CN117255684A

CN117255684A - 作为kras抑制剂的喹唑啉胺衍生物

Info

Publication number: CN117255684A
Application number: CN202280031675.5A
Authority: CN
Inventors: 傅继平; 娄焱
Original assignee: Nican Therapy
Current assignee: Nican Therapy
Priority date: 2021-03-05
Filing date: 2022-03-03
Publication date: 2023-12-19

Abstract

本披露提供了某些喹唑啉衍生物，其抑制某些K‑Ras蛋白并因此可用于治疗由这样的蛋白质介导的癌症。还提供了含有这样的化合物的药物组合物以及用于制备这样的化合物的方法。

Description

作为KRAS抑制剂的喹唑啉胺衍生物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年3月5日提交的美国临时申请号63/157,624、2021年3月9日提交的美国临时申请号63/158,867、2021年4月5日提交的美国临时申请号63/170,948、和2021年7月14日提交的美国临时申请号63/221,743的优先权和权益，将其各自的内容通过援引以其全文并入。

技术领域

本披露提供了某些喹唑啉胺衍生物化合物，其抑制某些K-Ras蛋白并因此可用于治疗由这样的蛋白质介导的癌症。还提供了含有这样的化合物的药物组合物以及用于制备这样的化合物的方法。

背景技术

柯尔斯顿(Kirsten)大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(KRAS)基因是一种普遍的癌基因，其编码一种称为K-Ras的小GTP酶转导蛋白。K-Ras可以通过在活性GTP结合形式和非活性GDP结合形式之间循环来充当分子开关(参见Science[科学]2001；294:1299–304)。K-Ras信号传导由RAS鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)(例如非七激酶子(Son ofSevenless)同源物(SOS)蛋白)激活，该交换因子促进K-Ras的GDP与GTP交换(参见Curr Biol[当代生物学]2005；15:563–74)。K-Ras和GTP酶激活蛋白(GAP)(如p120GAP和神经纤维瘤蛋白)之间的相互作用增强了K-Ras内在GTP酶活性并加速GTP水解和K-Ras信号传导的减少(参见Curr.Biol.[当代生物学]2005；15:563–74)。

K-Ras通过几个主要下游途径(包括MAPK、PI3K和Ral-GEF途径)进行信号传导，在细胞增殖、分化和存活的调节中发挥着至关重要的作用(参见Lung Cancer[肺癌]2018；124:53–64)，其中，MAPK途径最具特征性(参见Mol.Cell Biol.[分子细胞生物学]1995；15:6443–6453)。K-Ras-GTP结合并激活RAF激酶，使MEK磷酸化并随后使ERK磷酸化。磷酸化ERK可以进一步激活下游胞质蛋白，然后其易位到细胞核以驱动不同基因的表达，传播生长信号。

PI3K途径也参与RAS介导的肿瘤发生(参见Cell[细胞]2007；129:957–968)。在被K-Ras-GTP激活后，PI3K使PIP2磷酸化以形成PIP3，激活PDK1，并且然后使AKT磷酸化。pAKT产生几种生理底物(例如，mTOR、FOXO和NF-κB)的磷酸化，这些生理底物的磷酸化促进代谢、细胞周期进展、对细胞凋亡的抗性、细胞存活和迁移。Ral-GEF信号传导途径在RAS介导的肿瘤发生中也起关键作用(参见Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]1994；91:11089–11093)。K-Ras效应器(RALGDS)刺激RAS家族RAL-A/B小GTP酶用于随后的信号传导级联。RALGDS还可以促进JNK途径以刺激促存活和细胞周期进展基因的转录，以促进细胞增殖和存活。

KRAS基因是人类癌症中最常见的突变的癌基因。KRAS突变与不良临床结果相关，并且在胰腺癌(约90％)、结肠直肠癌(约44％)和非小细胞肺癌(NSCLC)(约29％)中发现的频率很高(参见CancerDiscov.[癌症发现]2021；11:1–16)。KRAS突变也存在于乳腺癌、肝癌、胆道恶性肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌和髓细胞性白血病中。最常见的KRAS突变在残基G12(77％)、G13(10％)和Q61(6％)处观察到，并且人类恶性肿瘤中最主要的KRAS变体是G12D(35％)，其次是G12V(29％)、G12C(21％)、G12A(7％)、G12R(5％)、和G12S(3％)(参见CancerDiscov.[癌症发现]2021；11:1-16)。这些突变通过干扰GAP结合/刺激和/或降低K-Ras内在GTP酶活性来扰乱K-Ras的GTP水解，导致蛋白质和K-Ras信号传导的组成型激活。

靶向KRAS信号传导一直以来都是药物开发的长期追求。在KRAS突变体中，K-RasG12C提供了特殊的机会，因为它携带一个非天然半胱氨酸残基，该非天然半胱氨酸残基可以作为亲核试剂，并且因此可以被共价附着靶向。包括AMG510、MRTX849、JNJ-74699157和LY349944631在内的几种这样的共价抑制剂正在临床试验中，用于治疗患有KRAS G12C突变的癌症患者(参见ACS Cent.Sci.[ACS中心科学]2020；6:1753-1761)。这些化合物在K-Ras的开关II区域占据一个动态口袋，从而不可逆地将K-Ras G12C锁定在非活性的GDP结合状态。由于包括G12C在内的KRAS突变主要富集癌细胞中的活性状态蛋白，因此需要足够的残余GTP酶活性和核苷酸循环才能通过非活性状态选择性药物有效抑制K-Ras(参见Cell[细胞]2020；183(4):850-859)。目前，临床试验中没有分子可以通过与其活性GTP形式或GTP和GDP形式结合来抑制K-Ras G12C。K-Ras活性形式的抑制剂在抑制细胞生长和存活方面应该更有效，并且与结合至K-Ras非活性形式的抑制剂相比，对适应性抗性的敏感性更低。与K-RasG12C突变体相比，其他普遍的K-Ras突变体(如G12D)不含非天然半胱氨酸残基，并以极低的速率通过非活性状态循环，从而使非G12C突变体特异性药物发现更具挑战性。

鉴于K-Ras突变体在人类恶性肿瘤中的作用，对于为具有KRAS突变的癌症患者开发新治疗的医疗需求仍未得到满足。本披露满足此需求及相关需求。

发明内容

在第一方面的第一实施例中，提供了具有式(IIA1’)的化合物：

其中：

U、V和W是CH；或U、V和W中的一个或两个是N并且U、V和W中的另一个是CH；

R¹是具有下式的环：

其中：

m和n中的一个是0、1或2，并且m和n中的另一个是0、1、2或3；

m1、n1、m5和n5独立地是0、1或2，条件是m5和n5中的一个至少是1；

p、q、p4和q4独立地是0、1或2，y是0或1，条件是p4和q4中的一个至少是1；

R⁶、R⁸、R¹⁰、R²⁶和R²⁸独立地是氢、氘、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，条件是R⁶、R¹⁰和R²⁸未附接至环-NH-；

R⁷、R⁹、R¹¹、R²⁷和R²⁹独立地是氢、氘、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基或烷氧基烷基，条件是R⁷、R¹¹和R²⁹未附接至环-NH-；或者

当R⁶和R⁷附接至环上彼此相对或成对角的碳原子上时，则R⁶和R⁷可以组合形成–(CH₂)_z-或-CH＝CH-，其中(z是1、2或3)；

R^6a是氢、氘、烷基、烷叉基、烷氧基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，条件是R^6a未附接至环-NH-；

R^6b是氢或烷基，条件是R^6b未附接至环-NH-；或者

当R^6a和R^6b附接至环(a’)的同一碳上时，它们可以组合形成环亚烷基；

R^29a和R^29b独立地是氢、烷基、羟基、氰基或氰基甲基，条件是R^29a和R^29b未附接至环-NH-；

R²是氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基，条件是当U、V和W中的两个是N时，R²不存在；

R³是氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、环烷基氧基、羟基或氰基；

R⁴是：

(i)-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基烷基、杂环基稠合的二环杂环基、杂环基稠合的二环杂环基烷基、三环杂环基、三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基、稠合的三环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基、或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、稠合的二环杂环基——作为稠合的二环杂环基烷基的一部分、杂环基稠合的二环杂环基——本身或作为杂环基稠合的二环杂环基烷基的一部分、三环杂环基——本身或作为三环杂环基烷基的一部分、稠合的三环杂环基——本身或作为稠合的三环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、烯基、卤代烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；或者

(ii)-CR³³＝CR³⁴R³⁵，其中R³³和R³⁴独立地选自氢、氘、烷基、卤代和卤代烷基；并且

R³⁵是氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、二环杂环基、氧膦基二环杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基或螺杂环基；或者

R³⁴和R³⁵与它们所附接的碳原子一起形成环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基或螺杂环基，其中：

(a)R³⁵的基团(烷基、环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、二环杂环基、氧膦基二环杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基和螺杂环基)；以及(b)由R³⁴和R³⁵一起形成的基团(环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基和螺杂环基)独立地被独立地选自以下的R^h、Rⁱ和R^j取代：氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基、环烷基、桥接环烷基、任选地被取代的杂环基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、-O(alk)_z1R^k、-O(alk)OR^l、-S(O)R^m、-S(O)₂Rⁿ、-NR^pC(O)R^o、-NR^rSO₂R^q、-OC(O)NR^sR^t、-C(O)NR^uR^v、-S(O)₂NR^wR^x和-NR^yR^z，其中z1是0或1，alk是亚烷基，并且R^k、R^l、R^m、Rⁿ、R^o、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y和R^z独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代、羟基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；并且

R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键、亚烷基或-C(＝O)-；并且R³⁶是氢、环烷基、稠合的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基独立地被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、和氰基，R^cc是氢、烯基、炔基、氰基炔基或卤代，并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基；或者

其药学上可接受的盐。

在第一方面的第二实施例中，提供了具有式(IIA’)的化合物：

其中：

R¹是具有下式的环：

其中：

m和n中的一个是0、1或2，并且m和n中的另一个是0、1、2或3，条件是m+n不超过8；

p、q、p4和q4独立地是0、1或2，y是0或1；条件是p4和q4中的一个至少是1；

当R⁶和R⁷、R⁸和R⁹、以及R¹⁰和R¹¹附接至环上彼此相对或成对角的碳原子上时，则R⁶和R⁷可以组合形成–(CH₂)_z-或-CH＝CH-，其中(z是1、2或3)；

R^6b是氢或烷基，条件是R^6b未附接至环-NH-；或者

当R^6a和R^6b附接至环(a’)的同一碳上时，它们可以组合形成烷叉基或环亚烷基；

R⁴是：

(i)-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基烷基、杂环基稠合的二环杂环基、杂环基稠合的二环杂环基烷基、三环杂环基、三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基、稠合的三环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基、或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、稠合的二环杂环基——作为稠合的二环杂环基烷基的一部分、杂环基稠合的二环杂环基——本身或作为杂环基稠合的二环杂环基烷基的一部分、三环杂环基——本身或作为三环杂环基烷基的一部分、稠合的三环杂环基——本身或作为稠合的三环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、烯基、卤代烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；

其药学上可接受的盐。

在第二方面，提供了具有式(II’)的化合物：

其中：

R¹是具有下式的环：

其中：

m、m5、n和n5独立地是0、1或2，条件是m5和n5中的至少一个是1；

p4和q4独立地是0、1或2，条件是p4和q4中的至少一个是1；

R⁶、R²⁶和R²⁸独立地是氢、氘、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，条件是R⁶和R²⁸未附接至环-NH-；

R⁷、R²⁷和R²⁹独立地是氢、氘、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基或烷氧基烷基，条件是R⁷和R²⁹未附接至环-NH-；或者

R^6b是氢或烷基，条件是R^6b未附接至环-NH-；或者

R⁴是：

(i)-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基烷基、三环杂环基、三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基、稠合的三环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基、或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、稠合的二环杂环基——作为稠合的二环杂环基烷基的一部分、三环杂环基——本身或作为三环杂环基烷基的一部分、稠合的三环杂环基——本身或作为稠合的三环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分，被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、烯基、卤代烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；或者

其药学上可接受的盐。

在第三方面，提供了具有式(II)的化合物：

其中：

R¹是具有下式的环：

其中：

p4和q4独立地是0、1或2，条件是p4和q4中的至少一个是1；

R⁶、R^6a、R²⁶和R²⁸独立地是氢、氘、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，条件是R⁶、R^6a和R²⁸未附接至环-NH-；

R⁴是：

(i)-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、稠合的二环杂环基作为稠合的二环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；或者

其药学上可接受的盐。

具有式(IIA’)、(II’)和(II)的化合物是具有式(IIA1’)的化合物的子集。

在第四方面，提供了药物组合物，其包含具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(或本文所述的其任一实施例)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

在第五方面，提供了一种抑制细胞中K-Ras，特别是K-Ras G12D的方法，该方法包括使细胞与具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(或本文所述的其任一实施例)接触。在第五方面的一个实施例中，该接触是在体外。在第五方面的另一个实施例中，该接触是在体内。

在第六方面，提供了一种在体外或体内抑制细胞增殖的方法，该方法包括使细胞与如本文披露的具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(或本文所述的其任一实施例)或其药物组合物接触。在第六方面的一个实施例中，该接触是在体外。在第六方面的另一个实施例中，该接触是在体内。

在第七方面，提供了治疗患者(优选需要这样的治疗的患者)的癌症的方法，该方法包括向该患者(优选需要这样的治疗的患者)施用如本文披露的治疗有效量的具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(或本文所述的其任一实施例)或其药学上可接受的盐；或其药物组合物。

在第八方面，提供了治疗患者(优选需要这样的治疗的患者)的与K-Ras，特别是K-Ras G12D相关的癌症的方法，该方法包括向该患者(优选需要这样的治疗的患者)施用如本文披露的治疗有效量的具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(或本文所述的其任一实施例)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在第九方面，提供了如本文披露的具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(或本文所述的其任一实施例)或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用作药物。在一个实施例中，该药物可用于治疗癌症。

在第十方面，提供了如本文披露的具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(或本文所述的其任一实施例)或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用作疗法。

在第十一方面，提供了如本文披露的具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(或本文所述的其任一实施例)或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于在癌症的治疗中使用。

在第十二方面，提供了如本文披露的具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(或本文所述的其任一实施例)或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于在治疗与KRas相关的癌症，特别是与K-Ras G12D相关的癌症中使用。

在第十三方面，提供了如本文披露的具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(或本文所述的其任一实施例)或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于在抑制K-Ras，特别是K-Ras G12D中使用。

在涉及治疗癌症的上述方面中的任一项中，进一步的实施例包括将具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(或本文披露的其任一实施例)或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗癌剂组合施用。当使用组合疗法时，可以同时地或依序地施用这些药剂。

具体实施方式

定义：

除非另外说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本申请的目的定义的并且具有以下含义：

“烷基”意指具有一至六个碳原子的直链饱和单价烃基或具有三至六个碳原子的支链饱和单价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。本领域技术人员将认识到，术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。

除非另有说明，否则“亚烷基”是指具有一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或具有三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“烯基”意指含有双键的二至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基，例如，乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、戊烯基等。

“炔基”意指含有三键的二至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基，例如，乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基等。

“烷基氨基”意指–NHR基(其中R是如上所定义的烷基)，例如甲基氨基、乙基氨基等。

“烷基磺酰基”意指-SO₂R基(其中R是如上所定义的烷基)，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。

“烷基磺酰基烷基”意指–(亚烷基)-SO₂R基(其中R是如上所定义的烷基)，例如甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基等。

“烷氧基”意指-OR基(其中R是如上所定义的烷基)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。

“烷氧基烷基”是指被至少一个如上所定义的烷氧基基团(例如一个或两个烷氧基基团)取代的具有一至六个碳原子的直链单价烃基或具有三至六个碳的支链单价烃基，例如2-甲氧基乙基，1-、2-、或3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基等。

“烷氧基烷基氧基”意指-OR基，其中R是如上所定义的烷氧基烷基。实例包括但不限于，2-甲氧基乙基氧基，1-、2-或3-甲氧基丙基氧基，2-乙氧基乙基氧基等。

“烷叉基”意指式R＝的基团，其中R是如上所定义的烷基。实例包括但不限于，亚甲基(H₂C＝)、亚乙基(CH₃CH＝)、亚丙基(＝C(CH₃)₂)、亚己基(CH₃(CH₂)₄CH＝)等。例如，在以下的化合物中：

箭头所指示的方框内包围的是亚烷基基团(亚甲基)。

“烷氧基烷叉基”意指式＝R的基团，其中R是如上所定义的烷氧基烷基。实例包括但不限于，甲氧基亚乙基(CH₃OCH₂CH＝)、甲氧基亚乙基(＝C(CH₃)OCH₃)、乙氧基亚乙基(C₂H₅OCH₂CH＝)等。例如，在以下的化合物中：

箭头所指示的方框内包围的是烷氧基烷叉基基团(甲氧基亚乙基)。

“烷氧基羰基”意指-C(O)OR基(其中R是如上所定义的烷基)，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等。

“酰基”意指–C(O)R基，其中R是烷基、卤代烷基、环烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂环基，如本文所定义，例如甲基羰基、乙基羰基、苯甲酰、三氟甲基羰基、环丙基羰基等。当R是烷基时，酰基在本文中也称为烷基羰基。

“氨基”意指–NH₂基。

“氨基烷基”意指被–NR’R”取代的具有一至六个碳原子的直链单价烃基或具有三至六个碳的支链单价烃基，其中R’和R”独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基(其中环烷基烷基中的环烷基和环烷基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代、羟基、烷氧基、-NH₂、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代)、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基，各自如本文所定义，例如，氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基甲基等。

“芳基”意指6至10个环原子的单价单环或二环芳香族烃基，例如，苯基或萘基。

“芳烷基”意指-(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的芳基。实例包括但不限于，苄基、苯乙基等。

除非另有说明，否则“二环杂环基”意指具有8个至12个环原子的饱和的单价稠合二环，其中一个或两个环原子是独立地选自N、O和S(O)_n(其中n是从0至2的整数)的杂原子，剩余的环原子是C。另外，在该杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团替代。更特别地，术语二环杂环基包括但不限于六氢-1H-吡咯嗪基等。

“二环杂环基烷基”意指–(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的二环杂环基。实例包括但不限于，六氢-1H-吡咯嗪基甲基、六氢-1H-吡咯嗪基-7a-甲基、六氢-1H-吡咯嗪基乙基、六氢-1H-吡咯嗪基-7a-乙基等。

“桥接环烷基”意指具有5至7个环碳环原子的饱和单环，其中两个不相邻的环原子通过(CRR')n基团连接，其中n是1至3并且R和R'独立地是H或甲基(在本文中也可称为“桥接”基团)。除非另有说明，否则桥接环烷基任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、羟基、和氰基。实例包括但不限于，双环[1.1.1]戊烷、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.2]-辛烷等。

“桥连杂环基”意指具有5至7个环碳环原子的饱和单环，其中两个不相邻的环原子通过(CRR’)n1基团(在本文中也可称为“桥接”基团)连接，其中n1为1至3，并且R和R’独立地为H或甲基，并且另外地，其中一个或两个环碳原子(包括桥接基团中的原子)被选自N、O和S(O)n的杂原子替代，其中n是从0至2的整数。除非另有说明，否则桥接杂环基任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、羟基、和氰基。实例包括但不限于，2-氮杂双环[2.2.2]辛基、奎宁环-4-基、7-氧杂双环-[2.2.1]庚烷、1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3λ²-氮杂双环[3.1.0]-己烷等。

“桥接杂环基烷基”意指–(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的桥接杂环基。实例包括但不限于，2-氮杂双环[2.2.2]-辛基甲基、3λ²-氮杂双环[3.1.0]己基乙基等。

“环烷基”意指三至十个碳原子的单环饱和单价烃基。实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“环亚烷基”意指三至十个碳原子的单环饱和二价烃基。实例包括但不限于，1,1-环亚丙基、1,1-环亚丁基、1,1-环亚戊基等。

“环烷基烷基”意指–(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的环烷基。实例包括但不限于，环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基等。

“环烷基氧基”意指-OR基，其中R是如上所定义的环烷基。实例包括但不限于，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊氧基、环己氧基等。

“氰基烷基”是指被氰基取代的具有一至六个碳原子的直链单价烃基或具有三至六个碳的支链单价烃基，例如氰基甲基、氰基乙基等。

“氰基炔基”意指如上所定义的炔基，其中炔基链中的一个氢原子被氰基替代。实例包括但不限于，-C≡C(CN)、-CH₂C≡C(CN)等。

“羧基”意指–COOH。

“氘”意指²H或D。

“二烷基氨基”意指-NRR’基，其中R和R’独立地是如上所定义的烷基，例如，二甲基氨基、甲基乙基氨基等。

“二烷基氨基羰基烷基”意指–(亚烷基)–CONR’R”基，其中R’和R”独立地是如本文所定义的烷基，例如，二甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基乙基等。

“二烷基(氧代)氧膦基”意指-P(＝O)RR’基，其中R和R’独立地是如上所定义的烷基，例如，二甲基(氧代)氧膦基、二乙基(氧代)氧膦基等。

“二烷基(氧代)氧膦基烷基”意指–(亚烷基)-P(＝O)RR’基，其中R和R’独立地是如上所定义的烷基，其中R是如上所定义的烷基，例如，二甲基(氧代)氧膦基甲基、二乙基(氧代)氧膦基乙基等。

除非另有说明，否则“稠合的二环杂环基”意指具有8至10个环原子的饱和的单价稠合二环，其中一个或两个环原子是独立地选自N、O和S(O)_n(其中n是从0至2的整数)的杂原子，剩余的环原子是C，并且其中该二环的两个相邻环原子稠合到苯基或五或六元杂芳基的两个相邻环原子上，各自如本文所定义，除非另外说明。更特别地，术语稠合的二环杂环基包括但不限于，2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]-吲哚-9a(9H)-基、1,5,6,8-四氢吡咯并[3,2-a]吡咯嗪-3b(4H)-基等。

“稠合的二环杂环基烷基”意指–(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的稠合的二环杂环基。实例包括但不限于，2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基甲基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基甲基等。

如本文所用，“稠合的环烷基”是指如上所定义的环烷基，其中环烷基环的两个相邻环原子稠合至苯基或五或六元杂芳基的两个相邻环原子，各自如本文所定义，除非另外说明。稠合的环烷基可以附接在环的任何原子处。稠合的环烷基的非限制性实例包括双环[4.1.0]庚-1,3,5-三烯、双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯等。

如本文所用，“稠合的杂环基”意指具有4至7个环原子的饱和的单价单环，该饱和的单价单环具有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子，并且剩余的环原子是碳，并且进一步的其中该单环的两个相邻环原子稠合到环烷基、苯基或五或六元杂芳基的两个相邻环原子上，各自如本文所定义，除非另外说明。氮和硫原子任选地被氧化，一个或多个氮原子任选地被季铵化，并且饱和单环中稠合的环原子的一个或两个碳原子包括与稠合的苯基或五或六元杂芳基共享的两个共同环顶点。稠合的杂环基可以附接在环的任何原子处。稠合的杂环基的非限制性实例包括2,3-二氢苯并[b][1,4]-二噁英基、2-氧杂双环[3.1.0]己烷基、二氢吲哚基等。

如本文所用，“稠合的杂环基烷基”意指–(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的稠合的杂环基。

除非另有说明，否则“稠合的三环杂环基”意指具有9至16个环原子(优选地，10至14个环原子)的饱和的单价稠合三环，其中一个或两个环原子是独立地选自N、O和S(O)_n(其中n是从0至2的整数)的杂原子，剩余的环原子是C，并且其中该三环的两个相邻环原子(优选地，除了三环的中心环之外的环的两个相邻环原子)稠合到环烷基、苯基或五或六元杂芳基的两个相邻环原子上，各自如本文所定义，除非另外说明。术语稠合的三环杂环基包括但不限于，

“稠合的三环杂环基烷基”意指–(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的稠合的三环杂环基。实例包括但不限于，

“卤代”意指氟、氯、溴、或碘，优选氟或氯。

“卤代烷基”意指被一个或多个卤素原子，例如一至五个卤素原子，如氟或氯取代的如上所定义的烷基，包括被不同卤素取代的那些，例如-CH₂Cl、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、-CF(CH₃)₂等。当烷基仅被氟取代时，在本申请中其可以被称作氟烷基。

“卤代烯基”意指被一个或多个卤素原子，例如一至五个卤素原子，如氟或氯取代的如上所定义的烯基，包括被不同卤素取代的那些，例如，-CH＝CHF、1-氟亚乙基(＝CFCH₃)、-CH＝CF₂等。当烯基仅被氟取代时，在本申请中其可以被称作氟烯基。

“卤代烷叉基”意指式＝R的基团，其中R是如上所定义的卤代烷基。实例包括但不限于，二氟亚甲基(＝CF₂)、氟亚乙基(＝CHCHF₂)等。例如，在以下的化合物中：

箭头所指的基团是卤代烷叉基基团、二氟亚甲基。

“卤代烷氧基”是指-OR基(其中R是如上所定义的卤代烷基)，例如-OCF₃、-OCHF₂等。当R是卤代烷基(其中该烷基仅被氟取代)时，在本申请中其可被称作氟烷氧基。

“羟基烷基”意指被一个或两个羟基基团取代的具有一至六个碳原子的直链单价烃基或具有三至六个碳的支链单价烃基，条件是如果存在两个羟基基团，则它们两个不在同一碳原子上。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基-乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基、和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。

“杂烷基”意指如上所定义的烷基，其中一个或两个碳原子被O、NR(R为H或烷基)或S替代，条件是杂烷基基团经由碳原子附接至分子的其余部分，例如甲氧基甲基、甲基乙基氨基乙基等。

