KR20190015275A - 메닌 억제제로서의 피페리딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물을 제공한다:
화학식 I
위의 화학식 I에서, R2, R3a, R3b, A, G, X, 및 Y는 명세서에 제시된 바와 같이 정의된다. 본 발명은 또한 암과 같은 메닌 억제에 반응하는 상태 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서, R2, R3a, R3b, A, G, X, 및 Y는 명세서에 제시된 바와 같이 정의된다. 본 발명은 또한 암과 같은 메닌 억제에 반응하는 상태 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Description
본 발명은 메닌 억제제로서의 화합물 및 메닌의 억제가 이익을 제공하는 상태 및 질환을 치료하는 치료학적 방법을 제공한다.
혼합형 백혈병(Mixed-lineage leukemia: MLL)은 본래 사람 백혈병에서 염색체 전좌 부위에서 발견되었던 원발-암유전자이다. 염색체 전좌로 인해, MLL은 40개 이상의 상이한 파트너 단백질과 융합되어 다양한 종류의 키메라 융합 단백질을 생성한다. MLL 단백질은 염색질을 공유적으로 변형시키는 히스톤 메틸트랜스퍼라제이며 특정 하위세트의 급성 백혈병에서 돌연변이된다. 다수의 융합 파트너는 본질적으로 급성 백혈병의 동물 모델에서 이의 종양형성 가능성과 종종 상관성이 있는 MLL의 신규한 전사 효능기 특성을 활성화시킨다. MLL은 정상적으로 매우 보존된 보조인자의 그룹과 연합하여 MEN1 종양 억제 유전자의 산물인 메닌을 포함하는 거대분자 복합체를 형성한다. MEN1 유전자는 유전적 및 산발적 내분비 종양에서 돌연변이된다.
메닌은 다양한 네트워크의 단백질-단백질 상호작용에 관여한다[Cierpicki and Grembecka, Future Med . Chem . 6:447-462 (2014)]. 메닌의 과발현은 Ras-형질전환 세포의 억제를 야기한다. 메닌은 전사 인자 JunD 및 NF-κB와 상호작용하며 유전자 전사의 활성화를 억제한다. 이러한 상호작용 단백질에 대한 연구들은 메닌이 주로 전사에 대한 억제 효과를 통해 이의 효과를 발휘함을 시사한다. 그러나 대안적인 가능성은 메닌이 표적 유전자의 전사 활성화를 통해 이의 효과를 매개한다는 것이다. 추가로, 메닌은 DNA 보수 및 복제에 관련된 단일-가닥 DNA-결합 단백질의 한 성분인 RPA2와 상호작용한다. 메닌은 또한 유방암 1 유전자(Brea1) 산물과의 게놈 안정성에 중요한 역할을 하는 핵 단백질인 FANCD2와 상호작용한다.
다른 단백질과 유의적인 상동성을 갖지 않는 메닌이 종양 억제제로서 기능하는 메카니즘은 완전히 알려져 있지 않다. Men1 녹아웃 마우스가 신경내분비 조직에서 증가된 증식을 보이고, 상피 세포에서의 메닌의 하향-조절이 증식을 증가시키며, Men1 녹아웃 섬유아세포가 삼중수소화 티미딘 삽입에 의해 분석되는 바와 같이 야생형 세포보다 더 빨리 증식하기 때문에 메닌은 세포 증식을 조절하는데 역할을 한다. MEN1 세포는 또한 DNA-손상제에 대해 증가된 민감도를 갖는다. 메닌은 HOX 유전자의 촉진자와 상호작용한다.
특정 종양형성 MLL 융합 단백질은 MLL-매개된 백혈병유발의 개시에 필요한 고친화도 상호작용을 통해 메닌과 안정하게 연합한다. 메닌은 MLL-관련된, 다른 종양유전자 유도된 골수성 형질전환의 유지를 위해 필수적이다. 메닌의 급성 유전자 어블레이션은 MLL-메닌 프로모터-관련 복합체에 의해 매개된 Hox 유전자 발현을 역전시키고, 구체적으로 MLL-형질전환된 백혈병 블라스트의 분화 저지 및 종양형성 특성을 없앤다.
후천적 유전적 기형(acquired genetic aberration)의 결과인 MLL 융합 단백질은 두 가지 교호적인 메카니즘을 통해, 구성적 전사 효과기 활성에 의해 또는 강제 MLL 이량체화 및 올리고머화를 유도함으로써 조혈 세포를 형질전환시킨다. 메카니즘 둘 다는 HOX 유전자의 하위세트, 특히 HOXA9의 부적절한 발현을 초래하며, 이의 일관된 발현이 사람 MLL 백혈병의 특징적인 특성이다.
메닌은 전사 활성인자, 예컨대, sc-Myb, MLL1, SMAD 1,3,5, Pem, Runx2, Hlbx9,ER, PPARγ, 비타민 D 수용체, 전사 억제제, 예컨대, JunD, Sin3A, HDAC, EZH2, PRMT5, NFκB, Sirt1, CHES1, 세포 신호전달 단백질, 예컨대, AKT, SOS1/GEF, β-카테닌, SMAD 1,3,5, NFκB,ER, PPARγ, 비타민 D 수용체, 및 기타 단백질, 예컨대, 세포 주기: RPA2, ASK; DNA 보수: FANCD2; 세포 구조: GFAP, 비멘텐, NMMHCIIA, IQGAP1; 유전자 전사 및 세포 신호전달을 조절하는데 관여하는 기타: HSP70, CHIP, ("메닌-상호작용 단백질")와 상호작용한다[Matkar, Trends in Biochemical Sciences 38: 394-402 (2013)]. 소분자로 메닌 상호작용, 예컨대, 메닌-MLL 상호작용을 표적화하는 것은 신규한 항암제를 개발하기 위한 매력적인 전략을 나타낸다[문헌 참조; 예컨대, Cierpicki and Grembecka, Future Med . Chem . 6:447-462 (2014); He et al., J. Med . Chem . 57:1543-1556 (2014); and Borkin et al., Cancer Cell 27:589-602 (2015)].
MLL과 메닌의 상호작용을 방해하는 소분자는 U.S. 특허 제9,212,180호 및 제9,216,993호; U.S. 특허 출원 공개 제2011/0065690호; 제2014/0275070호; 제2016/0045504호; 및 제2016/0046647호에 개시되어 있다. MLL과 메닌의 상호작용을 방해하는 펩타이드는 U.S. 특허 출원 공개 제2009/0298772호에 개시되어 있다.
암 및 메닌 억제에 반응하는 기타의 질환들을 치료하기 위한 신규한 제제, 예컨대, 소분자가 계속해서 필요로 되고 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 아래 화학식 I-VI, VIi, VIII, VIII-A, VIII-B, VIII-C, VIII-D, VIII-E, VIII-F, VIII-G, VIII-H, IX, IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, IX-F, IX-G, IX-H, X, X-A, X-B, X-C, X-D, X-E, X-F, X-G, X-H, Xi, Xi-A, Xi-B, Xi-C, Xi-D, Xi-E, Xi-F, Xi-G, 또는 Xi-H 중의 하나 이상으로 나타내어지는 피페리딘, 및 관련 유사체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물을 제공하며, 이를 통틀어 본원에서는 "본 발명의 화합물"이라고 한다. 본 발명의 화합물은 메닌의 억제제 및/또는 메닌의 억제제를 제조하는데 사용될 수 있는 합성 중간체이다. 본 발명의 화합물은 메닌의 억제가 환자에게 치료상의 유익을 제공하는 질환 또는 상태(condition)를 치료하는데 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자, 예컨대, 사람에게 투여함으로써 상태 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 질환 또는 상태는 메닌의 억제에 의해 치료 가능하며, 예를 들면, 암, 예컨대, 백혈병, 만성 자가면역 장애(chronic autoimmune disorder), 염증성 상태 (inflammatory condition), 증식성 장애(proliferative disorder), 패혈증, 또는 바이러스 감염이다. 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 원치않는 증식성 세포를 특징으로 하는 상태를 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 암과 같은 원치않는 증식성 세포의 증식을 예방하는 방법이 또한 제공된다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 이러한 세포에서 세포자멸사 및/또는 분화를 야기함으로써 원치않는 세포의 증식을 감소시킨다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 개체에게 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 개체에서 메닌을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 부형제 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 메닌의 억제가 유익을 제공하는 질환 또는 상태, 예컨대, 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 및 부형제 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 본 발명의 화합물; (b) 제2 치료학적 활성제; 및 (c) 임의로 부형제 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 관심 질환 또는 상태, 예컨대, 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 관심 질환 또는 상태, 예컨대, 암 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 임의로, 관심 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제2 치료제를 포함하는 패키징된 조성물, 및 질환 또는 장애, 예컨대, 암의 치료에 사용하기 위한 지침(instruction)을 함유하는 패키지 인서트를 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기한 요약 및 하기의 상세한 설명 둘 다는 단지 예시적이고 설명적이며, 청구된 바와 같이 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 치료 4일 후 MOLM-13 유전자 MEIS1, HOX7, HOX10, 및 MYB에 대한 Cpd. No. 210 및 Cpd. No. 366의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 2는 치료 4일 후 MV4-11 유전자 MEIS1, HOX7, HOX10, 및 MYB에 대한 Cpd. No. 210 및 Cpd. No. 366의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 3은 치료 66시간 후 MOLM-13 유전자 MEIS1, HOX7, HOX10, 및 ITGAM에 대한 Cpd. No. 366 및 Cpd. No. 238의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 4는 치료 40시간 후 MOLM-13 유전자 MEIS1, HOX7, HOX9, HOX10, 및 HOX11에 대한 Cpd. No. 366 및 Cpd. No. 215의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 5는 치료 40시간 후 MV4-11 유전자 MEIS1, HOX7, HOX10, 및 HOX11에 대한 Cpd. No. 366 및 Cpd. No. 215의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 2는 치료 4일 후 MV4-11 유전자 MEIS1, HOX7, HOX10, 및 MYB에 대한 Cpd. No. 210 및 Cpd. No. 366의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 3은 치료 66시간 후 MOLM-13 유전자 MEIS1, HOX7, HOX10, 및 ITGAM에 대한 Cpd. No. 366 및 Cpd. No. 238의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 4는 치료 40시간 후 MOLM-13 유전자 MEIS1, HOX7, HOX9, HOX10, 및 HOX11에 대한 Cpd. No. 366 및 Cpd. No. 215의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 5는 치료 40시간 후 MV4-11 유전자 MEIS1, HOX7, HOX10, 및 HOX11에 대한 Cpd. No. 366 및 Cpd. No. 215의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
본 발명의 화합물은 메닌 억제제 및/또는 메닌 억제제를 제조하는데 사용되는 합성 중간체이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
G는
W1은 부재하거나 -CH2-이고;
Z1은 -C(R)(-E1-R4a)-, -N(-E1-R4a)- 및 -C[-N(-E2-R4b)(R4h)](R5a)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 즉, Z1은
W2는 부재하거나 -CH2-이고;
Z2는 -N(-E3-R4c)- 및 -C[-N(-E4-R4d)(R4i)](R5b)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
W3은 부재하거나 -CH2-이고;
Z3은 -N(-E5-R4e)- 및 -C[-N(-E6-R4f)(R4j)](R5c)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
X-Y는
-N(R1a)-C(=O)-;
-C(=O)-O-;
-C(=O)-N(R1b)-;
-CH2N(R1c)-CH2-;
-C(=O)N(R1d)-CH2-;
-CH-2CH2-N(R1e)-;
-CH2N(R1f)-C(=O)-; 및
-CH2O-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
X 및 Y는 화학 결합을 형성하지 않고,
X는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 시아노, 하이드록시, 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, 및 E10은 각각 독립적으로
-C(=O)-;
-C(=O)N(R13)-;
-[C(R14a)(R4b)]mO-;
-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-;
-[C(R14c)(R14d)]n-;
-CH2(=O)-; 및
-S(=O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, 및 E10은 각각 독립적으로 부재하고;
R은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1a는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1b는 수소, 알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1c는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 및 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1d는 수소, 알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1e는 수소, 알킬, 및 (아릴옥시)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1f는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g, R4k, R4l, 및 R4m은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, (헤테로사이클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4h, R4i, 및 R4j는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, 및 R6h는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6i는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, 및 R7f는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7g는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8e는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12는 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 및 -NHC(=O)-R16으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 2, 3, 4, 또는 5이고,
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고,
R13은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14c 및 R14d는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R15는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16은 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
[화학식 II]
위의 화학식 II에서,
R2, R3a, R3b, G, X, 및 Y는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 III으로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
[화학식 III]
위의 화학식 III에서,
R2, R3a, R3b, G, X, 및 Y는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 G가 G-1인 화학식 I-III 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다. 또 다른 실시형태에서, W1은 부재한다. 또 다른 실시형태에서, 
는 단일 결합이고 R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, 및 R6i는 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, W1은 부재하고, 
는 단일 결합이고, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, 및 R6i는 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, 및 R6i는 각각 수소이다.
또 다른 실시형태에서, E1은 -C(=O)-이다. 또 다른 실시형태에서, E1은 -C(=O)N(R13)-이다. 또 다른 실시형태에서, E1은 -[C(R14a)(R14b)]mO-이다. 또 다른 실시형태에서, E1은 -[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-이다. 또 다른 실시형태에서, E1은 -[C(R14c)(R14d)]n-이다. 또 다른 실시형태에서, E1은 -[C(R14c)(R14d)]n-이고 n은 1 또는 2이고 R14c 및 R14d는 각각 수소이다. 또 다른 실시형태에서, E1은 -CH2(=O)-이다. 또 다른 실시형태에서, E1은 -S(=O)2-이다. 또 다른 실시형태에서, E1은 부재한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 G가 G-2인 화학식 I-III 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다. 또 다른 실시형태에서, W2는 부재한다. 또 다른 실시형태에서, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, 및 R7g는 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, W2는 부재하고 R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, 및 R7g는 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, 및 R7g는 각각 수소이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 G가 G-3인 화학식 I-III 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다. 또 다른 실시형태에서, W3은 부재한다. 또 다른 실시형태에서, R8a, R8b, R8c, R8d, 및 R8e는 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, W3은 부재하고 R8a, R8b, R8c, R8d, 및 R8e는 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, R8a, R8b, R8c, R8d, 및 R8e는 각각 수소이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 G가 G-4인 화학식 I-III 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 G가 G-5인 화학식 I-III 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 G가 G-6인 화학식 I-III 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 G가 G-7인 화학식 I-III 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 G가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
단, Q1은 N이고 Q2는 CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g, E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7은 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같은 화학식 I-III 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다. 또 다른 실시형태에서, E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7은 각각 독립적으로 -C(=O)-, -C(=O)N(R13)-, -[C(R14a)(R14b)]mO-, -[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-, -[C(R14c)(R14d)]n-, -CH2(=O)-, 및 -S(=O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7은 각각 부재한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 G가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
R, R4a, R4m, E1, 및 E10은 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같은 화학식 I-III 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다. 또 다른 실시형태에서, E1은 -[C(R14c)(R14d)]n-이고, R14c 및 R14d는 수소이고, n은 1 또는 2이다. 또 다른 실시형태에서, E10은 -[C(R14a)(R14b)]mO-이고, R14c 및 R14d는 수소이고, m은 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 G가 G1, G2, G3, 또는 G4이고; R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 독립적으로 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2, R3a, R3b, E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, X, 및 Y가 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같은 화학식 I-III 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다. 또 다른 실시형태에서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g는 각각 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g는 각각 임의로 치환된 사이클로알킬이다. 또 다른 실시형태에서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g는 각각 임의로 치환된 아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g는 각각 임의로 치환된 헤테로사이클로이다. 또 다른 실시형태에서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g는 각각 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g는 각각 아르알킬이다. 또 다른 실시형태에서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g는 각각 (헤테로아릴)알킬이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
[화학식 IV]
위의 화학식 IV에서, R2, R3a, R3b, R4a, R6a, R6c, R6e, R6g, E1, X, 및 Y는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다. 또 다른 실시형태에서, E1은 -[C(R14a)(R14b)]mO-이고 R4a는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
[화학식 V]
위의 화학식 V에서, R16a는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, (사이클로알킬)알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클로설포닐, 설폰아미도, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 카복스아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 카복시, 및 카복시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R16b는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2, R3a, R3b, X, 및 Y는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIi로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
[화학식 VIi]
위의 화학식 VIi에서, R17a는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, (사이클로알킬)알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클로설포닐, 설폰아미도, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 카복스아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 카복시, 및 카복시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R17b 및 R17c는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R2, R3a, R3b, X, 및 Y는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다. 또 다른 실시형태에서, R17a는 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R17b는 수소이고; R17c는 수소이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I-VI 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다. 또 다른 실시형태에서, R2는 치환되지 않은 사이클로알킬이다. 또 다른 실시형태에서, R2는 치환된 사이클로알킬이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 라디칼, 즉, 화학식 VII을 갖는 치환된 사이클로알킬인 화학식 I-VI 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
[화학식 VII]
위의 화학식 VII에서, R18은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알킬카보닐옥시, 사이클로알킬카보닐옥시, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, (헤테로사이클로)알킬, -OC(=O)-아미노, -N(R19a)C(=O)-R19b, 및 -N(R20a)SO2-R20b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R19a는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R19b는 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R20a는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R20b는 아미노, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, R18은 알킬카보닐옥시, 사이클로알킬카보닐옥시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, 및 (헤테로사이클로)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, R18은 -OC(=O)-아미노 및 -NHC(=O)-R19b로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I-VI 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
여기서, "*"는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
[화학식 VIII]
위의 화학식 VIII에서, R3a, R3b, R4a, R18, E1, X, 및 Y는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다. 또 다른 실시형태에서, R18은 -OC(=O)-아미노 및 -NHC(=O)-R19b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R19b는 아미노, 알콕시, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII-A, VIII-B, VIII-C, VIII-D, VIII-E, VIII-F, VIII-G, 또는 VIII-H 중의 하나 이상으로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
화학식 VIII-A 화학식 VIII-B 화학식 VIII-C
화학식 VIII-D 화학식 VIII-E 화학식 VIII-F
화학식 VIII-G, 화학식 VIII-H
위의 화학식들에서, R3a, R3b, R4a, R18, E1, X, 및 Y는 화학식 VIII과 관련하여 정의된 바와 같다. 또 다른 실시형태에서, R18은 -OC(=O)-아미노 및 -NHC(=O)-R19b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R19b는 아미노, 알콕시, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 X-Y가 -N(R1a)-C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-N(R1b)-, -CH2N(R1c)-CH2-, -C(=O)N(R1d)-CH2-, -CH-2CH2-N(R1e)-, -CH2N(R1f)-C(=O)-, 및 -CH2O-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I-VI, VIII, VIII-A, VIII-B, VIII-C, VIII-D, VIII-E, VIII-F, VIII-G, 또는 VIII-H 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다. 이러한 실시형태에서, X 및 Y는 함께, 화학 결합을 형성하고, 화학 결합의 좌측에 열거된 라디칼은 X에 상응하고, A-환에 부착되며, 우측에 열거된 라디칼은 Y에 상응하고 -C(R2)(G)-에 부착된다. 예를 들면, X-Y가 -N(R1a)-C(=O)-인 경우, X는 -N(R1a)-이고, A-환에 부착되며 Y는 -C(=O)-이고, -C(R2)(G)-에 부착되며; X-Y가 -C(=O)-O-인 경우, X는 -C(=O)-이고, A-환에 부착되며 Y는 -O-이고, -C(R2)(G)-에 부착되며; X-Y가 -C(=O)-N(R1b)-인 경우, X는 -C(=O)-이고, A-환에 부착되며 Y는 -N(R1b)-이고, -C(R2)(G)-에 부착되는 등이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 X 및 Y가 화학 결합을 형성하지 않고 X가 수소인 화학식 I-VI, VIII, VIII-A, VIII-B, VIII-C, VIII-D, VIII-E, VIII-F, VIII-G, 또는 VIII-H 중의 어느 하나로 나타내어지는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다. 또 다른 실시형태에서, Y는 시아노 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, Y는 시아노이다. 또 다른 실시형태에서, Y는 -CH2-R12이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IX로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
[화학식 IX]
위의 화학식 IX에서, X-Y는 -CH2N(R1c)-CH2-이거나, X 및 Y는 화학 결합을 형성하지 않고, X는 수소이고; Y는 -CN 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R1c는 C1-3 알킬이고; R12는 아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R17a는 클로로, 시아노, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐,사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R18은 -OC(=O)-아미노 및 -NHC(=O)-R19b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R19b는 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다. 또 다른 실시형태에서, X-Y는 -CH2N(R1c)-CH2-이고; R1c는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, IX-F, IX-G, 또는 IX-H 중의 하나 이상으로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
화학식 IX-A
화학식 IX-B
화학식 IX-C
화학식 IX-D
화학식 IX-E
화학식 IX-F
화학식 IX-G
화학식 IX-H
위의 화학식들에서, X-Y는 -CH2N(R1c)-CH2-이거나, X 및 Y는 화학 결합을 형성하지 않고, X는 수소이고 Y는 -CN 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R1c는 C1-3 알킬이고; R12는 아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R17a는 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R18은 -OC(=O)-아미노 및 -NHC(=O)-R19b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R19b는 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다. 또 다른 실시형태에서, X-Y는 -CH2N(R1c)-CH2-이고; R1c는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Xi로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
[화학식 Xi]
위의 화학식 Xi에서, Y는 시아노 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R12는 아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R17a는 클로로, 시아노, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R17b 및 R17c는 독립적으로 수소 및 할로으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R18은 -OC(=O)-아미노, 예컨대, -OC(=O)N(H)CH3, 및 -NHC(=O)-R19b, 예컨대, -NHC(=O)OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R19b는 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R24는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다. 또 다른 실시형태에서, R12는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R12는 임의로 치환된 이미다졸-1-일, 예컨대,
또 다른 실시형태에서, R12는 임의로 치환된 1,3,4-트리아졸, 예컨대,
또 다른 실시형태에서, R12는 임의로 치환된 1,2,3-트리아졸, 예컨대,
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Xi-A, Xi-B, Xi-C, Xi-D, Xi-E, Xi-F, Xi-G, 또는 Xi-H 중의 하나 이상으로 나타내어지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물이다:
화학식 Xi-A
화학식 Xi-B
화학식 Xi-C
화학식 Xi-D
화학식 Xi-E
화학식 Xi-F
화학식 Xi-G
화학식 Xi-H
위의 화학식들에서, Y는 시아노 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R12는 아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R17a는 클로로, 시아노, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R17b 및 R17c는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R18은 -OC(=O)-아미노 및 -NHC(=O)-R19b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R19b는 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R24는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다. 또 다른 실시형태에서, R12는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시형태에서, R12는 임의로 치환된 이미다졸-1-일이다. 또 다른 실시형태에서, R12는 임의로 치환된 1,3,4-트리아졸이다. 또 다른 실시형태에서, R12는 임의로 치환된 1,2,3-트리아졸이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 표 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물 중의 하나 이상이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 표 2의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물 중의 하나 이상이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 표 5의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물 중의 하나 이상이다.
