JP2024071370A - 大環状kras阻害剤及び使用方法 - Google Patents

大環状kras阻害剤及び使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】大環状KRAS阻害剤及び使用方法を提供する。【解決手段】本開示は、KRAS G12D、G12V、G12A、G12S、G13D、Q61H、Q61L又はG12Cの阻害に有用な化合物を提供する。化合物は、一般式I’:TIFF2024071370000848.tif45170(式中、式I’の変数は、本明細書で定義される)を有する。本開示は、その化合物を含む医薬組成物、その化合物の使用及び例えば癌の治療のための組成物も提供する。【選択図】なし

Description

先行出願の相互参照
本出願は、それぞれ全体として参照により組み込まれる、2022年11月14日に出願された米国仮特許出願第63/383,674号明細書、2023年4月24日に出願された米国仮特許出願第63/497,978号明細書及び2023年9月14日に出願された米国仮特許出願第63/582,751号明細書の利益を主張する。
本開示は、変異体KRASタンパク質の阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。本開示は、その化合物を含む医薬組成物、使用及び非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫を含むが、これらに限定されない癌などの特定の障害を治療する方法も提供する。
1982年に最初のヒト癌遺伝子の1つとして同定されて以来(Der et al.,1982)、KRAS(カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ)は、MAPKシグナル伝達経路における重要なノードとして、並行するエフェクター経路(例えば、PI3K/AKT)のネットワークにおける形質転換因子として(Vojtek et al.,1998)且つ抗癌剤の潜在的標的として(Malumbres et al.,2003)、広範な学術的及び産業的研究の対象となっている。MAPK経路の上流及び下流ノードの阻害剤(例えば、EGFR(Sridhar et al.,2003)、BRAF(Holderfield et al.,2014)及びMEK(Caunt et al.,2015)の開発の進歩にもかかわらず、KRASタンパク質は、直接的阻害に対して耐性であることが歴史的に証明されている。
KRASは、細胞外の分裂促進シグナル伝達を細胞内の増殖促進応答と連結させるGタンパク質である。KRASは、細胞内の「オン/オフ」スイッチとしての役割を果たす。分裂促進因子の刺激によってGTPとKRASとの結合が誘導されて立体構造変化が生じ、これによりKRASと下流エフェクタータンパク質との相互作用が可能となり、細胞増殖をもたらす。通常、増殖促進シグナル伝達は、GTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)の作用によって調節され、これは、KRASをそのGDP結合型の非増殖性状態に引き戻す。KRASの変異は、これらのGDP型状態とGDP結合型状態との間のKRASの調節されたサイクリングを損ない、GDP結合型の活性状態の蓄積及び細胞増殖の失調をもたらす(Simanshu et al.,2017)。
変異KRASタンパク質の阻害剤を開発する試みは、タンパク質表面に新薬の開発につながるポケットが存在しないために歴史的に妨げられてきた(Cox et al.,2014)。2013年に、Shokat及び共同研究者は、GDP-KRASG12C上のこれまで認識されてこなかったアロステリックポケットに結合し、その後続の活性化を妨げた、KRASの一般的(O’Bryan,2019)発癌性変異体であるKRASG12の共有結合阻害剤を同定した(Ostrem et al.,2013)。この発見は、KRAS阻害剤の研究における重要な新しい成果をもたらし、最近になってKRAS阻害剤がヒト臨床試験に参入するに至った。
米国特許第10,519,146B2号明細書 米国特許出願公開第2020/0239441号明細書 国際公開第2020/132649号パンフレット 国際公開第2020/132651号パンフレット 国際公開第2020/132653号パンフレット 米国特許第10,590,090B2号明細書 米国特許出願公開第2020/017517A1号明細書 米国特許出願公開第2020/017511A1号明細書 国際公開第2019/075265A1号パンフレット
Der et al.,1982 Vojtek et al.,1998 Malumbres et al.,2003 Sridhar et al.,2003 Holderfield et al.,2014 Caunt et al.,2015 Simanshu et al.,2017 Cox et al.,2014 O’Bryan,2019 Ostrem et al.,2013 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Volume I and Volume II,twenty-second edition,Philadelphia,PA,Pharmaceutical Press,2012 Pharmaceutical Dosage Forms(Vol.1-3),Liberman et al.,Eds.,Marcel Dekker,New York,NY,1992 Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),edited by Arthur H.Kibbe,American Pharmaceutical Association,Washington,2000 Pharmaceutical Formulation:The Science and Technology of Dosage Forms(Drug Discovery),first edition,edited by GD Tovey,Royal Society of Chemistry,2018 Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981); Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725;Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962) Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions,page 268(Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972) Berge et al.,J.Pharm.Sci.66(1):1-19(1977) Stahl et al.,Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,2nd Revised Edition(2011)
ある程度の進展がKRAS G12C阻害剤に対してなされている一方、KRASの阻害剤、特にKRAS G12D、G12V、G12A、G12S、G13D、Q61H、Q61L又はG12Cなどの他のKRASの阻害剤を開発する継続的な関心及び試みがある。したがって、癌などの障害の治療のための、KRAS G12D、G12V、G12A、G12S、G13D、Q61H、Q61L又はG12Cに対する新規の阻害剤を開発する必要性が存在する。
第1の態様において、本出願は、式(I’):
Figure 2024071370000001
(式中、
Zは、C-H、C-ハロゲン、C-CN、C-C1~4アルキル、C-C1~4ハロアルキル、C-C1~4アルコキシ、C-C1~4ハロアルコキシ、C-C3~7シクロアルキル又はNであり;
Qは、CH、C-ハロゲン、C-C1~4アルキル、C-C1~4ハロアルキル又はNであり;
Bは、O、S及びNから独立して選択される0~3個の追加の環ヘテロ原子を有する4~15員ヘテロシクロアルキルであり;
pは、0、1、2、3又は4であり;
qは、0、1、2又は3であり;
各Rは、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、シアノ、-N(R、C1~4アルキル、C1~4デューテロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、C1~4ヒドロキシアルキル、5~7員ヘテロアリール、-S(O)-C1~4アルキル、-S(O)N(R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R、-C1~4アルキレン-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-C(O)N(R、C1~4アルキレン-S(O)-C1~4アルキル又は-S-C1~4アルキルであり;
Lは、結合、C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン、-S-C1~6アルキレン、NR、O又はSであり、各C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン及び-S-C1~6アルキレン鎖は、Rの0~2個の存在で置換され;
-L-L-は、-L、-N(R)C(O)-L、-C(O)-L-、-OC(O)-L、-C(O)O-L、-OC(O)-O-L、-OC(S)-O-L、-O-L、-N(R)C(O)O-L、-OC(O)N(R)-L、-N(R)-L、-S(O)-L、-S-L、-S(O)-L、C1~4アルキレン-C(O)-L、C1~4アルキレン-C(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)-L、-C1~4アルキレン-O-L、-C1~4アルキレン-S(O)-L、-C1~4アルキレン-S-L、-C1~4アルキレン-S(O)-L、-O-5~6員ヘテロアリール-L、-C1~4アルキレン-5~6員ヘテロアリール-L、-C1~4ヒドロキシアルキレン-5~6員ヘテロアリール-L又は5~6員ヘテロアリール-Lであり;
は、C1~6アルキレン、C1~6アルキレン-O-、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C3~7シクロアルキレン、C1~4アルキレン-C3~7シクロアルキレン、C1~4ハロアルキレン-C3~7シクロアルキレン、C3~7シクロアルキレン-C1~4アルキレン、C1~6ヒドロキシアルキレン又はC1~6ハロアルキレンであり;
は、水素、ヒドロキシル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル又は4~15員ヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、Rの0~3個の存在で置換され;
は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になってC3~7シクロアルキルを形成することができ;
Aは、C6~10アリール又は5~10員ヘテロアリールであり、且つRのq個の存在で置換され;
は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル又はシアノであり;
各Rは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、-T-R、ヒドロキシル、-N(R、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ又は-O-C2~4アルキニルであり;
各Rは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-N(R、-C(O)R、-C(O)OR、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、C2~4アルキニル若しくはC3~6シクロアルキルであるか、又は2つのRは、隣接する炭素原子上で一緒になってC3~7シクロアルキルを形成し;
Tは、C1~4アルキレン、-S(O)-、-C(O)-、-C1~4アルキレン-C(O)-、C1~4アルキレン-S(O)-又は-S-であり;
は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は-N(Rであり;及び
各Rは、水素又はC1~4アルキルである)
の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
第2の態様において、本明細書では、本明細書に記載される化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
第3の態様において、本明細書では、癌(例えば、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫)の治療で使用するための、本明細書に記載される化合物若しくは前記化合物の薬学的に許容される塩又は本明細書に記載される医薬組成物が提供される。
ここで、本開示の実施形態を詳細に参照する。本開示の特定の実施形態を記載するが、本開示の実施形態をそれらの記載された実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する参照は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の実施形態の趣旨及び範囲に包含され得る代替形態、修正形態及び均等物を包含することが意図される。
実施形態1として、本明細書では、式(I’):
Figure 2024071370000002
(式中、
Zは、C-H、C-ハロゲン、C-CN、C-C1~4アルキル、C-C1~4ハロアルキル、C-C1~4アルコキシ、C-C1~4ハロアルコキシ、C-C3~7シクロアルキル又はNであり;
Qは、CH、C-ハロゲン、C-C1~4アルキル、C-C1~4ハロアルキル又はNであり;
Bは、O、S及びNから独立して選択される0~3個の追加の環ヘテロ原子を有する4~15員ヘテロシクロアルキルであり;
pは、0、1、2、3又は4であり;
qは、0、1、2又は3であり;
各Rは、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、シアノ、-N(R、C1~4アルキル、C1~4デューテロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、C1~4ヒドロキシアルキル、5~7員ヘテロアリール、-S(O)-C1~4アルキル、-S(O)N(R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R、-C1~4アルキレン-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-C(O)N(R、C1~4アルキレン-S(O)-C1~4アルキル又は-S-C1~4アルキルであり;
Lは、結合、C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン、-S-C1~6アルキレン、NR、O又はSであり、各C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン及び-S-C1~6アルキレン鎖は、Rの0~2個の存在で置換され;
-L-L-は、-L、-N(R)C(O)-L、-C(O)-L-、-OC(O)-L、-C(O)O-L、-OC(O)-O-L、-OC(S)-O-L、-O-L、-N(R)C(O)O-L、-OC(O)N(R)-L、-N(R)-L、-S(O)-L、-S-L、-S(O)-L、C1~4アルキレン-C(O)-L、C1~4アルキレン-C(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)-L、-C1~4アルキレン-O-L、-C1~4アルキレン-S(O)-L、-C1~4アルキレン-S-L、-C1~4アルキレン-S(O)-L、-O-5~6員ヘテロアリール-L、-C1~4アルキレン-5~6員ヘテロアリール-L、-C1~4ヒドロキシアルキレン-5~6員ヘテロアリール-L又は5~6員ヘテロアリール-Lであり;
は、C1~6アルキレン、C1~6アルキレン-O-、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C3~7シクロアルキレン、C1~4アルキレン-C3~7シクロアルキレン、C1~4ハロアルキレン-C3~7シクロアルキレン、C3~7シクロアルキレン-C1~4アルキレン、C1~6ヒドロキシアルキレン又はC1~6ハロアルキレンであり;
は、水素、ヒドロキシル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル又は4~15員ヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、Rの0~3個の存在で置換され;
は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になってC3~7シクロアルキルを形成することができ;
Aは、C6~10アリール又は5~10員ヘテロアリールであり、且つRのq個の存在で置換され;
は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル又はシアノであり;
各Rは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、-T-R、ヒドロキシル、-N(R、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ又は-O-C2~4アルキニルであり;
各Rは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-N(R、-C(O)R、-C(O)OR、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、C2~4アルキニル若しくはC3~6シクロアルキルであるか、又は2つのRは、隣接する炭素原子上で一緒になってC3~7シクロアルキルを形成し;
Tは、C1~4アルキレン、-S(O)-、-C(O)-、-C1~4アルキレン-C(O)-、C1~4アルキレン-S(O)-又は-S-であり;
は、ハロゲン、オキソ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は-N(Rであり;及び
各Rは、水素又はC1~4アルキルである)
の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
実施形態2として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、Bは、1個の追加の酸素ヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクロアルキルである。実施形態3として、本明細書では、実施形態2による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、0である。実施形態4として、本明細書では、実施形態3による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000003
である。実施形態5として、本明細書では、実施形態4による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000004
である。実施形態6として、本明細書では、実施形態5による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000005
は、
Figure 2024071370000006
である。実施形態7として、本明細書では、実施形態6による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000007
は、
Figure 2024071370000008
である。実施形態8として、本明細書では、実施形態6による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000009
は、
Figure 2024071370000010
である。実施形態9として、本明細書では、実施形態6による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000011
は、
Figure 2024071370000012
である。
実施形態10として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、Bは、1個の追加の窒素ヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクロアルキルである。実施形態11として、本明細書では、実施形態10による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、0である。実施形態12として、本明細書では、実施形態11による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000013
である。実施形態13として、本明細書では、実施形態12による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000014
である。実施形態14として、本明細書では、実施形態13による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000015
である。
実施形態15として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、Bは、0個の追加のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクロアルキルである。実施形態16として、本明細書では、実施形態15による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、0である。実施形態17として、本明細書では、実施形態16による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000016
である。実施形態18として、本明細書では、実施形態17による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000017
である。実施形態19として、本明細書では、実施形態18による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000018
である。実施形態20として、本明細書では、実施形態18による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000019
である。実施形態21として、本明細書では、実施形態18による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000020
である。実施形態22として、本明細書では、実施形態18による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000021
である。
実施形態23として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、Bは、1個の追加の酸素ヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクロアルキルである。実施形態24として、本明細書では、実施形態23による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、1である。実施形態25として、本明細書では、実施形態24による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000022
である。実施形態26として、本明細書では、実施形態24又は25による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル又はC1~4デューテロアルキルである。実施形態27として、本明細書では、実施形態26による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチル、CD又はモノフルオロメチルである。
実施形態28として、本明細書では、実施形態27による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000023
である。実施形態29として、本明細書では、実施形態28による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000024
である。実施形態30として、本明細書では、実施形態29による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000025
である。実施形態31として、本明細書では、実施形態29による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000026
である。実施形態32として、本明細書では、実施形態29による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000027
である。
実施形態33として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、Bは、0個の追加のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクロアルキルである。実施形態34として、本明細書では、実施形態33による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、1である。実施形態35として、本明細書では、実施形態34による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000028
である。実施形態36として、本明細書では、実施形態35による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4ハロアルキル又はC1~4アルキルである。実施形態37として、本明細書では、実施形態36による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、フッ素、ヒドロキシル、メチル又はモノフルオロメチルである。
実施形態38として、本明細書では、実施形態37による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000029
である。実施形態39として、本明細書では、実施形態38による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000030
である。実施形態40として、本明細書では、実施形態39による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000031
である。実施形態41として、本明細書では、実施形態40のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000032
である。実施形態42として、本明細書では、実施形態40による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000033
である。実施形態43として、本明細書では、実施形態40による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000034
である。実施形態44として、本明細書では、実施形態40による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000035
である。
実施形態45として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、Bは、0個の追加のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクロアルキルである。実施形態46として、本明細書では、実施形態45による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、2である。実施形態47として、本明細書では、実施形態46による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000036
である。
実施形態48として、本明細書では、実施形態47による化合物又は塩が提供され、ここで、各Rは、独立して、ハロゲンである。実施形態49として、本明細書では、実施形態48による化合物又は塩が提供され、ここで、両方のRがフッ素である。実施形態50として、本明細書では、実施形態49による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000037
である。
実施形態51として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、Bは、1個の追加の窒素ヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクロアルキルである。実施形態52として、本明細書では、実施形態51による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、2である。実施形態53として、本明細書では、実施形態52による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000038
である。
実施形態54として、本明細書では、実施形態53による化合物又は塩が提供され、ここで、各Rは、独立して、ハロゲンである。実施形態55として、本明細書では、実施形態54による化合物又は塩が提供され、ここで、両方のRがフッ素である。実施形態56として、本明細書では、実施形態55による化合物又は塩が提供され、ここで、B-Lは、
Figure 2024071370000039
である。
実施形態57として、実施形態1による化合物又は塩及び式(I):
Figure 2024071370000040
(式中、
Xは、N、CH、O、S、S(O)、S(O)(NR)又はS(O)であり;
Zは、C-H、C-ハロゲン、C-CN、C-C1~4アルキル、C-C1~4ハロアルキル、C-C1~4アルコキシ、C-C1~4ハロアルコキシ、C-C3~7シクロアルキル又はNであり;
Qは、CH、C-ハロゲン、C-C1~4アルキル、C-C1~4ハロアルキル又はNであり;
nは、0、1、2又は3であり;
mは、0、1、2又は3であり;
pは、0、1、2又は3であり;
qは、0、1、2又は3であり;
各Rは、ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、5~7員ヘテロアリール、-T-Rであるか、又は2つのRは、同じ炭素原子若しくは隣接する炭素原子と一緒になって、C3~7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、各C3~7シクロアルキル若しくは3~7員ヘテロシクロアルキルは、Rの0~3個の存在でさらに置換されるか、又は2つのRは、一緒になって架橋環を形成することができ、架橋は、-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-、-O-、-S-若しくは-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキレン-の1つから選択され、各C1~4アルキレンは、Rの0~2個の存在でさらに置換され;
Lは、結合、C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン、-S-C1~6アルキレン、NR、O又はSであり、各C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン及び-S-C1~6アルキレン鎖は、Rの0~2個の存在で置換され;
-L-L-は、-L、-N(R)C(O)-L、-C(O)-L-、-OC(O)-L、-C(O)O-L、-OC(O)-O-L、-OC(S)-O-L、-O-L、-N(R)C(O)O-L、-OC(O)N(R)-L、-N(R)-L、-S(O)-L、-S-L、-S(O)-L、C1~4アルキレン-C(O)-L、C1~4アルキレン-C(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)-L、-C1~4アルキレン-O-L、-C1~4アルキレン-S(O)-L、-C1~4アルキレン-S-L、-C1~4アルキレン-S(O)-L、-O-5~6員ヘテロアリール-L、-C1~4アルキレン-5~6員ヘテロアリール-L、-C1~4ヒドロキシアルキレン-5~6員ヘテロアリール-L又は5~6員ヘテロアリール-Lであり;
は、C1~6アルキレン、C1~6アルキレン-O-、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C3~7シクロアルキレン、C1~4アルキレン-C3~7シクロアルキレン、C1~4ハロアルキレン-C3~7シクロアルキレン、C3~7シクロアルキレン-C1~4アルキレン、C1~6ヒドロキシアルキレン又はC1~6ハロアルキレンであり;
は、水素、ヒドロキシル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル又は4~15員ヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、Rの0~3個の存在で置換され;
は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になってC3~7シクロアルキルを形成することができ;
Aは、C6~10アリール又は5~10員ヘテロアリールであり、且つRのq個の存在で置換され;
は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル又はシアノであり;
各Rは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、-T-R、ヒドロキシル、-N(R、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ又は-O-C2~4アルキニルであり;
各Rは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-N(R、-C(O)R、-C(O)OR、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、C2~4アルキニル若しくはC3~6シクロアルキルであるか、又は2つのRは、隣接する炭素原子上で一緒になってC3~7シクロアルキルを形成し;
Tは、C1~4アルキレン、-S(O)-、-C(O)-、-C1~4アルキレン-C(O)-、C1~4アルキレン-S(O)-又は-S-であり;
は、ハロゲン、オキソ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は-N(Rであり;及び
各Rは、水素又はC1~4アルキルである)
の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
実施形態58として、本明細書では、実施形態1~57のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Zは、C-H、C-F、C-CN、C-CH、C-CF、C-OMe、C-Cl又はNである。実施形態59として、本明細書では、実施形態1~57のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Zは、Nである。実施形態60として、本明細書では、実施形態1~57のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Zは、CHである。実施形態61として、本明細書では、実施形態1~57のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Zは、CFである。
実施形態62として、本明細書では、実施形態1~57のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Qは、CH又はNである。実施形態63として、本明細書では、実施形態1~57のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Qは、CHである。実施形態64として、本明細書では、実施形態1~57のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Qは、Nである。実施形態65として、本明細書では、実施形態1~57のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Zは、Nであり、及びQは、CHである。実施形態66として、本明細書では、実施形態1~57のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Zは、CHであり、及びQは、CHである。実施形態67として、本明細書では、実施形態1~57のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Zは、CFであり、及びQは、CHである。実施形態68として、本明細書では、実施形態1~57のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Zは、Nであり、及びQは、Nである。
実施形態69として、本明細書では、実施形態1~68のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、Rの0~2個の存在で置換された-O-メチレン又は-O-エチレンである。実施形態70として、本明細書では、実施形態69による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、Rの0個の存在で置換された-O-メチレンである。
実施形態71として、本明細書では、実施形態69~70のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの0~3個の存在で置換されたヘテロシクロアルキルである。実施形態72として、本明細書では、実施形態71による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの0~3個の存在で置換された7a-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジニン)、6-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジニル)、2-ピロリジニル、1-(7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、2-モルホリニル、1-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)又は3-(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)である。実施形態73として、本明細書では、実施形態71による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの0個の存在で置換された7a-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジニン)、6-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジニル)又は1-(7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)である。実施形態74として、本明細書では、実施形態73による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの0個の存在で置換された7a-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジニン)である。
実施形態75として、本明細書では、実施形態71による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの1個の存在で置換された7a-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジニン)、6-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジニル)、2-ピロリジニル、1-(7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、2-モルホリニル、1-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)又は3-(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)である。実施形態76として、本明細書では、実施形態75による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、独立して、ハロゲン、オキソ、メチル、メトキシ又は-O-(2-プロピニル)である。実施形態77として、本明細書では、実施形態75による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの1個の存在で置換された7a-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジニン)である。実施形態78として、本明細書では、実施形態77による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、独立して、フルオロ又は-O-(2-プロピニル)である。実施形態79として、本明細書では、実施形態78による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、フルオロである。実施形態80として、本明細書では、実施形態75による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの1個の存在で置換された2-ピリジニルである。実施形態81として、本明細書では、実施形態80による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチルである。
実施形態82として、本明細書では、実施形態71による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの2個の存在で置換された2-ピロリジニルである。実施形態83として、本明細書では、実施形態82による化合物又は塩が提供され、ここで、各Rは、独立して、メチル、フルオロ又はメトキシである。
実施形態84として、本明細書では、実施形態69による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、Rの1個の存在で置換された-O-メチレンである。実施形態85として、本明細書では、実施形態84による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、C1~4アルキル(例えば、メチル)である。
実施形態86として、本明細書では、実施形態85による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの0~3個の存在で置換された2-ピロリジンである。実施形態87として、本明細書では、実施形態86による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの1個の存在で置換された2-ピロリジンである。実施形態88として、本明細書では、実施形態87による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、C1~4アルキル(例えば、メチル)である。
実施形態89として、本明細書では、実施形態69による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、Rの2個の存在で置換された-O-エチレンである。実施形態90として、本明細書では、実施形態89による化合物又は塩が提供され、ここで、両方のRがC1~4アルキル(例えば、メチル)である。実施形態91として、本明細書では、実施形態90による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、ヒドロキシルである。
実施形態92として、本明細書では、実施形態69による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、Rの2個の存在で置換された-O-n-プロピレンである。実施形態93として、本明細書では、実施形態92による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、同じ炭素原子と一緒になってC3~7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)を形成する。
実施形態94として、本明細書では、実施形態92~93のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの0~3個の存在で置換されたN-アゼチジニル又は-N(Rである。実施形態95として、本明細書では、実施形態94による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの1個の存在で置換されたN-アゼチジニルである。実施形態96として、本明細書では、実施形態95による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、フッ素である。実施形態97として、本明細書では、実施形態92~93のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、-N(Rであり、及びRは、メチルである。
実施形態98として、本明細書では、実施形態1~68のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、Oである。
実施形態99として、本明細書では、実施形態98による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの0~3個の存在で置換されたヘテロシクロアルキルである。実施形態100として、本明細書では、実施形態99による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの0~3個の存在で置換された3-テトラヒドロフラニル又は4-ピペリジニルである。実施形態101として、本明細書では、実施形態100による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの0個の存在で置換された3-テトラヒドロフラニルである。実施形態102として、本明細書では、実施形態101による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの1個の存在で置換された4-ピペリジニルである。実施形態103として、本明細書では、実施形態102による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチルである。
実施形態104として、本明細書では、実施形態1~68のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、C1~6アルキレン又は-O-C1~6アルキレンである。実施形態105として、本明細書では、実施形態104による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、メチレン又は-O-メチレンである。実施形態106として、本明細書では、実施形態105による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、水素である。
実施形態107として、本明細書では、実施形態1~68のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、結合である。実施形態108として、本明細書では、実施形態107による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、Rの1個の存在で置換されたN-ピペリジニルである。実施形態109として、本明細書では、実施形態108による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチルである。
実施形態110として、本明細書では、実施形態1~68のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-Rは、
Figure 2024071370000041
、メトキシ又はメチルである。
実施形態111として、本明細書では、実施形態110による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-Rは、
Figure 2024071370000042
、メトキシ又はメチルである。
実施形態112として、本明細書では、実施形態111による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-Rは、
Figure 2024071370000043
である。実施形態113として、本明細書では、実施形態112による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-Rは、
Figure 2024071370000044
である。実施形態114として、本明細書では、実施形態112による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-Rは、
Figure 2024071370000045
である。実施形態115として、本明細書では、実施形態112による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-Rは、
Figure 2024071370000046
である。実施形態116として、本明細書では、実施形態112による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-Rは、
Figure 2024071370000047
である。実施形態117として、本明細書では、実施形態112による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-Rは、
Figure 2024071370000048
である。
実施形態118として、本明細書では、実施形態57~117のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Xは、Oである。実施形態119として、本明細書では、実施形態118による化合物又は塩が提供され、ここで、nが1であり、及びmが1である。実施形態120として、本明細書では、実施形態119による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、0である。
実施形態121として、本明細書では、実施形態119による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、1である。実施形態122として、本明細書では、実施形態121による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチル、メトキシ又はヒドロキシルである。実施形態123として、本明細書では、実施形態122による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、ヒドロキシルである。実施形態124として、本明細書では、実施形態122による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチルである。
実施形態125として、本明細書では、実施形態119による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、2である。実施形態126として、本明細書では、実施形態125による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、同じ炭素原子と一緒になって、Rの0個の存在でさらに置換されたシクロブチルを形成する。実施形態127として、本明細書では、実施形態125による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、同じ炭素原子と一緒になって、Rの1個の存在でさらに置換されたシクロブチルを形成する。実施形態128として、本明細書では、実施形態127による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチルである。
実施形態129として、本明細書では、実施形態118による化合物又は塩が提供され、ここで、nが1であり、及びmが2であるか、又はnが2であり、及びmが1である。実施形態130として、本明細書では、実施形態129による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、0である。
実施形態131として、本明細書では、実施形態129による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、1である。実施形態132として、本明細書では、実施形態131による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、C1~4アルキル、C1~4デューテロアルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ又はヒドロキシルである。実施形態133として、本明細書では、実施形態132による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチルである。実施形態134として、本明細書では、実施形態132による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、モノフルオロメチルである。実施形態135として、本明細書では、実施形態132による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、-CDである。
実施形態136として、本明細書では、実施形態129による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、2である。実施形態137として、本明細書では、実施形態136による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、同じ炭素原子と一緒になって、Rの0個の存在でさらに置換されたシクロブチルを形成する。
実施形態138として、本明細書では、実施形態118~137のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000049
は、
Figure 2024071370000050
である。
実施形態139として、本明細書では、実施形態138による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000051
は、
Figure 2024071370000052
である。実施形態140として、本明細書では、実施形態139による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000053
は、
Figure 2024071370000054
である。実施形態141として、本明細書では、実施形態140による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000055
は、
Figure 2024071370000056
である。実施形態142として、本明細書では、実施形態140による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000057
は、
Figure 2024071370000058
である。実施形態143として、本明細書では、実施形態140による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000059
は、
Figure 2024071370000060
である。実施形態144として、本明細書では、実施形態140による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000061
は、
Figure 2024071370000062
である。実施形態145として、本明細書では、実施形態140による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000063
は、
Figure 2024071370000064
である。実施形態146として、本明細書では、実施形態140による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000065
は、
Figure 2024071370000066
である。
実施形態147として、本明細書では、実施形態57~117のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Xは、Nである。実施形態148として、本明細書では、実施形態147による化合物又は塩が提供され、ここで、nが1であり、及びmが2である。実施形態149として、本明細書では、実施形態148による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、0である。
実施形態150として、本明細書では、実施形態147~149のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000067
は、
Figure 2024071370000068
である。
実施形態151として、本明細書では、実施形態147による化合物又は塩が提供され、ここで、nが3であり、及びmが1である。実施形態152として、本明細書では、実施形態151による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、2である。実施形態153として、本明細書では、実施形態152による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、一緒になってメチレン架橋環を形成する。
実施形態154として、本明細書では、実施形態151~153のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000069
は、
Figure 2024071370000070
である。実施形態155として、本明細書では、実施形態154による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000071
は、
Figure 2024071370000072
である。
実施形態156として、本明細書では、実施形態57~117のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Xは、CHである。実施形態157として、本明細書では、実施形態156による化合物又は塩が提供され、ここで、nが0であり、及びmが1であるか、又はnが1であり、及びmが0である。実施形態158として、本明細書では、実施形態157による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、0である。
実施形態159として、本明細書では、実施形態157による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、1である。実施形態160として、本明細書では、実施形態159による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、C1~4アルキル(例えば、メチル)である。
実施形態161として、本明細書では、実施形態156による化合物又は塩が提供され、ここで、nが1であり、及びmが1である。実施形態162として、本明細書では、実施形態161による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、0である。
実施形態163として、本明細書では、実施形態161による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、1である。実施形態164として、本明細書では、実施形態163による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、モノフルオロメチル又はフッ素である。実施形態165として、本明細書では、実施形態164による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、ヒドロキシルである。実施形態166として、本明細書では、実施形態164による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチルである。実施形態167として、本明細書では、実施形態164による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、モノフルオロメチルである。
実施形態168として、本明細書では、実施形態161による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、2である。実施形態169として、本明細書では、実施形態168による化合物又は塩が提供され、ここで、両方のRがハロゲン(例えば、フッ素)である。
実施形態170として、本明細書では、実施形態156による化合物又は塩が提供され、ここで、nが1であり、及びmが2であるか、又はnが2であり、及びmが1である。実施形態171として、本明細書では、実施形態170による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、0である。
実施形態172として、本明細書では、実施形態170による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、1である。実施形態173として、本明細書では、実施形態172による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチル、メトキシ、モノフルオロメチル、ヒドロキシル又はフッ素である。実施形態174として、本明細書では、実施形態173による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチルである。実施形態175として、本明細書では、実施形態173による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、ヒドロキシルである。実施形態175として、本明細書では、実施形態173による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、モノフルオロメチルである。
実施形態177として、本明細書では、実施形態161~176のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000073
は、
Figure 2024071370000074
である。
実施形態178として、本明細書では、実施形態177による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000075
は、
Figure 2024071370000076
である。
実施形態179として、本明細書では、実施形態178による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000077
は、
Figure 2024071370000078
である。実施形態180として、本明細書では、実施形態179による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000079
は、
Figure 2024071370000080
である。実施形態181として、本明細書では、実施形態180による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000081
は、
Figure 2024071370000082
である。実施形態182として、本明細書では、実施形態180による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000083
は、
Figure 2024071370000084
である。実施形態183として、本明細書では、実施形態180による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000085
は、
Figure 2024071370000086
である。実施形態184として、本明細書では、実施形態180による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000087
は、
Figure 2024071370000088
である。実施形態185として、本明細書では、実施形態180による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000089
は、
Figure 2024071370000090
である。実施形態186として、本明細書では、実施形態180による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000091
は、
Figure 2024071370000092
である。
実施形態187として、本明細書では、実施形態57~117のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Xは、CHである。実施形態188として、本明細書では、実施形態187による化合物又は塩が提供され、ここで、nが1であり、及びmが0であるか、又はmが0であり、及びnが1である。実施形態189として、本明細書では、実施形態188による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、同じ炭素原子と一緒になって、Rの0個の存在でさらに置換された3~7員ヘテロシクロアルキル(例えば、2-アゼチジニル)を形成する。
実施形態190として、本明細書では、実施形態187による化合物又は塩が提供され、ここで、nが1であり、及びmが1である。実施形態191として、本明細書では、実施形態190による化合物又は塩が提供され、ここで、pは、2である。実施形態192として、本明細書では、実施形態191による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、同じ炭素原子と一緒になって、C3~7シクロアルキル又は3~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、各C3~7シクロアルキル又は3~7員ヘテロシクロアルキルは、Rの0~3個の存在でさらに置換される。実施形態193として、本明細書では、実施形態192による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、同じ炭素原子と一緒になって、Rの0個の存在でさらに置換されたシクロプロピル又はシクロブチルを形成する。実施形態194として、本明細書では、実施形態192による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、同じ炭素原子と一緒になって、Rの0個の存在でさらに置換されたシクロプロピルを形成する。実施形態195として、本明細書では、実施形態192による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、同じ炭素原子と一緒になって、Rの0個の存在でさらに置換されたシクロブチルを形成する。実施形態196として、本明細書では、実施形態192による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、同じ炭素原子と一緒になって、Rの1個の存在でさらに置換されたシクロブチルを形成する。実施形態197として、本明細書では、実施形態196による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチル又はヒドロキシルである。
実施形態198として、本明細書では、実施形態192による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、同じ炭素原子と一緒になって、Rの0個の存在でさらに置換された3~7員ヘテロシクロアルキル(例えば、2-アゼチジニル又は2-テトラヒドロフラニル)を形成する。
実施形態199として、本明細書では、実施形態191による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、隣接する炭素原子と一緒になって、C3~7シクロアルキル又は3~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、各C3~7シクロアルキル又は3~7員ヘテロシクロアルキルは、Rの0~3個の存在でさらに置換される。実施形態200として、本明細書では、実施形態199による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、隣接する炭素原子と一緒になって、Rの0個の存在でさらに置換されたC3~7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)を形成する。実施形態201として、本明細書では、実施形態199による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、隣接する炭素原子と一緒になって、Rの0個の存在でさらに置換された3~7員ヘテロシクロアルキル(例えば、アゼチジニル、2-テトラヒドロピフラニル、2-ピロリジニル又は3-ピロリジニル)を形成する。実施形態202として、本明細書では、実施形態201による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、隣接する炭素原子と一緒になって、Rの0個の存在でさらに置換された2-ピロリジニルを形成する。
実施形態203として、本明細書では、実施形態191による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、一緒になって架橋環を形成することができ、架橋は、-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-、-O-、-S-又は-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキレン-の1つから選択され、各C1~4アルキレンは、Rの0~2個の存在でさらに置換される。実施形態204として、本明細書では、実施形態203による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、一緒になって、Rの0個の存在でさらに置換されたC1~4アルキレン(例えば、エチレン)架橋環を形成する。
実施形態205として、本明細書では、実施形態187~204のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000093
は、
Figure 2024071370000094
である。
実施形態206として、本明細書では、実施形態205による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000095
は、
Figure 2024071370000096
である。実施形態207として、本明細書では、実施形態206による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000097
は、
Figure 2024071370000098
である。実施形態208として、本明細書では、実施形態207による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000099
は、
Figure 2024071370000100
である。実施形態209として、本明細書では、実施形態207による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000101
は、
Figure 2024071370000102
である。実施形態210として、本明細書では、実施形態207による化合物又は塩が提供され、ここで、
Figure 2024071370000103
は、
Figure 2024071370000104
である。
実施形態211として、本明細書では、実施形態1~210のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Aは、C6~10アリール(例えば、フェニル、ナフチル、8-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル)又は5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタリル)である。実施形態212として、本明細書では、実施形態211による化合物又は塩が提供され、ここで、Aは、フェニルである。実施形態213として、本明細書では、実施形態212による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、0である。
実施形態214として、本明細書では、実施形態212による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、1である。実施形態215として、本明細書では、実施形態214による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、ハロ(例えば、塩素)である。
実施形態216として、本明細書では、実施形態212による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、2である。実施形態217として、本明細書では、実施形態216による化合物又は塩が提供され、ここで、各Rは、ハロ(例えば、クロロ又はフルオロ)、ヒドロキシル又はシアノである。実施形態218として、本明細書では、実施形態217による化合物又は塩が提供され、ここで、一方のRがクロロであり、及び他方のRがシアノである。実施形態219として、本明細書では、実施形態217による化合物又は塩が提供され、ここで、一方のRがクロロであり、及び他方のRがフルオロである。実施形態220として、本明細書では、実施形態217による化合物又は塩が提供され、ここで、一方のRがクロロであり、及び他方のRがヒドロキシルである。
実施形態221として、本明細書では、実施形態212による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、3である。実施形態222として、本明細書では、実施形態221による化合物又は塩が提供され、ここで、1つのRがハロ(例えば、フルオロ)であり、別のRがC1~4アルキル(例えば、メチル)であり、及び最後のRが-N(R(例えば、-NH)である。
実施形態223として、本明細書では、実施形態211による化合物又は塩が提供され、ここで、Aは、5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタリル)である。実施形態224として、本明細書では、実施形態223による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、0である。実施形態225として、本明細書では、実施形態224による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、1である。実施形態226として、本明細書では、実施形態225による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、ヒドロキシである。
実施形態227として、本明細書では、実施形態211による化合物又は塩が提供され、ここで、Aは、8-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル)である。実施形態228として、本明細書では、実施形態227による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、0である。
実施形態229として、本明細書では、実施形態211による化合物又は塩が提供され、ここで、Aは、ナフチルである。実施形態230として、本明細書では、実施形態229による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、0である。
実施形態231として、本明細書では、実施形態229による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、1である。実施形態232として、本明細書では、実施形態231による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、ヒドロキシル、ハロ、C1~4アルコキシ又はC1~4アルキルである。実施形態233として、本明細書では、実施形態232による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、ヒドロキシルである。実施形態234として、本明細書では、実施形態232による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、ハロ(例えば、フッ素又は塩素)である。実施形態235として、本明細書では、実施形態232による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、C1~4アルコキシ(例えば、メトキシ)である。実施形態236として、本明細書では、実施形態232による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、C1~4アルキル(例えば、メチル)である。
実施形態237として、本明細書では、実施形態229による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、2である。実施形態238として、本明細書では、実施形態237による化合物又は塩が提供され、ここで、Rの各存在は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~4アルコキシ又はC1~4アルキルである。実施形態239として、本明細書では、実施形態238による化合物又は塩が提供され、ここで、Rの各存在は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル又はメトキシである。
実施形態240として、本明細書では、実施形態211~239のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000105
である。実施形態241として、本明細書では、実施形態240による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000106
である。実施形態242として、本明細書では、実施形態240による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000107
である。実施形態243として、本明細書では、実施形態240による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000108
である。実施形態244として、本明細書では、実施形態240による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000109
である。実施形態245として、本明細書では、実施形態240による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000110
である。実施形態246として、本明細書では、実施形態240による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000111
である。実施形態247として、本明細書では、実施形態240による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000112
である。実施形態248として、本明細書では、実施形態240による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000113
である。実施形態249として、本明細書では、実施形態248による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000114
である。
実施形態250として、本明細書では、実施形態1~210のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Aは、5~10員ヘテロアリール(例えば、3-ピリミジニル、4-インダゾリル、4-イソキノリニル、4-(5,6,7,8)-テトラヒドロイソキノリニル又は7-インダゾリル)である。
実施形態251として、本明細書では、実施形態250による化合物又は塩が提供され、ここで、Aは、3-ピリミジニルである。実施形態252として、本明細書では、実施形態251による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、1である。実施形態253として、本明細書では、実施形態252による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、ハロ(例えば、塩素)である。
実施形態254として、本明細書では、実施形態250による化合物又は塩が提供され、ここで、Aは、4-イソキノリニルである。実施形態255として、本明細書では、実施形態252による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、0である。
実施形態256として、本明細書では、実施形態250による化合物又は塩が提供され、ここで、Aは、4-(5,6,7,8)-テトラヒドロイソキノリニルである。実施形態257として、本明細書では、実施形態256による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、0である。
実施形態258として、本明細書では、実施形態250による化合物又は塩が提供され、ここで、Aは、4-インダゾリルである。実施形態259として、本明細書では、実施形態258による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、0である。
実施形態260として、本明細書では、実施形態258による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、1である。実施形態261として、本明細書では、実施形態260による化合物又は塩が提供され、ここで、Rハロは、C1~4アルキル、ハロ、C1~4ハロアルキル又は-C(O)ORである。実施形態262として、本明細書では、実施形態261による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、ハロ(例えば、フッ素又は塩素)である。実施形態263として、本明細書では、実施形態261による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、C1~4アルキル(例えば、メチル)である。実施形態264として、本明細書では、実施形態261による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、C1~4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチルである。実施形態265として、本明細書では、実施形態261による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、-C(O)OR(例えば、-C(O)OtBuである。
実施形態266として、本明細書では、実施形態258による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、2である。実施形態267として、本明細書では、実施形態266による化合物又は塩が提供され、ここで、一方のRがハロ(例えば、クロロ)であり、及び他方のRが-C(O)R(例えば、-C(O)CH)である。実施形態268として、本明細書では、実施形態266による化合物又は塩が提供され、ここで、2つのRは、隣接する炭素原子と一緒になってC3~7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)を形成する。
実施形態269として、本明細書では、実施形態250による化合物又は塩が提供され、ここで、Aは、7-インダゾリルである。実施形態270として、本明細書では、実施形態269による化合物又は塩が提供され、ここで、qは、2である。実施形態271として、本明細書では、実施形態270による化合物又は塩が提供され、ここで、一方のRがクロロであり、及び他方のRがメチルである。
実施形態272として、本明細書では、実施形態250~271のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000115
である。実施形態273として、本明細書では、実施形態272による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000116
である。実施形態274として、本明細書では、実施形態273による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000117
である。実施形態275として、本明細書では、実施形態273による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000118
である。実施形態276として、本明細書では、実施形態273による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000119
である。実施形態277として、本明細書では、実施形態273による化合物又は塩が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000120
である。
実施形態278として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-N(R)-C(O)-Lである。実施形態279として、本明細書では、実施形態278による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、水素である。実施形態280として、本明細書では、実施形態279による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン、1-フルオロ-n-プロピレン、n-ブチレン、1-フルオロ-n-ブチレン、1-フルオロ-n-ペンチレン、n-ペンチレン、メチレン-O-エチレン、メチレン-O-n-プロピレン、-CHF-CH-シクロプロピレン-又は-CHCH-シクロプロピレン-である。
実施形態281として、本明細書では、実施形態278による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、メチルである。実施形態282として、本明細書では、実施形態281による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン、n-ブチレン、1-フルオロ-n-ブチレン、-CHF-CH-シクロプロピレン-、メチレン-O-エチレン又は-CHCH-シクロプロピレン-である。実施形態283として、本明細書では、実施形態278による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000121
である。
実施形態284として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-O-C(O)-Lである。実施形態285として、本明細書では、実施形態284による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、メチレン-O-n-プロピレン、n-プロピレン-O-、n-ブチレン、1-メチル-n-ブチレン、trans-n-プロペニレン、cis-n-ブテニレン、n-ペンチレン、-CHF-CH-シクロプロピレン-、メチレン-O-エチレン、-エチレン-シクロプロピレン-又はn-プロピレンである。実施形態286として、本明細書では、実施形態284による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000122
である。
実施形態287として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-O-C(O)-Lである。実施形態288として、本明細書では、実施形態287による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、2-メチル-n-プロピレン、cis-2-プロペニレン、trans-2-プロペニレン又は-CH-シクロプロピレンである。実施形態289として、本明細書では、実施形態287による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000123
である。実施形態290として、本明細書では、実施形態289による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000124
である。実施形態291として、本明細書では、実施形態290による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000125
である。
実施形態292として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4アルキレン-S(O)-Lである。実施形態293として、本明細書では、実施形態292による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-メチレン-S(O)-Lである。実施形態294として、本明細書では、実施形態293による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-ブチレンである。実施形態295として、本明細書では、実施形態292による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000126
である。
実施形態296として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4アルキレン-S(O)-Lである。実施形態297として、本明細書では、実施形態296による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-メチレン-S(O)-Lである。実施形態298として、本明細書では、実施形態297による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-ブチレンである。実施形態299として、本明細書では、実施形態296による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000127
である。
実施形態300として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4アルキレン-S-Lである。実施形態301として、本明細書では、実施形態300による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-メチレン-S-Lである。実施形態302として、本明細書では、実施形態301による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-ブチレンである。実施形態303として、本明細書では、実施形態300による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000128
である。
実施形態304として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-O-Lである。実施形態305として、本明細書では、実施形態304による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-ブチレン、n-ペンチレン、cis-2-ペンテニレン又はtrans-2-ペンテニレンである。実施形態306として、本明細書では、実施形態304による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000129
である。
実施形態307として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、単結合である。実施形態308として、本明細書では、実施形態307による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-ヘキシレンである。実施形態309として、本明細書では、実施形態307による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000130
である。
実施形態310として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、単結合である。実施形態311として、本明細書では、実施形態310による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、C2~6アルケニレンである。実施形態312として、本明細書では、実施形態311による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、trans-3-ヘキセニレンである。実施形態313として、本明細書では、実施形態310による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000131
である。
実施形態314として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-NR-C(O)-O-Lである。実施形態315として、本明細書では、実施形態314による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、水素又はメチルである。実施形態316として、本明細書では、実施形態315による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン、エチレン、n-ブチレン、-CH-シクロプロピレンである。実施形態317として、本明細書では、実施形態314による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000132
である。実施形態318として、本明細書では、実施形態317による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000133
である。
実施形態319として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-O-C(O)-Lである。実施形態320として、本明細書では、実施形態319による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン又はn-ブチレンである。実施形態321として、本明細書では、実施形態319による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000134
である。
実施形態322として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-O-C(O)-NR-Lである。実施形態323として、本明細書では、実施形態322による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、水素又はメチルである。実施形態324として、本明細書では、実施形態323による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン又は-メチレン-シクロプロピレンである。実施形態325として、本明細書では、実施形態322による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000135
である。
実施形態326として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、5~6員ヘテロアリール-Lである。実施形態327として、本明細書では、実施形態326による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000136
である。実施形態328として、本明細書では、実施形態327による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン、エチレン、cis-2-プロペニレン又はtrans-2-プロペニレンである。実施形態329として、本明細書では、実施形態326による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000137
である。実施形態330として、本明細書では、実施形態329による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000138
である。
実施形態331として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4アルキレン-5~6員ヘテロアリール-Lである。実施形態332として、本明細書では、実施形態331による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-メチレン-5~6員ヘテロアリール-Lである。実施形態333として、本明細書では、実施形態332による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000139
である。実施形態334として、本明細書では、実施形態333による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、エチレン、n-プロピレン、シクロプロピレン、cis-2-プロペニレン又はtrans-2-プロペニレンである。実施形態335として、本明細書では、実施形態331による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000140
である。
実施形態336として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4ヒドロキシアルキレン-5~6員ヘテロアリール-Lである。実施形態337として、本明細書では、実施形態336による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-ヒドロキシメチレン-5~6員ヘテロアリール-Lである。実施形態338として、本明細書では、実施形態337による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000141
である。実施形態339として、本明細書では、実施形態338による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、エチレンである。実施形態340として、本明細書では、実施形態336による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000142
である。
実施形態341として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は-O-5~6員ヘテロアリール-Lである。実施形態342として、本明細書では、実施形態341による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000143
である。実施形態343として、本明細書では、実施形態342による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、エチレンである。実施形態344として、本明細書では、実施形態341による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000144
である。
