
Comp. N°. 73; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7,35-7,29 (m, 2H), 7,24 a 7,17 (m, 2H), 3,72 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,62-3,53 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 3H), 3,15-2,93 (m, 4H), 2,90 -2,63 (m, 3H), 2,51-2,39 (m, 1H), 2,35-2,17 (m, 2H), 2,06-1,87 (m, 4H), 1,78-1,45 (m, 6 H), 1,37-1,24 (m, 1H), 1,23-1,08 (m, 1H). EM (IEN) m/z 357,3 [M+H]+. Comp. N°. 74; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 7,44-7,39 (m, 1H), 7,37-7,25 (m, 3H), 4,06 (s, 2H), 3,54-3,44 (m, 3H), 3,33 (t, J = 6 , 8 Hz, 4H), 3,29-3,18 (m, 1H), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 2H), 2,27-2,15 (m, 1H), 2,05­ 1,95 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 5H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 3H), 1,49-1,33 (m, 4H), 1,30-1,15 (m, 2H). EM (IEN) m/z 396,2 [M+H]+. Comp. N°. 75; EM (IEN) m/z 299,2 [M+H]+.
Comp. N°. 76; EM (IEN) m/z 419,3 [M+H]+.
Comp. N°. 243; EM (IEN) m/z 466,2 [M+H]+.
Comp. N°. 244; EM (IEN) m/z 492,3 [M+H]+.
Comp. N°. 245; EM (IEN) m/z 446,3 [M+H]+.
Comp. N°. 246; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52-7,38 (m, 6 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 8 , 6 Hz, 2H), 3,49­ 3,36 (m, 1H), 3,25-3,03 (m, 5H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,79-2,68 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,73 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,62 1,49 (m, 1H). EM (IEN) m/z 452,2 [M+H]+.
Comp. N°. 77; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,79-7,71 (m, 4H), 7,61 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H)), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,56-3,46 (m, 2H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,51 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 7H), 1,36-1,28 (m, 1H), 1,21-1,10 (m, 1H). EM (IEN) m/z 462,3 [M+H]+.
Comp. N°. 247; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41-7,28 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,62 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,55-3,43 (m, 2H), 3,30-3,08 (m, 5H), 3,06-2,86 (m, 3H), 2,66-2,54 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 2H), 2,00-1,65 (m, 7H), 1,59-1,40 (m, 3H). EM (IEN) m/z 430,3 [M+H]+. Comp. N°. 78; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,81 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,38-3,25 (m, 1H), 3,20-3,04 (m, 2H), 2,87 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,88-1,71 (m, 3H), 1,70-1,57 (m, 4H), 1,56-1,45 (m, 1H). EM (IEN) m/z 279,2 [M+H]+. Comp. N° 79; EM (IEN) m/z 442,3 [M+H]+.
Comp. N° 80; EM (IEN) m/z 467,3 [M+H]+.
Comp. N° 81; EM (IEN) m/z 467,3 [M+H]+.
Comp. N° 248; EM (IEN) m/z 524,3 [M+H]+.
Comp. N° 28; EM (IEN) m/z 458,3 [M+H]+.
Comp. N° 249; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,48-7,27 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 2H), 3,14-3.05 (m, 3H), 3.04-2,96 (m, 1H), 2,59 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,25-2,16 (m, 3H), 2,09 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 2.02-1,91 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,54-1,42 (m, 1H), 1,39-1,32 (m, 2H), 1,24-1,17 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (IEN) m/z 446,3 [M+H]+.
Comp. N°. 250; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44-7,31 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 2H), 3,10-2,93 (m, 2H), 2,51 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,34-2,16 (m, 6 H), 2.06-1,88 (m, 3H), 1,63-1,52 (m, 2H), 1,36-1,23 (m, 1H), 1,12-0,99 (m, 1H), 0,96-0,88 (m, 6 H). EM (IEN) m/z 446,3 [M+H]+.
Comp. N°. 251; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,65 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,40-7,27 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,81-3,59 (m, 3H), 3,44-3,33 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 2H), 3,05­ 2,91 (m, 2H), 2,42 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,30-2,23 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,99-1,82 (m, 2H), 1,66 (t, J = 13,3 Hz, 2H), 1,60-1,48 (m, 3H), 1,45-1,34 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 3H), 1,16-0,99 (m, 3H), 0,87-0,74 (m, 1H). EM (IEN) m/z 472,3 [M+H]+.
Comp. N°. 252; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43-7,26 (m, 4H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 2H), 3.09-2,92 (m, 2H), 2,55 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,31-2,15 (m, 4H), 2.09-2,02 (m, 1H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,56-1,43 (m, 2H), 1,37-1,24 (m, 3H), 1,23-1,13 (m, 1H), 1,12-1,01 (m, 1H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (IEN) m/z 460,3 [M+H]+.
Comp. N°. 82; EM (IEN) m/z 444,3 [M+H]+.
Comp. N°. 83; 1H RMN (400 MHz, MeOD, una mezcla de rotámeros) 57,61-7,55 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 4H), 4,79 (s, 1,2 H) y 4,66 (s, 0,8H), 4,28 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,74-3,56 (m, 4H), 3,51-3,37 (m, 2H), 3,17- 3,08 (m, 3H), 3,01 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,94-2,90 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,60-2,46 (m, 1H), 2,22 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,05-1,90 (m, 3H), 1,79-1,61 (m, 5H), 1,60-1,52 (m, 1H), 1,44­ 1,27 (m, 2H). EM (IEN) m/z 483,3 [M+H]+.
Comp. N°. 84; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 4H), 4,74 (s, 1H), 4,17-4,12 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,77-3,67 (m, 2H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,53­ 3,43 (m, 2H), 3,22 -3,14 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 3H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,64-2,53 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,06-1,87 (m, 4H), 1,79-1,61 (m, 6 H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,47-1,38 (m, 1H), 1,35-1,24 (m, 1H). EM (IEN) m/z 458,3 [M+H]+.
Comp. N°. 85; EM (IEN) m/z 548,3 [M+H]+.
Comp. N°. 8 6 ; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,63 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7.34- 7,29 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,65 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,59-3,42 (m, 6 H), 3,21 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,13-3,00 (m, 3H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,69-2,54 (m, 2H), 2,25 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2.02-1,92 (m, 4H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 6 H), 1,69-1,56 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,30 -1,14 (m, 1H). EM (IEN) m/z 562,3 [M+H]+.
Comp. N°. 87; EM (IEN) m/z 550,3 [M+H]+.
Comp. N°. 8 8 ; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,57 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7.34- 7,29 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,65 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,60-3,43 (m, 5H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 4H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,61 (s, 6 H), 2,25 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,04-1,91 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 3H), 1,72-1,56 (m, 4H), 1,54-1,44 (m, 1H), 1,27-1,14 (m, 1H). EM (IEN) m/z 537,3 [M+H]+.
Comp. N°. 89; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7.34- 7,29 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,74-4,64 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, 3H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,14­ 3,07 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,47-2,35 (m, 2H), 2,25 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2.00-1,84 (m, 3H), 1,78-1,54 (m, 6 H), 1,50-1,39 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 1H), 1,22­ 1,16 (m, 2H), 1,06 -0,99 (m, 2H). EM (IEN) m/z 535,3 [M+H]+.
Comp. N°. 90; EM (IEN) m/z 535,3 [M+H]+.
Comp. N°. 91; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 57,66 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,22-4,11 (m, 2H), 3,77 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 3,64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3,60-3,43 (m, 5H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,16 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,12-3,01 (m, 4H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,65 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,16-2,07 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 3H), 1,86-1,75 (m, 6 H), 1,71 -1,56 (m, 6 H), 1,56-1,44 (m, 4H), 1,30-1,15 (m, 3H). EM (IEN) m/z 576,3 [M+H]+.
Comp. N°. 92; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,61 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 3H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,60 3,44 (m, 5H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,16-3,01 (m, 4H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,25 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,06-1,91 (m, 4H), 1,89-1,73 (m, 5H), 1,72-1,60 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 2H), 1,38­ 1,19 (m, 5H), 1,19-1,05 (m, 1H). EM (IEN) m/z 576,4 [M+H]+.
