CN117980310A - 作为kras抑制剂的亚烷基衍生物 - Google Patents

作为kras抑制剂的亚烷基衍生物 Download PDF

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CN117980310A CN202280062005.XA CN202280062005A CN117980310A CN 117980310 A CN117980310 A CN 117980310A CN 202280062005 A CN202280062005 A CN 202280062005A CN 117980310 A CN117980310 A CN 117980310A
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傅继平
娄焱
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Shanghai Blueray Biopharma Co ltd
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Shanghai Blueray Biopharma Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

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Abstract

本公开内容提供了抑制某些K‑Ras蛋白并因此可用于治疗由这样的蛋白介导的癌症的某些亚烷基衍生物。还提供了含有这样的化合物的药物组合物以及制备这样的化合物的方法。

Description

作为KRAS抑制剂的亚烷基衍生物
对相关申请的交叉参考
本申请要求2021年7月14日提交的美国临时申请号63/221,764的优先权和权益，其内容通过引用整体并入本文。
本公开内容的领域
本公开内容提供了抑制某些K-Ras蛋白并因此可用于治疗由这样的蛋白介导的癌症的某些亚烷基(alkylidenyl)衍生物化合物。还提供了含有这样的化合物的药物组合物以及制备这样的化合物的方法。
背景
Kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同系物(KRAS)基因是编码被称为K-Ras的小GTP酶转导蛋白的常见癌基因。K-Ras可以通过在活性GTP结合形式和无活性GDP结合形式之间循环来充当分子开关(参见Science 2001；294:1299-304.)。K-Ras信号传递由RAS鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活化，例如，Son of Sevenless同系物(SOS)蛋白，其促进K-Ras的GDP到GTP交换(参见Curr Biol 2005；15:563-74.)。K-Ras和GTP酶活化蛋白(GAP)(诸如p120GAP和神经纤维瘤蛋白)之间的相互作用增强K-Ras固有GTP酶活性，并加速GTP水解和减弱K-Ras信号传递(参见Curr.Biol.2005；15:563-74.)。
K-Ras通过几个主要下游途径(包括MAPK、PI3K和Ral-GEF途径)进行信号传递，从而在细胞增殖、分化和存活的调节中发挥至关重要的作用(参见Lung Cancer 2018；124:53-64)，其中MAPK途径被表征得最好(参见Mol.Cell Biol.1995；15:6443-6453.)。K-Ras-GTP结合并活化RAF激酶，后者磷酸化MEK并随后磷酸化ERK。磷酸-ERK可以进一步活化下游胞质蛋白，其然后被转运到细胞核以驱动多种基因的表达，从而传播生长信号。
PI3K途径也参与RAS介导的肿瘤发生(参见Cell 2007；129:957-968.)。在被K-Ras-GTP活化后，PI3K磷酸化PIP2以形成PIP3，活化PDK1并然后磷酸化AKT。pAKT产生几种生理底物(例如，mTOR、FOXO和NF-κB)的磷酸化，从而促进新陈代谢、细胞周期进展、细胞凋亡抵抗、细胞存活和迁移。Ral-GEF信号传递途径在RAS介导的肿瘤发生中也发挥关键作用(参见Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994；91:11089-11093.)。K-Ras效应物RALGDS刺激RAS家族RAL-A/B小GTP酶以进行后续信号传递级联。RALGDS还可以促进JNK途径以刺激用于细胞增殖和存活的促存活和细胞周期进展基因的转录。
KRAS基因是在人癌症中最频繁地突变的癌基因。KRAS突变与不良临床结果相关，并且在胰腺癌(～90％)、结肠直肠癌(～44％)和非小细胞肺癌(NSCLC)(～29％)中以高频率被发现(参见Cancer Discov.2021；11:1-16)。KRAS突变还存在于乳腺癌、肝癌、胆道恶性肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌和髓样白血病中。在基团G12(77％)、G13(10％)和Q61(6％)处观察到最常见的KRAS突变，并且在人恶性肿瘤中最主要的KRAS变体是G12D(35％)，随后是G12V(29％)、G12C(21％)、G12A(7％)、G12R(5％)和G12S(3％)(参见CancerDiscov.2021；11:1-16)。这些突变通过干扰GAP结合/刺激和/或降低K-Ras固有GTP酶活性来扰乱K-Ras的GTP水解，从而导致蛋白和K-Ras信号传递的组成型活化。
靶向KRAS信号传递一直是药物发现中的长期追求。在KRAS突变体中，K-Ras G12C提供特殊的机会，因为它包含非天然的半胱氨酸基团，其可以充当亲核体，并因此可以通过共价附着而被靶向。包括AMG510、MRTX849、JNJ-74699157和LY349944631在内的几种这样的共价抑制剂正处于治疗具有KRAS G12C突变的癌症患者的临床试验中(参见ACSCent.Sci.2020；6:1753-1761)。这些化合物占据K-Ras的开关II区域中的动态口袋，从而不可逆地将K-Ras G12C锁定在无活性GDP结合状态。由于KRAS突变(包括G12C)主要富集癌细胞中的活性态蛋白，因此无活性态选择性药物对K-Ras的有效抑制需要足够的残留GTP酶活性和核苷酸循环(参见Cell2020；183(4):850-859)。目前，在临床试验中没有分子可以通过结合其活性GTP形式或结合GTP和GDP两种形式来抑制K-Ras G12C。K-Ras的活性形式的抑制剂应该在抑制细胞生长和存活方面更有效，并且比结合其无活性形式的抑制剂更不易受到适应性抗性的影响。与K-ras G12C突变体相比，其它常见的K-Ras突变体(诸如G12D)不含有非天然的半胱氨酸基团，并且以极低的速率通过无活性态循环，因而使非G12C突变体特异性药物发现更具挑战性。
鉴于K-Ras突变体在人恶性肿瘤中的作用，仍然存在未得到满足的医疗需求，即针对具有KRAS突变的癌症患者开发新的治疗。本公开内容满足了该需求和相关需求。
概述
在第一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
U、V和W是CH；或U、V和W中的一个或两个是N且U、V和W中的其它是CH；
R1是下式的环：
其中：
m和n中的一个是0、1或2，且m和n中的另一个是0、1、2或3；
m1、n1、m5和n5独立地是0、1或2，条件是m5和n5中的一个至少是1；
p、q、p4和q4独立地是0、1或2，且y是0或1；
R6、R8、R10、R26和R28独立地是氢、氘、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，条件是R6、R10和R28不连接至环-NH-；
R7、R9、R11、R27和R29独立地是氢、氘、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基或烷氧基烷基，条件是R7、R11和R29不连接至环-NH-；或
当R6和R7连接至环的彼此相对或对角的碳原子时，则R6和R7可以组合以形成-(CH2)z-(其中z是1、2或3)或-CH＝CH-；
R6a是氢、氘、烷基、亚烷基(alkylidenyl)、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基或2-氰基乙烯基，
条件是R6a不连接至环-NH-；
R6b是氢或烷基，条件是R6b不连接至环-NH-；或
当R6a和R6b连接至环(a’)的同一个碳时，它们可以组合以形成亚环烷基；
R29a和R29b独立地是氢、烷基、羟基、氰基或氰基甲基，条件是R29a和R29b不连接至环-NH-；
R2是氢、氘、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基，条件是，当U、V和W中的两个是N时，R2不存在；
R3是氢、氘、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、羟基或氰基；
R4是-Z-R30，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；且R30是杂环基烷基、稠合的杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基、稠合的二环杂环基烷基、杂环基稠合的二环杂环基、杂环基稠合的二环杂环基烷基、环烯基稠合的二环杂环基、环烯基稠合的二环杂环基烷基、杂环烯基稠合的二环杂环基、杂环烯基稠合的二环杂环基烷基、二环杂环烯基、二环杂环烯基烷基、三环杂环基、三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基或稠合的三环杂环基烷基，其中：
(1)稠合的杂环基烷基的稠合的杂环基被Ra、Rb和Rc取代，其中Ra是氢、烷基、烯基、卤代烯基、亚烷基、卤代亚烷基、烷氧基亚烷基或＝CR31R32；
(2)杂环基烷基和二环杂环基(本身或作为二环杂环基烷基的部分)的杂环基被Rd、Re和Rf取代，其中Rd是烯基、卤代烯基、亚烷基、卤代亚烷基、烷氧基亚烷基，或Rd是＝CR33R34；
(3)稠合的二环杂环基(本身或作为稠合的二环杂环基烷基的部分)、杂环基稠合的二环杂环基(本身或作为杂环基稠合的二环杂环基烷基的部分)、三环杂环基(本身或作为三环杂环基烷基的部分)和稠合的三环杂环基(本身或作为稠合的三环杂环基烷基的部分)独立地被Rg、Rh和Ri取代，其中Rg是烯基、卤代烯基、亚烷基、卤代亚烷基、烷氧基亚烷基或＝CR35R36；且
(4)二环杂环烯基(本身或作为二环杂环烯基烷基的部分)、环烯基稠合的二环杂环基(本身或作为环烯基稠合的二环杂环基烷基的部分)、杂环烯基稠合的二环杂环基(本身或作为杂环烯基稠合的二环杂环基烷基的部分)独立地被Rj、Rk和Rm取代，其中Rj是氢、烯基、卤代烯基、亚烷基、卤代亚烷基或烷氧基亚烷基或＝CR37R38；其中：
R31、R33、R35和R37独立地是氢、烷基或氟，且R32、R34、R36和R38独立地是氰基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基烷基(其中环烷基(本身或作为环烷基烷基和环烷基烷氧基烷基的部分)任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基和羟基)、杂环基、苯基或杂芳基(其中杂环基、苯基和杂芳基任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基和羟基)，或彼此独立地，R31和R32、R33和R34、R35和R36、以及R37和R38与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基，所述亚环烷基任选地被烷基、卤素、烷氧基或羟基取代；
Rb、Re、Rh和Rk独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷氧基、桥连的环烷氧基、桥连的环烷氧基烷基、桥连的环烷基烷氧基、桥连的环烷基烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基烷基(其中环烷基(本身或作为环烷基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基和环烷基烷氧基烷氧基的部分)、桥连的环烷基(作为桥连的环烷氧基、桥连的环烷氧基烷基、桥连的环烷基烷氧基和桥连的环烷基烷氧基烷基的部分)和杂环基(本身或作为杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基和杂环基烷氧基烷基的部分)任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羟基)或-(亚烷基)-OC(O)R39(其中R39是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环基，其任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基和羟基)，条件是，当R30是杂环基烷基、二环杂环基或二环杂环基烷基且Rd是烯基、卤代烯基、亚烷基、卤代亚烷基或烷氧基亚烷基时，则Re不是氢；且
Rc、Rf、Ri和Rm独立地是氢、烷基、卤素、烷氧基、烷氧基烷基或羟基；且
R5是-Q-R44，其中Q是键、亚烷基或-C(＝O)-；且R44是环烷基、稠合的环烷基、稠合的螺环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、稠合的杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、在芳烷基、杂芳基、稠合的杂芳基中的芳基、以及在杂芳烷基中的杂芳基独立地被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代，其中Raa和Rbb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，Rcc是氢、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或卤素，且Rdd是氢、烷基、烷基硫基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。
在第一方面的一个实施方案中，式(I)的化合物不是：
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基-4-亚甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；或
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((5,5-二甲基-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚。
在第二方面，提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物(或本文描述的其实施方案中的任一个)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在第三方面，提供了一种抑制细胞中的K-Ras、特别是K-Ras G12D的方法，所述方法包括使所述细胞与式(I)的化合物(或本文描述的其实施方案中的任一个)接触。在第三方面的一个实施方案中，所述接触是在体外。在第三方面的另一个实施方案中，所述接触是在体内。
在第四方面，提供了一种在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与本文公开的式(I)的化合物(或本文描述的其实施方案中的任一个)或其药物组合物接触。在第四方面的一个实施方案中，所述接触是在体外。在第四方面的另一个实施方案中，所述接触是在体内。
在第五方面，提供了一种治疗患者中的癌症的方法，优选地所述患者需要这样的治疗，所述方法包括向患者、优选需要这样的治疗的患者施用治疗有效量的本文公开的式(I)的化合物(或本文描述的其实施方案中的任一个)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在第六方面，提供了一种治疗患者中与K-Ras、特别是K-Ras G12D相关的癌症的方法，优选地所述患者需要这样的治疗，所述方法包括向患者、优选需要这样的治疗的患者施用治疗有效量的本文公开的式(I)的化合物(或本文描述的其实施方案中的任一个)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在第七方面，提供了用作药物的本文公开的式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一个实施方案中，所述药物可用于治疗癌症。
在第八方面，提供了用作疗法的本文公开的式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在第九方面，提供了用于治疗癌症的本文公开的式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在第十方面，提供了用于治疗与KRas相关的癌症、特别是与K-Ras G12D相关的癌症的本文公开的式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在第十一方面，提供了用于抑制K-Ras、特别是K-Ras G12D的本文公开的式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在第十二方面，提供了中间体，其选自：
其中每个R是烷基且每个PGx是羟基保护基团(例如，Boc、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或CBz)。
在第十三方面，提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中R4是所述方法包括以下步骤：
(i)在氨甲酰化反应条件下，用式HR39的胺，
其中R39是如在第一方面的式(I)中所定义(或下文其实施方案中的任一个)，
处理式3-a的化合物：
其中PG是氨基保护基团且U、V、W、R2、R3、R5、R6、R7、R6a、R6b如在第一方面的式(I)中所定义(或下文公开的实施方案中的任一个)；
以提供式3-b的化合物：和
(ii)除去氨基保护基团。
在第十三方面的一个实施方案中，在偶联剂(例如，N,N'-羰基二咪唑或氯甲酸4-硝基苯酯)存在下进行步骤(1)。
在涉及癌症治疗的前述方面中的任一个中，进一步的实施方案包括与至少一种另外的抗癌剂联合施用式(I)的化合物(或本文公开的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐。当使用联合疗法时，可以同时或依次施用所述药剂。
详细描述
定义：
除非另外说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的以下术语是为了本申请的目的而定义，并且具有以下含义：
“烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或3至6个碳原子的支链饱和单价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。
除非另外说明，否则“亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烯基”是指含有双键的2至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳原子的支链单价烃基，例如，乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
“炔基”是指含有三键的2至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳原子的支链单价烃基，例如，乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基等。
“烷基氨基”是指-NHR基团，其中R是如上面所定义的烷基，例如，甲基氨基、乙基氨基等。
“烷基硫基”是指-SR基团，其中R是如上面所定义的烷基，例如，甲基硫基、乙基硫基等。
“烷基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是如上面所定义的烷基，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上面所定义的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。
“烷氧基烷基”是指被如上面所定义的至少一个烷氧基基团(诸如一或二个烷氧基基团)取代的1至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳的支链单价烃基，例如，2-甲氧基乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
“烷氧基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上面所定义的烷氧基烷基。例子包括但不限于2-甲氧基乙氧基、1-、2-或3-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基等。
“烷氧基烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上面所定义的烷氧基烷基。例子包括但不限于2-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、1-、2-或3-甲氧基丙氧基甲基、2-乙氧基乙氧基甲基等。
“亚烷基”意在表示式R＝的基团，其中R是如上面所定义的烷基。例子包括但不限于亚甲基(H2C＝)、亚乙基(CH3CH＝)、亚己基(CH3(CH2)4CH＝)、2-亚丙基(＝C(CH3)2)等。例如，在下面的化合物中：
亚烷基基团亚甲基被箭头所示的框包围。
“烷氧基亚烷基”意在表示式＝R的基团，其中R是如上面所定义的烷氧基烷基。例子包括但不限于甲氧基亚乙基(CH3OCH2CH＝)、乙氧基亚乙基(C2H5OCH2CH＝)、1-甲氧基亚乙基(＝C(CH3)OCH3)等。例如，在下面的化合物中：
烷氧基亚烷基基团甲氧基亚乙基被箭头所示的框包围。
“烷氧基羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是如上面所定义的烷基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
“氨基”是指-NH2基团。
“芳基”是指6至10个环原子的单价单环或二环芳烃基，例如，苯基或萘基。
“芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上面所定义的芳基。例子包括但不限于苄基、苯乙基等。
“二环杂环基”是指8至12个环原子的饱和单价稠合二环，其中一或二个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C，除非另外说明。另外，在杂环基环中的一或二个环碳原子可以任选地被-CO-基团替换。更具体地，术语二环杂环基包括但不限于六氢-1H-吡咯里嗪基等。
“二环杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上面所定义的二环杂环基。例子包括但不限于六氢-1H-吡咯里嗪基甲基、六氢-1H-吡咯里嗪基乙基等。
“二环杂环烯基”是指含有双键的8至12个环原子的单价稠合二环，且其中一或二个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C，除非另外说明。另外，在杂环基环中的一或二个环碳原子可以任选地被-CO-基团替换。更具体地，术语二环杂环烯基包括但不限于2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基等。
“二环杂环烯基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上面所定义的二环杂环烯基。例子包括但不限于2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基甲基、2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基乙基等。
“桥连的环烷基”是指具有5至8个环碳环原子的饱和二环，其中两个不相邻环原子通过(CRR’)n基团连接，其中n是1至3且R和R’独立地是H或甲基(在本文中也可以被称作“桥连”基团)。除非另外说明，否则桥连的环烷基任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、烷氧基、羟基和氰基。例子包括但不限于二环[1.1.1]戊基、二环[2.1.1]己基等。
“桥连的环烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上面所定义的桥连的环烷基。例子包括但不限于二环[1.1.1]戊氧基、二环[2.1.1]己氧基等。
“桥连的环烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上面所定义的桥连的环烷基。例子包括但不限于二环[1.1.1]戊氧基-甲基、二环[1.1.1]戊氧基乙基、二环[2.1.1]己氧基甲基等。
“桥连的环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上面所定义的桥连的环烷基。例子包括但不限于二环[1.1.1]戊基甲基、二环[2.1.1]己基甲基等。
“桥连的环烷基烷氧基”是指-O-R基团，其中R是如上面所定义的桥连的环烷基烷基。例子包括但不限于二环[1.1.1]戊基甲氧基、二环[1.1.1]戊基乙氧基、二环[2.1.1]己基甲氧基等。
“桥连的环烷基烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上面所定义的桥连的环烷基烷基。例子包括但不限于二环[1.1.1]戊基甲氧基甲基、二环[1.1.1]戊基乙氧基甲基、二环[1.1.1]戊基乙氧基乙基、二环[2.1.1]己基甲氧基乙基等。
“环烷基”是指3至10个碳原子的单环饱和单价烃基。例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“亚环烷基”是指3至10个碳原子的单环饱和二价烃基。例子包括但不限于1,1-亚环丙基、1,1-亚环丁基、1,1-亚环戊基等。
“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上面所定义的环烷基。例子包括但不限于环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基等。
“环烷基氧基”或“环烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上面所定义的环烷基。例子包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上面所定义的环烷基烷基。例子包括但不限于环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基乙氧基等。
“环烷基氧基烷基”或“环烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上面所定义的环烷基。例子包括但不限于环丙氧基甲基、环丁氧基甲基等。
“环烷基烷氧基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上面所定义的环烷基烷氧基烷基。例子包括但不限于环丙基甲氧基乙氧基、环丁基乙氧基乙氧基等。
“环烷基烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上面所定义的环烷基烷基。例子包括但不限于环丙基甲氧基甲基、环丁基甲氧基甲基等。
“环烯基”是指含有双键的3至10个碳原子的单环单价烃基。例子包括但不限于环丁烯基、环戊烯基(cyclopentyl)、环戊-2-烯基、环己烯基等。
“环烯基稠合的二环杂环基”是指8至10个环原子的饱和单价稠合二环，其中一或二个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C，除非另外说明，且其中二环的两个邻近环原子稠合至如本文中定义的环烯基的两个邻近环原子。例子包括但不限于2,3,3a,5,6,7,7a,8-八氢环戊二烯并[b]吡咯里嗪-7a-基等。
“环烯基稠合的二环杂环基烷基”是指(亚烷基)-R，其中R是如上面所定义的环烯基稠合的二环杂环基。例子包括但不限于2,3,3a,5,6,7,7a,8-八氢环戊二烯并[b]吡咯里嗪-7a-基甲基、2,3,3a,5,6,7,7a,8-八氢环戊二烯并[b]吡咯里嗪-7a-基乙基等。
“氰基烷基”是指被氰基取代的1至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳的支链单价烃基，例如，氰基甲基、氰基乙基等。
“氰基烯基”是指如上面所定义的烯基基团，其中在炔基(alkynyl)链中的氢原子之一被氰基替换。例子包括但不限于-C＝C(CN)、-CH2C＝C(CN)等。
“氰基炔基”是指如上面所定义的炔基基团，其中在炔基链中的氢原子之一被氰基替换。例子包括但不限于-C≡C(CN)、-CH2C≡C(CN)等。
“氘”意在表示2H或D。
“二烷基氨基”是指-NRR’基团，其中R和R’独立地是如上面所定义的烷基，例如，二甲基氨基、甲基乙基氨基等。
“稠合的二环杂环基”是指8至10个环原子的饱和单价稠合二环，其中一或二个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，一个环原子可以是-CO-，且其余环原子是C，除非另外说明，且其中二环的两个邻近环原子稠合至苯基或5或6元杂芳基(每个如本文中定义)的两个邻近环原子，除非另外说明。更具体地，术语稠合的二环杂环基包括但不限于2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基、1,3b,4,5,6,8-六氢吡咯并[3,2-a]吡咯里嗪-3b-基等。
“稠合的二环杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上面所定义的稠合的二环杂环基。例子包括但不限于六氢-1H-吡咯里嗪基甲基、六氢-1H-吡咯里嗪基乙基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基甲基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基甲基等。
本文中使用的“稠合的环烷基”是指如上面所定义的环烷基，其中环烷基环的两个邻近环原子稠合至苯基或5或6元杂芳基(每个如本文中定义)的两个邻近环原子，除非另外说明。稠合的环烷基可以连接在所述环的任何原子处。稠合的环烷基的非限制性例子包括二环[4.1.0]庚-1,3,5-三烯、二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯等。
“稠合的螺环烷基”是指如本文中定义的螺环烷基，其中螺环烷基的两个邻近环原子稠合至苯基或5或6元杂芳基(每个如本文中定义)的两个邻近环原子。
“稠合的杂环基”是指具有1至3个独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0)的杂原子的4至7个环原子的饱和单价单环，一个环原子可以是-CO-，且其余环原子是碳，且进一步其中所述单环的两个邻近环原子稠合至环烷基、苯基或5或6元杂芳基(每个如本文中定义)的两个邻近环原子，除非另外说明。所述氮原子任选地被氧化、任选地被季铵化，且所述饱和单环中的稠合环原子的一或二个碳原子包括与稠合的苯基或5或6元杂芳基共享的两个共同环顶点。稠合的杂环基可以连接在所述环的任何原子处。稠合的杂环烷基的非限制性例子包括2,3-二氢苯并[b][1,4]-二氧杂环己烯基、2-氧杂二环[3.1.0]己烷基、吲哚啉-2-酮-1-基、吲哚啉基等。
本文中使用的“稠合的杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如本文中定义的稠合的杂环基。
“稠合的三环杂环基”是指9至16个环原子、优选10至14个环原子的饱和单价稠合三环，其中一或二个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，一个环原子可以是-CO-，且其余环原子是C，除非另外说明，且其中三环的两个邻近环原子(优选除了三环的中心环以外的环的两个邻近环原子)稠合至环烷基、苯基或5或6元杂芳基(每个如本文中定义)的两个邻近环原子，除非另外说明。术语稠合的三环杂环基包括但不限于等。
“稠合的三环杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上面所定义的稠合的三环杂环基。例子包括但不限于等。
“稠合的杂芳基”是指如本文中定义的稠合的二环杂芳基，其中杂芳基环的两个邻近环原子稠合至苯基的两个邻近环原子。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“卤代烷基”是指如上面所定义的烷基基团，其被一个或多个卤素原子(例如，1至5个卤素原子，诸如氟或氯)取代，包括被不同卤素取代的那些，例如，-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2等。当所述烷基仅被氟取代时，它在本申请中可以被称作氟代烷基。
“卤代亚烷基”意在表示式＝R的基团，其中R是如上面所定义的卤代烷基。例子包括但不限于二氟亚甲基(＝CF2)、2,2-二氟亚乙基(＝CHCHF2)、1-氟亚乙基＝CFCH3)等。例如，在下面的化合物中：
箭头指向的基团是卤代亚烷基基团，二氟亚甲基。
“卤代烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上面所定义的卤代烷基，例如，-OCF3、-OCHF2等。当R是卤代烷基(其中烷基仅被氟取代)时，它在本申请中被称作氟代烷氧基。
“羟基烷基”是指被一或二个羟基基团取代的1至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳的支链单价烃基，条件是，如果存在两个羟基基团，它们不是在同一个碳原子上。代表性的例子包括但不限于羟甲基、2-羟基-乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟基丙基、优选2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基和1-(羟甲基)-2-羟基乙基。
“杂烷基”是指如上面所定义的烷基基团，其中一或二个碳原子被O、NR(R是H或烷基)或S替换，条件是所述杂烷基基团经由碳原子连接至所述分子的其余部分，例如，甲氧基甲基、甲基乙基氨基乙基等。
“杂芳基”是指5至10个环原子的单价单环或稠合二环芳族基团，除非另外说明，其中一个或多个(在一个实施方案中，一、二或三个)环原子是选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳。代表性的例子包括但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。如本文中定义的，术语“杂芳基”和“芳基”相互排斥。当杂芳基环含有5或6个环原子时，它在本文中也被称作5-或6-元杂芳基。当杂芳基环是9或10个环原子的稠合的二环芳族基团时，它在本文中也被称作稠合的二环杂芳基。
“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上面所定义的杂芳基，例如，吡啶基甲基等。当在杂芳烷基中的杂芳基环含有5或6个环原子时，它在本文中也被称作5-或6-元杂芳烷基。
“杂环基”是指4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一或二个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C，除非另外说明。另外，在杂环基环中的一或二个环碳原子可以任选地被-CO-基团替换。更具体地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪子基、四氢-吡喃基、硫代吗啉代等。当所述杂环基环是不饱和的时，它可以含有一或二个环双键，条件是，所述环不是芳族且在本文中可以被称作杂环烯基。当所述杂环基基团含有至少一个氮原子时，它在本文中也被称作杂环氨基且是杂环基基团的子集。
“杂环基烷基”或“杂环烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上面所定义的杂环基环，例如，四氢呋喃基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基乙基等。
“杂环基氧基”是指-OR基团，其中R是如上面所定义的杂环基。例子包括但不限于四氢呋喃基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、吗啉基氧基等。
“杂环基氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上面所定义的杂环基。例子包括但不限于四氢呋喃基氧基甲基、吡咯烷基氧基甲基、吡咯烷基氧基乙基、哌啶基氧基乙基、哌嗪基氧基乙基、吗啉基氧基乙基等。
“杂环基烷氧基”是指-O-R基团，其中R是如上面所定义的杂环基烷基。例子包括但不限于四氢呋喃基甲氧基、吡咯烷基甲氧基、吡咯烷基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌嗪基甲氧基、吗啉基乙氧基等。
“杂环基烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上面所定义的杂环基烷基。例子包括但不限于四氢呋喃基甲氧基甲基、吡咯烷基甲氧基甲基、吡咯烷基乙氧基甲基、哌啶基甲氧基甲基、哌嗪基甲基乙基、吗啉基乙氧基甲基等。
“杂环基稠合的二环杂环基”是指如本文中定义的二环杂环基(优选8至10个环原子的二环杂环基)，其中二环杂环基的两个邻近环原子稠合至如本文中定义的杂环基环的两个邻近环原子，条件是所述杂环基环含有至少两个独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子。术语杂环基稠合的二环杂环基包括但不限于等。
“杂环基稠合的二环杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R，其中R是如上面所定义的杂环基稠合的二环杂环基。
“杂环烯基稠合的二环杂环基”是指8至10个环原子的饱和单价稠合二环，其中一或二个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C，除非另外说明，且其中二环的两个邻近环原子稠合至如本文中定义的杂环烯基的两个邻近环原子。例子包括但不限于1,3,5,5a,6,7,8,9a-八氢吡喃并[4,3-b]吡咯里嗪-5a-基等。
“杂环烯基稠合的二环杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R，其中R是如上面所定义的杂环烯基稠合的二环杂环基。例子包括但不限于1,3,5,5a,6,7,8,9a-八氢吡喃并[4,3-b]吡咯里嗪-5a-基甲基、1,3,5,5a,6,7,8,9a-八氢吡喃并[4,3-b]吡咯里嗪-5a-基乙基等。
在本文中单独地或组合地使用的“氧代”表示＝(O)。
“任选地被取代的芳基”是指如上面所定义的芳基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、羟基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基。当芳基是苯基时，任选地被取代的芳基在本文中被称作任选地被取代的苯基。
“任选地被取代的杂芳基”是指如上面所定义的杂芳基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷基磺酰基、羟基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基。
“任选地被取代的杂环基”是指如上面所定义的杂环基，其任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷基磺酰基、烷基羰基、羟基、环烷基、环烷基烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，除非另外说明。
“任选地被取代的杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R，其中R是如上面所定义的任选地被取代的杂环基。
“三环杂环基”是指9至14个、优选12至14个环原子的饱和单价稠合三环，其中一或二个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，一个环原子可以是-CO-，且其余环原子是C，除非另外说明。另外，在杂环基环中的一或二个环碳原子可以任选地被-CO-基团替换。术语三环杂环基包括但不限于等。
“三环杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上面所定义的三环杂环基。例子包括但不限于等。
本公开内容还包括式(I)的化合物的受保护的衍生物。例如，当式(I)的化合物含有基团诸如羟基、羧基或任何含有氮原子的基团时，这些基团可以用合适的保护基团保护。合适的保护基团的完整列表可见于T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis，第5版，John Wiley&Sons,Inc.(2014)，其公开内容通过引用整体并入本文。通过本领域众所周知的方法，可以制备本公开内容的化合物的受保护的衍生物。
本公开内容也包括式(I)的化合物的多晶型形式和氘代形式或其药学上可接受的盐。
术语“前药”表示在体内变得更有活性的化合物。某些式(I)的化合物也可以作为前药存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology(Testa,Bernard和Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland 2003)中所述。本文所述化合物的前药是所述化合物的结构修饰形式，其在生理条件下容易地经历化学变化以提供活性化合物。前药经常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比所述化合物或母体药物更容易施用。它们可以是例如通过口服施用可生物利用的，而母体药物则不可以。多种前药衍生物是本领域已知的，诸如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的一个非限制性例子是作为酯(“前药”)施用、但随后代谢水解成羧酸(即活性实体)的化合物。另外的例子包括化合物的肽基衍生物。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理学活性的盐。这样的盐包括：
酸加成盐，其用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或用有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或
当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐；或者与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基还原葡糖胺等配位时形成的盐。应当理解，所述药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的另外信息可以见于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985，其通过引用整体并入本文。