본 발명의 화합물은 메닌을 억제하며 각종 질환 및 상태의 치료에서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 메닌의 억제가 유익을 제공하는 질환 또는 상태, 예를 들면, 암 및 증식성 질환의 치료 방법에서 유용하다. 본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 본 발명의 화합물 이외에 제2 치료제를 개체에게 투여함을 포함한다. 제2 치료제는 이를 필요로 하는 개체를 괴롭히는 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 것으로 알려진 약제들, 예를 들어, 화학요법제 및/또는 특정 암을 치료하는데 유용한 것으로 알려진 방사선으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 염, 수화물, 및 용매화물은 또한 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성체 및 기하이성체를 추가로 포함하여 라세미 화합물 및 광학 활성 이성체 둘 다를 포함한다. 본 발명의 화합물이 단일 에난티오머로서 요구되는 경우, 이것은 최종 생성물의 분해에 의해 또는 이성체적으로 순수한 출발 물질로부터의 입체특이성 합성 또는 키랄성 보조 시약의 사용에 의해 수득될 수 있으며, 예를 들면, 문헌[Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry , 8(6), pages 883-888 (1997)]을 참조한다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 호변이성체가 가능한 상황에서, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 염의 제조 및 사용을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 약학의 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 가리킨다. 본 발명의 화합물의 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 또는 별도로 화합물을 적합한 양이온을 가진 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산으로 형성된 산 부가염일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예를 들어 질산, 붕산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산, 및 유기 산, 예를 들어 옥살산, 말레산, 석신산, 및 시트르산을 포함한다. 본 발명의 화합물의 염의 비제한적인 예는 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 중황산염, 2-하이드록시에탄설포네이트, 인산염, 인산수소, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 중황산염, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세롤포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 아스코르베이트, 이세티오네이트, 살리실레이트, 메탄설포네이트, 메시틸렌설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 인산염, 글루타메이트, 중탄산염, 파라톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트, 에탄디설포네이트, 벤젠 설포네이트, 및 p-톨루엔설포네이트 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 이용 가능한 아미노 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드로 사급화될 수 있다. 상기한 바를 고려하여, 본원에 보이는 본 발명의 참조 화합물은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 용매화물의 제조 및 사용을 포함한다. 용매화물은 전형적으로 화합물의 생리학적 활성 또는 독성을 상당히 변경하지 않으며, 이와 같이 약리학적 등가물로서 기능할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 용매 분자와의 조합, 물리적 결합 및/또는 용매화, 예를 들어, 이용매화물, 일용매화물, 또는 반용매화물이며, 여기서 용매 분자 대 본 발명의 화합물의 비는 각각 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2이다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정형 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 분리될 수 있다. 따라서, "용매화물"은 용액상 및 분리 가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 본 발명의 화합물은 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 용매화된 형태로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 본 발명의 화합물의 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 용매화물의 한 유형이 수화물이다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정 하위그룹과 관련된다. 용매화물은 전형적으로 약리학적 등가물로서 기능할 수 있다. 용매화물의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[M. Caira et al, J. Pharmaceut . Sci ., 93(3):601-611 (2004)]을 참조하며, 이것은 플루코나졸과 에틸 아세테이트 및 물의 용매화물의 제조를 기술한다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci . Tech., 5(1):Article 12 (2004), and A.L. Bingham et al., Chem . Commun. 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 용매화물을 제조하기 위한 전형적인 비제한적 방법은 본 발명의 화합물을 20℃ 내지 약 25℃ 초과의 온도에서 목적하는 용매(유기, 물, 또는 이의 혼합물)에 용해시킨 다음 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시키고, 공지된 방법, 예컨대, 여과에 의해 결정을 분리함을 포함한다. 적외선 분광법과 같은 분석 기술이 용매화물의 결정에서의 용매의 존재를 확인하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 메닌의 억제가 유리한 효과를 갖는 질환 및 상태의 치료를 위한 메닌 억제제로서의 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 100 μM 미만, 예컨대, 50 μM 미만, 25 μM 미만, 및 5 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 0.5 μM 미만, 약 0.1 μM 미만, 약 0.05 μM 미만, 또는 약 0.01 μM 미만의 메닌에 대한 결합 친화도(IC50)를 갖는다. 하나의 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함하여 메닌의 억제가 유익을 제공하는 질환 또는 상태를 앓고 있는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
메닌에 의해 매개되는 질환 및 상태는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있는데, 그 이유는 이들 화합물이 메닌의 억제제이기 때문이다. 따라서, 본 발명은 일반적으로, 동물에게 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 질환 또는 상태를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 동물, 예컨대, 사람에서 메닌의 억제에 반응하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 동물에게 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 동물에서 메닌을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 순수한 화합물로서 또는 약제학적 조성물로서 투여함으로써 달성될 수 있다. 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 화합물의 순수한 화합물의 투여는 관심 질환 또는 상태의 개시 동안 또는 후에 수행될 수 있다. 전형적으로, 약제학적 조성물은 멸균성이며, 투여할 경우 유해 반응을 야기하는 독성, 발암성, 또는 돌연변이성 화합물을 함유하지 않는다. 본 발명의 화합물 및, 임의로, 별도로 또는 함께 패키징된 제2 치료제, 및 이러한 활성제를 사용하기 위한 지침을 갖는 인서트를 포함하는 키트가 추가로 제공된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 메닌의 억제가 유익을 제공하는 질환 또는 상태의 치료에 유용한 제2 치료제와 함께 투여된다. 제2 치료제는 본 발명의 화합물과는 상이하다. 본 발명의 화합물 및 제2 치료제는 목적하는 효과를 달성하기 위해 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제는 단일 조성물 또는 두 개의 별도의 조성물로부터 투여될 수 있다.
제2 치료제는 이의 목적하는 치료 효과를 제공하는 양으로 투여된다. 각각의 제2 치료제에 대한 유효 투여량 범위는 당업계에 공지되어 있으며, 제2 치료제는 이러한 확립된 범위 내에서 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
본 발명의 화합물 및 제2 치료제는 단일-단위 용량으로 함께 투여되거나 다중-단위 용량으로 별도로 투여될 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은 제2 치료제 전에 투여되거나 그 반대이다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 용량 및/또는 제2 치료제의 하나 이상의 용량이 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 항암제이지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 제2 치료제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료 가능한 질환 및 상태는 암 및 다른 증식성 장애, 염증성 질환, 폐혈증, 자가면역 질환, 및 바이러스 감염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 실시형태에서, 사람 환자가 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로 치료되며, 여기서 화합물은 환자에서 메닌 활성을 억제하기에 충분한 양으로 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료하고자 하는 질환은 암이다. 치료 가능한 암의 예는 부신암, 세엽 세포 암종, 청 신경종, 말단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거대핵세포성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 선암종, 선낭 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 선평편 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격적 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 포상 횡문근육종, 포상 연부 육종, 법랑아세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 유기형 간상 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 모세포종, 골암, 브렌너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 상피내암, 암육종, 연골 종양, 백악종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암종, 맥락막총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 결장직장암, 디고스병, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 거대 B-세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 미분화세포종, 배아 암종, 내분비선 신생물, 내배엽동 종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포성 림프종, 소포성 갑상선 암, 신경절세포종, 위장암, 생식 세포 종양, 임신성 융모암종, 거대 세포 섬유모세포종, 뼈의 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모양 세포성 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈관학적 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성검정 사마귀, 치사성 정중부 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유조직구종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 맨틀 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 생식 세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선 암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액양 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경집종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지성상세포종, 핍지신경교종, 호산과립세포종, 시신경초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 판코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종신경교종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구 림프종, 1차 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막 가성점액종, 신세포 암종, 신수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-성선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 소형 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평상피 세포 암종, 활막 육종, 세자리 질환(Sezary's disease), 소장암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막관암, 비뇨생식기 암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양(Warthin's tumor), 및 빌름스 종양(Wilm's tumor)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 암은 백혈병, 예를 들면 급성 단핵구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 혼합형 백혈병(MLL)으로부터 선택된 백혈병이다. 또 다른 실시형태에서 암은 NUT-정중부 암종이다. 또 다른 실시형태에서 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 실시형태에서 암은 소세포 폐암(SCLC)과 같은 폐암이다. 또 다른 실시형태에서 암은 신경모세포종이다. 또 다른 실시형태에서 암은 버킷 림프종이다. 또 다른 실시형태에서 암은 자궁경부암이다. 또 다른 실시형태에서 암은 식도암이다. 또 다른 실시형태에서 암은 난소암이다. 또 다른 실시형태에서 암은 결장직장암이다. 또 다른 실시형태에서, 암은 전립선암이다. 또 다른 실시형태에서, 암은 유방암이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척추 종양, 눈꺼풀 및 안와 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다발성 내분비선 종양, 비 용종, 뇌하수체 종양, 프로락틴분비종양, 가뇌 종양, 지루성 각질, 위 용종, 갑상선 결절, 췌장의 낭성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 용종, 및 낭종, 캐슬맨 질한, 만성 모소 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 및 소아 폴립증 증후군과 같지만 이에 제한되지 않는 양성 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 유효량의 본 발명의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에게 투여함으로써 감염성 및 비감염성 염증성 이벤트 및 자가면역 및 기타 염증성 질환을 치료할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 방법을 사용하여 치료되는 자가면역 및 염증성 질환, 장애, 및 증후군의 예는 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로블린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌 질환, 조직 이식 거부반응, 이식된 장기의 초급성 거부반응, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 자가면역 다선성 질환(자가면역 다선성 증후군으로도 알려짐), 자가면역 탈모, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소 상태, 굿파스쳐 증후군, 죽상경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, I형 당뇨병, 패혈성 쇼크, 전신 홍반 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 건선 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체기능저하증, 길랭-바레 증후군, 베체트병, 공막증(scleracierma), 균상 식육종, 급성 염증 반응(예를 들어 급성 호흡 곤란 증후군 및 혀혈/재관류 손상), 및 그레이브즈병을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에게 투여함으로써 LPS-유도된 내독소 쇼크 및/또는 박테리아-유도된 패혈증과 같은 전신 염증 반응 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 바이러스 감염 및 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 화합물 및 방법을 사용하여 치료되는 바이러스 감염 및 질환의 예는 인유두종 바이러스, 헤르페스바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 사람 면역결핍 바이러스, B형 간염 바이러스, 및 C형 간염 바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 에피솜-기반 DNA 바이러스를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 이러한 치료법을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 상기한 질환, 특히 암, 염증성 질환, 및/또는 바이러스성 질환에서 생체내에서 단백질 메틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 세포자멸사를 조절하는 치료학적 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 내인성 또는 이종성 프로모터 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에서, 약제학적 실행에 따라 전형적으로 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물이 이를 필요로 하는 사람에게 투여된다. 이러한 치료가 지시되는지의 여부는 개별 상황에 따라 좌우되며 나타난 징후, 증상, 및/또는 기능부전, 특정 징후, 증상 및/또는 기능부전을 발병할 위험, 및 다른 인자들을 고려하여 의학적 평가(진단)에 적용된다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들면 경구, 구강, 흡입, 설하, 직장, 질, 요추 천자를 통해 수조내 또는 경막내, 경요도, 비강, 경피, 즉, 피부경유, 또는 비경구(정맥내, 근육내, 피하, 관상동맥내, 피내, 유방내, 복강내, 관절내, 경막내, 안구후, 폐내 주사 및/또는 특정 부위에의 외과적 이식을 포함함) 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 바늘 및 시린지를 사용하여 또는 고압 기술을 사용하여 달성될 수 있다.
약제학적 조성물은 본 발명의 화합물이 이의 의도되는 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 투여되는 것을 포함한다. 정확한 제형화, 투여 경로, 및 투여량은 진단된 상태 또는 질환을 고려하여 개별 담당의에 의해 결정된다. 투여 양 및 간격은 치료 효과를 유지하기에 충분한 본 발명의 화합물의 수준을 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예컨대, 동물에서 독성을 야기하지 않는 최고 용량으로서 정의되는 화합물의 최대 허용 용량(MTD)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 최대 허용 용량과 치료 효과(e.g. 종양 성장의 억제) 간의 용량 비가 치료 지수이다. 투여량은 사용되는 투여형, 및 사용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위내에서 달라질 수 있다. 치료학적 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 설명에 비추어 당업계의 숙련가들의 재량내에 있다.
치료법에서 사용하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 치료되는 상태의 성질, 활성이 요구되는 시간의 길이, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변하며, 궁극적으로는 담당의에 의해 결정된다. 투여 양 및 간격은 목적하는 치료 효과를 유지하기에 충분한 메닌 억제제의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. 목적하는 용량은 편의상 단일 용량으로, 또는 적당한 간격으로 투여되는 다중 용량으로, 예를 들면 1일당 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위용량으로 투여될 수 있다. 다중 용량이 종종 요구되거나, 필요하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 다음의 빈도로 투여될 수 있다: 4일 간격으로 1일당 1회 용량으로 전달되는 4회 용량(q4d x 4); 3일 간격으로 1일당 1회 용량으로 전달되는 4회 용량(q3d x 4); 5일 간격으로 1일당 전달되는 1회 용량(qd x 5); 3주간 1주당 1회 용량(qwk3); 5회 매일 용량, 2일간 휴식, 및 또 다른 5회 매일 용량(5/2/5); 또는, 상황에 적합하다고 결정되는 임의의 용량 섭생.
본 발명의 방법에서 사용되는 본 발명의 화합물은 용량당 약 0.005 내지 약 500 밀리그램, 용량당 약 0.05 내지 약 250 밀리그램, 또는 용량당 약 0.5 내지 약 100 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은, 용량당, 0.005 내지 500 밀리그램 사이의 모든 용량을 포함하여, 약 0.005, 약 0.05, 약 0.5, 약 5, 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물, 또는 이를 함유하는 조성물의 투여량은 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 조성물의 투여량은 약 1 μg/kg을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 투여량일 수 있다. 조성물의 투여량은 약 1 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 75 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 125 μg/kg, 약 150 μg/kg, 약 175 μg/kg, 약 200 μg/kg, 약 225 μg/kg, 약 250 μg/kg, 약 275 μg/kg, 약 300 μg/kg, 약 325 μg/kg, 약 350 μg/kg, 약 375 μg/kg, 약 400 μg/kg, 약 425 μg/kg, 약 450 μg/kg, 약 475 μg/kg, 약 500 μg/kg, 약 525 μg/kg, 약 550 μg/kg, 약 575 μg/kg, 약 600 μg/kg, 약 625 μg/kg, 약 650 μg/kg, 약 675 μg/kg, 약 700 μg/kg, 약 725 μg/kg, 약 750 μg/kg, 약 775 μg/kg, 약 800 μg/kg, 약 825 μg/kg, 약 850 μg/kg, 약 875 μg/kg, 약 900 μg/kg, 약 925 μg/kg, 약 950 μg/kg, 약 975 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg, 또는 그 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 투여량일 수 있다. 상기 투여량은 평균 경우의 예시이지만, 더 높거나 더 낮은 투여량이 이익이 되는 개별 경우들도 있을 수 있으며, 이것도 본 발명의 범위내에 있다. 실제로, 담당의가 개별 환자를 위해 가장 적합한 실제 투약 섭생을 결정하며, 이것은 특정 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 변할 수 있다.
상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 제2 치료학적 활성제와 병용하여 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제2 치료제는 후성 약물(epigenetic drug)이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "후성 약물"은 후성 조절인자를 표적으로 하는 치료제를 가리킨다. 후성 조절인자의 예는 히스톤 리신 메틸트랜스퍼라제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제, 히스톤 데메틸라제, 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 아세틸라제, 및 DNA 메틸트랜스퍼라제를 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 억제제는 보리노스타트(vorinostat)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 화학요법제 또는 다른 항-증식제가 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 치료법 및 항암제의 예는 수술, 방사선요법(예컨대, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접치료, 및 전신 방사성 동위원소), 내분비요법, 생물학적 반응 조절제(예컨대, 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자(TNF), 온열요법 및 냉동요법, 부작용을 약독화시키는 제제(예컨대, 항구토제), 및 임의의 다른 승인된 화학요법 약물을 포함한다.
항증식성 화합물의 예는 아로마타제 억제제; 항-에스트로겐; 항-안드로겐; 고나도렐린 효능제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제; 알킬화제; 레티노이드, 캐로티노이드, 또는 토코페롤; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항대사물질; 플라틴 화합물; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양형성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액학적 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3 억제제; Hsp90 억제제; 키네신 스핀들 단백질 억제제; MEK 억제제; 항종양 항생제; 니트로소우레아; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 또는 추가의 항-혈관형성 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
비제한적인 예시적 아로마타제 억제제는 스테로이드, 예를 들어 아타메스탄, 엑스메스탄, 및 포르메스탄, 및 비-스테로이드, 예를 들어 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸, 및 레트로졸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
비제한적인 항-에스트로겐은 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 항-안드로겐은 비칼루타미드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 고나도렐린 효능제는 아바렐릭스, 고세렐린, 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 토포이소머라제 I 억제제는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 이의 유사체, 9-니트로캄프토테신, 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 토포이소머라제 II 억제제는 안트라사이클린, 예를 들어 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 및 네모루비신; 안트라퀴논, 예를 들어 미톡산트론 및 로소크산트론; 및 포도필로톡신, 예를 들어 에토포시드 및 페니포시드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
미세소관 활성제는 탁산, 예를 들어 파클리팍셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 및 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코덜모라이드; 코키신 및 에포틸론 및 이의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 미세소관 안정화, 미세소관 불안정화 화합물, 및 미세소관 중합 억제제를 포함한다.
예시적인 비제한적인 알킬화제는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 및 니트로소우레아, 예를 들어 카르무스틴 및 로무스틴을 포함한다.
예시적인 비제한적인 사이클로옥시게나제 억제제는 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들어 셀레콕십, 로페콕십, 에토리콕십, 발데콕십, 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 루미라콕십을 포함한다.
예시적인 비제한적인 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제("MMP 억제제")는 콜라겐 펩타이드모방체 및 비펩타이드모방체 억제제, 테트라사이클린 유도체, 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노마스타트, 메타스타트, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B, 및 AAJ996을 포함한다.
예시적인 비제한적인 mTOR 억제제는 라파마이신(mTOR)의 포유류 표적을 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물, 예를 들어 시롤리무스, 에베롤리무스, CCI-779, 및 ABT578을 포함한다.
예시적인 비제한적인 항대사물질은 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예를 들어 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예를 들어 페메트렉세드를 포함한다.
예시적인 비제한적인 플라틴 화합물은 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔, 및 옥살리플라틴을 포함한다.
예시적인 비제한적인 메티오닌 아미노펩티다제 억제제는 벤가미드 또는 이의 유도체 및 PPI-2458을 포함한다.
예시적인 비제한적인 비스포스포네이트는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산, 및 졸레드론산을 포함한다.
예시적인 비제한적인 항증식성 항체는 트라스투주맙, 트라스투주맙-DMl, 세툭시맙, 베바시주맙, 리툭시맙, PR064553, 및 2C4를 포함한다. 용어 "항체"는, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 무손상 단클론 항체, 다클론 항체, 적어도 두 개의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이 항체, 및 항체 단편을 포함하는 것으로 의도된다.
예시적인 비제한적인 헤파라나제 억제제는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 PI-88 및 OGT2115를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "Ras 종양형성 이소형의 억제제", 예를 들어 H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는 Ras의 종양형성 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 파네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 L-744832, DK8G557, 티피파르닙, 및 로나파르닙을 가리킨다.
예시적인 비제한적인 텔로머라제 억제제는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴과 같은 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물을 포함한다.
예시적인 비제한적인 프로테아좀 억제제는 보르테조미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "혈액학적 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 FMS-유사 티로신 키나제 억제제; 인터페론, I-β-D-아라비노푸란실시토신(ara-c), 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제를 포함한다.
예시적인 비제한적인 Flt-3 억제제는 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248, 및 MLN518을 포함한다.
예시적인 비제한적인 HSP90 억제제는 HSP90의 내재적 ATPase 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하거나; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 저하, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 내재적 ATPase 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질, 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신(17AAG), 겔다나마이신 유도체; 기타 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "단백질 또는 지질 키나제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 또는 추가의 항-혈관형성 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 a) 혈소판-유도된 성장 인자-수용체(PDGFR)의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 PDGFR의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SUlOl, SU6668, 및 GFB-111; b) 섬유아세포 성장 인자-수용체(FGFR)의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I(IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 IGF-IR의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물; d) Trk 수용체 티로신 키나제 계열의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제; e) Axl 수용체 티로신 키나제 계열의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙; h) c-Kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙; i) c-Abl 계열의 구성원, 이들의 유전자-융합 산물(e.g. Bcr-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; 또는 다사티닙; j) 단백질 키나제 C(PKC)의 구성원 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 계열, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, 및 Ras/MAPK 계열 구성원, 및/또는 사이클린-의존적 키나제 계열(CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 U.S. 특허 제5,093,330호에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가의 화합물의 예는 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521 ; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; 파네실 트랜스퍼라제 억제제; PD184352 또는 QAN697, 또는 AT7519를 포함함; k) 단백질-티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙 메실레이트 또는 티르포스틴, 예를 들어 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴(4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴); 1) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 계열(동종- 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; 트라스투주맙, 세툭시맙, 게피티닙, 에를로티닙, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, 항체 El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 및 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; 및 m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 화합물을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소, 또는 억제하는 예시적인 화합물은 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 이의 유도체를 포함한다.
추가의 항-혈관형성 화합물은 단백질 또는 지질 키나제 억제와 비관련된 이들의 활성을 위한 또 다른 메카니즘을 갖는 화합물, 예컨대, 탈리도미드 및 TNP-470을 포함한다.
이들 중의 하나 이상이 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의, 비제한적인, 예시적인 화학요법제 화합물은 다음을 포함한다: 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라티눔, PKC412, 6-머캅토푸린(6-MP), 플루다라빈 포스페이트, 옥트레오티드, SOM230, FTY720, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 6-머캅토푸린, 펜토스타틴, 하이드록시우레아, 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 안트라닐산 아미드, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, 베바시주맙, rhuMAb, rhuFab, 마구곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, RPI 4610, 베바시주맙, 포르피머 나트륨, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-a-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17a-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및/또는 길항제, 생물학적 반응 조절제, 예를 들어 림포카인 또는 인터페론, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체, shRNA, 및 siRNA.
이들 중의 하나 이상이 본 발명의 화합물과 또한 병용될 수 있는 제2 치료제의 또 다른 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 알츠하이머병용 치료제, 예를 들어 도네페질 및 리바스티그민; 파킨슨병용 치료제, 예를 들어 L-DOPA/카르비도파, 엔다카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료용 제제, 예를 들어 베타 인터페론(예컨대, AVONEX® 및 REBIF®), 글라티라머 아세테이트, 및 미톡산트론; 천식용 치료제, 예를 들어 알부테롤 및 몬텔루카스트; 조현병 치료용 제제, 예를 들어 자이프렉사, 리스페달, 세로켈, 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들어 코트티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역억제제를 포함한 면역조절제, 예를 들어 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경영양 인자, 예를 들어 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 또는 항-파킨슨제; 심혈관 질환 치료용 제제, 예를 들어 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 스타틴; 간 질환 치료용 제제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스제; 혈액 장애 치료용 제제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 항-백혈병제, 또는 성장 인자; 또는 면역결핍 장애 치료용 제제, 예를 들어 감마 글로불린.
이들 중의 하나 이상이 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기한 제2 치료학적 활성제는 당업계에 기술된 바와 같이 제조되고 투여된다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 의도되는 투여 경로 및 표준 약제학적 실행과 관련하여 선택된 약제학적 담체와 혼합하여 투여된다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 가공을 촉진시키는 부형제 및/또는 보조제를 포함한 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제형화된다.
이러한 약제학적 조성물은, 예를 들면, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 유화, 캡슐화, 포획, 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 적합한 제형화는 선택되는 투여 경로에 따라 좌우된다. 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물이 경구 투여되는 경우, 조성물은 전형적으로 정제, 캡슐제, 산제, 용액, 또는 엘릭서 형태이다. 정제 형태로 투여되는 경우, 조성물은 고체 담체, 예를 들어 젤라틴 또는 아주반트를 추가로 함유할 수 있다. 정제, 캡슐제, 및 산제는 약 0.01% 내지 약 95%, 및 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 액체 형태로 투여되는 경우, 액체 담체, 예를 들어 물, 석유, 또는 동물 또는 식물 기원의 오일이 첨가될 수 있다. 조성물의 액체 형태는 생리 식염수, 덱스트로스 또는 다른 사카라이드 용액, 또는 글리콜을 추가로 함유할 수 있다. 액체 형태로 투여되는 경우, 조성물은 약 0.1중량% 내지 약 90중량%, 및 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 50중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다.
치료학적 유효량의 본 발명의 화합물이 정맥내, 피부, 또는 피하 주사에 의해 투여되는 경우, 조성물은 피로겐-비함유, 비경구적으로 허용되는 수용액 형태이다. pH, 등장성, 안정성 등을 특히 고려하여, 이러한 비경구적으로 허용되는 용액의 제조는 당해 분야의 기술 내에 있다. 정맥내, 피부, 또는 피하 주사에 바람직한 조성물은 전형적으로 등장성 비히클을 함유한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 쉽게 조합될 수 있다. 표준 약제학적 담체가 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995]에 기술되어 있다. 이러한 담체는 치료하고자 하는 환자에 의한 경구 섭취를 위해 활성제가 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 본 발명의 화합물을 고체 부형제에 첨가하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 경우에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 충전제 및 셀룰로스 제제를 포함한다. 경우에 따라, 붕해제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사에 의한, 예컨대, 농축괴 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여형으로, 예컨대, 방부제가 첨가된 앰플 또는 다중용량 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제, 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성제의 수용액을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물의 현탁액은 적합한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유 또는 합성 지방산 에스테를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시키고 매우 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 피로겐-비함유 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예컨대, 통상의 좌제 기재를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다. 이전에 기술된 제형 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 데포트 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속-작용성 제형은 이식에 의해(예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 재료(예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로 제형화될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합된 캡슐제 또는 배주(ovule)로, 또는 방향제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액 형태로 경구, 구강, 또는 설하 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제와 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 치관내 주사될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 혈액과 등장성인 용액을 제조하기 위해 다른 물질, 예를 들면, 염 또는 단당류, 예를 들어 만니톨 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 실시하기 위한 이들의 사용을 촉진시키는 방식으로 패키징된 본 발명의 화합물 (또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물)을 포함하는 키트를 제공한다. 하나의 실시형태에서, 키트는 밀봉된 병 또는 그릇과 같은 용기에 패키징된 본 발명의 화합물 (또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물)을 포함하며, 본 발명의 방법을 실시하기 위한 화합물 또는 조성물의 사용을 설명하는 라벨이 용기에 부착되거나 키트에 포함된다. 하나의 실시형태에서, 화합물 또는 조성물은 단위 투여형으로 패키징된다. 키트는 추가로 의도된 투여 경로에 따라 조성물을 투여하는데 적합한 장치를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음의 특정 실시형태를 주목한다:
실시형태 I. 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
G는
W1은 부재하거나 -CH2-이고;
Z1은 -N(-E1-R4a)- 및 -C[-N(-E2-R4b)(R4h)](R5a)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
W2는 부재하거나 -CH2-이고;
Z2는 -N(-E3-R4c)- 및 -C[-N(-E4-R4d)(R4i)](R5b)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
W3은 부재하거나 -CH2-이고;
Z3은 -N(-E5-R4e)- 및 -C[-N(-E6-R4f)(R4j)](R5c)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
X-Y는
-N(R1a)-C(=O)-;
-C(=O)-O-;
-C(=O)-N(R1b)-;
-CH2N(R1c)-CH2-;
-C(=O)N(R1d)-CH2-;
-CH-2CH2-N(R1e)-;
-CH2N(R1f)-C(=O)-; 및
-CH2O-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
X 및 Y는 화학 결합을 형성하지 않고,
X는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 시아노, 하이드록시, 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, 및 E9는 각각 독립적으로 -C(=O)-, -C(=O)N(R13)-, -[C(R14a)(R14b)]mO-, -[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-, -[C(R14c)(R14d)]n-, -CH2(=O)-, 및 -S(=O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, 및 E9는 각각 독립적으로 부재하고;
R1a는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1b는 수소, 알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1c는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 및 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1d는 수소, 알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1e는 수소, 알킬, 및 (아릴옥시)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1f는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g, R4k, 및 R4l은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4h, R4i, 및 R4j는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, 및 R6h는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6i는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, 및 R7f는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7g는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8e는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12는 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 및 -NHC(=O)-R16으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 2, 3, 4, 또는 5이고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R13은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14c 및 R14d는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R15는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16은 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시형태 II. 화학식 II를 갖는 실시형태 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 II
실시형태 III. 화학식 III을 갖는 실시형태 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 III
실시형태 IV. G가 G-1인 실시형태 I-III 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 V. G가 G-2인 실시형태 I-III 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 VI. G가 G-3인 실시형태 I-III 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 VII. G가 G-4인 실시형태 I-III 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 VIII. G가 G-5인 실시형태 I-III 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 IX. G가 G-6인 실시형태 I-III 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 X. G가 G-7인 실시형태 I-III 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XI. W1가 부재하는 실시형태 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XII. W2가 부재하는 실시형태 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XIII. W3이 부재하는 실시형태 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XIV. 
