JP2024071370A - 大環状ｋｒａｓ阻害剤及び使用方法 - Google Patents

大環状ｋｒａｓ阻害剤及び使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】大環状ＫＲＡＳ阻害剤及び使用方法を提供する。【解決手段】本開示は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ又はＧ１２Ｃの阻害に有用な化合物を提供する。化合物は、一般式Ｉ’：TIFF2024071370000848.tif45170（式中、式Ｉ’の変数は、本明細書で定義される）を有する。本開示は、その化合物を含む医薬組成物、その化合物の使用及び例えば癌の治療のための組成物も提供する。【選択図】なし

Description

先行出願の相互参照
本出願は、それぞれ全体として参照により組み込まれる、２０２２年１１月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／３８３，６７４号明細書、２０２３年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／４９７，９７８号明細書及び２０２３年９月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／５８２，７５１号明細書の利益を主張する。
本開示は、変異体ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。本開示は、その化合物を含む医薬組成物、使用及び非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫を含むが、これらに限定されない癌などの特定の障害を治療する方法も提供する。
１９８２年に最初のヒト癌遺伝子の１つとして同定されて以来（Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８２）、ＫＲＡＳ（カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路における重要なノードとして、並行するエフェクター経路（例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）のネットワークにおける形質転換因子として（Ｖｏｊｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８）且つ抗癌剤の潜在的標的として（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）、広範な学術的及び産業的研究の対象となっている。ＭＡＰＫ経路の上流及び下流ノードの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（Ｓｒｉｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００３）、ＢＲＡＦ（Ｈｏｌｄｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４）及びＭＥＫ（Ｃａｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５）の開発の進歩にもかかわらず、ＫＲＡＳタンパク質は、直接的阻害に対して耐性であることが歴史的に証明されている。
ＫＲＡＳは、細胞外の分裂促進シグナル伝達を細胞内の増殖促進応答と連結させるＧタンパク質である。ＫＲＡＳは、細胞内の「オン／オフ」スイッチとしての役割を果たす。分裂促進因子の刺激によってＧＴＰとＫＲＡＳとの結合が誘導されて立体構造変化が生じ、これによりＫＲＡＳと下流エフェクタータンパク質との相互作用が可能となり、細胞増殖をもたらす。通常、増殖促進シグナル伝達は、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の作用によって調節され、これは、ＫＲＡＳをそのＧＤＰ結合型の非増殖性状態に引き戻す。ＫＲＡＳの変異は、これらのＧＤＰ型状態とＧＤＰ結合型状態との間のＫＲＡＳの調節されたサイクリングを損ない、ＧＤＰ結合型の活性状態の蓄積及び細胞増殖の失調をもたらす（Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。
変異ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤を開発する試みは、タンパク質表面に新薬の開発につながるポケットが存在しないために歴史的に妨げられてきた（Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。２０１３年に、Ｓｈｏｋａｔ及び共同研究者は、ＧＤＰ－ＫＲＡＳＧ１２Ｃ上のこれまで認識されてこなかったアロステリックポケットに結合し、その後続の活性化を妨げた、ＫＲＡＳの一般的（Ｏ’Ｂｒｙａｎ，２０１９）発癌性変異体であるＫＲＡＳＧ１２の共有結合阻害剤を同定した（Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。この発見は、ＫＲＡＳ阻害剤の研究における重要な新しい成果をもたらし、最近になってＫＲＡＳ阻害剤がヒト臨床試験に参入するに至った。
米国特許第１０，５１９，１４６Ｂ２号明細書 米国特許出願公開第２０２０／０２３９４４１号明細書 国際公開第２０２０／１３２６４９号パンフレット 国際公開第２０２０／１３２６５１号パンフレット 国際公開第２０２０／１３２６５３号パンフレット 米国特許第１０，５９０，０９０Ｂ２号明細書 米国特許出願公開第２０２０／０１７５１７Ａ１号明細書 米国特許出願公開第２０２０／０１７５１１Ａ１号明細書 国際公開第２０１９／０７５２６５Ａ１号パンフレット
Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８２ Ｖｏｊｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｓｒｉｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｈｏｌｄｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｃａｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｏ’Ｂｒｙａｎ，２０１９ Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ ａｎｄ Ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ，ｔｗｅｎｔｙ－ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｖｏｌ．１－３），Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄ Ｅｄ．），ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２０００ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），ｆｉｒｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ＧＤ Ｔｏｖｅｙ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８ Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）； Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２） Ｗｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅ ２６８（Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２） Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１－１９（１９７７） Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１１）
ある程度の進展がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対してなされている一方、ＫＲＡＳの阻害剤、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ又はＧ１２Ｃなどの他のＫＲＡＳの阻害剤を開発する継続的な関心及び試みがある。したがって、癌などの障害の治療のための、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ又はＧ１２Ｃに対する新規の阻害剤を開発する必要性が存在する。
第１の態様において、本出願は、式（Ｉ’）：
Figure 2024071370000001
 （式中、
Ｚは、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－ＣＮ、Ｃ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ－Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ－Ｃ３～７シクロアルキル又はＮであり；
Ｑは、ＣＨ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル又はＮであり；
Ｂは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される０～３個の追加の環ヘテロ原子を有する４～１５員ヘテロシクロアルキルであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
各Ｒｘは、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４デューテロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、５～７員ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル又は－Ｓ－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｌは、結合、Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン、ＮＲｚ、Ｏ又はＳであり、各Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン及び－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン鎖は、Ｒ２の０～２個の存在で置換され；
－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｓ）－Ｏ－Ｌ２、－Ｏ－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２、－Ｓ－Ｌ２、－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２、－Ｃ１～４ヒドロキシアルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２又は５～６員ヘテロアリール－Ｌ２であり；
Ｌ２は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４ハロアルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ３～７シクロアルキレン－Ｃ１～４アルキレン、Ｃ１～６ヒドロキシアルキレン又はＣ１～６ハロアルキレンであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル又は４～１５員ヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、Ｒ５の０～３個の存在で置換され；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の２つのＲ２は、一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成することができ；
Ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、且つＲ６のｑ個の存在で置換され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル又はシアノであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｔ－Ｒｙ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ又は－Ｏ－Ｃ２～４アルキニルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキニル若しくはＣ３～６シクロアルキルであるか、又は２つのＲ６は、隣接する炭素原子上で一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成し；
Ｔは、Ｃ１～４アルキレン、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－又は－Ｓ－であり；
Ｒｙは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は－Ｎ（Ｒｚ）２であり；及び
各Ｒｚは、水素又はＣ１～４アルキルである）
の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
第２の態様において、本明細書では、本明細書に記載される化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
第３の態様において、本明細書では、癌（例えば、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫）の治療で使用するための、本明細書に記載される化合物若しくは前記化合物の薬学的に許容される塩又は本明細書に記載される医薬組成物が提供される。
ここで、本開示の実施形態を詳細に参照する。本開示の特定の実施形態を記載するが、本開示の実施形態をそれらの記載された実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する参照は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の実施形態の趣旨及び範囲に包含され得る代替形態、修正形態及び均等物を包含することが意図される。
実施形態１として、本明細書では、式（Ｉ’）：
Figure 2024071370000002
 （式中、
Ｚは、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－ＣＮ、Ｃ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ－Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ－Ｃ３～７シクロアルキル又はＮであり；
Ｑは、ＣＨ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル又はＮであり；
Ｂは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される０～３個の追加の環ヘテロ原子を有する４～１５員ヘテロシクロアルキルであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
各Ｒｘは、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４デューテロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、５～７員ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル又は－Ｓ－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｌは、結合、Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン、ＮＲｚ、Ｏ又はＳであり、各Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン及び－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン鎖は、Ｒ２の０～２個の存在で置換され；
－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｓ）－Ｏ－Ｌ２、－Ｏ－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２、－Ｓ－Ｌ２、－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２、－Ｃ１～４ヒドロキシアルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２又は５～６員ヘテロアリール－Ｌ２であり；
Ｌ２は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４ハロアルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ３～７シクロアルキレン－Ｃ１～４アルキレン、Ｃ１～６ヒドロキシアルキレン又はＣ１～６ハロアルキレンであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル又は４～１５員ヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、Ｒ５の０～３個の存在で置換され；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の２つのＲ２は、一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成することができ；
Ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、且つＲ６のｑ個の存在で置換され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル又はシアノであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｔ－Ｒｙ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ又は－Ｏ－Ｃ２～４アルキニルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキニル若しくはＣ３～６シクロアルキルであるか、又は２つのＲ６は、隣接する炭素原子上で一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成し；
Ｔは、Ｃ１～４アルキレン、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－又は－Ｓ－であり；
Ｒｙは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は－Ｎ（Ｒｚ）２であり；及び
各Ｒｚは、水素又はＣ１～４アルキルである）
の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
実施形態２として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂは、１個の追加の酸素ヘテロ原子を有する４～１０員ヘテロシクロアルキルである。実施形態３として、本明細書では、実施形態２による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、０である。実施形態４として、本明細書では、実施形態３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000003
 である。実施形態５として、本明細書では、実施形態４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000004
 である。実施形態６として、本明細書では、実施形態５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000005
 は、
Figure 2024071370000006
 である。実施形態７として、本明細書では、実施形態６による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000007
 は、
Figure 2024071370000008
 である。実施形態８として、本明細書では、実施形態６による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000009
 は、
Figure 2024071370000010
 である。実施形態９として、本明細書では、実施形態６による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000011
 は、
Figure 2024071370000012
 である。
実施形態１０として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂは、１個の追加の窒素ヘテロ原子を有する４～１０員ヘテロシクロアルキルである。実施形態１１として、本明細書では、実施形態１０による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、０である。実施形態１２として、本明細書では、実施形態１１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000013
 である。実施形態１３として、本明細書では、実施形態１２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000014
 である。実施形態１４として、本明細書では、実施形態１３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000015
 である。
実施形態１５として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂは、０個の追加のヘテロ原子を有する４～１０員ヘテロシクロアルキルである。実施形態１６として、本明細書では、実施形態１５による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、０である。実施形態１７として、本明細書では、実施形態１６による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000016
 である。実施形態１８として、本明細書では、実施形態１７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000017
 である。実施形態１９として、本明細書では、実施形態１８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000018
 である。実施形態２０として、本明細書では、実施形態１８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000019
 である。実施形態２１として、本明細書では、実施形態１８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000020
 である。実施形態２２として、本明細書では、実施形態１８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000021
 である。
実施形態２３として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂは、１個の追加の酸素ヘテロ原子を有する４～１０員ヘテロシクロアルキルである。実施形態２４として、本明細書では、実施形態２３による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、１である。実施形態２５として、本明細書では、実施形態２４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000022
 である。実施形態２６として、本明細書では、実施形態２４又は２５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４デューテロアルキルである。実施形態２７として、本明細書では、実施形態２６による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、メチル、ＣＤ３又はモノフルオロメチルである。
実施形態２８として、本明細書では、実施形態２７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000023
 である。実施形態２９として、本明細書では、実施形態２８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000024
 である。実施形態３０として、本明細書では、実施形態２９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000025
 である。実施形態３１として、本明細書では、実施形態２９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000026
 である。実施形態３２として、本明細書では、実施形態２９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000027
 である。
実施形態３３として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂは、０個の追加のヘテロ原子を有する４～１０員ヘテロシクロアルキルである。実施形態３４として、本明細書では、実施形態３３による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、１である。実施形態３５として、本明細書では、実施形態３４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000028
 である。実施形態３６として、本明細書では、実施形態３５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。実施形態３７として、本明細書では、実施形態３６による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、フッ素、ヒドロキシル、メチル又はモノフルオロメチルである。
実施形態３８として、本明細書では、実施形態３７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000029
 である。実施形態３９として、本明細書では、実施形態３８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000030
 である。実施形態４０として、本明細書では、実施形態３９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000031
 である。実施形態４１として、本明細書では、実施形態４０のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000032
 である。実施形態４２として、本明細書では、実施形態４０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000033
 である。実施形態４３として、本明細書では、実施形態４０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000034
 である。実施形態４４として、本明細書では、実施形態４０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000035
 である。
実施形態４５として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂは、０個の追加のヘテロ原子を有する４～１０員ヘテロシクロアルキルである。実施形態４６として、本明細書では、実施形態４５による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、２である。実施形態４７として、本明細書では、実施形態４６による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000036
 である。
実施形態４８として、本明細書では、実施形態４７による化合物又は塩が提供され、ここで、各Ｒｘは、独立して、ハロゲンである。実施形態４９として、本明細書では、実施形態４８による化合物又は塩が提供され、ここで、両方のＲｘがフッ素である。実施形態５０として、本明細書では、実施形態４９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000037
 である。
実施形態５１として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂは、１個の追加の窒素ヘテロ原子を有する４～１０員ヘテロシクロアルキルである。実施形態５２として、本明細書では、実施形態５１による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、２である。実施形態５３として、本明細書では、実施形態５２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000038
 である。
実施形態５４として、本明細書では、実施形態５３による化合物又は塩が提供され、ここで、各Ｒｘは、独立して、ハロゲンである。実施形態５５として、本明細書では、実施形態５４による化合物又は塩が提供され、ここで、両方のＲｘがフッ素である。実施形態５６として、本明細書では、実施形態５５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｂ－Ｌ１は、
Figure 2024071370000039
 である。
実施形態５７として、実施形態１による化合物又は塩及び式（Ｉ）：
Figure 2024071370000040
 （式中、
Ｘは、Ｎ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｚ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｚは、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－ＣＮ、Ｃ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ－Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ－Ｃ３～７シクロアルキル又はＮであり；
Ｑは、ＣＨ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル又はＮであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
各Ｒｘは、ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、５～７員ヘテロアリール、－Ｔ－Ｒｙであるか、又は２つのＲｘは、同じ炭素原子若しくは隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、各Ｃ３～７シクロアルキル若しくは３～７員ヘテロシクロアルキルは、Ｒｙの０～３個の存在でさらに置換されるか、又は２つのＲｘは、一緒になって架橋環を形成することができ、架橋は、－Ｃ１～４アルキレン、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｏ－、－Ｓ－若しくは－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－の１つから選択され、各Ｃ１～４アルキレンは、Ｒｙの０～２個の存在でさらに置換され；
Ｌは、結合、Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン、ＮＲｚ、Ｏ又はＳであり、各Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン及び－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン鎖は、Ｒ２の０～２個の存在で置換され；
－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｓ）－Ｏ－Ｌ２、－Ｏ－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２、－Ｓ－Ｌ２、－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２、－Ｃ１～４ヒドロキシアルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２又は５～６員ヘテロアリール－Ｌ２であり；
Ｌ２は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４ハロアルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ３～７シクロアルキレン－Ｃ１～４アルキレン、Ｃ１～６ヒドロキシアルキレン又はＣ１～６ハロアルキレンであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル又は４～１５員ヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、Ｒ５の０～３個の存在で置換され；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の２つのＲ２は、一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成することができ；
Ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、且つＲ６のｑ個の存在で置換され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル又はシアノであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｔ－Ｒｙ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ又は－Ｏ－Ｃ２～４アルキニルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキニル若しくはＣ３～６シクロアルキルであるか、又は２つのＲ６は、隣接する炭素原子上で一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成し；
Ｔは、Ｃ１～４アルキレン、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－又は－Ｓ－であり；
Ｒｙは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は－Ｎ（Ｒｚ）２であり；及び
各Ｒｚは、水素又はＣ１～４アルキルである）
の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
実施形態５８として、本明細書では、実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｚは、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＣＮ、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－ＣＦ３、Ｃ－ＯＭｅ、Ｃ－Ｃｌ又はＮである。実施形態５９として、本明細書では、実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｚは、Ｎである。実施形態６０として、本明細書では、実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｚは、ＣＨである。実施形態６１として、本明細書では、実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｚは、ＣＦである。
実施形態６２として、本明細書では、実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｑは、ＣＨ又はＮである。実施形態６３として、本明細書では、実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｑは、ＣＨである。実施形態６４として、本明細書では、実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｑは、Ｎである。実施形態６５として、本明細書では、実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｚは、Ｎであり、及びＱは、ＣＨである。実施形態６６として、本明細書では、実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｚは、ＣＨであり、及びＱは、ＣＨである。実施形態６７として、本明細書では、実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｚは、ＣＦであり、及びＱは、ＣＨである。実施形態６８として、本明細書では、実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｚは、Ｎであり、及びＱは、Ｎである。
実施形態６９として、本明細書では、実施形態１～６８のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌは、Ｒ２の０～２個の存在で置換された－Ｏ－メチレン又は－Ｏ－エチレンである。実施形態７０として、本明細書では、実施形態６９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌは、Ｒ２の０個の存在で置換された－Ｏ－メチレンである。
実施形態７１として、本明細書では、実施形態６９～７０のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の０～３個の存在で置換されたヘテロシクロアルキルである。実施形態７２として、本明細書では、実施形態７１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の０～３個の存在で置換された７ａ－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニン）、６－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニル）、２－ピロリジニル、１－（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、２－モルホリニル、１－（２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）又は３－（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）である。実施形態７３として、本明細書では、実施形態７１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の０個の存在で置換された７ａ－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニン）、６－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニル）又は１－（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）である。実施形態７４として、本明細書では、実施形態７３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の０個の存在で置換された７ａ－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニン）である。
実施形態７５として、本明細書では、実施形態７１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の１個の存在で置換された７ａ－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニン）、６－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニル）、２－ピロリジニル、１－（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、２－モルホリニル、１－（２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）又は３－（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）である。実施形態７６として、本明細書では、実施形態７５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、メチル、メトキシ又は－Ｏ－（２－プロピニル）である。実施形態７７として、本明細書では、実施形態７５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の１個の存在で置換された７ａ－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニン）である。実施形態７８として、本明細書では、実施形態７７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ５は、独立して、フルオロ又は－Ｏ－（２－プロピニル）である。実施形態７９として、本明細書では、実施形態７８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ５は、フルオロである。実施形態８０として、本明細書では、実施形態７５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の１個の存在で置換された２－ピリジニルである。実施形態８１として、本明細書では、実施形態８０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ５は、メチルである。
実施形態８２として、本明細書では、実施形態７１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の２個の存在で置換された２－ピロリジニルである。実施形態８３として、本明細書では、実施形態８２による化合物又は塩が提供され、ここで、各Ｒ５は、独立して、メチル、フルオロ又はメトキシである。
実施形態８４として、本明細書では、実施形態６９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌは、Ｒ２の１個の存在で置換された－Ｏ－メチレンである。実施形態８５として、本明細書では、実施形態８４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ２は、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル）である。
実施形態８６として、本明細書では、実施形態８５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の０～３個の存在で置換された２－ピロリジンである。実施形態８７として、本明細書では、実施形態８６による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の１個の存在で置換された２－ピロリジンである。実施形態８８として、本明細書では、実施形態８７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ５は、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル）である。
実施形態８９として、本明細書では、実施形態６９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌは、Ｒ２の２個の存在で置換された－Ｏ－エチレンである。実施形態９０として、本明細書では、実施形態８９による化合物又は塩が提供され、ここで、両方のＲ２がＣ１～４アルキル（例えば、メチル）である。実施形態９１として、本明細書では、実施形態９０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、ヒドロキシルである。
実施形態９２として、本明細書では、実施形態６９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌは、Ｒ２の２個の存在で置換された－Ｏ－ｎ－プロピレンである。実施形態９３として、本明細書では、実施形態９２による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲ２は、同じ炭素原子と一緒になってＣ３～７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）を形成する。
実施形態９４として、本明細書では、実施形態９２～９３のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の０～３個の存在で置換されたＮ－アゼチジニル又は－Ｎ（Ｒｚ）２である。実施形態９５として、本明細書では、実施形態９４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の１個の存在で置換されたＮ－アゼチジニルである。実施形態９６として、本明細書では、実施形態９５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ５は、フッ素である。実施形態９７として、本明細書では、実施形態９２～９３のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒｚ）２であり、及びＲｚは、メチルである。
実施形態９８として、本明細書では、実施形態１～６８のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌは、Ｏである。
実施形態９９として、本明細書では、実施形態９８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の０～３個の存在で置換されたヘテロシクロアルキルである。実施形態１００として、本明細書では、実施形態９９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の０～３個の存在で置換された３－テトラヒドロフラニル又は４－ピペリジニルである。実施形態１０１として、本明細書では、実施形態１００による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の０個の存在で置換された３－テトラヒドロフラニルである。実施形態１０２として、本明細書では、実施形態１０１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の１個の存在で置換された４－ピペリジニルである。実施形態１０３として、本明細書では、実施形態１０２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ５は、メチルである。
実施形態１０４として、本明細書では、実施形態１～６８のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌは、Ｃ１～６アルキレン又は－Ｏ－Ｃ１～６アルキレンである。実施形態１０５として、本明細書では、実施形態１０４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌは、メチレン又は－Ｏ－メチレンである。実施形態１０６として、本明細書では、実施形態１０５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、水素である。
実施形態１０７として、本明細書では、実施形態１～６８のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌは、結合である。実施形態１０８として、本明細書では、実施形態１０７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ１は、Ｒ５の１個の存在で置換されたＮ－ピペリジニルである。実施形態１０９として、本明細書では、実施形態１０８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ５は、メチルである。
実施形態１１０として、本明細書では、実施形態１～６８のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2024071370000041
 、メトキシ又はメチルである。
実施形態１１１として、本明細書では、実施形態１１０による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2024071370000042
 、メトキシ又はメチルである。
実施形態１１２として、本明細書では、実施形態１１１による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2024071370000043
 である。実施形態１１３として、本明細書では、実施形態１１２による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2024071370000044
 である。実施形態１１４として、本明細書では、実施形態１１２による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2024071370000045
 である。実施形態１１５として、本明細書では、実施形態１１２による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2024071370000046
 である。実施形態１１６として、本明細書では、実施形態１１２による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2024071370000047
 である。実施形態１１７として、本明細書では、実施形態１１２による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2024071370000048
 である。
実施形態１１８として、本明細書では、実施形態５７～１１７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｘは、Ｏである。実施形態１１９として、本明細書では、実施形態１１８による化合物又は塩が提供され、ここで、ｎが１であり、及びｍが１である。実施形態１２０として、本明細書では、実施形態１１９による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、０である。
実施形態１２１として、本明細書では、実施形態１１９による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、１である。実施形態１２２として、本明細書では、実施形態１２１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、メチル、メトキシ又はヒドロキシルである。実施形態１２３として、本明細書では、実施形態１２２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、ヒドロキシルである。実施形態１２４として、本明細書では、実施形態１２２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、メチルである。
実施形態１２５として、本明細書では、実施形態１１９による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、２である。実施形態１２６として、本明細書では、実施形態１２５による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、同じ炭素原子と一緒になって、Ｒｙの０個の存在でさらに置換されたシクロブチルを形成する。実施形態１２７として、本明細書では、実施形態１２５による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、同じ炭素原子と一緒になって、Ｒｙの１個の存在でさらに置換されたシクロブチルを形成する。実施形態１２８として、本明細書では、実施形態１２７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｙは、メチルである。
実施形態１２９として、本明細書では、実施形態１１８による化合物又は塩が提供され、ここで、ｎが１であり、及びｍが２であるか、又はｎが２であり、及びｍが１である。実施形態１３０として、本明細書では、実施形態１２９による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、０である。
実施形態１３１として、本明細書では、実施形態１２９による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、１である。実施形態１３２として、本明細書では、実施形態１３１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４デューテロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ又はヒドロキシルである。実施形態１３３として、本明細書では、実施形態１３２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、メチルである。実施形態１３４として、本明細書では、実施形態１３２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、モノフルオロメチルである。実施形態１３５として、本明細書では、実施形態１３２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、－ＣＤ３である。
実施形態１３６として、本明細書では、実施形態１２９による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、２である。実施形態１３７として、本明細書では、実施形態１３６による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、同じ炭素原子と一緒になって、Ｒｙの０個の存在でさらに置換されたシクロブチルを形成する。
実施形態１３８として、本明細書では、実施形態１１８～１３７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000049
 は、
Figure 2024071370000050
 である。
実施形態１３９として、本明細書では、実施形態１３８による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000051
 は、
Figure 2024071370000052
 である。実施形態１４０として、本明細書では、実施形態１３９による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000053
 は、
Figure 2024071370000054
 である。実施形態１４１として、本明細書では、実施形態１４０による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000055
 は、
Figure 2024071370000056
 である。実施形態１４２として、本明細書では、実施形態１４０による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000057
 は、
Figure 2024071370000058
 である。実施形態１４３として、本明細書では、実施形態１４０による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000059
 は、
Figure 2024071370000060
 である。実施形態１４４として、本明細書では、実施形態１４０による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000061
 は、
Figure 2024071370000062
 である。実施形態１４５として、本明細書では、実施形態１４０による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000063
 は、
Figure 2024071370000064
 である。実施形態１４６として、本明細書では、実施形態１４０による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000065
 は、
Figure 2024071370000066
 である。
実施形態１４７として、本明細書では、実施形態５７～１１７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｘは、Ｎである。実施形態１４８として、本明細書では、実施形態１４７による化合物又は塩が提供され、ここで、ｎが１であり、及びｍが２である。実施形態１４９として、本明細書では、実施形態１４８による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、０である。
実施形態１５０として、本明細書では、実施形態１４７～１４９のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000067
 は、
Figure 2024071370000068
 である。
実施形態１５１として、本明細書では、実施形態１４７による化合物又は塩が提供され、ここで、ｎが３であり、及びｍが１である。実施形態１５２として、本明細書では、実施形態１５１による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、２である。実施形態１５３として、本明細書では、実施形態１５２による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、一緒になってメチレン架橋環を形成する。
実施形態１５４として、本明細書では、実施形態１５１～１５３のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000069
 は、
Figure 2024071370000070
 である。実施形態１５５として、本明細書では、実施形態１５４による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000071
 は、
Figure 2024071370000072
 である。
実施形態１５６として、本明細書では、実施形態５７～１１７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｘは、ＣＨ２である。実施形態１５７として、本明細書では、実施形態１５６による化合物又は塩が提供され、ここで、ｎが０であり、及びｍが１であるか、又はｎが１であり、及びｍが０である。実施形態１５８として、本明細書では、実施形態１５７による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、０である。
実施形態１５９として、本明細書では、実施形態１５７による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、１である。実施形態１６０として、本明細書では、実施形態１５９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル）である。
実施形態１６１として、本明細書では、実施形態１５６による化合物又は塩が提供され、ここで、ｎが１であり、及びｍが１である。実施形態１６２として、本明細書では、実施形態１６１による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、０である。
実施形態１６３として、本明細書では、実施形態１６１による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、１である。実施形態１６４として、本明細書では、実施形態１６３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、モノフルオロメチル又はフッ素である。実施形態１６５として、本明細書では、実施形態１６４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、ヒドロキシルである。実施形態１６６として、本明細書では、実施形態１６４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、メチルである。実施形態１６７として、本明細書では、実施形態１６４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、モノフルオロメチルである。
実施形態１６８として、本明細書では、実施形態１６１による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、２である。実施形態１６９として、本明細書では、実施形態１６８による化合物又は塩が提供され、ここで、両方のＲｘがハロゲン（例えば、フッ素）である。
実施形態１７０として、本明細書では、実施形態１５６による化合物又は塩が提供され、ここで、ｎが１であり、及びｍが２であるか、又はｎが２であり、及びｍが１である。実施形態１７１として、本明細書では、実施形態１７０による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、０である。
実施形態１７２として、本明細書では、実施形態１７０による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、１である。実施形態１７３として、本明細書では、実施形態１７２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、メチル、メトキシ、モノフルオロメチル、ヒドロキシル又はフッ素である。実施形態１７４として、本明細書では、実施形態１７３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、メチルである。実施形態１７５として、本明細書では、実施形態１７３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、ヒドロキシルである。実施形態１７５として、本明細書では、実施形態１７３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｘは、モノフルオロメチルである。
実施形態１７７として、本明細書では、実施形態１６１～１７６のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000073
 は、
Figure 2024071370000074
 である。
実施形態１７８として、本明細書では、実施形態１７７による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000075
 は、
Figure 2024071370000076
 である。
実施形態１７９として、本明細書では、実施形態１７８による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000077
 は、
Figure 2024071370000078
 である。実施形態１８０として、本明細書では、実施形態１７９による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000079
 は、
Figure 2024071370000080
 である。実施形態１８１として、本明細書では、実施形態１８０による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000081
 は、
Figure 2024071370000082
 である。実施形態１８２として、本明細書では、実施形態１８０による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000083
 は、
Figure 2024071370000084
 である。実施形態１８３として、本明細書では、実施形態１８０による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000085
 は、
Figure 2024071370000086
 である。実施形態１８４として、本明細書では、実施形態１８０による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000087
 は、
Figure 2024071370000088
 である。実施形態１８５として、本明細書では、実施形態１８０による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000089
 は、
Figure 2024071370000090
 である。実施形態１８６として、本明細書では、実施形態１８０による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000091
 は、
Figure 2024071370000092
 である。
実施形態１８７として、本明細書では、実施形態５７～１１７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｘは、ＣＨ２である。実施形態１８８として、本明細書では、実施形態１８７による化合物又は塩が提供され、ここで、ｎが１であり、及びｍが０であるか、又はｍが０であり、及びｎが１である。実施形態１８９として、本明細書では、実施形態１８８による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、同じ炭素原子と一緒になって、Ｒｙの０個の存在でさらに置換された３～７員ヘテロシクロアルキル（例えば、２－アゼチジニル）を形成する。
実施形態１９０として、本明細書では、実施形態１８７による化合物又は塩が提供され、ここで、ｎが１であり、及びｍが１である。実施形態１９１として、本明細書では、実施形態１９０による化合物又は塩が提供され、ここで、ｐは、２である。実施形態１９２として、本明細書では、実施形態１９１による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、同じ炭素原子と一緒になって、Ｃ３～７シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、各Ｃ３～７シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクロアルキルは、Ｒｙの０～３個の存在でさらに置換される。実施形態１９３として、本明細書では、実施形態１９２による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、同じ炭素原子と一緒になって、Ｒｙの０個の存在でさらに置換されたシクロプロピル又はシクロブチルを形成する。実施形態１９４として、本明細書では、実施形態１９２による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、同じ炭素原子と一緒になって、Ｒｙの０個の存在でさらに置換されたシクロプロピルを形成する。実施形態１９５として、本明細書では、実施形態１９２による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、同じ炭素原子と一緒になって、Ｒｙの０個の存在でさらに置換されたシクロブチルを形成する。実施形態１９６として、本明細書では、実施形態１９２による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、同じ炭素原子と一緒になって、Ｒｙの１個の存在でさらに置換されたシクロブチルを形成する。実施形態１９７として、本明細書では、実施形態１９６による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｙは、メチル又はヒドロキシルである。
実施形態１９８として、本明細書では、実施形態１９２による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、同じ炭素原子と一緒になって、Ｒｙの０個の存在でさらに置換された３～７員ヘテロシクロアルキル（例えば、２－アゼチジニル又は２－テトラヒドロフラニル）を形成する。
実施形態１９９として、本明細書では、実施形態１９１による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～７シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、各Ｃ３～７シクロアルキル又は３～７員ヘテロシクロアルキルは、Ｒｙの０～３個の存在でさらに置換される。実施形態２００として、本明細書では、実施形態１９９による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｒｙの０個の存在でさらに置換されたＣ３～７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）を形成する。実施形態２０１として、本明細書では、実施形態１９９による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｒｙの０個の存在でさらに置換された３～７員ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、２－テトラヒドロピフラニル、２－ピロリジニル又は３－ピロリジニル）を形成する。実施形態２０２として、本明細書では、実施形態２０１による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｒｙの０個の存在でさらに置換された２－ピロリジニルを形成する。
実施形態２０３として、本明細書では、実施形態１９１による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、一緒になって架橋環を形成することができ、架橋は、－Ｃ１～４アルキレン、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－の１つから選択され、各Ｃ１～４アルキレンは、Ｒｙの０～２個の存在でさらに置換される。実施形態２０４として、本明細書では、実施形態２０３による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲｘは、一緒になって、Ｒｙの０個の存在でさらに置換されたＣ１～４アルキレン（例えば、エチレン）架橋環を形成する。
実施形態２０５として、本明細書では、実施形態１８７～２０４のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000093
 は、
Figure 2024071370000094
 である。
実施形態２０６として、本明細書では、実施形態２０５による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000095
 は、
Figure 2024071370000096
 である。実施形態２０７として、本明細書では、実施形態２０６による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000097
 は、
Figure 2024071370000098
 である。実施形態２０８として、本明細書では、実施形態２０７による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000099
 は、
Figure 2024071370000100
 である。実施形態２０９として、本明細書では、実施形態２０７による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000101
 は、
Figure 2024071370000102
 である。実施形態２１０として、本明細書では、実施形態２０７による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000103
 は、
Figure 2024071370000104
 である。
実施形態２１１として、本明細書では、実施形態１～２１０のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ａは、Ｃ６～１０アリール（例えば、フェニル、ナフチル、８－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル）又は５－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタリル）である。実施形態２１２として、本明細書では、実施形態２１１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａは、フェニルである。実施形態２１３として、本明細書では、実施形態２１２による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、０である。
実施形態２１４として、本明細書では、実施形態２１２による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、１である。実施形態２１５として、本明細書では、実施形態２１４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６は、ハロ（例えば、塩素）である。
実施形態２１６として、本明細書では、実施形態２１２による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、２である。実施形態２１７として、本明細書では、実施形態２１６による化合物又は塩が提供され、ここで、各Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ又はフルオロ）、ヒドロキシル又はシアノである。実施形態２１８として、本明細書では、実施形態２１７による化合物又は塩が提供され、ここで、一方のＲ６がクロロであり、及び他方のＲ６がシアノである。実施形態２１９として、本明細書では、実施形態２１７による化合物又は塩が提供され、ここで、一方のＲ６がクロロであり、及び他方のＲ６がフルオロである。実施形態２２０として、本明細書では、実施形態２１７による化合物又は塩が提供され、ここで、一方のＲ６がクロロであり、及び他方のＲ６がヒドロキシルである。
実施形態２２１として、本明細書では、実施形態２１２による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、３である。実施形態２２２として、本明細書では、実施形態２２１による化合物又は塩が提供され、ここで、１つのＲ６がハロ（例えば、フルオロ）であり、別のＲ６がＣ１～４アルキル（例えば、メチル）であり、及び最後のＲ６が－Ｎ（Ｒｚ）２（例えば、－ＮＨ２）である。
実施形態２２３として、本明細書では、実施形態２１１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａは、５－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタリル）である。実施形態２２４として、本明細書では、実施形態２２３による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、０である。実施形態２２５として、本明細書では、実施形態２２４による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、１である。実施形態２２６として、本明細書では、実施形態２２５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６は、ヒドロキシである。
実施形態２２７として、本明細書では、実施形態２１１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａは、８－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル）である。実施形態２２８として、本明細書では、実施形態２２７による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、０である。
実施形態２２９として、本明細書では、実施形態２１１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａは、ナフチルである。実施形態２３０として、本明細書では、実施形態２２９による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、０である。
実施形態２３１として、本明細書では、実施形態２２９による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、１である。実施形態２３２として、本明細書では、実施形態２３１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１～４アルコキシ又はＣ１～４アルキルである。実施形態２３３として、本明細書では、実施形態２３２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６は、ヒドロキシルである。実施形態２３４として、本明細書では、実施形態２３２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素又は塩素）である。実施形態２３５として、本明細書では、実施形態２３２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６は、Ｃ１～４アルコキシ（例えば、メトキシ）である。実施形態２３６として、本明細書では、実施形態２３２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６は、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル）である。
実施形態２３７として、本明細書では、実施形態２２９による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、２である。実施形態２３８として、本明細書では、実施形態２３７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６の各存在は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ又はＣ１～４アルキルである。実施形態２３９として、本明細書では、実施形態２３８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６の各存在は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル又はメトキシである。
実施形態２４０として、本明細書では、実施形態２１１～２３９のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000105
 である。実施形態２４１として、本明細書では、実施形態２４０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000106
 である。実施形態２４２として、本明細書では、実施形態２４０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000107
 である。実施形態２４３として、本明細書では、実施形態２４０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000108
 である。実施形態２４４として、本明細書では、実施形態２４０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000109
 である。実施形態２４５として、本明細書では、実施形態２４０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000110
 である。実施形態２４６として、本明細書では、実施形態２４０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000111
 である。実施形態２４７として、本明細書では、実施形態２４０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000112
 である。実施形態２４８として、本明細書では、実施形態２４０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000113
 である。実施形態２４９として、本明細書では、実施形態２４８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000114
 である。
実施形態２５０として、本明細書では、実施形態１～２１０のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ａは、５～１０員ヘテロアリール（例えば、３－ピリミジニル、４－インダゾリル、４－イソキノリニル、４－（５，６，７，８）－テトラヒドロイソキノリニル又は７－インダゾリル）である。
実施形態２５１として、本明細書では、実施形態２５０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａは、３－ピリミジニルである。実施形態２５２として、本明細書では、実施形態２５１による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、１である。実施形態２５３として、本明細書では、実施形態２５２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６は、ハロ（例えば、塩素）である。
実施形態２５４として、本明細書では、実施形態２５０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａは、４－イソキノリニルである。実施形態２５５として、本明細書では、実施形態２５２による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、０である。
実施形態２５６として、本明細書では、実施形態２５０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａは、４－（５，６，７，８）－テトラヒドロイソキノリニルである。実施形態２５７として、本明細書では、実施形態２５６による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、０である。
実施形態２５８として、本明細書では、実施形態２５０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａは、４－インダゾリルである。実施形態２５９として、本明細書では、実施形態２５８による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、０である。
実施形態２６０として、本明細書では、実施形態２５８による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、１である。実施形態２６１として、本明細書では、実施形態２６０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６ハロは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、Ｃ１～４ハロアルキル又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲｚである。実施形態２６２として、本明細書では、実施形態２６１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素又は塩素）である。実施形態２６３として、本明細書では、実施形態２６１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６は、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル）である。実施形態２６４として、本明細書では、実施形態２６１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６は、Ｃ１～４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルである。実施形態２６５として、本明細書では、実施形態２６１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。
実施形態２６６として、本明細書では、実施形態２５８による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、２である。実施形態２６７として、本明細書では、実施形態２６６による化合物又は塩が提供され、ここで、一方のＲ６がハロ（例えば、クロロ）であり、及び他方のＲ６が－Ｃ（Ｏ）Ｒｚ（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）である。実施形態２６８として、本明細書では、実施形態２６６による化合物又は塩が提供され、ここで、２つのＲ６は、隣接する炭素原子と一緒になってＣ３～７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）を形成する。
実施形態２６９として、本明細書では、実施形態２５０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａは、７－インダゾリルである。実施形態２７０として、本明細書では、実施形態２６９による化合物又は塩が提供され、ここで、ｑは、２である。実施形態２７１として、本明細書では、実施形態２７０による化合物又は塩が提供され、ここで、一方のＲ６がクロロであり、及び他方のＲ６がメチルである。
実施形態２７２として、本明細書では、実施形態２５０～２７１のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000115
 である。実施形態２７３として、本明細書では、実施形態２７２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000116
 である。実施形態２７４として、本明細書では、実施形態２７３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000117
 である。実施形態２７５として、本明細書では、実施形態２７３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000118
 である。実施形態２７６として、本明細書では、実施形態２７３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000119
 である。実施形態２７７として、本明細書では、実施形態２７３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000120
 である。
実施形態２７８として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｎ（Ｒｚ）－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態２７９として、本明細書では、実施形態２７８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｚは、水素である。実施形態２８０として、本明細書では、実施形態２７９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン、１－フルオロ－ｎ－プロピレン、ｎ－ブチレン、１－フルオロ－ｎ－ブチレン、１－フルオロ－ｎ－ペンチレン、ｎ－ペンチレン、メチレン－Ｏ－エチレン、メチレン－Ｏ－ｎ－プロピレン、－ＣＨＦ－ＣＨ２－シクロプロピレン－又は－ＣＨ２ＣＨ２－シクロプロピレン－である。
実施形態２８１として、本明細書では、実施形態２７８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｚは、メチルである。実施形態２８２として、本明細書では、実施形態２８１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン、ｎ－ブチレン、１－フルオロ－ｎ－ブチレン、－ＣＨＦ－ＣＨ２－シクロプロピレン－、メチレン－Ｏ－エチレン又は－ＣＨ２ＣＨ２－シクロプロピレン－である。実施形態２８３として、本明細書では、実施形態２７８による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000121
 である。
実施形態２８４として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態２８５として、本明細書では、実施形態２８４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、メチレン－Ｏ－ｎ－プロピレン、ｎ－プロピレン－Ｏ－、ｎ－ブチレン、１－メチル－ｎ－ブチレン、ｔｒａｎｓ－ｎ－プロペニレン、ｃｉｓ－ｎ－ブテニレン、ｎ－ペンチレン、－ＣＨＦ－ＣＨ２－シクロプロピレン－、メチレン－Ｏ－エチレン、－エチレン－シクロプロピレン－又はｎ－プロピレンである。実施形態２８６として、本明細書では、実施形態２８４による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000122
 である。
実施形態２８７として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態２８８として、本明細書では、実施形態２８７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレン、ｎ－プロピレン、ｎ－ブチレン、２－メチル－ｎ－プロピレン、ｃｉｓ－２－プロペニレン、ｔｒａｎｓ－２－プロペニレン又は－ＣＨ２－シクロプロピレンである。実施形態２８９として、本明細書では、実施形態２８７による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000123
 である。実施形態２９０として、本明細書では、実施形態２８９による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000124
 である。実施形態２９１として、本明細書では、実施形態２９０による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000125
 である。
実施形態２９２として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２である。実施形態２９３として、本明細書では、実施形態２９２による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－メチレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２である。実施形態２９４として、本明細書では、実施形態２９３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ブチレンである。実施形態２９５として、本明細書では、実施形態２９２による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000126
 である。
実施形態２９６として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態２９７として、本明細書では、実施形態２９６による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－メチレン－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態２９８として、本明細書では、実施形態２９７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ブチレンである。実施形態２９９として、本明細書では、実施形態２９６による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000127
 である。
実施形態３００として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｌ２である。実施形態３０１として、本明細書では、実施形態３００による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－メチレン－Ｓ－Ｌ２である。実施形態３０２として、本明細書では、実施形態３０１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ブチレンである。実施形態３０３として、本明細書では、実施形態３００による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000128
 である。
実施形態３０４として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｌ２である。実施形態３０５として、本明細書では、実施形態３０４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、ｃｉｓ－２－ペンテニレン又はｔｒａｎｓ－２－ペンテニレンである。実施形態３０６として、本明細書では、実施形態３０４による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000129
 である。
実施形態３０７として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、単結合である。実施形態３０８として、本明細書では、実施形態３０７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ヘキシレンである。実施形態３０９として、本明細書では、実施形態３０７による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000130
 である。
実施形態３１０として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、単結合である。実施形態３１１として、本明細書では、実施形態３１０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、Ｃ２～６アルケニレンである。実施形態３１２として、本明細書では、実施形態３１１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｔｒａｎｓ－３－ヘキセニレンである。実施形態３１３として、本明細書では、実施形態３１０による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000131
 である。
実施形態３１４として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－ＮＲｚ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２である。実施形態３１５として、本明細書では、実施形態３１４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｚは、水素又はメチルである。実施形態３１６として、本明細書では、実施形態３１５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン、エチレン、ｎ－ブチレン、－ＣＨ２－シクロプロピレンである。実施形態３１７として、本明細書では、実施形態３１４による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000132
 である。実施形態３１８として、本明細書では、実施形態３１７による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000133
 である。
実施形態３１９として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態３２０として、本明細書では、実施形態３１９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン又はｎ－ブチレンである。実施形態３２１として、本明細書では、実施形態３１９による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000134
 である。
実施形態３２２として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｚ－Ｌ２である。実施形態３２３として、本明細書では、実施形態３２２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒｚは、水素又はメチルである。実施形態３２４として、本明細書では、実施形態３２３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン又は－メチレン－シクロプロピレンである。実施形態３２５として、本明細書では、実施形態３２２による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000135
 である。
実施形態３２６として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、５～６員ヘテロアリール－Ｌ２である。実施形態３２７として、本明細書では、実施形態３２６による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000136
 である。実施形態３２８として、本明細書では、実施形態３２７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン、エチレン、ｃｉｓ－２－プロペニレン又はｔｒａｎｓ－２－プロペニレンである。実施形態３２９として、本明細書では、実施形態３２６による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000137
 である。実施形態３３０として、本明細書では、実施形態３２９による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000138
 である。
実施形態３３１として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４アルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２である。実施形態３３２として、本明細書では、実施形態３３１による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－メチレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２である。実施形態３３３として、本明細書では、実施形態３３２による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000139
 である。実施形態３３４として、本明細書では、実施形態３３３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレン、ｎ－プロピレン、シクロプロピレン、ｃｉｓ－２－プロペニレン又はｔｒａｎｓ－２－プロペニレンである。実施形態３３５として、本明細書では、実施形態３３１による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000140
 である。
実施形態３３６として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４ヒドロキシアルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２である。実施形態３３７として、本明細書では、実施形態３３６による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－ヒドロキシメチレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２である。実施形態３３８として、本明細書では、実施形態３３７による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000141
 である。実施形態３３９として、本明細書では、実施形態３３８による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレンである。実施形態３４０として、本明細書では、実施形態３３６による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000142
 である。
実施形態３４１として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は－Ｏ－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２である。実施形態３４２として、本明細書では、実施形態３４１による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000143
 である。実施形態３４３として、本明細書では、実施形態３４２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレンである。実施形態３４４として、本明細書では、実施形態３４１による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000144
 である。
実施形態３４５として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ（Ｏ）－である。実施形態３４６として、本明細書では、実施形態３４５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン、－メチレン－Ｏ－エチレン、－メチレン－Ｏ－ｎ－プロピレン又はｎ－ブチレンである。実施形態３４７として、本明細書では、実施形態３４６による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000145
 である。実施形態３４８として、本明細書では、実施形態３４７による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000146
 である。
実施形態３４９として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態３５０として、本明細書では、実施形態３４９による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－メチレン－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態３５１として、本明細書では、実施形態３５０による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン又はｎ－ブチレンである。実施形態３５２として、本明細書では、実施形態３４９による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000147
 である。実施形態３５３として、本明細書では、実施形態３４９による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－エチレン－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態３５４として、本明細書では、実施形態３５３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレンである。実施形態３５５として、本明細書では、実施形態３４９による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000148
 である。
実施形態３５６として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２である。実施形態３５７として、本明細書では、実施形態３５６による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－メチレン－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２である。実施形態３５８として、本明細書では、実施形態３５７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレンである。実施形態３５９として、本明細書では、実施形態３５６による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000149
 である。
実施形態３６０として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、Ｃ１～４ヒドロキシアルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態３６１として、本明細書では、実施形態３６０による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－ヒドロキシメチレン－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態３６２として、本明細書では、実施形態３６１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ブチレンである。実施形態３６３として、本明細書では、実施形態３６０による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000150
 である。
実施形態３６４として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｌ２である。実施形態３６５として、本明細書では、実施形態３６４による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－メチレン－Ｏ－Ｌ２である。実施形態３６６として、本明細書では、実施形態３６５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ブチレン、２，２－ジフルオロ－ｎ－ブチレン、ｔｒａｎｓ－２－ブテニレン、ｃｉｓ－２－ブテニレン、３－メチル－ｎ－ブチレン、－エチレン－シクロプロピレン－又はエチレン－Ｏ－メチレンである。実施形態３６７として、本明細書では、実施形態３６４による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000151
 である。実施形態３６８として、本明細書では、実施形態３６７による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000152
 である。実施形態３６９として、本明細書では、実施形態３６４による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、メチルメチレン－Ｏ－Ｌ２である。実施形態３７０として、本明細書では、実施形態３６９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ブチレンである。実施形態３７１として、本明細書では、実施形態３６４による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000153
 である。実施形態３７２として、本明細書では、実施形態３６４による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、エチレン－Ｏ－Ｌ２である。実施形態３７３として、本明細書では、実施形態３７２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレン、ｎ－プロピレン又はメチレンシクロプロピレンである。実施形態３７４として、本明細書では、実施形態３６４による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000154
 である。実施形態３７５として、本明細書では、実施形態３７４による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000155
 である。
実施形態３７６として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２である。実施形態３７７として、本明細書では、実施形態３７６による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－メチレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２である。実施形態３７８として、本明細書では、実施形態３７７による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレン、ｎ－プロピレン又は２－メチル－ｎ－プロピレンである。実施形態３７９として、本明細書では、実施形態３７６による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000156
 である。
実施形態３８０として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態３８１として、本明細書では、実施形態３８０による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－メチレン－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２である。実施形態３８２として、本明細書では、実施形態３８１による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレンである。実施形態３８３として、本明細書では、実施形態３８０による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－エチレン－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態３８４として、本明細書では、実施形態３８３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレンである。実施形態３８５として、本明細書では、実施形態３８０による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000157
 である。
実施形態３８６として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、単結合である。実施形態３８７として、本明細書では、実施形態３８６による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、２－ヒドロキシ－ｎ－ヘキシレン又は３－ヒドロキシ－ｎ－ヘキシレンである。実施形態３８８として、本明細書では、実施形態３８６による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000158
 である。
実施形態３８９として、本明細書では、実施形態１～２７７のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－Ｌ２である。実施形態３９０として、本明細書では、実施形態３８９による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレンである。実施形態３９１として、本明細書では、実施形態３８９による化合物又は塩が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000159
 である。
実施形態３９２として、本明細書では、実施形態１～３９１のいずれか１つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン又はＣ１～４ハロアルキルである。実施形態３９３として、本明細書では、実施形態３９２による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル又はハロゲンである。実施形態３９４として、本明細書では、実施形態３９３による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル又はハロゲンである。実施形態３９５として、本明細書では、実施形態３９４による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ４ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）である。実施形態３９６として、本明細書では、実施形態３９５による化合物又は塩が提供され、ここで、Ｒ４は、フッ素である。
実施形態３９７として、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2024071370000160
 の化合物である。
実施形態３９８として、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2024071370000161
 の化合物である。
実施形態３９９として、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2024071370000162
 の化合物である。
実施形態４００として、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2024071370000163
 の化合物である。
実施形態４０１として、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、表１の化合物から選択される。
Figure 2024071370000164
Figure 2024071370000165
Figure 2024071370000166
実施形態４０２として、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、表２の化合物から選択される。
Figure 2024071370000167
Figure 2024071370000168
実施形態４０３として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000169
 である。実施形態４０４として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000170
 である。実施形態４０５として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000171
 である。実施形態４０６として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000172
 である。実施形態４０７として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000173
 である。実施形態４０８として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000174
 である。実施形態４０９として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000175
 である。実施形態４１０として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000176
 である。実施形態４１１として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000177
 である。実施形態４１２として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000178
 である。
実施形態４１３として、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、表３の化合物から選択される。
Figure 2024071370000179
Figure 2024071370000180
Figure 2024071370000181
実施形態４１４として、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、表４の化合物から選択される。
Figure 2024071370000182
Figure 2024071370000183
実施形態４１５として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000184
 である。実施形態４１６として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000185
 である。実施形態４１７として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000186
 である。実施形態４１８として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000187
 である。実施形態４１９として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000188
 である。実施形態４２０として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000189
 である。実施形態４２１として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000190
 である。実施形態４２２として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000191
 である。実施形態４２３として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000192
 である。実施形態４２４として、本明細書では、実施形態１による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000193
 である。
さらなる実施形態
さらなる実施形態Ｂ１として、本明細書では、式（Ｂ－Ｉ）：
Figure 2024071370000194
 （式中、
Ｘは、Ｎ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｚ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｚは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ－ＣＮ、Ｃ－ＯＭｅ、Ｃ－Ｃｌ又はＮであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
各Ｒｘは、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、５～７員ヘテロアリール、－Ｔ－Ｒｙであるか、又は２つのＲｘは、同じ炭素原子若しくは隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、各Ｃ３～７シクロアルキル若しくは３～７員ヘテロシクロアルキルは、Ｒｙの０～３個の存在でさらに置換されるか、又は２つのＲｘは、一緒になって架橋環を形成することができ、架橋は、－Ｃ１～４アルキレン、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｏ－、－Ｓ－若しくは－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－の１つから選択され、各Ｃ１～４アルキレンは、Ｒｙの０～２個の存在でさらに置換され；
Ｌは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン、ＮＲｚ、Ｏ又はＳであり、各Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン及び－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン鎖は、Ｒ２の０～２個の存在で置換され；
Ｌ１は、結合、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２、－Ｏ－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２又は５～６員ヘテロアリールであり；
Ｌ２は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４ハロアルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ３～７シクロアルキレン－Ｃ１～４アルキレン又はＣ１～６ハロアルキレンであり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル又はＲ５の０～３個の存在で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の２つのＲ２は、一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成することができ；
Ａは、ｑ個のＲ６の存在で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル又はシアノであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｔ－Ｒｙ、ヒドロキシル、アミノ又はＣ１～４アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキニル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
Ｔは、Ｃ１～４アルキレン、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－又は－Ｓ－であり；
Ｒｙは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は－Ｎ（Ｒｚ）２であり；及び
Ｒｚは、水素又はＣ１～４アルキルである）
の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
実施形態Ｂ２として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、ＺがＮであり、及びＱがＣＨである。
実施形態Ｂ３として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、Ｌは、Ｒ２の０～２個の存在で置換された－Ｏ－メチレン－、－Ｏ－エチレン－、－Ｏ－ｎ－プロピレン又は－Ｏ－イソペンタニレンである。
実施形態Ｂ４として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2024071370000195
 、メトキシ又はメチルである。実施形態Ｂ５として、本明細書では、実施形態Ｂ４の化合物が提供され、ここで、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2024071370000196
 である。
実施形態Ｂ６として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、Ｘは、Ｏである。実施形態Ｂ７として、本明細書では、実施形態Ｂ６の化合物が提供され、ここで、ｎが０であり、及びｍが１であるか、又はｎが１であり、及びｍが１である。実施形態Ｂ８として、本明細書では、実施形態Ｂ７の化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000197
 は、
Figure 2024071370000198
 である。
実施形態Ｂ９として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、Ｘは、Ｓである。実施形態Ｂ１０として、本明細書では、実施形態Ｂ９の化合物が提供され、ここで、ｎが０であり、及びｍが１であるか、又はｎが１であり、及びｍが１である。実施形態Ｂ１１として、本明細書では、実施形態Ｂ１０の化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000199
 は、
Figure 2024071370000200
 である。
実施形態Ｂ１２として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、Ｘは、Ｎである。実施形態Ｂ１３として、本明細書では、実施形態Ｂ１２の化合物が提供され、ここで、ｎが１であり、及びｍが２である。実施形態Ｂ１４として、本明細書では、実施形態Ｂ１３の化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000201
 は、
Figure 2024071370000202
 である。
実施形態Ｂ１５として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、Ｘは、ＣＨ２である。実施形態Ｂ１６として、本明細書では、実施形態Ｂ１５の化合物が提供され、ここで、ｎが０であり、及びｍが１であるか；ｎが１であり、及びｍが０であるか；ｎが１であり、及びｍが１であるか；ｎが１であり、及びｍが２であるか、又はｎが２であり、及びｍが１である。実施形態Ｂ１７として、本明細書では、実施形態Ｂ１６の化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000203
 は、
Figure 2024071370000204
 である。
実施形態Ｂ１８として、本明細書では、実施形態３６６の化合物が提供され、ここで、Ｂ１は、アリール（例えば、フェニル、ナフチル又は５－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタリル）である。実施形態Ｂ１９として、本明細書では、実施形態Ｂ１８の化合物が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000205
 である。
実施形態Ｂ２０として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、ヘテロアリール（例えば、４－インダゾリル又は８－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル）である。実施形態Ｂ２１として、本明細書では、実施形態Ｂ２０の化合物が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000206
 である。
実施形態Ｂ２２として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｎ（Ｒｚ）－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態Ｂ２３として、本明細書では、実施形態Ｂ２２の化合物が提供され、ここで、Ｒｚは、水素である。実施形態Ｂ２４として、本明細書では、実施形態Ｂ２３の化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン、ｎ－ブチレン、１－フルオロ－ｎ－ペンチレン、ｎ－ペンチレン又は－ＣＨ２－シクロプロピレン－である。実施形態Ｂ２５として、本明細書では、実施形態Ｂ２２の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000207
 である。
実施形態Ｂ２６として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２である。実施形態Ｂ２７として、本明細書では、実施形態Ｂ２６の化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン－Ｏ－、ｎ－ブチレン、ｎ－ブテニレン、ｎ－ペンチレン又はｎ－プロピレンである。実施形態Ｂ２８として、本明細書では、実施形態Ｂ２６の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000208
 である。
実施形態Ｂ２９として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２である。実施形態Ｂ３０として、本明細書では、実施形態Ｂ２９の化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン又は－ＣＨ２－シクロプロピレンである。実施形態Ｂ３１として、本明細書では、実施形態Ｂ２９の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000209
 である。
実施形態Ｂ３２として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｌ２である。実施形態Ｂ３３として、本明細書では、実施形態Ｂ３２の化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ペンチレンである。実施形態Ｂ３４として、本明細書では、実施形態Ｂ３２の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000210
 である。
実施形態Ｂ３５として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－ＮＲｚ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２である。実施形態Ｂ３６として、本明細書では、実施形態Ｂ３５の化合物が提供され、ここで、Ｒｚは、水素である。実施形態Ｂ３７として、本明細書では、実施形態Ｂ３６の化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン又は－ＣＨ２－シクロプロピレンである。実施形態Ｂ３８として、本明細書では、実施形態Ｂ３５の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000211
 である。
実施形態Ｂ３９として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｚ－Ｌ２である。実施形態Ｂ４０として、本明細書では、実施形態Ｂ３９の化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン又は－ＣＨ２－シクロプロピレンである。実施形態Ｂ４１として、本明細書では、実施形態Ｂ３９の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000212
 である。
実施形態Ｂ４２として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、５～６員ヘテロアリールである。実施形態Ｂ４３として、本明細書では、実施形態Ｂ４２の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000213
 である。実施形態Ｂ４４として、本明細書では、実施形態Ｂ４２の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000214
 である。
実施形態Ｂ４５として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、存在しない。実施形態Ｂ４６として、本明細書では、実施形態Ｂ４５の化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ヘキシレンである。
実施形態Ｂ４７として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ（Ｏ）－である。実施形態Ｂ４８として、本明細書では、実施形態Ｂ４７の化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ブチレンである。実施形態Ｂ４９として、本明細書では、実施形態Ｂ４７の化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000215
 である。
実施形態Ｂ５０として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル又はハロゲンである。実施形態Ｂ５１として、本明細書では、実施形態Ｂ１の化合物が提供され、ここで、Ｒ４は、フッ素である。
実施形態Ｃ１として、本明細書では、式（Ｃ－Ｉ）：
Figure 2024071370000216
 （式中、
Ｘは、Ｎ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｚ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｚは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ－ＣＮ、Ｃ－ＯＭｅ、Ｃ－Ｃｌ又はＮであり；
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
各Ｒｘは、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、５～７員ヘテロアリール、－Ｔ－Ｒｙであるか、又は２つのＲｘは、同じ炭素原子若しくは隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、各Ｃ３～７シクロアルキル若しくは３～７員ヘテロシクロアルキルは、Ｒｙの０～３個の存在でさらに置換されるか、又は２つのＲｘは、一緒になって架橋環を形成することができ、架橋は、－Ｃ１～４アルキレン、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｏ－、－Ｓ－若しくは－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－の１つから選択され、各Ｃ１～４アルキレンは、Ｒｙの０～２個の存在でさらに置換され；
Ｌは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン、ＮＲｚ、Ｏ又はＳであり、各Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン及び－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン鎖は、Ｒ２の０～２個の存在で置換され；
Ｌ１は、結合、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｓ）－Ｏ－Ｌ２、－Ｏ－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２、－Ｓ－Ｌ２、－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２、－Ｃ１～４ヒドロキシアルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２又は５～６員ヘテロアリール－Ｌ２であり；
Ｌ２は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４ハロアルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ３～７シクロアルキレン－Ｃ１～４アルキレン、Ｃ１～６ヒドロキシアルキレン又はＣ１～６ハロアルキレンであり；
Ｒ１は、非存在、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル又はＲ５の０～３個の存在で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の２つのＲ２は、一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成することができ；
Ａは、ｑ個のＲ６の存在で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル又はシアノであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｔ－Ｒｙ、ヒドロキシル、アミノ又はＣ１～４アルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキニル若しくはＣ３～６シクロアルキルであるか、又は２つのＲ６は、隣接する炭素原子上で一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成し；
Ｔは、Ｃ１～４アルキレン、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－又は－Ｓ－であり；
Ｒｙは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は－Ｎ（Ｒｚ）２であり；及び
Ｒｚは、水素又はＣ１～４アルキルである）
の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
実施形態Ｃ２として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、ＺがＮであり、及びＱがＣＨである。
実施形態Ｃ３として、本明細書では、実施形態Ｃ２による化合物が提供され、ここで、Ｌは、Ｒ２の０～２個の存在で置換された－Ｏ－メチレン－、－Ｏ－エチレン－、－Ｏ－ｎ－プロピレン又は－Ｏ－イソペンタニレンである。実施形態Ｃ４として、本明細書では、実施形態Ｃ３の化合物が提供され、ここで、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2024071370000217
 、メトキシ又はメチルである。実施形態Ｃ５として、本明細書では、実施形態Ｃ４の化合物が提供され、ここで、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 2024071370000218
 である。
実施形態Ｃ６として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、ｎが１であり、及びｍが１であるか、又はｎが１であり、及びｍが２であるか、又はｎが２であり、及びｍが１である。実施形態Ｃ７として、本明細書では、実施形態Ｃ６による化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000219
 は、
Figure 2024071370000220
 である。実施形態Ｃ８として、本明細書では、実施形態Ｃ７による化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000221
 は、
Figure 2024071370000222
 である。
実施形態Ｃ９として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、Ｘは、Ｏである。実施形態Ｃ１０として、本明細書では、実施形態Ｃ９による化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000223
 は、
Figure 2024071370000224
 である。
実施形態Ｃ１１として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、Ｘは、ＣＨ２である。実施形態Ｃ１２として、本明細書では、実施形態Ｃ１１による化合物が提供され、ここで、ｎが０であり、及びｍが１であるか；ｎが１であり、及びｍが０であるか；ｎが１であり、及びｍが１であるか；ｎが１であり、及びｍが２であるか、又はｎが２であり、及びｍが１である。実施形態Ｃ１３として、本明細書では、実施形態Ｃ１２による化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000225
 は、
Figure 2024071370000226
 である。
実施形態Ｃ１３として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、Ａは、アリールである。実施形態Ｃ１４として、本明細書では、実施形態Ｃ１３による化合物が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000227
 である。
実施形態Ｃ１５として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、Ａは、ヘテロアリールである。実施形態Ｃ１６として、本明細書では、実施形態Ｃ１５による化合物が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000228
 である。実施形態Ｃ１７として、本明細書では、実施形態Ｃ１６による化合物が提供され、ここで、Ａ－Ｌ２は、
Figure 2024071370000229
 である。
実施形態Ｃ１８として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２である。実施形態Ｃ１９として、本明細書では、実施形態Ｃ１８による化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレン、ｎ－プロピレン、２－メチル－ｎ－プロピレン、ｃｉｓ－２－プロペニレン、ｔｒａｎｓ－２－プロペニレン又は－ＣＨ２－シクロプロピレンである。実施形態Ｃ２０として、本明細書では、実施形態Ｃ１９による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000230
 である。実施形態Ｃ２１として、本明細書では、実施形態Ｃ２０による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000231
 である。実施形態Ｃ２２として、本明細書では、実施形態Ｃ２１による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000232
 である。
実施形態Ｃ２３として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｌ２である。実施形態Ｃ２４として、本明細書では、実施形態Ｃ２３による化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、ｃｉｓ－２－ペンテニレン又はｔｒａｎｓ－２－ペンテニレンである。実施形態Ｃ２５として、本明細書では、実施形態Ｃ２３による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000233
 である。実施形態Ｃ２６として、本明細書では、実施形態Ｃ２５による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000234
 である。
実施形態Ｃ２７として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２である。実施形態Ｃ２８として、本明細書では、実施形態Ｃ２７による化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレンである。実施形態Ｃ２９として、本明細書では、実施形態Ｃ２７による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000235
 である。
実施形態Ｃ３０として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４ヒドロキシアルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２である。実施形態Ｃ３１として、本明細書では、実施形態Ｃ３０による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000236
 である。実施形態Ｃ３２として、本明細書では、実施形態Ｃ３１による化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレンである。実施形態Ｃ３３として、本明細書では、実施形態Ｃ３０による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000237
 である。
実施形態Ｃ３４として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｌ２である。実施形態Ｃ３５として、本明細書では、実施形態Ｃ３４による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－メチレン－Ｏ－Ｌ２である。実施形態Ｃ３６として、本明細書では、実施形態Ｃ３５による化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－ブチレン、２，２－ジフルオロ－ｎ－ブチレン、ｔｒａｎｓ－２－ブテニレン、ｃｉｓ－２－ブテニレン、３－メチル－ｎ－ブチレン、－エチレン－シクロプロピレン－又はエチレン－Ｏ－メチレンである。実施形態Ｃ３７として、本明細書では、実施形態Ｃ３４による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000238
 である。実施形態Ｃ３８として、本明細書では、実施形態Ｃ３７による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000239
 である。
実施形態Ｃ３９として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、エチレン－Ｏ－Ｌ２である。実施形態Ｃ４０として、本明細書では、実施形態Ｃ３９による化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、エチレン、ｎ－プロピレン又はメチレンシクロプロピレンである。実施形態Ｃ４１として、本明細書では、実施形態Ｃ３９による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000240
 である。実施形態Ｃ４２として、本明細書では、実施形態Ｃ４１による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000241
 である。
実施形態Ｃ４３として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－ＮＲｚ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２である。実施形態Ｃ４４として、本明細書では、実施形態Ｃ４３による化合物が提供され、ここで、Ｒｚは、水素又はメチルである。実施形態Ｃ４５として、本明細書では、実施形態Ｃ４４による化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン、エチレン、－ＣＨ２－シクロプロピレンである。実施形態Ｃ４６として、本明細書では、実施形態Ｃ４３による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000242
 である。実施形態Ｃ４７として、本明細書では、実施形態Ｃ４６による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000243
 である。
実施形態Ｃ４８として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、５～６員ヘテロアリールである。実施形態Ｃ４９として、本明細書では、実施形態Ｃ４８による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000244
 である。実施形態Ｃ５０として、本明細書では、実施形態Ｃ４８による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000245
 である。実施形態Ｃ５１として、本明細書では、実施形態Ｃ５０による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000246
 である。
実施形態Ｃ５２として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ（Ｏ）－である。実施形態Ｃ５３として、本明細書では、実施形態Ｃ５２による化合物が提供され、ここで、Ｌ２は、ｎ－プロピレン、－メチレン－Ｏ－ｎ－プロピレン又はｎ－ブチレンである。実施形態Ｃ５４として、本明細書では、実施形態Ｃ５２による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000247
 である。実施形態Ｃ５５として、本明細書では、実施形態Ｃ５４による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000248
 である。
実施形態Ｃ５６として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４アルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２である。実施形態Ｃ５７として、本明細書では、実施形態Ｃ５６による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000249
 である。実施形態Ｃ５８として、本明細書では、実施形態Ｃ５６による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000250
 である。実施形態Ｃ５９として、本明細書では、実施形態Ｃ５８による化合物が提供され、ここで、－Ｌ１－Ｌ２－は、
Figure 2024071370000251
 である。
実施形態Ｃ６０として、本明細書では、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル又はハロゲンである。実施形態Ｃ６１として、本明細書では、実施形態Ｃ１の化合物が提供され、ここで、Ｒ４は、フッ素である。
実施形態Ｃ６２として、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、化合物は、表５の化合物から選択される。
Figure 2024071370000252
Figure 2024071370000253
Figure 2024071370000254
Figure 2024071370000255
実施形態Ｃ６３として、実施形態Ｃ１による化合物が提供され、ここで、化合物は、表６の化合物から選択される。
Figure 2024071370000256
Figure 2024071370000257
前述の記載は、単に本開示の特定の態様をまとめたものであり、決して本開示を限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。
製剤化及び投与経路
記載される使用において、本明細書で開示される化合物を単独で投与することも可能であろうが、投与される化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、一実施形態では、本明細書では、本明細書で開示される化合物を希釈剤、担体、アジュバントなどの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び必要に応じて他の活性成分と併せて含む医薬組成物が提供される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ ａｎｄ Ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ，ｔｗｅｎｔｙ－ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｖｏｌ．１－３），Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄ Ｅｄ．），ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２０００；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），ｆｉｒｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ＧＤ Ｔｏｖｅｙ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８を参照されたい。一実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で開示される化合物を含む。
本明細書で開示される化合物は、任意の好適な投与経路により、そのような経路に適合した医薬組成物の形態及び目的の治療に有効な用量で投与され得る。本明細書で提供される化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、経皮、直腸、肺、非経口、鼻腔内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、皮下、舌下、筋肉内、胸骨内、膣内又は注入技法により、従来の薬学的に許容される賦形剤を含有する投薬単位配合物中で投与され得る。
医薬組成物は、例えば、錠剤、咀嚼錠、ミニ錠剤、カプレット、丸薬、ビーズ、硬カプセル、軟カプセル、ゼラチンカプセル、顆粒、粉剤、舐剤、貼付剤、クリーム、ジェル、サッシェ、マイクロニードルアレイ、シロップ、風味付きシロップ、ジュース、ドロップ、注射液、エマルション、マイクロエマルション、軟膏、エアロゾル、水性懸濁液又は油性懸濁液の形態であり得る。医薬組成物は、通常、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作製される。
実施形態４２５として、本明細書では、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物若しくは塩又はその互変異性体或いは前記化合物又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
実施形態４２６として、本明細書では、医薬として使用するための、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその互変異性体或いは前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩又は実施形態４２３による医薬組成物が提供される。
使用方法
本明細書に記載されるとおり（「定義」と題する節を参照されたい）、本明細書に記載される化合物は、全ての立体異性体、互変異性体又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩若しくは上記のいずれかの溶媒和物を含むものと理解される。したがって、本開示において提供される方法及び使用の範囲は、全てのこのような形態を用いる方法及び使用も包含するものと理解されるべきである。
ヒトの治療に有用である他に、本明細書で提供される化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌ及びネコを含む動物が本明細書で提供される化合物で治療され得る。
一実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ又はＧ１２Ｃ変異により関係付けられる状態（例えば、癌）を含むが、これに限定されない疾患状態を治療するために本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法を提供する。癌型は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫である。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異は、下の表（ＴＣＧＡデータセット）に示される改変頻度で存在する。例えば、表は、膵臓癌を有する対象の３２．４％が、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する癌を有する。したがって、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄに結合する本明細書で提供される化合物（以下の「生物学的評価」と題する節を参照されたい）は、以下の表に列挙される癌を含むが、これに限定されない癌を有する対象の治療に有用である。
Figure 2024071370000258
実施形態４２７として、本明細書では、癌の治療で使用するための、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物が提供される。
実施形態４２８として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物が提供される。
実施形態４２９として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物が提供される。
実施形態４３０として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ａ変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物が提供される。
実施形態４３１として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物が提供される。
実施形態４３２として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物が提供される。
実施形態４３３として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物が提供される。
実施形態４３４として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｑ６１Ｌ変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物が提供される。
実施形態４３５として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物が提供される。
実施形態４３６として、本明細書では、癌が、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、実施形態４２７～４３５のいずれか１つの使用のための化合物又は医薬組成物が提供される。
実施形態４３７として、本明細書では、癌を治療するための医薬の調製における、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態４３８として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態４３９として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態４４０として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ａ変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態４４１として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態４４２として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態４４３として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態４４４として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｑ６１Ｌ変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態４４５として、本明細書では、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態４２５による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態４４６として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、実施形態４３７～４４５のいずれか１つによる使用が提供される。
実施形態４４７として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
実施形態４４８として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態４４９として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態４５０として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ａ変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態４５１として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態４５２として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態４５３として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態４５４として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｑ６１Ｌ変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態４５５として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態１～４２４、Ｂ１～Ｂ５１若しくはＣ１～Ｃ６３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態４５６として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、実施形態４４７～４５５のいずれか１つによる方法が提供される。
