KR20240006542A - 치환된 스피로 유도체 - Google Patents
치환된 스피로 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240006542A KR20240006542A KR1020237038500A KR20237038500A KR20240006542A KR 20240006542 A KR20240006542 A KR 20240006542A KR 1020237038500 A KR1020237038500 A KR 1020237038500A KR 20237038500 A KR20237038500 A KR 20237038500A KR 20240006542 A KR20240006542 A KR 20240006542A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- het
- substituted
- group
- mmol
- Prior art date
Links
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 261
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 261
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 198
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 143
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 110
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 79
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 78
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 70
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 65
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 59
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- -1 -OH Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 30
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 101150029107 MEIS1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 101150033506 HOX gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101100237041 Homo sapiens MEIS1 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008717 T-cell large granular lymphocyte leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 101710169972 Menin Proteins 0.000 abstract description 42
- 102100030550 Menin Human genes 0.000 abstract description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 16
- 102100022103 Histone-lysine N-methyltransferase 2A Human genes 0.000 abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 6
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 abstract description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 5
- 101001045846 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2A Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 327
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 327
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 276
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 143
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 129
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 93
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 91
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 86
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 85
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 74
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 70
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 67
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 25
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 15
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- FYCBRGMZDWYEHI-UHFFFAOYSA-N oxetane-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1COC1 FYCBRGMZDWYEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 12
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 10
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 8
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 5
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 5
- 102100036220 PC4 and SFRS1-interacting protein Human genes 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 5
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 5
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010093345 lens epithelium-derived growth factor Proteins 0.000 description 5
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 4
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 4
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 4
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 3
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 3
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 3
- DDNXKTJTQXVOLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloropyrimidin-5-yl)oxy-N-ethyl-5-fluoro-N-propan-2-ylbenzamide Chemical compound ClC1=NC=NC=C1OC1=C(C(=O)N(C(C)C)CC)C=C(C=C1)F DDNXKTJTQXVOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 3
- MINMDCMSHDBHKG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[6-methoxy-2-(2-methoxyimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)-1-benzofuran-4-yl]oxymethyl]-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]morpholine Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(=C(S1)C)N=C1N1CCOCC1 MINMDCMSHDBHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700041619 Myeloid Ecotropic Viral Integration Site 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000047831 Myeloid Ecotropic Viral Integration Site 1 Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 3
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 3
- BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L nickel(2+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Ni+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UJIOQJJFPYXAEM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[3.4]octane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC21CNCC2 UJIOQJJFPYXAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHKUFWFVZIIVDL-UHFFFAOYSA-N 3,5,6-trichloro-1,2,4-triazine Chemical compound ClC1=NN=C(Cl)C(Cl)=N1 YHKUFWFVZIIVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021660 60S ribosomal protein L28 Human genes 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073150 Multiple endocrine neoplasia Type 1 Diseases 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050009586 Ribosomal protein L28 Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- PUCNIGULRFJAIC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2(CNC2)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUCNIGULRFJAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJALRZQHRXFXRD-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,6-diazaspiro[3.4]octane-6-carboxylate Chemical compound C1CC2(CNC2)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UJALRZQHRXFXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 2
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDXAOIHMPDWQIU-UHFFFAOYSA-N oxetane-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCO1 WDXAOIHMPDWQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N (3r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HRMRQBJUFWFQLX-ZETCQYMHSA-N (3s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BWRWNUQAQPAYCK-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-methoxypyrrolidine Chemical compound CO[C@H]1CCNC1 BWRWNUQAQPAYCK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C(O)=O)C1 NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(C)(C)C YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JJDUHFSDEPSCOX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound CNC(=O)C(C)(C)Br JJDUHFSDEPSCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBIHPWDLJCHSB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxycyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1(OC)CC(C(O)=O)C1 FUBIHPWDLJCHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDCBNXQNYXXEO-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-furo[3,4-c]pyrrole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OCC2CNCC21 AZDCBNXQNYXXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDQXQOPXOLCHL-UHFFFAOYSA-N 3,4,6-trichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)N=N1 LJDQXQOPXOLCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNKXYWGZCNBCH-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC(O)=O JTNKXYWGZCNBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLIZBBURXQODR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(F)(C(O)=O)C1 FJLIZBBURXQODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPFGRYFMMHDHGA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1I GPFGRYFMMHDHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGJUBVJZKNTGRC-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2CNCCC2=C1 WGJUBVJZKNTGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWAYTBDMJFIQT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=NNC1=O UYWAYTBDMJFIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1O JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001209435 Actus Species 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FRFDXQWNDZMREB-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FRFDXQWNDZMREB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YIGLXQRFQVWFEY-NRPADANISA-N Ala-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YIGLXQRFQVWFEY-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JEPNLGMEZMCFEX-QSFUFRPTSA-N Ala-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C)N JEPNLGMEZMCFEX-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N Ala-Leu-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- 108010011667 Ala-Phe-Ala Proteins 0.000 description 1
- RNHKOQHGYMTHFR-UBHSHLNASA-N Ala-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 RNHKOQHGYMTHFR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- FQNILRVJOJBFFC-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FQNILRVJOJBFFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZVWXMTTZJKBJCI-BHDSKKPTSA-N Ala-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 ZVWXMTTZJKBJCI-BHDSKKPTSA-N 0.000 description 1
- XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N Ala-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- BVLPIIBTWIYOML-ZKWXMUAHSA-N Ala-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BVLPIIBTWIYOML-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- DPXDVGDLWJYZBH-GUBZILKMSA-N Arg-Asn-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O DPXDVGDLWJYZBH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GIVWETPOBCRTND-DCAQKATOSA-N Arg-Gln-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O GIVWETPOBCRTND-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OBFTYSPXDRROQO-SRVKXCTJSA-N Arg-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OBFTYSPXDRROQO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N Arg-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N Arg-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- OVQJAKFLFTZDNC-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OVQJAKFLFTZDNC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FBXMCPLCVYUWBO-BPUTZDHNSA-N Arg-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FBXMCPLCVYUWBO-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- HZPSDHRYYIORKR-WHFBIAKZSA-N Asn-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HZPSDHRYYIORKR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- IYVSIZAXNLOKFQ-BYULHYEWSA-N Asn-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IYVSIZAXNLOKFQ-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- OPEPUCYIGFEGSW-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OPEPUCYIGFEGSW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XLDMSQYOYXINSZ-QXEWZRGKSA-N Asn-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XLDMSQYOYXINSZ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- SDHFVYLZFBDSQT-DCAQKATOSA-N Asp-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SDHFVYLZFBDSQT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N Asp-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- LDGUZSIPGSPBJP-XVYDVKMFSA-N Asp-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LDGUZSIPGSPBJP-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N Asp-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FMDCYTBSPZMPQE-JBDRJPRFSA-N Cys-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMDCYTBSPZMPQE-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100477411 Dictyostelium discoideum set1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- OFPWCBGRYAOLMU-AVGNSLFASA-N Gln-Asp-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OFPWCBGRYAOLMU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N Gln-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- ZXGLLNZQSBLQLT-SRVKXCTJSA-N Gln-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZXGLLNZQSBLQLT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N Gln-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HLRLXVPRJJITSK-IFFSRLJSSA-N Gln-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HLRLXVPRJJITSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FHPXTPQBODWBIY-CIUDSAMLSA-N Glu-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FHPXTPQBODWBIY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VPKBCVUDBNINAH-GARJFASQSA-N Glu-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O VPKBCVUDBNINAH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N Glu-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N Glu-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N Gly-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN)C(O)=O QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SWQALSGKVLYKDT-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SWQALSGKVLYKDT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N Gly-Ile-Ala Natural products NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(C)C(O)=O SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N Gly-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NQKRILCJYCASDV-QWRGUYRKSA-N His-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 NQKRILCJYCASDV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- WTJBVCUCLWFGAH-JUKXBJQTSA-N His-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N WTJBVCUCLWFGAH-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- SVVULKPWDBIPCO-BZSNNMDCSA-N His-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SVVULKPWDBIPCO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- XHQYFGPIRUHQIB-PBCZWWQYSA-N His-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XHQYFGPIRUHQIB-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- CGAMSLMBYJHMDY-ONGXEEELSA-N His-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N CGAMSLMBYJHMDY-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 1
- 108050002855 Histone-lysine N-methyltransferase 2A Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102100021090 Homeobox protein Hox-A9 Human genes 0.000 description 1
- 101000676271 Homo sapiens 60S ribosomal protein L28 Proteins 0.000 description 1
- 101001013393 Homo sapiens Homeobox protein Meis1 Proteins 0.000 description 1
- 101001024703 Homo sapiens Nck-associated protein 5 Proteins 0.000 description 1
- QLRMMMQNCWBNPQ-QXEWZRGKSA-N Ile-Arg-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)O)N QLRMMMQNCWBNPQ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- RGSOCXHDOPQREB-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asp-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N RGSOCXHDOPQREB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- AWTDTFXPVCTHAK-BJDJZHNGSA-N Ile-Cys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AWTDTFXPVCTHAK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- XHBYEMIUENPZLY-GMOBBJLQSA-N Ile-Pro-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XHBYEMIUENPZLY-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- BZUOLKFQVVBTJY-SLBDDTMCSA-N Ile-Trp-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N BZUOLKFQVVBTJY-SLBDDTMCSA-N 0.000 description 1
- 238000012351 Integrated analysis Methods 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N Leu-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- OZTZJMUZVAVJGY-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N OZTZJMUZVAVJGY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QQUJSUFWEDZQQY-AVGNSLFASA-N Lys-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QQUJSUFWEDZQQY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KYNNSEJZFVCDIV-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KYNNSEJZFVCDIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MTBLFIQZECOEBY-IHRRRGAJSA-N Lys-Met-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O MTBLFIQZECOEBY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 101150050678 MEN1 gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMUMFDBUVOZOY-GUBZILKMSA-N Met-Arg-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QDMUMFDBUVOZOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OOSPRDCGTLQLBP-NHCYSSNCSA-N Met-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOSPRDCGTLQLBP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N Met-Gly-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WPTHAGXMYDRPFD-SRVKXCTJSA-N Met-Lys-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WPTHAGXMYDRPFD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108091008758 NR0A5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036946 Nck-associated protein 5 Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVYOMJYNRJZQI-UHFFFAOYSA-N OC(=O)N1CC2(C1)CCNC2 Chemical compound OC(=O)N1CC2(C1)CCNC2 MWVYOMJYNRJZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 102000009353 PWWP domains Human genes 0.000 description 1
- 108050000223 PWWP domains Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N Phe-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YRKFKTQRVBJYLT-CQDKDKBSSA-N Phe-Ala-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YRKFKTQRVBJYLT-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- LWPMGKSZPKFKJD-DZKIICNBSA-N Phe-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LWPMGKSZPKFKJD-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- NPLGQVKZFGJWAI-QWHCGFSZSA-N Phe-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O NPLGQVKZFGJWAI-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N Phe-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- QCARZLHECSFOGG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O QCARZLHECSFOGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108010041897 SU(VAR)3-9 Proteins 0.000 description 1
- WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N Ser-Gln-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N Ser-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N Ser-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N Ser-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N Ser-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012338 Therapeutic targeting Methods 0.000 description 1
- MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- PZVGOVRNGKEFCB-KKHAAJSZSA-N Thr-Asn-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N)O PZVGOVRNGKEFCB-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PZSDPRBZINDEJV-HTUGSXCWSA-N Thr-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PZSDPRBZINDEJV-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- YGCDFAJJCRVQKU-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O YGCDFAJJCRVQKU-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- ILUOMMDDGREELW-OSUNSFLBSA-N Thr-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O ILUOMMDDGREELW-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- PEYSVKMXSLPQRU-FJHTZYQYSA-N Trp-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O PEYSVKMXSLPQRU-FJHTZYQYSA-N 0.000 description 1
- CZWIHKFGHICAJX-BPUTZDHNSA-N Trp-Glu-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CZWIHKFGHICAJX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- DZIKVMCFXIIETR-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DZIKVMCFXIIETR-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- MXKUGFHWYYKVDV-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(C)C)C(O)=O MXKUGFHWYYKVDV-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KLGFILUOTCBNLJ-IHRRRGAJSA-N Tyr-Cys-Arg Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O KLGFILUOTCBNLJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OHNXAUCZVWGTLL-KKUMJFAQSA-N Tyr-His-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O OHNXAUCZVWGTLL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KZOZXAYPVKKDIO-UFYCRDLUSA-N Tyr-Met-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KZOZXAYPVKKDIO-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XOVDRAVPGHTYLP-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XOVDRAVPGHTYLP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N Val-Ala-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- JFAWZADYPRMRCO-UBHSHLNASA-N Val-Ala-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JFAWZADYPRMRCO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- PFNZJEPSCBAVGX-CYDGBPFRSA-N Val-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PFNZJEPSCBAVGX-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- JYVKKBDANPZIAW-AVGNSLFASA-N Val-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JYVKKBDANPZIAW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KVRLNEILGGVBJX-IHRRRGAJSA-N Val-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CN=CN1 KVRLNEILGGVBJX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N Val-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UEXPMFIAZZHEAD-HSHDSVGOSA-N Val-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UEXPMFIAZZHEAD-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLYKXSOGKUKHH-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2OC=NC2=N1 UDLYKXSOGKUKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OC=NC2=C1 BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDGFEINVQHEUQV-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SC=NC2=C1 CDGFEINVQHEUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 108010031014 alanyl-histidyl-leucyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010078114 alanyl-tryptophyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- ORCXPYPDHLVQFP-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2CC1(C(=O)O)C2 ORCXPYPDHLVQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYYWAXVARNZFBI-UHFFFAOYSA-N bromomethoxyethane Chemical compound CCOCBr CYYWAXVARNZFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- KQGXYVJZOMKLSA-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OC=CC2=C1 KQGXYVJZOMKLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010027263 homeobox protein HOXA9 Proteins 0.000 description 1
- 102000051233 human MEIS1 Human genes 0.000 description 1
- 102000049344 human RPL28 Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010859 live-cell imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QRUDPBHCPMSJFN-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclobutane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]C1 QRUDPBHCPMSJFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-one Chemical compound O=C1CCOC1 JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 108010064486 phenylalanyl-leucyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 108010025488 pinealon Proteins 0.000 description 1
- DBMHTLOVZSDLFD-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylmethanamine Chemical class NCN1CCCCC1 DBMHTLOVZSDLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUAEBLXGFKZMS-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCCC1 RJUAEBLXGFKZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010025826 prolyl-leucyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 150000005619 secondary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011361 targeted radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AUMRFKQAZLPMFC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-methylpropanoyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)C(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 AUMRFKQAZLPMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBWIYHDNQHMET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(Br)CC1 KZBWIYHDNQHMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000016595 therapy related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005029 transcription elongation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010000998 wheylin-2 peptide Proteins 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명은 포유동물에서의 요법 및/또는 예방에 유용한 약제학적 제제, 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병과 같은 질환을 치료하기에 유용한 메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 포유동물에서의 요법 및/또는 예방에 유용한 약제학적 제제, 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병과 같은 질환을 치료하기에 유용한 메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
혼합 계통 백혈병 유전자(MLL; MLL1; KMT2A)에 영향을 미치는 염색체 재배열은 모든 연령층에 걸쳐 공격적인 급성 백혈병을 초래하며 여전히 대부분 난치병을 나타내므로 새로운 치료 접근법의 시급한 필요성을 강조한다. 이러한 MLL의 염색체 전좌가 있는 급성 백혈병은 림프성, 골수성 또는 양성표현형 질환으로 나타나며 성인 급성 백혈병의 5 내지 10%, 유아에서는 약 70%를 구성한다(문헌[Marschalek, Br J Haematol 2011. 152(2), 141-54]; 문헌[Tomizawa et al., Pediatr Blood Cancer 2007. 49(2), 127-32]).
MLL은 리신 4의 히스톤 H3(H3K4)을 메틸화하고 다중단백질 복합체에서 기능하는 히스톤 메틸트랜스퍼라제이다. Mll1의 유도성 기능 상실 대립유전자의 사용은 Mll1이 조혈 줄기 세포(HSC)를 유지하고 B 세포를 발달시키는 데 필수적인 역할을 하지만, 이의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성은 조혈에 필요하지 않음을 나타낸다(문헌[Mishra et al., Cell Rep 2014. 7(4), 1239-47]).
60개 초과의 서로 다른 파트너와의 MLL 융합이 현재까지 보고되었으며 백혈병 형성/진행과 관련이 있었다(문헌[Meyer et al., Leukemia 2013. 27, 2165-2176]). 흥미롭게도 MLL의 SET(Su(var)3-9, zeste의 강화제 및 trithorax) 도메인은 키메라 단백질에 유지되지 않지만 융합 파트너로 대체된다(문헌[Thiel et al., Bioessays 2012. 34, 771-80]). 융합 파트너에 의한 Dot1L 및/또는 pTEFb 복합체와 같은 염색질 변형 효소의 모집은 HOXA 유전자(예: HOXA9) 및 HOX 보조 인자 MEIS1을 포함한 MLL 표적 유전자의 전사 및 전사 신장을 가장 두드러지게 향상시킨다. 이들 유전자의 비정상적인 발현은 조혈 분화를 차단하고 증식을 향상시킨다.
다발성 내분비 종양증 1형(MEN1) 유전자에 의해 암호화된 메닌은 편재적으로 발현되며 주로 핵에 국한되어 있다. 이는 수많은 단백질과 상호작용하는 것으로 나타났으며, 따라서 다양한 세포 과정에 관여한다. 메닌의 가장 잘 이해되는 기능은 MLL 융합 단백질의 발암성 보조 인자로서의 역할이다. 메닌은 모든 융합 단백질에 유지되는 MLL의 N-말단 단편 내의 두 모티프인 MBM1(메닌-결합 모티프 1) 및 MBM2와 상호작용한다(문헌[Thiel et al., Bioessays 2012. 34, 771-80]). 메닌/MLL 상호작용은 수정체 상피 유래 성장 인자(LEDGF)에 대한 새로운 상호작용 표면을 형성한다. MLL이 LEDGF에 직접 결합하지만, 메닌은 MLL과 LEDGF 사이의 안정적인 상호작용과 LEDGF의 PWWP 도메인을 통한 MLL 복합체의 유전자 특이적 염색질 모집에 의무적이다(문헌[Cermakova et al., Cancer Res 2014. 15, 5139-51]; 문헌[Yokoyama & Cleary, Cancer Cell 2008. 8, 36-46]). 더욱이, 수많은 유전적 연구에 따르면 메닌은 MLL 융합 단백질에 의한 발암성 형질전환에 엄격히 요구되는 것으로 나타났는데, 이는 메닌/MLL 상호작용이 매력적인 치료 표적임을 시사한다. 예를 들어 Men1의 조건부 삭제는 MLL 융합을 이소성으로 발현하는 골수 전구 세포의 백혈병 발생을 방지한다(문헌[Chen et al., Proc Natl Acad Sci 2006. 103, 1018-23]). 유사하게, 기능 상실 돌연변이에 의한 메닌/MLL 융합 상호작용의 유전적 파괴는 MLL 융합 단백질의 발암성 특성을 폐기하고, 생체 내 백혈병 발병을 차단하며, MLL 형질전환 백혈병 모세포의 분화 차단을 해제한다. 이 연구는 또한 MLL 융합 단백질에 의한 HOX 유전자 발현 유지에 메닌이 요구된다는 것을 보여주었다(문헌[Yokoyama et al., Cell 2005. 123, 207-18]). 또한, 이 단백질/단백질 상호작용의 약물 가능성을 시사하는 메닌/MLL 상호작용의 소분자 억제제가 개발되었으며 또한 AML의 전임상 모델에서도 효능을 입증하였다(문헌[Borkin et al., Cancer Cell 2015. 27, 589-602]; 문헌[Cierpicki and Grembecka, Future Med Chem 2014. 6, 447-462]). 정상적인 조혈 동안 메닌이 MLL1의 필수 보조 인자가 아니라는 관찰과 함께(문헌[Li et al., Blood 2013. 122, 2039-2046]), 이러한 데이터는 활성 HOX/MEIS1 유전자 시그니처를 갖는 MLL 재배열 백혈병 및 기타 암 치료를 위한 유망한 새로운 치료 접근법으로서 메닌/MLL 상호작용의 파괴를 검증한다. 예를 들어, MLL 유전자의 5' 영역 내의 내부 부분 직렬 중복(internal partial tandem duplication)(PTD)은 골수 이형성 증후군뿐만 아니라 신규 및 이차 AML에서 주로 발견되는 또 다른 주요 이상을 나타낸다. MLL-PTD의 분자 메커니즘과 생물학적 기능은 잘 알려져 있지 않지만, 메닌/MLL 상호작용에 영향을 미치는 새로운 치료 표적화 전략은 MLL-PTD 관련 백혈병 치료에도 효과적인 것으로 입증될 수 있다. 더욱이, 거세저항성 전립선암은 메닌/MLL 상호작용에 의존하는 것으로 나타났다(문헌[Malik et al., Nat Med 2015. 21, 344-52]).
MLL 단백질은 과학 분야에서 히스톤-리신 N-메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 단백질로도 알려져 있다(UniProt Accession # Q03164).
여러 참고문헌에서는 메닌-MLL 상호작용을 표적으로 하는 억제제가 기술되어 있다: WO2011029054호, 문헌[J Med Chem 2016, 59, 892-913]에는 티에노피리미딘 및 벤조디아제핀 유도체의 제조가 기술되어 있으며; WO2014164543호에는 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 유도체가 기술되어 있으며; 문헌[Nature Chemical Biology March 2012, 8, 277-284] 및 문헌[Ren, J.; et al. Bioorg Med Chem Lett(2016), 26(18), 4472-4476]에는 티에노피리미딘 유도체가 기술되어 있으며; 문헌[J Med Chem 2014, 57, 1543-1556]에는 하이드록시- 및 아미노메틸피페리딘 유도체가 기술되어 있으며; 문헌[Future Med Chem 2014, 6, 447-462]은 소분자 및 펩티도미메틱 화합물을 검토하며; WO2016195776호에는 푸로[2,3-d]피리미딘, 9H-퓨린, [1,3]옥사졸로[5,4-d]피리미딘, [1,3]옥사졸로[4,5-d]피리미딘, [1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘, 티에노[2,3-b]피리딘 및 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체가 기술되어 있으며; WO2016197027호에는 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도]4,3-d]피리미딘, 피리도[2,3-d]피리미딘 및 퀴놀린 유도체가 기술되어 있으며; WO2016040330호에는 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 화합물이 기술되어 있다. WO2017192543호는 피페리딘을 메닌 억제제로 기술하고 있다. WO2017112768호, WO2017207387호, WO2017214367호, WO2018053267호 및 WO2018024602호에는 메닌-MLL 상호작용의 억제제가 기술되어 있다. WO2017161002호 및 WO2017161028호에는 메닌-MLL의 억제제가 기술되어 있다. WO2018050686호, WO2018050684호 및 WO2018109088호에는 메닌-MLL 상호작용의 억제제가 기술되어 있다. WO2018226976호에는 메닌과 MLL 단백질의 상호작용을 억제하는 방법 및 조성물이 기술되어 있다. WO2019060365호에는 메닌-MLL의 치환된 억제제가 기술되어 있다. 문헌[Krivtsov et al., Cancer Cell 2019. No.6 Vol.36, 660-673]에는 메닌-MLL 억제제가 기술되어 있다.