Comp. N°. 93; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 6,52 (d, J = 7,4 Hz, 4H), 4,18 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,84-3,74 (m, 2H), 3,64 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,59-3,42 (m, 5H), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,15-3,04 (m, 3H), 3,00 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,65 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 6H), 1,72-1,56 (m, 7H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,31-1,14 (m, 4H), 1,11-0,98 (m, 2H). EM (IEN) m/z 590,3 [M+H]+.
Comp. N° 94; EM (IEN) m/z 576,3 [M+H]+.
Comp. N° 95; EM (IEN) m/z 576,3 [M+H]+.
Comp. N° 96; EM (IEN) m/z 576,3 [M+H]+.
Comp. N° 97; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,64 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,41 a -7,30 (m, 3H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4.03-3,93 (m, 2H), 3,82-3,75 (m, 2H), 3,68-3,49 (m, 4H), 3,46 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,28-3,19 (m, 2H), 3,14-2,99 (m, 4H), 2,85-2,74 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,24 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 5H), 1,70-1,54 (m, 7H), 1,51-1,40 (m, 1H), 1.33- 1,16 (m, 1H). EM (IEN) m/z 578,3 [M+H]+.
Comp. N° 98; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 87,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7.34- 7,29 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,13 (dd, J = 3,9, 2,7 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,63-3,47 (m, 4H), 3,44 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,28- 3,19 (m, 1H), 3,15-2,96 (m, 4H), 2,85-2,71 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 1H), 2,24 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,87-1,40 (m, 8H), 1,31-1,12 (m, 1H). EM (IEN) m/z 573,3 [M+H]+.
Comp. N° 99; EM (IEN) m/z 541,3 [M+H]+.
Comp. N° 100; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,88-7,74 (m, 2H), 7,57-7,21 (m, 7H), 7,16-6,97 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,28-3,11 (m, 3H), 2,90-2,74 (m, 3H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2.00-1,87 (m, 1H), 1,81-1,60 (m, 5H), 1,57-1,45 (m, 2H), 1,25-1,16 (m, 2H), 1,08-1,00 (m, 2H). EM (IEN) m/z 555,2 [M+H]+.
Comp. N° 253; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 89,09 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,59-8,45 (m, 2H), 7,93-7,77 (m, 2H), 7,64-7,36 (m, 5H), 7,06 -6,82 (m, 2H), 4,61-4,16 (m, 2H), 3,93-3,59 (m, 4H), 3,56-3,36 (m, 2H), 3,27-2,97 (m, 4H), 2,81-2,72 (m, 3H), 2,70-2,56 (m, 1H), 2,52-2,32 (m, 1H), 2,28-2,01 (m, 2H), 2,00-1,52 (m, 9H), 1,51-1,36 (m, 1H). EM (IEN) m/z 663,2 [M+H]+.
Comp. N°. 254; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 89,10 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7,57-7,36 (m, 5H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,75 (dd, J = 34,7, 11,9 Hz, 2H), 4,59-4,25 (m, 2H), 3,75-3,59 (m, 4H), 3,46-3,35 (m, 2H), 3,25-3,09 (m, 3H), 3,10-2,98 (m, 3H), 2,88 -2,55 (m, 3H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2.00-1,80 (m, 3H), 1,77-1,62 (m, 3H), 1,59-1,40 (m, 3H), 1,32-1,12 (m, 1H). EM (IEN) m/z 663,2 [M+H]+. Comp. N°. 255; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,79 (s, 2H), 7,85 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,50-7,42 (m, 1H), 6,55-6,49 (m, 2H), 4,17 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,79-3,70 (m, 2H), 3,55 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,26-3,16 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 25,3, 12,3 Hz, 2H), 2,94-2,80 (m, 2H), 2,63 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,31-2,06 (m, 4H), 1.94- 1,58 (m, 6H), 1,39-1,22 (m, 1H). EM (IEN) m/z 647,3 [M+H]+.
Comp. N°. 256; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,78 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57-7,38 (m, 5H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81-3,73 (m, 2H), 3,63 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,53-3,43 (m, 4H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3,01 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,69-2,54 (m, 2H), 2,38 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1.94- 1,79 (m, 2H), 1,77-1,53 (m, 4H), 1,49-1,29 (m, 2H). EM (IEN) m/z 647,3 [M+H]+.
Comp. N°. 257; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,23-3,13 (m, 2H), 3,12-3,00 (m, 3H), 2,69 (dd, J = 13,2, 8,2 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,19­ 2,06 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,74-1,53 (m, 5H), 1,40-1,20 (m, 2H). EM (IEN) m/z 585,3 [M+H]+.
Comp. N°. 258; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,75 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,52-7,34 (m, 5H), 6,51 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,80-3,69 (m, 2H), 3,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,57-3,45 (m, 3H), 3,40 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,15-3,04 (m, 1H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,35 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,16 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,86 -1,75 (m, 1H), 1,71-1,43 (m, 6H), 1,40-1,24 (m, 3H). EM (IEN) m/z 585,3 [M+H]+.
Comp. N°. 259; EM (IEN) m/z 615,3 [M+H]+.
Comp. N°. 260; EM (IEN) m/z 615,2 [M+H]+.
Comp. N°. 261; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,68 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,77-3,71 (m, 2H), 3,63­ 3,53 (m, 4H), 3,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,25-3,17 (m, 1H), 3,16-3,03 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 13,8, 8,1 Hz, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,44 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,29-2,03 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 1,87-1,55 (m, 6H), 1,37-1,23 (m, 1H), 1,21 -1,12 (m, 2H), 1,07-0,94 (m, 2H). EM (IEN) m/z 590,3 [M+H]+.
Comp. N°. 262; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,66 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55-7,36 (m, 5H), 6,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,26 (dd, J = 11,0, 4,3 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,54 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,25-3,02 (m, 3H), 2,76 (dd, J = 13,7, 8,0 Hz, 1H), 2,61-2,51 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,68-1,50 (m, 5H), 1,48-1,29 (m, 2H), 1,20-1,10 (m, 2H), 1,04-0,94 (m, 2H). EM (IEN) m/z 590,2 [M+H]+.
Comp. N°. 263; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,75 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,24-4,13 (m, 3H), 3,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,61-3,48 (m, 2H), 3,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24-3,15 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,54 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 1,94 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,62-1,42 (m, 4H), 1,38-1,26 (m, 1H). EM (IEN) m/z 612.3 [M+H]+.
Comp. N° 264; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,76 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7,53-7,36 (m, 4H), 7,31-7,01 (m, 1H), 6,55-6,44 (m, 2H), 4,38-4,33 (m, 1H), 4,15 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 21,5, 12,3 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,24-3,13 (m, 1H), 3,08 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,93-2,81 (m, 2H), 2,65 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,94 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,75-1,57 (m, 3H), 1,52-1,36 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 1H). EM (IEN) m/z 612,3 [M+H]+.
Comp. N° 265; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,66 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,57-7,38 (m, 5H), 6,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,77-3,71 (m, 2H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,43 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24-3,11 (m, 2H), 3.09 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,49­ 2,39 (m, 1H), 2,30 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,18-1,94 (m, 3H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,68-1,53 (m, 5H), 1,40-1,26 (m, 2H), 1,19 -1,11 (m, 2H), 1,04-0,96 (m, 2H). EM (IEN) m/z 562,3 [M+H]+.
Comp. N° 266; EM (IEN) m/z 562,3 [M+H]+.
Comp. N° 101; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,25-7,24 (m, 1H), 6,71 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,31-6,29 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 1H), 4,35-4,22 (m, 1H), 4,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,57-3,47 (m, 6H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,08-2,95 (m, 2H), 2,87-2,68 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,18-2,15 (m, 1H), 2,11­ 1,94 (m, 2H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,81-1,52 (m, 8H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36-1,22 (m, 1H), 1,12-0,83 (m, 1H). EM (IEN) m/z 601,3 [M+H]+.
Comp. N° 102; EM (IEN) m/z 602,3 [M+H]+.
Comp. N° 103; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,15 (s, 1H), 7,77-7,71 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 6,47 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,50-4,37 (m, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 4,21­ 4,13 (m, 4H), 3,79- 3,69 (m, 3H), 3,53-3,42 (m, 6H), 3,24-3,13 (m, 1H), 3.02-2,96 (m, 2H), 2,84-2,67 (m, 1H), 2,51-2,32 (m, 1H), 2,16 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,78-1,52 (m, 8H), 1,50-1,41 (m, 6H), 1,34­ 1,23 (m, 1H), 1,15-0,79 (m, 1H). EM (IEN) m/z 616,3 [M+H]+.
