JP2018526393A - 三環式pi3k阻害化合物及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
米国特許規則1.53(b)の下に出願された本非仮出願は、2015年9月8日に出願された国際出願第PCT/CN2015/089121号及び2016年3月11日出願の国際出願第PCT/CN2016/076126号の、米国特許法119(a)及び365に基づく利益を主張するものであり、これら出願の全体が参照により包含される。
本発明は、概して、がんなどの過剰増殖性障害に対する活性を有する三環式PI3K阻害化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物細胞のin vitro、in situ、及びin vivoでの診断若しくは治療、又は関連する病的状態のための化合物の使用方法に関する。
I
を有する三環式化合物、又はその立体異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関する。様々な置換基が本明細書において定義される。
a)式Iの化合物を含む第1の薬学的組成物;及び
b)乳がんの治療的処置における使用のための指示
を含む。
置換基の数を示す場合、「一又は複数の」という用語は、一つの置換基から可能な限り多数の置換までの範囲、即ち置換基による一つの水素の置換からすべての水素の置換を指す。「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置換する一の原子又は原子群を意味する。「置換されている(substituted)」という用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有することをいう。任意の基が複数の置換基を有することができ、且つ、種々の可能な置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。用語「無置換の(unsubstituted)」は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。「置換されて(いて)もよい」という用語は、特定の基が無置換であるか又は可能な置換基の群から独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数の」という用語は、一つの置換基から可能な限り多数の置換まで、即ち置換基による一の水素の置換からすべての水素の置換までを意味する。
本発明は、がんの治療に有用である可能性のある式Iの三環式阻害化合物、及びその薬学的製剤であって、構造:
I
[上式中、
点線/実線は単結合又は二重結合を表し;
XaはCRa、N、NRb、O、又はSであり;
XbはC又はNであり;
XcはC又はNであり;
XdはCR2又はNであり;
ここで、Xa、Xb、及びXcのうちの少なくとも一つはN、O、又はSであり;
Raは、H、C1−C6アルキル、−CN及びFより選択され;
Rbは、H及びC1−C6アルキルより選択され;
R1は、Br、Cl、I、C2−C20ヘテロシクリル、C1−C20ヘテロアリール、−NR3R4、及び−OR5より選択され;
R2は、H、F、Cl、C1−C6アルキル、及び−O(C1−C6アルキル)より選択され;
R3は、H及びC1−C6アルキルより選択され;
R4は、H、C1−C6アルキル、C2−C20ヘテロシクリル、及びC1−C20ヘテロアリールより選択されるか;
又はR3及びR4は4員、5員若しくは6員のヘテロシクリル環を形成し;
R5は、C1−C6アルキル、C2−C20ヘテロシクリル、及びC1−C20ヘテロアリールより選択され;
R6は、独立して、H、C1−C4アルキル、及びFより選択されるか;
又は二つのジェミナルなR6基若しくは隣接位のR6基は、3、4、又は5員の炭素環式環を形成することができ;
pは、2、3、又は4であり;
Aは、C6−C20アリール、−(C6−C20アリール)−(C6−C20アリール)、−(C6−C20アリール)−(C1−C20ヘテロアリール)、−(C6−C20アリール)−(C2−C20ヘテロシクリル)、−(C1−C20ヘテロアリール)−(C2−C20ヘテロシクリル)、−(C1−C20ヘテロアリール)−(C1−C20ヘテロアリール)、C2−C20ヘテロシクリル、及びC1−C20ヘテロアリールより選択され;
ここで、アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、C(CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2SO2CH3、−CH2OP(O)(OH)2、−CH2F、−CHF2、−CH2NH2、−CH2NHSO2CH3、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CF3、−CH2CF3、−CH2CHF2、−CH(CH3)CN、−C(CH3)2CN、−CH2CN、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CO2C(CH3)3、−COCH(OH)CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONHCH(CH3)2、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−N(CH3)COCH3、−NHS(O)2CH3、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、−NO2、=O、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2N(CH3)2、−OP(O)(OH)2、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−S(O)2CH3、−S(O)3H、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びテトラヒドロピラニルより独立して選択された一又は複数の基で置換されていてもよい]
を有する三環式阻害化合物、及びその薬学的製剤、又はその立体異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物を含む。
Ig
の化合物を含む。
の化合物を含む。
の化合物を含む。
[式中、YはO又はNR3であり;且つ
R7は、H、シクロプロピル、シクロブチル及びF、Cl、−OCH3、又は−OHで置換されていてもよいC1−C6アルキルより選択されるか、又はR3及びR7は、4員、5員若しくは6員のヘテロシクリル環を形成する]
の化合物を含む。
[式中、波線は結合部位を示す]より選択されるものを含む。
[式中、波線は結合部位を示す]より選択される場合を含む。
式(I)の化合物の酵素活性(又は他の生物学的活性)の阻害剤としての相対的効力は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を測定し、次いでその結果を比較することにより確定させることが可能である。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイにおいて活性の50%を阻害する濃度、即ち50%阻害濃度又は「IC50」である。IC50値の決定は、当技術分野で既知の従来の技術を用いて達成することができる。一般に、IC50は、試験濃度範囲の阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することにより決定することができる。その後、使用した阻害剤濃度に対して、酵素活性の実験的に得られた値をプロットする。(阻害剤の非存在下での活性と比較して)50%酵素活性を示す阻害剤の濃度をIC50値とする。同様に、他の阻害濃度を、活性の適切な決定により定義することが可能である。例えば、いくつかの設定では、90%阻害濃度即ちIC90などを確立することが望ましい場合がある。
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意の経路により投与することができる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療の場合、化合物は、移植片を移植前に灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含む、病変内投与により投与されうる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化しうることが理解されるであろう。化合物は、経口投与される場合、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤化されうる。化合物は、非経口で投与される場合、以下に詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクル及び単位用量の注射可能な形態で製剤化されうる。
本発明の式Iの化合物は、がんのような、PI3Kに関連する異常な細胞の増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害に罹患しているヒト又は動物の患者を治療するために有用である。したがってそのような患者は、上に記載の本発明の化合物のそれらへの投与を含む方法によって治療されうる。がんに罹患しているヒト又は動物の患者も、上に記載の本発明の化合物のそれらへの投与を含む方法によって治療されうる。これにより、患者の状態を改善又は寛解させることができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置のために使用するために、本発明の化合物は通常、薬学的組成物として標準的な薬務に従って処方される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
式Iの化合物は、炎症又は過剰増殖性障害(例えばがん)などの本明細書に記載の疾患又は障害を治療するために、単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施態様では、式Iの化合物は、組み合わせ医薬製剤中で、又は併用療法の投与レジメンにおいて、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性の特性を有するか、又は炎症、免疫応答障害若しくは過剰増殖性障害(例えばがん)を治療するために有用な、追加の第二の治療用化合物と組み合わされる。追加の治療剤は、Bcl−2阻害剤、JAK阻害剤、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤でありうる。第二の治療剤は、NSAID抗炎症剤であってもよい。第二の治療剤は、化学療法剤であってもよい。組み合わせ医薬製剤又は投与レジメンの第二の化合物は、互いに悪影響を与えないように、式Iの化合物と相補的な活性を好ましくは有する。このような化合物は、意図した目的に有効な量で組み合わされて、適切に存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、NSAIDなどの治療剤と組み合わされる。
本明細書に記載の式Iのin vivo代謝産物も、本発明の範囲内に含まれる。このような産物は例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに十分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって製造される化合物を含む、式Iの化合物の代謝産物を含む。
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを収容する容器を備える。キットは、容器上の又は容器に付属のラベル又は添付文書をさらに含みうる。「添付文書」という用語は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる、このような治療製品の効能、用法、用量、投与、禁忌及び/又は使用上の注意事項についての情報を含む説明書を指すために使用される。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパッグなどが含まれる。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、前記状態を治療するのに有効な式Iの化合物又はその製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針で穿刺可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内溶液バッグであってよい)。組成物中の少なくとも一つの活性剤は式Iの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物ががんなどの選択した状態を治療するために使用されることを表示する。さらに、ラベル又は添付文書は、治療される患者が過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性疾患若しくは事象などの障害を有する患者であることを表示してもよい。一実施態様において、ラベル又は添付文書は、式Iの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖に起因する障害を治療するために使用できることを表示する。ラベル又は添付文書は、組成物が他の障害を治療するのに使用できることを表示してもよい。代替的に、又は追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第二の容器をさらに含んでもよい。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望まれる他の材料をさらに含んでもよい。
式Iの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学の技術分野で周知のものと類似の方法を含む合成経路及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, 例えばVolume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)(それぞれ出典明示により援用される)に記載されている他の複素環のための合成経路によって、合成することができる。出発物質は一般に、Aldrich Chemicals(ウィスコンシン州ミルウォーキー)などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), 又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin、付録含む(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能)に概要が記載された方法により調製される)。
a)ブロム、酢酸;b)炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、3−ブロモ−1,1−ジメトキシプロパン、80℃;c)塩化アンモニウム、鉄粉末、メタノール、水、90℃;d)トリフルオロ酢酸、トリエチルシラン、DCM 0−20℃;e)A−COCl、トリエチルアミン、THF;f)A−CO2H、DIPEA、HATU、DMF;g)酢酸、90℃;h)Ar−B(OR)2、Pd(dppf)Cl2、炭酸ナトリウム、1,4−ジオキサン、水、100℃。
i)HNR3−CH(R7)−CO2H、ヨウ化銅(I)、三塩基性リン酸カリウム、DMSO、100〜120℃;j)塩化アンモニウム、HATU、DIPEA、DMSO又はDMF。
k)4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)、Pd(dppf)Cl2、酢酸カリウム、1,4−ジオキサン、80℃;l)酢酸、水、過酸化水素;m)CH3CO2−CH(R)−O−トシル、炭酸カリウム、DMSO;n)水酸化リチウム、メタノール、水;o)塩化アンモニウム、HATU、DIPEA、DMF.
p)チオホスゲン、トリエチルアミン、THF、0℃;q)ヨードメタン、炭酸カリウム、アセトン;r)3−クロロ過安息香酸、DCM;s)HNR2、DIPEA、2−プロパノール、irr 150℃
t)オルトギ酸トリエチル、p−トルエンスルホン酸、100℃;u)リチウムジイソプロピルアミド、N−ヨードスクシンイミド又はN−クロロスクシンイミド、THF、−78℃;v)HNR2、irr 140C;w)A−B(OR)2、Pd(dppf)Cl2、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、水、アセトニトリル、熱。
a)3,3−ジエトキシプロパノール、NaH、DMF;b)1,1,1−トリメチルヒドラジニウムヨウ化物、KOtBu、DMSO;c)鉄、塩化アンモニウム、メタノール、水、90℃;d)TFA、トリエチルシラン、DCM;e)スキーム1〜5に示されたものと類似の工程
f)1,1,1−トリメチルヒドラジニウム ヨウ化物、KOtBu、DMSO;g)鉄、塩化アンモニウム、THF、エタノール、水、100℃;h)トリメチルオルトホルマート、p−トルエンスルホン酸、100℃;i)三臭化ホウ素、DCM、40℃;j)1,4−ジブロモブタン、炭酸カリウム、DMF、100℃;k)スキーム1〜5に示されたものと類似の工程。
l)1,2−ジブロモエタン、KOH、DMF、140℃;m)スキーム1〜5に示されるものと類似の工程;n)aq HBr、亜硝酸ナトリウム、臭化銅(II)、0−100℃;o)置換されたアルコール、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、THF;p)i.HCl、ジオキサン、50℃、ii.炭酸カリウム、DMF、90℃
q)メチル 4−ブロモブタネート、ヨウ化カリウム、炭酸カリウム、アセトン、還流;r)水酸化リチウム、メタノール、水、60℃;s)i.塩化チオニル、DCM、ii.塩化アルミニウム、DCM、0℃;t)R−NHNH2、ピリジン、60℃;u)スキーム1〜5に示されるものと類似の工程;v)ヒドラジン、ジグリム、120℃;w)ArBr、銅(II)アセテート、ピリジン、90℃
v)2−(3−クロロプロピル)−1,3−ジオキソラン、炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウム、DMF、80℃;w)TFA、トリエチルシラン、DCM、0〜25℃;x)鉄、塩化アンモニウム、メタノール、水;y)トリメチルオルトホルマート、p−トルエンスルホン酸、100℃;z)リチウムジイソプロピルアミド、N−ヨードスクシンイミド、THF、−78℃;aa)スキーム1〜5の工程と類似
LCMS法A:PDA UV検出器を有するWaters Acquity UPLCシステムに結合されたWaters Micromass ZQ2000四極子質量分析計で実施される実験。分光計は、正及び負のイオンモードで動作するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、40℃に維持されたAcquity BEH C18 1.7um 100×2.1mmカラム、又は40℃及び0.4mL/分の流速に維持されたAcquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mmカラムを使用する。最初の溶媒系は、はじめの0.4分間について、0.1%のギ酸を含む水(溶媒A)を95%、0.1%のギ酸を含むアセトニトリル(溶媒B)を5%とし、続いて次の5.6分間に溶媒Aを5%、溶媒Bを95%にグラジエントを変化させた。これを0.8分間維持した後、次の0.2分間で95%の溶媒Aと5%の溶媒Bに戻した。合計実行時間は8分であった。
5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール 2−アミン 101
工程1: 2−アミノ−5−ブロモ−3−ニトロフェノール
ブロム(51.9g、324mmol)を、25℃の酢酸中、2−アミノ−3−ニトロフェノール(50.0g、324mmol)の溶液に滴下し、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。固体を濾過により収集し、クルードな標題化合物(84g、LCMSによる純度80%、89.1%)を、赤色の固体として得て、それ以上精製することなく使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=233/235.
工程2: 4−ブロモ−2−(3,3−ジメトキシプロポキシ)−6−ニトロベンゼンアミン
DMF(600mL)中、2−アミノ−5−ブロモ−3−ニトロフェノール(93g、399mmol)、炭酸カリウム(110g、797mmol)、ヨウ化カリウム(13.0g、78.3mmol)及び3−ブロモ−1,1−ジメトキシプロパン(87.4g、478mmol)の混合物を、4時間80℃で撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、その結果得られた固体を濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜10%の酢酸エチル)を介して精製し、110g(82.7%)の標題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.44(d、J=2.4Hz,1H)、7.24(s,2H)、7.21(d,J=2.0Hz,1H)、4.71−4.68(m,1H)、4.11−4.08(m,2H)、3.27(s,6H)、2.08−2.03(m,2H).
工程3: 5−ブロモ−3−(3、3−ジメトキシプロポキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン
メタノール/水(150mL/150mL)中、4−ブロモ−2−(3,3−ジメトキシプロポキシ)−6−ニトロベンゼンアミン(30.0g、89.6mmol)、塩化アンモニウム(43.0g、811mmol)及び鉄粉末(30.0g、436mmol)の混合物を、2時間90℃で撹拌した。溶液を室温に冷却し、その結果得られた固体を濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、22g(81.4%)の標題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.40(d,J=2.0Hz,1H)、6.32(d,J=2.0Hz,1H)、4.79(s,2H)、4.66−4.63(m,1H)、4.13(s,2H)、3.92−3.89(m,2H)、3.26(s,6H)、1.99−1.94(m,2H).
工程4: 8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン
トリフルオロ酢酸(20mL)及びトリエチルシラン(3.20g、27.6mmol)を、0℃のDCM(20mL)中、5−ブロモ−3−(3,3−ジメトキシプロポキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン(1.70g、5.57mmol)の溶液に滴下し、その間窒素の不活性雰囲気を維持した。その結果得られた溶液を、10分間0℃で撹拌し、次いでさらに2時間室温で撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートした。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH10に調整し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜20%の酢酸エチル)を介して精製し、0.6g(44.4%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ 6.46(d,J=2.4Hz,1H)、6.26(d,J=2.4Hz,1H)、5.01(s,2H)、4.37(br,1H)、3.98−3.94(m,2H)、3.09−3.04(m,2H)、1.87−1.79(m,2H).
工程5: 4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾイルクロリド
1,2−ジメトキシエタン(20mL)中、4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸(1.83g、9.99mmol)及び塩化チオニル(1.1mL、15.2mmol,)の混合物を、一晩80℃で撹拌した。反応混合物を、真空中でエバポレートし、クルードな標題化合物を得て、それ以上精製することなく使用した。
工程6: N−(8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアミド
THF(20mL)中、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾイルクロリド(2.01g、クルード)を、0℃のTHF(100mL)中、8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン(2.42g、9.96mmol)及びトリエチルアミン(1.21g、12.0mmol)の溶液に滴下した。その結果得られた溶液を、1時間室温で撹拌し、次いで水の付加によりクエンチした。その結果得られた溶液を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜30%の酢酸エチル)を介して精製し、3.0g(73.8%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=408/410.
工程7: 4−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−2−ニトロフェノール
酢酸(50mL)中、N−(8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアミド(3g、7.35mmol)の混合物を、2時間90℃で撹拌した。得られた混合物を、真空中でエバポレートし、2.9gのクルードな標題化合物を得て、それ以上精製することなく使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=390/392.
工程8: 2−アミノ−4−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)フェノール
AcOH(10mL)中、4−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−2−ニトロフェノール(130mg、0.330mmol)及び鉄粉末(93.0mg、1.66mmol)の混合物を、2時間50℃で撹拌した。その結得られた固体を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、250mgのクルードな標題化合物を黒色の固体として得て、それ以上精製することなく使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=360/362.
工程9: 5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
メタノール/水(15mL/5mL)中、2−アミノ−4−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)フェノール(250mg、クルード)及び臭化シアン(147mg、1.39mmol)の混合物を、2時間室温で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜5%のメタノール)を介して精製し、98mg(二工程で76.5%)の101を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.69,[M+H]+=385/387、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.59−7.57(m,3H)、7.51−7.36(m,3H)、6.89(s,1H)、4.45−4.42(m,2H)、4.33−4.29(m,2H)、2.38−2.25(m,2H).
4−ブロモ−1−(2−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン 102
本明細書の手順に従って、102を調製した。[M+H]+=385.10
1−(1−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 103.[M+H]+=418.18
本明細書の手順に従って、103を調製した。[M+H]+=385
(S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 104
工程1: (S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボン酸
DMSO(2mL)中、5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(50.0mg、0.130mmol),(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(75.0mg、0.651mmol)、ヨウ化銅(I)(8.00mg、0.0420mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(193mg、0.909mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で90分間120℃で加熱した。固体を濾過により除去し、褐色の濾液をそれ以上精製することなく用いた。LCMS(ESI):[M+H]+=420.
工程2: (S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
DMSO(2mL)中、(S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボン酸(クルード)、塩化アンモニウム(135mg、2.52mmol)、HATU(193mg、0.508mmol)及びDIPEA(707mg、5.47mmol)の混合物を、2時間室温で撹拌した。反応溶液を、水で希釈し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を混合し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、逆相HPLCを介して精製し、乾燥凍結させて9.9mg(二工程で18.2%)の104を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.00,[M+H]+=419、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56−7.54(m,3H)、7.47(d,J=8.0Hz,1H)、7.36(d,J=8.4Hz,1H)、7.29(s,1H)、7.02(s,1H)、6.36(s,1H)、6.07(s,1H)、4.36−4.34(m,2H)、4.25−4.22(m,2H)、3.85−3.83(m,1H)、3.60−3.57(m,1H)、3.25−3.10(m,1H)、2.26−2.19(m,3H)、2.03−1.92(m,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド 105
工程1: (S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパン酸及び(R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパン酸
標題化合物200mg(クルード)を、メジャー(S)及びマイナー(R)立体異性体の混合物として、実施例101の5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(300mg、0.779mmol)及び(S)−2−アミノプロパン酸(347mg、3.89mmol)から、実施例104、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=394.
工程2: (S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド及び(R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド105の標題化合物95mg(二工程で31%)及び(R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド107(実施例107)の表題化合物40mg(二工程で13.1%)を、(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパン酸(200mg、クルード)から、実施例104、工程2に類似の手順に従って生成し、これら二つの立体異性体をキラルHPLCにより分離した。105:LCMS(ESI):RT(分)=1.99,[M+H]+=393、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.55(s,2H)、7.51(s,1H)、7.45(d,J=8.1Hz,1H)、7.32(d,J=8.1Hz,1H)、7.29(s,1H)、6.94(s,1H)、6.37(s,1H)、6.20(s,1H)、5.42(d,J=7.5Hz,1H)、4.33−4.31(m,2H)、4.21−4.18(m,2H)、3.75−3.70(m,1H)、2.17−2.32(m,2H)、1.31(d,J=6.9Hz,3H).
(S)−2−((1−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド 106
工程1: (S)−2−(4−アミノ−3−(3,3−ジメトキシプロポキシ)−5−ニトロフェニルアミノ)プロパン酸
DMSO(20mL)中、4−ブロモ−2−(3,3−ジメトキシプロポキシ)−6−ニトロベンゼンアミン(2g、5.97mmol)、ヨウ化銅(I)(340mg、1.79mmol)、三塩基性リン酸カリウム(7.59g、35.8mmol)及び(S)−2−アミノプロパン酸(2.66g、29.9mmol)の混合物を、管の中に配し、混合物を、超音波処理下で窒素を用いて脱気した。管をシールし、16時間90℃で撹拌した。その結果得られた固体を濾過し、褐色の濾液をそれ以上精製することなく用いた。LCMS(ESI):[M+H]+=344.
工程2: (S)−2−(4−アミノ−3−(3,3−ジメトキシプロポキシ)−5−ニトロフェニルアミノ)プロパンアミド
DMSO(20mL)中、(S)−2−(4−アミノ−3−(3,3−ジメトキシプロポキシ)−5−ニトロフェニルアミノ)プロパン酸(クルード)、塩化アンモニウム(4.62g、86.4mmol)、HATU(4.42g、11.6mmol)及びDIPEA(15.0g、116mmol)の混合物を、1時間室温で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜5%のメタノール)を介して精製し、800mg(二工程で39.2%)の表題化合物を赤色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.39(s,1H)、6.99(s,1H)、6.73−6.69(m,3H)、6.53(s,1H)、5.57−5.55(m,1H)、4.69(t、J=5.6Hz,1H)、4.01−3.98(m,2H)、3.71−3.68(m,1H)、3.28(s,6H)、2.09−2.05(m,2H)、1.27(d,J=6.8Hz,3H).
工程3: (S)−2−(6−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)プロパンアミド
トリフルオロ酢酸(5mL、67.3mmol)及びトリエチルシラン(676mg、5.81mmol)を、0℃のDCM(20mL)中、(S)−2−(4−アミノ−3−(3,3−ジメトキシプロポキシ)−5−ニトロフェニルアミノ)プロパンアミド(400mg、1.17mmol)の溶液に滴下し、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。混合物を、真空中でエバポレートし、重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH値を8に調整し、その結果得られた溶液を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートして140mgのクルードな標題化合物を紫色の固体として得て、それ以上精製することなく使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.48−7.46(m,1H)、7.39(s,1H)、6.99(s,1H)、6.78(s,1H)、6.65(s,1H)、5.74(d,J=7.2Hz,1H)、4.17−4.06(m,2H)、3.68−3.52(m,1H)、3.49−3.32(m,2H)、2.03−1.95(m,2H)、1.25(d,J=6.8Hz,3H).
工程4: (S)−2−(6−アミノ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)プロパンアミド
Pd(10mg、炭素上10wt%)を、エタノール(20mL)中、(S)−2−(6−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)プロパンアミド(70.0mg、0.250mmol)の溶液に加え、反応混合物を、水素のバルーン下で16時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中でエバポレートし、62mgのクルードな標題化合物を得て、それ以上精製することなく使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=251.
工程5: (S)−N−(8−(1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)ベンズアミド
THF(1mL)中、ベンゾイルクロリド(34.8mg、0.248mmol)を、0℃のTHF(20mL)中、クルードな(S)−2−(6−アミノ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)プロパンアミド(62mg、0.248mmol)及びトリエチルアミン(74.8mg、0.739mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで真空中でエバポレートし、87mgのクルードな標題化合物を得て、それ以上精製することなく用いた。LCMS(ESI):[M+H]+=355.
工程6: (S)−2−((1−フェニル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド
クルードな(S)−N−(8−(1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)ベンズアミド(87mg)及び酢酸(5mL)の混合物を、2時間90℃で撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、13.8mg(三工程で16.2%)の106をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.23,[M+H]+=337、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.76−7.73(m,2H)、7.57−7.49(m,3H)、7.28(s,1H)、6.94(s,1H)、6.38(s,1H)、6.22(s,1H)、5.45(d,J=7.2Hz,1H)、4.33−4.31(m,2H)、4.22−4.19(m,2H)、3.77−3.68(m,1H)、2.30−2.17(m,2H)、1.32(d,J=6.9Hz,3H).
(R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド 107
実施例105の手順に従い、107を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.22,[M+H]+=393、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.55(s,2H)、7.51(s,1H)、7.45(d,J=8.1Hz,1H)、7.32(d,J=8.1Hz,1H)、7.29(s,1H)、6.94(s,1H)、6.37(s,1H)、6.20(s,1H)、5.42(d,J=7.5Hz,1H)、4.33−4.31(m,2H)、4.21−4.18(m,2H)、3.75−3.70(m,1H)、2.17−2.32(m,2H)、1.31(d,J=6.9Hz,3H).
(S)−2−((1−(ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド 108
実施例125の手順に従い、108を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.83,[M+H]+=338、方法=G;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.95(s,1H)、8.70(d,J=4.9Hz,1H)、8.20−8.16(m,1H)、7.59−7.54(m,1H)、7.29(s,1H)、6.94(s,1H)、6.40(d,J=2.0Hz,1H)、6.25(d,J=2.0Hz,1H)、5.49(d,J=4.5Hz,1H)、4.35−4.32(m,2H)、4.27−4.24(m,2H)、3.78−3.68(m,1H)、2.35−2.20(m,2H)、1.32(d,J=6.8Hz,3H).
(S)−2−((1−(ピリミジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド 109
実施例125の手順に従い、109を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.79,[M+H]+=339.1、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.31(s,1H)、8.94(d,J=5.2Hz,1H)、8.26(d,J=6.8Hz,1H)、7.34(s,1H)、6.96(s,1H)、6.40(s,1H)、6.36(s,1H)、5.66(d,J=7.2Hz,1H)、4.87−4.76(m,2H)、4.44−4.35(m,2H)、3.77−3.73(m,1H)、2.20−2.40(m,2H)、1.32(d,J=6.8Hz,3H).
(S)−2−((1−(5−シアノピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド 110
実施例125の手順に従い、110を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.18,[M+H]+=363.1、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.21(s,1H)、8.44−8.39(m,2H)、7.33(s,1H)、6.96(s,1H)、6.44(s,1H)、6.40(s,1H)、5.64(d,J=7.2Hz,1H)、4.81−4.78(m,2H)、4.45−4.36(m,2H)、3.78−3.71(m,1H)、2.20−2.40(m,2H)、1.33(d,J=6.8Hz,3H)
(S)−2−((1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド 111
実施例125の手順に従い、111を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.96,[M+H]+=368、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.55(s,1H)、8.09(d,J=10.8Hz,1H)、7.28(s,1H)、6.99−6.93(m,2H)、6.37(s,1H)、6.22(s,1H)、5.45(d,J=7.2Hz,1H)、4.33−4.31(m,2H)、4.27−4.17(m,2H)、3.93(s,3H)、3.75−3.69(m,1H)、2.15−2.35(m,2H)、1.31(d,J=6.8Hz,3H)
(S)−2−((1−(ピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド 112
実施例125の手順に従い、112を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.13,[M+H]+=338、方法=E;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.70(d,J=4.2Hz,1H)、8.20(d,J=7.8Hz,1H)、7.99−7.36(m,1H)、7.50−7.45(m,1H)、7.31(s,1H)、6.95(s,1H)、6.39(d,J=2.1Hz,1H)、6.26(d,J=1.8Hz,1H)、5.52(d,J=7.2Hz,1H)、4.77−4.73(m,2H)、4.35−4.32(m,2H)、3.78−3.69(m,1H)、2.20−2.40(m,2H)、1.31(d,J=6 .9Hz,3H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 113
実施例125の手順に従い、113を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.55,[M+H]+=443、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.82(s,1H)、7.66−7.54(m,2H)、7.34(s,1H)、6.96(s,1H)、6.38(s,1H)、6.27(s,1H)、5.51(d,J=7.4Hz,1H)、4.34−4.31(m,2H)、4.23−4.20(m,2H)、3.16−3 .12(m,1H)、2.15−2.35(m,2H)、1.13−1.08(m,1H)、0.58−0.42(m,3H)、0.36−0.26(m,1H)
(S)−2−((1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロロプロピルアセトアミド 114
実施例125の手順に従い、114を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.55,[M+H]+=407、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.33(s,1H)、7.29(s,1H)、7.25−7.22(d,J=9.6Hz,1H)、7.07(d,J=8.0Hz,1H)、6.96(s,1H)、6.36(s,1H)、6.23(s,1H)、6.13(s,2H)、5.45(d,J=7.4Hz,1H)、4.32−4.30(m,2H)、4.20−4.17(m,2H)、3.16−3.12(m,1H)、2.15−2.30(m,2H)、1.13−1.08(m,1H)、0.52−0.46(m,3H)、0.32−0.29(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 115
実施例125の手順に従い、115を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.16,[M+H]+=418、方法=E;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.72(s,1H)、8.01−7.97(m,2H)、7.77−7.74(d,J=8.4Hz,1H)、7.35(s,1H)、6.97(s,1H)、6.41(d,J=1.8Hz,1H)、6.28(d,J=2.1Hz,1H)、5.50(d,J=7.5Hz,1H)、4.49(s,2H)、4.37−4.34(m,2H)、4.27−4.24(m,2H)、3.19−3.15(m,1H)、2.15−2.35(m,2H)、1.17−1.09(m,1H)、0.54−0.45(m,3H)、0.36−0.30(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(キナゾリン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 116
工程1: メチルキナゾリン−7−カルボキシレート
一酸化炭素を、メタノール(10ml)中、7−ブロモキナゾリン(250mg、1.20mmol)、炭酸ナトリウム(320mg、2.96mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)(90.0mg、0.120mmol)の溶液に通した。反応混合物を60℃で2.5時間撹拌し、次いで真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、180mg(80%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.78(s,1H)、9.44(s,1H)、8.55(s,1H)、8.35−8.32(d,J=8.4Hz,1H)、8.25−8.22(d,J=8.7Hz,1H)、3.98(s,3H).
工程2: キナゾリン−7−カルボン酸
メチルキナゾリン−7−カルボキシレート(180mg、0.900mmol)、水酸化リチウム(70.0mg、2.70mmol)、水(5mL)及びTHF(15mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートした。残留物を水(10mL)に溶解し、酢酸を用いてpHを2に調整した。結果として得られた沈殿物を濾過により収集し、150mg(98%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M−H]−=173.
工程3: N−(8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)キナゾリン−7−カルボキサミド
標題化合物(クルード)を、実施例101の8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン(188mg、0.770mmol)及びキナゾリン−7−カルボン酸(150mg、0.860mmol)から、実施例125、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=399/401.
工程4: 4−ブロモ−1−(キナゾリン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
標題化合物(160mg、2工程で54%の収率)を、N−(8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)キナゾリン−7−カルボキサミド(クルード)から、実施例125、工程2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=381/383.
工程5: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(キナゾリン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
標題化合物(50.3mg、36%の収率)を、4−ブロモ−1−(キナゾリン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(140mg、0.370mmol)から、実施例125、工程3〜4に類似の手順に従って生成した。116:LCMS(ESI):RT(分)=1.98,[M+H]+=415、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.72(s,1H)、9.39(s,1H)、8.38(s,1H)、8.31(d,J=8.4Hz,1H)、8.20(d,J=8.0Hz,1H)、7.37(s,1H)、6.98(s,1H)、6.43(s,1H)、6.33(s,1H)、5.57(d,J=7.2Hz,1H)、4.39−4.38(m,4H)、3.19−3.15(m,1H)、2.40−2.20(m,2H)、1.24−1.11(m,1H)、0.58−0.43(m,3H)、0.37−0.25(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(キノキザリン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 117
実施例125の手順に従い、117を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.21,[M+H]+=415、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.05−9.03(m,2H)、8.47(d,J=1.5Hz,1H)、8.30−8.22(m,2H)、7.36(s,1H)、6.98(s,1H)、6.43(d,J=1.8Hz,1H)、6.31(d,J=2.1Hz,1H)、5.55(d,J=7.2Hz、1H)、4.39−4.36(m,4H)、3.19−3.19−3.14(m,1H)、2.20−2.40(m,2H)、1.15−1.08(m,1H)、0.54−0.50(m,3H)、0.36−0.27(m,1H)
(S)−2−((1−(3−シアノフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 118
実施例125の手順に従い、118を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.36,[M+H]+=388、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.24(s,1H)、8.12−8.10(m,1H)、8.01−7.98(m,1H)、7.78−7.74(m,1H)、7.35(s,1H)、6.97(s,1H)、6.39(s,1H)、6.29(s,1H)、5.54(d,J=7.6Hz,1H)、4.35−4.32(m,2H)、4.27−4.23(m,3H)、3.17−3.13(m,1H)、2.29−2.26(m,2H)、1.13−1.10(m,1H)、0.52−0.47(m,3H)、0.33−0.30(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(キナゾリン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 119
実施例116の手順に従い、119を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.95,[M+H]+=415、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.73(s,1H)、9.38(s,1H)、8.62(s,1H)、8.46−8.43(d,J=9.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,1H)、7.36(s,1H)、6.98(s,1H)、6.42(d,J=2.0Hz,1H)、6.30(d,J=2.0Hz,1H)、5.55(d,J=7.4Hz,1H)、4.45−4.30(m,4H)、3.18−3.13(m,1H)、2.31−2.30(m,2H)、1.16−1.09(m,1H)、0.60−0.40(m,3H)、0.34−0.29(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(キナゾリン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 120
実施例116の手順に従い、120を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.11,[M+H]+=430、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.21(s,1H)、8.22(s,1H)、8.07(d,J=8.7Hz,1H)、7.51(d,J=8.8Hz,1H)、7.34(s,1H)、7.07(s,2H)、6.96(s,1H)、6.38(s,1H)、6.25(s,1H)、5.49(d,J=7.4Hz,1H)、4.36−4.30(m,4H)、3.17−3.11(m,1H)、2.38−2.20(m,2H)、1.12−1.10(m,1H)、0.53−0.47(m,3H)、0.33−0.31(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−メトキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 121
実施例125の手順に従い、121を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.22,[M+H]+=409、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 7.80(s,1H)、7.36(br,1H)、6.97(br,1H)、6.38−6.35(m,2H)、5.65(d,J=7.2Hz,1H)、4.86−4.82(m,2H)、4.39−4.30(m,2H)、3.97(s,3H)、3.15−3.10(m,1H)、2.49(s,3H)、2.34−2.30(m,2H)、1.16−1.08(m,1H)、0.58−0.41(m,3H)、0.37−0.24(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(4−メチルピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 122
実施例125の手順に従い、122を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.15,[M+H]+=378、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.58−8.56(m,2H)、7.44(d,J=5.1Hz,1H)、7.34(s,1H)、6.96(s,1H)、6.38(d,J=1.9Hz,1H)、6.28(d,J=1.9Hz,1H)、5.51(d,J=7.4Hz,1H)、4.34−4.25(m,2H)、3.92−3.82(m,2H)、3.14−3.11(m,1H)、2.35−2.15(m,5H)、1.15−1.07(m,1H)、0.59−0.40(m,3H)、0.33−0.26(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−ヒドロキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 123
工程1: 2−(メトキシメチル)−6−メチルピリミジン−4(3H)−オン
エタノール(80mL)中、ナトリウム(1.84g、80.0mmol)の混合物を、窒素の不活性雰囲気下でナトリウムが消失するまで撹拌した。得られた混合物中に、エチル 3−オキソブタノエート(5.20g、40.0mmol)及び2−メトキシエタンイミドアミド塩酸塩(5.00g、40.1mmol)を付加した。その結果得られた溶液を、18時間80℃で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、濃縮塩酸(37%、12M)を用いてpHを5に調整し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートして、2.8g(45%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):M+H=155
工程2: 4−クロロ−2−(メトキシメチル)−6−メチルピリミジン
三塩化ホスホリル(25mL)中、2−(メトキシメチル)−6−メチルピリミジン−4(3H)−オン(2.80g、18.1mmol)の混合物を、1時間80℃で撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートし、次いで冷たいアンモニア水でクエンチした。混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、1.9g(クルード)の標題化合物を赤色のオイルとして得て、それを精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=173.
工程3: 2−(メトキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸
エタノール(20mL)中、4−クロロ−2−(メトキシメチル)−6−メチルピリミジン(500mg、3.15mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)(211mg、0.288mmol)及び炭酸ナトリウム(766mg、7.23mmol)の混合物を、14時間80℃で撹拌し、その間一酸化炭素の雰囲気を維持した。固体を濾別し、濾液を真空中でエバポレートし、180mg(クルード)の標題化合物を赤色の固体として得て、それを精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=183.
工程4: N−(8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−2−(メトキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
標題化合物(クルード)を、実施例101の8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン(232mg、0.954mmol)及び2−(メトキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸(150mg、0.860mmol)から、実施例125、工程1に類似の手順に従って生成した。粗生成物を、精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=407/409.
工程5: 4−ブロモ−1−(2−(メトキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
標題化合物(350mg、81%)を、N−(8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−2−(メトキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(450mg、1.11mmol)から、実施例125、工程2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=389/391.
工程6: (4−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−6−メチルピリミジン−2−イル)メタノール
臭化水素酸(水中、48w.t.%、9mL)中、4−ブロモ−1−(2−(メトキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(350mg、0.899mmol)の混合物を、油浴において3時間90℃で撹拌した。pHを、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて8に調整した。その結果得られた溶液を、DCMを用いて抽出し、有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、269mg(79.8%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=375/377.