WO2020069027호에는 메닌 억제제가 개시되어 있다. WO2018175746호에는 혈액학적 악성 종양 및 유잉 육종을 치료하는 방법이 개시되어 있다. WO2020045334호에는 약제학적 조성물에 사용되는 아자바이사이클릭 유도체가 개시되어 있다. WO2019120209호에는 메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서 치환된 헤테로사이클릭 화합물이 개시되어 있다. CN111297863호는 메닌 혼합 계통 백혈병(MLL) 억제제의 용도를 개시한다. WO2021121327호에는 치환된 직쇄 스피로 유도체 및 메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 그의 용도가 기술되어 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
,
상기 화학식 (I)에서,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb; 또는 를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소;
C3-6사이클로알킬; C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 및 1개의 -OH, -OC1-4알킬, 또는 NR11cR11d로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
Y1은 -CR5aR5b-, -O-, -S-, 또는 -NR5c-를 나타내고;
R2는 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및
-NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U1 및 U2는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 C1-5알킬;
; ; ; 또는 를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 Het1, Het2, Cy2, 및 -C1-6알킬-NRxcRxd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rxc는 Cy1; Het5; -C1-6알킬-Cy1; -C1-6알킬-Het3; -C1-6알킬-Het4;
또는 -C1-6알킬-페닐을 나타내고;
Rxd는 수소; C1-4알킬; 또는, 할로, -OH, -O-C1-4알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
또는 Rxc 및 Rxd는 연합하여 이들이 부착된 N-원자와 함께 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 할로, -OH, -O-C1-4알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Het1은 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있거나; 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 할로, R6, Het6a, Het6b, C1-4알킬, 옥소, -NR9aR9b 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
Het2는 C-연결된 피라졸릴 또는 트라이아졸릴을 나타내며; 이는 하나의 질소 원자 상에 R6a로 치환되며;
R6은
Het3; -C(=O)-NH-R8;
Het3, Het4, Het6a, Het6b, Cy1, -CN, -OH,
-O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬, -C(=O)-OH, -NR11aR11b 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬;
및
-CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a는 -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R8은 -OH, 할로, 시아노, -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Het3 및 Het5는 각각 독립적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있거나; 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 C1-4알킬, 할로, -OH, -NR11aR11b 또는 옥소로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 원자 상에 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Het3a 및 Het5a는 각각 독립적으로 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있거나; 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 C1-4알킬, 할로, -OH, -NR11aR11b 또는 옥소로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 원자 상에 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Het4 및 Het7은 각각 독립적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5-원 또는 6-원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5-원 방향족 고리는 하나의 질소 원자 상에 C1-4알킬로 임의로 치환되고; 상기 5-원 또는 6-원 방향족 고리는 하나의 탄소 원자 상에 -OH로 임의로 치환되고;
Het6a 및 Het8은 각각 독립적으로 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 할로, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -O-C1-4알킬, -O-(C=O)-NR10aR10b, 및 -O-(C=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고,
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬 및 -(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Het8a는 각각 독립적으로 2개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 할로, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, -O-C1-4알킬, -O-(C=O)-NR10aR10b 및 -O-(C=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬 및 -(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Het6b는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 C1-4알킬, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-Cy3, -(C=O)-C1-4알킬-OH, -C(=O)-C1-4알킬-O-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬-NR11aR11b 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Cy1은 -OH, -NH-C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, -S(=O)2-C1-4알킬 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
Cy2는 -NR9aR9b; Het6a; Het6b; 및 Het3a, Het6a, Het6b 및 -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 상기 C3-7사이클로알킬은 할로, R6,
C1-4알킬 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 치환체로 임의로 선택되고;
Cy3은 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 상기 C3-7사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환되고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소;
C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; Het5; -C1-4알킬-R16; -C(=O)-C1-4알킬-Het3a; -C(=O)-R14;
할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및
할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11a, R11b, R13a, R13b, R15a, R15b, R17a, 및 R17b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11c 및 R11d는 각각 독립적으로 수소,
C1-6알킬; 및 -C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 Het5a; Het8a; 또는 -NR13aR13b 및 Het8a로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R16은 -C(=O)-NR17aR17b, -S(=O)2-C1-4알킬, Het5, Het7, 또는 Het8을 나타낸다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 의약으로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
특정 실시 형태에서 본 발명은, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
특정 실시 형태에서, 상기 암은 백혈병, 골수종 또는 고형 종양 암(예: 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교모세포종 등)으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수 백혈병, 골수성 백혈병, 림프모구 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병(HCL), MLL 재배열 백혈병, MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL 양성 백혈병, HOX/MEIS1 유전자 발현 특징을 나타내는 백혈병 등을 포함한다.
본 발명은 또한, 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 추가의 약제학적 제제와 조합된 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
추가로 본 발명은, 약제학적으로 허용가능한 담체를 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량과 긴밀하게 혼합함을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 있어서 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합 제제로서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 추가의 약제학적 제제를 포함하는 생성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 유효량, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 조합을 정온 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 세포 증식성 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 접두어 'Cx-y'(여기서, x 및 y는 정수임)는 주어진 기 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 따라서, C1-6알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 등을 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 부분으로서의 용어 'C1-4알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
유사하게, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 부분으로서의 용어 'C1-6알킬'은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 부분으로서의 용어 'C3-6사이클로알킬'은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 정의한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 부분으로서의 용어 'C3-7사이클로알킬'은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 정의한다.
S(=O)2 또는 SO2는 설포닐 모이어티를 나타낸다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
CO 또는 C(=O)는 카르보닐 모이어티를 나타낸다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
-CRR-과 같은 기는
를 나타낸다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 기의 예는 -CR5aR5b-이다.
-NR-과 같은 기는 를 나타낸다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 기의 예는 -NR5c-이다.
용어 '1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴'은, 4 내지 7개의 고리 구성원을 갖고 하나의 질소 원자 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C-연결된 아제티디닐, C-연결된 피롤리디닐, C-연결된 모르폴리닐 및 C-연결된 피페리디닐을 정의한다. 용어 '1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴'은 질소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지 부분에 부착되는 것 외에는 유사하게 정의된다. 예로는 N-연결된 아제티디닐, N-연결된 피롤리디닐, N-연결된 모르폴리닐, N-연결된 티오모르폴리닐, N-연결된 피페라지닐, N-연결된 1,4-다이아제파닐, 및 N-연결된 피페리디닐이다. 연합하여 이들이 부착된 N-원자와 함께 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 R 기는 유사하게 정의된다.
용어 'O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴'은, 4 내지 7개의 고리 구성원을 갖고 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C-연결된 아제티디닐, C-연결된 피롤리디닐, C-연결된 모르폴리닐, C-연결된 테트라하이드로푸라닐, C-연결된 티올라닐, C-연결된 옥세타닐, C-연결된 티에타닐, C-연결된 테트라하이드로피라닐, 및 C-연결된 피페리디닐을 정의한다. 용어 '2개의 N-원자 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴'은 4 내지 7개의 고리 구성원을 갖고 2개의 질소 원자 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 N-연결된 피페라지닐, 및 N-연결된 1,4-다이아제파닐을 정의한다.
명확하게 하기 위해, 4-원 내지 7-원 완전히 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴은 헤테로원자를 포함하여 4 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다.
'1 또는 2개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 고리'의 비제한적인 예는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1H-1,2,4-트라이아졸릴, 4H-1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아지닐, 1,2-다이하이드로-2-옥소-5-피리미디닐, 1,2-다이하이드로-2-옥소-6-피리디닐, 1,2-다이하이드로-2-옥소-4-피리디닐, 및 1,6-다이하이드로-6-옥소-3-피리다지닐을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
'O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5-원 또는 6-원 방향족 고리'의 비제한적인 예는 C-연결된 피라졸릴, C-연결된 이미다졸릴, C-연결된 피리디닐, C-연결된 트라이아졸릴, C-연결된 피리다지닐, C-연결된 피리미디닐, C-연결된 옥사졸릴, C-연결된 푸라닐, C-연결된 아이소티아졸릴 또는 C-연결된 피라지닐을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 맥락 내에서, 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴 기는 융합된, 스피로 및 가교된 바이사이클을 포함한다.
본 발명의 맥락 내에서, 바이사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴 기는 융합된, 스피로 및 가교된 바이사이클을 포함한다.
융합된 바이사이클릭 기는 2개의 원자 및 이들 원자 사이의 결합을 공유하는 2개의 사이클이다.
스피로 바이사이클릭 기는 단일 원자에서 결합된 2개의 사이클이다.
가교된 바이사이클릭 기는 2개 초과의 원자를 공유하는 2개의 사이클이다.
1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴의 예는
등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴의 예는
등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴의 예는
등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
치환체가 화학 구조, 예를 들어 로 나타날 때마다,
'----'는 화학식 (I)의 분자의 나머지에 대한 부착의 결합을 나타낸다.
임의의 변수가 임의의 구성에서 1회를 초과하여 나타나는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
임의의 변수가 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 (I))에서 1회를 초과하여 나타나는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
이와 관련하여, "~로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된"과 같은 용어는 "~로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된"과 동일하다는 것이 또한 분명할 것이다.
일반적으로, 용어 '치환된'이 본 발명에 사용되는 경우에는 언제나, 달리 표시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 그것은 '치환된'을 사용하여 표현 내에 표시된 원자 또는 라디칼 상의 하나 이상의 수소, 특히 1 내지 4개의 수소, 더욱 특히 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 내지 2개의 수소, 더욱 바람직하게는 1개의 수소가 표시된 기로부터의 선택으로 대체됨을 표시하고자 하는 것이며, 단, 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되는 단계를 견디기에 충분하게 견고한 화합물을 생성한다. 특정 실시 형태에서, 치환체의 수가 명확히 명시되지 않을 때, 치환체의 수는 1개이다.
치환체 및/또는 변수의 조합은, 그러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. '안정한 화합물'은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되는 단계를 견디기에 충분하게 견고한 화합물을 표시하고자 하는 것이다.
용어 '임의로 치환된'은 '임의로 치환된'을 사용하는 표현 내에 표시된 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는 것을(이는 각각 치환되거나 비치환됨을 의미함) 당업자는 이해할 것이다.
2개 이상의 치환체가 모이어티 상에 존재하는 경우에, 가능한 경우, 그리고 달리 표시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체할 수 있거나, 이들은 모이어티 내의 상이한 원자 상의 수소 원자를 대체할 수 있다.
본 발명의 맥락에서 "포화된"은 달리 명시되지 않는 한 '완전히 포화된'을 의미한다.
달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 방향족 고리 및 헤테로사이클릴 기는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자(C-연결된) 또는 질소 원자(N-연결된)를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
문맥으로부터 달리 명시되거나 명백하지 않는 한, 방향족 고리 및 헤테로사이클릴 기는 실시 형태에 따라, 가능한 경우, 탄소 및/또는 질소 원자 상에 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이거나 대상이 되어 온 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류, 또는 인간), 더욱 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 모색되고 있는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의, 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 경감 또는 역전을 비롯한 생물학적 또는 의약적 반응을 나타내는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질병의 진행을 늦추거나, 차단하거나, 정지시키거나, 또는 중단시킬 수 있지만, 모든 증상의 완전한 제거를 반드시 나타낼 필요는 없는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "(본) 발명의 화합물(들)" 또는 "(본) 발명에 따른 화합물(들)"은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물을 포함하고자 하는 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 실선으로만 나타나 있고 중실형 쐐기 또는 점선형 쐐기 결합으로서는 나타나 있지 않거나, 달리 하나 이상의 원자 주위에 특정 입체배치(예를 들어, R, S)를 갖는 것으로 표시되는 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.
이상 및 이하에서, 용어 "화학식 (I)의 화합물(들)"은 이의 호변이성질체 및 이의 입체이성질체 형태를 포함하고자 하는 것이다.
이상 또는 이하에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
거울상 이성질체는 중첩될 수 없는 서로의 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
회전장애 이성질체(또는 회전장애 이성체)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생성되는 특정 공간적 입체배치를 갖는 입체이성질체이다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
부분입체 이성질체(또는 부분입체 이성체)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 이들은 거울상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 입체배치일 수 있다.
2가 사이클릭 포화 또는 부분 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-입체배치를 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 2치환된 사이클로알킬 기를 함유하는 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 입체배치일 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 경우에는 언제나, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이들 모든 용어, 즉, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.
절대 입체배치는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 입체배치는 R 또는 S 중 하나로 특정된다. 절대 입체배치가 알려져 있지 않은 분해된 입체이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)에 의해 지정될 수 있다.
예를 들어, 절대 입체배치가 알려지지 않은 분할된 거울상 이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)에 의해 지정될 수 있다.
특이적 입체이성질체가 식별되는 경우, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없다는 것, 즉, 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 연관된다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로 명시되는 경우, 이는 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로 명시되는 경우, 이는 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로 명시되는 경우, 이는 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미한다.
화학식 (I)에 따른 화합물 중 일부는 또한 이의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 그러한 형태들은 그들이 존재할 수 있는 한, 상기 화학식 (I)에서 명확히 지시되지 않더라도, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어
는 와 동등하다.
결론적으로 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이성질체 형태 둘 모두로 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 그러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 임의로 염이 불용성인 용매 중에, 또는 매질 중에 유리 산 또는 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적절한 염기 또는 산과 반응시킨 후, 표준 기술을 사용하여(예를 들어, 진공 중에, 동결-건조시킴으로써, 또는 여과에 의해) 상기 용매, 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여, 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
이상 또는 이하에서 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비-독성 산 및 염기 염 형태를 포함하고자 하는 것이다.
적절한 산은, 예를 들어, 할로겐화수소산과 같은 무기산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는, 예를 들어, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄다이오산), 말론산, 석신산(즉, 부탄다이오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 산과 같은 유기산을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기를 사용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기를 이용한 처리에 의해 이들의 비-독성 금속 또는 아민 염 형태로 전환될 수 있다.
적절한 염기 염 형태는, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 아이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이에탄올아민, 다이프로필아민, 다이아이소프로필아민, 다이-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린, 및 아이소퀴놀린을 갖는 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 산을 사용한 처리에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물은 용매 부가 형태뿐만 아니라 이의 염을 포함하는데, 이는 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 것이다. 그러한 용매 부가 형태의 예는, 예를 들어 수화물, 알코올화물 등이다.
하기 기재된 방법에서 제조된 바와 같은 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 방식은, 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나기만 한다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성질체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "거울상 이성질체 순수한"은 생성물이 80 중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체 및 20 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유함을 의미한다. 바람직하게는 생성물은 90 중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체 및 10 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유한다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 용어 "거울상 이성질체 순수한"은 조성물이 99 중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체 및 1% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유함을 의미한다.
본 발명은 또한, 천연에서 통상적으로 발견되는(또는 천연에서 가장 풍부한 것) 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된다는 사실을 제외하고는 본 명세서에 나열된 것들과 동일한 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다.
천연 발생이든 합성적으로 생성된 것이든, 천연 존재비를 갖는 것이든 동위원소 풍부화 형태의 것이든, 본 명세서에 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물은, 본 발명의 화합물의 범주 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 및 82Br를 포함한다. 바람직하게는, 동위원소는 2H, 3H, 11C, 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 동위원소는 2H이다. 특히, 중수소화 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
소정의 동위원소-표지된 본 발명의 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 예를 들어 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 삼중수소화(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출가능성으로 인해 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량)으로부터 생성되는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C, 및 18F는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 암의 PET 영상화는 종양의 식별 및 위치설정, 질환의 병기설정, 및 적합한 치료의 결정을 보조함에 있어서 유용하다. 인간 암 세포는 잠재적인 질환-특이적 분자 표적인 많은 수용체 또는 단백질을 과발현한다. 종양 세포에서 그러한 수용체 또는 단백질에 대해 높은 친화성 및 특이성으로 결합하는 방사성 표지된 트레이서는 진단 영상화 및 표적화된 방사성 핵종 요법에 대한 큰 잠재력을 갖는다(문헌[Charron, Carlie L. et al. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127]). 또한, 표적-특이적 PET 방사성 트레이서는, 예를 들어, 표적 발현 및 치료 반응을 측정함으로써, 병리를 조사하고 평가하기 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다(문헌[Austin R. et al. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/j.canlet.2016.05.008].
본 발명은 특히,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb; 또는 를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소;
C3-6사이클로알킬; C1-4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
Y1은 -CR5aR5b-, -O-, -S-, 또는 -NR5c-를 나타내고;
R2는 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및
-NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U1 및 U2는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 C1-5알킬;
; ; ; 또는 를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 Het1, Het2, Cy2, 및 -C1-6알킬-NRxcRxd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rxc는 Cy1; Het5; -C1-6알킬-Cy1; -C1-6알킬-Het3; -C1-6알킬-Het4;
또는 -C1-6알킬-페닐을 나타내고;
Rxd는 수소; C1-4알킬; 또는, 할로, -OH, -O-C1-4알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
또는 Rxc 및 Rxd는 연합하여 이들이 부착된 N-원자와 함께 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 할로, -OH, -O-C1-4알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Het1은 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있거나; 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 할로, R6, Het6a, Het6b, C1-4알킬, 옥소, -NR9aR9b 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
Het2는 C-연결된 피라졸릴 또는 트라이졸릴을 나타내며; 이는 하나의 질소 원자 상에 R6a로 치환되며;
R6은
Het3; -C(=O)-NH-R8;
Het3, Het4, Het6a, Het6b, Cy1, -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬, -C(=O)-OH, -NR11aR11b 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; 및
-CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a는 -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R8은 -OH, -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Het3 및 Het5는 각각 독립적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있거나; 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 C1-4알킬, 할로, -OH, -NR11aR11b 또는 옥소로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 원자 상에 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Het3a 및 Het5a는 각각 독립적으로 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있거나; 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 C1-4알킬, 할로, -OH, -NR11aR11b 또는 옥소로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 원자 상에 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Het4 및 Het7은 각각 독립적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5-원 또는 6-원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5-원 방향족 고리는 하나의 질소 원자 상에 C1-4알킬로 임의로 치환되고; 상기 5-원 또는 6-원 방향족 고리는 하나의 탄소 원자 상에 -OH로 임의로 치환되고;
Het6a 및 Het8은 각각 독립적으로 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 할로, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -O-C1-4알킬, -O-(C=O)-NR10aR10b, 및 -O-(C=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고,
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬 및 -(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Het8a는 각각 독립적으로 2개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 할로, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, -O-C1-4알킬, -O-(C=O)-NR10aR10b 및 -O-(C=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬 및 -(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Het6b는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-Cy3 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Cy1은 -OH, -NH-C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, -S(=O)2-C1-4알킬 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
Cy2는 -NR9aR9b; Het6a; Het6b; 및 Het3a, Het6a, Het6b 및 -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 상기 C3-7사이클로알킬은 할로, R6,
C1-4알킬 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 치환체로 임의로 선택되고;
Cy3은 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 상기 C3-7사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환되고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소;
C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; Het5; -C1-4알킬-R16; -C(=O)-C1-4알킬-Het3a; -C(=O)-R14;
할로, OH, -O-C1-4알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및
할로, -OH, -O-C1-4알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a, R10b, R11a, R11b, R13a, R13b, R15a, R15b, R17a, 및 R17b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 Het5a; Het8a; 또는 -NR13aR13b 및 Het8a로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R16은 -C(=O)-NR17aR17b, -S(=O)2-C1-4알킬, Het5, Het7, 또는 Het8을 나타내는,
본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로
C3-6사이클로알킬; C1-4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U1 및 U2는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 C1-5알킬;
; 또는 를 나타내고;
R3은 Het1 및 Cy2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het1은 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 총 1, 2, 3 또는 4개의 할로 치환체로 임의로 치환되고;
R6은 Het3;
Het3, Het4, Het6a, Cy1, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬, 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -OH 및 -NR11aR11b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Het3 및 Het5는 각각 독립적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 -OH 또는 옥소로 임의로 치환되고;
Het4는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5-원 또는 6-원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5-원 또는 6-원 방향족 고리는 하나의 탄소 원자 상에 -OH로 임의로 치환되고;
Het6a는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 옥소, -S(=O)2-C1-4알킬, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Het6b는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 -(C=O)-NR10aR10b로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Cy1은 -OH, -NH-C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
Cy2는 -NR9aR9b; Het6a; 및 Het6b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소;
C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; Het5; -C1-4알킬-R16; 및
1, 2 또는 3개의 -O-C1-4알킬 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 C1-4알킬을 나타내고;
R16은 Het5를 나타내는,
본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U1 및 U2는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 Het1 및 Cy2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het1은 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
R6은 1개의 Het3으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Het3은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
Het6a는 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 하나의 -O-C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Het6b는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 -(C=O)-NR10aR10b로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Cy2는 Het6a 및 Het6b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬을 나타내고;
R10a 및 R10b는 C1-4알킬을 나타내는,
본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R1b는 F를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R2는 수소를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, n1은 1이고, n2는 2이고, n3은 1이고, n4는 1인, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, U1은 N을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, U1은 N을 나타내고, U2는 N을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, U1은 CH를 나타내고, U2는 N을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
Y1은 -O-를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
Y1은 -O-를 나타내고;
U2는 N을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
Y1은 -O-를 나타내고;
U1은 N을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
Y1은 -O-를 나타내고;
U2는 N을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
R2는 수소를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
Y1은 -O-를 나타내고;
U1은 N을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
R2는 수소를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
Y1은 -O-를 나타내고;
U1은 N을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R4는 아이소프로필을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R3은 Het1 또는 Cy2를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R3은 Cy2를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R3은 Het1을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
Het1은 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있거나; 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6으로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 할로, R6, Het6a, Het6b, C1-4알킬, 옥소, -NR9aR9b 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R3은 Het1을 나타내고;
Het1은 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있거나; 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6으로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 할로, R6, Het6a, Het6b, C1-4알킬, 옥소, -NR9aR9b 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R6은
Het3; -C(=O)-NH-R8;
Het3, Het4, Het6a, Het6b, Cy1, -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬, -C(=O)-OH, -NR11aR11b 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; 및
-CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬 및
-NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R6은
Het3; -C(=O)-NH-R8;
Het3, Het4, Het6a, Het6b, Cy1, -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬, -C(=O)-OH, -NR11aR11b 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 및
-CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬 및
-NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R4는
를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R3은 Het1을 나타내고;
Het1은 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 총 1, 2, 3 또는 4개의 할로 치환체로 임의로 치환되고;
R6은 Het3, Het4, Het6a, 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
U1은 N을 나타내고;
R3은 Het1을 나타내고;
Het1은 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 총 1, 2, 3 또는 4개의 할로 치환체로 임의로 치환되고;
R6은 Het3, Het4, Het6a, 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
U1은 N을 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 Het1을 나타내고;
Het1은 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 총 1, 2, 3 또는 4개의 할로 치환체로 임의로 치환되고;
R6은 Het3, Het4, Het6a, 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
R3은 Het1을 나타내고;
Het1은 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6으로 치환되고;
R6은 1개의 Het3으로 치환된 C1-6알킬을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
U1은 N을 나타내고;
R3은 Het1을 나타내고;
Het1은 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6으로 치환되고;
R6은 1개의 Het3으로 치환된 C1-6알킬을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서 본 발명은,
U1은 N을 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 Het1을 나타내고;
Het1은 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6으로 치환되고;
R6은 1개의 Het3으로 치환된 C1-6알킬을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-y)의 화합물로 제한되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
,
식 중, R3은 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 대해 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-y)의 화합물로 제한되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
,
식 중, R3은 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 대해 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-y)의 화합물로 제한되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
,
식 중, R3은 Cy2를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-z)의 화합물로 제한되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
,
식 중, R3은 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 대해 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-z)의 화합물로 제한되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
,
식 중, R3은 Het1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-z)의 화합물로 제한되는, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
,
식 중, R3은 Cy2를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 일반 반응식에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 예시된 화합물,
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태,
및 이의 유리 염기, 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 나타낸 실시 형태들의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
본 섹션에서는, 문맥이 달리 표시하지 않는 한 모든 다른 섹션에서와 같이, 화학식 (I)에 대한 언급은 또한 본 명세서에 정의된 바와 같은 이의 다른 모든 하위군 및 실시예를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 이하에, 그리고 특정 실시예에 기재되어 있으며, 구매가능하거나 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 일반적으로 제조된다. 하기 반응식은 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한, 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 공정과 조합된, 하기 일반적인 반응식에 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.