実施形態４５７として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫である、実施形態４５７～４５５のいずれか１つによる方法が提供される。
実施形態４５８として、本明細書では、癌が非小細胞肺癌である、実施形態４５７による方法が提供される。
実施形態４５９として、本明細書では、癌が結腸直腸癌である、実施形態４５７による方法が提供される。
実施形態４６０として、本明細書では、肺癌が膵臓癌である、実施形態４５７による方法が提供される。
組み合わせ療法
本開示は、他の経路若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤又はさらに標的酵素の重複するセットが本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、組み合わせ療法のための方法も提供する。一態様において、そのような療法には、相乗的又は相加的な治療効果をもたらすための、本開示の１つ以上の化合物と化学療法剤、治療抗体及び放射線治療との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１２月３１日発行の米国特許第１０，５１９，１４６Ｂ２号明細書の、具体的には２０１段目（３７行目）から２１２段目（４６行目）まで及び２１９段目（６４行目）から２２０段目（３９行目）までの節を参照されたい。
実施形態４６１として、本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、個別の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物が、オーロラキナーゼＡ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＥｒｂＢファミリー阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤又は１つ以上の化学療法剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
一実施形態では、第２の化合物は、薬学的に許容される塩として投与される。別の実施形態では、第２の化合物は、第２の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与される。
オーロラキナーゼＡ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がオーロラキナーゼＡ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なオーロラキナーゼＡ阻害剤としては、アリセルチブ、セニセルチブ、ダヌセルチブ、トザセルチブ、ＬＹ３２９５６６８（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］メチル］－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸）、ＥＮＭＤ－２０７６（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－４－アミン）、ＴＡＫ－９０１（５－（３－エチルスルホニルフェニル）－３，８－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－カルボキサミド）、ＴＴ－００４２０（４－［９－（２－クロロフェニル）－６－メチル－２，４，５，８，１２－ペンタザトリシクロ［８．４．０．０３，７］テトラデカ－１（１４），３，６，８，１０，１２－ヘキサエン－１３－イル］モルホリン）、ＡＭＧ９００（Ｎ－［４－［３－（２－アミノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル］オキシフェニル］－４－（４－メチルチオフェン－２－イル）フタラジン－１－アミン）、ＭＬＮ８０５４（４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンザゼピン－２－イル］アミノ］安息香酸）、ＰＦ－０３８１４７３５（Ｎ－［２－［（１Ｒ，８Ｓ）－４－［［４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－１１－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１１－イル］－２－オキソエチル］アセトアミド）、ＳＮＳ－３１４（１－（３－クロロフェニル）－３－［５－［２－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）エチル］－１，３－チアゾール－２－イル］ウレア）、ＣＹＣ１１６（４－メチル－５－［２－（４－モルホリン－４－イルアニリノ）ピリミジン－４－イル］－１，３－チアゾール－２－アミン）、ＴＡＳ－１１９、ＢＩ ８１１２８３及びＴＴＰ６０７が挙げられるが、これらに限定されない。
ＡＫＴ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＡＫＴ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＡＫＴ阻害剤としては、アフアレスチブ、カピバセルチブ、イパタセルチブ、ウプロセルチブ、ＢＡＹ１１２５９７６（２－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）、ＡＲＱ ０９２（３－［３－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－５－フェニルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピリジン－２－アミン）、ＭＫ２２０６（８－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－９－フェニル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－オン）、ＳＲ１３６６８（インドロ［２，３－ｂ］カルバゾール－２，１０－ジカルボン酸、５，７－ジヒドロ－６－メトキシ－、２，１０－ジエチルエステル）、ＯＮＣ２０１（１１ベンジル－７－［２－メチルフェニル）メチル］－２，５，７，１１テトラザトリシクロ［７．４．０．０２、６］トリデカ－１（９）、５－ジエン－８－オン）、ＡＲＱ７５１（Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３－アニリノ－７－クロロ－４－オキソキナゾリン－２－イル）ブタ－３－イニル］－３－クロロ－２－フルオロベンズアミド）、ＲＸ－０２０１及びＬＹ２７８０３０１が挙げられるが、これらに限定されない。
アルギナーゼ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がアルギナーゼ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なアルギナーゼ阻害剤としては、ヌミダルジスタット及びＣＢ２８０が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤＫ４／６阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＣＤＫ４／６阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＫ４／６」は、サイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）４及び６を指し、これらは哺乳動物のセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのメンバーである。
本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＫ４／６阻害剤」は、ＣＤＫ４及び／又は６の酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することが可能な化合物を指す。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＣＤＫ４／６阻害剤としては、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ及びＰＦ－０６８７３６００（（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－（ジフルオロメチル）－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－２－［［１－（メチルスルホニル１）－４－ピペリジニル］アミノ］）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。
ＥｒｂＢファミリー阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＥｒｂＢファミリー阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で使用する場合、用語「ＥｒｂＢファミリー」は、以下を含む哺乳動物膜貫通型タンパク質チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す：ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）及びＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）。
本明細書で使用する場合、用語「ＥｒｂＢファミリー阻害剤」は、ＥｒｂＢファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することが可能な薬剤、例えば化合物又は抗体を指す。１つ以上のＥｒｂＢチロシンキナーゼの調節又は阻害は、１つ以上のＥｒｂＢファミリーメンバーのキナーゼ酵素活性の調節若しくは阻害を介して又はＥｒｂＢファミリーメンバーのホモ二量体化若しくはヘテロ二量体化を遮断することによって生じ得る。
一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば抗ＥＧＦＲ抗体である。本明細書で提供される方法における使用のための例示的な抗ＥＧＦＲ抗体としては、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ及びセツキシマブが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブである。
別の実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＨＥＲ２阻害剤、例えば抗ＨＥＲ２抗体である。本明細書で提供される方法における使用のための例示的な抗ＨＥＲ－２抗体としては、ペルツズマブ、トラスツズマブ及びトラスツズマブエムタンシンが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＨＥＲ３阻害剤、例えば、抗ＨＥＲ３抗体、例えば、ＨＭＢＤ－００１（Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）である。
一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体及び抗ＨＥＲ２抗体の組み合わせである。
一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、不可逆的阻害剤である。本明細書で提供される方法における使用のための例示的な不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤としては、アファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ポジオチニブ、ＡＶ４１２（（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－メチル－３－（４－メチル－１－ピペラジニル）－１－ブチン－１－イル］－６－キナゾリニル］－２－プロペンアミド）、ＰＦ６２７４４８４（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル］－２－プロペンアミド）及びＨＫＩ３５７（（Ｅ）－Ｎ－［４－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。
一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、可逆的阻害剤である。本明細書で提供される方法における使用のための例示的な可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤としては、エルロチニブ、ゲフィチニブ、サピチニブ、バリチニブ、タルロキソチニブ、ＴＡＫ－２８５（Ｎ－（２－（４－（（３－クロロ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）、ＡＥＥ７８８（（Ｓ）－６－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＢＭＳ５９９６２６（（３Ｓ）－３－モルホリニルメチル－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバマート）及びＧＷ５８３３４０（Ｎ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６－［２－［（２－メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－４－イル］キナゾリン－４－アミン）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。
ＥＲＫ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＥＲＫ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＥＲＫ阻害剤としては、ウリキセルチニブ、ラボキセルチニブ、ＣＣ－９０００３（Ｎ－［２－［［２－［（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－メチルフェニル］プロパ－２－エンアミド）、ＬＹ３２１４９９６（６，６－ジメチル－２－［２－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－（２－モルホリン－４－イルエチル）チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン）、ＫＯ－９４７（１，５，６，８－テトラヒドロ－６－（フェニルメチル）－３－（４－ピリジニル）－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－７－オン）、ＡＳＴＸ０２９、ＬＴＴ４６２及びＪＳＩ－１１８７が挙げられるが、これらに限定されない。
ＦＡＫ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＦＡＫ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＦＡＫ阻害剤としては、ＧＳＫ２２５６０９８（２－［［５－クロロ－２－［（５－メチル－２－プロパン－２－イルピラゾール－３－イル）アミノ］ピリジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－メトキシベンズアミド）、ＰＦ－００５６２２７１（Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［［［２－［（２－オキソ－１，３－ジヒドロインドール－５－イル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］メチル］ピリジン－２－イル］メタンスルホンアミド）、ＶＳ－４７１８（２－［［２－（２－メトキシ－４－モルホリン－４－イルアニリノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－メチルベンズアミド）及びＡＰＧ－２４４９が挙げられるが、これらに限定されない。
ＦＧＦＲ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＦＧＦＲ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＦＧＦＲ阻害剤としては、フチバチニブ、ペミガチニブ、ＡＳＰ５８７８（２－［４－［［５－［（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）メトキシ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］エタノール）、ＡＺＤ４５４７（Ｎ－［５－［２－（３，５－ジメトキシフェニル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］ベンズアミド）、デバイオ１３４７（［５－アミノ－１－（２－メチル－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）ピラゾール－４－イル］－（１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン）、ＩＮＣＢ０６２０７９、Ｈ３Ｂ－６５２７（Ｎ－［２－［［６－［（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）カルバモイル－メチルアミノ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］プロパ－２－エンアミド）、ＩＣＰ－１０５、ＣＰＬ３０４１１０、ＨＭＰＬ－４５３及びＨＧＳ１０３６が挙げられるが、これらに限定されない。
グルタミナーゼ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がグルタミナーゼ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なグルタミナーゼ阻害剤としては、テラグレナスタット、ＩＰＮ６００９０及びＯＰ３３０が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＩＧＦ－１Ｒ阻害剤としては、シクツムマブ、ダロツズマブ、リンシチニブ、ガニツマブ、ロバツムマブ、ＢＭＳ－７５４８０７（（２Ｓ）－１－［４－［（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル］－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－メチルピロリジン－２－カルボキサミド）、ＫＷ－２４５０（Ｎ－［５－［［４－（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－２－［（Ｅ）－２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エテニル］フェニル］－３－メチルチオフェン－２－カルボキサミド）、ＰＬ２２５Ｂ、ＡＶＥ１６４２及びＢＩＩＢ０２２が挙げられるが、これらに限定されない。
ＫＩＦ１８Ａ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＫＩＦ１８Ａ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＫＩＦ１８Ａ阻害剤としては、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０２０／０２３９４４１号明細書、国際公開第２０２０／１３２６４９号パンフレット、国際公開第２０２０／１３２６５１号パンフレット及び国際公開第２０２０／１３２６５３号パンフレットに開示される阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
ＭＬＣ－１阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＭＬＣ－１阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＭＥＫ阻害剤としては、ムリザトクラクス、トポトクラクス、ＡＺＤ５９９１（（３ａＲ）－５－クロロ－２，１１，１２，２４，２７，２９－ヘキサヒドロ－２，３，２４，３３－テトラメチル－２２Ｈ－９，４，８－（メテニミノメチノ）－１４，２０：２６，２３－ジメテノ－１０Ｈ，２０Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｌ］［２，１５，２２，１８，１９］ベンゾオキサジチアジアザシクロヘキサコシン－３２－カルボン酸）、ＭＩＫ６６５（（αＲ）－α－［［（５Ｓ）－５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチル－１－ピペラジニル）エトキシ］フェニル］－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ］－２－［［２－（２－メトキシフェニル）－４－ピリミジニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸）及びＡＢＢＶ－４６７が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、ムリザトクラクスである。別の実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、タポトクラクスである。
ＭＥＫ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＭＥＫ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＭＥＫ阻害剤としては、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ＰＤ－３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド）、ＡＺＤ８３３０（２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０６２３（５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド）、ＲＯ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソオキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド）、ＴＡＫ－７３３（３－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７－ジオン）、ＰＤ０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド）、ＣＩ－１０４０（２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド）、ＰＤ３１８０８８（５－ブロモ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド）、ＰＤ９８０５９（２－（２－アミノ－３－メトキシフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン）、ＰＤ３３４５８１（Ｎ－［５－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－モルホリンエタンアミン）、ＦＣＮ－１５９、ＣＳ３００６、ＨＬ－０８５、ＳＨＲ ７３９０及びＷＸ－５５４が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブである。
ｍＴＯＲ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、エベロリムス、ラパマイシン、ゾタロリムス（ＡＢＴ－５７８）、リダフォロリムス（デフォロリムス、ＭＫ－８６６９）、サパニセルチブ、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ビスツセルチブ、ダクトリシブ、Ｔｏｒｉｎ－１（１－（４－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－９－（キノリン－３－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０３４９（（Ｓ）－１－エチル－３－（４－（４－（３－メチルモルホリノ）－７－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ウレア）及びＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３、（５－（８－メチル－２－モルホリン－４－イル－９－プロパン－２－イルプリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。
ＰＤ－１阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＰＤ－１阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＰＤ－１阻害剤としては、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、カムレリズマブ（ＳＨＲ１２１０）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）（ＪＳ００１）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２、ＷＢＰ－２８５）、ＩＮＣＭＧＡ０００１２（ＭＧＡ０１２）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，６４０，５０４Ｂ２号明細書（「Ａｎｔｉ－ＰＤ－１ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａ」６６段目の５６行目から６７段目の２４行目及び６７段目の５４～５７行目）に記載される抗ＰＤ－１抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体Ａである。
ＰＤ－Ｌ１阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＺＫＡＢ００１、ＴＧ－１５０１、ＳＨＲ－１３１６、ＭＳＢ２３１１、ＭＤＸ－１１０５、ＫＮ０３５、ＩＭＣ－００１、ＨＬＸ２０、ＦＡＺ０５３、ＣＳ１００１、ＣＫ－３０１、ＣＢＴ－５０２、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５及びＡ１６７が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。
ＰＩ３Ｋ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ペリフォシン、ブパルリシブ、ウムブラリシブ、ピクチリシブ、ダクトリシブ、ボクスタリシブ、ソノリシブ）、テナリシブ、セラベリシブ、アカリシブ、ＣＵＤＣ－９０７（Ｎ－ヒドロキシ－２－［［２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－モルホリン－４－イルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］メチル－メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＭＥ－４０１（Ｎ－［２－メチル－１－［２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル］プロパン－２－イル］－４－（２－メチルスルホニルベンズイミダゾール－１－イル）－６－モルホリン－４－イル－１，３，５－トリアジン－２－アミン）、ＩＰＩ－５４９（２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［８－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－１－オキソ－２－フェニルイソキノリン－３－イル］エチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド）、ＳＦ１１２６（（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－カルボキシ－２－［［２－［［（２Ｓ）－５－（ジアミノメチリデンアミノ）－２－［［４－オキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニルクロメン－２－イル）モルホリン－４－イウム－４－イル］メトキシ］ブタノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－３－ヒドロキシプロパノエート）、ＸＬ１４７（Ｎ－［３－（２，１，３－ベンゾチアジアゾール－５－イルアミノ）キノキサリン－２－イル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド）、ＧＳＫ１０５９６１５（（５Ｚ）－５－［（４－ピリジン－４－イルキノリン－６－イル）メチリデン］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオン）及びＡＭＧ３１９（Ｎ－［（１Ｓ）－１－（７－フルオロ－２－ピリジン－２－イルキノリン－３－イル）エチル］－７Ｈ－プリン－６－アミン）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒａｆキナーゼ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＲａｆキナーゼ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＦキナーゼ」は、３つのイソ型（Ｃ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ及びＡ－Ｒａｆ）から構成される哺乳動物セリン／スレオニンキナーゼのメンバーを指し、各イソ型のホモ二量体及びイソ型間のヘテロ二量体、例えばＣ－Ｒａｆ／Ｂ－Ｒａｆヘテロ二量体を含む。
本明細書で使用する場合、用語「Ｒａｆキナーゼ阻害剤」は、Ｒａｆファミリーキナーゼの１つ以上のメンバーの酵素活性の全部若しくは一部を負に調節若しくは阻害することが可能であるか、又はＲａｆホモ二量体若しくはヘテロ二量体形成を破壊して活性を阻害することが可能な化合物を指す。
一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤としては、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、リフィラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＰＬＸ－８３９４（Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド）、Ｒａｆ－７０９（Ｎ－（２－メチル－５，－モルホリノ－６’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［３，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）、ＬＸＨ２５４（Ｎ－（３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）、ＬＹ３００９１２０（１－（３，３－ジメチルブチル）－３－（２－フルオロ－４－メチル－５－（７－メチル－２－（メチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ウレア）、Ｔａｋ－６３２（Ｎ－（７－シアノ－６－（４－フルオロ－３－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド）、ＣＥＰ－３２４９６（１－（３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）ウレア）、ＣＣＴ１９６９６９（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（３－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－８－イル）オキシ）フェニル）ウレア）及びＲＯ５１２６７６６（Ｎ－［３－フルオロ－４－［［４－メチル－２－オキソ－７－（２－ピリミジニルオキシ）－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］メチル］－２－ピリジニル］－Ｎ’－メチル－スルファミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、エンコラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、リフィラフェニブである。
ＳＨＰ２阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＳＨＰ２阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＳＨＰ２阻害剤としては、ＳＨＰ－０９９（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミンジヒドロクロリド）、ＲＭＣ－４５５０（［３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチルピラジン－２－イル］メタノール）、ＴＮＯ１５５、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［６－アミノ－５－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニルピラジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン）及びボシプロタフィブ（ＲＭＣ－４６３０－Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のためのＳＨＰ阻害剤は、ボシプロタフィブ（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）である。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＳＨＰ２阻害剤としては、３－［（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メトキシ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ ２１７２６５１－０８－８）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５２－１３－８）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［［３－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－１－アゼチジニル）－４－ピリジニル］チオ］－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５２－３８－７）及び６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５２－４８－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＳＨＰ２阻害剤としては、１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチル－４－ピペリジナミン（ＣＡＳ２２４０９８１－７５－１）、（１Ｒ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２４０９８１－７８－４）、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（ＣＡＳ２２４０９８２－４５－８）、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（ＣＡＳ２２４０９８２－５７－２）、４－［（３Ｓ、４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－メタノール（ＣＡＳ２２４０９８２－６９－６）、７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－メタノール（ＣＡＳ２２４０９８２－７３－２）及び（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（ＣＡＳ２２４０９８２－７７－６）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のためのＳＨＰ阻害剤は、（１Ｒ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２４０９８１－７８－４）である。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＳＨＰ２阻害剤としては、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５４－３）、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５６－５）、５－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－２－（２，３－ジクロロフェニル）－３－ピリジノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５８－７）、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６０－１）、（１Ｒ）－８－［６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－３－ピリジニル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２３８８４０－６２－３）、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６３－４）、（１Ｒ）－８－［６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－メチル－３－ピリジニル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２３８８４０－６４－５）、５－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－２－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－３－ピリジノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６５－６）、５－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－２－［［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－３－ピリジノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６６－７）、６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－３Ｓ、４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６７－８）、３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６８－９）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６９－０）、６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７０－３）、３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－６－［（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７１－４）、６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７２－５）、５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－メチル－３－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７３－６）、２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－３－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７４－７）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７５－８）及び２－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－オールが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のためのＳＨＰ阻害剤は、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５６－５）である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のためのＳＨＰ２阻害剤は、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，５９０，０９０Ｂ２号明細書、米国特許出願公開第２０２０／０１７５１７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２０２０／０１７５１１Ａ１号明細書又は国際公開第２０１９／０７５２６５Ａ１号パンフレットに開示される阻害剤である。
ＳＯＳ１阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＳＯＳ１阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＳＯＳ１阻害剤としては、ＢＩ３４０６（Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－メトキシ－２－メチル－６－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシキナゾリン－４－アミン）及びＢＩ１７０１９６３が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｓｒｃキナーゼ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物がＳｒｃキナーゼ阻害剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で使用する場合、用語「Ｓｒｃキナーゼ」は、以下を含む哺乳動物非受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す：Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ及びＦｇｒ（ＳｒｃＡサブファミリー）；Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ及びＬｙｎ（ＳｒｃＢサブファミリー）並びにＦｒｋサブファミリー。
本明細書で使用する場合、用語「Ｓｒｃキナーゼ阻害剤」は、Ｓｒｃキナーゼの１つ以上のメンバーの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することが可能な化合物を指す。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なＳｒｃキナーゼ阻害剤としては、ダサチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、ＫＸ２－３９１（Ｎ－ベンジル－２－（５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド）、ＳＵ６６５６（（Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）インドリン－５－スルホンアミド）、ＰＰ１（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＷＨ－４－０２３（２，６－ジメチルフェニル（２，４－ジメトキシフェニル）（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート）及びＫＸ－０１（Ｎ－ベンジル－２－（５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、ダサチニブである。一実施形態では、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、サラカチニブである。一実施形態では、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、ポナチニブである。一実施形態では、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、バンデタニブである。一実施形態では、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、ＫＸ－０１である。
化学療法剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第２の化合物が１つ以上の化学療法剤である、実施形態４４７～４６０のいずれか１つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的な化学療法剤としては、ロイコボリンカルシウム（フォリン酸カルシウム）、５－フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、シクロホスファミド及びメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を助けるために提供される。
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解すべきである。したがって、特に記載のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメーターは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。
本明細書で使用する場合、任意の変数が化学式に２個以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と無関係である。化学構造及び化学名が相反する場合、化学構造によって化合物の同一性を決定する。
立体異性体
本開示の化合物は、例えば、二重結合、１つ以上の不斉炭素原子及び回転障害を有する結合を含有する場合があり、したがって二重結合異性体（すなわち幾何異性体（Ｅ／Ｚ））、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体化学が具体的に特定されていない限り、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な及びアトロプ異性的に純粋な）並びに本明細書で開示される任意の化学構造（全て又は一部）の立体異性体の混合物（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体の混合物又は前述のいずれかの混合物）を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。
構造の立体化学又は構造の一部が、例えば太線又は破線で示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、この構造又は構造の一部は、指定される立体異性体のみを包含するものとして解釈されるべきである。波線で描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されていることを示す。この波線は、結合に対して垂直に描かれる波線（基が分子の残部に結合する箇所を示している）と混同すべきではない。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋な」化合物は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１種の立体異性体（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体）を指す。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の鏡像エナンチオマーを実質的に含まないことになり、２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のエナンチオマー又はジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約２０重量％以下のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約１０重量％以下のその化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約５重量％以下のその化合物の他の立体異性体又は約９７重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約３重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含む。
本開示は、立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物及び本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。さらに、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物及び上記の医薬組成物又は立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体又はその混合物は、当技術分野でよく知られる方法及び本明細書で開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割され得る。さらに、本開示は、本明細書に開示される化合物のいずれか及び本明細書に開示される１つ以上の他の活性剤の混合物を含む医薬組成物を包含する。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅ ２６８（Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
互変異性体
当業者に知られるとおり、本明細書で開示される特定の化合物は、１種以上の互変異性形態で存在し得る。１つの化学構造は、１つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物の全ての互変異性形態を包含するものと理解されるべきである。
同位体標識化合物
さらに、本開示の範囲は、式Ｉの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Ｉの特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体のトリチウム（３Ｈ）及び炭素－１４（１４Ｃ）は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素（２Ｈ又はＤ）などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大又は投薬必要量の減少をもたらし得、したがって、場合によっては有利であり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法又は従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成スキーム及び実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
溶媒和物
上述のとおり、本明細書で開示される化合物並びにその立体異性体、互変異性体及び同位体標識形態又は前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和形態又は非溶媒和形態で存在し得る。
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本明細書で記載される化合物又はその薬学的に許容される塩及び化学量論的又は非化学量論的な量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、「水和物」と呼ばれる。
したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物並びにその立体異性体、互変異性体及び同位体標識形態又は前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の全ての溶媒和物を包含するものと理解されるべきである。
種々の定義
本節では、本明細書で開示される化合物、組成物及び使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義する。
用語「アリール」は、環部分において６～２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６～２０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式アリールである。さらに、用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単一の芳香環又はともに縮合された複数の芳香環であり得る芳香族置換基を指す。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが挙げられ、その各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、アリール－Ｏ－、ヘテロアリール－Ｏ－、アミノ、チオール、アルキル－Ｓ－、アリール－Ｓ－、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、カルバモイル、アルキル－Ｓ（Ｏ）－、スルホニル、スルホンアミド、フェニル及びヘテロシクロアルキルなどの１～４個の置換基で任意選択により置換され得る。
用語「アルキル」は、指定の数の炭素原子を含有する飽和直鎖炭化水素又は飽和分岐鎖炭化水素を指す。例えば、Ｃ３アルキルは、３個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、ｎ－プロピル又はイソプロピル）を意味する。例えば、Ｃ１～６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。範囲が示される場合、その範囲の全てのメンバー及びその範囲内の全ての部分群が想定される。例えば、Ｃ１～６アルキルは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子（又は前述のいずれかの組み合わせ）並びに指定される範囲における全ての部分群（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、２～３、２～４、２～５、２～６、３～４、３～５、３～６、４～５、４～６若しくは５～６個の炭素原子又は前述の範囲のいずれかの組み合わせ）を有するアルキル基を含む。「Ｃ１～４アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔ－ブチルを含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル及びｎ－ヘキシルが挙げられる。
アルキレンという用語（例えば、「Ｃ１～４アルキレン」及び「Ｃ１～６アルキレン」）は、指定される数の炭素原子（例えば、１～４個又は１～６個の炭素原子）を含有する本明細書で定義されるとおりの直鎖又は分岐状二価アルキル基を指す。アルキレンの代表的な例としては、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、イソ－プロピレン、ｎ－ブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、イソ－ブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ－ヘキシレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」は、指定される数の炭素原子を含有し且つ１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。例えば、Ｃ３アルケニルは、アルケニル基が３個の炭素原子を有することを意味する（例えば、１－プロペニル又は２－プロペニル）を意味する。例えば、Ｃ２～６アルケニルは、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。範囲が示される場合、その範囲の全てのメンバー及びその範囲内の全ての部分群が想定される。例えば、Ｃ２～６アルケニルは、２、３、４、５又は６個の炭素原子（又は前述のいずれかの組み合わせ）並びに指定される範囲における全ての部分群（例えば、２～３、２～４、２～５、２～６、３～４、３～５、３～６、４～５、４～６若しくは５～６個の炭素原子又は前述の範囲のいずれかの組み合わせ）を有するアルケニル基を含む。Ｃ２～４アルケニルは、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル又は３－ブテニルを含む。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル（ビニル）、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル及び５－ヘキセニルが挙げられる。
用語「アルキニル」は、指定される数の炭素原子を含有し且つ１個以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。例えば、Ｃ３アルキニルは、アルキニル基が３個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ２～６アルキニルは、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。範囲が示される場合、その範囲の全てのメンバー及びその範囲内の全ての部分群が想定される。例えば、Ｃ２～６アルキニルは、２、３、４、５又は６個の炭素原子（又は前述のいずれかの組み合わせ）並びに指定される範囲における全ての部分群（例えば、２～３、２～４、２～５、２～６、３～４、３～５、３～６、４～５、４～６若しくは５～６個の炭素原子又は前述の範囲のいずれかの組み合わせ）を有するアルキニル基を含む。例示のために、Ｃ２～４アルキニルとしては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル又は３－ブチニルが挙げられる。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル及び５－ヘキシニルが挙げられる。
用語「アルコキシ」及び「アルコキシル」は、互換的であり、アルキル基が本明細書の別の箇所で定義されるとおりである－Ｏ－アルキル基を指す。例えば、Ｃ３アルコキシ基は、アルコキシ基が３個の炭素原子（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を有することを意味する。範囲が示される場合、その範囲の全てのメンバー及びその範囲内の全ての部分群が想定される。例えば、Ｃ１～６アルコキシは、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子又は前述のいずれかの組み合わせ並びに指定される範囲における全ての部分群（例えば、２～３、２～４、２～５、２～６、３～４、３～５、３～６、４～５、４～６及び５～６個の炭素原子又は前述の範囲のいずれかの組み合わせ）を有するアルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエチルオキシ（イソ－プロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、指定される数の炭素原子を含有する飽和炭素環式分子を指す。本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３～８シクロアルキル」又は「Ｃ３～７シクロアルキル」は、環状骨格が３～８個の炭素又は３～７個の炭素を有する飽和炭素環式分子を指す。Ｃ３～８シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
シクロアルキレン（例えば、「Ｃ３～７シクロアルキレン」）という用語は、指定される数の炭素原子（例えば、３～７個の炭素原子）を含有する本明細書で定義されるとおりの飽和炭素環式の二価の基を指す。シクロアルキレンの代表的な例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用する場合、「デューテロ」という用語は、１個以上の水素原子が重水素（「Ｄ」又は「２Ｈ」）で置換されている化学基の修飾を指す。例えば、用語「Ｃ１～４デューテロアルキル」は、１個以上の水素原子がＤで置換されている、本明細書で定義されるとおりのＣ１～４アルキルを指す。Ｃ１～４デューテロアルキルの代表的な例としては、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＤ３、－ＣＤＨＣＤ３、－ＣＤ２ＣＤ３、－ＣＨ（ＣＤ３）２、－ＣＤ（ＣＨＤ２）２及び－ＣＨ（ＣＨ２Ｄ）（ＣＤ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、－Ｆ、－ＣＩ、－Ｂｒ又は－Ｉを指す。
化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用する場合、用語「ハロ」は、１個以上の水素原子が本明細書で定義されるとおりハロゲンで置換されている化学基の修飾を指す。ハロゲンは、各存在で独立して選択される。例えば、用語「Ｃ１～４ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるとおりのＣ１～４アルキルを指す。Ｃ１～４ハロアルキルの代表的な例としては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣｌ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦＨＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＦ３）２、－ＣＦ（ＣＨＦ２）２及び－ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）（ＣＦ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がハロゲンにより置き換えられているアルキル基を指す。ハロゲンは、各存在で独立して選択される。この用語は、例えば、モノハロアルキル（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ３）ジハロアルキル（例えば、ＣＨＦ２、ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ３）、トリハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３）及びポリハロアルキル（例えば、ＣＦ（ＣＦ３）ＣＨ３）を含む。ハロアルキル基は、ペルハロゲン化（例えば、ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ３などのペルフッ素化）されても又はされなくてもよい。例えば、用語「Ｃ１～４ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されているＣ１～４アルキルを指す。例示のために、Ｃ１～４ハロアルキルとしては、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦＣｌ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦＨＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＦ（ＣＨＦ２）２、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）（ＣＦ３）、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨＦＣｌ、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＣｌＨＣＣｌ３、ＣＣｌ２ＣＣｌ３、ＣＨ（ＣＣｌ３）２、ＣＣｌ（ＣＨＣｌ２）２、ＣＨ（ＣＨ２Ｃｌ）ＣＣｌ３及びＣＨ２ＣＦ（ＣＨ３）２が挙げられる。
ハロアルキレンという用語は、水素原子の１つ以上が、ハロゲンにより置き換えられている二価ハロアルキル基（例えば、「Ｃ１～４ハロアルキレン」及び「Ｃ１～６ハロアルキレン」）を指す。ハロアルキレンの代表的な例としては、－ＣＨＦ－、－ＣＦ２－、－ＣＨＣｌ－、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＦ２ＣＦ２－、－ＣＨＣｌ－、－ＣＣｌ２－、－ＣＦＣｌ－などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロアルコキシ」及び「ハロアルコキシル」は、互換的であり、水素原子の１つ以上がハロゲンにより置き換えられているアルコキシ基を指す。ハロゲンは、各存在で独立して選択される。この用語は、モノハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ３）ジハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ３）、トリハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３）及びポリハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ（ＣＦ３）ＣＨ３）を含む。ハロアルコキシ基は、ペルハロゲン化（例えば、ＯＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ３などのペルフッ素化）されても又はされなくてもよい。例えば、用語「Ｃ１～４ハロアルコキシ」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されている本明細書で定義されるとおりのＣ１～４アルコキシを指す。Ｃ１～４ハロアルコキシの代表的な例としては、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦＣｌ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦＨＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）２、ＯＣＦ（ＣＨＦ２）２、ＯＣＨ（ＣＨ２Ｆ）（ＣＦ３）、ＯＣＨ２Ｃｌ、ＯＣＨＣｌ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦＣｌ、ＯＣＨ２ＣＣｌ３、ＯＣＣｌＨＣＣｌ３、ＯＣＣｌ２ＣＣｌ３、ＯＣＨ（ＣＣｌ３）２、ＯＣＣｌ（ＣＨＣｌ２）２、ＯＣＨ（ＣＨ２Ｃｌ）ＣＣｌ３及びＯＣＨ２ＣＦ（ＣＨ３）２が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～８個のヘテロ原子を有する５～２０員単環式又は二環式又は三環式芳香環系を指す。特定の好ましい態様では、ヘテロアリールは、５～１０員環系（例えば、５～７員単環、８～１０員二環又は１１～１４員三環）又は５～７員環系である。例示的な単環式ヘテロアリール基としては、２－又は３－チエニル、２－又は３－フリル、２－又は３－ピロリル、２－、４－又は５－イミダゾリル、３－、４－又は５－ピラゾリル、２－、４－又は５－チアゾリル、３－、４－又は５－イソチアゾリル、２－、４－又は５－オキサゾリル、３－、４－又は５－イソオキサゾリル、３－若しくは５－１，２，４－トリアゾリル、４－若しくは５－１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、２－、３－若しくは４－ピリジル、３－若しくは４－ピリダジニル、３－、４－若しくは５－ピラジニル、２－ピラジニル並びに２－、４－及び５－ピリミジニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロアリール基としては、１－、３－、４－、５－、６－、７－又は８－イソキノリニル、２－、３－、４－、５－、６－、７－又は８－キノリニル、１－、３－、４－、５－、６－、７－又は８－イソキノリニル、１－、２－、４－、５－、６－、７－又は８－ベンゾイミダゾリル及び１－、２－、３－、４－、５－、６－又は７－インドリルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環が１つ以上のアリール、脂環式環又はヘテロシクロアルキル環に縮合されている基も指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和若しくは不飽和非芳香環又は環系を指し、例えば、それは、４、５、６若しくは７員単環式、７、８、９、１０、１１若しくは１２員二環式又は１０、１１、１２、１３、１４若しくは１５員三環式環系であり、且つＯ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、Ｎ及びＳは、様々な酸化状態にも任意選択により酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子又は炭素原子で結合され得る。ヘテロシクロアルキルは、縮合環又は架橋環及びスピロ環式環を含み得る。例えば、５個の全原子並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基は、３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子を有する環を指し、環の各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ又はＳである。範囲が指定される場合、その範囲の全てのメンバー及びその範囲内の全ての部分群が想定される。例えば、５～７個の全環原子並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基は、５、６若しくは７個の全原子又は前述の任意の組み合わせ並びに指定される範囲における全ての部分群（例えば、５～６個若しくは６～７個の全環原子又は前述の任意の組み合わせ）を有する環を含み、環における原子の１、２又は３個は、ヘテロ原子であり、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。したがって、５～７個の全環原子並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルは、例えば、４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子、６個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、５個の炭素原子及び２個のヘテロ原子並びに４個の炭素原子及び３個のヘテロ原子を含有する環を包含し、前述の各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェン－イル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、オキサチオリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル及び１，４－ジアゼパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、互換的であり、－ＯＨ基を指す。
用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」は、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらが両方ともに同じ炭素原子上にあることを条件として、水素の代わりに１又は２つのヒドロキシ基で置換された指定の数の炭素原子を含有する飽和直鎖アルキル又は飽和分岐鎖アルキルを指す。ヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシアルキレン」又は「ヒドロキシルアルキレン」は、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらが両方ともに同じ炭素原子上にあることを条件として、水素の代わりに１又は２つのヒドロキシ基で置換された指定の数の炭素原子を含有する飽和直鎖アルキレン又は飽和分岐鎖アルキレンを指す。ヒドロキシアルキレンの非限定的な例としては、ヒドロキシメチレン、２－ヒドロキシエチレン、２－ヒドロキシプロピレン、３－ヒドロキシプロピレン、ｌ－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピレン、２－ヒドロキシブチレン、３－ヒドロキシブチレン、４－ヒドロキシブチレン、２，３－ジヒドロキシプロピレン、１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチレン、２，３－ジヒドロキシブチレン、３，４－ジヒドロキシブチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「オキソ」は、二重結合（例えば、＝Ｏ）により別の原子に結合された置換基酸素原子を指す。例えば、シクロペンチル環上のオキソ置換基は、
Figure 2024071370000259
 として描かれ得る。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は通常、対象、特にヒトにおける使用について認識されているものを指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、且つ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位させる場合に形成される塩が挙げられる。このような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１－１９（１９７７）において見出すことができる。Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１１）も参照されたい。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物又は製剤を調製するために本明細書で開示される化合物又は塩と組み合わされ得る広範囲の成分を指す。典型的に、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、潤滑剤、吸着剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒト及び動物を指し、これには、霊長動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウスが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床医によって求められる、組織、系又は対象の生物学的又は医学的応答を誘発することになる本明細書で開示される化合物の量を指す。
一般的合成手順
本明細書で提供される化合物は、本節及び以下の節において記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解されるとおりの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順及び本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
一般に、式Ｉの化合物を以下のスキームに従って合成することができる。以下のスキームで使用される任意の変数は、別途注記のない限り、式Ｉについて定義される変数である。全ての出発材料は、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃ．、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ及びＥｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ．から市販されているか、又は当技術分野で知られるかのいずれかであり、通常の技術を使用して既知の手順を利用することによって合成され得る。出発材料は、本明細書で開示される手順を介しても合成され得る。本節で述べられるスキームに関する溶媒、反応温度及び試薬などの好適な反応条件は、本明細書に提供される実施例に見出され得る。
Figure 2024071370000260
 式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに従って調製され得る。工程Ａにおいて、化合物（Ｉ－１）は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での任意選択により置換された環状アミン又はアルコールを有する脂肪族アミン又は保護されたアミンとのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（Ｉ－２）を得る。工程Ｂにおいて、化合物（Ｉ－２）は、アセトニトリルなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での式Ｒ１－Ｌ－Ｈを有する求核剤とのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（Ｉ－３）得る。工程Ｃにおいて、化合物（Ｉ－３）を、有機金属試薬又は末端エステル基を有するアリール若しくはヘテロアリールに結合されたボロン酸（エステル）とカップリングして、化合物（Ｉ－４）を得る。このカップリング反応は、溶媒又はＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物並びにｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３などの触媒中において、リン酸カリウムなどの塩基を伴って又は伴わずに進行する。工程Ｄにおいて、化合物（Ｉ－４）をけん化して、化合物（Ｉ－５）を得る。この反応は、ＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡ中又はＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物中のＬｉＯＨ中において進行する。工程Ｅにおいて、化合物（Ｉ－５）を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡ又はＤＭＦ若しくはジクロロメタンなどの溶媒中のＤＣＣ／ＤＭＡＰなどの条件下で環化して、式（Ｉ）の化合物を得る。
Figure 2024071370000261
 式（ＩＩ）の化合物は、スキームＩＩに従っても調製され得る。工程Ａにおいて、化合物（ＩＩ－１）は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での任意選択により置換された環状アミン又はアルコールを有する脂肪族アミン又は保護されたアミンとのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（ＩＩ－２）を得る。工程Ｂにおいて、化合物（ＩＩ－２）は、アセトニトリルなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での式Ｒ１－Ｌ－Ｈを有する求核剤とのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（ＩＩ－３）得る。工程Ｃにおいて、化合物（ＩＩ－３）を、ビス（トリブチルスズ）などの有機金属試薬とカップリングして、化合物（ＩＩ－４）を得る。このカップリング反応は、１，４－ジオキサンなどの溶媒及びクロロ［（トリシクロヘキシルホスフィン）－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）などの触媒中において、塩化リチウムなどの添加剤を伴って又は伴わずに進行する。工程Ｄにおいて、化合物（ＩＩ－４）を、有機金属試薬又は末端エステル基を有するアリール若しくはヘテロアリールに結合されたボロン酸（エステル）とカップリングして、化合物（ＩＩ－５）を得る。このカップリング反応は、溶媒又はＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物並びにｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３などの触媒中において、リン酸カリウムなどの塩基を伴って又は伴わずに進行する。工程Ｅにおいて、化合物（ＩＩ－５）をけん化して、化合物（ＩＩ－６）を得る。この反応は、ＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡ中又はＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物中のＬｉＯＨ中において進行する。工程Ｆにおいて、化合物（ＩＩ－６）を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡ又はＤＭＦ若しくはジクロロメタンなどの溶媒中のＤＣＣ／ＤＭＡＰなどの条件下で環化して、式（ＩＩ）の化合物を得る。
Figure 2024071370000262
 式（ＩＩＩ）の化合物は、スキームＩＩＩに従っても調製され得る。工程Ａにおいて、化合物（ＩＩＩ－１）は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での任意選択により置換された環状アミン又はアルコールを有する脂肪族アミン又は保護されたアミンとのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（ＩＩＩ－２）を得る。工程Ｂにおいて、化合物（ＩＩＩ－２）は、アセトニトリルなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での式Ｒ１－Ｌ－Ｈを有する求核剤とのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（ＩＩＩ－３）得る。工程Ｃにおいて、化合物（ＩＩＩ－３）を、有機金属試薬又は末端ＴＢＳ保護アルコールを有するアリール若しくはヘテロアリールに結合されたボロン酸（エステル）とカップリングして、化合物（ＩＩＩ－４）を得る。このカップリング反応は、溶媒又はＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物並びにｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３などの触媒中において、リン酸カリウムなどの塩基を伴って又は伴わずに進行する。工程Ｄにおいて、化合物（ＩＩＩ－４）を、ＣＤＩと反応させた後、ＴＨＦなどの溶媒中でＴＢＡＦなどの脱シリル化試薬により処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
Figure 2024071370000263
 式（ＩＶ）の化合物は、スキームＩＶに従っても調製され得る。工程Ａにおいて、化合物（ＩＶ－１）は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での任意選択により置換された環状アミン又は末端エステル基を有する脂肪族アミンとのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（ＩＶ－２）を得る。工程Ｂにおいて、化合物（ＩＶ－２）は、アセトニトリルなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での式Ｒ１－Ｌ－Ｈを有する求核剤とのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（ＩＶ－３）得る。工程Ｃにおいて、化合物（ＩＶ－３）を、有機金属試薬又は末端ＴＢＳ保護アルコールを有するアリール若しくはヘテロアリールに結合されたボロン酸（エステル）とカップリングして、化合物（ＩＶ－４）を得る。このカップリング反応は、溶媒又はＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物並びにｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３などの触媒中において、リン酸カリウムなどの塩基を伴って又は伴わずに進行する。工程Ｄにおいて、化合物（ＩＶ－４）をＴＨＦなどの溶媒中においてＴＢＡＦなどの脱シリル化試薬で処理した後、ＤＣＥなどの溶媒中でのＭｅ３ＳｎＯＨなどの試薬を使用するけん化により、化合物（ＩＶ－５）を得る。工程Ｅにおいて、化合物（ＩＶ－５）を、ＴＥＡなどの塩基の存在下でＤＣＥなどの溶媒中において２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージドなどの試薬を使用して環化して、式（ＩＶ）の化合物を得る。
Figure 2024071370000264
 式（Ｖ）の化合物は、スキームＶに従って調製され得る。工程Ａにおいて、化合物（Ｖ－１）は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での任意選択により置換された環状アミン又はアルコールを有する脂肪族アミン又は保護されたアミンとのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（Ｖ－２）を得る。工程Ｂにおいて、化合物（Ｖ－２）は、ＴＨＦなどの溶媒中におけるナトリウムメタンチオラートなどの求核剤とのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（Ｖ－３）を得る。工程Ｃにおいて、化合物（Ｖ－３）を、有機金属試薬又は末端エステル基を有するアリール若しくはヘテロアリールに結合されたボロン酸（エステル）とカップリングして、化合物（Ｖ－４）を得る。このカップリング反応は、溶媒又はＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物並びにｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３などの触媒中において、リン酸カリウムなどの塩基を伴って又は伴わずに進行する。工程Ｄにおいて、化合物（Ｖ－４）をけん化して、化合物（Ｖ－５）を得る。この反応は、ＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡ中又はＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物中のＬｉＯＨ中において進行する。工程Ｅにおいて、化合物（Ｖ－５）を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡ又はＤＭＦ若しくはジクロロメタンなどの溶媒中のＤＣＣ／ＤＭＡＰなどの条件下で環化して、化合物（Ｖ－６）を得る。工程Ｆにおいて、化合物（Ｖ－６）を、ＤＣＭなどの溶媒中においてｍ－ＣＰＢＡなどの試薬を使用して酸化して、化合物（Ｖ－７）得る。工程Ｇにおいて、化合物（Ｖ－７）は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での式Ｒ１－Ｌ－Ｈを有する求核剤とのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（Ｖ）得る。
Figure 2024071370000265
 式（ＶＩ）の化合物は、スキームＶＩに従っても調製され得る。工程Ａにおいて、化合物（ＶＩ－１）は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での任意選択により置換された環状アミン又は末端アルケンを有する脂肪族アミンとのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（ＶＩ－２）を得る。工程Ｂにおいて、化合物（ＶＩ－２）は、アセトニトリルなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での式Ｒ１－Ｌ－Ｈを有する求核剤とのＳＮＡｒ反応を経て、化合物（ＶＩ－３）得る。工程Ｃにおいて、化合物（ＶＩ－３）を、有機金属試薬又は末端アルケンを有するアリール若しくはヘテロアリールに結合されたボロン酸（エステル）とカップリングして、化合物（ＶＩ－４）を得る。このカップリング反応は、溶媒又はＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物並びにｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３などの触媒中において、リン酸カリウムなどの塩基を伴って又は伴わずに進行する。工程Ｄにおいて、化合物（ＶＩ－４）は、閉環メタセシスを経て、化合物（ＶＩ－５）を得る。この反応は、ＤＣＥなどの溶媒中及びＴｓＯＨなどの酸の存在下でホベイダ－グラブス第２世代触媒とともに進行する。工程Ｅにおいて、化合物（ＶＩ－５）を、エタノールなどの溶媒中において水素雰囲気中のＰｄ炭素などの条件下で水素化して、式（ＶＩ）の化合物を得る。
本節では、式Ｉの化合物及びその作製方法の具体例を提供する。
略称の一覧表
Figure 2024071370000266
Figure 2024071370000267
Figure 2024071370000268
Figure 2024071370000269
Figure 2024071370000270
一般的な分析方法及び精製方法
本節では、本明細書で提供される特定の実施例を調製するために使用される一般的な分析方法及び精製方法の説明が提供される。
クロマトグラフィー：別段の指示がない限り、粗生成物含有残渣を、粗製材料又は濃縮物をフラッシュシリカ（ＳｉＯ２）で予め充填されたＢｉｏｔａｇｅ又はＩｓｃｏブランドのいずれかのシリカゲルカラムに通過させ、指定されるとおりの溶媒勾配を用いてそのカラムから生成物を溶出することによって精製した。
分取ＨＰＬＣ法：指定される場合、本明細書に記載される化合物を、以下の２つのＨＰＬＣカラムの一方を使用した、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ又はＧｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣ－ＭＳシステムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１５０ｘ３０ｍｍ）又は（ｂ）Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１００ｘ３０ｍｍ）。機器を介した典型的な実験は、水（０．１％ギ酸）中１０％（ｖ／ｖ）～１００％のＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖギ酸）の直線勾配で１０分かけて４５ｍＬ／分において溶出することを含み、条件は、最適な分離を達成するために変動され得る。
プロトンＮＭＲスペクトル：別段の指示がない限り、全ての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ機器において３００、４００又は５００ＭＨｚで収集された。全ての観察されるプロトンは、内部溶媒ピークを参照として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（ｐｐｍ）の低磁場として報告される。いくつかの１Ｈシグナルは、ＭｅＯＤからＤによる交換に起因するか、又はシグナル抑制に起因して欠落している可能性がある。
質量スペクトル（ＭＳ）：別段の指示がない限り、出発材料、中間体及び／又は例示的化合物の全ての質量スペクトルデータは、［Ｍ＋Ｈ］＋分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告される。報告される分子イオンは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＭＳシステムを使用したエレクトロスプレー検出法（一般にＥＳＩ ＭＳと称される）によって得た。当業者により理解されるように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。
中間体の調製
中間体Ａ：４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000271
 工程１．２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中のトリイソプロピル（（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ Ｉｎｃ．）の混合物に、フッ化セシウム（４．６１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製の残渣を、ヘプタン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．６０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタ－３－イノ酸ｔｅｒｔ－ブチル。２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中で溶解させ、ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ｇ、０．１４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を滴下して加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、ヘプタン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタ－３－イノ酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．０（Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ）＋。
工程３．４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタ－３－イノ酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３．０ｍＬ）中で溶解させ、５％ Ｐｄ／Ｃ（５２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を加えた。混合物を、水素の雰囲気（１５ｐｓｉ）下に置き、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．３１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４８（ｍ，２１Ｈ）．
中間体Ｂ：４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000272
 工程１．４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタ－３－イノ酸エチル。２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体Ａ 工程１）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７．０ｍＬ）中で溶解させ、トルエン中の１５％ジアゾ酢酸エチル（４．５０ｇ、４．１７ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。次に、混合物を、ヘプタン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタ－３－イノ酸エチル（１．１０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．０（Ｍ＋２Ｈ）＋。
工程２．４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタ－３－イノ酸エチル（１．０３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２５ｍＬ）中で溶解させ、５％ Ｐｄ／Ｃ（０．５２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を加えた。混合物を、水素の雰囲気（１５ｐｓｉ）下に置き、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．８０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．６１－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．３１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｃ：４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000273
 工程１．２－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。（（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（２．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ Ｉｎｃ．）及びフッ化セシウム（１３．４ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で溶解させ、混合物を５０℃で３時間撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。次に、残渣を、ヘプタン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として２－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．８０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２．４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタ－３－イノ酸ｔｅｒｔ－ブチル。２－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．８６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で溶解させ、ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～２５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタ－３－イノ酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．０（Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ）＋
工程３．４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタ－３－イノ酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で溶解させ、５％ Ｐｄ／Ｃ（０．２７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、水素の雰囲気（１５ｐｓｉ）下に置き、室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘプタン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９．２（Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ）＋。
中間体Ｄ：４－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000274
 １００ｍＬの丸底フラスコにおいて、窒素下で２－（８－クロロ－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．１０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、Ｌａｂｎｅｔｗｏｒｋ）、ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ触媒（０．３９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及び無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）を充填した。臭化リチウム（ＴＨＦ中の４Ｍ、４．６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた後、臭化（４－エトキシ－４－オキソブチル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、２３ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の５～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．５１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．３１（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．０４－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．５３（ｍ，１２Ｈ），１．１７－１．２７（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｅ：５－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000275
 工程１．５－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ペンタ－４－イノ酸メチル。バイアルに、ビス（トリフェニルホスホランイリデン）アンモニウムクロリド（０．２２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリルテニウムドデカカルボニル（３９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．７ｍＬ）を充填した。反応混合物を、アルゴンで曝気し、６０℃で撹拌した。１５分後、アクリル酸メチル（０．６３ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）及び２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．４７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、中間体Ａ、工程１）を混合物に加えた。反応物を６５℃で撹拌した。５日後、反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分配し；有機層を濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として５－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ペンタ－４－イノ酸メチル（０．４２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－２：５－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ペンタン酸メチル。酢酸エチル（１０ｍＬ）中の５－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ペンタ－４－イノ酸メチル（０．８４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化フラスコに移し、アルゴンでフラッシングし、５％ Ｐｄ／Ｃ（０．４２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、水素の雰囲気（２０ｐｓｉ）下に置き、室温で撹拌した。２時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し；濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として５－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ペンタン酸メチル（０．４１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体Ｆ：２－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000276
 丸底フラスコに、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を充填し、内容物を－７８℃まで冷却した。１．０ｍＬのＴＨＦ中で溶解された４－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）を、溶液に滴下して加えた。反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、続いて１．０ｍＬのＴＨＦ中で溶解されたＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１５分間かけてゆっくりと加えた。混合物を、１６時間撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。次に、反応物を－７８℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。室温まで温めた後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－フルオロ－４－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．３１（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ －７６．５９ － －７４．９６（ｍ，３Ｆ），－１１７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１９２．０９ － －１９１．７４（ｍ，１Ｆ）．
中間体Ｇ：４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000277
 工程１．４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタ－３－イノ酸エチル。バイアルに、アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、中間体Ｃ、工程１）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を充填した。ジアゾ酢酸エチル溶液（トルエン中の１５％、６．１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の２５～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタ－３－イノ酸エチル（１．１１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．７７－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ），１．３２－１．３７（ｍ，３Ｈ）．
工程２：４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。２５０ｍＬの圧力チューブに、４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタ－３－イノ酸エチル（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム炭素（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（６．５ｍＬ）を充填した。系を窒素で曝気し、続いてＨ２（２５ｐｓｉ）で加圧した。反応物を２．５時間激しく撹拌した。反応混合物を、ＳｉＯ２で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘプタン中の１０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．８１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１２Ｈ），１．２０－１．２３（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ｈ：２－フルオロ－４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000278
 丸底フラスコに、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．５５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を充填し、内容物を－７８℃まで冷却した。次に、１．０ｍＬのＴＨＦ中で溶解された４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体Ｇ）を、溶液に加えた。反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中で溶解されたＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（０．５７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、１５分間かけてゆっくりと加えた。混合物を、１６時間撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。次に、反応物を－７８℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。室温まで温めた後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－フルオロ－４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋４０５．１。
中間体Ｉ：６－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000279
 １００ｍＬのＲＢＦに、テトラヒドロピラン（２６．５ｍＬ）中の５－クロロ－６－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）、ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ触媒（０．１８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を充填した。６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－オキソヘキシル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１０．６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～２０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ヘキサン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｊ：５－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル。
Figure 2024071370000280
 オーブンで乾燥された丸底フラスコに、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．９０ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）及びテトラヒドロフラン（５２ｍＬ）を充填した。５－エトキシ－５－オキソペンチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、５２ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌溶液に、ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ触媒（２．０５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～２５％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として５－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（１．２１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｋ：５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000281
 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（５．００ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）を充填し、フラスコを窒素ボックスにロードした。次に、ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ（１．０５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、Ｌａｂｎｅｔｗｏｒｋ）を加えた後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加えた。次に、（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（６６．５ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ ｍｅｔａｌｓ）を、フラスコに渦を巻かせながらゆっくりと加えた。次に、反応フラスコを、窒素ボックスから取り外し、窒素下にて室温で３時間撹拌した。反応物を、１０分間激しく撹拌しながらＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の添加によりクエンチした。次に、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の０～１０％ ＥｔＯＡｃの勾配によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー及び水（０．１％ギ酸）中の０～８０％ ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の勾配による逆相クロマトグラフィーにより逐次的に精製して、淡黄色油として５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．２４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｌ：４－（６－（ピバロイルオキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000282
 工程１．ピバル酸４－ブロモ－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－ＭｅＴＨＦ（１０４ｍＬ）中の８－ブロモ－６－ヒドロキシ－テトラリン－１－オン（５．００ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及びＤＩＥＡ（９．１ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、２，２－ジメチル－プロパノイルクロリド（２．８８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油としてピバル酸４－ブロモ－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル（６．３０ｇ、１８ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４．８／３２６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．ピバル酸５－アリル－４－ブロモ－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５２ｍＬ）中のピバル酸４－ブロモ－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル（４．２０ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、アリル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、３３．６ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、粗製の材料を、ヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてピバル酸５－アリル－４－ブロモ－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル（４．２０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．８／３９０．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：ピバル酸５－アリル－４－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５７ｍＬ）中のピバル酸５－アリル－４－ブロモ－５－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル（４．２０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃まで冷却し、トリエチルシラン（３．９９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＦＡ（１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃～室温で３時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてピバル酸５－アリル－４－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル（３．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．０／３７５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４．ピバル酸４－ブロモ－５－（２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル。２５ｍＬの丸底フラスコに、アセトン（２．１ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中のピバル酸５－アリル－４－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン４－オキシド（０．１０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。カリウムジオキシドジオキソオスミウム二水和物（２．１ｍｇ、５．７μｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（０．２４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～４５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてピバル酸４－ブロモ－５－（２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７４．８／３７６．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．８５（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．８９（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
工程５．（Ｅ／Ｚ）－４－（８－ブロモ－６－（ピバロイルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタ－２－エン酸エチル。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の（カルベトキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（０．２４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．５０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてピバル酸４－ブロモ－５－（２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～２５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｅ／Ｚ）－４－（８－ブロモ－６－（ピバロイルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタ－２－エン酸エチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．８／４２４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＭＲは、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（約１：２比）異性体の混合物を示した。
工程６．４－（８－ブロモ－６－（ピバロイルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及びメタノール（１．６ｍＬ）中の（Ｅ／Ｚ）－４－（８－ブロモ－６－（ピバロイルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタ－２－エン酸エチル（０．２８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ニッケル（ＩＩ）ブロミド（０．１７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～４５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（８－ブロモ－６－（ピバロイルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．８／４４８．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程７．４－（６－（ピバロイルオキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。２０ｍＬのバイアルに、トルエン（２．９ｍＬ）中の４－（８－ブロモ－６－（ピバロイルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウムジクロリド（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、続いて９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、粗製の材料を、ヘプタン中の０～４５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（６－（ピバロイルオキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｍ：５－（ブタ－３－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000283
 フラスコに、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）及びＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ（０．４２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ）を充填した。次に、ブタ－３－エン－１－イル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１０．６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、５．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて４０℃まで１６時間加熱した。完了時に、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として５－（ブタ－３－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．５９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｎ：２－（８－アリルナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2024071370000284
 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－アリル－８－ブロモナフタレン（２．３３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）及び乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。混合物を－７８℃まで冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、４．９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した。次に、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加え、反応混合物を室温まで１時間かけて温めた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（８－アリルナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．７０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得て、これにはデス－アリル不純物が混入した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４８（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．２，６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．２４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ）．
中間体Ｏ：（Ｚ）－５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペント－４－エン酸メチル及び中間体Ｐ：５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000285
 工程１．５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペント－４－イノ酸メチル。４０ｍＬのバイアルに、ペント－４－イノ酸メチル（１．５２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、トリエチルアミン（９．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）を充填した。この溶液を窒素で２０分間曝気し、ヨウ化銅（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．２４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて３５℃まで６時間加熱した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペント－４－イノ酸メチル（２．２３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
工程２．（Ｚ）－５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペント－４－エン酸メチル及び５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル。６０ｍＬの水素化反応器に、５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペント－４－イノ酸メチル（０．６０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（６．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を充填した。反応器を窒素でパージし、続いてＥｔＯＨ（７ｍＬ）で充填した。反応容器に、水素（２０ｐｓｉ）で充填し、反応物を室温で１８時間撹拌した。完了時に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｚ）－５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペント－４－エン酸メチル（０．２２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率３６％、中間体Ｏ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率４６％、中間体Ｐ）も単離された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｑ：２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸エチル。
Figure 2024071370000286
 工程１．２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）酢酸エチル。窒素下のオーブンで乾燥された３口フラスコに、グリコール酸エチル（３．４９ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９６ｍＬ）を充填した。水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（１．６１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、臭化プロパルギル（５．０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で４８時間撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）酢酸エチル（１．９０ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ４．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．２９（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２．２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸エチル。４０ｍＬのバイアルに、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．００ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ）、ＤＭＦ（９．０６ｍＬ）及びトリエチルアミン（６．４ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を充填した。この溶液を窒素で曝気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、３５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油として２－（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）酢酸エチル（０．８６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
６０ｍＬのＣｈｅｍＧｌａｓｓ反応器チューブに、２－（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）酢酸エチル（０．８６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を充填した。このチューブを窒素でパージし、続いてエタノール（９．５ｍＬ）で充填した。反応容器に、水素（３０ｐｓｉ）を充填し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトに通して濾過した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸エチル（０．２６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｒ．３－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール。
Figure 2024071370000287
 工程１．２，２，２－トリフルオロ酢酸３－（ブタ－３－エン－１－イル）ピペリジン－３－オール。２５０ｍＬの丸底フラスコに、マグネシウム、削り状（０．７３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び４－ブロモブタ－１－エン（４．０７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）を加えた。混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、混合物を－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）の溶液を加えた。混合物を室温までゆっくりと温めた。１時間後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。得られた赤色油を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（１１．６ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で１６時間撹拌した。完了時に、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、橙色油として３－（ブタ－３－エン－１－イル）ピペリジン－３－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１．２４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．３－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール。丸底フラスコに、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．２０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３－（ブタ－３－エン－１－イル）ピペリジン－３－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１．２８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２．４８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間かけて室温まで温めた。（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１．１４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ）を加え、混合物を８０℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～５０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ、２％ ＴＥＡ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体として３－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．７６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｓ：４－（８－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸メチル。
Figure 2024071370000288
 ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１．２５ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＬＬＣ）、４－オキソブタン酸メチルエステル（１．３７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）及び酢酸（０．１４ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、室温で３．５時間、続いて５０℃で２０時間撹拌した。粗製の混合物を、氷冷炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－（８－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸メチル（０．６４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ７．３－７．４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．５Ｈｚ），６．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１－３．２（ｍ，２Ｈ），３．０－３．０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１－２．２（ｍ，２Ｈ），１．８－１．９（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１２．２及び３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｔ：５－ヒドロキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000289
 工程１：４－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－オール（６．３０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及びトリエチルアミン（１２．５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４．２ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介してゆっくりと加えた。添加が完了した後、４－ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、続いて０℃まで冷却した。水（３０ｍＬ）中の水酸化リチウム、一水和物（７．４５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を、２Ｍ ＨＣｌ（９０ｍＬ）によりｐＨ約６まで０℃でゆっくりと希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～４０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として４－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８０ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．１（Ｍ－ｔＢｕ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．９８－１０．８４（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）．
工程２：５－ヒドロキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５４ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．９８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、８０℃まで６時間加熱した。粗製の混合物を室温まで冷却し、Ｗｈａｔｍａｎ ＰＴＦＥ ０．４５μｍフィルターに通して濾過した。粗製物を、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。
中間体Ｕ：（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール。
Figure 2024071370000290
 １００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２９ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２．１０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、中間体Ｚ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を充填した。ＨＡＴＵ（３．３６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、（Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－オール塩酸塩（０．９８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルと塩化ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１（ＥｔＯＡｃ：２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（２．６０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｖ：（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（フルオロメチル）ピペリジン－３－オール。
Figure 2024071370000291
 １００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（３４ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（３．００ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、中間体Ｚ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４．４ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を充填した。ＨＡＴＵ（４．８０ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。次に、（Ｒ）－３－（フルオロメチル）ピペリジン－３－オール（１．２３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸と塩水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１（ＥｔＯＡｃ：２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体として（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（フルオロメチル）ピペリジン－３－オール（２．７１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｗ：（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール。
Figure 2024071370000292
 工程１．（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール。アセトニトリル（２２．５ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の懸濁液に、（３Ｒ）－ピペリジン－３－オール（０．８０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）及びＤＩＰＥＤ（６．９ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。所望の中間体（Ｒ）－１－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オールを、ＬＤＭＳを介して観察した（ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。アセトニトリル（２ｍＬ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２．２７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、ＢＬＤ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）の溶液を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～７５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（２．４５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール。４０ｍＬのバイアルに、（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（８．５ｍＬ）を充填した。溶液を、窒素で１５分間曝気することにより脱気した。［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウムトリシクロヘキシルホスファン（０．５４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びビス（トリブチルスズ）（３．４ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、１００℃まで１５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色半固体として（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．８５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｘ：７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－オール。
Figure 2024071370000293
 工程１．７－ブロモ－２－クロロ－６，８－ジフルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン。アセトニトリル（８００ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロ－６，８－ジフルオロキナゾリン（５０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１５．８ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＤ（５５．６ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル（１００ｍＬ）により２０℃で１時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として７－ブロモ－２－クロロ－６，８－ジフルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン（５２．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２．１／３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２．７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン。ＴＨＦ（５５０ｍＬ）及びＤＭＦ（５５０ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロ－６，８－ジフルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン（５５．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２９．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５９．３ｇ、１８２ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（５．１０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応混合物を２５℃で１０時間撹拌し、続いてＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）により２０℃で１時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体として７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン（４１．３ｇ、８５ｍｍｏｌ 収率５６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．１／４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－オール。メタノール（１Ｌ）及び水（５００ｍＬ）中の７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン（５０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水和物（１５．１４ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。この手順を、このスケールでさらに３回繰り返した。
室温まで冷却した後、反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮した後、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（１：１、２００ｍＬ）の混合溶媒により室温で３０分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を、石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（１：１）の混合溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－オール（１５０ｇ、３５８ｍｍｏｌ 収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．０／４２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｙ：７－ブロモ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－オールヒドロブロミド。
Figure 2024071370000294
 工程１．４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロキナゾリン。テトラヒドロフラン（２Ｌ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン（５０．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液を、４Åモレキュラーシーブ（３０ｇ）で処理し、続いて－６０℃まで冷却した。ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１６１ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）と－６０℃で予め反応されたフェニルメタノール（１６．６ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を－６０℃で２時間撹拌した。この手順を、このスケールでさらに３回繰り返した。
反応混合物を合わせ、水中に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル（８００ｍＬ）により２０℃で５０分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロキナゾリン（２２０ｇ、５８９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．１／３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン。１，４－ジオキサン（７００ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロキナゾリン（７０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（３０ｇ）の溶液に、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（４２．４ｇ、２６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＤ（７００ｍＬ）を順番に加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。この手順を、同様のスケールでさらに２回繰り返した。
室温まで冷却した後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）により２０℃で３０分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン（１１５ｇ、２３５ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９０．３／４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３．７－ブロモ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－オールヒドロブロミド。ＡｃＯＨ（３３％溶液、２５０ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）中の３３％ ＨＢｒ中の４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン（３５．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。この手順を、同様のスケールでさらに２回繰り返した。
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、懸濁液を濾過した。濾塊をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により室温で２０分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として７－ブロモ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－オールヒドロブロミド（１０５ｇ、２１９ｍｍｏｌ、ＨＢｒ塩）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１／４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｚ：７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オールヒドロブロミド。
Figure 2024071370000295
 標題の化合物を、工程１において２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：２４５４３９６－８０－４、Ｅｎａｍｉｎｅ）を使用して、中間体Ｙと同様の様式で合成した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＡＡ：４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000296
 工程１．２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。－６０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５０．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（１８．８２ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１８８ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を、－６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、２０℃でのＨ２Ｏ（１Ｌ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて濾過した。濾塊を減圧下で濃縮して、黄色固体として２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５０ｇ、１５８ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．１８（ｓ，１Ｈ），５．０６－５．１２（ｍ，２Ｈ）．
工程２．７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。１，４－ジオキサン（２８０ｍＬ）中の２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２８ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１６．９３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６．４ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。次に、混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２８ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．１／４４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３．４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（１．１２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８６ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素でパージした。反応混合物を、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．５６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７２５．３／７２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＢ：４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000297
 工程３においてボロン酸として４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（中間体Ｇ）を使用して、中間体ＡＡと同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＣ：５－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000298