Comp. N° 267; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,77 (s, 2H), 7,84 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 1H), 6,53-6,49 (m, 2H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,81­ 3,71 (m, 2H), 3,66 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,52-3,43 (m, 4H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,15-2,88 (m, 4H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,59 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2.09-1,98 (m, 1H), 1,88-1,71 (m, 3H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,45­ 1,20 (m, 2H). EM (IEN) m/z 648,3 [M+H]+.
Comp. N°. 268; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,75 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51-7,37 (m, 5H), 6,49 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,19-4,09 (m, 2H), 4,04 (dd, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,52 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,23-3,12 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,04­ 2,96 (m, 3H), 2,88 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,29-2,16 (m, 2H), 1,83-1,65 (m, 4H), 1,42­ 1,19 (m, 3H). EM (IEN) m/z 648,2 [M+H]+.
Comp. N°. 269; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,75 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,23- 4,09 (m, 3H), 3,75 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 2H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 3H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3.10- 2,95 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,36 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,73 -1,42 (m, 5H), 1,33-1,23 (m, 2H). EM (IEN) m/z 627,2 [M+H]+.
Comp. N°. 270; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,75 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47-7,43 (m, 4H), 7,42-7,38 (m, IH), 6,50 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 21,3 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 32,3 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 36,3 Hz, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,30 (d, J = 25,8 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 45,8 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 38,3 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 42,0 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 82,4 Hz, 3H). EM (IEN) m/z 627,2 [M+H]+.
Comp. N°. 271; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,75 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0, 1H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,37-4,22 (m, 2H), 4,14 (t, J = 8,4, 2H), 4.03-4,01 (m, 1H), 3,84 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3.73- 3,69 (m, 2H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 3H), 3,25-3,23 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2.74- 2,67 (m, 1H), 2,26 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,07-1,94 (m, 3H), 1,88-1,81 (m, 3H), 1,73-1,60 (m, 3H), 1,33­ 1,29 (m, 1H), 1,18 (s, 3H). EM (IEN) m/z 642,3 [M+H]+.
Comp. N°. 272; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,78-8,77 (m, 2H), 7,85-7,83 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,48 -7,40 (m, 2H), 7,34-7,32 (m, 1H), 6,53 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,67-3,59 (m, 3H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,08-2,91 (m, 2H), 2,59-2,47 (m, 2H), 2,20-2,02 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,85-1,52 (m, 5H), 1,39 -1,36 (m, 2H), 1,00-0,87 (m, 1H). EM (IEN) m/z 642,3 [M+H]+.
Comp. N°. 273; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,68-7,59 (m, 4H), 7,51-7,40 (m, 3H), 6,81-6,71 (m, 1H), 6,55­ 6,50 (m, 1H), 4,64-4,55 (m, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,83-3,66 (m, 3H), 3,55-3,41 (m, 3H), 3,23-3,13 (m, 2H), 3.11- 3,02 (m, 2H), 3,00-2,95 (m, 3H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,26-2,11 (m, 1H), 2,08-1,51 (m, 7H), 1,45-1,23 (m, 2H), 1,17-1,09 (m, 2H), 1,05-0,98 (m, 2H). EM (IEN) m/z 625,3 [M+H]+.
Comp. N°. 274; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,68-7,39 (m, 7H), 6,77-6,50 (m, 2H), 4,64-4,59 (m, 1H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,77 -3,69 (m, 2H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24-3,14 (m, 3H), 3.05­ 3,01 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 6H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,24 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 3H), 1,43-1,24 (m, 4H), 1,19-1,14 (m, 2H), 0,99-0,96 (m, 2H). EM (IEN) m/z 625,3 [M+H]+.
Comp. N° 275; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 88,77 (s, 2H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,19-4,14 (m, 3H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,59 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3.07-2,92 (m, 3H), 2,71 (s, 6H), 2,56 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,92 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,82-1,46 (m, 6H), 1,38-1,29 (m, 1H). EM (IEN) m/z 641,3 [M+H]+.
Comp. N° 276; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 88,76 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,37 (m, 5 H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 3,74-3,69 (m, 2H), 3,54 (t, J = 12,0, 2H), 3,40 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,21-3,08 (m, 2H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,94 (s, 6H), 2,77 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1.71- 1,39 (m, 5H), 1,33-1,24 (m, 1H). EM (IEN) m/z 641,3 [M+H]+.
Comp. N° 277; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 88,78 (s, 2H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4,30-4,18 (m, 2H), 4,13 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,79 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,73­ 3,68 (m, 2H), 3,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,41-3,35 (m, 3H), 3,26-3,19 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2.72- 2,65 (m, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,01-1,53 (m, 9H), 0,69-0,60 (m, 1H). EM (IEN) m/z 657,3 [M+H]+.
Comp. N° 278; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,77 (s, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7,42- 7,36 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,62 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,49-3,43 (m, 5H), 3,08-2,94 (m, 5H), 2,71 (s, 3H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,22-2,06 (m, 2H), 2.04-1,91 (m, 1H), 2,93 -1,31 (m, 7H), 1,12-0,95 (m, 1H). EM (IEN) m/z 657,3 [M+H]+.
Comp. N° 279; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,76 (s, 2H), 7,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,46-7,40 (m, 3H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,26-4,14 (m, 4H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,24-3,18 (m, 1H), 3,07-2,93 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,52 (t, J = 12,0, 1H), 2,23 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 1,98 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,84-1,56 (m, 5H), 1,47-1,29 (m, 2H). EM (IEN) m/z 668,3 [M+H]+.
Comp. N° 280; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 88,77 (s, 2H), 7,84 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,83-4,78 (m, 2H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,74-3,69 (m, 2H), 3,57 -3,52 (m, 2H), 3,40 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,23-3,18 (m, 2H), 3,11-3.05 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,26 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,97-1,80 (m, 2H), 1,78-1,55 (m, 3H), 1,46-1,29 (m, 3H). EM (IEN) m/z 668,3 [M+H]+.
Comp. N°. 281; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40-7,37 (m, 1H), 6,52 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,21-4,14 (m, 3H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,43 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24-3,17 (m, 1H), 3,04 (t, J = 12,8, 2H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,24 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,96 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,78-1,68 (m, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,62­ 1,46 (m, 4H), 1,17-1,12 (m, 2H), 1,02-0,96 (m, 2H). EM (IEN) m/z 574,2 [M+H]+.
Comp. N°. 282; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49-7,45 (m, 4H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,29-7,05 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,18-4,13 (m, 2H), 3,75-3,71 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,43 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22-3,16 (m, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,29 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,97-1,82 (m, 3H), 1,74-1,58 (m, 3H), 1,53-1,39 (m, 2H), 1,34-1,25 (m, 1H), 1,17-1,13 (m, 2H), 1,02-0,97 (m, 2H). EM (IEN) m/z 574,2 [M+H]+.
Comp. N°. 283; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 16,0, 1H), 4,20 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,81 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,60 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,43-3,38 (m, 3H), 3,22 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2.03-1,54 (m, 9H), 1,16-1,12 (m, 2H), 1,01-0,96 (m, 2H), 0,70-0,61 (m, 1H). EM (IEN) m/z 620,3 [M+H]+.
Comp. N°. 284; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,08 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,23-4,09 (m, 4H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,58 (d, J = 13,2, 1H), 3,40-3,34 (m, 3H), 3,20-3,12 (m, 2H), 3,00-2,88 (m, 2H), 2,71-2,63 (m, 1H), 2,25-2,22 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,96-1,51 (m, 9H), 0,69- 0,60 (m, 1H). EM (IEN) m/z 646,3 [M+H]+.
Comp. N°. 285; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,64 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,23-4,18 (m, 2H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,77 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,59 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,41-3,37 (m, 3H), 3,21-3,14 (m, 2H), 3,01- 2,89 (m, 2H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,24 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,06­ 2,02 (m, 2H), 1,96-1,51 (m, 8H), 1,15-1,11 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,70-0,61 (m, 1H). EM (IEN) m/z 606,3 [M+H]+.