工程7: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)酢酸
標題化合物(60mg、収率21%)を、(4−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−6−メチルピリミジン−2−イル)メタノール(260mg、0.693mmol)及び(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(399mg、3.47mmol)から、実施例125、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=410.
工程8: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
標題化合物(16mg、収率27%)を、(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)酢酸(60mg、0.147mmol)から、実施例125、工程4に類似の手順に従って生成した。123:LCMS(ESI):RT(分)=1.83,[M+H]+=409、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.00(s,1H)、7.36(s,1H)、6.97(s,1H)、6.38−6.35(m,2H)、5.65(d,J=7.2Hz,1H)、5.33(br,1H)、4.90−4.86(m,2H)、4.64(s,2H)、4.35−4.32(m,2H)、3.15−3.10(m,1H)、2.55(s,3H)、2.31−2.30(m,2H)、1.14−1.08(m,1H)、0.54−0.48(m,3H)、0.30−0.20(m,1H).
2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパンアミド 124
工程1: メチル 2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエイト
DMF(10mL)中、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.00g、5.15mmol)、メチル 2−ブロモ−2−メチルプロパノエイト(1.12g、6.19mmol)及び炭酸カリウム(2.14g、15.5mmol)の混合物を、一晩90℃で撹拌した。その結果得られた溶液を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜20%の酢酸エチル)を介して精製し、表題化合物0.77g(51%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=295.
工程2: メチル 2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−プロパン酸メチル
実施例101の5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(270mg、0.701mmol)、メチル 2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエイト(247mg、0.841mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)(51.3mg、0.07mmol)、炭酸ナトリウム(223mg、2.10mmol)、水(2mL)及び1,4−ジオキサン(6mL)の混合物を、マイクロ波照射下のシールド管内で、100℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜3%のメタノール)を介して精製し、240mg(72%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=473.
工程3: 2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパンアミド
DMF(2mL)中、メチル 2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパノエイト(200mg、0.423mmol)、ホルムアミド(0.500mL、11.1mmol)及びナトリウムメトキシド(68.6mg、1.27mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において30分間80℃で加熱した。固体を濾別し、濾液を逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて89.7mg(46%)の124をオフホワイトの固体として得た。LCMS:RT(分)=1.25,[M+H]+=458、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.31(s,1H)、7.96(s,1H)、7.58−7.55(m,4H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、7.39(d,J=8.4Hz,1H)、7.18(s,1H)、7.09(s,1H)、6.78(s,1H)、4.43−4.40(m,2H)、4.31−4.28(m,2H)、2.40−2.22(m,2H)、1.74(s,6H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(ピリダジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 125
工程1: N−(8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
DMF(20mL)中、実施例101の8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン(200mg、0.823mmol)、ピリダジン−4−カルボン酸(103mg、0.830mmol)、DIPEA(540mg、4.178mmol)及びHATU(628mg、1.65mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、520mgのクルードな標題化合物を得て、それを精製せずに用いた。LCMS(ESI):[M+H]+=349/351.
工程2: 4−ブロモ−1−(ピリダジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
クルードなN−(8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド(520mg)及び酢酸(10mL)の混合物を、80℃で0.5時間加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、150mg(2工程で55%)の表題化合物を淡褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=331/333.
工程3: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(ピリダジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)酢酸
シールド管内のDMSO(10mL)中、4−ブロモ−1−(ピリダジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(130mg、0.393mmol),(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(240mg、2.09mmol)、ヨウ化銅(I)(40mg、0.210mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(430mg、2.03mmol)の混合物に、マイクロ波照射を120℃で1.5時間照射した。固体を、濾過により除去し、褐色の濾液を精製することなく用いた。LCMS(ESI):[M+H]+=366.
工程4: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(ピリダジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
DMSO(10mL)中、(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(ピリダジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)酢酸(クルード)、DIPEA(1.20g、9.29mmol)、塩化アンモニウム(390mg、7.29mmol)及びHATU(276mg、0.726mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、逆相HPLCを介して精製し、乾燥凍結させて14.0mg(2工程で9.7%)の125を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.64,[M+H]+=365、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.66(s,1H)、9.40(d,J=5.2Hz,1H)、8.11−8.09(m,1H)、7.37(s,1H)、6.98(s,1H)、6.41(s,1H)、6.36(s,1H)、5.64(d,J=7.6Hz,1H)、4.41−4.37(m,4H)、3.18−3.14(m,1H)、2.31−2.30(m,2H)、1.15−1.08(m,1H)、0.54−0.48(m,3H)、0.35−0.25(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−[1−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]アセトアミド 126
工程1: 4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−2H,7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−チオン
THF(5.0mL)中、チオホスゲン(0.74mL、20.1mmol)の溶液を、15分かけて、0℃のTHF(40mL)中、実施例101の8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン(1.97g、8.09mmol)及びトリエチルアミン(2.8mL、20.1mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、0℃で15分間、次いで室温で30分間撹拌し、次いで真空中でエバポレートした。残留した固体を水で洗浄し、次いで40℃の真空オーブン内で乾燥させ、2.35g(定量的)の標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.96(br s,1H)、6.91(d,J=1.8Hz,1H)、6.86(d,J=1.8Hz,1H)、4.39−4.37(m,2H)、4.12−4.09(m,2H)、2.34−2.28(m,2H).
工程2: 4−ブロモ−1−メチルスルホニル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
ヨードメタン(1.0mL、16.2mmol)を、アセトン(35mL)中、4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−2H,7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−チオン(2.35g、8.09mmol)及び炭酸カリウム(3.35g、24.3mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:トルエン中20〜40%の酢酸エチル)を介して精製し、1.83g(76%)の標題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(d,J=1.7Hz,1H)、6.90(d,J=1.7Hz,1H)、4.35−4.33(m,2H)、4.05−4.02(m,2H)、2.79(s,3H)、2.43−2.37(m,2H).
工程3: 4−ブロモ−1−メタンスルホニル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
DCM(20mL)中、3−クロロ過安息香酸(3.39g、約77% wt%、約15.1mmol)の溶液を、10分かけて、DCM(50mL)中、4−ブロモ−1−メチルスルファニル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(1.81g、6.05mmol)の氷冷溶液に加えた。撹拌を室温で16時間継続した。反応混合物を、DCMで希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。さらなるDCMを用いて水性相を抽出し、混合有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:トルエン中5〜25%の酢酸エチル)を介して精製し、1.49g(74%)の標題化合物を無色の泡状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=1.7Hz,1H)、7.13(d,J=1.7Hz,1H)、4.69−4.66(m,2H)、4.42−4.40(m,2H)、3.57(s,3H)、2.49−2.44(m,2H).
工程4: (1−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール
プロパン−2−オール(2.0mL)中、4−ブロモ−1−メタンスルホニル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(0.35g、1.06mmol)、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン(0.30g、2.64mmol)及びDIPEA(0.37mL、2.11mmol)の混合物を、マイクロ波照射の下で150℃のシールしたバイアル内で17時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水性相を酢酸エチルを用いてさらに抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:トルエン中25〜100%の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中、50〜100%の酢酸メチル)を介して精製し、0.15g(39%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=366/368.
工程5: (S)−シクロプロピル−[1−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]酢酸
DMSO(0.7mL)中、[1−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]メタノール(40mg、0.11mmol)、L−シクロプロピルグリシン(31.5mg、0.27mmol)、ヨウ化銅(4.2mg、0.022mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(92.5mg、0.436mmol)の混合物を、100℃のシールしたバイアル内で16時間加熱した。冷却した反応混合物を、DCM(20mL)で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中5〜50%の2Nのアンモニア/メタノール)を介して精製し、28.6mg(66%)の標題化合物を淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=401.
工程6: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
DMF(0.5mL)中、(S)−シクロプロピル−[1−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]酢酸(28.6mg、0.071mmol)、塩化アンモニウム(7.6mg、0.142mmol)及びDIPEA(50μL、0.285mmol)の混合物に対し、HATU(54.3mg、0.142mmol)を5分かけて少しずつ加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。得られた混合物を、DCM(10mL)で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中2〜12%の 2Nのアンモニア/メタノール)を介して精製し、11.8mg(41%)の126を無色の泡状物として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.17,[M+H]+=400.2、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 特に 7.27(br s,1H)、6.91(br s,1H)、6.21(d,J=2.0Hz,1H)、6.02(d,J=2.0Hz,1H)、5.24(d,J=7.4Hz,1H)、4.49(t,J=5.3Hz,1H)、4.25−4.23(m,2H)、3.89−3.86(m,2H)、3.46−3.42(m,2H)、3.07(t,J=7.7Hz,1H)、2.82−2.75(m,2H)、2.20−2.15(m,2H)、1.76−1.72(m,2H)、1.59−1.49(m,1H)、1.36−1.26(m,2H)、1.12−1.04(m,1H)、0.50−0.42(m,3H)、0.30−0.25(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−(1−ピペリジン−1−イル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ)アセトアミド 127
工程1: 4−ブロモ−1−ピペリジン−1−イル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
4−ブロモ−1−メタンスルホニル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(0.35g、1.06mmol)及びピペリジン(5.0mL)の混合物を、マイクロ波照射の下で150℃のシールしたバイアル内で5時間加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水性相を酢酸エチルを用いてさらに抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:トルエン中10〜40%の酢酸エチル)を介して精製し、0.27g(77%)の標題化合物を無色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=336/338.
実施例126の手順に従い、127を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.50,[M+H]+=370.1、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 特に7.27(br s,1H)、6.91(br s,1H)、6.21(d,J=2.0Hz,1H)、6.02(d,J=2.0Hz,1H)、5.24(d,J=7.5Hz,1H)、4.25−4.23(m,2H)、3.89−3.87(m,2H)、3.10−3.07(m,4H)、2.20−2.15(m,2H)、1.67−1.62(m,4H)、1.59−1.53(m,2H)、1.12−1.04(m,1H)、0.50−0.42(m,3H)、0.30−0.25(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 128
実施例125の手順に従い、128を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.55,[M+H]+=395、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.00(s,1H)、7.33(s,1H)、6.95(s,1H)、6.38(d,J=2.0Hz,1H)、6.28(d,J=1.9Hz,1H)、5.51(d,J=7.4Hz,1H)、4.39−4.30(m,2H)、4.30−4.20(m,2H)、4.01(s,2H)、3.15(t,J=7.7Hz,1H)、2.31−2.22(m,2H)、1.18−1.04(m,1H)、0.57−0.41(m,3H)、0.35−0.25(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 129
実施例125の手順に従い、129を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.89,[M+H]+=395、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.15(d,J=10.0Hz,1H)、7.34(s,1H)、7.06(d,J=9.8Hz,1H)、6.95(s,1H)、6.34(dd,J=21.7、2.1Hz,2H)、5.59(d,J=7.2Hz,1H)、4.59(t,J=5.7Hz,2H)、4.34(t,J=4.6Hz,2H)、3.76(s,3H)、3.13(t,J=7.7Hz,1H)、2.34−2.25(m,2H)、1.18−1.04(m,1H)、0.57−0.43(m,3H)、0.40−0.25(m,1H)
(S)−2−((1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 130
実施例125の手順に従い、130を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=3.15,[M+H]+=428、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.52(d,J=2.1Hz,1H)、8.29(d,J=2.4Hz,1H)、7.33(s,1H)、6.95(s,1H)、6.37(d,J=2.0Hz,1H)、6.27(d,J=1.9Hz,1H)、5.50(d,J=7.4Hz,1H)、4.32(t,J=4.7Hz,2H)、4.29−4.17(m,2H)、4.03(s,2H)、3.28(s,1H)、3.14(t,J=7.7Hz,1H)、2.30−2.22(m,2H)、1.18−1.04(m,1H)、0.57−0.42(m,3H)、0.35−0.25(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 131
工程1: 4−ブロモ−1−(2−(クロロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
2−クロロ−1,1,1−トリエトキシエタン(0.53g、2.71mmol)を、酢酸(10mL)中、2−アミノ−4−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)フェノール(0.800g、2.22mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、120℃で3時間加熱した。固体を濾別し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで 石油エーテルで希釈した。沈殿した固体を濾過により収集し、クルードな標題化合物を得て、それを精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.25(s,1H)、8.00(d,J=8.3Hz,1H)、7.80(d,J=8.5Hz,1H)、7.50(s,1H)、6.95(s,1H)、5.15(s,2H)、4.50−4.44(m,2H)、4.40−4.33(m,2H)、2.40−2.30(m,2H).
工程2: 6−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン
水酸化リチウム(0.040g、0.950mmol)を、THF(10mL)及び水(2mL)中、4−ブロモ−1−(2−(クロロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(200mg、0.480mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、80mg(42%)の標題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.89(s,1H),7.43(s,1H)、7.38−7.33(m,2H)、7.11(d,J=8.1Hz 、1H)、6.90(s,1H)、4.68(s,2H)、4.45−4.42(m,2H)、4.31−4.27(m,2H)、2.31−2.20(m,2H).
工程3 (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 131
DMSO(6mL)中、6−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(150mg、0.380mmol),(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(216mg、1.88mmol)、ヨウ化銅(I)(36.0mg、0.190mmol)及びリン酸カリウム(477mg、2.25mmol)の混合物を、超音波処理下において窒素で脱気した。反応混合物を100℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。固体を濾過により除去し、濾液をDMSO(2mL)で希釈した。塩化アンモニウム(370mg、6.92mmol)、HATU(263mg、0.690mmol)及びDIPEA(1.12g、8.63mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させ、11.9mg(8%)の131を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.23,[M+H]+=434、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.84(s,1H)、7.37−7.26(m,3H)、7.12−7.03(m,1H)、6.95(d,J=2.3Hz,1H)、6.35(d,J=2.0Hz,1H)、6.23(d,J=2.0Hz,1H)、5.47(d,J=7.4Hz,1H)、4.66(s,2H)、4.37−4.27(m,2H)、4.20−4.16(m,2H)、3.16−3.10(m,1H)、2.23−2.12(m,2H)、1.11−1.09(m,1H)、0.58−0.39(m,3H)、0.31−0.28(m,1H).
(S)−2−((1−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 132
実施例116の手順に従い、132を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.25,[M+H]+=404、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.09−9.07(d,J=7.2Hz,1H)、8.62(s,1H)、8.24(s,1H)、7.61(d,J=6.9Hz,1H)、7.35(s,1H)、6.96(s,1H)、6.41(d,J=2.8Hz,1H)、6.32(d,J=2.8Hz,1H)、5.57(d,J=7.5Hz,1H)、4.40−4.35(m,4H)、3.19−3.14(m,1H)、2.40−2.20(m,2H)、1.19−1.02(m,1H)、0.52−0.47(m,3H)、0.31−0.30(m,1H)
(S)−2−((1−(1−H−インダゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 133
実施例125の手順に従い、133を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.39,[M+H]+=403、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.33(s,1H)、8.20(d,J=8.4Hz,2H)、7.76−7.67(m,2H)、7.36(s,1H)、6.98(s,1H)、6.38(s,1H)、6.27(s,1H)、5.59(br,1H)、4.45−4.30(m,2H)、4.29−4.15(m,2H)、3.17−3.12(m,1H)、2.35−2.18(m,2H)、1.14−1.08(m,1H)、0.51−0.44(m,3H)、0.35−0.25(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(ピリミジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 134
実施例125の手順に従い、134を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.59,[M+H]+=365、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.31(s,1H)、9.21(s,2H)、7.35(s,1H)、6.97(s,1H)、6.39(d,J=2.0Hz,1H)、6.31(d,J=2.0Hz,1H)、5.58(d,J=7.4Hz,1H)、4.33−4.32(m,4H)、3.16−3.11(m,1H)、2.35−2.15(m,2H)、1.13−1.07(m,1H)、0.52−0.44(m,3H)、0.38−0.25(m,1H)
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 135
実施例104の手順に従い、135を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.04,[M+H]+=419、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.55(s,2H)、7.51(s,1H)、7.45(d,J=8.4Hz,1H)、7.34−7.30(m,2H)、6.96(s,1H)、6.36(d,J=1.8Hz,1H)、6.22(d,J=1.8Hz,1H)、5.44(d,J=7.2Hz,1H)、4.33−4.30(m,2H)、4.20−4.10(m,2H)、3.16−3.11(m,1H)、2.35−2.15(m,2H)、1.13−1.08(m,1H)、0.52−0.46(m,3H)、0.40−0.25(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(チアゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 136
実施例125の手順に従い、136を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.83,[M+H]+=370.0、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.26(s,1H)、8.45(s,1H)、7.36(s,1H)、6.97(s,1H)、6.35(s,1H)、6.28(s,1H)、5.63(br s,1H)、4.45−4.43(m,2H)、4.37−4.34(m,2H)、3.20−3.11(m,1H)、2.40−2.30(m,2H)、1.18−1.05(m,1H)、0.58−0.43(m,3H)、0.33−0.28(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 137
工程1: 4−ブロモ−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
実施例101の8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン(176.7mg、0.7269mmol)、4−メチルスルホニル安息香酸(151.8mg、0.7582mmol)、DIPEA(0.35mL、2.0mmol)及びDMF(3.0mL、39mmol)の混合物に対し、HATU(374.1mg、0.964mmol)を加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3x)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、酢酸(2.0mL、35mmol)に溶解し、90℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。その結果得られた残留物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートして、243.6mg(82%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=406.95;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 特に 8.19−8.04(m,4H)、7.51(d,J=1.8Hz,1H)、6.96(d,J=1.8Hz,1H)、4.53−4.42(m,2H)、4.40−4.32(m,2H)、2.39−2.28(m,2H).
工程2: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
4−ブロモ−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(242.6mg、0.5956mmol),(2S)−2−アミノ−2−シクロプロピル−酢酸(141mg、1.22mmol)、三塩基性リン酸カリウム(398mg、1.8375mmol)及びDMSO(2.0mL、28mmol)の混合物に対し、ヨウ化銅(I)(67.9mg、0.357mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下において120℃で2時間加熱した。クルードな反応混合物に対し、トリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)、塩化アンモニウム(130.3mg、2.44mmol)及びHATU(933mg、2.40mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2x)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、さらに分取HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、17.1mg(6.5%)の137を得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.74,[M+H]+=441.2、方法=B;1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.13−7.98(m,4H)、7.34(d,J=2.5Hz,1H)、6.95(d,J=2.4Hz,1H)、6.40(d,J=2.0Hz,1H)、6.30(d,J=2.0Hz,1H)、5.54(d,J=7.4Hz,1H)、4.35(t,J=4.7Hz,2H)、4.31−4.21(m,2H)、3.30(s,3H)、3.15(t,J=7.8Hz,1H)、2.31−2.19(m,2H)、1.16−1.05(m,1H)、0.56−0.41(m,3H)、0.35−0.24(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 138
工程1: 4−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
DMF(4mL)中、8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−6−アミン(120.4mg、0.495mmol)、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾダイオキシン−6−カルボン酸(80.0mg、0.431mmol)、DIPEA(111.3mg、0.861mmol)の溶液に対し、HATU(334.2mg、0.861mmol)を加えた。反応物を窒素下でバイアルにシールし、1.5時間室温で撹拌したままにした。反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機画分を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:ヘプタン中0〜80%の酢酸エチル)を介して精製し、120mg(72%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=387.
工程2: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
DMSO(1.00mL)中、4−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(42mg、0.109mmol)、三塩基性リン酸カリウム(118mg、0.54mmol)及び(2S)−2−アミノ−2−シクロプロピル−酢酸(49.95mg、0.434mmol)の懸濁液に対し、ヨウ化銅(12.4mg、0.065mmol)を加えた。反応物を、窒素下においてバイアル中にシールし、マイクロ波照射下において2時間120℃で加熱した。得られた混合物を、5mLのDMSO、トリエチルアミン(110mg、1.09mmol)、及び塩化アンモニウム(58.0mg、1.09mmol)で処理し、続いてHATU(421mg、1.09mmol)で処理した。1時間室温で撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機画分を、水で、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、9.2mg(20%)の138を得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.98,[M+H]+=421.2、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.31(s,1H)、7.25−7.17(m,2H)、6.99(d,J=8.2Hz,1H)、6.94(s,1H)、6.34(d,J=2.0Hz,1H)、6.22(d,J=1.9Hz,1H)、5.43(d,J=7.3Hz,1H)、4.36−4.26(m,6H)、4.24−4.12(m,2H)、3.13(t,J=7.7Hz,1H)、2.28−2.18(m,2H)、1.17−1.04(m,1H)、0.56−0.41(m,3H)、0.35−0.24(m,1H).
(S)−2−[1−((R)−3−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]プロピオンアミド 139
工程1: [(R)−1−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピペリジン−3−イル]メタノール
プロパン−2−オール(2.0mL)中、4−ブロモ−1−メタンスルホニル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(0.305g、0.92mmol),(R)−1−ピペリジン−3−イルメタノール(0.212g、1.84mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.319mL、1.84mmol)の混合物を、マイクロ波照射の下で150℃のシールしたバイアル内で17時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水性相を酢酸エチルを用いてさらに抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:トルエン中25〜100%の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中50〜100%の酢酸メチル)を介して精製し、71mg(21%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=366/368.
工程2: (S)−2−[1−((R)−3−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]プロピオン酸
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中、[(R)−1−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピペリジン−3−イル]メタノール(51mg、0.139mmol)、L−アラニン(31.1mg、0.349mmol)、ヨウ化銅(5.4mg、0.028mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(118mg、0.556mmol)の混合物を、シールしたバイアル内で100℃で3時間加熱した。冷却した反応混合物を、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:ジクロロメタン中5〜50%の2Nのアンモニア/メタノール)を介して精製し、標題化合物(定量的)を淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=375.
工程3: (S)−2−[1−((R)−3−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]プロピオンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(0.75mL)中、(S)−2−[1−((R)−3−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]プロピオン酸(0.139mmol)、塩化アンモニウム(14.9mg、0.278mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(96.4μL、0.556mmol)の混合物に対し、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスファート(105.6mg、0.278mmol)を5分かけて少しずつ加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(15mL)で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:ジクロロメタン中2〜12%の2Nのアンモニア/メタノール)を介して精製し、39mg(75%、2工程)の無色の泡状物を得た。この部分的にエピマー化した物質を、Amylose−CでのSFC及び溶出剤としてのメタノール/CO2により、純粋なジアステレオマー中に分離した。後で溶出するジアステレオマーは139(24.6mg)であった。LCMS(ESI):RT(分)=2.01[M+H]+=374.2、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.22(br s,1H)、6.89(br s,1H)、6.21(d,J=2.0Hz,1H)、6.00(d,J=2.0Hz,1H)、5.23(d,J=7.4Hz,1H)、4.53(t,J=5.3Hz,1H)、4.26−4.24(m,2H)、3.94−3.84(m,2H)、3.65(pent、J=7.1Hz,1H)、3.46−3.42(m,1H)、3.39−3.29(m,2H)、2.82−2.76(m,1H)、2.64−2.59(m,1H)、2.21−2.16(m,2H)、1.83−1.58(m,4H)、1.28(d,J=6.9Hz,3H)、1.18−1.08(m,1H).
(S)−2−[1−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]プロピオンアミド 140
実施例139の手順に従い、140を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.94,[M+H]+=374.2、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 特に 7.21(br s,1H)、6.89(br s,1H)、6.21(d,J=2.0Hz,1H)、6.00(d,J=2.0Hz,1H)、5.23(d,J=7.4Hz,1H)、4.49(t,J=5.3Hz,1H)、4.26−4.24(m,2H)、3.90−3.87(m,2H)、3.65(pent、J=7.1Hz,1H)、3.47−3.42(m,2H)、2.83−2.75(m,2H)、2.21−2.16(m,2H)、1.76−1.71(m,2H)、1.60−1.50(m,1H)、1.36−1.27(m,1H)、1.28(d,J=6.9Hz,3H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 141
工程1: 4−ブロモ−1−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
シールド管内のDMF(15mL)中、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(500mg、1.32mmol)及びモルホリン(2.30g、26.39mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において140℃で2時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、110mg(25%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=338/340.
工程2: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)酢酸
標題化合物(110mg、50%)を、4−ブロモ−1−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(200mg、0.590mmol)から、実施例125、工程3の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=373.
工程3: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
標題化合物(21.9mg、22%)を、(S)−2−シクロプロピル−2−((1−モルホリノ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)酢酸(100mg、0.27mmol)から、実施例125、工程4に類似の手順に従って生成した。141:LCMS(ESI):RT(分)=1.61,[M+H]+=372、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.29(s,1H)、6.93(s,1H)、6.23(d,J=1.8Hz,1H)、6.05(d,J=1.8Hz,1H)、5.29(d,J=7.2Hz,1H)、4.27−4.24(m,2H)、3.95−3.91(m,2H)、3.75−3.72(m,4H)、3.14−3.05(m,5H)、2.22−2.10(m,2H)、1.11−1.05(m,1H)、0.51−0.44(m,3H)、0.39−0.19(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(オキサゾール−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 142
実施例125の手順に従い、142を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.16,[M+H]+=354、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.36(s,1H)、7.54(s,1H)、7.36(s,1H)、6.98(s,1H)、6.38−6.35(m,2H)、5.65(d,J=7.2Hz,1H)、4.72−4.68(m,2H)、4.35−4.32(m,2H)、3.16−3.11(m,1H)、2.33−2.27(m,2H)、1.14−1.11(m,1H)、0.53−0.50(m,3H)、0.35−0.24(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 143
実施例125の手順に従い、143を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.54,[M+H]+=429、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.65−7.10(m,6H)、6.95(s,1H)、6.38(d,J=1.8Hz,1H)、6.27(d,J=1.8Hz,1H)、5.50(d,J=7.5Hz,1H)、4.34−4.31(m,2H)、4.30−4.15(m,2H)、3.17−3.12(m,1H)、2.35−2.15(m,2H)、1.14−1.08(m,1H)、0.53−0.47(m,3H)、0.35−0.25(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 144
実施例125の手順に従い、144を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.46,[M+H]+=411、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.54−7.52(m,1H)、7.34(s,1H)、7.06−7.02(m,1H)、6.97−6.95(m,2H)、6.38(d,J=2.0Hz,1H)、6.27(d,J=2.0Hz,1H)、5.49(d,J=7.5Hz,1H)、4.35−4.28(m,2H)、4.01−3.93(m,2H)、3.86(s,3H)、3.17−3.13(m,1H)、2.23−2.22(m,2H)、1.15−1.09(m,1H)、0.53−0.45(m,3H)、0.34−0.30(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2,4−ジフルオロフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 145
実施例125の手順に従い、145を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.78,[M+H]+=399、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.72−7.66(m,1H)、7.54−7.46(m,1H)、7.34−7.26(m,2H)、6.96(s,1H)、6.38(d,J=1.8Hz,1H)、6.29(d,J=2.1Hz,1H)、5.52(d,J=7.5Hz,1H)、4.33−4.30(m,2H)、3.99−3.95(m,2H)、3.17−3.12(m,1H)、2.35−2.15(m,2H)、1.14−1.17(m,1H)、0.53−0.49(m,3H)、0.33−0.29(m,1H)
(S)−3−(4−((2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンズアミド 146
実施例125の手順に従い、146を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=0.713,[M+H]+=406、方法=F;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.24(s,1H)、8.13(s,1H)、8.04−8.01(m,1H)、7.93−7.90(m,1H)、7.66−7.61(m,1H)、7.50(s,1H)、7.35(s,1H)、6.97(s,1H)、6.40(s,1H)、6.28(s,1H)、5.50(d,J=7.5Hz,1H)、4.36 4.34(m,2H)、4.29−4.24(m,2H)、3.19−3.14(m,1H)、2.27−2.25(m,2H)、1.16−1.07(m,1H)、0.55−0.45(m,3H)、0.33−0.31(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピラジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 147
実施例125の手順に従い、147を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.45,[M+H]+=394、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.12(s,1H)、7.67(s,1H)、7.32(s,1H)、6.95(s,1H)、6.37(s,1H)、6.26(s,1H)、5.50(s,1H)、4.52−4.45(m,2H)、4.36−4.26(m,4H)、4.26−4.15(m,2H)、3.14(t,J=7.7Hz,1H)、2.30−2.20(m,2H)、1.18−1.04(m,1H)、0.57−0.41(m,3H)、0.35−0.25(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 148
実施例125の手順に従い、148を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.65,[M+H]+=422、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.12(s,1H)、7.67(s,1H)、7.32(s,1H)、6.95(s,1H)、6.37(s,1H)、6.26(s,1H)、5.50(s,1H)、4.52−4.45(m,2H)、4.36−4.26(m,4H)、4.26−4.15(m,2H)、3.14(t,J=7.7Hz,1H)、2.30−2.20(m,2H)、1.18−1.04(m,1H)、0.57−0.41(m,3H)、0.35−0.25(m,1H)
(S)−2−((1−(2−アミノ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 149
実施例161の手順に従い、149を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.89,[M+H]+=421、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.22(s,1H)、7.27(s,1H)、6.91(s,1H)、6.66(s,2H)、6.18(s,1H)、5.96(s,1H)、5.23−5.21(d,J=7.2Hz,1H)、4.75(s,2H)、4.67(s,2H)、4.28−4.25(m,2H)、4.15−4.05(m,2H)、3.10−3.05(m,1H)、2.35−2.15(m,2H)、1.14−1.04(m,1H)、0.50−0.46(m,3H)、0.44−0.42(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 150
工程1: 4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
4−メチルベンゼンスルホン酸(354mg、2.06mmol)を、オルトギ酸トリエチル(60mL)中、実施例101の8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン(5.00g、20.6mmol)の溶液に加え、反応混合物を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートし、その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、4.20g(81%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=253/255;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.27(s,1H)、7.43(d,J=1.8Hz,1H)、6.89(d,J=1.8Hz,1H)、4.40−4.31(m,4H)、2.35−2.28(m,2H).
工程2: 4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
無水THF(2M、16mL、32mmol)中、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)を、−78℃の無水THF中、4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(4.00g、15.8mmol)の溶液に滴下し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。この混合物に対し、−78℃のN−ヨードスクシンイミド(5.33g、23.7mmol)を加え、得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜25%の酢酸エチル)を介して精製し、3.68g(62%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=379/381;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.38−7.37(d,J=1.8Hz,1H)、6.89(d,J=1.8Hz,1H)、4.40−4.37(m,2H)、4.22−4.18(m,2H)、2.40−2.34(m,2H).
工程3: 4−ブロモ−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
アセトニトリル(10mL)中、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(500mg、1.3mmol)、4−(ジフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(250mg、1.33mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)(100mg、0.13mmol)、酢酸カリウム(2Mの水溶液、2.50mL、5.00mmol)及び炭酸ナトリウム(2Mの水溶液、2.5mL、5.00mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において80℃で20分間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、160mg(31%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=395/397.
工程4: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
標題化合物(25.5mg、16%の収率)を、4−ブロモ−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(150mg、0.380mmol)から、実施例125、工程3〜4の手順に従って生成した。150:LCMS(ESI):RT(分)=1.65,[M+H]+=429、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.84−7.81(m,2H)、7.56−7.19(m,4H)、6.96(s,1H)、6.38(d,J=2.0Hz,1H)、6.26(d,J=2.0Hz,1H)、5.49(d,J=7.4Hz,1H)、4.37−4.30(m,2H)、4.23−4.19(m,2H)、3.33−3.13(m,1H)、2.27−2.24(m,2H)、1.18−1.05(m,1H)、0.58−0.43(m,3H)、0.36−0.26(m,1H).
(S)−4−(4−((2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピコリンアミド 151
実施例125の手順に従い、151を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.12,[M+H]+=407、方法=E;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.79(d,J=5.2Hz,1H)、8.40(s,1H)、8.23(s,1H)、8.01−7.99(d,J=5.2Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.35(s,1H)、6.96(s,1H)、6.42(d,J=2.0Hz,1H)、6.33(d,J=2.0Hz,1H)、5.58(d,J=7.2Hz,1H)、4.45−4.25(m,4H)、3.19−3.15(m,1H)、2.34−2.30(m,2H)、1.15−1.10(m,1H)、0.54−0.50(m,3H)、0.35−0.25(m,1H)
2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール152
実施例124の手順に従い、152を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.41,[M+H]+=417、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.14(s,1H)、7.88(s,1H)、7.58(見かけ上 s 3H)、7.51−7.47(m,2H)、7.40−7.37(m,1H)、7.00(s,1H)、4.93(br,1H)、4.50−4.35(m,2H)、4.31−4.28(m,2H)、4.17−4.13(m,2H)、3.79−3.76(m,2H)、2.40 −2.25(m,2H)
5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン 153
実施例124の手順に従い、153を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.38,[M+H]+=387、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.11(s,1H)、7.85(s,1H)、7.57(見かけ上 s、3H)、7.50−7.45(m,2H)、7.39−7.37(d,J=8.1Hz,1H)、6.99(s,1H)、4.42−4.39(m,2H)、4.30−4.27(m,2H)、3.85(s,3H)、2.37−2.24(m,2H)
2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,2−ジメチルプロパンアミド 154
実施例124の手順に従い、154を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.34,[M+H]+=472、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.31(s,1H)、7.96(s,1H)、7.58−7.55(m,4H)、7.49(d,J=8.4Hz,1H)、7.39(d,J=8.1Hz,1H)、7.29−7.28(m,1H)、7.09(s,1H)、4.46−4.37(m,2H)、4.32−4.28(m,2H)、2.57(d,J=4.5Hz,3H)、2.40−2.20(m,2H)、1.73(s,6H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 155
実施例125の手順に従い、155を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.74,[M+H]+=420、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.76(br,1H)、7.59(s,1H)、7.50−7.48(m,1H)、7.35(s,1H)、7.16(d,J=8.1Hz,1H)、6.94(s,1H)、6.36(d,J=2.0Hz,1H)、6.23(d,J=2.0Hz,1H)、5.44(d,J=7.4Hz,1H)、4.33−4.31(m,2H)、4.25−4.18(m,2H)、3.17−3.13(m,1H)、2.34−2.25(m,2H)、1.14−1.09(m,1H)、0.57−0.42(m,3H)、0.35−0.25(m,1H)
(S)−5−(4−((2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−2−フルオロベンズアミド 157
実施例164の手順に従い、157を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.24,[M+H]+=424、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.00−7.98(m,1H)、7.90−7.86(m,2H)、7.74(s,1H)、7.48−7.42(m,1H)、7.33(s,1H)、6.96(s,1H)、6.38(d,J=1.8Hz,1H)、6.26(d,J=2.1Hz,1H)、5.49(d,J=7.2Hz,1H)、4.34−4.33(m,2H)、4.22−4.20(m,2H)、3.19−3.10(m,1H)、2.35−2.15(m,2H)、1.14−1.08(m,1H)、0.53−0.47(m,3H)、0.31−0.29(m,1H)
(S)−メチル 5−(4−((2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−2−メトキシベンゾエート 158
工程1: メチル 5−ブロモ−2−メトキシベンゾエート
トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中、2Mの溶液、40mL、80.0mmol)を、0℃のメタノール(100mL)中、5−ブロモ−2−メトキシ安息香酸(5.00g、21.6mmol)の溶液に加え、その結果得られた溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜20%の酢酸エチル)を介して精製し、5.26g(99%)の標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.91(s,1H)、7.58−7.54(d,J=9.0Hz,1H)、6.87(d,J=9.0Hz,1H)、3.90(s,6H).
工程2: メチル 2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート
1,4−ジオキサン(40mL)中、メチル 5−ブロモ−2−メトキシベンゾエート(2.09g、8.53mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.10g、12.2mmol)、酢酸カリウム(2.59g、26.4mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(600mg、0.820mmol)の混合物を、80℃で2.5時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜10%の酢酸エチル)を介して精製し、2.20g(88.3%)の標題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.23(s,1H)、7.91(d,J=8.4Hz,1H)、6.98(d,J=8.4Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.89(s,3H)、1.35(s,12H).
工程3: メチル 5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−2−メトキシベンゾエート
標題化合物(241mg、49%)を、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(450mg、1.19mmol)及びメチル 2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(418mg、1.43mmol)から、実施例150、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=417/419.
工程4: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(4−メトキシ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)酢酸
シールド管内のDMSO(10ml)中、メチル 5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−2−メトキシベンゾエート(340mg、0.815mmol),(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(460mg、3.99mmol)、ヨウ化銅(I)(193mg、1.01mmol)、三塩基性リン酸カリウム(1.02g、4.81mmol)の混合物を、マイクロ波照射の下で110℃で2時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:水中0〜100%のメタノール)を介して精製し、310mg(84.2%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=452.
