JP7322019B2 - Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを阻害する化合物に関する。特に本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を不可逆的に阻害する化合物、当該化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法に関する。

Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、低分子ＧＴＰａｓｅであり、癌遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、複数のチロシンキナーゼから受信した上流の細胞シグナルを下流エフェクターに伝達して、細胞増殖を含む多種多様なプロセスを調節するために、不活性（ＧＤＰ結合）および活性（ＧＴＰ結合）状態の間を往復している分子スイッチに役立つ（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１を参照のこと）。

悪性度における活性型ＫＲａｓの役割は、３０年以上前に観察された（例えば、Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：６６１－６６４を参照のこと）。ＫＲａｓの異常な発現は、全てのがんの２０％までを占め、ＧＴＰ結合を安定化し、ＫＲａｓおよび下流シグナル伝達の恒常的活性化をもたらすの発癌性ＫＲａｓ変異は、肺腺癌の２５～３０％で報告された。（例えば、Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８を参照のこと）。ＫＲａｓの一次アミノ酸配列のコドン１２および１３におけるミスセンス変異をもたらす単一ヌクレオチド置換は、肺腺癌におけるこれらのＫＲａｓドライバー変異の約４０％を構成し、Ｇ１２Ｃトランスバージョンは、最もよく見られる活性化変異である（例えば、２０１２年９月２６日にオンラインで公開されたＤｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９－６１７７、ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－３２６５を参照のこと）。

悪性度におけるＫＲＡｓのよく知られた役割および様々な腫瘍タイプにおけるＫＲａｓのこれらの頻繁な変異の発見により、ＫＲａｓは、製薬業界のがん治療での非常に魅力的な標的となった。がんを処置するためのＫＲａｓ阻害剤を開発しようとする３０年間の大規模な発見努力にも関わらず、いかなるＫＲａｓ阻害剤も規制当局の認可を取得するのに十分な安全性および／または有効性を実証しなかった（例えば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１を参照のこと）。

ＫＲａｓを標的とする多数の試みが失敗したにもかかわらず、グアニンヌクレオチド交換因子などのエフェクターを妨害し（例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８を参照のこと）、同様にＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを標的とする（例えば、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０３：５４８－５５１を参照のこと）ものを含むＫＲａｓ活性を阻害する化合物が、依然として非常に望ましく、かつ調査されている。明らかに、ＫＲａｓの阻害剤、特に、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを含む活性化ＫＲａｓ変異体の阻害剤を開発するという関心および試みが尚も継続している。

したがって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃが介在するがんを処置するのに十分な有効性、安定性、および／または安全性を示す新規なＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を開発する必要性が存在する。本発明の化合物および組成物は、有利には、以前の欠点のうちの１つ以上を選択的ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を提供することによって克服する。

Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１ Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：６６１－６６４ Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８ Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９－６１７７、ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－３２６５ ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１ Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８ Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０３：５４８－５５１

本発明の一態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害する化合物が提供される。ある種の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）：

式（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩により表され、式中、
Ｘは、４～１２員の飽和または部分飽和の単環、架橋環またはスピロ環であり、当該飽和または部分飽和単環は、１個以上のＲ^８で所望により置換されており、
Ｙは、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ^５であり、
Ｒ^１は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐまたは－ＳＯ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、
Ｒ^２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ^５Ｒ^１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、１個以上のＲ^９で所望により置換されていてもよく、
Ｚは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ^３は、独立してＣ１－Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ^４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^６またはＲ^７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^５は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ－ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ^８は、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、当該Ｃ１－Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、当該Ｃ１－Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^Ａは、非存在、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ^Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
ｍは、ゼロであるか、または１もしくは２の整数であり、
ｐは、１または２であり、

が三重結合である場合、Ｒ^Ａは存在せず、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは１であるか、
または

が二重結合である場合、Ｒ^Ａは存在し、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは２であるか、もしくはＲ^Ａ、Ｒ^Ｂおよびそれらが結合している炭素原子は、１個以上のＲ^７で所望により置換されていてもよい５～８員部分飽和シクロアルキルを形成する。

また、式Ｉ－Ａ：

式Ｉ－Ａ
を有する式Ｉの化合物も含まれ、
式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｌおよびｍは、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ^１１は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、ピペラジニル環は、Ｒ^８で所望により置換されており、Ｒ^８は式Ｉで定義された通りである。

また、式Ｉ－Ｂ：

式Ｉ－Ｂ
を有する式Ｉの化合物も含まれ、
式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌおよびｍは、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ^２は１個以上のＲ^９で所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ^９は式Ｉで定義された通りであり、ピペラジニル環は、Ｒ^８で所望により置換されており、Ｒ^８は式Ｉで定義された通りである。

ある種の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：

式（ＩＩ）
またはその薬学的に許容される塩により表され、
式中、
Ｘは、４～１２員の飽和または部分飽和の単環、架橋環またはスピロ環であり、当該飽和または部分飽和単環は、１個以上のＲ^８で所望により置換されており、
Ｙは、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ^５であり、
Ｒ^１は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐまたは－ＳＯ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、
Ｒ^２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ^５Ｒ^１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、１個以上のＲ^９で所望により置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ^４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^５は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ－ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ^８は、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、当該Ｃ１－Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、当該Ｃ１－Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１１は、ハロアルキルであり、
Ｒ^Ａは、非存在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ^Ｂは、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、当該ヘテロアリールまたは当該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ^７で所望により置換されており、
あるいは

が二重結合であり、ｐが２である場合、１個のＲ^Ｂは水素であり、Ｒ^Ａおよび１個のＲ^Ｂならびにそれらが結合している炭素原子が、オキソで置換されている５～８員部分飽和シクロアルキルを形成し、
ｍは、ゼロであるか、または１もしくは２の整数であり、
ｐは、１または２であり、

が三重結合である場合、Ｒ^Ａは存在せず、ｐは１であり、Ｒ^Ｂはヒドロキシアルキルであるか、
あるいは

が二重結合である場合、Ｒ^Ａは存在し、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは２であり、Ｒ^Ａが水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである場合、少なくとも１個のＲ^Ｂは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、または各Ｒ^Ｂが水素である場合、Ｒ^Ａは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ヒドロキシアルキル、もしくはヘテロアルキルである。

また、式ＩＩ－Ａ：

式ＩＩ－Ａ
を有する式ＩＩの化合物も含まれ、

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｌおよびｍは、式ＩＩで定義された通りであり、Ｒ^１１は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、ピペラジニル環は、Ｒ^８で所望により置換されており、Ｒ^８は式ＩＩで定義された通りである。

また、式ＩＩ－Ｂ：

式ＩＩ－Ｂ
を有する式ＩＩの化合物も含まれ、
式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｌおよびｍは、式ＩＩで定義された通りであり、Ｒ^２は１個以上のＲ^９で所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり、ピペラジニル環は、Ｒ^８で所望により置換されており、Ｒ^８は式Ｉで定義された通りである。

本発明の他の態様では、治療上有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

本発明のさらに別の態様では細胞内のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法であって、当該細胞を式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式１－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａ、または式ＩＩ－Ｂの化合物と接触させることを含む方法。一実施形態では、接触は、インビトロで行われる。一実施形態では、接触は、インビボで行われる。

細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物と接触させることを含む方法も本明細書において提供される。

患者のがんを治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物もしくは医薬組成物またはそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の処置を必要とする患者のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害を処置する方法であって、当該患者に治療上有効量の本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供される。

処置に使用するための本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書において提供される。

がんの処置に使用するための本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書において提供される。

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害に使用するための式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も本明細書において提供される。

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の処置に使用するための本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書において提供される。

がんの処置のための薬剤の製造における本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書において提供される。

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するための薬剤の製造における本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書において提供される。

ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害を処置するための薬剤の製造における本明細書で定義される式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書において提供される。

がんの処置を必要とする患者のがんを処置する方法であって、（ａ）当該がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連する（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがん）と判定することと、（ｂ）当該患者に治療上有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａもしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を投与することと、を含む方法も本明細書において提供される。

式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａもしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するプロセスも本明細書において提供される。

本明細書で定義される化合物を調製するプロセスによって取得される式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式ＩＩ、式ＩＩ－Ａもしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩も本明細書において提供される。

本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害剤に関する。特に本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を不可逆的に阻害する化合物、治療上有効量の当該化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法に関する。

定義
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ」は、アミノ酸位置１２でのグリシンからシステインへのアミノ酸置換を含む変異型の哺乳動物ＫＲａｓタンパク質を指す。ヒトＫＲａｓのアミノ酸コドンおよび残基位置の割り当ては、ユニプロットＫＢ／スイスプロットＰ０１１１６：バリアントｐ．Ｇｌｙ１２Ｃｙｓにより同定されたアミノ酸配列に基づく。

本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤」は、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される本発明の化合物を指す。これらの化合物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの酵素活性の全てまたは一部を負に調節するかまたは阻害することができる。本発明のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃと相互作用し、位置１２のシステイン残基のスルフヒドリル側鎖と共有結合付加体を形成することによりこれに非可逆的に結合し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの酵素活性を阻害する。

本明細書で使用する場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連するか、またはそれにより媒介されるか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の非限定的な例は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがんである。

本明細書で使用する場合、用語「対象」、「個体」、または「患者」は互換的に使用され、任意の動物を指し、マウス、ラット、その他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、牛、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、処置および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または呈している。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有すると特定または診断されている（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを用いて判定して）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対し陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局に認可されたアッセイまたはキットを用いて判定して）。対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対し陽性である腫瘍（単一または複数）を有する対象であり得る（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して陽性であると特定される）。対象は、腫瘍がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する対象であり得る（例えば、腫瘍は、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたキットまたはアッセイを用いてそのように特定されている）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ遺伝子に関連するがんを有すると疑われている。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する腫瘍があることを示す臨床記録を有している（および場合により、臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物のいずれかで処置されるべきであることを示している）。

本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがんを有すると疑われる患者、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがんの１つもしくは複数の症状を有している患者、および／またはＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがんを発症する危険性が高い患者）由来の試料（例えば、生物学的試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）を使用して、患者がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有しているかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、蛍光顕微鏡法、ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲ系増幅（例えばＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当技術分野で周知の通り、当該アッセイは通常、例えば、少なくとも１種の標識核酸プローブまたは少なくとも１種の標識抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて実施される。

「規制当局」という用語は、医薬品の医療への使用を国により承認するための国の機関である。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬局（ＦＤＡ）である。

用語「アミノ」は、－ＮＨ_２を指す。

用語「アシル」は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を指す。

本明細書で用いられる用語「アルキル」は、１、２または３個の置換基で所望により置換されている、１～１２個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、または１～３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖脂肪族基を指す。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。

用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素がハロゲンにより置換されているアルキル鎖を指す。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチルである。

用語「ハロアルキルオキシ」は、－Ｏ－ハロアルキルを意味する。

「アルキレン」基は、上記で定義のアルキル基で、２つの他の化学基の間に位置し、それらを連結するように機能するアルキル基である。アルキレン基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられる。

用語「アルコキシ」は、－ＯＣ１－Ｃ６アルキルを指す。

本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」には、３～１２個の炭素、例えば、３～８個の炭素、さらなる例として、３～６個の炭素を有する飽和および部分不飽和環状炭化水素基が含まれ、シクロアルキル基は、さらに所望により置換されている。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義されたアルキル基で、鎖中の１個以上の炭素原子がＯ、Ｓ、およびＮからなる群より選択されるヘテロ原子により置換されているアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、－アルキル－ＯＨを指す。

用語「ジヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義のアルキル基で、２つの炭素原子がそれぞれヒドロキシル基で置換されているアルキル基を指す。

用語「アルキルアミニル」は、－ＮＲ^ｘ－アルキルを指し、Ｒ^ｘは水素である。一実施形態では、Ｒ^ｘは水素である。

用語「ジアルキルアミニル」は、－Ｎ（Ｒ^ｙ）_２を指し、各Ｒ^ｙは、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。

用語「アルキルアミニルアルキル」は、－アルキル－ＮＲ^ｘ－アルキルを指し、Ｒ^ｘは水素である。一実施形態では、Ｒ^ｘは水素である。

用語「ジアルキルアミニルアルキル」は、－アルキル－Ｎ（Ｒ^ｙ）_２を指し、各Ｒ^ｙは、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、－アルキル－Ｎ（Ｒ^ｙ）_２のアルキルは、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで所望により置換されていてもよい。

「アリール」基は、所望により置換されている１～３個の芳香環を含むＣ_６－Ｃ_１４芳香族部分である。一実施形態では、アリール基はＣ_６－Ｃ_１０アリール基である。アリール基の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられる。

「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらのどちらも、独立して、所望により置換されてもまたは非置換であってもよい。アラルキル基の一例は、（Ｃ₁－Ｃ_６アルキル（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールであり、これには、限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが含まれる。置換アラルキルの一例は、アルキル基がヒドロキシアルキルで置換されているものである。

「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」基は、約３～約１２個の原子、例えば、４～８個の原子を有する環構造であり、１個以上の原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択され、環原子の残りは炭素である。ヘテロシクリルは、単環式、二環式、スピロ環または架橋環系であってよい。ヘテロ環基は、１つまたは複数の位置の炭素または窒素上で、Ｒ^７で所望により置換されており、Ｒ^７は式Ｉに対して定義されている。ヘテロ環基はまた、独立して、窒素上で、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで所望により置換されているか、または硫黄上で、オキソもしくは低級アルキルで所望により置換されている。ヘテロ環基の例には、限定されないが、エポキシ、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、４－ピペリジノニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシド、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロヘキサン、アザビシクロヘプタンおよびオキサアザビシクロヘプタンが挙げられる。この用語の範囲から特に排除されるのは、隣接する環状Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。

用語の「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキルリンカーを介して分子の残りの部分に連結された本明細書で定義のヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルアルキルのアルキルリンカーは、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで所望により置換されていてもよい。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有し；環状配列中で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される環あたり１～３個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。

「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、ラジカルはアルキル基上にあり、これらのどちらも、独立して、所望により置換されているか、または非置換である。ヘテロアリールアルキル基の例には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基に結合した５、６、９、または１０環原子を有するヘテロアリール基が含まれる。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル、イソキノリニルメチル、イソイノジルメチル、シンノリニルメチル、およびベンゾチオフェニルエチルが挙げられる。この用語の範囲から特に排除されるのは、隣接する環状Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。

本明細書で使用する場合、「有効量」の化合物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節するまたは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与してよく、または投与計画に従って投与してよく、それにより、この量は効果的である。

本明細書で使用する場合、「治療上有効量」の化合物は、症状を緩和する、または症状を何らかの方法で減らす、または病気の進行を停止するまたは食い止める、またはＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節するまたは阻害するのに十分な量である。このような量は、一回用量として投与してよく、または投与計画に従って投与してよく、それにより、この量は効果的である。

本明細書で使用する場合、処置は、病気、障害または疾患の症状または病態を緩和するかあるいは有利に変化させる任意の方法を指す。処置はまた、本明細書の組成物の任意の薬学的使用を包含する。

本明細書で使用する場合、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の緩和は、永久的であっても一時的であっても、持続的であっても一過性であっても、組成物の投与に起因し得るまたはその投与に関連し得る、何らかの軽減を指す。

化合物
本発明の一態様では、式（Ｉ）：

式（Ｉ）
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｘは、４～１２員の飽和または部分飽和の単環、架橋環またはスピロ環であり、当該飽和または部分飽和単環は、１個以上のＲ^８で所望により置換されており、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^５であり、
Ｒ^１は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐまたは－ＳＯ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、
Ｒ^２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ^５Ｒ^１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、１個以上のＲ^９で所望により置換されていてもよく、
Ｚは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ^３は、独立してＣ１－Ｃ３アルキル、オキソ、またはハロアルキルであり、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ^４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^６またはＲ^７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^５は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ－ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ^８は、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、当該Ｃ１－Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、当該Ｃ１－Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^Ａは、非存在、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ^Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
ｍは、ゼロであるか、または１もしくは２の整数であり、
ｐは、１または２であり、

が三重結合である場合、Ｒ^Ａは存在せず、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは１であるか、
または、

が二重結合である場合、Ｒ^Ａは存在し、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは２であるか、またはＲ^Ａ、Ｒ^Ｂおよびそれらが結合している炭素原子は、１個以上のＲ^７で所望により置換されている５－８員部分飽和シクロアルキルを形成する。

ある種の実施形態では、Ｒ^１－Ｘは：

であり、
式中、Ｒ^１は、式Ｉに対し定義されており、ピペリジニル環は、Ｒ^８で所望により置換されており、Ｒ^８は式Ｉで定義された通りである。ある種の実施形態では、Ｒ^８はＣ１－Ｃ３アルキルであり、アルキルは、シアノもしくはＯＲ^５、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２で所望により置換されており、各Ｒ^５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。

特定の実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂおよびｐは、式Ｉで定義した通りである。一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は三重結合であり、Ｒ^Ａは存在せず、ｐは１であり、Ｒ^ＢはＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、Ｒ^Ａは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、各Ｒ^Ｂは、独立して水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）＝Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、Ｒ^Ａは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、当該Ｒ^Ｂの一方は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ジアルキルアミニルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、他方のＲ^Ｂは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２である。

一実施形態では、ＹはＯまたはＮＲ^５であり、Ｒ^２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される。一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ^２はヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、アルキルアミニルアルキルまたはジアルキルアミニルアルキルは１個以上のＲ^９で所望により置換されている。一実施形態では、所望により置換されているアルキルアミニルアルキルまたはジアルキルアミニルアルキルは、メチルアミニルプロパン－２－イル、ジメチルアミニルエチル、メチルエチルアミニルエチル、ジメチルアミニルプロパニル、ジメチルアミニルプロパン－２－イル、ジメチルアミニルブタニル、ジメチルアミニルブタン－２－イル、２－ジメチルアミニルプロパノール、またはジエチルアミニルエチルから独立して選択される。一実施形態では、ＹはＯまたはＮＲ^５であり、Ｒ^２は１個以上のＲ^９で所望により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。Ｒ^２がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである場合の、１個以上のＲ^９の非限定的例には、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アシル、オキソ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ハロゲン、およびヒドロキシルが挙げられる。１個以上のＲ^９で所望により置換されているＲ^２ヘテロシクリルの非限定的例には、アゼチジニル、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換アゼチジニル（例えば、メチルアゼチジニル）、ハロ置換アゼチジニル（例えば、ジフルオロアゼチジニル）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換ピロリジニル（例えば、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、およびイソプロピルピロリジニル）、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ハロ置換ピロリジニル（例えば、フルオロピロリジニルおよびジフルオロピロリジニル）、メトキシエチルピロリジニル、（Ｎ－メチル）メトキシピロリジニル、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、１，４－オキサゼパニル、ピペルジニル、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換ピペリジニル（例えば、メチルピペリジニル）、アシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル（例えば、フルオロピペルジニル）、ジハロピペルジニル（例えば、ジフルオロピペルジニル）、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、ピペリドニル、チオモルホリニル－１，１－ジオキシド、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルが挙げられる。

一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ^２は１個以上のＲ^９で所望により置換されているヘテロアリールアルキルである。一実施形態では、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分はピリジニルである。

一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ^２は－ＺＲ^５Ｒ^１０である。一実施形態では、Ｒ^５はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ^１０は、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシから独立して選択される。

一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ^２は水素、ヘテロシクリルまたはアリールであり、当該ヘテロシクリルおよびアリールは、１個以上のＲ^９で所望により置換されている。

一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ^２は水素である。

一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ^２は１個以上のＲ^９で所望により置換されているヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ^２は、メチル、ハロゲンまたはジメチルアミノで所望により置換されているヘテロシクリルである。Ｒ^２ヘテロシクリルの非限定的例には、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびピロリジニルが挙げられる。

一実施形態では、Ｙは結合であり、Ｒ^２は１個以上のＲ^９で所望により置換されているアリールである。一実施形態では、アリールは、ヘテロシクリルアルキルで置換されているフェニルである。

特定のその他の実施形態では、Ｘが単環である場合、Ｒ^４はアリールである。一実施形態では、Ｒ^４は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、１個以上のＲ^６またはＲ^７で所望により置換されている。Ｒ^７置換基の例には、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシが挙げられる。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立して選択される１～３個のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ－ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されているフェニルである。

一実施形態では、Ｒ^４はアリールであり、アリールは１個以上のＲ^７で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１～３個のＲ^７置換基で所望により置換されているナフチルである。

一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。

一実施形態では、Ｒ^４は１個以上のＲ^７で所望により置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、アルコキシおよびアミノから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ^４は１個以上のＲ^７で所望により置換されているインドイル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニルまたはベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、アルコキシおよびアミノから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されているインドイル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニルまたはベンゾ［ｄ］チアゾリルである。

さらなる他の実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリール、所望により、インドイルまたはインダゾリルであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^７で置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシからなる群より独立して選択される１個以上のＲ^７置換基で所望により置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で所望により置換されているインダゾリルである。他の実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは１個以上のＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、ヒドロキシルおよびアミノから選択されるＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されているピリジニルである。他の実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、ヒドロキシル、１個もしくは２個のＣ１－Ｃ３アルキル、またはヒドロキシルおよび１個もしくは２個のＣ１－Ｃ３アルキルなどの１個以上のＲ^７で所望により置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で所望により置換されているインドリルである。

一実施形態では、Ｘが単環である場合、Ｒ^４はアラルキルである。ある種の実施形態では、アラルキルはベンジルである。他の実施形態では、ベンジル基のアルキルは、ヒドロキシアルキルで所望により置換されている。

一実施形態では、Ｌは結合である。

一実施形態では、ｍは１であり、Ｒ^３はＣ１－Ｃ３アルキルである。

一実施形態では、ｍは１であり、Ｒ^３はオキソである。

一実施形態では、Ｒ^８は、ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、または－ＯＲ^５、シアノ、もしくはヘテロアリールで所望により置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^８は、メチル、シアノメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はシアノメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はヒドロキシメチルである。

一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ－Ａ：を有する化合物を含み、

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｌおよびｍは、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ^１１は水素、メチルまたはヒドロキシアルキルであり、ピペリジニル環は、Ｒ^８で所望により置換されており、Ｒ^８は式Ｉで定義された通りである。一実施形態では、Ｌは結合である。一実施形態では、Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^６またはＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、各Ｒ^７は、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ^５およびＲ^１０はそれぞれＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立して選択される１～３個のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ－ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１～３個のＲ^７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で所望により置換されているインダゾリルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ^７で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、ヒドロキシル、１個もしくは２個のＣ１－Ｃ３アルキル、またはヒドロキシルおよび１個もしくは２個のＣ１－Ｃ３アルキルなどの１個以上のＲ^７で所望により置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^１１はメチルである。一実施形態では、ピペリジニル環は非置換である。一実施形態では、ピペリジニル環はＲ^８で置換されている。一実施形態では、Ｒ^８は、シアノまたはヒドロキシルで所望により置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^８はメチル、シアノメチルまたはヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はシアノメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はヒドロキシメチルである。別の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^１０は、それぞれＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ^１１はメチルであり、Ｒ^８はメチル、シアノメチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ^４は、それぞれ１個以上のＲ^６またはＲ^７で所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールである。

一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ－Ｂ：

式Ｉ－Ｂ
を有する化合物を含み、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｌおよびｍは、式Ｉで定義された通りであり、Ｒ^２は１個以上のＲ^９で所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり、ピペリジニル環は、Ｒ^８で所望により置換されており、Ｒ^８は式Ｉで定義された通りである。一実施形態では、Ｒ^２ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、ＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する単環式、二環式、または架橋環系である。一実施形態では、Ｒ^２ヘテロシクリルは、１個以上のＲ^９で所望により置換されているピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４－オキサゼパニル、チオモルホリニル－１，１－ジオキシド、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルである。一実施形態では、各Ｒ^９は、アシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキルおよびジアルキルアミドアルキルから選択される。一実施形態では、Ｌは結合である。一実施形態では、Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^６またはＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、各Ｒ^７は、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立して選択される。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立して選択される１～３個のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ－ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１～３個のＲ^７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で所望により置換されているインダゾリルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ^７で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、ヒドロキシル、１個もしくは２個のＣ１－Ｃ３アルキル、またはヒドロキシルおよび１個もしくは２個のＣ１－Ｃ３アルキルなどの１個以上のＲ^７で所望により置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^１１はメチルである。一実施形態では、ピペリジニル環は非置換である。一実施形態では、ピペリジニル環はＲ^８で置換されている。一実施形態では、ピペリジニル環は非置換である。一実施形態では、ピペリジニル環はＲ^８で置換されている。一実施形態では、Ｒ^８は、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシで所望により置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^８はメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルである。

一実施形態では、Ｘは飽和架橋環系である。架橋環系の非限定的例には、ジアザビシクロヘプタンおよびジアザビシクロオクタンが挙げられる。ある種の実施形態では、Ｘは飽和架橋環系である場合、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２である。一実施形態では、架橋環系は、Ｒ^８から独立して選択される１個または２個の基で置換され、Ｒ^８は式Ｉで定義されている通りである。一実施形態では、架橋環系は非置換である。一実施形態では、架橋環系は、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルまたはジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルである。

一実施形態では、Ｒ^１－Ｘは：

であり、
式中、ＡおよびＢは、スピロ環系であり、ＡおよびＢは同じまたは異なり、独立して４～６員飽和環系を表し、環は１個以上のＲ^８で所望により置換されており、Ｒ^８は式Ｉで定義されている通りである。ある種の実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２である。ある種の実施形態では、環ＡおよびＢは非置換である。

一実施形態では、スピロ環系は非置換である。スピロ環系の非限定的例には、

が挙げられる。

ある種の実施形態では、ＡおよびＢがスピロ環系を表す場合、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２である。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^２は、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルの各々は、独立してＲ^９で所望により置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２は、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルの各々は、独立して１個以上のＲ^９で所望により置換されている。ある種の実施形態では、Ｒ^２は１個以上のＲ^９で所望により置換されているジアルキルアミニルアルキルである。非限定的例には、ジメチルアミニルエチル、ジメチルアミニルプロパニル、ジメチルアミニルプロパン－２－イル、ジメチルアミニルブタニル、ジメチルアミニルブタン－２－イル、２－ジメチルアミニルプロパノール、またはジエチルアミニルエチルが挙げられる。

一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ^２は、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、および－ＺＲ^５Ｒ^１０からなる群から選択され、Ｒ^５およびＲ^１０は式Ｉで定義された通りである。

一実施形態では、ＹはＯであり、Ｒ^２は、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルの各々は、独立してＲ^９で所望により置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２は、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルの各々は、独立して１個以上のＲ^９で所望により置換されている。Ｒ^９の非限定的例には、アシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはジアルキルアミドアルキルが挙げられる。ある種の実施形態では、Ｒ^２は１個以上のＲ^９で所望により置換されているジアルキルアミニルアルキルである。非限定的例には、ジメチルアミニルエチル、ジメチルアミニルプロパニル、ジメチルアミニルプロパン－２－イル、ジメチルアミニルブタニル、ジメチルアミニルブタン－２－イル、２－ジメチルアミニルプロパノール、またはジエチルアミニルエチルが挙げられる。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^４は、１個以上のＲ^６またはＲ^７で所望により置換されているアリールである。一実施形態では、Ｒ^４は、１個以上のＲ^６またはＲ^７で所望により置換されているフェニルまたはナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は１個以上のＲ^７で所望により置換されているフェニルまたはナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはＱ－ハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７置換基で所望により置換されているフェニルまたはナフチルであり、ＱはＯまたはＳである。一実施形態では、Ｒ^４は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ^７置換基で所望により置換されているフェニルまたはナフチルである。

一実施形態では、Ｒ^４は、アミノで所望により置換されているイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４はアラルキルである。ある種の実施形態では、アラルキルはベンジルである。一実施形態では、アラルキルはベンジルであり、アルキル部分はヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルで置換されている。

式（Ｉ）、式Ｉ－Ａおよび式Ｉ－Ｂの化合物の非限定的例は、以下からなる群から選択される：

ならびにこれらの薬学的に許容される塩。

式（Ｉ）、式Ｉ－Ａおよび式Ｉ－Ｂの化合物のさらなる非限定的例は、以下からなる群から選択される：

ならびにこれらの薬学的に許容される塩。

本発明の一態様では、式（ＩＩ）：

式（ＩＩ）
で表される化合物
またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Ｘは、４～１２員の飽和または部分飽和の単環、架橋環またはスピロ環であり、当該飽和または部分飽和単環は、１個以上のＲ^８で所望により置換されており、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^５であり、
Ｒ^１は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐまたは－ＳＯ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、
Ｒ^２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルアミニルアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、－Ｚ－ＮＲ^５Ｒ^１０、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｚ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、１個以上のＲ^９で所望により置換されていてもよく、
各Ｚは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒ^３は、独立してＣ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲンであり、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、またはＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ^４は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールの各々は１個以上のＲ^６、Ｒ^７、またはＲ^８で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^５は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ－ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ^８は、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、当該Ｃ１－Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、当該Ｃ１－Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで所望により置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^１１は、ハロアルキルであり、
Ｒ^Ａは、非存在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヒドロキシアルキルであり、
各Ｒ^Ｂは、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、当該ヘテロアリールまたは当該ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ^７で所望により置換されており、
あるいは

が二重結合であり、ｐが２である場合、１個のＲ^Ｂは水素であり、Ｒ^Ａおよび１個のＲ^Ｂならびにそれらが結合している炭素原子が、オキソで置換されている4～８員部分飽和シクロアルキルを形成し、
ｍは、ゼロであるか、または１もしくは２の整数であり、
ｐは、１または２であり、

が三重結合である場合、Ｒ^Ａは存在せず、ｐは１であり、Ｒ^Ｂはヒドロキシアルキルであるか、
あるいは

が二重結合である場合、Ｒ^Ａは存在し、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは２であり、Ｒ^Ａが水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである場合、少なくとも１個のＲ^Ｂは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、または各Ｒ^Ｂが水素である場合、Ｒ^Ａは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ヒドロキシアルキル、もしくはヘテロアルキルである。

ある種の実施形態では、Ｒ^１－Ｘは：

であり、
式中、Ｒ^１は、式ＩＩで定義されており、ピペリジニル環は、Ｒ^８で所望により置換されており、Ｒ^８は式ＩＩで定義された通りである。ある種の実施形態では、Ｒ^８はＣ１－Ｃ３アルキルであり、アルキルは、シアノもしくはＯＲ^５、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２で所望により置換されており、各Ｒ^５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。

特定の実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

＝Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂおよびｐは、式ＩＩで定義した通りである。一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

＝Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は三重結合であり、Ｒ^Ａは存在せず、ｐは１であり、Ｒ^Ｂはヒドロキシアルキルである。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、Ｒ^Ａは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲ^Ｂは、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、

が二重結合である場合、二重結合はＥ配置である。一実施形態では、二重結合は、Ｚ配置である。

ある種の実施形態では、一方のＲ^Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロシクリルアルキルであり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、ハロゲンで置換されているアゼチジニルである。ある種の実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。一実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、１個以上のハロゲンで置換されているピロリジニルである。ある種の実施形態では、ハロゲン置換ピロリジニルは、フルオロピロリジニルまたはジフルオロピロリジニルである。

ある種の実施形態では、一方のＲ^Ｂはハロゲンであり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、ハロゲンは、塩素である。

ある種の実施形態では、一方のＲ^Ｂはハロアルキルで、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフロロメチルである。

ある種の実施形態では、一方のＲ^Ｂはヘテロアルキルで、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシメチルである。

セラチン実施形態において、一方のＲ^Ｂは－ＺＮＲ^５Ｒ^１１であり、Ｚはメチレン基であり、Ｒ^５はメチルであり、Ｒ^１１はトリフロロメチルまたは２，２，２－トリフルオロエチルであり、他方のＲ^Ｂは水素である。

ある種の実施形態では、一方のＲ^Ｂはヒドロキシアルキルであり、他方のＲ^Ｂは水素である。

ある種の実施形態では、一方のＲ^Ｂは１個以上のＲ^７で所望により置換されているヘテロアリールであり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ^７で置換されているピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。

ある種の実施形態では、一方のＲ^Ｂは１個以上のＲ^７で所望により置換されているヘテロアリールアルキルであり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、それぞれ１個以上のＲ^７で所望により置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。一実施形態では、１個以上のＲ^７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。

ある種の実施形態では、一方のＲ^Ｂは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２であり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、各Ｒ^５は、水素である。一実施形態では、各Ｒ^５は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。

ある種の実施形態では、一方のＲ^Ｂは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ^Ｂは水素である。一実施形態では、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、メチルである。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）＝Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、Ｒ^Ａは、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２またはヒドロキシアルキルであり、ｐは２であり、各Ｒ^Ｂは水素である。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロゲンである。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロアルキルである。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフロロメチルである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、シアノである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ヘテロアルキルである。一実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ヒドロキシアルキルである。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、Ｒ^Ａは重水素であり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲ^Ｂは重水素である。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲ^Ｂは水素であり、Ｒ^Ａおよび１個のＲ^Ｂならびにそれらが結合している炭素原子はオキソで置換されている５～８員部分飽和シクロアルキルを形成する。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲＲ^Ｂは水素であり、第２のＲ^Ｂはジアルキルアミニルアルキルであり、Ｒ^Ａはハロゲンである。

一実施形態では、ＹはＯまたはＮＲ^５であり、Ｒ^２は１個以上のＲ^９で所望により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。Ｒ^２がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである場合の、１個以上のＲ^９の非限定的例には、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アシル、オキソ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ハロゲン、およびヒドロキシルが挙げられる。１個以上のＲ^９で所望により置換されているＲ^２ヘテロシクリルの非限定的例には、アゼチジニル、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換アゼチジニル（例えば、メチルアゼチジニル）、ハロ置換アゼチジニル（例えば、ジフルオロアゼチジニル）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換ピロリジニル（例えば、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、およびイソプロピルピロリジニル）、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ハロ置換ピロリジニル（例えば、フルオロピロリジニルおよびジフルオロピロリジニル）、ハロ置換Ｎ－メチルピロリジニル（例えば、Ｎ－メチルフルオロピロリジニルおよびＮ－メチルジフルオロピロリジニル）、メトキシエチルピロリジニル、アルコキシ置換Ｎ－メチルピロリジニル（例えば、（Ｎ－メチル）メトキシピロリジニル）、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、１，４－オキサゼパニル、ピペルジニル、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換ピペリジニル（例えば、メチルピペリジニル）、アシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル（例えば、フルオロピペルジニル）、ジハロピペルジニル（例えば、ジフルオロピペルジニル）、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、ピペリドニル、チオモルホリニル－１，１－ジオキシド、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルが挙げられる。

一実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、Ｎ－メチルピロリジニルである。一実施形態では、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、３，３－ジフルオロ－１－メチルピロリジニルである。

ある種の他の実施形態では、Ｒ^４は、アリールである。一実施形態では、Ｒ^４は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、１個以上のＲ^６またはＲ^７で所望により置換されている。Ｒ^７置換基の例には、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシが挙げられる。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフロロメチル、ヒドロキシル、フルオロおよびクロロから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、ヒドロキシル、トリフロロメチル、フッ素および塩素から独立して選択される１～３個のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、トリフロロメチルおよびＣ１－Ｃ３アルキル、または２個のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。

一実施形態では、Ｒ^４はアリールであり、アリールは１個以上のＲ^７で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１～３個のＲ^７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、置換されているナフチルは、８－クロロナフチルまたは８－メチルナフチルである。

一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。

一実施形態では、Ｒ^４は、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で所望により置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、アルコキシおよびアミノから独立して選択される１個以上のＲ^７またはＲ^８で所望により置換されているヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ^４は、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で所望により置換されているインドイル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニルまたはベンゾ［ｄ］チアゾリルである。一実施形態では、Ｒ^４は、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、アルコキシおよびアミノから独立して選択される１個以上のＲ^７またはＲ^８で所望により置換されているインドイル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニルまたはベンゾ［ｄ］チアゾリルである。

さらなる他の実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリール、所望により、インドイルまたはインダゾリルであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシからなる群より独立して選択される１個以上のＲ^７またはＲ^８置換基で所望により置換されているヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、オキソ、トリフロロメチル、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７またはＲ^８で所望により置換されているインダゾリルである。他の実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは１個以上のＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それぞれは、ヒドロキシルおよびアミノから選択されるＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７または^８で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、ヒドロキシル、トリフロロメチルおよびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で所望により置換されているインドリルである。

一実施形態では、Ｌは結合である。

一実施形態では、ｍは、ゼロである。

一実施形態では、Ｒ^８は、ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、または－ＯＲ^５、シアノ、もしくはヘテロアリールで所望により置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^８は、メチル、シアノメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はシアノメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はヒドロキシメチルである。

一実施形態では、式ＩＩは、式ＩＩ－Ａを有する化合物を含み、

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｌおよびｍは、式ＩＩで定義された通りであり、Ｒ^１１は水素、メチルまたはヒドロキシアルキルであり、ピペラジニル環は、Ｒ^８で所望により置換されており、Ｒ^８は式ＩＩで定義された通りである。

特定の実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂおよびｐは、式ＩＩで定義した通りである。一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は三重結合であり、Ｒ^Ａは存在せず、ｐは１であり、Ｒ^Ｂはヒドロキシアルキルである。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、Ｒ^Ａは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲ^Ｂは、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ^７で所望により置換されている。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）＝Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、Ｒ^Ａは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２またはヒドロキシアルキルであり、ｐは２であり、各Ｒ^Ｂは水素である。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロゲンである。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロアルキルである。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフロロメチルである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、シアノである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ヘテロアルキルである。一実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシメチルである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ヒドロキシアルキルである。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、Ｒ^Ａは重水素であり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲ^Ｂは重水素である。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲ^Ｂは水素であり、Ｒ^Ａおよび１個のＲ^Ｂならびにそれらが結合している炭素原子はオキソで置換されている５～８員部分飽和シクロアルキルを形成する。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲ^Ｂは水素であり、第２のＲ^Ｂはジアルキルアミニルアルキルであり、Ｒ^Ａはハロゲンである。

一実施形態では、Ｌは結合である。一実施形態では、Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、各Ｒ^７またはＲ^８は、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ^５およびＲ^１０はそれぞれＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立して選択される１～３個のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ－ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１～３個のＲ^７またはＲ^８置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、オキソ、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７またはＲ^８で所望により置換されているインダゾリルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ^７で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７または^８で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^１１はメチルである。一実施形態では、ピペラジニル環は非置換である。一実施形態では、ピペラジニル環はＲ^８で置換されている。一実施形態では、Ｒ^８は、シアノまたはヒドロキシルで所望により置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^８はメチル、シアノメチルまたはヒドロキシメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はシアノメチルである。一実施形態では、Ｒ^８はヒドロキシメチルである。別の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^１０は、それぞれＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ^１１はメチルであり、Ｒ^８はメチル、シアノメチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ^４は、それぞれ１個以上のＲ^６またはＲ^７で所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールである。

一実施形態では、式ＩＩは、式ＩＩ－Ｂ：

式ＩＩ－Ｂ
を有する化合物を含み、
式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌおよびｍは、式ＩＩで定義された通りであり、Ｒ^２は１個以上のＲ^９で所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ^９は式ＩＩで定義された通りであり、ピペラジニル環は、Ｒ^８で所望により置換されており、Ｒ^８は式ＩＩで定義された通りである。

特定の実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂおよびｐは、式ＩＩで定義した通りである。一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は三重結合であり、Ｒ^Ａは存在せず、ｐは１であり、Ｒ^Ｂはヒドロキシアルキルである。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、Ｒ^Ａは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲ^Ｂは、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ^７で所望により置換されている。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）＝Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、Ｒ^Ａは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２またはヒドロキシアルキルであり、ｐは２であり、各Ｒ^Ｂは水素である。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロゲンである。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロアルキルである。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフロロメチルである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、シアノである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ヘテロアルキルである。一実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシメチルである。一実施形態では、Ｒ^Ａは、ヒドロキシアルキルである。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、Ｒ^Ａは重水素であり、ｐは２であり、少なくとも１個のＲ^Ｂは重水素である。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲ^Ｂは水素であり、Ｒ^Ａおよび１個のＲ^Ｂならびにそれらが結合している炭素原子はオキソで置換されている５～８員部分飽和シクロアルキルを形成する。

一実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐであり、

は二重結合であり、ｐは２であり、１個のＲ^Ｂは水素であり、第２のＲ^Ｂはジアルキルアミニルアルキルであり、Ｒ^Ａはハロゲンである。

一実施形態では、Ｒ^２ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、ＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する単環式、二環式、または架橋環系である。一実施形態では、Ｒ^２ヘテロシクリルは、１個以上のＲ^９で所望により置換されているアゼチジニル、メチルアゼチジニル、エチルアゼチジニル、イソプロピルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、シクロプロピルアゼチジニル、テトラヒドロピラニルアゼチジニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、（Ｎ－メチル）フルオロピロリジニル、（Ｎ－メチル）ジフルオロピロリジニル、メトキシエチルピロリジニル、アルコキシ置換Ｎ－メチルピロリジニル（例えば、（Ｎ－メチル）メトキシピロリジニル）、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、ピロリジノン、メチルピロリジノン、モルホリニル、メチルモルホリニル、エチルモルホリニル、イソプロピルモルホリニル、オキセタニル、１，４－オキサゼパニル、ピペルジニル、メチルピペリジニルアシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル、ジハロピペルジニル、フルオロピペルジニル、ジフルオロピペルジニル、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピロリジニル、チオモルホリニル－１，１－ジオキシド、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルである。一実施形態では、各Ｒ^９は、アシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルおよびジアルキルアミドアルキルから選択される。一実施形態では、Ｌは結合である。一実施形態では、Ｒ^２ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、３，３－ジフルオロ－１－メチルピロリジニルを含む（Ｎ－メチル）ジフルオロピロリジニルである。一実施形態では、Ｒ^２ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、Ｎ－メチルピロリジニルである。

一実施形態では、Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で所望により置換されている。一実施形態では、Ｒ^４はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲ^７で所望により置換されている。一実施形態では、各Ｒ^７は、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシから独立して選択される。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルチオから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシル、フッ素および塩素から独立して選択される１～３個のＲ^７基で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルまたは２個のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、Ｑ－ハロアルキルおよびヒドロキシルまたはフッ素で置換されているフェニルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、Ｑ－ハロアルキル、およびアルコキシから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、メトキシ、Ｑ－ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^７基で置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アミノ、およびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ジフルオロメチル、メチル、ヒドロキシル、アミノ、フルオロ、およびクロロから独立して選択される１～３個のＲ^７置換基で所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは１個以上のハロゲンで所望により置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルまたはＣ１－Ｃ３アルキルで置換されているナフチルである。一実施形態では、アリールは、ヒドロキシルで置換されているナフチルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、アルコキシ、ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で所望により置換されているインダゾリルである。

一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、それぞれオキソ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルから独立して選択される１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で所望により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７または^８で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから独立して選択される１個以上のＲ^７で所望により置換されているピリジニルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^４ヘテロアリールは、ヒドロキシルおよびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^７で所望により置換されているインドリルである。一実施形態では、Ｒ^１１はメチルである。一実施形態では、ピペラジニル環は非置換である。一実施形態では、式ＩＩ－Ｂのピペラジニル環は、Ｒ^８で置換されている。一実施形態では、Ｒ^８は、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシで所望により置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^８はメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルである。

式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａおよび式ＩＩ－Ｂの化合物の非限定的例は、以下からなる群から選択される：

またはその薬学的に許容される塩。

一実施形態では、式Ｉの化合物には、上記化合物のトリフルオロ酢酸塩が含まれる。式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、または式ＩＩ－Ｂの化合物は、医薬組成物に製剤化され得る。

医薬組成物
別の実施形態では、本発明は、本発明によるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野において周知の任意の方法により製剤化され得、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、または直腸内を含むがこれらに限定されない任意の経路により投与するために調製され得る。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、病院で静脈内投与される。一実施形態では、投与は経口経路によるものであり得る。

担体の特性は投与経路に依存するであろう。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、細胞、細胞培養、組織、または生物などの生体系に適合可能であり、活性成分（複数可）の生物活性の有効性に干渉しない非毒性材料を指す。したがって、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、フィラー、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野において周知のその他の材料を含み得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。

本明細書で使用する場合、用語の薬学的に許容される塩は、上記で特定した化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望ましくない毒性作用を示すか、または望ましくない毒性作用を示さない塩を指す。かかる塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロ酸などの有機酸により形成される酸が挙げられるがこれらに限定されない。化合物はまた、当業者に公知の薬学的に許容される四級塩としても投与され得、これには特に式－ＮＲ＋Ｚ－の四級アンモニウム塩が含まれ、Ｒは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは対イオンで、これには、クロリド、ブロミド、ヨージド、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、およびジフェニルアセテート）が含まれる。

活性化合物は、処置される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく治療上有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤中に含まれる。一実施形態では、すべての上記条件について、活性化合物の用量は、１日当たり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり、０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらなる例としては、１日当たり、レシピエントのキログラム体重当たり０．５～約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、好適な担体中の０．０１～３％ｗｔ／ｗｔの範囲である。薬学的に許容される誘導体の有効投与量範囲は、送達される親化合物の重量を基準にして計算され得る。誘導体がそれ自体で活性を示す場合は、有効投与量は誘導体の重量を使用して上記のように推定され得、または当業者に公知の他の手段で推定され得る。

本発明の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載の使用方法で使用され得る。

使用方法
さらに他の態様では、本発明は、細胞のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望ましい細胞を、有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａもしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または当該化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。一実施形態では、接触はインビトロで行われる。一実施形態では、接触はインビボで行われる。

本明細書で使用する場合、用語「接触させること」は、インビトロ系またはインビボ系中で、示した部分を一緒にすることを指す。例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを本明細書で提供される化合物と「接触させること」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを有するヒトなどの個体または患者への本明細書で提供される化合物の投与、ならびに、例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを含む細胞調製物または精製された調製物を含む試料中に本明細書で提供される化合物を導入することを含む。

一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望ましい細胞を、有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａまたは式ＩＩ－Ｂの化合物と接触させて、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を負に調節する。他の実施形態では、治療上有効量の薬学的に許容される塩または式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、または式ＩＩ－Ｂの化合物を含有する医薬組成物が使用され得る。

本明細書に記載の方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節することにより、細胞内の増強されたＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性に起因する望ましくない細胞増殖を阻害するように設計される。細胞は、特定の治療計画に従って単一用量または複数用量で接触され、所望のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの負の調節を達成し得る。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの共有結合修飾の程度は、下記実施例Ａに記載の方法を含む、周知の方法を使用してインビトロでモニタリングされ得る。さらに、細胞中の代表的化合物の阻害活性は、例えば、下記実施例Ｂに記載のものを含むリン酸化ＥＲＫの量によりＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害を測定し、処置の有効性を評価することによってモニタリングされ得、したがって、投与量は主治医により調節され得る。

別の態様では、がんの処置を必要とする患者のがんを処置する方法であって、治療上有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａもしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または当該化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を当該患者に投与することを含む方法が提供される。

本明細書で提供される組成物および方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがんの処置を必要とする患者のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがんの処置であって、治療上有効量の式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または当該化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を当該患者に投与することを含む処置に使用され得るが提供され得る。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがんは肺癌である。

本明細書で提供される組成物および方法は、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む多種多様ながんの処置に使用され得る。より具体的には、本発明の組成物および方法により処置され得る癌としては、星細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、前立腺癌および甲状腺癌ならびに肉腫などの腫瘍型が挙げられるがこれらに限定されない。より具体的には、これらの化合物は以下の処置に使用することができる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類がん腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫。ある種の実施形態では、がんは非小細胞肺癌である。

投与濃度および患者への投与経路は、処置されるがんに応じて異なるであろう。化合物、その薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物および塩を含む医薬組成物はまた、他の抗新生物化合物、例えば、化学療法剤と共に同時投与され得るか、または照射もしくは外科的介入などの他の処置と組み合わせて、術前または術後に補助剤として使用され得る。

また、治療に使用するために本明細書で定義される、式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａもしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書で提供される。

また、癌の処置に使用するために本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａもしくは式Ｉ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書で提供される。

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害に使用するための、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も本明細書で提供される。

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の処置に使用するために本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物も本明細書で提供される。

また、癌の処置のための薬剤の製造における本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書で提供される。

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するための薬剤の製造における本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書で提供される。

また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連する疾患または障害の処置のための薬剤の製造における本明細書で定義される、式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書で提供される。

また、がんの処置を必要としている患者のがんを処置する方法であって、（ａ）がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連する（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがんである）ことを判定すること（例えば、規制当局に認可された、例えばＦＤＡに認可されたアッセイまたはキットを使用して判定される）；および（ｂ）治療上有効量の式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、式（ＩＩ）、式ＩＩ－Ａ、もしくは式ＩＩ－Ｂの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を当該患者に投与することを含む方法も本明細書で提供される。

当業者は、一般に許容される適切な既知の細胞および／または動物モデルを使用するインビボ試験およびインビトロ試験の両方により、試験化合物の所与の障害を処置または防止する能力が予測されることを理解するであろう。

さらに当業者は、健康な患者および／または所与の障害に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲探索試験および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床分野および医療分野で周知の方法に従って完了され得ることを理解するであろう。

反応スキームおよび実施例
本発明の化合物は、本明細書に記載の合成法および反応スキームを使用して市販の試薬から、または他の試薬および当業者に公知の従来法を使用して調製され得る。

例えば、本発明の化合物は、一般反応スキームＩおよびＩＩに従って調製され得る。

一般反応スキーム

スキームＩ

ＬおよびＹが結合であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^４がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物は、スキームＩに従って調製できる。ステップＡでは、適切に官能化したジヒドロピリドピリミジン（１）を、１つの求核性アミン種を含むヘテロ環とカップリングさせ、他方を保護基に結合させて、化合物（２）を得る。このカップリングは、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。ステップＢでは、化合物（２）のＢｏｃ基が、当該技術分野において公知の条件を使用して、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、除去され、化合物（３）が得られる。ステップＣでは、好適な官能化アリールまたはヘテロアリール系、例えば、アリールトリフレートを使用して、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基を加えたトルエンなどの溶媒中、Ｐｄ_２ＤＢＡ_３／キサントホスなどのパラジウム触媒の存在下で、パラジウムカップリングにより置換基Ｒ^４を導入して、化合物（４）を得る。ステップＤでは、例えば、ＥｔＯＨ／ＴＨＦなどの極性溶媒中、Ｈ_２の存在下で、Ｐｄ／Ｃによる水素化分解により環Ｘ化合物（４）の保護基を除去して、化合物（５）を得る。最終ステップＥでは、Ｒ^１を、例えば、式Ｃｌ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐもしくはＣｌ－ＳＯ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐを有する酸塩化物、または式Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐ

Ｃ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐを有する無水物で処理することにより導入して、式Ｉの化合物を得る。式中、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂおよびｐは、式Ｉで定義された通りである。例えば、Ｒ^１がアクリロイル基の場合には、この反応は、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中、塩化アクリロイルまたはアクリロイル無水物およびヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。場合によっては、化学種Ｒ^４はまた、保護基を含むことがあるが、これは、合成手順のその後のステップで除去できる。

スキーム１について上記で示し、記載した化合物（１）、（２）、（３）、（４）および（５）は、式Ｉの化合物を調製するための中間体として有用であり、また、本発明のさらなる態様として提供される。

スキームＩＩ

Ｌが結合であり、－Ｙ－Ｒ^２が水素以外であり、Ｒ^４がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物は、スキームＩＩに従って調製できる。ステップＡでは、適切に官能化したジヒドロピリドピリミジン（６）を、１つの求核性アミン種を含むヘテロ環とカップリングさせ、他方を保護基に結合させて、化合物（７）を得る。このカップリングは、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。ステップＢでは、求核試薬、例えば、ジオキサンなどの極性溶媒中で（Ｓ）－１－（ジメチルアミノプロパン）－２－オールによる塩素の置換により置換基－Ｙ－Ｒ^２を導入し、化合物（８）を得る。ステップＣでは、Ｂｏｃ基が、当該技術分野において公知の条件を使用して、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて除去され、化合物（９）が得られる。ステップＤでは、好適な官能化アリールまたはヘテロアリール系、例えば、アリールトリフレートを使用して、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基を加えたトルエンなどの溶媒中、Ｐｄ_２ＤＢＡ_３／ＢＩＮＡＰなどのパラジウム触媒の存在下で、パラジウムカップリングにより置換基Ｒ^４を導入して、化合物（１０）を得る。ステップＥでは、例えば、ＥｔＯＨ／ＴＨＦなどの極性溶媒中、Ｈ_２の存在下でＰｄ／Ｃによる水素化分解により環Ｘの保護基を除去して、化合物（１１）を得る。ステップＦでは、Ｒ^１を、例えば、式Ｃｌ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐもしくはＣｌ－ＳＯ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐを有する酸塩化物、または式Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐ

Ｃ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐを有する無水物で処理することにより導入して、式Ｉの化合物を得る。式中、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂおよびｐは、式Ｉで定義された通りである。例えば、Ｒ^１がアクリロイル基の場合には、この反応は、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中、塩化アクリロイルアクリロイル無水物、およびヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で進行する。場合によっては、化学種Ｒ^４およびＲ^２はまた、保護基を含むことがあるが、これは、合成手順のその後のステップで除去できる。

スキーム２について上記で示し、記載した化合物（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）および（１１）は、式Ｉ、式Ｉ－Ａまたは式Ｉ－Ｂの化合物を調製するための中間体として有用であり、また、本発明のさらなる態様として提供される。

したがって、式Ｉの化合物の調製プロセスも提供され、当該プロセスは、
（ａ）Ｙは結合であり、Ｒ^２は水素である式Ｉの化合物のために、式５

（式中、Ｘ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉで定義された通り）の化合物を、式Ｃｌ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐもしくはＣｌ－ＳＯ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐを有する酸塩化物または式Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐ

Ｃ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐ（式中、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂおよびｐは、式Ｉで定義された通り）を有する無水物と塩基の存在下で反応させること；または
（ｂ）Ｌが結合であり、－Ｙ－Ｒ^２が水素以外である式Ｉの化合物のために、式（１１）

（式中、Ｌは結合であり、－Ｙ－Ｒ^２は水素以外であり、Ｘ、Ｒ^３およびＲ^４は式Ｉで定義された通り）の化合物を、式Ｃｌ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（ＲＢ）ｐもしくはＣｌ－ＳＯ_２Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐを有する酸塩化物、または式Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐ

Ｃ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^Ａ）

Ｃ（Ｒ^Ｂ）_ｐ（式中、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂおよびｐは、式Ｉで定義された通り）を有する無水物と塩基の存在下で反応させること；および
所望により、式Ｉの化合物の塩を成形すること、を含む。

本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有し得、立体異性体混合物、同一の構成でそれらの原子の空間的配置が異なる異性体として合成され得る。化合物は、混合物として使用され得るか、または市販の試薬を使用して、および当業者によく知られた立体異性体およびエナンチオマーの従来の単離方法、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｏｒｐ）キラルクロマトグラフＨＰＬＣカラムを使用して、製造者の使用説明書に従って、個々の成分／異性体が分離され得る。あるいは、本発明の化合物は、個々の異性体またはエナンチオマーを調製するための光学的に純粋なキラル試薬および中間体を使用して合成され得る。特に明記しない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、特許請求の範囲を含む本明細書が本発明の化合物に言及する際はいつでも、用語「化合物」は、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体を包含するものと理解されるべきである。

以下に示す実施例は、さらなる特定の本発明の実施形態を例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

中間体１

３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート

３－ヒドロキシナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（１３．１０１ｇ、４４．８３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。この溶液にクロロ（メトキシ）メタン（３．７４５６ｍｌ、４９．３１５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１１．７４５ｍＬ、６７．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で４時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌで分配し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。濃縮物質を１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ｇｏｌｄシリカゲルカラムにジクロロメタンと共にロードし、順相クロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、溶出液：０％～２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（１１．７８５ｇ、３５．０４５ｍｍｏｌ、７８．１７１％収率）を得た。

中間体２

２－ブロモ－７－（メトキシメトキシ）ナフタレン

７－ブロモナフタレン－２－オール（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（１．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、５～５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用した順相クロマトグラフィーで精製し、２－ブロモ－７－（メトキシメトキシ）ナフタレン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。

中間体３

２－ブロモ－１－フルオロ－３－（メトキシメチル）ベンゼン

２－ブロモ－３－フルオロフェノール（１４２２ｍｇ、７．４４５ｍｍｏｌ）の２２ｍＬのテトラヒドロフラン中、窒素下、室温での撹拌溶液に、未希釈ＮａＨ（３２７．６ｍｇ、８．１９０ｍｍｏｌ）を固体として何度かに分けて加えた。１５分後、溶液が形成された。クロロ（メトキシ）メタン（６７８．６μＬ、８．９３４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。２時間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮した。最小限のジクロロメタン中の粗生成物をヘキサンで予め濡らした４０グラムＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムにロードし、酢酸エチル／ヘキサン勾配液（０％→２０％酢酸エチル）で溶出した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、生成物を透明油として得た（１．４５ｇ、８３％）。

中間体４

２－ブロモ－１－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）ベンゼン

３－ブロモ－４－フルオロフェノール（３２７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の５．１ｍＬのテトラヒドロフラン中、窒素下、室温での撹拌溶液に、未希釈ＮａＨ（７５．３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を固体として何度かに分けて加えた。１５分後、溶液が形成された。クロロ（メトキシ）メタン（１５６μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。２時間撹拌後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮した。最小限のジクロロメタン中の粗生成物をヘキサンで予め濡らした２４グラムＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムにロードし、酢酸エチル／ヘキサン勾配液（０％→２０％酢酸エチル）で溶出した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、生成物を透明油として得た（１２０ｍｇ、２９．８％）。

中間体５

４－ブロモ－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール

４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール（０．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）中、０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（０．１９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加え、反応混合物を窒素でパージした。反応物を２０分間撹拌した後、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌し、その間に室温まで温めた。水中に注ぎ込むことにより、反応物をクエンチし、水層を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、１０～５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用したクロマトグラフィーで精製し、４－ブロモ－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（０．８７ｇ、７９％）を得た。

中間体６

（Ｒ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール

シールドチューブ中で、Ｒ－（＋）－プロピレンオキシド（３．６９ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却した後、無水ジメチルアミンで数分間スパージした。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で２０分間濃縮し、（Ｒ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（５．３５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、９８．２％収率）を得た。

中間体７

（Ｒ）－１－モルホリノプロパン－２－オール

シールドチューブ中で、Ｒ－（＋）－プロピレンオキシド（２．１１１ｍＬ、３０．１３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．４９０ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）を、７０℃に２０時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、（Ｒ）－１－モルホリノプロパン－２－オール（２．４７ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ、９８．８０％収率）を得た。

中間体８

（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）ブタン－２－オール

シールドチューブ中で、Ｒ－（＋）－プロピレンオキシド（４．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を、６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１２％ＭｅＯＨ）で精製し、（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）ブタン－２－オール（１．３８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、５３．１％収率）を得た。

中間体９

（Ｒ）－１－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール

シールドチューブ中で、Ｒ－（３）－メトキシピロリジン塩酸塩（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＲ－（＋）－プロピレンオキシド（１．２７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１２％ＭｅＯＨ）で精製し、（Ｒ）－１－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（７７５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、６７．０％収率）を得た。

中間体１０

（Ｒ）－１－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール

シールドチューブ中で、（Ｓ）－３－メトキシピロリジン塩酸塩（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＲ－（＋）－プロピレンオキシド（１．２７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、６５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１２％ＭｅＯＨ）で精製し、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（７８１ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、６７．５％収率）を得た。

中間体１１

（Ｒ）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール

シールドチューブ中で、Ｒ－（＋）－プロピレンオキシド（０．６０９ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を、７０℃に２０時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（１．２９ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、８４．６％収率）を得た。

中間体１２

ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート

塩化リチウム（２４６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（１２６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）中の懸濁液に、窒素下、０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ４－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（７５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を滴加した。反応物を一晩撹拌し、白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液および有機抽出物を濃縮し、白色残留物を得て、これを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（無勾配のＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１５．６％収率）を得た。

中間体１３

（Ｓ）－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オール

（Ｓ）－２－メチルピペリジン（１００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタノール（７８μＬ、１３９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヨウ化ナトリウム（１５１ｍｇ、１当量）、炭酸カリウム（４１８ｍｇ、３当量）およびアセトニトリル（１ｍＬ）の４ｍＬのバイアル中混合物を、窒素でパージし、密閉して室温で２日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間で分配した。エーテル層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、ＴＦＡで酸性化後、高真空下で２日間乾燥した。残留物をエーテル（３ｍＬ）で洗浄し、水（０．５ｍＬ）希釈後、１０ＭのＮａＯＨ（０．２ｍＬ）で塩基化した。層を分離させ、上層をＮａＯＨで注意深く乾燥した。エーテル溶液を窒素下で留去し、粗製（Ｓ）－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オール（１００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、６９．２４％収率）を無色油として得た。

中間体１４

（Ｒ）－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オール

（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに、（Ｒ）－２－メチルピペリジン（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。

中間体１５

（Ｓ）－２－（３－メトキシペピリジン－１－イル）エタン－１－オール

（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに、（Ｓ）－３－メトキシピペリジン（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。

中間体１６

（Ｒ）－２－（３－メトキシペピリジン－１－イル）エタン－１－オール

（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに、（Ｒ）－３－メトキシピペリジン（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。

中間体１７

３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）プロパン－１－オール

ホモモルホリン（０．２５０ｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．９４３ｍＬ、２．４７２ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－１－プロパノール（０．２４５９ｍＬ、２．７１９ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。炭酸カリウム（０．６８３２ｇ、４．９４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に温め、６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過して、集めた固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製油をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ、１０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）プロパン－１－オール（０．２７２ｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）を無色油として得た。

中間体１８

３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロパン－１－オール

ホモモルホリンの代わりに、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２５０ｇ、２．５２２ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１７の方法に従って合成した。

中間体１９

２－（４－メトキシペピリジン－１－イル）エタン－１－オール

（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに、４－メトキシピペリジン（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。

中間体２０

２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オール

（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。

中間体２１

（Ｓ）－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オール

（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに、Ｓ－３－フルオロピペリジン塩酸塩（２０９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３の方法に従って合成した。

中間体２２

ベンジル ４－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－エチル ３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中、窒素下、２５℃での撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（４９．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ、５．００当量）、続けて、２－メチルイソチオ尿素（６２．４ｇ、３３１ｍｍｏｌ、１．８０当量、Ｈ_２ＳＯ_４）を固体として加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調節し、混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に懸濁させ、高速で撹拌した。懸濁液を濾過し、白色固体を収集した。濾液を分離させ、有機層を水（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、７５．４％収率、８１．０％純度）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の０℃での撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（４４．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ、５９．９ｍＬ、２．００当量）、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７２．６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、４２．４ｍＬ、１．５０当量）を窒素下で加えた。直ちに褐色の溶液が形成された。２５℃で１６時間撹拌後、反応物を濃縮して褐色油を得た。褐色油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→１０：１）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２７．７ｇ、２１４ｍｍｏｌ、３７．４ｍＬ、２．００当量）、続けて、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２５．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ、２２．７ｍＬ、１．１０当量）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→５：１）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、９０．５％収率、９２％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル ４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８５．６ｇ、７５０ｍｍｏｌ、５５．６ｍＬ、１５．０当量）を加えた。２５℃で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に溶解し、高速で撹拌した。混合物をＮａ_２ＣＯ_３でｐＨ８に調節した。有機層を水（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してベンジル ４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９．０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、９３．２％収率、９８．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（１６．３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ベンジル ４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５．５０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、０．１５当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（３．７４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、０．２０当量）のジオキサン（３００ｍＬ）中混合物を、脱気と窒素によるパージを３回繰り返した。混合物を窒素雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。０℃で水（２００ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１→５／１）で精製してベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、５６．９％収率、９０．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．７３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、８０．０％純度、１．００当量）を窒素下、０℃で加えた。窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌後、０℃でＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０．０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０→１０／１）で精製してベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、３８．８％収率、９１．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２３

（Ｒ）－１－（４－（２－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン

ステップＡ：１－［４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ピペラジン－１－イル］エタノン：（２Ｒ）－２－メチルオキシラン（１．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、１．００当量）および１－ピペラジン－１－イルエタノン（８．００ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、３．６２当量）をマイクロ波チューブに入れた。シールドチューブを１５０℃で１時間マイクロ波下で加熱した。混合物をＤＣＭ（８０．０ｍＬ）に溶解し、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３．６２当量、１３．６ｇ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１→１０／１）で精製して１－［４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ピペラジン－１－イル］エタノン（３．８０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、７８．２％収率、６６．０％純度）を黄色油として得た。

中間体２４

１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－５－シクロプロピルベンゼン

ステップＡ：１－ベンジルオキシ－３，５－ジブロモベンゼン：３，５－ジブロモフェノール（１．５０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２．４７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（３０．０ｍＬ）中混合物に、ベンジルブロミド（１．０７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、７４２μＬ、１．０５当量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して１－ベンジルオキシ－３，５－ジブロモベンゼン（１．６０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、７８．６％収率）を無色油として得た。

ステップＢ：１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－シクロプロピルベンゼン：１－ベンジルオキシ－３，５－ジブロモベンゼン（１．２０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびシクロプロピルボロン酸（３９２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＨ_２Ｏ（４．００ｍＬ）およびジオキサン（２０．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５１３ｍｇ、７０２μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．２９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－シクロプロピルベンゼン（２７０ｍｇ、８９０μｍｏｌ、２５．４％収率）を無色油として得た。

中間体２５

ベンジル ４－（２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：３－モルホリノプロパン－１－オール（５．４６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２．２６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、６０．０％純度、３．００当量）を０℃で少しずつ分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルホニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１０．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物をＮ_２下、０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＮＨ_４水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１→１０：１）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（７．７０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、６７．８％収率、９８．８％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（７．７０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８０．０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１１９ｇ、１．０４ｍｏｌ、７６．９ｍＬ、８０．６当量）を加え、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調節した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮して、ベンジル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、８６．９％収率、９２．８％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２６

４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－１－フルオロベンゼン

３－ブロモ－４－フルオロフェノール（４．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（８．６８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ、３．００当量）のＡＣＮ（８０．０ｍＬ）中溶液に、ベンジルブロミド（３．６５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ、１．０２当量）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル；勾配液１：０→１０：１）で精製して、４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－１－フルオロベンゼン（５．０２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、８１．０％収率、９５％純度）を白色固体として得た。

中間体２７

２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－オール

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１２．９ｇ、８０．１ｍｍｏｌ、１０．６ｍＬ、１．５０当量）を窒素雰囲気下、－４０℃で加えた。－４０℃で２時間撹拌後、混合物を２０℃に温め、１６時間撹拌した。混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００：１→５：１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮してｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（４．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、４２．６％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．２７（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：３－フルオロピロリジン：ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（４．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３５．０ｍＬ、６．１６当量）を０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を使用してトリチュレートし、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、３－フルオロピロリジン（２．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、９４．６％収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝５．５１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．２７（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．１２（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ：メチル ２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）アセテート：３－フルオロピロリジン（２．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（２７．００ｍＬ）中の懸濁液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．４４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、７．４５ｍＬ、２．５０当量）およびメチル ２－ブロモ酢酸（３．６２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ、１．１０当量）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を５％クエン酸水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で塩基化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、メチル ２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）アセテート（２．２０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、６３．５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．２２－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－１．９３（ｍ，２Ｈ）。

ステップＤ：２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタノール：ＬｉＡｌＨ_４（７０６ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、メチル ２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）アセテート（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を２０℃まで温め、３時間撹拌した。混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＭＣ中５％ＭｅＯＨを使用して精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタノール（１．２０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、７２．６％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．２８－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．９７（ｍ，２Ｈ）。

中間体２８

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピペラジン－１，３－ジカルボキシレート

ステップＡ：メチルピペラジン－２－カルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルピペラジン－１．２－ジカルボキシレート（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１３４ｍＬ）を加えた。反応混合物に対し、脱気と窒素によるパージを３回行い、混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、メチルピペラジン－２－カルボキシレート（４．８９ｇ、２ＨＣｌ、粗製）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップＢ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピペラジン－１，３－ジカルボキシレート：メチルピペラジン－２－カルボキシレート（４．３０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（８．０２ｇ、７９．２ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（４．３２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、４．５５ｍＬ）を添加した。２５℃で１２時間撹拌後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０→２０：１）で精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ３－メチルピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（４．８０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、２ステップで９９．０％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．１０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

中間体２９

４－ブロモナフタレン－２－オール

ステップＡ：２，４－ジブロモナフタレン－１－アミン：Ｂｒ_２（２４６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、７９．３ｍＬ、２．１８当量）のＡｃＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液に、ナフタレン－１－アミン（１０１ｇ、７０５ｍｍｏｌ、９９．０ｍＬ、１．００当量）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中溶液を周囲温度で加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温で冷却し、濾過した。濾過ケーキをＡｃＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで２０％のＮａＯＨ水溶液（１．２Ｌ）に加えた。混合物を２０分間撹拌し、濾過した。単離した固体を水（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して２，４－ジブロモナフタレン－１－アミン（２００ｇ、６６４ｍｍｏｌ、９４．２％収率）を灰色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：４－ブロモ－１－ジアゾニオ－ナフタレン－２－オレート：２，４－ジブロモナフタレン－１－アミン（６０．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（９００ｍＬ）およびプロピオン酸（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ_２（１６．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ、１．２０当量）を５～８℃で３０分間かけて何度かに分けて加え、その後、反応混合物を５～８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（４０００ｍＬ）中に注ぎ込み、得られた固体を集め、水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、４－ブロモ－１－ジアゾニオ－ナフタレン－２－オレート（１５０ｇ、湿潤粗製物）を灰色固体として得て、これを直接に次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１２－８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。

ステップＣ：４－ブロモナフタレン－２－オール：４－ブロモ－１－ジアゾニオ－ナフタレン－２－オレート（１００ｇ、４０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（２．００Ｌ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（３０．４ｇ、８０３ｍｍｏｌ、２．００当量）を１３～１５℃で１時間かけて何度かに分けて加え、反応混合物を１５～１８℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフにより、ジエチルエーテル／酢酸エチル（６０：１→１０：１）で溶出して精製した。単離生成物を、逆相ＨＰＬＣでさらに精製して、４－ブロモナフタレン－２－オール（４０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１７．３％収率、７７．４％純度）を灰色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７－８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）。

ステップＤ：３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン：４－ブロモナフタレン－２－オール（３０．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジルブロミド（２５．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１７．６ｍＬ、１．１０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（５５．７ｇ、４０３ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテル／酢酸エチル（１００：１→６０：１）で溶出して精製し、３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－ナフタレン（４０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、９５％収率）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１９－８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．２３－７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ）。

中間体３０

３－メトキシナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート

ステップＡ：３－メトキシナフタレン－１－オール：ナフタレン－１，３－ジオール（３．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、６０．０ｍＬ、１２．８当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で６０時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製して、３－メトキシナフタレン－１－オール（２．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、６４．４％収率）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ_６）δ＝８．１０－８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．７．７３－７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：（３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：３－メトキシナフタレン－１－オール（２．１０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７．７９ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ、５．００当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．１０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製して、（３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（３．００ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、７０．７％収率、８７．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３１

７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン

ステップＡ：７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール：ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に、Ｎａ（５．５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ、５．７３ｍＬ、２．４０当量）を少しずつ加えた。反応混合物を１時間撹拌した。この混合物に、エチル １－ベンジル－３－オキソピペリジン－４－カルボキシレート（３０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）および尿素（１４．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ、２．４０当量）を加えた。反応混合物を７５℃で３６時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１２０ｍＬ、２Ｍ）で酸性化した。溶液から沈殿した白色固体を濾過により収集した。濾過ケーキを真空下で乾燥し、７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（２２．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ、８３．２％収率、９８％純度）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５－６．９５（ｍ，５Ｈ），３．８１－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．０９（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ＤＩＥＡ（３０．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ、４０．７ｍＬ、３．００当量）のＰＯＣｌ_３（３３０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２００ｍＬ）中溶液に、７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。混合物をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ＤＣＭ＝１０：１→０：１）で精製して、７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（７．７０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、３３．７％収率）を褐色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．２８（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。

中間体３２

ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルスルホニル）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－エチル－３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（４４．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中、窒素下、２５℃での撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（３５．０ｇ、６４９ｍｍｏｌ、４．００当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中溶液をシリンジで加え、続けて、２－メチルイソチオ尿素（６１．１ｇ、３２４ｍｍｏｌ、２．００当量、Ｈ_２ＳＯ_４）を加えた。２５℃で１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残留物を５００ｍＬの酢酸エチルおよび５００ｍＬの水に懸濁させ、高速で撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調節した。沈殿物を濾過し、白色固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３３．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、６３．８％収率、９３．２％純度）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１５．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（２６．１ｇ、２０２ｍｍｏｌ、３５．２ｍＬ、４．００当量）を窒素下、０℃で加え、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２８．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１６．６ｍＬ、２．００当量）をシリンジにより加えた。直ちに褐色の溶液が形成された。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→１０：１）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１６．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、７０．９％収率、９１．９％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１６．７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１０．０ｇ、７７．９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびベンジル ピペラジン－１－カルボキシレート（９．４１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に調節し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３×１５０ｍＬ）、ブライン（３×１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１８．１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、９３．０％収率、９４．１％純度）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－ メチルスルホニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１４．４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の窒素下、０℃での撹拌溶液に、メタ－クロロペルオキシ安息香酸（１７．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ、３．５０当量）を固体として加えた。窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８に調節し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１→１：２）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルホニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１１．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、６８．６％収率、９５．４％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３３

ｔｅｒｔ－ブチル（１－ブロモイソキノリン－３－イル）カルバメート

ステップＡ：１－ブロモイソキノリン－３－アミン（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（３．９１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、４．１２ｍＬ、１０．０当量）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジエチルエーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（１－ブロモ－３－イソキノリル）カルバメート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６９．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．１、３２４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３４

３－メトキシ－６－メチルナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート

ステップＡ：３－メトキシナフタレン－１－オール：ナフタレン－１，３－ジオール（４０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、７５０ｍＬ、１２．０当量、ＭｅＯＨ中の４Ｍ）を０℃で加えた。混合物を１８℃まで温め、３０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、３－メトキシナフタレン－１－オール（１７．７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ、３８．６％収率、９５％純度）を赤色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル－［（３－メトキシ－１－ナフチル）オキシ］ジメチルシラン：３－メトキシナフタレン－１－オール（２０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびイミダゾール（２３．５ｇ、３４４ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２６．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、２１．１ｍＬ、１．５０当量）を０℃で滴加した。混合物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。混合物を石油エーテル（６００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１０／１）で精製した。ｔｅｒｔ－ブチル－［（３－メトキシ－１－ナフチル）オキシ］ジメチル－シラン（２８．０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ、８４．６％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル［［３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］オキシ］ジメチルシランおよびｔｅｒｔ－ブチル（（３－メトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）オキシ）ジメチルシラン：ｔｅｒｔ－ブチル［（３－メトキシ－１－ナフチル）オキシ］ジメチルシラン（２６．０ｇ、９０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４５．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｚ，５Ｚ）－シクロオクタ－１，５－ジエン；２，４－ジメチル－ブラービシクロ［１．１．０］ブタン（２．３９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、０．０４当量）および４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．４５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、０．０６当量）のヘキサン（５００ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１０／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル［［３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］オキシ］ジメチルシランおよびｔｅｒｔ－ブチル（（３－メトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）オキシ）ジメチルシランの混合物（３８．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ、９４．６％収率、９３％純度）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：８－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－メトキシ－ナフタレン－２－オール：ｔｅｒｔ－ブチル［［３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］オキシ］－ジメチル－シランおよびｔｅｒｔ－ブチル（（３－メトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）オキシ）ジメチルシランの混合物（３６．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（４００ｍＬ）中の溶液に、オキソン（５８．７ｇ、９５．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（１×２００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２００／１→２０／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、８－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－メトキシ－ナフタレン－２－オール（９．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、３２．７％収率、９６％純度）を無色油として、および５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－メトキシ－ナフタレン－２－オール（９．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、３３．４％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－メトキシ－２－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート：５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－メトキシ－ナフタレン－２－オール（１１．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（１４．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１８．９ｍＬ、３．００当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（１２．２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、７．１５ｍＬ、１．２０当量）を－４０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１０／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－メトキシ－２－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（１３．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、８２．４％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル［（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）オキシ］ジメチルシラン：［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－７－メトキシ－２－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（１２．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１１．９ｇ、８５．９ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（１６０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．３１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびトリメチルボロキシン（１４．４ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、１６．０ｍＬ、２．００当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応物を１００℃に１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→５／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル［（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）オキシ］ジメチルシラン（８．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、８５．９％収率、９３％純度）を無色油として赤色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：３－メトキシ－６－メチル－ナフタレン－１－オール：ｔｅｒｔ－ブチル－［（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）オキシ］ジメチルシラン（８．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１０．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ５０／１→５／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、３－メトキシ－６－メチル－ナフタレン－１－オール（４．７０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、９４．４％収率）を赤色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １８８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチルトリフルオロメタンスルホネート：３－メトキシ－６－メチル－ナフタレン－１－オール（４．７０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（９．６８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、１３．１ｍＬ、３．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（８．４５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、４．９４ｍＬ、１．２０当量）を－４０℃で滴加した。混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１０／１）で精製した。３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチルトリフルオロメタンスルホネート（７．７０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、９６．２％収率、９９．９％純度）を無色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２０．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

次の中間体は、２－ブロモ－３－フルオロフェノールを適切なフェノールで置換して、中間体３の調製に従って調製した。

中間体４４

２－ブロモ－３－フルオロ－１－（メトキシメトキシ）－４－メチルベンゼン

ステップ１：３－フルオロ－４－メチルフェノール（１．０１６ｇ、８．０５５ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ_２（３．９ｍＬ、６４．４４ｍｍｏｌ）中に入れ、０^ｏＣに冷却した。Ｂｒ_２（０．４１５０ｍＬ、８．０５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_２を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過して、２－ブロモ－３－フルオロ－４－メチルフェノール（１．３８９ｇ、６．７７５ｍｍｏｌ、８４．１０％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。

ステップ２：２－ブロモ－３－フルオロフェノールの代わりに２－ブロモ－３－フルオロ－４－メチルフェノールを使用して、中間体８の手順に従って２－ブロモ－３－フルオロ－１－（メトキシメトキシ）－４－メチルベンゼンを調製した。

中間体４５

２－ブロモ－１－イソプロポキシ－４－（メトキシメトキシ）ベンゼン

ステップ１：４－イソプロポキシフェノール（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に入れた。アセチルクロリド（７．５６ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥後、濾過、濃縮して、４－イソプロポキシフェニルアセテート（１．２４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、９７．２％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。

ステップ２：４－イソプロポキシフェニルアセテート（１．２４ｇ、６．５８５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）中に入れ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．１７３ｇ、６．５９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濃縮して、３－ブロモ－４－イソプロポキシフェニルアセテート（１．５８４ｇ、５．８００ｍｍｏｌ、８８．００％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。

ステップ３：３－ブロモ－４－イソプロポキシフェニルアセテート（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に入れた。ＫＯＨ（１１１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を、混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ３に調節した。混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥、濾過、濃縮して、粗製３－ブロモ－４－イソプロポキシフェノールを得て、これを直接次の反応に使用した。

ステップ４：２－ブロモ－３－フルオロフェノールの代わりに３－ブロモ－４－イソプロポキシフェノールを使用して、中間体８の手順に従って、２－ブロモ－１－イソプロポキシ－４－（メトキシメトキシ）ベンゼンを調製した。

中間体４６

１－ブロモ－３－クロロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）ベンゼン

ステップ１：１－ブロモ－３－クロロ－２－イソプロピル－５－メトキシベンゼン（９５２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却した。ＢＢｒ３（９０３０μＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、３－ブロモ－５－クロロ－４－イソプロピルフェノール（５７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、６３．８％収率）を得た。

ステップ２：２－の代わりに３－ブロモ－５－クロロ－４－イソプロピルフェノールを使用して、中間体８の手順に従って、１－ブロモ－３－クロロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）ベンゼンを調製した。

中間体４７

１－ヨード－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン

４－ヨードナフタレン－２－オール（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）およびクロロ（メトキシ）メタン（０．２９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。この撹拌中、２時間後に、追加のクロロ（メトキシ）メタン（０．１５ｇ）を加えた。反応物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。この物質を、０→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配液を溶出液として使用してクロマトグラフィーで精製し、１－ヨード－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．８０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。

中間体４８
３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン

ステップＡ：２，４－ジブロモナフタレン－１－アミン：Ｂｒ_２（２４６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、７９．３ｍＬ）のＡｃＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液に、ナフタレン－１－アミン（１０１ｇ、７０５ｍｍｏｌ、９９．０ｍＬ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中溶液を室温で加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＡｃＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。次に、その固体を２０％のＮａＯＨ水溶液（１．２Ｌ）中に懸濁させた。混合物を２０分間撹拌し、濾過した。固体を水（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して２，４－ジブロモナフタレン－１－アミン（２００ｇ、６６４ｍｍｏｌ、９４．２％収率）を灰色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：４－ブロモ－１－ジアゾニオ－ナフタレン－２－オレート：２，４－ジブロモナフタレン－１－アミン（６０．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（９００ｍＬ）およびプロピオン酸（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ_２（１６．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ）を５～８℃で３０分間かけて何度かに分けて加え、反応混合物を５～８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（４０００ｍＬ）中に注ぎ込み、スラリーを濾過し、固体を水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、４－ブロモ－１－ジアゾニオ－ナフタレン－２－オレート（１５０ｇ、湿潤粗製物）を得て、これを次のステップで粗製物として直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１２－８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。

ステップＣ：４－ブロモナフタレン－２－オール：４－ブロモ－１－ジアゾニオ－ナフタレン－２－オレート（１００ｇ、４０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．００Ｌ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（３０．４ｇ、８０３ｍｍｏｌ）を１３～１５℃で１時間かけて何度かに分けて加え、反応物を１５～１８℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濃縮乾固した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６０／１→１０／１）で溶出するクロマトグラフィーで精製し、物質を逆相ＨＰＬＣで再精製して、４－ブロモナフタレン－２－オール（４０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１７．３％収率、７７．４％純度）を灰色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７－８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）。

ステップＤ：３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン：４－ブロモナフタレン－２－オール（３０．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（２５．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１７．６ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（５５．７ｇ、４０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１００／１→６０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（４０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１９－８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．２３－７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ）。

中間体４９
ベンジル ４－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－エチル ３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中の溶液に、窒素下で、ＮａＯＭｅ（４９．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ）および２－メチルイソチオ尿素（６２．４ｇ、３３１ｍｍｏｌ、Ｈ_２ＳＯ_４）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ｐＨが約５になるまで、反応混合物にＨＣｌ（２Ｍ）を加えた後、混合物を減圧下濃縮した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に懸濁させた。懸濁液を濾過した。有機相を水（１×３００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、７５．４％収率、８１．０％純度）を得て、これを直接次の反応に使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４４．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ、５９．９ｍＬ）およびＴｆ_２Ｏ（７２．６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、４２．４ｍＬ）を窒素下、０℃で順次加えた。反応混合物を２５℃まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／石油 ０→１０％で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２７．７ｇ、２１４ｍｍｏｌ、３７．４ｍＬ）およびベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２５．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ、２２．７ｍＬ）を加えた。反応物をＮ_２雰囲気下、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に注ぎ込んだ。混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、９０．５％収率、９２．０％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル ４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８５．６ｇ、７５０ｍｍｏｌ、５５．６ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に溶解し、ｐＨが約８になるまでＮａ_２ＣＯ_３を加えた。有機層を水（１×３００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル ４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。この生成物は、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（１６．３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、ベンジル ４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５．５０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（３．７４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ_２雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。０℃で水（２００ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、１０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、５６．９％収率、９０．０％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．７３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、８０．０％純度）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃でＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチした後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、３８．８％収率、９１．０％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体５０
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルホニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルホニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１４．４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ固体（１７．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で約ｐＨ８に塩基化した後、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→１／２）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルホニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１１．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、６８．６％収率、９５．４％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体５１
４－ブロモ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール

ステップＡ：４－ブロモ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール：４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール（３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．３９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、５→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、４－ブロモ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、９５．３％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５６（ｍ，３Ｈ）。