Comp. N°. 286; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 88,09 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,27-4,17 (m, 2H), 4,12 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,59 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,41-3,36 (m, 3H), 3,23 (d, J = 14,4, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,73­ 2,66 (m, 1H), 2,25 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,94-1,58 (m, 8H), 1,33-1,29 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 0,68-0,59 (m, 1H). EM (IEN) m/z 631,3 [M+H]+.
Comp. N° 287; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 88,10 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44­ 7,31 (m, 3H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,18-4,13 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,76 -3,72 (m, 3H), 3,63-3,43 (m, 6H), 3,25-3,24 (m, 1H), 3,07 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,13 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,90 -1,80 (m, 1H), 1,75-1,56 (m, 5H), 1,39 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,10-1,00 (m, 1H). EM (IEN) m/z 631,3 [M+H]+.
Comp. N° 288; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 87,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,30-4,12 (m, 4H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 3H), 3,23-3,19 (m, 2H), 3.02-2,91 (m, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,08-1,68 (m, 9H), 1,57 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,34-1,29 (m, 1H), 1,16-1,13 (m, 2H), 1,00-0,97 (m, 2H), 0,69-0,63 (m, 1H). EM (IEN) m/z 648,3 [M+H]+.
Comp. N° 289; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 87,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,17-4,09 (m, 3H), 3,85-3,69 (m, 4H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,43-3,38 (m, 4H), 3,18 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,03-2,91 (m, 2H), 2,75-2,67 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,28-2,24 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2.07-1,68 (m, 8H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,55 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15-1,13 (m, 2H), 1,00-0,98 (m, 2H), 0,70-0,60 (m, 1H). EM (IEN) m/z 634,3 [M+H]+.
Comp. N° 290; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 87,85 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59-7,49 (m, 4H), 7,38 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 6,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,13-4,08 (m, 3H), 3,87-3,75 (m, 2H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 4H), 3,17 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,26-2,23 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,03-1,67 (m, 8H), 1,62-1,59 (m, 1H), I , 54 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (IEN) m/z 670,3 [M+H]+.
Comp. N° 375; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 87,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32-7,23 (m, 3H), 6,71 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,30-6,29 (m, 1H), 4,40 (d, J = 12,8, 1H), 4,12 -4,08 (m, 3H), 3,87-3,75 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 4H), 3,21-3,13 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,25 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2.04­ 1,67 (m, 8H), 1,55 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,69-0,59 (m, 1H). EM (IEN) m/z 673,4 [M+H]+.
Comp. N° 376; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 88,76 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,73-7,71 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 15,2, 1H), 4,95 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,33-4,28 (m, 1H), 4,14 (t, J = 8,0, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,73­ 3,68 (m, 2H), 3,62 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24-3,19 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,93 (s, 6H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,46 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,72-1,41 (m, 4H), 1,16-1,03 (m, 2H), 0,90-0,82 (m, 1H). EM (IEN) m/z 699,4 [M+H]+.
Comp. N°. 377; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 88,90 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,73-7,71 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,14 (d, J = 15,6, 1H), 4.95 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,73-3,68 (m, 2H), 3,60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3,45-3,38 (m, 3H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,03 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,63-2,57 (s, 1H), 2,27 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,59-1,34 (m, 4H), 1,22-1,15 (m, 1H), 1,08­ 0,98 (m, 2H). EM (IEN) m/z 699,3 [M+H]+.
Comp. N°. 378; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 88,46 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49-7,45 (m, 4H), 7,34 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3.95 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 3,72 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,61 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,46-3,42 (m, 3H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,0 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 11,6, 1H), 2,73-2,70 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,37 -2,31 (m, 2H), 1,91­ 1,88 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,48-1,29 (m, 5H), 1,09-1,01 (m, 1H). EM (IEN) m/z 610,3 [M+H]+.
Comp. N°. 379; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 88,46 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49-7,44 (m, 4H), 7,34 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,19-4,12 (m, 4H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,59 (d, J = I I , 2 Hz, 1H), 3,45 -3,41 (m, 3H), 3,36-3,35 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,08 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,50-2,42 (m, 2H), 2,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,75­ 1,46 (m, 4H), 1,41-1,34 (m, 3H). EM (IEN) m/z 610,2 [M+H]+.
Comp. N°. 380; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 88,74 (d, J = 26,3 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 4H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,44-7,33 (m, 4H), 5,03 -4,93 (m, 2H), 4,64-4,37 (m, 1H), 4,02-3,73 (m, 1H), 2,99 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,85­ 2,77 (m, 1H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,58-2,42 (m, 2H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,13­ 2,05 (m, 1H), 2,02 -1,93 (m, 1H), 1,91-1,77 (m, 2H), 1,71 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,64-1,28 (m, 5H), 1,25-1,05 (m, 2H), 0,30-0,17 (m, 1H). EM (IEN) m/z 567,3 [M+H]+.
Comp. N°. 29; 1 H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) 811,76 (sa, 1H), 8,73 (s ancho, 3H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 14,0, 8,1 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,71 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 15,5, 7,0 Hz, 2H), 3,22 - 3,01 (m, 3H), 2,96 - 2,61 (m, 4H), 2,43 (m, 1H), 2,36 - 2,12 (m, 4H), 2,01 -1,78 (m, 2H), 1,74 -1,39 (m, 6H), 1,28 -1,09 (m, 2H). EM (IEN) m/z 462,2 [M+H]+.
Comp. N°. 30; 1 H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) 87,58-7,51 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz, 1H), 6,96 -6,88 (m, 2H), 6,85 (td, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,12 -2,94 (m, 3H), 2,90 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 11,3, 6,0 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,39 -2,29 (m, 1H), 2,01 -1,88 (m, 3H), 1,88 -1,74 (m, 2H), 1,73 -1,59 (m, 2H), 1,50 -1,37 (m, 6H), 1,36 -1,27 (m, 2H), 1,22 -1,08 (m, 2H), 0,93 - 0,79 (m, 1H)). EM (IEN) m/z 462,2 [M+H]+.
Comp. N° 31; EM (IEN) m/z 476,3 [M+H]+.
Comp. N° 32; 1 H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) 810,18 (s ancho, 2H), 8,50 (s ancho, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,76 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,65 -3,53 (m, 2H), 3,48 (s, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,84 -2,58 (m, 3H), 2,46 -2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,18 (m, 3H), 2,04 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,60 -1,37 (m, 6H), 1,25 -1,08 (m, 1H). EM (IEN) m/z 450,2 [M+H]+
Comp. N° 33; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 87,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,25 - 7,05 (m, 3H), 6,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,54 -4,27 (m, 2H), 4,18 (td, J = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 9,9, 3,8 Hz, 2H), 3,69 -3,58 (m, 2H), 3,53 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,51 -3,41 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,09 -2,91 (m, 2H), 2,91 -2,77 (m, 1H), 2,71 -2,53 (m, 1H), 2,30 -2,11 (m, 1H), 2,05 -1,82 (m, 3H), 1,77 -1,58 (m, 4H), 1,53 -1,40 (m, 2H), 1,41 -1,27 (m, 1H), 1,24 -1,07 (m, 1H). EM (IEN) m/z 487,2 [M+H]+.
Comp. N° 34; EM (IEN) m/z 492,2 [M+H]+.
Comp. N° 35; EM (IEN) m/z 445,2 [M+H]+.
Comp. N° 37; EM (IEN) m/z 433,3 [M+H]+.
Comp. N° 38; EM (IEN) m/z 535,3 [M+H]+.
Comp. N° 39; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 87,66 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,13 -2,95 (m, 1H), 2,57 -2,44 (m, 1H), 2,33 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,24 (dt, J = 16,0, 5,7 Hz, 2H), 2,14 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,84 -1,66 (m, 3H), 1,66 -1,46 (m, 5H), 1,37 -1,14 (m, 1H). EM (IEN) m/z 432,3 [M+H]+
Comp. N° 40; EM (IEN) m/z 474,3 [M+H]+.
Comp. N° 41; EM (IEN) m/z 497,3 [M+H]+.