 工程１．５－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ペント－４－イン－１－オール。テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の１－エチニル－２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン（５．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、４６．５ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２下にて－７８℃で３０分間撹拌した。ＢＦ３ＯＥｔ２（３．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、オキセタン（２．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～２０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として５－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ペント－４－イン－１－オール（１．８０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．９０（ｍ，３Ｈ）．
工程２．５－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ペント－４－イナール。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ペント－４－イン－１－オール（１．７０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ヨードキシ安息香酸（５．７５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～１０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として５－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ペント－４－イナール（１．７０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７５－９．７８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，４Ｈ）．
工程３．５－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ペント－４－イノ酸メチル。メタノール（２０ｍＬ）中の５－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ペント－４－イナール（１．７０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（２．３２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～２０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として５－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ペント－４－イノ酸メチル（１．７０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．７６（ｍ，２Ｈ）．
工程４．５－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ペント－４－イノ酸メチル。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ペント－４－イノ酸メチル（１．４０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム（４．９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。反応混合物を、－７８℃で０．５時間撹拌した。次に、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．９５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌの添加により０℃でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～１０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として５－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ペント－４－イノ酸メチル（０．７０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
工程５．５－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ペンタン酸メチル。メタノール（１０ｍＬ）中の５－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ペント－４－イノ酸メチル（０．７０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で２回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～２０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として５－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ペンタン酸メチル（０．６５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０２－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）．
中間体ＤＤ：２－フルオロ－５－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル。
Figure 2024071370000299
 ＮａＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した。次に、３ｍＬのＴＨＦ中で溶解された５－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（０．９９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、中間体Ｊ）を、溶液に加えた。溶液を、－７８℃で３０分間撹拌し、続いて２ｍＬのＴＨＦ中で溶解されたＮＦＳＩ（０．９３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと加えた。混合物を、１６時間撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。次に、反応物を－７８℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（１０～１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ）により精製して、２－フルオロ－５－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（０．４９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋４８９．２。
中間体ＥＥ：（（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000300
 ４０ｍＬのバイアルに、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、中間体ＡＡ、工程２）、（Ｓ）－（１，４－オキサゼパン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を充填した。反応物を室温で１時間撹拌した。次に、水及びＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～８５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＦ：（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼパン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000301
 アゼパン－３－イルカルバミン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１３５４３５１－５６－６、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）を使用して、中間体ＥＥと同様の様式で合成した。５５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＧＧ：６－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000302
 ２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１０８６３９４－５７－１、Ｅｎａｍｉｎｅ）を使用して、中間体Ｖと同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＨＨ：５－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000303
 ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（ＣＡＳ＃：２３６４０６－５６－７、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ）を使用して、中間体ＥＥと同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＩＩ：５－（２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ペンタン酸エチル。
Figure 2024071370000304
 工程１．（２Ｅ，４Ｅ）－５－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）ペンタ－２，４－ジエン酸エチル。ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ、８．８ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（ジエトキシホスホリル）ブタ－２－エン酸エチル（４．７９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＮ２下にて－７８℃で加えた。混合物を、－７８℃で０．５時間撹拌し、続いてＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－クロロベンズアルデヒド（３．２３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、続いてＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（２Ｅ，４Ｅ）－５－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）ペンタ－２，４－ジエン酸エチル（３．９３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．３０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１５／３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（２Ｅ，４Ｅ）－５－（２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ペンタ－２，４－ジエン酸エチル。１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の（２Ｅ，４Ｅ）－５－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）ペンタ－２，４－ジエン酸エチル（３．９３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（９．４９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．２８ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５～２０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（２Ｅ，４Ｅ）－５－（２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ペンタ－２，４－ジエン酸エチル（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３６．２（Ｍ－ＢＰｉｎ）＋。
工程３．５－（２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ペンタン酸エチル。エタノール（３０ｍＬ）中の酸化白金（ＩＶ）（０．１９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｅ，４Ｅ）－５－（２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ペンタ－２，４－ジエン酸エチル（１．９５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。懸濁液をＨ２でパージし、続いてＨ２（１５ｐｓｉ）下にて室温で２時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５～２０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として５－（２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ペンタン酸エチル（０．７８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４０．２（Ｍ－ＢＰｉｎ）＋。
中間体ＪＪ：４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。
Figure 2024071370000305
 工程１．テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５０．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１９０ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を－６０℃で滴下して加え、反応混合物を、－６０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルにより室温で１時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、塊を減圧下で濃縮して、黄色固体として４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．０８（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ）．
工程２．４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。１，４－ジオキサン（１Ｌ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）及び４Å ＭＳ（１０ｇ）の溶液に、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（３０．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６０．０ｇ、４３１ｍｍｏｌ）を順番に加えた。次に、混合物を、８０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭＴＢＥにより室温で１時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、塊を減圧下で濃縮して、黄色固体として４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４０ｇ、９７ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２／４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＫＫ：８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。
Figure 2024071370000306
 工程１．２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４０．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（１５．１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１５１ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）の混合物を－６０℃で滴下して加えた。反応混合物を、－６０℃で２時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルにより室温で３０分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を減圧下で濃縮して、白色固体として２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４６ｇ、１４５ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
工程２．７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中の２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２４．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５．３ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応混合物を、６５℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、混合溶媒（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により室温で３時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を減圧下で濃縮して、白色固体として７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４１ｇ、９３．４ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
工程３：８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣｙ３ Ｐｄ Ｇ２（５．３８ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（４．８３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、続いてビス（トリ－ｎ－ブチルスズ）（３９．７ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で一度に加えた。混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、ＤＭＳＯにより室温で１時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を減圧下で濃縮して、白色固体として８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２．６８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９５．３／６９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＬＬ：５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000307
 工程１．（Ｅ）－４－（ジエトキシホスホリル）ブタ－２－エン酸メチル。３Ｌの丸底フラスコに、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸メチル（１５０ｇ、８３８ｍｍｏｌ）を充填した。内容物を１２０℃まで加熱し、亜リン酸トリエチル（１６７ｇ、１．００ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１２０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色油としての粗生成物の（Ｅ）－４－（ジエトキシホスホリル）ブタ－２－エン酸メチル（１５０ｇ）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
工程２．（２Ｅ，４Ｅ）－５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタ－２，４－ジエン酸メチル。テトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ、１７５ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（ジエトキシホスホリル）ブタ－２－エン酸メチル（８２．０ｇ、３４９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下にて－７８℃で滴下して加えた。反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド（１００ｇ、２９１ｍｍｏｌ、中間体ＺＺＺ）の溶液を、－７８℃で滴下して加えた。次に、混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。混合物を、水の添加により０℃でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（２Ｅ，４Ｅ）－５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタ－２，４－ジエン酸メチル（９１ｇ、２１４ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
工程３．５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル。水素化反応器において、テトラヒドロフラン（１．４Ｌ）中のＰｔＯ２（７．４７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を充填した。（２Ｅ，４Ｅ）－５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタ－２，４－ジエン酸メチル（７０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で加え、懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて室温で７２時間水素化した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル（３７．５ｇ、８７ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．１／４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル。１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）中の５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル（２５ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４４．３ｇ、１７５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５６．９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．２６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０～３５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル（１２ｇ、２５ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＭＭ：５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸。
Figure 2024071370000308
 工程１．５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル。ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、中間体ＡＡにおける工程２）及び５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル（０．５６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、中間体ＬＬ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．７３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ２下で順番に加えた。次に、混合物を、８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル（０．４７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
工程２．５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸。ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）中の５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル（０．４７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ５に調整し、続いて混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝５：１）により室温で３０分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を減圧下で濃縮して、黄色固体として５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５７．２／６５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＮＮ：５－（４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸。
Figure 2024071370000309
 工程１．５－（４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル。テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＡ、工程２）及び５－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（２３．６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、中間体Ｊ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２９．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（３．３２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を、８０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として５－（４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（２０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．５－（４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸。テトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）及び水（４４ｍＬ）中の５－（４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（１１．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．４８ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨを５まで中和し、得られた懸濁液を濾過した。濾塊を、Ｈ２Ｏにより洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色固体として５－（４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸（５．００ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＯＯ：３，６，８－トリクロロピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン。
Figure 2024071370000310
 工程１．４－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－３－カルボキサミド。ＮＨ３－ＭｅＯＨ（７Ｍ、５００ｍＬ、１４．５当量）中の４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（５０．０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｌの密封チューブにおいて１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により室温で１時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、黄色固体として４－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－３－カルボキサミド（５０ｇ、粗製物）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７３．０／１７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．３－クロロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－６，８－ジオン。ＥｔＯＨ（６６０ｍＬ）中の４－アミノ－６－クロロ－ピリダジン－３－カルボキサミド（５５．０ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ジメチル（１４３．５ｇ、１．５９ｍｏｌ）及びＥｔＯＮａ（１０８ｇ、１．５９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ６に調整して、懸濁液を得た。それを濾過し、濾塊を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃにより室温で１時間トリチュレートした。次に、混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、黄色固体として３－クロロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－６，８－ジオン（４０．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．３，６，８－トリクロロピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン。ジオキサン（３５０ｍＬ）中の３－クロロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－６，８－ジオン（３４．５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（８１ｍＬ、８６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、ＤＩＰＥＡ（９１ｍＬ、５２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として３，６，８－トリクロロピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン（８．５０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．０／３３９．０（モルホリンでクエンチする、Ｍ＋２モルホリン＋Ｈ）＋。
中間体ＰＰ：１－（３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）（３ａＳ，７ａＲ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１，６（２Ｈ）－ジカルボン酸ｒａｃ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）。
Figure 2024071370000311
 １００ｍＬの丸底フラスコに、水（５ｍＬ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（アセトニトリル中の０．１％）（２２．５ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）の混合物中の５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．３３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、中間体Ｋ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、激しい撹拌下にてＮａＨＣＯ３飽和溶液で即座にクエンチした。混合物を室温でさらに１０分間撹拌し、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の材料に、ジクロロメタン（３ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、カルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のｃｉｓ－１，２，３，３ａ，４，５，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、Ａｎｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）を加え、混合物を４０℃で１時間温めた。室温まで冷却した後、粗製の材料を濃縮し、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として１－（３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）（３ａＳ，７ａＲ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１，６（２Ｈ）－ジカルボン酸ｒａｃ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（０．２７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＱＱ：（Ｒ）－３－（（（２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000312
 工程１．１－エチニル－２－フルオロ－８－ヨードナフタレン。ＤＭＦ（２００ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）中の（（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（１５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ Ｉｎｃ．）の溶液に、ＣｕＩ（９．４７ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮＩＳ（８．９５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、続いて水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色固体として（（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エチニル）トリメチルシラン（２０ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）中で溶解された上の粗製の褐色固体に、ＣｓＦ（３０．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、続いて室温まで冷却した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１００％石油エーテルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として１－エチニル－２－フルオロ－８－ヨードナフタレン（５．９０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．２－フルオロ－８－ヨード－１－ビニルナフタレン。ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリド水素化物（５．２３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（２ｍＬ）中の１－エチニル－２－フルオロ－８－ヨードナフタレン（３．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて反応混合物を１５℃で２０時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。反応を２回繰り返した。残渣を、１００％石油エーテルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として２－フルオロ－８－ヨード－１－ビニルナフタレン（３．５３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．５０（ｔ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エタン－１－オール。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－フルオロ－８－ヨード－１－ビニルナフタレン（７．２０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ溶液中の１０Ｍ、１２．１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１２時間撹拌し、続いてＨ２Ｏ２（２４．７ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１２１ｍＬの１Ｍ溶液）で処理した。１２時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（１．４４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．炭酸２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エチル（４－ニトロフェニル）ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のカルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（０．６１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（０．９６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．８５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いてＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の４０～８０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として炭酸２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エチル（４－ニトロフェニル）（１．３１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．（Ｒ）－３－（（（２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ジクロロメタン（１５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の炭酸２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エチル（４－ニトロフェニル）（１．３１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５０～８０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｒ）－３－（（（２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＲＲ：（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼパン－３－オール。
Figure 2024071370000313
 アセトニトリル（８ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の０℃の懸濁液に、（３Ｒ）－アゼパン－３－オール（０．２３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。別々に、アセトニトリル（２ｍＬ）中の［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（０．４８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．）の溶液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてセライトに通して濾過して、硫酸マグネシウムを除去した。［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノールを含有する溶液の濾液を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）の０～７５％の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼパン－３－オール（０．４８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＳＳ：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－８－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－オール及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－８－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－オール。
Figure 2024071370000314
 ４０ｍＬのバイアルに、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、中間体Ｚ）、１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．５ｍＬ）を充填した。溶液を室温で１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。５０分間撹拌した後、エキソ－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－オール塩酸塩（０．１２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、ヘプタン中の０～８０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－８－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－オール及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－８－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－オール（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＴＴ：５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル。
Figure 2024071370000315
 バイアルに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣＰｈｏｓ（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を充填した。５－エトキシ－５－オキソペンチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍの、１４ｍＬ、７ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ）を、激しく撹拌しながら滴下して加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム半飽和水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で溶解させ、５～８０％（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ）／（０．１％ギ酸水）の勾配で溶出するＣ１８カラム（５０ｇ）に注入した。所望の画分を減圧下で濃縮して、橙色油として５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（０．３３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。
中間体ＵＵ：（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼパン－３－オール。
Figure 2024071370000316
 標題の化合物を、（３Ｒ）－アゼパン－３－オール（ＣＡＳ＃：１５７３０８５－９９－０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）を使用して中間体Ｖと同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＶＶ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000317
 標題の化合物を、（Ｓ）－［１，４］オキサゼパン－６－オール（ＣＡＳ＃：１３７３２３２－３１－５、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ）を使用して中間体ＥＥと同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＷＷ：５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000318
 オーブンで乾燥された丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル（０．８０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、中間体Ｐ）を充填した。内容物を－７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、－７８℃で１５分間撹拌し、ヨードメタン（０．１４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を－７８℃で１時間撹拌した。温めた後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～３５％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルペンタン酸メチル（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＸＸ：２－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸エチル。
Figure 2024071370000319
 工程１．２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール。バイアルに、（Ｅ）－１－エトキシエテン－２－ボロン酸ピナコールエステル（２．０２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ）、リン酸三カリウム（５．０５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウムジクロリド（０．５０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１９ｍＬ）を充填した。反応混合物を１００℃まで１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、粗製の材料をＥｔＯＡｃ及び炭酸水素アンモニウム飽和水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。次に、この粗生成物を、１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈し、それにトリフルオロ酢酸（７．８ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、４０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋２％トリエチルアミン）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な褐色油として２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセトアルデヒド（２．４０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、収率９９％）を得て、これをトリエチルアミンで処理し、濾過して、残留しているＴＦＡを中和した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。２５０ｍＬの丸底フラスコに、上のアルデヒド（２．４０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びエタノール（７０ｍＬ）を充填した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．５３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。次に、反応物を、メタノール、水及び塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により注意深くクエンチした。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０～１００％アセトニトリル＋水中の０．１％ ＴＦＡ＋０．１％ ＴＦＡで溶出する５０ｇ Ｃ１８カラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．２－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸エチル。オーブンで乾燥された１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（９．５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（０．３４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を充填した。内容物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いてブロモ酢酸エチル（０．４２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温まで温め、４．５時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により注意深くクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として２－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸エチル（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＹＹ：２－（（Ｓ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸メチル。
Figure 2024071370000320
 工程１．２－（（Ｓ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸メチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（４．００ｇ、１１ｍｍｏｌ、中間体Ｚ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６．３９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を充填した。溶液を室温で１０分間撹拌し、続いて２－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］酢酸メチル塩酸塩（２．８２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ／１％ ＴＥＡを伴うＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体として２－（（Ｓ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸メチル（５．００ｇ、１０ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．２－（（Ｓ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸メチル。４０ｍＬのバイアルに、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸メチル（０．８０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．３４ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素で１５分間曝気し、続いて１，１，１，２，２，２－ヘキサブチル－ジスタンナン（２．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及びクロロ［（トリシクロヘキシルホスフィン）－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．３８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを含有する）の０～７５％の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として２－（（Ｓ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸メチル（０．６０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＺＺ：４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000321
 工程１．３－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルプロパナール。４０ｍＬのバイアルに、４－ブロモ－５－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．５０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ）、炭酸水素ナトリウム（０．７５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＣｌ（０．９９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素でパージし、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）及びメタリルアルコール（０．４５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を加え、反応混合物を６５℃で２日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、１０％水性ＬｉＣｌ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を、１０％水性ＬｉＣｌを使用してもう一度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～３５％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として３－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルプロパナール（０．９９ｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．１／３６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．３－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール。メタノール（２７ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルプロパナール（０．９９ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、室温まで温めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として３－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（０．９０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．０／３６８．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．４４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．４２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。次に、反応物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によりクエンチし、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０～２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．２０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８１．０／４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＡＡＡ：３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチルプロパン－１－オール。
Figure 2024071370000322
 この化合物を、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）を使用して工程１における中間体ＺＺと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．８／４１０．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＢＢＢ：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－オール。
Figure 2024071370000323
 バイアルに、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．７５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、中間体ＡＡ、工程２）、ｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－オール塩酸塩（０．２９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）及びアセトニトリル（７ｍＬ）を充填した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃まで５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを含有する）の０～７５％の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体としてｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－フルオロピペリジン－３－オール（０．５７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＣＣ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール。
Figure 2024071370000324
 ４０ｍＬのバイアルに、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（０．２８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、中間体Ｚ）、１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を充填した。溶液を室温で１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。５０分後、（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチルピペリジン－３－オール塩酸塩（０．１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、添加剤として２％トリエチルアミンを伴うヘプタン中の０～７５％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３：１ブレンドで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体として（３Ｒ，４Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＤＤ：ｒａｃ－（３Ｒ，５Ｓ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－オール。
Figure 2024071370000325
 ４０ｍＬのバイアルに、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、中間体Ｚ）、１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．５ｍＬ）を充填した。溶液を室温で１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。５０分後、ｒｅｌ－（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－オール塩酸塩（０．１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、ＡＫ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２％トリエチルアミン添加剤を伴うヘプタン中の０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３：１ブレンドで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体としてｒａｃ－（３Ｒ，５Ｓ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロピペリジン－３－オール（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＥＥ：（３Ｒ）－１－（７－（５－（（Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール。
Figure 2024071370000326
 工程１．７－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。１，４－ジオキサン（１７０ｍＬ）及び水（２１ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（８．５０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、中間体ＡＡ、工程２）の溶液に、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（８．７６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）、Ｋ３ＰＯ４（１８．９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（１．３０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。次に、混合物を、１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として７－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（３Ｒ）－１－（７－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール。バイアルに、７－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピペリジン－３－オール塩酸塩（０．１１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）を充填した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で溶解させ、１０分間かけて５～１００％（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ）／（０．１％ギ酸水）の勾配で溶出するプレパックＣ１８カラム（５０ｇ）に注入した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色固体として（３Ｒ）－１－（７－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（３Ｒ）－１－（７－（５－（（Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール。バイアルに、（３Ｒ）－１－（７－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリル）オキシ）シラン（０．６８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、水（０．８ｍＬ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）を充填した。反応混合物を１００℃まで３時間加熱し、冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、最小量のＭｅＯＨ中で溶解させ、２０分間かけて５～８０％（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ）／（０．１％ギ酸水）の勾配で溶出するプレパックＣ１８カラム（５０ｇ）に注入した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色固体として（３Ｒ）－１－（７－（５－（（Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（５８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＦＦ：５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000327
 工程１．３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパナール。４０ｍＬのバイアルに、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、炭酸水素ナトリウム（１．４３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＣｌ（１．９５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）を充填した。溶液を、１０分間の窒素バブリングにより脱気した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びアリルアルコール（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を５０℃で加えた。反応混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡橙色油として３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパナール（２．１２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパナール（１．０６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくりと加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（１．０３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、収率９７％）を、さらなる精製を伴わずに淡黄色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８９．０（Ｍ－ＴＨＰ＋Ｈ）＋。
工程３：４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。４０ｍＬのバイアル中のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（１．０３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及び１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．４６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、粗製の材料を、ヘプタン中の０～３０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．１２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８．８５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．８１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を、１２０℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．３／５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＧＧＧ：（Ｓ）－４－（７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000328
 工程１．７－ブロモ－２－クロロ－６、８－ジフルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン。テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロ－６，８－ジフルオロキナゾリン（２０．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（６．０６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ、６０．５ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）の混合物を－６０℃で滴下して加えた。混合物を－６０℃で２時間撹拌し、続いて水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルにより室温で３０分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を減圧下で濃縮して、黄色固体として７－ブロモ－２－クロロ－６、８－ジフルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン（１７ｇ、４５ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
工程２．７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン。１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロ－６，８－ジフルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン（５．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２．５３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、４Å ＭＳ（５ｇ）の混合物を、窒素下にて１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を、水の添加により希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン（１．５０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００．０／５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）－４－（７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。４０ｍＬのバイアルに、（Ｓ）－［１，４］オキサゼパン－６－オール（０．９４ｇ、８．０ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ）、７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン（２．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を充填した。反応物を１００℃で２４時間撹拌した。水及びＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～８０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％ Ｅｔ３Ｎを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（Ｓ）－４－（７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（１．００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＨＨＨ：４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000329
 オーブンで乾燥された丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．５０ｇ、４．００ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰＥＮＴ触媒（０．３２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。この撹拌溶液に、４－エトキシ－４－オキソブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１７．５ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン酸エチル（１．８０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＩＩＩ：３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン酸メチル。
Figure 2024071370000330
 工程１．３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン酸。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）／ｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）中の３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパナール（０．２８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、中間体ＦＦＦ、工程１）を含有する１０ｍＬのバイアルに、２－メチル－２－ブテン（０．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。水（５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（０．２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びリン酸ナトリウム一塩基一水和物（０．９６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、前の混合物に０℃でゆっくりと加えた。１５分後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン酸を黄色油として得て、次の工程において直接的に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン酸メチル。２０ｍＬのバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中の３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン酸（０．２９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、炭酸水素ナトリウム（０．１８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨードメタン（６５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～４０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン酸メチル（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＪＪＪ：４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール。
Figure 2024071370000331
 工程１．酢酸４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル。４０ｍＬのバイアルに、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．０２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰＥＮＴ（０．３２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、Ｌａｂ－Ｎｅｔｗｏｒｋ）及びテトラヒドロフラン（７ｍＬ）を充填した。混合物を窒素で５分間パージし、続いて４－アセトキシブチル亜鉛ブロミド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、１２ｍＬ、６ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．）を加えた。混合物を、窒素下にて５５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、粗製の材料を、ヘプタン中の０～７５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として酢酸４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（１．２０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．９２－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．５８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ）．
工程２．４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール。水酸化リチウム一水和物（０．１１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）及び水（３．３ｍＬ）中の酢酸４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（０．６０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（０．５３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＫＫＫ：４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000332
 工程１．４－ブロモ－６－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インダゾール。テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（１５．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、８４ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を窒素下にて－７８℃で加えた。混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。ＴＩＰＳＣｌ（１７．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を、－７８℃で０．５時間撹拌し、続いてさらに３．５時間撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により０℃でクエンチし、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～２０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として４－ブロモ－６－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インダゾール（１７ｇ、４６ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
工程２．４－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール。テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インダゾール（２０．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ、６７．５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を窒素下にて－７８℃で加えた。混合物を、－７８℃で１時間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＩ２（２７．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌ、水の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５～２０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として４－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（１７ｇ、５０ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
工程３．４－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（５．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（４．０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸ピリジン水和物（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃにより室温で３０分間トリチュレートした。混合物を濾過し、塊を減圧下で濃縮して、白色固体として４－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（５．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
工程４．（Ｅ）－４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。バイアルに、４－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．５３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（［（２Ｅ）－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エン－１－イル］オキシ）シラン（０．４７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、リン酸三カリウム（０．９３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウムジクロリド（６９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、水（１．０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で曝気し、続いて１００℃まで１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の０～１０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として（Ｅ）－４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．３６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．０／４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．３－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール。６０ｍＬの水素化反応器に、（Ｅ）－４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（１７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を充填した。反応器を窒素でパージし、続いてエタノール（７．５ｍＬ）で充填した。反応容器を、１０ｐｓｉまで窒素ガスで充填し、通気させた。反応容器に、３０ｐｓｉまで水素ガスを再び充填し、密封し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として３－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．０／３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、反応物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によりクエンチした。混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の０～１０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４７１．０／４７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＬＬＬ：（Ｅ）－４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000333
 バイアルに、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、Ｌａｂ－Ｎｅｔｗｏｒｋ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（［（２Ｅ）－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エン－１－イル］オキシ）シラン（０．８５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、リン酸三カリウム（１．６８ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウムジクロリド（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水（１．９ｍＬ）及び脱気された１，４－ジオキサン（９．４ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で曝気した後、１００℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の０～１０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として（Ｅ）－４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．７７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．０／４８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＭＭＭ：（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール。
Figure 2024071370000334
 工程１．（Ｒ）－１－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール。アセトニトリル（５００ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２５ｇ、９９ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８６ｍＬ、４９５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－オール塩酸塩（１５ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２～１００％酢酸エチル／石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（Ｒ）－１－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（２８ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
工程２．（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール。１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１４ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２下にて１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０～１００％酢酸エチル／石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（１４ｇ、３１ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．２、４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール。１，４－ジオキサン（２１０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（１４ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液を含有する５００ｍＬの三口ボトルに、クロロ［（トリシクロヘキシルホスフィン）－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（７．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（６．５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。ビス（トリブチルスズ）（５４ｇ、９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて滴下して加えた。混合物をＮ２下にて１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの１０～１００％の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（９．１０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＮＮＮ：（３－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。
Figure 2024071370000335
 ４０ｍＬのバイアルに、イミダゾール（０．７７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、（１，１－ジメチルエチル）ジメチルシリルクロリド（０．６８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、３－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロパン－１－オール（１．００ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水及びＤＣＭを混合物に加え、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～８５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミン添加剤を伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．１０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＯＯＯ：（Ｚ）－４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000336
 工程１．（Ｚ）－３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－エン－１－オール。バイアルに、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．００ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、（Ｚ）－３－（トリブチルスタンニル）プロパ－２－エン－１－オール（２．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ Ｉｎｃ．）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を充填した。反応混合物を、１００℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油として（Ｚ）－３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－エン－１－オール（１．１９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｚ）－４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。２０ｍＬのバイアルに、（Ｚ）－３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－エン－１－オール（１．１０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．５４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として（Ｚ）－４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．２０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＰＰＰ：（Ｚ）－４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000337
 ４－ブロモ－５－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ）により中間体ＯＯＯと同様に合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７１（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），－０．０３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＱＱＱ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000338
 工程１．（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。４０ｍＬのバイアルに、アセトニトリル（２６ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及び２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．９６ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を充填した。混合物を０℃まで冷却し、（Ｓ）－［１，４］オキサゼパン－６－オール（１．０ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（１．９０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。２０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の（Ｒ）－（４－メチルモルホリン－２－イル）メタノール（０．８３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．７０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。反応混合物を、４時間撹拌しながら室温まで温めた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中で溶解させ、１０分間にわたる勾配５～１００％ ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．２４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＲＲＲ：４－ブロモ－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール。
Figure 2024071370000339
 工程１．１－アリル－７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン。メタノール（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（６．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、続いて水のゆっくりとした添加により希釈した。混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製の７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（６．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で溶解された粗製の材料を、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（０．３５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びアリルトリメチルシラン（７．４ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～６０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－アリル－７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（５．９０ｇ、２３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０３（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１５．０７（ｓ）．
工程２．２－（７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアルデヒド。アセトン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の１－アリル－７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（４．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及びオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（０．５８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルモルホリン４－オキシド（６．４３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下で２時間撹拌し、続いて固体亜硫酸ナトリウムの添加によりクエンチし、室温で１０分間撹拌した。内容物を真空中で部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び塩水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製の３－（７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）プロパン－１，２－ジオールを得た。ＴＨＦ（８０ｍＬ）中で溶解された粗製の材料を、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（８．３８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）で処理した後、水（１５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を窒素下で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）の混合物で希釈した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～８０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアルデヒド（３．３９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｔｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１４．０３（ｓ）．
工程３．（２－（７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。メタノール（１５ｍＬ）中の２－（７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアルデヒド（２．４０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．４２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水のゆっくりと添加により希釈し、濃縮した。残渣を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製の２－（７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）エタン－１－オールを得た。０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中で溶解された粗製の材料を、１Ｈ－イミダゾール（０．７６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び（１，１－ジメチルエチル）ジメチルシリルクロリド（１．４１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２－（７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３．１２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝１．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）．
工程４．４－ブロモ－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（２－（７－ブロモ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３．１２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（テトラヒドロフラン／ヘキサン中の１Ｍ、１１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。－７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を－７８℃でさらに３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド（３．０５ｇ、７．６ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．０／４０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１７．１１（ｓ，１Ｆ）．
工程５．４－ブロモ－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール。１，２－ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の４－ブロモ－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（０．２４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中において７５℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ヘプタン中の０～８０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９５．０／３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ジクロロメタン（８ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール（０．９０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．２９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール（０．９８ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．０／４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＳＳＳ：（（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000340
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、中間体ＫＫ））、（Ｒ）－３－Ｎ－Ｂｏｃ－３－（メチルアミノ）ピペリジン（０．３１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌し、続いて５０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を、０～５０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘着性の固体として（（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：８０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＴＴＴ：５－アリル－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000341
 工程１．５－アリル－４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。２０ｍＬのバイアルに、トルエン（２．５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．２６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ）、アリルトリブチルスタンナン（０．２１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィン（７１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、粗製の材料を、ヘプタン中の０～４０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１％ ＴＥＡを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として５－アリル－４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．２４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３４．９／３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．８７－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．９９－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．９２（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．９４－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．８９（ｍ，４Ｈ）．
工程２．５－アリル－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。ＴＨＦ（２３ｍＬ）中で溶解された５－アリル－４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．９０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、２．７ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。次に、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。水を加え、混合物を室温まで温め、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１％ ＴＥＡを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として５－アリル－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．８０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．６４（ｍ，１Ｈ），５．９０－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．９１－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．８６（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．９０（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．０８－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ）．
中間体ＵＵＵ：（Ｒ）－３－（（アリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩。
Figure 2024071370000342
 工程１．（Ｒ）－３－（（アリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）を充填した。溶液を０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃で撹拌し、続いてアリルブロミド（０．４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～６０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１％ ＴＥＡを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｒ）－３－（（アリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．（Ｒ）－３－（（アリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩。工程１からの（Ｒ）－３－（（アリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、１０ｍＬの１，４－ジオキサン中で溶解させた。溶液に、ＨＣｌ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ（５．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を十分に濃縮して、白色油として（Ｒ）－３－（（アリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ５．８１－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｑ，Ｊ＝５．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
中間体ＶＶＶ：４－（（Ｒ）－３－（アリルオキシ）ピペリジン－１－イル）－７－（５－（ブタ－３－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。
Figure 2024071370000343
 工程１．４－（（Ｒ）－３－（アリルオキシ）ピペリジン－１－イル）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。アセトニトリル（１８ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．１０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－３－（アリルオキシ）ピペリジン塩酸塩（０．８５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、ヒューニッヒ塩基（３．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール塩酸塩（０．８５、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、０～５０％（ＤＣＭ中の２０％ ＭｅＯＨ）／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として４－（（Ｒ）－３－（アリルオキシ）ピペリジン－１－イル）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．２２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（（Ｒ）－３－（アリルオキシ）ピペリジン－１－イル）－７－（５－（ブタ－３－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。バイアルに、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の４－（（Ｒ）－３－（アリルオキシ）ピペリジン－１－イル）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．５９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、５－（ブタ－３－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．６４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、中間体Ｍ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム水和物（０．８６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、窒素でフラッシングし、８０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～８０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、２％Ｅｔ３Ｎを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として４－（（Ｒ）－３－（アリルオキシ）ピペリジン－１－イル）－７－（５－（ブタ－３－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．５９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３３－９．３７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．５９（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．９３（ｍ，２Ｈ），５．６３－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．９１－４．１３（ｍ，６Ｈ），３．７６－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．７６（ｍ，６Ｈ），２．３３－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．９５－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５４（ｍ，１Ｈ）．
中間体ＷＷＷ：４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール。
Figure 2024071370000344
 工程１．４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２５．０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１１．９ｇ、１４２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＣｌ（１４．８ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。次に、混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてブタ－３－エン－１－オール（８．１７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．２７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物をＮ２下にて８０℃で１２時間撹拌した。残渣を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール（１５ｇ、３９ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．１／３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール。ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール（１５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４．４１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＨ２Ｏの添加によりクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（１１ｇ、２８ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７．０／３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＸＸＸ：４－ブロモ－５－（３－ブロモプロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000345
 ４０ｍＬのバイアルに、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．２５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を充填した。四臭化炭素（１．６５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（０．７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、中間体ＦＦＦ、工程２）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、続いて濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～４５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－ブロモ－５－（３－ブロモプロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．４６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＹＹＹ：（３Ｓ）－３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000346
 工程１．（Ｓ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２３ｍＬ）中の２－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］酢酸メチル塩酸塩（１．４２ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を充填した。溶液を室温で１０分間撹拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．８５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～８０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１％ ＴＥＡを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｓ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を充填した。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、４．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～８０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１％ ＴＥＡを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ４．３５（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２３－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．０１－１．１５（ｍ，１Ｈ）．
工程３．（３Ｓ）－３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。オーブンで乾燥された４０ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を充填した。水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（０．１２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（３－ブロモプロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．４９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、中間体ＸＸＸ）を充填した。反応混合物を、５５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（３Ｓ）－３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０６．０／６０８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．７７（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．００－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．９４（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，１０Ｈ），１．０８－１．２０（ｍ，１Ｈ）．
中間体ＺＺＺ：（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタノール。
Figure 2024071370000347
 工程１．４－ブロモ－６－クロロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インダゾール。テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－インダゾール（５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２５９ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）を窒素下にて－７８℃で滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次に、ＴＩＰＳＣｌ（５５ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて－７８℃で滴下して加えた。反応混合物を、－７８℃で０．５時間、続いて室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を水に０℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として４－ブロモ－６－クロロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インダゾール（５０ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），１．７１－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２．４－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド。テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インダゾール（５０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ、９７ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。反応混合物を、Ｎ２下にて－７８℃で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＤＭＦの溶液（５０ｍＬ、６４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて上の混合物に滴下して加えた。反応混合物を、－７８℃で０．５時間、続いて０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により０℃でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、混合溶媒（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により室温で１時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を、３０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色固体として４－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド（３０ｇ、１１６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １３．８７（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
工程３．４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド。ジクロロメタン（７００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド（５０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（５３ｍＬ、５７８ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（６．６４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、混合溶媒（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）により室温で１時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を、石油エーテルで洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色固体として４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド（５０ｇ、収率７５％）を得た。
工程４．（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタノール。丸底フラスコにおけるＴＨＦ（２３ｍＬ）及びメタノール（３５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド（２．５０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で少量ずつ加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮して、淡黄色固体として（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタノール（２．３０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＡＡＡＡ：（３Ｒ）－３－（（２－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メトキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000348
 工程１．トリフルオロメタンスルホン酸２－ブロモエチル。ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の２－ブロモエタノール（２．００ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物溶液（ＤＣＭ中の１Ｍ、１７．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を、８℃の内部温度を超えない速度で窒素下にて０℃で滴下して加えた。３０分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した後、１０％飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮して、黄色油としてトリフルオロメタンスルホン酸２－ブロモエチル（２．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ４．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
工程２．（Ｒ）－３－（（２－ブロモエトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルにおける１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の（Ｒ）－１－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシメチルピペリジン（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２－ブロモエチル（１．８０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン（４．４０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６０℃まで１２時間加熱した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。粗製の材料を、５～１００％水／ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸を伴う）の勾配で溶出するＣ－１８カラムにより精製した。回収された画分を最初に濃縮し、続いてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。次に、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮して、無色油として（Ｒ）－３－（（２－ブロモエトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ３．９－４．１（ｍ，１Ｈ），３．８－３．９（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６，６．２Ｈｚ），２．８－２．９（ｍ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．８－１．９（ｍ，２Ｈ），１．６－１．８（ｍ，１Ｈ），１．４－１．５（ｍ，１１Ｈ），１．２－１．３（ｍ，１Ｈ）．
工程３．（３Ｒ）－３－（（２－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メトキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタノール（１．８０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、中間体ＺＺＺ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（０．６１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（２－ブロモエトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、冷浴を取り外した。反応混合物を、室温で１５時間撹拌し、続いて０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて濃縮した。粗製の材料を、５～１００％水／ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸を伴う）の勾配で溶出するＣ－１８カラムにより精製した。回収された画分を最初に濃縮し、続いてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。次に、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮して、無色の薄膜として（３Ｒ）－３－（（２－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メトキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．０－８．０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．９－４．１（ｍ，２Ｈ），３．８－３．９（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，３Ｈ），３．６－３．７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８－２．９（ｍ，１Ｈ），２．４－２．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．２（ｍ，２Ｈ），１．６－１．８（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３－１．４（ｍ，５Ｈ）．
中間体ＢＢＢＢ：（２Ｒ）－２－（（２－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メトキシ）エトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000349
 化合物を、工程２において２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）を使用して中間体ＡＡＡＡと同様の方法を使用して合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８９．２＋。
中間体ＣＣＣＣ：（３Ｒ）－３－（（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル）チオ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000350
 窒素でパージされた４０ｍＬのバイアルに、（３Ｒ）－３－（スルファニルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を充填した。これに、水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（０．２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（４－ブロモブチル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．９９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、実施例１３５中の工程１）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で注意深くクエンチし、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～２５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ）－３－（（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル）チオ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００．０（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９１－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．７５（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．７０（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．６２（ｍ，５Ｈ），２．０４－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．８３（ｍ，１０Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２２－１．３４（ｍ，２Ｈ）．
中間体ＤＤＤＤ：（３Ｒ）－３－（（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル）スルフィニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000351
 ４０ｍＬのバイアルに、（３Ｒ）－３－（（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル）チオ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、中間体ＣＣＣＣ）、アセトニトリル（３．５ｍＬ）及び過酸化水素（３０％、３３．４ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、続いてチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体として（３Ｒ）－３－（（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル）スルフィニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９２－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．６０－５．７０（ｍ，１Ｈ），３．７１－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６９－４．０６（ｍ，３Ｈ），２．９３－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．４２－１．４８（ｍ，９Ｈ）．
中間体ＥＥＥＥ：（３Ｒ）－３－（（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル）スルホニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000352
 ２０ｍＬのバイアルに、（３Ｒ）－３－（（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル）チオ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（７ｍＬ）を充填した。これに、３－クロロベンゼン－１－カルボペルオキソ酸（０．３７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を注意して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＤＣＭ及びチオ硫酸ナトリウムの溶液で希釈した。ペルオキシドを、ペルオキシド試験ストリップで確認した後、ジクロロメタンで水層をさらに抽出した。合わせた有機物を濃縮し、粗製の油を、ヘプタン中の０～５０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（３Ｒ）－３－（（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル）スルホニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．０（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．８９－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．６０－５．７２（ｍ，１Ｈ），３．８７－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．８５－３．１６（ｍ，８Ｈ），２．２６－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．６４－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，１０Ｈ）．
中間体ＦＦＦＦ：（Ｒ）－３－（アジドメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000353
 工程１．（Ｒ）－３－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。パラ－トルエンスルホニルクロリド（３．９０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－ピリジン（０．１１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～７５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として（Ｒ）－３－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
工程２．（Ｒ）－３－（アジドメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アジ化ナトリウム（０．２６ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、６５℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＥｔＯＡｃ溶液をさらに精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８５．１（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）＋。
中間体ＧＧＧＧ：（３Ｒ）－３－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000354
 工程１．４－ブロモ－５－（ブタ－３－イン－１－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（ＭｅＣＮ中の１０ｗｔ％、１１．９ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパナール（１．５４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、実施例７４における工程１）及び炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、室温で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～７５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として４－ブロモ－５－（ブタ－３－イン－１－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．１７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（３Ｒ）－３－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリス（３－ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）を、１：１ ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ）中で溶解させ、３０分間撹拌した。溶液を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（ブタ－３－イン－１－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．３３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＬ－アスコルビン酸（＋）－ナトリウム（０．１６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、続いてＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（アジドメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、中間体ＦＦＦＦ）を加えた。反応混合物を４０℃まで４５分間加熱した。次に、反応物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（３Ｒ）－３－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＨＨＨＨ：（Ｚ）－３－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ビニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000355
 工程１．５－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。２０ｍＬのマイクロ波反応容器に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．９０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ）、４－エチニル－１Ｈ－ピラゾール（０．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を充填した。トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、得られた混合物を窒素で５分間パージした後、容器を密封し、７０℃で４時間の照射にかけた。室温まで冷却した後、粗製の混合物を直接的にシリカゲルプレカラム上に入れ、０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として５－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ １０．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），４．０－４．１（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），２．４－２．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．２（ｍ，２Ｈ），１．７－１．８（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０５．０／４０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｚ）－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ビニル）－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。酢酸エチル（５０ｍＬ）中の５－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、３５ｐｓｉで１８時間水素化した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣を、０～３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（Ｚ）－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ビニル）－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．４６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．７－５．８（ｍ，１Ｈ），４．０－４．２（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），２．５－２．６（ｍ，１Ｈ），２．１－２．２（ｍ，２Ｈ），１．６－１．９（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７．０／４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（Ｚ）－３－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ビニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の（Ｚ）－５－（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ビニル）－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．４６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（０．２０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。５分後、（３Ｒ）－１－Ｂｏｃ－３－（ヨードメチル）ピペリジン（１．２１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２０分間、続いて室温で８日間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗製物を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（Ｚ）－３－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ビニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．９－７．１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６－３．９（ｍ，５Ｈ），２．８－２．９（ｍ，１Ｈ），２．４－２．７（ｍ，２Ｈ），２．１－２．２（ｍ，２Ｈ），１．９－２．０（ｍ，１Ｈ），１．６－１．９（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０３．８／６０５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体ＩＩＩＩ：３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000356
 工程１．３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。０℃においてＤＣＭ（６ｍＬ）中の３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン二塩酸塩（０．９６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及びトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ（４ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．９３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間及び室温で４８時間撹拌した。粗製の材料を、０～５５％（２０％ ＭｅＯＨ／１％ ＴＥＡを伴うＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の薄膜として３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１６ｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９－３．２（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），１．７－１．８（ｍ，２Ｈ），１．５－１．６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（７ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（０．４９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、中間体ＦＦＦ、工程２）及び３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌された氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン（０．４５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジアゼン－１，２－ジカルボン酸（Ｅ）－ジイソプロピル（０．３５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間及び室温で１．５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗製の残渣を、ヘプタン中の５～４０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），４．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１－４．３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），２．８－３．１（ｍ，５Ｈ），２．４－２．６（ｍ，１Ｈ），２．０－２．３（ｍ，５Ｈ），１．７－１．８（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，１０Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２８．８／６３０．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＪＪＪＪ：（Ｚ）－３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アリル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000357
