JP6873977B2 - 三環式ｐｉ３ｋ阻害化合物及び使用方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
米国特許規則１．５３（ｂ）の下に出願された本非仮出願は、２０１５年９月８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０８９１２１号及び２０１６年３月１１日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０７６１２６号の、米国特許法１１９（ａ）及び３６５に基づく利益を主張するものであり、これら出願の全体が参照により包含される。

発明の分野
本発明は、概して、がんなどの過剰増殖性障害に対する活性を有する三環式ＰＩ３Ｋ阻害化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｔｕ、及びｉｎ ｖｉｖｏでの診断若しくは治療、又は関連する病的状態のための化合物の使用方法に関する。

ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔシグナル伝達経路の上方制御は、大部分のがんに共通の特徴である（Yuan and Cantley （2008） Oncogene 27:5497-510）。経路内の遺伝的偏差は、多くのヒトがんに検出されており（Osaka et al （2004）Apoptosis 9:667-76）、主に細胞の増殖、移動及び生存を刺激するように作用する。点突然変異の活性化又はｐ１１０α（アルファ）ＰＩ３ＫアイソフォームをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の増幅に続いて経路の活性化が起こる（Hennessy et al （2005） Nat. Rev. Drug Discov. 4:988-1004）。腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（ＰＩ３Ｋとは反対の機能を有するホスファターゼ）内の遺伝子欠失又は機能欠損の突然変異も、ＰＩ３Ｋ経路のシグナル伝達を増加させる（Zhang and Yu （2010）Clin. Cancer Res. 16:4325-30）。これら異常は、Ａｋｔ及びｍＴＯＲといったキナーゼによる下流でのシグナル伝達の増加を招き、ＰＩ３Ｋ経路の活性亢進は、がん治療に対する耐性の特徴として提言されている（Opel et al （2007）Cancer Res. 67:735-45; Razis et al （2011） Breast Cancer Res. Treat. 128:447-56）。

ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、リンパ腫の重要な生存及び増殖シグナルのための主要なシグナル伝達リンパ節であり、ホスファターゼＰＴＥＮの活性に対抗する。ホスホイノシチド３−依存性キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ホルモン受容体陽性乳がん（ＨＲ＋ ＢＣ）において最も調節不全な経路である。ＰＩ３Ｋ経路はまた、侵襲型のリンパ腫において調整不全である（Abubaker （2007）Leukemia 21:2368-2370）。ＤＬＢＣＬ（びまん性大Ｂ細胞型リンパ腫）がんの八パーセントがＰＩ３ＣＡ（ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ触媒サブユニットアルファ）ミスセンス突然変異を有し、免疫組織化学試験では３７％がＰＴＥＮ陰性である。

ホスファチジルイノシトールは、細胞膜に見られる複数のリン脂質の一つであり、細胞内シグナル伝達に関与する。３’−リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、増殖因子シグナル伝達、炎症、及び免疫に関与していた（Rameh et al （1999）J. Biol Chem. 274:8347-8350）。これらリン酸化シグナル伝達産物を生成する酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ ３−キナーゼ又はＰＩ３Ｋとも呼ばれる）は、最初、ウイルス性腫瘍性タンパク質並びにホスファチジルイノシトール（ＰＩ）及びそのリン酸化誘導体をイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼに関連する活性として同定された（Panayotou et al （1992） Trends Cell Biol 2:358-60）。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３−ヒドロキシル残基において脂質をリン酸化する脂質キナーゼである（Whitman et al （1988）Nature, 332:664）。ＰＩ３−キナーゼによって生成される３−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、Ａｋｔ及びＰＤＫ１（ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１）といった、脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含む）を有するキナーゼを補充するセカンドメッセンジャーとして作用する（Vivanco et al （2002）Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al （1998） Cancer 83:41）。

ＰＩ３キナーゼファミリーは、構造相同性によって小分類される少なくとも１５の異なる酵素を含み、配列相同性及び酵素の触媒により形成される産物に基づいて３のクラスに分けられる。クラスＩのＰＩ３キナーゼは、２のサブユニット、即ち１１０ｋｄの触媒サブユニットと８５ｋｄの調節サブユニットからなる。調節サブユニットは、ＳＨ２ドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体又は癌遺伝子産物によってリン酸化されたチロシン残基に結合し、それによりその脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘導する。クラスＩのＰＩ３キナーゼは、サイトカイン、インテグリン、増殖因子及び免疫受容体といった重要なシグナル伝達イベントに関与し、このことは、この経路の制御が細胞増殖及び癌形成の調節といった重要な治療効果に繋がりうることを示唆する。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート、及びホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェート（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビスホスフェート及びホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェートを生成することができる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩ及びホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートをリン酸化する。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる。がんにおいて重要なＰＩ３−キナーゼアイソフォームは、ｐ１１０αにおける再発性がん遺伝子突然変によって示されるクラスＩ ＰＩ３−キナーゼ、ｐ１１０αである（Samuels et al （2004）Science 304:554；米国特許第５８２４４９２号；米国特許第５８４６８２４号；米国特許第６２７４３２７号）。他のアイソフォームが、がんにおいて重要である場合があり、心血管性及び免疫炎症性疾患にも関与している（Workman P （2004）Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al （2004） Proc. Am. Assoc. of Cancer Res. （Abstract LB-247） 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and waterfield MD （2004） “Phosphoinositide 3-Kinase: Function and Mechanisms” Encyclopedia of Biological Chemistry （Lennarz W J, Lane M D eds） Elsevier/Academic Press）。ｐ１１０α（アルファ）のがん遺伝子突然変異が、結腸、乳房、脳、肝臓、卵巣、胃、肺、及び頭頚部の固形腫瘍に有意な頻度で発見されている。約３５〜４０％のホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がん腫瘍がＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有している。ＰＴＥＮの異常は、膠芽細胞腫、メラノーマ、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、頭頚部のがん、肝細胞がん、及び甲状腺がんに見られる。

ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ｐ８５及びｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体である（Otsu et al （1991） Cell 65:91-104; Hiles et al （1992）Cell 70:419-29）。各々が別個の１１０ ｋＤａの触媒サブユニット及び調節サブユニットからなる四つの異なるクラスＩ ＰＩ３Ｋが同定され、ＰＩ３Ｋ α（アルファ）、β（ベータ）、δ（デルタ）、及びγ（ガンマ）と命名された。触媒サブユニットのうちの三つ、即ち、ｐ１１０アルファ、ｐ１１０ベータ及びｐ１１０デルタは、各々が同じ調節サブユニット、ｐ８５と相互作用し、ｐ１１０ガンマは別個の調節サブユニット、ｐ１０１と相互作用する。ヒト細胞及び組織におけるこれらＰＩ３Ｋの各々の発現パターンは異なっている。ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、及びデルタサブタイプの各々において、ｐ８５サブユニットは、標的タンパク質内において、そのＳＨ２ドメインとリン酸化チロシン残基（適切な配列関係内に存在する）との相互作用によりＰＩ３キナーゼを原形質膜に局在化させるように作用する（Rameh et al （1995）Cell, 83:821-30; Volinia et al （1992） Oncogene, 7:789-93）。

ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、このような薬剤には細胞増殖を阻害し、がん細胞の生存及び化学的抵抗を提供する間質細胞由来のシグナルを抑え、アポトーシスの抑制を逆転させ、且つ細胞傷害性剤に対するがん細胞の固有耐性に打ち勝つことが期待されるため、がんの薬の開発にとって魅力的な標的である。ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼシグナル伝達、並びにＰＩ３Ｋのｐ１１０触媒サブユニット中の活性化突然変異、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮの欠失により、又はＡＫＴ中の稀な活性化突然変異により、活性化される。

本発明は、概して、ＰＩ３Ｋα（アルファ）アイソフォームの突然変異型を含むＰＩ３Ｋの調節に活性を有する三環式化合物であって、式Ｉの構造：

Ｉ
を有する三環式化合物、又はその立体異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関する。様々な置換基が本明細書において定義される。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物である。

本発明の別の態様は、薬学的組成物を作製するための方法である。

本発明の別の態様は、がん患者において、前記患者に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含むがんの治療方法であり、がんは乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、及び子宮がんより選択される。５−ＦＵ、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、コビメチニブ、イパタセルチブ(ipatasertib)、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、ＧＤＣ−０８１０、デキサメタゾン、パルボシクリブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ及びレトロゾールより選択される治療剤が、患者に投与されうる。

本発明の別の態様は、乳がんの治療的処置のためのキットであり、このキットは：
ａ）式Ｉの化合物を含む第１の薬学的組成物；及び
ｂ）乳がんの治療的処置における使用のための指示
を含む。

本発明の特定の実施態様への言及がここで詳細になされ、その実施例が、付随する構造及び式において示される。本発明は、多数の実施態様と組み合わせて記載されるが、それら実施態様は本発明をそれらに限定することを意図したものではない。むしろ、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に包含されうるすべての代替例、変形例、等価物を網羅することを意図している。当業者は、本明細書に記載される方法及び材料と類似若しくは等価である多くの方法及び材料を認識するであろうし、それらは本発明の実施に使用可能であろう。本発明は、記載されている方法及び材料に決して限定されない。引用文献、特許及び類似材料の一又は複数が、限定されないが、本願の用語の定義、用法、説明されている技術などと相違又は矛盾する場合、本願が優先される。別途定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。本明細書に記載されているものと類似又は等価な方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を下記に記載する。本明細書で言及されたすべての刊行物、特許出願、特許、及びその他の参考文献は、その全体が参照により援用される。本出願に使用される命名法は、別途指示がない限りＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づいている。

定義
置換基の数を示す場合、「一又は複数の」という用語は、一つの置換基から可能な限り多数の置換までの範囲、即ち置換基による一つの水素の置換からすべての水素の置換を指す。「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置換する一の原子又は原子群を意味する。「置換されている（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有することをいう。任意の基が複数の置換基を有することができ、且つ、種々の可能な置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。用語「無置換の（ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。「置換されて（いて）もよい」という用語は、特定の基が無置換であるか又は可能な置換基の群から独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数の」という用語は、一つの置換基から可能な限り多数の置換まで、即ち置換基による一の水素の置換からすべての水素の置換までを意味する。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_１２）の飽和直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指し、アルキル基は独立に、以下に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキル基は、１から８個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_８）又は１から６個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_６）である。アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが含まれる。

「炭素環」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）、「カルボシクリル」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、「炭素環式環」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）及び「シクロアルキル」（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）という用語は、単環式環として３から１２個の炭素原子（Ｃ_３−Ｃ_１２）、又は二環式環として７から１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環をいう。７から１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として、９又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として、あるいは架橋系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして、それぞれ配置されうる。スピロカルボシクリル部分もこの定義の範囲内に含まれる。スピロカルボシクリル部分の例には、［２．２］ペンタニル、［２．３］ヘキサニル及び［２．４］ヘプタニルが含まれる。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが含まれる。カルボシクリル基は独立に、本明細書に記載の一又は複数の置換基で任意選択的に置換される。

「アリール」とは、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ_６−Ｃ_２０）からなる一価の芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリール基は、「Ａｒ」として例示的な構造で表される。アリールは、飽和、部分不飽和環又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が含まれる。アリール基は独立に、本明細書に記載の一又は複数の置換基で任意選択的に置換されている。

「複素環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）、「ヘテロシクリル」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）及び「複素環式環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）という用語は、本明細書において互換的に使用され、３から約２０個の環原子からなる飽和又は部分不飽和（即ち環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の炭素環式基を指し、ここで、少なくとも一つの環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、ここで、一又は複数の環原子は独立に、以下に記載の一又は複数の置換基で任意選択的に置換される。複素環は、３から７環員（２から６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０環員（４から９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から６個のヘテロ原子）を有する二環、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系）であってよい。複素環については、Paquette, Leo A.; 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 （W.A. Benjamin, New York, 1968）、特に１、３、４、６、７及び９章；”The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs”（John Wiley & Sons, New York, 1950から現在）、特に１３、１４、１６、１９及び２８巻；並びにJ. Am. Chem. Soc. （1960） 82:5566に記載がある。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が飽和若しくは部分不飽和環又は芳香族の炭素環式若しくは複素環式環に縮合している基も含む。複素環式環の例には、限定されないが、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジルウレアが含まれる。スピロヘテロシクリル部分もこの定義の範囲内に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例には、［２．５］オクタニル及びアザスピロ［２．４］ヘプタニルが含まれる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。

「ヘテロアリール」という用語は、５員、６員又は７員環の一価の芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される一又は複数のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも一つは芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。

「治療（処置）する」及び「治療（処置）」という用語は、治療的処置を指し、その目的は、関節炎又はがんの発生又は広がりのような望ましくない生理的変化又は障害を遅延させる（少なくする）ことである。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の低減、疾患状態の安定化（つまり悪化しない）、疾患進行の遅延又は緩徐化、病態の改善又は緩和、（部分的又は完全な）寛解を含むが、これらに限定されない。「治療」とは、治療を受けない場合の予想生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味しうる。治療を必要とする者には、状態又は障害がある者が含まれる。

「治療的有効量」という表現は、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の一又は複数の症状を軽減、寛解又は排除するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の一又は複数の症状の発生を予防する又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬物の治療的有効量は、がん細胞数を減少させ；腫瘍サイズを縮小させ；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又はがんに関連する一又は複数の症状をある程度軽減しうる。薬物は、増殖を防止し、及び／又は既存のがん細胞を死滅させることができる程度にまで、細胞分裂抑制性及び／又は細胞傷害性であってよい。がん治療については、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することにより、有効性を測定することができる。

「がん」という用語は、制御されない細胞増殖により典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、説明する。「腫瘍」は、一又は複数のがん細胞を含む。がんの例には、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病及びリンパ性腫瘍が含まれる。このようながんの具体的な例には、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮性扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がんを含む肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ又はｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、大腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ又はｒｅｎａｌ）がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、及び頭頸部がんが含まれる。

「血液悪性腫瘍」（「Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」）（英国のスペルでは「Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ」悪性腫瘍）は、血液、骨髄及びリンパ節に影響を与えるがんの種類である。この三つは免疫システムを介して密接に結びついているため、三つのうちの一つに影響を及ぼす疾患は、多くの場合他の二つにも同様に影響を及ぼすと思われる。即ち、リンパ腫はリンパ節の病気であるが、多くの場合骨髄に広がり、血液に影響を及ぼす。血液悪性腫瘍は、悪性新生物（「がん」）であり、一般に血液学及び／又は腫瘍学の専門家によって治療される。いくつかの拠点では、「血液学／腫瘍学」は内科の一つの下部専門領域であるが、他所では独立した部門（外科医及び放射線腫瘍医もいる）とみなされている。すべての血液疾患が悪性（「がん性」）ではなく、このような他の血液状態も血液病専門医によって管理されうる。血液悪性腫瘍は、二つの主要な血液細胞系列、即ち骨髄及びリンパ細胞株のいずれかに由来しうる。骨髄細胞株は通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及びマスト細胞を産生し、リンパ細胞株は、Ｂ、Ｔ、ＮＫ及び形質細胞を産生する。急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに骨髄増殖性疾患は骨髄起源であるが、リンパ腫、リンパ性白血病及び骨髄腫は、リンパ株由来である。白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）が含まれる。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫（四つのサブタイプすべて）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ、全サブタイプ）が含まれる。

「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の分類には、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒である植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤が含まれる。化学療法剤には、「標的療法」及び従来の化学療法で使用される化合物が含まれる。化学療法剤の例には、イブルチニブ（イムブルビカ^ＴＭ、ＡＰＣＩ−３２７６５、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ Ｉｎｃ．／Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．；ＣＡＳ登録番号９３６５６３−９６−１、米国特許第７５１４４４４号）、イデラリシブ（以前のＣＡＬ−１０１，ＧＳ １１０１，ＧＳ−１１０１，Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．；ＣＡＳ登録番号 １１４６７０２−５４−６）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ 登録番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（プラチノール（登録商標）、（ＳＰ−４−２）−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）、シス−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、ニュージャージー州プリンストンのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標））、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ノルバデックス（登録商標）、イスツバル（ＩＳＴＵＢＡＬ）（登録商標）、バロデックス（ＶＡＬＯＤＥＸ）（登録商標）及びドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、ＣＡＳ番号２３２１４−９２−８）、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ及びラパマイシンが含まれる。

化学療法剤には、ＢＴＫ、Ｂｃｌ−２及びＪＡＫ阻害剤などのＢ細胞受容体標的の阻害剤が含まれる。

化学療法剤のさらなる例には：オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標），ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（ＭＥＫ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４，Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（ホリニン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ^ＴＭ，ＳＣＨ ６６３３６，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標），ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標），ＣＰＴ−１１，Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ^ＴＭ，Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ^ＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ，ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標），Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標），ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むメチラメラミン及びエチレンイミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア類、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. （1994） 33:183-186）；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連の色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビスアントレン；エダトレキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テナウゾン酸；トアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標），Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；及び薬学的に許容される塩、上記のいずれかの酸及び誘導体が含まれる。

「化学療法剤」の定義には、以下も含まれる。（ｉ）例えばタモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びフェアストン（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）並びに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＤ）（例えばフルベストラント（フェソロデックス（登録商標）、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）といった、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びアリミデックス（登録商標）（アナストロゾ−ル；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばコビメチニブ（国際公開第 ２００７／０４４５１５号）などのＭＥＫ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、例えばタセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子（ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓなど）の発現を阻害するもの、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばアロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；プロロイキン（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばラルトテカン（登録商標）；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体。

「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ^ＴＭ ２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）及びトシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）といった治療用抗体も含まれる。

「代謝産物」とは、特定の化合物又はその塩の体内での代謝によって生成される産物である。化合物の代謝産物は、当技術分野で知られている慣用技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載される試験を用いて決定することができる。このような産物は例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じうる。したがって、本発明は、本発明の式Ｉの化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。

「添付文書」という用語は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる、このような治療製品の効能、用法、用量、投与、禁忌及び／又は使用上の注意事項についての情報を含む説明書を指すために使用される。

用語「キラル」は、重ね合わせることができないという鏡像パートナーの性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。

用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置の点で異なる化合物を指す。

「ジアステレオマー」は、二つ以上のキラル中心を持つ立体異性体であって、それらの分子が互いに鏡像関係にない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離することができる。

「エナンチオマー」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である、化合物の二つの立体異性体を指す。

本明細書で使用する立体化学的な定義及び慣例は一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms （1984） McGraw-Hill Book Company, New York; 及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistryof Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含ふことができ、したがって様々な立体異性体形態で存在しうる。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体並びにこれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含め、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。即ち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを使用して、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）又は１はその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語が付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、二つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離することができる。分離されたエナンチオマーにおけるキラル中心での立体配置の割り当ては暫定的で、例えばＸ線結晶データによって立体化学が最終的に決定される間、説明の目的で表１の構造に示される。

用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動による相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を含む。

「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩をいう。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される」という表現は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれで処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。

「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸と、有機酸の、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸類から選択される有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アンスラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸及びサリチル酸で形成された、薬学的に許容される塩を指す。

「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機又は無機塩基で形成された、薬学的に許容される塩を指す。許容される無機塩基の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩及びアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、置換アミン（天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む）、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩が含まれる。

「溶媒和物」は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。

用語「ＥＣ_５０」は、半数効果濃度であり、ｉｎ ｖｉｖｏでの特定の効果の最大値の５０％を得るために必要とされる特定の化合物の血漿濃度を示す。

用語「Ｋｉ」は阻害定数であり、受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを用いて測定され、競合リガンド（例えば放射性リガンド）が存在しない場合に特定の阻害剤が受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値へと対数的に変換することができ（−ｌｏｇ Ｋｉ）、高い値ほど指数関数的により大きな効力を示す。

用語「ＩＣ_５０」は、半数阻害濃度であり、ｉｎ ｖｉｖｏでの生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ_５０値は、ｐＩＣ_５０値へと対数的に変換することができ（−ｌｏｇ ＩＣ_５０）、高い値ほど指数関数的により大きな効力を示す。ＩＣ_５０値は絶対値ではなく、例えば使用濃度などの実験条件に依存し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Biochem. Pharmacol. （1973） 22:3099）を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。ＩＣ_７０、ＩＣ_９０などの他の阻害率パラメーターを計算してもよい。

用語「本発明の化合物」及び「式（Ｉ）の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、並びに薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む。

また、式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に示す任意の式又は構造は、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形体並びにそれらの混合物を表すことを意図している。

式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に示す任意の式又は構造は、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、一又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。様々な同位体標識された本発明の化合物は、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃといった放射性同位体が組み込まれているものである。そのような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの代謝研究、反応速度論的研究、検出又はイメージング技術において、又は患者の放射線治療において有用でありうる。重水素で標識化又は置換された本発明の治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）を有しうる。重水素のような比較的重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の低減をもたらしうる。１８Ｆで標識化された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用である場合がある。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって下記のスキーム又は実施例及び調製に開示された手順を実施することにより、調製することができる。さらに、比較的重い同位体、特に重水素（つまり２Ｈ又はＤ）での置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の低減又は治療指数の改善をもたらしうる。この文脈での重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされる。そのような比較的重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本発明の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すものとする。特に明記しない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると解される。したがって、本発明の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定された任意の原子は、重水素を表すものとする。

三環式ＰＩ３Ｋ阻害化合物
本発明は、がんの治療に有用である可能性のある式Ｉの三環式阻害化合物、及びその薬学的製剤であって、構造：

Ｉ
［上式中、
点線／実線は単結合又は二重結合を表し；
Ｘ^ａはＣＲ^ａ、Ｎ、ＮＲ^ｂ、Ｏ、又はＳであり；
Ｘ^ｂはＣ又はＮであり；
Ｘ^ｃはＣ又はＮであり；
Ｘ^ｄはＣＲ^２又はＮであり；
ここで、Ｘ^ａ、Ｘ^ｂ、及びＸ^ｃのうちの少なくとも一つはＮ、Ｏ、又はＳであり；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＮ及びＦより選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルより選択され；
Ｒ^１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロアリール、−ＮＲ^３Ｒ^４、及び−ＯＲ^５より選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、及び−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルより選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、及びＣ_１−Ｃ_２０ヘテロアリールより選択されるか；
又はＲ^３及びＲ^４は４員、５員若しくは６員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、及びＣ_１−Ｃ_２０ヘテロアリールより選択され；
Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、及びＦより選択されるか；
又は二つのジェミナルなＲ^６基若しくは隣接位のＲ^６基は、３、４、又は５員の炭素環式環を形成することができ；
ｐは、２、３、又は４であり；
Ａは、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、−（Ｃ_６−Ｃ_２０アリール）−（Ｃ_６−Ｃ_２０アリール）、−（Ｃ_６−Ｃ_２０アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロアリール）、−（Ｃ_６−Ｃ_２０アリール）−（Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロアリール）−（Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロアリール）、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、及びＣ_１−Ｃ_２０ヘテロアリールより選択され；
ここで、アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びテトラヒドロピラニルより独立して選択された一又は複数の基で置換されていてもよい］
を有する三環式阻害化合物、及びその薬学的製剤、又はその立体異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の例示的実施態様は、式Ｉａ〜Ｉｆ

の化合物を含む。

本発明の例示的実施態様は、式Ｉｇ：

Ｉｇ
の化合物を含む。

本発明の例示的実施態様は、式Ｉｈ〜ｊ：

の化合物を含む。

本発明の例示的実施態様は、式Ｉｋ〜ｍ：

の化合物を含む。

本発明の例示的実施態様は、式Ｉｎ〜ｐ：

［式中、ＹはＯ又はＮＲ^３であり；且つ
Ｒ^７は、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル及びＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ_３、又は−ＯＨで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルより選択されるか、又はＲ^３及びＲ^７は、４員、５員若しくは６員のヘテロシクリル環を形成する］
の化合物を含む。

例示的な式Ｉｊ〜ｌの化合物は、ＹがＮＨであるものを含む。

例示的な式Ｉｊ〜ｌの化合物は、ＹがＮＲ^３であり、Ｒ^３及びＲ^７がピロリジニル環を形成するものを含む。

例示的な式Ｉｊ〜ｌの化合物は、ＹがＯであるものを含む。

例示的な式Ｉの化合物は、Ｒ^１がＢｒ又は置換されたピラゾリルであるものを含む。

例示的な式Ｉの化合物は、Ｒ^１が：

［式中、波線は結合部位を示す］より選択されるものを含む。

例示的な式Ｉの化合物は、Ａが、置換されたベンゾ［ｄ］オキサゾリル又は置換されたベンゾチアゾリルであるものを含む。

例示的な式Ｉの化合物は、Ａが、構造：

［式中、波線は結合部位を示す］より選択される場合を含む。

式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、表１の化合物を含む。

本発明の式Ｉの化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことがあり、したがって異なる立体異性体形態で存在しうる。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体並びにこれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含め、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。場合によっては、立体化学が決定されていないか又は一時的に割り当てられている。

さらに、本発明は、シス−トランス（幾何学的）及び構造異性体を含め、すべてのジアステレオマーを包含する。例えば、式Ｉの化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス型及びトランス型並びにそれらの混合物が、本発明の範囲内に包含される。

本明細書に示す構造では、特定のキラル原子が指定されていない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として考慮され、含まれる。立体化学が、特定の構造を表す実線のくさび形又は点線によって特定される場合、その立体異性体はそのように特定され、定義される。

本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態のみならず非溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。

本発明の化合物はまた、様々な互変異性体形態で存在することもでき、そのような形態はすべて本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動による相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を含む。

本発明は、本明細書に記載される通りである。

生物学的評価
式（Ｉ）の化合物の酵素活性（又は他の生物学的活性）の阻害剤としての相対的効力は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を測定し、次いでその結果を比較することにより確定させることが可能である。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、即ち５０％阻害濃度又は「ＩＣ_５０」である。ＩＣ_５０値の決定は、当技術分野で既知の従来の技術を用いて達成することができる。一般に、ＩＣ_５０は、試験濃度範囲の阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することにより決定することができる。その後、使用した阻害剤濃度に対して、酵素活性の実験的に得られた値をプロットする。（阻害剤の非存在下での活性と比較して）５０％酵素活性を示す阻害剤の濃度をＩＣ_５０値とする。同様に、他の阻害濃度を、活性の適切な決定により定義することが可能である。例えば、いくつかの設定では、９０％阻害濃度即ちＩＣ_９０などを確立することが望ましい場合がある。

本発明の化合物の、ＰＩ３Ｋaの阻害剤として作用する能力を、実施例９０１の方法を用いて決定した。本発明の代表的な化合物は、ＰＩ３Ｋa（アルファ）アイソフォームに対して強い活性を呈する。

表１及び２の例示的な式Ｉの化合物を、本発明の方法に従って作製し、特徴付けし、ＰＩ３Ｋa（アルファ）への結合について試験した。また、それらの化合物は、以下の構造、対応する名称（ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ、Ｖｅｒｓｉｏｎ １４．０．０、マサチューセッツ州ケンブリッジのＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．）及び生物学的活性を有する。複数の名称が式Ｉの化合物又は中間体と関連する場合、化学構造が化合物を定義するものとする。

式（Ｉ）の化合物の投与
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意の経路により投与することができる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療の場合、化合物は、移植片を移植前に灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含む、病変内投与により投与されうる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化しうることが理解されるであろう。化合物は、経口投与される場合、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤化されうる。化合物は、非経口で投与される場合、以下に詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクル及び単位用量の注射可能な形態で製剤化されうる。

ヒト患者を治療するための式Ｉの化合物の用量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲である。典型的な化合物の用量は、約１０ｍｇから約３００ｍｇである。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、排泄を含む薬物動態的及び薬力学的特性に依存して、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又はそれより頻繁に投与されうる。さらに、毒性係数が投薬投与レジメンに影響を及ぼしうる。丸薬、カプセル又は錠剤は、経口的に投与される場合、毎日又はそれよりも少ない頻度で指定された期間にわたり服用されうる。前記レジメンは、いくつかの治療サイクルにわたって繰り返されてもよい。