Comp. N°. 42; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 87,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 -7,35 (m, 3H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,64 (q, J = 15,4 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 7,8, 5,8 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,24 (dt, J = 13,2, 6,5 Hz, 1H), 3,17 -2,98 (m, 1H), 2,74 -2,52 (m, 1H), 2,49 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,09 (t, J = 14,5 Hz, 1H), 1,96 -1,63 (m, 2H), 1,59 (s, 2H), 1,52 -1,36 (m, 1H), 1,34 -1,20 (m, 1H), 1,19 -1,07 (m, 2H), 1,05 - 0,94 (m, 2H). EM (IEN) m/z 587,3 [M+H]+.
Comp. N°. 104; EM (IEN) m/z 458,3 [M+H]+.
Comp. N°. 105; EM (IEN) m/z 444,2 [M+H]+.
Comp. N°. 106; EM (IEN) m/z 389,2 [M+H]+.
Comp. N°. 107; EM (IEN) m/z 299,2 [M+H]+.
Comp. N°. 108; EM (IEN) m/z 430,3 [M+H]+.
Comp. N°. 109; EM (IEN) m/z 456,2 [M+H]+.
Comp. N°. 110; EM (IEN) m/z 456,2 [M+H]+.
Comp. N°. 111; EM (IEN) m/z 432,2 [M+H]+.
Comp. N°. 112; EM (IEN) m/z 453,2 [M+H]+.
Comp. N°. 113; EM (IEN) m/z 469,3 [M+H]+.
Comp. N°. 114; EM (IEN) m/z 439,2 [M+H]+.
Comp. N°. 115; EM (IEN) m/z 483,3 [M+H]+.
Comp. N°. 116; EM (IEN) m/z 554,2 [M+H]+.
Comp. N°. 117; EM (IEN) m/z 582,3 [M+H]+.
Comp. N°. 118; EM (IEN) m/z 467,2 [M+H]+.
Comp. N°. 119; 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 87,94 -7,82 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 14,3, 7,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,69 - 3,49 (m, 4H), 3,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,26 (dd, J = 12,9, 7,4 Hz, 1H), 3,16 -2,99 (m, 4H), 2,86 -2,72 (m, 1H), 2,71 -2,60 (m, 1H), 2,45 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,24 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,10 -1,90 (m, 2H), 1,87 -1,74 (m, 2H), 1,72 -1,41 (m, 4H), 1,31 -1,12 (m, 1H). EM (IEN) m/z 541,3 [M+H]+.
Comp. N°. 120; EM (IEN) m/z 442,3 [M+H]+.
Comp. N°. 121; EM (IEN) m/z 456,3 [M+H]+.
Comp. N°. 122; EM (IEN) m/z 576,2 [M+H]+.
Comp. N°. 123; EM (IEN) m/z 562,2 [M+H]+.
Comp. N°. 124; EM (IEN) m/z 415,2 [M+H]+.
Comp. N°. 125; EM (IEN) m/z 414,2 [M+H]+.
Comp. N°. 126; EM (IEN) m/z 543,2 [M+H]+.
Comp. N°. 127; EM (IEN) m/z 442,2 [M+H]+.
Comp. N°. 293; EM (IEN) m/z 416,2 [M+H]+.
Comp. N°. 294; EM (IEN) m/z 442,2 [M+H]+.
Comp. N°. 295; EM (IEN) m/z 511,2 [M+H]+.
Comp. N°. 296; EM (IEN) m/z 497,2 [M+H]+.
Comp. N°. 297; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,58 -7,52 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 -7,30 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 4,33 -4,25 (m, 1H), 4,19 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 3,64 - 3,53 (m, 2H), 3,18 - 3,07 (m, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,74 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,86 -1,65 (m, 4H), 1,43 -1,28 (m, 2H), 1,10 (s, 1H). EM (IEN) m/z 515,3 [M+H]+.
Comp. N° 298; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,65 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,46 - 7,27 (m, 4H), 7,05 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 3,56 -3,45 (m, 1H), 3,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,12 -2,97 (m, 4H), 2,61 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,30 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,22 (dt, J = 15,9, 5,9 Hz, 2H), 2,12 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,06 -1,83 (m, 4H), 1,76 (dd, J = 27,9, 13,3 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,51 -1,27 (m, 4H), 1,26 -1,06 (m, 3H). EM (IEN) m/z 458,3 [M+H]+.
Comp. N° 299; EM (IEN) m/z 543,3 [M+H]+.
Comp. N° 300; EM (IEN) m/z 543,3 [M+H]+.
Comp. N° 301; EM (IEN) m/z 571,3 [M+H]+.
Comp. N° 302; EM (IEN) m/z 543,3 [M+H]+.
Comp. N° 303; EM (IEN) m/z 466,2 [M+H]+.
Comp. N° 304; EM (IEN) m/z 494,2 [M+H]+.
Comp. N° 305; EM (IEN) m/z 376,2 [M+H]+.
Comp. N° 306; EM (IEN) m/z 471,2 [M+H]+.
Comp. N° 307; EM (IEN) m/z 485,3 [M+H]+.
Comp. N°. 308; EM (IEN) m/z 504,2 [M+H]+.
Comp. N°. 309; EM (IEN) m/z 504,2 [M+H]+.
Comp. N°. 310; EM (IEN) m/z 594,3 [M+H]+.
Comp. N°. 311; EM (IEN) m/z 594,3 [M+H]+.
Comp. N°. 312; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,86 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,49 -7,44 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,4 Hz, OH), 6,47 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,23 -3,09 (m, 2H), 3,09 -2,99 (m, 2H), 2,40 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,31 -2,18 (m, 2H), 2,05 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,90 -1,74 (m, 5H), 1,73 -1,59 (m, 2H), 1,52 (dd, J = 24,7, 11,2 Hz, 1H), 1,44 -1,27 (m, 1H). EM (IEN) m/z 630,2 [M+H]+.
Comp. N°. 313; EM (IEN) m/z 630,2 [M+H]+.
Comp. N°. 314; EM (IEN) m/z 534,3 [M+H]+
Comp. N°. 315; EM (IEN) m/z 534,3 [M+H]+.
Comp. N°. 316; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 57,66 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,23 - 7,10 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,46 -4,30 (m, 1H), 4,18 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 7,8, 5,5 Hz, 2H), 3,64 - 3,52 (m, 2H), 3,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,05 - 2,80 (m, 2H), 2,64 - 2,50 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 2H), 2,01 -1,59 (m, 5H), 1,51 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 1,44 -1,27 (m, 1H), 1,20 -1,11 (m, 2H), 1,04 - 0,95 (m, 2H). EM (IEN) m/z 624,3 [M+H]+.
Comp. N°. 317; EM (IEN) m/z 624,3 [M+H]+.
Comp. N°. 318; EM (IEN) m/z 500,3 [M+H]+.
Comp. N°. 320; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 57,66 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,52 - 7,34 (m, 5H), 6,52 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 4,25 - 4,04 (m, 3H), 3,80 - 3,68 (m, 5H), 3,63 - 3,52 (m, 2H), 3,43 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23 - 3,06 (m, 2H), 2,96 -2,83 (m, 2H), 2,72 -2,51 (m, 1H), 2,30 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,09 -1,89 (m, 2H), 1,86 -1,77 (m, 1H), 1,70 -1,56 (m, 2H), 1,50 -1,39 (m, 1H), 1,32 -1,24 (m, 1H), 1,19 -1,10 (m, 2H), 1,05 - 0,94 (m, 2H). EM (IEN) m/z 591,3 [M+H]+.
Comp. N°. 319; EM (IEN) m/z 591,3 [M+H]+.
Comp. N°. 321; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,96 - 7,79 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 - 7,43 (m, 3H), 7,42 - 7,22 (m, 5H), 6,55 - 6,33 (m, 2H), 4,29 - 4,00 (m, 2H), 3,85 - 3,56 (m, 4H), 3,51 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 2H), 3,21 - 3,04 (m, 1H), 3,01 -2,96 (m, 1H), 2,93 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,22 (s, 1H), 2,14 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,73 (s, 1H), 1,67 -1,44 (m, 2H), 1,32 (d, J = 25,5 Hz, 1H), 0,94 (s, 1H). EM (IEN) m/z 630,3 [M+H]+.