除非另有说明，否则“杂芳基”意指5至10个环原子的单价单环或稠合的二环芳香族基，其中一或多个(在一个实施例中，一、二或三个)环原子是选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。代表性实例包括但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。如本文所定义，术语“杂芳基”和“芳基”是相互排斥的。当杂芳基环含有5或6个环原子时，本文中还将其称为5元或6元杂芳基。

“杂芳烷基”意指-(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的杂芳基，例如，吡啶基甲基等。当杂芳烷基中的杂芳基环含有5或6个环原子时，本文中还将其称为5元或6元杂芳烷基。

除非另有说明，否则“杂环基”意指具有4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子是独立地选自N、O和S(O)_n(其中n是从0至2的整数)的杂原子，剩余的环原子是C。另外，在该杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团替代。更特别地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢-吡喃基、硫吗啉基等。当该杂环基环是不饱和时，其可以含有一个或两个环双键，条件是该环不是芳香族的。当该杂环基基团含有至少一个氮原子时，其在本文中也被称为杂环氨基并且其是杂环基基团的子集。

“杂环基烷基”或“杂环烷基”意指–(亚烷基)-R基(其中R是如上所定义的杂环基环)，例如四氢呋喃基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基乙基等。

“杂环基稠合的二环杂环基”意指如本文所定义的二环杂环基(优选8至10个环原子的二环杂环基)，其中二环杂环基的两个相邻环原子与如本文定义的杂环基环的两个相邻环原子融合，条件是杂环基环含有至少两个独立地选自N、O和S(O)_n的杂原子，其中n是0至2的整数。术语杂环基稠合的二环杂环基包括但不限于，等。

“杂环基稠合的二环杂环基”意指–(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的杂环基稠合的二环杂环基。

如本文所用的“氧代”，单独或组合情况下，是指＝(O)。

“任选地被取代的芳基”意指任选地被一个、两个、或三个取代基取代的如上所定义的芳基，这些取代基独立地选自烷基、羟基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、和氰基。当芳基是苯基时，任选地被取代的芳基在本文中被称为任选地被取代的苯基。

“任选地被取代的芳烷基”意指–(亚烷基)-R，其中R是如上所定义的任选地被取代的芳基。

“任选地被取代的杂芳基”意指任选地被一个、两个、或三个取代基取代的如上所定义的杂芳基，这些取代基独立地选自烷基、烷基磺酰基、羟基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、和氰基。

“任选地被取代的杂芳烷基”意指–(亚烷基)-R，其中R是如上所定义的任选地被取代的杂芳基。

除非另有说明，否则“任选地被取代的杂环基”意指任选地被一个、两个、或三个取代基取代的如上所定义的杂环基，这些取代基独立地选自烷基、烷基磺酰基、烷基羰基、羟基、环烷基、环烷基烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、氰基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基。

“任选地被取代的杂环基烷基”意指–(亚烷基)-R，其中R是如上所定义的任选地被取代的杂环基。

除非另有说明，否则“氧膦基二环杂环基”意指具有8至12个环原子的饱和的单价稠合二环，其中一个环原子是被＝(O)R(其中R是如本文所定义的烷基)取代的磷原子并且一个另外的环原子可以是选自N、O和S(O)_n的杂原子，其中n是选自0至2的整数，剩余的环原子是C。另外，在该二环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团替代。更特别地，术语氧膦基二环杂环基包括但不限于，

“氧膦基二环杂环基烷基”意指–(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的氧膦基二环杂环基。实例包括但不限于，

除非另有说明，否则“三环杂环基”意指具有9至14个，优选12至14个环原子的饱和的单价稠合三环，其中一个或两个环原子是独立地选自N、O和S(O)_n(其中n是从0至2的整数)的杂原子，剩余的环原子是C。另外，在该三环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团替代。在一个实施例中，三环具有11或12个环原子。术语三环杂环基包括但不限于，

“三环杂环基烷基”意指–(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的三环杂环基。实例包括但不限于，

本披露还包括具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物的受保护的衍生物，这些化合物含有基团(如羟基、羧基或含有一个或多个氮原子的任何基团)，这些基团可以被合适的保护基团保护。合适的保护基团的完整列表可以在以下文献中找到：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护性基团],第5版,JohnWiley&Sons,Inc.[约翰·威利父子出版公司](2014)，其披露内容通过援引以其全文并入本文。本披露的化合物的受保护的衍生物可以通过本领域熟知的方法制备。

本披露还包括具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐的多晶形式和氘代形式。

术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。某些具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物也可以作为前药存在，如在以下文献中所述：Hydrolysis in Drugand Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology[药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学](Testa,Bernard和Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA[威利-VHCA公司],Zurich,Switzerland[瑞士苏黎世]2003)。本文描述的化合物的前药是在生理条件下容易进行化学变化以提供活性化合物的化合物的结构修饰形式。因为在一些情况下前药比化合物或母体药物更容易施用，所以它们经常是有用的。例如，它们可以通过口服施用而具有可生物利用性，然而母体药物却不行。本领域已知多种前药衍生物，如依赖前药的水解切割或氧化激活的那些。前药的实例(而不限于)将是作为酯(“前药”)施用的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。

化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并且具有母体化合物的所希望的药理学活性的盐。这样的盐包括：

与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或与有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡萄庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等)形成的酸加成盐；或者

当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)替代而形成的盐；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位形成的盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的另外信息可以发现于Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第17版,Mack Publishing Company[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985中，将其通过援引以其全文并入本文。

具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物可以具有不对称中心。包含不对称取代的原子的具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物能以光学活性形式或外消旋形式被分离。化合物的单独的立体异构体可以通过从含有手性中心的可商购的起始材料合成制备，或通过制备对映异构体产物的混合物随后分离(例如转化成非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体、或本领域已知的任何其他适当的方法)来制备。除非确切地指出特定的立体化学形式或异构体形式，所有的手性形式、非对映异构体形式、手性或非对映异构体形式的所有混合物、以及外消旋形式都在本披露的范围之内。本领域的普通技术人员还应理解，当化合物表示为(R)立体异构体时，它可以含有对应的(S)立体异构体作为杂质，并且反之亦然。

某些具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物可以作为互变异构体和/或几何异构体存在。所有可能的互变异构体以及顺式和反式异构体(作为单独的形式及其混合物)都在本披露的范围之内。另外，如本文所用，虽然仅列出了几个实例，但是术语烷基包括所述烷基基团的所有可能的异构体形式。此外，当这些环状基团(如芳基)被取代时，虽然仅列出了几个实例，但是其包括所有可能的异构体。此外，具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物的所有水合物均在本披露的范围内。

具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或多个原子上包含非天然量的同位素。非天然量的同位素可以被定义为范围从自然中发现的量至所讨论的原子的100％的量，仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面不同。可以掺入本发明的化合物(如具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(以及本文所披露的其任何实施例，包括特定化合物))中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、以及碘的同位素，分别如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I、以及¹²⁵1。同位素标记的化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的化合物)可以用于化合物或基质组织分布测定中。氚代的(即，³H)和碳-14(即，¹⁴C)同位素因其容易制备和可检测性而可以是有用的。进一步，用较重的同位素如氘(即，²H)的取代可以赋予由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。在一些实施例中，在具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(包括在以下的化合物表I中)中，一个或多个氢原子被²H或³H替代，或者一个或多个碳原子被¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代。正电子发射同位素(如¹⁵O、¹³N、¹¹C和¹⁵F)可用于正电子发射断层成像(PET)研究，以检查基质受体的占有率。通常通过以下与本文方案或实例中披露的那些类似的程序，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，可以制备同位素标记的化合物。

“药学上可接受的载剂或赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的载剂或赋形剂，其通常是安全、无毒的并且不是生物学上或其他方面不希望的，并且包括对于兽用连同人类药用是可接受的载剂或赋形剂。

如在本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载剂/赋形剂”包括一种和超过一种这样的赋形剂两者。

“螺环烷基”意指具有5至10个环原子的饱和单价二环，其中这些环仅通过一个原子连接，该连接原子也称为螺原子，最通常为季碳(“螺碳”)。除非另有说明，否则螺环烷基任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、羟基、和氰基。代表性实例包括但不限于，螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]-壬烷等。

“螺杂环基”意指具有6至10个环原子的饱和单价二环，其中一个、两个或三个环原子是选自N、O和S(O)n(其中n是来自0至2的整数)的杂原子，其余的环原子是C，并且这些环仅通过一个原子连接，该连接原子也称为螺原子，最通常为季碳(“螺碳”)。除非另有说明，否则螺杂环基任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、羟基、和氰基。代表性实例包括但不限于2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷等。

“螺杂环基烷基”意指–(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的螺杂环基环，例如，t2-氮杂螺[3.4]辛基甲基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基甲基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基乙基等。

如本文所用，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当没有列举出特定的误差范围(例如，数据图或表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应理解为表示涵盖±10％，优选为±5％的范围，包括所列举的值和范围。

式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)中R^dd的定义中的短语任选地被取代的芳基(以及用于定义式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)中其他基团的类似短语)旨在涵盖未取代的芳基以及被取代基取代的芳基，该取代基由本申请中取代基的定义表示。

本文提供的某些结构被绘制为具有一个或多个浮动的取代基。除非另外提供或另外从上下文清楚可见，否则在化学上可行且化合价规则允许的情况下，一个或多个取代基可以存在于它们通过环所绘制的该环的任何原子上。例如，在具有式(IIA1’)的结构中：

/>

R²和R³基团是浮动的取代基，并且当U、V和W是CH时，这些取代基可以替代喹唑啉环的部分的U、V、W中任一个的氢原子。

如本文所用的术语“疾病”旨在是大体同义的，并且可以与术语“病症”、“综合征”和“病况”(如在医学病况中)互换使用，其中所有这些都反映了人或动物体的或者损害了其正常功能的部分之一的异常情况，典型表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或生活质量。

术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本披露中描述的疾病或病症。这样的施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊施用或以每种活性成分的多个分开的胶囊施用。另外，这样的施用还涵盖以依序的方式使用每种类型的治疗剂。在任一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病况或病症方面提供药物组合的有益效果。

术语“患者”与术语“受试者”大体同义，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和伴生动物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。

“治疗(treating或treatment)”疾病包括：

(1)预防该疾病，即，使疾病的临床症状在可能暴露于或易患该疾病但尚未经历或显示该疾病的症状的哺乳动物中不发展；

(2)抑制该疾病，即，延迟、阻滞或降低该疾病或其临床症状的发展或严重程度；或者

(3)缓解该疾病，即，使该疾病或其临床症状消退。

在一个实施例中，治疗(treating或treatment)疾病包括抑制该疾病，即，延迟、阻滞或降低该疾病或其临床症状的发展或严重程度；或缓解该疾病，即，使该疾病或其临床症状消退。

“治疗有效量”意指当向患者施用以用于治疗疾病时，足以影响该疾病的这样的治疗的本披露化合物或其药学上可接受的盐的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及所要治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。本文披露的治疗有效量的K-Ras抑制剂可以以单一剂型或其多个剂型施用于患者。例如，600mg剂量的K-Ras抑制剂可以以单一的600mg片剂或两个300mg片剂施用。

与K-Ras G12D相关的术语“抑制”和“降低”或这些术语的任何变体包括任何可测量的减少或完全抑制以达到所需的结果。例如，与正常活性相比，减少可以是K-Ras G12DGTP酶活性降低约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多，或其中可衍生的任何范围；G12D GTP结合亲和力可能减少或G12D GDP结合亲和力可能增加；GTP解离速率可能增加或GDP解离速率可能减少；K-Ras途径下游信号传导分子水平可能减少，例如，pERK水平可能减少；和/或K-Ras复合物与下游信号传导分子结合可能减少。

以下化合物表1中提供了代表性的具有式(IIA1’)的化合物：

化合物表1

/>

*立体化学未确认。

以下化合物表2中提供了所考虑的具有式(IIA1’)的化合物：

化合物表2

/>

在以下进一步的实施例1A-48A中，本披露包括：

1A.在实施例1A中，提供如发明内容第三方面所定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。

1a1.在实施例1a1中，实施例1A的化合物或其药学上可接受的盐，是其中：

R⁴是：

(i)-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、稠合的二环杂环基作为稠合的二环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是当R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基；或者

(a)R³⁵的基团(烷基、环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、二环杂环基、氧膦基二环杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基和螺杂环基)；以及(b)由R³⁴和R³⁵一起形成的基团(环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基或螺杂环基)独立地被独立地选自以下的R^h、Rⁱ和R^j取代：氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基、环烷基、桥接环烷基、任选地被取代的杂环基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、-O(alk)_z1R^k、-O(alk)OR^l、-S(O)R^m、-S(O)₂Rⁿ、-NR^pC(O)R^o、-NR^rSO₂R^q、-OC(O)NR^sR^t、-C(O)NR^uR^v、-S(O)₂NR^wR^x和-NR^yR^z，其中z1是0或1，alk是亚烷基，并且R^k、R^l、R^m、Rⁿ、R^o、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y和R^z独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代、羟基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基。

2A.在实施例2A中，实施例1A或1a1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是具有下式的环：

2a1.在实施例2a1中，实施例1A、1a1或2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m和n各自是1，或m和n中的一个是1并且m和n中的另一个是2。

2b1.在实施例2b1中，实施例1A、1a1或2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m和n各自是1，或m和n中的一个是1。

2c1.在实施例2c1中，实施例1A、1a1或2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m和n中的一个是1并且m和n中的另一个是2。

2d1.在实施例2d1中，实施例1A、1a1或2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m和n各自是1。

2e1.在实施例2e1中，实施例1A、1a1、2A、2a1、2b1、2c1或2d1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶和R⁷独立地选自氢、甲基和乙基。

2f1.在实施例2f1中，实施例1A、1a1、2A、2a1、2b1、2c1或2d1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶是氰基甲基并且R⁷是氢、甲基或乙基，优选地R⁷是氢。

2g1.在实施例2g1中，实施例1A、1a1、2A、2a1、2b1、2c1或2d1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶和R⁷附接至环上彼此相对或成对角的碳原子上并且组合形成-(CH₂)_z-，其中z是1、2或3。

2h1.在实施例2h1中，实施例1A、1a1或2A或2g1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是

2i1.在实施例2i1中，实施例1A、1a1或2A或2g1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是

3A.在实施例3A中，实施例1A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是具有下式的环：

3a2.在实施例3a2中，实施例1A或3A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m5、n5、p4和q4中的每个是1。

3b2.在实施例3b2中，实施例1A或6C的化合物或其药学上可接受的盐是其中m5是1，n5是0，p4是0，并且q4是2。

3b2a.在实施例3b2a中，实施例1A或3A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m5和n5中的一个是1或2并且m5和n5中的另一个是0、1或2；并且p4和q4中的一个是1或2并且p4和q4中的另一个是0、1或2。

3c2.在实施例3c2中，实施例1A、3A、3a2、3b2和3b2a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²⁶至R²⁹各自是氢。

3d2.在实施例3d2中，实施例1A、3A、3a2、3b2和3b2a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²⁶至R²⁹中的一个或两个是甲基并且R²⁶至R²⁹中的另一个是氢。

3e2.在实施例3e2中，实施例1A、3A、3b2和3b2a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²⁸是氰基并且附接至与环N相邻的桥头碳，该环N将环(f’)附接至具有式(II)的化合物的其余部分，并且R²⁶、R²⁷和R²⁹是氢。

4A.在实施例4A中，实施例1A或3A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是具有下式的环：

5A.在实施例5A中，实施例1A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是具有下式的环：

6A.在实施例6A中，实施例1A至5A中任一项的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，具有如下具有式(IIa)的结构：

7A.在实施例7A中，实施例1A至5A中任一项的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，分别具有如下具有式(IIb)的结构：

8A.在实施例8A中，实施例1A至5A中任一项的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，分别具有如下具有式(IIc)的结构：

9A.在实施例9A中，实施例1A至5A中任一项的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，分别具有如下具有式(IId)的结构：

10A.在实施例10A中，实施例1A至5A中任一项的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，分别具有如下具有式(IIe)的结构：

11A.在实施例11A中，实施例1A至5A中任一项的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，分别具有如下具有式(IIf)的结构：

12A.在实施例12A中，实施例1A至11A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键，并且R³⁶是环烷基、稠合的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，R^cc是氢、烯基、炔基、氰基炔基或卤代，并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

13A.在实施例13A中，实施例1A至11A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是亚烷基，并且R³⁶是环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，R^cc是氢或卤代，并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

14A.在实施例14A中，实施例1A至11A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是-C(O)-，并且R³⁶是环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，R^cc是氢或卤代，并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

15A.在实施例15A中，实施例1A至11A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁶是环烷基、稠合的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，R^cc是氢、烯基、炔基、氰基炔基或卤代，并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

16A.在实施例16A中，实施例1A至11A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的苯基或萘基。

17A.在实施例17A中，实施例1A至11A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb和R^dd取代的苯基或萘基，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、氰基和羟基烷基并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

18A.在实施例18A中，实施例1A至16A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R^aa和R^bb独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羟基、甲基、乙氧基、环丙基、氨基、氰基和羟基甲基，R^cc是氢、乙炔基、2-氰基乙炔-1-基或氟，并且R^dd是氢、甲基、氟、氨基或环丙基。

19A.在实施例19A中，实施例1A至11A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的杂芳基。

20A.在实施例20A中，实施例1A至11A和19A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的单环杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基)。

21A.在实施例21A中，实施例1A至11A和19A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的二环杂芳基(例如，喹啉基、异喹啉基或吲唑基)。

22A.在实施例22A中，实施例1A至11A和19A至21A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中杂芳基被R^aa、R^bb和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、氰基和羟基烷基并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

23A.在实施例23A中，实施例1A至11A和19A至21A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R^aa和R^bb独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羟基、甲基、乙氧基、环丙基、氨基、氰基和羟基甲基，R^cc是氢或氟，并且R^dd是氢、甲基、氟、氨基或环丙基。

24A.在实施例24A中，实施例1A至11A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是：

25A.在实施例25A中，实施例1A至11A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是：

26A.在实施例26A中，实施例1A至25A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²是氢、卤代或烷基，并且R³是氢、卤代、环烷基氧基或烷基。

27A.在实施例27A中，实施例1A至26A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²和R³各自是氢。

28A.在实施例28A中，实施例1A至26A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²是氢或氯并且R³是氢、氟或环丙基氧基。

29A.在实施例29A中，实施例6A至28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是烷基、羟基烷基、-(亚烷基)-NR³¹R³²(其中亚烷基被独立地选自以下的R^a、R^b和R^c取代：氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、芳基、杂芳基和杂环基，R³¹是氢或烷基，并且R³²是氢、烷基、酰基、羟基烷基或杂烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基。

30A.在实施例30A中，实施例1A、1a1、2A至2i1、和3A至29A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中Z是O。

31A.在实施例31A中，实施例1A、1a1、2A至2i1、和3A至29A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中Z是NH。

32A.在实施例32A中，实施例1A、1a1、2A至2i1、和3A至29A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中Z是键。

33A.在实施例33A中，实施例6A至32A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是羟基烷基、-(亚烷基)-NR³¹R³²(其中亚烷基被独立地选自以下的R^a、R^b、和R^c取代：氢、烷基、羟基和羟基烷基，R³¹是氢或烷基，并且R³²是氢、烷基或羟基烷基)、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基烷基和螺杂环基烷基，其中杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、酰基、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、以及任选地被取代的芳烷基。

34A.在实施例34A中，实施例6A至32A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是2-二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙-2-基、3-二甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙-2-基、4-二甲基氨基丁-2-基、4-二甲基氨基丁-3-基、4-二甲基氨基丁基、2-二甲基氨基-3-羟基丙基、2-二甲基氨基丙-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-2-基)甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-2-基甲基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、3-哌啶-1-基丙-2-基、1-甲基哌啶-3-基、2-氧代哌啶-6-基甲基、2-(4-氰基哌啶-1-基)乙基、2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基、2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基、3-甲氧基哌啶-1-基乙基、4-甲氧基哌啶-1-基乙基、1-环丙基哌啶-4-基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基、2-(3-氟哌啶-1-基)乙基、1-甲基哌啶-3-基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-氟吡咯烷-1-基乙基、3,3-二氟吡咯烷-1-基乙基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-5-基甲基、2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基、3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙基、3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙-2-基、3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基甲基、1-甲基吡咯烷-2-基甲基、1-乙基吡咯烷-2-基甲基、1-甲基吡咯烷-3-基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基、1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基甲基、1-(2-甲氧基乙基)-吡咯烷-3-基甲基、1-异丙基吡咯烷-3-基甲基、5,5-二甲基吡咯烷-2-基、1-苄基吡咯烷-3-基甲基、1-环丙基吡咯烷-3-基甲基、3-(3,4-二氟吡咯烷-1-基)丙基、3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、3-氟-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、1,2-二甲基吡咯烷-2-基甲基、1-异丙基吡咯烷-2-基甲基、1-环丙基甲基吡咯烷-2-基甲基、1,5,5-三甲基吡咯烷-2-基、4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-甲氧基-1-乙基吡咯烷-2-基甲基、吗啉-4-基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、3-吗啉-3-基丙-2-基、4-吗啉-4-基丁基、4-吗啉-4-基丁-2-基、4-甲基吗啉-2-基甲基、4-甲基吗啉-3-基甲基、5-甲基吗啉-3-基甲基、5,5-二甲基吗啉-3-基甲基、2-((1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基或3-(3-氮杂双环[3.1.0]-己-3-基丙基。

35A.在实施例35A中，实施例1A、2A、2a1至2i1、3A、3a2至3e2、4A至28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是苯基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中苯基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、稠合的二环杂环基作为稠合的二环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基。

36A.在实施例36A中，实施例1A、2A、2a1至2i1、3A至28A、和30A至32A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-2-基)甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-2-基甲基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、3-哌啶-1-基丙-2-基、1-甲基哌啶-3-基、2-氧代哌啶-6-基甲基、2-(4-氰基哌啶-1-基)乙基、2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基、2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基、3-甲氧基哌啶-1-基乙基、4-甲氧基哌啶-1-基乙基、1-环丙基哌啶-4-基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基、2-(3-氟哌啶-1-基)乙基、1-甲基哌啶-3-基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-氟吡咯烷-1-基乙基、3,3-二氟吡咯烷-1-基乙基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-5-基甲基、2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基、3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙基、3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙-2-基、3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基甲基、1-甲基吡咯烷-2-基甲基、1-乙基吡咯烷-2-基甲基、1-甲基吡咯烷-3-基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基、1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基甲基、1-(2-甲氧基乙基)-吡咯烷-3-基甲基、1-异丙基吡咯烷-3-基甲基、5,5-二甲基吡咯烷-2-基、1-苄基吡咯烷-3-基甲基、1-环丙基吡咯烷-3-基甲基、3-(3,4-二氟吡咯烷-1-基)丙基、3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、3-氟-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、1,2-二甲基吡咯烷-2-基甲基、1-异丙基吡咯烷-2-基甲基、1-环丙基甲基吡咯烷-2-基甲基、1,5,5-三甲基吡咯烷-2-基、4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-甲氧基-1-乙基吡咯烷-2-基甲基、吗啉-4-基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、3-吗啉-3-基丙-2-基、4-吗啉-4-基丁基、4-吗啉-4-基丁-2-基、4-甲基吗啉-2-基甲基、4-甲基吗啉-3-基甲基、5-甲基吗啉-3-基甲基、5,5-二甲基吗啉-3-基甲基、2-((1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基或3-(3-氮杂双环[3.1.0]-己-3-基丙基。

37A.在实施例37A中，实施例1A至28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

38A.在实施例38A中，实施例1A至28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-CR³³＝CR³⁴R³⁵，其中R³³和R³⁴独立地选自氢、氘、烷基、卤代和卤代烷基；并且R³⁵是氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、二环杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基或螺杂环基；或者

(a)R³⁵的基团(烷基、环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、二环杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基和螺杂环基)；以及(b)由R³⁴和R³⁵一起形成的基团(环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基或螺杂环基)独立地被R^h、Rⁱ和R^j取代，其中R^h、Rⁱ和R^j独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基、环烷基、桥接环烷基、杂环基、-O(alk)_z1R^k、-O(alk)OR^l、-S(O)R^m、-S(O)₂Rⁿ、-NR^pC(O)R^o、-NR^rSO₂R^q、-OC(O)NR^sR^t、-C(O)NR^uR^v、-S(O)₂NR^wR^x和-NR^yR^z，其中z1是0或1，alk是亚烷基，并且R^k、R^l、R^m、Rⁿ、R^o、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y和R^z独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代、羟基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基。

39A.在实施例39A中，实施例1A至28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-CR³³＝CR³⁴R³⁵，其中R³³和R³⁴独立地是氢、氘或烷基；并且R³⁵是杂环基、二环杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基或螺杂环基，其中：

R³⁵的杂环基、二环杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基和螺杂环基被独立地选自以下的R^h、Rⁱ、和R^j取代：氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基、环烷基、桥接环烷基、任选地被取代的杂环基、-O(alk)_z1R^k、-O(alk)OR^l和-NR^yR^z，其中z1是0或1，alk是亚烷基，并且R^k、R^l、R^y和R^z独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代、羟基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基。

40A.在实施例40A中，实施例1A至28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

41A.在实施例41A中，实施例1A至28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-CR³³＝CR³⁴R³⁵，其中R³³是氢、氘或烷基并且R³⁴和R³⁵与它们所附接的碳原子一起形成环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基或螺杂环基，其中：