中間体５２
４－ブロモ－５－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール

中間体５１の後、ステップＡで４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インダゾールの代わりに４－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾールを使用して、４－ブロモ－５－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，３Ｈ）。

中間体５３
３－（ベンジルオキシ）－１－ブロモ－２－メチルナフタレン

ステップＡ：エチル ２－メチル－３－オキソ－４－フェニル－ブタノエート。乾燥した２５０ｍｌの三つ口フラスコに、エチル ３－オキソ－４－フェニル－ブタノエート（４．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）、水素化ナトリウム（９３１ｍｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（３．０３ｇ、２１．３）の溶液を滴加した。添加が完了したら、反応混合物を２０℃に温め、２０℃で２時間撹拌した。２０℃の水（１０．０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。次に、水層を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ２０：１→１０：１）で精製して、エチル ２－メチル－３－オキソ－４－フェニル－ブタノエート（３．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、８４．３％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：２－メチルナフタレン－１，３－ジオール。エチル ２－メチル－３－オキソ－４－フェニル－ブタノエート（３．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１９．９ｇ、２０３ｍｍｏｌ）中溶液を、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０．０ｍＬ）中に注ぎ込み、得られた固体を濾過により集め、真空下で乾燥して、２－メチルナフタレン－１，３－ジオール（１．８０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６３．２％収率）を赤色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｓ，２Ｈ），２．４１－２．２４（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ：３－メトキシ－２－メチル－ナフタレン－１－オール。２－メチルナフタレン－１，３－ジオール（１．７０ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、３５．０ｍＬ）に加え、得られた混合物を３０℃で３日間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル １：１）で精製し、３－メトキシ－２－メチル－ナフタレン－１－オール（８００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、４３．５％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

ステップＤ：（３－メトキシ－２－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート。３－メトキシ－２－メチル－ナフタレン－１－オール（８００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０４ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中混合物に、無水トリフルオロ酢酸（１．４４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、さらに５時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル １：１）により精製して、（３－メトキシ－２－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．３０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、９５．５％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

ステップＥ：１－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－ナフタレン：シールドチューブに、トルエン（１０．０ｍＬ）中の、（３－メトキシ－２－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（４６６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ－ブレットホス（１５４ｍｇ、２９０μｍｏｌ）、臭化カリウム（２５９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ－２００（１７５ｍｇ）、２－ブタノン（１５７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１３３ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で５分間脱気した。次に、トリイソブチルアルミニウム（４３１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を２０℃で滴加した。反応物を１００℃に２４時間加熱した反応混合物を水（３０．０ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １０：１）で予備精製し、次いで、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル １０：１）により精製して、１－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－ナフタレン（７００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、６４．１％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２６－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。

ステップＦ：４－ブロモ－３－メチル－ナフタレン－２－オール：１－ブロモ－３－メトキシ－２－メチル－ナフタレン（５８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（２．１３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１．０ｍＬ）中の－７８℃に冷却した溶液に、ＢＣｌ_３（１Ｍ、５．７８ｍＬ）の溶液をＮ_２下で１０分かけて滴加した。反応混合物を０℃に温め、室温で２時間撹拌した。その後、真空下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル ５：１）で精製して、４－ブロモ－３－メチル－ナフタレン－２－オール（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、９１．３％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２６－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。

ステップＧ：３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－メチル－ナフタレン。４－ブロモ－３－メチル－ナフタレン－２－オール（２６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．００ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２０℃で１度に加えた。次に、混合物を６０℃で２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル ５：１）により精製して、３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－メチルナフタレン（２５０ｍｇ、６９５μｍｏｌ、３１．０％収率、９１．０％純度）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２７．０、３２９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体５４
ｔｅｒｔ－ブチル－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート

ステップＡ：（４－ブロモ－２－ナフチル）２，２－ジメチルプロパノエート。４－ブロモナフタレン－２－オール（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．０７ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃で、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（８．１１ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、層を分離させた。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０→１００：１）により精製して、（４－ブロモ－２－ナフチル）２，２－ジメチルプロパノエート（９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、６５．４％収率）を赤色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．４９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

中間体５５
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。

ステップＡ：７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール。ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に、Ｎａ（５．５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加え、混合物を１時間撹拌した。この溶液に、エチル １－ベンジル－３－オキソピペリジン－４－カルボキシレート（３０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）および尿素（１４．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で３６時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１２０ｍＬ、２Ｍ）を加えて酸性化し、この時点で固体が沈殿した。その固体を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥し、７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（２２．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５－６．９５（ｍ，５Ｈ），３．８１－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．０９（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ＤＩＥＡ（３０．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（３３０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）中溶液に、７－ベンジル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、層を分離させた。水層をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１０／１→０／１）で精製して、７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（７．７０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．２８（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１７．３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１９．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（１１．５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に注ぎ込み、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）でトリチュレートして精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。３－モルホリノプロパン－１－オール（１１．８ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．０５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（９．７４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３．７１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→５／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１ＴＦＡ）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体５６

ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート。三つ口フラスコ中で、α－ナフトール（４ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。反応物を水浴で１０℃に冷却した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４．８４６ｍｌ、２７．７４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６６８ｍｌ、２７．７４ｍｍｏｌ）をその溶液に滴加した。反応物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ ｖｉｓ）により反応が完了したことが示された。有機成分を水（２×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈの順相クロマトグラフィー（０％～１２％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用して精製した。純粋な生成物を含有する全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（６．７７ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ、８８．３４％収率）を得た。

中間体５７

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート

（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－２－ヒドロキシメチルピペラジン（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９２．４７ｍＬ、４．６２４ｍｍｏｌ）中溶液に、ホルムアルデヒド（３．４７４ｍｌ、４６．２４ｍｍｏｌ）（３７％水溶液）を加え、続けて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間、強く撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体５８

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート

（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－２－ヒドロキシメチルピペラジンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、中間体５７に記載のようにして標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体５９

１－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－５－（メトキシメトキシ）ベンゼン

丸底フラスコに、ＴＨＦ（８．８７ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ）、続けて、鉱物油中６０％分散体の水素化ナトリウム、（０．２１３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、３－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロフェノール（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。バブリングが止んだら、得られた暗色混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、クロロメチルメチルエーテル（０．４２１ｍｌ、５．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。粗製物をクロマトグラフ処理して（ヘキサン中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）、生成物を透明油として得た。

中間体６０
４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール

ステップＡ：４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール：４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４７６ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、５１７μＬ、３当量）および％ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３５．９ｍｇ、１８８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１→１：１）で精製して、４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール（４８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７２．９％収率）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，１Ｈ）。

中間体６１

８－ブロモ－６－（メトキシメトキシ）キノリン：８－ブロモキノリン－６－オール（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液を、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続けてクロロ（メトキシ）メタン（０．４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加し、反応混合物を室温に一晩温めた。次に、濃アンモニア水溶液（０．５ｍＬ、約５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で留去して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇを用い、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフ処理し、無色粉末（０．５２ｇ、４４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６８．０，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体６２

ブタ－３－エンニトリル（８０．０ｇ、１．１９ｍｏｌ、９６．４ｍＬ、１．００当量）のｔｅｒｔ－ブタノール（１３０ｍＬ）および石油エーテル（４８０ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ_２（１９１ｇ、１．１９ｍｏｌ、６１．５ｍＬ、１．００当量）のｔｅｒｔ－ブタノール（１３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１０℃で４時間撹拌した。混合物は、なんらの精製を行わずに次のステップで使用した。

上記の混合物（２７４ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ´－ジベンジルエタン－１，２－ジアミン（１６０ｇ、４４５ｍｍｏｌ、１５７ｍＬ、２ＨＯＡｃ）およびＥｔ_３Ｎ（１７８ｇ、１．７６ｍｏｌ、２４５ｍＬ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液を加えた。１１０℃で２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２－（１，４－ジベンジルピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７５．０ｇ、２４６ｍｍｏｌ、２ステップで５５．７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３０６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３７－７．２３（ｍ，１０Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．３５（ｍ，３Ｈ）。

２－（１，４－ジベンジルピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１６０ｇ、５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロエタン（１．５０Ｌ）中溶液に、１－クロロエチルカルボノクロリデート（３００ｇ、２．１０ｍｏｌ、４．００当量）を１５℃で加えた。８５℃で４８時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。次いで、残留物をメタノール（１．５０Ｌ）に入れ、１時間加熱還流した。混合物を濃縮した。固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．００Ｌ）で処理し、２－ピペラジン－２－イルアセトニトリル（中間体６２、９０．０ｇ、４５４ｍｍｏｌ、８６．７％収率、２ＨＣｌ）を白色固体として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０１－３．７３（ｍ、１Ｈ），３．６９－３．４１（ｍ、４Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１０（ｍ、３Ｈ）。

中間体６３

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０．０ｇ、３７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１４００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ_３（９３．２ｇ、１．１１ｍｏｌ、４３．２ｍＬ、３．０当量）、Ｈ_２Ｏ（７００ｍＬ）、およびベンジルカルボノクロリデート（８２．０ｇ、４８１ｍｍｏｌ、６８．４ｍＬ、１．３０当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、有機相を分離し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。溶媒は、残留物を生じさせるために、真空下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１→１／１）で精製した。生成物である１－ベンジル ４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（８５．０ｇ、２３５ｍｍｏｌ、６４％収率、９６％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－９９］：２５１。

１－ベンジル ４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の２－メチルテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１７．３ｇ、１７１．２３ｍｍｏｌ、２３．８ｍＬ、３．０当量）およびメタンスルホニルクロリド（７．７４ｇ、６７．６ｍｍｏｌ、５．２３ｍＬ、１．１８当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。２０℃で１５０ｍＬのＨ_２Ｏを加えることによって反応混合物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去した。１－ベンジル ４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２２．０ｇ、粗製物）を黄色油として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。

１－ベンジル ４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２２．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（１０．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残油を得た。残留物をＨ_２Ｏ（４０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１→５／１）で精製した。生成物である１－ベンジル ４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１８．５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ，２ステップでの収率７２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３６０。

１－ベンジル ４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１８．５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、５４．１ｍＬ、５．０当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にＮａＨＣＯ_３をｐＨ＞７となるまで加え、減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。残留物をＨ_２Ｏ（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。生成物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６３、１１．５ｇ、９１．８％純度、９５％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２６０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝７．３７－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．０７－２．８１（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，２Ｈ）。

中間体６４

ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．８１ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６３、２．３０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、３．０当量）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→１：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、６９％収率、９２．２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３９。

ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（６．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（３０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ、２４．３当量）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５００ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去し、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ）、１－ブロモナフタレン（３．８ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１．０２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回行い、混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過した。有機溶媒を真空下で除去して、残油を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１→３：１）で精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、８５．３％純度、２ステップでの収率３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６５。

ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ－ＣＰＢＡ（１．０５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回行い、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（５０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して、残油を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／酢酸エチル＝１／２０→１：１０）で精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６４、１．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、５９％収率、９０．８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８１。

中間体６５

ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２４．３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（４８０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８．６９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、８５％純度、０．９５当量）を０℃で何度かに分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を、水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２２．８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、８７％収率、９５．８％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３７－７．２３（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７７－２．５６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）および［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１．８２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．８８ｍＬ、１．７５当量）のトルエン（５０．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１．７３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物に冷水（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１→ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．８０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、５１．０％収率）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４４－７．３５（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．４０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１３．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ、９．０ｍＬ、３０．７当量）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濃縮した。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０．０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、１．４０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０６。

中間体６６

ステップＡ：７－ベンジル－４－クロロ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２０．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（２００ｍＬ）中溶液に、１－クロロエチルカルボノクロリデート（２８．１ｇ、１９６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分し、７０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、７０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）でトリチュレートした。沈殿物を濾過により集め、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、４－クロロ－２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１７．２ｇ、粗製物、ＨＣｌ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝４．３５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：４－クロロ－２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１６．５ｇ、粗製物、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（２０．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ、２７．３ｍＬ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ベンジルカルボノクロリデート（１６．７ｇ、９８．１ｍｍｏｌ、１３．９ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ８０／１→５／１）で精製して、ベンジル ４－クロロ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１９．６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、２ステップで８６％収率、９０％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３７（ｓ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８７７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ：ベンジル ４－クロロ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２１．５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３５．７ｇ、２７７ｍｍｏｌ、４８．２ｍＬ、５．００当量）および２－［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６．９２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（６０．４ｇ、２７７ｍｍｏｌ、６３．５ｍＬ、５．００当量）を上記混合物に加え、さらに８０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １０／１→１／１）で精製して、ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２４．３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、７８％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７６－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ：ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２４．３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（４８０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８．７０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、８５％純度、０．９５当量）を０℃で何度かに分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（８００ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ_３でｐＨ８に調整し、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／１→１０／１）で精製して、ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２０．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、８１％収率、９６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５５。

ステップＥ：ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２０．９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１当量）および［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（８．６７ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、８．９４ｍＬ、２当量）のトルエン（４００ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（７．２３ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。混合物は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって中和されて、ＭｅＣＮを除去するために真空下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１３．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、５４％収率、９２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０６。

ステップＦ：ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．５０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、２．３３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、７９％収率、９２％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

中間体６７

ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－エチル ３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中の窒素下、２５℃での攪拌溶液に、ＮａＯＭｅ（４９．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、続いて２－メチルイソチオ尿素（６２．４ｇ、３３１ｍｍｏｌ、１．８０当量、Ｈ_２ＳＯ_４）を固形として加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を約ｐＨ５までＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、次いで、混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に懸濁させ、高速で撹拌した。懸濁液を濾過し、白色固体を収集した。濾液を分離し、有機成分を水（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機成分を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、白色固体に濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、７５．４％収率、８１％純度）を白色固体として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２９８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．４９（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５１．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の０℃での撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（４４．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ、５９．９ｍＬ、２．００当量）を加え、続いて窒素下でＴｆ_２Ｏ（７２．６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、４２．４ｍＬ、１．５０当量）を加えた。直ちに褐色の溶液が形成された。２５℃で１６時間撹拌後、反応物を濃縮して褐色油を得た。褐色油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１０／１）で精製した。標記化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３０。

中間体６８

ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．８１ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６３、２．３０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、３．０当量）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製して、標記化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、６９％収率、９２．２％純度）を黄色固体として得た。

中間体６９

１－ブロモ－８－メチルナフタレン

ステップＡ：１－ブロモ－８－メチル－ナフタレン。１，８－ジブロモナフタレン（１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＬｉ（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、２．６２ｍＬ、１．２当量）を０℃で滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（３．３８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、６．８１当量）を滴加した。混合物を２５℃まで温め、さらに３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ））→ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％→７０％、２８分；４０％分）で精製した。標記化合物である１－ブロモ－８－メチルナフタレン（３４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、４３％収率、９７％純度）を凍結乾燥後に黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。

中間体７０

１－ブロモ－８－クロロナフタレン

ステップＡ：１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン。ナフタレン－１，８－ジアミン（１００ｇ、６３２ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中溶液に、冷水浴下で１８～２１℃に温度を制御しながら、亜硝酸イソアミル（７２．６ｇ、６１９ｍｍｏｌ、８３．４ｍＬ、０．９８当量）を２時間かけて滴加した。添加後、得られた赤色懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾過により集め、エタノール（２×５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。化合物である１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン（８４ｇ、４９６ｍｍｏｌ、７９％収率）を赤色結晶質固体として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１７０。

ステップＢ：８－クロロナフタレン－１－アミン。１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン（８４ｇ、４９６ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ（１．５Ｌ）中溶液に、Ｃｕ（２．１０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、２３４μＬ、０．０６６５当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、８５℃で３０分間加熱した。得られたほぼ透明な水溶液を、濾過し、冷却し、アンモニア水で（リトマス試験紙が青色なるまで）塩基化し、溶液をエーテルアセテート（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１→５／１）で精製した。化合物である８－クロロナフタレン－１－アミン（５７ｇ、２５９ｍｍｏｌ、５２％収率、８１％純度）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１７８。

ステップＣ：１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン。８－クロロナフタレン－１－アミン（５７ｇ、３２０ｍｍｏｌ、１当量）およびＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２１９ｇ、１．１６ｍｏｌ、３．６当量）のＭｅＣＮ（１０００ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ_２（３９．８ｇ、５７７ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＣｕＢｒ（１３８ｇ、９６３ｍｍｏｌ、２９．３ｍＬ、３当量）のＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）中溶液を－５℃で加え、次いで、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（１００ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル）により精製した。標記化合物である１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン（５６ｇ、２２９ｍｍｏｌ、７２％収率、９９％純度）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体７１

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、７９１μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、２５．３当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、不純生成物（５００ｍｇ、粗製物、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。６０ｍｇの不純生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）→ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％→８０％、１０ｍｉｎ）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル・ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１９．３ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、３４％精製収率、９９．２％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０－２．９９（ｍ，７Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，３Ｈ）。

中間体７２

２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼン（１．１０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、８０２μＬ、３．０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、３当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１８５ｍｇ、３９６μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１８１ｍｇ、１９８μｍｏｌ、０．１当量）のトルエン（８ｍＬ）中混合物を、脱気し、次いでＮ_２下で９０℃に１２時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。集めた目的の画分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、６２３μｍｏｌ、３２％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１０。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ＮＨ_３をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に－７０℃で３０分間バブリングした。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、６２３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、上記溶液を加え、続いてＮ_２下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）を加えた。懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。反応物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、触媒を濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、４５９μｍｏｌ、７４％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，５Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，３Ｈ）。

中間体７３

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼン（１．６１ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、２．２０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３６２ｍｇ、３９５μｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３６９ｍｇ、７９１μｍｏｌ、０．２０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．８７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（８．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を水（２０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４０％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、９８３μｍｏｌ、１．０当量）、３－クロロベンゼンカルボぺルオキソ酸（２００ｍｇ、９８３μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ_２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。有機溶媒を水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、７９３μｍｏｌ、８１％収率、９３％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２５。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（３６９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３８０μＬ、２．１０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチした。粗製混合物を酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製した。標記化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、８０％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．１０（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ １Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．１３－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

実施例１

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：２ｍＬのジメチルアセトアミドを、ｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）およびベンジル １－ピペラジンカルボキシレート（０．８６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）と混合した。反応容器を密閉し、撹拌を加えながら、反応混合物を９０℃に加熱した。５時間後、反応物をブラインで希釈し、メチル－ｔ－ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して濃厚油を得た。この油を１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフ処理（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、２４ｇ）に供し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．５８ｇ、３．４８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．６１ｍＬ、３．４８４ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．６６８ｍＬ、３４．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに入れた。この溶液を、１Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、２４Ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ、１０％→２０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物（１．１ｇ、８９％）をオフホワイトの発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００６９ｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、ラセミ－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．００９６ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．６２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。混合物中にアルゴンで５分間バブリングした後、バイアルをキャッピングし、混合物を１００℃に１５分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０３６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、続けて、１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびベンジル ４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャッピングし、混合物を１００℃に２０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２Ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、１０％～５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、生成物（０．０６２ｇ、６１％）をオフホワイトの発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０６１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（０．０２４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加えた。真空によりＨ_２雰囲気を反応容器中に導入し、次いで反応混合物をＨ_２雰囲気下で維持した。混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いでメタノールで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。無色濾液を真空下でトルエンを用いて濃縮し、オフホワイトの発泡体（０．０４８ｇ、１０５％）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：１－（４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（０．０４６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１．２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）（新たに調製したジクロロメタン中の０．１Ｍ溶液）、続けて、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、この生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２Ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、酢酸エチル）により精製して、生成物（０．０４２ｇ、７９％）をオフホワイトの硬質発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：１－（４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．０３４ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．７４ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）中の溶液に、塩酸（２－プロパノール中の５または６Ｎ溶液、０．４４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ポリプロピレンフィルターを通して濾過し、収集した固体を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、生成物をＨＣｌ塩として得た。この不純物を含む物質を１ｍＬの水酸化アンモニウム／メタノールで処理して、酸をクエンチし、混合物を濃縮した。残留物を１０％のメタノール／ジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２Ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、２→５％ メタノール／酢酸エチル）により精製して、生成物（０．００８ｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

実施例２

１－（４－（７－（７－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１の方法に従い、ステップＣで、１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに２－ブロモ－７－（メトキシメトキシ）ナフタレンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３

１－（４－（７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１の方法に従い、ステップＣで、１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに１－ヨードナフタレンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４

１－（４－（７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１の方法に従い、ステップＣで、１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－３－（メトキシメチル）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５

１－（４－（７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１の方法に従い、ステップＣで、１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ～Ｃ：ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：実施例１のステップＡ～Ｃの方法に従い、ステップＡで、４－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロ－６－メチル－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレートを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ１：ベンジル ４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（イソプロパノール中の５～６Ｍ）（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと水の間で分配し、その物質を遊離塩基に変換した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、真空下で濃縮し、ベンジル ４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．００５ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ２：４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－オール：実施例１、ステップＤの方法に従って調製した。

ステップＥ：１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１、ステップＥの方法に従って調製した。

実施例７

１－（４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ～Ｄ：ベンジル ４－（７－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：一般スキーム１のステップＣの１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに、４－ブロモ－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾールを使用して、ステップＡ～Ｃに従って合成した。

ステップＤ１：ベンジル ４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（７－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．８９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、続けて、アニソール（０．０２８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、濃縮物質を酢酸エチルに溶解し、塩基性ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、０→１０％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として使用するクロマトグラフ処理を行い、ベンジル ４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０５ｇ、３８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ２：７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：実施例１、ステップＤの方法に従って調製した。

ステップＥ：１－（４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１、ステップＥの方法に従って調製した。

実施例８

（Ｓ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ベンジル １－ピペラジンカルボキシレート（１．２６８ｇ、６．５７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２ｇ、６．５７５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３．４４５ｍＬ、１９．７３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した後、濾過、濃縮した。濃縮物を、０％～５０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として用いてクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標））で精製し、生成物（２．６９ｇ、８３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．２、４９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オール（４９７ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）に加え、１００℃に３日間加熱した。反応物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ジクロロメタン中０～１２％メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、７４．９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２００ｇ、０．３６０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０２μＬ、０．３６０６ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（８２８．３μＬ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに入れた。この溶液を、１Ｍ ＮａＯＨ、続けて、ブラインで洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、２４Ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ、１０％→２０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物（０．１３５ｇ、８３％）をオフホワイトの発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．８ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）、ラセミ－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（３０．４ｍｇ、０．０４８８ｍｍｏｌ）およびトルエン（９９１μＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。混合物中にアルゴンで５分間バブリングした後、バイアルをキャッピングし、混合物を１００℃に１５分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（５７．２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加え、続けて、３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびベンジル（Ｓ）－４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャッピングし、混合物を１００℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。粗製物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、０～１１％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、３５．７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：（Ｓ）－２－（（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０６１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０６１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（１１３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加えた。真空によりＨ_２雰囲気を導入した後、反応容器をＨ_２雰囲気下で維持した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。無色濾液を濃縮し、（Ｓ）－２－（（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（５４ｍｇ、１００％収率）を得て、これを精製することなしに次のステップで使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：（Ｓ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：（Ｓ）－２－（（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０６６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１２７９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）（新たに調製したＤＣＭ中の０．１Ｍ溶液）、続けて、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、この生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２Ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、０～１５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、（Ｓ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：（Ｓ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、３５０μＬのメタノールおよび数滴のテトラヒドロフランを含むバイアルに加え、反応バイアルをキャッピングした。ＨＣｌ（３７９μＬ、２．３ｍｍｏｌ）（６Ｍ水溶液）を撹拌しながら加え、混合物を５５℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。飽和重炭酸塩溶液を加え、反応物を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１％の濃塩化アンモニウム含有ジクロロメタン中の４～２０％メタノール）で精製し、標記生成物（２５．３ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３１４Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０２１），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．４８（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７２６，１．８５８），５．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３６８，１．８５８），５．４５（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｂｓ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｓ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１６２Ｈｚ）。

実施例９

１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０

１－（４－（２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１

１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに１－メチルピペラジンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３

１－（４－（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４

（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５

（Ｒ）－１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６

１－（６－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル ２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを使用し、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７

１－（４－（２－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８

１－（６－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル ２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを使用し、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０

１－（６－（２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル ２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１

１－（４－（２－（（４－（ジメチルアミノ）ブタン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに４－（ジメチルアミノ）ブタン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに１－メチルピペリジン－４－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに１－メチルピロリジン－３－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４

１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールを使用し、ステップＤで、３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネートの代わりに１－ブロモナフタレンを使用し、さらにステップＧを省いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５

１－（４－（２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－７－（１－フェニルエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オールを使用し、ステップＤで、３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネートの代わりに（１－ブロモエチル）ベンゼンを使用し、さらにステップＧを省いて合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６

１－（４－（２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（ピペラジン－１－イル）酢酸エチルを使用して合成した。ステップＤの後に、次の鹸化反応を実施した：ベンジル ４－（２－（４－（２－アセトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートをＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、２ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、反応物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｇｏｌｄ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製し、ベンジル ４－（２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。合成の残りの部分は、実施例８、ステップＥと同様にして進めた。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７

１－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８

（Ｓ）－１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－モルホリノエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－モルホリノエタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりにモルホリンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりにピロリジンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３２

（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３３

１－（４－（２－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン トリフルオロ酢酸塩

ステップＡ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４６３．１２μｍｏｌ、１．００当量）および２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エタノール（１６６ｍｇ、９２６μｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＢｕ－ｔ（１３３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＢＩＮＡＰ（５７．７ｍｇ、９２．６μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４２．４ｍｇ、４６．３μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＴＦＡ）中の４０％ＭｅＣＮ）で精製してベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３０１μｍｏｌ、６５．１％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７６３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：４－［２－［２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、２４９μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、４－［２－［２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（９０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、６７．１％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－［４－［２－［２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［２－［２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（９０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（６４．８ｍｇ、５０１μｍｏｌ、８７．５μＬ、３．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１９．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、０．９０当量）を－４０℃で加えた。反応混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を１ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、１１分、により精製して、１－［４－［２－［２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン トリフルオロ酢酸塩（３２．６ｍｇ、５０．２μｍｏｌ、３０．０％収率、９１．３％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４

１－（４－（２－（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン トリフルオロ酢酸塩

実施例３３の方法に従い、ステップＡで、２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エタノールの代わりに３－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）プロパン－１－オールを使用して合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（４－モルホリノブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン トリフルオロ酢酸塩

実施例３３の方法に従い、ステップＡで、２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エタノールの代わりに４－モルホリノブタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３６

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（４－アセチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例３３の方法に従い、ステップＡで、２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）エタノールの代わりに１－［４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ピペラジン－１－イル］エタノンを使用して合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６００．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７

１－（４－（２－（２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－［２－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：１－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタノン（２７７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２．６０当量）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４９．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６０％純度、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の、ベンジル－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６１８μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮し、ベンジル ４－［２－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５３４μｍｏｌ、８６．５％収率、８９．７％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：１－［４－［２－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エタノン：ベンジル ４－［２－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２６４μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、１－［４－［２－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エタノン（８０．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、５６．９％収率）を褐色固体として得た。

ステップＣ：１－［４－［２－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：１－［４－［２－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］エタノン（８０．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（５８．３ｍｇ、４５１μｍｏｌ、７８．８μＬ、３．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１４．２ｍｇ、１１３μｍｏｌ、０．７５当量）を－４０℃で０．５時間かけて加えた。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次に水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５５％、１０分、により精製して、１－［４－［２－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１３．８ｍｇ、２３．３μｍｏｌ、１５．５％収率、９８．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例３７の方法に従い、ステップＡで、１－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタノンの代わりに３－（１－ピペリジル）プロパン－１－オールを使用して合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例３７の方法に従い、ステップＡで、１－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタノンの代わりに３－ピロリジン－１－イルプロパン－１－オールを使用して合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４０

１－（４－（２－（４－（ジメチルアミノ）ブトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例３７の方法に従い、ステップＡで、１－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタノンの代わりに４－（ジメチルアミノ）ブタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１

１－（４－（７－（３－シクロプロピル－５－ヒドロキシフェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン トリフルオロ酢酸塩

ステップＡ：４－［７－（３－ベンジルオキシ－５－シクロプロピル－フェニル）－２－（３－ モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８０５μｍｏｌ、１．００当量）および１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－シクロプロピルベンゼン（２６８ｍｇ、８８６μｍｏｌ、１．１０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（７５．２ｍｇ、１６１μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１１ｍｇ、１２１μｍｏｌ、０．１５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６５６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製してベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－５－シクロプロピル－フェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、２８．５％収率、９７．２％純度）を褐色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７１９．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：３－シクロプロピル－５－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］フェノール：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－５－シクロプロピル－フェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２０９μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％純度）およびＣＨ_３ＣＯＯＨ（２５．１ｍｇ、４１７．３μｍｏｌ、２３．９μＬ、２．００当量）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。生成物である３－シクロプロピル－５－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］フェノール 二酢酸塩（８０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、６２．４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－［４－［７－（３－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－フェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：３－シクロプロピル－５－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］フェノール 二酢酸塩（８０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２２７μＬ、１０．０当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１３．１ｍｇ、１０４μｍｏｌ、０．８０当量）を－７８℃で加え、反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２当量、１０ｍｇ）でクエンチし、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（測定器：ＧＸ－Ｋ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：８；最終Ｂ：３８；勾配時間（分）：１１；１００％Ｂ 保持時間（分）：２；流速（ｍＬ／分）：２５）により精製した。単離生成物を凍結乾燥により濃縮した。生成物である１－［４－［７－（３－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－フェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン トリフルオロ酢酸塩（２１．５ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、２３．９％収率、９５．８％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２

１－（４－（７－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例４１の方法に従い、ステップＡで、１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－シクロプロピルベンゼンの代わりに４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－１－フルオロベンゼンを使用して合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３

１－（４－（７－（３－ヒドロキシ－６－メチルナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－［７－（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（４８３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（９３．９ｍｇ、２０１．３μｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９２．２ｍｇ、１００μｍｏｌ、０．１０当量）のトルエン（３．００ｍＬ）中混合物を、９０℃で１０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有水／アセトニトリル）で精製した。目的の画分を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２．００ｍＬ）で塩基化した後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ベンジル ４－［７－（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、５９９μｍｏｌ、５９．４％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：４－［３－［［７－（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン：ベンジル ４－［７－（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、５５４μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）およびＡｃＯＨ（６６．６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４－［３－［［７－（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン（２９５ｍｇ、５５３μｍｏｌ、９９．８％収率）を黄色固体として得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－［４－［７－（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（５６．８ｍｇ、４５０μｍｏｌ、０．８０当量）およびＤＩＥＡ（７２７ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、９８３μＬ、１０．０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、４－［３－［［７－（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン（３００ｍｇ、５６３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、－４０℃で加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を－４０℃でＭｅＯＨ（５０μＬ）の添加によりクエンチし、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－［４－［７－（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２７０ｍｇ、４６０μｍｏｌ、８１．７％収率）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－６－メチル－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：１－［４－［７－（３－メトキシ－６－メチル－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１００ｍｇ、１７０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ_３（２１３ｍｇ、８５２μｍｏｌ、８２．１μＬ、５．００当量）を－７８℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を－７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５．００ｍＬ）の添加によりクエンチし、－７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃に温めた。混合物をＤＣＭ（２×１５．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、真空下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊，１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、１２分）により精製して、１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－６－メチル－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１１．０ｍｇ、１８．６μｍｏｌ、１０．９％収率、９７．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４

１－（４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［（４－ブロモ－５－メチル－インダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチルシラン（４４８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８２２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１３８ｍｇ、１５１μｍｏｌ、０．１５当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（９４．３ｍｇ、２０２μｍｏｌ、０．２０当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中混合物を、脱気と、窒素によるパージを３回繰り返し、窒素雰囲気下、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水／アセトニトリル）で精製して、ベンジル ４－［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－ ２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、５５４μｍｏｌ、５４．９％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７５７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、４８８μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９８．９ｍｇ、９７７μｍｏｌ、１３５μＬ、２．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２１３ｍｇ、９７７μｍｏｌ、２２４μＬ、２．００当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０→１０：１）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、４７０μｍｏｌ、９６．２％収率）を褐色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：４－［３－［［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン トリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２０７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３５４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、２３０μＬ、１５．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、４－［３－［［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン トリフルオロ酢酸塩（１２５ｍｇ、２０６μｍｏｌ、９９．３％収率）を褐色油として得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［３－［［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン トリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（２５５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３４５μＬ、１０．０当量）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１９．９ｍｇ、１５８μｍｏｌ、０．８０当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、－４０℃で加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を－４０℃でＭｅＯＨ（５０．０μＬ）の添加によりクエンチし、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製して、１－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１９．０ｍｇ、３４．４μｍｏｌ、１７．４％収率、９９．０％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４５

１－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（９２０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６７７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．０２当量）のＤＭＳＯ（１８．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（１．２１ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、３．００当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で希釈し抽出し、水（１０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．３０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、７６．９％収率、８７．０％純度）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オール（８５７ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ、９４２μＬ、３．００当量）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２２２ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ、６０．０％純度、２．００当量）をＮ_２下、１５℃で加えた。１５℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．３０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。シールドチューブ中で混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を水（３ｍｌ）でゆっくりクエンチした後、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ６０：１→１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３８．８％収率、８２．４％純度）を黄色油として得た。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを４回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１→５：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５００ｍｇ、９５２μｍｏｌ、７３．２％収率、８５．０％純度）を黄色油として得た。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８４．１ｍｇ、９１．８μｍｏｌ、０．１０当量）を、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４１０ｍｇ、９１８μｍｏｌ、１．００当量）、３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（２９３ｍｇ、９３６μｍｏｌ、１．０２当量）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（８５．７ｍｇ、１８４μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８９７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（９．００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物をＮ_２下、１００℃で７時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１→２０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３１７ｍｇ、４４１μｍｏｌ、４８．１％収率、９４．５％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３４０ｍｇ、５０１μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６．８０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを４回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３１６μｍｏｌ、６３．１％収率、８８．６％純度）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＦ：４－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール トリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３０６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２３０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３４９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、２２６μＬ、１０．０当量）を加えた。反応混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、４－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール トリフルオロ酢酸塩（５２８ｍｇ、粗製）を赤色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：１－［３－［２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール トリフルオロ酢酸塩（１４９ｍｇ、３０６μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ、３４．５当量）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３０．９ｍｇ、２４５μｍｏｌ、０．８０当量）を－５０℃で滴加した。混合物を－４０℃で、次いで－２０℃で３０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１９．６ｍｇ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ７：１）で精製して、１－［３－［２－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１８．９ｍｇ、３２．８μｍｏｌ、１０．７％収率、９４．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４６

１－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例４の方法に従い、ステップＡで、ｔｅｒｔ－ブチル ３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートを使用して合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４７

１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：エチル ２－（ベンジルアミノ）プロパノエート：エチル ２－ブロモプロパノエート（３０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、２１．６ｍＬ、１．００当量）、ＢｎＮＨ_２（２３．１ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２３．６ｍＬ、１．３０当量）のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４５．８ｇ、３３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製して、エチル ２－（ベンジルアミノ）プロパノエート（３４．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ、９８．４％収率、９９．４％純度）を無色油として得た。

ステップＢ：エチル ４－［ベンジル－（２－エトキシ－１－メチル－２－オキソ－エチル）アミノ］ブタノエート：エチル ２－（ベンジルアミノ）プロパノエート（３１．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびエチル ４－ブロモブタノエート（８７．５ｇ、４４９ｍｍｏｌ、６４．４ｍＬ、３．００当量）のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）および水（６０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９７．５ｇ、２９９．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＫＩ（４．９７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応混合物を８０～９０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１：０→２０：１）で精製して、エチル ４－［ベンジル－（２－エトキシ－１－メチル－２－オキソ－エチル）アミノ］ブタノエート（２８．０ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、５８．３％収率）を黄色油として得た。

ステップＣ：エチル １－ベンジル－２－メチル－３－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート：エチル ４－［ベンジル－（２－エトキシ－１－メチル－２－オキソ－エチル）アミノ］ブタノエート（２８．０ｇ、８７．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＫ（１９．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）およびＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１００：１→２０：１）で精製して、エチル １－ベンジル－２－メチル－３－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート（２０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、６７．５％収率、８１．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：７－ベンジル－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール：ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に、Ｎａ（３．７６ｇ、１６３ｍｍｏｌ、３．８８ｍＬ、２．５０当量）を加えた。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、エチル １－ベンジル－２－メチル－３－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート（１８．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）および尿素（９．８２ｇ、１６３ｍｍｏｌ、８．７７ｍＬ、２．５０当量）を加え、反応混合物を８０℃で８０時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（１５ｍＬ、１２Ｍ）でｐＨ６～７に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、７－ベンジル－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（１２．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、６７．７％収率、１００％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ベンジル－２，４－ジクロロ－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：７－ベンジル－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰＯＣｌ_３（３０５ｇ、１．９９ｍｏｌ、１８５ｍＬ、１０８当量）中混合物を、１１０℃に１２時間加熱した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、その間、ｐＨを７未満に保持した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液をシリカゲルパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、７－ベンジル－２，４－ジクロロ－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４．５０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、７９．２％収率）を褐色油として得た。

ステップＦ：４－（７－ベンジル－２－クロロ－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（２．５２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ、２．００当量）のジオキサン（６０．０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．３０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、７３．５％収率、９９．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：ｔｅｒｔ－ブチル－４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：２－（ジメチルアミノ）エタノール（５８３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、６５５μＬ、３．００当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４８．９ｍｇ、２１８μｍｏｌ、０．１０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ベンジル－２－クロロ－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．１３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＢＩＮＡＰ（２７２ｍｇ、４３６μｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝５：１→２：１、その後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１→５：１）で精製して、エチル ｔｅｒｔ－ブチル－４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８０．８％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、６８．２％収率）を褐色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、９０４μｍｏｌ、１．００当量）および３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（３１１ｍｇ、９９４μｍｏｌ、１．１０当量）のジオキサン（８．００ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８８３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（８４．３ｍｇ、１８１μｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８２．７ｍｇ、９０．４μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物をＮ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：酢酸エチル＝５：１、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１→５：１）で精製し、続いて、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）による単離生成物の精製により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０６μｍｏｌ、３３．９％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＪ：４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－８－メチル－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール ビス－トリフルオロアセテート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１７７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１３０．００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１３２μＬ、１０．００当量）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－８－メチル－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール ビス－トリフルオロアセテート（１７５．００ｍｇ）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＫ：１－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－８－メチル－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール ビス－トリフルオロアセテート（９７．４ｍｇ、１４１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００．００μＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３００μＬ、１２．２当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１４．２ｍｇ、１１３μｍｏｌ、０．８０当量）を－４０℃で加えた。反応混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨの滴下によりクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１３分）により精製して、１－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１０．７ｍｇ、２０．７μｍｏｌ、３ステップで６．８％収率）を褐色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４８

１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン トリフルオロ酢酸塩

ステップＡ：エチル ４－［ベンジル－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］ペンタノエート：エチル ４－オキソペンタノエート（４７．０ｇ、３２６ｍｍｏｌ、４６．５ｍＬ、１．５０当量）、エチル ２－（ベンジルアミノ）アセテート（４２．０ｇ、２１７．３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＡｃＯＨ（１３．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ、１２．４ｍＬ、１．００当量）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中の溶液を、１２～１８℃で３０分撹拌し、次いで０～５℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１３８ｇ、６５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を何度かに分けて加えた。混合物を１０～１８℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、ジエチルエーテル／酢酸エチル（６０：１→４０：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、エチル ４－［ベンジル－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］ペンタノエート（４２．０ｇ、９１．５ｍｍｏｌ、４２．１％収率、７０％純度）を無色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：エチル １－ベンジル－２－メチル－５－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート：エチル ４－［ベンジル－（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ］ペンタノエート（３７．００ｇ、１１５．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔ－ＢｕＯＫ（１６．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．３０当量）のトルエン（３０．０ｍＬ）中溶液を２５℃で５時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮乾固して、エチル １－ベンジル－２－メチル－５－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート（１４．６ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、４６％収率）を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。

ステップＣ：７－ベンジル－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール：Ｎａ（３．０５ｇ、１３３ｍｍｏｌ、３．１４ｍＬ、２．５０当量）をＥｔＯＨ（２８０ｍＬ）に溶解し、次いで、エチル １－ベンジル－２－メチル－５－オキソ－ピペリジン－４－カルボキシレート（１４．６ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、１．００当量）および尿素（７．９６ｇ、１３３ｍｍｏｌ、７．１１ｍＬ、２．５０当量）を加えた。反応混合物をＮ_２下で１６時間、加熱還流（７８℃）した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で水相のｐＨを６～７に調節した。得られた固体を濾過により集め、真空下，６０℃で乾燥して、７－ベンジル－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（５．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、３２．３％収率、９３％純度）を淡黄色固体として得た。

ステップＤ：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ＰＯＣｌ_３（４９．５ｇ、３２３ｍｍｏｌ、３０．０ｍＬ、５８．４当量）および７－ベンジル－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（１．５０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）を１００℃に１２時間加熱還流した。反応物を濃縮乾固してＰＯＣｌ_３を除去した。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液／飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１／１、６０ｍＬ）で洗浄した。混合物を濾過し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮して、７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２．０８ｇ、粗製）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．９、３０９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：４－（７－ベンジル－２－クロロ－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２．５０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、１．０２当量）のジオキサン（５０．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（３．１４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、４．２５ｍＬ、３．００当量）を加えた。混合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィーシステム（ジエチルエーテル／酢酸エチル＝５０：１→２：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、６５．２％収率、９３．５％純度）を黄色固体として得た。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：２－（ジメチルアミノ）エタノール（７０１ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、７８８μＬ、３．００当量）のＴＨＦ（４５．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２１０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、６０．０％純度、２．００当量）をＮ_２下、１５℃で加えた。１５℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。シールドチューブ中で混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１→１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、９０．３％収率、８７．５％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを４回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１→１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、８３．７％収率、９０．０％純度）を黄色油として得た。

ステップＨ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０９ｍｇ、１１９μｍｏｌ、０．１０当量）を、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（４１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（１１１ｍｇ、２３８μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、真空下で濃縮した。残留物をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１→１０：１）、および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０９ｍｇ、４５３μｍｏｌ、３８．１％収率、９５．８％純度）を黄色油として得た。

ステップＩ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、５２１μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６．８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを４回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３１２μｍｏｌ、５９．８％収率、８３．５％純度）を桃色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＪ：４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－メチル－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール トリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２４０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３６５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２３７μＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧真空下で濃縮して、４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－メチル－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール トリフルオロ酢酸塩（２７３ｍｇ）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップＫ：１－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６－メチル－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール トリフルオロアセテート（１４８ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（４９４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、６６８μＬ、１２．０当量）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３２．３ｍｇ、２５６μｍｏｌ、０．８０当量）を－５０℃で滴加した。混合物を－４０℃～－２０℃で３０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２０．５ｍｇ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％～３８％、１３分）により精製して、１－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン トリフルオロアセテート（７３．７ｍｇ、１１３μｍｏｌ、３５．２％収率、９６．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９

１－（４－（２－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタノール（４０１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．６０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－メチルスルホニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．８４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４２．２ｍｇ、１８８μｍｏｌ、０．１０当量）およびＢＩＮＡＰ（２３４ｍｇ、３７６μｍｏｌ、０．２０当量）のトルエン（５０．００ｍＬ）中混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１→１００：１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、５６．８％収率、５２％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ４－［２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．５１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、１５．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で塩基化し、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、ベンジル ４－［２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、８０．４％収率）を黄色ゴムとして得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ４－［２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３－メトキシ－１ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（９４９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（１４４．６６ｍｇ、３１０．００μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４１．９４ｍｇ、１５５．００μｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．５２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）のトルエン（７０．００ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１→酢酸エチル／メタノール １０：１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、ベンジル ４－［２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、９６１μｍｏｌ、６２．０％収率、８８％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ベンジル ４－［２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７００．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ中混合物を、無水Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）を触媒として用いて４０℃で４時間にわたり水素添加（１５ｐｓｉ）した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ペレットを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、９８７μｍｏｌ、９０．６％収率）を褐色固体として得た。

ステップＥ：１－［４－［２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、９８７μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（２５５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３４５μＬ、２．００当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１２４ｍｇ、９８７μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、－４０℃で加えた。混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００／１→１０／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、１－［４－［２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（４５０ｍｇ、７１４μｍｏｌ、７２．４％収率、８９％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：１－［４－［２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：１－［４－［２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（４００ｍｇ、７１３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ_３（１．３０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、５００μＬ、７．２７当量）を窒素雰囲気下、－７０℃で加えた。混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。分離した有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、１－［４－［２－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（４０．０ｍｇ、６３．７μｍｏｌ、８．９２％収率、８７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０

１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（４０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１．７６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ、２．００当量）および１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（１．７４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を５５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジエチルエーテル／酢酸エチル＝１：０→３：１）で精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（３．１０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、８３．８％収率、９２．３％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（３．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（ジメチルアミノ）エタノール（１．０７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、２．００当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２０１ｍｇ、８９７μｍｏｌ、０．１５当量）およびＢＩＮＡＰ（７４４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．２０当量）のトルエン（６０．０ｍＬ）中混合物を脱気および窒素によるパージを３回実施した後、混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０→５：１）で精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（３．１０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、８０．４％収率、８６．０％純度）を黒色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチル アミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（２．３３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（２３３ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機相を濃縮乾固して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（１．５０ｇ、粗製）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップＤ：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（１．５０ｇ、粗製）、３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（１．４９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．９８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５０３ｍｇ、５４９μｍｏｌ、０．１５当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（３４２ｍｇ、７３２μｍｏｌ、０．２０当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を脱気および窒素によるパージを３回実施し、混合物を窒素雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。０℃で水（５０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１→５：１）で精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（１．７２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、５３．５％収率、９１％純度）を黄色として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：メチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－カルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（１．３２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．３１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、２０．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ８に調節した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－カルボキシレート（１．１２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、６９．６％収率、７０％純度）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール：メチル－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ_４（１０２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。反応混合物に対し、脱気と窒素によるパージを３回行い、窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。０℃でＮａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（０．５ｇ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール（２８０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、７３．６％収率）を黄色半固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：２－［［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－４－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン：［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］メタノール（２５０ｍｇ、４４０μｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＨ（１７６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、６０．０％純度１０．０当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２３２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１８９μＬ、３．５０当量）を０℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。０℃で水（２５ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、２－［［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－４－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１２８ｍｇ、１８０μｍｏｌ、４０．９％収率、９６．０％純度）を無色半固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：１－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：２－［［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－４－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１２８ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（４７．４ｍｇ、４６９μｍｏｌ、６５．０μＬ、２．５０当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３５．５ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．５０当量）を－４０℃で滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、１－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（９２．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、５４．０％収率、８１．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：１－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：１－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（９２．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中混合物に、ＢＢｒ_３（１７．０ｍｇ、６７．８μｍｏｌ、６．５３μＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、－４０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃で減圧下濃縮乾固した。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃でｐＨ７に調節し、次いでＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１１分）により精製した。目的の画分を集め、減圧下濃縮してＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥して、１－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（６．３０ｍｇ、１１．２μｍｏｌ、９．００％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５１

１－アクリロイル－４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－２－カルボキサミド

ステップＡ：４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－２－カルボン酸：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、４３１μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（６８．９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、反応混合物をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ６に調節し、次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－２－カルボン酸（３１０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（ジメチルカルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート：４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－２－カルボン酸（３１０ｍｇ、粗製）およびＤＩＥＡ（３５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、４７６μＬ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中混合物にＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、６８１μｍｏｌ）を０℃で何度かに分けて加えた。３０分撹拌後、Ｎ－メチルメタンアミン（１３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１４６μＬ、ＨＣｌ）を１度に加えた。反応混合物に対し、脱気と窒素によるパージを３回行った。窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌後、反応混合物を０℃で水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に調節し、ブライン（３×５０ｍＬ）および水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（ジメチルカルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４５ｍｇ、４２８μｍｏｌ、２ステップで９４．２％収率、８８．０％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（ジメチルカルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（ジメチルカルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４５ｍｇ、４８６μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（ジメチルカルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９７ｍｇ、粗製）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピペラジン－２－カルボキサミド：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（ジメチルカルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９７ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．６１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物に対し、脱気と窒素によるパージを３回行い、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３０％、７．８分）により精製した。集めた水相を凍結乾燥して乾固し、４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピペラジン－２－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、１７１μｍｏｌ、５３．１％収率、９９．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－カルボキサミド：４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピペラジン－２－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡＣ（５００μＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４０．９ｍｇ、４０４μｍｏｌ、５６．０μＬ、３．００当量）を０℃で加えた、次いでプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２．５５ｍｇ、２０．２μｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、集めた有機層を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊、１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１２分）により精製した。集めた水相を凍結乾燥し、４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－カルボキサミド（１０．０ｍｇ、１６．５μｍｏｌ、１２．２％収率、９４．６％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５２

１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：２－（１－ピペリジル）エタノール（８７２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、８９９μＬ、３．００当量）のトルエン（４０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５０．５ｍｇ、２２５μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．２０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＢＩＮＡＰ（２８０ｍｇ、４５０μｍｏｌ、０．２０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物をＮ_２下、１１０℃で１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５８．０％収率）を赤色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（６７．２ｍｇ、１０％）を加えた。５０ｐｓｉのＨ_２下、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、粗製）を褐色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ）、（３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（３４３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（６．００ｍＬ）中溶液に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（５２．３ｍｇ、１１２μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３２．１９ｍｇ、５５．９８μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５４８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２下、１１０℃で７２時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、水（２０．０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２３２μｍｏｌ、２ステップで４１．５％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（３４０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、２２１μＬ、１５．０当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン ビス－トリフルオロアセテート（１４５ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：１－［４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン ビス－トリフルオロアセテート（１４５ｍｇ、粗製）およびＥｔ_３Ｎ（２２１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３０３μＬ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２５．０ｍｇ、１９８μｍｏｌ）を－７８℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌後、混合物をＭｅＯＨでクエンチし、真空下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、１－［４［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（９０．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、２ステップで８１．５％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：１－［４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（９０．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ_３（４０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１５６μＬ、１０．０当量）を－７８℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、－７８℃で混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、０℃で０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、真空下濃縮した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）により精製して、１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（６．１９ｍｇ、１０．８μｍｏｌ、６．７１％収率、９５％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５３

１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチルピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（２．６２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＩＥＡ（３．３０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、４．４５ｍＬ、２．５０当量）のＤＭＳＯ（５０．０ｍＬ）中混合物の、脱気および窒素によるパージを３回行った。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１→３：１）で精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（２．１０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、３７．４％収率、９１．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ４－（７－ベンジル－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（２．１０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（ジメチルアミノ）エタノール（９２９ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、２．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１４０ｍｇ、６２５μｍｏｌ、０．１５当量）、ＢＩＮＡＰ（５１９ｍｇ、８３３μｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２．５０当量）のトルエン（６０．０ｍＬ）中混合物を、脱気および窒素によるパージを３回実施した。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１→１０：１）で精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ４－（７－ベンジル－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（１．３０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、４０．０％収率、７１．４％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ４－（７－ベンジル－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（１．３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と水素によるパージを数回実施した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４５℃で４８時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（７８０ｍｇ、粗製）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップＤ：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ４－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（７８０ｍｇ、粗製）、３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（６８４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３１ｍｇ、２５２μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（１５７ｍｇ、３３６μｍｏｌ）のジオキサン（２０．０ｍＬ）中混合物を、脱気および窒素によるパージを３回実施した。混合物を窒素雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１→５：１）で精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ４－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（７５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２ステップで４３．６％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．３１（ｍ，８Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），４．１３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８３－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＥ：メチル １－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－カルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ４－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、２８７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００μＬ、２３．５当量）を０℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ８に調節した後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル １－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－カルボキシレート（１７１ｍｇ、２６３μｍｏｌ、９１．６％収率、９１．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：（１－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール：メチル １－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－カルボキシレート（１７１ｍｇ、２８７μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ_４（６５．３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６．００当量）を０℃で加えた。２５℃で２時間撹拌後、０℃で水（３０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（１－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール（１６０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、９８．２％収率、１００％純度）を無色半固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：２－（（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン：（１－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール（１６０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（９４．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、６０．０％純度８．００当量）を０℃で加えた。３０分撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１３３ｍｇ、８８１μｍｏｌ、１０８μＬ，３．００当量）を滴加した。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（１３３ｍｇ、１６５μｍｏｌ、５６．１％収率、８４．６％純度）を黄色がかった固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：１－（４－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：２－（（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（１３３ｍｇ、１６５μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（３９．４ｍｇ、３８９μｍｏｌ、５４．０μＬ、２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３１．９ｍｇ、２５３μｍｏｌ、１．３０当量）を－４０℃で加えた。－４０℃で２時間撹拌後、反応混合物をＭｅＯＨ（１Ｍ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、１－（４－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１４０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：１－（４－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１４０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ_３（４７６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１８３μＬ）を－４０℃で加えた。窒素雰囲気下、－４０℃で２時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮乾固した。水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、１１分）で精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４．３２ｍｇ、７．９４μｍｏｌ、４．１８％収率、９７．９％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５４

１－［４－［７－（３－アミノ－１－イソキノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：Ｎａ（４．２４ｇ、１８４ｍｍｏｌ、４．３７ｍＬ、２．５０当量）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－エチル ３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）および酢酸メタンイミドアミド（１１．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ_２下で加えた。混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ７に調節し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１６．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、８６．４％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１６．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（２９．１ｇ、１９１ｍｍｏｌ、２８．８ｍＬ、３．００当量）およびベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）（３９．８ｇ、７６．４ｍｍｏｌ、１，２０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ベンジル ピペラジン－１－カルボキシレート（２１．０ｇ、９５．５ｍｍｏｌ、１８．５ｍＬ、１．５０当量）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジエチルエーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．００ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、６、９３％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ベンジルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（４．５３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、２．９４ｍＬ、１５．０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。濃縮物質を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８に調節し、次いで酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ベンジル ４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、８５．４％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル ４－［７－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－イソキノリル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（１－ブロモ－３－イソキノリル）カルバメート（３３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２６４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３５７μＬ、２．００当量）およびベンジル ４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５４１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）中混合物を８０℃で１０時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相カラム（ＴＦＡ、０．１％）で精製して、ベンジル ４－［７－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－イソキノリル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６６５μｍｏｌ、６５．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート：ベンジル ４－［７－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－イソキノリル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、４０３μｍｏｌ、１．００当量）、ＫＯＨ（３６．２ｍｇ、６４５μｍｏｌ、１．６０当量）のＨ_２Ｏ（２．４０ｍＬ）およびｎ－ブチルアルコール（２．４０ｍＬ）中混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×５．００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１５０ｍｇ、３２５μｍｏｌ、８０．７％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：１－（４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）イソキノリン－３－アミン トリフルオロアセテート：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－イソキノリル］カルバメート（１５０ｍｇ、３２５μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（５５６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、３６１μＬ、１５．０当量）のＤＣＭ（３６０μＬ）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、１－（４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）イソキノリン－３－アミン トリフルオロアセテート（１５４．５２ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

ステップＧ：１－［４－［７－（３－アミノ－１－イソキノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：１－（４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル）イソキノリン－３－アミン トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ、粗製）およびＥｔ_３Ｎ（３１９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、４３７μＬ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３１．８ｍｇ、２５２μｍｏｌ）を－４０℃で加えた、次いで－４０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２０．２２ｍｇ、６３０．９６μｍｏｌ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊、１０μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～５６％、１０分）により精製して、１－［４－［７－（３－アミノ－１－イソキノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３５．４ｍｇ、８２．５μｍｏｌ、２６．２％収率、９６．８％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５５

１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシプロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（ジメチルアミノ）プロパン－１，３－ジオールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５６

（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－モルホリノプロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－モルホリノプロパン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５７

（Ｓ）－５－（（（４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－２－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５８

（Ｒ）－５－（（（４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－２－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９

Ｎ－（２－（（４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）アセトアミド

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりにＮ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミドを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６０

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）ブタン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）ブタン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６１

（Ｓ）－６－（（（４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－２－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに６－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オンを使用して合成し、生成物をキラルクロマトグラフィーにより分離した。ピーク２は、（Ｓ）立体化学に割り当てたが、これは確認しなかった。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６２

（Ｒ）－６－（（（４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－２－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに６－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オンを使用して合成し、キラルクロマトグラフィーにより分離した。ピーク１を（Ｒ）立体化学に割り当てたが、この立体化学を確認することはしなかった。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６３

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６４

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６５

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６６

（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピペリジン－３－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｓ）－１－メチルピペリジン－３－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６７

（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピペリジン－３－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６８

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１－ヨードナフタレンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６９

１－（４－（７－（イソキノリン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１の方法に従い、ステップＣで、１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに４－ブロモイソキノリンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７０

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－（メチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに１－（メチルアミノ）プロパン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７１

１－（４－（７－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１の方法に従い、ステップＣで、１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フェニルエチルメタンスルホネートを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７２

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（１－メチルピペリジン－３－イル）メタノールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７３

１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７４

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－モルホリノプロパン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７５

（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７６

（Ｒ）－１－（４－（７－（３－クロロ－５－ヒドロキシ－２－イソプロピルフェニル）－２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１－ブロモ－３－クロロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７７

１－（４－（２－（２－（（１Ｓ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（（１Ｓ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７８

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７９

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８０

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（４－メチルピペラジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（４－メチルピペラジン－２－イル）メタノールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８１

１－（２－（（４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－カルボニトリル

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボニトリルを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８２

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８３

１－（４－（２－（２－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８４

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２－ブロモ－３－フルオロ－１－（メトキシメトキシ）－４－メチルベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８５

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８６

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２－ブロモ－１－（メトキシメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８７

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２－ブロモ－４－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－１－メチルベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８８

（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（２－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｓ）－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８９

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９０

１－（４－（７－（５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－モルホリノプロパン－１－オールを使用し、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９１

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに３－ブロモ－１－（メトキシメトキシ）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９２

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（４－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９３

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（４－モルホリノブタン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに４－モルホリノブタン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９４

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（５－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに３－ブロモ－１－（メトキシメトキシ）－４－メトキシベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９５

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（２－ヒドロキシ－６－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２－ブロモ－１－（メトキシメトキシ）－３－メチルベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９６

１－（４－（７－（５－ヒドロキシ－２－イソプロポキシフェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－モルホリノプロパン－１－オールを使用し、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）－１－（イソプロポキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９７

（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（２－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３。

実施例９８

（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（３－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステッＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｓ）－２－（３－メトキシピペリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９９

（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（３－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－２－（３－メトキシピペリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１００

１－（４－（２－（（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（１－シクロプロピルピペリジン－４－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０１

１－（４－（２－（３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）プロパン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０２

１－（４－（２－（３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに、２－（ジエチルアミノ）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０３

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに、（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）メタノールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０４

１－（４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロパン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０５

１－（４－（７－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－モルホリノプロパン－１－オールを使用し、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）－１－メチルベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０６

１－（４－（７－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－モルホリノプロパン－１－オールを使用し、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに２－ブロモ－５－（メトキシメトキシ）－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０７

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０８

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０９

１－（４－（２－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１０

（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１１

（Ｓ）－１－（４－（２－（２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｓ）－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１２

１－（４－（７－（３－（ジフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－モルホリノプロパン－１－オールを使用し、ステップＤで、（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ナフタレン（０．１２９ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１３

４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－フルオロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：４－クロロ－６－フルオロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１．０７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２．０９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）、続けて、ｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－フルオロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、９２．６％）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（ベンジルオキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：フェニルメタノール（０．６５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、窒素で脱気し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物にｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－フルオロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を、０→１００％酢酸エチル／ＤＣＭの勾配液を溶出液として用いてクロマトグラフ処理して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（ベンジルオキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（ベンジルオキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（３０ｍＬ）中の窒素でパージした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に対する、真空による排気と水素による充填を３回行った。３回目の充填後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を再度窒素で脱気し、スラリーをセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、１２６％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：シールドチューブ中の、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、リン酸カリウム（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．０７４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および１－ヨード－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．５３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間スパージし、続けて、銅（Ｉ）ヨージド（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、１００℃に一晩加熱した。反応物を水で希釈し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。その物質を、０→１００％酢酸エチル／ＤＣＭの勾配液を溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、塩化水素水溶液（０．３８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オンをビスＨＣｌ塩（０．２６ｇ、１００％）として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン：７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン ジヒドロクロリド（０．２６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／アセトニトリル（１０ｍＬ）の１：１溶液中のスラリーに、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０５２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、逆分取ＨＰＬＣ（５→９５％ＡＣＮ／水の勾配液を使用して）により精製して、４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン（０．０３８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１５％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１４

４－（６－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、ｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル ２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヒドロクロリド（３０５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１５

１－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル １－ピペラジンカルボキシレートの代わりに、ベンジル （Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．１５５ｇ、４．９３１ｍｍｏｌ）を使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１６

（Ｓ）－１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＡで、ベンジル １－ピペラジンカルボキシレートの代わりにベンジル （Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．１５５ｇ、４．９３１ｍｍｏｌ）を使用し、また、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１７

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－モルホリノエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに２－モルホリノエタン－１－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１８

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりにモルホリンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１９

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりにピロリジンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２０

（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２１

４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－８－オキソ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１６．４ｍＬ）を加えた。過ヨウ素酸ナトリウム（２．１１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の水（１６．４ｍＬ）中溶液を加えた。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．１０２ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を緩くキャッピングして撹拌し、周囲温度で６時間強く撹拌した。混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％～３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２でロード）により精製して、生成物（０．８６４ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－８－オキソ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－８－オキソ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（０．４００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、続けて、ベンジル １－ピペラジンカルボキシレート（０．２５５ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＫＨＳＯ_４溶液（５ｍＬ）、続けて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を１０ｍＬのＭＴＢＥ中で超音波処理し、得られた固体を真空濾過により単離した。固体を減圧下で乾燥して、０．５０７ｇ（８０％）の目的の生成物をオフホワイトの固体として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ４－（２－クロロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－８－オキソ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（０．２５５ｇ、０．５０８０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．３８９０ｍｌ、５．０８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度に温めた。１時間後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、混合物にブライン（１０ｍＬ）および３．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ、５．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８に調節した。層を分離させ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、真空下で濃縮した。標記化合物（０．２２３ｇ、定量収率）を黄色／オレンジ発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル ４－（２－（３－モルホリノプロポキシ）－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：バイアルに、Ｎ－ヒドロキシプロパニルモルホリン（０．６８７ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびベンジル ４－（２－クロロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、続けて、ジオキサン（１．６ｍＬ）を加えた。炭酸セシウム（０．４６２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１５時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ_３で希釈し、濾過して、固体を、さらなるＣＨＣｌ_３で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、０．０６１ｇ（２５％）の目的の生成物を濃密な無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：バイアルに、ベンジル ４－（２－（３－モルホリノプロポキシ）－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１－ヨード－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．０７４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続けて、ジオキサン（０．７８ｍＬ）および三塩基性リン酸カリウム（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＡｒを１０分間バブリングしてパージした後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（２％～８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、０．０６２ｇ（７６％）の生成物を黄褐色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－オン：ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０６２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．４４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．４４ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（０．０３８ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加えた、次いで真空に続く、バルーン圧により水素雰囲気を導入した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで４５℃に温め、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ナイロンフィルターを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄褐色発泡体（０．０５２ｇ）を得て，これを一晩乾燥させて、上記と同じ反応条件を再度実行した。周囲温度で５時間撹拌後、追加のＰｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）を加え、反応物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ナイロンフィルターを通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、０．０２９ｇ（５８％）の目的の生成物を淡黄褐色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－オン：７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－オン（０．０２８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アクリロイル（０．５５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ、新しく調製した０．１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２）を加え、次いで反応物を０．５時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ_３で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えた。層を分離し、水層をＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４％～６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、０．０１８ｇ（５９％）の標記化合物をオフホワイトの発泡固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－オン：４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，７－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（５Ｈ）－オン（０．０１８ｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）の１／１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（０．０４８６ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ、６Ｎ水溶液）を加えた。混合物を３５℃で７時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８に調節した。混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３（２×１０ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６％～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、０．０１２ｇ（７１％）の生成物をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２２

（Ｒ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン ビス－トリフルオロアセテート

ステップＡ～Ｅ：実施例８のステップＡ～ステップＥの方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールを使用して、（Ｒ）－２－（（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンを合成した。

ステップＦ：（Ｒ）－４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－オール ジヒドロクロリド：（Ｒ）－２－（（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．９ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒＯＨ中の６Ｎ ＨＣｌ（２４７μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、（Ｒ）－４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－オール ジヒドロクロリドを得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：（Ｒ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン ビス－トリフルオロアセテート：（Ｒ）－４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－オール ジヒドロクロリド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．９μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３１μｌ）中溶液を周囲温度で１時間撹拌した。残留物を濾過し、濾液を、５～９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ添加物含有の水で溶出するＧｉｌｓｏｎ Ｃ１８分取ＨＰＬＣに直接ロードした。目的の生成物を含む画分を濃縮して、（Ｒ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン ビストリフルオロアセテートを得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２３

１－（４－（２－（２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－モルホリノプロパン－１，２－ジオールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２４

（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（４－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル（Ｒ）－４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２１ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）中に入れ、混合物を０℃に冷却した。セレクトフルオール（１８３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡ含有水）で精製し、ベンジル（Ｒ）－４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（４－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート トリフルオロアセテート（４８ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ、２１．１％収率）を得た。

ステップＢ：実施例３３のステップＤ～Ｆで、ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに（Ｒ）－４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（４－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート トリフルオロアセテートを使用して、（Ｒ）－１－（４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（４－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２５

（Ｒ）－１－（４－（７－（４－クロロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル（Ｒ）－４－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２１．６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２ｍＬ）中に入れ、室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＡＣＮ：０．１％ＴＦＡ含有水）で精製し、（Ｒ）－４－（７－（４－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート トリフルオロアセテート（１７ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ、１９．４％収率）を得た。

ステップＢ：実施例３３のステップＤ～Ｆで、ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに（Ｒ）－４－（７－（４－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート トリフルオロアセテートを使用し、ステップＤでＴＨＦを溶媒として使用して、（Ｒ）－１－（４－（７－（４－クロロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２６

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン トリフルオロアセテート

ステップＡ：ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン中スラリーに、マイクロ波中で、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（０．４３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波中で１５℃に１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。その物質を、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配液を溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。

ステップＢ：４－（４－（ピペラジン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－オール：固体の、ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。溶液を窒素で５分間脱気し、続けて、Ｐｄ／Ｃ（０．０５８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を、真空による排気とＨ_２による充填を行った。この手順を３回実施し、３度目の充填後、スラリーを水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応物を、窒素で５分間再度脱気した。次に、スラリーをセライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、１０ｍＬの１：１のＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理した。反応物を再度減圧下で濃縮して、４－（４－（ピペラジン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－オール（０．０９６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１１０％収率）を得た。

ステップＣ：１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：４－（４－（ピペラジン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）ナフタレン－２－オール（０．０９６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗製物を逆分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン トリフルオロアセテート（０．００５７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、５．３％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２７
（Ｓ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（８ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２６３．０ｍｌ、２６．３０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ベンジル ピペラジン－１－カルボキシレート（５．７９３ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４．７２１ｍｌ、２６．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）、ＵＶ可視化により反応が完了したことが示された。次に、反応物を水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。次に、有機成分を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を２２０ｇ ＲｅｇｉＳｅｐカラムにロードし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％～１０％、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）でクロマトグラフ処理した。目的の生成物を含む全画分を合わせて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（９．７６８ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ、７６．１１％収率）を白色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（９．７６８ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００．２ｍＬ、２０．０２ｍｍｏｌ）に溶解し、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１５．３３ｍｌ、２００．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、次に反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに入れ、有機成分を１Ｍ ＮａＯＨ（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ベンジル ４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．４０６ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ、９５．３９％収率）を粗生成物として次の反応で使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート、ＢＩＮＡＰ（０．２７５ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２０３ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で、トルエン（２２１ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＡｒで１０分間バブリングし，続けて、１００℃に１０分間加熱した。次に、反応物を室温まで冷却し、ベンジル ４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．２９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．１３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を固体として暗色溶液に加えた。最終的に、３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（７．４４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え（油として）、反応物を１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにロードして、０％→５０％ ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、４０．９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：マイクロ波チューブ中で、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（６５３２μｌ、０．５２３ｍｍｏｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（５１１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（９１３μｌ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（４２１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理した。その後、チューブをキャッピングし、１７０℃で３時間マイクロ波加熱した。反応物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を１２ｇ ＲｅｇｉＳｅｐ ｇｏｌｄカラムにロードし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％～１５％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベンジル（Ｓ）－４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、６４．５％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：（Ｓ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３３７０μｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３３７０μｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ２で５分間パージした。この溶液に、パラジウム炭素（１７９ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、すぐにキャッピングして、Ｎ２でさらに５分間パージした。次いで、溶液を、真空に続くバルーン圧により導入したＨ２下で撹拌した。次いで、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された。混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライト通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（９１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、５２．１％収率）を粗生成物として次のステップに進めた。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：（Ｓ）－１－（４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：（Ｓ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７７４μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１７７４μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）、続けて、ヒューニッヒ塩基（６２μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、４ｇ ＲｅｇｉＳｅｐ ｇｏｌｄカラムにロードし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％～１５％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－１－（４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：（Ｓ）－１－（４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４３０７μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）に溶解し、塩化水素（１０７７μｌ、６．５ｍｍｏｌ）（水溶液）で処理した。反応物を５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、１．５ｍＬのＭｅＯＨ中に再懸濁させた。懸濁液を、Ｇｉｌｓｏｎ（分取ＨＰＬＣ）にロードし、水／０．１％ＴＦＡ中の、５→９５％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡで溶出した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２８
１－（４－（２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－（２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン ヒドロクロリド（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に７２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、ベンジル ４－（２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、１０５％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２７に従って、ステップＥで、ベンジル（Ｓ）－４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル ４－（２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、１－（４－（２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２９
１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］ピロリジン－１－カルボキシレート：ＢＨ_３－Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ、５４９μＬ）および（３ａＳ）－１－メチル－３，３－ジフェニル－３ａ，４，５，６－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１．００Ｍ、８４４μＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を１５℃で１時間撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシレート（０．９０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。メタノール（２．００ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、反応物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／エーテルアセテート＝５０／１～５／１）で精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、６６．０％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝５．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．６４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３４９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（３１２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、４１２μｍｏｌ、３８．１％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７９９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、３７５μｍｏｌ）およびＴＦＡ（６４２ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、４１７μＬ）のジクロロメタン（０．４２ｍＬ）中混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－ ピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、粗製）、ホルムアルデヒド（２１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１９２μＬ、３７％水）およびＡｃＯＨ（２２．１６ｍｇ、３６９μｍｏｌ、２１．１μＬ）のメタノール（３．００ｍＬ）中混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５８．０ｍｇ、９２３μｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で４８時間撹拌した。０℃でＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を加えることにより混合物をクエンチし、水層をエーテルアセテート（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１０％ギ酸）／アセトニトリル］で精製して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１０ｇ、１２６μｍｏｌ）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７１３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：４－［２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール：－７８℃でメタノール（３ｍＬ）中にアンモニアを３０分間バブリングした。次に、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０９ｇ、１２６μｍｏｌ）および無水１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えて、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、４－［２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（０．０４ｇ、粗製）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（０．０４ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１７１μＬ）の－４０℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（７．２３ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）を加え、反応物を－４０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３７％、１０分間）により精製して、１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（９．１３ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３０
１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１２９に従って、ステップＡで、（３ａＳ）－１－メチル－３，３－ジフェニル－３ａ，４，５，６－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザボロールの代わりに（３ａＲ）－１－メチル－３，３－ジフェニル－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを使用し、またステップＡで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシレートを使用して、１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３１
１－［４－［２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチルエトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：（２Ｒ）－１－［エチル（メチル）アミノ］プロパン－２－オール：（２Ｒ）－２－メチルオキシラン（５４０ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ、６５１μＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－メチルエタンアミン（５００ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ、７２５μＬ）に加えた。得られた溶液をシールドチューブ中、８０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、（２Ｒ）－［エチル（メチル）アミノ］プロパン－２－オール（２６０ｍｇ、粗製）を淡黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

ステップＢ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：（２Ｒ）－１－［エチル（メチル）アミノ］プロパン－２－オール（２１７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６１７μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５６．６ｍｇ、６１．８μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７６．９ｍｇ、１２４μｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で１５分間脱気し、次いでＮ_２下、９０℃に１６時間加熱した。加熱が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１５３μｍｏｌ、２４．８％収率、９７．５％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７０１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：４－［２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチルエトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１４３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１４３μＬ）続けて、Ｎ_２下でＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４－［２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチルエトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（７６．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、８７．５％収率、９０．３％純度、２ＨＣｌ）を得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－［４－［２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチルエトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチルエトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（７０ｍｇ、１２７μｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（９８．８ｍｇ、７６４μｍｏｌ、１３３μＬ）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１２．９ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を－５０℃で滴下した。混合物を－４０℃～－２０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、ＭｅＯＨ（１７．０ｍｇ）を添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×６ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１０分）により精製して、１－［４－［２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチルエトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（９．２３ｍｇ、１７．２μｍｏｌ、１３．５％収率、９８．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３２
１－［４－［２－［（１－シクロヘキシルピロリジン－３－イル）メトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：１－シクロヘキシルピロリジン－３－カルボキシレート：メチルピロリジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（７８０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）の溶液に、シクロヘキサノン（６５２ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、６８６μＬ）およびＨＯＡｃ（７２５ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ、６９１μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．８４ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を０～１５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、有機成分を真空下で濃縮した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２ｍＬ）でｐＨ＞８にｐＨを調節した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ／石油エーテル（１：３、２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾液を真空下で濃縮して、メチル １－シクロヘキシルピロリジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、７８．４％収率）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：（１－シクロヘキシルピロリジン－３－イル）メタノール：１－シクロヘキシルピロリジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（４１３ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。反応混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を濾過後、濾過ケーキをＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を真空下で濃縮して、（１－シクロヘキシルピロリジン－３－イル）メタノール（８００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、９２．３％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１２（ｍ，５Ｈ）。

実施例１３１に従って、ステップＢで（２Ｒ）－１－［エチル（メチル）アミノ］プロパン－２－オールの代わりに（１－シクロヘキシルピロリジン－３－イル）メタノールを使用して、１－［４－［２－［（１－シクロヘキシルピロリジン－３－イル）メトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３３
１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロピルアミノ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロピルアミノ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６１７μｍｏｌ）および３－モルホリノプロパン－１－アミン（５３４ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、５４０μＬ）のＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）中溶液を、１００℃に１２時間加熱した。加熱が完了したら、混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２０→１００％）で溶出するＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロピルアミノ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４５ｍｇ、３２０μｍｏｌ、５１．８％収率、９５．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３１に従って、ステップＣでベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロピルアミノ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロピルアミノ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３４
（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート：［（３Ｒ）－３－ピペリジル］メタノール（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）を加え、続けて、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．８９ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ約６に酸性化し、層を分離させた。有機成分をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機成分を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６８ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、８９．９％収率、１００％純度）を無色結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，１Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチル スルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７７２μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１→３／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５１０ｍｇ、６２８μｍｏｌ、８１．４％収率、９８．４％純度）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７９９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３１３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、ＮＨ_３（１０％、ｗ／ｗ）でパージし、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２６ｍｇ、２１１μｍｏｌ、６７．４％収率、９６．２％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－（４－プロパ－２－エノイル ピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２６ｍｇ、２１９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３．３ｍｇ、３２９μｍｏｌ、４５．８μＬ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２４．９ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を－４０℃で滴加し、反応物を－４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約６に酸性化し、層を分離させた。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－（４－プロパ－２－エノイル ピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１７２μｍｏｌ、７８．５％収率、９０．２％純度）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２９．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３２６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２１２μＬ）を０℃で加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_３（水中３０％、３滴）で塩基化し、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）により精製して、１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２４．５ｍｇ、３８．９μｍｏｌ、２０．４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３５
１－［４－［２－［３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：１－［４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル］エタノン：１－ピペラジン－１－イルエタノン（２．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０．０ｍＬ）中溶液に、３－ブロモプロパン－１－オール（３．２５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を留去して、１－［４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル］エタノン（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、６８．８％収率）を無色油として得た。

実施例１３１に従って、ステップＣでベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに１－［４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル］エタノンを使用して、１－［４－［２－［３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３６
１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エタノール：３－メトキシピロリジン（４５０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および２－ブロモエタノール（４０８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を留去して、２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エタノール（４５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、９４．８％収率）を無色油として得た。

ステップＢ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７７１μｍｏｌ）、２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エタノール（２２４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびｔ－ＢｕＯＮａ（２２２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、ｐＨ約７までＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１４７．９μｍｏｌ、１９．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３１に従って、ステップＣでベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３７
１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：（３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール：３－メトキシピロリジン（５００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および３－ブロモプロパン－１－オール（５０５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を留去して、３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール（５４０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、９３．３％収率）を得た。

実施例１３１に従って、ステップＢで（２Ｒ）－１－［エチル（メチル）アミノ］プロパン－２－オールの代わりに（３－メトキシピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールを使用して、１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３８
１－［４－［２－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エタノール：３，３－ジフルオロアゼチジン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および２－ブロモエタノール（４８２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、２７４μＬ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を留去して、２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エタノール（３００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、５６．７％収率）を得た。

実施例１３１に従って、ステップＢで、（２Ｒ）－１－［エチル（メチル）アミノ］プロパン－２－オールの代わりに２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エタノールを使用して、１－［４－［２－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３９
１－［４－［２－［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：メチル ２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）アセテート：メチル ２－ブロモアセテート（１．１７ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、７２３μＬ）の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）および３，３－ジフルオロピロリジン（１．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を留去した。残留物を、０．５％→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）アセテート（５８０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、４６．４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ：２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エタノール：ＬｉＡｌＨ_４（１８４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、メチル ２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）アセテート（５８０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、３時間撹拌した。混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ）でクエンチした。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エタノール（３３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、６７．４％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，２Ｈ）。

実施例１３１に従って、ステップＢで、（２Ｒ）－１－［エチル（メチル）アミノ］プロパン－２－オールの代わりに２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エタノールを使用して、１－［４－［２－［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４０
２－［３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド

ステップＡ：メチル １－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピロリジン－３－カルボキシレート：メチル ピロリジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．０１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、４７０μＬ）のＡＣＮ（２００．０ｍＬ）中溶液を１０℃で５分間撹拌した。次に、２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５．００ｍＬ）中溶液を１０℃で加え、反応物を１０℃で６時間撹拌し、続いて、５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル １－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピロリジン－３－カルボキシレート（４８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３３．４％収率）を得た。

ステップＢ：２－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド：メチル １－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピロリジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２０３ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を－６０℃で加え、反応混合物を－６０℃で１０分間撹拌した。飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（０．４ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、スラリーを濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、２－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、９２．２％収率）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［１－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７７２μｍｏｌ）、２－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２１６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＢｕ－ｔ（１４８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、１５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、２０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［１－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、３９５μｍｏｌ、５１．１％収率、９８％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７７０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３１に従って、ステップＣで、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－２－［エチル（メチル）アミノ］－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［１－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］ピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、２－［３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４１
１－［４－［２－［［１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：メチル ピロリジン－３－カルボキシレート：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０９ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、メチル ピロリジン－３－カルボキシレート（７．００ｇ、粗製、ＨＣｌ）を褐色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ：メチル １－（２－ベンジルオキシエチル）ピロリジン－３－カルボキシレート：メチル ピロリジン－３－カルボキシレート（３．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１７．７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３０１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中溶液を１５℃で５分間撹拌した。次いで、２－ブロモエトキシメチルベンゼン（４．６７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中溶液を１５℃でその混合物に加え、１５℃で１時間撹拌した。次に、混合物を５０℃に温め、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０ＡＣＮ％－４０ＡＣＮ％、３０分４０％分）で精製して、メチル １－（２－ベンジルオキシエチル）ピロリジン－３－カルボキシレート（１．４８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、２７．９％収率、９０．０％純度）を褐色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３６－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ：（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピロリジン－３－イル）メタノール：メチル １－（２－ベンジルオキシエチル）ピロリジン－３－カルボキシレート（１．３８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（４５７ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を－１０℃で加え、－１０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）によりクエンチし、濾過して、濾過ケーキをＴＨＦ（５×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピロリジン－３－イル）メタノール（１．３０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、６３．３％収率、６０．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３６に従って、ステップＢで、２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エタノールの代わりに（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピロリジン－３－イル）メタノールを使用して、１－［４－［２－［［１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４２
１－［４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

実施例１３６に従って、ステップＢで、２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エタノールの代わりに２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタノールを使用して、１－［４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４３
１－［４－［２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

実施例１３６に従って、ステップＢで、２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エタノールの代わりに（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノールを使用して、１－［４－［２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４４
（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート：ＮａＨ（２．３８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、６０％純度）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中スラリーに、０℃でｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。ブロモメチルベンゼン（１２．８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、８．８５ｍＬ）を０℃で滴加し、混合物を１０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→５／１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８．２ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ、５６．５％収率，９９．７％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １９２．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］^＋。

ステップＢ：（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８．２ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４３．１ｇ、３７８ｍｍｏｌ、２８．０ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水層のｐＨが約１０に達するまで、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、７４．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン：１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、６０８μＬ）、（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（１．２４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．６８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで７８℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール：１／１／０→１０／１０／２）で精製して、（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン（９００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、５５．７％収率）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：（Ｓ）－（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）メタノール：（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン（９００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（７２１．８８μｍｏｌ）を加え、スラリーをＨ_２（５０ｐｓｉ）下、１０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）－（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、７８．３０％収率）を得た。

ステップＥ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：［（２Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル］メタノール（２４５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７７２μｍｏｌ）、およびｔ－ＢｕＯＮａ（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３００／１→１０：１）で精製して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３４９μｍｏｌ、４５．３％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３２３μｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１４１ｍｇ、６４６μｍｏｌ、１４８μＬ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、脱気とＨ_２によるパージを３回実施した。混合物をＨ_２（１５ＰＳＩ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１５ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：４－［２－［［（２Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１５ｍｇ、３４７μｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５９４ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、３８５μＬ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、４－［２－［［（２Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（２１９ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［２－［［（２Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（２１９ｍｇ、３４６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４４７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、６０３μＬ）の－４０℃に冷却したジクロロメタン（４．００ｍＬ）中の混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３４．９ｍｇ、２７６．９２μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で加えた。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（２．００ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、１２分）により精製して、１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２７ｍｇ、４６．７μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４５
１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．２４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（８９０ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→１：１）で精製して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、６５．５％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７８５．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：（２Ｓ）－２－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート：１５℃でＮＨ_３をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。この溶液に、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ_２下で無水１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－［４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＴＦＡＡ（５９９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７３７ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－［４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－［４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５２１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、３３８μＬ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン（３０６ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン：アセトン（１３２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１６７μＬ）および２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン（３０６ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（５４．８ｍｇ、９１２μｍｏｌ、５２．２μＬ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１１５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン（３００ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール：２，２，２－トリフルオロ－１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン（３００ｍｇ、粗製）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３４６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（２５０ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（２５０ｍｇ、粗製）およびＤＩＥＡ（６４３ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、８６６μＬ）の－４０℃に冷却したＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（５０．２ｍｇ、３９８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で加えた。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（２．００ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～７８％、１２分）により精製した。１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１０ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４６
１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、７７２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３１１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびｔ－ＢｕＯＮａ（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１０ｍＬ）中混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をエーテルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を飽和塩化ナトリウム（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、４９９μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート：－７８℃でＮＨ_３をメタノール（１０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、３１９μｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を混合物に加えて、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１７ｇ、３０３μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１７ｇ、３０３μｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１５３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２１１μＬ）の－４０℃に冷却したジクロロメタン（４．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２６．８ｍｇ、２１２μｍｏｌ）を加え、－４０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ジクロロメタン／メタン＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、１８９μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１０ｇ、１６３μｍｏｌ）およびＴＦＡ（２７８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１８１μＬ）のジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを添加することにより混合物をクエンチし、ｐＨが７になるまで調節した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）により精製して、１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２２．８ｍｇ、４２．９μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４７
２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：（Ｚ）および（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エンニトリル：ブタ－３－エンニトリル（９８ｇ、１．４６ｍｏｌ、１１８ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブタノール（１５０ｍＬ）および石油エーテル（５７５ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ_２（２３３ｇ、１．４６ｍｏｌ、７５．３ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブタノール（１５０ｍＬ）中溶液を１５℃で加え、反応物を３０分間撹拌した。次に、この反応物に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１００ｇ、０．６ｍｏｌ、８５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、２→２０％酢酸エチル／石油エーテルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｚ）および（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エンニトリル（１４１ｇ、Ｅ／Ｚ＝２．５／１、粗製）を黄色がかった油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，）（Ｅ），δ＝６．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ）；（Ｚ），δ＝６．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップＢ：２－（１，４－ジベンジルピペラジン－２－イル）アセトニトリル：Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエタン－１，２－ジアミン（１１５ｇ、４８０ｍｍｏｌ、１１３ｍＬ）およびＴＥＡ（９７．０ｇ、９５９ｍｍｏｌ、１３３ｍＬ）のトルエン（１Ｌ）中混合物に、４－ブロモブタ－２－エンニトリル（７０ｇ、粗製）を０℃で滴加し、反応物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、５→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、２－（１，４－ジベンジルピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８２ｇ、２４０ｍｍｏｌ、２ステップで３７％収率、８９．３％純度）を黄色がかった半固体を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４０－７．２３（ｍ，１０Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．３５（ｍ，７Ｈ）。