가 단일 결합이고 R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, 및 R6i가 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 IX 또는 XI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XV. R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, 및 R6i가 각각 수소인 실시형태 XIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XVI. R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, 및 R7g가 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 V 또는 XII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XVII. R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, 및 R7g가 각각 수소인 실시형태 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XVIII. R8a, R8b, R8c, R8d, 및 R8e가 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 VI 또는 XIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XIX. R8a, R8b, R8c, R8d, 및 R8e가 각각 수소인 실시형태 XVIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XX. G가
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단 Q1이 N이고 Q2가 CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 I-III 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXI. E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 독립적으로 -C(=O)-, -C(=O)N(R13)-, -[C(R14a)(R14b)]mO-, -[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-, -[C(R14c)(R14d)]n-, -CH2(=O)-, 및 -S(=O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 I-III 또는 XX 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXII. E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -C(=O)-인 실시형태 XXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXIII. E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -C(=O)N(R13)-인 실시형태 XXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXIV. E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -[C(R14a)(R14b)]mO-인 실시형태 XXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXV. E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-인 실시형태 XXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXVI. E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -[C(R14c)(R14d)]n-인 실시형태 XXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXVII. n이 1이고 R14c 및 R14d가 각각 수소인 실시형태 XXVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXVIII. E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -CH2(=O)-인 실시형태 XXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXIX. E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -S(=O)2-인 실시형태 XXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXX. E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 부재하는 실시형태 I-III 및 XX 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXXI. R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 독립적으로 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, (헤테로사이클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 I-III 및 XX-XXX 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXXII. R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 알킬인 실시형태 XXXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXXIII. R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 임의로 치환된 사이클로알킬인 실시형태 XXXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXXIV. R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 임의로 치환된 아릴인 실시형태 XXXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXXV. R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 임의로 치환된 헤테로사이클로인 실시형태 XXXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXXVI. R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 임의로 치환된 헤테로아릴인 실시형태 XXXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXXVII. R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 아르알킬인 실시형태 XXXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXXVIII. R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 (헤테로아릴)알킬인 실시형태 XXXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XXXIX. 화학식 IV를 갖는 실시형태 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 IV
실시형태 XL. E1이 -[C(R14a)(R14b)]mO-이고 R4a가 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 XXXIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XLI. 화학식 V를 갖는 실시형태 XL의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 V
위의 화학식 V에서,
R16a는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, (사이클로알킬)알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클로설포닐, 설폰아미도, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 카복스아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 카복시, 및 카복시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16b는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시형태 XLII. E1이 -C(R14c)(R14d)n-이고 R4a가 치환된 C4-6 헤테로사이클로인 실시형태 XXXIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XLIII. n이 1이고 R14c 및 R14d가 수소인 실시형태 XLII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XLIV. 화학식 VI을 갖는 실시형태 XLIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 VI
위의 화학식 VI에서,
R17a는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, (사이클로알킬)알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클로설포닐, 설폰아미도, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 카복스아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 카복시, 및 카복시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R17b는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시형태 XLV.
R17a가 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R17b가 수소인 실시형태 XLIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XLVI. R2가 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 I-XLV 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XLVII. R2가 치환되지 않은 사이클로알킬인 실시형태 XLVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XLVIII. R2가 치환된 사이클로알킬인 실시형태 XLVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 XLIX. R2가 화학식 VII을 갖는 치환된 사이클로알킬인 실시형태 XLVIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 VII
위의 화학식 VII에서,
R18은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알킬카보닐옥시, 사이클로알킬카보닐옥시, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, (헤테로사이클로)알킬, -OC(=O)-아미노, -N(R19a)C(=O)-R19b, 및 -N(R20a)SO2-R20b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19a 는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19b는 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R20a 는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R20b는 아미노, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시형태 L. R18이 알킬카보닐옥시, 사이클로알킬카보닐옥시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, 및 (헤테로사이클로)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 XLIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LI. R18이 -OC(=O)-아미노 및 -NHC(=O)-R19b로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 L의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LII. R2가
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, "*"가 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 실시형태 XLVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LIII. 화학식 VIII을 갖는 실시형태 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 VIII
실시형태 LIV. 다음 화학식 중의 어느 하나 이상을 갖는 실시형태 LIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 VIII-A
화학식 VIII-B
화학식 VIII-C
화학식 VIII-D
화학식 VIII-E
화학식 VIII-F
실시형태 LV. X-Y가 -N(R1a)-C(=O)-; -C(=O)-O-; -C(=O)-N(R1b)-; -CH2N(R1c)-CH2-; -C(=O)N(R1d)-CH2-; -CH-2CH2-N(R1e)-; -CH2N(R1f)-C(=O)-; 및 -CH2O-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 I-LIV 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LVI. X-Y가 -N(R1a)-C(=O)-인 실시형태 LV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LVII. X-Y가 -C(=O)-O-인 실시형태 LV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LVIII. X-Y가 -C(=O)-N(R1b)-인 실시형태 LV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LIX. X-Y가 -CH2N(R1c)-CH2-인 실시형태 LV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LX. X-Y가 -C(=O)N(R1d)-CH2-인 실시형태 LV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXI. X-Y가 -CH-2CH2-N(R1e)-인 실시형태 LV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXII. X-Y가 -CH2N(R1f)-C(=O)-인 실시형태 LV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXIII. X-Y가 -CH2O-CH2-인 실시형태 LV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXIV. X 및 Y가 화학 결합을 형성하지 않고 X가 수소인 실시형태 I-LIV 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXV. Y가 시아노 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 LXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXVI. Y가 시아노인 실시형태 LXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXVII. Y가 -CH2-R12인 실시형태 LXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXVIII. 화학식 IX를 갖는 실시형태 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 IX
위의 화학식 IX에서,
X-Y는 -CH2N(R1c)-CH2-이거나,
X 및 Y는 화학 결합을 형성하지 않고,
X는 수소이고;
Y는 -CN 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1c는 C1-3 알킬이고;
R12는 아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R17a는 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R18은 -OC(=O)-아미노 및 -NHC(=O)-R19b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19b는 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시형태 LXIX: 다음 화학식 중의 어느 하나 이상을 갖는 실시형태 LXVIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 IX-A
화학식 IX-B
화학식 IX-C
화학식 IX-D
화학식 IX-E
화학식 IX-F
화학식 IX-G
화학식 IX-H
실시형태 LXX.
X-Y가 -CH2N(R1c)-CH2-이고;
R1c가 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 LXVIII 또는 LXIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXXI. 화학식 X를 갖는 실시형태 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 X
위의 화학식 X에서,
R17a는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, (사이클로알킬)알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클로설포닐, 설폰아미도, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 카복스아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 카복시, 및 카복시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R18은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알킬카보닐옥시, 사이클로알킬카보닐옥시, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, (헤테로사이클로)알킬, -OC(=O)-아미노, -N(R19a)C(=O)-R19b, 및 -N(R20a)SO2-R20b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19a는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19b는 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R20a는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R20b는 아미노, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, R18은 알킬카보닐옥시, 사이클로알킬카보닐옥시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, 및 (헤테로사이클로)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시형태 LXXII.
Y가 시아노 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12가 아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R18이 -OC(=O)-아미노 및 -NHC(=O)-R19b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19b가 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 LXXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXXIII. R17a가 클로로, 시아노, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 실시형태 LXXI 또는 LXXII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXXIV. 다음의 화학식 중의 어느 하나 이상을 갖는 실시형태 LXXI-LXXIII 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 X-A 화학식 X-B 화학식 X-C
화학식 X-D
화학식 X-E
화학식 X-F
화학식 X-G
화학식 X-H
실시형태 LXXV. Y가 -CH2-R12인 실시형태 LXXI-LXXIV 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXXVI. R12가 5원 헤테로아릴인 실시형태 LXXI-LXXV 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
실시형태 LXXVII. R12가 임의로 치환된 이미다졸-1-일인 실시형태 LXXI-LXXVI 중의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
본 발명의 이해를 촉진하기 위해, 다수의 용어 및 어구가 아래에서 정의된다.
본 기재내용에서, 용어 "할로"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 -Cl, -F, -Br, 또는 -I를 가리킨다.
본 기재내용에서, 용어 "니트로"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 -NO2를 가리킨다.
본 기재내용에서, 용어 "시아노"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 -CN을 가리킨다.
본 기재내용에서, 용어 "하이드록시"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 -OH를 가리킨다.
본 기재내용에서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 하나 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소, 즉 C1-12 알킬, 또는 지정된 탄소원자의 수를 함유하는 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소, 예컨대, 메틸과 같은 C1 알킬, 에틸과 같은 C2 알킬, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C3 알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필과 같은 C1-3 알킬 등을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, 알킬은 C1-10 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 C1-4 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 직쇄 C1-10 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 측쇄 C3-10 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 직쇄 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 측쇄 C3-6 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 직쇄 C1-4 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 측쇄 C3-4 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄 C3-4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 C1-10 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 데실을 포함한다. 비제한적인 예시적인 C1-4 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 및 이소-부틸을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "임의로 치환된 알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 치환되지 않거나 니트로, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 및 알킬카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 알킬을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, 임의로 치환된 알킬은 두 개의 치환체로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 알킬은 하나의 치환체로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 알킬은 치환되지 않는다. 비제한적인 예시적인 치환된 알킬 그룹은 -CH2CH2NO2, -CH2SO2CH3, CH2CH2SO2CH3,-CH2CH2CO2H, -CH2SCH3, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2COPh, 및 -CH2OC(=O)CH3을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 치환되지 않은 포화 또는 부분 불포화된, 예컨대, 하나 또는 두 개의 이중 결합을 함유하는 3개 내지 12개의 탄소원자, 즉, C3-12 사이클로알킬, 또는 지정된 탄소의 수를 갖는 1 내지 3개의 환을 함유하는 사이클릭 지방족 탄화수소를 가리킨다. 하나의 실시형태에서, 사이클로알킬은 두 개의 환을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 한 개의 환을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 포화된다. 또 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 불포화된다. 또 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 C3-8 사이클로알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 C3-6 사이클로알킬이다. 용어 "사이클로알킬"은 환 -CH2-가 -C(=O)-로 대체된 그룹을 포함하는 것으로 의도된다. 비제한적인 예시적인 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노보닐, 데칼린, 아다만틸, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 및 사이클로펜타논을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "임의로 치환된 사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 치환되지 않거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알킬카보닐옥시, 사이클로알킬카보닐옥시, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, (헤테로사이클로)알킬, -OC(=O)-아미노, -N(R19a)C(=O)-R19b, 및 -N(R20a)SO2-R20b로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬을 가리키며, 여기서, R19a는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R19b는 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R20a는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R20b는 아미노, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 용어 임의로 치환된 사이클로알킬은 융합된 임의로 치환된 아릴, 예컨대, 페닐, 또는 융합된 임의로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 피리딜을 갖는 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 융합된 임의로 치환된 아릴 또는 융합된 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹을 갖는 임의로 치환된 사이클로알킬은 사이클로알킬 환 상의 임의의 이용 가능한 탄소원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 임의로 치환된 사이클로알킬은 두 개의 치환체로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 사이클로알킬은 한 개의 치환체로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 사이클로알킬은 치환되지 않는다. 비제한적인 예시적인 치환된 사이클로알킬 그룹은 다음을 포함한다:
본 기재내용에서, 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 6개 내지 14개의 탄소원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환 시스템, 즉, C6-14- 아릴을 가리킨다. 비제한적인 예시적인 아릴 그룹은 페닐("Ph"로서 약칭됨), 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐, 및 플루오레닐 그룹을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다.
본 기재내용에서, 용어 "임의로 치환된 아릴"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 바와 같이 치환되지 않거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, -CO-2CH2Ph, 알킬아미노, 디알킬아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐 사이클로알킬설포닐, (사이클로알킬)알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클로설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, 및 (헤테로사이클로)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 아릴을 가리킨다.
하나의 실시형태에서, 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 페닐은 네 개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 페닐은 세 개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 페닐은 두 개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 페닐은 한 개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 페닐은 치환되지 않는다. 비제한적인 예시적인 치환된 아릴 그룹은 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐 3,5-디-메틸페닐, 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-(피리딘-4-일설포닐)페닐을 포함한다. 용어 임의로 치환된 아릴은 융합된 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 융합된 임의로 치환된 헤테로사이클로 그룹을 갖는 페닐 그룹을 포함한다. 융합된 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 융합된 임의로 치환된 헤테로사이클로 그룹을 갖는 임의로 치환된 페닐은 페닐 환 상의 임의의 이용 가능한 탄소원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
본 기재내용에서, 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, 알케닐은 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 알케닐은 C2-6 알케닐이다. 또 다른 실시형태에서, 알케닐은 C2-4 알케닐이다. 비제한적인 예시적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 2급-부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "임의로 치환된 알케닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 바와 같이 치환되지 않거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 알케닐을 가리킨다.
본 기재내용에서, 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, 알키닐은 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 알키닐은 C2-6 알키닐이다. 또 다른 실시형태에서, 알키닐은 C2-4 알키닐이다. 비제한적인 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐 그룹을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "임의로 치환된 알키닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 바와 같이 치환되지 않거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 알키닐을 가리킨다.
본 기재내용에서, 용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자로 치환된 알킬을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, 알킬 그룹은 1, 2, 또는 3개의 불소 및/또는 염소 원자로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 할로알킬 그룹은 C1-4 할로알킬 그룹이다. 비제한적인 예시적인 할로알킬 그룹은 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 및 트리클로로메틸 그룹을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "하이드록시알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 1, 2, 또는 3개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, 하이드록시알킬은 모노하이드록시알킬, 즉, 하나의 하이드록시 그룹으로 치환된 하이드록시알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 하이드록시알킬은 디하이드록시알킬, 즉, 두 개의 하이드록시 그룹으로 치환된 하이드록시알킬이다. 비제한적인 예시적인 하이드록시알킬 그룹은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸 그룹, 예를 들어 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 및 1,3-디하이드록시프로프-2-일을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "(사이클로알킬)알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 임의로 치환된 사이클로알킬로 치환된 알킬을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, (사이클로알킬) 알킬은 "(C3-6 사이클로알킬)C1-4 알킬", 즉, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (사이클로알킬) 알킬 그룹은 다음을 포함한다:
본 기재내용에서, 용어 "알킬설포닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 임의로 치환된 알킬로 치환된 설포닐, 즉, -SO2-를 가리킨다. 비제한적인 예시적인 알킬설포닐 그룹은 -SO2CH3이다.
본 기재내용에서, 용어 "할로알킬설포닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 할로알킬로 치환된 설포닐, 즉, -SO2-를 가리킨다. 비제한적인 예시적인 알킬설포닐 그룹은 -SO2CF3이다.
본 기재내용에서, 용어 "사이클로알킬설포닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 임의로 치환된 사이클로알킬로 치환된 설포닐, 즉, -SO2-를 가리킨다. 비제한적인 예시적인 알킬설포닐 그룹은 -SO2-사이클로프로필 및 -SO2-사이클로페닐을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "(사이클로알킬)알킬설포닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 (사이클로알킬)알킬로 치환된 설포닐, 즉, -SO2-를 가리킨다. 비제한적인 예시적인 (사이클로알킬)알킬설포닐 그룹은 다음을 포함한다:
본 기재내용에서, 용어 "아릴설포닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 임의로 치환된 아릴로 치환된 설포닐, 즉, -SO2-를 가리킨다. 비제한적인 예시적인 아릴설포닐 그룹은 -SO2Ph이다.
본 기재내용에서, 용어 "헤테로아릴설포닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹으로 치환된 설포닐, 즉, -SO2-를 가리킨다. 비제한적인 예시적인 헤테로아릴설포닐 그룹은 다음을 포함한다:
본 기재내용에서, 용어 "헤테로사이클로설포닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 임의로 치환된 헤테로사이클로 그룹으로 치환된 설포닐, 즉, -SO2-를 가리킨다. 비제한적인 예시적인 헤테로사이클로설포닐 그룹은 
이다.
본 기재내용에서, 용어 "설폰아미도"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 화학식 -SO2NR21aR21b의 라디칼을 가리키며, 여기서 R21a 및 R21b는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R21a 및 R21b는 이들이 부착되는 질소와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로 그룹을 형성한다. 비제한적인 예시적인 설폰아미도 그룹은 -SO2NH2, -SO2N(H)CH3, -SO2N(CH3)2, 및 -SO2N(H)Ph를 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 말단 산소원자에 부착된 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 또는 임의로 치환된 알키닐을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, 알콕시는 말단 산소원자에 부착된 임의로 치환된 알킬이다. 하나의 실시형태에서, 알콕시 그룹은 말단 산소원자에 부착된 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알콕시 그룹은 말단 산소원자에 부착된 C1-4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 3급-부톡시, 및 -OCH2SO2CH3를 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "알킬티오"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 말단 황원자에 부착된 임의로 치환된 알킬을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, 알킬티오 그룹은 C1-4 알킬티오 그룹이다. 비제한적인 예시적인 알킬티오 그룹은 -SCH3 및 -SCH2CH3을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "알콕시알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 임의로 알콕시 그룹으로 치환된 알킬을 가리킨다. 비제한적인 예시적인 알콕시알킬 그룹은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로폭시메틸, 이소-프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 부톡시메틸, 3급-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, 2급-부톡시메틸, 및 펜틸옥시메틸을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "할로알콕시"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 말단 산소원자에 부착된 할로알킬을 가리킨다. 비제한적인 예시적인 할로알콕시 그룹은 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "아릴옥시"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 말단 산소원자에 부착된 임의로 치환된 아릴을 가리킨다. 비제한적인 예시적인 아릴옥시 그룹은 PhO-이다.
본 기재내용에서, 용어 "아르알킬옥시"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 말단 산소원자에 부착된 아르알킬을 가리킨다. 비제한적인 예시적인 아르알킬옥시 그룹은 PhCH2O- 및 PhCH2CH2O-를 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개 환 원자를 갖는 치환되지 않은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족 환 시스템, 즉, 5원 내지 14원 헤테로아릴을 가리키며, 여기서 환 중의 하나의 적어도 하나의 탄소원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된다. 하나의 실시형태에서, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 하나의 실시형태에서, 헤테로아릴은 세 개의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 두 개의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 하나의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 5개의 환 원자, 예컨대, 티에닐, 네 개의 탄소원자 및 하나의 황원자를 갖는 5원 헤테로아릴을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 6개의 환 원자, 예컨대, 피리딜, 다섯 개의 탄소원자와 하나의 질소원자를 갖는 6원 헤테로아릴을 갖는다. 비제한적인 예시적인 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사조닐, 크로메닐, 크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 및 페녹사지닐을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 헤테로아릴은 티에닐(예컨대, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 푸릴(예컨대, 2-푸릴 및 3-푸릴), 피롤릴(예컨대, 1H-피롤-2-일 및 1H-피롤-3-일), 이미다졸릴(예컨대, 2H-이미다졸-2-일 및 2H-이미다졸-4-일), 피라졸릴(예컨대, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 및 1H-피라졸-5-일), 피리딜(예컨대, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 및 피리딘-4-일), 피리미디닐(예컨대, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴(예컨대, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴(예컨대, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 및 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴(예컨대, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 및 옥사졸-5-일), 이속사졸릴 (예컨대, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 및 이속사졸-5-일), 및 인다졸릴(예컨대, 1H-인다졸-3-일)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 가능한 N-옥사이드를 포함하는 것으로 의도된다. 비제한적인 예시적인 N-옥사이드는 피리딜 N-옥사이드이다.
하나의 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 하나의 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 헤테로아릴이고, 즉, 헤테로아릴은 환의 적어도 하나의 탄소원자가 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된 5개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 환 시스템이다. 비제한적인 예시적인 5원 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 이속사졸릴을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 6원 헤테로아릴이고, 예컨대, 헤테로아릴은 환의 적어도 하나의 탄소원자가 질소원자로 대체된 6개 환 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 환 시스템이다. 비제한적인 예시적인 6원 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리다지닐을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "임의로 치환된 헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 치환되지 않지 않거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐 사이클로알킬설포닐, (사이클로알킬)알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, 및 (헤테로사이클로)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 하나의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 치환되지 않는다. 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자가 치환될 수 있다. 용어 임의로 치환된 헤테로아릴은 융합된 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 융합된 임의로 치환된 헤테로사이클로 그룹을 갖는 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 융합된 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 융합된 임의로 치환된 헤테로사이클로 그룹을 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴은 헤테로아릴 환 상의 임의의 이용 가능한 탄소원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
본 기재내용에서, 용어 "헤테로사이클로"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 치환되지 않은 포화 및 부분 불포화된, 예컨대, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는, 3개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 1, 2, 또는 3개의 환을 함유하는 사이클릭 그룹, 즉, 3원 내지 14원 헤테로사이클로를 가리키며, 여기서 환 중의 하나의 적어도 하나의 탄소원자는 헤테로원자로 대체된다. 각각의 헤테로원자는 산소, 설폭사이드 및 설폰을 포함한 황, 및/또는 질소 원자로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이것은 산화되거나 사급화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클로"는 환 -CH2-가 -C(=O)-로 대체된 그룹, 예를 들면, 사이클릭 우레이도 그룹, 예를 들어 2-이미다졸리디논 및 사이클릭 아미드 그룹, 예를 들어 β-락탐, γ-락탐, δ-락탐, ε-락탐, 및 피페라진-2-온을 포함한다. 용어 "헤테로사이클로"는 또한 융합된 임의로 치환된 아릴 그룹을 갖는 그룹, 예컨대, 인돌리닐 또는 크로만-4-일을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 헤테로사이클로 그룹은 하나의 환 및 한 개 또는 두 개의 산소 및/또는 질소 원자를 함유하는 C4-6 헤테로사이클로, 즉, 4-, 5- 또는 6원 사이클릭 그룹이다. 하나의 실시형태에서, 헤테로사이클로 그룹은 하나의 환 및 한 개의 질소원자를 함유하는 C4-6 헤테로사이클로이다. 헤테로사이클로는 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 임의로 연결될 수 있다. 비제한적인 예시적인 헤테로사이클로 그룹은 아제티디닐, 디옥사닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥소피롤리딘-3-일, 피페라진-2-온, 피페라진-2,6-디온, 2-이미다졸리디논, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 및 인돌리닐을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "임의로 치환된 헤테로사이클로"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 바와 같이 치환되지 않거나 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕시카보닐, CF3C(=O)-, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, 또는 (헤테로사이클로)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 치환된 헤테로사이클로를 가리킨다. 치환은 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자, 또는 둘 다 상에서 일어날 수 있다. 비제한적인 예시적인 치환된 헤테로사이클로 그룹은 다음을 포함한다:
본 기재내용에서, 용어 "아미노"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 화학식 -NR22aR22b의 라디칼을 가리키며, 여기서 R22a 및 R22b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R22a 및 R22b는 함께 3원 내지 8원 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다. 비제한적인 예시적인 아미노 그룹은 -NH2 및 -N(H)(CH3)을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "(아미노)알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 아미노로 치환된 알킬을 가리킨다. 비제한적인 예시적인 (아미노)알킬 그룹은 -CH2CH2NH2, 및 -CH2CH2N(H)CH-3, -CH2CH2N(CH-3)2, 및 -CH2N(H)-사이클로프로필을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "카복스아미도"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 화학식 -C(=O)NR23aR23b의 라디칼을 가리키며, 여기서 R23a 및 R23b는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R23a 및 R23b는 이들이 부착되는 질소와 함께 3원 내지 8원 임의로 치환된 헤테로사이클로 그룹을 형성한다. 하나의 실시형태에서, R23a 및 R23b는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. 하나의 실시형태에서, R23a 및 R23b는 이들이 부착되는 질소와 함께 3원 내지 8원 임의로 치환된 헤테로사이클로 그룹을 형성한다. 비제한적인 예시적인 카복스아미도 그룹은 -CONH2, -CON(H)CH3, -CON(CH3)2, -CON(H)Ph,
본 기재내용에서, 용어 "알킬카보닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 알킬로 치환된 카보닐 그룹, 즉, -C(=O)-를 가리킨다. 비제한적인 예시적인 알킬카보닐 그룹은 -C(=O)CH3 및 -C(=O)CH2CH2CH2CH3을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "사이클로알킬카보닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 사이클로알킬로 치환된 카보닐 그룹, 즉, -C(=O)-를 가리킨다. 비제한적인 예시적인 사이클로알킬카보닐 그룹은 -C(=O)-사이클로프로필이다.
본 기재내용에서, 용어 "아릴카보닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 임의로 치환된 아릴로 치환된 카보닐 그룹, 즉, -C(=O)-를 가리킨다. 비제한적인 예시적인 아릴카보닐 그룹은 -COPh이다.