式(I)的化合物可以具有不对称中心。含有不对称地取代的原子的式(I)的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。化合物的单独立体异构体可以从含有手性中心的市售起始材料合成制备，或通过制备对映异构产物的混合物，随后分离(诸如转化为非对映异构体的混合物)，随后进行分离或重结晶、色谱技术、将对映异构体在手性色谱柱上直接分离，或通过本领域已知的任何其它合适的方法。所有手性形式、非对映异构形式、手性或非对映异构形式的所有混合物以及外消旋形式都是在本公开内容的范围内，除非特别指出具体的立体化学或异构形式。本领域普通技术人员还应当理解，当化合物被表示为(R)立体异构体时，它可以含有对应的(S)立体异构体作为杂质，并且反之亦然。
某些式(I)的化合物可以作为互变异构体和/或几何异构体存在。所有可能的互变异构体以及顺式和反式异构体(作为单独形式及其混合物)都是在本公开内容的范围内。另外，本文中使用的术语烷基包括所述烷基基团的所有可能的异构形式，尽管仅列出了几个实例。此外，当环状基团诸如芳基被取代时，它包括所有的位置异构体，尽管仅列出了几个实例。此外，式(I)的化合物的所有水合物都是在本公开内容的范围内。
式(I)的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有非天然量的同位素。同位素的非天然量可以被定义为从在自然界中发现的量到所讨论原子的100％的量，其差别仅在于一个或多个同位素富集的原子的存在。可以掺入本发明的化合物诸如式(I)的化合物(以及本文公开的其任何实施方案，包括特定化合物)中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可以用于化合物或底物组织分布测定中。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因其易于制备和可检测性而可以是有用的。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2H)取代可以提供某些治疗优势，其源自更大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减小的剂量需求)。在某些实施方案中，在式(I)的化合物中，包括在下表1和2中，一个或多个氢原子被2H或3H替换，或者一个或多个碳原子被富含13C或14C的碳替换。发射正电子的同位素诸如15O、13N、11C和15F可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检查底物受体占据。通常，通过遵循与本文方案或实施例中公开的那些类似的程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，可以制备同位素标记的化合物。
“药学上可接受的载体或赋形剂”是指可用于制备药物组合物的载体或赋形剂，所述药物组合物通常是安全的、无毒的并且在生物学上或其它方面都不是不希望的，并且包括对于兽医学应用以及人药物用途而言可接受的载体或赋形剂。
如在本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种和超过一种这样的赋形剂。
“螺环烷基”是指具有5至10个环原子的饱和二环单价环，其中所述环通过仅一个原子连接，所述连接原子也被称作螺原子，最常见的是季碳(“螺碳”)。除非另外说明，否则螺环烷基任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、烷氧基、羟基和氰基。例子包括但不限于代表性的例子包括但不限于螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]-壬烷等。
本文中使用的术语“约”意图限定它所修饰的数值，从而将这样的值表示为在误差界限内的变量。当没有列举特定误差界限(诸如在数据图或表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应被理解为是指涵盖±10％、优选±5％的范围，包括所列举的值和范围。
在式(I)的Rdd的定义中的短语“任选地被取代的芳基”(以及用于定义式(I)中的其它基团的类似短语)意图涵盖未被取代的芳基和被本申请中其定义中指出的取代基取代的芳基。
本文提供的某些结构具有一个或多个浮动取代基。除非另有规定或另外从上下文中显而易见，否则在化学上可行且化合价规则允许的情况下，所述取代基可以存在于它们所穿过的环的任何原子上。例如，在式(I)的结构中：
R2和R3基团是浮动取代基，并且当U、V和W是CH时可以替换喹唑啉环的部分的U、V和W中任一个的氢原子。
本文中使用的术语“疾病”意图通常是同义的，并且与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)互换使用，因为都反映了人或动物体或其某一部分的损害正常功能的异常状况，通常表现为明显的征象和症状，并造成人或动物具有降低的寿命或生活质量。
术语“联合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗在本公开内容中描述的疾病或障碍。这样的施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，例如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊中或在多个单独的每种活性成分的胶囊中。另外，这样的施用还涵盖以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一种情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文描述的病症或障碍中的有益效果。
术语“患者”通常与术语“对象”同义，并且包括包括人在内的所有哺乳动物。患者的例子包括人、家畜诸如牛、山羊、绵羊、猪和兔、以及伴侣动物诸如狗、猫、兔和马。优选地，所述患者是人。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防所述疾病，即造成所述疾病的临床症状在可能暴露于所述疾病或易患所述疾病但尚未经历或表现出所述疾病的症状的哺乳动物中不发生；
(2)抑制所述疾病，即延迟、阻止(即，稳定)或减轻所述疾病或其临床症状的发展或严重程度；或者
(3)缓解所述疾病，即造成所述疾病或其临床症状的消退。
在一个实施方案中，疾病的治疗包括抑制所述疾病，即延迟、阻止或减轻所述疾病或其临床症状的发展或严重程度；或缓解所述疾病，即造成所述疾病或其临床症状的消退。
“治疗有效量”是指，当施用给患者以治疗疾病时，足以影响所述疾病的这样的治疗的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐的量。“治疗有效量”将根据所述化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。治疗有效量的本文公开的K-ras抑制剂可以以单一剂型或其倍数施用给患者。例如，600mg剂量的K-ras抑制剂可以以单个600mg片剂或两个300mg片剂施用。
与K-Ras G12D相关的术语“抑制”和“减少”或这些术语的任何变体包括任何可测量的减少或完全抑制以实现期望的结果。例如，与正常情况相比，可以存在约、至多约、或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多、或其中可导出的任何范围的减少，K-Ras G12DGTP酶活性的降低；K-Ras G12D GTP结合亲和力的降低或G12D GDP结合亲和力的增加；GTP解离速率的增加或GDP解离速率的降低；在K-Ras途径下游的信号传递转导分子水平的降低，例如pERK水平的降低；和/或K-Ras复合物与下游信号传递分子的结合的减少。
代表性的式(I)的化合物公开于下面的化合物表1中：化合物表1
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考虑的式(I)的化合物提供在下面化合物表2中：
化合物表2
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实施方案A：
在下面的其它实施方案1-109中，本公开内容包括：
在下面的其它实施方案1-109中，本公开内容包括：
1.在实施方案1中，提供了如在概述的第一方面和/或概述中的其第一个实施方案中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
2.在实施方案2中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是稠合的杂环基烷基，其中稠合的杂环基烷基的稠合的杂环基被如在概述中所定义的Ra、Rb和Rc取代。
3.在实施方案3中，实施方案1和2中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述稠合的杂环基烷基的稠合的杂环基是被如在其中所定义的Ra、Rb和Rc取代的异吲哚啉基。
4.在实施方案4中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra是氢。
5.在实施方案5中，实施方案1至3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra是烷基。
6.在实施方案6中，实施方案1至3和5中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
7.在实施方案7中，实施方案1至3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra是烯基或卤代烯基。
8.在实施方案8中，实施方案1至3和7中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra是乙烯基、2-氟乙烯基、2-丙烯-1-基或2-丁烯-1-基。
9.在实施方案9中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是杂环基烷基、二环杂环基或二环杂环烷基烷基，其中杂环基烷基和二环杂环基(本身或作为二环杂环基烷基的部分)的杂环基被如在其中所定义的Rd、Re和Rf取代。
10.在实施方案10中，实施方案1和9中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是杂环基烷基，其中杂环基烷基的杂环基被如在其中所定义的Rd、Re和Rf取代。
11.在实施方案11中，实施方案1、9和10中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述杂环基烷基是吡咯烷-2-基甲基、哌啶-2-基甲基或哌啶-3-基甲基，优选被如在其中所定义的Rd、Re和Rf取代的吡咯烷-2-基甲基。
12.在实施方案12中，实施方案1和9中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是被如在其中所定义的Rd、Re和Rf取代的二环杂环烷基烷基。
13.在实施方案13中，实施方案1、9和12中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述二环杂环基烷基是六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基烷基，优选六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基甲基，其中六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基被如在其中所定义的Rd、Re和Rf取代。
14.在实施方案14中，实施方案1、9和12中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述二环杂环基烷基是下式的环：
且被如在其中所定义的Re和Rf取代，优选地/>是/>其中Rd、Re和Rf如在其中所定义。
15.在实施方案15中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是稠合的二环杂环基、稠合的二环杂环基烷基、杂环基稠合的二环杂环基、杂环基稠合的二环杂环基烷基、三环杂环基、三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基或稠合的三环杂环基烷基，其中稠合的二环杂环基(本身或作为稠合的二环杂环基烷基的部分)、杂环基稠合的二环杂环基(本身或作为杂环基稠合的二环杂环基烷基的部分)、三环杂环基(本身或作为三环杂环基烷基的部分)和稠合的三环杂环基(本身或作为稠合的三环杂环基烷基的部分)独立地被如在其中所定义的Rg、Rh和Ri取代。
15a.在实施方案15a中，实施方案1或15的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是被如在其中所定义的Rg、Rh和Ri取代的稠合的二环杂环基。
16.在实施方案16中，实施方案1、15或15a的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述稠合的二环杂环基是下式的环：
其中环A是苯基或5-或6-元杂芳基，且所述稠合的二环杂环基另外被Rh和Ri取代，其中Rg、Rh和Ri如在其中所定义，优选地环A是被如在其中所定义的Rh和Ri取代的苯基或5-或6-元杂芳基。
17.在实施方案17中，实施方案1和15中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是稠合的二环杂环烷基烷基，其中稠合的二环杂环基烷基的稠合的二环杂环基被如在其中所定义的Rg、Rh和Ri取代。
18.在实施方案18中，实施方案1、15或17的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中稠合的二环杂环基烷基的稠合的二环杂环基是被如在其中所定义的Rg、Rh和Ri取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基、1,3b,4,5,6,8-六氢吡咯并[3,2-a]吡咯里嗪-3b-基、1-甲基-1,3b,4,5,6,8-六氢-吡咯并[4,3-a]吡咯里嗪-3b-基、4b,6,7,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-a]吡咯里嗪-4b-基、3,3a,4,5-四氢-2H-吡喃并[4,3,2-cd]异吲哚-5-基、或11,2,3,5,10,10a-六氢吡咯并[1,2-b]异喹啉-10a-基。
19.在实施方案19中，实施方案1、15或17的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中稠合的二环杂环基烷基是下式的环：
其中环A是苯基或5-或6-元杂芳基，且所述稠合的二环杂环基另外被Rh和Ri取代，其中Rg、Rh和Ri如在其中所定义，优选地环A是被如在其中所定义的Rh和Ri取代的苯基或5-或6-元杂芳基。
20.在实施方案20中，实施方案1和15中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是被如在其中所定义的Rg、Rh和Ri取代的三环杂环基。
21.在实施方案21中，实施方案1、15和20中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述三环杂环基是被如在其中所定义的Rh和Ri取代的下式的环：
22.在实施方案22中，实施方案1和15中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是三环杂环基烷基，其中三环杂环基烷基的三环杂环基被如在其中所定义的Rg、Rh和Ri取代。
23.在实施方案21中，实施方案1、15和22中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述三环杂环基烷基是被如在其中所定义的Rh和Ri取代的下式的环：
24.在实施方案24中，实施方案1和15中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是被如在其中所定义的Rg、Rh和Ri取代的稠合的三环杂环基。
25.在实施方案25中，实施方案1、15或24的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述稠合的三环杂环基是下式的环：
26.在实施方案26中，实施方案1和15中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是稠合的三环杂环基烷基，其中稠合的三环杂环基烷基的稠合的三环杂环基被如在其中所定义的Rg、Rh和Ri取代。
27.在实施方案27中，实施方案1、15或26的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述稠合的三环杂环基烷基是被如在其中所定义的Rh和Ri取代的下式的环：
28.在实施方案28中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是二环杂环烯基、二环杂环烯基烷基、环烯基稠合的二环杂环基、环烯基稠合的杂环基烷基、杂环烯基稠合的杂环基和杂环烯基稠合的杂环基烷基，其中二环杂环烯基(本身或作为二环杂环烯基烷基的部分)、环烯基稠合的二环杂环基(本身或作为环烯基稠合的二环杂环基烷基的部分)和杂环烯基稠合的二环杂环基(本身或作为杂环烯基稠合的二环杂环基烷基的部分)独立地被如在其中所定义的Rj、Rk和Rm取代。
29.在实施方案29中，实施方案1和28中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是被如在其中所定义的Rj、Rk和Rm取代的二环杂环烯基或二环杂环烯基烷基。
30.在实施方案30中，实施方案1、28和29中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是被如在其中所定义的Rj、Rk和Rm取代的二环杂环烯基。
30a.在实施方案30a中，实施方案30的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中二环杂环烯基是被如在其中所定义的Rj、Rk和Rm取代的下式的环：
31.在实施方案31中，实施方案1、28和29中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是被如在其中所定义的Rj、Rk和Rm取代的二环杂环烯基烷基。
31a.在实施方案31a中，实施方案30的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中环烯基稠合的二环杂环烷基烷基是被如在其中所定义的Rj、Rk和Rm取代的下式的环：
32.在实施方案32中，实施方案1和28中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是被如在其中所定义的Rj、Rk和Rm取代的环烯基稠合的二环杂环基。
33.在实施方案33中，实施方案1和28中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是被如在其中所定义的Rj、Rk和Rm取代的环烯基稠合的二环杂环烷基烷基。
34.在实施方案34中，实施方案1、28或33的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中环烯基稠合的二环杂环烷基烷基是被如在其中所定义的Rj、Rk和Rm取代的下式的环：
35.在实施方案35中，实施方案1和28中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是被如在其中所定义的Rj、Rk和Rm取代的杂环烯基稠合的二环杂环基。
36.在实施方案36中，实施方案1和28中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R30是被如在其中所定义的Rj、Rk和Rm取代的杂环烯基稠合的二环杂环烷基烷基。
37.在实施方案37中，实施方案1、28或36的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述杂环烯基稠合的二环杂环烷基烷基是被如在其中所定义的Rj、Rk和Rm取代的下式的环：
37a.在实施方案37a中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R4是选自以下的基团：
(i)
(ii)
(其中环A是苯基或5-或6-元杂芳基，每个环被Rh和Ri取代)
(iii)
(其中每个环被Rh和Ri取代)；和
(iv)
(其中每个环被Rk和Rm取代)。
38.在实施方案38中，实施方案1至3和9至37a中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra、Rd、Rg和Rj独立地是卤代烯基、亚烷基、卤代亚烷基或烷氧基亚烷基。
39.在实施方案39中，实施方案1至3和9至38中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra、Rd、Rg和Rj是亚烷基。
40.在实施方案39中，实施方案1至3和9至39中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra、Rd、Rg和Rj是亚甲基。
41.在实施方案41中，实施方案1至3和9至38中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra、Rd、Rg和Rj是卤代亚烷基。
42.在实施方案42中，实施方案1至3、9至38和41中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra、Rd、Rg和Rj独立地是＝CHF、＝CF2、＝CHCH2F、＝C(CH3)F或＝CHCHF2。
43.在实施方案43中，实施方案1至3和9至38中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra、Rd、Rg和Rj是烷氧基亚烷基。
44.在实施方案44中，实施方案1至3、9至38和43中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra、Rd、Rg和Rj独立地是＝CH2O(CH2)2OCH3或＝CH2O(CH2)2OC2H5。
45.在实施方案45中，实施方案1至3和9至37a中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Ra、Rd、Rg和Rj分别是＝CR31R32、＝CR33R4、＝CR35R36和＝CR37R38。
46.在实施方案46中，实施方案1至3、9至37a和45中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R31、R33、R35和R37是氢。
47.在实施方案47中，实施方案1至3、9至37a和45中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R31、R33、R35和R37各自是氟。
48.在实施方案48中，实施方案1至3、9至37a和45中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R31、R33、R35和R37各自是烷基。
49.在实施方案48中，实施方案1至3、9至37a、45和48中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R31、R33、R35和R37独立地是甲基、乙基或丙基。
50.在实施方案50中，实施方案1至3、9至37a和45至49中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R32、R34、R36和R38独立地是氰基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基烷基(其中环烷基(本身或作为环烷基烷基和环烷基烷氧基烷基的部分)任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基和羟基)。
51.在实施方案51中，实施方案1至3、9至37a和45至50中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R32、R34、R36和R38独立地是氰基、甲氧基甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环丙基甲氧基甲基、环丁基甲氧基甲基或环戊基甲氧基甲基，其中环丙基、环丁基或环戊基(本身或分别作为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环丙基甲氧基甲基、环丁基甲氧基甲基和环戊基甲氧基甲基的部分)任选地被甲氧基、氟或甲氧基甲基取代。
52.在实施方案52中，实施方案1至3、9至37a和45至50中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R32、R34、R36和R38是氰基。
52a.在实施方案52a中，实施方案1至3、9至37a和45至50中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R32、R34、R36和R38独立地是甲氧基甲氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基。
52b.在实施方案52b中，实施方案1至3、9至37a和45至50中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R32、R34、R36和R38独立地是环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环丙基甲氧基甲基、环丁基甲氧基甲基或环戊基甲氧基甲基，其中环丙基、环丁基或环戊基(本身或分别作为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环丙基甲氧基甲基、环丁基甲氧基甲基和环戊基甲氧基甲基的部分)任选地被甲氧基、氟或甲氧基甲基取代。
53.在实施方案53中，实施方案1至3、9至37a和45至49中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R32、R34、R36和R38独立地是杂环基、苯基或杂芳基(其中杂环基、苯基和杂芳基任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基和羟基)。
54.在实施方案54中，实施方案1至3、9至37a、45至49和53中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R32、R34、R36和R38独立地是苯基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、哌啶基、吗啉基或5-或6-元杂芳基，每个环任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基和羟基。
55.在实施方案55中，实施方案1至3、9至37a、45至49、53和54中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R32、R34、R36和R38独立地是苯基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、5-或6-元杂芳基，每个环任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、丙基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、氰基或羟基。
56.在实施方案56中，实施方案1和28至37a中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rj是氢。
57.在实施方案57中，实施方案1至3、9至37a和45中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R31和R32、R33和R4、R35和R36、以及R37和R38与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基，所述亚环烷基任选地被烷基、卤素、烷氧基或羟基取代。
58.在实施方案58中，实施方案1至3、9至37a、45和57中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R31和R32、R33和R34、R35和R36、以及R37和R38与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、亚环丁基或亚环戊基，每个环任选地被甲基、氟或甲氧基取代。
59.在实施方案59中，实施方案1至58中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb、Re、Rh和Rk独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基(其中环烷基(本身或作为环烷基烷基的部分)和杂环基(本身或作为杂环基烷基的部分)任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羟基)。
60.在实施方案60中，实施方案1至59中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rb、Re、Rh和Rk独立地是氢、甲基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基、环丙基、环丙基甲基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基、哌嗪基甲基或哌嗪基乙基(其中环丙基(本身或作为环丙基甲基的部分)、吡咯烷基(本身或作为吡咯烷基甲基和吡咯烷基乙基的部分)、哌啶基(本身或作为哌啶基甲基和哌啶基乙基的部分)和哌嗪基(本身或作为哌嗪基甲基和哌嗪基乙基的部分)任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基)。
61.在实施方案61中，实施方案1至58中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb、Re、Rh和Rk独立地是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷氧基、桥连的环烷氧基、桥连的环烷氧基烷基、桥连的环烷基烷氧基、桥连的环烷基烷氧基烷基、杂环基氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基烷基(其中环烷基(作为环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基和环烷基烷氧基烷氧基的部分)、桥连的环烷基(作为桥连的环烷氧基、桥连的环烷氧基烷基、桥连的环烷基烷氧基和桥连的环烷基烷氧基烷基的部分)和杂环基(作为杂环基氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基和杂环基烷氧基烷基的部分)任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羟基)。
62.在实施方案62中，实施方案1至58中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rb、Re、Rh和Rk独立地是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基甲基、环烷氧基乙氧基、环丙基甲氧基甲基、二环[1.1.1]戊氧基、二环[1.1.1]戊氧基甲基、二环[1.1.1]戊基甲氧基、二环[1.1.1]戊基-甲氧基甲基、四氢呋喃基氧基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氧基甲基、吡咯烷基氧基乙基、吡咯烷基甲氧基、吡咯烷基乙氧基、吡咯烷基甲氧基甲基、吡咯烷基乙氧基甲基、哌啶基氧基、哌啶基氧基甲基、哌啶基氧基乙基、哌啶基甲氧基、哌啶基乙氧基、哌啶基甲氧基甲基、哌啶基乙氧基甲基、哌嗪基氧基、哌嗪基氧基甲基、哌嗪基氧基乙基、哌嗪基甲氧基、哌嗪基乙氧基、哌嗪基甲氧基甲基、哌嗪基乙氧基甲基、吗啉基氧基、吗啉基氧基甲基、吗啉基氧基乙基、吗啉基甲氧基、吗啉基乙氧基、吗啉基甲氧基甲基、吗啉基乙氧基甲基(其中环丙基(作为环丙氧基、环丙基甲氧基、环烷氧基乙氧基、环丙氧基甲基和环丙基甲氧基甲基的部分)、二环[1.1.1]戊基(作为二环[1.1.1]戊氧基、二环[1.1.1]戊氧基甲基、二环[1.1.1]戊基甲氧基和二环[1.1.1]戊基甲氧基甲基的部分)、吡咯烷基(作为吡咯烷基氧基、吡咯烷基氧基甲基、吡咯烷基氧基乙基、吡咯烷基甲氧基、吡咯烷基乙氧基、吡咯烷基甲基-氧基甲基和吡咯烷基乙氧基甲基的部分)、哌啶基(作为哌啶基氧基、哌啶基氧基甲基、哌啶基氧基乙基、哌啶基甲氧基、哌啶基乙氧基、哌啶基甲氧基甲基和哌啶基乙氧基甲基的部分)、哌嗪基(作为哌嗪基氧基、哌嗪基氧基甲基、哌嗪基氧基乙基、哌嗪基甲氧基、哌嗪基乙氧基、哌嗪基甲氧基甲基和哌嗪基乙氧基甲基的部分)和吗啉基(作为吗啉基氧基、吗啉基氧基甲基、吗啉基氧基乙基、吗啉基甲氧基、吗啉基乙氧基、吗啉基甲基-氧基甲基和吗啉基乙氧基甲基的部分)任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基)。
63.在实施方案63中，实施方案1至58中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rb、Re、Rh和Rk独立地是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基。
64.在实施方案64中，实施方案1至58中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rb、Re、Rh和Rk独立地是环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基甲基、环烷氧基乙氧基或环丙基甲氧基甲基(其中环丙基(作为环丙氧基、环丙氧基甲基、环丙基甲氧基、环烷氧基乙氧基和环丙基甲氧基甲基的部分)任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基)。
65.在实施方案65中，实施方案1至58中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rb、Re、Rh和Rk独立地是二环[1.1.1]戊氧基、二环[1.1.1]戊氧基甲基、二环[1.1.1]戊基甲氧基或二环[1.1.1]戊基-甲氧基甲基(其中二环[1.1.1]戊基(作为二环[1.1.1]戊氧基、二环[1.1.1]戊氧基甲基、二环[1.1.1]戊基甲氧基和二环[1.1.1]戊基甲氧基甲基的部分)任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基和氰基)。
66.在实施方案66中，实施方案1至58中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rb、Re、Rh和Rk独立地是四氢呋喃基氧基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氧基甲基、吡咯烷基氧基乙基、吡咯烷基甲氧基、吡咯烷基乙氧基、吡咯烷基甲氧基甲基、吡咯烷基乙氧基甲基、哌啶基氧基、哌啶基氧基甲基、哌啶基氧基乙基、哌啶基甲氧基、哌啶基乙氧基、哌啶基甲氧基甲基或哌啶基乙氧基甲基(其中吡咯烷基(作为吡咯烷基氧基、吡咯烷基氧基甲基、吡咯烷基氧基乙基、吡咯烷基甲氧基、吡咯烷基乙氧基、吡咯烷基甲基-氧基甲基和吡咯烷基乙氧基甲基的部分)、哌啶基(作为哌啶基氧基、哌啶基氧基甲基、哌啶基氧基乙基、哌啶基甲氧基、哌啶基乙氧基、哌啶基甲氧基甲基和哌啶基乙氧基甲基的部分)任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基)。
67.在实施方案67中，实施方案1至58中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rb、Re、Rh和Rk是-(亚烷基)-OC(O)R39(其中R39是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环基，其任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基和羟基)。
68.在实施方案68中，实施方案1至58和67中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rb、Re、Rh和Rk是-(亚烷基)-OC(O)R39，其中亚烷基是亚甲基或亚乙基且R39是甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。
69.在实施方案69中，实施方案1至58和67中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rb、Re、Rh和Rk是-(亚烷基)-OC(O)R39，其中亚烷基是亚甲基或亚乙基且R39是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基，每个环任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
70.在实施方案70中，实施方案1至58和67中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rb、Re、Rh和Rk是3-甲氧基吡咯烷-1-基碳酰氧基甲基。
71.在实施方案71中，实施方案1至70中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rc、Rf、Ri和Rm独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氧基、乙基氧基、氯或氟。
72.在实施方案72中，实施方案1至70中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rc、Rf、Ri和Rm是氢。
73.在实施方案73中，实施方案1至70中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rc、Rf、Ri和Rm独立地是甲基、甲氧基、甲基氧基、氯或氟。
74.在实施方案74中，实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中稠合的杂环基烷基是：
75.在实施方案75中，实施方案1、9、12和14中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述二环杂环基烷基是：
76.在实施方案76中，实施方案1、9、12和14中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述二环杂环基烷基是：
/>
77.在实施方案77中，实施方案1、9、12和14中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述二环杂环基烷基是：
78.在实施方案78中，实施方案1、15和19中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中稠合的二环杂环基烷基是下式的环：
其中苯基和杂芳基环被如在其中所定义的Rh和Ri取代。
79.在实施方案79中，实施方案1、15和22的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中三环杂环基烷基是
80.在实施方案80中，实施方案1至79中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Z是O。
81.在实施方案81中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R4是选自以下的基团：
/>
其中每个Rg＝CH2、＝CHF或＝CF2；优选地，Z是O。
82.在实施方案82中，实施方案1至81中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的，其中：
R1是式的环，m和n中的一个是0、1或2，且m和n中的另一个是0、1、2或3。
82a.在实施方案82a中，实施方案1的化合物是这样的：其中所述化合物是式(I’c)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
m和n中的一个是0、1或2，且m和n中的另一个是0、1、2或3；
R6是氢、氘、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，条件是R6不连接至环-NH-；
R7是氢、氘、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基或烷氧基烷基，条件是R7不连接至环-NH-；或
当R6和R7连接至环的彼此相对或对角的碳原子时，R6和R7可以组合以形成-(CH2)z-(其中z是1、2或3)或-CH＝CH-；
R6a是氢、氘、烷基、亚烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基或2-氰基乙烯基，
条件是R6a不连接至环-NH-；
R6b是氢或烷基，条件是R6b不连接至环-NH-；或
当R6a和R6b连接至环(a’)的同一个碳时，R6a和R6b可以组合以形成亚环烷基；
R2是氢、氘、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基、；
R3是氢、氘、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、羟基或氰基；
R4是-Z-R30，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；且R30是二环杂环基烷基，其中二环杂环基(作为二环杂环基烷基的部分)被Rd、Re和Rf取代，其中Rd是烯基、卤代烯基、亚烷基、卤代亚烷基、烷氧基亚烷基，或Rd是＝CR33R34；
其中R33是氢、烷基或氟，且R34是氰基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基烷基(其中环烷基(本身或作为环烷基烷基和环烷基烷氧基烷基的部分)任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基和羟基)、杂环基、苯基或杂芳基(其中杂环基、苯基和杂芳基任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基和羟基)，或R33和R34与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基，所述亚环烷基任选地被烷基、卤素、烷氧基或羟基取代；
Re是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷氧基、桥连的环烷氧基、桥连的环烷氧基烷基、桥连的环烷基烷氧基、桥连的环烷基烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基烷基(其中环烷基(本身或作为环烷基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基和环烷基烷氧基烷氧基的部分)、桥连的环烷基(作为桥连的环烷氧基、桥连的环烷氧基烷基、桥连的环烷基烷氧基和桥连的环烷基烷氧基烷基的部分)和杂环基(本身或作为杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基和杂环基烷氧基烷基的部分)任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羟基)或-(亚烷基)-OC(O)R39(其中R39是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环基，其任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基和羟基)，条件是，当Rd是烯基、卤代烯基、亚烷基、卤代亚烷基或烷氧基亚烷基时，则Re不是氢；且