ステップＣ：２－ピペラジン－２－イルアセトニトリル：２－（１，４－ジベンジルピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１６４ｇ、５３６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５００ｍＬ）中溶液に、１－クロロエチル カルボノクロリダート（３０６ｇ、２．１４ｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を８５℃に約４８時間加熱した。ジクロルエタンを留去し、残留物をＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）に入れ、７０℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をＭＴＢＥ（３×３Ｌ）でトリチュレートし、固体を減圧下で乾燥して、２－ピペラジン－２－イルアセトニトリルを得た。粗生成物をエタノールと水（８：１、ｖ：ｖ）を用いた再結晶化により精製して、２－ピペラジン－２－イルアセトニトリルをオフホワイトの固体として得た（５３ｇ、４２８ｍｍｏｌ、４０．０％収率、９６．４％純度、２ＨＣｌ）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ＝４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップＤ：２－［４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および２－ピペラジン－２－イルアセトニトリル（８０８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）のジオキサン（２４ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２．６４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、３．５５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、２－［４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１．５６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１００％収率）を褐色固体として得た。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：２－［４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１．５６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（９．５０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に２時間加熱した。加熱が完了したら、反応混合物を、１０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、５９．９％収率、９８．３％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．５５（ｍ，６Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，９Ｈ）。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（６５５．７４ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、６７６μＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、６０％純度）を０℃で加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、シールドチューブ中でＮ_２下、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、８１．７％収率、９５％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：アンモニアをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に５分間バブリングした。この溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下での脱気と、Ｈ_２によるパージを数回繰り返し、混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で９時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４０％、３０；５８％分）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８３０μｍｏｌ、４９．１％収率、９７．８％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

ステップＨ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３１８μｍｏｌ）、１－ブロモナフタレン（９８．８ｍｇ、４７７μｍｏｌ，６６．３μＬ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１１ｍｇ、９５４μｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ（２９．７ｍｇ、６３．６μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３２９．１ｍｇ、３１．８μｍｏｌ）を加え、懸濁液に対して真空下での脱気およびＮ_２によるパージを３回実施した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。その後、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、３５．０％収率、９５．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２１－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．１０－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｓ，７Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＩ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を１５℃で加え、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５０ｍｇ）を褐色油として得た。

ステップＪ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５０ｍｇ、８１．８μｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、８１７μｍｏｌ、１４２μＬ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１１．３ｍｇ、８９．９μｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０～１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、１０．５分）で精製して、２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９．１６ｍｇ、１５．１μｍｏｌ、１８．５％収率、９８．７％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４２－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．８４－５．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７８－４．５３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２１－４．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．０７（ｍ，７Ｈ），３．０５－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，２Ｈ）。

実施例１４８
２－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、４－ブロモ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（１８８ｍｇ、６３６μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３９．６ｍｇ、８４．８μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３８．８ｍｇ、４２．４μｍｏｌ）を加え、反応物を、Ｎ_２下、１００℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→０：１）で直接精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、３５．１％収率、８５．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，７Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２１９μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６１６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、真空下で溶媒を除去し、２－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５９ｍｇ、２１８μｍｏｌ、９９．６％収率、２ＴＦＡ）を赤色油として得た。

ステップＣ：２－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５９ｍｇ、２１８μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３６６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４９３μＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、－４０℃で、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２４．７ｍｇ、１９６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を－２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（２ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、水層を分離させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機成分を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１→５：１）で精製し、続けて、逆分取ＨＰＣＬ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４％～３４％、１０分間）で精製して、２－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１．７７ｍｇ、３．１０μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３７－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５７－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．５８（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

実施例１４９
２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：トルエン（３．００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）、２－［［４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（１２０ｍｇ、３０３μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５０．５ｍｇ、５５．１μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５１．５ｍｇ、１１０μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２２５ｍｇ、６８９μｍｏｌ）をＮ_２で脱気し、次いでＮ_２下で９０℃に１２時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、１６９μｍｏｌ、６１．４％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７８６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、２，６－ジメチルピリジン（２２９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、真空下で濃縮して、２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２２ｍｇ、１７８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６μＬ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１８．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を滴加した。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０／１）、および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０＊２５ １０μｍ；移動相［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］：Ｂ％：３９％－６９％、１０分）で精製して、２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５４．０ｍｇ、４３．８μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４０．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０ｍｇ、２７．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（６０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３０．８ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応が完了しなかったので、追加のＴＦＡ（３０．８ｍｇ）を加え、反応物を２０℃でさらに０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物のＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１ｍＬ）を加えてｐＨを８に調節し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－４５％、１０．５分）で精製して、２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２．６８ｍｇ、３．９９μｍｏｌ）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４５－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．３１（ｍ，５Ｈ），３．２３－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，３Ｈ）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５０
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オール（２１４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＩＮＡＰ（１２９ｍｇ、２０７μｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９４．８ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でスパージし、続いて９０℃に５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で中和し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４８０μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３（７９２ｍｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．９６ｇ、１２３．５６ｍｍｏｌ、５ｍＬ）中溶液，続けて、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５６ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：（４－ブロモ－２－ナフチル）２，２－ジメチルプロパノエート（３０４ｍｇ、９９０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、７６１μｍｏｌ）、［２－（２－アミノエチル）フェニル］クロロ－パラジウム，ジシクロヘキシル［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（８４．４ｍｇ、１１４μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２で３回パージし、混合物をＮ_２雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３０３μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：［４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）のジクロロメタン（３００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５２３ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、３４０μＬ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、［４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（２１４ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート：［４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（２１４ｍｇ、３０５μｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、５３２μＬ）の－４０℃に冷却したジクロロメタン（５．００ｍＬ）中の混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３８．６ｍｇ、３０５μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル］で精製して、［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル］－２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（１００ｍｇ、１５６μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：２－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（９０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ（５００μＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２８１．３４μＬ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。２０％のギ酸溶液の添加により、混合物のｐＨを７に調節した。次に、この水溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７％～３７％、１０分）により精製して、２－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５ｍｇ、８．８２μｍｏｌ、６．２７％収率、９８％純度）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝８．５４（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．７２（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２６－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．８６（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１５１
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例１５０に従って、ステップＦで、（４－ブロモ－２－ナフチル）２，２－ジメチルプロパノエートの代わりに１－ブロモナフタレンを使用して、２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１３－２．９２（ｓ，５Ｈ），２．７９－２．６１（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１５２
２－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（４８２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（３１４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および［２－（２－アミノエチル）フェニル］クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（８０．４ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を、７０℃で１０時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、５２２μｍｏｌ、４８．０％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３８ｇ、５６４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（７５２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（７２５ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］で精製した。集めた画分を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により、ｐＨを７超に調節し、水層をジクロロメタン／メタノール（１０／１）（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．３０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．２０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２４３μＬ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４４．０ｍｇ、３４９μｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］で精製した。集めた画分を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により、ｐＨを７超に調節し、水層をジクロロメタン／メタノール（１０／１）（３×５．００ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．１０ｇ、１２７μｍｏｌ、２ステップで３６．６％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４０ｍｇ、６３．７μｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．１０ｍｇ、６．３７μｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を、９０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）を０℃で添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で精製した。集めた目的の画分を真空下で濃縮して白色固体を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、３分）および（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］Ｂ％：１５％～４５％、１０分）により精製した。所望の画分をプールし、凍結乾燥して、２－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエトキシ］－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２．９９ｍｇ、５．５０μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．２４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．００－２．６８（ｍ，７Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１５３
２－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７７３μｍｏｌ）および３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロパン－１－オール（２１９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下で、ｔＢｕＯＮａ（１１１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→０：１、次に、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５０：１→１０：１）で精製して、続いて、逆相フラッシュクロマトグラフィー（５０％→９０％の水中ＭｅＣＮ、塩基条件）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１５６μｍｏｌ、２０．５％収率、９７．９％純度）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１９－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１１－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）のＴＦＡ（３７０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２４０μＬ）中溶液を１８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、真空下で溶媒を除去し、４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（１４０ｍｇ、１６１μｍｏｌ、９９．５％収率、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。

ステップＣ：［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート：４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（１４０ｍｇ、１６１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２２５μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３０．５ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュで（塩基条件、ＭｅＣＮ／水中ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ：５０％→８０％）精製して、［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（６０ｍｇ、８６．５μｍｏｌ、５３．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２２－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．９２－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．２４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０８－２．７３（ｍ，７Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ：２－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル：［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（６０ｍｇ、８６．５μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、６００μＬ）を加えた。この反応混合物を１８℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、４滴のＨＣＯＯＨ（水中２０％）を添加することにより反応混合物を酸性化し、水層をＤＣＭ（５×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４０％、１０分）で精製して、２－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１９．８ｍｇ、２８．３μｍｏｌ、３２．８％収率、９３．８％純度、ギ酸塩）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５４
２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、１－ブロモナフタレン（３．０７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７．２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、ＸＰｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ ｇｅｎ ３（６２８ｍｇ、７４２μｍｏｌ）をＮ_２下で加え、懸濁液に対して真空下での脱気およびＮ_２によるパージを数回実施した。混合物を７０℃に温め、７０℃で１０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ５０：１→３：１）で精製して、（ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、８１．２％収率、９０．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．９５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．１３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、８５．０％純度）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。０℃で飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、層を分離し、水相を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ギ酸）＝１００％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、５０．３％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５４９μｍｏｌ）および３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロパン－１－オール（１６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＮａ（７９．１ｍｇ、８２３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１→０：１、次に、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５０：１→１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２４９μｍｏｌ、４５．３％収率、７９．６％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３１３μｍｏｌ）のＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００μＬ）中の反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、真空下で溶媒を除去し、２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２７１ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。

ステップＥ：２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２７１ｍｇ、５０２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．４３５ｍＬ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（６０ｍｇ、４７６μｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、一滴の水を添加することにより反応混合物をクエンチし、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→０：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％－６３％、１２分）で精製して、２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３．８ｍｇ、４０．０μｍｏｌ、７．９７％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５５
（Ｓ）－１－（４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（４．１５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、４．２８ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２．１６ｇ、５４．０６ｍｍｏｌ、６０％純度）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．０ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を７０℃で１１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１６０ｍＬ）中に注ぎ込み、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル／メタノール＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．９ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、４８．３％収率、９２．８％純度）を灰色の固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．２０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（７００ｍｇ、１０％純度）を加え、混合物に真空下での脱気と、Ｈ_２によるパージを数回繰り返し、反応物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、９５．６％収率、９６．７％純度）を黒色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）および４－ブロモ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（２０４ｍｇ、６９４μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６３．５ｍｇ、６９．４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４３．２ｍｇ、９２．５μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３０１ｍｇ、９２５μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２下、１１０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離させた。その後、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１→酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３１０μｍｏｌ、６７．１％収率、８３．６％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３７１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、３０９μｍｏｌ、８３．４％収率、８５．５％純度、２ＴＦＡ）を褐色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：１－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（７０２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４６μＬ）を加え、混合物を－５０℃に冷却した。－５０℃でプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３６．５ｍｇ、２８９μｍｏｌ）を少しずつ反応物に加え、混合物を－５０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、混合物を濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れ、有機成分をＨ_２Ｏ（２×８ｍＬ）で洗浄した。有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（測定器：ｇｘ－ｌ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；条件：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：３２；終了Ｂ：６２；勾配時間（分）：１２；１００％Ｂホールド時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、１－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾールー４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（４８．６ｍｇ、９２．９μｍｏｌ、２５．７％収率、９８．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５６
（Ｓ）－１－（４－（２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１５５に従って、ステップＣで、４－ブロモ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールの代わりに４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール（中間体６０）を使用して、（Ｓ）－１－（４－（２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５７
（Ｓ）－１－（４－（７－（５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１５５に従って、ステップＣで、４－ブロモ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールの代わりに４－ブロモ－５－メトキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールを使用して、（Ｓ）－１－（４－（７－（５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５８
１－［４－［７－（２－イソプロピルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２－イソプロピルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：トルエン（４．００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）、１－ブロモ－２－イソプロピルベンゼン（１２０ｍｇ、６０１μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳ ＰＡＬＬＡＤＡＣＹＣＬＥ ＧＥＮ ３（７８．３ｍｇ、９２．５μｍｏｌ）をＮ_２で脱気し、次いでＮ_２下で１００℃に１０時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５０／１→５／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２－イソプロピルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８４．６ｍｇ、１３４μｍｏｌ、２８．９％収率、８７．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５５に従って、ステップＤで、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２－イソプロピルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、１－［４－［７－（２－イソプロピルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５９
（Ｓ）－１－（４－（２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１５５に従って、ステップＣで、４－ブロモ－５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールの代わりに１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、（Ｓ）－１－（４－（２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６０
１－（４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－［２－メチルスルファニル－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．１５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、２－［（４－ブロモ－５－メチルインダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチルシラン（３．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．４２ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．０８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（７３５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で１０時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４－［２－メチルスルファニル－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、３７．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ４－［２－メチルスルフィニル－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［２－メチルスルファニル－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６０１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。０℃でＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチした後、水（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４－［２－メチルスルフィニル－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、８１．４％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ４－［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－２－［３－（１－ピペリジル）プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［２－メチルスルフィニル－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７３９μｍｏｌ）および３－（１－ピペリジル）プロパン－１－オール（２１１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１０ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加え、混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、ｐＨ約７までＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、５→９５％水（０．５％ＴＦＡ）／アセトニトリルを溶出液として使用する逆相フラッシュで精製して、ベンジル ４－［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－２－［３－（１－ピペリジル）プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、３８５μｍｏｌ、５２．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７５５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ベンジル ４－［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－２－［３－（１－ピペリジル）プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、３９７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．９９ｍＬ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（２００ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ、９０．７％収率）を得た。

ステップＥ：１－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［３－（１－ピペリジル）プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（４６５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、６２９μＬ）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３６．３ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、－４０℃で加え、反応物を１時間撹拌した。－４０℃でＮａＨＣＯ_３（５００μＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０→５／１）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％～２８％、１０分）により精製して、１－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［３－（１－ピペリジル）プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１６．０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、８．０７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６１
１－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

実施例１６０に従って、ステップＣで、３－（１－ピペリジル）プロパン－１－オールの代わりに（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノールを使用して、１－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６２
１－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：トルエン中の（２Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オール（１８３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）（８．００ｍＬ）、ベンジル ４－［２－メチルスルフィニル－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、５９２μｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１１４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０／１→０／１）で精製して、ベンジル ４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、３５２μｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．４３－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２８０μｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１２２ｍｇ、５５９μｍｏｌ、１２９μＬ）のＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間および３５℃で１時間、撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートおよび（２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロパン－１－アミンの混合物（１１０ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：（２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロパン－１－アミン：（２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロパン－１－アミン（ＴＦＡ）および［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－５－メチル－インダゾール－１－イル］メタノール。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートおよび（２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロパン－１－アミンの１１０ｍｇの混合物のＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）中溶液を３０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、（２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロパン－１－アミンおよび［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－５－メチル－インダゾール－１－イル］メタノールの２６０ｍｇの混合物を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：－５０℃に冷却したＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の、（２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロパン－１－アミンおよび［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－５－メチル－インダゾール－１－イル］メタノールの２６０ｍｇの混合物に、ＤＩＥＡ（５９４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、続けて、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１８．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を滴加し、混合物を－５０℃～－４０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、１－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンおよび１－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－［１－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの１００ｍｇの混合物を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：１－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：ＴＨＦ（２２ｍＬ）および水（５５０μＬ）中の、１－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンおよび１－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－［１－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンの１００ｍｇの混合物に、ＮａＯＨ（４４．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１２分）により精製して、１－［４－［２－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エトキシ］－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１６．２ｍｇ、２９．２μｍｏｌ、９９．０％純度、ギ酸塩）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６３
１－（４－（２－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［２－メチルスルフィニル－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７３９μｍｏｌ）および２－（ジエチルアミノ）エタノール（１７３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１９７μＬ）のＴＨＦ中（１０ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｐＨ約７までＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、不純物を含む物質を得、これを逆相クロマトグラフィーでさらに精製して、ベンジル ４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、２９５μｍｏｌ、３９．９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］エタンアミン：ベンジル ４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（９９．４ｍｇ、１０％純度）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、８２３．０５μＬ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］エタンアミン（１０５ｍｇ、１５７．２４μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－［４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－［［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］エタンアミン（１０５ｍｇ、１５８μｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７６μＬ）の－４０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１５．９ｍｇ、１２６．４μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で加え、反応物を１時間撹拌した。－４０℃でＮａＨＣＯ_３（５００μＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、１－［４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（６０．０ｍｇ、７１．２μｍｏｌ、４５．０％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－［４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：１－［４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５０ｍｇ、７７．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１７５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１１４μＬ）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、１２分）により精製して、１－［４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１６．０ｍｇ、３０．２μｍｏｌ、３９．２％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６４
１－（４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン

ステップＡ：ベンジル ４－［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－［２－メチルスルフィニル－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７３９μｍｏｌ）および２－（１－ピペリジル）エタノール（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１９７μＬ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２１３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｐＨ約７までＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル ４－［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４０４μｍｏｌ、５４．７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－ピペラジン－１－イル－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ベンジル ４－［７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－ピペラジン－１－イル－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、２８３μｍｏｌ、８４．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－ピペラジン－１－イル－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、２８３μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３６６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、４９５μＬ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２８．６ｍｇ、２２７μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、－４０℃で加え、反応物を１時間撹拌した。－４０℃でＮａＨＣＯ_３（５００μＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１２分）により精製した。１－［４－［７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（６．００ｍｇ、１１．１μｍｏｌ、３．９４％収率、９９．０％純度）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６５
１－［４－［７－（２－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：３－メトキシナフタレン－１－オ－ル：ナフタレン－１，３－ジオール（２０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２５０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１８℃まで温め、３６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、３－メトキシナフタレン－１－オ－ル（１１ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、５０．１％収率、９９％純度）を淡黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：４－ブロモ－３－メトキシ－ナフタレン－１－オール：３－メトキシナフタレン－１－オ－ル（０．５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（５６２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中溶液を加えた。０℃で２時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮して、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、４－ブロモ－３－メトキシ－ナフタレン－１－オール（０．４３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、４９．７％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：４－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ－ナフタレン－１－オール：４－ブロモ－３－メトキシ－ナフタレン－１－オール（４．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、－４０℃で、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボレート（６．７２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）中のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を加えた。－４０℃で１時間、１０℃で３時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ－ナフタレン－１－オール（４．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、６７．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－フルオロ－３－メトキシ－ナフタレン－１－オール：４－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ－ナフタレン－１－オール（２．００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中混合物を、１５ｐｓｉのＨ_２下、１０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、２－フルオロ－３－メトキシ－ナフタレン－１－オール（１．６０ｇ、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １９３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：２－フルオロ－３－メトキシ－ナフタレン－１－オール（１．６０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（１．８５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメチルスルホニル トリフルオロメタンスルホネート（２．３５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）を－７８℃で１時間かけて加えた。混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出して、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／エーテルアセテート＝３／１）で精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．１０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２ステップで２４．９％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、８６５μｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（５６１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（８０．７ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７９．２ｍｇ、８６．５μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２４９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテルアセテート（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、４９５μｍｏｌ、５７．２％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：４－［３－［［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、６２８μｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、６９８μＬ）のジクロロメタン（０．７０ｍＬ）中混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、４－［３－［［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン（０．４１ｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：１－［４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［３－［［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン（０．４１ｇ、粗製、ＴＦＡ塩）およびＴＥＡ（６３５ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、８７３μＬ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（７９．１ｍｇ、６２７μｍｏｌ）を－４０℃で加えた。－４０℃で０．５時間撹拌後、混合物をメタノール（０．１０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、１－［４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２５ｇ、４１１μｍｏｌ、２ステップで６５．５％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：１－［４－［７－（２－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：１－［４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２０ｇ、３３９μｍｏｌ）のジクロロメタン（４．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ_３（４２４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１６３μＬ）を－７８℃で０．５時間かけて加え、０℃で２時間撹拌した。－７８℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で混合物をクエンチし、０℃で０．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％～４５％、７分）により精製して、１－［４－［７－（２－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３５．２ｍｇ、６０．８μｍｏｌ、１７．９％収率、９９．４％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６６
１－［４－［７－（６－ヒドロキシ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：４－トリイソプロピルシリルオキシアニリン：４－アミノフェノール（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、７．１４ｍＬ）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（４．０６ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＴＩＰＳＣｌ（１３．３ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、１４．７ｍＬ）を滴加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィーシステム（ＰＥ／ＥＡ １００／１→３／１）で精製して、４－トリイソプロピルシリルオキシアニリン（９．４６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、７３．９％収率、９５．０％純度）を黒色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．５５（ｍ，１Ｈ），３．６６－２．９８（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，１８Ｈ）。

ステップＢ：２，６－ジブロモ－４－トリイソプロピルシリルオキシ－アニリン：４－トリイソプロピルシリルオキシアニリン（７．３０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７３．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７３．０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢｒ_２（１１．０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、３．５５ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を１５℃で５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を亜硫酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ５０／１→１／１）で精製して、２，６－ジブロモ－４－トリイソプロピルシリルオキシ－アニリン（１０．８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、８４．４％収率、９０．８％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：Ｎ－（２，６－ジブロモ－４－トリイソプロピルシリルオキシ－フェニル）アセトアミド：２，６－ジブロモ－４－トリイソプロピルシリルオキシ－アニリン（１０．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＣＯＯＨ（５２ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（１０．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、層分離させた。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を５％Ｎａ_２ＣＯ_３（８０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ５０／１→１／１）で精製して、Ｎ－（２，６－ジブロモ－４－トリイソプロピルシリルオキシ－フェニル）アセトアミド（７．３２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、５７．６％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１２－１．０９（ｍ，１８Ｈ）。

ステップＤ：Ｎ－（２，６－ジブロモ－４－トリイソプロピルシリルオキシフェニル）チオアセトアミド：Ｎ－（２，６－ジブロモ－４－トリイソプロピルシリルオキシ－フェニル）アセトアミド（７．２２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１１６ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（３．１４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に２時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １００／１→１／１）で精製して、Ｎ－（２，６－ジブロモ－４－トリイソプロピルシリルオキシフェニル）チオアセトアミド（５．４１ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、５４．１％収率、７４．７％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：４－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－オール：ＣｕＩ（９４．２ｍｇ、４９４μｍｏｌ）を、Ｎ－（２，６－ジブロモ－４－トリイソプロピルシリルオキシフェニル）チオアセトアミド（２．３８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１３４ｍｇ、７４１μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．８３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４８．０ｍＬ）中溶液に加えた。次いで反応混合物を、Ｎ_２下、８０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ５０／１→０／１）で精製して、４－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－オール（１．３３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、７１．７％収率、６５．０％純度）を褐色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。

ステップＦ：６－ベンジルオキシ－４－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール：４－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－オール（１．２８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．１７ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２６．０ｍＬ）中混合物に、ＢｎＢｒ（９８８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、６８５μＬ）を加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ２００／１→１０／１）で精製して、６－ベンジルオキシ－４－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール（１．１０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、５９．７％収率、９５．０％純度）を淡黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：ベンジル ４－［７－（６－ベンジルオキシ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：トルエン（１６ｍＬ）中の、ベンジル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８０５μｍｏｌ）、６－ベンジルオキシ－４－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール（３２３ｍｇ、９６７μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７５．２ｍｇ、１６１μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７８７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７３．８ｍｇ、８０．６μｍｏｌ）をＮ_２下、８５℃で１６時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １０／１→０／１）で精製して、ベンジル ４－［７－（６－ベンジルオキシ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、４０８μｍｏｌ、５０．７％収率、９０．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７５０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：２－メチル－４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－オール：ベンジル ４－［７－（６－ベンジルオキシ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２１３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５３３μＬ）続けて、Ｎ_２下でＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（８０ｍｇ、５３３μｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で８時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２－メチル－４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－オール（１１０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、５９．２％収率、６８．７％純度、２ＨＣｌ）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：１－［４－［７－（６－ヒドロキシ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：２－メチル－４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－オール（１１０ｍｇ、１８４μｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１４３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１９３μＬ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１８．５ｍｇ、１４７μｍｏｌ）を－５０℃で滴加した。混合物を－４０℃～－２０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）により混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×６ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１→１０／１）、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２１％～５１％、１２分）により精製して、１－［４－［７－（６－ヒドロキシ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３２．４ｍｇ、５５．４μｍｏｌ、３０．２％収率、９９．１％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６７
１－（４－（７－（５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：２－ブロモ－４－メトキシアニリン：－１０℃で、４－メトキシアニリン（１００ｇ、８１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３Ｌ）中の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１５２ｇ、８５３ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）で精製して、２－ブロモ－４－メトキシアニリン（３０．５８ｇ、１８．６％収率）を赤色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．７０（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：１－（２－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシフェニル）－２－クロロプロパン－１－オン：２－ブロモ－４－メトキシアニリン（１５．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の０℃の１，１－ジクロルエタン（２２０ｍＬ）中溶液に、三塩化ホウ素（１．００Ｍ、８９．１ｍＬ）、２－クロロプロパンニトリル（９．９７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）および四塩化チタン（１６．９ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２４時間加熱した。混合物を氷塩酸（２０％、３００ｍＬ）中に０℃で注ぎ込み、濃縮し、残留物を０．５時間還流した。この混合物を０℃で水酸化ナトリウム（飽和水容液、１２０ｍＬ）で、ｐＨが４になるまで塩基化し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝５０／１／１）で精製して、１－（２－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシフェニル）－２－クロロプロパン－１－オン（１８．７ｇ、８６．３％収率）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＣ：７－ブロモ－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール：１－（２－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシ－フェニル）－２－クロロ－プロパン－１－オン（１８．７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（２．６７ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却し、塩酸（水溶液、０．１０Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機成分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１）で精製して、７－ブロモ－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール（７．０１ｇ、４５．６％収率）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２７５ｍｇ、５９４μｍｏｌ）および７－ブロモ－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール（１３０ｍｇ、５４０μｍｏｌ）の２－メチル－２－ブタノール（１５．０ｍＬ）中混合物に、^ｔＢｕＯＮａ（１０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－^ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル－ｔ－ブチル エーテル付加物（４４．１ｍｇ、５４．０μｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール １０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３１ｍｇ、３６．８％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：４－［３－［［７－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３１ｍｇ、２１１μｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を滴加し、反応物を１５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をさらなる精製を行わないで次のステップに使用した。（１２６ｍｇの粗生成物）。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：１－（４－（７－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：４－［３－［［７－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン（７４ｍｇ、１１６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）の－６０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４５．１ｍｇ、３４９μｍｏｌ、６０．８μＬ）を加え、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物をクエン酸（水溶液、１．００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、１－（４－（７－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３１ｍｇ、３９．２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：１－（４－（７－（５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：１－［４－［７－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２６ｍｇ、４５．２μｍｏｌ）の－７８℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（５６．６ｍｇ、２２６μｍｏｌ、２１．８μＬ）を加えた。反応物を０℃まで温め１２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液、３ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出して、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１－（４－（７－（５－ヒドロキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（８．１６ｍｇ、２９．１％収率、９０．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６８
１－（３－（ヒドロキシメチル）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（３．２４ｇ、８０．９ｍｍｏｌ、６０．０％純度）を加えた。３０分撹拌後、ＴＢＤＰＳＣｌ（６．６７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、６．２３ｍＬ）を１度に加えた。混合物を１０℃に温め、Ｎ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。０℃で水を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１／２）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６．３４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、７４．８％収率、８６．８％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７．２５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３．８９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．２７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、５．７７ｍＬ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２雰囲気下、５５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→３／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、４４．７％収率、９３．５％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、３－モルホリノプロパン－１－オール（８１５ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（９４．６ｍｇ、４２２μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３５０ｍｇ、５６２μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（６７４ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を、脱気と、Ｎ_２でのパージとを３回繰り返し、次いで混合物を１１０℃に加熱し、Ｎ_２雰囲気下で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０／１→２０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、６０．０％収率、９２．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８２１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１０％、１．５ｇ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９８８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、６６．１％収率、８９．５％純度）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（７８３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（１６９ｍｇ、２００μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８１５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物を、脱気と、Ｎ_２でのパージを３回繰り返し、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０／１→３０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１８．８％収率、７２．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９６３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、５０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、６８．１％収率、６２．０％純度）を暗黄色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８７３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：４－［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、ピリジンフッ化水素（１２３ｍｇ、７４４μｍｏｌ、１１２μＬ、６０．０％純度）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；Ｈ_２Ｏ中のＭｅＣＮ；０～３０％、流速；４０ｍＬ／分）で精製した。目的の画分を減圧下濃縮して、４－［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（８４ｍｇ、１０４μｍｏｌ、６９．６％収率、９４．１％純度、２ＴＦＡ）を黄色半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：１－［３－（ヒドロキシメチル）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（８４．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ、２ＴＦＡ）、ＤＩＥＡ（３６．９ｍｇ、２８５μｍｏｌ、４９．８μＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、－４０℃で、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（８．６３ｍｇ、６８．４４μｍｏｌ）を滴加し、次いでＮ_２雰囲気下、－４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥乾固して、１－［３－（ヒドロキシメチル）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（９．７５ｍｇ、１４．５μｍｏｌ、１２．７％収率、９４．４％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６９
１－［３－（ヒドロキシメチル）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４９５ｍｇ、６９４μｍｏｌ）、［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１６５μＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物に、ＢＩＮＡＰ（８６．５ｍｇ、１３９μｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（６３．６ｍｇ、６９．５μｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気でバブリングし、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１→１：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２０７ｍｇ、２６２μｍｏｌ、３７．７％収率）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６２－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，１１Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２６－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０２－０．８９（ｍ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：－４０℃でＮＨ_３をメタノール（３０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、６７０μｍｏｌ）の上記混合物中溶液に、無水１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３９４ｍｇ、４２７μｍｏｌ、６３．８％収率）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，６Ｈ），４．４３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２７－２．８９（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１６ｇ、２２８μｍｏｌ）、３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（１４３ｍｇ、４５７μｍｏｌ）、［２－（２－アミノエチル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１６．９ｍｇ、２２．８μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（４３．９ｍｇ、４５７μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下、７０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、エーテルアセテート（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、１５７μｍｏｌ、６８．９％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９３３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：－７８℃でＮＨ_３をメタノール（１０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１０ｇ、１０７μｍｏｌ）および無水１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）を加え、混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１０℃で１時間撹拌した。スラリーをセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０９ｇ、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：４－［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０４ｇ、粗製）およびピリジンフッ化水素（１１８ｍｇ、７１２μｍｏｌ、１０６μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を０℃で１時間撹拌し、１０℃で１２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３．００ｍＬ）の添加により混合物のｐＨを７超に調節し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で精製して、４－［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（０．０４ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：１－［３－（ヒドロキシメチル）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（０．０２ｇ、粗製）およびＴＥＡ（４０．１ｍｇ、３９６μｍｏｌ、５５．１７μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（９９９μｇ、７．９３μｍｏｌ）を－４０℃で加え、次いで混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ジクロロメタン／メタノール＝５／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、３分）により精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して、１－［３－（ヒドロキシメチル）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１．０８ｍｇ、１．７３μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７０
２－（１－アクリロイル－４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（４．２４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５．４９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、７．４２ｍＬ）を加えた。５５℃で１２時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（８．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、９３．８％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル ４－（７－ベンジル－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（８．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）エタノール（２．８４ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、３．１９ｍＬ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５３７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．９８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を、窒素下、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、０．１％）で精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（６．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、６７．９％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（６．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉのＨ_２下、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（２．９０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（２．５４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８５７ｍｇ、９３６μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７２８ｍｇ、１，５６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．０８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下、８５℃で５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、０．１％）で精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（３．５０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２ステップで７２．５％収率）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１，２－ジカルボキシレート（１．００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２１９ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を－６０℃で少しずつ加えた。２時間撹拌後、混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液（０．３ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、７７．８％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：２－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１１．１ｍｇ、２９．９μｍｏｌ）、１－（ｐ－トリルスルホニル）イミダゾール（７９．９ｍｇ、３５９μｍｏｌ）、ＮａＣＮ（０．１２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３７．８ｍｇ、３７４μｍｏｌ、５１．８μＬ）のＤＭＦ中混合物を、１５５℃で６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（１×５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７０％、２８分）により精製して、２－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、３７．１％収率）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：２－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６０ｍｇ、１０４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６７．１ｍｇ、５１９μｍｏｌ、９０．７μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１３．１ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を加えた。１０℃で４時間の撹拌後、混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）でクエンチし、次いで真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）で精製して、２－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４０．０ｍｇ、６３．３μｍｏｌ、６１．０％収率）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：２－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３０ｍｇ、４７．５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、－７８℃でＢＢｒ_３（３５．７ｍｇ、１４２μｍｏｌ、１３．７μＬ）を０．５時間かけて加えた。混合物を０℃まで温め、２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで－７８℃～０℃で飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１２分）でさらに精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、２－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８１０μｇ、１．４６μｍｏｌ、３．０７％収率、９７．５％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７１
１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：エチル ２－（３－オキソピペラジン－２－イル）アセテート：ジエチル（Ｅ）－ブタ－２－エンジオエート（３０．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ、２８．８ｍＬ）のｉ－ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、エタン－１，２－ジアミン（１１．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ、１２．２ｍＬ）を加えた。２５℃で１２時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製白色固体をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、エチル ２－（３－オキソピペラジン－２－イル）アセテート（２６．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、７９．６％収率、１００％純度）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ：エチル ２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－ピペラジン－２－イル］アセテート：エチル ２－（３－オキソピペラジン－２－イル）アセテート（２３．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）中の混合物に、４－メトキシベンズアルデヒド（１８．９ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１６．９ｍＬ）およびとＣＨ_３ＣＯＯＨ（１５．２ｇ、２５３ｍｍｏｌ、１４．５ｍＬ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を－１０℃に冷却した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（２３．９ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ加え、反応混合物を１５℃まで温め、さらに１１時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチし、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で再溶解し、次いで０．５ＭのＨＣｌ溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａ_２ＣＯ_３の固体でｐＨ７～８に調節し、次いでＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、エチル ２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－ピペラジン－２－イル］アセテート（２７．２ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、６９．０％収率、９８．５％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－２－イル］エタノール：エチル ２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－ピペラジン－２－イル］アセテート（２７．２ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１０．１ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ分けて加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を７０℃に加熱し、１１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濃縮した。生成物である２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－２－イル］エタノール（２０ｇ、粗製）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル［２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－２－イル］エトキシ］ジフェニルシラン：２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－２－イル］エタノール（２０ｇ、粗製）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１５．９ｇ、３９９ｍｍｏｌ、６０．０％純度）を０℃で少しずつ加えた、次いでＴＢＤＰＳＣｌ（６５．９ｇ、２３９ｍｍｏｌ、６１．６ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１５℃まで温め、さらに１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル ３／１→ジクロロメタン／メタノール １０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル［２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－２－イル］エトキシ］ジフェニルシラン（２９．５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、２ステップで３５％収率、９９．２％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル［２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－２－イル］エトキシ］ジフェニルシラン（１１．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（６．８３ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、９．３６ｍＬ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（９．８２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、１０．３ｍＬ）を加えた。１５℃で３時間撹拌後、反応物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル １／０→５／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、８２．９％収率、１００％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８４９μｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを３回実施した。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１８時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル １０／１→３：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．８０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、７９．５％収率、９８．２％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：２－［４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－２－イル］エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシラン：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル［２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－２－イル］エトキシ］ジフェニルシラン（６．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．３９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、５．９３ｍＬ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、混合物を５５℃に加熱し、Ｎ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル １／０→３／１）で精製して、２－［４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－２－イル］エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシラン（９．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、８６．０％収率、９７．０％純度）を黄色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７４６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：２－［［７－ベンジル－４－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン：２－（ジメチルアミノ）エタノール（２．３９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、２．６９ｍＬ）、２－［４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－２－イル］エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシラン（８．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３６１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．３４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８．７３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返した。混合物を１１０℃に加熱し、Ｎ_２雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０／１→１０／１）で精製して、２－［［７－ベンジル－４－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（６．５０ｇ、粗製）を黄色半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７９９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：２－［４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］エタノール：２－［４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］エタノール：２－［［７－ベンジル－４－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（６．５０ｇ、粗製）のＴＦＡ（８０ｍＬ）中溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に再溶解し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水相を集め、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で約ｐＨ８に塩基化した後、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］エタノール（３．００ｇ、粗製）を黄色半固体として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。

ステップＪ：２－［［７－ベンジル－４－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン：２－［４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］エタノール（３．０ｇ、粗製）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（１．３６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、６０．０％純度）を加えた。３０分撹拌後、ＴＢＤＰＳＣｌ（２．８１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ）を少しずつ加えた。混合物を２５℃に温め、Ｎ_２雰囲気下でさらに２時間撹拌した。０℃で水（３０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、２－［［７－ベンジル－４－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（６．００ｇ、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＫ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：２－［［７－ベンジル－４－［３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（６．０ｇ、粗製）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１８．５ｇ、８４．８ｍｍｏｌ、１９．５ｍＬ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返した。混合物を８０℃に加熱し、Ｎ_２雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０→１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．１０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、４ステップで３０．７％収率、８２．２％純度）を半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７７９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＬ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．１０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、８２．２％純度）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１０％、２ｇ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを３回実施した。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．２０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、８３．８％収率、８６．０％純度）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＭ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（１．０９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．１９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（３４１ｍｇ、４０３μｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ_２雰囲気下、６５℃で１０時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０→１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、６３．２％収率、８４．３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９２２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＮ：１－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、５４３μｍｏｌ）、２，６－ルチジン（７００ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、７５９μＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（７２４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、５８８μＬ）を加えた。Ｎ_２雰囲気下、４０℃で２時間撹拌後、反応混合物を－４０℃に冷却し、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１３７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加えた。反応混合物を２５℃に温め、Ｎ_２雰囲気下でさらに１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３０／１→１０／１）で直接精製して、１－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２５６ｍｇ、２２６μｍｏｌ、４１．６％収率、７７．２％純度）を半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８７５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＯ：１－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：１－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１３３ｍｇ、１５２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ_３（５７１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２２０μＬ）を－４０℃で滴加した。反応混合物を０℃に温め、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗製物をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗浄し、固体を集めた。固体を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（０．５ｍＬ）を使用して、０℃でｐＨ約８まで洗浄し、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－３９％、１０分）により直接精製して、１－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１６．７ｍｇ、２８．２μｍｏｌ、１８．５％収率、９９．９％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７２
１－（４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３．０４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．３４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、４．５１ｍＬ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回行った。混合物を５５℃に加熱し、Ｎ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル １／０→３／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、４３．９％収率、９４．０％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：２－（ジメチルアミノ）エタノール（１．０７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１６２ｍｇ、７２３μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６００ｍｇ、９６４μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．９２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返した。混合物を１１０℃に加熱し、Ｎ_２雰囲気下で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０→１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、５３．３％収率、８７．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７７９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１０％、１．５ｇ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で３６時間撹拌後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、６１．９％収率、７９．６％純度）を無色油として得て、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、３－ベンジルオキシ－１－ブロモナフタレン（８７５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．７５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（２７３ｍｇ、３２３μｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０→２０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、４９．７％収率、８２．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９２１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－［［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－４－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、３２６μｍｏｌ）および２，６－ルチジン（４１９ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、４５５μＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（４３４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３５３μＬ）を何度かに分けて０℃で加えた。混合物を１０℃に温め、Ｎ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０→５０／１）で直接精製して、２－［［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－４－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（２１０ｍｇ、２２９μｍｏｌ、７０．３％収率、８９．５％純度）を黄色半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８２１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：１－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：２－［［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－４－［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（２１０ｍｇ、２５６μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９．６ｍｇ、３８４μｍｏｌ、６７．０μＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、－４０℃で、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３３．９ｍｇ、２６９μｍｏｌ）を窒素雰囲気下、何度かに分けて加えた。同じ温度で３０分間の撹拌後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／０→５０／１）で直接精製して、１－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２２１ｍｇ、２１４μｍｏｌ、８３．６％収率、８４．７％純度）を黄色がかった半固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８７５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：１－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：１－［４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２２１ｍｇ、２５３μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＢＢｒ_３（９４９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、３６５μＬ）を－４０℃で加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（０．５ｍＬ）を用いて０℃でｐＨ約８まで洗浄し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％－４１％、１０分）により精製して、１－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２６．７ｍｇ、４４．０μｍｏｌ、１７．４％収率、９７．８％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７３
１－（４－（７－（３－ヒドロキシ－２－メチルナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

１－［４－［７－（２－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製する実施例１６５に従って、ステップＦで、（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートの代わりに（３－メトキシ－２－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートを使用して、１－（４－（７－（３－ヒドロキシ－２－メチルナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを調製し、目的の生成物である（１－（４－（７－（３－ヒドロキシ－２－メチルナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン）を黄色固体（１０．４ｍｇ、１３．１％収率、９８．１％純度）として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７４
（Ｒ）－１－（４－（２－（（５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート：（２Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＢＨ_３－Ｍｅ_２Ｓ（２Ｍ、１．２３ｍＬ）を１５℃で滴加した。反応物を５０℃で５分間加熱した。氷浴中で冷却後、混合物にメタノール（２０ｍＬ）を加えた。２５℃で反応混合物を減圧下濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、８４．９％収率）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝３．９７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（２１２ｍｇ、９２６μｍｏｌ）およびベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４６３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔＢｕＯＮａ（１３３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で１時間撹拌後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１２９μｍｏｌ、２８．１％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８１３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート：－４０℃でＮＨ_３をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ベンジル ４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２４６μｍｏｌ）の上記混合物（ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）中溶液に、無水Ｐｄ－Ｃ（１０％、１００ｍｇ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２４４μｍｏｌ、９９．４％収率、９６％純度）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２２１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８５ｍｇ、２．２１μｍｏｌ、３８５μＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２２．３ｍｇ、１７６μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、－４０℃で加えた。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１／０→１０／１）で精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２１７μｍｏｌ、９８．６％収率）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４３．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：１－［４－［２－［［（２Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）のジクロロメタン（２００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２１２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１３８μＬ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりｐＨ＝７に調節した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）により精製した。凍結乾燥により、１－［４－［２－［［（２Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３０ｍｇ、５３．６μｍｏｌ、２８．７％収率、９７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７５
（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシ－２－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１６５の手順に従って、ステップＦで、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、（３－メトキシ－２－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートを使用して、（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシ－２－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを合成し、１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－２－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１０．２ｍｇ、１７．３μｍｏｌ、２１．４％収率、１００％純度、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７６
２－［（２Ｓ）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ）－１－オキソ－３ａ，４，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサチアゾロ［３，４－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート：イミダゾール（１５．７ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ_２（８．２５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、５．０３ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を－７０℃で加えた。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、分離させ、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ）－１－オキソ－３ａ，４，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサチアゾロ［３，４－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（５．８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、９５．６％収率）を褐色固体として得た。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ）－１，１－ジオキソ－３ａ，４，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサチアゾロ［３，４－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ）－１－オキソ－３ａ，４，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサチアゾロ［３，４－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（７．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２２５ｍＬ）中溶液に、水（７５ｍＬ）中のＮａＩＯ_４（７．９５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）、続けて、ＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（１２９ｍｇ、５７２μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）｜で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ）－１，１－ジオキソ－３ａ，４，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサチアゾロ［３，４－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、８８．０％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝３．６，６．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ）－１，１－ジオキソ－３ａ，４，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサチアゾロ［３，４－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＫＣＮ（１．０４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、６８４．９４μＬ）を加えた。反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。加熱が完了したら、反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ、５０ｍＬ）によりクエンチし、１５℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ（４０％、１０ｍＬ）で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→０．１、続けて、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１→１０：１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、２７．２収率）を褐色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．０５－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）の反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、真空下で溶媒を除去し、２－［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７４０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、９９．０％収率、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝４．０４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）および２－［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１．１７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２．８６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、３．８５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１．６９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１００％収率）を褐色固体として得た。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：２－［（２Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１．６９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１０．３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、１０．８ｍＬ）の混合物を、５０℃に２時間加熱した。加熱が完了したら、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１→１：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４８．０％収率、９３％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：２－（ジメチルアミノ）エタノール（４１５ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、４６８μＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１４９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、６０％純度）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下のシールドチューブ中、７０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を活性炭で処理し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６０．１％収率）を褐色固体として得た。

ステップＨ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中にＮＨ_３を５分間バブリングした。この溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－ベンジル－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１６時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ（２） Ｃ１８ ２５０＊５０ １０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：％－％、３０分；６０％分）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｍｇ、３３１μｍｏｌ、２９．６％収率、８８．３％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、４０４μｍｏｌ）、（４－ブロモ－２－ナフチル）２，２－ジメチルプロパノエート（２４８ｍｇ、８０８μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３９５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、ＸＰＨＯＳ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ ３（３４．２０ｍｇ、４０．４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２下、７０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１→０：１で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２７２μｍｏｌ、６７．３％収率、９１．３％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＪ：［４－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２９８μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４２０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、２７３μＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮して、［４－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（２３８ｍｇ、２９８μｍｏｌ、９９．９％収率、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。

ステップＫ：［４－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート：［４－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（２３８ｍｇ、２９８μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３０８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、４１５μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（５６．３ｍｇ、４４６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を一滴の水によりクエンチした。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１→０．１、次いで、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１→３：１）で精製して、［４－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（３００ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＬ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル：［４－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（３００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水中のＮａＯＨ（２Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で８時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を０．５ｍＬのギ酸（水中２０％）によりｐＨ＝７に酸性化し、ＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。

残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－４９％、１０分）により精製して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１８．３ｍｇ、３０．２μｍｏｌ、２ステップで１０．１％収率、９６．７％純度、ギ酸塩）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７７
２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５４９μｍｏｌ）および［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（１２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（７９．１ｍｇ、８２３μｍｏｌ）を１８℃で加え、反応混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ギ酸）＝４２％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３３１μｍｏｌ、６０．４％収率、９９．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３３４μｍｏｌ）およびＴＦＡ（７６３ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ、４９５μＬ）の混合物を１８℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２５０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。

ステップＣ：２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２５０ｍｇ、３４４μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３５６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、４８０μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（６５．２ｍｇ、５１７μｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、３分）により精製して、２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９．９８ｍｇ、１７．０μｍｏｌ、４．９４％収率、９４．１％純度）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７８
２－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：７－ベンジル－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール：ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）およびＮａ（２２．０ｇ、９５７ｍｍｏｌ、２２．７ｍＬ）の懸濁液を３０分間撹拌した。この混合物に、エチル １－ベンジル－３－オキソピペリジン－４－カルボキシレート（５０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）および２－メチルイソチオ尿素（４７．９ｇ、３４４ｍｍｏｌ、０．５Ｈ_２ＳＯ_４）を１５℃で加えた。この反応混合物を１５℃で３０時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）（３００ｍＬ）でｐＨ＝６になるまで酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を２００ｍＬの水中に懸濁させ、高速で撹拌した。懸濁液を濾過し、白色固体を収集し、酢酸エチルで洗浄した。７－ベンジル－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（６８ｇ、１５１ｍｍｏｌ、７９．１％収率、６４．０％純度）を白色固体として得た。

ステップＢ：７－ベンジル－４－クロロ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：７－ベンジル－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（５０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１０００ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ_３（１６６ｇ、１．０８ｍｏｌ、１００ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１３時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（８００ｍＬ）によりｐＨ＝７に塩基化した。混合物を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １００：１→８０：１）で精製して、７－ベンジル－４－クロロ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２１．７ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、３８．７％収率、９５．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：７－ベンジル－４－クロロ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２．６ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）および２－ピペラジン－２－イルアセトニトリル（１．６８ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）のＤＭＳＯ（５２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５．４９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、７．４０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温め、８０℃で６時間撹拌した。この混合物に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１８．５ｇ、８５．０ｍｍｏｌ、１９．５ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１→０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．７４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、６１．９％収率、９５．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、２．６５ｍＬ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）中溶液に、１－クロロエチルカルボノクロリデート（１．８１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％－４８％、３０；５０％分）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、４９．５％収率、９０．０％純度）を桃色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、（４－ブロモ－２－ナフチル） ２，２－ジメチルプロパノエート（８３２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．７６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）中溶液に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン－メタンスルホネート（１５３ｍｇ、１８０μｍｏｌ）を加え、懸濁液の真空下での脱ガス、およびＮ_２によるパージを数回行った。この反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物に水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ３０：１→０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６３．７％収率、９８．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で、ｍ－ＣＰＢＡ（３２．２ｍｇ、１５８μｍｏｌ、８５．０％純度）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。０℃で飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（４ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、単離し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１→０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、７９．０％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、８６６μｍｏｌ）および［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１９９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１２５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配し、分離させた。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラムで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、４８１μｍｏｌ、５５．５％収率、９８．７％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：［４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２２９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１４８μＬ）を１５℃で加え、混合物を１５℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、［４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（１７０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。

ステップＩ：［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート：［４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（１７０ｍｇ、２０６μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（２１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２８７μＬ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３８．９ｍｇ、３０９μｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）によりクエンチし、次いで、真空下で濃縮した。残留物（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝０：１）で精製して、［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（１７０ｍｇ、１８２μｍｏｌ、８８．７％収率、７０．０％純度）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５２．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＪ：２－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（１７０ｍｇ、２６１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１．５ｍＬ）を加え、反応物を１５℃で６時間撹拌した。反応混合物をＨＣＯＯＨ（２０％、０．１ｍＬ）でｐＨ＝７に中和した。得られた混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％－３９％、１０分）で精製して、２－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６．８８ｍｇ、１１．６μｍｏｌ、４．４４％収率、９５．６％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７９
２－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（３７７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を７０℃に温め、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（３ｍＬ）によりクエンチし、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（５×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮して、［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（８２０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．６６－３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，１Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７７３μｍｏｌ）および［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（１７８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１１１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ギ酸）＝４２％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２４５μｍｏｌ、３１．７％収率、９５．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：［４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＴＦＡ（５８８ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、３８２μＬ）の混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、［４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。

ステップＤ：［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート：［４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、２４２μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（４７０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、６３３μＬ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３０．５ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を０℃で加え、この反応物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～０：１→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～１：１）で精製して、［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（６３０ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５２．６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ステップＥ：２－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（６３０ｍｇ、９６６μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、３ｍＬ）を１８℃で加え、混合物を１８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣＯＯＨ（２０％、０．５ｍＬ）でｐＨ＝７に中和した。得られた混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、３分）により精製して、２－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９．４ｍｇ、１５．８μｍｏｌ、１．６４％収率、９５．５％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８０
４－（３－（４－（ピペラジン－１－イル）－７－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イルオキシ）プロピル）モルホリン

ステップＡ：２－［［４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン：４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（６５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１１７．７１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２当量）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（５３１．５６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、５６４．２９μＬ、１．３当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を１５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０．０ｍＬ）でクエンチし、水（１００．０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×１００．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル １０：１）で精製した。２－［［４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（６８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、６９．４４％収率、９９．０％純度）を無色油として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：２－［［４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（４４４．３５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８６４．７１μｍｏｌ、１当量）、ＲｕＰｈｏｓ（８０．７０ｍｇ、１７２．９４μｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１８．７７ｍｇ、１２９．７１μｍｏｌ、０．１５当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（８４５。２１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２でのパージを３回繰り返し、混合物を窒素下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してトルエンを除去した。残留物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル３００ｍＬ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水３００ｍＬ（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ＝３０：１→２０：１）で精製した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、４４６．８７μｍｏｌ、５１．６８％収率、８６．８％純度）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：４－［３－［［４－ピペラジン－１－イル－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン：ｔｅｒｔ－ブチル－４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１１１．７２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２５４．７７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１６５．４３μＬ、２０当量）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。４－［３－［［４－ピペラジン－１－イル－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン（２００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－［４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：４－［３－［［４－ピペラジン－１－イル－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］プロピル］モルホリン（２００ｍｇ、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（６００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、８０８．６３μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１３ｍｇ、１０３．０８μｍｏｌ）を－５０℃で滴加した。混合物を－５０℃で３０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－３６％、１０分］で精製した。１－［４－［２－（３－モルホリノプロポキシ）－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１８．２６ｍｇ、２８．１２ｍｍｏｌ、２ステップで２３％収率、９９．６％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８１
１－（４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロパン－１－オール（１０７ｍｇ、６８１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（９８．１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、続けて、ベンジル ４－［２－メチルスルフィニル－７－［５－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３４０μｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１２分）により精製して、ベンジル ４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１４３μｍｏｌ、４２．０％収率）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０８－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．７６－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，８Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，６Ｈ），３．１２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１２（ｍ，３Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．０１－-０．０３（ｍ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）およびＢＯＣ_２Ｏ（５１．１ｍｇ、２３４．１μｍｏｌ、５３．８μＬ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、４０．８μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３５．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－（（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）プロピル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、４０．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－（（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）プロピル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３０ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－（４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－（（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）プロピル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２０ｍｇ、３９．６μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（３０．７ｍｇ、２３８μｍｏｌ、４１．４μＬ、６当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４．００ｍｇ、３１．７μｍｏｌ、０．８当量）を－５０℃で加えた。混合物を－４０℃～－２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１２分）により精製した。生成物である１－（４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（６．４８ｍｇ、１１．２μｍｏｌ、２ステップで２８．３％収率、９６．８％純度）を白色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８２
２－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、４０３μｍｏｌ）、（４－ブロモ－２－ナフチル）２，２－ジメチルプロパノエート（２４８ｍｇ、８０６μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物に、ＸＰＨＯＳ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ ３（３４．１ｍｇ、４０．２９μｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ_２下、７０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１→０：１で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、１１８μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６９８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：［４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、真空下で溶媒を除去し、［４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（４７ｍｇ、５６．９μｍｏｌ）を得た。

ステップＣ：［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート：［４－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（４７ｍｇ、５６．９μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５８．９ｍｇ、４５５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１０．８ｍｇ、８５．４μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を一滴の水の添加によりクエンチした。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：１）で精製して、［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（１３０ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：［４－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（２５０ｍｇ、３８４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、水中のＮａＯＨ（２Ｍ、１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１５℃で９時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を２滴のギ酸（水中２０％）の添加によりｐＨ＝７に酸性化して、水層をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－４７％、１０分）により精製して、２－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３．１ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８３
２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５４９μｍｏｌ）および［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１３０μＬ）のトルエン（６．００ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１０５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で０．２５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５０／１→１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）のＤＣＭ（３３０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５１５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。次いで、ＴＦＡ（３３４μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４００ｍｇ、粗製）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２７６ｍｇ、４５１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４６ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（５１．２ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）により精製して、２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３７．１ｍｇ、６６．３μｍｏｌ）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８４
１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

実施例１３６に従って、ステップＢで、２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エタノールの代わりに、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパン－１－オールを使用して、１－［４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オンを調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８５
１－（４－（２－（３－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：３－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロパン－１－オール：（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ＨＣｌ塩（０．２５０ｇ、２．５２２ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（５．０４ｍＬ）および３－ブロモ－１－プロパノール（０．２７４ｍＬ、３．０２６ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過し、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、粗製油をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、生成物を無色油として得た。

ステップＢ：１－（４－（２－（３－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＤで概要を述べた手順の代わりに、以下の手順を使用して合成した。バイアルに、３－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロパン－１－オール（０．１７１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、続けて、ジオキサン（０．４３５ｍＬ）を加えた。次いで、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２１３ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間にわたり１００℃に加熱した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して、濾過し、残留固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。次いで、濾液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、粗製油をカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、生成物を黄色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８６
ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（３－（モルホリノメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

ベンジル ４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（３－（モルホリノメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：実施例１２７に従って、ステップＤで概要を述べた手順の代わりに、以下の手順を使用して合成した。ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）および３－（４－モルホリノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（０．２６６ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．６１ｍＬ）中溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．５２３ｍＬ、１．０４５２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ水溶液）を加えた。混合物をアルゴンによる５分間のバブリングにより脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃に加熱し、７時間撹拌した。反応を周囲温度に冷却し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過した。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。次いで、濾液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（３０－５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、生成物を黄色発泡体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８７
（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＤで、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノールの代わりにＮ－メチル－Ｄ－プロリノールを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８８
（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＤで、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノールの代わりに、（３Ｓ）－（１－メチル－ピロリジン－３－イル）－メタノールを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８９
１－（４－（２－（（１－ベンジルピロリジン－３－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

１－（４－（２－（（１－ベンジルピロリジン－３－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＤで、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノールの代わりに（１－ベンジルピロリジン－３－イル）メタノールを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９０
１－（４－（２－（（１－シクロプロピルピロリジン－３－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

１－（４－（２－（（１－シクロプロピルピロリジン－３－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＤで、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノールの代わりに（１－シクロプロピル－３－ピロリジニル）メタノールを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９１
１－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ベンジル ２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３４９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と１ＭのＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層を２ＭのＮａ_２ＣＯ_３およびブライン（それぞれ２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、シリカゲル ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇカラムを用い、ヘキサン中２０％～５０％のＥｔＯＡｃを溶出液として使用するクロマトグラフ処理を行い、無色固体（０．４４０ｇ、５８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ベンジル ４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、３－モルホリノプロパン－１－オール（４００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、５当量）、炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、５当量）およびジオキサン（３ｍＬ）の４ｍＬのバイアル中混合物を、窒素でパージした。バイアルをキャッピングし、混合物を１１０℃で２０時間撹拌し、次いで１２０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、減圧下で留去した。生成物を、２～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用する、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇによるクロマトグラフィーで精製して、淡黄色非晶質固体（２７２ｍｇ、５６％）を得た。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２７２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（５０ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を水素でパージし、Ｈ_２雰囲気下（ゴムバルーン）で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下留去し、高真空下で２日間にわたり乾燥して、オフホワイトの発泡体（２０５ｍｇ、９６％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の脱気した無水トルエン（０．５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、窒素下、室温で、（＋／－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１００℃に１５分間加熱した。得られた暗色混合物を室温まで冷却し、固体のナトリウム－ｔ－ブトキシド（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、続けて、３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の脱気した無水トルエン（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。フラスコを密閉し、撹拌しながら１００℃に３０分加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。生成物を、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用する、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇによるクロマトグラフィーで精製し、無色固体（８７ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：１－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（８７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を１ＭのＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。反応混合物は、赤褐色になり、次いで、暗赤色になった。ＬＣＭＳは、ＢｏｃおよびＭＯＭの非選択的脱保護を示した。室温で３０分間撹拌後、０．２ｍＬの追加のＴＦＡを加え、反応混合物を室温でさらに３０分間放置した。得られた２相混合物を減圧下で留去し、水（５ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）＋ＮＥｔ_３（０．５ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離させた。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で留去した。残留物を、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用する、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇによるクロマトグラフィーで精製して、別の残留物を得、これを逆相（Ｃ１８、５～９５％ＭｅＣＮ－Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、ＴＦＡのビス塩と考えられる生成物（１．３５ｍｇ、１．３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９２
（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＤで、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノールの代わりに、３－ピペリジンメタノール，１－メチル－，（３Ｒ）－を使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９３
１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＤで、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノールの代わりに（４－メチル－２－モルホリニル）メタノールを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９４
１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＤで、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノールの代わりに４－メチル－３－（ヒドロキシメチル）モルホリンを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９５
（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

（Ｒ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＤで、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノールの代わりに（Ｒ）－（１－メチルピペリジン－２－イル）メタノールを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９６
（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

（Ｓ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＤで、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノールの代わりに（Ｓ）－（１－メチルピペリジン－２－イル）メタノールを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９７
（Ｓ）－１－（４－（２－（（１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

（Ｓ）－１－（４－（２－（（１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＤで、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノールの代わりに［（２Ｓ）－１－エチル－２－ピロリジニル］メタノールを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９８
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン

（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＦで、塩化アクリロイルの代わりにｔｒａｎｓ－クロトニルクロリドを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９９
（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン

（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＦの代わりに、下記の手順を使用して、この化合物を調製した。７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（７４．４ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２５２μｌ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物に、ＥＤＣ（５５．２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３８．９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を未希釈の粉末として加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、３５℃にさらに３時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％～１５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨ修飾剤）で精製した。不純物を含まない目的の生成物を含む全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（４－（７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン（１０５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、５７．７％収率）を得た。結果として、実施例１２７の残りの部分による生成物として、（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン（１４．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１５．２％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２００
（Ｓ）－１－（４－（２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

（Ｓ）－１－（４－（２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＣで、３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネートの代わりにナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネートを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０１
１－（（Ｒ）－２－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

１－（（Ｒ）－２－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＡで、ベンジル ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、（Ｒ）－ベンジル ２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ステップＣで、３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、ナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネートを使用して、さらにステップＦを実施せずに、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０２
１－（（Ｓ）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

１－（（Ｓ）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＡで、ベンジル ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル （Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０３
１－（（Ｓ）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

１－（（Ｓ）－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１２７に従って、ステップＡで、ベンジル ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル （Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用し、ステップＤのＮ－メチル－Ｌ－プロリノールの代わりに、Ｎ－メチル－Ｄ－プロリノールを使用してこの化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０４
１－（４－（２－（（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－（２－（（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピルピペリジン－４－アミン（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を、１２０℃に３６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去し、残留物を、ＤＣＭ中の６→１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（４３ｍｇ、４９％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：１－（４－（２－（（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：ベンジル ４－（２－（（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（２０ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、水素でパージし、Ｈ_２雰囲気下（ゴムバルーン）で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷塩浴で撹拌を加えながら冷却した。次に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ）を１度に加え、続けて、塩化アクリロイル（１０μＬ）を加えた。－５℃で１分後、反応物をＮＨ_４ＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で留去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）と５分間撹拌し、濾過し、ＤＣＭ中の６→２０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（２２ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－（４－（２－（（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：１－（４－（２－（（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）アミノ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨとＴＨＦ（１：１）の混合物（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ、３４当量）を全て１度に加え、得られた溶液を撹拌を加えながら５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離させた。合わせた有機成分をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、ＤＣＭ中の８～１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（１５ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０５
１－（４－（７－（６－ヒドロキシキノリン－８－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－（７－（６－（メトキシメトキシ）キノリン－８－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の脱気した無水トルエン（０．５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、窒素下、室温で、（＋／－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に１５分間加熱した。暗色混合物を室温まで冷却し、次に、固体のナトリウム－ｔ－ブトキシド（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで８－ブロモ－６－（メトキシメトキシ）キノリン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびベンジル ４－（２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の脱気した無水トルエン（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。フラスコを密閉し、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、ジクロロメタン中の４～１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによりクロマトグラフ処理し、黄色固体（２８ｍｇ、２２％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：１－（４－（７－（６－（メトキシメトキシ）キノリン－８－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：ベンジル ４－（７－（６－（メトキシメトキシ）キノリン－８－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を水素でパージし、Ｈ_２雰囲気下（ゴムバルーン）で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機成分を減圧下で留去した。得られた固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、撹拌を加えながら氷塩浴で冷却した。次いで、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、３当量）を１度に加え、続けて、塩化アクリロイル（１６μＬ、２当量）を加えた。－５℃で１分後、反応物をＮＨ_４ＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で留去した。混合物を綿プラグを通して濾過し、６～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理して別の残留物を得て、これを、逆相（Ｃ１８、５～９５％ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）で精製して、ビスギ酸塩と考えられる生成物（１２ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－（４－（７－（６－ヒドロキシキノリン－８－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：１－（４－（７－（６－（メトキシメトキシ）キノリン－８－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨとＴＨＦ（１：１）の混合物（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ、３５当量）を１度に加え、溶液を撹拌しながら５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と０．５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８）（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。合わせた有機成分をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。生成物を、ＤＣＭ中の７～１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇで精製して残留物を得て、これを逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５→９５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）で再精製して、トリスＴＦＡ塩の生成物（４．８７ｍｇ、３１％）を無色固体として得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０６
１－（４－（２－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパン－１－オール：３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパン－１－オール（１６６μＬ、１．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、３当量）、ＮａＩ（２５１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の４ｍＬのバイアル中混合物を、Ｎ_２でフラッシングした。バイアルをキャッピングし、室温で２日間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、エーテル（１５ｍｌ）で抽出した。エーテル溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ナシフラスコ中にデカントし、トリフルオロ酢酸（１２８μＬ、１当量）を加え、混合物を約５ｍＬまで濃縮した。上部のエーテルを含んだ層をデカントし、廃棄し、残った油状液体を真空下で一晩乾燥した。油状液体を水（０．５ｍＬ）で希釈し、次いでエーテル（１０ｍＬ）を撹拌しながら加え、続けて、５０％ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。層を分離させ、有機溶液をＫＯＨ上で乾燥し、窒素下で注意深く濃縮し、粗製３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパン－１－オールを無色油として得た。さらに精製することなく、次のステップで使用した。

ステップＢ：ベンジル ４－（２－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、粗製３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロパン－１－オール（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５当量）およびジオキサン（０．５ｍＬ）の１．７ｍＬのバイアル中混合物を、窒素でパージした。バイアルをキャッピングし、１２０℃で週末にかけて撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で留去し、残留物を、４～１０％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによりクロマトグラフ処理して生成物を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－（４－（２－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：ベンジル ４－（２－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１２ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、水素でパージし、Ｈ_２雰囲気下（ゴムバルーン）で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去した。得られた無色固体をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷塩浴で撹拌しながら冷却し、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、３当量）を１度に加え、続けて、塩化アクリロイル（１６μＬ、２当量）を加えた。－５℃で１分後、反応物をＮＨ_４ＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で留去した。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、綿プラグを通して濾過して、ＤＣＭ中の６～１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（３０ｍｇ、６９％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－（４－（２－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：１－（４－（２－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよびＴＨＦ（１：１）の混合物（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ、３６当量）を加え、溶液を撹拌を加えながら５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で留去した。残留物を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（２０．６２ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０７
（Ｒ）－１－（４－（２－（２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：（Ｒ）－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オール：Ｒ－３－フルオロピペリジン塩酸塩（２０９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタン－１－オール（１１７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、３当量）、ヨウ化ナトリウム（２２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の４ｍＬのバイアル中混合物を、Ｎ_２でフラッシングした。バイアルをキャッピングし、室温で２日間撹拌した。得られた懸濁液を水（２ｍＬ）で希釈し、エーテル（１５ｍｌ）で抽出した。エーテル溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ナシフラスコ中にデカントし、トリフルオロ酢酸（１１５μＬ、１当量）を加え、混合物を約５ｍＬまで濃縮した。上部のエーテルを含んだ層をデカントして、残った油状液体を真空下で一晩乾燥した。油状液体を水（０．５ｍＬ）で希釈し、エーテル（１０ｍＬ）を撹拌しながら加え、続けて、５０％ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。層を分離させ、有機溶液をＫＯＨ上で乾燥し、濾過し、窒素下で注意深く濃縮し、粗製アミノアルコール（１２０ｍｇ、５４％）を無色油として得た。

ステップＢ：ベンジル（Ｒ）－４－（２－（２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、粗製（Ｒ）－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オール（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（０．５ｍＬ）の１．７ｍＬのバイアル中混合物を、窒素でパージした。バイアルをキャッピングし、１１０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機成分を減圧下で留去した。残留物を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（３０ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：（Ｒ）－１－（４－（２－（２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：ベンジル（Ｒ）－４－（２－（２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、水素でパージし、Ｈ_２雰囲気下（ゴムバルーン）で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、撹拌を加えながら氷塩浴で冷却した。次に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、３当量）を１度に加え、続けて、塩化アクリロイル（７μＬ、２当量）を加えた。－１０℃で１分後、反応物をＮＨ_４ＯＨ（０．０３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で留去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＤＣＭ中の６～１０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（２２ｍｇ、８３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：（Ｒ）－１－（４－（２－（２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：（Ｒ）－１－（４－（２－（２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよびＴＨＦ（１：１）の混合物（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）を加え、溶液を撹拌を加えながら５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で留去した。残留物を、ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（１６．８６ｍｇ、８３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０８
１－（４－（２－（３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール：（３Ｒ、４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン塩酸塩（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパン－１－オール（１２６μＬ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（５７７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、３当量）、ヨウ化ナトリウム（２０９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の７ｍＬのバイアル中混合物を、Ｎ_２でフラッシングした。バイアルをキャッピングし、反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、エーテル（１５ｍｌ）で抽出した。エーテル溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ナシフラスコ中にデカントした。次に、トリフルオロ酢酸（１０７μＬ、１当量）を加え、混合物を留去し、減圧下で乾燥した。残留物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、エーテル（５ｍＬ）で洗浄した。水層に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）、続けて、１０ＭのＮａＯＨ（０．２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。有機層を分離させ、固体ＫＯＨ上で乾燥し、綿プラグを通して濾過して、Ｎ_２下で留去して、無色油（８０ｍｇ、３５％）を得て、これを粗製物として次の反応に使用した。

ステップＢ：ベンジル ４－（２－（３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、粗製２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オール（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５当量）およびジオキサン（０．５ｍＬ）の１．７ｍＬのバイアル中混合物を、窒素でパージした。バイアルをキャッピングし、１１０℃で週末にかけて撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。生成物を、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを溶出液として使用して、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによるクロマトグラ処理により精製し、無色固体（４６ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－（４－（２－（３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：ベンジル ４－（２－（３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１５ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を水素でパージし、Ｈ_２雰囲気下（ゴムバルーン）で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、撹拌を加えながら氷塩浴で冷却した。次に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ）を加え、続けて、塩化アクリロイル（７μＬ、２当量）を加えた。－１０℃で１分後、反応物をＮＨ_４ＯＨ（０．０３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で留去した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを溶出液として使用して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（２９ｍｇ、７１％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－（４－（２－（３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：１－（４－（２－（３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよびＴＨＦ（１：１）の混合物（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、溶液を撹拌を加えながら５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを溶出液として使用して、シリカ、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによりクロマトグラフ処理し、無色固体（１２．８７ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０９
１－（４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：４－ブロモ－５－メチル－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インドール：４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インドール（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、窒素下、撹拌しながら氷塩浴で冷却した。水素化ナトリウム（２３ｍｇ 油中６０％、０．５７ｍｇ、１．２当量）を加え、混合物を－５℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した（気体放出が停止した）。クロロトリイソプロピルシラン（０．１０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）を次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で留去した。残留物は、ヘキサンを溶出液として使用して、シリカゲルで精製し、生成物を得た。（１０７ｍｇ、６３％）。

ステップＢ：ベンジル ４－（７－（５－メチル－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および（＋／－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の脱気した無水トルエン（０．５ｍＬ）中の撹拌混合物を、窒素下、１００℃に１５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体のナトリウム－ｔ－ブトキシド（３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、続けて、４－ブロモ－５－メチル－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インドール（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびベンジル ４－（２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の脱気した無水トルエン（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応フラスコを密閉し、１００℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。生成物を、ジクロロメタン中の３～５％ＭｅＯＨを溶出液として使用して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによるクロマトグラフ処理により精製し、淡黄色固体（２８ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７８２．３［Ｍ］^＋。

ステップＣ：１－（４－（７－（５－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：ベンジル ４－（７－（５－メチル－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（３５ｍｇ、デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を水素でパージし、Ｈ_２雰囲気下（ゴムバルーン）で一晩撹拌した。反応混合物をジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、セライトをジオキサン（２×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去し、高真空下で乾燥した。Ｎ_２下で残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＴＨＦ（０．０７ｍＬ、２当量）中の１Ｍのテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドを撹拌しながら加え、溶液を０℃で１５分撹拌した。反応混合物をエーテル（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層を水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、窒素下で留去した。粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、撹拌を加えながら氷塩－ドライアイス浴（－２０℃）で冷却した。次に、トリエチルアミン（１０μＬ、２当量）を加え、続けて、塩化アクリロイル（２μＬ、０．７５当量）を加えた。－２０℃で１０分後、反応物をＮＨ_４ＯＨ（０．０３ｍＬ）でクエンチし、減圧下留去した。生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製し、無色固体（３．６９ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１０
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（８．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２２．９ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）および２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリルジヒドロクロリド（５．２１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（７５ｍＬ）中に加え、室温で２０分撹拌した。反応物に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをそのまま使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１０．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．６ｍｌ、４０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ベンジルカルボノクロリデート（５．７ｍｌ、４０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物に水を加え、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０～６０％ＥｔＯＡｃを溶出液として）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１２．９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：シールドチューブ中で、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．５０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．４２ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）に溶解し、粉砕炭酸セシウム（１．８５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）および［（２Ｓ）－１－エチル－２－ピロリジニル］メタノール（１．６４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、チューブをキャッピングし、９０℃に２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を加えた。混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機成分を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１２％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（８３１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（８３１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（２１１４μＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した。飽和重炭酸塩を加え、混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６６５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９６％収率）を得、これをそのまま使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５３．４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１５８２μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、バイアルをＡｒで脱気し、密閉し、次いで７０℃に２４時間加熱した。反応物に水および飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１２％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として）で精製し、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２０％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３１６μＬ、０．０３１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３１６μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（１６．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、次いで真空に続く、バルーン圧によりＨ_２雰囲気を導入し、２時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。次いで、濾液を濃縮し、目的の生成物を得て、これをそのまま使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１６．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．２μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３１６μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）に加え、０℃に冷却した。塩化アクリロイル（６３２μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）（新たに調製したＤＣＭ中０．１Ｍ溶液）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（０～５０％ＡＣＮ：水＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、目的の生成物（１８．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１１
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１２
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１３
１－（４－（７－（５－ヒドロキシ－２，３－ジメチルフェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：３－ブロモ－４，５－ジメチルフェノール：シールドチューブ中の、ＤＰＰＥ（０．４３１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）－ｅｔａ５－インデニル）イリジウム（Ｉ）（０．４４９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼン（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（６ｍＬ）に加え、１００℃に５０時間加熱した。反応物を濃縮し、アセトン（５ｍＬ）中に加え、ｏｘｚｏｎｅ（３．３２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えて、１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＳＯ_３で反応物をクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライン、水で洗浄し、濃縮した。残留物をＤＣＭでシリカプラグを通過させて溶出し、３－ブロモ－４，５－ジメチルフェノール（２３８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２２％収率）を得た。

ステップＢ：１－ブロモ－５－（メトキシメトキシ）－２，３－ジメチルベンゼン：２－ブロモ－３－フルオロフェノールの代わりに、３－ブロモ－４，５－ジメチルフェノールを使用して、中間体３の調製法に従って調製した。

ステップＣ：１－（４－（７－（５－ヒドロキシ－２，３－ジメチルフェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン ２，２，２－トリフルオロアセテート：実施例１のステップＣ～Ｆに従って、ステップＣで、ベンジル ４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、中間体２５を用い、１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに、１－ブロモ－５－（メトキシメトキシ）－２，３－ジメチルベンゼンを使用して調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１４
１－（４－（７－（５－ヒドロキシ－２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：３－ブロモ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノール：シールドチューブ中で、３－ブロモフェノール（５７５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，４－ジメチル－Ｎ－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１０１０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（６ｍＬ）に加えた。トリフル酸（２９５μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）ゆっくり加え、次いで反応物を８０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、３－ブロモ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノール（６５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。

ステップＢ：（２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）（トリフルオロメチル）スルファン：２－ブロモ－３－フルオロフェノールの代わりに、３－ブロモ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノールを使用して、中間体３の調製法に従って調製した。

ステップＣ：１－（４－（７－（５－ヒドロキシ－２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：実施例１のステップＣ～Ｆに従って、ステップＣで、ベンジル ４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、中間体２５を使用し、１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに、（２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）（トリフルオロメチル）スルファンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１５
（Ｒ）－１－（４－（２－（２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＺ－Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μ）を使用し、４０～６０％ＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ（８０：２０：１）を用いて４ｍＬ／分で溶出して、実施例１２３のＳＦＣキラル分割により標記化合物を得た。第１の溶出ピークを集め、目的の化合物を得て、立体化学を適宜割り当てた。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１６
（Ｓ）－１－（４－（２－（２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロポキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＺ－Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μ）を使用し、４０～６０％ＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ（８０：２０：１）を用いて４ｍＬ／分で溶出して、実施例１２３のＳＦＣキラル分割により標記化合物を得た。第２の溶出ピークを集め、目的の化合物を得て、立体化学を適宜割り当てた。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１７
１－（４－（２－（（１－ヒドロキシ－３－モルホリノプロパン－２－イル）オキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例８の方法に従い、ステップＢで、（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールの代わりに３－モルホリノプロパン－１，２－ジオールを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１８
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：密閉したバイアルに、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２７１２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴンでスパージし、（２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｒｈｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で２時間加熱した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物をあわせて濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ベンジル ４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．３ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．３ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（７０．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、次いで真空に続く、バルーン圧によりＨ_２雰囲気を導入した。次いで、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、混合物を１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。次いで濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをそのまま使用した。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１３３１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）に加え、０℃に冷却した。塩化アクリロイル（２６６１μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）（新たに調製したＤＣＭ中０．１Ｍ溶液）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物に水を加え、混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮して粗製物を得て、これをそのまま使用した。

ステップＤ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（９２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（９２μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物に飽和重炭酸塩を加え、混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをそのまま使用した。

ステップＥ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（４５．０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５０．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に加え、２時間撹拌した。飽和重炭酸塩を加え、混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをそのまま使用した。

ステップＦ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル ２，２，２－トリフルオロアセテート：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加え、ＨＣｌ（５９４μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を１時間撹拌した。反応物を濃縮し、物質を逆相クロマトグラフィー（０～５０％ＡＣＮ：水＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３８．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１９
１－（４－（２－（（１，４－ジメチルピペラジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１２７と同様にして、ステップＤで、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノールの代わりに（１，４－ジメチル－２－ピペラジニル）メタノールを使用して標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２０
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（４．００ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５．３ｍｌ、７．５９ｍｍｏｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１７．４ｍｌ、２２７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮して濃厚油とした。飽和重炭酸塩を加え、混合物をゆっくり加え、混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して目的の生成物（３．２４ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１００％収率）を得て、これをそのまま使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．２［Ｍ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：丸底フラスコに、炭酸セシウム（８．０１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ベンジル ４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および１－ブロモナフタレン（４．６ｍｌ、３２．８ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気後、１，４－ジオキサン（８２．０ｍｌ、８．２０ｍｍｏｌ）を、アルゴン流下でセプタムを通して添加した。アルゴンを混合物中に５分間バブリングし、次いで混合物を７０℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出して、有機成分を減圧下で濃縮した。黄色固体を最小限のＤＣＭに溶解し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５～６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、４４．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．２［Ｍ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：バイアル中で、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０８μｌ、０．２１７ｍｍｏｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（１４１ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－２－ヒドロキシメチルピロリジン（４７．６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、チューブをキャッピングし、９０℃に１２時間加熱した。反応物をＧＦ／Ｆ濾布を通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～６％ＭｅＯＨ）により精製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７０μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１９５μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。有機成分を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を濃縮し、さらに精製することなく使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．１６５２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３３０３μＬ、０．１６５２ｍｍｏｌ）中溶液に、ホルムアルデヒド（１２４．１μＬ、１．６５２ｍｍｏｌ）（３７％水溶液）を加え、続けて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７５．０ｍｇ、０．８２５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間、強く撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、これを次の反応にそのまま使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：２－（４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３０８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３０８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（７０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、次いで真空に続く、バルーン圧によりＨ_２雰囲気を導入した。次いで、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。次いで、濾液を濃縮して、２－（４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルを得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（６５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２６１μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、０℃で、塩化アクリロイル（２５２１μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）（新たに調製したＤＣＭ中の０．１Ｍ溶液）、続けて、トリエチルアミン（３５．１μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０～５０％ＣＡＮ：水＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、標記化合物を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２１
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２２０の方法のステップＣ～Ｇに従って、ステップＣで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２２
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２２０（ステップＣ～Ｇ）に従って、ステップＣで、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－２－ヒドロキシメチルピロリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピロリジン－１－カルボキシレートを使用して標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２３
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルピペラジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ～Ｆ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルピペラジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２２０（ステップＣ～Ｇ）に従って、ステップＣで、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－２－ヒドロキシメチルピロリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２４
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルピペラジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２２０（ステップＣ～Ｇ）に従って、ステップＣで、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを使用して標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２５
２－（１－アクリロイル－４－（７－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２－ブロモ－４－フルオロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２６
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２７
２－（１－アクリロイル－４－（７－（２－フルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－フルオロベンゼンを使用して標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２８
２－（１－アクリロイル－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼンを使用して標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２２９
２－（１－アクリロイル－４－（７－（２－クロロフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－クロロベンゼンを使用して標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３６．２［Ｍ］＋。

実施例２３０
２－（１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２３１
２－（１－アクリロイル－４－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：実施例２２０のステップＣに従って、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－２－ヒドロキシメチルピロリジンの代わりにプロパン－１，３－ジオールを使用して標記化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ４－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７７．６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、これをＤＣＭ（６５５μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を、０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（３６．５μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、続けて４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４．８０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２９．６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌し、この間、室温に温めた。反応混合物を飽和ブライン溶液（５ｍＬ）上に注ぎ込み、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応産物をそのまま使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＣ：２－（４－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル ４－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４９９μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１４９９μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（７９．８ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、次いで真空に続く、バルーン圧によりＨ_２雰囲気を導入した。次いで、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。次いで、濾液を濃縮して、無色固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＤ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（４－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の－７８℃のＤＣＭ（１３０９μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、塩化アクリロイル（２６１９μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）（新たに調製したＤＣＭ中の０．１Ｍ溶液）、続けて、トリエチルアミン（３６．５μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物を次の反応に使用した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＥ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（１－アクリロイル－４－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４３６μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中溶液に、塩酸（４．０Ｍ、１，４－ジオキサン）（３５９μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を３０分間撹拌し、この時点で、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＣＨＣｌ_３中の１０％ＩＰＡ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー［０～９５％ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ＋０．１ＴＦＡ］で精製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２３２
１－（４－（７－（３－クロロ－２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

実施例１のステップＣ～Ｆに従って、ステップＣで、ベンジル ４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、中間体２５を使用し、１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンの代わりに、１－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－５－（メトキシメトキシ）ベンゼンを使用して調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．２［Ｍ］＋。

実施例２３３
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例１４７に従って、ステップＦで、［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノールの代わりに（Ｓ）－（１－エチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用して、この化合物を調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３４
２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：（Ｒ）－１－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシメチルピペラジン（５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（５．８３ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の０℃の酢酸エチル（４６．２ｍＬ）および水（４６．２ｍＬ）中の撹拌２相溶液に、ベンジルクロロホルメート（４．９５ｍｌ、３４．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濃縮した。粗生成物を１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７．６２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、９４．１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。