Comp. N°. 322; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,86 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60-7,44 (m, 7H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 8,0, 2H), 3,97-3,91 (m, 2H), 3,77-3,72 (m, 2H), 3,64 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,48-3,42 (m, 3H), 3,06 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,50-2,38 (m, 2H), 2,08 (t, J = 16,4 Hz, 2H), 1,88-1,77 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 1H), 1,53-1,51 (m, 1H), 1,36 (m, 4 H). EM (IEN) m/z 630,3 [M+H]+.
Comp. N°. 381; EM (IEN) m/z 666,3 [M+H]+.
Comp. N°. 382; EM (IEN) m/z 496,3 [M+H]+.
Comp. N°. 383; EM (IEN) m/z 496,3 [M+H]+.
Comp. N°. 384; EM (IEN) m/z 532,2 [M+H]+.
Comp. N°. 385; EM (IEN) m/z 532,2 [M+H]+.
Comp. N°. 386; EM (IEN) m/z 466,2 [M+H]+.
Comp. N°. 387; EM (IEN) m/z 466,2 [M+H]+.
Comp. N°. 388; EM (IEN) m/z 516,2 [M+H]+.
Comp. N°. 389; EM (IEN) m/z 516,2 [M+H]+.
Comp. N°. 390; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,85 (s, 1H), 7,72 - 7,35 (m, 7H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 5,01 (q, J = 15,6 Hz, 2H), 4,17 (td, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 3,74 (ddd, J = 8,3, 5,7, 3,0 Hz, 2H), 3,62 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 3H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 3,07 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,02 -2,86 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,45 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,30 - 2,17 (m, 1H), 2,13 -1,93 (m, 2H), 1,75 -1,37 (m, 6H), 1,20 -1,09 (m, 1H), 1,07 -0,97 (m, 1H). EM (IEN) m/z 585,3 [M+H]+.
Comp. N°. 391; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,98 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 6,8, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 9,1,2,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,87 -4,80 (m, 1H), 4,31 (t, J = 7,9 Hz, 3H), 4,01 -3,79 (m, 3H), 3,48 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,10 - 2,89 (m, 4H), 2,33 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,24 - 2,07 (m, 3H), 1.97 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,78 -1,63 (m, 7H), 1,62 -1,50 (m, 3H), 1,46 (dd, J = 13,4, 2,5 Hz, 1H), 1,39 -1,26 (m, 2H). EM (IEN) m/z 523,2 [M+H]+.
Comp. N° 406; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,59 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,54 - 7,46 (m, 4H), 7,44 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,76 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,15 (td, J = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 3,77 -3,70 (m, 2H), 3,66 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,51 -3,41 (m, 3H), 3,25 -3,16 (m, 1H), 3,06 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,90 -2,82 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,70 -2,61 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,33 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,09 -1,94 (m, 2H), 1,73 -1,35 (m, 5H), 1,16 - 0,98 (m, 2H). EM (IEN) m/z 581,4 [M+H]+.
Comp. N° 407; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,80 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56 - 7,48 (m, 3H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5.07 - 4,96 (m, 2H), 4,08 - 3,99 (m, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 3H), 3,46 - 3,37 (m, 3H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 3,03 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,88 -2,81 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,57 -2,46 (m, 1H), 2,27 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,06 -1,88 (m, 3H), 1,68 -1,56 (m, 2H), 1,55 -1,40 (m, 3H), 1,15 -1,05 (m, 1H), 0,95 - 0,83 (m, 1H). EM (IEN) m/z 576,3 [M+H]+.
Comp. N° 408; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,60 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,56 -7,41 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,78 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,15 (td, J = 8,0, 2,2 Hz, 2H), 3,78 -3,68 (m, 2H), 3,65 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,53 -3,41 (m, 3H), 3,26 -3,17 (m, 1H), 3,06 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,01 -2,86 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,61 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 25,4, 21,6 Hz, 1H), 1,72 -1,45 (m, 3H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,12 - 0,96 (m, 1H). EM (IEN) m/z 595,3 [M+H]+.
Comp. N° 409; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,52 -7,46 (m, 4H), 7,44 -7,32 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,71 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 7,9, 5,7 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,27 -3,18 (m, 1H), 3,12 -3,01 (m, 2H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,46 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,06 -1.97 (m, 2H), 1,76 -1,55 (m, 5H), 1,43 -1,33 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (IEN) m/z 595,3 [M+H]+. Comp. N° 410; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,10 (s, 1H), 7,78 -7,67 (m, 3H), 7,57 -7,45 (m, 1H), 7,38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7,28 -7,10 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,73 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 7,9, 5,7 Hz, 2H), 3,62 -3,51 (m, 2H), 3,43 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,27 -3,19 (m, 1H), 3,06 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,78 -2,72 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,52 -2,47 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,15 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,09 -1,93 (m, 2H), 1,74 -1,51 (m, 5H), 1,40 -1,23 (m, 2H). EM (IEN) m/z 718,4 [M+H]+.
Comp. N° 411; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,10 (s, 1H), 7,76 -7,68 (m, 3H), 7,57 -7,51 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,71 (dd, J = 28,9, 15,8 Hz, 2H), 4,15 (td, J = 8,0, 1,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,75 - 3,68 (m, 2H), 3,64 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,51 - 3,46 (m, 1H), 3,43 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 3,06 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2,99 - 2,88 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 2,30 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,11 -1,96 (m, 2H), 1,70 -1,50 (m, 4H), 1,47 -1,27 (m, 1H), 1,17 -0,97 (m, 2H). EM (IEN) m/z 718,4 [M+H]+. Comp. N° 412; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,79 (s, 1H), 7,72 -7,64 (m, 4H), 7,57 -7,50 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,79 - 4,74 (m, 3H), 4,62 - 4,52 (m, 1H), 4,18 (td, J = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 3,80 -3,72 (m, 2H), 3,62 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,51 - 3,40 (m, 3H), 3,24 -3,18 (m, 1H), 3,04 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,57 -2,42 (m, 1H), 2,27 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,07 -1,93 (m, 2H), 1,69 -1,43 (m, 6H), 1,38 -1,27 (m, 1H), 1,16 -1,04 (m, 1H), 0,97 - 0,85 (m, 1H). EM (IEN) m/z 662,3 [M+H]+.
Comp. N° 413; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,55 (dd, J = 14,5, 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 -7,18 (m, 1H), 7,17 -7,11 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,46 -6,38 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,71 (dd, J = 35,2, 15,6 Hz, 2H), 4,03 (td, J = 7,5, 2,2 Hz, 2H), 3,64 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3.62 -3,53 (m, 2H), 3,50 -3,44 (m, 1H), 3,41 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,20 -3,11 (m, 1H), 3,06 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,99 -2,86 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,62 -2,50 (m, 1H), 2,31 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 2H), 1,70 -1,51 (m, 3H), 1,45 -1,29 (m, 1H), 1,17 -0,98 (m, 2H). EM (IEN) m/z 608,3 [M+H]+.
Comp. N°. 414; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87,58 -7,49 (m, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (td, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,16 -7,12 (m, 3H), 7,11 - 7,02 (m, 1H), 6,46 -6,39 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,73 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,64 - 3,51 (m, 4H), 3,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 -3,13 (m, 1H), 3,05 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,78 -2,73 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,43 -2,32 (m, 1H), 2,15 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,09 -1,97 (m, 2H), 1,73 -1,47 (m, 5H), 1,40 -1,22 (m, 2H). EM (IEN) m/z 608,3 [M+H]+.
Comp. N°. 415; EM (IEN) m/z 515,2 [M+H]+.
Comp. N°. 416; EM (IEN) m/z 515,2 [M+H]+.
Comp. N°. 417; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 87,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7,56 -7,46 (m, 1H), 6,54 -6,45 (m, 1H), 4,16 (td, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J = 7,5, 5,8, 1,3 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,26 - 3,23 (m, 0H), 3,22 - 3,17 (m, 1H), 3,16 -3,03 (m, 1H), 2,52 - 2,40 (m, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 1H), 2,20 -2,10 (m, 1H), 1,93 -1,77 (m, 2H), 1,75 (s, 2H), 1,72 -1,64 (m, 1H), 1,52 -1,40 (m, 1H), 1,38 -1,24 (m, 1H). EM (IEN) m/z 565,3 [M+H]+.
Comp. N°. 418; EM (IEN) m/z 565,3 [M+H]+.
Comp. N°. 419; EM (IEN) m/z 572,3 [M+H]+.