工程5: (S)−メチル 5−(4−((2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−2−メトキシベンゾエート
塩化アンモニウム(729mg、13.6mmol)を、DMF(15mL)中、(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(4−メトキシ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)酢酸(310mg、0.687mmol)、DIPEA(2.22g、17.2mmol)及びHATU(522mg、1.373mmol)の溶液に加え、得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させ、9.0mg(3%)の158を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.378,[M+H]+=451、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.02(s,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,1H)、7.37−7.29(m,2H)、6.95(s,1H)、6.38(d,J=2.0Hz,1H)、6.25(d,J=2.0Hz,1H)、5.48(d,J=7.4Hz,1H)、4.35−4.33(m,2H)、4.22−4.21(m,2H)、3.93(s,3H)、3.84(s,3H)、3.17−3.13(m,1H)、2.27−2.26(m,2H)、1.14−1.09(m,1H)、0.53−0.45(m,3H)、0.34−0.29(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−(メチルスルホニル)ピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 159
実施例125の手順に従い、159を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.32,[M+H]+=442、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.95(d,J=6.8Hz,1H)、8.41(s,1H)、8.17(d,J=5.1Hz,1H)、7.37(s,1H)、6.98(s,1H)、6.43(d,J=1.8Hz,1H)、6.36(d,J=2.1Hz,1H)、5.63(d,J=9.6Hz,1H)、4.43−4.37(m,4H)、3.37(s,3H)、3.20−3.15(m,1H)、2.40−2.25(m,2H)、1.16−1.10(m,1H)、0.55−0.46(m,3H)、0.33−0.32(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]アセトアミド 160
工程1: (6−アミノ−8−ブロモ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン及びN−(8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
DCM(6.0mL)中、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(231mg、1.65mmol)及びDIPEA(0.32mL、1.82mmol)の混合物に対し、窒素下及び0℃でメタンスルホニルクロリド(0.14mL、1.82mmol)を加え、その結果得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。DIPEAのさらなる部分(0.32mL、1.82mmol)を0℃で加え、その結果得られた混合物を、次いでDCM(6.0mL)中、実施例101の8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン(365mg、1.50mmol)の溶液に、0℃及び窒素下で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで水で希釈した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜5%のメタノール)を介して精製し、458mg(84%、〜2:1の異性体混合物)の標題化合物をベージュ色の泡状物として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=365/367.
工程2: 4−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
酢酸(3.0mL)中、(6−アミノ−8−ブロモ−3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン及びN−(8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(348mg、0.95mmol)の混合物を、マイクロ波照射の下で15分間、120℃で加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートし、粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜8%のメタノール)を介して精製し、237mg(72%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=347/349.
工程3: (S)−2−シクロプロピル−2−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]アセトアミド
DMSO(1.0mL)中、4−ブロモ−1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(100mg、0.58mmol)、L−シクロプロピルグリシン(66mg、0.58mmol)、ヨウ化銅(11mg、0.06mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(123mg、0.58mmol)の混合物を、超音波処理下においてアルゴンを用いて脱気した。反応混合物を、100℃で18時間加熱し、次いで室温に冷却した。その結果得られた混合物に対し、塩化アンモニウム(93mg、1.16mmol)及びトリエチルアミン(404μL、2.90mmol)を加え、続いてHATU(441mg、1.16mmol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その結果得られた混合物を、水酸化アンモニウム水溶液で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜15%のメタノール)を介して精製し、20mg(18%)の160をオフホワイトの固体としてとして得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.29,[M+H]+=381.2、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.12(s,1H)、7.32(s,1H)、6.94(s,1H)、6.33(d,J=2.0Hz,1H)、6.19(d,J=2.3Hz,1H)、5.40(br s,1H)、4.31(t,J=4.5Hz,2H)、4.16(t,J=5.4Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.13(t,J=7.7Hz,1H)、2.34(s,3H)、2.29−2.21(m,2H)、1.13−1.07(m,1H)、0.53−0.44(m,3H)、0.33−0.26(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 161
工程1: 4−ブロモ−1−クロロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
LDA(THF中2M、0.75mL、1.5mmol)を、−78℃の無水THF(6mL)中、実施例150の4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(200mg、0.790mmol)の溶液に滴下し、混合物を−78℃で1時間撹拌した。THF中、N−クロロコハク酸イミド(211mg、1.58mmol)の溶液を、−78℃で滴下した。反応混合物を、20℃に温め、さらに1時間撹拌した。反応物を、次いで、塩化アンモニウム水溶液の付加によりクエンチした。その結果得られた溶液を、DCMを用いて抽出し、有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜5%のメタノール)を介して精製し、100mg(44%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=287/289.
工程2: 4−ブロモ−1−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
DMSO(4mL)中、4−ブロモ−1−クロロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(200mg、0.696mmol)及び5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(867mg、6.99mmol)の混合物を、マイクロ波照射の下で2時間140℃で加熱した。反応混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:水中0〜95%のメタノール)により精製し、220mg(84%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=375/377.
工程3: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)酢酸
標題化合物(240mg、69%の収率)を、4−ブロモ−1−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(320mg、0.853mmol)から、実施例125、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=410.
工程4: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
標題化合物(130mg、57%の収率)を、(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)酢酸(230mg、0.562mmol)から、実施例125、工程4に類似の手順に従って生成した。161:LCMS(ESI):RT(分)=2.10,[M+H]+=409、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.98(s,1H)、7.29(s,1H)、6.92(s,1H)、6.24(d,J=2.0Hz,1H)、6.10(d,J=2.0Hz,1H)、5.33(d,J=7.2Hz,1H)、4.55(s,2H)、4.39−4.22(m,4H)、4.12−3.92(m,2H)、3.82−3.64(m,2H)、3.17−3.01(m,1H)、2.23−2.15(m,2H)、1.13−1.04(m,1H)、0.52−0.40(m,3H)、0.32−0.21(m,1H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 162
工程1: 5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
実施例101の5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(1.5g、3.89mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.98g、7.80mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド ジクロロメタン複合体(1.59g、1.95mmol)、酢酸カリウム(1.53g、15.6mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)の混合物を、超音波処理下において窒素を用いて脱気した。その結果得られた溶液を、15時間80℃で撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製し、750mg(45%)の標題化合物を黒色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=433.
工程2: 1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−オール
5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(800mg、1.85mmol)、酢酸(3mL)、水(3mL)及び過酸化水素(1.5mL)の混合物を、1時間25℃で撹拌した。反応物を、亜硫酸水素ナトリウム水溶液の付加によりクエンチした。沈殿物を濾過により収集し、420mg(70%)の標題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.54(br,1H)、7.69(s,2H)、7.63(s,1H)、7.54(d,J=8.0Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.41(s,1H)、4.46−4.40(m,2H)、4.36−4.30(m,2H)、2.40−2.25(m,2H).
工程3: (S)−メチル2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパノエイト
DMSO(8mL)中、1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−オール(450mg、1.40mmol),(R)−メチル 2−(トシロキシ)プロパノエイト(540mg、2.09mmol)及び炭酸カリウム(771mg、5.58mmol)の混合物を、24時間35℃で撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:水中0〜100%のメタノール)を介して精製し、500mg(88%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=409.
工程4: (S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパン酸
水(2mL)中、水酸化リチウム(53.0mg、2.21mmol)を、メタノール(8mL)中、(S)−メチル 2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルオキシプロパノエイト(600mg、1.47mmol)の溶液に加え、その結果得られた溶液を、3時間25℃で撹拌した。酢酸を用いてpHを5に調整し、真空中でエバポレートした。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:水中0〜95%のメタノール)を介して精製し、350mg(60%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=395.
工程5: (S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパンアミド
DMF(3mL)中、(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパン酸(330mg、0.837mmol)、DIPEA(3mL、38.765mmol)、塩化アンモニウム(452mg、8.45mmol)及び HATU(636mg、1.67mmol)の混合物を、室温で20分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、160mg(49%)の162を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.41,[M+H]+=394、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62−7.52(m,3H)、7.50−7.42(m,2H)、7.38−7.30(m,1H)、7.19(s,1H)、6.76(s,1H)、6.41(s、1H)、4.68−4.54(m,1H)、4.45−4.30(m,2H)、4.30−4.17(m,2H)、2.15−2.25(m,2H)、1.42(d,J=6.8Hz,3H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 163
実施例125の手順に従い、163を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.57,[M+H]+=459、方法=G;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.64(d,J=8.4Hz,1H)、7.58(d,J=2.0Hz,1H)、7.40−7.00(m,3H)、6.96(s,1H)、6.37(d,J=2.0Hz,1H)、6.24(d,J=2.0Hz,1H)、5.47(d,J=7.4Hz,1H)、4.34−4.32(m,2H)、4.25−4.21(m,2H)、3.92(s,3H)、3.16−3.12(m,1H)、2.35−2.20(m,2H)、1.12−1.09(m,1H)、0.58−0.42(m,3H)、0.36−0.26(m,1H)
(S)−5−(4−((2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−2−メトキシベンズアミド 164
シールド管内の、実施例158の(S)−メチル 5−(4−((2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−2−メトキシベンゾエート、120mg、0.266mmol)及びメタノール(10mL)中、アンモニアの飽和溶液の混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートした。残留物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させ、15.6mg(13%)の164を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.614,[M+H]+=436、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.18(s,1H)、7.89(d,J=8.6Hz,1H)、7.74−7.68(m,2H)、7.37(m,2H)、6.99(s,1H)、6.33(m,2H)、5.76(br,1H)、4.50−4.35(m,2H)、4.32−4.15(m,2H)、3.98(s,3H)、3.19−3.15(m,1H)、2.29−2.27(m,2H)、1.13−1.11(m,1H)、0.52−0.48(m,3H)、0.35−0.27(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(ピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 165
実施例150の手順に従い、165を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.17,[M+H]+=364、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.74(d,J=4.5Hz,2H)、7.78(d、J=4.5Hz,2H)、7.34(s,1H)、6.96(s,1H)、6.39(d,J=2.0Hz,1H)、6.30(d,J=2.0Hz,1H)、5.55(d,J=7.4Hz,1H)、4.39−4.23(m,4H)、3.17−3.12(m,1H)、2.34−2.22(m,2H)、1.20−1.02(m,1H)、0.59−0.40(m,3H)、0.35−0.20(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]アセトアミド 166
実施例160の手順に従い、166を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.22,[M+H]+=380.2、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.30(s,1H)、8.16(s,0.6H)、7.94(d,J=0.8Hz,1H)、7.33(d,J=2.2Hz,1H)、6.93(d,J=2.0Hz,1H)、6.31(d,J=2.0Hz,1H)、6.16(d,J=2.0Hz,1H)、5.39(br s,1H)、4.34−4.24(m,4H)、3.92(s,3H)、3.11(d,J=8.2Hz,1H)、2.34−2.25(m,2H)、1.14−1.04(m,1H)、0.53−0.41(m,3H)、0.33−0.22(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
実施例125の手順に従い、167を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.87,[M+H]+=421、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.44(d,J=8.3Hz,1H)、7.33(br s,1H)、6.95(br s,1H)、6.35(d,J=2.0Hz,1H)、6.26(d,J=2.0Hz,1H)、5.50(d,J=7.3Hz,1H)、4.67(t,J=5.6Hz,2H)、4.51−4.44(m,2H)、4.37−4.27(m,4H)、3.13(t,J=7.7Hz,1H)、2.30−2.24(m,2H)、1.19−1.03(m,1H)、0.56−0.45(m,3H)、0.30(dt、J=9.8、4.2Hz,1H)
(5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)メタノール168
工程1: (5−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)酢酸メチル
DMF(30mL)中、5−ブロモ−2−(クロロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール(1.40g、5.71mmol)、酢酸セシウム(2.20g、11.52mmol)の混合物を、室温で10時間撹拌し、反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、1.2g(78%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(s,1H)、7.52(d,J=8.0Hz,1H)、7.45(d,J=8.7Hz,1H)、5.36(s,2H)、2.24(s,3H).
工程2: (5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)酢酸メチル
シールド管内の1,4−ジオキサン(10mL)中、(5−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)酢酸メチル(600mg、2.23mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(678mg、2.66mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)(100mg、0.130mmol)、及び酢酸カリウム(652mg、6.66mmol)の混合物を、マイクロ波照射の下で80℃で30分間加熱した。反応混合物を、水で希釈しDCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、600mg(85%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=318.
工程3: (5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)酢酸メチル
アセトニトリル(7.2mL)中、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(900mg、2.37mmol),(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)酢酸メチル(600mg、1.89mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)(138mg、0.190mmol)、酢酸カリウム(2Nの水溶液、1.8mL、3.60mmol)及び炭酸ナトリウム(2Nの水溶液、1.8mL、3.60mmol)の混合物を、マイクロ波照射の下で80℃で20分間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、201mg(24%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=442/444;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.23−8.15(m,1H)、8.02−7.87(m,1H)、7.87−7.72(m,1H)、7.48(d,J=1.8Hz,1H)、6.93(d,J=1.8Hz,1H)、5.43(d,J=2.8Hz,2H)、4.49−4.40(m,2H)、4.38−4.28(m,2H)、2.38−2.28(m,2H)、2.17(s,3H).
工程4: (5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)メタノール
メタノール(2mL)中、(5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)酢酸メチル(150mg、0.340mmol)及び炭酸カリウム(11.8mg、0.090mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を、真空中でエバポレートし、残留物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、25.8mg(19%)の168を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.49,[M+H]+=400/402、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.15(s,1H)、7.93−7.90(d,J=8.4Hz,1H)、7.83−7.80(d,J=8.4Hz,1H)、7.47(d,J=1.8Hz,1H)、6.92(d,J=1.8Hz,1H)、5.97−5.92(m,1H)、4.76(d,J=6.3Hz,2H)、4.46−4.32(m,2H)、4.39−4.28(m,2H)、2.33−2.07(m,2H).
(S)−2−((1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 169
実施例164の手順に従い、169を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.65,[M+H]+=404、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.89(br,1H)、8.69(d,J=4.8Hz,1H)、8.32(s,1H)、7.55(d,J=4.8Hz,1H)、7.39(s,1H)、6.99(s,1H)、6.48(d,J=1.9Hz,1H)、6.37(d,J=2.0Hz,1H)、5.61(d,J=7.4Hz,1H)、4.44−4.29(m,4H)、3.21−3.16(m,1H)、2.35−2.20(m,2H)、1.13−1.09(m,1H)、0.54−0.48(m,3H)、0.39−0.29(m,1H)
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 170
実施例164の手順に従い、170を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.25,[M+H]+=435、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.07(s,1H)、7.69(s,2H)、7.60(d,J=8.2、1H)、7.44(d,J=8.3Hz,1H)、7.34(s,1H)、6.96(s,1H)、6.37(d,J=2.0Hz,1H)、6.23(d,J=2.0Hz,1H)、5.45(d,J=7.3Hz,1H)、4.37−4.29(m,2H)、4.24−4.15(m,2H)、3.16−3.12(m,1H)、2.26−2.25(m,2H)、1.13−1.09(m,1H)、0.51−0.45(m,3H)、0.35−0.25(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−メトキシキノキサリン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 173
実施例164の手順に従い、173を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.47,[M+H]+=445、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.70(s,1H)、8.37(s,1H)、8.17−8.14(d,J=8.4Hz,1H)、7.98(d,J=8.7Hz,1H)、7.36(s,1H)、6.98(s,1H)、6.42(s,1H)、6.28(s,1H)、5.52(d,J=7.2Hz,1H)、4.45−4.25(m,4H)、4.09(s,3H)、3.19−3.14(m,1H)、2.29−2.28(m,2H)、1.15−1.09(m,1H)、0.52−0.44(m,3H)、0.38−0.25(m,1H)
(S)−2−[1−(3−シアノピペリジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]−2−シクロプロピルアセトアミド 174
工程1: 1−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピペリジン−3−カルボン酸
DMSO(2.0mL)中、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(0.20g、0.53mmol)、ニペコチン酸(88mg、0.68mmol)、ヨウ化銅(20mg、0.11mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(0.28g、1.32mmol)の混合物を、シールしたバイアル内で100℃で16時間加熱した。反応混合物を、冷却し、DCM(40mL)で希釈し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中5〜35%の2Nのアンモニア/メタノール)を介して精製し、0.17g(86%)の標題化合物をクリーム色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=380/382.
工程2: 1−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピペリジン−3−カルボン酸アミド
DMF(0.7mL)中、1−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(77.5mg、0.204mmol)、塩化アンモニウム(21.8mg、0.407mmol)及びDIPEA(0.14mL、0.82mmol)の混合物に対し、HATU(155mg、0.41mmol)を5分かけて少しずつ加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。得られた混合物を、DCM(20mL)で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中2〜10%の2Nのアンモニア/メタノール)を介して精製し、標題化合物(定量的)をクリーム色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=379/381.
工程3: 1−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピペリジン−3−カルボニトリル
無水トリフルオロ酢酸(34μL、0.246mmol)を、3分かけて、THF(1.5mL)中、1−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピペリジン−3−カルボン酸アミド(推定0.204mmol)及びピリジン(33μL、0.403mmol)の混合物に加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで真空中でエバポレートした。残留物を、DCMと飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。水性相をDCMを用いてさらに抽出し、混合有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:トルエン中50〜100%の酢酸エチル)を介して精製し、44mg(60%、2工程)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=361/363.
工程4: 実施例126の手順に従い、174を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.31、2.33,[M+H]+=395.2、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 特に 7.27(br s,1H)、6.91(br s,1H)、6.23(d,J=2.0Hz,1H)、6.06(d,J=2.0Hz,1H)、5.29(d,J=7.4Hz,1H)、4.27−4.24(m,2H)、4.01−3.87(m,2H)、3.10−3.01(m,2H)、2.23−2.18(m,2H)、1.90−1.66(m,4H)、1.12−1.04(m,1H)、0.50−0.42(m,3H)、0.30−0.25(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 175
実施例125の手順に従い、175を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.75,[M+H]+=442、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.29(d,J=2.0Hz,1H)、9.18(d,J=1.8Hz,1H)、8.67(t,J=2.1Hz,1H)、7.35(br s,1H)、6.96(br s,1H)、6.41(d,J=2.0Hz,1H)、6.32(d,J=1.9Hz,1H)、5.57(d,J=7.2Hz,1H)、4.39−4.30(m,4H)、3.43(s,3H)、3.16(t,J=7.7Hz,1H)、2.32−2.27(m,2H)、1.15−1.07(m,1H)、0.57−0.42(m,3H)、0.33−0.28(m,1H)
(S)−2−((1−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 176
実施例125の手順に従い、176を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.08,[M+H]+=404、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.40(s,0.6H),12.74(s,0.4H)、8.57−8.54(m,1H)、8.48−8.46(m,1H)、7.59−7.50(m,1H)、7.34(s,1H)、6.96(s,1H)、6.43(d,J=10.2Hz,1H)、6.34(d,J=11.4Hz,1H)、5.61−5.53(m,1H)、4.37−4.22(m,4H)、3.19−3.14(m,1H)、2.27−2.24(m,2H)、1.13(m,1H)、0.51(m,3H)、0.32(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 177
実施例158の手順に従い、177を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.10,[M+H]+=420、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.73(d,J=4.8Hz,1H)、7.99(d,J=6.0Hz,1H)、7.72(d,J=4.8Hz,1H)、7.58(d,J=6.0Hz,1H)、7.37(s,1H)、6.98(s,1H)、6.44(d,J=1.8Hz,1H)、6.35(d,J=1.8Hz,1H)、5.59(d,J=7.2Hz,1H)、4.36−4.33(m,2H)、4.18−4.14(m,2H)、3.19−3.14(m,1H)、2.27(m,2H)、1.14−1.11(m,1H),0.52−0.48(m,3H)、0.31(m,1H)
(S)−2−((1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 178
実施例158の手順に従い、178を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.18,[M+H]+=420、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.52(s,1H)、8.61(s,1H)、8.22(d,J=8.2Hz,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1H)、7.34(s,1H)、6.97(s,1H)、6.41(d,J=1.6Hz,1H)、6.28(d,J=1.6Hz,1H)、5.50(d,J=7.6Hz,1H)、4.36−4.34(m,2H)、4.32−4.28(m,2H)、3.18−3.14(m,1H)、2.28−2.27(m,2H)、1.14−1.11(m,1H),0.52−0.46(m,3H)、0.33−0.31(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(7,8−ジヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−6(5H)−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 179
実施例161の手順に従い、179を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.18,[M+H]+=420、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.49−8.46(m,2H)、7.27(s,1H)、6.90(s,1H)、6.23(s,1H)、6.07(s,1H)、5.29(d,J=7.5Hz,1H)、4.48(s,2H)、4.29−4.28(m,2H)、4.03−4.00(m,2H)、3.62−3.58(m,2H)、3.13−3.05(m,3H)、2.26−2.22(m,2H)、1.09−1.06(m,1H)、0.48−0.43(m,3H)、0.28−0.27(m,1H)
(S)−2−((1−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 180
実施例161の手順に従い、180を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.71,[M+H]+=386、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.26(s,1H)、6.90(s,1H)、6.17(d,J=2.0Hz,1H)、5.98(d,J=2.0Hz,1H)、5.22(d,J=7.4Hz,1H)、4.29−4.19(m,2H)、3.91−3.87(m,2H)、3.82−3.70(m,4H)、3.55−3.40(m,4H)、3.08−3.03(m,1H)、2.25−2.12(m,2H)、1.98−1.90(m,2H)、1.08−1.04(m,1H)、0.53−0.37(m,3H)、0.30−0.20(m,1H)
2−(4−{4−[((S)−カルバモイルシクロプロピルメチル)アミノ]−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル}ピラゾール−1−イル)イソブチルアミドギ酸塩 181
工程1: 4−(1−アミノ−3−ブロモ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−9−カルボニル)−ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル及び4−(3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−1−イルカルバモイル)−ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
DCM(10.0mL)中、ピラゾール−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(865mg、4.07mmol)及びDIPEA(0.78mL、4.50mmol)の混合物に対し、窒素下及び0℃でメタンスルホニルクロリド(0.34mL、4.44mmol)を加え、その結果得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。DIPEAのさらなる部分(0.32mL、1.82mmol)を0℃で加え、その結果得られた混合物を、次いでDCM(10.0mL)中、実施例101の8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン(900mg、3.70mmol)の溶液に、0℃及び窒素下で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に温め、常温で18時間撹拌した。その結果得られた混合物を水で希釈した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜5%のメタノール)を介して精製し、1.06g(67%、〜1:1の異性体混合物)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=435/437.
工程2: 4−ブロモ−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
酢酸(20mL)中、4−(1−アミノ−3−ブロモ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−9−カルボニル)ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル及び4−(3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−1−イルカルバモイル)ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.08g、2.47mmol)の混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートし、粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜8%のメタノール)を介して精製し、490mg(63%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=319/321.
工程3: 2−[4−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピラゾール−1−イル]−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
DMF(8.0mL)中、4−ブロモ−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(253mg、0.79mmol)及び炭酸セシウム(388mg、1.19mmol)の懸濁液に対し、2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(240mg、1.19mmol)を加え、反応混合物を90℃で3時間加熱した。その結果得られた混合物を真空中で濃縮し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機層を、さらに水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートして、300mg(87%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=433/435.
工程4: 2−(4−{4−[((S)−カルボキシシクロプロピルメチル)アミノ]−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル}ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロピオン酸
DMSO(3.0mL)中、2−[4−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピラゾール−1−イル]−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(300mg、0.69mmol)、L−シクロプロピルグリシン(203mg、1.73mmol)、ヨウ化銅(27mg、0.138mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(591mg、2.76mmol)の混合物を、超音波処理下においてアルゴンを用いて脱気した。反応混合物を、100℃で18時間加熱し、次いで室温に冷却した。DCM(60mL)を加え、その結果得られた灰色の固体を真空中で 乾燥させ、(>100%、推定0.69mmol)のクルードな標題化合物を得て、それ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=440.
工程5: 2−(4−{4−[((S)−カルバモイルシクロプロピルメチル)アミノ]−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル}ピラゾール−1−イル)イソブチルアミドギ酸塩
DMF(5.0mL)中、クルードな2−(4−{4−[((S)−カルボキシシクロプロピルメチル)アミノ]−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル}ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロピオン酸(推定0.69mmol)、塩化アンモニウム(230mg、4.10mmol)及びトリエチルアミン(1.0mL、6.84mmol)の混合物に対し、HATU(1.60g、4.10mmol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その結果得られた混合物を、真空中でエバポレートし、粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー[溶媒グラジエント:DCM中0〜20%のメタノール(2Nのアンモニア)]を介して精製し、続いて逆相HPLCを介してさらに精製し、17mg(6%)の181のギ酸塩を、オフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.34,[M+H]+=438.2、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.34(d,J=0.6Hz,1H)、8.21(s,0.6H)、8.02(d,J=0.6Hz,1H)、7.33(d,J=2.2Hz,1H)、7.23(br s,1H)、6.94(s,2H)、6.32(d,J=1.9Hz,1H)、6.16(d,J=2.1Hz,1H)、5.41(br s,1H)、4.37−4.28(m,4H)、3.10(d,J=7.8Hz,1H)、2.34−2.26(m,2H)、1.77(s,6H)、1.15−1.05(m,1H)、0.54−0.44(m,3H)、0.32−0.26(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−[1−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イルアミノ]アセトアミド 182
工程1: 1−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピペリジン−3−オール
4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(50mg、0.132mmol)、3−ヒドロキシピペリジン(20.1mg、0.20mmol)、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(6.2mg、0.026mmol)、Cu(OTf).PhMe(6.9mg、0.013mmol)、三塩基性リン酸カリウム(56mg、0.26mmol)及び2−メチルブタン−2−オール(0.75ml)の混合物を、シールしたバイアル内で100℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。さらなる酢酸エチルを用いて水性相を抽出し、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:酢酸エチル中0〜100%の酢酸メチル)を介して精製し、14.3mg(31%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=352/354.
工程2: 実施例126の手順に従い、182を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.20,[M+H]+=386.2、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 特に 7.28(br s,1H)、6.91(br s,1H)、6.21(d,J=2.0Hz,1H)、6.02(d,J=2.0Hz,1H)、5.26(d,J=7.4Hz,1H)、4.95−4.93(m,1H)、4.26−4.23(m,2H)、3.90−3.87(m,2H)、3.73−3.65(m,1H)、3.07(t,J=7.7Hz,1H)2.85−2.79(m,1H)、2.71−2.65(m,1H)、2.20−2.15(m,2H)、1.91−1.85(m,1H)、1.79−1.72(m,1H)、1.62−1.52(m,1H)、1.38−1.29(m,1H)、1.12−1.04(m,1H)、0.50−0.42(m,3H)、0.30−0.24(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 183
実施例137の手順に従い、183を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=3.10,[M+H]+=386.2、方法=B;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.13(s,1H)、7.24(s,1H)、6.84(s,1H)、6.44(d,J=2.0Hz,1H)、6.37(d,J=2.0Hz,1H)、5.50(d,J=7.3Hz,1H)、4.66−4.58(m,2H)、4.39−4.31(m,2H)、4.23(s,3H)、2.37−2.23(m,2H)、1.29−1.22(m,1H)、1.18−1.06(m,1H)、0.59−0.43(m,3H)、0.36−0.24(m,1H)
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 184
実施例158の手順に従い、184を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.27,[M+H]+=435、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.81(d,J=8.1Hz,1H)、7.71−7.61(m,3H)、7.41−7.31(m,2H)、6.96(s,1H)、6.38(d,J=2.0Hz,1H)、6.25(d,J=2.0Hz,1H)、5.46(d,J=7.3Hz,1H)、4.34−4.33(m,2H)、4.28−4.23(m,2H)、3.17−3.13(m,1H)、2.25−2.24(m,2H)、1.14−1.07(m,1H)、0.58−0.43(m,3H)、0.37−0.26(m,1H)
(S)−2−((1−(2−(メチルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)プロパンアミド 185
実施例186の手順に従い、185を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.18,[M+H]+=407、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.97−7.96(m,1H)、7.56(s,1H)、7.47(d,J=8.2Hz,1H)、7.34(d,J=8.4Hz,1H)、7.28(s,1H)、6.93(s,1H)、6.37(d,J=2.0Hz,1H)、6.20(d,J=2.0Hz,1H)、5.42(d,J=7.3Hz,1H)、4.34−4.31(m,2H)、4.20−4.18(m,2H)、3.73−3.71(m,1H)、2.93(d,J=4.7Hz,3H)、2.27−2.24(m,2H)、1.32−1.29(d,J=6.9Hz,3H)
(S)−2−((1−(2−アミノキノキサリン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 187
実施例158の手順に従い、187を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.75,[M+H]+=430、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.36(s,1H)、8.11(s,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,1H)、7.59(d,J=8.7Hz,1H)、7.33(s,1H)、7.19(s,2H)、6.96(s,1H)、6.39(d,J=1.8Hz,1H)、6.25(d,J=1.8Hz,1H)、5.47(d,J=7.5Hz,1H)、4.35−4.29(m,4H)、3.18−3.13(m,1H)、2.32−2.21(m,2H)、1.17−1.05(m,1H)、0.53−0.47(m,3H)、0.33−0.32(m,1H)
(S)−4−(4−((2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−2−フルオロベンズアミド 188
実施例150の手順に従い、188を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.14,[M+H]+=424、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.82−7.65(m,5H)、7.33(s,1H)、6.96(s,1H)、6.38(s,1H)、6.28(s,1H)、5.52(d,J=7.2Hz,1H)、4.34−4.32(m,2H)、4.28−4.17(m,2H)、3.17−3.12(m,1H)、2.27−2.26(m,2H)、1.14−1.08(m,1H)、0.53−0.46(m,3H)、0.35−2.22(m,1H)
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(3−ヒドロキシキノリン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 189
実施例158の手順に従い、189を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=0.83,[M+H]+=430、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.48(br s,1H)、8.66(d,J=2.8Hz,1H)、8.24(d,J=1.8Hz,1H)、8.03(d,J=8.7Hz,1H)、7.87(d,J=8.4Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.37(s,1H)、6.99(s,1H)、6.42(d,J=2.0Hz,1H)、6.29(d,J=2.0Hz,1H)、5.53(d,J=7.3Hz,1H)、4.42−4.26(m,4H)、3.20−3.08(m,1H)、2.35−2.24(m,2H)、1.15−1.02(m,1H)、0.60−0.43(m,3H)、0.35−0.25(m,1H)
(S)−2−((1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 190
実施例158の手順に従い、190を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.15,[M+H]+=430、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 14.65(s,0.2H)14.23(s,0.8H)、8.69(s,1H)、8.19−8.17(m,2H)、7.89−7.87(m,2H)、7.36(s,1H)、6.98(s,1H)、6.39(s,1H)、6.30(s,1H)、5.65(br s,1H)、4.49−4.18(m,4H)、3.18−3.08(m,1H)、2.33−2.18(m,2H)、1.21−1.06(m,1H)、0.52−0.48(m,3H)、0.32−0.30(m,1H)
(S)−5−(4−((2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ピコリンアミド 191
実施例150の手順に従い、191を調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.08,[M+H]+=407、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.01(s,1H)、8.39−8.36(d,J=8.1Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.35(s,1H)、6.97(s,1H)、6.40(d,J=1.5Hz,1H)、6.31(d,J=.1Hz,1H)、5.56(d,J=7.5Hz,1H)、4.36−4.30(m,4H)、3.17−3.12(m,1H)、2.35−2.20(m,2H)、1.14−1.08(m,1H)、0.51−0.4(m,3H)、0.34−0.29(m,1H)
1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−アミン 192
THF(10.0mL)中、5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2、9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(実施例101、200mg、0.519mmol)、3,3−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩(157mg、1.09mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(45.0mg、0.106mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(93.0mg、0.117mmol)及びリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1Mの溶液、2.00mL、2.00mmol)の混合物を、窒素で脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射の下で2時間100℃で加熱した。反応混合物を、メタノールで希釈し、次いで濾過した。濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、17.5mg(8%)の192を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.58,[M+H]+=412、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.56−7.46(m,4H)、7.35−7.32(m,1H)、6.35(d,J=1.8Hz,1H)、6.14(d,J=1.8Hz,1H)、5.81(d,J=6.6Hz,1H)、4.35−4.32(m,2H)、4.23−4.20(m,2H)、3.81−3.74(m,1H)、3.14−2.93(m,2H)、2.49−2.30(m,2H)、2.27−2.20(m,2H).
5−(4−ブロモ−3−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン 193
工程1: 1−ブロモ−5−(3,3−ジエトキシプロポキシ)−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン
DMF(30mL)中、1−ブロモ−2,5,−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(6.1g、25.6mmol)及び3,3−ジエトキシ−1−プロパノール(3.8g、25.6mmol)の溶液に対し、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、1.14g、28.1mmol)を10分かけて少しずつ加えた。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、次いで室温に温め、さらに30分間撹拌した。混合物を、酢酸エチルと1Nの塩酸に分配し、相を分離させた。水層を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中5〜20%の酢酸エチル)を介して精製し、7.71g(82%)の標題化合物を黄色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+Na]+=388/390.
工程2: 3−ブロモ−5−(3,3−ジエトキシプロポキシ)−2−フルオロ−6−ニトロアニリン
10℃のDMSO(35mL)中、1−ブロモ−5−(3,3−ジエトキシプロポキシ)−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(3.50g、9.56mmol)及び1,1,1−トリメチルヒドラジニウム ヨージド(2.12g、10.5mmol)の溶液に対し、カリウム tert−ブトキシド(2.57g、22.9mmol)を加えた。混合物を室温に温め、1時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水層を、1Nの塩酸(約 20mL)を用いて約pH3に調整し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。この方法を繰り返し、二つのバッチを混合した後、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:トルエン中2〜15%の酢酸エチル)を介して精製し、3.24g(45%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+Na]+=403/405.
工程3: 4−ブロモ−6−(3,3−ジエトキシプロポキシ)−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン
メタノール(30mL)中、3−ブロモ−5−(3,3−ジエトキシプロポキシ)−2−フルオロ−6−ニトロアニリン(3.73g、9.77mmol)の懸濁液に対し、水(20mL)中、塩化アンモニウム(4.72g、87.9mmol)の溶液を加え、続いて鉄粉末(3.29g、58.6mmol)を加えた。混合物を90℃で30分間撹拌した。混合物を、室温に温め、酢酸エチルと水に分配した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を収集し、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:トルエン中10〜60%の酢酸エチル)を介して精製し、3.32g(97%)の標題化合物を明褐色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.50(d,J=5.4Hz,1H)、4.74(t,J=6.3Hz,1H)、4.03(t,J=6.3Hz,2H)、3.72−3.64(m,2H)、3.58−3.42(m,6H)、2.10(q,J=6.3Hz,2H)、1.22(t,J=6.9Hz,6H).
工程4: 8−ブロモ−7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン
0℃のDCM(33mL)中、4−ブロモ−6−(3,3−ジエトキシプロポキシ)−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(3.32g、9.43mmol)の溶液に対し、TFA(33mL)を加え、次いでトリエチルシラン(7.4mL、47mmol)を5分かけて滴下した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に温め、さらに10分間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンと共沸混合させた。残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、相を分離した。酢酸エチルを用いて水層をさらに抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:トルエン中5〜30%の酢酸エチル)を介して精製し、2.31g(94%)の、標題化合物と5−ブロモ−6−フルオロクロマン−7,8−ジアミンの1:1混合物を、薄茶色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=261/263.
工程5: 4−ブロモ−3−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
トリメチルオルトホルマート(30mL)中、8−ブロモ−7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン及び5−ブロモ−6−フルオロクロマン−7,8−ジアミン(2.31g、8.86mmol)及びパラトルエンスルホン酸(150mg、0.87mmol)の混合物を、105℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンと共沸混合した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中2〜10%の2Nのアンモニアメタノール)を介して精製し、1.14g(47%)の標題化合物をクリーム色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=271/273.
工程6: 4−ブロモ−3−フルオロ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
窒素下及び−40℃のTHF(20mL)中、ジイソプロピルアミン(0.58mL、4.10mmol)の溶液に対し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5N、1.5mL、3.75mmol)を滴下した。混合物を、10分かけて−20℃に温めた後、−78℃に冷却した。THF(8.0mL)中、4−ブロモ−3−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(926mg、3.42mmol)の溶液を、5分かけて滴下した。混合物をさらに15分間撹拌した後、THF(5.0mL)中、ヨウ素(1.13g、4.45mmol)の溶液を、5分かけて滴下した。混合物をさらに1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を、酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液に分配し、層を分離した。酢酸エチルを用いて水層をさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中1〜3%のメタノール)を介して精製し、1.04g(77%)の標題化合物をクリーム色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=397/399.
工程7: 1,2−ジメトキシエタン(2.0mL)中、4−ブロモ−3−フルオロ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(103mg、0.26mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミン(74mg、0.28mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(21mg、0.026mmol)の懸濁液に対し、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(0.52mL、1.04mmol)を加えた。反応混合物を、シールしたバイアル内で、5時間100℃及び窒素下で撹拌した。得られた混合物を、室温に温め、酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルを用いて水層をさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中2〜10%のメタノール)を介して精製し、78mg(75%)の193を淡黄色の固体としてとして得た。LCMS(ESI):RT(分)=4.02,[M+H]+=403/405、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.63(s,2H)、7.60(d,J=1.3Hz,1H)、7.52(d,J=8.1Hz,1H)、7.41(dd,J=8.1、1.3Hz,1H)、6.95(d,J=5.2Hz,1H)、4.44−4.39(m,2H)、4.33(t,J=5.2Hz,2H)、2.36−2.29(m,2H).
(S)−1−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−3−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 194
工程1: (1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−3−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−L−プロリン
5−(4−ブロモ−3−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(86mg、0.21mmol)、L−プロリン(99mg、0.84mmol)、ヨウ化銅(I)(41mg、0.21mmol)及びトリポリリン酸三塩基酸(274mg、1.26mmol)を、DMSO(3.0mL)中に懸濁し、マイクロ波照射の下で120℃で3.5時間加熱した。粗反応混合物を、DCM(60mL)で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中5〜60%の2Nのアンモニア/メタノール)を介して精製し、50mg(53%)の標題化合物を灰色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=438.
工程2: DMF(1.2mL)中、(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−3−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−L−プロリン(107mg、0.24mmol)の溶液に対し、塩化アンモニウム(26mg、0.49mmol|)及びDIPEA(169μL、0.98mmol)を加え、続いてHATU(185mg、0.49mmol)を5分かけて少しずつ加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中2〜14%の2Nのアンモニアメタノール)を介して直接精製した。その結果得られた残留物を、メタノールを用いて粉砕し、53mg(50%)の194をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.57,[M+H]+=437、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.58(s,2H)、7.56(d,J=1.3Hz,1H)、7.49(d,J=8.1Hz,1H)、7.37(dd,J=8.1、1.3Hz,1H)、7.23(d,J=1.8Hz,1H)、6.93(d,J=1.8Hz,1H)、6.22(d,J=6.7Hz,1H)、4.35−4.31(m,2H)、4.27−4.21(m,2H)、4.10−4.04(m,1H)、3.76−3.69(m,1H)、3.31−3.24(m,1H)、2.30−2.15(m,3H)、1.96−1.84(m,3H).