Rf是氢、烷基、卤素、烷氧基、烷氧基烷基或羟基；且
R5是-Q-R44，其中Q是键、亚烷基或-C(＝O)-；且R44是环烷基、稠合的环烷基、稠合的螺环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、稠合的杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、在芳烷基、杂芳基、稠合的杂芳基中的芳基、以及在杂芳烷基中的杂芳基独立地被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代，其中Raa和Rbb各自独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，Rcc是氢、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或卤素，且Rdd是氢、烷基、烷基硫基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。
82b.在实施方案82b中，实施方案82a的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中是：/>且所述二环杂环基烷基是被Re和Rf取代的下式的环：且其中Rd是亚烷基。
82c.在实施方案82c中，实施方案82a或82b的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述二环杂环基烷基是下式的环：
其为/>其中Rd是亚甲基且Z是-O-。
82d.在实施方案82d中，实施方案82a至82c的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Re是-(亚烷基)-OC(O)R39(其中R39是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环基，其任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基和羟基)。
82e.在实施方案1e中，实施方案82a至82c的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Re是-(亚烷基)-OC(O)R39，其中亚烷基是亚甲基或亚乙基且R39是甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。
82f.在实施方案1f中，实施方案82a至1c的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Re是-(亚烷基)-OC(O)R39，其中亚烷基是亚甲基或亚乙基且R39是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基，每个环任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
82g.在实施方案1g中，实施方案82a至82c的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Re是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基(其中环烷基(本身或作为环烷基烷基的部分)和杂环基(本身或作为杂环基烷基的部分)任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羟基)。
82h.在实施方案1h中，实施方案82a至82c的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Re是氢、甲基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基、环丙基、环丙基甲基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基、哌嗪基甲基或哌嗪基乙基(其中环丙基(本身或作为环丙基甲基的部分)、吡咯烷基(本身或作为吡咯烷基甲基和吡咯烷基乙基的部分)、哌啶基(本身或作为哌啶基甲基和哌啶基乙基的部分)和哌嗪基(本身或作为哌嗪基甲基和哌嗪基乙基的部分)任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基)。
82i.在实施方案82i中，实施方案82a至82c的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Re是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷氧基、桥连的环烷氧基、桥连的环烷氧基烷基、桥连的环烷基烷氧基、桥连的环烷基烷氧基烷基、杂环基氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基烷基(其中环烷基(作为环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基和环烷基烷氧基烷氧基的部分)、桥连的环烷基(作为桥连的环烷氧基、桥连的环烷氧基烷基、桥连的环烷基烷氧基和桥连的环烷基烷氧基烷基的部分)和杂环基(作为杂环基氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基和杂环基烷氧基烷基的部分)任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羟基)。
82j.在实施方案82j中，实施方案82a至82c的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Re是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基。
82k.在实施方案82k中，实施方案82a至82c的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Re是环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基甲基、环烷氧基乙氧基或环丙基甲氧基甲基(其中环丙基(作为环丙氧基、环丙氧基甲基、环丙基甲氧基、环烷氧基乙氧基和环丙基甲氧基甲基的部分)任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基)。
82l.在实施方案82l中，实施方案82a至82k的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rf是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氧基、乙基氧基、氯或氟。
82m.在实施方案82m中，实施方案82a至82k的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Rf是氢。
82n.在实施方案82n中，实施方案82a至82c的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中是：
82o.在实施方案82o中，实施方案82a至82n的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(I’d)的结构的化合物：
82a1.在实施方案82a1中，实施方案1至82a和82c至82o中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中m和n各自是1，或m和n中的一个是1且m和n中的另一个是2。
82b1.在实施方案82b1中，实施方案1至82a和82c至82o中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中m和n各自是1，或m和n中的一个是1。
82c1.在实施方案82c1中，实施方案1至82a和82c至82o中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中m和n中的一个是1且m和n中的另一个是2。
82d1.在实施方案82d1中，实施方案1至82a和82c至82o中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中m和n各自是1。
82e1.在实施方案82e1中，实施方案1至82a和82c至82o中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中m是1和n是3。
82f1.在实施方案82f1中，实施方案1至82a和82c至82e1中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R6和R7独立地选自氢、甲基和乙基，且R6a和R6b是氢。
82g1.在实施方案82g1中，实施方案1至82a和82c至82e1中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R6是氰基甲基且R7是氢、甲基或乙基，优选地R7是氢，且R6a和R6b是氢。
82h1.在实施方案82h1中，实施方案1至82a和82c至82e1中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R6和R7连接至环的彼此相对或对角的碳原子并组合以形成-(CH2)z-，其中z是1、2或3，优选地z是2，且R6a和R6b是氢。
82i1.在实施方案82i1中，实施方案1至82a和82c至82e1中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R6和R7连接至环的彼此相对或对角的碳原子并组合以形成-CH＝CH-且R6a和R6b是氢。
82j1.在实施方案82j1中，实施方案1至82a和82c至82e1中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R6和R7连接至环的彼此相对或对角的碳原子并组合以形成-(CH2)z-，其中z是1、2或3，优选2，R6b是氢且R6a连接至-(CH2)z-基团的碳并且是亚烷基，优选＝CH2。
82k1.在实施方案82k中，实施方案1至82a和82c至82e1中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R6和R7连接至环的彼此相对或对角的碳原子并组合以形成-(CH2)z-，其中z是1、2或3，优选2，且R6a和R6b连接至-(CH2)z-基团的同一个碳并且组合以形成亚环烷基，优选1,1-亚环丙基。
8211.在实施方案8211中，实施方案1至82a和82c至82o中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是：
82m1.在实施方案82m1中，实施方案1至82a和82c至82o中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是：
82n1.在实施方案82n1中，实施方案1至82a和82c至82o中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是：
82o1.在实施方案82o1中，实施方案1至82a和82c至82o中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是：其中R6a和R6b不是氢。/>
82p1.在实施方案82p1中，实施方案1至82a和82c至82o中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是：其中R6b不是氢。
82q1.在实施方案82q1中，实施方案1至82a和82c至82o中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是：
82r1.在实施方案82r1中，实施方案1至82a和82c至82o中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是：
83.在实施方案83中，实施方案1至81中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是下式的环：
83a.在实施方案83a中，实施方案1至81和83中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中m1、n1、p、q和y中的每一个是1。
83b.在实施方案83b中，实施方案1至81和83中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中m1、n1、p和q中的每一个是0且y是1。
83c.在实施方案83c中，实施方案1至81和83中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中m1和n1中的每一个是1，p是0、1或2，q是0，且y是0或1。
83d.在实施方案83d中，实施方案1至81和83中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中m1是0或1，n1是0，p是0、1或2，q是0且y是0。
83e.在实施方案83e中，实施方案1至81和83至83d中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R8、R9、R10和R11是氢。
83f.在实施方案83f中，实施方案1至81和83至83d中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R8、R9、R10和R11中的一个或两个独立地是甲基或乙基，且R8、R9、R10和R11中的其它是氢。
83g.在实施方案83g中，实施方案1至81和83至83d中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R8和R10中的一个是氰基甲基且另一个是氢且R9和R11是氢。
84.在实施方案84中，实施方案1至81中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是式的环。
84a.在实施方案84a中，实施方案1至81和84中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中m5、n5、p4和q4中的每一个是1。
84b.在实施方案84b中，实施方案1至81和84中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中m5是1，n5是0，p4是0，且q4是2。
84c.在实施方案84c中，实施方案1至81和84中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中m5和n5中的一个是1或2，且m5和n5中的另一个是0、1或2；且p4和q4中的一个是1或2，且p4和q4中的另一个是0、1或2。
84d.在实施方案84d中，实施方案1至81和84至84c中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R26至R29各自是氢。
84e.在实施方案84e中，实施方案1至81和84至84c中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R26至R29中的一个或两个是甲基，且R26至R29中的其它是氢。
84f.在实施方案84f中，实施方案1至81和84至84c中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R28是氰基并且连接至邻近环N的桥头碳，所述环N将环(f’)连接至式(IIA’)或(II’)的化合物的其余部分，且R26、R27和R29是氢。
84g.在实施方案84g中，实施方案1至81和84中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是：
85.在实施方案85中，实施方案1至81中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是下式的环：
86.在实施方案86中，实施方案1至81中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是下式的环：
87.在实施方案87中，实施方案1至81中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R1是式的环。在子实施方案中，R29a和R29b是氢。
88.在实施方案88中，实施方案1至82和82a1至87中的任一个的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下式(I’a)的结构：
89.在实施方案89中，实施方案1至82和82a1至87中的任一个的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下式(Ib’)或(IIb’)的结构：
90.在实施方案90中，实施方案1至82和82a1至87中的任一个的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下式(I’c)的结构：
91.在实施方案91中，实施方案1至82和82a1至87中的任一个的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下式(I’d)的结构：
92.在实施方案92中，实施方案1至82和82a1至87中的任一个的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下式(I’e)的结构：
93.在实施方案93中，实施方案1至82和82a1至87中的任一个的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下式(I’f)的结构：
94.在实施方案94中，实施方案1至93中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R44是环烷基、稠合的环烷基、稠合的螺环烷基、芳基、杂芳基或稠合的杂芳基，其中芳基、杂芳基和稠合的杂芳基被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代，其中Raa和Rbb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，Rcc是氢、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或卤素，且Rdd是氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷基硫基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。
95.在实施方案95中，实施方案1至93中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R5是-Q-R44，其中Q是亚烷基且R44是环烷基、芳基或稠合的杂芳基，其中芳基、稠合的杂芳基和杂芳基被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代，其中Raa和Rbb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，Rcc是氢或卤素，且Rdd是氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。
96.在实施方案96中，实施方案1至93中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R5是-Q-R44，其中Q是-C(O)-且R44是环烷基、芳基、稠合的杂芳基或杂芳基，其中芳基、稠合的杂芳基和杂芳基被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代，其中Raa和Rbb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，Rcc是氢或卤素，且Rdd是氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。
97.在实施方案97中，实施方案1至93中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R44是环烷基、稠合的环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代，其中Raa和Rbb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，Rcc是氢、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或卤素，且Rdd是氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。
98.在实施方案98中，实施方案1至93中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R44是被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代的苯基或萘基。
99.在实施方案99中，实施方案1至93中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R44是被Raa、Rbb和Rdd取代的苯基或萘基，其中Raa和Rbb独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、氰基和羟基烷基，且Rdd是氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。
100.在实施方案100中，实施方案1至99中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Raa和Rbb独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羟基、甲基、乙氧基、环丙基、氨基、氰基和羟甲基，Rcc是氢、乙炔基、2-氰基乙烯基、2-氰基乙炔-1-基或氟，且Rdd是氢、甲基、氟、氨基或环丙基。
101.在实施方案101中，实施方案1至93中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R44是被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代的杂芳基或稠合的杂芳基。
102.在实施方案102中，实施方案1至93和101中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R36是被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代的单环杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基)。
103.在实施方案103中，实施方案1至93和101中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R5是-Q-R36，其中Q是键且R36是被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代的二环杂芳基(例如，喹啉基、异喹啉基或吲唑基)。
104.在实施方案104中，实施方案1至93和101至103中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中所述杂芳基被Raa、Rbb和Rdd取代，其中Raa和Rbb独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、氰基和羟基烷基且Rdd是氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。
105.在实施方案105中，实施方案1至93和101至103中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中Raa和Rbb独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羟基、甲基、乙氧基、环丙基、氨基、氰基和羟甲基，Rcc是氢或氟，且Rdd是氢、甲基、氟、氨基或环丙基。
106.在实施方案106中，实施方案1至93中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R44是：
106a.在实施方案106a中，实施方案1至93中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R44是：
106b.在实施方案106b中，实施方案1至93和106a中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R44是：
107.在实施方案107中，实施方案1至106b中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R2是氢、卤素或烷基，且R3是氢、卤素、环烷氧基或烷基。
108.在实施方案108中，实施方案1至106b中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R2和R3各自是氢。
109.在实施方案109中，实施方案1至106b中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐是这样的：其中R2是氢或氯且R3是氢、氟或环丙氧基，优选地R3是氟。
一般合成方案
通过下面所示的反应方案中描述的方法可以制备式(I)的化合物。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂可得自商业供应商诸如AldrichChemical Co.,(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.)或Sigma(St.Louis,Mo.)，或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所述的程序制备，所述参考文献是诸如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley andSons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增刊(ElsevierScience Publishers,1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons,1991),March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons，第4版)和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。这些方案仅仅是可以合成式(I)的化合物的某些方法的示例，并且可以对这些方案做出各种修改，并且将提示给阅读本公开内容的本领域技术人员。如果需要的话，使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等，可以分离和纯化起始材料和中间体以及反应的最终产物。这样的材料可以使用常规方式(包括物理常数和光谱数据)表征。
除非相反地指示，否则本文描述的反应在常压下在从约-78℃至约150℃的温度范围进行，诸如从约0℃至约125℃，且进一步诸如在约室温(或环境温度)，例如，约20℃。
如在下面方案1中说明和描述的，可以制备式(I)的化合物，其中R1是，例如，式(a’)的环，其中R6a和R6b分别是氢，R4是-O-R30，且其它基团如在概述中所定义。
方案1
任选地在碱诸如DIPEA存在下，用合适的氯化试剂诸如POCl3氯化式1-a的化合物，其中Xa是卤素，且其它基团如在概述中所定义或是其前体基团(本文中使用的前体基团是可以转化成被式(I)覆盖的基团的基团。在下面方案3中说明和描述了前体基团向被式(I)覆盖的基团的转化的一个代表性例子)，提供式1-b的2,4-二氯化合物。式1-a的化合物是商购可得的或它们可以通过本领域众所周知的方法制备。在下面方法A(i)和(ii)中说明和描述了一种这样的方法。
在碱诸如DEA或DBU等存在下，用式(a”)的胺处理化合物1-b，其中m、n、R6和R7如在概述中所定义或是其前体基团且PG是合适的氨基保护基团诸如Boc、CBz等，提供式1-c的2-氯化合物。用式1-f的醇置换在化合物1-c的C-2位置处的氯基团，其中R30是如在概述中所定义或是其前体基团，提供式1-d的化合物。式1-f的醇是商购可得的或可以通过本领域已知的方法制备。用于制备式1-f的化合物的代表性方法描述于下面方法(c)至(e)中。通过本领域众所周知的方法诸如PCT申请公开号WO2019099524，可以制备式1-d的化合物，其中R4不是-O-R30。
式(a”)的胺是商购可得的或可以通过本领域已知的方法制备。例如，2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯、2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯、2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸苄酯、2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯、哌嗪-1-甲酸叔丁酯、哌嗪-1-甲酸苄酯是商购可得的。其它可以通过本领域众所周知的方法制备。
通过在Suzuki、Negeshi和Stille反应条件下使化合物1-d和合适的式R5-M的有机金属试剂反应，可以将除了氢以外的各种R5基团安装在化合物1-d中，其中R5是如在概述中所定义的环烷基、芳基或杂芳基，且M是硼酸、硼酸酯或锡烷，以提供式1-e的化合物。
在标准反应条件下除去在1-e中的氨基保护基团PG，提供式(I)的化合物。本领域普通技术人员将明白，通过使用适当的单保护的胺，可以类似地制备式(I)的化合物，其中R1是式(b’)、(f’)或(g’)的基团。例如，使用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯可以制备其中R1是式(b’)的环的式(I)的化合物。通过在PCT申请公开号WO2019099524中公开的方法或通过本领域众所周知的方法，可以制备其它单保护的胺。一些这样的方法描述于下面方法(a)和(b)中。
通过本领域众所周知的方法可以制备式1-a化合物。例如，
1.如在下面说明和描述的，可以制备式1-a的化合物，其中Xa是卤素，U是CH，V是N，W是CH，R2和R3如在概述(或其任何实施方案)中所定义。
用NIS和合适的酸诸如TsOH碘化式1的化合物，其中Xa是卤素且R2和R3如在概述中所定义，提供式2的化合物。在羰基化条件(包括Pd催化剂诸如Pd(PPh3)4)下在一氧化碳气氛和乙醇溶剂中，在2中的碘可以转化成甲酸乙酯以提供式3的化合物。化合物3可以与三光气反应以提供式4的三氯乙酰氨基化合物，其在有机溶剂诸如甲醇中用氨处理后，发生环化以提供式1-a的化合物。式1的化合物是商购可得的或可以通过本领域已知的方法制备。例如，2-氯-3-氟吡啶-4-胺和2-氯吡啶-4-胺是商购可得的。
2.通过在升高的温度使式的化合物与脲反应，可以制备式1-a的化合物，其中Xa是卤素，U、V和W是CH，R2和R3如在概述(或其任何实施方案)中所定义。式5的化合物是商购可得的或可以通过本领域已知的方法制备。例如，2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸、2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸和2-氨基-4-溴苯甲酸是商购可得的。
方法(a)：
(i)
将Boc保护的氧代氮杂环丁烷a-1用强碱诸如LDA去质子化，随后用4-甲基苯磺酰基氰化物处理，得到CN取代的氧代氮杂环丁烷a-2，然后将其用碱诸如NaH去质子化，随后用1-叠氮基-2-溴乙烷烷基化，提供二取代的氧代氮杂环丁烷a-3。通过催化氢化可以还原a-3的叠氮基以形成NH2基团，其与酮基团发生分子内反应以形成亚胺中间体a-4。催化氢化或三乙酰氧基硼氢化钠对a-4上的亚胺基团的进一步还原提供二环胺a-5。
(ii)
可替换地，可以将化合物a-2去质子化，然后用(2-溴乙氧基)-(叔丁基)二甲基硅烷烷基化，以提供二取代的氧代氮杂环丁烷a-5。在本领域众所周知的条件下除去a-5的TBS基团，随后将羟基转化成合适的离去基团诸如甲苯磺酸酯，提供化合物a-6。在还原胺化条件下使a-6与苄胺反应，随后使得到的胺化合物发生分子内环化，提供二环胺a-8，其在除去苄基保护基团后提供胺化合物(f”)。
方法(b)：
(i)
用Cbz基团保护化合物b-1的游离胺基，提供化合物b-2。将b-2用强碱诸如NaH去质子化，随后用(Z)-1,4-二氯丁-2-烯环化，提供烯烃b-3。然后将b-3的双键氢化以产生1,4-二氮杂环辛烷b-4，其在本领域众所周知的条件下除去Cbz基团后，提供式(a”)的胺。
(ii)
可替换地，通过分子内闭环复分解，可以从二烯b-5制备烯烃b-3。通过用脱质子剂诸如氢化钠处理化合物b-2并用烯丙基溴处理得到的去质子化的中间体，可以制备化合物b-5。然后可以如上所述将化合物b-3转化成化合物(a”)。
(iii)
在锌粉和甲酰胺存在下进行Ni催化的化合物b-3的氢氰化，提供腈b-6，其在除去Cbz基团后提供化合物(a”)。
通过本领域众所周知的方法，可以制备式R30-OH化合物。一些这样的方法在下面描述在下面方法(c)至(e)中。
方法(c)：
如在下面说明和描述的，可以制备式的R30OH，其中t是1至3，Re是氢、烷基、氟、烷氧基或羟基，Rf、R35和R36如在概述中所定义。
式c-1的化合物，其中t是1至3，R是烷基，Re是氢、烷基、氟、烷氧基或羟基，且Rf如在概述中所定义，可以在碱诸如LHMDS存在下用式c-2的化合物(其中每个X1是卤素)例如3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯环化，以提供式c-3的化合物，其可以用合适的还原剂诸如LiAlH4还原以提供式1-f的化合物，其中R35和R36是H。式c-2的化合物是商购可得的，或它们可以通过本领域众所周知的方法制备。
通过在氧化性裂解条件诸如NaIO4和催化量的RuCl3下将化合物c-3转化成对应的式c-4的酮，可以制备式1-f的化合物，其中R35和R36如在概述中所定义。在标准Wittig烯化条件下处理酮c-4，可以提供式c-5的烯烃。可替换地，在烯烃复分解催化剂诸如Hoveyda-Grubbs [CAS No.301224-40-8]或Zhan催化剂[CAS No.918870-76-5]存在下，化合物c-3可以与式c-6的化合物发生交叉复分解，以提供化合物c-5。用合适的还原剂诸如LiAlH4还原c-5的酯基团，提供式1-f的化合物。
方法(d)：
如在下面说明和描述的，可以制备式c-5、/>的R30OH，其中苯基和四氢呋喃部分可以被如在概述中所定义的Rh和Ri取代，且R38和R39如在概述中所定义。
将式d-1的化合物(其中环a是：苯基和四氢呋喃部分可以被如在概述中所定义的Rh和Ri取代，且R是烷基)用碱诸如LHMDS处理，随后用式c-2的试剂处理，可以提供式d-2的化合物。
在酸性条件诸如HCl或TFA下除去化合物d-2中的Boc基团，提供化合物d-3，其可以如在上面方法(c)中所述转化成式1-f的化合物，其中环a如上面所定义。
本领域技术人员容易明白，基于在式d-4的化合物中的Re和Rf基团的性质，上述方法可以包括另外的任选步骤诸如保护基团的添加和除去和/或将Re和/或Rf修饰成如在概述中所定义的其它Re和Rf基团。例如，可以将式d-4的化合物(其中Re是羟基烷基)烷基化，随后还原酯基团以提供式1-f的化合物。
式d-1的化合物是商购可得的，或它们可以通过本领域众所周知的方法制备。例如，2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸乙酯、4,7-二氢-5,6-二甲基-2H-异吲哚-1-甲酸乙酯、异吲哚啉-1,2-二甲酸2-(叔丁基)1-甲基酯、1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-4,5(3H)-二甲酸、四氢-,5-(1,1-二甲基乙基)酯是商购可得的。
如在下面说明和描述的，可以制备
4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-乙基酯和DMA在DMF溶剂中的反应可以提供(E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-乙基酯，其可以与甲基肼反应以提供1-乙基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二甲酸5-(叔丁基)4-甲基酯。
可替换地，如下面所描述，可以制备式的R30OH，其中环b是描述的R30环，其中＝CRiRii是如在概述中所定义的亚烷基、卤代亚烷基、烷氧基亚烷基、＝CR31R32、＝CR35R36、＝CR38R39或＝CR41R42：
方法(e)
将式e-1的羟基化合物(其中PG是合适的羟基保护基团诸如烷基羰基)用合适的氧化剂诸如戴斯-马丁试剂或在Swern氧化下处理，提供式e-2的酮化合物，其可以如在上面方法c中所述转化成式e-3的亚烷基化合物。然后除去羟基保护基团，提供式1-f的化合物。
如在下面方案2中说明和描述的，可以制备式(I)的化合物，其中R1是，例如，式(a’)的环，R4是-O-R30，且其它基团如在概述中所定义。
方案2
分别在Suzuki、Negeshi和Stille反应条件下使化合物1-a和合适的式R5-M的有机金属试剂发生偶联反应，其中R5是如在概述中所定义的环烷基、芳基或杂芳基或是其前体基团，且M是硼酸、硼酸酯或锡烷，以提供式2-a的化合物。任选地在碱诸如DIPEA存在下，用合适的氯化试剂诸如POCl3氯化式2-a的化合物，提供式2-b的化合物。如在上面方案1中所述，将化合物2-b转化成式(I)的化合物。
如在下面方案3中说明和描述，通过式的前体基团，可以制备式(I)的化合物，其中R4是/>
方案3
将式3-a的化合物用偶联试剂诸如CDI等处理，将得到的中间体用式HR39的胺处理，其中R39如在概述中所定义，提供式3-b的化合物，其可以如上所述转化成式(I)的化合物。
效用
本公开内容提供了由K-Ras、特别是由K-ras G12D突变体介导的癌症的治疗。在某些实施方案中，所述癌症是胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、甲状腺癌和胆管癌。在某些实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在某些实施方案中，所述肺癌是小细胞肺癌。可用所公开的化合物治疗的其它肺癌包括但不限于腺体肿瘤、类癌瘤和未分化的癌。
在影响血液、骨髓和/或淋巴结的血液学恶性肿瘤中观察到K-ras G12D突变。因此，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)和/或其它白血病、淋巴瘤诸如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的所有亚型、浆细胞恶性肿瘤诸如多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和沃尔登斯特伦巨球蛋白血症。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗人中的过度增殖障碍或转移，所述人遭受癌症诸如急性髓样白血病、青少年癌症、儿童期肾上腺皮质癌、AIDS有关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎瘤、胚胎瘤、生殖细胞瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性障碍、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、肝外原位导管癌(DCIS)、胚胎瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、眼癌、骨的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌症、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇与口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、原发灶不明的转移性鳞状颈癌、中线束癌、口腔癌、多发性内分泌腺肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔与鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口癌、唇与口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃(胃部)癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童期罕见癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱导的癌症。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可以用于治疗非癌性过度增殖障碍诸如皮肤的良性增生(例如，银屑病)、再狭窄或前列腺(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
试验
使用下面生物学实施例1中描述的体外测定，可以试验式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的K-Ras G12D活性。
药物组合物
一般而言，式(I)的化合物(除非另外说明，否则本文提及的一种或多种式(I)的化合物包括本文描述的其任何实施方案或其药学上可接受的盐)将以治疗有效量通过服务于类似效用的药剂的可接受的施用模式中的任一种施用。式(I)的化合物的治疗有效量可以在每天约0.01至约500mg/千克患者体重的范围内，其可以单次或多次剂量施用。合适的剂量水平可以是每天约0.1至约250mg/kg；每天约0.5至约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至约250mg/kg、每天约0.05至约100mg/kg或每天约0.1至约50mg/kg。在此范围内，所述剂量可以是每天约0.05至约0.5、约0.5至约5、或约5至约50mg/kg。对于口服施用，所述组合物可以以片剂形式提供，所述片剂含有约1.0至约1000毫克活性成分，特别是约1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分。式(I)的化合物(即活性成分)的实际量将取决于许多因素，诸如要治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康、所利用的化合物的效能、施用途径和形式以及其它因素。
一般而言，式(I)的化合物将作为药物组合物通过以下途径中的任一种施用：口服、全身(例如，透皮、鼻内或通过栓剂)或胃肠外(例如，肌肉内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用方便的每日剂量方案的口服，其可以根据病情程度进行调整。组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊剂、半固体、粉剂、持续释放制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂或任何其它适当的组合物的形式。