由R³⁴和R³⁵一起形成的环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、二环杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基和螺杂环基独立地被R^h、Rⁱ和R^j取代，其中R^h、Rⁱ和R^j独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基、环烷基、桥接环烷基、任选地被取代的杂环基、-O(alk)_z1R^k、-O(alk)OR^l和-NR^yR^z，其中z1是0或1，alk是亚烷基，并且R^k、R^l、R^y和R^z独立地是氢或烷基。

42A.在实施例42A中，实施例40A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

43A.在实施例43A中，实施例41A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

44A.在实施例44A中，实施例1A、2A、2a1至2i1、3A至28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、稠合的二环杂环基作为稠合的二环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是：当R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。

45A.在实施例45A中，实施例1A、2A、2a1至2i1、3A至28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是杂环基烷基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基或稠合的二环杂环基烷基，其中杂环基——作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、或稠合的二环杂环基——作为稠合的二环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是：当R³⁰是杂环基烷基或二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。

46A.在实施例46A中，实施例1A、2A、2a1至2i1、3A至28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是氧膦基二环杂环基烷基或二环杂环基烷基，其中二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分以及氧膦基二环杂环基——作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是当R³⁰是二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。

47A.在实施例47A中，实施例1A、2A、2a1至2i1、3A至28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是氧膦基二环杂环基烷基或二环杂环基烷基，其中二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分以及氧膦基二环杂环基——作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是当R³⁰是二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。

48A.在实施例48A中，实施例46A和47A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

实施例B：

在以下进一步的实施例B1A’-B53A中，本披露包括：

B1A1’.在实施例B1A1’中，提供如发明内容第一方面的第一实施例所定义的具有式(IIA1’)的化合物。

B1A’.在实施例B1A’中，提供如发明内容第一方面的第二实施例所定义的具有式(IIA’)的化合物。

B1A.在实施例B1A中，提供如发明内容第二方面所定义的具有式(II’)的化合物。

B1a1.在实施例B1a1中，实施例B1A1’、B1A’或B1A的化合物是其中R⁴是

(i)-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基烷基、三环杂环基、三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基、稠合的三环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、稠合的二环杂环基——作为稠合的二环杂环基烷基的一部分、三环杂环基——本身或作为三环杂环基烷基的一部分、稠合的三环杂环基——本身或作为稠合的三环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、烯基、卤代烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、亚烯烷基(alkylidinyl)、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是当R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基；或者

(a)R³⁵的基团(烷基、环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、二环杂环基、氧膦基二环杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基和螺杂环基)；以及(b)由R³⁴和R³⁵一起形成的基团(环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基或螺杂环基)独立地被独立地选自以下的R^h、Rⁱ和R^j取代：氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基、环烷基、桥接环烷基、任选地被取代的杂环基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、-O(alk)_z1R^k、-O(alk)OR^l、-S(O)R^m、-S(O)₂Rⁿ、-NR^pC(O)R^o、-NR^rSO₂R^q、-OC(O)NR^sR^t、-C(O)NR^uR^v、-S(O)₂NR^wR^x和-NR^yR^z，其中z1是0或1，alk是亚烷基，并且R^k、R^l、R^m、Rⁿ、R^o、R^p、R^q、R^r、R^s、R^t、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y和R^z独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代、羟基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；并且

R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键、亚烷基或-C(＝O)-；并且R³⁶是氢、环烷基、稠合的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基独立地被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、和氰基，R^cc是氢、烯基、炔基、氰基炔基或卤代，并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

B2A.在实施例B2A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A或B1a1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是具有下式的环：其中m和n独立地是0、1或2。

B2a1.在实施例B2a1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m和n各自是1，或m和n中的一个是1并且m和n中的另一个是2。

B2b1.在实施例B2b1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m和n各自是1，或m和n中的一个是1。

B2c1.在实施例B2c1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m和n中的一个是1并且m和n中的另一个是2。

B2d1.在实施例B2d1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m和n各自是1。

B2e1.在实施例B2e1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1、B2A、B2a1、B2b1、B2c1或B2d1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶和R⁷独立地选自氢、甲基和乙基，并且R^6a和R^6b是氢。

B2f1.在实施例B2f1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1、B2A、B2a1、B2b1、B2c1或B2d1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶是氰基甲基并且R⁷是氢、甲基或乙基，优选地，R⁷是氢，并且R^6a和R^6b是氢。

B2g1.在实施例B2g1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1、B2A、B2a1、B2b1、B2c1或B2d1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶和R⁷附接至环上彼此相对或成对角的碳原子上并且组合形成–(CH₂)_z-，其中z是1、2或3，优选地，z是2，并且R^6a和R^6b是氢。

B2h1.在实施例B2h1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1、B2A、B2a1、B2b1、B2c1或B2d1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶和R⁷附接至环上彼此相对或成对角的碳原子上并且组合形成-CH＝CH-并且R^6a和R^6b是氢。

B2i1.在实施例B2i1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1、B2A、B2a1、B2b1、B2c1或B2d1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶和R⁷附接至环上彼此相对或成对角的碳原子上并且组合形成–(CH₂)_z-，其中z是1、2或3，优选2，并且R^6a是烷叉基，优选＝CH₂，并且R^6b是氢。

B2j1.在实施例B2j1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1、B2A、B2a1、B2b1、B2c1或B2d1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶和R⁷附接至环上彼此相对或成对角的碳原子上并且组合形成–(CH₂)_z-，其中z是1、2或3，优选2，并且R^6a和R^6b附接至–(CH₂)_z-基团的同一碳上并且组合形成环亚烷基，优选1,1-环亚丙基。

B2k1.在实施例B2k1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是

B2l1.在实施例B2l1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是

B2m1.在实施例B2m1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是

B2n1.在实施例B2n1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是其中R^6a和R^6b不是氢。

B2o1.在实施例B2o1中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B2A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是其中R^6b不是氢。

B2A1.在实施例B2A1中，实施例B1A1’、B1A’或B1a1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是具有下式的环：其中m是0、1或2并且n是3。

B2A1a.在实施例B2A1a中，实施例B1A1’、B1A’、B2A1或B1a1的化合物或其药学上可接受的盐是其中m是0。

B2A1b.在实施例B2A1b中，实施例B1A1’、B1A’、B2A1或B1a1的化合物或其药学上可接受的盐是其中m是1。

B2A1c.在实施例B2A1c中，实施例B1A1’、B1A’、B2A1、B1a1、B2A1a或B2A1b的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶和R⁷独立地选自氢、甲基和乙基，并且R^6a和R^6b是氢。

B2A1d.在实施例B2A1d中，实施例B1A1’、B1A’、B2A1、B1a1、B2A1a或B2A1b的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶是氰基甲基并且R⁷是氢、甲基或乙基，优选地，R⁷是氢，并且R^6a和R^6b是氢。

B2A1e.在实施例B2A1e中，实施例B1A1’、B1A’、B2A1、B1a1、B2A1a或B2A1b的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶和R⁷附接至环上彼此相对或成对角的碳原子上并且组合形成–(CH₂)_z-，其中z是1、2或3，优选地，z是2，并且R^6a和R^6b是氢。

B2A1f.在实施例B2A1f中，实施例B1A1’、B1A’、B2A1、B1a1、B2A1a或B2A1b的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶和R⁷附接至环上彼此相对或成对角的碳原子上并且组合形成-CH＝CH-并且R^6a是氢。

B2A1g.在实施例B2A1g中，实施例B1A1’、B1A’、B2A1、B1a1、B2A1a或B2A1b的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶和R⁷附接至环上彼此相对或成对角的碳原子上并且组合形成–(CH₂)_z-，其中z是1、2或3，优选2，并且R^6a是烷叉基，优选＝CH₂，并且R^6b是氢。

B2A1h.在实施例B2A1h中，实施例B1A1’、B1A’、B2A1、B1a1、B2A1a或B2A1b的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶和R⁷附接至环上彼此相对或成对角的碳原子上并且组合形成–(CH₂)_z-，其中z是1、2或3，优选2，并且R^6a和R^6b附接至–(CH₂)_z-基团的同一碳上并且组合形成环亚烷基，优选1,1-环亚丙基。

B2A1i.在实施例B2A1i中，实施例B1A1’、B1A’、B2A1、B1a1、B2A1a或B2A1b的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁶是氰基并且R⁷是氢、甲基或乙基，优选地，R⁷是氢，并且R^6a和R^6b是氢。

B2A1j.在实施例B2A1j中，实施例B1A1’、B1A’、B1a1或B2A1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是

B2A1k.在实施例B2A1k中，实施例B1A1’、B1A’或B2A1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是/>

B3A.在实施例B3A中，实施例B1A1’、B1A’或B1a1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是具有下式的环：

B3a1.在实施例B3a1中，实施例B1A1’、B1A’、B1a1或B3A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m1、n1、p、q和y中的每一个是1。

B3b1.在实施例B3b1中，实施例B1A1’、B1A’、B1a1或B3A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m1、n1、p和q中的每一个是0，并且y是1。

B3c1.在实施例B3c1中，实施例B1A1’、B1A’、B1a1或B3A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m1和n1中的每一个是1，p是0、1或2，q是0，并且y是0或1；条件是当p是0时，则y是1。

B3d1.在实施例B3d1中，实施例B1A1’、B1A’、B1a1或B3A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m1是0或1，n1是0，p是0、1或2，q是0并且y是1。

B3e1.在实施例B3e1中，实施例B1A1’、B1A’、B1a1、B3A、和B3a1至B3d1中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹是氢。

B3f1.在实施例B3f1中，实施例B1A1’、B1A’、B1a1、B3A、和B3a1至B3d1中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹中的一个或两个独立地是甲基或乙基并且R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹中的另一个是氢。

B3g1.在实施例B3g1中，实施例B1A1’、B1A’、B1a1、B3A、和B3a1至B3d1中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁸和R¹⁰中的一个是氰基甲基并且另一个是氢并且R⁹和R¹¹是氢。

B4A.在实施例B4A中，实施例B1A1’、B1A’、B1a1或B1A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是具有下式的环：

B4a2.在实施例B4a2中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B4C的化合物或其药学上可接受的盐是其中m5、n5、p4和q4中的每一个是1。

B4b2.在实施例B4b2中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B4A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m5是1，n5是0，p4是0，并且q4是2。

B4b2a.在实施例B4b2a中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B4A的化合物或其药学上可接受的盐是其中m5和n5中的一个是1或2并且m5和n5中的另一个是0、1或2；并且p4和q4中的一个是1或2并且p4和q4中的另一个是0、1或2。

B4c2.在实施例B4c2中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1、B4A、B4a2、B4b2和B4b2a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²⁶至R²⁹各自是氢。

B4d2.在实施例B4d2中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1、B4A、和B4a2、B4b2、和b4b2a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²⁶至R²⁹中的一个或两个是甲基并且R²⁶至R²⁹中的另一个是氢。

B4e2.在实施例B4e2中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1、B4A、和B4a2、B4b2、和B4b2a中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²⁸是氰基并且附接至与环N相邻的桥头碳，该环N将环(f’)附接至具有式(IIA’)或(II’)的化合物的其余部分，并且R²⁶、R²⁷和R²⁹是氢。

B4f2.在实施例B4f2中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1或B4A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是

B5A.在实施例B5A中，实施例B1A1’、B1’、B1a1或B3A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是具有下式的环：

B6A.在实施例B6A中，实施例B1A1’、B1’A、B1A、B1a1或B4A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是具有下式的环：

B7A.在实施例B7A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B1a1、或B4A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是具有下式的环：

B8A.在实施例B8A中，实施例B1A1’、B1A’或B1A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R¹是具有下式的环：在一个子实施例中，R^29a和R^29b是氢。

B9A.在实施例B9A中，实施例B1A1’和B1A’至B8A中任一项的具有式(IIA1’)、(IIA’)和(II’)的化合物或其药学上可接受的盐，具有如下具有式(II’a)的结构：

B10A.在实施例B10A中，实施例B1A1’和B1A’至B8A中任一项的具有式(IIA1’)、(IIA’)和(II’)的化合物或其药学上可接受的盐，具有如下具有式(IIb’)的结构：

B11A.在实施例B11A中，实施例B1A1’和B1A’至B8A中任一项的具有式(IIA1’)、(IIA’)和(II’)的化合物或其药学上可接受的盐，具有如下具有式(II’c)的结构：

B12A.在实施例B12A中，实施例B1A1’和B1A’至B8A中任一项的具有式(IIA1’)、(IIA’)和(II’)的化合物或其药学上可接受的盐，具有如下具有式(II’d)的结构：

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B13A.在实施例B13A中，实施例B1A1’和B1A’至B8A中任一项的具有式(IIA1’)、(IIA’)和(II’)的化合物或其药学上可接受的盐，具有如下具有式(II’e)的结构：

B14A.在实施例B14A中，实施例B1A1’和B1A’至B8A中任一项的具有式(IIA1’)、(IIA’)和(II’)的化合物或其药学上可接受的盐，具有如下具有式(II’f)的结构：

B15A.在实施例B15A中，实施例B1A1’和B1A’至B14A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键，并且R³⁶是环烷基、稠合的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，R^cc是氢、烯基、炔基、氰基炔基或卤代，并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

B16A.在实施例B16A中，实施例B1A1’和B1A’至B14A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是亚烷基，并且R³⁶是环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，R^cc是氢或卤代，并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

B17A.在实施例B17A中，实施例B1A1’和B1A’至B14A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是-C(O)-，并且R³⁶是环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，R^cc是氢或卤代，并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

B18A.在实施例B18A中，实施例B1A1’和B1A’至B14A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁶是环烷基、稠合的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，R^cc是氢、烯基、炔基、氰基炔基或卤代，并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

B19A.在实施例B19A中，实施例B1A1’和B1A’至B14A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的苯基或萘基。

B20A.在实施例B20A中，实施例B1A1’和B1A’至B14A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb和R^dd取代的苯基或萘基，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、氰基和羟基烷基并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

B21A.在实施例B21A中，实施例B1A1’和B1A’至B19A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R^aa和R^bb独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羟基、甲基、乙氧基、环丙基、氨基、氰基和羟基甲基，R^cc是氢、乙炔基、2-氰基乙炔-1-基或氟，并且R^dd是氢、甲基、氟、氨基或环丙基。

B22A.在实施例B22A中，实施例B1A1’和B1A’至B14A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的杂芳基。

B23A.在实施例B23A中，实施例B1A1’、B1A’至B14A和B22A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的单环杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基)。

B24A.在实施例B24A中，实施例B1A’至B14A和B22A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的二环杂芳基(例如，喹啉基、异喹啉基或吲唑基)。

B25A.在实施例B25A中，实施例B1A1’、B1A’至B14A和B22A至B24A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中杂芳基被R^aa、R^bb和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、氰基和羟基烷基并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

B26A.在实施例B26A中，实施例B1A1’、B1A’至B14A和B22A至B24A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R^aa和R^bb独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羟基、甲基、乙氧基、环丙基、氨基、氰基和羟基甲基，R^cc是氢或氟，并且R^dd是氢、甲基、氟、氨基或环丙基。

B27A1.在实施例B27A1中，实施例B1A1’、B1A’至B14A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是：

B27A.在实施例B27A中，实施例B1A1’、B1A’至B14A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是：

B28A.在实施例B28A中，实施例B1A1’、B1A’至B27A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²是氢、卤代或烷基，并且R³是氢、卤代、环烷基氧基或烷基。

B29A.在实施例B29A中，实施例B1A1’和B1A’至B28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²和R³各自是氢。

B30A1.在实施例B30A1中，实施例B1A1’和B1A’至B28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²是氢或氯并且R³是氢、氟或环丙基氧基。

B30A.在实施例B30A中，实施例B1A1’和B1A’至B28A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²是氢并且R³是氟。

B31A.在实施例B31A中，实施例B1A1’和B9A至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是烷基、羟基烷基、-(亚烷基)-NR³¹R³²(其中亚烷基被独立地选自以下的R^a、R^b和R^c取代：氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、芳基、杂芳基和杂环基，R³¹是氢或烷基，并且R³²是氢、烷基、酰基、羟基烷基或杂烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基。

B32A.在实施例B32A中，实施例B1A1’和B1A’至B31A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中Z是O。

B33A.在实施例B33A中，实施例B1A1’和B1A’至B31A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中Z是NH。

B34A.在实施例B34A中，实施例B1A1’和B1A’至B31A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中Z是键。

B35A.在实施例B35A中，实施例B1A1’和B9A至B30A和B32A至B34A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是羟基烷基、-(亚烷基)-NR³¹R³²(其中亚烷基被独立地选自以下的R^a、R^b、和R^c取代：氢、烷基、羟基和羟基烷基，R³¹是氢或烷基，并且R³²是氢、烷基或羟基烷基)、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基烷基和螺杂环基烷基，其中杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、酰基、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、以及任选地被取代的芳烷基。

B36A.在实施例B36A中，B9A至B30A和B32A至B34A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是2-二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙-2-基、3-二甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙-2-基、4-二甲基氨基丁-2-基、4-二甲基氨基丁-3-基、4-二甲基氨基丁基、2-二甲基氨基-3-羟基丙基、2-二甲基氨基丙-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-2-基)甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-2-基甲基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、3-哌啶-1-基丙-2-基、1-甲基哌啶-3-基、2-氧代哌啶-6-基甲基、2-(4-氰基哌啶-1-基)乙基、2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基、2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基、3-甲氧基哌啶-1-基乙基、4-甲氧基哌啶-1-基乙基、1-环丙基哌啶-4-基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基、2-(3-氟哌啶-1-基)乙基、1-甲基哌啶-3-基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-氟吡咯烷-1-基乙基、3,3-二氟吡咯烷-1-基乙基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-5-基甲基、2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基、3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙基、3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙-2-基、3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基甲基、1-甲基吡咯烷-2-基甲基、1-乙基吡咯烷-2-基甲基、1-甲基吡咯烷-3-基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基、1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基甲基、1-(2-甲氧基乙基)-吡咯烷-3-基甲基、1-异丙基吡咯烷-3-基甲基、5,5-二甲基吡咯烷-2-基、1-苄基吡咯烷-3-基甲基、1-环丙基吡咯烷-3-基甲基、3-(3,4-二氟吡咯烷-1-基)丙基、3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、3-氟-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、1,2-二甲基吡咯烷-2-基甲基、1-异丙基吡咯烷-2-基甲基、1-环丙基甲基吡咯烷-2-基甲基、1,5,5-三甲基吡咯烷-2-基、4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-甲氧基-1-乙基吡咯烷-2-基甲基、吗啉-4-基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、3-吗啉-3-基丙-2-基、4-吗啉-4-基丁基、4-吗啉-4-基丁-2-基、4-甲基吗啉-2-基甲基、4-甲基吗啉-3-基甲基、5-甲基吗啉-3-基甲基、5,5-二甲基吗啉-3-基甲基、2-((1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基或3-(3-氮杂双环[3.1.0]-己-3-基丙基。

B37A.在实施例B37A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B2A、B2a1至B2o1、B2A1、B2A1a至B2A1k、B3A、B3a1至B3g1、B4A至B30A、和B32A至B34A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基烷基、三环杂环基、三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基、稠合的三环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基、或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、稠合的二环杂环基——作为稠合的二环杂环基烷基的一部分、三环杂环基——本身或作为三环杂环基烷基的一部分、稠合的三环杂环基——本身或作为稠合的三环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分，被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、烯基、卤代烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基。

B38A.在实施例B38A中，实施例B1A1’、B1A’、B2A至B30A和B32A至B34A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是杂环基稠合的二环杂环基或杂环基稠合的二环杂环基烷基，其中杂环基稠合的二环杂环基——本身或作为杂环基稠合的二环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、烯基、卤代烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基。

B39A.在实施例B39A中，实施例B1A1’、B1A’和B2A至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

B40A.在实施例B40A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B2A至B30A、和B32A至B34A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-2-基)甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、1-甲基哌啶-4-基、哌啶-2-基甲基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、3-哌啶-1-基丙-2-基、1-甲基哌啶-3-基、2-氧代哌啶-6-基甲基、2-(4-氰基哌啶-1-基)乙基、2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基、2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基、3-甲氧基哌啶-1-基乙基、4-甲氧基哌啶-1-基乙基、1-环丙基哌啶-4-基、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基、2-(3-氟哌啶-1-基)乙基、1-甲基哌啶-3-基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-氟吡咯烷-1-基乙基、3,3-二氟吡咯烷-1-基乙基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-5-基甲基、2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基、3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙基、3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙-2-基、3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基甲基、1-甲基吡咯烷-2-基甲基、1-乙基吡咯烷-2-基甲基、1-甲基吡咯烷-3-基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基、1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基甲基、1-(2-甲氧基乙基)-吡咯烷-3-基甲基、1-异丙基吡咯烷-3-基甲基、5,5-二甲基吡咯烷-2-基、1-苄基吡咯烷-3-基甲基、1-环丙基吡咯烷-3-基甲基、3-(3,4-二氟吡咯烷-1-基)丙基、3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、3-氟-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、1,2-二甲基吡咯烷-2-基甲基、1-异丙基吡咯烷-2-基甲基、1-环丙基甲基吡咯烷-2-基甲基、1,5,5-三甲基吡咯烷-2-基、4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基甲基、4-甲氧基-1-乙基吡咯烷-2-基甲基、吗啉-4-基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、3-吗啉-3-基丙-2-基、4-吗啉-4-基丁基、4-吗啉-4-基丁-2-基、4-甲基吗啉-2-基甲基、4-甲基吗啉-3-基甲基、5-甲基吗啉-3-基甲基、5,5-二甲基吗啉-3-基甲基、2-((1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基或3-(3-氮杂双环[3.1.0]-己-3-基丙基。

B41A.在实施例B41A中，实施例B1A1’和B1A’至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

B42A.在实施例B42A中，实施例B1A1’和B1A’至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-CR³³＝CR³⁴R³⁵，其中R³³和R³⁴独立地选自氢、氘、烷基、卤代和卤代烷基；并且R³⁵是氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、二环杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基或螺杂环基；或者

B43A.在实施例B43A中，实施例B1A1’和B1A’至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-CR³³＝CR³⁴R³⁵，其中R³³和R³⁴独立地是氢、氘或烷基；并且R³⁵是杂环基、二环杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基或螺杂环基，其中：

B44A.在实施例B44A中，实施例B1A1’和B1A’至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

B45A.在实施例B45A中，实施例B1A1’和B1A’至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-CR³³＝CR³⁴R³⁵，其中R³³是氢、氘或烷基并且R³⁴和R³⁵与它们所附接的碳原子一起形成环烷基、桥接环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、杂环基、桥接杂环基、稠合的杂环基或螺杂环基，其中：

B46A.在实施例B46A中，实施例B44A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

B47A.在实施例B47A中，实施例B45A的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

B48A.在实施例B48A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B2A至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、稠合的二环杂环基作为稠合的二环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是：当R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。

B49A.在实施例B49A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B2A至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是杂环基烷基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基或稠合的二环杂环基烷基，其中杂环基——作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、或稠合的二环杂环基——作为稠合的二环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是：当R³⁰是杂环基烷基或二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。在实施例B49A的子实施例中，R⁴是每个环被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、酰基、氰基、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基或二烷基氨基羰基烷基。

B50A.在实施例B50A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B2A至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是氧膦基二环杂环基烷基或二环杂环基烷基，其中二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分以及氧膦基二环杂环基——作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是当R³⁰是二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。

B51A.在实施例B51A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B2A至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是氧膦基二环杂环基烷基或二环杂环基烷基，其中二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分以及氧膦基二环杂环基——作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是当R³⁰是二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。

B52A.在实施例B52A中，实施例B50A和B51A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

B53A.在实施例B53A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、和B2A至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是三环杂环基、三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基、稠合的三环杂环基烷基、二环杂环基或二环杂环基烷基，其中三环杂环基——本身或作为三环杂环基烷基的一部分以及稠合的三环杂环基——本身或作为稠合的三环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、烯基、卤代烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；并且二环杂环基和二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分被亚烷基或卤代亚烷基取代。在实施例B53A的一个子实施例中，R⁴是：

/>

优选地，

在实施例B53A的第二子实施例中，R⁴是其中每个环被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、烯基、卤代烯基、环烷基、环烷基氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、酰基、氰基、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基或二烷基氨基羰基烷基，优选地，R^d、R^e和R^f独立地选自氢、烷基、卤代烯基、环烷基、环烷基氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基或烷氧基烷基氧基。

B54A.在实施例B54A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、和B2A至B30A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基烷基或二环杂环基烷基，其中该三环杂环基——作为三环杂环基烷基的一部分、以及稠合的三环杂环基——作为稠合的三环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；并且该二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是当R³⁰是二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是亚烷基、烷氧基亚烷基或卤代亚烷基。

B55A.在实施例B55A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、和B2A至B30A、和B54A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是独立地被如其中定义的R^d、R^e和R^f取代的三环杂环基亚甲基、稠合的三环杂环基亚甲基或二环杂环基亚甲基。

B56A.在实施例B56A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、和B2A至B30A、和B54A中任一项的化合物是其中R³⁰是三环杂环基亚甲基，其中三环杂环基——作为三环杂环基亚甲基的一部分被如其中定义的R^d、R^e和R^f取代。

B57A.在实施例B57A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、和B2A至B30A、和B54A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是稠合的三环杂环基亚甲基，其中稠合的三环杂环基——作为稠合的三环杂环基亚甲基的一部分被如其中定义的R^d、R^e和R^f取代。

B58A.在实施例B58A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、和B2A至B30A、和B54A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是二环杂环基亚甲基，其中二环杂环基——作为二环杂环基亚甲基的一部分被如其中定义的R^d、R^e和R^f取代。

B59A.在实施例B59A中，实施例B54A至B58A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R^d是氢。

B60A.在实施例B60A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A和B2A至B30A、B54A、B55A和B58A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是选自以下的-Z-R³⁰：