반응식에 기재된 반응에서, 이를 항상 명시적으로 나타내지는 않지만, 반응성 작용기(예를 들어, 하이드록시, 아미노, 또는 카르복시 기)를 최종 생성물에서 원하는 경우에 반응에서의 이들의 원치 않는 참여를 피하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 일반적으로, 표준 실무에 따라 통상적인 보호기가 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
반응식에 기재된 반응에서, 예를 들어 N2-가스 분위기와 같은 불활성 분위기 하에 반응을 수행하는 것이 권장할 만하거나 필요할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다.
반응 워크-업(예를 들어 켄칭(quenching), 컬럼 크로마토그래피, 추출과 같은 화학 반응의 생성물(들)을 단리 및 정제하기 위해 필요한 일련의 조작을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
반응 혼합물을 교반 하에 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 일부 반응에서는 전체 반응 시간을 단축시키기 위해 통상적인 가열 대신에 마이크로파 가열이 사용될 수 있다.
하기 반응식에 나타낸 화학 반응의 다른 순서가 또한 원하는 화학식 (I)의 화합물을 유발할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다.
하기 반응식에 나타낸 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 추가로 기능화될 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 본 명세서에 기재된 중간체 및 화합물은 유리 형태로, 또는 이의 염 또는 용매화물로서 단리될 수 있다. 본 명세서에 기재된 중간체 및 화합물은 호변이성질체 및 입체이성질체 형태의 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 분해 절차에 따라 서로 분리될 수 있다.
반응식 1
일반적으로, Y1이, -O- 또는 -NR5c-인 Y1a 로 제한되어, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie)의 화합물로 명명되는 화학식 (I)의 화합물은, 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에서, W1은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 1: 실온 내지 90℃의 범위와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민 또는 탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어, 아세토니트릴 또는 다이메틸포름아미드 또는 다이클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 2: 실온 내지 130℃의 적합한 온도 범위에서, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 다이메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 적합한 용매 중에서;
대안적으로, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 탈양성자화제의 존재 하에, 예를 들어 다이메틸설폭사이드와 같은 적합한 용매 중에서;
대안적으로, 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 3: 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 차콜 상 팔라듐(Pd/C)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 1 내지 3 bar와 같은 H2 압력 하에서, 선택적으로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에;
대안적으로, 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로로라이드 다이클로로메탄 착물, 이러한 나트륨 보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 4: 100 내지 130℃의 적합한 온도 범위에서, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 존재 하에, 예를 들어 다이메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 5: 100 내지 130℃의 적합한 온도 범위에서, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 존재 하에, 예를 들어 다이메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 적합한 용매 중에서;
대안적으로, 80 내지 100℃의 적합한 온도 범위에서, 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1′-바이나프틸과 같은 적합한 리간드의 존재 하에, 탄산세슘과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 다이옥산과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 6: 실온 내지 60℃의 적합한 온도에서, 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2) 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2dba3)와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 트라이페닐포스핀과 같은 적합한 리간드의 존재 하에 또는 부재 하에, 예를 들어 다이옥산과 같은 적합한 용매 중에서;
반응식 2
일반적으로, Y1이 -CH2-로 제한되고 R2가 W1로 제한되어 화학식 (If)의 화합물로 명명되는 화학식 (I)의 화합물은, 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2에서, 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 2에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 1: 60℃ 내지 100℃의 적합한 온도 범위에서, 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2) 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3) 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산과 같은 적합한 용매 중에서.
당업자는 화합물 (If)로부터 출발하여 반응식 1의 단계 3, 4, 5 및 6에 보고된 것과 유사한 화학이 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
반응식 3
일반적으로, Y1이 -CR5aR5b-로 제한되고 R2가 W1로 제한되어 화학식 (Ig)의 화합물로 명명되는 화학식 (I)의 화합물은, 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3에서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다. 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 1: 80℃ 내지 200℃의 적합한 온도 범위에서, 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 라이페닐포스핀 또는 트라이사이클로헥실포스핀과 같은 적합한 리간드의 존재 하에, 예를 들어 다이옥산과 같은 적합한 용매 중에서, 바람직하게는 밀봉된 조건 하에서, 선택적으로 마이크로파 조사 하에.
당업자는 화합물 (Ig)로부터 출발하여 반응식 1의 단계 3, 4, 5 및 6에 보고된 것과 유사한 화학이 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
반응식 4
일반적으로, 화학식 (Ib)의 화합물로 명명되는 화학식 (I)의 화합물은, 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4에서, PG1은 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐과 같은 적합한 보호기를 나타내고, LG1은 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도 또는 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 이탈기이고; 모든 다른 변수는 이전에 열거된 바와 같이 정의되거나 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 1: 실온 내지 90℃의 범위와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민 또는 탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어, 아세토니트릴 또는 다이메틸포름아미드 또는 다이클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 2: 실온 내지 130℃의 적합한 온도 범위에서, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 다이메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 적합한 용매 중에서;
대안적으로, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 탈양성자화제의 존재 하에, 예를 들어 다이메틸설폭사이드와 같은 적합한 용매 중에서;
대안적으로, 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 3: 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 차콜 상 팔라듐(Pd/C)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 1 내지 3 bar와 같은 H2 압력 하에서;
대안적으로, 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로로라이드 다이클로로메탄 착물, 나트륨 보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 4: PG1이 tert-부틸옥시카르보닐인 경우, 예를 들어 0℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도 범위에서, 예를 들어 HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산과 같은 적합한 절단 조건의 존재 하에, 아세토니트릴 또는 DCM 또는 메탄올(MeOH)과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 5: 최종 실시예 (Ib)로 이어지는, 예를 들어 환원성 아미노화, 친핵성 치환과 같은 모든 유형의 반응을 나타낸다;
당업자는 중간체 XI 로부터 출발하여 반응식 1의 단계 3, 4, 5 및 6에 보고된 것과 유사한 화학이 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
반응식 5
일반적으로, U가 N으로 제한되고 Y1이, O인 Y1b로 제한되어, 화학식 (Iba)의 화합물로 명명되는 화학식 (I)의 화합물은, 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 반응식 5에서, PG1은 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐과 같은 적합한 보호기를 나타내고, W2는 예를 들어 클로로, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 이탈기이고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 1: 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 다이메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서;
단계 2: 실온과 같은 적합한 온도에서, 수산화리튬과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 3: 실온과 같은 적합한 온도에서, 다이브로모아이소시아누레이트의 존재 하에, 다이클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 4: W2가 클로로인 경우, 실온과 같은 적합한 온도 범위에서, 옥살릴 클로라이드와 같은 염소화 시약의 존재 하에, 촉매량의 다이클로로메탄의 존재 하에, 트라이에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 다이클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서;
W2가 트라이플루오로에톡시인 경우, 65℃와 같은 적합한 온도에서, 용매로서 또는 그렇지 않은 2,2,2-트라이플루오로에탄올의 존재 하에, 1,3-다이브로모-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온과 같은 적합한 활성화제의 존재 하에, 분자체의 존재 하에;
단계 5: 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 다이클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 6: 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 다이클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 7: PG1이 tert-부틸옥시카르보닐인 경우, 예를 들어 0℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도 범위에서, 예를 들어 HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산과 같은 적합한 절단 조건의 존재 하에, 아세토니트릴 또는 DCM 또는 메탄올(MeOH)과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 8: 최종 실시예 (Iba)로 이어지는, 예를 들어 환원성 아미노화, 친핵성 치환과 같은 모든 유형의 반응을 나타낸다;
반응식 6
일반적으로, 화학식 IIIa의 중간체는 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 반응식 5에서, PG2는 예를 들어 벤질옥시카르보닐과 같은 적합한 보호기를 나타내고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 또는 이전 반응식에 정의된 바와 같이 정의된다.
단계 1: 실온과 같은 적합한 온도에서, 클로로포름산벤질의 존재 하에, 예를 들어 트라이에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 다이클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 2: PG1이 tert-부틸옥시카르보닐인 경우, 예를 들어 0℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도 범위에서, 예를 들어 HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산과 같은 적합한 절단 조건의 존재 하에, 아세토니트릴 또는 DCM 또는 메탄올(MeOH)과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 3: 중간체 IIIa로 이어지는, 예를 들어 환원성 아미노화, 친핵성 치환과 같은 모든 유형의 반응을 나타낸다;
반응식 7
일반적으로, 화학식 XXVI의 중간체는 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 변수는 본 발명의 범주에 따라 또는 이전 반응식에 정의된 바와 같이 정의된다.
단계 1: 120℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 다이메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매 중에서;
단계 2: 0℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 우레아 수소 퍼옥사이드와 같은 적합한 산화제의 존재 하에, 트라이플루오로아세트산 무수물과 같은 적합한 시약의 존재 하에, 예를 들어 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
단계 3: 0℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 포스포릴 클로라이드와 같은 적합한 염소화제의 존재 하에, 다이아이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 에틸 아세테이트와 같은 적합한 염기의 존재 하에;
당업자에게는 중간체 XXVI로부터 출발하여, 중간체 II로부터 출발하는 반응식 4에 보고된 것과 유사한 화학이 수행될 수 있음이 자명할 것이다.
반응식 8
일반적으로, 화학식 XXVIII의 중간체는 하기 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 변수는 본 발명의 범주에 따라 또는 이전 반응식에 정의된 바와 같이 정의된다.
단계 1: 실온 내지 90℃의 범위와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민 또는 탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어, 아세토니트릴 또는 다이메틸포름아미드 또는 다이클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서;
당업자에게는 중간체 XXVIII로부터 출발하여, 반응식 1에 보고된 바와 유사한 화학(즉, 단계 3, 4, 5 및 6)이 제1의 위치 2를 작용화하기 위해 적용될 수 있음이 자명할 것이다. 이어서, 수득된 중간체로부터, 반응식 2 및 3에 보고된 바와 유사한 화학을 적용하여 중간체 IV, VIII 및 VIIa로 위치 5를 작용화할 수 있다.
적절한 작용기가 존재하는 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 이들의 제조에 사용되는 임의의 중간체가 축합, 치환, 산화, 환원, 또는 절단 반응을 사용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있다는 것이 인정될 것이다. 특정 치환 접근법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 설포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화, 및 커플링 절차를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있다. 염기성 질소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 후속으로, 상기 부분입체 이성질체 염 형태는, 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나기만 한다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 그러한 보호에 대한 필요성은 원격 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 변동될 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz), 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 그러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이들의 용도에 관한 일반적인 설명에 대해서는, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.
약리학적 특성
본 발명의 화합물은 메닌과 MLL 단백질 및 발암성 MLL 융합 단백질의 상호작용을 차단하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 발명에 따른 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 일 실시 형태에 따르면, 본 발명의 메닌/MLL 억제제를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 암은 백혈병, 골수종 또는 고형 종양 암(예: 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교모세포종 등)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수 백혈병, 골수성 백혈병, 림프모구 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병(HCL), MLL 재배열 백혈병, MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL 양성 백혈병, HOX/MEIS1 유전자 발현 특징을 나타내는 백혈병 등을 포함한다.
따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 치료 또는 예방이 MLL 단백질 및 발암성 MLL 융합 단백질과 메닌의 상호작용을 차단함으로써 영향을 받거나 촉진되는, 인간을 포함한 포유동물에서 메닌과 MLL 단백질 및 발암성 MLL 융합 단백질의 상호작용과 관련된 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 조절 또는 감소시키는데 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 치료 또는 예방이 MLL 단백질 및 발암성 MLL 융합 단백질과 메닌의 상호작용을 차단함으로써 영향을 받거나 촉진되는, 인간을 포함한 포유동물에서 메닌과 MLL 단백질 및 발암성 MLL 융합 단백질의 상호작용과 관련된 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 조절 또는 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질환 중 어느 하나를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 유용성의 관점에서, 상기 언급된 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 인간을 포함한 정온 동물을 치료하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 인간을 포함한 정온 동물에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여, 즉 전신 또는 국소 투여를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 치료 활성을 갖기에 충분한 양이며, 이러한 양은 특히 질환의 유형, 치료 제형 내의 화합물의 농도, 및 환자의 병태에 따라 변동된다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 유효한 일일 치료량은 약 0.005 mg/kg 내지 100 mg/kg일 수 있다. 치료 효과를 달성하기 위해 필요한, 본 명세서에서 활성 성분으로도 지칭되는 본 발명에 따른 화합물의 양은, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 병태, 및 치료되는 특정 장애 또는 질환에 따라 사례별로 변동될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한, 1일 1 내지 4회 섭취의 계획으로 활성 성분을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 언급된 장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 그것을 약제학적 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
약제학적 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8 : Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)]에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 조합 요법은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 약제학적 투여 제형의 투여뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물 및 각각의 추가의 치료제를 그 자체의 별도의 약제학적 투여 제형으로 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 실시 형태는 암을 앓고 있는 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 복합 제제로서, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 추가 활성 성분으로서 하나 이상의 항암제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
하나 이상의 다른 의약품 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어 별도의 조성물 또는 통합된 조성물로) 또는 어느 순서로든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 2개 이상의 화합물은 유리하거나 상승적인 효과가 달성됨을 보장하기에 충분한 기간 내에 및/또는 양 및 방식으로 투여될 것이다. 조합의 각각의 성분에 대한 바람직한 투여의 방법 및 순서 및 각각의 투여량 및 계획은 투여되는 특정한 다른 의약품 및 본 발명의 화합물, 이들의 투여 경로, 치료되는 특정 병태, 특히 종양, 및 치료되는 특정 숙주에 의존할 것임이 인정될 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇몇 방법이 하기 실시예에 예시된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 얻어졌고, 추가의 정제 없이 사용되었거나, 대안적으로 잘 알려진 방법을 사용함으로써 당업자에 의해 합성될 수 있다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 표시된 바와 같은 프로토콜을 사용하여 합성된 화합물은 용매화물, 예컨대 수화물로서 존재할 수 있고/있거나 잔류 용매 또는 소량의 불순물을 함유할 수 있다. 염 형태로서 단리된 화합물은 정수 화학량론적, 즉 모노- 또는 다이-염, 또는 중간 화학량론적일 수 있다. 하기 실험 부분의 중간체 또는 화합물이 HCl의 당량수의 표시 없이 'HCl 염'으로 표시되는 경우, 이는 HCl의 당량수가 결정되지 않았음을 의미한다.
일부 화합물에서 중심에 대한 입체화학 입체배치는 혼합물(들)이 분리되었을 때 "R" 또는 "S"로 지정될 수 있으며; 일부 화합물의 경우, 화합물 자체가 단일 입체이성질체로 분리되었지만 절대 입체화학이 결정되지 않고(결합이 구체적으로 입체로 그려지더라도) 거울상 이성질체적으로 순수한 경우 표시된 중심의 입체화학의 입체배치는 "*R" 또는 "*S"로 지정되었다.
예를 들어, 화합물 3
이
또는 이라는 것이 명백할 것이다.
입체화학 입체배치에 대해 상기 단락들은 또한 중간체에 적용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "거울상 이성질체 순수한"은 생성물이 80 중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체 및 20 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유함을 의미한다. 바람직하게는 생성물은 90 중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체 및 10 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유한다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 용어 "거울상 이성질체 순수한"은 조성물이 99 중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체 및 1% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유함을 의미한다.
하기 실험 프로토콜에서 명시적으로 언급되지 않은 경우에도, 전형적으로 컬럼 크로마토그래피 정제 후에, 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰음을 당업자는 인식할 것이다.
입체화학이 표시되지 않은 경우, 달리 표시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 이는 그것이 입체이성질체의 혼합물임을 의미한다.
입체중심이 'RS'로 표시되어 있는 경우, 이는 달리 나타내지 않는 한, 표시된 중심에서 라세미 혼합물이 얻어졌음을 의미한다.
당업자는 중간체 또는 화합물이 표에 보고될 때 표시된 출발 물질로부터 원하는 중간체/화합물까지의 합성 방법이 하나 이상의 반응 단계를 거칠 수 있음을 이해할 것다.
2개의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이성질체가 아래 표 중 하나의 동일한 셀에 존재하는 경우, 당업자는 이러한 중간체 또는 화합물이 적합한 크로마토그래피 방법, 예를 들어 SFC 또는 역상 분리를 사용하여 서로 분리되었음을 이해할 것이다.
중간체의 제조
비정제 또는 부분적으로 정제된 중간체로서 다음 반응 단계에서 사용된 중간체에 대해, 일부 경우에는 다음 반응 단계에서 그러한 중간체에 대해 몰 양이 언급되지 않거나, 대안적으로 다음 반응 단계에서 그러한 중간체에 대한 추정된 몰 양 또는 이론적 몰 양이 하기 기재된 반응 프로토콜에 표시된다.
이하 용어: 'ACN' 또는 'MeCN'은 아세토니트릴을 의미하고, 'DCM'은 다이클로로메탄을 의미하며, 'DIPEA 또는 DIEA'는 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 의미하고, 'h'는 시간을 의미하고, 'min'은 분을 의미하고, 'DMF'는 N,N-다이메틸포름아미드를 의미하고, 'TEA' 또는 'Et3N'은 트라이에틸 아민을 의미하고, 'EtOAc' 또는 'EA'는 에틸 아세테이트를 의미하고, 'THF'는 테트라하이드로푸란을 의미하고; 'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, 'Prep-HPLC'는 분취용 HPLC를 의미하고; 'MeOH'는 메탄올을 의미하고, 'NMR'은 핵자기공명을 의미하고, 'rt 또는 'RT'는 실온을 의미하고, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, 'q.s.'는 적당량을 의미하고, 'DMSO'는 다이메틸설폭사이드를 의미하고, 'Pd/C' 또는 "Pd/C(10%)"는 탄소상 팔라듐을 의미하고, 'atm'은 대기압을 의미하고, 'ee'는 거울상 이성질체 과잉을 의미하고, 'PE'는 석유 에테르를 의미하고, 'NaBH(OAc)3'는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 의미하고, 'TFA'는 트라이플루오로아세트산을 의미하고, 'DCE'는 다이클로로에탄을 의미하고, 'DMA'는 N,N-다이메틸아세트아미드를 의미하고; "IPA"는 아이소프로필 알코올을 의미하고; "iPrNH2"는 아이소프로필아민을 의미하고; NH4OH는 수산화암모늄을 의미하고; "Pd(OH)2"는 수산화팔라듐을 의미하고; DBU는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔을 의미하고; "Cbz"는 벤조일카르보닐을 의미하고; NaBH3CN은 나트륨 시아노보로하이드라이드를 의미하고; NaBH4는 수소화붕소나트륨을 의미하고; tlc는 박층 크로마토그래피를 의미하고; FCC는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 의미하고; HATU는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드를 의미하고; EDCI는 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보다이이미드 염산염을 의미하고; 'HOBT' 또는 'HOBt'는 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물을 의미하고; TMEDA는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민을 의미하고; Pd(dppf)Cl2.DCM은 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 다이클로로메탄과의 착물을 의미하고; "Ni(acac)2"는 니켈(II) 아세틸아세토네이트를 의미하고; "Zn"은 아연을 의미하고; "MS"는 분자체를 의미하고; "Boc2O"는 다이-tert-부틸 데카보네이트를 의미하고; "Ar"은 아르곤을 의미하고; "FA"는 포름산을 의미하고; "CC"는 컬럼 크로마토그래피를 의미하고; "T3P"는 프로필 포스폰산 무수물을 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 1의 제조
메탄올(50 mL) 중의 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산, 페닐메틸 에스테르(1.084 g, 4.667 mmol), tert-부틸 3-아이소부티릴아제티딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 5.6 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.5 g, 23.33 mmol) 및 아세트산(267 μL, 4.67 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 100 mg의 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산, 페닐메틸 에스테르에서 수행된 다른 반응과 모으고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 경사분리하고, 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40g; 이동상: 구배 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 0.3% NH4OH, 3% MeOH, 97% DCM로)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40g; 이동상: 구배 40% EtOAc, 60% 헵탄에서 60% EtOAc, 40% 헵탄으로)에 의해 다시 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 증발 건조시켜 1.58 g의 중간체 1(70% 수율)을 수득하였다.
중간체 2의 제조
DCM(5 mL) 중의 중간체 1(500 mg; 1.127 mmol) 및 TFA(1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 ACN으로 희석하고 증발 건조시켰다(2회). 잔류물을 DCM에 용해시키고 15% NH4OH 수용액으로 염기성화하였다. 유기층을 15% NH4OH 수용액으로, 이어서, 물로 다시 세정하고, Chromabond® 상에서 여과하고 증발 건조시켜 330 mg의 중간체 2(85%)를 수득하고, 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 고용되었다.