制剂的选择取决于多种因素，诸如药物施用模式(例如，对于口服施用，片剂、丸剂或胶囊剂形式的制剂，包括肠溶衣或延迟释放片剂、丸剂或胶囊剂，是优选的)和药物物质的生物利用度。
所述组合物通常包含与至少一种药学上可接受的赋形剂组合的式(I)的化合物。可接受的赋形剂通常是无毒的，有助于施用，并且不会不利地影响式(I)的化合物的治疗益处。这样的赋形剂可以是任何固体、液体、半固体，或者在气雾剂组合物的情况下，本领域技术人员通常可获得的气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成起源的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是对于可注射的溶液，包括水、盐水、右旋糖水溶液和二醇类。
式(I)的化合物可以配制用于通过注射进行胃肠外施用，例如，通过快速推注或连续输注。注射制剂可以呈现为单位剂型，例如在安瓿中或在多剂量容器中，含有加入的防腐剂。所述组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，且可以含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。所述制剂可以存在于单位剂量或多次剂量容器(例如密封的安瓿和管形瓶)中，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在即将使用前添加无菌液体载体，例如，盐水或无菌无热原水。可以从前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备即时注射溶液和混悬液。
用于胃肠外施用的制剂包括：活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和水性的和非水性的无菌混悬液，其可以包括助悬剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或者脂质体。水性注射混悬液可以含有增加混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述混悬液也可以含有合适的稳定剂或者增加所述化合物溶解度的试剂，以便制备高度浓缩的溶液。
除了先前描述的制剂之外，式(I)的化合物还可以配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下地或肌肉内地)或通过肌肉内注射来施用。因此，例如，所述化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如作为在可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶性的衍生物，例如作为微溶性的盐。
对于含服的或舌下施用，所述组合物可以采用以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂的形式。这样的组合物可以包含在调味基质(诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分。
式(I)的化合物还可以配制为直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，诸如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。
某些式(I)的化合物可以局部地施用，即通过非全身施用。这包括将式(I)的化合物在外部施用至表皮或口腔以及将这样的化合物滴注进耳、眼和鼻中，使得所述化合物不会显著进入血流。相反，全身施用表示口服、静脉内、腹膜内和肌肉内施用。
适用于局部施用的制剂包括适用于穿透皮肤到达炎症部位的液体或半液体制剂，诸如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，以及适用于向眼、耳或鼻施用的滴剂。用于局部施用的活性成分可以占制剂的例如0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施方案中，所述活性成分可以占多达10％w/w。在其它实施方案中，它可以占小于5％w/w。在某些实施方案中，所述活性成分可以占2％w/w至5％w/w。在其它实施方案中，它可以占制剂的0.1％至1％w/w。
对于通过吸入施用，可以方便地从吹入器、喷雾器增压包或其它递送气溶胶喷雾的方便方式递送式(I)的化合物。增压包可以包含合适的推进剂诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下，通过提供阀来递送计量的量，可以确定剂量单位。可替换地，就吸入或吹入施用而言，式(I)的化合物可以采取干粉组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现，例如在胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末可以借助于吸入器或吹入器从其中施用。其它合适的药物赋形剂和它们的制剂描述于Remington’sPharmaceutical Sciences,E.W.Martin编(Mack Publishing Company，第20版，2000)。
制剂中式(I)的化合物的水平可以在本领域技术人员采用的全部范围内变化。通常，基于重量百分比(重量％)，所述制剂将含有约0.01-99.99重量％的式(I)的化合物，这基于总制剂，余量为一种或多种合适的药物赋形剂。例如，所述化合物以约1-80重量％的水平存在。
组合和联合疗法
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种其它药物联合使用，用于治疗式(I)的化合物或其它药物可能对其有用的疾病或病症。这样的其它药物可以通过常用的途径和量施用，因此，与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐同时或依次施用。当式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它药物同时使用时，可以使用含有这样的其它药物和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量形式中的药物组合物。因此，本公开内容的药物组合物还包括除式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之外还含有一种或多种其它药物的那些。所述联合疗法还可以包括这样的疗法：其中以不同的重叠时间表施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其它药物。还考虑当与一种或多种其它活性成分联合使用时，式(I)的化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。本公开内容的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。
在有需要的对象患有癌症或处于患癌症的风险的情况下，可以用与一种或多种其它抗癌剂任意组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗患者，所述其它抗癌剂包括但不限于：
MAP激酶途径(RAS/RAF/MEK/ERK)抑制剂，包括但不限于：Vemurafanib(PLX4032,CAS No.918504-65-1)，达拉菲尼(CAS No.1195765-45-7)，康奈非尼(LGX818 CASNo.1269440-17-6),TQ-B3233,XL-518(CasNo.1029872-29-4，可得自ACC Corp)；曲美替尼(CAS No.871700-17-3)，司美替尼(AZD6244 CAS No.606143-52-6),TQ-B3234,PD184352(CAS No.212631-79-3),PD325901(CAS No.391210-10-9),TAK-733(CAS No.1035555-63-5),pimasertinib(CAS No.1236699-92-5)，比美替尼(CAS No.606143-89-9)，瑞法替尼(CAS No.923032-37-5)，考比替尼(GDC-0973CAS No.934660-93-2),AZD8330(CASNo.869357-68-6),BVD-523(CAS No.869886-67-9),LTT462(CAS No.869886-67-9)，AMG510(CAS No.2296729-00-3),ARS853(CAS No.1629268-00-3),和在专利WO2016049565、W020l6l64675、W020l6l68540、WO2017015562、WO2017058728、WO2017058768、WO2017058792、W020l7058805、W02017058807、W02017058902、WO2017058915、W02017070256、WO2017087528、W02017100546、WO2017172979、W02017201161、WO2018064510、WO2018068017和WO2018119183中公开的任何RAS抑制剂；
SHP2抑制剂，包括但不限于：SHP099(CAS No.2200214-93-1),TNO155(CASNo.1801765-04-7),RMC4630,JAB-3312,JAB-3068和ERAS-601；
SOS1抑制剂，包括但不限于BI1701963和BAY-293；
CSF1R抑制剂(PLX3397,LY3022855)和CSF1R抗体(IMC-054,RG7l55)；
TGFβ受体激酶抑制剂诸如LY2157299；
BTK抑制剂诸如依鲁替尼；BCR-ABL抑制剂：伊马替尼(CAS No.152459-95-5)；盐酸尼洛替尼(Inilotinib hydrochloride)；尼洛替尼(CASNo.923288-95-3)；达沙替尼(BMS-345825CAS No.302962-49-8)；波舒替尼(SKI-606CAS No.380843-75-4)；普纳替尼(AP24534 CAS No.943319-70-8)；巴氟替尼(INNO406 CAS No.859212-16-1)；达那色替(PHA-739358CAS No.827318-97-8),AT9283(CAS No.896466-04-9)；沙拉替尼(AZD0530CAS No.379231-04-6)；和PF-03814735(CAS 942487-16-3)；
ALK抑制剂：PF-2341066(克唑替尼)；5-氯-N4-(2-(异丙基-磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；GSK1838705A(CAS No.1116235-97-2)；CH5424802(CAS No.1256580-46-7)；色瑞替尼(ZYKADIA CAS No.1032900-25-6)；TQ-B3139,和TQ-B3101；
PI3K抑制剂：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-哌嗪-l-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也被称作GDC 0941并且描述于PCT公开号WO 09/036082和WO09/055730中)，在PCT公开号WO 06/122806中公开的BEZ235或NVP-BEZ235(CAS No.915019-65-7))；
血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂：贝伐珠单抗(由Genentech/Roche在商标下销售)，阿昔替尼,(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-lH-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺，也被称作AG013736，并且描述于PCT公开号WO 01/002369中)，丙氨酸布立尼布((S)-((R)-l-(4-(4-氟-2-甲基-4H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-基氧基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯，也被称作BMS-582664)，莫替沙尼(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，并且描述于PCT公开号WO 02/066470中)，帕瑞肽(也被称作SOM230，并且描述于PCT公开号WO 02/010192中)，索拉非尼(在商业名称/>下销售，CAS No.284461-73-0)；或AL-2846；
MET抑制剂诸如弗雷替尼(CAS No.849217-64-7)，卡博替尼(CASNo.1140909-48-3)，卡马替尼(CAS No.1029712-80-8)，特泊替尼(CASNo.1100598-32-0)，赛沃替尼(CASNo.1313725-88-0,或克唑替尼(CASNo.877399-52-5)；
FLT3抑制剂-苹果酸舒尼替尼(CAS No.341031-54-7，由Pfizer在商业名称下销售)；PKC412(CAS No.120685-11-2，米哚妥林)；坦度替尼(CAS No.387867-13-2)，索拉非尼(CAS No.284461-73-0)，来妥替尼(CAS No.:111358-88-4),KW-2449(CASNo.1000669-72-6)，奎扎替尼(AC220,CAS No.950769-58-1)，或crenolanib(CASNo.670220-88-9)；
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：吉非替尼(在商业名称下销售),N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，由Boehringer Ingelheim在商业名称/>下销售)，西妥昔单抗(由Bristol-Myers Squibb在商业名称爱/>下销售),或帕木单抗(由Amgen在商业名称下销售)；
HER2受体抑制剂：曲妥珠单抗(由Genentech/Roche在商标 下销售)，奈拉替尼(也被称作HKI-272,(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，并且描述于PCT公开号WO 05/028443中)，拉帕替尼(CAS No.231277-92-2)或二甲苯磺酸拉帕替尼(CAS No:388082-77-7)(由GlaxoSmithKline在商标/>下销售)；或恩美曲妥珠单抗(在美国，曲妥珠单抗-美坦新偶联物，商业名称Kadcyla)-由与细胞毒性剂美登素(DM1)连接的单克隆抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)组成的抗体-药物缀合物；
HER二聚化抑制剂：培妥珠单抗(由Genentech在商标下销售)；
FGFR抑制剂：厄达替尼(CAS No.1346242-81-6)，佩米替尼(CASNo.1513857-77-6)或英菲格拉替尼(CAS No.872511-34-7)
极光激酶抑制剂：TAS-119(CAS No.1453099-83-6),LY3295668(CAS No.1919888-06-4),或阿立塞替(CAS No.1028486-01-2)；
CD20抗体:利妥昔单抗(由Genentech/Roche在商标和/> 下销售)，托西莫单抗(由GlaxoSmithKline在商标/>下销售),或奥法木单抗(由GlaxoSmithKline在商标/>下销售)；
酪氨酸激酶抑制剂：盐酸厄洛替尼(CAS No.183319-69-9，由Genentech/Roche在商标特下销售)，利尼伐尼(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也被称作ABT 869，可得自Genentech)，苹果酸舒尼替尼(CASNo.341031-54-7，由Pfizer在商业名称/>下销售)，波舒替尼(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也被称作SKI-606，并且描述于美国专利号6,780,996)，达沙替尼(CAS No.302962-49-8，由Bristol-Myers Squibb在商业名称下销售),armala(CAS No.444731-52-6，也被称作帕唑帕尼，由GlaxoSmithKline在商业名称/>下销售)，伊马替尼(CAS No.152459-95-5)和甲磺酸伊马替尼(CAS No.220127-57-1)(由Novartis在商业名称/>和/>下销售)；
DNA合成抑制剂：卡培他滨(CAS No.154361-50-9)(由Roche在商标下销售)，盐酸吉西他滨(CAS No.122111-03-9)(由Eli Lilly and Company在商标/>下销售),或奈拉滨((2R3S,4R,5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-3,4-二元醇，由GlaxoSmithKline在商业名称/>和/>下销售)；
抗肿瘤剂：奥沙利铂(CAS No.61825-94-3)(由Sanofi-Aventis在商业名称下销售并且描述于美国专利号4,169,846中)；
人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)调节剂：非格司亭(由Amgen在商业名称下销售)；
免疫调节剂：阿托珠单抗(可得自)，培非司亭(由Amgen在商业名称下销售)，来那度胺(CAS No.191732-72-6，也被称作CC-5013，在商业名称下销售),或沙利度胺(CAS No.50-35-1，在商业名称/>下销售)；
CD40抑制剂：达西珠单抗(也被称作SGN-40或huS2C6，可得自Seattle Genetics,Inc)；
促细胞凋亡的受体激动剂(PARAs):杜拉乐明(也被称作AMG-951，可得自Amgen/Genentech)；
Hedgehog拮抗剂：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺(也被称作GDC-0449，并且描述于PCT公开号WO 06/028958中)；
磷脂酶A2抑制剂：阿那格雷(CAS No.58579-51-4，在商业名称下销售)；
BCL-2抑制剂：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-l-环己烯-l-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(lR)-3-(4-吗啉基)-l-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺(也被称作ABT-263并且描述于PCT公开号WO 09/155386中)；
MCL-1抑制剂：MIK665(CAS No.1799631-75-6,S64315),AMG 397,和AZD5991(CASNo.2143010-83-5)；芳香酶抑制剂：依西美坦(CASNo.107868-30-4，由Pfizer在商标下销售)，来曲唑(CAS No.112809-51-5，由Novartis在商业名称/>下销售),或阿那曲唑(CASNo.120511-73-1，在商业名称/>下销售)；
拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康(CAS No.97682-44-5，由Pfizer在商标下销售)，盐酸托泊替康(CAS No.119413-54-6，由GlaxoSmithKline在商业名称和/>下销售)；
拓扑异构酶II抑制剂：依托泊苷(CAS No.33419-42-0，也被称作VP-16和磷酸依托泊苷，在商业名称和/>下销售),或替尼泊苷(CASNo.29767-20-2，也被称作VM-26，在商业名称/>下销售)；
mTOR抑制剂：坦罗莫司(CAS No.162635-04-3，由Pfizer在商业名称下销售)，地磷莫司(CAS No.572924-54-0，以前被称作deferolimus、AP23573和MK8669，并且描述于PCT公开号WO 03/064383中),或依维莫司(CAS No.159351-69-6，由Novartis在商业名称/>下销售)；
蛋白酶体抑制剂诸如卡非佐米(CAS No.868540-17-4),MLN9708(CASNo.1201902-80-8)，德兰佐米(CAS No.847499-27-8),或硼替佐米(CAS No.179324-69-7)；
BET抑制剂诸如INCB054329(CAS No.1628607-64-6),OTX015(CAS No.202590-98-5),或CPI-0610(CAS No.1380087-89-7)；
LSD1抑制剂诸如GSK2979552,或INCB059872；
HIF-2α抑制剂诸如PT2977(1672668-24-4),NKT2152，或PT2385(CAS No.1672665-49-4)；
破骨细胞性骨吸收抑制剂：1-羟基-2-咪唑-l-基-膦酰基乙基)膦酸一水合物(由Novartis在商业名称下销售)；
CD33抗体药物缀合物：吉妥珠单抗奥佐米星(由Pfizer/Wyeth在商业名称麦下销售)；
CD22抗体药物缀合物：奥英妥珠单抗(也被称作CMC-544和WAY-207294，可得自Hangzhou Sage Chemical Co.,Ltd.)；
CD20抗体药物缀合物：替伊莫单抗(在商业名称下销售)；
Somatostain类似物：奥曲肽(也被称作醋酸奥曲肽，在商业名称 和下销售)；
合成的白介素-11(IL-11):奥普瑞白介素(由Pfizer/Wyeth在商业名称下销售)；
合成的促红细胞生成素:阿法达贝泊汀(由Amgen在商业名称下销售)；
核因子k B受体活化剂(RANK)抑制剂：地舒单抗(由Amgen在商业名称下销售)；
血小板生成素模拟物肽体：罗米司亭(由Amgen在商业名称下销售；/>
细胞生长刺激物：帕利夫明(由Amgen在商业名称下销售)；
抗-胰岛素-样生长因子-l受体(IGF-1R)抗体:芬妥木单抗(也被称作CP-751,871，可得自ACC Corp)，罗妥木单抗(CAS No.934235-44-6)；
抗-CSl抗体:依洛珠单抗(HuLuc63,CAS No.915296-00-3)；
CD52抗体:阿仑珠单抗(在商业名称下销售)；
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂：Voninostat(由Merck在商业名称下销售)；
烷化剂：替莫唑胺(由Schering-Plough/Merck在商业名称和下销售)，更生霉素(也被称作放线菌素-D并在商业名称/>下销售)，美法仑(也被称作L-PAM、L-沙可来新和苯丙氨酸氮芥，在商业名称/>下销售)，六甲蜜胺(也被称作六甲蜜胺(HMM)，在商业名称/>下销售)，卡莫司汀(在商业名称/>下销售)，苯达莫司汀(在商业名称/>下销售)，白消安(在商业名称/>和/>下销售)，卡铂(在商业名称/>下销售)，洛莫司汀(也被称作CCNU，在商业名称/>下销售)，顺铂(也被称作CDDP，在商业名称/>和/>-AQ下销售)，苯丁酸氮芥(在商业名称/>下销售)，环磷酰胺(在商业名称/>和/>下销售)，达卡巴嗪(也被称作DTIC、DIC和咪唑羧酰胺，在商业名称/>下销售)，六甲蜜胺(也被称作六甲基蜜胺(HMM)，在商业名称下销售)，异环磷酰胺(在商业名称/>下销售)，丙卡巴肼(在商业名称下销售)，二氯甲基二乙胺(也被称作氮芥、盐酸氮芥和盐酸二氯甲基二乙胺，在商业名称/>下销售)，链佐星(在商业名称/>下销售)，塞替派(也被称作硫代磷酰胺、TESPA和TSPA，在商业名称/>下销售；
生物应答调节剂：卡介苗(在商业名称和/>BCG下销售),或地尼白介素2(在商业名称/>下销售)；
抗肿瘤抗生素：多柔比星(在商业名称和/>下销售)，博来霉素(在商业名称/>下销售)，柔红霉素(也被称作盐酸柔红霉素、道诺霉素和盐酸红比霉素，在商业名称/>下销售)，柔红霉素脂质体(柠檬酸柔红霉素脂质体，在商业名称/>下销售)，米托蒽醌(也被称作DHAD，在商业名称下销售)，表柔比星(在商业名称EllenceTM下销售)，伊达比星(在商业名称Idamycin/>下销售)，或丝裂霉素C(在商业名称/>下销售)；
抗微管剂:雌莫司汀(CAS No.52205-73-9，在商业名称下销售)；
组织蛋白酶K抑制剂：奥达卡替(CAS No.603139-19-1，也被称作MK-0822，可得自Lanzhou Chon Chemicals,ACC Corp.和ChemieTek，并且描述于PCT公开号WO 03/075836中)；
埃博霉素B类似物：伊沙匹隆(CAS No.219989-84-1，由Bristol-Myers Squibb在商业名称下销售)；
热激蛋白(HSP)抑制剂：坦螺旋霉素(l7-烯丙基氨基-l7-脱甲氧基格尔德霉素，也被称作KOS-953和17-AAG，可得自SIGMA，并且描述于美国专利号4,261,989中),NVP-HSP990(CAS No.934343-74-5),AUY922(CAS No.747412-49-3),AT13387(CAS No.912999-49-6),STA-9090(CAS No.888216-25-9),Debio 0932,KW-2478(CAS No.819812-04-9),XL888(CASNo.1149705-71-4),CNF2024(CAS No.848695-25-0),和TAS-116(CAS No.1260533-36-5)；
TpoR激动剂：艾曲泊帕(由GlaxoSmithKline在商业名称和下销售)；
抗有丝分裂剂：多西他赛(CASNo.114977-28-5，由Sanofi-Aventis在商业名称下销售)；肾上腺类固醇抑制剂：氨鲁米特(CAS No.125-84-8，在商业名称下销售)；
抗雄激素：尼鲁米特(CASNo.63612-50-0，在商业名称和下销售)，比卡鲁胺(CAS No.90357-06-5，在商业名称/> 下销售),或氟他胺(CASNo.13311-84-7，在商业名称FulexinTM下销售)；
雄激素：氟甲睾酮(CAS No.76-43-7，在商业名称下销售)；
CDK(CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8或CDK9)抑制剂，包括但不限于：阿伏西地(CAS No.146426-40-6，泛-CDK抑制剂，也被称作flovopirdol或HMR-1275,2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-l-甲基-4-哌啶基]-4-色烯酮，并且描述于美国专利号5,621,002中)；
CDK2抑制剂PF-07104091；
CDK4/6抑制剂：哌柏西利(CASNo.827022-33-3)，瑞波西利(CASNo.1211441-98-3)，阿贝西利(CAS No.1231929-97-7),PF-06873600(CAS No.2185857-97-8),NUV-422和曲拉西利(CAS No.1374743-00-6)；
CDK7抑制剂CT7001(CAS No.1805789-54-1)和SY-1365(CASNo.1816989-16-8)；
CDK9抑制剂AZD4573(CAS No.2057509-72-3),P276-00(CAS No.920113-03-7),AT7519(CAS No.844442-38-2),CYC065(CAS No.1070790-89-4)或TP-1287；
促性腺素释放激素(GnRH)受体激动剂：亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林(由BayerAG在商业名称下销售，由Sanofi-Aventis在商业名称/>下销售，和由AbbottLab在商业名称/>下销售)；
紫杉烷抗肿瘤剂：卡巴他赛(l-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫杉-11-烯-2a,4,13a-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]-氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯),或拉罗他赛((2a,3x,4a,5b,7a,10b,13a)-4,10-双(乙酰氧基)-l3-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-l-羟基-9-氧代-5,20-环氧-7,l9-环紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯)；
5HTla受体激动剂：扎利罗登(也被称作SR57746,l-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,2,3,6-四氢吡啶，并且描述于美国专利号5,266,573中)；
HPC疫苗：由GlaxoSmithKline销售的由Merck销售的
铁螯合剂：Deferasinox(CAS No.201530-41-8，由Novartis在商业名称下销售)；
抗代谢药:Claribine(2-氯脱氧腺苷，在商业名称下销售),5-氟尿嘧啶(在商业名称/>下销售),6-硫代鸟嘌呤(在商业名称/>下销售)，培美曲塞(在商业名称/>下销售)，阿糖胞苷(也被称作阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷)，在商业名称/>下销售)，阿糖胞苷脂质体(也被称作脂质体阿糖胞苷，在商业名称DepoCytTM下销售)，地西他滨(在商业名称/>下销售)，羟基脲(在商业名称/>DroxiaTM和MylocelTM下销售)，氟达拉滨(在商业名称福达华/>下销售)，氟尿苷(在商业名称/>下销售)，克拉屈滨(也被称作2-氯脱氧腺苷(2-CdA)，在商业名称LeustatinTM下销售)，甲氨蝶呤(也被称作氨甲蝶呤、methotrexate sodim(MTX)，在商业名称/>和TrexallTM下销售),或喷司他丁(在商业名称/>下销售)；
二膦酸盐：帕米膦酸盐(CASNo.57248-88-1，在商业名称下销售)，唑来膦酸CAS No.118072-93-8(在商业名称/>下销售)；
脱甲基化剂：5-阿扎胞苷(CAS No.320-67-2，在商业名称下销售)，地西他滨(CAS No.2353-33-5，在商业名称/>下销售)；
植物生物碱：结合蛋白的紫杉醇(在商业名称下销售)，长春碱(也被称作硫酸长春碱、vincaleukoblastine和VLB，在商业名称/>和/>下销售)，长春新碱(也被称作硫酸长春新碱、LCR和VCR，在商业名称/>和Vincasar下销售)，长春瑞滨(在商业名称/>下销售)，或紫杉醇(在商业名称泰素和OnxalTM下销售)；
维A酸类:Ali维A酸(在商业名称下销售)，维A酸(全反式视黄酸，也被称作ATRA，在商业名称/>下销售)，异维A酸(13-顺式-视黄酸，在商业名称 和/>下销售),或贝沙罗汀(在商业名称/>下销售)；
糖皮质类固醇：氢化可的松(也被称作可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠，并在商业名称磷酸氢化可的松、/>Hydrocort和/>下销售)，地塞米松((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮)，泼尼松龙(在商业名称 和/>下销售)，泼尼松(在商业名称/>Liquid/>和/>下销售),或甲基强地松龙(也被称作6-甲基强地松龙，醋酸甲泼尼龙，甲泼尼龙琥珀酸钠，在商业名称/> 和/>下销售)；
细胞因子：白介素-2(也被称作阿地白介素和IL-2，在商业名称下销售)，白介素-11(也被称作oprevelkin，在商业名称/>下销售),α干扰素α(也被称作IFN-α,在商业名称/>A和/>下销售)；
雌激素受体下调剂：氟维司群(CAS No.129453-61-8，在商业名称下销售)；
抗雌激素：他莫昔芬(CAS No.10540-29-1，在商业名称下销售)；或托瑞米芬(CAS No.89778-27-8，在商业名称/>下销售)；
选择性雌激素受体调节剂(SERMs):雷洛昔芬(CAS No.84449-90-1，在商业名称下销售)；
黄体化激素释放激素(LFfRH)激动剂：戈舍瑞林(CAS No.145781-92-6，在商业名称下销售)；孕酮：甲地孕酮(也被称作乙酸甲地孕酮,CAS No.595-33-5，在商业名称/>下销售)；
混杂的细胞毒性剂：三氧化二砷(在商业名称下销售),或天冬酰胺酶(也被称作L-天冬酰胺酶、欧文氏菌属L-天冬酰胺酶，在商业名称/>和下销售)；
示例性的免疫检查点抑制剂包括针对免疫检查点分子诸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD39、CD47、0X40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM激酶、精氨酸酶、CD137(也被称作4-1BB)、ICOS、A2AR、A2BR、HIF-2a、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、PD-l、PD-L1和PD-L2的抑制剂(小分子(smackmolecule)或生物剂(biologies))。在某些实施方案中，所述免疫检查点分子是选自CD27、CD28、CD40、ICOS、0X40、GITR、CD137和STING的刺激性检查点分子。在某些实施方案中，所述免疫检查点分子是选自B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、TDO、精氨酸酶、KIR、LAG3、PD-l、TIM3、CD96、TIGIT和VISTA的抑制性检查点分子。在某些实施方案中，本文提供的化合物可以与选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD 160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂的一种或多种药剂联合使用。
在某些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-l的抑制剂，例如，抗-PD-l单克隆抗体。在某些实施方案中，所述抗-PD-l单克隆抗体是纳武单抗、派姆单抗(也被称作MK-3475)、皮地利珠单抗、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在某些实施方案中，所述抗-PD-l单克隆抗体是纳武单抗或派姆单抗或PDR001。在某些实施方案中，所述抗-PD 1抗体是派姆单抗。
在某些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如，抗-PD-Ll单克隆抗体。在某些实施方案中，所述抗-PD-Ll单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也被称作RG7446)或MSB0010718C。在某些实施方案中，所述抗-PD-Ll单克隆抗体是MPDL3280A(阿特朱单抗)或MEDI4736(度伐单抗)。在某些实施方案中，所述抗-PD-L1小分子抑制剂是INCB86550。
在某些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如，抗-CTLA-4抗体。在某些实施方案中，所述抗-CTLA-4抗体是伊匹木单抗或曲美木单抗。在某些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3的抑制剂，例如，抗-LAG3抗体。在某些实施方案中，所述抗-LAG3抗体是BMS-986016或LAG525。在某些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是GITR的抑制剂，例如，抗-GITR抗体。在某些实施方案中，所述抗-GITR抗体是TRX518或、MK-4166、INCAGN01876或MK-1248。在某些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是0X40的抑制剂，例如，抗-OX40抗体或OX40L融合蛋白。在某些实施方案中，所述抗-OX40抗体是MED10562或、INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600或LAG525。在某些实施方案中，所述OX40L融合蛋白是MEDI6383。
本发明的化合物还可以用于增加或增强免疫应答，包括增加对抗原的免疫应答；改善免疫接种，包括增加疫苗效力；和增加炎症。在某些实施方案中，本发明的化合物可以用于增强对疫苗的免疫应答，所述疫苗包括但不限于李斯特菌疫苗、溶瘤病毒疫苗和癌症疫苗诸如(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CF)基因转染的肿瘤细胞疫苗)。抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。其它免疫调节剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，诸如趋化因子受体的拮抗剂，包括CCR2和CCR4；Sting激动剂和Toll受体激动剂。其它抗癌剂还包括增强免疫系统的那些，诸如佐剂或过继性T细胞转移。本申请的化合物可以与CAR(嵌合抗原受体)T细胞治疗联合有效作为T细胞活化的加强剂。
本发明的化合物还可以与以下辅助疗法联合使用：抗-恶心药物：NK-l受体拮抗剂：卡索匹坦(由GlaxoSmithKline在商业名称和/>下销售)；和细胞保护剂：氨磷汀(在商业名称/>下销售)，亚叶酸(也被称作亚叶酸钙、噬橙菌因子和亚叶酸)。上文提及的PCT申请的公开内容通过引用整体并入本文。
实施例
下面给出本公开内容的中间体和化合物的制备(实施例)，以使本领域技术人员更清楚地理解和实践本公开内容。它们不应被视为限制本公开内容的范围，而仅仅作为其示例和代表。
合成实施例
中间体1
(2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:2-(氟亚甲基)-5-氧代四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸乙酯
在-78℃在氮气气氛下向(氟甲基)三苯基磷鎓四氟硼酸盐(3.6g,9.42mmol,2.49当量)在THF(26mL)中的搅拌混合物中逐滴加入n-BuLi(3.8mL,2.5M,9.50mmol,2.51当量)。在-78℃搅拌1h以后，在-78℃历时10min逐滴加入2,5-二氧代-四氢吡咯里嗪-7a-甲酸乙酯(800mg,3.79mmol,1.00当量)在THF(30mL)中的溶液。将得到的混合物温热并在室温搅拌过夜。将反应混合物在室温用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，用水稀释，并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩，并然后通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(5:2)洗脱，以提供作为无色油状物的标题化合物(100mg,11.6％)。
步骤2:(2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
在0℃在氮气气氛下向2-(氟亚甲基)-5-氧代四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(80mg,0.35mmol,1.00当量)在THF(0.80mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入LiAlH4在THF中的溶液(0.70mL,2.0M,1.40mmol,4.00当量)。将得到的混合物在70℃在氮气气氛下回流3h，冷却并然后加入Na2SO4。将得到的混合物通过加入水进行淬灭，过滤并将固体饼用THF洗涤。将滤液浓缩以提供作为无色油状物的标题化合物(70mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。
中间体2
(2-(2,2-二氟亚乙基)四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:2-溴-2,2-二氟乙酸钾
在0℃向KOH(4.15g,73.90mmol,1.00当量)在MeOH(70mL)中的搅拌混合物中逐滴加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(15.0g,73.90mmol,1.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌16h并然后浓缩。将残余物与DCM一起研磨以产生作为白色固体的标题化合物(14.0g,88.9％)。
步骤2:2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐
在室温在N2气氛下向2-溴-2,2-二氟乙酸钾(14.0g,65.72mmol,1.00当量)在DMF(140mL)中的搅拌混合物中加入PPh3(34.0g,129.63mmol,1.97当量)。在室温搅拌16h以后，将反应混合物过滤并将固体饼用冷DMF、水洗涤，并然后用Et2O洗涤以产生作为白色固体的标题化合物(12.0g,51.2％)。
步骤3:(二氟甲基)三苯基溴化鏻
在室温在N2气氛下向2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(11.0g,30.87mmol,1.00当量)在THF(30mL)中的搅拌混合物中加入40％HBr水溶液(5.0mL)。将得到的混合物回流1h，冷却，浓缩以除去大部分THF，并然后用DCM萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过与Et2O一起研磨进行纯化以产生作为白色固体的标题化合物(8.0g,66.1％)。
步骤4:2-(2,2-二氟亚乙基)-5-氧代四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸乙酯
将Ir(ppy)3(75mg,0.115mmol,0.03当量)、CuBr2(171mg,0.765mmol,0.2当量)、(二氟甲基)三苯基溴化鏻(4.51g,11.499mmol,3.00当量)和2-亚甲基-5-氧代-四氢吡咯里嗪-7a-甲酸乙酯(800mg,3.823mmol,1.00当量)在DMF(5mL)中的混合物通过冷冻-泵-融化程序脱气三次。将反应混合物用蓝色LED照射10h，并然后加入DBU(3.49g,22.924mmol,6.00当量)。搅拌10h以后，将反应混合物倒入盐水中，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并然后浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱纯化以产生作为淡黄色固体的标题化合物(380mg,38.3％)。
步骤5:(2-(2,2-二氟亚乙基)四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
在0℃在氮气气氛下历时10min向2-(2,2-二氟亚乙基)-5-氧代四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(300mg,1.157mmol,1.00当量)在THF(3.0mL)中的搅拌溶液中加入在THF中的2.0M LiAlH4(2.3mL,4.60mmol,3.98当量)。将得到的混合物在0℃搅拌10min，并然后回流3h。向冷却的反应混合物中加入Na2SO4，随后在室温缓慢地加入水。将得到的混合物过滤并将固体饼用THF洗涤。将滤液浓缩以提供作为无色油状物的标题化合物(230mg,97.8％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝228.2。