본 기재내용에서, 용어 "알콕시카보닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 알콕시로 치환된 카보닐 그룹, 즉, -C(=O)-를 가리킨다. 하나의 실시형태에서, 알콕시는 C1-4 알콕시이다. 비제한적인 예시적인 알콕시카보닐 그룹은 -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, 및 -C(=O)OtBu를 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "(알콕시카보닐)알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 알콕시카보닐 그룹으로 치환된 알킬을 가리킨다. 비제한적인 예시적인 (알콕시카보닐)알킬 그룹은 -CH2C(=O)OMe, -CH2C(=O)OEt, 및 -CH2C(=O)OtBu를 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "카복시"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 화학식 -CO2H의 라디칼을 가리킨다.
본 기재내용에서, 용어 "카복시알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 -CO2H로 치환된 알킬을 가리킨다. 비제한적인 예시적인 카복시알킬 그룹은 -CH2CO2H이다.
본 기재내용에서, 용어 "아르알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 1, 2, 또는 3개의 임의로 치환된 아릴 그룹으로 치환된 알킬을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, 아르알킬은 하나의 임의로 치환된 C5 또는 C6 아릴 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 아르알킬은 하나의 임의로 치환된 아릴 그룹으로 치환된 C1 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 아르알킬은 하나의 임의로 치환된 아릴 그룹으로 치환된 C2 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 아르알킬은 하나의 임의로 치환된 아릴 그룹으로 치환된 C3 알킬이다. 하나의 실시형태에서, 아르알킬은 하나의 임의로 치환된 페닐 그룹으로 치환된 C1 또는 C2 알킬이다. 비제한적인 예시적인 아르알킬 그룹은 벤질, 펜에틸, -CHPh-2, -CH(CH3)Ph, -CH-2(4-F-Ph), -CH-2(4-Me-Ph), -CH-2(4-CF3-Ph), 및 -CH(4-F-Ph)2를 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "(헤테로사이클로)알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 임의로 치환된 헤테로사이클로 그룹으로 치환된 알킬을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, (헤테로사이클로)알킬은 하나의 임의로 치환된 헤테로사이클로 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (헤테로사이클로)알킬 그룹은 다음을 포함한다:
본 기재내용에서, 용어 "(헤테로아릴)알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, (헤테로아릴)알킬은 하나의 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, (헤테로아릴)알킬은 하나의 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C1 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (헤테로아릴)알킬 그룹은 다음을 포함한다:
본 기재내용에서, 용어 "(카복스아미도)알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 한 개 또는 두 개의 카복스아미도 그룹으로 치환된 알킬을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, (카복스아미도)알킬은 하나의 카복스아미도 그룹으로 치환된 C1-4 알킬, 즉, (카복스아미도)C1-4 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, (카복스아미도)알킬은 두 개의 카복스아미도 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (카복스아미도)알킬 그룹은 -CH2CONH2, -C(H)CH3-CONH2, 및 -CH2CON(H)CH3을 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "(아릴옥시)알킬"은 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 아릴옥시 그룹으로 치환된 알킬을 가리킨다. 하나의 실시형태에서, "(아릴옥시)알킬"은 아릴옥시로 치환된 C1-4 알킬이다. 하나의 실시형태에서, "(아릴옥시)알킬"은 아릴옥시로 치환된 C2-4 알킬이다. 비제한적인 예시적인 (아릴옥시)알킬 그룹은 -CH-2CH2OPh 및 -CH2CH2CH2OPh를 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "알킬카보닐옥시"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 알킬카보닐 그룹으로 치환된 옥시, 예컨대, -O-를 가리킨다. 비제한적인 예시적인 "알킬카보닐옥시" 그룹은 -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)CH3, 즉, 아세톡시, -OC(=O)CH2CH2CH3, 및 -OC(=O)CH(CH3)2를 포함한다.
본 기재내용에서, 용어 "사이클로알킬카보닐옥시"는 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같이 사이클로알킬카보닐 그룹으로 치환된 옥시, 예컨대, -O-를 가리킨다. 비제한적인 예시적인 "사이클로알킬카보닐옥시" 그룹은 -OC(=O)-사이클로프로필 및 -OC(=O)-사이클로페닐을 포함한다.
용어 "메닌 억제제" 또는 "메닌의 억제제"는 본원에서 사용되는 바와 같이 메닌-MLL 융합 단백질 상호작용을 방해, 예컨대, 억제하는 화합물을 가리킨다.
용어 "메닌의 억제가 유익을 제공하는 질환 또는 상태"는 메닌 및/또는 메닌과 메닌-상호작용 단백질과의 상호작용이, 예컨대, 그 질환 또는 상태의 개시, 진행, 또는 발현을 위해 중요하거나 필요한 질환 또는 상태, 또는 메닌 억제제에 의해 치료되는 것으로 알려진 질환 또는 상태와 관련된다. 이러한 상태의 예는 암, 만성 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 폐혈증, 및 바이러스 감염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당업계의 통상의 숙련가는 화합물이, 예를 들면, 특정 화합물의 활성을 평가하는데 통상적으로 사용될 수 있는 검정에 의해, 임의의 특정 세포 유형에 대해 메닌에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하는지를 쉽게 결정할 수 있다.
용어 "제2 치료제"는 본 발명의 화합물과는 다르며 관심 질환 또는 상태를 치료하는 것으로 알려진 치료제를 가리킨다. 예를 들면 암이 관심 질환 또는 상태인 경우, 제2 치료제는, 예를 들면, 탁솔과 같은 알려진 화학요법 약물, 또는 방사선일 수 있다.
용어 "질환" 또는 "상태"는 특정 징후, 증상, 및/또는 기능부전의 형태로 자신을 드러낼 수 있는 병리학적 상태 또는 기능으로서 대체로 간주되는 장애 및 이상을 나타낸다. 아래 입증된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 메닌 억제제이며 메닌 억제가 유익을 제공하는 질환 및 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료한다(treat)", "치료하는(treating)", "치료(treatment)" 등은 질환 또는 상태, 및/또는 이와 관련된 증상들을 없애거나, 감소시키거나, 개선시킴을 가리킨다. 불가능한 것은 아니지만, 질환 또는 상태를 치료한다는 것이 질환, 상태, 또는 이와 관련된 증상들이 완전히 제거됨을 필요로 하는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는", "치료" 등은 질환 또는 상태를 갖지 않지만 질환 또는 상태의 재발달 또는 재발 위험이 있거나 재발달 또는 재발하기 쉬운 대상체에서 질환 또는 상태 재발달, 또는 이전에-제어된 질환 또는 상태의 재발 확률을 감소시키는 것은 가리키는 "예방적 치료"를 포함할 수 있다. 용어 "치료한다" 및 동의어는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여함을 고려한다.
본 발명의 의미내에서, "치료"는 또한 재발 예방 또는 단계 예방, 뿐만 아니라 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능부전의 치료를 포함한다. 치료는, 예를 들면, 증상을 억제하기 위해 징후적으로 정해질 수 있다. 이것은, 예를 들면 유지 요법의 맥락내에서 단기간에 걸쳐 수행되거나, 중기에 걸쳐 정해지거나, 장기간 치료일 수 있다.
용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 경우, 관심 상태 또는 질환의 치료를 위한 활성 성분(들)을 이를 필요로 하는 개체에게 효과적으로 전달하기에 충분한 활성 성분(들)의 양을 가리킨다. 암 또는 다른 증식 질환의 경우에, 제제의 치료학적 유효량은 원치않는 세포 증식을 감소시키고(즉, 어느 정도까지 지연시키고 바람직하게는 중지시키고); 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제시키고(즉, 어느 정도까지 지연시키고 바람직하게는 중지시키고); 종양 전이를 억제시키고(즉, 어느 정도까지 지연시키고 바람직하게는 중지시키고); 종양 성장을 어느 정도까지 억제시키고; 표적 세포에서 메닌 상호작용을 감소시키고/시키거나; 암과 관련된 증상들 중의 하나 이상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다. 투여된 화합물 또는 조성물이 성장을 막고/막거나 존재하는 암 세포를 사멸시키는 정도까지, 이것은 세포정지성 및/또는 세포독성일 수 있다.
따라서, 용어 "용기"는 약제학적 제품을 저장, 배송, 투여조제, 및/또는 취급하는데 적합한 임의의 그릇 및 클로져를 의미한다.
용어 "인서트"는 의사, 약사, 및 환자가 제품의 사용에 관해 고지된 결정을 내릴 수 있도록 하는데 필요한 안전성 및 효능 데이터와 함께 제품을 투여하는 방법의 설명을 제공하는 약제학적 제품에 수반된 정보를 의미한다. 패키지 인서트는 일반적으로 약제학적 제품을 위한 "라벨"로서 간주된다.
"공동 투여", "병용 투여", "동시 투여" 및 유사 어구는 둘 이상의 제제가 치료되는 대상체에 동시에 투여됨을 의미한다. "동시에(concurrently)"란, 각 제제가 상이한 시점에서 임의의 순서로 동시에 또는 연속해서 투여됨을 의미한다. 그러나, 동시에 투여되지 않는다면, 이들은 목적하는 치료 효과를 제공하도록 하는 순서 및 충분힌 가까운 시간에 개체에게 투여되며 협력하여 작용할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 제2 치료제와 상이한 시점에서 임의의 순서로 동시에 또는 연속해서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제2 치료제는 임의의 적당한 경로에 의해 임의의 적합한 형태로 별도로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 이를 필요로 하는 대상체에게 임의의 순서로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 개체에게 제2 치료제 치료 양식(예컨대, 방사선요법)의 투여 전(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 투여와 동시에, 또는 치료 후(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 투여될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제는 1분 간격, 10분 간격, 30분 간격, 1시간 미만 간격, 1시간 간격, 1시간 내지 2시간 간격, 2시간 내지 3시간 간격, 3시간 내지 4시간 간격, 4시간 내지 5시간 간격, 5시간 내지 6시간 간격, 6시간 내지 7시간 간격, 7시간 내지 8시간 간격, 8시간 내지 9시간 간격, 9시간 내지 10시간 간격, 10시간 내지 11시간 간격, 11시간 내지 12시간 간격, 최대 24시간 간격 또는 최대 48시간 간격으로 투여된다. 하나의 실시형태에서, 병용 요법의 성분들은 약 1분 내지 약 24시간 간격으로 투여된다.
용어 "a", "an", "the", 및 유사 관계항의 사용은 본 기재내용의 맥락에서(특히 청구항의 맥락에서), 달리 나타내지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 커버하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 열거는, 본원에 달리 나타내지 않는 한, 범위 내에 드는 각각의 별도의 값을 개별적으로 언급하는 속기법으로 작용하는 것으로 의도되며, 각각의 별도의 값은 이것이 본원에서 개별적으로 언급되는 것처럼 명세서에 삽입된다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 실시예, 또는 예시적인 언어말(예컨대, "와 같은")의 사용은, 기재내용을 더 잘 예시하기 위해 의도되며 달리 청구되지 않는 한 기재내용의 범위에 대한 제한은 아니다. 명세서에서 어떠한 언어도 임의의 청구되지 않은 요소를 기재내용의 실시에 필수적인 것으로서 나타내는 것으로 해석되지 않는다.
용어 "약"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 언급된 수치 ± 10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.
실시예
실시예 1
4-(1-(아제티딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-4-사이클로펜틸-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(S9)의 합성
반응식 1
단계 1 - 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-사이클로펜틸-2-페닐아세토니트릴의 합성
LHMDS (THF 중의 1M, 20.66 mL, 20.66 mmol)를 무수 THF (100 mL)에 용해된 S1 (3g, 10.33 mmol)의 -78℃ 교반 용액에 적가하였다. -78℃에서 30분 후, 사이클로펜틸브로마이드 (3.32 mL, 30.99 mmol)를 적가하고 반응물을 실온으로 되도록 서서히 가온시켰다. RT에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 농축시키고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.64 g의 화합물 S2를 오일로서 생성하였다.
단계 2 - 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-사이클로펜틸-2-페닐에탄-1-이민의 합성
DIBALH (톨루엔 중의 0.5M, 4.01 mL, 7.06 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중의 단계 1로부터의 S2 (506 mg, 1.41 mmol)의 용액에 적가하고 RT에서 교반하였다. 한 시간 후, 2M NaOH의 적가에 의해 반응물을 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고 농축시켰다.
단계 3 - 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-사이클로펜틸-2-페닐에탄-1-아민의 합성
단계 2로부터의 조 생성물을 MeOH에 용해시키고 NaBH4 (107 mg, 2.82 mmol)를 서서히 가하고 반응물을 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 셀리트를 통해 여과하고, 농축시켜 S4를 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 4 - N-(2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-사이클로펜틸-2-페닐에틸)아세트아미드의 합성
아세트산 무수물 (108 mg, 1.06 mmol)을 DCM (3 mL) 중의 조 S4 (0.705 mmol) 및 Et3N (0.2 mL, 1.41 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 교반하였다. 0℃에서 30분 후, 반응물을 RT에 두고 교반하였다. RT에서 30 min 후, 반응물을 물 및 염수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 272 mg의 조 S5를 생성하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 5 - 1-(4-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-사이클로펜틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온의 합성
조 S5를 AcOH (6 mL)에 용해시키고, 파라포름알데히드 (100 mg) 및 농축된 H2SO4 (0.3 mL)를 가하고 반응물을 80℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 RT로 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 서서히 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 S6을 생성하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 6 - 4-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-사이클로펜틸-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
Red-Al(톨루엔 중의 3.2M, 0.7 mL)을 톨루엔 (5 mL) 중의 조 S6의 용액에 RT에서 적가하고 교반하였다. 30분 후, 2M NaOH의 적가에 의해 반응물을 켄칭시키고 수성 층을 EtOAc로 추출하고 농축시켰다. 조 S7을 역상 prep HPLC로 정제하고 순수한 화합물을 동결건조시켜 S7-TFA 염을 백색 분말로서 생성하였다.
단계 7 - 4-사이클로펜틸-2-에틸-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
S7 (280 mg)을 MeOH (5 mL)에 용해시키고 용액을 잠시 진공처리한 다음 N2 대기하에 두었다 - 이것을 3회 반복하였다. Pd/C (10% wt/wt, 200 mg)를 진공처리하여 N2 대기하에 둔 용액에 신속하게 가하였다. 용액을 잠시 진공처리하여 N2 대기를 제거한 다음 H2 대기하에 두었다 - 이것을 3회 반복하였다. 30분 후, 반응물을 셀리트를 통해 여과하고 농축시켜 조 S8 (200 mg)을 생성하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 8 - 3급-부틸 3-((4-(4-사이클로펜틸-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
1-Boc-아제티딘-3-카복스알데히드(475 mg, 2.56 mmol)를 DCM/AcOH (1:1, 6 mL) 중의 조 S8 (200 mg, 0.641 mmol)의 용액에 가하고 교반하였다. 10분 후, NaBH(OAc)3 (1.08 g, 5.12 mmol)을 반응물에 서서히 가하였다. 밤샌 후, 반응물을 포화 NaHCO3로 서서히 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 Boc-보호된-S9를 생성하였다.
단계 9 - 4-(1-(아제티딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-4-사이클로펜틸-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
단계 8로부터의 조 생성물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고 교반하였다. 10분 후, TFA를 진공에서 제거하고, 조 물질을 역상 prep HPLC로 정제하고, 조 생성물을 동결건조시켜 S9-TFA 염 (169 mg)을 백색 고체로서 생성하였다.
실시예 2
4-사이클로펜틸-2-에틸-4-(1-((1-(4-(피리딘-4-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (Cpd. No. 148)의 합성
단계 1 - S11의 합성
4-브로모피리딘.HCl (4.02g, 20.68 mmol)을 DMSO (20 mL) 중의 4-플루오로벤젠티올 (2.41 g, 18.80 mmol) 및 K2CO3 (7.78 g, 56.4 mmol)의 용액에 가하고 반응물을 110℃로 가열하였다. 밤샌 후, 반응물을 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 S10 (4.01 g, 정량적 수율)을 생성하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 옥손 모노퍼설페이트(15.03 g, 48.90 mmol)를 아세톤/H2O (5:1, 84 mL) 중의 조 S10의 용액에 가하였다. 밤샌 후, 반응물을 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 S11 (정량적 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2 - Cpd. No. 148의 합성
S11 (74 mg, 0.314 mmol)을 DMSO (2 mL) 중의 화합물 S9 (60 mg, 0.157 mmol) 및 K2CO3 (87 mg, 0.628 mmol)의 용액에 가한 다음 교반하고 80℃로 가열하였다. 밤샌 후, 반응물을 TFA (0.5 mL)로 켄칭시키고, 3:1 MeOH/H2O로 희석시키고 prep HPLC로 정제하였다. 순수 분획을 배합하고, 농축시키고, 물로 희석시키고, 냉동시키고 동결건조시켜 Cpd. No. 148을 황색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.75 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.82 (dd, 2H, J = 1.5 Hz, J = 4.6 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.50 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.53-4.08 (m, 4H), 3.85-3.68 (m, 3H), 3.58-3.38 (m, 7H), 3.10-2.89 (m, 2H), 2.87-2.67 (m, 1H), 2.57-2.26 (m, 1H), 2.16 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.80-1.53 (m, 6H), 1.48 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.36-1.19 (m, 2H), 1.17-0.99 (m, 1H), 0.96-0.71 (m, 1H); ESI-MS m/z 599.67 (M+H)+.
실시예 3
4-(3-((4-(1-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)벤조니트릴 (Cpd. No. 129)의 합성
단계 1 - S12의 합성
S12는 반응식 1에서 S9의 합성에 대해 기술된 단계 7 내지 단계 9를 사용하여 수득하였다.
단계 2 - Cpd. No. 129의 합성
화합물 S12 및 4-플루오로벤조니트릴로 출발하여, Cpd. No. 129는 Cpd. No. 148의 합성에 대해 기술된 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. ESI-MS m/z 455.83 (M+H)+
실시예 4
메틸 (rac-(1S,2R)-2-(시아노(페닐)(1-((1-(4-(피리딘-4-일설포닐)페닐) 아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)사이클로펜틸)카바메이트 (Cpd. No. 345) 및 메틸 (rac-(1R,2S)-2-(시아노(페닐)(1-((1-(4-(피리딘-4-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)사이클로펜틸)카바메이트 (Cpd. No. 346)의 합성
단계 1 - S14의 합성
Boc2O (3.49 g, 15.98 mmol)를 메탄올 (20 mL) 중의 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올-HCl (2.0 g, 14.53 mmol) 및 Et3N (4.05 mL, 29.06 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고 밤샌 후 반응물을 농축시키고 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 S13 (2.87 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
-78℃에서, DIAD (4.17 mL, 21.25 mmol)를 THF (40 mL) 중의 PPh3 (5.57 g, 21.25 mmol)의 용액에 가하였다. -78℃에서 1시간 후, THF (40 mL) 중의 화합물 S13 (2.87 g, 14.16 mmol)의 용액을 반응에 가하였다. RT에서 밤샌 후, 반응물을 농축시킨 다음 Et2O로 희석시켰다. 백색 침전물을 여과 제거하고 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 S14 (2.21 g)를 오일로서 생성하였다.
단계 2 - S17의 합성
S1 (1.0g, 3.45 mmol), 18-크라운-6 (2.73 g, 10.34 mmol)을 무수 100 mL RB-플라스크에 가하고 시스템을 진공처리하였다. 진공하에 30분 후, N2 대기를 서서히 도입하고, 무수 THF (30 mL)를 가하고, 시스템을 잠시 진공처리한 다음 N2 대기 하에 두고 - 이러한 퍼징을 3회 반복하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, KHMDS (톨루엔 중의 0.5M, 20.69 mL, 10.34 mmol)를 적가하고 반응물을 교반하였다. -78℃에서 30분 후, 화합물 S14 (2.52 g, 13.79 mmol)를 적가한 다음 반응 시스템을 3회 진공처리 및 N2 대기하에 두고 RT로 서서히 가온되도록 하였다. RT에서 밤샌 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 S15A 및 S15B의 1:1 부분입체이성체 혼합물 (1.1 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
S15A 및 S15B의 혼합물 (1.0 g, 2.11 mmol)을 TFA (5 mL)에서 교반하였다. 30분 후, TFA를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, Et3N (1.15 mL, 8.46 mmol)을 가하고 반응물을 교반하고 0℃로 냉각시켰다. 메틸 클로로포르메이트(0.327 mL, 4.23 mmol)를 반응물에 적가하고 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 S16A와 S16B의 혼합물인 화합물 (0.910 g)을 생성하고, 이를 아세토니트릴에 용해시키고 동결건조시켜 고체를 수득하였다.
S17A와 S17B 혼합물은 S9의 합성에 대해 반응식 1에 기술된 단계 7 내지 단계 9에 따라 수득하였다.
단계 3 - Cpd. Nos. 345 및 346의 합성
S17A와 S17B의 혼합물로 출발하고 Cpd. No. 148의 합성에 대해 기술된 유사한 과정을 사용하여, Cpd. No. 345와 Cpd. No. 346의 혼합물을 수득하고 prep HPLC에 의해 분리하였다.
Cpd. No. 345: 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (s, 2H), 7.82 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.46-7.33 (m, 3H), 6.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.16 (dt, 2H, J = 1.8 Hz, J = 7.7 Hz), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.73 (dd, 2H, J = 5.9 Hz, J = 7.8 Hz), 3.60-3.38 (m, 8H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.49 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 2.27 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.94 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 1.82-1.39 (m, 7H); ESI-MS m/z 628.50 (M+H)+.
Cpd. No. 346: 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.75 (d, 2H, J=4.7Hz), 7.81 (d, 2H, J=4.7Hz), 7.75 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.53-7.35 (m, 5H), 6.49 (d, 2H, J=7.8Hz), 4.21-4.05 (m, 3H), 3.79-3.65 (m, 5H), 3.55 (t, 2H, J=13.3Hz), 3.41 (d, 2H, J=6.9Hz), 3.23-3.02 (m, 2H), 2.99-2.76 (m, 2H), 2.59 (t, 1H, J=11.7Hz), 2.28 (d, 1H, J=14.1Hz), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 3H), 1.53-1.35 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 1H); ESI-MS m/z 628.50 (M+H)+.
실시예 5
메틸 (rac-(1S,2R)-2-(시아노(1-((1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)(페닐)메틸)사이클로펜틸)카바메이트 (Cpd. No. 349) 및 메틸 (rac-(1R,2S)-2-(시아노(1-((1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)(페닐)메틸)사이클로펜틸)카바메이트 (Cpd. No. 350)의 합성
Cpd. Nos. 349 및 350은 Cpd Nos. 345 및 346에 대해 기술된 합성 전략을 사용하여 수득하였다.
Cpd. No. 349: 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.52 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.47-7.34 (m, 3H), 6.48 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.64-3.39 (m, 8H), 3.24-3.11 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.50 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 2.28 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.94 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 1.83-1.39 (m, 8H); ESI-MS m/z 631.42 (M+H)+.
Cpd. No. 350: Cpd. Nos. 345 및 346에 대해 기술된 합성 전략을 사용하여 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.16-4.06 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.63 (m, 5H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.41 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 3.24-3.03 (m, 2H), 2.97-2.75 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.33-2.17 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 1H), 1.73-1.52 (m, 3H), 1.52-1.36 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 1H); ESI-MS m/z 631.83 (M+H)+.
실시예 6
메틸 ((1S,2R)-2-((S)-시아노(페닐)(1-((1-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)사이클로펜틸)카바메이트 (Cpd. No. 403)의 합성
단계 1 - 키랄성 S19의 합성
S19는 문헌[J. Org . Chem . 2010, 75, 937-940]에 기술된 방법을 사용하여 합성하였다.
단계 2 - S22의 키랄성 합성
S1 (50 mg, 0.172 mmol) 및 18-크라운-6 (137 mg, 0.517 mmol)을 무수 50 mL RB 플라스크에 가하고 시스템을 진공처리하였다. 진공하에 30분 후, N2 대기를 서서히 도입하고, 무수 THF (1.5 mL)를 가하고, 시스템을 잠시 진공처리한 다음 N2 대기하에 두고 - 이러한 퍼징을 3회 반복하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, KHMDS (톨루엔 중의 0.5M, 1.03 mL, 0.517 mmol)를 적가하고 반응물을 적가하였다. -78℃에서 30분 후, 화합물 S19 (227 g, 0.82 mmol)를 적가한 다음 반응 시스템을 3회 진공처리하고 N2 대기하에 두고 RT로 서서히 가온되도록 하였다. RT에서 밤샌 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 농축시켜 S20:S21의 5:1 혼합물을 수득하였다. 5:1 혼합물을 prep HPLC에 의해 분리하였다. 순수한 S22 (10 mg)를 S15로부터 S17의 합성에 대해 기술된 동일한 합성 전략을 사용하여 순수한 S20으로부터 수득하였다.
단계 3 - Cpd. No. 403의 합성
S22로 출발하고 Et3N을 염기로서 사용하여, Cpd. No. 403 (단일 이성체로서)은 Cpd. No. 148의 합성에 대해 기술된 유사한 과정을 사용하여 수득하였다. ESI-MS m/z 619.50 (M+H)+.
실시예 7
rac-(1S,2R)-2-(시아노(페닐)(1-((1-(4-(피리딘-4-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)사이클로펜틸 메틸카바메이트 (Cpd. No. 215)의 합성
반응식 2
단계 1 - rac-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)-2-페닐아세토니트릴 (S23A)과 rac-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-2-페닐아세토니트릴 (S23B)의 혼합물의 합성
LHMDS (THF 중의 1M, 20 mmol)를 -78℃에서 무수 THF (100 mL)에 용해된 S1 (10 mmol)의 용액에 적가하고 교반하였다. 30분 후, 사이클로펜텐 옥사이드(20 mmol)를 -78℃에서 적가하고 반응물을 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. RT에서 밤샌 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.58 g (96% 수율)의 S23A와 S23B의 혼합물을 생성하였다.