式Ｉの化合物による治療の方法
本発明の式Ｉの化合物は、がんのような、ＰＩ３Ｋに関連する異常な細胞の増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害に罹患しているヒト又は動物の患者を治療するために有用である。したがってそのような患者は、上に記載の本発明の化合物のそれらへの投与を含む方法によって治療されうる。がんに罹患しているヒト又は動物の患者も、上に記載の本発明の化合物のそれらへの投与を含む方法によって治療されうる。これにより、患者の状態を改善又は寛解させることができる。

本発明の方法はまた、乳房、卵巣、頸部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵臓、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ及び絨毛結腸腺腫から選択されるがんを治療することを含む。

本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載される化合物の使用も含む。

本発明はまた、乳房、卵巣、頸部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵臓、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ及び絨毛結腸腺腫より選択されるがんを治療するための、本明細書に記載される化合物の使用を含む。

本発明はまた、乳房、卵巣、頸部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵臓、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ及び絨毛結腸腺腫より選択されるがんを治療するための医薬の調製のための、本明細書に記載される化合物の使用を含む。

本発明はまた、乳房、卵巣、頸部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵臓、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ及び絨毛結腸腺腫より選択されるがんの治療に使用するための、本明細書に記載される化合物を含む。

発現分析、免疫組織化学分析及び細胞株プロファイリングに基づけば、結腸、乳房、子宮頸部、胃、肺及び多発性骨髄腫の悪性腫瘍は、ＰＩ３Ｋモジュレーター又は阻害剤に応答する可能性が最も高い。

薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置のために使用するために、本発明の化合物は通常、薬学的組成物として標準的な薬務に従って処方される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、哺乳動物に投与することが安全であると当業者によって認められる（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて通常選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒及び、水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など及びそれらの混合物を含む。製剤は、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料及び薬物（即ち本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するための、又は薬学的製品（即ち医薬）の製造を補助するためのその他既知の添加剤も含みうる。

これら製剤は、通常の溶解及び混合手法を用いて調製することができる。例えば、バルク原体（即ち本発明の化合物又は化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又はその他の既知の複合体形成剤との複合体）を、一又は複数の上記賦形剤の存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は通常、容易に制御できる用量の薬物を提供するために医薬剤形に製剤化され、患者が処方されたレジメンを遵守することを可能にしている。

適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じた様々な方法で包装することができる。一般に、流通用の物品は、適切な形態で中に薬学的製剤を配置した容器を含む。適切な容器は、当業者には周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器は、パッケージの内容物への不用意な接触を防ぐために、不正開封防止の構成部品（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）を含んでもよい。加えて、容器には、容器の内容物を記したラベルを配してもよい。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでもよい。

本発明の化合物の薬学的製剤は、種々の投与経路及び投与タイプに対応できるように調製することができる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物は、凍結乾燥製剤、破砕紛体又は水溶液の形態の、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤（Remington's Pharmaceutical Sciences （1980） 16th edition, Osol, A. Ed.）と任意選択的に混合されてもよい。製剤化は、常温、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容される担体（即ち用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性の担体）と混合することにより行われる。製剤のｐＨは主に、化合物の具体的な用途及び濃度に左右されるが、約３〜約８の範囲である。ｐＨが５である酢酸緩衝剤中での製剤化が、好適な実施形態である。

化合物は通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存可能である。

本発明の薬学的組成物は、製剤化され、医学行動規範（ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）と一致した様式、即ち投与の量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル及び経路で、投薬及び投与される。この文脈において考慮すべき因子には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール及び医師にとって既知の他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮事項によって決まり、過剰増殖性障害を寛解させ又は治療するために必要な最小量である。

一般命題として、非経口的に投与される阻害剤の１回あたりの初期薬学的有効量は、約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ、つまり１日当たり、患者の体重１ｋｇにつき約０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、化合物の典型的な初期範囲は約０．３から約１５ｍｇ／ｋｇ／日とする。

許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のようなバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類及び他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮ^ＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ^ＴＭ若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。また、活性医薬成分は、コロイド状薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中で、又はマクロエマルション中で、例えばコアセルベーション技術又は界面重合により調製したマイクロカプセル、例えばそれぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入されてもよい。これらの技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. （1980）に開示されている。

式Ｉの化合物の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例は、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリックスは成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２-ヒドロキシエチル-メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ-グルタミン酸とガンマ-エチル-Ｌ-グルタメートとの共重合体、非分解性エチレン-酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ^ＴＭ（乳酸-グリコール酸共重合体及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフェア）のような分解性乳酸-グリコール酸共重合体、並びにポリ−Ｄ−（−）−３-ヒドロキシ酪酸が含まれる。

製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合には、単位剤形で提供され、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ペンシルベニア州イーストンのＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）に広く記載されている。このような方法には、活性成分と、一又は複数の補助成分を構成する担体とを会合させる工程が含まれる。製剤は通常、活性成分を液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と均一且つ密接に会合させ、その後必要に応じて製品を成形することにより調製される。

経口投与に適した式Ｉの化合物Ｉの製剤は、各々が所定量の式Ｉの化合物を含有する丸薬、カプセル、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として調製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と任意選択的に混合された易流動性形態、例えば、粉末又は顆粒に、好適な機械において活性成分を圧縮することにより調製される。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分の混合物を適切な機械で成形することにより、製造することができる。錠剤は、任意選択的にコーディングされるか又は刻み目を付けられてもよく、また活性成分の徐放又は制御放出をもたらすように製剤化されてもよい。錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒剤、エマルション剤、硬又は軟カプセル剤（例えばゼラチンカプセル剤、シロップ又はエリキシル剤）を経口使用向けに調製してもよい。経口使用が意図される式Ｉの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のための当技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口あたりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。このような賦形剤は、例えば炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を、単独で又はワックスと共に用いてもよい。

眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療の場合、製剤は、好ましくは、活性成分を例えば０．０７５から２０％ ｗ／ｗの量で含有する局所用軟膏又はクリームとして適用される。活性成分は、軟膏に製剤化される場合、パラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられてもよい。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化されてもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水性相は、多価アルコール、即ちプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）のような二つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール及びそれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を望ましくは含む。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連するアナログが含まれる。本発明のエマルションの油相は、既知の方法で既知の成分から構成することができる。この相は、乳化剤のみを含むことができるが、望ましくは、少なくとも一種の乳化剤と、脂肪若しくは油の混合物又は脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。まとめると、乳化剤は、安定剤の有無に関わらず、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油及び脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

式Ｉの化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁化剤、並びに天然リン脂質（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤又は湿潤剤が含まれる。水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエートといった一又は複数の防腐剤、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤、及びスクロース又はサッカリンといった一又は複数の甘味剤も含有できる。

式Ｉの化合物の薬学的組成物は、滅菌注射用の水性又は油性懸濁液のような滅菌注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用い、従来技術に従って製剤化することができる。また、滅菌注射用製剤は、例えば１，３-ブタンジオール中の溶液など、非経口投与可能な無毒の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用されうる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられうる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含め、任意の無菌性不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に同様に使用することができる。

単一剤形を作るために担体材料と組み合わされうる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与モードに応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、組成物全体の約５から約９５％（重量：重量）の範囲で変化しうる適切で都合のよい量の担体材料と配合された、およそ１から１０００ｍｇの活性物質を含有しうる。薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入用の水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な容積の注入を行うことができるように、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含有することができる。

非経口投与に適した製剤は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び対象レシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有しうる水性及び非水性滅菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁剤を含む。

眼への局所投与に適した製剤としては、適切な担体、特に活性成分に対する水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁している点眼剤も挙げられる。活性成分は、好ましくは、このような製剤中に約０．５から２０％ ｗ／ｗ、例えば約０．５から１０％ ｗ／ｗ、例えば約１．５％ ｗ／ｗの濃度で存在する。

口内局所投与に適した製剤としては、風味付けした基剤（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口液が挙げられる。

直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂又はサリチレートを含む好適な基剤を用いた坐薬として提供されてもよい。

肺内投与又は鼻内投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロン単位で０．１から５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、鼻腔を介した急速吸入によって、又は口腔を介した吸入によって投与され、肺胞嚢に達する。適切な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製してもよく、後述の障害の治療又は予防において従来使用されている化合物といったその他の治療剤と共に送達されてもよい。

膣投与に適した製剤は、適切であることが当技術分野において知られている担体を活性成分に加えて含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤又はスプレー剤として提供されてもよい。

製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、注射用の滅菌液体担体（例えば水）を使用直前に加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射液及び懸濁剤は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書に上述のように、活性成分の、日用量又は単位日副用量（ｕｎｉｔ ｄａｉｌｙ ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）又はその適切な画分を含有するものである。

本発明は、上記のような少なくとも一の活性成分を、獣医学用担体と共に含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学用担体は、前記組成物を投与する目的に有用な物質であって、そうでなくても不活性であるか又は獣医学分野において許容され、活性成分と相溶性の固体、液体又は気体物質でありうる。このような獣医学的組成物は、非経口、経口、又はその他の任意の所望の経路によって投与することができる。

併用療法
式Ｉの化合物は、炎症又は過剰増殖性障害（例えばがん）などの本明細書に記載の疾患又は障害を治療するために、単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、組み合わせ医薬製剤中で、又は併用療法の投与レジメンにおいて、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性の特性を有するか、又は炎症、免疫応答障害若しくは過剰増殖性障害（例えばがん）を治療するために有用な、追加の第二の治療用化合物と組み合わされる。追加の治療剤は、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤でありうる。第二の治療剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であってもよい。第二の治療剤は、化学療法剤であってもよい。組み合わせ医薬製剤又は投与レジメンの第二の化合物は、互いに悪影響を与えないように、式Ｉの化合物と相補的な活性を好ましくは有する。このような化合物は、意図した目的に有効な量で組み合わされて、適切に存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、ＮＳＡＩＤなどの治療剤と組み合わされる。

併用療法は、同時又は逐次レジメンとして投与されうる。逐次的に投与される場合、その組み合わせは、２回以上の投与で投与されうる。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与、及びいずれかの順序での連続投与が含まれ、好ましくは両方の（又はすべての）活性剤がその生物学的活性を同時に発揮する期間がある。

上記共投与剤の適切な投与量は、現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の治療剤又は治療との複合作用（相乗作用）により減じられる可能性がある。

併用療法は、「相乗作用」を提供することができ、「相乗的」である、即ち活性成分を一緒に使用したときに達成される効果が、化合物を別々に使用することにより得られる効果の和を上回る。相乗効果は、活性成分が：（１）共処方されて投与されるか又は組み合せた単位用量製剤において同時に送達されるとき；（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達されるとき；又は（３）他の何らかの投与計画によって、得られる可能性がある。交互療法（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）で送達される場合、例えば別個の注射器での異なる注射、別個の丸薬若しくはカプセル剤又は別々の注入によって化合物が逐次的に投与又は送達される際に、相乗効果が達成されうる。一般に、交互療法中、各活性成分の有効用量は逐次的に、即ち連続して投与されるが、併用療法では、二つ以上の活性成分の有効用量が一緒に投与される。

治療の特定の実施態様では、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、本明細書に記載されるような他の治療剤、ホルモン又は抗体剤と組み合わせてもよく、同様に外科療法及び放射線療法と組み合わせてもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも一つの式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与と、少なくとも一つの他のがん治療方法の使用とを含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な治療剤の量並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果が得られるように選択されることとする。

式Ｉの化合物との組み合わせに使用される追加的治療剤には、５−ＦＵ、ドセタキセル、エリブリン、ゲムシタビン、コビメチニブ、イパタセルチブ、パクリタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、ＧＤＣ−０８１０、デキサメタゾン、パルボシクリブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ及びレトロゾールが含まれる。

式Ｉの化合物の代謝産物
本明細書に記載の式Ｉのｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物も、本発明の範囲内に含まれる。このような産物は例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに十分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって製造される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。

代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）で非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒から３０時間）放置して、尿、血液又はその他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって、同定される。このような産物は、標識されているため容易に単離される（他は、代謝産物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それがｉｎ ｖｉｖｏで他の形で見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。

製造品
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを収容する容器を備える。キットは、容器上の又は容器に付属のラベル又は添付文書をさらに含みうる。「添付文書」という用語は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる、このような治療製品の効能、用法、用量、投与、禁忌及び／又は使用上の注意事項についての情報を含む説明書を指すために使用される。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパッグなどが含まれる。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、前記状態を治療するのに有効な式Ｉの化合物又はその製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有しうる（例えば、容器は皮下注射針で穿刺可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内溶液バッグであってよい）。組成物中の少なくとも一つの活性剤は式Ｉの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物ががんなどの選択した状態を治療するために使用されることを表示する。さらに、ラベル又は添付文書は、治療される患者が過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性疾患若しくは事象などの障害を有する患者であることを表示してもよい。一実施態様において、ラベル又は添付文書は、式Ｉの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖に起因する障害を治療するために使用できることを表示する。ラベル又は添付文書は、組成物が他の障害を治療するのに使用できることを表示してもよい。代替的に、又は追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第二の容器をさらに含んでもよい。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望まれる他の材料をさらに含んでもよい。

キットは、式Ｉの化合物及び（存在する場合には）第二の薬学的製剤の投与のための指示書をさらに備えてもよい。例えば、キットは、式Ｉの化合物及び第２の薬学的製剤を含む第１の組成物を備える場合、第１及び第２の薬学的組成物を、それを必要とする患者に対し、同時、逐次又は個別投与するための指示書をさらに備えてもよい。

別の実施態様において、キットは、錠剤又はカプセル剤のような式Ｉの化合物の固体経口形態の送達に適している。このようなキットは、複数の単位用量を含むことが好ましい。このようなキットは、その意図された使用の順序で配された投与量を記したカードを含むことができる。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、薬学的単位剤形を包装するために広く使用されている。必要であれば、記憶の助けとなるものを、例えば数字、文字若しくは他のマークで、又は用量を投与できる治療スケジュール中の日にちを示すカレンダー挿入物と共に提供することができる。

一実施態様によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物を中に収容する第１の容器；及び任意選択的に（ｂ）第２の薬学的製剤を中に収容する第２の容器を備え、第２の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む。代替的に又は追加的に、キットは、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液を含む第３の容器をさらに備えてもよい。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含め、商業的及び使用者の観点から望まれる他の材料をさらに含んでもよい。

キットが式Ｉの組成物及び第二の治療剤を含む特定の他の実施態様では、キットは、別々の瓶又は別々のホイル小包のような、個別の組成物を収容するための容器を備えることができるが、個別の組成物も、分かれていない一つの容器の中に収容されていてもよい。一般的に、キットは、個別の成分を投与するための指示書を備える。キット形態は、個別の成分を異なる投与形態（例えば経口と非経口）で投与することが好ましいとき、異なる投与間隔で投与するとき、又は組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師により望まれるとき、特に有利である。

式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学の技術分野で周知のものと類似の方法を含む合成経路及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, 例えばVolume 3; Liebigs Annalen der Chemie, （9）:1910-16, （1985）; Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, （1958）; Arzneimittel-Forschung, 40（12）:1328-31, （1990）（それぞれ出典明示により援用される）に記載されている他の複素環のための合成経路によって、合成することができる。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. （1967-2006 ed.）, 又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin、付録含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）に概要が記載された方法により調製される）。

式Ｉの化合物を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）、並びに必要な試薬及び中間体は、当技術分野で既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers （1989）; T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley and Sons （1999）; and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons （1995）及びそれらの後続版に記載されているものが挙げられる。

実施例は、式Ｉの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、式Ｉの化合物を合成するために他の合成経路が使用されうることを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が図及び実施例に示され、議論されるが、種々の誘導体及び／又は反応条件をもたらすために他の出発物質及び試薬で容易に代用されうる。加えて、記載した方法によって調製される例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用い、本開示に照らしてさらに修飾することができる。

式Ｉの化合物を調製する際、中間体の遠隔官能基（ｒｅｍｏｔｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）（例えば第一級又は第二級アミン）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて異なってくる。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びその使用についての一般的な説明は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。

式Ｉの化合物を調製する方法では、反応生成物を互いから及び／又は出発物質から分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野で一般的な技術によって所望の程度の均質性まで分離及び／又は精製される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中、低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模な分析；疑似移動床（ＳＭＢ）、分取薄層又は厚層クロマトグラフィーの技術並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーを含む任意の数の方法を含みうる。

別の分類の分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するか又はそれらを他の方法で分離可能にするように選択された試薬による混合物の処理を含む。そのような試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、分子篩、イオン交換媒体などを含む。或いは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬（例えば抗体）、結合タンパク質、選択的キレート（例えばクラウンエーテル）、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などでありうる。適切な分離方法の選択は、関係する物質の性質、例えば蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中の物質の安定性によって決まる。

ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者に周知の方法により、それらの物理的化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することにより分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）である可能性があり、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離することができる。

その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を用いるラセミ混合物の分割により得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., （1975） J. Chromatogr., 113（3）:283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的分離を含む任意の適切な方法により分離及び単離することができる。"Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, ed., Marcel Dekker, Inc., New York （1993）を参照のこと。

方法（１）の下で、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、ａ−メチル-ｂ-フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応により形成されうる。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーにより分離するよう誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離の場合、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のようなキラルなカルボン酸又はスルホン酸の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらしうる。

別法として、方法（２）により、分割されるべき基質をキラル化合物の一つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（E. and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させることによって形成することができ、その後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度の決定方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステル（塩基の存在下での（-）クロロギ酸メンチルなど）、又はＭｏｓｈｅｒエステルであるａ-メトキシ-ａ-（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Jacob III.Chem., （1982） 47:4165）を作製すること、及び二つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在に関して^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定ジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリンの分離方法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離し、単離することができる（国際公開第９６／１５１１１号）。方法（３）により、二つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーにより分離することができる（"Chiral Liquid Chromatography" （1989） W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., （1990） 513:375-378）。濃縮又は精製されたエナンチオマーは、旋光及び円二色性など、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために用いられる方法により区別することができる。

本発明の化合物を、一般スキーム１から１０に示すように調製した。

スキーム１．

ａ）ブロム、酢酸；ｂ）炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン、８０℃；ｃ）塩化アンモニウム、鉄粉末、メタノール、水、９０℃；ｄ）トリフルオロ酢酸、トリエチルシラン、ＤＣＭ ０−２０℃；ｅ）Ａ−ＣＯＣｌ、トリエチルアミン、ＴＨＦ；ｆ）Ａ−ＣＯ_２Ｈ、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ；ｇ）酢酸、９０℃；ｈ）Ａｒ−Ｂ（ＯＲ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、炭酸ナトリウム、１，４−ジオキサン、水、１００℃。

スキーム１に示すように、２−アミノ−３−ニトロフェノールの臭素化により化合物２が提供される。アルキル化により、化合物３が提供される。鉄によるニトロ基の還元と、それに続く環化により、化合物５が提供される。化合物５のアシル化と、それに続く酢酸中での環化により、化合物６が提供される。ボロナートとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、化合物７が提供される。

スキーム２．

ｉ）ＨＮＲ^３−ＣＨ（Ｒ^７）−ＣＯ_２Ｈ、ヨウ化銅（Ｉ）、三塩基性リン酸カリウム、ＤＭＳＯ、１００〜１２０℃；ｊ）塩化アンモニウム、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＳＯ又はＤＭＦ。

スキーム２に示すように、化合物６は、アミノ酸との銅媒介クロスカップリングを介して化合物８に転換されうる。酸８の一級アミド９への変換は、塩化アンモニウム及びＨＡＴＵとの反応により達成される。

スキーム３．

ｋ）４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、酢酸カリウム、１，４−ジオキサン、８０℃；ｌ）酢酸、水、過酸化水素；ｍ）ＣＨ_３ＣＯ_２−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−トシル、炭酸カリウム、ＤＭＳＯ；ｎ）水酸化リチウム、メタノール、水；ｏ）塩化アンモニウム、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ．

スキーム３に示すように、アリール−臭化物６のボロナートピナコールエステルへの変換と、それに続く酸化により化合物１０が提供される。活性化したアルファ−ヒドロキシエステルによるアルキル化と、それに続くエステル加水分解により、化合物１１が提供される。酸１１の一級アミド１２への変換は、塩化アンモニウム及びＨＡＴＵとの反応により達成される。

スキーム４．

ｐ）チオホスゲン、トリエチルアミン、ＴＨＦ、０℃；ｑ）ヨードメタン、炭酸カリウム、アセトン；ｒ）３−クロロ過安息香酸、ＤＣＭ；ｓ）ＨＮＲ_２、ＤＩＰＥＡ、２−プロパノール、ｉｒｒ １５０℃

スキーム４に示すように、チオホスゲンを用いて化合物５の環化を行い、化合物１３を提供することができる。Ｓ−メチル化と、それに続くスルホンへの酸化により、化合物１４が提供される。マイクロ波による加熱下でのアミンとの反応により、化合物１５が提供される。

スキーム５．

ｔ）オルトギ酸トリエチル、ｐ−トルエンスルホン酸、１００℃；ｕ）リチウムジイソプロピルアミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミド、ＴＨＦ、−７８℃；ｖ）ＨＮＲ_２、ｉｒｒ １４０Ｃ；ｗ）Ａ−Ｂ（ＯＲ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、水、アセトニトリル、熱。

スキーム５に示すように、化合物５を、オルトギ酸トリエチルを用いて環化させた後ハロゲン化し、塩化物又はヨウ化物として化合物１６を提供することができる。マイクロ波照射下でのアミンを用いる加熱により化合物６が提供される。別法では、化合物６は、アリールボロナートを用いるパラジウム触媒スズキカップリングにより提供される。

スキーム６．

ａ）３，３−ジエトキシプロパノール、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｂ）１，１，１−トリメチルヒドラジニウムヨウ化物、ＫＯｔＢｕ、ＤＭＳＯ；ｃ）鉄、塩化アンモニウム、メタノール、水、９０℃；ｄ）ＴＦＡ、トリエチルシラン、ＤＣＭ；ｅ）スキーム１〜５に示されたものと類似の工程

スキーム６に示すように、置換されたアルコールで１７のフッ素原子を置き換えてアリールエーテル１８を提供することができる。アミノ添加は、塩基の存在下において、１，１，１−トリメチルヒドラジニウムヨウ化物を用いて行うことができる。鉄によるニトロ基の還元と、それに続く酸性条件下での環化により、化合物２１が提供されうる。一般化合物２２への変換は、スキーム１〜５に示されるものと類似の工程を用いて行うことができる。

スキーム７．

ｆ）１，１，１−トリメチルヒドラジニウム ヨウ化物、ＫＯｔＢｕ、ＤＭＳＯ；ｇ）鉄、塩化アンモニウム、ＴＨＦ、エタノール、水、１００℃；ｈ）トリメチルオルトホルマート、ｐ−トルエンスルホン酸、１００℃；ｉ）三臭化ホウ素、ＤＣＭ、４０℃；ｊ）１，４−ジブロモブタン、炭酸カリウム、ＤＭＦ、１００℃；ｋ）スキーム１〜５に示されたものと類似の工程。

スキーム７に示すように、塩基の存在下で１，１，１−トリメチルヒドラジニウムヨウ化物を用いて化合物２３のアミノ添加を行い、化合物２４を得ることができる。鉄によるニトロ基の還元と、それに続くトリメチルオルトホルマートにおける環化により、化合物２６が提供されうる。三臭化ホウ素を用いる脱メチル化と、それに続く１，４−ジブロモブタンを用いるビス−アルキル化により、化合物２８が提供されうる。一般化合物２９への変換は、スキーム１〜５に示されるものと類似の工程を用いて行うことができる。

スキーム８．

ｌ）１，２−ジブロモエタン、ＫＯＨ、ＤＭＦ、１４０℃；ｍ）スキーム１〜５に示されるものと類似の工程；ｎ）ａｑ ＨＢｒ、亜硝酸ナトリウム、臭化銅（ＩＩ）、０−１００℃；ｏ）置換されたアルコール、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＴＨＦ；ｐ）ｉ．ＨＣｌ、ジオキサン、５０℃、ｉｉ．炭酸カリウム、ＤＭＦ、９０℃

スキーム８に示すように、塩基の存在下で１，２−ジブロモエタンを用いて化合物２の環化を行い、化合物３０を得ることができる。一般化合物３１への変換は、スキーム１〜５に示されるものと類似の工程を用いて行うことができる。別法では、化合物２は、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ条件を用いてジブロモ化合物３２へと変換することができる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件は、フェノールのアルキル化を可能にして規定された立体化学を有する化合物３３を生成する。Ｂｏｃ脱保護及び環化により化合物３４が得られ、スキーム１〜５に示されるものと類似の工程を用いてこれを一般化合物３１へと転換することができる。

スキーム９．

ｑ）メチル ４−ブロモブタネート、ヨウ化カリウム、炭酸カリウム、アセトン、還流；ｒ）水酸化リチウム、メタノール、水、６０℃；ｓ）ｉ．塩化チオニル、ＤＣＭ、ｉｉ．塩化アルミニウム、ＤＣＭ、０℃；ｔ）Ｒ−ＮＨＮＨ_２、ピリジン、６０℃；ｕ）スキーム１〜５に示されるものと類似の工程；ｖ）ヒドラジン、ジグリム、１２０℃；ｗ）ＡｒＢｒ、銅（ＩＩ）アセテート、ピリジン、９０℃

スキーム９に示すように、化合物３５をアルキル化し、メチルエステルを鹸化して化合物３６を生成することができる。酸クロリドの生成と、それに続く塩化アルミニウムによる処理により、化合物３７と３８の混合物が提供される。置換されたヒドラジンを用いて化合物３７を処理して化合物３９を得ることができ、スキーム１〜５に示されるものと類似の工程を用いてこれを一般化合物４０へと進めることができる。別法では、ヒドラジンを用いて化合物３７を環化することで化合物４１を得ることができる。アリール臭化物との銅触媒カップリングにより、化合物４２と４３の混合物が提供され；分離されると、化合物４３は、スキーム１〜５に示されるものと類似の工程を用いて一般化合物４４へと進めることができる。

スキーム１０．

ｖ）２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオキソラン、炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウム、ＤＭＦ、８０℃；ｗ）ＴＦＡ、トリエチルシラン、ＤＣＭ、０〜２５℃；ｘ）鉄、塩化アンモニウム、メタノール、水；ｙ）トリメチルオルトホルマート、ｐ−トルエンスルホン酸、１００℃；ｚ）リチウムジイソプロピルアミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ＴＨＦ、−７８℃；ａａ）スキーム１〜５の工程と類似

スキーム１０に示すように、化合物２をアルキル化して化合物４５を提供することができる。ＴＦＡ及びトリエチルシランを用いる処理により、化合物４６が得られる。鉄によるニトロ基の還元と、それに続くトリエチルオルトホルマートを用いる環化により、化合物４８が提供されうる。リチウムジイソプロピルアミドを用いる処理と、それに続いくＮ−ヨードスクシンイミドを用いる処理により、化合物４９が得られる。一般化合物５０への変換は、スキーム１〜５に示されるものと類似の工程を用いて行うことができる。

ＬＣＭＳ法
ＬＣＭＳ法Ａ：ＰＤＡ ＵＶ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムに結合されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００四極子質量分析計で実施される実験。分光計は、正及び負のイオンモードで動作するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、４０℃に維持されたＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ １００×２．１ｍｍカラム、又は４０℃及び０．４ｍＬ／分の流速に維持されたＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ １００×２．１ｍｍカラムを使用する。最初の溶媒系は、はじめの０．４分間について、０．１％のギ酸を含む水（溶媒Ａ）を９５％、０．１％のギ酸を含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）を５％とし、続いて次の５．６分間に溶媒Ａを５％、溶媒Ｂを９５％にグラジエントを変化させた。これを０．８分間維持した後、次の０．２分間で９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂに戻した。合計実行時間は８分であった。