 工程１．４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（５．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロパルギルアルコール（０．８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－プロピニルオキシ）シラン（２．８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４８時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の残渣を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油として４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．５０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．０／４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．７０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シリンジを介してフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、２２．９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の残渣を、ヘプタン中の０～９０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の薄膜として３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール（１．３７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），２．４－２．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．２（ｍ，２Ｈ），１．７－１．８（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．０／３７０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（Ｚ）－３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－エン－１－オール。酢酸エチル（５０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール（１．３８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１８ｐｓｉ（初期圧力、１５ｐｓｉで終了される）で３０分間水素化した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣を、ＤＣＭ中の０～３％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（Ｚ）－３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－エン－１－オール（０．９５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．０／３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（Ｚ）－３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アリル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｚ）－３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－エン－１－オール（０．３６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、中間体ＩＩＩＩにおける工程１由来）の撹拌された氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン（０．３３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下でシリンジを介してジアゼン－１，２－ジカルボン酸（Ｅ）－ジイソプロピル（０．２６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間及び室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の残渣を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（Ｚ）－３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アリル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．２７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１１．３Ｈｚ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），４．８９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．７，６．５Ｈｚ），４．１－４．３（ｍ，１Ｈ），３．９－４．１（ｍ，２Ｈ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），２．８－３．１（ｍ，３Ｈ），２．４－２．６（ｍ，１Ｈ），２．０－２．２（ｍ，３Ｈ），１．５－１．８（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２６．８／６２８．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＫＫＫＫ：（３Ｓ）－３－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000358
 工程１．メタンスルホン酸４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル。２－メチルテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（０．５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体ＷＷＷ）及びＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてメタンスルホン酸４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（０．６３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
工程２．（３Ｓ）－３－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。テトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメタンスルホン酸４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（０．４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、６０℃で６時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｓ）－３－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２３．８／６２５．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＬＬＬＬ：ｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メタノール。
Figure 2024071370000359
 アセトニトリル（１Ｌ）及び水（２５０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４５ｇ、１０７ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ）の溶液に、トリフルオロ（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ホウ酸カリウム（３８．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、Ｋ３ＰＯ４（１１３ｇ、５３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．６４ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）を窒素下で順番に加えた。次に、混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０～３５％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体としてｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メタノール（１２．９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．０／３６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＭＭＭＭ：（３Ｓ）－３－（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000360
 工程１．（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）酢酸（２．００ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を窒素下で充填した。０℃で、トリヒドロホウ酸（テトラヒドロ－１Ｈ－フラン－１－イウム－１－イル）（ＴＨＦ中の１Ｍ、１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で撹拌し、１８時間室温までゆっくりと到達させた。ＭｅＯＨをゆっくりと加え、撹拌を２時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、２％ Ｅｔ３Ｎを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８９ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：１３０．３（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋。
工程２．（Ｓ）－３－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、２％ Ｅｔ３Ｎを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｓ）－３－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２０８．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋。
工程３．（３Ｓ）－３－（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中のｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メタノール（０．４３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、中間体ＬＬＬＬ）を充填した。水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（５６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。それに、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の溶液としての（Ｓ）－３－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を、５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、２％ Ｅｔ３Ｎを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－３－（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＮＮＮＮ：３－（１－（３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000361
 工程１．４－メチルベンゼンスルホン酸３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，２，２－トリフルオロ酢酸（アセトニトリル中の０．１％、９０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）中の５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｋ、０．９７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で溶解させ、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．０８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。得られた混合物を、室温で２０時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油として４－メチルベンゼンスルホン酸３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル（０．６６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．３－（１－（３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。８ｍＬのバイアルに、水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（５４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を加えた後、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を０℃で加えた。混合物を、０℃で５分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル（０．３７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて室温で２２時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ及びＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の逐次的な添加によりクエンチした。混合物を十分に濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として３－（１－（３－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＯＯＯＯ及びＰＰＰＰ：（３Ｒ）－３－（（４－（（Ｚ）－２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ビニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３Ｒ）－３－（（４－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000362
 工程１．（Ｒ）－３－（（４－ブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中のジアゼン－１，２－ジカルボン酸（Ｅ）－ジイソプロピル（１．２３ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。トリフェニルホスフィン（１．５９ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）及び４－ブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（０．８２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）を逐次的に加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｒ）－３－（（４－ブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．７（Ｍ＋Ｎａ）＋
工程２．（Ｒ）－３－（（４－（（トリメチルシリル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、トルエン（８．５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（４－ブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素で５分間パージし、続いてトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた後、（トリメチルシリル）アセチレン（０．９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波中において８５℃で４時間照射した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、粗製の材料を、ヘキサン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（Ｒ）－３－（（４－（（トリメチルシリル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３．（Ｒ）－３－（（４－エチニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。メタノール（２３ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（４－（（トリメチルシリル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．９０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｒ）－３－（（４－エチニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４．（３Ｓ）－３－（（４－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのマイクロ波バイアルに、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．４４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、（Ｒ）－３－（（４－エチニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（６．５ｍＬ）を窒素下で加えた後、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素で１０分間パージし、マイクロ波中において６５℃で１５時間照射した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、ＤＣＭ中の０～７０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｓ）－３－（（４－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６．５（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
工程５．（３Ｓ）－３－（（４－（（Ｚ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ビニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３Ｓ）－３－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（（４－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（２．９０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素で１０分間脱気した。混合物を８５℃で撹拌し、続いて水（８ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（１．２８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して８時間かけて加えた。反応混合物を、８５℃でさらに７時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、ＮａＣｌ飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｓ）－３－（（４－（（Ｚ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ビニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３Ｓ）－３－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率１００％）の９：１混合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２６．７、６２８．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．４０－１．４７（ｍ，１２Ｈ）１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．３０（ｓ，４Ｈ）２．８８（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）５．６９－５．７３（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝１１．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）．
工程６．（３Ｒ）－３－（（４－（（Ｚ）－２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ビニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３Ｒ）－３－（（４－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（２７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．２４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）並びに（３Ｓ）－３－（（４－（（Ｚ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ビニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３Ｓ）－３－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の９：１混合物及び酢酸エチル（１．５ｍＬ）を充填した。反応混合物をＮ２で曝気し、８０℃まで２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、残渣を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～４０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡として（３Ｒ）－３－（（４－（（Ｚ）－２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ビニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＯＯＯＯ）及び（３Ｒ）－３－（（４－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＰＰＰＰ）（０．２８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率５５％）の９：１混合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５２．７／６５４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＱＱＱＱ：（３Ｒ）－３－（２－（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000363
 工程１．４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン酸。４０ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ及びｔｅｒｔ－ブタノール（９ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール（０．６１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、中間体ＷＷＷ、工程１）を充填した。これに、水（１８ｍＬ）中の２－メチル－２－ブテン（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（０．６０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及びリン酸一ナトリウム無水物（０．１９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、１時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中で溶解させ、５～１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／（水＋０．１％ギ酸）で溶出するＣ１８カラム上に直接的に注入して、白色固体として４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン酸（０．３８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド。４０ｍＬのバイアルに、４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン酸（１．５７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を充填し、これに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。水酸化アンモニウム水溶液（７．４ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２．５時間撹拌し、濃縮した。残渣を、５～１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸（水＋０．１％ギ酸）で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド（０．４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３．（３Ｒ）－３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド（０．２６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－（２－ジアゾアセチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、ＢｅｎｃｈＣｈｅｍ）及び１，２－ジクロロエタン（６．５ｍＬ）を充填した。反応物を、予め加熱された８５℃のホットプレート上に置き、１９時間撹拌した。反応を、同時に４回繰り返し、５個全ての反応を合わせ、濾過し、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の０～８０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＋２％トリエチルアミンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、５～１００％水＋０．１％ギ酸中のアセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（３Ｒ）－３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９４－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４２（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．７６（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９０－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．２３（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．２１－１．３７（ｍ，２Ｈ）．
工程４．（３Ｒ）－３－（２－（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、（３Ｒ）－３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（５．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．８ｍｇ、７．９０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１．５ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で曝気し、続いて８０℃まで３．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～７０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（３Ｒ）－３－（２－（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＲＲＲＲ：４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド。
Figure 2024071370000364
 工程１．４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－ビニル－１Ｈ－インダゾール。ジオキサン（１Ｌ）及び水（１２５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４０ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１４．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７０．５ｇ、３３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．９５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。得られた混合物を、窒素下にて１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０～２０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－ビニル－１Ｈ－インダゾール（２０ｇ、６２ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。
工程２．４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド。１，４－ジオキサン（８３０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－ビニル－１Ｈ－インダゾール（３０ｇ、９３ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（２０．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＯｓＯ４（３．７４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＩＯ４（６０．０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。反応混合物を、５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０～２０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド（１７ｇ、５３ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２２．９／３２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＳＳＳＳ：５－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）ペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000365
 工程１．５－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）ペント－４－イノ酸メチル。バイアルに、１－ブロモ－３－クロロ－２－ヨードベンゼン（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）、ペント－４－イノ酸メチル（１．１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）を充填し、続いて窒素で１５分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（１８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、０．５Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で溶解させ、２０分にわたる５～１００％（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ）／（０．１％ギ酸水）の勾配で溶出するＣ１８カラム中に注入した。所望の画分を塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮して、橙色油として５－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）ペント－４－イノ酸メチル（６２６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０１．０／３０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．５－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）ペンタン酸メチル。２５０ｍＬの反応器チューブに、５－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）ペント－４－イノ酸メチル（０．６３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を充填した。容器を窒素でパージし、続いてエタノール（１０ｍＬ）で充填した。容器を、水素ガスで４０ｐｓｉまで加圧し、密封し、室温で１６時間撹拌した。反応物を通気させ、続いてセライトプラグに通して濾過した。濾塊を、ＥｔＯＡｃですすぎ、有機相を濃縮して、黄色油として５－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）ペンタン酸メチル（０．５９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４４．８／６４６．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＴＴＴＴ：４－ベンジル－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－アミン塩酸塩。
Figure 2024071370000366
 工程１．１，４－オキサゼパン－６－オン塩酸塩。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、４０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中の６－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２でパージした。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、黄色固体として１，４－オキサゼパン－６－オン塩酸塩（４ｇ、粗製物）を得た。
工程２．４－ベンジル－１，４－オキサゼパン－６－オン。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１，４－オキサゼパン－６－オン塩酸塩（３．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９３ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、（ブロモメチル）ベンゼン（５．１４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、続いて４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として４－ベンジル－１，４－オキサゼパン－６－オン（３．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
工程３．（Ｚ）－Ｎ－（４－ベンジル－１，４－オキサゼパン－６－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４－ベンジル－１，４－オキサゼパン－６－オン（２．００ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．４２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（４．４５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２でパージした。混合物を室温で１０時間撹拌し、水の添加によりクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（Ｚ）－Ｎ－（４－ベンジル－１，４－オキサゼパン－６－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
工程４．Ｎ－（４－ベンジル－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ－（４－ベンジル－１，４－オキサゼパン－６－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＤＣＭ中の３Ｍ、９．７ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、続いて水の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上での分取ＴＬＣにより精製して、黄色油としてＮ－（４－ベンジル－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．７８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．３１－７．３４（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．７９（ｍ，５Ｈ），２．８０－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）．
工程５．４－ベンジル－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－アミン塩酸塩。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ－（４－ベンジル－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の４Ｍ、２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２でパージした。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、白色固体として４－ベンジル－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．７３（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），４．５５－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，１Ｈ），１．１６（ｓ，１Ｈ）．
中間体ＵＵＵＵ：５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－フルオロペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000367
 テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル（中間体ＬＬ、２５ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１１５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）をＮ２下にて－７８℃で滴下して加えた。溶液をＮ２下にて－７８℃で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＮＦＳＩ（２８．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液を、上の混合物に－７８℃で１５分間滴下して加えた。混合物を、－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水の添加により室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の１～２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ＭＰＬＣ（中性条件；カラム：固定相：１５μｍ Ｌｕｎａ Ｃ１８、７０ｍｍ ＩＤｘ３１０ｍｍ長（７２０Ｇ）、溶媒系：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＡＣＮ、勾配（Ｂのパーセント）：６０％～８０％）により精製して、黄色油として５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－フルオロペンタン酸メチル（１５．６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９５．２／４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＶＶＶＶ：３－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール。
Figure 2024071370000368
 工程１．４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。バイアルに、リン酸三カリウム（０．５４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．４５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、中間体ＦＦＦ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．３５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、中間体ＪＪ）、水（０．５ｍＬ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）を充填した。反応混合物を、８０℃まで１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、粗製の材料を、０～８０％（２％ Ｅｔ３Ｎ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の薄膜として４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．４０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．３－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール。圧力放出バイアルに、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．４０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．７７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗製の材料を、２％ Ｅｔ３Ｎを伴うヘプタン中の０～１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として３－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（０．１８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＷＷＷＷ：（６Ｓ）－６－（（３－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）（メチル）アミノ）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000369
 工程１．（Ｓ）－６－（メチルアミノ）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（Ｓ）－４－Ｂｏｃ－６－アミノ－［１，４］オキサゼパン（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ、ＬＬＣ）を、３Å ＭＳを含有するＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のホルムアルデヒド、３７％溶液（０．４４ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、室温で７２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＮａＯＨの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（６Ｓ）－６－（（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、中間体ＦＦＦ、工程２）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（０．１９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応物に、ＤＭＦ及び（Ｓ）－６－（メチルアミノ）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（６Ｓ）－６－（（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３．（６Ｓ）－６－（（（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、（６Ｓ）－６－（（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２．５ｍＬ）を充填した。反応混合物を、Ｎ２で曝気し、８０℃まで６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、シリンジフィルターに通過させ、濾液を濃縮し、粗製物を、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（６Ｓ）－６－（（（３－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、リン酸三カリウム（０．３６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、（６Ｓ）－６－（（（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．２３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、中間体ＪＪ）、水（０．２ｍＬ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、８０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、０～８０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（６Ｓ）－６－（（（３－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：９２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＸＸＸＸ：４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000370
 ６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩（ＣＡＳ＃：１８２３３１５－５０－９、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）及び（２Ｓ）－１－メチル－２－ピロリジンメタノール（ＣＡＳ＃：３４３８１－７１－０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して中間体Ｗの工程１と同様の様式で合成した。収率：８０％。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＹＹＹＹ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000371
 工程１．４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２０．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、中間体Ｚ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３６．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。次に、６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩（９．４０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１０時間撹拌した。４つのバッチを並行して実行した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相ＭＰＬＣ（勾配Ｈ２Ｏ％ ３０～６０％ ３０分～６０～６０％ ３０分）により精製して、黄色固体として４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール（５８ｇ、１２３ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール（８７．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（条件：０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ ＩＰＡ 開始Ｂ ３５％ 終了Ｂ ３５％ 勾配時間（分）４．５ １００％ Ｂ 保持時間（分）流速（ｍＬ／分）２００ 注入 １０ ＨＰＬＣ ９６）により分離して、褐色固体としての（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール（２８．９ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、収率３３％）としてピーク１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３１（ｓ，１Ｈ），５．２０－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －１３６．８４（ｓ），－１７２．１３（ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール（２６．９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、収率３１％）としてのピーク２も褐色固体として得た。
中間体ＺＺＺＺ：５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000372
 工程１．（Ｅ）－３－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５イル）アクリル酸エチル。トルエン（３００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１０．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１４．９ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチル（６．９１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。次に、混合物をＮ２下にて１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２～５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（Ｅ）－３－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５イル）アクリル酸エチル（４．８３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１／３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．３－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン酸エチル。テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）及び水（１８０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５イル）アクリル酸エチル（９．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（７．４３ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１２．７ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油として３－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（８．６８ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
工程３．３－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール。テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン酸エチル（９．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中の１Ｍ、６７．６ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油として３－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（７．７１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
工程４．４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（１０．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳ－Ｃｌ（６．３３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．８１ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～２％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油として４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１２．１７ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
工程５．５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（７．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１８．９ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で一度に加えた。次に、混合物を、１２０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＭＰＬＣ（０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、褐色油として５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（７．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７６（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －１１８．７９（ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＡ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（６Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000373
 工程１．（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩（１．２８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃まで冷却した後、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（５．５ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで温めながら１５分間撹拌した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～８０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（１．０１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（６Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。４０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の［ｃｉｓ－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル］メタノール（０．４７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、０．１２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、温めながら１５分間撹拌した。次に、（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．９０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、濃縮した。混合物を、ヘプタン中の０～７５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（６Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．４２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロポキシ）ジメチルシラン。
Figure 2024071370000374
 工程１．３－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）プロパン－１－オール。テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）プロパン酸（８．００ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＨ３・ＴＨＦ（４２．５ｍＬの１Ｍ溶液、４２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて２０ｍＬのＭｅＯＨの添加により０℃でクエンチした。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、室温で０．５時間撹拌し、続いてＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～３３％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として３－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）プロパン－１－オール（６．６０ｇ、２６ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．２／２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（３－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。０℃においてジクロロメタン（７０ｍＬ）中の３－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）プロパン－１－オール（６．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（３．６０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＳＣｌ（５．９８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０．５～１％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（３－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（７．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４．２／３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロポキシ）ジメチルシラン。１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の（３－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．４９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油としてｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロポキシ）ジメチルシラン（１．００ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ｐｐｍ ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ １Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－３．１７（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＤ：（Ｓ）－４－（７－ブロモ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000375
 工程１．７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン。テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン（１０．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（３．２１ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ、３２．１ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）の混合溶液をＮ２下にて－６５℃でゆっくりと加えた。混合物を、－６５℃で３時間撹拌した。室温まで温めた後、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテルにより２５℃で６０分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、塊を減圧下で濃縮して、白色固体として７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン（９．５０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
工程２．７－ブロモ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン。１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン（１０．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（６．２０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）及び４Ａ ＭＳ（０．５ｇ）を加えた。混合物を、１２０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をさらに、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）による室温での１時間のトリチュレ－ションにより精製した。懸濁液を濾過し、濾塊を減圧下で濃縮して、白色固体として７－ブロモ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン（５．１０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７１－７．７８（ｍ，２Ｈ），５．２２－５．３６（ｍ，３Ｈ），４．０９－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．８６（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －７２．１０（ｓ，３Ｆ），－１１９．８２（ｓ，１Ｆ），－１７２．１７（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．１／４８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（Ｓ）－４－（７－ブロモ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。４０ｍＬのバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－［１，４］オキサゼパン－６－オール（１．３３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ）、７－ブロモ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン（３．０５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を充填した。反応物を１００℃で２４時間撹拌した。水及びＤＣＭを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～８０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（Ｓ）－４－（７－ブロモ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（１．３０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＥ：６－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。
Figure 2024071370000376
 ２０ｍＬのバイアルに、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、中間体ＡＡに関する工程２）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４．５ｍＬ）を充填した。これに、６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール塩酸塩（０．２０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～８５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として６－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（０．３３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＦ：（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000377
 ２０ｍＬのバイアルに、２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．７５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を充填した。内容物を０℃まで冷却し、（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．３５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール（０．３８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～８５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋２％トリエチルアミンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、水＋０．１％ギ酸中の５～１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（Ｓ）－４－（２－クロロ－７－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．１７ｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＧ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000378
 工程１．（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。アセトニトリル（８ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．９６ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－［１，４］オキサゼパン－６－オール（１．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ）及びＤＩＥＡ（４．１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～７０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＋２％ ＴＥＡ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（１．９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン。ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（０．６５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の油を、０～２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン（０．９５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン。テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．１９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。１０分後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン（０．４８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。反応混合物を室温まで一晩温めた。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製の材料を、ヘプタン中の０～６０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋２％ ＴＥＡ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として（Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン（０．５３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。テトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン（０．５３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液の間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋２％ ＴＥＡ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．３２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＨ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000379
 化合物を、工程３において（Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（ＣＡＳ＃：８６０８７－２４－３、ＡＡ Ｂｌｏｃｋｓ ＬＬＣ）を使用して中間体ＢＧと同様の様式で調製して、（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オールを得た（ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＩ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000380
 アセトニトリル（８ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－［１，４］オキサゼパン－６－オール（０．２３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ）及びＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で９０分間撹拌した。次に、反応物に、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イルメタノール（０．５０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）を加え、混合物を８０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～７０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋２％ ＴＥＡ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．６２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＪ：３－ブロモ－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－５－クロロベンゾニトリル。
Figure 2024071370000381
 工程１．３－ブロモ－５－クロロ－４－ヨードベンゾニトリル。５００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－ブロモ－５－クロロベンゾニトリル（８．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）、水（４０ｍＬ）及び塩酸、３７％（８．１ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．６２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、続いて反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、水（２ｍＬ）中のヨウ化カリウム（６．８８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、得られたスラリーを、冷浴から除去し、室温まで温め、４時間撹拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１０％）のゆっくりとした添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～３０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色のふわふわした固体として３－ブロモ－５－クロロ－４－ヨードベンゾニトリル（４．３４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
工程２．３－ブロモ－５－クロロ－４－（３－オキソプロピル）ベンゾニトリル。２０ｍＬのバイアルに、３－ブロモ－５－クロロ－４－ヨードベンゾニトリル（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．２９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．７１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を充填した。この反応混合物を窒素で曝気し、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びアリルアルコール（０．６３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を５０℃で加えた。反応物を、５０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として３－ブロモ－５－クロロ－４－（３－オキソプロピル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
工程３．３－ブロモ－５－クロロ－４－（３－ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリル。１５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）／メタノール（１２ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－４－（３－オキソプロピル）ベンゾニトリル（２．２４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として３－ブロモ－５－クロロ－４－（３－ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリル（１．５７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
工程４．３－ブロモ－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－５－クロロベンゾニトリル。１００ｍＬの丸底フラスコ中におけるジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－４－（３－ヒドロキシプロピル）ベンゾニトリル（１．５７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．９５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温まで温めた。１時間後、反応物を減圧下で濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の０～４０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、無色油として３－ブロモ－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－５－クロロベンゾニトリル（２．０３ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０－３．１（ｍ，２Ｈ），１．７－１．８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，１０１ＭＨｚ）δ １４６．０，１３５．８，１３４．４，１３１．８，１２５．９，１１６．２，１１２．１，６２．５，３１．９，３１．５，３０．８，２５．９，２２．７，１８．３，１４．１，－５．３．
中間体ＢＫ：（Ｓ）－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000382
 スクリューキャップバイアルに、８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、中間体ＫＫ）、（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩（１．０６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２９ｍＬ）を充填した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（５．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を４０℃まで３時間加熱した。粗製の材料を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水性ＬｉＣｌ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、０～５０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ中の２％ ＴＥＡ）／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として（Ｓ）－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．３０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＬ：（３－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。
Figure 2024071370000383
 この化合物を、中間体ＢＪ 工程２～４に関して記載される手順に従って作製した。
中間体ＢＭ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロポキシ）ジメチルシラン。
Figure 2024071370000384
 ６ｍＬのバイアルに、酢酸エチル（１．５ｍＬ）中の炭酸セシウム（４４３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．３５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び（３－（２－ブロモ－６－クロロフェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．３３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、中間体ＢＬ）を加えた。反応物を、Ｎ２で曝気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びトリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを窒素下で密封し、反応混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をさらに精製することなく次の工程において使用した。
中間体ＢＮ：５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000385
 工程１．５－アリル－４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。トルエン（１．２Ｌ）中の４－ブロモ－５－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１２０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Å ＭＳ（４０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５９．８ｇ、１．４３ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２．９ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。次に、アリルトリブチルスタンナン（１３２ｇ、３９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として５－アリル－４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（８０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
工程２．２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセトアルデヒド。１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）中の５－アリル－４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・Ｈ２Ｏ（１．９８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（３８．４ｇ、３５８ｍｍｏｌ）、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（７７．０ｇ、３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３の添加により０℃で１時間クエンチした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセトアルデヒド（２７．５ｇ、８２ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
工程３．２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール。エタノール（８００ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセトアルデヒド（４０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム１３．５ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。次に、反応物を、Ｎ２下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）の添加により０℃でクエンチした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（３６．２ｇ、１０７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．０／３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．４－ブロモ－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。ジクロロメタン（８００ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（４０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（１６．１ｇ、２３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（２６．７ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加え、続いてＴＥＡ（２３．０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。混合物を、室温で４時間撹拌した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－ブロモ－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（５２ｇ、１１５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
工程５．５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４０ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１１２ｇ、４４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１９ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．４５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物をＮ２下にて１２０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＭＰＬＣにより精製して、無色油として５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２７．１８ｇ、５４ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．６７－５．７０（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１．３／５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＯ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エトキシ）シラン。
Figure 2024071370000386
 工程１．（Ｅ）－１－ブロモ－８－（２－エトキシビニル）ナフタレン。バイアルに、（Ｅ）－１－エトキシエテン－２－ボロン酸ピナコールエステル（０．８３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）、１，８－ジブロモナフタレン（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び脱気された１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）／水（１．７ｍＬ）を充填し、続いて９０℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘキサン中の０～５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として（Ｅ）－１－ブロモ－８－（２－エトキシビニル）ナフタレン（０．７５０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２．２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－オール。１００ｍＬのフラスコに、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｅ）－１－ブロモ－８－（２－エトキシビニル）ナフタレン（０．７５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を充填した。塩酸、３７％（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の混合物を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（０．５１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．９１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
工程３．（２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。４０ｍＬのバイアル中におけるジクロロメタン（７ｍＬ）中の２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（０．５１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．３４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃～室温で４時間撹拌した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～３０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．６６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ－ＯＴＢＳ）＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エトキシ）シラン。４０ｍＬのバイアルに、酢酸エチル（１．８ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．８８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．５５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び（２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．６６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ｎ２で５分間フラッシングした。これに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＮ２下で密封し、反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を、ヘプタン中の０～５０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油としてｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エトキシ）シラン（０．６４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４６（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０１－０．０２（ｓ，６Ｈ）．
中間体ＢＰ：（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼパン－３－オール。
Figure 2024071370000387
 化合物を、手順の最後に（２Ｓ）－１－メチル－２－ピロリジンメタノール（ＣＡＳ＃：３４３８１－７１－０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えて中間体＿ＵＵと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＱ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000388
 化合物を、手順の最後に（２Ｓ）－１－メチル－２－ピロリジンメタノール（ＣＡＳ＃：３４３８１－７１－０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えて中間体＿ＢＩと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＲ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000389
 工程１．（Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ベンジル。５００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩（１０．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．９ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で充填した。クロロギ酸ベンジル（８．９ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃～室温で２時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として生成物を得た。反応混合物を、０．２％ ＤＥＡを伴う２０％ ｉＰｒＯＨの移動相によるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＦ、３ｘ２５ｃｍ、５μｍカラムを使用し、１６０ｍＬ／分の流速を使用するＳＦＣにより精製して、（Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ベンジルとしての９９％のｅｅを有する７．１３ｇのピーク１及び（Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ベンジルとしての９９％のｅｅを有する７．２６ｇのピーク２を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｓ）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。酢酸エチル（５６ｍＬ）中の（Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ベンジル（６．００ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（７．１３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びパラジウム活性炭素５％（４．８１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で洗浄した。濾液を濃縮して、（Ｓ）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール（２．６８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。２０ｍｌのバイアルに、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．９３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、（Ｓ）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール（１．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、１，１’－ジメチルトリエチルアミン（７．６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を－７８℃で充填した。５分間撹拌した後、反応物を室温まで温め、続いて水及び塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の５～１０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール（１．５７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。２０ｍｌのバイアルに、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（０．７０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）を充填した。反応混合物を０℃で冷却し、水素化ナトリウム（油中の６０％、０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌した。次に、（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール（１．５７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ中の５～１０％ ＭｅＯＨ（１０％の２Ｍ ＮＨ３を伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．５７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＳ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000390
 工程１．４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチノニトリル。ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードピリジン－４－アミン（３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３．８８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で曝気し、反応物を、１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿物を濾別し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチノニトリル（２．２ｇ、粗製物）を得て、これを次の工程のために直接的に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：１７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチンアミド。４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチノニトリル（１．８９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、硫酸（５．８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中で溶解させ、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、氷水にゆっくりと注ぎ、１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチンアミド（２．０４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．７－クロロ－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチンアミド（０．９４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（３ｍＬ）及び１，１，１－トリエトキシエタン（６．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）中で懸濁させた。反応混合物を、マイクロ波中において１３５℃で１０時間照射した。黄色の沈殿物を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中の０～５０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として７－クロロ－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０．７７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。アセトニトリル（４ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０．２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．７０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｓ）－［１，４］オキサゼパン－６－オール（０．１８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オールを得て、これを次の工程において直接的に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＴ：メタンスルホン酸ｒａｃ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）エチル。
Figure 2024071370000391
 工程１．ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド。ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メタノール（３．８２ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、中間体ＬＬＬＬ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（４．０４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、昇華により精製されたＴＥＭＰＯ（０．１６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で７２時間加熱した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油としてｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（３．６０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．ｒａｃ－４－ブロモ－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２－メトキシビニル）シクロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール窒素下のオーブンで乾燥された２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５．５２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）の懸濁液を０℃まで冷却し、続いてｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、１０．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え（１滴／秒）、反応物を０℃で撹拌した。２０分後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（３．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応物を０℃～室温で１８時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液及び水の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－４－ブロモ－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｅ）－２－メトキシビニル）シクロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール及びｒａｃ－４－ブロモ－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｚ）－２－メトキシビニル）シクロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．５１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率４７％）の約１：１（Ｅ）／（Ｚ）混合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９７（ｓ，２Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｔ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５０－２．５９（ｍ，９Ｈ），２．３３－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．８２（ｍ，１０Ｈ）．
工程３．ｒａｃ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）アセトアルデヒド。２０ｍＬのバイアルに、０．１％ ＴＦＡ（１５ｍＬ）を伴うアセトニトリル／０．１％ ＴＦＡを伴う水（７．５ｍＬ）中のｒａｃ－４－ブロモ－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｅ）－２－メトキシビニル）シクロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．５０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１２時間加熱し、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～４０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてｒａｃ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）アセトアルデヒド（０．８０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．ｒａｃ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）エタン－１－オール。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）中のｒａｃ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）アセトアルデヒド（０．８０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくりと加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌのゆっくりとした添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらに精製することなく無色油としてｒａｃ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）エタン－１－オール（０．８０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．メタンスルホン酸ｒａｃ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）エチル。４０ｍＬの圧力軽減バイアルに、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｒａｃ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）エタン－１－オール（０．４１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく淡黄色油としてメタンスルホン酸ｒａｃ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）エチル（０．４８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＵ：ｒａｃ－５－（（１Ｓ、２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000392
 工程１．４－ブロモ－５－（（１Ｒ、２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。ジクロロメタン（１－Ｌ）中の（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メタノール（５０．００ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（３０．９ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６．７ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１８．６ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を０℃で順番に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として４－ブロモ－５－（（１Ｒ、２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（６１．９０ｇ、１２９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
工程２．ｒａｃ－５－（（１Ｓ、２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（（１Ｒ、２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．１０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で一度に加えた。次に、混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油としてｒａｃ－５－（（１Ｓ、２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２９．０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．５７（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．１５－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ），０．６２－０．７２（ｍ，１Ｈ），－０．２－（－０．１８）（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７．４／５２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＶ：（Ｓ）－３－（２－（２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000393
 工程１．（Ｓ）－３－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の溶液に、ＴＥＡ（３．６ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、メタンスルホニルクロリド（２．６５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、続いて水で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（Ｓ）－３－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｓ）－３－（２－（２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。０℃においてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（中間体ＱＱ、工程３、０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中の６０ｗｔ％、８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を（Ｓ）－３－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（Ｓ）－３－（２－（２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＷ：メタンスルホン酸３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル。
Figure 2024071370000394
 ４０ｍＬの圧力軽減バイアルに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（０．９７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、中間体ＦＦＦ 工程２）及び１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を充填した。次に、メタンスルホニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、得られた混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色油としてメタンスルホン酸３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル（１．１８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＸ：４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。
Figure 2024071370000395
 １，４－ジオキサン（６８０ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３４ｇ、８２ｍｍｏｌ、中間体ＪＪ）の溶液に、ＰＣｙ３ Ｐｄ Ｇ２（１９．５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１７．５ｇ、４１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてビス（トリブチルスズ）（１７７ｇ、３０５ｍｍｏｌ）をＮ２下で一度に加えた。混合物をＮ２下にて８０℃で３６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～７％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２９．８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．２１（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．８０－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．２０－１．３２（ｍ，１８Ｈ），０．８６－０．９３（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６７．４／６６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＢＹ：６－（６－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソヘキシル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000396
 工程１．６－（ブロモメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１５０ｍＬのフラスコに、６－（ヒドロキシメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）、トリフェニルホスフィン（７．９４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５６ｍＬ）を充填した。混合物を０℃まで冷却し、ジクロロメタン（１９ｍＬ）中の四臭化炭素（１０．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、黄色の粘着性の油を得て、これを、ヘプタン中の０～８０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－（ブロモメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ３．５７－３．８２（ｍ，６Ｈ），３．３２－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，９Ｈ）．
工程２．６－（（１，３－ジチアｎ－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。乾燥された５０ｍＬのフラスコに、１，３－ジチアン（０．８３ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）及びテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）を充填した。混合物を－２０℃まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、２．７０ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を－２０℃で２時間撹拌した。混合物を－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－（ブロモメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。－７８℃での２．５時間の撹拌後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として６－（（１，３－ジチアｎ－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３．６－（２－オキソエチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、６－（（１，３－ジチアｎ－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．６ｍＬ）及び水（１８０μＬ）を充填した。炭酸水素ナトリウム（０．２３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃まで冷却した。ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）フェニル－ｌ３－ヨーダンジイル（０．８７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として６－（２－オキソエチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４．６－（２－ヒドロキシヘキサ－５－エン－１－イル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の６－（２－オキソエチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を充填し、混合物を０℃まで冷却した。ブタ－３－エン－１－イルマグネシウムブロミド（１．２ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色液体として６－（２－ヒドロキシヘキサ－５－エン－１－イル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程５．６－（６－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソヘキシル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。５ｍＬのバイアルに、６－（２－ヒドロキシヘキサ－５－エン－１－イル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）、炭酸水素ナトリウム（６２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を充填した。溶液を１０分間脱気し、続いて６５℃で加熱した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６５℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、酢酸エチル及び塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として６－（６－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソヘキシル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＢＺ：（３Ｓ）－３－（（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000397
 工程１．４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン。４０ｍＬのバイアルに、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．０４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）、炭酸水素ナトリウム（０．９７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＣｌ（１．２８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－ブテン－２－オール（０．６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を６５℃で６８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン（１．４２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．９／４０８．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．１－ブロモ－４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン。２５０ｍＬの丸底フラスコに、無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘキサン中の１Ｍ溶液、４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を７８℃まで冷却し、８ｍＬの無水ＴＨＦ中の４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン（１．３３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、窒素下で滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次に、クロロトリメチルシラン（０．７０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下して－７８℃で加えた。反応混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、混合物を室温まで温めた。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で希釈し、０℃まで冷却した。次に、炭酸水素ナトリウム（０．４４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（０．６１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘稠な油として１－ブロモ－４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン（１．１６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２．８／４６４．８／４６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．１－アジド－４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン。４０ｍＬのバイアルに、アセトン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン（１．１６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、アジ化ナトリウム（０．２１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として１－アジド－４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン（０．７０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．０／４５０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４．（３Ｓ）－３－（２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、１－アジド－４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン（０．６８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、水（０．４３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（０．４４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）並びにｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を逐次的に充填した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。硫酸ナトリウム、無水物（１．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）、（Ｓ）－（１－Ｂｏｃ－ピペリジノ）酢酸（０．４６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。混合物を室温℃で１８時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ジクロロメタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（３Ｓ）－３－（２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、粗製物）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２５．１／６２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．（３Ｓ）－３－（（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．１８ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（２．１５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液のゆっくりとした添加により０℃でクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＦＡ）／水（０．１％ ＦＡ）で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、黄色油として（３Ｓ）－３－（（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．１／６０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３９（ｍ，９Ｈ）．
中間体ＣＡ：３－（（１－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000398
 工程１．メタンスルホン酸２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル。４０ｍＬのバイアルに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（０．２６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、中間体ＸＸの工程１）及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．１２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油としてメタンスルホン酸２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル（０．３１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．９／４３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４－２．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．２（ｍ，２Ｈ），１．７－１．８（ｍ，３Ｈ）．
工程２．３－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピペリジン塩酸塩（０．６３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、Ａｎｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、４時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物を水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として３－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．３－（（１－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。８ｍＬのバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル（０．３１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を充填した。炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下及び５０℃で６５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮し、０～１００％の０．１％ギ酸を伴うＣＨ３ＣＮ／０．１％ギ酸を伴う水で溶出するＣ１８カラムを使用するクロマトグラフィーにより精製して、無色油として３－（（１－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．１／６０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体ＣＢ：（３Ｒ）－３－（（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000399
 工程１．（Ｓ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、（Ｓ）－（１－Ｂｏｃ－ピペリジノ）酢酸（４．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を充填した。溶液を０℃まで冷却し、炭酸セシウム（５．６２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、（ブロモメチル）ベンゼン（２．９５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を加え、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、続いて２４時間撹拌しながら室温まで温めた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｓ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．（３Ｒ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を窒素下で加えた。バイアルを－７８℃まで冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（トルエン中の０．５Ｍ、３７．０ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴下して加え、混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の３－フェニル－２－（フェニルスルホニル）－１，２－オキサジリジン（４．８４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ Ｉｎｃ．）を加え、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の添加によりクエンチし、０℃まで温めた。混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＣｌ飽和溶液の間で分配した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（３Ｒ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３．２－（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ酢酸。２５０ｍＬの丸底フラスコに、パラジウム活性炭素（０．４１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをＮ２で再充填し、エタノール（１６ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３－エチル－３－シラペンタン（４．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して３０分間かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、得られた混合物をセライト上で濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理した。水層を、１Ｍ ＫＨＳＯ４溶液でｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の粘稠な油として２－（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ酢酸（０．９６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ４．０３－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．８９（ｍ，４Ｈ），２．８８－３．１６（ｍ，１Ｈ），１．８２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
工程４．（３Ｒ）－３－（２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸エチル（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中の１－アジド－４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン（２．０８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、中間体ＢＺにおける工程３）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、パラジウム活性炭素（０．３６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、３－エチル－３－シラペンタン（３．６ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して３０分間かけて滴下して加え、混合物を、室温でさらに３０分間撹拌した。得られた混合物をセライト上で濾過し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で溶解させた。２－（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ酢酸（１．３９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ）－３－（２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６２．８／６６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．（３Ｒ）－３－（２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－１－ヒドロキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。イミダゾール（０．３８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及び（１，１－ジメチルエチル）ジメチルシリルクロリド（０．８５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を０℃で逐次的に加え、混合物を室温で９０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡として（３Ｒ）－３－（２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５５．２／７５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．（３Ｒ）－３－（（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、２－メチルテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びバージェス試薬（２．０７ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）を加えた。混合物をＮ２でパージし、続いて７５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加えて反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ）－３－（（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７３７．１／７３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＤ：３－（（４－（６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000400
 工程１．４－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２８．５ｇ、３３９ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＣｌ（２９．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。次に、ブタ－３－エン－１－オール（１６．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２．５４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物をＮ２下にて８０℃で１２時間撹拌した。残渣を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として４－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール（３２．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
工程２．４－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール。エタノール（６００ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール（３７．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１１．５ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の添加によりクエンチし、続いて水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３３～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として４－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（３７．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．１／３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．００－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －１１３．６５（ｓ）．
工程３．４－（６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール。１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（５．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（２０．５２ｇ、８１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３．１６ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で一度に加えた。反応混合物を、Ｎ２下にて１２０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油として４－（６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（２．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．０３－３．００（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ －１１８．４５（ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．メタンスルホン酸４－（６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル。４０ｍＬのバイアルに、４－（６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（０．４０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を充填した。これに、メタンスルホニルクロリド（８９μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了時に、反応物を水で希釈し、濃縮した。粗製の混合物を、ヘプタン中の０～８５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてメタンスルホン酸４－（６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．３－（（４－（６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、３－（ヒドロキシメチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、６４．５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温で１５分間撹拌した。次に、メタンスルホン酸４－（６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（０．４０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の溶液として加えた。反応混合物を５０℃まで４時間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウムで注意深くクエンチし、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の０～７５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として３－（（４－（６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＥ：ｔｅｒｔ－ブチル－２－１－（４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）エチル）モルホリン－４－カルボキシレート。
Figure 2024071370000401
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１－ヒドロキシエチル）モルホリン－４－カルボキシレート。オーブンで乾燥された４０ｍＬのバイアルに、（Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）を充填した。内容物を－７８℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中の３Ｍ、０．８５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、３時間かけて０℃まで温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、混合物を撹拌し、室温まで温めた。硫酸ナトリウムを加え、粗製の混合物を、硫酸ナトリウムの別のパッドに通して濾過し、濃縮した。この材料を、ヘプタン中の０～６５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてｔｅｒｔ－ブチル－２－（１－ヒドロキシエチル）モルホリン－４－カルボキシレート（０．２８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ３．８０－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，３Ｈ）．
工程２．４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（５０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３１．５ｇ、２９７ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＣｌ（３１．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。次に、混合物を１５℃で１５分間撹拌した。次に、ブタ－３－エン－１－オール（１３．７５ｇ、１８５．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．３３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加え、混合物を８０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール（４５ｇ、純度９０％）を得た。
工程３．４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール。エタノール（６００ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール（３０ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９．３２ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（３０ｇ、８１．９７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．００－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．６４（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．０／３６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．メタンスルホン酸４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル。２－メチルテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配し；有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてメタンスルホン酸４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（０．６２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．２－（１－（４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）エチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。オーブンで乾燥された４０ｍＬのバイアルに、２－（１－ヒドロキシエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（油中の６０％、０．１２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。内容物を、室温で１０分間撹拌し、続いてメタンスルホン酸４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（１．２４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液として加えた。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で注意深くクエンチし、固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の０～３５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として２－（１－（４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）エチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル－２－１－（４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）エチル）モルホリン－４－カルボキシレート。２０ｍＬのバイアルに、２－（１－（４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）エチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．２２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（２６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（３．０ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で曝気し、続いて８０℃まで１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル－２－１－（４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）エチル）モルホリン－４－カルボキシレート（０．４４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、収率９６％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７２．０（Ｍ＋Ｎａ－ピナコール）＋。
中間体ＣＦ：３－（２－（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000402