每个环任选地被选自以下的R^e取代：氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙基氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲基氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲基氧基、氰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羟基甲基、苯基、和苄基。

B61A.在实施例B61A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A和B2A至B30A、B54A、B55A和B58A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是选自以下的-Z-R³⁰：

B62A.在实施例B62A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A和B2A至B30A、B54A、B55A和B58A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是选自以下的-Z-R³⁰：

B63A.在实施例B63A中，B1A1’、B1A’、B1A和B2A至B30A、B54A、B55A和B56A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是选自以下的-Z-R³⁰：

每个环任选地被选自以下的R^e取代：氢、氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙基氧基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲基氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲基氧基、氰基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羟基甲基、苯基和苄基。

B64A.在实施例B64A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A和B2A至B30A、B54A、B55A和B57A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是选自以下的-Z-R³⁰：

B65A.在实施例B65A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B2A至B30A、和B54A至B64A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R^e是氢。

B66A.在实施例B66A中，实施例B1A1’、B1A’、B1A、B2A至B30A、和B54A至B65A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R^f是氢。

B67A.在实施例B67A中，实施例B1A1’至B66A中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是

实施例C：

在以下另外的实施例1至35中，本披露包括：

1.在实施例1中，提供了一种具有式(IIA’)的化合物：

其中：

R¹是具有下式的环：

其中：

m和n独立地是0、1或2；

R⁶是氢、氘、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，条件是R⁶未附接至环-NH-；

R⁷是氢、氘、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基或烷氧基烷基，条件是R⁷未附接至环-NH-；或者

R^6b是氢或烷基，条件是R^6b未附接至环-NH-；或者

R⁴是：

(i)-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基烷基、杂环基稠合的二环杂环基、杂环基稠合的二环杂环基烷基、三环杂环基、三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基、稠合的三环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基、或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、稠合的二环杂环基——作为稠合的二环杂环基烷基的一部分、杂环基稠合的二环杂环基——本身或作为杂环基稠合的二环杂环基烷基的一部分、三环杂环基——本身或作为三环杂环基烷基的一部分、稠合的三环杂环基——本身或作为稠合的三环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、烯基、卤代烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是当R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基；并且

其药学上可接受的盐。

2.在实施例2中，实施例1的化合物或其药学上可接受的盐是其中：

R¹是具有下式的环：

其中：

R^6a是氢、氘、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，条件是R^6a未附接至环-NH-；

R⁴是：

(i)-Z-R³⁰，其中Z是键、O、NH、N(烷基)或S；并且R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基、稠合的二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基——本身或作为杂芳烷基的一部分、杂环基——本身或作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——本身或作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、稠合的二环杂环基作为稠合的二环杂环基烷基的一部分、桥接杂环基——本身或作为桥接杂环基烷基的一部分、稠合的杂环基——本身或作为稠合的杂环基烷基的一部分、以及螺杂环基——本身或作为螺杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是：当R³⁰是芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、二环杂环基、二环杂环基烷基、桥接杂环基、桥接杂环基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。

3.在实施例3中，实施例1或2的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是氧膦基二环杂环基烷基或二环杂环基烷基，其中二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分以及氧膦基二环杂环基——作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是当R³⁰是二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。

4.在实施例4中，实施例2的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是杂环基烷基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基或稠合的二环杂环基烷基，其中杂环基——作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、或稠合的二环杂环基——作为稠合的二环杂环基烷基的一部分被R^d、R^e和R^f取代；条件是：当R³⁰是杂环基烷基或二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。

5.在实施例5中，实施例1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是三环杂环基、三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基、稠合的三环杂环基烷基、二环杂环基或二环杂环基烷基，其中三环杂环基——本身或作为三环杂环基烷基的一部分以及稠合的三环杂环基——本身或作为稠合的三环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、烯基、卤代烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；并且二环杂环基和二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分被亚烷基或卤代亚烷基取代。

6.在实施例6中，实施例1的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基烷基或二环杂环基烷基，其中R³⁰是三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基烷基或二环杂环基烷基，其中该三环杂环基——作为三环杂环基烷基的一部分、以及稠合的三环杂环基——作为稠合的三环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；并且该二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是当R³⁰是二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是亚烷基、烷氧基亚烷基或卤代亚烷基。

7.在实施例7中，实施例6的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是独立地被R^d、R^e和R^f取代的三环杂环基亚甲基、稠合的三环杂环基亚甲基或二环杂环基亚甲基。

8.在实施例8中，实施例1、6或7的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是三环杂环基亚甲基，其中三环杂环基——作为三环杂环基亚甲基的一部分被R^d、R^e和R^f取代。

9.在实施例9中，实施例1、6或7的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是稠合的三环杂环基亚甲基，其中稠合的三环杂环基——作为稠合的三环杂环基亚甲基的一部分被R^d、R^e和R^f取代。

10.在实施例10中，实施例1、6或7的化合物或其药学上可接受的盐是其中R³⁰是二环杂环基亚甲基，其中二环杂环基——作为二环杂环基亚甲基的一部分被R^d、R^e和R^f取代。

11.在实施例11中，实施例1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R^d是氢。

11a.在实施例11a中，实施例1至7和10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

12.在实施例12中，实施例1至7和10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

13.在实施例13中，实施例1至7和8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁴是：

14.在实施例14中，实施例1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^e是氢。

15.在实施例15中，实施例1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中：

R¹是：

16.在实施例16中，实施例1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中：

R¹是：其中R^6a不是氢。

17.在实施例17中，实施例1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中：

R¹是：其中R^6a是烷基。

18.在实施例18中，实施例1至17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐具有如下具有式(II’c)的结构：

19.在实施例19中，实施例1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐具有如下具有式(II’d)的结构：

20.在实施例20中，实施例1至19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键，并且R³⁶是环烷基、稠合的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，R^cc是氢、烯基、炔基、氰基炔基或卤代，并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

21.在实施例21中，实施例1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的苯基或萘基。

22.在实施例22中，实施例1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb和R^dd取代的苯基或萘基，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、氰基和羟基烷基并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

23.在实施例23中，实施例1至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R^aa和R^bb独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羟基、甲基、乙氧基、环丙基、氨基、氰基和羟基甲基，R^cc是氢、乙炔基、2-氰基乙炔-1-基或氟，并且R^dd是氢、甲基、氟、氨基或环丙基。

24.在实施例24中，实施例1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的杂芳基。

25.在实施例25中，实施例1至20和24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的单环杂芳基。

26.在实施例26中，实施例1至20和24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的二环杂芳基。

27.在实施例27中，实施例1至20和24至26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R^aa和R^bb独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羟基、甲基、乙氧基、环丙基、氨基、氰基和羟基甲基，R^cc是氢或氟，并且R^dd是氢、甲基、氟、氨基或环丙基。

28.在实施例28中，实施例1至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是：

28a.在实施例28a中，实施例1至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是：

29.在实施例29中，实施例1至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是：

30.在实施例30中，实施例1至29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²是氢、卤代或烷基，并且R³是氢、卤代、环烷基氧基或烷基。

31.在实施例31中，实施例1至30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²是氢或氯，并且R³是氢、氟或环丙基氧基。

32.在实施例32中，实施例1至31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐是其中R²是氢，并且R³是氟。

33.在实施例33中，提供了一种药物组合物，其包含如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。

34.在实施例34中，提供了一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括以药物组合物向该患者施用治疗有效量的如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，该药物组合物包含如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。

35.在实施例35中，实施例34的方法是其中该癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌或胰腺癌。

36.在实施例36中，实施例34或35的方法是其中如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的抗癌剂一起施用。

通用合成方案

具有式(IIA1’)的化合物可以通过在以下示出反应方案中描绘的方法制得。

用于制备这些化合物的起始材料和试剂是从商业供应商(如奥德里奇化工有限公司(Aldrich Chemical Co.)(密尔沃基，威斯康星州)、巴亨公司(Bachem)(托伦斯，加利福尼州)、或西格玛公司(Sigma)(圣路易斯，密苏里州))可获得的，或是通过本领域技术人员已知的方法、依照在以下参考文献中所述的程序制备的，如Fieser andFieser’s Reagentsfor Organic Synthesis[费塞尔和费塞尔的有机合成试剂],第1-17卷(John Wiley andSons[约翰·威利父子出版公司],1991)；Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds[罗德氏碳化合物化学],第1-5卷以及增刊(Elsevier Science Publishers[爱思唯尔科学出版社],1989)；Organic Reactions[有机反应],第1-40卷(John Wiley and Sons[约翰·威利父子出版公司],1991)；March’s Advanced OrganicChemistry[马驰氏高等有机化学](John Wiley and Sons[约翰·威利父子出版公司],第4版)以及Larock’s ComprehensiveOrganicTransformations[拉罗克氏综合有机转化](VCH Publishers Inc.[VCH出版公司],1989)。这些方案仅仅是说明通过它可以合成具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物的一些方法，且可以对这些方案做出不同修改并且本领域技术人员阅读本披露时将得到启示。如果希望的话，这些起始材料和中间体以及反应的最终产物可以使用常规技术(包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等)进行分离与纯化。这样的材料可以使用常规手段，包括物理常数以及光谱数据进行表征。

除非指出与此相反，否则本文所述的反应在大气压下，在从约-78℃至约150℃，例如从约0℃至约125℃的温度范围下，并且进一步例如在约室温(或环境温度)，例如约20℃下发生。

可以如以下方案1所说明和描述的那样制备具有式(IIA1’)的化合物(其中R¹是例如，具有式(a’)的环，其中R⁴是-O-R³⁰，并且其他基团如发明内容中所定义)。

方案1

任选地在碱(例如DIPEA)的存在下，用合适的氯化试剂例如POCl₃对具有式1-a的化合物(其中X^a是卤素，并且其他基团如发明内容所定义)进行氯化，提供了具有式1-b的2,4-二氯化合物。具有式1-a的化合物是可商购的或它们可以通过本领域熟知的方法制备。这样的方法在以下方法A(i)和(ii)中说明和描述。

在碱(例如，DEA或DBU等)的存在下，用具有式(a”)的胺(其中m、n、R^6a、R^6b、R⁶和R⁷如发明内容中所定义且PG是合适的氨基保护基团(例如Boc、CBz等))处理化合物1-b，提供了具有式1-c的2-氯化合物。用具有式R³⁰-OH的羟基化合物(其中R³⁰如发明内容中所定义)置换化合物1-c中C-2位置的氯基团，提供了具有式1-d的化合物。具有式R³⁰-OH的羟基化合物是可商购的或它们可以通过本领域熟知的方法制备。例如，2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和(六氢戊烯-3a(1H)-基)甲醇是可商购的或可以通过PCT申请公开号WO 2019099524和WO 2020146613中披露的方法或如在以下方法(b)至(d)中说明并描述的来制备。具有式1-d的化合物(其中R⁴不是-O-R³⁰)可以通过本领域熟知的方法制备，例如PCT申请公开号WO 2019099524。

具有式(a”)的胺是可商购的或它们可以通过本领域熟知的方法制备。例如，2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄基酯、2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯、2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸苄基酯、2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯、哌嗪-1-甲酸叔丁酯、哌嗪-1-甲酸苄基酯是可商购的。其他可以通过本领域熟知的方法制备。

在铃木(Suzuki)、根岸(Negishi)和施蒂勒(Stille)反应条件下，通过使化合物1-d与具有式R⁵-M(其中R⁵是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且M是硼酸、硼酸酯或锡烷)的合适的有机金属试剂反应，可以将除氢之外的各种R⁵基团安装在化合物1-d中，以提供具有式1-e的化合物。

在标准反应条件下去除1-e中的氨基保护基团PG，提供了具有式(IIA1’)的化合物。对于本领域普通技术人员来说将显而易见的是，可以类似地通过使用适当的单保护胺来制备具有式(IIA1’)的化合物(其中R¹是具有式(f’)或(g’)的基团)。其他可以通过PCT申请公开号WO 2019099524中披露的方法或通过本领域公知的方法制备。一些这样的方法在以下的方法(e)和(f)中描述。

可以通过本领域熟知的方法制备具有式1-a的化合物。例如，

1.可以如以下所说明和描述的那样制备具有式1-a的化合物(其中X^a是卤素，U是CH，V是N，W是CH，R²和R³如发明内容(或其任何实施例)中所定义)。

用NIS和合适的酸(例如TsOH)对具有式1的化合物(其中X^a是卤代并且R²和R³如发明内容中所定义)进行碘化，提供了具有式2的化合物。可以在一氧化碳气氛下和乙醇溶剂中在包括Pd催化剂(例如Pd(PPh₃)₄)的羰基化条件下将2中的碘转化为羧酸乙酯，以提供具有式3的化合物。化合物3可以与三光气反应以提供具有式4的三氯乙酰氨基化合物，其在用有机溶剂如甲醇中的氨处理后进行环化以提供具有式1-a的化合物。具有式1的化合物是可商购的或它们可以通过本领域熟知的方法制备。例如，2-氯-3-氟吡啶-4-胺和2-氯吡啶-4-胺是可商购的。

2.可以通过使具有式的化合物与脲在升高的温度下反应来制备具有式1-a的化合物(其中X^a是卤素，U、V和W是CH，R²和R³如发明内容(或其任何实施例)中所定义)。具有式5的化合物是可商购的或它们可以通过本领域已知的方法制备。例如，2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸、2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸和2-氨基-4-溴苯甲酸是可商购的。

具有式R³⁰-OH的某些化合物可以如以下方法(b)至(d)中所述制备。

方法(b)：

R³⁰-OH(其中R³⁰是4,4a,7,8,9,9a-六氢异噁唑并[4',3':4,5]环戊-[1,2-b]-吡咯嗪-8a(6H)-基)可以通过以下方法(b)合成。

/>

化合物6和甲醛之间的羟醛反应，随后用合适的保护基团Pg(例如，PMB或TBS)保护所得的醇，提供了具有式7的化合物。用还原剂(例如，DIBAL)对7中的酮基团进行还原可以提供半缩醛胺化合物8。随后用酸性甲醇对8进行处理可以得到具有式9的甲氧基类似物。用路易斯酸(例如，BF₃·OEt和丙二烯基三丁基锡烷)处理9可以提供化合物10。可以将10中的醇保护基团P-g去除并且可以在标准氧化条件(如戴斯-马丁(Dess-Martin)或斯文(Swern)条件下)将所得的醇氧化，以提供化合物11。可以通过在本领域熟知的条件下使化合物11与羟基胺反应将11转化为肟12。用氯化剂(例如，NCS)对12进行氯化，随后用合适的碱(例如，DIPEA或TEA)进行处理可以使12环化，以提供化合物13。可以用合适的碱(例如，LDA)对化合物13进行去质子化，然后用1-溴-3-氯丙烷进行烷基化，以提供化合物14。可以在酸性条件(例如，DCM中的TFA)下去除Boc基团，并且可以在碱(例如K₂CO₃)的存在下对所得的胺化合物进行环化以提供15，其可以用合适的碱(例如，LiBH₄)还原，以提供化合物16。

方法(c)：

R³⁰-OH(其中R³⁰是6,7,8,8a-四氢-5H,9H-吡唑并[1',5':1,5]吡咯并[3,4-b]-吡咯嗪-7a(3bH)-基)可以通过以下方法(c)合成。

胺17和吡唑醛18之间的反应(Pg¹是合适的氨基保护基团)可以提供亚胺19，其可用丙烯酸甲酯进行[3+2]环加成，以提供化合物20。可以用还原剂(例如，LiBH₄)选择性地还原化合物20的甲基酯，随后将所得的醇21硼氢化，可以提供化合物22。将22中的氨基保护基团去除，随后通过将羟基基团转化为离去基团(例如，卤化物或甲磺酸酯)使所得的二醇23环化，提供了化合物24。用合适的还原剂(例如，LiBH₄)还原24中的酯基，提供了化合物25。

方法(d)：

R³⁰-OH(其中R³⁰是被烷叉基、卤代烷叉基或烷氧基烷叉基取代的1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)可以通过以下方法(d)合成。

可以在碱(例如，LHMDS)的存在下用3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯对化合物29进行环化，以提供化合物(2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙基酯)30。可以在烯烃复分解催化剂(例如，Hoveyda-Grubbs[CAS No.301224-40-8])或詹氏催化剂([CAS No.918870-76-5])的存在下通过用合适的烯烃处理化合物30通过其他亚烷基替代化合物30的亚甲基，以提供30a(其中R^d是亚烷基而不是亚甲基)。用合适的还原剂(例如，LiAlH₄)还原化合物30和30a中的酮基团，提供了化合物31(其中R^d是亚烷基)。

可以在氧化切割条件(例如，NaIO₄和催化量的RuCl₃)下，通过切割30中的烯烃以提供二酮化合物32，来制备具有式33a的化合物(其中R^d是亚烷基、卤代亚烷基或烷氧基亚烷基)。在标准维蒂烯化条件下，将化合物32转化为33(其中R^d是亚烷基、卤代亚烷基或烷氧基亚烷基)。也可以通过上述亚烷基替代处理化合物30直接制备化合物33。如上所述将化合物33转化为化合物33a。

可用于合成具有式(IIA1’)的化合物(其中R¹是分别具有式(f)和(f')以及(a)和(a')的基团)的某些胺可以在以下方法(e)和(f)中如下所述制备。

方法e：

(i)

用强碱(例如LDA)对Boc保护的氧氮杂环丁烷34进行去质子化，随后用4-甲基苯磺酰氰处理，得到CN取代的氧氮杂环丁烷35，然后将其用碱(例如NaH)进行去质子化，随后用1-叠氮基-2-溴乙烷进行烷基化，提供了双取代的氧氮杂环丁烷36。36的叠氮基团可以通过催化加氢还原形成NH₂基团，该基团在分子内与酮基基团反应以形成亚胺中间体37。通过催化加氢或三乙酰氧基硼氢化钠进一步还原37上的亚胺基团，提供了二环胺38。

(ii)

可替代地，可以对化合物35进行去质子化，并且然后用(2-溴-乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷进行烷基化，以得到双取代的氧氮杂环丁烷39。在本领域熟知的条件下去除39的TBS基团，随后将羟基转化为合适的离去基团例如甲苯磺酸酯，提供了化合物40。将40与苄基胺在还原胺化条件下反应，随后对所得胺化合物进行分子内环化，提供了二环胺41，其在去除苄基保护基团后提供了化合物38。

方法(f)：

(i)

用Cbz基团保护化合物42的游离胺基团提供了43。将43用强碱(例如NaH)去质子化，随后用(Z)-1,4-二氯丁-2-烯环化，提供了烯烃44。然后将44的双键氢化以产生1,4-二氮杂环辛烷45，其在本领域熟知的条件下去除Cbz基团后提供了具有式46的胺。

(ii)

可替代地，烯烃44可以通过分子内闭环复分解由二烯烃48制得。可以通过用去质子化试剂(例如氢化钠)处理化合物47并用烯丙基溴处理所得的去质子化中间体来制备化合物48。然后可以将化合物44转化为如上所述的化合物46。

(iii)

在锌粉和甲酰胺的存在下对化合物44进行Ni催化氢氰化提供腈49，其在去除Cbz基团后提供化合物50。

可以如以下方案2所描述的那样制备具有式(IIA1’)的化合物(其中R¹是例如具有式(a’)的环(其中R^6a和R^6b是氢，R⁴是-CR³³＝CR³⁴R³⁵，并且其他基团如发明内容中所定义))。

方案2

在铃木偶联条件下，用具有式CR³⁴R³⁵＝CR³³B(OR)₂(其中R是烷基)或CR³⁴R³⁵＝CR³³B(-OC(CH₃)₂CH₃)₂)₂-O-)(其中R³³、R³⁴和R³⁵如发明内容中所定义)的硼酸酯处理具有式1-c的化合物，提供了具有式2-a的化合物，其可以转化为如上述方案1中所述的具有式(IIA1’)的化合物。

具有式CR³⁴R³⁵＝CR³³B(OR)₂的硼酸酯是可商购的，或它们可以通过本领域熟知的方法制备。例如，2-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-丙烯和2-(环亚戊基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷是可商购的。

对于本领域技术人员来说将显而易见的是，基于具有式(IIA1’)的化合物中R²至R⁵、R³³、R³⁴和R³⁵基团的性质，以上所说明的方法可以包括另外的任选的步骤，例如另外的添加和去除保护基团和/或将R²至R⁵修饰为如发明内容中所定义的其他R²至R⁵基团。例如，可以如以下显示的来制备具有式(IIA1’)的化合物(其中R⁴是-CR³³＝CR³⁴R³⁵，其中-CR³³＝CR³⁴R³⁵是其中R³⁴是氢或烷基并且R³⁵是1-烷基吡咯烷-2-基)：

/>

可以通过以下来制备具有式的硼酸酯(其中R³⁴是氢或烷基)：用LiTMP对双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲烷进行去质子化，随后使所得的阴离子与具有式/>(其中R³⁴是氢或烷基)的化合物反应。

可替代地，可以如以下方案3所说明和描述的那样制备具有式(IIA1’)的化合物(其中R¹是例如，具有式(a’)的环，其中R⁴是-O-R³⁰，并且其他基团如发明内容中所定义)。

方案3

分别在铃木、根岸和施蒂勒反应条件下，化合物1-a和具有式R⁵-M(其中R⁵是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且M是硼酸、硼酸酯或锡烷)的合适的有机金属试剂之间的偶联反应，提供了具有式3-a的化合物。任选地在碱(例如，DIPEA)的存在下，用合适的氯化试剂(例如，POCl₃)对具有式3-a的化合物进行氯化，提供了具有式3-b的化合物。在碱(例如，DEA或DBU等)的存在下用具有式(a”)的胺处理化合物3-b，提供了具有式3-c的2-氯化合物。用具有式R³⁰-OH的羟基化合物置换化合物3-c中C-2位置的氯基团，提供了具有式1-e的化合物，其转化为如上所述的具有式(IIA1’)的化合物。

可以如以下方案4所说明和描述的那样制备具有式(IIA1’)的化合物(其中R¹是例如，具有式(a’)的环，其中R⁴是-O-R³⁰，并且其他基团如发明内容中所定义)。

方案4

在碱(例如，DEA或DBU等)的存在下，具有式1-b的化合物和具有式PG¹-OH(其中PG¹是用于羟基基团的保护基团，例如(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基))的化合物之间的反应，提供了具有式4-a的化合物，其可以转化为如上所述的具有式4-c的化合物。在合适的条件下将羟基保护基团去除，提供了具有式4-d的化合物。例如，当PG是SEM时，它可以通过用有机溶剂(例如，DMF)中的CsF处理进行切割。然后将具有式4-d的化合物转化为如上所述的具有式(IIA1’)的化合物。

效用

本披露提供了由K-ras，特别是由G12D突变体介导的癌症的治疗。在一些实施例中，癌症是胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、甲状腺癌和胆管癌。在某些实施例中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在一些实施例中，肺癌是小细胞肺癌。可用本披露的化合物治疗的其他肺癌包括但不限于腺体肿瘤、类癌肿瘤和未分化癌。

在影响血液、骨髓和/或淋巴结的血液恶性肿瘤中观察到K-rasG12D突变。因此，具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMoL)和/或其他白血病、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的所有亚型)、浆细胞恶性肿瘤(例如多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)。

具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗患有癌症的人的过度增殖性病症或转移，例如急性髓系白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)、肛门癌、附件癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、非典型畸胎瘤、胚胎瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(DCIS)、胚胎瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、鼻腔神经胶质瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈部肿瘤、心癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、原发灶不明的转移性鳞状颈癌、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合症、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤样增生、神经节细胞瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、鼻咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌(胃部癌症)、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、罕见的儿童癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱导癌症。具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗非癌性过度增殖性病症，例如皮肤良性增生(例如，银屑病)、良性增生性再狭窄或前列腺良性增生(例如，良性前列腺肥大(BPH))。

测试

可使用以下生物学实例1中所述的体外测定测试具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐的K-Ras G12C和/或G12D活性。

药物组合物

通常，具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(除非另有说明，对本文的化合物/具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物的提及包括本文所述的其任一实施例或其药学上可接受的盐)将以治疗有效量通过针对用于相似效用的药剂的可接受的施用模式中的任一项进行施用。具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物的治疗有效量范围可以从约0.01至约500mg/kg患者体重/天，其可以以单一剂量或多个剂量施用。合适的剂量水平可以从每天约0.1至约250mg/kg或每天约0.5至约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至约250mg/kg、每天约0.05至约100mg/kg或每天约0.1至约50mg/kg。在此范围内，剂量可是约0.05至约0.5、约0.5至约5或约5至约50mg/kg/天。对于口服施用，这些组合物能以片剂形式提供，这些片剂含有约1.0至约1000毫克的活性成分，特别地约1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分。具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物(即，活性成分)的实际量将取决于许多因素，如待治疗的疾病的严重程度、患者的年龄及相对健康、正在利用的化合物的效力、施用的途径及形式、以及其他因素。

一般而言，具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物将作为药物组合物通过以下途径中的任何一种来施用：口服、全身(例如，经皮肤、鼻内或通过栓剂)、或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用方便的日剂量方案口服，其可以根据患病程度进行调整。组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释配制品、溶液、混悬液、酏剂、气溶胶或任何其他适当的组合物的形式。

配制品的选择取决于多种因素，如药物施用方式(例如，对于口服施用，优选呈片剂、丸剂或胶囊形式的配制品，包括肠溶包衣的或缓释的片剂、丸剂或胶囊)和药物物质的生物利用度。

这些组合物通常由具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合构成。可接受的赋形剂通常是无毒的，有助于施用，并且不会不利地影响具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物的治疗益处。这样的赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或在气溶胶组合物的情况下是本领域的普通技术人员通常可用的气态赋形剂。