中间体3
((3aR,7aR,8aS)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇和((3aS,7aS,8aR)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2S,3R,7aR)-3-((苄氧基)甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-2,7a(5H)-二甲酸2-(叔丁基)7a-甲基酯和(2R,3S,7aS)-3-((苄氧基)甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-2,7a(5H)-二甲酸2-(叔丁基)7a-甲基酯
在室温向L-脯氨酸甲酯盐酸盐(22.0g,132.83mmol,1.00当量)在甲苯(800mL)中的搅拌溶液中加入AgOAc(1.11g,6.65mmol,0.050当量)、2-(苄氧基)乙醛(19.95g,132.84mmol,1.00当量)、丙烯酸叔丁酯(17.00g,132.64mmol,1.00当量)和三乙胺(14.79g,146.16mmol,1.10当量)。在室温在黑暗条件下搅拌16h以后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供作为淡黄色油状物的标题化合物(2.50g,4.8％)。
步骤2:(2S,3R,7aR)-3-(羟甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-2,7a(5H)-二甲酸2-(叔丁基)7a-甲基酯和(2R,3S,7aS)-3-(羟甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-2,7a(5H)-二甲酸2-(叔丁基)7a-甲基酯
将(2S,3R,7aR)-3-((苄氧基)甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-2,7a(5H)-二甲酸2-(叔丁基)7a-甲基酯和(2R,3S,7aS)-3-((苄氧基)-甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-2,7a(5H)-二甲酸2-(叔丁基)7a-甲基酯的混合物(2.40g,6.16mmol,1.00当量)、在MeOH中的HCl(g)(1滴)和在MeOH(240mL)中的10％Pd/C(7.20g)在氢气气氛下(20大气压)在50℃搅拌16h。将反应混合物用氨水溶液碱化至pH＝9。将得到的混合物过滤，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用MeOH/CH2Cl2(0-10％)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(900mg,48.9％)。
步骤3:(2S,3R,7aR)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-2,7a(5H)-二甲酸2-(叔丁基)7a-甲基酯和(2R,3S,7aS)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-2,7a(5H)-二甲酸2-(叔丁基)7a-甲基酯
在5℃向(2S,3R,7aR)-3-(羟甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-2,7a(5H)-二甲酸2-(叔丁基)7a-甲基酯和(2R,3S,7aS)-3-(羟甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-2,7a(5H)-二甲酸2-(叔丁基)7a-甲基酯(900mg,3.01mmol,1.00当量)、DMAP(73mg,0.60mmol,0.20当量)和三乙胺(608mg,6.01mmol,2.00当量)在DCM(18mL)中的搅拌溶液中逐滴加入对甲苯磺酰氯(745mg,3.91mmol,1.30当量)在DCM(3.6mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌2h，浓缩并然后通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供作为无色油状物的标题化合物(900mg,65.8％)。
步骤4:4-甲基苯磺酸((2S,3R,7aR)-2,7a-双(羟甲基)六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯和4-甲基苯磺酸((2R,3S,7aS)-2,7a-双(羟甲基)六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯
在5℃向(2S,3R,7aR)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-2,7a(5H)-二甲酸2-(叔丁基)7a-甲酯和(2R,3S,7aS)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-1H-吡咯里嗪-2,7a(5H)-二甲酸2-(叔丁基)7a-甲基酯(760mg,1.68mmol,1.00当量)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在THF中的1.0M LiAlH4(5.0mL,5.00mmol,2.98当量)。在5℃搅拌另外1h以后，将反应混合物用THF稀释，加入Na2SO4，在5℃用水淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤饼用THF洗涤。将滤液浓缩以提供作为无色油状物的粗制标题化合物(450mg,75.6％)，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤5:((3aR,7aR,8aS)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇和((3aS,7aS,8aR)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
在5℃向4-甲基苯磺酸((2S,3R,7aR)-2,7a-双(羟甲基)六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯和4-甲基苯磺酸((2R,3S,7aR)-2,7a-双(羟甲基)六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯(450mg,1.27mmol,1.00当量)在THF(12mL)中的搅拌溶液中逐份加入60％氢化钠(152mg,3.80mmol,3.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌40h。将该反应混合物不经进一步纯化直接用于下一步。
中间体4
(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基)甲醇的合成
步骤1:1H-吲哚-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-乙基酯
在0℃在氮气气氛下向1H-吲哚-2-甲酸乙酯(30.0g,158.66mmol,1.00当量)和DMAP(3.87g,31.68mmol,0.20当量)在CH3CN(400mL)中的搅拌溶液中逐滴加入Boc2O(69.2g,317.07mmol,2.00当量)在CH3CN(200mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3h，浓缩并然后通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(7:1)洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(38.1g,83.0％)。
步骤2:吲哚啉-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-乙基酯
将1H-吲哚-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-乙基酯(38.1g,131.68mmol,1.00当量)和10％Pd/C(3.8g)在EtOH(380mL)中的混合物在氢气气氛下(1大气压)在室温搅拌6h。将反应混合物过滤并浓缩以产生作为灰白色固体的标题化合物(37.0g,96.4％)。
步骤3:2-(3-氯丙基)吲哚啉-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-乙基酯
在-78℃在氮气气氛下向吲哚啉-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-乙基酯(15.0g,51.48mmol,1.00当量)在THF(300mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在THF中的1.0M LiHMDS(77mL,77mmol,1.50当量)。搅拌30min以后，在-78℃逐滴加入1-氯-3-溴丙烷(40.5g,257.24mmol,5.00当量)。将得到的混合物温热至室温并然后搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/PE(0-30％)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(10.0g,52.8％)。
步骤4:2-(3-氯丙基)吲哚啉-2-甲酸乙酯
将2-(3-氯丙基)吲哚啉-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-乙基酯(10.0g,27.18mmol,1.00当量)在TFA(100mL)中的混合物在室温搅拌30min。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-70％)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(7.0g,96.2％)。
步骤5:2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-甲酸乙酯
将2-(3-氯丙基)吲哚啉-2-甲酸乙酯(1.50g,5.60mmol,1.00当量)和K2CO3(3.87g,28.00mmol,5.00当量)在EtOH(30mL)中的混合物在室温搅拌2h。将得到的混合物用水稀释并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩以产生作为黄色油状物的标题化合物(1.02g,78.8％)。
步骤6:(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基)甲醇
在室温向2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-甲酸乙酯(1.0g,4.32mmol,1.00当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在THF中的1.0M LiAlH4(5.2mL,5.2mmol,1.20当量)。将得到的混合物在室温搅拌2h，通过加入MeOH和Na2SO4·10H2O进行淬灭。将得到的混合物过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(450mg,55.1％)。
中间体5
(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2-溴苄基)脯氨酸甲酯
将脯氨酸甲酯(5.0g,38.71mmol,1.00当量)和2-溴苯甲醛(14.32g,77.40mmol,2.00当量)在DCM(50mL)中的溶液在25℃搅拌1h。在5℃向该溶液中逐份加入NaBH(OAc)3(16.41g,77.43mmol,2.00当量)，并将得到的混合物在25℃搅拌5h。将反应混合物用水稀释并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(9/1)洗脱，以提供作为无色油状物的标题化合物(4.5g,39.0％)。
步骤2:2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-甲酸叔丁酯
将t-BuOLi(2.35g,29.34mmol,3.50当量)、DavePhos(0.16g,0.42mmol,0.05当量)和Pd2(dba)3(0.15g,0.17mmol,0.02当量)在1,4-二氧杂环己烷(25mL)中的混合物在N2气氛下在25℃搅拌5min。在25℃向该混合物中加入十二烷(0.43g,2.52mmol,0.30当量)和(2-溴苄基)脯氨酸甲酯(2.5g,8.38mmol,1.00当量)。将得到的混合物在N2气氛下在85℃搅拌12h，用水稀释并然后用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(1/5)洗脱，以提供作为淡黄色固体的标题化合物(1.1g,50.6％)。
步骤3:(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇
在0℃在N2气氛下向2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-甲酸叔丁酯(1.0g,3.86mmol,1.00当量)在THF(1.0mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在THF中的1.0MLiAlH4(5.8mL,5.8mmol,1.50当量)。将得到的混合物在0℃搅拌1h，在0℃依次用水、15％NaOH水溶液并然后用水淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩以产生作为淡黄色固体的标题化合物(369.7mg,50.6％)。
中间体6
3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)的合成
步骤1:3-溴-9-(2-苯基丙烷-2-基)-3a,4,5,7,8,8a-六氢-6H-4,8-桥亚氨基异噁唑并[4,5-d]氮杂环庚三烯-6-甲酸叔丁酯
将(1R,5S)-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸叔丁酯(1.00g,3.04mmol,1.00当量)、羟基碳亚氨基二溴化物(1.24g,6.11mmol,2.00当量)和NaHCO3(1.28g,15.24mmol,5.01当量)在EtOAc(10mL)中的混合物在75℃在氮气气氛下搅拌16h。将反应混合物冷却，用水淬灭，并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(12:1)洗脱，以提供作为白色固体的标题化合物(0.95g,69.4％)。
步骤2:6-氰基-7-羟基-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
将(3aR,4S,8S,8aR)-3-溴-9-(2-苯基丙烷-2-基)-3a,4,5,7,8,8a-六氢-6H-4,8-桥亚氨基异噁唑并[4,5-d]氮杂环庚三烯-6-甲酸叔丁酯(900mg,2.00mmol,1.00当量)、硼酸(371mg,6.00mmol,3.00当量)和兰尼镍(8.56mg)在MeOH(5mL)和H2O(1mL)中的混合物在氢气气氛下(2大气压)在室温搅拌2h。将得到的混合物过滤，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩以产生作为灰白色油状物的标题化合物(380mg,51.0％)。
步骤3:6-氰基-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸叔丁酯
在0℃在氮气气氛下向(1S,5S,7R)-6-氰基-7-羟基-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(380mg,1.02mmol,1.00当量)和TEA(207.02mg,2.05mmol,2.00当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴加入MsCl(140.61mg,1.23mmol,1.20当量)。在室温搅拌16h以后，将反应混合物用水淬灭并然后用DCM萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物溶解在DCE(10mL)中，并在室温向得到的溶液中逐滴加入DBU(467.18mg,3.07mmol,3.00当量)。在室温搅拌另外1h以后，将反应混合物用水淬灭并然后用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供作为白色固体的标题化合物(295mg,81.4％)。
步骤4:3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)
将(1R,5S)-6-氰基-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸叔丁酯(290mg,0.82mmol,1.00当量)在TFA(3mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌2h。将反应混合物冷却并然后浓缩。将残余物与Et2O一起研磨以提供作为白色油状物的标题化合物(215mg,72.0％)。
中间体7
(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯双(2,2,2-三氟乙酸盐)的合成
步骤1:(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温在氮气气氛下向2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.5g,14.78mmol,1.00当量)在丙酮(24mL)和H2O(6mL)中的搅拌溶液中逐份加入NMO(2.6g,22.16mmol,1.50当量)和K2OsO4·2H2O(163mg,0.44mmol,0.030当量)。将得到的混合物在室温搅拌3h，用Na2S2O3水溶液淬灭并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/EA(10:1至1:10)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(2.8g,93.2％)。
步骤2:双(2-羟基丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃在氮气气氛下向(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.50g,12.30mmol,1.00当量)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入(二乙酰氧基碘)苯(5.94g,18.44mmol,1.50当量)。将得到的混合物在室温搅拌1h，冷却至-78℃并然后历时20分钟缓慢地加入在THF中的1.0M乙烯基溴化镁(74mL,74.0mmol,6.02当量)。在室温搅拌16h以后，将反应混合物用1.0M的HCl水溶液淬灭并然后用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(2.6g,82.1％)。
步骤3:((叔丁氧基羰基)氮烷二基)双(丁-3-烯-1,2-二基)双(2,2,2-三氯乙酰亚氨酸酯)
在0℃向双(2-羟基丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g,4.66mmol,1.00当量)在DCM(16mL)中的搅拌溶液中逐滴加入2,2,2-三氯乙腈(4.04g,27.98mmol,6.00当量)、DBU(0.35g,2.30mmol,0.49当量)。在室温搅拌18h以后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(10:1)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(0.8g,31.3％)。
步骤4:(3S,5R)-4-(2-苯基丙烷-2-基)-3,5-二乙烯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-苯基丙烷-2-胺(238mg,1.76mmol,1.21当量)在DCE(5mL)中的搅拌溶液中加入[Ir(cod)Cl]2(49mg,0.074mmol,0.051当量)，随后在0℃在氮气气氛下逐滴加入((叔丁氧基羰基)氮烷二基)双(丁-3-烯-1,2-二基)双(2,2,2-三氯乙酰亚氨酸酯)(800mg,1.46mmol,1.00当量)在DCE(4.4mL)中的溶液。在室温搅拌过夜以后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(5:1)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(315mg,60.3％)。
步骤5:(1R,5S)-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸酯
在室温在氮气气氛下向(3S,5R)-4-(2-苯基丙烷-2-基)-3,5-二乙烯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(315mg,0.88mmol,1.00当量)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中一次性加入Grubbs第2代催化剂(37.51mg,0.044mmol,0.050当量)。将反应混合物在120℃搅拌12h，冷却并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(10:1)洗脱，以提供作为淡黄色油状物的标题化合物(70mg,23.9％)。
步骤6:(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯双(2,2,2-三氟乙酸盐)
将(1R,5S)-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸叔丁酯(200mg,0.61mmol,1.00当量)在TFA(3mL)中的混合物在氮气气氛下回流2h。将反应混合物浓缩并将残余物与Et2O一起研磨以提供作为白色油状物的标题化合物(172.3mg,83.6％)。
中间体8
7,9-二氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷双(2,2,2-三氟乙酸盐)的合成
步骤1:9-(2-苯基丙烷-2-基)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在0-5℃向KOH(3.0g,21.39mmol,14.07当量，40％水溶液)和乙醚(10mL)的搅拌混合物中逐份加入1-甲基-1-亚硝基脲(1.0g,9.70mmol,6.38当量)。将得到的混合物在相同温度搅拌5min并将乙醚层分离。在室温向(1R,5S)-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸叔丁酯(500mg,1.52mmol,1.00当量)和Pd(acac)2(46mg,0.15mmol,0.10当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴加入以上乙醚溶液。将得到的混合物在室温搅拌30min，用水稀释并然后用DCM萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-20％)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(350mg,67.1％)。
步骤2:7,9-二氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷双(2,2,2-三氟乙酸盐)
与在上面中间体6、步骤4中所述类似地进行，但是使用(1R,2R,4S,5S)-9-(2-苯基丙烷-2-基)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-甲酸叔丁酯和TFA，提供标题化合物。
中间体9
6-亚甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷双(2,2,2-三氟乙酸盐)的合成
步骤1:6-羟基-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
在0℃在氮气气氛下向8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸叔丁酯(374mg,1.14mmol,1.00当量)在THF(12mL)中的搅拌溶液中逐滴加入1.0MBH3·THF(4.5mL,4.5mmol,3.95当量)。在室温搅拌过夜以后，历时10min加入5％NaOH(水溶液)(4.5mL)，随后在0℃加入30％H2O2(390mg,3.44mmol,3.02当量)。将得到的混合物在室温搅拌1h并然后用DCM萃取。将有机层浓缩并将残余物通过与Et2O一起研磨进行纯化以提供作为白色油状物的标题化合物(300mg,76.3％)。
步骤2:6-氧代-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
在0℃向6-羟基-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(300mg,0.87mmol,1.00当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐份加入戴斯-马丁试剂(551mg,1.30mmol,1.49当量)。在0℃搅拌1h以后，将反应混合物用水稀释并然后用EtOAc萃取。将有机层用水、NaHCO3(水溶液)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(10:1)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(210mg,70.1％)。
步骤3:6-亚甲基-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
将甲基三苯基磷鎓碘化物(528mg,1.31mmol,3.00当量)和t-BuOK(147mg,1.31mmol,3.00当量)在DMSO(3mL)中的溶液在氮气气氛下在10℃搅拌10min。在10℃向该搅拌的混合物中逐滴加入(1R,5R)-6-氧代-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(150mg,0.44mmol,1.00当量)在DMSO(1mL)中的溶液。在室温搅拌3h以后，将反应混合物用水淬灭并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(10:1)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(99mg,65.9％)。
步骤4:6-亚甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷双(2,2,2-三氟乙酸盐)
与在上面中间体6、步骤4中所述类似地进行，但是使用6-亚甲基-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯和TFA，提供标题化合物。
中间体10
((2R,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2R,4S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-甲基-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在0℃向(2R,4R,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(6.00g,17.2mmol,1当量)、4-硝基苯甲酸(3.17g,18.9mmol,1.1当量)和PPh3(6.79g,25.8mmol,1.5当量)在THF(60mL)中的溶液中加入DIAD(5.23g,25.8mmol,5.03mL,1.5当量)，并将混合物在20℃搅拌12h。将混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，用EA/PE(0-20％)洗脱以提供作为黄色油状物的标题化合物(5.00g)。
步骤2:(2S,3R,8R)-3-甲基-6-亚甲基-2-(4-硝基苯甲酰基)氧基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-8-甲酸甲酯
向(2R,4S,5R)-2-[2-(氯甲基)烯丙基]-5-甲基-4-(4-硝基苯甲酰基)氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(1.00g,2.01mmol,1当量)在DCM(12mL)中的溶液中加入TFA(6.16g,54.0mmol,4mL,26.8当量)，并将混合物在20℃搅拌2h。将混合物浓缩并将残余物溶解在THF中。加入K2CO3(834mg,6.04mmol,3当量)，并将得到的混合物在20℃搅拌2h。然后将混合物过滤并浓缩以提供标题化合物(2.9g，粗制物)。
步骤3:(2S,3R,8R)-2-羟基-3-甲基-6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-8-甲酸甲酯
向(2S,3R,8R)-3-甲基-6-亚甲基-2-(4-硝基苯甲酰基)氧基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-8-甲酸甲酯(2.90g,8.05mmol,1当量)在MeOH(5mL)中的溶液中加入K2CO3(2.78g,20.1mmol,2.5当量)，并将混合物在20℃搅拌2h。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱以提供标题化合物(700mg)。
步骤4。(2R,3R,8R)-2-氟-3-甲基-6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-8-甲酸甲酯
在-60℃向(2S,3R,8R)-2-羟基-3-甲基-6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-8-甲酸甲酯(0.25g,1.18mmol,1当量)在DCM(4mL)中的溶液中逐滴加入DAST(572mg,3.55mmol,469uL,3当量)。将混合物温热至室温并搅拌12h。将反应混合物在冰水浴中冷却并用水淬灭。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用EA/PE(0-30％)洗脱，以提供标题化合物(170mg)。
步骤5:((2R,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体11、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原酯基团，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝186.2。
中间体11
((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在-78℃在氮气气氛下将HMDS(52g,320mmol,1.15当量)在THF(1000mL)中的溶液用n-BuLi(128mL,320mmol,1.15当量)处理30min，随后在-78℃逐滴加入(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(100g,278mmol,1.0当量)。在-78℃历时20min逐滴加入3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(87g,695mmol,2.5当量)，并将得到的混合物在室温搅拌另外12h。将反应物在5℃用NH4Cl(水溶液)淬灭并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-30％)洗脱以提供标题化合物(87g)。
步骤2:(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在室温向(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(100g,223mmol,1.0当量)在THF(1000mL)中的溶液中逐滴加入TBAF(267mL,267mmol,1.2当量，1M在THF中)，并将得到的混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-10％)洗脱以提供标题化合物(65g)。
步骤3:(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在-78℃向(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(60g,180mmol,1.0当量)在DCM(600mL)中的搅拌溶液中逐滴加入BAST(59.6g,270mmol,1.5当量)。将得到的混合物在室温搅拌16h。将反应物通过加入水淬灭，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-40％)洗脱以提供标题化合物(30g)。
步骤4:(2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
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在0℃向(2R,4S)-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(30g,89.3mmol,1当量)在DCM(225mL)中的溶液中逐滴加入TFA(75mL)，并将得到的混合物在室温搅拌4h。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过在0-5℃加入在MeOH中的NH3溶液碱化至pH 8。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱以提供标题化合物(16g)。
步骤5:((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
在0℃向(2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(2g,10mmol,1当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入LiAlH4(10mL,10mmol,1.0当量，1.0M在THF中)，并将得到的混合物在室温搅拌1h。将反应物在0℃用15％NaOH(水溶液)和水淬灭。将得到的混合物过滤，将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供标题化合物(1.73g)。MS(ES,m/z):[M+H]+＝172.2。
中间体12
((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在-78℃在氮气气氛下向(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(40g,162mmol,1.0当量)在THF(400mL)中的搅拌溶液中逐滴加入LiHMDS(324mL,324mmol,2.0当量，1.0M在THF中)。将得到的混合物搅拌15min。在-78℃在氮气气氛下逐滴加入3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(30.4g,243mmol,1.5当量)。将得到的混合物在室温在氮气气氛下搅拌过夜。将反应物用1.0M HCl水溶液在0℃酸化至pH＝7，并将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-10％)洗脱以提供标题化合物(20g)。
步骤2:(2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
/>
在0℃向(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(20g,59.5mmol,1当量)在DCM(150mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TFA(50mL)，并将得到的混合物在室温搅拌4h。然后将混合物在减压下浓缩并将残余物用在MeOH中的NH3溶液在0-5℃碱化至pH 8。然后将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱以提供标题化合物(10.7g)。
步骤3:((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体11、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原酯基团，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝172.2。
中间体13
((2R,7aS)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在-78℃在氮气气氛下向HMDS(52g,320mmol,1.15当量)在THF(1000mL)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi(20g,320mmol,1.15当量)，并将得到的混合物在-78℃在氮气气氛下搅拌30min。加入(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(100g,278mmol,1当量)，并将得到的混合物在-78℃在氮气气氛下搅拌15min。将3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(87g,695mmol,2.5当量)加入上面溶液中，并将得到的混合物在氮气气氛下在室温搅拌2h。将反应物用饱和NH4Cl(水溶液)在0℃淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(10:1)洗脱以提供标题化合物(75g)。
步骤2:(2S,7aS)-2-羟基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在0℃向(2R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(60g,134mmol,1当量)在DCM(450mL)中的溶液中逐滴加入TFA(150mL)，并将得到的混合物在室温搅拌16h。将混合物在真空下浓缩并将残余物用在MeOH中的NH3溶液碱化至pH 8。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱以提供标题化合物(18.8g)。
步骤3:(2R,7aS)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在-78℃向(2S,7aS)-2-羟基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(1.0g,5.1mmol,1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴加入DAST(1.23g,7.6mmol,1.5当量)，并将得到的混合物在室温搅拌2h。然后将混合物用DCM萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱以提供标题化合物(300mg)。
步骤4:((2R,7aS)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体11、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原酯基团，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝172.1
中间体14
((2S,7aS)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在0℃向(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(7.5g,22.5mmol,1当量)、4-硝基苯甲酸(4.5g,27.0mmol,1.2当量)和PPh3(7.1g,27.0mmol,1.2当量)在THF(75mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入DEAD(4.7g,27mmol,1.2当量)。允许得到的混合物温热至室温并然后在N2气氛下在25℃搅拌1h。将反应物用NaHCO3水溶液在0℃淬灭，并将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0～20％)洗脱以提供标题化合物(5.0g)。
步骤2:(6R,7aS)-2-亚甲基-6-((4-硝基苯甲酰基)氧基)四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在0℃向(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(11g,22.78mmol,1.0当量)在DCM(100mL)中的溶液中逐滴加入TFA(50mL)，并将得到的混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物在真空下浓缩并将残余物用在MeOH中的NH3溶液中和至pH 7。将混合物在真空下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(0～20％)洗脱以提供标题化合物(6.3g)。
步骤3:(2R,7aS)-2-羟基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
将(6R,7aS)-2-亚甲基-6-((4-硝基苯甲酰基)氧基)四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(5.8g,16.7mmol,1.0当量)和K2CO3(4.63g,33.5mmol,2.0当量)在MeOH(58mL)中的混合物在室温搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用MeOH/DCM(0～10％)洗脱以提供标题化合物(2.8g)。