ＬＣＭＳ法Ｂ：イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ ＨＰＬＣと結合されたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣで実施される実験。ＬＣ分離には、流速０．４ｍＬ／分のＰｈｅｎｏｍｅｎｅ×ＸＢ−Ｃ１８、１．７ｍｍ、５０×２．１ｍｍカラムを使用した。溶媒Ａは０．１％のギ酸を含む水であり、溶媒Ｂは０．１％のギ酸を含むアセトニトリルである。グラジエントは、７分間にわたる２〜９８％の溶媒Ｂで構成され、１．５分間平衡させた後、１．５分間Ｂを９７％に保持した。ＬＣカラムの温度は４０℃である。ＵＶ吸光度は２２０ｎｍ及び２５４ｎｍで収集され、質量分析フルスキャンはすべての実験に適用された。

ＬＣＭＳ法Ｃ：イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計に結合されたＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで実施される実験。ＬＣ分離には、流速１ｍＬ／分のＳｈｉｍ−Ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ−Ｃ１８、５０×３．０ｍｍカラムを使用した。溶媒Ａは、０．０５％のＴＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは、０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリルである。グラジエントは、２．２分間にわたる５〜１００％の溶媒Ｂで構成され、１分間Ｂ１００％に保持した。ＬＣカラムの温度は４０℃である。ＵＶ吸光度は１９０ｎｍから４００ｎｍで収集され、質量分析フルスキャンはすべての実験に適用された。

ＬＣＭＳ法Ｄ：イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計に結合されたＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０２０ ＨＰＬＣで実施される実験。ＬＣ分離は、流速１．２ｍＬ／分のＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ ３μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×３．０ｍｍカラムを使用して実行された。溶媒Ａは、０．４％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。グラジエントは、４分間にわたる１０〜５０％の溶媒Ｂで構成され、１．２分間Ｂを５０％に保持した。ＬＣカラムの温度は４０℃である。ＵＶ吸光度は１９０ｎｍから４００ｎｍで収集され、質量分析フルスキャンはすべての実験に適用された。

ＬＣＭＳ法Ｅ：イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計に結合されたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＵＦＬＣ−ＭＳ ２０１０ＥＶで実施される実験。ＬＣ分離は、流速１ｍＬ／分のＳｈｉｍ−Ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ−Ｃ１８、５０×３．０ｍｍカラムを使用して実行した。溶媒Ａは、０．０５％のＴＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは、０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリルである。グラジエントは、２．２分間にわたる５〜１００％の溶媒Ｂで構成され、１分間Ｂ１００％に保持した。ＬＣカラムの温度は４０℃である。ＵＶ吸光度は１９０ｎｍから４００ｎｍで収集され、質量分析フルスキャンはすべての実験に適用された。

ＬＣＭＳ法Ｆ：イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計に結合されたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実施される実験。ＬＣ分離は、流速１ｍＬ／分のＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍカラムで実行された。溶媒Ａは、０．０５％のＴＦＡを含む水であり、溶媒Ｂは、０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリルである。グラジエントは、２．０分間にわたる５〜９５％の溶媒Ｂで構成され、０．７分間Ｂを９５％に保持した。ＬＣカラムの温度は４０℃である。ＵＶ吸光度は１９０ｎｍから４００ｎｍで収集され、質量分析フルスキャンはすべての実験に適用された。

ＬＣＭＳ法Ｇ：イオン化源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計に結合されたＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ−２０２０で実施される実験。ＬＣ分離は、流速１．２ｍＬ／分のＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ ３ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×３．０ｍｍカラムを使用した。溶媒Ａは、０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。グラジエントは、２．２分間にわたる９５％の溶媒Ｂで構成され、１分間Ｂを９５％に保持した。ＬＣカラムの温度は４５℃である。ＵＶ吸光度は１９０ｎｍから４００ｎｍで収集され、質量分析フルスキャンはすべての実験に適用された。

実施例１０１
５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール ２−アミン １０１
工程１： ２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロフェノール

ブロム（５１．９ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を、２５℃の酢酸中、２−アミノ−３−ニトロフェノール（５０．０ｇ、３２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。固体を濾過により収集し、クルードな標題化合物（８４ｇ、ＬＣＭＳによる純度８０％、８９．１％）を、赤色の固体として得て、それ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３３／２３５．
工程２： ４−ブロモ−２−（３，３−ジメトキシプロポキシ）−６−ニトロベンゼンアミン

ＤＭＦ（６００ｍＬ）中、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロフェノール（９３ｇ、３９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｇ、７９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１３．０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（８７．４ｇ、４７８ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間８０℃で撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、その結果得られた固体を濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜１０％の酢酸エチル）を介して精製し、１１０ｇ（８２．７％）の標題化合物を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，６Ｈ）、２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ）．
工程３： ５−ブロモ−３−（３、３−ジメトキシプロポキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン

メタノール／水（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（３，３−ジメトキシプロポキシ）−６−ニトロベンゼンアミン（３０．０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４３．０ｇ、８１１ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（３０．０ｇ、４３６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間９０℃で撹拌した。溶液を室温に冷却し、その結果得られた固体を濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、２２ｇ（８１．４％）の標題化合物を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ６．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．６６−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，６Ｈ）、１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ）．
工程４： ８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン

トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）及びトリエチルシラン（３．２０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（３，３−ジメトキシプロポキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．７０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、その間窒素の不活性雰囲気を維持した。その結果得られた溶液を、１０分間０℃で撹拌し、次いでさらに２時間室温で撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートした。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０に調整し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜２０％の酢酸エチル）を介して精製し、０．６ｇ（４４．４％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ６．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｂｒ，１Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．７９（ｍ，２Ｈ）．
工程５： ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイルクロリド

１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１．８３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ，）の混合物を、一晩８０℃で撹拌した。反応混合物を、真空中でエバポレートし、クルードな標題化合物を得て、それ以上精製することなく使用した。
工程６： Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイルクロリド（２．０１ｇ、クルード）を、０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン（２．４２ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。その結果得られた溶液を、１時間室温で撹拌し、次いで水の付加によりクエンチした。その結果得られた溶液を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜３０％の酢酸エチル）を介して精製し、３．０ｇ（７３．８％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８／４１０．
工程７： ４−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−２−ニトロフェノール

酢酸（５０ｍＬ）中、Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド（３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間９０℃で撹拌した。得られた混合物を、真空中でエバポレートし、２．９ｇのクルードな標題化合物を得て、それ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０／３９２．
工程８： ２−アミノ−４−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）フェノール

ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中、４−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−２−ニトロフェノール（１３０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（９３．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間５０℃で撹拌した。その結得られた固体を濾過により除去した。濾液を真空中でエバポレートし、２５０ｍｇのクルードな標題化合物を黒色の固体として得て、それ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６０／３６２．
工程９： ５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
メタノール／水（１５ｍＬ／５ｍＬ）中、２−アミノ−４−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）フェノール（２５０ｍｇ、クルード）及び臭化シアン（１４７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間室温で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）を介して精製し、９８ｍｇ（二工程で７６．５％）の１０１を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．６９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５／３８７、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．５１−７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．４５−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３３−４．２９（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ）．

実施例１０２
４−ブロモ−１−（２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン １０２
本明細書の手順に従って、１０２を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１０

実施例１０３
１−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド １０３．［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．１８
本明細書の手順に従って、１０３を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５

実施例１０４
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド １０４
工程１： （Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸

ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（５０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ），（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（７５．０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．００ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１９３ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で９０分間１２０℃で加熱した。固体を濾過により除去し、褐色の濾液をそれ以上精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．
工程２： （Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（クルード）、塩化アンモニウム（１３５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０７ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間室温で撹拌した。反応溶液を、水で希釈し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を混合し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、乾燥凍結させて９．９ｍｇ（二工程で１８．２％）の１０４を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．００，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、４．３６−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ，３Ｈ）．

実施例１０５
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド １０５
工程１： （Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパン酸及び（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパン酸

標題化合物２００ｍｇ（クルード）を、メジャー（Ｓ）及びマイナー（Ｒ）立体異性体の混合物として、実施例１０１の５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３００ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（３４７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）から、実施例１０４、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．
工程２： （Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド及び（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド１０５の標題化合物９５ｍｇ（二工程で３１％）及び（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド１０７（実施例１０７）の表題化合物４０ｍｇ（二工程で１３．１％）を、（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパン酸（２００ｍｇ、クルード）から、実施例１０４、工程２に類似の手順に従って生成し、これら二つの立体異性体をキラルＨＰＬＣにより分離した。１０５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．９９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９３、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１０６
（Ｓ）−２−（（１−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド １０６
工程１： （Ｓ）−２−（４−アミノ−３−（３，３−ジメトキシプロポキシ）−５−ニトロフェニルアミノ）プロパン酸

ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（３，３−ジメトキシプロポキシ）−６−ニトロベンゼンアミン（２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（７．５９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（２．６６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の混合物を、管の中に配し、混合物を、超音波処理下で窒素を用いて脱気した。管をシールし、１６時間９０℃で撹拌した。その結果得られた固体を濾過し、褐色の濾液をそれ以上精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４４．
工程２： （Ｓ）−２−（４−アミノ−３−（３，３−ジメトキシプロポキシ）−５−ニトロフェニルアミノ）プロパンアミド

ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−（３，３−ジメトキシプロポキシ）−５−ニトロフェニルアミノ）プロパン酸（クルード）、塩化アンモニウム（４．６２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．４２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間室温で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）を介して精製し、８００ｍｇ（二工程で３９．２％）の表題化合物を赤色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．７３−６．６９（ｍ，３Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．５７−５．５５（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，６Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３： （Ｓ）−２−（６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イルアミノ）プロパンアミド

トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（６７６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−（３，３−ジメトキシプロポキシ）−５−ニトロフェニルアミノ）プロパンアミド（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を、真空中でエバポレートし、重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ値を８に調整し、その結果得られた溶液を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートして１４０ｍｇのクルードな標題化合物を紫色の固体として得て、それ以上精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４： （Ｓ）−２−（６−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イルアミノ）プロパンアミド

Ｐｄ（１０ｍｇ、炭素上１０ｗｔ％）を、エタノール（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イルアミノ）プロパンアミド（７０．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、水素のバルーン下で１６時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中でエバポレートし、６２ｍｇのクルードな標題化合物を得て、それ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５１．
工程５： （Ｓ）−Ｎ−（８−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）ベンズアミド

ＴＨＦ（１ｍＬ）中、ベンゾイルクロリド（３４．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中、クルードな（Ｓ）−２−（６−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イルアミノ）プロパンアミド（６２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７４．８ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで真空中でエバポレートし、８７ｍｇのクルードな標題化合物を得て、それ以上精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５５．
工程６： （Ｓ）−２−（（１−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド
クルードな（Ｓ）−Ｎ−（８−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）ベンズアミド（８７ｍｇ）及び酢酸（５ｍＬ）の混合物を、２時間９０℃で撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、１３．８ｍｇ（三工程で１６．２％）の１０６をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７６−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１０７
（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド １０７
実施例１０５の手順に従い、１０７を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９３、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１０８
（Ｓ）−２−（（１−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド １０８
実施例１２５の手順に従い、１０８を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．８３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３８、方法＝Ｇ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１０９
（Ｓ）−２−（（１−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド １０９
実施例１２５の手順に従い、１０９を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．７９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３９．１、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７−４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．４４−４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１１０
（Ｓ）−２−（（１−（５−シアノピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド １１０
実施例１２５の手順に従い、１１０を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．１８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６３．１、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４４−８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１−４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１１１
（Ｓ）−２−（（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド １１１
実施例１２５の手順に従い、１１１を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．９６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６８、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１１２
（Ｓ）−２−（（１−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド １１２
実施例１２５の手順に従い、１１２を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３８、方法＝Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７−４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．６９（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６ ．９Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１１３
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １１３
実施例１２５の手順に従い、１１３を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３ ．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．４２（ｍ，３Ｈ）、０．３６−０．２６（ｍ，１Ｈ）

実施例１１４
（Ｓ）−２−（（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロロプロピルアセトアミド １１４
実施例１２５の手順に従い、１１４を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５２−０．４６（ｍ，３Ｈ）、０．３２−０．２９（ｍ，１Ｈ）

実施例１１５
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １１５
実施例１２５の手順に従い、１１５を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１８、方法＝Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０１−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．３７−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４５（ｍ，３Ｈ）、０．３６−０．３０（ｍ，１Ｈ）

実施例１１６
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（キナゾリン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １１６
工程１： メチルキナゾリン−７−カルボキシレート

一酸化炭素を、メタノール（１０ｍｌ）中、７−ブロモキナゾリン（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（９０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に通した。反応混合物を６０℃で２．５時間撹拌し、次いで真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、１８０ｍｇ（８０％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５−８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）．
工程２： キナゾリン−７−カルボン酸

メチルキナゾリン−７−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（７０．０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートした。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸を用いてｐＨを２に調整した。結果として得られた沈殿物を濾過により収集し、１５０ｍｇ（９８％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］⁻＝１７３．
工程３： Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）キナゾリン−７−カルボキサミド

標題化合物（クルード）を、実施例１０１の８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン（１８８ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及びキナゾリン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９／４０１．
工程４： ４−ブロモ−１−（キナゾリン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

標題化合物（１６０ｍｇ、２工程で５４％の収率）を、Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）キナゾリン−７−カルボキサミド（クルード）から、実施例１２５、工程２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１／３８３．
工程５： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（キナゾリン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド
標題化合物（５０．３ｍｇ、３６％の収率）を、４−ブロモ−１−（キナゾリン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１４０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程３〜４に類似の手順に従って生成した。１１６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．９８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．３８（ｍ，４Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．４３（ｍ，３Ｈ）、０．３７−０．２５（ｍ，１Ｈ）．

実施例１１７
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（キノキザリン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １１７
実施例１２５の手順に従い、１１７を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．２１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０５−９．０３（ｍ，２Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．３６（ｍ，４Ｈ）、３．１９−３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．５０（ｍ，３Ｈ）、０．３６−０．２７（ｍ，１Ｈ）

実施例１１８
（Ｓ）−２−（（１−（３−シアノフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １１８
実施例１２５の手順に従い、１１８を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．３６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８８、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．２３（ｍ，３Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．５２−０．４７（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．３０（ｍ，１Ｈ）

実施例１１９
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（キナゾリン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １１９
実施例１１６の手順に従い、１１９を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．９５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４６−８．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．６０−０．４０（ｍ，３Ｈ）、０．３４−０．２９（ｍ，１Ｈ）

実施例１２０
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（キナゾリン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １２０
実施例１１６の手順に従い、１２０を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４７（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．３１（ｍ，１Ｈ）

実施例１２１
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １２１
実施例１２５の手順に従い、１２１を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．２２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｂｒ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ，１Ｈ）、６．３８−６．３５（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６−４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．４１（ｍ，３Ｈ）、０．３７−０．２４（ｍ，１Ｈ）

実施例１２２
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（４−メチルピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １２２
実施例１２５の手順に従い、１２２を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５８−８．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ，５Ｈ）、１．１５−１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．４０（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．２６（ｍ，１Ｈ）

実施例１２３
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−ヒドロキシメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １２３
工程１： ２−（メトキシメチル）−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン

エタノール（８０ｍＬ）中、ナトリウム（１．８４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素の不活性雰囲気下でナトリウムが消失するまで撹拌した。得られた混合物中に、エチル ３−オキソブタノエート（５．２０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタンイミドアミド塩酸塩（５．００ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を付加した。その結果得られた溶液を、１８時間８０℃で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、濃縮塩酸（３７％、１２Ｍ）を用いてｐＨを５に調整し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートして、２．８ｇ（４５％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝１５５
工程２： ４−クロロ−２−（メトキシメチル）−６−メチルピリミジン

三塩化ホスホリル（２５ｍＬ）中、２−（メトキシメチル）−６−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．８０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間８０℃で撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートし、次いで冷たいアンモニア水でクエンチした。混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、１．９ｇ（クルード）の標題化合物を赤色のオイルとして得て、それを精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７３．
工程３： ２−（メトキシメチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸

エタノール（２０ｍＬ）中、４−クロロ−２−（メトキシメチル）−６−メチルピリミジン（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）（２１１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７６６ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１４時間８０℃で撹拌し、その間一酸化炭素の雰囲気を維持した。固体を濾別し、濾液を真空中でエバポレートし、１８０ｍｇ（クルード）の標題化合物を赤色の固体として得て、それを精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８３．
工程４： Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−（メトキシメチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボキサミド

標題化合物（クルード）を、実施例１０１の８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン（２３２ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）及び２−（メトキシメチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程１に類似の手順に従って生成した。粗生成物を、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７／４０９．
工程５： ４−ブロモ−１−（２−（メトキシメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

標題化合物（３５０ｍｇ、８１％）を、Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−２−（メトキシメチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８９／３９１．
工程６： （４−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）メタノール

臭化水素酸（水中、４８ｗ．ｔ．％、９ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（２−（メトキシメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（３５０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴において３時間９０℃で撹拌した。ｐＨを、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて８に調整した。その結果得られた溶液を、ＤＣＭを用いて抽出し、有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、２６９ｍｇ（７９．８％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７５／３７７．
工程７： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）酢酸

標題化合物（６０ｍｇ、収率２１％）を、（４−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−イル）メタノール（２６０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（３９９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．
工程８： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド
標題化合物（１６ｍｇ、収率２７％）を、（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）酢酸（６０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程４に類似の手順に従って生成した。１２３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．８３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．３８−６．３５（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｂｒ，１Ｈ）、４．９０−４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４８（ｍ，３Ｈ）、０．３０−０．２０（ｍ，１Ｈ）．

実施例１２４
２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド １２４
工程１： メチル ２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエイト

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、メチル ２−ブロモ−２−メチルプロパノエイト（１．１２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩９０℃で撹拌した。その結果得られた溶液を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜２０％の酢酸エチル）を介して精製し、表題化合物０．７７ｇ（５１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．
工程２： メチル ２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−プロパン酸メチル

実施例１０１の５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２７０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、メチル ２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエイト（２４７ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（５１．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下のシールド管内で、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜３％のメタノール）を介して精製し、２４０ｍｇ（７２％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７３．
工程３： ２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、メチル ２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエイト（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（０．５００ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（６８．６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において３０分間８０℃で加熱した。固体を濾別し、濾液を逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて８９．７ｍｇ（４６％）の１２４をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５８、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．４３−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｓ，６Ｈ）．

実施例１２５
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（ピリダジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １２５
工程１： Ｎ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、実施例１０１の８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン（２００ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、ピリダジン−４−カルボン酸（１０３ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５４０ｍｇ、４．１７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、５２０ｍｇのクルードな標題化合物を得て、それを精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４９／３５１．
工程２： ４−ブロモ−１−（ピリダジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

クルードなＮ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド（５２０ｍｇ）及び酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、１５０ｍｇ（２工程で５５％）の表題化合物を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３１／３３３．
工程３： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（ピリダジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）酢酸

シールド管内のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（ピリダジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１３０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ），（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（２４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（４３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波照射を１２０℃で１．５時間照射した。固体を、濾過により除去し、褐色の濾液を精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６６．
工程４： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（ピリダジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（ピリダジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）酢酸（クルード）、ＤＩＰＥＡ（１．２０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３９０ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７６ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、乾燥凍結させて１４．０ｍｇ（２工程で９．７％）の１２５を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．６４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１−４．３７（ｍ，４Ｈ）、３．１８−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４８（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）．

実施例１２６
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［１−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］アセトアミド １２６
工程１： ４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−チオン

ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中、チオホスゲン（０．７４ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分かけて、０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中、実施例１０１の８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン（１．９７ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌し、次いで真空中でエバポレートした。残留した固体を水で洗浄し、次いで４０℃の真空オーブン内で乾燥させ、２．３５ｇ（定量的）の標題化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２８（ｍ，２Ｈ）．
工程２： ４−ブロモ−１−メチルスルホニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

ヨードメタン（１．０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、アセトン（３５ｍＬ）中、４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−チオン（２．３５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．３５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：トルエン中２０〜４０％の酢酸エチル）を介して精製し、１．８３ｇ（７６％）の標題化合物を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．０５−４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ，２Ｈ）．
工程３： ４−ブロモ−１−メタンスルホニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−クロロ過安息香酸（３．３９ｇ、約７７％ ｗｔ％、約１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−メチルスルファニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１．８１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。撹拌を室温で１６時間継続した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。さらなるＤＣＭを用いて水性相を抽出し、混合有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：トルエン中５〜２５％の酢酸エチル）を介して精製し、１．４９ｇ（７４％）の標題化合物を無色の泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９−４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ，２Ｈ）．
工程４： （１−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール

プロパン−２−オール（２．０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−メタンスルホニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（０．３５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（０．３０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下で１５０℃のシールしたバイアル内で１７時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水性相を酢酸エチルを用いてさらに抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：トルエン中２５〜１００％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中、５０〜１００％の酢酸メチル）を介して精製し、０．１５ｇ（３９％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６６／３６８．
工程５： （Ｓ）−シクロプロピル−［１−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］酢酸

ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中、［１−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−シクロプロピルグリシン（３１．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（９２．５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃のシールしたバイアル内で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中５〜５０％の２Ｎのアンモニア／メタノール）を介して精製し、２８．６ｍｇ（６６％）の標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１．
工程６： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、（Ｓ）−シクロプロピル−［１−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］酢酸（２８．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７．６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＡＴＵ（５４．３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中２〜１２％の ２Ｎのアンモニア／メタノール）を介して精製し、１１．８ｍｇ（４１％）の１２６を無色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．１７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００．２、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ 特に ７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５０−０．４２（ｍ，３Ｈ）、０．３０−０．２５（ｍ，１Ｈ）．

実施例１２７
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（１−ピペリジン−１−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ）アセトアミド １２７
工程１： ４−ブロモ−１−ピペリジン−１−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

４−ブロモ−１−メタンスルホニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（０．３５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びピペリジン（５．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射の下で１５０℃のシールしたバイアル内で５時間加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水性相を酢酸エチルを用いてさらに抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：トルエン中１０〜４０％の酢酸エチル）を介して精製し、０．２７ｇ（７７％）の標題化合物を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３６／３３８．
実施例１２６の手順に従い、１２７を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７０．１、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ 特に７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５０−０．４２（ｍ，３Ｈ）、０．３０−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１２８
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １２８
実施例１２５の手順に従い、１２８を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．００（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５７−０．４１（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１２９
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １２９
実施例１２５の手順に従い、１２９を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．８９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２１．７、２．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５７−０．４３（ｍ，３Ｈ）、０．４０−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１３０
（Ｓ）−２−（（１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １３０
実施例１２５の手順に従い、１３０を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．１５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２８、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９−４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５７−０．４２（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１３１
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １３１
工程１： ４−ブロモ−１−（２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（０．５３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）中、２−アミノ−４−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）フェノール（０．８００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、１２０℃で３時間加熱した。固体を濾別し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで 石油エーテルで希釈した。沈殿した固体を濾過により収集し、クルードな標題化合物を得て、それを精製することなく次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．５０−４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．３３（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ）．
工程２： ６−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

水酸化リチウム（０．０４０ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、８０ｍｇ（４２％）の標題化合物を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ 、１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．４５−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ，２Ｈ）．
工程３ （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １３１
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中、６−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ），（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（２１６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３６．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４７７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、超音波処理下において窒素で脱気した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。固体を濾過により除去し、濾液をＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈した。塩化アンモニウム（３７０ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６３ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させ、１１．９ｍｇ（８％）の１３１を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１２−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．３７−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１１−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．３９（ｍ，３Ｈ）、０．３１−０．２８（ｍ，１Ｈ）．

実施例１３２
（Ｓ）−２−（（１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １３２
実施例１１６の手順に従い、１３２を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０９−９．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．５２−０．４７（ｍ，３Ｈ）、０．３１−０．３０（ｍ，１Ｈ）

実施例１３３
（Ｓ）−２−（（１−（１−Ｈ−インダゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １３３
実施例１２５の手順に従い、１３３を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．３９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０３、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｂｒ，１Ｈ）、４．４５−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２９−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５１−０．４４（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１３４
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（ピリミジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １３４
実施例１２５の手順に従い、１３４を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．５９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．３２（ｍ，４Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．５２−０．４４（ｍ，３Ｈ）、０．３８−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１３５
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １３５
実施例１０４の手順に従い、１３５を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．０４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５２−０．４６（ｍ，３Ｈ）、０．４０−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１３６
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（チアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １３６
実施例１２５の手順に従い、１３６を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．８３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７０．０、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４５−４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．４３（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．２８（ｍ，１Ｈ）

実施例１３７
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １３７
工程１： ４−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

実施例１０１の８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン（１７６．７ｍｇ、０．７２６９ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニル安息香酸（１５１．８ｍｇ、０．７５８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＡＴＵ（３７４．１ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、酢酸（２．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）に溶解し、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。その結果得られた残留物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートして、２４３．６ｍｇ（８２％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６．９５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ 特に ８．１９−８．０４（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ）．
工程２： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド
４−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２４２．６ｍｇ、０．５９５６ｍｍｏｌ），（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−酢酸（１４１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（３９８ｍｇ、１．８３７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ヨウ化銅（Ｉ）（６７．９ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下において１２０℃で２時間加熱した。クルードな反応混合物に対し、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１３０．３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９３３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、さらに分取ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、１７．１ｍｇ（６．５％）の１３７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．７４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４１．２、方法＝Ｂ；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１３−７．９８（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５６−０．４１（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２４（ｍ，１Ｈ）．

実施例１３８
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １３８
工程１： ４−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

ＤＭＦ（４ｍＬ）中、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−アミン（１２０．４ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１１．３ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（３３４．２ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下でバイアルにシールし、１．５時間室温で撹拌したままにした。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機画分を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチル）を介して精製し、１２０ｍｇ（７２％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８７．
工程２： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド
ＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（４２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−酢酸（４９．９５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ヨウ化銅（１２．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素下においてバイアル中にシールし、マイクロ波照射下において２時間１２０℃で加熱した。得られた混合物を、５ｍＬのＤＭＳＯ、トリエチルアミン（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（５８．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＨＡＴＵ（４２１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間室温で撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機画分を、水で、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、９．２ｍｇ（２０％）の１３８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．９８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．２、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．２６（ｍ，６Ｈ）、４．２４−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５６−０．４１（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２４（ｍ，１Ｈ）．

実施例１３９
（Ｓ）−２−［１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］プロピオンアミド １３９
工程１： ［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メタノール

プロパン−２−オール（２．０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−メタンスルホニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（０．３０５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ），（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメタノール（０．２１２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１９ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下で１５０℃のシールしたバイアル内で１７時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水性相を酢酸エチルを用いてさらに抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：トルエン中２５〜１００％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中５０〜１００％の酢酸メチル）を介して精製し、７１ｍｇ（２１％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６６／３６８．
工程２： （Ｓ）−２−［１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］プロピオン酸

ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中、［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピペリジン−３−イル］メタノール（５１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン（３１．１ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１１８ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の混合物を、シールしたバイアル内で１００℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ジクロロメタン中５〜５０％の２Ｎのアンモニア／メタノール）を介して精製し、標題化合物（定量的）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７５．
工程３： （Ｓ）−２−［１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］プロピオンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−［１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］プロピオン酸（０．１３９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１４．９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６．４μＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）の混合物に対し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（１０５．６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ジクロロメタン中２〜１２％の２Ｎのアンモニア／メタノール）を介して精製し、３９ｍｇ（７５％、２工程）の無色の泡状物を得た。この部分的にエピマー化した物質を、Ａｍｙｌｏｓｅ−ＣでのＳＦＣ及び溶出剤としてのメタノール／ＣＯ_２により、純粋なジアステレオマー中に分離した。後で溶出するジアステレオマーは１３９（２４．６ｍｇ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７４．２、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．９４−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｐｅｎｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ，１Ｈ）．