(S)−2−((1−([1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 195
工程1: エチル[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジン−7−カルボキシレート
マイクロ波バイアルに対し、7−ブロモ−[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジン(200mg、0.99mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(73mg、0.099mmol)、炭酸カリウム(205mg、1.49mmol)、エタノール(3mL)及びDMF(7.5mL)を加えた。フラスコを空気でパージし、一酸化炭素を三度バックフィルした。次いで反応物を70℃に加熱し、一酸化炭素ガスを含むバルーン下において撹拌したままにした。16時間後、反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸イソプロピルを用いて抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:0〜80%の酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、111mg(58%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=195.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.64(d,J=5.7Hz,1H)、7.14(d,J=6.0Hz,1H)、6.25(s,2H)、4.33(q,J=7.1Hz,2H)、1.31(t,J=7.1Hz,3H).
工程2: [1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジン−7−カルボン酸
標題化合物(143mg、88%)を、7−ブロモ−[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジンから、実施例116、工程2に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=168;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.43(d,J=5.3Hz,1H)、7.00(d,J=5.4Hz,1H)、6.02(s,2H).
工程3: 1−([1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
標題化合物(0.238g、51%)を、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン及び[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジン−7−カルボン酸から、実施例125、工程1〜2に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=374.
工程4: 1−([1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
標題化合物(0.153g、99%の収率)を、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン及び(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸から、実施例125、工程3に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=409.
工程5: 195(18.5mg、12%)を、(S)−2−((1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸から、実施例125、工程4に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.69,[M+H]+=409.1、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.71(d,J=5.6Hz,1H)、7.34(d,J=2.7Hz,1H)、7.12(d,J=5.5Hz,1H)、6.95(d,J=2.6Hz,1H)、6.38(d,J=1.9Hz,1H)、6.30(d,J=1.9Hz,1H)、6.25(d,J=2.8Hz,2H)、5.56(d,J=7.3Hz,1H)、4.36−4.29(m,2H)、4.23−4.09(m,2H)、3.14(t,J=7.8Hz,1H)、2.30−2.20(m,2H)、1.18−1.04(m,1H)、0.57−0.41(m,3H)、0.35−0.25(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 196
工程1: 5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
DCM(10mL)中、2−アミノ−4−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)フェノール(実施例101、工程8)(1.00g 2.77mmol)の溶液に対し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(500mg、3.08mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、次いで 真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し、700mg(クルード)の標題化合物を褐色の固体として得た。固体を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=386/388.
工程2: 5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
DMF(10mL)中、5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(600mg、1.55mmol)の溶液に対し、0℃の水素化ナトリウム(72.0mg、3.08mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いで(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(312mg、1.87mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌し、次いで水でクエンチした。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させて680mg(85%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=516/518.
工程3: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−オキソ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)酢酸
標題化合物(100mg、16%の収率)を、5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(600mg、1.16mmol)及び(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(700mg、6.00mmol)から、実施例104、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=551.
工程4: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−オキソ−3−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
標題化合物(45mg、45%の収率)を、(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−オキソ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)酢酸(100mg、1.18mmol)及び塩化アンモニウム(193mg、3.61mmol|)から、実施例104、工程2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=550.
工程5: TFA(2.0mL)中、(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(2−オキソ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド(45mg、0.082mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:ジクロロメタン中10%のメタノール)を介して、次いでキラル−SFCを介して精製し、凍結乾燥させて、6.20mg(18%)の196を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.11,[M+H]+=420、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.86(s,1H)、7.50−7.29(m,4H)、6.96(s,1H)、6.36(d,J=2.0Hz,1H)、6.24(d,J=2.0Hz,1H)、5.47(d,J=7.4Hz,1H)、4.37−4.27(m,2H)、4.21−4.19(m,2H)、3.14−3.11(m,1H)、2.26−2.23(m,2H)、1.17−1.03(m,1H)、0.53−0.48(m,3H)、0.50−0.47(m,1H).
(S)−2−((1−(2−シクロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 197
工程1: 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(50mL)中、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(2g、9.39mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.82g、11.1mmol)、酢酸カリウム(2.77g、28.2mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル 二塩化パラジウム(II)(768mg、1.05mmol)の混合物を、窒素の雰囲気下において120℃で16時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、溶媒を真空中でエバポレートした。残留物を、水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄して、1.2g(49%)の標題化合物を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=261.
工程2: 6−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
標題化合物(660mg、72%の収率)を、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(実施例150、工程2)(900mg、2.38mmol)及び6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(750mg、2.88mmol)から、実施例150、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=385/387.
工程3: 4−ブロモ−1−(2−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
6−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(130mg、0.337mmol)、塩化銅(II)(90.0mg、0.669mmol)及びtert−ブチル亜硝酸塩(70.0mg、0.679mmol)を、窒素の雰囲気下においてアセトニトリル(5.0mL)に懸濁し、反応混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、60mg(44%)の標題化合物を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=404/406.
工程4: (S)−2−((1−(2−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸
標題化合物(30mg、46%の収率)を、4−ブロモ−1−(2−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(60.0mg、0.148mmol)及び(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(86.0mg、0.747mmol)から、実施例104、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=439.
工程5: 197(10.3mg、17%の収率)を、(S)−2−((1−(2−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸(60mg、0.137mmol)及び塩化アンモニウム(145mg、2.71mmol)から、実施例104、工程2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=2.12、[M+H]+=438、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.38(d,J=0.6Hz,1H)、8.15−8.11(m,1H)、7.98−7.95(m,1H)、7.36(s,1H)、6.98(s,1H)、6.39(d,J=1.8Hz,1H)、6.30(d,J=2.1Hz,1H)、5.57(d,J=7.5Hz,1H)、4.34−4.32(m,4H)、3.17−3.12(m,1H)、2.28−2.27(m,2H)、1.14−1.08(m,1H)、0.53−0.44(m,3H)、0.35−0.28(m,1H).
(6−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)キノキザリン−2−イル)メタノール198
工程1: 6−ブロモ−2−ビニルキノキザリン
1,4−ジオキサン(100mL)中、6−ブロモ−2−クロロキノキザリン(5.00g、20.5mmol)、カリウムトリメチル(ビニル)ボレート(2.50g、18.7mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(1.60g、2.19mmol)及びトリエチルアミン(7.50mL、54.0mmol)の混合物を、窒素で脱気した。反応混合物を、4時間80℃で撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜10%の酢酸エチル)を介して精製し、2.00g(41%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=235/237.
工程2: 6−ブロモキノキザリン−2−カルボン酸
THF(60mL)及び水(20mL)中、6−ブロモ−2−ビニルキノキザリン(2.00g、8.51mmol)の溶液に対し、カリウムオズマーテ(1.60g、4.34mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(4.75g、22.2mmol)を加えた。得られた混合物を、16時間室温で撹拌し、次いで水で希釈した。その結果得られた混合物を、DCMを用いて抽出し、有機相を廃棄した。水層を、酢酸を用いて約pH5に調整し、その結果得られた固体を濾過により収集し、3gのクルードな標題化合物を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=253/255.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.96(s,1H)、9.43(s,1H)、8.44(d,J=2.3Hz,1H)、8.22−8.04(m,2H).
工程3: メチル 6−ブロモキノキザリン−2−カルボキシレート
メタノール(60.0mL)中、6−ブロモキノキザリン−2−カルボン酸(3.00g、11.8mmol)の溶液に対し、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(40.0mL、ヘキサン中、2mol/Lの溶液)を室温で撹拌しながら滴下した。反応混合物を4時間室温で撹拌し、次いで真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜20%の酢酸エチル)を介して精製し、1.6g(53%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=267/269.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.45(s,1H)、8.47(d,J=2.1Hz,1H)、8.25−8.08(m,2H)、4.00(s,3H).
工程4: (6−ブロモキノキザリン−2−イル)メタノール
DCM(10.0mL)及びメタノール(20.0mL)中、メチル 6−ブロモキノキザリン−2−カルボキシレート(1.60g、5.99mmol)の溶液に対し、NaBH4(737mg、19.5mmol)を10℃で少しずつ加えた。反応混合物を、1時間10℃で撹拌し、次いで水でクエンチした。その結果得られた混合物を、DCMを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、600mg(42%)の標題化合物を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=239/241.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.07(s,1H)、8.34(d,J=1.3Hz,1H)、8.05−7.93(m,2H)、5.81−5.77(m,1H)、4.80(d,J=5.9Hz,2H).
工程5: (6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキザリン−2−イル)メタノール
1,4−ジオキサン(12mL)中、(6−ブロモキノキザリン−2−イル)メタノール(207mg、0.864mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(483mg、1.90mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(85.5mg、0.117mmol)、及び酢酸カリウム(315mg、3.21mmol)の混合物を、窒素で脱気した。反応混合物を、90℃で4時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜60% 酢酸エチル)を介して精製し、88mg(36%)の標題化合物を褐色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=287.
工程6: 198(50mg、21%の収率)を、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(実施例150、工程2)(220mg、0.580mmol)及び(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキザリン−2−イル)メタノール(160mg、0.559mmol)から、実施例150、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=2.510,[M+H]+=411、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.16(s,1H)、8.54(d,J=1.6Hz,1H)、8.29−8.27(m,1H)、8.22(d,J=8.4Hz,1H)、7.55(d,J=1.6Hz,1H)、6.98(d,J=1.6Hz,1H)、5.88−5.85(m,1H)、4.88(d,J=5.6Hz,2H)、4.53−4.45(m,4H)、2.43−2.33(m,2H).
(S)−1−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾl−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 199
199を、実施例150に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.75,[M+H]+=403、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.68(s,1H)、8.34(s,1H)、8.02(d,J=9.3Hz,1H)、7.75−7.69(m,2H)、7.28(s,1H)、7.01(s,1H)、6.36(s,1H)、6.07(s,1H)、4.39−4.27(m,4H)、3.90−3.85(m,1H)、3.69−3.59(m,1H)、3.25−3.16(m,1H)、2.27−2.26(m,3H)、1.96(br s,3H).
(S)−1−(1−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 200
200を、実施例125に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.19,[M+H]+=404、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.31(s,1H)、8.03(d,J=8.7Hz,1H)、7.85(d,J=8.4Hz,1H)、7.30(s,1H)、7.02(s,1H)、6.38(d,J=2.1Hz,1H)、6.10(d,J=2.1Hz,1H)、4.39−4.27(m,4H)、3.85(d,J=7.5Hz,1H)、3.70−3.30(m,1H)、3.21−3.18(m,1H)、2.40−2.15(m,3H)、2.10−1.85(m,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 201
201を、実施例197に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.06,[M+H]+=419、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.93(d,J=0.6Hz,1H)、7.81−7.78(m,1H)、7.49−7.46(m,1H)、7.35(d,J=2.0Hz,1H)、6.97(d,J=2.0Hz,1H)、6.38(d,J=2.0Hz,1H)、6.27(d,J=2.0Hz,1H)、6.20(s,1H)、5.52(d,J=7.6Hz 1H)、4.35−4.28(m,4H)、3.17−3.12(m,1H)、2.28−2.27(m,2H)、1.14−1.08(m,1H)、0.52−0.48(m,3H)、0.35−0.26(m,1H).
1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−N−((1r,3r)−3−フルオロシクロブチル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−アミン 202及び1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−N−((1s,3s)−3−フルオロシクロブチル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−アミン 203
標題化合物を、実施例192に類似の手順と、それに続くキラルHPLC分離により、それぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
202(7.5mg):LCMS:RT(分)=3.5分,[M+H]+=394、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.56−7.51(m,3H)、7.48−7.34(m,1H)、7.34−7.31(m,1H)、6.26(d,J=1.8Hz,1H)、6.11(d,J=1.8Hz,1H)、5.65(d,J=5.7Hz,1H)、5.35−5.18(m,1H)、4.34−4.31(m,2H)、4.22−4.18(m,2H)、3.98−3.95(m,1H)、2.50−2.49(m,2H)、2.30−2.23(m,4H).
203(22mg):LCMS:RT(分)=3.5分,[M+H]+=394、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.56−7.51(m,2H)、7.48−7.45(m,2H)、7.34−7.31(m,1H)、6.34(d,J=1.8Hz,1H)、6.13(d,J=1.8Hz,1H)、5.62(d,J=7.5Hz,1H)、4.99−4.80(m,1H)、4.33−4.31(m,2H)、4.22−4.18(m,2H)、3.39(d,J=6.9Hz,1H)、2.89−2.83(m,2H)、2.24(s,2H)、2.09−1.98(m,2H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 204
工程1: 2−アミノ−5−ブロモ−3−ニトロフェノール臭化水素酸塩
10℃のジオキサン(4L)中、2−アミノ−3−ニトロフェノール(192g、1.25mol)の懸濁液に対し、ブロム(239g、1.50mol)を滴下した。反応混合物を、10℃で15分間、次いで25℃で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジオキサンで洗浄し、408.4g(クルード)の標題化合物を黄色の固体として得た。この物質をそれ以上精製することなく次に使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=233/235.
工程2: 2−(3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロポキシ)−4−ブロモ−6−ニトロベンゼンアミン
DMF(3.5L)中、2−アミノ−5−ブロモ−3−ニトロフェノール臭化水素酸塩(300g、0.955mol)、2−(3−クロロプロピル)−1,3−ジオキソラン(143g、0.955mol)、炭酸カリウム(396g、2.87mol)及びヨウ化ナトリウム(43.0g、0.287mol)を、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、288g(クルード)の標題化合物を褐色の固体として得た。この物質をそれ以上精製することなく次に使用した。LCMC(ESI):[M+H]+=347/349.
工程3: 9−ブロモ−7−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾシン
0℃のDCM(2L)中、2−(3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロポキシ)−4−ブロモ−6−ニトロベンゼンアミン(390g、1.12mol)の溶液に対し、TFA(1L、13.5mol)を滴下した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、次いでトリエチルシラン(372g、3.20mol)を滴下し、反応混合物を0℃で15分間、次いで25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpHを8に調整し、DCMを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、433g(クルード)の標題化合物を赤色の固体として得た。この物質をそれ以上精製することなく次に使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=287/289.
工程4: 9−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾシン−7−アミン
メタノール(2.5L)及び水(2.5L)中、9−ブロモ−7−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾシン(433g、1.51mol)及び塩化アンモニウム(410g、7.67mol)の懸濁液に対し、少しずつ鉄粉末(280g、5.01mol)を55℃で加え、反応混合物をシールした容器内において70℃で2時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、酢酸エチルで固体を完全に洗浄した。酢酸エチルを用いて濾液を抽出し、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、242g(クルード)の標題化合物を褐色のオイルとして得た。この物質をそれ以上精製することなく次に使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=257/259.
工程5: 4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン
9−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾシン−7−アミン(180g、700mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸(18g、105mmol)を、トリメチルオルトホルマート(2L)に溶解し、反応混合物を、100℃で16時間撹拌した。得られた混合物を、真空中でエバポレートし、生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、126g(67%)の標題化合物を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=267/269.
工程6: 4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン
−78℃のTHF(1.5L)中、4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(12g、44.9mmol)の溶液に対し、LDA(THF中2Nの溶液、45mL、90.0mmol)を滴下し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。THF(200mL)中、1−ヨードピロリジン−2,5−ジオン(20.2g、89.8mmol)の溶液を、−78℃で滴下し、反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。得られた混合物を、水でクエンチし、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、8.8g(50%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=393/395;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 7.59(d,J=1.8Hz,1H)、7.05(d,J=1.5Hz,1H)、4.45−4.41(m,2H)、4.27−4.23(m,2H)、1.99−1.92(m,2H)、1.54−1.48(m,2H).
工程7: 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
DMF(200mL)中、5−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(20.0g、93.9mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(28.6g、113mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(6.87g、9.39mmol)及び酢酸カリウム(27.6g、282mmol)の混合物を、80℃で6時間窒素下で撹拌した。その結果得られた溶液を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、10.5g(43%)の標題化合物を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=261.
工程8: 5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
DMF(15mL)中、4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(1.20g、3.05mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(790mg、3.04mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(220mg、0.301mmol)及び炭酸ナトリウム(2Mの水溶液、3mL、6mmol)の混合物を、マイクロ波照射の下において80℃で45分間加熱した。その結果得られた溶液を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、660mg(54%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=399/401.
工程9: 5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(400mg、41%の収率)を、5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(700mg、1.75mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(891mg、3.51mmol)から、実施例162、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=447.
工程10: 1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール
標題化合物(281mg、98%の収率)を、5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(380mg、0.851mmol)から、実施例162、工程2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=337.
工程11: (S)−メチル 2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパノエイト
標題化合物(700mg、56%の収率)を、1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール(1.00g、2.97mmol)及び(R)−メチル 2−(トシロキシ)プロパノエイト(1.15g、4.45mmol)から、実施例162、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=423.
工程12: 反応器に、メタノール(6mL)中、(S)−メチル 2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパノエイト(600mg、1.42mmol)及び7Nのアンモニアを充填した。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。得られた混合物を、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中5〜10%のメタノール)を介して、次いでキラルSFCにより精製し、凍結乾燥させ、309mg(55%)の204を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.47,[M+H]+=408、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.61−7.44(m,5H)、7.29−7.26(m,2H)、6.92(d,J=2.1Hz,1H)、6.59(d,J=2.1Hz,1H)、4.66−4.59(m,1H)、4.39−4.35(m,2H)、4.26−4.23(m,2H)、2.11(見かけ上 s、2H)、1.69(見かけ上 s、2H)、1.45(d,J=8.8Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−7−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 205
工程1: 5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−7−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
反応器に、5−ブロモ−7−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(200mg、0.88mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(268mg、1.06mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロリド ジクロロメタン複合体(71.9mg、0.09mmol)、酢酸カリウム(259mg、2.64mmol)を充填し、1,4−ジオキサン(2.6mL)に溶媒和させた。反応混合物を、アルゴン下で脱気し、次いで110℃で2時間撹拌した。その結果得られた混合物を、室温に冷まし、次いで4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(334mg、0.88mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド ジクロロメタン複合体(71.9mg、0.088mmol)及び2Nの炭酸ナトリウム水溶液(1.75mL、3.52mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下で脱気し、100℃で24時間撹拌した。その結果得られた混合物を室温に冷まし、DCMと蒸留水に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:酢酸エチル中0〜5%のメタノール)を介して精製し、128mg(36%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=399/401.
工程2: (S)−2−((1−(2−アミノ−7−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸
標題化合物(148mg、58%の収率)を、5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−7−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(235mg、0.59mmol)及び(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(135mg、1.17mmol)から、実施例125、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=434.
工程3: 205(24.3mg、16%の収率)を、(S)−2−((1−(2−アミノ−7−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸(148mg、0.34mmol)から、実施例125、工程4に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=2.52,[M+H]+=433、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.51(br s,2H)、7.33−7.32(m,2H)、7.18−7.17(m,1H)、6.96−6.95(m,1H)、6.36(d,J=2.0Hz,1H)、6.22(d,J=2.0Hz,1H)、5.44(d,J=7.4Hz,1H)、4.32−4.14(m,4H)、3.14(t,J=7.4Hz,1H)、2.42(s,3H)、2.26−2.20(m,2H)、1.15−1.06(m,1H)、0.54−0.44(m,3H)、0.34−0.28(m,1H).
(S)−1−(1−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 206
工程1: 7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン
DMF(15mL)中、7−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(1.00g、6.47mmol)、炭酸セシウム(4.22g、12.9mmol)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(1.22g、7.79mmol)の混合物を、25℃で3時間撹拌した。その結果得られた混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、900mg(51%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=275.
工程2: 3−(4−メトキシベンジル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン
1,4−ジオキサン(20mL)中、7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(1.50g、5.46mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(400mg、0.547mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.66g、6.54mmol)及び酢酸カリウム(1.07g、10.9mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌し、得られた混合物を室温に冷却した。固体を濾別し、溶媒を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、1.00g(50%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(53):[M+H]+=367.
工程3: 4−ブロモ−1−(3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
標題化合物(300mg、22%の収率)を、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(実施例150、工程2)(1.03g、2.72mmol)及び3−(4−メトキシベンジル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(1.00g、2.73mmol)から、実施例150、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=491/493.
工程4: (S)−1−(1−(3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標題化合物(150mg、二工程で40%の収率)を、4−ブロモ−1−(3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(350mg、3.04mmol)から、実施例104、工程1〜2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=525.
工程5: TFA中、(S)−1−(1−(3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミドの混合物を、80℃で4時間撹拌した。その結果得られた混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、13.1mg(11%)の206を黄色の固体としてとして得た。LCMS:RT(分)=4.5,[M+H]+=405、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 16.44(s,1H)、8.84(d,J=4.8Hz,1H)、7.85(d,J=4.5Hz,1H)、7.36(s,1H)、7.05(s,1H)、6.47(d,J=2.1Hz,1H)、6.22(d,J=2.1Hz,1H)、4.42(d,J=3.9Hz,4H)、3.90−3.87(m,1H)、3.64−3.59(m,1H)、3.26−3.21(m,1H)、2.33−2.28(m,3H)、2.27−2.21(m,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 207
工程1: 6−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(720mg、32%の収率)を、6 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(1.50g、5.77mmol)、及び4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(実施例150、工程2)(2.70g、7.12mmol)から、実施例204、工程8に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=385/387.
工程2: 207(40.3mg、二工程で11.2%の収率)を、6−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(220mg、0.571mmol)及び(2S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(330mg、2.87mmol)から、¥実施例104、工程1〜2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=1.16,[M+H]+=419、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.71−7.76(m,3H)、7.51−7.48(m,1H)、7.35−7.29(m,2H)、6.98(s,1H)、6.36(d,J=2.1Hz,1H)、6.28(d,J=2.1Hz,1H)、5.46(d,J=7.2Hz,1H)、4.34−4.23(m,4H)、3.16−3.11(m,1H)、2.24(d,J=3.9Hz,2H)、1.14−1.08(m,1H)、0.51−0.47(m,3H)、0.31−0.29(m,1H).
(S)−2−((2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 208
工程1: 7−ブロモ−5−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン
DMF(40mL)中、2−アミノ−5−ブロモ−3−ニトロフェノール(7.5g、32.2mmol)及び1,2−ジブロモエタン(16.6mL、193mmol)の溶液に対し、水酸化カリウム(3.61g、64.4mmol)を加え、反応混合物を140℃で10時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機画分を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、メタノールを用いて粉砕し、生成物の第1のバッチを赤色の固体として得た。母液を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント、シクロヘキサン中0〜70%の酢酸エチル)を介して精製した。得られた生成物を第1のバッチと混合し、4.24g(51%)の標題化合物を赤色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.48(br s,1H)、7.75(d,J=2.3Hz,1H)、7.19(dd,J=2.3、0.8Hz,1H)、4.21(t,J=9.2Hz,2H)、3.57−3.51(m,2H).
工程2: 7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−5−アミン
メタノール(75mL)及び水(75mL)中、7−ブロモ−5−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(4.24g、16.4mmol)及び塩化アンモニウム(7.88g、147mmol)の懸濁液に対し、鉄粉末(5.48g、98.2mmol)を加え、反応混合物を55℃で2時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチルを用いて水性残基を抽出した。混合有機画分を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、3.69g(75%)のクルードな標題化合物を褐色のオイルとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.52(d,J=2.3Hz,1H)、6.46(d,J=2.3Hz,1H)、4.17−4.14(m,2H)、3.41−3.36(m,2H).
工程3: 7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン
トリメチルオルトホルマート(10mL、91.4mmol)中、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−5−アミン(3.20g、13.9mmol)及びp−トルエンスルホン酸(0.04g、0.2mmol)の溶液を、還流下で1時間加熱した。反応混合物を、珪藻土の上に乾燥充填し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜5%のメタノール)を介して精製し、2.70g(81%)の標題化合物をベージュ色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=239/241.
工程4: 7−ブロモ−2−ヨード−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン
−40℃のTHF(30mL)中、ジイソプロピルアミン(2.5mL、18.1mmol)の溶液に対し、n−ブチルリチウム(6.32mL、ヘキサン中2.5N、15.8mmol)を滴下し、反応混合物を−20℃まで温めた。反応混合物を、−78℃に冷却し、THF(20mL)中、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン(2.70g、11.3mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、−78℃で2時間撹拌した。THF(12mL)中、ヨウ素(4.01g、15.8mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。その結果得られた混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。0その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製し、2.55g(62%)の標題化合物を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=365/367.
工程5: 5−(7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
1,4−ジオキサン(5.0mL)及び水(0.5mL)中、7−ブロモ−2−ヨード−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン(200mg、0.55mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミン(214mg、0.83mmol)、炭酸セシウム(303mg、0.93mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63mg、0.05mmol)の混合物を、アルゴンを用いて脱気した。反応混合物を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製し、80mg(40%)の標題化合物をベージュ色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=371/373.
工程6: (S)−2−((2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸
5−(7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(80mg、0.22mmol),(S)−アミノシクロプロピル酢酸(50mg、0.43mmol)、ヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(91mg、0.43mmol)の混合物を、DMSO(1.2mL)に溶解し、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜50%の2Nのアンモニアメタノール)を介して精製し、63mg(72%)の標題化合物を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=406.
工程7: DMF(2.0mL)中、(S)−2−((2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸(63mg、0.16mmol)、塩化アンモニウム(17mg、0.31mmol)及びトリエチルアミン(65μL、0.47mmol)の溶液に対し、HATU(89mg、0.23mmol)を加え、反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、シリカ(溶媒グラジエント:DCM中0〜15%のアンモニアメタノール)で精製し、次いで逆相HPLCにより精製し、16mg(25%)の208を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.28,[M+H]+=405、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.68(d,J=1.6Hz,1H)、7.56(br,s、2H)、7.53(dd,J=8.4、1.6Hz,1H)、7.46(d,J=8.4Hz,1H)、7.35(d,J=2.1Hz,1H)、6.97(d,J=2.1Hz,1H)、6.28(d,J=1.6Hz,1H)、6.23(d,J=1.6Hz,1H)、5.49(d,J=7.3Hz,1H)、4.59−4.49(m,2H)、4.44−4.36(m,2H)、3.13(t,J=7.8Hz,1H)、1.17−1.05(m,1H)、0.56−0.44(m,3H)、0.36−0.27(m,1H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−7−クロロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 209
工程1: 5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−7−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(180mg、28%の収率)を、5−ブロモ−7−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(370mg、1.50mmol)から、実施例205、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=418/420.
工程2: (S)−2−((1−(2−アミノ−7−クロロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸
標題化合物(72.9mg、37%の収率)を、5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−7−シクロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(180mg、0.428mmol)及び(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(98.6mg、0.856mmol)から、実施例125、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=454.
工程3: 209(4.1mg、6%の収率)を、(S)−2−((1−(2−アミノ−7−シクロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸(72.9mg、0.161mmol)から、実施例125、工程4に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=2.62,[M+H]+=453、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.88(br s,2H)、7.45(d,J=1.4Hz,1H)、7.40(d,J=1.4Hz,1H)、7.33(d,J=2.0Hz,1H)、6.96(d,J=2.0Hz,1H)、6.36(d,J=2.0Hz,1H)、6.25(d,J=2.0Hz,1H)、5.47(d,J=6.0Hz,1H)、4.32−4.17(m,4H)、3.14(t,J=6.0Hz,1H)、2.27−2.22(m,2H)、1.15−1.06(m,1H)、0.54−0.43(m,3H)、0.33−0.27(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 210
工程1: 4−ブロモ−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
標題化合物(490mg、42%の収率)を、8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン(900mg、3.70mmol)及びピラゾール−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(865mg、4.07mmol)から、実施例160、工程1及び2に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=319/321.
工程2: 4−ブロモ−1−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
DMF(11mL)中、4−ブロモ−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(270mg、0.85mmol)の溶液に対し、炭酸セシウム(414mg、1.27mmol)を、次いで3−ブロモオキセタン(105μL、1.27mmol)を加え、反応混合物を90℃で3時間撹拌した。その結果得られた混合物を室温に冷まし、濾過した。固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、190mg(60%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=375/377.
工程3: 4−ブロモ−1−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(190mg、0.51mmol),(S)−アミノシクロプロピル酢酸(152mg、1.28mmol)、ヨウ化銅(I)(21mg、0.10mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(435mg、2.04mmol)を、DMSO(2.0mL)に懸濁し、窒素で脱気した。反応混合物を、100℃で16時間加熱し、次いで室温に冷ました。この混合物に対し、塩化アンモニウム(172mg、3.06mmol)、トリエチルアミン(0.761mL、5.1mmol)、次いでHATU(1.2g、3.06mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。その結果得られた混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント、DCM中のメタノール中0〜30%の2Nのアンモニア)を介して精製し、次いでHPLC(溶媒グラジエント:0.1%のギ酸を含む水中10〜40%のアセトニトリル)でさらに精製し、70mg(34%)の210を得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.26,[M+H]+=409、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.48(s,1H)、8.12(s,1H)、7.32(br s,1H)、6.95(br s,1H)、6.32(d,J=1.9Hz,1H)、6.17(d,J=1.9Hz,1H)、5.67(quint、J=6.4Hz,1H)、5.42(br s,1H)、4.96(d,J=7.0Hz,4H)、4.34−4.28(m,4H)、3.13−3.08(m,1H)、2.33−2.27(m,2H)、1.15−1.05(m,1H)、0.53−0.45(m,3H)、0.32−0.26(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 211
工程1: 4−ブロモ−1−(1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
標題化合物(350mg、100%)を、4−ブロモ−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(250mg、0.78mmol)及び2−(2−ブロモ−エトキシ)−テトラヒドロピラン(177μL、1.17mmol)から、実施例210、工程2に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=447/449.
工程2: (2S)−2−シクロプロピル−2−((1−(1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
標題化合物(380mg、100%)を、4−ブロモ−1−(1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(350mg、0.78mmol)から、実施例210、工程3に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=482.
工程3: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
DCM(8.0mL)中、(2S)−2−シクロプロピル−2−((1−(1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド(376mg、0.78mmol)の溶液に対し、トリフルオロ酢酸(2mL)を滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。その結果得られた混合物を、10gのSCX−2カートリッジ上に注いだ。カートリッジをアセトニトリルで、次いでメタノールで洗浄し、次いでメタノール中、2Nのアンモニアで溶出した。溶離液を収集し、溶媒をエバポレートした。残留物を、逆相HPLCを介して精製し、34mg(11%)の211を得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.14,[M+H]+=397、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.30(s,1H)、7.97(s,1H)、7.32(br s,1H)、6.94(br s,1H)、6.31(d,J=1.9Hz,1H)、6.16(d,J=1.9Hz,1H)、5.42(br s,1H)、4.95(t,J=5.0Hz,1H)、4.34−4.27(m,4H)、4.23(t,J=5.3Hz,2H)、3.79(q,J=5.3Hz,2H)、3.11(d,J=7.6Hz,1H)、2.33−2.27(m,2H)、1.15−1.05(m,1H)、0.54−0.43(m,3H)、0.32−0.26(m,1H).
(S)−2−((1−(1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 212
工程1: 4−ブロモ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
トルエン(5.0mL)中、4−ブロモ−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(250mg、0.78mmol)の溶液に対し、トリフルオロ酢酸(10μL)を、続いてジヒドロピラン(107μL、1.18mmol)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、酢酸エチルを用いて水層をさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートして310mg(98%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=403/405.
工程2: (2S)−2−シクロプロピル−2−((1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド
標題化合物(320mg、100%の収率)を、4−ブロモ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(300mg、0.74mmol)から、実施例210、工程3に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=438.
工程3: 212(70mg、27%の収率)を、(2S)−2−シクロプロピル−2−((1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド(320mg、0.74mmol)から、実施例211、工程3に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.16,[M+H]+=353、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.3(br s,1H)、8.27(br s,1H)、8.07(br s,1H)、7.32(s,1H)、6.95(s,1H)、6.32(d,J=1.9Hz,1H)、6.17(d,J=1.9Hz,1H)、5.45(br s,1H)、4.35−4.27(m,4H)、3.11(d,J=7.6Hz,1H)、2.34−2.25(m,2H)、1.15−1.05(m,1H)、0.54−0.43(m,3H)、0.32−0.26(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,7,8,9−テトラヒドロオキセピノ[4,3,2−cd]インダゾール−4−イル)アミノ)アセトアミド 213
工程1: メチル 4−(3−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ブタノエート
アセトン(20mL)中、3−ブロモ−5−フルオロ−フェノール(5.24mmol、1.0g)の溶液に対し、ヨウ化カリウム(0.26mmol、43mg)、炭酸カリウム(5.76mmol、800mg)及びメチル 4−ブロモブタノエート(5.76mmol、0.73mL)を加えた。反応物を還流で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水層を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:ヘプタン中0〜30%の酢酸エチル)により精製し、1370mg(90%)の標題化合物を得た。
工程2: 4−(3−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ブタン酸
メタノール(10mL)及び水(1mL)中、メチル 4−(3−ブロモ−5−フルオロ−フェノキシ)ブタノエート(4.71mmol、1370mg)の溶液に対し、水酸化リチウム(9.41mmol、225mg)を加え、反応混合物を60℃で一晩加熱した。一晩の後、メタノールを真空中で除去した。混合物をDCMと水に分配し、相を分離した。水層を、DCMを用いて抽出し、有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートして標題化合物(1300mg、99%の収率)を得て、これを次の工程に直接使用した。
工程3: 8−ブロモ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−オン及び6−ブロモ−8−フルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−オン
DCM(10mL)中、4−(3−ブロモ−5−フルオロ−フェノキシ)ブタン酸(1.80mmol、500mg)の溶液に対し、塩化チオニル(3.61mmol、0.263mL)を滴下した。反応物を50℃で4時間撹拌した。4時間後、溶媒を除去した。その結果得られた残留物に対し、DCM(10mL)を、次いで塩化アルミニウム(2.71mmol、361mg)を0℃で加えた。反応混合物を、一晩室温で撹拌し、次いで注意深く水でクエンチした。混合物をDCMと水に分配し、相を分離した。水層を、DCMを用いて抽出し、有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:ヘプタン中0〜30%の酢酸エチル)により精製し、標題化合物(220mg、47%の複合収率)を、二つの位置異性体の1:1混合物として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=259/261.
工程4: 4−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,7,8,9−テトラヒドロオキセピノ[4,3,2−cd]インダゾール
ピリジン(5mL)中、8−ブロモ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾオキセピン−5−オン(0.386mmol、100mg)及び6−ブロモ−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾオキセピン−5−オン(100mg)の溶液に対し、(6−メトキシ−3−ピリジル)ヒドラジンジヒドロクロリド(0.772mmol、164mg)を加えた。反応混合物を60℃で加熱した。混合物を、DCMと水に分配し、相を分離した。水層を、DCMを用いて抽出し、有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:ヘプタン中0〜80%の(イソプロピルアセテート/メタノール(3:1))によって精製し、8−ブロモ−6−[2−(6−メトキシ−3−ピリジル)ヒドラジノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾオキセピン−5−オン(100mg)を得た。この残留物に対し、メタノール(1mL)を、次いで亜鉛(0.529mmol、35mg)及び塩化アンモニウム(0.793mmol、42mg)を加えた。反応混合物を、室温で20分間撹拌した。その結果得られたスラリーを、水で希釈し、濾過した。次いで、DCMを用いて濾液を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで溶媒を、減圧下でエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:ヘプタン中0〜40%の(イソプロピルアセテート/メタノール(3:1))により精製し、所望の生成物(60mg)を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=360.
工程5: (S)−2−シクロプロピル−2−((1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,7,8,9−テトラヒドロオキセピノ[4,3,2−cd]インダゾール−4−イル)アミノ)酢酸を、4−ブロモ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,7,8,9−テトラヒドロオキセピノ[4,3,2−cd]インダゾール(45mg、0.125mmol)及び(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸から、実施例125、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=395.粗製物を、次の工程に直接使用し、213(5.9mg)を実施例125、工程4に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=4.17,[M+H]+=394.1、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.40(dd,J=2.8、0.7Hz,1H)、7.92(dd,J=8.9、2.8Hz,1H)、7.36(d,J=2.3Hz,1H)、6.99(d,J=0.6Hz,1H)、6.97(d,J=0.6Hz,1H)、6.20(d,J=1.6Hz,1H)、6.16(d,J=7.0Hz,1H)、6.09(d,J=1.6Hz,1H)、4.31−4.33(m,2H)、3.92(s,3H)、3.21−3.12(m,1H)、3.00(t,J=6.2Hz,2H)、2.17−2.11(m,2H)、1.16−1.03(m,1H)、0.57−0.41(m,3H)、0.33−0.23(m,1H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)アミノ)−2−シクロロプロピルアセトアミド 214
工程1: tert−ブチル 6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバメート
DCM(200mL)中、6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(14.7g、64.2mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(14.0g、64.1mmol)及びN、N−ジメチルピリジン−4−アミン(40.0mg、0.327mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜10%の酢酸エチル)を介して精製し、7.26g(34%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=329/331.
工程2: tert−ブチル 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバメート
1,4−ジオキサン(60.0mL)中、tert−ブチル 6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバメート(2.00g、6.07mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.32g、9.12mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(444mg、0.607mmol)、及び酢酸カリウム(1.78g、18.2mmol)の混合物を、アルゴンで脱気した。反応混合物を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜10%の酢酸エチル)を介して精製し、1.17g(51%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=377.
工程3: tert−ブチル(6−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート
標題化合物(768mg、48%の収率)を、tert−ブチル 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバメート(1.17g、3.12mmol)及び4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(実施例204、工程6)(1.47g、3.75mmol)から、実施例204、工程8に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=515/517.