중간체 3의 제조
아세트산(55 μL; 0.96 mmol)을 실온에서 THF(12 mL) 중의 중간체 2(330 mg; 0.96 mmol) 및 옥세탄-3-카르브알데하이드(132 μL; 1.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3(611 mg; 2.88 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 10% K2CO3와 EtOAc 사이에 층분리하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM으로 1회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, MgSO4 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 10g+24g; 이동상: 구배 0.5% NH4OH, 5% MeOH, 95% DCM에서 1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 증발 건조시켜 264 mg의 중간체 3(66% 수율)을 수득하였다.
중간체 4의 제조
에탄올(10 mL) 중의 중간체 3(264 mg; 0.638 mmol) 및 Pd/C(10%)(68 mg; 0.0638 mmol)의 혼합물을 3 bars의 H2 하에서 2시간 동안 수소화하였다. Pd/C(10%)를 celite® 상에서 여과에 의해 제거하고 용매를 증발 건조시켜 173 mg의 중간체 4(97% 수율)를 수득하였다.
실시예 A2
중간체 5의 제조
둥근 바닥 플라스크에, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실산, 페닐메틸 에스테르(500 mg; 2.03 mmol), tert-부틸 3-아이소부티릴아제티딘-1-카르복실레이트(553.7 mg; 2.43 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(382.7 mg; 6.09 mmol) 및 아세트산(0.116 mL; 2.03 mmol)을 MeOH에 희석하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 조심스럽게, NaHCO3의 포화 용액을 pH > 9까지 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 경사분리하고, 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40g; 이동상: 구배 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 0.3% NH4OH, 3% MeOH, 97% DCM로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 증발 건조시켜 700 mg의 중간체 5(75% 수율)를 수득하였다.
중간체 6의 제조
둥근 바닥 플라스크에, 0℃에서, TFA(2.34 mL, 30.59 mmol)를 DCM(33.7 mL) 중의 중간체 5(700 mg, 1.53 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응을 실온으로 가온하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 잔류물을 4 mL의 물에 용해시켰다. 이어서, 용액을 pH=8 내지 9 까지 NaOH 1M(12 mL)의 용액으로 염기성화하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 50 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 건조시까지 증발시켜 482 mg의 중간체 6을 얻고, 이는 임의의 추가 처리 없이 다음 단계에 바로 고용되었다.
중간체 7의 제조
아세트산(119 μL; 2.07 mmol)을 실온에서 THF(20 mL) 중의 중간체 6(482 mg; 1.34 mmol) 및 옥세탄-3-카르브알데하이드(188 μL; 2.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3(870 mg; 4.1 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, K2CO3 10% 수용액으로 염기성화하고, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 건조시까지 증발시켜 438 mg의 중간체 잔류물을 얻었다. 잔류물(438 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40μm 24g 이동상: 구배 97% DCM, 3% MeOH(+10% NH4OH)에서 90% DCM, 10% MeOH(+10% NH4OH)로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 127 mg의 중간체 7(22% 수율)을 얻었다.
중간체 8의 제조
MeOH(3 mL) 및 THF(0.5 mL) 중의 중간체 7(63 mg; 0.147 mmol), Pd(OH)2(21 mg; 0.174 mmol)의 혼합물을 대기압 하에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 celite® 패드를 통해 여과하여 제거하고, MeOH로 세정하고, 여과액을 증발시켜 35 mg의 중간체 8(81% 수율)을 얻었다.
실시예 A3
중간체 9의 제조
0℃에서 냉각된 건조 DCM(150 mL) 중의 5-플루오로-2-메톡시벤조산(8.00 g, 47.0 mmol) 및 N-에틸프로판-2-아민(8.19 g, 94.0 mmol)의 혼합물에 HATU(21.5 g, 56.5 mmol) 및 DIEA(9.10 g, 70.4 mmol)를 나누어 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 8시간 동안 교반하였다. 유기층을 물(20 mL x 3)로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하고 미정제 생성물을 FCC(EtOAc/PE = 0% 내지 20%의 EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 9(12.0 g, 96% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 9의 제조에 관해 상기 기재한 바와 유사한 방법에 의해 합성하였다.
중간체 11의 제조(방법 A)
-78℃에서 냉각된 건조 DCM(100 mL) 중의 중간체 9(12.0 g, 50.1 mmol)의 용액에 BBr3(14.4 mL, 152 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고 MeOH(5 mL)를 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 NaHCO3의 포화 용액을 첨가함으로써 pH 값을 약 8로 조정하였다. 수성층을 DCM(50 mL x 3)에 의해 추출하고 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고 이를 FCC(EtOAc/PE = 0% 내지 20%의 EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 11(9.0 g, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 11의 대안적인 제조(방법 B)
염화티오닐(200 mL) 중의 5-플루오로살리실산(30.0 g, 192.2 mmol)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 아실 클로라이드를 얻었다. 다이클로로메탄(200 mL) 중의 N-에틸프로판-2-아민(33.5 g, 384.3 mmol) 및 트라이에틸아민(58.3 g, 576.5 mmol)의 용액에 다이클로로메탄 중의 아실 클로라이드의 용액(100 mL)을 0℃에서 적가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 메탄올(300 mL)에 용해시켰다. 이어서, 물(100 mL) 중의 수산화나트륨(20 g)의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 감압 하에 농축시켜 과잉 메탄올을 제거하고, pH 값 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고,(EA/PE, 16.3:83.7)로 용리하여 29.4 g(66% 수율)의 중간체 11을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 11에 관해 상기 기재한 바와 유사한 방법에 의해 합성하였다(방법 A)
중간체 11에 대해 전술한 바와 유사한 방법에 의해 하기 중간체를 합성하였다(방법 B)
실시예 A4
중간체 13의 제조
0℃에서 냉각된 DCM(100 mL) 중의 3,5,6-트라이클로로-1,2,4-트라이아진(10.0 g, 54.2 mmol) 및 TEA(15.2 mL, 109 mmol)의 용액에 tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(9.21 g, 43.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔 상의 FCC(이동상 A: PE; 이동상 B: EtOAc, 용리액 0%에서 25%로의 이동상 B)에 의해 정제하여 중간체 13(12.0 g, 58% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 14의 제조
THF(120 mL) 중의 중간체 13(12.0 g, 33.3 mmol), 중간체 11(7.5 g, 33.3 mmol) 및 DBU(6.1 g, 40.1 mmol)의 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔 상의 FCC(이동상 A: PE; 이동상 B: EtOAc, 용리액 0%에서 25%로의 이동상 B)에 의해 정제하여 중간체 14(14.0 g, 73% 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 14에 관해 상기 기재한 바와 유사한 방법에 의해 합성하였다
중간체 16의 제조
방법 A:
THF(500 mL) 중의 중간체 14(20 g, 36.4 mmol), NaBH4(2.48 g, 65.7 mmol) 및 TMEDA(8.54 g, 73.5 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·DCM(1.70 g, 2.08 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 FCC(EtOAc를 이용한 용리액)에 의해 정제하여 중간체 16(15 g, 74% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
방법 B:
MeOH(100 mL) 중의 중간체 14(22.0 g, 40.1 mmol), TEA(15 mL)의 용액에 Pd/C(습식, 5.0 g, 10%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기(30 psi) 하에 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 셀라이트 패드®를 통해 여과하고, 여과액을 진공 중에 농축시켜 중간체 16(25.0 g, 미정제)을 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용되었다.
하기 중간체를 중간체 16에 관해 상기 기재한 바와 유사한 방법에 의해 합성하였다
중간체 18의 제조
DCM(5 mL) 중의 중간체 16(300 mg, 0.583 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL, 6.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 10% NaOH(5 mL) 용액을 혼합물에 천천히 첨가하여 pH 값을 약 12로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 중간체 18(220 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 18에 관해 상기 기재한 바와 유사한 방법에 의해 합성하였다
실시예 A5
중간체 20의 제조:
DMF(100 mL) 중의 시스-3-[[(1,1-다이메틸에톡시)카르보닐]아미노]-사이클로부탄카르복실산(10.0 g, 46.5 mmol)의 용액에 HOBt(8.15 g, 60.3 mmol), EDCI(11.6 g, 60.5 mmol) 및 DIEA(30.0 mL, 182 mmol, 0.782 g/mL)를0℃에서 첨가하였다. 이어서, N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(5.90 g, 60.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1 M HCl(150 mL), 포화 NaHCO3(100 mL x 2) 및 염수(300 mL x 3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 중간체 20(11.0 g, 미정제)을 백색 고체로서 얻었고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
중간체 21의 제조:
THF(100 mL) 중의 중간체 20(11.0 g, 6.97 mmol)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(64.0 mL, 128 mmol, THF 중 2M)를 0℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(100 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL x 2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 실리카 겔 상 크로마토그래피(용리액: 1:0에서 5:1로의 석유 에테르: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 21(6.30 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 A6
중간체 22의 제조:
N2 하에, 실온에서, MeOH(50 mL) 중의 중간체 18(1 g, 2.41 mmol), 중간체 21(873 mg, 3.62 mmol), 아세트산(276 μL, 4.83 mmol)의 혼합물에 NaBH3CN(455 mg, 7.24 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, NaHCO3의 포화 용액으로 염기성화하고 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 건조시까지 증발시켰다. 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40μm 40g, 이동상: 구배 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH에서 0.1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 혼합하고 농축시켜 1.37g(89% 수율)의 중간체 22를 수득하였다.
실시예 A7
중간체 23의 제조:
DCM(145 mL) 중의 3,3-다이메톡시사이클로부탄카르복실산(12.0 g, 75 mmol)의 용액에 T3P(100 mL, 168 mmol, EtOAc 중 50%) 및 DIEA(64 mL, 372 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(8.8 g, 89.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 용액 NaHCO3에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 중간체 23(16.0 g, 미정제)을 얻었고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
중간체 24의 제조:
반응을 15.7 g의 중간체 23에 대해 2회 수행하고, 각자의 반응 매질을 후처리 및 정제를 위해 혼합하였다. THF(420 mL) 중의 중간체 23(15.7 g, 77.7 mmol)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(178.5 mL, 232 mmol, THF 중 2M)를 0℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하고, 이어서, 얼음물 및 10% NH4Cl 수용액에 부었다. 수득한 혼합물을 제2 반응으로부터 수득된 혼합물과 합치고, 합한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 실리카 겔 상 크로마토그래피(이동상: 헵탄: EtOAc 9:1)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 증발 건조시켜 22 g(76% 수율)의 중간체 24를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 A8
중간체 25의 제조
MeOH(80 mL) 중의 중간체 18(10 g, 24.13 mmol), 중간체 24(4.94 g, 26.54 mmol) 및 아세트산(1.5 mL, 26.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(1.82 g, 28.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(이동상 A: PE; 이동상 B: EtOAc, 용리액 0%에서 100%로의 EtOAc)에 의해 정제하여 9.21 g(64% 수율)의 중간체 25를 밝은 황색 고체로서 얻었다.
중간체 26
및 중간체 27의 제조
중간체 25(9.2g)를 키랄 SFC(고정상: C+HIRALPAK AD-H 5μm 250*21.2mm, 이동상: 83% CO2, 17% EtOH/ACN 80/20 v/v(+0.3%iPrNH2) 의 혼합물)를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 4.07g(44% 수율)의 중간체 26 및 4.06 g(44% 수율)의 중간체 27 및 273 mg의 중간체 25의 잔류 분획을 수득하였다.
중간체 27에 대한 방법 A:
메탄올(45 mL) 중의 중간체 35(2.24 g, 3.618 mmol)의 용액에 활성 탄소상 팔라듐(10% 팔라듐)(635 mg, 0.597 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 수소 하에 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, Celite® 패드를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 수산화나트륨 용액(수중 1M) 및 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜 1.4 g(62% 수율)의 중간체 27을 황색 고체로서 얻었다.
중간체 27에 대한 방법 B:
건조 THF(55 mL) 중의 중간체 35(1.44 g; 2.33 mmol) 및 TMEDA(0.54 mL; 3.63 mmol)의 혼합물을 N2 버블링에 의해 탈기하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2.DCM(216 mg; 0.26 mmol) 및 수소화붕소나트륨(144 mg; 3.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 밀봉 유리제품에서 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 냉각된 물에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 celite®를 통해 여과하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 미정제 잔류물(1.7g)을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 40 μm 40 g, 이동상: 구배 100% DCM, 0% MeOH(+10% NH4OH)에서 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH4OH)로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 2개의 분획의 중간체 27(680 mg, 50% 수율, LCMS에 의한 96% 순도 및 360 mg; 26% 수율, LCMS에 의한 91% 순도)을 수득하였다.
중간체 28의 제조:
DCM(29 mL) 중의 중간체 26(2 g, 3.42 mmol) 및 TFA(2.9 mL; 37.9 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. ACN을 이어서 첨가하고, 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 이어서 EtOAc 및 얼음물에 용해시키고, NH4OH로 염기성화하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 1.80 g(98% 수율)의 중간체 28을 얻었다.
중간체 29의 제조:
TFA(2.7 mL) 및 DCM(27 mL) 중의 중간체 27(1.87 g, 3.20 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 이어서 DCM 및 얼음물에 용해시키고, 30% 수성 NH4OH 용액으로 염기성화하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 1.35 g(78% 수율)의 중간체 29를 담황색 고체로서 얻었다.
중간체 29의 대안적인 제조:
아세톤(30 mL) 및 물(14 mL) 중의 중간체 27(1.40 g, 2.25 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(1.94 g, 11.276 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 65 도에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭시켰다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 잔류물을 감압 하에 농축시켜 1.01 g(78%)의 중간체 29를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 29a의 제조:
중간체 29a를 중간체 28에 따라 중간체 25로부터 출발하여 제조하였다.
실시예 A9
중간체 30의 제조:
메탄올(300 mL) 중의 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실산, 페닐메틸 에스테르(15 g, 60.9 mmol)의 교반 용액에 중간체 24(13.61 g, 73.08 mmol) 및 아세트산(4.02 g, 66.99 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(7.65 g, 121.8 mmol)를 첨가하였다. 밤새 50℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액(수중 10%)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이동상 A: PE; 이동상 B: EtOAc, 용리액 0%에서 50%로의 EtOAc)에 의해 정제하여 17.8 g(69% 수율)의 중간체 30을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 31:
중간체 32: 의 제조
170 g의 중간체 30을 하기 조건을 사용하여 SFC(컬럼: Chiralpak IG, 5*25cm,10um; 이동상 A:CO2, 이동상 B:EtOH:ACN:DCM=1:1:1; 유량: 150 mL/min; 구배:40% B; 220 nm 체류 시간 1 = 4.45분; 체류 시간 2 = 5.88분; 주입량:3.8 ml; 전개 수:237)에 의해 정제하여 2개의 분획을 얻었다. 분획 A: 67.0 g(>99% LCMS에 의한 순도, 39% 수율, 체류 시간 2:5.88 분)의 중간체 31, 담황색 오일로서. 분획 B: 65 g(99% 순도, 38% 수율, 체류 시간 1: 4.45 분)의 중간체 32, 담황색 오일로서.
중간체 33의 제조
메탄올(300 mL) 중의 중간체 31(15 g, 36.01 mmol)의 용액에 활성 탄소상 팔라듐(10% 팔라듐)(8g, 7.517 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 5시간 동안 수소 하에(2-3 atm.) 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 9.5 g의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였고 이는 임의의 추가 변형 없이 다음 단계에 바로 사용되었다.
중간체 34의 제조
다이클로로메탄(100 mL) 중의 3,5,6-트라이클로로-1,2,4-트라이아진(9.4 g, 50.99 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(150 mL) 중의 중간체 33(12.0 g, 42.49 mmol) 및 트라이에틸아민(12 mL, 84.98 mmol) 혼합물을 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 질소 하에, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 17.3 g(83% 수율, 88% LCMS에 의한 순도)의 중간체 34를 황색 고체로서 얻었다.
중간체 35의 제조:
THF(150 mL) 중의 중간체 34(1.6g; 3.72 mmol), 중간체 11(1g; 4.44 mmol) 및 DBU(2.7 mL; 18.45 mmol)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각된 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 미정제물(3g)을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 bare 실리카 80g, 이동상: 63% 헵탄, 2% MeOH(+10% NH4OH), 35% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 혼합하고 농축시켜 1.48g(64% 수율)의 중간체 35를 수득하였다.
중간체 35의 대안적인 제조:
테트라하이드로푸란(60 mL) 중의 중간체 34(3.00 g, 6.971 mmol) 및 중간체 11(1.88 g, 8.365 mmol)의 용액에 테트라메틸구아니딘(1.37 g, 11.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 수산화나트륨(0.5 M/L), 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼(에틸 아세테이트/헥산 2:1)에 의해 정제하여 2.60 g(59% 수율)의 중간체 35 를 황색 고체로서 얻었다.
중간체 82의 제조:
THF(250 mL) 중의 중간체 34(10.0 g, 23.27 mmol) 및 중간체 81(5.89 g, 27.887 mmol)의 혼합물에 테트라메틸구아니딘(7.3 mL, 58.09 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이동상 A: PE; 이동상 B: EtOAc, 용리액 0%에서 93%로의 EtOAc)에 의해 정제하여 7.5 g(49% 수율)의 중간체 82를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 83의 제조
테트라하이드로푸란(140 mL) 중의 중간체 82(7.0 g, 11.57 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(472 mg, 0.58 mmol), 수소화붕소나트륨(744 mg, 19.67 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(2.9 mL, 19.67 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 N2 분위기 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM, 0%MeOH에서 9%MeOH로)에 의해 정제하여 4.8 g(54% 수율, 85.1% LC/MS에 기초한 순도)의 중간체 83을 갈색 고체로서 얻었다.
중간체 84의 제조:
아세톤(100 mL) 및 물(50 mL) 중의 중간체 83(4.8 g, 8.32 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔설폰산(7.17 g, 41.62 mmol)을 첨가하였다. 65℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 3.1 g(45% 수율, 62.8% LC/MS에 기초한 순도)의 중간체 84를 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 A10
중간체 36의 제조:
DCM(500 mL) 중의 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산(30.0 g, 149.09 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 염산염(42.9 g, 223.64 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민(21.8 g, 223.64 mmol)의 교반 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(61.7 mL, 372.73 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(3.6 g, 29.82 mmol)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 용액을 DCM(500 mL)으로 희석하고, 물, 10%의 시트르산 수용액, 물 및 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 24.0 g의 중간체 36을 담황색 오일로서 얻었다.
중간체 37의 제조:
테트라하이드로푸란(250 mL) 중의 중간체 36(26.5 g,108.5 mmol)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(271 mL, 542.0 mmol, THF 중 2M)를 0℃에서 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 염수(300 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA, 8:2)에 의해 정제하여 19.5 g의 중간체 37(87% 순도, 68% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
중간체 39의 제조:
테트라하이드로푸란(250 mL) 중의 tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(25.5 g, 120.12 mmol) 및 물(250 mL) 중의 탄산칼륨(36.52 g, 264.262 mmol)의 교반 혼합물에 벤질 클로로포르메이트(20.3 mL, 144.143 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA, 6:4)에 의해 정제하여 39.10 g의 중간체 39(99% 순도, 93% 수율)를 담황색 오일로서 얻었다.
중간체 40의 제조:
DCM(550 mL) 중의 중간체 39(55.5 g, 160.2 mmol)의 용액에 TFA(110 mL)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 물(300 mL)에 용해시켰다. 생성된 수용액을 NaHCO3의 포화 용액으로 pH=8로 염기성화하고 DCM/MeOH(10:1, 4 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 300 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 45.3 g(74% 수율)의 중간체 40을 TFA 염으로서 및 담갈색 고체로서 얻었다.
중간체 41의 제조:
메탄올(50 mL) 중의 중간체 40(5.00 g, 13.88 mmol)의 용액에 중간체 37(3.79 g, 16.65 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(4.36 g, 69.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 추가적인 중간체 37(1.58 g, 6.94 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.62 g, 41.63 mmol)를 첨가하였다. 6시간 동안 50℃에서 교반한 후, 추가적인 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.31 g, 20.814 mmol)를 첨가하였다. 밤새 50℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 (PE/EA, 7:3)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4.5 g(67% 수율)의 중간체 41 을 담황색 오일로서 얻었다.
중간체 42의 제조:
에탄올(40 mL) 중의 중간체 41(3.60 g, 7.87 mmol)의 용액에 활성 탄소상 팔라듐 10% Pd(800 mg)을 첨가하였다. 수소 스트림 하에(2-3 atm) 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 이를 에탄올 및 DCM으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 2.5 g의 중간체 42를 회색 오일로서 얻었다.
중간체 43의 제조:
N,N-다이메틸포름아미드(15 ml) 중의 3,4,6-트라이클로로피리다진(700 mg,2.164 mmol)의 용액에 중간체 42(397 mg, 2.164 mmol) 및 트라이에틸아민(0.9 mL, 6.492 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 (PE: EA = 55:45)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 900 mg(84% 수율)의 중간체 43을 백색 고체로서 얻었다.
중간체 44의 제조:
N,N-다이메틸아세트아미드(15 mL) 중의 중간체 43(800 mg,1.701 mmol)의 교반 용액에 중간체 11(383 mg,1.70 mmol) 및 탄산세슘(1.66 g, 5.10 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 130℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 켄칭시키고 EA(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을(PE: EA = 55:45)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 800 mg(70% 수율)의 중간체 44를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 45의 제조:
에틸 아세테이트(15 mL) 중의 중간체 44(750 mg, 1.138 mmol)의 용액에 활성 탄소상 팔라듐 10% Pd(800 mg)를 첨가하였다. 수소 스트림 하에(2-3 atm) 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 이를 에틸 아세테이트 및 에탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 (DCM: MeOH = 6:4)으로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 303 mg의 중간체 45(42% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다.
중간체 50의 제조:
MeOH(15 mL) 중의 중간체 18(740 mg, 1.78 mmol), 중간체 37(487 mg, 2.1 mmol), NaBH3CN(337 mg, 5.4 mmol) 및 아세트산(102 μL, 1.78 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 220 mg의 중간체 18에 대해 수행된 다른 반응과 혼합하였다. 생성된 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, NaHCO3의 포화 용액으로 염기성화하고 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40μm 24g MERCK, 이동상: 구배 99% DCM, 1% MeOH(+10% NH4OH)에서 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH4OH)로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 1.04g(93% 수율)의 중간체 50을 수득하였다.