実施例１４０
（Ｓ）−２−［１−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］プロピオンアミド １４０
実施例１３９の手順に従い、１４０を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．９４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７４．２、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ 特に ７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｐｅｎｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１４１
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １４１
工程１： ４−ブロモ−１−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

シールド管内のＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．３０ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、１１０ｍｇ（２５％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３８／３４０．
工程２： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）酢酸

標題化合物（１１０ｍｇ、５０％）を、４−ブロモ−１−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程３の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７３．
工程３： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド
標題化合物（２１．９ｍｇ、２２％）を、（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）酢酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程４に類似の手順に従って生成した。１４１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．６１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７２、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ，５Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．１１−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５１−０．４４（ｍ，３Ｈ）、０．３９−０．１９（ｍ，１Ｈ）．

実施例１４２
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（オキサゾール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １４２
実施例１２５の手順に従い、１４２を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．１６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５４、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．３８−６．３５（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２−４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．５０（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２４（ｍ，１Ｈ）

実施例１４３
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １４３
実施例１２５の手順に従い、１４３を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．５４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６５−７．１０（ｍ，６Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４７（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１４４
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １４４
実施例１２５の手順に従い、１４４を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．４６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９７−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４５（ｍ，３Ｈ）、０．３４−０．３０（ｍ，１Ｈ）

実施例１４５
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １４５
実施例１２５の手順に従い、１４５を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．７８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．９９−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４９（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．２９（ｍ，１Ｈ）

実施例１４６
（Ｓ）−３−（４−（（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンズアミド １４６
実施例１２５の手順に従い、１４６を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝０．７１３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６、方法＝Ｆ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６ ４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．２９−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．５５−０．４５（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．３１（ｍ，１Ｈ）

実施例１４７
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １４７
実施例１２５の手順に従い、１４７を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．４５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、４．５２−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．２６（ｍ，４Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５７−０．４１（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１４８
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １４８
実施例１２５の手順に従い、１４８を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．６５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２２、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、４．５２−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．２６（ｍ，４Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５７−０．４１（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１４９
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １４９
実施例１６１の手順に従い、１４９を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．８９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．２３−５．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．２８−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５０−０．４６（ｍ，３Ｈ）、０．４４−０．４２（ｍ，１Ｈ）

実施例１５０
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １５０
工程１： ４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

４−メチルベンゼンスルホン酸（３５４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（６０ｍＬ）中、実施例１０１の８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートし、その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、４．２０ｇ（８１％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５３／２５５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．３１（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ）．
工程２： ４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

無水ＴＨＦ（２Ｍ、１６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を、−７８℃の無水ＴＨＦ中、４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（４．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物に対し、−７８℃のＮ−ヨードスクシンイミド（５．３３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜２５％の酢酸エチル）を介して精製し、３．６８ｇ（６２％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７９／３８１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３８−７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３４（ｍ，２Ｈ）．
工程３： ４−ブロモ−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

アセトニトリル（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２Ｍの水溶液、２．５０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍの水溶液、２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、１６０ｍｇ（３１％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５／３９７．
工程４： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド
標題化合物（２５．５ｍｇ、１６％の収率）を、４−ブロモ−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１５０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程３〜４の手順に従って生成した。１５０：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．６５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．４３（ｍ，３Ｈ）、０．３６−０．２６（ｍ，１Ｈ）．

実施例１５１
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピコリンアミド １５１
実施例１２５の手順に従い、１５１を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７、方法＝Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０１−７．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．２５（ｍ，４Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．５０（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１５２
２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール１５２
実施例１２４の手順に従い、１５２を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．４１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（見かけ上 ｓ ３Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ，１Ｈ）、４．５０−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．１７−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ）、２．４０ −２．２５（ｍ，２Ｈ）

実施例１５３
５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン １５３
実施例１２４の手順に従い、１５３を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．３８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８７、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５７（見かけ上 ｓ、３Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．４２−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．２４（ｍ，２Ｈ）

実施例１５４
２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド １５４
実施例１２４の手順に従い、１５４を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．３４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７２、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、４．４６−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）

実施例１５５
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １５５
実施例１２５の手順に従い、１５５を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．７４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．７６（ｂｒ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５７−０．４２（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１５７
（Ｓ）−５−（４−（（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド １５７
実施例１６４の手順に従い、１５７を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４７（ｍ，３Ｈ）、０．３１−０．２９（ｍ，１Ｈ）

実施例１５８
（Ｓ）−メチル ５−（４−（（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−２−メトキシベンゾエート １５８
工程１： メチル ５−ブロモ−２−メトキシベンゾエート

トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中、２Ｍの溶液、４０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を、０℃のメタノール（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（５．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その結果得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜２０％の酢酸エチル）を介して精製し、５．２６ｇ（９９％）の標題化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）．
工程２： メチル ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート

１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、メチル ５−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（２．０９ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．１０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．５９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２．５時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜１０％の酢酸エチル）を介して精製し、２．２０ｇ（８８．３％）の標題化合物を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）．
工程３： メチル ５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−２−メトキシベンゾエート

標題化合物（２４１ｍｇ、４９％）を、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びメチル ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（４１８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から、実施例１５０、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７／４１９．
工程４： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）酢酸

シールド管内のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、メチル ５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（３４０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ），（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（４６０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１．０２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下で１１０℃で２時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：水中０〜１００％のメタノール）を介して精製し、３１０ｍｇ（８４．２％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５２．
工程５： （Ｓ）−メチル ５−（４−（（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−２−メトキシベンゾエート
塩化アンモニウム（７２９ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）酢酸（３１０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５２２ｍｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させ、９．０ｍｇ（３％）の１５８を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．３７８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５１、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４５（ｍ，３Ｈ）、０．３４−０．２９（ｍ，１Ｈ）．

実施例１５９
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １５９
実施例１２５の手順に従い、１５９を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．３２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３−４．３７（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．５５−０．４６（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．３２（ｍ，１Ｈ）

実施例１６０
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］アセトアミド １６０
工程１： （６−アミノ−８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン及びＮ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物に対し、窒素下及び０℃でメタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡのさらなる部分（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その結果得られた混合物を、次いでＤＣＭ（６．０ｍＬ）中、実施例１０１の８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン（３６５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃及び窒素下で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで水で希釈した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）を介して精製し、４５８ｍｇ（８４％、〜２：１の異性体混合物）の標題化合物をベージュ色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５／３６７．
工程２： ４−ブロモ−１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

酢酸（３．０ｍＬ）中、（６−アミノ−８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン及びＮ−（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３４８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下で１５分間、１２０℃で加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートし、粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜８％のメタノール）を介して精製し、２３７ｍｇ（７２％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４７／３４９．
工程３： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］アセトアミド
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｌ−シクロプロピルグリシン（６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、超音波処理下においてアルゴンを用いて脱気した。反応混合物を、１００℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。その結果得られた混合物に対し、塩化アンモニウム（９３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０４μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（４４１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その結果得られた混合物を、水酸化アンモニウム水溶液で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１５％のメタノール）を介して精製し、２０ｍｇ（１８％）の１６０をオフホワイトの固体としてとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．２９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．２、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４４（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．２６（ｍ，１Ｈ）．

実施例１６１
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １６１
工程１： ４−ブロモ−１−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中、実施例１５０の４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２００ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ中、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２１１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で滴下した。反応混合物を、２０℃に温め、さらに１時間撹拌した。反応物を、次いで、塩化アンモニウム水溶液の付加によりクエンチした。その結果得られた溶液を、ＤＣＭを用いて抽出し、有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）を介して精製し、１００ｍｇ（４４％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７／２８９．
工程２： ４−ブロモ−１−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中、４−ブロモ−１−クロロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）及び５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（８６７ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下で２時間１４０℃で加熱した。反応混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：水中０〜９５％のメタノール）により精製し、２２０ｍｇ（８４％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７５／３７７．
工程３： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）酢酸

標題化合物（２４０ｍｇ、６９％の収率）を、４−ブロモ−１−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（３２０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．
工程４： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド
標題化合物（１３０ｍｇ、５７％の収率）を、（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）酢酸（２３０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程４に類似の手順に従って生成した。１６１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．１０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．３９−４．２２（ｍ，４Ｈ）、４．１２−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５２−０．４０（ｍ，３Ｈ）、０．３２−０．２１（ｍ，１Ｈ）．

実施例１６２
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパンアミド １６２
工程１： ５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

実施例１０１の５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１．５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９８ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド ジクロロメタン複合体（１．５９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、超音波処理下において窒素を用いて脱気した。その結果得られた溶液を、１５時間８０℃で撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製し、７５０ｍｇ（４５％）の標題化合物を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３．
工程２： １−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−オール

５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（８００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）及び過酸化水素（１．５ｍＬ）の混合物を、１時間２５℃で撹拌した。反応物を、亜硫酸水素ナトリウム水溶液の付加によりクエンチした。沈殿物を濾過により収集し、４２０ｍｇ（７０％）の標題化合物を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．５４（ｂｒ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．４６−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ）．
工程３： （Ｓ）−メチル２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパノエイト

ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中、１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−オール（４５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ），（Ｒ）−メチル ２−（トシロキシ）プロパノエイト（５４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７７１ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間３５℃で撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：水中０〜１００％のメタノール）を介して精製し、５００ｍｇ（８８％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９．
工程４： （Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパン酸

水（２ｍＬ）中、水酸化リチウム（５３．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中、（Ｓ）−メチル ２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルオキシプロパノエイト（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その結果得られた溶液を、３時間２５℃で撹拌した。酢酸を用いてｐＨを５に調整し、真空中でエバポレートした。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：水中０〜９５％のメタノール）を介して精製し、３５０ｍｇ（６０％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５．
工程５： （Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパン酸（３３０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、３８．７６５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４５２ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）及び ＨＡＴＵ（６３６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、１６０ｍｇ（４９％）の１６２を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．４１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．６８−４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１６３
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １６３
実施例１２５の手順に従い、１６３を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．５７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５９、方法＝Ｇ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．４２（ｍ，３Ｈ）、０．３６−０．２６（ｍ，１Ｈ）

実施例１６４
（Ｓ）−５−（４−（（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−２−メトキシベンズアミド １６４
シールド管内の、実施例１５８の（Ｓ）−メチル ５−（４−（（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−２−メトキシベンゾエート、１２０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）中、アンモニアの飽和溶液の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートした。残留物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させ、１５．６ｍｇ（１３％）の１６４を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．６１４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３６、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｂｒ，１Ｈ）、４．５０−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．５２−０．４８（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２７（ｍ，１Ｈ）．

実施例１６５
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １６５
実施例１５０の手順に従い、１６５を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６４、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．２３（ｍ，４Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．４０（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２０（ｍ，１Ｈ）

実施例１６６
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］アセトアミド １６６
実施例１６０の手順に従い、１６６を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．２２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．２、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，０．６Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３４−４．２４（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４１（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．２２（ｍ，１Ｈ）

実施例１６７
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド
実施例１２５の手順に従い、１６７を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．８７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１−４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．２７（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．５６−０．４５（ｍ，３Ｈ）、０．３０（ｄｔ、Ｊ＝９．８、４．２Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１６８
（５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メタノール１６８
工程１： （５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）酢酸メチル

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．４０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム（２．２０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０時間撹拌し、反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、１．２ｇ（７８％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）．
工程２： （５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）酢酸メチル

シールド管内の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）酢酸メチル（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６７８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（６５２ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下で８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、水で希釈しＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、６００ｍｇ（８５％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１８．
工程３： （５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）酢酸メチル

アセトニトリル（７．２ｍＬ）中、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（９００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ），（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）酢酸メチル（６００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（１３８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２Ｎの水溶液、１．８ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｎの水溶液、１．８ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下で８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、２０１ｍｇ（２４％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２／４４４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２３−８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０２−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）．
工程４： （５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メタノール
メタノール（２ｍＬ）中、（５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）酢酸メチル（１５０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、真空中でエバポレートし、残留物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、２５．８ｍｇ（１９％）の１６８を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．４９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００／４０２、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７−５．９２（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．３９−４．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．０７（ｍ，２Ｈ）．

実施例１６９
（Ｓ）−２−（（１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １６９
実施例１６４の手順に従い、１６９を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．６５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．８９（ｂｒ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．２９（ｍ，４Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４８（ｍ，３Ｈ）、０．３９−０．２９（ｍ，１Ｈ）

実施例１７０
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １７０
実施例１６４の手順に従い、１７０を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３５、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５１−０．４５（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１７３
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−メトキシキノキサリン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １７３
実施例１６４の手順に従い、１７３を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．４７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４５、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１７−８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．２５（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５２−０．４４（ｍ，３Ｈ）、０．３８−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１７４
（Ｓ）−２−［１−（３−シアノピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］−２−シクロプロピルアセトアミド １７４
工程１： １−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸

ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ニペコチン酸（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（０．２８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、シールしたバイアル内で１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、冷却し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中５〜３５％の２Ｎのアンモニア／メタノール）を介して精製し、０．１７ｇ（８６％）の標題化合物をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０／３８２．
工程２： １−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸アミド

ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（７７．５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２１．８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中２〜１０％の２Ｎのアンモニア／メタノール）を介して精製し、標題化合物（定量的）をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７９／３８１．
工程３： １−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル

無水トリフルオロ酢酸（３４μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を、３分かけて、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピペリジン−３−カルボン酸アミド（推定０．２０４ｍｍｏｌ）及びピリジン（３３μＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで真空中でエバポレートした。残留物を、ＤＣＭと飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。水性相をＤＣＭを用いてさらに抽出し、混合有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：トルエン中５０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製し、４４ｍｇ（６０％、２工程）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６１／３６３．
工程４： 実施例１２６の手順に従い、１７４を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．３１、２．３３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５．２、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ 特に ７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．１２−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５０−０．４２（ｍ，３Ｈ）、０．３０−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１７５
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １７５
実施例１２５の手順に従い、１７５を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．７５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．５７−０．４２（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．２８（ｍ，１Ｈ）

実施例１７６
（Ｓ）−２−（（１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １７６
実施例１２５の手順に従い、１７６を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．０８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４０（ｓ，０．６Ｈ），１２．７４（ｓ，０．４Ｈ）、８．５７−８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．４８−８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１−５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．２２（ｍ，４Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．５１（ｍ，３Ｈ）、０．３２（ｍ，１Ｈ）

実施例１７７
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １７７
実施例１５８の手順に従い、１７７を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．１０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４８（ｍ，３Ｈ）、０．３１（ｍ，１Ｈ）

実施例１７８
（Ｓ）−２−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １７８
実施例１５８の手順に従い、１７８を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４６（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．３１（ｍ，１Ｈ）

実施例１７９
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １７９
実施例１６１の手順に従い、１７９を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４９−８．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．２９−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０３−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．０９−１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．４８−０．４３（ｍ，３Ｈ）、０．２８−０．２７（ｍ，１Ｈ）

実施例１８０
（Ｓ）−２−（（１−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １８０
実施例１６１の手順に従い、１８０を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．７１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８６、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．０８−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．３７（ｍ，３Ｈ）、０．３０−０．２０（ｍ，１Ｈ）

実施例１８１
２−（４−｛４−［（（Ｓ）−カルバモイルシクロプロピルメチル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル｝ピラゾール−１−イル）イソブチルアミドギ酸塩 １８１
工程１： ４−（１−アミノ−３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−カルボニル）−ピラゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−（３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−１−イルカルバモイル）−ピラゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中、ピラゾール−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）の混合物に対し、窒素下及び０℃でメタンスルホニルクロリド（０．３４ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡのさらなる部分（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その結果得られた混合物を、次いでＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中、実施例１０１の８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン（９００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃及び窒素下で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、常温で１８時間撹拌した。その結果得られた混合物を水で希釈した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）を介して精製し、１．０６ｇ（６７％、〜１：１の異性体混合物）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３５／４３７．
工程２： ４−ブロモ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

酢酸（２０ｍＬ）中、４−（１−アミノ−３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−９−カルボニル）ピラゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−（３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−１−イルカルバモイル）ピラゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートし、粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜８％のメタノール）を介して精製し、４９０ｍｇ（６３％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１９／３２１．
工程３： ２−［４−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル

ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２５３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３８８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間加熱した。その結果得られた混合物を真空中で濃縮し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機層を、さらに水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートして、３００ｍｇ（８７％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３／４３５．
工程４： ２−（４−｛４−［（（Ｓ）−カルボキシシクロプロピルメチル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル｝ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオン酸

ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中、２−［４−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｌ−シクロプロピルグリシン（２０３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（５９１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、超音波処理下においてアルゴンを用いて脱気した。反応混合物を、１００℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、その結果得られた灰色の固体を真空中で 乾燥させ、（＞１００％、推定０．６９ｍｍｏｌ）のクルードな標題化合物を得て、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４０．
工程５： ２−（４−｛４−［（（Ｓ）−カルバモイルシクロプロピルメチル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル｝ピラゾール−１−イル）イソブチルアミドギ酸塩
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、クルードな２−（４−｛４−［（（Ｓ）−カルボキシシクロプロピルメチル）アミノ］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル｝ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロピオン酸（推定０．６９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２３０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＡＴＵ（１．６０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その結果得られた混合物を、真空中でエバポレートし、粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜２０％のメタノール（２Ｎのアンモニア）］を介して精製し、続いて逆相ＨＰＬＣを介してさらに精製し、１７ｍｇ（６％）の１８１のギ酸塩を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．３４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８．２、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，０．６Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，６Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４４（ｍ，３Ｈ）、０．３２−０．２６（ｍ，１Ｈ）．

実施例１８２
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イルアミノ］アセトアミド １８２
工程１： １−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピペリジン−３−オール

４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピペリジン（２０．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（６．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）．ＰｈＭｅ（６．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−メチルブタン−２−オール（０．７５ｍｌ）の混合物を、シールしたバイアル内で１００℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。さらなる酢酸エチルを用いて水性相を抽出し、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：酢酸エチル中０〜１００％の酢酸メチル）を介して精製し、１４．３ｍｇ（３１％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５２／３５４．
工程２： 実施例１２６の手順に従い、１８２を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．２０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８６．２、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ 特に ７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１２−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５０−０．４２（ｍ，３Ｈ）、０．３０−０．２４（ｍ，１Ｈ）

実施例１８３
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １８３
実施例１３７の手順に従い、１８３を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．１０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８６．２、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．３９−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．４３（ｍ，３Ｈ）、０．３６−０．２４（ｍ，１Ｈ）

実施例１８４
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １８４
実施例１５８の手順に従い、１８４を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３５、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．４３（ｍ，３Ｈ）、０．３７−０．２６（ｍ，１Ｈ）

実施例１８５
（Ｓ）−２−（（１−（２−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）プロパンアミド １８５
実施例１８６の手順に従い、１８５を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９７−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．２７−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１８７
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノキノキサリン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １８７
実施例１５８の手順に従い、１８７を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．７５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ，４Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４７（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．３２（ｍ，１Ｈ）

実施例１８８
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド １８８
実施例１５０の手順に従い、１８８を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８２−７．６５（ｍ，５Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４６（ｍ，３Ｈ）、０．３５−２．２２（ｍ，１Ｈ）

実施例１８９
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（３−ヒドロキシキノリン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １８９
実施例１５８の手順に従い、１８９を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝０．８３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．２６（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．６０−０．４３（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）

実施例１９０
（Ｓ）−２−（（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １９０
実施例１５８の手順に従い、１９０を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．６５（ｓ，０．２Ｈ）１４．２３（ｓ，０．８Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．１９−８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４９−４．１８（ｍ，４Ｈ）、３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．５２−０．４８（ｍ，３Ｈ）、０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ）

実施例１９１
（Ｓ）−５−（４−（（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ピコリンアミド １９１
実施例１５０の手順に従い、１９１を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．０８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．３９−８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５１−０．４（ｍ，３Ｈ）、０．３４−０．２９（ｍ，１Ｈ）

実施例１９２
１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−アミン １９２
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中、５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２、９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例１０１、２００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（１５７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（４５．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９３．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射の下で２時間１００℃で加熱した。反応混合物を、メタノールで希釈し、次いで濾過した。濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、１７．５ｍｇ（８％）の１９２を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１２、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５６−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．１４−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．２０（ｍ，２Ｈ）．

実施例１９３
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン １９３
工程１： １−ブロモ−５−（３，３−ジエトキシプロポキシ）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、１−ブロモ−２，５，−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（６．１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及び３，３−ジエトキシ−１−プロパノール（３．８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１．１４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、さらに３０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチルと１Ｎの塩酸に分配し、相を分離させた。水層を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中５〜２０％の酢酸エチル）を介して精製し、７．７１ｇ（８２％）の標題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝３８８／３９０．
工程２： ３−ブロモ−５−（３，３−ジエトキシプロポキシ）−２−フルオロ−６−ニトロアニリン

１０℃のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中、１−ブロモ−５−（３，３−ジエトキシプロポキシ）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．５０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリメチルヒドラジニウム ヨージド（２．１２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水層を、１Ｎの塩酸（約 ２０ｍＬ）を用いて約ｐＨ３に調整し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。この方法を繰り返し、二つのバッチを混合した後、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：トルエン中２〜１５％の酢酸エチル）を介して精製し、３．２４ｇ（４５％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝４０３／４０５．
工程３： ４−ブロモ−６−（３，３−ジエトキシプロポキシ）−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン

メタノール（３０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−（３，３−ジエトキシプロポキシ）−２−フルオロ−６−ニトロアニリン（３．７３ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、水（２０ｍＬ）中、塩化アンモニウム（４．７２ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて鉄粉末（３．２９ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。混合物を、室温に温め、酢酸エチルと水に分配した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を収集し、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：トルエン中１０〜６０％の酢酸エチル）を介して精製し、３．３２ｇ（９７％）の標題化合物を明褐色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．４２（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
工程４： ８−ブロモ−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン

０℃のＤＣＭ（３３ｍＬ）中、４−ブロモ−６−（３，３−ジエトキシプロポキシ）−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３．３２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（３３ｍＬ）を加え、次いでトリエチルシラン（７．４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に温め、さらに１０分間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンと共沸混合させた。残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、相を分離した。酢酸エチルを用いて水層をさらに抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：トルエン中５〜３０％の酢酸エチル）を介して精製し、２．３１ｇ（９４％）の、標題化合物と５−ブロモ−６−フルオロクロマン−７，８−ジアミンの１：１混合物を、薄茶色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１／２６３．
工程５： ４−ブロモ−３−フルオロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

トリメチルオルトホルマート（３０ｍＬ）中、８−ブロモ−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン及び５−ブロモ−６−フルオロクロマン−７，８−ジアミン（２．３１ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンと共沸混合した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中２〜１０％の２Ｎのアンモニアメタノール）を介して精製し、１．１４ｇ（４７％）の標題化合物をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７１／２７３．
工程６： ４−ブロモ−３−フルオロ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

窒素下及び−４０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（０．５８ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｎ、１．５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、１０分かけて−２０℃に温めた後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（９２６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分かけて滴下した。混合物をさらに１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中、ヨウ素（１．１３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、５分かけて滴下した。混合物をさらに１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を、酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液に分配し、層を分離した。酢酸エチルを用いて水層をさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中１〜３％のメタノール）を介して精製し、１．０４ｇ（７７％）の標題化合物をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９７／３９９．
工程７： １，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミン（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（０．５２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、シールしたバイアル内で、５時間１００℃及び窒素下で撹拌した。得られた混合物を、室温に温め、酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルを用いて水層をさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中２〜１０％のメタノール）を介して精製し、７８ｍｇ（７５％）の１９３を淡黄色の固体としてとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝４．０２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０３／４０５、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６３（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ）．

実施例１９４
（Ｓ）−１−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド １９４
工程１： （１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｌ−プロリン

５−（４−ブロモ−３−フルオロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（９９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリポリリン酸三塩基酸（２７４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中に懸濁し、マイクロ波照射の下で１２０℃で３．５時間加熱した。粗反応混合物を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中５〜６０％の２Ｎのアンモニア／メタノール）を介して精製し、５０ｍｇ（５３％）の標題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８．
工程２： ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｌ−プロリン（１０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化アンモニウム（２６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ｜）及びＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中２〜１４％の２Ｎのアンモニアメタノール）を介して直接精製した。その結果得られた残留物を、メタノールを用いて粉砕し、５３ｍｇ（５０％）の１９４をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５８（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ，３Ｈ）．

実施例１９５
（Ｓ）−２−（（１−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １９５
工程１： エチル［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート

マイクロ波バイアルに対し、７−ブロモ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）及びＤＭＦ（７．５ｍＬ）を加えた。フラスコを空気でパージし、一酸化炭素を三度バックフィルした。次いで反応物を７０℃に加熱し、一酸化炭素ガスを含むバルーン下において撹拌したままにした。１６時間後、反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸イソプロピルを用いて抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：０〜８０％の酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、１１１ｍｇ（５８％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９５．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２： ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

標題化合物（１４３ｍｇ、８８％）を、７−ブロモ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジンから、実施例１１６、工程２に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）．
工程３： １−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

標題化合物（０．２３８ｇ、５１％）を、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン及び［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸から、実施例１２５、工程１〜２に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７４．
工程４： １−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

標題化合物（０．１５３ｇ、９９％の収率）を、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸から、実施例１２５、工程３に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９．
工程５： １９５（１８．５ｍｇ、１２％）を、（Ｓ）−２−（（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸から、実施例１２５、工程４に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．６９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９．１、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５７−０．４１（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ，１Ｈ）．

実施例１９６
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド １９６
工程１： ５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−アミノ−４−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）フェノール（実施例１０１、工程８）（１．００ｇ ２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで 真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し、７００ｍｇ（クルード）の標題化合物を褐色の固体として得た。固体を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８６／３８８．
工程２： ５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃の水素化ナトリウム（７２．０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３１２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌し、次いで水でクエンチした。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させて６８０ｍｇ（８５％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１６／５１８．
工程３： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）酢酸

標題化合物（１００ｍｇ、１６％の収率）を、５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（７００ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）から、実施例１０４、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５１．
工程４： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−オキソ−３−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド

標題化合物（４５ｍｇ、４５％の収率）を、（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）酢酸（１００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１９３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ｜）から、実施例１０４、工程２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５０．
工程５： ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（２−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ジクロロメタン中１０％のメタノール）を介して、次いでキラル−ＳＦＣを介して精製し、凍結乾燥させて、６．２０ｍｇ（１８％）の１９６を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．１１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．２９（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２１−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４８（ｍ，３Ｈ）、０．５０−０．４７（ｍ，１Ｈ）．

実施例１９７
（Ｓ）−２−（（１−（２−シクロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド １９７
工程１： ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル 二塩化パラジウム（ＩＩ）（７６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素の雰囲気下において１２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、溶媒を真空中でエバポレートした。残留物を、水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄して、１．２ｇ（４９％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１．
工程２： ６−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン

標題化合物（６６０ｍｇ、７２％の収率）を、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（実施例１５０、工程２）（９００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及び６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）から、実施例１５０、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５／３８７．
工程３： ４−ブロモ−１−（２−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

６−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１３０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、塩化銅（ＩＩ）（９０．０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（７０．０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下においてアセトニトリル（５．０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、６０ｍｇ（４４％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４／４０６．
工程４： （Ｓ）−２−（（１−（２−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸

標題化合物（３０ｍｇ、４６％の収率）を、４−ブロモ−１−（２−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（６０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（８６．０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）から、実施例１０４、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．
工程５： １９７（１０．３ｍｇ、１７％の収率）を、（Ｓ）−２−（（１−（２−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１４５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）から、実施例１０４、工程２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．１２、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．３８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．３２（ｍ，４Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４４（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２８（ｍ，１Ｈ）．