ステップＢ：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．６９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（３２．２ｍＬ）中溶液に、未希釈のＭｓＣｌ（０．５６１ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ込み、酢酸エチルで希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ_３（飽和）、およびブラインで順次洗浄し、標記化合物（１．９ｇ、約１００％、次のステップで粗製物として使用）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。

ステップＣ：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２．１０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．４８０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４９．０ｍｌ）中溶液を、５５℃で１日加熱した。ＨＰＬＣにより反応を追跡した（１５分法）。混合物をＥｔＯＡｃ／ブライン間で分配し、有機層をブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．４０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、７９．５％）を得た。水層を塩基化し、シアニド廃水流で処分した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。

ステップＤ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（５．３２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に加え、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ、１８．５ｍｌ、７４．０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で反応物を１日撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物（４．３ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１．１８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３６ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１９．５ｍｌ）中溶液を、５０℃で１日加熱した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機成分を分離した。有機相をブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、標記化合物（１．６３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、７９．４％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ＰＴＦＥスクリューキャップを備えた２５０ｍＬの厚肉丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．６４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３１．１ｍＬ）中溶液を加え、混合物をアルゴンでスパージした。この混合物に、アルゴン下で、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（１．０８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．０４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇｅｎ３触媒（０．２６０ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で１日加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機成分をブライン（２×）で洗浄した。有機相をブラインをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して残留物を得て、これを、ＤＣＭ中０～２０％（ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．４２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、７５．３％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＧ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート ビス－トリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３８ｍｇ；０．０６３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６２７μｌ）およびＴＦＡ（２４２μＬ；３．１ｍｍｏｌ）中溶液を、室温で１日撹拌した。反応混合物を濃縮し、ビスＴＦＡ塩として次の反応で使用した（４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１００％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＨ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート ビストリフルオロ酢酸塩（４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１－ブロモナフタレン（３９．３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６１．９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６３３μｌ）中の懸濁液を、アルゴンで５分間スパージした。この混合物に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇｅｎ３（５．２９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液をさらに１分間アルゴンでスパージした。バイアルをキャッピングし、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２無勾配液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３１．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、７９．８％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＩ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の窒素でスパージしたメタノール（９８１μｌ）およびＴＨＦ（９８１μｌ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．４ｍｇ、０．００４９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＨ_２のバルーン圧雰囲気下で１日撹拌した。反応混合物をＰＴＦＥシリンジフィルター（２５ｍｍ）を通して濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物（２３．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、９５．８％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＪ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２３．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４７０μＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４１．１μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化アクリロイル（１２μｌ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと２ＮのＫ_２ＣＯ_３とブラインの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ_４ＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１９．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、７４．０％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２３５
２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＩからの、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２５ｍｇ、０．０５０２ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（１３．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４３．９μｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０２μｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ、０．０７５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物を５～９５％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出する分取Ｃ１８により精製した。目的の画分をＥＡ／２ＭのＫ_２ＣＯ_３の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、標記化合物（１９．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、６２．１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２３６
２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（Ｅ－４－（ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：実施例２３５に従って、（２Ｅ）－４－（１－ピペリジニル）－２－ブテン酸 ＨＣｌ塩を代わりに使用して、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（Ｅ－４－（ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルを調製し、標記化合物（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、９２．０％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２３７
２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル ２，２，２－トリフルオロアセテート

１－ブロモナフタレンの代わりに、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して実施例２３４に従って合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３８
２－（１－アクリロイル－４－（７－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：７－ブロモ－６－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－インダゾール：７－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（２００ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）中溶液を、撹拌しながら氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（４５．５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を何度かに分けて混合物に加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。次に、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．２０１ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌し、その間に室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で留去した。生成物を、２０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７－ブロモ－６－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－インダゾール（４６ｍｇ、１４％）を、異性体の７－ブロモ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（２１４ｍｇ、６６％）と一緒に得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４１．１［Ｍ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（７－（６－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－６－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－インダゾール（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で留去した。生成物を、２～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇによるクロマトグラフィーにより精製し、無色固体（５０ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７６６．４［Ｍ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（７－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：未希釈のベンジル ２－（シアノメチル）－４－（７－（６－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１３１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）に溶解し、黄褐色溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に注ぎ込み、有機成分を２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、水（２×３ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で注意深く洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去して、黄色がかった固体（８ｍｇ、９６％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（１－アクリロイル－４－（７－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（７－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０２５１７ｍｍｏｌ）、メタノール（１．５ｍｌ、０．０２５１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．８１５ｍｇ、０．０２５１７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の撹拌混合物を、脱気し、水素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物をセライト（２ｍＬ）を通して濾過後、セライトをＴＨＦ（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で約０．５ｍＬまで濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）溶解し、ＥｔＯＨ－Ｈ_２Ｏ－ＣＯ_２浴で撹拌を加えながら－３０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、５当量）を加え、続けて、塩化アクリロイル（０．００６１３４ｍｌ、０．０７５５０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を－３０℃で１分間撹拌した。反応物をＮＨ_４ＯＨ（０．０３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、１ＭのＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機層を水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で留去した。生成物を、１０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用して、シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇによるクロマトグラフィーにより精製し、無色固体（５．９６ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３９
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン 臭化水素酸塩を使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４０
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４１
ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

ステップＡ：バイアル中で、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（９８．９μｌ、０．１９８ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１６３ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、チューブをキャッピングし、９０℃に１２時間加熱した。反応物をＧＦ／Ｆ濾布を通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１２％ＭｅＯＨ）により精製した。

ステップＢ：実施例２１０のステップＦ～Ｇに従って、ステップＦで、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４２
２－（１－（ブタ－２－イノイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

０℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬのＲＢＦに、２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を強く撹拌し、同時に、２－ブチン酸（６．０８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１度に加えた。次に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（２６．９μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を撹拌混合物に加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＬｉＣｌ、ＮａＣｌ、および水で洗浄した（それぞれ１０ｍＬで洗浄）。乾燥し、濃縮して固体とし、逆相分取ＨＰＬＣ（５～９５％ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、標記化合物を得た。

実施例２４３
２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイルピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、２－［［４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（１．１３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４８４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．１１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４７５ｍｇ、５１９μｍｏｌ）をＮ_２下で加え、懸濁液に対し真空下での脱気およびＮ_２によるパージを数回行った。混合物を９０℃に温め、９０℃で７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ３０：１→４：１）で精製し、次いで、逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ：１００％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４３．３％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７１９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、８５．０％純度）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。０℃で飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１５ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、次いで単離し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝８０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７３０ｍｇ、９４４μｍｏｌ、７９．８％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４０８μｍｏｌ）および［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（９４．０ｍｇ、８１６μｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（５８．８ｍｇ、６１２μｍｏｌ）を１５℃で加え、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝５４％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１６ｍｇ、２６１μｍｏｌ、６４．０％収率、９５．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７８６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、２４２μｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（３１１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、３３８μＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（６４５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、５２４μＬ）を０℃で加え、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）によりクエンチし、次いで真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝４０％）で精製した。２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８５ｍｇ、１２３μｍｏｌ、５０．８％収率、９９．０％純度）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８５．０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９６．１ｍｇ、７４４μｍｏｌ、１３０μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２３．４ｍｇ、１８６μｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝４８％）で精製して、２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４５ｍｇ、５４．７μｍｏｌ、４４．２％収率、９０．０％純度）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４５－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，２Ｈ），－０．０４（ｓ，９Ｈ）。

ステップＦ：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４５ｍｇ、６０．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１３５μＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）でｐＨ＝８に塩基化した。得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０．５分）により精製して、２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８．２ｍｇ、１２．０μｍｏｌ、１９．８％収率、９６．２％純度、ＦＡ）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４４
２－［４－［７－（８－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（８－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、４４５μｍｏｌ）、８－ブロモイソキノリン（１８５ｍｇ、８９１μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４１．６ｍｇ、８９．１μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４３５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（４．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４０．８ｍｇ、４４．５μｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを数回実施した。混合物をＮ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝２０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（８－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２４０μｍｏｌ、５４．０％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－［４－［７－（８－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（８－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、３１７μｍｏｌ）およびＴＦＡ（７２４ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、４７０μＬ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［７－（８－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。

ステップＣ：２－［４－［７－（８－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［７－（８－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、３１６μｍｏｌ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（４０９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、５５１μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４７．９ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を加え、次いで混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物に水（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２０％、１０分）により精製して、２－［４－［７－（８－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２．５ｍｇ、１９．７μｍｏｌ、６．２３％収率、９４．５％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４５
２－［４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：（７－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート：７－メチルテトラリン－１－オン（２．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、６．５２ｍｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（５．２８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、３．０９ｍＬ）を－５℃で滴加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １／０→１００／１）で精製して、（７－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．５３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、３５．６％収率、８５．０％純度）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：（７－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：（７－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロ メタンスルホネート（１．４０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（２．１７ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２８ｍＬ）中混合物を、１０５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １／０→１００／１）で精製して、（７－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．１０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、７１．２％収率、９０．０％純度）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８７－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、２－ピペラジン－２－イルアセトニトリル（１０．１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１７．６ｇ、１３６ｍｍｏｌ、２３．７ｍＬ）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｂｏｃ_２Ｏ（１４．８ｇ、６８．０ｍｍｏｌ、１５．６ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（１×３００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）でトリチュレートした。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して灰色固体を得た。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／１→１／２）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して固体を得、次いで、上記固体と合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ、８５．６％収率、９３．７％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：４－［７－ベンジル－２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ、２．５当量）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３３１ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％純度、２．００当量）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加え、混合部を８０℃で４時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、エーテルアセテート（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８６ｇ、粗製）を黒色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：－７８℃でＮＨ_３をメタノール（７０．０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、粗製）およびＰｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１０％純度）を混合物に加えた。１５ｐｓｉのＨ_２下、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５．００ｍＬ）によりｐＨを７超に調節し、水層をエーテルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、８４５μｍｏｌ、２ステップで２９．４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８５ｍｇ、３９２μｍｏｌ）、（７－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１５９ｍｇ、５４９μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３５．９ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３６．６ｍｇ、７８．５μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３２０ｍｇ、９８１μｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液をＮ２で脱気し、次いで、Ｎ_２下で９０℃に１２時間加熱した。加熱が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル）］で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２８３μｍｏｌ、７２．１％収率、９６．１％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１２．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：２－［４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２９４μｍｏｌ）のＴＦＡ（６７１ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、４３６μＬ）中溶液を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．３７ｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

ステップＨ：２－［４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１８９ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（９７６ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３８．１ｍｇ、３０２μｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（１ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０．５分）により精製して、２－［４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３．２ｍｇ、２１．３μｍｏｌ、２ステップで１４．２％収率、９８．４％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４６
２－［４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

実施例１４７の方法に従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－４－フルオロナフタレンを使用して合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４７
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（キノリン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例１４７の方法に従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに８－ブロモキノリンを使用して合成した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４８
（Ｓ）－１－（４－（７－（５－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：２－（２－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）プロパン－２－オール：１－（２－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）エタノン（１０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にＭｅＭｇＢｒ（エーテル中）（３Ｍ、４６．０８ｍＬ）を－５０℃で加えた。混合物を０℃まで温め、３時間撹拌した。－５０℃で、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１５℃まで温め、次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（１×５００ｍＬ）、ブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－（２－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）プロパン－２－オール（１０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、７９．２％収率、８５％純度）を無色油として得た。

ステップＢ：２－ブロモ－４－フルオロ－１－イソプロピルベンゼン：２－（２－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）プロパン－２－オール（９ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（８．９８ｇ、７７．２ｍｍｏｌ、１２．３ｍＬ）およびＴＦＡ（６５．１ｇ、５７１ｍｍｏｌ、４２．３ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで５０℃に１時間、加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加により水層のｐＨをｐＨ＝７に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １／０→１００／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮した。２－ブロモ－４－フルオロ－１－イソプロピルベンゼン（７ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、８３．５％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップＣ：２－ブロモ－６－フルオロ－３－イソプロピルベンズアルデヒド：２－ブロモ－４－フルオロ－１－イソプロピルベンゼン（７ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＬＤＡ（トルエン中２Ｍ、２４．２ｍＬ）を窒素雰囲気下、－７０℃で加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（７．０７ｇ、９６．７ｍｍｏｌ、７．４４ｍＬ）を加えた。混合物を－７０℃で２時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０→１０／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、２－ブロモ－６－フルオロ－３－イソプロピルベンズアルデヒド（２．４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、３０．４％収率）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップＤ：４－ブロモ－５－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－３－イソプロピルベンズアルデヒド（２．４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）にＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（１５．４ｇ、３０２ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、９８％純度）を加え、混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→５／１）で精製して、４－ブロモ－５－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール（６５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２７．８％収率）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップＥ：４－ブロモ－５－イソプロピル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４５７ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、４９７μＬ、２当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５１．７ｍｇ、２７１μｍｏｌ）および４－ブロモ－５－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール（６５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→５／１）で精製し、逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］でさらに精製して、４－ブロモ－５－イソプロピル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（１７０ｍｇ、４９４μｍｏｌ、１８．２％収率、９４％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５－イソプロピル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：４－ブロモ－５－イソプロピル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（１３６ｍｇ、４２０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、３２３μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１５．１ｍｇ、３２．４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（２５．１ｍｇ、３２．４μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（７７．７ｍｇ、８０９μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を、脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１→１０／１）で精製し、目的の画分を集め、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５－イソプロピル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、９６．５μｍｏｌ、２９．８％収率、９３％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：７－（５－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５－イソプロピル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、５９．３μｍｏｌ）のジクロロメタン（１００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０１ｍｇ、８８９μｍｏｌ、６５．８μＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、７－（５－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、５８．４μｍｏｌ、９８．６％収率、２ＴＦＡ）を褐色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：１－［４－［７－（５－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：７－（５－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、５８．４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７５．５ｍｇ、５８４μｍｏｌ、１０２μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（７．３７ｍｇ、５８．４μｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、－４０℃で加えた。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％－３８％、１０分）で精製して、１－［４－［７－（５－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（４．５ｍｇ、７．９３μｍｏｌ、１３．６％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４９
１－［４－［７－（２－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（５６２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１０８ｍｇ、２３１μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０６ｍｇ、１１６μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（３３３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により水層のｐＨを７に調節し、水層をエーテルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、２７４μｍｏｌ、１１．８％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、３３０μｍｏｌ）およびＴＦＡ（５６４ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、３６６μＬ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）中混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－［４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（０．２０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（３９９ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、５４９μＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４９．８ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を－４０℃で加え、次いで、－４０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（０．１０ｍＬ）で混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により、水層のｐＨを７にし、水層をジクロロメタン／メタノール（１０／１）（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（１×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１－［４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１０ｇ、１７４μｍｏｌ、４４．１％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－［４－［７－（２－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：１－［４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１０ｇ、１７４μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ_３（２２３ｍｇ、８９２μｍｏｌ、８５．９μＬ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で０．５時間および０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）および水で希釈し、－７８℃～０℃で飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して水層のｐＨを７超に調節した。次に、水層をジクロロメタン（３×５．００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、３分）で精製し、さらに、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、１０分）で精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、１－［４－［７－（２－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１．５９ｍｇ、２．９１μｍｏｌ、１．６３％収率、１００％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５０

１－［４－［７－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：４－ブロモ－５－クロロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール：４－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、４３２．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８．２２ｍｇ、４３．２μｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（７２．７ｍｇ、８６４μｍｏｌ、７９．０μＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）洗浄し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、４－ブロモ－５－クロロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（２７０ｍｇ、８１０μｍｏｌ、９３．８％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル－４－［７－（５－クロロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２３ｍｇ、２８４．４μｍｏｌ）、４－ブロモ－５－クロロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（１３５ｍｇ、４２７μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６．０ｍｇ、２８．４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２０．０ｍｇ、４２．９μｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２７８ｍｇ、８５３μｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、脱気し、Ｎ_２でパージし、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で溶媒を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－４－［７－（５－クロロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０．０ｍｇ、１８８．４μｍｏｌ、６６．３％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：７－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５－クロロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、７４．９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．９５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去して、７－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４０．０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：１－［４－［７－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン：７－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４０．０ｍｇ、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（５０ｍｇ、３８７μｍｏｌ、６７．４μＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、アクリル酸無水物（９．０ｍｇ、７１．４μｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で滴加した。混合物を－７０℃で１５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－３７％、１０分）で精製し、凍結乾燥して、１－［４－［７－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１１．９ｍｇ、２０．８μｍｏｌ、２ステップで２７．３％収率、１００％ｅ．ｅ．）を黄色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５１
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：マイクロ波チューブ中で、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８１μｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸セシウム（２３６ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（３８９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、チューブをキャッピングし、９０℃に２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物を、室温に冷却し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％～１０％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含有する全画分を合わせ、濃縮して、ベンジル ４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、９９．７％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３６０７μＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５５６μＬ、７．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された。反応物を、減圧下で濃縮し、飽和重炭酸塩で処理した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、９２．２％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．１６６２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（９４．０５μＬ、２．４９３ｍｍｏｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド（１８６８μｌ、２４．９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸塩で処理して、混合物をＤＣＭ（２×）で抽出し、有機成分を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％～１０％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１１６１ｍｍｏｌ、６９．８８％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８１２μｌ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１８１２μｌ、０．１８１ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ_２で５分間パージした。この溶液に、パラジウム（９６．４ｍｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、すぐにキャッピングして、Ｎ_２でさらに５分間パージした。次いで、溶液をＨ_２雰囲気下で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより不純物のない目的の生成物であることが示された。混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライト通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、２－（４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、９４．９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の周囲温度のジクロロメタン（１７２０μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、塩化アクリロイル（１４μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）、続けて、ヒューニッヒ塩基（６０μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物を、減圧下で濃縮した。濃縮物を６０：４０のＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ混合物中に再懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％ＡＣＮを溶出液として使用して、Ｇｉｌｓｏｎ（分取ＨＰＬＣ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩を用いて塩基を遊離させて、有機成分をＤＣＭで抽出した。有機成分をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５２
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート

ステップＡ：（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中溶液に、ＨＣＬ（ジオキサン中４Ｍ、４９．６９ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。１５℃で３０分間撹拌後、混合物を真空下で濃縮した。（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１．３７ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１００％収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。

ステップＢ：［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メタノール：［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（７５０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、７２４μＬ）およびアセトン（４．３１ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、５．４６ｍＬ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１０％純度）を用いて、Ｈ_２（３０ｐｓｉ）下、１５℃で３時間水素添加した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メタノール（０．８２１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、７７．３％収率）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝３．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５４９μｍｏｌ）および［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メタノール（１５７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１５８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で０．５時間撹拌後、溶液温度を０℃に保持しながら、ＨＣｌ（１Ｍ）で反応混合物をｐＨ＝７に中和し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７４ｍｇ、２７８μｍｏｌ、５０．７％収率、１００％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７４ｍｇ、２７８μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。１５℃で０．５時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮した。２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１７８ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１７８ｍｇ、粗製、ＴＦＡ塩）およびＤＩＥＡ（３６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、４８５μＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中混合物に、０℃で、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２８．１ｍｇ、２２３μｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。０℃でＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］Ｂ％：２７％～５４％、１０分）により精製した。２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１．７ｍｇ、１８．３μｍｏｌ、２ステップで６．５８％収率、９７．９％純度、ＦＡ）を褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５３
２－（１－アクリロイル－４－（７－（７－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：（７－クロロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート：７－クロロテトラリン－１－オン（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（４．２９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、５．７９ｍｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中混合物に、Ｔｆ_２Ｏ（４．６９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ）を、Ｎ_２下、０℃で１度に加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１→５０／１）で精製した。（７－クロロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート（２．２５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、６３．４％収率、９７．６％純度）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップＢ：（７－クロロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：（７－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロ メタンスルホネート（１．５７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍＬ）中混合物に、ＤＤＱ（２．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＮ_２下で１度に加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、１０５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して１，４－ジオキサンを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１→５０／１）で精製した。（７－クロロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．２４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、７８．５％収率、９８．７％純度）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，３Ｈ）。

実施例２１０ステップＥ～Ｇと同様にして、ステップＥで１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、（７－クロロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートを使用し、またステップＧで塩化アクリロイルの代わりにプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５４
２－［４－［７－（５－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

実施例２１０ステップＥ～Ｇと同様にして、ステップＥで１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、１－ブロモ－５－フルオロナフタレンを使用し、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりにプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２５５
２－［４－［７－（７－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：（７－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート：７－メトキシテトラリン－１－オン（１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．２０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．９７ｍＬ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（２．４０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）を滴加し、次いで、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：０→１００：１）で精製して、（７－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、９２．３％収率、９５．０％純度）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップ２：（７－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：（７－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（２．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を、１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：０→５０：１）で精製して、（７－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．４１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、７５．１％収率、９０．０％純度）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

実施例２１０ステップＥ～Ｇと同様にして、ステップＥで１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに（７－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートを使用し、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりにプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５６
１－（２－（メトキシメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７１５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の溶液を、撹拌しながら氷浴で冷却し、固体のベンジル ２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、続けて、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた溶液を１時間かけて室温まで温め、次いで、水（１５ｍＬ）とＭＴＢＥ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で留去し、黄色固体（１．５４ｇ、９８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３２．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：粗製のベンジル ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（２１６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６１２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を、窒素でフラッシングした。バイアルをキャッピングし、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、有機層を水とブライン（それぞれ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。化合物を、４～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇで精製して、黄色固体（１９７ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（メトキシメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）およびパラジウム炭素（１０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の混合物を、脱気し、水素雰囲気（バルーン）下で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（２ｍＬ）を通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で留去し、減圧下および高真空下でトルエンと共に蒸発させて乾燥して、無色固体（１５０ｍｇ、９８％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（メトキシメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（メトキシメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド－［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３０８ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、１－ヨードナフタレン（０．０６８９ｍｌ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２６．３ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）（Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）の混合物を、窒素でパージし、フラスコをキャッピングして、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、有機層を水およびブライン（それぞれ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。化合物を、４～１０％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィー、ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇで精製して、無色固体、１３１ｍｇを得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：１－（２－（メトキシメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（メトキシメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２１５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中１Ｍのトリフルオロ酢酸に溶解し、得られた溶液を室温で１時間放置した。反応混合物を２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との間で分配し、有機層を減圧下留去した。固体残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら氷－ＥｔＯＨ－ＣＯ_２浴上で－３０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、続けて、塩化アクリロイル（０．０３５ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。－３０℃で１分後、反応混合物をＮＨ_４ＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、減圧下留去し、高真空下で乾燥した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、綿プラグを通して濾過し、５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２５％ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇ）により精製し、無色固体（１９．６ｍｇ、１６％）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５７
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：コニカルボトムバイアル中で、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３６１６μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴンで５分間スパージした。（Ｓ）－（１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｒｈｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．２ｍｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された。ＥｔＯＡｃを加えて、ブライン（２×）で洗浄した。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、０～２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。不純物を含まない目的の生成物を含む全画分を合わせ、濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、３７．０％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３４０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３４０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ_２で５分間パージした。この溶液に、パラジウム（３６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、すぐにキャッピングして、Ｎ_２でさらに５分間パージした。次いで、真空に続く、バルーン圧により導入したＨ_２下で溶液を撹拌した。次いで、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより目的の生成物であることが示された。混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライト通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３２０μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１０．７μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）、続けて、ヒューニッヒ塩基（４６．１μｌ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物を、減圧下で濃縮した。濃縮物を６０：４０のＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ混合物中に再懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％ＡＣＮで溶出するＧｉｌｓｏｎ（分取ＨＰＬＣ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩を用いて塩基を遊離させて、有機成分をＤＣＭで抽出した。有機成分をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１５．７ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ、２０．１％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５８
２－［４－［７－（１－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇと同様にして、ステップＥで１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、１－ブロモイソキノリンを使用し、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりにプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５９
２－［４－［７－（６－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：（６－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート：６－フルオロナフタレン－１－オール（０．１０ｇ、６１７μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１５μＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメチルスルホニル トリフルオロメタンスルホネート（１９１ｍｇ、６７８μｍｏｌ、１１２μＬ）を０℃で加えた。０℃で１時間の撹拌後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、（６－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（０．１７ｇ、５４３μｍｏｌ、８８．１％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ）。

実施例２１０ステップＥ～Ｇと同様にして、ステップＥで１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに（６－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネートを使用し、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりにプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６０
２－［４－［７－（４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

実施例２１０ステップＥ～Ｇと同様にして、ステップＥで１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモイソキノリンを使用し、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりに、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６１
２－［１－（２－メチルプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

実施例２１０ステップＥ～Ｇと同様にして、ステップＥで１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモナフタレンを使用し、またステップＧで塩化アクリロイルの代わりに、２－メチルプロパ－２－エノイルクロリドを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６２
２－［４－［７－（５－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

実施例２１０ステップＥ～Ｇと同様にして、ステップＥで１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５－ブロモイソキノリンを使用し、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりに、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６３
２－［１－［（Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

実施例２１０ステップＥ～Ｇと同様にして、ステップＥで１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、１－ブロモナフタレンを使用し、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりに（Ｅ）－ブタ－２－エノイルクロリドを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６４
２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇと同様にして、ステップＥで１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、５－ブロモイソキノリンを使用し、またステップＧで塩化アクリロイルの代わりにプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６５
２－（１－アクリロイル－４－（７－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６６
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例１４７のステップＦ～Ｊに従って、ステップＦで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（Ｓ）－（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）メタノールを使用して標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６７
２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２３４に従って、ステップＦで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用して、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６８
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２２０（ステップＣ～Ｇ）に従って、ステップＣで、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－２－ヒドロキシメチルピロリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピロリジン－１－カルボキシレートを使用して、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６９
２－（１－アクリロイル－４－（２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例１４７に従って、ステップＦで、（Ｓ）－（１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに２－ジメチルアミノ－２－メチル－１－プロパノールを使用して、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７０
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例１４７のステップＦ～Ｊに従って、ステップＦで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－２－ヒドロキシメチルモルホリンを使用して、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７１
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例１４７のステップＦ～Ｊに従って、ステップＦで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（Ｓ）－Ｎ－Ｂｏｃ－２－ヒドロキシメチルモルホリンを使用して、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７２
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例１４７のステップＦ～Ｊに従って、ステップＦで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートを使用して、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７３
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例１４７のステップＦ～Ｊに従って、ステップＦで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりにｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートを使用して、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７４
２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２３４のステップＧ～Ｊに従って、ステップＦで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用し、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７５
２－（１－アクリロイル－４－（７－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモナフタレンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７６
２－（１－アクリロイル－４－（７－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７７
２－（１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用し、ステップＦで、ＥｔＯＨ／ＴＨＦの代わりにＴＨＦを使用して標記化合物を合成した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７８
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（キノリン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０のステップＥ～Ｇと同様にして、ステップＥで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモイソキノリンを使用し、またステップＧで、塩化アクリロイルの代わりにプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して、標記化合物を調製した。

実施例２７９
２－（１－アクリロイル－４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０と同様にして、ステップＣで、［（２Ｓ）－１－エチル－２－ピロリジニル］メタノールの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルエタノールアミンを使用し、ステップＧで、塩化アクリロイルの代わりにプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して、標記化合物を調製した。

実施例２８０
２－（４－（２－（３－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－アクリロイルピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０と同様にして、ステップＣで、［（２Ｓ）－１－エチル－２－ピロリジニル］メタノールの代わりに３－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロパン－１－オールを使用し、またステップＧで、塩化アクリロイルの代わりにプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して、標記化合物を調製した。

実施例２８１
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０と同様にして、ステップＣで、［（２Ｓ）－１－エチル－２－ピロリジニル］メタノールの代わりに（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノールを使用し、ステップＧで、塩化アクリロイルの代わりにプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して、標記化合物を調製した。

実施例２８２
２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０と同様にして、ステップＥで、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモナフタレンを使用し、ステップＧで塩化アクリロイルの代わりに３－メチルブタ－２－エノイルクロリドを使用して、標記化合物を調製した。

実施例２８３
２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０と同様にして、ステップＣで、［（２Ｓ）－１－エチル－２－ピロリジニル］メタノールの代わりに［（２Ｒ）－１－エチル－２－ピロリジニル］メタノールを使用し、またステップＧで、塩化アクリロイルの代わりにプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して、標記化合物を調製した。

実施例２８４
２－（１－アクリロイル－４－（２－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例２１０と同様にして、ステップＣで、［（２Ｓ）－１－エチル－２－ピロリジニル］メタノールの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルエタノールアミンを使用し、ステップＧで、塩化アクリロイルの代わりにプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートを使用して、標記化合物を調製した。

実施例２８５

ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート

ステップ１：（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４９．６９ｍＬ、２０当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。１５℃にて３０分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。化合物である（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１．３７ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１００％収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。

ステップ２：［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メタノール。［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（７５０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、７２４μＬ、１当量）およびアセトン（４．３１ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、５．４６ｍＬ、１０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１０％純度、１当量）を触媒として用いて、Ｈ_２（３０ｐｓｉ）下、１５℃で３時間水素添加した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。化合物である［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メタノール（０．８２１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、７７．３％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝３．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５４９μｍｏｌ、１当量）および［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メタノール（１５７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１５８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。２０℃で０．５時間撹拌後、ＨＣｌ（１モル／Ｌ）で反応混合物を０℃でｐＨ＝７に中和し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７４ｍｇ、２７８μｍｏｌ、５０．７％収率、１００％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２６。

ステップＢ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７４ｍｇ、２７８μｍｏｌ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、２４３当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。１５℃で０．５時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。化合物である２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１７８ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２６。

ステップＣ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１７８ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、４８５μＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中混合物に、０℃で、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２８．１ｍｇ、２２３μｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。０℃でＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］Ｂ％：２７％～５４％、１０分）により精製した。標記化合物である２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１．７ｍｇ、１８．３μｍｏｌ、２ステップで６．５８％収率、９７．９％純度、ＦＡ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸－ｄ４）δ＝８．２８－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９２－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５－３．２１（ｍ，７Ｈ），３．２０－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２８６

２－（１－アクリロイル－４－（７－（７－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１：（７－クロロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート。７－クロロテトラリン－１－オン（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（４．２９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、５．７９ｍｌ、３当量）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中混合物に、Ｔｆ_２Ｏ（４．６９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ、１．５当量）を、Ｎ_２下、０℃で１度に加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１→５０／１）で精製した。化合物である（７－クロロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート（２．２５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、６３．４％収率、９７．６％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップ２：（７－クロロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート。（７－クロロメチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．５７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３５ｍＬ）中混合物に、ＤＤＱ（２．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２当量）をＮ_２下で１度に加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、１０５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して１，４－ジオキサンを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１→５０／１）で精製した。化合物である（７－クロロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．２４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、７８．５％収率、９８．７％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，３Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（７－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１当量）および（７－クロロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（２６４ｍｇ、８４８μｍｏｌ、２当量）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３８．８ｍｇ、４２．４μｍｏｌ、０．１当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３９．６ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（４１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３当量）をＮ_２下で加えた。混合物を１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５．０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１×２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（７－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３１６μｍｏｌ、７４．６％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３５－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１７－２．６５（ｍ，７Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，４Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［７－（７－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（７－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３１６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（５４１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、３５１μＬ、１５当量）をＮ_２下、０℃で一度に加えた。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。化合物である２－［４－［７－（７－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０４ｍｇ、３１６μｍｏｌ、９９．８％収率、ＴＦＡ）を、褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２。

ステップＣ：２－［４－［７－（７－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（７－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０４ｍｇ、３１６μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）およびＴＥＡ（１６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２２０μＬ、５当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３９．８ｍｇ、３１６μｍｏｌ、１当量）を０℃で１度に加えた。２５℃で１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで、水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５４％、１０分）により精製した。標記化合物である２－［４－［７－（７－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３６．０ｍｇ、５６．１μｍｏｌ、１７．８％収率、９８．７％純度、ＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９１－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．０８（ｍ，６Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｑｄ，Ｊ＝８．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，２Ｈ）。

実施例２８７

２－［４－［７－（５－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（５－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１．３０当量）および１－ブロモ－５－フルオロ－ナフタレン（７３．４ｍｇ、３２６μｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５．０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１９ｍｇ、９７９μｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２９．９ｍｇ、３２．６μｍｏｌ、０．１０当量）、およびＲｕＰｈｏｓ（２２．８ｍｇ、４８．９μｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してトルエンを除去した。残留物をＨ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュ［水（０．１００％ギ酸）／アセトニトリル］により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（５－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２１１μｍｏｌ、６４．５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１６。

ステップＢ：２－［４－［７－（５－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（５－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２１１μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１２８当量）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。化合物である２－［４－［７－（５－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１７。

ステップＣ：２－［４－［７－（５－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（５－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２７５μＬ）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４０．０ｍｇ、３１７のμｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。粗製混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～５３％、１０分）および凍結乾燥により精製した。標記化合物である２－［４－［７－（５－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４８．４ｍｇ、８２．６μｍｏｌ、２ステップで４０．０％収率、ＦＡ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５４－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９８（ｂｒ，４Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｂｒ，２Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ）。

実施例２８８

２－［４－［７－（７－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：（７－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート。７－メトキシテトラリン－１－オン（１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２．２０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．９７ｍＬ、３当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（２．４０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、１．５当量）を滴加し、次いで、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：０→１００：１）で精製して、（７－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、９２．３％収率、９５．０％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップ２：（７－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート。（７－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＤＱ（２．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を、１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：０→５０：１）で精製して、（７－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．４１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、７５．１％収率、９０．０％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（シアノメチル）－４－［７－（７－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１当量）、（７－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（２６０ｍｇ、８４８μｍｏｌ、２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３９．６ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３８．８ｍｇ、４２．４μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを数回実施した。混合物をＮ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝３４％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（７－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５１μｍｏｌ、３５．７％収率、９５．０％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［７－（７－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（７－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５９μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（３６３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、２３６μＬ、２０当量）の混合物を、１８℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［７－（７－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を褐色油として得た。

ステップＣ：２－［４－［７－（７－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（７－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２０ｍｇ、１５９μｍｏｌ、１当量、２ＴＦＡ）、ＤＩＥＡ（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２７６μＬ、１０当量）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２４．０ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、１８℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分）により精製して、標記化合物を２－［４－［７－（７－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１０．６ｍｇ、１７．８μｍｏｌ、２ステップで１１．２％収率、９７．６％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６７（ｍ，４Ｈ）。

実施例２８９

２－［４－［７－（１－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（１－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、４２４μｍｏｌ、１．００当量）、１－ブロモイソキノリン（１３２ｍｇ、６３６μｍｏｌ、１．５０当量）、およびＤＩＥＡ（１０９ｍｇ、８４８μｍｏｌ、１４８μＬ、２．００当量）のＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）中混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５．００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６．００ｍＬ）でｐＨ＞７に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄済し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（１－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、２３３μｍｏｌ、５４．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１７－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［７－（１－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（１－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、２５０．５３μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（４２８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２７８μＬ、１５．０当量）のジクロロメタン（０．４０ｍＬ）中混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［７－（１－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５３ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黒色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９９。

ステップＣ：２－［４－［７－（１－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（１－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５３ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）およびＴＥＡ（２５３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、３４８μＬ）のジクロロメタン（４．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３１．５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、１５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．００ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣカラム：（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％、ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～２４％（７分））および（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％、ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～２４％（７分））により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［４－［７－（１－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３１．２ｍｇ、５２．１μｍｏｌ、２ステップで２０．９％収率、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７９－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．０７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，３Ｈ）。

実施例２９０

２－［４－［７－（６－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：（６－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート。６－フルオロナフタレン－１－オール（０．１０ｇ、６１７μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１５μＬ、２．００当量）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（１９１ｍｇ、６７８μｍｏｌ、１１２μＬ、１．１０当量）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５．００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×５．００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（６－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（０．１７ｇ、５４３μｍｏｌ、８８．１％収率）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（６－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、４２４μｍｏｌ、１．００当量）、（６－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｇ、５０９μｍｏｌ、１．２０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３９．６ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３８．８ｍｇ、４２．４μｍｏｌ、０．１０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（４１５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）のトルエン（２．００ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５．００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５．００ｍＬ）でｐＨ＞７に調整し、次いで、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（６－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、３２２μｍｏｌ、７５．８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，３Ｈ），３．９５ （ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２３－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ） １．８９－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［７－（６－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（６－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、３２２μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（５５６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、３６１μＬ、１５．０当量）のジクロロメタン（０．４０ｍＬ）中混合物を、１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［７－（６－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０５ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黒色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１６。

ステップＣ：２－［４－［７－（６－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（６－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０５ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）およびＴＥＡ（３２８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、４５１μＬ）のジクロロメタン（４．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４０．９ｍｇ、３２４μｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、１５℃で１時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．００ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％、ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４４％、９分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［４－［７－（６－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８５．６ｍｇ、１３９μｍｏｌ、４２．８％収率、ＦＡ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸）δ＝８．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７４－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８１－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．０８－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，３Ｈ）。

実施例２９１

２－［４－［７－（４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、３１８μｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモイソキノリン（９９．３ｍｇ、４７７μｍｏｌ、１．５０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２９．７ｍｇ、６３．６μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２９．１ｍｇ、３１．８μｍｏｌ、０．１０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３１１ｍｇ、９５４μｍｏｌ、３．００当量）のトルエン（５．００ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を水（６．００ｍＬ）に希釈し、酢酸エチル（３×５．００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５．００ｍＬ）でｐＨ＞７に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１７ｇ、２７３μｍｏｌ、８５．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［７－（４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、２５１μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（４２８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２７８μＬ、１５．０当量）のジクロロメタン（０．３０ｍＬ）中混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［７－（４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５３ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黒色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９９。

ステップＣ：２－［４－［７－（４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５３ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）およびＥｔ_３Ｎ（２５４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３４９μＬ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３１．６ｍｇ、２５１μｍｏｌ）を－４０℃で加えた。１５℃で１時間撹拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０．１０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル＝１／１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％、ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～３６％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［４－［７－（４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２８．３ｇ、４３．４μｍｏｌ、２ステップで１７．３％収率、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸）δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．３６（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６６－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．０９（ｍ，７Ｈ），３．０７－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，３Ｈ）。

実施例２９２

２－［４－［７－（５－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（５－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。トルエン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１．００当量）、５－ブロモイソキノリン（１１５ｍｇ、５５１μｍｏｌ、１．３０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３９．６ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４１５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３８．８ｍｇ、４２．４μｍｏｌ、０．１０当量）を、脱気し、次いで、Ｎ_２下で９０℃まで１２時間加熱した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（５－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１７ｍｇ、３４４μｍｏｌ、８１．０％収率、９４．８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９９。

ステップＢ：２－［４－［７－（５－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（５－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１７ｍｇ、３６２μｍｏｌ、１．００当量）のＴＦＡ（６２０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、４０３μＬ、１５．０当量）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［７－（５－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２２２ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９９。

ステップＣ：２－［４－［７－（５－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（５－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２２２ｍｇ、３６２μｍｏｌ、ＴＦＡ）およびＴＥＡ（３６７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、５０４μＬ）のＤＣＭ（４．５０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４５．７ｍｇ、３６２μｍｏｌ）を０℃滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４％～２０％、８分）により精製し、凍結乾燥して、標記化合物である２－［４－［７－（５－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７３．０ｍｇ、１１７μｍｏｌ、２ステップで３２．２％収率、９５．６％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸）δ＝９．７１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，５Ｈ），３．０８－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，３Ｈ）。

実施例２９３

２－［１－［（Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９．４ｍｇ、２１．２μｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１４．８ｍｇ、３１．８μｍｏｌ、０．１５当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２０７ｍｇ、６３６μｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（３．０ｍＬ）中混合物に、１－ブロモナフタレン（６５．９ｍｇ、３１８μｍｏｌ、４４．２μＬ、１．５当量）を滴加した。反応混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃で４時間撹拌した。反応物を水（２０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～８０％ＭｅＣＮ）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１１６μｍｏｌ、５４．６％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９８。

ステップＢ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１３４μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、２０２当量）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で３０分間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。粗生成物である２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９８。

ステップＣ：２－［１－［（Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１０ｍｇ、１５２μｍｏｌ、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ、７７４μｍｏｌ、１３５μＬ）および（Ｅ）－ブタ－２－エノイルクロリド（３５．０ｍｇ、３３５μｍｏｌ、３２．１μＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチした。粗製混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）および凍結乾燥により精製した。標記化合物である２－［１－［（Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３．３ｍｇ、２３．４μｍｏｌ、９９．７％純度、ＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９１（ｂｒ，１Ｈ），４．６７－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，７Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ、１Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，５Ｈ）。

実施例２９４

２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。トルエン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１．００当量）、５－ブロモキノリン（１１５ｍｇ、５５１μｍｏｌ、１．３０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３９．６ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４１５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３８．８ｍｇ、４２．４μｍｏｌ、０．１０当量）を、脱気し、次いで、Ｎ_２下で９０℃まで１２時間加熱した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３１５μｍｏｌ、７４．４％収率、９４．４％純度）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９９。

ステップＢ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３３４μｍｏｌ、１．００当量）のＴＦＡ（５７１ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、３７１μＬ、１５．０当量）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０４ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９９。

ステップＣ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０４ｍｇ、３３３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）およびＴＥＡ（３３７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、４６３μＬ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４２．０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物は、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８／１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７％～３４％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４９．１ｍｇ、７９．５μｍｏｌ、２ステップで２３．９％収率、９６．９％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸）δ＝９．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７７－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，３Ｈ）。

実施例２９５

２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、０．１５ｇ、３１８μｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモキノリン（９９．３ｍｇ、４７７μｍｏｌ、１．５０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２９．７ｍｇ、６３．６μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２９．１ｍｇ、３１．８μｍｏｌ、０．１０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３１１ｍｇ、９５４μｍｏｌ、３．００当量）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５．００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、飽和重炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）でｐＨ＞７に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１７ｇ、２６９μｍｏｌ、８４．８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６５ｍｇ、２７６μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（４７１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、３０６μＬ、１５．０当量）のジクロロメタン（０．３０ｍＬ）中混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６８ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黒色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９９。

ステップＣ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６８ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）およびＥｔ_３Ｎ（２７７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３８２μＬ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３４．６ｍｇ、２７４．２２μｍｏｌ）を－４０℃で加えた。１５℃で１時間撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（０．１０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル＝１／１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２１％（７分））により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－キノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例２９５、２３．４ｍｇ、３９．６μｍｏｌ、２ステップで１３．４％収率、９３．６％純度、ＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５３。

ＳＦＣ条件：ＯＤ－３Ｓ＿３＿４０＿３ ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２中の４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、酢酸）δ＝８．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．２、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８５－４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５－４．１９（ｍ、３Ｈ）、４．１６－３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１－３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３９－３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．０７－２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４９－２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．１７（ｍ、３Ｈ）。

実施例２９６

２－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２６６μｍｏｌ、１．０当量）および２－（ジメチルアミノ）エタノール（４７．４ｍｇ、５３１μｍｏｌ、５３．３μＬ、２．０当量）のトルエン（１．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（５１．１ｍｇ、５３１μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を、逆相フラッシュカラム（Ｃ１８、水中の０．１％ＦＡ、０～４０％ＭｅＣＮ）により精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整し、次いで、真空下で濃縮した。残った液体をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２５４μｍｏｌ、９５．８％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９０。

ステップＢ：２－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２５４μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２９．０ｍｇ、２５４μｍｏｌ、１８．８μＬ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、２－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９０。

ステップＣ：２－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２５ｍｇ、２５５μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（１９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２６７μＬ、６．０当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３２．２ｍｇ、２５５μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製した。次いで、濃縮し、凍結乾燥した。生成物である２－［４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例２９６、３０．７ｍｇ、５１．８μｍｏｌ、２０．３％収率、９９．５％純度、ＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．４９（ｍ、１Ｈ），６．４７－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ）。

実施例２９７

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［３－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３５４μｍｏｌ、１．０当量）および３－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロパン－１－オール（中間体１８、１１１ｍｇ、７０８μｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（６８．１ｍｇ、７０８μｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）に加え、次いで、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、水中６０％のＭｅＣＮ）により精製し、得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、ＥＡ（２×１０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［３－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、５５．７％収率、９９．８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５８。

ステップＢ：２－［４－［２－［３－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［３－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、６３．５当量）を加えた。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、２－［４－［２－［３－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８３．０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５８。

ステップＣ：２－［４－［２－［３－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［３－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８３．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（８１．９ｍｇ、６３４μｍｏｌ、１１０μＬ、６．０当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１３．３ｍｇ、１０６μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（（機器：ＡＣＳＷＨ－ＧＸ－Ｇ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１２；最終Ｂ：４２；勾配時間（分）：１０．５；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／ｍｉｎ）：２）により精製し、得られた生成物を濃縮し、次いで、凍結乾燥した。生成物である２－［４－［２－［３－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例２９７、１７．６ｍｇ、２６．３μｍｏｌ、２ステップ収率で２４．９％収率、９８．１％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．５２（ｍ １Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．０４（ｍ，６Ｈ），３．０４－２．６１（ｍ，６Ｈ），２．２８－２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ）。

実施例２９８

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（７５４ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で少しずつ加えた。添加後、反応物を７０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（２．４ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去し、［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（１．０ｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，１Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１７７μｍｏｌ、１．０当量）および［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（６１．２ｍｇ、５３１μｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（１．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（３４．０ｍｇ、３５４μｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、水中５０％のＭｅＣＮ）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、６３．４μｍｏｌ、３５．８％収率、９７．６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１６。

ステップＣ：２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、６４．９μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００μＬ、１０４当量）を加えた。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮し、２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４８．０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１６。

ステップＤ：２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４８．０ｍｇ、６４．６μｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２５．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ、３３．７μＬ、３．０当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（８．１４ｍｇ、６４．６μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（（機器：ＡＣＳＷＨ－ＧＸ－Ｍ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；条件：水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：６０；最終Ｂ：８１；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：３；流速（ｍｌ／ｍｉｎ）：２５）により精製し、得られた生成物を濃縮し、次いで、凍結乾燥して、２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５．４８ｍｇ、９．２６μｍｏｌ、１４．４％収率、９６．３％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．４９（ｍ，７Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ）。

実施例２９９

２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．７０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（８５４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（７．４５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、２．５０当量）のトルエン（７４．０ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．１２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ、２．０当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（Ｃ１８、水中０．１％のＦＡ、０～９０％ＭｅＣＮ）により精製した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、３７．８％収率）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５９３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１２当量、８０％純度）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０．０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～９０％ＭｅＣＮ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、８３．６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６５。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３５４μｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（８１．６ｍｇ、７０８．４μｍｏｌ、２．０当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（６８．１ｍｇ、７０８μｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチした。粗製混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～８０％ＭｅＣＮ）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、２７５μｍｏｌ、７７．７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＤ：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、２７６μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、７３．４当量）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で１５分間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を真空下で除去した。粗生成物である２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２４０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１６。

ステップＥ：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２４０ｍｇ、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４０．０ｍｇ、３１７μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１７５μＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチした。粗製混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、３分）により精製した。化合物である２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例２９９、１０．２ｍｇ、１６．８μｍｏｌ、９４．３％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ）。

実施例３００

２－［４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３５４μｍｏｌ、１．０当量）および２－（ジエチルアミノ）エタノール（８３．０ｍｇ、７０８μｍｏｌ、９３．９μＬ、２．０当量）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（６８．１ｍｇ、７０８μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～４０％ＭｅＣＮ）により精製した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２９１μｍｏｌ、８２．３％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１８。

ステップＢ：２－（４－（２－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－（２－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２９１μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３３．２ｍｇ、２９１μｍｏｌ、２１．６μＬ、１．０当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に加え、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＞７に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去した。生成物である２－（４－（２－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１８。

ステップＣ：２－［４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１７４μＬ）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４４．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、２０℃でメタノール（１０．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチした。反応混合物に水（１０．０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～８３％、１０分）により精製した。生成物である２－［４－［２－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３００、４１．６ｍｇ、７２．７μｍｏｌ、１００％純度、２ステップで収率２５．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例３０１

２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，５，５－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート。（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－カルボン酸（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水ＴＨＦ（７．００ｍＬ）中溶液に、ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ、４９３μＬ、３．００当量）を２５℃で滴加した。反応物を５０℃で５分間加熱した。撹拌が完了したら、氷浴により冷却した後、混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル （５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、９５．９％）を無色油として得、これをさらに精製することなく次にステップに直接使用した。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（１８．１ｇ、１３９ｍｍｏｌ、２４．３ｍＬ、３当量）および２－ピペラジン－２－イルアセトニトリル（１０．２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、４９５μＬ、１．１０当量、２ＨＣｌ）を加えた。反応物を１００℃まで加熱し、Ｎ_２雰囲気下で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１８．８ｇ、粗製）を得、分離および精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１８．８ｇ、粗製）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１２．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ、１６．２ｍＬ）およびベンジルカルボノクロリデート（１１．９ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、９．９１ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１→３／１）で精製した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、２ステップで６８．０％収率、８５％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４０－７．３６（ｍ，５Ｈ），５．２１－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．５３（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１０２ｍＬ、２０当量）を加えた。２５℃で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を３００ｍＬの酢酸エチルおよび３００ｍＬの水に溶解し、高速で撹拌した。次いで、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液をｐＨ約９まで加えた。有機成分を水（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、７４．２％収率、８１％純度）を黄色油として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４３９。

ステップＥ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、１－ブロモナフタレン（２．８３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、１．３当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８．５７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．４５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＲｕＰｈｏｓ（９８２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→２／１）で精製した。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、４０．１％収率、７３％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６５。

ステップＦ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルファニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１当量）のメチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の窒素下、０℃での攪拌溶液に、未希釈のｍ－ＣＰＢＡ（１．１８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、８０％純度、１当量）を固形分として加えた。Ｎ_２雰囲気下、０℃で１時間撹拌した後、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１００ｍＬ）を０℃で加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０／１）により精製し、逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によりさらに精製した。目的の画分を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによってｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３９．９％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２２－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５４－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．１７（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ）。

ステップＧ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ、７４１μｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピロリジン１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（８．００ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１４２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を２０℃で０．２５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製して、ベンジル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３１８μｍｏｌ、４３．０％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７４６。

ステップＨ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，５－ジメチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２６８μｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（４．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ、５９．７当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。攪拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮し、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２５１μｍｏｌ、９３．５％収率、９５．０％純度、ＨＣｌ）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップＩ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，５，５－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２６４μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）およびホルムアルデヒド（１０７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９８．２μＬ、５．００当量、水中３７％）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）溶液中に、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（３１．７ｍｇ、５２８μｍｏｌ、３０．２μＬ、２．００当量）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（６６．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を１ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ）でクエンチし、水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，５，５－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９６．０ｍｇ、１３１μｍｏｌ、４９．６％収率、９０．０％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２３－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）。

ステップＪ：２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，５，５－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。－４０℃でＮＨ_３をＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中に３分間バブリングした。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，５，５－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１０ｇ、１５２μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３溶液およびＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。反応物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮して、２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，５，５－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６３．０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、６８．０％収率、８６．０％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２６。

ステップＫ：２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，５，５－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，５，５－トリメチル・ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７５．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（７２．２ｍｇ、７１３μｍｏｌ、９９．３μＬ、５．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１８．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９／１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、１２分）により精製し、凍結乾燥して、２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，５，５－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３０１、１４．７ｍｇ、２５．３μｍｏｌ、１７．８％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２５－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４５－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１９－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）。

実施例３０２

２－［４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－２－ピペリジル］アセトニトリル

挿入物：（７－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート。７－フルオロナフタレン－１－オール（２５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（５９８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、８０６μＬ、３当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（６５２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３８２μＬ、１．５当量）を－５℃で滴加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。その後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→１０／１）により精製した。（７－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（４５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、９９．２％収率）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．３９（ｍ，４Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８２ｍｇ、３８６μｍｏｌ、１当量）、（７－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（２２７ｍｇ、７７２μｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３５．３ｍｇ、３８．６μｍｏｌ、０．１当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３６．０ｍｇ、７７．２μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３７７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５８ｍｇ、２５７μｍｏｌ、６６．５％収率、１００％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９２－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２０－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．１５－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．６２ｍＬ、４０当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、混合物を真空下で濃縮した。２－［４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１６。

ステップＣ：２－［４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－２－ピペリジル］アセトニトリル。２－［４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３１５μＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１８．３ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を０℃で加えた。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝５０／１→１／１）により精製した。集めた液体を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、１０分）および（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）により精製した。２－［４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－２－ピペリジル］アセトニトリル（実施例３０２、４．２３ｍｇ、７．１９μｍｏｌ、２ステップで４．２９％収率、９６．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９３－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．０４（ｍ，６Ｈ），３．０３－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６９（ｍ，３Ｈ）。

実施例３０３

２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。２－（１－ピペリジル）エタノール（８９．０ｍｇ、６８９μｍｏｌ、９１．５μＬ、２．０当量）のトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（６６．２ｍｇ、６８９μｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。次いで、混合物をベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３４４μｍｏｌ、１．０当量）に加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１→ＥＡ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２９６μｍｏｌ、８６％収率、９５．７％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。－７８℃でＮＨ_３をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。次いで、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２７９μｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０．０％純度）を、上記液体にＮ_２雰囲気下で加えた。懸濁液に対してＨ_２による脱気とパージを３回繰り返した。混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。得られた生成物を、逆相フラッシュカラム（Ｃ１８、水中の０．１％ＦＡ、０～４０％ＭｅＣＮ）により精製して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０．０ｍｇ、１７６μｍｏｌ、６３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

ステップＣ：２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０．０ｍｇ、１７６μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１８４μＬ、６．０当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２２．２ｍｇ、１７６μｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（２０．０ｍｇ）でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、１２分）により精製して、２－［４－［７－（１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３０３、１１．２ｍｇ、１９．７μｍｏｌ、１１％収率、９９．５％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２４－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．７２（ｍ，６Ｈ），２．６８－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ）。

実施例３０４

２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メタノール。［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（０．７０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、６７３μＬ、１．００当量）、２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン（１．６６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＫ_２ＣＯ_３（４．７８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、５．００当量）のアセトニトリル（７０．０ｍＬ）中混合物を、８３℃で１２時間還流した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。有機層を真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝５０／１→１／１）により精製した。化合物である［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メタノール（１．４０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、７８．０％収率、１００％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル ４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８６１μｍｏｌ、１当量）および［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メタノール（４４７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２４８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で１度に加え、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝８に酸性化し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール１００／１→１０／１）により精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、ベンジル ４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、５８２μｍｏｌ、６８％収率、９４．１％純度）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７７６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２８－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．２９（ｍ，８Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１－３．８８（ｍ，７Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５７－２．６９（ｍ，１２Ｈ），２．６７－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．００－０．７９（ｍ，９Ｈ），０．１３－０．０１（ｍ，６Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。－７８℃でＮＨ_３をメタノール（６０．０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ベンジル ４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、２５８μｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（０．１０ｇ、１０．０％純度）を、混合物に加えた。１５ｐｓｉのＨ_２下、混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、真空下で濃縮して、２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．１５ｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４２。

ステップＣ：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．１５ｇ、粗製）およびＥｔ_３Ｎ（２３６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３２５μＬ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２９．５ｍｇ、２３４μｍｏｌ）を０℃で加えた。２０℃で１時間撹拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０．５０ｍＬ）でクエンチして、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル＝１／１０）により精製し、２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．１０ｇ、１３５μｍｏｌ、２ステップで５２．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６９６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２５－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。

ステップＤ：２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．０９ｇ、１２９μｍｏｌ、１当量）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．００Ｍ、１．２９ｍＬ、１０当量）のＴＨＦ（０．１０ｍＬ）中混合物を、１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］、カラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル＝１／３）、および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０＊２５ １０μｍ；移動相：［水（０．１０％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分およびカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３．９ｍｇ、４１．０μｍｏｌ、３１．７％収率、９９．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２５－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４４－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－２．７７（ｍ，９Ｈ），２．６２（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，３Ｈ）。

実施例３０５

３－（４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）イソニコチノニトリル

ステップＡ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［７－（４－シアノ－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、７９１μｍｏｌ、１．０当量）および３－ブロモピリジン－４－カルボニトリル（２８９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５１６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７２．４ｍｇ、７９．１μｍｏｌ、０．１当量）、およびＲｕＰｈｏｓ（７３．８ｍｇ、１５８μｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物をＮ_２下、１００℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１５ｍＬ）に加え、次いで、ＥＡ（２×１５．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１→石油エーテル／酢酸エチル／メタノール＝５／１／０．１）により精製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［７－（４－シアノ－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２６６μｍｏｌ、３４％収率、８０．９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０８。

ステップＢ：３－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピリジン－４－カルボニトリル。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［７－（４－シアノ－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、２２６μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（４９．４ｕｇ、４９．４μｍｏｌ、５．０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％純度）を加え、この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、水中３０％のＭｅＣＮ）により精製し、得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に調整し、次いで、溶媒がなくなるまで濃縮し、次いで、固形分をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に加え、２０℃で０．５時間撹拌し、固形分を濾過し、濾液を濃縮して、３－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチル・ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（３５．０ｍｇ、７３．９μｍｏｌ、３３％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４７４。

ステップＣ：３－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２ｙｌ］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピリジン－４－カルボニトリル。３－［４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（３５．０ｍｇ、７３．９μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２８．７ｍｇ、２２２μｍｏｌ、３８．６μＬ、３．０当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（９．３２ｍｇ、７３．９μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（（機器：ＡＣＳＷＨ－ＧＸ－Ｍ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；条件：水（０．０４％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：３２；最終Ｂ：５６；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：３；流速（ｍｌ／ｍｉｎ）：１００）により精製し、得られた生成物を濃縮し、次いで、凍結乾燥した。生成物である３－［４－［３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピリジン－４－カルボニトリル（実施例３０５、１３．０ｍｇ、２４．５μｍｏｌ、３３％収率、９９．３％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２３－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７６（ｍ，３Ｈ）。

実施例３０６

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール。１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１．５３ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物をＮ_２下、０℃で１時間撹拌後、反応混合物を７０℃まで加熱し、Ｎ_２下、７０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（４．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１→石油エーテル／酢酸エチル／メタノール＝３／１／０．１）により精製して、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、５６％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．２４－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．９８（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６４、８００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（３６７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（１５．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２６５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（３０ｍＬ）に加え、次いで、ＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１→石油エーテル／酢酸エチル／メタノール＝３／１／０．１）により精製し、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、９９７μｍｏｌ、７２％収率、９０．０％純度）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５０。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（１．０３ｍｍｏｌ、１５．０ｍＬ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％純度）を加え、この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２６０ｍｇ、４７８μｍｏｌ、４６％収率、９４．９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１６。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２６０ｍｇ、５０４μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（１９６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２６３μＬ、３．０当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（６３．６ｍｇ、５０４μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（（機器：ＡＣＳＷＨ－ＧＸ－Ｈ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；条件：水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：４２；最終Ｂ：７２；勾配時間（分）：１２；１００％Ｂ保持時間（分）：１．８；流速（ｍｌ／ｍｉｎ）：２５）により精製し、得られた生成物を濃縮し、次いで、凍結乾燥した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３０６、６５．６ｍｇ、１１５μｍｏｌ、２３％収率、９９．８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２７－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－２．７２（ｍ，１１Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，１Ｈ）。

実施例３０７

２－［４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、３００ｍｇ、６３６μｍｏｌ、１．００当量）、１－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ－ベンゼン（２６１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１７ｍｇ、１２７μｍｏｌ、０．２０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（８９．１ｍｇ、１９１μｍｏｌ、０．３０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（６２２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３．００当量）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物にＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）および酢酸エチルは（２５０ｍＬ）を加えた。分離した有機相をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３５３μｍｏｌ、５５．４％収率、１００％純度）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．００（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．５６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４２（ｍ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．６３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、８５．０当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、混合物を真空下で濃縮した。２－［４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２１０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９６。

ステップＣ：２－［４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１０２ｍｇ、粗製ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（２１６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２９１μＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１６．９ｍｇ、１３４μｍｏｌ）を０℃で加えた。２５℃で１時間撹拌後、反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１２分）により精製した。２－［４－［７－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３０７、７．４７ｍｇ、１３．６μｍｏｌ、２ステップで１７％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０７－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．５１（ｍ，３Ｈ），６．４５－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６２（ｍ，３Ｈ）。

実施例３０８

２－（１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（３－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、３００ｍｇ、６３６μｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼン（２６１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１７ｍｇ、１２７μｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（８９．１ｍｇ、１９１μｍｏｌ、０．３当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（６２２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物にＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（３－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、４３．６％収率、９７．１％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．９６（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６２－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．６４（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［７－（３－フルオロ２メトキシ・フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（３－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（６５１ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、４２３μＬ、２０当量）をＮ_２下、０℃で１度に加えた。２５℃で２時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。化合物である２－［４－［７－（３－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１７３ｍｇ、２８４μｍｏｌ、９９．４％収率、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９６。

ステップＣ：２－［４－［７－（３－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（３－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１７３ｍｇ、２８４μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３５．８ｍｇ、２８４μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１４４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１９８μＬ、５当量）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。２５℃で０．５時間撹拌後、０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３（１．５ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→ＭｅＯＨ／ＥＡ＝１／２）により精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１２分）により精製した。標記化合物である２－［４－［７－（３－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３０８、２８．２ｍｇ、５０．４μｍｏｌ、１７．８％収率、９８．１％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．９７（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７３－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６８（ｍ，３Ｈ）。

実施例３０９

２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

挿入物：１－ブロモ－８－メチルナフタレン。１，８－ジブロモナフタレン（１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＬｉ（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、２．６２ｍＬ、１．２当量）を０℃で滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（３．３８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、６．８１当量）を滴加した。混合物を２５℃まで温め、さらに３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ））→ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％→７０％、２８分；４０％分）で精製した。１－ブロモ－８－メチルナフタレン（３４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、４３％収率、９７％純度）を凍結乾燥後に黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１２２ｍｇ、５５１μｍｏｌ、１．３当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３９．６ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７７．７ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによってｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２２４μｍｏｌ、５３％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３０－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１７９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３０７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１９９μＬ、１５当量）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。２－［４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１２ｍｇ、１７９μｍｏｌ、１００％収率、ＴＦＡ）を黄色油として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

ステップＣ：２－［４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１２ｍｇ、１７９μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２４９μＬ、１０当量）を０℃で加えた。次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１８．１ｍｇ、１４３μｍｏｌ、０．８当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬの×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→１／３）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）によりさらに精製した。標記化合物である２－［４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３０９、１６．２ｍｇ、２８．４μｍｏｌ、１６％収率、９９％純度）を凍結乾燥後に白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６６。

ＳＦＣ条件：「ＯＪ－３Ｓ＿５＿５＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：５％～４０％のＣＯ_２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．５２（ｍ Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０４（ｍ，３Ｈ），４．０３－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２４－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，３Ｈ）。

実施例３１０

２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

挿入物：１－ブロモ－８－クロロナフタレン。ヘキサクロロエタン（１．６６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、７９２μＬ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．２０ｍＬ、１．５当量）を－７８℃で滴加した。－７８℃でさらに１０分間撹拌後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，８－ジブロモナフタレン（２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２５℃まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物は、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：ＡＣＮ４１％～ＡＣＮ７１％、３０分；５０％分）により精製した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによってＰＨ＝７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－ブロモ－８－クロロナフタレン（８５０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、５０％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン（１３３ｍｇ、５５１μｍｏｌ、１．３当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３９．６ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７７．７ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによってｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２３７μｍｏｌ、５６％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４１－３．０１（ｍ，６Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２３７μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４０５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、２６３μＬ、１５当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。化合物である２－［４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５３ｍｇ、２３６μｍｏｌ、１００％収率、ＴＦＡ）を黄色油として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２。

ステップＣ：２－［４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５３ｍｇ、２３７μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２３９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３２９μＬ、１０当量）を０℃で加えた。添加後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２３．９ｍｇ、１８９μｍｏｌ、０．８当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１２分）により精製した。標記化合物である２－［４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３１０、３７ｍｇ、６１．２μｍｏｌ、２６％収率、９７％純度）を、凍結乾燥後に白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８６。

ＳＦＣ条件：「ＡＤ－３Ｓ＿４＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：ＣＯ_２中の４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４５－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．２２－３．７２（ｍ，５Ｈ），３．７１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３２－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，３Ｈ）。

実施例３１１

２－（１－アクリロイル－４－（７－（２－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１：２－フルオロナフタレン－１－オール。ナフタレン－１－オール（２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、１当量）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｓｅｌｅｃｔ－Ｆ（４．９１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）によりさらに精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でＰＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物である２－フルオロナフタレン－１－オール（４００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１８％収率、９９％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

ステップ２：（２－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート。２－フルオロナフタレン－１－オール（４００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（７６５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、４４８μＬ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（６３７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、８５９μＬ、２当量）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→３／１）で精製した。化合物である（２－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、６７％収率、９７％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（２－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。（２－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（２４３ｍｇ、８２７μｍｏｌ、１．３当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、６３６μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５１８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（５９．４ｍｇ、１２７μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１１６ｍｇ、１２７μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に対してを脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによってＰＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（２－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５５μｍｏｌ、２５％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７－４．１６（ｍ，４Ｈ），４．１３－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２０－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［７－（２－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［７－（２－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２７８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１８０μＬ、１５当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。化合物である２－［４－［７－（２－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１０２ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１００％収率、ＴＦＡ）を黄色油として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１６。

ステップＣ：２－［４－［７－（２－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［７－（２－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１０２ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２７５μＬ、１０当量）を０℃で加えた。添加後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１９．９ｍｇ、１５８μｍｏｌ、０．８当量）を、０℃で滴加した。２５℃で１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１２分）により精製した。標記化合物である２－［４－［７－（２－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３１１、１１ｍｇ、１８．９μｍｏｌ、９．６％収率、９８％純度）を、凍結乾燥後に白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

ＳＦＣ条件：ＯＤ－３Ｓ＿３＿４０＿３ ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２中の４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．５０（ｍ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４３－３．８５（ｍ，７Ｈ），３．８１－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２４－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，３Ｈ）。

実施例３１２

２－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシピロリジン－２－カルボキシレート。メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（１０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（７．５０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１６．７ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、１５．６ｍＬ、１．１当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で溶解した。有機相をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０／１→１／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシピロリジン－２－カルボキシレート（２．９ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１３％収率、９８％純度）を無色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３８４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６４（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，６Ｈ），４．４０（ｔｄ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－カルボキシレート。メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシピロリジン－２－カルボキシレート（２．７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、２．８６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、２．６２ｍＬ、５当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（４２３ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ、４０３μＬ、１当量）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１．７７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２０／１→３／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－カルボキシレート（２．４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、８１％収率、９４．６％純度）を無色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３９８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０，７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，６Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ：［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール。メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－カルボキシレート（２．２０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（８４０ｍｇ、２２．１ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を、水（１．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（１５．０％、２．００ｍＬ）、および水（３．００ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル＝１／１０）により精製し、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１．７０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、８２％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３７０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６８－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，６Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、５３１μｍｏｌ、１．００当量）および［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（２９５ｍｇ、７９７μｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌後、混合物をＨＣｌ溶液（１．００Ｍ、０．４０ｍＬ）によりｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２２ｇ、２３８μｍｏｌ、４５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８７０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，７．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＥ：２－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０８ｇ、９１．９μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（１５７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１０２μＬ、１５．０当量）のジクロロメタン（１５０μＬ）中混合物を、１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、２－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８１．３ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７７０。

ステップＦ：２－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．０８ｇ、粗製、ＴＦＡ）およびＥｔ_３Ｎ（９１．６ｍｇ、９０５μｍｏｌ、１２５．９６μＬ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１１．４ｍｇ、９０．５μｍｏｌ）を－４０℃で加えた。２０℃で０．５時間撹拌後、混合物を水（０．２０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル＝１／１０）により精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮し、２－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．０６ｇ、６５．５μｍｏｌ、２ステップで７２％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１］：４１２。

ステップＧ：２－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．０５ｇ、６０．７μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＢＡＦ（１．００Ｍ、６０７μＬ、１０．０当量）のＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、酢酸エチル／メタノール＝３／１）および逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣカラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０＊２５ １０μｍ；移動相：［水（０．１０％、ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％～６１％、１０分およびカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、１２分によりさらに精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３１２、３．７０ｍｇ、６．３０μｍｏｌ、１０％収率、９９．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，２Ｈ）。

実施例３１３

２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［［４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン。４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１８１ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、６０．０％純度、１．２当量）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、ＳＥＭ－Ｃｌ（８１８ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、８６８μＬ、１．３当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を２０℃に温め、１時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：０～１００：１）により精製して、２－［［４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（４３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２７．４％収率、９５．０％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８６（ｍ，２Ｈ），－０．０１－－０．０８（ｍ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．５９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１当量）、２－ピペラジン－２－イルアセトニトリル（中間体６２、１．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．２当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２．１６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、２．９１ｍＬ、２当量）を加え、次いで、混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で２時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝４０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．３７ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、６３．１％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４０５。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．３７ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、１当量）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（１．４８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、６８４μＬ、３当量）、および水（１５ｍＬ）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ、２当量）を滴加し、次いで、混合物を２５℃で１３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．９１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、８７．６％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３９。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．９１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＡＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．１０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、８５．０％純度、１当量）を０℃で加え、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）＝６２％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．６５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、８７．６％収率、９９．０％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５５。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１当量）、［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（９１４ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（４４ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（５７２ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加え、次いで、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝４５％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．６４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、６３．５％収率、９３．０％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７１－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．４４（ｍ，８Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＦ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．６４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ、４４．３２当量）を０℃で加え、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝３５．５％）により精製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、６５．９％収率、９５．０％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２５－４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，２Ｈ）。

ステップＧ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）、２－［［４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（３９９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１８８ｍｇ、４０３μｍｏｌ、０．４当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（９８６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８５ｍｇ、２０２μｍｏｌ、０．２当量）をＮ_２下で加え、この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ２によるパージを数回実施した。混合物を９０℃に温め、９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝５５％）により精製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３６５ｍｇ、４２３μｍｏｌ、４１．９％収率、９５．０％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８２０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．２４－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８１－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，２Ｈ），－０．０３－－０．１０（ｍ，９Ｈ）。

ステップＨ：２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ＮＨ_３をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に５分間バブリングした。この溶液に、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、３７８μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０．０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２８℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。化合物である２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６５ｍｇ、２４０μｍｏｌ、６３．６％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８６。

ステップＩ：２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１９０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１０７ｍｇ、８３１μｍｏｌ、１４５μＬ、３当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４１．９ｍｇ、３３２μｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、次いで、混合物を２８℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。化合物である２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、２３３μｍｏｌ、８４．２％収率、７５．０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７４０。

ステップＪ：２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２２０ｍｇ、２９７μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．７０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、５０当量）を加え、混合物を２８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１２ｍＬ）によりＰＨ＝８に塩基化した。得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％～７４％、１２分）により精製して、２－［４－［２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－７－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３１３、１．２３ｍｇ、２．０１μｍｏｌ、６．７４ｅ－１％収率、９９．４％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２０（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ）。

実施例３１４

２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、９００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２４５ｍｇ、２６７μｍｏｌ、０．１５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１６６ｍｇ、３５６μｍｏｌ、０．２０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液に、（３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（中間体３０、１．０９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（２０．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１→ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、７９％収率、９３．８％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，７Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．７２（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７４（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ＮＨ_３をＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中に－６０℃で３０分間バブリングした。次いで、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％純度）を、上記液体にＮ_２雰囲気下で加えた。懸濁液に対してＨ_２による脱気とパージを３回繰り返した。混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６００ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２８。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（８８２ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ、６．０当量）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１４３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（１００ｍｇ）でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８０％、１２分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３１４、９０．５ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１４．０％収率、９９．５％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．０８（ｍ，４Ｈ），４．０７－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．７９－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７１（ｍ，３Ｈ）。

実施例３１５

２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６４、０．９０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）および［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（６８７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２９８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、水（３０．０ｍＬ）およびブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル＝１／１０）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９０ｇ、８７３μｍｏｌ、５６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１］：４４３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２４－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．５７（ｍ，５Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，１２Ｈ），７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。－６０℃でＮＨ_３をメタノール（５０ｍＬ）中に０．５時間バブリングした。混合物に、ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（０．１０ｇ、１０．０％純度）を加えた。１５ｐｓｉのＨ_２下、２０℃で１時間撹拌後、混合物を濾過し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７６３ｍｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７５２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．７６ｇ、粗製）およびＥｔ_３Ｎ（５１１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、７０３μＬ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１２７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を－４０℃で加えた。２０℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（０．２０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル＝１／１０）により精製して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．５０ｇ、５５２μｍｏｌ、２ステップで５５％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８０６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝８．２５－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝２．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１６－４．００（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．７３（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｔｔ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．４０ｇ、４９６μｍｏｌ、１．００当量）、ＫＦ（５７．７ｍｇ、９９２μｍｏｌ、２３．３μＬ、２．００当量）、および１８－クラウン－６（２６２ｍｇ、９９２μｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中混合物を、３０℃で２４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＴＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を飽和重炭酸ナトリウム（２．００ｍＬ）によりｐＨ＞７に調整し、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１２分）により精製した。目的の画分を濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３１５、５１．５ｍｇ、９０．７μｍｏｌ、１８％収率、９６．３％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６８。

ＳＦＣ：「ＡＳ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：５％～４０％のＣＯ_２中のメタノール（０．０５％、ＤＥＡ） 流速：３ｍｌ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２６－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－１．９４（ｍ，２Ｈ）。

実施例３１６

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（４－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、１．０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１－ブロモ－４－フルオロ－ナフタレン（２．２３ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、５．０当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３３５ｍｇ、３９６μｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物をＮ_２下、７０℃で２４時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を水（２０．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（２×２０．０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６８０ｍｇ、９５７μｍｏｌ、４８％収率、９１．４％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５０。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（１．０ｍｍｏｌ、１５．０ｍＬ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％純度）を加え、この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４６０ｍｇ、８２４μｍｏｌ、８２％収率、９２．４％純度）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１６。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４６０ｍｇ、８９２μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（４６１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、６２２μＬ、４．０当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１１３ｍｇ、８９２μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％～８３％、１２分）により精製し、得られた生成物を濃縮し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３１６、１００ｍｇ、１７５μｍｏｌ、２０％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２８－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１０（ｍ，４Ｈ），４．０９－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．６４（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７３（ｍ，３Ｈ）。

実施例３１７

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、８８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）および（４－ブロモ－２－ナフチル）２，２－ジメチルプロパノエート（中間体５４、７４５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１７４ｍｇ、３７３μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１７１ｍｇ、１８７μｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物をＮ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（３０ｍＬ）に加え、次いで、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル：メタノール＝２０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、７７４μｍｏｌ、４１％収率、７２．９％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６９８。

ステップＢ：［４－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、７７４μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、８７．３当量）を加え、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を濃縮して、［４－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（５５０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を褐色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９８。

ステップＣ：［４－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート。［４－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（５５０ｍｇ、７７３μｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（４６９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、６４５μＬ、６．０当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（９７．５ｍｇ、７７３μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して、［４－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（２７０ｍｇ、３２３μｍｏｌ、４２％収率、７８．２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５２。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。［４－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］２，２－ジメチルプロパノエート（２７０ｍｇ、３２３μｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（３８．８ｍｇ、９６９μｍｏｌ、３．０当量）のＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）に加え、次いで、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ １５０＿３０＿５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６２％、３分）により精製し、得られた生成物を濃縮し、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３１７、２６．６ｍｇ、４６．３μｍｏｌ、１４％収率、９８．８％純度）を桃色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０１－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６６－６．５０（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．６１（ｍ，１０Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，３Ｈ）。

実施例３１８

２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（中間体６４、５００ｍｇ、９０１μｍｏｌ、１．００当量）および［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（２０８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７に調整し、混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３４０ｍｇ、５０５μｍｏｌ、５６％収率、９０．０％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４５－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２８－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３４０ｍｇ、５６１μｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（４．００ｍＬ）中溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で８に調整し、混合物を混合溶媒（ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ ２／１、２×９ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５５ｍｇ、４４４μｍｏｌ、７９％収率、８８．０％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０６。

ステップＣ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。トルエン（２．００ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３６６μｍｏｌ、１．００当量）、１－ブロモ－４－フルオロ－ナフタレン（２４７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＲｕＰｈｏｓ（６８．２ｍｇ、１４６μｍｏｌ、０．４０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（８７．８ｍｇ、９１４μｍｏｌ、２．５０当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（６６．９ｍｇ、７３．１μｍｏｌ、０．２０当量）を、脱気し、次いで、Ｎ_２下で９０℃まで１５時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１７５μｍｏｌ、４８％収率、９５．０％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１４（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，３Ｈ）。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。－４０℃でＮＨ_３をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中に３分間バブリングした。この溶液に、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１８５μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中溶液およびＰｄ／Ｃ（６０．０ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。反応物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ、７９％収率、９４．６％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１６。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（７８．５ｍｇ、７７６μｍｏｌ、１０８μＬ、５．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１９．６ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物は、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ７／１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％－８２％（１２の分））によって精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３１８、２１．０ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、２４％収率、９９．８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

ＳＦＣ条件：ＯＤ－３Ｓ＿３＿４０＿３ ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２中の４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３３－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８７－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１０（ｍ，４Ｈ），４．０９－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２２－２．５３（ｍ，８Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，３Ｈ）。

実施例３１９

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１．３１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３０４ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％純度、２当量）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、４２％収率、９７％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。－６０℃でＮＨ_３をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）の上記混合物中溶液に、無水Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、８４％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４７２。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。１－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、４当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２３３ｍｇ、２５４μｍｏｌ、０．２当量）、およびＲｕＰｈｏｓ（１１８ｍｇ、２５４μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０：１）により精製し、逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によりさらに精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でＰＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、５６９μｍｏｌ、４５％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５０

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３９－２．９５（ｍ，６Ｈ），２．９３－２．６２（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、５６９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（７００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（９７３ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ、６３２μＬ、１５当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３７７ｍｇ、５６７μｍｏｌ、９９％収率、ＴＦＡ）を黄色油として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５０。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３７７ｍｇ、５６７μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（５７４ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、７９０μＬ、１０当量）を０℃で加えた。添加後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（５７．３ｍｇ、４５４μｍｏｌ、０．８当量）を、０℃で滴加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１００／１→１０：１）により精製して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）によりさらに精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３１９、９５ｍｇ、１５４μｍｏｌ、２７％収率、９８％純度）を凍結乾燥後に白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０４。

ＳＦＣ条件：「ＯＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．３μｍ 移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロ
ロホルム－ｄ）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．９９－２．６１（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，３Ｈ）。

実施例３２０

２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６４、３００ｍｇ、５１７μｍｏｌ、１．０当量）（［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メタノール（１４８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０当量））のトルエン中（１５．０ｍＬ）混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（９９．３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で少しずつ加え、反応混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ）により精製した。得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、水相を酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２７２μｍｏｌ、５３％収率、９９．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６０。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。－６０℃でＮＨ_３をメタノール（２０．０ｍＬ）中に３０分間バブリングした。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１０％純度、１．０当量）を上記混合物に加え、次いで、混合物に対してＨ_２による脱気とパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＨ_２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、粗製混合物をセライトパッドで濾過した。ケーキをメタノール（３０．０ｍＬ）で洗浄し、濾液を高真空下で乾燥した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７５．０ｍｇ、１３２μｍｏｌ、６７％収率、９２．６％純度）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２６。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７３．８ｍｇ、５７１μｍｏｌ、９９．４μＬ、３．０当量）を加え、Ｎ_２雰囲気下、０℃でプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３６．０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．５０当量）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチした。粗製混合物を酢酸エチル（３×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ １５０＿３０＿５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、３分）および凍結乾燥により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３２０、２１．３ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、１９％収率、９８．１％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２４－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１５－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２－２．７７（ｍ，１１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３２１

１－［（３Ｓ）－４－［７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート。７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（１．７６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ、２当量）のＮＭＰ（４０ｍＬ）中溶液を１００℃で７時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、濾過ケーキを（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、４０ｍＬ）で洗浄した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、４６．２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４５８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（８３０ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ、８５５μＬ、２．５当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２３０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、６０％純度、２当量）を０℃で加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１当量）を、混合物に加えた。反応混合物をチューブ中でＮ_２下で７０℃まで１２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝４０％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、８２．９％収率、９５％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４０－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５００ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝４０％）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６４．７％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４４７。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［７－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）、２－ブロモ－１－フルオロ－３－メトキシ－ベンゼン（４５９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２当量）、およびｔ－ＢｕＯＮａ（３２３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０４ｍｇ、３３６μｍｏｌ、０．３当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを数回実施した。混合物をＮ_２下、９０℃で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ２：１～０：１からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １：０～５：１）により精製し、次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～５７％、３０；８０％分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［７－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３００μｍｏｌ、２６．８％収率、９５．０％純度）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０２（ｄｔ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．２４－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，３Ｈ）。

ステップＥ：７－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［７－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３６８μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（８３９ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ、５４５μＬ、２０当量）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。化合物である７－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得た。

ステップＦ：１－［（３Ｓ）－４－［７－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。７－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）、ＤＩＥＡ（４８１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、６４８μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４６．９ｍｇ、３７２μｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした（１ｍＬ）。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝３３％）により精製して、１－［（３Ｓ）－４－［７－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１３０ｍｇ、２３５μｍｏｌ、６３．２％収率、９５．０％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２５。

ステップＧ：３－ブロモ－１－［（３Ｓ）－４－［７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン。１－［（３Ｓ）－４－［７－（２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（８０ｍｇ、１５２μｍｏｌ、１当量）のＰｈＢｒ（２ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ_３（７６４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２９４μＬ、２０当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３
（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。３－ブロモ－１－［（３Ｓ）－４－［７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン（９０ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＨ：１－［（３Ｓ）－４－［７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。３－ブロモ－１－［（３Ｓ）－４－［７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］プロパン－１－オン（９０ｍｇ、１５２μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２１２μＬ、１０当量）を加えた。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１２分）により精製して、標記化合物である１－［（３Ｓ）－４－［７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシ－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（実施例３２１、１０．６ｍｇ、２０．１μｍｏｌ、１３％収率、９６．９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝７．１７－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２０－４．０４（ｍ，３Ｈ），４．０３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３２２

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（４－フルオロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。トルエン（４０．０ｍＬ）中のベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－ブロモ－４－フルオロ－ナフタレン（１．５４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４１８ｍｇ、４５６μｍｏｌ、０．１００当量）、ＲｕＰｈｏｓ（４２６ｍｇ、９１２μｍｏｌ、０．２０当量）、および炭酸セシウム（４．４６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、３．００当量）を脱気し、次いで、Ｎ_２雰囲気下で１１０℃まで３時間加熱した。２０℃で水（２０．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１→０／１）により精製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、７５．２％収率）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２４（ｄｔ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１４－２．６８（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（３３．０ｍＬ）中混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（３３２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、８５．０％純度、０．９０当量）をＮ_２雰囲気下、２０℃で１度に加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２０．０ｍＬ）によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０．０ｍＬ）により洗浄し、濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、９１．８％の収率）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５９９．１。

ステップＣ：ベンジル－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８３５．１６μｍｏｌ、１．００当量）および［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メタノール（２１６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ_２雰囲気下、０℃で１度に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、０℃で水（１０．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、ベンジル－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２９２μｍｏｌ、３５．０％収率、９７．０％純度）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６６４．５。

ステップＤ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。０℃でＮＨ_３（ｇ）をメタノール（２ｍＬ）中に５分間バブリングし、次いで、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０１μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２．００ｍＬ）中溶液に加え、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）をＮ_２雰囲気下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１時間撹拌した。濾過し、濃縮して、２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、粗製）を黒色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５３０．５。