중간체 51:
및 중간체 52의 제조:
중간체 50(1.04g)을 키랄 SFC(고정상: Chiralpak IC 5μm 250*30mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH(0.3% iPrNH2))에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 411 mg(37% 수율)의 중간체 51 및 427 mg(38% 수율)의 중간체 52를 수득하였다.
중간체 50의 대안적인 제조:
N2 흐름 하에, THF(15 mL) 중의 중간체 18(854 mg; 1.13 mmol) 및 중간체 37(385 mg; 1.7 mmol)을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(718 mg; 3.39 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각된 물에 붓고, NaOH 3N의 용액으로 염기성화하고 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40μm 12g, 이동상: 구배 99% DCM, 1% MeOH(+10% NH4OH)에서 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH4OH)로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 200mg(28% 수율)의 중간체 50을 수득하였다.
실시예 A12
중간체 53의 제조
염화옥시인(9.42 g, 61.4 mmol)을 4-클로로피리다진-3-올(2.00 g, 38.3 mmol) 및 ACN(20 mL)의 0℃(얼음/물) 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가열하고 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 천천히 물(50 mL)에 붓고 중탄산나트륨의 포화 용액에 의해 pH=8로 조정하였다. 혼합물을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고 이를 FCC(실리카 겔, 이동상 A: PE; 이동상 B: EtOAc, 0-25% EtOAc을 이용한 용리액)에 의해 정제하여 중간체 53(2.00 g, 88% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
중간체 54의 제조:
교반 바, 중간체 53(500 mg, 3.36 mmol), tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(712 mg, 3.35 mmol), 트라이에틸아민(1.02 g, 10.1 mmol) 및 건조 DCM(10 mL)을 40 mL 유리 병에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)에 희석하고 물(10 mL x 3)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제물을 얻었고 이를 FCC(실리카 겔, 이동상 A: PE; 이동상 B: EtOAc, 0-100% EtOAc를 이용한 용리액)에 의해 정제하여 중간체 54(500 mg, 42% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
중간체 55의 제조
교반 바, 중간체 11(346 mg, 1.54 mmol), 중간체 54(500 mg, 1.54 mmol), 탄산세슘(1.51 g, 4.63 mmol) 및 건조 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 후 생성된 혼합물을 130℃에서 8시간 동안 가열하고 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 다이클로로메탄(20 mL)에 현탁시키고, 물(10 mL x 3)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제물을 얻었고 이를 FCC(실리카 겔, 이동상 A: EtOAc; 이동상 B: MeOH, 0-10% MeOH를 이용한 용리액)에 의해 정제하여 중간체 55(700 mg, 80% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
중간체 56의 제조:
교반 바, 중간체 55(700 mg, 1.36 mmol), 트라이플루오로아세트산(4 mL) 및 건조 다이클로로메탄(2 mL)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 다이클로로메탄(20 mL)에 희석하고, pH를 수산화나트륨 용액(3 M, 8 mL)에 의해 pH =12로 조정하였다. 수성층을 다이클로로메탄(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 중간체 56(600 mg, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다.
중간체 57의 제조:
HATU(99.5 g, 262 mmol)를 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(50.0 g, 218 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(23.4 g, 240 mmol), Et3N(90.9 mL, 654 mmol), 및 다이클로로메탄(500 mL)으로 이루어진 0℃(얼음/물) 혼합물에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물(1500 mL)로 희석하고 다이클로로메탄(500 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 FCC(실리카 겔, 이동상 A: PE; 이동상 B: EtOAc, 0-50% EtOAc를 이용한 용리액)에 의해 정제하여 중간체 57(54 g, 수율: 82%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 58의 제조:
중간체 57(54.0 g, 198 mmol) 및 THF(500 mL)를 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. i-PrMgCl(198 mL, 397 mmol, THF 중 2 M)를 혼합물에 0℃에서 (얼음/물) N2 하에 적가하였다. 혼합물을 10시간 동안 실온으로 가온하면서 교반한 후 물(2000 mL)에 붓고 EtOAc(1000 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 이동상 A: PE; 이동상 B: EtOAc, 0-35% EtOAc를 이용한 용리액)에 의해 정제하여 중간체 58(19.2 g, 34% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
중간체 59의 제조:
교반 바, 중간체 58(278 mg, 1.09 mmol), 중간체 56(300 mg, 0.726 mmol), 염화아연(200 mg, 1.47 mmol) 및 건조 메탄올(6 mL)을 40 mL 유리 병에 첨가한 후, 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 가열하고 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노트라이하이드로보레이트(91.2 mg, 1.45 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 추가 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(40 mL)에 희석하고 물(10 mL x 3)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제물을 얻었고 이를 FCC(실리카 겔, 이동상 A: EtOAc; 이동상 B: MeOH, 0-10% MeOH를 이용한 용리액)에 의해 정제하여 중간체 59(150 mg, 29% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 A12
중간체 60의 제조:
중간체 18(120 mg, 0.29 mmol), 중간체 58(150 mg, 0.585 mmol) 및 ZnCl2(80 mg, 0.59 mmol)를 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 MeOH(5 mL)에 용해하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(37 mg, 0.59 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가적인 중간체 58(150 mg, 0.585 mmol), ZnCl2(80 mg, 0.59 mmol), 및 NaBH3CN(37 mg, 0.59 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 Boston Green ODS 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC(용리액: 25% 내지 55%(v/v)의 0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3을 포함하는 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여 순수 중간체 60을 수득하고 이를 물(10 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결 건조하여 중간체 60(60 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 60a
및 중간체 60b의 제조:
중간체 60(375 mg, 0.57 mmol)을 초임계 유체 크로마토그래피(분리 조건: DAICEL CHIRALPAK IG(250 mm x 30 mm x 10 um); 이동상: A: 초임계 CO2, B: 0.1%NH3H2O IPA, A:B =45:55, 80 mL/min; 컬럼 온도: 38; 노즐 압력: 100Bar; 노즐 온도: 60; 증발기 온도: 20; 트리머 온도: 25; 파장: 220nm)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 생성된 생성물을 동결 건조하여 용매 잔류물을 완전히 제거하였다. 목적 생성물 중간체 60a(15 mg, 4% 수율) 및 중간체 60b(19 mg, 5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 61의 제조:
EDCI(34.0 g, 177 mmol)를 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산(25.0 g, 116 mmol), HOBT(24.0 g, 178 mmol), DIPEA(102.5 mL, 586.9 mmol) 및 DMF(250 mL)으로 이루어진 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물 5분 동안 교반하였다. N,O-다이메틸하이드록실아민(12.5 g, 128 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(1000 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(400 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 5% 수성 시트르산 용액(400 mL x 3), 포화 NaHCO3(400 mL x 2), 염수(400 mL x 2)로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 중간체 61(26 g, 82% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 62의 제조:
i-PrMgCl(101 mL, 202 mmol, 2 M, THF 중)을 중간체 61(26.0 g, 101 mmol) 및 THF(250 mL)의 0℃(얼음/물) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액(500 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 생성물을 얻었고 이를 FCC(실리카 겔, 이동상 A: PE; 이동상 B: EtOAc, 0-50% EtOAc를 이용한 용리액)에 의해 정제하여 중간체 62(15.0 g, 56% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 63:
및 중간체 64의 제조:
15 mL의 MeOH 중의 중간체 18(300 mg, 0.724 mmol) 및 중간체 62(524 mg, 2.17 mmol)의 용액에 ZnCl2(395 mg, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 NaBH3CN(182 mg, 2.90 mmol)을 반응에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 추가적인 중간체 62(300 mg)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼 Welch Xtimate C18 150 x 25mm x 5um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/min, 구배 조건 61% B에서 81% B로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성층을 동결건조하여 중간체 63(75.0 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 및 중간체 64(88 mg, 18% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 65의 제조:
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산(15.0 g, 69.7 mmol), EDCI(20.039 g, 104.53 mmol), HOBT(14.125 g, 104.53 mmol) 및 DIEA(45.034 g, 348.44 mmol)를 DMF(100 mL)에 10℃에서 첨가하였다. 5분 후, N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(7.477 g, 76.66 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 교반한 후, 물(400 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(300 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 5% 수성 시트르산 용액(3 x 300 mL), 포화 NaHCO3(2 x 300 mL), 염수(2 x 300 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 중간체 65(12.41 g, 74%)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 66의 제조:
중간체 65(12.4 g, 48.0 mmol) 및 THF(20 mL)를 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 아이소프로필마그네슘 클로라이드(49 mL, 98 mmol, THF 중 2 M)를 0℃에서(얼음/물) 혼합물에 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액(100 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 FCC(실리카 겔, 이동상 A: PE; 이동상 B: EtOAc, 0-35% EtOAc를 이용한 용리액)에 의해 정제하여 중간체 66(7.6 g, 65%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
중간체 67:
및 중간체 68의 제조:
15 mL의 MeOH 중의 중간체 18(300 mg, 0.724 mmol) 및 중간체 66(524 mg, 2.17 mmol)의 용액에 ZnCl2(395 mg, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(182 mg, 2.90 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 추가적인 중간체 67(300 mg)을 첨가하고 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼 Welch Xtimate C18 150 x 25mm x 5um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/min, 구배 조건 61% B에서 81% B로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성층을 동결 건조하여 중간체 67(100 mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 및 중간체 68(105 mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 70의 제조:
아세토니트릴(100 mL) 중의 2-[(4-클로로-5-피리미디닐)옥시]-N-에틸-5-플루오로-N-(1-메틸에틸)-벤즈아미드 (4.5 g, 13.322 mmol) 및 중간체 42(4.31 g, 13.322 mmol)의 혼합물을 탄산나트륨(5.65 g, 53.29 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 90℃에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 (DCM/MeOH, 96.7:3.3)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 에 의해 정제하여 6.7g(78% 수율)의 중간체 70을 수득하였다.
중간체 71:
및 중간체 72의 제조
중간체 70(6.7g)을 키랄 SFC(고정상: CHIRACEL OJ-H 5μm 250*30mm, 이동상: 94% CO2, 6% MeOH(0.3% iPrNH2))에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 혼합하고 농축시켜 3.18g(47% 수율)의 중간체 71 및 3.16g(47% 수율)의 중간체 72를 수득하였다.
중간체 73의 제조:
EDCI(3.12 g, 13.7 mmol)를 아세토니트릴(20 mL) 중의 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산(2.00 g, 9.12 mmol), DIEA(6.5 mL, 36.7 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(1.78 g, 18.2 mmol), 및 HOBT(1.85 g, 13.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하게 두었다. 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭시키고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이를 FCC(실리카 겔, PE:EA=100:0 에서 60:40로)에 의해 정제하여 중간체 73(1.5 g, 63% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
중간체 74의 제조:
N2 하에 5℃에서, THF 중 2M i-PrMgCl(10 mL, 20 mmol)을 THF(30 mL) 중의 중간체 73(3.00 g, 11.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 5℃ 에서 30분 동안 교반하고, 20℃로 천천히 상승하게 두고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 및 포화 수성 NH4Cl 용액의 혼합물에 붓고, EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 경사분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 미정제물을 FCC(실리카 겔, PE: EA=100:0에서 70:30로)에 의해 정제하여 중간체 74(1.6 g, 51% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 75의 제조:
THF/DMF(100 mL/30 mL) 중의 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(1.00 g, 8.92 mmol), tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카르복실레이트(4.71 g, 17.8 mmol), 2,2'-바이피리딘(696 mg, 4.46 mmol), Ni(acac)2(916 mg, 3.57 mmol), MgCl2(2.55 g, 26.8 mmol), Zn(4.00 g, 61.2 mmol), 4Å MS(10.0 g) 및 DIEA(4.5 mL, 27.2 mmol)의 용액에 Boc2O(7.79 g, 35.7 mmol)를 Ar 분위기 하에 30℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 150 mL의 물에 붓고 EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(200 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 PE/EtOAc = 100:0에서 85:15로)에 의해 정제하여 중간체 75(580 mg, 60% LCMS에 기초한 순도, 14% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 76의 제조:
50 mL의 MeOH 중의 중간체 75(580 mg, 60% 순도, 1.25 mmol), 중간체 18(568 mg, 1.37 mmol) 및 AcOH(449 mg, 7.47 mmol)의 용액에 NaBH3CN(470 mg, 7.47 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공 중에 농축시키고 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼 Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3um), 이동상 A: 물(0.2% FA), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/min, 구배 조건 25%B에서 55%B로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 동결건조하여 중간체 76(310 mg, 37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 76의 제조:
LiCl(565.2 mg, 13.333 mmol)을 히팅 건으로 가열하여 고진공 하에 건조시키고 이후 실온으로 냉각하게 두었다. 이어서, Mg 터닝(324 mg, 13.333 mmol) 및 THF(11.1 mL, 1 M, 11.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 브로모사이클로부탄(1.5 g, 11.1 mmol)을 이후 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이때 회색 용액이 형성되었다. 사이클로부틸마그네슘 브로마이드. LiCl 또는 중간체 76(대략 1 M)의 THF 용액을 다음 반응에서 바로 사용하였다.
중간체 77의 제조:
플라스크에, 중간체 57(1.01 g, 3.704 mmol)을 건조 THF(10 mL)에 용해시켰다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 새로 제조한 중간체 76(11.1mL, 대략 1 M, 11.1 mmol) 용액을 이 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 실온이 되도록 두었다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 유기상을 증발시켰다. 미정제 생성물(953 mg)을 플래시 CC(실리카 겔, n-헵탄 중 15% EA)로 정제하여 833 mg(28% 수율)의 중간체 77 을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 78:
중간체 79:
및 중간체 80의 제조:
메탄올(4 mL) 중의 중간체 18(90.0 mg, 0.217 mmol), 2방울의 아세트산 및 중간체 77(145.1 mg, 0.543 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(54.6 mg, 0.869 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 반응을 탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(200 mg)을 무색 오일로서 수득하고 분취용 CC(12 g 실리카 겔, 용리액 2.5%에서 5%로의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하여 중간체 78(106 mg, 73% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 거울상 이성질체 분리를 분취용 SFC(고정상: Chiralpak Daicel IG 20 x 250 mm, 이동상: CO, EtOH + 0.4 iPrNH2)를 통해 정제하여 224 mg의 중간체 79 및 5% 의 중간체 79를 함유하는 261 mg의 중간체 80을 수득하였다.
중간체 85의 제조:
DMF(30 mL) 중의 4-클로로-3-요오도피리딘(2.00 g, 8.35 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(1.95 g, 9.19 mmol) 및 Cs2CO3(8.2 g, 25.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL x 3)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제물을 얻었고 이를 FCC(100% 석유 에테르에서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1로)에 의해 정제하여 중간체 85(1.7 g, 순도 100%, 수율 49%)를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 86의 제조:
N-메틸-2-피롤리돈(20 mL) 중의 중간체 11(2.72 g, 12.1 mmol)의 혼합물에 중간체 85(1.70 g, 4.09 mmol) 및 Cs2CO3(4.00 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 치환하였다. 이어서 CuCl(255 mg, 2.58 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온(0.4 mL, 1.91 mmol)을 아르곤 보호 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 밤새 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL x 3)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 FCC(100% DCM에서 DCM: MeOH = 10:1로)에 의해 정제하여 중간체 86(780 mg, 순도 89.93%, 수율 33%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
중간체 87의 제조:
DCM(2 mL) 중의 중간체 86(200 mg, 0.390 mmol)의 혼합물에 TFA(0.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 2 M NaOH(5 mL)로 희석하고, DCM(10 mL x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축시켜 중간체 87(160 mg, 99% 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
중간체 88의 제조:
MeOH(4 mL) 중의 중간체 87(160 mg, 0.388 mmol)의 혼합물에 중간체 21(187 mg, 0.775 mmol) 및 AcOH(47 mg, 0.783 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaBH3CN(48 mg, 0.764 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)으로 희석하고 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 FCC(100% 석유 에테르에서 100% 에틸 아세테이트로; TLC: 에틸 아세테이트, Rf = 0.1)에 의해 정제하여 중간체 88(100 mg, 순도 99%, 수율 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 89의 제조:
MeOH(10 mL) 중의 중간체 19(800 mg, 1.475 mmol)의 용액에 중간체 37(838 mg, 3.686 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaBHCN(556 mg, 8.848 mmol)에 0oC에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시키고, EA로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 100% DCM에서 10% DCM 중 MeOH로)에 의해 정제하여 300 mg의 중간체 89를 황색 오일로서 수득하였다.
B. 화합물의 제조
화합물 1의 제조:
2-[(4-클로로-5-피리미디닐)옥시]-N-에틸-5-플루오로-N -(1-메틸에틸)-벤즈아미드(174 mg; 0.516 mmol), 중간체 4(173 mg; 0.62 mmol) 및 탄산나트륨(218 mg; 2.064 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다(90℃). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 경사분리하고, 물로 세정하고, Chromabond® 상에서 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 24g; 이동상: 구배 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM으로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 증발 건조시켜 150 mg의 화합물 1(50% 수율)을 수득하였다.
화합물 2의 제조
ACN(3.7 mL) 중의 2-[(4-클로로-5-피리미디닐)옥시]-N-에틸-5-플루오로-N-(1-메틸에틸)-벤즈아미드 (33.5 mg; 0.099 mmol), 중간체 8(35 mg; 0.119 mmol) 및 탄산나트륨(42 mg; 0.398 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다(90℃). 화합물 1을 분리하는 데 사용된 것과 유사한 워크업 및 정제를 적용하여 화합물 2를 얻었다.
화합물 3:
및 화합물 4의 제조:
화합물 2(361 mg)를 키랄 SFC(고정상: ChiralPAK AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 88% CO2, 12% EtOH(0.3% iPrNH2))를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 156 mg의 분획 A를 수득하였고 이를 Et2O를 이용해 흡수시키고 건조시까지 증발시켜 150 mg의 화합물 3 및 156 mg의 분획 B를 수득하였고 이를 Et2O를 이용해 흡수시키고 건조시까지 증발시켜 화합물 4를 얻었다.
화합물 4의 대안적인 제조:
반응을 (1.3g; 2.48 mmol)의 화합물 6에 대해 2회 수행하였다.
N2 흐름 하에, NaBH(OAc)3(1.56 g; 7.43 mmol)를 THF(100 mL) 중의 화합물 76(2.6 g; 5 mmol), 옥세탄-3-카르브알데하이드(0.37 mL; 5.35 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 두 반응(1.3g의 화합물 76에 대해 수행)을 700 mg의 화합물 76에 대해 수행된 다른 반응과 혼합하고 생성된 혼합물을 얼음물에 붓고, K2CO3 10% 수용액으로 염기성화하고 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 건조시까지 증발시켜 3.93 g의 미정제 화합물 4를 얻었고 이를 추가적인 392 mg의 미정제 화합물 4와 혼합하였다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40μm 80g MERCK, 이동상: 구배 97% DCM, 3% MeOH(+10% NH4OH)에서 90% DCM, 10% MeOH(+10% NH4OH)로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 2.5 g의 화합물 4(백색 생성물) 및 1.2 g의 불순한(71.6% LC/MC에 의해 평가된 순도) 화합물 4를 수득하였다.
화합물 1 및 화합물 2에 대해 보고된 바와 유사한 반응 프로토콜을 적절한 출발 물질로부터 시작하여 하기 표에 열거된 화합물의 제조에 사용할 수 있다.
화합물 22의 제조:
0℃에서, TFA(3.2mL; 42.2mmol)를 DCM(32 mL) 중의 중간체 22(1.35g; 2.11mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응을 실온으로 가온하고 15시간 동안 실온에서 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 40 mL의 물에 용해시켰다. 용액을 pH=8 내지 9까지 NaOH 1M의 용액으로 염기성화하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 건조시까지 증발시켜여 0.84g(74%)의 화합물 22를 얻었다.
화합물 32의 제조:
DCM(2.5 mL) 중의 중간체 45(100 mg; 0.16 mmol) 및 TFA(0.25 mL; 3.27 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 물에 흡수시키고, NH4OH의 수용액으로 염기성화하였다. 유기층을 DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고 증발 건조시켜 84 mg의 화합물 32(정량적)를 얻었다.
화합물 33의 제조:
0℃에서, TFA(0.49 mL; 6.4 mmol)를 DCM(7 mL) 중의 중간체 50(200 mg; 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 잔류물을 건조시까지 증발시켰다. 잔류물(420 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40μm 12g, 이동상: 구배 90% DCM, 10% MeOH(+10% NH4OH)에서 85% DCM, 15% MeOH(+10% NH4OH)로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 혼합하고 농축시켜 144 mg(85% 수율)의 화합물 33을 수득하였다.
화합물 34의 제조:
0℃에서, TFA(0.42 mL; 5.5 mmol)를 DCM(6 mL) 중의 중간체 51(173 mg; 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시켰다. 이어서, 용액을 pH=9 내지 10까지 NaOH 1M의 용액으로 염기성화하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 건조시까지 증발시켜 150 mg(정량적)의 화합물 34를 얻었다.
화합물 35의 제조:
화합물 35를 화합물 34에 따라 중간체 52로부터 출발하여 제조하였다.
화합물 36의 제조:
교반 바, 중간체 59(130 mg, 0.199 mmol), 트라이플루오로아세트산(2 mL) 및 건조 다이클로로메탄(1 mL)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 36(130.0 mg, 미정제)을 무색 오일로서 얻었고, 이는 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용되었다.