步骤4:(2S,7aS)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在0℃在N2气氛下向(2R,7aS)-2-羟基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(2.0g,10mmol,1当量)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴加入BAST(3.37g,15mmol,1.5当量)，并将得到的混合物在室温搅拌16h。将混合物用在MeOH中的NH3溶液碱化至pH＝7并然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(0～50％)洗脱以提供标题化合物(900mg)。
步骤5:((2S,7aS)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体11、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原酯基团，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝172.2
中间体15
((6R,7aR)-2-亚乙基-6-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(6R,7aR)-2-亚乙基-6-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
给试管装入(2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-甲酸甲酯(2.5g,12.55mmol,1.0当量)、Grubbs第2代催化剂(3.2g,3.76mmol,0.3当量)和DCM(50mL)。用丙烯气体在0℃在混合物中鼓泡10min。然后将试管密封，并在40℃搅拌过夜。冷却至室温以后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱。将产物通过制备型HPLC进一步纯化以提供作为棕色油状物的标题化合物(1g)。
步骤2:((6R,7aR)-2-亚乙基-6-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体11、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原酯基团，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝186.2
中间体16
((6S,7aR)-2-亚环丁基-6-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
通过与在中间体15、步骤1-2中所述类似地进行，在步骤1中使用(2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯和亚甲基环丁烷替代(2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-甲酸甲酯和丙烯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝212.2。
中间体17
((6R,7aR)-2-亚环丁基-6-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
通过与在中间体15、步骤1-2中所述类似地进行，在步骤1中使用亚甲基环丁烷替代丙烯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝212.2。
中间体18
((2R,7aR)-2-氟-6-(丙烷-2-亚基)四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇的合成
通过与在中间体15、步骤1-2中所述类似地进行，在步骤1中使用2-甲基丙-1-烯替代丙烯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝200.2。
中间体19
((2S,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在室温向(2S,4S)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(25g,56mmol,1当量)在THF(250mL)中的溶液中加入TBAF(18g,67mmol,1.2当量)，并将得到的混合物在室内条件下搅拌2h。然后将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(5:1)洗脱以提供标题化合物(15g)。
步骤2:(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
将(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(2.6g,7.8mmol,1.0当量)、CH3I(2.2g,15.6mmol,2.0当量)和Ag2O(9.0g,39mmol,5.0当量)在丙酮(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤饼用丙酮洗涤。将滤液在减压下浓缩以产生标题化合物(2.3g)。
步骤5:(2S,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在0-5℃向(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(2.3g,6.6mmol,1.0当量)在DCM(25mL)中的溶液中逐滴加入TFA(8mL)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将残余物用在MeOH中的NH3溶液碱化至pH＝8。在真空下除去挥发性溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱以提供标题化合物(880mg)。
步骤6:((2S,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体11、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原酯基团，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+Na]+＝206.2
中间体20
((2R,7aR)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
通过与在中间体19、步骤2-6中所述类似地进行，在步骤2中使用(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯替代(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝184.2
中间体21
((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
将(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基-苯甲酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(4.8g,10mmol,1当量)和LiOH.H2O(1.2g,50mmol,5当量)在THF(50mL)中的混合物在50℃搅拌1h。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物(2.9g)不经进一步纯化立即用在下一步中。
步骤2:((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体19、步骤2-6中所述类似地进行，在步骤2中使用(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯替代(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝184.2。
中间体22
((2S,7aR)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
向(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(13g,39mmol,1.0当量)在THF(140mL)中的溶液中加入4-硝基苯甲酸(7.8g,47mmol,1.2当量)、PPh3(12.26g,46.733mmol,1.2当量)、和DEAD(8.1g,47mmol,1.2当量)。将得到的混合物在室温在N2气氛下搅拌3h。加入水并将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0～20％)洗脱以提供标题化合物(13.5g)。
步骤2:(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
向(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(6.5g,13.5mmol,1.0当量)在THF(65mL)中的溶液中加入LiOH(6.5g,270mmol,20当量)，并将得到的混合物在室温搅拌6h。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗制物质不经进一步纯化用在下一步中。
步骤3:((2S,7aR)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体19、步骤2-6中所述类似地进行，在步骤2中使用(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯替代(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝184.1。
中间体23
((2R,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1.(2R,4R)-4-(二氟甲氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在50℃在氮气气氛下向(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(25.0g,102mmol,1.0当量)和CuI(3.9g,20mmol,0.2当量)在MeCN(270mL)中的溶液中逐滴加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(21.8g,122mmol,1.2当量)在MeCN(100mL)中的溶液，并将得到的混合物在50℃搅拌1h。然后将反应混合物在0℃冷却并用饱和连二亚硫酸钠水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱以提供标题化合物(18g)。
步骤2:((2R,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过如在中间体12、步骤1-3中所述进行，在步骤1中使用(2R,4R)-4-(二氟甲氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯替代(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯，类似地制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝184.2。
中间体24
((2R,7aR)-2-(环丙基甲氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇的合成
步骤1:(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(环丙基甲氧基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
将(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(10.0g,30mmol,1.0当量)、Cs2CO3(29.28g,90mmol,3.0当量)和(溴甲基)环丙烷(4.85g,36mmol,1.2当量)在DMF(100mL)中的混合物在室温搅拌12h。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱以提供标题化合物(1.0g)。
步骤3:((2R,7aR)-2-(环丙基甲氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体12、步骤2-3中所述类似地进行，在步骤2中使用(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(环丙基-甲氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯替代(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝224.1。
中间体25
((5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇和((5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇的合成
步骤1:(2S)-2-(羟甲基)-5-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃在氮气气氛下向(S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(100g,411mmol,1.0当量)在DCM(1500mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在甲苯中的1.0MDIBAl-H(1644mL,1644mmol,4.0当量)，并将得到的混合物在-78℃搅拌30min。然后允许混合物温热至室温并在室温搅拌2h。冷却至0℃以后，将混合物在0℃用MeOH和2M HCl逐滴淬灭。将混合物在室温搅拌2h并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(20-80％)洗脱以提供标题化合物(45g)。
步骤2:(5S)-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S)-2-(羟甲基)-5-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(36.0g,15.6mmol,1.0当量)在DMF(120mL)中的溶液中逐份加入NaH(12.5g,31.2mmol,2.0当量,60％)15min，随后在0℃逐滴加入CH3I(44.3g,31.2mmol,2.0当量)。将得到的混合物搅拌2h并然后用水淬灭。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EAc/PE(0-50％)洗脱以提供标题化合物(22.5g)。
步骤3:(5S)-2-氰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(5S)-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22.5g,91.7mmol,1.0当量)在DCM(220mL)中的溶液用TMSOTf(30.6g,137.5mmol,1.5当量)在0℃处理15min，随后在0℃逐滴加入三甲基氰硅烷(13.6g,137.5mmol,1.5当量)。将混合物在0℃搅拌2h并然后用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(10-30％)洗脱，以提供标题化合物(19g)。
步骤4:(5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
将(5S)-2-氰基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(13.5g,56.2mmol,1.0当量)和K2CO3(7.8g,56.2mmol,1.0当量)在CH3OH(135mL)中的溶液在室温搅拌2h。将混合物用10％HCl(70mL)酸化至pH 4并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(10-50％)洗脱，以提供标题化合物(10.8g)。
步骤5:(5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在-80℃在氮气气氛下向(5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(10.8g,39.5mmol,1.0当量)在THF(108mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(13.2g,79.0mmol,2.0当量)30min，随后逐滴加入3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(19.8g,158.0mmol,4.0当量)。将得到的混合物在室温搅拌另外12h并然后在0℃用水淬灭。将得到的混合物用EA萃取并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-25％)洗脱，以提供标题化合物(11.3g)。
步骤6:(5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯和(5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在5℃向(5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(11.3g,31.2mmol,1.0当量)在DCM(113mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TFA(40mL)。将得到的混合物在室温搅拌2h并然后在减压下浓缩。向得到的残余物中加入K2CO3(8.6g,62.4mmol,2.0当量)和CH3OH(113mL)并将混合物在室温搅拌2h。加入EtOAc并将混合物用水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(30-50％)洗脱，以提供标题化合物(4.5g)和(400mg)。MS(ES,m/z):[M+H]+＝226.2。
步骤7:((5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇和((5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体11、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原酯基团，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝198.2
中间体26
((5R,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇和((5R,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇的合成
通过与在中间体23、步骤1-7中所述类似地进行，在步骤1中使用(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯替代(S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝198.2。
中间体27
[(2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]-甲醇和((2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇的合成
步骤1:(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯和(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(甲氧基-甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在-78℃在氮气气氛下向HMDS(12.2g,75.6mmol,1.15当量)在THF(360mL)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi(30.3mL,75.6mmol,1.15当量,2.5M在己烷中)，并将得到的混合物搅拌30min。在-78℃逐滴加入(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(18g,65.9mmol,1当量)，并将得到的混合物搅拌15min。在-78℃逐滴加入3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(20.5g,164mmol,2.5当量)，并将混合物在氮气气氛下在室温搅拌16h。将混合物通过在室温加入饱和NH4Cl(水溶液)进行淬灭，并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-10％)洗脱，以提供标题化合物(19.9g)。
步骤2:(2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-甲酸甲酯[A]和(2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-甲酸甲酯[B]
在5℃向(2R,4S)-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯和(2S,4S)-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(10g,13.8mmol,1当量)在DCM(75mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TFA(25mL)，并将得到的混合物在室温搅拌2h。将混合物在真空下浓缩。将甲醇(100mL)和K2CO3(19g,138mmol,10当量)加入残余物中，并将混合物在室温搅拌2h。在真空下除去挥发性溶剂以后，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-100％)洗脱。将所述物质通过制备型HPLC进一步纯化以提供标题化合物。
步骤4:[(2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]甲醇
通过与在中间体11、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原(2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-甲酸甲酯和(2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-甲酸甲酯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝198.2。
中间体28
(5S,7aS)-5-(羟甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯的合成
步骤1:(2S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃在氮气气氛下向(2S)-2-(羟甲基)-5-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.0g,216mmol,1.0当量)和咪唑(22.0g,324mmol,1.5当量)在DCM(500mL)中的搅拌溶液中逐份加入TBSCl(39.0g,259mmol,1.2当量)，并将得到的混合物在室温搅拌3h。加入水以后，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(0-15％)洗脱，以提供标题化合物(61.0g)。
步骤2:(2S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃在氮气气氛下向(2S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65.0g,188mmol,1.00当量)在DCM(650mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TMSOTf(2.0g,9.4mmol,0.05当量)和TMSCN(28.0g,282mmol,1.50当量)，并将得到的混合物在-78℃搅拌1h。将混合物在-78℃用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭，并将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱以提供标题化合物(32.0g)。
步骤3:(5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
将(2S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(32.0g,94mmol,1.00当量)和K2CO3(26.0g,188mmol,2.00当量)在MeOH(340mL)中的混合物在室温搅拌3h。将混合物用10％HCl水溶液酸化至pH＝2并将得到的混合物在室温搅拌16h。然后将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱以提供标题化合物(17.0g)。
步骤4:(5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在0℃在氮气气氛下向(5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(17.0g,65.5mmol,1.00当量)和咪唑(6.69g,98.3mmol,1.50当量)在DCM(170mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TBDPSCl(21.62g,78.6mmol,1.20当量)，并将得到的混合物在室温搅拌2h。将反应物在0℃用水淬灭，并将得到的混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供标题化合物(24.0g)。
步骤5:(2S,5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在-78℃在氮气气氛下向(5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(23.0g,46.2mmol,1.00当量)在THF(230mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在THF中的LiHMDS(92.42mL,1.0M,92.4mmol,2.00当量)。将得到的混合物在-78℃搅拌10min，并然后在-78℃在氮气气氛下逐滴加入3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(11.55g,92.4mmol,2.00当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在室温搅拌16h。将混合物在0℃用水淬灭，并将得到的混合物用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-10％)洗脱，以提供标题化合物(21.0g)。
步骤6:(5S,7aS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在室温向(2S,5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(21.0g,35.82mmol,1.00当量)在DCM(210mL)中的溶液中逐滴加入TFA(100mL)，并将得到的混合物搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH(210mL)中并加入K2CO3。将混合物在室温搅拌40min，并然后在室温用水淬灭。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-15％)洗脱，以提供标题化合物(8.5g)。
步骤7:(5S,7aS)-5-(羟甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在室温向(5S,7aS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(8.5g,18.9mmol,1.00当量)在THF(85mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在THF中的TBAF(28.3mL,1M,28.3mmol,1.50当量)。将得到的混合物在室温搅拌3h并然后用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-100％)洗脱，以提供标题化合物(2.8g)。
中间体29
((5S,7aS)-5-(氟甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇的合成
步骤1:(5S,7aS)-5-(氟甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在-78℃在氮气气氛下向(5S,7aS)-5-(羟甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(100mg,0.51mmol,1.00当量)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中逐滴加入BAST(160mg,7.12mmol,1.50当量)，并将得到的混合物在室温搅拌12h。冷却至0℃以后，将反应物用盐水淬灭。将得到的混合物用NaHCO3(水溶液)稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-70％)洗脱，以提供标题化合物(30mg)。
步骤2:((5S,7aS)-5-(氟甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体11、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原酯基团，制备标题化合物。
中间体30
((5S,7aS)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(5S,7aS)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在0℃向(5S,7aS)-5-(羟甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(400mg,1.89mmol,1.0当量)在THF(4mL)中的搅拌溶液中逐份加入NaH(113mg,2.84mmol,60％,1.5当量)，并将得到的混合物在0℃搅拌5min。在0℃逐滴加入2-溴乙基甲基醚(395mg,2.84mmol,1.5当量)，并将得到的混合物在室温搅拌1h。将反应物在0℃用水淬灭，并将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供作为无色油状物的标题化合物(80mg)。
步骤2:((5S,7aS)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体11、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原酯基团，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝242.2。
中间体31
((5S,7aS)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(5S,7aS)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在50℃在氮气气氛下向(5S,7aS)-5-(羟甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(1g,4.7mmol,1.00当量)和CuI(0.18g,0.9mmol,0.20当量)在CH3CN(15mL)中的搅拌混合物中逐滴加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(2.53g,14.2mmol,3.00当量)，并将得到的混合物在50℃搅拌2h。冷却至室温以后，将反应混合物在室温用饱和NaHCO3水溶液淬灭。然后将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供标题化合物(100mg)。
步骤2:((5S,7aS)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体11、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原酯基团，制备标题化合物。
中间体32
((5S,7aS)-5-(环丙氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇的合成
步骤1:(5S)-2-甲氧基-5-((乙烯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将Pd(OAc)2(194mg,0.86mmol,0.02当量)和1,10-菲咯啉(155mg,0.86mmol,0.02当量)在乙基乙烯基醚(100mL)中的混合物在氮气气氛下在室温搅拌20min。加入(2S)-2-(羟甲基)-5-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g,43.2mmol,1.00当量)，并将得到的混合物在45℃搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，并将水和EtOAc加入残余物中。分离各相，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-5％)洗脱，以提供标题化合物(4.3g)。
步骤2:(2S)-2-(环丙氧基甲基)-5-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向40％KOH(240mL)和Et2O(600mL)的搅拌混合物中逐份加入1-甲基-1-亚硝基脲(77.5g,752mmol,45.00当量)，并将得到的混合物在0℃搅拌10min。将水层用Et2O萃取。在0℃在氮气气氛下将醚溶液逐滴加入(5S)-2-甲氧基-5-((乙烯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.3g,16.7mmol,1.00当量)和Pd(acac)2(510mg,1.67mmol,0.10当量)在DCM(50mL)中的混合物中。将得到的混合物在0℃在氮气气氛下搅拌20min。将混合物用水淬灭并将水层用DCM萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-5％)洗脱，以提供标题化合物(2.5g)。
步骤3:((5S,7aS)-5-(环丙氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体25、步骤3-7中所述类似地进行，在步骤3中使用(2S)-2-(环丙氧基甲基)-5-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(5S)-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
中间体33
((5S,7aS)-5-((环丙基甲氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
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步骤1:(2S)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-5-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃在氮气气氛下向(2S)-2-(羟甲基)-5-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g,43.2mmol,1.00当量)和(溴甲基)环丙烷(17.5g,130mmol,3.00当量)在THF(100mL)中的溶液中逐滴加入在THF中的t-BuOK(108mL,1M,108mmol,2.50当量)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应物在室温用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭并将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-10％)洗脱，以提供标题化合物(6.5g)。
步骤2:((5S,7aS)-5-((环丙基甲氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体25、步骤3-7中所述类似地进行，使用(2S)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-5-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(5S)-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
中间体34
((5S,7aS)-5-(2-氟乙基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇的合成
步骤1:(2R,5S)-5-(2-氧代乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在0℃向(2R,5S)-5-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(7g,25.989mmol,1.0当量)(通过在Synlett 1999,1660-1662中描述的方法来制备)在THF(90mL)和H2O(30mL)中的溶液中加入K2OsO4.2H2O(0.96g,2.6mmol,0.1当量)和NaIO4(16.68g,78.0mmol,3.0当量)。然后将得到的混合物在空气下在室温搅拌16h。将反应混合物过滤，将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取并将合并的有机层用NaHSO3(水溶液)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供标题化合物(3.3g)。MS(ES,m/z):[M-100+H]+＝172.2。
步骤2:(2R,5S)-5-(2-羟基乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在0℃向(2R,5S)-5-(2-氧代乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(2g,7.8mmol,1当量)在MeOH(15mL)中的溶液中逐份加入NaBH4(557mg,14.75mmol,2.0当量)，并将得到的混合物在0℃搅拌30min。将混合物用HCl水溶液淬灭至pH＝7。将混合物在减压下浓缩并将剩余物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供标题化合物(1.7g)。
步骤3:(2R,5S)-5-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在0℃在氮气气氛下向(2R,5S)-5-(2-羟基乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(1.4g,5.1mmol,1.0当量)、DABCO(115mg,1.0mmol,0.2当量)和TEA(622mg,6.1mmol,1.2当量)在甲苯(20mL)中的溶液中加入MsCl(645mg,5.6mmol,1.1当量)在甲苯(1mL)中的溶液，并将得到的混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用水稀释，并用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/EA(0-50％)洗脱，以提供标题化合物(1.5g)。
步骤4:(2R,5S)-5-(2-氟乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在室温向(2R,5S)-5-[2-(甲磺酰氧基)乙基]-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(1.4g,4.0mmol,1当量)和TEA(565mg,5.6mmol,1.4当量)在THF(14mL)中的溶液中加入TBAF(5.18mL,5.179mmol,1.3当量)，并将得到的混合物在60℃搅拌3h。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-20％)洗脱，以提供标题化合物(710mg)。MS(ES,m/z):[M-Boc+H]+＝176.1。
步骤5:((5S,7aS)-5-(2-氟乙基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体25、步骤4-7中所述类似地进行，在步骤4中使用(2R,5S)-5-(2-氟乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯替代(5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝200.2。
中间体35
((5S,7aS)-5-(3,3-二氟丙基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2R,5S)-5-(3-羟基丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在室温向(2R,5S)-5-烯丙基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(6.5g,24.1mmol,1.0当量)在THF(65mL)中的溶液中逐滴加入9-BBN(在THF中的1.0M溶液，72.4mL,72.4mmol,3.0当量)，并将混合物在室温搅拌过夜。向上面混合物中加入H2O2(30％水溶液)(65mL)，随后逐份加入四硼酸钠十水合物(27.6g,72.4mmol,3.0当量)，并将混合物在室温搅拌3h。然后将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供标题化合物(4.6g)。
步骤2:(2R,5S)-5-(3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