実施形態345として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-C(O)-である。実施形態346として、本明細書では、実施形態345による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン、-メチレン-O-エチレン、-メチレン-O-n-プロピレン又はn-ブチレンである。実施形態347として、本明細書では、実施形態346による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000145
である。実施形態348として、本明細書では、実施形態347による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000146
である。
実施形態349として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、C1~4アルキレン-C(O)-Lである。実施形態350として、本明細書では、実施形態349による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-メチレン-C(O)-Lである。実施形態351として、本明細書では、実施形態350による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン又はn-ブチレンである。実施形態352として、本明細書では、実施形態349による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000147
である。実施形態353として、本明細書では、実施形態349による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-エチレン-C(O)-Lである。実施形態354として、本明細書では、実施形態353による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、エチレンである。実施形態355として、本明細書では、実施形態349による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000148
である。
実施形態356として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4アルキレン-OC(O)O-Lである。実施形態357として、本明細書では、実施形態356による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-メチレン-OC(O)O-Lである。実施形態358として、本明細書では、実施形態357による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、エチレンである。実施形態359として、本明細書では、実施形態356による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000149
である。
実施形態360として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、C1~4ヒドロキシアルキレン-C(O)-Lである。実施形態361として、本明細書では、実施形態360による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-ヒドロキシメチレン-C(O)-Lである。実施形態362として、本明細書では、実施形態361による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-ブチレンである。実施形態363として、本明細書では、実施形態360による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000150
である。
実施形態364として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4アルキレン-O-Lである。実施形態365として、本明細書では、実施形態364による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-メチレン-O-Lである。実施形態366として、本明細書では、実施形態365による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-ブチレン、2,2-ジフルオロ-n-ブチレン、trans-2-ブテニレン、cis-2-ブテニレン、3-メチル-n-ブチレン、-エチレン-シクロプロピレン-又はエチレン-O-メチレンである。実施形態367として、本明細書では、実施形態364による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000151
である。実施形態368として、本明細書では、実施形態367による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000152
である。実施形態369として、本明細書では、実施形態364による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、メチルメチレン-O-Lである。実施形態370として、本明細書では、実施形態369による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-ブチレンである。実施形態371として、本明細書では、実施形態364による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000153
である。実施形態372として、本明細書では、実施形態364による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、エチレン-O-Lである。実施形態373として、本明細書では、実施形態372による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、エチレン、n-プロピレン又はメチレンシクロプロピレンである。実施形態374として、本明細書では、実施形態364による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000154
である。実施形態375として、本明細書では、実施形態374による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000155
である。
実施形態376として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4アルキレン-C(O)O-Lである。実施形態377として、本明細書では、実施形態376による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-メチレン-C(O)O-Lである。実施形態378として、本明細書では、実施形態377による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、エチレン、n-プロピレン又は2-メチル-n-プロピレンである。実施形態379として、本明細書では、実施形態376による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000156
である。
実施形態380として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4アルキレン-OC(O)-Lである。実施形態381として、本明細書では、実施形態380による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-メチレン-OC(O)O-Lである。実施形態382として、本明細書では、実施形態381による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-プロピレンである。実施形態383として、本明細書では、実施形態380による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-エチレン-OC(O)-Lである。実施形態384として、本明細書では、実施形態383による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、エチレンである。実施形態385として、本明細書では、実施形態380による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000157
である。
実施形態386として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、単結合である。実施形態387として、本明細書では、実施形態386による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、2-ヒドロキシ-n-ヘキシレン又は3-ヒドロキシ-n-ヘキシレンである。実施形態388として、本明細書では、実施形態386による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000158
である。
実施形態389として、本明細書では、実施形態1~277のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、-O-C(S)-O-Lである。実施形態390として、本明細書では、実施形態389による化合物又は塩が提供され、ここで、Lは、n-プロピレンである。実施形態391として、本明細書では、実施形態389による化合物又は塩が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000159
である。
実施形態392として、本明細書では、実施形態1~391のいずれか1つによる化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン又はC1~4ハロアルキルである。実施形態393として、本明細書では、実施形態392による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、C1~4アルキル、ヒドロキシル又はハロゲンである。実施形態394として、本明細書では、実施形態393による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、C1~4アルキル又はハロゲンである。実施形態395として、本明細書では、実施形態394による化合物又は塩が提供され、ここで、Rハロゲン(例えば、フッ素又は塩素)である。実施形態396として、本明細書では、実施形態395による化合物又は塩が提供され、ここで、Rは、フッ素である。
実施形態397として、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、式(II):
Figure 2024071370000160
の化合物である。
実施形態398として、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、式(III):
Figure 2024071370000161
の化合物である。
実施形態399として、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、式(IV):
Figure 2024071370000162
の化合物である。
実施形態400として、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、式(V):
Figure 2024071370000163
の化合物である。
実施形態401として、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、表1の化合物から選択される。
Figure 2024071370000164
Figure 2024071370000165
Figure 2024071370000166
実施形態402として、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、表2の化合物から選択される。
Figure 2024071370000167
Figure 2024071370000168
実施形態403として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000169
である。実施形態404として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000170
である。実施形態405として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000171
である。実施形態406として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000172
である。実施形態407として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000173
である。実施形態408として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000174
である。実施形態409として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000175
である。実施形態410として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000176
である。実施形態411として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000177
である。実施形態412として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000178
である。
実施形態413として、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、表3の化合物から選択される。
Figure 2024071370000179
Figure 2024071370000180
Figure 2024071370000181
実施形態414として、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、表4の化合物から選択される。
Figure 2024071370000182
Figure 2024071370000183
実施形態415として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000184
である。実施形態416として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000185
である。実施形態417として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000186
である。実施形態418として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000187
である。実施形態419として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000188
である。実施形態420として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000189
である。実施形態421として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000190
である。実施形態422として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000191
である。実施形態423として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000192
である。実施形態424として、本明細書では、実施形態1による化合物又は塩が提供され、ここで、化合物は、
Figure 2024071370000193
である。
さらなる実施形態
さらなる実施形態B1として、本明細書では、式(B-I):
Figure 2024071370000194
(式中、
Xは、N、CH、O、S、S(O)、S(O)(NR)又はS(O)であり;
Zは、CH、CF、C-CN、C-OMe、C-Cl又はNであり;
Qは、CH又はNであり;
nは、0、1、2又は3であり;
mは、0、1、2又は3であり;
pは、0、1、2又は3であり;
qは、0、1、2又は3であり;
各Rは、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、シアノ、-N(R、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、5~7員ヘテロアリール、-T-Rであるか、又は2つのRは、同じ炭素原子若しくは隣接する炭素原子と一緒になって、C3~7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、各C3~7シクロアルキル若しくは3~7員ヘテロシクロアルキルは、Rの0~3個の存在でさらに置換されるか、又は2つのRは、一緒になって架橋環を形成することができ、架橋は、-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-、-O-、-S-若しくは-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキレン-の1つから選択され、各C1~4アルキレンは、Rの0~2個の存在でさらに置換され;
Lは、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン、-S-C1~6アルキレン、NR、O又はSであり、各C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン及び-S-C1~6アルキレン鎖は、Rの0~2個の存在で置換され;
は、結合、-N(R)C(O)-L、-C(O)-L-、-OC(O)-L、-C(O)O-L、-C1~4アルキレン-C(O)O-、-OC(O)-O-L、-O-L、-N(R)-L、-C1~4アルキレン-C(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)-L又は5~6員ヘテロアリールであり;
は、C1~6アルキレン、C1~6アルキレン-O-、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C3~7シクロアルキレン、C1~4アルキレン-C3~7シクロアルキレン、C1~4ハロアルキレン-C3~7シクロアルキレン、C3~7シクロアルキレン-C1~4アルキレン又はC1~6ハロアルキレンであり;
は、水素、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル又はRの0~3個の存在で置換されたヘテロシクロアルキルであり;
は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になってC3~7シクロアルキルを形成することができ;
Aは、q個のRの存在で置換されたアリール又はヘテロアリールであり;
は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル又はシアノであり;
各Rは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、-T-R、ヒドロキシル、アミノ又はC1~4アルキルであり;
各Rは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-N(R、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、C2~4アルキニル又はC3~6シクロアルキルであり;
Tは、C1~4アルキレン、-S(O)-、-C(O)-、-C1~4アルキレン-C(O)-、C1~4アルキレン-S(O)-又は-S-であり;
は、ハロゲン、オキソ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は-N(Rであり;及び
は、水素又はC1~4アルキルである)
の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
実施形態B2として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、ZがNであり、及びQがCHである。
実施形態B3として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、Lは、Rの0~2個の存在で置換された-O-メチレン-、-O-エチレン-、-O-n-プロピレン又は-O-イソペンタニレンである。
実施形態B4として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、-L-Rは、
Figure 2024071370000195
、メトキシ又はメチルである。実施形態B5として、本明細書では、実施形態B4の化合物が提供され、ここで、-L-Rは、
Figure 2024071370000196
である。
実施形態B6として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、Xは、Oである。実施形態B7として、本明細書では、実施形態B6の化合物が提供され、ここで、nが0であり、及びmが1であるか、又はnが1であり、及びmが1である。実施形態B8として、本明細書では、実施形態B7の化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000197
は、
Figure 2024071370000198
である。
実施形態B9として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、Xは、Sである。実施形態B10として、本明細書では、実施形態B9の化合物が提供され、ここで、nが0であり、及びmが1であるか、又はnが1であり、及びmが1である。実施形態B11として、本明細書では、実施形態B10の化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000199
は、
Figure 2024071370000200
である。
実施形態B12として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、Xは、Nである。実施形態B13として、本明細書では、実施形態B12の化合物が提供され、ここで、nが1であり、及びmが2である。実施形態B14として、本明細書では、実施形態B13の化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000201
は、
Figure 2024071370000202
である。
実施形態B15として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、Xは、CHである。実施形態B16として、本明細書では、実施形態B15の化合物が提供され、ここで、nが0であり、及びmが1であるか;nが1であり、及びmが0であるか;nが1であり、及びmが1であるか;nが1であり、及びmが2であるか、又はnが2であり、及びmが1である。実施形態B17として、本明細書では、実施形態B16の化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000203
は、
Figure 2024071370000204
である。
実施形態B18として、本明細書では、実施形態366の化合物が提供され、ここで、B1は、アリール(例えば、フェニル、ナフチル又は5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタリル)である。実施形態B19として、本明細書では、実施形態B18の化合物が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000205
である。
実施形態B20として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、A-Lは、ヘテロアリール(例えば、4-インダゾリル又は8-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル)である。実施形態B21として、本明細書では、実施形態B20の化合物が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000206
である。
実施形態B22として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-N(R)-C(O)-Lである。実施形態B23として、本明細書では、実施形態B22の化合物が提供され、ここで、Rは、水素である。実施形態B24として、本明細書では、実施形態B23の化合物が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン、n-ブチレン、1-フルオロ-n-ペンチレン、n-ペンチレン又は-CH-シクロプロピレン-である。実施形態B25として、本明細書では、実施形態B22の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000207
である。
実施形態B26として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-O-C(O)-Lである。実施形態B27として、本明細書では、実施形態B26の化合物が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン-O-、n-ブチレン、n-ブテニレン、n-ペンチレン又はn-プロピレンである。実施形態B28として、本明細書では、実施形態B26の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000208
である。
実施形態B29として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-O-C(O)-O-Lである。実施形態B30として、本明細書では、実施形態B29の化合物が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン又は-CH-シクロプロピレンである。実施形態B31として、本明細書では、実施形態B29の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000209
である。
実施形態B32として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-O-Lである。実施形態B33として、本明細書では、実施形態B32の化合物が提供され、ここで、Lは、n-ペンチレンである。実施形態B34として、本明細書では、実施形態B32の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000210
である。
実施形態B35として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-NR-C(O)-O-Lである。実施形態B36として、本明細書では、実施形態B35の化合物が提供され、ここで、Rは、水素である。実施形態B37として、本明細書では、実施形態B36の化合物が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン又は-CH-シクロプロピレンである。実施形態B38として、本明細書では、実施形態B35の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000211
である。
実施形態B39として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-O-C(O)-NR-Lである。実施形態B40として、本明細書では、実施形態B39の化合物が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン又は-CH-シクロプロピレンである。実施形態B41として、本明細書では、実施形態B39の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000212
である。
実施形態B42として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、5~6員ヘテロアリールである。実施形態B43として、本明細書では、実施形態B42の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000213
である。実施形態B44として、本明細書では、実施形態B42の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000214
である。
実施形態B45として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、存在しない。実施形態B46として、本明細書では、実施形態B45の化合物が提供され、ここで、Lは、n-ヘキシレンである。
実施形態B47として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-C(O)-である。実施形態B48として、本明細書では、実施形態B47の化合物が提供され、ここで、Lは、n-ブチレンである。実施形態B49として、本明細書では、実施形態B47の化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000215
である。
実施形態B50として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、Rは、C1~4アルキル又はハロゲンである。実施形態B51として、本明細書では、実施形態B1の化合物が提供され、ここで、Rは、フッ素である。
実施形態C1として、本明細書では、式(C-I):
Figure 2024071370000216
(式中、
Xは、N、CH、O、S、S(O)、S(O)(NR)又はS(O)であり;
Zは、CH、CF、C-CN、C-OMe、C-Cl又はNであり;
Qは、CH又はNであり;
nは、0、1、2又は3であり;
mは、0、1、2又は3であり;
pは、0、1、2又は3であり;
qは、0、1、2又は3であり;
各Rは、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、シアノ、-N(R、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、5~7員ヘテロアリール、-T-Rであるか、又は2つのRは、同じ炭素原子若しくは隣接する炭素原子と一緒になって、C3~7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、各C3~7シクロアルキル若しくは3~7員ヘテロシクロアルキルは、Rの0~3個の存在でさらに置換されるか、又は2つのRは、一緒になって架橋環を形成することができ、架橋は、-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-、-O-、-S-若しくは-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキレン-の1つから選択され、各C1~4アルキレンは、Rの0~2個の存在でさらに置換され;
Lは、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン、-S-C1~6アルキレン、NR、O又はSであり、各C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン及び-S-C1~6アルキレン鎖は、Rの0~2個の存在で置換され;
は、結合、-N(R)C(O)-L、-C(O)-L-、-OC(O)-L、-C(O)O-L、-OC(O)-O-L、-OC(S)-O-L、-O-L、-N(R)C(O)O-L、-OC(O)N(R)-L、-N(R)-L、-S(O)-L、-S-L、-S(O)-L、C1~4アルキレン-C(O)-L、C1~4アルキレン-C(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)-L、-C1~4アルキレン-O-L、-C1~4アルキレン-S(O)-L、-C1~4アルキレン-S-L、-C1~4アルキレン-S(O)-L、-O-5~6員ヘテロアリール-L、-C1~4アルキレン-5~6員ヘテロアリール-L、-C1~4ヒドロキシアルキレン-5~6員ヘテロアリール-L又は5~6員ヘテロアリール-Lであり;
は、C1~6アルキレン、C1~6アルキレン-O-、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C3~7シクロアルキレン、C1~4アルキレン-C3~7シクロアルキレン、C1~4ハロアルキレン-C3~7シクロアルキレン、C3~7シクロアルキレン-C1~4アルキレン、C1~6ヒドロキシアルキレン又はC1~6ハロアルキレンであり;
は、非存在、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル又はRの0~3個の存在で置換されたヘテロシクロアルキルであり;
は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になってC3~7シクロアルキルを形成することができ;
Aは、q個のRの存在で置換されたアリール又はヘテロアリールであり;
は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル又はシアノであり;
各Rは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、-T-R、ヒドロキシル、アミノ又はC1~4アルキルであり;
各Rは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-N(R、-C(O)R、-C(O)OR、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、C2~4アルキニル若しくはC3~6シクロアルキルであるか、又は2つのRは、隣接する炭素原子上で一緒になってC3~7シクロアルキルを形成し;
Tは、C1~4アルキレン、-S(O)-、-C(O)-、-C1~4アルキレン-C(O)-、C1~4アルキレン-S(O)-又は-S-であり;
は、ハロゲン、オキソ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は-N(Rであり;及び
は、水素又はC1~4アルキルである)
の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
実施形態C2として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、ZがNであり、及びQがCHである。
実施形態C3として、本明細書では、実施形態C2による化合物が提供され、ここで、Lは、Rの0~2個の存在で置換された-O-メチレン-、-O-エチレン-、-O-n-プロピレン又は-O-イソペンタニレンである。実施形態C4として、本明細書では、実施形態C3の化合物が提供され、ここで、-L-Rは、
Figure 2024071370000217
、メトキシ又はメチルである。実施形態C5として、本明細書では、実施形態C4の化合物が提供され、ここで、-L-Rは、
Figure 2024071370000218
である。
実施形態C6として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、nが1であり、及びmが1であるか、又はnが1であり、及びmが2であるか、又はnが2であり、及びmが1である。実施形態C7として、本明細書では、実施形態C6による化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000219
は、
Figure 2024071370000220
である。実施形態C8として、本明細書では、実施形態C7による化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000221
は、
Figure 2024071370000222
である。
実施形態C9として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、Xは、Oである。実施形態C10として、本明細書では、実施形態C9による化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000223
は、
Figure 2024071370000224
である。
実施形態C11として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、Xは、CHである。実施形態C12として、本明細書では、実施形態C11による化合物が提供され、ここで、nが0であり、及びmが1であるか;nが1であり、及びmが0であるか;nが1であり、及びmが1であるか;nが1であり、及びmが2であるか、又はnが2であり、及びmが1である。実施形態C13として、本明細書では、実施形態C12による化合物が提供され、ここで、
Figure 2024071370000225
は、
Figure 2024071370000226
である。
実施形態C13として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、Aは、アリールである。実施形態C14として、本明細書では、実施形態C13による化合物が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000227
である。
実施形態C15として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、Aは、ヘテロアリールである。実施形態C16として、本明細書では、実施形態C15による化合物が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000228
である。実施形態C17として、本明細書では、実施形態C16による化合物が提供され、ここで、A-Lは、
Figure 2024071370000229
である。
実施形態C18として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-O-C(O)-O-Lである。実施形態C19として、本明細書では、実施形態C18による化合物が提供され、ここで、Lは、エチレン、n-プロピレン、2-メチル-n-プロピレン、cis-2-プロペニレン、trans-2-プロペニレン又は-CH-シクロプロピレンである。実施形態C20として、本明細書では、実施形態C19による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000230
である。実施形態C21として、本明細書では、実施形態C20による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000231
である。実施形態C22として、本明細書では、実施形態C21による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000232
である。
実施形態C23として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-O-Lである。実施形態C24として、本明細書では、実施形態C23による化合物が提供され、ここで、Lは、n-ブチレン、n-ペンチレン、cis-2-ペンテニレン又はtrans-2-ペンテニレンである。実施形態C25として、本明細書では、実施形態C23による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000233
である。実施形態C26として、本明細書では、実施形態C25による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000234
である。
実施形態C27として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4アルキレン-OC(O)O-Lである。実施形態C28として、本明細書では、実施形態C27による化合物が提供され、ここで、Lは、エチレンである。実施形態C29として、本明細書では、実施形態C27による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000235
である。
実施形態C30として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4ヒドロキシアルキレン-5~6員ヘテロアリール-Lである。実施形態C31として、本明細書では、実施形態C30による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000236
である。実施形態C32として、本明細書では、実施形態C31による化合物が提供され、ここで、Lは、エチレンである。実施形態C33として、本明細書では、実施形態C30による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000237
である。
実施形態C34として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4アルキレン-O-Lである。実施形態C35として、本明細書では、実施形態C34による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-メチレン-O-Lである。実施形態C36として、本明細書では、実施形態C35による化合物が提供され、ここで、Lは、n-ブチレン、2,2-ジフルオロ-n-ブチレン、trans-2-ブテニレン、cis-2-ブテニレン、3-メチル-n-ブチレン、-エチレン-シクロプロピレン-又はエチレン-O-メチレンである。実施形態C37として、本明細書では、実施形態C34による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000238
である。実施形態C38として、本明細書では、実施形態C37による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000239
である。
実施形態C39として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、エチレン-O-Lである。実施形態C40として、本明細書では、実施形態C39による化合物が提供され、ここで、Lは、エチレン、n-プロピレン又はメチレンシクロプロピレンである。実施形態C41として、本明細書では、実施形態C39による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000240
である。実施形態C42として、本明細書では、実施形態C41による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000241
である。
実施形態C43として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-NR-C(O)-O-Lである。実施形態C44として、本明細書では、実施形態C43による化合物が提供され、ここで、Rは、水素又はメチルである。実施形態C45として、本明細書では、実施形態C44による化合物が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン、エチレン、-CH-シクロプロピレンである。実施形態C46として、本明細書では、実施形態C43による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000242
である。実施形態C47として、本明細書では、実施形態C46による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000243
である。
実施形態C48として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、5~6員ヘテロアリールである。実施形態C49として、本明細書では、実施形態C48による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000244
である。実施形態C50として、本明細書では、実施形態C48による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000245
である。実施形態C51として、本明細書では、実施形態C50による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000246
である。
実施形態C52として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-C(O)-である。実施形態C53として、本明細書では、実施形態C52による化合物が提供され、ここで、Lは、n-プロピレン、-メチレン-O-n-プロピレン又はn-ブチレンである。実施形態C54として、本明細書では、実施形態C52による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000247
である。実施形態C55として、本明細書では、実施形態C54による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000248
である。
実施形態C56として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、-C1~4アルキレン-5~6員ヘテロアリール-Lである。実施形態C57として、本明細書では、実施形態C56による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000249
である。実施形態C58として、本明細書では、実施形態C56による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000250
である。実施形態C59として、本明細書では、実施形態C58による化合物が提供され、ここで、-L-L-は、
Figure 2024071370000251
である。
実施形態C60として、本明細書では、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、Rは、C1~4アルキル又はハロゲンである。実施形態C61として、本明細書では、実施形態C1の化合物が提供され、ここで、Rは、フッ素である。
実施形態C62として、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、化合物は、表5の化合物から選択される。
Figure 2024071370000252
Figure 2024071370000253
Figure 2024071370000254
Figure 2024071370000255
実施形態C63として、実施形態C1による化合物が提供され、ここで、化合物は、表6の化合物から選択される。
Figure 2024071370000256
Figure 2024071370000257
前述の記載は、単に本開示の特定の態様をまとめたものであり、決して本開示を限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。
製剤化及び投与経路
記載される使用において、本明細書で開示される化合物を単独で投与することも可能であろうが、投与される化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、一実施形態では、本明細書では、本明細書で開示される化合物を希釈剤、担体、アジュバントなどの1つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び必要に応じて他の活性成分と併せて含む医薬組成物が提供される。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Volume I and Volume II,twenty-second edition,Philadelphia,PA,Pharmaceutical Press,2012;Pharmaceutical Dosage Forms(Vol.1-3),Liberman et al.,Eds.,Marcel Dekker,New York,NY,1992;Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),edited by Arthur H.Kibbe,American Pharmaceutical Association,Washington,2000;Pharmaceutical Formulation:The Science and Technology of Dosage Forms(Drug Discovery),first edition,edited by GD Tovey,Royal Society of Chemistry,2018を参照されたい。一実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で開示される化合物を含む。
本明細書で開示される化合物は、任意の好適な投与経路により、そのような経路に適合した医薬組成物の形態及び目的の治療に有効な用量で投与され得る。本明細書で提供される化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、経皮、直腸、肺、非経口、鼻腔内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、皮下、舌下、筋肉内、胸骨内、膣内又は注入技法により、従来の薬学的に許容される賦形剤を含有する投薬単位配合物中で投与され得る。
医薬組成物は、例えば、錠剤、咀嚼錠、ミニ錠剤、カプレット、丸薬、ビーズ、硬カプセル、軟カプセル、ゼラチンカプセル、顆粒、粉剤、舐剤、貼付剤、クリーム、ジェル、サッシェ、マイクロニードルアレイ、シロップ、風味付きシロップ、ジュース、ドロップ、注射液、エマルション、マイクロエマルション、軟膏、エアロゾル、水性懸濁液又は油性懸濁液の形態であり得る。医薬組成物は、通常、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作製される。
実施形態425として、本明細書では、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物若しくは塩又はその互変異性体或いは前記化合物又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
実施形態426として、本明細書では、医薬として使用するための、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその互変異性体或いは前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩又は実施形態423による医薬組成物が提供される。
使用方法
本明細書に記載されるとおり(「定義」と題する節を参照されたい)、本明細書に記載される化合物は、全ての立体異性体、互変異性体又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩若しくは上記のいずれかの溶媒和物を含むものと理解される。したがって、本開示において提供される方法及び使用の範囲は、全てのこのような形態を用いる方法及び使用も包含するものと理解されるべきである。
ヒトの治療に有用である他に、本明細書で提供される化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌ及びネコを含む動物が本明細書で提供される化合物で治療され得る。
一実施形態では、本開示は、KRAS G12D、G12V、G12A、G12S、G13D、Q61H、Q61L又はG12C変異により関係付けられる状態(例えば、癌)を含むが、これに限定されない疾患状態を治療するために本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法を提供する。癌型は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫である。
KRAS G12D変異は、下の表(TCGAデータセット)に示される改変頻度で存在する。例えば、表は、膵臓癌を有する対象の32.4%が、1つ以上の細胞がKRAS G12D変異体タンパク質を発現する癌を有する。したがって、KRAS G12Dに結合する本明細書で提供される化合物(以下の「生物学的評価」と題する節を参照されたい)は、以下の表に列挙される癌を含むが、これに限定されない癌を有する対象の治療に有用である。
Figure 2024071370000258
実施形態427として、本明細書では、癌の治療で使用するための、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物が提供される。
実施形態428として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS G12D変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物が提供される。
実施形態429として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS G12V変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物が提供される。
実施形態430として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS G12A変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物が提供される。
実施形態431として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS G12S変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物が提供される。
実施形態432として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS G13D変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物が提供される。
実施形態433として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS Q61H変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物が提供される。
実施形態434として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS Q61L変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物が提供される。
実施形態435として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS G12C変異体タンパク質を発現する癌の治療で使用するための、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物が提供される。
実施形態436として、本明細書では、癌が、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、実施形態427~435のいずれか1つの使用のための化合物又は医薬組成物が提供される。
実施形態437として、本明細書では、癌を治療するための医薬の調製における、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態438として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS G12D変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態439として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS G12V変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態440として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS G12A変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態441として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS G12S変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態442として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS G13D変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態443として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS Q61H変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態444として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS Q61L変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態445として、本明細書では、1つ以上の細胞がKRAS G12C変異体タンパク質を発現する癌を治療するための医薬の調製における、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩或いは実施形態425による医薬組成物の使用が提供される。
実施形態446として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、実施形態437~445のいずれか1つによる使用が提供される。
実施形態447として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
実施形態448として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、1つ以上の細胞がKRAS G12D変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態449として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、1つ以上の細胞がKRAS G12V変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態450として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、1つ以上の細胞がKRAS G12A変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態451として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、1つ以上の細胞がKRAS G12S変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態452として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、1つ以上の細胞がKRAS G13D変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態453として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、1つ以上の細胞がKRAS Q61H変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態454として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、1つ以上の細胞がKRAS Q61L変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態455として、本明細書では、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態1~424、B1~B51若しくはC1~C63のいずれか1つによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、1つ以上の細胞がKRAS G12C変異体タンパク質を発現する方法が提供される。
実施形態456として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、実施形態447~455のいずれか1つによる方法が提供される。
実施形態457として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫である、実施形態457~455のいずれか1つによる方法が提供される。
実施形態458として、本明細書では、癌が非小細胞肺癌である、実施形態457による方法が提供される。
実施形態459として、本明細書では、癌が結腸直腸癌である、実施形態457による方法が提供される。
実施形態460として、本明細書では、肺癌が膵臓癌である、実施形態457による方法が提供される。
組み合わせ療法
本開示は、他の経路若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤又はさらに標的酵素の重複するセットが本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、組み合わせ療法のための方法も提供する。一態様において、そのような療法には、相乗的又は相加的な治療効果をもたらすための、本開示の1つ以上の化合物と化学療法剤、治療抗体及び放射線治療との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、2019年12月31日発行の米国特許第10,519,146B2号明細書の、具体的には201段目(37行目)から212段目(46行目)まで及び219段目(64行目)から220段目(39行目)までの節を参照されたい。
実施形態461として、本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、個別の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物が、オーロラキナーゼA阻害剤、AKT阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、CDK4/6阻害剤、ErbBファミリー阻害剤、ERK阻害剤、FAK阻害剤、FGFR阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、IGF-1R阻害剤、KIF18A阻害剤、MCL-1阻害剤、MEK阻害剤、mTOR阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PI3K阻害剤、Rafキナーゼ阻害剤、SHP2阻害剤、SOS1阻害剤、Srcキナーゼ阻害剤又は1つ以上の化学療法剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
一実施形態では、第2の化合物は、薬学的に許容される塩として投与される。別の実施形態では、第2の化合物は、第2の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与される。
オーロラキナーゼA阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がオーロラキナーゼA阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なオーロラキナーゼA阻害剤としては、アリセルチブ、セニセルチブ、ダヌセルチブ、トザセルチブ、LY3295668(2R,4R)-1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-[[3-フルオロ-6-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-2-イル]メチル]-2-メチルピペリジン-4-カルボン酸)、ENMD-2076(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-4-アミン)、TAK-901(5-(3-エチルスルホニルフェニル)-3,8-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-7-カルボキサミド)、TT-00420(4-[9-(2-クロロフェニル)-6-メチル-2,4,5,8,12-ペンタザトリシクロ[8.4.0.03,7]テトラデカ-1(14),3,6,8,10,12-ヘキサエン-13-イル]モルホリン)、AMG900(N-[4-[3-(2-アミノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル]オキシフェニル]-4-(4-メチルチオフェン-2-イル)フタラジン-1-アミン)、MLN8054(4-[[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンザゼピン-2-イル]アミノ]安息香酸)、PF-03814735(N-[2-[(1R,8S)-4-[[4-(シクロブチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-11-アザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ-2(7),3,5-トリエン-11-イル]-2-オキソエチル]アセトアミド)、SNS-314(1-(3-クロロフェニル)-3-[5-[2-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-2-イル]ウレア)、CYC116(4-メチル-5-[2-(4-モルホリン-4-イルアニリノ)ピリミジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-アミン)、TAS-119、BI 811283及びTTP607が挙げられるが、これらに限定されない。
AKT阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がAKT阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なAKT阻害剤としては、アフアレスチブ、カピバセルチブ、イパタセルチブ、ウプロセルチブ、BAY1125976(2-[4-(1-アミノシクロブチル)フェニル]-3-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド)、ARQ 092(3-[3-[4-(1-アミノシクロブチル)フェニル]-5-フェニルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]ピリジン-2-アミン)、MK2206(8-[4-(1-アミノシクロブチル)フェニル]-9-フェニル-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-3-オン)、SR13668(インドロ[2,3-b]カルバゾール-2,10-ジカルボン酸、5,7-ジヒドロ-6-メトキシ-、2,10-ジエチルエステル)、ONC201(11ベンジル-7-[2-メチルフェニル)メチル]-2,5,7,11テトラザトリシクロ[7.4.0.02、6]トリデカ-1(9)、5-ジエン-8-オン)、ARQ751(N-(3-アミノプロピル)-N-[(1R)-1-(3-アニリノ-7-クロロ-4-オキソキナゾリン-2-イル)ブタ-3-イニル]-3-クロロ-2-フルオロベンズアミド)、RX-0201及びLY2780301が挙げられるが、これらに限定されない。
アルギナーゼ阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がアルギナーゼ阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なアルギナーゼ阻害剤としては、ヌミダルジスタット及びCB280が挙げられるが、これらに限定されない。
CDK4/6阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がCDK4/6阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で使用する場合、用語「CDK4/6」は、サイクリン依存性キナーゼ(「CDK」)4及び6を指し、これらは哺乳動物のセリン/スレオニンタンパク質キナーゼのメンバーである。
本明細書で使用する場合、用語「CDK4/6阻害剤」は、CDK4及び/又は6の酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することが可能な化合物を指す。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なCDK4/6阻害剤としては、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ及びPF-06873600((ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、6-(ジフルオロメチル)-8-[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル]-2-[[1-(メチルスルホニル1)-4-ピペリジニル]アミノ])が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、CDK4/6阻害剤は、パルボシクリブである。
ErbBファミリー阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がErbBファミリー阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で使用する場合、用語「ErbBファミリー」は、以下を含む哺乳動物膜貫通型タンパク質チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す:ErbB1(EGFR HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)及びErbB4(HER4)。
本明細書で使用する場合、用語「ErbBファミリー阻害剤」は、ErbBファミリーの少なくとも1つのメンバーの活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することが可能な薬剤、例えば化合物又は抗体を指す。1つ以上のErbBチロシンキナーゼの調節又は阻害は、1つ以上のErbBファミリーメンバーのキナーゼ酵素活性の調節若しくは阻害を介して又はErbBファミリーメンバーのホモ二量体化若しくはヘテロ二量体化を遮断することによって生じ得る。
一実施形態では、ErbBファミリー阻害剤は、EGFR阻害剤、例えば抗EGFR抗体である。本明細書で提供される方法における使用のための例示的な抗EGFR抗体としては、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ及びセツキシマブが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗EGFR抗体は、セツキシマブである。一実施形態では、抗EGFR抗体は、パニツムマブである。
別の実施形態では、ErbBファミリー阻害剤は、HER2阻害剤、例えば抗HER2抗体である。本明細書で提供される方法における使用のための例示的な抗HER-2抗体としては、ペルツズマブ、トラスツズマブ及びトラスツズマブエムタンシンが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、ErbBファミリー阻害剤は、HER3阻害剤、例えば、抗HER3抗体、例えば、HMBD-001(Hummingbird Bioscience)である。
一実施形態では、ErbBファミリー阻害剤は、抗EGFR抗体及び抗HER2抗体の組み合わせである。
一実施形態では、ErbBファミリー阻害剤は、不可逆的阻害剤である。本明細書で提供される方法における使用のための例示的な不可逆的ErbBファミリー阻害剤としては、アファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ポジオチニブ、AV412((N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-メチル-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ブチン-1-イル]-6-キナゾリニル]-2-プロペンアミド)、PF6274484(N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシ-6-キナゾリニル]-2-プロペンアミド)及びHKI357((E)-N-[4-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]アニリノ]-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル]-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、不可逆的ErbBファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、不可逆的ErbBファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。
一実施形態では、ErbBファミリー阻害剤は、可逆的阻害剤である。本明細書で提供される方法における使用のための例示的な可逆的ErbBファミリー阻害剤としては、エルロチニブ、ゲフィチニブ、サピチニブ、バリチニブ、タルロキソチニブ、TAK-285(N-(2-(4-((3-クロロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)アミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)エチル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド)、AEE788((S)-6-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(1-フェニルエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン)、BMS599626((3S)-3-モルホリニルメチル-[4-[[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]-カルバマート)及びGW583340(N-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]-6-[2-[(2-メチルスルホニルエチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル]キナゾリン-4-アミン)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、可逆的ErbBファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、可逆的ErbBファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。
ERK阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がERK阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なERK阻害剤としては、ウリキセルチニブ、ラボキセルチニブ、CC-90003(N-[2-[[2-[(2-メトキシ-5-メチルピリジン-4-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ]-5-メチルフェニル]プロパ-2-エンアミド)、LY3214996(6,6-ジメチル-2-[2-[(2-メチルピラゾール-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-5-(2-モルホリン-4-イルエチル)チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン)、KO-947(1,5,6,8-テトラヒドロ-6-(フェニルメチル)-3-(4-ピリジニル)-7H-ピラゾロ[4,3-g]キナゾリン-7-オン)、ASTX029、LTT462及びJSI-1187が挙げられるが、これらに限定されない。
FAK阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がFAK阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なFAK阻害剤としては、GSK2256098(2-[[5-クロロ-2-[(5-メチル-2-プロパン-2-イルピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-4-イル]アミノ]-N-メトキシベンズアミド)、PF-00562271(N-メチル-N-[3-[[[2-[(2-オキソ-1,3-ジヒドロインドール-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ]メチル]ピリジン-2-イル]メタンスルホンアミド)、VS-4718(2-[[2-(2-メトキシ-4-モルホリン-4-イルアニリノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ]-N-メチルベンズアミド)及びAPG-2449が挙げられるが、これらに限定されない。
FGFR阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がFGFR阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なFGFR阻害剤としては、フチバチニブ、ペミガチニブ、ASP5878(2-[4-[[5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピラゾール-1-イル]エタノール)、AZD4547(N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ベンズアミド)、デバイオ1347([5-アミノ-1-(2-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)ピラゾール-4-イル]-(1H-インドール-2-イル)メタノン)、INCB062079、H3B-6527(N-[2-[[6-[(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)カルバモイル-メチルアミノ]ピリミジン-4-イル]アミノ]-5-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]プロパ-2-エンアミド)、ICP-105、CPL304110、HMPL-453及びHGS1036が挙げられるが、これらに限定されない。
グルタミナーゼ阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がグルタミナーゼ阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なグルタミナーゼ阻害剤としては、テラグレナスタット、IPN60090及びOP330が挙げられるが、これらに限定されない。
IGF-1R阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がIGF-1R阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なIGF-1R阻害剤としては、シクツムマブ、ダロツズマブ、リンシチニブ、ガニツマブ、ロバツムマブ、BMS-754807((2S)-1-[4-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)、KW-2450(N-[5-[[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-2-[(E)-2-(1H-インダゾール-3-イル)エテニル]フェニル]-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)、PL225B、AVE1642及びBIIB022が挙げられるが、これらに限定されない。
KIF18A阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がKIF18A阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なKIF18A阻害剤としては、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2020/0239441号明細書、国際公開第2020/132649号パンフレット、国際公開第2020/132651号パンフレット及び国際公開第2020/132653号パンフレットに開示される阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
MLC-1阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がMLC-1阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なMEK阻害剤としては、ムリザトクラクス、トポトクラクス、AZD5991((3aR)-5-クロロ-2,11,12,24,27,29-ヘキサヒドロ-2,3,24,33-テトラメチル-22H-9,4,8-(メテニミノメチノ)-14,20:26,23-ジメテノ-10H,20H-ピラゾロ[4,3-l][2,15,22,18,19]ベンゾオキサジチアジアザシクロヘキサコシン-32-カルボン酸)、MIK665((αR)-α-[[(5S)-5-[3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エトキシ]フェニル]-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ]-2-[[2-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]メトキシ]ベンゼンプロパン酸)及びABBV-467が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、MCL-1阻害剤は、ムリザトクラクスである。別の実施形態では、MCL-1阻害剤は、タポトクラクスである。
MEK阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がMEK阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なMEK阻害剤としては、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、PD-325901(N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド)、AZD8330(2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,5-ジメチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド)、GDC-0623(5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド)、RO4987655(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-[(3-オキソオキサジナン-2-イル)メチル]ベンズアミド)、TAK-733(3-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-6-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-4,7-ジオン)、PD0325901(N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド)、CI-1040(2-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(シクロプロピルメトキシ)-3,4-ジフルオロベンズアミド)、PD318088(5-ブロモ-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド)、PD98059(2-(2-アミノ-3-メトキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン)、PD334581(N-[5-[3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4-モルホリンエタンアミン)、FCN-159、CS3006、HL-085、SHR 7390及びWX-554が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、MEK阻害剤は、トラメチニブである。
mTOR阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がmTOR阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なmTOR阻害剤としては、エベロリムス、ラパマイシン、ゾタロリムス(ABT-578)、リダフォロリムス(デフォロリムス、MK-8669)、サパニセルチブ、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ビスツセルチブ、ダクトリシブ、Torin-1(1-(4-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-9-(キノリン-3-イル)ベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン)、GDC-0349((S)-1-エチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-7-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)フェニル)ウレア)及びVS-5584(SB2343、(5-(8-メチル-2-モルホリン-4-イル-9-プロパン-2-イルプリン-6-イル)ピリミジン-2-アミン)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、mTOR阻害剤は、エベロリムスである。
PD-1阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がPD-1阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なPD-1阻害剤としては、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ(PDR001)、カムレリズマブ(SHR1210)、シンチリマブ(IBI308)、チスレリズマブ(BGB-A317)、トリパリマブ(toripalimab)(JS001)、ドスタルリマブ(TSR-042、WBP-285)、INCMGA00012(MGA012)、AMP-224、AMP-514及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許第10,640,504B2号明細書(「Anti-PD-1 Antibody A」66段目の56行目から67段目の24行目及び67段目の54~57行目)に記載される抗PD-1抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、PD-1阻害剤は、ペムブロリズマブである。別の実施形態では、PD-1阻害剤は、抗PD-1抗体Aである。
PD-L1阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がPD-L1阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なPD-L1阻害剤としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ZKAB001、TG-1501、SHR-1316、MSB2311、MDX-1105、KN035、IMC-001、HLX20、FAZ053、CS1001、CK-301、CBT-502、BGB-A333、BCD-135及びA167が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、PD-L1阻害剤は、アテゾリズマブである。
PI3K阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がPI3K阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なPI3K阻害剤としては、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ペリフォシン、ブパルリシブ、ウムブラリシブ、ピクチリシブ、ダクトリシブ、ボクスタリシブ、ソノリシブ)、テナリシブ、セラベリシブ、アカリシブ、CUDC-907(N-ヒドロキシ-2-[[2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリン-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]メチル-メチルアミノ]ピリミジン-5-カルボキサミド)、ME-401(N-[2-メチル-1-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]プロパン-2-イル]-4-(2-メチルスルホニルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-アミン)、IPI-549(2-アミノ-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-メチルピラゾール-4-イル)エチニル]-1-オキソ-2-フェニルイソキノリン-3-イル]エチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)、SF1126((2S)-2-[[(2S)-3-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-5-(ジアミノメチリデンアミノ)-2-[[4-オキソ-4-[[4-(4-オキソ-8-フェニルクロメン-2-イル)モルホリン-4-イウム-4-イル]メトキシ]ブタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノエート)、XL147(N-[3-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イルアミノ)キノキサリン-2-イル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド)、GSK1059615((5Z)-5-[(4-ピリジン-4-イルキノリン-6-イル)メチリデン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン)及びAMG319(N-[(1S)-1-(7-フルオロ-2-ピリジン-2-イルキノリン-3-イル)エチル]-7H-プリン-6-アミン)が挙げられるが、これらに限定されない。
Rafキナーゼ阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がRafキナーゼ阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で使用する場合、用語「RAFキナーゼ」は、3つのイソ型(C-Raf、B-Raf及びA-Raf)から構成される哺乳動物セリン/スレオニンキナーゼのメンバーを指し、各イソ型のホモ二量体及びイソ型間のヘテロ二量体、例えばC-Raf/B-Rafヘテロ二量体を含む。
本明細書で使用する場合、用語「Rafキナーゼ阻害剤」は、Rafファミリーキナーゼの1つ以上のメンバーの酵素活性の全部若しくは一部を負に調節若しくは阻害することが可能であるか、又はRafホモ二量体若しくはヘテロ二量体形成を破壊して活性を阻害することが可能な化合物を指す。
一実施形態では、Rafキナーゼ阻害剤としては、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、リフィラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、PLX-8394(N-(3-(5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-3a,7a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)、Raf-709(N-(2-メチル-5,-モルホリノ-6’-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)、LXH254(N-(3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-モルホリノピリジン-4-イル)-4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)、LY3009120(1-(3,3-ジメチルブチル)-3-(2-フルオロ-4-メチル-5-(7-メチル-2-(メチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)ウレア)、Tak-632(N-(7-シアノ-6-(4-フルオロ-3-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)フェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド)、CEP-32496(1-(3-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)ウレア)、CCT196969(1-(3-(tert-ブチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-フルオロ-4-((3-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)オキシ)フェニル)ウレア)及びRO5126766(N-[3-フルオロ-4-[[4-メチル-2-オキソ-7-(2-ピリミジニルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]メチル]-2-ピリジニル]-N’-メチル-スルファミド)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、Rafキナーゼ阻害剤は、エンコラフェニブである。一実施形態では、Rafキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、Rafキナーゼ阻害剤は、リフィラフェニブである。
SHP2阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がSHP2阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なSHP2阻害剤としては、SHP-099(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-アミンジヒドロクロリド)、RMC-4550([3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-イル]メタノール)、TNO155、(3S,4S)-8-[6-アミノ-5-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)スルファニルピラジン-2-イル]-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン)及びボシプロタフィブ(RMC-4630-Revolution Medicine)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のためのSHP阻害剤は、ボシプロタフィブ(Revolution Medicine)である。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための例示的なSHP2阻害剤としては、3-[(1R,3R)-1-アミノ-3-メトキシ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-2-ピラジンメタノール(CAS 2172651-08-8)、3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-5-メチル-2-ピラジンメタノール(CAS2172652-13-8)、3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-[[3-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-ピリジニル]チオ]-5-メチル-2-ピラジンメタノール(CAS2172652-38-7)及び6-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5-メチル-2-ピラジンメタノール(CAS2172652-48-9)が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための例示的なSHP2阻害剤としては、1-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル]-4-メチル-4-ピペリジナミン(CAS2240981-75-1)、(1R)-8-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(CAS2240981-78-4)、(3S,4S)-8-[7-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル]-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(CAS2240982-45-8)、(3S,4S)-8-[7-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル]-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(CAS2240982-57-2)、4-[(3S、4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-7-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-メタノール(CAS2240982-69-6)、7-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-4-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-メタノール(CAS2240982-73-2)及び(3S,4S)-8-[7-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル]-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(CAS2240982-77-6)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のためのSHP阻害剤は、(1R)-8-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(CAS2240981-78-4)である。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための例示的なSHP2阻害剤としては、3-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-54-3)、3-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-5-ヒドロキシ-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-56-5)、5-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-2-(2,3-ジクロロフェニル)-3-ピリジノール(CAS2238840-58-7)、3-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-60-1)、(1R)-8-[6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-ピリジニル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(CAS2238840-62-3)、3-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-5-メチル-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-63-4)、(1R)-8-[6-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-5-メチル-3-ピリジニル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(CAS2238840-64-5)、5-(4-アミノ-4-メチル-1-ピペリジニル)-2-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-3-ピリジノール(CAS2238840-65-6)、5-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-2-[[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-3-ピリジノール(CAS2238840-66-7)、6-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-3-3S、4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5-ヒドロキシ-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-67-8)、3-(4-アミノ-4-メチル-1-ピペリジニル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-68-9)、3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-69-0)、6-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5-メチル-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-70-3)、3-(4-アミノ-4-メチル-1-ピペリジニル)-6-[(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-71-4)、6-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-3-(4-アミノ-4-メチル-1-ピペリジニル)-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-72-5)、5-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-メチル-3-ピリジンメタノール(CAS2238840-73-6)、2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチル-3-ピリジンメタノール(CAS2238840-74-7)、3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-75-8)及び2-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジル)スルファニル]-5-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オールが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のためのSHP阻害剤は、3-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-5-ヒドロキシ-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-56-5)である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のためのSHP2阻害剤は、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第10,590,090B2号明細書、米国特許出願公開第2020/017517A1号明細書、米国特許出願公開第2020/017511A1号明細書又は国際公開第2019/075265A1号パンフレットに開示される阻害剤である。