工程4: (S)−tert−ブチル(6−(4−((2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート
標題化合物(380mg、crude)を、tert−ブチル(6−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート(380mg、0.737mmol)及び(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(420mg、3.64mmol)から、実施例104、工程1〜2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=549.
工程5: DCM(5mL)中、(S)−tert−ブチル(6−(4−((2−アミノ−1−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート(380mg、クルード)の溶液に対し、TFA(10mL)を室温で加えた。反応混合物を30分間室温で撹拌した。反応混合物のpH値を、重炭酸ナトリウム(1mol/L 水性)を用いて7に調整し、次いでDCMを用いて抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜50%のメタノール)を介して精製し、次いで逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させ、42.5mg(14%)の214を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.22、[M+H]+=449 、方法=E;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.96(d,J=1.2Hz,1H)、7.70(s,2H)、7.60−7.45(m,3H)、7.00(s,1H)、6.43(d,J=1.8Hz,1H)、6.37(d,J=1.8Hz,1H)、5.58(d,J=7.2Hz,1H)、4.38−4.28(m,2H)、4.23−4.15(m,2H)、3.17−3.07(m,1H)、2.14−2.08(m,2H)、1.71−1.65(m,2H)、1.17−1.05(m,1H)、0.55−0.42(m,3H)、0.37−0.27(m,1H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(8−フルオロキノキサリン−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 215
実施例158の手順に従い、215を調製した。LCMS:RT(分)=4.50,[M+H]+=433、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.10(m,2H)、8.33(m,1H)、8.14(m,1H)、7.37(d,J=2.7Hz,1H)、6.99(d,J=2.3Hz,1H)、6.41(d,J=1.9Hz,1H)、6.32(d,J=2.0Hz,1H)、5.59(d,J=7.3Hz,1H)、4.48−4.32(m,4H)、3.20−3.05(m,1H)、2.40−2.15(m,2H)、1.20−1.00(m,1H)、0.60−0.40(m,3H)、0.35−0.20(m,1H).
(R)−2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタンアミド 216及び(S)−2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタンアミド 217
216及び217を、それぞれ単独の未知の異性体として、実施例230及び231に類似の手順に従って調製した。
216(31.0mg):LCMS(ESI):RT(分)=2.53,[M+H]+=458、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.24(s,1H)、7.91(s,1H)、7.58(br s,3H)、7.53(br s,1H)、7.51(d,J=1.5Hz,1H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、7.40(dd,J=8.1、1,5Hz,1H)、7.27(br s,1H)、7.04(d,J=1.5Hz,1H)、4.75(t,J=7.8Hz,1H)、4.44−4.40(m,2H)、4.30(t,J=5.2Hz,2H)、2.35−2.29(m,2H)、2.08(見かけ上のクインテット、J=7.3Hz,2H)、0.85(t,J=7.8Hz,3H).
217(34.6mg):LCMS(ESI):RT(分)=2.53,[M+H]+=458、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.24(s,1H)、7.91(s,1H)、7.58(br s,3H)、7.53(br s,1H)、7.51(d,J=1.5Hz,1H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、7.40(dd,J=8.1、1,5Hz,1H)、7.27(br s,1H)、7.04(d,J=1.5Hz,1H)、4.75(t,J=7.8Hz,1H)、4.44−4.40(m,2H)、4.30(t,J=5.2Hz,2H)、2.35−2.29(m,2H)、2.08(見かけ上のクインテット、J=7.3Hz,2H)、0.85(t,J=7.8Hz,3H).
(R)−2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド 218及び(S)−2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド 219
表題化合物を、それぞれ単独の未知の異性体として、実施例230及び231に類似の手順に従って調製した。
218(45.2mg):LCMS(ESI):RT(分)=2.35,[M+H]+=444、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.24(s,1H)、7.91(s,1H)、7.58(br s,3H)、7.52(d,J=1.5Hz,1H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、7.46(br s,1H)、7.39(dd,J=8.1、1.5Hz,1H)、7.24(br s,1H)、7.05(d,J=1.5Hz,1H)、4.96(q,J=7.4Hz,1H)、4.44−4.40(m,2H)、4.30(t,J=5.2Hz,2H)、2.35−2.29(m,2H)、1.65(d,J=7.4Hz,3H).
219(42.5mg):LCMS(ESI):RT(分)=2.35,[M+H]+=444、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.24(s,1H)、7.91(s,1H)、7.58(br s,3H)、7.52(d,J=1.5Hz,1H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、7.46(br s,1H)、7.39(dd,J=8.1、1.5Hz,1H)、7.24(br s,1H)、7.05(d,J=1.5Hz,1H)、4.96(q,J=7.4Hz,1H)、4.44−4.40(m,2H)、4.30(t,J=5.2Hz,2H)、2.35−2.29(m,2H)、1.65(d,J=7.4Hz,3H).
(S)−1−(1−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[4,5]オキサゾロ[3,2−a]ピリミジン−7−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 220
DMF(12.0mL)中、実施例104の(S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド(150mg、0.358mmol)、3−ブロモプロパン酸(83.4mg、0.545mmol)、HATU(307mg、0.808mmol)及びDIPEA(0.400mL)の混合物を、60℃で6時間加熱した。この反応を、同じ規模で別々に繰り返した。二つの反応混合物を、混合し、水で希釈し、DCMを用いて抽出し,ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜13%のメタノール)を介して精製し、粗生成物を得た。粗生成物を、DMF及びDMSOで粉砕した。固体を収集し、58.9mg(35%)の220をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.34分,[M+H]+:473、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 7.86(s,1H)、7.73(d,J=8.4Hz,1H)、7.65(d,J=8.4Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.03(s,1H)、6.35(d,J=1.5Hz,1H)、6.10(d,J=1.2Hz,1H)、4.37−4.23(m,6H)、3.86−3.83(m,1H)、3.60−3.58(m,1H)、3.20−3.10(m,1H)、2.76−2.70(m,2H)、2.28−2.19(m,3H)、2.08−1.97(m,3H).
(S)−1−((1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン)−2−カルボキサミド 221
221を、市販の3−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールを用いて、実施例158に類似の手順に従って調製した。LCMS:RT(分)=3.00,[M+H]+=430、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 14.22(s,1H)、8.68(s,1H)、8.17(d,J=8.1Hz,2H)、7.90(d,J=7.8Hz,2H)、7.31(d,J=2.3Hz,1H)、7.03(s,1H)、6.37(d,J=2.1Hz,1H)、6.09(d,J=2.1Hz,1H)、4.37−4.29(m,4H)、3.90−3.80(m,1H)、3.70−3.60(m,1H)、3.30−3.08(m,1H)、2.35−2.15(m,3H)、2.09−1.87(m,3H).
(S)−1−((1−(3−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン)−2−カルボキサミド 222
工程1: 4−ブロモ−2−クロロベンズアミド
0℃のDCM(100mL)中、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(10.0g、42.5mmol)の溶液に対し、塩化オキサリル(21.5g、0.169mol)を、10分かけて少しずつ加え、続いてDMF(1mL)を加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去した。残留物をTHF(400mL)に溶解し、次いで水酸化アンモニウム(25〜28%の水溶液312mL)を0℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、さらに60分間撹拌した。THFを真空中で除去し、残留物を濾過した。固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させて8.66g(87%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=234/236.
工程2: 3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール
4−ブロモ−2−クロロベンズアミド(8.00g、34.1mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50mL)により溶解した。得られた混合物を130℃で120分間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸(100mL)に溶解し、次いで(4−メトキシベンジル)ヒドラジン(7.10g、0.046mol)を加えた。反応混合物を100℃で60分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中50%の酢酸エチル)を介して精製し、3.5g(27%)の標題化合物を黄色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=378/380.
工程3: 3−(2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール
標題化合物(2.2g、98%の収率)を、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール(2.00g、5.28mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.6g、6.30mmol)から、実施例158、工程2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=426.
工程4: 4−ブロモ−1−(3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
標題化合物(700mg、24%の収率)を、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(2.00g、5.28mmol)及び3−(2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール(2.69g、6.32mmol)から、実施例150、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=550/552.
工程5: (S)−1−(1−(3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標題化合物(200mg、36%の収率)を、4−ブロモ−1−(3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(600mg、1.09mmol)から、実施例104、工程1〜2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=584.
工程6: TFA(5.00mL)中、(S)−1−(1−(3−クロロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド(200mg、0.341mmol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:ジクロロメタン中10%のメタノール)を介して、次いでキラルSFCにより精製し、凍結乾燥させて、47.6mg(30%の収率)の222を黄色の固体として得た。LCMS:RT(分)=0.92,[M+H]+=464、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 14.47−14.37(m,1H)、8.75(s,1H)、8.18−7.87(m,3H)、7.35(s,1H)、7.05(s,1H)、6.39(d,J=2.1Hz,1H)、6.13(d,J=2.2Hz,1H)、4.40−4.35(m,4H)、3.88−3.85(m,1H)、3.61−3.58(m,1H)、3.23−3.17(m,1H)、2.36−2.16(m,3H)、2.11−1.90(m,3H).
(S)−1−(1−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 223
工程1: メチル 6−(1H−ピラゾール−4−イル)ニコチネート
窒素の雰囲気下において、1.4−ジオキサン中、メチル 6−ブロモニコチネート(4.80g、22.2mmol)、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(7.20g、24.4mmol)、炭酸カリウム(10mL、2Nの水溶液)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(1.63g、2.23mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。その結果得られた混合物を、室温に冷まし、水で希釈した。その結果得られた固体を濾過を介して収集し、真空中で乾燥させて3.1g(クルード)の標題化合物を褐色の固体として得た。固体を、それ以上精製することなく直接次の工程で使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=204.
工程2: メチル 6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチネート
DMF(35mL)中、メチル 6−(1H−ピラゾール−4−イル)ニコチネート(3.00g、14.8mmol)及び炭酸セシウム(10.5g、32.2mmol)の溶液に対し、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(2.50g、15.9mmol)を加えた。反応混合物を、25℃で2時間撹拌し、次いで水で希釈した。その結果得られた固体を濾過を介して収集し、真空中で乾燥させて4.05g(クルード)の標題化合物を褐色の固体として得た。固体を、それ以上精製することなく直接次の工程で使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=324.
工程3: 6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチン酸
THF(35mL)及び水(35mL)中、メチル 6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチネート(4.00g、12.4mmol)及び水酸化カリウム(2.40g、42.8mmol)の混合物を、12時間25℃で撹拌した。THFを真空中で除去し、混合物を塩化水素の1N水溶液を用いてpH6に調整した。その結果得られた固体を濾過を介して収集し、真空中で乾燥させて3.5g(91%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=309.
工程4: (S)−1−(1−(6−(1−(メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標題化合物(550mg、四工程で40%の収率)を、6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチン酸(770mg、2.49mmol)から、実施例125に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=550.
工程5: TFA(4mL)中、(S)−1−(1−(6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド(500mg、0.910mmol)の溶液を、80℃で4時間撹拌した。溶媒を、真空中でエバポレートし、粗生成物を、分取HPLCを介して精製し、次いで凍結乾燥させて32.8mg(8%)の223を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.18,[M+H]+=430、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.18(m,1H)、8.92−8.91(m,1H)、8.45−8.39(m,1H)、8.19−8.16(m,2H)、7.87−7.84(m,1H)、7.32(s,1H)、7.03(s,1H)、6.38(m,1H)、6.10−6.09(m,1H)、4.38−4.31(m,4H)、3.87−3.84(m,1H)、3.61−3.56(m,1H)、3.23−3.15(m,1H)、2.30−2.20(m,3H)、2.08−2.01(m,3H).
(S)−1−(1−(2−アミノ−7−エチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 224
工程1: (1−(2−アミノ−7−エチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−L−プロリン
標題化合物(116mg、39%の収率)を、5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−7−エチルベンゾオキサゾール−2−イルアミン(275mg、0.666mmol)及び(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(153mg、1.33mmol)から、実施例104、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=448.
工程2: (S)−1−(1−(2−アミノ−7−エチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
224(10.0mg、9%の収率)を、(1−(2−アミノ−7−エチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−L−プロリン(116.5mg、0.260mmol)から、実施例104、工程2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=2.76,[M+H]+=447、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.52(br s,2H)、7.38(d,J=1.6Hz,1H)、7.29(d,J=2.1Hz,1H)、7.23(d,J=1.6Hz,1H)、7.01(d,J=2.1Hz,1H)、6.35(d,J=2.0Hz,1H)、6.06(d,J=2.0Hz,1H)、4.35(t,J=4.6Hz,2H)、4.24(t,J=5.2Hz,2H)、3.84−3.82(m,1H)、3.60−3.56(m,1H)、3.21−3.15(m,1H)、2.81(q,J=7.7Hz,2H)、2.30−2.17(m,3H)、2.05−1.91(m,3H)、1.29(t,J=7.7Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−7−エチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 225
工程1: 5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−7−エチルベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(139mg、35%の収率)を、5−ブロモ−7−エチルベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(232mg、0.962mmol)から、実施例205、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=413/415.
工程2: (S)−2−((1−(2−アミノ−7−エチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸
標題化合物(148mg、58%の収率)を、5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−7−エチルベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(139mg、0.336mmol)及び(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(77.3mg、0.67mmol)から、実施例125、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=448.
工程3: (S)−2−((1−(2−アミノ−7−エチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド
225(26.6mg、27%の収率)を、(S)−2−((1−(2−アミノ−7−エチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸(97.5mg、0.218mmol)から、実施例125、工程4に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=2.71,[M+H]+=447、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.51(br s,2H)、7.35(d,J=1.5Hz,1H)、7.33(d,J=2.1Hz,1H)、7.19(d,J=1.5Hz,1H)、6.96(d,J=2.1Hz,1H)、6.36(d,J=2.0Hz,1H)、6.22(d,J=2.0Hz,1H)、5.44(d,J=7.2Hz,1H)、4.33−4.15(m,4H)、3.14(t,J=7.2Hz,1H)、2.81(q,J=7.5Hz,2H)、2.26−2.21(m,2H)、1.29(t、J=7.5Hz,3H)、1.15−1.06(m,1H)、0.54−0.44(m,3H)、0.34−0.28(m,1H).
(S)−1−(1−(5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 227
工程1: 3−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール
アセトニトリル(300mL)中、3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール(10.0g、67.6mmol)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(10.6g、67.6mmol)、DIPEA(17.5g、135mmol)及びヨウ化カリウム(5.61g、33.8mmol)の混合物を、65℃で120分間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜30%の酢酸エチル)を介して精製し、12.9g(71%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=268/270.
工程2: 5−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピコリン酸
水(1mL)及びジオキサン(9mL)中、3−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール(500mg、1.86mmol)、メチル 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリネート(520mg、1.98mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(220mg、0.190mmol)及び炭酸ナトリウム(590mg、5.57mmol)の混合物を、マイクロ波照射の下で140℃で30分間加熱した。この手順を別々に十回繰り返した。十の反応混合物を混合し、水で希釈し(100mL)、酢酸エチルを用いて抽出した。水層のpHを、塩化水素の0.5N水溶液を用いてpH6に調整し、その結果得られた固体を濾過を介して収集し、真空中で乾燥させ、636mg(11%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=311.
工程3: (S)−1−(1−(5−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標題化合物(287mg、四工程で27%の収率)を、5−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピコリン酸(600mg、1.94mmol)から、実施例125に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=551.
工程4: TFA(6mL)中、(S)−1−(1−(5−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド(140mg、0.254mmol)の溶液を、80℃で6時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートし、粗製物を、予備逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥させて2.4mg(2%)の226を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.21,[M+H]+=431、方法=E;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.29(s,1H)、8.65(s,1H)、8.51−8.48(m,1H)、8.37−8.34(m,1H)、7.35(s,1H)、7.03(s,1H)、6.39(s,1H)、6.14(s,1H)、4.85−4.81(m,2H)、4.40−4.30(m,2H)、3.87−3.84(m,1H)、3.61−3.58(m,1H)、3.24−3.16(m,1H)、2.26−2.19(m,3H)、2.03−1.97(m,3H).
(S)−1−(1−(4−(1,2,4−チアジアゾール−3−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン)−2−カルボキサミド 227
工程1: 5−(4−ブロモフェニル)−1,3,4−オキサチアゾール−2−オン
トルエン(150mL)中、4−ブロモベンズアミド(11.0g、55.0mmol)の溶液に対し、カーボンクロリド次亜塩素酸チオ無水物(14.3g、110mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で180分間撹拌し、溶媒を真空中でエバポレートし、12.8g(90%)の標題化合物を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=258/260.
工程2: エチル 3−(4−ブロモフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−5−カルボキシレート
ドデカン(100mL)中、5−(4−ブロモフェニル)−1,3,4−オキサチアゾール−2−オン(9.00g、34.9mmol)の溶液に対し、エチル カルボノシアニデート(carbonocyanidate)(13.8g、140mmol)を加えた。反応混合物を、160℃で180分間撹拌し、溶媒を真空中でエバポレートし、8.1g(74%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=313/315.
工程3: 3−(4−ブロモフェニル)−1,2,4−チアジアゾール
エタノール(100mL)及び水(60mL)中、エチル 3−(4−ブロモフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−5−カルボキシレート(8.00g、25.5mmol)の溶液に対し、水酸化ナトリウム(1.13g、28.2mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で120分間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮した塩化水素水溶液(7mL)を加えた。反応混合物を、100℃で180分間撹拌した。反応混合物を、2Nの重炭酸ナトリウムを用いて約pH3に調整し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、6.1g(99%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=241/243.
工程4: 227(41.3mg、9.5%の収率)を、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(実施例150、工程2)(400mg、0.971mmol)から、実施例158、工程2〜5に類似の手順に従って生成した。LCMS:RT(分)=2.15,[M+H]+=447、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.41(s,1H)、8.40(d,J=8.4、2H)、7.98(d,J=8.4、2H)、7.32(s,1H)、7.03(s,1H)、6.38(d,J=2.1Hz,1H)、6.10(d,J=2.1Hz,1H)、4.38−4.31(m,4H)、3.90−3.80(m,1H)、3.59(d,J=7.8Hz,1H)、3.19(d,J=8.2Hz,1H)、2.33−2.25(m,3H)、2.10−1.87(m,3H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)アセトアミド 228
228を、実施例125に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.05,[M+H]+=404、方法=D;.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.17(d,J=7.2Hz,1H)、8.29(s,1H)、7.82(d,J=7.2Hz,1H)、7.38(s,1H)、6.99(s,1H)、6.84(s,1H)、6.40−6.37(m,2H)、5.68(d,J=7.2Hz,1H)、4.91−4.88(m,2H)、4.37−4.35(m,2H)、3.17−3.12(m,1H)、2.40−2.20(m,2H)、1.13−1.11(m,1H)、0.54−0.48(m,3H)、0.32−0.30(m,1H).
(S)−1−((1−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン)−2−カルボキサミド 229
工程1: 4−ブロモ−1−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
DMF(20mL)中、4−ブロモ−1−(4−ヨードフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(実施例235、工程1)(1.00g、2.20mmol)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(610mg、2.19mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(160mg、0.219mmol)及び炭酸ナトリウム(2Mの水溶液、10mL)の混合物を、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、DCMを用いて抽出し、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:ヘキサン中10%の酢酸エチル)を介して精製し、737mg(70%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=479/481.
工程2: (2S)−1−(1−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
標題化合物(320mg、44%の収率)を、4−ブロモ−1−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(680mg、1.42mmol)から、実施例104に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=513.
工程3: (S)−1−(1−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
TFA(3mL)及びDCM(6mL)中、(2S)−1−(1−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド(270mg、0.527mmol)の溶液を、20℃で30分間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートし、粗生成物を、予備逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、18.5mg(8%)の229を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=0.97,[M+H]+=429、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.02(br,1H)、7.98−7.95(m,2H)、7.84−7.77(m,3H)、7.30(s,1H)、7.02(s,1H)、6.82(d,J=2.4Hz,1H)、6.36(s,1H)、6.08(s,1H)、4.37−4.28(m,4H)、3.85−3.82(m,1H)、3.75−3.45(m,1H)、3.20−3.17(m,1H)、2.40−2.10(m,3H)、2.05−1.85(m,3H).
(S)−2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−シクロプロピルアセトアミド 230及び(R)−2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−シクロプロピルアセトアミド 231
工程1: エチル 2−シクロプロピル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
DMF(3.0mL)中、ピラゾール(110mg、1.61mmol)、エチル 2−ブロモ−2−シクロプロピルアセテート(0.33g、1.61mmol)及び炭酸セシウム(576mg、1.77mmol)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水に分配し、層を分離した。水層を、酢酸エチルを用いてさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中10〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、186mg(60%)の標題化合物を無色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=195.
工程2: エチル 2−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−シクロプロピルアセテート
THF(3.0mL)中、エチル 2−シクロプロピル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(186mg、0.96mmol)の溶液に対し、N−ブロモコハク酸イミド(188mg、1.06mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を、エバポレートし、トルエンと共沸混合し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中5〜20%の酢酸エチル)を介して精製し、253mg(97%)の標題化合物を無色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=273/275.
工程3: エチル 2−シクロプロピル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
エチル 2−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−シクロプロピルアセテート(253mg、0.93mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(283mg、1.11mmol)、酢酸カリウム(270mg、2.8mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(75mg、0.093mmol)を、窒素の雰囲気下で1,4−ジオキサン(2.0mL)に懸濁し、反応混合物を110℃で6.5時間撹拌した。得られた混合物を、室温に温め、溶媒を、エバポレートし、トルエンと共沸混合した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:トルエン中2〜25%の酢酸エチル)を介して精製し、169mg(57%)の標題化合物を無色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=321.
工程4: 2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−シクロプロピル酢酸
実施例101の5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(84mg、0.218mmol)、エチル 2−シクロプロピル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(168mg、0.436mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)(18mg、0.022mmol)、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(0.4mL、0.80mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(1.5mL)を、窒素下のシールしたバイアル内で100℃で16時間加熱した。反応混合物を45℃に冷却し、メタノール(1.0mL)と、水(1.0mL)中の水酸化リチウム(37mg、0.872mmol)の溶液とを得られた混合物に加え、さらに1.5時間撹拌した。反応混合物を、室温に温め、1NのHCl(5mL)を加え、混合物を10gのSCX−2カートリッジ上に注いだ。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中、2Nのアンモニアで溶出した。溶離液を収集し、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中5〜50%(メタノール中2Nのアンモニア))を介して精製し、97mg(95%)の標題化合物を灰色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=471.
工程5: DMF(1.0mL)中、2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−シクロプロピル酢酸(97mg、0.21mmol)、塩化アンモニウム(22mg、0.42mmol)及びDIPEA(143μl、0.84mmol)の混合物に対し、HATU(157mg、0.42mmol)を5分かけて少しずつ加え、さらに10分間撹拌した。混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中2〜14%の2Nのアンモニアメタノール)を介して精製し、その結果得られた残留物をメタノールに溶解し、2gのSCX−2カートリッジ上にローディングした。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中、2Nのアンモニアで溶出した。溶離液を収集し、溶媒を除去し、標題化合物のラセミ混合物74mg(76%)をオフホワイトの固体として得た。二つの立体異性体を、キラルSFCにより分離して、230及び231それぞれを単独の未知の立体異性体であるオフホワイトの固体として得た。
(R)−2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド 232及び(S)−2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパンアミド 233
工程1: ジエチル 2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)マロネート
DMF(35mL)中、ピラゾール(1.34g、19.75mmol)、ジエチル 3−ブロモ−2−メチルマロネート(5.0g、19.75mmol)及び炭酸セシウム(7.08g、21.73mmol)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水層を、酢酸エチルを用いてさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中5〜25%の酢酸エチル)を介して精製し、4.06g(86%)の標題化合物を無色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=241.
工程2: エチル 3−ヒドロキシ−2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエイト
THF(5.0mL)中、ジエチル 2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)マロネート(480mg、2.0mmol)の溶液に対し、リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムヒドリド(THF中1N、4.5mL、4.5mmol)を、2分かけて滴下した。次いで反応混合物を30分間還流した。得られた混合物を、0℃に冷却し、10%の重亜硫酸ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチし、次いで二度酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中30〜60%の酢酸エチル)を介して精製し、235mg(59%)の標題化合物を無色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=199.
工程3: エチル 3−メトキシ−2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエイト
THF(5.0mL)中、エチル 3−ヒドロキシ−2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエイト(235mg、1.19mmol)の溶液に対し、ヨウ化メチル(148μL、2.37mmol)を加え、続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%、57mg、1.42mmol)を3分かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で45分分間撹拌した。得られた混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで二度酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中10〜40%の酢酸エチル)を介して精製し、168mg(67%)の標題化合物を無色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=213.
工程4: エチル 2−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メトキシ−2−プロパン酸メチル
THF(3.0mL)中、エチル 3−メトキシ−2−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエイト(168mg、0.79mmol)の溶液に対し、N−ブロモコハク酸イミド(155mg、0.87mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を、エバポレートし、トルエンと共沸混合し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中5〜20%の酢酸エチル)を介して精製し、219mg(95%)の標題化合物を無色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=291/293.
工程5: エチル 3−メトキシ−2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエイト
エチル 2−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メトキシ−2−プロパン酸メチル(219mg、0.75mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(230mg、0.90mmol)、酢酸カリウム(219mg、2.25mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(75mg、0.075mmol)を、窒素の雰囲気下で1,4−ジオキサン(1.75mL)に懸濁し、110℃で5時間撹拌し、次いで室温にした。溶媒を、減圧下で除去し、トルエンと共沸混合し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:トルエン中5〜30%の酢酸エチル)を介して精製し、125mg(49%)の標題化合物を無色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=339.
工程6: 2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパン酸
実施例101の5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(99mg、0.257mmol)、エチル 3−メトキシ−2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノエイト(124mg、0.257mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)(21mg、0.026mmol)、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(0.5mL、1.0mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(1.8mL)を、窒素下のシールしたバイアル内で100℃で3時間加熱した。反応混合物を45℃に冷却し、メタノール(3mL)と、水(2mL)中の水酸化リチウム(42mg、1.0mmol)溶液とを得られた混合物に加え、それをさらに1.5時間撹拌した。反応混合物を、室温にし、1NのHCl(5mL)を加え、混合物を10gのSCX−2カートリッジ上に注いだ。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中、2Nのアンモニアで溶出した。溶離液を収集し、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中メタノール中10〜60%の2Nのアンモニア)を介して精製し、84mg(67%)の標題化合物を灰色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=489.
工程7: DMF(1.0mL)中、2−(4−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メトキシ−2−メチルプロパン酸(84mg、0.17mmol)、塩化アンモニウム(18mg、0.35mmol)及びDIPEA(120μl、0.69mmol)のラセミ混合物に対し、HATU(132mg、0.35mmol)を5分かけて少しずつ加え、さらに10分間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中、メタノール中2〜14%の2Nのアンモニア)を介して精製し、その結果得られた残留物をメタノールに溶解し、2gのSCX−2カートリッジ上にローディングした。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中、2Nのアンモニアで溶出した。溶離液を収集し、溶媒をエバポレートし、標題化合物のラセミ混合物73mg(86%)をオフホワイトの固体として得た。二つの立体異性体を、キラルSFCにより分離して、232及び233それぞれを単独の未知の立体異性体であるオフホワイトの固体として得た。
工程1 4−ブロモ−1−(4−ヨードフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン
標題化合物(5.8g、二工程で31%の収率)を、8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン(9.8g、40.3mmol)から、実施例125、工程1〜2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=455/457.
工程2: 1−(4−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
DMF(11mL)中、4−ブロモ−1−(4−ヨードフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(500mg、1.10mmol)、イミダゾリジン−2−オン(760mg、8.83mmol)、ヨウ化銅(I)(40mg、0.210mmol)、N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(60mg、0.681mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(700mg、3.30mmol)の混合物を、マイクロ波照射の下で130℃で1時間加熱した。クルードな反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。有機層を、混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中10%のメタノール)を介して精製し、330mg(73%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=413/415.
工程3: 234(33.4mg、二工程で6.1%の収率)を、1−(4−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン(500mg、1.21mmol)から、実施例104、工程1〜2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=1.24,[M+H]+=447、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.72(s,4H)、7.30(s,1H)、7.11(s,1H)、7.02(s,1H)、6.34(d,J=1.8Hz,1H)、6.05(d,J=1.8Hz,1H)、4.35−4.27(m,2H)、4.25−4.23(m,2H)、3.94−3.81(m,3H)、3.65−3.50(m,1H)、3.47−3.41(m,2H)、3.25−3.05(m,1H)、2.35−2.10(m,3H)、2.08−1.85(m,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 235
工程1: 5−ブロモ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
反応器に、2−アミノ−4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)フェノール(0.37g、1.44mmol)、臭化シアン(184mg、1.74mmol)及びメタノール(10mL)を充填し、反応混合物を35℃で16時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、さらなる臭化シアン(62mg、0.59mmol)を加えた。反応混合物を35℃で2時間撹拌した。その結果得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、溶媒を真空中で濃縮した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水相を、酢酸エチルを用いてさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、350mg(86%)の標題化合物を得た。残留物を、それ以上精製することなく使用した。LCMS(ESI):[M+H]+ 282.
工程2: 5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(105mg、19%の収率)を、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン(472mg、1.25mmol)及び5−ブロモ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(350mg、1.25mmol)から、実施例205に類似の手順に従って得た。LCMS(ESI):[M+H]+=453.
工程3: (S)−2−((1−(2−アミノ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸
標題化合物を、5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(105mg、0.23mmol)及び(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(66.7mg、0.58mmol)から、実施例125、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=488.
工程4: 235(3.0mg、2.3%の収率)を、(S)−2−((1−(2−アミノ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸(129mg、0.265mmol)から、実施例125、工程4に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=2.89分,[M+H]+:487、方法=A;1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ 7.75(s,1H)、7.61(s,1H)、6.50(d,J=2.0Hz,1H)、6.34(d,J=2.0Hz,1H)、4.42−4.36(m,2H)、4.26(t,J=2.0Hz,2H)、3.14(d,J=8.6Hz,1H)、2.37−2.30(m,2H)、1.23−1.13(m,1H)、0.69−0.57(m,3H)、0.45−0.37(m,1H).
(S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−N−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド 236
236を、(S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボン酸から、実施例104、工程2に類似の手順に従って、4−メトキシベンジルアミンを用いて調製した。LCMS(ESI):RT(分)=3.539,[M+H]+=539.3、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.35(t,J=6.2Hz,1H)、7.60−7.51(m,3H)、7.48(d,J=8.2Hz,1H)、7.36(dd,J=8.2、1.7Hz,1H)、7.17−7.09(m,2H)、6.85−6.76(m,2H)、6.40(d,J=2.1Hz,1H)、6.09(d,J=2.1Hz,1H)、4.41−4.32(m,2H)、4.29−4.23(m,2H)、4.20(d,J=6.2Hz,2H)、3.97(dd,J=9.3、2.3Hz,1H)、3.69(s,3H)、3.66−3.58(m,1H)、3.25−3.15(m,1H)、2.34−2.18(m,3H)、2.06−1.88(m,3H).
(S)−1−(1−(3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 237
237を、実施例158に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.22,[M+H]+=420、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.89−11.80(m,1H)、7.70−7.69(m,1H)、7.58−7.55(m,1H)、7.30(s,1H)、7.24−7.21(m,1H)、7.03(s,1H)、6.35−6.34(m,1H)、6.07(d,J=2.1Hz,1H)、4.46−4.34(m,2H)、4.26−4.18(m,2H)、3.84−3.82(m,1H)、3.68−3.57(m,1H)、3.19−3.16(m,1H)、2.26−2.15(m,3H)、2.08−1.96(m,3H).
(S)−2−(((R)−2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 238
工程1: 2,5−ジブロモ−3−ニトロフェノール
0℃の48%臭化水素酸水溶液(20mL)中、2−アミノ−5−ブロモ−3−ニトロフェノール(10.0g、42.9mmol)の懸濁液に対し、水(20mL)中、亜硝酸ナトリウム(3.15g、45.1mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌した。次いで、48%の臭化水素酸水溶液(20mL)中、臭化銅(II)(4.79g、21.5mmol)を滴下し、反応混合物を0℃で15分間、次いで100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製し、6.28g(49%)の標題化合物をオレンジ色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J=2.2Hz,1H)、7.42(d,J=2.2Hz,1H)、6.17(br s,1H).
工程2: tert−ブチル(R)−(2−(2,5−ジブロモ−3−ニトロフェノキシ)プロピル)カルバメート
室温のTHF(6.0mL)中、2,5−ジブロモ−3−ニトロフェノール(1.0g、3.40mmol)、N−Boc−(S)−1−アミノ−2−プロパノール(708mg、4.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.24g、4.70mmol)の溶液に対し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.86mL、4.4mmol)を滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント、シクロヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、1.61g(>100%)の標題化合物を黄色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H−100]+=353/355/357.
工程3: (R)−7−ブロモ−2−メチル−5−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン
tert−ブチル(R)−(2−(2,5−ジブロモ−3−ニトロフェノキシ)プロピル)カルバメート(1.61g、3.60mmol)を、塩酸(1,4−ジオキサン中4N、12mL、48mmol)に溶解し、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をDMF(7.0mL)に溶解した。炭酸カリウム(1.23g、8.9.mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間撹拌した。得られた混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、1.19g(>100%)の標題生成物を鮮紅色の固体として得た。この物質を精製することなく次に使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(d,J=2.0Hz,1H)、7.88(br s,1H)、7.09(dd,J=2.3、0.6Hz,1H)、4.23−4.14(m,1H)、3.60(ddd,J=12.5、4.4、2.7Hz,1H)、3.29(ddd,J=12.6、8.3、1.3Hz,1H)、1.42(d,J=6.1Hz,3H).
工程4: (R)−7−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−5−アミン
メタノール(10mL)及び水(10mL)中、(R)−7−ブロモ−2−メチル−5−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(968mg、3.50mmol)の懸濁液に対し、鉄粉末(1.12g、21.3mmol)及び塩化アンモニウム(1.7g、31.9mmol)を加え、反応混合物を80℃で30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、酢酸エチルを用いて固体を十分に洗浄した。酢酸エチルを用いて濾液を抽出し、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、860mg(99%)の標題化合物を褐色のオイルとして得た。この物質を精製することなく次に使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.52(d,J=2.1Hz,1H)、6.45(d,J=2.1Hz,1H)、4.13−4.05(m,1H)、3.37(dd,J=12.4、2.2Hz,1H)、2.99(dd,J=12.4、8.1Hz,1H)、1.34(d,J=6.2Hz,3H).
工程5: (R)−7−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン
(R)−7−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−5−アミン(861mg、3.54mmol)をトリメチルオルトホルマート(5.0mL、45.7mmol)に溶解し、反応混合物を100℃で30分間加熱した。得られた混合物を珪藻土上に直接ローディングし、生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント、DCM中0〜5%のメタノール)を介して生成し、735mg(82%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=253/255.
工程6: (R)−7−ブロモ−2−ヨード−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン
−40℃のTHF(3.0mL)中、ジイソプロピルアミン(0.65mL、4.65mmol)の溶液に対し、n−ブチルリチウム(0.58mL、ヘキサン中2.5N、1.46mmol)を滴下した。反応混合物を−20℃に温め、次いで−78℃に冷却した。THF(6.0mL)中、(R)−7−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン(735mg、2.9mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。THF(6.0mL)中ヨウ素(1.03g、4.1mmol)の溶液を加え、反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。得られた混合物を、水でクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製し、378mg(34%)の標題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(d,J=1.2Hz,1H)、6.87(d,J=1.2Hz,1H)、4.51−4.41(m,1H)、4.19(dd,J=12.7、2.9Hz,1H)、3.83(dd,J=12.7、9.2Hz,1H)、1.61(d,J=6.4Hz,3H).
工程7: (R)−5−(7−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
1,4−ジオキサン(2.5mL)及び水(0.5mL)中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32mg、0.03mmol)、炭酸セシウム(180mg、0.55mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2−アミン(154mg、0.60mmol)及び(R)−7−ブロモ−2−ヨード−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン(150mg、0.40mmol)の混合物を、バイアルにシールし、アルゴンを用いて脱気し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜7%のメタノール)を介して精製し、50mg(30%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=385/387.
工程8: (S)−2−(((R)−2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸
DMSO(2.0mL)中、(R)−5−(7−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(145mg、0.38mmol),(2S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(87mg、0.75mmol)、ヨウ化銅(I)(14mg、0.08mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(160mg、0.75mmol)の混合物を、アルゴンを用いて脱気し、反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を、DCM(40mL)で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント、DCM中、メタノール中0〜50%の2Nのアンモニア)を介して直接精製し、168mg(106%)の標題化合物を黄色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=420.
工程9: DMF(3.0mL)中、(S)−2−(((R)−2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)アミノ)−2−シクロプロピル酢酸(164mg、0.39mmol)、塩化アンモニウム(42mg、0.78mmol)及びトリエチルアミン(0.16mL、1.17mmol)の混合物に対し、HATU(223mg、0.59mmol)を加え、反応混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、逆相HPLCを介して精製し、9mg(6%)の238を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.50分,[M+H]+:419、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.17(s,1H)、7.68(d,J=1.2Hz,1H)、7.56(br s,2H)、7.53(dd,J=8.1、1.8Hz,1H)、7.46(d,J=8.1Hz,1H)、7.36(d,J=1.8Hz,1H)、6.97(d,J=1.7Hz,1H)、6.27(d,J=1.4Hz,1H)、6.21(d,J=1.4Hz,1H)、4.64(dd,J=12.6、2.8Hz,1H)、4.42−4.33(m,1H)、4.19(dd,J=12.7、9.2Hz,1H)、3.13(d,J=8.3Hz,1H)、1.47(d,J=6.2Hz,3H).