固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载剂(特别是对于可注射溶液)包括水、盐水、水性右旋糖和二醇。

具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物可以配制为用于通过注射(例如，通过团注或连续输注)进行肠胃外施用。注射用配制品可以以单位剂型提供，例如，在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。组合物可以采取例如以油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂(如混悬剂、稳定剂和/或分散剂)。配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如，密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式储存或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在使用前即时添加无菌液体载剂(例如，盐水或无菌的无热原水)。临时的注射溶液和混悬液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

用于肠胃外施用的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使配制品与预期接受体的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可以包括混悬剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)、或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)、或脂质体。水性注射混悬液可以含有增加混悬液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、或葡聚糖。任选地，混悬液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。

除了前述配制品之外，具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物还可以配制成贮库(depot)制剂。这样的长效型配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射进行施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成略微可溶的衍生物，例如被配制成略微可溶的盐。

对于经颊或舌下施用，这些组合物可以按常规方式采用片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂的形式。这样的组合物可以包含调味基料如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分。

具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物还可以被配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如含有常规的栓剂基质(如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯)。

某些具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物可以经局部施用，即通过非全身性施用。这包括将具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物外部施用于表皮或口腔以及将这样的化合物滴入耳、眼以及鼻中，使得该化合物不显著进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。

适于局部施用的配制品包括适于渗透通过皮肤至炎症位点的液体或半液体制剂，如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏、软膏剂或糊剂，以及适于施用至眼睛、耳朵或鼻子的滴剂。局部施用的活性成分可以构成例如配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以构成多达10％w/w。在其他实施例中，其可以构成小于5％w/w。在某些实施例中，活性成分可以构成从2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，其可以构成配制品的从0.1％至1％w/w。

对于通过吸入的施用，具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物可以从吹入器、喷雾器加压包或递送气溶胶喷雾的其他方便方法方便地递送。加压包可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量量的阀门来确定。可替代地，针对通过吸入或吹入施用，具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物可以采取干燥粉末组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以按单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可以借助于吸入器或吹入器施用。其他合适的药物赋形剂及其配制品描述在由E.W.Martin编辑的Remington’sPharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](Mack Publishing Company[马克出版公司],第20版,2000)中。

配制品中具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物的水平可以在本领域技术人员所使用的全范围内变化。典型地，配制品将含有(基于重量百分比(wt.％))基于总配制品的从约0.01-99.99wt.％的具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物，其余的是一种或多种合适的药物赋形剂。例如，化合物以约1-80wt.％的水平存在。

组合和组合疗法

具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一或多种其他药物组合用于治疗疾病或病症，对于这些疾病或病症具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其他药物可具有效用。这样的一种或多种其他药物可以通过一种途径以及其常用的量与具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐同时地或依次地施用。当具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他药物同时使用时，可以使用含有此类其他药物和具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐的单位剂型的药物组合物。因此，本披露的药物组合物还包括除了具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐之外还含有一种或多种其他药物的那些。组合疗法还可以包括其中具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其他药物以不同的重叠时间表施用的疗法。还考虑了当与一种或多种其他活性成分组合使用时，具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物和其他活性成分能以比各自单独使用时更低的剂量使用。本披露的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。

在有需要的受试者患有癌症或有患上癌症的风险的情况下，可以用具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他抗癌剂的任何组合来治疗患者，这些抗癌剂包括但不限于：

MAP激酶途径(RAS/RAF/MEK/ERK)抑制剂，其包括但不限于：威罗菲尼(PLX4032，CAS号918504-65-1)、达帕菲尼(CAS号1195765-45-7)、康奈非尼(LGX818 CAS号1269440-17-6)、TQ-B3233、XL-518(Cas号1029872-29-4，可获得自ACC公司)；曲美替尼(CAS号871700-17-3)、司美替尼(AZD6244 CAS号606143-52-6)、TQ-B3234、PD184352(CAS号212631-79-3)、PD325901(CAS号391210-10-9)、TAK-733(CAS号1035555-63-5)、皮马替尼(pimasertinib)(CAS号1236699-92-5)、比美替尼(binimetinib)(CAS号606143-89-9)、瑞法替尼(refametinib)(CAS号923032-37-5)、考比替尼(GDC-0973CAS号934660-93-2)、AZD8330(CAS号869357-68-6)、BVD-523(CAS号869886-67-9)、LTT462(CAS号869886-67-9)、AMG510(CAS号2296729-00-3)、ARS853(CAS号1629268-00-3)、以及任何在以下专利中披露的RAS抑制剂：WO 2016049565、W020l6l64675、W020l6l68540、WO 2017015562、WO2017058728、WO 2017058768、WO 2017058792、W020l7058805、W02017058807、W02017058902、WO 2017058915、W02017070256、WO 2017087528、W02017100546、WO2017172979、W02017201161、WO 2018064510、WO 2018068017和WO 2018119183；

SHP2抑制剂包括但不限于：SHP099(CAS号2200214-93-1)、TNO155(CAS号1801765-04-7)、RMC4630、JAB-3312、JAB-3068和ERAS-601；

SOS1抑制剂包括但不限于BI1701963和BAY-293；

CSF1R抑制剂(PLX3397、LY3022855)和CSF1R抗体(IMC-054、RG7l55)；

TGFβ受体激酶抑制剂(如LY2157299)；

BTK抑制剂，如依鲁替尼；BCR-ABL抑制剂：伊马替尼(CAS号152459-95-5)；盐酸尼洛替尼(Inilotinib hydrochloride)；尼罗替尼(CAS号923288-95-3)；达沙替尼(BMS-345825CAS号302962-49-8)；博舒替尼(SKI-606CAS号380843-75-4)；帕纳替尼(AP24534CAS号943319-70-8)；巴氟替尼(INNO406 CAS号859212-16-1)；达鲁舍替(PHA-739358CAS号827318-97-8)、AT9283(CAS号896466-04-9)；塞卡替尼(AZD0530 CAS号379231-04-6)；以及PF-03814735(CAS 942487-16-3)；

ALK抑制剂：PF-2341066(克唑替尼)；5-氯-N4-(2-(异丙基-磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；GSK1838705A(CAS号1116235-97-2)；CH5424802(CAS号1256580-46-7)；色瑞替尼(ZYKADIACAS号1032900-25-6)；TQ-B3139以及TQ-B3101；

PI3K抑制剂：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-哌嗪-l-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为GDC 0941并描述于PCT公开号WO 09/036082和WO 09/055730中)、BEZ235或NVP-BEZ235(CAS号915019-65-7)，披露于PCT公开号WO 06/122806中)；

血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂：贝伐单抗(由基因泰克公司(Genentech)/罗氏公司(Roche)以商标销售)、阿昔替尼(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-lH-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺，也称为AG013736并且描述于PCT公开号WO 01/002369中)、丙氨酸布立尼布((S)-((R)-l-(4-(4-氟-2-甲基-4H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸酯，也称为BMS-582664)、莫特塞尼(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，并描述于PCT公开号WO 02/066470中)、帕瑞肽(也称为SOM230、并描述于PCT公开号WO02/010192中)、索拉非尼(以商标/>销售，CAS号284461-73-0)；或AL-2846；

MET抑制剂例如芙瑞替尼(foretinib)(CAS号849217-64-7)、卡柏善替尼(cabozantinib)(CAS号1140909-48-3)、卡马替尼(capmatinib)(CAS号1029712-80-8)、特泊替尼(tepotinib)(CAS号1100598-32-0)、沃利替尼(savolitinib)(CAS号1313725-88-0)、或克唑替尼(CAS号877399-52-5)；

FLT3抑制剂-苹果酸舒尼替尼(CAS号341031-54-7，由辉瑞公司(Pfizer)以商标销售)；PKC412(CAS号120685-11-2，米哚妥林)；坦度替尼(tandutinib)(CAS号387867-13-2)、索拉非尼(CAS号284461-73-0)、来他替尼(CAS号：111358-88-4)、KW-2449(CAS号1000669-72-6)、奎扎替尼(AC220，CAS号950769-58-1)、或克拉尼布(crenolanib)(CAS号670220-88-9)；

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：吉非替尼(Gefitnib)(以商标销售)、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁酰胺，由勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)以商标/>销售)、西妥昔单抗(由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)以商标/>销售)、或帕尼单抗(由安进公司(Amgen)以商标/>销售)；

HER2受体抑制剂：曲妥单抗(由基因泰克公司/罗氏公司以商标销售)、来那替尼(也称为HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，并描述于PCT公开号WO 05/028443中)、拉帕替尼(CAS号231277-92-2)或二甲磺酸拉帕替尼(CAS号：388082-77-7)(由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)以商标/>销售)；或曲妥珠单抗恩他新(在美国，阿多-曲妥珠单抗恩他新，商标名Kadcyla)——一种由与细胞毒性剂美登素(mertansine)(DM1)连接的单克隆抗体曲妥单抗(Herceptin)组成的抗体-药物缀合物；

HER二聚抑制剂：帕妥珠单抗(由基因泰克公司以商标销售)；

FGFR抑制剂：厄达替尼(Erdafitinib)(CAS号1346242-81-6)、培米替尼(Pemigatinib)(CAS号1513857-77-6)或英菲格拉替尼(Infigratinib)(CAS号872511-34-7)

极光激酶抑制剂：TAS-119(CAS号1453099-83-6)、LY3295668(CAS号1919888-06-4)或阿利色替(alisertib)(CAS号1028486-01-2)；

CD20抗体：利妥昔单抗(由基因泰克公司/罗氏公司以商标和销售)、托西莫单抗(由葛兰素史克公司以商标/>销售)、或奥法木单抗(由葛兰素史克公司以商标/>销售)；

酪氨酸激酶抑制剂：盐酸厄洛替尼(CAS号183319-69-9，由基因泰克公司/罗氏公司以商标销售)、利尼伐尼(Linifanib)(N-[4-(3-氨基-lH-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为ABT 869，可获得自基因泰克公司)、苹果酸舒尼替尼(CAS号341031-54-7，由辉瑞公司以商标/>销售)、博舒替尼(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也称为SKI-606，并且描述于美国专利号6,780,996中)、达沙替尼(CAS号302962-49-8，由百时美施贵宝公司以商标/>销售)、维全特(armala)(CAS号444731-52-6，也称为帕唑帕尼，由葛兰素史克公司以商标/>销售)、伊马替尼(CAS号152459-95-5)以及甲磺酸伊马替尼(CAS号220127-57-1)(由诺华公司(Novartis)以商标/>和/>销售)；

DNA合成抑制剂：卡培他滨(CAS号154361-50-9)(由罗氏公司以商标销售)、盐酸吉西他滨(CAS号122111-03-9)(由礼来公司(Eli Lilly and Company)以商标销售)、或奈拉滨(nelarabine)((2R3S,4R,5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羟基甲基)氧戊环-3,4-二醇，由葛兰素史克公司以商标/>和/>销售)；

抗肿瘤剂：奥沙利铂(CAS号61825-94-3)(由赛诺菲公司(Sanofi-Aventis)以商标销售并描述于美国专利号4,169,846中)；

人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)调节剂：非格司亭(由安进公司以商标销售)；

免疫调节剂：阿托珠单抗(Afutuzumab)(可获得自)、乙二醇化非格司亭(由安进公司以商标/>销售)、来那度胺(CAS号191732-72-6，也称为CC-5013，以商标/>销售)、或沙利度胺(CAS号50-35-1，以商标/>销售)；

CD40抑制剂：达西珠单抗(也称为SGN-40或huS2C6，可从西雅图遗传学公司(Seattle Genetics,Inc)获得)；

促凋亡受体激动剂(PARA)：杜拉乐明(也称为AMG-951，可从安进公司/基因泰克公司获得)；

Hedgehog拮抗剂：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺(也称为GDC-0449，并且描述于PCT公开号WO06/028958中)；

磷脂酶A2抑制剂：阿那格雷(CAS号58579-51-4，以商标销售)；

BCL-2抑制剂：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-l-环己烯-l-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(lR)-3-(4-吗啉基)-l-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺(也称为ABT-263并且描述于PCT公开号WO 09/155386中)；

MCL-1抑制剂：MIK665(CAS号1799631-75-6，S64315)、AMG397和AZD5991(CAS号2143010-83-5)；芳香化酶抑制剂：依西美坦(CAS号107868-30-4，由辉瑞公司以商标销售)、来曲唑(CAS号112809-51-5，由诺华公司以商标/>销售)、或阿那曲唑(CAS号120511-73-1，以商标/>销售)；

拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康(CAS号97682-44-5，由辉瑞公司以商标销售)、拓扑替康(CAS号119413-54-6，由葛兰素史克公司以商标销售)；

拓扑异构酶II抑制剂：依托泊苷(CAS号33419-42-0，也称为VP-16和磷酸依托泊苷，以商标和/>销售)、或替尼泊苷(CAS号29767-20-2，也称为VM-26，以商标/>销售)；

mTOR抑制剂：替西罗莫司(CAS号162635-04-3，由辉瑞公司以商标销售)、地磷莫司(CAS号572924-54-0，以前称为狄弗利斯(deferolimus)、AP23573和MK8669，并且描述于PCT公开号WO 03/064383中)、或依维莫司(CAS号159351-69-6，由诺华公司以商标/>销售)；

蛋白酶体抑制剂例如卡非佐米(CAS号868540-17-4)、MLN9708(CAS号1201902-80-8)、德兰佐米(CAS号847499-27-8)、或硼替佐米(CAS号179324-69-7)；

BET抑制剂例如INCB054329(CAS号1628607-64-6)、OTX015(CAS号202590-98-5)、或CPI-0610(CAS号1380087-89-7)；

LSD1抑制剂例如GSK2979552或INCB059872；

HIF-2α抑制剂例如PT2977(1672668-24-4)、NKT2152(CAS号2511247-29-1)、或PT2385(CAS号1672665-49-4)；

破骨性骨吸收抑制剂：1-羟基-2-咪唑并-l-基-膦酰基乙基)膦酸一水化物(由诺华公司以商标销售)；

CD33抗体药物缀合物：吉妥珠单抗奥唑米星(由辉瑞公司/惠氏公司(Wyeth)以商标销售)；

CD22抗体药物缀合物：奥英妥珠单抗(也称为CMC-544和WAY-207294，可从杭州赛盛化工有限公司(Hangzhou Sage ChemicalCo.,Ltd.)获得)；

CD20抗体药物缀合物：替伊莫单抗(以商标销售)；

生长抑素类似物：奥曲肽(也称为醋酸奥曲肽，在商标和Sandostatin/>下销售)；

合成白介素-11(IL-l 1)：奥普瑞白介素(oprelvekin)(由辉瑞公司/惠氏公司以商标销售)；

合成促红细胞生成素：达依泊汀α(由安进公司以商标销售)；

核因子k B受体激活剂(RANK)抑制剂：地诺单抗(由安进公司以商标销售)；

血小板生成素模拟肽：咯咪珀咯(Romiplostim)(由安进公司以商标销售；

细胞生长刺激物：帕立非明(由安进公司以商标销售)；

抗胰岛素样生长因子-l受体(IGF-1R)抗体：芬妥木单抗(Figitumumab)(也称为CP-751,871，可从ACC公司获得)、罗妥木单抗(robatumumab)(CAS号934235-44-6)；

抗CSl抗体：艾洛珠单抗(Elotuzumab)(HuLuc63，CAS号915296-00-3)；

CD52抗体：阿仑单抗(以商标销售)；

组蛋白脱乙酰酶抑制剂：伏立诺他(Voninostat)(由默克公司(Merck)以商标销售)；

烷基化剂：替莫唑胺(由先灵葆雅公司(Schering-Plough)/默克公司以商标和/>销售)、更生霉素(也称为放线菌素D并以商标/>销售)、美法仑(也称为L-PAM、左旋苯丙氨酸氮芥和苯丙氨酸氮芥，以商标/>销售)、六甲蜜胺(也称为六甲嘧胺(HMM)，以商标/>销售)、卡莫司汀(以商标/>销售)、苯达莫司汀(以商标/>销售)、白消安(以商标/>和/>销售)、卡铂(以商标/>销售)、罗氮芥(也称为CCNU，以商标/>销售)、顺铂(也称为CDDP，以商标/>和/>-AQ销售)、苯丁酸氮芥(以商标/>销售)、环磷酰胺(以商标/>和/>销售)、达卡巴嗪(也称为DTIC、DIC和咪唑羧酰胺，以商标DTIC-/>销售)、六甲蜜胺(也称为六甲嘧胺(HMM)，以商标/>销售)、异环磷酰胺(以商标/>销售)、甲基苄肼(以商标/>销售)、二氯甲基二乙胺(也称为双氯乙基甲胺(nitrogen mustard)、氮芥(mustine)和盐酸氮芥(mechloroethamine hydrochloride)，以商标/>销售)、链脲佐菌素(以商标销售)、噻替派(也称为硫代磷酸酰胺、TESPA和TSPA，以商标/>销售；

生物应答调节剂：卡介苗(以商标和/>BCG销售)、或地尼白介素(以商标/>销售)；

抗肿瘤抗生素：阿霉素(以商标和/>销售)、博来霉素(以商标/>销售)、道诺霉素(也称为道诺霉素盐酸盐、正定霉素、和柔红霉素盐酸盐，以商标/>销售)，道诺霉素脂质体(柠檬酸道诺霉素脂质体，以商标销售)、米托蒽醌(也称为DHAD，以商标/>销售)、表柔比星(以商标Ellence^TM销售)、伊达比星(以商标/>Idamycin/>销售)、或丝裂霉素C(以商标/>销售)；

抗微管剂：雌莫司汀(CAS号52205-73-9，以商标销售)；

组织蛋白酶K抑制剂：奥当卡替(Odanacatib)(CAS号603139-19-1，也称为MK-0822，可获得自兰州化学分公司(LanzhouChon Chemicals)、ACC公司和ChemieTek公司，并且描述于PCT公开号WO 03/075836中)；

埃博霉素B类似物：伊沙匹隆(CAS号219989-84-1，由百时美施贵宝以商标销售)；

热激蛋白(HSP)抑制剂：坦螺旋霉素(Tanespimycin)(l7-烯丙基氨基-l7-去甲氧基格尔德霉素，也称为KOS-953和17-AAG，可获得自西格玛公司(SIGMA)，并且描述于美国专利号4,261,989)、NVP-HSP990(CAS号934343-74-5)、AUY922(CAS号747412-49-3)、AT13387(CAS号912999-49-6)、STA-9090(CAS号888216-25-9)、Debio 0932、KW-2478(CAS号819812-04-9)、XL888(CAS号1149705-71-4)、CNF2024(CAS号848695-25-0)和TAS-116(CAS号1260533-36-5)；

TpoR激动剂：艾曲波帕(由葛兰素史克公司以商标和/>销售)；

抗有丝分裂剂：多西他赛(CAS号114977-28-5，由赛诺菲公司以商标销售)；肾上腺类固醇抑制剂：氨鲁米特(CAS号125-84-8，以商标/>销售)；

抗雄激素：尼鲁米特(CAS号63612-50-0，以商标和/>销售)、比卡鲁胺(CAS号90357-06-5，以商标/>销售)或氟他米特(CAS号13311-84-7，以商标Fulexin^TM销售)；

雄激素：氟羟甲基睾丸酮(CAS号76-43-7，以商标销售)；

CDK(CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8或CDK9)抑制剂包括但不限于：阿伏西地(Alvocidib)(CAS号146426-40-6，泛-CDK抑制剂，也称为夫拉平度或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-l-甲基-4-哌啶基]-4-色酮，并且描述于美国专利号5,621,002中)；

CDK2抑制剂PF-07104091；

CDK4/6抑制剂：帕博西尼(pabociclib)(CAS号827022-33-3)、瑞博西尼(CAS号1211441-98-3)、阿贝西利(CAS号1231929-97-7)、PF-06873600(CAS号2185857-97-8)、NUV-422和曲拉西利(CAS号1374743-00-6)；

CDK7抑制剂CT7001(CAS号1805789-54-1)和SY-1365(CAS号1816989-16-8)；

CDK9抑制剂AZD 4573(CAS号2057509-72-3)、P276-00(CAS号920113-03-7)、AT7519(CAS号844442-38-2)、CYC065(CAS号1070790-89-4)或TP-1287；

促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂：亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林(由拜耳公司(Bayer AG)以商标由赛诺菲公司(Sanofi-Aventis)以/>和由雅培公司(Abbott Lab)以/>销售)；

紫杉烷抗肿瘤剂：卡巴他赛(l-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫衫-11-烯-2a,4,13a-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]-氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯)、或拉洛他赛((2a,3x,4a,5b,7a,10b,13a)-4,10-双(乙酰基氧基)-l3-({(2R,3S)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-l-羟基-9-氧代-5,20-环氧-7,l9-环紫衫-11-烯-2-基苯甲酸酯)；

5HTla受体激动剂：扎利罗登(也被称为SR57746、l-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,2,3,6-四氢吡啶，并且描述于美国专利号5,266,573中)；

HPC疫苗：由葛兰素史克公司销售的由默克公司销售的/>

铁螯合剂：地拉罗司(CAS号201530-41-8，由诺华公司以商标销售)；

抗代谢药：克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷、以商标销售)、5-氟尿嘧啶(以商标/>销售)、6-硫鸟嘌呤(以商标/>销售)、培美曲塞(以商标/>销售)、阿糖孢苷(也称为阿糖胞嘧啶(Ara-C)，以商标Cytosar-/>销售)、阿糖胞苷脂质体(也称为脂质体Ara-C，以商标DepoCyt^TM销售)、地西他滨(以商标/>销售)、羟基脲(以商标/>Droxia^TM和Mylocel^TM销售)、氟达拉滨(以商标/>销售)、氟尿苷(以商标/>销售)、克拉屈滨(也称为2-氯脱氧腺苷(2-CdA)，以商标Leustatin^TM销售)、甲氨蝶呤(也称为氨甲蝶呤、甲氨蝶呤钠(MTX)，以商标/>和Trexall^TM销售)或喷司他丁(以商标/>销售)；

双膦酸盐：帕米磷酸二钠(CAS号57248-88-1，以商标销售)、唑来磷酸CAS号118072-93-8(以商标/>销售)；

去甲基化剂：5-氮杂胞苷(CAS号320-67-2，以商标销售)、地西他滨(CAS号2353-33-5，以商标/>销售)；

植物生物碱类：紫杉醇蛋白结合型(以商标销售)、长春碱(也称为硫酸长春碱、长春质碱和VLB，以商标Alkaban-/>和/>销售)、长春新碱(也称为硫酸醛基长春碱、LCR和VCR，以商标/>和Vincasar/>销售)、长春瑞滨(以商标销售)、或紫杉醇(以商标Taxol和Onxal^TM销售)；/>

类视黄醇：阿利维A酸(以商标销售)、维甲酸(全反式维甲酸，也称为ATRA，以商标/>销售)、异维甲酸(13-顺-维甲酸，以商标和/>销售)、或蓓萨罗丁(以商标/>销售)；

糖皮质激素：氢化可的松(也称为可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠，并且以商标Ala-磷酸氢化可的松、Solu-/>Hydrocort/>和销售)、地塞米松((8S,9R,10S,l1S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-l0,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-3-酮)、泼尼松龙(以商标Delta-/>和销售)、强的松(以商标/>Liquid/> 和销售)、或甲基强的松龙(也称为6-甲基强的松龙、甲基泼尼松龙醋酸酯、甲氢泼尼松琥珀酸钠，以商标/>M-/>和Solu-销售)；

细胞因子：白介素-2(也称为阿地白介素和IL-2，以商标销售)、白介素-11(也称为奥普瑞白介素，以商标/>销售)、α干扰素α(也称为IFN-α，以商标A和Roferon-/>销售)；

雌激素受体下调剂：氟维司群(CAS号129453-61-8，以商标销售)；

抗雌激素：三苯氧胺(CAS号10540-29-1，以商标销售)；或托瑞米芬(CAS号89778-27-8，以商标/>销售)；

选择性雌激素受体调节剂(SERM)：雷洛昔芬(CAS号84449-90-1，以商标销售)；

白细胞化激素释放激素(LFfRH)激动剂：戈舍瑞林(CAS号145781-92-6，以商标销售)；孕酮：甲地孕酮(也称为醋酸甲地孕酮，CAS号595-33-5，以商标销售)；

杂类细胞毒性剂：三氧化二砷(以商标销售)、或天冬酰胺酶(也称为L-天冬酰胺酶，欧文氏菌L-天冬酰胺酶，以商标/>和/>销售)；

示例性免疫检查点抑制剂包括针对免疫检查点分子(如CD27、CD28、CD40、CD 122、CD96、CD73、CD39、CD47、0X40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM激酶、精氨酸酶、CD137(也称为4-1BB)、ICOS、A2AR、A2BR、HIF-2a、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、PD-l、PD-L1和PD-L2)的抑制剂(打击(smack)分子或生物制品)。在一些实施例中，免疫检查点分子是刺激性检查点分子，该刺激性检查点分子选自CD27、CD28、CD40、ICOS、0X40、GITR、CD137和STING。在一些实施例中，免疫检查点分子是抑制性检查点分子，该抑制性检查点分子选自B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、TDO、精氨酸酶、KIR、LAG3、PD-l、TIM3、CD96、TIGIT和VISTA。在一些实施例中，本文提供的化合物可以与一种或多种药剂组合使用，这些药剂选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂。

在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-l的抑制剂，例如，抗PD-l单克隆抗体。在一些实施例中，抗PD-l单克隆抗体是纳武单抗、派姆单抗(也称为MK-3475)、佩蒂单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、或AMP-224。在一些实施例中，抗PD-l单克隆抗体是纳武单抗、或派姆单抗或PDR001。在一些实施例中，抗PD 1抗体是派姆单抗。