SOS1阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がSOS1阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なSOS1阻害剤としては、BI3406(N-[(1R)-1-[3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-7-メトキシ-2-メチル-6-[(3S)-オキソラン-3-イル]オキシキナゾリン-4-アミン)及びBI1701963が挙げられるが、これらに限定されない。
Srcキナーゼ阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物がSrcキナーゼ阻害剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で使用する場合、用語「Srcキナーゼ」は、以下を含む哺乳動物非受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す:Src、Yes、Fyn及びFgr(SrcAサブファミリー);Lck、Hck、Blk及びLyn(SrcBサブファミリー)並びにFrkサブファミリー。
本明細書で使用する場合、用語「Srcキナーゼ阻害剤」は、Srcキナーゼの1つ以上のメンバーの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することが可能な化合物を指す。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的なSrcキナーゼ阻害剤としては、ダサチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、KX2-391(N-ベンジル-2-(5-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド)、SU6656((Z)-N,N-ジメチル-2-オキソ-3-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル)メチレン)インドリン-5-スルホンアミド)、PP1(1-(tert-ブチル)-3-(p-トリル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)、WH-4-023(2,6-ジメチルフェニル(2,4-ジメトキシフェニル)(2-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)カルバメート)及びKX-01(N-ベンジル-2-(5-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、Srcキナーゼ阻害剤は、ダサチニブである。一実施形態では、Srcキナーゼ阻害剤は、サラカチニブである。一実施形態では、Srcキナーゼ阻害剤は、ポナチニブである。一実施形態では、Srcキナーゼ阻害剤は、バンデタニブである。一実施形態では、Srcキナーゼ阻害剤は、KX-01である。
化学療法剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与をさらに含み、第2の化合物が1つ以上の化学療法剤である、実施形態447~460のいずれか1つによる方法が提供される。
本明細書で提供される方法における使用のための例示的な化学療法剤としては、ロイコボリンカルシウム(フォリン酸カルシウム)、5-フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、シクロホスファミド及びメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を助けるために提供される。
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解すべきである。したがって、特に記載のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメーターは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。
本明細書で使用する場合、任意の変数が化学式に2個以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と無関係である。化学構造及び化学名が相反する場合、化学構造によって化合物の同一性を決定する。
立体異性体
本開示の化合物は、例えば、二重結合、1つ以上の不斉炭素原子及び回転障害を有する結合を含有する場合があり、したがって二重結合異性体(すなわち幾何異性体(E/Z))、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体化学が具体的に特定されていない限り、立体異性体的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な及びアトロプ異性的に純粋な)並びに本明細書で開示される任意の化学構造(全て又は一部)の立体異性体の混合物(例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体の混合物又は前述のいずれかの混合物)を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。
構造の立体化学又は構造の一部が、例えば太線又は破線で示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、この構造又は構造の一部は、指定される立体異性体のみを包含するものとして解釈されるべきである。波線で描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されていることを示す。この波線は、結合に対して垂直に描かれる波線(基が分子の残部に結合する箇所を示している)と混同すべきではない。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋な」化合物は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の1種の立体異性体(例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体)を指す。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の鏡像エナンチオマーを実質的に含まないことになり、2つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のエナンチオマー又はジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体及び約20重量%以下のその化合物の他の立体異性体、約90重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体及び約10重量%以下のその化合物の他の立体異性体、約95重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体及び約5重量%以下のその化合物の他の立体異性体又は約97重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体及び約3重量%以下のその化合物の他の立体異性体を含む。
本開示は、立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物及び本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。さらに、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物及び上記の医薬組成物又は立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体又はその混合物は、当技術分野でよく知られる方法及び本明細書で開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割され得る。さらに、本開示は、本明細書に開示される化合物のいずれか及び本明細書に開示される1つ以上の他の活性剤の混合物を含む医薬組成物を包含する。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981);Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725;Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);及びWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions,page 268(Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)を参照されたい。
互変異性体
当業者に知られるとおり、本明細書で開示される特定の化合物は、1種以上の互変異性形態で存在し得る。1つの化学構造は、1つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物の全ての互変異性形態を包含するものと理解されるべきである。
同位体標識化合物
さらに、本開示の範囲は、式Iの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、1つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、H及びHなどの水素、11C、13C及び14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123I及び125Iなどのヨウ素、13N及び15Nなどの窒素、15O、17O及び18Oなどの酸素、32Pなどのリン並びに35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Iの特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び/又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体のトリチウム(H)及び炭素-14(14C)は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素(H又はD)などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大又は投薬必要量の減少をもたらし得、したがって、場合によっては有利であり得る。11C、18F、15O及び13Nなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影(PET)試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法又は従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成スキーム及び実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
溶媒和物
上述のとおり、本明細書で開示される化合物並びにその立体異性体、互変異性体及び同位体標識形態又は前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和形態又は非溶媒和形態で存在し得る。
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本明細書で記載される化合物又はその薬学的に許容される塩及び化学量論的又は非化学量論的な量の1つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、「水和物」と呼ばれる。
したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物並びにその立体異性体、互変異性体及び同位体標識形態又は前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の全ての溶媒和物を包含するものと理解されるべきである。
種々の定義
本節では、本明細書で開示される化合物、組成物及び使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義する。
用語「アリール」は、環部分において6~20個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、6~20個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式アリールである。さらに、用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単一の芳香環又はともに縮合された複数の芳香環であり得る芳香族置換基を指す。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが挙げられ、その各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル-C(O)-O-、アリール-O-、ヘテロアリール-O-、アミノ、チオール、アルキル-S-、アリール-S-、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル-O-C(O)-、カルバモイル、アルキル-S(O)-、スルホニル、スルホンアミド、フェニル及びヘテロシクロアルキルなどの1~4個の置換基で任意選択により置換され得る。
用語「アルキル」は、指定の数の炭素原子を含有する飽和直鎖炭化水素又は飽和分岐鎖炭化水素を指す。例えば、Cアルキルは、3個の炭素原子を有するアルキル基(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)を意味する。例えば、C1~6アルキルは、1~6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。範囲が示される場合、その範囲の全てのメンバー及びその範囲内の全ての部分群が想定される。例えば、C1~6アルキルは、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子(又は前述のいずれかの組み合わせ)並びに指定される範囲における全ての部分群(例えば、1~2、1~3、1~4、1~5、1~6、2~3、2~4、2~5、2~6、3~4、3~5、3~6、4~5、4~6若しくは5~6個の炭素原子又は前述の範囲のいずれかの組み合わせ)を有するアルキル基を含む。「C1~4アルキル」は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はt-ブチルを含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルが挙げられる。
アルキレンという用語(例えば、「C1~4アルキレン」及び「C1~6アルキレン」)は、指定される数の炭素原子(例えば、1~4個又は1~6個の炭素原子)を含有する本明細書で定義されるとおりの直鎖又は分岐状二価アルキル基を指す。アルキレンの代表的な例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソ-プロピレン、n-ブチレン、sec-ブチレン、イソ-ブチレン、tert-ブチレン、n-ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、n-ヘキシレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」は、指定される数の炭素原子を含有し且つ1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。例えば、Cアルケニルは、アルケニル基が3個の炭素原子を有することを意味する(例えば、1-プロペニル又は2-プロペニル)を意味する。例えば、C2~6アルケニルは、2~6個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。範囲が示される場合、その範囲の全てのメンバー及びその範囲内の全ての部分群が想定される。例えば、C2~6アルケニルは、2、3、4、5又は6個の炭素原子(又は前述のいずれかの組み合わせ)並びに指定される範囲における全ての部分群(例えば、2~3、2~4、2~5、2~6、3~4、3~5、3~6、4~5、4~6若しくは5~6個の炭素原子又は前述の範囲のいずれかの組み合わせ)を有するアルケニル基を含む。C2~4アルケニルは、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル又は3-ブテニルを含む。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル及び5-ヘキセニルが挙げられる。
用語「アルキニル」は、指定される数の炭素原子を含有し且つ1個以上の炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。例えば、Cアルキニルは、アルキニル基が3個の炭素原子を有することを意味する。例えば、C2~6アルキニルは、2~6個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。範囲が示される場合、その範囲の全てのメンバー及びその範囲内の全ての部分群が想定される。例えば、C2~6アルキニルは、2、3、4、5又は6個の炭素原子(又は前述のいずれかの組み合わせ)並びに指定される範囲における全ての部分群(例えば、2~3、2~4、2~5、2~6、3~4、3~5、3~6、4~5、4~6若しくは5~6個の炭素原子又は前述の範囲のいずれかの組み合わせ)を有するアルキニル基を含む。例示のために、C2~4アルキニルとしては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル又は3-ブチニルが挙げられる。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル及び5-ヘキシニルが挙げられる。
用語「アルコキシ」及び「アルコキシル」は、互換的であり、アルキル基が本明細書の別の箇所で定義されるとおりである-O-アルキル基を指す。例えば、Cアルコキシ基は、アルコキシ基が3個の炭素原子(例えば、OCHCHCH)を有することを意味する。範囲が示される場合、その範囲の全てのメンバー及びその範囲内の全ての部分群が想定される。例えば、C1~6アルコキシは、2、3、4、5若しくは6個の炭素原子又は前述のいずれかの組み合わせ並びに指定される範囲における全ての部分群(例えば、2~3、2~4、2~5、2~6、3~4、3~5、3~6、4~5、4~6及び5~6個の炭素原子又は前述の範囲のいずれかの組み合わせ)を有するアルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエチルオキシ(イソ-プロポキシ)、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、指定される数の炭素原子を含有する飽和炭素環式分子を指す。本明細書で使用する場合、用語「C3~8シクロアルキル」又は「C3~7シクロアルキル」は、環状骨格が3~8個の炭素又は3~7個の炭素を有する飽和炭素環式分子を指す。C3~8シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
シクロアルキレン(例えば、「C3~7シクロアルキレン」)という用語は、指定される数の炭素原子(例えば、3~7個の炭素原子)を含有する本明細書で定義されるとおりの飽和炭素環式の二価の基を指す。シクロアルキレンの代表的な例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シアノ」は、-CN基を指す。
化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用する場合、「デューテロ」という用語は、1個以上の水素原子が重水素(「D」又は「H」)で置換されている化学基の修飾を指す。例えば、用語「C1~4デューテロアルキル」は、1個以上の水素原子がDで置換されている、本明細書で定義されるとおりのC1~4アルキルを指す。C1~4デューテロアルキルの代表的な例としては、-CHD、-CHD、-CD、-CHCD、-CDHCD、-CDCD、-CH(CD、-CD(CHD及び-CH(CHD)(CD)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、-F、-CI、-Br又は-Iを指す。
化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用する場合、用語「ハロ」は、1個以上の水素原子が本明細書で定義されるとおりハロゲンで置換されている化学基の修飾を指す。ハロゲンは、各存在で独立して選択される。例えば、用語「C1~4ハロアルキル」は、1個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるとおりのC1~4アルキルを指す。C1~4ハロアルキルの代表的な例としては、-CHF、-CHF、-CF、-CHFCl、-CHCF、-CFHCF、-CFCF、-CH(CF、-CF(CHF及び-CH(CHF)(CF)が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロアルキル」は、水素原子の1つ以上がハロゲンにより置き換えられているアルキル基を指す。ハロゲンは、各存在で独立して選択される。この用語は、例えば、モノハロアルキル(例えば、CHF、CH(CHF)CH)ジハロアルキル(例えば、CHF、CH(CHF)CH)、トリハロアルキル(例えば、CF、CH(CF)CH)及びポリハロアルキル(例えば、CF(CF)CH)を含む。ハロアルキル基は、ペルハロゲン化(例えば、CF(CF)CFなどのペルフッ素化)されても又はされなくてもよい。例えば、用語「C1~4ハロアルキル」は、1つ以上の水素原子がハロゲンで置換されているC1~4アルキルを指す。例示のために、C1~4ハロアルキルとしては、例えば、CHF、CHF、CF、CHFCl、CHCF、CFHCF、CFCF、CH(CF、CF(CHF、CH(CHF)(CF)、CHCl、CHCl、CCl、CHFCl、CHCCl、CClHCCl、CClCCl、CH(CCl、CCl(CHCl、CH(CHCl)CCl及びCHCF(CHが挙げられる。
ハロアルキレンという用語は、水素原子の1つ以上が、ハロゲンにより置き換えられている二価ハロアルキル基(例えば、「C1~4ハロアルキレン」及び「C1~6ハロアルキレン」)を指す。ハロアルキレンの代表的な例としては、-CHF-、-CF-、-CHCl-、-CHCF-、-CFCF-、-CHCl-、-CCl-、-CFCl-などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロアルコキシ」及び「ハロアルコキシル」は、互換的であり、水素原子の1つ以上がハロゲンにより置き換えられているアルコキシ基を指す。ハロゲンは、各存在で独立して選択される。この用語は、モノハロアルコキシ(例えば、OCHF、OCH(CHF)CH)ジハロアルコキシ(例えば、OCHF、OCH(CHF)CH)、トリハロアルコキシ(例えば、OCF、OCH(CF)CH)及びポリハロアルコキシ(例えば、OCF(CF)CH)を含む。ハロアルコキシ基は、ペルハロゲン化(例えば、OCF(CF)CFなどのペルフッ素化)されても又はされなくてもよい。例えば、用語「C1~4ハロアルコキシ」は、1つ以上の水素原子がハロゲンで置換されている本明細書で定義されるとおりのC1~4アルコキシを指す。C1~4ハロアルコキシの代表的な例としては、OCHF、OCHF、OCF、OCHFCl、OCHCF、OCFHCF、OCFCF、OCH(CF、OCF(CHF、OCH(CHF)(CF)、OCHCl、OCHCl、OCF、OCHFCl、OCHCCl、OCClHCCl、OCClCCl、OCH(CCl、OCCl(CHCl、OCH(CHCl)CCl及びOCHCF(CHが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、N、O及びSから選択される1~8個のヘテロ原子を有する5~20員単環式又は二環式又は三環式芳香環系を指す。特定の好ましい態様では、ヘテロアリールは、5~10員環系(例えば、5~7員単環、8~10員二環又は11~14員三環)又は5~7員環系である。例示的な単環式ヘテロアリール基としては、2-又は3-チエニル、2-又は3-フリル、2-又は3-ピロリル、2-、4-又は5-イミダゾリル、3-、4-又は5-ピラゾリル、2-、4-又は5-チアゾリル、3-、4-又は5-イソチアゾリル、2-、4-又は5-オキサゾリル、3-、4-又は5-イソオキサゾリル、3-若しくは5-1,2,4-トリアゾリル、4-若しくは5-1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、2-、3-若しくは4-ピリジル、3-若しくは4-ピリダジニル、3-、4-若しくは5-ピラジニル、2-ピラジニル並びに2-、4-及び5-ピリミジニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロアリール基としては、1-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-イソキノリニル、2-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-イソキノリニル、1-、2-、4-、5-、6-、7-又は8-ベンゾイミダゾリル及び1-、2-、3-、4-、5-、6-又は7-インドリルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環が1つ以上のアリール、脂環式環又はヘテロシクロアルキル環に縮合されている基も指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和若しくは不飽和非芳香環又は環系を指し、例えば、それは、4、5、6若しくは7員単環式、7、8、9、10、11若しくは12員二環式又は10、11、12、13、14若しくは15員三環式環系であり、且つO、S及びNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、N及びSは、様々な酸化状態にも任意選択により酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子又は炭素原子で結合され得る。ヘテロシクロアルキルは、縮合環又は架橋環及びスピロ環式環を含み得る。例えば、5個の全原子並びにN、O及びSから独立して選択される2個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基は、3個の炭素原子及び2個のヘテロ原子を有する環を指し、環の各ヘテロ原子は、独立して、N、O又はSである。範囲が指定される場合、その範囲の全てのメンバー及びその範囲内の全ての部分群が想定される。例えば、5~7個の全環原子並びにN、O及びSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基は、5、6若しくは7個の全原子又は前述の任意の組み合わせ並びに指定される範囲における全ての部分群(例えば、5~6個若しくは6~7個の全環原子又は前述の任意の組み合わせ)を有する環を含み、環における原子の1、2又は3個は、ヘテロ原子であり、各ヘテロ原子は、独立して、N、O及びSから選択される。したがって、5~7個の全環原子並びにN、O及びSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルは、例えば、4個の炭素原子及び1個のヘテロ原子、3個の炭素原子及び2個のヘテロ原子、2個の炭素原子及び3個のヘテロ原子、5個の炭素原子及び1個のヘテロ原子、4個の炭素原子及び2個のヘテロ原子、3個の炭素原子及び3個のヘテロ原子、6個の炭素原子及び1個のヘテロ原子、5個の炭素原子及び2個のヘテロ原子並びに4個の炭素原子及び3個のヘテロ原子を含有する環を包含し、前述の各ヘテロ原子は、独立して、N、O及びSから選択される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェン-イル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、オキサチオリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ-1H-ピロリジニル及び1,4-ジアゼパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、互換的であり、-OH基を指す。
用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」は、2つのヒドロキシ基が存在する場合、それらが両方ともに同じ炭素原子上にあることを条件として、水素の代わりに1又は2つのヒドロキシ基で置換された指定の数の炭素原子を含有する飽和直鎖アルキル又は飽和分岐鎖アルキルを指す。ヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシアルキレン」又は「ヒドロキシルアルキレン」は、2つのヒドロキシ基が存在する場合、それらが両方ともに同じ炭素原子上にあることを条件として、水素の代わりに1又は2つのヒドロキシ基で置換された指定の数の炭素原子を含有する飽和直鎖アルキレン又は飽和分岐鎖アルキレンを指す。ヒドロキシアルキレンの非限定的な例としては、ヒドロキシメチレン、2-ヒドロキシエチレン、2-ヒドロキシプロピレン、3-ヒドロキシプロピレン、l-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピレン、2-ヒドロキシブチレン、3-ヒドロキシブチレン、4-ヒドロキシブチレン、2,3-ジヒドロキシプロピレン、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチレン、2,3-ジヒドロキシブチレン、3,4-ジヒドロキシブチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「オキソ」は、二重結合(例えば、=O)により別の原子に結合された置換基酸素原子を指す。例えば、シクロペンチル環上のオキソ置換基は、
Figure 2024071370000259
として描かれ得る。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は通常、対象、特にヒトにおける使用について認識されているものを指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、且つ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩;若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩;又は(2)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合;又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位させる場合に形成される塩が挙げられる。このような塩のさらなる例は、Berge et al.,J.Pharm.Sci.66(1):1-19(1977)において見出すことができる。Stahl et al.,Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,2nd Revised Edition(2011)も参照されたい。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物又は製剤を調製するために本明細書で開示される化合物又は塩と組み合わされ得る広範囲の成分を指す。典型的に、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、潤滑剤、吸着剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒト及び動物を指し、これには、霊長動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウスが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床医によって求められる、組織、系又は対象の生物学的又は医学的応答を誘発することになる本明細書で開示される化合物の量を指す。
一般的合成手順
本明細書で提供される化合物は、本節及び以下の節において記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解されるとおりの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順及び本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
一般に、式Iの化合物を以下のスキームに従って合成することができる。以下のスキームで使用される任意の変数は、別途注記のない限り、式Iについて定義される変数である。全ての出発材料は、例えば、Merck Sigma-Aldrich Inc.、Fluorochem Ltd及びEnamine Ltd.から市販されているか、又は当技術分野で知られるかのいずれかであり、通常の技術を使用して既知の手順を利用することによって合成され得る。出発材料は、本明細書で開示される手順を介しても合成され得る。本節で述べられるスキームに関する溶媒、反応温度及び試薬などの好適な反応条件は、本明細書に提供される実施例に見出され得る。
Figure 2024071370000260
式(I)の化合物は、スキームIに従って調製され得る。工程Aにおいて、化合物(I-1)は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での任意選択により置換された環状アミン又はアルコールを有する脂肪族アミン又は保護されたアミンとのSAr反応を経て、化合物(I-2)を得る。工程Bにおいて、化合物(I-2)は、アセトニトリルなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での式R-L-Hを有する求核剤とのSAr反応を経て、化合物(I-3)得る。工程Cにおいて、化合物(I-3)を、有機金属試薬又は末端エステル基を有するアリール若しくはヘテロアリールに結合されたボロン酸(エステル)とカップリングして、化合物(I-4)を得る。このカップリング反応は、溶媒又はTHF及び水などの溶媒の混合物並びにcataCXium A Pd G3などの触媒中において、リン酸カリウムなどの塩基を伴って又は伴わずに進行する。工程Dにおいて、化合物(I-4)をけん化して、化合物(I-5)を得る。この反応は、DCMなどの溶媒中のTFA中又はTHF及び水などの溶媒の混合物中のLiOH中において進行する。工程Eにおいて、化合物(I-5)を、HATU及びDIPEA又はDMF若しくはジクロロメタンなどの溶媒中のDCC/DMAPなどの条件下で環化して、式(I)の化合物を得る。
Figure 2024071370000261
式(II)の化合物は、スキームIIに従っても調製され得る。工程Aにおいて、化合物(II-1)は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での任意選択により置換された環状アミン又はアルコールを有する脂肪族アミン又は保護されたアミンとのSAr反応を経て、化合物(II-2)を得る。工程Bにおいて、化合物(II-2)は、アセトニトリルなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での式R-L-Hを有する求核剤とのSAr反応を経て、化合物(II-3)得る。工程Cにおいて、化合物(II-3)を、ビス(トリブチルスズ)などの有機金属試薬とカップリングして、化合物(II-4)を得る。このカップリング反応は、1,4-ジオキサンなどの溶媒及びクロロ[(トリシクロヘキシルホスフィン)-2-(2’-アミノビフェニル)]パラジウム(II)などの触媒中において、塩化リチウムなどの添加剤を伴って又は伴わずに進行する。工程Dにおいて、化合物(II-4)を、有機金属試薬又は末端エステル基を有するアリール若しくはヘテロアリールに結合されたボロン酸(エステル)とカップリングして、化合物(II-5)を得る。このカップリング反応は、溶媒又はTHF及び水などの溶媒の混合物並びにcataCXium A Pd G3などの触媒中において、リン酸カリウムなどの塩基を伴って又は伴わずに進行する。工程Eにおいて、化合物(II-5)をけん化して、化合物(II-6)を得る。この反応は、DCMなどの溶媒中のTFA中又はTHF及び水などの溶媒の混合物中のLiOH中において進行する。工程Fにおいて、化合物(II-6)を、HATU及びDIPEA又はDMF若しくはジクロロメタンなどの溶媒中のDCC/DMAPなどの条件下で環化して、式(II)の化合物を得る。
Figure 2024071370000262
式(III)の化合物は、スキームIIIに従っても調製され得る。工程Aにおいて、化合物(III-1)は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での任意選択により置換された環状アミン又はアルコールを有する脂肪族アミン又は保護されたアミンとのSAr反応を経て、化合物(III-2)を得る。工程Bにおいて、化合物(III-2)は、アセトニトリルなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での式R-L-Hを有する求核剤とのSAr反応を経て、化合物(III-3)得る。工程Cにおいて、化合物(III-3)を、有機金属試薬又は末端TBS保護アルコールを有するアリール若しくはヘテロアリールに結合されたボロン酸(エステル)とカップリングして、化合物(III-4)を得る。このカップリング反応は、溶媒又はTHF及び水などの溶媒の混合物並びにcataCXium A Pd G3などの触媒中において、リン酸カリウムなどの塩基を伴って又は伴わずに進行する。工程Dにおいて、化合物(III-4)を、CDIと反応させた後、THFなどの溶媒中でTBAFなどの脱シリル化試薬により処理して、式(III)の化合物を得る。
Figure 2024071370000263
式(IV)の化合物は、スキームIVに従っても調製され得る。工程Aにおいて、化合物(IV-1)は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での任意選択により置換された環状アミン又は末端エステル基を有する脂肪族アミンとのSAr反応を経て、化合物(IV-2)を得る。工程Bにおいて、化合物(IV-2)は、アセトニトリルなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での式R-L-Hを有する求核剤とのSAr反応を経て、化合物(IV-3)得る。工程Cにおいて、化合物(IV-3)を、有機金属試薬又は末端TBS保護アルコールを有するアリール若しくはヘテロアリールに結合されたボロン酸(エステル)とカップリングして、化合物(IV-4)を得る。このカップリング反応は、溶媒又はTHF及び水などの溶媒の混合物並びにcataCXium A Pd G3などの触媒中において、リン酸カリウムなどの塩基を伴って又は伴わずに進行する。工程Dにおいて、化合物(IV-4)をTHFなどの溶媒中においてTBAFなどの脱シリル化試薬で処理した後、DCEなどの溶媒中でのMeSnOHなどの試薬を使用するけん化により、化合物(IV-5)を得る。工程Eにおいて、化合物(IV-5)を、TEAなどの塩基の存在下でDCEなどの溶媒中において2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージドなどの試薬を使用して環化して、式(IV)の化合物を得る。
Figure 2024071370000264
式(V)の化合物は、スキームVに従って調製され得る。工程Aにおいて、化合物(V-1)は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での任意選択により置換された環状アミン又はアルコールを有する脂肪族アミン又は保護されたアミンとのSAr反応を経て、化合物(V-2)を得る。工程Bにおいて、化合物(V-2)は、THFなどの溶媒中におけるナトリウムメタンチオラートなどの求核剤とのSAr反応を経て、化合物(V-3)を得る。工程Cにおいて、化合物(V-3)を、有機金属試薬又は末端エステル基を有するアリール若しくはヘテロアリールに結合されたボロン酸(エステル)とカップリングして、化合物(V-4)を得る。このカップリング反応は、溶媒又はTHF及び水などの溶媒の混合物並びにcataCXium A Pd G3などの触媒中において、リン酸カリウムなどの塩基を伴って又は伴わずに進行する。工程Dにおいて、化合物(V-4)をけん化して、化合物(V-5)を得る。この反応は、DCMなどの溶媒中のTFA中又はTHF及び水などの溶媒の混合物中のLiOH中において進行する。工程Eにおいて、化合物(V-5)を、HATU及びDIPEA又はDMF若しくはジクロロメタンなどの溶媒中のDCC/DMAPなどの条件下で環化して、化合物(V-6)を得る。工程Fにおいて、化合物(V-6)を、DCMなどの溶媒中においてm-CPBAなどの試薬を使用して酸化して、化合物(V-7)得る。工程Gにおいて、化合物(V-7)は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での式R-L-Hを有する求核剤とのSAr反応を経て、化合物(V)得る。
Figure 2024071370000265
式(VI)の化合物は、スキームVIに従っても調製され得る。工程Aにおいて、化合物(VI-1)は、アセトニトリルなどの溶媒中及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での任意選択により置換された環状アミン又は末端アルケンを有する脂肪族アミンとのSAr反応を経て、化合物(VI-2)を得る。工程Bにおいて、化合物(VI-2)は、アセトニトリルなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下での式R-L-Hを有する求核剤とのSAr反応を経て、化合物(VI-3)得る。工程Cにおいて、化合物(VI-3)を、有機金属試薬又は末端アルケンを有するアリール若しくはヘテロアリールに結合されたボロン酸(エステル)とカップリングして、化合物(VI-4)を得る。このカップリング反応は、溶媒又はTHF及び水などの溶媒の混合物並びにcataCXium A Pd G3などの触媒中において、リン酸カリウムなどの塩基を伴って又は伴わずに進行する。工程Dにおいて、化合物(VI-4)は、閉環メタセシスを経て、化合物(VI-5)を得る。この反応は、DCEなどの溶媒中及びTsOHなどの酸の存在下でホベイダ-グラブス第2世代触媒とともに進行する。工程Eにおいて、化合物(VI-5)を、エタノールなどの溶媒中において水素雰囲気中のPd炭素などの条件下で水素化して、式(VI)の化合物を得る。
本節では、式Iの化合物及びその作製方法の具体例を提供する。
略称の一覧表
Figure 2024071370000266
Figure 2024071370000267
Figure 2024071370000268
Figure 2024071370000269
Figure 2024071370000270
一般的な分析方法及び精製方法
本節では、本明細書で提供される特定の実施例を調製するために使用される一般的な分析方法及び精製方法の説明が提供される。
クロマトグラフィー:別段の指示がない限り、粗生成物含有残渣を、粗製材料又は濃縮物をフラッシュシリカ(SiO)で予め充填されたBiotage又はIscoブランドのいずれかのシリカゲルカラムに通過させ、指定されるとおりの溶媒勾配を用いてそのカラムから生成物を溶出することによって精製した。
分取HPLC法:指定される場合、本明細書に記載される化合物を、以下の2つのHPLCカラムの一方を使用した、Waters FractionLynx又はGilsonセミ分取HPLC-MSシステムを使用する逆相HPLCにより精製した:(a)Phenomenex Geminiカラム(5ミクロン、C18、150x30mm)又は(b)Waters X-select CSHカラム(5ミクロン、C18、100x30mm)。機器を介した典型的な実験は、水(0.1%ギ酸)中10%(v/v)~100%のMeCN(0.1%v/vギ酸)の直線勾配で10分かけて45mL/分において溶出することを含み、条件は、最適な分離を達成するために変動され得る。
プロトンNMRスペクトル:別段の指示がない限り、全てのH NMRスペクトルは、Bruker NMR機器において300、400又は500MHzで収集された。全ての観察されるプロトンは、内部溶媒ピークを参照として使用したテトラメチルシラン(TMS)からの百万分率(ppm)の低磁場として報告される。いくつかのHシグナルは、MeODからDによる交換に起因するか、又はシグナル抑制に起因して欠落している可能性がある。
質量スペクトル(MS):別段の指示がない限り、出発材料、中間体及び/又は例示的化合物の全ての質量スペクトルデータは、[M+H]+分子イオンを有する質量/電荷(m/z)として報告される。報告される分子イオンは、Waters Acquity UPLC/MSシステムを使用したエレクトロスプレー検出法(一般にESI MSと称される)によって得た。当業者により理解されるように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。
中間体の調製
中間体A:4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000271
工程1.2-(8-エチニル-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン。N,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)中のトリイソプロピル((6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エチニル)シラン(1.00g、2.00mmol、LabNetwork Inc.)の混合物に、フッ化セシウム(4.61g、30.3mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製の残渣を、ヘプタン中の0~30% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として2-(8-エチニル-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.60g、1.77mmol、収率88%)を得た。m/z(ESI):339.2(M+H)
工程2.4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタ-3-イノ酸tert-ブチル。2-(8-エチニル-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.18g、0.52mmol)、ヨウ化銅(I)(9.9mg、0.05mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)中で溶解させ、ジアゾ酢酸tert-ブチル(0.15g、0.14mL、1.04mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を滴下して加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。水を加え、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、ヘプタン中の0~30% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタ-3-イノ酸tert-ブチル(0.14g、0.30mmol、収率58%)を得た。m/z(ESI):397.0(M-t-Bu+H)
工程3.4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸tert-ブチル。4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタ-3-イノ酸tert-ブチル(0.11g、0.24mmol)を、酢酸エチル(3.0mL)中で溶解させ、5% Pd/C(52mg、0.024mmol、Alfa Aesar)を加えた。混合物を、水素の雰囲気(15psi)下に置き、室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾塊をEtOAcで洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をヘプタン中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸tert-ブチル(94mg、0.21mmol、収率85%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.43(d,J=2.7Hz,1H),7.35-7.41(m,2H),7.26(d,J=6.7Hz,1H),5.30-5.31(m,2H),3.53(s,3H),3.18-3.27(m,2H),2.22-2.29(m,2H),2.04-2.12(m,2H),1.45-1.48(m,21H).
中間体B:4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000272
工程1.4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタ-3-イノ酸エチル。2-(8-エチニル-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.00g、2.96mmol、中間体A 工程1)、ヨウ化銅(I)(0.08g、0.44mmol)を、アセトニトリル(7.0mL)中で溶解させ、トルエン中の15%ジアゾ酢酸エチル(4.50g、4.17mL、5.91mmol、Sigma-Aldrich Corporation)溶液を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。飽和NHClを加え、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。次に、混合物を、ヘプタン中の0~30% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタ-3-イノ酸エチル(1.10g、2.59mmol、収率88%)を得た。m/z(ESI):425.0(M+2H)
工程2.4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタ-3-イノ酸エチル(1.03g、2.43mmol)を、酢酸エチル(25mL)中で溶解させ、5% Pd/C(0.52g、0.24mmol、Alfa Aesar)を加えた。混合物を、水素の雰囲気(15psi)下に置き、室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾塊をEtOAcで洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘプタン中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.80g、1.87mmol、収率77%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.61-7.65(m,1H),7.43(d,J=2.7Hz,1H),7.40(d,J=2.7Hz,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.24-7.28(m,1H),5.30-5.31(m,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.53(s,3H),3.23(t,J=7.3Hz,2H),2.32(d,J=7.7Hz,2H),2.12(t,J=7.4Hz,2H),1.46(s,12H),1.25(t,J=7.2Hz,3H).
中間体C:4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000273
工程1.2-(8-エチニル-7-フルオロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン。((2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エチニル)トリイソプロピルシラン(2.00g、4.42mmol、LabNetwork Inc.)及びフッ化セシウム(13.4g、88mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中で溶解させ、混合物を50℃で3時間撹拌した。水を加え、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。次に、残渣を、ヘプタン中の0~30% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として2-(8-エチニル-7-フルオロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.80g、2.70mmol、収率61%)を得た。m/z(ESI):297.2(M+H)
工程2.4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタ-3-イノ酸tert-ブチル。2-(8-エチニル-7-フルオロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.86g、2.90mmol)を、アセトニトリル(10mL)中で溶解させ、ジアゾ酢酸tert-ブチル(0.83mg、5.81mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を加えた後、ヨウ化銅(I)(0.11g、0.58mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。飽和NHCl及び水を加え、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~25% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタ-3-イノ酸tert-ブチル(0.52g、1.27mmol、収率44%)を得た。m/z(ESI):355.0(M-t-Bu+H)
工程3.4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸tert-ブチル。4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタ-3-イノ酸tert-ブチル(0.52g、1.27mmol)を、酢酸エチル(10mL)中で溶解させ、5% Pd/C(0.27g、0.13mmol)を加えた。混合物を、水素の雰囲気(15psi)下に置き、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾塊をEtOAcで洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘプタン中の0~30% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸tert-ブチル(0.25g、0.60mmol、収率48%)を得た。m/z(ESI):359.2(M-t-Bu+H)
中間体D:4-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000274
100mLの丸底フラスコにおいて、窒素下で2-(8-クロロ-7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.10g、5.70mmol、Labnetwork)、PEPPSI-IPr触媒(0.39g、0.57mmol、Sigma-Aldrich Corporation)及び無水DMF(45mL)を充填した。臭化リチウム(THF中の4M、4.6mL、18.4mmol)を加えた後、臭化(4-エトキシ-4-オキソブチル)亜鉛(II)(THF中の0.5M溶液、23mL、11.5mmol、Rieke Metal)を滴下して加えた。反応混合物を、60℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水性NHClでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の5~20%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチルを得た。m/z(ESI):464.4(M+Na)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.51-7.67(m,1H),7.35-7.47(m,2H),7.18-7.26(m,1H),5.11-5.31(m,2H),3.95-4.18(m,2H),3.44-3.60(m,3H),3.04-3.34(m,2H),2.14-2.31(m,2H),1.86-2.07(m,2H),1.41-1.53(m,12H),1.17-1.27(m,3H).
中間体E:5-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000275
工程1.5-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ペンタ-4-イノ酸メチル。バイアルに、ビス(トリフェニルホスホランイリデン)アンモニウムクロリド(0.22g、0.39mmol)、トリルテニウムドデカカルボニル(39mg、0.061mmol)及びNMP(0.7mL)を充填した。反応混合物を、アルゴンで曝気し、60℃で撹拌した。15分後、アクリル酸メチル(0.63mL、6.95mmol)及び2-(8-エチニル-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.47g、1.39mmol、中間体A、工程1)を混合物に加えた。反応物を65℃で撹拌した。5日後、反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分配し;有機層を濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として5-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ペンタ-4-イノ酸メチル(0.42g、0.99mmol、収率71%)を得た。m/z(ESI):425.2(M+H)
工程-2:5-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ペンタン酸メチル。酢酸エチル(10mL)中の5-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ペンタ-4-イノ酸メチル(0.84g、1.98mmol)の溶液を、水素化フラスコに移し、アルゴンでフラッシングし、5% Pd/C(0.42g、0.20mmol)を加えた。混合物を、水素の雰囲気(20psi)下に置き、室温で撹拌した。2時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し;濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として5-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ペンタン酸メチル(0.41g、0.96mmol、収率49%)を得た。m/z(ESI):450.1(M+Na)
中間体F:2-フルオロ-4-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000276
丸底フラスコに、NaHMDS(THF中の1M、0.32mL、0.32mmol)を充填し、内容物を-78℃まで冷却した。1.0mLのTHF中で溶解された4-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.12g、0.27mmol、中間体D)を、溶液に滴下して加えた。反応混合物を、-78℃で30分間撹拌し、続いて1.0mLのTHF中で溶解されたN-フルオロベンゼンスルホンイミド(0.10g、0.32mmol)を、15分間かけてゆっくりと加えた。混合物を、16時間撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。次に、反応物を-78℃まで冷却し、MeOH(3mL)を加えて、反応をクエンチした。室温まで温めた後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、2-フルオロ-4-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(40mg、0.086mmol、収率32%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.63(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),7.48(d,J=2.5Hz,1H),7.43(d,J=2.7Hz,1H),7.23(t,J=9.2Hz,1H),5.28-5.31(m,2H),4.82-4.98(m,1H),4.22(qd,J=7.1,1.2Hz,2H),3.52-3.54(m,3H),3.30-3.38(m,2H),2.24-2.31(m,1H),2.17-2.23(m,1H),1.46(d,J=1.9Hz,12H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).19F NMR(377MHz,クロロホルム-d)δ ppm -76.59 - -74.96(m,3F),-117.11(br s,1F),-192.09 - -191.74(m,1F).
中間体G:4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000277
工程1.4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタ-3-イノ酸エチル。バイアルに、アセトニトリル(15mL)中の2-(8-エチニル-7-フルオロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.76g、5.94mmol、中間体C、工程1)及びヨウ化銅(I)(0.11g、0.59mmol)を充填した。ジアゾ酢酸エチル溶液(トルエン中の15%、6.1mL、7.1mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を、NHCl飽和水溶液及び水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の25~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタ-3-イノ酸エチル(1.11g、2.90mmol、収率49%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.77-7.89(m,3H),7.41-7.47(m,1H),7.28-7.32(m,1H),4.27(d,J=7.1Hz,2H),3.66(s,2H),1.44(s,12H),1.32-1.37(m,3H).
工程2:4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。250mLの圧力チューブに、4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタ-3-イノ酸エチル(1.00g、2.62mmol)、水酸化パラジウム炭素(0.18g、0.26mmol)及び酢酸エチル(6.5mL)を充填した。系を窒素で曝気し、続いてH(25psi)で加圧した。反応物を2.5時間激しく撹拌した。反応混合物を、SiOで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘプタン中の10~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.81g、2.07mmol、収率79%)を得た。H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.87(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),7.68-7.75(m,2H),7.38-7.46(m,1H),7.26(s,1H),4.06-4.12(m,2H),3.29(br d,J=2.5Hz,2H),2.21-2.30(m,2H),1.98-2.07(m,2H),1.47(s,12H),1.20-1.23(m,3H).
中間体H:2-フルオロ-4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000278
丸底フラスコに、NaHMDS(THF中の1M、1.55mL、1.55mmol)を充填し、内容物を-78℃まで冷却した。次に、1.0mLのTHF中で溶解された4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.50g、1.30mmol、中間体G)を、溶液に加えた。反応混合物を、-78℃で30分間撹拌し、続いてTHF(1mL)中で溶解されたN-フルオロベンゼンスルホンイミド(0.57g、1.81mmol)を、15分間かけてゆっくりと加えた。混合物を、16時間撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。次に、反応物を-78℃まで冷却し、MeOH(3mL)を加えて、反応をクエンチした。室温まで温めた後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、2-フルオロ-4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.35g、0.87mmol、収率67%)を得た。m/z(ESI):(M+H)405.1。
中間体I:6-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ヘキサン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000279
100mLのRBFに、テトラヒドロピラン(26.5mL)中の5-クロロ-6-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダゾール(1.00g、2.65mmol、Advanced ChemBlocks Inc.)、PEPPSI-IPr触媒(0.18g、0.27mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を充填した。6-tert-ブトキシ-6-オキソヘキシル亜鉛ブロミド(THF中の0.5M、10.6mL、5.3mmol、Rieke Metals,Inc.)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~20% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ヘキサン酸tert-ブチル(0.60g、1.18mmol、収率44%)を得た。m/z(ESI):513.2(M+H)+。
中間体J:5-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル。
Figure 2024071370000280
オーブンで乾燥された丸底フラスコに、5-クロロ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(3.90g、10.40mmol、Ambeed,Inc.)及びテトラヒドロフラン(52mL)を充填した。5-エトキシ-5-オキソペンチル亜鉛ブロミド(THF中の0.5M、52mL、25.5mmol)を加えた。この撹拌溶液に、PEPPSI-IPr触媒(2.05g、2.59mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~25% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として5-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(1.21g、2.57mmol、収率25%)を得た。m/z(ESI):471.2(M+H)
中間体K:5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000281
250mLの丸底フラスコに、5-クロロ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(5.00g、13.30mmol、Ambeed,Inc.)を充填し、フラスコを窒素ボックスにロードした。次に、PEPPSI-IPr(1.05g、1.33mmol、Labnetwork)を加えた後、THF(1.5mL)を加えた。次に、(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)亜鉛(II)ブロミド(66.5mL、33.2mmol、Rieke metals)を、フラスコに渦を巻かせながらゆっくりと加えた。次に、反応フラスコを、窒素ボックスから取り外し、窒素下にて室温で3時間撹拌した。反応物を、10分間激しく撹拌しながらNHCl飽和溶液の添加によりクエンチした。次に、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の0~10% EtOAcの勾配によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー及び水(0.1%ギ酸)中の0~80% MeCN(0.1%ギ酸)の勾配による逆相クロマトグラフィーにより逐次的に精製して、淡黄色油として5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.24g、2.40mmol、収率18%)を得た。m/z(ESI):515.2(M+H)
中間体L:4-(6-(ピバロイルオキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000282
工程1.ピバル酸4-ブロモ-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル。250mLの丸底フラスコに、2-MeTHF(104mL)中の8-ブロモ-6-ヒドロキシ-テトラリン-1-オン(5.00g、20.70mmol、PharmaBlock,Inc.)及びDIEA(9.1mL、51.8mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、2,2-ジメチル-プロパノイルクロリド(2.88g、23.9mmol)をゆっくりと加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、NHCl飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘキサン中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油としてピバル酸4-ブロモ-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル(6.30g、18mmol、収率93%)を得た。m/z(ESI):324.8/326.8(M+H)
工程2.ピバル酸5-アリル-4-ブロモ-5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル。250mLの丸底フラスコに、THF(52mL)中のピバル酸4-ブロモ-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル(4.20g、12.90mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、アリル亜鉛ブロミド(THF中の0.5M、33.6mL、16.7mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌し、続いてNHCl飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を濃縮し、粗製の材料を、ヘキサン中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてピバル酸5-アリル-4-ブロモ-5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル(4.20g、11.4mmol、収率89%)を得た。m/z(ESI):388.8/390.8(M+Na)
工程3:ピバル酸5-アリル-4-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル。25mLの丸底フラスコに、DCM(57mL)中のピバル酸5-アリル-4-ブロモ-5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル(4.20g、11.4mmol)を加えた。混合物を、0℃まで冷却し、トリエチルシラン(3.99g、34.3mmol)を加えた後、TFA(1.8mL、23mmol)を加えた。反応物を0℃~室温で3時間撹拌し、続いて水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~60% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてピバル酸5-アリル-4-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル(3.00g、8.54mmol、収率75%)を得た。m/z(ESI):373.0/375.0(M+Na)
工程4.ピバル酸4-ブロモ-5-(2-オキソエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル。25mLの丸底フラスコに、アセトン(2.1mL)及び水(0.7mL)中のピバル酸5-アリル-4-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル(0.20g、0.57mmol)及び4-メチルモルホリン4-オキシド(0.10g、0.85mmol)を加えた。カリウムジオキシドジオキソオスミウム二水和物(2.1mg、5.7μmol、Oakwood Products,Inc.)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。(メタ)過ヨウ素酸ナトリウム(0.24g、1.14mmol)を加え、撹拌をさらに1時間続けた。反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~45% EtOAcの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてピバル酸4-ブロモ-5-(2-オキソエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル(0.10g、0.28mmol、収率50%)を得た。m/z(ESI):374.8/376.8(M+Na)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 9.85(m,1H),7.04-7.22(m,1H),6.57-6.89(m,1H),3.61-3.82(m,1H),2.76-2.98(m,3H),2.51-2.68(m,1H),1.70-1.94(m,4H),1.36(s,9H).
工程5.(E/Z)-4-(8-ブロモ-6-(ピバロイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタ-2-エン酸エチル。25mLの丸底フラスコに、THF(1.4mL)中の(カルベトキシメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(0.24g、0.57mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中の1M、0.50mL、0.5mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、続いてピバル酸4-ブロモ-5-(2-オキソエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル(0.10g、0.28mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~25% EtOAcの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(E/Z)-4-(8-ブロモ-6-(ピバロイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタ-2-エン酸エチルを得た。m/z(ESI):422.8/424.8(M+H)。NMRは、cis/trans(約1:2比)異性体の混合物を示した。
工程6.4-(8-ブロモ-6-(ピバロイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。25mLの丸底フラスコに、THF(1.6mL)及びメタノール(1.6mL)中の(E/Z)-4-(8-ブロモ-6-(ピバロイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタ-2-エン酸エチル(0.28g、0.66mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、ニッケル(II)ブロミド(0.17g、0.79mmol)を加えた。0℃で15分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(63mg、1.65mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~45% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(8-ブロモ-6-(ピバロイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチルを得た。m/z(ESI):446.8/448.8(M+Na)
工程7.4-(6-(ピバロイルオキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。20mLのバイアルに、トルエン(2.9mL)中の4-(8-ブロモ-6-(ピバロイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.25g、0.59mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.15g、0.59mmol)、酢酸カリウム(0.17g、1.76mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウムジクロリド(43mg、0.059mmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、続いて90℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、粗製の材料を、ヘプタン中の0~45% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(6-(ピバロイルオキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.20g、0.42mmol、収率50%)を得た。m/z(ESI):473.1(M+H)
中間体M:5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000283
フラスコに、5-クロロ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.00g、2.65mmol、Ambeed,Inc.)及びPEPPSI-IPr(0.42g、0.53mmol、LabNetwork)を充填した。次に、ブタ-3-エン-1-イル亜鉛(II)ブロミド(THF中の0.5M、10.6mL、5.3mmol)及びLiCl(THF中の0.5M、5.3mL、2.6mmol)を加えた。混合物を窒素で10分間パージし、続いて40℃まで16時間加熱した。完了時に、反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.59g、1.49mmol、収率56%)を得た。m/z(ESI):397.2(M+H)
中間体N:2-(8-アリルナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン。
Figure 2024071370000284
250mLの丸底フラスコに、1-アリル-8-ブロモナフタレン(2.33g、9.43mmol、CombiBlocks)及び乾燥THF(100mL)を充填した。混合物を-78℃まで冷却し、n-BuLi(ヘキサン中の2.5M、4.9mL、12.3mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を、-78℃で30分間撹拌した。次に、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.6mL、14.1mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を加え、反応混合物を室温まで1時間かけて温めた。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を、ヘプタン中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(8-アリルナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.70g、9.18mmol、収率97%)を得て、これにはデス-アリル不純物が混入した。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.64(d,J=6.7Hz,1H),7.37-7.48(m,3H),6.14(ddt,J=16.9,10.2,6.7,6.7Hz,1H),5.08-5.24(m,2H),3.97(d,J=6.7Hz,2H),1.45(s,12H).
中間体O:(Z)-5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペント-4-エン酸メチル及び中間体P:5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000285
工程1.5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペント-4-イノ酸メチル。40mLのバイアルに、ペント-4-イノ酸メチル(1.52g、13.6mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(3.00g、6.80mmol、Lab Network)、トリエチルアミン(9.5mL、68mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(14mL)を充填した。この溶液を窒素で20分間曝気し、ヨウ化銅(39mg、0.20mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(0.24g、0.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、続いて35℃まで6時間加熱した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~30% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペント-4-イノ酸メチル(2.23g、5.24mmol、収率77%)を得た。
工程2.(Z)-5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペント-4-エン酸メチル及び5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル。60mLの水素化反応器に、5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペント-4-イノ酸メチル(0.60g、1.41mmol)及び酸化白金(IV)(6.4mg、0.028mmol)を充填した。反応器を窒素でパージし、続いてEtOH(7mL)で充填した。反応容器に、水素(20psi)で充填し、反応物を室温で18時間撹拌した。完了時に、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~30% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(Z)-5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペント-4-エン酸メチル(0.22g、0.51mmol、収率36%、中間体O)を得た。m/z(ESI):427.8(M+H)+。5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル(0.28g、0.65mmol、収率46%、中間体P)も単離された。m/z(ESI):429.0(M+H)
中間体Q:2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸エチル。
Figure 2024071370000286
工程1.2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)酢酸エチル。窒素下のオーブンで乾燥された3口フラスコに、グリコール酸エチル(3.49mL、33.6mmol)及びTHF(96mL)を充填した。水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散系(1.61g、40.3mmol)を少量ずつ加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、臭化プロパルギル(5.0mL、33.6mmol)を滴下して加え、反応物を室温で48時間撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)酢酸エチル(1.90g、13.40mmol、収率40%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 4.34(d,J=2.5Hz,2H),4.20-4.29(m,4H),2.49(t,J=2.4Hz,1H),1.32(t,J=7.2Hz,3H).
工程2.2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸エチル。40mLのバイアルに、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(2.00g、4.53mmol、LabNetwork)、DMF(9.06mL)及びトリエチルアミン(6.4mL、45.3mmol)を充填した。この溶液を窒素で曝気し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.16g、0.23mmol)及びヨウ化銅(26mg、0.14mmol)を加えた。この溶液を、35℃で24時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の0~40% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油として2-((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)酢酸エチル(0.86g、1.89mmol、収率42%)を得た。m/z(ESI):455.0(M+H)
60mLのChemGlass反応器チューブに、2-((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)酢酸エチル(0.86g、1.89mmol)及び酸化白金(IV)(21mg、0.094mmol)を充填した。このチューブを窒素でパージし、続いてエタノール(9.5mL)で充填した。反応容器に、水素(30psi)を充填し、室温で14時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで洗浄しながらセライトに通して濾過した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~30% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸エチル(0.26g、0.57mmol、収率30%)を得た。m/z(ESI):459.0(M+H)
中間体R.3-(ブタ-3-エン-1-イル)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール。
Figure 2024071370000287
工程1.2,2,2-トリフルオロ酢酸3-(ブタ-3-エン-1-イル)ピペリジン-3-オール。250mLの丸底フラスコに、マグネシウム、削り状(0.73g、30.1mmol)、THF(150mL)及び4-ブロモブタ-1-エン(4.07g、30.1mmol、CombiBlocks)を加えた。混合物を80℃まで加熱した。2時間後、混合物を-78℃まで冷却し、THF(10mL)中の3-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.00g、15.1mmol、CombiBlocks)の溶液を加えた。混合物を室温までゆっくりと温めた。1時間後、混合物を、飽和NHClでクエンチし、EtOAcで抽出し、濃縮した。得られた赤色油を、DCM(100mL)中で溶解させ、TFA(11.6mL、151mmol)を加えた。混合物を35℃で16時間撹拌した。完了時に、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、橙色油として3-(ブタ-3-エン-1-イル)ピペリジン-3-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(1.24g、4.61mmol、収率31%)を得た。m/z(ESI):156.3(M+H)
工程2.3-(ブタ-3-エン-1-イル)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール。丸底フラスコに、アセトニトリル(30mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(1.20g、4.75mmol、Enamine)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、MeCN(10mL)中の3-(ブタ-3-エン-1-イル)ピペリジン-3-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(1.28g、4.75mmol)を加えた後、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2.48mL、14.3mmol)を加えた。混合物を20分間かけて室温まで温めた。((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(1.14g、7.13mmol、LabNetwork)を加え、混合物を80℃まで16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~50%(3:1 EtOAc:EtOH、2% TEA)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体として3-(ブタ-3-エン-1-イル)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.76g、1.54mmol、収率32%)を得た。m/z(ESI):494.2(M+H)
中間体S:4-(8-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ブタン酸メチル。
Figure 2024071370000288
DCE(10mL)中の8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1.25mL、5.89mmol、Aurum Pharmatech LLC)、4-オキソブタン酸メチルエステル(1.37g、11.8mmol、CombiBlocks Inc.)及び酢酸(0.14mL、2.36mmol)の溶液を、室温で20分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.50g、7.10mmol)を一度に加えた。得られた混合物を、室温で3.5時間、続いて50℃で20時間撹拌した。粗製の混合物を、氷冷炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、20% MeOH/DCMで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-(8-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ブタン酸メチル(0.64g、2.03mmol、収率35%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 7.3-7.4(m,1H),6.98(dd,1H,J=1.0,7.5Hz),6.75(t,1H,J=7.6Hz),3.70(s,3H),3.1-3.2(m,2H),3.0-3.0(m,2H),2.79(t,2H,J=6.7Hz),2.42(t,2H,J=7.5Hz),2.1-2.2(m,2H),1.8-1.9(m,2H).m/z(ESI):312.2及び314.2(M+H)
中間体T:5-ヒドロキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000289
工程1:4-ブロモ-5-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(70mL)中の4-ブロモ-1H-インダゾール-5-オール(6.30g、29.6mmol、Enamine)及びトリエチルアミン(12.5mL、89mmol)を加えた。テトラヒドロフラン(70mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(14.2g、65.1mmol)の溶液を、シリンジを介してゆっくりと加えた。添加が完了した後、4-ジメチルアミノピリジン(0.18g、1.48mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、続いて0℃まで冷却した。水(30mL)中の水酸化リチウム、一水和物(7.45g、177mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。混合物を、2M HCl(90mL)によりpH約6まで0℃でゆっくりと希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~40%[3:1 EtOAc:EtOH]の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として4-ブロモ-5-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(3.80g、12.10mmol、収率41%)を得た。m/z(ESI):257.1(M-Bu)H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 9.98-10.84(m,1H),8.21(d,J=0.6Hz,1H),7.91(d,J=8.9Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),1.65(s,9H).