Comp. N° 420; EM (IEN) m/z 572,3 [M+H]+.
Comp. N°. 421; EM (IEN) m/z 610,3 [M+H]+.
Comp. N° 422; EM (IEN) m/z 543,3 [M+H]+.
Comp. N°. 423; EM (IEN) m/z 543,3 [M+H]+.
Comp. N° 424; EM (IEN) m/z 624,3 [M+H]+.
Comp. N° 425; EM (IEN) m/z 624,3 [M+H]+.
[0278] Los siguientes compuestos de la descripción, ver la Tabla 5, se prepararon usando los métodos ilustrativos descritos en los Ejemplos 1-12, y/o métodos conocidos por los expertos en la técnica a la vista de esta descripción, y se caracterizaron por EM-ESI como se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6
Figure imgf000188_0001
(Continuación)
Figure imgf000189_0001
Ejemplo 14
Afinidad de unión de menina
[0279] Se utilizó un ensayo de unión competitiva de polarización de fluorescencia (FP) para determinar las afinidades de unión de los inhibidores de menina representativos. Se diseñó y sintetizó una sonda fluorescente marcada con FAM basándose en un péptido MLL1 (FAM-MM2). Un valor constante de equilibrio de disociación (Kd) de FAM-MM2 a proteína de menina se determina a partir de los experimentos de saturación de proteína mediante el control de la polarización de la fluorescencia total de las mezclas compuestas con la sonda fluorescente a una concentración fija y la proteína con concentraciones crecientes hasta la saturación completa. Se mezclaron diluciones en serie de la proteína con FAM-MM2 hasta un volumen final de 200 ml en el tampón de ensayo (PBS con Y-globulina bovina al 0,02% y DMSO al 4%. Se añadió Triton X-100 al 0,01% justo antes de los ensayos). La concentración final de FAM-MM2 fue 2 nM. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos con agitación suave para asegurar el equilibrio. Los valores de FP en unidades de milipolarización (mP) se midieron utilizando el lector de placas Infinite M-1000 (Tecan US, Research Triangle Park, NC) en placas Microfluor 1 de 96 pocillos, negras, con fondo en V (Thermo Scientific, Waltham, MA) en una longitud de onda de excitación de 485 nm y una emisión de longitud de onda de 530 nm. El valor Kd de FAM-MM2, que se calculó ajustando los aumentos sigmoidales de FP dependientes de la dosis en función de las concentraciones de proteína usando el software Graphpad Prism 6,0 (Graphpad Software, San Diego, CA), se determina como 1,4 nM.
[0280] El CI50, ver la Tabla 3, y valores K de compuestos representativos de la divulgación se determinaron en un experimento de unión competitiva. Se añadieron mezclas de 5 pl de los compuestos probados en DMSO y 195 pl de solución de complejo de sonda/proteína preincubada en el tampón de ensayo en placas de ensayo que se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos con agitación suave. La concentración final de la proteína menina fue 4 nM y la concentración final de la sonda es 2 nM. En cada placa de ensayo se incluyeron controles negativos que contenían solo el complejo proteína/sonda (equivalente a 0 % de inhibición) y controles positivos que contenían solo sondas libres (equivalente a 100% de inhibición). Los valores de FP se midieron como se describió anteriormente. Los valores de CI50 se determinaron por ajuste de regresión no lineal de las curvas de competición.
Tabla 3
Figure imgf000190_0001
(Continuación)
Figure imgf000191_0001
(Continuación)
Figure imgf000192_0001
(Continuación)
Figure imgf000193_0001
EJEMPLO 15
Inhibición del crecimiento celular
[0281] El crecimiento celular actividad inhibidora de los inhibidores de menina representativos se determinó usando el ensayo de viabilidad de CellTiter-Glo® Luminescent Cell. Las células se sembraron en placas de cultivo celular opacas blancas de 384 pocillos a una densidad de 2000 células/pocillo con compuestos diluidos en serie y se incubaron a 37°C en una atmósfera de 95% de aire y 5% de CO 2 durante 4 días. La viabilidad celular se determinó usando el kit de ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Brevemente, se añadió a cada pocillo un volumen de reactivo CellTiter-Glo® igual al volumen de medio de cultivo celular, y luego se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 10-20 minutos. La señal luminiscente se midió usando un lector de microplacas multimodo Tecan Infinite M1000 (Tecan, Morrisville, NC). La concentración inhibidora semimáxima (CI 50 ) se calculó utilizando el software GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, La Jolla, CA).
Tabla 4
Figure imgf000194_0001
(Continuación)
Figure imgf000195_0001
(Continuación)
Figure imgf000196_0001
EJEMPLO 16
Mecanismo de estudios de acción
[0282 ] Las células de MOLM-13 o MV4-11 se sembraron en una placa de 6 pocillos a una densidad de 500.000 células/pocillo en 2 ml de medio de cultivo y se trataron con cualquiera de Comp. N°. 210 o Comp. N°. 366 a las concentraciones indicadas. Aproximadamente 4 días después de los tratamientos, se recolectaron las células y se midió la expresión de cada gen con qPCR.
[0283 ] Las células MOLM-13, Comp. N° 210 y Comp. N° 366 redujeron MEIS1 después de 4 días de tratamiento. Estos compuestos también redujeron HOX7 y HOX10 de una manera dependiente de la dosis. El Comp. N° 366 puede reducir el gen MYB a alta concentración. MYB codifica la proteína que juega un papel esencial en la regulación de la hematopoyesis. Ver Fig. 1.
[0284 ] En las células MV4-11, Comp. N° 210 y Comp. N° 366 redujeron MEIS1 después de 4 días de tratamiento. Estos compuestos también redujeron HOX10 de una manera dependiente de la dosis. Dado que el nivel de HOX7 en las células MV4-11 es bajo, el efecto de estos compuestos sobre HOX7 no es tan robusto como el de HOX10. No hay efecto de Comp. N°. 210 y Comp. N°. 366 en MYB después de 4 días de tratamiento a la concentración probada. Ver Fig. 2.
Ejemplo 17
Mecanismo de estudios de acción
[0285 ] Las células MOLM-13 se sembraron en una placa de 6 pocillos a una densidad de 500.000 células/pocillo en 2 ml de medio de cultivo y se trataron con cualquiera de Comp. N°. 366 o Comp. N°. 238 a las concentraciones indicadas. Aproximadamente 66 horas después del tratamiento, se recolectaron las células y se midió la expresión de cada gen con qPCR.
[0286 ] Las células en MOLM-13, Comp. N° 366 o Comp. N°. 238 redujeron MEIS1 después de 66 horas de tratamiento. Los compuestos también redujeron HOX7 y HOX10 de una manera dependiente de la dosis. Los compuestos no tuvieron efecto sobre ITGAM, un gen que codifica CD11b. Ver Fig 3.
Ejemplo 18
Mecanismo de estudios de acción
[ 0287 ] Las células MOLM-13 o MV4-11 se sembraron en una placa de 6 pocillos a una densidad de 500.000 - 800.000 células/pocillo en 2 ml de medio de cultivo y se trataron con cualquiera de los dos Comp. N°. 366 o Comp. N°. 215 a las concentraciones indicadas. Aproximadamente 40 horas después del tratamiento, se recolectaron las células y se midió la expresión de cada gen con qPCR.
[0288 ] En las células MOLM-13, Comp. N° 366 redujo MEIS1 después de 40 horas de tratamiento. El Comp. N° 366 también reduce todos los genes HOX probados de una manera dependiente de la dosis. El Comp. N° 215 tiene un efecto similar, excepto en el gen HOX9. Ver Fig. 4.
[0289 ] En las células MV4-11, el Comp. N° 366 redujo MEIS1 después de 40 horas de tratamiento. el Comp. N° 366 también redujo significativamente los genes HOX10 y HOX11. Ni Comp. N° 366 ni Comp. N° 215 mostró un efecto sobre el gen HOX7 a las concentraciones probadas y después de 40 horas de tratamiento. Ver Fig. 5.
[0290 ] Habiendo descrito ahora completamente los métodos, compuestos y composiciones de materia tratada en este documento, se entenderá por los expertos en la técnica que la misma se puede realizar dentro de un intervalo amplio y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el alcance de los métodos, compuestos y composiciones proporcionados en este documento o cualquier realización de los mismos.