단계 2 - rac-2-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)-2-페닐-2-(피페리딘-4-일)아세토니트릴 (S24A)과 rac-2-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-2-페닐-2-(피페리딘-4-일)아세토니트릴 (S24B)의 혼합물의 합성
단계 1로부터의 S23A/B 혼합물 (2.7 mmol)을 MeOH (5 mL)에 용해시키고 용액을 잠시 진공처리한 다음 N2 대기 하에 두고 - 이것을 3회 반복하였다. 진공처리되고 N2 대기 하에 둔 용액에 Pd/C (10% wt/wt, 500 mg)를 신속하게 가하였다. 용액을 잠시 진공처리하여 N2 대기를 제거한 다음 H2 대기하에 두고 - 이것을 3회 반복하였다. 4 h 후, 반응물을 셀리트를 통해 여과하고 농축시켜 750 mg의 S24A와 S24B의 혼합물 (98% 수율)을 생성하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3 - rac-2-(1-(아제티딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-2-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)-2-페닐아세토니트릴 (S25)의 합성
1-Boc-아제티딘-3-카복스알데히드 (3.5 mmol)를 DCM/AcOH (1:1, 15 mL) 중의 단계 2로부터의 S24A와 S24B의 혼합물 (2.65 mmol)의 용액에 가하고 교반하였다. 10분 후, NaBH(OAc)3 (8.0 mmol)을 반응물에 서서히 가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 NaHCO3로 서서히 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 Boc-보호된-생성물을 수득하였다. 조 생성물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고 교반하였다. 10분 후, TFA를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 역상 prep HPLC로 정제하고, 조 생성물을 동결건조시켜 1.05g의 S25A-TFA (85% 수율) 염을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4 - rac-2-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)-2-페닐-2-(1-((1-(4-(피리딘-4-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세토니트릴 (S26A)의 합성
S11 (1.0 mmol)을 DMSO (3 mL) 중의 단계 3로부터의 S25A (0.5 mmol) 및 K2CO3 (1.6 mmol)의 용액에 가하고 80℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 TFA (0.5 mL)로 켄칭시키고, 3:1 MeOH/H2O로 희석시키고 prep HPLC로 정제하였다. 순수 분획을 배합하고, 농축시키고, 물로 희석시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 S26A를 백색 분말로서 수득하였다.
단계 5 - rac-(1S,2R)-2-(시아노(페닐)(1-((1-(4-(피리딘-4-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)사이클로펜틸 메틸카바메이트 (Cpd. No. 215)의 합성
메틸이소시아네이트 (0.6 mmol)를 DCM (2 mL) 중의 단계 4로부터의 S26A (0.2 mmol) 및 NEt3 (0.8 mmol)의 용액에 가한 다음 RT에서 4h 동안 교반하였다. 반응물을 TFA (0.5 mL)로 켄칭시키고, 3:1 MeOH/H2O로 희석시키고 prep-HPLC로 정제하였다. 순수 분획을 배합하고, 농축시키고, 물로 희석시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 Cpd. No. 215를 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.76 (s, 2H), 7.83 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 2H), 7.44 (m, 5H), 6.50 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 3.1, 1.5 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 17.8, 9.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2. 54 (s, 3H), 2.48 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.02 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 4H), 1.53 (dd, J = 26.5, 13.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 627.3; 실측치, 628.4.
실시예 8
rac-(1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-시아노페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐에틸)사이클로펜틸 메틸카바메이트 (Cpd. No. 366)의 합성
반응식 3
단계 1 - rac-(1S,2R)-2-(2-아미노-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-페닐에틸)사이클로펜탄-1-올 (S28A) 및 rac-(1R,2S)-2-(2-아미노-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-페닐에틸)사이클로펜탄-1-올 (S28B)의 혼합물의 합성
DIBALH (40 mmol)를 톨루엔 (40 mL) 중의 S23A/B의 혼합물(실시예 7 참조) (10 mmol)의 용액에 적가하고, RT에서 교반하였다. 한 시간 후, 반응물을 2M NaOH의 적가에 의해 켄칭시키고 수성 층을 EtOAc로 추출하고 농축시켰다. 이렇게 하여 수득된 조 S27A/B 혼합물을 MeOH에 용해시키고 NaBH4 (15 mmol)를 서서히 가하고 반응물을 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 셀리트를 통해 여과하고, 농축시켜 S28A와 S28B의 혼합물을 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2 - rac-(1S,2R)-2-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐에틸)사이클로펜탄-1-올 (S29A)의 합성
NH4Ac (40 mmol)를 MeOH (15 mL) 중의 단계 1로부터의 조 S28A/B 혼합물 (10 mmol), 옥살알데히드 (40 mmol), 파라포름알데히드 (40 mmol)의 용액에 가하고 50℃에서 2 h 동안 교반하거나 50℃에서 30 min 동안 마이크로파 처리하였다. 조 생성물을 역상 prep HPLC로 정제하고, 순수한 생성물을 동결건조시켜 S29A-TFA (활성 이성체, 3단계에서 35% 수율) 염을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3 - rac-(1S,2R)-2-(2-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐-1-(피페리딘-4-일)에틸)사이클로펜탄-1-올 (S30A)의 합성
단계 2로부터의 화합물 S29A (활성 이성체, 2 mmol)를 MeOH (10 mL)에 용해시키고 용액을 잠시 진공처리한 다음 N2 대기하에 두고 - 이것을 3회 반복하였다. Pd/C (10% wt/wt, 500 mg)를 진공처리한 다음 N2 대기하에 둔 용액에 신속하게 가하였다. 용액을 잠시 진공처리하여 N2 대기를 제거한 다음 H2 대기 하에 두고 - 이것을 3회 반복하였다. 4 h 후, 반응물을 셀리트를 통해 여과하고 농축시켜 650 mg의 조 S30A (96% 수율)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4 - rac-4-(3-((4-(1-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐에틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)벤조니트릴 (S32A)의 합성
아세토니트릴 (2 mL) 중의 단계 3로부터의 S30A (0.05 mmol)의 용액에 S31 (0.06 mmol), K2CO3 (0.15 mmol) 및 KI (0.005 mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 prep HPLC로 정제하여 S32A-TFA (75% 수율) 염을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5 - rac-(1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-시아노페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-1-페닐에틸)사이클로펜틸 메틸카바메이트 (Cpd. No. 366)의 합성
메틸이소시아네이트 (0.3 mmol)를 DCM (1 mL) 중의 단계 4로부터의 S32A (0.05 mmol) 및 NEt3 (0.2 mmol)의 용액에 가한 다음 RT에서 4h 동안 교반하였다. 반응물을 3:1 MeOH/H2O (10% TFA)로 희석시키고 prep-HPLC로 정제하였다. 순수 분획을 배합하고, 농축시키고, 물로 희석시키고, 냉동시키고 동결건조시켜 Cpd. No. 366을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.64 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 3H), 3.25 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 30.5, 12.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 566.3; 실측치, 567.5.
실시예 8
rac-(1S,2R)-2-(2-메틸-4-(1-((1-(4-(피리딘-4-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)사이클로펜틸 메틸카바메이트 (Cpd. No. 210)의 합성
반응식 4
단계 1 - rac-2-((1R,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-페닐아세토니트릴 (S33A) 및 rac-2-((1S,2R)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-페닐아세토니트릴 (S33B)의 합성
NaH (65%, 30 mmol)를 0℃에서 무수 THF/PhCH3 (1:1, 100 mL)에 용해된 S23A/B (15 mmol)의 용액에 가하고 교반하였다. 0℃에서 30분 후, BnBr (16 mmol)를 적가하고 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. RT에서 밤샌 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 S33A와 S33B의 혼합물 (96% 수율)을 수득하였다.
단계 2 - rac-2-((1R,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-페닐에탄-1-아민 (S35A) 및 rac-2-((1S,2R)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-페닐에탄-1-아민 (S35B)의 합성
DIBALH (40 mmol)를 톨루엔 (40 mL) 중의 단계 1로부터의 S33A/B (10 mmol)의 용액에 적가하고 RT에서 교반하였다. 한 시간 후, 반응물을 2M NaOH의 적가에 의해 켄칭시키고 수성 층을 EtOAc로 추출하고 농축시켰다. 조 S34A/B를 MeOH에 용해시키고 NaBH4 (15 mmol)를 서서히 가하고 반응물을 교반하였다. 밤샌 후, 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 셀리트를 통해 여과하고, 농축시켜 S35A와 S35B의 혼합물을 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 3- rac-4-((1R,2S)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)-4-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (S38A)의 합성
메틸 클로로포르메이트 (6 mmol)를 DCM (20 mL) 중의 단계 2로부터의 조 S35A/B (5 mmol) 및 Et3N (15 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 교반하였다. 0℃에서 30분 후, 반응물을 RT에 두고 교반하였다. RT에서 30 min 후, 반응물을 물 및 염수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 S36A/B를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
조 S36A/B를 AcOH (5 mL)에 용해시키고, 파라포름알데히드 (S35A/B를 기준으로 하여 3 eq.) 및 농축된 TFA (2 mL)를 RT에서 가하였다. 밤샌 후, 반응물을 포화 NaHCO3로 서서히 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 S37A/B를 생성하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Red-Al(톨루엔 중의 3.2M, S35A/B를 기준으로 하여 3 eq.)를 톨루엔 (15 mL) 중의 조 S37A/B의 용액에 RT에서 적가하고 교반하였다. 30분 후, 반응물을 2M NaOH의 적가에 의해 켄칭시키고 수성 층을 EtOAc로 추출하고 농축시켰다. 조 S38A/B를 역상 prep HPLC로 정제하고 순수한 화합물을 동결건조시켜 S38A-TFA (5 단계에서 12% 수율) 염을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 4 - rac-(1S,2R)-2-(2-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)사이클로펜탄-1-올 (S39A)의 합성
단계 3으로부터의 화합물 S38A (0.5 mmol)를 MeOH (5 mL)에 용해시키고 용액을 잠시 진공처리한 다음 N2 대기하에 두고 - 이것을 3회 반복하였다. Pd/C (10% wt/wt, 100 mg)를 진공처리한 다음 N2 대기하에 둔 용액에 신속하게 가하였다. 용액을 잠시 진공처리하여 N2 대기를 제거한 다음 H2 대기하에 두고 - 이것을 3회 반복하였다. 4 h 후, 반응물을 셀리트를 통해 여과하고 농축시켜 조 S39A (96% 수율)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 5 - rac-(1S,2R)-2-(2-메틸-4-(1-((1-(4-(피리딘-4-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)사이클로펜탄-1-올 (S41A)의 합성
아세토니트릴 (2 mL) 중의 단계 4로부터의 중간체 S39A (0.05 mmol)의 용액에 S40 (0.06 mmol), K2CO3 (0.15 mmol) 및 KI (0.005 mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 prep HPLC로 정제하여 S41A-TFA (75% 수율) 염을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6 - rac-(1S,2R)-2-(2-메틸-4-(1-((1-(4-(피리딘-4-일설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)사이클로펜틸 메틸카바메이트 (Cpd. No. 210)의 합성
메틸이소시아네이트 (0.3 mmol)를 DCM (1 mL) 중의 단계 5로부터의 화합물 S41A (0.05 mmol) 및 NEt3 (0.2 mmol)의 용액에 가한 다음 RT에서 4h 동안 교반하였다. 반응물을 3:1 MeOH/H2O (10% TFA)로 희석시키고 prep HPLC로 정제하였다. 순수 분획을 배합하고, 농축시키고, 물로 희석시키고, 냉동시키고 동결건조시켜 Cpd. No. 210을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 20.6, 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.14 (d, J = 16.5 Hz, 4H), 2.97 - 2.71 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 39.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 657.3; 실측치, 658.4.
실시예 9
rac-N-((1S,2R)-2-(2-에틸-4-(1-((1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)사이클로펜틸)아세트아미드 (Cpd. No. 292)의 합성
반응식 5
단계 1 - 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)-2-페닐아세토니트릴 (S42)의 합성
나트륨 메톡사이드 (MeOH 중의 25% wt.) (46.8 mL, 205 mmol)를 아르곤 하에 무수 메탄올 (200 mL) 중의 1-벤질피페리딘-4-온 (32.3 g, 171 mmol) 및 2-페닐아세토니트릴 (20 g, 171 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음 (200 g)에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 표제 생성물(48 g, 95%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 289.1 [M+H]+.
단계 2 - 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-페닐아세토니트릴 (S1)의 합성
수소화붕소나트륨 (12.6 g, 333 mmol)을 메탄올 (100 ml) 중의 단계 1로부터의 S42 (48 g, 166 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온하에 밤새 교반하였다. 그후, 물과 얼음의 혼합물 (200 ml)을 가하고, 담황색 침전물을 형성하여 여과하였다. 잔류물을 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 황색 생성물 (38 g, 79%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 291.1 [M+H]+.
단계 3 - 메틸 rac-(1S,2S)-2-((1-벤질피페리딘-4-일)(시아노)(페닐)메틸)사이클로펜탄-1-카복실레이트 (S43A)의 합성.
아르곤 하에 -78℃에서 무수 톨루엔 (15 mL) 중의 단계 2로부터의 S1 (1 g, 3.44 mmol)의 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중의 0.5M) (17.2 mL, 8.61 mmol)를 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반한 다음 상응하는 메틸 사이클로펜트-1-엔-1-카복실레이트 (3.48 g, 28 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 0℃로 1 h 동안 가온시켰다. 반응물을 HPLC-Mass로 모니터링하였다. 출발 물질의 전환시, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 Х 30 mL)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 부분입체이성체 혼합물을 prep HPLC로 정제하여 350 mg (24%)의 메틸 rac-(1S,2S)-2-((1-벤질피페리딘-4-일)(시아노)(페닐)메틸)사이클로펜탄-1-카복실레이트 (S43A) 및 450 mg (31%)의 메틸 rac-(1R,2R)-2-((1-벤질피페리딘-4-일)(시아노)(페닐)메틸)사이클로펜탄-1-카복실레이트 (S43B)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 417.2 [M+H]+.
단계 4 - rac-(1S,2S)-2-((1-벤질피페리딘-4-일)(시아노)(페닐)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산 (S44A)의 합성
10 mL의 H2O 중의 NaOH (33 mg, 0.84 mmol)의 용액을 실온에서 메탄올 10 mL 중의 단계 3으로부터의 S43A (0.21 g, 0.41 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 증발시키기 전에 60℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 2M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 역 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 표제 생성물 (310mg, 89%)을 수득하였다. 생성물을 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z 403.2 [M+H]+.
단계 5 - 3급-부틸 rac-((1S,2R)-2-((1-벤질피페리딘-4-일)(시아노)(페닐)메틸)사이클로펜틸)카바메이트 (S45A)의 합성.
단계 4로부터의 S44A (0.8 g, 2 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (0.51 mL, 2.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.83 mL, 6 mmol)을 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반한 다음 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 추가의 가스 방출이 발생하지 않을 때까지 용매 없이 80℃에서 가온시켰다. 그후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성된 오일을 무수 t-BuOH (5 mL, 아르곤하에 충전된 99.9% 무수; Alfa Aesar)에 용해시키고, 질소 대기하에 배치하고, 90℃ 욕에서 밤새 환류시켰다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시켜 오일 조 생성물을 수득한 다음, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 50.4%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 474.3 [M+H]+.
단계 6 - 3급-부틸 rac-((1S,2R)-2-(2-아미노-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-페닐에틸)사이클로펜틸)카바메이트 (S46A)의 합성
톨루엔 (3 mL) 중의 단계 5로부터의 S45A (256 mg, 0.54 mmol)의 빙냉 용액에 아르곤하에 수소화디이소부틸알루미늄(톨루엔 중의 25%, 1.8 mL)을 가하였다. 그후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 20 min 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 (1 mL)을 주의해서 가하여 켄칭시켰다. 현탁액을 또 다른 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 진공에서 건조시킨 다음 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. NaBH4 (40 mg, 1 mmol)를 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 그후, 잔류물을 prep HPLC로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 77%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 478.3 [M+H]+.
단계 7 - 3급-부틸 rac-((1S,2R)-2-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-((메톡시카보닐)아미노)-1-페닐에틸)사이클로펜틸)카바메이트 (S47A)의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중의 단계 6으로부터의 S46A (213 mg, 0.45 mmol)의 용액에 빙/수 욕에서 메틸 클로로포르메이트 (51 mg, 0.54 mmol) 및 트리에틸아민 (90 mg, 0.89 mmol)을 가하였다. 그후, 빙/수 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켜 표제 화합물 (230 mg, 96%)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z 536.3 [M+H]+.
단계 8 - 메틸 rac-(2-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-페닐에틸)카바메이트 (S48A)의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중의 단계 7로부터의 S47 (230 mg, 0.43 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 표제 화합물 (180 mg, 96%)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z 436.3 [M+H]+.
단계 9 - 메틸 rac-(2-((1R,2S)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-2-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-페닐에틸)카바메이트 (S49A)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중의 단계 8로부터의 S48 A(192 mg, 0.44 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (67.5 mg, 0.66 mmol) 및 트리에틸아민 (89 mg, 0.88 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 표제 화합물 (195 mg, 93%)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z 478.3 [M+H]+.
단계 10 - 메틸 rac-4-((1R,2S)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-4-(1-벤질피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (S50A)의 합성
트리플루오로아세트산 (2 mL) 중의 단계 9로부터의 중간체 S49A (195 mg, 0.41 mmol)의 용액에 파라포름알데히드 (123 mg, 4.1 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 켄칭시키고 포화 NaHCO3로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 pre-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (143 mg, 72%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 490.3 [M+H]+.
단계 11 - rac-N-((1S,2R)-2-(4-(1-벤질피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)사이클로펜틸)아세트아미드 (S51A)의 합성
아세트산 (1 mL) 중의 단계 10으로부터의 S50A (143 mg, 0.29 mmol)의 용액에 HBr (H2O 중의 40% wt.) (0.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파하에 130℃로 가열하고 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3으로 주의해서 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 표제 화합물 (110 mg, 87%)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z 432.3 [M+H]+.
단계 12 - rac-N-((1S,2R)-2-(4-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)사이클로펜틸)아세트아미드 (S52A)의 합성
메탄올 (5 mL) 중의 단계 11로부터의 중간체 S51A (110 mg, 0.25 mmol)의 용액에 아세트알데히드 (108 mg, 0.51 mL) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (22 mg, 0.51 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 이의 용적의 절반으로 되도록 증발시키고 포화 NaHCO3 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 조 생성물을 pre-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (74 mg, 63%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 460.3 [M+H]+.
단계 13 - rac-N-((1S,2R)-2-(2-에틸-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)사이클로펜틸)아세트아미드 (S53A)의 합성
메탄올 (5 mL) 중의 단계 12로부터의 S52A (74 mg, 0.16 mmol)의 용액에 10% Pd/C (17 mg)를 가하였다. 혼합물을 수소 대기 (정상 압력) 하에 실온에서 4 h 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 표제 화합물 (55mg, 92%)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z 370.3 [M+H]+.
단계 14 - rac-N-((1S,2R)-2-(2-에틸-4-(1-((1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)사이클로펜틸)아세트아미드 (Cpd. No. 292)의 합성
아세토니트릴 (2 mL) 중의 단계 13으로부터의 S53A (20 mg, 0.054 mmol)의 용액에 (1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트 (S54) (22 mg, 0.057 mmol), K2CO3 (15 mg, 0.11 mmol) 및 KI (1 mg, 0.005 mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 pre-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD, 회전이성체의 혼합물) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H) and 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2.5 H), 7.51 (d, J = 8.0, 1H), 7.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 12. 8 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 4H), 3.44-3.35 (m, 4H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.89-1.61 (m, 6H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.66-0.58 (m, 1H). MS (ESI) m/z 659.3 [M+H]+.
실시예 11
rac-1-((1S,2R)-2-(2-에틸-4-(1-((1-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)사이클로펜틸)-3-메틸우레아 (Cpd. No. 291)의 합성
반응식 6
단계 1 - rac-1-((1S,2R)-2-((1-벤질피페리딘-4-일)(시아노)(페닐)메틸)사이클로펜틸)-3-메틸우레아 (S55A)의 합성
S44A (0.7 g, 1.74 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (0.45 mL, 2.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.73 mL, 5.2 mmol)을 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반한 다음 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 추가의 가스 방출이 발생하지 않을 때까지 용매 없이 80℃에서 가온시켰다. 그후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 무수 THF에 용해시켰다. 메틸아민 (THF 중의 2M) (1.74 mL, 3.5 mmol)을 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시켜 오일 조 생성물을 수득한 다음 이를 prep HPLC로 정제하여 표제 화합물 (597 mg, 80%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 431.3 [M+H]+.
S57A 및 S58A는 S47A 및 S50A에 대한 방법에 따라 제조하였다.
단계 2 - 메틸 rac-4-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-((1R,2S)-2-(3-메틸우레이도)사이클로펜틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (S59A)의 합성
메탄올 (3 mL) 중의 S58A (639 mg, 1.2 mmol)의 용액에 0.2 mL의 농축된 수성 HCl (wt. 37%)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파하에 80℃로 가열하고 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3로 주의해서 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 표제 화합물 (550 mg, 93%)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z 505.5 [M+H]+.
S60A, S61A, S62A 및 Cpd. No. 291은 각각 S51A, S52A, S53A, 및 Cpd. No. 292에 대한 방법에 따라 제조하였다.
Cpd. No. 291; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 6.46 (d, J = 9.2, 2H), 4.40 (d, J = 12.8, 1H), 4.13-4.08 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.17 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.04-1.67 (m, 8H), 1.55 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 674.3 [M+H]+.
실시예 12
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (Cpd. No. 71)의 합성
반응식 7
단계 1 - 1-벤질-N-펜에틸피페리딘-4-카복스아미드 (S64)의 합성
디클로로메탄 (100 mL) 중의 1-벤질피페리딘-4-카복실산 (15 g, 68.4 mmol)의 현탁액에 DMF (1 방울)에 이어 옥살릴 클로라이드 (7 mL, 82 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 4 h 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켜, 산 클로라이드를 수득하고, 이를 디클로로메탄 (100 mL)으로 재희석시켰다. 트리에틸아민 (23.8 mL, 171 mmol)을 혼합물에 가한 다음 2-페닐에탄-1-아민 (8.29 g, 68.4 mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에서 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.9 g, 68%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 323.2 [M+H]+.
단계 2 - 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 (S65)의 합성
톨루엔 (15 mL) 중의 단계 1로부터의 S64의 용액에 포스포릴 클로라이드 (3.3 mL, 35.4 mmol) 및 오산화인 (3.35g, 23.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 켄칭시키고 포화 NaHCO3로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 표제 화합물 (3.5g, 97%)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z 305.3 [M+H]+.
단계 3 - 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (Cpd. No. 71)의 합성
단계 2로부터의 S65의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (0.6 mL)를 가하였다. 혼합물을 5 min 동안 교반한 후, 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드 용액 (디에틸 에테르 중의 2M) (3.3 mL, 6.6 mmol)을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 prep HPLC로 정제하여 표제 화합물 (740 mg, 60%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 375.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.35 (m, 5H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 25.6, 12.9 Hz, 2H), 3.65-3.37 (m, 4H), 3.16-2.91 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.69 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.46 (dd, J = 33.9, 3.1 Hz, 2H), 1.37-1.25 (m, 1H), 1.22-1.09 (m, 1H).
실시예 13
하기 본 발명의 화합물(표 1 및 2 참조)은 실시예 1-12에 기술된 예시적인 방법, 및/또는 본 기재내용에 비추어 당업계의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조하였으며 다음과 같이 ESI-MS 및/또는 1NMR로 특성규명하였다.
Cpd. No. 128; ESI-MS m/z 469.83 (M+H)+.
Cpd. No. 130; ESI-MS m/z 456.83 (M+H)+.
Cpd. No. 131; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.63 (d, 1H, J= 12.1 Hz), 3.59-3.44 (m, 3H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.97-2.71 (m, 6H), 2.69-2.51 (m, 3H), 2.26 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.73-1.40 (m, 6H), 1.26-1.10 (m, 1H); ESI-MS m/z 456.83 (M+H)+.
Cpd. No. 132; ESI-MS m/z 508.83 (M+H)+.
Cpd. No. 323; ESI-MS m/z 532.92 (M+H)+.
Cpd. No. 324; ESI-MS m/z 532.83 (M+H)+.
Cpd. No. 325; ESI-MS m/z 488.83 (M+H)+.
Cpd. No. 326; ESI-MS m/z 488.83 (M+H)+.
Cpd. No. 327; ESI-MS m/z 493.92 (M+H)+.
Cpd. No. 328; ESI-MS m/z 493.83 (M+H)+.
Cpd. No. 43; ESI-MS m/z 455.92 (M+H)+.
Cpd. No. 44; ESI-MS m/z 511.50 (M+H)+.
Cpd. No. 45; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.58 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.36 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.47 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.46-4.23 (m, 3H), 4.17 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.52 (d, 2H, J = 13.4 Hz), 3.43 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 3.15 (s, 3H), 3.08-2.90 (m, 3H), 2.17 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 1.93-1.80 (m, 3H), 1.73-1.44 (m, 8H), 1.36-1.21 (m, 2H); ESI-MS m/z 469.67 (M+H)+.
Cpd. No. 46; ESI-MS m/z 482.17 (M+H)+.
Cpd. No. 133; ESI-MS m/z 522.50 (M+H)+.