実施例１９８
（６−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）キノキザリン−２−イル）メタノール１９８
工程１： ６−ブロモ−２−ビニルキノキザリン

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、６−ブロモ−２−クロロキノキザリン（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、カリウムトリメチル（ビニル）ボレート（２．５０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（１．６０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．５０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気した。反応混合物を、４時間８０℃で撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜１０％の酢酸エチル）を介して精製し、２．００ｇ（４１％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３５／２３７．
工程２： ６−ブロモキノキザリン−２−カルボン酸

ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中、６−ブロモ−２−ビニルキノキザリン（２．００ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、カリウムオズマーテ（１．６０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（４．７５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１６時間室温で撹拌し、次いで水で希釈した。その結果得られた混合物を、ＤＣＭを用いて抽出し、有機相を廃棄した。水層を、酢酸を用いて約ｐＨ５に調整し、その結果得られた固体を濾過により収集し、３ｇのクルードな標題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５３／２５５．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．９６（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２−８．０４（ｍ，２Ｈ）．
工程３： メチル ６−ブロモキノキザリン−２−カルボキシレート

メタノール（６０．０ｍＬ）中、６−ブロモキノキザリン−２−カルボン酸（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（４０．０ｍＬ、ヘキサン中、２ｍｏｌ／Ｌの溶液）を室温で撹拌しながら滴下した。反応混合物を４時間室温で撹拌し、次いで真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜２０％の酢酸エチル）を介して精製し、１．６ｇ（５３％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６７／２６９．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５−８．０８（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）．
工程４： （６−ブロモキノキザリン−２−イル）メタノール

ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）及びメタノール（２０．０ｍＬ）中、メチル ６−ブロモキノキザリン−２−カルボキシレート（１．６０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＢＨ_４（７３７ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を１０℃で少しずつ加えた。反応混合物を、１時間１０℃で撹拌し、次いで水でクエンチした。その結果得られた混合物を、ＤＣＭを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、６００ｍｇ（４２％）の標題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３９／２４１．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５−７．９３（ｍ，２Ｈ）、５．８１−５．７７（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
工程５： （６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキザリン−２−イル）メタノール

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中、（６−ブロモキノキザリン−２−イル）メタノール（２０７ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４８３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（８５．５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気した。反応混合物を、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜６０％ 酢酸エチル）を介して精製し、８８ｍｇ（３６％）の標題化合物を褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７．
工程６： １９８（５０ｍｇ、２１％の収率）を、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（実施例１５０、工程２）（２２０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及び（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキザリン−２−イル）メタノール（１６０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）から、実施例１５０、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５１０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９−８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８−５．８５（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３−４．４５（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ）．

実施例１９９
（Ｓ）−１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾｌ−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド １９９
１９９を、実施例１５０に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．７５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０３、方法＝Ｃ^；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、４．３９−４．２７（ｍ，４Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．２６（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．

実施例２００
（Ｓ）−１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド ２００
２００を、実施例１２５に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４、方法＝Ｃ^；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．２７（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．８５（ｍ，３Ｈ）．

実施例２０１
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２０１
２０１を、実施例１９７に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．０６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ １Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ，４Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５２−０．４８（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２６（ｍ，１Ｈ）．

実施例２０２及び２０３
１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−フルオロシクロブチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−アミン ２０２及び１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−フルオロシクロブチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−アミン ２０３
標題化合物を、実施例１９２に類似の手順と、それに続くキラルＨＰＬＣ分離により、それぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
２０２（７．５ｍｇ）：ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝３．５分，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５６−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４８−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５−５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ，４Ｈ）．
２０３（２２ｍｇ）：ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝３．５分，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，２Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ）．

実施例２０４
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２０４
工程１： ２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロフェノール臭化水素酸塩

１０℃のジオキサン（４Ｌ）中、２−アミノ−３−ニトロフェノール（１９２ｇ、１．２５ｍｏｌ）の懸濁液に対し、ブロム（２３９ｇ、１．５０ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、１０℃で１５分間、次いで２５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジオキサンで洗浄し、４０８．４ｇ（クルード）の標題化合物を黄色の固体として得た。この物質をそれ以上精製することなく次に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３３／２３５．
工程２： ２−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ）−４−ブロモ−６−ニトロベンゼンアミン

ＤＭＦ（３．５Ｌ）中、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロフェノール臭化水素酸塩（３００ｇ、０．９５５ｍｏｌ）、２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオキソラン（１４３ｇ、０．９５５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９６ｇ、２．８７ｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４３．０ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、２８８ｇ（クルード）の標題化合物を褐色の固体として得た。この物質をそれ以上精製することなく次に使用した。ＬＣＭＣ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４７／３４９．
工程３： ９−ブロモ−７−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン

０℃のＤＣＭ（２Ｌ）中、２−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ）−４−ブロモ−６−ニトロベンゼンアミン（３９０ｇ、１．１２ｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（１Ｌ、１３．５ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いでトリエチルシラン（３７２ｇ、３．２０ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１５分間、次いで２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨを８に調整し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、４３３ｇ（クルード）の標題化合物を赤色の固体として得た。この物質をそれ以上精製することなく次に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７／２８９．
工程４： ９−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−７−アミン

メタノール（２．５Ｌ）及び水（２．５Ｌ）中、９−ブロモ−７−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン（４３３ｇ、１．５１ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４１０ｇ、７．６７ｍｏｌ）の懸濁液に対し、少しずつ鉄粉末（２８０ｇ、５．０１ｍｏｌ）を５５℃で加え、反応混合物をシールした容器内において７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、酢酸エチルで固体を完全に洗浄した。酢酸エチルを用いて濾液を抽出し、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、２４２ｇ（クルード）の標題化合物を褐色のオイルとして得た。この物質をそれ以上精製することなく次に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５７／２５９．
工程５： ４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン

９−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−７−アミン（１８０ｇ、７００ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（１８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、トリメチルオルトホルマート（２Ｌ）に溶解し、反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、真空中でエバポレートし、生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、１２６ｇ（６７％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６７／２６９．
工程６： ４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン

−７８℃のＴＨＦ（１．５Ｌ）中、４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（１２ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｎの溶液、４５ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（２０．２ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で滴下し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、水でクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、８．８ｇ（５０％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９３／３９５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４８（ｍ，２Ｈ）．
工程７： ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２０．０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２８．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（６．８７ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２７．６ｇ、２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で６時間窒素下で撹拌した。その結果得られた溶液を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、１０．５ｇ（４３％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１．
工程８： ５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（１．２０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（７９０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（２２０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍの水溶液、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下において８０℃で４５分間加熱した。その結果得られた溶液を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、６６０ｍｇ（５４％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９／４０１．
工程９： ５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（４００ｍｇ、４１％の収率）を、５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（７００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８９１ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）から、実施例１６２、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４７．
工程１０： １−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール

標題化合物（２８１ｍｇ、９８％の収率）を、５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３８０ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）から、実施例１６２、工程２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７．
工程１１： （Ｓ）−メチル ２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパノエイト

標題化合物（７００ｍｇ、５６％の収率）を、１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−メチル ２−（トシロキシ）プロパノエイト（１．１５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）から、実施例１６２、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２３．
工程１２： 反応器に、メタノール（６ｍＬ）中、（Ｓ）−メチル ２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパノエイト（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び７Ｎのアンモニアを充填した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中５〜１０％のメタノール）を介して、次いでキラルＳＦＣにより精製し、凍結乾燥させ、３０９ｍｇ（５５％）の２０４を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．４７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６１−７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（見かけ上 ｓ、２Ｈ）、１．６９（見かけ上 ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２０５
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２０５
工程１： ５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

反応器に、５−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン パラジウム ジクロリド ジクロロメタン複合体（７１．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を充填し、１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）に溶媒和させた。反応混合物を、アルゴン下で脱気し、次いで１１０℃で２時間撹拌した。その結果得られた混合物を、室温に冷まし、次いで４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（３３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド ジクロロメタン複合体（７１．９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１．７５ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下で脱気し、１００℃で２４時間撹拌した。その結果得られた混合物を室温に冷まし、ＤＣＭと蒸留水に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：酢酸エチル中０〜５％のメタノール）を介して精製し、１２８ｍｇ（３６％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９／４０１．
工程２： （Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸

標題化合物（１４８ｍｇ、５８％の収率）を、５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−７−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２３５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（１３５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４．
工程３： ２０５（２４．３ｍｇ、１６％の収率）を、（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（１４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程４に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３３−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９６−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４４（ｍ，３Ｈ）、０．３４−０．２８（ｍ，１Ｈ）．

実施例２０６
（Ｓ）−１−（１−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド ２０６
工程１： ７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．２２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．２２ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。その結果得られた混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、９００ｍｇ（５１％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７５．
工程２： ３−（４−メトキシベンジル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．５０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（４００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．６６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．０７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、得られた混合物を室温に冷却した。固体を濾別し、溶媒を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、１．００ｇ（５０％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（５３）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６７．
工程３： ４−ブロモ−１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

標題化合物（３００ｍｇ、２２％の収率）を、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（実施例１５０、工程２）（１．０３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及び３−（４−メトキシベンジル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から、実施例１５０、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９１／４９３．
工程４： （Ｓ）−１−（１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド

標題化合物（１５０ｍｇ、二工程で４０％の収率）を、４−ブロモ−１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（３５０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）から、実施例１０４、工程１〜２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２５．
工程５： ＴＦＡ中、（Ｓ）−１−（１−（３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの混合物を、８０℃で４時間撹拌した。その結果得られた混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、１３．１ｍｇ（１１％）の２０６を黄色の固体としてとして得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝４．５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０５、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １６．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．９０−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．２１（ｍ，３Ｈ）．

実施例２０７
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２０７
工程１： ６−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（７２０ｍｇ、３２％の収率）を、６ ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１．５０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（実施例１５０、工程２）（２．７０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）から、実施例２０４、工程８に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５／３８７．
工程２： ２０７（４０．３ｍｇ、二工程で１１．２％の収率）を、６−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２２０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（３３０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）から、￥実施例１０４、工程１〜２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７１−７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ，４Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５１−０．４７（ｍ，３Ｈ）、０．３１−０．２９（ｍ，１Ｈ）．

実施例２０８
（Ｓ）−２−（（２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２０８
工程１： ７−ブロモ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロフェノール（７．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（１６．６ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水酸化カリウム（３．６１ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機画分を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、メタノールを用いて粉砕し、生成物の第１のバッチを赤色の固体として得た。母液を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント、シクロヘキサン中０〜７０％の酢酸エチル）を介して精製した。得られた生成物を第１のバッチと混合し、４．２４ｇ（５１％）の標題化合物を赤色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ）．
工程２： ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−アミン

メタノール（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中、７−ブロモ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４．２４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７．８８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、鉄粉末（５．４８ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で２時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチルを用いて水性残基を抽出した。混合有機画分を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、３．６９ｇ（７５％）のクルードな標題化合物を褐色のオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ）．
工程３： ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン

トリメチルオルトホルマート（１０ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ）中、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−アミン（３．２０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で１時間加熱した。反応混合物を、珪藻土の上に乾燥充填し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）を介して精製し、２．７０ｇ（８１％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３９／２４１．
工程４： ７−ブロモ−２−ヨード−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン

−４０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（２．５ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｎ−ブチルリチウム（６．３２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｎ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−２０℃まで温めた。反応混合物を、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン（２．７０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、ヨウ素（４．０１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その結果得られた混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。０その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製し、２．５５ｇ（６２％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５／３６７．
工程５： ５−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中、７−ブロモ−２−ヨード−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミン（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて脱気した。反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製し、８０ｍｇ（４０％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７１／３７３．
工程６： （Ｓ）−２−（（２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸

５−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ），（Ｓ）−アミノシクロプロピル酢酸（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）に溶解し、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜５０％の２Ｎのアンモニアメタノール）を介して精製し、６３ｍｇ（７２％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６．
工程７： ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、シリカ（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１５％のアンモニアメタノール）で精製し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製し、１６ｍｇ（２５％）の２０８を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．２８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０５、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ，ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９−４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．４４−４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５６−０．４４（ｍ，３Ｈ）、０．３６−０．２７（ｍ，１Ｈ）．

実施例２０９
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２０９
工程１： ５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（１８０ｍｇ、２８％の収率）を、５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から、実施例２０５、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１８／４２０．
工程２： （Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸

標題化合物（７２．９ｍｇ、３７％の収率）を、５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−７−シクロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１８０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（９８．６ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４．
工程３： ２０９（４．１ｍｇ、６％の収率）を、（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−シクロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（７２．９ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程４に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．６２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５３、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．１７（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４３（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．２７（ｍ，１Ｈ）．

実施例２１０
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド ２１０
工程１： ４−ブロモ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

標題化合物（４９０ｍｇ、４２％の収率）を、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン（９００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びピラゾール−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）から、実施例１６０、工程１及び２に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１９／３２１．
工程２： ４−ブロモ−１−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

ＤＭＦ（１１ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、炭酸セシウム（４１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、次いで３−ブロモオキセタン（１０５μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。その結果得られた混合物を室温に冷まし、濾過した。固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、１９０ｍｇ（６０％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７５／３７７．
工程３： ４−ブロモ−１−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（１９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ），（Ｓ）−アミノシクロプロピル酢酸（１５２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（４３５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に懸濁し、窒素で脱気した。反応混合物を、１００℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷ました。この混合物に対し、塩化アンモニウム（１７２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。その結果得られた混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント、ＤＣＭ中のメタノール中０〜３０％の２Ｎのアンモニア）を介して精製し、次いでＨＰＬＣ（溶媒グラジエント：０．１％のギ酸を含む水中１０〜４０％のアセトニトリル）でさらに精製し、７０ｍｇ（３４％）の２１０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．２６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、４．３４−４．２８（ｍ，４Ｈ）、３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５３−０．４５（ｍ，３Ｈ）、０．３２−０．２６（ｍ，１Ｈ）．

実施例２１１
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド ２１１
工程１： ４−ブロモ−１−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

標題化合物（３５０ｍｇ、１００％）を、４−ブロモ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピラン（１７７μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）から、実施例２１０、工程２に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４７／４４９．
工程２： （２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド

標題化合物（３８０ｍｇ、１００％）を、４−ブロモ−１−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から、実施例２１０、工程３に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８２．
工程３： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中、（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド（３７６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その結果得られた混合物を、１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上に注いだ。カートリッジをアセトニトリルで、次いでメタノールで洗浄し、次いでメタノール中、２Ｎのアンモニアで溶出した。溶離液を収集し、溶媒をエバポレートした。残留物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、３４ｍｇ（１１％）の２１１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．１４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９７、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．２７（ｍ，４Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４３（ｍ，３Ｈ）、０．３２−０．２６（ｍ，１Ｈ）．

実施例２１２
（Ｓ）−２−（（１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２１２
工程１： ４−ブロモ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

トルエン（５．０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリフルオロ酢酸（１０μＬ）を、続いてジヒドロピラン（１０７μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、酢酸エチルを用いて水層をさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートして３１０ｍｇ（９８％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０３／４０５．
工程２： （２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド

標題化合物（３２０ｍｇ、１００％の収率）を、４−ブロモ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から、実施例２１０、工程３に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８．
工程３： ２１２（７０ｍｇ、２７％の収率）を、（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド（３２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から、実施例２１１、工程３に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．１６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５３、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３５−４．２７（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４３（ｍ，３Ｈ）、０．３２−０．２６（ｍ，１Ｈ）．

実施例２１３
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，７，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−４−イル）アミノ）アセトアミド ２１３
工程１： メチル ４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ブタノエート

アセトン（２０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（５．２４ｍｍｏｌ、１．０ｇ）の溶液に対し、ヨウ化カリウム（０．２６ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）、炭酸カリウム（５．７６ｍｍｏｌ、８００ｍｇ）及びメチル ４−ブロモブタノエート（５．７６ｍｍｏｌ、０．７３ｍＬ）を加えた。反応物を還流で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水層を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチル）により精製し、１３７０ｍｇ（９０％）の標題化合物を得た。
工程２： ４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ブタン酸

メタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、メチル ４−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）ブタノエート（４．７１ｍｍｏｌ、１３７０ｍｇ）の溶液に対し、水酸化リチウム（９．４１ｍｍｏｌ、２２５ｍｇ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。一晩の後、メタノールを真空中で除去した。混合物をＤＣＭと水に分配し、相を分離した。水層を、ＤＣＭを用いて抽出し、有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートして標題化合物（１３００ｍｇ、９９％の収率）を得て、これを次の工程に直接使用した。
工程３： ８−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン及び６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）ブタン酸（１．８０ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）の溶液に対し、塩化チオニル（３．６１ｍｍｏｌ、０．２６３ｍＬ）を滴下した。反応物を５０℃で４時間撹拌した。４時間後、溶媒を除去した。その結果得られた残留物に対し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を、次いで塩化アルミニウム（２．７１ｍｍｏｌ、３６１ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を、一晩室温で撹拌し、次いで注意深く水でクエンチした。混合物をＤＣＭと水に分配し、相を分離した。水層を、ＤＣＭを用いて抽出し、有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチル）により精製し、標題化合物（２２０ｍｇ、４７％の複合収率）を、二つの位置異性体の１：１混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５９／２６１．
工程４： ４−ブロモ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，７，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール

ピリジン（５ｍＬ）中、８−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オン（０．３８６ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及び６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オン（１００ｍｇ）の溶液に対し、（６−メトキシ−３−ピリジル）ヒドラジンジヒドロクロリド（０．７７２ｍｍｏｌ、１６４ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で加熱した。混合物を、ＤＣＭと水に分配し、相を分離した。水層を、ＤＣＭを用いて抽出し、有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ヘプタン中０〜８０％の（イソプロピルアセテート／メタノール（３：１））によって精製し、８−ブロモ−６−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）ヒドラジノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オン（１００ｍｇ）を得た。この残留物に対し、メタノール（１ｍＬ）を、次いで亜鉛（０．５２９ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）及び塩化アンモニウム（０．７９３ｍｍｏｌ、４２ｍｇ）を加えた。反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。その結果得られたスラリーを、水で希釈し、濾過した。次いで、ＤＣＭを用いて濾液を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで溶媒を、減圧下でエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ヘプタン中０〜４０％の（イソプロピルアセテート／メタノール（３：１））により精製し、所望の生成物（６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６０．
工程５： （Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，７，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−４−イル）アミノ）酢酸を、４−ブロモ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，７，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール（４５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸から、実施例１２５、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．粗製物を、次の工程に直接使用し、２１３（５．９ｍｇ）を実施例１２５、工程４に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝４．１７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．１、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．８、０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．５７−０．４１（ｍ，３Ｈ）、０．３３−０．２３（ｍ，１Ｈ）．

実施例２１４
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）アミノ）−２−シクロロプロピルアセトアミド ２１４
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１４．７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜１０％の酢酸エチル）を介して精製し、７．２６ｇ（３４％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２９／３３１．
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（６０．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（２．００ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（４４４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．７８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで脱気した。反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜１０％の酢酸エチル）を介して精製し、１．１７ｇ（５１％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．
工程３： ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート

標題化合物（７６８ｍｇ、４８％の収率）を、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（１．１７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（実施例２０４、工程６）（１．４７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）から、実施例２０４、工程８に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１５／５１７．
工程４： （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート

標題化合物（３８０ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（３８０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（４２０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）から、実施例１０４、工程１〜２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４９．
工程５： ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（２−アミノ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（３８０ｍｇ、クルード）の溶液に対し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物のｐＨ値を、重炭酸ナトリウム（１ｍｏｌ／Ｌ 水性）を用いて７に調整し、次いでＤＣＭを用いて抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜５０％のメタノール）を介して精製し、次いで逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させ、４２．５ｍｇ（１４％）の２１４を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２２、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４９ 、方法＝Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）、７．６０−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５５−０．４２（ｍ，３Ｈ）、０．３７−０．２７（ｍ，１Ｈ）．

実施例２１５
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド ２１５
実施例１５８の手順に従い、２１５を調製した。ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝４．５０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１０（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８−４．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．００（ｍ，１Ｈ）、０．６０−０．４０（ｍ，３Ｈ）、０．３５−０．２０（ｍ，１Ｈ）．

実施例２１６及び２１７
（Ｒ）−２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド ２１６及び（Ｓ）−２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド ２１７
２１６及び２１７を、それぞれ単独の未知の異性体として、実施例２３０及び２３１に類似の手順に従って調製した。
２１６（３１．０ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５８、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１，５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．０８（見かけ上のクインテット、Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．
２１７（３４．６ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５８、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１，５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．０８（見かけ上のクインテット、Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２１８及び２１９
（Ｒ）−２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド ２１８及び（Ｓ）−２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド ２１９
表題化合物を、それぞれ単独の未知の異性体として、実施例２３０及び２３１に類似の手順に従って調製した。
２１８（４５．２ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．３５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４４、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
２１９（４２．５ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．３５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４４、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２２０
（Ｓ）−１−（１−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［４，５］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド ２２０
ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中、実施例１０４の（Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン酸（８３．４ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４００ｍＬ）の混合物を、６０℃で６時間加熱した。この反応を、同じ規模で別々に繰り返した。二つの反応混合物を、混合し、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出し，ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１３％のメタノール）を介して精製し、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＭＦ及びＤＭＳＯで粉砕した。固体を収集し、５８．９ｍｇ（３５％）の２２０をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．３４分，［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７３、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２３（ｍ，６Ｈ）、３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ，３Ｈ）．

実施例２２１
（Ｓ）−１−（（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン）−２−カルボキサミド ２２１
２２１を、市販の３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、実施例１５８に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝３．００，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２９（ｍ，４Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．０９−１．８７（ｍ，３Ｈ）．

実施例２２２
（Ｓ）−１−（（１−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン）−２−カルボキサミド ２２２
工程１： ４−ブロモ−２−クロロベンズアミド

０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化オキサリル（２１．５ｇ、０．１６９ｍｏｌ）を、１０分かけて少しずつ加え、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去した。残留物をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化アンモニウム（２５〜２８％の水溶液３１２ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、さらに６０分間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留物を濾過した。固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させて８．６６ｇ（８７％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３４／２３６．
工程２： ３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

４−ブロモ−２−クロロベンズアミド（８．００ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５０ｍＬ）により溶解した。得られた混合物を１３０℃で１２０分間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、次いで（４−メトキシベンジル）ヒドラジン（７．１０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で６０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中５０％の酢酸エチル）を介して精製し、３．５ｇ（２７％）の標題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８／３８０．
工程３： ３−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

標題化合物（２．２ｇ、９８％の収率）を、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．６ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）から、実施例１５８、工程２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６．
工程４： ４−ブロモ−１−（３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

標題化合物（７００ｍｇ、２４％の収率）を、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（２．００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及び３−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．６９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）から、実施例１５０、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５０／５５２．
工程５： （Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド

標題化合物（２００ｍｇ、３６％の収率）を、４−ブロモ−１−（３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から、実施例１０４、工程１〜２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８４．
工程６： ＴＦＡ（５．００ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ジクロロメタン中１０％のメタノール）を介して、次いでキラルＳＦＣにより精製し、凍結乾燥させて、４７．６ｍｇ（３０％の収率）の２２２を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝０．９２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６４、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １４．４７−１４．３７（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１８−７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．１６（ｍ，３Ｈ）、２．１１−１．９０（ｍ，３Ｈ）．

実施例２２３
（Ｓ）−１−（１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド ２２３

工程１： メチル ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチネート

窒素の雰囲気下において、１．４−ジオキサン中、メチル ６−ブロモニコチネート（４．８０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（７．２０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０ｍＬ、２Ｎの水溶液）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（１．６３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。その結果得られた混合物を、室温に冷まし、水で希釈した。その結果得られた固体を濾過を介して収集し、真空中で乾燥させて３．１ｇ（クルード）の標題化合物を褐色の固体として得た。固体を、それ以上精製することなく直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０４．
工程２： メチル ６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチネート

ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、メチル ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチネート（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌し、次いで水で希釈した。その結果得られた固体を濾過を介して収集し、真空中で乾燥させて４．０５ｇ（クルード）の標題化合物を褐色の固体として得た。固体を、それ以上精製することなく直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２４．
工程３： ６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチン酸

ＴＨＦ（３５ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）中、メチル ６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチネート（４．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２．４０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間２５℃で撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、混合物を塩化水素の１Ｎ水溶液を用いてｐＨ６に調整した。その結果得られた固体を濾過を介して収集し、真空中で乾燥させて３．５ｇ（９１％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０９．
工程４： （Ｓ）−１−（１−（６−（１−（メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド

標題化合物（５５０ｍｇ、四工程で４０％の収率）を、６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチン酸（７７０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）から、実施例１２５に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５０．
工程５： ＴＦＡ（４ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を、真空中でエバポレートし、粗生成物を、分取ＨＰＬＣを介して精製し、次いで凍結乾燥させて３２．８ｍｇ（８％）の２２３を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．１８（ｍ，１Ｈ）、８．９２−８．９１（ｍ，１Ｈ）、８．４５−８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．１９−８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．１０−６．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．３１（ｍ，４Ｈ）、３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ，３Ｈ）．

実施例２２４
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−７−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド ２２４
工程１： （１−（２−アミノ−７−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｌ−プロリン

標題化合物（１１６ｍｇ、３９％の収率）を、５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−７−エチルベンゾオキサゾール−２−イルアミン（２７５ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から、実施例１０４、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４８．
工程２： （Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−７−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
２２４（１０．０ｍｇ、９％の収率）を、（１−（２−アミノ−７−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｌ−プロリン（１１６．５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）から、実施例１０４、工程２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．７６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４７、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２２５
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２２５
工程１： ５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−７−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（１３９ｍｇ、３５％の収率）を、５−ブロモ−７−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２３２ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）から、実施例２０５、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１３／４１５．
工程２： （Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸

標題化合物（１４８ｍｇ、５８％の収率）を、５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−７−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１３９ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（７７．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４８．
工程３： （Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド
２２５（２６．６ｍｇ、２７％の収率）を、（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（９７．５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程４に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．７１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４７、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．１５（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５−１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４４（ｍ，３Ｈ）、０．３４−０．２８（ｍ，１Ｈ）．

実施例２２７
（Ｓ）−１−（１−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド ２２７
工程１： ３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

アセトニトリル（３００ｍＬ）中、３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１０．６ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５．６１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１２０分間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜３０％の酢酸エチル）を介して精製し、１２．９ｇ（７１％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６８／２７０．
工程２： ５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピコリン酸

水（１ｍＬ）及びジオキサン（９ｍＬ）中、３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、メチル ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（５２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５９０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下で１４０℃で３０分間加熱した。この手順を別々に十回繰り返した。十の反応混合物を混合し、水で希釈し（１００ｍＬ）、酢酸エチルを用いて抽出した。水層のｐＨを、塩化水素の０．５Ｎ水溶液を用いてｐＨ６に調整し、その結果得られた固体を濾過を介して収集し、真空中で乾燥させ、６３６ｍｇ（１１％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１１．
工程３： （Ｓ）−１−（１−（５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド

標題化合物（２８７ｍｇ、四工程で２７％の収率）を、５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピコリン酸（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から、実施例１２５に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５１．
工程４： ＴＦＡ（６ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートし、粗製物を、予備逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥させて２．４ｍｇ（２％）の２２６を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３１、方法＝Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５１−８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．３７−８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．８５−４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ，３Ｈ）．

実施例２２７
（Ｓ）−１−（１−（４−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン）−２−カルボキサミド ２２７
工程１： ５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサチアゾール−２−オン

トルエン（１５０ｍＬ）中、４−ブロモベンズアミド（１１．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、カーボンクロリド次亜塩素酸チオ無水物（１４．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１８０分間撹拌し、溶媒を真空中でエバポレートし、１２．８ｇ（９０％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５８／２６０．
工程２： エチル ３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキシレート

ドデカン（１００ｍＬ）中、５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサチアゾール−２−オン（９．００ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、エチル カルボノシアニデート（ｃａｒｂｏｎｏｃｙａｎｉｄａｔｅ）（１３．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６０℃で１８０分間撹拌し、溶媒を真空中でエバポレートし、８．１ｇ（７４％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３／３１５．
工程３： ３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−チアジアゾール

エタノール（１００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中、エチル ３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキシレート（８．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水酸化ナトリウム（１．１３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１２０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮した塩化水素水溶液（７ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１８０分間撹拌した。反応混合物を、２Ｎの重炭酸ナトリウムを用いて約ｐＨ３に調整し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、６．１ｇ（９９％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４１／２４３．
工程４： ２２７（４１．３ｍｇ、９．５％の収率）を、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（実施例１５０、工程２）（４００ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）から、実施例１５８、工程２〜５に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝２．１５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４７、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．３１（ｍ，４Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３−２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．８７（ｍ，３Ｈ）．

実施例２２８
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）アセトアミド ２２８
２２８を、実施例１２５に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．０５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４、方法＝Ｄ；．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．４０−６．３７（ｍ，２Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１−４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４８（ｍ，３Ｈ）、０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ）．

実施例２２９
（Ｓ）−１−（（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン）−２−カルボキサミド ２２９
工程１： ４−ブロモ−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（実施例２３５、工程１）（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６１０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（１６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍの水溶液、１０ｍＬ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出し、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ヘキサン中１０％の酢酸エチル）を介して精製し、７３７ｍｇ（７０％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７９／４８１．
工程２： （２Ｓ）−１−（１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド

標題化合物（３２０ｍｇ、４４％の収率）を、４−ブロモ−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（６８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から、実施例１０４に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１３．
工程３： （Ｓ）−１−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）中、（２Ｓ）−１−（１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２７０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートし、粗生成物を、予備逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、１８．５ｍｇ（８％）の２２９を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝０．９７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２９、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．０２（ｂｒ，１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ，４Ｈ）、３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．８５（ｍ，３Ｈ）．

実施例２３０及び２３１
（Ｓ）−２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シクロプロピルアセトアミド ２３０及び（Ｒ）−２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シクロプロピルアセトアミド ２３１
工程１： エチル ２−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート

ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、ピラゾール（１１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、エチル ２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテート（０．３３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水に分配し、層を分離した。水層を、酢酸エチルを用いてさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、１８６ｍｇ（６０％）の標題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９５．
工程２： エチル ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シクロプロピルアセテート

ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中、エチル ２−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１８６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１８８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を、エバポレートし、トルエンと共沸混合し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中５〜２０％の酢酸エチル）を介して精製し、２５３ｍｇ（９７％）の標題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７３／２７５．
工程３： エチル ２−シクロプロピル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート

エチル ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シクロプロピルアセテート（２５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２８３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（７５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下で１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を１１０℃で６．５時間撹拌した。得られた混合物を、室温に温め、溶媒を、エバポレートし、トルエンと共沸混合した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：トルエン中２〜２５％の酢酸エチル）を介して精製し、１６９ｍｇ（５７％）の標題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．
工程４： ２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シクロプロピル酢酸

実施例１０１の５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（８４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、エチル ２−シクロプロピル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１６８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）を、窒素下のシールしたバイアル内で１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を４５℃に冷却し、メタノール（１．０ｍＬ）と、水（１．０ｍＬ）中の水酸化リチウム（３７ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液とを得られた混合物に加え、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を、室温に温め、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、混合物を１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上に注いだ。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中、２Ｎのアンモニアで溶出した。溶離液を収集し、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中５〜５０％（メタノール中２Ｎのアンモニア））を介して精製し、９７ｍｇ（９５％）の標題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７１．
工程５： ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シクロプロピル酢酸（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４３μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、さらに１０分間撹拌した。混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中２〜１４％の２Ｎのアンモニアメタノール）を介して精製し、その結果得られた残留物をメタノールに溶解し、２ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上にローディングした。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中、２Ｎのアンモニアで溶出した。溶離液を収集し、溶媒を除去し、標題化合物のラセミ混合物７４ｍｇ（７６％）をオフホワイトの固体として得た。二つの立体異性体を、キラルＳＦＣにより分離して、２３０及び２３１それぞれを単独の未知の立体異性体であるオフホワイトの固体として得た。

実施例２３０（３０ｍｇ、３１％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５４分，［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７０、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．７５−０．６２（ｍ，３Ｈ）、０．３７−０．２９（ｍ，１Ｈ）．

実施例２３１（３１ｍｇ、３２％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５４分，［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７０、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．７５−０．６２（ｍ，３Ｈ）、０．３７−０．２９（ｍ，１Ｈ）．

実施例２３２及び２３３
（Ｒ）−２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド ２３２及び（Ｓ）−２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド ２３３
工程１： ジエチル ２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）マロネート

ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、ピラゾール（１．３４ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）、ジエチル ３−ブロモ−２−メチルマロネート（５．０ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．０８ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水層を、酢酸エチルを用いてさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中５〜２５％の酢酸エチル）を介して精製し、４．０６ｇ（８６％）の標題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４１．
工程２： エチル ３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエイト

ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中、ジエチル ２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）マロネート（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中１Ｎ、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、２分かけて滴下した。次いで反応混合物を３０分間還流した。得られた混合物を、０℃に冷却し、１０％の重亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで二度酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中３０〜６０％の酢酸エチル）を介して精製し、２３５ｍｇ（５９％）の標題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９９．
工程３： エチル ３−メトキシ−２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエイト

ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中、エチル ３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエイト（２３５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヨウ化メチル（１４８μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を３分かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で４５分分間撹拌した。得られた混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで二度酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチル）を介して精製し、１６８ｍｇ（６７％）の標題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１３．
工程４： エチル ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシ−２−プロパン酸メチル

ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中、エチル ３−メトキシ−２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエイト（１６８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１５５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を、エバポレートし、トルエンと共沸混合し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中５〜２０％の酢酸エチル）を介して精製し、２１９ｍｇ（９５％）の標題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９１／２９３．
工程５： エチル ３−メトキシ−２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエイト

エチル ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシ−２−プロパン酸メチル（２１９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（７５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下で１，４−ジオキサン（１．７５ｍＬ）に懸濁し、１１０℃で５時間撹拌し、次いで室温にした。溶媒を、減圧下で除去し、トルエンと共沸混合し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：トルエン中５〜３０％の酢酸エチル）を介して精製し、１２５ｍｇ（４９％）の標題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３９．
工程６： ２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸

実施例１０１の５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（９９ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、エチル ３−メトキシ−２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエイト（１２４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１．８ｍＬ）を、窒素下のシールしたバイアル内で１００℃で３時間加熱した。反応混合物を４５℃に冷却し、メタノール（３ｍＬ）と、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液とを得られた混合物に加え、それをさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を、室温にし、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、混合物を１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上に注いだ。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中、２Ｎのアンモニアで溶出した。溶離液を収集し、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中メタノール中１０〜６０％の２Ｎのアンモニア）を介して精製し、８４ｍｇ（６７％）の標題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８９．
工程７： ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、２−（４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２０μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物に対し、ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、さらに１０分間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中、メタノール中２〜１４％の２Ｎのアンモニア）を介して精製し、その結果得られた残留物をメタノールに溶解し、２ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上にローディングした。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中、２Ｎのアンモニアで溶出した。溶離液を収集し、溶媒をエバポレートし、標題化合物のラセミ混合物７３ｍｇ（８６％）をオフホワイトの固体として得た。二つの立体異性体を、キラルＳＦＣにより分離して、２３２及び２３３それぞれを単独の未知の立体異性体であるオフホワイトの固体として得た。

実施例２３２（２０ｍｇ、２４％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．３４分，［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７０、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）．

実施例２３３（２３ｍｇ、２７％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．３４分，［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７０、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）．

実施例２３４（Ｓ）−１−（１−（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド ２３４
工程１ ４−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン

標題化合物（５．８ｇ、二工程で３１％の収率）を、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン（９．８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程１〜２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５５／４５７．
工程２： １−（４−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン

ＤＭＦ（１１ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、イミダゾリジン−２−オン（７６０ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、Ｎ^１，Ｎ^２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（７００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下で１３０℃で１時間加熱した。クルードな反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を、混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中１０％のメタノール）を介して精製し、３３０ｍｇ（７３％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１３／４１５．
工程３： ２３４（３３．４ｍｇ、二工程で６．１％の収率）を、１−（４−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）から、実施例１０４、工程１〜２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４７、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７２（ｓ，４Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．９４−３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．８５（ｍ，３Ｈ）．

実施例２３５
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２３５
工程１： ５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

反応器に、２−アミノ−４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェノール（０．３７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、臭化シアン（１８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を充填し、反応混合物を３５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、さらなる臭化シアン（６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で２時間撹拌した。その結果得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空中で濃縮した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水相を、酢酸エチルを用いてさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、３５０ｍｇ（８６％）の標題化合物を得た。残留物を、それ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８２．
工程２： ５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（１０５ｍｇ、１９％の収率）を、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン（４７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から、実施例２０５に類似の手順に従って得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５３．
工程３： （Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸

標題化合物を、５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（６６．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８８．
工程４： ２３５（３．０ｍｇ、２．３％の収率）を、（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（１２９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程４に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．８９分，［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８７、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．６９−０．５７（ｍ，３Ｈ）、０．４５−０．３７（ｍ，１Ｈ）．

実施例２３６
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド ２３６
２３６を、（Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸から、実施例１０４、工程２に類似の手順に従って、４−メトキシベンジルアミンを用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．５３９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３９．３、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８５−６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２９−４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ，３Ｈ）．

実施例２３７
（Ｓ）−１−（１−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド ２３７
２３７を、実施例１５８に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．８９−１１．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．３５−６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，３Ｈ）．

実施例２３８
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２３８
工程１： ２，５−ジブロモ−３−ニトロフェノール

０℃の４８％臭化水素酸水溶液（２０ｍＬ）中、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロフェノール（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、水（２０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（３．１５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。次いで、４８％の臭化水素酸水溶液（２０ｍＬ）中、臭化銅（ＩＩ）（４．７９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１５分間、次いで１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製し、６．２８ｇ（４９％）の標題化合物をオレンジ色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（２，５−ジブロモ−３−ニトロフェノキシ）プロピル）カルバメート

室温のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中、２，５−ジブロモ−３−ニトロフェノール（１．０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（７０８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント、シクロヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、１．６１ｇ（＞１００％）の標題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−１００］^＋＝３５３／３５５／３５７．
工程３： （Ｒ）−７−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（２，５−ジブロモ−３−ニトロフェノキシ）プロピル）カルバメート（１．６１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＭＦ（７．０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９．ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、１．１９ｇ（＞１００％）の標題生成物を鮮紅色の固体として得た。この物質を精製することなく次に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．３、０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５、４．４、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６、８．３、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４： （Ｒ）−７−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−アミン

メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−７−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（９６８ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、鉄粉末（１．１２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、酢酸エチルを用いて固体を十分に洗浄した。酢酸エチルを用いて濾液を抽出し、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、８６０ｍｇ（９９％）の標題化合物を褐色のオイルとして得た。この物質を精製することなく次に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５： （Ｒ）−７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン

（Ｒ）−７−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−アミン（８６１ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をトリメチルオルトホルマート（５．０ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。得られた混合物を珪藻土上に直接ローディングし、生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント、ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）を介して生成し、７３５ｍｇ（８２％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５３／２５５．
工程６： （Ｒ）−７−ブロモ−２−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン

−４０℃のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（０．６５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｎ−ブチルリチウム（０．５８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｎ、１．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−２０℃に温め、次いで−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中、（Ｒ）−７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン（７３５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中ヨウ素（１．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、水でクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製し、３７８ｍｇ（３４％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程７： （Ｒ）−５−（７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（１５４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−７−ブロモ−２−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、バイアルにシールし、アルゴンを用いて脱気し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜７％のメタノール）を介して精製し、５０ｍｇ（３０％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５／３８７．
工程８： （Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸

ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中、（Ｒ）−５−（７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ），（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて脱気し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント、ＤＣＭ中、メタノール中０〜５０％の２Ｎのアンモニア）を介して直接精製し、１６８ｍｇ（１０６％）の標題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．
工程９： ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（１６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、９ｍｇ（６％）の２３８を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５０分，［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１９、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２３９
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド ２３９
２３９を、実施例２１４に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝４．５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）、７．６２−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，２Ｈ）．

実施例２４０
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２４０
工程１： ５−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

５−（４−ブロモ−３−フルオロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（５３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４９５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８２ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁し、反応物を１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、溶媒をエバポレートし、残留物を酢酸エチルと水に分配し、セライトパッドを通して濾過した。有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０／４５１／４５２．
工程２： １−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−オール

エタノール（１５ｍＬ）中、５−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（クルード、推定１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７１ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を、メタノールで希釈し、１Ｎの塩酸で酸性化し、次いで１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上にローディングした。カートリッジをメタノールで十分に洗浄し、次いでメタノール中、２Ｎのアンモニアで溶出した。溶離液を収集し、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中、メタノール中５〜１０％の２Ｎアンモニア）を介して精製し、１５２ｍｇ（二工程で３４％）の標題化合物を明褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．
工程３： ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−オール（１５９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−１−カルバモイルエチルエステル（１３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。さらなる炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−１−カルバモイル−エチルエステル（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、酢酸エチルと水に分配した。水層を、酢酸エチルを用いてさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。残留物を、逆相ＨＰＬＣを介して、次いでキラルＳＦＣにより精製し、凍結乾燥させ、３８ｍｇ（２５％の収率）の２４０を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１２、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２４１
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２４１
２４１を、実施例２４９に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８１（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．２１（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２４２
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２４２
工程１： ６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

４−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン（１４４ｇ、７５８ｍｍｏｌ）、酢酸（１０００ｍＬ）及びチオシアン酸カリウム（２４３ｇ、２．５０ｍｏｌ）の混合物を、１５分間室温で撹拌した。次いで酢酸（２００ｍＬ）中ブロム（２４３ｇ、１．５２ｍｏｌ）の溶液を、混合物に滴下した。反応混合物を、１６時間室温で撹拌し、次いで水で希釈した。混合物を、水酸化ナトリウム水溶液を用いて約ｐＨ７に調整した。混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜２０％の酢酸エチル）を介して精製し、４６．７ｇ（２５％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４７／２４９．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ）．
工程２： ６−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中、６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１６．２ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．８ｇ、２４４ｍｍｏｌ）、及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３３．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜１０％の酢酸エチル）を介して精製し、２０．２ｇ（５０％）の標題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８７／４８９．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．８４（ｍ，４Ｈ）、４．６９（ｓ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，６Ｈ）．
工程３： ４−フルオロ−Ｎ、Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

標題化合物（１４．２ｇ、６４％の収率）を、６−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２０．２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）から、実施例２０４、工程７に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３５．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）、４．７０（ｓ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，６Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）．
工程４： ６−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中、４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（実施例２０４、工程６）（３２０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４３０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（１１６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７６７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用いて脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射の下において１時間１００℃で加熱した。この手順を、別々に２９回繰り返した。別々の反応混合物を、混合し、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出し，ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜３０％の酢酸エチル）を介して精製し、１１．５ｇ（６９．９％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７３／６７５．
工程５： （Ｓ）−２−（（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド

標題化合物（１．３ｇ、四工程で４３．３％の収率）を、６−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）から、実施例２０４、工程９〜１２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝６８２
工程６： ＴＦＡ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド（１．３０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、続いてキラルＨＰＬＣを行い、１７７．８ｍｇ（２１％の収率）の２４２を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２６、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２、方法Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２９−４．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２４３
（Ｓ）−２−（（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２４３

２４３を、市販の３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、実施例２４２に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．０２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９、方法＝Ｆ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．２８（ｂｒ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２４４
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノキノキサリン−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２４４
２４４を、実施例２０４に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．７９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，３Ｈ）、６．９５−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．６１−６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，２Ｈ）、１．７２−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．

実施例２４５
（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２４５
キラルＳＦＣを通して、２４５を実施例２０４のマイナーエピマーとして単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．４７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６１−７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（見かけ上のｓ，２Ｈ）、１．６９（見かけ上のｓ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２４６
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２４６
２４６を、実施例２１４に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４９、方法＝Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．４６−６．３９（ｍ，２Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．４２（ｍ，３Ｈ）、０．４０−０．２８（ｍ，１Ｈ）．

実施例２４７
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド ２４７
工程１： ３−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−６−ニトロアニリン

ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、１−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリメチルヒドラジニウムヨージド（８．８９ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分かけて、氷水浴で冷却したＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．７７ｇ、９６．０ｍｍｏｌ） の溶液に滴下した。滴下完了後水浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）と３０ｇの氷の混合物上に注ぎ、次いで二度酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中０〜２０％の酢酸エチル）を介して精製し、１．７３ｇ（１６％）の標題化合物を明黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）．
工程２： ４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン

エタノール（２１ｍＬ）及びＴＨＦ（７．０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−６−ニトロアニリン（１．７３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、水（１４ｍＬ）中の塩化アンモニウム（３．１４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて鉄粉末（２．１９ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１００℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めた。反応混合物を、酢酸エチル及び水で希釈し、次いでセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を収集し、相を分離し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中３０％の酢酸エチル）を介して精製し、１．３４ｇ（８８％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３５／２３７．
工程３： ５−ブロモ−４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール

トリメチルオルトホルマート（４０ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（１．３４ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｐ−トルエンスルホン酸（４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１時間撹拌し、室温に冷ました。溶媒をエバポレートし、残留物を、ＤＣＭ／メタノールで粉砕し、濾過し、乾燥させて１．１８ｇ（８４％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４５／２４７．
工程４： ５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール

２０℃のＤＣＭ（７５ｍＬ）中、５−ブロモ−４−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．００ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｎ）（３２．６ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で撹拌した。１６時間後さらなる三臭化ホウ素（８．２０ｍｍｏｌ）を加え、追加の三臭化ホウ素（８．２０ｍｍｏｌ）を４０時間後に加えた。６４時間後、混合物を氷浴において冷却し、次いで注意深くメタノールでクエンチした。得られた混合物をブラインで二度洗浄した。混合水性抽出物を、１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）で処理し、約 ｐＨ５に到達させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。沈殿物が形成され、混合物を濾過して固体を収集した。ＤＣＭを用いて水層をさらに二度抽出し、有機抽出物を混合し、溶媒を除去した。抽出物からの残留物を、濾過された沈殿物と混合し、乾燥させて、１．２２ｇ（６５％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３１／２３３．
工程５： ４−ブロモ−３−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール（１．２２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ） の溶液に対し、炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで１，４−ジブロモブタン（０．６９ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷まし、溶媒をエバポレートし、残留物を酢酸エチルと水に分配した。水相を、酢酸エチルを用いてさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中６０〜７０％の酢酸エチル）を介して精製し、７２８ｍｇ（４８％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５／２８７．
工程６： ４−ブロモ−３−フルオロ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン

−２０℃のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中、ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、窒素下のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｎ、２．５２ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌した後、−５０℃に冷却した。この溶液に対し、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（７１８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−５０℃で１時間撹拌し、−２５℃に温め、次いで−２５℃で３時間熟成させた。反応混合物を−５０℃に冷却し、ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のヨウ素（１．１１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。得られた混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：シクロヘキサン中２０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製した。残留物を、シクロヘキサンで粉砕し、３７８ｍｇ（３７％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１／４１３．
工程７： ５−（４−ブロモ−３−フルオロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

４−ブロモ−３−フルオロ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（３２４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ），５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２４６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（９６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。フラスコを排気し、窒素でフラッシュし、次いで２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１．１８ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ） を加え、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。次いでさらなる１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（９６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１．５時間７０℃で撹拌し、次いで室温に冷ました。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルを用いて水層を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中４％のメタノール）を介して精製し、１５９ｍｇ（４３％）の標題化合物を明褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７／４１９．
工程８： ５−（４−ブロモ−３−フルオロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ），（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１７１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（４７３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ） に懸濁した。バイアルをシールし、排気し、窒素で二度フラッシュした。反応混合物を、マイクロ波反応器内において１２０℃で２時間加熱した。クルードな反応混合物を常温に冷まし、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）で希釈した。トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ） 及びＨＡＴＵ（８４６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。沈殿物が形成されたため、混合物を濾過して固体を収集した。濾液も収集し、酢酸エチルを用いて水層を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。その結果得られた残留物と上記沈殿物を混合し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中、メタノール中６〜８％の２Ｎのアンモニア）を介して精製し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：ＤＣＭ中、メタノール中７％の２Ｎのアンモニア）を介して再度精製し、３６ｍｇ（２２％）の２４７をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．５８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５１、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ）．

実施例２４８
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２４８
工程１： （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート

標題化合物（４２ｍｇ、四工程で５％の収率）を、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（実施例２１４、工程３）（８２６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）から、実施例２０４、工程９〜１２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝５２４
工程２： （Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド
ＤＣＭ中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（４５．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空中でエバポレートした。粗生成物をキラルＨＰＬＣにより精製し、１１．５ｍｇ（３２％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．５０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、７．６３−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３３−４．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２４９
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２４９

工程１： ５−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

メタノール（１８０ｍＬ）中、２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロフェノール（１８．０ｇ、８７．４ｍｍｏｌ） の溶液に対し、臭化シアン（１８．４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３５℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷ました。反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中２０〜７０％の酢酸エチル）を介して精製し、１８ｇ（８９％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３１／２３３．
工程２： ７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

５−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（５．８５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７．８４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．８０ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（１．９２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下でＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと蒸留水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中３０〜７０％の酢酸エチル）を介して精製し、３．５ｇ（５０％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７９．
工程３： ５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

テトラヒドロフラン（９．００ｍＬ）中、４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（実施例２０４、工程６）（３２０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（１２４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１．６０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を、ＤＣＭと水に分配し、ＤＣＭを用いて水層をさらに抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中２〜１０％のメタノール）を介して精製し、１５０ｍｇ（４４．３％の収率）の標題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７／４１９．
工程４： ７−フルオロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（１０７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下で１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷まし、ＤＣＭと蒸留水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中２〜１０％のメタノール）を介して精製し、４９０ｍｇ（７３．５％の収率）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６５．
工程５： １−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール

反応器に７−フルオロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、酢酸（４．００ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）を充填した。過酸化水素（３０％、２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、溶媒を真空中でエバポレートした。残留物を、逆相シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：水中０〜１００％のメタノール）を介して精製し、３４５ｍｇ（６３．０％）の標題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５５．
工程６： （Ｓ）−メチル ２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパノエイト

標題化合物（９００ｍｇ、７２．０％の収率）を、１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−メチル ２−（トシロキシ）プロパノエイト（１．０９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）から、実施例２０４、工程１１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４１．
工程７： ２４９（３２２ｍｇ、３７．０％の収率）を、（Ｓ）−メチル ２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパノエイトから、実施例２０４、工程１２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．０３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８９（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５５（ｓ，１Ｈ）、４．４０−４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２５０
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド ２５０
２５０を、実施例１０４及び２０４に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２４−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．６９（ｍ，２Ｈ）．

実施例２５１及び２５２
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）オキシ）プロパンアミド ２５１及び（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）オキシ）プロパンアミド ２５２
工程１： （Ｒ）−５−（４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（２８２ｍｇ、１００％の収率）を、（Ｒ）−５−（７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、実施例１６２、工程１に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３．
工程２： （Ｒ）−２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−オール

反応器に、（Ｒ）−５−（４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２８２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）を充填した。過酸化水素（３０％、２２２μＬ）を加え、反応混合物を室温で６．５時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジ上に直接ローディングし、メタノールで洗浄し、メタノール中２Ｎのアンモニアを用いて溶出した。標題化合物を含む画分を真空中でエバポレートした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：酢酸エチル中０〜５％のメタノール）を介してさらに精製し、９６ｍｇ（４６％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２３．
工程３： メチル（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）オキシ）プロパノエイト

反応器に、（Ｒ）−２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−オール（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ），（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル（６５．１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）を充填した。反応混合物を３５℃で２４時間加熱した。次いで得られた混合物を室温に冷却し、追加の（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル（６５．１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５３．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２４時間３５℃で加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと蒸留水に分配した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、１２２ｍｇの標題化合物（未定ｅｅ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９．
工程４： （Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）オキシ）プロパンアミド及び（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）オキシ）プロパンアミド
反応器に、（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（２−アミノベンゾオキサゾール−５−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル（１２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）中７Ｎのアンモニアを充填した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで粉砕した。固体を濾過して標題化合物の混合物４０ｍｇ（３４％、３１％ ｄｅ）を得た。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：酢酸エチル中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、標題化合物の混合物３０ｍｇ（２６％、８８％ ｄｅ）を得た。上記濾過された固体とフラッシュクロマトグラフィーから回収した物質を混合し、キラルＳＦＣにより分割して標題化合物を得た。
２５１（マイナーな立体異性体）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．３７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４ 方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
２５２（メジャーな立体異性体）． ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．３２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２５３
５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロオキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−１（７Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン ２５３
工程１： ５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（３．０７ｇ、４７％の収率）を、５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３．１０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）から、実施例２４２、工程２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５３／４５５．
工程２： Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（１．０６ｇ、９４％の収率）を、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１．０２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から、実施例２０４、工程７に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０１．
工程３： ４−ブロモ−２，７，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール

エチレングリコールジメチルエーテル（７．００ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）中、８−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン及び６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（実施例２１３、工程３）（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（８ｍＬ、８０％）の混合物を、マイクロ波照射の下で９０分間１２０℃で加熱した。この反応を五回別々に繰り返した。五つの反応混合物を、混合し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し，ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、１．４０ｇ（５５％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５３／２５５．
工程４： ５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロオキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−１（７Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン及び５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロオキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−２（７Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

ピリジン（１５．０ｍＬ）中、４−ブロモ−２，７，８，９−テトラヒドロオキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール（３１２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（７２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１５２ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）の混合物を、酸素を用いて脱気した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、二つの標題化合物の混合物（６２０ｍｇ）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく次に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２５／６２７．
工程８： ＴＦＡ（２０ｍＬ）中、５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロオキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−１（７Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン及び５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロオキセピノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−２（７Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（６２０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水で希釈した。水層を、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて約 ｐＨ８に調整した。混合物を、ＤＣＭを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、２５３をマイナーな位置異性体（２．５ｍｇ、１％の収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．８３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５／３８７、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６９（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ，２Ｈ）．

実施例２５４
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド ２５４
２５４を、実施例１０４に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９（ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２１（ｍ，５Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２５５
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパンアミド ２５５
２５５を、実施例２１４に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．５０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．３７−４．２３（ｍ，５Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２５６及び２５７
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）ブタンアミド ２５６及び（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）ブタンアミド ２５７．
アセトン（２．７ｍＬ）中、１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−オール（実施例１６２、工程２）（１７８ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、２−ブロモブタンアミド（１４５ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下のバイアル内にシールし、６０℃に加熱した。１時間撹拌した後、温度を７０℃に上昇させ、反応物を一晩撹拌したままにした。１８時間後、反応物をメタノールで希釈し、濾過した。濾液を真空中でエバポレートし、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜２０％のメタノール）を介して精製し、続いてキラルＳＦＣで分離して、二つの標題化合物をそれぞれ単独の未知の立体異性体として得た。
２５６（８．５ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．８２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８．１、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ，３Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
２５７（７．２ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．８３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８．１、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ，３Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２５８
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２５８
工程１： ５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（４５６ｍｇ、１９％の収率）を、５−ブロモ−７−フルオロベンゾオキサゾール−２−イルアミン（１．３８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）から、実施例２０５、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４／４０６．
工程２： ７−フルオロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（５０９ｍｇ、定量的収率）を、５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（４５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から、実施例１６２、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５１．
工程３： １−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−オール