 工程１．４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン酸。４０ｍＬのバイアルに、４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール（０．６１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、中間体ＷＷＷ中の工程２）、（９ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（９ｍＬ）を充填した。これに、２－メチル－２－ブテン（０．１８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、続いて亜塩素酸ナトリウム（０．６０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び水（１８ｍＬ）中のリン酸一ナトリウム無水物（０．１９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで１時間温め、続いて濃縮し、ＭｅＯＨ中で溶解させた。粗製物を、Ｃ１８カラム上に注入し、５～１００％アセトニトリル＋水中の０．１％ギ酸＋０．１％ギ酸で溶出して、凍結乾燥後に白色固体として４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン酸（０．３８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド。４０ｍＬのバイアルに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン酸（１．５７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＦ（３０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化オキサリル（２．３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。完了時に、水酸化アンモニウム（８Ｎ、７．４ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を２．５時間撹拌した。完了時に、混合物を減圧下で濃縮し、水＋０．１％ギ酸中の５～１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド（０．４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３．３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、３－（２－ブロモアセチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド（０．３１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１．６ｍＬ）／アセトニトリル（１．６ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（０．３４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を７０℃まで２４時間加熱した。室温まで冷却した後、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－ピリジン（８．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、水＋０．１％ギ酸中の５～１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーＣ１８カラムにより精製して、黄色固体として３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．３－（２－（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２．９ｍＬ）を充填した。内容物を窒素で曝気し、続いて８０℃まで３．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として３－（２－（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＧ：（３Ｒ）－３－（５－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000403
 工程１．（Ｒ，Ｅ）－３－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４０ｍＬのバイアルに、炭酸ナトリウム（１．０１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－シアノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、エタノール（１８ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、８０℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を、塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として（Ｒ，Ｅ）－３－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（３Ｒ）－３－（５－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、（Ｒ，Ｅ）－３－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン酸（０．９９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、中間体ＣＦにおける工程１）及び１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）を充填した。この撹拌溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、続いて水性０．１Ｍ酢酸に続いて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、水＋０．１％ギ酸中の５～１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（３Ｒ）－３－（５－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＨ：２－（（（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000404
 工程１．５－アリル－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。トルエン（１Ｌ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１００ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルトリブチルスタンナン（８３．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（４８．０ｇ、１．１３ｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６．２ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）をＮ２下で一度に加えた。混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。５つの反応を並行して実行した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、濾液を、水の添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として５－アリル－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４５０ｇ、ＴＬＣ上での純度８０％）を得た。
工程２．２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセトアルデヒド。１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の５－アリル－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３０ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４（０．５６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（１８．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（７２．２ｇ、３３７ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。１５の反応を並行して実行した。混合物を、水と酢酸エチル（１－Ｌ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセトアルデヒド（２１０ｇ、５８７ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９４（ｍ，３Ｈ）．
工程３．２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール。エタノール（５００ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセトアルデヒド（５０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１５．８７ｇ、４１９ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で少量ずつ加えた。次に、混合物を、室温で２時間撹拌した。４つの反応を並行して実行した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（１６７ｇ、４６４ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．９／３６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．２－（（（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。テトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（１．２０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の別々の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、０．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて上の混合物を加え、得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液のゆっくりとした添加によりクエンチし、反応物を室温まで温めた。水層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（０．１％ギ酸）中の１０～１００％ ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として２－（（（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．２－（（（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、２－（（（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（０．２１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（６ｍＬ）を充填した。内容物を、窒素で１０分間曝気することにより脱気した。反応混合物を、予め加熱された（８０℃）のホットプレート上に置き、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、ＥｔＯＡｃ及び塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の０～７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと混合された無色油として２－（（（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＩ：２－（（（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000405
 この化合物を、工程４において６－Ｂｏｃ－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン（ＣＡＳ＃：１４１９１０１－５４－４、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）を使用して中間体ＣＨと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＪ：（３Ｒ）－３－（（４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000406
 工程１．４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブタナール。４０ｍＬのバイアルに、４－ブロモ－５－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．５０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ）、炭酸水素ナトリウム（０．７５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＣｌ（０．９９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素でパージし、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）及び３－メチル－３－ブテン－１－オール（０．５５ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で撹拌した。２日間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、１０％水性ＬｉＣｌ及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を、１０％水性ＬｉＣｌを使用してもう一度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～３５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブタナール（０．９６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７９．０／３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブタン－１－オール。メタノール（２５ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブタナール（０．９６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチし、室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗性の油を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブタン－１－オール（０．８２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８０．９／３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．メタンスルホン酸４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブチル。ジクロロメタン（８ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブタン－１－オール（０．６０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４時間撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。次に、反応物を０℃まで再冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、続いて合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、油を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてメタンスルホン酸４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブチル（０．７１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．０／４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（３Ｒ）－３－（（４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－Ｂｏｃ－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン（０．４７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中の溶液としてのメタンスルホン酸４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブチル（０．５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１０分間撹拌し、続いて１６時間撹拌しながら５０℃まで温めた。追加の０．５当量の（Ｒ）－１－Ｂｏｃ－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン及び０．５当量のＮａＨを加え、反応物を、５０℃でさらに５時間撹拌し続けた。反応物を０℃まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として（３Ｒ）－３－（（４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９９．９／６０１．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＣＫ：（２Ｒ）－２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000407
 この化合物を、工程１において４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（ＣＡＳ＃：２７９１２７３－８８－４、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ）及び工程４において（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１３５０６５－７１－３、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を使用して中間体ＣＪと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９９．９／６０１．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＣＬ：３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000408
 工程１．３－（２－アジドアセチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、３－（２－ブロモアセチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、アセトン（７ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（０．１４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として３－（２－アジドアセチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５ｇ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ４．０－４．１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，１３．６Ｈｚ），２．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５－２．６（ｍ，１Ｈ），１．９－２．０（ｍ，１Ｈ），１．６－１．８（ｍ，２Ｈ），１．５－１．５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程２．３－グリシルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩。３－（２－アジドアセチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ、１０ｗｔ％（０．３７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン中のＨＣｌ、４Ｍ溶液（０．３ｍＬｚ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２（１８ｐｓｉ）下にて室温で１時間水素化した。反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の混合溶液で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、灰白色固体として３－グリシルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（０．３４ｇ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ４．０－４．１（ｍ，２Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），２．９－３．３（ｍ，３Ｈ），２．７－２．７（ｍ，１Ｈ），１．９－２．１（ｍ，１Ｈ），１．７－１．８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程３．３－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタノイル）グリシル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン酸（０．５８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、中間体ＣＦにおける工程１）、３－グリシルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（０．３４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（０．６０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として３－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタノイル）グリシル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５３ｇ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２４．９／５２６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０－８．０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８－７．８（ｍ，１Ｈ），５．７－５．８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９－４．０（ｍ，２Ｈ），３．８－３．９（ｍ，３Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１－３．２（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），１．９－２．０（ｍ，２Ｈ），１．６－１．７（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
工程４．３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアル中における２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタノイル）グリシル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、バージェス試薬（０．５５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ）の混合物を、アルゴンでパージし、続いて７５℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、粗製物を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．０／６０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），３．９９（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９２（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），３．１－３．１（ｍ，２Ｈ），２．８－３．０（ｍ，５Ｈ），２．４－２．５（ｍ，１Ｈ），２．０－２．２（ｍ，６Ｈ），１．６－１．８（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，１０Ｈ）．
中間体ＣＭ：（３Ｒ）－３－（（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000409
 ２－メチルテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（０．４２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体ＦＦＦ、工程２）の撹拌溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．４６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。次に、（３Ｒ）－３－アミノアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ Ｉｎｃ．）を加えた。反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ＭｅＯＨ中の１０％ ＮＨ３を伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として（３Ｒ）－３－（（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，９．７Ｈｚ），４．０－４．１（ｍ，２Ｈ），３．８－３．９（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），３．５－３．７（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．９－３．１（ｍ，４Ｈ），２．３－２．４（ｍ，１Ｈ），２．０－２．１（ｍ，１Ｈ），１．９－２．０（ｍ，１Ｈ），１．８－１．９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｂｒ ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．６－１．６（ｍ，２Ｈ），１．４－１．４（ｍ，９Ｈ），１．２－１．３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＮ：（３Ｒ）－３－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000410
 工程１．２－クロロ－４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジン。２５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、窒素で５分間パージし、続いてトリエチルアミン（９．４ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を加えた後、エチニルトリイソプロピルシラン（２．６９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～２０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色～黄色の油として２－クロロ－４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジン（３．８８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２．（Ｒ）－３－（（４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコで、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、０．４９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を窒素下で懸濁させた。混合物を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジン（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、イソプロパノール、ＭｅＯＨ及びＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の逐次的な添加により０℃でクエンチした。ＮａＣｌ飽和溶液を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として（Ｒ）－３－（（４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４７ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３．（Ｒ）－３－（（４－エチニルピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４７ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いてＮａＣｌ飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（Ｒ）－３－（（４－エチニルピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２５．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４．（３Ｒ）－３－（（４－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）ピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。マイクロ波バイアルに、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．７３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）、（Ｒ）－３－（（４－エチニルピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、窒素で１０分間パージし、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波により６５℃で１５時間照射した。室温まで冷却した後、得られた混合物を濃縮し、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（３Ｒ）－３－（（４－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）ピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．（３Ｒ）－３－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（（４－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）ピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を充填し、ｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（１．４９ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２により１０分間脱気した後、８５℃まで加熱した。不活性雰囲気下で、水中の酢酸ナトリウム（０．６６ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して８時間かけて加えた。室温まで冷却した後、反応混合物を、ＮａＣｌ飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ）－３－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＯ：（Ｚ）－６－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ビニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000411
 工程１．６－（（４－ブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のジアゼン－１，２－ジカルボン酸（Ｅ）－ジイソプロピル（０．３３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を充填した。トリフェニルホスフィン（０．４３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、６－（ヒドロキシメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｓｐａｃｅ Ｉｎｃ．）及び５－ブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）を逐次的に加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として６－（（４－ブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．８／３８４．８（Ｍ＋Ｎａ）＋
工程２．６－（（４－（（トリメチルシリル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。５ｍＬのマイクロ波バイアルに、トルエン（３ｍＬ）中の６－（（４－ブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、窒素で５分間パージし、続いてトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、（トリメチルシリル）アセチレン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８５℃で４時間照射した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、粗製の材料を、ヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として６－（（４－（（トリメチルシリル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３．６－（（４－エチニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、メタノール（６ｍＬ）中の６－（（４－（（トリメチルシリル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物で充填した。反応混合物を、窒素下にて室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として６－（（４－エチニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２８．９（Ｍ＋Ｎａ）
工程４．６－（（４－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。５ｍＬのマイクロ波バイアルに、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．３６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）、６－（（４－エチニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を充填した。ＴＨＦ（１．６ｍＬ）を窒素下で加えた後、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素で１０分間パージし、マイクロ波により６５℃で２４時間照射した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油として６－（（４－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６２．６、５６４．６（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋
工程５．（Ｚ）－６－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ビニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の６－（（４－（（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を充填した。ｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（１．２４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２により１０分間脱気し、続いて８５℃まで加熱した。水（３ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（０．５５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して８時間かけて加えた。混合物を、８５℃でさらに７時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、ＮａＣｌ飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡として（Ｚ）－６－（（４－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ビニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２０．９／６２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＰ：（３Ｒ）－３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000412
 工程１．（Ｒ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ｔｅｒｔ－ブチル－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．５ｇ、中間体ＩＩＩＩの工程１）を、８０ｍＬ／分の流速を使用して０．２％ ＤＥＡを伴う１５％ ＭｅＯＨの移動相によるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍカラムを使用するＳＦＣにより分離して、＞９９％のｅｅを有する（Ｒ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９７ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（３Ｒ）－３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のジアゼン－１，２－ジカルボン酸（Ｅ）－ジイソプロピル（０．７１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を充填した。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（１．１９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、中間体ＦＦの工程２）を加えた後、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ）－３－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２９．２／６３１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＣＱ：（Ｓ）－６－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。
Figure 2024071370000413
 この化合物を、手順の最後に（２Ｓ）－１－メチル－２－ピロリジンメタノール（ＣＡＳ＃：３４３８１－７１－０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して中間体ＢＥと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＲ：（６Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000414
 化合物を、手順の最後に１－［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］エタン－１－オール（ＣＡＳ＃：２２８８５７－４９－６、Ｅｎａｍｉｎｅ）を加えて中間体＿ＢＩと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＳ：２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸メチル。
Figure 2024071370000415
 工程１．２－（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）酢酸メチル。バイアルに、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．５０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）酢酸メチル（１．６７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）を充填した。内容物を窒素で１５分間脱気し、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて混合物を５０℃まで６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、０．５Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～３０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油として２－（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）酢酸メチル（１．５０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２．９／４６４．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸メチル。２５０ｍＬのＣｈｅｍＧｌａｓｓ反応器チューブに、２－（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）酢酸メチル（０．５３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を充填した。容器を窒素でパージし、続いてエタノール（６ｍＬ）で充填した。容器を、２５ｐｓｉまで窒素で加圧し、密封し、４時間撹拌した。反応物をセライトプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、有機相を濃縮して、橙色油として２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸メチル（０．５１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率９６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．０／４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＴ：（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000416
 工程１．（Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンズアルデヒド（０．５９ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌し、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（０．４４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。得られた混合物を２時間撹拌し、続いて水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ７．３１－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７７（ｍ，４Ｈ），２．９７－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．６７（ｍ，１２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｒ）－３－（ベンジル（メチル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ベンジルアミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０４ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．４８ｇ、鉱油中の６０ｗｔ．％、１２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてＭｅＩ（１．７ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌し、続いて氷浴で冷却し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｒ）－３－（ベンジル（メチル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ）を得て、これを粗製の材料として使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ベンジル（メチル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＡｒ雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて室温で１２時間撹拌し、続いてセライトのパッドに通して濾過し、濾塊を酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、無色油として（Ｒ）－３－メチル－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ）を得て、これを粗製の材料として使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＵ：５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000417
 化合物を、工程１において４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（ＣＡＳ＃：２７９１２７３－８８－４、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）及び工程２においてｔｅｒｔ－ブタノール中の四酸化オスミウム溶液（ＣＡＳ＃：２０８１６－１２－０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して、中間体ＢＮと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＶ：（Ｓ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。
Figure 2024071370000418
 １，４－ジオキサン（６００ｍＬ）中の２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３０ｇ、９５ｍｍｏｌ、中間体ＡＡにおける工程１）の溶液に、（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（１４．２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（３０．７ｇ、２３７ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、続いてＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルにより１時間トリチュレートした。混合物を濾過し、濾塊をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、黄色固体として（Ｓ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２０．５ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．００（ｓ，１Ｈ），５．００－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．８０（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．８８（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ －７３．３８（ｓ，３Ｆ），－１３３．７４（ｓ，１Ｆ）．
中間体ＣＷ：１－（１－（（（７－クロロ－８－フルオロ－４－（（３ａＲ，７ａＲ）－オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン。
Figure 2024071370000419
 工程１．（３ａＳ，７ａＲ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１，６（２Ｈ）－ジカルボン酸６－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）。バイアルに、（３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、ＴＥＡ（９．３ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８８ｍＬ）を充填した。内容物を０℃まで冷却し、続いてＣｂｚ－Ｃｌ（７．６ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を０℃で２０分間、続いて室温で３時間撹拌した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ ＴＥＡを伴うＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として粗生成物を得た。試料を、１６０ｍＬ／分の流速を使用して２０％ ＥｔＯＨの移動相によりＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、３ｘ２５ｃｍ ５μｍカラムを使用してＳＦＣにより精製して、（３ａＳ，７ａＲ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１，６（２Ｈ）－ジカルボン酸６－ベンジルと１－（ｔｅｒｔ－ブチル）して９９％のｅｅを有する７．０５ｇのピーク１及び９９％のｅｅを有する６．８２ｇのピーク２を得た。ピークの割り当ては、２０％ ＥｔＯＨを伴うＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラムでＳＦＣにより決定された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（３ａＳ，７ａＲ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸エチル（４７ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（３ａＳ，７ａＲ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１，６（２Ｈ）－ジカルボン酸６－ベンジル（６．８２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５．９７ｇ、９５ｍｍｏｌ）及びパラジウム活性炭素１０％、５０％水湿潤ペースト（２．０１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）で洗浄し、濃縮して、淡黄色油として（３ａＳ，７ａＲ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１ｇ、１８ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（３ａＳ，７ａＲ）－６－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍｌのバイアルに、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２．２３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、（３ａＳ，７ａＲ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を充填した。内容物を－７８℃まで冷却し、１，１’－ジメチルトリエチルアミン（８．８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、続いて室温まで温め、水及び塩水で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の５～１０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ ＴＥＡを伴うＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（３ａＳ，７ａＲ）－６－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．（３ａＳ，７ａＲ）－６－（７－クロロ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の（１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル）メタノール（０．４２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、内容物を０℃で５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＳ，７ａＲ）－６－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、撹拌しながら６時間室温まで温めた。反応物を、水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の６０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ ＮＨ４ＯＨを伴うＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（３ａＳ，７ａＲ）－６－（７－クロロ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．１－（１－（（（７－クロロ－８－フルオロ－４－（（３ａＲ，７ａＲ）－オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン。丸底フラスコに、（３ａＳ，７ａＲ）－６－（７－クロロ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１３ｍＬ）を充填した。塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、６．７ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄褐色残渣として１－（１－（（（７－クロロ－８－フルオロ－４－（（３ａＲ，７ａＲ）－オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＸ：４－（２，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。
Figure 2024071370000420
 工程１．７－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（１．６１ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オールジヒドロブロミド（０．６０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、中間体Ｚ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１５分間続けた。２，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（０．４６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として７－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（２，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＤＣＭ（４ｍＬ）中で溶解された７－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体として４－（２，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．３７ｇ、０．８ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＹ：２－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸。
Figure 2024071370000421
 工程１．２－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（３．００ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、中間体ＸＸの工程１）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を０℃で充填した。次に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．８７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～４５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として２－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．２－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸。１５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（４．５ｍＬ）中の２－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。水（４．５ｍＬ）中の水酸化カリウム（２．４８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を廃棄し、続いて水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として２－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸（１．６０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＣＺ：２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸。
Figure 2024071370000422
 この化合物を、３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（中間体ＦＦＦ、工程２）を使用して中間体ＣＹと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＡ：２－（２－（４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸。
Figure 2024071370000423
 工程１．２－（２－（４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル。ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（１．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＣｌ（０．２３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で撹拌した。次に、混合物にＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、６時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～２０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（２－（４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
工程２．２－（２－（４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸。ＤＣＥ（１２ｍＬ）中の２－（２－（４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びトリメチルスタンナノール（３．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（２－（４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール－５－イル）エトキシ）酢酸（２ｇ粗生成物）を得て、これを次の工程において直接的に使用した。
中間体ＤＢ：（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000424
 工程１．３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、３－アミノ－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、ＴＥＡ（４．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４４ｍＬ）を充填し、続いて０℃まで冷却した。ＣＢｚ－Ｃｌ（３．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いて室温まで３時間温めた。粗製の材料を、ヘプタン中の０～３０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３９ｇ）を、１６０ｍＬ／分の流速を使用して０．２％ ＤＥＡを伴う２０％ ｉＰｒＯＨの移動相によるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、３ｘ２５ｃｍ ５μｍカラムを使用するＳＦＣにより精製して、９９％のｅｅを有する２．２９ｇの（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ピーク１）及び９９％のｅｅを有する２．２７ｇの（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ピーク２）を得た。ピークの割り当ては、０．２％ ＤＥＡを伴う１５％ ｉＰｒＯＨによるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラムでＳＦＣにより決定された。ピーク１の化学的純度：＞９９％。ピーク２の化学的純度：＞９９％。ピーク２を繰り越した。
工程３．（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．８５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（０．９４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、４０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、無色油として（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ３．５４（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．０－３．４（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５－１．６（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
中間体ＤＣ：（３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000425
 ｒａｃ－ｃｉｓ－３－アミノ－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ、ＬＬＣ）を、３Å ＭＳを含有するメタノール（２３ｍＬ）中のホルムアルデヒド、３７％溶液（０．４４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、室温で７２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＮａＯＨの添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＥ：３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－アミン。
Figure 2024071370000426
 工程１．５－（３－アジドプロピル）－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。４０ｍＬのバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のメタンスルホン酸３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル（０．４９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、中間体ＢＷ）及びアジ化ナトリウム（０．１８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６０℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（３－アジドプロピル）－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．４０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－アミン。ＥｔＯＡｃ（３．７ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３．７７ｍＬ）中の５－（３－アジドプロピル）－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．３８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、パラジウム活性炭素（７２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、３－エチル－３－シラペンタン（０．７０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、揮発性物質を蒸発させて、３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－アミン（０．２７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＦ：２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000427
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）モルホリン塩酸塩（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及びトリエチルアミン（９．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間、続いて室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＧ：３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000428
 工程１．３－エチニルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－エチニルアゼパン塩酸塩（２．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及びトリエチルアミン（１１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．７６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間、続いて室温で４時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油として３－エチニルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６８．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ３．６６－４．０８（ｍ，２Ｈ），２．９８－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．５２（ｍ，１０Ｈ）．
工程２．３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３－エチニルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びアジドトリメチルシラン（０．７７ｇ、６．７ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を加えた。混合物をＮ２で１０分間バブリングし、続いて１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油として３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＨ：６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000429
 標題の化合物を、工程１において６－エチニルヘキサヒドロ－１，４－オキサゼピン（ＣＡＳ＃：２８３６７４２－９７－１、Ｅｎａｍｉｎｅ）を使用して中間体ＤＧと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＩ：３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000430
 工程１．（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ，５Ｒ）－ｒｅｌ－５－ヒドロキシピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）、イミダゾール（０．６５６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）及び４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－ピリジン（０．０４７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニル－シラン（１．２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０～５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１．８６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１４ｍＬ）及びメタノール（１．４ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１．８６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、５．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．７４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３．（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．７４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、デス－マーチンペルヨージナン（３．４６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム飽和溶液及びチオ硫酸ナトリウム溶液の混合物の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、０～５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘稠な油として（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４．３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－エチニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、メタノール（１６ｍＬ）中のホスホン酸ジメチル（１－アゾアセトニル）（アセトニトリル中の１０％）（９．１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を０℃で充填した。反応混合物を、４時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残渣を、０～１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－エチニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程５．３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－エチニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びアジドトリメチルシラン（０．４３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を加えた。混合物をＮ２で１０分間バブリングし、１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の泡として３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＪ２－（（（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000431
 工程１．２－（（（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ジクロロメタン（９．５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（０．６０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、中間体ＣＨ、工程３）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（０．４４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、４５分間撹拌しながら室温まで温めた。次に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－アミノ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～６０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２５．０（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
工程２．２－（（（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．５７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、２－（（（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で曝気し、続いて８０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の０～２０％ ３：１（ＥｔＯＡｃ／２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として２－（（（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＫ：（３Ｒ）－３－（（（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000432
 工程１．（３Ｒ）－３－（（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２－ジクロロエタン（７ｍＬ）中の（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、中間体ＤＢ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、クロロギ酸４－ニトロフェニル（０．３１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（Ｒ）－３－メチル－３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。別々の１００ｍＬの丸底フラスコに、２－メチルテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（０．５６７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、中間体ＦＦＦ、工程２）を充填した。混合物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を、２０ｍＬの再密封可能なバイアルに移し、続いて前に調製された活性化されたカルバミン酸中間体を混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌し、８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、水（改質剤として０．１％ギ酸）中の５～９５％ ＭｅＣＮの勾配で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（３Ｒ）－３－（（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２９．３（Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ）＋。
工程２．（３Ｒ）－３－（（（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、酢酸エチル（１６ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物をアルゴンで５分間曝気し、続いてバイアルを密封した。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～６０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ）－３－（（（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＬ：（３Ｒ）－３－（（（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000433
 標題の化合物を、工程１において３－アミノアゼパン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１０３２６８４－８５－７、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を使用して中間体Ｓｈｏｎ１と同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４９．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＤＭ：３－（（（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000434
 標題の化合物を、工程１において３－アミノアゼパン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１０３２６８４－８５－７、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を使用して中間体ＤＫと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＤＮ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン。
Figure 2024071370000435
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン。バイアル中におけるジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（０．５０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、中間体ＱＱにおける工程３）及び１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．２６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（９．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、１．５時間撹拌しながら室温まで温めた。反応物を減圧下で濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の０～３０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン（０．７１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン。バイアルに、酢酸エチル（２．５ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．８０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．８３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－８－ヨードナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン（０．７０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ｎ２で５分間フラッシングした。これに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＮ２下で密封し、反応混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した後、粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン（０．６２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率８８％）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン１：１の混合物を得た。分離できない混合物を、次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＯ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000436
 ４０ｍＬのバイアルに、アセトニトリル（１１ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．０２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ）及び１，１’－ジメチルトリエチルアミン（３．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却した後、（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩（０．６７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で４５分間撹拌し、続いて（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１．７３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の材料をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で溶解させ、勾配０～２５％ ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸で溶出するＣ１８カラムを使用して逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（Ｓ）－４－（７－クロロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＰ：（Ｓ）－４－（７－ブロモ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000437
 工程１．７－ブロモ－２－クロロ－６，８－ジフルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン。アセトニトリル（８００ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４－ジクロロ－６，８－ジフルオロキナゾリン（５０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて０℃でピペリジン（１５．８ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（５５．６ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いてＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルにより１２時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体として７－ブロモ－２－クロロ－６，８－ジフルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン（５３．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４．１／３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．１－（１－（（（７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン。テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロ－６，８－ジフルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン（３０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＣｓ２ＣＯ３（３２ｇ、９９ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（２．７８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及び（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール（１５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、続いてＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（６：１）の混合溶媒により室温で１２時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（６：１）の混合溶媒で洗浄し、乾燥させて、白色固体として１－（１－（（（７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２０．０ｇ粗製物）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．１／４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．７－ブロモ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，８－ジフルオロキナゾリン－４－オール。メタノール（８００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）中の１－（１－（（（７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－４－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２０．０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（８．７８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、残渣を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０：１：１）の混合溶媒により室温で１２時間トリチュレートして精製した。懸濁液を濾過し、濾塊を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０：１：１）の混合溶媒で洗浄し、乾燥させて、白色固体として７－ブロモ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，８－ジフルオロキナゾリン－４－オール（１０．４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２工程かけて収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２５°Ｃ）δ ｐｐｍ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），０．７４（ｓ，２Ｈ），０．５８（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －１１３．２１（ｓ），－１１６．４０（ｓ）．
工程４．（Ｓ）－４－（７－ブロモ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。ＨＡＴＵ（１．７６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の（Ｓ）－［１，４］オキサゼパン－６－オール（０．５４３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，８－ジフルオロキナゾリン－４－オール（１．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。不均一な反応物を８０℃まで温め、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、続いて水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物を、１Ｍ ＬｉＣｌ、続いて飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（Ｓ）－４－（７－ブロモ－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（９００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＱ：６－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。
Figure 2024071370000438
 工程１：６－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。２０ｍｌのバイアルに、ＤＣＭ（１２５ｍｌ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（９．４８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（５．３０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ジメチルトリエチルアミン（３７．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を－７８℃で充填した。反応混合物を、７８℃で１５分間撹拌し、続いて室温まで温め、水及び塩水で希釈した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の５～１０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として６－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（１２．５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。試料を、１００ｍＬ／分の流速を使用する６０％ ＭｅＯＨの移動相によるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、３ｘ２５ｃｍ、５μｍカラムを使用するＳＦＣにより精製して、＞９９％のｅｅを有する３．９７ｇのピーク１及び９８．８％のｅｅを有する４．４４ｇのピーク２を得た。ピークの割り当ては、６０％ ＭｅＯＨを伴うＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムでＳＦＣにより決定された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：６－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。２０ｍＬのバイアルに、アセトニトリル（１４ｍＬ）中の６－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、ピーク２）、（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（０．２４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及び１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の５～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０％ Ｅｔ３Ｎを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として６－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オールを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＲ：（６Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000439
 この化合物を、工程４において［ｃｉｓ－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル］メタノール（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．）を使用して中間体ＢＲと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＳ：４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000440
 標題の化合物を、６－（フルオロメチル）－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩（ｅＮｏｖａｔｉｏｎ）を使用して中間体ＥＥと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＴ：９－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－オキサ－９－アザスピロ［３．６］デカン－２－オール。
Figure 2024071370000441
 標題の化合物を、６－オキサ－９－アザスピロ［３．６］デカン－２－オール塩酸塩（Ｅｎａｍｉｎｅ）を使用して中間体ＥＥと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＵ：７－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン－３－オール。
Figure 2024071370000442
 標題の化合物を、１－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン－３－オール塩酸塩（ＡＡ Ｂｌｏｃｋｓからの３－ヒドロキシ－１－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのＨＣｌ媒介性Ｂｏｃ－脱保護を介して調製される）を使用して中間体ＥＥと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＶ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000443
 この化合物を、工程４において（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（ＣＡＳ＃２２０６７３７－７８－０、ＡｓｔａＴｅｃｈ）を使用して中間体ＢＲと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＷ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000444
 この化合物を、工程４において（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（ＣＡＳ＃１８４２３３７－３４－１、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ）を使用して中間体ＢＲと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＸ：（２Ｒ，４Ｓ）－６－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。
Figure 2024071370000445
 この化合物を、工程４において（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（ＣＡＳ＃２２０６７３７－７８－０、ＡｓｔａＴｅｃｈ）を使用して中間体ＤＱと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＹ：（２Ｓ，４Ｒ）－８－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチル－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。
Figure 2024071370000446
 工程１．２－ヒドロキシ－２－メチル－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－オキソ－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）の－７８℃の溶液に、ジエチルエーテル（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウムの１Ｍ溶液を滴下して加えた。反応物を－７８℃で撹拌した。１時間後、反応物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として２－ヒドロキシ－２－メチル－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率＞１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．（２Ｒ，４Ｒ）－８－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチル－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール及び（２Ｓ，４Ｓ）－８－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチル－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－２－メチル－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、アセトニトリル（１２ｍＬ）中で再溶解させ、０℃まで冷却し、続いて２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．６７ｇ、２．７ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を、水と酢酸エチルの間で分配し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－８－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチル－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率４６％）及び（２Ｓ，４Ｓ）－８－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチル－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．８（Ｍ＋Ｈ）＋、３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（２Ｓ，４Ｒ）－８－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチル－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）－８－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチル－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（０．１３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％（３：１酢酸エチル／２％ ＴＥＡを伴うエタノール）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色粉末として（２Ｓ，４Ｒ）－８－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチル－５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（０．１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＤＺ：５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000447
 工程１．４－ブロモ－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。丸底フラスコに、４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（１０．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、中間体ＷＷＷ）、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（４．６７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．３９ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．３２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１３０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。粗製の材料を、０～２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として４－ブロモ－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１２．１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７．０／３８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５（ｓ，９Ｈ）１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ）１．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．５９（ｂｒ ｓ，６Ｈ）１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）１．９３－２．０６（ｍ，４Ｈ）２．３０－２．４９（ｍ，２Ｈ）２．９７－３．０２（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｓ，１Ｈ）３．６２－３．６３（ｍ，１Ｈ）３．７２－３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８３－３．９０（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）５．８４－５．９０（ｍ，１Ｈ）７．９８－８．０１（ｍ，１Ｈ）８．０４－８．０７（ｍ，１Ｈ）．
工程２．５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。バイアルに、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（０．２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．４６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、Ｎ２で曝気し、８０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを得て、これを次の工程において直接的に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＡ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000448
 工程１．（（２Ｓ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル）メタノール。テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－メチルピロリジン－２－カルボン酸（０．５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を７０℃まで１６時間加熱した。－１０℃まで冷却した後、硫酸ナトリウム十水和物（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。反応物を、ゲルが形成されるまで撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。次に、溶液をセライトのパッドに通過させ、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を、減圧下で濃縮して、淡黄色油として（（２Ｓ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル）メタノール（０．２９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ３．５－３．６（ｍ，１Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），３．０－３．２（ｍ，１Ｈ），２．４－２．５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１－２．３（ｍ，１Ｈ），１．８－２．０（ｍ，２Ｈ），１．５－１．６（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
工程２．（Ｓ）－４－（７－クロロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。アセトニトリル（４ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．２７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、中間体ＱＱＱにおける工程１）及び（（２Ｓ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル）メタノール（０．１５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を、予め加熱されたアルミニウムブロック中に置き、８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物（２％トリエチルアミンを含有する）の０～６０％の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（Ｓ）－４－（７－クロロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＢ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000449
 工程１．（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール。化合物を、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、ＣＡＳ＃：１９７１４２－３４－０）を使用して中間体ＥＡにおける工程１と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ３．５－３．６（ｍ，１Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．７－２．８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１－２．２（ｍ，１Ｈ），２．１－２．１（ｍ，１Ｈ），１．８－１．９（ｍ，１Ｈ），１．４－１．５（ｍ，１Ｈ），０．７－０．７（ｍ，１Ｈ），０．１－０．２（ｍ，１Ｈ）
工程２．（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。バイアルに、（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノール（０．２６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を充填した。内容物を０℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いてＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．５４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、中間体ＱＱＱにおける工程１）の溶液を加えた。室温で７時間撹拌した後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で注意深くクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを含有する）の０～６０％の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＣ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000450
 化合物を、工程１において（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ Ｉｎｃ．、ＣＡＳ＃：１９７１４２－３６－２）、続いて工程２において得られた（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノールを使用して中間体ＥＢと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＤ：４－（２－クロロ－７－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000451
 標題の化合物を、６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩（ＣＡＳ＃：１８２３３１５－５０－９、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、続いて（１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル）メタノール（ＣＡＳ＃：３９９４３－４１－４、Ａｍｂｅｅｄ）を使用して中間体Ｗにおける工程１と同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＦ：１－（１－（（（７－クロロ－８－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン。
Figure 2024071370000452
 テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３０ｇ、９９ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（４ｇ）の溶液に、（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール（１１．６ｇ、８９．０ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ）及びＤＩＰＥＡ（５２．０ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）をＮ２下にて－４０℃で順番に加えた。次に、混合物を－４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＭＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３；５０～７５％ ３５分；７５～７５％ ３５分）により精製して、黄色固体として１－（１－（（（７－クロロ－８－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１７．４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９８（ｓ，１Ｈ），５．３０－５．３５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），０．６９（ｓ，２Ｈ），０．４５（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －７１．９２（ｓ，３Ｆ），－１３５．６６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９．１、４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＧ：４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000453
 標題の化合物を、６－（フルオロメチル）－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩（ｅＮｏｖａｔｉｏｎ）、続いて（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（ＣＡＳ＃：３４３８１－７１－０、Ａｍｂｅｅｄ）を使用して中間体Ｗにおける工程１と同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＨ：１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（フルオロメチル）アゼパン－３－オール。
Figure 2024071370000454
 標題の化合物を、６－（フルオロメチル）－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩（ｅＮｏｖａｔｉｏｎ）を使用して中間体Ｗにおける工程１と同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＩ：５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000455
 標題の化合物を、工程３においてＤＣＭ及びＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（ＣＡＳ＃：５８４７９－６１－１、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びイミダゾールを使用して中間体ＦＦＦと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．７４（ｍ，５Ｈ），７．３８－７．４２（ｍ，６Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５９．３／６６０．３／６６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＪ：（６Ｓ）－４－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000456
 工程１：（Ｓ）－４－（２、７－ジクロロ－８－メチルピリド［４、３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ Ｉｎｃ．、Ａ ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ Ｃｏｍｐａｎｙ）の溶液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩（０．６２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、混合物を、Ｎ２下にて０℃で２時間撹拌し、続いて水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、（Ｓ）－４－（２、７－ジクロロ－８－メチルピリド［４、３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（１．２０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９１－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－４－（７－クロロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（１．００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１．４５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１２０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中の２５～５５％ Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）の勾配で溶出するＣ１８カラム上での分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－４－（７－クロロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．２９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．４１（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．９３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８２－２．００（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，３７６ＭＨｚ）δ －１７２．９４（ｓ，１Ｆ）．
工程３：（６Ｓ）－４－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（７－クロロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．１９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ｐｄ Ｇ３（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．４２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を順番に加えた。次に、混合物をＮ２雰囲気下にて１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を別のバッチ（０．１ｇスケール）と合わせ、塩水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６Ｓ）－４－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．４０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ９．１８－９．２２（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．４１（ｍ，８Ｈ），５．６１－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．４０（ｍ，３Ｈ），２．９９－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，４Ｈ），２．１１－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．９３－２．０４（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９２－１．００（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９１（ｍ，９Ｈ），０．６２－０．７２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，３７６ＭＨｚ）δ －１７２．９６（ｓ，１Ｆ）．
中間体ＥＫ：（２Ｒ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000457
 工程１．２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ベンジル。テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）中の６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール塩酸塩（５０．０ｇ、２８１ｍｍｏｌ、ＬａｂＮｅｔｗｏｒｋ）及びＫ２ＣＯ３（７８．０ｇ、５６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｂｚ－Ｃｌ（４４．２ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を別の８個のバッチ（５０ｇスケール）と合わせ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５～３０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ベンジル（５５０ｇ、２．００ｍｏｌ、収率７９％）を得た。
工程２．２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ベンジル（５５０ｇ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ、２５ｃｍｘ５ｃｍ、１０μｍ；移動相：２５％ ＥｔＯＨ（Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＮＨ３）；流速：２００ｇ／分）により分離して、黄色油としてピーク１（２Ｓ，４Ｒ）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ベンジル（２７０ｇ、９８１ｍｍｏｌ、収率４９％）及び黄色油としてピーク２（２Ｒ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ベンジル（９２ｇ、３３４ｍｍｏｌ、収率１６７％）を得た。
工程３．（２Ｒ，４Ｓ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール塩酸塩。ＭｅＯＨ中の（２Ｒ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ベンジル（４５．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を、Ｈ２（４５ｐｓｉ）下にて４０℃で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、撹拌を０．５時間続けた。反応物を、別の２つのバッチ（４５ｇスケール、２ｇスケール）と合わせ、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール塩酸塩（６０．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ９．００（ｓ，２Ｈ），４．００－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．００－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．７６（ｍ，６Ｈ）．
中間体ＥＬ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－（７－クロロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。
Figure 2024071370000458
 標題の化合物を、工程１において（２Ｒ，４Ｓ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール塩酸塩（中間体ＥＫ）を使用して中間体ＤＯと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．１８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．３５（ｍ，６Ｈ），１．７０－２．１０（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＭ：５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000459
 標題の化合物を、工程３においてＤＣＭ及びＴＨＦ中の２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（中間体ＸＸの工程１）及びｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（ＣＡＳ＃：５８４７９－６１－１、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びイミダゾールを使用して中間体ＦＦＦと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．４０（ｍ，６Ｈ），５．６２－５．６６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４５．３／６４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＮ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000460
 標題の化合物を、工程２において（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを使用して中間体ＥＡと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．０９（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
中間体ＥＯ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン。
Figure 2024071370000461
 工程１．２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）－１－ビニルナフタレン。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のシュワルツ試薬（１４．５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチニル－２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン（１０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）を暗所において０℃で加えた。反応混合物を、暗所において室温で２時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～６％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）－１－ビニルナフタレン（４．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）．
工程２．２－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）エタン－１－オール。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）－１－ビニルナフタレン（２．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（２．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、続いて１２時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｈ２Ｏ２（３．１５ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、６時間撹拌しながら室温まで戻した。混合物を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として２－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（０．５５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）．
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（０．５５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．２０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＴＢＳ－Ｃｌ（０．３３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で加えた。次に、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、別のバッチ（３ｇスケール）と合わせ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン（３．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８４－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン。酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－８－ヨード－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．３９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＰ（４－ＯＭｅ－Ｃ６Ｈ４）３（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を別のバッチ（２．５スケール）と合わせ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エトキシ）ジメチルシラン（２．７０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．４４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ），－０．１４（ｓ，６Ｈ）．
中間体ＥＰ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000462
 標題の化合物を、工程１において（Ｓ）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール（中間体ＢＲにおける工程２）を使用して中間体ＤＯと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．２０－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．４０（ｍ，３Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＱ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000463
 標題の化合物を、工程２において１－メチルピペラジンを使用して中間体ＢＡと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＲ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000464
 標題の化合物を、工程２において（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して中間体ＢＡと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＥＳ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。
Figure 2024071370000465
 標題の化合物を、（２Ｒ，４Ｓ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール塩酸塩（中間体ＥＫ）、続いて（（２Ｓ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）を使用して中間体Ｗにおける工程１と同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，Ｊ＝１９．５６，１２．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．８３－２．００（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．８２（ｍ，６Ｈ）．
中間体ＥＴ：４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（メチル－ｄ３）－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000466
 標題の化合物を、６－（メチル－ｄ３）－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩を使用して中間体Ｕと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ９．０８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８９－２．０２（ｍ，３Ｈ）．
中間体ＥＵ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロ－４－（メトキシメトキシ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロポキシ）ジメチルシラン。
Figure 2024071370000467
 工程１．２－クロロ－４－（メトキシメトキシ）－１－ニトロベンゼン。ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の３－クロロ－４－ニトロフェノール（４０．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１．０ｍＬ、４６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、続いてＭＯＭ－Ｃｌ（２１．０ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、別のバッチ（１０ｇ）と合わせ、続いてＨ２Ｏによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として２－クロロ－４－（メトキシメトキシ）－１－ニトロベンゼン（５７．８ｇ、２６６ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．０６（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２－クロロ－４－（メトキシメトキシ）アニリン。エタノール（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の２－クロロ－４－（メトキシメトキシ）－１－ニトロベンゼン（２５．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（６１．５ｇ、１．１５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで加熱し、鉄粉（３２．１ｇ、５７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を別のバッチ（２５ｇ）と合わせ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として２－クロロ－４－（メトキシメトキシ）アニリン（４０．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）．
工程３：２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）アニリン。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２－クロロ－４－（メトキシメトキシ）アニリン（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２０．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を、別のバッチ（１５ｇ）と合わせ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）アニリン（２７．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
工程４：１－ブロモ－３－クロロ－２－ヨード－５－（メトキシメトキシ）ベンゼン。アセトニトリル（４００ｍＬ）中のＣｕＩ（５３．６ｇ、２８１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４２．２ｇ、２８１ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）アニリン（２５ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３０分間撹拌した。次に、この溶液に、亜硝酸イソアミル（５０．５ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を５０℃で加えた。得られた混合物を、５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～１０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として１－ブロモ－３－クロロ－２－ヨード－５－（メトキシメトキシ）ベンゼン（２８．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）．
工程５：（Ｅ）－３－（２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）アクリル酸エチル。１，４－ジオキサン（２７０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－２－ヨード－５－（メトキシメトキシ）ベンゼン（９．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチル（５．９３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１０．１ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、別の２つのバッチ（合計３０ｇ）と合わせ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油として（Ｅ）－３－（２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）アクリル酸エチル（３０．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。
工程６：３－（２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロパン酸エチル。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）アクリル酸エチル（２．４０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２．６９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ２－ＮＨＴｏｓ（５．１１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を別の２つのバッチ（２．４ｇスケール）と合わせた。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として３－（２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロパン酸エチル（４．６０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程７：３－（２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロパン－１－オール。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３－（２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロパン酸エチル（２．００ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。添加の後、混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、氷水にゆっくりと注ぎ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として３－（２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロパン－１－オール（１．６０ｇ、５．００ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．９５－３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ）．
工程８：（３－（２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３－（２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロパン－１－オール（１．５０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．９９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳ－Ｃｌ（２．１９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として（３－（２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．７０ｇ、４．００ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ．７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．９６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロ－４－（メトキシメトキシ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロポキシ）ジメチルシラン。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（３－（２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．９０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（０．８１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。次に、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロ－４－（メトキシメトキシ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロポキシ）ジメチルシラン（０．５０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
中間体ＥＶ：２－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール。
Figure 2024071370000468
 標題の化合物を、工程１において４－ブロモ－６－フルオロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを使用して中間体ＣＨと同様の様式で調製した。
中間体ＥＷ：５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000469
 標題の化合物を、工程３においてＤＣＭ及びＴＨＦ中の２－（４－ブロモ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（中間体ＥＶ）及びｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（ＣＡＳ＃：５８４７９－６１－１、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びイミダゾールを使用して中間体ＦＦＦと同様の様式で調製した。
中間体ＥＸ：（２Ｓ，４Ｓ）－６－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。
Figure 2024071370000470
 標題の化合物を、（２Ｒ，４Ｓ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール塩酸塩（中間体ＥＫ）を使用して中間体Ｕと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．１２－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．５２－１．６０（ｍ，２Ｈ）．
中間体ＥＹ：（２Ｓ，４ｓ）－６－（３－クロロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。
Figure 2024071370000471
 工程１．（２Ｒ，４Ｓ）－６－（３，６－ジクロロピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。アセトニトリル（４０ｍＬ）中の３，６，８－トリクロロピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン（２．００ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、中間体ＯＯ）の溶液に、アセトニトリル（１２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール塩酸塩（１．３６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、中間体ＥＫ）及びＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ））を加えた。混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。室温まで温めた後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として６－（３，６－ジクロロピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（１．６ｇ、粗製物）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（２Ｓ，４Ｓ）－６－（３－クロロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール。１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－６－（３，６－ジクロロピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（１．４０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１．３１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、残渣を、石油エーテル中の５～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（２Ｓ，４Ｓ）－６－（３－クロロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ５．１７－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．８１（ｍ，２Ｈ），３．８９－４．２４（ｍ，６Ｈ），２．９７－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０９（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．９０（ｍ，９Ｈ）．
中間体ＥＺ：（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000472
 標題の化合物を、（（２Ｓ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを使用して中間体Ｕと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），５．２０－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．５５（ｍ，３Ｈ），３．９０－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．８４（ｍ，５Ｈ），２．５５－３．０４（ｍ，３Ｈ），１．７５－２．２９（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．３９（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＡ：４－（３－クロロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール。
Figure 2024071370000473
 標題の化合物を、工程１において６－メチル－１，４－オキサゼパン－６－オール塩酸塩を使用して中間体ＥＹと同様の様式で調製した。
中間体ＦＢ：７－ブロモ－５－クロロ－６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000474
 工程１：Ｎ－（５－ヨード－２－メチルフェニル）ピバルアミド。ジクロロメタン（６００ｍＬ）中の５－ヨード－２－メチルアニリン（５０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３５．９ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（２８．９ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いてＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体としてＮ－（５－ヨード－２－メチルフェニル）ピバルアミド（２００ｇ、収率９８％）を得た。
工程２．Ｎ－（４－クロロ－５－ヨード－２－メチルフェニル）ピバルアミド。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中のＮ－（５－ヨード－２－メチルフェニル）ピバルアミド（５０．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（２７．４ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、白色固体としてＮ－（４－クロロ－５－ヨード－２－メチルフェニル）ピバルアミド（２７０ｇ、粗製物）を得た。
工程３：４－クロロ－５－ヨード－２－メチルアニリン。１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中のＮ－（４－クロロ－５－ヨード－２－メチルフェニル）ピバルアミド（２５．０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（３３％ｗｔの３００ｍＬ、１．８２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ＝７に調整し、続いて抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣにより精製して、灰色固体として４－クロロ－５－ヨード－２－メチルアニリン（６１．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：２－ブロモ－４－クロロ－３－ヨード－６－メチルアニリン。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の４－クロロ－５－ヨード－２－メチルアニリン（２０．０ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＢｒ２（３．９ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、別の２つのバッチ（２０ｇスケール）と合わせ、続いてＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～１０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として２－ブロモ－４－クロロ－３－ヨード－６－メチルアニリン（５５．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：７－ブロモ－５－クロロ－６－ヨード－１Ｈ－インダゾール。テトラフルオロ－ｌ５－ボラン（６３．４ｇ、２８９ｍｍｏｌ）中の２－ブロモ－４－クロロ－３－ヨード－６－メチルアニリン（１０．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．９９ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の水溶液を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌し、続いて１時間撹拌しながら室温まで温めた。沈殿物を濾過により回収し、固体をクロロホルム（２００ｍＬ）中で溶解させ、続いて１８－クラウン－６（０．７３８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８．２２ｇ、８４ｍｍｏｌ）で順番に処理した。次に、混合物を３５℃で１時間撹拌した。反応物を、４つの１０ｇスケール及び１つの５ｇスケールと合わせ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として７－ブロモ－５－クロロ－６－ヨード－１Ｈ－インダゾール（５０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
工程６．７－ブロモ－５－クロロ－６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－クロロ－６－ヨード－１Ｈ－インダゾール（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（７．０ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として７－ブロモ－５－クロロ－６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（２１ｇ、５６ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
中間体ＦＣ：６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－５－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2024071370000475
 標題の化合物を、工程１において７－ブロモ－５－クロロ－６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを使用して中間体ＦＦＦと同様の様式で調製した。