Cpd. No. 134; ESI-MS m/z 536.67 (M+H)+.
Cpd. No. 135; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 6.52 (d, 2H, J=7.8Hz), 4.19 (t, 1H, J=7.7Hz), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.64 (d, 1H, J=11.3Hz), 3.61-3.42 (m, 7H), 3.16-2.98 (m, 5H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.25 (d, 1H, J=13.8Hz), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.86-1.41 (m, 9H), 1.34-1.18 (m, 1H), 1.18-1.12 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 2H); ESI-MS m/z 534.50 (M+H)+.
Cpd. No. 329; ESI-MS m/z 458.58 (M+H)+.
Cpd. No. 136; ESI-MS m/z 550.67 (M+H)+.
Cpd. No. 137; ESI-MS m/z 562.67 (M+H)+
Cpd. No. 330 ; ESI-MS m/z 487.83 (M+H)+.
Cpd. No. 331; ESI-MS m/z 487.67 (M+H)+ .
Cpd. No. 138; ESI-MS m/z 469.50 (M+H)+ .
Cpd. No. 139; ESI-MS m/z 489.50 (M+H)+ .
Cpd. No. 140; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.71 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.62 (d, 2H, J=8.7Hz), 4.25 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.53 (m, 7H), 3.12 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.22 (d, 1H, J=13.7Hz), 1.97 (m, 2H), 1.63 (m, 9H), 1.27 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 1.00 (m, 2H); ESI-MS m/z 552.67 (M+H)+ .
Cpd. No. 141; ESI-MS m/z 580.58 (M+H)+ .
Cpd. No. 47; ESI-MS m/z 580.58 (M+H)+ .
Cpd. No. 142; ESI-MS m/z 590.67 (M+H)+ .
Cpd. No. 143; ESI-MS m/z 576.58 (M+H)+ .
Cpd. No. 144; ESI-MS m/z 597.00 (M+H)+ .
Cpd. No. 145; ESI-MS m/z 590.67 (M+H)+ .
Cpd. No. 146; ESI-MS m/z 562.92 (M+H)+ .
Cpd. No. 147; ESI-MS m/z 598.58 (M+H)+ .
Cpd. No. 149; ESI-MS m/z 570.50 (M+H)+ .
Cpd. No. 151; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.75 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.82 (dd, 2H, J = 1.5 Hz, J = 4.6 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 3H), 6.51 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.19 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.67-3.39 (m, 8H), 3.19-2.96 (m, 4H) 2.89-2.73 (m, 1H), 2.67-2.52 (m, 1H), 2.24 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.88-1.37 (m, 8H), 1.37-1.13 (m, 1H); ESI-MS m/z 571.67 (M+H)+ .
Cpd. No. 152; ESI-MS m/z 599.58 (M+H)+.
Cpd. No. 153; ESI-MS m/z 613.67 (M+H)+.
Cpd. No. 154; ESI-MS m/z 613.67 (M+H)+.
Cpd. No. 332; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.50-7.30 (m, 5H), 6.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.17 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.54 (d, 3H, J = 11.5 Hz), 3.49-3.37 (m, 6H), 3.24-2.96 (m, 2H), 2.61-2.47 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.08 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.63-1.46 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 2H); ESI-MS m/z 576.75 (M+H)+.
Cpd. No. 333; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.55-7.38 (m, 5H), 6.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.42 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 3.24-3.07 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.44-2.25 (m, 2H), 2.06 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 1.99-1.81 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.45-1.27 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H); ESI-MS m/z 576.42 (M+H)+.
Cpd. No. 334; ESI-MS m/z 575.50 (M+H)+.
Cpd. No. 335; ESI-MS m/z 589.58 (M+H)+.
Cpd. No. 336; ESI-MS m/z 627.75 (M+H)+.
Cpd. No. 337; ESI-MS m/z 627.58 (M+H)+.
Cpd. No. 155; ESI-MS m/z 627.67 (M+H)+.
Cpd. No. 338; ESI-MS m/z 583.67 (M+H)+.
Cpd. No. 48; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (m, 2H), 7.83 (d, 2H, J=5.7Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.46 (t, 1H, J=7.5Hz), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.49 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.46-4.25 (m, 2H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.56-3.37 (m, 5H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 6H), 1.51 (d, 6H, J=6.6Hz), 1.38-1.06 (m, 2H); ESI-MS m/z 613.58 (M+H)+.
Cpd. No. 49; ESI-MS m/z 625.58 (M+H)+.
Cpd. No. 50; ESI-MS m/z 625.75 (M+H)+.
Cpd. No. 156; ESI-MS m/z 627.58 (M+H)+.
Cpd. No. 157; ESI-MS m/z 667.67 (M+H)+.
Cpd. No. 339; ESI-MS m/z 627.25 (M+H)+.
Cpd. No. 340; ESI-MS m/z 626.58 (M+H)+.
Cpd. No. 158; ESI-MS m/z 650.50 (M+H)+.
Cpd. No. 51; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (s, 2H), 7.83 (d, 2H, J=5.0Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.1Hz), 7.37-7.25 (m, 2H), 6.50 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.18 (t, 2H, J=7.7Hz), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 4H), 3.47-3.39 (m, 4H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.15 (d, 1H, J=13.4Hz), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.69-1.44 (m, 8H), 1.35-1.22 (m, 1H), 1.19-1.02 (m, 1H); ESI-MS m/z 571.58 (M+H)+.
Cpd. No. 52; ESI-MS m/z 641.93 (M+H)+.
Cpd. No. 53; ESI-MS m/z 662.58 (M+H)+.
Cpd. No. 54; ESI-MS m/z 684.50 (M+H)+.
Cpd. No. 341; ESI-MS m/z 599.50 (M+H)+.
Cpd. No. 342; ESI-MS m/z 599.50 (M+H)+.
Cpd. No. 159; ESI-MS m/z 533.58 (M+H)+.
Cpd. No. 160; ESI-MS m/z 649.75 (M+H)+.
Cpd. No. 161; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.52 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.57-4.11 (m, 2H), 3.86 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 3.57-3.38 (m, 6H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.57-2.27 (m, 1H), 2.14 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 1.93-1.75 (m, 3H), 1.74-1.35 (m, 12H), 1.35-1.09 (m, 3H), 1.00-0.69 (m, 1H); ESI-MS m/z 613.58 (M+H)+.
Cpd. No. 343; ESI-MS m/z 578.42 (M+H)+.
Cpd. No. 344; ESI-MS m/z 451.75 (M+H)+.
Cpd. No. 162; ESI-MS m/z 636.50 (M+H)+.
Cpd. No. 163; ESI-MS m/z 520.50 (M+H)+.
Cpd. No. 347; ESI-MS m/z 627.75 (M+H)+.
Cpd. No. 348; ESI-MS m/z 627.50 (M+H)+.
Cpd. No. 351; ESI-MS m/z 671.83 (M+H)+.
Cpd. No. 352; ESI-MS m/z 671.42 (M+H)+.
Cpd. No. 164; ESI-MS m/z 642.58 (M+H)+.
Cpd. No. 392; ESI-MS m/z 686.67 (M+H)+.
Cpd. No. 393; ESI-MS m/z 619.42 (M+H)+.
Cpd. No. 394; ESI-MS m/z 645.50 (M+H)+.
Cpd. No. 395; ESI-MS m/z 625.50 (M+H)+.
Cpd. No. 396; ESI-MS m/z 645.75 (M+H)+.
Cpd. No. 397; ESI-MS m/z 649.58 (M+H)+.
Cpd. No. 398; ESI-MS m/z 645.50 (M+H)+.
Cpd. No. 399; ESI-MS m/z 670.42 (M+H)+.
Cpd. No. 400; ESI-MS m/z 512.58 (M+H)+.
Cpd. No. 401; ESI-MS m/z 555.58 (M+H)+.
Cpd. No. 402; ESI-MS m/z 487.58 (M+H)+.
Cpd. No. 404; ESI-MS m/z 495.67 (M+H)+.
Cpd. No. 405; ESI-MS m/z 602.58 (M+H)+.
Cpd. No. 1; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 216.1; 실측치, 217.4.
Cpd. No. 2; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 286.1; 실측치, 287.3.
Cpd. No. 3; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 301.2; 실측치, 302.4.
Cpd. No. 4; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 375.2; 실측치, 376.3.
Cpd. No. 5; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 285.2; 실측치, 286.3.
Cpd. No. 6; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 355.2; 실측치, 356.5.
Cpd. No. 7; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 434.2; 실측치, 435.5.
Cpd. No. 8; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 433.3; 실측치, 434.4.
Cpd. No. 9; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 340.1; 실측치, 341.4.
Cpd. No. 10; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 464.1; 실측치, 465.4.
Cpd. No. 11; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 410.2; 실측치, 411.4.
Cpd. No. 12; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 489.2; 실측치, 490.4.
Cpd. No. 13; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 499.2; 실측치, 500.3.
Cpd. No. 14; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 623.2; 실측치, 624.5.
Cpd. No. 15; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 312.2; 실측치, 313.3.
Cpd. No. 16; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 285.2; 실측치, 286.3.
Cpd. No. 17; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 444.2; 실측치, 445.3.
Cpd. No. 18; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 443.3; 실측치, 444.5.
Cpd. No. 19; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 4.17 (tt, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.02 (tdd, J = 12.2, 11.4, 2.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.47 (m, 6H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 1.21 - 1.05 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 443.3; 실측치, 444.5.
Cpd. No. 20; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 16.9, 7.6 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 15.8, 5.7 Hz, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 4H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 427.3; 실측치, 428.4.
Cpd. No. 21; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 25.6, 14.4 Hz, 4H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.02 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.74 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.25 (dt, J = 14.7, 12.2 Hz, 3H), 2.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.81 - 1.39 (m, 6H), 1.17 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 457.3; 실측치, 458.5.
Cpd. No. 22; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 461.3; 실측치, 462.4.
Cpd. No. 55; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 468.3; 실측치, 469.5.
Cpd. No. 56; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 402.3; 실측치, 403.5.
Cpd. No. 57; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 346.2; 실측치, 347.3.
Cpd. No. 58; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 442.3; 실측치, 443.5.
Cpd. No. 59; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 443.3; 실측치, 444.5.
Cpd. No. 60; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.28 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 18.2, 10.7 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 13.6, 5.7 Hz, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.51 (m, 4H), 1.20 (s, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 415.3; 실측치, 416.4.
Cpd. No. 61; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 574.3; 실측치, 575.4.
Cpd. No. 23; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.57 (m, 3H), 3.37 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.7, 3.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 28.7, 15.3 Hz, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 4H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.31 (s, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 457.3; 실측치, 458.5.
Cpd. No. 62; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.27 (dt, J = 17.6, 8.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 3H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 1.82 (s, 4H), 1.77 - 1.50 (m, 6H), 1.32 (s, 1H), 1.20 (s, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 429.3; 실측치, 430.4.
Cpd. No. 63; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 2H), 4.70 - 4.48 (m, 2H), 4.22 - 3.99 (m, 3H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.47 (dd, J = 20.1, 8.5 Hz, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 3H), 2.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.93 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.57 (d, J = 19.4 Hz, 2H), 1.43 - 1.18 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 457.3; 실측치, 458.4.
Cpd. No. 64; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 521.3; 실측치, 522.5.
Cpd. No. 165; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 383.2; 실측치, 384.5.
Cpd. No. 166; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 327.3; 실측치, 328.5.
Cpd. No. 167; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 325.3; 실측치, 326.5.
Cpd. No. 168; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 466.3; 실측치, 467.5.
Cpd. No. 169; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 505.2; 실측치, 506.3.
Cpd. No. 170; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 530.3; 실측치, 531.5.
Cpd. No. 171; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 477.3; 실측치, 478.5.
Cpd. No. 65; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 525.4; 실측치, 526.5.
Cpd. No. 66; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 452.3; 실측치, 453.5.
Cpd. No. 67; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 452.3; 실측치, 453.5.
Cpd. No. 24; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 11.4, 7.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.04 (dt, J = 24.2, 12.4 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 17.6, 7.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.07 (m, 4H), 1.73 (dd, J = 30.6, 13.0 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 1.41 - 1.22 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 457.3; 실측치, 458.5.
Cpd. No. 68; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 510.3; 실측치, 511.5.
Cpd. No. 172; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 445.3; 실측치, 446.5.
Cpd. No. 25; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 611.3; 실측치, 612.4.
Cpd. No. 26;MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 487.3; 실측치, 488.5.
Cpd. No. 173; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 429.3; 실측치, 430.4.
Cpd. No. 69; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 535.3; 실측치, 536.5.
Cpd. No. 70; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 - 7.82 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.08 - 2.89 (m, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.58 (s, 8H), 1.25 (dd, J = 20.1, 17.7 Hz, 3H), 1.21 - 0.92 (m, 7H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 547.3; 실측치, 548.4.
Cpd. No. 174; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 457.3; 실측치, 458.5.
Cpd. No. 175; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 457.3; 실측치, 458.5.
Cpd. No. 176; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.46 (m, 5H), 7.11 (dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 3H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (dt, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.32 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (ddd, J = 43.6, 17.6, 11.4 Hz, 4H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 457.3; 실측치, 458.6.
Cpd. No. 177; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 457.3; 실측치, 458.6.
Cpd. No. 178; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 507.3; 실측치, 508.5.
Cpd. No. 179; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 507.3; 실측치, 508.5.
Cpd. No. 180; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 521.3; 실측치, 522.4.
Cpd. No. 181; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 521.3; 실측치, 522.4.
Cpd. No. 182; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 569.2; 실측치, 570.3.
Cpd. No. 183; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 549.3; 실측치, 550.5.
Cpd. No. 184; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 549.3; 실측치, 550.5.
Cpd. No. 185; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77 (s, 2H), 7.84 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 2H), 7.55-7.35 (m, 5H), 6.51 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (m, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.77 (m, 5H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 612.3; 실측치, 613.4.
Cpd. No. 186; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 612.3; 실측치, 613.4.
Cpd. No. 187; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (q, J = 7.2 Hz, 5H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 3H), 2.99 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.31 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 3H), 1.93 (dd, J = 17.8, 12.2 Hz, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 575.3; 실측치, 576.6.
Cpd. No. 188; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 575.3; 실측치, 576.6.
Cpd. No. 189; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 535.3; 실측치, 536.5.
Cpd. No. 190; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 554.3; 실측치, 555.4
Cpd. No. 191; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 640.3; 실측치, 641.5.
Cpd. No. 192; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 640.3; 실측치, 641.5.
Cpd. No. 193; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 640.3; 실측치, 641.4.
Cpd. No. 194; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 640.3; 실측치, 641.5.
Cpd. No. 195; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.65 (s, 2H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 6.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.05 (td, J = 8.1, 1.9 Hz, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.45 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.18 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 3H), 1.38 (dd, J = 29.8, 15.6 Hz, 2H), 1.19 (ddd, J = 12.9, 8.9, 5.2 Hz, 1H), 1.09 - 1.00 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 626.3; 실측치, 627.5.
Cpd. No. 196; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 626.3; 실측치, 627.5.
Cpd. No. 197; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (s, 2H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.82 - 7.65 (m, 2H), 7.55 - 7.30 (m, 5H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 24.9, 11.1 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 (ddd, J = 11.8, 9.3, 5.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 22.1, 10.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 30.7 Hz, 3H), 1.68 (dd, J = 22.4, 12.6 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.50 - 1.34 (m, 3H), 0.88 - 0.72 (m, 3H), 0.71 - 0.56 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 638.3; 실측치, 639.4.
Cpd. No. 198; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 638.3; 실측치, 639.4.
Cpd. No. 199; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 598.3; 실측치, 599.5.
Cpd. No. 200; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 626.3; 실측치, 627.4.
Cpd. No. 201; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.19 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.69 (s, 7H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 656.3; 실측치, 657.4.
Cpd. No. 202; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 656.3; 실측치, 657.5.
Cpd. No. 203; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 605.3; 실측치, 606.5.
Cpd. No. 204; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 605.3; 실측치, 606.5.
Cpd. No. 205; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 596.3; 실측치, 597.6.
Cpd. No. 206; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.55 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.19 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.80 (s, 2H), 1.77 (m, 5H), 1.73 - 1.62 (m, 3H), 1.31 (s, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 642.3; 실측치, 643.4.
Cpd. No. 207; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 612.3; 실측치, 613.5.
Cpd. No. 208; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78 (s, 2H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 - 7.38 (m, 5H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 3.06 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.05 (dd, J = 27.6, 8.6 Hz, 4H), 1.72 (dd, J = 30.5, 20.9 Hz, 6H), 1.64 (s, 1H), 1.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 12.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 652.3; 실측치, 653.4.
Cpd. No. 209; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 652.3; 실측치, 653.4.
Cpd. No. 211; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 5H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.17 (td, J = 8.1, 2.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.41 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 30.7, 19.7, 9.5 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.80 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 23.1, 12.0 Hz, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 613.3; 실측치, 614.6.
Cpd. No. 212; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 613.3; 실측치, 614.6.
Cpd. No. 213; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (s, 2H), 7.86 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 22.4, 18.2, 7.1 Hz, 5H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 8.0, 6.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 23.5, 12.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 20.0, 12.8 Hz, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 5H), 2.43 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.99 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 5.5 Hz, 5H), 1.54 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 641.3; 실측치, 642.4.
Cpd. No. 214; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 641.3; 실측치, 642.4.
Cpd. No. 216; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 627.3; 실측치, 628.4.
Cpd. No. 217; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 717.3; 실측치, 718.5.
Cpd. No. 218; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 717.3; 실측치, 718.5.
Cpd. No. 219; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 643.3; 실측치, 644.5.
Cpd. No. 220; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 641.3; 실측치, 642.5.
Cpd. No. 221; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 5H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 3H), 3.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 3H), 1.98 - 1.9 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 5H), 1.30-1.49 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 653.3; 실측치, 654.4.
Cpd. No. 222; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 653.3; 실측치, 654.4.
Cpd. No. 224; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 612.3; 실측치, 613.5.
Cpd. No. 225; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 8H), 6.57 - 6.39 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.23 - 2.98 (m, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.74 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.69 (m, 4H), 1.49 (d, J = 45.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 626.3; 실측치, 627.4.
Cpd. No. 223; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 612.3; 실측치, 613.5.
Cpd. No. 226; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.54 - 7.37 (m, 5H), 6.52 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.18 (td, J = 7.9, 2.6 Hz, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 27.8, 11.5 Hz, 3H), 3.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.11 (d, J = 36.0 Hz, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.99 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.53 (dd, J = 35.4, 22.4 Hz, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 1.12 - 1.04 (m, 1H),1.04 - 0.95 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 590.3; 실측치, 591.4.
Cpd. No. 227; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 590.3; 실측치, 591.4.
Cpd. No. 228; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 17.0 Hz, 6H), 6.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 5H), 3.69 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.72 (d, J = 37.7 Hz, 6H), 2.37 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.77 (s, 2H), 1.63 (s, 5H), 1.46 (s, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 708.2; 실측치, 709.5.
Cpd. No. 229; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 708.2; 실측치, 709.5.
Cpd. No. 230; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 6H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 19.9, 8.8 Hz, 2H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 24.1, 12.0 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (dt, J = 3.1, 1.5 Hz, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.06 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.55 (d, J = 19.7 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 1.98 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 1.40 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 630.3; 실측치, 631.4.
Cpd. No. 231; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 629.3; 실측치, 630.5.
Cpd. No. 232; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.30 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 35.4, 10.5 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.92 - 2.59 (m, 6H), 2.42 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.59 (d, J = 38.0 Hz, 4H), 1.49 - 1.20 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 500.3; 실측치, 501.4.
Cpd. No. 233; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.26 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.08 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.9, 10.3 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.68 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 23.7, 11.6 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.54 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (dd, J = 18.0, 8.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 500.3; 실측치, 501.4.
Cpd. No. 234; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 640.3; 실측치, 641.5.
Cpd. No. 235; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 640.3; 실측치, 641.5.
Cpd. No. 236; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 681.3; 실측치, 682.5.
Cpd. No. 237; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 681.3; 실측치, 682.5.
Cpd. No. 238; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 14.7, 6.9 Hz, 3H), 7.43 (dd, J = 16.3, 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 21.1 Hz, 4H), 3.25 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.71 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 2.55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 35.5, 16.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.12 (s, 1H), 0.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 685.3; 실측치, 686.4.
Cpd. No. 239; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 685.3; 실측치, 686.4.
Cpd. No. 240; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.32 (m, 5H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 3H), 3.70 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.28 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 630.3; 실측치, 631.5.
Cpd. No. 241; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 630.3; 실측치, 631.5.
Cpd. No. 355; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 609.3; 실측치, 610.5.
Cpd. No. 356; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 609.3; 실측치, 610.5.
Cpd. No. 357; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 613.3; 실측치, 614.5.
Cpd. No. 358; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 680.3; 실측치, 681.4.
Cpd. No. 359; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 680.3; 실측치, 681.4.
Cpd. No. 360; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 684.4; 실측치, 685.5.
Cpd. No. 361; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 684.4; 실측치, 685.5.
Cpd. No. 362; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.35 (s, 4H), 3.16 (s, 1H), 3.04 - 2.72 (m, 3H), 2.63 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 1.04 (s, 1H), 0.85 (s, 1H). MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 725.3; 실측치, 726.5.
Cpd. No. 363; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 725.3; 실측치, 726.5.
Cpd. No. 364; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 511.3; 실측치, 512.5.
Cpd. No. 365; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 566.3; 실측치, 567.5.
Cpd. No. 367; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 554.3; 실측치, 555.5.
Cpd. No. 368; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 554.3; 실측치, 555.5.
Cpd. No. 369; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 648.3; 실측치, 649.5.
Cpd. No. 370; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 648.3; 실측치, 649.5.
Cpd. No. 371; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 644.3; 실측치, 645.5.
Cpd. No. 372; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 644.3; 실측치, 645.5.
Cpd. No. 373; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 544.3; 실측치, 545.5.
Cpd. No. 374; MS (ESI) m/z: [M + H]+ 계산치, 544.3; 실측치, 545.5.
Cpd. No. 27; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.84-3.71 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.27-2.93 (m, 4H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.58-2.43 (m, 1H), 2.36-2.17 (m, 4H), 2.06-1.84 (m, 2H), 1.77-1.45 (m, 4H), 1.37-1.12 (m, 2H). MS (ESI) m/z 444.3 [M+H]+.
Cpd. No. 72; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43-7.38 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.30 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 3.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 1H), 1.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.70-1.39 (m, 7H), 1.35-1.18 (m, 3H). MS (ESI) m/z 285.2 [M+H]+.
Cpd. No. 242; MS (ESI) m/z 432.3 [M+H]+.
Cpd. No. 73; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 3.72 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 3H), 3.15-2.93 (m, 4H), 2.90 -2.63 (m, 3H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.35-2.17 (m, 2H), 2.06-1.87 (m, 4H), 1.78-1.45 (m, 6H), 1.37-1.24 (m, 1H), 1.23-1.08 (m, 1H). MS (ESI) m/z 357.3 [M+H]+.
Cpd. No. 74; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44-7.39 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.54-3.44 (m, 3H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.29-3.18 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 5H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 3H), 1.49-1.33 (m, 4H), 1.30-1.15 (m, 2H). MS (ESI) m/z 396.2 [M+H]+.
Cpd. No. 75; MS (ESI) m/z 299.2 [M+H]+.
Cpd. No. 76; MS (ESI) m/z 419.3 [M+H]+.
Cpd. No. 243; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]+.
Cpd. No. 244; MS (ESI) m/z 492.3 [M+H]+.
Cpd. No. 245; MS (ESI) m/z 446.3 [M+H]+.
Cpd. No. 246; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52-7.38 (m, 6H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.25-3.03 (m, 5H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.79- 2.68 (m, 1H), 2.18- 2.06 (m, 2H), 1.99- 1.83 (m, 2H), 1.73 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.62- 1.49 (m, 1H). MS (ESI) m/z 452.2 [M+H]+.
Cpd. No. 77; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79-7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.51 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 7H), 1.36-1.28 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 1H). MS (ESI) m/z 462.3 [M+H]+.
Cpd. No. 247; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 5H), 3.06-2.86 (m, 3H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.00-1.65 (m, 7H), 1.59-1.40 (m, 3H). MS (ESI) m/z 430.3 [M+H]+.
Cpd. No. 78; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.87 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.88-1.71 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 4H), 1.56-1.45 (m, 1H). MS (ESI) m/z 279.2 [M+H]+.
Cpd. No. 79; MS (ESI) m/z 442.3 [M+H]+.
Cpd. No. 80; MS (ESI) m/z 467.3 [M+H]+.
Cpd. No. 81; MS (ESI) m/z 467.3 [M+H]+.
Cpd. No. 248; MS (ESI) m/z 524.3 [M+H]+.
Cpd. No. 28; MS (ESI) m/z 458.3 [M+H]+.
Cpd. No. 249; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48-7.27 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 3H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.59 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 3H), 2.09 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 446.3 [M+H]+.
Cpd. No. 250; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.51 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.34-2.16 (m, 6H), 2.06-1.88 (m, 3H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 1H), 1.12-0.99 (m, 1H), 0.96-0.88 (m, 6H). MS (ESI) m/z 446.3 [M+H]+.
Cpd. No. 251; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81-3.59 (m, 3H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.66 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 3H), 1.16-0.99 (m, 3H), 0.87-0.74 (m, 1H). MS (ESI) m/z 472.3 [M+H]+.
Cpd. No. 252; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.26 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 2H), 2.55 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.31-2.15 (m, 4H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 3H), 1.23-1.13 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 460.3 [M+H]+.
Cpd. No. 82; MS (ESI) m/z 444.3 [M+H]+.