工程2:5-ヒドロキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、1,4-ジオキサン(10mL)中の4-ブロモ-5-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.86g、2.75mmol)、酢酸カリウム(0.54mg、5.49mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.98g、3.84mmol)及びPd(dppf)Cl(0.16g、0.22mmol)を充填した。反応混合物を、80℃まで6時間加熱した。粗製の混合物を室温まで冷却し、Whatman PTFE 0.45μmフィルターに通して濾過した。粗製物を、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。
中間体U:(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール。
Figure 2024071370000290
100mLの丸底フラスコに、DMF(29mL)中の7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(2.10g、5.90mmol、中間体Z)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(3.1mL、18mmol)を充填した。HATU(3.36g、8.8mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、(R)-3-メチルピペリジン-3-オール塩酸塩(0.98g、6.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルと塩化ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% 3:1(EtOAc:2%トリエチルアミンを伴うEtOH)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール(2.60g、5.80mmol、収率98%)を得た。m/z(ESI):455.0(M+H)
中間体V:(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-(フルオロメチル)ピペリジン-3-オール。
Figure 2024071370000291
100mLの丸底フラスコに、DMF(34mL)中の7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(3.00g、8.41mmol、中間体Z)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(4.4mL、25.2mmol)を充填した。HATU(4.80g、12.60mmol)を加え、反応混合物を、室温で20分間撹拌した。次に、(R)-3-(フルオロメチル)ピペリジン-3-オール(1.23g、9.25mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸と塩水の間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% 3:1(EtOAc:2%トリエチルアミンを伴うEtOH)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体として(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-(フルオロメチル)ピペリジン-3-オール(2.71g、5.74mmol、収率68%)を得た。m/z(ESI):472.0(M+H)
中間体W:(R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール。
Figure 2024071370000292
工程1.(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール。アセトニトリル(22.5mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(2.00g、7.92mmol、Enamine)の懸濁液に、(3R)-ピペリジン-3-オール(0.80g、7.92mmol、CombiBlocks Inc.)及びDIPED(6.9mL、39.6mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で40分間撹拌した。所望の中間体(R)-1-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オールを、LDMSを介して観察した(m/z(ESI):317.2(M+H))。アセトニトリル(2mL)中の((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(2.27g、14.3mmol、BLD Pharmatech)の溶液を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~75%(3:1 EtOAc:2%トリエチルアミンを伴うEtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(2.45g、5.57mmol、収率70%)を得た。m/z(ESI):440.0(M+H)
工程2.(R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール。40mLのバイアルに、(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(1.00g、2.27mmol)、LiCl(0.48g、11.4mmol)及び1,4-ジオキサン(8.5mL)を充填した。溶液を、窒素で15分間曝気することにより脱気した。[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-クロロ-パラジウムトリシクロヘキシルホスファン(0.54g、0.91mmol)及びビス(トリブチルスズ)(3.4mL、6.82mmol)を加え、反応を密封し、100℃まで15時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc:2%トリエチルアミンを伴うEtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色半固体として(R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.85g、1.22mmol、収率54%)を得た。m/z(ESI):696.0(M+H)
中間体X:7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-オール。
Figure 2024071370000293
工程1.7-ブロモ-2-クロロ-6,8-ジフルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン。アセトニトリル(800mL)中の7-ブロモ-2,4-ジクロロ-6,8-ジフルオロキナゾリン(50.0g、159mmol)の溶液に、ピペリジン(15.8mL、159mmol)及びDIPED(55.6mL、319mmol)を0℃で少量ずつ加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル(100mL)により20℃で1時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として7-ブロモ-2-クロロ-6,8-ジフルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン(52.6g、145mmol、収率91%)を得た。m/z(ESI):362.1/364.1(M+H)
工程2.7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン。THF(550mL)及びDMF(550mL)中の7-ブロモ-2-クロロ-6,8-ジフルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン(55.0g、152mmol)の溶液に、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(29.0g、182mmol、LabNetwork)、CsCO(59.3g、182mmol)及びDABCO(5.10g、45.5mmol)を順番に加えた。反応混合物を25℃で10時間撹拌し、続いてHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、MTBE(80mL)により20℃で1時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を、MTBEで洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体として7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン(41.3g、85mmol 収率56%)を得た。m/z(ESI):485.1/487.1(M+H)
工程3.7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-オール。メタノール(1L)及び水(500mL)中の7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン(50.0g、103mmol)の溶液に、LiOH水和物(15.14g、361mmol)を加えた。反応混合物を100℃で10時間撹拌した。この手順を、このスケールでさらに3回繰り返した。
室温まで冷却した後、反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮した後、残渣をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル及びEtOAc(1:1、200mL)の混合溶媒により室温で30分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を、石油エーテル及びEtOAc(1:1)の混合溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-オール(150g、358mmol 収率87%)を得た。m/z(ESI):418.0/420.0(M+H)
中間体Y:7-ブロモ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-オールヒドロブロミド。
Figure 2024071370000294
工程1.4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロキナゾリン。テトラヒドロフラン(2L)中の7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロキナゾリン(50.0g、169mmol)の溶液を、4Åモレキュラーシーブ(30g)で処理し、続いて-60℃まで冷却した。t-BuOK(THF中の1M、161mL、161mmol)と-60℃で予め反応されたフェニルメタノール(16.6mL、161mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を-60℃で2時間撹拌した。この手順を、このスケールでさらに3回繰り返した。
反応混合物を合わせ、水中に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル(800mL)により20℃で50分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロキナゾリン(220g、589mmol、収率88%)を得た。m/z(ESI):367.1/369.1(M+H)
工程2.4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン。1,4-ジオキサン(700mL)中の4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロキナゾリン(70g、190mmol)及び4Åモレキュラーシーブ(30g)の溶液に、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(42.4g、267mmol)及びDIPED(700mL)を順番に加えた。混合物を120℃で12時間撹拌した。この手順を、同様のスケールでさらに2回繰り返した。
室温まで冷却した後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、MTBE(800mL)により20℃で30分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を、MTBEで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン(115g、235mmol、収率41%)を得た。m/z(ESI):490.3/492.2(M+H)
工程3.7-ブロモ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-オールヒドロブロミド。AcOH(33%溶液、250mL、71.4mmol)中の33% HBr中の4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン(35.0g、71.4mmol)を、室温で4時間撹拌した。この手順を、同様のスケールでさらに2回繰り返した。
反応混合物をEtOAcで希釈し、懸濁液を濾過した。濾塊をEtOAc(100mL)により室温で20分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊をEtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として7-ブロモ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-オールヒドロブロミド(105g、219mmol、HBr塩)を得た。m/z(ESI):400.1/402.1(M+H)
中間体Z:7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オールヒドロブロミド。
Figure 2024071370000295
標題の化合物を、工程1において2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(CAS#:2454396-80-4、Enamine)を使用して、中間体Yと同様の様式で合成した。
m/z(ESI):357.2(M+H)
中間体AA:4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000296
工程1.2,7-ジクロロ-8-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。-60℃まで冷却されたテトラヒドロフラン(750mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(50.0g、198mmol、Enamine)の溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(18.82g、188mmol)を加えた後、t-BuOK(THF中の1M、188mL、188mmol)を滴下して加えた。混合物を、-60℃で2時間撹拌した。反応混合物を、20℃でのHO(1L)の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル(50mL)で洗浄し、続いて濾過した。濾塊を減圧下で濃縮して、黄色固体として2,7-ジクロロ-8-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(50g、158mmol、収率84%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 9.18(s,1H),5.06-5.12(m,2H).
工程2.7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。1,4-ジオキサン(280mL)中の2,7-ジクロロ-8-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(28g、89mmol)の溶液に、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(16.93g、106mmol)及びDIPEA(46.4mL、266mmol)を順番に加えた。次に、混合物を80℃で10時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(28g、63.8mmol、収率72%)を得た。m/z(ESI):439.1/441.1(M+H)
工程3.4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。1,2-ジメトキシエタン(10mL)及び水(2mL)中の4-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(1.12g、2.51mmol、中間体D)、7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(1.00g、2.28mmol)、cataCXium A Pd G2(0.15g、0.23mmol)及びCsCO(1.86g、5.70mmol)の混合物を脱気し、窒素でパージした。反応混合物を、100℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.56g、0.77mmol、収率34%)を得た。m/z(ESI):725.3/723.2(M+H)
中間体BB:4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000297
工程3においてボロン酸として4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(中間体G)を使用して、中間体AAと同様の様式で合成した。m/z(ESI):663.2(M+H)
中間体CC:5-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000298
工程1.5-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ペント-4-イン-1-オール。テトラヒドロフラン(60mL)中の1-エチニル-2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン(5.5g、15.4mmol、Lab Network)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M、46.5mL、46.5mmol)を加え、反応混合物を、N下にて-78℃で30分間撹拌した。BFOEt(3.0mL、24mmol)を加え、30分間撹拌した後、オキセタン(2.5g、43mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、水性NHClによりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~20% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として5-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ペント-4-イン-1-オール(1.80g、4.40mmol、収率28%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 8.05(d,J=2.3Hz,1H),7.89(dd,J=6.1,9.0Hz,1H),7.62(d,J=2.5Hz,1H),7.51(t,J=8.8Hz,1H),5.31(s,2H),4.56(t,J=5.2Hz,1H),3.50-3.65(m,3H),3.42(s,3H),2.62(t,J=7.1Hz,2H),1.70-1.90(m,3H).
工程2.5-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ペント-4-イナール。アセトニトリル(20mL)中の5-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ペント-4-イン-1-オール(1.70g、4.10mmol)の溶液に、2-ヨードキシ安息香酸(5.75g、20.5mmol)を加えた。反応混合物を70℃で0.5時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~10% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として5-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ペント-4-イナール(1.70g、4.10mmol、収率100%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 9.75-9.78(m,1H),8.04(d,J=2.5Hz,1H),7.80-7.90(m,1H),7.61(d,J=2.6Hz,1H),7.50(t,J=8.8Hz,1H),5.30(s,2H),3.42(s,3H),2.80-2.91(m,4H).
工程3.5-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ペント-4-イノ酸メチル。メタノール(20mL)中の5-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ペント-4-イナール(1.70g、4.10mmol)の溶液に、KCO(1.43g、10.3mmol)及びNIS(2.32g、10.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~20% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として5-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ペント-4-イノ酸メチル(1.70g、3.10mmol、収率75%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 8.03(s,1H),7.89(dd,J=6.3,9.0Hz,1H),7.61(d,J=2.5Hz,1H),7.50(t,J=8.9Hz,1H),5.30(s,2H),3.64(s,3H),3.41(s,3H),2.80-2.85(m,2H),2.70-2.76(m,2H).
工程4.5-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ペント-4-イノ酸メチル。テトラヒドロフラン(15mL)中の5-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ペント-4-イノ酸メチル(1.40g、3.20mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウム(4.9mL、6.3mmol)を-78℃で滴下して加えた。反応混合物を、-78℃で0.5時間撹拌した。次に、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.95g、15.8mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水性NHClの添加により0℃でクエンチし、続いてEtOAcで希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~10% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として5-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ペント-4-イノ酸メチル(0.70g、1.58mmol、収率50%)を得た。
工程5.5-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ペンタン酸メチル。メタノール(10mL)中の5-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ペント-4-イノ酸メチル(0.70g、1.58mmol)の溶液に、Pd/C(0.40g、3.17mmol)をアルゴン下で加えた。懸濁液を脱気し、Hで2回パージした。混合物を、H(15psi)下にて室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~20% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として5-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ペンタン酸メチル(0.65g、1.46mmol、収率92%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 7.77(dd,J=6.1,8.9Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H),7.37(t,J=9.3Hz,1H),7.29(d,J=2.5Hz,1H),5.30(s,2H),3.53(s,3H),3.41(s,3H),3.02-3.11(m,2H),2.25(t,J=6.9Hz,2H),1.44-1.56(m,4H),1.38(s,12H).
中間体DD:2-フルオロ-5-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル。
Figure 2024071370000299
NaHMDSの溶液(THF中の1M、2.5mL、2.5mmol)を、-78℃まで冷却した。次に、3mLのTHF中で溶解された5-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(0.99g、2.10mmol、中間体J)を、溶液に加えた。溶液を、-78℃で30分間撹拌し、続いて2mLのTHF中で溶解されたNFSI(0.93g、2.94mmol)を15分間かけてゆっくりと加えた。混合物を、16時間撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。次に、反応物を-78℃まで冷却し、MeOH(3mL)を加えた。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(10~100% MeCN/HO+0.1% TFA)により精製して、2-フルオロ-5-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(0.49g、0.99mmol、収率47%)を得た。m/z(ESI):(M+H)489.2。
中間体EE:((S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000300
40mLのバイアルに、7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(2.00g、4.56mmol、中間体AA、工程2)、(S)-(1,4-オキサゼパン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.7mL、9.12mmol、Enamine)、DIPEA(3.2mL、18mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を充填した。反応物を室温で1時間撹拌した。次に、水及びDCMを加えた。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~85% 3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、((S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.40g、3.10mmol、収率68%)を得た。m/z(ESI):456.0(M+H)
中間体FF:((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼパン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000301
アゼパン-3-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(CAS#:1354351-56-6、Ambeed,Inc.)を使用して、中間体EEと同様の様式で合成した。553.0(M+H)
中間体GG:6-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000302
2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(CAS#:1086394-57-1、Enamine)を使用して、中間体Vと同様の様式で合成した。m/z(ESI):564.9(M+H)
中間体HH:5-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-2H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000303
ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩(CAS#:236406-56-7、eNovation Chemicals LLC)を使用して、中間体EEと同様の様式で合成した。m/z(ESI):565.0(M+H)
中間体II:5-(2-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ペンタン酸エチル。
Figure 2024071370000304
工程1.(2E,4E)-5-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸エチル。THF(80mL)中のLDA(THF中の2M、8.8mL、17.7mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(50mL)中の(E)-4-(ジエトキシホスホリル)ブタ-2-エン酸エチル(4.79g、19.1mmol)をN下にて-78℃で加えた。混合物を、-78℃で0.5時間撹拌し、続いてTHF(30mL)中の2-ブロモ-6-クロロベンズアルデヒド(3.23g、14.7mmol)の溶液をシリンジにより加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、続いてHOでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(2E,4E)-5-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸エチル(3.93g、12.5mmol、収率85%)を得た。H NMR((400MHz,CDCl)δ ppm 7.54(d,J=8.40Hz,1H),7.42-7.50(m,1H),7.35-7.40(m,1H),7.02-7.10(m,1H),6.85-6.95(m,2H),6.05(d,J=8.40Hz,1H),4.20-4.30(m,2H),1.30-1.35(t,J=7.20Hz,3H).m/z(ESI):315/317(M+H)
工程2.(2E,4E)-5-(2-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸エチル。1,4-ジオキサン(40mL)中の(2E,4E)-5-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸エチル(3.93g、12.5mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(9.49g、37.4mmol)、KOAc(4.28g、43.6mmol)及びPd(dppf)Cl(91mg、0.13mmol)を加えた。混合物を120℃で12時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5~20% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(2E,4E)-5-(2-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸エチル(2.36g、10mmol、収率83%)を得た。m/z(ESI):236.2(M-BPin)
工程3.5-(2-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ペンタン酸エチル。エタノール(30mL)中の酸化白金(IV)(0.19g、0.83mmol)の溶液に、(2E,4E)-5-(2-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸エチル(1.95g、8.27mmol)をアルゴン下で加えた。懸濁液をHでパージし、続いてH(15psi)下にて室温で2時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5~20% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として5-(2-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ペンタン酸エチル(0.78g、3.3mmol、収率40%)を得た。m/z(ESI):240.2(M-BPin)
中間体JJ:4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。
Figure 2024071370000305
工程1.テトラヒドロフラン(1.5L)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(50.0g、198mmol、Enamine)の溶液に、t-BuOK(THF中の1M、190mL、190mmol)を-60℃で滴下して加え、反応混合物を、-60℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルにより室温で1時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、塊を減圧下で濃縮して、黄色固体として4-(tert-ブトキシ)-2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(30g、103mmol、収率54%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 9.08(s,1H),1.74(s,9H).
工程2.4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。1,4-ジオキサン(1L)中の4-(tert-ブトキシ)-2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(50.0g、172mmol)及び4Å MS(10g)の溶液に、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(30.2g、190mmol)及びDIPEA(60.0g、431mmol)を順番に加えた。次に、混合物を、80℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、MTBEにより室温で1時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、塊を減圧下で濃縮して、黄色固体として4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(40g、97mmol、収率56%)を得た。m/z(ESI):413.2/415.2(M+H)
中間体KK:8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。
Figure 2024071370000306
工程1.2,7-ジクロロ-8-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。テトラヒドロフラン(600mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(40.0g、158mmol、Enamine)の溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(15.1g、151mmol)及びt-BuOK(THF中の1M、151mL、151mmol)の混合物を-60℃で滴下して加えた。反応混合物を、-60℃で2時間撹拌し、続いて水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルにより室温で30分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を減圧下で濃縮して、白色固体として2,7-ジクロロ-8-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(46g、145mmol、収率96%)を得た。
工程2.7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。1,4-ジオキサン(400mL)中の2,7-ジクロロ-8-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(40g、127mmol)の溶液に、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(24.2g、152mmol)及びDIPEA(55.3mL、316mmol)を順番に加えた。反応混合物を、65℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、混合溶媒(石油エーテル/EtOAc=2/1)により室温で3時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を減圧下で濃縮して、白色固体として7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(41g、93.4mmol、収率74%)を得た。
工程3:8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。1,4-ジオキサン(200mL)中の7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(10.0g、22.8mmol)の溶液に、PCy Pd G2(5.38g、9.12mmol)及びLiCl(4.83g、114mmol)、続いてビス(トリ-n-ブチルスズ)(39.7g、68.4mmol)をN下で一度に加えた。混合物を、窒素雰囲気下にて80℃で12時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾塊をEtOAcで洗浄した。濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、DMSOにより室温で1時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を減圧下で濃縮して、白色固体として8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(2.68g、3.87mmol、収率17%)を得た。m/z(ESI):695.3/693.3(M+H)
中間体LL:5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000307
工程1.(E)-4-(ジエトキシホスホリル)ブタ-2-エン酸メチル。3Lの丸底フラスコに、(E)-4-ブロモブタ-2-エン酸メチル(150g、838mmol)を充填した。内容物を120℃まで加熱し、亜リン酸トリエチル(167g、1.00mol)を滴下して加えた。得られた混合物を、N雰囲気下にて120℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色油としての粗生成物の(E)-4-(ジエトキシホスホリル)ブタ-2-エン酸メチル(150g)を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
工程2.(2E,4E)-5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタ-2,4-ジエン酸メチル。テトラヒドロフラン(360mL)中のLDA(THF中の2M、175mL、350mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(600mL)中の(E)-4-(ジエトキシホスホリル)ブタ-2-エン酸メチル(82.0g、349mmol)の溶液をN下にて-78℃で滴下して加えた。反応混合物を、-78℃で30分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン(600mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド(100g、291mmol、中間体ZZZ)の溶液を、-78℃で滴下して加えた。次に、混合物を、0℃で1.5時間撹拌した。混合物を、水の添加により0℃でクエンチし、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(2E,4E)-5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタ-2,4-ジエン酸メチル(91g、214mmol、収率73%)を得た。
工程3.5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル。水素化反応器において、テトラヒドロフラン(1.4L)中のPtO(7.47g、32.9mmol)を充填した。(2E,4E)-5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタ-2,4-ジエン酸メチル(70g、164mmol)を、アルゴン下で加え、懸濁液を脱気し、Hで3回パージした。混合物を、H(15psi)下にて室温で72時間水素化した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の2~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル(37.5g、87mmol、収率53%)を得た。m/z(ESI):429.1/431.1(M+H)
工程4.5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル。1,4-ジオキサン(250mL)中の5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル(25g、58.2mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(44.3g、175mmol)及びCsCO(56.9g、175mmol)を窒素下で加えた。Pd(dppf)Cl(4.26g、5.82mmol)を加え、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10~35% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル(12g、25mmol、収率43%)を得た。m/z(ESI):477.2(M+H)
中間体MM:5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸。
Figure 2024071370000308
工程1.5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル。THF(8mL)及び水(1mL)中の7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.50g、1.14mmol、中間体AAにおける工程2)及び5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル(0.56g、1.17mmol、中間体LL)の溶液に、KPO(0.73g、3.42mmol)及びCataCXium A Pd G3(83mg、0.13mmol)をN下で順番に加えた。次に、混合物を、80℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル(0.47g、0.63mmol、収率55%)を得た。
工程2.5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸。THF(8mL)及び水(1.6mL)中の5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル(0.47g、0.62mmol)の溶液に、LiOH.HO(0.26g、2.45mmol)を加えた。混合物を、60℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、1N HClによりpH5に調整し、続いて混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、混合溶媒(EtOAc/EtOH=5:1)により室温で30分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を減圧下で濃縮して、黄色固体として5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸(0.15g、0.23mmol、収率37%)を得た。m/z(ESI):657.2/659.2(M+H)
中間体NN:5-(4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸。
Figure 2024071370000309
工程1.5-(4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル。テトラヒドロフラン(400mL)及び水(10mL)中の7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(20g、45.6mmol、中間体AA、工程2)及び5-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(23.6g、50.1mmol、中間体J)の溶液に、KPO(29.0g、137mmol)及びcataCXium A Pd G3(3.32g、4.56mmol)をN下で加えた。反応混合物を、80℃で10時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として5-(4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(20g、26.8mmol、収率59%)を得た。m/z(ESI):747.4(M+H)
工程2.5-(4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸。テトラヒドロフラン(220mL)及び水(44mL)中の5-(4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(11.0g、14.7mmol)の溶液に、LiOH.HO(2.48g、58.9mmol)を加えた。反応混合物を、60℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。水層を、1M HClを使用してpHを5まで中和し、得られた懸濁液を濾過した。濾塊を、HOにより洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色固体として5-(4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸(5.00g、7.85mmol、収率53%)を得た。m/z(ESI):637.4(M+H)
中間体OO:3,6,8-トリクロロピリミド[5,4-c]ピリダジン。
Figure 2024071370000310
工程1.4-アミノ-6-クロロ-ピリダジン-3-カルボキサミド。NH-MeOH(7M、500mL、14.5当量)中の4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸メチル(50.0g、242mmol)の溶液を、2Lの密封チューブにおいて100℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、混合溶媒(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により室温で1時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、黄色固体として4-アミノ-6-クロロ-ピリダジン-3-カルボキサミド(50g、粗製物)を得た。m/z(ESI):173.0/175.0(M+H)
工程2.3-クロロ-5H-ピリミド[5,4-c]ピリダジン-6,8-ジオン。EtOH(660mL)中の4-アミノ-6-クロロ-ピリダジン-3-カルボキサミド(55.0g、319mmol)の混合物に、炭酸ジメチル(143.5g、1.59mol)及びEtONa(108g、1.59mol)を加えた。反応混合物を、80℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、1M HClの添加によりpH6に調整して、懸濁液を得た。それを濾過し、濾塊を減圧下で濃縮した。粗生成物を、EtOAcにより室温で1時間トリチュレートした。次に、混合物を濾過し、濾塊をEtOAcで洗浄し、乾燥させて、黄色固体として3-クロロ-5H-ピリミド[5,4-c]ピリダジン-6,8-ジオン(40.0g、201mmol、収率63%)を得た。m/z(ESI):196.9(M+H)
工程3.3,6,8-トリクロロピリミド[5,4-c]ピリダジン。ジオキサン(350mL)中の3-クロロ-5H-ピリミド[5,4-c]ピリダジン-6,8-ジオン(34.5g、174mmol)の混合物に、POCl(81mL、869mmol)を滴下して加えた後、DIPEA(91mL、521mmol)を加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として3,6,8-トリクロロピリミド[5,4-c]ピリダジン(8.50g、36.2mmol、収率21%)を得た。m/z(ESI):337.0/339.0(モルホリンでクエンチする、M+2モルホリン+H)
中間体PP:1-(3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)(3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,6(2H)-ジカルボン酸rac-6-(tert-ブチル)。
Figure 2024071370000311
100mLの丸底フラスコに、水(5mL)及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(アセトニトリル中の0.1%)(22.5mL、0.197mmol)の混合物中の5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.33g、0.65mmol、中間体K)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌し、激しい撹拌下にてNaHCO飽和溶液で即座にクエンチした。混合物を室温でさらに10分間撹拌し、続いて水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料に、ジクロロメタン(3mL)を加えた後、トリエチルアミン(0.17mL、1.3mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、カルボノクロリド酸4-ニトロフェニル(0.13g、0.65mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のcis-1,2,3,3a,4,5,7,7a-オクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸rac-tert-ブチル(0.44g、1.95mmol、Angel Pharmatech Ltd.)を加え、混合物を40℃で1時間温めた。室温まで冷却した後、粗製の材料を濃縮し、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として1-(3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)(3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,6(2H)-ジカルボン酸rac-6-(tert-ブチル)(0.27g、0.42mmol、収率64%)を得た。m/z(ESI):653.2(M+H)
中間体QQ:(R)-3-(((2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000312
工程1.1-エチニル-2-フルオロ-8-ヨードナフタレン。DMF(200mL)及びトルエン(100mL)中の((2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エチニル)トリイソプロピルシラン(15.0g、33.1mmol、LabNetwork Inc.)の溶液に、CuI(9.47g、49.7mmol)を加えた後、NIS(8.95g、39.8mmol)を加えた。反応混合物を110℃で4時間撹拌し、室温まで冷却し、続いて水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色固体として((2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エチニル)トリメチルシラン(20g)を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。N,N-ジメチルアセトアミド(100mL)中で溶解された上の粗製の褐色固体に、CsF(30.0g、197mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌し、続いて室温まで冷却した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、100%石油エーテルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として1-エチニル-2-フルオロ-8-ヨードナフタレン(5.90g、19.9mmol、収率45%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.03-8.12(m,2H),7.61(t,J=8.8Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),5.07(d,J=1.2Hz,1H).m/z(ESI):296.6(M+H)
工程2.2-フルオロ-8-ヨード-1-ビニルナフタレン。ジクロロメタン(60mL)中のビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムクロリド水素化物(5.23g、20.3mmol)の懸濁液に、0℃で撹拌しながらジクロロメタン(2mL)中の1-エチニル-2-フルオロ-8-ヨードナフタレン(3.00g、10.1mmol)を滴下して加え、続いて反応混合物を15℃で20時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。反応を2回繰り返した。残渣を、100%石油エーテルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として2-フルオロ-8-ヨード-1-ビニルナフタレン(3.53g、11.8mmol、収率58%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 8.32(d,J=7.2Hz,1H),8.00-8.05(m,2H),7.50-7.55(m,2H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),5.73(d,J=1.2Hz,1H),5.40-5.50(t,J=17.6Hz,1H).m/z(ESI):298.6(M+H)
工程3.2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エタン-1-オール。THF(60mL)中の2-フルオロ-8-ヨード-1-ビニルナフタレン(7.20g、24.2mmol)の溶液に、BH-MeS(THF溶液中の10M、12.1mL、121mmol)を室温で加えた。混合物を12時間撹拌し、続いてH(24.7mL、242mmol)及びNaOH(121mLの1M溶液)で処理した。12時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaSOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の20~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エタン-1-オール(1.44g、4.56mmol、収率19%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 8.36(d,J=7.3Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.90-7.95(m,1H),7.49(t,J=9.20Hz,1H),7.13(t,J=7.60Hz,1H),4.79-4.85(m,1H),3.76-3.67(m,4H).m/z(ESI):316.6(M+H)
工程4.炭酸2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エチル(4-ニトロフェニル)ジクロロメタン(10mL)中のカルボノクロリド酸4-ニトロフェニル(0.61g、3.04mmol)及び2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エタン-1-オール(0.96g、3.04mmol)の溶液に、TEA(0.85mL、6.1mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、続いてDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の40~80% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として炭酸2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エチル(4-ニトロフェニル)(1.31g、1.97mmol、収率65%)を得た。m/z(ESI):481.5(M+H)
工程5.(R)-3-(((2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。ジクロロメタン(15mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の炭酸2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エチル(4-ニトロフェニル)(1.31g、1.97mmol)及び(R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.16g、5.4mmol)の溶液に、TEA(1.3mL、9.33mmol)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の50~80% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(R)-3-(((2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.38g、2.48mmol、収率91%)を得た。m/z(ESI):579.0(M+Na)
中間体RR:(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼパン-3-オール。
Figure 2024071370000313
アセトニトリル(8mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(0.50g、1.98mmol、Enamine)の0℃の懸濁液に、(3R)-アゼパン-3-オール(0.23g、1.98mmol、PharmaBlock)及びDIPEA(1.7mL、9.9mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。別々に、アセトニトリル(2mL)中の[(2S,4R)-4-フルオロ-1-メチル-ピロリジン-2-イル]メタノール(0.48mL、3.6mmol、Synnovator,Inc.)の溶液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を室温で15分間撹拌し、続いてセライトに通して濾過して、硫酸マグネシウムを除去した。[(2S,4R)-4-フルオロ-1-メチル-ピロリジン-2-イル]メタノールを含有する溶液の濾液を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)の0~75%の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼパン-3-オール(0.48g、1.10mmol、収率57%)を得た。m/z(ESI):428.1(M+H)
中間体SS:(1R,2S,5S)-8-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オール及び(1S,2R,5R)-8-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オール。
Figure 2024071370000314
40mLのバイアルに、7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(0.20g、0.56mmol、中間体Z)、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.39mL、2.2mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(5.5mL)を充填した。溶液を室温で10分間撹拌した後、HATU(0.26g、0.67mmol)を加えた。50分間撹拌した後、エキソ-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オール塩酸塩(0.12g、0.73mmol、PharmaBlock,Inc.)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を、ヘプタン中の0~80% 3:1 EtOAc/2%トリエチルアミンを伴うEtOHで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(1R,2S,5S)-8-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オール及び(1S,2R,5R)-8-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オール(0.15g、0.33mmol、収率58%)を得た。m/z(ESI):466.0(M+H)
中間体TT:5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル。
Figure 2024071370000315
バイアルに、酢酸パラジウム(II)(52mg、0.23mmol)、CPhos(0.20g、0.46mmol、Strem Chemicals)及び5-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(1.00g、2.32mmol、PharmaBlock)を充填した。5-エトキシ-5-オキソペンチル亜鉛ブロミド(THF中0.5Mの、14mL、7mmol、Rieke Metals)を、激しく撹拌しながら滴下して加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム半飽和水溶液でクエンチした。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、MeOH(2mL)中で溶解させ、5~80%(0.1%ギ酸MeCN)/(0.1%ギ酸水)の勾配で溶出するC18カラム(50g)に注入した。所望の画分を減圧下で濃縮して、橙色油として5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(0.33g、0.63mmol、収率27%)を得た。
中間体UU:(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼパン-3-オール。
Figure 2024071370000316
標題の化合物を、(3R)-アゼパン-3-オール(CAS#:1573085-99-0、PharmaBlock,Inc.)を使用して中間体Vと同様の様式で合成した。m/z(ESI):454.0(M+H)
中間体VV:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000317
標題の化合物を、(S)-[1,4]オキサゼパン-6-オール(CAS#:1373232-31-5、J&W Pharmlab)を使用して中間体EEと同様の様式で合成した。m/z(ESI):456.0(M+H)
中間体WW:5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000318
オーブンで乾燥された丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(9mL)中の5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル(0.80g、1.90mmol、中間体P)を充填した。内容物を-78℃まで冷却し、LiHMDS(THF中の1M、2.0mL、2.0mmol)を滴下して加えた。反応混合物を、-78℃で15分間撹拌し、ヨードメタン(0.14mL、2.2mmol)を加え、反応物を-78℃で1時間撹拌した。温めた後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を乾燥させ(NaSO)、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~35% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルペンタン酸メチル(0.15g、0.33mmol、収率18%)を得た。m/z(ESI):443.0(M+H)
中間体XX:2-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸エチル。
Figure 2024071370000319
工程1.2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール。バイアルに、(E)-1-エトキシエテン-2-ボロン酸ピナコールエステル(2.02g、10.2mmol、Aurum Pharmatech)、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(3.00g、6.80mmol、LabNetwork)、リン酸三カリウム(5.05g、23.8mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウムジクロリド(0.50g、0.68mmol)、水(4mL)及び1,4-ジオキサン(19mL)を充填した。反応混合物を100℃まで1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、粗製の材料をEtOAc及び炭酸水素アンモニウム飽和水溶液で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。次に、この粗生成物を、1,4-ジオキサン(18mL)及び水(1mL)で希釈し、それにトリフルオロ酢酸(7.8mL、102mmol)を滴下して加えた。反応混合物を、40℃で6時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc:EtOH+2%トリエチルアミン)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な褐色油として2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アセトアルデヒド(2.40g、6.71mmol、収率99%)を得て、これをトリエチルアミンで処理し、濾過して、残留しているTFAを中和した。m/z(ESI):357.0(M+H)。250mLの丸底フラスコに、上のアルデヒド(2.40g、6.71mmol)及びエタノール(70mL)を充填した。反応混合物を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.53g、14mmol)を少量ずつ加えた。溶液を室温まで温め、30分間撹拌した。次に、反応物を、メタノール、水及び塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により注意深くクエンチした。得られた溶液を、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、0~100%アセトニトリル+水中の0.1% TFA+0.1% TFAで溶出する50g C18カラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(0.20g、0.56mmol、収率8%)を得た。m/z(ESI):359.0(M+H)
工程2.2-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸エチル。オーブンで乾燥された100mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(9.5mL)中の2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(0.34g、0.95mmol)を充填した。内容物を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散系(0.12g、3.0mmol)を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、続いてブロモ酢酸エチル(0.42mL、3.8mmol)を滴下して加え、反応物を室温まで温め、4.5時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により注意深くクエンチし、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~40% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として2-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸エチル(0.20g、0.45mmol、収率48%)を得た。m/z(ESI):445.8(M+H)
中間体YY:2-((S)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸メチル。
Figure 2024071370000320
工程1.2-((S)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸メチル。250mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(45mL)中の7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(4.00g、11mmol、中間体Z)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(7.8mL、45mmol)及びHATU(6.39g、16.8mmol)を充填した。溶液を室温で10分間撹拌し、続いて2-[(3S)-ピペリジン-3-イル]酢酸メチル塩酸塩(2.82g、14.6mmol、Enamine)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、飽和NHClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% EtOAc/1% TEAを伴うEtOH(3:1)の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体として2-((S)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸メチル(5.00g、10mmol、収率90%)を得た。m/z(ESI):496.0(M+H)
工程2.2-((S)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸メチル。40mLのバイアルに、1,4-ジオキサン(8mL)中の2-((S)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸メチル(0.80g、1.6mmol)及び塩化リチウム(0.34g、8.07mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で15分間曝気し、続いて1,1,1,2,2,2-ヘキサブチル-ジスタンナン(2.5mL、4.8mmol)及びクロロ[(トリシクロヘキシルホスフィン)-2-(2’-アミノビフェニル)]パラジウム(II)(0.38g、0.65mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘプタン中の3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミンを含有する)の0~75%の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として2-((S)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸メチル(0.60g、0.80mmol、収率50%)を得た。m/z(ESI):751.8(M+H)
中間体ZZ:4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000321
工程1.3-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルプロパナール。40mLのバイアルに、4-ブロモ-5-ヨード-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.50g、3.56mmol、Advanced ChemBlocks)、炭酸水素ナトリウム(0.75g、8.91mmol)、TBACl(0.99g、3.56mmol)及び酢酸パラジウム(II)(40mg、0.18mmol)を充填した。バイアルを窒素でパージし、続いてN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)及びメタリルアルコール(0.45mL、5.3mmol、Combi-Blocks)を加え、反応混合物を65℃で2日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、10%水性LiCl及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を、10%水性LiClを使用してもう一度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~35% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として3-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルプロパナール(0.99g、2.7mmol、収率76%)を得た。m/z(ESI):365.1/367.0(M+H)
工程2.3-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オール。メタノール(27mL)中の3-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルプロパナール(0.99g、2.70mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、3.38mmol)を加えた。反応物を0℃で15分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチした。混合物をEtOAcで希釈し、室温まで温めた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~40% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として3-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(0.90g、2.40mmol、収率91%)を得た。m/z(ESI):367.0/368.95(M+H)
工程3.4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。ジクロロメタン(16mL)中の3-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(0.9g、2.4mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.44g、2.94mmol)、イミダゾール(0.42g、6.12mmol)及びDMAP(30mg、0.25mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。次に、反応物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によりクエンチし、水層を、CHClで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0~20% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.20g、2.40mmol、収率99%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):481.0/483.0(M+H)
中間体AAA:3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オール。
Figure 2024071370000322
この化合物を、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(Lab Network)を使用して工程1における中間体ZZと同様の様式で調製した。m/z(ESI):408.8/410.8(M+Na)
中間体BBB:rac-(3S,4R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロピペリジン-3-オール。
Figure 2024071370000323
バイアルに、7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.75g、1.71mmol、中間体AA、工程2)、rel-(3R,4S)-4-フルオロピペリジン-3-オール塩酸塩(0.29g、1.88mmol、Advanced ChemBlocks Inc.)及びアセトニトリル(7mL)を充填した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.0mL、6.0mmol)を加え、反応物を50℃まで5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミンを含有する)の0~75%の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体としてrac-(3S,4R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロピペリジン-3-オール(0.57g、1.24mmol、収率72%)を得た。m/z(ESI):458.0(M+H)
中間体CCC:(3R,4R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-メチルピペリジン-3-オール。
Figure 2024071370000324
40mLのバイアルに、7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(0.28g、0.77mmol、中間体Z)、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.67mL、3.9mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)を充填した。溶液を室温で10分間撹拌した後、HATU(0.35g、0.93mmol)を加えた。50分後、(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-オール塩酸塩(0.15g、1.00mmol、Enamine)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をCHClで希釈し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、添加剤として2%トリエチルアミンを伴うヘプタン中の0~75% EtOAc/EtOH 3:1ブレンドで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体として(3R,4R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-メチルピペリジン-3-オール(0.18g、0.39mmol、収率50%)を得た。m/z(ESI):454.0(M+H)
中間体DDD:rac-(3R,5S)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロピペリジン-3-オール。
Figure 2024071370000325
40mLのバイアルに、7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(0.20g、0.56mmol、中間体Z)、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.39mL、2.2mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(5.5mL)を充填した。溶液を室温で10分間撹拌した後、HATU(0.26g、0.67mmol)を加えた。50分後、rel-(3R,5S)-5-フルオロピペリジン-3-オール塩酸塩(0.11g、0.73mmol、AK scientific)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をCHClで希釈し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、2%トリエチルアミン添加剤を伴うヘプタン中の0~80% EtOAc/EtOH 3:1ブレンドで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体としてrac-(3R,5S)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フルオロピペリジン-3-オール(89mg、0.20mmol、収率35%)を得た。m/z(ESI):458.0(M+H)
中間体EEE:(3R)-1-(7-(5-((E)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール。
Figure 2024071370000326
工程1.7-(5-クロロ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。1,4-ジオキサン(170mL)及び水(21mL)中の7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(8.50g、19.4mmol、中間体AA、工程2)の溶液に、5-クロロ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(8.76g、23.3mmol、Ambeed,Inc.)、KPO(18.9g、58.1mmol)及びcataCXium A Pd G2(1.30g、1.90mmol)をN下で加えた。次に、混合物を、100℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の30~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として7-(5-クロロ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(5g、7.67mmol、収率39%)を得た。m/z(ESI):653.2(M+H)
工程2.(3R)-1-(7-(5-クロロ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール。バイアルに、7-(5-クロロ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.50g、0.77mmol)、(R)-ピペリジン-3-オール塩酸塩(0.11g、0.77mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)を充填した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.3mL、1.7mmol)を滴下して加え、反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、MeOH(2mL)中で溶解させ、10分間かけて5~100%(0.1%ギ酸MeCN)/(0.1%ギ酸水)の勾配で溶出するプレパックC18カラム(50g)に注入した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色固体として(3R)-1-(7-(5-クロロ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.30g、0.46mmol、収率60%)を得た。m/z(ESI):653.8(M+H)
工程3.(3R)-1-(7-(5-((E)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール。バイアルに、(3R)-1-(7-(5-クロロ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.30g、0.46mmol)、(E)-tert-ブチルジメチル((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル)オキシ)シラン(0.68g、2.29mmol、Enamine)、cataCXium A Pd G3(50mg、0.069mmol)、リン酸三カリウム(0.34g、1.61mmol)、水(0.8mL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(3.8mL)を充填した。反応混合物を100℃まで3時間加熱し、冷却し、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、最小量のMeOH中で溶解させ、20分間かけて5~80%(0.1%ギ酸MeCN)/(0.1%ギ酸水)の勾配で溶出するプレパックC18カラム(50g)に注入した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色固体として(3R)-1-(7-(5-((E)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(58mg、0.073mmol、収率16%)を得た。m/z(ESI):789.9(M+H)
中間体FFF:5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000327
工程1.3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパナール。40mLのバイアルに、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(3.00g、6.80mmol、Lab Network)、炭酸水素ナトリウム(1.43g、17.0mmol)、TBACl(1.95g、6.82mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(14mL)を充填した。溶液を、10分間の窒素バブリングにより脱気した。次に、酢酸パラジウム(II)(77mg、0.34mmol)及びアリルアルコール(0.7mL、10mmol)を50℃で加えた。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡橙色油として3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパナール(2.12g、5.70mmol、収率84%)を得た。m/z(ESI):371.0(M+H)
工程2:3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール。100mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(5mL)/メタノール(5mL)中の3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパナール(1.06g、2.86mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却した。次に、水素化ホウ素ナトリウム(0.11g、2.86mmol)を少量ずつゆっくりと加えた。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、続いて飽和NHClでゆっくりとクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(1.03g、2.76mmol、収率97%)を、さらなる精製を伴わずに淡黄色油として得た。m/z(ESI):289.0(M-THP+H)
工程3:4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。40mLのバイアル中のジクロロメタン(10mL)中の3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(1.03g、2.76mmol)及び1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.53mL、3.0mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.46g、3.03mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(34mg、0.28mmol)を0℃で加えた。0℃で2時間撹拌した後、粗製の材料を、ヘプタン中の0~30% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.12g、2.3mmol、収率83%)を得た。m/z(ESI):487.1(M+H)
工程4.5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。1,4-ジオキサン(80mL)及び水(10mL)中の4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(3.4g、7.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(8.85g、34.8mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl(0.51g、0.7mmol)及びCsCO(6.81g、20.9mmol)をN下で加えた。反応混合物を、120℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(3.3g、6.2mmol、収率88%)を得た。m/z(ESI):535.3/537.2(M+H)
中間体GGG:(S)-4-(7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000328
工程1.7-ブロモ-2-クロロ-6、8-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン。テトラヒドロフラン(300mL)中の7-ブロモ-2,4-ジクロロ-6,8-ジフルオロキナゾリン(20.0g、63.7mmol)の溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(6.06g、60.5mmol)及びt-BuOK(THF中の1M、60.5mL、60.5mmol)の混合物を-60℃で滴下して加えた。混合物を-60℃で2時間撹拌し、続いて水の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルにより室温で30分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を減圧下で濃縮して、黄色固体として7-ブロモ-2-クロロ-6、8-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(17g、45mmol、収率74%)を得た。
工程2.7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン。1,4-ジオキサン(70mL)中の7-ブロモ-2-クロロ-6,8-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(5.00g、13.2mmol)、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(2.53g、15.9mmol)、DIPEA(6.9mL、40mmol)、4Å MS(5g)の混合物を、窒素下にて100℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を、水の添加により希釈し、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(1.50g、3.00mmol、収率23%)を得た。
m/z(ESI):500.0/502.1(M+H)
工程3:(S)-4-(7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。40mLのバイアルに、(S)-[1,4]オキサゼパン-6-オール(0.94g、8.0mmol、J&W Pharmlab)、7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(2.00g、4.00mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL、16mmol)及びDMF(20mL)を充填した。反応物を100℃で24時間撹拌した。水及びDCMを加えた。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~80% 3:1 EtOAc/EtOH(2% EtNを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として(S)-4-(7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(1.00g、1.90mmol、収率48%)を得た。m/z(ESI):517.1(M+H)
中間体HHH:4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン酸エチル。
Figure 2024071370000329
オーブンで乾燥された丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(3mL)中の5-クロロ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.50g、4.00mmol、Ambeed,Inc.)及びPd-PEPPSI-IPENT触媒(0.32g、0.4mmol)を窒素下で加えた。この撹拌溶液に、4-エトキシ-4-オキソブチル亜鉛ブロミド(THF中の0.5M、17.5mL、8.75mmol、Rieke Metals,Inc.)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和NHClで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン酸エチル(1.80g、3.90mmol、収率98%)を得た。m/z(ESI):457.0(M+H)
中間体III:3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸メチル。
Figure 2024071370000330
工程1.3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸。テトラヒドロフラン(0.5mL)/tert-ブタノール(1mL)中の3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパナール(0.28g、0.69mmol、中間体FFF、工程1)を含有する10mLのバイアルに、2-メチル-2-ブテン(0.24mL、2.2mmol)を加えた。水(5mL)中の亜塩素酸ナトリウム(0.25g、2.2mmol)及びリン酸ナトリウム一塩基一水和物(0.96g、6.9mmol)の溶液を調製し、前の混合物に0℃でゆっくりと加えた。15分後、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸を黄色油として得て、次の工程において直接的に使用した。m/z(ESI):415.0(M+H)
工程2.3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸メチル。20mLのバイアルに、N,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)中の3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸(0.29g、0.69mmol)を加えた。次に、炭酸水素ナトリウム(0.18g、2.08mmol)を加えた後、ヨードメタン(65mL、1.0mmol)を加えた。反応物を18時間撹拌し、続いて水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~40% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸メチル(0.11g、0.25mmol、収率37%)を得た。m/z(ESI):429.1(M+H)
中間体JJJ:4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール。
Figure 2024071370000331
工程1.酢酸4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル。40mLのバイアルに、5-クロロ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.02g、2.71mmol、Ambeed,Inc.)、Pd-PEPPSI-IPENT(0.32g、0.41mmol、Lab-Network)及びテトラヒドロフラン(7mL)を充填した。混合物を窒素で5分間パージし、続いて4-アセトキシブチル亜鉛ブロミド(テトラヒドロフラン中の0.5M、12mL、6mmol、Rieke Metals,Inc.)を加えた。混合物を、窒素下にて55℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、粗製の材料を、ヘプタン中の0~75% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として酢酸4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(1.20g、2.63mmol、収率97%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 8.34(s,1H),7.47(s,1H),5.70(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),4.14(t,J=6.8Hz,2H),3.95-4.07(m,1H),3.66-3.89(m,1H),2.92-3.17(m,2H),2.53-2.65(m,1H),2.49(s,3H),2.13-2.25(m,1H),2.03-2.09(m,4H),1.64-1.86(m,6H),1.58-1.63(m,1H),1.43(s,12H).