中間体ＦＤ：５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール。
Figure 2024071370000476
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール（２．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、中間体ＲＲＲ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５．３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。反応混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を別のバッチ（２ｇスケール）と合わせ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相ＭＰＬＣにより精製して、黄色油として５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール（２．７０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．６７－５．７４（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）．
中間体ＦＥ：（１６Ｓ）－３６－クロロ－２８－フルオロ－２２－（メチルスルフィニル）－３１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３１Ｈ－７，９－ジオキサ－１（４，６）－オキサゼパナ－２（４，７）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－３（４，５）－インダゾラシクロノナファン－８－オン。
Figure 2024071370000477
 工程１．（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（５．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、中間体ＱＱＱにおける工程１）の溶液に、ＮａＳＭｅ（６．６５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。添加の後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（５．３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（６Ｓ）－４－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。２－メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（９．９８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、中間体ＦＦＦ）、（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（５．３０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．９０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍＡ Ｐｄ Ｇ３（２．２６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、続いて混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、別のバッチ（１ｇスケール）と合わせ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０～１００％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（６Ｓ）－４－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（１０．７ｇ、収率８２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（１６Ｓ）－３６－クロロ－２８－フルオロ－２２－（メチルチオ）－３１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３１Ｈ－７，９－ジオキサ－１（４，６）－オキサゼパナ－２（４，７）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－３（４，５）－インダゾラシクロノナファン－８－オン。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（６Ｓ）－４－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（３．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３．３９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で３回パージした。次に、混合物を４５℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＴＢＡＦ（６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を加え、混合物を、テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）で希釈し、４５℃で５時間撹拌した。反応物を、他の２つのバッチ（３ｇスケール）と合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（１６Ｓ）－３６－クロロ－２８－フルオロ－２２－（メチルチオ）－３１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３１Ｈ－７，９－ジオキサ－１（４，６）－オキサゼパナ－２（４，７）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－３（４，５）－インダゾラシクロノナファン－８－オン（３．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（１６Ｓ）－３６－クロロ－２８－フルオロ－２２－（メチルスルフィニル）－３１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３１Ｈ－７，９－ジオキサ－１（４，６）－オキサゼパナ－２（４，７）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－３（４，５）－インダゾラシクロノナファン－８－オン。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（１６Ｓ）－３６－クロロ－２８－フルオロ－２２－（メチルチオ）－３１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３１Ｈ－７，９－ジオキサ－１（４，６）－オキサゼパナ－２（４，７）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－３（４，５）－インダゾラシクロノナファン－８－オン（１．５０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（０．５３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌し、別のバッチ（１．５ｇ）と合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（１６Ｓ）－３６－クロロ－２８－フルオロ－２２－（メチルスルフィニル）－３１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３１Ｈ－７，９－ジオキサ－１（４，６）－オキサゼパナ－２（４，７）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－３（４，５）－インダゾラシクロノナファン－８－オン（２．２ｇ、収率７２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．９２－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．８３（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，３７６ＭＨｚ）δ ｐｐｍ －１３４．９９（ｓ，１Ｆ）．
中間体ＦＧ：（（２Ｓ，７ａＳ）－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール。
Figure 2024071370000478
 工程１．（４Ｓ）－２－（３－クロロプロピル）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル。テトラヒドロフラン（６１０ｍＬ）中のＬＤＡ（６７３ｍＬ、１．３５ｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のトリ（ピロリジン－１－イル）ホスフィンオキシド（２１９ｇ、８５２ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（１１０ｇ、４４８ｍｍｏｌ、ＡｍＢｅｅｄ）を－６５℃で加えた。混合物を－６５℃で１０分間、続いて０℃で１時間撹拌した。１－ブロモ－３－クロロプロパン（１３４ｇ、８５２ｍｍｏｌ）を、上の混合物に－６５℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、別のバッチ（９０ｇスケール）と合わせ、ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（４Ｓ）－２－（３－クロロプロピル）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２０８ｇ、６４７ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
工程２．（４Ｓ）－２－（３－クロロプロピル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩。ジクロロメタン（３６０ｍＬ）中の（４Ｓ）－２－（３－クロロプロピル）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（５０．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４．０Ｍ、２５２ｍＬ、１．０１ｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、（４Ｓ）－２－（３－クロロプロピル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸メチル塩酸塩（４０．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
工程３．（２Ｓ）－２－ヒドロキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。アセトニトリル（２８０ｍＬ）中の（４Ｓ）－２－（３－クロロプロピル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸メチル塩酸塩（４０．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ、７２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、続いて濾過した。濾液を真空中で濃縮して、褐色油として（２Ｓ）－２－ヒドロキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボン酸メチル（２２．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
工程４：（２Ｓ，７ａＲ）－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボン酸メチル。テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－ヒドロキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボン酸メチル（２２．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中の６０％、６．１８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて３－ブロモプロパ－１－イン（１７．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加え、続いて混合物を、１時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を、他の３つのバッチ（２０ｇスケール）と合わせ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（２Ｓ，７ａＲ）－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボン酸メチル（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ、収率１３％）及び黄色油として（２Ｓ，７ａＳ）－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボン酸メチル（３．３０ｇ、１４ｍｍｏｌ、収率４％）を得た。
工程５．（（２Ｓ，７ａＳ）－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の（２Ｓ，７ａＳ）－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボン酸メチル（１．７５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を、１時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を、他の３つのバッチ（１．５５ｇスケール）と合わせ、水及び１５％ ＮａＯＨ溶液でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色油として（（２Ｓ，７ａＳ）－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ４．２９－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．６４（ｍ，１Ｈ）．
中間体ＦＨ：（３Ｒ）－３－（６－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソヘキシル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000479
 この化合物を、工程１において（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１４３９００－４３－０、Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）を使用して中間体ＢＹと同様に調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＩ：１－アジド－４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン。
Figure 2024071370000480
 １－ブロモ－４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オンを、工程１において４－ブロモ－５－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを使用して中間体ＢＸと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．００－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．５２（ｍ，３Ｈ），１．９５－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．７８（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．０、４４３．０、４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。次に、標題の化合物を、中間体ＢＸにおける工程３と同様の様式で調製した。
中間体ＦＪ：（３Ｒ）－３－（（５－（２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000481
 標題の化合物を、１－アジド－４－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オンを使用して工程４における中間体ＣＢと同様の様式で調製した。
中間体ＦＫ：（３Ｒ）－３－（（４－（（１Ｒ，２Ｓ）－ｒｅｌ－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000482
 工程１．ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メタノール（１．１２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、実施例４６において工程２）を充填した。混合物を０℃まで冷却し、デス－マーチンペルヨージナン（１．４１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を、１時間撹拌しながら室温まで温めた。溶媒を除去し、混合物を、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム飽和溶液及びチオ硫酸ナトリウム溶液の混合物の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（１．１０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．９、３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．ｒｅｌ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－エチニルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。メタノール（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．７９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）及びｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（１．１０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する４０ｍＬのバイアルに、（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（アセトニトリル中の１０％）（１０．５ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温で１６時撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を、ＥｔＯＡｃと塩水（５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてｒｅｌ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－エチニルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７９．１、３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．ｒｅｌ－５－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロプロピル）－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。４０ｍＬのバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｒｅｌ－４－ブロモ－６－クロロ－５－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－エチニルシクロプロピル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びアジドトリメチルシラン（０．５２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で１０分間バブリングし、続いて１００℃で６５時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色泡としてｒｅｌ－５－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロプロピル）－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．８４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．０、４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（３Ｒ）－３－（（４－（（１Ｒ，２Ｓ）－ｒｅｌ－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｒｅｌ－５－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロプロピル）－４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．９８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリフェニルホスフィン（０．６７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて濃縮し、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して、無色の粘稠な油として（３Ｒ）－３－（（４－（（１Ｒ，２Ｓ）－ｒｅｌ－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１９．１、６２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＬ：（２Ｓ）－２－（（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート。
Figure 2024071370000483
 工程１．（５Ｓ）－５－（２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１，３－オキサジナン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。水（０．１３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を含有する４０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、１－アジド－４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン（中間体ＢＺにおける工程３、０．２０ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。混合物を室温で７時間撹拌した。追加の水（０．１３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。硫酸ナトリウム、無水物（０．５０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－イル）酢酸（０．１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ Ｉｎｃ．）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を順番に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を濾過し、０～１００％の０．１％ギ酸を伴うＣＨ３ＣＮ／０．１％ギ酸を伴う水の勾配で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（５Ｓ）－５－（２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１，３－オキサジナン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２７．１、６２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（２Ｓ）－２－（（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート。４０ｍＬのバイアルに、２－メチルテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（５Ｓ）－５－（２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１，３－オキサジナン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びバージェス試薬（０．２６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、続いて７５℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＮａＣｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（２Ｓ）－２－（（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０９．２、６１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＭ：６－（（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000484
 標題の化合物を、工程１＿２において２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－３－イル）酢酸（ＣＡＳ＃：７９８３９－２９－５、Ｅｎａｍｉｎｅ）を使用して中間体ＦＬと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２３．２、６２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＮ：（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）（５－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000485
 ４０ｍＬのバイアルに、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．０２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－（（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＢ、１．９８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を充填した。内容物をＮ２で曝気し、８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘稠な油として（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）（５－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７８５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＯ：（２Ｒ）－２－（（１Ｒ）－（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000486
 工程１．（Ｓ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、（Ｓ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－イル）酢酸（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ Ｉｎｃ．）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を充填した。溶液を０℃まで冷却し、炭酸セシウム（６．９７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、（ブロモメチル）ベンゼン（３．６６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。混合物を、２４時間撹拌しながら室温まで温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、続いてセライトに通して濾過した。得られた混合物を、水及び塩水で逐次的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として（Ｓ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．（２Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシ－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。バイアルを－７８℃まで冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５Ｍ溶液、２５．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴下して加え、混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の３－フェニル－２－（フェニルスルホニル）－１，２－オキサジリジン（３．１６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ Ｉｎｃ．）を加え、混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の添加によりクエンチし、室温まで温めた。混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＣｌ飽和溶液の間で分配した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（２Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシ－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１６ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３．（２Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－１－ヒドロキシ－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．３１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。イミダゾール（１．８３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３．３１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を０℃で逐次的に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して、無色油として（２Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．２１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４．（２Ｒ）－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（２－ヒドロキシブタ－３－エン－１－イル）アミノ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、パラジウム活性炭素（０．５８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で、エタノール（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３－エチル－３－シラペンタン（４．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、２時間かけてシリンジポンプを介して加えた。得られた混合物を、セライト上で濾過し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で溶解させ、ＨＡＴＵ（３．２３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、１－アミノ－３－ブテン－２－オール（０．６７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、これを水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘稠な油として（２Ｒ）－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（２－ヒドロキシブタ－３－エン－１－イル）アミノ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．（２Ｒ）－２－（（１Ｒ）－２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．３３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ Ｉｎｃ．）、炭酸水素ナトリウム（１．１１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＣｌ（１．４７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（２－ヒドロキシブタ－３－エン－１－イル）アミノ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、空気に開放しながら６５℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡としてより極性の小さいジアステレオマーである（２Ｒ）－２－（（１Ｒ）－２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７７８．９、７８０．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。白色泡としてのより極性の大きいジアステレオマーである（２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率２３％）も単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７７８．９、７８１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程６．（２Ｒ）－２－（（１Ｒ）－（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、２－メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）アミノ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びバージェス試薬（１．４７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、続いて７５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡として（２Ｒ）－２－（（１Ｒ）－（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７３８．９、７４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＰ：２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（５－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000487
 工程１．２－ヒドロキシ－２－（（２－ヒドロキシブタ－３－エン－１－イル）カルバモイル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸、ジアステレオマーの混合物（１．５０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２．２０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、１－アミノ－３－ブテン－２－オール（０．４８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ジメチルトリエチルアミン（２．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）をこの順序で充填した。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の２５～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の粘稠な油として２－ヒドロキシ－２－（（２－ヒドロキシブタ－３－エン－１－イル）カルバモイル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ５．７３－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．５２（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．５３（ｍ，５Ｈ），２．４２－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．５７（ｍ，１２Ｈ）．
工程２．２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）カルバモイル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、２－ヒドロキシ－２－（（２－ヒドロキシブタ－３－エン－１－イル）カルバモイル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．２１ｇ、５．００ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）、炭酸水素ナトリウム（０．８８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．５ｍＬ）を充填した。溶液を３分間脱気し、続いて６５℃でホットプレートに置き、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、６５℃で１７時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、酢酸エチル及び塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）カルバモイル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３．２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）カルバモイル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）カルバモイル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（０．４２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（０．６１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）カルバモイル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９３４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．２－（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキソブチル）カルバモイル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９３４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びバージェス試薬（１．１４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、続いて７５℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色泡として２－（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（５－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．３５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、２－（５－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（３．５ｍＬ）を充填した。内容物を窒素で３分間曝気し、続いて８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡として２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（５－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＱ：２－（２－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）エチル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000488
 工程１．（２Ｓ，４Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－ビニル－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の２－オキソ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ Ｉｎｃ．）を充填し、０℃まで冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．７Ｍ溶液、１１４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の０～８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（２Ｒ，４Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－ビニル－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、収率２４％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ５．９９－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．９４－５．３４（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，４Ｈ），１．５５－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．５２（ｍ，１３Ｈ）及び黄色油として（２Ｓ，４Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－ビニル－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．２５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、収率２６％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．３９（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６５ １．８０（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．５２（ｍ，１１Ｈ）を得た。ジアステレオ異性体は、ＮＯＥＳＹ ＮＭＲ分光法により決定された。
工程２．（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリエチルシリル）オキシ）－２－ビニル－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（２ｓ，４ｒ）－２－ヒドロキシ－２－ビニル－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．２５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．４８ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を０℃まで冷却し、クロロトリエチルシラン（４．３ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０分間撹拌しながら室温まで温めた。水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の（０～５０％酢酸エチル添加剤として０．１％ Ｅｔ３Ｎ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリエチルシリル）オキシ）－２－ビニル－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．４０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ５．９７－６．２７（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．２１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．５７（ｍ，１１Ｈ），０．９４－１．０５（ｍ，８Ｈ），０．５７－０．６５（ｍ，６Ｈ）．
工程３．（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２－（（トリエチルシリル）オキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１５０ｍＬのフラスコに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（２ｓ，４ｒ）－２－（（トリエチルシリル）オキシ）－２－ビニル－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．４０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を窒素下で充填した。内容物を０℃まで冷却し、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（８０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、５時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物を０℃まで再び冷却し、３Ｎ ＮａＯＨ（４２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１２．９ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間撹拌しながら室温まで温めた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２－（（トリエチルシリル）オキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．２３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ３．７７－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８５－２．００（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．５３（ｍ，１１Ｈ），０．９２－１．０２（ｍ，９Ｈ），０．５９－０．７１（ｍ，６Ｈ）．
工程４．（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２－（（トリエチルシリル）オキシ）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２－（（トリエチルシリル）オキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．２３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．５ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を充填した。メタンスルホニルクロリド（２．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．３８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（２ｓ，４ｒ）－２－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２－（（トリエチルシリル）オキシ）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ４．４７－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，１１Ｈ），１．０２－０．９４（ｍ，９Ｈ），０．７２－０．５２（ｍ，６Ｈ）．
工程５．（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）エチル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（５．０８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、中間体ＸＸの工程１）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を充填した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％、０．２８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２－（（トリエチルシリル）オキシ）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃まで７２時間温めた。混合物を、水で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）エチル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９２－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．７６（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．７４（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．２７－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４２－１．５３（ｍ，１１Ｈ）．
工程６．２－（２－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）エチル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）エチル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）を充填した。次に、反応混合物をＮ２で３分間曝気し、８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡として２－（２－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）エチル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４９ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、収率６７％、純度：６３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＲ：１－（５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）－３，３－ジフルオロオクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000489
 工程１．５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸。４ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）及び水（１．９ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル（０．５３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体ＬＬ）を加えた。水酸化リチウム、一水和物（９４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に中和した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色泡として５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸（０．２９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．１－（５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）－３，３－ジフルオロオクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸（０．２９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）を充填した。ＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水性ＬｉＣｌ、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘキサン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として１－（５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）－３，３－ジフルオロオクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＳ：（３Ｒ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000490
 工程１．（３Ｒ）－３－（３－エトキシ－１－ヒドロキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸エチル（２．０ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却されたＴＨＦ（２６ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中の１．０Ｍ、１８．８ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、－７８℃で３０分間撹拌した。反応物を室温までゆっくりと温め、混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の注意深い添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として（３Ｒ）－３－（３－エトキシ－１－ヒドロキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４０ｇ、８．００ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０２．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋。
工程２．（３Ｒ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（２．３ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却されたＤＣＭ（２６ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（３－エトキシ－１－ヒドロキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（１．１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～７５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（３Ｒ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、７．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却されたＴＨＦ（５１ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。メタノール（３．１ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、５分間撹拌しながら室温まで温め、続いて５０℃まで２時間加熱した。過剰な１．０当量のＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４を加え、反応物を１時間撹拌した。反応物を、水の注意深い添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ３．９５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．９１（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．７４（ｍ，２Ｈ），１．８８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，１０Ｈ），１．３１－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，８Ｈ），０．０８－０．１５（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（３Ｒ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、メタンスルホニルクロリド（５０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を、３０分間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として（３Ｒ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．２（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）＋。
工程５．（３Ｒ）－３－（３－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（０．３３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）を充填し、続いて０℃まで冷却した。次に、水素化ナトリウム（３８ｍｇ、鉱油中の６０％、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、３０分間撹拌しながら室温まで温めた。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応物を、ＭｅＯＨで注意深くクエンチし、粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ）－３－（３－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．（３Ｒ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。スクリューキャップバイアルに、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－（３－（２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）を充填し、続いてＮ２で曝気し、８０℃まで１時間加熱した。粗製の反応物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＵ：メタンスルホン酸ｒａｃ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）エチル。
Figure 2024071370000491
 この化合物を、工程１においてｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メタノール（実施例４６、工程２）を使用して中間体ＢＴと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＶ：（３Ｒ）－３－（（４－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000492
 工程１．（Ｒ）－３－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－Ｂｏｃ－ピペリジノ）酢酸（１．０７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１．４２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。水酸化アンモニウム（１６．７ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、続いて逆相ＩＳＣＯ（０．１％ ＴＦＡを伴うＭｅＣＮ中の１０～１００％水）により精製し、続いてＮａ２ＣＯ３で中和して、無色油として（Ｒ）－３－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４３．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ３．８－４．０（ｍ，２Ｈ），２．８－２．９（ｍ，１Ｈ），２．５－２．７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，１４．８Ｈｚ），１．８－１．９（ｍ，２Ｈ），１．６－１．７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１１Ｈ）．
工程２及び３．（３Ｒ）－３－（（４－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）オキサゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。この化合物を、工程３において（Ｒ）－３－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－ブロモ－４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－２－オン（中間体ＢＺにおいて工程２）を使用して中間体ＣＦと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＷ：２－（２－（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000493
 工程１．２－（２－ブロモアセチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２－アセチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、ピロリドンヒドロトリブロミド（１．２３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を充填した。この反応混合物を室温で撹拌し、続いて６５℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色油として２－（２－ブロモアセチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．９／３３１．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２及び３．２－（２－（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。この化合物を、工程３において２－（２－ブロモアセチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して中間体ＣＦと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＸ：（３Ｓ）－３－（（５－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000494
 工程１．３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン酸。アセトン（１１５ｍＬ）中の０℃の３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（４．３０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、中間体ＦＦＦ、工程２）の溶液に、硫酸中の三酸化クロム溶液（７．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。固体のチオ硫酸ナトリウムを加え、溶液を１０分間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、灰白色固体として３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン酸（４．４０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７．０／３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １２．１－１２．５（ｍ，１Ｈ），８．０－８．１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，９．４Ｈｚ），３．８－３．９（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），３．２－３．３（ｍ，２Ｈ），２．４－２．５（ｍ，２Ｈ），２．３－２．４（ｍ，１Ｈ），１．９－２．１（ｍ，２Ｈ），１．６－１．８（ｍ，１Ｈ），１．５－１．６（ｍ，２Ｈ）．
工程２．３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンヒドラジド。アセトニトリル（８ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン酸（１．０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１．２６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、溶液を、氷浴中で冷却されたＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のヒドラジン（０．１９ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。有機相を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンヒドラジド（０．６２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３／４２５（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），５．９－５．９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８－３．９（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），３．１－３．３（ｍ，２Ｈ），２．２－２．４（ｍ，３Ｈ），２．０－２．１（ｍ，２Ｈ），１．７－１．８（ｍ，１Ｈ），１．５－１．６（ｍ，２Ｈ）．
工程３及び４．（３Ｓ）－３－（（５－（２－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。この化合物を、工程３において３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンヒドラジドを使用して中間体ＣＬと同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＦＹ：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。
Figure 2024071370000495
 工程１．４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５０．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の溶液に、ＴＨＦ中のｔ－ＢｕＯＫの溶液（１Ｍ、１９０ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を、－６０℃で２時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ及び水により０℃でゆっくりと希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルにより２時間トリチュレートした。固体を濾過により回収し、乾燥させて、黄色固体として４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４０．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
工程２．（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。１，４－ジオキサン（２８０ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１４．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）及び４Å ＭＳ（２．５ｇ）の溶液に、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（８．３４ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３９．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応混合物を、室温で１０時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ及び水により０℃でゆっくりと希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭＴＢＥで２時間トリチュレートした。固体を濾過により回収し、乾燥させて、白色固体として（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（７．８９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．１、３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．８６（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ －１３５．３４（ｓ，１Ｆ）．
中間体ＦＺ：（３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000496
 工程１．ｒａｃ－（３Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン－３－カルボン酸。５００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ，５Ｒ）－ｒｅｌ－５－ヒドロキシピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（４．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．６３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５５ｍＬ）及び４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－ピリジン（０．１９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を充填した。ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニル－シラン（４．７５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（７．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
５００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（７．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、水酸化トリメチルスズ（１０．２ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）及び１，２－ジクロロエタン（１４０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、７０℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮して、無色の半固体としてｒａｃ－（３Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン－３－カルボン酸（６．８０ｇ、１４．０ｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－カルバモイルピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、ｒａｃ－（３Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン－３－カルボン酸（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８．５ｍＬ）及びＣＤＩ（０．６７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、続いて水酸化アンモニウム（２．３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、５～１００％の０．１％ギ酸を伴うアセトニトリル／０．１％ギ酸を伴う水で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－カルバモイルピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３．（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－シアノピペリジン－１－カルボキシレート。２５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－カルバモイルピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．１０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５６ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を充填した。内容物を０℃まで冷却し、塩化２，２，２－トリクロロアセチル（１．４ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、１時間撹拌しながら室温まで温め、続いて水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－シアノピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．９０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４．（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、炭酸ナトリウム（１．３２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－シアノピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．９０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．７４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、エタノール（２４ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）を充填した。反応混合物を８０℃まで１０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．（３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－５－（（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン酸（２．４２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、中間体ＣＦにおける工程１）及び１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）を充填した。この撹拌溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封し、１００℃まで２０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。溶液を、０．１Ｍ酢酸水溶液で洗浄した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を、５～１００％の０．１％ギ酸を伴うアセトニトリル／０．１％ギ酸を伴う水で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の半固体として（３Ｒ，５Ｓ）－３－（５－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．６０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８８４．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体ＧＡ：６－（５－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000497
 工程１．６－シアノ－６－メチル－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、（Ｓ，Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ’－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルサリシリデン）－１，２－シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）
（７．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）－（－）－Ｎ，Ｎ’－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルサリシリデン）－１，２－シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）（７．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びエタノール（４ｍＬ）を充填した。内容物を２分間撹拌し、続いて６－メチレン－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）中の溶液として加えた。これに、トシルシアニド（０．３２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、１，１－ジメチルエチルヒドロペルオキシド（６５．０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（０．１５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応を０．７６ｇに対して繰り返し、粗製の材料を合わせ、ヘプタン中の０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として６－シアノ－６－メチル－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９４ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．（Ｚ）－６－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。標題の化合物を、中間体ＦＺにおける工程４と同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．６－（５－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－６－メチル－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。標題の化合物を、中間体ＦＺにおける工程５と同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＧＢ：２－（２－（３－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000498
 工程１．２－（２－ブロモアセチル）－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、２－アセチル－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びピロリドンヒドロトリブロミド（２．２４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を７０℃で１５分間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として２－（２－ブロモアセチル）－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２２．０（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
工程２．２－（２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）オキサゾール－４－イル）－２－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。標題の化合物を、４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミドを使用して中間体ＣＦにおける工程３と同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＧＣ：（６Ｒ）－（５－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000499
 標題の化合物を、６－シアノ－１，４オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１８２３４８４－０９－８、ＣｈｅｍＳｕｔｔｌｅ）を使用して中間体ＦＺにおける工程４及び５と同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＧＤ：３－（５－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000500
 標題の化合物を、３－シアノアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１７８４３８６－４１－９、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を使用して中間体ＦＺにおける工程４及び５と同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＧＥ：６－（６－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソヘキシル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024071370000501
 工程１．６－ホルミル－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１５０ｍＬのフラスコに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の６－（ヒドロキシメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及びデス－マーチンペルヨージナン（３．５８ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いてチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の０～８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として６－ホルミル－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
工程２．６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）（シアノ）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルジメチルシランカルボニトリル（０．８３ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）及びシアノカリウム（８５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、６－ホルミル－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）（シアノ）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
工程３．６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１５０ｍＬの丸底フラスコに、６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）（シアノ）メチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（４６ｍＬ）を充填した。内容物を－７８℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１Ｍ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を－７８℃で４時間撹拌した。次に、混合物を－１０℃までゆっくりと温め、メタノールでクエンチした。次に、混合物を室温まで温め、ロッシェル塩の飽和溶液を加え、相が分離するまで激しく撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５％の出発材料（ＮＭＲにより決定される）を含有する無色油として６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
工程４．６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシヘキサ－５－エン－１－イル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソエチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、粗製物）を充填し、０℃まで冷却した。ブタ－３－エン－１－イルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、３．６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液の滴下による添加によりクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシヘキサ－５－エン－１－イル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程５．６－（６－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソヘキシル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。５ｍＬのバイアルに、６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシヘキサ－５－エン－１－イル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）、炭酸水素ナトリウム（８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．１１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）を充填した。溶液をＮ２で３分間脱気し、続いて６５℃のホットプレート上に置いた。酢酸パラジウム（４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル及び塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として６－（６－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソヘキシル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例の調製
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例１）。
Figure 2024071370000502
 工程１：（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及びＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジン－３－イルカルバミン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（０．７９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）を０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次に、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（０．６３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、ＢＬＤ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を反応混合物に加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、中間体Ａ）、リン酸カリウム、一水和物（９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及び（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）及び水（０．１２ｍＬ）中で溶解させ、５分間脱気した。次に、混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、水を反応混合物に加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ／２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ブタン酸。ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中の４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、混合物を、Ｈ２Ｏ中の５～１００％の０．１％ ＴＦＡを伴うＭｅＣＮの勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ブタン酸（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率８３％）のＴＦＡ塩を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ブタン酸（５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。メタノール中の２Ｎアンモニア（０．２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。水を加え、得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（５ｍｇ、５．９３μｍｏｌ、収率７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５３－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９０－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．７３（ｍ，２Ｈ）．実施例１の立体化学は、Ｘ線結晶解析により確認された。
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例３）
Figure 2024071370000503
 工程１．（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及びＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）を０℃で加え、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（０．６３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、ＢＬＤ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）を加え、得られた混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－アミン。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．７ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、油として粗製の（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－アミンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－アミン（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中で溶解させ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、リン酸カリウム（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及び４－（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）を加えた後、水（０．２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間脱気した。次に、混合物を８０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ：２％ ＮＥｔ３を伴うＥｔＯＨ（３：１）～１００％ ＭｅＯＨ）により精製して、４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸。４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中で溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、油として４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６５％）のＴＦＡ塩を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中で溶解された４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）中で再溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、３時間撹拌した。揮発性物質を、真空中で除去し、粗製の残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２３－９．２４（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．２９－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．１５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，５Ｈ），１．５４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．３２（ｂｒ ｓ），－１４２．０９ － －１４１．９６（ｍ），－１７４．１９ － －１７４．０４（ｍ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例４）
Figure 2024071370000504
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとしてＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）、工程３における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｄを使用して実施例３と同様の様式で調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ），５．８７－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．７３（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．３１－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－２－ピロリジニル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例５）。
Figure 2024071370000505
 標題の化合物を、工程１においてアミンとしてＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及び（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロ－７ａ－イル）メタノールに関して［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール並びに工程３における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｄを使用して、実施例３と同様の様式で合成した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，５．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．００Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９６，２．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．１７，５．６４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．９０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．３１（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．４０（ｓ），－１１８．８２（ｓ），－１４１．２３（ｂｒ ｓ），－１７４．５６ － －１７３．８９（ｍ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－２７－ヒドロキシ－８－メトキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例６）。
Figure 2024071370000506
 工程１：（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（６．５ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル］メタノール（０．３２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．）を加え、得られた混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＋２％ ＴＥＡ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－アミン。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５９ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－アミンを得て、これを次の工程において直接的に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）及び水（０．１７ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－アミン（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び４－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．１９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）の懸濁液に、リン酸カリウム（０．３２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで曝気し、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分配し、有機層を濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％（３：１酢酸エチル／２％ ＴＥＡを伴うエタノール）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２工程かけて収率６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸。テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の溶媒の混合物中の４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、反応物を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．１８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）でクエンチし、濃縮乾固させて、（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸を得て、これを次の工程において直接的に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－２７－ヒドロキシ－８－メトキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（０．１７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）中で再溶解させ、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。３０分後、揮発性物質を真空中で除去し、粗製物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－２７－ヒドロキシ－８－メトキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，５．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２３－７．３３（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．９６（ｍ，６Ｈ），１．６５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３８Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．３８（ｓ，１８Ｆ），－１１８．２６（ｓ，１Ｆ），－１４０．４１（ｓ，１Ｆ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例７）。
Figure 2024071370000507
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとしてＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及び工程２における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｃを使用して実施例１と同様の様式で調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６３１．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），１．８６－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．４０（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．３５ － －７７．２９（ｍ），－１１４．２５ － －１１４．２０（ｍ），－１４１．６７（ｂｒ ｓ），－１７４．１６ － －１７４．０９（ｍ）．実施例７の立体化学は、Ｘ線結晶解析により確認された。
（１５Ｒ）－３２－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２８－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［２０．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２６，３０～］ドトリアコンタ－１（２９），２（３２），３，５，７，９，２２，２４，２６（３０），２７－デカエン－１７－オン（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩（実施例８）。
Figure 2024071370000508
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとしてＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及び工程３における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｅを使用して実施例３と同様の様式で調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２０－９．３８（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．０４－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．９９（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．０８－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．９７（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．１８（ｂｒ ｓ），－１３８．８３（ｓ），－１７４．１５（ｓ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１３－ヒドロキシ－１，３，５，９，２５－ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．２．１～６，１０～．１～１１，１５～．０～２，７～．０～１９，３１～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１（３１），１２，１４，１６，１８－デカエン－２４－オン（実施例９）。
Figure 2024071370000509
 標題の化合物を、工程１において１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１２２７５－５０－０、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を使用し、工程３における鈴木カップリングにおいてボロン酸エステルとして中間体Ｅを使用して実施例３と同様の様式で合成した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．５８－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．９８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．５２（ｍ，４Ｈ），１．９５－２．２２（ｍ，７Ｈ），１．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２１Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．４５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．２６（ｂｒ ｓ），－１３９．９２（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ），－１７４．０１（ｓ）．
（１４Ｒ）－２１，３０－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２６－ヒドロキシ－１４－メチル－３，７，９，１１，１５－ペンタアザヘキサシクロ［１８．７．１．１～２，６～．１～１１，１４～．０～５，１０～．０～２４，２８～］トリアコンタ－１（２７），２（３０），３，５，７，９，２０，２２，２４（２８），２５－デカエン－１６－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（実施例１０）。
Figure 2024071370000510
 標題の化合物を、工程１において（Ｒ）－（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１６７８８８－１５－５、Ａｍｂｅｅｄ）及び工程３における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｄを使用して実施例３と同様の様式で合成した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６３３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．９６－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．４４（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．２２（ｍ，７Ｈ），１．７１－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５６（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．２５（ｓ），－１１７．５２ － －１１７．１２（ｍ），－１４２．８０ － －１４２．４９（ｍ），－１７４．１３（ｓ）．
（１５Ｒ，１８Ｒ）－１８，２２，３１－トリフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン及びビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ，１８Ｓ）－１８，２２，３１－トリフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例１１）。
Figure 2024071370000511
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとしてＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及び工程３における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｈを使用して実施例３と同様の様式で調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６４８．８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．５４（ｍ，２Ｈ），５．７２－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．７４（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８４－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．４５（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．２５（ｓ），－１１５．０６（ｓ），－１４１．４０（ｓ），－１７４．１１（ｓ），－１８３．５６（ｓ）．
（１５Ｒ，１８Ｒ）－１８，２２，３１－トリフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例２）及び（１５Ｒ，１８Ｓ）－１８，２２，３１－トリフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例１２）。
Figure 2024071370000512
 実施例１１からの材料（５５ｍｇ）を、移動相（ＣＯ２に関するＡ及びＥｔＯＨ（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）に関するＢ、勾配５０％ Ｂ均一溶媒モード）、６５ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのモニター波長、４０℃のカラム温度、１００ｂａｒのシステム背圧によるＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＳＦＣにより分離した。１番目の溶出物は、灰白色固体として得られる実施例２（８．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．６１（ｔ，１Ｈ），７．３１－７．３５（ｔ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．３０（ｍ，５Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．３２（ｍ，１Ｈ）．２番目の溶出物は、灰白色固体として得られる実施例１２（３９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．６０（ｔ，１Ｈ），７．３１－７．３６（ｔ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８２－２．１６（ｍ，１０Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．２３（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－メチル－３，７，９，１１，１６，２１－ヘキサアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２９），２（３１），３，５，７，９，２５，２７－オクタエン－１７－オン（実施例１３）。
Figure 2024071370000513
 工程１．（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。０℃まで冷却されたアセトニトリル（２５ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｉｎｃ．）及びＤＩＥＡ（４．１０ｇ、５．５３ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌した後、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２．４８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）を加えた。得られた混合物を、７５℃で１６時間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣を、ＤＣＭ中の０～６０％（２０％ ＭｅＯＨ／１％ ＴＥＡを伴うＤＣＭ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ８．７８（ｓ，１Ｈ），５．１－５．５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．２－４．４（ｍ，２Ｈ），３．５－３．６（ｍ，１Ｈ），３．２－３．４（ｍ，３Ｈ），３．０－３．１（ｍ，１Ｈ），２．２－２．５（ｍ，４Ｈ），１．８－２．１（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，１７．９Ｈｚ），１．４－１．６（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，３７６ＭＨｚ）δ ｐｐｍ －１３４．７６（ｂｒ ｓ），－１７４．１ － －１７４．０（ｍ），－１７３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５３．０（Ｍ＋１）＋。
工程２．（（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１０ｍＬのマイクロ波容器中の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．３５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間パージした後、ビス（トリブチルスズ）（２．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して導入した。容器を密封し、マイクロ波照射（１２０℃で４．５時間）にかけた。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、ＤＣＭ中の０～２０％（２０％ ＭｅＯＨ／１％ ＴＥＡを伴うＤＣＭ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の薄膜として（（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸メチル。２０ｍＬのマイクロ波反応容器に、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（９５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を入れた後、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び４－（８－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸メチル（０．３５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体Ｓ）を入れた。混合物を窒素で１０分間パージした後、容器を密封し、マイクロ波照射（８４℃で１６時間）にかけた。粗製物を、ＤＣＭ中の０～２０％（２０％ ＭｅＯＨ／１％ ＴＥＡを伴うＤＣＭ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸メチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸メチル。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸メチル（０．５０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＤＣＭ中で溶解させ、炭酸ナトリウムの層で覆われたシリカゲルプレカラムに通過させ、ＤＣＭ中の０～２０％（２０％ ＭｅＯＨ／１％ ＴＥＡを伴うＤＣＭ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の薄膜として４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸メチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸。アセトニトリル（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸メチル（０．３５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び過剰量の水酸化リチウム一水和物の混合物を、５０℃で４０分間撹拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、トルエンと共沸混合して、灰白色固体として粗製の４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－メチル－３，７，９，１１，１６，２１－ヘキサアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２９），２（３１），３，５，７，９，２５，２７－オクタエン－１７－オン。ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）の混合溶媒中の４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）ブタン酸（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液／溶液に、過剰量のＨＡＴＵを加えた後、ＴＥＡ（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗製の残渣を、ＤＣＭ中の０～２０％（２０％ ＭｅＯＨ／１％ ＴＥＡを伴うＤＣＭ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、逆相ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－メチル－３，７，９，１１，１６，２１－ヘキサアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２９），２（３１），３，５，７，９，２５，２７－オクタエン－１７－オン（２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２－７．４（ｍ，２Ｈ），７．１－７．２（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．５－５．７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．７－４．７（ｍ，１Ｈ），４．６－４．７（ｍ，１Ｈ），３．８－４．１（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１０．７Ｈｚ），３．１－３．３（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｂｒ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５－２．８（ｍ，３Ｈ），２．３－２．５（ｍ，３Ｈ），２．１－２．２（ｍ，１Ｈ），１．６－２．０（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）．１９Ｆ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，３７６ＭＨｚ）δ －１３９．３２（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１７４．１２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２，２，２－トリフルオロ酢酸（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－２７－ヒドロキシ－８，１５－ジメチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例１４）。
Figure 2024071370000514
 工程１．（Ｒ）－（１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチンアミド（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１．０ｍＬ）中で懸濁させ、オルト酢酸トリエチル（１．９ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器において１３５℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、７－クロロ－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率２９％）を得て、これをＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中で再懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、オキシ塩化リン（０．０５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を８０℃まで１時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をトルエンと共蒸発させ、ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中で再懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘプタン中の０～１００％（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ ３：１＋２％ ＮＥｔ３）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－（１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋４１０．０。
工程２．（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。（Ｒ）－（１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－アミン、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、リン酸（カリウム）（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）及び４－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）を、水（０．１２ｍＬ）／ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中で溶解させ、１０分間脱気した。次に、混合物を、８０℃まで１．５時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィー（１０～１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ）により精製して、（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５９４．０。
工程３．（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸。（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、水（０．３ｍＬ）／ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中で溶解させ、４０℃で３時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて、溶液のｐＨを３～４に調整した。混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５６６．０。
工程４．（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－２７－ヒドロキシ－８，１５－ジメチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩。（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中で溶解させ、１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を、水及びＮａＣｌ飽和水溶液の添加によりクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（１３Ｒ）－２８，３７－ジフルオロ－３３－（メトキシメトキシ）－１３，２２－ジメチル－８－アザ－２（４，７）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－１（１，３）－ピペリジナ－３（１，８）－ナフタレナシクロオクタファン－７－オンを得て、これをＴＨＦ（１ｍＬ）中で溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－２７－ヒドロキシ－８，１５－ジメチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（５．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５０３．８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），５．９４－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９８（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．３５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．０９（ｂｒ ｓ），－１１８．１５（ｓ），－１４１．０１（ｓ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３，２２，３１－トリフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－７，９，１１，１６－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例１５）。
Figure 2024071370000515
 工程１．（Ｒ）－１－（７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－アミン。７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－オール（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、中間体Ｘ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で溶解させ、ＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製の残渣を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ ３：１＋２％ ＮＥｔ３）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（Ｒ）－１－（７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率６５％）を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中で再溶解させ、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。揮発性物質を、真空中で濃縮して、（Ｒ）－１－（７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－アミン（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５１４．０。
工程２：４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。４－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、（Ｒ）－１－（７－ブロモ－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－アミン（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、水（０．２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中で溶解させ、１０分間脱気した。次に、混合物を８０℃で６時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋７５４．２。
工程３：４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸。４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、水（０．３ｍＬ）、メタノール（０．３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）中で溶解させた。水酸化リチウム一水和物（３７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌し、続いて１Ｎ塩酸（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、揮発性物質を真空中で除去した。混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋７２６．２。
工程４．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３，２２，３１－トリフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－７，９，１１，１６－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン。４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。水及び塩水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、ＤＣＭ中の０～１００％（２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ ＮＥｔ３）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－２６，２８，３７－トリフルオロ－２２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－３３－（メトキシメトキシ）－１３－メチル－８－アザ－２（４，７）－キナゾリナ－１（１，３）－ピペリジナ－３（１，８）－ナフタレナシクロオクタファン－７－オンを得て、これをＴＨＦ（１ｍＬ）中で再溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理した。混合物を、室温で４時間撹拌した。揮発性物質を、真空中で除去し、残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３，２２，３１－トリフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－７，９，１１，１６－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６６４．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．８９－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．７０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９７－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．４１（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．３３（ｂｒ ｓ），－１１９．４６ － －１１９．２５（ｍ），－１２７．６４ － －１２７．４８（ｍ），－１７４．３６ － －１７４．１８（ｍ）．実施例１５の立体化学は、Ｘ線結晶解析により確認された。
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－７，９，１１，１６－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例１６）。
Figure 2024071370000516
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとして中間体Ｙ及びＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）並びに工程２における鈴木カップリングにおいてボロン酸エステルとして中間体Ｄを使用して実施例１５と同様の様式で合成した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６４６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．７４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．４４（ｍ，４Ｈ），１．９６－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．４１（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．２４（ｓ），－１１９．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），－１３２．０６ － －１３１．８４（ｍ），－１７４．３４（ｓ）．
（１５Ｒ，１８Ｒ）－１８，２２，３１－トリフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－７，９，１１，１６－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン及び（１５Ｒ，１８Ｓ）－１８，２２，３１－トリフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－７，９，１１，１６－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（実施例１７）。
Figure 2024071370000517
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとして中間体Ｙ及びＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）並びに工程２における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｆを使用して実施例１５と同様の様式で合成した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６６４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．９７－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．７１（ｍ，２Ｈ），３．８７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．３１－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．０２－２．１７（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．４４（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１２０．０９ － －１１８．５９（ｍ，１Ｆ），－１３２．４８ － －１３１．８５（ｍ），－１７４．６１ － －１７４．１３（ｍ），－１８２．４９ － －１８２．１７（ｍ），－１８７．１０ － －１８６．７５（ｍ）．
（１５Ｒ）－２２－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例１８）。
Figure 2024071370000518
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとして２，４，７－トリクロロ－８－メチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：２４５４３９６－７２－４、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）及びＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）並びに工程３における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｄを使用して実施例３と同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４３．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，８．９Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．５－５．７（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．６－４．７（ｍ，２Ｈ），３．８－４．０（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１０．６Ｈｚ），３．１７（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．５－２．８（ｍ，３Ｈ），２．３－２．５（ｍ，３Ｈ），２．０－２．３（ｍ，３Ｈ），１．７－２．０（ｍ，８Ｈ），１．６－１．６（ｍ，１Ｈ），１．２－１．４（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，３７６ＭＨｚ）δ －１１７．２５（ｓ），－１７４．２７（ｓ）．
（１５Ｒ）－２２－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－３１－メトキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例１９）。
Figure 2024071370000519
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとして２，４，７－トリクロロ－８－メトキシ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：２４５４４９１－０３－１、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）及びＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）並びに工程３における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｄを使用して実施例３と同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５９．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，８．９Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５，１６．１Ｈｚ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．５－５．７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．６－４．７（ｍ，３Ｈ），３．８－４．０（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１－３．２（ｍ，１Ｈ），２．５－２．８（ｍ，３Ｈ），２．３－２．５（ｍ，３Ｈ），１．７－２．２（ｍ，８Ｈ），１．５－１．６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，３７７ＭＨｚ）δ －１１８．０５（ｓ），－１７４．３７（ｓ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９，１７－ジメチル－５，６，１６，２１，２３，２５，２９－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（実施例２０）。
Figure 2024071370000520
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとしてＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及び工程３における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｊを使用して実施例３と同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．７８（ｍ，２Ｈ），３．８０－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．００Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．１６－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．８９，１０．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．０３－１．１１（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．２１（ｓ），－１４１．３５（ｓ），－１７４．０５（ｓ）．実施例２０の立体化学は、Ｘ線結晶解析により確認された。
（１８Ｒ）－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９，１８－ジメチル－５，６，１７，２２，２４，２６，３０－ヘプタアザヘキサシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（実施例２１）。
Figure 2024071370000521
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとしてＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）を使用して実施例１と同様の様式で合成した。工程２における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとしての中間体Ｉ。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２０－９．３８（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．０４－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．９９（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．０８－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．９７（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．１８（ｂｒ ｓ），－１３９．１１（ｓ），－１７３．９６（ｓ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－８－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－２２，３１－ジフルオロ－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例２２）。
Figure 2024071370000522
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとしてＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及び（１－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロピル）メタノール（ＣＡＳ＃３９９４３－４１－４、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋ）並びに工程３における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｄを使用して実施例３と同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６１６．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．８５－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．６５－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８８－１．００（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．１５（ｓ），－１１８．９９ － －１１８．７１（ｍ），－１４１．８６ － －１４１．８３（ｍ）．
（１５Ｒ）－２３，３２－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２８－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［２０．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２６，３０～］ドトリアコンタ－１（３０），２（３２），３，５，７，９，２２，２４，２６，２８－デカエン－１７－オン（実施例４７）。
Figure 2024071370000523
 標題の化合物を、工程２においてボロン酸として中間体ＣＣを使用して実施例１５と同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６６１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８９（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９０－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．８２（ｍ，１Ｈ）．
（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－８－（（１ｒ，４ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イルメトキシ）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例２３）
Figure 2024071370000524
 工程１．（Ｒ）－（１－（２，７－ジクロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－メチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及びＤＩＥＡ（８．４ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）の撹拌された氷冷溶液に、Ｎ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）を一度に加えた。反応物を、０℃で２０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーシリカゲルにより精製して、灰白色固体として（Ｒ）－（１－（２，７－ジクロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．２９（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．６－３．７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１．８－２．０（ｍ，１Ｈ），１．６－１．８（ｍ，１Ｈ），１．５－１．６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
工程２．（Ｒ）－（１－（７－クロロ－８－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（２，７－ジクロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート（０．３９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ほぼ定量的収量で灰白色固体として（Ｒ）－（１－（７－クロロ－８－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．２０（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，１１．３，１２．９Ｈｚ），３．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．５－２．６（ｍ，７Ｈ），１．８－１．９（ｍ，１Ｈ），１．６－１．７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１２．９Ｈｚ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