Claims (1)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S
    1. Un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula V I i:
    Figure imgf000198_0001
    en donde:
    X-Y se selecciona del grupo que consiste en
    -N(R1a)-C(=O)-;
    -C(=O)-O-;
    -C(=O)-N(R1b)-;
    -CH2N(R1c)-CH2-;
    -C(=O)N(R1d)-CH2-;
    -CH2CH2-N(R1e)-;
    -CH 2 N(R1f)-C(=O)-; y
    -CH 2 O-CH 2 -; o
    X e Y no forman un enlace químico, y
    X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y
    Y se selecciona del grupo que consiste en ciano, hidroxi y -CH 2 -R 12 ;
    R1ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
    R1b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y aralquilo;
    R1c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, (cicloalquil)alquilo, (heterocicloalquil)alquilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo y alcoxicarbonilo;
    R1d se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y aralquilo;
    R1e se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y (ariloxi)alquilo;
    R1f se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y aralquilo;
    R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
    R12 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amino, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y -NHC(=O)-R16;
    R16 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
    R17a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, (cicloalquil)alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxi y carboxialquilo; y R17b y R17c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    R17a se selecciona del grupo que consiste en alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo;
    y
    R17b y R17c son hidrógeno.
    3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido. heteroarilo y aralquilo; o en donde R2 es cicloalquilo no sustituido; o en donde R2 es sustituido cicloalquilo; o en donde R2 es cicloalquilo sustituido que tiene la Fórmula VII:
    Figure imgf000199_0001
    en donde:
    R18 se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, (aminoxialquido alquilo)alquilo, (heterociclo)alquilo, -OC(=O)-amino, -N(R19a)C(=O)-R19b y -N(R20a)SO2-R20b; o R18 se selecciona del grupo que consiste en alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, opcionalmente carboxilo sustituido, aril carboxi cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo y (heterociclo)alquilo;
    o R18 se selecciona del grupo que consiste en -OC(=O)-amino y -NHC(=O)-R19b;
    R19a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
    R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi, alquilo y arilo opcionalmente sustituido;
    R20a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y
    R20b se selecciona del grupo que consiste en amino, alquilo y arilo opcionalmente sustituido; o en donde R2 se selecciona del grupo que consta de:
    Figure imgf000200_0001
    Figure imgf000201_0001
    Figure imgf000202_0001
    en donde "*" indica el punto de unión al resto de la molécula.
    4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-Y se selecciona del grupo que consiste en -N(R1a)-C(=O)-; - C(=O)-O-; -C(=O)-N(R1b)-; -CH 2 N(R1c)-CH 2 -; -C(=O)N(R1d)-CH 2 -; -CH 2 CH 2 -N(R1e)-; -CH 2 N(R1f))-C(=O)-; y -CH 2 O-CH 2 -; o donde X-Y es -N(R1a)-C(=O)-; o donde X-Y es -C(=O)-O-; o donde X-Y es -C(=O)-N(R1b)-; o en donde X-Y es -CH 2 N(R1c)-CH 2 -; o donde X-Y es -C(=O)N(R1d)-CH 2 -; o en donde X-Y es -CH 2 CH 2 -N(R1e)-; o donde X-Y es -CH 2 N(R1f)-C(=O)-; o en donde X-Y es -CH 2 O-CH 2 -.
    5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X e Y no forman un enlace químico y X es hidrógeno.
    6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en ciano y -CH 2 -R 12 ; o en donde Y es ciano; o en donde Y es -CH 2 -R 12 . 7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula IX :
    Figure imgf000202_0002
    en donde:
    X-Y es -CH2N(R1c)-CH2-, o
    X e Y no forman un enlace químico, y
    X es hidrógeno; y
    Y se selecciona del grupo que consiste en -CN y -CH2-R12;
    R1c es C1-3 alquilo;
    R12 se selecciona del grupo que consiste en amino y heteroarilo;
    R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
    R17a se selecciona del grupo que consiste en cloro, ciano, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo;
    R18 se selecciona del grupo que consiste en -OC(=O)-amino y -NHC(=O)-R19b; y
    R19b se selecciona del grupo que consiste en amino, alcoxi, alquilo y arilo opcionalmente sustituido.
    8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una o más de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000203_0001
    9. El compuesto de las reivindicaciones 7 u 8, o una sal, hidrato o solvato del mismo, en donde:
    X-Y es -CH2N(R1c)-CH2-; y
    R1c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-6 alquilo.
    10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre uno o más de:
    Figure imgf000205_0001
    Figure imgf000206_0001
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    11. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de uno o más de:
    Figure imgf000256_0001
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    12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal, hidrato o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer, un trastorno autoinmune crónico, una afección inflamatoria, un trastorno proliferativo, sepsis o una infección vírica.
    14. El compuesto para uso según la reivindicación 13 en el tratamiento del cáncer, en donde opcionalmente el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer suprarrenal, carcinoma de células acínicas, neuroma acústico, melanoma lentigioso acral, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, adenoma, tumor odontogénico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasia del tejido adiposo, carcinoma adrenocortical, leucemia de células N/linfocitos T del adulto, linfoma relacionado con el SIDA, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes blandas, fibroma ameloblástico, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer de tiroides anaplásico, linfoma angioinmunoblástico de células T, angiomiolipoma, angiosarcoma, astrocitoma, tumor teratoide atípico rabdoidea crónica de células B, Leucemia prolinfocítica de células B, linfoma de células B, carcinoma de células basales , cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de hueso, tumor de Brenner, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, tumor de cartílago, cementooma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, sarcoma de células claras del riñón, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, enfermedad de Degos, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, linfoma difuso de células B grandes, tumor neuroepitelial disembrioplásico, disgerminoma, carcinoma embrionario, neoplasia de glándula endocrina, tumor del seno endodérmico, linfoma de células T asociado a enteropatía, cáncer de esófago, feto en fetu, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer de tiroides folicular, ganglioneuroma, cáncer gastrointestinal, tumor de células germinales, coriocarcinoma gestacional, células gigantes fibroblastoma, tumor óseo de células gigantes, tumor glial, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebral, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células de la granulosa, ginandroblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, leucemia de células pilosas, hemangioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, hemangiopericitoma, neoplasia maligna hematológica, hepatoblastoma, linfoma hepatoesplénico de células T, linfoma de Hodgkin, carcinoma no de Hodgkin, linfoma lobular cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, lentigo maligno, carcinoma de línea media letal, leucemia, tumor de células de Leydig, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, cáncer de hígado linfocítico cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico, tumor maligno de tritón, linfoma de células del manto, linfoma de células B de la zona marginal, leucemia de mastocitos, tumor mediastínico de células germinales, carcinoma medular de mama, cáncer de tiroides medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de células de merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastásico, tumor de Müller mixto, tumor mucinoso, mieloma múltiple, neoplasia del tejido muscular, micosis fungoide, liposarcoma mixoide, mixoma, mixosarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, noducitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma de la vaina del nervio óptico, tumor del nervio óptico, cáncer oral, osteosarcoma, cáncer de ovario, tumor de Pancoast, cáncer de tiroides papilar, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma hipofisario, tumor hipofisario, plasmocitoma linfoma linfoblástico, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de derrame primario, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, pseudomixoma periotoneo, carcinoma de células renales, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, cáncer de recto, transformación de Richter, Schwannomatosis, seminoma, tumor de células sertoli, tumor del estroma gonadal del cordón sexual, carcinoma de células en anillo de sello, cáncer de piel, tumores de células pequeñas redondas azules, carcinoma de células pequeñas, sarcoma de tejidos blandos, somatostatinoma, verrugas de hollín, tumor espinal, linfoma de la zona marginal esplénica, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, enfermedad de Sezary, cáncer de intestino delgado, carcinoma escamoso, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, tecoma, cáncer de tiroides, carcinoma de células transicionales, cáncer de garganta, cáncer de uraco, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cáncer de útero, carcinoma verrugoso, glioma de la vía visual, cáncer de vulva, cáncer de vagina, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin y tumor de Wilms; o en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia monocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de linaje mixto, carcinoma de línea media NUT, mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), neuroblastoma, linterna de Burkitt, cáncer de cuello uterino, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer de mama.
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