向草酰氯(2.12g,16.7mmol,2当量)在DCM(25mL)中的溶液中加入DMSO(27mL)。在-78℃搅拌5min以后，在-78℃逐滴加入(2R,5S)-5-(3-羟基丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(2.4g,8.4mmol,1当量)，随后加入Et3N(3.4g,33.4mmol,4当量)。在-78℃搅拌2h以后，将混合物用NH4Cl水溶液稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-20％)洗脱，以提供标题化合物(2g)。
步骤3:(2R,5S)-5-(3,3-二氟丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在-10℃向(2R,5S)-5-(3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(2g,7mmol,1当量)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴加入BAST(2.33g,10.5mmol,1.5当量)，并将得到的混合物在室温搅拌2h。将混合物用水稀释并然后用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝7。将混合物用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-30％)洗脱，以提供标题化合物(350mg)。
步骤6:((5S,7aS)-5-(3,3-二氟丙基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇
通过与在中间体25、步骤4-7中所述类似地进行，在步骤4中使用(2R,5S)-5-(3,3-二氟丙基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯替代(5S)-5-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝232.1。
中间体36
((5S,7aS)-2-亚甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇的合成
步骤1:(2R,5S)-5-羟基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在-40℃在氮气气氛下向(2R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(15g,61.7mmol,1.0当量)在THF(150mL)中的溶液中逐滴加入(3,3,3-三氟丙基)氯化镁(2.0M在THF中的溶液,185mL,92.5mmol,1.5当量)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应物通过在0℃加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-20％)洗脱，以提供标题化合物(8g)。
步骤2:(2R,5S)-5-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在0℃在氮气气氛下向(2R,5S)-5-羟基-5-(3,3,3-三氟丙基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(7g,20.5mmol,1.0当量)在EtOAc(70mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(5.65g,26.7mmol,1.3当量)，并然后将反应混合物在0℃搅拌30min。在0℃逐滴加入TFA(7.7g,67.7mmol,3.3当量)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应物在0℃用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-20％)洗脱，以提供标题化合物(5g)。
步骤3:((5S,7aS)-2-亚甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇
通过与在中间体25、步骤4-7中所述类似地进行，在步骤4中使用(2R,5S)-5-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯替代(5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝250.2
中间体37
((5S,7aS)-5-异丁基-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
通过与在中间体36、步骤1-3中所述类似地进行，在步骤1中使用异丁基溴化镁替代(3,3,3-三氟丙基)-氯化镁，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝210.3。
中间体38
((5S,7aS)-5-环丙基-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
通过与在中间体36、步骤1-3中所述类似地进行，在步骤1中使用环丙基溴化镁替代(3,3,3-三氟-丙基)氯化镁，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝194.4。
中间体39
((5S,7aS)-5-环丙基-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
通过与在中间体36、步骤1-3中所述类似地进行，在步骤1中使用溴(异丙基)镁替代(3,3,3-三氟-丙基)氯化镁，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝196.2。
中间体40
((2S,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2S,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在50℃在氮气气氛下向(2S,7aR)-2-羟基-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-甲酸甲酯(1.0g,5.1mmol,1.0当量)和CuI(386mg,2mmol,0.40当量)在CH3CN(10mL)中的混合物中逐滴加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(5.4g,30.6mmol,6.0当量)，并将得到的混合物在50℃搅拌1.5h。冷却至室温以后，将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-30％)洗脱。将所述物质通过反向快速色谱进一步纯化以提供标题化合物(140mg)。
步骤2:((2S,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体12、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原酯基团，制备标题化合物。
中间体41
((2R,7aR)-2-环丙氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2R,4R)-4-(乙烯基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
将Pd(OAc)2(366mg,1.63mmol,0.02当量)和1,10-菲咯啉(294mg,1.63mmol,0.02当量)在乙基乙烯基醚(200mL)中的混合物在室温在氮气气氛下搅拌20min。在室温向上面混合物中历时5min逐滴加入(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(20.0g,81.5mmol,1.00当量)，并将得到的混合物在45℃搅拌16h。冷却至室温以后，将反应混合物在减压下浓缩并将剩余物加入EtOAc中。然后将混合物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-5％)洗脱以提供标题化合物(6.2g)。
步骤2:(2R,4R)-4-环丙氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在0℃向40％KOH(水溶液300mL)和Et2O(780mL)的搅拌混合物中逐份加入1-甲基-1-亚硝基脲(106g,1028mmol,45.00当量)，并将得到的混合物搅拌10min。将水层用Et2O萃取并将有机层合并。将该醚溶液逐滴加入(2R,4R)-4-(乙烯基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(6.2g,22.8mmol,1.00当量)和Pd(acac)2(696.2mg,2.285mmol,0.10当量)在DCM(50.0mL)中的搅拌溶液中。将得到的混合物搅拌1h，然后用水淬灭，用DCM萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EA(10:1)洗脱，以提供标题化合物(6.2g)。
步骤3:((2R,7aR)-2-环丙氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体12、步骤2-3中所述类似地进行，在步骤2中使用(2R,4R)-4-环丙氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯替代(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯，制备标题化合物。
中间体42
((6R,7aS)-6-氟-1-甲基-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)-甲醇的合成
步骤1:4-甲基苯磺酸3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-亚甲基丁酯
在室温向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-亚甲基丁烷-1-醇(16g,74mmol,1当量)(J.Org.Chem.1996,61,6936-6940])和TEA(22g,222mmol,3.0当量)在DCM(150mL)中的搅拌溶液中加入对甲苯磺酰氯(17g,89mmol,1.2当量)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物在真空下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-10％)洗脱，以提供标题化合物(12g)。
步骤2:(2S,4R)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-亚甲基丁基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯
在0℃在氮气气氛下向(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(3.5g,19.0mmol,1.0当量)和TEA(5.8g,57mmol,3.0当量)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中逐滴加入4-甲基苯磺酸3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-亚甲基丁酯(7g,19mmol,1.0当量)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙醚稀释并将有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-10％)洗脱，以提供标题化合物(4.7g)。
步骤3:(2S,4R)-4-氟-1-(3-羟基-2-亚甲基丁基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
在室温向(2S,4R)-1-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-亚甲基丁基}-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(4.7g,13.6mmol,1.0当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入TBAF(在THF中的1.0M溶液，27.2mL,27.2mmol,2.0当量)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用THF/PE(0-30％)洗脱，以提供标题化合物(2.0g)。
步骤4:(2S,4R)-1-(3-氯-2-亚甲基丁基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯
将(2S,4R)-4-氟-1-(3-羟基-2-亚甲基丁基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(2g,8.6mmol,1当量)在磷酰氯(10mL)中的溶液在50℃搅拌30min。冷却至室温以后，将混合物在减压下浓缩。加入DCM并将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-20％)洗脱，以提供标题化合物(240mg)。
步骤5:(6R,7aS)-6-氟-1-甲基-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在0℃向(2S,4R)-1-(3-氯-2-亚甲基丁基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸甲酯(700mg,2.8mmol,1当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在THF中的1M LiHMDS(11mL,11mmol,4当量)。将得到的混合物在0℃搅拌1h并然后用水稀释。将得到的混合物用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-30％)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(100mg,16.7％)。
步骤6:((6R,7aS)-6-氟-1-甲基-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体12、步骤5中所述类似地进行，通过用LiAlH4还原酯基团，制备标题化合物。[M+H]+＝186.2。
中间体43
((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在0℃在空气气氛下向(2R,7aS)-2-羟基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(500mg,2.5mmol,1.0当量)和咪唑(258mg,3.8mmol,1.5当量)在CH2Cl2中的溶液中逐滴加入TBDPSCl(1.05g,3.8mmol,1.5当量)，并将得到的混合物在室温搅拌2h。将混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-20％)洗脱，以提供标题化合物(834mg)。
步骤2:((2R,7aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体12、步骤3中所述类似地进行，通过使用LiAlH4还原酯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝408.3；
中间体44
((2S,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
通过与在中间体43、步骤1-2的合成中所述类似地进行，通过使用在步骤1中的(2S,7aR)-2-羟基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯替代在步骤1中的(2R,7aS)-2-羟基-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝408.3；
中间体45
((2R,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
通过与在中间体43、步骤1-2的合成中所述类似地进行，通过在步骤1中使用(2R,7aR)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯替代(2R,7aS)-2-羟基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝408.3；
中间体46
((2S,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成
步骤1:(2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(氯甲基)-烯丙基)-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
向(2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(22.0g,58.8mmol,1当量)在THF(250mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(1M,117mL,2当量)，并将混合物在-60℃搅拌1h。加入3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(11.0g,88.3mmol,1.5当量)，并将得到的溶液在20℃搅拌2h。将混合物在5℃用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，用(EA/PE＝0-20％)洗脱，以提供标题化合物(22.0g)。
步骤2:(2R,4R,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
向(2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(21.0g,45.4mmol,1当量)在DMF(120mL)中的溶液中加入CsF(40.0g,263mmol,9.72mL,5.8当量)和H2O(2.46g,136mmol,2.46mL,3当量)，并将混合物在N2下在60℃搅拌12h。冷却至室温以后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供标题化合物(14.0g)。
步骤3:(2R,4S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
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在-60℃向(2R,4R,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(1.00g,2.87mmol,1当量)在DCM(20mL)中的溶液中加入BAST(1.91g,8.62mmol,1.89mL,3当量)。将混合物缓慢地温热至20℃并在20℃搅拌12h。将混合物在5℃用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，用EA/PE(0-10％)洗脱，以提供标题化合物(1.50g)。
步骤4.((2S,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
通过与在中间体11、步骤4-5中所述类似地进行，在步骤4中使用(2R,4S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯替代(2R,4S)-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯，制备标题化合物。
实施例1
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚的合成
步骤1:2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸乙酯
在-40℃在氮气气氛下向5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯(50.0g,318.13mmol,1.00当量)和3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(159.0g,1272.10mmol,4.00当量)在THF(300mL)中的搅拌混合物中逐滴加入LiHMDS(668mL,1.0M,668mmol,2.10当量)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，在0-5℃用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，并然后用1.0M的HCl水溶液中和至pH＝7。将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并然后经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-70％)洗脱，以提供作为黄色油状物的标题化合物(35.0g,52.6％)。
步骤2:2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸乙酯
在室温在氮气气氛下向2-亚甲基-5-氧代-四氢吡咯里嗪-7a-甲酸乙酯(1.0g,4.78mmol,1.00当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在THF中的1.0M LiAlH4(14.4mL,14.4mmol,3.01当量)。将得到的混合物回流3h，冷却并然后用MeOH和Na2SO4·10H2O淬灭。将得到的混合物穿过硅藻土垫过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供作为无色油状物的标题化合物(200mg,27.3％)。
步骤3:(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在-40℃向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(10.0g,39.61mmol,1.00当量)在DCM(160mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入DIPEA(12.8g,99.03mmol,2.50当量)。将得到的混合物在-40℃搅拌15min，然后在-40℃逐滴加入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(8.4g,39.57mmol,1.00当量)在DCM(35mL)中的溶液。将得到的混合物在-40℃搅拌另外15min，用水稀释，并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供作为黄色固体的标题化合物(13.6g,80.2％)。
步骤4:(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(200mg,0.47mmol,1.00当量)、(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲醇(107mg,0.70mmol,1.49当量)和DIPEA(181mg,1.40mmol,2.98当量)在1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的混合物在80℃搅拌3h。将得到的混合物冷却并用水稀释。将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用MeOH/CH2Cl2(0-10％)洗脱，以提供作为黄色固体的标题化合物(135mg,53.2％)。
步骤5:(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在85℃在氮气气氛下将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(120mg,0.22mmol,1.00当量)、三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(130mg,0.26mmol,1.18当量)、PdCl2(dtbpf)(14mg,0.021mmol,0.095当量)和K2CO3(60mg,0.43mmol,1.95当量)在1,4-二氧杂环己烷(1.0mL)和H2O(0.1mL)中的混合物搅拌过夜。将得到的混合物冷却，用水稀释并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用MeOH/CH2Cl2(0-10％)洗脱，以提供作为黄色固体的标题化合物(30mg,15.5％)。
步骤6:(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在室温向(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(33mg,0.038mmol,1.00当量)在DMF(0.6mL)中的搅拌溶液中加入CsF(29mg,0.19mmol,5.00当量)。将得到的混合物在室温搅拌3h，用水稀释，并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩以产生作为浅黄色固体的标题化合物(24mg,86.8％)。
步骤7:4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚
在0℃将(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(24mg,0.033mmol,1.00当量)在DCM(0.5mL)中的溶液加入在二氧杂环己烷中的HCl(0.5mL,4.0M,2.0mmol,60.61当量)中。将反应混合物在0℃搅拌30min，用在MeOH中的NH3碱化至pH＝8并然后浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(5.5mg,28.8％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝577.3。
实施例2
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-氟-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-萘-2-酚的合成
步骤1:(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯和(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯的混合物
在25℃向(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯和(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(30.0g,122.31mmol,1.00当量)和咪唑(16.65g,244.58mmol,2.00当量)在DMF(300mL)中的搅拌溶液中逐份加入TBSCl(22.12g,146.76mmol,1.20当量)。将得到的混合物在25℃搅拌5h，用水稀释并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-10％)洗脱，以提供标题化合物(40.1g,91.2％)作为浅棕色油状物。
步骤2:4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在-78℃在氮气气氛下向HMDS(4.94g,30.61mmol,1.10当量)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入n-BuLi(2.5M在己烷类中，12.2mL,30.50mmol,1.10当量)，并将得到的混合物在-78℃搅拌30min。在-78℃缓慢地加入(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯和(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(10.0g,27.81mmol,1.00当量)在无水THF(100mL)中的溶液，并将得到的混合物在-78℃搅拌15min。在-78℃向上面混合物中逐滴加入3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(4.17g,33.36mmol,1.20当量)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，在5℃用饱和NH4Cl水溶液淬灭并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-30％)洗脱，以提供作为淡黄色油状物的标题化合物(10.0g,80.3％)。
步骤3:2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在0℃向4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(8.0g,17.85mmol,1.00当量)在THF(80mL)中的搅拌溶液中逐份加入TBAF(6.4g,24.48mmol,1.37当量)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，在5℃用水淬灭并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供作为浅棕色油状物的标题化合物(4.5g,75.5％)。
步骤4:2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在-78℃在氮气气氛下向2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(4.5g,13.48mmol,1.00当量)在DCM(45mL)中的搅拌溶液中逐滴加入DAST(3.26g,20.22mmol,1.50当量)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，在5℃用水淬灭并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-30％)洗脱，以提供作为浅棕色油状物的标题化合物(3.0g,66.2％)。
步骤5:2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸甲酯
在5℃向2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(2.5g,7.44mmol,1.00当量)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TFA(8.0mL)。将得到的混合物在25℃搅拌2h并然后浓缩。将残余物用NaHCO3水溶液处理并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供作为浅棕色油状物的标题化合物(1.01g,68.1％)。
步骤6:2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇
在0℃向2-氟-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-甲酸甲酯(600mg,3.01mmol,1.00当量)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入LAH(1.0mol/L,4.50mL,4.50mmol,1.50当量)。将得到的混合物在25℃搅拌2h，在0℃依次用水、15％NaOH水溶液、并然后用水淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩以产生作为淡黄色固体的粗制标题化合物(1.1g)，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤7:4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚
与在上面实施例1、步骤4-7中所述类似地进行，但是在步骤4中使用2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇替代(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲醇，提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]+＝595.3。
实施例3
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成
步骤1:(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环-[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在-40℃向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(10.0g,39.61mmol,1.00当量)在DCM(160mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入DIPEA(12.8g,99.03mmol,2.50当量)。将得到的混合物在-40℃搅拌15min，并在-40℃逐滴加入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(8.4g,39.57mmol,1.00当量)在DCM(35mL)中的溶液。将得到的混合物在-40℃搅拌另外15min以后，将混合物用水稀释，并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供作为黄色固体的标题化合物(13.6g,80.2％)。
步骤2:(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃向(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(200mg,0.47mmol,1当量)和((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(79mg,0.47mmol,1.0当量)在THF(2mL)中的搅拌溶液中逐份加入NaH(22mg,0.93mmol,2.0当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在室温搅拌3h，并然后通过在0℃加入冰/盐(20mL)进行淬灭。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱以提供作为淡黄色固体的标题化合物(130mg)。
步骤3:(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)-乙炔基)萘-1-基)-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在室温在氮气气氛下向3-(2-{[(2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]甲氧基}-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯(135mg,0.24mmol,1.0当量)和{2-[2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基]乙炔基}三异丙基硅烷(147.47mg,0.29mmol,1.2当量)在DME/H2O(3mL)中的搅拌混合物中逐份加入K2CO3(66.27mg,0.48mmol,2.0当量)和CATACXIUM A Pd G3(17.77mg,0.024mmol,0.1当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温以后，将混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱以提供标题化合物(85mg)。
步骤4:(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将3-(2-{[(2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]甲氧基}-8-氟-7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[2-(三异丙基甲硅烷基)乙炔基]-萘-1-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(75mg,0.08mmol,1.0当量)和CsF(62.38mg,0.41mmol,5.0当量)在DMF(1.5mL)中的混合物在氮气气氛下在室温搅拌过夜。将得到的混合物用水稀释并然后用EtOAc萃取。将有机层合并并在减压下浓缩以提供作为棕色粗制固体的标题化合物(50mg)。
步骤5:4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
在0℃在氮气气氛下向3-(2-{[(2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]甲氧基}-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基]-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(40mg,0.05mmol,1.0当量)在DCM(2mL)中的搅拌混合物中逐滴加入在1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的HCl(气体)。将得到的混合物在氮气气氛下在0℃搅拌1h并然后用NH3MeOH碱化至pH 8。将得到的混合物在减压下浓缩。将粗产物(mg)通过制备型HPLC纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物(10mg,30.88％)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝613.4。
与在实施例3、步骤2-5中所述类似地进行，通过在步骤2中用其中指出的醇替换((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四-氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇，制备在下面表A中所示的下述化合物。
表A
/>
与在实施例1、步骤1-5中所述类似地进行，通过在步骤1中用其中指出的胺替换(1R,5S)-3,8-二氮杂双环-[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，合成下面表B中的化合物。
表B
与在实施例3、步骤2-5中所述类似地进行，在步骤3中使用三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷并在步骤2中用其中指出的醇替换((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四-氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇，制备下面表C中的化合物。
表C
/>
实施例4
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,9bS)-2-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚的合成
步骤1:(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在5℃向(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(3.2g,7.47mmol,1.0当量)和((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(1.28g,7.47mmol,1.0当量)在THF(32mL)中的搅拌溶液中逐份加入NaH(658.81mg,14.95mmol,2.0当量，40％)，并将得到的混合物在室温搅拌1h。将混合物加入水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(50-90％)洗脱以提供标题化合物(3.4g)。
步骤2:(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基-四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环-[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(3.4g,6.03mmol,1.0当量)、((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(4.10g,9.05mmol,1.5当量)、CATACXIUM A Pd G3(0.44g,0.60mmol,0.1当量)和K2CO3(1.67g,12.07mmol,2.0当量)在DME(34mL)和H2O(3.4mL)中的混合物在氮气气氛下在85℃搅拌12h。将混合物冷却至室温以后，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱以提供标题化合物(3.5g)。
步骤3:(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(3.5g,4.27mmol,1.0当量)和CsF(6499.08mg,42.78mmol,10.0当量)在DMF(36mL)中的混合物在室温搅拌2h。向得到的混合物中加入EtOAc并然后用水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(30-80％)洗脱以提供标题化合物(2.3g)。
步骤4:4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
在0℃向(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.3g,3.30mmol,1.0当量)在DCM(18ml)中的溶液中逐滴加入HCl溶液(4.0M在1,4-二氧杂环己烷中,9mL)，并将得到的混合物在5℃搅拌1h。然后将反应混合物在5℃用在MeOH中的NH3(1mol/L)碱化至pH 8。将得到的混合物在真空下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物(900mg)。MS(ES,m/z):[M+H]+＝597.4。
实施例5
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