工程2.4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール。水酸化リチウム一水和物(0.11g、2.6mmol)を、テトラヒドロフラン(3.3mL)及び水(3.3mL)中の酢酸4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(0.60g、1.30mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、続いて水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~100% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(0.53g、1.30mmol、収率97%)を得た。m/z(ESI):415.0(M+H)
中間体KKK:4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000332
工程1.4-ブロモ-6-フルオロ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インダゾール。テトラヒドロフラン(400mL)中の4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インダゾール(15.0g、69.8mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中の1M、84mL、84mmol)を窒素下にて-78℃で加えた。混合物を、-78℃で1時間撹拌した。TIPSCl(17.5mL、84mmol)を滴下して加え、反応混合物を、-78℃で0.5時間撹拌し、続いてさらに3.5時間撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。反応物を、飽和NHClの添加により0℃でクエンチし、続いて水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~20% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として4-ブロモ-6-フルオロ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インダゾール(17g、46mmol、66%)を得た。
工程2.4-ブロモ-6-フルオロ-5-ヨード-1H-インダゾール。テトラヒドロフラン(300mL)中の4-ブロモ-6-フルオロ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インダゾール(20.0g、53.9mmol)の溶液を、LDA(THF中の2M、67.5mL、135mmol)を窒素下にて-78℃で加えた。混合物を、-78℃で1時間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン(100mL)中のI(27.3g、108mmol)を加え、混合物を12時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を、水性NHCl、水の添加によりクエンチし、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5~20% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として4-ブロモ-6-フルオロ-5-ヨード-1H-インダゾール(17g、50mmol、93%)を得た。
工程3.4-ブロモ-6-フルオロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。ジクロロメタン(50mL)中の4-ブロモ-6-フルオロ-5-ヨード-1H-インダゾール(5.00g、14.7mmol)の溶液に、DHP(4.0mL、44mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸ピリジン水和物(0.20g、0.73mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10:1石油エーテル/EtOAcにより室温で30分間トリチュレートした。混合物を濾過し、塊を減圧下で濃縮して、白色固体として4-ブロモ-6-フルオロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(5.00g、11.8mmol、収率80%)を得た。
工程4.(E)-4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。バイアルに、4-ブロモ-6-フルオロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.53g、1.25mmol)、tert-ブチルジメチル([(2E)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロパ-2-エン-1-イル]オキシ)シラン(0.47g、1.57mmol、Enamine)、リン酸三カリウム(0.93g、4.38mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウムジクロリド(69mg、0.094mmol)、水(1.0mL)及び1,4-ジオキサン(5.0mL)を充填した。反応混合物を窒素で曝気し、続いて100℃まで1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の0~10% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として(E)-4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.36g、0.76mmol、収率61%)を得た。m/z(ESI):469.0/471.0(M+H)
工程5.3-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール。60mLの水素化反応器に、(E)-4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.35g、0.75mmol)及び酸化白金(IV)(17mg、0.075mmol)を充填した。反応器を窒素でパージし、続いてエタノール(7.5mL)で充填した。反応容器を、10psiまで窒素ガスで充填し、通気させた。反応容器に、30psiまで水素ガスを再び充填し、密封し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~40% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として3-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(51mg、0.14mmol、収率19%)を得た。m/z(ESI):357.0/359.0(M+H)
工程6.4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。ジクロロメタン(1.5mL)中の3-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(51mg、0.14mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(26mg、0.17mmol)、イミダゾール(24mg、0.36mmol)及びDMAP(1.7mg、0.014mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。次に、反応物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によりクエンチした。混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の0~10% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(64mg、0.14mmol、収率95%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):471.0/473.0(M+H)
中間体LLL:(E)-4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000333
バイアルに、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.00g、2.27mmol、Lab-Network)、tert-ブチルジメチル([(2E)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロパ-2-エン-1-イル]オキシ)シラン(0.85mL、2.8mmol、Enamine)、リン酸三カリウム(1.68g、7.93mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウムジクロリド(0.12g、0.17mmol)、水(1.9mL)及び脱気された1,4-ジオキサン(9.4mL)を充填した。反応混合物を窒素で曝気した後、100℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の0~10% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として(E)-4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.77g、1.59mmol、収率70%)を得た。m/z(ESI):485.0/487.0(M+H)
中間体MMM:(R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール。
Figure 2024071370000334
工程1.(R)-1-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール。アセトニトリル(500mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(25g、99mmol、Enamine)の混合物に、DIPEA(86mL、495mmol)及び(R)-3-メチルピペリジン-3-オール塩酸塩(15g、99mmol)を加えた。混合物をN下にて0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、2~100%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(R)-1-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール(28g、85mmol、収率85%)を得た。
工程2.(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-7a-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール。1,4-ジオキサン(300mL)中の(R)-1-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール(20g、60mmol)の溶液に、DIPEA(20g、151mmol)及び((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(14g、85mmol)を加えた。得られた混合物を、N下にて100℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、10~100%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-7a-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール(14g、31mmol、収率51%)を得た。m/z(ESI):454.2、456.2(M+H)
工程3.(R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール。1,4-ジオキサン(210mL)中の(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール(14g、31mmol)の溶液を含有する500mLの三口ボトルに、クロロ[(トリシクロヘキシルホスフィン)-2-(2’-アミノビフェニル)]パラジウム(II)(7.3g、12mmol)及びLiCl(6.5g、154mmol)を加えた。ビス(トリブチルスズ)(54g、93mmol)を、N下にて滴下して加えた。混合物をN下にて100℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの10~100%の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール(9.10g、13.0mmol、収率42%)を得た。m/z(ESI):710.3(M+H)
中間体NNN:(3-(8-ブロモナフタレン-1-イル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン。
Figure 2024071370000335
40mLのバイアルに、イミダゾール(0.77g、11mmol)、(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリルクロリド(0.68g、4.5mmol)、3-(8-ブロモナフタレン-1-イル)プロパン-1-オール(1.00g、3.80mmol、Enamine)及びN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を充填した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水及びDCMを混合物に加え、有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~85% 3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミン添加剤を伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3-(8-ブロモナフタレン-1-イル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.10g、2.90mmol、収率75%)を得た。m/z(ESI):379.1(M+H)
中間体OOO:(Z)-4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000336
工程1.(Z)-3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-エン-1-オール。バイアルに、cataCXium A Pd G2(0.17g、0.23mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(2.00g、4.53mmol、Lab Network)、(Z)-3-(トリブチルスタンニル)プロパ-2-エン-1-オール(2.0mL、5.8mmol、Synthonix Inc.)及びN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)を充填した。反応混合物を、100℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油として(Z)-3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-エン-1-オール(1.19g、3.19mmol、収率70%)を得た。m/z(ESI):371.2(M+H)
工程2.(Z)-4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。20mLのバイアルに、(Z)-3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-エン-1-オール(1.10g、3.00mmol)、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.63mL、3.5mmol)及びジクロロメタン(10mL)を充填した。tert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.54g、3.58mmol)及び1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.63mL、3.6mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として(Z)-4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.20g、2.50mmol、収率84%)を得た。m/z(ESI):485.2(M+H)
中間体PPP:(Z)-4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000337
4-ブロモ-5-ヨード-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(Advanced ChemBlocks)により中間体OOOと同様に合成した。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.98(s,1H),7.37(s,1H),6.34(d,J=11.4Hz,1H),6.01(dd,J=11.2,5.6Hz,1H),5.68(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),3.97-4.08(m,3H),3.69-3.83(m,1H),2.50-2.62(m,1H),2.41(s,3H),2.12-2.23(m,1H),2.05-2.12(m,1H),1.73-1.81(m,2H),1.63-1.71(m,1H),0.84(s,9H),0.01(s,3H),-0.03(s,3H).m/z(ESI):465.3(M+H)
中間体QQQ:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000338
工程1.(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。40mLのバイアルに、アセトニトリル(26mL)中のDIPEA(4.1mL、23mmol)及び2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(1.96g、7.76mmol、Enamine)を充填した。混合物を0℃まで冷却し、(S)-[1,4]オキサゼパン-6-オール(1.0mL、8.5mmol、J&W Pharmlab)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(1.90g、5.70mmol、収率74%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):333.1(M+H)
工程2.(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。20mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(7mL)中の(R)-(4-メチルモルホリン-2-イル)メタノール(0.83g、6.3mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M、7.0mL、7.0mmol)を滴下して加えた。0℃で10分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(2mL)中の(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.70g、2.10mmol)の懸濁液を加えた。反応混合物を、4時間撹拌しながら室温まで温めた。反応物を、飽和NHCl及び水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、DMSO(2.5mL)中で溶解させ、10分間にわたる勾配5~100% CHCN中の0.1%ギ酸/HO中の0.1%ギ酸で溶出するC18カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.24g、0.55mmol、収率26%)を得た。m/z(ESI):428.2(M+H)
中間体RRR:4-ブロモ-5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール。
Figure 2024071370000339
工程1.1-アリル-7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン。メタノール(20mL)中の7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(6.00g、26.2mmol、Enamine)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.19g、31.4mmol)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、続いて水のゆっくりとした添加により希釈した。混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮して、粗製の7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(6.00g、26.0mmol、収率99%)を得た。ジクロロメタン(20mL)中で溶解された粗製の材料を、塩化鉄(III)六水和物(0.35g、1.30mmol)及びアリルトリメチルシラン(7.4mL、65mmol)で処理した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~60% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-アリル-7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(5.90g、23mmol、収率89%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.07(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),6.87(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),5.87-5.76(m,1H),5.13-5.03(m,2H),3.35-3.27(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.26-2.14(m,2H),2.11-2.00(m,1H).19F NMR(376MHz,クロロホルム-d)δ -115.07(s).
工程2.2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトアルデヒド。アセトン(20mL)及び水(4mL)中の1-アリル-7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(4.00g、15.7mmol)及びオスミウム(VI)酸カリウム二水和物(0.58g、1.57mmol)の溶液に、4-メチルモルホリン4-オキシド(6.43g、54.9mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下で2時間撹拌し、続いて固体亜硫酸ナトリウムの添加によりクエンチし、室温で10分間撹拌した。内容物を真空中で部分的に濃縮し、EtOAc及び塩水溶液で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、濃縮して、粗製の3-(7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)プロパン-1,2-ジオールを得た。THF(80mL)中で溶解された粗製の材料を、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(8.38g、39.2mmol)で処理した後、水(15mL)を加えた。得られた反応混合物を窒素下で4時間撹拌し、EtOAc/ヘプタン(1:1)の混合物で希釈した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を、NaHCO飽和水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、続いてMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~80% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトアルデヒド(3.39g、13.2mmol、収率84%)を得た。H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 9.85(dd,J=1.0,2.3Hz,1H),7.09(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.90(td,J=1.0,8.3Hz,1H),3.78-3.72(m,1H),3.13-3.03(m,1H),2.99-2.92(m,2H),2.58(ddd,J=2.3,10.5,17.2Hz,1H),2.42-2.33(m,1H),1.94(tdd,J=1.8,8.0,13.2Hz,1H).19F NMR(471MHz,クロロホルム-d)δ -114.03(s).
工程3.(2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン。メタノール(15mL)中の2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトアルデヒド(2.40g、9.33mmol)の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.42g、11.2mmol)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水のゆっくりと添加により希釈し、濃縮した。残渣を、水とEtOAcの間で分配した。有機物を乾燥させ(NaSO)、濃縮して、粗製の2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)エタン-1-オールを得た。0℃のDMF(5mL)中で溶解された粗製の材料を、1H-イミダゾール(0.76g、11.2mmol)及び(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリルクロリド(1.41g、9.33mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ(NaSO)、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~40% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(3.12g、8.36mmol、収率90%)を得た。H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 7.06(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),6.87(td,J=1.1,8.3Hz,1H),3.79-3.72(m,2H),3.34-3.27(m,1H),3.14-3.02(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.24-2.14(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.61-1.56(m,1H),0.93(s,9H),0.09(d,J=2.6Hz,6H).
工程4.4-ブロモ-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド。テトラヒドロフラン(15mL)中の(2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(3.12g、8.36mmol)の溶液に、LDA(テトラヒドロフラン/ヘキサン中の1M、11.6mL、11.6mmol)を-78℃で滴下して加えた。-78℃で30分間撹拌した後、DMF(0.9mL、11.6mmol)を加え、得られた溶液を-78℃でさらに30分間撹拌した後、NHCl飽和溶液でクエンチし、室温まで温めた。反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド(3.05g、7.6mmol、収率92%)を得た。m/z(ESI):401.0/403.0(M+H)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 10.36(s,1H),6.98(d,J=10.0Hz,1H),3.83-3.73(m,2H),3.45(br t,J=9.2Hz,1H),3.21-3.09(m,1H),3.03-2.90(m,1H),2.29-2.11(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.61-1.52(m,1H),0.94(s,9H),0.10(d,J=2.3Hz,6H).19F NMR(376MHz,クロロホルム-d)δ -117.11(s,1F).
工程5.4-ブロモ-5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール。1,2-ジメトキシエタン(3mL)中の4-ブロモ-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルバルデヒド(1.00g、2.49mmol)及びヒドラジン(0.24mL、7.5mmol)の混合物を、マイクロ波中において75℃で18時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ヘプタン中の0~80% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ-5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール(0.43g、1.1mmol、収率44%)を得た。m/z(ESI):395.0/397.0(M+H)。ジクロロメタン(8mL)中の4-ブロモ-5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール(0.90g、2.28mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.29mL、3.4mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(43mg、0.23mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ-5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール(0.98g、2.0mmol、収率90%)を得た。m/z(ESI):479.0/481.0(M+H)
中間体SSS:((R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000340
N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.50g、0.72mmol、中間体KK))、(R)-3-N-Boc-3-(メチルアミノ)ピペリジン(0.31g、1.44mmol)及びDIPEA(0.5mL、2.9mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌し、続いて50℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮し、残渣を、0~50%(3:1 EtOAc/2% EtNを伴うEtOH)/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘着性の固体として((R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.41g、0.51mmol、収率70%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):807.2(M+H)
中間体TTT:5-アリル-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000341
工程1.5-アリル-4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。20mLのバイアルに、トルエン(2.5mL)中の4-ブロモ-5-ヨード-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.26g、0.62mmol、Advanced ChemBlocks)、アリルトリブチルスタンナン(0.21mL、0.68mmol)、塩化リチウム(0.13g、3.09mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィン(71mg、0.062mmol)を充填した。反応混合物を、90℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、粗製の材料を、ヘプタン中の0~40% 3:1 EtOAc/EtOH(1% TEAを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として5-アリル-4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.24g、0.72mmol)を得た。m/z(ESI):334.9/337.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 7.93(s,1H),7.51(s,1H),5.87-6.12(m,1H),5.72-5.83(m,1H),4.99-5.09(m,1H),4.84-4.92(m,1H),3.98-4.12(m,1H),3.78-3.90(m,1H),3.62-3.76(m,2H),2.52(s,3H),1.94-2.22(m,2H),1.59-1.89(m,4H).
工程2.5-アリル-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。THF(23mL)中で溶解された5-アリル-4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.90g、5.70mmol)を、-78℃まで冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、2.7mL、6.8mmol)を滴下して加え、反応混合物を-78℃で10分間撹拌した。次に、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.5mL、7.4mmol)を滴下して加え、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。水を加え、混合物を室温まで温め、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~55% 3:1 EtOAc/EtOH(1% TEAを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として5-アリル-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.80g、4.70mmol、収率83%)を得た。m/z(ESI):383.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d):δ ppm 8.25(s,1H),7.51-7.64(m,1H),5.90-6.07(m,1H),5.63-5.80(m,1H),4.91-5.01(m,1H),4.81-4.86(m,1H),3.98-4.08(m,1H),3.74-3.90(m,3H),2.42-2.52(m,5H),2.08-2.19(m,1H),1.98-2.07(m,1H),1.62-1.94(m,2H),1.42(s,12H).
中間体UUU:(R)-3-((アリルオキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩。
Figure 2024071370000342
工程1.(R)-3-((アリルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。100mLの丸底フラスコに、THF(12mL)中の3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(0.50g、2.30mmol、Ambeed,Inc.)を充填した。溶液を0℃まで冷却し、カリウムtert-ブトキシド溶液(THF中の1M、3.3mL、3.3mmol)を加えた。反応混合物を10℃で撹拌し、続いてアリルブロミド(0.4mL、4.6mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、続いて飽和NHClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~60% 3:1 EtOAc/EtOH(1% TEAを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(R)-3-((アリルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。m/z(ESI):278.2(M+Na)
工程2.(R)-3-((アリルオキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩。工程1からの(R)-3-((アリルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、10mLの1,4-ジオキサン中で溶解させた。溶液に、HCl、1,4-ジオキサン中の4M(5.8mL、23mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を十分に濃縮して、白色油として(R)-3-((アリルオキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩(0.41g、2.1mmol、収率92%)を得た。m/z(ESI):156.2(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d):δ ppm 5.81-6.06(m,1H),5.28(dd,J=17.2,1.7Hz,1H),5.18(dd,J=10.5,1.8Hz,1H),3.99(dq,J=5.5,1.3Hz,2H),3.34-3.50(m,1H),3.34-3.57(m,1H),3.34-3.49(m,4H),2.93(d,J=3.3Hz,1H),2.72-2.83(m,1H),2.03-2.23(m,1H),1.92-2.02(m,1H),1.68-1.91(m,2H),1.23-1.53(m,1H).
中間体VVV:4-((R)-3-(アリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-7-(5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。
Figure 2024071370000343
工程1.4-((R)-3-(アリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。アセトニトリル(18mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(1.10g、4.36mmol、Enamine)の撹拌溶液に、(R)-3-(アリルオキシ)ピペリジン塩酸塩(0.85g、4.8mmol)を0℃で加えた後、ヒューニッヒ塩基(3.8mL、22mmol)を加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、続いて((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール塩酸塩(0.85、4.4mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で18時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、0~50%(DCM中の20% MeOH)/DCMの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として4-((R)-3-(アリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(1.22g、2.54mmol、収率58%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):480.0(M+H)
工程2.4-((R)-3-(アリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-7-(5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。バイアルに、1,4-ジオキサン(6mL)及び水(0.6mL)中の4-((R)-3-(アリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.59g、1.24mmol)、5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.64g、1.61mmol、中間体M)、cataCXium A Pd G3(90mg、0.12mmol)及びリン酸三カリウム水和物(0.86g、3.71mmol)を充填した。反応混合物を、窒素でフラッシングし、80℃で3.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~80%(3:1 EtOAc/EtOH、2%EtNを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として4-((R)-3-(アリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-7-(5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.59g、0.83mmol、収率67%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):714.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.33-9.37(m,1H),7.70(s,1H),7.51-7.59(m,1H),5.80-5.93(m,2H),5.63-5.74(m,1H),5.34-5.57(m,1H),5.06-5.24(m,2H),4.83-4.92(m,2H),4.67-4.80(m,2H),4.27-4.46(m,2H),3.91-4.13(m,6H),3.76-3.89(m,4H),3.35-3.52(m,1H),2.78-2.89(m,1H),2.54-2.76(m,6H),2.33-2.53(m,4H),2.10-2.27(m,4H),1.95-2.10(m,3H),1.65-1.91(m,4H),1.44-1.54(m,1H).
中間体WWW:4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール。
Figure 2024071370000344
工程1.4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール。N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(25.0g、56.6mmol、Lab Network)の溶液に、NaHCO(11.9g、142mmol)及びTBACl(14.8g、56.6mmol)をN下で加えた。次に、混合物を室温で15分間撹拌し、続いてブタ-3-エン-1-オール(8.17g、113mmol)及びPd(OAc)(1.27g、5.66mmol)をN下で加えた。混合物をN下にて80℃で12時間撹拌した。残渣を、HOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5~10%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール(15g、39mmol、収率70%)を得た。m/z(ESI):385.1/387.1(M+H)
工程2.4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール。EtOH(300mL)中の4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール(15g、39mmol)の溶液に、NaBH(4.41g、117mmol)を少量ずつ0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、続いて飽和NHCl及びHOの添加によりクエンチした。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5~10%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(11g、28mmol、収率73%)を得た。m/z(ESI):387.0/389.0(M+H)
中間体XXX:4-ブロモ-5-(3-ブロモプロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000345
40mLのバイアルに、ジクロロメタン(8mL)中のトリフェニルホスフィン(1.25g、4.78mmol)を充填した。四臭化炭素(1.65g、4.98mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次に、3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(0.74g、2.0mmol、中間体FFF、工程2)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、続いて濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~45%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-ブロモ-5-(3-ブロモプロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.46g、1.10mmol、収率53%)を得た。m/z(ESI):434.7(M+H)
中間体YYY:(3S)-3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000346
工程1.(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、DCM(23mL)中の2-[(3S)-ピペリジン-3-イル]酢酸メチル塩酸塩(1.42g、7.33mmol、Enamine)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(3.9mL、23mmol)及びDMAP(0.35g、2.82mmol)を充填した。溶液を室温で10分間撹拌した後、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.85g、8.46mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、続いて飽和NHClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~80% 3:1 EtOAc/EtOH(1% TEAを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.30g、5.10mmol、収率90%)を得た。m/z(ESI):280.0(M+Na)
工程2.(S)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、MeOH(1mL)及びDCM(10mL)中の(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.70g、2.72mmol)を充填した。水素化ホウ素リチウム(THF中の2M溶液、4.1mL、8.2mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、続いて飽和NHClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~80% 3:1 EtOAc/EtOH(1% TEAを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(S)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.52g、2.3mmol、収率83%)を得た。m/z(ESI):252.0(M+Na)H NMR(400MHz,メタノール-d):δ ppm 4.35(s,1H),3.65-3.84(m,2H),3.39-3.51(m,2H),2.68-2.90(m,1H),1.70-1.81(m,1H),1.45-1.62(m,2H),1.37(s,9H),1.23-1.36(m,3H),1.01-1.15(m,1H).
工程3.(3S)-3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。オーブンで乾燥された40mLのバイアルに、THF(9mL)中の(S)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.39g、1.68mmol)を充填した。水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散系(0.12g、2.90mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。これに、THF(4.5mL)中の4-ブロモ-5-(3-ブロモプロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.49g、1.10mmol、中間体XXX)を充填した。反応混合物を、55℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~60% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(3S)-3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.30g、0.51mmol、収率46%)を得た。m/z(ESI):606.0/608.0(M+Na)H NMR(400MHz,クロロホルム-d):δ ppm 7.97(s,1H),7.60-7.77(m,1H),5.53-5.74(m,1H),3.68-4.07(m,4H),3.44-3.59(m,4H),3.00-3.23(m,2H),2.74-2.88(m,1H),2.42-2.59(m,2H),2.10-2.21(m,2H),1.61-1.94(m,8H),1.58(s,6H),1.47(s,10H),1.08-1.20(m,1H).
中間体ZZZ:(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)メタノール。
Figure 2024071370000347
工程1.4-ブロモ-6-クロロ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インダゾール。テトラヒドロフラン(500mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-1H-インダゾール(50g、216mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中の1M、259mL、259mmol)を窒素下にて-78℃で滴下して加えた。反応混合物を1時間撹拌した。次に、TIPSCl(55mL、259mmol)を、N下にて-78℃で滴下して加えた。反応混合物を、-78℃で0.5時間、続いて室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を水に0℃で注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として4-ブロモ-6-クロロ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インダゾール(50g、収率60%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d):δ ppm 8.20(s,1H),7.48(s,1H),7.32(s,1H),1.71-1.80(m,3H),1.13-1.17(d,J=1.6Hz,6H).
工程2.4-ブロモ-6-クロロ-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド。テトラヒドロフラン(500mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インダゾール(50g、129mmol)の溶液に、LDA(THF中の2M、97mL、194mmol)を-78℃で滴下して加えた。反応混合物を、N下にて-78℃で1時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン(50mL)中のDMFの溶液(50mL、645mmol)を、N下にて上の混合物に滴下して加えた。反応混合物を、-78℃で0.5時間、続いて0℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NHClの添加により0℃でクエンチし、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、混合溶媒(石油エーテル/EtOAc=15:1)により室温で1時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を、30:1石油エーテル/EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色固体として4-ブロモ-6-クロロ-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド(30g、116mmol、収率90%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d):δ ppm 13.87(s,1H),10.36(s,1H),8.32(s,1H),7.82(s,1H).
工程3.4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド。ジクロロメタン(700mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド(50g、193mmol)の溶液に、DHP(53mL、578mmol)及びTsOH.HO(6.64g、38.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いて水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、混合溶媒(石油エーテル/EtOAc=30:1)により室温で1時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を、石油エーテルで洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色固体として4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド(50g、収率75%)を得た。
工程4.(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)メタノール。丸底フラスコにおけるTHF(23mL)及びメタノール(35mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド(2.50g、7.30mmol)の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.28g、7.3mmol)を窒素下にて0℃で少量ずつ加えた。30分間撹拌した後、反応混合物を、飽和NHClでクエンチし、EtOAcと水の間で分配した。有機物をMgSOで乾燥させ、続いて減圧下で濃縮して、淡黄色固体として(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)メタノール(2.30g、6.60mmol、収率91%)を得た。m/z(ESI):344.8(M+H)
中間体AAAA:(3R)-3-((2-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)メトキシ)エトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000348
工程1.トリフルオロメタンスルホン酸2-ブロモエチル。DCM(16mL)中の2-ブロモエタノール(2.00g、16mmol)及びピリジン(1.5mL、19mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物溶液(DCM中の1M、17.5mL、17.5mmol)を、8℃の内部温度を超えない速度で窒素下にて0℃で滴下して加えた。30分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、1M HClで洗浄した後、10%飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和NaClで洗浄した。有機層を、MgSOで乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮して、黄色油としてトリフルオロメタンスルホン酸2-ブロモエチル(2.70g、10mmol、収率65%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 4.76(t,2H,J=6.4Hz),3.63(t,2H,J=6.4Hz).
工程2.(R)-3-((2-ブロモエトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルにおける1,2-ジクロロエタン(6mL)中の(R)-1-Boc-3-ヒドロキシメチルピペリジン(1.00g、4.60mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2-ブロモエチル(1.80g、7.00mmol)、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン(4.40g、23mmol)の撹拌溶液を、60℃まで12時間加熱した。DMSO(5mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。粗製の材料を、5~100%水/MeCN(0.1%ギ酸を伴う)の勾配で溶出するC-18カラムにより精製した。回収された画分を最初に濃縮し、続いてEtOAcと飽和NaHCOの間で分配した。次に、水層をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、続いて減圧下で濃縮して、無色油として(R)-3-((2-ブロモエトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.10g、3.50mmol、収率75%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 3.9-4.1(m,1H),3.8-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,2H),3.47(t,2H,J=6.3Hz),3.38(dd,2H,J=2.6,6.2Hz),2.8-2.9(m,1H),2.6-2.7(m,1H),1.8-1.9(m,2H),1.6-1.8(m,1H),1.4-1.5(m,11H),1.2-1.3(m,1H).
工程3.(3R)-3-((2-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)メトキシ)エトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。DMF(17mL)中の(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)メタノール(1.80g、5.10mmol、中間体ZZZ)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散系(0.61g、15mmol)を0℃で一度に加えた。30分後、THF(10mL)中の(R)-3-((2-ブロモエトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.10g、3.40mmol)の溶液を加え、冷浴を取り外した。反応混合物を、室温で15時間撹拌し、続いて0℃まで冷却し、飽和NHCl及び水でクエンチした。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、続いて濃縮した。粗製の材料を、5~100%水/MeCN(0.1%ギ酸を伴う)の勾配で溶出するC-18カラムにより精製した。回収された画分を最初に濃縮し、続いてEtOAcと飽和NaHCOの間で分配した。次に、水層をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、続いて減圧下で濃縮して、無色の薄膜として(3R)-3-((2-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)メトキシ)エトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.45g、0.77mmol、収率22%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.0-8.0(m,1H),7.69(s,1H),5.67(dd,1H,J=2.7,8.8Hz),4.96(s,2H),3.9-4.1(m,2H),3.8-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,3H),3.6-3.7(m,2H),3.35(d,2H,J=5.9Hz),2.8-2.9(m,1H),2.4-2.5(m,1H),2.1-2.2(m,2H),1.6-1.8(m,6H),1.46(s,9H),1.3-1.4(m,5H).
中間体BBBB:(2R)-2-((2-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)メトキシ)エトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000349
化合物を、工程2において2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボン酸(R)-tert-ブチル(Ambeed,Inc.)を使用して中間体AAAAと同様の方法を使用して合成した。m/z(ESI):589.2
中間体CCCC:(3R)-3-(((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル)チオ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000350
窒素でパージされた40mLのバイアルに、(3R)-3-(スルファニルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.1mL、4.9mmol)及びテトラヒドロフラン(25mL)を充填した。これに、水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散系(0.23g、5.7mmol)を加え、反応物を10分間撹拌した。テトラヒドロフラン(5mL)中の4-ブロモ-5-(4-ブロモブチル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.99g、4.42mmol、実施例135中の工程1)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で注意深くクエンチし、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~25% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R)-3-(((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル)チオ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.52g、2.53mmol、収率57%)を得た。m/z(ESI):500.0(M-Boc+H)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.91-8.06(m,1H),7.54-7.75(m,1H),5.55-5.70(m,1H),3.93-4.10(m,2H),3.69-3.91(m,2H),3.07(br t,J=7.4Hz,2H),2.78-2.88(m,1H),2.43-2.62(m,5H),2.04-2.26(m,2H),1.88-2.00(m,1H),1.62-1.83(m,10H),1.48(s,9H),1.22-1.34(m,2H).
中間体DDDD:(3R)-3-(((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル)スルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000351
40mLのバイアルに、(3R)-3-(((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル)チオ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g、1.7mmol、中間体CCCC)、アセトニトリル(3.5mL)及び過酸化水素(30%、33.4mL、33.3mmol)を充填した。反応混合物を室温で4.5時間撹拌し、続いてチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体として(3R)-3-(((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル)スルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.97g、1.6mmol、収率94%)を得た。m/z(ESI):616.0(M+H)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.92-8.01(m,1H),7.67(s,1H),5.60-5.70(m,1H),3.71-4.15(m,1H),3.69-4.06(m,3H),2.93-3.19(m,4H),2.71-2.90(m,1H),2.68-2.87(m,2H),2.48-2.66(m,1H),2.39-2.69(m,1H),2.26-2.92(m,1H),2.04-2.23(m,4H),1.94-2.02(m,2H),1.60-1.89(m,7H),1.42-1.48(m,9H).
中間体EEEE:(3R)-3-(((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000352
20mLのバイアルに、(3R)-3-(((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル)チオ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.40g、0.67mmol)及びジクロロメタン(7mL)を充填した。これに、3-クロロベンゼン-1-カルボペルオキソ酸(0.37g、1.66mmol)を注意して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いてDCM及びチオ硫酸ナトリウムの溶液で希釈した。ペルオキシドを、ペルオキシド試験ストリップで確認した後、ジクロロメタンで水層をさらに抽出した。合わせた有機物を濃縮し、粗製の油を、ヘプタン中の0~50% 3:1 EtOAc/2%トリエチルアミンを伴うEtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(3R)-3-(((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.39g、0.62mmol、収率93%)を得た。
m/z(ESI):532.0(M-Boc+H)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.89-8.02(m,1H),7.67(s,1H),5.60-5.72(m,1H),3.87-4.07(m,2H),3.60-3.84(m,2H),2.85-3.16(m,8H),2.26-2.55(m,2H),2.02-2.19(m,6H),1.64-1.80(m,6H),1.49(s,10H).
中間体FFFF:(R)-3-(アジドメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000353
工程1.(R)-3-((トシルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。パラ-トルエンスルホニルクロリド(3.90g、20.4mmol)を、ジクロロメタン(23mL)中の3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(2.00g、9.30mmol、Ambeed,Inc.)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.6mL、28mmol)の溶液に加えた。4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(0.11g、0.93mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を、NaHCO飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~75% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として(R)-3-((トシルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.00g、8.10mmol、収率87%)を得た。
工程2.(R)-3-(アジドメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。アジ化ナトリウム(0.26g、4.10mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(14mL)中の(R)-3-((トシルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g、2.71mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、65℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を、水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、EtOAc溶液をさらに精製することなく次の工程において使用した。m/z(ESI):185.1(M+H-tBu)
中間体GGGG:(3R)-3-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000354
工程1.4-ブロモ-5-(ブタ-3-イン-1-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(MeCN中の10wt%、11.9mL、6.20mmol)を、メタノール(10mL)中の3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパナール(1.54g、4.13mmol、実施例74における工程1)及び炭酸カリウム(1.14g、8.26mmol)の懸濁液に加え、室温で4時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、NaHCO飽和水溶液で洗浄した。有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~75% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として4-ブロモ-5-(ブタ-3-イン-1-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.17g、3.18mmol、収率77%)を得た。m/z(ESI):367.1(M+H)
工程2.(3R)-3-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。硫酸銅(II)五水和物(45mg、0.18mmol)及びトリス(3-ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル)アミン(78mg、0.18mmol、Ambeed,Inc.)を、1:1 DMSO/HO(1.4mL)中で溶解させ、30分間撹拌した。溶液を、DMSO(1mL)中の4-ブロモ-5-(ブタ-3-イン-1-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.33g、0.90mmol)及びL-アスコルビン酸(+)-ナトリウム(0.16g、0.81mmol)の混合物に加え、続いてDMSO(1mL)中の(R)-3-(アジドメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.32g、1.35mmol、中間体FFFF)を加えた。反応混合物を40℃まで45分間加熱した。次に、反応物を冷却し、NHCl飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(3R)-3-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.50g、0.82mmol、収率92%)を得た。m/z(ESI):607.2(M+H)
中間体HHHH:(Z)-3-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000355
工程1.5-((1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。20mLのマイクロ波反応容器に、THF(10mL)中の4-ブモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.90g、4.30mmol、LabNetwork)、4-エチニル-1H-ピラゾール(0.40g、4.30mmol、Enamine)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.23g、0.32mmol)及びヨウ化銅(I)(61mg、0.32mmol)を充填した。トリエチルアミン(3.0mL、21mmol)を窒素下で加え、得られた混合物を窒素で5分間パージした後、容器を密封し、70℃で4時間の照射にかけた。室温まで冷却した後、粗製の混合物を直接的にシリカゲルプレカラム上に入れ、0~5% MeOH/DCMの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として5-((1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.50g、1.23mmol、収率29%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 10.18(br s,1H),8.00(d,1H,J=0.6Hz),7.88(br s,2H),7.71(d,1H,J=0.8Hz),5.67(dd,1H,J=2.6,8.9Hz),4.0-4.1(m,1H),3.7-3.8(m,1H),2.4-2.5(m,1H),2.1-2.2(m,2H),1.7-1.8(m,3H).m/z(ESI):405.0/407.0(M+H)
工程2.(Z)-5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)ビニル)-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。酢酸エチル(50mL)中の5-((1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.50g、1.23mmol)及び酸化白金(IV)(0.11g、0.50mmol)の混合物を、35psiで18時間水素化した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣を、0~3% MeOH/DCMの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として(Z)-5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)ビニル)-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.46g、1.13mmol、収率92%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.01(s,1H),7.75(s,1H),7.13(s,2H),6.73(d,1H,J=11.5Hz),6.37(d,1H,J=11.7Hz),5.7-5.8(m,1H),4.0-4.2(m,1H),3.7-3.8(m,1H),2.5-2.6(m,1H),2.1-2.2(m,2H),1.6-1.9(m,4H).m/z(ESI):407.0/409.0(M+H)
工程3.(Z)-3-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。THF(11mL)中の(Z)-5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)ビニル)-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.46g、1.13mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散系(0.20g、5.1mmol)を窒素下で加えた。5分後、(3R)-1-Boc-3-(ヨードメチル)ピペリジン(1.21g、3.7mmol)を加え、得られた混合物を0℃で20分間、続いて室温で8日間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗製物を、ヘプタン中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(Z)-3-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.24g、0.40mmol、収率35%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 7.99(s,1H),7.73(s,1H),6.9-7.1(m,1H),6.88(s,1H),6.66(d,1H,J=11.7Hz),6.29(d,1H,J=11.5Hz),5.68(br s,1H),4.03(br s,1H),3.6-3.9(m,5H),2.8-2.9(m,1H),2.4-2.7(m,2H),2.1-2.2(m,2H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.9(m,4H),1.58(br d,2H,J=9.6Hz),1.42(s,9H),1.05(q,1H,J=10.0Hz).m/z(ESI):603.8/605.8(M+H)
中間体IIII:3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000356
工程1.3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。0℃においてDCM(6mL)中の3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン二塩酸塩(0.96g、4.26mmol、Enamine)及びトリエチルアミン(3.0mL、21.3mmol)の撹拌溶液にDCM(4mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(0.93g、4.26mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を、0℃で30分間及び室温で48時間撹拌した。粗製の材料を、0~55%(20% MeOH/1% TEAを伴うDCM)/DCMで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の薄膜として3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.16g、4.6mmol、収率100%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 7.57(s,1H),4.18(br s,1H),3.92(br s,1H),2.9-3.2(m,3H),2.14(br d,1H,J=9.7Hz),1.7-1.8(m,2H),1.5-1.6(m,1H),1.47(s,9H).m/z(ESI):275.0(M+Na)
工程2.3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。THF(7mL)中の3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(0.49g、1.31mmol、中間体FFF、工程2)及び3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.33g、1.31mmol)の撹拌された氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン(0.45mg、1.71mmol)を一度に加えた後、THF(2mL)中のジアゼン-1,2-ジカルボン酸(E)-ジイソプロピル(0.35g、1.71mmol)を、窒素雰囲気下でシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を、0℃で30分間及び室温で1.5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗製の残渣を、ヘプタン中の5~40% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.55g、0.91mmol、収率69%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 7.94(d,1H,J=0.6Hz),7.63(s,1H),7.42(s,1H),5.64(dd,1H,J=2.7,9.0Hz),4.51(t,2H,J=6.9Hz),4.1-4.3(m,1H),3.99(br d,2H,J=11.7Hz),3.7-3.8(m,1H),2.8-3.1(m,5H),2.4-2.6(m,1H),2.0-2.3(m,5H),1.7-1.8(m,5H),1.48(s,10H).m/z(ESI):628.8/630.8(M+Na)
中間体JJJJ:(Z)-3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アリル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000357
工程1.4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。THF(25mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(5.00g、11.3mmol、Lab Network)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.60g、0.85mmol)、ヨウ化銅(I)(0.16g、0.85mmol)、トリエチルアミン(8.0mL、57mmol)の撹拌溶液に、プロパルギルアルコール(0.8mL、13.6mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。tert-ブチルジメチル(2-プロピニルオキシ)シラン(2.8mL、13.6mmol)を加え、混合物を50℃で48時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の残渣を、ヘプタン中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油として4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(3.50g、7.20mmol、収率64%)を得た。m/z(ESI):483.0/485.0(M+H)
工程2.3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-イン-1-オール。THF(30mL)中の4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(3.70g、7.65mmol)の撹拌溶液に、シリンジを介してフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(テトラヒドロフラン中の1M、22.9mL、22.9mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の残渣を、ヘプタン中の0~90% 3:1 EtOAc/EtOHで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の薄膜として3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-イン-1-オール(1.37g、3.71mmol、収率49%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 7.99(d,1H,J=0.6Hz),7.68(d,1H,J=0.8Hz),5.66(dd,1H,J=2.7,8.8Hz),4.63(s,2H),3.9-4.0(m,1H),3.7-3.8(m,1H),2.4-2.5(m,1H),2.1-2.2(m,2H),1.7-1.8(m,4H).m/z(ESI):369.0/370.8(M+H)
工程3.(Z)-3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-エン-1-オール。酢酸エチル(50mL)中の3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-イン-1-オール(1.38g、3.73mmol)及び酸化白金(IV)(0.17g、0.75mmol)の混合物を、18psi(初期圧力、15psiで終了される)で30分間水素化した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣を、DCM中の0~3% MeOHで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として(Z)-3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-エン-1-オール(0.95g、2.60mmol、収率69%)を得た。m/z(ESI):371.0/373.0(M+H)
工程4.(Z)-3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アリル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。THF(5mL)中の(Z)-3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-エン-1-オール(0.36g、0.97mmol)及び3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.24g、0.97mmol、中間体IIIIにおける工程1由来)の撹拌された氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン(0.33g、1.26mmol)を加えた後、窒素雰囲気下でシリンジを介してジアゼン-1,2-ジカルボン酸(E)-ジイソプロピル(0.26g、1.26mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を、0℃で30分間及び室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の残渣を、ヘプタン中の0~40% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(Z)-3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アリル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.36g、0.59mmol、収率61%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.00(s,1H),7.71(s,1H),7.35(s,1H),6.59(d,1H,J=11.3Hz),6.27(td,1H,J=6.5,11.3Hz),5.67(dd,1H,J=2.6,8.9Hz),4.89(dd,2H,J=1.7,6.5Hz),4.1-4.3(m,1H),3.9-4.1(m,2H),3.7-3.8(m,1H),2.8-3.1(m,3H),2.4-2.6(m,1H),2.0-2.2(m,3H),1.5-1.8(m,6H),1.46(s,9H).m/z(ESI):626.8/628.8(M+Na)
中間体KKKK:(3S)-3-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000358
工程1.メタンスルホン酸4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル。2-メチルテトラヒドロフラン(6.5mL)中の4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(0.50g、1.30mmol、中間体WWW)及びDIEA(0.45mL、2.6mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.17mL、2.1mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてメタンスルホン酸4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(0.63g、1.3mmol、収率100%)を得た。
工程2.(3S)-3-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。テトラヒドロフラン(8.5mL)中の(3S)-3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.30g、1.29mmol)の0℃溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散系(62mg、1.60mmol)を加えた。反応物を0℃で10分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン(2mL)中のメタンスルホン酸4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(0.40g、0.86mmol)の溶液を加えた。反応物を、60℃で6時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3S)-3-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.32g、0.52mmol、収率61%)を得た。m/z(ESI):623.8/625.8(M+Na)
中間体LLLL:rac-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メタノール。
Figure 2024071370000359
アセトニトリル(1L)及び水(250mL)中の4-ブロモ-5-ヨード-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(45g、107mmol、Advanced ChemBlocks)の溶液に、トリフルオロ((1S,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ホウ酸カリウム(38.0g、214mmol、Lab Network)、KPO(113g、534mmol)及びPd(dppf)Cl(15.64g、21.37mmol)を窒素下で順番に加えた。次に、混合物を、80℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10~35% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体としてrac-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メタノール(12.9g、35.6mmol、収率33%)を得た。m/z(ESI):365.0/367.0(M+H)
中間体MMMM:(3S)-3-(2-(((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000360
工程1.(S)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(16mL)中の(S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)酢酸(2.00g、8.22mmol)を窒素下で充填した。0℃で、トリヒドロホウ酸(テトラヒドロ-1H-フラン-1-イウム-1-イル)(THF中の1M、16.5mL、16.5mmol)をゆっくりと加えた。反応物を0℃で撹拌し、18時間室温までゆっくりと到達させた。MeOHをゆっくりと加え、撹拌を2時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc/EtOH、2% EtNを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(S)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.89g、8.22mmol、収率100%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):130.3(M+H-Boc)
工程2.(S)-3-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、ジクロロメタン(3mL)中の(S)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.30g、1.31mmol)及びDIPEA(0.29mL、1.7mmol)を加えた。メタンスルホニルクロリド(0.11mL、1.4mmol)を0℃でゆっくりと加え、得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc/EtOH、2% EtNを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(S)-3-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.40g、1.31mmol、収率100%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):208.2(M+H-Boc)
工程3.(3S)-3-(2-(((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、テトラヒドロフラン(3.0mL)中のrac-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メタノール(0.43g、1.19mmol、中間体LLLL)を充填した。水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散系(56mg、1.40mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。それに、テトラヒドロフラン(0.5mL)中の溶液としての(S)-3-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.33g、1.08mmol)を加えた。次に、反応物を、50℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、飽和NHClでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc/EtOH、2% EtNを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3S)-3-(2-(((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.37g、0.64mmol、収率59%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):576.0(M+H)
中間体NNNN:3-(1-(3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル。
Figure 2024071370000361
工程1.4-メチルベンゼンスルホン酸3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル。250mLの丸底フラスコに、2,2,2-トリフルオロ酢酸(アセトニトリル中の0.1%、90mL、0.79mmol)中の5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(中間体K、0.97g、1.9mmol)を加えた。水(10mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いてNaHCO飽和水溶液及び塩水でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、有機物をNaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン(20mL)中で溶解させ、トリエチルアミン(1.1mL、7.5mmol)、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(1.08g、5.65mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(46mg、0.38mmol)を逐次的に加えた。得られた混合物を、室温で20時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、水層をCHClで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~60% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油として4-メチルベンゼンスルホン酸3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル(0.66g、1.20mmol、収率63%)を得た。m/z(ESI):555.0(M+H)
工程2.3-(1-(3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル。8mLのバイアルに、水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散系(54mg、1.40mmol)を加えた。窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン(1.5mL)を加えた後、テトラヒドロフラン(1.5mL)中の3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(0.18g、0.72mmol、Enamine)を0℃で加えた。混合物を、0℃で5分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン(1.5mL)中の4-メチルベンゼンスルホン酸3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル(0.37g、0.67mmol)を0℃で加えた。混合物を、N雰囲気下にて室温で22時間撹拌した。混合物を、MeOH及びNHCl飽和溶液の逐次的な添加によりクエンチした。混合物を十分に濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~60% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として3-(1-(3-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(0.31g、0.48mmol、収率72%)を得た。m/z(ESI):634.2(M+H)
中間体OOOO及びPPPP:(3R)-3-((4-((Z)-2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ビニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び(3R)-3-((4-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000362
工程1.(R)-3-((4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(11mL)中のジアゼン-1,2-ジカルボン酸(E)-ジイソプロピル(1.23g、6.10mmol)を加えた。トリフェニルホスフィン(1.59g、6.06mmol)、3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(1.19g、5.51mmol、Ambeed,Inc.)及び4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール(0.82g、5.51mmol、Ambeed,Inc.)を逐次的に加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中の0~40% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(R)-3-((4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.45g、4.20mmol、収率76%)を得た。m/z(ESI):366.7(M+Na)
工程2.(R)-3-((4-((トリメチルシリル)エチニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。20mLのマイクロ波バイアルに、トルエン(8.5mL)中の(R)-3-((4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.45g、4.20mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.22g、0.32mmol)及びヨウ化銅(I)(60mg、0.32mmol)を加えた。得られた混合物を、窒素で5分間パージし、続いてトリエチルアミン(3.0mL、21mmol)を加えた後、(トリメチルシリル)アセチレン(0.9mL、6.3mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波中において85℃で4時間照射した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、粗製の材料を、ヘキサン中の0~40% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(R)-3-((4-((トリメチルシリル)エチニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.50g、4.20mmol、収率100%)を得た。m/z(ESI):384.9(M+Na)
工程3.(R)-3-((4-エチニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。メタノール(23mL)中の(R)-3-((4-((トリメチルシリル)エチニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.50g、4.20mmol)及び炭酸カリウム(2.90g、21mmol)の混合物を、窒素下にて室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(R)-3-((4-エチニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.20g、3.5mmol、収率84%)を得た。m/z(ESI):313.0(M+Na)
工程4.(3S)-3-((4-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのマイクロ波バイアルに、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.44g、3.27mmol、Lab Network)、(R)-3-((4-エチニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.95g、3.3mmol)及びヨウ化銅(I)(47mg、0.25mmol)を加えた。THF(6.5mL)を窒素下で加えた後、トリエチルアミン(2.3mL、16mmol)を加えた。得られた混合物を、窒素で10分間パージし、マイクロ波中において65℃で15時間照射した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、DCM中の0~70% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3S)-3-((4-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.88g、1.50mmol、収率45%)を得た。m/z(ESI):546.5(M-Bu+H)
工程5.(3S)-3-((4-((Z)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ビニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び(3S)-3-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、1,4-ジオキサン(8mL)中の(3S)-3-((4-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.47g、0.78mmol)、p-トルエンスルホニルヒドラジド(2.90g、15.6mmol)を加え、混合物を、窒素で10分間脱気した。混合物を85℃で撹拌し、続いて水(8mL)中の酢酸ナトリウム(1.28g、15.6mmol)を、シリンジポンプを介して8時間かけて加えた。反応混合物を、85℃でさらに7時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、NaCl飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を合わせ、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~40% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3S)-3-((4-((Z)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ビニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び(3S)-3-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.47g、0.78mmol、収率100%)の9:1混合物を得た。m/z(ESI):626.7、628.7(M+Na)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 1.40-1.47(m,12H)1.65(br d,J=11.82Hz,3H)1.80(br s,2H)2.30(s,4H)2.88(s,2H)3.80(br s,3H)4.23(t,J=6.32Hz,2H)5.69-5.73(m,1H)6.63(d,J=11.61Hz,1H)6.93(d,J=11.60Hz,1H)7.76(s,1H)8.02(s,1H).