화합물 37의 제조:
중간체 60(40 mg, 0.061 mmol), 1,4-다이옥산(0.5 mL) 및 HCl/1,4-다이옥산(0.2 mL, 4 M)을 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하고 이를 H2O(10 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 pH = 8로 고체 NaHCO3 으로 염기성화하고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물(10 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 이용해 냉동시키고, 이어서 동결건조하여 화합물 37(30 mg, 미정제)을 백색 고체로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
화합물 78의 제조:
HCl/다이옥산(200 uL, 0.400 mmol, 2M)을 다이옥산(1 mL) 중의 중간체 60a(15 mg, 0.023 mmol)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전되었다. 용매를 시린지에 의해 제거하고 백색 고체를 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하고 이를 물(10 mL)에 현탁시키고 드라이 아이스/에탄올을 이용해 냉동시키고, 이어서 동결건조하여 화합물 78(6.47 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 79의 제조:
HCl/다이옥산(200 uL, 0.400 mmol)을 중간체 60b(19 mg, 0.029 mmol) 및 다이옥산(1 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전되었다. 용매를 시린지에 의해 제거하고 백색 고체를 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하고 이를 물(10 mL)에 현탁시키고 드라이 아이스/에탄올을 이용해 냉동시키고, 이어서 동결건조하여 화합물 79(7.32 mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 45의 제조:
HCl/다이옥산(150 uL, 0.300 mmol, 2 M)을 중간체 63(20 mg, 0.031 mmol) 및 다이옥산(1 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전되었다. 용매(다이옥산)를 시린지에 의해 제거하고 백색 고체를 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하고 이를 물(10 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 이용해 냉동시키고 이어서 동결건조하여 화합물 45(3.17 mg, 17% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 46의 제조
HCl/다이옥산(150 uL, 0.300 mmol, 2 M)을 중간체 64(19 mg, 0.030 mmol) 및 다이옥산(1 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전되었다. 용매(다이옥산)를 시린지에 의해 제거하고 백색 고체를 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하고 이를 물(10 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 이용해 냉동시키고 이어서 동결건조하여 화합물 46(8.01 mg, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 49의 제조:
HCl/1,4-다이옥산(0.3 mL)을 중간체 67(25 mg, 0.039 mmol) 및 1,4-다이옥산(1 mL)으로 이루어진 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 분취용 YMC-Triart Prep C18 250 x 50 mm x 10 μm 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC(용리액: 45%에서 75%(v/v)로의 0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3을 포함한 CH3CN)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물(10 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 이용해 냉동시키고, 이어서 동결건조하여 화합물 49(3.88 mg, 89%. LC/MS에 기초한 순도, 16% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 49의 제조를 위한 대안적인 절차:
교반 바, 중간체 67(70.0 mg, 0.109 mmol) 및 염산/다이옥산(2 mL, 8.0 mmol, 다이옥산 중 4 M)을 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 후 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 70 mg의 미정제 화합물 49(HCl 염)를 백색 고체로서 얻었고 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
화합물 50의 제조:
1 mL의 다이옥산 중의 중간체 68(40.0 mg, 0.063 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(3 mL)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼 Boston Prime C18 150 x 30mm x 5um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/min, 구배 조건 45% B에서 75%로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성층을 동결건조하여 화합물 50(12 mg, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 76의 제조:
둥근 바닥 플라스크에, 0℃에서, TFA(12.7mL; 166 mmol)를 DCM(175 mL) 중의 중간체 71(5.18 g; 8.29 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응을 실온으로 가온하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 잔류물을 20 mL의 물에 용해시켰다. 이어서, 용액을 pH=8 내지 9까지 NaOH 1M(70 mL)의 용액으로 염기성화하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(5 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 x 150 mL)로 세정하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 건조시까지 증발시켜 4 g(92% 수율)의 화합물 76을 얻었다.
하기 표에 열거된 화합물을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 76의 제조에 관해 보고된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
화합물 80의 제조:
3 mL의 DCM 중의 중간체 76(380 mg, 0.561 mmol)의 용액에 TFA(6 mL)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 27℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고 화합물 80(350 mg, 미정제, TFA 염)을 수득하였고, 이는 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
화합물 112의 제조:
바이알에서, 중간체 80(208 mg, 0.312 mmol)을 DCM(3.00 mL, 46.9 mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 TFA(0.478 mL, 6.25 mmol)로 처리하고, 이어서 냉각조를 제거하였다. 밤새 교반한 후 포화 탄산나트륨 용액 및 DCM을 첨가하였다. 수상을 추가로 1 N 수성 NaOH 용액으로 pH 13으로 염기성화하였다. 수상을 DCM으로 이어서 에틸 아세테이트로 다수회 추출하였다. 수집한 유기 용매를 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 용매를 제거하여 화합물 112(150 mg, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 113의 제조:
바이알에서 중간체 79(224 mg, 0.336 mmol)를 DCM(3.23 mL, 50.5 mmol)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 TFA(0.515 mL, 6.73 mmol)로 처리하였다. 냉각조를 제거하였다. 교반한 후 밤새 포화 탄산나트륨 용액 및 DCM을 첨가하였다. 수상을 추가로 1 N 수성 NaOH 용액으로 pH 13으로 염기성화하였다. 수상을 DCM 및 에틸 아세테이트로 다수회 추출하였다. 수집한 유기 용매를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 이어서 용매를 제거하여 미정제 화합물 113(239 mg)을 수득하였다. 35 mg의 미정제 화합물 113 을 사용하고 분취용 HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10μm,30x150mm, 이동상: 수중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통해 정제하여 16 mg의 화합물 113을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 54:
,
화합물 55:
및 화합물 56의 제조
밀봉 튜브에서, NaBH3CN(45.8 mg, 0.729 mmol)을 메탄올(4 mL) 중의 중간체 29(157 mg, 0.291 mmol), (S)-3-메톡시피롤리딘(88.4 mg, 0.874 mmol) 및 아세트산(16.7 μL, 0.291 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 μm, 12 g, 액체 로딩(DCM), 이동상 구배: DCM/(MeOH/ 수성 NH3: 9/1): 99/1에서 90/10로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 164 mg의 화합물 54를 얻고, 이를 역상(고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: 구배:(수성 NH4HCO3 0.2%, pH=9.5)/(MeCN/MeOH: 1/1): 40/60에서 10/90로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, MeCN에 가용화시키고, 물로 증량시키고 냉동 건조하여 81 mg(45% 수율)의 화합물 55를 백색 깃털모양 고체로서 수득하고 또한 22 mg(12% 수율)의 화합물 56을 백색 깃털모양 고체로서 수득하였다.
화합물 57:
및 화합물 58의 제조:
NaBH3CN(47 mg; 0.75 mmol)를 THF(10 mL) 중의 중간체 29(200 mg; 0.37 mmol), (시스)-헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤(0.13 mL; 1.12 mmol) 및 AcOH(21 μL; 0.37 mmol)의 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% K2CO3 수용액 및 EtOAc에 부었다. 유기층을 경사분리하고, 분리하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 미정제(340 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 bare 실리카 12g, 이동상: 구배 99% DCM, 1% MeOH(+10% NH4OH)에서 90% DCM, 10% MeOH(+10% NH4OH)로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 중간체 분획(220mg)을 수득하였고 이를 역상(고정상: YMC-actus Triart C18 15 μm 35*220 mm, 이동상: 구배 40%(수성 NH4HCO3 0.2% pH=9.5)/MeCN/MeOH에서 40/30/30로 20/40/40로)에 의해 정제하여 135 mg의 화합물 57을 수득하고 이를 아세토니트릴/물 20/80로 동결 건조하여 120 mg(55% 수율)의 화합물 57을 백색 분말로서 수득하고 또한 40 mg의 화합물 58을 수득하여 이를 아세토니트릴/물 20/80로 동결 건조하여 38 mg(16% 수율)의 화합물 58을 백색 분말로서 수득하였다.
하기 표에 열거된 화합물을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 54, 55 및 56의 제조에 관해 보고된 바와 동일한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
화합물 131:
및 화합물 132의 제조:
메탄올(2 ml) 중의 중간체 29(120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 시스-N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드(41 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(28 mg, 0.47 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 50oC에서 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 생성된 잔류물을 하기 조건을 이용하는 분취용 HPLC(컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5um,19*150mm; 이동상 A: 물(10mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/min; 구배: 7분 동안 30%B에서 60%B로; 220 nm 체류 시간 1: 6.35분; 체류 시간 2: 6.90분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고 동결건조하여 46.5 mg(30.6% 수율, 체류 시간 1: 6.35 분)의 화합물 131을 백색 고체로서 및 3 mg(1.9% 수율, 체류 시간 2: 6.90분)의 화합물 132를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 120:
및 화합물 121의 제조:
MeOH(50 mL) 중의 중간체 84(2.5 g, 2.99 mmol, 62.8% 순도)의 용액에 시스-헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 염산염(1.07 g, 7.15 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN(599 mg, 9.53 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축시켜 800 mg의 미정제 생성물을 황색 고체로서 얻었다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC(YMC-Actus Triart C18, 30 mm X 150 mm, 5um; 이동상 A:물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유량:60 mL/min; 구배: 7분 안에 40%B에서 60%B로; 254 nm; RT1: 6.95분; RT2: 8.27분)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하였다. 용매를 농축시키고, 두 화합물을 냉동 건조하여 102.6 mg의 화합물 120을 백색 고체로서 및 23.1 mg의 화합물 121을 백색 고체로서 수득하였다.
전환
화합물 23:
화합물 24:
및 화합물 25의 제조:
실온에서, NaBH(OAc)3(144 mg; 0.68 mmol)를 다이클로로에탄(6 mL) 중의 화합물 22(240 mg; 0.445 mmol) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온(48 μL; 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 냉각된 물에 붓고, K2CO3 분말로 염기성화하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켜 380 mg의 화합물 23을 수득하였다.
거울상 이성질체(380 mg의 화합물 23)의 분리를 키랄 SFC(고정상: Chiralpak IG 5μm 250*20mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH(0.3% iPrNH2))를 통해 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축시키고, 아세토니트릴/물(20/80)의 혼합물로 동결 건조하여 90 mg(32% 수율)의 화합물 24를 백색 분말로서 및 98 mg(35% 수율)의 화합물 25를 백색 분말로서 수득하였다.
하기 표에 열거된 화합물을 각자의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 23의 제조에 관해 보고된 바와 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다
화합물 38의 제조:
아세트산(16 μL; 0.28 mmol)을 실온에서 THF(3 mL) 중의 화합물 32(88 mg; 0.17 mmol) 및 옥세탄-3-카르브알데하이드(24 μL; 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(107 mg; 0.51 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이어서, 얼음물에 붓고, 10% K2CO3 수용액으로 염기성화하였다. EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 건조시까지 증발시켰다. 생성된 잔류물(98 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 40 μm 4 g, 이동상: 구배 100% DCM에서 80% DCM, 20% MeOH(+10% NH4OH)로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 60 mg의 화합물 38 을 얻었고 이를 역상(고정상: YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm, 이동상: 구배 40% NH4HCO3 0.2%, 60% MeOH에서 20% NH4HCO3 0.2%, 80% MeOH로)을 통해 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 26 mg의 화합물 38을 얻고 이를 아세토니트릴/물(20/80)로 냉동 건조하여 24 mg(25% 수율)의 화합물 38을 백색 분말로서 수득하였다.
화합물 39의 제조:
아세트산(24 μL; 0.42 mmol)을 실온에서 THF(4 mL) 중의 화합물 33(144 mg; 0.27 mmol) 및 옥세탄-3-카르브알데하이드(38 μL; 0.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 NaBH(OAc)3(177 mg; 0.83 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 부었다. 수성층을 K2CO3 분말로 염기성화하고 혼합물을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO4 상에서 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 잔류물(137 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40μm 12g, 이동상: 구배 97% DCM, 3% MeOH(+10% NH4OH)에서 90% DCM, 10% MeOH(+10% NH4OH)로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 90 mg의 중간체 불순물 분획을 얻고 이를 역상(고정상: YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm, 이동상: 구배 65% NH4HCO3 0.2%, 35% ACN에서 25% NH4HCO3 0.2%, 75% ACN으로)에 의해 추가로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 혼합하고 농축시켜 생성된 잔류물(44 mg)을 아세토니트릴/물(20/80)로 냉동 건조하여 42 mg(26% 수율)의 화합물 39를 얻었다.
화합물 40의 제조:
NaBH(OAc)3(91 mg; 0.43 mmol)를 THF(6 mL) 중의 화합물 34(150 mg; 0.28 mmol) 및 옥세탄-3-카르브알데하이드(21μL; 0.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 K2CO3 10%의 용액으로 염기성화하고 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 건조시까지 증발시켰다. 잔류물(143 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40μm 12g, 이동상: 구배 97% DCM, 3% MeOH(+10% NH4OH)에서 85% DCM, 15% MeOH(+10% NH4OH)로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축시키고 생성된 잔류물(54 mg)을 아세토니트릴/물(20/80)로 냉동 건조하여 50 mg(29% 수율)의 화합물 40을 얻었다.
화합물 41의 제조:
NaBH(OAc)3(82 mg; 0.39 mmol)를 THF(5 mL) 중의 화합물 35(135 mg; 0.25 mmol) 및 옥세탄-3-카르브알데하이드(19μL; 0.27 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, K2CO3 10%의 용액으로 염기성화하고 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 건조시까지 증발시켰다. 잔류물(130 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40μm 12g, 이동상: 구배 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH4OH)에서 92% DCM, 8% MeOH(+10% NH4OH)로)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 84 mg의 분획을 수득하고 이를 Et2O에 흡수시키고 건조시까지 증발시켜 70 mg(45% 수율)의 화합물 41을 얻었다.
화합물 42의 제조:
교반 바, 화합물 37(130 mg, 0.195 mmol), 옥세탄-3-카르브알데하이드(16.8 mg, 0.195 mmol), 트라이에틸아민(98.7 mg, 0.975 mmol) 및 건조 다이클로로메탄(4 mL)을 8 mL 유리 병에 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노트라이하이드로보레이트(36.7 mg, 0.584 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(40 mL)에 희석하고 물(20 mL x 3)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제물을 얻고 이를 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O+10mMwNH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/min, 구배 조건 43% B에서 71% B로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴(2 mL) 및 물(10 mL) 사이에 층분리하였다. 용액을 동결건조하여 화합물 42(24.34 mg, 19% 수율)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 43:
및 화합물 44의 제조:
NaBH(OAc)3(120 mg, 0.566 mmol)를 화합물 37(100 mg, 미정제), 옥세탄-3-카르브알데하이드(30.0 mg, 0.348 mmol), Et3N(100 uL, 0.719 mmol) 및 다이클로로메탄(5 mL)으로 이루어진 0℃(얼음/물) 용액에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 Welch Xtimate C18 150*25mm*5um 를 사용하는 분취용 HPLC(용리액: 38%에서 68%(v/v)로의 0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3을 포함한 CH3CN 및 H2O)에 의해 정제하여 순수 생성물을 수득하고 이를 물(10 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 이용해 냉동시키고, 이어서 동결건조하여 백색 고체(80 mg)를 수득하고 이를 SFC(DAICEL Chiralpak AD-H(250mm*30mm,5um), 등용매 용리: i-PrOH(25% 수성 NH3를 0.1% 함유): 초임계 CO2, 30%: 70%에서 30%: 70%(v/v)로)에 의해 추가로 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물(10 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 이용해 냉동시키고 이어서 동결건조하여 화합물 43(37.00 mg, 41% 수율)을 백색 고체로서 및 화합물 44(33.96 mg, 38% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
하기 표에 열거된 화합물을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 39 또는 42의 제조에 관해 보고된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
화합물 47의 제조:
DCM(5 mL) 중의 화합물 45(70.0 mg, 0.130 mmol) 및 옥세탄-3-카르브알데하이드(50 mg, 0.581 mmol)의 용액에 TEA(80.0 mg, 0.791 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 NaBH3CN(100 mg, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼: YMC-Triart Prep C18 250 x 50mm x 10um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/min, 구배 조건: 45% B에서 75% B로)에 의해 정제하여 화합물 47(20.0 mg, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 48의 제조:
5 mL의 DCM 중의 화합물 46(75.0 mg, 미정제), 옥세탄-3-카르브알데하이드(35.9 mg, 0.417 mmol) 및 TEA(70.3 mg, 0.695 mmol)의 용액에 NaBH3CN을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고 잔류물을 prep-HPLC(컬럼 Boston Prime C18 150 x 30mm x 5um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/min, 구배 조건 45% B에서 75%로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 동결건조하여 화합물 48(7.0 mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
화합물 51의 제조:
교반 바, 화합물 49 염산염 (70.0 mg, 0.121 mmol), 옥세탄-3-카르브알데하이드(15.7 mg, 0.182 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(15.3 mg, 0.243 mmol), 트라이에틸아민(61.5 mg, 0.608 mmol) 및 건조 다이클로로메탄(2 mL)을 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제물을 얻었고 이를 분취용 HPLC(컬럼: Boston Prime C18 150*30mm*5um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O 10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/min, 구배 조건 40% B에서 70%로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴(2 mL) 및 물(10 mL) 사이에 층분리하였다. 용액을 동결건조하여 화합물 51(14.3 mg, 19% 수율)을 백색 분말로서 얻었다.
화합물 52의 제조:
5 mL의 DCM 중의 화합물 50(50.0 mg, 0.093 mmol), 옥세탄-2-카르브알데하이드(23.9 mg, 0.278 mmol) 및 TEA(18.8 mg, 0.185 mmol)의 용액에 NaBH3CN(29.1 mg, 0.463 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC(컬럼 Boston Prime C18 150 x 30mm x 5um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/min, 구배 조건 45% B에서 75% B로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 동결건조하여 화합물 52(8.38 mg, 1 15% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 53의 제조:
교반 바, 화합물 36(130 mg, 0.195 mmol), 옥세탄-3-카르브알데하이드(16.8 mg, 0.195 mmol), 트라이에틸아민(98.7 mg, 0.975 mmol) 및 건조 다이클로로메탄(4 mL)을 8 mL 유리 병에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드(36.7 mg, 0.584 mmol)를 혼합물에 첨가하고 이를 25℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(40 mL)에 희석하고 물(20 mL x 3)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제물을 얻었고 이를 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/min, 구배 조건 43% B에서 71%로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻었고 이를 아세토니트릴(2 mL) 및 물(10 mL) 사이에 층분리하였다. 용액을 동결건조하여 화합물 53(24.3 mg, 19. 수율)을 백색 분말로서 얻었다.
화합물 71의 제조:
나트륨 트라이아세톡시보로하이드레이트(50 mg; 0.24 mmol)를 실온에서 다이클로로에탄(8 mL) 중의 화합물 35(60 mg; 0.11 mmol) 및 다이하이드로-3(2H)-푸라논(18 μL; 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음물에 붓고, K2CO3 분말로 염기성화하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 미정제물(79 mg)을 역상(고정상: YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm, 이동상: 구배 65% NH4HCO3 0.2%, 35% ACN에서 35% NH4HCO3 0.2%, 65% ACN으로)을 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 48 mg의 중간체 분획을 수득하고 이를 아세토니트릴/물(20/80)을 이용해 냉동 건조하여 40 mg(59% 수율)의 화합물 71을 백색 분말 및 2개의 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다.
하기 표에 열거된 화합물을 상응하는 중간체로부터 출발하여 화합물 71에 따라 제조하였다.
화합물 81의 제조
50 mL의 DCM 중의 화합물 80(350 mg, TFA 염, 0.506 mmol), 옥세탄-2-카르브알데하이드(200 mg, 2.32 mmol) 및 TEA(500 mg, 4.94 mmol)의 용액에 NaBH3CN(200 mg, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 28℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 중에 농축시키고 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼 Boston Prime C18 150*30mm*5um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/min, 구배 조건 50% B에서 80% B로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 동결건조하여 화합물 81(170 mg, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 82:
및 화합물 83의 제조:
170 mg의 화합물 81을 초임계 유체 크로마토그래피(분리 조건: DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm, 5um; 이동상: A: 초임계 CO2, B: 0.1%NH3H2O-ETOH, A:B =55:45 80 mL/min로)에 의해 분리하여 불순한 화합물 82(60 mg, 91.5% LCMS에 기초한 순도) 및 불순한 화합물 83(60 mg, 94.5% LCMS에 기초한 순도)을 둘 모두 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 82(60 mg, 91.5% LCMS에 기초한 순도)를 분취용 HPLC(컬럼 Boston Prime C18 150*30mm*5um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/min, 구배 조건 50% B에서 80% B로)에 의해 추가로 정제하여 화합물 82(40.0 mg, 27% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 83(60 mg, 94.5% LCMS에 기초한 순도)을 분취용 HPLC(컬럼 Boston Prime C18 150*30mm*5um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/min, 구배 조건 50% B에서 80% B로)에 의해 추가로 정제하여 화합물 83을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 표에 열거된 화합물을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 81, 82 및 83의 조에 관해 보고된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다. 당업자는, 일부 경우에, 최종 화합물을 얻기 위해 추가적인 탈보호 단계가 필요할 수 있음을 이해할 것이다.
화합물 114의 제조:
플라스크에 화합물 113(59 mg, 0.104 mmol)을 메탄올(1.27 mL, 31.3 mmol)에 용해시키고 옥세탄-3-카르브알데하이드(35.9 mg, 0.417 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(32.8 mg, 0.521 mmol) 및 2 방울의 AcOH로 처리하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 이어서 포화 탄산나트륨 용액을 DCM과 함께 첨가하였다. 이어서, 수상을 1 N 수성 NaOH 용액으로 pH 13까지 추가로 염기성화하였다. 수상을 DCM 및 에틸 아세테이트로 다수회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 미정제물을 수득하고 이를 정제하였다. 정제를 분취용 HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10μm,30x150mm, 이동상: 수중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통해 수행하여 42 mg(63% 수율)의 화합물 114를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 115의 제조:
플라스크에, 화합물 112(50 mg, 0.0884 mmol)를 MeOH(1.07 mL, 26.5 mmol)에 용해시키고 포름알데하이드, 37% 수용액(0.132 mL, 1.77 mmol), 2 방울의 HOAc, 및 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(27.8 mg, 0.442 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 60℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 이어서, 포화 탄산나트륨 용액을 DCM과 함께 첨가하였다. 수상을 1 N 수성 NaOH 용액으로 pH 13으로 염기성화하였다. 수상을 DCM 및 에틸 아세테이트로 다수회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 미정제 생성물(60 mg)을 수득하였다. 정제를 분취용 HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10μm,30x150mm, 이동상: 수중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통해 수행하여 화합물 115를 백색 고체로서 수득하였다.
하기 표에 열거된 화합물을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 114 및 115의 제조에 관해 보고된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
화합물 116의 제조:
플라스크에, 화합물 112(45 mg, 0.0795 mmol)를 건조 DMF(1.23 mL, 15.9 mmol)에 용해시키고, DIPEA(0.0411 mL, 0.239 mmol) 및 브로모메톡시에탄(12.2 mg, 0.0875 mmol)으로 처리하였다. 반응을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 포화 탄산나트륨 용액을 DCM과 함께 첨가하였다. 이어서, 수상을 1 N 수성 NaOH 용액으로 pH 13으로 염기성화하였다. 수상을 DCM 및 에틸 아세테이트로 다수회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 정제를 분취용 HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10μm,30x150mm, 이동상: 수중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)을 통해 수행하여 19 mg(수율 38%)의 화합물 116을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 119의 제조:
ACN(5 mL) 중의 화합물 37(200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 2-브로모-N,2-다이메틸프로판아미드(98 mg, 0.54 mmol) 및 K2CO3(250 mg, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 용액 중탄산나트륨으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(MeOH/DCM, 1:10)에 의해 정제하였다. 수득한 미정제 생성물(200 mg; 백색 고체)을 분취용-HPLC(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19*250mm,10um; 이동상 A:물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B:ACN; 유량:25 mL/min; 구배: 7분 내에 55% B에서 65% B로; 254/220 nm; RT:5.93분)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 40.4 mg(16% 수율)의 화합물 119를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 133의 제조:
DCM(3 mL) 중의 중간체 88(100 mg, 0.157 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 2M NaOH(5 mL)에 의해 희석하고, DCM(5 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 화합물 133(84 mg, 99.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 134의 제조:
MeOH(2 mL) 중의 화합물 133(84 mg, 0.156 mmol)의 혼합물에 포름알데하이드(257 mg, 3.17 mmol, 수중 37%) 및 아세트산(20 mg, 0.333 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH3CN(20 mg, 0.318 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 2M NaOH(5 mL)에 의해 희석하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제물을 얻었고 이를 분취용 HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm, 이동상 A: 물(0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/min, 구배 55% B에서 85%로)에 의해 정제하여 2개의 분획을 수득하였다. 순수한 목적 분획을 수집하고 휘발성 용매를 증발에 의해 제거하였다. 수성 잔류물을 동결건조하여 화합물 134(40 mg, 99.52% 순도, 수율 45%)를 백색 분말로서 수득하였다. 불순한 목적 분획을 수집하고, 휘발성 용매를 증발에 의해 제거하였다. 수성 잔류물을 동결건조하여 화합물 134(12 mg, 수율 14%, ~95% NMR에 의한 순도)를 백색 분말로서 수득하였다.