工程３．（Ｒ）－４－（８－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。２０ｍＬのマイクロ波反応容器に、（Ｒ）－（１－（７－クロロ－８－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、４－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．７３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．２２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（０．９５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）に続いて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、窒素で１０分間パージした後、密封し、マイクロ波下にて８０℃で２．５時間照射した。揮発性物質を除去し、粗製の残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色油として（Ｒ）－４－（８－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．８２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ブタン酸。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（８－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（１．６４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｎ溶液、５．７ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、ＨＣｌ塩として粗製の（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ブタン酸エチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の（１．３１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）（ＨＣｌ塩、最終工程において定量的であると想定される収率）及び水酸化リチウム一水和物（０．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣を凍結乾燥させて、灰白色固体として粗製の（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ブタン酸を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－８－（メチルチオ）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン。ＤＣＭ（２００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（８－（４－（３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ブタン酸（０．６４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（０．７０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後にＴＦＡ塩の灰白色固体として（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－８－（メチルチオ）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（０．１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，９．０Ｈｚ），７．４－７．５（ｍ，２Ｈ），７．３－７．３（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），５．２９（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．１－３．２（ｍ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，４Ｈ），２．２－２．３（ｍ，１Ｈ），２．０－２．１（ｍ，１Ｈ），１．６－２．０（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，３７６ＭＨｚ）δ －１１７．１４（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－８－（メチルスルフィニル）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－８－（メチルチオ）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された氷冷溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、０℃で１．５時間撹拌した、粗製の混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、対応するスルホンが混入した白色固体として粗製の（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－８－（メチルスルフィニル）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（２３ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７．（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－８－（（１ｒ，４ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イルメトキシ）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メタノール（２３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の撹拌された氷冷溶液に、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の不純な（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－８－（メチルスルフィニル）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌した。粗製の混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－８－（（１ｒ，４ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イルメトキシ）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，９．０Ｈｚ），７．４－７．４（ｍ，２Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．２４（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．８－４．９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．１－３．２（ｍ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．９－２．２（ｍ，３Ｈ），１．６－１．９（ｍ，１６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２－１．３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，３７６ＭＨｚ）δ －１１７．２２（ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－８－（（（２Ｒ）－４－メチル－２－モルホリニル）メトキシ）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン及び（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－８－（（（２Ｓ）－４－メチル－２－モルホリニル）メトキシ）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例２４）。
Figure 2024071370000525
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとしてＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及び４－メチル－２－モルホリンメタノール（ＣＡＳ＃：４０９８７－４６－０、ＡｍＢｅｅｄ）並びに工程３における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｄを使用して実施例３と同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，９．１Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．２１（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．５－４．７（ｍ，２Ｈ），４．１－４．３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．６－３．７（ｍ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），３．１－３．３（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），２．０－２．２（ｍ，２Ｈ），１．８－２．０（ｍ，７Ｈ），１．６－１．８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２－１．３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，３７６ＭＨｚ）δ －１１７．１６（ｂｒ ｓ）．
（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－１５，３１－ジメチル－８－（（（１ｓ，４ｓ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メトキシ）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例２５）。
Figure 2024071370000526
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとしてＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：１１６９７６２－１８－８、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及び１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（ＣＡＳ＃：１３３４４１２－３５－９、ＡｍＢｅｅｄ）並びに工程３における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｄを使用して実施例３と同様の様式で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，９．０Ｈｚ），７．４－７．４（ｍ，２Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．２５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．５－４．６（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．２－３．２（ｍ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０－２．２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８－１．９（ｍ，１１Ｈ），１．６－１．７（ｍ，１Ｈ），１．２－１．４（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，３７７ＭＨｚ）δ －１１７．０３（ｓ）．
（１５Ｒ）－２２－フルオロ－２７－ヒドロキシ－８－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１５，３１－ジメチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例２６）。
Figure 2024071370000527
 標題の化合物を、工程１におけるアミンとしてＮ－［（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ＃：５５８－４３－０、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及び２－メチルプロパン－１，２－ジオール（ＣＡＳ＃：１３３４４１２－３５－９、ＡｍＢｅｅｄ）並びに工程３における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Ｄを使用して実施例３と同様の様式で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，９．１Ｈｚ），７．４－７．５（ｍ，２Ｈ），７．２－７．４（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．２４（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３－４．４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．１－３．２（ｍ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），２．０－２．３（ｍ，２Ｈ），１．９－２．０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８－１．９（ｍ，３Ｈ），１．７－１．８（ｍ，１Ｈ），１．６－１．７（ｍ，１Ｈ），１．２－１．４（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，３７６ＭＨｚ）δ －１１７．１７（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１５Ｒ，２１Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２９），２（３１），３，５，７，９，２５，２７－オクタエン－１７－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（実施例２７）及び（１５Ｒ，２１Ｓ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２９），２（３１），３，５，７，９，２５，２７－オクタエン－１７－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（実施例２８）。
Figure 2024071370000528
 工程１．４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（ピバロイルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。２０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４－（６－（ピバロイルオキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、中間体Ｌ）、リン酸カリウム（０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ／１％ ＴＥＡを伴うＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（ピバロイルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（ピバロイルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）中の４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（ピバロイルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、灰白色固体として粗製の４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（ピバロイルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸二塩酸塩。２０ｍＬのバイアルに、アセトニトリル（０．９ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（ピバロイルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸（３４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）でクエンチし、濃縮した。粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて１Ｎ ＨＣｌで処理し、凍結乾燥させて、黄色固体として４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸二塩酸塩（６０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（１５Ｒ，２１Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２９），２（３１），３，５，７，９，２５，２７－オクタエン－１７－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（実施例２７）及び（１５Ｒ，２１Ｓ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２９），２（３１），３，５，７，９，２５，２７－オクタエン－１７－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩。４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノ－３－メチルピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ブタン酸塩酸塩（５３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２２ｍＬ）中で溶解させ、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＭｅＯＨ中の１ｍＬの２Ｍアンモニアで処理し、１時間撹拌した。水及びＮａＣｌ飽和水溶液を加え、水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１番目に溶出するピークとして２，２，２－トリフルオロ酢酸（１５Ｒ，２１Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２９），２（３１），３，５，７，９，２５，２７－オクタエン－１７－オン（１２ｍｇ、実施例２７）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．７７（ｍ，３Ｈ），３．７９－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．９２（ｍ，８Ｈ），１．４５－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．４２（ｍ，４Ｈ）．
２番目に溶出するピークとして２，２，２－トリフルオロ酢酸（１５Ｒ，２１Ｓ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２９），２（３１），３，５，７，９，２５，２７－オクタエン－１７－オン（１５ｍｇ、実施例２８）も単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１４－９．２１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．６８（ｍ，２Ｈ），４．９６－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．７４（ｍ，３Ｈ），３．７９－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９７－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．９６（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｓ，４Ｈ）．
２，２，２－トリフルオロ酢酸（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，１６，２１，２３，２５，２９－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（実施例４８）
Figure 2024071370000529
 工程１．（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（３．２０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２．００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、中間体Ｚ）及びＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を充填した。内容物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）中で溶解させ、室温で１０分間撹拌した。（Ｒ）－３－Ｂｏｃ－アミノピペリジン（１．３５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。混合物を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５３９．０。
工程２．（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－アミン。ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の（（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えて溶液を中和し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、黄色がかった泡として（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－アミン（０．８３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋４３９．０。
工程３．５－（４－（４－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル。バイアルに、（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－アミン（０．６１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．８９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（０．８５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、中間体Ｊ）を充填した。水（０．６ｍＬ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィー（１０～１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ）により精製した。生成物を含有する画分を、水性炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出して、５－（４－（４－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（０．６６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋７４７．２。
工程４．（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－（Ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，１６，２１，２３，２５，２９－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン。４０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中の５－（４－（４－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（０．６６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を充填した。次に、水酸化リチウム、一水和物（７４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃まで９０分間加熱した。完了時に、反応物を室温まで冷却し、２Ｍ塩酸（０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の滴下による添加によりクエンチした。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の材料を逆相カラムクロマトグラフィー（１０～１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）により精製した。所望の画分を濃縮し、トルエンと３回共沸混合して、淡黄色固体として５－（４－（４－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸（０．４２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋７１９．２。
ＤＭＡ（１２５ｍＬ）中の５－（４－（４－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸（０．４２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、続いてＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、続いて水及び塩水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（１０～９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ）により精製して、（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－（Ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，１６，２１，２３，２５，２９－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋７０１．２。
工程５．２，２，２－トリフルオロ酢酸（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，１６，２１，２３，２５，２９－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－（Ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，１６，２１，２３，２５，２９－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウム飽和溶液により０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色粉末として２，２，２－トリフルオロ酢酸（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，１６，２１，２３，２５，２９－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（５．６ｍｇ、７．７μｍｏｌ、収率１８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６１７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１９－９．２７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０５－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．７１（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４５－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，８Ｈ），１．９４－２．２４（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．８１（ｍ，４Ｈ），０．８５－１．５４（ｍ，７Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７８．５１ － －７６．０５（ｍ），－１４２．９８ － －１４１．８５（ｍ），－１７４．０４ － －１７３．９６（ｍ）．
Figure 2024071370000530
Figure 2024071370000531
Figure 2024071370000532
Figure 2024071370000533
Figure 2024071370000534
Figure 2024071370000535
Figure 2024071370000536
Figure 2024071370000537
Figure 2024071370000538
Figure 2024071370000539
Figure 2024071370000540
Figure 2024071370000541
Figure 2024071370000542
（２８Ｒ，３２Ｓ）－１８－クロロ－３３－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，１４，１５，２５－ヘプタアザヘプタシクロ［２３．５．２．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～．０～２８，３２～］トリトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３３），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン及び（２８Ｓ，３２Ｒ）－１８－クロロ－３３－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，１４，１５，２５－ヘプタアザヘプタシクロ［２３．５．２．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～．０～２８，３２～］トリトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３３），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（実施例６０）
Figure 2024071370000543
 工程１．５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル。バイアルに、５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸メチル（２．２５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、中間体Ｐ）、メタノール（４．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）及び水（８．５ｍＬ）を充填した。水酸化リチウム水和物（０．８８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ＝７まで中和した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な淡黄色油として５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸（２．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、これを次の工程のために直接的に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．９／４１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（３ａＲ，７ａＲ）－１－（５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、（３ａＲ，７ａＲ）－オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、Ａｎｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸（２．１０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水性ＬｉＣｌ、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中で溶解させ、２０分間かけて５～１００％（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ）／（０．１％ギ酸水）の勾配で溶出するＣ１８カラム（１００ｇ）に注入した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、白色泡として（３ａＲ，７ａＲ）－１－（５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４４．８／６４６．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３．（３ａＲ，７ａＲ）－１－（５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、（３ａＲ，７ａＲ）－１－（５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（８．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）、酢酸パラジウム（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（０．５ｍＬ）を充填した。反応混合物をＮ２で曝気し、８０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をシリンジフィルターに通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、次の工程のために直接的に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７１．０（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
工程４．（３ａＲ，７ａＲ）－１－（５－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３ａＳ，７ａＳ）－１－（５－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、（３ａＲ，７ａＲ）－１－（５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．９５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体ＪＪ）、リン酸三カリウム（０．９２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、０～６０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（３ａＲ，７ａＲ）－１－（５－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３ａＳ，７ａＳ）－１－（５－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：９２０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（（３ａＳ，７ａＲ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ペンタン－１－オン及び５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（（３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ペンタン－１－オン。バイアルに、（３ａＲ，７ａＲ）－１－（５－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３ａＳ，７ａＳ）－１－（５－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５．５ｍＬ）を充填した。１，４－ジオキサン中の塩化水素、４Ｎ溶液（６．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中で溶解させ、５ｇ ＳＣＸカラムに通して溶出し、さらにＭｅＯＨで洗浄した。ＳＣＸカラムを乾燥させ、続いて２．０ＭアンモニアＭｅＯＨで溶出して、白色固体として５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（（３ａＳ，７ａＲ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ペンタン－１－オン及び５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（（３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ペンタン－１－オンを得て、これを次の工程において直接的に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．（２８Ｒ，３２Ｓ）－１８－クロロ－３３－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，１４，１５，２５－ヘプタアザヘプタシクロ［２３．５．２．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～．０～２８，３２～］トリトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３３），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン及び（２８Ｓ，３２Ｒ）－１８－クロロ－３３－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，１４，１５，２５－ヘプタアザヘプタシクロ［２３．５．２．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～．０～２８，３２～］トリトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３３），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン。バイアルに、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）及びヒューニッヒ塩基（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を充填した。ジメチルスルホキシド（６．８ｍＬ）中の５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（（３ａＳ，７ａＲ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ペンタン－１－オン及び５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（（３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ペンタン－１－オンの溶液を、１５分間かけて滴下して加え、続いて反応物を室温でさらに３．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、３：１ ＥｔＯＡｃ／２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として（２８Ｒ，３２Ｓ）－１８－クロロ－３３－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，１４，１５，２５－ヘプタアザヘプタシクロ［２３．５．２．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～．０～２８，３２～］トリトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３３），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン及び（２８Ｓ，３２Ｒ）－１８－クロロ－３３－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，１４，１５，２５－ヘプタアザヘプタシクロ［２３．５．２．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～．０～２８，３２～］トリトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３３），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．７３－９．４８（ｍ，３Ｈ）５．２７－５．５８（ｍ，２Ｈ）４．９０－５．０１（ｍ，１Ｈ）４．３４－４．４８（ｍ，１Ｈ）３．８２－３．９７（ｍ，１Ｈ）３．４３－３．６５（ｍ，１Ｈ）３．３８－３．４２（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．２０（ｍ，１Ｈ）２．８０－２．８７（ｍ，１Ｈ）２．４２－２．５２（ｍ，１Ｈ）２．２３－２．３８（ｍ，２Ｈ）２．１６－２．２０（ｍ，１Ｈ）２．０４－２．１３（ｍ，２Ｈ）１．８２－２．０１（ｍ，４Ｈ）１．５５－１．６７（ｍ，２Ｈ）１．４１－１．５４（ｍ，４Ｈ）１．３４－１．３８（ｍ，２Ｈ）１．１０－１．２９（ｍ，５Ｈ）０．８９－０．９４（ｍ，１Ｈ）１Ｈは観察されない；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －１４２．２７（ｓ） －１４２．２９（ｓ） －１７３．７０（ｓ） －１７３．８０（ｓ）．
Figure 2024071370000544
Figure 2024071370000545
Figure 2024071370000546
Figure 2024071370000547
Figure 2024071370000548
Figure 2024071370000549
Figure 2024071370000550
Figure 2024071370000551
Figure 2024071370000552
Figure 2024071370000553
Figure 2024071370000554
Figure 2024071370000555
Figure 2024071370000556
Figure 2024071370000557
Figure 2024071370000558
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（２６Ｒ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，１４，１５，２５－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（実施例６５）
Figure 2024071370000559
 工程１．（３Ｒ）－３－（５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタンアミド）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－アミノアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ Ｉｎｃ．）、５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、中間体ＭＭ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～８５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）（生成物は溶出されない）の第１の勾配、続いてメタノールで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－（５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタンアミド）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得て、これを次の工程において直接的に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．Ｎ－（（Ｒ）－アゼパン－３－イル）－５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタンアミド。（３Ｒ）－３－（５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタンアミド）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中で溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、粗製の混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製した。画分を回収し、メタノール中の２％アンモニアで溶出するＳＣＸカラムに通過させて、Ｎ－（（Ｒ）－アゼパン－３－イル）－５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタンアミド（０．１３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２工程かけて収率７９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（２６Ｒ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，１４，１５，２５－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン。１００ｍＬのＲＢＦに、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．２４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）を充填した。これに、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮ－（（Ｒ）－アゼパン－３－イル）－５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタンアミド（０．２３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後に白色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（２６Ｒ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，１４，１５，２５－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（３２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２８－９．４１（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５９（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８２－４．０８（ｍ，７Ｈ），３．５９－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．８１（ｍ，１１Ｈ），２．１３－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．１５－１．２８（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2024071370000560
Figure 2024071370000561
Figure 2024071370000562
Figure 2024071370000563
Figure 2024071370000564
２，２，２－トリフルオロ酢酸（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン。（実施例６８）
Figure 2024071370000565
 工程１．４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。２０ｍＬのバイアルに、４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．３５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、中間体ＢＢ）、（Ｒ）－３－Ｂｏｃ－アミノピペリジン（０．１６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）を充填した。１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で濃縮した。混合物を、ヘプタン中の０～６０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／１．５％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．３１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）ブタン酸。５０ｍＬのＲＢＦに、アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．３１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を充填した。水酸化リチウム、一水和物（５９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を氷酢酸（８２μＬ、１．４ｍｍｏｌ）で中和し、十分に濃縮した。残渣を、１５分間かけた５～１００％（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ）／（０．１％ギ酸水）の勾配で溶出するＣ１８カラムにより精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、灰白色固体として４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）ブタン酸（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．２，２，２－トリフルオロ酢酸（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン。４－（８－（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）ブタン酸（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＣＭ中で溶解させた。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を十分に濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中で溶解させ、ジオキサン中の塩化水素溶液、４．０Ｍ（０．０５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。内容物を濃縮し、残渣を水（０．５ｍＬ）中で溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理した。溶液を凍結乾燥させて、黄褐色固体として４－（８－（４－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）ブタン酸二塩酸塩を得た。
上の固体をＤＭＦ（３４ｍＬ）中で溶解させ、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を塩水で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、１５分間かけて勾配５～９５％を使用して逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体として２，２，２－トリフルオロ酢酸（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－３，７，９，１１，１６－ペンタアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，６．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．００Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．８４－４．１１（ｍ，６Ｈ），３．４３－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．５３（ｍ，５Ｈ），２．０６－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2024071370000566
Figure 2024071370000567
（２７Ｒ，３１Ｓ）－１８，３３－ジフルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，２４ペンタアザヘプタシクロ［２２．５．２．１～６，１０～．１～１１，１５～．０～２，７～．０～１９，３２～．０～２７，３１～］トリトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３３），１１，１３，１５（３２），１６，１８－デカエン－２３－オン（実施例７１）及び（２７Ｓ，３１Ｒ）－１８，３３－ジフルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，２４－ペンタアザヘプタシクロ［２２．５．２．１～６，１０～．１～１１，１５～．０～２，７～．０～１９，３２～．０～２７，３１～］トリトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３３），１１，１３，１５（３２），１６，１８－デカエン－２３－オン（実施例７２）。
Figure 2024071370000568
 工程１．４－（８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。バイアルに、４－（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（１．６８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、中間体Ｇ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．５０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、中間体ＪＪ）、リン酸カリウム（２．３１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．２７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、水（１．７ｍＬ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）を充填した。反応混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ヘプタン中の０～８５％ ＥｔＯＡｃ／２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（２．３０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸。バイアルに、テトラヒドロフラン（５．８ｍＬ）及び水（５．８ｍＬ）中の４－（８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（２．３０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を充填した。水酸化リチウム、一水和物（０．７６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の材料を、１０～１００％の０．１％ギ酸を伴うアセトニトリル／０．１％ギ酸を伴う水の勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（０．９２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．１－（４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）ブタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（０．９２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－１，２，３，３ａ，４，５，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、Ａｎｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、ＨＡＴＵ（０．９２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．５ｍＬ）を充填した。反応物を、室温で１．５時間撹拌した。粗製の材料を、１０～１００％の０．１％ギ酸を伴うアセトニトリル／０．１％ギ酸を伴う水の勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）ブタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）－１－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブタン－１－オン。バイアルに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１－（４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）ブタノイル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）で充填した。トリフルオロ酢酸（３．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて濃縮した。粗製の材料を、５～８０％の０．１％ギ酸を伴うアセトニトリル／０．１％ギ酸を伴う水の勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をＭｅＯＨ中で溶解させ、１０ｇ ＳＣＸカラムに通して溶出し、さらにＭｅＯＨで洗浄した。ＳＣＸカラムを乾燥させ、続いて２．０ＭアンモニアＭｅＯＨで溶出して、４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）－１－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブタン－１－オン（０．６５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．（２７Ｒ，３１Ｓ）－１８，３３－ジフルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，２４ペンタアザヘプタシクロ［２２．５．２．１～６，１０～．１～１１，１５～．０～２，７～．０～１９，３２～．０～２７，３１～］トリトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３３），１１，１３，１５（３２），１６，１８－デカエン－２３－オン（実施例７１）及び（２７Ｓ，３１Ｒ）－１８，３３－ジフルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，２４－ペンタアザヘプタシクロ［２２．５．２．１～６，１０～．１～１１，１５～．０～２，７～．０～１９，３２～．０～２７，３１～］トリトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３３），１１，１３，１５（３２），１６，１８－デカエン－２３－オン（実施例７２）。バイアルに、アセトニトリル（１８５ｍＬ）中のブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．６９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を充填した。ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）－１－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ブタン－１－オン（０．６５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して５０分間かけて加え、続いて反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を濃縮し、１０～１００％の０．１％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を伴う水の勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。次に、キラルＳＦＣ分離を、移動相として０．２％ジエチルアミンを伴う２５％ ＭｅＯＨ及び９０ｍＬ／分の流速によるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２ｘ２５ｃｍ、５μｍ）カラムを使用して実施した。２００ｍｇの試料を送出して、（２７Ｒ，３１Ｓ）－１８，３３－ジフルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，２４ペンタアザヘプタシクロ［２２．５．２．１～６，１０～．１～１１，１５～．０～２，７～．０～１９，３２～．０～２７，３１～］トリトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３３），１１，１３，１５（３２），１６，１８－デカエン－２３－オン（実施例７１）として９８．４％のｅｅを有する４８ｍｇのピーク１：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９９－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．５８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．１５（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．９２（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －１７３．６２（ｓ），－１４０．７７（ｓ），－１１３．８０（ｓ）及び（２７Ｓ，３１Ｒ）－１８，３３－ジフルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１，３，５，９，２４－ペンタアザヘプタシクロ［２２．５．２．１～６，１０～．１～１１，１５～．０～２，７～．０～１９，３２～．０～２７，３１～］トリトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３３），１１，１３，１５（３２），１６，１８－デカエン－２３－オン（実施例７２）として９９％のｅｅを有する４７ｍｇのピーク２：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．００－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．５８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．９１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．９１（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －１７３．７２（ｓ），－１４０．７９（ｓ），－１１３．７８（ｓ）を得た。
Figure 2024071370000569
Figure 2024071370000570
Figure 2024071370000571
Figure 2024071370000572
（１７Ｒ）－９－クロロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－メチル－５，６，１６，２１，２３，２５，２８，２９－オクタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（実施例７３）。
Figure 2024071370000573
 工程１．（Ｒ）－（１－（３，６－ジクロロピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３，６，８－トリクロロピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン（３．２０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、中間体ＯＯ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｒ）－メチル（ピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、続いてＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として（Ｒ）－（１－（３，６－ジクロロピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（（Ｒ）－１－（３－クロロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（３，６－ジクロロピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えた後、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２．２０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、続いて室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として（（Ｒ）－１－（３－クロロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２０ｇ、６．００ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８５（ｓ，１Ｈ），５．８７－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５６．００Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．７８－４．２４（ｍ，４Ｈ），２．９３－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．８７（ｍ，５Ｈ），１．５９－２．０７（ｍ，９Ｈ），１．３０－１．５０（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．５－（４－（８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－３－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル。トルエン（２ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の５－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（０．２３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、中間体ＬＬ）、（Ｒ）－１－（３－クロロ－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－８－イル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。反応混合物を、窒素下にて１００℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中の５～１０％ ＥｔＯＨで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として５－（４－（８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－３－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（０．２２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（１７Ｒ）－９－クロロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－メチル－５，６，１６，２１，２３，２５，２８，２９－オクタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン。１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の５－（４－（８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－３－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（０．２２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルスタンナノール（０．３０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１８時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、黄色固体として５－（４－（８－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－３－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
上の粗製の酸（０．３０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンと共蒸発させて、黄色固体として５－（６－クロロ－４－（６－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリミド［５，４－ｃ］ピリダジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
上の粗製の酸をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で溶解させ、続いてＨＯＢｔ（０．１６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８ １００ｘ３０ｍｍｘ１０ｍｍカラムを使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体として（１７Ｒ）－９－クロロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－メチル－５，６，１６，２１，２３，２５，２８，２９－オクタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（３７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５４．００Ｈｚ，１Ｈ），５．００－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．００－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．１８（ｍ，７Ｈ），１．５２－１．８９（ｍ，９Ｈ），１．０２－１．２９（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－メチル－１４－オキサ－５，６，１６，２１，２３，２５，２９－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（実施例７４）。
Figure 2024071370000574
 工程１．３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパナール。ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、炭酸水素ナトリウム（１．４３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムクロリド（１．８９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で１０分間脱気した。これに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びアリルアルコール（０．６９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～３５％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパナール（２．１０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（３Ｒ）－３－（（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。メタノール（５６ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパナール（２．１０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により注意深くクエンチした。混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、硫酸ナトリウムのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮して、白色固体を得た。
上の中間体（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で溶解させ、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応は約７０％完了し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の別の部分を加え、反応物をさらに１時間撹拌し、（Ｒ）－１－Ｎ－Ｂｏｃ－３－メチルアミノピペリジン（０．５７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％（３：１酢酸エチル／２％ ＴＥＡを伴うエタノール）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（３Ｒ）－３－（（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１２．８（Ｍ－Ｂｏｃ）＋。
工程３．（３Ｒ）－３－（（（３－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（（（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．７４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、中間体ＫＫ）の溶液に、塩化リチウム（４５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで曝気し、蓋をして１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％（３：１酢酸エチル／２％ ＴＥＡを伴うエタノール）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色粉末として（３Ｒ）－３－（（（３－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：９３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－メチル－１４－オキサ－５，６，１６，２１，２３，２５，２９－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン。１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（（（３－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、残渣をメタノール中で再溶解させ、ＳＣＸカラム上にロードした。カラムをメタノールで洗浄し、所望の中間体を、メタノール中の１Ｍ ＤＩＥＡで溶出した。溶出液を灰白色固体まで濃縮した。
上の固体をジメチルスルホキシド（３．５ｍＬ）中で再溶解させ、アセトニトリル（１７ｍＬ）中のブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて約５ｍＬまで濃縮し、ＳＣＸカラム上にロードした。カラムをメタノールで洗浄し、粗生成物を、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した。溶出液を濃縮し、残渣を、（水／０．１％ ＴＦＡ）中の１０～６０％（ＡＣＮ／０．１％ ＴＦＡ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色粉末として（１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－メチル－１４－オキサ－５，６，１６，２１，２３，２５，２９－ヘプタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．００－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．８０（ｍ，３Ｈ），３．８５－４．０８（ｍ，６Ｈ），３．５９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．５２－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．９０（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．３２（ｓ），－１４２．２６（ｓ），－１７４．１４（ｓ）．
Figure 2024071370000575
Figure 2024071370000576
Figure 2024071370000577
Figure 2024071370000578
Figure 2024071370000579
Figure 2024071370000580
Figure 2024071370000581
Figure 2024071370000582
Figure 2024071370000583
Figure 2024071370000584
Figure 2024071370000585
Figure 2024071370000586
Figure 2024071370000587
Figure 2024071370000588
Figure 2024071370000589
Figure 2024071370000590
Figure 2024071370000591
Figure 2024071370000592
Figure 2024071370000593
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例２９）。
Figure 2024071370000594
 工程１．アクリル酸（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル。０℃のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、中間体Ｗ、工程１）及びトリエチルアミン（４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、２－プロペノイルクロリド（２２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで温め、４．５時間撹拌した。混合物を、ヘプタン中の０～７５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体としてアクリル酸（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．アクリル酸（Ｒ）－１－（７－（８－アリルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル。バイアルに、アクリル酸（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２－（８－アリルナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、中間体Ｎ）、リン酸カリウム（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素でパージし、続いて反応体を、脱気されたテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）及び水（０．１１ｍＬ）中で懸濁させた。次に、反応混合物を密封し、７５℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体としてアクリル酸（Ｒ）－１－（７－（８－アリルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル（１８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（１３Ｒ，Ｅ）－２８－フルオロ－２２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－オキサ－２（４，７）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－１（１，３）－ピペリジナ－３（１，８）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－７－オン。アクリル酸（Ｒ）－１－（７－（８－アリルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル（１８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１，２－ジクロロエタン（１４．８ｍＬ）中で溶解させ、１０分間脱気した。（１，３－ビス－（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（５．６ｍｇ、８．８７μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を８０℃で５時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘプタン中の０～６０％ ３：１（ＥｔＯＡｃ：２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨ混合物）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（１３Ｒ，Ｅ）－２８－フルオロ－２２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－オキサ－２（４，７）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－１（１，３）－ピペリジナ－３（１，８）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－７－オン（６．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率３８％、Ｚ異性体が混入される）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン。エタノール（０．２３ｍＬ）中の（１３Ｒ，Ｅ）－２８－フルオロ－２２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－オキサ－２（４，７）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－１（１，３）－ピペリジナ－３（１，８）－ナフタレナシクロオクタファン－５－エン－７－オン（６．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び５％ Ｐｄ／Ｃ（７．３ｍｇ、３．４１μｍｏｌ）の混合物を、水素で３回パージし、水素の４５ｐｓｉ雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（１．７ｍｇ、２．０２μｍｏｌ、収率１８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１７（ｓ，１Ｈ）８．０５－８．１３（ｍ，１Ｈ）７．８５－７．９４（ｍ，１Ｈ）７．６０－７．７１（ｍ，２Ｈ）７．４２－７．５３（ｍ，１Ｈ）７．３１－７．４０（ｍ，１Ｈ）５．５１－５．７１（ｍ，１Ｈ）５．０８－５．２８（ｍ，２Ｈ）４．９１－４．９９（ｍ，１Ｈ）４．６２－４．７８（ｍ，２Ｈ）３．８１－４．１６（ｍ，４Ｈ）３．４４－３．５６（ｍ，１Ｈ）２．３２－２．８６（ｍ，６Ｈ）２．０３－２．２６（ｍ，３Ｈ）１．９５（ｓ，７Ｈ）１．４５－１．５８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．３３（ｂｒ ｓ），－１４０．９２（ｓ），－１７４．１４（ｓ）．
（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１１，１６－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（実施例３０）。
Figure 2024071370000595
 工程１．４－ブロモブタン酸（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体Ｗ、工程１）及びピリジン（０．１７ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、４－ブロモブチリルクロリド（０．２８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で加えた。反応混合物を１５分間室温までゆっくりと温めた。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。
工程２．４－（４－（（Ｒ）－３－（（４－ブロモブタノイル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）／水（０．８ｍＬ）中の４－ブロモブタン酸（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル（１．３２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸エステル（０．９３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、中間体Ｔ）及びリン酸三カリウム（１．４３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を充填した。次に、バイアルをアルゴンで曝気し、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な褐色固体として４－（４－（（Ｒ）－３－（（４－ブロモブタノイル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）－（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１１，１６－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（４－（（Ｒ）－３－（（４－ブロモブタノイル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、内容物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体としてＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）－（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１１，１６－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７４－４．８７（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７９－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．５６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄｔ，Ｊ＝１８．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －１３９．２０（ｓ），－１７２．０５（ｓ）．
工程４．（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１１，１６－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）－（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１１，１６－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）が充填された１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を撹拌しながら室温にした。１時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１１，１６－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（３１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７５－４．８８（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８１－２．０９（ｍ，７Ｈ），１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．９３－１．０５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －１３９．６２（ｓ），－１７２．１７（ｓ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（実施例３１）。
Figure 2024071370000596
 工程１．５－（４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル。２０ｍＬのバイアルに、（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、中間体Ｗ、工程１）、５－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、中間体Ｊ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）を充填した。溶液を、窒素で１０分間曝気し、続いて酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（－）－２－（ジフェニルホスフィノ）－２－メトキシ－１－，１－ビナフチル（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－２－（ジフェニルホスフィノ）－２’－メトキシ－１，１’－ビナフチル（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に蓋をし、８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：２％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として５－（４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（０．２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン。２０ｍＬのバイアルに、５－（４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸エチル（０．２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、アセトニトリル（６７μＬ）及び水（０．６７ｍＬ）を充填した。水酸化リチウム、一水和物（２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３．５時間激しく撹拌しながら４０℃まで加熱した。次に、この溶液を濃縮し、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中に入れた。ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了時に、反応物を濾過し、濃縮し、粗製の材料を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色油としてＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（３６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン。２０ｍＬのバイアルに、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（３８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を充填した。トリフルオロ酢酸（８３μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の材料を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（９．１ｍｇ、１０．８μｍｏｌ、収率２０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．５６－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０５－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．８４－５．００（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．７３（ｍ，２Ｈ），３．８６－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．６０（ｍ，８Ｈ），２．１４－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９８－１．２１（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．４１（ｓ），－１４１．９２（ｓ），－１７４．１ － －１７３．９（ｍ）．実施例３１の立体化学は、Ｘ線結晶解析により確認された。
Figure 2024071370000597
Figure 2024071370000598
Figure 2024071370000599
Figure 2024071370000600
Figure 2024071370000601
Figure 2024071370000602
Figure 2024071370000603
Figure 2024071370000604
（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１８－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン、（１５Ｓ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１８－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例８８）。
Figure 2024071370000605
 工程１．（２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。４０ｍＬのバイアルに、イミダゾール（１．３８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、（１，１－ジメチルエチル）ジメチルシリルクロリド（１．２２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エタノール（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ、ＷｕＸｉ Ａｐｐ Ｔｅｃ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水及びＤＣＭを混合物に加え、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～８５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミン添加剤を伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．１２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エトキシ）シラン。（２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）中で溶解させ、－７８℃まで冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、１．２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。次に、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．７５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、混合物を室温まで温め、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エトキシ）シラン（０．６１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率７３％）を加えた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．２－（１－（７－（８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル。８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エトキシ）シラン（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２－（１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例３９の工程１）、リン酸（カリウム）（０．２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）及び水（１４０μＬ）を充填した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、ヘプタン中の０～８５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミン添加剤を伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（１－（７－（８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．２－（１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（２－ヒドロキシエチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル。４０ｍＬのバイアルに、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｎ、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及び２－（１－（７－（８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル（１５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を充填した。次に、固体をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）で溶解させ、反応物を４０℃で２時間撹拌した。粗製の混合物を、ヘプタン中の０～８５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（２－ヒドロキシエチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル（９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．２－（１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（２－ヒドロキシエチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸。２－（１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（２－ヒドロキシエチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル（９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、水（０．３５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．３５ｍＬ）の混合物中の水酸化リチウム、一水和物（６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の存在下にて４０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジエチル－エタンアミン塩酸塩（０．２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えて、反応をクエンチした。粗生成物を、改質剤としてギ酸を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として２－（１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（２－ヒドロキシエチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸（３２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１８－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン、（１５Ｓ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１８－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン。２－（１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（２－ヒドロキシエチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸（３２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中で溶解させ、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）及びトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（１０～９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ）により精製して、白色固体として（１５Ｒ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１８－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１５Ｓ）－３１－フルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１８－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（３１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１５－９．２７（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．４６－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．４５（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．８６－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．８４－４．３４（ｍ，５Ｈ），３．４１－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．８７（ｍ，７Ｈ），２．１７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－２．０４（ｍ，５Ｈ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１１Ｚ，１７Ｓ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，１１，２２，２４，２６，２８－デカエン－１５－オン（実施例３５）。
Figure 2024071370000606
 工程１．（Ｚ）－５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペント－４－エン酸メチル。バイアルに、（Ｚ）－５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペント－４－エン酸メチル（０．２２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、中間体Ｏ）、（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．５３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、中間体Ｗ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び脱気されたＤＭＦ（３．４ｍＬ）を充填した。反応混合物を、１００℃まで７時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、黄褐色固体として（Ｚ）－５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペント－４－エン酸メチル（０．１８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４７％）（異性体の混合物）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１１Ｚ，１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，１１，２２，２４，２６，２８－デカエン－１５－オン。２０ｍＬのバイアルに、（Ｚ）－５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペント－４－エン酸メチル（０．１８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、水酸化トリメチルスズ（０．４３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び１，２－ジクロロエタン（１．２ｍＬ）を充填した。溶液を７０℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、ＤＣＭですすいだ。粗製の材料を、０．１％ギ酸を伴う水中の５～５０％アセトニトリルで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（Ｚ）－５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペント－４－エン酸ギ酸塩（８４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４０ｍＬのバイアルに、（Ｚ）－５－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペント－４－エン酸（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１１ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物及び二量体の混合物の黄色固体としてＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１１Ｚ，１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，１１，２２，２４，２６，２８－デカエン－１５－オン（６３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１１Ｚ，１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，１１，２２，２４，２６，２８－デカエン－１５－オン。２０ｍＬのバイアルに、Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１１Ｚ，１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，１１，２２，２４，２６，２８－デカエン－１５－オン（６３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．８ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体として（１１Ｚ，１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，１１，２２，２４，２６，２８－デカエン－１５－オン（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－４．１１（ｍ，５Ｈ），３．４３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．４５（ｍ，１Ｈ），０．４５－０．５５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．３１（ｓ），－１３７．９０（ｓ），－１７３．９０ － －１７４．１０（ｍ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（実施例３６）。
Figure 2024071370000607
 標題の化合物を、工程１において５－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ペンタン酸（中間体Ｐ）を使用して実施例３５と同様の様式で合成した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），５．５６－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８８－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ），１．０２－１．２４（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．２９（ｓ，６Ｆ），－１４１．７６（ｓ，１Ｆ），－１７５．７１ － －１７２．５９（ｍ，１Ｆ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１４，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘキサシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（実施例３７）。
Figure 2024071370000608
 工程１．２－（３－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸エチル。バイアルに、（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．５９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、中間体Ｗ）、２－（３－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸エチル（０．２６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、中間体Ｑ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（８３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び脱気されたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）を充填した。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、１０分間かけて５～８０％（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ）／（０．１％ギ酸水）の勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、黄褐色固体として２－（３－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸エチル（０．１８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１４，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘキサシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン。４０ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ（２．１ｍＬ）及び水（２．１ｍＬ）中の２－（３－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸エチル（０．４３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を充填した。次に、水酸化リチウム、一水和物（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃まで２５分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、２Ｎ塩酸水溶液（０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の滴下による添加によりクエンチした。次に、この溶液をジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として２－（３－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸（０．３８ｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（３－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロポキシ）酢酸（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トルエン（３５ｍＬ）及びトリエチルアミン（５０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を９０℃まで加熱し、ペンタフルオロベンゾイルクロリド（４９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）を加えた。反応物を９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、０．１％ ＴＦＡを伴う水中の０～１００％の０．１％ ＴＦＡを伴うアセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体としてＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１４，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘキサシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（５５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１４，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘキサシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン。２０ｍＬのバイアルに、Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１４，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘキサシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（５５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．７５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて３０℃まで４５分間温めた。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として、ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１４，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘキサシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（２７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．６７－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．７９（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．０３－２．２６（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －８０．５６－７６．０５（ｍ），－１４１．８６ － －１３９．０９（ｍ），－１７４．１２（ｂｒ ｓ）．
Figure 2024071370000609
Figure 2024071370000610
Figure 2024071370000611
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４，１６－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（実施例３８）。
Figure 2024071370000612
 工程１．（３Ｒ）－１－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール。２０ｍＬのバイアルに、（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、中間体Ｋ）、リン酸カリウム（０．１８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－２－（ジフェニルホスフィノ）－２’－メトキシ－１，１’－ビナフチル（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素でパージし、続いて反応体を、脱気された２－メチルテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中で懸濁させた。次に、反応物を密封し、８０℃まで３．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物（２％トリエチルアミンを伴う）の０～７０％の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（３Ｒ）－１－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．２４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４，１６－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン。４０ｍＬのバイアルに、（３Ｒ）－１－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を充填した。固体をテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）で溶解させ、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）の０～８０％の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４，１６－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（５１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４，１６－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン。Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４，１６－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（５１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、１，１，１－トリフルオロ酢酸（０．４３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで１．５時間撹拌した後、反応物を濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４，１６－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（３５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．５２－１．６５（ｍ，２Ｈ）１．６７－１．７５（ｍ，１Ｈ）１．８９－１．９９（ｍ，１Ｈ）１．９９－２．１４（ｍ，２Ｈ）２．１６－２．２７（ｍ，１Ｈ）２．３３－２．５０（ｍ，３Ｈ）２．５６（ｓ，５Ｈ）２．６１－２．９０（ｍ，２Ｈ）３．２４－３．３２（ｍ，１Ｈ）３．４５－３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６３－３．７１（ｍ，１Ｈ）３．８５－４．１５（ｍ，４Ｈ）４．２０－４．３０（ｍ，１Ｈ）４．６５－４．７８（ｍ，２Ｈ）４．９０－４．９７（ｍ，１Ｈ）５．０６－５．１８（ｍ，２Ｈ）５．５０－５．６９（ｍ，１Ｈ）７．５０－７．６０（ｍ，１Ｈ）７．７５－７．８２（ｍ，１Ｈ）９．３０（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．４３（ｓ），－１４２．００（ｓ），－１７４．０８（ｓ）．
Figure 2024071370000613
Figure 2024071370000614
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Figure 2024071370000674
Figure 2024071370000675
（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（実施例９９）。
Figure 2024071370000676
 工程１．（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。４０ｍＬのバイアルに、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－［１，４］オキサゼパン－６－オール（１．１ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ）、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、中間体ＡＡにおける工程２）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水及びＤＣＭを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～８５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（１．４０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（６Ｓ）－４－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール。４０ｍＬのバイアルに、（Ｓ）－４－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．４０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．７０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、中間体ＦＦＦ）、リン酸カリウム（０．７５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素でパージし、続いて反応体を脱気されたテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中で懸濁させた。次に、バイアルを密封し、反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、ヘプタン中の０～８５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６Ｓ）－４－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．４９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］－ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン。４０ｍＬのバイアルに、（６Ｓ）－４－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（０．４９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．２４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を充填した。反応混合物を、１Ｈ－イミダゾール－１－カルボン酸（６Ｓ）－４－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－イルへの完全な転換が観察されるまで、４０℃で撹拌した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：９２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
次に、混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、完了まで４０℃で撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、粗製の油を、ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）の０～８５％の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］－ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（０．３２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７４０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン。ＤＣＭ（２．１ｍＬ）中で溶解された（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］－ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（０．３２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、粗生成物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（０．１４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３７－９．５４（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），５．４７－５．７０（ｍ，２Ｈ），４．９１－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８４－４．１６（ｍ，７Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９３（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．３２（ＴＦＡ），－１４１．６７（ｓ），－１７４．０８（ｓ）．実施例９９の立体化学は、Ｘ線結晶解析により確認された。
（２６Ｓ）－１５－アセチル－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（実施例２１３）。
Figure 2024071370000677
 バイアルに、（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を充填した。次に、無水酢酸（２９μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃～室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～７０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＋２％ ＴＥＡ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（２６Ｓ）－１５－アセチル－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（５５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３７－９．４３（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．９１－５．００（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９８－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．４１（ｍ，３Ｈ），１．９８－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．９４（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －１４１．０１ － －１４０．９４（ｍ），－１７３．６６（ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｓ，７ａＳ）－２－（２－プロピン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（実施例３６９）。
Figure 2024071370000678
 工程１．（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｓ，７ａＳ）－２－（２－プロピン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（（２Ｓ、７ａＳ）－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（０．２４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、中間体ＦＧ）の溶液を脱気し、窒素でフラッシングし、溶液を－６５℃まで冷却した。次に、ｔ－ＢｕＯＮａ（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－６５℃で２０分間撹拌した。（１６Ｓ）－３６－クロロ－２８－フルオロ－２２－（メチルスルフィニル）－３１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３１Ｈ－７，９－ジオキサ－１（４，６）－オキサゼパナ－２（４，７）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－３（４，５）－インダゾラシクロノナファン－８－オン（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、中間体ＦＥ）を加え、混合物を－６５℃で４０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１６％のエチルアルコールで溶出する分取ＴＬＣシリカゲルプレートにより精製して、黄色固体として（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｓ，７ａＳ）－２－（２－プロピン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（０．１３ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｓ，７ａＳ）－２－（２－プロピン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｓ，７ａＳ）－２－（２－プロピン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を別のバッチ（３０ｍｇスケール）と合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７～８まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１６％のエチルアルコールで溶出する分取ＴＬＣシリカゲルプレートにより精製して、黄色固体として（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｓ，７ａＳ）－２－（２－プロピン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（６０ｍｇ、収率５２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．２２（ｍ，５Ｈ），３．７４－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９９（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，３７６ＭＨｚ）δ ｐｐｍ －１３８．５１（ｓ）．
トリフルオロ酢酸（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（１－メチル－４－ピペリジニル）オキシ）－２３，２５，２８－トリオキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６，８，１０（３２），１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（実施例３７０）。
Figure 2024071370000679
 標題の化合物を、工程１において１－メチルピペリジン－４－オール（ＣＡＳ＃：１０６－５２－５、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して実施例３６９と同様の様式で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ，）δ ｐｐｍ ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．８７（ｍ，２Ｈ），５．３３－５．５３（ｍ，２Ｈ），４．９１－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．１６（ｍ，５Ｈ），２．５４－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．９５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，３７６ＭＨｚ）δ ｐｐｍ －７５．５５（ｓ），－１３８．６２（ｓ）．
（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン及び（１７Ｓ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（実施例３９）。
Figure 2024071370000680
 工程１．２－（１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル。アセトニトリル（２２ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、中間体Ｚ）及びＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．３５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、２－（ピペリジン－３－イル）－酢酸エチルエステル（１．１０ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％（３：１酢酸エチル／２％ ＴＥＡを伴うエタノール）で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として２－（１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル（０．７２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．２－（１－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル。２－メチルテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）及び水（０．１８ｍＬ）中の２－（１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体Ｋ）の懸濁液に、リン酸カリウム（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで曝気し、８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％（３：１酢酸エチル／２％ ＴＥＡを伴うエタノール）で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として２－（１－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．２－（１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（３－ヒドロキシプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸。０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の２－（１－（７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸エチル（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、４時間撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％（３：１酢酸エチル／２％ ＴＥＡを伴うエタノール）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１つが脱保護された中間体を得た。
１，２－ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中の上の材料の溶液に、水酸化トリメチルスズ（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＡＡ Ｂｌｏｃｋｓ）を加えた。反応混合物を７０℃で９時間撹拌し、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、溶出液としての９：１ ＤＣＭ／メタノールによりシリカゲルのパッドに通過させて、スズの残渣を除去した。濾液を濃縮して、黄褐色固体として２－（１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（３－ヒドロキシプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン及び（１７Ｓ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン。１，２－ジクロロエタン（１．１ｍＬ）中の２－（１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（３－ヒドロキシプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）酢酸（３３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水とＤＣＭの間で分配した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％（３：１酢酸エチル／エタノール＋２％ ＴＥＡ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油としてＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン及びＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１７Ｓ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を得た。
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中で溶解された上の材料の溶液に、ＴＦＡ（６３μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０～１００％（３：１酢酸エチル／２％ ＴＥＡを伴うエタノール）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン及び（１７Ｓ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１４－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オン（６．０ｍｇ、９．７１μｍｏｌ、収率３６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１４（ｓ，１Ｈ），９．１１－９．１７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９８－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，４Ｈ），１．６３－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．１０－１．２１（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －１４１．９４（ｓ），－１７３．６４（ｓ）．
Figure 2024071370000681
Figure 2024071370000682
Figure 2024071370000683
Figure 2024071370000684
Figure 2024071370000685
Figure 2024071370000686
Figure 2024071370000687
（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１６－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（実施例４１）
Figure 2024071370000688
 工程１．４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．２６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、中間体ＡＡ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で溶解させ、（３Ｒ）－ピペリジン－３－オール（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、水及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で濃縮した。混合物を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．２２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋７２４．２。
工程２：４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸。４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．２２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５．０ｍＬ）中で溶解させ、水酸化トリメチルスズ（０．５５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２０時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、０～１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６９６．０。
工程３．（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１６－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩。４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、トルエンと共蒸発させた。残渣をＤＣＥ（１５ｍＬ）中で溶解させ、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（０．２２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて６０℃まで１６時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋２％ Ｅｔ３Ｎ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－（メトキシメトキシ）－１６－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オンを得て、これをＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で再溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を、真空中で除去し、混合物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１６－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６３４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．１７（ｍ，２Ｈ），５．００－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．８７－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．３３（ｓ），－１１８．９６（ｓ），－１３８．９９（ｓ），－１７４．１６ － －１７４．００（ｍ）．
Figure 2024071370000689
Figure 2024071370000690
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－１６－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（実施例４３）。
Figure 2024071370000691
 工程１：４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル。（Ｒ）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（０．５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、中間体Ｕ）、エチル４－（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（０．５４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、リン酸カリウム水和物（０．７６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で溶解させ、１０分間脱気した。次に、混合物を８０℃まで４時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋２％ Ｅｔ３Ｎ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．５９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋７３８．２。
工程２：４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸。４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸エチル（０．５９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を４０℃まで４時間加熱した。１Ｎ塩酸水溶液（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（０．２７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋７１０．３。
工程３．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－１６－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン。４－（２－フルオロ－８－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ブタン酸（０．２７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（３０ｍＬ）中で溶解させ、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（０．４８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて６０℃まで１６時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋２％ Ｅｔ３Ｎ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－（メトキシメトキシ）－１５－メチル－１６－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３０％）を得て、これをＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で再溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を、真空中で除去し、混合物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１５Ｒ）－２２，３１－ジフルオロ－８－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２７－ヒドロキシ－１５－メチル－１６－オキサ－３，７，９，１１－テトラアザヘキサシクロ［１９．７．１．１～２，６～．１～１１，１５～．０～５，１０～．０～２５，２９～］ヘントリアコンタ－１（２８），２（３１），３，５，７，９，２１，２３，２５（２９），２６－デカエン－１７－オン（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６４８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．６９（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．８８－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．３１－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．０６－２．２６（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．４９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．３９（ｓ），－１１８．６３（ｓ），－１４０．０２ － －１３９．９９（ｍ），－１７４．０９（ｓ）．
（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１７－オール及びビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｓ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１７－オール（実施例４４）。
Figure 2024071370000692
 工程１．３－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（７－（５－（ブタ－３－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール。バイアルに、３－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）、５－（ブタ－３－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、中間体Ｍ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）を加えた。バイアルを窒素で１０分間パージし、密封し、８０℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、ヘプタン中の０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（７－（５－（ブタ－３－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｅ）－２８－フルオロ－２２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－メチル－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１１Ｈ－２（７，４）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－１（４，５）－インダゾール－３（１，３）－ピペリジナシクロノナファン－６－エン－３３－オール。丸底フラスコに、３－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（７－（５－（ブタ－３－エン－１－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（１００ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素で１０分間パージし、続いてホベイダ－グラブス触媒第２世代（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃まで１８時間加熱した。完了時に、反応物を室温まで冷却し、窒素で１５分間パージした。次に、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、褐色油として（Ｅ）－２８－フルオロ－２２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－メチル－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１１Ｈ－２（７，４）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－１（４，５）－インダゾール－３（１，３）－ピペリジナシクロノナファン－６－エン－３３－オール（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
工程３．（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１７－オール及びビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｓ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１７－オール。バイアルに、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）－２８－フルオロ－２２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１６－メチル－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１１Ｈ－２（７，４）－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジナ－１（４，５）－インダゾール－３（１，３）－ピペリジナシクロノナファン－６－エン－３３－オール（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｄ／Ｃ（２．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを水素化容器中に置き、Ｎ２で１０分間パージし、続いて４０ｐｓｉのＨ２下で１６時間水素化した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト／シリカゲルプラグに通過させ、３：１ ＥｔＯＡｃ：２％ ＴＥＡを伴うＥｔＯＨですすいで、黄色油としてＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１７－オール及びＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１７Ｓ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１７－オールの粗製の混合物を得た。油をＤＣＥ（３ｍＬ）中で再溶解させ、ＴＦＡ（０．４４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌した。完了時に、混合物を濃縮乾固させ、逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１７－オール及び（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｓ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１７－オールビス（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．５３－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４５－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．５９（ｍ，１０Ｈ），１．７６－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．００－１．１８（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．３９－０．６３（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ －７７．３４（ｓ），－１４１．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），－１７４．１７ － －１７３．７９（ｍ）．
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（実施例４５）及びビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１１Ｒ，１３Ｓ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（実施例４６）。
Figure 2024071370000693