標題化合物（１６１ｍｇ、４１％の収率）を、７−フルオロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（５０９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から、実施例２５１及び２５２、工程２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５１．
工程４： メチル（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパノエイト

標題化合物（２０２ｍｇ、１００％の収率）を、１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−オール（１６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、実施例２５１及び２５２、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２７．
工程５： ２５８（３１．８ｍｇ、２７％の収率）を、メチル（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパノエイト（２０２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、実施例２５１及び２５２、工程４に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．４５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１２、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．４、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２５９及び２６０
（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２５９及び（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２６０
工程１： メチル２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセテート

アセトン（３ｍＬ）中、１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−オール（０．５８９５ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）及び炭酸カリウム（３．５３７ｍｍｏｌ、４８８．９ｍｇ）の懸濁液に対し、エチル ２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテート（０．７２８ｍｍｏｌ、１５７ｍｇ）を加えた。反応物を、窒素下のバイアル内にシールし、７０℃に加熱した。２時間後、さらに３当量の炭酸カリウムと０．５当量のエチル ２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテートを加え、反応混合物を４０℃で一晩加熱した。次いで反応物に対し、３．０ｍＬのＤＭＦと７０ｍｇのエチル ２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテートを加え、反応混合物を３５℃で３日間加熱した。反応混合物を、セライト上でエバポレートし、粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）を介して精製し、４２．４ｍｇ（１７％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．２２（ｍ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．６８−０．５０（ｍ，４Ｈ）．
工程２： （Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド及び（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド
メチル ２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセテート（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中７Ｍの溶液、３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管内において５０℃で４８時間加熱した。次いで反応混合物を、真空中でエバポレートし、逆相ＨＰＬＣにより精製し、キラルＳＦＣにより分割し、各々単独の未知の立体異性体として標題化合物を得た。
２５９（９．７ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．８３９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．１、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５６（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．６２−０．５２（ｍ，３Ｈ）、０．４８−０．３８（ｍ，１Ｈ）．
２６０（９．５ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．８４９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．１、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５６（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．６３−０．５２（ｍ，３Ｈ）、０．４９−０．３９（ｍ，１Ｈ）．

実施例２６１
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２６１
工程１： ４−ブロモ−３，６−ジフルオロ−２−ニトロフェノール

酢酸（５０．０ｍＬ、８７２ｍｍｏｌ）中、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェノール（２１．０９ｇ、１００．９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却した。硝酸（６．００ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を、５００ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２５０ｍＬの水を含む分液漏斗に移した。有機相を、分離し、ブライン及び硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、溶媒グラジエント：ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製し、１１．４３ｇ（４４％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ-Ｈ］⁻＝２５２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、６．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：２−アミノ−４−ブロモ−３，６−ジフルオロフェノール

４−ブロモ−３，６−ジフルオロ−２−ニトロ−フェノール（１１．４３ｇ、４５．００ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３２５メッシュ）（１３．０３ｇ、２２６．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９．６８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物を、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。ブライン（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１２５ｇのシリカ、溶媒グラジエント：ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチル）を介して精製し、５．９２ｇ（５９％）の標題化合物を桃色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．９、６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）．
工程３： ５−ブロモ−４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

２−アミノ−４−ブロモ−３，６−ジフルオロ−フェノール（５．９２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、メタノール（３０．０ｍＬ，）及び臭化シアン（８．４０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、３５℃で１５時間加熱した。反応混合物を、減圧下でエバポレートし、溶媒の大部分を除去し、次いで２００ｍＬのＤＣＭと１５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を、さらに３×１５０ｍＬのＤＣＭを用いて抽出した。混合有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜２０％の酢酸エチル）を介して精製し、４．４３ｇ（６７％）の標題化合物を桃色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０６（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．３、４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４： ４，７−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

２００ｍＬのフラスコに、５−ブロモ−４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（４．４３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４２ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．３０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（５．４８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを排気し、窒素を二度戻した。次いで注射器により１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で１００℃で２時間加熱した。反応混合物をセライト上でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、溶媒グラジエント：ヘプタン中２０〜６０％の酢酸エチル）を介して精製し、４．３１ｇ（８２％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９７．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８９（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．８、３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，１２Ｈ）．
工程５： ５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（１．０４６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、４，７−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（８８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）（４４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５９２ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を充填した１００ｍＬのフラスコを、排気し、窒素を戻した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え、次いでフラスコを窒素バルーン下において９０℃で７時間加熱した。反応物に対し、４，７−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３０９ｍｇ），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）（２０１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び水（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中、炭酸ナトリウムの２Ｍの溶液を加え、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、水及びブラインで洗浄し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製し、０．４４ｇ（３８％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４．９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１０（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．８、４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ）．
工程６： ４，７−ジフルオロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（２５６ｍｇ、５２％の収率）を、５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから、実施例１６２、工程１に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８３．１．
工程７： １−（２−アミノ−４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール

標題化合物（４７．９ｍｇ、５８％の収率）を、４，７−ジフルオロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから、実施例１６２、工程２に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７２．９５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．８、４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，２Ｈ）．
工程８： メチル（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパノエイト

標題化合物（３６．１ｍｇ、２２％）を、１−（２−アミノ−４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オールから、実施例１６２、工程３に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５９．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０８（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．８、４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８−４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
工程９： メチル（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパノエイト（３６ｍｇ、０．０７８５３ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中７Ｍの溶液）（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管内において室温で２１時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートし、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、続いてキラルＳＦＣを行ってマイナーエピマーを除去し、２０．７ｍｇ（５８％）の２６１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．２２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４４．１、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０８（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．８、４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，４Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２６２
（Ｓ）−４−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）モルホリン−３−カルボキサミド ２６２
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート

２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール（２．５２ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．４５ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２８ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２１２．２ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム複合体（１１７．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を充填した１００ｍＬのフラスコを、排気し、窒素を戻した。１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素バルーン下において１００℃で１時間撹拌した。次いで反応物に対し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの複合体（１：１）（２８５．９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１７時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、次いでエバポレートし、セライトで乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、溶媒グラジエント：ヘプタン中０〜１００％の酢酸イソプロピル）を介して精製し、２．８５ｇを得た。この物質のうち、２．６４ｇをジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７９．９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０．０ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２時間撹拌した。混合物を真空中でエバポレートし、粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、溶媒グラジエント：ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、２．２４ｇの標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート

４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（１．０３２３ｇ、２．６２６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（２．０３１ｇ、３．２３９ｍｍｏｌ），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの複合体（１：１）（３２４．８ｍｇ、０．３９７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８４７．５ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、水（３．０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下のシールした容器内で８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を、窒素で１０分間バブリングすることにより脱気し、さらに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの複合体（１：１）（５２３ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、水及びブラインで洗浄し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、溶媒グラジエント：ジクロロメタン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製し、０．４２４２ｇ（３１％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１４．９５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）．
工程３： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（６−（４−（３−カルバモイルモルホリノ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート

標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートから、実施例１０４、工程１〜２に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６５．１．
工程４： ＤＣＭ（３．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（６−（４−（３−カルバモイルモルホリノ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（０．２０７２ｍｍｏｌ、０．２０７２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化水素（ジオキサン中４．０ｍｏｌ／Ｌ、０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで３５℃で一晩加熱し、続いてさらに４時間５０℃で加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートし、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ及びアキラルＳＦＣにより精製し、６．３ｍｇ（６％）の２６２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．７４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６５．１、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）．

実施例２６３
（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２６３
２６３を、キラルＳＦＣを介して、実施例２５８の調製の間に生成されるマイナーエピマーとして単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ （分）＝２．４４，［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝４１２、方法＝Ａ； ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ， Ｊ ＝１．４、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ， Ｊ ＝１０．７、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ， Ｊ ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ， Ｊ ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｑ，Ｊ ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ， Ｊ ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２６４
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパンアミド ２６４
２６４（９９．５ｍｇ、９．４％の収率）を、５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例２４９、工程３）（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から、実施例１０４に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．５０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．３６−４．２３（ｍ，５Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２６５
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２６５
工程１： ５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン

酢酸（２５０ｍＬ）中、６−ブロモピリジン−３−アミン（２０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（５６．０ｇ、５７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、室温の酢酸（１００ｍＬ）中、ブロム（２３．８８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。固体を濾別し、次いで得られた溶液を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、１８ｇ（６８％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３０／２３２．
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバメート

ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１５．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（２１．０ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、１３ｇ（６０％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３０／３３２．
工程３： メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート

メタノール（３００ｍＬ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバメート（１４．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び［３−（ジフェニルホスファニル）プロピル］ジフェニルホスファン（４．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素ガスで飽和させ、６０℃で６時間撹拌した。その結果得られた混合物を、室温に冷却し、真空中でエバポレートした。残留物を、酢酸エチルと水に分配し、次いでセライトを通して濾過した。酢酸エチルを用いて水層を抽出し、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）を介して精製し、８ｇ（６１％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１０．
工程４： ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（８．００ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、水酸化リチウム（１Ｎの水溶液、１４０ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素を用いて６に調整した。溶媒をエバポレートし、粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９６．
工程５： ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート

標題化合物（３．１ｇ、二工程で６７．４％の収率）を、９−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−７−アミン（実施例２０４、工程４）（２．３ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３．４０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程１〜２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１６／５１８．
工程６： ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（３．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ，）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．８０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（７００ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下においてＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、反応物を９０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を、室温に冷却し、水で希釈した。混合物を、ＤＣＭを用いて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、１．３ｇ（４０％）の標題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６４．
工程７： ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート

酢酸（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（１．３０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、過酸化水素（５ｍＬ、３０％水溶液）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、重亜硫酸ナトリウムの付加によりクエンチした。固体を濾過により収集して真空中で乾燥させ、粗生成物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４．
工程８： １−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール

ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−ヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（９００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、塩酸（２０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍの溶液）に溶解し、室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空中でエバポレートした。固体を収集し、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５４．
工程９： （Ｓ）−メチル ２−（（１−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパノエイト

反応器に、１−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール（９００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ），（Ｓ）−メチル ２−（トシロキシ）プロパノエイト（１．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ ｌ）、炭酸カリウム（１．２０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を充填した。反応混合物を、４０℃で２０時間加熱した。得られた混合物を、室温に冷まし、ＤＣＭと水に分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、１５０ｍｇ（１３％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４０．
工程１０： 反応器に、メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−メチル ２−（（１−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパノエイト（１８０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及び７Ｎのアンモニアを充填した。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を、真空中で濃縮した。粗生成物を、キラル−ＳＦＣを介して精製し、３４．２ｍｇ（２０％）の２６５を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２５、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１１−８．０６（ｍ，３Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９２−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．５９−６．５８（ｍ，１Ｈ）、４．９５−４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．６５−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，２Ｈ）、１．４５−１．４３（ｍ，３Ｈ）．

実施例２６６
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２６６
工程１： ５−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン

標題化合物（１．４５ｇ、６４％の収率）を、２−アミノ−６−ブロモピリジン−３−オール（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）から、実施例２３５、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１４／２１６．
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、５−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（１．１０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、トリエチルアミン（２．１４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（２．４６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒の４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、２．２４ｇ（６６％）の標題化合物を黄色の固体として得た。粗残留物それ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝３３６／３３８．
工程３： メチル ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート

メタノール（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（２．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７１．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて十分に脱気した。得られたこの混合物を、一酸化炭素ガスで１０分間撹拌下で飽和させ、反応混合物を６５℃で２４時間加熱した。その結果得られた混合物を、室温に冷却し、真空中でエバポレートした。残留物を、酢酸エチルと水に分配し、次いでセライトを通して濾過した。酢酸エチルを用いて水層を洗浄し、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）を介して精製し、６５０ｍｇ（３５％）の標題化合物を薄赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．
工程４： ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、メチル ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、水酸化リチウム（１Ｎの水溶液、２．５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ） を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム（１Ｎの水溶液、１．７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をそれ以上精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝３０２．
工程５： ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバモイル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（６１４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、次いでＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、次いで８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−アミン（５３４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ） を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水に分配し、水性相を酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をエバポレートした。粗残留物を、それ以上精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０４／５０６．
工程６： ５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバモイル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（クルード、推定２．２２ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに懸濁し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その結果得られた沈殿物を、濾過し、固体を収集した。濾液の有機相をブラインで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。その結果得られた残留物を、濾過した固体と混合し、ＤＣＭで粉砕し、濾過し、固体を真空中で乾燥させ、６２２ｍｇ（３工程で７３％）の標題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８６／３８８．
工程７： １−（２−アミノオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−オール

標題化合物（１２８ｍｇ、２工程で５４％の収率）を、５−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（２８２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から、実施例２４０、工程１〜２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２４．
工程８： ２６６（１６ｍｇ、２工程で１０％の収率）を、１−（２−アミノオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−オール（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、実施例２５１及び２５２、工程３〜４に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．２４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５、方法＝Ａ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０９（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２６７及び２６８
（Ｒ）−２−（（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタンアミド ２６７及び（Ｓ）−２−（（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタンアミド ２６８
工程１： ３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４．１９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４．６ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。その結果得られた溶液を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、混合し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５％の酢酸エチル）を介して精製し、６ｇ（７８％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４４／３４６．
工程２： ４−ブロモ−１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン

標題化合物（２．２ｇ、二工程で４７％の収率）を、４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（実施例２０４、工程６）（３．４６ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）及び３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．６４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）から、実施例１５８、工程２〜３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３０／５３２．
工程３： １−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール

４−ブロモ−１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（１．３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（２７０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に窒素の雰囲気下で懸濁し、混合物を１００℃で７時間加熱した。反応系を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、７６０ｍｇ（６７％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６８．
工程４： メチル ２−（（１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタノエート

反応器に、１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール（７００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、メチル ２−ブロモブタノエート（４００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、６２０ｍｇ（７３％）の標題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６８．
工程５： ２−（（１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタンアミド

メチル ２−（（１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタノエート（６５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びアンモニア（２０ｍＬ、メタノール中７Ｍの溶液）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。得られた混合物を、真空中でエバポレートし、６００ｍｇ（クルード）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５３．
工程６： ＴＦＡ（２０ｍＬ）中、２−（（１−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタンアミド（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、３５０ｍｇの２６７と２６８とのラセミ混合物を黄色の固体として得た。二つの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離して、それぞれ単独の未知の立体異性体として標題化合物を得た。
２６７（１０２．４ｍｇ、２１％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．９９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．２３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．９１−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７−４．４１（ｍ，３Ｈ）、４．２８−４．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，２Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）、１．０７−０．９８（ｍ，３Ｈ）．
２６８（９０．２ｍｇ、１９％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．９９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．２３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．９１−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７−４．４１（ｍ，３Ｈ）、４．２８−４．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，２Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）、１．０７−０．９８（ｍ，３Ｈ）．

実施例２６９
（Ｓ）−２−（（１−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２６９

工程１： （Ｓ）−メチル ２−（（１−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパノエイト

標題化合物（１．００ｇ、８５％の収率）を、１−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール（実施例３０５、工程７）（１．００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）から、実施例１６２、工程３に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７２．
工程２： （Ｓ）−２−（（１−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド

標題化合物（０．５ｇ、６４％の収率）を、（Ｓ）−メチル ２−（（１−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパノエイト（８００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から、実施例２６７、工程５に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５７．
工程４： ２６９（１６５ｍｇ、２３％の収率）を、（Ｓ）−２−（（１−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド（９００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）から、実施例２６７、工程６に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝３．５０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．３８（ｓ，１Ｈ）、８．６７−８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３１−８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．３２−７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６３（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７−４．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．２３（ｍ，３Ｈ）．

実施例２７０
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパンアミド ２７０
工程１： １−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−３−ニトロベンゼン

酢酸（３００ｍＬ）中、１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（４５．０ｇ、０．２６３ｍｏｌ）の溶液に対し、ブロム（５４．０ｇ、０．３３８ｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を、５５℃で１７時間撹拌した。得られた混合物を真空中でエバポレートし、６３．８ｇ（９７％）の標題化合物を黄色の固体として得た。
工程２： ３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゼンアミン

室温のメタノール（７２０ｍＬ）及び水（７２０ｍＬ）中、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−３−ニトロベンゼン（６５．５ｇ、０．２６２ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５６．７ｇ、１．０６ｍｏｌ）の溶液に対し、鉄粉末（４４．１ｇ、０．７９０ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を真空中でエバポレートし、５４．１ｇ（９４％）の標題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２０／２２２．
工程３： ２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロフェノール

ＤＣＭ（９５０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゼンアミン（３０．０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、トリブロモボラン（３３０ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍの溶液）を、撹拌しながら０℃で滴下した。その結果得られた溶液を、１６時間室温で撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液の付加によりクエンチした。水層を、ＤＣＭを用いて抽出し、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、２７．５ｇ（９８％）の標題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０６／２０８．
工程４： ５−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

メタノール（１２０ｍＬ）中、２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロフェノール（２２．０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）の溶液に対し、臭化シアン（２２．０ｇ、２０８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３５℃で１６時間撹拌した。次いで反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の付加によりクエンチした。メタノールを減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、相を分離した。水層を、酢酸エチルを用いてさらに抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中５〜３３％の酢酸エチル）を介して精製し、２２．３ｇ（９０％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３１／２３３．
工程５： ５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（８７０ｍｇ、二工程で２９％の収率）を、４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（実施例２０４、工程６）（２．８０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）から、実施例２０４、工程７〜８に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０６／２０８．
工程６： （Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパンアミド
２７０（７５．９ｍｇ、二工程で１４．４％の収率）を、５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）から、実施例２６４に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１８，［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８１（ｓ，２Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１７（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２７１
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタンアミド ２７１
工程１： メチル（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタノエート

標題化合物（２７ｍｇ、３５％）を、１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール及びメチル（２Ｒ）−２−（ｐ−トシルスルホニルオキシ）ブタノエートから、実施例２０４に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．
工程２： ２７１（１２．９ｍｇ、１２％の収率）を、メチル（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタノエートから、実施例２６１、工程９に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．０３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２２．２、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５８（ｓ，２Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２７２
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタンアミド ２７２
２７２を、実施例２４９に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４０、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８８（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６−４．３８（ｍ，３Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，２Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，２Ｈ）、１．０２−０．９７（ｍ，３Ｈ）．

実施例２７３
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタンアミド ２７３
２７３を、実施例２４２に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１１、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５６、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５−４．３９（ｍ，３Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ，３Ｈ）．

実施例２７４
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２７４
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート

標題化合物（８８３．９ｍｇ、４４％の収率）を、４−ブロモ−１−ヨード−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレンから、実施例２６１、工程５に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５００．９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）．
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート

標題化合物（４９１．９ｍｇ、５１％の収率）を、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−ブロモ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートから、実施例１６２、工程１に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６−４．３３（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．０７（ｓ，１２Ｈ）．
工程３： ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート

標題化合物（２０５．５ｍｇ、４７％の収率）を、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートから、実施例１６２、工程２に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．
工程４： １−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−オール

ＤＣＭ（４．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（２０５．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、メタノール（１．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中４．０ｍｏｌ／Ｌ、２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、塩化水素（ジオキサン中４．０ｍｏｌ／Ｌ、４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４．０ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中でエバポレートし、精製せずにＨＣｌ塩として次に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３８．９５．
工程５： メチル（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパノエイト

標題化合物（３７．７ｍｇ、２６％）を、１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−オールから、実施例１６２、工程３に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２５．０．
工程６： ２７４（９．８ｍｇ、２７．５％）を、メチル（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）オキシ）プロパノエイトから、実施例２６１、工程９に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．７７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．１、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２７５及び２７６
（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２７５及び（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２７６
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート

標題化合物（２５．１ｇ、９４％の収率）を、５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８．４ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）から、実施例２１４、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２９／３３１．
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート

標題化合物（７．１ｇ、５６％の収率）を、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（１１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）から、実施例２１４、工程２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．
工程３： ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート

アセトニトリル（１４０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（６．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（６．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（３６０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２Ｍの水溶液、３５ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍの水溶液、３５ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間窒素の雰囲気中において撹拌した。その結果得られた混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、６ｇ（７３％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１５／５１７．
工程４： ２７５及び２７６を、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）から、実施例２６５、工程６〜１０に類似の手順に従い、続いてキラルＨＰＬＣにより分離を行って、それぞれ単独の未知の立体異性体として生成した。
２７５（１３．０ｍｇ、五工程で５．３％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．９５分、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，２Ｈ）、１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ）．
２７６（１６．２ｍｇ、五工程で６．５％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．９５分、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，２Ｈ）、１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ）．

実施例２７７及び２７８
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２７７及び（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２７８
標題化合物を、実施例２６５に類似の手順に従い、続いてキラル−ＳＦＣにより分離し、それぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
２７７（４５．３ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９１−７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９３−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．６１（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．９８（ｓ，２Ｈ）、１．６３（ｓ，２Ｈ）、１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ）．
２７８（２１．７ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９１−７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９３−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．６１（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．９８（ｓ，２Ｈ）、１．６３（ｓ，２Ｈ）、１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ）．

実施例２７９及び２８０
（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２７９及び（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２８０
工程１： エチル ２−（（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセテート

ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中、１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール（実施例２４２、工程４）（８００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、エチル ２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテート（４１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７３０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機部分を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、６００ｍｇ（６２％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７３７．
工程２： ２−（（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド

エチル ２−（（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセテート（５２０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中７Ｍの溶液、２０ｍＬ）の混合物を、シールした容器内において５５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートし、４８０ｍｇ（９６％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７０８．
工程３： ＴＦＡ（１０ｍＬ）中、２−（（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド（４２０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して約 ｐＨ８に到達させ、次いでＤＣＭを用いて抽出した。有機部分を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、二つの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離し、２７９及び２８０を、それぞれ単独の未知の立体異性体であるオフホワイトの固体として得た。
２７９（６２ｍｇ、２２％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６８、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．５７（ｍ，３Ｈ）、０．４８−０．３９（ｍ，１Ｈ）．
２８０（２０．７ｍｇ、７％の収率）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．０７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６８、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｂｒ，２Ｈ）、４．２４（ｂｒ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒ，２Ｈ）、１．６７（ｂｒ，２Ｈ）、１．３５（ｂｒ，１Ｈ）、０．５９−０．５７（ｍ，３Ｈ）、０．４５−０．４４（ｍ，１Ｈ）．

実施例２８１及び２８２
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２８１及び（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２８２
工程１： １−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール

標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（実施例２１４、工程３）から、実施例２６５、工程６〜８に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５３．
工程２： エチル ２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセテート

標題化合物（１１７、４３％の収率）を、１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール及びエチル ２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテートから、実施例２７９、工程１に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７９．
工程３： （Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド及び（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド
標題化合物を、メチル ２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセテートから、実施例２６１、工程９に類似の手順に従って、続いてキラルＳＦＣによる分離を行って、それぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
２８１（２８．３ｍｇ、２５％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．２０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
２８２（２８．３ｍｇ、２５％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．１９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例２８３及び２８４
（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２８３及び（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２８４
工程１： メチル ２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセテート

ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中、１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール（実施例２０４、工程１０）（２５０ｍｇ）の懸濁液に対し、炭酸カリウム（３２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチル ２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテート（２０１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを、窒素でパージし、シールし、室温で１６時間撹拌したままとした。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１５％のメタノール）を介して精製し、０．２４３ｇ（７０％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４９．
工程２： ２８３及び２８４を、メチル ２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセテートから、実施例２６１、工程９に類似の手順に従って、続いてキラル−ＳＦＣによる分離を行って、それぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
２８３（６７．２ｍｇ、２８％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．１０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４．２、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６１−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．６５−０．５１（ｍ，３Ｈ）、０．５０−０．４０（ｍ，１Ｈ）．
２８４（６７．６ｍｇ、２８％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．０９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４．２、方法＝Ｂ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６１−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．６５−０．５１（ｍ，３Ｈ）、０．５０−０．４０（ｍ，１Ｈ）．

実施例２８５
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２８５
工程１： ４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロベンゼンアミン

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（２０．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（８．４０ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５．６ｇ、０．２５２ｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。固体を、濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、１６．７ｇ（８５％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］^＋＝２３５／２３７．
工程２： ５−ブロモ−１−フルオロ−３−ニトロ−２−チオシアナトベンゼン

４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロベンゼンアミン（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を、硫酸（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を、６０℃で１時間撹拌し、次いで−５℃に冷却し、次いで水（１０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（３．２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応系を１時間−５℃で撹拌し、次いで溶液を、水（５０ｍＬ）中のチオシアナト銅（１２．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（１．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、室温で０．５時間撹拌し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートし、１０．１ｇの標題化合物を褐色の固体として得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３： ５−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

エタノール（５０．０ｍＬ）及び水（５０．０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−フルオロ−３−ニトロ−２−チオシアナトベンゼン（１０．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９．６０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１６．１ｇ、０．３１０ｍｏｌ）の混合物を、１時間９０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートし、５．５ｇ（６２％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４７／２４９．
工程４： ５−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５．５０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．１０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１０．３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６時間６０℃で撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中２０％の酢酸エチル）を介して精製し、５．００ｇ（４６％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８７／４８９．
工程５： ７−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．７３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（７３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間窒素の雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中２０％の酢酸エチル）を介して精製し、２．８４ｇ（５２％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３５．
工程６： ５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−７−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

標題化合物（２．０ｇ、５８％の収率）を、４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（実施例２０４、工程６）（２．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）から、実施例２４２、工程４に類似の手順に従って得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７３／６７５．
工程７： （Ｓ）−２−（（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド

標題化合物（１．１ｇ、５７％の収率）を、５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−７−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から、実施例２４２、工程５に類似の手順に従って得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８２．
工程８： ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド（１．１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ジクロロメタン中１０％のメタノール）を介して精製し、次いでキラルＳＦＣを行い、１９１．７ｍｇ（２６．９％の収率）の２８５をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝１．３３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２８６及び２８７
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２８６及び（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２８７
実施例２８５に類似の手順に従い、標題化合物をそれぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
２８６（９６．６ｍｇ）：ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０１（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．１８（ｍ，４Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
２８７（４９．９ｍｇ）：ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．０１（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．１８（ｍ，４Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２８８及び２８９
（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２８８及び（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２８９
１−（２−アミノ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール（実施例２４９、工程５）（９００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）から、実施例２７９及び２８０、工程１〜２に類似の手順に従って、標題化合物をそれぞれ単独の未知の立体異性体として生成した。
２８８（２４６ｍｇ、２１％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．１２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５２、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，２Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．５７（ｍ，３Ｈ）、０．５３−０．４４（ｍ，１Ｈ）．
２８９（２３１ｍｇ、２０％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．１２，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５２、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，２Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．５７（ｍ，３Ｈ）、０．５３−０．４４（ｍ，１Ｈ）．

実施例２９０及び２９１
（Ｓ）−２−（（２−（２−アミノ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２９０及び（Ｒ）−２−（（２−（２−アミノ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）オキシ）−２−シクロプロピルアセトアミド ２９１
実施例２０８、２７９及び２８０に類似の手順に従って、標題化合物をそれぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
２９０：ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝４．５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４０、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．６４−４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．４９−４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９−１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．５２（ｍ，３Ｈ）、０．４５−０．４２（ｍ，１Ｈ）．
２９１：ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝４．５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４０、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．６４−４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．４９−４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９−１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．５２（ｍ，３Ｈ）、０．４５−０．４２（ｍ，１Ｈ）．

実施例２９２
（Ｓ）−２−（（１−（３−アミノベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２９２
２９２を、実施例２６５に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：Ｒ_Ｔ（分）＝１．９１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．２９−４．２６（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２９３
（Ｓ）−２−（（１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２９３
２９３を、実施例２６９に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝０．６３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７、方法＝Ｆ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １４．３６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０５−８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．２５（ｍ，４Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２９４
（２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド ２９４
工程１： ５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン

標題化合物（３．５ｇ、４１％の収率）を、４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（実施例２０４、工程６）（５．２６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例２５３、工程２）（６．８０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）から、実施例２４２、工程２〜４に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３９／６４１．
工程２： （２Ｓ，３Ｒ）−メチル １−（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート

ＤＭＳＯ（１２．０ｍＬ）中、５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３４８ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２３４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０１ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５０９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用いて脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射下において２時間１００℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し（１５．０ｍＬ）、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（４０．０ｍＬ、ヘキサン中２ｍｏｌ／Ｌの溶液）の滴下により処理し、その際室温で撹拌した。反応混合物を、６時間室温で撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製し、１６０ｍｇ（５２％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７０４．
工程３： （２Ｒ，３Ｓ）−メチル １−（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート

ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル １−（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（４０５ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１．００ｍＬ）を−４０℃で撹拌しながら滴下した。反応混合物を、１５℃に温め、８時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜３０％の酢酸エチル）を介して精製し、２３０ｍｇ（５０％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０６．
工程４： （２Ｒ，３Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド

（２Ｒ，３Ｓ）−メチル １−（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中７Ｍの溶液、２０ｍＬ）の混合物を、２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製し、６９ｍｇ（６４％）の標題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９１．
工程６： ＴＦＡ（８．００ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｓ）−メチル １−（１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水で希釈した。混合物のｐＨ値を、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて７〜８に調整し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、１１．９ｍｇ（４６％）の２９４をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．３６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５１、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５−５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ）．

実施例２９５
（Ｓ）−２−（（１−（２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタンアミド ２９５
２９５を、実施例２６９に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１９分、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１４．１４（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．２１−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．２３（ｍ，４Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９８（ｍ，３Ｈ）．

実施例２９６
（Ｓ）−２−（（１−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ２９６
工程１： ６−クロロニコチンアミド

室温のＤＣＭ（１Ｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中、６−ブロモピリジン−３−カルボン酸（５０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、シュウ酸ジクロリド（８０ｍＬ）を滴下した。混合物を３０分間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アンモニア（１Ｌ、２５〜２８％の水溶液）を滴下した。得られた混合物をさらに１時間室温で撹拌した。溶媒を、真空中でエバポレートし、４３ｇの粗生成物を得て、それをそれ以上精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５７／１５９．
工程２： （Ｚ）−６−クロロ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）ニコチンアミド

６−クロロニコチンアミド（４３ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を、ジメトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルメタンアミン（１Ｌ） に溶解し、１００℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートし、残留物をヘキサンで粉砕し、固体を濾過により収集した。粗生成物（４０ｇ、６９％の収率）を、それ以上精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１２．
工程３： ２−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン

酢酸（１Ｌ）中、（Ｚ）−６−クロロ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）ニコチンアミド（４０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヒドラジン酢酸（４０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートした。溶液のｐＨ値を、重炭酸ナトリウムを用いて８に調整した。固体を濾過により収集し、３８ｇ（６９％）の粗生成物を得て、それをそれ以上精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８１．
工程４： ２−クロロ−５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン

ＤＭＦ（１Ｌ）中、２−クロロ−５−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７２ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２０．３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、水で希釈し、濾過し、固体を収集し、乾燥させて２０ｇ（６０％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０１．
工程５： ５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピコリン酸

メタノール（３００ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中、２−クロロ−５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（２０ｇ、６７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）、及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（７．３ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、一酸化炭素をを充填し、６０℃ で１８時間加熱した。その結果得られた混合物を室温に冷却し、真空中でエバポレートした。残留物をＤＣＭと水とに分配した。水層のｐＨを、塩化水素を用いて６に調整した。溶媒をエバポレートし、粗生成物１０ｇ（４８％）を、それ以上精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１１．
工程６： ４−ブロモ−１−（５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン

標題化合物（８．５ｇ、二工程で６３％の収率）を、９−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−７−アミン（実施例２０４、工程４）（６．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程１〜２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３１／５３３．
工程７： ２９６（２５１ｍｇ、五工程で１６％の収率）を、４−ブロモ−１−（５−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）から、実施例２６９に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．０７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．３８（ｓ，１Ｈ）、９．３１−９．３０（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５３−８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８−５．０４（ｍ，２Ｈ）、４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．４５（ｍ，３Ｈ）．

実施例２９７
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパン酸 ２９７
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中、（Ｓ）−メチル ２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパノエイト（実施例２０４、工程１１）（５２１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、室温の水酸化リチウム水和物（１４８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次いで真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：水中０〜６０％のメタノール）を介して、次いでキラル−ＳＦＣにより精製し、４８．４ｍｇ（１０％）の２９７を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２７，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．１１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２９８及び２９９
（Ｓ）−２−（４−（１−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド ２９８及び（Ｒ）−２−（４−（１−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド ２９９
工程１： メチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノエート

アセトニトリル（６５０ｍＬ）中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、メチル ２−ブロモブタノエート（２４．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５５．３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。その結果得られた溶液を、ＤＣＭで希釈した。固体を濾別した。濾液を、真空中でエバポレートし、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、３２．５ｇ（９７％）の標題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．
工程２： メチル ２−（４−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノエート

ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（実施例２６５、工程５）（１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、メチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノエート（８６０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（２８０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６２０ｍｇ、５．８５０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、１．２ｇ（８７％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０４．
工程３： ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（１−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート

メチル ２−（４−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノエート（１．２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中７Ｍの溶液、１５ｍＬ）の混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、真空中でエバポレートし、１ｇ（８５％）の標題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．
工程４： ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（１−（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理してｐＨ８に到達させ、ＤＣＭを用いて抽出し、真空中でエバポレートした。その結果得られた混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、二つの立体異性体をキラルＳＦＣにより分離して、２９８及び２９９をそれぞれ単独の未知の立体異性体として得た。
２９８（１４３．２ｍｇ、１４％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０８（ｍ，３Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、５．１１−４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．８４−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．８３（ｍ，３Ｈ）．
２９９（６８．６ｍｇ、７％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０８（ｍ，３Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、５．１１−４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．８４−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．８３（ｍ，３Ｈ）．

実施例３００
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−３−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド ３００
工程１： （２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

メタノール（５０．０ｍＬ）中、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（５．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（５０．０ｍＬ、ヘキサン中２ｍｏｌ／Ｌ）を、室温で撹拌しながら滴下した。反応混合物を、１時間室温で撹拌し、次いで真空中でエバポレートし、５．３０ｇのクルードな標題化合物を明黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４６．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ５．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３及び３．６０（回転異性体、二つの見かけ上のｓ、合計３Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３９及び１．３２（回転異性体、二つの見かけ上のｓ、合計９Ｈ）．
工程２： （２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ３−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート

アセトン（１００ｍＬ）中、（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．３０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（１７．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１１．０ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）の混合物を、８４時間室温で撹拌した。混合物を、濾過し、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、４．７８ｇ（８５％）の標題化合物を明黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６０．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ４．４２−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６３及び３．６１（回転異性体、二つの見かけ上のｓ、合計３Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．３８及び１．３２（回転異性体、二つの見かけ上のｓ，合計９Ｈ）．
工程３： （２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシピロリジン−２−カルボン酸

ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）及び水（２０．０ｍＬ）中、（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ３−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４．７８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（４．２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を水で希釈した。ｐＨ値を、１Ｍの塩化水素の水溶液を用いて３に調整した。混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートし、３．７６ｇ（８３％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４６．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．４５（ｓ，１Ｈ）、４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．１３−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３６及び１．３４（回転異性体、二つの見かけ上のｓ，９Ｈ）．
工程４： （２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−２−カルボン酸 トリフルオロアセテート塩

ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）の混合物を、３時間室温で撹拌した。反応混合物を、真空中でエバポレートし、３．３０ｇ（クルード）の標題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１４６．
工程５： ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−カルバモイル−３−メトキシピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート

標題化合物（１７６ｍｇ、二工程で４７％の収率）を、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（実施例２１４、工程３）（３３２ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）から、実施例１０４、工程１〜２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７９．
工程６： ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−カルバモイル−３−メトキシピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（５３０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）の混合物を、２時間室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈した。混合物のｐＨ値を、重炭酸ナトリウム溶液を用いて８に調整し、ＤＣＭを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。その結果得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、次いでキラルＨＰＬＣにより精製し、１２３．４ｍｇ（２８％）の３００を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．８３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７９、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．５３−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）．

実施例３０１及び３０２
（Ｓ）−２−（４−（１−（２−アミノオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド ３０１及び（Ｒ）−２−（４−（１−（２−アミノオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド ３０２
工程１： ５−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン

水（４００ｍＬ）中、２−アミノ−６−ブロモピリジン−３−オール（２０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（８９．６ｇ、８４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウムでクエンチした。溶液のｐＨ値を、９に調整し、ＤＣＭで希釈した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）を介して精製し、１０ｇ（４４％）の標題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１４／２１６．
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバメート

ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、５−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．１４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１％のメタノール）を介して精製し、７．８０ｇ（５３％）の標題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１４／３１６．
工程３： メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート

メタノール（２６０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバメート（７．８０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（２．７３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７．９０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜６０％の酢酸エチル）を介して精製し、７ｇ（９６％）の標題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．
工程４： ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸

ＴＨＦ（７０．０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中、メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（７．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２．００ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。水性相のｐＨ値を、塩化水素の１Ｍ水溶液を用いて３に調整した。固体を濾過により収集し、５ｇ（７５％）の標題化合物を 黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８０．
工程５： ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート

標題化合物（２ｇ、２工程で５１％の収率）を、９−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾシン−７−アミン（２．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２．６１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）から、実施例１２５、工程１〜２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５００／５０２．
工程６： ３０１及び３０２を、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−ブロモ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（１．００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）から、実施例２９８及び２９９に類似の手順に従って、それぞれ単独の未知の立体異性体として生成した。
３０１（７４．５ｍｇ、２３％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．００，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７３、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．０３−５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．８５（ｍ，３Ｈ）．
３０２（１２８．９ｍｇ、３９％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．００，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７３、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，２Ｈ）、７．９３−７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．０４−５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．６１（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．８５（ｍ，３Ｈ）．

実施例３０３及び３０４
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−３−メトキシプロパンアミド ３０３及び（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−３−メトキシプロパンアミド ３０４
３０３及び３０４を、それぞれ単独の未知の立体異性体として、実施例２７５及び２７６に類似の手順に従って調製した。
３０３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．０９，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４；方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、７．６１−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６７（ｍ，２Ｈ）．
３０４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．０９分、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．６１−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６７（ｍ，２Ｈ）．

実施例３０５及び３０６
（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）アセトアミド ３０５及び（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−（（１−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）アセトアミド ３０６
工程１： ４−ブロモ−２−クロロベンズアミド

メタンスルホン酸（６５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５０．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）及び酸化アルミニウム（７６．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、４０ｇ（７３％）の標題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１８／２２０．
工程２： （Ｚ）−４−ブロモ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−フルオロベンズアミド

ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（２０．０ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、ヘキサンで希釈した。固体を濾過により収集し、２３ｇ（９２％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７３／２７５．
工程３： ３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

酢酸（５００ｍＬ）中、（Ｚ）−４−ブロモ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−フルオロベンズアミド（２０．０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１００ｍＬ、水中８０％、２．０６ｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。残留物を水でクエンチし、固体を濾過により収集し、１６．０ｇ（９０％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４２／２４４．
工程４： ３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

標題化合物（１２．０ｇ、４７％の収率）を、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１７．０ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）から、実施例２６７、工程１に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６２／３６４．
工程５： ３−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（２．２２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．２５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．９６ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製し、８．５０ｇ（６８％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．
工程６： ４−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−１−ヨード−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（実施例２０４、工程６）（５．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６．２５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル二塩化パラジウム（ＩＩ）（１．４０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（水中２Ｍ、２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル中０〜７０％の酢酸エチル）を介して精製し、３．１０ｇ（４４％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４８／５５０．
工程７： １−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール

ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（３．００ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１．１６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．５０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７７０ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、真空中でエバポレートした。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、１．２０ｇ（４５％）の標題化合物を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８６．
工程８： ３０５及び３０６を、１−（３−フルオロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−オール（３．００ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）から、実施例２７９、工程１〜３に類似の手段に従って、それぞれ単独の未知の立体異性体として調製した。
３０５（１２４ｍｇ、３工程で４．３％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．４６，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３、方法＝Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．３６（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．１５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．６０−０．５４（ｍ，３Ｈ）、０．４８−０．４３（ｍ，１Ｈ）．
３０６（１１０ｍｇ、３工程で３．９％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝２．４５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３、方法＝Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．３６（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７−４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．６０−０．５４（ｍ，３Ｈ）、０．４８−０．４３（ｍ，１Ｈ）．

実施例３０７
（Ｓ）−２−（（１−（５−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド ３０７
工程１： ４−ブロモ−１−（５−フルオロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン

標題化合物（１．６０ｇ、六工程で９％の収率）を、３−フルオロ−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６．２６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）から、実施例３０５、工程１〜６に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４９／５５１．
工程２： （Ｓ）−２−（（１−（５−フルオロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド

標題化合物（０．８０ｇ、四工程で３９．４％の収率）を、４−ブロモ−１−（５−フルオロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン（２．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）から、実施例２０４、工程９〜１２に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５８．
工程３： ３０７（１８１ｍｇ、２９％の収率）を、（Ｓ）−２−（（１−（５−フルオロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）プロパンアミド（８００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から、実施例２６７、工程６に類似の手順に従って生成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝５．００，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．６７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．４５（ｍ，３Ｈ）．

実施例３０８
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−３−メチルピロリジン−２−カルボキサミド ３０８
３０８を、実施例１０４に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．６０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３、方法＝Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５７−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７−２．１２（ｍ，５Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例３０９
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−３−メチルピロリジン−２−カルボキサミド ３０９
３０９を、実施例２５０に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝０．８３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４７、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５８（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．４５−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，１Ｈ）、３．４１−３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，１Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．７０−１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．１２−１．０９（ｍ，３Ｈ）．

実施例３１０
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）−３−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド ３１０
３１０を、実施例３００に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．２４，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３、方法＝Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５７（見かけ上のｓ，３Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．４７−６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．２４−６．２２（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２７−４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．１３−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３８及び３．２９（回転異性体、二つの見かけ上のｓ、合計３Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ）．

実施例３１１及び３１２
（Ｓ）−２−（４−（１−（２−アミノオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド ３１１及び（Ｒ）−２−（４−（１−（２−アミノオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンアミド ３１２
３１１及び３１２を、それぞれ単独の未知の立体異性体として、実施例３０１及び３０２に類似の手順に従って調製した。
３１１（３８．８ｍｇ、１２％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．６０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５９、方法＝Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７８−４．７２（ｍ，３Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ）、０．８７−０．８２（ｍ，３Ｈ）．
３１２（１０８．８ｍｇ、３３％の収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝３．００，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５９、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ）、４．７８−４．７２（ｍ，３Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，２Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）、０．８７−０．８３（ｍ，３Ｈ）．

実施例３１３
（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）ブタン酸 ３１３
３１３を、実施例２９７に類似の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝０．９０，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２３、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５６（ｓ，２Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．０３−１．００（ｍ，３Ｈ）．

実施例３１４及び３１５
（Ｒ）−２−（（１−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−３−メトキシプロパンアミド ３１４及び（Ｓ）−２−（（１−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−２，１０ａ−ジアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン−４−イル）オキシ）−３−メトキシプロパンアミド ３１５
３１４及び３１５を、それぞれ単独の未知の立体異性体として、実施例３０３及び３０４に類似の手順に従って調製した。
３１４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１３，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５５、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．１２−８．０７（ｍ，３Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、５．１１−４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．７４−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ）．
３１５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ（分）＝１．１３、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５５、方法＝Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．１２−８．０７（ｍ，３Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、５．１１−４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．７４−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ）．

実施例９０１
ｐ１１０ａ（アルファ）ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
ＰＩ３Ｋ結合アッセイは、小分子ＰＩ３Ｋ阻害剤の生物学的力価を決定することを目的としている。ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼ反応を、ＰＩＰ２：３ＰＳ脂質基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｖ１７９２）及びＡＴＰの存在下で実施する。完了後、キナーゼ反応の場合、即ち脂質基質のリン酸化によるＡＴＰのＡＤＰへの代謝回転を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｖ１７９２）アッセイを用いて検出する。反応は、以下の条件を用いて実施される：

１２０分の反応時間後、キナーゼ反応を終了させる。反応後に残ったＡＴＰはすべて使い尽くし、ＡＤＰのみを残す。次いでキナーゼ検出試薬を加えてＡＤＰをＡＴＰへと変換させ、これを結合ルシフェリン／ルシフェラーゼ反応に使用する。発光出力を測定し、キナーゼ活性と相関させる。

すべての反応は室温で実施される。酵素／脂質基質溶液の３μｌの混合物（１：１）を、５０ｎｌの試験化合物又は未処理コントロールとしてＤＭＳＯのみを含む３８４ウェルの白色アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃６００７２９９）に付加する。２μｌのＡＴＰ／ＭｇＣｌ_２の付加により反応を開始させる。キナーゼ反応バッファーは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０ｍＭのＮａＣｌ_、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のＢＳＡ、１％のＤＭＳＯ、及び酵素を含み、基質濃度は上記表に示す。１０μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬の付加により反応を停止させる。プレートを、発光モードを使用するＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎシステムで読み取る。各試験化合物について、１０ポイント用量反応曲線を生成する。各化合物のＫｉ値を、Ｍｏｒｒｉｓｏｎの方程式を用いて決定する。

結合アッセイ：最初の偏光実験は、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴ ９６−３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で実施された。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光バッファー（１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０５％のＣｈａｐｓ、及び１ｍＭのＤＴＴ）中、最終濃度２０ｕｇ／ｍＬで開始して１０ｍＭのＰＩＰ_２（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ．，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ．）の最終濃度まで、ｐ１１０アルファ ＰＩ３Ｋ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）の１：３の段階希釈により調製した。室温で３０分のインキュベーション時間の後、ＧＲＰ−１及びＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ．，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）の付加により反応を停止させた。最終濃度はそれぞれ１００ｎＭ及び５ｎＭであった。３８４ウェルの黒色低容量Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ（登録商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）において、ローダミンフルオロフォア（λｅ×＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）用の標準のカットフィルターで読み取った。蛍光偏光値を、タンパク質濃度の関数としてプロッティングした。ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ（登録商標）ソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ，ＰＡ）を用いてデータを四パラメーター方程式に当てはめることにより、ＥＣ_５０値を得た。この実験は、続いて行われる阻害剤との競合実験に使用するために適切なタンパク質濃度も確定する。

ＰＩＰ_２（１０ｍＭの最終濃度）と組み合わせた０．０４ｍｇ／ｍＬのｐ１１０アルファＰＩ３Ｋ（最終濃度）を、偏光バッファー中（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）２５ｍＭのＡＴＰの最終濃度であるアンタゴニストの１：３の段階希釈を含むウェルに付加することにより、阻害剤のＩＣ_５０値を決定した。室温で３０分のインキュベーション時間の後、ＧＲＰ−１及びＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ．，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）の付加により反応を停止させた。最終濃度はそれぞれ１００ｎＭ及び５ｎＭであった。３８４ウェルの黒色低容量Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ（登録商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）において、ローダミンフルオロフォア（λｅ×＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）用の標準のカットフィルターで読み取った。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロッティングし、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ，ＣＡ）で４パラメーター方程式にデータを当てはめることによりＩＣ_５０値を得た。

別法として、ＰＩ３Ｋの阻害を、精製された組み換え酵素及び１μＭ（マイクロモル）の濃度のＡＴＰを用いる放射測定アッセイにおいて決定した。化合物を、１００％のＤＭＳＯ中において段階希釈した。キナーゼ反応物を、１時間室温でインキュベートし、ＰＢＳの付加により反応を停止させた。続いてＩＣ_５０値を、シグモイド型用量反応曲線フィッティング（可変傾斜）を用いて決定した。

前述の発明は理解を明確にするために例示及び実施例によってある程度詳細に説明されているが、これら説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に引用されるすべての特許及び科学文献の開示内容は、その全体が出典明示により本明細書に援用される。

Claims (22)

1. 式Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｌ又はＩｍ：
   

   

   ［上式中、
   Ｒ ^１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロアリール、−ＮＲ^３Ｒ^４、及び−ＯＲ^５より選択され；
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、及び−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）より選択され；
   Ｒ^３は、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルより選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、及びＣ_１−Ｃ_２０ヘテロアリールより選択されるか；
   又はＲ^３及びＲ^４は、４員、５員又は６員のヘテロシクリル環を形成し；
   Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、及びＣ_１−Ｃ_２０ヘテロアリールより選択され；
   Ａは、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、−（Ｃ_６−Ｃ_２０アリール）−（Ｃ_６−Ｃ_２０アリール）、−（Ｃ_６−Ｃ_２０アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロアリール）、−（Ｃ_６−Ｃ_２０アリール）−（Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロアリール）−（Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_２０ヘテロアリール）、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、及びＣ_１−Ｃ_２０ヘテロアリールより選択され；
   ここで、アルキル，アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びテトラヒドロピラニルより独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい］
   の化合物、若しくはその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
2. 式Ｉｉ又はＩｊ：
   

   

   のものである、請求項１に記載の化合物、若しくはその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
3. 式Ｉｌ又はＩｍ：
   

   

   のものである、請求項１に記載の化合物、若しくはその立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ^１が、Ｂｒ又は置換されたピラゾリルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^１が：
   

   

   ［式中、波線は結合部位を示す］より選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ａが、置換されたベンゾ［ｄ］オキサゾリル又は置換されたベンゾチアゾリルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ａが、構造：
   

   

   ［式中、波線は結合部位を示す］より選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
8. 5-(4-ブロモ-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン,
   4-ブロモ-1-(2-メチルオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン,
   1-(1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-1-(1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)プロパンアミド,
   (R)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(ピリミジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(5-シアノピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(キナゾリン-7-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(キノキサリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(3-シアノフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(キナゾリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノキナゾリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2-メトキシ-6-メチルピリミジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(4-メチルピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリミジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   2-(4-(1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(ピリダジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(ピペリジン-1-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(1H-インダゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(ピリミジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-((R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(オキサゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2,4-ジフルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-3-(4-((2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)アミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)ベンズアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-4-(4-((2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)アミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)ピコリンアミド,
   2-(4-(1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール,
   5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-5-(4-((2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)アミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)-2-フルオロベンズアミド,
   メチル (S)-5-(4-((2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)アミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)-2-メトキシベンゾエート,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2-(メチルスルホニル)ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-5-(4-((2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)アミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)-2-メトキシベンズアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (5-(4-ブロモ-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メタノール,
   (S)-2-((1-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   5-(4-ブロモ-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2-メトキシキノキサリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   2-((1-(3-シアノピペリジン-1-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-(4-(4-((2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)アミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-(メチルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-1-(1-(2-(メチルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノキノキサリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-4-(4-((2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)アミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)-2-フルオロベンズアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(3-ヒドロキシキノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-5-(4-((2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチル)アミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)ピコリンアミド,
   5-(4-ブロモ-3-フルオロ-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン,
   (S)-1-(1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-3-フルオロ-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-((1-([1,3]ジオキソロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (6-(4-ブロモ-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-1-イル)キノキサリン-2-イル)メタノール,
   (S)-1-(1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-1-(1-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-1-(1-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-7-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-7-クロロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(1H-ピラゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(8-フルオロキノキサリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-1-(1-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[4,5]オキサゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-1-(1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-1-(1-(3-クロロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-1-(1-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-1-(1-(2-アミノ-7-エチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-7-エチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-1-(1-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-1-(1-(4-(1,2,4-チアジアゾール-3-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)アセトアミド,
   (S)-1-(1-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-(4-(1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (R)-2-(4-(1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-1-(1-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-1-(1-(3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソキサゾール-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-1-(1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-3-フルオロ-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド, 及び
   (S)-2-((1-(2-アミノキノキサリン-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド
   より選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
9. (R)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-1-(1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-3-フルオロ-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-1-(1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,
   5-(4-ブロモ-8,9-ジヒドロオキセピノ[4,3,2-cd]インダゾール-1(7H)-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)オキシ)ブタンアミド,
   (R)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)オキシ)ブタンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (R)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)オキシ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)オキシ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-4,7-ジフルオロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-4-(1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)モルホリン-3-カルボキサミド,
   (R)-2-((1-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (R)-2-((1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)ブタンアミド,
   (S)-2-((1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)ブタンアミド,
   (S)-2-((1-(3-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-4-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)ブタンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)ブタンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)ブタンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (R)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (R)-2-((1-(2-アミノ-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (R)-2-((1-(2-アミノ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (R)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (R)-2-((1-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (R)-2-((1-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)-2-シクロプロピルアセトアミド,
   (S)-2-((1-(3-アミノベンゾ[e][1,2,4]トリアジン-7-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (2R,3S)-1-(1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)-3-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-((1-(2,5-ジフルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)ブタンアミド,
   (S)-2-((1-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパン酸,
   (S)-2-(4-(1-(2-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタンアミド,
   (R)-2-(4-(1-(2-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタンアミド,
   (2S,3R)-1-(1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-(4-(1-(2-アミノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタンアミド,
   (R)-2-(4-(1-(2-アミノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)-3-メトキシプロパンアミド,
   (R)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)-3-メトキシプロパンアミド,
   (S)-2-シクロプロピル-2-((1-(3-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)アセトアミド,
   (R)-2-シクロプロピル-2-((1-(3-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)アセトアミド,
   (S)-2-((1-(5-フルオロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)プロパンアミド,
   (2S,3S)-1-(1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)-3-メチルピロリジン-2-カルボキサミド,
   (2S,3S)-1-(1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)-3-メチルピロリジン-2-カルボキサミド,
   (2S,3R)-1-(1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド,
   (S)-2-(4-(1-(2-アミノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタンアミド,
   (R)-2-(4-(1-(2-アミノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-6-オキサ-2,9a-ジアザベンゾ[cd]アズレン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタンアミド,
   (S)-2-((1-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)ブタン酸,
   (R)-2-((1-(2-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)-3-メトキシプロパンアミド, 及び
   (S)-2-((1-(2-アミノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6-オキサ-2,10a-ジアザシクロオクタ[cd]インデン-4-イル)オキシ)-3-メトキシプロパンアミド
   より選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
10. 請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は添加剤を含む薬学的組成物。
11. 薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈材又は添加剤が、二酸化ケイ素、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸金属塩、アルミノケイ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベストを使用していないタルク、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）Ｃ、でんぷん、スターチ１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びこれらの組み合せから選択される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
12. 請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は添加剤と組み合わせることを含む、薬学的組成物を製造するための方法。
13. 化学療法剤、抗炎症薬、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤より選択される治療剤をさらに含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。
14. 請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む、乳房、卵巣、頸部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵臓、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ及び絨毛結腸腺腫より選択されるがんを治療するための医薬。
    
15. がんが、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、及び子宮がんより選択される、請求項１４に記載の医薬。
16. がんが乳がんである、請求項１４に記載の医薬。
17. 乳がんが、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんである、請求項１６に記載の医薬。
18. 乳がんのサブタイプがＢａｓａｌ又はＬｕｍｉｎａｌである、請求項１４に記載の医薬。
19. がんが、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ及びＨ１０４７Ｒより選択されるＰＩＫ３ＣＡ突然変異を発現する、請求項１４に記載の医薬。
20. がんがＰＴＥＮ突然変異を発現する、請求項１４に記載の医薬。
21. がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）である、請求項１４に記載の医薬。
22. 患者が、ＨＥＲ２陰性、ＥＲ（エストロゲン受容体）陰性、及びＰＲ（プロゲステロン受容体）陰性である、請求項１４に記載の医薬。