ステップＥ：２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（７３．２ｍｇ、５６６μｍｏｌ、９８．７μＬ、３．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４７．６ｍｇ、３７８μｍｏｌ、２．００当量）をＮ_２雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、メタノール（１．００ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで、溶媒を除去して残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、１滴のＮＨ_４ＯＨを加えた）により精製して、粗生成物を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（塩基条件）により、標記化合物である２－［４－［２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（４－フルオロ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１４．９ｍｇ、２５．０μｍｏｌ、１３．２％収率、９７．９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５８４．５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－２．６７（ｍ，１２Ｈ），２．５２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３２３

２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－カルボキシレート。メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびホルムアルデヒド（８．３９ｇ、１０３ｍｍｏｌ、７．６９ｍＬ、３７％純度、５当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（１．２４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、１当量）を１５℃で加えた。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３．２５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を撹拌１６時間した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を混合物に加え、次いで、ジクロロメタン／メタノール １０／１（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－カルボキシレート（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、６１％収率）を黄色油として得た。

ステップＢ：メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチルピロリジン２－カルボキシレート。メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－カルボキシレート（１．７０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１．６７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、２．３０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（３．５２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ、１．２０当量）を加えた。混合物を２０℃で１０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル＝１／１０）により精製して、メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチルピロリジン－２－カルボキシレート（３．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、６８％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３９８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６，７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，６Ｈ），４．４７－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ：［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール。メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（５７３ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ、４．００当量）を－４０℃で加えた。－４０℃で１時間撹拌した後、混合物を水（０．５０ｍＬ）、ＮａＯＨ溶液（１５．０％、１．００ｍＬ）、水（１．５０ｍＬ）でクエンチした。形成された沈殿を濾過して取り除き、濾過ケーキを酢酸エチル（４０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル１／１０）により精製して、［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１．２０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、８４％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３７０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６７－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，６Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ：ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（３０５ｍｇ、８２７μｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１３２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加え、続いて、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６４、０．４０ｇ、６８９μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ）で希釈し、水（１×２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、３２８μｍｏｌ、４８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１］：４４４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２４－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，１２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。－７８℃でＮＨ_３をメタノール（４０．０ｍＬ）中に０．５時間バブリングした。この混合物に、ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３２ｇ、３６１μｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（０．１０ｇ、１０．０％純度）を加えた。１５ｐｓｉのＨ_２下、２５℃で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．２７ｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１］：３７７。

ステップＦ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．２７ｇ、粗製）およびＴＥＡ（１８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２５０μＬ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４５．３ｍｇ、３５９μｍｏｌ）を０℃で加えた。２５℃で０．５時間撹拌後、混合物をメタノール（０．１０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．１６ｇ、１７１μｍｏｌ、２ステップで４８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８０６。

ステップＧ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．１６ｇ、１９８μｍｏｌ、１．００当量）、ＫＦ（４６．１ｍｇ、７９４μｍｏｌ、１８．６μＬ、４．００当量）、および１８－クラウン－６（２１０ｍｇ、７９４μｍｏｌ、４．００当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＴＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、飽和重炭酸ナトリウム（２．００ｍＬ）によりｐＨ＞７に調整し、次いで、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６６％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３２３、３６．３ｍｇ、６３．９μｍｏｌ、３２％収率、９８．１％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６８。

ＳＦＣ：「ＯＪ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２５－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ）。

実施例３２４

２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、３００ｍｇ、５９３μｍｏｌ、１．００当量）、１－ブロモ－３－メトキシ－２－トルエン（２３９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０９ｍｇ、１１９μｍｏｌ、０．２当量）、およびＲｕＰｈｏｓ（８３．１ｍｇ、１７８μｍｏｌ、０．３当量）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃でに１６時間撹拌した。反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（１×２００ｍＬ）および酢酸エチル（１×２５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝７に中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、２７０μｍｏｌ、４５％収率、９９．２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２４－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．３２－２．１０（ｍ，５Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４１６μｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１０％純度）、およびＮＨ_３のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に対してＨ_２による脱気とパージを３回繰り返し、次いで、混合物を１５ｐｓｉ圧のＨ_２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。その後、触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３７６μｍｏｌ、９１％収率、９２．４％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、４０７μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（２０６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２８３μＬ、５．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４１．０ｍｇ、３２５μｍｏｌ、０．８００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。０℃でＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１→３／１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１２分）によりさらに精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３２４、３５．２ｍｇ、６３．６μｍｏｌ、１６％収率、９８．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４６。

ＳＦＣ条件：ＯＤ－３Ｓ＿３＿４０＿３ ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２中の４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．６２（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，２Ｈ）。

実施例３２５

２－（１－アクリロイル－４－（７－（７－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４［７－（２－シアノフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、３２０ｍｇ、６３３μｍｏｌ、１当量）および２－ブロモベンゾニトリル（２３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６１９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、３当量）、ＲｕＰｈｏｓ（５９．１ｍｇ、１２７μｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５８．０ｍｇ、６３．３μｍｏｌ、０．１当量）を１度に加えた。混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、９０℃まで加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４［７－（２－シアノフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３９ｍｇ、２１０μｍｏｌ、３３％収率、９１．５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：２－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ベンゾニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２－シアノフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２６４μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物を精製せずに次のステップに直接使用した。化合物である２－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ベンゾニトリル（１１９ｍｇ、粗製）を緑色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４７３。

ステップＣ：２－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ベンゾニトリル。２－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ベンゾニトリル（１１９ｍｇ、粗製）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３１．８ｍｇ、２５２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１７５μＬ）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃まで加熱し、０．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）を０℃で加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、１２分）により精製した。標記化合物である２－［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ベンゾニトリル（実施例３２５、３５．１ｍｇ、６５．１μｍｏｌ、２ステップで２５％収率、９７．５％純度）を無色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４５－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１８－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，２Ｈ）。

実施例３２６

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（７－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：（メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート。７－メチルテトラリン－１－オン（２．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（６．０５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、８．１５ｍＬ、３．０当量）およびＴｆ_２Ｏ（６．６０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３．８６ｍＬ、１．５当量）を０℃で少しずつ加え、反応混合物をＮ_２下、０～２０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を氷水（４０ｍＬ）にゆっくりと加え、有機層を分離し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０）により精製して、（７－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート（４．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、８８％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：（７－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート。（７－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル）トリフルオロメタンスルホネート（４．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（８０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（６．２１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を濃縮した。残留物は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０）により精製した。生成物である（７－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（３．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、８６％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８９－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、１．２０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）および（７－メチル－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．０３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０１ｍｇ、３５６μｍｏｌ、０．１５当量）を加え、混合物をＮ_２下、７０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（２０．０ｍＬ）に加え、次いで、酢酸エチル（２×１５．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製した。生成物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、５１％収率、９５．９％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（１．２２ｍｍｏｌ、１５．０ｍＬ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％純度）を加え、この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４９０ｍｇ、９３４μｍｏｌ、７６％収率、９７．５％純度）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４９０ｍｇ、９５８μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（４９５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、６６７μＬ、４．０当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１２１ｍｇ、９５８μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基Ａｌ_２Ｏ_３、酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製し、取得された粗生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０
μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５７％～８７％、１２分）により再精製し、得られた生成物を濃縮し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３２６、１３３ｍｇ、２３５μｍｏｌ、２５％収率、９９．６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，３Ｈ）。

実施例３２７

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、Ａｇ_２Ｏ（２５．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ、３当量）およびＣＨ_３Ｉ（５４．３ｇ、３８３ｍｍｏｌ、２３．８ｍＬ、１０．４当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１→３／１）で精製した。化合物である１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、９５％収率）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．９４－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２：［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール。１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２．２０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（６ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。化合物である［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、６４％収率）を無色油として得、精製することなく次のステップに直接使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．４３－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３３（ｍ，９Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（６００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、３当量）およびベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（３９７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２００／１→２０：１）により精製した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、９３％収率、９３％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６２。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。－６０℃でＮＨ_３をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に１０分間バブリングした。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および無水Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過を濃縮した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、９１％収率）を無色油として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２８。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．１９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、１０当量）を０℃で加えた。添加後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１１８ｍｇ、９４０μｍｏｌ、０．８当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１００／１→１０：１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）によりさらに精製した。凍結乾燥により標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１０１ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１４％収率、９６．６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８２。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２６－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，５Ｈ），３．２２－２．６９（ｍ，７Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ）。

実施例３２８

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．８８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、６．０当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１８５ｍｇ、３９６μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２７２ｍｇ、２９７μｍｏｌ、０．１５当量）を加え、混合物をＮ_２下、１００℃で１８時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（３０．０ｍＬ）に加え、次いで、酢酸エチル（２×２０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製した。次いで、得られた生成物を再度逆相フラッシュ（Ｃ１８、ＭｅＣＮ中の０．１％ＦＡ）により精製し、得られた生成物をＮａＨＣＯ_３固体でｐＨ約７に調整し、混合物を酢酸エチル（２×１５．０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２３６μｍｏｌ、１２％収率、９８％純度）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６８。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、６８９μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で１０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３２０ｍｇ、５９１μｍｏｌ、８６％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３４。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３２０ｍｇ、５９９μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４１８μＬ、４．０当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（７５．６ｍｇ、５９９μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基Ａｌ_２Ｏ_３、酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製し、次いで、得られた生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％～８１％、１２分）により再び精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８６．８ｍｇ、１４５μｍｏｌ、２４％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２３－２．５８（ｍ，９Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７３（ｍ，３Ｈ）。

実施例３２９

２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メタノール。［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（０．５０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、４８１μＬ、１．００当量）、２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン（１．１８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＫ_２ＣＯ_３（３．４２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、５．００当量）のアセトニトリル（３０．０ｍＬ）中混合物に、８３℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製して、［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メタノール（０．５０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３９％収率）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝４．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｔｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，９Ｈ），０．０７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メタノール（３４４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２３２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６４、０．７０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、水（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、酢酸エチル／石油エチル＝３／１）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、７０４μｍｏｌ、５８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７７６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２３－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．１０－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。－７８℃でＮＨ_３をメタノール（５０．０ｍＬ）中に１０分間バブリングした。ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、７７３μｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％純度）を上記溶液に加えた。１５ｐｓｉのＨ_２下、２５℃で１時間撹拌した後、触媒を濾過して取り除き、濾過ケーキをＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．５０ｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１］：３２１。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．５０ｇ、粗製）およびＴＥＡ（３９４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、５４２μＬ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（９８．２ｍｇ、７７９μｍｏｌ）を－４０℃で加えた。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（０．１０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．３５ｇ、４２７μｍｏｌ、２ステップで５５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６９６。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．３５ｇ、５０３μｍｏｌ、１．００当量）、ＫＦ（１４６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、５８．９μＬ、５．００当量）、および１８－クラウン－６（６６５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、５．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＴＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３２９、１４６ｍｇ、２４５μｍｏｌ、４９％収率、９７．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８２。

ＳＦＣ条件：「カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％のＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２９－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．２２－２．７６（ｍ，９Ｈ），２．６２（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，３Ｈ）。

実施例３３０

２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：１－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン。ＭｅＯＨ（２６４ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、３３３μＬ、２．００当量）のＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３２９ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％純度、２．００当量）を加えた。１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた後、この溶液を室温（２５℃）で３０分間混合した。次いで、この溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／０～１００／１）により精製して、１－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（８８０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率７５％、９０．０％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。

ステップＡ：（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。トルエン（３０．０ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、５５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４１６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１５２ｍｇ、３２６μｍｏｌ、０．３０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１４９ｍｇ、１６３μｍｏｌ、０．１５当量）を脱気し、次いで、Ｎ_２下で９０℃まで１２時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。集めた目的の画分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ、３０％収率、９４．９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８０。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３３８μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、４．００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（７０．０ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２４２μｍｏｌ、７２％収率、８８．１％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４６。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２４２μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（１２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１６８μＬ、５．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３０．５ｍｇ、２４２μｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）および水（２ｍＬ）でクエンチした。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ７／１）および次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製し、凍結乾燥して、２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３３０、２８．２ｍｇ、４５．６μｍｏｌ、１９％収率、９６．８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６００。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０２（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．７５－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．２０－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７２（ｍ，３Ｈ）。

実施例３３１

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量、２ＨＣｌ）およびＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ、１５．０当量）の無水ＤＣＭ（１７．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。分離した水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２／１→０／１）、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３３１、１２２ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１８％収率、９８．５％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８６。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２中の４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４５－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３２－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．９１－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，３Ｈ）。

実施例３３２

２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、７５１μｍｏｌ、１．０当量）および［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（２１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１４４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。２０℃でＨ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、反応混合物をＥＡ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１→ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、４１３μｍｏｌ、５５％収率、９３．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８０。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、３９７μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、６８．１当量）を加えた。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８０。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、３７１μｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４８０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、６４７μＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。２０℃でＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２７．６ｍｇ、４３．５μｍｏｌ、２ステップで１０％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４０（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．４（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．００（ｍ，８Ｈ），３．００－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ）。

実施例３３３

２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：（７－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート。７－フルオロナフタレン－１－オール（９８０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２．３４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、３．１６ｍＬ、３当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（２．５６ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、１．５当量）を－５℃で滴加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→１０／１）により精製した。化合物である（７－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．６３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、９２％収率）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，１Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、３３０ｍｇ、４６３μｍｏｌ、１当量）、（７－フルオロ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（２７３ｍｇ、９２７μｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８４．９ｍｇ、９２．７μｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（６４．９ｍｇ、１３９μｍｏｌ、０．３当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（４５３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１×２００ｍＬ）および酢酸エチル（１×２５０ｍＬ）に加えた。有機相を分離し、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝７に中和し、次いで、酢酸エチル（１×２００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０８μｍｏｌ、１００％純度、６７％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８０－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．１１（ｍ，５Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７５（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％純度）、およびＮＨ_３のＭｅＯＨ（７Ｍ、１５０ｍＬ）中混合物に対してＨ_２による脱気とパージを３回繰り返し、次いで、混合物を１５ｐｓｉ圧のＨ_２雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、９３％収率、９９．４％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８９－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．８４（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，５Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７６（ｍ，３Ｈ）。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（５８９ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、８１０μＬ、５当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１１７ｍｇ、９３１μｍｏｌ、０．８当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３；酢酸エチル／メタノール＝２０／１→３／１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３３３、１３９ｍｇ、２４４μｍｏｌ、２１％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

ＳＦＣ条件：「カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９２－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．５９（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，３Ｈ）。

実施例３３４

２－（１－アクリロイル－４－（７－（７－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート。ＮａＨ（１．１１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．６７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＢｎＢｒ（５．９５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、４．１３ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→２／１）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．０３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、７４％収率）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３７－７．１４（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０７－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（８０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１２０ｍＬ、３５当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。化合物である（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（３．１３ｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２３（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ）。

ステップＣ：（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－１－エチル－ピロリジン。（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（３ｇ、粗製、ＨＣｌ）およびヨードエタン（２．０５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）のＣＨ_３ＣＮ（６５ｍＬ）中混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を２５℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、７８℃に加熱し、１１時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→酢酸エチル／メタノール＝５／１）により精製した。化合物である（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－１－エチル－ピロリジン（２．４１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２ステップで７９％収率、９５％純度）を褐色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３０－７．１８（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｑｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＤ：［（２Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メタノール。（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－１－エチルピロリジン（２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３０ｍＬ、１３．２当量）を加えてｐＨを３～４に調整し、次いで、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３００ｍｇ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを３回繰り返した。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。触媒を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。化合物である［（２Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メタノール（１．６８ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝３．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３０－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＥ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メタノール（３３４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．９５当量、ＨＣｌ）を飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６４、６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）および上記残留物のトルエン（３５ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２９８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、３当量）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃まで暖め、１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌにより０℃でＰＨを８～９に調整し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、５２６μｍｏｌ、５１％収率、９７．１％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６。

ステップＦ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０５ｍｇ、４７２μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを３回繰り返した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２４０ｍｇ、粗製）を緑色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

ステップＧ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２４０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（２３７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、３２６μＬ）を加え、次いで、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（５９．２ｍｇ、４６９μｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃に温め、０．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）を０℃で加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、ＤＣＭ ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→酢酸エチル／メタノール＝５／１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５９％～８９％、１２分）によりさらに精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３３４、４４．２ｍｇ、７５．２μｍｏｌ、２ステップで１６％収率、９６．４％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２４－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２６－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３３５

２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－２－カルボキシレート。Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｏ２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、３．５０当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濃縮した。生成物であるメチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－２－カルボキシレート（３．０ｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。

ステップ２：メチル（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－カルボキシレート。メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－２－カルボキシレート（３．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．５５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＭｅＣＮ（３０．０ｍＬ）中溶液に、ヨードエタン（１．７１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、８７８μＬ、１．０当量）を少しずつ加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、７８℃まで加熱し、７８℃で１１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１→ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、メチル（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－カルボキシレート（１．２０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、２ステップで３３％収率）を黄色油としてを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．０４－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ３：［（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－イル］メタノール。メチル（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－カルボキシレート（１．２０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（７３０ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（０．３０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で洗浄した。母液を濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１→ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、［（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－イル］メタノール（６００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、５９％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－イル］メタノール（２６６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２４１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８３５μｍｏｌ、１．０当量）を上記液体に加えた。添加後、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１→ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、５１３μｍｏｌ、６２％収率、８１％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６９４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，４Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２０（ｍ，６Ｈ），３．１８－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３９０ｍｇ、４５５μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、２９．７当量）を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４００ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９４。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４００ｍｇ、４８７μｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（６２９ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、８４７μＬ、１０．０当量）を－３０℃で加えた。次いで、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（９２．０ｍｇ、７３０μｍｏｌ、１．５０当量）を上記液体に－３０℃で加え、混合物を－３０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。標記化合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製して、２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－メトキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３３５、１２０ｍｇ、１８２μｍｏｌ、２ステップで２８％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６（１６．４Ｈｚの１Ｈ）），５．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，４Ｈ），４．０４－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２２（ｍ，５Ｈ），３．２０－２．７９（ｍ，７Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３３６

１－［（２Ｒ，５Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート。７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２．７０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．７７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、０．９０当量）、およびＤＩＥＡ（２．３７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、３．２０ｍＬ、２．００当量）のＮＭＰ（３０．０ｍＬ）中溶液を１００℃で７時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、６２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４７２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ），４．４５－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（８５４ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、８８０μＬ、２．５０当量）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２３７ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、６０．０％純度、２．００当量）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１×４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル＝１／１０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、８６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．３１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．４８（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。－７８℃でＮＨ_３をメタノール（１５０ｍＬ）中に１５分間バブリングした。この混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（０．５０ｇ、１０．０％純度）を加えた。１５ｐｓｉのＨ_２下、４０℃で５時間撹拌後、混合物を濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．２０ｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４６１。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、粗製）、３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－ナフタレン（１．０２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２０３ｍｇ、４３４μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９９ｍｇ、２１７μｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．１２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下、１１０℃で５時間撹拌した。混合物を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＴＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、飽和重炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）によりｐＨ＞７に調整し、次いで、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２ステップで６８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１］：３４７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８０－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，６Ｈ）。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（０．１０ｇ、１０．０％純度）のメタノール（４０．０ｍＬ）中混合物を、１５ｐｓｉのＨ_２下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７２ｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０３。

ステップＦ：４－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７０ｇ、粗製）およびＴＦＡ（１．９９ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）のジクロロメタン（１．２０ｍＬ）中混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、４－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（８４９ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０３。

ステップＧ：１－［（２Ｒ，５Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。４－［４－［（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（０．８４ｇ、粗製、２ＴＦＡ）およびＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１０２ｍｇ、８０５μｍｏｌ）を－４０℃で加えた。－４０℃で０．５時間撹拌後、混合物を水（０．１０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＴＦＡ）－アセトニトリル］および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ １５０＿３０＿５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、３分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である１－［（２Ｒ，５Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（実施例３３６、５５．８ｍｇ、９４．１μｍｏｌ、３ステップで８．２％収率、９３．９％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５７。

ＳＦＣ：「カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６１－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．２６（ｍ，５Ｈ），３．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．１１－０．９６（ｍ，６Ｈ）。

実施例３３７

２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：１－（２－ブロモ－６－クロロ－フェニル）エタノール。Ｎ_２下の磁気攪拌棒を備えた火炎乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、２－ブロモ－６－クロロ－ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中の３Ｍ、２２．８ｍＬ、１．５当量）を２０分にわたって滴加した。得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の滴加によって反応混合物をクエンチした。混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）を含む１００ｍＬの分液漏斗に注ぎ込み、混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→１０／１）により精製した。化合物である１－（２－ブロモ－６－クロロ－フェニル）エタノール（８．００ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、７２％収率、９６％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－１７］：２１９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．４４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ２：１－ブロモ－３－クロロ－２－エチルベンゼン。１－（２－ブロモ－６－クロロ－フェニル）エタノール（８．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（１５０ｍＬ）中混合物に、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１４．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１２．６ｍＬ、３当量）およびＥｔ_３ＳｉＨ（１９．８ｇ、１７０ｍｍｏｌ、２７．１ｍＬ、５当量）を０℃で少しずつ加えた。混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×７５ｍＬ）および飽和ブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：ＡＣＮ６５％～ＡＣＮ９５％、３０分；６０％分）により精製した。化合物である１－ブロモ－３－クロロ－２－エチルベンゼン（１．５０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、２０％収率、１００％純度）を黄色油として得た。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、３００ｍｇ、６３６μｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－３－クロロ－２－エチルベンゼン（２７９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１７ｍｇ、１２７μｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（８９．１ｍｇ、１９１μｍｏｌ、０．３当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（６２２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１×２００ｍＬ）および酢酸エチル（１×２５０ｍＬ）に加えた。有機相を分離し、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝７に中和し、酢酸エチル（１×２００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、１００％純度、４０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、５０８μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８６９ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、５６４μＬ、１５当量）を窒素雰囲気下、０℃で加た。混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、混合物を真空下で濃縮した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８５０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１０。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８５０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）およびプロパ－２－エノイルクロリド（５９．８ｍｇ、６６０μｍｏｌ、５３．８μＬ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（５１４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、７０７μＬ）を少しずつ加えた。混合物を４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３；酢酸エチル／メタノール＝２０／１→３／１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９５％、１０分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３３７、１４２ｍｇ、２５２μｍｏｌ、２ステップで５０％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６４。

ＳＦＣ条件：「カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ_６）δ＝７．２１（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３３８

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

挿入物：１－ブロモ－８－フルオロ－ナフタレン。１，８－ジブロモナフタレン（２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、４．２０ｍＬ、１．５当量）を－７８℃で滴加した。－７８℃で１０分間撹拌後、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（４．４１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を２５℃まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチて、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７５％、２５分）により精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによってｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。１－ブロモ－８－フルオロ－ナフタレン（５６０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３５％収率、９９％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。１－ブロモ－８－フルオロ－ナフタレン（３１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８６３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（９８．９ｍｇ、２１２μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１９４ｍｇ、２１２μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃でに３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、５７０μｍｏｌ、５４％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、６００μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０３ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、６６７μＬ、１５当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３７８ｍｇ、６００μｍｏｌ、９９％収率、ＴＦＡ）を黄色油として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１６。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２６１ｍｇ、５０６μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（５１２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、７０５μＬ、１０当量）を０℃で加えた。添加後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（５１．１ｍｇ、４０５μｍｏｌ、０．８当量）を０℃で滴加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１２分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－フルオロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３３８、９３．５ｍｇ、１６３μｍｏｌ、３２％収率、９９．４％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

ＳＦＣ条件：「ＯＤ－３＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：ＣＯ_２中の４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２７－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５６－２．５４（ｍ，１０Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，３Ｈ）。

実施例３３９

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート。ＮａＨ（１．１９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１カルボキシレート（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。ブロモメチルベンゼン（６．３８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、４．４３ｍＬ、１．５０当量）を上記混合物に０℃で滴加し、この混合物を１０℃で１６時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０．０ｍｌ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、４２％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ７．４４－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，９Ｈ）。

ステップＢ：（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．６０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３４．７ｇ、３０４ｍｍｏｌ、２２．５ｍＬ、１３．４当量）を、窒素雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（１０．０ｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１９２。

ステップＣ：（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）－１－エチルピロリジン。（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）およびアセトアルデヒド（１．４４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ、５．０当量）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中溶液に、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（７８７ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ、７４９μＬ、２．０当量）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１．６５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、１ＭのＨＣｌ水溶液（１５．０ｍＬ）によりｐＨを３に調整し、真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。混合物を混合溶媒（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、２×６０．０ｍＬ）で抽出した。水相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０．０ｍＬ）でｐＨ約９に調整し、混合溶媒（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１、４×６０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。得られた生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＴＦＡ条件）により精製して、（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）－１－エチルピロリジン（７０７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、４９％収率、９９．０％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３６－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５４（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＤ：［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メタノール。（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）－１－エチルピロリジン（８６０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ＭｅＯＨ（４Ｍ、０．８０ｍＬ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３００ｍｇ、２０％純度）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濃縮した。生成物である［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メタノール（４６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、９１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１３０。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６６８μｍｏｌ、１．０当量）および［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メタノール（１７３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（８．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１２８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、反応物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（３０．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（２×２０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１→酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３５３μｍｏｌ、５３％収率、９７．６％純度）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６４。

ステップＦ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３６１μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、７４．８当量）を加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２８０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６４。

ステップＧ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２８０ｍｇ、４９６μｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（６４２ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、８６５μＬ、１０．０当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（６２．６ｍｇ、４９６μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基Ａｌ_２Ｏ_３、酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製し、粗生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）により再精製し、得られた生成物を濃縮し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３３９、３１．９ｍｇ、５０．２μｍｏｌ、１０％収率、９７．２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３３－２．５１（ｍ，１２Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３４０

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（４－メトキシピリジン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（４－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－ブロモ－４－メトキシ－ピリジン（６９４ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１３ｍｇ、１２３μｍｏｌ、０．１当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１１５ｍｇ、２４６μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．２０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（２５．０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を真空下で除去し、水（２０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ［Ｃ１８、水中０．１％のＦＡ、０～７０％のＭｅＣＮ］により精製した。得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、水相を酢酸エチル（２×５０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（４－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３９７μｍｏｌ、３２％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７９。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（４－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、６０５μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０．０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２６０ｍｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４７９。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２６０ｍｇ、５４３μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３０２μＬ、４．０当量）およびプロパ－２－エノイルクロリド（６３．９ｍｇ、７０６μｍｏｌ、５７．６μＬ、１．３当量）を－６０℃で加え、反応混合物を－６０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製し、次いで、粗生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５４％、１０分）により再精製し、得られた生成物を濃縮し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－メトキシ－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３４０、８３．６ｍｇ、１５５μｍｏｌ、２９％収率、９８．８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，５Ｈ），３．７２－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６９（ｍ，３Ｈ）。

実施例３４１

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

［（２Ｓ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メタノール。［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、４８１μＬ、１当量）および２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン（１．３０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．４２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、５当量）をＮ_２下で少しずつ加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３；酢酸エチル／メタノール＝１００／１→５／１）により精製した。化合物である［（２Ｓ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メタノール（４３７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３４．０％収率）を褐色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝４．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｔｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．５５（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，９Ｈ），０．１１－０．００（ｍ，６Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メタノール（４４７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（３５ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２４８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加え、次いで、この溶液に、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、５００ｍｇ、８６１μｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、２ＭのＨＣｌにより０℃でＰＨを８～９に調整し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／２）により精製した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、４９４μｍｏｌ、５７．４％収率、９５．８％純度）を無色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７７６。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、４９０μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２３０ｍｇ、４９０μｍｏｌ、１０％純度、１．００当量）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを３回繰り返した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３１４ｍｇ、４８９μｍｏｌ、９９．９％収率）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３１４ｍｇ、４８９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１４８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２０４μＬ、３当量）およびプロパ－２－エノイルクロリド（５７．６ｍｇ、６３６μｍｏｌ、５１．９μＬ、１．３当量）をＮ_２下、－４０℃で少しずつ加えた。混合物を－４０℃で３０分間撹拌した。－４０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を３ｍＬ加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→１／３）により精製した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２１０ｍｇ、３００μｍｏｌ、６１．４％収率、９９．５％純度）を無色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６９６。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０５ｍｇ、２９５μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＫＦ（１７１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、６９．０μＬ、１０当量）および１８－クラウン－６（７７９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１０当量）を少しずつ加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３４１、４３．４ｍｇ、７１．６μｍｏｌ、２４．３％収率、９５．９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８２。

ＳＦＣ：「ＯＪ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２４－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２４－２．６８（ｍ，１０Ｈ），２．６２（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，３Ｈ）。

実施例３４２

２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．００ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（３０．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、３０．０ｍＬ、２１．６当量）を０℃で加えた。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（４．００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）によりｐＨ＞８に調整し、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、メタノール／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．１０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、７２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４３９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２５－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝５．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７４－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．６６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４１８ｍｇ、４５６μｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（４２６ｍｇ、９１２μｍｏｌ、０．２０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．９７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（３０．０ｍＬ）中混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＴＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、飽和重炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）によりｐＨ＞７に調整し、酢酸エチル（３×３０．０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、６４％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（５０．０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６１０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、８５％純度、０．９５当量）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）によりｐＨ＞７に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、５５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５５－７．４７（ｍ，１Ｈ）（７．４４－７．３３（ｍ，５Ｈ）），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１－４．０９（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，１Ｈ）。

ステップＤ：ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１４５ｍｇ、３９２μｍｏｌ、１．１０当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（６８．６ｍｇ、７１４μｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。次いで、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２２ｇ、３５７μｍｏｌ、１．００当量）をこの混合物に加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１×２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、１８５μｍｏｌ、５２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１］：４６２。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。－７８℃でＮＨ_３をメタノール（３０．０ｍＬ）中に１５分間バブリングした。ベンジル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、１９５μｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（０．１０ｇ、１０％純度）を、この混合物に加えた。１５ｐｓｉのＨ_２下、４０℃で１時間撹拌した後、触媒を濾過して取り除き、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．１３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１］：３９５。

ステップＦ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（０．５０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびシュウ酸ジクロリド（３．８５ｇ、３０．３１ｍｍｏｌ、２．６５ｍＬ、１０．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物を、０℃で０．５時間および４０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。上記残留物（９３．０ｍｇ、粗製）を、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０．０ｍｇ、粗製）およびＰｙ（８０．３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、８２．０μＬ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中混合物に、０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、Ｎ－メチルメタンアミン（６９．４ｍｇ、５０８μｍｏｌ、７７．９μＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＴＦＡ、０．１０％）］により精製した。目的の画分を、飽和重炭酸ナトリウム（１×５．００ｍＬ）によりｐＨ＞７に調整し、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．０６ｇ、４８．０５μｍｏｌ、２ステップで６５％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８９９。

ステップＧ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．０６ｇ、６６．７μｍｏｌ、１．００当量）、ＫＦ（３８．８ｍｇ、６６７μｍｏｌ、１５．６μＬ、１０．０当量）、および１８－クラウン－６（１７６ｍｇ、６６７μｍｏｌ、１０．０当量）のＴＨＦ（０．１０ｍＬ）中混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＴＦＡ、０．１０％／アセトニトリル）］および分取ＨＰＬＣカラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％（１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］－４－［７－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３４２、４．６０ｍｇ、６．９１μｍｏｌ、１０％収率、９９．２％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，７Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，２Ｈ）。

実施例３４３

（Ｓ）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン

ステップＡ：７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、６５２μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０．０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２８０ｍｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４３７。

ステップＢ：７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－（４－ビニルスルホニルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２８０ｍｇ、６４１μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１９５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２６８μＬ、３．０当量）およびエテンスルホニルクロリド（１２２ｍｇ、９６２μｍｏｌ、１．５当量）を－６０℃で加え、反応混合物を－６０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製し、次いで、粗生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６２％～９２％、１２分）により再精製し、得られた生成物を濃縮し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－（４－ビニルスルホニルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（実施例３４３、９８．２ｍｇ、１８５μｍｏｌ、２９％収率、９９．３％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，７Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，３Ｈ）。

実施例３４４

２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１０１ｍｇ、８７４μｍｏｌ、１．２当量）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で１０分未満で加えた。次いで、この混合物に、ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６４、５００ｍｇ、７２８μｍｏｌ、１当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１×７ｍＬ）および酢酸エチル（１×２５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３；石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→０／１）により精製した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３９０ｍｇ、４８９μｍｏｌ、６７％収率、９２．６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７３８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．１５（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１４－２．６１（ｍ，７Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ＮＨ_３をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に－６０℃で２０分間バブリングした。ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、４８８μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％純度）および上記溶液（ＮＨ_３・ＭｅＯＨ、２５ｍＬ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、真空下で濃縮した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１４。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、粗製）およびＴＥＡ（４５３ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、６２３μＬ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイルクロリド（４０．５ｍｇ、４４８μｍｏｌ、３６．５μＬ）を－４０℃で少しずつ加えた。混合物を－４０℃で３０分間撹拌した。０℃でＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３；酢酸エチル／メタノール＝２０／１→３／１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１２分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３４４、２５．６ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、２ステップで９．２％収率、９９．５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６８。

ＳＦＣ条件：「ＡＳ－３＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸）δ＝８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．６８（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．２１－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．１９（ｍ，５Ｈ），３．１７－２．８３（ｍ，７Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，３Ｈ）。

実施例３４５

２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メチル－４－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－メチル－４－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロ－３－ピコリン（３７９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０４ｍｇ、２２３μｍｏｌ、０．１５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１３９ｍｇ、２９７μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、水（１５．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ［Ｃ１８、水中０．１％のＦＡ、０～４５％のＭｅＣＮ］により精製した。得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、水相を酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－メチル－４－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、４７５μｍｏｌ、３２％収率、９９．０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６３。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メチル－４－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－メチル－４－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３５５μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、３．０ｍＬ、３３．８当量）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で３０分間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、水相を酢酸エチル（３×１５．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メチル－４－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２５ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４６３。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メチル－４－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メチル－４－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２５ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１８８μＬ）およびプロパ－２－エノイルクロリド（３６．７ｍｇ、４０５μｍｏｌ、３３．１μＬ）を－６０℃で加えた。混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。反応物をメタノール（１０．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、１２分）および凍結乾燥により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メチル－４－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３４５、２５．３ｍｇ、４８．４μｍｏｌ、１８％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３３－８．２９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚの１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０６（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚの２Ｈ），３．６８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．６０（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，３Ｈ）２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ）１．８８－１．７０（ｍ，３Ｈ）。

実施例３４６

２－［４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（１．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（８．７０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、６ｍＬ、１１．３当量）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。粗生成物である（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（１．３ｇ、粗製）を黄色液体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）および［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、５１５μＬ、２．０当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（４１７ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。２０℃で飽和ブライン（３０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、ＥＡ（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率７５％、９６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５０。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０８μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ、２６．０当量）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で３０分間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、水相を酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５１。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－モルホリノブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１８１２μｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（１１５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１１７μＬ、８．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（１３３ｍｇ、７２７μｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。出発材料が消費された後、モルホリン（７９．２ｍｇ、９０９μｍｏｌ、８０．０μＬ、５．０当量）を上記混合物に加え、０℃で３．５時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、水相を酢酸エチル（３×１５．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－モルホリノブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３４６、２１．７ｍｇ、３０．６μｍｏｌ、１６．９％収率、９９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７０３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚの１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５７－６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，３Ｈ），４．０４－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４１－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，７Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，３Ｈ）。

実施例３４７

２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－ピロリジン－１－イルブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド。（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の（ＣＯＣｌ）_２（１４．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、１８．９当量）中溶液およびＤＣＭ（１０．０ｍＬ）を７０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。生成物（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（１．００ｇ、粗製）を黄色油として得た。粗製化合物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、７．０ｍＬ、２６．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨ約７に調整し、次いで、ＥＡ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４００ｍｇ、６６９μｍｏｌ、６２％収率、９２％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５０。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３６４μｍｏｌ、１．００当量）およびピリジン（２３０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、２３５μＬ、８．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（２６７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－ピロリジン－１－ｙｌｂｕｔ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ピロリジン（３０６ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、３５９μＬ、１０．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）、およびＫＩ（２１．４ｍｇ、１２９μｍｏｌ、０．３０当量）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、４３０μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（１０．０ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～１００％、３分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－ピロリジン－１－イルブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３４７、１７．１ｍｇ、２４．５μｍｏｌ、２ステップで７％収率、９９％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．２３（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，７Ｈ）。

実施例３４８

２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］ピロリジン－１－カルボキシレート。ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（ＤＭＳ中の１０Ｍ、６１０μＬ、１．３当量）および（３ａＳ）－１－メチル－３，３－ジフェニル－３ａ，４，５，６－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（トルエン中の１Ｍ、９３８μＬ、０．２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝５０／１→５／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６９０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、６８％収率）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３５－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，９Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，３Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２６３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１９６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で１０分かけて加えた。この混合物に、トルエン（１５ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴加した。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１×７ｍＬ）および酢酸エチル（１×３５ｍＬ）に加えた。有機相を分離し、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝７に中和し、酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４７０ｍｇ、５３６μｍｏｌ、５３％収率、９５．６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８３８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，１０Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．１３（ｍ，７Ｈ），３．１２－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５３７μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（９１８ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ、５９６μＬ、１５当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。

ステップＣ：ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、７６３μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）、ホルムアルデヒド（３１０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、２８４μＬ、５当量、水中３７％）、およびＡｃＯＨ（４５．８ｍｇ、７６３μｍｏｌ、４３．６μＬ、１当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１２０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝７に中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３３９μｍｏｌ、２ステップで６８％収率、９７．９％純度）を黄色固体として得た。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ＮＨ_３をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に－６０℃で２０分間バブリングした。ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３４６μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）および上記混合物（ＮＨ_３・ＭｅＯＨ、１５ｍＬ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、真空下で濃縮した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１８０ｍｇ、３００μｍｏｌ、８７％収率、８８．０％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２８。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１８０ｍｇ、３４１μｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（３４５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、４７５μＬ、１０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイルクロリド（３０．９ｍｇ、３４１μｍｏｌ、２７．８μＬ、１当量）を－４０℃で少しずつ加え、混合物を－４０℃で３０分間撹拌した。０℃でＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３；酢酸エチル／メタノール＝２０／１→３／１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、１２分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３４８、２３．５ｍｇ、３９．９μｍｏｌ、１２％収率、９９．０％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８２。

ＳＦＣ条件：「ＯＪ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．７４（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１５（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３－４．００（ｍ，５Ｈ），３．７５－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７－２．８１（ｍ，７Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３４９

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップ１：２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－ベンズアルデヒド。２－ブロモ－４－フルオロ－１－トルエン（１０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（トルエン中の２Ｍ、３１．７ｍＬ、１．２当量）を窒素雰囲気下、－７８℃で加えた。－７８℃で２時間撹拌した後、ＤＭＦ（４．６４ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、４．８８ｍＬ、１．２当量）の溶液を－７８℃で加えた。混合物を２５℃まで慎重に暖め、０．５時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を石油エーテル／酢酸エチル（５０ｍＬ／５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。化合物である２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－ベンズアルデヒド（１１．５ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、１００％収率）を無色油として得た。

ステップ２：（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）メタノール。２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（１１．５ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（２．２０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を０℃で水でクエンチし、混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ５０／１→３／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮した。化合物である（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）メタノール（８．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、７３％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－１７］：２０１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．１１（ｍ，１Ｈ）。

ステップ３：３－２－（ブロモメチル）－１ブロモ－フルオロ－４－トルエン。（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルフェニル）メタノール（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＰＢｒ_３（１２．４ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で少しずつ加えた。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、氷水（１×５０ｍＬ）、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１０／１）で精製した。化合物である３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１－フルオロ－４－トルエン（５．６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、８７％収率）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

ステップ４：３－ブロモ－１－フルオロ－２，４－キシレン。３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１－フルオロ－４－トルエン（５．６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（１．５０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、２当量）およびＡｇＮＯ_３（６．７５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、６．６８ｍＬ、２当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。混合物を減圧下で濃縮した。化合物である３－ブロモ－１－フルオロ－２，４－キシレン（２．１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、５０％収率、９６％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－フルオロ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）、３－ブロモ－１－フルオロ－２，４－ジメチル－ベンゼン（４３０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２当量）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１７７ｍｇ、２１２μｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８６３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０／１）により精製し、逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によりさらに精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－フルオロ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、２８．６μｍｏｌ、３％収率、８５％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９４。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－フルオロ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－フルオロ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、３３．７μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５７．６ｍｇ、５０５μｍｏｌ、３７．４μＬ、１５当量）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－フルオロ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０．５ｍｇ、３３．７μｍｏｌ、１００％収率、ＴＦＡ）を黄色油として得た。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－フルオロ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－フルオロ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０．５ｍｇ、３３．７μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３４．１ｍｇ、３３７μｍｏｌ、４６．９μＬ、１０当量）を－４０℃で加えた。次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルクロリド（３．０５ｍｇ、３３．７μｍｏｌ、２．７５μＬ、１当量）を滴加し、混合物を－４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（０．１ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～４３％、９分）によりさらに精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－フルオロ－２，６－ジメチル－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３４９、０．３９ｍｇ、０．６９３μｍｏｌ、２％収率、９７．３％純度）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０６－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２５－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．７５－３．２２（ｍ，５Ｈ），３．１９－２．４７（ｍ，１０Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，６Ｈ），２．２１－１．８９（ｍ，４Ｈ）。

実施例３５０

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。３－ベンジルオキシ－１－ブロモ－ナフタレン（中間体２９、１．０１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．０１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２３０ｍｇ、４９４μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４５２ｍｇ、４９４μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→３／１）で精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、６９％収率、９１％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３７。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３８２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、８５％純度、１当量）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１００／１→１０／１）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、６９％収率、９４％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５３。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチル・ピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７９３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（３５０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、３当量）および［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（４２０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→０／１）で精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチル・ピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、９４４μｍｏｌ、７８％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７０４。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ＮＨ_３をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に－６０℃で１０分間バブリングした。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（３－ベンジルオキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、９９４μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、無水Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％純度）および上記ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６１９μｍｏｌ、６２％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．６４（ｍ，１２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６５１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７４３ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ、４８２μＬ、１０当量）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４０９ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を褐色油として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１４。

ステップＦ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４０９ｍｇ、６５１μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（６５９ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ、９０７μＬ、１０当量）を０℃で加えた。添加後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルクロリド（５３．１ｍｇ、５８６μｍｏｌ、４７．８μＬ、０．９当量）を－４０℃で滴加した。得られた混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１００／１→５／１）により精製して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％～４１％、１０分）によりさらに精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３５０、２５．５ｍｇ、３９．９μｍｏｌ、６％収率、８９％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸－ｄ_４）δ＝８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．４９（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．５１（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１７－２．９１（ｍ，８Ｈ），２．６３－２．２４（ｍ，１Ｈ）。

実施例３５１

２－［（２Ｓ）－４－［２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルメトキシ）－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：エチル １－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－カルボキシレート。エチル １Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＨＰ（３３．０ｇ、３９２ｍｍｏｌ、３５．９ｍＬ、１１．０当量）、およびＰＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、６．５１ｅ－２当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を６０℃（オイルバス温度）で１６時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０／１→１／１）により精製し、エチル １－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－カルボキシレート（６．２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、７３％収率、９４％純度）を淡黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｑ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ２：（１－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－イル）メタノール。エチル １－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－カルボキシレート（２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、ＬｉＡｌＨ_４（７５８ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．２４当量）に０℃で３回に分けて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（２．８９ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １／０→１０／１）により精製して、（１－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－イル）メタノール（１．５７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、８７％収率、９０％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝７．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．６０（ｍ，３Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－メチルスルフィニル－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６４、３８０ｍｇ、６５４μｍｏｌ、１当量）および（１－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－イル）メタノール（２３８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（０．４ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１２６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１→１／３）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、３６３．１９μｍｏｌ、５６％収率、９４％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６９９。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ＮＨ_３をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に－４０℃で１０分間バブリングした。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３７２μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、上記溶液に加え、次いで、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを６回繰り返した。反応物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２８℃で１時間撹拌した。攪拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６０ｍｇ、２７５μｍｏｌ、７４％収率、９７％純度）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６５。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６０ｍｇ、２８３μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（７３．２ｍｇ、５６７μｍｏｌ、９８．７μＬ、２．００当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイルクロリド（３８．５ｍｇ、４２５μｍｏｌ、３４．７μＬ、１．５０当量）を－４０℃で滴加した混合物を－４０℃で１０分間撹拌した。撹拌が完了したら、この混合物にＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５０／１→１０／１）により精製し、２－［（２Ｓ）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、３６％収率、７８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１９。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルメトキシ）－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（１－ナフチル）－２－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルイミダゾール－２－イル）メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６７ｍｇ、８４．５μｍｏｌ、１当量）およびＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４８．２ｍｇ、２５３μｍｏｌ、３当量）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中溶液を６０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１ｍＬ）により０℃でクエンチした。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０．５分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルメトキシ）－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３５１、２．５５ｍｇ、４．２２μｍｏｌ、５．４％収率、９６％純度、ＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３５。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍｌ／分 波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２６－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４４（ｍ，２Ｈ），５．２４－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．１４（ｍ，４Ｈ），４．１４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３５－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，１Ｈ）。

実施例３５２

２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

３－ブロモ－４－シクロプロピル－ピリジン。３，４－ジブロモピリジン（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（１．０９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９２７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（８．０６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で６時間撹拌した。有機溶媒を水（８０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１→２０：１）により精製した。化合物である３－ブロモ－４－シクロプロピル－ピリジン（６３０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２５％収率、９９．６％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１９８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６９－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３９－８．３２（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７１（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．７７（ｍ，２Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（４－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－ブロモ－４－シクロプロピル－ピリジン（３１５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９７．０９ｍｇ、１０６μｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（９９．０ｍｇ、２１２μｍｏｌ、０．２０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．０４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（５．０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を水（１５．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ［Ｃ１８、水中０．１％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、０～６０％のＭｅＣＮ］により精製した。次いで、得られた生成物を濃縮し、水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（４－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２６０μｍｏｌ、２４．５％収率、８５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８９。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（４－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、４３．３μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ、９２．４当量）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で３０分間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３０．０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４８９。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３０．０ｍｇ、６１．４μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３１．１ｍｇ、３０７μｍｏｌ、４２．７μＬ、５．０当量）およびプロパ－２－エノイルクロリド（８．３４ｍｇ、９２．１μｍｏｌ、７．５１μＬ、１．５０当量）を－６０℃で加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、－６０℃で３０分間撹拌した。反応物をメタノール（６．０ｍＬ）でクエンチし、真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、１２分）および凍結乾燥により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（４－シクロプロピル－３－ピリジル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３５２、２．７１ｍｇ、４．９７μｍｏｌ、８．１％収率、９９．５％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２９（ｓ １Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．７７（ｍ，３Ｈ）。

実施例３５３

１－［（３Ｒ）－３－メチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート。７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．１２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（１．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ、２当量）のＮＭＰ（３０ｍＬ）中溶液を、１００℃で７時間撹拌した。水（９０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、２０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、４０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３４％収率、８８．０％純度）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４５８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３８－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（５６６ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、５８３μＬ、２．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１５７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、６０．０％純度、２当量）を０℃で加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物をチューブ中でＮ_２下で７０℃まで１２時間加熱した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝３５％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５８％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３７。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３４０ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、８６％収率、９０．０％純度）を褐色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモナフタレン（４８２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、３２４μＬ、２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１０９ｍｇ、２３３μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（１１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０７ｍｇ、１１６μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを数回実施した。混合物をＮ_２下、１０５℃で７時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ５：１→０：１）により精製した。次いで、残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝６１％）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、５４７μｍｏｌ、４７％収率、９５．０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝８．２６－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．００（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，３Ｈ）。

ステップＥ：４－［（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、５７６μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（６５７ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、４２７μＬ、１０当量）の混合物を、３０℃で４０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、４－［（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３４０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を褐色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

ステップＦ：１－［（３Ｒ）－３－メチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。４－［（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３４０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）、ＴＥＡ（５８６ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、８０７μＬ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイルクロリド（７８．７ｍｇ、８６９μｍｏｌ、７０．９μＬ）を－４０℃で加え、混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）により精製して、標記化合物である１－［（３Ｒ）－３－メチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（実施例３５３、８５．５ｍｇ、１６２μｍｏｌ、２ステップで２８％収率、９９．８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３５４

１－［３，３－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート。７－ベンジル－２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．３７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、１３０℃で２２時間撹拌した。残留物を直接使用して精製した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：０→１０：１）により精製した。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊８０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、３５分、６０％分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４２％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４７２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，６Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，３－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（６１０ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、６２９μＬ、２．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１６９ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、６０％純度、２当量）を０℃で加え、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に加えた。反応混合物をチューブ中でＮ_２下で７０℃まで１２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、３０；７９％分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，３－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（９８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、８０％収率、９５．０％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５１。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，３－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（９８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５００ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、９５％収率、１００％純度）を無色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４６１。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８６８μｍｏｌ、１当量）、１－ブロモナフタレン（３６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２４１μＬ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８４９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、３当量）、およびＲｕＰｈｏｓ（８１．０ｍｇ、１７４μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（８ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７９．５ｍｇ、８６．８μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを数回実施した。混合物をＮ_２下、９５℃で８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～０：１）により精製した。次いで、残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝５２％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３４０μｍｏｌ、３９％収率、９５．０％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．２６（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＥ：４－（２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３５８μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（４０８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２６５μＬ、１０当量）の溶液を、３０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、４－（２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を褐色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

ステップＦ：１－［３，３－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。４－（２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）およびＴＥＡ（５３１ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、７３０μＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイルクロリド（４７．５ｍｇ、５２４μｍｏｌ、４２．８μＬ）を－４０℃で加え、混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７３％～１００％、１２分）により精製して、標記化合物である１－［３，３－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（実施例３５４、１０４ｍｇ、１８９μｍｏｌ、５３％収率、９８．６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２６－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。

実施例３５５

１－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。７－ベンジル－４－クロロ－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．５７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（６．３４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、８．５４ｍＬ、３．０当量）を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（２００ｍＬ）に加え、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、９３％収率）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４５６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４０－７．２７（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（５．９６ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、８．０３ｍＬ、３．０当量）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中溶液に、１－クロロエチルカルボノクロリデート（５．４９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で溶解し、７０℃まで加熱し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。得られた生成物を、逆相フラッシュカラム（Ｃ１８、水中の０．１％ＦＡ、０～５０％ＭｅＣＮ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、８２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３６６。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．６０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３－メトキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（中間３０、７．５４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（９１９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（９．６３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（３０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．３５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。この混合物に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを３回実施した。次いで、混合物を９０℃で８時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（５０．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．６０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、８９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２２。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．８０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥＡ（４０．０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．４１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、０．９０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和ＮａＨＳＯ_３水溶液（３０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を、逆相フラッシュカラム（Ｃ１８、水中の０．１％ＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．７０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、６９％収率）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８１（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２８６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（８．０ｍＬ）中溶液に、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（３９６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を、逆相フラッシュカラム（Ｃ１８、水中の０．１％ＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、７４％収率）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．４３（ｍ，９Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

ステップＦ：２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．３９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ、１９．６当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。黄色油としての生成物である２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（７８０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０７。

ステップＧ：１－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（７８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（１．６５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ、１２．０当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（２０１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を－５０℃で加えた。混合物を－５０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、真空下で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１２分）により精製して、標記化合物である１－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（実施例３５５、３００ｍｇ、５２８μｍｏｌ、２ステップで４９％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，１Ｈ）。

実施例３５６

１－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール。Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（７９０ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（６．０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。化合物である［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１．１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、９８％収率、９０％純度）を無色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（４５４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、２．１当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２８６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（５．０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１５．０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ［Ｃ１８、水中０．１％のＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ］により精製した。得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、水相をＥＡ（３×５０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８０８μｍｏｌ、５４％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１９。

ステップＣ：２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、７２７μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６．９３ｇ、６０．８ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ、８３．６当量）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を真空下で除去して、２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５４０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得たた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１９。

ステップＤ：１－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５４０ｍｇ、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８００ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）をＮ_２雰囲気下で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物をメタノール（１０．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１２分）により精製し、凍結乾燥した。標記化合物である１－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－メトキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（実施例３５６、１１２ｍｇ、１９６μｍｏｌ、９９％純度、１８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ）。

実施例３５７

１－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（６３１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、３．７６当量）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１２６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、６０％純度、２．５１当量）を０℃で加えた。次いで、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－ベンジル－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を上記混合物に加えた。添加後、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５．０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、９８０μｍｏｌ、７８％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２４－７．１３（ｍ，５Ｈ），５．０８－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－ベンジル－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、８８７μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２７０ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝２０：１→１０：１）により精製した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、７０６μｍｏｌ、７９％収率、９１％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４５１。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、６２１μｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８５．３ｍｇ、９３．２μｍｏｌ、０．１５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（５８．０ｍｇ、１２４．３μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（４０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に、（４－ブロモ－２－ナフチル）２，２－ジメチルプロパノエート（中間体５４、５７２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物をＮ_２下、１１０℃で５時間撹拌した。混合物を水（１５．０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ（^１８Ｃ、水中０．１％のＦＡ、０～７０％ＭｅＣＮ）により精製した。得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨ－８に調整し、次いで、濃縮し、水相をＥＡ（３×４０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、２７２μｍｏｌ、４４％収率、９７％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７７。

ステップＤ：［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］－２，２－ジメチルプロパノエート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－［３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１２４当量）をＮ_２下、２５℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］－２，２－ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７７。

ステップＥ：［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］－２，２－ジメチルプロパノエート。［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］－２，２－ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、２ＴＦＡ）およびＴＥＡ（４９３ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、６７８μＬ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４０．９ｍｇ、３２４μｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を０℃でＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）でクエンチし、次に減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝２０：１→１０：１）により精製した。化合物である［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］－２，２－ジメチルプロパノエート（１００ｍｇ、１５３μｍｏｌ、９７％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３１。

ステップＦ：１－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－ナフチル］－２，２－ジメチルプロパノエート（３９．０ｍｇ、６１．８μｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＯＨ（６１．８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２５．０当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中混合物を、２５℃で１４時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水でクエンチし（１０．０ｍＬ）、次いで、ＥＡ（３×１５．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ：３８％～６８％、１２分）および凍結乾燥により精製した。標記化合物である１－［４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（実施例３５７、１０．１ｍｇ、１８．４μｍｏｌ、３０％収率、９９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４７。

ＳＦＣ条件：１００％ｅｅ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ ４Ｈ），３．３５－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９４（ｍ，１Ｈ）。

実施例３５８

１－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－プロパ－２－イニル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－イン酸。（２Ｓ）－２－アミノペント－４－イン酸（５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液に、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８．３ｇ、１３３ｍｍｏｌ、３当量）、およびＢｏｃ_２Ｏ（１１．１ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、１１．７ｍＬ、１．１５当量）を加えた。さらの水を加えて溶液を生成し、これを２５℃で１２時間撹拌した。次いで、有機溶媒を留去し、水溶液をｔ－ブチルジメチルエーテルで洗浄し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ酸でｐＨ＝３に酸性化した。溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を留去して、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－イン酸（８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、８５％収率）を無色油として得、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：エチル ２－［ベンジル－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－イノイル］アミノ］アセテート。（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－イン酸（７．７５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、１当量）、エチル ２－（ベンジルアミノ）アセテート（７．０２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、１当量）、およびＨＡＴＵ（１６．６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（７．３５ｇ、７２．７ｍｍｏｌ、１０．１ｍＬ、２．００当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。化合物であるエチル ２－［ベンジル－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－イノイル］アミノ］アセテート（１３．７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、８８．３％収率、９１％純度）を赤色油として得、これは２５℃で１６時間静置すると赤色固体になった。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－９９］：２８９。

ステップＣ：（３Ｓ）－１－ベンジル－３－プロパ－２－イニル－ピペラジン－２，５－ジオン。エチル ２－［ベンジル－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－イノイル］アミノ］アセテート（１１．７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４６．２ｇ、４０５ｍｍｏｌ、３０ｍＬ、１３．５当量）を０℃で加え、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。１００℃で１時間撹拌した後、混合物を減真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液によりｐＨ＝８に塩基化した。分離した有機層を水（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を（酢酸エチル／石油エーテル １／５、１００ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿物を濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥した。化合物である（３Ｓ）－１－ベンジル－３－プロパ－２－イニル－ピペラジン－２，５－ジオン（５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、６８％収率、９９．５％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２４３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６－７．２０（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＤ：（３Ｓ）－１－ベンジル－３－プロパ－２－イニル－ピペラジン。（３Ｓ）－１－ベンジル－３－プロパ－２－イニル－ピペラジン－２，５－ジオン（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ_４（３．１３ｇ、８２．６ｍｍｏｌ、４．００当量）を２５℃で加えた。６５℃で１２時間撹拌した後、混合物を濾過して取り除き、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、（３Ｓ）－１－ベンジル－３－プロパ－２－イニル－ピペラジン（４．１０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３７－７．２４（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，１Ｈ）。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－ベンジル－２－プロパ－２－イニル－ピペラジン－１－カルボキシレート。（３Ｓ）－１－ベンジル－３－プロパ－２－イニル－ピペラジン（２．００ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２．８３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、３．９０ｍＬ、３．００当量）、および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１０．２ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、１０．７ｍＬ、５．００当量）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１×２０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、ブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－ベンジル－２－プロパ－２－イニル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、４５％収率、８８％純度）を無色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３１５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３８－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，９Ｈ）。

ステップＦ：（２Ｓ）－２－プロパ－２－イニルピペラジン。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－ベンジル－２－プロパ－２－イニルピペラジン－１－カルボキシレート（１．４０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－クロロ－１－（１－クロロビニルオキシ）エタン（２．５１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、４．００当量）のＤＣＥ（２０．０ｍＬ）中混合物を、８５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール（２０．０ｍＬ）で溶解し、６５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、石油エーテル（１０．０ｍＬ）でトリチュレートして、（２Ｓ）－２－プロパ－２－イニルピペラジン（０．８０ｇ、粗製、２ＨＣｌ）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ＝４．５６－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，３Ｈ）。

ステップＧ：４－ベンジルオキシ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。４－ベンジルオキシ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－ブロモナフタレン（１．７５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、１．５０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５１７ｍｇ、５６４μｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（５２７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．６８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５．００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＴＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、飽和重炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）によりｐＨ＞７に調整し、次いで、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、４－ベンジルオキシ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１．３４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、４９％収率、９９．６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４８１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２２－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，３Ｈ）。

ステップＨ：２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール。４－ベンジルオキシ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１．３０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１０％純度）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物を、１５ｐｓｉのＨ_２下、２５℃で１時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮して、２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（１．００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、７０％収率、７４％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３９１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２４－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，３Ｈ）。

ステップＩ：［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート。２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（２０７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２８５μＬ、２．００当量）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（３１８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１８６μＬ、１．１０当量）を－４０℃で加えた。－４０℃で０．２５時間撹拌した後、混合物を水（３．００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×５．００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１×５．００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（０．４０ｇ、５２８μｍｏｌ、５２％収率、６９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２３。

ステップＪ：２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－４－［（３Ｓ）－３－プロパ－２－イニルピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（０．３８ｇ、７２７μｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ）－２－プロパ－２－イニルピペラジン（３５０ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）、およびＤＩＥＡ（９３９ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ、１０．０当量）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中混合物を、１００℃で０．２５時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－４－［（３Ｓ）－３－プロパ－２－イニルピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（０．２０ｇ、３３６μｍｏｌ、４６％収率、９９％純度、２ＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９７。

ステップＫ：１－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－プロパ－２－イニル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－４－［（３Ｓ）－３－プロパ－２－イニルピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１４５ｍｇ、２４６μｍｏｌ、１．００当量、２ＦＡ）およびＴＥＡ（３７４ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、５１４μＬ、１５．０当量）のジクロロメタン（４．００ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイルクロリド（２２．３ｍｇ、２４６μｍｏｌ、２０．１μＬ、１．００当量）を－４０℃で加えた。２５℃で０．２５時間撹拌した後、混合物を水（３．００ｍＬ）で希釈し、次いで、ジクロロメタン（３×３．００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５７％～８７％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である１－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－プロパ－２－イニル－ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（実施例３５８、２５．６ｍｇ、４６．３μｍｏｌ、１９％収率、９９．５％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５１。

ＳＦＣ条件：ＯＤ－３Ｓ＿３＿４０＿３ ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２中の４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４－３．８１（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７３－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，４Ｈ）。

実施例３５９

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。１－ブロモ－８－メチルナフタレン（中間体６９、５０７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１１８ｍｇ、２５４μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２３３ｍｇ、２５４μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬの×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、５０１μｍｏｌ、３９％収率、９９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．８４（ｍ，５Ｈ），２．８２－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、５０６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８６６ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ、５６２μＬ、１５当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３１７ｍｇ、５０６μｍｏｌ、９９％収率、ＴＦＡ）を黄色油として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３１７ｍｇ、５０６μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（５１２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、７０５μＬ、１０当量）を０℃で加えた。添加後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（５１．１ｍｇ、４０５μｍｏｌ、０．８当量）を０°Ｃで滴加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３５９、６０．２ｍｇ、１０５μｍｏｌ、２１％収率、９９．５％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６６。

ＳＦＣ条件：「ＯＪ－３Ｓ＿５＿５＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：５％～４０％のＣＯ_２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７５－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２３－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，３Ｈ）。

代替法として、実施例３５９は、以下の通りに調製され得る。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１８．８ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１５．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ、２１．５ｍＬ、２当量）およびベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６３、１６．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。８０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→２／１）で精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２６ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、７９％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．３４（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．５９（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１０．５ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、１０．８ｍＬ、２当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２４ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６．１８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（４．２６ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３７．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（４５０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、酢酸エチル／メタノール＝１／０→１０／１）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、７９％収率、８７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０６。

ステップＣ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、９９．１ｍＬ、１５当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ジオキサンをデカントし、固形分を集めた。固体残留物を水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、１３．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、９３％収率、９１．６％純度）を黄色油として得、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４５－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，３Ｈ）。

ステップＤ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（中間体６９、５．６８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２．７７ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６．１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３．６２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に対してを脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、３３％収率、９３％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ_２Ｄ_２Ｃｌ_４）δ＝７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９３（ｍ，７Ｈ），６．９１－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．１３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．３３（ｍ，６Ｈ），３．２２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７２－１．４５（ｍ，４Ｈ）。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、１５％）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、８１％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．０７（ｍ，５Ｈ），３．０６－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．７６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，３Ｈ）。

ステップＦ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１９ｇ、１８７ｍｍｏｌ、２６ｍＬ、１５当量）を－４０℃で加えた。添加後、プロパ－２－エノイルクロリド（１．７０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、１．５当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を－４０℃で滴加した。－４０℃で０．５時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１→１０／１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、２８分）によりさらに精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３５９、２．３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、３２％収率、９９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３０－３．６２（ｍ，６Ｈ），３．５８－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２５－２．９５（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６７（ｍ，３Ｈ）。

実施例３６０

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：１－ブロモ－８－エチル－ナフタレン。１，８－ジブロモナフタレン（２．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６７ｍｇ、５０１μｍｏｌ、７．１６ｅ^－２当量）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中溶液に、ジエチル亜鉛（トルエン中１．０Ｍ、３．５０ｍＬ、０．５０当量）を－７８℃で加えた。混合物を－７８～２０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（３０．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥ（６０．０ｍＬ）によりトリチュレートし、濾過した。濾過ケーキをＰＥ（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、母液を濃縮した。得られた生成物を逆相フラッシュカラム（Ｃ１８、水中０．１％のＦＡ、０～１００％のＭｅＣＮ）により精製して、１－ブロモ－８－エチル－ナフタレン（６００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３５％収率、９６％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７２－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、３００ｍｇ、６３６μｍｏｌ、１．０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１８３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（５９．４ｍｇ、１２７μｍｏｌ、０．２当量）、およびＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１０６ｍｇ、１２７μｍｏｌ、０．２０当量）のトルエン（５．０ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－８－エチル－ナフタレン（２９９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を逆相フラッシュカラム（Ｃ１８、水中０．１％のＦＡ、０～６０％のＭｅＣＮ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２２１μｍｏｌ、３４％収率、９８％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２６。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２０８μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、６５．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２６。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（３０９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、４１６μＬ、１２．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３７．７ｍｇ、２９９μｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％～８３％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３６０、２０．０ｍｇ、３３．８μｍｏｌ、１７％収率、９８％純度）を桃色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７４－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３７－２．９２（ｍ，７Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例３６１

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（３７７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、７０℃に加熱し、７０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で洗浄した。次いで、母液を濃縮して、［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、８７％収率）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，１Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（１７８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１２４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５１６μｍｏｌ、１．０当量）を上記混合物に加えた。添加後、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、３４２μｍｏｌ、６６％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３２。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、５６９μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、３５．６当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４５０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得た。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４５０ｍｇ、５９２μｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（９１８ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、１２．０当量）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１１２ｍｇ、８８８μｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～８２％、１０分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３６１、３２．６ｍｇ、５３．８μｍｏｌ、９％収率、９７％純度）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２５－２．８７（ｍ，５Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８６。

実施例３６２

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。２－（１－ピペリジル）エタノール（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１３７μＬ、３．０当量）のトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（６６．２ｍｇ、６８８μｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３４４μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で上記液体に加えた。添加後、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（５．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（５．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１→ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２２１μｍｏｌ、６４％収率、９５％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．１４－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３８７μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、３４．９当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４６。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、３８８μｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（６０１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、８１０μＬ、１２．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（７３．３ｍｇ、５８１μｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３６２、５４．０ｍｇ、８８．１μｍｏｌ、２３％収率、９８％純度）を無色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６００。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３４－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４８（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，２Ｈ）。

実施例３６３

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メタノール。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（１．５０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（５２４ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、６０℃に加熱し、６０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（１．５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。ケーキをＴＨＦ（２０．０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、母液を濃縮して、［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メタノール（８００ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ、８８％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メタノール（２０３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（４．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（９９．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５１６μｍｏｌ、１．０当量）を上記混合物に加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１→ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３６６μｍｏｌ、７１％収率、９５％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，３Ｈ），４．００－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３７０μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、３６．５当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を薄赤色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４８。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、３８７μｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）およびＤＩＥＡ（５９９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、８０８μＬ、１２．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（７３．１ｍｇ、５８０μｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３６３、４２．７ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、１８％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例３６４

２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：１－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン。ＭｅＯＨ（１．３２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ、２当量）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１．６５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、６０．０％純度、２当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物に、１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチした。水（３００ｍＬ）を混合物に加え、ＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、１－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．２８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、９１．０％収率、９０．０％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２：１－メトキシ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン。１－ブロモ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．２８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２０．２ｇ、６２．１ｍｍｏｌ、３当量）、メチルボロン酸（６．２０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、５当量）のジオキサン（１０５ｍＬ）および水（２１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．２７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、０．１５当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを数回実施した。混合物をＮ_２下、１００℃で６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、１－メトキシ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、７３．１％収率、９０．０％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ３：３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェノール。１－メトキシ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（６５ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ_３（２１．１ｇ、８４．１ｍｍｏｌ、８．１１ｍＬ、５当量）を－４０℃で加え、混合物を－４０℃～－１０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：０→５０：１）により精製して、３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェノール（７４０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２４．２％収率、９７．０％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ４：［３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］トリフルオロメタンスルホネート。３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェノール（６００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１．３８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、４当量）のＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（１．４４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、８４３μＬ、１．５当量）を－４０℃で加え、混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：０～１００：１）により精製して、［３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（５９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、５３．０％収率、９５．０％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、６００ｍｇ、９７３μｍｏｌ、１当量）、［３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９５１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、３当量）、およびＲｕＰｈｏｓ（９０．８ｍｇ、１９５μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（１２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８９．１ｍｇ、９７．３μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを数回実施した。混合物をＮ_２下、９０℃で４時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：０～２０：１）により精製した。次いで、残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝５０．０％）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３５４μｍｏｌ、３６％収率、９８．０％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４１－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２１－２．９５（ｍ，５Ｈ），２．９２－２．６２（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：ＮＨ_３をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に５分間バブリングした。この溶液に、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３６２μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０．０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、３０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物は濾過した、濾液は真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１８０ｍｇ、３３６μｍｏｌ、９３．０％収率、９９．０％純度）を褐色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３０。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１７０ｍｇ、３２１μｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（９７．４ｍｇ、９６３μｍｏｌ、１３４μＬ、３当量）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイルクロリド（４３．６ｍｇ、４８２μｍｏｌ、３９．３μＬ、１．５当量）を－４０℃で加え、混合物を－４０℃～３０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）によりクエンチして、分離した。水相をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３６４、１１０ｍｇ、１８８μｍｏｌ、５８．０％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２２－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．６２（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，３Ｈ）。

実施例３６５

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロパン－１－オール。（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）、３－ブロモプロパン－１－オール（５１３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、３３３μＬ、１．０当量）のＣＨ_３ＣＮ（６．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）により精製して、３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロパン－１－オール（１９５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３０％収率、９０％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．４２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．５８（ｍ，３Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロパン－１－オール（３２５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１９８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（２．０ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体７１、ステップＡ、４００ｍｇ、６８８μｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２．０ｍＬ）中溶液を少しずつ加え、混合物をＮ_２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を水（１０．０ｍＬ）に加えた。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４３２μｍｏｌ、６２％収率、９１％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７４。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、５０４μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４．０Ｍ、３．０ｍＬ、２３．８当量）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で１５分間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を真空下で除去した。得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）により調整し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２７０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７４。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２７０ｍｇ、４７０μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１９６μＬ、３．０当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１７８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→１：１）により精製し、次いで、粗生成物を濃縮して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）により再精製し、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３６５、４３．１ｍｇ、６７．７μｍｏｌ、１４％収率、９８％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，２Ｈ）。

実施例３６６

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１２９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（６．０ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１６５ｍｇ、粗製）を無色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１５６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（２．０ｍＬ）中溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（９９．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加え、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３４４μｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１．０ｍＬ）中溶液をＮ_２下、０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を水（１０．０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１：１→１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、６７％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６８。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３７ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ、１９．５当量）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で１５分間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を真空下で除去した。得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）により調整し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６８。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１０ｍｇ、１９４μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２７０μＬ、１０．０当量）およびプロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（７３．３ｍｇ、５８１μｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をメタノール（６．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）により精製し、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３６６、３４．１ｍｇ、５４．５μｍｏｌ、２８％収率、９９％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ）。

実施例３６７

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－モルホリノブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体７１、ステップＡ、２００ｍｇ、３１６μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．５ｍＬ、１９．０当量）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を真空下で除去した。得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）により調整し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（４４６ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、４５５μＬ、２０．０当量）および（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（１５５ｍｇ、８４６μｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濃縮した。粗生成物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１９０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８０。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－モルホリノブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１９０ｍｇ、２８０μｍｏｌ、１．０当量）、ＫＩ（９．２９ｍｇ、５６．０μｍｏｌ、０．２０当量）、およびＫ_２ＣＯ_３（３８７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１０．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、モルホリン（１４６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１４８μＬ、６．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をメタノール（１０．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、１２分）により精製し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－モルホリノブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例３６７、３１．６ｍｇ、４５．２μｍｏｌ、１６％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４２（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．６２－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１３－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，７Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，３Ｈ）。

実施例３６８

２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペラジン－２－イル）メタノール：シクロ（Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ｓｅｒ）（４００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をボラン－テトラヒドロフラン錯体（１８７１６μｌ、１８．７ｍｍｏｌ）で希釈し、窒素下に置き、７０℃まで加熱した。１２時間撹拌後、反応物を放冷した。反応物を氷浴中で０℃まで冷却し、続いてＭｅＯＨ（５１１６μｌ、１２６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、ＨＣｌ（１０９６μｌ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、反応物を濃縮して、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペラジン－２－イル）メタノール（３２８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、９９．６％収率）を得た。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，８ａＲ）－６－メチル－３－オキソテトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート：（（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペラジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、０℃まで冷却した。ＴＥＡ（２１４１μｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＢＯＣ無水物（２６７５μｌ、１１．５ｍｍｏｌ）（メタノール５ｍＬ中、１５分にわたって）を加えた。反応物を＜１０℃に１時間維持し、次いで、アイスバスを取り除いた。さらに１時間後、反応物を５０℃まで加熱した。５０℃で１２時間撹拌後、反応物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，８ａＲ）－６－メチル－３－オキソテトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（９８０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、９９．６％収率）を得た。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，８ａＲ）－６－メチル－３－オキソテトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（９８０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００４７μｌ、１７２ｍｍｏｌ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（９５５９μｌ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下の置き、９５℃まで加熱し、４時間撹拌した。ＫＭＮＯ_４によるＴＬＣ染色（メタノール／ＤＣＭ／ＮＨ_４ＯＨ、１０／８９／１）は、わずかにより高いｒｆスポットの消失を示した。反応物を放冷して、次いで、氷浴中に置いた。２Ｎ ＨＣｌによりｐＨを約９に調整し、次いで、ＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、９６．５％収率）を得た。

ステップＤ：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、０℃まで冷却した。ＮａＯＨ（１６７２μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンジルクロロホルメート（２２８μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水をさらに２回抽出し、酢酸エチルを合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、１０～８０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出して、１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、５４．２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（－ｂｏｃ）。

ステップＥ：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（２１６μｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（７０．１μｌ、０．９０５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌後、反応物をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をシリカゲル上で精製して、１０～５０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出して、１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、７９．６％収率）を得た。

ステップＦ：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＣＮ（６４．２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応物を放冷し、ＭＴＢＥで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。ＭＴＢＥをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、１０～５０％の酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、８１．７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（－ｂｏｃ）。

ステップＧ：ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、続いて、ＨＣｌ（６６９μｌ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、反応物を濃縮して、ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、９９．７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（２Ｓ，５Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５－（シアノメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）で希釈し、続いて、ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６４μｌ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１２時間撹拌させた。ごくわずかな生成物しか、検出されなかったため、反応物を７５℃までさらに１２時間加熱した。反応物を放冷し、酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチルを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、１０～５０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（２Ｓ，５Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５－（シアノメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５３ｍｇ、０．０９８０ｍｍｏｌ、１４．１％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（２Ｓ，５Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５－（シアノメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭで希釈し、続いて、ＨＣｌ（１２２μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌後、反応物を濃縮して、ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＪ：ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）、１－ヨードナフタレン（１２４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９５．３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１２．５ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６００μＬ）で希釈し、アルゴンによりパージし、密閉し、９２℃まで加熱した。１２時間撹拌後、反応物を放冷し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層は分離し、酢酸エチルをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、１０～５０％の酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２６．５ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ、４７．９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＫ：２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２６．５ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）、（ｓ）－（ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－ｌ５－ホスファニル）（２’－（メチルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）パラジウム（ＩＩＩ）メタンスルホネート（７．９６ｍｇ、０．００９３５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（７６．１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３００μＬ）で希釈し、続いて、Ｎ－メチル－ｌ－プロリノール（２１．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンによりパージし、密閉し、９０℃まで加熱した。１２時間撹拌後、反応物を放冷し、酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％のＮＨ_４ＯＨ）により溶出して、ベンジル（２Ｓ，５Ｓ）－２－（シアノメチル）－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ、２６．５％収率）および２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１０ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ、４１．８％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＬ：２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（６．８μｌ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下に置き、０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（１．８μｌ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％のＮＨ_４ＯＨ）により溶出して、標記化合物である２－（（２Ｓ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例３６８、６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３６９

２－（（Ｓ）－４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－アクリロイルピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６８ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）に溶解した。次に、この溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（９．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヒューニッヒ塩基（２４ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１時間撹拌した。次に、反応物を塩基性水中に注ぎ込み、ＭＴＢＥで抽出した。有機成分をさらなる水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。物質を１０％～７０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１２ｇ、２３ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１ｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９ｍｌ、２ｍｍｏｌ）に溶解し、塩酸（１，４－ジオキサン中４．０Ｍの溶液）（２ｍｌ、９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に再懸濁した。懸濁液を１ＭのＮａＯＨで洗浄した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ、９９％収率）を粗生成物として次のステップに使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル（３５７ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１８７４０μｌ、１．８７ｍｍｏｌ）中に溶解し、アルゴン下で５分間パージした。反応物をアルゴン下、１００℃でさらに１５分間撹拌した。反応物に、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１２４３ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１８３２ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で加えた。反応物をアルゴン下でキャッピングし、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、０％～１５％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（＋２％のＮＨ_４ＯＨ調節剤）により溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上での順相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３７８ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、３５．６％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：丸底フラスコ中で、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．２９ｍｌ、０．５２９ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴンによりスパージした。３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロパン－１－オール（０．２５０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．５１７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０９６９ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、および９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）キサンテン（０．１２２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で２時間加熱した。反応物をＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルにより精製し、２％のＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中の０～１２％のＭｅＯＨにより溶出して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５５ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、４２．６％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（（Ｓ）－４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２５３μｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２２５３μｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２２５３μｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ_２により５分間パージした。この溶液に、パラジウム（６０．０ｍｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、直ちにキャッピングし、Ｎ_２によりさらに５分間パージした。次いで、この溶液をＨ_２雰囲気下で撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライトを通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（９８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、７８．５％収率）を得た。これを粗生成物として次のステップに使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：２－（（Ｓ）－４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－アクリロイルピペラジン－２－イル）アセトニトリル：周囲温度の２－（（Ｓ）－４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（９８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７７０μｌ、０．１７７ｍｍｏｌ）中懸濁液に、塩化アクリロイル（１４．４μｌ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヒューニッヒ塩基（６１．８μｌ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。濃縮物を６０：４０のＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ混合物中に再懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％ＡＣＮで溶出するＧｉｌｓｏｎ（逆分取ＨＰＬＣ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩とＤＣＭとの間で分配した。水層をさらに２回、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－アクリロイルピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例３６９、６３．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、５９．０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７０

（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（３－モルホリノプロポキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ステップＤで、３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロパン－１－オールの代わりにＮ－ヒドロキシプロパニルモルホリンを使用し、また、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）キサンテンの代わりにメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）使用して、実施例３６９に従って標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例３７１

（Ｓ）－３－（（４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド

（Ｓ）－３－（（４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド：実施例３６９に従って、ステップＤで、３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロパン－１－オールの代わりに３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミドを使用して、また、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）キサンテンの代わりにメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）を使用して、標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例３７２

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－ブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－ブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０５８６３ｍｍｏｌ）および３－（Ｅ）－ブタ－２－エン酸（６．５６２ｍｇ、０．０７６２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（２０．４８μｌ、０．１１７３ｍｍｏｌ）および１－プロピルホスホン酸環状無水物（５２．３５μｌ、０．０８７９５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％のＮＨ_４ＯＨ）により溶出して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－ブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例３７２、１０ｍｇ、０．０１７２５ｍｍｏｌ、２９．４２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７３

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：マイクロ波チューブ中で、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（９８．９μｌ、０．１９８ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１６３ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、チューブをキャッピングし、９０℃に１２時間加熱した。反応物を冷却し、ＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０．２５％のＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中の０～１２％ＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５４％）を得た。

ステップＢ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＦ～Ｇに従って、実施例３７５ステップＦで、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７４

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３７５のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに１－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７５

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（８．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２２．９ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）、および２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリル・ジヒドロクロリド（５．２１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（７５ｍＬ）中に入れ、室温で２０分間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形分を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物であるｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレートを得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１０．５０ｇ、２６．７２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．５８７６ｍｌ、４０．０８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に入れ、０℃まで冷却した。ベンジルカルボノクロリデート（５．６５１８ｍｌ、４０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間０℃で撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１２．９３９ｇ、２４．５５１ｍｍｏｌ、９１．８６５％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：コニカルボトムバイアル中で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３．２８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６２．２ｍｌ、６．２２ｍｍｏｌ）中溶液をアルゴンでスパージし、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（２．１５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２
ＣＯ_３（６．０８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．７９５ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、水を加えた。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（０．２５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中０～１２％のＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２．６５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、７０．３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（０．６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）に溶解し、塩酸（１、４－ジオキサン（１ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中４．０Ｍの溶液）で処理し、反応物を室温にて１時間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、物質をＥｔＯＡｃと塩基性水との間で分配し、層を分離した。次に、有機成分をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：バイアルに、炭酸セシウム（１９３ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、およびＲｈｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９．９２ｍｇ、０．０１１９ｍｍｏｌ）、および４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン臭化水素酸塩（９３．４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、１，４－ジオキサン（１１８７μｌ、０．１１９ｍｍｏｌ）をセプタムを通して添加した。アルゴンを混合物中に５分間バブリングし、次いで混合物を７０℃に７時間加熱した。反応物を冷却し、定性濾紙で濾過し、濃縮した。黄色固体を最小限のＤＣＭに溶解し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１２％のＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０５４１ｍｍｏｌ、４５．６％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５．２ｍｇ、０．０５４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５４１μｌ、０．０５４１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５４１μｌ、０．０５４１ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（２８．８ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、次いで、Ｈ_２雰囲気を真空に続く、バルーン圧により導入した。次いで、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。次いで、濾液を濃縮して、２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２６．４ｍｇ、０．０５１１ｍｍｏｌ、９４．５％収率）を得た。

ステップＧ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２６．４ｍｇ、０．０５１１ｍｍｏｌ）の－７８℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（５１１μｌ、０．０５１１ｍｍｏｌ）中懸濁液に、塩化アクリロイル（１０２２μｌ、０．１０２ｍｍｏｌ）（新たに調製されたＤＣＭ中０．１Ｍの溶液）を加え、続いて、トリエチルアミン（１４．２μｌ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を０℃で４５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、生成物の形成を示した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物である２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例３７５、３ｍｇ、０．００５２６ｍｍｏｌ、１０．３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７６

２－（１－（ブタ－２－イノイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル ２，２，２－トリフルオロアセテート

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（８．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２２．９ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）、および２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリルジヒドロクロリド（５．２１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（７５ｍＬ）中に入れ、室温で２０分間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形分を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物であるｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレートを得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１０．５０ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．５９ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却した。ベンジルカルボノクロリデート（５．６５ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１２．９４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：コニカルボトムバイアル中で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３．２８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６２．２ｍｌ、６．２２ｍｍｏｌ）中溶液をアルゴンによりスパージし、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（２．１５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ_３（６．０８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．７９５ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、水を加えた。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物は、シリカゲル（０．２５％のＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中０～１２％のＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２．６５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（０．６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）に溶解し、塩酸（１，４－ジオキサン（１ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中４．０Ｍの溶液）で処理し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、物質をＥｔＯＡｃと塩基性水との間で分配し、層を分離した。有機成分をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：バイアルに、炭酸セシウム（１９３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＲｈｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９．９２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および１－ブロモナフタレン（４９．８μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、１，４－ジオキサン（１１８７μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）をセプタムを通して添加した。アルゴンを混合物中に５分間バブリングし、次いで混合物を７０℃に７時間加熱した。反応物を冷却し、定性濾紙で濾過し、濃縮した。黄色固体を最小限のＤＣＭに溶解し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１２％のＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７１２μｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７１２μｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（３８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、次いで、Ｈ_２雰囲気を真空に続く、バルーン圧により導入した。次いで、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。次いで、濾液を濃縮して、２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：２－（１－（ブタ－２－イノイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０３μｌ、０．０６０ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬのＲＢＦに、２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を強く撹拌し、同時に、２－ブチン酸（６．０８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を１度に加えた。１－プロピルホスホン酸環状無水物（２６．９μｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を０℃で２時間撹拌させた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＬｉＣｌ、ＮａＣｌ、および水で洗浄した（それぞれ１０ｍＬで洗浄）。固体に乾燥および濃縮し、分取ＨＰＬＣ（５～９５％のＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ、ＴＦＡ）により精製して、標記化合物である２－（１－（ブタ－２－イノイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（実施例３７６、１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５６４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７７

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、（Ｓ）－（１－メチルピペリジン－２－イル）メタノール（０．４９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンにより１５分間脱気し、続いて、Ｒｈｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０６８ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃まで一晩加熱した。反応物を冷却し、ＧＦＦ濾紙を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に残留物を２％の水酸化アンモニウムを含有する１→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１６ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化アクリロイル（０．０３７ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）（１０ｍＬのＤＣＭ中）溶液を加え、反応物を０℃で１０分間撹拌した。次に反応物に１ｍＬのメタノールを加え、反応物を減圧下で濃縮した。次に物質を、２％のＮＨ_４ＯＨを含有する１→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用して２回クロマトグラフ処理して固体を得、これを、調節剤として０．１％のＴＦＡを含有する５→９５％のＡＣＮ／水を使用した逆分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例３７７、０．０３０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７８