工程6.(3R)-3-((4-((Z)-2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ビニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び(3R)-3-((4-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(27mg、0.078mmol)、酢酸パラジウム(8.7mg、0.039mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.24g、0.93mmol)、炭酸セシウム(0.38g、1.16mmol)並びに(3S)-3-((4-((Z)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ビニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び(3S)-3-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.47g、0.78mmol)の9:1混合物及び酢酸エチル(1.5mL)を充填した。反応混合物をNで曝気し、80℃まで2.5時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、残渣を濃縮した。残渣を、DCM中の0~40% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡として(3R)-3-((4-((Z)-2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ビニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体OOOO)及び(3R)-3-((4-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体PPPP)(0.28g、0.43mmol、収率55%)の9:1混合物を得た。m/z(ESI):652.7/654.7(M+H)
中間体QQQQ:(3R)-3-(2-(3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000363
工程1.4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン酸。40mLのバイアルに、THF及びtert-ブタノール(9mL)中の4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール(0.61g、1.60mmol、中間体WWW、工程1)を充填した。これに、水(18mL)中の2-メチル-2-ブテン(0.18mL、1.6mmol)及び亜塩素酸ナトリウム(0.60g、6.60mmol)及びリン酸一ナトリウム無水物(0.19g、1.60mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、1時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、MeOH中で溶解させ、5~100%アセトニトリル+0.1%ギ酸/(水+0.1%ギ酸)で溶出するC18カラム上に直接的に注入して、白色固体として4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン酸(0.38g、0.95mmol、収率60%)を得た。m/z(ESI):401.8(M+H)
工程2.4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタンアミド。40mLのバイアルに、4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン酸(1.57g、3.91mmol)を充填し、これに、ジクロロメタン(20mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.03mL、0.39mmol)及び塩化オキサリル(2.3mL、4.7mmol)を滴下して加えた。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。水酸化アンモニウム水溶液(7.4mL、59mmol)を滴下して加えた。反応混合物を2.5時間撹拌し、濃縮した。残渣を、5~100%アセトニトリル+0.1%ギ酸(水+0.1%ギ酸)で溶出するC18カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタンアミド(0.40g、1.00mmol、収率26%)を得た。m/z(ESI):423.9(M+Na)
工程3.(3R)-3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタンアミド(0.26g、0.64mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(46mg、0.13mmol)、(3R)-3-(2-ジアゾアセチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.19g、0.77mmol、BenchChem)及び1,2-ジクロロエタン(6.5mL)を充填した。反応物を、予め加熱された85℃のホットプレート上に置き、19時間撹拌した。反応を、同時に4回繰り返し、5個全ての反応を合わせ、濾過し、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の0~80% 3:1 EtOAc/EtOH+2%トリエチルアミンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、5~100%水+0.1%ギ酸中のアセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出するC18カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(3R)-3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(98mg、0.16mmol、収率5%)を得た。m/z(ESI):607.9(M+H)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.94-8.05(m,1H),7.62-7.73(m,1H),7.36-7.42(m,1H),5.61-5.76(m,1H),3.95-4.09(m,2H),3.71-3.91(m,2H),3.10-3.19(m,3H),2.90-3.06(m,3H),2.68-2.82(m,1H),2.42-2.57(m,1H),1.97-2.23(m,6H),1.41-1.52(m,12H),1.21-1.37(m,2H).
工程4.(3R)-3-(2-(3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、(3R)-3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(96mg、0.16mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(48mg、0.19mmol)、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(5.6mg、0.016mmol)、酢酸パラジウム(1.8mg、7.90μmol)、炭酸セシウム(77mg、0.24mmol)及び酢酸エチル(1.5mL)を充填した。反応混合物を窒素で曝気し、続いて80℃まで3.5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~70% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(3R)-3-(2-(3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(44mg、0.067mmol、収率43%)を得た。m/z(ESI):655.0(M+H)
中間体RRRR:4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド。
Figure 2024071370000364
工程1.4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-ビニル-1H-インダゾール。ジオキサン(1L)及び水(125mL)中の4-ブロモ-5-ヨード-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(40g、95mmol)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(14.6g、95mmol)、KPO(70.5g、332mmol)及びPd(dppf)Cl(6.95g、9.5mmol)をN下で加えた。得られた混合物を、窒素下にて100℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10~20% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-ビニル-1H-インダゾール(20g、62mmol、収率65%)を得た。
工程2.4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド。1,4-ジオキサン(830mL)及び水(200mL)中の4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-ビニル-1H-インダゾール(30g、93mmol)、2,6-ジメチルピリジン(20.0g、187mmol)、KOsO(3.74g、9.34mmol)の混合物に、NaIO(60.0g、280mmol)を室温で少量ずつ加えた。反応混合物を、50℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10~20% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド(17g、53mmol、収率56%)を得た。m/z(ESI):322.9/325.0(M+H)
中間体SSSS:5-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)ペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000365
工程1.5-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)ペント-4-イノ酸メチル。バイアルに、1-ブロモ-3-クロロ-2-ヨードベンゼン(1.00g、3.15mmol、Synthonix)、ペント-4-イノ酸メチル(1.1mL、9.5mmol、Ambeed,Inc.)及びN,N-ジメチルホルムアミド(6.5mL)を充填し、続いて窒素で15分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(111mg、0.16mmol)、トリエチルアミン(4.4mL、31.5mmol)及びヨウ化銅(18mg、0.095mmol)を加えた。反応混合物を室温で90時間撹拌し、続いて水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相を、0.5N HCl、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、DMSO(2mL)中で溶解させ、20分にわたる5~100%(0.1%ギ酸MeCN)/(0.1%ギ酸水)の勾配で溶出するC18カラム中に注入した。所望の画分を塩基性化し、EtOAcで抽出し、減圧下で濃縮して、橙色油として5-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)ペント-4-イノ酸メチル(626mg、2.08mmol、収率66%)を得た。m/z(ESI):301.0/303.0(M+H)
工程2.5-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)ペンタン酸メチル。250mLの反応器チューブに、5-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)ペント-4-イノ酸メチル(0.63g、2.07mmol)及び酸化白金(IV)(47mg、0.21mmol)を充填した。容器を窒素でパージし、続いてエタノール(10mL)で充填した。容器を、水素ガスで40psiまで加圧し、密封し、室温で16時間撹拌した。反応物を通気させ、続いてセライトプラグに通して濾過した。濾塊を、EtOAcですすぎ、有機相を濃縮して、黄色油として5-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)ペンタン酸メチル(0.59g、1.93mmol、収率93%)を得た。m/z(ESI):644.8/646.8(M+Na)
中間体TTTT:4-ベンジル-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-アミン塩酸塩。
Figure 2024071370000366
工程1.1,4-オキサゼパン-6-オン塩酸塩。HCl/EtOAc(4M、40mL、160mmol)中の6-オキソ-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(6.50g、30.2mmol)の混合物を、脱気し、Nでパージした。混合物を室温で1時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、黄色固体として1,4-オキサゼパン-6-オン塩酸塩(4g、粗製物)を得た。
工程2.4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-6-オン。アセトニトリル(20mL)中の1,4-オキサゼパン-6-オン塩酸塩(3.8g、25mmol)、KCO(6.93g、50.1mmol)の混合物に、(ブロモメチル)ベンゼン(5.14g、30.1mmol)を加えた。反応混合物をNでパージし、続いて40℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-6-オン(3.8g、18.5mmol、収率74%)を得た。
工程3.(Z)-N-(4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-6-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド。テトラヒドロフラン(40mL)中の4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-6-オン(2.00g、9.74mmol)、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.42g、11.7mmol)、テトラエトキシチタン(4.45g、19.5mmol)の混合物を、脱気し、Nでパージした。混合物を室温で10時間撹拌し、水の添加によりクエンチした。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(Z)-N-(4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-6-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.50g、4.86mmol、収率50%)を得た。
工程4.N-(4-ベンジル-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド。ジクロロメタン(3mL)中の(Z)-N-(4-ベンジル-1,4-オキサゼパン-6-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.50g、4.86mmol)の溶液に、MeMgBr(DCM中の3M、9.7mL、29.1mmol)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、続いて水の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上での分取TLCにより精製して、黄色油としてN-(4-ベンジル-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.78g、2.4mmol、収率49%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.31-7.34(m,5H),4.24(s,1H),4.06(s,1H),3.57-3.79(m,5H),2.80-2.87(m,1H),2.68(s,2H),2.50-2.55(m,1H),1.15(s,3H),1.11(s,9H).
工程5.4-ベンジル-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-アミン塩酸塩。ジクロロメタン(5mL)中のN-(4-ベンジル-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.10g、0.31mmol)の混合物に、HCl(MeOH中の4M、2.5mL、10mmol)を加え、Nでパージした。反応混合物を室温で12時間撹拌し、減圧下で濃縮して、白色固体として4-ベンジル-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-アミン塩酸塩(50mg、0.23mmol、収率74%)を得た。H NMR(400MHz,MeOH-d)δ ppm 7.73(s,2H),7.52(t,J=5.2Hz,3H),4.55-4.65(m,1H),4.40-4.50(m,1H),4.05-4.25(m,2H),3.90-4.00(m,1H),3.85-3.90(m,1H),3.55-3.75(m,2H),1.33(s,3H),1.18(s,1H),1.16(s,1H).
中間体UUUU:5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-フルオロペンタン酸メチル。
Figure 2024071370000367
テトラヒドロフラン(200mL)中の5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル(中間体LL、25g、52.4mmol)の溶液に、NaHMDS(THF中の1M、115mL、115mmol)をN下にて-78℃で滴下して加えた。溶液をN下にて-78℃で1時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン(200mL)中のNFSI(28.9g、92mmol)の溶液を、上の混合物に-78℃で15分間滴下して加えた。混合物を、-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水の添加により室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の1~20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、MPLC(中性条件;カラム:固定相:15μm Luna C18、70mm IDx310mm長(720G)、溶媒系:A:HO;B:ACN、勾配(Bのパーセント):60%~80%)により精製して、黄色油として5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-フルオロペンタン酸メチル(15.6g、31.6mmol、収率65%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 8.36(s,1H),7.74(s,1H),5.66(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),4.90-5.05(m,1H),3.97-4.02(m,1H),3.79(s,3H),3.67-3.77(m,1H),3.15-3.24(m,2H),2.47-2.56(m,1H),2.10-2.16(m,1H),1.96-2.06(m,3H),1.66-1.79(m,5H),1.41(s,12H).m/z(ESI):495.2/497.2(M+H)
中間体VVVV:3-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール。
Figure 2024071370000368
工程1.4-(tert-ブトキシ)-7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。バイアルに、リン酸三カリウム(0.54g、2.54mmol)、cataCXium A Pd G3(93mg、0.13mmol)、5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.45g、0.85mmol、中間体FFF)、4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.35g、0.85mmol、中間体JJ)、水(0.5mL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(4.5mL)を充填した。反応混合物を、80℃まで1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、粗製の材料を、0~80%(2% EtN 3:1 EtOAc:EtOH)/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の薄膜として4-(tert-ブトキシ)-7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.40g、0.51mmol、収率60%)を得た。m/z(ESI):785.3(M+H)
工程2.3-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール。圧力放出バイアルに、テトラヒドロフラン(5mL)中の4-(tert-ブトキシ)-7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.40g、0.51mmol)を加えた。次に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(THF中の1.0M、0.77mL、0.77mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。粗製の材料を、2% EtNを伴うヘプタン中の0~100%[3:1 EtOAc:EtOH]の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として3-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(0.18g、0.27mmol、収率53%)を得た。m/z(ESI):671.3(M+H)
中間体WWWW:(6S)-6-((3-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)(メチル)アミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000369
工程1.(S)-6-(メチルアミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。(S)-4-Boc-6-アミノ-[1,4]オキサゼパン(1.00g、4.62mmol、J&W Pharmlab、LLC)を、3Å MSを含有するMeOH(20mL)中のホルムアルデヒド、37%溶液(0.44mL、4.39mmol)の溶液に加えた。混合物を、室温で72時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.28g、7.4mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応物を、1N NaOHの添加によりクエンチし、DCMで抽出した。有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。m/z(ESI):231.2(M+H)
工程2.(6S)-6-(((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。DCM(2.5mL)中の3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(0.30g、0.80mmol、中間体FFF、工程2)及びトリエチルアミン(0.21mL、1.46mmol)の撹拌溶液に、クロロギ酸4-ニトロフェニル(0.19g、0.95mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応物に、DMF及び(S)-6-(メチルアミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.46g、2.01mmol)を加え、反応物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(6S)-6-(((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.30g、0.48mmol、収率65%)を得た。m/z(ESI):651.0(M+Na)
工程3.(6S)-6-(((3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(20mg、0.056mmol)、酢酸パラジウム(6mg、0.028mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.17g、0.68mmol)、炭酸セシウム(0.28g、0.85mmol)、(6S)-6-(((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.36mg、0.56mmol)及び酢酸エチル(2.5mL)を充填した。反応混合物を、Nで曝気し、80℃まで6時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、シリンジフィルターに通過させ、濾液を濃縮し、粗製物を、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。m/z(ESI):677.3(M+H)
工程4.(6S)-6-(((3-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、リン酸三カリウム(0.36g、1.67mmol)、cataCXium A Pd G3(61mg、0.084mmol)、(6S)-6-(((3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.38g、0.56mmol)、4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.23g、0.56mmol、中間体JJ)、水(0.2mL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(2mL)を充填した。反応混合物を、80℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、0~80%(3:1 EtOAc:2% EtNを伴うEtOH)/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルを介するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(6S)-6-(((3-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.19g、0.21mmol、収率37%)を得た。m/z(ESI):927.4(M+H)
中間体XXXX:4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000370
6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩(CAS#:1823315-50-9、Ambeed,Inc.)及び(2S)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(CAS#:34381-71-0、Sigma-Aldrich Corporation)を使用して中間体Wの工程1と同様の様式で合成した。収率:80%。m/z(ESI):426.0(M+H)
中間体YYYY:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000371
工程1.4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)中の7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(20.0g、56.1mmol、中間体Z)の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(36.2g、280mmol)及びHATU(32.0g、84mmol)を加えた。反応混合物を、室温で15分間撹拌した。次に、6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩(9.40g、56.1mmol)を加えた。混合物を、室温で10時間撹拌した。4つのバッチを並行して実行した。反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相MPLC(勾配HO% 30~60% 30分~60~60% 30分)により精製して、黄色固体として4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール(58g、123mmol、収率55%)を得た。m/z(ESI):470.0(M+H)
工程2.(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール(87.0g、185mmol)を、SFC(条件:0.1% NH.HO IPA 開始B 35% 終了B 35% 勾配時間(分)4.5 100% B 保持時間(分)流速(mL/分)200 注入 10 HPLC 96)により分離して、褐色固体としての(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール(28.9g、61.6mmol、収率33%)としてピーク1を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 9.31(s,1H),5.20-5.34(m,1H),5.16(s,1H),4.33-4.35(m,1H),4.15-4.22(m,2H),3.98-4.14(m,3H),3.90-3.94(m,1H),3.70-3.75(m,1H),3.52-3.54(m,2H),3.08-3.09(m,2H),3.01-3.07(m,1H),2.75-2.80(m,1H),2.20-2.24(m,1H),1.98-2.11(m,2H),1.76-1.85(m,3H),1.13(s,3H).19F NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm -136.84(s),-172.13(s).m/z(ESI):470.1(M+H)
(R)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール(26.9g、57.3mmol、収率31%)としてのピーク2も褐色固体として得た。
中間体ZZZZ:5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000372
工程1.(E)-3-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5イル)アクリル酸エチル。トルエン(300mL)及び水(30mL)中の4-ブロモ-6-フルオロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(10.0g、23.5mmol)の溶液に、KPO(14.9g、70.6mmol)、(E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリル酸エチル(6.91g、30.6mmol)及びPd(dppf)Cl(1.72g、2.35mmol)を順番に加えた。次に、混合物をN下にて100℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の2~5%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(E)-3-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5イル)アクリル酸エチル(4.83g、12.2mmol、収率52%)を得た。m/z(ESI):397.1/399.1(M+H)
工程2.3-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸エチル。テトラヒドロフラン(180mL)及び水(180mL)中の(E)-3-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5イル)アクリル酸エチル(9.00g、22.7mmol)の溶液に、NaOAc(7.43g、91.0mmol)及び4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(12.7g、68.0mmol)を順番に加えた。混合物を、80℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の2~10%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油として3-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸エチル(8.68g、21.75mmol、収率96%)を得た。
工程3.3-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール。テトラヒドロフラン(90mL)中の3-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸エチル(9.0g、22.5mmol)の溶液に、DIBAL-H(THF中の1M、67.6mL、67.6mmol)を0℃で滴下して加えた。得られた混合物を、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチし、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の3~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油として3-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(7.71g、21.6mmol、収率96%)を得た。
工程4.4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。ジクロロメタン(200mL)中の3-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(10.0g、28.0mmol)の溶液に、TBS-Cl(6.33g、42.0mmol)、イミダゾール(3.81g、56.0mmol)及びTEA(5.5mL、39mmol)を順番に加えた。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~2%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油として4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(12.17g、25.83mmol、収率93%)を得た。
工程5.5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。1,4-ジオキサン(70mL)中の4-ブロモ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(7.00g、14.9mmol)の溶液に、水(7mL)中のビス(ピナコラト)ジボロン(18.9g、74.2mmol)及びCsCO(14.5g、44.5mmol)をN下で加えた。次に、Pd(dppf)Cl(1.09g、1.49mmol)を、N下で一度に加えた。次に、混合物を、120℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相MPLC(0.1% NH・HO)により精製して、褐色油として5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(7.00g、13.5mmol、収率90%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 8.17(s,1H),7.65(d,J=10.8Hz,1H),5.79-5.76(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.69-3.62(m,2H),3.00-2.90(m,2H),2.48-2.25(m,1H),1.70-1.69(m,1H),1.69-1.68(m,1H),1.64-1.60(m,3H),1.59-1.57(m,2H),1.36(s,12H),0.86(s,9H),0.02(s,6H).19F NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm -118.79(s).m/z(ESI):519.4(M+H)
中間体BA:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((6S,8aS)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000373
工程1.(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。100mLの丸底フラスコに、アセトニトリル(40mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(2.00g、7.92mmol、Enamine)、(S)-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩(1.28g、8.32mmol)を加えた。混合物を、0℃まで冷却した後、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(5.5mL、31.7mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで温めながら15分間撹拌した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~80% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(1.01g、3.03mmol、収率38%)を得た。m/z(ESI):333.0(M+H)
工程2.(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((6S,8aS)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。40mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(14mL)中の[cis-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1h-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル]メタノール(0.47g、2.97mmol、Synnovator,Inc.)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中の60%、0.12g、2.97mmol)を加えた。反応混合物を、温めながら15分間撹拌した。次に、(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.90g、2.7mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を、飽和NHClの添加によりクエンチし、濃縮した。混合物を、ヘプタン中の0~75% 3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((6S,8aS)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.42g、0.93mmol、収率35%)を得た。m/z(ESI):454.0(M+H)
中間体BC:tert-ブチル(3-(2-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロポキシ)ジメチルシラン。
Figure 2024071370000374
工程1.3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)プロパン-1-オール。テトラヒドロフラン(80mL)中の3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)プロパン酸(8.00g、30.4mmol)の混合物に、BH・THF(42.5mLの1M溶液、42.5mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、続いて20mLのMeOHの添加により0℃でクエンチした。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、室温で0.5時間撹拌し、続いてHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~33%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)プロパン-1-オール(6.60g、26mmol、収率87%)を得た。m/z(ESI):250.2/252.2(M+H)
工程2.(3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン。0℃においてジクロロメタン(70mL)中の3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)プロパン-1-オール(6.6g、26mmol)及び1H-イミダゾール(3.60g、52.9mmol)の混合物にTBSCl(5.98g、39.7mmol)及びTEA(5.2mL、37mmol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0.5~1%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(7.50g、20.6mmol、収率78%)を得た。m/z(ESI):364.2/366.2(M+H)
工程3.tert-ブチル(3-(2-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロポキシ)ジメチルシラン。1,4-ジオキサン(80mL)中の(3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.00g、2.75mmol)、CsCO(2.69g、8.25mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.49g、13.7mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl(0.20g、0.28mmol)を加えた。反応混合物を、120℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~10%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油としてtert-ブチル(3-(2-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロポキシ)ジメチルシラン(1.00g、2.43mmol、収率89%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl-d)δ ppm 7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.11(t,J=7.6Hz 1H),3.73(t,J=6.8Hz,2H),3.03-3.17(m,2H),1.72-1.83(m,2H),1.35(s,12H),0.92(s,9H),0.08(s,6H).m/z(ESI):284.3(M+H)
中間体BD:(S)-4-(7-ブロモ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000375
工程1.7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン。テトラヒドロフラン(150mL)中の7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロキナゾリン(10.0g、33.8mmol)の溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(3.21g、32.1mmol)及びt-BuOK(THF中の1M、32.1mL、32.1mmol)の混合溶液をN下にて-65℃でゆっくりと加えた。混合物を、-65℃で3時間撹拌した。室温まで温めた後、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテルにより25℃で60分間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、塊を減圧下で濃縮して、白色固体として7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(9.50g、26.5mmol、収率78%)を得た。
工程2.7-ブロモ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン。1,4-ジオキサン(75mL)中の7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(10.0g、27.8mmol)の溶液に、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(6.20g、38.9mmol)、DIPEA(75mL、83mmol)及び4A MS(0.5g)を加えた。混合物を、120℃で10時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~10%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をさらに、MTBE(20mL)による室温での1時間のトリチュレ-ションにより精製した。懸濁液を濾過し、濾塊を減圧下で濃縮して、白色固体として7-ブロモ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(5.10g、10.6mmol、収率38%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 7.71-7.78(m,2H),5.22-5.36(m,3H),4.09-4.21(m,2H),3.03-3.12(m,3H),2.83-2.99(m,1H),1.95-2.15(m,3H),1.79-1.86(m,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ ppm -72.10(s,3F),-119.82(s,1F),-172.17(s,1F).m/z(ESI):482.1/484.0(M+H)
工程3.(S)-4-(7-ブロモ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。40mLのバイアルに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.4mL、25mmol)、(S)-[1,4]オキサゼパン-6-オール(1.33g、11.4mmol、J&W Pharmlab)、7-ブロモ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(3.05g、6.32mmol)及びDMF(20mL)を充填した。反応物を100℃で24時間撹拌した。水及びDCMを加えた。有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~80% 3:1 EtOAc:2% EtNを伴うEtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として(S)-4-(7-ブロモ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(1.30g、2.60mmol、収率41%)を得た。m/z(ESI):499.1(M+H)
中間体BE:6-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。
Figure 2024071370000376
20mLのバイアルに、7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.50g、1.14mmol、中間体AAに関する工程2)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.78mL、4.56mmol)及びアセトニトリル(4.5mL)を充填した。これに、6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール塩酸塩(0.20g、1.14mmol、Ambeed,Inc.)を加え、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~85% 3:1 EtOAc:2%トリエチルアミンを伴うEtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として6-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール(0.33g、0.69mmol、収率60%)を得た。m/z(ESI):480.0(M+H)
中間体BF:(S)-4-(2-クロロ-7-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000377
20mLのバイアルに、2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(0.75g、2.97mmol、Enamine)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11.9mmol)及びアセトニトリル(15mL)を充填した。内容物を0℃まで冷却し、(S)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.35g、2.97mmol)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、続いて(1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メタノール(0.38mL、3.0mmol)を加え、反応物を80℃まで16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~85% 3:1 EtOAc:EtOH+2%トリエチルアミンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、水+0.1%ギ酸中の5~100%アセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出するC18カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(S)-4-(2-クロロ-7-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.17g、0.4mmol、収率13%)を得た。m/z(ESI):426.0(M+H)
中間体BG:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000378
工程1.(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。アセトニトリル(8mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(1.96g、7.76mmol、Enamine)の撹拌溶液に、(S)-[1,4]オキサゼパン-6-オール(1.00g、8.54mmol、J&W Pharmlab)及びDIEA(4.1mL、23.3mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~70%(3:1 EtOAc/EtOH+2% TEA)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(1.9g、5.70mmol、収率74%)を得た。m/z(ESI):333.1(M+H)
工程2.(S)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン。ジクロロメタン(18mL)中の(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(1.2g、3.6mmol)、TBSCl(0.65g、4.32mmol)、イミダゾール(0.61g、9.01mmol)及びDMAP(0.044mg、0.36mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の油を、0~20% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(S)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン(0.95g、2.12mmol、収率59%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):447.0(M+H)
工程3.(S)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン。テトラヒドロフラン(3.5mL)中の(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.19g、2.12mmol)の撹拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M、2.2mL、2.2mmol)を0℃で滴下して加えた。10分後、テトラヒドロフラン(2mL)中の(S)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン(0.48g、1.06mmol)の懸濁液を加えた。反応混合物を室温まで一晩温めた。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製の材料を、ヘプタン中の0~60%(3:1 EtOAc:EtOH+2% TEA)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として(S)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン(0.53g、1.06mmol、収率100%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):499.0(M+H)
工程4.(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。テトラヒドロフラン(5.3mL)中の(S)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン(0.53g、1.06mmol)の溶液に、TBAF(THF中の1M、1.6mL、1.6mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液の間で分配した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc:EtOH+2% TEA)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.32g、0.82mmol、収率78%)を得た。m/z(ESI):385.0(M+H)
中間体BH:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000379
化合物を、工程3において(R)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(CAS#:86087-24-3、AA Blocks LLC)を使用して中間体BGと同様の様式で調製して、(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オールを得た(m/z(ESI):385.0(M+H)
中間体BI:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000380
アセトニトリル(8mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(0.50g、1.98mmol、Enamine)の撹拌溶液に、(S)-[1,4]オキサゼパン-6-オール(0.23g、1.98mmol、J&W Pharmlab)及びDIEA(1.7mL、9.9mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で90分間撹拌した。次に、反応物に、ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-7a-イルメタノール(0.50g、3.57mmol、Combi-Blocks Inc.)を加え、混合物を80℃で8時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~70%(3:1 EtOAc:EtOH+2% TEA)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.62g、1.41mmol、収率71%)を得た。m/z(ESI):437.9(M+H)
中間体BJ:3-ブロモ-4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-5-クロロベンゾニトリル。
Figure 2024071370000381
工程1.3-ブロモ-5-クロロ-4-ヨードベンゾニトリル。500mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロベンゾニトリル(8.00g、34.6mmol、Oakwood)、水(40mL)及び塩酸、37%(8.1mL、97mmol)を充填した。反応混合物を0℃まで冷却し、水(2mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.62g、38.0mmol)の溶液を滴下して加え、続いて反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次に、水(2mL)中のヨウ化カリウム(6.88g、41.5mmol)の溶液を滴下して加え、得られたスラリーを、冷浴から除去し、室温まで温め、4時間撹拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(10%)のゆっくりとした添加によりクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~30%(3:1 EtOAc:EtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色のふわふわした固体として3-ブロモ-5-クロロ-4-ヨードベンゾニトリル(4.34g、12.7mmol、収率37%)を得た。
工程2.3-ブロモ-5-クロロ-4-(3-オキソプロピル)ベンゾニトリル。20mLのバイアルに、3-ブロモ-5-クロロ-4-ヨードベンゾニトリル(2.1g、6.1mmol)、炭酸水素ナトリウム(1.29g、15.3mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(1.71g、6.13mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(12mL)を充填した。この反応混合物を窒素で曝気し、続いて酢酸パラジウム(II)(69mg、0.31mmol)及びアリルアルコール(0.63mL、9.2mmol)を50℃で加えた。反応物を、50℃で18時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液及び水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、有機物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50%[3:1 EtOAc:EtOH]の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として3-ブロモ-5-クロロ-4-(3-オキソプロピル)ベンゾニトリル(1.2g、4.4mmol、収率72%)を得た。
工程3.3-ブロモ-5-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリル。150mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(12mL)/メタノール(12mL)中の3-ブロモ-5-クロロ-4-(3-オキソプロピル)ベンゾニトリル(2.24g、8.22mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却した。次に、水素化ホウ素ナトリウム(0.311g、8.22mmol)を一度に加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、飽和NHClでゆっくりとクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100%[3:1 EtOAc:EtOH]の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として3-ブロモ-5-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリル(1.57g、5.72mmol、収率70%)を得た。
工程4.3-ブロモ-4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-5-クロロベンゾニトリル。100mLの丸底フラスコ中におけるジクロロメタン(20mL)中の3-ブロモ-5-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリル(1.57g、5.72mmol)及びヒューニッヒ塩基(1.1mL、6.3mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.95g、6.29mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(35mg、0.29mmol)を0℃で加えた。反応物を室温まで温めた。1時間後、反応物を減圧下で濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の0~40%[3:1 EtOAc:EtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、無色油として3-ブロモ-4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-5-クロロベンゾニトリル(2.03g、5.22mmol、収率91%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 7.75(d,1H,J=1.5Hz),7.61(d,1H,J=1.7Hz),3.74(t,2H,J=6.1Hz),3.0-3.1(m,2H),1.7-1.8(m,2H),0.92(s,9H),0.08(s,6H).13C NMR(クロロホルム-d,101MHz)δ 146.0,135.8,134.4,131.8,125.9,116.2,112.1,62.5,31.9,31.5,30.8,25.9,22.7,18.3,14.1,-5.3.
中間体BK:(S)-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000382
スクリューキャップバイアルに、8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(4.00g、5.77mmol、中間体KK)、(S)-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩(1.06g、6.92mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(29mL)を充填した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(5.0mL、28.8mmol)を滴下して加え、反応混合物を40℃まで3時間加熱した。粗製の材料を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水性LiCl、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、0~50%(3:1 EtOAc:EtOH中の2% TEA)/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として(S)-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.30g、0.42mmol、収率7%)を得た。m/z(ESI):711.9(M+H)
中間体BL:(3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン。
Figure 2024071370000383
この化合物を、中間体BJ 工程2~4に関して記載される手順に従って作製した。
中間体BM:tert-ブチル(3-(2-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロポキシ)ジメチルシラン。
Figure 2024071370000384
6mLのバイアルに、酢酸エチル(1.5mL)中の炭酸セシウム(443mg、1.36mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.35g、1.36mmol)及び(3-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.33g、0.91mmol、中間体BL)を加えた。反応物を、Nで曝気し、Pd(OAc)(20mg、0.091mmol)及びトリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(35mg、0.10mmol)を加えた。バイアルを窒素下で密封し、反応混合物を80℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をさらに精製することなく次の工程において使用した。
中間体BN:5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000385
工程1.5-アリル-4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。トルエン(1.2L)中の4-ブロモ-5-ヨード-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(120g、285mmol)の溶液に、4Å MS(40g、285mmol)、LiCl(59.8g、1.43mol)及びPd(PPh(32.9g、28.5mmol)をN下で加えた。次に、アリルトリブチルスタンナン(132g、399mmol)を、N下で一度に加えた。混合物を、110℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として5-アリル-4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(80g、250mmol、収率87%)を得た。
工程2.2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アセトアルデヒド。1,4-ジオキサン(800mL)及び水(400mL)中の5-アリル-4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(40.0g、119mmol)の溶液に、KOsO・HO(1.98g、5.97mmol)及び2,6-ジメチルピリジン(38.4g、358mmol)、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(77.0g、358mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaSOの添加により0℃で1時間クエンチした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アセトアルデヒド(27.5g、82mmol、収率69%)を得た。
工程3.2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール。エタノール(800mL)中の2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アセトアルデヒド(40.0g、119mmol)の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム13.5g、356mmol)を0℃で少量ずつ加えた。次に、反応物を、N下にて室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NHCl(1L)の添加により0℃でクエンチした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(36.2g、107mmol、収率90%)を得た。m/z(ESI):339.0/341.0(M+H)
工程4.4-ブロモ-5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。ジクロロメタン(800mL)中の2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(40.0g、118mmol)の混合物に、イミダゾール(16.1g、236mmol)及びtert-ブチルクロロジメチルシラン(26.7g、177mmol)を少量ずつ0℃で加え、続いてTEA(23.0mL、165mmol)をN下で滴下して加えた。混合物を、室温で4時間撹拌した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-ブロモ-5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(52g、115mmol、収率97%)を得た。
工程5.5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。1,4-ジオキサン(800mL)及び水(100mL)中の4-ブロモ-5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(40g、88mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(112g、441mmol)、CsCO(119mL、265mmol)及びPd(dppf)Cl(6.45g、8.82mmol)をN下で加えた。混合物をN下にて120℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相MPLCにより精製して、無色油として5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(27.18g、54mmol、収率62%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.32(s,1H),7.45(s,1H),5.67-5.70(m,1H),3.98-4.01(m,1H),3.70-3.74(m,3H),3.25-3.29(m,2H),2.55-2.59(m,1H),2.53(s,3H),2.16-2.20(m,1H),2.06-2.16(m,1H),1.73-1.78(m,2H),1.66-1.67(m,1H),1.41(s,12H),0.88(s,9H),0.00(s,6H).m/z(ESI):501.3/502.3(M+H)
中間体BO:tert-ブチルジメチル(2-(8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エトキシ)シラン。
Figure 2024071370000386
工程1.(E)-1-ブロモ-8-(2-エトキシビニル)ナフタレン。バイアルに、(E)-1-エトキシエテン-2-ボロン酸ピナコールエステル(0.83g、4.20mmol、Combi-Blocks Inc.)、1,8-ジブロモナフタレン(1.00g、3.50mmol)、炭酸カリウム(1.45g、10.5mmol)、Pd(PPh(0.20g、0.18mmol)及び脱気された1,4-ジオキサン(12mL)/水(1.7mL)を充填し、続いて90℃まで18時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘキサン中の0~5% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として(E)-1-ブロモ-8-(2-エトキシビニル)ナフタレン(0.750g、2.71mmol、収率26%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.83(dd,J=7.4,1.1Hz,1H),7.79(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),7.73(t,J=4.8Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.20-7.26(m,1H),7.13(d,J=12.3Hz,1H),6.56(d,J=12.5Hz,1H),4.04(q,J=7.0Hz,2H),1.41(t,J=7.0Hz,3H).
工程2.2-(8-ブロモナフタレン-1-イル)エタン-1-オール。100mLのフラスコに、テトラヒドロフラン(5mL)中の(E)-1-ブロモ-8-(2-エトキシビニル)ナフタレン(0.75g、2.71mmol)を充填した。塩酸、37%(1mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を、NaHCO飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の混合物を、テトラヒドロフラン(5mL)/メタノール(5mL)中で溶解させ、0℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.15g、4.06mmol)を加え、反応物を1時間撹拌し、続いて水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100%[3:1 EtOAc:EtOH]の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として2-(8-ブロモナフタレン-1-イル)エタン-1-オール(0.51g、2.04mmol、収率75%)を得た。m/z(ESI):251.0(M+H)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.87(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.83(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.79(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.40-7.48(m,2H),7.21-7.26(m,1H),4.04(t,J=6.8Hz,2H),3.84-3.91(m,2H),1.44(br s,1H).
工程3.(2-(8-ブロモナフタレン-1-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン。40mLのバイアル中におけるジクロロメタン(7mL)中の2-(8-ブロモナフタレン-1-イル)エタン-1-オール(0.51g、2.04mmol)及び1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.39mL、2.24mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.34g、2.24mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(25mg、0.20mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃~室温で4時間撹拌した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~30%[3:1 EtOAc:EtOH]の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(2-(8-ブロモナフタレン-1-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.66mg、1.79mmol、収率88%)を得た。m/z(ESI):233.0(M+H-OTBS)
工程4.tert-ブチルジメチル(2-(8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エトキシ)シラン。40mLのバイアルに、酢酸エチル(1.8mL)中の炭酸セシウム(0.88g、2.69mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.55g、2.15mmol)及び(2-(8-ブロモナフタレン-1-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.66g、1.79mmol)を加えた。反応物を、Nで5分間フラッシングした。これに、Pd(OAc)(40mg、0.18mmol)及びトリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(70mg、0.20mmol)を加えた。バイアルをN下で密封し、反応混合物を80℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を、ヘプタン中の0~50%[3:1 EtOAc:EtOH]の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油としてtert-ブチルジメチル(2-(8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エトキシ)シラン(0.64g、1.55mmol、収率87%)を得た。m/z(ESI):413.3(M+H)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.86(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),7.71(dd,J=7.2,2.2Hz,1H),7.67(dd,J=6.8,1.4Hz,1H),7.34-7.46(m,3H),3.96(t,J=7.4Hz,2H),3.45(t,J=7.4Hz,2H),1.47(s,12H),0.88(s,9H),0.01-0.02(s,6H).
中間体BP:(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼパン-3-オール。
Figure 2024071370000387
化合物を、手順の最後に(2S)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(CAS#:34381-71-0、Sigma-Aldrich Corporation)を加えて中間体_UUと同様の様式で調製した。m/z(ESI):410.0(M+H)
中間体BQ:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000388
化合物を、手順の最後に(2S)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(CAS#:34381-71-0、Sigma-Aldrich Corporation)を加えて中間体_BIと同様の様式で調製した。m/z(ESI):412.0(M+H)
中間体BR:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000389
工程1.(S)-6-ヒドロキシ-6-メチル-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸ベンジル。500mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(200mL)中の6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩(10.0g、59.7mmol、Ambeed,Inc.)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(22.9mL、131mmol)を窒素下にて0℃で充填した。クロロギ酸ベンジル(8.9mL、63mmol)を滴下して加え、混合物を0℃~室温で2時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として生成物を得た。反応混合物を、0.2% DEAを伴う20% iPrOHの移動相によるChiralPak IF、3x25cm、5μmカラムを使用し、160mL/分の流速を使用するSFCにより精製して、(S)-6-ヒドロキシ-6-メチル-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸ベンジルとしての99%のeeを有する7.13gのピーク1及び(R)-6-ヒドロキシ-6-メチル-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸ベンジルとしての99%のeeを有する7.26gのピーク2を得た。m/z(ESI):266.2(M+H)
工程2.(S)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。酢酸エチル(56mL)中の(S)-6-ヒドロキシ-6-メチル-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸ベンジル(6.00g、22.6mmol)、ギ酸アンモニウム(7.13g、113mmol)及びパラジウム活性炭素5%(4.81g、2.26mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAc:EtOH(3:1)で洗浄した。濾液を濃縮して、(S)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール(2.68g、20.4mmol、収率90%)を得た。m/z(ESI):132.1(M+H)
工程3.(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。20mlのバイアルに、DCM(4mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(1.93g、7.62mmol、Enamine)、(S)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール(1.00g、7.62mmol)、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(7.6mL、31mmol)を-78℃で充填した。5分間撹拌した後、反応物を室温まで温め、続いて水及び塩水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の5~10% 3:1 EtOAc:EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール(1.57g、4.53mmol、収率59%)を得た。m/z(ESI):347.1(M+H)
工程4.(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。20mlのバイアルに、テトラヒドロフラン(15mL)中の(テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(0.70g、4.98mmol、Combi-Blocks Inc.)を充填した。反応混合物を0℃で冷却し、水素化ナトリウム(油中の60%、0.2g、5mmol)を加えた。反応物を0℃で10分間撹拌した。次に、(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール(1.57g、4.53mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、DCM中の5~10% MeOH(10%の2M NHを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.57g、1.26mmol、収率28%)を得た。m/z(ESI):452.1(M+H)
中間体BS:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000390
工程1.4-アミノ-6-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル。DMF(45mL)中の2-クロロ-3-フルオロ-5-ヨードピリジン-4-アミン(3.00g、11.0mmol)、シアン化亜鉛(3.88g、33.0mmol)及びPd(PPh(0.64g、0.55mmol)の混合物を窒素で曝気し、反応物を、100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水及びEtOAcで希釈した。沈殿物を濾別し、有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として4-アミノ-6-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル(2.2g、粗製物)を得て、これを次の工程のために直接的に使用した。m/z(ESI、+veイオン):172.2(M+H)
工程2.4-アミノ-6-クロロ-5-フルオロニコチンアミド。4-アミノ-6-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル(1.89g、11.0mmol)を、硫酸(5.8mL、110mmol)中で溶解させ、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、氷水にゆっくりと注ぎ、10M NaOH水溶液で中和した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮して、白色固体として4-アミノ-6-クロロ-5-フルオロニコチンアミド(2.04g、10.8mmol、収率98%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):190.2(M+H)
工程3.7-クロロ-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン。4-アミノ-6-クロロ-5-フルオロニコチンアミド(0.94g、4.96mmol)を、無水酢酸(3mL)及び1,1,1-トリエトキシエタン(6.0mL、37mmol)中で懸濁させた。反応混合物を、マイクロ波中において135℃で10時間照射した。黄色の沈殿物を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中の0~50% 3:1 EtOAc:2% EtNを伴うEtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として7-クロロ-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.77g、3.6mmol、収率73%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):214.0(M+H)
工程4.(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。アセトニトリル(4mL)中の7-クロロ-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.21g、1.00mmol)及びブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(0.70g、1.50mmol)の撹拌溶液に、アセトニトリル(3mL)中の(S)-[1,4]オキサゼパン-6-オール(0.18mL、1.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.87mL、4.99mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オールを得て、これを次の工程において直接的に使用した。m/z(ESI、+veイオン):313.0(M+H)
中間体BT:メタンスルホン酸rac-2-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)エチル。
Figure 2024071370000391
工程1.rac-(1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルバルデヒド。ジクロロメタン(35mL)中のrac-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メタノール(3.82g、10.44mmol、中間体LLLL)及び(ジアセトキシヨード)ベンゼン(4.04g、12.5mmol)の撹拌溶液に、昇華により精製されたTEMPO(0.16g、1.04mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で72時間加熱した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100%[3:1 EtOAc:EtOH]の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油としてrac-(1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルバルデヒド(3.60g、9.90mmol、収率95%)を得た。m/z(ESI):363.1(M+H)
工程2.rac-4-ブロモ-5-((1R,2S)-2-(2-メトキシビニル)シクロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール窒素下のオーブンで乾燥された250mLの丸底フラスコにおいて、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(5.52g、16.1mmol)及びテトラヒドロフラン(41mL)の懸濁液を0℃まで冷却し、続いてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M、10.3mL、16.5mmol)をゆっくりと加え(1滴/秒)、反応物を0℃で撹拌した。20分後、テトラヒドロフラン(5mL)中のrac-(1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルバルデヒド(3.00g、8.26mmol)の溶液を滴下して加え、反応物を0℃~室温で18時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液及び水の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50%[3:1 EtOAc:EtOH]の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、rac-4-ブロモ-5-((1R,2S)-2-((E)-2-メトキシビニル)シクロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール及びrac-4-ブロモ-5-((1R,2S)-2-((Z)-2-メトキシビニル)シクロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.51g、3.86mmol、収率47%)の約1:1(E)/(Z)混合物を得た。m/z(ESI):391.1(M+H)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.97(s,2H),7.30-7.34(m,2H),6.39(d,J=12.5Hz,1H),5.81(d,J=6.3Hz,1H),5.65(dt,J=9.2,3.0Hz,2H),4.00-4.07(m,2H),3.89-3.99(m,1H),3.75(td,J=11.0,2.7Hz,2H),3.62(s,3H),3.46(dt,J=10.1,6.0Hz,1H),3.26(d,J=2.3Hz,3H),2.50-2.59(m,9H),2.33-2.43(m,1H),2.03-2.19(m,6H),1.88-1.96(m,1H),1.49-1.82(m,10H).
工程3.rac-2-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)アセトアルデヒド。20mLのバイアルに、0.1% TFA(15mL)を伴うアセトニトリル/0.1% TFAを伴う水(7.5mL)中のrac-4-ブロモ-5-((1R,2S)-2-((E)-2-メトキシビニル)シクロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.50g、3.83mmol)を加えた。反応混合物を55℃で12時間加熱し、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~40%[3:1 EtOAc:EtOH]の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてrac-2-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)アセトアルデヒド(0.80g、2.12mmol、収率55%)を得た。m/z(ESI):377.1(M+H)
工程4.rac-2-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)エタン-1-オール。100mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(5mL)/メタノール(5mL)中のrac-2-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)アセトアルデヒド(0.80g、2.12mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(96mg、2.54mmol)を少量ずつゆっくりと加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、続いて飽和NHClのゆっくりとした添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらに精製することなく無色油としてrac-2-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)エタン-1-オール(0.80g、2.10mmol、収率99%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):379.0(M+H)
工程5.メタンスルホン酸rac-2-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)エチル。40mLの圧力軽減バイアルに、ジクロロメタン(4mL)中のrac-2-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)エタン-1-オール(0.41g、1.07mmol)及びトリエチルアミン(0.18mL、1.3mmol)を加えた。メタンスルホニルクロリド(0.10mL、1.3mmol)を0℃でゆっくりと加え、得られた混合物を、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく淡黄色油としてメタンスルホン酸rac-2-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)エチル(0.48g、1.04mmol、収率97%)を得た。m/z(ESI):457.1(M+H)
中間体BU:rac-5-((1S、2R)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000392
工程1.4-ブロモ-5-((1R、2S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。ジクロロメタン(1-L)中の((1S,2R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メタノール(50.00g、137mmol)の溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(30.9g、205mmol)、TEA(26.7mL、192mmol)及びイミダゾール(18.6g、274mmol)を0℃で順番に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として4-ブロモ-5-((1R、2S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(61.90g、129mmol、収率95%)を得た。
工程2.rac-5-((1S、2R)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。1,4-ジオキサン(800mL)中の4-ブロモ-5-((1R、2S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(40g、83mmol)の溶液に、水(50mL)中の4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(127g、500mmol)及びCsCO(82g、250mmol)をN下で加えた。次に、Pd(dppf)Cl(6.10g、8.34mmol)を、N下で一度に加えた。次に、混合物を、120℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~10%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油としてrac-5-((1S、2R)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(29.0g、55.1mmol、収率66%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 7.93(s,1H),7.52(s,1H),5.76(d,J=9.6Hz,1H),3.84-3.87(m,1H),3.71-3.74(m,1H),2.90-3.10(m,2H),2.52(s,3H),2.37-2.41(m,2H),2.22-2.24(m,1H),2.01-2.11(m,1H),1.92-1.98(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.47-1.57(m,2H)1.41(s,6H),1.34(s,6H),1.15-1.17(m,1H),0.74(s,9H),0.62-0.72(m,1H),-0.2-(-0.18)(m,6H).m/z(ESI):527.4/528.4(M+H)
中間体BV:(S)-3-(2-(2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000393
工程1.(S)-3-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。ジクロロメタン(20mL)中の(S)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00g、8.72mmol、Enamine)の溶液に、TEA(3.6mL、26.2mmol)を0℃で加えた後、メタンスルホニルクロリド(2.65g、23.1mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で5時間撹拌し、続いて水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~5% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(S)-3-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.20g、7.16mmol、収率82%)を得た。m/z(ESI):308.1(M+H)
工程2.(S)-3-(2-(2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。0℃においてN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エタン-1-オール(中間体QQ、工程3、0.2g、0.63mmol)の溶液にNaH(鉱油中の60wt%、89mg、2.2mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を(S)-3-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.41g、1.33mmol)で処理し、続いて室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、NHCl飽和溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~5% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(S)-3-(2-(2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.12g、0.22mmol、収率34%)を得た。m/z(ESI):528.1(M+H)
中間体BW:メタンスルホン酸3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル。
Figure 2024071370000394
40mLの圧力軽減バイアルに、ジクロロメタン(5mL)中の3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(0.97g、2.61mmol、中間体FFF 工程2)及び1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.59mL、3.4mmol)を充填した。次に、メタンスルホニルクロリド(0.22mL、2.9mmol)を0℃でゆっくりと加え、得られた混合物を、0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色油としてメタンスルホン酸3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル(1.18g、2.61mmol、収率100%)を得た。m/z(ESI):451.1(M+H)
中間体BX:4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン。
Figure 2024071370000395
1,4-ジオキサン(680mL)中の4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(34g、82mmol、中間体JJ)の溶液に、PCy Pd G2(19.5g、32.9mmol)及びLiCl(17.5g、412mmol)を加え、続いてビス(トリブチルスズ)(177g、305mmol)をN下で一度に加えた。混合物をN下にて80℃で36時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~7%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン(29.8g、44.7mmol、収率54%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 9.21(s,1H),5.21-5.36(m,1H),4.20-4.29(m,2H),3.24-3.28(m,2H),2.05-2.30(m,3H),1.80-2.05(m,4H),1.34-1.60(m,9H),1.20-1.32(m,18H),0.86-0.93(m,9H).m/z(ESI):667.4/669.4(M+H)
中間体BY:6-(6-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソヘキシル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000396
工程1.6-(ブロモメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。150mLのフラスコに、6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(3.50g、15.1mmol、Pharmablock,Inc.)、トリフェニルホスフィン(7.94g、30.3mmol)及びジクロロメタン(56mL)を充填した。混合物を0℃まで冷却し、ジクロロメタン(19mL)中の四臭化炭素(10.0g、30.3mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、黄色の粘着性の油を得て、これを、ヘプタン中の0~80% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(ブロモメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(4.45g、15.1mmol、収率100%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 3.57-3.82(m,6H),3.32-3.48(m,4H),2.36-2.49(m,1H),1.50(br d,J=8.2Hz,9H).