在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如，抗PD-Ll单克隆抗体。在一些实施例中，抗PD-Ll单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)、或MSB0010718C。在一些实施例中，抗PD-Ll单克隆抗体是MPDL3280A(阿特珠单抗)或MEDI4736(德瓦鲁单抗)。在一些实施例中，抗PD-L1小分子抑制剂是INCB86550。

在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如，抗CTLA-4抗体。在一些实施例中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗。在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3的抑制剂，例如，抗LAG3抗体。在一些实施例中，抗LAG3抗体是BMS-986016或LAG525。在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是GITR的抑制剂，例如，抗GITR抗体。在一些实施例中，抗GITR抗体是TRX518或MK-4166、INCAGN01876或MK-1248。在一些实施例中，免疫检查点分子的抑制剂是0X40的抑制剂，例如，抗OX40抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施例中，抗OX40抗体是MED10562或INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600或LAG525。在一些实施例中，OX40L融合蛋白是MEDI6383。

本披露的化合物还可用于增加或增强免疫响应，包括增加对抗原的免疫响应；改善免疫接种，包括增加疫苗功效；以及增加炎症。在一些实施例中，本发明的化合物可被用于增强对疫苗的免疫响应，这些疫苗包括但不限于李斯特菌属(Listeria)疫苗、溶瘤细胞病毒疫苗及癌症疫苗，如(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CF)基因转染的肿瘤细胞疫苗)。抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗以及重组病毒。其他免疫调节剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，如趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂；Sting激动剂和Toll受体激动剂。其他抗癌剂还包括增强免疫系统(如佐剂或授受性T细胞转移)的那些。本申请的化合物在与CAR(嵌合抗原受体)T细胞治疗组合作为T细胞激活的加强剂中可以是有效的。

本披露的化合物还可以与以下辅助疗法组合使用：止呕药物：NK-l受体拮抗剂：卡索吡坦(由葛兰素史克公司以商标和/>销售)；和细胞保护剂：氨磷汀(Amifostine)(以商标/>销售)、亚叶酸(leucovorin)(也称为亚叶酸钙、柠胶因子和亚叶酸(folinic acid))。将上文提及的PCT申请的披露内容通过援引以其全文并入本文。

实例

给出本披露的中间体和化合物的以下制备，以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本披露。不应该认为它们限制本披露的范围，而仅仅是作为其说明和代表。

合成实例

中间体1

(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇[Int-1]的合成

步骤1：1-(叔丁基)2-甲基4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯

在0℃下在氮气氛下，向t-BuOK(5.2g，46.3mmol，1.4当量)在Et₂O(100mL)中的搅拌溶液中分批添加甲基三苯基溴化鏻(13.7g，38.4mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌30分钟后，缓慢添加1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(8.0g，32.9mmol，1.0当量)在Et₂O(100mL)中的溶液。允许将所得的混合物加温并且在35℃下再搅拌3h，然后用饱和的NH₄Cl淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-15％)洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(3.0g，37.8％)。

步骤2：1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯

在-78℃下在氮气氛下，将1-(叔丁基)2-甲基4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(3.0g，12.4mmol，1.0当量)在THF(30mL)中的溶液缓慢添加至LiHMDS(25.0mL，25.0mmol，2.0当量，1.0M在THF中)中。在-78℃下搅拌1h后，在-78℃下在氮气氛下滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(3.9g，31.2mmol，2.5当量)。将所得的混合物升温并且然后在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-20％)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.0g，49.2％)。

步骤3：2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸甲基酯

在室温下，将1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(2.1g，6.4mmol，1.0当量)和TFA(7.4mL，96.7mmol，15.1当量)在DCM(20mL)中的溶液搅拌16h。将反应混合物浓缩并且然后用NH₃/MeOH碱化至pH＝8。将所得混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(1.0g，81.3％)。

步骤4：(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇

通过与以下实例1，步骤2中所述类似地进行，将2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸甲基酯转化为标题化合物MS(ES,m/z):

[M+H]⁺＝166.2。

中间体3

(2-亚乙基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇[Int-3]的合成

5步骤1：2-亚乙基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙基酯

在室温下在丙烯气氛下，将2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙基酯(1.5g，7.2mmol，1.0当量)和Grubbs第二代催化剂(0.61g，0.74mmol，0.1当量)在DCM(10mL)中的混合物搅拌12h。将所得的混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE

(35％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(500mg，30.6％)。

步骤2：(2-亚乙基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇

通过与Int-1合成，步骤2中所述类似地进行，制备标题化合物。

MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝168.2。

中间体4

(2-(2-甲氧基亚乙基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇[Int-4]的合成

通过与中间体3中所述类似地进行，使用3-甲氧基丙-1-烯(5.0当量)代替步骤1中的丙烯制备标题化合物。

中间体5

(2-亚丁基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇[Int-5]的合成

通过与中间体3中所述类似地进行，使用戊-1-烯(5.0当量)代替步骤1中的丙烯制备标题化合物。

中间体6

(2-(2-甲基亚丙基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇[Int-6]的合成

通过与中间体3中所述类似地进行，使用3-甲基-1-丁烯(5.0当量)代替步骤1中的丙烯制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝196.1。

中间体7

(2-(3-甲基亚丁基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇[Int-7]的合成

通过与中间体3中所述类似地进行，使用3-甲基-1-戊烯(5.0当量)代替步骤1中的丙烯制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝196.1。

中间体8

((4aS,8aR,9aS)-六氢-1H,3H-吡喃并[3,4-b]吡咯嗪-8a(6H)-基)甲醇[Int-8a]和((4aR,8aS,9aR)-六氢-1H,3H-吡喃并[3,4-b]吡咯嗪-8a(6H)-基)甲醇[Int-8a]的合成

步骤1：7a-(叔丁基)2-甲基(2S,3S,7aR)-3-(2-(苄氧基)乙基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和7a-(叔丁基)2-甲基(2R,3R,7aS)-3-(2-(苄氧基)乙基)-四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯

在室温下，向L-脯氨酸叔丁基酯(15.0g，87.6mmol，1.0当量)在甲苯(600mL)中的搅拌溶液中一次性添加乙酸银(0.73g，4.4mmol，0.050当量)、3-(苄氧基)丙醛(14.4g，87.7mmol，1.0当量)、丙烯酸甲酯(7.5g，87.1mmol，1.0当量)和三乙胺(9.8g，96.8mmol，1.1当量)。在室温下在黑暗下搅拌16h后，将反应混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法将残余物纯化两次，用EA/PE(0-30％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(2.3g，6.5％)。

步骤2：(2S,3S,7aR)-3-(2-(苄氧基)乙基)-2-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3R,7aS)-3-(2-(苄氧基)乙基)-2-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯

在5℃下在氮气氛下，向7a-(叔丁基)2-甲基(2S,3S,7aR)-3-(2-(苄氧基)乙基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和7a-(叔丁基)2-甲基(2R,3R,7aS)-3-(2-(苄氧基)乙基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯(1.5g，3.7mmol，1.0当量)在THF(15mL)中的搅拌溶液中滴加DIBAL-H(7.5mL，7.5mmol，1.0M，2.0当量)。搅拌30min后，滴加另外的DIBAL-H(3.7mL，3.7mmol，1.0M，1.0当量)。将反应混合物用水淬灭，用THF稀释，并且然后添加Na₂SO₄·10H₂O。将所得混合物过滤，并将滤饼用THF洗涤。将滤液浓缩以去除大部分有机溶剂，并将所得水性残余物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(600mg，43.2％)。

步骤3：(2S,3S,7aR)-3-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3R,7aS)-3-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯

在50℃下在20atm氢气氛下，将(2S,3S,7aR)-3-(2-(苄氧基)乙基)-2-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3R,7aS)-3-(2-(苄氧基)乙基)-2-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯(350mg，0.93mmol，1.0当量)、在MeOH(50mg)中的HCl(g)和在MeOH(17.5mL)中的10％Pd/C(525mg)的混合物搅拌16h。将反应混合物过滤并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-20％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(150mg，57.0％)。

步骤4：(4aS,8aR,9aS)-六氢-1H,3H-吡喃并[3,4-b]吡咯嗪-8a(6H)-甲酸叔丁基酯和(4aR,8aS,9aR)-六氢-1H,3H-吡喃并[3,4-b]吡咯嗪-8a(6H)-甲酸叔丁基酯

在5℃下在氮气氛下，向(2S,3S,7aR)-3-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯(2R,3R,7aS)-3-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯(150mg，0.53mmol，1.0当量)在THF(4.5mL)中的搅拌溶液中分批添加60％氢化钠(74mg，1.85mmol，3.5当量)，随后在5℃下滴加甲磺酰氯(60mg，0.52mmol，1.0当量)在THF(0.5mL)中的溶液。在室温下将所得混合物再搅拌16h，在5℃下用水淬灭，并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-100％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(60mg，42.3％)。

步骤5：((4aS,8aR,9aS)-六氢-1H,3H-吡喃并[3,4-b]吡咯嗪-8a(6H)-基)甲醇和((4aR,8aS,9aR)-六氢-1H,3H-吡喃并[3,4-b]吡咯嗪-8a(6H)-基)甲醇

通过与实例1，步骤2中所述类似地进行，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝198.2。

中间体9

(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇[Int-9]的合成

通过与实例6，步骤1-3中所述类似地进行，使用2-溴-6-氟苯甲醛代替步骤1中的2-溴苯甲醛制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝208.1。

中间体10

(7-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇[Int-10]的合成

通过与实例6，步骤1-3中所述类似地进行，使用2-溴-5-氟苯甲醛代替步骤1中的2-溴苯甲醛制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝208.1。

中间体11

(8-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇[Int-11]的合成

通过与实例6，步骤1-3中所述类似地进行，使用2-溴-4-氟苯甲醛代替步骤1中的2-溴苯甲醛制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝208.1。

中间体12

(9-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇[Int-12]的合成

通过与实例6，步骤1-3中所述类似地进行，使用2-溴-3-氟苯甲醛代替步骤1中的2-溴苯甲醛制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝208.2。

中间体13

(8,9-二氢-5H-吡啶并[2,3-a]吡咯嗪-9a(7H)-基)甲醇[Int-13]的合成

通过与实例6，步骤1-3中所述类似地进行，使用2-溴吡啶-3-甲醛代替步骤1中的2-溴苯甲醛制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝191.1。

中间体14

(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇[Int-14]的合成

通过与实例6，步骤1-3中所述类似地进行，使用2-溴-6-甲氧基苯甲醛代替步骤1中的2-溴苯甲醛制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝220.1。

中间体15

(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇[Int-15]的合成

通过与实例6，步骤1-3中所述类似地进行，使用2-溴-5-甲氧基苯甲醛代替步骤1中的2-溴苯甲醛制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝220.1

中间体16

(6,7-二氢-5H-吡啶并[4,3-a]吡咯嗪-4b(9H)-基)甲醇[Int-16]的合成

通过与实例6，步骤1-3中所述类似地进行，使用4-溴吡啶-3-甲醛代替步骤1中的2-溴苯甲醛制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝191.0。

中间体17

(8,9-二氢-5H-吡啶并[3,4-a]吡咯嗪-9a(7H)-基)甲醇[Int-17]的合成

通过与实例6，步骤1-3中所述类似地进行，使用3-溴吡啶-4-甲醛代替步骤1中的2-溴苯甲醛制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝191.2。

中间体18

(6-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇

[Int-18]的合成

通过与实例6，步骤1-3中所述类似地进行，使用2-溴-6-(甲氧基甲基)苯甲醛代替步骤1中的2-溴苯甲醛制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]+＝234.2。

中间体19

(6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇

[Int-19]的合成

步骤1：1-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯

在80℃下在氮气氛下，将1-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(2.0g，8.4mmol，1.0当量)和NBS(1.8g，10.1mmol，1.2当量)、过氧化苯甲酰(0.21g，0.87mmol，0.10当量)在CCl₄(20mL)中的溶液搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物在石油醚中研磨，并将沉淀的固体通过过滤收集，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.0g，75.0％)。

步骤2：(2-溴-6-(三氟甲基)苄基)脯氨酸叔丁基酯

在80℃下在氮气氛下，将1-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(2.0g，6.3mmol，1.0当量)和吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(1.3g，7.6mmol，1.2当量)和K₂CO₃(1.7g，12.6mmol，2.0当量)在CH₃CN(20mL)中的混合物搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-10％)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.1g，81.0％)。

步骤3：(6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇

通过与实例6，步骤2-3中所述类似地进行，使用(2-溴-6-(三氟甲基)-苄基)脯氨酸叔丁基酯代替步骤2中的(2-溴苄基)脯氨酸甲基酯制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝258.1。

中间体20

(顺-2-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇和(反-2-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇的混合物[Int-20]的合成

通过与实例6，步骤1-3中所述类似地进行，使用顺-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲基酯代替步骤1中的脯氨酸甲基酯制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈棕色油状物的标题化合物(200mg和220mg)。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝208.2。

中间体21

(1-甲基-1,5,6,8-四氢吡唑并[4,3-a]吡咯嗪-3b(4H)-基)甲醇[Int-21]的合成

步骤1：1-(叔丁基)2-甲基(S,E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯

在105℃下，将1-叔丁基2-甲基(2S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(20.0g，82.2mmol，1.0当量)和DMF-DMA(13.9g，116.6mmol，1.4当量)在DMF(100mL)中的溶液搅拌过夜。将反应混合物冷却并且然后用水稀释。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(50％)洗脱，以得到呈棕色油状物的标题化合物(13.2g，53.8％)。

步骤2：5-(叔丁基)4-甲基(S)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(4H)-二甲酸酯

在室温下，向1-(叔丁基)2-甲基(S,E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(13.2g，44.2mmol，1.0当量)在EtOH(60mL)中的搅拌溶液中滴加80％NH₂NH₂·H₂O(3.2g，63.9mmol，1.4当量)。将所得混合物在室温下搅拌3h，用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。在0℃-5℃下，将残余物溶解于DCM(100mL)中，并且然后滴加TsOH(2.0g，11.6mmol，0.26当量)在MeOH(20mL)中的溶液。将所得混合物在0℃-5℃下搅拌2h，用水稀释，并且然后用DCM萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(50％)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(6.0g，50.7％)。

步骤3：5-(叔丁基)4-甲基(S)-1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二甲酸酯

在0℃下向5-(叔丁基)4-甲基(S)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(4H)-二甲酸酯(6.0g，22.4mmol，1.0当量)和K₂CO₃(4.6g，33.3mmol，1.5当量)在DMF(3mL)中的搅拌混合物中滴加CH₃I(9.6g，67.6mmol，3.0当量)。在环境温度下搅拌过夜后，将反应混合物用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-70％)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(5.5g，87.5％)。

步骤4：1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-吡咯烷-1,2-二甲酸酯

在-78℃下在氮气氛下，向HMDS(988mg，6.1mmol，1.1当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加在正己烷中的2.5M n-BuLi(2.4mL，6.0mmol，1.1当量)。搅拌30min后，在-78℃下缓慢添加5-(叔丁基)4-甲基(S)-1-甲基-4,6-二氢-吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二甲酸酯(1.55g，5.5mmol，1.00当量)在THF(20mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌15min，并且然后滴加1-溴-3-氯丙烷(1.04g，6.6mmol，1.2当量)。在环境温度下将所得混合物再搅拌12h，在5℃下用水性NH₄Cl淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(30％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(1.0g，50.9％)。

步骤5：(1-甲基-1,5,6,8-四氢吡唑并[4,3-a]吡咯嗪-3b(4H)-基)甲醇

在0℃下，将5-(叔丁基)4-甲基4-(3-氯丙基)-1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二甲酸酯(1.2g，3.4mmol，1.0当量)和TFA(1.0mL)在THF(10mL)中的溶液搅拌1h。将所得混合物浓缩。将残余物溶解于MeOH(10mL)中，并且然后在25℃下添加K₂CO₃(10.0g，72.4mmol，21.3当量)。将所得混合物在25℃下再搅拌1h，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(50％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(300mg，41.2％)。

步骤6：(1-甲基-1,5,6,8-四氢吡唑并[4,3-a]吡咯嗪-3b(4H)-基)甲醇

通过与中间体1，步骤2中所述类似地进行，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝194.2。

中间体22

((3bR,7aR,8aR)-6,7,8,8a-四氢-5H,9H-吡唑并-[1',5':1,5]吡咯并[3,4-b]-吡咯嗪-7a(3bH)-基)甲醇和((3bS,7aS,8aS)-6,7,8,8a-四氢-5H,9H-吡唑并[1',5':1,5]吡咯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(3bH)-基)甲醇[Int-22]的混合物的合成

步骤1：7a-(叔丁基)2-甲基(2S,3R,7aR)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和7a-(叔丁基)2-甲基(2R,3S,7aS)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯

在室温下，将L-脯氨酸叔丁基酯(10.0g，58.4mmol，1.0当量)、AgOAc(490mg，2.9mmol，0.050当量)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(11.0g，61.0mmol，1.04当量)、丙烯酸甲酯(5.0g，58.1mmol，1.0当量)和TEA(6.5g，64.2mmol，1.1当量)在甲苯(220mL)中的混合物搅拌16h。将所得混合物用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以得到呈棕色固体的标题化合物(15.0g，61.6％)。

步骤2：(2S,3R,7aR)-2-(羟基甲基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3S,7aS)-2-(羟基甲基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯

在0℃下，向7a-(叔丁基)2-甲基(2S,3R,7aR)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和7a-(叔丁基)2-甲基(2R,3S,7aS)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯(7.0g，16.7mmol，1.0当量)在THF(70mL)中的搅拌溶液中滴加DIBAL-H(42.0mL，42.0mmol，1.0当量)。在室温下将反应混合物搅拌16h，并且然后在0℃下用水和Na₂SO₄淬灭。将所得混合物过滤并将滤饼用THF洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(3.5g，53.3％)。

步骤3：(2S,3R,7aR)-2-(羟基甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3S,7aS)-2-(羟基甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯

在0℃下，向(2S,3R,7aR)-2-(羟基甲基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3S,7aS)-2-(羟基甲基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯(2.5g，6.4mmol，1.0当量)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中滴加在MeOH(10.0mL)中的4M HCl。在室温下将所得混合物搅拌2h，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-100％)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.4g，粗品)。

步骤4：(3bR,7aR,8aR)-6,7,8,8a-四氢-5H,9H-吡唑并[1',5':1,5]吡咯并[3,4-b]-吡咯嗪-7a(3bH)-甲酸叔丁基酯和(3bS,7aS,8aS)-6,7,8,8a-四氢-5H,9H-吡唑并[1',5':1,5]吡咯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(3bH)-甲酸叔丁基酯

在0℃下，向(2S,3R,7aR)-2-(羟基甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3S,7aS)-2-(羟基甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯(2.4g，7.8mmol，1.0当量)在THF(24mL)中的搅拌溶液中滴加SOCl₂(2.8g，23.5mmol，3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-70％)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(750mg，40.6％，经2个步骤)。

步骤5：((3bR,7aR,8aR)-6,7,8,8a-四氢-5H,9H-吡唑并[1',5':1,5]吡咯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(3bH)-基)甲醇和((3bS,7aS,8aS)-6,7,8,8a-四氢-5H,9H-吡唑并[1',5':1,5]-吡咯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(3bH)-基)甲醇

通过与实例1，步骤2中所述类似地进行，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝220.2

中间体23

((6aS,7aR,11aR)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-吡啶并[3',2':5,6]吡喃并

[3,4-b]-吡咯嗪-7a(8H)-基)甲醇和((6aR,7aS,11aS)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-吡啶并[3',2':5,6]吡喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-基)甲醇[Int-23]的混合物的合成

步骤1：7a-(叔丁基)2-甲基(2S,3R,7aR)-3-(2-氯吡啶-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和7a-(叔丁基)2-甲基(2R,3S,7aS)-3-(2-氯吡啶-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯

在室温下，向(2S)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(15.0g，87.6mmol，1.0当量)在甲苯(150mL)中的搅拌混合物中添加AgOAc(0.73g，4.4mmol，0.050当量)、2-氯吡啶-3-甲醛(12.4g，87.6mmol，1.0当量)、TEA(9.75g，96.4mmol，1.1当量)和丙烯酸甲酯(7.54g，87.6mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下在黑盒中搅拌48h，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(0-25％)洗脱，以得到粗产物。将粗产物进一步通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(2.0g，6.1％)。

步骤2：(2S,3R,7aR)-3-(2-氯吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3S,7aS)-3-(2-氯吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯

在0℃下在氮气氛下，向7a-(叔丁基)2-甲基(2S,3R,7aR)-3-(2-氯吡啶-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和7a-(叔丁基)2-甲基(2R,3S,7aS)-3-(2-氯吡啶-3-基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯(3.5g，9.2mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的搅拌溶液中滴加DIBAL-H(18.4mL，18.4mmol，2.0当量，1.0M在THF中)。在0℃下，将所得混合物搅拌2h，用水淬灭并且然后过滤。将滤饼用THF洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(2.2g，67.4％)。

步骤3：(6aS,7aR,11aR)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-吡啶并[3',2':5,6]吡喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-甲酸叔丁基酯和(6aR,7aS,11aS)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-吡啶并[3',2':5,6]吡喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-甲酸叔丁基酯

在室温下在氮气氛下，向(2S,3R,7aR)-3-(2-氯吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3S,7aS)-3-(2-氯吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯(1.0g，2.8mmol，1.0当量)在t-BuOH(10mL)中的搅拌溶液中分批添加t-BuOK(0.95g，8.5mmol，3.0当量)。将反应混合物在45℃下搅拌3h，用水稀释，并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-100％)洗脱，以得到呈棕色油状物的标题化合物(500mg，57.1％)。

步骤4：((6aS,7aR,11aR)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-吡啶并[3',2':5,6]吡喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-基)甲醇和((6aR,7aS,11aS)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-吡啶并[3',2':5,6]-吡喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-基)甲醇

通过与实例1，步骤2中所述类似地进行，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝247.2。

中间体24

((6aS,7aR,11aR)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-色烯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-基)甲醇和((6aR,7aS,11aS)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-色烯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-基)甲醇[Int-24]的混合物的合成

步骤1：7a-(叔丁基)2-甲基(2S,3R,7aR)-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和7a-(叔丁基)2-甲基(2R,3S,7aS)-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯

在室温下，向L-脯氨酸叔丁基酯(15.0g，87.6mmol，1.0当量)在甲苯(600mL)中的搅拌混合物中添加AgOAc(0.73g，4.4mmol，0.05当量)、2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(14.6g，87.9mmol，1.0当量)、TEA(9.8g，96.8mmol，1.1当量)和丙烯酸甲酯(7.5g，87.1mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下在黑暗下搅拌48h，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(0-25％)洗脱，以得到粗化合物。将粗产物进一步通过制备型HPLC纯化，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(6.0g，17.0％)。

步骤2：(2S,3R,7aR)-2-(羟基甲基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3S,7aS)-2-(羟基甲基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯

在0℃下，向7a-(叔丁基)2-甲基(2S,3R,7aR)-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和7a-(叔丁基)2-甲基(2R,3S,7aS)-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯(3.0g，7.4mmol，1.0当量)在THF(30mL)中的搅拌溶液中滴加DIBAL-H(22.2mL，22.2mmol，3.0当量，1.0M在己烷中)。将所得混合物在0℃下搅拌30min，用水淬灭并且然后过滤。将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(2.1g，75.7％)。

步骤3：(2S,3R,7aR)-2-(羟基甲基)-3-(2-羟基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3S,7aS)-2-(羟基甲基)-3-(2-羟基苯基)-四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯

在0℃下，向(2S,3R,7aR)-2-(羟基甲基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3S,7aS)-2-(羟基甲基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯(2.0g，5.3mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加1,4-二噁烷(10mL)中的4.0M HCl(气体)。在0℃下，将反应混合物搅拌2h，用在MeOH中的NH₃碱化至pH＝7并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(1.4g，79.2％)。

步骤4：(6aS,7aR,11aR)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-色烯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-甲酸叔丁基酯和(6aR,7aS,11aS)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-色烯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-甲酸叔丁基酯

在0℃下在氮气下，向(2S,3R,7aR)-2-(羟基甲基)-3-(2-羟基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯和(2R,3S,7aS)-2-(羟基甲基)-3-(2-羟基苯基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸叔丁基酯(1.3g，3.9mmol，1.0当量)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加60％NaH(470mg，11.8mmol，3.0当量)。在0℃下，将所得混合物搅拌15min，并且缓慢添加MsCl(450mg，3.9mmol，1.0当量)在THF(0.5mL)中的溶液。允许将反应混合物加温至RT并搅拌16h，通过水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-35％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(360mg，28.2％)。

步骤5：((6aS,7aR,11aR)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-色烯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-基)甲醇和((6aR,7aS,11aS)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-色烯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-基)甲醇

通过与实例1，步骤2中所述类似地进行，制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝246.2。

中间体25

((9R)-9-氟-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-色烯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-基)甲醇[Int-25]的合成

通过与中间体Int-23，步骤1-5中类似地进行，使用(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁基酯代替步骤1中的L-脯氨酸叔丁基酯制5备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝264.1。

中间体26

((9S)-9-氟-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-色烯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-基)-甲醇[Int-26]的合成

通过与中间体Int-23，步骤1-5中所述类似地进行，使用(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁基酯代替步骤1中的L-脯氨酸叔丁基酯制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝264.1。

中间体27

(7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲醇[Int-27]的合成

通过与实例5，步骤3-6中所述类似地进行，使用1-(叔丁基)2-甲基4-亚甲基哌啶-1,2-二甲酸酯代替2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-甲酸乙基酯制备标题化合物。