(S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 239
239を、実施例214に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=4.5,[M+H]+=449、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.00(d,J=1.6Hz,1H)、7.74(s,2H)、7.62−7.43(m,2H)、7.43−7.32(m,1H)、7.21−7.01(m,1H)、6.46(d,J=1.9Hz,1H)、6.23(d,J=2.0Hz,1H)、4.39(d,J=6.2Hz,2H)、4.23−4.20(m,2H)、4.00−3.76(m,1H)、3.69−3.52(m,1H)、3.19(d,J=9.0Hz,1H)、2.25−2.11(m,3H)、2.03−1.88(m,3H)、1.70(s,2H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−3−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 240
工程1: 5−(3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
5−(4−ブロモ−3−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(530mg、1.30mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(495mg、1.95mmol)、酢酸カリウム(382mg、3.90mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(106mg、0.13mmol)を、窒素の雰囲気下において1,4−ジオキサン(10mL)に懸濁し、反応物を110℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、溶媒をエバポレートし、残留物を酢酸エチルと水に分配し、セライトパッドを通して濾過した。有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=450/451/452.
工程2: 1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−3−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−オール
エタノール(15mL)中、5−(3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(クルード、推定1.30mmol)の溶液に対し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(271mg、3.90mmol)及び水酸化ナトリウム(208mg、5.20mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。得られた混合物を、メタノールで希釈し、1Nの塩酸で酸性化し、次いで10gのSCX−2カートリッジ上にローディングした。カートリッジをメタノールで十分に洗浄し、次いでメタノール中、2Nのアンモニアで溶出した。溶離液を収集し、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中、メタノール中5〜10%の2Nアンモニア)を介して精製し、152mg(二工程で34%)の標題化合物を明褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=341.
工程3: DMF(5.0mL)中、1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−3−フルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−オール(159mg、0.47mmol)の溶液に対し、炭酸カリウム(105mg、0.75mmol)及びトルエン−4−スルホン酸(R)−1−カルバモイルエチルエステル(135mg、0.55mmol)を加え、反応混合物を80℃で6時間撹拌した。さらなる炭酸カリウム(42mg、0.3mmol)及びトルエン−4−スルホン酸(R)−1−カルバモイル−エチルエステル(34mg、0.14mmol)を加え、反応物を80℃でさらに18時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、酢酸エチルと水に分配した。水層を、酢酸エチルを用いてさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。残留物を、逆相HPLCを介して、次いでキラルSFCにより精製し、凍結乾燥させ、38mg(25%の収率)の240を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.56,[M+H]+=412、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.60(s,2H)、7.57(d,J=1.3Hz,1H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.38(dd,J=8.1、1.3Hz,1H)、7.27(s,1H)、6.57(d,J=6.3Hz,1H)、4.57(q,J=6.8Hz,1H)、4.39−4.34(m,2H)、4.28(t,J=5.5Hz,2H)、2.32−2.25(m,2H)、1.44(d,J=6.8Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 241
241を、実施例249に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.17,[M+H]+=426、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.81(s,2H)、7.54(s,1H)、7.38(d,J=8.4Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.17−7.12(m,1H)、6.94(d,J=2.1Hz,1H)、6.63(d,J=2.1Hz,1H)、4.66−4.60(m,1H)、4.22−4.21(m,4H)、2.05−1.85(m,2H)、1.70−1.55(m,2H)、1.45(d,J=6.6Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 242
工程1: 6−ブロモ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
4−ブロモ−2−フルオロベンゼンアミン(144g、758mmol)、酢酸(1000mL)及びチオシアン酸カリウム(243g、2.50mol)の混合物を、15分間室温で撹拌した。次いで酢酸(200mL)中ブロム(243g、1.52mol)の溶液を、混合物に滴下した。反応混合物を、16時間室温で撹拌し、次いで水で希釈した。混合物を、水酸化ナトリウム水溶液を用いて約pH7に調整した。混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜20%の酢酸エチル)を介して精製し、46.7g(25%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=247/249.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.87(s,2H)、7.78(d,J=2.0Hz,1H)、7.38−7.34(m,1H).
工程2: 6−ブロモ−4−フルオロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
DMF(350mL)中、6−ブロモ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(16.2g、65.5mmol)、炭酸カリウム(33.8g、244mmol)、及び1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(33.0g、210mmol)の混合物を、60℃で16時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜10%の酢酸エチル)を介して精製し、20.2g(50%)の標題化合物を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=487/489.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.87−7.84(m,1H)、7.46−7.41(m,1H)、7.26−7.22(m,4H)、6.94−6.84(m,4H)、4.69(s,4H)、3.73(s,6H).
工程3: 4−フルオロ−N、N−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
標題化合物(14.2g、64%の収率)を、6−ブロモ−4−フルオロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(20.2g、41.4mmol)から、実施例204、工程7に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=535.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.86(s,1H)、7.33−7.20(m,5H)、6.91(d,J=8.5Hz,4H)、4.70(s,4H)、3.73(s,6H)、1.29(s,12H).
工程4: 6−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−4−フルオロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中、4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(実施例204、工程6)(320mg、0.814mmol)、4−フルオロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(430mg、0.805mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(116mg、0.159mmol)、及び炭酸セシウム(767mg、2.35mmol)の混合物を、窒素を用いて脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射の下において1時間100℃で加熱した。この手順を、別々に29回繰り返した。別々の反応混合物を、混合し、水で希釈し、DCMを用いて抽出し,ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜30%の酢酸エチル)を介して精製し、11.5g(69.9%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=673/675.
工程5: (S)−2−((1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド
標題化合物(1.3g、四工程で43.3%の収率)を、6−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−4−フルオロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(3g、4.45mmol)から、実施例204、工程9〜12に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):M+H=682
工程6: TFA(20mL)中、(S)−2−((1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド(1.30g、1.91mmol)の溶液を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、続いてキラルHPLCを行い、177.8mg(21%の収率)の242を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.26、[M+H]+=442、方法D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.94(s,2H)、7.84(s,1H)、7.50(s,1H)、7.39(d,J=11.4Hz,1H)、7.22(s,1H)、6.92(d,J=1.2Hz,1H)、6.59(d,J=1.2Hz,1H)、4.66−4.59(m,1H)、4.47−4.36(m,2H)、4.29−4.20(m,2H)、2.19−2.06(m,2H)、1.75−1.60(m,2H)、1.45(d,J=6.6Hz,3H).
(S)−2−((1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 243
243を、市販の3−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールを用いて、実施例242に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.02,[M+H]+=419、方法=F;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.28(br,1H)、8.53(s,1H)、8.20(d,J=8.4Hz,2H)、7.82(d,J=8.4Hz,2H)、7.55(s,1H)、7.25(s,1H)、6.94(d,J=2.1Hz,1H)、6.62(d,J=2.1Hz,1H)、4.67−4.60(m,1H)、4.44−4.40(m,2H)、4.27−4.24(m,2H)、2.20−2.00(m,2H)、1.80−1.55(m,2H)、1.45(d,J=6.6Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノキノキサリン−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 244
244を、実施例204に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.79,[M+H]+=419、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.37(s,1H)、8.01(d,J=2.1Hz,1H)、7.89−7.86(m,1H)、7.65−7.62(m,1H)、7.54(s,1H)、7.25(s,3H)、6.95−6.94(m,1H)、6.61−6.60(m,1H)、4.66−4.60(m,1H)、4.47−4.43(m,2H)、4.42−4.27(m,2H)、2.17(s,2H)、1.72−1.71(m,2H)、1.45(d,J=6.6Hz、3H).
(R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 245
キラルSFCを通して、245を実施例204のマイナーエピマーとして単離した。LCMS(ESI):RT(分)=1.47,[M+H]+=408、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.61−7.44(m,5H)、7.29−7.26(m,2H)、6.92(d,J=2.1Hz,1H)、6.59(d,J=2.1Hz,1H)、4.66−4.59(m,1H)、4.39−4.35(m,2H)、4.26−4.23(m,2H)、2.11(見かけ上のs,2H)、1.69(見かけ上のs,2H)、1.45(d,J=8.8Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)アミノ)−2−シクロプロピルアセトアミド 246
246を、実施例214に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.24,[M+H]+=449、方法=E;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.81(d,J=8.1Hz,1H)、7.66(s,2H)、7.54(d,J=1.2Hz,1H)、7.41(d,J=1.8Hz,1H)、7.29−7.25(m,1H)、7.01(s,1H)、6.46−6.39(m,2H)、5.59(d,J=7.2Hz,1H)、4.37−4.27(m,2H)、4.23−4.14(m,2H)、3.15−3.09(m,1H)、2.15−2.05(m,2H)、1.75−1.63(m,2H)、1.15−1.08(m,1H)、0.58−0.42(m,3H)、0.40−0.28(m,1H).
(S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−3−フルオロ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 247
工程1: 3−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシ−6−ニトロアニリン
DMSO(50mL)中、1−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロベンゼン(10.0g、40mmol)及び1,1,1−トリメチルヒドラジニウムヨージド(8.89g、44mmol)の溶液を、15分かけて、氷水浴で冷却したDMSO(150mL)中、カリウム tert−ブトキシド(10.77g、96.0mmol) の溶液に滴下した。滴下完了後水浴を取り除き、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、1Nの塩酸(200mL)と30gの氷の混合物上に注ぎ、次いで二度酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中0〜20%の酢酸エチル)を介して精製し、1.73g(16%)の標題化合物を明黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.43(d,J=5.4Hz,1H)、5.31(br s,2H)、3.87(s,3H).
工程2: 4−ブロモ−3−フルオロ−6−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン
エタノール(21mL)及びTHF(7.0mL)中、3−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシ−6−ニトロアニリン(1.73g、6.53mmol)の懸濁液に対し、水(14mL)中の塩化アンモニウム(3.14g、58.8mmol)の溶液を加え、続いて鉄粉末(2.19g、39.2mmol)を加えた。反応物を、100℃で1時間撹拌し、次いで室温に温めた。反応混合物を、酢酸エチル及び水で希釈し、次いでセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を収集し、相を分離し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中30%の酢酸エチル)を介して精製し、1.34g(88%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=235/237.
工程3: 5−ブロモ−4−フルオロ−7−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
トリメチルオルトホルマート(40mL)中、4−ブロモ−3−フルオロ−6−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(1.34g、5.70mmol)の溶液に対し、p−トルエンスルホン酸(49mg、0.29mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で1時間撹拌し、室温に冷ました。溶媒をエバポレートし、残留物を、DCM/メタノールで粉砕し、濾過し、乾燥させて1.18g(84%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=245/247.
工程4: 5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−オール
20℃のDCM(75mL)中、5−ブロモ−4−フルオロ−7−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2.00g、8.16mmol)の溶液に対し、三臭化ホウ素(DCM中1N)(32.6mL、32.6mmol)を加え、反応混合物を40℃で撹拌した。16時間後さらなる三臭化ホウ素(8.20mmol)を加え、追加の三臭化ホウ素(8.20mmol)を40時間後に加えた。64時間後、混合物を氷浴において冷却し、次いで注意深くメタノールでクエンチした。得られた混合物をブラインで二度洗浄した。混合水性抽出物を、1Nの水酸化ナトリウム(50ml)で処理し、約 pH5に到達させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。沈殿物が形成され、混合物を濾過して固体を収集した。DCMを用いて水層をさらに二度抽出し、有機抽出物を混合し、溶媒を除去した。抽出物からの残留物を、濾過された沈殿物と混合し、乾燥させて、1.22g(65%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=231/233.
工程5: 4−ブロモ−3−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン
DMF(50mL)中、5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−オール(1.22g、5.28mmol) の溶液に対し、炭酸カリウム(1.85g、13.2mmol)を加え、次いで1,4−ジブロモブタン(0.69mL、5.81mmol)を窒素下で加え、混合物を100℃で16時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷まし、溶媒をエバポレートし、残留物を酢酸エチルと水に分配した。水相を、酢酸エチルを用いてさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中60〜70%の酢酸エチル)を介して精製し、728mg(48%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=285/287.
工程6: 4−ブロモ−3−フルオロ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン
−20℃のTHF(4.0mL)中、ジイソプロピルエチルアミン(0.56mL、4.03mmol)の溶液に対し、窒素下のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6N、2.52mL、4.03mmol)を加え、反応混合物を−20℃で30分間撹拌した後、−50℃に冷却した。この溶液に対し、THF(16mL)中、4−ブロモ−3−フルオロ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(718mg、2.52mmol)の溶液を滴下した。混合物を−50℃で1時間撹拌し、−25℃に温め、次いで−25℃で3時間熟成させた。反応混合物を−50℃に冷却し、THF(8.0mL)中のヨウ素(1.11g、4.41mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を−50℃で30分間撹拌し、次いで室温に温め、1時間撹拌した。得られた混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:シクロヘキサン中20〜50%の酢酸エチル)を介して精製した。残留物を、シクロヘキサンで粉砕し、378mg(37%)の標題化合物をベージュ色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=411/413.
工程7: 5−(4−ブロモ−3−フルオロ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
4−ブロモ−3−フルオロ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(324mg、0.79mmol),5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(246mg、0.95mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(96.8mg、0.12mmol)を、DMF(5.0mL)に溶解した。フラスコを排気し、窒素でフラッシュし、次いで2Nの炭酸ナトリウム水溶液(1.18mL、2.36mmol) を加え、反応混合物を70℃で4時間撹拌した。次いでさらなる1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(96.8mg、0.12mmol)を加え、反応混合物をさらに1.5時間70℃で撹拌し、次いで室温に冷ました。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルを用いて水層を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中4%のメタノール)を介して精製し、159mg(43%)の標題化合物を明褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=417/419.
工程8: 5−(4−ブロモ−3−フルオロ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(155mg、0.37mmol),(2S)−ピロリジン−2−カルボン酸(171mg、1.49mmol)、ヨウ化銅(I)(71mg、0.37mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(473mg、2.23mmol)を、マイクロ波バイアル内のDMSO(4.0mL) に懸濁した。バイアルをシールし、排気し、窒素で二度フラッシュした。反応混合物を、マイクロ波反応器内において120℃で2時間加熱した。クルードな反応混合物を常温に冷まし、DMSO(2.0mL)で希釈した。トリエチルアミン(0.52mL、3.71mmol)、塩化アンモニウム(79mg、1.48mmol) 及びHATU(846mg、2.23mmol)を加え、反応混合物を20℃で3時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。沈殿物が形成されたため、混合物を濾過して固体を収集した。濾液も収集し、酢酸エチルを用いて水層を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。その結果得られた残留物と上記沈殿物を混合し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中、メタノール中6〜8%の2Nのアンモニア)を介して精製し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒:DCM中、メタノール中7%の2Nのアンモニア)を介して再度精製し、36mg(22%)の247をベージュ色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.58,[M+H]+=451、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.60(s,2H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、7.44(d,J=1.3Hz,1H)、7.29(dd,J=8.1、1.3Hz,1H)、7.26(br s,1H)、6.96(br s,1H)、6.44(d,J=6.5Hz,1H)、4.35(t,J=5.5Hz,2H)、4.20(t,J=5.5Hz,2H)、4.13−4.08(m,1H)、3.75−3.68(m,1H)、3.31−3.24(m,1H)、2.25−2.16(m,1H)、2.13−2.06(m,2H)、1.95−1.86(m,3H)、1.72−1.65(m,2H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 248
工程1: (S)−tert−ブチル(6−(4−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート
標題化合物(42mg、四工程で5%の収率)を、tert−ブチル(6−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート(実施例214、工程3)(826mg、1.60mmol)から、実施例204、工程9〜12に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):M+H=524
工程2: (S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド
DCM中、(S)−tert−ブチル(6−(4−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート(45.0mg、0.086mmol)及びTFA(0.3mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。得られた混合物を真空中でエバポレートした。粗生成物をキラルHPLCにより精製し、11.5mg(32%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=3.50,[M+H]+=424、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.02(d,J=1.6Hz,1H)、7.76(s,2H)、7.63−7.39(m,3H)、7.28(s,1H)、6.92(d,J=2.2Hz,1H)、6.60(d,J=2.1Hz,1H)、4.63(d,J=6.7Hz,1H)、4.41(m,2H)、4.33−4.17(m,2H)、2.15(d,J=7.2Hz,2H)、1.68(d,J=9.4Hz,2H)、1.46(d,J=6.6Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 249
工程1: 5−ブロモ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
メタノール(180mL)中、2−アミノ−4−ブロモ−6−フルオロフェノール(18.0g、87.4mmol) の溶液に対し、臭化シアン(18.4g、174mmol)を加えた。反応混合物を、35℃で16時間加熱し、次いで室温に冷ました。反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中20〜70%の酢酸エチル)を介して精製し、18g(89%)の標題化合物を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=231/233.
工程2: 7−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
5−ブロモ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(5.85g、25.3mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(7.84g、30.9mmol)、酢酸カリウム(7.80g、79.5mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(1.92g、2.62mmol)を、窒素の雰囲気下でDMF(100mL)に懸濁し、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと蒸留水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中30〜70%の酢酸エチル)を介して精製し、3.5g(50%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=279.
工程3: 5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
テトラヒドロフラン(9.00mL)中、4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(実施例204、工程6)(320mg、0.814mmol)、7−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(279mg、1.00mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(124mg、0.169mmol)の懸濁液に対し、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(1.60mL、3.20mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。得られた混合物を、DCMと水に分配し、DCMを用いて水層をさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中2〜10%のメタノール)を介して精製し、150mg(44.3%の収率)の標題化合物を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=417/419.
工程4: 7−フルオロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(300mg、0.719mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(389mg、1.53mmol)、酢酸カリウム(253mg、2.58mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(107mg、0.146mmol)を、窒素の雰囲気下で1,4−ジオキサン(12mL)に懸濁し、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷まし、DCMと蒸留水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中2〜10%のメタノール)を介して精製し、490mg(73.5%の収率)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=465.
工程5: 1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール
反応器に7−フルオロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン、酢酸(4.00mL)及び水(4.00mL)を充填した。過酸化水素(30%、2mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、溶媒を真空中でエバポレートした。残留物を、逆相シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:水中0〜100%のメタノール)を介して精製し、345mg(63.0%)の標題化合物を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=355.
工程6: (S)−メチル 2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパノエイト
標題化合物(900mg、72.0%の収率)を、1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール(1.00g、2.82mmol)及び(R)−メチル 2−(トシロキシ)プロパノエイト(1.09g、4.22mmol)から、実施例204、工程11に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=441.
工程7: 249(322mg、37.0%の収率)を、(S)−メチル 2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパノエイトから、実施例204、工程12に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=1.03,[M+H]+=426、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.89(s,2H)、7.55(s,1H)、7.29−7.19(m,3H)、6.93(d,J=2.1Hz,1H)、6.60(d,J=2.1Hz,1H),4.68−4.55(s,1H)、4.40−4.36(m,2H)、4.26−4.23(m,2H)、2.10(s,2H)、1.68(s,2H)、1.45(d,J=6.6Hz,3H).
(S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド 250
250を、実施例104及び204に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.23,[M+H]+=433、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.60(s,2H)、7.49(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(d,J=1.2Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.28−7.26(m,1H)、7.07(s,1H)、6.45(d,J=2.0Hz,1H)、6.23(d,J=1.6Hz,1H)、4.36−4.33(m,2H)、4.24−4.21(m,2H)、3.87−3.84(m,1H)、3.62−3.58(m,1H)、3.31−3.19(m,1H)、2.24−2.20(m,1H)、2.14−2.06(m,2H)、2.03−1.95(m,3H)、1.71−1.69(m,2H).
(R)−2−(((R)−2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)オキシ)プロパンアミド 251及び(S)−2−(((R)−2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)オキシ)プロパンアミド 252
工程1: (R)−5−(4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(282mg、100%の収率)を、(R)−5−(7−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(251mg、0.65mmol)から、実施例162、工程1に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=433.
工程2: (R)−2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−オール
反応器に、(R)−5−(4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(282mg、0.65mmol)及びTHF(5.0mL)を充填した。過酸化水素(30%、222μL)を加え、反応混合物を室温で6.5時間撹拌した。混合物をSCX−2カートリッジ上に直接ローディングし、メタノールで洗浄し、メタノール中2Nのアンモニアを用いて溶出した。標題化合物を含む画分を真空中でエバポレートした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:酢酸エチル中0〜5%のメタノール)を介してさらに精製し、96mg(46%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=323.
工程3: メチル(S)−2−(((R)−2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)オキシ)プロパノエイト
反応器に、(R)−2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−オール(96mg、0.30mmol),(R)−2−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル(65.1mg、1.20mmol)、炭酸カリウム(53.5mg、0.39mmol)及びDMSO(2.0mL)を充填した。反応混合物を35℃で24時間加熱した。次いで得られた混合物を室温に冷却し、追加の(R)−2−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル(65.1mg、1.20mmol)及び炭酸カリウム(53.5mg、0.39mmol)を加えた。反応混合物をさらに24時間35℃で加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと蒸留水に分配した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、122mgの標題化合物(未定ee)を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=409.
工程4: (R)−2−(((R)−2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)オキシ)プロパンアミド及び(S)−2−(((R)−2−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)オキシ)プロパンアミド
反応器に、(S)−2−[(R)−2−(2−アミノベンゾオキサゾール−5−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステル(122mg、0.3mmol)及びメタノール(10mL)中7Nのアンモニアを充填した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、DCMで粉砕した。固体を濾過して標題化合物の混合物40mg(34%、31% de)を得た。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:酢酸エチル中0〜10%のメタノール)を介して精製し、標題化合物の混合物30mg(26%、88% de)を得た。上記濾過された固体とフラッシュクロマトグラフィーから回収した物質を混合し、キラルSFCにより分割して標題化合物を得た。
251(マイナーな立体異性体):LCMS(ESI):RT(分)=2.37,[M+H]+=394 方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.71(d,J=1.5Hz,1H)、7.59(br s,2H)、7.56(dd,J=8.2Hz,1H)、7.49(d,J=8.2Hz,1H)、7.48(br s,1H)、7.22(br s,1H)、6.75(d,J=1.8Hz,1H)、6.43(d,J=1.8Hz,1H)、4.69(dd,J=12.7、2.6Hz,1H)、4.61(q,J=6.5Hz,1H)、4.48−4.39(m,1H)、4.28(dd,J=12.7、9.2Hz,1H)、1.50(d,J=6.3Hz,3H)、1.44(d,J=6.5Hz,3H).
252(メジャーな立体異性体). LCMS(ESI):RT(分)=2.32,[M+H]+=394、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.71(d,J=1.5Hz,1H)、7.59(br s,2H)、7.56(dd,J=8.1、1.5Hz,1H)、7.49(d,J=8.1Hz,1H)、7.48(s,1H)、7.22(s,1H)、6.75(d,J=1.7Hz,1H)、6.42(d,J=1.7Hz,1H)、4.70(dd,J=12.5、3.0Hz,1H)、4.60(q,J=6.0Hz,1H)、4.49−4.40(m,1H)、4.27(dd,J=12.5、9.0Hz,1H)、1.50(d,J=6.0Hz,3H)、1.44(d,J=6.0Hz,3H).
5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロオキセピノ[4,3,2−cd]インダゾール−1(7H)−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン 253
工程1: 5−ブロモ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(3.07g、47%の収率)を、5−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3.10g、14.5mmol)から、実施例242、工程2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=453/455.
工程2: N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(1.06g、94%の収率)を、5−ブロモ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(1.02g、2.25mmol)から、実施例204、工程7に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=501.
工程3: 4−ブロモ−2,7,8,9−テトラヒドロオキセピノ[4,3,2−cd]インダゾール
エチレングリコールジメチルエーテル(7.00mL、72.3mmol)中、8−ブロモ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−オン及び6−ブロモ−8−フルオロ−3,4−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−5(2H)−オン(実施例213、工程3)(500mg、1.93mmol)及びヒドラジン(8mL、80%)の混合物を、マイクロ波照射の下で90分間120℃で加熱した。この反応を五回別々に繰り返した。五つの反応混合物を、混合し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し,ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、1.40g(55%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=253/255.
工程4: 5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロオキセピノ[4,3,2−cd]インダゾール−1(7H)−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン及び5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロオキセピノ[4,3,2−cd]インダゾール−2(7H)−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
ピリジン(15.0mL)中、4−ブロモ−2,7,8,9−テトラヒドロオキセピノ[4,3,2−cd]インダゾール(312mg、1.23mmol)、N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(720mg、1.43mmol)、酢酸銅(II)(152mg、0.840mmol)及び4Aモレキュラーシーブ(100mg)の混合物を、酸素を用いて脱気した。反応混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、二つの標題化合物の混合物(620mg)を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく次に使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=625/627.
工程8: TFA(20mL)中、5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロオキセピノ[4,3,2−cd]インダゾール−1(7H)−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン及び5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロオキセピノ[4,3,2−cd]インダゾール−2(7H)−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(620mg、0.990mmol)の混合物を、80℃で24時間加熱した。反応混合物を水で希釈した。水層を、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて約 pH8に調整した。混合物を、DCMを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、253をマイナーな位置異性体(2.5mg、1%の収率)として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.83,[M+H]+=385/387、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.69(s,2H)、7.52(d,J=8.4Hz,1H)、7.46(d,J=2.1Hz,1H)、7.39(d,J=1.2Hz,1H)、7.25−7.21(m,1H)、6.51(d,J=1.5Hz,1H)、4.44−4.41(m,2H)、3.14−3.09(m,2H)、2.30−2.10(m,2H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミド 254
254を、実施例104に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.21,[M+H]+=421、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.59(s,2H)、7.49(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(d,J=1.5Hz,1H)、7.36(s,1H)、7.28−7.25(m,1H)、7.08(s,1H)、6.78(d,J=1.8Hz,1H)、6.57(d,J=2.1Hz,1H)、4.37−4.21(m,5H)、2.80(s,3H)2.18−2.02(m,2H)、1.76−1.64(m,2H)、1.22(d,J=6.9Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド 255
255を、実施例214に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=3.50,[M+H]+=437、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.00(s,1H)、7.74(s,2H)、7.52−7.44(m,2H)、7.38(s,1H)、7.09(s,1H)、6.76(s,1H)、6.56(s,1H)、4.37−4.23(m,5H)、2.79(s,3H)、2.23−2.15(m,2H)、1.80−1.60(m,2H)、1.22(d,J=6.7Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)ブタンアミド 256及び(R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)ブタンアミド 257.
アセトン(2.7mL)中、1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−オール(実施例162、工程2)(178mg、0.552mmol)及び炭酸カリウム(305mg、2.21mmol)の懸濁液に対し、2−ブロモブタンアミド(145mg、0.828mmol)を加えた。反応物を窒素下のバイアル内にシールし、60℃に加熱した。1時間撹拌した後、温度を70℃に上昇させ、反応物を一晩撹拌したままにした。18時間後、反応物をメタノールで希釈し、濾過した。濾液を真空中でエバポレートし、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜20%のメタノール)を介して精製し、続いてキラルSFCで分離して、二つの標題化合物をそれぞれ単独の未知の立体異性体として得た。
256(8.5mg):LCMS(ESI):RT(分)=2.82,[M+H]+=408.1、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.59−7.52(m,3H)、7.53−7.42(m,2H)、7.36(dd,J=8.2、1.7Hz,1H)、7.22(d,J=2.1Hz,1H)、6.78(d,J=2.2Hz,1H)、6.44(d,J=2.2Hz,1H)、4.45−4.35(m,3H)、4.26(t,J=5.5Hz,2H)、2.33−2.26(m,2H)、1.88−1.76(m,2H)、0.98(t,J=7.3Hz,3H).
257(7.2mg):LCMS(ESI):RT(分)=2.83,[M+H]+=408.1、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.59−7.52(m,3H)、7.52−7.42(m,2H)、7.36(dd,J=8.2、1.7Hz,1H)、7.22(d,J=2.1Hz,1H)、6.79(d,J=2.3Hz,1H)、6.44(d,J=2.1Hz,1H)、4.45−4.35(m,3H)、4.26(t,J=5.6Hz,2H)、2.33−2.24(m,2H)、1.88−1.76(m,2H)、0.98(t,J=7.4Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 258
工程1: 5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(456mg、19%の収率)を、5−ブロモ−7−フルオロベンゾオキサゾール−2−イルアミン(1.38g、5.97mmol)から、実施例205、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=404/406.
工程2: 7−フルオロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(509mg、定量的収率)を、5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(456mg、1.13mmol)から、実施例162、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=451.
工程3: 1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−オール
標題化合物(161mg、41%の収率)を、7−フルオロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(509mg、1.13mmol)から、実施例251及び252、工程2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=451.
工程4: メチル(S)−2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパノエイト
標題化合物(202mg、100%の収率)を、1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−オール(161mg、0.47mmol)から、実施例251及び252、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=427.
工程5: 258(31.8mg、27%の収率)を、メチル(S)−2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパノエイト(202mg、0.47mmol)から、実施例251及び252、工程4に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=2.45,[M+H]+=412、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.86(br s,2H)、7.47(s,1H)、7.43(d,J=1.4、1H)、7.32(dd,J=10.7、1.4Hz,1H)、7.21(s,1H)、6.78(d,J=2.1Hz,1H)、6.44(d,J=2.1Hz,1H)、4.60(q,J=6.5Hz,1H)、4.42−4.36(m,2H)、4.32−4.26(m,2H)、2.34−2.25(m,2H)、1.44(d,J=6.5Hz,3H).
(R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド 259及び(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド 260
工程1: メチル2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセテート
アセトン(3mL)中、1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−オール(0.5895mmol、190mg)及び炭酸カリウム(3.537mmol、488.9mg)の懸濁液に対し、エチル 2−ブロモ−2−シクロプロピルアセテート(0.728mmol、157mg)を加えた。反応物を、窒素下のバイアル内にシールし、70℃に加熱した。2時間後、さらに3当量の炭酸カリウムと0.5当量のエチル 2−ブロモ−2−シクロプロピルアセテートを加え、反応混合物を40℃で一晩加熱した。次いで反応物に対し、3.0mLのDMFと70mgのエチル 2−ブロモ−2−シクロプロピルアセテートを加え、反応混合物を35℃で3日間加熱した。反応混合物を、セライト上でエバポレートし、粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒グラジエント:DCM中0〜5%のメタノール)を介して精製し、42.4mg(17%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=435;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56(s,1H)、7.54(d,J=1.7Hz,1H)、7.48(d,J=8.2Hz,1H)、7.35(dd,J=8.2、1.7Hz,1H)、6.67(d,J=2.3Hz,1H)、6.38(d,J=2.3Hz,1H)、4.45−4.35(m,2H)、4.31−4.22(m,3H)、3.67(s,3H)、2.28(t,J=6.0Hz,2H)、1.35−1.26(m,1H)、0.68−0.50(m,4H).
工程2: (R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド及び(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド
メチル 2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセテート(42mg、0.10mmol)及びアンモニア(メタノール中7Mの溶液、3.0mL、21mmol)の混合物を、シールド管内において50℃で48時間加熱した。次いで反応混合物を、真空中でエバポレートし、逆相HPLCにより精製し、キラルSFCにより分割し、各々単独の未知の立体異性体として標題化合物を得た。
259(9.7mg):LCMS(ESI):RT(分)=2.839,[M+H]+=420.1、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56(s,2H)、7.54(d,J=1.7Hz,1H)、7.50−7.44(m,2H)、7.35(dd,J=8.2、1.7Hz,1H)、7.17(s,1H)、6.73(d,J=2.3Hz,1H)、6.41(d,J=2.3Hz,1H)、4.44−4.34(m,2H)、4.31−4.21(m,2H)、3.93(d,J=8.0Hz,1H)、2.36−2.19(m,2H)、1.33−1.20(m,1H)、0.62−0.52(m,3H)、0.48−0.38(m,1H).
260(9.5mg):LCMS(ESI):RT(分)=2.849,[M+H]+=420.1、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56(s,2H)、7.54(d,J=1.7、1H)、7.50−7.45(m,2H)、7.35(dd,J=8.2、1.7Hz,1H)、7.17(d,J=2.0Hz,1H)、6.73(d,J=2.3Hz,1H)、6.41(d,J=2.3Hz,1H)、4.44−4.34(m,2H)、4.30−4.19(m,2H)、3.93(d,J=8.0Hz,1H)、2.33−2.22(m,2H)、1.32−1.20(m,1H)、0.63−0.52(m,3H)、0.49−0.39(m,1H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−4,7−ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 261
工程1: 4−ブロモ−3,6−ジフルオロ−2−ニトロフェノール
酢酸(50.0mL、872mmol)中、4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェノール(21.09g、100.9mmol)の溶液を、氷浴で冷却した。硝酸(6.00mL、120mmol)を加え、反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を、500mLのEtOAc及び250mLの水を含む分液漏斗に移した。有機相を、分離し、ブライン及び硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(330gのシリカ、溶媒グラジエント:ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製し、11.43g(44%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M-H]−=252;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.03(dd,J=10.4、6.6Hz,1H).
工程2:2−アミノ−4−ブロモ−3,6−ジフルオロフェノール
4−ブロモ−3,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェノール(11.43g、45.00mmol)、鉄粉末(325メッシュ)(13.03g、226.3mmol)、塩化アンモニウム(9.68g、181mmol)、エタノール(25mL)及び水(25mL)の混合物を、60℃で1時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル(300mL)及び水(200mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。ブライン(100mL)を加え、層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(125gのシリカ、溶媒グラジエント:ヘプタン中0〜40%の酢酸エチル)を介して精製し、5.92g(59%)の標題化合物を桃色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=224;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.71(s,1H)、6.72(dd,J=9.9、6.2Hz,1H)、5.12(s,2H).
工程3: 5−ブロモ−4,7−ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
2−アミノ−4−ブロモ−3,6−ジフルオロ−フェノール(5.92g、26.4mmol)、メタノール(30.0mL,)及び臭化シアン(8.40g、79.3mmol)の混合物を、35℃で15時間加熱した。反応混合物を、減圧下でエバポレートし、溶媒の大部分を除去し、次いで200mLのDCMと150mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を、さらに3×150mLのDCMを用いて抽出した。混合有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(80gのシリカ、溶媒グラジエント:DCM中0〜20%の酢酸エチル)を介して精製し、4.43g(67%)の標題化合物を桃色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=249;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.06(s,2H)、7.34(dd,J=9.3、4.9Hz,1H).
工程4: 4,7−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
200mLのフラスコに、5−ブロモ−4,7−ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(4.43g、17.8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(163mg、0.178mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(342mg、0.703mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(9.30g、36.6mmol)、及び酢酸カリウム(5.48g、55.8mmol)を充填した。フラスコを排気し、窒素を二度戻した。次いで注射器により1,4−ジオキサン(75mL)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で100℃で2時間加熱した。反応混合物をセライト上でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(80gのシリカ、溶媒グラジエント:ヘプタン中20〜60%の酢酸エチル)を介して精製し、4.31g(82%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=297.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.89(s,2H)、6.99(dd,J=9.8、3.3Hz,1H)、1.17(s,12H).
工程5: 5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−4,7−ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(1.046g、2.66mmol)、4,7−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(887mg、3.00mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)、ジクロロメタンとの複合体(1:1)(444mg、0.54mmol)及び炭酸ナトリウム(592mg、5.53mmol)を充填した100mLのフラスコを、排気し、窒素を戻した。DMF(10mL)及び水(1mL)を加え、次いでフラスコを窒素バルーン下において90℃で7時間加熱した。反応物に対し、4,7−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(309mg),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)、ジクロロメタンとの複合体(1:1)(201mg、1.04mmol)、及び水(1.5mL、3.0mmol)中、炭酸ナトリウムの2Mの溶液を加え、反応混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、水及びブラインで洗浄し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、溶媒グラジエント:DCM中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製し、0.44g(38%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=434.9;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.10(s,2H)、7.70(d,J=1.7Hz,1H)、7.19(dd,J=9.8、4.7Hz,1H)、7.14(d,J=1.7Hz,1H)、4.28(t,J=5.5Hz,4H)、2.03−1.94(m,2H)、1.69−1.58(m,2H).
工程6: 4,7−ジフルオロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(256mg、52%の収率)を、5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−4,7−ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから、実施例162、工程1に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=483.1.
工程7: 1−(2−アミノ−4,7−ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール
標題化合物(47.9mg、58%の収率)を、4,7−ジフルオロ−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンから、実施例162、工程2に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=372.95;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.17(s,1H)、8.06(s,2H)、7.13(dd,J=9.8、4.7Hz,1H)、6.77(d,J=2.1Hz,1H)、6.44(d,J=2.1Hz,1H)、4.20(t,J=5.6Hz,4H)、2.00−1.90(m,2H)、1.67−1.57(m,2H).
工程8: メチル(S)−2−((1−(2−アミノ−4,7−ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパノエイト
標題化合物(36.1mg、22%)を、1−(2−アミノ−4,7−ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オールから、実施例162、工程3に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=459.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.08(s,2H)、7.15(dd,J=9.8、4.6Hz,1H)、6.90(d,J=2.2Hz,1H)、6.61(d,J=2.2Hz,1H)、5.00(q,J=6.7Hz,1H)、4.28−4.20(m,4H)、3.70(s,3H)、2.01−1.94(m,2H)、1.68−1.61(m,2H)、1.53(d,J=6.7Hz,3H).
工程9: メチル(S)−2−((1−(2−アミノ−4,7−ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパノエイト(36mg、0.07853mmol)及びアンモニア(メタノール中7Mの溶液)(3.0mL、21mmol)の混合物を、シールド管内において室温で21時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートし、粗生成物を、逆相HPLCを介して精製し、続いてキラルSFCを行ってマイナーエピマーを除去し、20.7mg(58%)の261を得た。LCMS(ESI):RT(分)=3.22,[M+H]+=444.1、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.08(s,2H)、7.53(s,1H)、7.23(s,1H)、7.15(dd,J=9.8、4.7Hz,1H)、6.94(d,J=2.2Hz,1H)、6.64(d,J=2.1Hz,1H)、4.63(q,J=6.6Hz,1H)、4.30−4.15(m,4H)、2.03−1.90(m,2H)、1.71−1.59(m,2H)、1.45(d,J=6.6Hz,3H).