Cpd. No. 83; 1H NMR (400 MHz, MeOD, 회전이성체의 혼합물) δ 7.61-7.55 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 4.79 (s, 1.2H) and 4.66 (s, 0.8H), 4.28 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.74-3.56 (m, 4H), 3.51-3.37 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 3H), 3.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.79-1.61 (m, 5H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z 483.3 [M+H]+.
Cpd. No. 84; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 4.74 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 4H), 1.79-1.61 (m, 6H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.35-1.24 (m, 1H). MS (ESI) m/z 458.3 [M+H]+.
Cpd. No. 85; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]+.
Cpd. No. 86; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.59-3.42 (m, 6H), 3.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.25 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 6H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.30-1.14 (m, 1H). MS (ESI) m/z 562.3 [M+H]+.
Cpd. No. 87; MS (ESI) m/z 550.3 [M+H]+.
Cpd. No. 88; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.65 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.60-3.43 (m, 5H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.61 (s, 6H), 2.25 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 4H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.27-1.14 (m, 1H). MS (ESI) m/z 537.3 [M+H]+.
Cpd. No. 89; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.25 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.78-1.54 (m, 6H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H). MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]+.
Cpd. No. 90; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]+.
Cpd. No. 91; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.60-3.43 (m, 5H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.16 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.65 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 3H), 1.86-1.75 (m, 6H), 1.71-1.56 (m, 6H), 1.56-1.44 (m, 4H), 1.30-1.15 (m, 3H). MS (ESI) m/z 576.3 [M+H]+.
Cpd. No. 92; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.60-3.44 (m, 5H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.16-3.01 (m, 4H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.25 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.06-1.91 (m, 4H), 1.89-1.73 (m, 5H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.38-1.19 (m, 5H), 1.19-1.05 (m, 1H). MS (ESI) m/z 576.4 [M+H]+.
Cpd. No. 93; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 6.52 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 4.18 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.64 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.59-3.42 (m, 5H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 3H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.65 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 6H), 1.72-1.56 (m, 7H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 4H), 1.11-0.98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 590.3 [M+H]+.
Cpd. No. 94; MS (ESI) m/z 576.3 [M+H]+.
Cpd. No. 95; MS (ESI) m/z 576.3 [M+H]+.
Cpd. No. 96; MS (ESI) m/z 576.3 [M+H]+.
Cpd. No. 97; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.41--7.30 (m, 3H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.68-3.49 (m, 4H), 3.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.24 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 5H), 1.70-1.54 (m, 7H), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.33-1.16 (m, 1H). MS (ESI) m/z 578.3 [M+H]+.
Cpd. No. 98; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.13 (dd, J = 3.9, 2.7 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63-3.47 (m, 4H), 3.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.15-2.96 (m, 4H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.24 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.87-1.40 (m, 8H), 1.31-1.12 (m, 1H). MS (ESI) m/z 573.3 [M+H]+.
Cpd. No. 99; MS (ESI) m/z 541.3 [M+H]+.
Cpd. No. 100; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88-7.74 (m, 2H), 7.57-7.21 (m, 7H), 7.16-6.97 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.28-3.11 (m, 3H), 2.90-2.74 (m, 3H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 5H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H). MS (ESI) m/z 555.2 [M+H]+.
Cpd. No. 253; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.09 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.59-8.45 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 2H), 7.64-7.36 (m, 5H), 7.06-6.82 (m, 2H), 4.61-4.16 (m, 2H), 3.93-3.59 (m, 4H), 3.56-3.36 (m, 2H), 3.27-2.97 (m, 4H), 2.81-2.72 (m, 3H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.52-2.32 (m, 1H), 2.28-2.01 (m, 2H), 2.00-1.52 (m, 9H), 1.51-1.36 (m, 1H). MS (ESI) m/z 663.2 [M+H]+.
Cpd. No. 254; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.10 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57-7.36 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.75 (dd, J = 34.7, 11.9 Hz, 2H), 4.59-4.25 (m, 2H), 3.75-3.59 (m, 4H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 3H), 3.10-2.98 (m, 3H), 2.88-2.55 (m, 3H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.59-1.40 (m, 3H), 1.32-1.12 (m, 1H). MS (ESI) m/z 663.2 [M+H]+.
Cpd. No. 255; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (s, 2H), 7.85 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 2H), 4.17 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.55 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 25.3, 12.3 Hz, 2H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.63 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.06 (m, 4H), 1.94-1.58 (m, 6H), 1.39-1.22 (m, 1H). MS (ESI) m/z 647.3 [M+H]+.
Cpd. No. 256; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57-7.38 (m, 5H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.63 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 4H), 1.49-1.29 (m, 2H). MS (ESI) m/z 647.3 [M+H]+.
Cpd. No. 257; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 3H), 2.69 (dd, J = 13.2, 8.2 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 5H), 1.40-1.20 (m, 2H). MS (ESI) m/z 585.3 [M+H]+.
Cpd. No. 258; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52-7.34 (m, 5H), 6.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57-3.45 (m, 3H), 3.40 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.35 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.16 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.71-1.43 (m, 6H), 1.40-1.24 (m, 3H). MS (ESI) m/z 585.3 [M+H]+.
Cpd. No. 259; MS (ESI) m/z 615.3 [M+H]+.
Cpd. No. 260; MS (ESI) m/z 615.2 [M+H]+.
Cpd. No. 261; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 4H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.44 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.29-2.03 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.87-1.55 (m, 6H), 1.37-1.23 (m, 1H), 1.21-1.12 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z 590.3 [M+H]+.
Cpd. No. 262; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55-7.36 (m, 5H), 6.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 11.0, 4.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25-3.02 (m, 3H), 2.76 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 1H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 5H), 1.48-1.29 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.04-0.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z 590.2 [M+H]+.
Cpd. No. 263; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.24-4.13 (m, 3H), 3.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.54 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.62-1.42 (m, 4H), 1.38-1.26 (m, 1H). MS (ESI) m/z 612.3 [M+H]+.
Cpd. No. 264; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.76 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53-7.36 (m, 4H), 7.31-7.01 (m, 1H), 6.55-6.44 (m, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.15 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 21.5, 12.3 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.08 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.65 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.94 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 3H), 1.52-1.36 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 1H). MS (ESI) m/z 612.3 [M+H]+.
Cpd. No. 265; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57-7.38 (m, 5H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24-3.11 (m, 2H), 3.09 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.30 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.18-1.94 (m, 3H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 5H), 1.40-1.26 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z 562.3 [M+H]+.
Cpd. No. 266; MS (ESI) m/z 562.3 [M+H]+.
Cpd. No. 101; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.71 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31-6.29 (m, 1H), 4.52-4.36 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 6H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.87-2.68 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.81-1.52 (m, 8H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.22 (m, 1H), 1.12-0.83 (m, 1H). MS (ESI) m/z 601.3 [M+H]+.
Cpd. No. 102; MS (ESI) m/z 602.3 [M+H]+.
Cpd. No. 103; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.15 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.50-4.37 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 4H), 3.79-3.69 (m, 3H), 3.53-3.42 (m, 6H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.84-2.67 (m, 1H), 2.51-2.32 (m, 1H), 2.16 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.78-1.52 (m, 8H), 1.50-1.41 (m, 6H), 1.34-1.23 (m, 1H), 1.15-0.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z 616.3 [M+H]+.
Cpd. No. 267; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77 (s, 2H), 7.84 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 6.53-6.49 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.66 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.52-3.43 (m, 4H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.15-2.88 (m, 4H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 3H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 2H). MS (ESI) m/z 648.3 [M+H]+.
Cpd. No. 268; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.37 (m, 5H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.52 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.88 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.42-1.19 (m, 3H). MS (ESI) m/z 648.2 [M+H]+.
Cpd. No. 269; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23- 4.09 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 3H), 3.23- 3.17 (m, 1H), 3.10- 2.95 (m, 2H), 2.80- 2.65 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.36 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.73-1.42 (m, 5H), 1.33-1.23 (m, 2H). MS (ESI) m/z 627.2 [M+H]+.
Cpd. No. 270; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.42-7.38 (m,1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 32.3 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 36.3 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.30 (d, J = 25.8 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 45.8 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 38.3 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 42.0 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 82.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 627.2 [M+H]+.
Cpd. No. 271; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.37-4.22 (m, 2H), 4.14 (t, J = 8.4, 2H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.84 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 3H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 3H), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.33-1.29 (m, 1H), 1.18 (s, 3H). MS (ESI) m/z 642.3 [M+H]+.
Cpd. No. 272; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78-8.77 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 3H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.85-1.52 (m, 5H), 1.39 -1.36 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 1H). MS (ESI) m/z 642.3 [M+H]+.
Cpd. No. 273; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68-7.59 (m, 4H), 7.51-7.40 (m, 3H), 6.81-6.71 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 3H), 3.55-3.41 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.26-2.11 (m, 1H), 2.08-1.51 (m, 7H), 1.45-1.23 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 625.3 [M+H]+.
Cpd. No. 274; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68-7.39 (m, 7H), 6.77-6.50 (m, 2H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24-3.14 (m, 3H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 6H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.24 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.43-1.24 (m, 4H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.99-0.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z 625.3 [M+H]+.
Cpd. No. 275; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77 (s, 2H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.19-4.14 (m, 3H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.07-2.92 (m, 3H), 2.71 (s, 6H), 2.56 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.92 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.82-1.46 (m, 6H), 1.38-1.29 (m, 1H). MS (ESI) m/z 641.3 [M+H]+.
Cpd. No. 276; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 5H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.54 (t, J = 12.0, 2H), 3.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21-3.08 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.77 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.71-1.39 (m, 5H), 1.33-1.24 (m, 1H). MS (ESI) m/z 641.3 [M+H]+.
Cpd. No. 277; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78 (s, 2H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.79 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 3H), 3.26-3.19 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.01-1.53 (m, 9H), 0.69-0.60 (m, 1H). MS (ESI) m/z 657.3 [M+H]+.
Cpd. No. 278; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.49-3.43 (m, 5H), 3.08-2.94 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 1H), 2.93-1.31 (m, 7H), 1.12-0.95 (m, 1H). MS (ESI) m/z 657.3 [M+H]+.
Cpd. No. 279; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.76 (s, 2H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 4H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.52 (t, J = 12.0, 1H), 2.23 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.98 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.84-1.56 (m, 5H), 1.47-1.29 (m, 2H). MS (ESI) m/z 668.3 [M+H]+.
Cpd. No. 280; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77 (s, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.26 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.78-1.55 (m, 3H), 1.46-1.29 (m, 3H). MS (ESI) m/z 668.3 [M+H]+.
Cpd. No. 281; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.21-4.14 (m, 3H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.04 (t, J = 12.8, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.96 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.78-1.68 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.62-1.46 (m, 4H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z 574.2 [M+H]+.
Cpd. No. 282; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 4H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.29-7.05 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.29 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.74-1.58 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H). MS (ESI) m/z 574.2 [M+H]+.
Cpd. No. 283; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 16.0, 1H), 4.20 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.60 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 3H), 3.22 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.54 (m, 9H), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 1H). MS (ESI) m/z 620.3 [M+H]+.
Cpd. No. 284; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23-4.09 (m, 4H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.58 (d, J =13.2, 1H), 3.40-3.34 (m, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 9H), 0.69-0.60 (m, 1H). MS (ESI) m/z 646.3 [M+H]+.
Cpd. No. 285; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 8H), 1.15-1.11 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 1H). MS (ESI) m/z 606.3 [M+H]+.
Cpd. No. 286; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27-4.17 (m, 2H), 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 3H), 3.23 (d, J = 14.4, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.25 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.94-1.58 (m, 8H), 1.33-1.29 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.68-0.59 (m, 1H). MS (ESI) m/z 631.3 [M+H]+.
Cpd. No. 287; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 3H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 3H), 3.63-3.43 (m, 6H), 3.25-3.24 (m, 1H), 3.07 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 5h), 1.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.10-1.00 (m, 1H). MS (ESI) m/z 631.3 [M+H]+.
Cpd. No. 288; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30-4.12 (m, 4H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 3H), 3.23-3.19 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08-1.68 (m, 9H), 1.57 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.34-1.29 (m, 1H), 1.16-1.13 (m, 2H), 1.00-0.97 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 1H). MS (ESI) m/z 648.3 [M+H]+.
Cpd. No. 289; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.17-4.09 (m, 3H), 3.85-3.69 (m, 4H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.18 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07-1.68 (m, 8H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 2H), 1.00-0.98 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 1H). MS (ESI) m/z 634.3 [M+H]+.
Cpd. No. 290; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 3H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.17 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03-1.67 (m, 8H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 670.3 [M+H]+.
Cpd. No. 375; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 6.71 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.30-6.29 (m, 1H), 4.40 (d, J = 12.8, 1H), 4.12-4.08 (m, 3H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.04-1.67 (m, 8H), 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.69-0.59 (m, 1H). MS (ESI) m/z 673.4 [M+H]+.
Cpd. No. 376; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 15.2, 1H), 4.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.14 (t, J = 8.0, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.46 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.72-1.41 (m, 4H), 1.16-1.03 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 1H). MS (ESI) m/z 699.4 [M+H]+.
Cpd. No. 377; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 15.6, 1H), 4.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 3H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.03 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.63-2.57 (s, 1H), 2.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.59-1.34 (m, 4H), 1.22-1.15 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 699.3 [M+H]+.
Cpd. No. 378; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 4H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.19- 4.14 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.95 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 3H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.0 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 11.6, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.37 -2.31 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.48-1.29 (m, 5H), 1.09-1.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z 610.3 [M+H]+.
Cpd. No. 379; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.44 (m, 4H), 7.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45-3.41 (m, 3H), 3.36-3.35 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.08 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.75-1.46 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 3H). MS (ESI) m/z 610.2 [M+H]+.
Cpd. No. 380; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, J = 26.3 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.44-7.33 (m, 4H), 5.03-4.93 (m, 2H), 4.64-4.37 (m, 1H), 4.02-3.73 (m, 1H), 2.99 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.64-1.28 (m, 5H), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.30-0.17 (m, 1H). MS (ESI) m/z 567.3 [M+H]+.
Cpd. No. 29; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.76 (brs, 1H), 8.73 (brs, 3H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 14.0, 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 2H), 3.22 - 3.01 (m, 3H), 2.96 - 2.61 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 4H), 2.01 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.39 (m, 6H), 1.28 - 1.09 (m, 2H). MS (ESI) m/z 462.2 [M+H]+.
Cpd. No. 30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.85 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 6H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 2H), 0.93 - 0.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z 462.2 [M+H]+.
Cpd. No. 31; MS (ESI) m/z 476.3 [M+H]+.
Cpd. No. 32; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (brs, 2H), 8.50 (brs, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.84 - 2.58 (m, 3H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.60 - 1.37 (m, 6H), 1.25 - 1.08 (m, 1H). MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]+
Cpd. No. 33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.05 (m, 3H), 6.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.54 - 4.27 (m, 2H), 4.18 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.82 (m, 3H), 1.77 - 1.58 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 1H). MS (ESI) m/z 487.2 [M+H]+.
Cpd. No. 34; MS (ESI) m/z 492.2 [M+H]+.
Cpd. No. 35; MS (ESI) m/z 445.2 [M+H]+.
Cpd. No. 37; MS (ESI) m/z 433.3 [M+H]+.
Cpd. No. 38; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]+.
Cpd. No. 39; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 1H), 2.33 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 16.0, 5.7 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 3H), 1.66 - 1.46 (m, 5H), 1.37 - 1.14 (m, 1H). MS (ESI) m/z 432.3 [M+H]+
Cpd. No. 40; MS (ESI) m/z 474.3 [M+H]+.
Cpd. No. 41; MS (ESI) m/z 497.3 [M+H]+.
Cpd. No. 42; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 15.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 1H), 2.74 - 2.52 (m, 1H), 2.49 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.09 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.63 (m, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 1H), 1.19 - 1.07 (m, 2H), 1.05 - 0.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z 587.3 [M+H]+.
Cpd. No. 104; MS (ESI) m/z 458.3 [M+H]+.
Cpd. No. 105; MS (ESI) m/z 444.2 [M+H]+.
Cpd. No. 106; MS (ESI) m/z 389.2 [M+H]+.
Cpd. No. 107; MS (ESI) m/z 299.2 [M+H]+.
Cpd. No. 108; MS (ESI) m/z 430.3 [M+H]+.
Cpd. No. 109; MS (ESI) m/z 456.2 [M+H]+.
Cpd. No. 110; MS (ESI) m/z 456.2 [M+H]+.
Cpd. No. 111; MS (ESI) m/z 432.2 [M+H]+.
Cpd. No. 112; MS (ESI) m/z 453.2 [M+H]+.
Cpd. No. 113; MS (ESI) m/z 469.3 [M+H]+.
Cpd. No. 114; MS (ESI) m/z 439.2 [M+H]+.
Cpd. No. 115; MS (ESI) m/z 483.3 [M+H]+.
Cpd. No. 116; MS (ESI) m/z 554.2 [M+H]+.
Cpd. No. 117; MS (ESI) m/z 582.3 [M+H]+.
Cpd. No. 118; MS (ESI) m/z 467.2 [M+H]+.
Cpd. No. 119; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 - 7.82 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 4H), 3.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 4H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.45 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.41 (m, 4H), 1.31 - 1.12 (m, 1H). MS (ESI) m/z 541.3 [M+H]+.
Cpd. No. 120; MS (ESI) m/z 442.3 [M+H]+.
Cpd. No. 121; MS (ESI) m/z 456.3 [M+H]+.
Cpd. No. 122; MS (ESI) m/z 576.2 [M+H]+.
Cpd. No. 123; MS (ESI) m/z 562.2 [M+H]+.
Cpd. No. 124; MS (ESI) m/z 415.2 [M+H]+.
Cpd. No. 125; MS (ESI) m/z 414.2 [M+H]+.
Cpd. No. 126; MS (ESI) m/z 543.2 [M+H]+.
Cpd. No. 127; MS (ESI) m/z 442.2 [M+H]+.
Cpd. No. 293; MS (ESI) m/z 416.2 [M+H]+.
Cpd. No. 294; MS (ESI) m/z 442.2 [M+H]+.
Cpd. No. 295; MS (ESI) m/z 511.2 [M+H]+.
Cpd. No. 296; MS (ESI) m/z 497.2 [M+H]+.
Cpd. No. 297; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.74 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 2H), 1.10 (s, 1H). MS (ESI) m/z 515.3 [M+H]+.
Cpd. No. 298; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 4H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 4H), 2.61 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.22 (dt, J = 15.9, 5.9 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.83 (m, 4H), 1.76 (dd, J = 27.9, 13.3 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.27 (m, 4H), 1.26 - 1.06 (m, 3H). MS (ESI) m/z 458.3 [M+H]+.
Cpd. No. 299; MS (ESI) m/z 543.3 [M+H]+.
Cpd. No. 300; MS (ESI) m/z 543.3 [M+H]+.
Cpd. No. 301; MS (ESI) m/z 571.3 [M+H]+.
Cpd. No. 302; MS (ESI) m/z 543.3 [M+H]+.
Cpd. No. 303; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]+.
Cpd. No. 304; MS (ESI) m/z 494.2 [M+H]+.
Cpd. No. 305; MS (ESI) m/z 376.2 [M+H]+.
Cpd. No. 306; MS (ESI) m/z 471.2 [M+H]+.
Cpd. No. 307; MS (ESI) m/z 485.3 [M+H]+.
Cpd. No. 308; MS (ESI) m/z 504.2 [M+H]+.
Cpd. No. 309; MS (ESI) m/z 504.2 [M+H]+.
Cpd. No. 310; MS (ESI) m/z 594.3 [M+H]+.
Cpd. No. 311; MS (ESI) m/z 594.3 [M+H]+.
Cpd. No. 312; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 0H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.40 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 5H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 24.7, 11.2 Hz, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 1H). MS (ESI) m/z 630.2 [M+H]+.
Cpd. No. 313; MS (ESI) m/z 630.2 [M+H]+.
Cpd. No. 314; MS (ESI) m/z 534.3 [M+H]+
Cpd. No. 315; MS (ESI) m/z 534.3 [M+H]+.
Cpd. No. 316; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 - 2.80 (m, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.59 (m, 5H), 1.51 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 1.04 - 0.95 (m, 2H). MS (ESI) m/z 624.3 [M+H]+.
Cpd. No. 317; MS (ESI) m/z 624.3 [M+H]+.
Cpd. No. 318; MS (ESI) m/z 500.3 [M+H]+.
Cpd. No. 320; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 - 7.34 (m, 5H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 - 4.04 (m, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 5H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.72 - 2.51 (m, 1H), 2.30 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.05 - 0.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z 591.3 [M+H]+.
Cpd. No. 319; MS (ESI) m/z 591.3 [M+H]+.
Cpd. No. 321; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.96 - 7.79 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.22 (m, 5H), 6.55 - 6.33 (m, 2H), 4.29 - 4.00 (m, 2H), 3.85 - 3.56 (m, 4H), 3.51 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.14 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 2H), 1.32 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 0.94 (s, 1H). MS (ESI) m/z 630.3 [M+H]+.
Cpd. No. 322; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.60-7.44 (m, 7H), 7.37 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.47 (d, J =8.8Hz, 2H), 4.16 (t, J = 8.0, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.64 (d, J =12Hz, 1H), 3.54 (d, J =12Hz, 1H), 3.48-3.42 (m, 3H), 3.06(t, J = 11.2Hz, 1H), 2.96 (t, J = 12Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.08 (t, J = 16.4Hz, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 630.3 [M+H]+.
Cpd. No. 381; MS (ESI) m/z 666.3 [M+H]+.
Cpd. No. 382; MS (ESI) m/z 496.3 [M+H]+.
Cpd. No. 383; MS (ESI) m/z 496.3 [M+H]+.
Cpd. No. 384; MS (ESI) m/z 532.2 [M+H]+.
Cpd. No. 385; MS (ESI) m/z 532.2 [M+H]+.
Cpd. No. 386; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]+.
Cpd. No. 387; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]+.
Cpd. No. 388; MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]+.
Cpd. No. 389; MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]+.
Cpd. No. 390; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 (s, 1H), 7.72 - 7.35 (m, 7H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (q, J = 15.6 Hz, 2H), 4.17 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 3.74 (ddd, J = 8.3, 5.7, 3.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.45 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.75 - 1.37 (m, 6H), 1.20 - 1.09 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 1H). MS (ESI) m/z 585.3 [M+H]+.
Cpd. No. 391; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.98 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.31 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 4.01 - 3.79 (m, 3H), 3.48 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.10 - 2.89 (m, 4H), 2.33 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 3H), 1.97 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 7H), 1.62 - 1.50 (m, 3H), 1.46 (dd, J = 13.4, 2.5 Hz, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 523.2 [M+H]+.
Cpd. No. 406; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.76 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.15 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.66 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.06 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.33 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.73 - 1.35 (m, 5H), 1.16 - 0.98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 581.4 [M+H]+.
Cpd. No. 407; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.07 - 4.96 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 3.03 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.27 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.95 - 0.83 (m, 1H). MS (ESI) m/z 576.3 [M+H]+.
Cpd. No. 408; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.41 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.15 (td, J = 8.0, 2.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.06 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 25.4, 21.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.45 (m, 3H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 1H). MS (ESI) m/z 595.3 [M+H]+.
Cpd. No. 409; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 - 7.46 (m, 4H), 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.71 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.46 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.55 (m, 5H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 595.3 [M+H]+.
Cpd. No. 410; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.10 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.73 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.06 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.74 - 1.51 (m, 5H), 1.40 - 1.23 (m, 2H). MS (ESI) m/z 718.4 [M+H]+.
Cpd. No. 411; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 28.9, 15.8 Hz, 2H), 4.15 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.06 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.30 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 4H), 1.47 - 1.27 (m, 1H), 1.17 - 0.97 (m, 2H). MS (ESI) m/z 718.4 [M+H]+.
Cpd. No. 412; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.79 - 4.74 (m, 3H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.18 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.62 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 3H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.04 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 2.27 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.69 - 1.43 (m, 6H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z 662.3 [M+H]+.
Cpd. No. 413; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.46 - 6.38 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 35.2, 15.6 Hz, 2H), 4.03 (td, J = 7.5, 2.2 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.06 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.31 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 3H), 1.45 - 1.29 (m, 1H), 1.17 - 0.98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 608.3 [M+H]+.
Cpd. No. 414; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.73 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 4H), 3.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.15 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.47 (m, 5H), 1.40 - 1.22 (m, 2H). MS (ESI) m/z 608.3 [M+H]+.
Cpd. No. 415; MS (ESI) m/z 515.2 [M+H]+.
Cpd. No. 416; MS (ESI) m/z 515.2 [M+H]+.
Cpd. No. 417; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 4.16 (td, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 7.5, 5.8, 1.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 0H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H). MS (ESI) m/z 565.3 [M+H]+.
Cpd. No. 418; MS (ESI) m/z 565.3 [M+H]+.
Cpd. No. 419; MS (ESI) m/z 572.3 [M+H]+.
Cpd. No. 420; MS (ESI) m/z 572.3 [M+H]+.
Cpd. No. 421; MS (ESI) m/z 610.3 [M+H]+.
Cpd. No. 422; MS (ESI) m/z 543.3 [M+H]+.
Cpd. No. 423; MS (ESI) m/z 543.3 [M+H]+.
Cpd. No. 424; MS (ESI) m/z 624.3 [M+H]+.
Cpd. No. 425; MS (ESI) m/z 624.3 [M+H]+.
하기 본 발명의 화합물(표 5 참조)은 실시예 1-12에 기술된 예시적인 방법, 및/또는 본 기재내용에 비추어 당업계의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조하였으며 표 6에 제공된 바와 같이 ESI-MS로 특성규명하였다.