中间体28

(2-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲醇[Int-28]的合成

步骤1：1-(2-(氯甲基)烯丙基)哌啶-2-甲酸甲基酯

在0℃下，向哌啶-2-甲酸甲基酯(0.6g，4.2mmol，1.0当量)和K₂CO₃(848mg，6.1mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物中添加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(756mg，6.0mmol，1.4当量)。将所得混合物在室温下搅拌16h，用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.0g，粗品，100％)，其不进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2：2-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-甲酸甲基酯

在-78℃下在氮气氛下，向1-(2-(氯甲基)烯丙基)哌啶-2-甲酸甲基酯(1.0g，4.3mmol，1.0当量)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加1.0M LiHMDS(8.0mL，8.0mmol，1.9当量)。将所得混合物在-78℃下搅拌2h，并且然后在室温下搅拌16h。将反应混合物用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EA/PE(0–50％)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(0.60g，72.1％)。

步骤3：(2-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲醇

通过与实例1，步骤2中所述类似地进行，制备标题化合物。

中间体29

(2-亚甲基六氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮杂卓-9a(5H)-基)甲醇[Int-29]的合成

通过与实例1，步骤1-2中所述类似地进行，使用氮杂环庚烷-2-甲酸甲基酯代替步骤1中的5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙基酯制备标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝182.2。

中间体30

(1R,5S)-3,8-二氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-6,1'-环丙烷][Int-30]的合成

步骤1：(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-6,1'-环丙烷]-3-甲酸叔丁基酯

在0℃下，向40％KOH(30mL)在Et₂O(15mL)中的搅拌混合物中分批添加N-亚硝基-N-甲基脲(ISOPAC，2708.8mg，26.3mmol，30.0当量)。在0℃下，将所得混合物搅拌10min并且然后将各层分离。将水层用Et₂O萃取。在室温下在氮气氛下，将合并的Et₂O溶液缓慢添加至6-亚甲基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(300mg，0.88mmol，1.0当量)和Pd(acac)₂(30mg，0.098mmol，0.11当量)在DCM(5mL)中的搅拌混合物中。在室温下搅拌1h后，将反应混合物在室温下用水淬灭并且然后用DCM萃取。将有机层浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(10:1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(115mg，36.4％)。

步骤2：(1R,5S)-3,8-二氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-6,1'-环丙烷]

在80℃下在氮气氛下，将(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-6,1'-环丙烷]-3-甲酸叔丁基酯(290mg，0.81mmol，1.00当量)在TFA(3mL)中的混合物搅拌2h。将残余物浓缩并通过与Et₂O一起研磨进行纯化，以得到呈白色油状物的标题化合物(80mg，71.6％)。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝139.1。

中间体31

3,8-二氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-6,1'-环丙烷][Int-31]的合成

步骤1：(1R,5S)-6-氰基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯

在0℃下在氮气氛下，向(1R,5R)-6-氧代-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(300mg，0.87mmol，1.00当量)和1-((异氰甲基)磺酰基)-4-甲基苯(221mg，1.13mmol，1.30当量)在DME(2mL)中的搅拌溶液中滴加t-BuOK(215mg，1.92mmol，2.21当量)在DME(1mL)的溶液，随后滴加EtOH(3mL)。将所得混合物在0℃下搅拌1h，并且然后在室温下搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(9:1)洗脱，以得到标题化合物(75mg，24.1％)。

步骤2：(1R,5S)-3,8-二氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-6,1'-环丙烷]

在室温下，将(1R,5S)-6-氰基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(70mg，0.20mmol，1.00当量)和TFA(1.0mL，13.07mmol，65.35当量)在DCM(1mL)中的溶液搅拌1.5h。将反应混合物浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(25mg，90.0％)，其不进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝138.2。

中间体32

2,2,2-三氟-1-((1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙-1-酮

[Int-32]的合成

步骤1：(1S,5R)-8-苄基-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯

在-78℃下，向(1R,5S)-8-苄基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(1.1g，3.6mmol，1.0当量)和TMEDA(2.2g，18.9mmol，5.2当量)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加在正己烷中的1.3Ms-BuLi(14.5mL，18.9mmol，5.3当量)。在-78℃下，将所得混合物搅拌1h，并且然后滴加MeI(1.0g，7.0mmol，1.9当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(0-10％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(880mg，77.8％)。

步骤2：(1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯

在氢气氛下在室温下，将(1S,5R)-8-苄基-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(1.1g，3.5mmol，1.0当量)和5％Pd/C(185mg)在MeOH(10mL)中的混合物搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且然后浓缩，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(760mg，97.1％)。

步骤3：(1S,5R)-2-甲基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯

在0℃下在氮气氛下，向(1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(880mg，3.9mmol，1.0当量)和TEA(1.18g，11.7mmol，3.0当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFAA(2.5g，11.9mmol，3.1当量)。搅拌1h后，将反应混合物用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/THF(0-20％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(560mg，43.6％)。

步骤4：2,2,2-三氟-1-((1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙-1-酮

在0℃下，向(1S,5R)-2-甲基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(500mg，1.55mmol，1.00当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷中的HCl(2.5mL，4.0M)。将所得混合物在室温下搅拌1h，浓缩，用ACN稀释，并且然后用K₂CO₃(粉末)碱化至pH＝7。将所得混合物过滤，并将滤饼用ACN洗涤。将滤液浓缩以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(210mg，61.3％)。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝223.1。

中间体33

(1R,5S)-3-(2-氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯[Int-33]的合成

步骤1：8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]-嘧啶-2,4-二醇

在室温下在氮气氛下，向7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(4.0g，18.6mmol，1.0当量)和((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(10.9g，24.1mmol，1.3当量)在EtOH(150mL)和H₂O(50mL)中的搅拌溶液中添加cataCXium A Pd G3(2.4g，3.3mmol，0.18当量)、K₃PO₄(11.7g，55.1mmol，3.0当量)。将所得混合物在氮气氛下在80℃下搅拌16h，冷却，用水稀释，并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(5.5g，58.6％)。

步骤2：7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇

在50℃下在氮气氛下，将8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(10.0g，19.8mmol，1.0当量)和CsF(12.0g，79.0mmol，4.0当量)在DMF(100mL)中的混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(6.0g，86.9％)。

步骤3：2,4-二氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶

在0℃-5℃下，向POCl₃(15.8g，103.0mmol，30.3当量)和DIPEA(13.4g，103.7mmol，30.5当量)的搅拌溶液中分批添加7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]-嘧啶-2,4-二醇(1.2g，3.4mmol，1.0当量)。将所得混合物搅拌1h并且然后浓缩。将残余物用冰水稀释，并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩以得到呈棕色固体的标题化合物(1.5g，粗品)，其不进一步纯化即用于下一步骤。

步骤4：(1R,5S)-3-(2-氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

在-40℃下，向2,4-二氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并-[4,3-d]嘧啶(1.5g，3.9mmol，1.0当量，粗品)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中滴加DIEA(1.1g，8.5mmol，2.2当量)。在-40℃下搅拌5min后，滴加(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(870mg，4.1mmol，1.1当量)在THF(5mL)中的溶液。在-40℃下将所得混合物再搅拌15min，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(770mg，41.2％，经2个步骤)。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝562.3。

实例1

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-亚甲基-四氢

-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-

萘-2-醇的合成

步骤1：2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙基酯

在-40℃下在氮气氛下，向5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙基酯(50.0g，318.13mmol，1.00当量)和3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(159.0g，1272.10mmol，4.00当量)在THF(300mL)中的搅拌混合物中滴加LiHMDS(668mL，1.0M，668mmol，2.10当量)。将所得混合物在RT下搅拌过夜，在0℃-5℃下用饱和NH₄Cl(水性)淬灭，并且然后用1.0M水性HCl中和至pH＝7。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并且然后经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-70％)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(35.0g，52.6％)。

步骤2：2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙基酯

在RT下在氮气氛下，向2-亚甲基-5-氧代-四氢吡咯嗪-7a-甲酸乙基酯(1.0g，4.78mmol，1.00当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加在THF中的1.0M LiAlH₄(14.4mL，14.4mmol，3.01当量)。将所得混合物回流3h，冷却并且然后用MeOH和Na₂SO₄·10H₂O淬灭。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(200mg，27.3％)。

步骤3：(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环-[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

在-40℃下，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(10.0g，39.61mmol，1.00当量)在DCM(160mL)中的搅拌溶液中缓慢添加DIPEA(12.8g，99.03mmol，2.50当量)。将所得混合物在-40℃下搅拌15min，然后在-40℃下滴加(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(8.4g，39.57mmol，1.00当量)在DCM(35mL)中的溶液。将所得混合物在-40℃下再搅拌15min，用水稀释，并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(13.6g，80.2％)。

步骤4：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

在80℃下，将(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(200mg，0.47mmol，1.00当量)、(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(107mg，0.70mmol，1.49当量)和DIPEA(181mg，1.40mmol，2.98当量)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物搅拌3h。将所得混合物冷却并用水稀释。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/CH₂Cl₂(0-10％)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(135mg，53.2％)。

步骤5：(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

在85℃下在氮气氛下，将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(120mg，0.22mmol，1.00当量)、三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(130mg，0.26mmol，1.18当量)、PdCl₂(dtbpf)(14mg，0.021mmol，0.095当量)和K₂CO₃(60mg，0.43mmol，1.95当量)在1,4-二噁烷(1.0mL)和H₂O(0.1mL)中的混合物搅拌过夜。将所得混合物冷却，用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/CH₂Cl₂(0-10％)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，15.5％)。

步骤6：(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

在RT下，向(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(33mg，0.038mmol，1.00当量)在DMF(0.6mL)中的搅拌溶液中添加CsF(29mg，0.19mmol，5.00当量)。将所得混合物在RT下搅拌3h，用水稀释，并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(24mg，86.8％)。

步骤7：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇

在0℃下，向(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(24mg，0.033mmol，1.00当量)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加在二噁烷中的HCl(0.5mL，4.0M，2.0mmol，60.61当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，用在MeOH中的NH₃碱化至pH＝8并且然后浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(5.5mg，28.8％)。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝577.3。

下表提供了具有式(IIA1’)的化合物，该化合物通过与实例1，步骤4-7中所述类似地进行，使用其中指示的起始材料进行制备。

/>

实例2

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-(氟-亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇的合成

步骤1：乙基-2-(氟亚甲基)-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸酯

在-78℃下在氮气氛下，向(氟甲基)三苯基磷四氟硼酸酯(3.6g，9.42mmol，2.49当量)在THF(26mL)中的搅拌混合物滴加n-BuLi(3.8mL，2.5M，9.50mmol，2.51当量)。在-78℃下搅拌1h后，在-78℃下经10min滴加2,5-二氧代-四氢吡咯嗪-7a-甲酸乙基酯(800mg，3.79mmol，1.00当量)在THF(30mL)中的溶液。将所得的混合物升温并在RT下搅拌过夜。在RT下将反应混合物用饱和的NH₄Cl(水性)淬灭，用水稀释，并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩并且然后通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5:2)洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(100mg，11.6％)。

步骤2：(2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇

在0℃下在氮气氛下，向乙基-2-(氟亚甲基)-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸酯(80mg，0.35mmol，1.00当量)在THF(0.80mL)中的搅拌溶液中缓慢添加LiAlH₄在THF中的溶液(0.70mL，2.0M，1.40mmol，4.00当量)。将所得混合物在70℃下在氮气氛下回流3h，冷却，并且然后添加Na₂SO₄。将所得混合物通过添加水淬灭，过滤并将固体滤饼用THF洗涤。将滤液浓缩，以得到呈无色油状物的标题化合物(70mg)，其不进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇

与实例1，步骤4-7中所述类似地进行，但使用(2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇代替实例1，步骤4中的(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝595.3。

实例3

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2-(2,2-二氟亚乙基)-四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇的合成

步骤1：2-溴-2,2-二氟乙酸钾

在0℃下，向KOH(4.15g，73.90mmol，1.00当量)在MeOH(70mL)中的搅拌混合物中滴加2-溴-2,2-二氟乙酸乙基酯(15.0g，73.90mmol，1.00当量)。将所得的混合物在RT下搅拌16h并且然后浓缩。将残余物与DCM一起研磨，以给出呈白色固体的标题化合物(14.0g，88.9％)。

步骤2：2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸酯

在RT下在N₂气氛下，向2-溴-2,2-二氟乙酸钾(14.0g，65.72mmol，1.00当量)在DMF(140mL)中的搅拌混合物中添加PPh₃(34.0g，129.63mmol，1.97当量)。在RT下搅拌16h后，将反应混合物过滤并将固体滤饼用冷DMF、水并且然后Et₂O洗涤，以给出呈白色固体的标题化合物(12.0g，51.2％)。

步骤3：(二氟甲基)三苯基溴化膦

在RT下在N₂气氛下，向2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸酯(11.0g，30.87mmol，1.00当量)在THF(30mL)中的搅拌混合物中添加40％HBr水溶液(5.0mL)。将所得混合物回流1h，冷却，浓缩以去除大部分THF，并且然后用DCM萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。通过与Et₂O一起研磨纯化残余物，以给出呈白色固体的标题化合物(8.0g，66.1％)。

步骤4：2-(2,2-二氟亚乙基)-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙基酯

将Ir(ppy)₃(75mg，0.115mmol，0.03当量)、CuBr₂(171mg，0.765mmol，0.2当量)、(二氟甲基)三苯基溴化膦(4.51g，11.499mmol，3.00当量)和2-亚甲基-5-氧代-四氢吡咯嗪-7a-甲酸乙基酯(800mg，3.823mmol，1.00当量)在DMF(5mL)中的混合物通过冷冻-泵-融化程序脱气三次。将反应混合物用蓝色LED照射10h，并且然后添加DBU(3.49g，22.924mmol，6.00当量)。搅拌10h后，将反应混合物倒入盐水，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(380mg，38.3％)。

步骤5：(2-(2,2-二氟亚乙基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇

在0℃下在氮气氛下，向2-(2,2-二氟亚乙基)-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙基酯(300mg，1.157mmol，1.00当量)在THF(3.0mL)中的搅拌溶液中经10min装入在THF中的2.0M LiAlH₄(2.3mL，4.60mmol，3.98当量)。将所得混合物在0℃下搅拌10min，并且然后回流3h。向冷却的反应混合物添加Na₂SO₄，随后在RT下缓慢添加水。将所得混合物过滤并将固体滤饼用THF洗涤。将滤液浓缩，以得到呈无色油状物的标题化合物(230mg，97.8％)。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝228.2。

步骤6：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((E)-2-(2,2-二氟亚乙基-)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇

与实例1，步骤4-7中所述类似地进行，但使用(2-(2,2-二氟亚乙基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇代替实例1，步骤4中的(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝627.3。

实例4

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((3aR,7aR,8aS)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-

基)-5-乙炔基萘-2-醇和4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((3aS,7aS,8aR)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇的混合物的合成

步骤1：2-(叔丁基)7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-((苄氧基)甲基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(叔丁基)7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-((苄氧基)甲基)-四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯

在RT下，向L-脯氨酸甲基酯盐酸盐(22.0g，132.83mmol，1.00当量)在甲苯(800mL)中的搅拌溶液中添加AgOAc(1.11g，6.65mmol，0.050当量)、2-(苄氧基)乙醛(19.95g，132.84mmol，1.00当量)、丙烯酸叔丁酯(17.00g，132.64mmol，1.00当量)和三乙胺(14.79g，146.16mmol，1.10当量)。在黑暗条件下在RT下搅拌16h后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(2.50g，4.8％)。

步骤2：2-(叔丁基)7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(叔丁基)7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯

在50℃下在氢气氛(20atm)下，将2-(叔丁基)7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-((苄氧基)甲基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(叔丁基)7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-((苄氧基)-甲基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯(2.40g，6.16mmol，1.00当量)、在MeOH(1滴)中的HCl(g)和在MeOH(240mL)中的10％Pd/C(7.20g)的混合物搅拌16h。将反应混合物用氨水溶液碱化至pH＝9。将所得混合物过滤，并且将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/CH₂Cl₂(0-10％)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(900mg，48.9％)。

步骤3：2-(叔丁基)7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-((甲苯磺酰氧代)甲基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(叔丁基)7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-((甲苯磺酰氧代)甲基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯

在5℃下，向2-(叔丁基)7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(叔丁基)7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯(900mg，3.01mmol，1.00当量)、DMAP(73mg，0.60mmol，0.20当量)和三乙胺(608mg，6.01mmol，2.00当量)在DCM(18mL)中的搅拌溶液中滴加对甲苯磺酰氯(745mg，3.91mmol，1.30当量)在DCM(3.6mL)中的溶液。将所得混合物在RT下搅拌2h，浓缩，并且然后通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(900mg，65.8％)。

步骤4：((2S,3R,7aR)-2,7a-双(羟基甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基4-甲基-苯磺酸盐和((2R,3S,7aS)-2,7a-双(羟基甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基4-甲基苯磺酸盐

在5℃下，向2-(叔丁基)7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-((甲苯磺酰氧代)甲基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(叔丁基)7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-((甲苯磺酰氧代)甲基)四氢-1H-吡咯嗪-2,7a(5H)-二甲酸酯(760mg，1.68mmol，1.00当量)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液中滴加在THF中的1.0M LiAlH₄(5.0mL，5.00mmol，2.98当量)。在5℃下再搅拌1h后，将反应混合物用THF稀释，添加Na₂SO₄，在5℃下用水淬灭。将所得混合物过滤，并将滤饼用THF洗涤。将滤液浓缩，以得到呈无色油状物的粗标题化合物(450mg，75.6％)，其不进一步纯化即用于下一步骤。

步骤5：((3aR,7aR,8aS)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇和((3aS,7aS,8aR)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇

在5℃下，向((2S,3R,7aR)-2,7a-双(羟基甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基4-甲基苯磺酸盐和((2R,3S,7aR)-2,7a-双(羟基甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(450mg，1.27mmol，1.00当量)在THF(12mL)中的搅拌溶液中分批添加60％氢化钠(152mg，3.80mmol，3.00当量)。将所得混合物在RT下搅拌40h。将反应混合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。

步骤6：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((3aR,7aR,8aS)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇和4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((3aS,7aS,8aR)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇

与以上实例1，步骤4-7中所述类似地进行，但使用((3aR,7aR,8aS)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇和((3aS,7aS,8aR)-六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇代替实例1，步骤4中的(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝607.3。

实例5

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]-吲哚-9a(9H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇的合成

步骤1：1-(叔丁基)2-乙基1H-吲哚-1,2-二甲酸酯

在0℃下在氮气氛下，向1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(30.0g，158.66mmol，1.00当量)和DMAP(3.87g，31.68mmol，0.20当量)在CH₃CN(400mL)中的搅拌溶液中滴加Boc₂O(69.2g，317.07mmol，2.00当量)在CH₃CN(200mL)中的溶液。在RT下，将反应混合物搅拌3h，浓缩，并且然后通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(7:1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(38.1g，83.0％)。

步骤2：1-(叔丁基)2-乙基吲哚啉-1,2-二甲酸酯

在RT下在氢气氛(1atm)下，将1-(叔丁基)2-乙基1H-吲哚-1,2-二甲酸酯(38.1g，131.68mmol，1.00当量)和10％Pd/C(3.8g)在EtOH(380mL)中的混合物搅拌6h。将反应混合物过滤并浓缩，以给出呈灰白色固体的标题化合物(37.0g，96.4％)。

步骤3：1-(叔丁基)2-乙基2-(3-氯丙基)吲哚啉-1,2-二甲酸酯

在-78℃下在氮气氛下，向1-(叔丁基)2-乙基吲哚啉-1,2-二甲酸酯(15.0g，51.48mmol，1.00当量)在THF(300mL)中的搅拌溶液中滴加在THF中的1.0M LiHMDS(77mL，77mmol，1.50当量)。搅拌30min后，在-78℃下滴加1-氯-3-溴丙烷(40.5g，257.24mmol，5.00当量)。将所得混合物升温至RT并且然后搅拌过夜。将反应混合物用饱和的NH₄Cl(水性)淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-30％)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(10.0g，52.8％)。

步骤4：2-(3-氯丙基)吲哚啉-2-甲酸乙基酯

在RT下，将1-(叔丁基)2-乙基2-(3-氯丙基)吲哚啉-1,2-二甲酸酯(10.0g，27.18mmol，1.00当量)在TFA(100mL)中的混合物搅拌30min。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-70％)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(7.0g，96.2％)。

步骤5：2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-甲酸乙基酯

在RT下，将乙基2-(3-氯丙基)吲哚啉-2-甲酸乙基酯(1.50g，5.60mmol，1.00当量)和K₂CO₃(3.87g，28.00mmol，5.00当量)在EtOH(30mL)中的混合物搅拌2h。将所得混合物用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.02g，78.8％)。

步骤6：(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基)甲醇

在RT下，向2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-甲酸乙基酯(1.0g，4.32mmol，1.00当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加在THF中的1.0M LiAlH₄(5.2mL，5.2mmol，1.20当量)。在RT下，将所得混合物搅拌2h，通过添加MeOH和Na₂SO₄·10H₂O进行淬灭。将所得混合物过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(450mg，55.1％)。

步骤7：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇

与以上实例1，步骤4-7中所述类似地进行，但使用(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]-吲哚-9a(9H)-基)甲醇代替(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝613.3。

实例6

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]-异吲哚-9b(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇的合成

步骤1：(2-溴苄基)脯氨酸甲基酯

在25℃下，将脯氨酸甲基酯(5.0g，38.71mmol，1.00当量)和2-溴苯甲醛(14.32g，77.40mmol，2.00当量)在DCM(50mL)中的溶液搅拌1h。在5℃下，向该溶液分批添加NaBH(OAc)₃(16.41g，77.43mmol，2.00当量)，并将所得混合物在25℃搅拌5h。将反应混合物用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(9/1)洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(4.5g，39.0％)。

步骤2：2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-甲酸叔丁基酯

在N₂气氛下，在25℃下，将t-BuOLi(2.35g，29.34mmol，3.50当量)、DavePhos(0.16g，0.42mmol，0.05当量)和Pd₂(dba)₃(0.15g，0.17mmol，0.02当量)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物搅拌5min。在25℃下，向该混合物中添加十二烷(0.43g，2.52mmol，0.30当量)和(2-溴苄基)脯氨酸甲基酯(2.5g，8.38mmol，1.00当量)。在N₂气氛下，将所得混合物在85℃下搅拌12h，用水稀释并且然后用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/5)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.1g，50.6％)。

步骤3：(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇

在0℃下在N₂气氛下，向2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-甲酸叔丁基酯(1.0g，3.86mmol，1.00当量)在THF(1.0mL)中的搅拌溶液中滴加在THF中的1.0M LiAlH₄(5.8mL，5.8mmol，1.50当量)。在0℃下，将所得混合物在0℃下搅拌1h，依次用水、15％水性NaOH并且然后水淬灭。将所得混合物过滤，并且将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩以给出浅黄色固体的标题化合物(369.7mg，50.6％)。

步骤4：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇

与实例1，步骤4至7中所述进行，使用(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇代替(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝613.3。

实例7

3-(7-(8-乙炔基-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈的合成

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步骤1：3-溴-9-(2-苯基丙-2-基)-3a,4,5,7,8,8a-六氢-6H-4,8-环亚氨基异噁唑并[4,5-d]氮杂卓-6-甲酸叔丁基酯

在75℃下在氮气氛下，将(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸叔丁基酯(1.00g，3.04mmol，1.00当量)、二溴羟基碳亚胺(1.24g，6.11mmol，2.00当量)和NaHCO₃(1.28g，15.24mmol，5.01当量)在EtOAc(10mL)中的混合物搅拌16h。将反应混合物冷却，用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(12:1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(0.95g，69.4％)。

步骤2：6-氰基-7-羟基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯

在RT下在氢气氛下(2atm)，将(3aR,4S,8S,8aR)-3-溴-9-(2-苯基丙-2-基)-3a,4,5,7,8,8a-六氢-6H-4,8-环亚氨基异噁唑并[4,5-d]氮杂卓-6-甲酸叔丁基酯(900mg，2.00mmol，1.00当量)、硼酸(371mg，6.00mmol，3.00当量)和雷尼镍(8.56mg)在MeOH(5mL)和H₂O(1mL)中的混合物搅拌2h。将所得混合物过滤，并且将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以给出呈灰白色油状物的标题化合物(380mg，51.0％)。

步骤3：6-氰基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸叔丁基酯

在0℃下在氮气氛下，向(1S,5S,7R)-6-氰基-7-羟基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(380mg，1.02mmol，1.00当量)和TEA(207.02mg，2.05mmol，2.00当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加MsCl(140.61mg，1.23mmol，1.20当量)。在RT下搅拌16h后，将反应混合物用水淬灭并且然后用DCM萃取。将合并的有机层浓缩。在RT下，将残余物溶解于DCE(10mL)中并向所得溶液中滴加DBU(467.18mg，3.07mmol，3.00当量)。在RT下进一步搅拌1h后，将反应混合物用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(295mg，81.4％)。

步骤4：3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)

在80℃下在氮气氛下，将(1R,5S)-6-氰基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸叔丁基酯(290mg，0.82mmol，1.00当量)在TFA(3mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物冷却并且然后浓缩。将残余物与Et₂O一起研磨，以得到呈白色油状物的标题化合物(215mg，72.0％)。

步骤5：2,7-二氯-8-氟-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

在-60℃下在N₂气氛下，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.6g，22.18mmol，1.18当量)和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(2.23g，18.86mmol，1.00当量)在THF(28mL)中的搅拌溶液中添加t-BuOK(2.6g，23.17mmol，1.23当量)。将反应混合物在-60℃下搅拌1h，用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(6.5g，100％)。