工程2.6-((1,3-ジチアn-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。乾燥された50mLのフラスコに、1,3-ジチアン(0.83g、6.90mmol、CombiBlocks)及びテトラヒドロフラン(21mL)を充填した。混合物を-20℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、2.70mL、6.75mmol)を滴下して加えた。混合物を-20℃で2時間撹拌した。混合物を-78℃まで冷却し、THF(2mL)中の6-(ブロモメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.44g、4.93mmol)を加えた。-78℃での2.5時間の撹拌後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~60% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として6-((1,3-ジチアn-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.30g、3.92mmol、収率80%)を得た。m/z(ESI):356.2(M+Na)
工程3.6-(2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、6-((1,3-ジチアn-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.30g、0.90mmol)、アセトニトリル(1.6mL)及び水(180μL)を充填した。炭酸水素ナトリウム(0.23g、2.70mmol)を加え、反応物を0℃まで冷却した。ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)フェニル-l3-ヨーダンジイル(0.87g、2.02mmol)を加え、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として6-(2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(70mg、0.29mmol、収率32%)を得た。m/z(ESI):266.2(M+Na)
工程4.6-(2-ヒドロキシヘキサ-5-エン-1-イル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(1.5mL)中の6-(2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(70mg、0.29mmol)を充填し、混合物を0℃まで冷却した。ブタ-3-エン-1-イルマグネシウムブロミド(1.2mL、0.58mmol)を滴下して加えた。10分後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色液体として6-(2-ヒドロキシヘキサ-5-エン-1-イル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(85mg、0.30mmol、収率98%)を得た。m/z(ESI):322.2(M+Na)
工程5.6-(6-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソヘキシル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。5mLのバイアルに、6-(2-ヒドロキシヘキサ-5-エン-1-イル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(85mg、0.30mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.16g、0.36mmol、Pharmablock,Inc.)、炭酸水素ナトリウム(62mg、0.74mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(78mg、0.30mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.6mL)を充填した。溶液を10分間脱気し、続いて65℃で加熱した。酢酸パラジウム(II)(3.3mg、0.015mmol)を加えた。反応混合物を、65℃で15時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、酢酸エチル及び塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の0~40% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として6-(6-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソヘキシル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(81mg、0.14mmol、収率46%)を得た。m/z(ESI):634.2(M+Na)
中間体BZ:(3S)-3-((5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000397
工程1.4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン。40mLのバイアルに、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(2.04g、4.62mmol、Pharmablock,Inc.)、炭酸水素ナトリウム(0.97g、11.6mmol)、TBACl(1.28g、4.62mmol)、酢酸パラジウム(II)(52mg、0.23mmol)、3-ブテン-2-オール(0.6mL、6.9mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を充填した。反応混合物を65℃で68時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン(1.42g、3.68mmol、収率80%)を得た。m/z(ESI):406.9/408.9(M+Na)
工程2.1-ブロモ-4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン。250mLの丸底フラスコに、無水テトラヒドロフラン(35mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘキサン中の1M溶液、4.1mL、4.1mmol)を充填した。混合物を78℃まで冷却し、8mLの無水THF中の4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン(1.33g、3.45mmol)を、窒素下で滴下して加えた。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。次に、クロロトリメチルシラン(0.70mL、5.5mmol)を滴下して-78℃で加えた。反応混合物を-78℃でさらに30分間撹拌した。NaHCO飽和溶液を加え、混合物を室温まで温めた。EtOAcを加え、層を分離し、有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、無水THF(10mL)中で希釈し、0℃まで冷却した。次に、炭酸水素ナトリウム(0.44g、5.17mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(0.61g、3.45mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘稠な油として1-ブロモ-4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン(1.16g、2.50mmol、収率72%)を得た。m/z(ESI):462.8/464.8/466.8(M+H)
工程3.1-アジド-4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン。40mLのバイアルに、アセトン(10mL)中の1-ブロモ-4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン(1.16g、2.50mmol)を加えた。次に、アジ化ナトリウム(0.21g、3.25mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として1-アジド-4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン(0.70g、1.64mmol、収率66%)を得た。m/z(ESI):448.0/450.0(M+Na)
工程4.(3S)-3-(2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、1-アジド-4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン(0.68g、1.58mmol)、水(0.43mL)、テトラヒドロフラン(13mL)及びトリフェニルホスフィン(0.44g、1.66mmol)並びにp-トルエンスルホン酸一水和物(0.30g、1.58mmol)を逐次的に充填した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。硫酸ナトリウム、無水物(1.70g、11.9mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(2.6mL)、(S)-(1-Boc-ピペリジノ)酢酸(0.46g、1.90mmol)、HATU(1.20g、3.16mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.38mL、7.91mmol)を逐次的に加えた。混合物を室温℃で18時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ジクロロメタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として(3S)-3-(2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.31g、2.09mmol、粗製物)を得た。m/z(ESI):625.1/627.1(M+H)
工程5.(3S)-3-((5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、1,2-ジクロロエタン(20mL)中の(3S)-3-(2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.97g、1.55mmol)、トリエチルアミン(5.18mL、37.2mmol)を充填した。混合物を0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(2.15mL、15.5mmol)を滴下して加え、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。混合物を、NaHCO飽和溶液のゆっくりとした添加により0℃でクエンチした。相を分離し、水相をDCMにより抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、0~100% CHCN(0.1% FA)/水(0.1% FA)で溶出するC18カラムを使用する逆相HPLCにより精製して、黄色油として(3S)-3-((5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(84mg、0.14mmol、収率9%)を得た。m/z(ESI):607.1/609.1(M+H)H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.99-7.94(m,1H),7.69-7.64(m,1H),6.64(s,1H),5.65(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),5.31(s,2H),4.06-4.00(m,1H),3.89(dt,J=13.1,3.9Hz,1H),3.78-3.72(m,1H),3.40-3.33(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.87-2.79(m,1H),2.75-2.57(m,2H),2.54-2.44(m,1H),2.18-1.99(m,4H),1.91-1.69(m,4H),1.68-1.65(m,1H),1.50-1.39(m,9H).
中間体CA:3-((1-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000398
工程1.メタンスルホン酸2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル。40mLのバイアルに、ジクロロメタン(2mL)中の2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(0.26g、0.72mmol、中間体XXの工程1)及びトリエチルアミン(0.20mL、1.4mmol)を加えた。ジクロロメタン(2mL)中のメタンスルホニルクロリド(0.12g、1.08mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、CHClで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油としてメタンスルホン酸2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル(0.31g、0.71mmol、収率98%)を得た。m/z(ESI):436.9/438.9(M+H)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 8.01(s,1H),7.71(s,1H),5.68(dd,J=2.7,8.9Hz,1H),4.45(t,J=7.5Hz,2H),4.02(br d,J=10.0Hz,1H),3.7-3.8(m,1H),3.58(t,2H,J=7.5Hz),3.00(s,3H),2.4-2.5(m,1H),2.1-2.2(m,2H),1.7-1.8(m,3H).
工程2.3-((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。DCM(8mL)中の3-((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン塩酸塩(0.63g、3.10mmol、Angel Pharmatech Ltd.)及びトリエチルアミン(2.2mL、15.5mmol)の撹拌懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.47g、2.17mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、4時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物を水で洗浄し、有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として3-((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.75g、2.80mmol、収率90%)を得た。m/z(ESI):267.2(M+H)
工程3.3-((1-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。8mLのバイアルに、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の3-((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.21g、0.78mmol)、メタンスルホン酸2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル(0.31g、0.71mmol)を充填した。炭酸セシウム(0.46g、1.42mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下及び50℃で65時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮し、0~100%の0.1%ギ酸を伴うCHCN/0.1%ギ酸を伴う水で溶出するC18カラムを使用するクロマトグラフィーにより精製して、無色油として3-((1-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.26g、0.43mmol、収率60%)を得た。m/z(ESI):607.1/609.1(M+H)
中間体CB:(3R)-3-((5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000399
工程1.(S)-3-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、(S)-(1-Boc-ピペリジノ)酢酸(4.00g、16.4mmol、Combi-Blocks Inc.)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を充填した。溶液を0℃まで冷却し、炭酸セシウム(5.62g、17.3mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、(ブロモメチル)ベンゼン(2.95g、17.3mmol、Oakwood Chemicals)を加え、混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、続いて24時間撹拌しながら室温まで温めた。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(S)-3-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.75g、14.3mmol、収率87%)を得た。m/z(ESI):356.2(M+Na)
工程2.(3R)-3-(2-(ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(16mL)を窒素下で加えた。バイアルを-78℃まで冷却し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(トルエン中の0.5M、37.0mL、18.5mmol)を加えた。テトラヒドロフラン(16mL)中の(S)-3-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.75g、14.3mmol)の溶液を-78℃で滴下して加え、混合物を-78℃で10分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン(16mL)中の3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(4.84g、18.5mmol、Synthonix Inc.)を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。混合物を、NHCl飽和溶液の添加によりクエンチし、0℃まで温めた。混合物を、EtOAcとNaCl飽和溶液の間で分配した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(3R)-3-(2-(ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.06g、11.6mmol、収率82%)を得た。m/z(ESI):372.1(M+Na)
工程3.2-((R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ酢酸。250mLの丸底フラスコに、パラジウム活性炭素(0.41g、3.81mmol)を充填した。フラスコをNで再充填し、エタノール(16mL)中の(3R)-3-(2-(ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.90g、5.44mmol)を加えた。次に、3-エチル-3-シラペンタン(4.0mL、25mmol)を、シリンジポンプを介して30分間かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、得られた混合物をセライト上で濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc中で溶解させ、NaHCO飽和溶液で処理した。水層を、1M KHSO溶液でpH2まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の粘稠な油として2-((R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ酢酸(0.96g、3.70mmol、収率68%)を得た。m/z(ESI):282.1(M+Na)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 4.03-4.11(m,1H),3.19-3.89(m,4H),2.88-3.16(m,1H),1.82-2.03(m,2H),1.62-1.81(m,3H),1.50(s,9H).
工程4.(3R)-3-(2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。酢酸エチル(20mL)及びエタノール(20mL)中の1-アジド-4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン(2.08g、4.87mmol、中間体BZにおける工程3)を含有する250mLの丸底フラスコに、パラジウム活性炭素(0.36g、3.41mmol)を加えた。窒素雰囲気下で、3-エチル-3-シラペンタン(3.6mL、22.4mmol)を、シリンジポンプを介して30分間かけて滴下して加え、混合物を、室温でさらに30分間撹拌した。得られた混合物をセライト上で濾過し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中で溶解させた。2-((R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ酢酸(1.39g、5.36mmol)、HATU(2.41g、6.34mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4.3mL、24.4mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R)-3-(2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.01g、3.13mmol、収率64%)を得た。m/z(ESI):662.8/664.9(M+H)
工程5.(3R)-3-(2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)中の(3R)-3-(2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.01g、3.13mmol)を加えた。イミダゾール(0.38g、5.64mmol)及び(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリルクロリド(0.85g、5.64mmol)を0℃で逐次的に加え、混合物を室温で90時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡として(3R)-3-(2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.64g、2.17mmol、収率69%)を得た。m/z(ESI):755.2/757.3(M+H)
工程6.(3R)-3-((5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、2-メチルテトラヒドロフラン(16mL)中の(3R)-3-(2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.64g、2.17mmol)及びバージェス試薬(2.07g、8.67mmol、Combi-Blocks Inc.)を加えた。混合物をNでパージし、続いて75℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加えて反応をクエンチし、混合物をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R)-3-((5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.30g、1.76mmol、収率81%)を得た。m/z(ESI):737.1/739.2(M+H)
中間体CD:3-((4-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000400
工程1.4-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール。N,N-ジメチルホルムアミド(600mL)中の4-ブロモ-6-フルオロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(48g、113mmol)の溶液に、NaHCO(28.5g、339mmol)及びTBACl(29.6g、113mmol)をN下で加えた。次に、ブタ-3-エン-1-オール(16.3g、226mmol)及びPd(OAc)(2.54g、11.3mmol)を、N下で一度に加えた。混合物をN下にて80℃で12時間撹拌した。残渣を、HOで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5~50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として4-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール(32.0g、86.9mmol、収率74%)を得た。
工程2.4-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール。エタノール(600mL)中の4-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール(37.5g、102mmol)の溶液に、NaBH(11.5g、305mmol)を少量ずつ0℃で加えた。次に、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、NHCl飽和溶液の添加によりクエンチし、続いて水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の33~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として4-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(37.5g、101mmol、収率99%)を得た。m/z(ESI):371.1/373.1(M+H)H NMR:(400MHz,DMSO-d)δ ppm 8.04(s,1H),7.68(d,J=10.0Hz,1H),5.80(dd,J=9.6Hz,2.4Hz,1H),4.38(t,J=5.2Hz,1H),3.81-3.85(m,1H),3.65-3.75(m,1H),3.38-3.42(m,2H),2.82(t,J=6.4Hz,2H),2.31-2.45(m,1H),2.00-2.02(m,1H),1.97-1.99(m,1H),1.60-1.75(m,1H),1.45-1.49(m,4H),1.41-1.45(m,2H).19F NMR:(400MHz,DMSO-d)δ ppm -113.65(s).
工程3.4-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール。1,4-ジオキサン(150mL)中の4-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(5.00g、13.5mmol)の溶液に、水(5mL)中のビス(ピナコラト)ジボロン(20.52g、81mmol)及びCsCO(13.16g、40.4mmol)をN下で加えた。次に、Pd(dppf)Cl(0.99g、1.35mmol)を、N下で一度に加えた。反応混合物を、N下にて120℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~10%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油として4-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(2.3g、5.5mmol、収率41%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.37(s,1H),7.32(d,J=4.0Hz,1H),5.64(dd,J=9.2Hz,2.8Hz,1H),4.00-3.98(m,1H),3.73-3.70(m,3H),3.03-3.00(m,2H),2.53-2.50(m,1H),2.15-2.13(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.68-1.66(m,3H),1.67-1.65(m,5H),1.42(s,12H).19F NMR(400MHz,CDCl)δ ppm -118.45(s).m/z(ESI):419.3(M+H)
工程4.メタンスルホン酸4-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル。40mLのバイアルに、4-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(0.40g、0.96mmol)、ジクロロメタン(6.5mL)及びトリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)を充填した。これに、メタンスルホニルクロリド(89μL、1.15mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。完了時に、反応物を水で希釈し、濃縮した。粗製の混合物を、ヘプタン中の0~85%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてメタンスルホン酸4-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(0.23g、0.46mmol、収率48%)を得た。m/z(ESI):497.0(M+H)
工程5.3-((4-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、3-(ヒドロキシメチル)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.37g、1.61mmol)、テトラヒドロフラン(4.0mL)及び水素化ナトリウム(鉱油中の60%、64.5mg、1.61mmol)を充填した。反応物を室温で15分間撹拌した。次に、メタンスルホン酸4-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(0.40g、0.81mmol)を、テトラヒドロフラン(4.0mL)中の溶液として加えた。反応混合物を50℃まで4時間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウムで注意深くクエンチし、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の0~75%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として3-((4-(6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.28g、0.45mmol、収率56%)を得た。m/z(ESI):630.2(M+H)
中間体CE:tert-ブチル-2-1-(4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)エチル)モルホリン-4-カルボキシレート。
Figure 2024071370000401
工程1.tert-ブチル-2-(1-ヒドロキシエチル)モルホリン-4-カルボキシレート。オーブンで乾燥された40mLのバイアルに、(R)-2-ホルミルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.50g、2.32mmol)及びテトラヒドロフラン(23mL)を充填した。内容物を-78℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム(THF中の3M、0.85mL、2.56mmol)を滴下して加えた。反応混合物を、3時間かけて0℃まで温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、混合物を撹拌し、室温まで温めた。硫酸ナトリウムを加え、粗製の混合物を、硫酸ナトリウムの別のパッドに通して濾過し、濃縮した。この材料を、ヘプタン中の0~65%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてtert-ブチル-2-(1-ヒドロキシエチル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.28g、1.21mmol、収率52%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 3.80-4.20(m,3H),3.65-3.72(m,1H),3.50-3.63(m,1H),2.65-2.99(m,2H),1.90-2.48(m,1H),1.47(s,9H),1.25-1.19(m,3H).
工程2.4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール。N,N-ジメチルホルムアミド(600mL)中の4-ブロモ-5-ヨード-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(50g、119mmol)の溶液に、NaCO(31.5g、297mmol)及びTBACl(31.0g、119mmol)をN下で加えた。次に、混合物を15℃で15分間撹拌した。次に、ブタ-3-エン-1-オール(13.75g、185.6mmol)及びPd(OAc)(1.33g、5.94mmol)をN下で加え、混合物を80℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール(45g、純度90%)を得た。
工程3.4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール。エタノール(600mL)中の4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール(30g、82mmol)の溶液に、NaBH(9.32g、246mmol)を少量ずつ0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いて飽和NHClの添加によりクエンチし、続いて水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(30g、81.97mmol、収率99%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 7.94(s,1H),7.33(s,1H),5.63-5.67(m,1H),4.00-4.03(m,1H),3.71-3.77(m,2H),2.92-2.96(m,2H),2.52(s,3H),2.15-2.25(m,1H),2.01-2.11(m,1H),1.69-1.77(m,4H),1.50-1.64(m,6H).m/z(ESI):367.0/369.0(M+H)
工程4.メタンスルホン酸4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル。2-メチルテトラヒドロフラン(6.5mL)中の4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(0.5g、1.29mmol)及びDIPEA(0.45mL、2.58mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.17mL、2.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配し;有機層を、NaSOで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてメタンスルホン酸4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(0.62g、1.34mmol、収率100%)を得た。m/z(ESI):464.0(M+H)
工程5.2-(1-(4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)エチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。オーブンで乾燥された40mLのバイアルに、2-(1-ヒドロキシエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.43mg、1.86mmol)、テトラヒドロフラン(8.5mL)及び水素化ナトリウム(油中の60%、0.12g、2.97mmol)を窒素下で加えた。内容物を、室温で10分間撹拌し、続いてメタンスルホン酸4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(1.24g、2.79mmol)を、テトラヒドロフラン(4mL)中の溶液として加えた。反応混合物を50℃で48時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で注意深くクエンチし、固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の0~35%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として2-(1-(4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)エチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.42g、0.73mmol、収率39%)を得た。m/z(ESI):580.0(M+H)
工程6.tert-ブチル-2-1-(4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)エチル)モルホリン-4-カルボキシレート。20mLのバイアルに、2-(1-(4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)エチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.42g、0.73mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.22g、0.88mmol)、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(26mg、0.073mmol)、酢酸パラジウム(8.2mg、0.037mmol)、炭酸セシウム(0.36g、1.10mmol)及び酢酸エチル(3.0mL)を充填した。反応混合物を窒素で曝気し、続いて80℃まで1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮して、粗製のtert-ブチル-2-1-(4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)エチル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.44g、0.70mmol、収率96%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。m/z(ESI):572.0(M+Na-ピナコール)
中間体CF:3-(2-(3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000402
工程1.4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン酸。40mLのバイアルに、4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール(0.61g、1.58mmol、中間体WWW中の工程2)、(9mL)及びtert-ブタノール(9mL)を充填した。これに、2-メチル-2-ブテン(0.18mL、1.58mmol)、続いて亜塩素酸ナトリウム(0.60g、6.6mmol)及び水(18mL)中のリン酸一ナトリウム無水物(0.19g、1.58mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで1時間温め、続いて濃縮し、MeOH中で溶解させた。粗製物を、C18カラム上に注入し、5~100%アセトニトリル+水中の0.1%ギ酸+0.1%ギ酸で溶出して、凍結乾燥後に白色固体として4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン酸(0.38g、0.95mmol、収率60%)を得た。m/z(ESI):401.8(M+H)
工程2.4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタンアミド。40mLのバイアルに、ジクロロメタン(20mL)中の4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン酸(1.57g、3.91mmol)を充填した。DMF(30mL、0.39mmol)を加えた後、塩化オキサリル(2.3mL、4.7mmol)を滴下して加えた。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。完了時に、水酸化アンモニウム(8N、7.4mL、58.6mmol)を滴下して加えた。反応物を2.5時間撹拌した。完了時に、混合物を減圧下で濃縮し、水+0.1%ギ酸中の5~100%アセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出するC18カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタンアミド(0.40g、1.00mmol、収率26%)を得た。m/z(ESI):423.9(M+Na)
工程3.3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、3-(2-ブロモアセチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.20g、0.65mmol、Enamine)、4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタンアミド(0.31g、0.78mmol)、酢酸エチル(1.6mL)/アセトニトリル(1.6mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸銀(0.34g、1.31mmol)を充填した。反応混合物を70℃まで24時間加熱した。室温まで冷却した後、トリエチルアミン(0.37mL、2.6mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(8.0mg、0.065mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(0.43g、1.96mmol)を加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、水+0.1%ギ酸中の5~100%アセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーC18カラムにより精製して、黄色固体として3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.18g、0.30mmol、収率45%)を得た。m/z(ESI):607.0(M+H)
工程4.3-(2-(3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.18g、0.29mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.13g、0.52mmol)、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(20mg、0.058mmol)、酢酸パラジウム(6.5mg、0.029mmol)、炭酸セシウム(0.19g、0.58mmol)及び酢酸エチル(2.9mL)を充填した。内容物を窒素で曝気し、続いて80℃まで3.5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~70%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として3-(2-(3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(70mg、0.11mmol、収率37%)を得た。m/z(ESI):655.2(M+H)
中間体CG:(3R)-3-(5-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000403
工程1.(R,E)-3-(N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル40mLのバイアルに、炭酸ナトリウム(1.01g、9.51mmol)、(3R)-3-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g、4.76mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.32g、19.0mmol)、エタノール(18mL)及び水(12mL)を充填した。反応混合物を、80℃まで4時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を、塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を、NaSOで乾燥させ、濃縮して、白色固体として(R,E)-3-(N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.83g、3.41mmol、収率72%)を得た。m/z(ESI):244.2(M+H)
工程2.(3R)-3-(5-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、(R,E)-3-(N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.60g、2.47mmol)、4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン酸(0.99g、2.47mmol、中間体CFにおける工程1)及び1,4-ジオキサン(25mL)を充填した。この撹拌溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.52g、2.71mmol)を加え、反応混合物を100℃まで18時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、続いて水性0.1M酢酸に続いて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機物を、NaSOで乾燥させ、濃縮し、残渣を、水+0.1%ギ酸中の5~100%アセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出するC18カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(3R)-3-(5-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.70g、1.15mmol、収率47%)を得た。m/z(ESI):607.0(M+H)
中間体CH:2-(((2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000404
工程1.5-アリル-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。トルエン(1L)中の4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(100g、227mmol)の溶液に、アリルトリブチルスタンナン(83.0g、249mmol)及びLiCl(48.0g、1.13mol)を加え、続いてPd(PPh(26.2g、22.65mmol)をN下で一度に加えた。混合物を、110℃で12時間撹拌した。5つの反応を並行して実行した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、濾液を、水の添加によりクエンチし、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として5-アリル-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(450g、TLC上での純度80%)を得た。
工程2.2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アセトアルデヒド。1,4-ジオキサン(600mL)及び水(200mL)中の5-アリル-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(30g、84mmol)の溶液に、KOsO(0.56g、1.69mmol)及び2,6-ルチジン(18.1g、169mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(72.2g、337mmol)をN下で加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。15の反応を並行して実行した。混合物を、水と酢酸エチル(1-L)の間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、飽和Naで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アセトアルデヒド(210g、587mmol、収率46%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 9.77(s,1H),8.03(s,1H),7.73(s,1H),5.66-5.69(m,1H),4.24(s,2H),3.98-4.01(m,1H),3.74-3.78(m,1H),2.70-2.77(m,1H),2.11-2.15(m,2H),1.75-1.94(m,3H).
工程3.2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール。エタノール(500mL)中の2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アセトアルデヒド(50g、140mmol)の溶液に、NaBH(15.87g、419mmol)をN下にて0℃で少量ずつ加えた。次に、混合物を、室温で2時間撹拌した。4つの反応を並行して実行した。反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(167g、464mmol、84%収率)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.97(s,1H),7.67(s,1H),5.63-5.66(m,1H),4.01-4.06(m,1H),3.86-3.98(m,2H),3.70-3.75(m,1H),3.38(t,J=7.6Hz,2H),2.42-2.52(m,1H),2.05-2.14(m,2H),1.69-1.77(m,3H),1.47(t,J=6.0Hz,1H).m/z(ESI):358.9/360.9(M+H)
工程4.2-(((2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボン酸tert-ブチル。テトラヒドロフラン(6.5mL)中の2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(1.20g、3.34mmol)の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.81g、5.00mmol)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中の2-ヒドロキシ-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボン酸tert-ブチル(1.62g、6.67mmol)の別々の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%、0.40g、10.0mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて上の混合物を加え、得られた混合物を0℃で40分間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液のゆっくりとした添加によりクエンチし、反応物を室温まで温めた。水層を分離し、水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(0.1%ギ酸)中の10~100% MeCN(0.1%ギ酸)の勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として2-(((2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボン酸tert-ブチル(1.86g、2.96mmol、収率89%)を得た。m/z(ESI):628.0(M+H)
工程5.2-(((2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.13g、4.44mmol)、炭酸セシウム(1.73g、5.32mmol)、2-(((2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボン酸tert-ブチル(1.86g、2.96mmol)、酢酸パラジウム(66mg、0.30mmol)、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(0.21g、0.59mmol)及び酢酸エチル(6mL)を充填した。内容物を、窒素で10分間曝気することにより脱気した。反応混合物を、予め加熱された(80℃)のホットプレート上に置き、2時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、EtOAc及び塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の0~70%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(((2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボン酸tert-ブチルと混合された無色油として2-(((2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボン酸tert-ブチル(1.85g、2.74mmol、収率93%)を得た。m/z(ESI):676.2(M+H)
中間体CI:2-(((2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000405
この化合物を、工程4において6-Boc-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン(CAS#:1419101-54-4、Combi-Blocks Inc.)を使用して中間体CHと同様の様式で調製した。m/z(ESI):673.2(M+H)
中間体CJ:(3R)-3-((4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000406
工程1.4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブタナール。40mLのバイアルに、4-ブロモ-5-ヨード-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.50g、3.56mmol、Advanced ChemBlocks)、炭酸水素ナトリウム(0.75g、8.91mmol)、TBACl(0.99g、3.56mmol)及び酢酸パラジウム(II)(40mg、0.18mmol)を充填した。バイアルを窒素でパージし、N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)及び3-メチル-3-ブテン-1-オール(0.55mL、5.34mmol)を加え、反応物を65℃で撹拌した。2日間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、10%水性LiCl及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を、10%水性LiClを使用してもう一度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~35%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブタナール(0.96g、2.52mmol、収率71%)を得た。m/z(ESI):379.0/381.0(M+H)
工程2.4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブタン-1-オール。メタノール(25mL)中の4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブタナール(0.96g、2.52mmol)の溶液を0℃まで冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.12g、3.15mmol)を加え、反応物を0℃で15分間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチし、室温まで温めた。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗性の油を、ヘプタン中の0~40% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブタン-1-オール(0.82g、2.14mmol、収率85%)を得た。m/z(ESI):380.9/383.1(M+H)
工程3.メタンスルホン酸4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブチル。ジクロロメタン(8mL)中の4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブタン-1-オール(0.60g、1.58mmol)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(0.33mL、2.38mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.15mL、1.9mmol)を加えた。反応混合物を、4時間撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。次に、反応物を0℃まで再冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出し、続いて合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、油を、ヘプタン中の0~40% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてメタンスルホン酸4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブチル(0.71g、1.54mmol、収率97%)を得た。m/z(ESI):459.0/461.0(M+H)
工程4.(3R)-3-((4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。テトラヒドロフラン(7.5mL)中の(R)-1-Boc-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン(0.47g、2.18mmol、Combi-Blocks Inc.)の0℃の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%、87mg、2.18mmol)を加えた。30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(3.5mL)中の溶液としてのメタンスルホン酸4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブチル(0.50g、1.09mmol)を加え、反応物を0℃で10分間撹拌し、続いて16時間撹拌しながら50℃まで温めた。追加の0.5当量の(R)-1-Boc-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン及び0.5当量のNaHを加え、反応物を、50℃でさらに5時間撹拌し続けた。反応物を0℃まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~40%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として(3R)-3-((4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.41g、0.71mmol、収率65%)を得た。m/z(ESI):599.9/601.9(M+Na)
中間体CK:(2R)-2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-メチルブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000407
この化合物を、工程1において4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(CAS#:2791273-88-4、LabNetwork)及び工程4において(R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(CAS#:135065-71-3、Combi-Blocks)を使用して中間体CJと同様の様式で調製した。m/z(ESI):599.9/601.9(M+Na)
中間体CL:3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000408
工程1.3-(2-アジドアセチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、3-(2-ブロモアセチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.50g、1.64mmol、Enamine)、アセトン(7mL)及びアジ化ナトリウム(0.14g、2.1mmol)を充填した。混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として3-(2-アジドアセチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.35g、収率80%)を得た。m/z(ESI):291.1(M+Na)H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 4.0-4.1(m,3H),3.82(br s,1H),3.10(dd,1H,J=9.4,13.6Hz),2.92(br s,1H),2.5-2.6(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.8(m,2H),1.5-1.5(m,1H),1.46(s,9H).
工程2.3-グリシルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩。3-(2-アジドアセチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.33g、1.22mmol)、エタノール(30mL)、Pd/C、10wt%(0.37g、0.35mmol)及び1,4-ジオキサン中のHCl、4M溶液(0.3mLz、1.2mmol)を、H(18psi)下にて室温で1時間水素化した。反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、EtOAc:EtOH(3:1)の混合溶液で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、灰白色固体として3-グリシルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩(0.34g、収率100%)を得た。m/z(ESI):243.1(M+H)H NMR(メタノール-d,400MHz)δ 4.0-4.1(m,2H),3.9-4.0(m,1H),3.7-3.8(m,1H),2.9-3.3(m,3H),2.7-2.7(m,1H),1.9-2.1(m,1H),1.7-1.8(m,2H),1.46(s,9H).
工程3.3-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)グリシル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン酸(0.58g、1.44mmol、中間体CFにおける工程1)、3-グリシルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩(0.34g、1.22mmol)、DMF(10mL)、HATU(0.60g、1.58mmol)及びDIPEA(0.64mL、3.65mmol)の混合物を、室温で13時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100% EtOAc:EtOH(3:1)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として3-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)グリシル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.53g、収率70%)を得た。m/z(ESI):524.9/526.9(M+H)H NMR(メタノール-d,400MHz)δ 7.98(s,1H),8.0-8.0(m,1H),7.82(s,1H),7.8-7.8(m,1H),5.7-5.8(m,1H),4.12(d,2H,J=7.9Hz),3.9-4.0(m,2H),3.8-3.9(m,3H),3.4-3.5(m,1H),3.13(br s,1H),3.1-3.2(m,3H),2.96(br d,1H,J=8.2Hz),2.6-2.7(m,1H),2.41(s,1H),2.41(br d,3H,J=15.5Hz),1.9-2.0(m,2H),1.6-1.7(m,3H),1.44(s,9H).
工程4.3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアル中における2-メチルテトラヒドロフラン(20mL)中の3-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタノイル)グリシル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.48g、0.77mmol)、バージェス試薬(0.55g、2.29mmol、Combi-blocks)の混合物を、アルゴンでパージし、続いて75℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、粗製物を、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.34g、0.56mmol、収率73%)を得た。m/z(ESI):607.0/608.9(M+H)H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 7.95(d,1H,J=0.8Hz),7.63(s,1H),6.68(s,1H),5.63(dd,1H,J=2.7,9.0Hz),3.99(br d,1H,J=10.2Hz),3.92(br d,1H,J=13.6Hz),3.7-3.8(m,1H),3.1-3.1(m,2H),2.8-3.0(m,5H),2.4-2.5(m,1H),2.0-2.2(m,6H),1.6-1.8(m,5H),1.46(s,10H).
中間体CM:(3R)-3-(((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)アミノ)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000409
2-メチルテトラヒドロフラン(6mL)中の3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(0.42g、1.13mmol、中間体FFF、工程2)の撹拌溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.46g、2.83mmol)を加えた。反応混合物を、室温で20分間撹拌した。次に、(3R)-3-アミノアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.49g、2.26mmol、Synthonix Inc.)を加えた。反応混合物を、80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、NaHCO飽和水溶液で処理し、EtOAcで希釈した。合わせた有機抽出物をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50% 3:1 EtOAc:EtOH(MeOH中の10% NHを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として(3R)-3-(((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)アミノ)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.69g、1.12mmol、収率99%)を得た。H NMR(DMSO-d,400MHz)δ 8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.07(br s,1H),5.88(dd,1H,J=2.4,9.7Hz),4.0-4.1(m,2H),3.8-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,1H),3.5-3.7(m,3H),3.17(d,1H,J=5.4Hz),2.9-3.1(m,4H),2.3-2.4(m,1H),2.0-2.1(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.8-1.9(m,2H),1.68(br d,4H,J=9.6Hz),1.6-1.6(m,2H),1.4-1.4(m,9H),1.2-1.3(m,2H).m/z(ESI):613.3(M+H)
中間体CN:(3R)-3-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000410
工程1.2-クロロ-4-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジン。250mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(24mL)中の2,4-ジクロロピリミジン(2.00g、13.4mmol、Ambeed,Inc.)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.71g、1.01mmol)及びヨウ化銅(I)(0.19g、1.01mmol)を充填した。得られた混合物を、窒素で5分間パージし、続いてトリエチルアミン(9.4mL、67mmol)を加えた後、エチニルトリイソプロピルシラン(2.69g、14.8mmol)を加えた。反応混合物を65℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~20% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色~黄色の油として2-クロロ-4-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジン(3.88g、13.2mmol、収率98%)を得た。m/z(ESI):295.0(M+H)
工程2.(R)-3-((4-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。250mLの丸底フラスコで、THF(12mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中の60%、0.49g、12.2mmol)を窒素下で懸濁させた。混合物を0℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(12mL)中の(R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.25g、11.2mmol)を加えた後、テトラヒドロフラン(12mL)中の2-クロロ-4-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジン(3.00g、10.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、イソプロパノール、MeOH及びNHCl飽和溶液の逐次的な添加により0℃でクエンチした。NaCl飽和溶液を加え、混合物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として(R)-3-((4-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.47g、9.72mmol、収率96%)を得た。m/z(ESI):460.2(M+H)
工程3.(R)-3-((4-エチニルピリミジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。THF(19mL)中の(R)-3-((4-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.47g、9.72mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1M、10.7mL、10.7mmol)を0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、続いてNaCl飽和溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(R)-3-((4-エチニルピリミジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.02g、3.36mmol、収率35%)を得た。m/z(ESI):325.9(M+Na)
工程4.(3R)-3-((4-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチニル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。マイクロ波バイアルに、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.73g、1.65mmol、Pharmablock,Inc.)、(R)-3-((4-エチニルピリミジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.50g、1.65mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.12g、0.17mmol)及びトリエチルアミン(14.0mL、100mmol)を充填した。得られた混合物を、窒素で10分間パージし、ヨウ化銅(I)(16mg、0.082mmol)を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波により65℃で15時間照射した。室温まで冷却した後、得られた混合物を濃縮し、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(3R)-3-((4-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチニル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.25g、0.40mmol、収率24%)を得た。m/z(ESI):615.6(M+H)
工程5.(3R)-3-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、1,4-ジオキサン(4.0mL)中の(3R)-3-((4-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチニル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.25g、0.40mmol)を充填し、p-トルエンスルホニルヒドラジド(1.49g、8.01mmol)を加え、混合物を、Nにより10分間脱気した後、85℃まで加熱した。不活性雰囲気下で、水中の酢酸ナトリウム(0.66g、8.01mmol)を、シリンジポンプを介して8時間かけて加えた。室温まで冷却した後、反応混合物を、NaCl飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R)-3-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)ピリミジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.25g、0.40mmol、収率100%)を得た。m/z(ESI):619.6(M+H)
中間体CO:(Z)-6-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ビニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000411
工程1.6-((4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(6mL)中のジアゼン-1,2-ジカルボン酸(E)-ジイソプロピル(0.33g、1.65mmol)を充填した。トリフェニルホスフィン(0.43g、1.65mmol)、6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.35g、1.50mmol、Chemspace Inc.)及び5-ブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール(0.22g、1.5mmol、Ambeed,Inc.)を逐次的に加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として6-((4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.56g、1.56mmol、収率100%)を得た。m/z(ESI):382.8/384.8(M+Na)
工程2.6-((4-((トリメチルシリル)エチニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。5mLのマイクロ波バイアルに、トルエン(3mL)中の6-((4-ブロモ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.54g、1.50mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(79mg、0.11mmol)及びヨウ化銅(I)(21mg、0.11mmol)を充填した。得られた混合物を、窒素で5分間パージし、続いてトリエチルアミン(1.1mL、7.5mmol)を加えた後、(トリメチルシリル)アセチレン(0.32mL、2.3mmol)を加えた。反応混合物を、85℃で4時間照射した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、粗製の材料を、ヘキサン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として6-((4-((トリメチルシリル)エチニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.41g、1.09mmol、収率73%)を得た。m/z(ESI):378.9(M+H)
工程3.6-((4-エチニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、メタノール(6mL)中の6-((4-((トリメチルシリル)エチニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.41g、1.09mmol)及び炭酸カリウム(0.75g、5.46mmol)の混合物で充填した。反応混合物を、窒素下にて室温で30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、NHCl飽和溶液で洗浄した。有機層を、NaSOで乾燥させ、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として6-((4-エチニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.25g、0.82mmol、収率75%)を得た。m/z(ESI):328.9(M+Na)
工程4.6-((4-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。5mLのマイクロ波バイアルに、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール(0.36g、0.82mmol、Pharmablock,Inc.)、6-((4-エチニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.25g、0.82mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(43mg、0.061mmol)及びヨウ化銅(I)(12mg、0.061mmol)を充填した。THF(1.6mL)を窒素下で加えた後、トリエチルアミン(0.57mL、4.1mmol)を加えた。得られた混合物を、窒素で10分間パージし、マイクロ波により65℃で24時間照射した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油として6-((4-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.21g、0.33mmol、収率41%)を得た。m/z(ESI):562.6、564.6(M-Bu+H)
工程5.(Z)-6-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ビニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、1,4-ジオキサン(3mL)中の6-((4-((4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.21g、0.33mmol)を充填した。p-トルエンスルホニルヒドラジド(1.24g、6.65mmol)を加え、混合物を、Nにより10分間脱気し、続いて85℃まで加熱した。水(3mL)中の酢酸ナトリウム(0.55g、6.65mmol)を、シリンジポンプを介して8時間かけて加えた。混合物を、85℃でさらに7時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、NaCl飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡として(Z)-6-((4-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ビニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.15g、0.24mmol、収率71%)を得た。m/z(ESI):620.9/622.9(M+H)
中間体CP:(3R)-3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000412
工程1.(R)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。tert-ブチル-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(12.5g、中間体IIIIの工程1)を、80mL/分の流速を使用して0.2% DEAを伴う15% MeOHの移動相によるChiralPak AD、2x25cm、5μmカラムを使用するSFCにより分離して、>99%のeeを有する(R)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.97g)を得た。m/z(ESI):253.1(M+H)
工程2.(3R)-3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(8mL)中のジアゼン-1,2-ジカルボン酸(E)-ジイソプロピル(0.71g、3.50mmol、Oakwood Products,Inc.)を充填した。テトラヒドロフラン(8mL)中のトリフェニルホスフィン(0.92g、3.50mmol)、3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(1.19g、3.18mmol、中間体FFの工程2)を加えた後、テトラヒドロフラン(8mL)中の(R)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.84g、3.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮し、ヘプタン中の0~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R)-3-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.48g、2.43mmol、収率76%)を得た。m/z(ESI):629.2/631.2(M+Na)
中間体CQ:(S)-6-(7-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。
Figure 2024071370000413
この化合物を、手順の最後に(2S)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(CAS#:34381-71-0、Sigma-Aldrich Corporation)を使用して中間体BEと同様の様式で調製した。m/z(ESI):436.0(M+H)
中間体CR:(6S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(1-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000414
化合物を、手順の最後に1-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]エタン-1-オール(CAS#:228857-49-6、Enamine)を加えて中間体_BIと同様の様式で調製した。m/z(ESI):426.0(M+H)
中間体CS:2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸メチル。
Figure 2024071370000415
工程1.2-((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)酢酸メチル。バイアルに、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(2.50g、5.66mmol、Lab Network)、2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)酢酸メチル(1.67g、13.0mmol、Enamine)及びN,N-ジメチルホルムアミド(11mL)を充填した。内容物を窒素で15分間脱気し、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.20g、0.28mmol)及びヨウ化銅(32mg、0.17mmol)を加え、続いて混合物を50℃まで6時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を、0.5N HCl、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~30%(3:1 EtOAc:EtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油として2-((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)酢酸メチル(1.50g、3.40mmol、収率60%)を得た。m/z(ESI):462.9/464.8(M+Na)
工程2.2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸メチル。250mLのChemGlass反応器チューブに、2-((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)酢酸メチル(0.53g、1.20mmol)及び酸化白金(IV)(27mg、0.12mmol)を充填した。容器を窒素でパージし、続いてエタノール(6mL)で充填した。容器を、25psiまで窒素で加圧し、密封し、4時間撹拌した。反応物をセライトプラグに通して濾過し、EtOAcで洗浄し、有機相を濃縮して、橙色油として2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸メチル(0.51g、1.15mmol、収率96%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。m/z(ESI):445.0/447.0(M+H)
中間体CT:(R)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000416
工程1.(R)-3-(ベンジルアミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。メタノール(20mL)中の(R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g、4.67mmol)の溶液を、ベンズアルデヒド(0.59g、5.60mmol)及びHOAc(28mg、0.47mmol)で処理し、30分間撹拌し、続いてNaBHCN(0.44g、7.0mmol)で少量ずつ処理した。得られた混合物を2時間撹拌し、続いて水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の2~10%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(R)-3-(ベンジルアミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.18g、3.88mmol、収率83%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)d 7.31-7.38(m,4H),7.23-7.29(m,1H),3.64-3.77(m,4H),2.97-3.11(m,2H),1.69-1.72(m,2H),1.46-1.67(m,12H),1.14(s,3H).m/z(ESI):305.1(M+H)
工程2.(R)-3-(ベンジル(メチル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)-3-(ベンジルアミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.04g、6.69mmol)の溶液に、NaH(0.48g、鉱油中の60wt.%、12.1mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、続いてMeI(1.7mL、26.8mmol)で処理した。得られた混合物を50℃で12時間撹拌し、続いて氷浴で冷却し、続いてNHCl飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(R)-3-(ベンジル(メチル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.10g)を得て、これを粗製の材料として使用した。m/z(ESI):319.1(M+H)
工程3.(R)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。テトラヒドロフラン(3mL)中の(R)-3-(ベンジル(メチル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.10g、0.31mmol)の溶液に、Pd/C(0.10mg、10wt%)をAr雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、Hで3回パージした。混合物を、H(15psi)下にて室温で12時間撹拌し、続いてセライトのパッドに通して濾過し、濾塊を酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、無色油として(R)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(80mg)を得て、これを粗製の材料として使用した。m/z(ESI):228.9(M+H)
中間体CU:5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000417
化合物を、工程1において4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(CAS#:2791273-88-4、Lab Network)及び工程2においてtert-ブタノール中の四酸化オスミウム溶液(CAS#:20816-12-0、Thermo Fisher)を使用して、中間体BNと同様の様式で調製した。m/z(ESI):521.2(M+H)
中間体CV:(S)-7-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。
Figure 2024071370000418
1,4-ジオキサン(600mL)中の2,7-ジクロロ-8-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(30g、95mmol、中間体AAにおける工程1)の溶液に、(R)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(14.2g、123mmol)を加えた後、DIPEA(30.7g、237mmol)をN下で滴下して加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、続いてHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、メチルtert-ブチルエーテルにより1時間トリチュレートした。混合物を濾過し、濾塊をメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、黄色固体として(S)-7-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(20.5g、52.0mmol、収率54%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 9.00(s,1H),5.00-5.10(m,2H),4.61-4.63(m,1H),4.49-4.53(m,1H),3.14-3.16(m,1H),2.65-2.80(s,1H),2.53(s,3H),2.32-2.34(m,1H),2.07-2.08(m,1H),1.79-1.88(m,3H).19F NMR(376MHz,クロロホルム-d)δ ppm -73.38(s,3F),-133.74(s,1F).
中間体CW:1-(1-(((7-クロロ-8-フルオロ-4-((3aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-N,N-ジメチルメタンアミン。
Figure 2024071370000419
工程1.(3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,6(2H)-ジカルボン酸6-ベンジル1-(tert-ブチル)。バイアルに、(3aR,7aS)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(10.0g、44.2mmol、Aurum Pharmatech)、TEA(9.3mL、66.3mmol)及びジクロロメタン(88mL)を充填した。内容物を0℃まで冷却し、続いてCbz-Cl(7.6mL、53.0mmol)を滴下して加え、反応物を0℃で20分間、続いて室温で3時間撹拌した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50%(3:1 EtOAc/2% TEAを伴うEtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として粗生成物を得た。試料を、160mL/分の流速を使用して20% EtOHの移動相によりChiralpak IG、3x25cm 5μmカラムを使用してSFCにより精製して、(3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,6(2H)-ジカルボン酸6-ベンジルと1-(tert-ブチル)して99%のeeを有する7.05gのピーク1及び99%のeeを有する6.82gのピーク2を得た。ピークの割り当ては、20% EtOHを伴うChiralpak IGカラムでSFCにより決定された。m/z(ESI):361.2(M+H)
工程2.(3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。酢酸エチル(47mL)中の1-(tert-ブチル)(3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,6(2H)-ジカルボン酸6-ベンジル(6.82g、18.9mmol)、ギ酸アンモニウム(5.97g、95mmol)及びパラジウム活性炭素10%、50%水湿潤ペースト(2.01g、1.89mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、EtOAc/EtOH(3:1)で洗浄し、濃縮して、淡黄色油として(3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.1g、18mmol、収率96%)を得た。m/z(ESI):227.2(M+H)
工程3.(3aS,7aR)-6-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。20mlのバイアルに、DCM(30ml)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(2.23g、8.84mmol、Enamine)、(3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00g、8.84mmol)を充填した。内容物を-78℃まで冷却し、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(8.8mL、35mmol)を滴下して加えた。反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、続いて室温まで温め、水及び塩水で希釈した。水層をCHClで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の5~10%(3:1 EtOAc/2% TEAを伴うEtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(3aS,7aR)-6-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.4g、7.7mmol、収率87%)を得た。m/z(ESI):442.0[M+H]
工程4.(3aS,7aR)-6-(7-クロロ-2-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(テトラヒドロフラン中の1M、4.9mL、4.9mmol)を、0℃まで冷却されたテトラヒドロフラン(13mL)中の(1-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロプロピル)メタノール(0.42mL、3.3mmol)の溶液に加え、内容物を0℃で5分間撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中の(3aS,7aR)-6-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.20g、2.70mmol)の溶液を加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌し、撹拌しながら6時間室温まで温めた。反応物を、水の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の60~100%(3:1 EtOAc/2% NHOHを伴うEtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として(3aS,7aR)-6-(7-クロロ-2-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.4g、2.7mmol、収率98%)を得た。m/z(ESI):535.0(M+H)
工程5.1-(1-(((7-クロロ-8-フルオロ-4-((3aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-N,N-ジメチルメタンアミン。丸底フラスコに、(3aS,7aR)-6-(7-クロロ-2-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.4g、2.7mmol)及びジクロロメタン(13mL)を充填した。塩化水素(ジオキサン中の4M、6.7mL、26.8mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、EtOAcで抽出した。有機層を、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮して、黄褐色残渣として1-(1-(((7-クロロ-8-フルオロ-4-((3aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-N,N-ジメチルメタンアミン(0.24g、0.56mmol、収率21%)を得た。m/z(ESI):435.1(M+H)
中間体CX:4-(2,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。
Figure 2024071370000420
工程1.7-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、DIPEA(1.61mL、9.26mmol)、7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オールジヒドロブロミド(0.60g、1.16mmol、中間体Z)及びN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を充填した。混合物を室温で15分間撹拌し、続いてHATU(0.53g、1.39mmol)を加え、撹拌を15分間続けた。2,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩(0.46g、1.74mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~40%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として7-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.65g、1.20mmol、収率99%)を得た。m/z(ESI):565.0(M+H)
工程2.4-(2,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。DCM(4mL)中で溶解された7-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.65g、1.20mmol)を、ジオキサン中の4M HCl(2.9mL、11.6mmol)で滴下して処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、続いて飽和NaHCOで中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体として4-(2,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.37g、0.8mmol、収率69%)を得た。m/z(ESI):465.1(M+H)
中間体CY:2-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸。
Figure 2024071370000421
工程1.2-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸tert-ブチル。バイアルに、2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(3.00g、8.34mmol、中間体XXの工程1)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を0℃で充填した。次に、カリウムtert-ブトキシド(1.87g、16.7mmol)を加えた後、ブロモ酢酸tert-ブチル(4.9mL、25mmol)を0℃で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を、室温で15分間撹拌した。反応物を、飽和NHClで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~45% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として2-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸tert-ブチル(2.10g、4.40mmol、収率53%)を得た。m/z(ESI):473.2(M+H)
工程2.2-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸。150mLの丸底フラスコに、エタノール(4.5mL)中の2-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸tert-ブチル(2.1g、4.43mmol)を加えた。水(4.5mL)中の水酸化カリウム(2.48g、44.3mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を廃棄し、続いて水層を2N HClでpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として2-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸(1.60g、3.80mmol、収率86%)を得た。m/z(ESI):417.0(M+H)
中間体CZ:2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸。
Figure 2024071370000422
この化合物を、3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(中間体FFF、工程2)を使用して中間体CYと同様の様式で調製した。m/z(ESI):431.1(M+H)
中間体DA:2-(2-(4-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸。
Figure 2024071370000423
工程1.2-(2-(4-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸tert-ブチル。ジクロロメタン(5mL)及びトルエン(5mL)中の2-(4-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(1.00g、2.74mmol)及びTBACl(0.23g、0.82mmol)の混合物を、0℃で撹拌した。次に、混合物にNaOH(10mL、10mmol)及び2-ブロモ酢酸tert-ブチル(1.60g、8.21mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、6時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~20% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(2-(4-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸tert-ブチル(1.20g、2.50mmol、収率91%)を得た。
工程2.2-(2-(4-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸。DCE(12mL)中の2-(2-(4-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸tert-ブチル(1.20g、2.50mmol)及びトリメチルスタンナノール(3.60g、20mmol)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2-(2-(4-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール-5-イル)エトキシ)酢酸(2g粗生成物)を得て、これを次の工程において直接的に使用した。
中間体DB:(R)-3-アミノ-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000424
工程1.3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、3-アミノ-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.00g、21.9mmol、PharmaBlock)、TEA(4.6mL、33mmol)及びジクロロメタン(44mL)を充填し、続いて0℃まで冷却した。CBz-Cl(3.8mL、26mmol)を滴下して加え、反応混合物を0℃で20分間撹拌し、続いて室温まで3時間温めた。粗製の材料を、ヘプタン中の0~30% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.39g、14.9mmol、収率68%)を得た。m/z(ESI):385.2(M+Na)
工程2.(R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.39g)を、160mL/分の流速を使用して0.2% DEAを伴う20% iPrOHの移動相によるChiralpak IG、3x25cm 5μmカラムを使用するSFCにより精製して、99%のeeを有する2.29gの(S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(ピーク1)及び99%のeeを有する2.27gの(R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(ピーク2)を得た。ピークの割り当ては、0.2% DEAを伴う15% iPrOHによるChiralpak IGカラムでSFCにより決定された。ピーク1の化学的純度:>99%。ピーク2の化学的純度:>99%。ピーク2を繰り越した。
工程3.(R)-3-アミノ-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、酢酸エチル(20mL)中の(R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.13g、5.88mmol)、ギ酸アンモニウム(1.85g、29.4mmol)及びパラジウム炭素(0.94g、0.88mmol)を充填した。反応混合物を、40℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をセライトのプラグに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、無色油として(R)-3-アミノ-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.30g、5.70mmol、収率97%)を得た。m/z(ESI):229.3(M+H)H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 3.54(br d,2H,J=14.2Hz),3.0-3.4(m,3H),1.78(br s,2H),1.5-1.6(m,5H),1.47(s,9H),1.12(br s,3H).