２－（（２Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解し、続いてＥｔＯＡｃ（６．６８ｍｌ、４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．０９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３分間撹拌した。反応物に、ベンジルカルボノクロリデート（０．６４８ｍｌ、４．５６ｍｍｏｌ）を１度に加え（１９→２５℃の内部温度）、反応物を室温にて一晩撹拌する。次に層を分離し、有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、１０→７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、７５．８％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６５．２［Ｍ＋Ｈ－ｂｏｃ］^＋。

ステップＢ：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却したＤＣＭ中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．６４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２時間撹拌した。次に有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に物質を、１０→７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４３．１［Ｍ＋Ｈ－ｂｏｃ］^＋。

ステップＣ：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液に、シアン化ナトリウム（０．２９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃で４８時間撹拌した。次に反応物を塩基性水（２２０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで抽出した。次に有機成分を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に物質を、１０→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（０．９０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７４．１［Ｍ＋Ｈ－ｂｏｃ］^＋。

ステップＤ：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，５Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（０．９０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、塩化水素（３．０ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した（１時間時点でさらに５当量のＨＣｌを添加した）。次に反応物を減圧下で濃縮し、物質を粗生成物として次の反応に使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５－（シアノメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：固体のベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（０．７５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（０．７４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を加え、続いて、ヒューニッヒ塩基（１．３ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。次に反応物を水中に注ぎ込み、水層をＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。物質を、１０→７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５－（シアノメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（０．７２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５－（シアノメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（０．７２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、塩化水素（１．７ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次に反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと塩基性水をの間で分配した。有機成分を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。物質を粗生成物として次のｒｘｎに使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、１－ヨードナフタレン（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンにより１５分間脱気し、続いて、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．１４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃まで５時間加熱した。次に反応物を冷却し、ＧＦＦ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。次に物質を１０→７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．４８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（０．３９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンにより１５分間脱気し、続いて、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃まで一晩加熱した。次に反応物を冷却し、ＧＦＦ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。次に物質を１→１５％（ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭを使用してクロマトグラフ処理して、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（シアノメチル）－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３７％収率）および２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：２－（（２Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．１４ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却した溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０９８２ｍｌ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化アクリロイル（０．０２２５ｍｌ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１０分間撹拌した。１ｍＬのメタノールを反応物に加え、反応物を減圧下で濃縮した。次に物質を、調節剤として０．１％ＴＦＡを含有する５→９５％のＡＣＮ／水により溶出するｇｉｌｓｏｎ ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｒｅｐ ２ ＨＰＬＣにより２回精製した。合わせた画分をＥｔＯＡｃと塩基性水との間で分配し、層を分離した。次に有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物である２－（（２Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－メチル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例３７８、０．０１１８ｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ、７．６２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７９

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＨ～Ｊに従って、ステップＨで１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８０

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３７５のステップＣ～Ｇに従って、ステップＣで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（Ｓ）－（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－２－イル）メタノールを使用して、ステップＥで、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに１－ブロモナフタレンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８１

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－メトキシピロリジン－１－カルボキシレート：実施例３７５のステップＣ～Ｆに従って、ステップＣで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピロリジン－１－カルボキシレートを使用し、ステップＥで、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに１－ブロモナフタレンを使用して調製した。

ステップＢ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１５．７μｌ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１７．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れ、２時間撹拌した。飽和重炭酸塩を加え、混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをそのまま使用した。

ステップＣ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルを、実施例３７５のステップＦおよびＧに従って、ステップＦで、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８２

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＦ～Ｊに従って、ステップＦで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用し、ステップＨ、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８３

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＨ～Ｊに従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに３－ブロモ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８４

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５．３７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却した。ＨＣｌ（１２．７ｍｌ、５０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで暖め、２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ中に加えた。飽和重炭酸塩を加え、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．３３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、９９％収率）を得、これをそのまま使用した。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：炭酸セシウム（２．２９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．３０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（１５．６ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ））をバイアルに加え、バイアルをアルゴンにより脱気し、密閉し、次いで、９０℃まで２４時間加熱した。反応物を冷却し、水および飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ヘキサン中５～７５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート：コニカルボトムバイアル中で、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６３４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０７４６μｌ、１．０７ｍｍｏｌ）中溶液をアルゴンによりスパージした。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９４２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０５０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１３７ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、水を加えた。混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（５７９ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（５７９ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７９μｌ、２．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（９０６６μｌ、０．９０７ｍｍｏｌ）に入れ、０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（６０４４μｌ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え（ＤＣＭ中の新たに調製された０．３Ｍの溶液）、反応物を０℃で４５分間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。層を合わせ、濃縮し、粗製物を得、これをそのまま使用した。

ステップＥ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：密閉容器中で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（６２８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に入れた。ＨＣｌ（７５６μｌ、４．５３ｍｍｏｌ）（６Ｍ水溶液）を加え、混合物を５時間室温で撹拌した。飽和重炭酸塩をゆっくりと加えてｐＨ約９にした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをそのまま使用した。

ステップＦ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１１１μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に入れ、２時間撹拌した。飽和重炭酸塩を加え、混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（０．２５％のＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中４～１３％のＭｅＯＨ）により精製して、２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（６９．７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、３９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８５

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＨ～Ｊに従って、ステップＨで１－ブロモナフタレンの代わりに３－ブロモ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、ステップＩで、ＭｅＯＨの代わりにＴＨＦを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８６

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルを、実施例３８４のステップＦの調製に従って、ステップＦで、ホルムアルデヒドの代わりにプロパン－２－オンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８７

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（５－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（５－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＨ～Ｊに従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに３－ブロモ－５－クロロ－４－メチルピリジンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８８

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＨ～Ｊに従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゼンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８９

２－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：３Ｌフラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７６．０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）に水（５００ｍＬ）を加え、物質が完全に溶解するまでスラリーを撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃ（５４１ｍｌ、３５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＨＣＯ_３（８８．６ｇ、１．０５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３分撹拌した（内部温度＝２０℃）。この混合物にＣｂｚ－Ｃｌ（５２．５ｍｌ、３６９ｍｍｏｌ）を３分にわたって加え（２０℃～２５℃の内部温度、この時点でオフガスが観察された）、反応物を室温で１日撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物を、１０～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１１４．６ｇ、３２７．０ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（３２ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（４５７ｍＬ、０．２Ｍ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２４．６ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホニルクロリド（７．７７ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を１分間にわたって加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、１：１の水／ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物を１０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（３３ｇ、７７．０ｍｍｏｌ、８４．３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１２．６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３６８ｍｌ、７３．５ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴンによりスパージした。この溶液にシアン化ナトリウム（３．６０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応の完了を判定するためにＨＰＬＣ（ロングメソッド）によりモニタリングしながら、反応物を５５℃で１日撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、０．５ＭのＮａＯＨ（８００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＭＴＢＥ（２×）で抽出した。次に合わせた有機層を塩基性水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出液としての１０→６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（７．９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩：１－ベンジル ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２０．４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、塩化水素（９９．３ｍｌ、３９７ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４．０Ｍの溶液）を加え、反応物室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、真空下で乾燥して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（１６．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、１００％収率）を発泡体として得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（１６．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１１４ｍｌ、５６．８ｍｍｏｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１５．５ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（３９．７ｍｌ、２２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｌの水で希釈し、ＭＴＢＥ（２×）で抽出した。合わせた有機成分を水（２×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を、溶出液としての１０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２２．８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ＰＴＦＥスクリューキャップを備えた２５０ｍＬの肉厚ＲＢＦ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５．５５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０．２ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）中溶液をアルゴンによりスパージし、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（３．６４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０．３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．８８１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物をアルゴンによりさらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で１日加熱した。出発材料が消費されたら、反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｂｚ加水分解生成物を標記化合物に変換する必要に応じてＣｂｚ－Ｃｌを加えた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ／１０％ブライン間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を１．５％ＭｅＯＨ／０．１５％ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ→１１．２５％ＭｅＯＨ／１．１２５％ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭの勾配（ＤＣＭ中のプレミックス１５％ＭｅＯＨ／１．５％ＮＨ_４ＯＨおよびＤＣＭ中のこの混合物の１０～７５％の勾配）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．５１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、７１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（７．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１５ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をビスＨＣｌ塩に濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ_３（飽和）間に分配し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、標記化合物４．７２ｇ（０．００９ｍｍｏｌ、７９％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：炭酸セシウム（９６７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）、Ｒｈｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１２４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼン（９１５ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（９８８９μｌ、０．９８９ｍｍｏｌ）を、バイアルに加え、バイアルをアルゴンにより脱気し、密閉し、次いで、７５℃まで２４時間加熱した。水および飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０～１２％のＭｅＯＨ＋０．２５％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０５ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、８３．７％収率）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０５ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８２８２μｌ、０．８２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８２８２μｌ、０．８２８ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（４４１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、次いで、Ｈ_２雰囲気を真空に続く、バルーン圧により導入した。次いで、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨ：ＴＨＦ １：１で希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。次いで濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをそのまま使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＪ：２－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４４１５μｌ、０．４４１５ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬのＲＢＦに、２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２２．７μｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ブタ－２－イン酸（４４．５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１度に加えると共に、反応混合物を強く撹拌した。１－プロピルホスホン酸環状無水物（１９７．１μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を０℃で２時間撹拌させた。水を加え、固形分を濾過した。固形分をシリカゲル（０．２５％のＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中５～１８％のＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例３８９、１４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９０

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：実施例４００のステップＣ～Ｅに従って、ステップＣで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３６３ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に入れた。６ＭのＨＣｌ水溶液を加え、室温で６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和重炭酸塩をゆっくりと加えた。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをそのまま使用した。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３８４のステップＦに従って、２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの代わりに２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９１

２－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３８９のステップＨ～Ｊに従って、ステップＨで、１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼンの代わりに１－ブロモ－８－クロロナフタレンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９２

２－（（Ｓ）－１－（シクロブト－１－エン－１－カルボニル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－（シクロブト－１－エン－１－カルボニル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３８９のステップＪに従って、ブタ－２－イン酸の代わりにシクロブト－１－エン－１－カルボン酸を使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９３

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３２９μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（８２．６ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（２５．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（７３１μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）中に入れ、９０℃まで１８時間加熱した。水を加え、混合物をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（０．２５％のＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中２～８０％のＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４、ステップＩおよびＪに従って、ステップＩで、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９４

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＨ～Ｊに従って、ステップＨで１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５３０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９５

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：マイクロ波チューブ中で、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８１μｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸セシウム（２３６ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（３８９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、チューブをキャッピングし、９０℃に２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、０％～１０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨにより溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含有する全画分を合わせ、濃縮して、ベンジル ４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、９９．７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３６０７μＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５５６μＬ、７．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、飽和重炭酸塩で処理した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。有機成分を減圧下で濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、９２．２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．１６６２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（９４．０５μＬ、２．４９３ｍｍｏｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド（１８６８μｌ、２４．９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸塩で処理した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、０％～１０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含む全画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１１６１ｍｍｏｌ、６９．８８％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８１２μｌ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１８１２μｌ、０．１８１ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ_２で５分間パージした。この溶液に、パラジウム（９６．４ｍｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、すぐにキャッピングして、Ｎ_２でさらに５分間パージした。次いで、この溶液をＨ_２雰囲気下で撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライトを通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、２－（４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、９４．９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の周囲温度のジクロロメタン（１７２０μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、塩化アクリロイル（１４μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）、続けて、ヒューニッヒ塩基（６０μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物を、ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏの６０：４０の混合物中に懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％のＡＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（逆分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩とＤＣＭとの間で分配した。水層をさらに２回、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９６

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：コニカルボトムバイアル中で、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３６１６μｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴンによりスパージし、（Ｓ）－（１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メタノール（１６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｒｈｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．２ｍｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃを加えて、ブライン（２×）で洗浄した。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、０～２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。不純物を含まない目的の生成物を含む全画分を合わせ、濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、３７．０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６７２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３４０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３４０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ_２で５分間パージした。この溶液に、パラジウム（３６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、すぐにキャッピングして、Ｎ_２でさらに５分間パージした。次いで、この溶液をＨ_２雰囲気下で撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライト通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物である２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３２０μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、周囲温度で、塩化アクリロイル（１０．７μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）、続けて、ヒューニッヒ塩基（４６．１μｌ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。濃縮物を、ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏの６０：４０の混合物中に懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％のＡＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（逆分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩とＤＣＭとの間で分配した。水層をさらに２回、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物である２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例３９６、１５．７ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ、２０．１％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９７

２－（１－アクリロイル－４－（２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロポキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３９６に従って、ステップＡで、（Ｓ）－（１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに２－ジメチルアミノ－２－メチル－１－プロパノールを使用して、標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例３９８

２－（（２Ｓ）－２－（（（４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド

ステップＡ：２－ベンジル ４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：マイクロ波チューブ中で、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１８１μｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（２３６ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）およびＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－プロリノール（３６４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、チューブをキャッピングし、９０℃に一晩加熱した。反応混合物は、ＧＦ／Ｆ濾紙室温まで冷却して、濾過されて、減圧下で濃縮した。濃縮物を、０％～１０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨにより溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない生成物を含有する全画分を合わせ、濃縮して、ベンジル ４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、８６．７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７１８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３１３４μｌ、０．３１３ｍｍｏｌ）に溶解し、ＴＦＡ（４８３μｌ、６．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、有機成分を飽和重炭酸塩で洗浄した。有機成分をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、５７．３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．１７９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１７９７μｌ、０．１７９７ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１５６．９μｌ、０．８９８４ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルジメチルアミン（４６．２０μｌ、０．４４９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にて３０分間撹拌した。さらに２当量の塩基を加え、反応物をさらに３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、０％～１５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋０．５％のＮＨ_４ＯＨ調節剤により溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上でクロマトグラフ処理した。不純物を含まない目的の生成物を含む全画分を合わせ、濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１０３９ｍｍｏｌ、５７．８０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＤ：２－（（２Ｓ）－２－（（（４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０３９μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０３９μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ_２により５分間パージした。この溶液に、パラジウム（２８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、直ちにキャッピングし、Ｎ_２によりさらに５分間パージした。次いで、この溶液をＨ_２雰囲気下で撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライトを通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、２－（（２Ｓ）－２－（（（４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（４３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（（２Ｓ）－２－（（（４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド：２－（（２Ｓ）－２－（（（４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（４３ｍｇ、０．０７５６ｍｍｏｌ）の周囲温度のジクロロメタン（７５６μｌ、０．０７５６ｍｍｏｌ）中懸濁液に、塩化アクリロイル（６．１４μｌ、０．０７５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヒューニッヒ塩基（２６．４μｌ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏの６０：４０の混合物中に再懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％のＡＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（逆分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩とＤＣＭとの間で分配した。水層をさらに２回、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（（２Ｓ）－２－（（（４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１４．９ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ、３１．６％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９９

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３９６に従って、ステップＡで、（Ｓ）－（１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（３Ｒ）－（１－メチル－ピロリジン－３－イル）－メタノールを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４００

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、塩化水素（１２ｍｌ、４７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍの溶液）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次に反応物を濃厚スラリーに濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水の混合物を加えた。水層を１ＭのＮａＯＨで塩基化し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、１－ヨードナフタレン（６．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウムは（５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンにより１５分間脱気し、続いて、Ｒｈｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に一晩加熱した。次に反応物を、ＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。次に物質を、１０→７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：コニカルボトムバイアル中で、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５２０μｌ、０．４５２ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴンにより５分間スパージした。（３Ｒ）－（１－エチル－ピロリジン－３－イル）－メタノール（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４４２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｒｈｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３７．８ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。有機成分をブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、０～２０％（ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。不純物を含まない目的の生成物を含有する全画分を合わせ、濃縮して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、４０．４％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３６７０μｌ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３６７０μｌ、０．３６７ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ_２により５分間パージした。この溶液に、パラジウム（９７．６ｍｇ、０．０９１７ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、すぐにキャッピングして、Ｎ_２でさらに５分間パージした。次いで、この溶液をＨ_２雰囲気下で撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライトを通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１５５ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、８２．５％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２２６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の周囲温度のジクロロメタン（４４１７μｌ、０．４４２ｍｍｏｌ）中懸濁液に、塩化アクリロイル（３５．９μｌ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてヒューニッヒ塩基（１５４μｌ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１２ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム上にロードし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０％～１５％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨ調節剤）上でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する全画分を合わせ、減圧下で濃縮した。濃縮物を、ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏの６０：４０の混合物中に懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％のＡＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（逆分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩とＤＣＭとの間で分配した。水層をさらに２回、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４００、１３６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、５４．４％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４０１

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（７５．７ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５６μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９３２μｌ、０．２９３ｍｍｏｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を６０：４０のＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ中に希釈し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％のＡＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（逆分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩とＤＣＭとの間で分配した。水層をさらに２回、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４０１、２７．６ｍｇ、０．０４４３ｍｍｏｌ、１５．１％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４０２

２－（（Ｓ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド

２－（（Ｓ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド：実施例３９８に従って、ステップＡで、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４０３

ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：実施例４００に従って、ステップＣで、（３Ｒ）－（１－エチル－ピロリジン－３－イル）－メタノールの代わりに（３Ｓ）－（－）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジンを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４０４

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：

ステップＡ：２－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５ｇ、９．４８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（９４．８７ｍｌ、９．４８７ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴンによりスパージし、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（３．２７８ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．２７３ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．８０７８ｇ、０．９４８７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で一晩加熱した。反応物をＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（２％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中の０～１２％ＭｅＯＨ）上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５．４２５ｇ、８．５０８ｍｍｏｌ、８９．６８％の収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５．４ｇ、８．９１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８９．１５ｍｌ、８．９１５ｍｍｏｌ）に溶解し、塩酸（１，４－ジオキサン中４．０Ｍの溶液）（１１．１４ｍｌ、４４．５７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。次に反応物をより多くのＤＣＭおよび１ＭのＮａＯＨで希釈し、層を分離した。次に有機成分をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．３６４ｇ、８．６３１ｍｍｏｌ、９６．８２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：丸底フラスコ中で、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．３６４ｇ、８．６３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４３．１５ｍｌ、８．６３１ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴンにより５分間スパージした。１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼン（５．８５１ｍｌ、４３．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４．０６ｇ、４３．１５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．７３４８ｇ、０．８６３１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で一晩加熱した。反応液を室温まで冷却する。酢酸エチルを加え、反応物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、２％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨを溶出液として使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上での順相クロマトグラフィーにより２回精製した。目的の生成物を含有する画分を集め、減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．４１１ｇ、０．８６４１ｍｍｏｌ、１００．１％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（９５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（５１．６ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７４μｌ、０．９９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９９７μｌ、０．２００ｍｍｏｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物はブラインで洗浄し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、６０：４０のＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ中に希釈し、水／０．１％ＴＦＡ中の５％～９５％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（逆分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩を用いて塩基を遊離させて、有機成分をＤＣＭで抽出した。有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３８ｍｇ、０．０６４８ｍｍｏｌ、３２．４％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４０５

２－（（２Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（３－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（２Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（３－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４００に従って、ステップＣで、（３Ｒ）－（１－エチル－ピロリジン－３－イル）－メタノールの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－アミンを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４０６

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４に従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンゼンを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４０７

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４に従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼンを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４０８

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタンアミン（３５６μｌ、２．７１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機成分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、０％～１５％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨにより溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上でクロマトグラフ処理して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート・アセトニトリル（１４６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、４２．７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。標記化合物の合成の残りは、実施例３９６のステップＢ～Ｃに従って実行された。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４０９

（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：

（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４００に従って、ステップＣで、（３Ｒ）－（１－エチル－ピロリジン－３－イル）－メタノールの代わりに１－ピペリジンエタノールを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４１０

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４００に従って、ステップＣで、（３Ｒ）－（１－エチル－ピロリジン－３－イル）－メタノールの代わりに（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジンを使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４１１

２－（１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３７５のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに１－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゼンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１２

２－（１－アクリロイル－４－（７－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（７－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３７５のステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１３

２－（１－アクリロイル－４－（７－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（７－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３７５ステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに１－ブロモ－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１４

２－（１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３７５ステップＥ～Ｇに従って、ステップＥで、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに１－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用し、ステップＦでＭｅＯＨの代わりにＴＨＦを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１５

２－（１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：バイアルに、炭酸セシウム（４．０１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ベンジル ４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、およびＲｈｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．３４３ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、および１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．９８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、１，４－ジオキサン（４１．０ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）をセプタムを通して添加した。アルゴンを混合物中に５分間バブリングし、次いで混合物を７０℃に７時間加熱した。反応物を冷却し、定性濾紙で濾過し、濃縮した。黄色固体を最小限のＤＣＭに溶解し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１２％のＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。

ステップＢ：ベンジル ４－（２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（２－クロロ－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５４７μｌ、０．２５５ｍｍｏｌ）中溶液をアルゴンによりスパージし、（２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｒｈｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で４時間加熱した。混合物をＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、水相を分離し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物は合わせ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０ＣＶ、５０％のＥＡ／ヘキサン２ＣＶ、５０～１００％のＥＡ／ヘキサン１０ＣＶ）により精製して、ベンジル ４－（２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート：実施例３７５のステップＦおよびＧの調製に従って、ステップＦで、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル ４－（２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。

ステップＤ：２－（１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３９０、ステップＢおよびＣに従って、ステップＢで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１６

２－（１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４１５のステップＢ～Ｄに従って、ステップＢで、（２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１７

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４１５、ステップＢ～Ｄに従って、ステップＢで、（２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１８

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１，２－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４１５、ステップＢ～Ｄに従って、ステップＢで、（２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１９

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４１５のステップＡ～Ｄに従って、ステップＡで、１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモナフタレンを使用し、ステップＢで、（２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２０

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４、ステップＨ－Ｊに従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンゼンを使用し、ステップＩで、ＭｅＯＨの代わりにＴＨＦを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５５０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２１

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＨ～Ｊに従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－２，３－ジクロロベンゼンを使用し、ステップＩで、ＭｅＯＨの代わりにＴＨＦを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２２

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４、ステップＨ～Ｊに従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－３－クロロ－２－メトキシベンゼンを使用し、ステップＩで、ＭｅＯＨの代わりにＴＨＦを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２３

２－（（Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ステップＦで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用し、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用し、ステップＩで、ＭｅＯＨの代わりにＴＨＦを使用する実施例２３４のステップＦ～Ｉ。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：Ｎ，Ｎ´－ジイソプロピルエチルアミン（２９．５μｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムＰＦ６ ＨＡＴＵ（２５．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、トランス－４－ジメチルアミノクロトン酸（６．４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２－（（Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル ２，２，２－トリフルオロアセテート（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３１μｌ、０．０３３ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、３０％のｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（３×）で抽出し、抽出物を合わせ、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含有する５～９５％のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、次いで、ＤＣＭおよび水性重炭酸塩を使用して塩基を遊離させて、標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４２３、１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２４

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（４－フルオロ－２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（４－フルオロ－２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＨ～Ｊに従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－４－フルオロ－２，３－キシレンを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２５

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＨ～Ｊに従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンゼンを使用し、ステップＩで、ＭｅＯＨの代わりにＴＨＦを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２６

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（７４１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９１７１μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）中混合物を塩酸（１７２０μｌ、６．８８ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、室温に暖めた後、１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、水相を分離し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：バイアルに、１，４－ジオキサン（１１．２ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）中の炭酸セシウム（１．６５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、および１－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．８７６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンにより１０分間パージし、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ） ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．２１５ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴンにより１０分間パージし、得られた混合物を１００℃に４時間加熱した。反応物を濃縮し、水で処理し、３０％のｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３（３×）で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（０．２５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中２～１６％のＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル（２Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８８ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５６５９μｌ、０．５６６ｍｍｏｌ）中溶液に、ｍ－クロロ過安息香酸（１１７．６ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をこの温度で９０分間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（０～１００％のＥＡ／ヘキサン）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８２ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。

ステップＤ：（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール：メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－カルボキシレート（３．６５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の窒素下、０℃のテトラヒドロフラン（６６．７ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）中懸濁液に、水素化ホウ素リチウム（１３．３ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温に温め、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでゆっくりとクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル（０～８０％のＥＡ／ヘキサン）により精製して、（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（１．８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、４４％収率）を得た。

ステップＥ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｂｏｃ－４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン（１４４ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）およびベンジル（２Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（メチルスルフィニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート ２，２，２－トリフルオロアセテート（２５８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のトルエン（２９３５μｌ、０．２９４ｍｍｏｌ）中溶液に、ナトリウム－ｔ－ブトキシド（４２．３ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、３０％のｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３（３×）で抽出し、抽出物を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（０～１００％のＥＡ／ヘキサン２０ＣＶ）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、２３％収率）を得た。

ステップＦ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６８８μｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム（２９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、次いで、Ｈ_２雰囲気を真空に続く、バルーン圧により導入し、６時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。次いで、濾液を濃縮し、目的の生成物を得て、これをそのまま使用した。

ステップＧ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３８４のステップＤおよびＥに従って、ステップＤで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートの代わりに２－（（Ｓ）－４－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２７

２－（（Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４に従って、ステップＡで、（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２８

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例２３４のステップＨ～Ｊに従って、ステップＨで、１－ブロモナフタレンの代わりに１－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用し、ステップＩで、ＭｅＯＨの代わりにＴＨＦを使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２９

１－（２－（メトキシメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ベンジル ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７１５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）中攪拌溶液をアイスバスで冷却し、次いで、固体のベンジル ２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）とＭＴＢＥ（５０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水（２＊１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去し、粗生成物を次の反応に使用した。

ステップＢ：ベンジル ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：粗製のベンジル ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（２１６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６１２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を窒素でフラッシングし、バイアルをキャッピングし、１００℃で２時間撹拌し、次いで、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（１９７ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（メトキシメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、およびパラジウム炭素（１０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の混合物を脱気し、水素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物をセライト（２ｍＬ）を通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で留去し、蒸発によりトルエンと共沸し、高真空下で乾燥して、生成物（１５０ｍｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（メトキシメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（メトキシメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３０８ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、１－ヨードナフタレン（０．０６８９ｍｌ、０．４７２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、０．１当量、２６．３ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素によりパージし、フラスコをキャッピングし、反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４～１０％のＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物（１３１ｍｇ、６９％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：１－（２－（メトキシメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（メトキシメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２１５７ｍｍｏｌ）を１ＭのＴＦＡ／ＤＣＭに溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら－３０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．０９０１８ｍｌ、０．６４７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化アクリロイル（０．０３５０４ｍｌ、０．４３１３ｍｍｏｌ）を加えた。－３０℃で１分後、反応混合物をＮＨ_４ＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、減圧下留去し、高真空下で乾燥した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、綿プラグを通して濾過し、５～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２５％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４２９、１９．５５ｍｇ、１６％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３０

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（イソキノリン－８－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（イソキノリン－８－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４２ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、８－ブロモイソキノリン（７７．２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、０．１当量、２０．７ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジオキサン中混合物を窒素によりパージし、フラスコをキャッピングし、８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（１００ｍｇ、６４％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（イソキノリン－８－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（イソキノリン－８－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ－ＴＨＦ（１：１；３ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（３０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）を加え、混合物を真空下で脱気し、水素で充填し、反応物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応物をセライト（２ｍＬ）を通して濾過し、セライトをＥｔＯＨ（３＊２ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去して、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を撹拌しながら－３０℃まで冷却した。この溶液に、ＮＥｔ_３（０．１４ｍＬ）を加え、続いて、塩化アクリロイル（０．０２５６８ｍｌ、０．３１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－３０℃で１分間撹拌した。ＮＨ_４ＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、綿プラグを通して濾過し、６～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．６％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４３０、２２．１９ｍｇ、２５％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３１

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（フタラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（フタラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、１－クロロフタラジン（６５．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０６９６ｍｌ、０．４００ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．５ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）中混合物を、窒素によりパージし、反応物をキャッピングし、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．６％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（５３ｍｇ、４２％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（フタラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（フタラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９４６７ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）、およびパラジウム炭素（２０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の混合物を真空下で脱気し、水素で充填し、反応物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応物をセライト（２ｍＬ）を通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら－３０℃まで冷却した。次に、この溶液にトリエチルアミン（０．０６５９８ｍｌ、０．４７３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化アクリロイル（０．０２３０８ｍｌ、０．２８４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を－３０℃で５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（１ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。混合物を室温に暖め、水を加え（２ｍＬ）、層は分離した。有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去し、残留物を、４～１０％ＭｅＯＨ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、不純生成物を得、これを、水＋０．１％ＴＦＡ中の５～９５％アセトニトリルにより溶出するＧｉｌｓｏｎ逆分取ＨＰＣＬで精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭと飽和Ｎａ_２ＣＯ_３との間で分配し、層を分離した。次に有機成分をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物（実施例４３１、１．１ｍｇ、２％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３２

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（１－メチルピペリジン－２－イル）メタノール（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１９．２ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、窒素によりパージし、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、続いて、パラジウム炭素（７０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）を加えた。反応混合物を真空下で脱気し、水素で充填し、反応物をＨ_２雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し（２ｍＬ）、セライトをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物を得、これを粗生成物として次の反応に使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：粗製の２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２９２ｍｇ、０．５７０６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて、トリエチルアミン（２３８．６３μｌ、１．７１２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を－３０℃まで冷却した。次に反応物に塩化アクリロイル（９２．７２８μｌ、１．１４１４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物－３０℃で１０分間撹拌した。次にＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、反応物を０℃まで暖めた。混合物は、５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用して直接シリカクロマトグラフィーにかけ、続いて、同じ溶出液条件を使用して物質を再精製して、標記化合物（実施例４３２、１０７．４７ｍｇ、３３％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３３

１－（（Ｓ）－２－（２－メトキシエチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：４－ベンジル １－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：固体の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（５００ｍｇ、１．８７４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（６２９．８ｍｇ、７．４９７ｍｍｏｌ）にＥｔＯＡｃおよび水（各１０ｍＬ）を加え、混合物を０℃まで冷却し、続いて、ベンジルカルボノクロリデート（０．４０１３ｍｌ、２．８１１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温に暖めながら一晩撹拌した。次に層を分離し、有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に物質を、２０％～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（５７８ｍｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ２５６．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：４－ベンジル １－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート：４－ベンジル １－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）のＮ_２下のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ、０．７４１ｍｍｏｌ）中攪拌溶液を、－２０℃まで冷却し、続いて、水素化ナトリウム（４４．４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を１度に加えた。次に反応物にヨードメタン（０．１３８ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間にわたって室温に暖め、室温で１時間撹拌し続けた。氷（約５ｇ）を加えることによって反応物をクエンチし、混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を得、これを粗生成物として次の反応に使用した（２５２ｍｇ、９０％）。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ２７９．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：４－ベンジル １－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２５２ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中混合物に、パラジウム炭素（５０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）を加え、反応物を真空下で脱気し、水素で充填し、反応物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。スラリーをセライト（２ｍＬ）を通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮して、高真空下で乾燥し、生成物（１４０ｍｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル（Ｓ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ベンジル ２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１９４ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を１度に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、続いて、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１５０ｍｌ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（１９０ｍｇ、６１％）を得た。

ステップＥ：ベンジル ４－（（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（１２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（０．５ｍｌ）のＮ_２雰囲気下の混合物を、１２０℃に２０時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、４～８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物（７７ｍｇ、３５％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－メトキシエチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル ４－（（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中混合物に、パラジウム炭素（２０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）を加え、スラリーを真空下で脱気し、水素で充填し、反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。スラリーをセライト（２ｍＬ）を通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を真空下で濃縮して、トルエン（２×２ｍＬ）と共沸して、生成物を得、粗生成物として次の反応に使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－メトキシエチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－メトキシエチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、１－ヨードナフタレン（０．０２６８ｍｌ、０．１８３ｍｍｏｌ）（１．５当量）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、０．１当量、１０．２ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素によりパージし、反応物をキャッピングし、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（５６ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：４－（（Ｓ）－３－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：固体のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－メトキシエチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）に、塩化水素（０．５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で撹拌し、続いて、室温に１５分間暖め、この時点で、固体が形成された。有機成分をデカントし、固形分をＤＣＭ（１２ｍＬ）と２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（１ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。有機層をＫ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：１－（（Ｓ）－２－（２－メトキシエチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。粗製の４－（（Ｓ）－３－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３９ｍｇ、０．０７５４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて、トリエチルアミン（３１．５６μｌ、０．２２６４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を－４０℃まで冷却し、５分間撹拌し、続いて、塩化アクリロイル（１２．２６μｌ、０．１５１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を－３０℃で１０分間撹拌し、続いて、ＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に暖め、有機成分を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３で洗浄した。有機層を減圧下で留去し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４３３、２５．４５ｍｇ、５９％）を得たＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３４

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート：８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－オール（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６１６μｌ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４７５μｌ、２．８３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温に暖めながら１時間撹拌した。次に反応物をヘキサン（２０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５ｍＬ）で希釈し、有機成分を飽和ＮａＨＣＯ_３、水、およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ／１０％ＤＣＭに溶解し、物質をシリカゲルプラグを通して濾過した。有機成分を濃縮し、５～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、不純物を含む物質を得た。最後に固体をヘキサンから結晶化し、固体を少量の冷ヘキサンで洗浄して、生成物（４８２ｍｇ、５９％）を得た。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：粗製のベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３５３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、トルエン（７ｍｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ４、０．１当量、１１６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、および８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル・トリフルオロメタンスルホネート（７１５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素によりパージし、反応物をキャッピングし、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブライン（各１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（８６ｍｇ、９％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍｌ、７４．２ｍｍｏｌ）、およびパラジウム炭素（３０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の混合物を真空下で脱気し、水素で充填し、反応物をＨ_２雰囲気下で１時間撹拌した。次に反応物をセライトを通して濾過し（２ｍＬ）、セライトをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮して、粗生成物（６０ｍｇ、８６％）を得た。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．０８８３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、続いて、トリエチルアミン（３６．９６μｌ、０．２６５２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を－４０℃まで冷却し、５分間撹拌し、続いて、塩化アクリロイル（１４．３６μｌ、０．１７６８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を－３０℃で１０分間撹拌し、続いて、０．０１ｍＬの塩化アクリロイルを加えた。次にＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）を反応物に加え、混合物を０℃に暖めた。次に反応物を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３でで洗浄し、有機成分を分離した。有機成分を減圧下で留去し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４３４、３９ｍｇ、７１％）を得た

実施例４３５

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．５ｍＬ）、７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１１８ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ４、０．１当量、３３．７ｍｇ、０．０３９６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素によりパージし、反応物をキャッピングし、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、次いで、層を分離した。有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（９７ｍｇ、３９％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、およびパラジウム炭素（３０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の混合物を、真空下で脱気し、水素で充填し、反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。残留物をセライトを通して濾過し（１ｍＬ）、セライトをＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去して、粗生成物を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（６９ｍｇ、０．１４０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、撹拌しながら－３０℃まで冷却した。トリエチルアミン（５８．９３μｌ、０．４２２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化アクリロイル（２２．９０μｌ、０．２８１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を－３０℃で５分間撹拌した。次にＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチし、反応物を室温に暖めた。有機成分を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（４ｍＬ）で洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４３５、４５．８５ｍｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３６

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：

ステップＡ：７－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インドール：７－ヨード－１Ｈ－インドール（４．１１ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ、５１．９ｍｍｏｌ）中攪拌溶液を、－２０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１２３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、続いて、ヨードメタン（０．２５６ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたって室温に暖めた。混合物をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）と氷水混合物（２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。固体をＭＴＢＥ（１ｍＬ）で洗浄した。固体をＭＴＢＥから再結晶化して、生成物（０．３１ｇ、５９％）を得た。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．５ｍＬ）、７－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インドール（１５３ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）（１．５当量）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ４、０．１当量、３３．７ｍｇ、０．０３９６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素によりパージし、反応物をキャッピングし、９０℃で５時間撹拌し、次いで、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（６５ｍｇ、２６％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍｌ）、およびパラジウム炭素（３０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の混合物を真空により脱気し、水素で充填し、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。スラリーをセライトを通して濾過し（１ｍＬ）、セライトをＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去して、粗生成物を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５１ｍｇ、０．１０１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら－３０℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン（４２．６０μｌ、０．３０５６ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１６．５５μｌ、０．２０３７ｍｍｏｌ）を加えた。－３０℃で５分間撹拌後、反応混合物をＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、室温に暖めた。有機成分を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（４ｍＬ）で洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４３６、３６ｍｇ、６４％）を得たＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３７

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．１０１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を－３０℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン（４２．３５μｌ、０．３０３９ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１６．４６μｌ、０．２０２６ｍｍｏｌ）を加えた。－３０℃で５分間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、室温に暖めた。有機成分を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（４ｍＬ）で洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を４％ＭｅＯＨ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４３７、３４ｍｇ、６１％）を得たＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３８

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ＤＣＭ（１ｍＬ）の２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．１０１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（２６．１７ｍｇ、０．２０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０３５２９ｍｌ、０．２０２６ｍｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５７．７７ｍｇ、０．１５１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４３８、４５ｍｇ、７４％）を得たＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３９

２－（４－アクリロイル－１－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中の２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．２ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を－３０℃まで冷却し、ベンジルカルボノクロリデート（０．２１９０ｍｌ、１．５３４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温に暖めながら１時間撹拌した。有機成分を緩慢なＮ_２流下で留去した。残留物をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍｌ、１．２７８ｍｍｏｌ）に溶解し、続いて、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３３４０ｍｌ、１．９１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（０．３８８８ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱し、続いて、室温で４日間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）とＭＴＢＥ（２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機成分を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を４０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（１３４ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１３４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４９ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２１．６ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（１４６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（２ｍｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２によりパージし、反応物をキャッピングし、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機成分をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を４％ＭｅＯＨ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（６０ｍｇ、３９％）を得たＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ３－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：未希釈の（ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９９０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）で希釈した。反応物を０℃まで冷却し、ジオキサン（０．５０ｍＬ、２０当量）中の４ＭのＨＣｌを撹拌しながら加えた。反応混合物を室温まで暖め、冷蔵庫に一晩置き、この時点で固体が沈殿した。液相をデカントし、固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）と２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（０．５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機成分をＫ_２ＣＯ_３上で乾燥し、Ｎ_２流下で留去した。生成物を粗生成物として次の反応に使用した。

ステップＤ：ベンジル ３－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：粗製のベンジル ３－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９６．７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．５ｍＬ）、１－ヨードナフタレン（３７．７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ４、０．１当量、８．４２ｍｇ、０．００９８９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素によりパージし、反応物をキャッピングし、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機成分を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカクロマトグラフ処理して、不純生成物を得、これを、５～９５％のＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ（第１の溶出する化合物）により溶出する逆分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。目的の画分を２ＭのＮａ_２ＣＯ_３で希釈し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧下で留去して、生成物（２６ｍｇ、４２％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（１－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル ３－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）、およびパラジウム炭素（１０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の混合物を真空下で脱気し、水素で充填し、反応物を水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応物をセライト（２ｍＬ）を通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去して、生成物を得、これを粗生成物として次の反応に使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：２－（４－アクリロイル－１－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（１－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１５ｍｇ、０．０３０１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、撹拌しながら－３０℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン（１２．６０μｌ、０．０９０４３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（４．８９８μｌ、０．０６０２８ｍｍｏｌ）を加えた。－３０℃で５分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、室温まで暖めた。有機成分を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を４％ＭｅＯＨ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４３９、８．４３ｍｇ、５１％）を得たＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４０

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－２－カルボン酸：固体の（２Ｒ，３Ｒ）－１－Ｂｏｃ－３－フルオロピロリジン－カルボン酸（４００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に、４Ｍの塩化水素（２１４４μｌ、８．５７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で留去し、続いて、固体のＮａＨＣＯ_３（１７３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１７１５μｌ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合物に追加分のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、半固体の完全な分散体が得られるまで超音波処理した。このスラリーを粗生成物として次の反応に使用した。

ステップＢ：（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－カルボン酸：粗製の（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（２２８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、パラジウム炭素（３０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）を加え、続いて、ホルムアルデヒド水溶液（１５９μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素で脱気し、水素下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去した。半固体をジオキサン中に入れ、Ｎ_２下で週末にわたって留去した。生成物を粗生成物として次の反応に使用した。

ステップＣ：（（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール：粗製の１－Ｂｏｃ－２－（Ｓ）－ピロリジンジカルボン酸、３－（Ｒ）－フルオロ－（２５２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の窒素下のＴＨＦ中の撹拌懸濁液を０℃に冷却し、続いて、２．４Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．９９９ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温に暖めながら３０分間撹拌した。反応物を超音波処理し、続いて、追加部分のＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（０．９９９ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。スラリーを０℃に冷却し、水（０．１８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１８ｍＬ）、および水（０．５４ｍＬ）を連続添加することによってクエンチした。スラリーをエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を分離した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトをエーテル（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（０．４５ｍＬ、１．１当量）を加えた。混合物は、無色の懸濁液から赤みがかった沈殿物に変わった。上澄液を減圧下で留去した。残った赤色固体を最小限の水で抽出し、綿プラグを通して濾過し、綿プラグを少量の水で洗浄した。合わせた水溶液をＫＯＨで飽和し、エーテル（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＯＨ上で乾燥し、窒素下で部分的に留去して、エーテル中の溶液として生成物を得た（エーテル中の４０％溶液としての３４０ｍｇ、６０％）。

ステップＤ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２７１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６５．１ｍｇ、０．８１３７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２３．０９ｍｇ、０．０２７１２ｍｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ（９．４９２ｍｇ、０．０２０３４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素により脱気し、７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機成分を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ＋０．３％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（１０８ｍｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）、およびパラジウム炭素（３５ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の混合物を真空下で脱気し、水素で充填し、反応物を水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し（２ｍＬ）、セライトをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去し、粗生成物を得、次の反応に使用した。

ステップＦ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７８ｍｇ、０．１５１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を－３０℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン（６３．２５μｌ、０．４５３８ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２４．５８μｌ、０．３０２５ｍｍｏｌ）を加えた。－３０℃で５分間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、室温に暖めた。混合物を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４％～１０％のＭｅＯＨ溶出液を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４４０、６３ｍｇ、７３％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４１

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）、（Ｄ）－（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（３２８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）（３当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９２７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、０．１当量、７９．３ｍｇ、０．０９４９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素によりパージし、反応物をキャッピングし、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機成分を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４～１０％のＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物（１５０ｍｇ、２６％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２９６ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液をドライアイス上で冷却し、続いて、ジオキサン（１．２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを加え、反応物を室温に暖めながら３時間撹拌し、この時点で沈殿物が形成された。液体層をデカントし、沈殿物をＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）および２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（３ｍＬ）の混合物と共に１時間撹拌した。層を分離し、有機成分をＮａ_２ＣＯ_３上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。物質を粗生成物として次の反応に使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：粗製のベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４７ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４７７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、１－ヨードナフタレン（１０７μｌ、０．７３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、０．１当量、４０．９ｍｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素によりパージし、反応物をキャッピングし、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機成分を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２５％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（２１６ｍｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２１６ｍｇ、０．３４１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ－ＴＨＦ（１：１、３ｍＬ）中攪拌溶液に、パラジウム炭素（５０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）を加え、混合物を真空下で脱気し、水素で充填し、反応物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し（２ｍＬ）、セライトをＥｔＯＨ（３×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を－３０℃まで撹拌しながら冷却し、続いて、ＮＥｔ_３（０．２８ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．０８３３３ｍｌ、１．０２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を－３０で１分間撹拌した。ＮＨ_４ＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチし、室温まで暖めた。溶液を減圧下で留去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、綿プラグを通して濾過し、ＤＣＭ中５～１０％のＭｅＯＨ＋０．２５％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４４１、１０９ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４２

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（インドリジン－５－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：

ステップＡ：５－ヨードインドリジン：インドリジン（５．６９ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（０．２８２ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）の－８０℃まで冷却された無水テトラヒドロフラン（５．７ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に、ブチルリチウムの溶液（１２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を－２０℃まで暖め、－２０℃で２時間維持した。混合物を－８０℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のヨード溶液（４３３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、塩化アンモニウムの飽和溶液で処理した。有機層を分離し、水層をヘキサンで抽出した。合わせた有機成分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサンを溶出液として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２１６ｍｇ）を得た。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（インドリジン－５－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：粗製のベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１９３ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．５ｍＬ）、５－ヨードインドリジン（７２．１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）（１．５当量）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ４、０．１当量、１６．８ｍｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素によりパージし、反応物をキャッピングし、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機成分を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（７４ｍｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（７－（インドリジン－５－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（インドリジン－５－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）、およびパラジウム炭素（２０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の混合物を真空下で脱気し、水素で充填し、反応物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。スラリーをセライトを通して濾過し（１ｍＬ）、セライトをＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機成分を減圧下で留去して、生成物を得、これを粗生成物として次の反応に使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（インドリジン－５－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（インドリジン－５－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．１０２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を－３０℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン（４２．９６μｌ、０．３０８２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１６．７０μｌ、０．２０５５ｍｍｏｌ）を加えた。－３０℃で５分間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１ｍＬ）でクエンチし、室温まで暖め、続いて水（２ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４％ＭｅＯＨ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４４２、３３ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４３

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート：実施例３７５のステップＣの手順に従って、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－２－ヒドロキシメチルモルホリン（７６．６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製し、２５～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０６６８ｍｍｏｌ、５６．８％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ７３４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩：実施例３７５のステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製し、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（４５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（４５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ／水中の３７重量％））のＤＣＭ（６７１μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６７１μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。水層を酢酸エチル（１×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、残留物を得、これを、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭ混合物の２５～５０％の勾配により溶出するフラッシュにより精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、５１％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＦの手順に従って、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、２－（４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１５．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＧの手順に従って、２－（４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、標記化合物である２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４４３、８．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、４６％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４４

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート：実施例３７５のステップＣの手順に従って、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（７６．６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製し、２５～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、４９．９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ７３４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩：実施例３７５のステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（３９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。実施例４４３のステップＣの手順に従って、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（３９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＦの手順に従って、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、２－（４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＧの手順に従って、２－（４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、標記化合物である２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４４４、９．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４５

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（（４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート。実施例３７５のステップＣの手順に従って、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（７６．６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製し、２５～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（（４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、９２．８％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ７３４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－モルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩。実施例３７５のステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（（４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－モルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。実施例４４３のステップＣの手順に従って、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－モルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（７３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、３９％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＦの手順に従って、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、２－（４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２０．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＧの手順に従って、２－（４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２０．２ｍｇ、０．０３９３ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、標記化合物である２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４４５、１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、６７％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４６

２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（（（４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート。実施例３７５のステップＣの手順に従って、ベンジル ４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（７６．６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製し、２５～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（（（４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、５８．０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ７３４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－モルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩。実施例３７５のステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（（（４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－モルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（４６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。実施例４４３のステップＣの手順に従って、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－モルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（７３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＦの手順に従って、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、２－（４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１８．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＧの手順に従って、２－（４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１８．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、標記化合物である２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４４６、１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４７

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。実施例３７５のステップＣの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６４．３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製し、２５～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２２．０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ７５４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩。実施例３７５のステップＤの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６５４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。実施例４４３のステップＣの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６６８．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＦの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５３４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＧの手順に従って、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４４７、４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４８

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（（（４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート。実施例３７５のステップＣの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（３３．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製し、２５～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（（（４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ７６０．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩。実施例３７５のステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（（（４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６６０．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。実施例４４３のステップＣの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６７４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＦの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１８．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５４０．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＧの手順に従って、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１８．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４４８、５．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５９４．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４９

２－（１－アクリロイル－４－（７－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（７－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５９３ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－ジフルオロメチルベンゼン（３６．８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（５．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７７．３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５９３μｌ、０．０５９３ｍｍｏｌ）中混合物を、アルゴンにより５分間スパージし、次いで、密閉し、１００℃で１日間加熱した。反応混合物をシリカゲルサンプレット上にロードし、１～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）勾配により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（７－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３２％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＦの手順に従って、ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（７－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、２－（４－（７－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（９．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ４９８．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＣ：２－（１－アクリロイル－４－（７－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＧの手順に従って、２－（４－（７－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（９．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、標記化合物である２－（１－アクリロイル－４－（７－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４４９、４．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４５０

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート。実施例４４３のステップＡの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－２－ヒドロキシメチルモルホリン（１１２ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製し、２５～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ７３４．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩：実施例３７５のステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（１０９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。実施例４４３のステップＣの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を代わりに使用して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＦの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５７．１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＧの手順に従って、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４５０、５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４５１

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート。実施例３７５のステップＣの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート（１１９ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を代わりに使用し、２５～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ７４８．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。実施例３７５のステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。実施例４４３のステップＣの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６６２．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＦの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（２Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４４．３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５２８．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＧの手順に従って、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（２Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４５１、３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４５２

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－４，５，５－トリメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－５，５－ジメチルモルホリン－４－カルボキシレート。実施例３７５のステップＣの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５，５－ジメチルモルホリン－４－カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を代わりに使用し、２５～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－５，５－ジメチルモルホリン－４－カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ７６２．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－５，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。実施例３７５のステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－５，５－ジメチルモルホリン－４－カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－５，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６６２．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－４，５，５－トリメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。実施例４４３のステップＣの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｒ）－５，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－４，５，５－トリメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ６７６．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－４，５，５－トリメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例３７５のステップＦの手順に従って、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－４，５，５－トリメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、２－（（Ｓ）－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－４，５，５－トリメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、７７％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５４２．３ （１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－４，５，５－トリメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。実施例１のステップＧの手順に従って、２－（（Ｓ）－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－４，５，５－トリメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を代わりに使用して調製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－４，５，５－トリメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４５２、３６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．３（１００％）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４５３

１－［４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップ１：３－ブロモ－１，２，４－トリメチル－５－ニトロベンゼン。１，２，４－トリメチル－５－ニトロベンゼン（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（２００ｍＬ）中溶液に、ＦｅＢｒ_３（３５８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、０．０２当量）、Ｆｅ（８７９ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ、０．２６当量）を加え、続いて、Ｂｒ_２（１１．６ｇ、７２．６ｍｍｏｌ、３．７４ｍＬ、１．２当量）を滴加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物を水でスラリー化し、濾過により集めた。３－ブロモ－１，２，４－トリメチル－５－ニトロベンゼン（８．６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、５８％収率、９９％純度）を白色固体として得た。

ステップ２：３－ブロモ－２，４，５－トリメチル－アニリン。３－ブロモ－１，２，４－トリメチル－５－ニトロベンゼン（５．２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（５．９５ｇ、１０７ｍｍｏｌ、５当量）およびＡｃＯＨ（１２．８ｇ、２１３ｍｍｏｌ、１２．２ｍＬ、１０当量）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸含有水）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、次いで、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、３－ブロモ－２，４，５－トリメチル－アニリン（３．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、６７％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．５１（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。

ステップ３：４－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール。３－ブロモ－２，４，５－トリメチル－アニリン（２００ｍｇ、９３４．１４μｍｏｌ、１当量）を、トリフルオロボラン；フッ化水素（１．６９ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、８．２５当量、水中４０％）液滴に０℃で溶解した。ＮａＮＯ_２（９６．７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）の冷却した水溶液（飽和水溶液に対する最小限の水中）。添加後、混合物を０℃で１時間および２５℃で０．５時間撹拌した。ＮａＮＯ_２（６４ｍｇ、飽和水溶液に対する最小限の水）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、得られた沈殿物を濾過し、（ｉ－Ｐｒ）_２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、これをＫＯＡｃ（１８３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２当量）および１８－クラウン－６（１２．４ｍｇ、４６．７μｍｏｌ、０．０５当量）のＣＨＣｌ_３（８ｍＬ）中撹拌混合物にＮ_２下で１度に直接加えた。混合物を３５℃で０．５時間撹拌した。攪拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １００／１～５／１）により精製して、４－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール（７０ｍｇ、２８０μｍｏｌ、３０％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。

ステップ４：４－ブロモ－５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール。４－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール（２９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２４．５ｍｇ、１２９μｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いて、ＤＨＰ（２１７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２３６μＬ、２当量）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １００／１～２５／１）により精製して、４－ブロモ－５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（３２０ｍｇ、８２８μｍｏｌ、６４％収率、８０％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３０９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｑｄ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｑｄ，Ｊ＝３．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，４Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３８５ｍｇ、８９０μｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（３０３ｍｇ、９７９μｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１６３ｍｇ、１７８μｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１６６ｍｇ、３５６μｍｏｌ、０．４当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（７２５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、２．５当量）を脱気し、次いで、Ｎ_２下で９０℃に８時間加熱した。加熱が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／１～５／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２７５μｍｏｌ、３１％収率、９１％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６１。

ステップＢ：７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、２８８μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（９２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、２８．２当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。攪拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２２０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップＣ：１－［４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、２８４μｍｏｌ、１当量、２ＴＦＡ）およびＴＥＡ（５７４ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、７９０μＬ、２０当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（３５．８ｍｇ、２８４μｍｏｌ、１当量）を－４０℃で滴加した。混合物を－４０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／１～１０／１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥し、標記化合物である１－［４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（実施例４５３、４５．３ｍｇ、８５．２μｍｏｌ、２ステップで３０％収率、９９．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３１。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．３９（ｍ，１０Ｈ），３．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６９（ｍ，３Ｈ）。

実施例４５４

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：４，４－ジフルオロピペリジン。ｔｅｒｔ－ブチル ４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ、７．４７ｅ^－１当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮して、生成物である４，４－ジフルオロピペリジン（１．５０ｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップ２：１－（２－ベンジルオキシエチル）－４，４－ジフルオロ－ピペリジン。４，４－ジフルオロピペリジン（１．５０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（７６５ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、２－ブロモエトキシメチルベンゼン（１．６５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、１．２０当量）およびＫＩ（２１２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を上記液体に加え、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（２０．０ｍＬ）に加え、次いで、ＥＡ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）により精製して、１－（２－ベンジルオキシエチル）－４，４－ジフルオロ－ピペリジン（６００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、２ステップで３７％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３３－２．９４（ｍ，６Ｈ），２．３７－２．１５（ｍ，４Ｈ）。

ステップ３：２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エタノール。１－（２－ベンジルオキシエチル）－４，４－ジフルオロピペリジン（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液を、Ｈ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、濃縮して、生成物である２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エタノール（１７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、６６％収率）を無色油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．８４－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，４Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エタノール（１０２ｍｇ、６１９μｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２０６μｍｏｌ、１．０当量）に、ｔ－ＢｕＯＮａ（３９．７ｍｇ、４１３μｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、０～６０％ＭｅＣＮ）により精製して、生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、１３２μｍｏｌ、６４％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８２。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、４４．０μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ、１５４当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整し、次いで、ＥＡ（３×５．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２６．０ｍｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２６．０ｍｇ、４４．７μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（６９．３ｍｇ、５３６μｍｏｌ、９３．４μＬ、１２．０当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（８．４５ｍｇ、６７．０μｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加えることによって混合物をクエンチし、次いで、濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４５４、６．３５ｍｇ、９．８２μｍｏｌ、２ステップで２２％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３１－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．４９（ｍ，６Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，４Ｈ）。

実施例４５５

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：１－（２－ベンジルオキシエチル）－３，３－ジフルオロピペリジン。３，３－ジフルオロピペリジン（１．０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（６．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（７６１ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で１度に加えた。混合物を２５℃で５分間撹拌し、次いで、２－ブロモエトキシメチルベンゼン（１．６４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、１．２０当量）およびＫＩ（２１１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＨ_２Ｏ（１５．０ｍＬ）に加え、次いで、ＥＡ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、１－（２－ベンジルオキシエチル）－３，３－ジフルオロピペリジン（１．４０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、８６％収率）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３８－７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，２Ｈ）。

ステップ２：２－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）エタノール。１－（２－ベンジルオキシエチル）－３，３－ジフルオロピペリジン（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、濃縮して、２－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）エタノール（２４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、９３％収率）を無色油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，２Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３９６μｍｏｌ、１．０当量）、２－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）エタノール（１９６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１１４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（５．０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＨ_２Ｏ（５．０ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３４４μｍｏｌ、８７％収率、９４％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２９３μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、６９．０当量）をＮ_２下、２５℃で１度に加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４００ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色固体として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４００ｍｇ、４９４μｍｏｌ、粗製、２ＴＦＡ）およびＴＥＡ（７２７ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（１００ｍｇ、７９３μｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で１度に加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を０℃で加えることによって混合物をクエンチし、次いで、濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０．０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５７％～８７％、１０分）により精製し、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［２－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）エトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４５５、４８．４ｍｇ、７５．８μｍｏｌ、２６％収率、９９％純度）を白色固体として得た。

ＳＦＣ条件：１００％ｅ．ｅ．。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，６Ｈ），２．６４－２．６１（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３６。

実施例４５６

５，６－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－オン

挿入物ステップ１：２－ブロモ－３，４－ジメチル－６－ニトロアニリン。４，５－ジメチル－２－ニトロアニリン（５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ_２（７．２１ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、１．５当量）を１０℃で滴加した。反応混合物を１０℃で３０分間および２５℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、シリカゲルパッドを通して濾過し、次いで、濃縮乾固した。２－ブロモ－３，４－ジメチル－６－ニトロアニリン（７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、９５％収率、９９．７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ、Ｍ＋３］：２４７

ステップ２：３－ブロモ－１，２－ジメチル－４，５－ジニトロベンゼン。２－ブロモ－３，４－ジメチル－６－ニトロアニリン（７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ（５０ｍＬ）中溶液に、過酸化水素（２５．９ｇ、２２９ｍｍｏｌ、２２．０ｍＬ、３０％純度、８．０当量）を１０℃で滴加した。反応混合物を１０℃で３０分間および２５℃で３０分間撹拌し、次いで、４０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を５～１０℃まで冷却し、次いで、濾過した。濾過ケーキをＰＥ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を減圧下、５０℃で乾燥した。３－ブロモ－１，２－ジメチル－４，５－ジニトロベンゼン（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、６４％収率）を黄色固体として得た。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２，３－ジメチル－５，６－ジニトロフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、５７８μｍｏｌ、１当量）、３－ブロモ－１，２－ジメチル－４，５－ジニトロベンゼン（３１８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５２．９ｍｇ、５７．８μｍｏｌ、０．１当量）、ＲｕＰｈｏｓ（４０．５ｍｇ、８６．７μｍｏｌ、０．１５当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３７７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ×１）および酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で希釈した。分離した有機相をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝５０／１～３／１）および逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２，３－ジメチル－５，６－ジニトロフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２．０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、６％収率、９９．７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２７。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２，３－ジアミノ－５，６－ジメチル－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２，３－ジメチル－５，６－ジニトロフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９１μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２４．０ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と、Ｈ_２によるパージを数回繰り返した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２，３－ジアミノ－５，６－ジメチル－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６７。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５，６－ジメチル－２－オキソ－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（２，３－ジアミノ－５，６－ジメチル－フェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１７６μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（５７．２ｍｇ、３５３μｍｏｌ、２当量）を加えた。５０℃で１時間撹拌した後、ＣＤＩ（１７１ｍｇ）を加え、混合物を７０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ×１）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４７％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５，６－ジメチル－２－オキソ－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、３３．７μｍｏｌ、２ステップで１９％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９３。

ステップＤ：５，６－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－オン。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５，６－ジメチル－２－オキソ－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｍｇ、２７．０μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０１μＬ、１５当量）を０℃で加えた。２５℃で０．５時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。５，６－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－オン（２０．０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９３。

ステップＥ：５，６－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－オン。５，６－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－オン（２０．０ｍｇ、３７．８μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（３８．３ｍｇ、３７８μｍｏｌ、５２．６μＬ、１０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（４．７７ｍｇ、３７．８μｍｏｌ、１当量）を－４０℃で少しずつ加えた。－４０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（０．５ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３７％、９分）により精製した。目的の画分を集め、減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である５，６－ジメチル－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－（４－プロパ－２－エノイルピペラジン－１－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－イル］－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－オン（実施例４５６、３．１５ｍｇ、５．２５μｍｏｌ、２ステップで１４％収率、９８．８％純度、ＨＣＯＯＨ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）６．９０－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．５３（ｍ，１０Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１９－１．９４（ｍ，３Ｈ）。

実施例４５７

１－［４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン

ステップ１：（Ｅ）－２－（２－ブロモ－３，４－ジメチル－６－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エテンアミン。３－ブロモ－１，２，４－トリメチル－５－ニトロベンゼン（２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦＤＭＡ（５．８６ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、６．５３ｍＬ、６当量）を加えた。混合物を１３０℃で１０時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、（Ｅ）－２－（２－ブロモ－３，４－ジメチル－６－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エテンアミン（２．５ｇ、粗製）を褐色油として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップ２：４－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール。（Ｅ）－２－（２－ブロモ－３，４－ジメチル－６－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エテンアミン（２．５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（２．３３ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、５当量）およびＡｃＯＨ（５．０２ｇ、８３．６ｍｍｏｌ、４．７８ｍＬ、１０当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／０～５０／１）により精製して、４－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール（３８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２ステップで収率１８％、８６％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５９－６．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ステップ３：２－［（４－ブロモ－５，６－ジメチル－インドール－１－イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン。４－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール（４５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１６１ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、６０％純度、２当量）を０℃で加えた。反応物をＮ_２下、０℃で１５分間撹拌した。反応物を２５℃まで温め、０．５時間撹拌した。再び反応物を０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１００μＬ）中のＳＥＭ－Ｃｌ（５０２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、５３３μＬ、１．５当量）を０℃で滴加した。５分間撹拌後、混合物を室温（２５℃）に暖め、さらに５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／０～５０／１）により精製して、２－［（４－ブロモ－５，６－ジメチル－インドール－１－イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン（４４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、５９％収率、９５％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，２Ｈ）－０．０１－－０．０８（ｍ，９Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－［５，６－ジメチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－４－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６６、４５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）、２－［（４－ブロモ－５，６－ジメチル－インドール－１－イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン（４０６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９１ｍｇ、２０８μｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１９４ｍｇ、４１６μｍｏｌ、０．４当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（８４７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．５当量）を脱気し、次いで、Ｎ_２下で９０℃に８時間加熱した。加熱が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５０／１～１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－［５，６－ジメチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－４－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１０６ｍｇ、１３５μｍｏｌ、１３％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７０６。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－［５，６－ジメチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－４－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、９９．２μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．３５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４９６μＬ、５当量）を加え、続いて、エタン－１，２－ジアミン（８．９４ｍｇ、１４９μｍｏｌ、９．９５μＬ、１．５当量）を加えた。混合物を８５℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、６０．８μｍｏｌ、６１％収率、７０％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７６。

ステップＣ：７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、７８．２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（７０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８９．１ｍｇ、７８２μｍｏｌ、５７．９μＬ、１０当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。攪拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、粗製、２ＴＦＡ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップＤ：１－［４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－ピペラジン－１－イル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、７８．２μｍｏｌ、１当量、２ＴＦＡ）およびＴＥＡ（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２１８μＬ、２０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエート（９．８６ｍｇ、７８．２μｍｏｌ、１当量）を－４０℃で滴加した。混合物を－４０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／１～１０／１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～４３％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮して、標記化合物である１－［４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（実施例４５７、９．８１ｍｇ、１８．３μｍｏｌ、２ステップで２３％収率、９８．８％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３０。

ＳＦＣ条件：ＯＪ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７６－３．３８（ｍ，８Ｈ），３．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，３Ｈ）。

実施例４５８

２－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：

ステップＡ：１－ブロモ－８－メチルナフタレン：１，８－ジブロモナフタレン（３３．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の－７８℃まで冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ブチルリチウム（４９．６ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を内部温度が－６９℃を超えない速度で加えた。添加が完了したら、反応物を－７８℃まで冷却し、ヨウ化メチル（１４．８ｍｌ、２３６ｍｍｏｌ）を内部温度が－４０℃に増加するように１度に加えた。ヨウ化メチル添加後、ドライアイス／アセトンバスを取り除き、反応物を室温まで暖めた。次に反応物をブライン中に注ぎ込み、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機成分を分離した。次に有機成分をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、白色固体（２４ｇ）を得た。次に固体をＩＰＡ（約６０ｍＬ）中でスラリー化し、スラリーを６０℃まで加熱し、この時点で固形分が溶解した。２時間にわたる加熱および室温への冷却により溶液を除去した。得られたスラリーを濾過し、固形分を減圧下で乾燥して、＞９５％純度の１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１６ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：キサントホス（４．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液をアルゴンにより１５分間脱気し、続いて、溶液を１００℃で２０分間加熱した。溶液を室温に冷却し、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１３ｇ、５８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３２ｇ、９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物をアルゴンでさらに２０分間脱気し、反応物を１００℃に一晩加熱した。次に反応物を室温まで冷却し、ＧＦＦ濾紙を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に残留物を、１→１０％（ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭを使用して３回クロマトグラフ処理して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、１２ｍｍｏｌ、６２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の１：１のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、Ｎ_２により５分間脱気し、続いて、Ｐｄ／Ｃ（２．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次にスラリーを真空下で脱気し、Ｈ_２（３×）で充填した。３回目の充填時に、混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。スラリーをＮ_２で再び脱気し、スラリーをセライトを通して濾過した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、固形分を１→１０％（ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９５４μｌ、０．３９１ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬのＲＢＦに、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３６μｌ、０．９７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ブタ－２－イン酸（４９．３ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を１度に加えると共に、反応混合物を強く撹拌した。１－プロピルホスホン酸環状無水物（１７５μｌ、０．２９３ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を室温で１８時間撹拌させた。水を加え、固形分を濾過した。固形分をシリカゲル（０．２５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中の５～１８％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４５８、１１０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４５９

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．１９５４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（３７．８６ｍｇ、０．２９３２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、２５．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を氷塩浴上で冷却し、トリエチルアミン（０．０２７２４ｍＬ、０．１９５４ｍｍｏｌ）を１度に加え、続いて、ＥｔＯＡｃ中５０％の２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－三酸化物（０．１７４５ｍＬ、０．２９３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分にわたって室温に暖め、次いで、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）との間で分配し、有機成分を分離し、有機層を水およびブライン（各１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。ＤＣＭ中の５～１０％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨでのシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を得、これを逆相、Ｇｉｌｓｏｎ、水中５～９５％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡで精製した。目的の画分を合わせ、２ＭのＮａ_２ＣＯ_３で塩基化し、ＤＣＭ（３＊２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。固体残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、濾過し、留去して、所望の標記化合物（実施例４５９、４０ｍｇ、３３％）を無色固体として得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４６０

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－モルホリノブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、５００ｍｇ、９８９μｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８１ｍｇ、１９８μｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（１７２ｍｇ、２９７μｍｏｌ、０．３０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（９６７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（５．０ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（中間体６９、２８４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×４）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（Ｃ１８、ギ酸中０．１％、０～７０％アセトニトリル）により精製して、生成物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６１９μｍｏｌ、６３％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ、３０％純度）のメタノール（２０．０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）を加えた。混合物を窒素により３回パージした。次いで、混合物を水素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した（１５Ｐｓｉ）。撹拌が完了したら、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）で洗浄した。母液を集め、真空下で濃縮して、生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５００ｍｇ、９７７μｍｏｌ、９０％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，３Ｈ）。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２５０ｍｇ、４８９μｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（３０９ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、３１６μＬ、８．０当量）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液に（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（３５９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、生成物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３３０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５８。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－モルホリノブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、粗製）およびＫ_２ＣＯ_３（６３０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１０．０当量）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、モルホリン（２３８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２４１μＬ、６．０当量）を加えた。混合物を０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－モルホリノブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４６０、４８．２ｍｇ、７２．５μｍｏｌ、１６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６（１５．２Ｈｚの１Ｈ）），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．２３－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．１２－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，３Ｈ）。

実施例４６１

２－［（２Ｒ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＡｃ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３．８２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、５．１５ｍＬ、３当量）および２－ピペラジン－２－イルアセトニトリル（中間体６２、２．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．１当量、２ＨＣｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（２．５５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ、２当量）およびベンジルクロロホルメート（２．５２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ、１．５当量）を溶液に０℃で加えた。混合物を２５℃でさらに２．５時間撹拌した。反応混合物にＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）および酢酸エチルは（１００ｍＬ）を加えた。分離した有機相を５％のクエン酸水溶液（４０ｍＬ×１）、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ×１）、およびブライン（４０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５ｍＬ）でトリチュレートし、純粋な生成物を得た。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４．１０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、７９％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．７１－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

ＳＦＣ条件（４０９３５）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｒ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．２０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４０％～４０％、３．１分：１８０分）により分離した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｒ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（９４０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、４３％収率、９９．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２７。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％のＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｒ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｒ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２９０ｍｇ、５５０μｍｏｌ、１当量）、［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１２７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１３１μＬ、２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６０．５ｍｇ、６６．０μｍｏｌ、０．１２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（５１．４ｍｇ、１１０μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（４４８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で７時間撹拌した。反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ×１）および酢酸エチル（２５ｍＬ×２）を加えた。分離した有機相をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１モル／Ｌ）でｐＨ＝３～４に酸性化した。分離した水層に酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８～９に塩基化した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｒ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６６％収率、９７．７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４７－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．５３（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ。

ステップＤ：ベンジル（２Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｒ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１２．４ｍＬ、４８．５当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。液体をデカントし、残留物を真空下で濃縮した。ベンジル（２Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４７０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色油として得、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に塩基化した有機相を分離し、ブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これはさらに精製しなくても十分に純粋であった。ベンジル（２Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、７１８μｍｏｌ、７７％収率、９０．８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０６。

ステップＥ：ベンジル（２Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、４１５μｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（中間体６９、１１９ｍｇ、５４０μｍｏｌ、１．３当量）Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７６．１ｍｇ、８３．１μｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３当量）、およびキサントホス（７２．１ｍｇ、１２５μｍｏｌ、０．３当量）のトルエン（７ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で８時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×１）を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１モル／Ｌ）でｐＨ＝３～４に酸性化した。水層に酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８～９に塩基化した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール５０／１～５／１）により精製した。ベンジル（２Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、３１％収率、９６．０純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６。

ステップＥ：２－［（２Ｒ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２０１μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、１５．５μｍｏｌ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（１５．５μｍｏｌ、１５ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と、Ｈ_２によるパージを数回繰り返した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過して取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。２－［（２Ｒ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、９１％収率、９３．５％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

ステップＦ：２－［（２Ｒ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｒ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１９５μｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１９８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２７２μＬ、１０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、プロパ－２－エノイルクロリド（１７．７ｍｇ、１９５μｍｏｌ、１５．９μＬ、１当量）を少しずつ加えた。－４０℃で３０分間撹拌した後、混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１～１０／１）により精製した。残留物は、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、７．８分）および（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５７％～８７％、１２分）により精製した。目的の画分を減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｒ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４６１、１７．６ｍｇ、３１．０μｍｏｌ、１６％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６６。

ＳＦＣ条件：「カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭのＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７７－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４８－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．０６（ｍ，４Ｈ），４．０５－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３３－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，３Ｈ）。

実施例４６２

２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（５１１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２３７ｍｇ、５０９μｍｏｌ、０．４当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２３３ｍｇ、２５４μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物を脱気し、次いで、Ｎ_２下、９０℃まで８時間加熱した。加熱が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和した。混合物を真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３６５ｍｇ、４６９μｍｏｌ、３７％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７００。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．５１（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，８Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３ｍＬ、３９．４当量）を加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８８０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１６。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製）およびＴＥＡ（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２４３μＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、プロパ－２－エノイルクロリド（１３．２ｍｇ、１４５μｍｏｌ、１１．９μＬ）を－４０℃で滴加した。－４０℃で３０分間撹拌後、混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １／０～１０／１）に続く、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ２００＊３０ １０μ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、６．０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である（２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４６２、１５．６ｍｇ、２７．２μｍｏｌ、２ステップ１５％収率、９９．６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２３－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，３Ｈ）。

実施例４６３

（Ｓ，Ｅ）－３－（（４－（３－（シアノメチル）－４－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６８ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）に溶解した。次に、この溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（９．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヒューニッヒ塩基（２４ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１時間撹拌した。次に、反応物を塩基性水中に注ぎ込み、ＭＴＢＥで抽出した。有機成分をさらなる水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、濃縮物を、１０→７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフ処理して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１２ｇ、６７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２８ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）に溶解し、塩酸溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）（３．６ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。有機成分を１ＭのＮａＯＨで洗浄した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製のベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、９９％収率）として次のステップに使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．５４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２８ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）に溶解し、アルゴン下で５分間パージし、続いて、アルゴン下、１００℃で１５分間撹拌した。次に反応物を室温に冷却した。反応物に、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応物をアルゴン下でキャッピングし、１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＧＦ／Ｆ濾紙で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、０％→７５％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上での順相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４５ｇ、２８％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロポキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロピラジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート：マイクロ波チューブで、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４４０８μｌ、０．４４１ｍｍｏｌ）中溶液をアルゴンにより５分間スパージした。３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド（１５５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３７．５ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、反応物をアルゴンでさらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。反応物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、０→２０％ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。不純物を含まない目的の生成物を含有する全画分を合わせ、濃縮して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロポキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロピラジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１４０ｍｇ、４９．２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：（Ｓ）－３－（（４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロポキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２１６１μｌ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２１６１μｌ、０．２１６ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ_２により５分間パージした。この溶液に、パラジウム（５７．５ｍｇ、０．０５４０ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、反応物をキャッピングし、Ｎ_２によりさらに５分間パージした。溶液をＨ_２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライト通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）－３－（（４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド（１１１ｍｇ、１００．０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：（Ｓ，Ｅ）－３－（（４－（３－（シアノメチル）－４－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド：０℃まで冷却したジクロロメタン（２１６１μｌ、０．２１６ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）－３－（（４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド（１１１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２２６μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（１６７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を１度に加えると共に、反応混合物を強く撹拌した。次に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（７７２μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を塩基性水で処理し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮し、５→９５％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１ＭのＮａＯＨで希釈し、水層をＤＣＭで抽出した。有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物である（Ｓ，Ｅ）－３－（（４－（３－（シアノメチル）－４－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド（１７．６ｍｇ、１３．０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４６４

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６４４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、１，８－ジブロモナフタレン（３３９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７２．４ｍｇ、０．０７９１ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（９１．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５８２μｌ、０．３９６ｍｍｏｌ）で希釈した。反応物をアルゴンによりパージし、密閉し、１００℃まで加熱した。２３時間撹拌後、反応物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を１～１０％のメタノール／ＤＣＭ（添加剤としての１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６８ｍｇ、２４．２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、９０℃まで加熱した。２時間撹拌後、反応物を冷却し、濃縮した。物質をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。ＤＣＭをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を１０％のメタノール／ＤＣＭ（添加剤としての１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８ｍｇ、３９％収率）を得た。ＥＳＩ－ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００μＬ）で希釈し、続いて、塩化アクリロイル（１．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．８μｌ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を飽和炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を１０％のメタノール／ＤＣＭ（添加剤としての１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４６４、６ｍｇ、６９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４６５

（Ｒ）－４－アクリロイル－１－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－カルボニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－シアノピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ベンジル ２，４－ジクロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｒ－１－Ｎ－Ｂｏｃ－３－シアノピペラジン（６５６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４３３ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と０．２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（１５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブライン（各１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で留去した。ＭＴＢＥ（５ｍＬ）での希釈により物質が結晶化した。母液をデカントし、固体をＭＴＢＥ（２＊１ｍＬ）で洗浄し、続いて、４０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してシリカゲル上で精製して、生成物（３０８ｍｇ、２９％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル ４－（（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－シアノピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：ベンジル（Ｒ）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－シアノピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３０８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５８７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ４、５１．１ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（３４６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（４ｍｌ）の混合物をＮ_２によりパージし、バイアルをキャッピングし、反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離した。有機成分を水およびブライン（各３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４％ＭｅＯＨ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、異性体混合物（約６０％純度の２１４ｍｇ、３６％）として生成物を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－シアノ－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：粗製のベンジル ４－（（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－シアノピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２１４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、メタノール（７ｍｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）、およびパラジウム炭素（２０ｍｇ、５％、デグサタイプ Ｅ１０１ ＮＯ／Ｗ）の混合物を、脱気し、水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し（２ｍＬ）、セライトをＭｅＯＨ（３＊３ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機成分を減圧下で留去して、生成物を得、これを粗生成物として次の反応に使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－シアノ－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－シアノ－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３５２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．５ｍＬ）、１－ヨードナフタレン（０．０７９０ｍｌ、０．５４１ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ４、０．１当量、３０．７ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素によりパージし、フラスコをキャッピングし、７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４％ＭｅＯＨ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（１２０ｍｇ、５７％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：（Ｒ）－１－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－カルボニトリル：（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－シアノ－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、続いて、４Ｍの塩化水素（１．０３ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に暖めながら１時間撹拌した。混合物を減圧下で留去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（０．５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機成分をＮａ_２ＣＯ_３上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。物質を粗生成物として次の反応に使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：（Ｒ）－４－アクリロイル－１－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－カルボニトリル：（Ｒ）－１－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－カルボニトリル（７９ｍｇ、０．１６３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら－３０℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン（６８．３１μｌ、０．４９０１ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２６．５４μｌ、０．３２６７ｍｍｏｌ）を加えた。－３０℃で５分後、ＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチし、反応物を室温に暖めた。次に、有機成分を分離し、０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、４％ＭｅＯＨ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４６５、１７ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４６６

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：標記化合物を、実施例４５４に従って、ステップＡで、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに中間体６６を使用して調製する。

実施例４６７

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：標記化合物を、実施例４４７に従って、実施例４４７のステップＡで、実施例４４７のステップＡのベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。

実施例４６８

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：標記化合物を、実施例４４７に従って、実施例４４７のステップＡで、実施例４４７のステップＡのベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して調製した。

実施例４６９

（Ｓ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

（Ｓ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：標記化合物を、実施例４５７に従って、中間体６６のステップＥの調製で、［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノールの代わりに実施例１３９のステップＢの生成物である２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エタノールを使用し、次いで、実施例４５７のステップＢ～Ｄに従って調製した。

実施例４７０

（Ｓ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

（Ｓ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン：標記化合物を、実施例４５３に従って、中間体６６のステップＥの調製で、［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノールの代わりに実施例１３９のステップＢの生成物である２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エタノールを使用し、次いで、実施例４５３のステップＢ～Ｃに従って調製した。

実施例４７１

２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド。（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（４．３５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ、１１．３当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物である（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（５００ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）および［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、５１５μＬ、２．０当量）のトルエン（２０．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（４１７ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。２０℃で飽和ブライン（３０．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、ＥＡ（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率７５％、９６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５０。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５４μｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．００ｍＬ、２６．０当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０．０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５０。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｙ（１１５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１１７μＬ、１０．０当量）およびＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（１０７ｍｇ、５８２μｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。出発材料が消費された後、次いで、３，３－ジフルオロピロリジン（１５６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１０．０当量）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液を反応混合物に加えた。混合物を０℃で２時間に撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６２％→９２％、１２分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－［３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４７１、１５．４ｍｇ、２０．８μｍｏｌ、１４％収率、９７．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７２３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．４０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，５Ｈ）。

実施例４７２

２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

２－クロロプロパ－２－エノイルクロリド。２－フルオロプロパ－２－エン酸（４００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（８４６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、５８３μＬ、１．５０当量）およびＤＭＦ（３２．５ｍｇ、４４４μｍｏｌ、３４．２μＬ、０．１０当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。２－クロロプロパ－２－エノイルクロリド（４００ｍｇ、粗製）を次のステップに直接使用した。

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３４７μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、７７．８当量）を加えた。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１．１１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、２５．４当量）およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド（２００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、５．４３当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％→８３％、１２分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４７２、１２０ｍｇ、２１７μｍｏｌ、２ステップで６２％収率、９８．９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．０２（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，２Ｈ）２．７９－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，７Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，３Ｈ）。

実施例４７３

２－［（２Ｓ）－１－（２－クロロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

２－クロロアクリロイルクロリド。２－クロロプロパ－２－エン酸（４００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）および（ＣＯＣｌ）_２（７１５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、４９３μＬ、１．５０当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を分離せずに、次のステップに直接使用した。

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体７３、４００ｍｇ、６９５μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、３８．９当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整し、次いで、ＤＣＭ（５．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４００ｍｇ、粗製）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－１－（２－クロロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、６３１μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（２４５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３３０μＬ、３．０当量）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、２－クロロプロパ－２－エノイルクロリド（２３６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２．０ｍＬ）に加え、ＥＡ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％～８３％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－クロロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４７３、４．７２ｍｇ、８．３５μｍｏｌ、２ステップで１％収率、９９．８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．１５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．５４（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，７Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６６（ｍ，３Ｈ）。

実施例４７４

２－（（Ｓ）－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６５、１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）および１－ブロモナフタレン（６５５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、４４０μＬ、２当量）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４５ｍｇ、１５８μｍｏｌ、０．１当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１４８ｍｇ、３１６μｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、３当量）を１度に加えた。混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（６ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬの×２）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５１５ｍｇ、７２６μｍｏｌ、４５．９％収率、８９．１％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３２。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２０％、５０ｍＬ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを３回繰り返した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、８０％収率、９２．３％純度）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２６－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１８－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，３Ｈ）。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸（１７２ｍｇ、８０３μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２１０μＬ、３当量）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（９２．１ｍｇ、８０３μｍｏｌ、６２．２μＬ、２当量）を０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌した後、混合物に、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、４０２μｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃まで加熱し、１０時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、１０分）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）によりさらに精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４７４、１．４３ｍｇ、２．３９μｍｏｌ、１％収率、９６．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．３４（ｍ，４Ｈ），４．３３－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ）。

実施例４７５

２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ジュウテリオ ２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノエート（６８．８ｍｇ、９０４μｍｏｌ、３当量）およびＤＩＥＡ（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３１５μＬ、６当量）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（６９．１ｍｇ、６０３μｍｏｌ、４６．７μＬ、２当量）を５℃で０．５時間かけて加えた。得られた反応物に、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、３０１μｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃まで１２時間加熱した。撹拌が完了したら、反応混合物を水でクエンチした（０．５ｍＬ）。残留物混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４７５、３４．２ｍｇ、６０．２μｍｏｌ、２０％収率、９７．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２８－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２２－２．７４（ｍ，７Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，３Ｈ）。

実施例４７６

２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド。（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（１．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の（ＣＯＣｌ）_２（１４．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、１８．９当量）およびＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液を７０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。生成物（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（１．０ｇ、粗製）を黄色油として得た。粗製化合物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体７３、２００ｍｇ、３４７μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４．０Ｍ、２．０ｍＬ、２３．０当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、ＥＡ（５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６０ｍｇ、３３６μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｙ（５３２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、５４３μＬ、２０．０当量）およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（２４６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、０℃でＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、減圧下で濃縮して残留物を得た。生成物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、粗製）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３２１μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８８．８ｍｇ、６４２μｍｏｌ、２．０当量）、ＫＩ（２．６７ｍｇ、１６．１μｍｏｌ、０．０５当量）、および３－フルオロピロリジン（４０３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１０．０当量、ＨＣｌ塩）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、ＥＡ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～８４％、１０分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４７６、１２３ｍｇ、１９３μｍｏｌ、３ステップで５６％収率、９９．２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１６－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．５９－６．４１（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．８０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，４Ｈ）。

実施例４７７

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ジュウテリオ ２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノエート（５６．６ｍｇ、７４４μｍｏｌ、３当量）およびＤＩＥＡ（４８１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、６４８μＬ、１５当量）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（５６．８ｍｇ、４９６μｍｏｌ、３８．４μＬ、２当量）を５℃で加え、混合物を５℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物に、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、１５０ｍｇ、２４８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を加え、得られた混合物を５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％→８０％、１０分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２，３，３－トリジュウテリオプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４７７、１３．０ｍｇ、２１．６μｍｏｌ、９％収率、９８．２％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，３Ｈ）。