(S)−4−(1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)モルホリン−3−カルボキサミド 262
工程1: tert−ブチル(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート
2−アミノ−6−ブロモベンゾチアゾール(2.52g、10.77mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.45g、21.24mmol)、酢酸カリウム(3.28g、33.09mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(212.2mg、0.436mmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム クロロホルム複合体(117.9mg、0.110mmol)を充填した100mLのフラスコを、排気し、窒素を戻した。1,4−ジオキサン(20.0mL、233mmol)を加え、反応混合物を窒素バルーン下において100℃で1時間撹拌した。次いで反応物に対し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)、DCMとの複合体(1:1)(285.9mg、0.350mmol)を加えた。さらに17時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、次いでエバポレートし、セライトで乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(80gのシリカ、溶媒グラジエント:ヘプタン中0〜100%の酢酸イソプロピル)を介して精製し、2.85gを得た。この物質のうち、2.64gをジ炭酸ジ−tert−ブチル(2.58g、11.45mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(79.9mg、0.654mmol)及びDCM(20.0mL、312mmol)と混合し、室温で2時間撹拌した。混合物を真空中でエバポレートし、粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、溶媒グラジエント:ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、2.24gの標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=377.
工程2: tert−ブチル(6−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート
4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(1.0323g、2.6266mmol)、tert−ブチル(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート(2.031g、3.239mmol),[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)、DCMとの複合体(1:1)(324.8mg、0.3977mmol)、炭酸ナトリウム(847.5mg、7.92mmol)、水(3.0mL、170mmol)及びTHF(9.0mL、110mmol)の混合物を、窒素下のシールした容器内で80℃で20時間加熱した。反応混合物を、窒素で10分間バブリングすることにより脱気し、さらに[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)、DCMとの複合体(1:1)(523mg)を加え、混合物を80℃で6時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、水及びブラインで洗浄し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、溶媒グラジエント:ジクロロメタン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製し、0.4242g(31%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=514.95;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.94(s,1H)、8.32(d,J=1.2Hz,1H)、7.84(d,J=8.4Hz,1H)、7.72(dd,J=8.3、1.7Hz,1H)、7.69−7.64(m,1H)、7.12−7.06(m,1H)、4.52−4.41(m,2H)、4.36−4.26(m,2H)、2.24−2.11(m,2H)、1.78−1.63(m,2H)、1.53(s,9H).
工程3: tert−ブチル(S)−(6−(4−(3−カルバモイルモルホリノ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート
標題化合物を、tert−ブチル(6−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメートから、実施例104、工程1〜2に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=565.1.
工程4: DCM(3.0mL、47mmol)中、tert−ブチル(S)−(6−(4−(3−カルバモイルモルホリノ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート(0.2072mmol、0.2072mmol)の溶液に対し、塩化水素(ジオキサン中4.0mol/L、0.50mL、2.0mmol)及びメタノール(0.5mL)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、次いで35℃で一晩加熱し、続いてさらに4時間50℃で加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートし、粗生成物を逆相HPLC及びアキラルSFCにより精製し、6.3mg(6%)の262を得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.74,[M+H]+=465.1、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.98(d,J=1.7Hz,1H)、7.70(s,2H)、7.51(dd,J=8.3、1.8Hz,1H)、7.45(d,J=8.3Hz,1H)、7.19(d,J=1.9Hz,1H)、7.02(s,1H)、6.84(d,J=2.1Hz,1H)、6.60(d,J=2.1Hz,1H)、4.37(t,J=6.1Hz,2H)、4.22(t,J=5.4Hz,2H)、4.11−3.98(m,2H)、3.92−3.79(m,2H)、3.70−3.53(m,2H)、3.21−3.15(m,1H)、2.19−2.08(m,2H)、1.75−1.65(m,2H).
(R)−2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 263
263を、キラルSFCを介して、実施例258の調製の間に生成されるマイナーエピマーとして単離した。LCMS(ESI):RT (分)=2.44,[M+H]+ =412、方法=A; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.86(br s,2H)、7.47(s,1H)、7.43(d, J =1.4、1H)、7.32(dd, J =10.7、1.4Hz,1H)、7.21(s,1H)、6.78(d, J =2.1Hz,1H)、6.44(d, J =2.1Hz,1H)、4.60(q,J =6.5Hz,1H)、4.42−4.36(m,2H)、4.32−4.26(m,2H)、2.34−2.25(m,2H)、1.44(d, J =6.5Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド 264
264(99.5mg、9.4%の収率)を、5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(実施例249、工程3)(1.00g、2.40mmol)から、実施例104に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=3.50,[M+H]+=439、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.86(s,2H)、7.36(s,1H)、7.29(s,1H)、7.19(d,J=10.8Hz,1H)、7.06(s,1H)、6.83(s,1H)、6.59(s,1H)、4.36−4.23(m,5H)、2.79(s,3H)、2.20−2.02(m,2H)、1.80−1.55(m,2H)、1.22(d,J=6.9Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 265
工程1: 5−ブロモチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン
酢酸(250mL)中、6−ブロモピリジン−3−アミン(20.0g、115mmol)及びチオシアン酸カリウム(56.0g、576mmol)の懸濁液に対し、室温の酢酸(100mL)中、ブロム(23.88g、149mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。固体を濾別し、次いで得られた溶液を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、18g(68%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=230/232.
工程2: tert−ブチル 5−ブロモチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバメート
DCM(300mL)中、5−ブロモチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン(15.0g、65.1mmol)の懸濁液に対し、二炭酸ジ−tertブチル(21.0g、96.2mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(8g、65.5mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、13g(60%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=330/332.
工程3: メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボキシレート
メタノール(300mL)及びDMF(150mL)中、tert−ブチル 5−ブロモチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバメート(14.0g、42.4mmol)、炭酸カリウム(17g、123mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.80g、12.5mmol)及び[3−(ジフェニルホスファニル)プロピル]ジフェニルホスファン(4.2g、10.1mmol)の混合物を、一酸化炭素ガスで飽和させ、60℃で6時間撹拌した。その結果得られた混合物を、室温に冷却し、真空中でエバポレートした。残留物を、酢酸エチルと水に分配し、次いでセライトを通して濾過した。酢酸エチルを用いて水層を抽出し、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜5%のメタノール)を介して精製し、8g(61%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=310.
工程4: 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボン酸
THF(100mL)中、メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボキシレート(8.00g、25.8mmol)の懸濁液に対し、水酸化リチウム(1Nの水溶液、140mL、133mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。溶液のpH値を、塩化水素を用いて6に調整した。溶媒をエバポレートし、粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=296.
工程5: tert−ブチル(5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバメート
標題化合物(3.1g、二工程で67.4%の収率)を、9−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾシン−7−アミン(実施例204、工程4)(2.3g、8.94mmol)及び2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(3.40g、11.5mmol)から、実施例125、工程1〜2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=516/518.
工程6: tert−ブチル(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバメート
tert−ブチル(5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(3.00g、5.81mmol,)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.80g、7.09mmol)、酢酸カリウム(1.80g、18.3mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(700mg、0.957mmol)を、窒素の雰囲気下においてDMF(100mL)に懸濁し、反応物を90℃で16時間加熱した。得られた混合物を、室温に冷却し、水で希釈した。混合物を、DCMを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、1.3g(40%)の標題化合物を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=564.
工程7: tert−ブチル(5−(4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバメート
酢酸(10mL)及び水(10mL)中、tert−ブチル(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(1.30g、2.31mmol)の溶液に対し、過酸化水素(5mL、30%水溶液)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を、重亜硫酸ナトリウムの付加によりクエンチした。固体を濾過により収集して真空中で乾燥させ、粗生成物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=454.
工程8: 1−(2−アミノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール
tert−ブチル(5−(4−ヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(900mg、1.99mmol)を、塩酸(20mL、ジオキサン中4Mの溶液)に溶解し、室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を真空中でエバポレートした。固体を収集し、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=354.
工程9: (S)−メチル 2−((1−(2−アミノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパノエイト
反応器に、1−(2−アミノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール(900mg、2.55mmol),(S)−メチル 2−(トシロキシ)プロパノエイト(1.00g、3.88mmol l)、炭酸カリウム(1.20g、8.68mmol)及びDMSO(15mL)を充填した。反応混合物を、40℃で20時間加熱した。得られた混合物を、室温に冷まし、DCMと水に分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、150mg(13%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=440.
工程10: 反応器に、メタノール(10mL)中、(S)−メチル 2−((1−(2−アミノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパノエイト(180mg、0.410mmol)及び7Nのアンモニアを充填した。反応混合物を、室温で6時間撹拌した。得られた混合物を、真空中で濃縮した。粗生成物を、キラル−SFCを介して精製し、34.2mg(20%)の265を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.20,[M+H]+=425、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.11−8.06(m,3H)、7.76−7.73(m,1H)、7.54(s,1H)、7.25(s,1H)、6.92−6.91(m,1H)、6.59−6.58(m,1H)、4.95−4.91(m,2H)、4.65−4.58(m,1H)、4.26−4.22(m,2H)、2.14−2.12(m,2H)、1.59(s,2H)、1.45−1.43(m,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 266
工程1: 5−ブロモオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
標題化合物(1.45g、64%の収率)を、2−アミノ−6−ブロモピリジン−3−オール(2.0g、10.6mmol)から、実施例235、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=214/216.
工程2: tert−ブチル(5−ブロモオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート
DCM(20mL)中、5−ブロモオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(1.10g、5.12mmol)の懸濁液に対し、トリエチルアミン(2.14mL、15.4mmol)及び二炭酸ジ−tertブチル(2.46g、11.3mmol)を加え、続いて触媒の4−ジメチルアミノピリジンを加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、2.24g(66%)の標題化合物を黄色の固体として得た。粗残留物それ以上精製することなく使用した。LCMS(ESI):[M+Na]+=336/338.
工程3: メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート
メタノール(10mL)中、tert−ブチル(5−ブロモオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(2.00g、6.37mmol)、トリエチルアミン(30mL、23.4mmol)、酢酸パラジウム(II)(71.4mg、0.32mmol)及びキサントホス(195mg、0.34mmol)の混合物を、アルゴンを用いて十分に脱気した。得られたこの混合物を、一酸化炭素ガスで10分間撹拌下で飽和させ、反応混合物を65℃で24時間加熱した。その結果得られた混合物を、室温に冷却し、真空中でエバポレートした。残留物を、酢酸エチルと水に分配し、次いでセライトを通して濾過した。酢酸エチルを用いて水層を洗浄し、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜5%のメタノール)を介して精製し、650mg(35%)の標題化合物を薄赤色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=294.
工程4: 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸
THF(10mL)中、メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(650mg、2.22mmol)の懸濁液に対し、水酸化リチウム(1Nの水溶液、2.5mL、2.50mmol) を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム(1Nの水溶液、1.7mL、1.70mmol)を加え、反応混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をそれ以上精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS(ESI):[M+Na]+=302.
工程5: tert−ブチル(5−((8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバモイル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート
DMF(10mL)中、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸(614mg、2.22mmol)の溶液に対し、DIPEA(0.77mL、4.40mmol)を、次いでHATU(1.25g、3.30mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で5分間撹拌し、次いで8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−アミン(534mg、2.20mmol) を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配し、水性相を酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。粗残留物を、それ以上精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=504/506.
工程6: 5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
tert−ブチル(5−((8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−6−イル)カルバモイル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(クルード、推定2.22mmol)を、酢酸(10mL)に溶解し、90℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCMに懸濁し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その結果得られた沈殿物を、濾過し、固体を収集した。濾液の有機相をブラインで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。その結果得られた残留物を、濾過した固体と混合し、DCMで粉砕し、濾過し、固体を真空中で乾燥させ、622mg(3工程で73%)の標題化合物をベージュ色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=386/388.
工程7: 1−(2−アミノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−オール
標題化合物(128mg、2工程で54%の収率)を、5−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(282mg、0.73mmol)から、実施例240、工程1〜2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=324.
工程8: 266(16mg、2工程で10%の収率)を、1−(2−アミノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−オール(125mg、0.39mmol)から、実施例251及び252、工程3〜4に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=2.24,[M+H]+=395、方法=A;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.09(s,2H)、7.83(d,J=8.1Hz,1H)、7.80(d,J=8.1Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.21(s,1H)、6.79(d,J=2.2Hz,1H)、6.45(d,J=2.2Hz,1H)、4.75(t,J=5.5Hz,2H)、4.61(q,J=6.5Hz,1H)、4.42−4.37(m,2H)、2.37−2.30(m,2H)、1.44(d,J=6.5Hz,3H).
(R)−2−((1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタンアミド 267及び(S)−2−((1−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタンアミド 268
工程1: 3−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール
DMF(100mL)中、3−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(5g、22.3mmol)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(4.19g、26.8mmol)及び炭酸セシウム(14.6g、44.9mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。その結果得られた溶液を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、混合し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜5%の酢酸エチル)を介して精製し、6g(78%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=344/346.
工程2: 4−ブロモ−1−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン
標題化合物(2.2g、二工程で47%の収率)を、4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(実施例204、工程6)(3.46g、8.80mmol)及び3−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール(3.64g、9.30mmol)から、実施例158、工程2〜3に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=530/532.
工程3: 1−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール
4−ブロモ−1−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(1.3g、3.31mmol)、2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(150mg、0.353mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(170mg、0.186mmol)、及び水酸化カリウム(270mg、4.81mmol)を、1,4−ジオキサン(15mL)及び水(1.5mL)に窒素の雰囲気下で懸濁し、混合物を100℃で7時間加熱した。反応系を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、760mg(67%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=468.
工程4: メチル 2−((1−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタノエート
反応器に、1−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール(700mg、1.50mmol)、メチル 2−ブロモブタノエート(400mg、2.21mmol)、炭酸カリウム(1.20g、8.68mmol)及びDMSO(15.0mL)を充填した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物をDCMと水に分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、620mg(73%)の標題化合物を灰色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=568.
工程5: 2−((1−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタンアミド
メチル 2−((1−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタノエート(650mg、1.15mmol)及びアンモニア(20mL、メタノール中7Mの溶液)の混合物を、室温で48時間撹拌した。得られた混合物を、真空中でエバポレートし、600mg(クルード)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=553.
工程6: TFA(20mL)中、2−((1−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタンアミド(600mg、1.08mmol)の溶液を、90℃で4時間加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、350mgの267と268とのラセミ混合物を黄色の固体として得た。二つの立体異性体をキラルSFCにより分離して、それぞれ単独の未知の立体異性体として標題化合物を得た。
267(102.4mg、21%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=1.99,[M+H]+=433、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 14.23(s,1H)、8.69(s,1H)、8.22−8.11(m,2H)、7.91−7.80(m,1H)、7.53(s,1H)、7.27(s,1H)、6.96(d,J=1.8Hz,1H)、6.64(d,J=2.8Hz,1H)、4.47−4.41(m,3H)、4.28−4.25(m,2H)、2.17(s,2H)、1.89−1.79(m,2H)、1.71(s,2H)、1.07−0.98(m,3H).
268(90.2mg、19%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=1.99,[M+H]+=433、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 14.23(s,1H)、8.69(s,1H)、8.22−8.11(m,2H)、7.91−7.80(m,1H)、7.53(s,1H)、7.27(s,1H)、6.96(d,J=1.8Hz,1H)、6.64(d,J=2.8Hz,1H)、4.47−4.41(m,3H)、4.28−4.25(m,2H)、2.17(s,2H)、1.89−1.79(m,2H)、1.71(s,2H)、1.07−0.98(m,3H).
(S)−2−((1−(3−フルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 269
工程1: (S)−メチル 2−((1−(3−フルオロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパノエイト
標題化合物(1.00g、85%の収率)を、1−(3−フルオロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール(実施例305、工程7)(1.00g、2.06mmol)から、実施例162、工程3に類似の手順に従って生成した。LCMS:[M+H]+=572.
工程2: (S)−2−((1−(3−フルオロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド
標題化合物(0.5g、64%の収率)を、(S)−メチル 2−((1−(3−フルオロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパノエイト(800mg、1.40mmol)から、実施例267、工程5に類似の手順に従って生成した。LCMS:[M+H]+=557.
工程4: 269(165mg、23%の収率)を、(S)−2−((1−(3−フルオロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド(900mg、1.61mmol)から、実施例267、工程6に類似の手順に従って生成した。LCMS:RT(分)=3.50,[M+H]+=437、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 14.38(s,1H)、8.67−8.43(m,1H)、8.31−8.19(m,1H)、7.69−7.64(m,3H)、7.32−7.26(s,1H)、6.96−6.91(m,1H)、6.64−6.63(m,1H)、4.67−4.61(m,1H)、4.45(d,J=6.3Hz,2H)、4.27−4.25(m,2H)、2.15−2.14(m,2H)、1.69−1.65(m,2H)、1.47−1.23(m,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド 270
工程1: 1−ブロモ−2−フルオロ−4−メトキシ−3−ニトロベンゼン
酢酸(300mL)中、1−フルオロ−3−メトキシ−2−ニトロベンゼン(45.0g、0.263mol)の溶液に対し、ブロム(54.0g、0.338mol)を撹拌しながら滴下した。反応混合物を、55℃で17時間撹拌した。得られた混合物を真空中でエバポレートし、63.8g(97%)の標題化合物を黄色の固体として得た。
工程2: 3−ブロモ−2−フルオロ−6−メトキシベンゼンアミン
室温のメタノール(720mL)及び水(720mL)中、1−ブロモ−2−フルオロ−4−メトキシ−3−ニトロベンゼン(65.5g、0.262mol)及び塩化アンモニウム(56.7g、1.06mol)の溶液に対し、鉄粉末(44.1g、0.790mol)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を真空中でエバポレートし、54.1g(94%)の標題化合物をオレンジ色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=220/222.
工程3: 2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロフェノール
DCM(950mL)中、3−ブロモ−2−フルオロ−6−メトキシベンゼンアミン(30.0g、0.136mmol)の懸濁液に対し、トリブロモボラン(330mL、DCM中1Mの溶液)を、撹拌しながら0℃で滴下した。その結果得られた溶液を、16時間室温で撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液の付加によりクエンチした。水層を、DCMを用いて抽出し、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、27.5g(98%)の標題化合物をオレンジ色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=206/208.
工程4: 5−ブロモ−4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
メタノール(120mL)中、2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロフェノール(22.0g、0.107mol)の溶液に対し、臭化シアン(22.0g、208mol)を加えた。反応混合物を、35℃で16時間撹拌した。次いで反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の付加によりクエンチした。メタノールを減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、相を分離した。水層を、酢酸エチルを用いてさらに抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中5〜33%の酢酸エチル)を介して精製し、22.3g(90%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=231/233.
工程5: 5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(870mg、二工程で29%の収率)を、4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(実施例204、工程6)(2.80g、7.12mmol)から、実施例204、工程7〜8に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=206/208.
工程6: (S)−2−((1−(2−アミノ−4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド
270(75.9mg、二工程で14.4%の収率)を、5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−4−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(500mg、1.20mmol)から、実施例264に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=1.18,[M+H]+:439、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.81(s,2H)、7.40−7.35(m,2H)、7.16−7.07(m,2H)、6.79(d,J=2.0Hz,1H)、6.20(d,J=2.0Hz,1H)、4.33−4.27(m,1H)、4.23−4.17(m,4H)、2.81(s,3H)、2.00−1.94(m,2H)、1.68−1.63(m,2H)、1.23(d,J=6.8Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタンアミド 271
工程1: メチル(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタノエート
標題化合物(27mg、35%)を、1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール及びメチル(2R)−2−(p−トシルスルホニルオキシ)ブタノエートから、実施例204に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI)[M+H]+=437.
工程2: 271(12.9mg、12%の収率)を、メチル(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタノエートから、実施例261、工程9に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=3.03,[M+H]+=422.2、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.58(s,2H)、7.54−7.47(m,2H)、7.44(d,J=1.7Hz,1H)、7.31−7.22(m,2H)、6.93(d,J=2.2Hz,1H)、6.59(d,J=2.2Hz,1H)、4.43(t,J=6.1Hz,1H)、4.37(t,J=6.2Hz,2H)、4.24(t,J=5.3Hz,2H)、2.16−2.05(m,2H)、1.90−1.77(m,2H)、1.75−1.65(m,2H)、0.99(t,J=7.4Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタンアミド 272
272を、実施例249に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.12,[M+H]+=440、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.88(s,2H)、7.53(s,1H)、7.29−7.19(m,3H)、6.93(d,J=1.8Hz,1H)、6.61(d,J=2.1Hz,1H)、4.46−4.38(m,3H)、4.26−4.23(m,2H)、2.10(s,2H)、1.88−1.79(m,2H)、1.68(s,2H)、1.02−0.97(m,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタンアミド 273
273を、実施例242に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.11、[M+H]+=456、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 7.97(s,2H)、7.84(d,J=1.5Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.41−7.36(m,1H)、7.27(s,1H)、6.92(d,J=2.1Hz,1H)、6.60(d,J=2.1Hz,1H)、4.45−4.39(m,3H)、4.26−4.23(m,2H)、2.20−2.09(m,2H)、1.88−1.79(m,2H)、1.74−1.61(m,2H)、1.01−0.96(m,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 274
工程1: tert−ブチル(6−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート
標題化合物(883.9mg、44%の収率)を、4−ブロモ−1−ヨード−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレンから、実施例261、工程5に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=500.9;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.94(s,1H)、8.40(s,1H)、7.85−7.80(m,2H)、7.46(d,J=1.8Hz,1H)、6.92(d,J=1.8Hz,1H)、4.53−4.42(m,2H)、4.42−4.33(m,2H)、2.39−2.27(m,2H)、1.53(s,9H).
工程2: tert−ブチル(6−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート
標題化合物(491.9mg、51%の収率)を、tert−ブチル(6−(4−ブロモ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメートから、実施例162、工程1に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=549;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.93(s,1H)、8.40(s,1H)、7.82(s,2H)、7.58(d,J=0.9Hz,1H)、7.03(d,J=0.9Hz,1H)、4.46−4.33(m,4H)、2.39−2.29(m,2H)、1.31(s,9H)、1.07(s,12H).
工程3: tert−ブチル(6−(4−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート
標題化合物(205.5mg、47%の収率)を、tert−ブチル(6−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメートから、実施例162、工程2に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=439.
工程4: 1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−オール
DCM(4.0mL、62mmol)中、tert−ブチル(6−(4−ヒドロキシ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート(205.5mg、0.42mmol)の懸濁液に対し、メタノール(1.0mL、20mmol)及び塩化水素(ジオキサン中4.0mol/L、2.0mL、8.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、塩化水素(ジオキサン中4.0mol/L、4.0mL、16.0mmol)を含むDCM(4.0mL)に懸濁した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中でエバポレートし、精製せずにHCl塩として次に使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=338.95.
工程5: メチル(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパノエイト
標題化合物(37.7mg、26%)を、1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−オールから、実施例162、工程3に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=425.0.
工程6: 274(9.8mg、27.5%)を、メチル(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)オキシ)プロパノエイトから、実施例261、工程9に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=2.77,[M+H]+=410.1、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.09(d,J=1.7Hz,1H)、7.71(s,2H)、7.62(dd,J=8.4、1.8Hz,1H)、7.50−7.42(m,2H)、7.20(s,1H)、6.77(d,J=2.2Hz,1H)、6.42(d,J=2.2Hz,1H)、4.60(q,J=6.7Hz,1H)、4.43−4.35(m,2H)、4.30(t,J=5.3Hz,2H)、2.35−2.25(m,2H)、1.44(d,J=6.6Hz,3H).
(R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 275及び(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 276
工程1: tert−ブチル 5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバメート
標題化合物(25.1g、94%の収率)を、5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(18.4g、80.3mmol)から、実施例214、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=329/331.
工程2: tert−ブチル 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバメート
標題化合物(7.1g、56%の収率)を、tert−ブチル 5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバメート(11g、33.4mmol)から、実施例214、工程2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=377.
工程3: tert−ブチル(5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート
アセトニトリル(140mL)中、tert−ブチル 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバメート(6.00g、15.9mmol)、4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(6.00g、15.2mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(360mg、0.492mmol)、酢酸カリウム(2Mの水溶液、35mL、70.0mmol)及び炭酸ナトリウム(2Mの水溶液、35mL、70.0mmol)の混合物を、90℃で3時間窒素の雰囲気中において撹拌した。その結果得られた混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、6g(73%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=515/517.
工程4: 275及び276を、tert−ブチル(5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート(3g、5.83mmol)から、実施例265、工程6〜10に類似の手順に従い、続いてキラルHPLCにより分離を行って、それぞれ単独の未知の立体異性体として生成した。
275(13.0mg、五工程で5.3%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=1.95分、[M+H]+=424、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.85−7.83(m,1H)、7.68(s,2H)、7.58−7.54(m,2H)、7.31−7.25(m,2H)、6.93(d,J=1.5Hz,1H)、6.59(d,J=1.2Hz,1H)、4.65−4.60(m,1H)、4.41−4.36(m,2H)、4.26−4.23(m,2H)、2.12−2.11(m,2H)、1.69(s,2H)、1.46−1.44(m,3H).
276(16.2mg、五工程で6.5%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=1.95分、[M+H]+=424、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.85−7.83(m,1H)、7.68(s,2H)、7.58−7.54(m,2H)、7.31−7.25(m,2H)、6.93(d,J=1.5Hz,1H)、6.59(d,J=1.2Hz,1H)、4.65−4.60(m,1H)、4.41−4.36(m,2H)、4.26−4.23(m,2H)、2.12−2.11(m,2H)、1.69(s,2H)、1.46−1.44(m,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 277及び(R)−2−((1−(2−アミノ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 278
標題化合物を、実施例265に類似の手順に従い、続いてキラル−SFCにより分離し、それぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
277(45.3mg):LCMS(ESI):RT(分)=1.14,[M+H]+=442、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.91−7.87(m,3H)、7.54(s,1H)、7.34−7.30(d,J=12Hz,1H)、7.25(s,1H)、6.93−6.92(m,1H)、6.62−6.61(m,1H)、4.66−4.64(m,1H)、4.22(br s,4H)、1.98(s,2H)、1.63(s,2H)、1.46−1.44(m,3H).
278(21.7mg):LCMS(ESI):RT(分)=1.14,[M+H]+=442、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.91−7.87(m,3H)、7.54(s,1H)、7.32(d,J=12Hz,1H)、7.25(s,1H)、6.93−6.92(m,1H)、6.62−6.61(m,1H)、4.66−4.64(m,1H)、4.22(br s,4H)、1.98(s,2H)、1.63(s,2H)、1.46−1.44(m,3H).
(R)−2−((1−(2−アミノ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド 279及び(S)−2−((1−(2−アミノ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド 280
工程1: エチル 2−((1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセテート
DMSO(15mL)中、1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール(実施例242、工程4)(800mg、1.31mmol)、エチル 2−ブロモ−2−シクロプロピルアセテート(410mg、1.98mmol)及び炭酸カリウム(730mg、5.28mmol)の混合物を、35℃で16時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。有機部分を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、600mg(62%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=737.
工程2: 2−((1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド
エチル 2−((1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセテート(520mg、0.706mmol)及びアンモニア(メタノール中7Mの溶液、20mL)の混合物を、シールした容器内において55℃で48時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートし、480mg(96%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=708.
工程3: TFA(10mL)中、2−((1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド(420mg、0.593mmol)のラセミ混合物を、80℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して約 pH8に到達させ、次いでDCMを用いて抽出した。有機部分を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、二つの立体異性体をキラルSFCにより分離し、279及び280を、それぞれ単独の未知の立体異性体であるオフホワイトの固体として得た。
279(62mg、22%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=1.11,[M+H]+=468、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 7.97(s,2H)、7.84(d,J=1.5Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.40−7.36(m,1H)、7.23(s,1H)、6.86(d,J=2.1Hz,1H)、6.57(d,J=2.1Hz,1H)、4.42−4.35(m,2H)、4.26−4.22(m,2H)、3.93(d,J=8.1Hz,1H)、2.22−2.05(m,2H)、1.73−1.62(m,2H)、1.33−1.28(m,1H)、0.59−0.57(m,3H)、0.48−0.39(m,1H).
280(20.7mg、7%の収率)LCMS(ESI):RT(分)=2.07,[M+H]+=468、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 7.97(s,2H)、7.84(d,J=1.5Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.40−7.36(m,1H)、7.23(s,1H)、6.86(d,J=2.1Hz,1H)、6.57(d,J=2.1Hz,1H)、4.50(br,2H)、4.24(br,2H)、3.95(d,J=7.8Hz,1H)、2.14(br,2H)、1.67(br,2H)、1.35(br,1H)、0.59−0.57(m,3H)、0.45−0.44(m,1H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド 281及び(R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド 282
工程1: 1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール
標題化合物を、tert−ブチル(6−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート(実施例214、工程3)から、実施例265、工程6〜8に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=353.
工程2: エチル 2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセテート
標題化合物(117、43%の収率)を、1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール及びエチル 2−ブロモ−2−シクロプロピルアセテートから、実施例279、工程1に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):[M+H]+=479.
工程3: (S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド及び(R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド
標題化合物を、メチル 2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセテートから、実施例261、工程9に類似の手順に従って、続いてキラルSFCによる分離を行って、それぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
281(28.3mg、25%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=3.20,[M+H]+=450、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.34(s,1H)、8.13(d,J=8.8Hz,1H)、7.74−7.67(m,1H)、7.49−7.31(m,4H)、6.94(d,J=2.5Hz,1H)、6.66(d,J=5.0Hz,1H)、6.03(d,J=5.1Hz,1H)、3.10(d,J=16.4Hz,1H)、2.99(d,J=16.6Hz,1H)、2.49−2.44(m,4H)、1.56(t,J=6.1Hz,4H)、1.38(d,J=6.5Hz,2H).
282(28.3mg、25%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=3.19,[M+H]+=450、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.33(s,1H)、8.13(d,J=8.8Hz,1H)、7.74−7.67(m,1H)、7.49−7.31(m,4H)、6.94(d,J=2.5Hz,1H)、6.66(d,J=5.1Hz,1H)、6.03(d,J=5.0Hz,1H)、3.10(d,J=16.4Hz,1H)、2.99(d,J=16.5Hz,1H)、2.49−2.44(m,4H)、1.56(t,J=6.1Hz,4H)、1.38(d,J=6.2Hz,2H).
(R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド 283及び(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド 284
工程1: メチル 2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセテート
DMSO(1.5mL)中、1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール(実施例204、工程10)(250mg)の懸濁液に対し、炭酸カリウム(321mg、2.3mmol)を加え、続いてエチル 2−ブロモ−2−シクロプロピルアセテート(201mg、0.93mmol)を加えた。バイアルを、窒素でパージし、シールし、室温で16時間撹拌したままとした。反応混合物を、水で希釈し、DCMを用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜15%のメタノール)を介して精製し、0.243g(70%)の標題化合物を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=449.
工程2: 283及び284を、メチル 2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセテートから、実施例261、工程9に類似の手順に従って、続いてキラル−SFCによる分離を行って、それぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
283(67.2mg、28%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=3.10,[M+H]+=434.2、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.61−7.46(m,4H)、7.43(d,J=1.7Hz,1H)、7.26(dd,J=8.1、1.7Hz,1H)、7.21(d,J=2.0Hz,1H)、6.87(d,J=2.2Hz,1H)、6.56(d,J=2.1Hz,1H)、4.36(t,J=6.2Hz,2H)、4.24(t,J=5.2Hz,2H)、3.95(d,J=8.0Hz,1H)、2.16−2.05(m,2H)、1.76−1.59(m,2H)、1.34−1.21(m,1H)、0.65−0.51(m,3H)、0.50−0.40(m,1H).
284(67.6mg、28%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=3.09,[M+H]+=434.2、方法=B;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.61−7.46(m,4H)、7.43(d,J=1.8Hz,1H)、7.26(dd,J=8.1、1.7Hz,1H)、7.21(d,J=2.0Hz,1H)、6.87(d,J=2.2Hz,1H)、6.56(d,J=2.1Hz,1H)、4.36(t,J=6.1Hz,2H)、4.24(t,J=5.4Hz,2H)、3.95(d,J=8.0Hz,1H)、2.16−2.04(m,2H)、1.74−1.63(m,2H)、1.34−1.21(m,1H)、0.65−0.51(m,3H)、0.50−0.40(m,1H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 285
工程1: 4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロベンゼンアミン
DMF(200mL)中、5−ブロモ−1,2−ジフルオロ−3−ニトロベンゼン(20.0g、84.0mmol)、炭酸アンモニウム(8.40g、87.4mmol)及びトリエチルアミン(25.6g、0.252mol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。固体を、濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、16.7g(85%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+1]+=235/237.
工程2: 5−ブロモ−1−フルオロ−3−ニトロ−2−チオシアナトベンゼン
4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロベンゼンアミン(10.0g、42.0mmol)を、硫酸(100mL)及び水(100mL)に懸濁した。反応混合物を、60℃で1時間撹拌し、次いで−5℃に冷却し、次いで水(10mL)中、亜硝酸ナトリウム(3.2g、46.0mmol)の溶液を滴下した。反応系を1時間−5℃で撹拌し、次いで溶液を、水(50mL)中のチオシアナト銅(12.7g、104mmol)及びチオシアン酸カリウム(1.00g、10.0mmol)の混合物に加えた。反応混合物を、室温で0.5時間撹拌し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートし、10.1gの標題化合物を褐色の固体として得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程3: 5−ブロモ−7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
エタノール(50.0mL)及び水(50.0mL)中、5−ブロモ−1−フルオロ−3−ニトロ−2−チオシアナトベンゼン(10.0g、36.0mmol)、塩化アンモニウム(9.60g、179mmol)及び鉄粉末(16.1g、0.310mol)の混合物を、1時間90℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートし、5.5g(62%)の標題化合物を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=247/249.
工程4: 5−ブロモ−7−フルオロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
DMF(100mL)中、5−ブロモ−7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(5.50g、22.2mmol)及び炭酸カリウム(9.10g、66.0mmol)の溶液に対し、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(10.3g、66.0mmol)を加えた。反応混合物を、6時間60℃で撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中20%の酢酸エチル)を介して精製し、5.00g(46%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=487/489.
工程5: 7−フルオロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
DMF(100mL)中、5−ブロモ−7−フルオロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(5.0g、10.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.730g、20.0mmol)、酢酸カリウム(2.94g、30.0mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(730mg、1mmol)の混合物を、90℃で2時間窒素の雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中20%の酢酸エチル)を介して精製し、2.84g(52%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=535.
工程6: 5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−7−フルオロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
標題化合物(2.0g、58%の収率)を、4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(実施例204、工程6)(2.0g、5.10mmol)から、実施例242、工程4に類似の手順に従って得た。LCMS(ESI):[M+H]+=673/675.
工程7: (S)−2−((1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド
標題化合物(1.1g、57%の収率)を、5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−7−フルオロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(1.9g、2.8mmol)から、実施例242、工程5に類似の手順に従って得た。LCMS(ESI):[M+H]+=682.
工程8: TFA(10.0mL)中、(S)−2−((1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド(1.1g、1.61mmol)の溶液を、90℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:ジクロロメタン中10%のメタノール)を介して精製し、次いでキラルSFCを行い、191.7mg(26.9%の収率)の285をオフホワイトの固体として得た。LCMS:RT(分)=1.33,[M+H]+=442、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.96(s,2H)、7.54(d,J=2.2Hz,1H)、7.45(d,J=1.3Hz,1H)、7.29−7.15(m,2H)、6.95(d,J=2.1Hz,1H)、6.62(d,J=2.1Hz,1H)、4.66−4.60(m,1H)、4.48−4.41(m,2H)、4.25−4.23(m,2H)、2.15−2.05(m,2H)、1.72−1.62(m,2H)、1.46(d,J=6.5Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 286及び(R)−2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 287
実施例285に類似の手順に従い、標題化合物をそれぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
286(96.6mg):LCMS:RT(分)=1.28,[M+H]+=442、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.01(s,2H)、7.54(d,J=1.9Hz,1H)、7.44−7.40(m,1H)、7.35−7.33(m,1H)、7.25(d,J=2.0Hz,1H)、6.94(d,J=2.2Hz,1H)、6.63(d,J=2.2Hz,1H)、4.66−4.61(m,1H)、4.28−4.18(m,4H)、2.01−1.97(m,2H)、1.68−1.62(m,2H)、1.46(d,J=6.6Hz,3H).
287(49.9mg):LCMS:RT(分)=1.28,[M+H]+=442、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.01(s,2H)、7.54(d,J=1.9Hz,1H)、7.44−7.40(m,1H)、7.35−7.33(m,1H)、7.25(d,J=2.0Hz,1H)、6.94(d,J=2.2Hz,1H)、6.63(d,J=2.2Hz,1H)、4.66−4.61(m,1H)、4.28−4.18(m,4H)、2.01−1.97(m,2H)、1.68−1.62(m,2H)、1.46(d,J=6.6Hz,3H).