화합물 135:
및 화합물 136의 제조
화합물 134(40 mg, 0.071 mmol)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5um), 이동상: A: 초임계 CO2, B: 0.1%NH3H2O IPA; 등용매: A:B = 75:25; 유량: 80 mL/min)에 의해 정제하여 2개의 분획을 수득하였다. 1차 피크의 순수한 분획을 수집하고 휘발성 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 H2O(3 mL) 및 CH3CN(1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 동결건조하여 화합물 135(11 mg, 98.17% 순도, 수율 27%)를 백색 분말로서 얻었다. 제2 피크의 순수 분획을 수집하고, 휘발성 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 H2O(3 mL) 및 CH3CN(1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 동결건조하여 화합물 136(10 mg, 96.28 순도, 수율 24%)을 백색 분말로서 얻었다.
화합물 137의 제조:
DCM(10 mL) 중의 화합물 76(200 mg, 미정제) 및 3-(다이메틸아미노)프로판산 염산염(49.0 mg, 0.32 mmol)의 용액에 HATU(121 mg, 0.32 mmol) 및 DIEA(0.21 mL, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 20 mL DCM 및 20 mL H2O를 혼합물 용액에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하고, 합한 추출물을 염수(30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 pre-HPLC(컬럼: YMC-Triart Prep C18 250*50mm*10um, 이동상 A: 물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/min, 구배 조건 45% B에서 75%로)에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고 용매를 동결건조하여 표제 화합물 화합물 137(20 mg, 96.7% 순도, 12% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
화합물 138의 제조:
다이클로로메탄(5.0 mL) 중의 중간체 89(150 mg, 0.23 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.7 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 150 mg의 화합물 138(97.5% 순도, 트라이플루오로아세테이트로서)을 무색 오일로서 얻었다.
화합물 139의 제조:
N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 중의 화합물 138(150 mg, 0.241 mmol, 순도 86.63%), 글리콜산(22 mg, 0.289 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.722 mmol)의 혼합물에 HATU(110 mg, 0.289 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고 에틸 아세테이트(4 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3 x 20 mL), 염수(20 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 하기 조건을 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피(컬럼: SunFire C18 OBD Prep 컬럼, 19 mm X 250 mm; 이동상 A:물(0.1%NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/min; 구배: 11분 안에 15% B에서 40% B로; 254/220 nm; Rt: 9.12분)에 의해 정제하여 46.9 mg의 화합물 139를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분석)
일반적 절차
각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼 및 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 수행하였다. 필요하다면, 추가의 검출기가 포함되었다(하기 방법의 표 참조).
컬럼으로부터의 유동을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분석계(MS)에 도달되게 하였다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 주사 범위, 체류 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
화합물은 그들의 실험 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 달리 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화가능하지 않은 경우에는, 부가물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등…). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)의 경우, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대해 얻어진 값이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 관련된 실험 불확실성을 수반하면서 획득되었다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하고, "RT"는 실온을 의미하고, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하고, "HSS"는 고강도 실리카를 의미하고, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.
[표 1a]
[표 1b]
SFC-방법
SFC 방법에 대한 일반적인 절차
SFC 측정은 이산화탄소(CO2) 및 개질제를 전달하기 위한 바이너리 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐, 최대 400 bar를 견디는 고압 유동 셀이 장착된 다이오드 어레이 검출기로 구성된 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 시스템을 사용하여 수행하였다. 질량 분석계(MS)가 구비되어 있으면, 컬럼으로부터의 유동을 (MS)에 도달되게 하였다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 주사 범위, 체류 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
[표 2a]
[표 2b]
선광도(OR)
선광도는 편광계 341 Perkin Elmer로 측정한다. 편광된 광을 1 데시미터의 경로 길이 및 100 밀리리터당 0.2 내지 0.4 그램의 샘플 농도로 샘플에 통과시킨다. 바이알 내 2 내지 4 mg의 생성물을 칭량하고, 이어서 1 내지 1.2 ml의 분광법 용매(예를 들어, DMF)로 용해시켰다. 셀을 용액으로 충전하고 20℃의 온도에서 편광계에 넣는다. OR은 0.004°의 정밀도로 판독된다.
농도의 계산: 중량 (g) x 100/부피 (ml)
[α] d 20 : (회전 판독값 x 100) / (1.000 dm x 농도).
d는 나트륨 D 라인(589 나노미터)이다.
[표 3]
NMR
일부 NMR 실험은 z 기울기를 갖는 Bruker 5mm BBFO 프로브 헤드가 장착되고 양성자의 경우 500 ㎒, 탄소의 경우 125 ㎒에서 작동하는 Bruker Avance 500 분광계를 사용하여 수행되었다. 화학적 이동(d)은 백만분율(ppm)로 보고된다. J 값은 Hz로 표현된다.
NMR 실험은 내부 중수소 잠금 장치를 사용하고 z 기울기를 갖는 역 이중 공명(1H, 13C, SEI) 프로브 헤드가 장착되고 양성자의 경우 400 ㎒, 탄소의 경우 100 ㎒에서 작동하는 Bruker Avance III 400 분광계를 사용하여 수행되었다. 화학적 이동(d)은 백만분율(ppm)로 보고된다. J 값은 Hz로 표현된다.
일부 NMR 실험은 내부 중수소 잠금 장치를 사용하고 z 기울기를 갖는 BBO 400 ㎒ S1 5 mm 프로브 헤드가 장착되고 양성자의 경우 400 ㎒, 탄소의 경우 100 ㎒에서 작동하는 주위 온도(298.6 K)에서의 Bruker Avance III 400 분광계를 사용하여 수행되었다. 화학적 이동(d)은 백만분율(ppm)로 보고된다. J 값은 Hz로 표현된다.
일부 NMR 실험은 내부 중수소 잠금 장치를 사용하고 z 기울기를 갖는 Varian 400 4NUC PFG 프로브 헤드가 장착되고 양성자의 경우 400 ㎒, 탄소의 경우 100 ㎒에서 작동하는 주위 온도(298.6 K)에서의 Varian 400-MR 분광계를 사용하여 수행되었다. 화학적 이동(d)은 백만분율(ppm)로 보고된다. J 값은 Hz로 표현된다.
일부 NMR 실험은 내부 중수소 잠금 장치를 사용하고 z 기울기를 갖는 Varian 400 ASW PFG 프로브 헤드가 장착되고 양성자의 경우 400 ㎒, 탄소의 경우 100 ㎒에서 작동하는 주위 온도(298.6 K)에서의 Varian 400-VNMRS 분광계를 사용하여 수행되었다. 화학적 이동(d)은 백만분율(ppm)로 보고된다. J 값은 Hz로 표현된다.
화합물 4
주 회전이성질체(75%)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 1H), 7.15 - 7.38 (m, 2H), 6.88 - 7.02 (m, 1H), 4.55 (dd, J=7.7, 5.9 ㎐, 2H), 4.20 (t, J=5.5 ㎐, 2H), 3.73 - 3.84 (m, 1H), 3.37 - 3.70 (m, 5H), 3.12 - 3.27 (m, 3H), 3.05 (br d, J=6.2 ㎐, 1H), 2.92 - 3.02 (m, 3H), 2.86 (dt, J=14.1, 7.1 ㎐, 1H), 2.73 (br t, J=7.2 ㎐, 1H), 2.60 (br dd, J=8.7, 6.4 ㎐, 1H), 2.54 (br d, J=7.6 ㎐, 2H), 2.23 - 2.36 (m, 1H), 2.12 (br d, J=9.4 ㎐, 1H), 1.95 (br t, J=7.0 ㎐, 2H), 1.45 - 1.59 (m, 1H), 1.21 (br d, J=3.4 ㎐, 2H), 0.98 - 1.15 (m, 7H), 0.72 - 0.80 (m, 6H)
부 회전이성질체(25%)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 1H), 7.15 - 7.38 (m, 2H), 6.88 - 7.02 (m, 1H), 4.55 (dd, J=7.7, 5.9 ㎐, 2H), 4.41 (dt, J=13.8, 6.8 ㎐, 1H), 4.20 (t, J=5.5 ㎐, 2H), 3.37 - 3.70 (m, 5H), 3.12 - 3.27 (m, 3H), 3.05 (br d, J=6.2 ㎐, 1H), 2.92 - 3.02 (m, 3H), 2.86 (dt, J=14.1, 7.1 ㎐, 1H), 2.73 (br t, J=7.2 ㎐, 1H), 2.60 (br dd, J=8.7, 6.4 ㎐, 1H), 2.54 (br d, J=7.6 ㎐, 2H), 2.23 - 2.36 (m, 1H), 2.12 (br d, J=9.4 ㎐, 1H), 1.95 (br t, J=7.0 ㎐, 2H), 1.45 - 1.59 (m, 1H), 1.21 (br d, J=3.4 ㎐, 2H), 0.98 - 1.15 (m, 7H), 0.72 - 0.80 (m, 6H)
화합물 38
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.4 (d, J=5.7 ㎐, 1H), 7.2 - 7.4 (m, 3H), 6.5 (br d, J=5.7 ㎐, 1H), 4.6 (dd, J=7.7, 5.8 ㎐, 2H), 4.2 (td, J=6.0, 2.2 ㎐, 2H), 3.3 - 3.8 (m, 7H), 3.0 - 3.1 (m, 5H), 2.9 (dt, J=14.3, 6.9 ㎐, 1H), 2.7 - 2.8 (m, 1H), 2.5 - 2.6 (m, 3H), 2.3 - 2.4 (m, 1H), 2.2 (dd, J=9.5, 1.9 ㎐, 1H), 2.0 (br t, J=6.8 ㎐, 2H), 1.5 - 1.6 (m, 1H), 1.0 (br d, J=6.3 ㎐, 4H), 0.9 - 1.0 (m, 4H), 0.8 (dd, J=12.9, 6.9 ㎐, 6H), 0.6 (br s, 2H)
화합물 41
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.22 - 7.52 (m, 3H), 4.56 (br t, J=6.8 ㎐, 2H), 4.17 - 4.30 (m, 2H), 3.87 - 4.13 (m, 2H), 3.49 - 3.72 (m, 3H), 3.30 - 3.41 (m, 1H), 2.97 - 3.20 (m, 6H), 2.88 (dt, J=14.3, 6.9 ㎐, 1H), 2.77 (br d, J=1.3 ㎐, 1H), 2.55 - 2.69 (m, 2H), 2.30 - 2.37 (m, 1H), 2.17 (br d, J=7.6 ㎐, 1H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 1.51 - 1.66 (m, 1H), 0.92 - 1.15 (m, 8H), 0.65 - 0.84 (m, 9 H)
화합물 42
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.43 - 8.36 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.33 - 6.28 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 4H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.27 - 3.05 (m, 6H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.66 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.50 - 0.98 (m, 12H), 0.93 - 0.84 (m, 6H), 0.71 (d, J = 6.4 ㎐, 2H).
화합물 43
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.50 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 2H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.33 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.03 (m, 6H), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.71 (m, 5H), 1.56 - 1.33 (m, 5H), 1.15 - 1.05 (m, 6H), 0.93 - 0.84 (m, 6H), 0.82 - 0.72 (m, 2H)
화합물 44
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.53 - 8.44 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H), 4.81 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.30 - 3.84 (m, 3H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.06 (m, 6H), 3.01 - 2.62 (m, 4H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.64 (m, 5H), 1.64 - 1.29 (m, 5H), 1.14 - 1.03 (m, 6H), 0.95 - 0.85 (m, 6H), 0.82 - 0.70 (m, 2H).
화합물 45
1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.87 - 8.69 (m, 1H), 7.67 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 2H), 4.66 - 4.15 (m, 6H), 4.12 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 4H), 3.52 - 3.31 (m, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.79 - 2.23 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.31 - 0.86 (m, 15H)
화합물 46
1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.95 - 8.76 (m, 1H), 7.74 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 2H), 4.69 - 4.09 (m, 6H), 4.06 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.50 (m, 4H), 3.50 - 3.32 (m, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.27 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 1H), 1.33 - 0.96 (m, 15H).
화합물 47
1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.50 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 4.78 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.37-4.45 (m, 2H), 3.95-4.25 (m, 2H), 3.82-3.93 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.44 - 3.68 (m, 2H), 3.20 (d, J = 9.2 ㎐, 6H), 2.62-2.82 (m, 4H), 2.27 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.06-2.19 (m, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.01-1.22 (m, 7H), 0.72-0.91 (m, 8H).
화합물 48
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.50 (br. s, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 1H), 6.94-7.07 (m, 1H), 4.69-4.87 (m, 2H), 4.37-4.49 (m, 2H), 3.97-4.34 (m, 2H), 3.40-3.92 (m, 4H), 3.03-3.32 (m, 6H), 2.52-2.85 (m, 4H), 2.19-2.45 (m, 3H), 2.03-2.17 (m, 3H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.00-1.33 (m, 7H), 0.68-0.96 (m, 8H).
화합물 49
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 4.30 - 3.86 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.27 - 2.97 (m, 9H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.24 - 1.82 (m, 5H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.11 - 0.57 (m, 16H)
화합물 50
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 2H), 3.47-4.31 (m, 9H), 3.24-3.45 (m, 3H), 2.92-3.12 (m, 3H), 1.93-2.22 (m, 4H), 1.50-1.92 (m, 3H), 0.91-1.14 (m, 7H), 0.88 (d, J = 6.80 ㎐, 3H), 0.83 (d, J = 6.40 ㎐, 3H), 0.61-0.79 (m, 2H).
화합물 51
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.50 (s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 0.2H), 4.22 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 0.8H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 5H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.82 - 2.63 (m, 4H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 6H), 0.91 - 0.72 (m, 9H).
화합물 52
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.50 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 1H), 6.96-7.08 (m, 1H), 4.71-4.89 (m, 2H), 4.38-4.48 (m, 2H), 3.44-4.34 (m, 6H), 3.01-3.32 (m, 6H), 2.50-2.89 (m, 3H), 2.19-2.47 (m, 3H), 2.04-2.18 (m, 3H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.01-1.27 (m, 7H), 0.72-0.92 (m, 8H).
화합물 78
1H NMR CD3OD (Varian-400 ㎒): 9.00 - 8.78 (m, 1H), 7.69 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 2H), 4.56 -4.13 (m, 6H), 4.05 - 3.78 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 5H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.72 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 1.91 (m, 4H), 1.89 - 1.65 (m, 2H), 1.29 - 0.93 (m, 15H).
화합물 79
1H NMR CD3OD (Varian-400 ㎒): 8.97 - 8.81 (m, 1H), 7.72 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 2H), 4.61 - 4.15 (m, 6H), 4.08 - 3.70 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 5H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.73 - 2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 1.89 (m, 4H), 1.89 - 1.64 (m, 2H), 1.29 - 1.02 (m, 15H)
화합물 82:
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.55 - 8.41 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 4.78 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.39 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.31 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.42 (m, 3H), 3.39 - 2.99 (m, 5H), 2.85 - 2.57 (m, 4H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 3H), 1.91 - 1.70 (m, 13H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 1.18 - 0.69 (m, 8H).
화합물 83:
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.54 - 8.39 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 4.78 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.39 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 4.32 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.00 (m, 8H), 2.87 - 2.57 (m, 4H), 2.40 (s, 1H), 2.24 - 1.98 (m, 3H), 1.91 - 1.68 (m, 14H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 1.18 - 0.67 (m, 8H).
약리학 파트
1) 메닌/MLL 균질한 시간-분해 형광(HTRF) 검정
처리되지 않은 흰색 384-웰 미세역가 플레이트에 DMSO에 용해된 200X 시험 화합물 40 nL 및 분석 완충액(40 mM Tris·HCl, pH 7.5, 50 mM NaCl, 1mM DTT(다이티오트레이톨) 및 0.05% Pluronic F-127)에 용해된 2X 테르븀 킬레이트 표지 메닌(제조 방법은 아래 참조) 4 μL를 첨가했다. 주위 온도에서 30분 동안 시험 화합물과 테르븀 킬레이트 표지 메닌을 배양한 후, 분석 완충액 중 4 μL 2X FITC-MBM1 펩티드(FITC-β-알라닌-SARWRFPARPGT-NH2)("FITC"는 플루오레세인 아이소티오시아네이트를 의미함)를 첨가하고, 미세역가 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 분석 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 인큐베이션했다. 분석 혼합물에 존재하는 메닌·FITC-MBM1 복합체의 상대적 양은 주위 온도에서 EnVision 마이크로플레이트 판독기(예: 337 nm/테르븀 em.490nm/FITC em.520nm)를 사용하여 테르븀/FITC 공여자/수용체 형광단 쌍의 균질한 시간 분해 형광(HTRF)을 측정하여 결정된다. 형광 공명 에너지 전달 정도(HTRF 값)는 FITC와 테르븀 형광단의 형광 방출 강도의 비율로 표현된다(F em 520 nm/F em 490 nm). 결합 검정에서 시약의 최종 농도는 분석 완충액 내 200 pM 테르븀 킬레이트 표지 메닌, 75 nM FITC-MBM1 펩티드 및 0.5% DMSO이다. 시험 화합물의 용량-반응 적정은 일반적으로 10 μM에서 시작하는, 11점, 4배 연속 희석 방식을 사용하여 수행된다.
방정식 1에 따라 각 화합물 농도에서 억제율(%)을 먼저 계산하여 화합물 효능을 결정했다:
% 억제 = ((HC - LC) - (HTRFcompound - LC)) / (HC - LC)) *100
(Eqn 1)
여기서 LC 및 HC는 메닌 결합에 대해 FITC-MBM1과 경쟁하는 포화 농도의 화합물의 존재 또는 부재 하에 분석의 HTRF 값이고, HTRFcompound는 시험 화합물의 존재 하에 측정된 HTRF 값이다. HC 및 LC HTRF 값은 플레이트당 평균 10개 이상의 복제물을 나타낸다. 각각의 시험 화합물에 대해, % 억제 값을 시험 화합물 농도의 대수에 대해 플롯팅하고, 이들 데이터를 방정식 2에 맞추는 것으로부터 유도된 IC 50 값을 나타내었다:
% 억제 = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((logIC 50-log[cmpd])*h)) (Eqn 2)
여기서 Bottom 및 Top은 각각 용량-반응 곡선의 하한 및 상한 점근선이고, IC 50은 신호를 50% 억제하는 화합물의 농도이고 h는 Hill 계수이다.
메닌의 테르븀 크립테이트 표지의 제조: 메닌(a.a 1-610-6xhis 태그, 20mM Hepes(2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄 술폰산) 중 2.3 mg/mL, 80 mM NaCl, 5mM DTT(다이티오트레이톨), pH 7.5)를 테르븀 크립테이트로 다음과 같이 표지했다. 200 μg의 메닌을 1 x Hepes 완충액으로 완충액 교환하였다. 6.67 μM 메닌을 8배 몰 과량의 NHS(N-하이드록시숙신이미드)-테르븀 크립테이트와 함께 실온에서 40분 동안 인큐베이션했다. 용출 완충액(0.1M Hepes, pH 7 + 0.1% BSA (소 혈청 알부민))을 이용한 NAP5 컬럼에서 반응을 진행하여 표지된 단백질의 절반을 무 표지로부터 정제해 내었다. 나머지 절반은 0.1M 인산염 완충 식염수(PBS), pH7로 용리하였다. 각각에 대해 400 μl의 용리액을 수집하고 분취한 후 -80℃에서 동결했다. 테르븀 표지된 메닌 단백질의 최종 농도는 각각 Hepes 완충액 중 115 μg/mL, PBS 완충액 중 85 μg/mL였다.
메닌 단백질 서열 (서열번호 1):
MGLKAAQKTLFPLRSIDDVVRLFAAELGREEPDLVLLSLVLGFVEHFLAVNRVIPTNVPELTFQPSPAPDPPGGLTYFPVADLSIIAALYARFTAQIRGAVDLSLYPREGGVSSRELVKKVSDVIWNSLSRSYFKDRAHIQSLFSFITGTKLDSSGVAFAVVGACQALGLRDVHLALSEDHAWVVFGPNGEQTAEVTWHGKGNEDRRGQTVNAGVAERSWLYLKGSYMRCDRKMEVAFMVCAINPSIDLHTDSLELLQLQQKLLWLLYDLGHLERYPMALGNLADLEELEPTPGRPDPLTLYHKGIASAKTYYRDEHIYPYMYLAGYHCRNRNVREALQAWADTATVIQDYNYCREDEEIYKEFFEVANDVIPNLLKEAASLLEAGEERPGEQSQGTQSQGSALQDPECFAHLLRFYDGICKWEEGSPTPVLHVGWATFLVQSLGRFEGQVRQKVRIVSREAEAAEAEEPWGEEAREGRRRGPRRESKPEEPPPPKKPALDKGLGTGQGAVSGPPRKPPGTVAGTARGPEGGSTAQVPAPAASPPPEGPVLTFQSEKMKGMKELLVATKINSSAIKLQLTAQSQVQMKKQKVSTPSDYTLSFLKRQRKGLHHHHHH
2a) 증식 분석
메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제 시험 화합물의 항증식 효과를 인간 백혈병 세포주에서 평가했다. 세포주 MOLM14는 MLL 전좌를 보유하고 있으며 각각 MLL 융합 단백질 MLL-AF9와 두 번째 대립유전자의 야생형 단백질을 발현한다. NPM1c 유전자 돌연변이를 보유하는 OCI-AML3 세포도 시험하였다. MLL 재배열 세포주(예: MOLM14) 및 NPM1c 돌연변이 세포주는 줄기 세포와 유사한 HOXA/MEIS1 유전자 발현 특징을 나타낸다. 일반적인 세포독성 효과를 나타내는 화합물을 배제하기 위해 KO-52를 2개의 MLL(KMT2A) 야생형 대립유전자를 포함하는 대조군 세포주로 사용했다.