実施例４７８

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド。２－フルオロプロパ－２－エン酸（４００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（８４６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、５８３μＬ、１．５当量）およびＤＭＦ（３２．５ｍｇ、４４４μｍｏｌ、３４．２μＬ、０．１当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒の一部を除去し、ＤＣＭ中の残留物を得た。化合物である２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド（４００ｍｇ、粗製）を黄色の液体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、５２８μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１．７３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、２５．４当量）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド（２８６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１～１０／１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０．５分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４７８、２４．１ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、７％収率、９９．１％純度、ＦＡ）を褐色固体として得た。

ＳＦＣ条件：「ＡＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．５８－５．２５（ｍ，２Ｈ），５．１７－４．５９（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．２４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．１３（ｍ，７Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，３Ｈ）。

実施例４７９

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：エチル（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノエート。エチル（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノエート（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、１．００当量）およびＡｇＦ（３．９４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、６７４μＬ、３．００当量）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）中混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮して、エチル（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノエート（２．５０ｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｑｄ，Ｊ＝２．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＢ：（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸。エチル（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノエート（０．１０ｇ、粗製）およびＮａＯＨ（１２１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）中混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ｐＨ値をＨＣｌ（１Ｎ、５．００ｍＬ）により１～３に調整し、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（０．０２ｇ、１９２ｍｍｏｌ、２ステップで４６％）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－４．９６（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（７．３２ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、２当量）およびＰｙ（８．３５ｍｇ、１０６μｍｏｌ、８．５２μＬ、３．００当量）のアセトニトリル（１．００ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（８．０６ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、５．４５μＬ、２．００当量）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．０２ｇ、３５．２μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）を混合物に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５．００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４７９、３．０１ｍｇ、４．８２μｍｏｌ、１４％収率、９８．９％純度）を褐色固体として得。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７６－２．９６（ｍ，８Ｈ），２．９２－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，３Ｈ）。

実施例４８０

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド。（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（９３０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（２．９０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、４．０５当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。生成物である（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（６５０ｍｇ、粗製）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、１５０ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｙ（４４６ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、４５５μＬ、２０．０当量）およびＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（２０７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。生成物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製）を褐色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８０。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１２．０当量）、ＫＩ（１．８３ｍｇ、１１．０μｍｏｌ、０．０５当量）、および３－フルオロピロリジン（２７７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１０．０当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～８４％、１０分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロピロリジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４８０、９．６７ｍｇ、１４．０μｍｏｌ、６％収率、９９．２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．４２（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６７（ｍ，４Ｈ）。

実施例４８１

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド。（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、シュウ酸ジクロリド（７．２５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、９．４当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（８５０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＡ：中間体７１、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、４１４μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（４．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、４．０ｍＬ、３９．０当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０．０ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、次いで、ＥＡ（３×４０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、１５０ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．０当量、粗製）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｙ（４４６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、４５５μＬ、２０．０当量）およびＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（２０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量、粗製）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（７７９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）、ＫＩ（４．６ｍｇ、２８．２μｍｏｌ、０．１当量）、および３－フルオロアゼチジン（４７２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１５．０当量、ＨＣｌ）を０℃で加えた。次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０．０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）および凍結乾燥により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４８１、１０．８ｍｇ、１５．７μｍｏｌ、６％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７３。

ＳＦＣ条件：１００％ｅ．ｅ．。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－４．６２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７６（ｍ，３Ｈ）。

実施例４８２

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－［メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

挿入物：（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド。（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（６００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の（ＣＯＣｌ）_２（１０．２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ、２２．０当量）およびＤＣＭ（７．０ｍＬ）中溶液を７０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（５００ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（１１９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１２１μＬ、８．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（１３８ｍｇ、７５２μｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７８、６８０。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－［メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２８ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３０ｍｇ、９４３μｍｏｌ、５．０当量）、およびＫＩ（９．３９ｍｇ、５６．６μｍｏｌ、０．３０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ－Ｎメチル－エタンアミン（２１３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を少しずつ加えた。混合物を０～２５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～１００％、１０分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－［メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４８２、２．８７ｍｇ、３．８４μｍｏｌ、２％収率、９５％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７１１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２４－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．３３－２．９７（ｍ，７Ｈ），２．９２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６７（ｍ，３Ｈ）。

実施例４８３

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸（１２９ｍｇ、５６４μｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２６２μＬ、４．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、５６４μｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。０℃で１０分間撹拌した後、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．２０ｇ、３７６μｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加えた。２５℃で１２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、飽和重炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）でｐＨ＞７に中和し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％、ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４８３、１０．１ｍｇ、１５．３μｍｏｌ、４．１％収率、９９．６％純度、ＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸－ｄ４）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．１４－４．７３（ｍ，４Ｈ），４．７０－４．２３（ｍ，５Ｈ），４．０１－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，５Ｈ），２．８１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０８（ｍ，３Ｈ）。

実施例４８４

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－ブタノエート。エチル ４，４－ジフルオロ－３－オキソ－ブタノエート（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（１．２０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で加えた。２５℃で４時間撹拌した後、混合物を水（５０．０ｍＬ）により０℃で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、エチル ４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシブタノアート（４．３０ｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝６．０５－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，３Ｈ）。

ステップ２：エチル（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノエート。エチル ４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシブタノアート（３．００ｇ、粗製）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．８１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ）およびＭｓＣｌ（３．６８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）を０℃で加えた。４時間撹拌した後、混合物に、ＴＥＡ（３．６１ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ、４．９７ｍＬ、２当量）を０℃で加えた。２５℃まで暖め、１２時間撹拌した後、混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、１×２０．０ｍＬ）およびブライン（１×２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、エチル（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノエート（１．４０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、２ステップで４４％収率）を無色油として得、さらに精製して次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ３：（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エン酸。エチル（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノエート（１．３０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＨ（１．３９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、４．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５．００ｍＬ）中混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｎ、２０．０ｍＬ）によりｐＨ＝１～３に酸性化し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エン酸（０．３５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、３３％収率）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．９２（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｔｄ，Ｊ＝０．８，２．８，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｔｄ，Ｊ＝１．２，５４．８Ｈｚ，４．０，１Ｈ）。

ステップＡ：２－［（２_Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２_Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５_Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エン酸（６８．８ｍｇ、５６４μｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１０８ｍｇ、５６４μｍｏｌ、１．５０当量）、およびＨＯＢｔ（５０．８ｍｇ、３７６μｍｏｌ、１．００当量）のＰｙ（３ｍＬ）中混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、０．２０ｇ、３７６μｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加えた。０℃で１時間および２５℃で１時間撹拌した後、混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１×１０．０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５．００ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２_Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２_Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５_Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４８４、６６．９ｍｇ、１０４μｍｏｌ、２８％収率、９８．７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．４５－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．１７－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２１－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．６４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３１－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．９６－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，３Ｈ）。

実施例４８５

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：１－（２－（エトキシカルボニル）アリル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムブロミド。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル ２－（ブロモメチル）プロパ－２－エノエート（１５ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＡＢＣＯ（１０．５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ、１０．３ｍＬ、１．２０当量）を加え、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。沈殿物を形成し、窒素雰囲気下で濾過した。濾過ケーキを集め、１－（２－（エトキシカルボニル）アリル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムブロミド（１５ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、６４％収率）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップ２：エチル ２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノエート。１－（２－（エトキシカルボニル）アリル）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムブロミド（１５ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１４．５ｍＬ、２．０９当量）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で留去した（２５℃）。残留物をＤＣＭ（４０ｍｌ）中に溶解し、次いで、５％クエン酸水溶液（１×４０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、２５℃で真空下で濃縮して、エチル ２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノエート（５．３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、７４％収率）を黄色の液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップ３：２－（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸。エチル ２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノエート（５．１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（７１ｍＬ）中溶液に、Ｈ_２Ｏ（７１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム溶液（５．６６ｇ、１４２ｍｍｏｌ、４当量）を５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、ＴＨＦを真空下で留去した。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮して、２－（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸（３．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、収率７５％、９０％純度）を淡黄色液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸（１７５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（３８９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、５２４μＬ、４当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４２９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を－４０℃で加えた。－４０℃で１０分間撹拌した後、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、４００ｍｇ、７５２μｍｏｌ、１当量）を混合物に加えた。混合物を、－４０℃で２０分間、０℃で０．５時間、および２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／１～４０／１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［２－（メトキシメチル）プロパ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４８５、７３．０ｍｇ、１１６μｍｏｌ、１５％収率、９８．９％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３０。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍｌ／分 波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０６－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３６－２．７２（ｍ，８Ｈ），２．７１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，３Ｈ）。

実施例４８６

２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５ｇ、９．４８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（９４．８７ｍｌ、９．４８７ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴンによりスパージし、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（３．２７８ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．２７３ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．８０７８ｇ、０．９４８７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で一晩加熱した。反応物をＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（２％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中の０～１２％ＭｅＯＨ）上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５．４２５ｇ、８．５０８ｍｍｏｌ、８９．６８％の収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（５．４ｇ、８．９１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８９．１５ｍｌ、８．９１５ｍｍｏｌ）に溶解し、塩酸（１，４－ジオキサン中４．０Ｍの溶液）（１１．１４ｍｌ、４４．５７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をより多くのＤＣＭおよび１ＭのＮａＯＨで希釈し、層を分離した。次に有機成分をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．３６４ｇ、８．６３１ｍｍｏｌ、９６．８２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：丸底フラスコ中で、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．３６４ｇ、８．６３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４３．１５ｍｌ、８．６３１ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴンにより５分間スパージした。１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼン（５．８５１ｍｌ、４３．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４．０６ｇ、４３．１５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．７３４８ｇ、０．８６３１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で順次加え、さらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で一晩加熱した。反応液を室温まで冷却する。酢酸エチルを加え、反応物をＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、２％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨを溶出液として使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上での順相クロマトグラフィーにより２回精製した。目的の生成物を含有する画分を集め、減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．４１１ｇ、０．８６４１ｍｍｏｌ、１００．１％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、４，４，４－トリフルオロクロトン酸（１１８ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３６７μｌ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２０５μｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて５時間撹拌した。反応混合物はブラインで洗浄し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、６０：４０のＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ中に希釈し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％のＡＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（逆分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩を用いて塩基を遊離させて、有機成分をＤＣＭで抽出した。有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４８６、２８ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ、１１．１％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４８７

２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４８６に従って、ステップＤで、４，４，４－トリフルオロクロトン酸の代わりに２－（トリフルオロメチル）プロペン酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４８８

２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－（ヒドロキシメチル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－（ヒドロキシメチル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４８６に従って、ステップＤで、４，４，４－トリフルオロクロトン酸の代わりに２－（ヒドロキシメチル）プロパ－２－エン酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４８９

２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．１０５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（２４．４１ｍｇ、０．２１０２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０３６６２ｍｌ、０．２１０２ｍｍｏｌ）、およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムＰＦ_６（５９．９６ｍｇ、０．１５７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物室温で４時間撹拌した。次に水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と０．５ＭのＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離させた。有機成分をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、３％ＭｅＯＨ＋０．３％ＮＨ_４ＯＨ→４％ＭｅＯＨ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（実施例４８９、２６ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９０

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－８－クロロナフタレン（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンにより１５分間脱気し、続いて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃まで一晩加熱した。次に反応物をＧＦＦ濾紙を通して濾過し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物を、１→１０％（ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭを使用してクロマトグラフ処理して、ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１７ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液をＮ_２によりパージし、続いて、Ｐｄ／Ｃ（０．０２７２ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を真空で排気し、Ｈ_２で３回充填し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応物をＮ_２で再びパージし、続いて、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。物質を粗生成物として次の反応に使用した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．０５５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０４０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸（０．０１７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および１－プロパンホスホン酸環状無水物（０．０３３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。次にＴＥＰ３および酸（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間。次に有機成分を１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。物質を、順相シリカ（１→１０％（ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）上で２回クロマトグラフ処理し、続いて、０．１％のＴＦＡを添加剤として含有する５→９５％ＡＣＮ／水を使用したｇｉｌｓｏｎ逆分取ＨＰＬＣにより精製した。不純物を含まない画分を、塩基性水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４９０、０．００９４ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９１

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２９３２μｌ、０．２９３ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬのＲＢＦに、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０２μｌ、０．５８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸（４９．３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を１度に加えると共に、反応混合物を強く撹拌した。次に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（２６２μｌ、０．４４０ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を塩基性水で処理し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機成分を、減圧下で濃縮し、ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏの６０：４０の混合物中に再懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％のＡＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（逆分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和重炭酸塩とＤＣＭとの間で分配した。水層をさらに２回、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４９１、７４．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、４０．１％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９２

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４９１に従って、ステップＡで、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸の代わりに２－（トリフルオロメチル）アクリル酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４９３

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－３－（ピリジン－２－イル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－３－（ピリジン－２－イル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４９１に従って、ステップＡで、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸の代わりに３－（ピリジン－２－イル）アクリル酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４９４

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４９１に従って、ステップＡで、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸の代わりに（２Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリル酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４９５

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４９１に従って、ステップＡで、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸の代わりに４，４－ジフルオロブタ－２－エン酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４９６

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－３－（ピリジン－３－イル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１３ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（ピリジン－３－イル）アクリル酸（０．０７０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－三酸化物（０．３０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、反応物を室温で３時間撹拌した。次に反応物を１Ｎ ＮａＯＨ中に注ぎ込み、層を分離した。次に有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に物質を、調節剤として０．１％ＴＦＡを含有する５→９５のＡＣＮ／水により溶出するＧｉｌｓｏｎ逆分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を１Ｎ ＮａＯＨ中に注ぎ込み、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－３－（ピリジン－３－イル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４９６、０．０４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９７

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０５８６３ｍｍｏｌ）および３－オキソシクロペンタ－１－エンカルボン酸（９．６１２ｍｇ、０．０７６２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）に希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（２０．４８μｌ、０．１１７３ｍｍｏｌ）および１－プロピルホスホン酸環状無水物（５２．３５μｌ、０．０８７９５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４９７、２．３ｍｇ、０．００３７１１ｍｍｏｌ、６．３２９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９８

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－クロロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－クロロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０５８６３ｍｍｏｌ）およびγ－クロロクロトン酸（１０．６０ｍｇ、０．０８７９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（２０．４８μｌ、０．１１７３ｍｍｏｌ）および１－プロピルホスホン酸環状無水物（５５．８４μｌ、０．０９３８１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－クロロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例４９８、４．５ｍｇ、０．００７３２７ｍｍｏｌ、１２．５０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９９

（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソブタ－２－エナミド

ステップＡ：エチル（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エノエート：フマル酸モノエチルエステル（４４２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、続いて、塩化オキサリル（１５３３μｌ、３．０７ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。１５分間撹拌後、ジメチルアミン（４６００μｌ、９．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０～７０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出するシリカゲル上で精製して、エチル（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エノエート（３８２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、７２．８％の収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ １７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エン酸：エチル（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エノエート（３８２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（４４６３μｌ、８．９３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌後、反応物を２Ｎ ＨＣｌ（４．５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エン酸を得た。

ステップＣ：（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソブタ－２－エナミド：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０５８６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦで希釈し、続いて、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エン酸（１０．０７ｍｇ、０．０７０３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０．４８μｌ、０．１１７３ｍｍｏｌ）、および１－プロピルホスホン酸環状無水物（５２．３５μｌ、０．０８７９５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソブタ－２－エナミド（実施例４９９、３．７ｍｇ、０．００５８１０ｍｍｏｌ、９．９１０％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５００

（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エナミド

ステップＡ：エチル（Ｅ）－３－シアノアクリル酸：エチル シス（β－シアノ）アクリレート（１．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３０ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、３日間加熱還流した。反応物を放冷し、次いで、濃縮した。物質をヘキサンにより溶出するシリカゲル上で精製して、エチル（Ｅ）－３－シアノアクリル酸（３００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３０．０％収率）を得た。

ステップＢ：（Ｅ）－４－アミノ－４－オキソブタ－２－エン酸：エチル（Ｅ）－３－シアノアクリル酸（３００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３９９６μｌ、２４．０ｍｍｏｌ）で希釈した。反応物を窒素下に置き、１００℃まで４時間加熱した。反応物を放冷し、次いで、濃縮して、（Ｅ）－４－アミノ－４－オキソブタ－２－エン酸（２１４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、７７．６％収率）を得た。

ステップＣ：（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エナミド：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）－４－アミノ－４－オキソブタ－２－エン酸（９．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（１４μｌ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エナミド（実施例５００、２．９ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、１２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６０９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０１

（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エンニトリル

ステップＡ：エチル（Ｅ）－３－シアノアクリル酸：エチル シス（β－シアノ）アクリレート（１．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３０ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、３日間加熱還流した。反応物を放冷し、次いで、濃縮した。物質をヘキサンにより溶出するシリカゲル上で精製して、エチル（Ｅ）－３－シアノアクリル酸（３００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３０．０％収率）を得た。

ステップＢ：（Ｅ）－３－シアノアクリル酸：エチル（Ｅ）－３－シアノアクリル酸（１０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１３３μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）で希釈し、窒素下に置き、１００℃まで加熱した。１５分間撹拌後、反応物を濃縮して、（Ｅ）－３－シアノアクリル酸（７．５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。

ステップＣ：（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エンニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、０．０３９０９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－３－シアノアクリル酸（５．３１２ｍｇ、０．０５４７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（１３．６５μｌ、０．０７８１７ｍｍｏｌ）および１－プロピルホスホン酸環状無水物（３４．９０μｌ、０．０５８６３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エンニトリル（実施例５０１、３．５ｍｇ、０．００５９２５ｍｍｏｌ、１５．１６％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０２

（Ｚ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エンニトリル

ステップＡ：（Ｚ）－３－シアノアクリル酸：エチル シス（β－シアノ）アクリレート（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（２００μｌ、１．２ｍｍｏｌ）で希釈し、窒素下に置き、１００℃まで加熱した。１分間撹拌後、反応物を冷却し、濃縮して、（Ｚ）－３－シアノアクリル酸（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。

ステップＢ：（Ｚ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エンニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、０．０３９０９ｍｍｏｌ）および（Ｚ）－３－シアノアクリル酸（６．０７１ｍｇ、０．０６２５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（１３．６５μｌ、０．０７８１７ｍｍｏｌ）および１－プロピルホスホン酸環状無水物（３９．５６μｌ、０．０６６４５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である（Ｚ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エンニトリル（実施例５０２、２．１ｍｇ、０．００３５５５ｍｍｏｌ、９．０９５％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０３

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－フルオロ－ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：（Ｅ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－フルオロ－ブタ－２－エン酸。エチル ２－ジエトキシホスホリル－２－フルオロ－アセテート（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル Ｎメチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバメート（２．１５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６６１ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ、６０％純度、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（８ｍＬ）によりクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０ＡＣＮ％～５０ＡＣＮ％、３０分；５０％分）により精製して、（Ｅ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－フルオロ－ブタ－２－エン酸（８２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、３８．３％収率、９０％純度）を褐色油として得た。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－４－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－４－オキソ－ブタ－２－エニル］－Ｎメチル－カルバメート。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、３００ｍｇ、５６４μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－２－フルオロ－ブタ－２－エン酸（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４．５６当量）、およびＤＩＥＡ（７２９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、９８２μＬ、１０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６４３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィー（ＦＡ条件：水中の６０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－４－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－４－オキソ－ブタ－２－エニル］－Ｎメチル－カルバメート（３３０ｍｇ、４０４μｍｏｌ、７２％収率、９１．５％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７４７。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－２－フルオロ－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－４－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－４－オキソ－ブタ－２－エニル］－Ｎメチル－カルバメート（３００ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（９１５ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ、５９４μＬ、２０当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（８ｍＬ）により塩基化した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－２－フルオロ－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２４０ｍｇ、３５６μｍｏｌ、８９％収率、９５．９％純度）を褐色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４７。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－フルオロ－ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－２－フルオロ－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２０ｍｇ、１８５μｍｏｌ、１当量）、およびパラホルムアルデヒド（８３．５ｍｇ、９２７μｍｏｌ、５当量）、ＨＣＯＯＨ（２６．７ｍｇ、５５６μｍｏｌ、３当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３５．０ｍｇ、５５６μｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＝５０：１：０～１０：１：０．１）、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～１００％、１０分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－フルオロ－ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５０３、２６．７ｍｇ、４０．２μｍｏｌ、２２％収率、９９．５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－２．６９（ｍ，９Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，７Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，３Ｈ）。

実施例５０４

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［２－（トリフルオロメチル）プロパ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［２－（トリフルオロメチル）プロパ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－（トリフルオロメチル）プロパ－２－エン酸（３９．５ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．５０当量）、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、０．１０ｇ、１８８μｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（４８．６ｍｇ、３７６μｍｏｌ、６５．５μＬ、２．００当量）のジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％～８６％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［２－（トリフルオロメチル）プロパ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５０４、１３．１ｍｇ、１９．６μｍｏｌ、１０．５％収率、９７．９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５４。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％のＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５７－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。

実施例５０５

２－（（Ｓ）－１－（（Ｚ）－３－クロロアクリロイル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－（（Ｚ）－３－クロロアクリロイル）－４－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例３８９のステップＪに従って、ブタ－２－イン酸の代わりに（Ｚ）－３－クロロアクリル酸を使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０６

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３９０９μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬのＲＢＦに、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３６μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（６１．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１度に加えると共に反応混合物を強く撹拌した。次に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（１７５μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲル（０．２５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中の５～１８％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例５０６、８９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０７

２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７８．１７ｍｌ、１５．６３ｍｍｏｌ）で希釈し、窒素下に置き、０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（６．８２７ｍｌ、３９．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２－フルオロアクリル酸（２．１１２ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）を加え、１－プロパンホスホン酸環状無水物（９．３０７ｍｌ、１５．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で６時間撹拌し、さらに１０時間撹拌させ、周囲温度まで暖めた。反応物を５％の炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、１～１０％のメタノール／ＤＣＭ（添加剤としての１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例５０７、６．６ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、７２．３２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０８

２－（（Ｓ）－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－（４－ヒドロキシブタ－２－イノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４５８のステップＤに従って、ブタ－２－イン酸の代わりに４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－２－イン酸を使用して調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０９

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：（Ｅ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタ－２－エン酸。４－ブロモクロトン酸（１００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびピラゾール（３７．１ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ）中溶液を、密閉したバイアル中で撹拌しながら４８時間６０℃に加熱した。得られた明緑色の溶液を、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配し、有機成分を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。物質を、２～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．２％ＴＦＡ中でシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。得られた固体を、最小限量の６Ｍ ＨＣｌに溶解し、緩慢なＮ_２流下で留去した。この物質をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４２．３７ｍｇ、０．０８２８１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタ－２－エン酸（１２．６ｍｇ、０．０８２８１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、１２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を撹拌しながら氷塩浴上で冷却し、トリエチルアミン（０．０３４６３ｍＬ、０．２４８４ｍｍｏｌ）を１度に加え、続いて、ＥｔＯＡｃ（０．０７３９５ｍＬ、０．１２４２ｍｍｏｌ）中５０％の２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－三酸化物を加えた。反応混合物を５分にわたって室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配し、有機成分を分離し、有機層を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。生成物を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色固体として得た（実施例５０９、１１．４６ｍｇ、２３％）。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５１０

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン酸。４－ブロモクロトン酸（４８２４ｍｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）の水（４８ｍＬ）中撹拌懸濁液に、水酸化カリウム（４．９２１ｇ、８７．７２ｍｍｏｌ）の２Ｍの溶液を滴加し、得られた溶液を５分間加熱還流した。反応混合物をＮ_２流下に置き、冷却および濃縮した。残留物をアイスバス上で冷却し、４ＭのＨ_２ＳＯ_４でｐＨ１～２に酸性化し、得られた懸濁液を減圧下で半分だけ留去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３＊６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、で、減圧下で留去した。物質を、２～５％ＭｅＯＨ＋０．２％ＴＦＡを使用したクロマトグラフィーにより精製して、目的の酸を無色結晶（２．１６５ｇ、７３％）として得た。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．１９５４ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン酸（３９．９０ｍｇ、０．３９０９ｍｍｏｌ）、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０６８０９ｍｌ、０．３９０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１１．５ｍｇ、０．２９３２ｍｍｏｌ）を１度に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３、ブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧下で留去した。残留物を、５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨでシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。無色固体としての標記化合物（実施例５１０、２９ｍｇ、２５％）。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５１１

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、０．４８８６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（８５．１０ｍｇ、０．７３２９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、２５．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を氷塩浴上で冷却し、トリエチルアミン（０．２０４３ｍＬ、１．４６６ｍｍｏｌ）を１度に加え、続いて、ＥｔＯＡｃ（０．４３６３ｍＬ、０．７３２９ｍｍｏｌ）中５０％の２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－三酸化物を加えた。反応混合物を室温で５分にわたって温め、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、水およびブライン（各１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。物質を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。物質を、逆相クロマトグラフィー、Ｇｉｌｓｏｎ、２５→７５％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡによりさらに精製した。目的の画分を過剰の２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基化し、ＤＣＭ（３＊５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。淡黄色固体としての標記化合物（実施例５１１、１２３ｍｇ、４１％）。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５１２

２－［（２Ｓ）－１－（２－メトキシプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：メチル ２，２－ジメトキシプロパノエート。エチル ２－オキソプロパノエート（４．００ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、３．８１ｍＬ、１．００当量）およびトリメトキシメタン（４．７５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ、１．３０当量）のメタノール中（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（３３．８ｍｇ、３４４μｍｏｌ、１８．４μＬ、０．０１当量）を加えた。６５℃で４時間撹拌した後、ＫＯＨ（２０．０ｍＬの水中１２０ｍｇ）によりｐＨ値を＞７に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を油ポンプ下、６０℃で蒸留して、メチル ２，２－ジメトキシプロパノエート（４．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、７８％収率）を無色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：メチル ２－メトキシプロパ－２－エノエート。メチル ２，２－ジメトキシプロパノエート（２．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐ_２Ｏ_５（１．０５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、４５８μＬ、０．５５当量）を少しずつ加えた。１００℃に１時間加熱した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０．０ｍＬ）で希釈し、イソプロピルエーテル（３×３０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を油ポンプ下で蒸留して、メチル ２－メトキシプロパ－２－エノエート（０．６５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、４１％収率）を無色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

ステップＣ：２－メトキシプロパ－２－エン酸。メチル ２－メトキシプロパ－２－エノエート（０．６０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＨ（８２７ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ、４．００当量）のＨ_２Ｏ（５．００ｍＬ）およびＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物を、６０℃で１時間撹拌した。濃ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）により混合物をｐＨ＜３に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－メトキシプロパ－２－エン酸（０．４０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３８％収率、５０％純度）を淡紅色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－１－（２－メトキシプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．１４ｇ、２７４μｍｏｌ、１．００当量）、２－メトキシプロパ－２－エン酸（１１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４．００当量）、およびＤＩＥＡ（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１９１μＬ、４．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２０８ｍｇ、５４７μｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌後、混合物を水（３．００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１０％）／アセトニトリル］および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－メトキシプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５１２、１０．２７ｍｇ、１７．２２μｍｏｌ、６．３％収率、９９．９％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９６。

ＳＦＣ条件：「ＩＣ－３Ｓ＿３＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２中の４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５９－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２７－２．９３（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，３Ｈ）。

実施例５１３

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：エチル（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノエート。（Ｅ）－４－エトキシ－４－オキソ－ブタ－２－エン酸（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ_３－Ｍｅ_２Ｓ（１０．０Ｍ、６９２μＬ、０．９５当量）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液を－１０℃で１時間にわたって滴加した。反応混合物を２５℃まで段階的に暖め、１７時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（３０．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。化合物であるエチル（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノエート（９００ｍｇ、粗製）を無色油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップ２：（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノエート。エチル（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノエート（９００ｍｇ、粗製）、［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（２．８９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８４．５ｍｇ、６９２μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、Ｈ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１→１５：１）により精製した。化合物であるエチル（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノエート（３４０ｍｇ、９１３μｍｏｌ、１３％収率）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３８－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，６Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ３：（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エン酸。エチル（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノエート（１７０ｍｇ、４５６μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（５４．５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、４０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、０℃で１ＭのＨＣｌをｐＨ＝５まで加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（８．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１→１：１）により精製した。化合物である（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エン酸（１１３ｍｇ、３２８μｍｏｌ、７２％収率）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３８－７．３６（ｍ，６Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，４Ｈ），７．０（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（中間体７１、６０．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エン酸（７７．８ｍｇ、２２６μｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＩＥＡ（７３．０ｍｇ、５６４μｍｏｌ、９８μＬ、５．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１．５当量）をＮ_２下、０℃で１度に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、Ｈ_２Ｏ（８．０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８５８。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、０℃でＮａＨＣＯ_３水溶液をｐＨ＝８まで加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７２％、１０分）および凍結乾燥により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５１３、８．２１ｍｇ、１３．３μｍｏｌ、７．６％収率、９９．８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１６。

ＳＦＣ条件：１００％ｅ．ｅ．。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝１１．９８，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０２－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，３Ｈ）。

実施例５１４

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－メトキシプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：メチル ２，２－ジメトキシプロパノエート。エチル ２－オキソプロパノエート（４．００ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、３．８１ｍＬ、１．００当量）およびトリメトキシメタン（４．７５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ、１．３０当量）のメタノール中（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（３３．８ｍｇ、３４４μｍｏｌ、１８．４μＬ、０．０１当量）を加えた。６５℃で４時間撹拌後、反応混合物をｐＨ値に調整し、ＫＯＨ水溶液（２０．０ｍＬの水中の１２０ｍｇ）により＞７に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を真空下、６０℃で蒸留し、メチル ２，２－ジメトキシプロパノエート（４．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、７８％収率）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２：メチル ２－メトキシプロパ－２－エノエート。メチル ２，２－ジメトキシプロパノエート（２．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐ_２Ｏ_５（１．０５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、４５８μＬ、０．５５当量）を少しずつ加えた。１００℃で１時間撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０．０ｍＬ）で希釈し、イソプロピルエーテル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（３×４０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を真空下で蒸留して、メチル ２－メトキシプロパ－２－エノエート（０．６５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、４１％収率）を無色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。

ステップ３：２－メトキシプロパ－２－エン酸。メチル ２－メトキシプロパ－２－エノエート（０．６０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＨ（８２７ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ、４．００当量）のＨ_２Ｏ（５．００ｍＬ）およびＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物を、６０℃で１時間撹拌した。濃ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）により混合物をｐＨ＜３に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－メトキシプロパ－２－エン酸（０．４０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３８％収率、５０％純度）を淡紅色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－メトキシプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（０．２０ｇ、３７６μｍｏｌ、１．００当量）、２－メトキシプロパ－２－エン酸（１５３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、４．００当量）、およびＤＩＥＡ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２６２μＬ、４．００当量）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２８６ｍｇ、７５２μｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、反応物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％。７．８分）、およびさらなる分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～７９％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥し、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－メトキシプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５１４、３０．１ｍｇ、４８．９μｍｏｌ、１３％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１６。

ＳＦＣ条件：「ＡＳ－３＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．２１－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．８９－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，３Ｈ）。

実施例５１５

２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２９３μｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（１８６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１８９μＬ、８．０当量）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液に（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（２１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、生成物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５８。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２２８μｍｏｌ、１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１０．０当量）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中溶液に、３－フルオロアゼチジン（１５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、６．０当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（５．０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５．０ｍＬ×４）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５１５、４５．０ｍｇ、６６μｍｏｌ、２９％収率、９６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．０１（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６７（ｍ，３Ｈ）。

実施例５１６

２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１当量）、［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（２．４０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ、２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．９１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１．９５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（８．５０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でＰＨ約４に酸性化した。水相を分離し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でＰＨ約８に塩基化し、次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、５３％収率、８４％純度）を黄色固体として得、精製することなく次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４６－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．７４－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２１－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．４２－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２２．９ｍＬ、１５当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。液体をデカントし、固形分を集めた。固体残留物を水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に塩基化し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、８０％収率、９５％純度）を黄色固体として得、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０６。

ステップＣ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（中間体６９、１．３１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．７１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８３３ｍｇ、９０９μｍｏｌ、０．２当量）、およびキサントホス（１．０５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、０．４当量）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０／１）により精製した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、５４％収率）を黄色固体として得た。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）およびＮＨ_３（ＭｅＯＨ中２０％ｗ／ｗ、７ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２（４．９９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量、１５ｐｓｉ）下、２５℃で触媒としてのＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１０％純度、１．００当量）により３時間水素添加した。触媒をセライトパッドを通して濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１．２０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、９５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１４０ｍｇ、２７４μｍｏｌ、１．００当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（７３．９ｍｇ、８２１μｍｏｌ、３．００当量）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（２１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２８６μＬ、６．００当量）、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ、８２１μｍｏｌ、３．００当量）をＮ_２下、０℃で１度に加えた。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５１６、４８．７ｍｇ、８２．１μｍｏｌ、３０％収率、９８．４％純度）を白色固体として得た。

ＳＦＣ条件：「カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ」。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，３Ｈ）。

実施例５１７

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２０ｍｇ、２３４μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１４２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１９５μＬ、６当量）、および（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エン酸（９６．９ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．２当量）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（４４８ｍｇ、７０３μｍｏｌ、４１８μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％純度、３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝２００／１→１０／１）により精製した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、４４％収率、９６％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８３８。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０ｍｇ、９５．５μｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２１８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１４１μＬ、２０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）でｐＨ約８に塩基化した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製した。混合物を集め、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５１７、１０．２ｍｇ、１６．８μｍｏｌ、１８％収率、９８．５％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９６。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ_２中の４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．３０－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，３Ｈ）。

実施例５１８

２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロ・ピロリジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（５３３ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（４．８０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ、２６．３当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（５．０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０．０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、生成物であるＯ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、９４％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．３０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，９Ｈ）。

ステップ２：［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール：Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１３８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を－４０℃で加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、７０℃に加熱し、７０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（０．３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過した。母液を集め、真空下で濃縮して、生成物である［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１３０ｍｇ、９７６μｍｏｌ、８０％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．１８－４．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１０３ｍｇ、７７３μｍｏｌ、２．０当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（５５．８ｍｇ、５８０μｍｏｌ、１．５０当量）のトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３８７μｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ）により精製して、生成物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３１６μｍｏｌ、８２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．２４－５．０２（ｍ，３Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０１μｍｏｌ、１．０当量）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、２０％純度）のメタノール（４．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％純度）を加えた。混合物をＮ_２により３回パージした、次いで、Ｈ_２雰囲気下（１５Ｐｓｉ）、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をセライトを通して濾過した。母液を真空下で濃縮して、生成物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１４０ｍｇ、２６４μｍｏｌ、８８％収率）を黄色油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６４。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２０ｍｇ、２２６μｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（６１．２ｍｇ、６８０μｍｏｌ、３．０当量）、およびＤＩＥＡ（１７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２３８μＬ、６．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２５８．４４ｍｇ、６７９．６９μｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（５．０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５１８、３７．９ｍｇ、６０．１μｍｏｌ、２７％収率、９６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２２（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，１Ｈ）。

実施例５１９

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップ１：Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（４２ｍＬ）中溶液に、Ａｇ_２Ｏ（５．９５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、３当量）およびＣＨ_３Ｉ（７．７５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ、６．３８当量）を加えた。この反応混合物を３３℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１～５／１）により精製して、Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．８８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、８０％収率、９５．０％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．４５－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，９Ｈ）。

ステップ２：［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール。Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．９８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（８７２ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、８７％収率、９５．０％純度）を褐色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４２（ｔｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｔｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１．３７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、２．８当量）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（９７０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加え、次いで、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝５７％）により精製して、（ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、７５％収率、９５．０％純度））を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，７Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６８（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２０％純度）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１．２９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、７６％収率、９５％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、１当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（７４．８ｍｇ、８３１μｍｏｌ、３当量）、およびＴＥＡ（３３６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、４６２μＬ、５０％純度、６当量）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２６４ｍｇ、８３１μｍｏｌ、２４７μＬ、３当量）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水（４ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝３２％）により精製した。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５１９、５９．５ｍｇ、９７．０μｍｏｌ、３５％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３０－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１４－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例５２０

２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（６０９．９８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（３８８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（４．０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１５．０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ［Ｃ１８、水中０．１％のＦＡ、０～８０％ＭｅＣＮ］により精製した。次いで、得られた生成物を濃縮し、水相を酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８０．１％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８２。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、９５３μｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）を、ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ、２０％純度）中に加え、次いで、混合物に対してＨ_２による脱気とパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、粗製混合物をセライトパッドで濾過した。ケーキをＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）で洗浄し、濾液を高真空下で乾燥した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４２０ｍｇ、７３６μｍｏｌ、７７．２％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４８。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４２０ｍｇ、８２２μｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（５２０ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、５３１μＬ、８．０当量）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイルクロリド（６０３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５００ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６９５。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５００ｍｇ、７２０μｍｏｌ、１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（９９５ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ、１０．０当量）のＭｅＣＮ（１２．０ｍＬ）中溶液に、３－フルオロアゼチジン（４８２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、６．０当量、ＨＣｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：メタノール＝１００：１）により精製し、次いで、粗生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～７９％、１０分］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）および凍結乾燥により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５２０、４５．８ｍｇ、６６．５μｍｏｌ、９．２４％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，１Ｈ）。

実施例５２１

２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３ｍＬ、３９．４当量）を加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８８０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５００ｍｇ、粗製）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（６１．１ｍｇ、６７９μｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２９４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、４０５μＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（９２６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、８６５μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％純度）を－４０℃で加えた。次いで、混合物を－４０℃で０．５時間および０℃でさらに０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＳｙｎｅｒｇｉＣ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５２１、５２．５ｍｇ、７９．８μｍｏｌ、２ステップ１５％収率、９６．４％純度、ＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８８。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．５３－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９１－２．６１（ｍ，７Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｑｄ，Ｊ＝８．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９５（ｍ，３Ｈ）。

実施例５２２

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３７８μｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エン酸（１６９ｍｇ、４９１μｍｏｌ、１．３当量）、およびＤＩＥＡ（２９３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３９５μＬ、６．０当量）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４３１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２９０ｍｇ、３３９μｍｏｌ、９０％収率）を黄色固体として得た。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２９０ｍｇ、３３９μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、５９．８当量）を加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮して、次いで、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０．０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）により再精製し、得られた生成物を濃縮し、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５２２、６１．３ｍｇ、９９．９μｍｏｌ、２９％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７３－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．９１（ｍ，２Ｈ）。

実施例５２３

２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３６９μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エン酸（２５４ｍｇ、７３８μｍｏｌ、２当量）、およびＴＥＡ（３７４ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、５１４μＬ、１０当量）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（７０５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、６５９μＬ、５０％純度、３当量）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝７０％）により精製して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、２６２μｍｏｌ、７１％収率、９９％純度）を黄色固体として得た。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－トリチルオキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２３０ｍｇ、２６５μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．５４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ、１１７当量）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）によりＰＨ＝７～８に塩基化し、次いで、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝３２％）により精製した。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５２３、４１．７ｍｇ、６６．６μｍｏｌ、２５％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．３０－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２５－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．９，１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例５２４

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．１８７９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（３２．７３ｍｇ、０．２８１９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、１２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、０℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン（０．０７８５９ｍＬ、０．５６３８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（０．１６７８ｍＬ、０．２８１９ｍｍｏｌ）中５０％の２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－三酸化物を加えた。反応混合物を室温に暖めながら２時間撹拌した。混合物を０．５ＭのＮａ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配し、有機成分を分離した。次に有機成分を水およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で留去した。次に残留物を、４％ＭｅＯＨ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、不純物を含む物質を得、これを５～７５％のＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ逆分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。不純物を含まない生成物を含有する画分を合わせ、ＤＣＭと飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液との間で分配し、層を分離した。次に有機成分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、不純物を含まない標記化合物（実施例５２４、３３ｍｇ、２８％）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３０．３［Ｍ^＋］。

実施例５２５

Ｎ－（３－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－２－イル）アセトアミド

ステップＡ：Ｎ－（３－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－２－イル）アセトアミド：０℃まで冷却したジクロロメタン（２９３２μｌ、０．２９３２ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬ丸底フラスコに、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、０．２９３２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３０７．２μｌ、１．７５９ｍｍｏｌ）を加えた。２－アセトアミドアクリル酸（２２７．１ｍｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）を１度に加えると共に、反応混合物を強く撹拌した。次に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（１０４７μｌ、１．７５９ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を塩基性水で処理し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮し、５→９５％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡにより溶出するＧｉｌｓｏｎ（分取ＨＰＬＣ）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１ＭのＮａＯＨにより塩基化し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機成分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物であるＮ－（３－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパ－１－エン－２－イル）アセトアミド（実施例５２５、１２４．２ｍｇ、６８．０３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５２６

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－３－（ピリジン－４－イル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－３－（ピリジン－４－イル）アクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例５２５に従って、ステップＡで、２－アセトアミドアクリル酸の代わりにｔｒａｎｓ－３－（４－ピリジル）アクリル酸を使用して標記化合物を調製した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例５２７

２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

１－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン。１－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－３－トルエン（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（７．２６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、６当量）およびメチル ２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（７．３２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、４．８５ｍＬ、６当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬの×３）で洗浄した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１０／１）で精製した。１－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、５９％収率、７４％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。

２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド。１－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（９００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、３．５０ｍＬ、２当量）を窒素雰囲気下、－６０℃で加えた。０．５時間撹拌後、混合物に、ＤＭＦ（７６８ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、８０８μＬ、３当量）を加えた。混合物を－６０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１→５／１）で精製した。２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（７００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，３Ｈ）。

４－ブロモ－６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール。２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン一水和物（２．１１ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、２０当量）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液を６０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。４－ブロモ－６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（５５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色固体として得た。

４－ブロモ－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール。４－ブロモ－６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（３４．１ｍｇ、１７９１μｍｏｌ、０．１当量）１を加え、続いて、ＤＨＰ（６０３ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、６５５μＬ、４当量）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２０／１→３／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、４－ブロモ－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、８６％収率、９３％純度）を淡黄色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ［ＭＳＩ，Ｍ＋１］：３６３。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８４８μｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール（４３１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５５ｍｇ、１７０μｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１５８ｍｇ、３３９μｍｏｌ、０．４当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（６９１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物に、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×１）および酢酸エチル（２０ｍＬ×１）を加えた。有機相を分離し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝５０／１→２／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、５３５μｍｏｌ、３２％収率、８０．７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＭＳＩ，Ｍ＋１］：７５４。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４７０ｍｇ、５０３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．２９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ、４０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨ＝８～９に塩基化した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４２０ｍｇ、４５３μｍｏｌ、９０％収率、６１．４％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＭＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３８０ｍｇ、４１０μｍｏｌ、１当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（１８．４ｍｇ、２０５μｍｏｌ、０．５当量）、およびＴＥＡ（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１７１μＬ、３当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（３９１ｍｇ、６１４μｍｏｌ、３６５μＬ、ＤＭＦ中５０％の純度、１．５当量）を－４０℃で加えた。次いで、混合物を－４０℃で０．５時間および０℃でさらに０．５時間撹拌した。２－フルオロプロパ－２－エン酸（１１ｍｇ）およびＴ３Ｐ（１００μＬ）を加え、混合物を－４０℃でさらに０．５時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～４２％、７．８分）および（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～６８％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（実施例５２７）を白色固体として得た。

実施例５２８

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

標記化合物を、実施例５２０に従って、中間体６６のステップＥで、（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに（Ｓ）－（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用することにより中間体６６を修飾し、修飾された中間体６６を中間体７１のステップＡの条件を使用して脱保護し、次いで、実施例５２０のステップＡで中間体６６の代わりに使用して調製した。

実施例５２９

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例４６７に従って、塩化アクリロイルの代わりに（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸を使用し、実施例４７９のステップＣの条件を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－４．９３（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔｄ，Ｊ＝５．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．５８－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２５－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．１５（ｍ，１Ｈ）。

ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。

実施例５３０

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例４６７に従って、塩化アクリロイルの代わりに２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリドを使用し、実施例４７８のステップＡの条件を使用して、標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．５４－５．３３（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１３（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２７－２．９５（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，１Ｈ）。

ＳＦＣ条件：「カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％のＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ」。

実施例５３１

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例４６７に従って、塩化アクリロイルの代わりに（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸を使用し、実施例４８９のステップＡの条件を使用して、標記化合物を調製した。

実施例５３２

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例４６７に従って、塩化アクリロイルの代わりに４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸を使用し、実施例４８３のステップＡの条件を使用して、標記化合物を調製した。

実施例５３３

（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－フルオロブタ－２－エン－１－オン

標記化合物を、実施例４６９に従って、実施例４７９のステップＣで、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートの代わりに（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸を使用して調製した。

実施例５３４

（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－メトキシブタ－２－エン－１－オン

標記化合物を、実施例４６９に従って、実施例４８９のステップＡで、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートの代わりに２－（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸を使用して調製した。

実施例５３５

（Ｓ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－フルオロプロパ－２－エン－１－オン

実施例４６９に従って、実施例４７８のステップＡで、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートの代わりに２－フルオロアクリル酸を使用して標記化合物を調製した。

実施例５３６

（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－ヒドロキシブタ－２－エン－１－オン

実施例４６９に従って、実施例４６９のステップＤで、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートの代わりに４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸を使用し、実施例４８３のステップＡの手順に従って、標記化合物を調製した。

実施例５３７

（Ｓ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－フルオロプロパ－２－エン－１－オン

実施例４７０に従って、実施例４７８のステップＡで、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートの代わりに（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸を使用して標記化合物を調製した。

実施例５３８

（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－フルオロブタ－２－エン－１－オン

標記化合物を、実施例４７０に従って、実施例４７９のステップＣで、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートの代わりに（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸を使用して調製した。

実施例５３９

（Ｓ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－フルオロプロパ－２－エン－１－オン

実施例４７０に従って、実施例４７８のステップＡで、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートの代わりに２－フルオロアクリル酸を使用して標記化合物を調製した。

実施例５４０

（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－メトキシブタ－２－エン－１－オン

標記化合物を、実施例４７０に従って、実施例４８９のステップＡで、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートの代わりに２－（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸を使用して調製した。

実施例５４１

（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（（４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－ヒドロキシブタ－２－エン－１－オン

実施例４７０に従って、実施例４７０のステップＣで、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートの代わりに４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸を使用し、実施例４８３のステップＡの手順に従って、標記化合物を調製した。

実施例５４２

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例４６８に従って、塩化アクリロイルの代わりに２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリドを使用し、実施例４７９のステップＣの条件を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．９０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６－７．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．１８（ｍ，１Ｈ）。

実施例５４３

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例４６８に従って、塩化アクリロイルの代わりに２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリドを使用し、実施例４７８のステップＡの条件を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３１－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３５－２．４８（ｍ，１１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．１６（ｍ，１Ｈ）。

ＳＦＣ：「カラム：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ」。

実施例５４４

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例４６８に従って、塩化アクリロイルの代わりに（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸を使用し、実施例４８９のステップＡの条件を使用して、標記化合物を調製した。

実施例５４５

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例４６８に従って、塩化アクリロイルの代わりに４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸を使用し、実施例４８３のステップＡの条件を使用して、標記化合物を調製した。

実施例５４６

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例５２７に従って、塩化アクリロイルの代わりに２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリドを使用し、実施例４７９のステップＣの条件を使用して、標記化合物を調製した。

実施例５４７

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例５２７に従って、塩化アクリロイルの代わりに２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリドを使用し、実施例４７８のステップＡの条件を使用して標記化合物を調製した。

実施例５４８

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例５２７に従って、塩化アクリロイルの代わりに（メトキシメチル）プロパ－２－エン酸を使用し、実施例４８９のステップＡの条件を使用して、標記化合物を調製した。

実施例５４９

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

実施例５２７に従って、塩化アクリロイルの代わりに４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタ－２－イン酸を使用し、実施例４８３のステップＡの条件を使用して、標記化合物を調製した。

実施例５５０

２－（（Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－１－アクリロイル－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：実施例４６６に従って、実施例４７８のステップＡに記載のように、プロパ－２－エノイル プロパ－２－エノエートの代わりに２－フルオロアクリル酸を使用して標記化合物を調製した。

実施例５５１

２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３７８μｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（１１０ｍｇ、９４４μｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３８２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、５２６μＬ、１０．０当量）およびＴ３Ｐ（７２１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６７４μＬ、５０％純度、３．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製し、次いで、粗生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、９～１０分）および凍結乾燥により再精製して、標記化合物を得、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５５１、５０ｍｇ、７９．６μｍｏｌ、２１％収率、９９．９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．５，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．３５（ｍ，５Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，１Ｈ）。

実施例５５２

２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２７７μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（６４．３ｍｇ、５５４μｍｏｌ、２当量）、およびＴＥＡ（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、３８５μＬ、１０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（５２９ｍｇ、８３１μｍｏｌ、４９４μＬ、５０％純度、３当量）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝３５％）により精製した。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７４％、１０分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５５２、３７．１ｍｇ、５７．２μｍｏｌ、２１％収率、９８．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．０４（ｍ，５Ｈ），３．９５－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２４－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例５５３

２－（（Ｓ）－１－（（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：メチル ３－ヒドロキシ－４－メトキシ－ブタノエート。メチル ４－メトキシ－３－オキソ－ブタノエート（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（５．４４ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で加えた。次いで、混合物を２０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１００ｍＬ）により０℃で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、メチル ３－ヒドロキシ－４－メトキシ－ブタノエート（７．５ｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップＢ：メチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエート。メチル ３－ヒドロキシ－４－メトキシ－ブタノエート（７．５ｇ、粗製）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（５．１２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、７．０５ｍＬ）およびＭｓＣｌ（８．７０ｇ、７５．９ｍｍｏｌ、５．８８ｍＬ）を０℃で加えた。４時間撹拌した後、混合物にＴＥＡ（１０．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１４．１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃まで温め、１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、１５．０ｍＬ）およびブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０：１）により精製して、メチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエート（１．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２ステップで８．６％収率、９０％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．９３（ｔｄ，Ｊ＝４．３，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ：（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸。メチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエート（３００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫＯＨ（５１７ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）中混合物を、２０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＨＣｌ（２Ｎ、５．０ｍＬ）によりｐＨ＝１～３に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、６７．３％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝４．１，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３９１μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（１１３ｍｇ、９７７μｍｏｌ、２．５当量）、ＴＥＡ（３９５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、５４４μＬ、１０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（７４６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、６９７μＬ、５０％純度、３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０：１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ ｐＨ－ｌｅｘ １５０＊２５ １０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～５９％、８分）によりさらに精製した。混合物を集め、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例５５３、３７．５ｍｇ、６０．４μｍｏｌ、１５％収率、９８．２％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７７－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２－３．７４（ｍ，７Ｈ），３．７３－３．２５（ｍ，６Ｈ），３．２５－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６５（ｍ，３Ｈ）。

実施例５５４

２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１．２０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３３０ｍｇ、３６０μｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（４１７ｍｇ、７２１μｍｏｌ、０．４０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．７６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２下、９０℃で８時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を２Ｎ ＨＣｌ（２×１５．０ｍＬ）で洗浄した。水相を固体のＮａＨＣＯ_３でｐＨ約７に塩基化し、酢酸エチル（２×５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～６５％ＭｅＣＮ］により精製し、固体のＮａＨＣＯ_３によりｐＨ約７に調整し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、５７％収率、９７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、９８１μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．０ｍＬ、１２．２当量）を２５℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（８．０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いで、Ｈ_２Ｏ（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４１０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２９３μｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（１０２ｍｇ、８８０μｍｏｌ、３．０当量）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２３７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、３２６μＬ、８．０当量）およびＴ３Ｐ（５６０ｍｇ、８８０μｍｏｌ、５２３μＬ、５０％純度、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（５．０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：メタノール＝５０：１）により精製して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５０％～７７％、１０分）および凍結乾燥により再精製した。化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３８．６ｍｇ、６２．４μｍｏｌ、２１％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２９３μｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エン酸（１０２ｍｇ、８８０μｍｏｌ、３．０当量）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２３７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、３２６μＬ、８．０当量）およびＴ３Ｐ（５６０ｍｇ、８８０μｍｏｌ、５２３μＬ、５０％純度、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（５．０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：メタノール＝５０：１）により精製して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５０％～７７％、１０分）および凍結乾燥により再精製した。化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３８．６ｍｇ、６２．４μｍｏｌ、２１％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－４．５０（ｍ，１Ｈ）４．４３－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２９－３．９６（ｍ，６Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３７（ｍ，５Ｈ），３．２３－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，３Ｈ）。

実施例５５５

２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

１－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン。１－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－３－トルエン（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（７．２６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、６当量）およびメチル ２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（７．３２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、４．８５ｍＬ、６当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬの×３）で洗浄した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１０／１）で精製した。１－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、５９％収率、７４％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。

２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド。１－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（９００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ、３．５０ｍＬ、２当量）を窒素下、－６０℃で加えた。０．５時間撹拌後、混合物に、ＤＭＦ（７６８ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、８０８μＬ、３当量）を加えた。混合物を－６０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１→５／１）で精製した。２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（７００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，３Ｈ）。

４－ブロモ－６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール。２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン一水和物（２．１１ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、２０当量）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液を６０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。４－ブロモ－６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（５５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色固体として得た。

４－ブロモ－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール。４－ブロモ－６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（３４．１ｍｇ、１７９１μｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いて、ＤＨＰ（６０３ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、６５５μＬ、４当量）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ２０／１→３／１）で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、４－ブロモ－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、８６％収率、９３％純度）を淡黄色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ［ＭＳＩ，Ｍ＋１］：３６３。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８４８μｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール（４３１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５５ｍｇ、１７０μｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１５８ｍｇ、３３９μｍｏｌ、０．４当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（６９１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、Ｎ_２下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物に、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×１）および酢酸エチル（２０ｍＬ×１）を加えた。有機相を分離し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝５０／１→２／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、５３５μｍｏｌ、３２％収率、８０．７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＭＳＩ，Ｍ＋１］：７５４。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４７０ｍｇ、５０３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．２９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ、４０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液によりｐＨ＝８～９に塩基化した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（４２０ｍｇ、４５３μｍｏｌ、９０％収率、６１．４％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＭＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３８０ｍｇ、４１０μｍｏｌ、１当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（１８．４ｍｇ、２０５μｍｏｌ、０．５当量）、およびＴＥＡ（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１７１μＬ、３当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（３９１ｍｇ、６１４μｍｏｌ、３６５μＬ、ＤＭＦ中５０％の純度、１．５当量）を－４０℃で加えた。次いで、混合物を－４０℃で０．５時間および０℃でさらに０．５時間撹拌した。２－フルオロプロパ－２－エン酸（１１ｍｇ）およびＴ３Ｐ（１００μＬ）を加え、混合物を－４０℃でさらに０．５時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２２％～４２％、７．８分）および（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５０％～６８％、１２分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４２。

実施例５５６

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

３－ブロモ－１－（メトキシメトキシ）ナフタレン。４－ブロモナフタレン－２－オール（３．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３５．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（９４１ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５０当量）を加えた。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで、クロロ（メトキシ）メタン（５．９０ｇ、７３．３ｍｍｏｌ、５．５７ｍＬ、４．６７当量）を０℃で滴加した。混合物を３０℃まで暖め、さらに１時間撹拌した。撹拌が完了したら、合わせた反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１００／１）で精製した。化合物である３－ブロモ－１－（メトキシメトキシ）ナフタレン（３．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、８４％収率）を赤色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１９－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（６８０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．２１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１５８ｍｇ、３３９μｍｏｌ、０．２０当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２３３ｍｇ、２５４μｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によりさらに精製した。混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、４２６μｍｏｌ、２５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１５－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３９５μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、９８．８μＬ、１．０当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３７３μｍｏｌ、９４％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１４。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、３８９μｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（１０５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２１７μＬ、４．０当量）およびＴ３Ｐ（７４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、６９５μＬ、５０％純度、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５０．０ｍｇ、８５．０μｍｏｌ、２２％収率、９９．６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５１－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，３Ｈ）。

実施例５５７

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（９３４ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（７８０ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（１５．０ｍＬ）中溶液に、ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。反応混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を水（３０．０ｍＬ）でクエンチした。粗製混合物を酢酸エチル（２×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ［Ｃ１８、水中０．１％のＦＡ、０～６５％ＭｅＣＮ］により精製し、ＮａＨＣＯ_３によりｐＨ＝８に酸性化し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（８２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、４７％収率、９３％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４２－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０５－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．２，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。－７０℃でＮＨ_３をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中に０．５時間バブリングした。ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（８２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０％純度）を上記混合物に加え、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）、次いで、混合物に対して脱気とＨ_２によるパージを３回実施し、次いで、混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、粗製混合物をセライトパッドで濾過した。ケーキをＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）で洗浄し、濾液を高真空下で乾燥した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、９４％収率、１００％純度）を白色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４７２。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン（８４５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１６０ｍｇ、１７５μｍｏｌ、０．１５当量）、キサントホス（１３５ｍｇ、２３３μｍｏｌ、０．２０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に対し、脱気とＮ_２によるパージを３回実施し、次いで、混合物をＮ_２下、９０℃で８時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２×１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＮａＨＣＯ_３でｐＨ８に塩基化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ［Ｃ１８、水中０．１％のＦＡ、０～６５％ＭｅＣＮ］により精製し、ＮａＨＣＯ_３によりｐＨ＝８に酸性化し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、９３０μｍｏｌ、８０％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．０１（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３１６μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ、２５．３当量）を加えた。混合物をＮ_２下、２０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を真空下で除去した。得られた生成物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でＰｈ＝８に調整し、次いで、濃縮した。水相を酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１４５ｍｇ、２５９μｍｏｌ、８２％収率、９５％純度）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２５ｍｇ、２３５μｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（４２．３ｍｇ、４７０μｍｏｌ、２．０当量）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２６２μＬ、８．０当量）およびＴ３Ｐ（４４９ｍｇ、７０５μｍｏｌ、４１９μＬ、５０％純度、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、有機溶媒を水（５．０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：メタノール＝５０：１）により精製し、次いで、粗生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１１．５分）および凍結乾燥により再精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２２．５ｍｇ、３７．１μｍｏｌ、１６％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３２－２．９５（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．４３（ｍ，７Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，１Ｈ）１．９１－１．７１（ｍ，３Ｈ）。

実施例５５８

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）のトルエン（４．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１６３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４７０ｍｇ、８４７μｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）に加え、次いで、酢酸エチル（２×１０．０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製して、ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３３０ｍｇ、４８４μｍｏｌ、５７％収率、９２％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４０－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２４－５．０３（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，５Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３３０ｍｇ、５２９μｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３．０ｍＬ）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（５２９μｍｏｌ、３ｍＬ、２０％純度、１．０当量）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５２９μｍｏｌ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（２×３．０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ中０．１％のＦＡ）により精製した。混合物を固体のＮａＨＣＯ_３でｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮した。水層（２０．０ｍＬ）を酢酸エチル（２×１５．０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２９９μｍｏｌ、５８％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９０。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３０６μｍｏｌ、１．０当量）および１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン（１４８ｍｇ、６１８μｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、キサントホス（３５．５ｍｇ、６１．３μｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４２．１ｍｇ、４５．９μｍｏｌ、０．１５当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３９９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×１０．０ｍＬ）で洗浄し、水層を固体Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ約８に調整し、次いで、酢酸エチル（２×１５．０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ中０．１％のＦＡ）により精製した。得られた生成物を固体のＮａＨＣＯ_３でｐＨ約８に調整し、濃縮した。水層（２０ｍＬ）を酢酸エチル（２×１５．０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、１２９μｍｏｌ、４３％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ、Ｍ＋１、Ｍ＋２３］：６５０、６７２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４３－２．８６（ｍ，７Ｈ），２．８４－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８５．０ｍｇ、１３１μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、次いで、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に調整し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５０。

ステップＥ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０．０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、７３％純度、１．０当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（２１．７ｍｇ、２４１μｍｏｌ、２．０当量）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２３０ｍｇ、３６１μｍｏｌ、２１５μＬ、５０％純度、３．０当量）およびＴＥＡ（９７．６ｍｇ、９６２μｍｏｌ、１３４μＬ、８．０当量）を加え、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（１０．０ｍＬ）を加えて、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１２分）により再精製し、得られた生成物を濃縮し、次いで、凍結乾燥した。生成物標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１０．９ｍｇ、１７．３μｍｏｌ、１４％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１－２．９９（ｍ，６Ｈ），２．９８－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．３６（ｍ，６Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，１Ｈ）。

実施例５５９

２－［（２Ｓ）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：２－［（７－ベンジル－４－メトキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン。７－ベンジル－２－クロロ－４－メトキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１当量）、２－（ジメチルアミノ）エタノール（３．０８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、３．４６ｍＬ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．６２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１当量）、およびＢＩＮＡＰ（２．１５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３８７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを数回実施した。混合物をＮ_２下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液にＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）を加え、次いで、分離した。水相をＮａＨＣＯ_３およびＫ_２ＣＯ_３でＰＨ＝８～９に塩基化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［（７－ベンジル－４－メトキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（４．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、７３％収率、９０％純度）を褐色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。

ステップＢ：２－［（４－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン。２－［（７－ベンジル－４－メトキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（４．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２ｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で１８時間撹拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、７．０１ｍＬ、２当量）を混合物に加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＮＨ_３・ＭｅＯＨ（１０％、３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で溶解し、混合物をＫ_２ＣＯ_３でｐＨ＝１１に塩基化した。混合物をＥｔＯＡｃ（８×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－［（４－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（２．５８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、６２％収率、８５％純度）を褐色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２５３。

ステップＣ：２－［［４－メトキシ－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン。２－［（４－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（２．２８ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（２．５５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．５１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、３当量）、およびキサントホス（８８９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（７０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７０３ｍｇ、７６８μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを数回実施した。混合物をＮ_２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～０：１→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製して、２－［［４－メトキシ－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（３．２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、９５％収率、９０％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３９３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。

ステップＤ：２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール。ＥｔＳＨ（１．９６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、３．６４当量）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６９３ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、６０％純度、２当量）を加え、混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［［４－メトキシ－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（３．４ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を６０℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｍ）でＰＨ＝７～８に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１でトリチュレートして、２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（２．４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、７２％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３７９。

ステップＥ：［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート。２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（６６８ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、９１９μＬ、２．５当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（１．１２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、６５４μＬ、１．５当量）を－４０℃で加え、混合物を－４０℃で１０分間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を加え、次いで、分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～０：１）により精製して、［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（６５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、４３％収率、９０％純度）を褐色油として得た。

ステップＦ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３５０ｍｇ、６８５μｍｏｌ、１当量）および２－［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１１ｍｇ、７５４μｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＡＣ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２３９μＬ、２当量）を加え、混合物を１０℃で１０分間撹拌した。混合物を逆相フラッシュカラム（ＭｅＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝４０％）により精製して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６０ｍｇ、１２１μｍｏｌ、１８％収率、９８％純度）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４８６。

ステップＦ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６０ｍｇ、１２３μｍｏｌ、１当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（２２．２ｍｇ、２４７μｍｏｌ、２当量）、およびＴＥＡ（１００ｍｇ、９８８μｍｏｌ、１３８μＬ、８当量）のＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２３６ｍｇ、３７０μｍｏｌ、２２０μＬ、５０％純度、３当量）を０℃で加え、混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＡｌ_２Ｏ_３クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：０～２０：１）により精製した。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５３％～８３％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３９．５ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、５７％収率、９９．４％純度）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例５６０

２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロ－ピロリジン－２－カルボン酸（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｇ_２Ｏ（３．９７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＣＨ_３ＣＮ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（２．４３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、２．０当量）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（３０．０ｍＬ）に加え、有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。生成物である１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．９８ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、９３％収率）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．２９－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，９Ｈ）。

［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール。１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．９８ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（９１２ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を－４０℃でゆっくりと加え、添加が完了したら、混合物を－４０℃で０．５時間撹拌し、次いで、混合物を７０℃まで暖め、この温度で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、Ｎａ_２ＳＯ_４溶液（６．０ｍＬ）を０℃で加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過し、固体を酢酸エチル（３０．０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（８００ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．１３－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（４８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２９５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．７当量）のトルエン（８．０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、混合物を０℃で撹拌し、次いで、トルエン（８．０ｍＬ）中のベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物をＮ_２下、０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、Ｈ_２Ｏ（２５．０ｍＬ）を加えることによって混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ（^１８Ｃ、水中０．１％のＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ）により精製した。得られた生成物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、水層を酢酸エチル（１００．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（８６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、７６％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３１－７．２５（ｍ，５Ｈ），５．１５－５．０２（ｍ，３Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル－（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（８６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ、５０％ｗ／ｗ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度、１．０当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６２０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．１６－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．４８（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル－（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル－（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２ｍｏｌ、１．０当量）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（８１２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１６８ｍｇ、１８４μｍｏｌ、０．１５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびキサントホス（１４２ｍｇ、２４６μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（５．０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、次いで、残留物を１５．０ｍＬのＥＡに溶解し、次いで、０．５ＭのＨＣｌでｐＨ約２に調整した。有機層をＨ_２Ｏ（１５．０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、固体のＮａＨＣＯ_３を合わせた水相にｐＨが８に達するまで加え、その後、水相を酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ（^１８Ｃ、水中０．１％のＴＦＡ、０～５０％ＭｅＣＮ）により精製した。得られた生成物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ－８に調整し、次いで、濃縮し、水層をＥＡ（１００．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４６７μｍｏｌ、３５％収率、９９％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３０。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル－（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３１８μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ、２５．０当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（６．０ｍＬ）を０℃で加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、１０．０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、ＥＡ（１５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３０。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２８３μｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）中溶液に、２－フルオロプロパ－２－エン酸（４２．９ｍｇ、４７６μｍｏｌ、１．６８当量）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）中溶液を加え、次いで、ＴＥＡ（１．９３ｇ、１９ｍｍｏｌ、２．６５ｍＬ、６７．０当量）およびＴ３Ｐ（４５５ｍｇ、７１５μｍｏｌ、４２５μＬ、５０％純度、２．５当量）を加え、混合物を０℃で撹拌し、その後、反応混合物を２０℃まで暖め、１時間撹拌した。撹拌が完了したら、１０．０ｍＬのＨ_２Ｏにより反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５８％～８８％、１１．５分）および凍結乾燥により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５０．１ｍｇ、８２．９μｍｏｌ、２ステップで２６％収率、９９．５％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．５０－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８９（ｍ，１Ｈ）。

実施例５６１

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１当量）およびＡｇ_２Ｏ（６．０１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、３当量）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、ＣＨ_３Ｉ（１０．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、４．４１ｍＬ、８．１９当量）を加え、混合物を３０℃で１４時間撹拌した。混合物にＣＨ_３Ｉ（１３．２ｇ、９３．１ｍｍｏｌ、５．８０ｍＬ、１０．８当量）を加え、混合物を３０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）により精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．８５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、８１％収率、９８％純度）を黄色油として得た。

［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール。Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．８５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（５４２ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を７０℃まで加熱し、３時間撹拌した。次いで、ＬｉＡｌＨ_４（５４２ｍｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、２当量）を１０℃で加え、混合物を８０℃まで加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）によりクエンチし、次いで、濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（８４０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、７３％収率、９０％純度）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．９３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（３６７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（１８ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（３６４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加え、次いで、ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加え、反応混合物を８℃で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュカラム（ＭｅＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝３０％）により精製して、ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４５０ｍｇ、６９４μｍｏｌ、５５％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３６。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル－（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４９０ｍｇ、７７１μｍｏｌ、１当量）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（５ｍＬ、２５％純度）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、６８２μｍｏｌ、８８％収率、９５％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、７１８μｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（２３８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７０１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３当量）、およびキサントホス（８３．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（８ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６５．７ｍｇ、７１．８μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを数回実施した。混合物をＮ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：０～２０：１）により精製した。次いで、残留物を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ）＝４５％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、４１４μｍｏｌ、５８％収率、９５％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，６．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、４３６μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．６４ｍＬ、１５当量）を加え、１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でＰＨ＝８～９に塩基化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２１０ｍｇ、３４９μｍｏｌ、８０％収率、９０％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４２。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１８５μｍｏｌ、１当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（３３．２ｍｇ、３６９μｍｏｌ、２当量）、およびＴＥＡ（１４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２０６μＬ、８当量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（３５２ｍｇ、５５４μｍｏｌ、３２９μＬ、５０％純度、３当量）を０℃で加え、混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。水（３ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２８．１ｍｇ、４５．５μｍｏｌ、２５％収率、９９．４％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６５－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．４６－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．６４（ｍ，６Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，６．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ）。

実施例５６２

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１カルボキシレート（０．５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１８９ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、次いで、混合物を７０℃まで暖め、７０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過して取り除き、濾過ケーキをＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（２２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６９％収率、９０％純度）を無色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝３．６７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，１Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８４１μｍｏｌ、１当量）および［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（１９４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１６２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２当量）を加える。混合物を０℃で１０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５０／１→３／１）により精製して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、４２７μｍｏｌ、５１％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３０－４．０１（ｍ，６Ｈ），４．００－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，１Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、４４９μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１５％純度）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、４４９μｍｏｌ、１０％純度、１当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２７９μｍｏｌ、６２％収率、９５％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２０ｍｇ、２３５μｍｏｌ、１当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（４２．２ｍｇ、４６９μｍｏｌ、２当量）、およびＴＥＡ（７１．２ｍｇ、７０４μｍｏｌ、９７．９μＬ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２２４ｍｇ、３５２μｍｏｌ、２０９μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％純度、１．５当量）を－４０℃で加えた。次いで、混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０／１、５×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５０／１～２０／１）により精製し、続いて、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～１００％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６．０ｍｇ、２６．５μｍｏｌ、１１％収率、９６．５％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７４－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５５－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３－４．０２（ｍ，５Ｈ），４．０１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２７－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，１Ｈ）。

実施例５６３

２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２６０ｍｇ、５０８μｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（１０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）中溶液、ＴＥＡ（２０６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２８３μＬ、４．０当量）、およびＴ３Ｐ（６４７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、６０５μＬ、５０％純度、２．０当量）を加え、混合物を－４０℃で撹拌し、１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、７．８分）により精製した。得られた生成物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、水層を酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３２ｍｇ、２２０μｍｏｌ、４３％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８－３．４４（ｍ，９Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，３Ｈ）。

実施例５６４

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２７７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、２当量）および３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロパン－１－オール（３４０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］で精製した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、７２５μｍｏｌ、５０％収率、９４％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４４－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０９－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．４６（ｍ，７Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル ４－［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２５％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、７７％収率、８４％純度）を黄色固体として得、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１４。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３５０μｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン（１２７ｍｇ、５２６μｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３当量）、およびＲｕＰｈｏｓ（６５．４ｍｇ、１４０μｍｏｌ、０．４当量）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６４．２ｍｇ、７０．１μｍｏｌ、０．２当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを数回実施した。混合物をＮ_２下、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：０～２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、５０％収率、９０％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７４。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２２２μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（０．６ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５５６μＬ、１０当量）を加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、分離した。水相を固体のＮａＨＣＯ_３によりＰＨ＝８～９に塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１６２μｍｏｌ、７３％収率、９３％純度）を褐色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７４。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（３１．４ｍｇ、３４８μｍｏｌ、２当量）、およびＴＥＡ（１４１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１９４μＬ、８当量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（３３２ｍｇ、５２２μｍｏｌ、３１１μＬ、５０％純度、３当量）を０℃で加え、混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。水（３ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２６．５ｍｇ、４１μｍｏｌ、２４％収率、９９．９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２１－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３３－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．６６（ｍ，５Ｈ），２．６４－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例５６５

２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、６８１μｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（２２６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、キサントホス（７８．９ｍｇ、１３６μｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６２．４ｍｇ、６８．１μｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（５５５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝３００／１→１０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、３７９μｍｏｌ、５６％収率、９２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７５－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．８６（ｍ，５Ｈ），２．８４－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３８２μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．９１ｍＬ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２６０ｍｇ、粗製）を黄色油として得、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５４。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２０ｍｇ、２１６μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（８７．７ｍｇ、８６６μｍｏｌ、１２１μＬ、４当量）、および（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（４５．１ｍｇ、４３３μｍｏｌ、２当量）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２７６ｍｇ、４３３μｍｏｌ、２５８μＬ、５０％純度、２当量）を－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１４．５ｍｇ、２２．５μｍｏｌ、１０％収率、９９．３％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２９－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．７１－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２８－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例５６６

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１８１μｍｏｌ、１当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（３２．５ｍｇ、３６１μｍｏｌ、２当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、３６１μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（９３．４ｍｇ、７２２μｍｏｌ、１２６μＬ、４当量）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１２分）によりさらに精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２ｍｇ、１９．１μｍｏｌ、１１％収率、９９．６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝４８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３７－３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８６－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２０－２．４０（ｍ，１４Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例５６７

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－［８－（ヒドロキシメチル）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

８－ブロモナフタレン－１－カルバルデヒド。１，８－ジブロモナフタレン（５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．０９ｍＬ、１．３当量）を－７０℃で滴加した。－７０℃で３０分間撹拌後、ＤＭＦ（１２．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ、１３．５ｍＬ、１０当量）を滴加した。混合物を１２℃まで暖め、さらに０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。分離した水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、８－ブロモナフタレン－１－カルバルデヒド（４．５ｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１１．４（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。

（８－ブロモ－１－ナフチル）メタノール。８－ブロモナフタレン－１－カルバルデヒド（４．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ_４（２．９０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）を０℃で１度に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物に水（１ｍＬ）を加え、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３０／１～３／１）により精製して、（８－ブロモ－１－ナフチル）メタノール（３．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２ステップ７２％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９２－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

２－［（８－ブロモ－１－ナフチル）メトキシ］テトラヒドロピラン。（８－ブロモ－１－ナフチル）メタノール（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＨＰ（３５５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、３８６μＬ、２当量）を加え、続いて、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４０．１ｍｇ、２１１μｍｏｌ、０．１当量）を１２℃で加えた。混合物を１２℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水（５ｍＬ）で希釈した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５００／１～１００／１）により精製して、２－［（８－ブロモ－１－ナフチル）メトキシ］テトラヒドロピラン（５６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、７４％収率、９０％純度）を無色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［８－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。トルエン（２０ｍＬ）中の２－［（８－ブロモ－１－ナフチル）メトキシ］テトラヒドロピラン（４７６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、９８９μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８０６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、２．５当量）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニルホスファン（２２９ｍｇ、３９６μｍｏｌ、０．４当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８１ｍｇ、１９８μｍｏｌ、０．２当量）を脱気し、次いで、Ｎ２下で９０℃まで１０時間加熱した。撹拌が完了したら、混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［８－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、３３８μｍｏｌ、３４％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７４６。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［８－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［８－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、３７５μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（４ｍＬ、２０％純度）、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気と、Ｈ_２によるパージを数回繰り返した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［８－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、２９４μｍｏｌ、７８％の収率、９０％の純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［８－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［８－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１８０ｍｇ、２９４μｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（５６２ｍｇ、８８３μｍｏｌ、５２５μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％純度、３当量）、およびＴＥＡ（２３８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、３２８μＬ、８当量）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中溶液に、２－フルオロプロパ－２－エン酸（５３．０ｍｇ、５８８μｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、ＮａＨＣＯ_３で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［８－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６０ｍｇ、２２７μｍｏｌ、７７％収率、９７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８４。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－［８－（ヒドロキシメチル）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－［８－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－１－ナフチル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２１９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１６０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１６２μＬ、１０当量）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ＝９に調整した。分離した水相をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、８分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－［８－（ヒドロキシメチル）－１－ナフチル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６２．０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、４７％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６００。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－３．９０（ｍ，７Ｈ），３．６６－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．００（ｍ，５Ｈ），３．００－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，３Ｈ）。

実施例５６８

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチルスルファニル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２０．０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３．３ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＡｃ（２５０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（１８．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ、２４．３ｍＬ、３当量）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を５０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→１／１）で精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２３．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、９２％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３９。

ステップＢ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２３．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２００ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１９２ｍＬ、１８．０当量）を加えた。２０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ８～９に調整し、次いで、水（２０．０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、８１％収率、９４％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４２－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．２５－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１．００当量）および１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１０．６ｇ、４７．７ｍｍｏｌ、１．３０当量）のトルエン（３５０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６．７２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（８．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、０．４０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３５．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し。９０℃で８時間撹拌した後、反応混合物を水（１×１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×３００ｍＬ）およびブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２／１）により精製し、減圧下で濃縮して残留物を得た。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５．３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、７２％収率）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，７Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），５．２２－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０３（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．７９（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＤ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（４．６７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、８５％純度、１．００当量）をＮ_２下、０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）により０℃でクエンチした。分離した有機層を水（１×１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→０／１）で精製した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９．６０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、６７％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，７Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．８１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６０（ｍ，３Ｈ）。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８４１μｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３３８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２４２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌後、２ｍＬの塩酸（１Ｍ）を０℃で、および水（１０ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×１）およびブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→０／１）で精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、４７３μｍｏｌ、５６％収率）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，７Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．２７－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．２５－２．８８（ｍ，８Ｈ），２．８６－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９Ｈ）。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、４７３μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、２０％純度）、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（８０ｍｇ、２０％純度）をＮ_２下で１度に加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを３回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３３５μｍｏｌ、７１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９８。

ステップＧ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－７－（８つの－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、３１８μｍｏｌ、１．００当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（４２．９ｍｇ、４７７μｍｏｌ、１．５０当量）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、９５４μｍｏｌ、１６６μＬ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（１８１ｍｇ、４７７μｍｏｌ、１．５０当量）をＮ_２下、０℃で１度に加えた。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～５：１）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、２９２μｍｏｌ、９２％収率、９３％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７０。

ステップＨ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３１４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．０７ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、６９６μＬ、３０．０当量）をＮ_２下下、２０℃で１度に加えた。２０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、５分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７５．５ｍｇ、１２２μｍｏｌ、３９％収率、９９．８％純度、ＦＡ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４９－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３６－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２５－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．７０（ｍ，５Ｈ），２．６６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．８１（ｍ，４Ｈ）。

実施例５６９

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

（５Ｓ）－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピロリジン－２－オン。（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（５．００ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＨＰ（３．６５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、３．９７ｍＬ、１．００当量）のＤＣＭ（８０．０ｍＬ）中混合物に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８２６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をブライン（３０．０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１→０：１）により精製した。化合物である（５Ｓ）－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピロリジン－２－オン（５．７０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、６６％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．３６－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７１（ｍ，２．５Ｈ），３．６４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４２－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，４Ｈ）。

（５Ｓ）－１－メチル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピロリジン－２－オン。（５Ｓ）－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピロリジン－２－オン（５．６０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１．３５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２０当量）をＮ_２下、－４０℃で少しずつ加えた。混合物を－４０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＣＨ_３Ｉ（６．５８ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、２．８９ｍＬ、１．６５当量）を加え、０℃で２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＳＯ_３水溶液（３０．０ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、ＥＡ（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→０／１）で精製した。化合物である（５Ｓ）－１－メチル－５（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピロリジン－２－オン（４．４０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、７３％収率）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．５９（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６３－３７１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．５３（ｍ，７Ｈ）。

（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－ピロリジン－２－オン。（５Ｓ）－１－メチル－５－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）ピロリジン－２－オン（２．２０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２３．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ、１５．３ｍＬ、２０．０当量）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。化合物である（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－ピロリジン－２－オン（２．６０ｇ、粗製）を赤色油として得た。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－ピロリジン－２－オン（５４３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（８０８ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１０．０当量）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８４１μｍｏｌ、１．００当量）を加え、１５℃まで暖め、０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０．０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（５０．０ｍＬの×２）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６２ｍｇ、２４３μｍｏｌ、２９％収率、９９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６０。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ、２０％純度）およびＰｄ／Ｃ（３５．０ｍｇ、１０％純度）を加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７０．０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２６。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６０．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ、１．００当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（２０．６ｍｇ、２２８μｍｏｌ、２．００当量）のＥＡ（１．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（９２．４ｍｇ、９１３μｍｏｌ、１２７μＬ、８．００当量）、Ｔ_３Ｐ（２１８ｍｇ、３４２μｍｏｌ、２０４μＬ、５０％純度、３．００当量）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０．０ｍＬの×１）およびブライン（１０．０ｍＬの×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、１０分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２６．８ｍｇ、４３．９μｍｏｌ、２ステップで２６％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５５－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．００（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２９－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，１Ｈ）。

実施例５７０

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－プロパン酸。（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパン酸（２７ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２７０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（４５．４ｇ、６６７ｍｍｏｌ、５．０７当量）を窒素下、０℃で加えた。溶液が透明になった後、ＴＢＤＰＳＣｌ（９０．４ｇ、３２９ｍｍｏｌ、８４．５ｍＬ、２．５当量）を加えた。反応物を１５℃まで暖めた。１５℃で２４時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、エーテル（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。分離した有機層を１０％ＨＣｌ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）の混合物で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで希釈し、次いで、白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥し、（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－プロパン酸（４５ｇ、９０ｍｍｏｌ、６９％収率、８９％純度）を白色固体として得た。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－２－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－２－オキソ－エチル］カルバメート。（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－プロパン酸（２４ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、１当量）の０℃のＤＣＭ（４００ｍＬ）中攪拌溶液に、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（８．１９ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＤＭＡＰ（１６．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、２．４２当量）を加え、続いて、ＢＯＰ（２５．１ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を１Ｎ ＫＨＳＯ_４（２×３６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、室温で真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－２－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（３５ｇ、粗製）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，５－ジオキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－２－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（３５ｇ、６１．４３ｍｍｏｌ、１当量）を７７℃のＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中で１時間還流した。還流が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，５－ジオキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｇ、粗製）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－ヒドロキシ－５－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３，５－ジオキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（４８０ｍＬ）中に０℃で溶解し、続いて、ＮａＢＨ_４（３．７８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１．５６当量）を少しずつ。懸濁液を１８℃で１６時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（３００ｍｌ）中に注ぎ込み、固体が無くなるまで撹拌した。分離した有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １０／１～２／１）、続いて、逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、ＮａＨＣＯ_３で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、次いで、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－ヒドロキシ－５－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（２．１３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、３ステップで７．６％収率、８８％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，６Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－５－オキソ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－ヒドロキシ－５－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＨＰ（９１３ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、９９３μＬ、２当量）を加え、続いて、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０３ｍｇ、５４３μｍｏｌ、０．１当量）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １５／１～７／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－５－オキソ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート（２．６２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、８５％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７５（ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，６Ｈ），４．７５－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．４，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ）。

（４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－オン。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－５－オキソ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－１－カルボキシレート（２．６２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｍｇ（ＣｌＯ_４）_２（２１１ｍｇ、９４６μｍｏｌ、９５．６μＬ、０．２当量）を加えた。この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。攪拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、（４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－オン（１．１４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、４８％収率、９１％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４５４。

（４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－オン。（４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－オン（０．９５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１６８ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％純度、２当量）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＣＨ_３Ｉ（５９４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、２６１μＬ、２当量）を加えた。０℃でさらに０．５時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、（４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－オン（８２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、８０％収率、９５％純度）を褐色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，６Ｈ），４．６８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，９Ｈ）。

（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－オン。（４Ｒ，５Ｒ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－オン（１．０７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物に、ＣｓＦ（１．０４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、２５３μＬ、３当量）を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５０／１～５／１）により精製して、（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－オン（３８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、６５％収率、９０％純度）を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．８０－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５１（ｍ，４Ｈ）。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、４７１μｍｏｌ、１当量）および（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－オン（１４０ｍｇ、６１２μｍｏｌ、１．３当量）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（９０．５ｍｇ、９４２μｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、ＮａＨＣＯ_３で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２５８μｍｏｌ、５５％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７６０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，７Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．８４－４．４３（ｍ，５Ｈ），４．３０－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．５９－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２５－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，６Ｈ），２．８１－２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，４Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（３ｍＬ、２０％純度）、Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１時間撹拌した。攪拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１４４μｍｏｌ、７３％収率、９０％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２６。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２７３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１７７μＬ、１５当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基化した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、７９％収率、８５％純度）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０ｍｇ、１４８μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４４．８ｍｇ、４４３μｍｏｌ、６１．７μＬ、３当量）、および２－フルオロプロパ－２－エン酸（２６．６ｍｇ、２９５μｍｏｌ、２当量）のＥＡ（３ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（１４１ｍｇ、２２２μｍｏｌ、１３２μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％純度、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １／０～１０／１）、続いて、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３４％～６４％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１．８ｍｇ、１９．１μｍｏｌ、１３％収率、９９．３％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．５５－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３９－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３８－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．８９－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例５７１