실시예 14
메닌 결합 친화도
형광 편광(FP) 경쟁 결합 검정을 사용하여 대표적인 메닌 억제제의 결합 친화도를 결정하였다. FAM 표지된 형광 프로브를 MLL1 펩타이드(FAM-MM2)에 기반하여 설계하고 합성하였다. 메닌 단백질에 대한 FAM-MM2의 평형 해리 상수(K d ) 값은 고정된 농도의 형광 프로브 및 완전 포화될 때까지 증가하는 농도의 단백질로 이루어진 혼합물의 총 형광 편광을 모니터링함으로써 단백질 포화도 실험으로부터 구하였다. 단백질의 연속 희석물을 검정 완충액(0.02% 소 γ-글로불린 및 4% DMSO를 갖는 PBS. 0.01% Triton X-100을 검정 직전에 가하였다) 중에서 200 ml의 최종 용적으로 되도록 FAM-MM2와 혼합하였다. 최종 FAM-MM2 농도는 2 nM이었다. 플레이트를 평형을 보장하도록 부드럽게 진탕시키면서 실온에서 30분 동안 배양하였다. 밀리편광 단위 (mP)의 FP 값은 485 nm의 여기 파장 및 530 nm의 방출 파장에서 Microfluor 196-웰, 흑색, v-바닥 플레이트 (Thermo Scientific, Waltham, MA)에서 Infinite M-1000 플레이트 판독기 (Tecan U.S., Research Triangle Park, NC)를 사용하여 측정하였다. Graphpad Prism 6.0 소프트웨어 (Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 단백질 농도의 함수로서 에스자형(sigmoidal) 용량-의존적 FP 증가를 피팅함으로써 계산되는 FAM-MM2의 K d 값은 1.4 nM로 결정된다.
대표적인 본 발명의 화합물의 IC50 (표 3 참조), 및 K i 값은 경쟁 결합 실험에서 구하였다. DMSO 중의 시험된 화합물 5 ㎕ 및 검정 완충액 중의 예비배양된 단백질/프로브 복합체 용액 195 ㎕의 혼합물을 검정 플레이트에 가하고, 이를 부드럽게 진탕시키면서 실온에서 30분 동안 배양하였다. 메닌 단백질의 최종 농도는 4 nM이었으며, 최종 프로브 농도는 2 nM이다. 단백질/프로브 복합체 만을 함유하는 음성 대조군 (0% 억제에 상응함), 및 유리 프로브 만을 함유하는 양성 대조군 (100% 억제에 상응함)을 각각의 검정 플레이트에서 배양하였다. FP 값을 상기한 바와 같이 측정하였다. IC50 값은 경쟁 곡선의 비선형 회귀 적합도(nonlinear regression fitting)에 의해 구하였다.
실시예 15
세포 성장 억제
대표적인 메닌 억제제의 세포 성장 억제 활성은 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정을 사용하여 결정하였다. 세포를 384-웰 백색 불투명 세포 배양 플레이트에 연속 희석된 화합물과 함께 2,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고 37℃에서 95% 공기 및 5% CO2의 대기에서 4일간 배양하였다. 세포 생존력은 제조자의 지침에 따라 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정 키트 (Promega, Madison, WI)를 사용하여 결정하였다. 간략하게, 세포 배양 배지의 용적과 같은 용적의 CellTiter-Glo® 시약을 각 웰에 가한 다음, 플레이트를 실온에서 10-20분 동안 배양하였다. 발광 신호를 Tecan Infinite M1000 multimode 마이크로플레이트 판독기 (Tecan, Morrisville, NC)를 사용하여 측정하였다. 절반 최대 억제 농도(IC50)를 GraphPad Prism 5 소프트웨어 (GraphPad Software, La Jolla, CA)를 사용하여 계산하였다.
실시예 16
작용 메카니즘 연구
MOLM-13 또는 MV4-11 세포를 6-웰 플레이트에서 2 ml의 배양 배지에서 500,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고 제시된 바와 같은 농도로 Cpd. No. 210 또는 Cpd. No. 366으로 처리하였다. 처리한지 약 4일 후, 세포를 수확하고 각 유전자의 발현을 qPCR로 측정하였다.
MOLM-13 세포에서, Cpd. No. 210 및 Cpd. No. 366은 처리한지 4일후 MEIS1을 감소시켰다. 이들 화합물은 또한 용량 의존적인 방식으로 HOX7 및 HOX10을 감소시켰다. Cpd. No. 366은 고농도에서 MYB 유전자를 감소시킬 수 있다. MYB는 조혈작용의 조절에 있어서 필수적인 역할을 하는 단백질을 암호화한다. 도 1 참조.
MV4-11 세포에서, Cpd. No. 210 및 Cpd. No. 366은 처리한지 4일후 MEIS1을 감소시켰다. 이들 화합물은 또한 용량 의존적인 방식으로 HOX10을 감소시켰다. MV4-11 세포에서의 HOX7의 수준이 낮기 때문에, HOX7에 대한 이들 화합물의 효과는 HOX10의 경우만큼 강력하지는 않다. Cpd. No. 210 및 Cpd. No. 366은 시험된 농도에서 치료한지 4일 후 MYB에 대해서는 효과가 없다. 도 2 참조.
실시예 17
작용 메카니즘 연구
MOLM-13 세포를 6-웰 플레이트에서 2 ml의 배양 배지에서 500,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고 제시된 바와 같은 농도로 Cpd. No. 366 또는 Cpd. No. 238로 처리하였다. 처리한지 약 66시간 후, 세포를 수확하고 각 유전자의 발현을 qPCR로 측정하였다.
MOLM-13 세포에서, Cpd. No. 366 또는 Cpd. No. 238은 처리한지 66시간 후 MEIS1을 감소시켰다. 이들 화합물은 또한 용량 의존적인 방식으로 HOX7 및 HOX10을 감소시켰다. 화합물은 CD11b를 암호화하는 유전자인 ITGAM에 대해서는 효과를 갖지 않았다. 도 3 참조.
실시예 18
작용 메카니즘 연구
MOLM-13 또는 MV4-11 세포를 6-웰 플레이트에서 2 ml의 배양 배지에서 500,000-800,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고 제시된 바와 같은 농도로 Cpd. No. 366 또는 Cpd. No. 215로 처리하였다. 처리한지 약 40시간 후, 세포를 수확하고 각 유전자의 발현을 qPCR로 측정하였다.
MOLM-13 세포에서, Cpd. No. 366은 처리한지 약 40시간 후 MEIS1을 감소시켰다. Cpd. No. 366은 또한 용량 의존적인 방식으로 모든 시험된 HOX 유전자를 감소시켰다. Cpd. No. 215는 HOX9 유전자에 대한 것을 제외하고는 유사한 효과를 갖는다. 도 4 참조.
MV4-11 세포에서, Cpd. No. 366은 처리한지 약 40시간 후 MEIS1을 감소시켰다. Cpd. No. 366은 또한 HOX10 및 HOX11 유전자를 상당히 감소시켰다. Cpd. No. 366 및 Cpd. No. 215 중 어느 것도 시험된 농도에서 및 처리한지 약 40시간 후 HOX7 유전자에 대해 효과를 나타내지 않았다. 도 5 참조.
본원에 제공된 사안의 방법, 화합물, 및 조성물이 충분히 기술되어 있지만, 당업계의 숙련가들은 이들이 본원에 제공된 방법, 화합물, 및 조성물 또는 이의 임의의 실시형태의 범위에 영향을 미치지 않으면서 조건, 제형화, 및 다른 파라미터의 광범위한 등가 범위 내에서 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 충분히 전문이 본원에 참고로 포함된다.
Claims (97)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
는 융합된 티에닐 또는 융합된 페닐 그룹이고,
G는
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
W1은 부재하거나 -CH2-이고;
Z1은 -C(R)(-E1-R4a)-, -N(-E1-R4a)- 및 -C[-N(-E2-R4b)(R4h)](R5a)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
W2는 부재하거나 -CH2-이고;
Z2는 -N(-E3-R4c)- 및 -C[-N(-E4-R4d)(R4i)](R5b)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
W3은 부재하거나 -CH2-이고;
Z3은 -N(-E5-R4e)- 및 -C[-N(-E6-R4f)(R4j)](R5c)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
은 단일 또는 이중 결합이고, 단
가 이중 결합인 경우, R6h 및 R6i는 부재하며;
Q1 및 Q2은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
X-Y는
-N(R1a)-C(=O)-;
-C(=O)-O-;
-C(=O)-N(R1b)-;
-CH2N(R1c)-CH2-;
-C(=O)N(R1d)-CH2-;
-CH-2CH2-N(R1e)-;
-CH2N(R1f)-C(=O)-; 및
-CH2O-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
X 및 Y는 화학 결합을 형성하지 않고,
X는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 시아노, 하이드록시, 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, 및 E10은 각각 독립적으로 -C(=O)-, -C(=O)N(R13)-, -[C(R14a)(R14b)]mO-, -C[(R14a)(R14b)]mN(R15)-, -[C(R14c)(R14d)]n-, -CH2(=O)-, 및 -S(=O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, 및 E10은 각각 독립적으로 부재하고;
R은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1a는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1b는 수소, 알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1c는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로아릴)알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 및 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1d는 수소, 알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1e는 수소, 알킬, 및 (아릴옥시)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1f는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g, R4k, R4l, 및 R4m은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, (헤테로사이클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4h, R4i, 및 R4j는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, 및 R6h는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6i는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, 및 R7f는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7g는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8e는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12는 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 및 -NHC(=O)-R16으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 2, 3, 4, 또는 5이고,
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고,
R13은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14c 및 R14d는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R15는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16은 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 II
- 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 III
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, G가 G-1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, G가 G-2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, G가 G-3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, G가 G-4인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, G가 G-5인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, G가 G-6인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, G가 G-7인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제4항에 있어서, W1이 부재하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제5항에 있어서, W2가 부재하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제6항에 있어서, W3이 부재하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제4항 또는 제11항에 있어서,가 단일 결합이고 R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, 및 R6i가 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제14항에 있어서, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, 및 R6i가 각각 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제5항 또는 제12항에 있어서, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, 및 R7g가 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제16항에 있어서, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, 및 R7g가 각각 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제6항 또는 제13항에 있어서, R8a, R8b, R8c, R8d, 및 R8e가 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제18항에 있어서, R8a, R8b, R8c, R8d, 및 R8e가 각각 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, G가
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단 Q1이 N이고 Q2가 CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물. - 제1항 내지 제3항 또는 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 독립적으로 -C(=O)-, -C(=O)N(R13)-, -[C(R14a)(R14b)]mO-, -[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-, -[C(R14c)(R14d)]n-, -CH2(=O)-, 및 -S(=O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제21항에 있어서, E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -C(=O)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제21항에 있어서, E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -C(=O)N(R13)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제21항에 있어서, E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -[C(R14a)(R14b)]mO-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제21항에 있어서, E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제21항에 있어서, E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -[C(R14c)(R14d)]n-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제26항에 있어서, n이 1이고 R14c 및 R14d가 각각 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제21항에 있어서, E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -CH2(=O)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제21항에 있어서, E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 -S(=O)2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 및 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, E1, E2, E3, E4, E5, E6, 및 E7이 각각 부재하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 및 제20항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 독립적으로 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제31항에 있어서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제31항에 있어서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 임의로 치환된 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제31항에 있어서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 임의로 치환된 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제31항에 있어서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 임의로 치환된 헤테로사이클로인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제31항에 있어서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제31항에 있어서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 아르알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제31항에 있어서, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, 및 R4g가 각각 (헤테로아릴)알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 IV
.
- 제39항에 있어서, E1이 -[C(R14a)(R14b)]mO-이고 R4a가 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제40항에 있어서, 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 V
위의 화학식 V에서,
R16a는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, (사이클로알킬)알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클로설포닐, 설폰아미도, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 카복스아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 카복시, 및 카복시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16b는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제39항에 있어서, E1이 -C(R14c)(R14d)n-이고 R4a가 치환된 C4-6 헤테로사이클로인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제42항에 있어서, n이 1이고 R14c 및 R14d가 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제43항에 있어서, 화학식 VIi의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 VIi
위의 화학식 VIi에서,
R17a는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, (사이클로알킬)알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클로설포닐, 설폰아미도, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 카복스아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 카복시, 및 카복시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R17b 및 R17c는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. - 제44항에 있어서,
R17a가 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R17b 및 R17c가 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물. - 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제46항에 있어서, R2가 치환되지 않은 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제46항에 있어서, R2가 치환된 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제48항에 있어서, R2가 화학식 VII의 치환된 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 VII
위의 화학식 VII에서,
R18은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알킬카보닐옥시, 사이클로알킬카보닐옥시, 아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, (헤테로사이클로)알킬, -OC(=O)-아미노, -N(R19a)C(=O)-R19b, 및 -N(R20a)SO2-R20b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19a 는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19b는 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R20a는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R20b는 아미노, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제49항에 있어서, R18이 알킬카보닐옥시, 사이클로알킬카보닐옥시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (카복스아미도)알킬, 및 (헤테로사이클로)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제50항에 있어서, R18이 -OC(=O)-아미노 및 -NHC(=O)-R19b로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제46항에 있어서, R2가
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, "*"가 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물. - 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 VIII
- 제53항에 있어서, 다음 화학식 중의 어느 하나 이상을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
,
,
화학식 VIII-A 화학식 VIII-B 화학식 VIII-C
,
,
화학식 VIII-D 화학식 VIII-E 화학식 VIII-F
및
화학식 VIII-G 화학식 VIII-H - 제1항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, X-Y가 -N(R1a)-C(=O)-; -C(=O)-O-; -C(=O)-N(R1b)-; -CH2N(R1c)-CH2-; -C(=O)N(R1d)-CH2-; -CH-2CH2-N(R1e)-; -CH2N(R1f)-C(=O)-; 및 -CH2O-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제55항에 있어서, X-Y가 -N(R1a)-C(=O)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제55항에 있어서, X-Y가 -C(=O)-O-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제55항에 있어서, X-Y가 -C(=O)-N(R1b)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제55항에 있어서, X-Y가 -CH2N(R1c)-CH2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제55항에 있어서, X-Y가 -C(=O)N(R1d)-CH2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제55항에 있어서, X-Y가 -CH2CH2-N(R1e)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제55항에 있어서, X-Y가 -CH2N(R1f)-C(=O)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제55항에 있어서, X-Y가 -CH2O-CH2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 화학 결합을 형성하지 않고 X가 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제64항에 있어서, Y가 시아노 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제65항에 있어서, Y가 시아노인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제65항에 있어서, Y가 -CH2-R12인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제53항에 있어서, 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 IX
위의 화학식 IX에서,
X-Y는 -CH2N(R1c)-CH2-이거나,
X 및 Y는 화학 결합을 형성하지 않고,
X는 수소이고;
Y는 -CN 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1c는 C1-3 알킬이고;
R12는 아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R17a는 클로로, 시아노, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R18은 -OC(=O)-아미노 및 -NHC(=O)-R19b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19b는 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제68항에 있어서, 다음 화학식 중의 어느 하나 이상을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
,
,
화학식 IX-A 화학식 IX-B 화학식 IX-C
,
,
화학식 IX-D 화학식 IX-E 화학식 IX-F
및
화학식 IX-G 화학식 IX-H - 제68항 또는 제69항에 있어서,
X-Y가 -CH2N(R1c)-CH2-이고;
R1c가 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물. - 제68항에 있어서, 화학식 Xi의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
화학식 Xi
위의 화학식 Xi에서,
Y는 시아노 및 -CH2-R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12는 아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R17a는 클로로, 시아노, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 헤테로아릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R17b 및 R17c는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R18은 -OC(=O)-아미노 및 -NHC(=O)-R19b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19b는 아미노, 알콕시, 알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R24는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제71항에 있어서, 다음 화학식 중의 어느 하나 이상을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
,
,
화학식 Xi-A 화학식 Xi-B
,
화학식 Xi-D 화학식 Xi-E
및
화학식 Xi-G 화학식 Xi-H - 제1항에 있어서, 표 1의 화합물 중의 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제73항에 있어서, 표 2 또는 표 5의 화합물 중의 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효량의 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 암, 만성 자가면역 장애(chronic autoimmune disorder), 염증성 상태(inflammatory condition), 증식성 장애 (proliferative disorder), 폐혈증, 및 바이러스 감염을 갖는 환자에게 투여함을 포함하여, 환자를 치료하는 방법.
- 제76항에 있어서, 상기 환자가 암을 갖는 방법.
- 제77항에 있어서, 상기 암이 부신암, 세엽 세포 암종, 청 신경종, 말단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거대핵세포성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 선암종, 선낭 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 선평편 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격적 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 포상 횡문근육종, 포상 연부 육종, 법랑아세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선 암, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 유기형 간상 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담관 암, 방광 암, 모세포종, 골암, 브렌너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 상피내암, 암육종, 연골 종양, 백악종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암종, 맥락막총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부 암, 결장직장 암, 디고스병, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 거대 B-세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 미분화세포종, 배아 암종, 내분비선 신생물, 내배엽동 종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포성 림프종, 소포성 갑상선 암, 신경절세포종, 위장 암, 생식 세포 종양, 임신성 융모암종, 거대 세포 섬유모세포종, 뼈의 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모양 세포성 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈관학적 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성검정 사마귀, 치사성 정중부 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유조직구종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 맨틀 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 생식 세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선 암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액양 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경집종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구 암, 핍지성상세포종, 핍지신경교종, 호산과립세포종, 시신경초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소 암, 판코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종신경교종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구 림프종, 1차 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 복막 암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막 가성점액종, 신세포 암종, 신수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-성선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 소형 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평상피 세포 암종, 활막 육종, 세자리 질환, 소장 암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 포막종, 갑상선 암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막관 암, 비뇨생식기 암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양(Warthin's tumor), 및 빌름스 종양(Wilm's tumor)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제77항에 있어서, 상기 암이 급성 단핵구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 혼합형 백혈병, NUT-정중부 암종, 다발성 골수종, 소세포 폐암(SCLC), 신경모세포종, 버킷 림프종, 자궁경부 암, 식도암, 난소 암, 결장직장 암, 전립선암, 및 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제76항 내지 제79항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 상태의 치료에 유용한 치료학적 유효량의 제2 치료제를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
- 제75항에 있어서, 암, 만성 자가면역 장애, 염증성 상태, 증식성 장애, 폐혈증, 또는 바이러스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제81항에 있어서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제82항에 있어서, 상기 암이 부신암, 세엽 세포 암종, 청 신경종, 말단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거대핵세포성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 선암종, 선낭 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 선평편 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격적 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 포상 횡문근육종, 포상 연부 육종, 법랑아세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선 암, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 유기형 간상 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담관 암, 방광 암, 모세포종, 골암, 브렌너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 상피내암, 암육종, 연골 종양, 백악종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암종, 맥락막총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부 암, 결장직장 암, 디고스병, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 거대 B-세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 미분화세포종, 배아 암종, 내분비선 신생물, 내배엽동 종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포성 림프종, 소포성 갑상선 암, 신경절세포종, 위장 암, 생식 세포 종양, 임신성 융모암종, 거대 세포 섬유모세포종, 뼈의 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모양 세포성 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈관학적 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성검정 사마귀, 치사성 정중부 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유조직구종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 맨틀 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 생식 세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선 암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액양 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경집종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구 암, 핍지성상세포종, 핍지신경교종, 호산과립세포종, 시신경초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소 암, 판코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종신경교종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구 림프종, 1차 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 복막 암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막 가성점액종, 신세포 암종, 신수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-성선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 소형 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평상피 세포 암종, 활막 육종, 세자리 질환, 소장 암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 포막종, 갑상선 암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막관 암, 비뇨생식기 암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 빌름스 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제82항에 있어서, 상기 암이 급성 단핵구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 혼합형 백혈병, NUT-정중부암종, 다발성 골수종, 소세포 폐암(SCLC), 신경모세포종, 버킷 림프종, 자궁경부 암, 식도암, 난소 암, 결장직장 암, 전립선암, 및 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 있어서, 암, 만성 자가면역 장애, 염증성 상태, 증식성 장애, 폐혈증, 또는 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
- 제85항에 있어서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
- 제86항에 있어서, 상기 암이 부신암, 세엽 세포 암종, 청 신경종, 말단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거대핵세포성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 선암종, 선낭 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 선평편 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격적 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 포상 횡문근육종, 포상 연부 육종, 법랑아세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선 암, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 유기형 간상 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담관 암, 방광 암, 모세포종, 골암, 브렌너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 상피내암, 암육종, 연골 종양, 백악종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암종, 맥락막총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부 암, 결장직장 암, 디고스병, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 거대 B-세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 미분화세포종, 배아 암종, 내분비선 신생물, 내배엽동 종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포성 림프종, 소포성 갑상선 암, 신경절세포종, 위장 암, 생식 세포 종양, 임신성 융모암종, 거대 세포 섬유모세포종, 뼈의 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모양 세포성 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈관학적 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성검정 사마귀, 치사성 정중부 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유조직구종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 맨틀 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 생식 세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선 암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액양 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경집종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구 암, 핍지성상세포종, 핍지신경교종, 호산과립세포종, 시신경초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소 암, 판코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종신경교종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구 림프종, 1차 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 복막 암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막 가성점액종, 신세포 암종, 신수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-성선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 소형 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평상피 세포 암종, 활막 육종, 세자리 질환, 소장 암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 포막종, 갑상선 암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막관 암, 비뇨생식기 암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 빌름스 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제86항에 있어서, 상기 암이 급성 단핵구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 혼합형 백혈병, NUT-정중부암종, 다발성 골수종, 소세포 폐암 (SCLC), 신경모세포종, 버킷 림프종, 자궁경부 암, 식도암, 난소 암, 결장직장 암, 전립선암, 및 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 암, 만성 자가면역 장애, 염증성 상태, 증식성 장애, 폐혈증, 또는 바이러스 감염의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도.
- 제89항에 있어서, 암의 치료를 위한 용도.
- 제90항에 있어서, 상기 암이 부산암, 세엽 세포 암종, 청 신경종, 말단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거대핵세포성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 선암종, 선낭 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 선평편 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격적 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 포상 횡문근육종, 포상 연부 육종, 법랑아세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선 암, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 유기형 간상 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담관 암, 방광 암, 모세포종, 골암, 브렌너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 상피내암, 암육종, 연골 종양, 백악종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암종, 맥락막총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부 암, 결장직장 암, 디고스병, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 거대 B-세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 미분화세포종, 배아 암종, 내분비선 신생물, 내배엽동 종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포성 림프종, 소포성 갑상선 암, 신경절세포종, 위장 암, 생식 세포 종양, 임신성 융모암종, 거대 세포 섬유모세포종, 뼈의 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모양 세포성 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈관학적 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성검정 사마귀, 치사성 정중부 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유조직구종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 맨틀 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 생식 세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선 암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액양 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경집종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구 암, 핍지성상세포종, 핍지신경교종, 호산과립세포종, 시신경초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소 암, 판코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종신경교종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구 림프종, 1차 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 복막 암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막 가성점액종, 신세포 암종, 신수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-성선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 소형 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평상피 세포 암종, 활막 육종, 세자리 질환, 소장 암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 포막종, 갑상선 암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막관 암, 비뇨생식기 암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 빌름스 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
- 제90항에 있어서, 상기 암이 급성 단핵구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 혼합형 백혈병, NUT-정중부암종, 다발성 골수종, 소세포 폐암 (SCLC), 신경모세포종, 버킷 림프종, 자궁경부 암, 식도암, 난소 암, 결장직장 암, 전립선암, 및 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
- 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 및 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 암, 만성 자가면역 장애, 염증성 상태, 증식성 장애, 폐혈증, 또는 바이러스 감염을 갖는 환자에게 투여하기 위한 지침서(instruction)를 포함하는 키트(kit).
- 제93항에 있어서, 상기 환자가 암을 갖는 키트.
- 제94항에 있어서, 상기 암이 부신암, 세엽 세포 암종, 청 신경종, 말단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거대핵세포성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 선암종, 선낭 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 선평편 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격적 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 포상 횡문근육종, 포상 연부 육종, 법랑아세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선 암, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 유기형 간상 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담관 암, 방광 암, 모세포종, 골암, 브렌너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 상피내암, 암육종, 연골 종양, 백악종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암종, 맥락막총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부 암, 결장직장 암, 디고스병, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 거대 B-세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 미분화세포종, 배아 암종, 내분비선 신생물, 내배엽동 종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포성 림프종, 소포성 갑상선 암, 신경절세포종, 위장 암, 생식 세포 종양, 임신성 융모암종, 거대 세포 섬유모세포종, 뼈의 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종, 글루카곤종, 성선모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모양 세포성 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈관학적 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성검정 사마귀, 치사성 정중부 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유조직구종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 맨틀 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 생식 세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선 암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액양 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경집종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구 암, 핍지성상세포종, 핍지신경교종, 호산과립세포종, 시신경초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소 암, 판코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종신경교종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구 림프종, 1차 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 복막 암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막 가성점액종, 신세포 암종, 신수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-성선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 소형 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평상피 세포 암종, 활막 육종, 세자리 질환, 소장 암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 포막종, 갑상선 암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막관 암, 비뇨생식기 암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 빌름스 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 키트.
- 제94항에 있어서, 상기 암이 급성 단핵구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 혼합형 백혈병, NUT-정중부암종, 다발성 골수종, 소세포 폐암 (SCLC), 신경모세포종, 버킷 림프종, 자궁경부 암, 식도암, 난소 암, 결장직장 암, 전립선암, 및 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 키트.
- 제93항 내지 제96항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 키트.
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