 工程１．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｒａｃ－エチル。バイアルに、トルエン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．７５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｒａｃ－エチル（０．４９ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウムジクロリド（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．２６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素でフラッシングし、１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｒａｃ－エチル（０．２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．ｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メタノール。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｒａｃ－エチル（０．９５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（ＤＣＭ中の１．０Ｍ、５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を、氷浴中のロッシェル塩水溶液中にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メタノール（０．６９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．ｒａｃ－４－ブロモ－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メタノール（０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（８９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、０～２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘着性の油としてｒａｃ－４－ブロモ－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．ｒａｃ－（３Ｒ）－１－（（７Ｓ）－７－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール。バイアルにおいて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．４８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、中間体Ｗ）、ｒａｃ－４－ブロモ－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（６７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（３９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素でフラッシングし、１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～８０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてｒａｃ－（３Ｒ）－１－（（７Ｓ）－７－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．１７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．ｒａｃ－（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のｒａｃ－（３Ｒ）－１－（（７Ｓ）－７－（５－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（８０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣに続いて、ＤＣＭ中の０～５０％（ＤＣＭ中の２０％ ＭｅＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてｒａｃ－（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７３５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（実施例４５）及びビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（（１１Ｒ，１３Ｓ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（実施例４６）。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｒａｃ－（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），５．５３－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．１７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），０．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．
白色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（（１１Ｒ，１３Ｓ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５，１７－ジオキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オンも単離された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２０－９．３８（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．８４（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．８４－５．０９（ｍ，３Ｈ），４．６６－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８７－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．０１－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄｔ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．６８－０．７４（ｍ，１Ｈ）．実施例４５の立体化学は、Ｘ線結晶解析により確認された。
Figure 2024071370000694
Figure 2024071370000695
Figure 2024071370000696
Figure 2024071370000697
Figure 2024071370000698
Figure 2024071370000699
Figure 2024071370000700
Figure 2024071370000701
Figure 2024071370000702
Figure 2024071370000703
Figure 2024071370000704
Figure 2024071370000705
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１３，１５－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オン（実施例１２６）。
Figure 2024071370000706
 工程１．（Ｅ）－４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ビニル）－１Ｈ－インダゾール。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（トリメチルシリル）エトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２．６５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）の懸濁液を、０℃まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、２．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で４０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、中間体ＲＲＲＲ）の溶液を滴下して加え、反応物を０℃で１５分間撹拌し、続いてさらに２．５時間撹拌しながら室温まで温めた。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗性の油を、ヘプタン中の０～１５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として（Ｅ）－４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ビニル）－１Ｈ－インダゾール（１．３０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．９／４３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセトアルデヒド。ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（Ｅ）－４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ビニル）－１Ｈ－インダゾール（１．２０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、粗製の油をジクロロメタン（１２ｍＬ）中で溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．７５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセトアルデヒド（０．４５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。３３７．１／３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール。メタノール中（１３ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセトアルデヒド（０．４５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（０．３５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．０／３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（３Ｒ）－３－（（（（２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オール（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．１３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。別のバイアルにおいて、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－Ｂｏｃ－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン（０．２２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ中の２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オールの溶液を、（Ｒ）－１－Ｂｏｃ－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジンを含有する溶液に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液のゆっくりとした添加によりクエンチし、室温まで温めた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の油を、０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、続いて水（０．１％ギ酸）中の１０～１００％ ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより逐次的に精製して、淡黄色油として（３Ｒ）－３－（（（（２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４７９．９５／４８１．０（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）＋。
工程５．（３Ｒ）－３－（（（（２－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、（３Ｒ）－３－（（（（２－（４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ａｍｂｅｅｄ，Ｉｎｃ．）、炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素ガスで曝気し、８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ）－３－（（（（２－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．（３Ｒ）－３－（（（（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、中間体ＪＪ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－（（（（２－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素でパージし、続いて反応体を、脱気された２－メチルテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）及び水（０．３５ｍＬ）中で懸濁させた。反応混合物を８０℃まで２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、粗製の油を、ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）の０～５０％の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（３Ｒ）－３－（（（（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７．炭酸２－（４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル（（（Ｒ）－ピペリジン－３－イル）メチル）。バイアルに、（３Ｒ）－３－（（（（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を充填した。１，４－ジオキサン中の塩化水素、４Ｎ溶液（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて反応物を室温で３．５時間激しく撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ＭｅＯＨ中で溶解させ、ＰＬ－ＨＣＯ３チューブ（ＭｅＯＨでフラッシングされる）に通して溶出して、橙色のガラス状の物質として炭酸２－（４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル（（（Ｒ）－ピペリジン－３－イル）メチル）（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率１００％、純度８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１３，１５－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オン。バイアルに、アセトニトリル（２３ｍＬ）中のブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を充填した。ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）中の炭酸２－（４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル（（（Ｒ）－ピペリジン－３－イル）メチル）（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけてシリンジポンプを介して加え、続いて反応物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて粗製の材料を、１５分かけて水（０．１％ ＴＦＡ）中の１０～１００％ ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１３，１５－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オン（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．６４（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．９８－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８５－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．４９（ｍ，３Ｈ），１．９７－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．７６（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．３８（ｓ），－１４２．６３（ｓ），－１７４．１１（ｓ）．
Figure 2024071370000707
Figure 2024071370000708
Figure 2024071370000709
Figure 2024071370000710
Figure 2024071370000711
（１１Ｒ，１３Ｓ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－オキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン、（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－オキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（実施例１２７）。
Figure 2024071370000712
 工程１．ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド。ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）メタノール（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、実施例４６における工程２）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．２２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｍｐｏ（昇華により精製される、９．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４０４．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２．（Ｅ）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）アクリル酸ｒａｃ－エチル。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のホスホノ酢酸トリエチル（０．１２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いて水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を、０～３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘着性の油として（Ｅ）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）アクリル酸ｒａｃ－エチル（０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４７４．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３．３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）プロパン酸ｒａｃ－エチル。メタノール（４ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）アクリル酸ｒａｃ－エチル（１９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。この混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０～２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）プロパン酸ｒａｃ－エチル（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４７７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４．３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（６－クロロ－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）プロパン酸ｒａｃ－エチル。バイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（０．３２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、中間体Ｗ）、３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）プロパン酸ｒａｃ－エチル（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（４４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素でフラッシングし、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０～８０％ ３：１（ＥｔＯＡｃ／２％ Ｅｔ３Ｎを伴うＥｔＯＨ）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の粘着性の固体として３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（６－クロロ－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）プロパン酸ｒａｃ－エチル（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．ｒａｃ－３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（６－クロロ－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）プロパン酸。１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（６－クロロ－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）プロパン酸ｒａｃ－エチル（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化トリメチルスズ（０．３４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）で溶出する逆相Ｃ１８カラムにより精製して、白色固体としてｒａｃ－３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（６－クロロ－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）プロパン酸（６６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１１Ｒ，１３Ｓ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－オキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン及びＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－オキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン。アセトニトリル（４ｍＬ）及びトルエン（４０ｍＬ）中のｒａｃ－３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（６－クロロ－４－（（Ｓ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロプロピル）プロパン酸（６６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロベンゾイルクロリド（１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、９０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１１Ｒ，１３Ｓ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－オキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン及びＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－オキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７．（１１Ｒ，１３Ｓ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－オキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン、（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－オキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１１Ｒ，１３Ｓ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－オキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン及びＮ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－オキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（７１ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として（１１Ｒ，１３Ｓ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－オキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン、ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－オキサ－５，６，２２，２４，２６，３０－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），５．５３－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８５－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８８－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．５６（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．４２（ｍ，２Ｈ），－０．４５ － －０．３６（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１１Ｓ，１３Ｒ，１８Ｒ）－９－クロロ－３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１７－メチル－５，６，１７，２２，２４，２６，３０－ヘプタアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～１１，１３～．０～２３，２８～］ドトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，２３，２５，２７，２９－ノナエン－１６－オン（実施例１２８）。
Figure 2024071370000713
 標題の化合物を、工程４において中間体ＳＳＳを使用して上記と同様の様式で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．８５－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５２（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．４３（ｍ，１Ｈ），－０．０１－０．１３（ｍ，１Ｈ），－０．５５ － －０．４５（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン（実施例１２９）。
Figure 2024071370000714
 工程１．７－（５－アリル－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。バイアルに、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．０５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、中間体ＡＡ、工程２）、５－アリル－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、中間体ＴＴＴ）、三リン酸カリウム（１．５２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）を窒素下で充填した。反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の０～８０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１％ ＴＥＡを伴う）の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色油として７－（５－アリル－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．３８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．７－（５－アリル－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（（Ｒ）－３－（（アリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。２０ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（３ｍＬ）中の７－（５－アリル－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．４９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（（アリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（０．３６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、中間体ＵＵＵ）及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を６０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を十分に濃縮し、粗製の材料を、１５分間かけて５～１００％（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ）／（０．１％ギ酸水）の勾配で溶出するＣ１８カラム（５０ｇ）中に注入した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、減圧下で濃縮して、灰白色固体として７－（５－アリル－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（（Ｒ）－３－（（アリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．４０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。７１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．（１２Ｅ，１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－（Ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，１２，２２，２４，２６，２８－デカエン及び（１２Ｚ，１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－（Ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，１２，２２，２４，２６，２８－デカエン。５００ｍＬの丸底フラスコに、１，２－ジクロロエタン（２２７ｍＬ）中の７－（５－アリル－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－４－（（Ｒ）－３－（（アリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．３４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、続いてホベイダ－グラブス触媒第２世代（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下にて８０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を十分に濃縮し、粗製の材料を、ＤＣＭ中の０～２０％の２Ｍ ＮＨ３・ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（１２Ｅ，１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－（Ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，１２，２２，２４，２６，２８－デカエン及び（１２Ｚ，１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－（Ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，１２，２２，２４，２６，２８－デカエン（６８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率２１％）の混合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－（Ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン。８ｍＬのバイアルに、ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）中の（１２Ｅ，１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－（Ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，１２，２２，２４，２６，２８－デカエン及び（１２Ｚ，１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－（Ｎ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，１２，２２，２４，２６，２８－デカエン（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、パラジウム活性炭素（３．１ｍｇ、２．９μｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、触媒をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の材料を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン。１ｍＬのＤＣＥ中で溶解された最終工程からの材料を、０．５ｍＬのＴＦＡで処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．９４－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．８０（ｍ，２Ｈ），３．８６－４．１７（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，１２Ｈ），２．１４－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７３－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．５５（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ －７７．２４（ｓ），－１４３．３４（ｓ），－１７４．０６（ｓ）．実施例１２９の立体化学は、Ｘ線結晶解析により確認された。
Figure 2024071370000715
Figure 2024071370000716
Figure 2024071370000717
トリフルオロ酢酸（１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５，１８－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン（実施例１３５）。
Figure 2024071370000718
 工程１．４－ブロモ－５－（４－ブロモブチル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２．４４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（３．５９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、中間体ＷＷＷ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の０～２０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－ブロモ－５－（４－ブロモブチル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．１５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（２Ｒ）－２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（８５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（４－ブロモブチル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．６０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、５０℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（２Ｒ）－２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．０（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
工程３．（２Ｒ）－２－（（４－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、（２Ｒ）－２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（トリブチルスタンニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．８６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、中間体ＫＫ）及び脱気されたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、１００℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（１０～１００％（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）により精製した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、（２Ｒ）－２－（（４－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋９１０．７。
工程４．７－（６－クロロ－５－（４－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール。２０ｍＬのフラスコに、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（（４－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を充填した。ＴＦＡ（０．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリル（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（０．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で再び処理した。次に、反応混合物を、室温で４０分間撹拌した。内容物を濃縮し、粗製の材料を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５～８０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）により精製して、黄色固体として７－（６－クロロ－５－（４－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．２，２，２－トリフルオロ酢酸（１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５，１８－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン。バイアルに、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を充填した。ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の７－（６－クロロ－５－（４－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、４０分間かけてシリンジポンプを介して加え、続いて反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として２，２，２－トリフルオロ酢酸（１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５，１８－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン（４３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２６－９．３３（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．８４－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．７６（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．２２－１．５０（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７３．９４（ｓ），－７５．８２（ｓ），－７７．３１（ｓ），－１４３．０２（ｓ），－１７４．０８（ｓ）．実施例１３５の立体化学は、Ｘ線結晶解析により確認された。
Figure 2024071370000719
Figure 2024071370000720
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Figure 2024071370000739
Figure 2024071370000740
（２４Ｒ，２６Ｒ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２８－オキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オール、（２４Ｒ，２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２８－オキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オール、（２４Ｓ，２６Ｒ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２８－オキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オール及び（２４Ｓ，２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２８－オキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オール（実施例２３５）
Figure 2024071370000741
 ２ｍＬのバイアルに、（２６Ｒ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２８－オキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン及び（２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２８－オキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オン（実施例２３０、６ｍｇ、６．８２μｍｏｌ）及びメタノール（０．３５ｍＬ）を充填した。水素化ホウ素ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を数滴の水でクエンチし、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を、水（添加剤としての０．１％ ＴＦＡ）中の９～９５％ ＭｅＣＮ（添加剤としての０．１％ ＴＦＡ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後に、白色固体として（２４Ｒ，２６Ｒ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２８－オキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オール、（２４Ｒ，２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２８－オキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オール、（２４Ｓ，２６Ｒ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２８－オキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オール及び（２４Ｓ，２６Ｓ）－１８－クロロ－３２－フルオロ－４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２８－オキサ－１，３，５，９，１４，１５－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．４．１．１～６，１０～．０～２，７～．０～１１，１９～．０～１２，１６～］ドトリアコンタ－２，４，６（３２），７，９，１１，１３，１６，１８－ノナエン－２４－オール（２．５ｍｇ、２．８μｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３４－９．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．８８（ｍ，２Ｈ），５．４７－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．００－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．７８（ｍ，３Ｈ），３．３６－４．４１（ｍ，１１Ｈ），１．８９－３．２５（ｍ，９Ｈ），０．３２－１．８７（ｍ，８Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７８．１０ － －７７．２２（ｍ），－１４１．９９ － －１４１．４５（ｍ），－１７４．３３ － －１７３．８４（ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１５Ｒ，１７Ｓ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オールビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩及び（１５Ｓ，１７Ｓ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１５－オールビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）塩（実施例３８５）。
Figure 2024071370000742
 この化合物を、出発材料として実施例３７２を使用して実施例２３５と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３４－９．３９（ｍ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．１２－９．４１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４１－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．９１－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－４．１６（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．９２（ｍ，１０Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．２１（ｓ），－１４２．７７ － －１４１．９２（ｍ），－１７４．０８（ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オン及び（１７Ｓ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オン（実施例２３６）。
Figure 2024071370000743
 工程１．４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール。バイアルに、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、中間体ＪＪ）、４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（０．２６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、中間体ＷＷＷ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（４３．６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（０．３８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）及び水（０．２７ｍＬ）を窒素雰囲気下で充填した。混合物を６５℃まで４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（０．２４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール。スクリューキャップバイアルに、ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（０．２４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を充填した。デス－マーチンペルヨージナン（０．２６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：１％ ＴＥＡを伴うＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール（０．２０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．３－（６－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシヘキシル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタナール（０．２０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。－７８℃で、（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）エチル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、２．３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。冷浴を取り外し、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：１％ ＴＥＡを伴うＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として３－（６－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシヘキシル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８９５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．３－（６－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－オキソヘキシル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の３－（６－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシヘキシル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を充填した。デス－マーチンペルヨージナン（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ＤＣＭ中の０～２０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として３－（６－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－オキソヘキシル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．６－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（ピペリジン－３－イル）ヘキサン－３－オン。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＥ（１．６ｍＬ）中の３－（６－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－オキソヘキシル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び塩化水素溶液、（ジオキサン中の４Ｍ、０．９８ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、十分に濃縮し、粗製物を、５～１００％（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ）／（０．１％ギ酸水）の勾配で溶出するＣ１８カラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥後に６－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（ピペリジン－３－イル）ヘキサン－３－オンを得て、ＳＣＸカラムの使用を介してアミンを遊離塩基化した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．（１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オン及び（１７Ｓ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（３．２ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．６５ｍＬ）中の６－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－ヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（ピペリジン－３－イル）ヘキサン－３－オン（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を充填した。ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を十分に濃縮し、粗製の材料を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として（１７Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オン及び（１７Ｓ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オン（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．９５（ｍ，２Ｈ），５．５０－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．８１（ｍ，３Ｈ），３．８２－４．１６（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．８７（ｍ，５Ｈ），２．１３－２．５２（ｍ，８Ｈ），１．５９－２．１０（ｍ，９Ｈ），１．３９－１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９９－１．３３（ｍ，２Ｈ）．
（１４Ｒ，１７Ｓ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オール及び（１４Ｓ，１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オール（実施例２３７及び２３８）。
Figure 2024071370000744
 工程１．８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（４－ヒドロキシ－６－（ピペリジン－３－イル）ヘキシル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中の３－（６－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシヘキシル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例２３０における工程３、０．１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、ＴＦＡ（０．４７ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、（０．１％ギ酸水）中の５～１００％（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ）の勾配で溶出する逆相Ｃ１８カラムにより精製して、凍結乾燥後に８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（４－ヒドロキシ－６－（ピペリジン－３－イル）ヘキシル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２９％）を得て、ＳＣＸカラムに通過させることにより遊離アミンに変換した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（１４Ｒ，１７Ｓ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オール及び（１４Ｓ，１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オール。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（２．９ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）中の８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（４－ヒドロキシ－６－（ピペリジン－３－イル）ヘキシル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．９ｍＬ）及びヒューニッヒ塩基（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を充填した。ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗製の混合物を、（０．１％ギ酸水）中の５～１００％（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ）の勾配で溶出する逆相Ｃ１８カラムにより精製して、所望の生成物及び酸化ホスフィンを得た。材料を１ｍＬのＤＣＥ中で溶解させ、０．５ｍＬのＴＦＡで処理した。室温で２時間撹拌した後、溶液を十分に濃縮し、材料を、分取ＨＰＬＣにより精製して、同じ質量で（１４Ｒ，１７Ｓ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オール（ピーク＃１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．８０（ｍ，２Ｈ），３．８３－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．９３（ｍ，１１Ｈ），２．００－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．７８（ｍ，８Ｈ），０．７８－１．０５（ｍ，３Ｈ），０．４３－０．６９（ｍ，１Ｈ））及び（１４Ｓ，１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１４－オール（ピーク＃２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１７－９．３８（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．６１（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．９５－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．８３（ｍ，２Ｈ），３．８１－４．１５（ｍ，５Ｈ），３．４１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．８５（ｍ，９Ｈ），２．３１－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９２－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．８９（ｍ，４Ｈ），０．９１－１．５８（ｍ，８Ｈ））を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。キラル中心を無作為に割り当てた。
（１７Ｒ）－９－クロロ－１３，１３，３０－トリフルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５，１８－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン（実施例１５０）。
Figure 2024071370000745
 工程１．（Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－２－ヒドロキシメチルモルホリン（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を充填し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．９７ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。メタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を十分に濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０～７０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色油として（Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８４ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
工程２．（Ｅ）－４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オール。２０ｍＬのバイアルに、４－ブロモ－６－クロロ－５－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．５２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、Ｌａｂ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．３３ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を加えた。溶液を、窒素で１５分間曝気することにより脱気し、続いて酢酸パラジウム（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、予め加熱されたブロック上に置き、それに２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オール（０．１４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３５分間加熱し、室温まで冷却し、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～５５％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（Ｅ）－４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オール（０．２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブタン－１－オール。６０ｍＬのＣｈｅｍＧｌａｓｓ反応器に、（Ｅ）－４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オール（０．２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び酸化白金（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を充填した。これを窒素でパージし、続いてエタノール（２０ｍＬ）を加えた。反応物を、水素ガス（５０ｐｓｉ）で加圧し、室温で３時間撹拌した。溶液をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の０～４５％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブタン－１－オール（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（２Ｒ）－２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブタン－１－オール（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を充填した。水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、（Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で７２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として（２Ｒ）－２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．８（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
工程５．（２Ｒ）－２－（（４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４ｍＬのバイアルに、（２Ｒ）－２－（（４－（４－ブロモ－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン（８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で曝気し、続いて８０℃まで３．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～７０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．（２Ｒ）－２－（（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、（２Ｒ）－２－（（４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、中間体ＪＪ）、リン酸三カリウム（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、水（８０μＬ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）を充填した。反応混合物を、８０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～６５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（２Ｒ）－２－（（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：９２０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７．７－（６－クロロ－５－（３，３－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール。バイアルに、（２Ｒ）－２－（（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２－ジフルオロブトキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３．５ｍＬ）を充填し、続いて全ての固体が溶解されるまで超音波処理した。塩化水素（１，４－ジオキサン中の４Ｎ溶液、４．４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてスラリーを３５分間激しく撹拌した。反応物を濃縮乾固させ、粗生成物をＭｅＯＨ中で溶解させ、５ｇ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄した。次に、ＳＣＸカラムを、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶出して、黄色固体として７－（６－クロロ－５－（３，３－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（０．１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８．二ギ酸（１７Ｒ）－９－クロロ－１３，１３，３０－トリフルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５，１８－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン。４０ｍＬのバイアルにおいて、７－（６－クロロ－５－（３，３－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（３１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を充填した。これに、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、０．１％ ＴＦＡを伴う水中の５～９０％の０．１％ ＴＦＡを伴うアセトニトリルの勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣに続いて、０．１％ギ酸を伴う水中の５～７５％の０．１％ギ酸を伴うアセトニトリルで溶出するＣ１８カラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として二ギ酸（１７Ｒ）－９－クロロ－１３，１３，３０－トリフルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５，１８－ジオキサ－５，６，２１，２３，２５，２９ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１６－９．２７（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），７．８２－８．００（ｍ，２Ｈ），４．８８－５．８５（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７６－４．００（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．４９（ｍ，５Ｈ），１．９３－２．１４（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．５１（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －１０１．１０ － －１０２．２０（ｍ），－１１０．５ － －１１１．７（ｍ），－１４２．９４（ｓ），－１７４．９３ － －１７２．５２（ｍ）．
Figure 2024071370000746
Figure 2024071370000747
Figure 2024071370000748
Figure 2024071370000749
Figure 2024071370000750
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Figure 2024071370000759
Figure 2024071370000760
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Figure 2024071370000762
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Figure 2024071370000765
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Figure 2024071370000767
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Figure 2024071370000769
Figure 2024071370000770
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１Ｓ，３Ｒ）－１０－クロロ－３２－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキサ－１３，１４，１９，２３，２５，２７－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１，３～．１～１８，２２～．０～９，１７～．０～１２，１６～．０～２１，２６～］トリトリアコンタ－９，１１，１４，１６，１８（３２），１９，２１，２３，２５－ノナエン（実施例２６０）。
Figure 2024071370000771
 工程１．メタンスルホン酸４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル。４０ｍＬのバイアルに、４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（１．１６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を充填した。このバイアルに、メタンスルホニルクロリド（０．３１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を、室温で３時間撹拌した。粗製の混合物を、ヘプタン中の０～８５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてメタンスルホン酸４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（０．８０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．２－（４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、６－Ｂｏｃ－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．５］ノナン（０．７５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、１２４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を充填した。これを室温で１５分間撹拌し、続いてメタンスルホン酸４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（０．８０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の溶液として加えた。溶液を５０℃まで４時間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウムで注意深くクエンチし、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の０～７５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として２－（４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．２－（４－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４０ｍＬのバイアルに、リン酸（カリウム）（０．９７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２－（４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。反応混合物を、８０℃まで３時間撹拌した。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、ヘプタン中の０～８５％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２％トリエチルアミンを伴う）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：９３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．７－（５－（４－（（６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）ブチル）－６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の２－（４－（６－クロロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、ＴＦＡ塩として０．２６ｇの７－（５－（４－（（６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）ブチル）－６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンを得て、これをさらに精製することなくその後の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１Ｓ，３Ｒ）－１０－クロロ－３２－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキサ－１３，１４，１９，２３，２５，２７－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１，３～．１～１８，２２～．０～９，１７～．０～１２，１６～．０～２１，２６～］トリトリアコンタ－９，１１，１４，１６，１８（３２），１９，２１，２３，２５－ノナエン。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）及びアセトニトリル（６５ｍＬ）中の７－（５－（４－（（６－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）ブチル）－６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．２６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間撹拌しながら８０℃まで加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後に灰白色固体としてビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（１Ｓ，３Ｒ）－１０－クロロ－３２－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－オキサ－１３，１４，１９，２３，２５，２７－ヘキサアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１，３～．１～１８，２２～．０～９，１７～．０～１２，１６～．０～２１，２６～］トリトリアコンタ－９，１１，１４，１６，１８（３２），１９，２１，２３，２５－ノナエン（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１８－９．３６（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．７９（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．８９－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．８８－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．３３－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．０１－１．１３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．２９（ｓ），－１４２．５８ － －１４２．４９（ｍ），－１７４．１４ － －１７３．９８（ｍ）．実施例２６０の立体化学は、Ｘ線結晶解析により確認された。
Figure 2024071370000772
Figure 2024071370000773
Figure 2024071370000774
Figure 2024071370000775
Figure 2024071370000776
Figure 2024071370000777
Figure 2024071370000778
Figure 2024071370000779
Figure 2024071370000780
（１７Ｒ，１９Ｓ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１９－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩及び（１７Ｓ，１９Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１９－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（実施例２６５）
Figure 2024071370000781
 工程１．（３Ｒ，５Ｓ）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル。バイアルに、（３Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２．０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１３ｍＬ）を充填した。反応混合物を、氷水浴で０℃まで冷却した。ブロモ（メトキシ）メタン（０．６３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で注意深くクエンチした。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色油として（３Ｒ，５Ｓ）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ４．６８（ｓ，２Ｈ）４．０２－４．４４（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．４８－３．６１（ｍ，１Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）２．３０－２．８２（ｍ，４Ｈ）１．５０－１．６３（ｍ，１Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程２．（３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、（３Ｒ，５Ｓ）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）を充填し、続いて氷水浴で０℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、室温まで３０分間温めた。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で注意深くクエンチした。相を分離し、続いて水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として（３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．９２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ４．７０（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，２Ｈ）３．８６－４．４０（ｍ，２Ｈ）３．５０－３．６８（ｍ，３Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）２．４９－３．０７（ｍ，２Ｈ）２．０６－２．１７（ｍ，１Ｈ）１．７５－１．８８（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．２５－１．３７（ｍ，１Ｈ）．
工程３．（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、（３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％、０．３１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のメタンスルホン酸４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（実施例２６０からの工程１、２．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を５０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で注意深くクエンチした。相を分離し、続いて水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、０～５０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ ＴＥＡを伴うＥｔＯＨ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３Ｓ，５Ｒ）－３－（（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。バイアルに、リン酸三カリウム（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（－）－２－（ジフェニルホスフィノ）－２－メトキシ－１－，１－ビナフチル（Ｓ）－ＭＯＰ（０．４６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、中間体ＪＪ）、水（２．２ｍＬ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、８０℃まで１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、０～８０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／２％ ＴＥＡを伴うＥｔＯＨ）／ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の泡として（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３Ｓ，５Ｒ）－３－（（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：９４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．７－（６－クロロ－５－（４－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール及び７－（６－クロロ－５－（４－（（（３Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール。丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（３Ｓ，５Ｒ）－３－（（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）－５－（メトキシメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５．５ｍＬ）を充填し、続いて全てが溶解されるまで超音波処理した。塩化水素（１，４－ジオキサン中の４Ｎ溶液、２．７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬのイソプロピルアルコールを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固させて、淡黄色固体として７－（６－クロロ－５－（４－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール及び７－（６－クロロ－５－（４－（（（３Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オールを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．（１７Ｒ，１９Ｓ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１９－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩及び（１７Ｓ，１９Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１９－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩。バイアルに、７－（６－クロロ－５－（４－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール及び７－（６－クロロ－５－（４－（（（３Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（０．３５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を充填した。ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の材料（ＤＭＳＯ中）を、２０分間かけて５～６０％（０．１％ ＴＦＡ ＭｅＣＮ）／（０．１％ ＴＦＡ水）の勾配で溶出するＣ１８カラム（２２０ｇ）中に注入した。所望の画分を凍結乾燥させて、白色固体として（１７Ｒ，１９Ｓ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１９－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩及び（１７Ｓ，１９Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１９－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３０（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，２Ｈ）５．４８－５．７３（ｍ，１Ｈ）５．０５－５．４２（ｍ，２Ｈ）４．８３－４．９０（ｍ，１Ｈ）４．５６－４．６８（ｍ，１Ｈ）３．８２－４．２２（ｍ，５Ｈ）３．３８－３．５６（ｍ，２Ｈ）３．０３－３．１８（ｍ，３Ｈ）２．３３－２．９３（ｍ，８Ｈ）２．０９－２．２９（ｍ，２Ｈ）１．９８－２．０４（ｍ，１Ｈ）１．６８－１．７６（ｍ，１Ｈ）１．２５－１．５１（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．２９（ｓ，１Ｆ） －７７．３３（ｓ，１Ｆ） －１４３．６２（ｓ，１Ｆ） －１４３．６７（ｓ，１Ｆ） －１７４．０１（ｓ，１Ｆ） －１７４．０２（ｓ，１Ｆ）．
（１７Ｓ，１９Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１９－オール（実施例４０６）及び（１７Ｒ，１９Ｓ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１９－オール（実施例４０７）。
Figure 2024071370000782
 実施例２６５からの材料を、７０ｍＬ／分の流速を有する０．２％ ＤＥＡを伴う３５％ ＭｅＯＨの移動相によるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍカラムを使用するＳＦＣにより精製して、（１７Ｓ，１９Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１９－オールとして＞９９％のｅｅを有する１４．５ｍｇのピーク１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．０７－９．３２（ｍ，１Ｈ）７．７０－７．９４（ｍ，２Ｈ），４．９０－５．４４（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．５０（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．２８（ｍ，７Ｈ），２．８１－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５－２．６２（ｍ，１０Ｈ），１．６５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．４９（ｍ，４Ｈ）．（２Ｈは観察されない）１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －１４３．０２（ｓ） －１７３．６０（ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋及び（１７Ｒ，１９Ｓ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１９－オールとして＞９９％のｅｅを有する２４．０ｍｇのピーク２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．０７－９．３２（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．９４（ｍ，２Ｈ），４．９０－５．４４（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．５０（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．２８（ｍ，７Ｈ），２．８１－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５－２．６２（ｍ，１０Ｈ），１．６５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．４９（ｍ，４Ｈ）．（２Ｈは観察されない）１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －１４３．０２（ｓ） －１７３．６０（ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。実施例４０７の立体化学は、Ｘ線結晶解析により確認された。
（１７Ｓ，１９Ｓ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１９－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩及び（１７Ｒ，１９Ｒ）－９－クロロ－３０－フルオロ－２４－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン－１９－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（実施例４０８）。
Figure 2024071370000783
 この化合物を、（３Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｒｅｌ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（ＣＡＳ＃：１６３８７６５－１６－８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用して実施例２６５と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９３－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８８－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７５－４．１９（ｍ，５Ｈ），３．３６－３．５２（ｍ，６Ｈ），３．０６－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．９４（ｍ，９Ｈ），１．７５－２．０５（ｍ，５Ｈ），１．３０－１．７０（ｍ，３Ｈ），０．８０－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．７１（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －７７．０９（ｓ），－１４３．５５ － －１４３．６４（ｍ），－１７３．８７ － －１７４．１１（ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（６Ｒ，８ａＲ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イルメトキシ）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン及び（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（６Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イルメトキシ）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン（実施例２６６）。
Figure 2024071370000784
 工程１．メタンスルホン酸４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル。４０ｍＬのバイアルに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタン－１－オール（０．５９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、中間体ＪＪＪ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。室温で１．５時間撹拌した後、さらなるＭｓＣｌ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄い無色の油としてメタンスルホン酸４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（０．４０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．（３Ｒ）－３－（（４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４ｍＬのバイアルに、（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％、６４．７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメタンスルホン酸４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブチル（０．４０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃まで５時間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で注意深くクエンチし、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の０～７５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として（３Ｒ）－３－（（４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５．１５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を、ロータリーエバポレーター上でトルエンと共沸混合により乾燥させた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を、窒素雰囲気下で加えた。混合物を－７８℃まで冷却し、（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ナトリウム（ＴＨＦ中の２Ｍ、１１．２ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃で撹拌した。３０分後、混合物を減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体として４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４．８８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．０（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）＋。
工程４．４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．４５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を充填し、０℃まで冷却した。ナトリウムチオメトキシド（０．４１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら室温まで温めた。５時間後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４．５（Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ）＋。
工程５．（３Ｒ）－３－（（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（（４－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．０６８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（０．３０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、バイアル中において８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－（（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．８－フルオロ－７－（６－メチル－５－（４－（（（Ｒ）－ピペリジン－３－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール。バイアルに、（３Ｒ）－３－（（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１３ｍＬ）を充填した。混合物を、超音波処理により可溶化した。１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１６．６ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを２０時間激しく撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨ中で溶解させ、ＳＣＸカラム（ＭｅＯＨでフラッシングし、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶出する）に通して溶出して、黄色固体として８－フルオロ－７－（６－メチル－５－（４－（（（Ｒ）－ピペリジン－３－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（０．５４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７．（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（メチルチオ）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン。丸底フラスコに、アセトニトリル（２００ｍＬ）中のブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．５９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．９２ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を充填した。ジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）中の８－フルオロ－７－（６－メチル－５－（４－（（（Ｒ）－ピペリジン－３－イル）メトキシ）ブチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（０．５４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、続いて反応物を室温で２４時間撹拌した。さらなるブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに室温で４時間撹拌した。水を加え、アセトニトリルを蒸発させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の混合物を、ヘプタン中の１０～７０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（メチルチオ）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８．（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（メチルスルフィニル）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン。バイアルに、テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中の（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（メチルチオ）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。３－フェニル－２－（フェニルスルホニル）－１，２－オキサジリジン（０．１７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。さらなる３－フェニル－２－（フェニルスルホニル）－１，２－オキサジリジン（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３．５時間撹拌した。粗製物を、ヘプタン中の１０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色～黄色がかった固体として（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（メチルスルフィニル）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９．（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（６Ｒ，８ａＲ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イルメトキシ）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン及び（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（６Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イルメトキシ）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン。バイアルに、［ｃｉｓ－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル］メタノール（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）及びテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を充填した。混合物を－７８℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（メチルスルフィニル）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をさらに１５分間撹拌し、反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０～１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／１％トリエチルアミンを伴うＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに続いて、０～１００％ ＭｅＣＮ中の０．１％ ＴＦＡ／水中の０．１％ ＴＦＡの勾配によるＣ１８逆相カラムにより精製して、凍結乾燥後に白色固体として（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（６Ｒ，８ａＲ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イルメトキシ）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン及び（１７Ｒ）－３０－フルオロ－２４－（（６Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イルメトキシ）－９－メチル－１５－オキサ－５，６，２１，２３，２５，２９－ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１～１７，２１～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２２，２７～］ヘントリアコンタ－１（３０），２，４，７，９，２２，２４，２６，２８－ノナエン（２８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．６８（ｍ，１Ｈ），７．７０－８．００（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．６１（ｍ，１Ｈ），４．９３－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．９５（ｍ，５Ｈ），３．３９－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．３２（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．１５－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．０２－２．１０（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －１４２．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，１４，１５，２２，２４，２６，３０，３３－ノナアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１４，１７～．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］トリトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，１５，１７（３３），２３，２５，２７，２９－ウンデカエン（実施例１５８）
Figure 2024071370000785
 工程１．７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．４５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体ＡＡ、工程２）、５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．５３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体Ｋ）、リン酸カリウム（０．６５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素で１０分間パージし、続いてマイクロ波中において８０℃で１．５時間照射した。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、ＤＣＭ中の６～２０％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して、無色の薄膜として７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．４－（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン塩酸塩（０．１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の混合物に、１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１６時間、続いて４５℃の砂浴中において２．５時間撹拌した。粗製の混合物を、ＤＣＭ中の１～２０％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して、白色固体として４－（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３．３－（４－（４－（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－７－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ＤＣＭ中の２～２０％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として粗製の３－（４－（４－（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（０．１４ｇ、テトラブチルアンモニウム塩が混入される）を得た。材料をさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４．４－（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－７－（５－（３－クロロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－（４－（４－（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパン－１－オール（０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジアゼン－１，２－ジカルボン酸（Ｅ）－ジイソプロピル（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ＤＣＭ中の２～２０％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として４－（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－７－（５－（３－クロロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５．３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，１４，１５，２２，２４，２６，３０，３３－ノナアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１４，１７～．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］トリトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，１５，１７（３３），２３，２５，２７，２９－ウンデカエン。２０ｍＬのマイクロ波反応容器中におけるＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中の４－（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－７－（５－（３－クロロプロピル）－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間に続いて、８０℃で１時間照射にかけた。室温まで冷却した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ＤＣＭ中の２～２０％（２０％ ＭｅＯＨ／１％ ＴＥＡを伴うＤＣＭ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，１４，１５，２２，２４，２６，３０，３３－ノナアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１４，１７～．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］トリトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，１５，１７（３３），２３，２５，２７，２９－ウンデカエン（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６．３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，１４，１５，２２，２４，２６，３０，３３－ノナアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１４，１７～．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］トリトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，１５，１７（３３），２３，２５，２７，２９－ウンデカエン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５，６，１４，１５，２２，２４，２６，３０，３３－ノナアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１４，１７～．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］トリトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，１５，１７（３３），２３，２５，２７，２９－ウンデカエン（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で６．５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を、ＤＣＭ中の６～２０％（２０％ ＭｅＯＨ／１％ ＴＥＡを伴うＤＣＭ）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに続いて、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１０μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中の１０～９５％ ＭｅＣＮの勾配溶出、両方の溶媒は０．１％ ＴＦＡを含有する）により精製して、ＴＦＡ塩の白色固体として３１－フルオロ－２５－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピロール－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－９－メチル－５，６，１４，１５，２２，２４，２６，３０，３３－ノナアザヘプタシクロ［２５．３．１．１～１４，１７～．１～１８，２２～．０～２，１０～．０～３，７～．０～２３，２８～］トリトリアコンタ－１（３１），２，４，７，９，１５，１７（３３），２３，２５，２７，２９－ウンデカエン（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ９．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．４－５．７（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．９８（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．６－４．８（ｍ，３Ｈ），４．２－４．３（ｍ，３Ｈ），３．８－４．１（ｍ，３Ｈ），３．４－３．６（ｍ，１Ｈ），３．３－３．４（ｍ，２Ｈ），２．０－２．９（ｍ，１３Ｈ），１．６－１．９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，３７６ＭＨｚ）δ ｐｐｍ －１４２．９２（ｄ，Ｊ＝７１．１Ｈｚ），－１７４．２４（ｄ，Ｊ＝３３．８Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＴＦＡ又は他の酸塩として例示される全ての化合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、ＤＣＭで抽出して、遊離塩基を得た。又は、上述の塩はＭｅＯＨ中で溶解され、ＳＣＸカラムに通して溶出して、ＭｅＯＨでさらに洗浄された。ＳＣＸカラムを乾燥させ、続いて２．０ＭアンモニアＭｅＯＨで溶出して、遊離塩基を得た。
生物学的評価
本節では、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ
目的の化合物を、ＤＭＳＯ中の用量－反応滴定において調製し、８０ｎＬを、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを介して３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６００８２８０）の各ウェルに加えた。Ｈｉｓタグ付きＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質（Ａｍｇｅｎ）を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＢＳＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ－２０、１０μＭ ＧＤＰ）中で２０ｎＭまで希釈し、２ｕＬを、３８４ウェルプレートの適切なウェルに加えた。プレートを、室温で３０分間インキュベートした。ビオチン化ＫＲＰｅｐ－２ｄ基質（Ａｍｇｅｎ）を、アッセイ緩衝液中で２０ｎＭまで希釈し、２μＬを全てのウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。検出試薬（０．４ｎＭ ＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗６ｘＨｉｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＤ０４０１）、５ｎＭストレプトアビジン－ｄ２（Ｃｉｓｂｉｏ ６１０ＳＡＤＬＡ））を、アッセイ緩衝液中で調製し、続いて４μＬをプレートに加え、室温で１時間インキュベートした。プレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ｅｘ：３２０ｎｍ、ｅｍ１：６６５ｎｍ、ｅｍ２：６１５ｎｍ）を使用して読み取り、ｅｍ１／ｅｍ２データを使用して、４パラメーターロジスティックモデルを使用して曲線フィットを生成して、ＩＣ５０値を算出した。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ結合ヌクレオチド交換アッセイ
Ｇ１２Ｄ及びＣ１１８Ａの両方のアミノ酸置換並びにＮ末端のＨｉｓタグを含有する精製ＧＤＰ結合型ＫＲＡＳタンパク質（ａａ１－１６９）をアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中で化合物の用量－反応滴定とともに２分間プレインキュベートした。化合物のプレインキュベーションに続いて、精製ＳＯＳタンパク質（ａａ ５６４－１０４９）及びＧＴＰ（Ｒｏｃｈｅ １０１０６３９９００１）をアッセイウェルに加え、さらに３０分間インキュベートした。ＳＯＳ媒介性ヌクレオチド交換の阻害の程度を決定するために、精製ＧＳＴタグ付きｃＲＡＦ（ａａ １－１４９）、ニッケルキレートＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬ１０８Ｒ）及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６７６５３０２）をアッセイウェルに加え、１０分間インキュベートした。次に、アッセイプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技術を使用して読み取り、４パラメーターロジスティックモデルを使用してデータを解析して、ＩＣ５０値を算出した。
ホスホ－ＥＲＫ１／２ ＭＳＤアッセイ
ＡｓＰＣ－１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１６８２（商標））細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １６００００４４）及び１×ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １０３７８０１６）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １１８７５０９３）中で培養した。化合物処理の１６時間前、ＡｓＰＣ－１細胞を、２５，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルの細胞培養プレートに播種し、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。化合物用量－反応滴定を増殖培地中で希釈し、細胞培養プレートの適切なウェルに加え、続いて３７℃、５％ ＣＯ２で２時間インキュベートした。化合物の処理後、細胞を、氷冷ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｃａ２＋又はＭｇ２＋不含）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １４１９０１４４）で洗浄し、続いてプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ４６９３１３２００１）及びホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ４９０６８３７００１）を含有するＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１％ Ｉｇｅｐａｌ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ及び０．５％ドデシル硫酸ナトリウム）中で溶解させた。化合物処理した溶解物中のＥＲＫ１／２のリン酸化を、ホスホ－ＥＲＫ１／２全細胞溶解物キット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋ１５１ＤＷＤ）を使用し、製造者のプロトコルに従ってアッセイした。アッセイプレートをＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００で読み取り、４パラメーターロジスティックモデルを使用してデータを解析して、ＩＣ５０値を算出した。
ＡｓＰＣ－１及びＳＷ６２０ ＣＴＧアッセイプロトコル
ＡｓＰＣ－１（ヒト膵臓腺癌；ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６８２）又はＳＷ６２０（ヒト結腸腺癌；ＡＴＣＣ ＣＣＬ－２２７）細胞を、１０％ウシ胎児血清及び１×ペニシリン／ストレプトマイシン／Ｌ－グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。細胞を、３．３３Ｅ＋０４細胞／ｍＬの密度で３８４ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。段階希釈した化合物又はＤＭＳＯを細胞に添加し、プレートを３７℃、５％ ＣＯ２で７２時間インキュベートした。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者のプロトコルに従って使用して測定した。処理した試料の発光シグナルをＤＭＳＯ対照に対して正規化し、４パラメーターロジスティックモデルを使用してデータを解析して、ＩＣ５０値を算出した。
ＭＩＡ ＰａＣａ－２ ＣＴＧアッセイプロトコル
ＭＩＡ ＰａＣａ－２（ヒト膵臓癌；ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１４２０）細胞を、１０％ウシ胎児血清及び１×ペニシリン／ストレプトマイシン／Ｌ－グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。細胞を、１．６７Ｅ＋０４細胞／ｍＬの密度で３８４ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。段階希釈した化合物又はＤＭＳＯを細胞に添加し、プレートを３７℃、５％ ＣＯ２で７２時間インキュベートした。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者のプロトコルに従って使用して測定した。処理した試料の発光シグナルをＤＭＳＯ対照に対して正規化し、４パラメーターロジスティックモデルを使用してデータを解析して、ＩＣ５０値を算出した。
Figure 2024071370000786
Figure 2024071370000787
Figure 2024071370000788
Figure 2024071370000789
Figure 2024071370000790
Figure 2024071370000791
Figure 2024071370000792
Figure 2024071370000793
Figure 2024071370000794
Figure 2024071370000795
Figure 2024071370000796
Figure 2024071370000797
Figure 2024071370000798
Figure 2024071370000799
Figure 2024071370000800
Figure 2024071370000801
Figure 2024071370000802
Figure 2024071370000803
腫瘍の薬力学的アッセイ
阻害剤の薬力学的効果は、ＰＡＮＣ ０４．０３担腫瘍マウスにおいて評価された。ＰＡＮＣ ０４．０３腫瘍細胞（５．０Ｅ＋０６細胞）を、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）との混合物中において雌無胸腺ヌードマウスの側腹部に皮下注射した。平均腫瘍サイズが約３００～６００ｍｍ３（ｎ＝３／群）に達したとき、マウスに溶媒又は阻害剤（１００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを単回経口投与し、２時間後に採取した。腫瘍試料を採取し、急速凍結させ、ｃｒｙｏＰＲＥＰ（登録商標）Ｄｒｙ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（Ｃｏｖａｒｉｓ）で粉砕することにより分析のために加工した。粉砕した試料を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ溶解緩衝液に再懸濁し、均質化した。透明なライセートを、製造者のプロトコルに従ってホスホ－ＥＲＫ１／２及び全ＥＲＫ１／２全細胞ライセートキット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して分析した。所与の試料について、ホスホ－ＥＲＫ１／２シグナルを全ＥＲＫ１／２シグナルに対して正規化し、ｐ－ＥＲＫの阻害パーセントを溶媒群に対して算出した。データは、下の表５３に示される。
Figure 2024071370000804

Claims (77)

  1. 式（Ｉ’）：
    Figure 2024071370000805
     （式中、
    Ｚは、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－ＣＮ、Ｃ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ－Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ－Ｃ３～７シクロアルキル又はＮであり；
    Ｑは、ＣＨ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル又はＮであり；
    Ｂは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される０～３個の追加の環ヘテロ原子を有する４～１５員ヘテロシクロアルキルであり；
    ｐは、０、１、２又は３であり；
    ｑは、０、１、２又は３であり；
    各Ｒｘは、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４デューテロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、５～７員ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル又は－Ｓ－Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｌは、結合、Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン、ＮＲｚ、Ｏ又はＳであり、各Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン及び－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン鎖は、Ｒ２の０～２個の存在で置換され；
    －Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｓ）－Ｏ－Ｌ２、－Ｏ－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２、－Ｓ－Ｌ２、－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２、－Ｃ１～４ヒドロキシアルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２又は５～６員ヘテロアリール－Ｌ２であり；
    Ｌ２は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４ハロアルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ３～７シクロアルキレン－Ｃ１～４アルキレン、Ｃ１～６ヒドロキシアルキレン又はＣ１～６ハロアルキレンであり；
    Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル又は４～１５員ヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、Ｒ５の０～３個の存在で置換され；
    Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の２つのＲ２は、一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成することができ；
    Ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、且つＲ６のｑ個の存在で置換され；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル又はシアノであり；
    各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｔ－Ｒｙ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ又は－Ｏ－Ｃ２～４アルキニルであり；
    各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキニル若しくはＣ３～６シクロアルキルであるか、又は２つのＲ６は、隣接する炭素原子上で一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成し；
    Ｔは、Ｃ１～４アルキレン、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－又は－Ｓ－であり；
    Ｒｙは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は－Ｎ（Ｒｚ）２であり；及び
    各Ｒｚは、水素又はＣ１～４アルキルである）
    の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物は、式（Ｉ）：
    Figure 2024071370000806
     （式中、
    Ｘは、Ｎ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｚ）又はＳ（Ｏ）２であり；
    Ｚは、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－ＣＮ、Ｃ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ－Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ－Ｃ３～７シクロアルキル又はＮであり；
    Ｑは、ＣＨ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ－Ｃ１～４ハロアルキル又はＮであり；
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    ｍは、０、１、２又は３であり；
    ｐは、０、１、２又は３であり；
    ｑは、０、１、２又は３であり；
    各Ｒｘは、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４デューテロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、５～７員ヘテロアリール、－Ｔ－Ｒｙであるか、又は２つのＲｘは、同じ炭素原子若しくは隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、各Ｃ３～７シクロアルキル若しくは３～７員ヘテロシクロアルキルは、Ｒｙの０～３個の存在でさらに置換されるか、又は２つのＲｘは、一緒になって架橋環を形成することができ、前記架橋は、－Ｃ１～４アルキレン、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｏ－、－Ｓ－若しくは－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－の１つから選択され、各Ｃ１～４アルキレンは、Ｒｙの０～２個の存在でさらに置換され；
    Ｌは、結合、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン、ＮＲｚ、Ｏ又はＳであり、各Ｃ１～６アルキレン、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン及び－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン鎖は、Ｒ２の０～２個の存在で置換され；
    －Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｓ）－Ｏ－Ｌ２、－Ｏ－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｎ（Ｒｚ）－Ｌ２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２、－Ｓ－Ｌ２、－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）－Ｌ２、－Ｏ－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２、－Ｃ１～４アルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２、－Ｃ１～４ヒドロキシアルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２又は５～６員ヘテロアリール－Ｌ２であり；
    Ｌ２は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－、Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン、Ｃ２～６アルキニレン、Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ１～４ハロアルキレン－Ｃ３～７シクロアルキレン、Ｃ３～７シクロアルキレン－Ｃ１～４アルキレン、Ｃ１～６ヒドロキシアルキレン又はＣ１～６ハロアルキレンであり；
    Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキル又は４～１５員ヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、Ｒ５の０～３個の存在で置換され；
    Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の２つのＲ２は、一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成することができ；
    Ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、且つＲ６のｑ個の存在で置換され；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル又はシアノであり；
    各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｔ－Ｒｙ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒｚ）２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ又は－Ｏ－Ｃ２～４アルキニルであり；
    各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－Ｎ（Ｒｚ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ２～４アルキニル若しくはＣ３～６シクロアルキルであるか、又は２つのＲ６は、隣接する炭素原子上で一緒になってＣ３～７シクロアルキルを形成し；
    Ｔは、Ｃ１～４アルキレン、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－又は－Ｓ－であり；
    Ｒｙは、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は－Ｎ（Ｒｚ）２であり；及び
    各Ｒｚは、水素又はＣ１～４アルキルである）
    の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  3. Ｚは、Ｎであり、及びＱは、ＣＨであるか、又はＺは、Ｃ－Ｆであり、及びＱは、ＣＨである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  4. Ｌは、－Ｏ－メチレン－、－Ｏ－エチレン－、－Ｏ－ｎ－プロピレン又は－Ｏ－イソペンタニレンであり、及びＬは、Ｒ２の０～２個の存在で置換される、請求項２に記載の化合物又は塩。
  5. －Ｌ－Ｒ１は、
    Figure 2024071370000807
     、メトキシ又はメチルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  6. －Ｌ－Ｒ１は、
    Figure 2024071370000808
     である、請求項５に記載の化合物又は塩。
  7. －Ｌ－Ｒ１は、
    Figure 2024071370000809
     である、請求項６に記載の化合物又は塩。
  8. －Ｌ－Ｒ１は、
    Figure 2024071370000810
     である、請求項６に記載の化合物又は塩。
  9. ｎは、１であり、及びｍは、１であるか、又はｎは、１であり、及びｍは、２であるか、又はｎは、２であり、及びｍは、１である、請求項２～８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  10. Ｘは、Ｏである、請求項９に記載の化合物又は塩。
  11. Ｂ－Ｌ１は、
    Figure 2024071370000811
     である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  12. Ｂ－Ｌ１は、
    Figure 2024071370000812
     である、請求項１１に記載の化合物又は塩。
  13. Ｘは、ＣＨ２である、実施形態２～９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  14. ｎは、０であり、及びｍは、１であるか；ｎは、１であり、及びｍは、０であるか；ｎは、１であり、及びｍは、１であるか；ｎは、１であり、及びｍは、２であるか、又はｎは、２であり、及びｍは、１である、請求項１３に記載の化合物又は塩。
  15. Figure 2024071370000813
     は、
    Figure 2024071370000814
     である、請求項１４に記載の化合物又は塩。
  16. Ｂ－Ｌ１は、
    Figure 2024071370000815
     である、請求項１５に記載の化合物又は塩。
  17. Ｂ－Ｌ１は、
    Figure 2024071370000816
     である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  18. Ｂ－Ｌ１は、
    Figure 2024071370000817
     である、請求項１７に記載の化合物又は塩。
  19. Ａは、Ｃ６～１０アリールである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  20. Ａ－Ｌ２は、
    Figure 2024071370000818
     である、請求項１９に記載の化合物又は塩。
  21. Ａ－Ｌ２は、
    Figure 2024071370000819
     である、請求項２０に記載の化合物又は塩。
  22. Ａ－Ｌ２は、５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  23. Ａ－Ｌ２は、
    Figure 2024071370000820
     である、請求項２２に記載の化合物又は塩。
  24. Ａ－Ｌ２は、
    Figure 2024071370000821
     である、請求項２３に記載の化合物又は塩。
  25. －Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  26. Ｌ２は、エチレン、ｎ－プロピレン、２－メチル－ｎ－プロピレン、ｃｉｓ－２－プロペニレン、ｔｒａｎｓ－２－プロペニレン又は－ＣＨ２－シクロプロピレンである、請求項２５に記載の化合物又は塩。
  27. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000822
     である、請求項２６に記載の化合物又は塩。
  28. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000823
     である、請求項２７に記載の化合物又は塩。
  29. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000824
     である、請求項２８に記載の化合物又は塩。
  30. －Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４ヒドロキシアルキレン－５～６員ヘテロアリール－Ｌ２である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  31. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000825
     である、請求項３０に記載の化合物又は塩。
  32. Ｌ２は、エチレンである、請求項３１に記載の化合物又は塩。
  33. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000826
     である、請求項３２に記載の化合物又は塩。
  34. －Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｌ２である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  35. －Ｌ１－Ｌ２－は、－メチレン－Ｏ－Ｌ２である、請求項３４に記載の化合物又は塩。
  36. Ｌ２は、ｎ－ブチレン、２，２－ジフルオロ－ｎ－ブチレン、ｔｒａｎｓ－２－ブテニレン、ｃｉｓ－２－ブテニレン、３－メチル－ｎ－ブチレン、－エチレン－シクロプロピレン－又はエチレン－Ｏ－メチレンである、請求項３５に記載の化合物又は塩。
  37. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000827
     である、請求項３６に記載の化合物又は塩。
  38. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000828
     である、請求項３７に記載の化合物又は塩。
  39. －Ｌ１－Ｌ２－は、エチレン－Ｏ－Ｌ２である、請求項３４に記載の化合物又は塩。
  40. Ｌ２は、エチレン、ｎ－プロピレン又はメチレン－シクロプロピレンである、請求項３９に記載の化合物又は塩。
  41. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000829
     である、請求項４０に記載の化合物又は塩。
  42. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000830
     である、請求項４１に記載の化合物又は塩。
  43. －Ｌ１－Ｌ２－は、－ＮＲｚ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｌ２である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  44. Ｒｚは、水素又はメチルである、請求項４３に記載の化合物又は塩。
  45. Ｌ２は、ｎ－プロピレン、エチレン、－ＣＨ２－シクロプロピレンである、請求項４３又は４４に記載の化合物又は塩。
  46. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000831
     である、請求項４５に記載の化合物又は塩。
  47. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000832
     である、請求項４６に記載の化合物又は塩。
  48. －Ｌ１－Ｌ２－は、５～６員ヘテロアリールである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  49. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000833
     である、請求項４８に記載の化合物又は塩。
  50. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000834
     である、請求項４９に記載の化合物又は塩。
  51. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000835
     である、請求項５０に記載の化合物又は塩。
  52. －Ｌ１－Ｌ２－は、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  53. Ｌ２は、ｎ－プロピレン、－メチレン－Ｏ－ｎ－プロピレン又はｎ－ブチレンである、請求項５２に記載の化合物又は塩。
  54. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000836
     である、請求項５３に記載の化合物又は塩。
  55. －Ｌ１－Ｌ２－は、
    Figure 2024071370000837
     である、請求項５４に記載の化合物又は塩。
  56. Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル又はハロゲンである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  57. Ｒ４は、フッ素である、請求項５６に記載の化合物又は塩。
  58. 前記化合物は、
    Figure 2024071370000838
    Figure 2024071370000839
    Figure 2024071370000840
     である、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
  59. 前記化合物は、
    Figure 2024071370000841
    Figure 2024071370000842
     である、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
  60. 前記化合物は、
    Figure 2024071370000843
    Figure 2024071370000844
    Figure 2024071370000845
     である、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
  61. 前記化合物は、
    Figure 2024071370000846
    Figure 2024071370000847
     である、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
  62. 請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物又は塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  63. 医薬として使用するための、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項６２に記載の医薬組成物。
  64. 癌の治療で使用するための、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項６２に記載の医薬組成物。
  65. 癌の治療で使用するためのものであり、前記癌の１つ以上の細胞は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項６２に記載の医薬組成物。
  66. 前記癌は、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、請求項６４又は６５に記載の使用のための化合物、塩又は医薬組成物。
  67. 癌を治療するための医薬の調製における、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用。
  68. 癌を治療するための医薬の調製における、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項６２に記載の医薬組成物の使用であって、前記癌の１つ以上の細胞は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する、使用。
  69. 前記癌は、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、請求項６７又は６８に記載の使用。
  70. 癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  71. 癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記癌の１つ以上の細胞は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する、方法。
  72. 前記癌は、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、請求項７０又は７１に記載の方法。
  73. 前記癌は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫である、請求項７０又は７１に記載の方法。
  74. 前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記癌は、結腸直腸癌である、請求項７３に記載の方法。
  76. 前記癌は、膵臓癌である、請求項７３に記載の方法。
  77. 前記対象は、前記化合物、塩又は組成物の投与前に、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると判定された癌を有する、請求項７０～７６のいずれか一項に記載の方法。
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