MOLM14 세포를 10% 열 불활성화 소 태아 혈청(HyClone), 2 mM L-글루타민(Sigma Aldrich) 및 50 ㎍/ml 겐타마이신(Gibco)이 보충된 RPMI-1640(Sigma Aldrich)에서 배양했다. KO-52 및 OCI-AML3 세포주는 20% 열 불활성화 소 태아 혈청(HyClone), 2 mM L-글루타민(Sigma Aldrich) 및 50 ㎍/ml 겐타마이신(Gibco)이 보충된 알파-MEM(Sigma Aldrich)에서 증식되었다. 배양하는 동안 세포는 ml당 0.3 내지 250만 개의 세포로 유지되었으며 계대 횟수는 20을 초과하지 않았다.
항증식 효과를 평가하기 위해 200개의 MOLM14 세포, 200개의 OCI-AML3 세포 또는 300개의 KO-52 세포를 96웰 둥근 바닥, 초저 부착 플레이트(Costar, 카탈로그 번호 7007)에 웰당 200μl 배지에 파종했다. 실험 전반에 걸쳐 선형 성장을 보장하기 위해 성장 곡선을 기반으로 세포 파종 수를 선택했다. 시험 화합물을 다양한 농도로 첨가하고 DMSO 함량을 0.3%로 정규화했다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 8일 동안 인큐베이션했다. 회전타원체 유사 성장은 8일차에 이미지를 획득하는 라이브 셀 이미징(IncuCyteZOOM, Essenbio, 4x 대물렌즈)을 통해 실시간으로 측정되었다. 회전타원체 크기의 척도인 컨플루언스(%)는 통합 분석 도구를 사용하여 결정되었다.
시간 경과에 따른 시험 화합물의 효과를 결정하기 위해 회전타원체 크기의 척도로서 각 웰의 컨플루언스를 계산했다. 참조 화합물의 최고 용량의 컨플루언스를 LC(낮은 대조군)에 대한 기준선으로 사용하고 DMSO 처리된 세포의 컨플루언스를 0% 세포독성(높은 대조군, HC)으로 사용했다.
절대 IC50 값은 다음과 같이 컨플루언스 변화율로 계산되었다.
LC = 낮은 대조군: 세포독성제인 스타우로스포린 1 μM로 처리된 세포, 또는 예를 들어, 고농도의 대체 참조 화합물로 처리된 세포
HC = 높은 대조군: 평균 컨플루언스(%)(DMSO 처리된 세포)
% 효과 = 100 - (100*(샘플-LC)/(HC-LC)
GraphPad Prism(버전 7.00)을 사용하여 IC50을 계산하였다. 가변 기울기를 사용하고 최대값을 100%로, 최소값을 0%로 고정한 % 효과 대 Log10 화합물 농도의 플롯에 대해 용량-응답 방정식을 사용했다.
2b) MEIS1 mRNA 발현 분석
화합물 처리 시 MEIS1 mRNA 발현을 Quantigene Singleplex 분석(Thermo Fisher Scientific)으로 조사하였다. 이 기술을 사용하면 정의된 관심 표적 서열에 혼성화되는 프로브를 사용하여 mRNA 표적을 직접 정량화할 수 있으며 신호는 다중 모드 플레이트 판독기 Envision(PerkinElmer)을 사용하여 검출된다. 이 실험에는 MOLM14 세포주가 사용되었다. 증가하는 농도의 화합물의 존재 하에 세포를 3,750개 세포/웰로 96웰 플레이트에 플레이팅했다. 화합물과 함께 48시간 인큐베이션한 후, 세포를 용해 완충액에 용해시키고 55℃에서 45분 동안 인큐베이션했다. 세포 용해물을 정규화 대조군으로서 인간 MEIS1 특이적 포획 프로브 또는 인간 RPL28(리보솜 단백질 L28) 특이적 프로브 및 차단 프로브와 혼합했다. 이어서 세포 용해물을 맞춤형 분석 혼성화 플레이트(Thermo Fisher Scientific)로 옮기고 55℃에서 18 내지 22시간 동안 인큐베이션했다. 후속하여, 플레이트를 세척하여 결합되지 않은 물질을 제거한 후 사전증폭기, 증폭기 및 라벨 프로브를 순차적으로 추가했다. 신호(= 유전자 수)는 다중 모드 플레이트 판독기 Envision으로 측정되었다. IC50은 적절한 소프트웨어를 사용하여 용량-응답 모델링에 의해 계산되었다. 모든 비-하우스키퍼 유전자에 대해 응답은 배경 및 상대 발현에 대해 수정된 카운트이다. 각 샘플에 대해 각 테스트 유전자 신호(배경 차감)를 정규화 유전자 신호(RPL28: 배경 차감)로 나누었다. 처리된 샘플에 대한 정규화된 값을 DMSO 처리된 샘플에 대한 정규화된 값으로 나누어 배수 변화를 계산하였다. 각 표적 유전자의 배수 변화를 IC50 계산에 사용하였다.
[표 3]
SEQUENCE LISTING
<110> Janssen Pharmaceutica NV
Johnson & Johnson (China) Investment Ltd.
<120> SUBSTITUTED SPIRO DERIVATIVES
<130> P2021TC1602
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 616
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 1
Met Gly Leu Lys Ala Ala Gln Lys Thr Leu Phe Pro Leu Arg Ser Ile
1 5 10 15
Asp Asp Val Val Arg Leu Phe Ala Ala Glu Leu Gly Arg Glu Glu Pro
20 25 30
Asp Leu Val Leu Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Val Glu His Phe Leu
35 40 45
Ala Val Asn Arg Val Ile Pro Thr Asn Val Pro Glu Leu Thr Phe Gln
50 55 60
Pro Ser Pro Ala Pro Asp Pro Pro Gly Gly Leu Thr Tyr Phe Pro Val
65 70 75 80
Ala Asp Leu Ser Ile Ile Ala Ala Leu Tyr Ala Arg Phe Thr Ala Gln
85 90 95
Ile Arg Gly Ala Val Asp Leu Ser Leu Tyr Pro Arg Glu Gly Gly Val
100 105 110
Ser Ser Arg Glu Leu Val Lys Lys Val Ser Asp Val Ile Trp Asn Ser
115 120 125
Leu Ser Arg Ser Tyr Phe Lys Asp Arg Ala His Ile Gln Ser Leu Phe
130 135 140
Ser Phe Ile Thr Gly Thr Lys Leu Asp Ser Ser Gly Val Ala Phe Ala
145 150 155 160
Val Val Gly Ala Cys Gln Ala Leu Gly Leu Arg Asp Val His Leu Ala
165 170 175
Leu Ser Glu Asp His Ala Trp Val Val Phe Gly Pro Asn Gly Glu Gln
180 185 190
Thr Ala Glu Val Thr Trp His Gly Lys Gly Asn Glu Asp Arg Arg Gly
195 200 205
Gln Thr Val Asn Ala Gly Val Ala Glu Arg Ser Trp Leu Tyr Leu Lys
210 215 220
Gly Ser Tyr Met Arg Cys Asp Arg Lys Met Glu Val Ala Phe Met Val
225 230 235 240
Cys Ala Ile Asn Pro Ser Ile Asp Leu His Thr Asp Ser Leu Glu Leu
245 250 255
Leu Gln Leu Gln Gln Lys Leu Leu Trp Leu Leu Tyr Asp Leu Gly His
260 265 270
Leu Glu Arg Tyr Pro Met Ala Leu Gly Asn Leu Ala Asp Leu Glu Glu
275 280 285
Leu Glu Pro Thr Pro Gly Arg Pro Asp Pro Leu Thr Leu Tyr His Lys
290 295 300
Gly Ile Ala Ser Ala Lys Thr Tyr Tyr Arg Asp Glu His Ile Tyr Pro
305 310 315 320
Tyr Met Tyr Leu Ala Gly Tyr His Cys Arg Asn Arg Asn Val Arg Glu
325 330 335
Ala Leu Gln Ala Trp Ala Asp Thr Ala Thr Val Ile Gln Asp Tyr Asn
340 345 350
Tyr Cys Arg Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Lys Glu Phe Phe Glu Val Ala
355 360 365
Asn Asp Val Ile Pro Asn Leu Leu Lys Glu Ala Ala Ser Leu Leu Glu
370 375 380
Ala Gly Glu Glu Arg Pro Gly Glu Gln Ser Gln Gly Thr Gln Ser Gln
385 390 395 400
Gly Ser Ala Leu Gln Asp Pro Glu Cys Phe Ala His Leu Leu Arg Phe
405 410 415
Tyr Asp Gly Ile Cys Lys Trp Glu Glu Gly Ser Pro Thr Pro Val Leu
420 425 430
His Val Gly Trp Ala Thr Phe Leu Val Gln Ser Leu Gly Arg Phe Glu
435 440 445
Gly Gln Val Arg Gln Lys Val Arg Ile Val Ser Arg Glu Ala Glu Ala
450 455 460
Ala Glu Ala Glu Glu Pro Trp Gly Glu Glu Ala Arg Glu Gly Arg Arg
465 470 475 480
Arg Gly Pro Arg Arg Glu Ser Lys Pro Glu Glu Pro Pro Pro Pro Lys
485 490 495
Lys Pro Ala Leu Asp Lys Gly Leu Gly Thr Gly Gln Gly Ala Val Ser
500 505 510
Gly Pro Pro Arg Lys Pro Pro Gly Thr Val Ala Gly Thr Ala Arg Gly
515 520 525
Pro Glu Gly Gly Ser Thr Ala Gln Val Pro Ala Pro Ala Ala Ser Pro
530 535 540
Pro Pro Glu Gly Pro Val Leu Thr Phe Gln Ser Glu Lys Met Lys Gly
545 550 555 560
Met Lys Glu Leu Leu Val Ala Thr Lys Ile Asn Ser Ser Ala Ile Lys
565 570 575
Leu Gln Leu Thr Ala Gln Ser Gln Val Gln Met Lys Lys Gln Lys Val
580 585 590
Ser Thr Pro Ser Asp Tyr Thr Leu Ser Phe Leu Lys Arg Gln Arg Lys
595 600 605
Gly Leu His His His His His His
610 615
Claims (15)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물:
,
상기 화학식 (I)에서,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb; 또는 를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로 수소;
C3-6사이클로알킬; C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 및 1개의 -OH, -OC1-4알킬, 또는 NR11cR11d로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
Y1은 -CR5aR5b-, -O-, -S-, 또는 -NR5c-를 나타내고;
R2는 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및
-NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U1 및 U2는 각각 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 C1-5알킬;
; ; ; 또는 를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 Het1, Het2, Cy2, 및 -C1-6알킬-NRxcRxd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rxc는 Cy1; Het5; -C1-6알킬-Cy1; -C1-6알킬-Het3; -C1-6알킬-Het4;
또는 -C1-6알킬-페닐을 나타내고;
Rxd는 수소; C1-4알킬; 또는, 할로, -OH, -O-C1-4알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
또는 Rxc 및 Rxd는 연합하여 이들이 부착된 N-원자와 함께 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 할로, -OH, -O-C1-4알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Het1은 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있거나; 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 할로, R6, Het6a, Het6b, C1-4알킬, 옥소, -NR9aR9b 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
Het2는 C-연결된 피라졸릴 또는 트라이아졸릴을 나타내며; 이는 하나의 질소 원자 상에 R6a로 치환되며;
R6은
Het3; -C(=O)-NH-R8;
Het3, Het4, Het6a, Het6b, Cy1, -CN, -OH,
-O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬, -C(=O)-OH, -NR11aR11b 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬;
및
-CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a는 -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R8은 -OH, 할로, 시아노, -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Het3 및 Het5는 각각 독립적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있거나; 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 C1-4알킬, 할로, -OH, -NR11aR11b 또는 옥소로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 원자 상에 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Het3a 및 Het5a는 각각 독립적으로 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있거나; 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 C1-4알킬, 할로, -OH, -NR11aR11b 또는 옥소로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 원자 상에 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Het4 및 Het7은 각각 독립적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5-원 또는 6-원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5-원 방향족 고리는 하나의 질소 원자 상에 C1-4알킬로 임의로 치환되고; 상기 5-원 또는 6-원 방향족 고리는 하나의 탄소 원자 상에 -OH로 임의로 치환되고;
Het6a 및 Het8은 각각 독립적으로 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 할로, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -O-C1-4알킬, -O-(C=O)-NR10aR10b, 및 -O-(C=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬 및 -(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Het8a는 각각 독립적으로 2개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 선택된 1개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 할로, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, -O-C1-4알킬, -O-(C=O)-NR10aR10b 및 -O-(C=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬 및 -(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Het6b는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 C1-4알킬, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-Cy3, -(C=O)-C1-4알킬-OH, -C(=O)-C1-4알킬-O-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬-NR11aR11b, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
Cy1은 -OH, -NH-C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
Cy2는 -NR9aR9b; Het6a; Het6b; 및 Het3a, Het6a, Het6b 및 -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 상기 C3-7사이클로알킬은 할로, R6,
C1-4알킬 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 치환체로 임의로 선택되고;
Cy3은 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 상기 C3-7사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 임의로 치환되고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소;
C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; Het5; -C1-4알킬-R16; -C(=O)-C1-4알킬-Het3a; -C(=O)-R14;
할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및
할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11a, R11b, R13a, R13b, R15a, R15b, R17a, 및 R17b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11c 및 R11d는 각각 독립적으로 수소,
C1-6알킬; 및 -C(=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 Het5a; Het8a; 또는 -NR13aR13b 및 Het8a로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R16은 -C(=O)-NR17aR17b, -S(=O)2-C1-4알킬, Het5, Het7, 또는 Het8을 나타낸다. - 제1항에 있어서,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 각각 독립적으로
C3-6사이클로알킬; C1-4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R4는 C1-5알킬;
; 또는 를 나타내고;
R3은 Het1 및 Cy2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het1은 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 총 1, 2, 3 또는 4개의 할로 치환체로 임의로 치환되고;
R6은 Het3;
Het3, Het4, Het6a, Cy1, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬, 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -OH 및 -NR11aR11b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Het3 및 Het5는 각각 독립적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 -OH 또는 옥소로 임의로 치환되고;
Het4는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5-원 또는 6-원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5-원 또는 6-원 방향족 고리는 하나의 탄소 원자 상에 -OH로 임의로 치환되고;
Het6a는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 옥소, -S(=O)2-C1-4알킬, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Het6b는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 -(C=O)-NR10aR10b로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Cy1은 -OH, -NH-C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
Cy2는 -NR9aR9b; Het6a; 및 Het6b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소;
C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; Het5; -C1-4알킬-R16; 및
1, 2 또는 3개의 -O-C1-4알킬 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a, R10b, R11a, 및 R11b는 C1-4알킬을 나타내고;
R16은 Het5를 나타내는, 화합물. - 제1항에 있어서,
R1a는 -C(=O)-NRxaRxb를 나타내고;
Rxa 및 Rxb는 C1-4알킬을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 Het1 및 Cy2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het1은 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내고;
상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
R6은 1개의 Het3으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Het3은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있고;
Het6a는 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내며; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 하나의 -O-C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Het6b는 1개의 N-원자 및 선택적으로 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 완전히 포화된 6-원 내지 11-원 헤테로사이클릴을 나타내며; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 탄소 원자 상에 -(C=O)-NR10aR10b로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 -C(=O)-C1-4알킬로 임의로 치환되고;
Cy2는 Het6a 및 Het6b로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬을 나타내고;
R10a 및 R10b는 C1-4알킬을 나타내는, 화합물. - 제1항에 있어서, R3은 Het1을 나타내는, 화합물.
- 제1항에 있어서, n1은 1이고, n2는 2이고, n3은 1이고, n4는 1인, 화합물.
- 제1항에 있어서, U1은 N을 나타내는, 화합물.
- 제1항에 있어서,
R3은 Het1을 나타내고;
Het1은 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 완전히 포화된 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나의 질소 상에 R6으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 탄소 원자 상에 총 1, 2, 3 또는 4개의 할로 치환체로 임의로 치환되고;
R6은 Het3, Het4, Het6a, 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제8항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제8항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물.
- 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제8항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 암은 백혈병, 골수종 또는 고형 종양 암, 예를 들어 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교모세포종으로부터 선택되는, 사용을 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수 백혈병, 골수성 백혈병, 림프모구 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병(HCL), MLL 재배열 백혈병, MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL 양성 백혈병, 및 HOX/MEIS1 유전자 발현 특징을 나타내는 백혈병으로부터 선택되는, 사용을 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 또는 제8항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 장애는 암인, 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2021092256 | 2021-05-08 | ||
CNPCT/CN2021/092256 | 2021-05-08 | ||
PCT/CN2022/091065 WO2022237626A1 (en) | 2021-05-08 | 2022-05-06 | Substituted spiro derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20240006542A true KR20240006542A (ko) | 2024-01-15 |
Family
ID=76159225
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237038500A KR20240006542A (ko) | 2021-05-08 | 2022-05-06 | 치환된 스피로 유도체 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4334310A1 (ko) |
JP (1) | JP2024518434A (ko) |
KR (1) | KR20240006542A (ko) |
CN (1) | CN117321049A (ko) |
AU (1) | AU2022272692A1 (ko) |
BR (1) | BR112023023154A2 (ko) |
CA (1) | CA3215379A1 (ko) |
WO (1) | WO2022237626A1 (ko) |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2010289321A1 (en) | 2009-09-04 | 2012-04-05 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of leukemia |
MX2015011576A (es) | 2013-03-13 | 2016-05-16 | Univ Michigan | Composiciones que comprenden compuestos de tienopirimidina y tienopiridina y metodos para usar los mismos. |
WO2016040330A1 (en) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof |
EP3302057A4 (en) | 2015-06-04 | 2018-11-21 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
CN108779116A (zh) | 2015-12-22 | 2018-11-09 | 生命医药公司 | 多发性内分泌瘤蛋白-mll相互作用的抑制剂 |
AU2017235462B2 (en) | 2016-03-16 | 2021-07-01 | Kura Oncology, Inc. | Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use |
JP6919977B2 (ja) | 2016-03-16 | 2021-08-18 | クラ オンコロジー,インク. | メニン−mllの置換された阻害剤及びその使用方法 |
JP6991585B2 (ja) | 2016-05-02 | 2022-01-12 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | メニン阻害剤としてのピペリジン |
WO2017207387A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Spiro condensed azetidine derivatives as inhibitors of the menin-mml1 interaction |
KR102436430B1 (ko) | 2016-06-10 | 2022-08-24 | 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 | 메닌-mll 상호 작용의 억제제 |
WO2018024602A1 (en) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,7-diazaspiro[4.4]nonanes |
US10611778B2 (en) | 2016-09-14 | 2020-04-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused bicyclic inhibitors of menin-MLL interaction |
CA3033239A1 (en) | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Spiro bicyclic inhibitors of menin-mll interaction |
IL265028B (en) | 2016-09-16 | 2022-09-01 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Inhibitors of the menin-mil interaction |
WO2018109088A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azepane inhibitors of menin-mll interaction |
EP3601249A4 (en) | 2017-03-24 | 2020-12-16 | Kura Oncology, Inc. | METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA |
US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
US11649251B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-05-16 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use |
CN111601807B (zh) | 2017-12-20 | 2023-03-31 | 詹森药业有限公司 | Menin-mll相互作用的外型-氮杂螺抑制剂 |
MX2021002424A (es) | 2018-08-27 | 2021-04-28 | Sumitomo Pharma Co Ltd | Derivado azabiciclico opticamente activo. |
CN113164443A (zh) | 2018-09-26 | 2021-07-23 | 库拉肿瘤学公司 | 用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗血液系统恶性肿瘤 |
KR20220118500A (ko) | 2019-12-19 | 2022-08-25 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 치환 직쇄 스피로 유도체 |
CN111297863B (zh) | 2020-03-30 | 2021-06-25 | 四川大学华西医院 | menin-MLL抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用 |
-
2022
- 2022-05-06 EP EP22725155.0A patent/EP4334310A1/en active Pending
- 2022-05-06 BR BR112023023154A patent/BR112023023154A2/pt unknown
- 2022-05-06 JP JP2023568501A patent/JP2024518434A/ja active Pending
- 2022-05-06 WO PCT/CN2022/091065 patent/WO2022237626A1/en active Application Filing
- 2022-05-06 KR KR1020237038500A patent/KR20240006542A/ko unknown
- 2022-05-06 CA CA3215379A patent/CA3215379A1/en active Pending
- 2022-05-06 AU AU2022272692A patent/AU2022272692A1/en active Pending
- 2022-05-06 CN CN202280033667.4A patent/CN117321049A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2022272692A1 (en) | 2024-01-04 |
JP2024518434A (ja) | 2024-05-01 |
CA3215379A1 (en) | 2022-11-17 |
CN117321049A (zh) | 2023-12-29 |
EP4334310A1 (en) | 2024-03-13 |
WO2022237626A1 (en) | 2022-11-17 |
BR112023023154A2 (pt) | 2024-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7322019B2 (ja) | Kras g12c阻害剤 | |
KR102493364B1 (ko) | Menin-mll 상호작용의 융합 바이사이클릭 억제제 | |
CN108602823B (zh) | 作为去泛素化酶(dub)抑制剂的螺-缩合吡咯烷衍生物 | |
US11197858B2 (en) | Substituted amines for treating cardiac diseases | |
EP2892899B1 (en) | Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases | |
KR102493644B1 (ko) | 메닌-mll 상호작용의 스피로 바이사이클릭 억제제 | |
AU2013290054A1 (en) | Imidazotriazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors | |
AU2017279014A1 (en) | Substituted carbonucleoside derivatives useful as anticancer agents | |
IL266312A (en) | Derived from pyrido [4,3-D] pyrimidine and its acceptable pharmacological salt | |
US20230250096A1 (en) | SUBSTITUTED PHENYL-1H-PYRROLO[2,3-c] PYRIDINE DERIVATIVES | |
TW202346297A (zh) | 具有抗kras突變腫瘤活性的化合物 | |
KR20240006542A (ko) | 치환된 스피로 유도체 | |
KR102513564B1 (ko) | 메닌-mll 상호작용의 아제판 억제제 | |
CN115667218A (zh) | 激酶抑制剂 | |
CN117730081A (zh) | 取代的螺环衍生物 | |
CN117425659A (zh) | 哒嗪或被螺环胺取代的1,2,4-三嗪 | |
CN117940425A (zh) | Her2突变抑制剂 | |
TW202214641A (zh) | Her2突變抑制劑 |