步骤6：7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

在RT下在N₂气氛下，向2,7-二氯-8-氟-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g，2.99mmol，1.00当量)和六氢吡咯嗪-7a-基甲醇(0.84g，5.95mmol，1.99当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.77g，5.96mmol，1.99当量)。将所得混合物在80℃下搅拌16h，冷却，用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(934mg，71.2％)。

步骤7：8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]-嘧啶

在氮气氛下，向7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(934mg，2.13mmol，1.00当量)和三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(1683mg，3.40mmol，1.60当量)在10mL的DCE/H₂O(10/1)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(882mg，6.38mmol，3.00当量)和cataCXiumA Pd G₃(47mg，0.064mmol，0.030当量)。在85℃下搅拌4h后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(910mg，55.4％)。

步骤8：7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇

在60℃下在N₂气氛下，将8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(910mg，1.18mmol，1.00当量)和CsF(717mg，4.72mmol，4.00当量)在DMF(5mL)中的溶液搅拌1h。将反应混合物冷却，用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(0-100)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(560mg，92.4％)。

步骤9：3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈

在RT下，将7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(100mg，0.19mmol，1.00当量)，(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)(84.6mg，0.23mmol，1.21当量)，PyBOP(132mg，0.25mmol，1.32当量)和DIPEA(51mg，0.39mmol，2.05当量)在DMF(2mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(7:1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(75mg，63.2％)。

步骤10：3-(7-(8-乙炔基-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈

在-30℃下，向(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈(40mg，0.063mmol，1.00当量)在DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中滴加4.0M HCl(气体)在1,4-二噁烷(0.1mL)和DCM(1.0mL)中的合并溶液中。在-30℃下，将所得混合物搅拌1h，用在MeOH中的NH₃碱化至pH＝8。将所得混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(10mg，27.0％)。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝588.3。

实例8

4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇和4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇的合成

步骤1：(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

在RT下在氮气氛下，向2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(2.5g，14.78mmol，1.00当量)在丙酮(24mL)和H₂O(6mL)中的搅拌溶液中分批添加NMO(2.6g，22.16mmol，1.50当量)和K₂OsO₄·2H₂O(163mg，0.44mmol，0.030当量)。将所得混合物在RT下搅拌3h，用水性Na₂S₂O₃淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/EA(10:1至1:10)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.8g，93.2％)。

步骤2：双(2-羟基丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯

在0℃下在氮气氛下，向(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.50g，12.30mmol，1.00当量)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中缓慢添加(二乙酰氧基碘)苯(5.94g，18.44mmol，1.50当量)。在RT下，将所得混合物搅拌1h，冷却至-78℃并且然后经20分钟缓慢添加在THF中的1.0M乙烯基溴化镁(74mL，74.0mmol，6.02当量)。在RT下搅拌16h后，将反应混合物用1.0M水性HCl淬灭，并且然后用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.6g，82.1％)。

步骤3：((叔-丁氧基羰基)氮烷二基)双(丁-3-烯-1,2-二基)双(2,2,2-三氯亚氨酰乙酸酯)

在0℃下，向双(2-羟基丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，4.66mmol，1.00当量)在DCM(16mL)中的搅拌溶液中滴加2,2,2-三氯乙腈(4.04g，27.98mmol，6.00当量)、DBU(0.35g，2.30mmol，0.49当量)。在RT下搅拌18h后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(0.8g，31.3％)。

步骤4：(3S,5R)-4-(2-苯基丙-2-基)-3,5-二乙烯基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

在0℃下在氮气氛下，向2-苯基丙-2-胺(238mg，1.76mmol，1.21当量)在DCE(5mL)中的搅拌溶液中滴加[Ir(cod)Cl]₂(49mg，0.074mmol，0.051当量)，随后滴加((叔-丁氧基羰基)氮烷二基)双(丁-3-烯-1,2-二基)双(2,2,2-三氯亚氨酰乙酸酯)(800mg，1.46mmol，1.00当量)在DCE(4.4mL)中的溶液。在RT下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5:1)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(315mg，60.3％)。

步骤5：(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸酯

在RT下在氮气氛下，向(3S,5R)-4-(2-苯基丙-2-基)-3,5-二乙烯基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(315mg，0.88mmol，1.00当量)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中一次性添加Grubbs第二代催化剂(37.51mg，0.044mmol，0.050当量)。将反应混合物在120℃下搅拌12h，冷却并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(70mg，23.9％)。

步骤6：(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯双(2,2,2-三氟乙酸酯)

在氮气氛下，将(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸叔丁基酯(200mg，0.61mmol，1.00当量)在TFA(3mL)中的混合物回流2h。将反应混合物浓缩，并且将残余物与Et₂O一起研磨，以得到呈白色油状物的标题化合物(172.3mg，83.6％)。

步骤7：4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶和4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

在RT下在氮气氛下，将7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(100mg，0.19mmol，1.00当量)，(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯双(2,2,2-三氟乙酸酯)(79mg，0.23mmol，1.21当量)，PyBOP(132mg，0.25mmol，1.32当量)和DIPEA(51mg，0.39mmol，2.05当量)在DMF(2mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(7:1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，43.2％)。

步骤8：4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇和4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇

在-30℃下，向4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶和4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg，0.082mmol，1.00当量)的混合物在DCM(0.5mL)中的搅拌溶液中滴加HCl(气体)在1,4-二噁烷(4.0M，0.1mL)和DCM(1mL)中的合并溶液。将所得混合物在-30℃下搅拌1h，用在MeOH中的NH₃碱化至pH＝8并且然后浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇，MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝563.3；和4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇，MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝563.3。

实例9

5-乙炔基-4-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(7,9-双氮杂三环[3.3.1.02,4]壬-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成

步骤1：9-(2-苯基丙-2-基)-7,9-双氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-甲酸叔丁基酯

在0℃-5℃下，向KOH(3.0g，21.39mmol，14.07当量，40％水溶液)和醚(10mL)的搅拌混合物中分批添加1-甲基-1-亚硝基脲(1.0g，9.70mmol，6.38当量)。将所得混合物在相同的温度下搅拌5min并分离醚层。在RT下，向(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸叔丁基酯(500mg，1.52mmol，1.00当量)和Pd(acac)₂(46mg，0.15mmol，0.10当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加以上醚溶液。将所得混合物在RT下搅拌30min，用水稀释并且然后用DCM萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-20％)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(350mg，67.1％)。

步骤2：7,9-双氮杂三环[3.3.1.0^2,4]壬烷双(2,2,2-三氟乙酸酯)

与以上实例7，步骤4中所述类似地进行，但使用(1R,2R,4S,5S)-9-(2-苯基丙-2-基)-7,9-双氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-甲酸叔丁基酯和TFA提供标题化合物。

步骤3：5-乙炔基-4-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(7,9-双氮杂三环[3.3.1.02,4]壬-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

与以上实例7，步骤9-10中所述类似地进行，但使用双氮杂三环[3.3.1.0^2,4]壬烷双(2,2,2-三氟乙酸酯)代替(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝577.3。

实例10

5-乙炔基-4-(8-氟-4-(6-亚甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成

步骤1：6-羟基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯

在0℃下在氮气氛下，向8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸叔丁基酯(374mg，1.14mmol，1.00当量)在THF(12mL)中的搅拌溶液中滴加1.0M BH₃·THF(4.5mL，4.5mmol，3.95当量)。在RT下搅拌过夜后，在0℃下经10min添加5％NaOH(水性)(4.5mL)，随后添加30％H₂O₂(390mg，3.44mmol，3.02当量)。在RT下将所得混合物搅拌1h,并且然后用DCM萃取。将有机层浓缩并通过与Et₂O一起研磨纯化残余物，以得到呈白色油状物的标题化合物(300mg，76.3％)。

步骤2：6-氧代-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯

在0℃下，向6-羟基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(300mg，0.87mmol，1.00当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中分批添加戴斯-马丁试剂(551mg，1.30mmol，1.49当量)。在0℃下搅拌1h后，将反应混合物用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将有机层用水、NaHCO₃(水性)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(210mg，70.1％)。

步骤3：6-亚甲基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯

在氮气氛下在10℃下，将甲基三苯基碘化膦(528mg，1.31mmol，3.00当量)和t-BuOK(147mg，1.31mmol，3.00当量)在DMSO(3mL)中的溶液搅拌10min。在10℃下，向该搅拌混合物滴加(1R,5R)-6-氧代-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯(150mg，0.44mmol，1.00当量)在DMSO(1mL)中的溶液。在RT下搅拌3h后，将反应混合物用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10:1)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(99mg，65.9％)。

步骤4：6-亚甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷双(2,2,2-三氟乙酸酯)

与以上实例7，步骤4中所述类似地进行，但使用6-亚甲基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯和TFA提供标题化合物。

步骤5：5-乙炔基-4-(8-氟-4-(6-亚甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((四氢1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

与以上实例7，步骤9-10中所述类似地进行，使用6-亚甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷双(2,2,2-三氟乙酸酯)代替(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝577.3。

实例11

4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]

嘧啶的合成

与实例1，步骤5至7中所述进行，使用((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷代替步骤5中的三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝579.4。

实例12

9b-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-2,3,5,9b-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]

异吲哚的合成

与实例1，步骤4至7中所述进行，使用(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-9b(5H)-基)甲醇代替步骤4中的(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇并且使用((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷代替步骤5中的三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷给出标题化合物。MS(ES,m/z):[M+1]⁺＝615.3。

实例13

4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并

[4,3-d]-嘧啶的合成

步骤1：(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

在0℃下在氮气氛下，向(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(22mg，0.13mmol，1.46当量)在THF(0.50mL)中的搅拌溶液中添加60％NaH(7.0mg，0.18mmol，2.02当量)。在0℃下搅拌5min后，在0℃下滴加(1R,5S)-3-(2-氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(50mg，0.089mmol，1.00当量)在THF(0.50mL)中的溶液。将所得混合物搅拌30min，用饱和的NH₄Cl(水性)淬灭,并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(0-100％)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(48mg，77.5％)。

步骤2：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]-嘧啶

在5℃下，向(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(48mg，0.069mmol，1.00当量)在DCM(0.50mL)中的搅拌溶液中滴加在1,4-二噁烷(0.25mL)中的4.0M HCl。将所得混合物在0℃下搅拌1h，用在MeOH中的7.0M NH₃碱化至pH＝9。将所得混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(13.3mg，33.3％)。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝591.3。

实例14

4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2-亚乙基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]-嘧啶的合成

与实例13的合成，步骤1-2中所述类似地制备化合物后，使用(2-亚乙基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇代替步骤1中的(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝593.4。

实例15

(6aS,7aR,11aR)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6a,7a,8,9,10,11a-六氢-6H,7H-色烯并[3,4-b]吡咯嗪和(6aR,7aS,11aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]-嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6a,7a,8,9,10,11a-六氢-6H,7H-色烯并[3,4-b]吡咯嗪的混合物的合成

与实例13的合成，步骤1-2中所述类似地制备标题化合物，使用((6aS,7aR,11aR)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-色烯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-基)甲醇和((6aR,7aS,11aS)-6a,9,10,11a-四氢-6H,7H-色烯并[3,4-b]吡咯嗪-7a(8H)-基)甲醇代替步骤1中的(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝671.4。

实例16

5-乙炔基-4-(8-氟-4-(3,8-二氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-6,1'-环丙烷]-3-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成

与实例7，步骤1-10中所述类似地进行，使用5-乙炔基-4-(8-氟-4-(3,8-二氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-6,1'-环丙烷]-3-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇代替步骤9中的(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝591.3。

实例17

3-(7-(8-乙炔基-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲腈的合成

与实例7，步骤1-10中所述类似地进行，使用3,8-二氮杂双环-[3.2.1]辛烷-6-甲腈代替步骤9中的(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝590.3。

实例18

4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-

醇的合成

与实例7，步骤1-10中所述类似地进行，使用3,8-二氮杂双环-[3.2.1]辛-6-烯代替步骤9中的(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝581.3。

实例19

5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-((1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成

步骤1：8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶并-[4,3-d]嘧啶

向7-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(160mg，0.35mmol，1.00当量)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(200mg，0.39mmol，1.11当量)在DME(1.5mL)和H₂O(0.15mL)中的搅拌混合物中添加K₂CO₃(147mg，1.06mmol，3.03当量)和cataCXium APd G3(9.0mg，0.012mmol，0.034当量)。在85℃下在氮气氛下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(0-50％)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(135mg，48.6％)。

步骤6：7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇

在室温下，将8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(140mg，0.175mmol，1.00当量)和CsF(265mg，1.75mmol，10.00当量)在DMF(1.4mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-50％)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(80mg，84.0％)。

步骤7：1-((1S,5R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮

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在室温下，向7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(150mg，0.275mmol，1.00当量)，2,2,2-三氟-1-((1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙-1-酮(92mg，0.414mmol，1.51当量)和PyBOP(215mg，0.413mmol，1.50当量)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中滴加DIEA(107mg，0.828mmol，3.01当量)。在37℃下搅拌36h后，将反应混合物在室温下用水淬灭，并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(0-10％)洗脱，以得到呈浅棕色油状物的标题化合物(180mg，87.3％)。

步骤8：7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶

在70℃下，将1-((1S,5R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(180mg，0.24mmol，1.00当量)和K₂CO₃(332mg，2.40mmol，10.00当量)在EtOH(2mL)和H₂O(0.2mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱，以得到呈浅棕色固体的标题化合物(90mg，58.3％)。

步骤9：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-((1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

在0℃下，向7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-4-((1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(25mg，0.038mmol，1.00当量)在DCM(0.4mL)中的搅拌溶液中滴加在1,4-二噁烷(0.2mL)中的4.0M HCl。将所得混合物搅拌1h，浓缩并且然后用在MeOH中的NH₃中和至pH＝7。浓缩后，将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈浅棕色固体的标题化合物(2.5mg，10.8％)。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝609.4。

实例20

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇的合成

步骤1：(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

在150℃下在氮气氛下，将装有3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(1.0g，1.98mmol，1.0当量)，(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(0.36g，2.37mmol，1.2当量)和DIEA(10mL)的小瓶搅拌6h。在室温下将反应混合物冷却后，将反应混合物用水/冰淬灭并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用THF/PE(0-50％)洗脱，以得到呈浅棕色固体的标题化合物(485mg，39.41％)。

步骤2：(1R,5S)-3-(6-氯-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)-乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

向20mL的小瓶装入(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(250mg，0.40mmol，1.0当量)，三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(238mg，0.48mmol，1.2当量)，K₂CO₃(166mg，1.20mmol，3.0当量)，CATACXIUM A Pd G3(29mg，0.04mmol，0.10当量)和DME(5mL)、水(0.5mL)。将所得混合物在55℃下在氮气氛下搅拌16h，并且然后冷却至室温。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型TLC MeOH/CH₂Cl₂＝0.05纯化，以得到呈浅棕色固体的标题化合物(40mg，10.95％)。

步骤3：(1R,5S)-3-(6-氯-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯

在室温下，将8mL的小瓶装入(1R,5S)-3-(6-氯-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(40mg，0.044mmol，1当量)，DMF(2mL)和氟化铯(53mg，0.35mmol，8.0当量)。在室温下，在氮气氛下，将所得混合物搅拌2h。然后将反应混合物用水/冰淬灭，并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，以得到呈浅棕色固体的标题化合物(30mg，90.54％)。

步骤4：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇

在0℃下在氮气氛下，向(1R,5S)-3-(6-氯-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(30mg，0.040mmol，1.0当量)和甲醇(3.0mL)的溶液滴加浓HCl(0.3mL，37％在水中)，并将所得混合物在室温下在氮气氛下搅拌16h。将反应用NH₃在MeOH中的溶液碱化至pH 8。将所得混合物在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(10mg，41.21％)。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝610.3。

实例21

4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉的合成

与实例1，步骤1-4中所述类似地进行，使用((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷代替步骤2中的三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷提供标题化合物。MS(ES,m/z):[M+H]⁺＝612.3。

生物学实例

实例1

p-ERK细胞测定

使用如下所述具有KRAS G12D突变的PANC-1(ATCC，CRL-1469)和A-427(ATCC，HTB-53)细胞系测试具有式(IIA1’)、(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐(测试化合物)抑制K-Ras G12D活性的能力。

将PANC-1(ATCC，CRL-1469)或A-427(ATCC，HTB-53)接种在96孔板中并培养过夜(20,000个细胞/孔，总体积200μl)。第二天早上，将细胞在37℃下用测试化合物(起始浓度为10μM并且1/2对数稀释至1nM)处理3小时。将DMSO处理作为对照。然后按照制造商的说明书，使用Advanced Phospho-ERK 1/2(Thr202/Tyr204)测定试剂盒(科佰公司(Cisbio)，目录#64AERPET)测量p-ERK。

简而言之，将培养基去除并向每个孔中添加40μl 1×裂解缓冲液，随后在室温下在板振荡器上孵育30min。然后将8μl裂解物转移到白色低容量384孔平板中。根据制造商的说明书，用检测缓冲液稀释(1:20)受体d2抗体和穴状物(Cryptate)抗体(AdvancedPhospho-ERK1/2(Thr202/Tyr204)测定试剂盒(科佰公司，目录#64AERPET))并轻轻混合(1:1)。将2μl抗体混合物添加到细胞裂解物中，并用箔包裹平板，在读板器上振摇1-2分钟，并在室温下孵育>4小时。然后在读板器上测量信号。基于DMSO处理作为100％的信号，计算抑制百分比，并且通过GraphpadPrism 7计算IC₅₀。

实例2

p-ERK细胞2-平板测定

使用如下所述的具有KRAS G12D突变的AGS(科佰公司，CBP60476)细胞系测试具有式(IIA’)、(II’)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐(测试化合物)抑制K-Ras G12D活性的能力。

将AGS(科佰公司，CBP60476)接种在384孔板中并培养过夜(10,000个细胞/孔，总体积40μl)。第二天早上，将细胞在37℃下用测试化合物(起始浓度为10μM并且3倍稀释至0.5nM)处理3h。将DMSO处理作为对照。然后按照制造商如下的说明书，使用AlphaLISASureFire Ultrap-ERK1/2(Thr202/Tyr204)测定试剂盒(珀金埃尔默(Perkin Elmer)，目录#ALSU-PERK)测量p-ERK。

简而言之，将培养基去除并向每个孔中添加20μl 1×裂解缓冲液，随后在室温下在板振荡器上孵育30分钟。然后将10μl裂解物转移到白色384孔平板中。根据制造商的说明书制备受体混合物。将5μl受体混合物添加到细胞裂解物中，将平板用箔包裹，以500rpm旋转10s，并在RT下孵育60min。在柔和的光线下制备供体混合物。将5μl供体混合物添加到细胞裂解物中，将平板以500rpm旋转10s，并在RT下在黑暗中再孵育60min。然后在EnVision2105多模式读板器上测量信号。使用DMSO处理作为100％的信号计算抑制百分比，并通过XLfit 5.5.x计算IC50。

实例3

p-ERK细胞1-平板测定

将AGS(科佰公司，CBP60476)接种在384孔板中并培养过夜(5,000个细胞/孔，总体积40μl)。第二天早上，将细胞在37℃下用测试化合物(起始浓度为10μM并且3倍稀释至0.5nM)处理3h。将DMSO处理作为对照。然后按照制造商如下的说明书，使用AlphaLISASureFire Ultrap-ERK1/2(Thr202/Tyr204)测定试剂盒(珀金埃尔默，目录#ALSU-PERK)测量p-ERK。

简而言之，将培养基去除并向每个孔中添加10μl 1×裂解缓冲液，随后在室温下在板振荡器上孵育10分钟。根据制造商的说明书制备受体混合物。将5μl受体混合物添加到细胞裂解物中，将平板用箔包裹，以500rpm旋转10s，并在RT下孵育60min。在柔和的光线下制备供体混合物。将5μl供体混合物添加到细胞裂解物中，将平板以500rpm旋转10s，并在RT下在黑暗中再孵育60min。然后在EnVision2105多模式读板器上测量信号。使用DMSO处理作为100％的信号计算抑制百分比，并通过XLfit 5.5.x计算IC₅₀。

#-如生物学实例1中所述测量EC₅₀；

*-如生物学实例3中所述测量EC₅₀；并且如生物学实例2中所述测量剩余化合物的EC₅₀。

配制品实例以下是含有本披露的化合物的代表性药物配制品。

片剂配制品将以下成分紧密混合并且压制成单槽片剂。

胶囊配制品将以下成分紧密混合并装入硬壳的明胶胶囊中。

可注射配制品

在2％HPMC中的本披露的化合物(例如，化合物1)、在DI水中的1％Tween 80，用MSA使得pH 2.2，适量到至少20mg/mL

吸入组合物

为了制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg本文披露的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL 0.9％氯化钠溶液混合。将混合物并入适用于吸入施用的吸入递送单元(如喷雾器)中。

局部凝胶组合物

为了制备药用局部凝胶组合物，将100mg本文披露的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL豆蔻酸异丙酯以及100mL纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物并入适用于局部施用的容器(如管)中。

眼用溶液组合物

为了制备药用眼用溶液组合物，将100mg本文披露的化合物与在100mL净化水中的0.9g NaCl混合并且使用0.2微米过滤器过滤。然后将所得等渗溶液并入适用于眼科施用的眼用递送单元(如眼药水容器)中。

鼻腔喷雾溶液

为了制备药用鼻腔喷雾溶液，将10g本文披露的化合物与30mL的0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH 4.4)混合。将溶液置于鼻腔给药器中，该给药器设计为递送100ul喷雾用于每次给药。

Claims

1.一种具有式(IIA’)的化合物：

其中：

R¹是具有下式的环：

其中：

m和n独立地是0、1或2；

R^6b是氢或烷基，条件是R^6b未附接至环-NH-；或者

R⁴是：

其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是具有下式的环：

其中：

R⁴是：

3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是氧膦基二环杂环基烷基或二环杂环基烷基，其中二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分以及氧膦基二环杂环基——作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是当R³⁰是二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。

4.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是杂环基烷基、二环杂环基烷基、氧膦基二环杂环基、氧膦基二环杂环基烷基或稠合的二环杂环基烷基，其中杂环基——作为杂环基烷基的一部分、二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分、氧膦基二环杂环基——本身或作为氧膦基二环杂环基烷基的一部分、或稠合的二环杂环基——作为稠合的二环杂环基烷基的一部分被R^d、R^e和R^f取代；条件是：当R³⁰是杂环基烷基或二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是烷叉基、烷氧基烷叉基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基或二烷基(氧代)氧膦基烷基。

5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是三环杂环基、三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基、稠合的三环杂环基烷基、二环杂环基或二环杂环基烷基，其中三环杂环基——本身或作为三环杂环基烷基的一部分以及稠合的三环杂环基——本身或作为稠合的三环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、烯基、卤代烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、二烷基(氧代)氧膦基、二烷基(氧代)氧膦基烷基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；并且二环杂环基和二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分被亚烷基或卤代亚烷基取代。

6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是-Z-R³⁰，其中Z是O；并且R³⁰是三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基烷基或二环杂环基烷基，其中R³⁰是三环杂环基烷基、稠合的三环杂环基烷基或二环杂环基烷基，其中该三环杂环基——作为三环杂环基烷基的一部分、以及稠合的三环杂环基——作为稠合的三环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；并且该二环杂环基——作为二环杂环基烷基的一部分被独立地选自以下的R^d、R^e和R^f取代：氢、烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、桥接环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、烷叉基、卤代烷叉基、烷氧基烷叉基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、酰基、氰基、氧代、羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基羰基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的杂环基；条件是当R³⁰是二环杂环基烷基时，则R^d、R^e和R^f中的至少一个是亚烷基、烷氧基亚烷基或卤代亚烷基。

7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³⁰是独立地被R^d、R^e和R^f取代的三环杂环基亚甲基、稠合的三环杂环基亚甲基或二环杂环基亚甲基。

8.如权利要求1、6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³⁰是三环杂环基亚甲基，其中三环杂环基——作为三环杂环基亚甲基的一部分被R^d、R^e和R^f取代。

9.如权利要求1、6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³⁰是稠合的三环杂环基亚甲基，其中稠合的三环杂环基——作为稠合的三环杂环基亚甲基的一部分被R^d、R^e和R^f取代。

10.如权利要求1、6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³⁰是二环杂环基亚甲基，其中二环杂环基——作为二环杂环基亚甲基的一部分被R^d、R^e和R^f取代。

11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^d是氢。

12.如权利要求1至7和10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是：

13.如权利要求1至7和8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是：

14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^e是氢。

15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是：

16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是：其中R^6a不是氢。

17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是：其中R^6a是烷基。

18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有如下具有式(II’c)的结构：

19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有如下具有式(II’d)的结构：

20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键，并且R³⁶是环烷基、稠合的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基和氰基，R^cc是氢、烯基、炔基、氰基炔基或卤代，并且R^dd是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、羟基烷基、氨基、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基烷基。

21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是被R^aa、R^bb、R^cc和R^dd取代的苯基或萘基。

22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^aa和R^bb独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羟基、甲基、乙氧基、环丙基、氨基、氰基和羟基甲基，R^cc是氢、乙炔基、2-氰基乙炔-1-基或氟，并且R^dd是氢、甲基、氟、氨基或环丙基。

23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是：

24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-Q-R³⁶，其中Q是键并且R³⁶是：

25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R²是氢、卤代或烷基，并且R³是氢、卤代、环烷基氧基或烷基。

26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是氢或氯，并且R³是氢、氟或环丙基氧基。

27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是氢，并且R³是氟。

28.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。

29.一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括以药物组合物向该患者施用治疗有效量的如权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，该药物组合物包含如权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。

30.如权利要求29所述的化合物，其中该癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌或胰腺癌。