(R)−2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド 288及び(S)−2−((1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド 289
1−(2−アミノ−7−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール(実施例249、工程5)(900mg、2.54mmol)から、実施例279及び280、工程1〜2に類似の手順に従って、標題化合物をそれぞれ単独の未知の立体異性体として生成した。
288(246mg、21%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=2.12,[M+H]+=452、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.87(s,2H)、7.53(s,1H)、7.28−7.15(m,3H)、6.87(d,J=1.8Hz,1H)、6.58(d,J=2.1Hz,1H)、4.44−4.34(m,2H)、4.30−4.18(s,2H)、3.95(d,J=8.1Hz,1H)、2.09(s,2H)、1.68(s,2H)、1.31−1.24(m,1H)、0.59−0.57(m,3H)、0.53−0.44(m,1H).
289(231mg、20%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=2.12,[M+H]+=452、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.87(s,2H)、7.53(s,1H)、7.28−7.15(m,3H)、6.87(d,J=1.8Hz,1H)、6.58(d,J=2.1Hz,1H)、4.44−4.34(m,2H)、4.30−4.18(s,2H)、3.95(d,J=8.1Hz,1H)、2.09(s,2H)、1.68(s,2H)、1.31−1.24(m,1H)、0.59−0.57(m,3H)、0.53−0.44(m,1H).
(S)−2−((2−(2−アミノ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド 290及び(R)−2−((2−(2−アミノ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−イル)オキシ)−2−シクロプロピルアセトアミド 291
実施例208、279及び280に類似の手順に従って、標題化合物をそれぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
290:LCMS:RT(分)=4.5,[M+H]+=440、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.12(s,1H)、7.97(s,2H)、7.68−7.64(m,1H)、7.49(s,1H)、7.20(s,1H)、6.69(s,1H)、6.42(s,1H)、4.64−4.60(m,2H)、4.49−4.48(m,2H)、3.92(d,J=8.1Hz,1H)、1.29−1.23(m,1H)、0.58−0.52(m,3H)、0.45−0.42(m,1H).
291:LCMS:RT(分)=4.5,[M+H]+=440、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.12(s,1H)、7.97(s,2H)、7.68−7.64(m,1H)、7.49(s,1H)、7.20(s,1H)、6.69(s,1H)、6.42(s,1H)、4.64−4.60(m,2H)、4.49−4.48(m,2H)、3.92(d,J=8.1Hz,1H)、1.29−1.23(m,1H)、0.58−0.52(m,3H)、0.45−0.42(m,1H).
(S)−2−((1−(3−アミノベンゾ[e][1,2,4]トリアジン−7−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 292
292を、実施例265に類似の手順に従って調製した。LCMS:RT(分)=1.91,[M+H]+=420、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.41(s,1H)、8.14(d,J=9Hz,1H)、7.91(br s,2H)、7.68(d,J=8.7Hz,1H)、7.55(s,1H)、7.26(s,1H)、6.97(s,1H)、6.64(s,2H)、4.68−4.61(m,1H)、4.52−4.48(m,2H)、4.29−4.26(m,2H)、2.30−2.12(m,2H)、1.80−1.65(m,2H)、1.46(d,J=6.6Hz,3H).
(S)−2−((1−(2−フルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 293
293を、実施例269に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=0.63,[M+H]+=437、方法=F;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 14.36(s,1H)、8.56(s,1H)、8.05−8.03(m,1H)、7.97−7.94(m,1H)、7.76−7.72(m,1H)、7.57−7.56(m,1H)、7.27−7.26(m,1H)、6.97(d,J=2.0Hz,1H)、6.66(d,J=2.0Hz,1H)、4.68−4.63(m,1H)、4.31−4.25(m,4H)、2.04−1.98(m,2H)、1.67−1.63(m,2H)、1.46(d,J=6.8Hz,3H).
(2R,3S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−3−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド 294
工程1: 5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン
標題化合物(3.5g、41%の収率)を、4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(実施例204、工程6)(5.26g、13.4mmol)及びN,N−ビス(4−メトキシベンジル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(実施例253、工程2)(6.80g、13.6mmol)から、実施例242、工程2〜4に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=639/641.
工程2: (2S,3R)−メチル 1−(1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシレート
DMSO(12.0mL)中、5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(348mg、0.544mmol),(2S,3R)−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(234mg、1.78mmol)、ヨウ化銅(I)(101mg、0.534mmol)及びリン酸カリウム(509mg、2.40mmol)の混合物を、窒素を用いて脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射下において2時間100℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し(15.0mL)、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(40.0mL、ヘキサン中2mol/Lの溶液)の滴下により処理し、その際室温で撹拌した。反応混合物を、6時間室温で撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製し、160mg(52%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=704.
工程3: (2R,3S)−メチル 1−(1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−3−フルオロピロリジン−2−カルボキシレート
DCM(10.0mL)中、(2S,3R)−メチル 1−(1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシレート(405mg、0.575mmol)の溶液に対し、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)(1.00mL)を−40℃で撹拌しながら滴下した。反応混合物を、15℃に温め、8時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、水で希釈し、DCMを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜30%の酢酸エチル)を介して精製し、230mg(50%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=706.
工程4: (2R,3S)−1−(1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−3−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド
(2R,3S)−メチル 1−(1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−3−フルオロピロリジン−2−カルボキシレート(110mg、0.156mmol)及びアンモニア(メタノール中7Mの溶液、20mL)の混合物を、25℃で48時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製し、69mg(64%)の標題化合物を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=691.
工程6: TFA(8.00mL)中、(2R,3S)−メチル 1−(1−(2−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−3−フルオロピロリジン−2−カルボキシレート(40.0mg、0.058mmol)の溶液を、80℃で24時間加熱した。反応混合物を水で希釈した。混合物のpH値を、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて7〜8に調整し、DCMを用いて抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、分取HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、11.9mg(46%)の294をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=2.36,[M+H]+=451、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.74(s,1H)、7.58(s,2H)、7.49(d,J=8.1Hz,1H)、7.43(d,J=1.5Hz,1H)、7.37(s,1H)、7.29−7.25(m,1H)、6.50(d,J=2.1Hz,1H)、6.25(d,J=1.8Hz,1H)、5.35−5.17(m,1H)、4.37−4.30(m,2H)、4.25−4.20(m,2H)、4.09(d,J=26.4Hz,1H)、3.72−3.65(m,1H)、3.41−3.32(m,1H)、2.30−2.07(m,4H)、1.80−1.65(m,2H).
(S)−2−((1−(2,5−ジフルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタンアミド 295
295を、実施例269に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.19分、[M+H]+=469、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ14.14(s,1H)、8.78(s,1H)、8.21−7.97(m,1H)、7.82−7.64(m,1H)、7.54−7.53(m,1H)、7.27−7.26(m,1H)、6.97(d,J=2.0Hz,1H)、6.67(d,J=2.0Hz,1H)、4.48−4.45(m,1H)、4.30−4.23(m,4H)、2.04−1.99(m,2H)、1.88−1.81(m,2H)、1.68−1.63(m,2H)、1.02−0.98(m,3H).
(S)−2−((1−(5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 296
工程1: 6−クロロニコチンアミド
室温のDCM(1L)及びDMF(3mL)中、6−ブロモピリジン−3−カルボン酸(50g、247mmol)の溶液に対し、シュウ酸ジクロリド(80mL)を滴下した。混合物を30分間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アンモニア(1L、25〜28%の水溶液)を滴下した。得られた混合物をさらに1時間室温で撹拌した。溶媒を、真空中でエバポレートし、43gの粗生成物を得て、それをそれ以上精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=157/159.
工程2: (Z)−6−クロロ−N−((ジメチルアミノ)メチレン)ニコチンアミド
6−クロロニコチンアミド(43g、274mmol)を、ジメトキシ−N、N−ジメチルメタンアミン(1L) に溶解し、100℃で3時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートし、残留物をヘキサンで粉砕し、固体を濾過により収集した。粗生成物(40g、69%の収率)を、それ以上精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=212.
工程3: 2−クロロ−5−(2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
酢酸(1L)中、(Z)−6−クロロ−N−((ジメチルアミノ)メチレン)ニコチンアミド(40g、188mmol)の溶液に対し、ヒドラジン酢酸(40g、434mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で3時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートした。溶液のpH値を、重炭酸ナトリウムを用いて8に調整した。固体を濾過により収集し、38g(69%)の粗生成物を得て、それをそれ以上精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=181.
工程4: 2−クロロ−5−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン
DMF(1L)中、2−クロロ−5−(2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン(20g、110mmol)及び炭酸セシウム(72g、220mmol)の溶液に対し、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(20.3g、129mmol)を加えた。反応混合物を、25℃で16時間撹拌し、水で希釈し、濾過し、固体を収集し、乾燥させて20g(60%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=301.
工程5: 5−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピコリン酸
メタノール(300mL)及び水(18mL)中、2−クロロ−5−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン(20g、67mmol)、炭酸ナトリウム(22g、207mmol)、及びビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(7.3g、9.98mmol)の混合物に、一酸化炭素をを充填し、60℃ で18時間加熱した。その結果得られた混合物を室温に冷却し、真空中でエバポレートした。残留物をDCMと水とに分配した。水層のpHを、塩化水素を用いて6に調整した。溶媒をエバポレートし、粗生成物10g(48%)を、それ以上精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS(ESI):[M+H]+=311.
工程6: 4−ブロモ−1−(5−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン
標題化合物(8.5g、二工程で63%の収率)を、9−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾシン−7−アミン(実施例204、工程4)(6.5g、25.3mmol)から、実施例125、工程1〜2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=531/533.
工程7: 296(251mg、五工程で16%の収率)を、4−ブロモ−1−(5−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(2g、3.77mmol)から、実施例269に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=1.07,[M+H]+=420、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 14.38(s,1H)、9.31−9.30(m,1H)、8.75(s,1H)、8.53−8.50(m,1H)、8.37(d,J=6Hz,1H)、7.59−7.52(m,1H)、7.25(s,1H)、6.96(d,J=3Hz,1H)、6.65(d,J=3Hz,1H)、5.08−5.04(m,2H)、4.68−4.61(m,1H)、4.31−4.21(m,2H)、2.16−2.14(m,2H)、1.60−1.58(m,2H)、1.47−1.45(m,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパン酸 297
THF(10mL)及び水(5mL)中、(S)−メチル 2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパノエイト(実施例204、工程11)(521mg、1.23mmol)の溶液に対し、室温の水酸化リチウム水和物(148mg、3.53mmol)を加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いで真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:水中0〜60%のメタノール)を介して、次いでキラル−SFCにより精製し、48.4mg(10%)の297を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.27,[M+H]+=409、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.11(s,1H)、7.59(s,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(d,J=1.5Hz,1H)、7.28−7.25(m,1H)、6.84(d,J=2.1Hz,1H)、6.53(d,J=2.1Hz,1H)、4.78−4.73(m,1H)、4.39−4.34(m,2H)、4.25−4.22(m,2H)、2.15−2.06(m,2H)、1.75−1.65(m,2H)、1.50(d,J=6.9Hz,3H).
(S)−2−(4−(1−(2−アミノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタンアミド 298及び(R)−2−(4−(1−(2−アミノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタンアミド 299
工程1: メチル 2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタノエート
アセトニトリル(650mL)中、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(22g、113mmol)、メチル 2−ブロモブタノエート(24.5g、135mmol)及び炭酸セシウム(55.3g、170mmol)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。その結果得られた溶液を、DCMで希釈した。固体を濾別した。濾液を、真空中でエバポレートし、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、32.5g(97%)の標題化合物を黄色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=295.
工程2: メチル 2−(4−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタノエート
ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中、tert−ブチル(5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(実施例265、工程5)(1g、1.94mmol)、メチル 2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタノエート(860mg、2.92mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(280mg、0.383mmol)及び炭酸ナトリウム(620mg、5.850mmol)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、1.2g(87%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=604.
工程3: tert−ブチル(5−(4−(1−(1−アミノ−1−オキソブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバメート
メチル 2−(4−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタノエート(1.2g、1.69mmol)及びアンモニア(メタノール中7Mの溶液、15mL)の混合物を、25℃で20時間撹拌した。反応混合物を、真空中でエバポレートし、1g(85%)の標題化合物を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=589.
工程4: DCM(30mL)中、tert−ブチル(5−(4−(1−(1−アミノ−1−オキソブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(1g、2.04mmol)及びTFA(10mL)の混合物を、20℃で3時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理してpH8に到達させ、DCMを用いて抽出し、真空中でエバポレートした。その結果得られた混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、二つの立体異性体をキラルSFCにより分離して、298及び299をそれぞれ単独の未知の立体異性体として得た。
298(143.2mg、14%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=1.23,[M+H]+=489、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):8.26(s,1H)、8.15−8.08(m,3H)、7.94(s,1H)、7.79−7.76(m,1H)、7.69(s,1H)、7.53(s,1H)、7.28(s,1H)、7.20(s,1H)、5.11−4.92(m,2H)、4.84−4.70(m,1H)、4.36−4.19(m,2H)、2.18−2.06(m,4H)、1.70−1.55(m,2H)、0.88−0.83(m,3H).
299(68.6mg、7%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=1.23,[M+H]+=489、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):8.26(s,1H)、8.15−8.08(m,3H)、7.94(s,1H)、7.79−7.76(m,1H)、7.69(s,1H)、7.53(s,1H)、7.28(s,1H)、7.20(s,1H)、5.11−4.92(m,2H)、4.84−4.70(m,1H)、4.36−4.19(m,2H)、2.18−2.06(m,4H)、1.70−1.55(m,2H)、0.88−0.83(m,3H).
(2S,3R)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−3−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド 300
工程1: (2S,3R)−1−tert−ブチル 2−メチル 3−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
メタノール(50.0mL)中、(2S,3R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(5.00g、21.6mmol)の溶液に対し、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(50.0mL、ヘキサン中2mol/L)を、室温で撹拌しながら滴下した。反応混合物を、1時間室温で撹拌し、次いで真空中でエバポレートし、5.30gのクルードな標題化合物を明黄色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=246.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 5.44(d,J=4.9Hz,1H)、4.48−4.42(m,1H)、4.20(d,J=7.0Hz,1H)、3.63及び3.60(回転異性体、二つの見かけ上のs、合計3H)、3.47−3.39(m,1H)、3.31−3.21(m,1H)、1.98−1.91(m,1H)、1.83−1.74(m,1H)、1.39及び1.32(回転異性体、二つの見かけ上のs、合計9H).
工程2: (2S,3R)−1−tert−ブチル 2−メチル 3−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
アセトン(100mL)中、(2S,3R)−1−tert−ブチル 2−メチル 3−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(5.30g、21.6mmol)、酸化銀(I)(17.0g、73.4mmol)及びヨードメタン(11.0mL、176mmol)の混合物を、84時間室温で撹拌した。混合物を、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、4.78g(85%)の標題化合物を明黄色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=260.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 4.42−4.38(m,1H)、4.19−4.13(m,1H)、3.63及び3.61(回転異性体、二つの見かけ上のs、合計3H)、3.44−3.36(m,1H)、3.32−3.19(m,4H)、2.12−1.95(m,1H)、1.91−1.82(m,1H)、1.38及び1.32(回転異性体、二つの見かけ上のs,合計9H).
工程3: (2S,3R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシピロリジン−2−カルボン酸
THF(40.0mL)及び水(20.0mL)中、(2S,3R)−1−tert−ブチル 2−メチル 3−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(4.78g、18.4mmol)、水酸化リチウム水和物(4.20g、100mmol)の混合物を、50℃で24時間加熱した。溶媒を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を水で希釈した。pH値を、1Mの塩化水素の水溶液を用いて3に調整した。混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、3.76g(83%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=246.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.45(s,1H)、4.29−4.27(m,1H)、4.15−4.03(m,1H)、3.47−3.33(m,1H)、3.33−3.17(m,4H)、2.13−1.94(m,1H)、1.94−1.80(m,1H)、1.36及び1.34(回転異性体、二つの見かけ上のs,9H).
工程4: (2S,3R)−3−メトキシピロリジン−2−カルボン酸 トリフルオロアセテート塩
DCM(20.0mL)中、(2S,3R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(3.50g、14.3mmol)及びトリフルオロ酢酸(5.00mL)の混合物を、3時間室温で撹拌した。反応混合物を、真空中でエバポレートし、3.30g(クルード)の標題化合物を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=146.
工程5: tert−ブチル(6−(4−((2S,3R)−2−カルバモイル−3−メトキシピロリジン−1−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート
標題化合物(176mg、二工程で47%の収率)を、tert−ブチル(6−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート(実施例214、工程3)(332mg、0.645mmol)から、実施例104、工程1〜2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=579.
工程6: DCM(10.0mL)中、tert−ブチル(6−(4−((2S,3R)−2−カルバモイル−3−メトキシピロリジン−1−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)カルバメート(530mg、0.916mmol)、トリフルオロ酢酸(3.00mL)の混合物を、2時間室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈した。混合物のpH値を、重炭酸ナトリウム溶液を用いて8に調整し、DCMを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、次いでキラルHPLCにより精製し、123.4mg(28%)の300を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.83,[M+H]+=479、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.99(s,1H)、7.72(s,2H)、7.53−7.43(m,3H)、7.05(s,1H)、6.47(s,1H)、6.24(s,1H)、4.37−4.30(m,2H)、4.26−4.09(m,4H)、3.60−3.56(m,1H)、3.39(s,3H)、3.24−3.17(m,1H)、2.33−2.08(m,4H)、1.75−1.65(m,2H).
(S)−2−(4−(1−(2−アミノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタンアミド 301及び(R)−2−(4−(1−(2−アミノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタンアミド 302
工程1: 5−ブロモオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
水(400mL)中、2−アミノ−6−ブロモピリジン−3−オール(20.0g、105mmol)及び臭化シアン(89.6g、846mmol)の混合物を、100℃で20分間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウムでクエンチした。溶液のpH値を、9に調整し、DCMで希釈した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜5%のメタノール)を介して精製し、10g(44%)の標題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=214/216.
工程2: tert−ブチル 5−ブロモオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバメート
DCM(300mL)中、5−ブロモオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(10.0g、46.7mmol)、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(22.4g、102mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.14g、9.33mmol)及びトリエチルアミン(14.1g、140mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜1%のメタノール)を介して精製し、7.80g(53%)の標題化合物を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=314/316.
工程3: メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート
メタノール(260mL)中、tert−ブチル 5−ブロモオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバメート(7.80g、24.8mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(2.73g、3.73mmol)及び炭酸ナトリウム(7.90g、74.5mmol)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜60%の酢酸エチル)を介して精製し、7g(96%)の標題化合物を明黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=294.
工程4: 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸
THF(70.0mL)及び水(20mL)中、メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(7.00g、23.8mmol)及び水酸化リチウム(2.00g、47.6mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。水性相のpH値を、塩化水素の1M水溶液を用いて3に調整した。固体を濾過により収集し、5g(75%)の標題化合物を 黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=280.
工程5: tert−ブチル(5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート
標題化合物(2g、2工程で51%の収率)を、9−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサゾシン−7−アミン(2.00g、7.78mmol)及び2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸(2.61g、9.34mmol)から、実施例125、工程1〜2に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=500/502.
工程6: 301及び302を、tert−ブチル(5−(4−ブロモ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)カルバメート(1.00g、1.99mmol)から、実施例298及び299に類似の手順に従って、それぞれ単独の未知の立体異性体として生成した。
301(74.5mg、23%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=3.00,[M+H]+=473、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.26(s,1H)、8.08(s,2H)、7.94(s,1H)、7.87−7.85(m,2H)、7.69−7.63(m,1H)、7.52(s,1H)、7.27−7.20(m,2H)、5.03−5.01(m,2H)、4.78−4.73(m,1H)、4.35−4.25(m,2H)、2.18−2.08(m,4H)、1.64−1.61(m,2H)、0.88−0.85(m,3H).
302(128.9mg、39%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=3.00,[M+H]+=473、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.26(s,1H)、8.07(s,2H)、7.93−7.82(m,3H)、7.68(d,J=1.4Hz,1H)、7.50(s,1H)、7.25−7.19(m,2H)、5.04−5.01(m,2H)、4.78−4.73(m,1H)、4.30−4.27(m,2H)、2.18−2.08(m,4H)、1.63−1.61(m,2H)、0.88−0.85(m,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−3−メトキシプロパンアミド 303及び(R)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−3−メトキシプロパンアミド 304
303及び304を、それぞれ単独の未知の立体異性体として、実施例275及び276に類似の手順に従って調製した。
303:LCMS(ESI):RT(分)=1.09,[M+H]+=454;方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.00(d,J=1.6Hz,1H)、7.73(s,2H)、7.61−7.60(m,1H)、7.54−7.51(m,1H)、7.48−7.46(m,1H)、7.40−7.39(m,1H)、6.96(d,J=2.4Hz,1H)、6.62(d,J=2.0Hz,1H)、4.72−4.70(m,1H)、4.41−4.39(m,2H)、4.27−4.24(m,2H)、3.77−3.67(m,2H)、3.33(s,3H)、2.18−2.12(m,2H)、1.72−1.67(m,2H).
304:LCMS(ESI):RT(分)=1.09分、[M+H]+=454、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.01(d,J=1.6Hz,1H)、7.75(s,2H)、7.61−7.60(m,1H)、7.54−7.52(m,1H)、7.48−7.46(m,1H)、7.40−7.39(m,1H)、6.96(d,J=2.0Hz,1H)、6.63(d,J=2.4Hz,1H),4.73−4.70(m,1H)、4.42−4.39(m,2H)、4.27−4.25(m,2H)、3.77−3.68(m,2H)、3.33(s,3H)、2.18−2.12(m,2H)、1.72−1.67(m,2H).
(S)−2−シクロプロピル−2−((1−(3−フルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)アセトアミド 305及び(R)−2−シクロプロピル−2−((1−(3−フルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)アセトアミド 306
工程1: 4−ブロモ−2−クロロベンズアミド
メタンスルホン酸(650mL)中、4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(50.0g、249mmol)及び酸化アルミニウム(76.5g、750mmol)の混合物を、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、DCMを用いて抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、40g(73%)の標題化合物を灰色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=218/220.
工程2: (Z)−4−ブロモ−N−((ジメチルアミノ)メチレン)−2−フルオロベンズアミド
ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(150mL)中、4−ブロモ−2−フルオロベンズアミド(20.0g、91.7mmol)の混合物を、100℃で3時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、ヘキサンで希釈した。固体を濾過により収集し、23g(92%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=273/275.
工程3: 3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
酢酸(500mL)中、(Z)−4−ブロモ−N−((ジメチルアミノ)メチレン)−2−フルオロベンズアミド(20.0g、73.2mmol)及びヒドラジン水和物(100mL、水中80%、2.06mol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。残留物を水でクエンチし、固体を濾過により収集し、16.0g(90%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=242/244.
工程4: 3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール
標題化合物(12.0g、47%の収率)を、3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(17.0g、70.2mmol)から、実施例267、工程1に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=362/364.
工程5: 3−(2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール
DMSO(300mL)中、3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール(11.0g、30.3mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(2.22g、3.03mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(9.25g、36.4mmol)及び酢酸カリウム(5.96g、60.7mmol)の混合物を、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製し、8.50g(68%)の標題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=410.
工程6: 4−ブロモ−1−(3−フルオロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン
DMF(100mL)中、4−ブロモ−1−ヨード−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(実施例204、工程6)(5.00g、12.7mmol)、3−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール(6.25g、15.2mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル二塩化パラジウム(II)(1.40g、1.91mmol)及び炭酸ナトリウム(水中2M、2mL、4.00mmol)の混合物を、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル中0〜70%の酢酸エチル)を介して精製し、3.10g(44%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=548/550.
工程7: 1−(3−フルオロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール
ジオキサン(90mL)及び水(18mL)中、4−ブロモ−1−(3−フルオロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(3.00g、5.47mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(1.16g、2.73mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.50g、2.73mmol)及び水酸化カリウム(770mg、13.7mmol)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:DCM中0〜10%のメタノール)を介して精製し、1.20g(45%)の標題化合物を灰色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=486.
工程8: 305及び306を、1−(3−フルオロ−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−オール(3.00g、5.47mmol)から、実施例279、工程1〜3に類似の手段に従って、それぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
305(124mg、3工程で4.3%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=2.46,[M+H]+=463、方法=E;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 14.36(s,1H)、8.74(s,1H)、8.33−8.19(m,1H)、7.66−7.56(m,3H)、7.24(s,1H)、6.91(d,J=2.1Hz,1H)、6.22(d,J=1.8Hz,1H)、4.49−4.57(m,2H)、4.15−4.32(m,2H)、3.98−3.92(m,1H)、2.27−2.08(m,2H)、1.69−1.58(m,2H)、1.38−1.23(m,1H)、0.60−0.54(m,3H)、0.48−0.43(m,1H).
306(110mg、3工程で3.9%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=2.45,[M+H]+=463、方法=E;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 14.36(s,1H)、8.74(s,1H)、8.33−8.19(m,1H)、7.66−7.56(m,3H)、7.24(s,1H)、6.91(d,J=2.1Hz,1H)、6.22(d,J=1.8Hz,1H)、4.57−4.49(m,2H)、4.32−4.15(m,2H)、3.98−3.92(m,1H)、2.27−2.08(m,2H)、1.69−1.58(m,2H)、1.38−1.23(m,1H)、0.60−0.54(m,3H)、0.48−0.43(m,1H).
(S)−2−((1−(5−フルオロ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド 307
工程1: 4−ブロモ−1−(5−フルオロ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン
標題化合物(1.60g、六工程で9%の収率)を、3−フルオロ−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(6.26g、15.2mmol)から、実施例305、工程1〜6に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=549/551.
工程2: (S)−2−((1−(5−フルオロ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド
標題化合物(0.80g、四工程で39.4%の収率)を、4−ブロモ−1−(5−フルオロ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン(2.00g、3.64mmol)から、実施例204、工程9〜12に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):[M+H]+=558.
工程3: 307(181mg、29%の収率)を、(S)−2−((1−(5−フルオロ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)プロパンアミド(800mg、1.44mmol)から、実施例267、工程6に類似の手順に従って生成した。LCMS(ESI):RT(分)=5.00,[M+H]+=438、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 14.67(s,1H)、8.87(s,1H)、8.52(s,1H)、8.18(d,J=10.9Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.26(s,1H)、6.99(d,J=2.1Hz,1H)、6.66(d,J=2.0Hz,1H)、4.68−4.64(m,1H)、4.52−4.46(m,2H)、4.28−4.25(m,2H)、2.17−2.14(m,2H)、1.79−1.61(m,2H)、1.47−1.45(m,3H).
(2S,3S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−3−メチルピロリジン−2−カルボキサミド 308
308を、実施例104に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=3.60,[M+H]+=433、方法=E;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.57−7.53(m,3H)、7.47(d,J=8.2Hz,1H)、7.36−7.32(m,2H)、6.99(d,J=2.6Hz,1H)、6.32(d,J=2.1Hz,1H)、6.05(d,J=2.1Hz,1H)、4.37−4.32(m,2H)、4.26−4.18(m,2H)、3.58−3.55(m,1H)、3.44(d,J=4.1Hz,1H)、2.37−2.12(m,5H)、1.59−1.52(m,1H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H).
(2S,3S)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−3−メチルピロリジン−2−カルボキサミド 309
309を、実施例250に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=0.83,[M+H]+=447、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.58(s,2H)、7.48(d,J=8.1Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.39(s,1H)、7.26(d,J=8.1Hz,1H)、7.03(s,1H)、6.44(s,1H)、6.22(s,1H)、4.45−4.29(m,2H)、4.28−4.15(m,2H)、3.58(s,1H)、3.47(s,1H)、3.41−3.38(m,1H)、2.33(s,1H)、2.19−2.11(m,3H)、1.70−1.59(m,3H)、1.12−1.09(m,3H).
(2S,3R)−1−(1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)−3−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド 310
310を、実施例300に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=1.24,[M+H]+=463、方法=C;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 7.57(見かけ上のs,3H)、7.48(d,J=8.1Hz,1H)、7.42(d,J=1.5Hz,1H)、7.28−7.00(m,2H)、6.47−6.45(m,1H)、6.24−6.22(m,1H)、4.42−4.27(m,2H)、4.27−4.17(m,2H)、4.13−3.85(m,2H)、3.65−3.55(m,1H)、3.38及び3.29(回転異性体、二つの見かけ上のs、合計3H)、3.28−3.25(m,1H)、2.17−2.03(m,4H)、1.77−1.60(m,2H).
(S)−2−(4−(1−(2−アミノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタンアミド 311及び(R)−2−(4−(1−(2−アミノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタンアミド 312
311及び312を、それぞれ単独の未知の立体異性体として、実施例301及び302に類似の手順に従って調製した。
311(38.8mg、12%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=3.60,[M+H]+=459、方法=E;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.24(d,J=2.1Hz,1H)、8.10(s,2H)、7.92(d,J=2.1Hz,1H)、7.84(d,J=2.1Hz,2H)、7.55−7.41(m,2H)、7.27(s,1H)、7.08−7.05(m,1H)、4.78−4.72(m,3H)、4.45−4.41(m,2H)、2.37(d,J=7.5Hz,2H)、2.10−2.05(m,2H)、0.87−0.82(m,3H).
312(108.8mg、33%の収率):LCMS(ESI):RT(分)=3.00,[M+H]+=459、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.26(s,1H)、8.11(s,2H)、7.93(d,J=1.8Hz,1H)、7.84(d,J=1.8Hz,2H)、7.54(d,J=2.7Hz,2H)、7.28(s,1H)、7.08−7.06(m,1H)、4.78−4.72(m,3H)、4.45−4.41(m,2H)、2.37(s,2H)、2.11−2.03(m,2H)、0.87−0.83(m,3H).
(S)−2−((1−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)ブタン酸 313
313を、実施例297に類似の手順に従って調製した。LCMS(ESI):RT(分)=0.90,[M+H]+=423、方法=D;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.56(s,2H)、7.51−7.49(m,1H)、7.44(d,J=1.6Hz,1H)、7.28−7.26(m,1H)、6.83(d,J=2.4Hz,1H)、6.53(d,J=2.0Hz,1H)、4.60−4.56(m,1H)、4.38−4.35(m,2H)、4.26−4.23(m,2H)、2.14−2.08(m,2H)、1.92−1.82(m,2H)、1.72−1.66(m,2H)、1.03−1.00(m,3H).
(R)−2−((1−(2−アミノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−3−メトキシプロパンアミド 314及び(S)−2−((1−(2−アミノチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6−オキサ−2,10a−ジアザシクロオクタ[cd]インデン−4−イル)オキシ)−3−メトキシプロパンアミド 315
314及び315を、それぞれ単独の未知の立体異性体として、実施例303及び304に類似の手順に従って調製した。
314:LCMS(ESI):RT(分)=1.13,[M+H]+=455、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.12−8.07(m,3H)、7.77−7.75(m,1H)、7.63(s,1H)、7.41(s,1H)、6.97(s,1H)、6.63(s,1H)、5.11−4.88(m,2H)、4.74−4.66(m,1H)、4.35−4.18(m,2H)、3.81−3.63(m,2H)、3.32(s,3H)、2.21−2.05(m,2H)、1.71−1.56(m,2H).
315:LCMS(ESI):RT(分)=1.13、[M+H]+=455、方法=D;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.12−8.07(m,3H)、7.77−7.75(m,1H)、7.63(s,1H)、7.41(s,1H)、6.97(s,1H)、6.63(s,1H)、5.11−4.88(m,2H)、4.74−4.66(m,1H)、4.35−4.18(m,2H)、3.81−3.63(m,2H)、3.32(s,3H)、2.21−2.05(m,2H)、1.71−1.56(m,2H).
p110a(アルファ)PI3K結合アッセイ
PI3K結合アッセイは、小分子PI3K阻害剤の生物学的力価を決定することを目的としている。PI3K脂質キナーゼ反応を、PIP2:3PS脂質基質(Promega #V1792)及びATPの存在下で実施する。完了後、キナーゼ反応の場合、即ち脂質基質のリン酸化によるATPのADPへの代謝回転を、Promega ADP−GloTM(Promega #V1792)アッセイを用いて検出する。反応は、以下の条件を用いて実施される:
Claims (38)
- 式I:
I
[上式中、
点線/実線は単結合又は二重結合を表し;
XaはCRa、N、NRb、O、又はSであり;
XbはC又はNであり;
XcはC又はNであり;
XdはCR2又はNであり;
ここで、Xa、Xb、及びXcのうちの少なくとも一つはN、O、又はSであり;
Raは、H、C1−C6アルキル、−CN及びFより選択され;
Rbは、H及びC1−C6アルキルより選択され;
R1は、Br、Cl、I、C2−C20ヘテロシクリル、C1−C20ヘテロアリール、−NR3R4、及び−OR5より選択され;
R2は、H、F、Cl、C1−C6アルキル、及び−O(C1−C6アルキル)より選択され;
R3は、H及びC1−C6アルキルより選択され;
R4は、H、C1−C6アルキル、C2−C20ヘテロシクリル、及びC1−C20ヘテロアリールより選択されるか;
又はR3及びR4は、4員、5員又は6員のヘテロシクリル環を形成し;
R5は、C1−C6アルキル、C2−C20ヘテロシクリル、及びC1−C20ヘテロアリールより選択され;
R6は、独立して、H、C1−C4アルキル、及びFより選択されるか;
又は二つのジェミナル又はビシナルのR6基は、3、4、又は5員の炭素環式環を形成することができ;
pは2、3、又は4であり;
Aは、C6−C20アリール、−(C6−C20アリール)−(C6−C20アリール)、−(C6−C20アリール)−(C1−C20ヘテロアリール)、−(C6−C20アリール)−(C2−C20ヘテロシクリル)、−(C1−C20ヘテロアリール)−(C2−C20ヘテロシクリル)、−(C1−C20ヘテロアリール)−(C1−C20ヘテロアリール)、C2−C20ヘテロシクリル、及びC1−C20ヘテロアリールより選択され;
ここで、アルキル,アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、C(CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2SO2CH3、−CH2OP(O)(OH)2、−CH2F、−CHF2、−CH2NH2、−CH2NHSO2CH3、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CF3、−CH2CF3、−CH2CHF2、−CH(CH3)CN、−C(CH3)2CN、−CH2CN、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CO2C(CH3)3、−COCH(OH)CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONHCH(CH3)2、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−N(CH3)COCH3、−NHS(O)2CH3、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、−NO2、=O、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2N(CH3)2、−OP(O)(OH)2、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−S(O)2CH3、−S(O)3H、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びテトラヒドロピラニルより独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい]
から選択される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。 - pが2である、請求項1に記載の化合物。
- pが3である、請求項1に記載の化合物。
- pが4である、請求項1に記載の化合物。
- 各R6がHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 式Ia〜If:
より選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - 式Ig:
Ig
より選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - 式Ih〜j:
より選択される、請求項7に記載の化合物。 - 式Ik〜m:
より選択される、請求項6に記載の化合物。 - 式In〜p:
[式中、YはO又はNR3であり;且つ
R7は、H、シクロプロピル、シクロブチル及びF、Cl、−OCH3、又は−OHで置換されていてもよいC1−C6アルキルより選択されるか、又はR3及びR7は、4員、5員又は6員のヘテロシクリル環を形成する]
より選択される、請求項8に記載の化合物。 - YがNHである、請求項10に記載の化合物。
- YがNR3であり、R3及びR7がピロリジニル環を形成する、請求項10に記載の化合物。
- YがOである、請求項10に記載の化合物。
- R1が、Br又は置換されたピラゾリルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が:
[式中、波線は結合部位を示す]より選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。 - Aが、置換されたベンゾ[d]オキサゾリル又は置換されたベンゾチアゾリルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、構造:
[式中、波線は結合部位を示す]より選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。 - 表1より選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 表2より選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体、流動促進剤、又は希釈材が、二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸金属塩、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベストを使用していないタルク、ステアロウェット(stearowet)C、でんぷん、スターチ1500、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びこれらの組み合せから選択される、請求項20に記載の化合物の薬学的製剤。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤と組み合わせることを含む、薬学的組成物を製造するための方法。
- 化学療法剤、抗炎症薬、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤より選択される治療剤をさらに含む、請求項20に記載の薬学的組成物。
- がん患者の治療方法であって、前記患者に対し、請求項20に記載の薬学的組成物の化合物の治療的有効量を投与することを含み、がんが、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、及び子宮がんより選択される、方法。
- 患者に対し、5−FU、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、コビメチニブ、イパタセルチブ(ipatasertib)、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、GDC−0810、デキサメタゾン、パルボシクリブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ及びレトロゾールより選択される治療剤を投与することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- がんが乳がんである、請求項24に記載の方法。
- 乳がんが、エストロゲン受容体陽性(ER+)乳がんである、請求項26に記載の方法。
- 乳がんのサブタイプがBasal又はLuminalである、請求項24に記載の方法。
- がんが、E542K、E545K、Q546R、H1047L及びH1047Rより選択されるPIK3CA突然変異を発現する、請求項24に記載の方法。
- がんがPTEN突然変異を発現する、請求項24に記載の方法。
- がんが、ホルモン受容体陽性(HR+)である、請求項24に記載の方法。
- 患者が、HER2陰性、ER(エストロゲン受容体)陰性、及びPR(プロゲステロン受容体)陰性である、請求項24に記載の方法。
- 乳がんの治療的処置のためのキットであって:
a)請求項20に記載の薬学的組成物;及び
b)乳がんの治療的処置における使用のための指示
を含むキット。 - 治療的活性物質としての使用のための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 乳房、卵巣、頸部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃(stomach)、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵臓、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃(gastric)、神経膠腫/神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、(CLL)、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ及び絨毛結腸腺腫より選択されるがんを治療するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 乳房、卵巣、頸部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃(stomach)、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵臓、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃(gastric)、神経膠腫/神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、(CLL)、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ及び絨毛結腸腺腫より選択されるがんを治療するための医薬の調製のための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 乳房、卵巣、頸部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃(stomach)、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵臓、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃(gastric)、神経膠腫/神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ及び絨毛結腸腺腫より選択されるがんの治療に使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 上に記載された発明。
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