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（７－ベンジル－４－メトキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート。７－ベンジル－２－クロロ－４－メトキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．５６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（８０．０ｍＬ）中溶液に、ＢＩＮＡＰ（１．７２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１３．５ｇ、４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を１１０℃で８時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ約３に酸性化した。水相を分離し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１→１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（７－ベンジル－４－メトキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３．８０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、６０％収率、９９％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４５５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３７－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（４－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（７－ベンジル－４－メトキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３．８０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを３回繰り返した。混合物をＨ_２（４５ｐｓｉ）下、４０℃で２４時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（４－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．７０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、８６％収率、９７％純度）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３６５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．５４－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－メトキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（４－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン（３．３１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．５９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＲｕＰｈｏｓ（１．２８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、反応混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を飽和ブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→３／１）により精製した。淡黄色固体としての生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－メトキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３６％収率、９９％純度）。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート。ＮａＨ（１６８ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、６０％純度、２．０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＥｔＳＨ（３９１ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ、４６５μＬ、３．０当量）を１５℃で少しずつ加えた。０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－メトキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）中溶液を混合物に加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７～８に調整し、混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、飽和ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、６１％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１１。

ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３８０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、５２３μＬ、３．０当量）、４Ａ分子篩（５００ｍｇ）、およびＴｆ_２Ｏ（５３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３１０μＬ、１．５当量）を－４０℃で加え、反応混合物を－４０℃で１０分間撹拌した。撹拌が完了したら、水を－４０℃で少しずつ加え（１０ｍＬ）、次いで、反応混合物を１５℃まで暖め、有機層を分離し、飽和ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→３／１）により精製した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６１６μｍｏｌ、４９％収率、９９％純度）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４３。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６２２μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡＣ（４．０ｍＬ）中溶液に、２－［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８６．５ｍｇ、６２２μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（１６１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１７μＬ、２．０当量）を加え、反応混合物を１５℃で１０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で溶解し、有機層を飽和ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡ条件、水中２０％～３０％のＭｅＣＮ）により精製し、得られた生成物を固体のＮａＨＣＯ_３でｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４８０μｍｏｌ、７７％収率、９９％純度）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．２６－２．８２（ｍ，７Ｈ），２．７２－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＧ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（２９．１ｍｇ、３２４μｍｏｌ、２．０当量）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１８０μＬ、８．０当量）およびＴ３Ｐ（３０９ｍｇ、４８５μｍｏｌ、２８９μＬ、５０％純度、３．０当量）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（１０ｍｌ）を加えて、有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→１／１）により精製した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、粗製）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６９０。

ステップＨ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－［（３Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、１３０．４０μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、５１．８当量）を加え、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解し、次いで、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製し、得られた生成物を濃縮し、凍結乾燥した。標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２４．７ｍｇ、３８．１μｍｏｌ、２９％収率、９８％純度、ＦＡ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．０５（ｍ，５Ｈ），２．９５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．８４（ｍ，４Ｈ）。

実施例５７２

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－ピロリジン－２－１（５５６ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、５．００当量）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（８２７ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ、１０．０当量）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８６０μｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を１５℃に温め、０．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０．０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ、１９３μｍｏｌ、２２％収率）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．３７（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１．５０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、９６７μＬ、２５．０当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３．００ｍＬ）でｐＨ＝８に塩基化し、酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０．０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４６。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６０．０ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．００当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（１９．８ｍｇ、２２０μｍｏｌ、２．００当量）のＥＡ（１ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（８９．０ｍｇ、８７９μｍｏｌ、１２２μＬ、８．００当量）、Ｔ_３Ｐ（２１０ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１９６μＬ、酢酸エチル中５０％の純度、３．００当量）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×１）およびブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）により精製した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１．３ｍｇ、１８．２μｍｏｌ、１７％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２７－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ）。

実施例５７３

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、４８２μｍｏｌ、１当量）および（４Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－オン（１４４ｍｇ、６２６μｍｏｌ、１．３当量）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（９２．６ｍｇ、９６４μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、ＮａＨＣＯ_３で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、３４５μｍｏｌ、７２％収率、９２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７４６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．４７（ｍ，４Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．７４（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４４－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９１－２．５１（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，１３Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－１－メチル－５－オキソ－３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２６８μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４５８ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、２９８μＬ、１５当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基化した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（５×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、８６％収率、８６％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２６７μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（８１．０ｍｇ、８０１μｍｏｌ、１１１μＬ、３当量）、および２－フルオロプロパ－２－エン酸（４８．１ｍｇ、５３４μｍｏｌ、２当量）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２５５ｍｇ、４００μｍｏｌ、２３８μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １／０→２０／１）により精製し、続いて、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２２．０ｍｇ、３４．５μｍｏｌ、１３％収率、９９．６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４７－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３７－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１６．４Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例５７４

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（２７５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（１２．０ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１９８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で少しずつ加え、０℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（１５．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、水中０．１％ＴＦＡ、３０％～５０％ＭｅＣＮ）により精製し、得られた生成物を固体のＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８に調整し、次いで、濃縮し、水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５１０ｍｇ、７６９μｍｏｌ、７５％収率、９８％純度）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４１－２．８６（ｍ，７Ｈ），２．８４－２．４５（ｍ，７Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７６９μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５．０ｍＬ）中溶液に、４ＮのＨＣｌ・ジオキサン（５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタン（１５．０ｍＬ）で溶解し、有機層を飽和ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３６０ｍｇ、６３５μｍｏｌ、８５％収率、９７％純度）を淡黄色固体として得た。．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５０。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２０ｍｇ、２１８μｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（３９．３ｍｇ、４３６μｍｏｌ、２．０当量）の酢酸エチル（１．２ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２４３μＬ、８．０当量）およびＴ３Ｐ（４１６ｍｇ、６５４μｍｏｌ、３８９μＬ、５０％純度、３．０当量）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和ブライン（１０．０ｍＬ）に加え、次いで、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル：メタノール＝２０／１）により精製し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分）により再精製し、得られた生成物を濃縮し、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５０．９ｍｇ、８１．０μｍｏｌ、３７％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．０７（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２９－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．３２－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３９－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．８７（ｍ，１Ｈ）。

実施例５７５

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（２９７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２．５０当量）のトルエン（６．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１９８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を上記液体に加えた。添加後、混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（２０．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ）により精製して、化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ、６８０μｍｏｌ、６６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．０２（ｍ，５Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６３２μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ、１２．６当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０．０ｍＬ）でｐＨ約７に調整し、次いで、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２４０ｍｇ、４５１μｍｏｌ、７１％収率）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（２７．１ｍｇ、３０１μｍｏｌ、２．０当量）、およびＴＥＡ（１２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１６７μＬ、８．０当量）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２８７ｍｇ、４５１μｍｏｌ、２６８μＬ、酢酸エチル中５０％の純度、３．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＨＣｌ（１２．０Ｍ、２．０ｍＬの水中６０．０μＬ）でクエンチした。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ約８に調整し、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、８分）により精製し、次いで、濃縮した。水層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ約８に調整し、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３５．９ｍｇ、５７．５μｍｏｌ、３８％収率、９６．８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７８－７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，１Ｈ）。

実施例５７６

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５１６μｍｏｌ、１当量）のトルエン（５．００ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１２４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．５当量）および［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１４９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２６５μｍｏｌ、５１％収率、８８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６２。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０２μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．１３ｍＬ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１０ｍｇ、１５４．６０μｍｏｌ、７０％収率、７９％純度）を黄色固体として得、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１０ｍｇ、１９５μｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（１．００ｍＬ）中溶液に、２－フルオロプロパ－２－エン酸（３５．３ｍｇ、３９１μｍｏｌ、２当量）、Ｔ３Ｐ（３７４ｍｇ、５８７μｍｏｌ、３４９μＬ、５０％純度、３当量）、およびＴＥＡ（１５８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２１８μＬ、８当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０／１）により、およびさらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１７ｍｇ、２６．７μｍｏｌ、１４％収率、９９．８％純度）を白色ガムとして得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５４－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．００（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３７－２．９６（ｍ，９Ｈ），２．９５－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．２７（ｍ，５Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，１Ｈ）。

実施例５７７

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（３００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（１４９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）のトルエン（７．０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（２０．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ）により精製して、化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、６５２μｍｏｌ、６３％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２８－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、６８０μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（４．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、４．０ｍＬ、２３．６当量）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０．０ｍＬ）でｐＨ約７に調整し、次いで、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０．０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（２８．８ｍｇ、３２０μｍｏｌ、２．０当量）、およびＴＥＡ（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１７８μＬ、８．０当量）のＥＡ（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（３０６ｍｇ、４８０μｍｏｌ、２８６μＬ、５０％純度、３．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（１０．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３２．０ｍｇ、５０．３μｍｏｌ、３１％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２７－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２８－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，１Ｈ）。

実施例５７８

２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８４０μｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２０２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２．５０当量）および［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（２２４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０／１）により精製した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、５０２μｍｏｌ、６０％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６４。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０１μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３／ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、１５℃で０．５時間撹拌した。触媒を濾過して取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５９ｍｇ、２９４μｍｏｌ、９８％収率、９８％純度）を黄色固体として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３０。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１４０ｍｇ、２６４μｍｏｌ、１．００当量）および（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（８２．５ｍｇ、７９３μｍｏｌ、３．００当量）の酢酸エチル（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２２０μＬ、６．００当量）およびＴ３Ｐ（５０５ｍｇ、７９３μｍｏｌ、４７２μＬ、５０％純度、３．００当量）を－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ（１２Ｎ、２ｍＬの水中１３０μＬ）により反応混合物を－７０℃でクエンチした。混合物を０℃まで暖め、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８に塩基化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３４．５ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、２１％収率、９９．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－４．５１（ｍ，４Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０－３．６６（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２４－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８６（ｍ，１Ｈ）（ｍ，３Ｈ）。

実施例５７９

２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８４１μｍｏｌ、１当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２４２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３当量）および［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１９４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１００／１→１０／１）により精製した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３３８μｍｏｌ、４０％収率、９１％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３７２μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（５ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。触媒を濾過して取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１８０ｍｇ、３５２μｍｏｌ、９５％収率）を黄色固体として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１９５μｍｏｌ、１当量）および（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（４０．７ｍｇ、３９１μｍｏｌ、２当量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（７９．１ｍｇ、７８２μｍｏｌ、１０９μＬ、４当量）およびＴ３Ｐ（２４９ｍｇ、３９１μｍｏｌ、２３２μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度、２当量）を－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２ｍＬの水中６０μＬ（１２Ｍ））でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、７．８分）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～７９％、１０分）によりさらに精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６．６ｍｇ、２７．７μｍｏｌ、１４％収率、９９．６％純度）を黄色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．３１－３．３３（ｍ，９Ｈ），３．２７－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６７（ｍ，３Ｈ）。

実施例５８０

２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８４１μｍｏｌ、１当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２４２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３当量）および［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（１９４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１００／１→１０／１）により精製した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３３８μｍｏｌ、４０％収率、９１％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３７２μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（５ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。触媒を濾過して取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１８０ｍｇ、３５２μｍｏｌ、９５％収率）を黄色固体として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１９５μｍｏｌ、１当量）および（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（４０．７ｍｇ、３９１μｍｏｌ、２当量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（７９．１ｍｇ、７８２μｍｏｌ、１０９μＬ、４当量）およびＴ３Ｐ（２４９ｍｇ、３９１μｍｏｌ、２３２μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度、２当量）を－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２ｍＬの水中６０μＬ（１２Ｍ））でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、７．８分）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５２％～７９％、１０分）によりさらに精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１６．６ｍｇ、２７．７μｍｏｌ、１４％収率、９９．６％純度）を黄色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－４．５４（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１－３．６９（ｍ，７Ｈ），３．６１－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２４－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ）。

実施例５８１

２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、７５７μｍｏｌ、１当量）および［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メタノール（１３１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）のトルエン（９ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１４５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。撹拌が完了したら、水（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、ＮａＨＣＯ_３で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮し、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４５５μｍｏｌ、６０％収率、９８％純度）を淡紅色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３０－３．７８（ｍ，７Ｈ），３．５９－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２５－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，１Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４６５μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％純度）、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（４ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。攪拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２１０ｍｇ、３６９μｍｏｌ、８０％収率、９０％純度）を淡紅色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７０ｍｇ、１３７μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４１．５ｍｇ、４１０μｍｏｌ、５７．１μＬ、３当量）、および（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（２８．５ｍｇ、２７４μｍｏｌ、２当量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（１３１ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１２２μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を１ＭのＨＣｌ（０．４ｍＬ）により－４０℃でクエンチし、氷が無くなるまで撹拌した。分離した水層を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３．７ｍｇ、２０．８μｍｏｌ、１５％収率、９７．７％純度、ＦＡ）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．００－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２９－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．５３（ｍ，７Ｈ），３．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１５－２．８８（ｍ，７Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

実施例５８２

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１８０ｍｇ、３２７μｍｏｌ、１．０当量）および（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（１０２ｍｇ、９８２μｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３６４μＬ、８．０当量）およびＴ３Ｐ（８３３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、７７８μＬ、５０％純度、４．０当量）を加え、反応混合物を－６５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を－６５℃で２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ約７にクエンチし、有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、８分）により再精製し、得られた生成物を濃縮し、凍結乾燥した。標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７２．２ｍｇ、１１３μｍｏｌ、３４％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．０３（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３０－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７６－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３２－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９１－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．８６（ｍ，１Ｈ）。

実施例５８３

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２６７μｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（５５．６ｍｇ、５３４μｍｏｌ、２．０当量）、およびＴＥＡ（１０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１４９μＬ、４．０当量）の酢酸エチル（４．０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（３４０ｍｇ、５３４μｍｏｌ、３１７μＬ、５０％純度、２．０当量）を加えた。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＨＣｌ（１２Ｍ、２．０ｍＬの水中６０．０μＬ）でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に調整し、酢酸エチル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、飽和ブライン（６０．０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮する濾過されたおよびで洗浄した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、８分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３９．６ｍｇ、６０．９μｍｏｌ、２３％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２１－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，３Ｈ）。

実施例５８４

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（３９．１ｍｇ、３７６μｍｏｌ、２．０当量）、およびＴＥＡ（９５．１ｍｇ、９４０μｍｏｌ、１３１μＬ、５．０当量）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（１７９ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１６８μＬ、５０％純度、１．５０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＨＣｌ（１２Ｍ、５．０当量）により－４０℃でクエンチした。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ約８に調整し、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、８分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５．７ｍｇ、２４．９μｍｏｌ、１３％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．２５－４．９５（ｍ，３Ｈ），４．７５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．０４（ｍ，７Ｈ），３．０３－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，１Ｈ）。

実施例５８５

２－（（Ｓ）－４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロパン－１－オール（１５０ｍｇ、９５４μｍｏｌ、１．８５当量）のトルエン（３．０ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（９９．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で少しずつ加え、０℃で０．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５１６μｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加え、０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、水中０．１％ＴＦＡ、３０％～５０％ＭｅＣＮ）により精製し、得られた生成物を固体のＮａＨＣＯ_３でｐＨ約８に調整し、次いで、濃縮し、水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２６７μｍｏｌ、５２％収率、１００％純度）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．０８－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．０２（ｍ，４Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．４６（ｍ，６Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２２２μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液に、４ＮのＨＣｌ・ジオキサン（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、次いで、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１７２μｍｏｌ、７７％収率、９８％純度）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７４。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［３－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］プロポキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０．０ｍｇ、１５７μｍｏｌ、１．０当量）および（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（４８．９ｍｇ、４７０μｍｏｌ、３．０当量）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１７５μＬ、８．０当量）およびＴ３Ｐ（３９９ｍｇ、６２７μｍｏｌ、３７３μＬ、５０％純度、４．０当量）を－６５℃で少しずつ加え、反応混合物を－６５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を－６５℃で２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ約７にクエンチし、有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４４％～７４％、８分）により再精製し、得られた生成物を濃縮し、凍結乾燥した。標記化合物である２－（（Ｓ）－４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１０．６ｍｇ、１６．０μｍｏｌ、１０％収率、９９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．７６－７．５４（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１９－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３３－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．６５－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，１Ｈ）。

実施例５８６

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（９９．１ｍｇ、８６０μｍｏｌ、２．５０当量）のトルエン（５．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（６６．２ｍｇ、６８８μｍｏｌ、２．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３４４μｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、水（２０．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ）により精製して、化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３１３μｍｏｌ、９１％収率、９９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４．０－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３１６μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．０ｍＬ、３７．９当量）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０．０ｍＬ）でｐＨ約７に調整し、次いで、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）および（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（３９．１ｍｇ、３７６μｍｏｌ、２．０当量）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（７６．１ｍｇ、７５２μｍｏｌ、１０５μＬ、４．０当量）およびＴ３Ｐ（２３９ｍｇ、３７６μｍｏｌ、２２４μＬ、５０％純度、２．０当量）を－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＨＣｌ（１２．０Ｍ、２．０ｍＬの水中６０．０μＬ）でクエンチした。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５９８％～８９％、８分）により精製して、標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３．９７ｍｇ、２２．２μｍｏｌ、１２％収率、９８．４％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２１－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，３Ｈ）。

実施例５８７

Ｎ－（（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド

ステップＡ：エチル（Ｅ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）ブタ－２－エノエート：エチル（Ｅ）－４－アセトアミドブタ－２－エノエート（１４０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＨ（２１．６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（５６．２μｌ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を１０～７０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出するシリカゲル上で精製して、エチル（Ｅ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）ブタ－２－エノエート（１２０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、７９．２％収率）を得た。

ステップＢ：（Ｅ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）ブタ－２－エン酸：エチル（Ｅ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）ブタ－２－エノエート（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（２７０μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌後、２Ｎ ＨＣｌにより反応物をｐＨ約４まで希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｅ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）ブタ－２－エン酸（１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。

ステップＣ：Ｎ－（（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦで希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（１３．６５μｌ、０．０７８１７ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｅ）－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）ブタ－２－エン酸（９．８３ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１－プロパンホスホン酸環状無水物（３９．６μｌ、０．０６６４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、Ｎ－（（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（２．１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ、８．２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５８８

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、１，８－ジブロモナフタレン（２３８ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２５．４ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４５１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（３２．０ｍｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ）をトルエン（１１１μｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）で希釈した。反応物をアルゴンによりパージし、密閉し、撹拌しながら１１０℃まで１２時間加熱した。反応物を放冷し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を１～１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、４０．７％収率）を得た。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、９０℃まで加熱した。２時間撹拌後、反応物を冷却し、濃縮した。物質をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。ＤＣＭをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５０μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（２２μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）および２－フルオロアクリル酸（５．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－三酸化物（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５８９

２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μＬ）で希釈し、ＤＩＥＡ（１９μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２－フルオロアクリル酸（６．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－三酸化物（３０μｌ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１０時間撹拌した。反応物を５％の炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を１～１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、１８％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９０

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をシクロヘキシル亜鉛ブロミド（２５３μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）で希釈した。反応物をアルゴンによりパージし、密閉し、９０℃まで加熱した。１２時間撹拌後、反応物を放冷し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｐｄ－Ｃ（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に水素バルーンを設置し、３回パージし、続いて、水素雰囲気下で４時間撹拌した。固形分を濾過により集め、メタノールでリンスし、合わせた有機相を濃縮して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＩＥＡ（１１μｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）、２－フルオロアクリル酸（２．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン ２，４，６－三酸化物（１３μｌ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を１０％のメタノール／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）により溶出するシリカゲル上で精製して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．９ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ、７．９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９１

２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（８－イソプロピルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡで、シクロプロピル亜鉛ブロミドの代わりにイソプロピル亜鉛ブロミドを使用して、実施例５９０と同様に合成した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９２

２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（１－メチルイソキノリン－８－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡで、１，８－ジブロモナフタレンの代わりに８－ブロモ－１－メチルイソキノリンを使用し、実施例５８８と同様に合成した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９３

２－（（Ｓ）－４－（７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡで１，８－ジブロモナフタレンの代わりに４－ブロモ－５－クロロイソキノリンを使用し、実施例５８８と同様に合成した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９４

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－ブロモイソキノリン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡで１，８－ジブロモナフタレンの代わりに８－ブロモ－１－クロロイソキノリンを使用し、実施例５８８と同様に合成した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９５

２－（（Ｓ）－４－（７－（１－クロロイソキノリン－８－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡで１，８－ジブロモナフタレンの代わりに８－ブロモ－１－クロロイソキノリンを使用し、実施例５８９と同様に合成した。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９６

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５７ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）中に溶解し、塩酸溶液（１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ）（７．１ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を１ＭのＮａＯＨで洗浄した。水相を追加のＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０３０ｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）および９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．３０１ｇ、２．２４９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５６．２２ｍｌ、５．６２２ｍｍｏｌ）中に溶解し、アルゴン下で５分間パージした。反応物をアルゴン下、１００℃で１５分間撹拌し、反応物を室温に冷却した。反応物に、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、５．６２２ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（３．７２９ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．４９５ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応物をアルゴン下でキャッピングし、１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、固形分を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、０→７５％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上での順相クロマトグラフィー（２×）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５３２ｇ、４．４６５ｍｍｏｌ、７９．４２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：マイクロ波チューブ中で、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２２０４μｌ、０．４４１ｍｍｏｌ）中溶液をアルゴンにより５分間スパージした。（Ｓ）－（－）－１－ベンジル－２－ピロリジンメタノール（１６９ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３７．５ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、反応物をアルゴンによりさらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。固形分を濾過により除去し、濾液を濃縮し、０→２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を含有する全画分を合わせ、濃縮して、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１２０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、７７．２％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２７７０μｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２７７０μｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）中溶液をＮ_２により５分間パージした。この溶液に、パラジウム（７３．７ｍｇ、０．０６９３ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、直ちにキャッピングし、Ｎ_２によりさらに５分間パージした。次いで、溶液をＨ_２雰囲気下で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライト通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１６０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、９８．３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：０℃のジクロロメタン（２７２２μｌ、０．２７２ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬのＲＢＦに、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１６０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９５．１μｌ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。２－フルオロアクリル酸（９８．１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を１度に加えると共に、反応混合物を強く撹拌した。次に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（２４３μｌ、０．４０８ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を塩基性水で処理し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏの６０：４０の混合物中に再懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％のＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出して精製（分取ＨＰＬＣ）して生成物を得た。不純物を含まない画分をプールし、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、層を分離した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８ｍｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ、４．４５％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６６０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９７

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２ｇ、３．７９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３７．９５ｍｌ、３．７９５ｍｍｏｌ）中に溶解し、塩酸溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）（４．７４４ｍｌ、１８．９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を１ＭのＮａＯＨで洗浄し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６１９ｇ、３．７９２ｍｍｏｌ、９９．９３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６９４６ｇ、０．７５８５ｍｍｏｌ）および９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．８７７８ｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３７．９２ｍｌ、３．７９２ｍｍｏｌ）中に溶解し、アルゴン下で５分間パージし、アルゴン下、１００℃で１５分間撹拌し、反応物を室温に冷却した。混合物に、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６１９ｇ、３．７９２ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（２．５１５ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．７０７ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応物をアルゴン下でキャッピングし、１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過により固形分を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、０→７５％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用した順相クロマトグラフィー（２×）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５８ｍｇ、１．６８９ｍｍｏｌ、４４．５４％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート：マイクロ波チューブで、ベンジル（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２２０４μｌ、０．４４１ｍｍｏｌ）中溶液をアルゴンにより５分間スパージした。（Ｓ）－（－）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ピロリジンメタノール（２２２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３７．５ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で順次加え、反応物をアルゴンによりさらに５分間スパージした。反応混合物をキャッピングし、１００℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。固形分を濾過により除去し、濾液を濃縮し、０→２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。目的の生成物を含有する全画分を合わせ、濃縮し、ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、９４．８％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＤ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９３ｍｇ、０．１５５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５５６μｌ、０．１５５６ｍｍｏｌ）中に溶解し、ヒューニッヒ塩基（１３５．９μｌ、０．７７７９ｍｍｏｌ）およびベンジルカルボノクロリデート（３３．３１μｌ、０．２３３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭと水との間で分配し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮し、残留物を０→１５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ_４ＯＨを溶出液として使用したクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する全画分を合わせ、濃縮して、ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３６７ｍｇ、０．５０１４ｍｍｏｌ、３２２．３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７３２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３６７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０１４μｌ、０．５０１ｍｍｏｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１９３μｌ、２．５１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応は、観察されなかった。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に再懸濁した。これにＨＣｌ（ジオキサン（５００μＬ）中４Ｍ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を１ＭのＮａＯＨとＤＣＭとの間で分配した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗製のベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、６０．６％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３７４２ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬのＤＭＦ中の攪拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体（８．５４６５ｍｇ、０．３５６１４ｍｍｏｌ））を加えた。１５分後、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１４２．００ｍｇ、０．５９３５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７５℃まで３．５時間加熱した。反応物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、室温まで冷却し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をより多くの水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製のベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、９９．７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７９０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２３６７μｌ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２３６７μｌ、０．２３７ｍｍｏｌ）中溶液をＮ_２により５分間パージした。この溶液に、パラジウム（６３．０ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）（デグサタイプ、１０重量％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、直ちにキャッピングし、Ｎ_２によりさらに５分間パージした。次いで、溶液をＨ_２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、充填セライト通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１３４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、８６．３％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６５６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０４３μｌ、０．２０４ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬのＲＢＦに、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１３４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（７１．４μｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２－フルオロアクリル酸（２２．１ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を１度に加えると共に、反応混合物を強く撹拌した。次に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（１８２μｌ、０．３０６ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＮａＯＨ水溶液で処理し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗製の２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１２０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、８０．７％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７２８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＩ：２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６８７μｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）中に溶解し、塩化水素（５２μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏの６０：４０の混合物中に再懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％のＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出して精製（分取ＨＰＬＣ）した。生成物を含有する画分を合わせ、１ＭのＮａＯＨとＤＣＭとの間で分配し、層を分離し、水層を追加のＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（２－（（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２．７ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ、６．４％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９８

２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０８μｌ、０．０５０８ｍｍｏｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（１９．９ｍｇ、０．０６１０ｍｍｏｌ）を１度に加えた。次いで、１－フルオロ－２－ヨードエタン（３．７２μｌ、０．０４５８ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、固形分を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を６０：４０のＭｅＣＮ：水中に再懸濁し、水／０．１％ＴＦＡ中の５→９５％のＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡにより溶出して精製（分取ＨＰＬＣ）した。目的の生成物を含有する画分を合わせ、ＥｔＯＡｃと１ＭのＮａＯＨとの間で分配し、層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（４．８ｍｇ、０．００７５５ｍｍｏｌ、１４．８％収率）を得た。ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９９

２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却したＤＣＭ（７４．５３ｍｌ、１４．９１ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４．０１ｍｌ、２２．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホニルクロリド（１．３８ｍｌ、１７．８９ｍｍｏｌ）を１分間にわたって加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。次に反応物を１：１の水／ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。次に合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に物質をＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨを溶出液として使用したクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．７８６ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、９０．９％収率）を得た。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－メトキシ－３－オキソプロピル）チオ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．６６５ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に入れ、室温で３時間撹拌した。ＮａＯＨ（０．５Ｍ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物をシリカゲル（０．２５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中の０～１２％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－メトキシ－３－オキソプロピル）チオ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．１７２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。

ステップＣ：メチル（Ｓ）－３－（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）プロパノエート：バイアルに、ギ酸（６．７５１ｍｌ、１７９．０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－メトキシ－３－オキソプロピル）チオ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．１７２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ホルムアルデヒド（１０．７６ｍｌ、１４３．２ｍｍｏｌ）（３７％水溶液）を加えた。次いで、混合物を６５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応物を冷却し、飽和重炭酸塩をゆっくりと加え、混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル（０．２５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中５～２０％のＭｅＯＨ）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）プロパノエート（１８６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１２％収率）を得た。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート：メチル（Ｓ）－３－（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）プロパノエート（１８６ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に入れた。ＫＯｔＢｕ（１７０８μｌ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に２４時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。残留物をシリカゲル（０．２５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、２０．３％収率）を得た。

ステップＥ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れ、０℃まで冷却した。ＨＣｌ（１４５μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌し、室温まで暖めた。反応物を濃縮し、ＤＣＭ中に加えた。飽和重炭酸塩を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。

ステップＦ：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンにより１５分間脱気し、続いて、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃まで１８時間加熱した。固形分を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、次に残留物を、２％ＮＨ_４ＯＨを添加剤として含有する１→１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用したクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。

ステップＧ：２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：ベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に入れ、反応物を０℃まで冷却した。ＡｃＯＨ（１４．０１μｌ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ－Ｉ（６９．６７μｌ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温までゆっくりと暖め、１時間撹拌した。飽和重炭酸塩を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含有する水中の５～９５％のＭｅＣＮ）により精製した。次いで、単離生成物を、ＤＣＭ中に加え、飽和重炭酸塩を加えることによって塩基を遊離させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１９％）を得た。

ステップＨ：２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５２μｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３７μｌ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。２－フルオロアクリル酸（４．１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を１度に加えると共に、反応混合物を強く撹拌した。次に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（１３．５μｌ、０．０２３ｍｍｏｌ）を撹拌混合物にゆっくりと加えた。反応物を室温にて２０分間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を濃縮した。残留物をシリカゲル（０．２５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＤＣＭ中の０～１２％のＭｅＯＨ）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）チオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２．３ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ、２５．３％収率）を得た。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６００

２－（（Ｓ）－４－（７－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

２－（（Ｓ）－４－（７－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルを、実施例３５９に従って、ステップＡで、１－ブロモ－８－メチルナフタレンの代わりに３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６０１

２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８４１μｍｏｌ、１当量）および［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１９１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１６２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、ＮａＨＣＯ_３で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４１８μｍｏｌ、５０％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８２。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３８１μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１０％純度）、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（３ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１時間撹拌した。攪拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１８０ｍｇ、２９６μｍｏｌ、７８％収率、９０％純度）を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４８。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、２７４μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２２２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３０５μＬ、８当量）、および（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（５７．０ｍｇ、５４８μｍｏｌ、２当量）のＥＡ（３ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（５２３ｍｇ、８２２μｍｏｌ、４８９μＬ、ＥＡ中５０％の純度、３当量）を－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を１ＭのＨＣｌ（２．２ｍＬ）により－７０℃でクエンチし、氷が無くなるまで撹拌した。層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８に塩基化し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １／０～２０／１）、続いて、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５０．６ｍｇ、７８μｍｏｌ、２９％収率、９８％の純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－４．９３（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔｄ，Ｊ＝５．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．５８－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２５－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．１５（ｍ，１Ｈ）。

実施例６０２

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５９３μｍｏｌ、１．０当量）、１－ブロモナフタレン（１８４ｍｇ、８９０μｍｏｌ、１２４μＬ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５４．３ｍｇ、５９．３μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＲｕＰｈｏｓ（５５．４ｍｇ、１１９μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に塩基化し、次いで、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３１７μｍｏｌ、５３％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３２。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５８μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（８ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。．この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７０ｍｇ、粗製）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９８。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６０ｍｇ、１２１μｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（２１．７ｍｇ、２４１μｍｏｌ、２．０当量）、およびＥｔ_３Ｎ（９７．６ｍｇ、９６５μｍｏｌ、１３４μＬ、８．０当量）の酢酸エチル（６ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２３０ｍｇ、３６２μｍｏｌ、２１５μＬ、５０％純度、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を０～２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（６ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝２０／１→５／１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～７８％、１０分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７．２３ｍｇ、１２．７μｍｏｌ、１１％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７１。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２７－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７３（ｍ，３Ｈ）。

実施例６０３

２－［（２Ｓ）－４－［２－（シクロペンチルメトキシ）－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－（シクロペンチルメトキシ）－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。シクロペンチルメタノール（５０．５ｍｇ、５０４μｍｏｌ、５４．６μＬ、３．０当量）およびベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６８μｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（４８．５ｍｇ、５０４μｍｏｌ、３．０当量）を－１０℃で加えた。混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（５ｍＬ）により－１０℃でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→３／１）で精製した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－（シクロペンチルメトキシ）－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５８ｍｇ、９１．６μｍｏｌ、５４％収率、９９．６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，７Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２７－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３２－３．７２（ｍ，７Ｈ），３．５９－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４－２．８７（ｍ，７Ｈ），２．８７－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－（シクロペンチルメトキシ）－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－（シクロペンチルメトキシ）－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５８ｍｇ、９２．０μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。２－［（２Ｓ）－４－［２－（シクロペンチルメトキシ）－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３４ｍｇ、粗製）を黄色油として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９７。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－（シクロペンチルメトキシ）－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－（シクロペンチルメトキシ）－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３０ｍｇ、６０．４μｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（１６．３ｍｇ、１８１μｍｏｌ、３．０当量）、およびＥｔ_３Ｎ（５５．０ｍｇ、５４４μｍｏｌ、７５．７μＬ、９．０当量）のＥＡ（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（１５４ｍｇ、２４２μｍｏｌ、１４４μＬ、５０％純度、４．０当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（６ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１→１／１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９５％、１０分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－４－［２－（シクロペンチルメトキシ）－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８．８５ｍｇ、１５．３μｍｏｌ、２ステップで１７％収率、９８．２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５６－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３－３．９８（ｍ，５Ｈ），３．９５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２５（ｍ，２Ｈ）。

実施例６０４

２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（７９５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３６９ｍｇ、７９１μｍｏｌ、０．４当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３６２ｍｇ、３９６μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物を、脱気し、次いで、Ｎ_２下で９０℃まで８時間加熱した。加熱が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、固体のＮａＨＣＯ_３で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６２％収率、１００％純度）を褐色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１３－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．６３（ｍ，８Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２０％純度）、Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、セライトプラグを通して濾過することにより触媒を除去した。減圧下で溶媒を除去した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、８４％収率、１００％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６００。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＥＡ（４ｍＬ）中の２－フルオロプロパ－２－エン酸（１８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（３０４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、４１４μＬ、３当量）を加え、続いて、Ｔ３Ｐ（９５５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８９２μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％の純度、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、固体のＮａＨＣＯ_３で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３８０ｍｇ、５５４μｍｏｌ、５５％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，８Ｈ）。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３６０ｍｇ、５３６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．２２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、７９４μＬ、２０当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和した。分離した水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、固体のＮａＨＣＯ_３で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７３．３ｍｇ、１２０μｍｏｌ、２２％収率、９６．６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．５５－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２０－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７３（ｍ，３Ｈ）。

実施例６０５

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－（２－ピリジルメトキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－（２－ピリジルメトキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。２－ピリジルメタノール（５５．１ｍｇ、５０４μｍｏｌ、４８．７μＬ、３．０当量）およびベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６８μｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５．００ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（４８．５ｍｇ、５０４μｍｏｌ、３．０当量）を－１０℃で加えた。混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（５．００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→１／１）で精製した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－（２－ピリジルメトキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６４．０ｍｇ、９８．８μｍｏｌ、５９％収率、９８．８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４１。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－（２－ピリジルメトキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－（２－ピリジルメトキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６４．０ｍｇ、１００μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１００／１→８／１）により精製した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－（２－ピリジルメトキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５．０ｍｇ、１９．３μｍｏｌ、１９％収率、６４．９％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０６。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－（２－ピリジルメトキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－（２－ピリジルメトキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１０．０ｍｇ、１９．８μｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（５．３４ｍｇ、５９．３μｍｏｌ、３．０当量）、およびＥｔ_３Ｎ（１８．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ、２４．８μＬ、９．０当量）のＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（５０．３ｍｇ、７９．１μｍｏｌ、４７．１μＬ、酢酸エチル中５０％の純度、４．０当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（３．００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝５０／１→１０／１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－（２－ピリジルメトキシ）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１．４１ｍｇ、２．４４μｍｏｌ、１２％収率、９９．８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６１－８．５５（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，３Ｈ），５．５２－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．４７－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８－３．７３（ｍ，６Ｈ），３．６１－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．５６（ｍ，２Ｈ）。

実施例６０６

２－（（Ｓ）－４－（７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（７．０５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．０９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２．１３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（９．２９ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１→２／１）により精製し、逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によりさらに精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．９０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、６３％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１３－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７４９μｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１５２ｍｇ、７４９μｍｏｌ、８５％純度、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、５３９μｍｏｌ、７２％収率、９２％純度）を黄色固体として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８３。

ステップＣ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、５１２μｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１４８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）および［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（１３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］で精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、３７２μｍｏｌ、７３％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７５２。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３０６μｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液に、無水Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３／メタノール（１．００ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１８０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、９３％収率、９８％純度）を黄色固体として得、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１８。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３０ｍｇ、４８．６μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２２１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１４４μＬ、４０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に調整し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～５６％、１分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７．０８ｍｇ、１３．１μｍｏｌ、２７％収率、９８．５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．４７（ｍ，８Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，１Ｈ）。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（２５．３ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．５当量）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（４７７ｍｇ、７４９μｍｏｌ、４４６μＬ、酢酸エチル中５０％の純度、４．０当量）およびＴＥＡ（１１４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１５６μＬ、６．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０／１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分）によるさらなる精製により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８ｍｇ、１２．８μｍｏｌ、７％収率、９６．９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ １Ｈ），５．３１－５．０５（ｍ，２Ｈ），５．０４－３．７６（ｍ，９Ｈ），３．６５－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．７０（ｍ，６Ｈ）２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．８７（ｍ，１Ｈ）。

実施例６０７

２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（６－メチルイソキノリン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（６－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、５３０μｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－６－メチルイソキノリン（２３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（９８．９ｍｇ、２１２μｍｏｌ、０．４当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９７．１ｍｇ、１０６μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（４３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（５ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回実施し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］で精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（６－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３４９μｍｏｌ、６６％収率、９３％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１３。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（６－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（６－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、８１．６μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（４００μＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４０８μＬ）を加えた。混合物を２５℃で０．３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に調整し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、１分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（６－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１９ｍｇ、３７μｍｏｌ、４５％収率、９９．９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．８０（ｍ，７Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６８（ｍ，３Ｈ）。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（６－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（６－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１９５μｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（３５．１ｍｇ、３９０μｍｏｌ、２．０当量）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（３７２ｍｇ、５８５μｍｏｌ、３４８μＬ、酢酸エチル中５０％の純度、３．０当量）およびＴＥＡ（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２１７μＬ、８．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０／１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６２％、１０分）によるさらなる精製により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（６－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１ｍｇ、１８．６μｍｏｌ、９％収率、９８．９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５０－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．２７－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７７（ｍ，３Ｈ）。

実施例６０８

２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、５０８．９１μｍｏｌ、１当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１４６．７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３当量）、ＲｕＰｈｏｓ（４７．５０ｍｇ、１０１．７８μｍｏｌ、０．２当量）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８５．１３ｍｇ、１０１．７８μｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－８－エチル－ナフタレン（２３９．３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュＨＰＬＣ（Ｃ１８、水中０．１％のＦＡ、０～４５％ＭｅＣＮ）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１３ｍｇ、１８０．５７μｍｏｌ、３５．４８％収率、１００％純度）の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２６。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１０３ｍｇ、１６４．５９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。２５℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）をｐＨ＝８まで加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８１ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２６。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６６－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．００－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５６－２．７３（ｍ，１１Ｈ），２．６５－２．３４（ｍ，７Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，３Ｈ）。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６１ｍｇ、１１６．０４μｍｏｌ、１当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（２０．９０ｍｇ、２３２．０８μｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２８１．８１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３８７．６３μＬ、２４当量）およびＴ３Ｐ（３３２．２９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３１０．５５μＬ、９当量）を－４０℃で加えた。添加後、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水（３×２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）により精製した。混合物を水（３×２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－エチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７ｍｇ、１１．６３μｍｏｌ、１０．０２％収率、９９．３％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９８。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６７－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．４５－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２５－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．５７－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２１－２．４９（ｍ，１０Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，３Ｈ）。

実施例６０９

２－［（２Ｓ）－４－［７－（６－フルオロ－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（６－フルオロ－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、７９１μｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－６－フルオロ－イソキノリン（２１５ｍｇ、９４９μｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７７３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＲｕＰｈｏｓ（１４８ｍｇ、３１６μｍｏｌ、０．４当量）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４５ｍｇ、１５８μｍｏｌ、０．２当量）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＮ_２によるパージを数回実施した。混合物をＮ_２下、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、固体のＮａＨＣＯ_３で塩基化し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（６－フルオロ－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２０４μｍｏｌ、２６％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（６－フルオロ－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（６－フルオロ－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、４６．１μｍｏｌ、１．０当量）およびＮＨ_３・ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ、２０％純度）のＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（６－フルオロ－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９．７８ｍｇ、１８．９μｍｏｌ、４１％収率、９９．９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．００（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，３Ｈ）。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（６－フルオロ－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（６－フルオロ－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（４１．８ｍｇ、４６４μｍｏｌ、３．０当量）、およびＴＥＡ（２３５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、３２３μＬ、１５当量）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（４９３ｍｇ、７７４μｍｏｌ、４６０μＬ、５０％純度、５．０当量）を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（６－フルオロ－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１７．４ｍｇ、２９．３μｍｏｌ、１９％収率、９９．２％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，３Ｈ）。

実施例６１０

（Ｓ）－２－（１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ４－エチル ３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のｎ－ＢｕＯＨ（３０．０ｍＬ）中混合物に、酢酸；メタンイミドアミド（９．５９ｇ、９２．２ｍｍｏｌ、５．００当量）を少しずつ加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去した。残留物を水（３０．０ｍＬ）に加え、濾過した。沈殿物を水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（４．１０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、８７％収率、９８．４％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１９６。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３．３０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（６０．０ｍＬ）中混合物に、ＰＰｈ_３（６．８９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣＣｌ_４（６．０６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、３．７９ｍＬ、３．００当量）をＮ_２下で少しずつ加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１→１／１）で精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２．５４ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、７２％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２１４。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．３０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、０．８０当量）のＤＭＡｃ（３０．０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（３．１１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ、５．００当量）をＮ_２下で加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１→０：１）により精製した。化合物であるｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．１８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、４８％収率、９６％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９３。

ステップＤ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（３Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、１２．２ｍＬ、２０．０当量）をＮ_２下、２５℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８８３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、８９％収率、９６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３９３。

ステップＥ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、７６４μｍｏｌ、１．００当量）および１－ブロモナフタレン（３１７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２１２μＬ、２．００当量）のトルエン（１５．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４０ｍｇ、１５３μｍｏｌ、０．２０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１４３ｍｇ、３０６μｍｏｌ、０．４０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７４７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ_２下で１度に加えた。混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５．００ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（５０．０ｍＬの×２）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８９μｍｏｌ、３８％収率）を黄色固体として得た。

ステップＦ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、９６．４μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ、１０％純度）、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～５９％、１０分）により精製した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８．６３ｍｇ、２２．４μｍｏｌ、２３％収率、９９．８％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３８５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．２３（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，２Ｈ）。

ステップＧ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６０．０ｍｇ、１５６μｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（０．６０ｍＬ）中混合物に、２－フルオロプロパ－２－エン酸（５６．２ｍｇ、６２４μｍｏｌ、４．００当量）、ＴＥＡ（２５３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、３４８μＬ、１６．０当量）、およびＴ３Ｐ（５９６ｍｇ、９３６μｍｏｌ、５５７μＬ、５０％純度、６．００当量）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。水（１．００ｍＬ）を０℃で加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）により精製した。化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１５．２ｍｇ、３２．８μｍｏｌ、２１％収率、９８．９％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４５７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，１Ｈ）。

実施例６１１

（Ｓ）－２－（１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２５５μｍｏｌ、１．００当量）および１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１１３ｍｇ、５１０μｍｏｌ、１０．６μＬ、２．００当量）のトルエン（８．００ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４６．７ｍｇ、５１．０μｍｏｌ、０．２０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（４７．６ｍｇ、１０２μｍｏｌ、０．４０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４９ｍｇ、７６４μｍｏｌ、３．００当量）をＮ_２下で１度に加えた。混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５．００ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（５０．０ｍＬの×２）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、９３．９μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（９３．９μｍｏｌ、０．２ｍＬ、２０％純度、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（１５．０ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６２％、１０分）により精製した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６．１３ｍｇ、１５．３μｍｏｌ、１６％収率、９９．５％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３９９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６０．０ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（１．００ｍＬ）中混合物に、２－フルオロプロパ－２－エン酸（５４．２ｍｇ、６０２μｍｏｌ、４．００当量）、ＴＥＡ（２４４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、３３５μＬ、１６．０当量）、およびＴ３Ｐ（５７５ｍｇ、９０３μｍｏｌ、５３７μＬ、５０％純度、６．００当量）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。水（１．００ｍＬ）を０℃で加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）により精製した。化合物である２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８．９７ｍｇ、１８．７μｍｏｌ、１２％収率、９８．２％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８９－２．６２（ｍ，３Ｈ）。

実施例６１２

（Ｓ）－２－（４－（７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（５－クロロ－４－イソキノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、７６４μｍｏｌ、１．００当量）および４－ブロモ－５－クロロ－イソキノリン（３７１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１０．６μＬ、２．００当量）のトルエン（１５．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４０ｍｇ、１５３μｍｏｌ、０．２０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１４３ｍｇ、３０６μｍｏｌ、０．４０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７４７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ_２下で１度に加えた。混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回実施し、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（５０ｍＬの×２）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した。化合物であるベンジル（２Ｓ）－４－［７－（５－クロロ－４－イソキノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２２３μｍｏｌ、２９％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５４。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５－クロロ－４－イソキノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（５－クロロ－４－イソキノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、５４．２μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（３．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ、２０％純度）、Ｐｄ／Ｃ（３５．０ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～４６％、１０分）により精製した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（５－クロロ－４－イソキノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８．５１ｍｇ、２０．１μｍｏｌ、３７％収率、９９．４％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４２０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．０８（ｍ，５Ｈ），３．０７－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５－クロロ－４－イソキノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（５－クロロ－４－イソキノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（６０．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（０．８０ｍＬ）中混合物に、２－フルオロプロパ－２－エン酸（２５．７ｍｇ、２８６μｍｏｌ、２．００当量）、ＴＥＡ（８６．８ｍｇ、８５７μｍｏｌ、１１９μＬ、６．００当量）、およびＴ３Ｐ（２７３ｍｇ、４２９μｍｏｌ、２５５μＬ、５０％純度、３．００当量）をＮ_２下、０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。水（１．００ｍＬ）を０℃で加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分）により精製した。化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（５－クロロ－４－イソキノリル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７．８８ｍｇ、１６．０μｍｏｌ、１１％収率、１００％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．６１（ｍ，３Ｈ）。

実施例６１３

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－（２－メチルスルファニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（７．０５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．０９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２．１３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（９．２９ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に対して脱気とＮ_２によるパージを３回繰り返し、次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１→２／１）により精製し、逆相フラッシュ［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によりさらに精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．９０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、６３％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１３－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－メチルスルファニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７４９μｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１５２ｍｇ、７４９μｍｏｌ、８５％純度、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約７に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、５３９μｍｏｌ、７２％収率、９２％純度）を黄色固体として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８３。

ステップＣ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（３７９ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）および［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（３９８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０：１）により精製した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６３０ｍｇ、７９３μｍｏｌ、６０％収率、９７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７７０。

ステップＤ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、５１９μｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、無水Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３／メタノール（１ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３３０ｍｇ、５１９μｍｏｌ、９９％収率）を黄色固体として得、精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３６。

ステップＥ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（５０ｍｇ、７８．６μｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３５９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２３３μＬ、４０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約８に調整し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０／１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によるさらなる精製により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７．２９ｍｇ、１３．２μｍｏｌ、１７％収率、９９．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，１Ｈ）。

ステップＦ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１８１μｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（２４．５ｍｇ、２７２μｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（４６１ｍｇ、７２５μｍｏｌ、４３１μＬ、酢酸エチル中５０％の純度、４．０当量）およびＴＥＡ（１４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２０２μＬ、８．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０／１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分）によるさらなる精製により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１ｍｇ、１７．５μｍｏｌ、１０％収率、９９．２％純度、１００％ｅｅ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．２７－９．４９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．５５－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－３．８８（ｍ，６Ｈ），３．６６－３．２５（ｍ，５Ｈ），３．１９－２．６２（ｍ，７Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，１Ｈ）。

実施例６１４

２－（（Ｓ）－４－（２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１８１μｍｏｌ、１．０当量）および（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（２８．３ｍｇ、２７２μｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（４６１ｍｇ、７２５μｍｏｌ、４３１μＬ、酢酸エチル中５０％の純度、４．０当量）およびＴＥＡ（１４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２０２μＬ、８．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０／１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－［（Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２ｍｇ、１８．３μｍｏｌ、１０％収率、９７．３％純度、９５％ｅｅ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．０７（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．２０－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４９－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０５－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．６２－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，１Ｈ）。

実施例６１５

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，４，４－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，４，４－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ）－１，４，４－トリメチルピロリジン－２－イル］メタノール（２１７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、６８．２μＬ、３当量）およびベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５０４μｍｏｌ、１当量）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１４５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。目的の画分を集め、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，４，４－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２６７μｍｏｌ、５３％収率、９９．８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，９Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２８－２．４８（ｍ，１３Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－０．９８（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，４，４－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，４，４－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１５％純度）およびＰｄ／Ｃ（２６ｍｇ、１０％の純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で０．５時間撹拌した。攪拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，４，４－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１５９μｍｏｌ、８５．９％純度）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４０。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，４，４－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，４，４－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０ｍｇ、１４３μｍｏｌ、１当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（３８．７ｍｇ、４３０μｍｏｌ、３当量）、およびＥｔ_３Ｎ（１３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１７９μＬ、９当量）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（３６５ｍｇ、５７３μｍｏｌ、３４１μＬ、酢酸エチル中５０％の純度、４当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（３ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝２０／１→１０／１）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６２％～８９％、１０分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１，４，４－トリメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２．７ｍｇ、２０．６μｍｏｌ、９９．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７９－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．６５－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３０－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２８－２．５４（ｍ，１３Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。

実施例６１６

２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。［（２Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メタノール（３２６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、６８．２μＬ、３当量）およびベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（８－メチル－１－ナフチル）－２－メチルスルフィニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８４１μｍｏｌ、１当量）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２４２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８に塩基化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３２８ｍｇ、４６１μｍｏｌ、５５％収率、９２．７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６１。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２ｍＬ、２０％純度）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で０．５時間撹拌した。攪拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％～４３％、１０分）により精製した。その後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３．９ｍｇ、２６．４μｍｏｌ、１７％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－２．８２（ｍ，１１Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１００ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（５１．４ｍｇ、５７１μｍｏｌ、３当量）、およびＥｔ_３Ｎ（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２３８μＬ、９当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（４８４ｍｇ、７６１μｍｏｌ、４５２μＬ、５０％純度、４当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製した。その後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、１０分）により精製した。残留物を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－４－［２－［［（２Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－（８－メチル－１－ナフチル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２２．２ｍｇ、３７．１μｍｏｌ、１９％収率、９９．８％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９８。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２９－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．９３－２．６７（ｍ，７Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例６１７

２－（（Ｓ）－１－（２－フルオロアクリロイル）－４－（７－（３－メチルイソキノリン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５９３μｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－３－メチルイソキノリン（１９８ｍｇ、８９０μｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＢＩＮＡＰ－Ｐｄ－Ｇ３（１１８ｍｇ、１１９μｍｏｌ、０．２当量）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物に対し、脱気とＮ_２によるパージを３回実施した。混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０：１）により精製した。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０３μｍｏｌ、５１％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４７。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［７－（３－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、７７．３μｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、無水Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％純度）およびＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７．８１ｍｇ、１４．９μｍｏｌ、１９％収率、９８．３％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，３Ｈ）。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（３－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（３－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８０ｍｇ、１５６μｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（２８．１ｍｇ、３１２μｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２９７ｍｇ、４６８μｍｏｌ、２７８μＬ、酢酸エチル中５０％の純度、３．０当量）およびＴＥＡ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１７３μＬ、８．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０／１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）によりさらに精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（３－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１２ｍｇ、１９．９μｍｏｌ、１３％収率、９７．４％純度、１００％ｅｅ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５－３．９２（ｍ，７Ｈ），３．８３－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２２－２．５９（ｍ，１０Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，３Ｈ）。

実施例６１８

（Ｓ）－ベンジル－２－（シアノメチル）－４－（７－（７－フルオロイソキノリン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

ステップＡ：（Ｓ）－ベンジル－２－（シアノメチル）－４－（７－（７－フルオロイソキノリン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０．０ｍＬ）中溶液に、４－ブロモ－７－フルオロ－イソキノリン（２６８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１１１ｍｇ、２３７μｍｏｌ、０．４０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１０９ｍｇ、１１８μｍｏｌ、０．２０当量）を２５℃で加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１→石油エーテル／酢酸エチル／ＥｔＯＨ（２％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）＝４／３／１）により精製した。次いで、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製した。目的の画分を集め、真空下で濃縮して、（Ｓ）－ベンジル－２－（シアノメチル）－４－（７－（７－フルオロイソキノリン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、１６０μｍｏｌ、２７％収率、９９％の純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６５１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝２．０４－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．８７－３．０２（ｍ，３Ｈ），３．０９－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，４．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．３２，６．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．３２（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．４７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．２４，５．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．９５－９．００（ｍ，１Ｈ）。

ステップＢ：２－（（Ｓ）－４－（７－（７－フルオロイソキノリン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル。（Ｓ）－ベンジル ２－（シアノメチル）－４－（７－（７－フルオロイソキノリン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、４６．１μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（４６．１μｍｏｌ、１．５ｍＬ、１５％純度、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ、４６．１μｍｏｌ、１０％純度、１．０当量）をＮ_２下で加えた。懸濁液に対して真空下での脱気とＨ_２（９３．１ｕｇ、４６．１μｍｏｌ、１．０当量）によるパージを数回繰り返した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を４５℃で減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。２－（（Ｓ）－４－（７－（７－フルオロイソキノリン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７ｍｇ、１３．３μｍｏｌ、２８．８％収率、９８％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１．７５－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．５３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，６．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６４，４．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１６，８．３５，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，２．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．２４，５．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－フルオロ－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－フルオロ－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０．７ｍｇ、１７５μｍｏｌ、１．０当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（３１．６ｍｇ、３５１μｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（３３５ｍｇ、５２６μｍｏｌ、３１３μＬ、酢酸エチル中５０％の純度、３．０当量）およびＴＥＡ（１４２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１９５μＬ、８．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１→１０／１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～５９％、１０分）によりさらに精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（７－フルオロ－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（８ｍｇ、１３．４μｍｏｌ、７．６％収率、９８．３％純度、１００％ｅｅ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５８９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４－３．９４（ｍ，７Ｈ），３．７２－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，３Ｈ）。

実施例６１９

２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（５－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル

ステップＡ：ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（１－クロロ－５－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。トルエン（１０ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）－２－（シアノメチル）－４－［２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５９３μｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－１－クロロ－５－メチルイソキノリン（１９８ｍｇ、７７１μｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０９ｍｇ、１１９μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（４８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．５当量）、キサントホス（１３７ｍｇ、２３７μｍｏｌ、０．４当量）を脱気し、次いで、Ｎ_２下で９５℃まで１０時間加熱した。加熱が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル ２／１→０／１）に続いて、逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］により精製した。目的の画分を集め、固体のＮａＨＣＯ_３で中和し、真空下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（１－クロロ－５－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２０９μｍｏｌ、３５％収率、９５％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８１。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，５Ｈ），５．２５－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３１－２．９４（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８１－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（５－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ベンジル（２Ｓ）－４－［７－（１－クロロ－５－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１９１μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_３・ＭｅＯＨ（２ｍＬ、２０％純度）、Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ、１０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、セライトプラグを通して濾過することにより触媒を除去した。溶媒を減圧下で除去して８０ｍｇの粗生成物を得た。２０ｍｇの粗生成物を取ることを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（５－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１０．８ｍｇ、２１．０μｍｏｌ、４４％収率、９９．９％純度）を得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１３。

ステップＣ：２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（５－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。２－フルオロプロパ－２－エン酸（２４．６ｍｇ、２７３μｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（７０．６ｍｇ、５４６μｍｏｌ、９５．１μＬ、４．０当量）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（７７．９ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌後、２－［（２Ｓ）－４－［７－（５－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７０ｍｇ、１３７μｍｏｌ、１．０当量）を混合物に加えた。混合物を２５℃で４０分間撹拌した。撹拌が完了したら、混合物は、水（２ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（６×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル １／１→酢酸エチル／メタノール １０／１）、続いて、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）により精製した。目的の画分を集め、凍結乾燥して、２－［（２Ｓ）－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）－４－［７－（５－メチル－４－イソキノリル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０．６ｍｇ、３４．３μｍｏｌ、２５％収率、９７．３％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，２Ｈ），５．５４－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２５－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７３（ｍ，３Ｈ）。

実施例６２０

１－［４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－イル］－２－フルオロ－プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ベンジル－６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－ベンジル－６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（３．９５ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、３．２３ｍＬ、５当量）を０℃で滴加し、混合物を２０℃で５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０～５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ベンジル－６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（９８０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、６４．９１％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３０９。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル６－フルオロ－１、４－ジアゼパン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル ４－ベンジル－６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（９００．００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１０％純度、１当量）およびＰｄ（ＯＨ）_２（１７９．９２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４．３９ｅ－１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（６３０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、９８．９０％収率）を無色油として得た。

ステップＣ：［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート。７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）、およびＴＥＡ（５００．０９ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、６８７．８８μＬ、３当量）、４Ａ分子篩（５００ｍｇ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（６９７．１８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、４０７．７１μＬ、１．５当量）を－４０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０～１：１）により精製して、［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４７０ｍｇ、８４３．８３μｍｏｌ、５１．２２％収率）を赤色油として得たＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５７。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート。［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］、トリフルオロメタンスルホネート（４４０ｍｇ、７８９．９７μｍｏｌ、１当量）、およびｔｅｒｔ－ブチル－６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２５８．６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＡＣ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３０６．２９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、４１２．７９μＬ、３当量）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を、逆シリカゲルカラムクロマトグラフィーカラム（０．００１ＦＡ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４１５．８８μｍｏｌ、５２．６５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２５。

ステップＥ：７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル ４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２４０．００ｍｇ、３８３．８９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１２．３２ｇ、１０８．０５ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ、２８１．４５当量）を加え、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。この物質の一部（１６０ｍｇ、３０４．７３μｍｏｌ）を次のステップに直接使用した。粗生成物のうちの４０ｍｇを、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４％～３４％、１０分）により精製する）により精製し、次いで、残留物は分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、１０分）であり、７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（９ｍｇ、１６．９９μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｔ，Ｊ＝１５．８６，７．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．８０－５．２４（ｍ，１Ｈ）４．３１－４．４６（ｍ，２Ｈ）４．０８－４．３０（ｍ，２Ｈ）３．７１－４．０４（ｍ，３Ｈ）３．５０－３．６８（ｍ，２Ｈ）２．８１－３．３７（ｍ，７Ｈ）２．４６－２．７３（ｍ，５Ｈ）２．２５－２．３５（ｍ，１Ｈ）２．０１－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９１（ｍ，３Ｈ）。

ステップＦ：１－［４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－イル］－２－フルオロ－プロパ－２－エン－１－オン。７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１５０．００ｍｇ、２８５．６８μｍｏｌ、１当量）および２－フルオロプロパ－２－エン酸（５１．４５ｍｇ、５７１．３６μｍｏｌ、２当量）のＥＡ（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（５０Ｍ、１７．１４μＬ、３当量）およびＴＥＡ（２３１．２７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３１８．１１μＬ、８当量）を－４０℃で加え、混合物を－４０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）により精製して、１－［４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－６－フルオロ－１，４－ジアゼパン－１－イル］－２－フルオロ－プロパ－２－エン－１－オン（９０ｍｇ、１４０．７８μｍｏｌ、４９．２８％収率、９３．４％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．５８－７．６６（ｍ，１Ｈ）７．５０－７．５６（ｍ，１Ｈ）７．３８－７．５０（ｍ，１Ｈ）７．３１－７．３７（ｍ，１Ｈ）７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ）４．９０－５．５５（ｍ，３Ｈ）４．３２－４．４８（ｍ，２Ｈ）３．４８－４．２７（ｍ，１１Ｈ）３．２１－３．４３（ｍ，１Ｈ）２．８０－３．１６（ｍ，２Ｈ）２．４４－２．７３（ｍ，５Ｈ）２．２５－２．３６（ｍ，１Ｈ）２．００－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．９１（ｍ，３Ｈ）。

実施例６２１

１－［（３Ｒ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－プロパ－２－エン－１－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１当量）、ＢｎＢｒ（８．７０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、６．０４ｍＬ、１．１当量）、およびＴＥＡ（７．０２ｇ、６９．３６ｍｍｏｌ、９．６５ｍＬ、１．５当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の反応混合物を、８０℃まで１２時間加熱した。撹拌が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１→３：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、６４％の収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３０７。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．２８－７．２０（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－ベンジル－３－ホルミル－ピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＳＯ（１３．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１３．８ｍＬ、６．０当量）を（ＣＯＣｌ）_２（１１．２ｇ、８８．１ｍｍｏｌ、７．７１ｍＬ、３．０当量）の－６５℃のジクロロメタン（９０ｍＬ）中溶液に加えた。１０分後、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を１５分にわたってゆっくりと導入した。－６５℃で１時間撹拌後、ＴＥＡ（２９．７ｇ、２９４ｍｍｏｌ、４０．９ｍＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を３０分間にわたって２８℃まで暖め、次いで、その温度でさらに３０分間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－ベンジル－３－ホルミル－ピペラジン－１－カルボキシレート（８．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－ベンジル－３－ホルミル－ピペラジン－１－カルボキシレート（８．９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（９．４３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、７．７３ｍＬ、２当量）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０→１０：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、２ステップで１５％収率、９７．５％純度）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３２７。

ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％純度）、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５０ｍｇ、２０％純度）をＮ_２下で加えた。この懸濁液に対し、真空下での脱気とＨ_２によるパージを数回実施した。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間撹拌した。攪拌が完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、９２％収率）を黄色油として得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．９１－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．６６（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

ステップＥ：［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート。７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１当量）、４Ａ分子篩（１．０ｇ）、およびＴＥＡ（９５３ｍｇ、９．４１ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、４．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（９９６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、５８２μＬ、１．５当量）を－４０℃で加え、０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水でクエンチした（１５ｍＬ）。混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を分離し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１→０：１）により精製して、［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６９％収率、９１％純度）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５７。

ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７８０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．８４当量）の反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を逆相フラッシュ［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］で精製した。画分を固体のＮａＨＣＯ_３によりｐＨ＞７に塩基化し、真空下で濃縮した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、１２２μｍｏｌ、７％収率、９８％純度）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４３。

ステップＧ：７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－［（２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（０．０５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７０．９ｍｇ、６２２μｍｏｌ、４６．０μＬ、２０当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（４ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ（１０：１、３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、１０分）により精製した。画分を濃縮し、凍結乾燥した。７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－［（２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４．２２ｍｇ、７．７７μｍｏｌ、２５％収率、１００％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４３。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７３（ｍ，３Ｈ）。

ステップＨ：１－［（３Ｒ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－プロパ－２－エン－１－オン。７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－［（２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ、８２．９μｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（２２．４ｍｇ、２４９μｍｏｌ、３．０当量）の酢酸エチル（１ｍＬ）中溶液に、４Ａ分子篩（１００ｍｇ）を加えた。２５℃で０．５時間撹拌後、ＴＥＡ（１２６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１７３μＬ、１５当量）およびＴ３Ｐ（２１１ｍｇ、３３１μｍｏｌ、１９７μＬ、５０％純度、４当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラム（Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１→０：１）、続いて、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）により精製して、１－［（３Ｒ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－２－フルオロ－プロパ－２－エン－１－オン（５．９８ｍｇ、９．７２μｍｏｌ、１１％収率、９９．４％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１５。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．４８－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３３－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，３Ｈ）。

表１に列挙される実施例６２２～６７８は、市販の中間体および／または本明細書に開示される中間体を使用し、一般反応スキームで概要を述べた方法および例示した実施例の教示に従って調製される。

実施例Ａ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ修飾アッセイ
この実施例は、本発明の代表的化合物がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに共有結合することを、その代表的化合物とＫＲａｓ Ｇ１２Ｃとの共有結合付加物を検出するＬＣＭＳアッセイを使用して示す。

ＧＤＰをロードしたＫ－Ｒａｓ（１～１６９）Ｇ１２Ｃ、Ｃ５１Ｓ、Ｃ８０Ｌ、Ｃ１１８ＳおよびＧＴＰをロードしたＫ－Ｒａｓ（１～１６９）Ｇ１２Ｃ、Ｃ５１Ｓ、Ｃ８０Ｌ、Ｃ１１８Ｓ，Ｑ６１Ｈのタンパク質濃度を、Ｋ－Ｒａｓアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、および１０ｍＭのオクチルβ－グルコピラノシド、ｐＨ７．５）中で２μＭに調節した。次いで、各タンパク質溶液の１０μＬのアリコートを、３８４ウエルマイクロタイタープレートに移した。最初の化合物ストックは、ＤＭＳＯ中で目的の最終アッセイ濃度の５０倍で調製した。

式（Ｉ）の代表的化合物をＫ－Ｒａｓアッセイ緩衝液で２５倍に希釈し、最終的にそれらの最終濃度の２倍とした。次いで、各希釈化合物溶液の１０μＬのアリコートを、ウエルマイクロタイタープレート中のタンパク質溶液の各々に加え、反応を開始した。典型的な、最終化合物濃度は、３．０、５．０および２５．０μＭとした。各時点で、２０μＬの２５ｍＭの酢酸溶液で反応物をクエンチした。通常のアッセイ終点は、１５、１８０および１４４０分とした。全ての反応をクエンチしたら、プレートをヒートシールし、データ取得のために試料をＬＣ／ＭＳシステムに注入した。

データ収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６５２０ Ｑ－ＴＯＦ Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで行った。試料を液相でＣ－３逆相カラムに注入し、アッセイ緩衝液を除去し、質量分析計用の試料を調製した。アセトニトリル勾配液を使用してタンパク質をカラムから溶出し、質量分析計に直接供給した。最初の生データ解析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｍａｓｓ Ｈｕｎｔｅｒソフトウェアによりデータ取得直後に行った。

インタクトなタンパク質の生データ解析は、Ｍａｓｓ Ｈｕｎｔｅｒに付属の最大エントロピーデコンボリューションを使用した、溶液中の各タンパク質の多価チャージ状態のデコンボリューションのみとした。複雑さを最小限にするために、限られた質量範囲を超えるデータのみを分析のために考慮し、１ダルトン質量ステップ間隔を最小とした。生データ解析中に特定された全ての質量の高さは、Ｓｐｏｔｆｉｒｅ（登録商標）データ解析ソフトウエアでさらに分析するために出力された。

最終データ解析はＳｐｏｔｆｉｒｅ（登録商標）データ解析ソフトウエアパッケージにおける多段階プロセスであった。簡単に説明すると、各タンパク質質量は、その試料の総シグナルのパーセントとして計算され、そのパーセントは、その後、反応性化合物の非存在下でのタンパク質のシグナルのパーセンテージに対し正規化された。これらの正規化シグナルは、正規化コントロールパーセント（ＰＯＣ）として報告された。増大したＰＯＣ値は、所与の条件で、同一条件下のその他の化合物に比較して、より高い程度の修飾を示す化合物を示す。５μＭの濃度で３時間試験した式（Ｉ）および式（ＩＩ）の代表的化合物の結果を表２に示す。凡例：「Ａ」≦２５％ＰＯＣ；「Ｂ」＞２５％ＰＯＣ～≦５０％ＰＯＣ；「Ｃ」＞５０％ＰＯＣ、およびＮＤ＝測定せず。

実施例Ｂ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ依存性細胞増殖の阻害
この実施例は、本発明の化合物の代表的化合物がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現する腫瘍細胞株の増殖を阻害することを示す。

本発明の化合物の代表的化合物によるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの細胞阻害を、ＫＲａｓ活性の下流マーカーであるリン酸化ＥＲＫ（「ホスホＥＲＫ」）の量を測定することにより決定した。

ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－５８０７）は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現しており、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補足したＲＰＭＩ培地中で増殖させた。細胞をポリ－Ｄ－リシンコート９６ウェルプレートに５０，０００細胞／ウェルの濃度で播き、８～１２時間付着させた。次いで、０．５％ＤＭＳＯの最終濃度の希釈した化合物を加えた。３時間後、培地を取り除き、１５０μＬの４％ホルムアルデヒドを加え、プレートを２０分間インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、１５０μＬの氷冷した１００％のメタノールを使用して１０分間透過処理を行った。１００μＬのＬｉｃｏｒブロッキング緩衝液（Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉｎｃｏｌｎ ＮＥ）を室温で１時間使用してプレートに対する非特異的抗体結合をブロックした。基本的には、陽性対照試料および細胞を含まない試料を、試験試料と並列処理した。

ホスホＥＲＫの量は、リン酸化型のＥＲＫに特異的な抗体を使用して、ＧＡＰＤＨの量と比較して決定された。検出に使用される一次抗体は、次のように添加された：１：５００に希釈されたホスホＥＲＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇのｃｓ９１０１）およびＬｉｃｏｒ ｂｌｏｃｋ＋０．０５％ツイーン２０中で１：５０００に希釈されたＧＡＰＤＨ（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＭＡＢ３７４）。プレートを室温で２時間インキュベートした。プレートを、ＰＢＳ＋０．０５％のツイーン２０で洗浄した。

一次抗体を可視化するために使用される二次抗体は、以下のように添加された：１：１０００に希釈された抗ウサギ６８０、およびＬｉｃｏｒ ｂｌｏｃｋ＋０．０５％ツイーン２０で１：１０００に希釈され、室温で１時間インキュベートされた抗マウス８００。プレートを、ＰＢＳ＋０．０５％のツイーン２０で洗浄した。１００μｌの分取量のＰＢＳを各ウエルに加え、プレートをＬＩＣＯＲ ＡＥＲＩＵＳプレートリーダーで読み取った。

ｐＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）シグナルをＧＡＰＤＨシグナルで正規化し、ＤＭＳＯコントロール値のパーセントを計算した。用量反応曲線の４パラメーターフィットを使用してＩＣ_５０値を生成した。式（Ｉ）、式（ＩＩ）の代表的化合物の結果を表３に示す。凡例：「Ａ」≧０．０００１～≦１μＭ；「Ｂ」＞１μＭ；ＮＤ＝測定せず。

実施例Ｃ
Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂでの置換を有する化合物の全血における改善したインビトロ安定性
この実施例は、Ｒ^Ａまたは少なくとも１つのＲ^Ｂでの置換を含む本発明の代表的化合物が、Ｒ^Ａおよび両方のＲ^Ｂ置換基が水素である化合物と比較して改善した全血安定性を示すことを示す。

材料：以下の試薬をそのまま使用した：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード、Ｂｕｒｄｉｃｋ ＆ Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ ７．４（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、水（ＨＰＬＣグレード、ＪＴ Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）、ＤＭＳＯ（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびイソプロパノール（ＩＰＡ、試薬グレード、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）。プロパンテリンおよびエスモロール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、アッセイにおいて陽性対照化合物として使用した。ジアゼパム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、定量化のための内部標準として使用した。ヒト全血は、ＢｉｏＩＶＴ（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）から入手し、男性のものであった。全ての他の試薬および溶媒は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）により供給された最高分析グレードのものであり、そのまま使用した。

血液インキュベーション：全血の存在下での本発明の代表的なＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物のインビトロ安定性を以下の様に実施した。血液および血漿中のエステラーゼによってエステル加水分解を受けることが知られているエスモロールまたはプロパンテリンを、アッセイにおいて陽性対照として使用した。プロパンテリン、エスモロール、またはＤＭＳＯ中の本発明の化合物の１０ｍＭの原液を、ＤＭＳＯで５００μＭまで希釈した。全血（６００μＬ）のアリコートを、ポリプロピレン９６ディープウエルプレート（Ａｘｙｇｅｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＣＡ Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ）の適切なウェルに三連で入れた。血液をＰＢＳ（ｐＨ７．４、６００μＬ）を使用して５０％まで希釈した。希釈した血液を３７℃で１５分間プレインキュベートした。各ウェルに、５μＭの最終試験濃度となるように５００μＭのＤＭＳＯストック１２μＬを同時に添加した。プレートを、プレートシェーカー（ＩＫＡ ＭＴＳ ２／４ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ Ｓｈａｋｅｒ、ＶＷＲ）上で、６００ｒｐｍで１０秒間混合した。全血の各ウェルからの１００μＬのアリコートを、０、６０、または２４０分とラベル付けされた３つの別個の９６ディープウエルプレートに移した。指定された各時点の終了時に、赤血球を１００μＬの水で溶解し、６００ｒｐｍで１分間混合し、ＩＳ（０．６２５μＭのジアゼパム）を含有する８００μＬのアセトニトリルで停止させた。プレートを、プレートシェーカー上で６００ｒｐｍで１分間混合し、Ａｌｌｅｇｒａベンチトップ遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を使用して２０９５×ｇで室温にて７分間遠心分離機で遠心した。上澄み（１００μＬ）を、液体試料ハンドリングシステム（Ａｐｒｉｃｏｔ、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用して浅型９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に移した。１００μＬの水を、２００μＬの最終容量となるように各上澄み試料に添加した。プレートを密閉し、各ウェルの内容物はＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより解析した。

定量解析：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムは、ＨＴＳ－ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）、ＨＰ１２００ ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）、およびＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計（ＰＥ Ｓｃｉｅｘ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ部門、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）で構成された。分析物および内部標準のクロマトグラフ分離は、移動相Ａ（１％イソプロピルアルコールを有する０．１％ギ酸水溶液）およびＢ（アセトニトリル中の０．１％ギ酸）を使用する勾配条件と共にＣ１８カラム（Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）、３０×３．０ｍｍ、２．６μｍ粒子サイズ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）を使用して、室温で達成された。単一注入での再平衡化を含む総実行時間は、２分であった。分析物の質量分析検出は、ＥＳＩ^＋イオン化モードを使用して達成された。イオン流は、プロパンテリン、エスモロール、または代表的な試験化合物の原液注入の間に最適化された。ＩＳを含む分析物応答を、各化合物に特有の遷移の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）により測定した。

計算：データを取得し、Ａｎａｌｙｓｔ １．６．２ソフトウェア（Ｓｃｉｅｘ）を使用して試験化合物および内部標準についてピーク面積を計算した。各試料について各試験化合物およびＩＳのピーク面積比（ｎ＝３）を平均することによって、平均ピーク面積比を計算した。

ピーク面積表を、分析物対内部標準の平均ピーク面積比を使用して残留率（％ＲＥＭ）および半減期（ｔ_１／２）を計算するＢｉｏＡｓｓａｙ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）にエクスポートした。残留率（ｆ）は、ゼロ時点の試料のピーク面積比に対する各時点でのピーク面積比の比を決定することによって計算した。ｔ_１／２は、ｌｎ（２）をｋ_ｍで除算して決定された。試験化合物の減少率（ｋ_ｍ）は、時間対－ｌｎ（ｆ（ｔ））の線形回帰により決定された。回帰は式「ｙ＝ｍｘ」を使用した。従って、このモデルは１００％残留の切片を強制し、代謝は一次速度論に従うと仮定した。

陽性対照化合物、プロパンテリンまたはエスモロール、および本発明の代表的ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物を、３７℃にてヒト全血の存在下で２４０分のインキュベーション期間にわたりインキュベートした。プロパンテリン、エスモロール、および各試験化合物の３７℃で２４０分間のインキュベーション後の半減期を、表４に示す。凡例：「Ａ」≦２００分；「Ｂ」＞２００分～≦１０００分；「Ｃ」＞１０００分～≦２０００分；および「Ｄ」＞２０００分

結果：予想通り、陽性対照のプロパンテリンは、９８分の短い半減期を示した。比べると、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂの置換を含む例示的ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物のヒト全血における半減期は、非置換化合物、例えば、実施例３３１および３５９と比較して、一部の例では、４倍超または３倍超に増加し、これらの化合物の薬力学的特性および薬物動態特性の大きな改善をもたらし、より高いインビボ安定性および生物学的利用能の増加をもたらした。

本発明をその特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、その実施形態はさらに修正が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理に従った本発明の任意の変形、使用、または改変を包含することが意図され、本発明が属する技術内の既知のまたは日常的な実施の範囲に入り、上記に示されるおよび以下の添付の請求項の範囲に入る本質的な特徴に適用され得る本開示からの乖離を含むものと理解されよう。

Claims (35)

1. 式（ＩＩ）の化合物、
   

   

   またはその薬学的に許容される塩であって、
   式中、
   Ｘは、４～１２員の飽和または部分飽和の単環、架橋環またはスピロ環であり、前記飽和または部分飽和単環は、１個以上のＲ^８で任意に置換されており、
   Ｙは、結合、ＯまたはＳであり、
   Ｒ^１は、
   

   

   または
   

   

   であり、
   Ｒ^２は、－Ｚ－ＮＲ ^５ Ｒ ^１０ またはＮ含有ヘテロシクリルアルキルであり、前記ＺおよびＮ含有ヘテロシクリルアルキルの各々は、１個以上のＲ^９で任意に置換されていてもよく、
   各Ｚは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり、
   各Ｒ^３は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、
   Ｌは、結合であり、
   Ｒ^４は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^６、Ｒ^７またはＲ^８で任意に置換されていてもよく、
   各Ｒ^５は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
   Ｒ^６は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で任意に置換されていてもよく、
   各Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはＱ－ハロアルキルであり、ＱはＯまたはＳであり、
   Ｒ^８は、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、ヘテロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^５、－Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく、
   各Ｒ^９は、独立して、水素、オキソ、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミニル、ジアルキルアミドアルキル、またはジアルキルアミニルアルキルであり、前記C１－Ｃ６アルキルは、シクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
   各Ｒ^１０は、独立して、水素、アシル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
   Ｒ^１１は、ハロアルキルであり、
   Ｒ^Ａは、非存在、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヒドロキシアルキルであり、
   各Ｒ^Ｂは、独立して、水素、重水素、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミニルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、前記ヘテロアリールまたは前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、１個以上のＲ^７で任意に置換されており、
   あるいは
   

   

   が二重結合であり、ｐが２である場合、１個のＲ^Ｂは水素であり、Ｒ^Ａおよび１個のＲ^Ｂならびにそれらが結合している炭素原子が、オキソで置換されている４～８員部分飽和シクロアルキルを形成し、
   ｍは、ゼロであるか、または１もしくは２の整数であり、
   ｐは、１または２であり、
   

   

   が三重結合である場合、Ｒ^Ａは存在せず、ｐは１であり、Ｒ^Ｂはヒドロキシアルキルであるか、
   あるいは
   

   

   が二重結合である場合、Ｒ^Ａは存在し、Ｒ^Ｂは存在し、ｐは２であり、Ｒ^Ａが水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである場合、少なくとも１個のＲ^Ｂは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－ＺＮＲ^５Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、または各Ｒ^Ｂが水素である場合、Ｒ^Ａは、重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ヒドロキシアルキル、もしくはヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１－Ｘが、
   

   

   であり、ピペラジニル環が、Ｒ^８で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が
   

   

   である、請求項２に記載の化合物。
4. 

   が二重結合であり、ｐが２であり、各Ｒ^Ｂが水素であり、Ｒ^Ａが重水素、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヒドロキシアルキルである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^Ａがハロゲンである、請求項４に記載の化合物。
6. ＹがＯである、請求項２に記載の化合物。
7. Ｒ^２が、－ＺＮＲ^５Ｒ^１０およびＮ含有ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、前記ＺまたはＮ含有ヘテロシクリルアルキルの各々が、独立してＲ^９で任意に置換されている、請求項２に記載の化合物。
8. 前記ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルが、独立してアゼチジニル、メチルアゼチジニル、エチルアゼチジニル、イソプロピルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、シクロペンチルアゼチジニル、テトラヒドロピラニルアゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、シクロアルキルアルキルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、（Ｎ－メチル）フルオロピロリジニル、（Ｎ－メチル）ジフルオロピロリジニル、メトキシエチルピロリジニル、（Ｎ－メチル）メトキシピロリジニル、ピペラジニル、ジメチルアミニルピロリジニル、モルホリニル、メチルモルホリニル、エチルモルホリニル、イソプロピルモルホリニル、オキセタニル、１，４－オキサゼパニル、ピペルジニル、メチルピペリジニル、アシルピペルジニル、シアノピペルジニル、シクロアルキルピペルジニル、ハロピペルジニル、ジハロピペルジニル、フルオロピペルジニル、ジフルオロピペルジニル、アルコキシピペルジニル、ピロリドニル、チオモルホリニル－１，１－ジオキシド、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルである、請求項７に記載の化合物。
9. 前記（Ｎ－メチル）ジフルオロピロリジニルが、３，３－ジフルオロ－１－メチルピロリジニルである、請求項８に記載の化合物。
10. 前記ヘテロシクリルがＮ－メチルピロリジニルである、請求項８に記載の化合物。
11. Ｒ^２が、１個以上のＲ^９で任意に置換されているジアルキルアミニルアルキルである、請求項７に記載の化合物。
12. Ｒ^４が、１個以上のＲ^７で任意に置換されているアリールである、請求項２に記載の化合物。
13. 前記アリールが、１個以上のＲ^７で任意に置換されているフェニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
14. 前記フェニルおよび前記ナフチルが、それぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｑ－ハロアルキル、シクロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択される１個以上のＲ^７で任意に置換されている、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ^７が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シクロプロピル、およびシアノからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
16. ｍがゼロである、請求項２に記載の化合物。
17. Ｒ^８が、ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、または、ハロゲン、－ＯＲ^５、シアノ、もしくはヘテロアリールで任意に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項２に記載の化合物。
18. Ｒ^８が、シアノで任意に置換されているＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
19. Ｒ^８がシアノメチルである、請求項１７に記載の化合物。
20. 前記化合物が、
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
21. 式ＩＩ－Ｂ：
    

    

    式中、ピペラジニル環が、Ｒ^８で任意に置換されており、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｌ、およびｍが請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
22. Ｒ^１が
    

    

    であり、
    

    

    が二重結合であり、各Ｒ^Ｂが水素であり、Ｒ^Ａが重水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、またはヒドロキシアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
23. 以下の式：
    

    

    の化合物。
24. 治療上有効量の、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
25. 細胞のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望ましい前記細胞を、有効量の、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、それらの薬学的に許容される塩、または式（ＩＩ）の前記化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物とインビトロで接触させることを含む方法。
26. ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがんを処置する方法に使用するための医薬組成物であって、前記方法が、治療上有効量の、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、単独で、または薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と組み合わせてがんを有する患者に投与することを含む、医薬組成物。
27. 前記化合物の前記治療上有効量が、１日当たり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項２６に記載の医薬組成物。
28. 前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類がん腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫からなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
29. 前記がんが非小細胞肺癌である、請求項２８に記載の医薬組成物。
30. 以下の式：
    

    

    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
31. 以下の式：
    

    

    の化合物の薬学的に許容される塩。
32. 非小細胞肺癌を治療するための方法に使用するための、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、治療上有効量の前記化合物または塩を、任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、非小細胞肺癌を有する患者に投与することを含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。
33. 結腸直腸癌を治療するための方法に使用するための、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、治療上有効量の前記化合物または塩を、任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、結腸直腸癌を有する患者に投与することを含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。
34. 子宮内膜癌を治療するための方法に使用するための、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、治療上有効量の前記化合物または塩を、任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、子宮内膜癌を有する患者に投与することを含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。
35. 膵臓癌を治療するための方法に使用するための、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、治療上有効量の前記化合物または塩を、任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、膵臓癌を有する患者に投与することを含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。