步骤1:8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]-嘧啶-2,4-二酚
在室温在氮气气氛下向7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(4.0g,18.6mmol,1.0当量)和((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)-三异丙基硅烷(10.9g,24.1mmol,1.3当量)在EtOH(150mL)和H2O(50mL)中的混合物中加入CATACXIUM A Pd G3(2.4g,3.3mmol,0.18当量)、K3PO4(11.7g,55.1mmol,3.0当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌16h。冷却至室温以后，向混合物中加入水，并然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，以提供标题化合物(5.5g)。
步骤2:7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚
将8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(10.0g,19.8mmol,1.0当量)和CsF(12.0g,79.0mmol,4.0当量)在DMF(100mL)中的混合物在氮气气氛下在50℃搅拌1h。冷却至室温以后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，以提供标题化合物(6.0g)。
步骤3:2,4-二氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
在0-5℃向POCl3(15.8g,103.0mmol,30.3当量)和DIPEA(13.4g,103.7mmol,30.5当量)的溶液中逐份加入7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]-嘧啶-2,4-二酚(1.2g,3.4mmol,1.0当量)，并将得到的混合物搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物用冰水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供作为棕色固体的标题化合物(1.5g，粗制物)，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤4:(1R,5S)-3-(2-氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在-40℃向2,4-二氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并-[4,3-d]嘧啶(1.5g,3.9mmol,1.0当量，粗制物)在DCM(30mL)中的溶液中逐滴加入DIEA(1.1g,8.5mmol,2.2当量)。在-40℃搅拌5min以后，逐滴加入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(870mg,4.1mmol,1.1当量)在THF(5mL)中的溶液，并将得到的混合物在-40℃搅拌另外15min。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以提供标题化合物(770mg)。
步骤5:(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃向(1R,5S)-3-(2-氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(50.0mg,0.90mmol,1.0当量)和((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(18.0mg,0.10mmol,1.1当量)在THF(0.5mL)中的溶液中逐份加入NaH(7.0mg,0.21mmol,2.0当量)，并将得到的混合物在室温搅拌1h。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层合并并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-100％)洗脱以提供作为白色固体的标题化合物(51.0mg,83.61％)。
步骤6:4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶
在0-5℃向(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]-嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(51.0mg,0.07mmol,1.0当量)在DCM(0.5mL)中的溶液中逐滴加入HCl溶液(4.0M在1,4-二氧杂环己烷中的溶液,156uL,0.62mmol,8.7当量)，并将得到的混合物在0-5℃搅拌30min。然后将混合物用在MeOH中的NH3碱化至pH 8-9。除去挥发性溶剂以后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE(0-100％)洗脱以提供30mg粗制物质，将其通过制备型HPLC进一步纯化以提供标题化合物(7.0mg)。MS(ES,m/z):[M+H]+＝609.5。
与在实施例5、步骤5和6中所述类似地进行，通过在步骤5中用其中指出的醇替换((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇，制备下面表D中的化合物。
表D
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实施例6
3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸[8-[[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-3-基]甲酯的合成
步骤1:3-[2-[[(3S,8S)-3-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H吡咯里嗪-8-基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃向3-[2-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(900mg,1.60mmol,1当量)和[(3S,8S)-3-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-8-基]甲醇(742mg,1.76mmol,1.1当量)在THF(20mL)中的溶液中缓慢地加入NaH(160mg,4.00mmol,60％纯度,2.5当量)。将混合物在N2下在20℃搅拌2h。将混合物通过在0℃加入10mL的NH4Cl水溶液进行淬灭，并然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在减压下浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，用EA/PE(0-30％)洗脱以提供标题化合物(1.00g)。
步骤2:3-[7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-2-[[(3S,8S)-3-(羟甲基)-6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-8-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向3-[2-[[(3S,8S)-3-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-8-基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(450mg,475umol,1当量)在THF(5mL)中的溶液中加入TBAF(1M,2.38mL,5当量)和AcOH(142mg,2.38mmol,135uL,5当量)。将混合物在N2下在40℃搅拌4h。将混合物用水淬灭并然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在减压下浓缩并将残余物通过柱色谱纯化，用EA/PE(0-10％)洗脱以提供标题化合物(650mg)。
步骤3:3-[2-[[3-[(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)氧基甲基]-6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-8-基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向3-[7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-2-[[(3S,8S)-3-(羟甲基)-6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-8-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]-嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(100mg,141umol,1当量)在THF(2mL)中的溶液中加入TEA(85.6mg,0.846mmol,0.117mL,6.0当量)和氯甲酸4-硝基苯酯(142mg,0.705mmol,5当量)。将混合物在25℃搅拌2h。加入3,3-二氟吡咯烷(90.6mg,0.846mmol,0.057mL,6当量)，并将混合物在25℃搅拌0.5h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，用EA/PE(0-70％)洗脱以提供标题化合物(60.0mg)。
步骤4:3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸[8-[[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-3-基]-甲酯
在0℃向3-[2-[[3-[(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)氧基甲基]-6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯里嗪-8-基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(60.0mg,71.2umol,1当量)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(154mg,1.35mmol,0.1mL,18.9当量)，并将混合物在0℃搅拌0.5h。将反应混合物通过加入在MeOH中的NH3碱化至pH＝8。除去挥发性溶剂以后，将残余物通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物(31.0mg)。MS(ES,m/z):[M+1]+＝742.2。
与在实施例6、步骤3和4中所述类似地进行，通过在步骤3中用其中指出的醇替换3,3-二氟吡咯烷，制备下面表E中的化合物。
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生物学实施例
实施例1
p-ERK细胞1-板测定
如下面所描述，使用带有KRAS G12D突变的AGS(Cobioer,CBP60476)细胞系试验式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(试验化合物)的抑制K-Ras G12D活性的能力。
将AGS(Cobioer,CBP60476)接种到384-孔板中并培养过夜(5,000个细胞/孔,40μl总体积)。第二天早晨，将细胞用试验化合物在37℃处理3h，起始浓度为10μM，并3倍稀释至0.5nM。DMSO处理充当对照。然后如下按照生产商的说明书使用AlphaLISA SureFire Ultrap-ERK1/2(Thr202/Tyr204)测定试剂盒(PerkinElmer，目录号ALSU-PERK)测量p-ERK。
简而言之，除去培养基并向每个孔中添加10μl 1×裂解缓冲液，随后在板振荡器上在室温温育10分钟。根据生产商的说明书制备受体混合物。将5μl受体混合物加入细胞裂解物中，并将板用箔包裹，在500rpm离心10s并在室温温育60min。在暗光下制备供体混合物。将5μl供体混合物加入细胞裂解物中，并将板在500rpm离心10s并在暗处在室温温育另外60min。然后在EnVision2105多模式板读数器上测量信号。用DMSO处理作为信号的100％来计算抑制百分比，并通过XLfit5.5.x计算IC50。
实施例2
p-ERK细胞2-板测定
如下面所描述，使用带有KRAS G12D突变的AGS(Cobioer,CBP60476)细胞系试验式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(试验化合物)的抑制K-Ras G12D活性的能力。
将AGS(Cobioer,CBP60476)接种到384-孔板中并培养过夜(10,000个细胞/孔,40μl总体积)。第二天早晨，将细胞用试验化合物在37℃处理3h，起始浓度为10μM，并3倍稀释至0.5nM。DMSO处理充当对照。然后如下按照生产商的说明书使用AlphaLISA SureFire Ultrap-ERK1/2(Thr202/Tyr204)测定试剂盒(PerkinElmer，目录号ALSU-PERK)测量p-ERK。
简而言之，除去培养基并向每个孔中添加20μl 1×裂解缓冲液，随后在板振荡器上在室温温育30分钟。然后将10μl裂解物转移至白色384-孔板。根据生产商的说明书制备受体混合物。将5μl受体混合物加入细胞裂解物中，并将板用箔包裹，在500rpm离心10s，并在室温温育60min。在暗光下制备供体混合物。将5μl供体混合物加入细胞裂解物中，并将板在500rpm离心10s并在暗处在室温温育另外60min。然后在EnVision 2105多模式板读数器上测量信号。用DMSO处理作为信号的100％来计算抑制百分比，并通过XLfit 5.5.x计算IC50。
实施例3
p-ERK细胞测定
如下面所描述，使用PANC-1(ATCC,CRL-1469)和A-427(ATCC,HTB-53)细胞系试验式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(试验化合物)的抑制K-Ras G12D活性的能力。
将PANC-1(ATCC,CRL-1469)或A-427(ATCC,HTB-53)(携带KRAS G12D突变)接种在96-孔板中并培养过夜(20,000个细胞/孔,200μl总体积)。第二天早晨，将细胞用试验化合物在37℃处理3小时，起始浓度为10μM，并1/2log稀释至1nM。DMSO处理充当对照。然后使用Advanced Phospho-ERK 1/2(Thr202/Tyr204)测定试剂盒(Cisbio，目录号64AERPET)按照生产商的说明书测量p-ERK。
简而言之，除去培养基并向每个孔中添加40μl 1×裂解缓冲液，随后在板振荡器上在室温温育30分钟。然后将8μl裂解物转移至白色低容量384-孔板。根据生产商的说明书，将受体d2抗体和Cryptate抗体用检测缓冲液稀释(1:20)，并轻轻混合(1:1)。将2μl抗体混合物加入细胞裂解物中，并将板用箔包裹，在板读数器上摇动1-2分钟，并在室温下温育>4小时。然后在板读数器上测量信号。用DMSO处理作为信号的100％来计算抑制百分比，并通过Graphpad Prism 7计算IC50。
上述测定中上述化合物表1中公开的化合物的IC50公开在下表中。
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实施例4PK研究
如下面所描述，在小鼠和大鼠中测定了在化合物表1中公开的一些非酚类化合物(即，R5是缺少-OH的萘基环)(试验化合物)的PK参数和生物利用度。
小鼠PK研究
在研究中使用了雄性CD-1小鼠。将所有用于静脉内(IV)和口服(PO)施用的动物禁食过夜并在收集4小时后进食。在每项研究中，包括两只或三只动物。给小鼠静脉内给药1～5mg/kg，或口服给药1～30mg/kg。将试验化合物配制为以下制剂之一：
1. 10％DMSO:40％PEG 400:50％”10％HP-β-CD在水中
2. 10％DMSO/5％Cremophor RH 40/85％(10％HP-β-CD在水中)；
3. DMSO/PEG400/’10％HP-β-CD’在水中(v:v):1:4:5
4. 10％Captisol在“50mM柠檬酸盐缓冲液pH 5.0”中
在静脉内给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h和24h以及在口服给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h和24h采取血液样品。将各样品的采集血液转移进含有肝素钠或EDTA-K2抗凝剂的塑料微量离心管中，并与抗凝剂充分混合。将样品在4℃冰浴中在4000g离心5分钟以得到血浆。在分析前将样品在-75±15℃保存在冰箱中。
通过LC-MS/MS方法测定血浆样品中每种试验化合物的浓度。按下式计算口服生物利用度：
F％＝(口服AUC/剂)/(静脉内AUC/剂)
大鼠PK研究
使用上述方案进行大鼠PK研究，但在研究中使用雄性SD大鼠。
一般而言，所试验的化合物在小鼠中具有约7％至约22％的口服生物利用度(POF％)，并且在大鼠中具有约5％至约18％的口服生物利用度(PO F％)。在一个实施方案中，本公开内容的化合物在小鼠中具有约70％的生物利用度，并且在大鼠中具有约47％的生物利用度。
制剂
实施例
以下是含有本公开内容的化合物的代表性药物制剂。
片剂制剂
将以下成分充分混合并压制成单刻痕片剂。
胶囊制剂
将以下成分充分混合并装入硬壳明胶胶囊中。
可注射制剂
本公开内容的化合物(例如，化合物1)在处于去离子水中的2％HPMC、1％吐温80中，pH 2.2，含有MSA，定容至至少20mg/mL。
吸入组合物
为了制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg本文公开的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL的0.9％氯化钠溶液混合。将所述混合物掺入适合吸入施用的吸入递送单元(诸如喷雾器)中。
局部凝胶组合物
为了制备药物局部凝胶组合物，将100mg本文公开的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯化酒精USP混合。然后将得到的凝胶混合物掺入适合局部施用的容器(诸如试管)中。
眼科溶液组合物
为了制备药物眼科溶液组合物，将100mg本文公开的化合物与在100mL纯净水中的0.9gNaCl混合，并使用0.2微米过滤器过滤。然后将得到的等渗溶液掺入适合眼科施用的眼科递送单元(诸如滴眼剂容器)中。
鼻喷雾溶液
为了制备药物鼻喷雾溶液，将10g本文公开的化合物与30mL的0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH 4.4)混合。将该溶液放入鼻施用器中，所述鼻施用器被设计成每次施用递送100ul喷雾。

Claims (30)

1.式(I’c)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
m和n中的一个是0、1或2，且m和n中的另一个是0、1、2或3；
R6是氢、氘、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，条件是R6、R10和R28不连接至环-NH-；
R7是氢、氘、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基或烷氧基烷基，条件是R7不连接至环-NH-；或
当R6和R7连接至环的彼此相对或对角的碳原子时，则R6和R7可以组合以形成-(CH2)z-(其中z是1、2或3)或-CH＝CH-；
R6a是氢、氘、烷基、亚烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基或2-氰基乙烯基，
条件是R6a不连接至环-NH-；
R6b是氢或烷基，条件是R6b不连接至环-NH-；或
当R6a和R6b连接至环(a’)的同一个碳时，R6a和R6b可以组合以形成亚环烷基；
R2是氢、氘、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基；
R3是氢、氘、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、羟基或氰基；
R4是-Z-R30，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；且R30是二环杂环基烷基，其中二环杂环基烷基的二环杂环基部分被Rd、Re和Rf取代，其中Rd是烯基、卤代烯基、亚烷基、卤代亚烷基、烷氧基亚烷基，或Rd是＝CR33R34；
其中R33是氢、烷基或氟，且R34是氰基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷氧基烷基(其中环烷基，本身或作为环烷基烷基和环烷基烷氧基烷基的部分，任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基和羟基)、杂环基、苯基或杂芳基(其中杂环基、苯基和杂芳基任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基和羟基)，或R33和R34与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基，所述亚环烷基任选地被烷基、卤素、烷氧基或羟基取代；
Re是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷氧基、桥连的环烷氧基、桥连的环烷氧基烷基、桥连的环烷基烷氧基、桥连的环烷基烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基烷基(其中环烷基，本身或作为环烷基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基和环烷基烷氧基烷氧基的部分；桥连的环烷基，作为桥连的环烷氧基、桥连的环烷氧基烷基、桥连的环烷基烷氧基和桥连的环烷基烷氧基烷基的部分；以及杂环基，本身或作为杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基和杂环基烷氧基烷基的部分；任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羟基)或-(亚烷基)-OC(O)R39(其中R39是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环基，其任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基和羟基)，条件是，当Rd是烯基、卤代烯基、亚烷基、卤代亚烷基或烷氧基亚烷基时，则Re不是氢；且
Rf是氢、烷基、卤素、烷氧基、烷氧基烷基或羟基；且
R5是-Q-R44，其中Q是键、亚烷基或-C(＝O)-；且R44是环烷基、稠合的环烷基、稠合的螺环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、稠合的杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、在芳烷基、杂芳基、稠合的杂芳基中的芳基、以及在杂芳烷基中的杂芳基独立地被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代，其中Raa和Rbb各自独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，Rcc是氢、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或卤素，且Rdd是氢、烷基、烷基硫基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
是：/>且
所述二环杂环基烷基是下式的环：
其被Re和Rf取代，且其中Rd是亚烷基。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述二环杂环基烷基是下式的环：
其为/>其中Rd是亚甲基且Z是-O-。
4.权利要求1至3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是-(亚烷基)-OC(O)R39(其中R39是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环基，其任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基和羟基)。
5.权利要求1至4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是-(亚烷基)-OC(O)R39，其中亚烷基是亚甲基或亚乙基且R39是甲基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。
6.权利要求1至4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是-(亚烷基)-OC(O)R39，其中亚烷基是亚甲基或亚乙基且R39是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基，每个环任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
7.权利要求1至3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基(其中环烷基，本身或作为环烷基烷基的部分；和杂环基，本身或作为杂环基烷基的部分；任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羟基)。
8.权利要求1至3和7中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是氢、甲基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基、环丙基、环丙基甲基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基、哌嗪基甲基或哌嗪基乙基(其中环丙基，本身或作为环丙基甲基的部分；吡咯烷基，本身或作为吡咯烷基甲基和吡咯烷基乙基的部分；哌啶基，本身或作为哌啶基甲基和哌啶基乙基的部分；和哌嗪基，本身或作为哌嗪基甲基和哌嗪基乙基的部分；任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基)。
9.权利要求1至3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷氧基、桥连的环烷氧基、桥连的环烷氧基烷基、桥连的环烷基烷氧基、桥连的环烷基烷氧基烷基、杂环基氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基烷基(其中环烷基，作为环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基和环烷基烷氧基烷氧基的部分；桥连的环烷基，作为桥连的环烷氧基、桥连的环烷氧基烷基、桥连的环烷基烷氧基和桥连的环烷基烷氧基烷基的部分；和杂环基，作为杂环基氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基和杂环基烷氧基烷基的部分；任选地被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羟基)。
10.权利要求1至3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基。
11.权利要求1至3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基甲基、环烷氧基乙氧基或环丙基甲氧基甲基(其中环丙基，作为环丙氧基、环丙氧基甲基、环丙基甲氧基、环烷氧基乙氧基和环丙基甲氧基甲基的部分，任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基)。
12.权利要求1至11中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rf是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氧基、乙基氧基、氯或氟。
13.权利要求1至11中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rf是氢。
14.权利要求1至3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是：
15.权利要求2至14中的任一项所述的式(I’c)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下式(I’d)的结构：
16.权利要求1至15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R44是被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代的苯基或萘基。
17.权利要求1至16中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Raa和Rbb独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羟基、甲基、乙氧基、环丙基、氨基、氰基和羟甲基，Rcc是氢、乙炔基、2-氰基乙烯基、2-氰基乙炔-1-基或氟，且Rdd是氢、甲基、氟、氨基或环丙基。
18.权利要求1至15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R44是被Raa、Rbb、Rcc和Rdd取代的杂芳基或稠合的杂芳基。
19.权利要求1至15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R44是：
20.权利要求1至15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R44是：
21.权利要求1至15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-Q-R44，其中Q是键且R44是：
22.权利要求1至21中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、卤素或烷基，且R3氢、卤素、环烷氧基或烷基。
23.权利要求1至21中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自是氢。
24.权利要求1至21中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢或氯且R3是氟。
25.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((6R,7aR)-2-亚乙基-6-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((6S,7aR)-2-亚环丁基-6-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aR)-2-(环丙基甲氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((5R,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((5R,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；10
5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；20
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；30
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((6R,7aR)-2-亚环丁基-6-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-(丙烷-2-亚基)四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5R,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5R,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；40
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-(环丙氧基甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-((环丙基甲氧基)甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-(氟甲基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-(3,3-二氟丙基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-(2-氟乙基)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-2-亚甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-异丁基-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-环丙基-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶；50
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-异丙基-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2S,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aR)-2-环丙氧基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((6R,7aS)-6-氟-1-甲基-2-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亚甲基四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶；
二甲基氨基甲酸((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯；
氮杂环丁烷-1-甲酸((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯；
3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯；60
3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯；
吡咯烷-1-甲酸((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯；
3-氟吡咯烷-1-甲酸((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯；
3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯；
乙基(甲基)氨基甲酸((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯；
吗啉-4-甲酸((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯；
(S)-3-氟吡咯烷-1-甲酸((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯；和
(R)-3-氟吡咯烷-1-甲酸((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-1H-吡咯里嗪-3-基)甲酯。
26.药物组合物，其包含权利要求1至25中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
27.治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1至25中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；或权利要求26所述的药物组合物。
28.权利要求27所述的方法，其中所述癌症由kras G12D突变体介导。
29.权利要求27或28所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌或胰腺癌。
30.权利要求27至29中的任一项所述的方法，其中将权利要求1至25中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求26所述的药物组合物与至少一种另外的抗癌剂联合施用。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023198078A1 (zh) * 2022-04-11 2023-10-19 杭州英创医药科技有限公司 作为kras g12d抑制剂的多环化合物
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024045066A1 (en) * 2022-08-31 2024-03-07 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene carbamate as kras inhibitors
WO2024051721A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-14 Nikang Therapeutics, Inc. Tetracyclic derivatives as kras inhibitors
WO2024051852A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 上海翰森生物医药科技有限公司 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US4261989A (en) 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
US5266573A (en) 1989-08-07 1993-11-30 Elf Sanofi Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines for the treatment and/or prophylaxis of intestinal motility disorders
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
EP2407473A3 (en) 2002-02-01 2012-03-21 ARIAD Pharmaceuticals, Inc Method for producing phosphorus-containing compounds
CA2477657C (en) 2002-03-05 2011-04-26 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Cathepsin cysteine protease inhibitors
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
SI1789390T1 (sl) 2004-09-02 2012-05-31 Genentech Inc Piridilni inhibitorji hedgehog signalizacije
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
AR068402A1 (es) 2007-09-12 2009-11-18 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa y agentes quimioterapeuticos y los metodos de uso
ES2439705T3 (es) 2007-10-25 2014-01-24 Genentech, Inc. Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
WO2016049565A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
BR112017021869A2 (pt) 2015-04-10 2018-12-11 Araxes Pharma Llc compostos quinazolina substituídos e métodos de uso dos mesmos
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CA2993013A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
CN108779097A (zh) 2015-11-16 2018-11-09 亚瑞克西斯制药公司 包含取代的杂环基的2-取代的喹唑啉化合物及其使用方法
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CA3024523A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
HUE056777T2 (hu) 2016-12-22 2022-03-28 Amgen Inc Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére
HUE061599T2 (hu) 2017-11-15 2023-07-28 Mirati Therapeutics Inc KRas G12C inhibotorok
EP3908283A4 (en) * 2019-01-10 2022-10-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
JP2022546043A (ja) * 2019-08-29 2022-11-02 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤
WO2021106231A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation

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