中間体DC:(3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル。
Figure 2024071370000425
rac-cis-3-アミノ-5-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00g、4.62mmol、J&W Pharmlab、LLC)を、3Å MSを含有するメタノール(23mL)中のホルムアルデヒド、37%溶液(0.44mL、4.4mmol)の溶液に加えた。混合物を、室温で72時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.28g、7.4mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応物を、1N NaOHの添加によりクエンチし、DCMで抽出した。有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(1.02g、4.43mmol、収率96%)を得た。m/z(ESI):231.1(M+H)
中間体DE:3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-アミン。
Figure 2024071370000426
工程1.5-(3-アジドプロピル)-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。40mLのバイアルに、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中のメタンスルホン酸3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル(0.49g、1.08mmol、中間体BW)及びアジ化ナトリウム(0.18g、2.70mmol)を加えた。得られた混合物を、60℃まで4時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-(3-アジドプロピル)-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.40g、1.01mmol、収率94%)を得た。m/z(ESI):397.9(M+H)
工程2.3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-アミン。EtOAc(3.7mL)及びEtOH(3.77mL)中の5-(3-アジドプロピル)-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.38g、0.96mmol)を含有するバイアルに、パラジウム活性炭素(72mg、0.67mmol)を加えた。窒素雰囲気下で、3-エチル-3-シラペンタン(0.70mL、4.4mmol)を10分間かけて滴下して加えた。混合物を室温でさらに1.5時間撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、揮発性物質を蒸発させて、3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-アミン(0.27g、0.73mmol、収率76%)を得た。m/z(ESI):372.0(M+H)+。
中間体DF:2-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000427
DCM(20mL)中の2-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)モルホリン塩酸塩(2.5g、13mmol、Enamine)及びトリエチルアミン(9.2mL、66mmol)の撹拌懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.72g、12.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間、続いて室温で18時間撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0~100%(3:1 EtOAc/2% EtNを伴うEtOH)/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として2-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.71g、6.72mmol、収率51%)を得た。m/z(ESI):255.1(M+H)
中間体DG:3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000428
工程1.3-エチニルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。DCM(20mL)中の3-エチニルアゼパン塩酸塩(2.50g、15.7mmol、Enamine)及びトリエチルアミン(11mL、78mmol)の撹拌懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.76g、17.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間、続いて室温で4時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油として3-エチニルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.16g、14.2mmol、収率90%)を得た。m/z(ESI):168.1(M-Bu+H)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 3.66-4.08(m,2H),2.98-3.12(m,2H),2.70-2.90(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.72-1.89(m,3H),1.61-1.72(m,2H),1.47-1.52(m,10H).
工程2.3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)及びメタノール(1mL)中のヨウ化銅(I)(43mg、0.22mmol)、3-エチニルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g、4.50mmol)及びアジドトリメチルシラン(0.77g、6.7mmol、Enamine)を加えた。混合物をNで10分間バブリングし、続いて100℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、0~100%(3:1 EtOAc/2% EtNを伴うEtOH)/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油として3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.03g、3.87mmol、収率86%)を得た。m/z(ESI):267.2(M+H)
中間体DH:6-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000429
標題の化合物を、工程1において6-エチニルヘキサヒドロ-1,4-オキサゼピン(CAS#:2836742-97-1、Enamine)を使用して中間体DGと同様の様式で調製した。m/z(ESI):269.2(M+H)
中間体DI:3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000430
工程1.(3R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸rac-1-(tert-ブチル)3-メチル。250mLの丸底フラスコに、(3S,5R)-rel-5-ヒドロキシピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-メチル(1.00g、3.86mmol、Pharmablock,Inc.)、イミダゾール(0.656g、9.64mmol)、ジクロロメタン(40mL)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(0.047g、0.39mmol)を充填した。この混合物に、tert-ブチル(クロロ)ジフェニル-シラン(1.2mL、4.6mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0~50%酢酸エチル/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸rac-1-(tert-ブチル)3-メチル(1.86g、3.74mmol、収率97%)を得た。m/z(ESI):520.1(M+Na)
工程2.(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、DCM(14mL)及びメタノール(1.4mL)中の(3R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸rac-1-(tert-ブチル)3-メチル(1.86g、3.74mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、水素化ホウ素リチウム(テトラヒドロフラン中の2M溶液、5.6mL、11.2mmol)を加え、混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を、NHCl飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、0~100%酢酸エチル/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(1.74g、3.70mmol、収率99%)を得た。m/z(ESI):492.1(M+Na)
工程3.(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル。40mLのバイアルに、ジクロロメタン(15mL)中の(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(1.74g、3.7mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、デス-マーチンペルヨージナン(3.46g、8.14mmol)を加えた。反応混合物を、4時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、残渣を、EtOAcと炭酸水素ナトリウム飽和溶液及びチオ硫酸ナトリウム溶液の混合物の間で分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、0~50%酢酸エチル/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘稠な油として(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(1.45g、3.10mmol、収率84%)を得た。m/z(ESI):490.1(M+Na)
工程4.3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-エチニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、メタノール(16mL)中のホスホン酸ジメチル(1-アゾアセトニル)(アセトニトリル中の10%)(9.1mL、3.7mmol)、炭酸カリウム(0.86g、6.20mmol)、(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(1.45g、3.10mmol)を0℃で充填した。反応混合物を、4時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残渣を、0~100%酢酸エチル/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-エチニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.14g、2.46mmol、収率79%)を得た。m/z(ESI):486.1(M+Na)
工程5.3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)及びメタノール(1mL)中のヨウ化銅(I)(0.023g、0.12mmol)、3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-エチニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.14g、2.46mmol)及びアジドトリメチルシラン(0.43g、3.7mmol、Enamine)を加えた。混合物をNで10分間バブリングし、100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、0~100%(3:1 EtOAc/2% EtNを伴うEtOH)/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の泡として3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.97g、1.91mmol、収率78%)を得た。m/z(ESI):507.1(M+H)
中間体DJ2-(((2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000431
工程1.2-(((2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。ジクロロメタン(9.5mL)中の2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(0.60g、1.67mmol、中間体CH、工程3)及びトリエチルアミン(1.2mL、8.3mmol)の撹拌溶液に、クロロギ酸4-ニトロフェニル(0.44g、2.17mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、45分間撹拌しながら室温まで温めた。次に、DMF(2mL)中の2-アミノ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.80g、3.34mmol)を加え、反応物を40℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~60%(3:1 EtOAc:2% EtNを伴うEtOH)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(((2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(1.00g、1.60mmol、収率96%)を得た。m/z(ESI):525.0(M-Boc+H)
工程2.2-(((2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(66mg、0.19mmol)、酢酸パラジウム(21mg、0.094mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.57g、2.26mmol)、炭酸セシウム(0.92g、2.83mmol)、2-(((2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(1.18g、1.89mmol)及びEtOAc(4mL)を充填した。反応混合物を窒素で曝気し、続いて80℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の0~20% 3:1(EtOAc/2%トリエチルアミンを伴うEtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として2-(((2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(1.07g、1.59mmol、収率84%)を得た。m/z(ESI):673.0(M+H)
中間体DK:(3R)-3-(((3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000432
工程1.(3R)-3-(((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。100mLの丸底フラスコに、1,2-ジクロロエタン(7mL)中の(R)-3-アミノ-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.32g、1.38mmol、中間体DB)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、クロロギ酸4-ニトロフェニル(0.31g、1.5mmol)を混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~40% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(R)-3-メチル-3-(((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。別々の100mLの丸底フラスコに、2-メチルテトラヒドロフラン(7mL)中の3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(0.567g、1.52mmol、中間体FFF、工程2)を充填した。混合物を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中の60%、83mg、2.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を、20mLの再密封可能なバイアルに移し、続いて前に調製された活性化されたカルバミン酸中間体を混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌し、80℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc及びNaHCO飽和水溶液で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、水(改質剤として0.1%ギ酸)中の5~95% MeCNの勾配で溶出するC18カラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として(3R)-3-(((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.40g、0.64mmol、収率46%)を得た。m/z(ESI):529.3(M+H-BOC)
工程2.(3R)-3-(((3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、酢酸エチル(16mL)中の(3R)-3-(((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.39g、0.63mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.47g、1.9mmol)、炭酸セシウム(0.61g、1.9mmol)、酢酸パラジウム(II)(28mg、0.12mmol)及びトリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(88mg、0.25mmol)を充填した。混合物をアルゴンで5分間曝気し、続いてバイアルを密封した。反応混合物を、80℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~60%(3:1 EtOAc:2% EtNを伴うEtOH)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R)-3-(((3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.4g、0.6mmol、収率95%)を得た。m/z(ESI):655.4(M+H)
中間体DL:(3R)-3-(((3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)アミノ)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000433
標題の化合物を、工程1において3-アミノアゼパン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(CAS#:1032684-85-7、Combi-Blocks)を使用して中間体Shon1と同様の様式で調製した。m/z(ESI):649.7(M+Na)
中間体DM:3-(((3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000434
標題の化合物を、工程1において3-アミノアゼパン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(CAS#:1032684-85-7、Combi-Blocks)を使用して中間体DKと同様の様式で調製した。m/z(ESI):655.4(M+Na)
中間体DN:tert-ブチル(2-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン。
Figure 2024071370000435
工程1.tert-ブチル(2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン。バイアル中におけるジクロロメタン(2.5mL)中の2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エタン-1-オール(0.50g、1.57mmol、中間体QQにおける工程3)及び1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.30mL、1.7mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.26g、1.73mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(9.6mg、0.079mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、1.5時間撹拌しながら室温まで温めた。反応物を減圧下で濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の0~30% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油としてtert-ブチル(2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン(0.71g、1.66mmol、収率100%)を得た。
工程2.tert-ブチル(2-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン。バイアルに、酢酸エチル(2.5mL)中の炭酸セシウム(0.80g、2.44mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.83g、3.25mmol)及びtert-ブチル(2-(2-フルオロ-8-ヨードナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン(0.70g、1.63mmol)を加えた。反応物を、Nで5分間フラッシングした。これに、Pd(OAc)(37mg、0.16mmol)及びトリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(63mg、0.18mmol)を加えた。バイアルをN下で密封し、反応混合物を80℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮した後、粗製の材料を、ヘプタン中の0~50% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてtert-ブチル(2-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン(0.62g、1.43mmol、収率88%)及びtert-ブチル(2-(2-フルオロナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン1:1の混合物を得た。分離できない混合物を、次の工程において使用した。m/z(ESI):431.2(M+H)
中間体DO:(S)-4-(7-クロロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000436
40mLのバイアルに、アセトニトリル(11mL)中の2,4,7-トリクロロピリド[4,3-d]ピリミジン(1.02g、4.33mmol、eNovation Chemicals LLC)及び1,1’-ジメチルトリエチルアミン(3.4mL、19mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却した後、(S)-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩(0.67g、4.3mmol)を加えた。反応物を0℃で45分間撹拌し、続いて((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(1.73g、10.8mmol、Pharmablock,Inc.)を加え、反応混合物を80℃で18時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の材料をDMSO(5mL)中で溶解させ、勾配0~25% CHCN中の0.1%ギ酸/HO中の0.1%ギ酸で溶出するC18カラムを使用して逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として(S)-4-(7-クロロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.7g、1.6mmol、収率37%)を得た。m/z(ESI):438.2(M+H)
中間体DP:(S)-4-(7-ブロモ-2-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-6,8-ジフルオロキナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000437
工程1.7-ブロモ-2-クロロ-6,8-ジフルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン。アセトニトリル(800mL)中の7-ブロモ-2,4-ジクロロ-6,8-ジフルオロキナゾリン(50.0g、159mmol)の溶液に、N下にて0℃でピペリジン(15.8mL、159mmol)を加えた後、DIPEA(55.6mL、319mmol)を加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、続いてHOで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルにより12時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体として7-ブロモ-2-クロロ-6,8-ジフルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン(53.0g、147mmol、収率92%)を得た。m/z(ESI):364.1/362.1(M+H)
工程2.1-(1-(((7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-N,N-ジメチルメタンアミン。テトラヒドロフラン(300mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)中の7-ブロモ-2-クロロ-6,8-ジフルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン(30g、83mmol)の溶液に、N下でCsCO(32g、99mmol)、DABCO(2.78g、24.8mmol)及び(1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メタノール(15.0g、116mmol)を順番に加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、続いてHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてEtOAc/MeOH(6:1)の混合溶媒により室温で12時間トリチュレートした。懸濁液を濾過し、濾塊を、EtOAc/MeOH(6:1)の混合溶媒で洗浄し、乾燥させて、白色固体として1-(1-(((7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-N,N-ジメチルメタンアミン(20.0g粗製物)を得た。m/z(ESI):457.1/455.1(M+H)
工程3.7-ブロモ-2-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-6,8-ジフルオロキナゾリン-4-オール。メタノール(800mL)及び水(400mL)中の1-(1-(((7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-N,N-ジメチルメタンアミン(20.0g、43.9mmol)の溶液に、NaOH(8.78g、220mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、残渣を、HOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、DCM/MeOH/THF(10:1:1)の混合溶媒により室温で12時間トリチュレートして精製した。懸濁液を濾過し、濾塊を、DCM/MeOH/THF(10:1:1)の混合溶媒で洗浄し、乾燥させて、白色固体として7-ブロモ-2-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-6,8-ジフルオロキナゾリン-4-オール(10.4g、27.0mmol、2工程かけて収率32%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d,25°C)δ ppm 7.48(d,J=7.6Hz,1H),4.09(s,2H),2.67(s,2H),2.47(s,6H),0.74(s,2H),0.58(s,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ ppm -113.21(s),-116.40(s).
工程4.(S)-4-(7-ブロモ-2-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-6,8-ジフルオロキナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。HATU(1.76g、4.64mmol)を、DMF(13mL)中の(S)-[1,4]オキサゼパン-6-オール(0.543g、4.64mmol)、7-ブロモ-2-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-6,8-ジフルオロキナゾリン-4-オール(1.50g、3.86mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.7mL、15.5mmol)の溶液に0℃で加えた。不均一な反応物を80℃まで温め、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、続いて水及びEtOAcで希釈した。有機抽出物を、1M LiCl、続いて飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% 3:1 EtOAc/2% EtNを伴うEtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として(S)-4-(7-ブロモ-2-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-6,8-ジフルオロキナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(900mg、1.85mmol、収率48%)を得た。m/z(ESI):487.1(M+H)
中間体DQ:6-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-メトキシ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。
Figure 2024071370000438
工程1:6-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。20mlのバイアルに、DCM(125ml)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(9.48g、37.5mmol、Enamine)、6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール(5.30g、37.5mmol)及び1,1’-ジメチルトリエチルアミン(37.5mL、150mmol)を-78℃で充填した。反応混合物を、78℃で15分間撹拌し、続いて室温まで温め、水及び塩水で希釈した。水層を、CHClで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の5~10% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として6-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール(12.5g、34.9mmol、収率93%)を得た。試料を、100mL/分の流速を使用する60% MeOHの移動相によるChiralcel OD、3x25cm、5μmカラムを使用するSFCにより精製して、>99%のeeを有する3.97gのピーク1及び98.8%のeeを有する4.44gのピーク2を得た。ピークの割り当ては、60% MeOHを伴うChiralcel ODカラムでSFCにより決定された。m/z(ESI):357.0(M+H)
工程2:6-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-メトキシ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。20mLのバイアルに、アセトニトリル(14mL)中の6-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール(0.50g、1.4mmol、ピーク2)、((2S,4R)-4-メトキシ-1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(0.24g、1.68mmol、Enamine)及び1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.73mL、4.2mmol)を充填した。反応混合物を、80℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水で注意深くクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の5~100% 3:1 EtOAc/EtOH(10% EtNを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として6-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-メトキシ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オールを得た。m/z(ESI):466.0(M+H)
中間体DR:(6S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-((ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000439
この化合物を、工程4において[cis-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル]メタノール(Synnovator,Inc.)を使用して中間体BRと同様の様式で調製した。m/z(ESI):468.1(M+H)
中間体DS:4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-(フルオロメチル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000440
標題の化合物を、6-(フルオロメチル)-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩(eNovation)を使用して中間体EEと同様の様式で調製した。m/z(ESI):488.0(M+H)
中間体DT:9-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-オキサ-9-アザスピロ[3.6]デカン-2-オール。
Figure 2024071370000441
標題の化合物を、6-オキサ-9-アザスピロ[3.6]デカン-2-オール塩酸塩(Enamine)を使用して中間体EEと同様の様式で調製した。m/z(ESI):496.0(M+H)
中間体DU:7-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-3-オール。
Figure 2024071370000442
標題の化合物を、1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-3-オール塩酸塩(AA Blocksからの3-ヒドロキシ-1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸tert-ブチルのHCl媒介性Boc-脱保護を介して調製される)を使用して中間体EEと同様の様式で調製した。m/z(ESI):496.0(M+H)
中間体DV:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000443
この化合物を、工程4において((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(CAS#2206737-78-0、AstaTech)を使用して中間体BRと同様の様式で調製した。m/z(ESI):444.0(M+H)
中間体DW:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-メトキシ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000444
この化合物を、工程4において((2S,4R)-4-メトキシ-1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(CAS#1842337-34-1、Advanced ChemBlocks)を使用して中間体BRと同様の様式で調製した。m/z(ESI):456.0(M+H)
中間体DX:(2R,4S)-6-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。
Figure 2024071370000445
この化合物を、工程4において((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(CAS#2206737-78-0、AstaTech)を使用して中間体DQと同様の様式で調製した。m/z(ESI):454.0(M+H)
中間体DY:(2S,4R)-8-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。
Figure 2024071370000446
工程1.2-ヒドロキシ-2-メチル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボン酸tert-ブチル。THF(10mL)中の2-オキソ-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボン酸tert-ブチル(0.50g、2.07mmol、Pharmablock)の-78℃の溶液に、ジエチルエーテル(3.1mL、3.1mmol)中の臭化メチルマグネシウムの1M溶液を滴下して加えた。反応物を-78℃で撹拌した。1時間後、反応物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として2-ヒドロキシ-2-メチル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボン酸tert-ブチル(0.62g、2.4mmol、収率>100%)を得た。m/z(ESI):280.1(M+Na)
工程2.(2R,4R)-8-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール及び(2S,4S)-8-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。THF(12mL)中の2-ヒドロキシ-2-メチル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボン酸tert-ブチル(0.62g、2.4mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(3.0mL、12mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、アセトニトリル(12mL)中で再溶解させ、0℃まで冷却し、続いて2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(0.67g、2.7mmol、Enamine)及びDIPEA(1.3mL、7.2mmol)を加え、反応物を0℃で30分間撹拌した。反応物を、水と酢酸エチルの間で分配し、有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R,4R)-8-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール(0.42g、1.1mmol、収率46%)及び(2S,4S)-8-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール(0.25g、0.66mmol、収率27%)を得た。m/z(ESI):372.8(M+H)、373.0(M+H)
工程3.(2S,4R)-8-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。アセトニトリル(1.5mL)中の(2S,4S)-8-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール(0.25g、0.66mmol)及びDIPEA(0.29mL、1.6mmol)の懸濁液に、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(0.13mg、0.79mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の0~100%(3:1酢酸エチル/2% TEAを伴うエタノール)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色粉末として(2S,4R)-8-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-メチル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール(0.15mg、0.3mmol、収率46%)を得た。m/z(ESI):496.0(M+H)
中間体DZ:5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000447
工程1.4-ブロモ-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。丸底フラスコに、4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(10.0g、25.8mmol、中間体WWW)、tert-ブチルクロロジメチルシラン(4.67g、31.0mmol)、イミダゾール(4.39g、64.5mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.32g、2.6mmol)及びジクロロメタン(130mL)を充填した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。粗製の材料を、0~20% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として4-ブロモ-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(12.1g、24.1mmol、収率93%)を得た。m/z(ESI):387.0/388.9(M+H)H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 0.85(s,9H)1.18(t,J=7.11Hz,1H)1.25(br s,1H)1.59(br s,6H)1.71(br d,J=7.32Hz,1H)1.93-2.06(m,4H)2.30-2.49(m,2H)2.97-3.02(m,2H)3.29(s,1H)3.62-3.63(m,1H)3.72-3.82(m,1H)3.83-3.90(m,1H)4.04(q,J=7.25Hz,1H)5.84-5.90(m,1H)7.98-8.01(m,1H)8.04-8.07(m,1H).
工程2.5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。バイアルに、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(0.22g、0.57mmol)、酢酸パラジウム(0.11g、0.48mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.46g、5.74mmol)、炭酸セシウム(2.34g、7.17mmol)、4-ブロモ-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(2.4g、4.8mmol)及び酢酸エチル(10mL)を充填した。反応混合物を、Nで曝気し、80℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールを得て、これを次の工程において直接的に使用した。m/z(ESI):549.3(M+H)
中間体EA:(S)-4-(7-クロロ-2-(((2S,4R)-1,4-ジメチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000448
工程1.((2S,4R)-1,4-ジメチルピロリジン-2-イル)メタノール。テトラヒドロフラン(11mL)中の(2S,4R)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸(0.50g、2.20mmol、Pharmablock,Inc.)の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液(テトラヒドロフラン中の1M、11mL、11mmol)を加えた。次に、混合物を70℃まで16時間加熱した。-10℃まで冷却した後、硫酸ナトリウム十水和物(3.5g、11mmol)を混合物にゆっくりと加えた。反応物を、ゲルが形成されるまで撹拌し、続いて室温で15分間撹拌した。次に、溶液をセライトのパッドに通過させ、EtOAcで溶出した。濾液を、減圧下で濃縮して、淡黄色油として((2S,4R)-1,4-ジメチルピロリジン-2-イル)メタノール(0.29g、2.3mmol、収率100%)を得た。H NMR(メタノール-d,400MHz)δ 3.5-3.6(m,1H),3.4-3.5(m,1H),3.0-3.2(m,1H),2.4-2.5(m,1H),2.39(s,3H),2.1-2.3(m,1H),1.8-2.0(m,2H),1.5-1.6(m,1H),1.03(d,3H,J=6.7Hz).
工程2.(S)-4-(7-クロロ-2-(((2S,4R)-1,4-ジメチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。アセトニトリル(4mL)中の(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.27g、0.80mmol、中間体QQQにおける工程1)及び((2S,4R)-1,4-ジメチルピロリジン-2-イル)メタノール(0.15g、1.19mmol)の撹拌溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.40mmol)を加えた。次に、反応物を、予め加熱されたアルミニウムブロック中に置き、80℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の3:1 EtOAc:EtOH混合物(2%トリエチルアミンを含有する)の0~60%の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として(S)-4-(7-クロロ-2-(((2S,4R)-1,4-ジメチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.19g、0.45mmol、収率57%)を得た。m/z(ESI):426.0(M+H)
中間体EB:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((1R,3S,5R)-2-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000449
工程1.((1R,3S,5R)-2-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メタノール。化合物を、(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(Advanced ChemBlocks Inc.、CAS#:197142-34-0)を使用して中間体EAにおける工程1と同様の様式で調製した。H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ 3.5-3.6(m,1H),3.4-3.5(m,1H),2.7-2.8(m,1H),2.41(s,3H),2.1-2.2(m,1H),2.1-2.1(m,1H),1.8-1.9(m,1H),1.4-1.5(m,1H),0.7-0.7(m,1H),0.1-0.2(m,1H)
工程2.(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((1R,3S,5R)-2-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。バイアルに、((1R,3S,5R)-2-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メタノール(0.26g、2.01mmol)及びテトラヒドロフラン(8mL)を充填した。内容物を0℃まで冷却し、LiHMDS(THF中の1M、2.4mL、2.4mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、続いてTHF(4mL)中の(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.54g、1.61mmol、中間体QQQにおける工程1)の溶液を加えた。室温で7時間撹拌した後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で注意深くクエンチし、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の3:1 EtOAc:EtOH(2%トリエチルアミンを含有する)の0~60%の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((1R,3S,5R)-2-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(78mg、0.18mmol、収率11%)を得た。m/z(ESI):424.0(M+H)
中間体EC:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((1S,3S,5S)-2-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000450
化合物を、工程1において((1S,3S,5S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(Pharmablock Inc.、CAS#:197142-36-2)、続いて工程2において得られた((1S,3S,5S)-2-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メタノールを使用して中間体EBと同様の様式で調製した。m/z(ESI):424.0(M+H)
中間体ED:4-(2-クロロ-7-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000451
標題の化合物を、6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩(CAS#:1823315-50-9、Combi-Blocks)、続いて(1-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロプロピル)メタノール(CAS#:39943-41-4、Ambeed)を使用して中間体Wにおける工程1と同様の様式で調製した。m/z(ESI):444.0(M+H)
中間体EF:1-(1-(((7-クロロ-8-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-N,N-ジメチルメタンアミン。
Figure 2024071370000452
テトラヒドロフラン(600mL)中の2,7-ジクロロ-8-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(30g、99mmol)及び4Åモレキュラーシーブ(4g)の溶液に、(1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メタノール(11.6g、89.0mmol、Ambeed)及びDIPEA(52.0mL、298mmol)をN下にて-40℃で順番に加えた。次に、混合物を-40℃で2時間撹拌した。反応混合物をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相MPLC(0.1% NHHCO;50~75% 35分;75~75% 35分)により精製して、黄色固体として1-(1-(((7-クロロ-8-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-N,N-ジメチルメタンアミン(17.4g、42.6mmol、収率47%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.98(s,1H),5.30-5.35(m,2H),4.38(s,2H),2.23(s,2H),2.16(s,6H),0.69(s,2H),0.45(s,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ ppm -71.92(s,3F),-135.66(s,1F).m/z(ESI):409.1、411.1(M+H)
中間体EG:4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-(フルオロメチル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000453
標題の化合物を、6-(フルオロメチル)-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩(eNovation)、続いて(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(CAS#:34381-71-0、Ambeed)を使用して中間体Wにおける工程1と同様の様式で調製した。m/z(ESI):444.0(M+H)
中間体EH:1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-(フルオロメチル)アゼパン-3-オール。
Figure 2024071370000454
標題の化合物を、6-(フルオロメチル)-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩(eNovation)を使用して中間体Wにおける工程1と同様の様式で調製した。m/z(ESI):486.0(M+H)
中間体EI:5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000455
標題の化合物を、工程3においてDCM及びTHF中のtert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(CAS#:58479-61-1、Aldrich)及びイミダゾールを使用して中間体FFFと同様の様式で調製した。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 8.33(s,1H),7.71-7.74(m,5H),7.38-7.42(m,6H),5.66(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),3.99-4.02(m,1H),3.74-3.83(m,3H),3.19-3.23(m,2H),2.48-2.56(m,1H),2.14-2.17(m,1H),2.03-2.05(m,1H),1.86-1.90(m,2H),1.73-1.76(m,2H),1.68(s,1H),1.34(s,12H),1.09(s,9H).m/z(ESI):659.3/660.3/661.3(M+H)
中間体EJ:(6S)-4-(7-(5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000456
工程1:(S)-4-(2、7-ジクロロ-8-メチルピリド[4、3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。アセトニトリル(10mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン(1.00g、4.02mmol、LabNetwork Inc.、A WuXi AppTec Company)の溶液に、アセトニトリル(10mL)中の(S)-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩(0.62g、4.02mmol)及びDIPEA(3.5mL、20mmol)を0℃で加えた。次に、混合物を、N下にて0℃で2時間撹拌し、続いて水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、(S)-4-(2、7-ジクロロ-8-メチルピリド[4、3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(1.20g、3.70mmol、収率91%)を得た。m/z(ESI):329.0(M+H)H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 9.14(s,1H),4.41-4.51(m,1H),4.24-4.39(m,2H),3.91-4.11(m,4H),3.82-3.94(m,1H),3.86-3.89(m,1H),3.73-3.76(m,1H),2.63(s,3H).
工程2:(S)-4-(7-クロロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。1,4-ジオキサン(10mL)中の(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(1.00g、3.04mmol)の溶液に、DIPEA(10mL、57.3mmol)及び((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(1.45g、9.11mmol)を順番に加えた。反応混合物を、N雰囲気下にて120℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、CHCN(0.05% NHO+10mM NHHCO)中の25~55% HO(0.05% NHO+10mM NHHCO)の勾配で溶出するC18カラム上での分取HPLCにより精製して、(S)-4-(7-クロロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.29g、0.64mmol、収率21%)を得た。m/z(ESI):452.1(M+H)H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.95(s,1H),5.18-5.39(m,1H),4.24-4.41(m,4H),4.17(d,J=10.51Hz,1H),3.87-3.97(m,4H),3.77-3.86(m,1H),3.51-3.61(m,1H),3.23-3.34(m,2H),3.17(s,1H),2.93-3.03(m,1H),2.58(s,3H),2.18-2.29(m,2H),2.07-2.16(m,2H),1.82-2.00(m,4H).19F NMR(クロロホルム-d,376MHz)δ -172.94(s,1F).
工程3:(6S)-4-(7-(5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。2-メチルテトラヒドロフラン(5mL)及び水(0.5mL)中の(S)-4-(7-クロロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.19g、0.42mmol)の溶液に、KPO(0.29g、1.3mmol)、cataCXium Pd G3(92mg、0.13mmol)及び5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.42g、0.63mmol)を順番に加えた。次に、混合物をN雰囲気下にて110℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を別のバッチ(0.1gスケール)と合わせ、塩水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(6S)-4-(7-(5-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.40g、0.42mmol、収率66%)を得た。m/z(ESI):475.2(M/2+H)H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 9.18-9.22(m,1H),7.70-7.80(m,1H),7.50-7.59(m,4H),7.27-7.41(m,8H),5.61-5.78(m,1H),5.18-5.43(m,1H),4.32-4.45(m,2H),4.17-4.30(m,3H),4.12-4.15(m,1H),3.96-4.05(m,1H),3.87-3.95(m,3H),3.70-3.82(m,2H),3.51-3.64(m,3H),3.19-3.40(m,3H),2.99-3.09(m,1H),2.79-2.94(m,1H),2.63-2.73(m,1H),2.44-2.56(m,1H),2.22(s,4H),2.11-2.21(m,3H),1.93-2.04(m,5H),1.66-1.69(m,1H),0.92-1.00(m,2H),0.80-0.91(m,9H),0.62-0.72(m,1H).19F NMR(クロロホルム-d,376MHz)δ -172.96(s,1F).
中間体EK:(2R,4S)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000457
工程1.2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸ベンジル。テトラヒドロフラン(500mL)及び水(500mL)中の6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール塩酸塩(50.0g、281mmol、LabNetwork)及びKCO(78.0g、563mmol)の溶液に、Cbz-Cl(44.2mL、310mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応物を別の8個のバッチ(50gスケール)と合わせ、HOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5~30% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸ベンジル(550g、2.00mol、収率79%)を得た。
工程2.2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸ベンジル(550g)を、SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OZ、25cmx5cm、10μm;移動相:25% EtOH(HO中の0.1% NH);流速:200g/分)により分離して、黄色油としてピーク1(2S,4R)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸ベンジル(270g、981mmol、収率49%)及び黄色油としてピーク2(2R,4S)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸ベンジル(92g、334mmol、収率167%)を得た。
工程3.(2R,4S)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール塩酸塩。MeOH中の(2R,4S)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸ベンジル(45.0g、163mmol)の溶液に、Pd/C(10%、5g、4.7mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を、H(45psi)下にて40℃で12時間撹拌した。MeOH/HCl(100mL、400mmol)を、反応混合物に加え、撹拌を0.5時間続けた。反応物を、別の2つのバッチ(45gスケール、2gスケール)と合わせ、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、(2R,4S)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール塩酸塩(60.0g、33.8mmol、収率100%)を得た。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm 9.00(s,2H),4.00-4.15(m,1H),2.81-2.93(m,4H),2.00-2.11(m,2H),1.49-1.76(m,6H).
中間体EL:(2S,4S)-6-(7-クロロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。
Figure 2024071370000458
標題の化合物を、工程1において(2R,4S)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール塩酸塩(中間体EK)を使用して中間体DOと同様の様式で調製した。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 8.95(s,1H),7.44(s,1H),5.10-5.37(m,1H),4.32(t,J=6.4Hz,1H),4.20-4.28(m,1H),4.10-4.19(m,1H),3.80-3.95(m,2H),3.82(s,2H),3.18-3.31(m,2H),3.17(s,1H),2.80-3.00(m,1H),2.11-2.35(m,6H),1.70-2.10(m,9H).m/z(ESI):462.2(M+H)
中間体EM:5-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000459
標題の化合物を、工程3においてDCM及びTHF中の2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(中間体XXの工程1)及びtert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(CAS#:58479-61-1、Aldrich)及びイミダゾールを使用して中間体FFFと同様の様式で調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.33(s,1H),7.68(s,1H),7.58-7.66(m,4H),7.30-7.40(m,6H),5.62-5.66(m,1H),3.86-3.99(m,1H),3.82-3.84(m,2H),3.72-3.74(m,1H),3.54-3.58(m,2H),2.46-2.55(m,1H),2.08-2.16(m,1H),1.98-2.06(m,1H),1.62-1.80(m,3H),1.37(s,12H),1.03(s,9H).
m/z(ESI):645.3/647.3(M+H)
中間体EN:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000460
標題の化合物を、工程2において(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノールを使用して中間体EAと同様の様式で調製した。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 9.09(s,1H),4.51-4.64(m,2H),4.47(s,1H),4.37-4.45(m,2H),3.87-4.02(m,2H),3.73-3.81(m,1H),3.64-3.72(m,1H),3.52-3.62(m,2H),3.16(t,J=7.2Hz,1H),2.77(s,1H),2.53(s,3H),2.32-2.41(m,1H),2.01-2.13(m,2H),1.77-1.94(m,4H),1.32(s,3H).
中間体EO:tert-ブチル(2-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン。
Figure 2024071370000461
工程1.2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)-1-ビニルナフタレン。ジクロロメタン(100mL)中のシュワルツ試薬(14.5g、56.2mmol)の溶液に、1-エチニル-2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン(10g、28.1mmol、Lab Network)を暗所において0℃で加えた。反応混合物を、暗所において室温で2時間撹拌し、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~6% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)-1-ビニルナフタレン(4.5g、12.6mmol、収率45%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.42-7.48(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.23(d,J=2.8Hz,1H),7.10(t,J=8.8Hz,1H),5.55-5.58(m,1H),5.33-5.38(m,1H),5.08(s,2H),3.35(s,3H).
工程2.2-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)エタン-1-オール。テトラヒドロフラン(10mL)中の2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)-1-ビニルナフタレン(2.0g、5.58mmol)の溶液に、BH.MeS(2.8mL、28mmol)を0℃で加えた。混合物を脱気し、Nで3回パージし、続いて12時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物を0℃まで冷却し、1N NaOH溶液(28mL、28mmol)を加えた後、H(3.15mL、30.8mmol)を滴下して加えた。反応混合物を、6時間撹拌しながら室温まで戻した。混合物を0℃まで冷却し、飽和NaSOで処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の30~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として2-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)エタン-1-オール(0.55g、1.46mmol、収率26%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.46-7.56(m,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.18(t,J=9.6Hz,2H),5.17(s,2H),3.88-3.97(m,2H),3.77-3.87(m,2H),3.43(s,3H).
工程3.tert-ブチル(2-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン。ジクロロメタン(15mL)中の2-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)エタン-1-オール(0.55g、1.46mmol)及びTEA(0.41mL、2.9mmol)の溶液に、イミダゾール(0.20g、2.9mmol)及びTBS-Cl(0.33g、2.2mmol)をN下にて0℃で加えた。次に、混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を、別のバッチ(3gスケール)と合わせ、HOで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油としてtert-ブチル(2-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン(3.4g、6.9mmol、収率74%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 8.11(d,J=2.8Hz,1H),7.55-7.61(m,1H),7.40(d,J=2.8Hz,1H),7.18-7.27(m,1H),5.25(s,2H),3.84-3.96(m,4H),3.52(s,3H),0.88(s,9H),0.00(s,6H).
工程4:tert-ブチル(2-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン。酢酸エチル(5mL)中のtert-ブチル(2-(2-フルオロ-8-ヨード-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン(0.50g、1.02mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.39g、1.53mmol)、CsCO(0.66g、2.04mmol)及びP(4-OMe-C(36mg、0.10mmol)の混合物を脱気し、Nでパージした。Pd(OAc)(23mg、0.10mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応物を別のバッチ(2.5スケール)と合わせ、HOで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてtert-ブチル(2-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エトキシ)ジメチルシラン(2.70g、5.50mmol、90%収率)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.44-7.52(m,1H),7.27(s,2H),7.08(t,J=9.2Hz,1H),5.15(s,2H),3.70(t,J=7.6Hz,2H),3.38(s,3H),3.22-3.28(m,2H),1.35(s,12H),0.74(s,9H),-0.14(s,6H).
中間体EP:(S)-4-(7-クロロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000462
標題の化合物を、工程1において(S)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール(中間体BRにおける工程2)を使用して中間体DOと同様の様式で調製した。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 9.20(s,1H),7.48(s,1H),5.20-5.40(m,1H),4.50-4.60(m,1H),4.35-4.45(m,1H),4.24(s,1H),4.10-4.20(m,1H),3.84-3.99(m,2H),3.70-3.85(m,1H),3.60-3.72(m,1H),3.45-3.60(m,2H),3.15-3.40(m,3H),2.90-3.10(m,1H),2.15-2.30(m,1H),2.00-2.10(m,2H),1.84-1.99(m,4H),1.32(s,3H).m/z(ESI):452.2(M+H)
中間体EQ:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000463
標題の化合物を、工程2において1-メチルピペラジンを使用して中間体BAと同様の様式で調製した。m/z(ESI):397.2(M+H)
中間体ER:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-4-((S)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000464
標題の化合物を、工程2において(R)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用して中間体BAと同様の様式で調製した。m/z(ESI):497.2(M+H)
中間体ES:(2S,4S)-6-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。
Figure 2024071370000465
標題の化合物を、(2R,4S)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール塩酸塩(中間体EK)、続いて((2S,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(Lab Network)を使用して中間体Wにおける工程1と同様の様式で調製した。m/z(ESI):502.3(M+Na)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.77(s,1H),5.26-5.32(m,1H),4.48(d,J=10.27Hz,1H),4.24-4.35(m,2H),3.86(s,2H),3.54(m,J=19.56,12.59Hz,1H),3.12-3.22(m,1H),2.74-2.91(m,1H),2.60-2.71(m,2H),2.11-2.24(m,4H),1.83-2.00(m,6H),1.71-1.82(m,6H).
中間体ET:4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-(メチル-d3)-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000466
標題の化合物を、6-(メチル-d3)-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩を使用して中間体Uと同様の様式で調製した。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 9.08(d,J=9.8Hz,1H),5.23-5.38(m,1H),4.50-4.65(m,1H),4.38-4.49(m,1H),4.23-4.39(m,2H),3.90-3.97(m,2H),3.72-3.82(m,1H),3.63-3.70(m,1H),3.52-3.62(m,2H),3.31-3.40(m,1H),3.15-3.30(m,2H),2.97-3.06(m,1H),2.23-2.31(m,1H),2.16-2.23(m,1H),2.08-2.16(m,1H),1.89-2.02(m,3H).
中間体EU:tert-ブチル(3-(2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロポキシ)ジメチルシラン。
Figure 2024071370000467
工程1.2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)-1-ニトロベンゼン。ジクロロメタン(500mL)中の3-クロロ-4-ニトロフェノール(40.0g、230mmol)の溶液に、DIPEA(81.0mL、461mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、続いてMOM-Cl(21.0mL、277mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、別のバッチ(10g)と合わせ、続いてHOによりクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)-1-ニトロベンゼン(57.8g、266mmol、収率92%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl3),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.20(d,J=2.8Hz,1H),7.00-7.06(m,1H),5.24(s,2H),3.50(s,3H).
工程2:2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)アニリン。エタノール(200mL)及び水(100mL)中の2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)-1-ニトロベンゼン(25.0g、115mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(61.5g、1.15mol)を加えた。反応混合物を50℃まで加熱し、鉄粉(32.1g、574mmol)を少量ずつ加えた。混合物を50℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を別のバッチ(25g)と合わせ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、HOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)アニリン(40.0g、213mmol、収率93%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl3),7.03(d,J=2.8Hz,1H),6.80-6.85(m,1H),6.72(d,J=20.0Hz,1H),5.07(s,2H),3.89(s,2H),3.48(s,3H).
工程3:2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)アニリン。テトラヒドロフラン(200mL)中の2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)アニリン(20.0g、107mmol)の溶液に、NBS(20.9g、117mmol)を少量ずつ加えた。次に、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を、別のバッチ(15g)と合わせ、HOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)アニリン(27.0g、101mmol、収率54%)を得た。
工程4:1-ブロモ-3-クロロ-2-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ベンゼン。アセトニトリル(400mL)中のCuI(53.6g、281mmol)、NaI(42.2g、281mmol)及び2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)アニリン(25g、94mmol)の溶液を、50℃で30分間撹拌した。次に、この溶液に、亜硝酸イソアミル(50.5mL、375mmol)を50℃で加えた。得られた混合物を、50℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~10% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として1-ブロモ-3-クロロ-2-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ベンゼン(28.0g、74.2mmol、収率79%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.28(d,J=2.8Hz,1H),7.15(d,J=2.8Hz,1H),5.14(s,2H),3.47(s,3H).
工程5:(E)-3-(2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)アクリル酸エチル。1,4-ジオキサン(270mL)中の1-ブロモ-3-クロロ-2-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ベンゼン(9.00g、23.9mmol)及び(E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリル酸エチル(5.93g、26.2mmol)の溶液に、KPO(10.1g、47.7mmol)及びPd(dppf)Cl(1.75g、2.39mmol)をN下で加えた。混合物を110℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、別の2つのバッチ(合計30g)と合わせ、HOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油として(E)-3-(2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)アクリル酸エチル(30.0g、22.3mmol、収率28%)を得た。
工程6:3-(2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)プロパン酸エチル。テトラヒドロフラン(30mL)及び水(30mL)中の(E)-3-(2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)アクリル酸エチル(2.40g、6.86mmol)の溶液に、KOAc(2.69g、27.5mmol)及びNH-NHTos(5.11g、27.5mmol)を加えた。反応混合物を、70℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を別の2つのバッチ(2.4gスケール)と合わせた。反応混合物をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として3-(2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)プロパン酸エチル(4.60g、13.1mmol、収率64%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.20(d,J=2.8Hz,1H),7.06(d,J=2.8Hz,1H),5.13(s,2H),4.15-4.22(m,2H),3.47(s,3H),3.20-3.26(m,2H),2.52-2.57(m,2H),1.28(t,J=6.8Hz,3H).
工程7:3-(2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)プロパン-1-オール。テトラヒドロフラン(20mL)中の3-(2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)プロパン酸エチル(2.00g、5.69mmol)の溶液に、DIBAL-H(THF中の1M、17.0mL、17.0mmol)を-78℃で滴下して加えた。添加の後、混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、氷水にゆっくりと注ぎ、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として3-(2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)プロパン-1-オール(1.60g、5.00mmol、収率88%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.06(d,J=2.8Hz,1H),5.13(s,2H),3.64(t,J=6.4Hz,2H),3.47(s,3H),2.95-3.01(m,2H),1.90-1.80(m,2H).
工程8:(3-(2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン。テトラヒドロフラン(30mL)中の3-(2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)プロパン-1-オール(1.50g、4.85mmol)の溶液に、イミダゾール(0.99g、14.5mmol)及びTBS-Cl(2.19g、14.5mmol)をN下で加えた。次に、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、HOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として(3-(2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.70g、4.00mmol、収率83%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm.7.19(d,J=2.4Hz,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),5.12(s,2H),3.63(t,J=6.4Hz,2H),3.47(s,3H),2.89-2.96(m,2H),1.72-1.81(m,2H),0.92(s,9H),0.08(s,6H).
工程9:tert-ブチル(3-(2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロポキシ)ジメチルシラン。1,4-ジオキサン(10mL)中の(3-(2-ブロモ-6-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.90g、2.12mmol)及びBPin(0.81g、3.19mmol)の溶液に、CsCO(1.38g、4.25mmol)及びPd(dppf)Cl(0.16g、0.21mmol)をN下で加えた。次に、混合物を120℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてtert-ブチル(3-(2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロポキシ)ジメチルシラン(0.50g、1.06mmol、収率50%)を得た。
中間体EV:2-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール。
Figure 2024071370000468
標題の化合物を、工程1において4-ブロモ-6-フルオロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾールを使用して中間体CHと同様の様式で調製した。
中間体EW:5-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000469
標題の化合物を、工程3においてDCM及びTHF中の2-(4-ブロモ-6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(中間体EV)及びtert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(CAS#:58479-61-1、Aldrich)及びイミダゾールを使用して中間体FFFと同様の様式で調製した。
中間体EX:(2S,4S)-6-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。
Figure 2024071370000470
標題の化合物を、(2R,4S)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール塩酸塩(中間体EK)を使用して中間体Uと同様の様式で調製した。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 8.90(s,1H),5.34(d,J=54.0Hz,1H),4.94(s,1H),4.15-4.32(m,2H),4.02-4.11(m,1H),3.88(s,2H),3.80(s,2H),3.58-3.64(m,1H),3.09-3.19(m,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.12-2.27(m,2H),2.00-2.10(m,3H),1.79-1.88(m,2H),1.67(s,4H),1.52-1.60(m,2H).
中間体EY:(2S,4s)-6-(3-クロロ-6-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。
Figure 2024071370000471
工程1.(2R,4S)-6-(3,6-ジクロロピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。アセトニトリル(40mL)中の3,6,8-トリクロロピリミド[5,4-c]ピリダジン(2.00g、8.50mmol、中間体OO)の溶液に、アセトニトリル(12mL)中の(2R,4S)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール塩酸塩(1.36g、7.64mmol、中間体EK)及びDIPEA(4.5mL、26mmol))を加えた。混合物を、-78℃で1時間撹拌した。室温まで温めた後、反応混合物をHOで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として6-(3,6-ジクロロピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール(1.6g、粗製物)を得た。m/z(ESI):340.1(M+H)
工程2.(2S,4S)-6-(3-クロロ-6-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール。1,4-ジオキサン(1mL)中の(2R,4S)-6-(3,6-ジクロロピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール(1.40g、4.12mmol)、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(1.31g、8.23mmol)及びDIPEA(1.0mL、5.7mmol)の混合物を脱気し、Nでパージした。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、残渣を、石油エーテル中の5~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(2S,4S)-6-(3-クロロ-6-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール(1.6g、3.5mmol、収率84%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 5.17-5.38(m,1H),4.99(s,1H),4.50-4.81(m,2H),3.89-4.24(m,6H),2.97-3.18(m,3H),2.77-2.89(m,1H),1.94-2.09(m,5H),1.62-1.90(m,9H).
中間体EZ:(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000472
標題の化合物を、((2S,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノールを使用して中間体Uと同様の様式で調製した。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 9.12(s,1H),5.20-5.35(m,1H),4.56-4.65(m,1H),4.41-4.55(m,3H),3.90-4.12(m,2H),3.51-3.84(m,5H),2.55-3.04(m,3H),1.75-2.29(m,5H),1.51-1.66(m,4H),1.33-1.39(m,3H).m/z(ESI):470.3(M+H)
中間体FA:4-(3-クロロ-6-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール。
Figure 2024071370000473
標題の化合物を、工程1において6-メチル-1,4-オキサゼパン-6-オール塩酸塩を使用して中間体EYと同様の様式で調製した。
中間体FB:7-ブロモ-5-クロロ-6-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000474
工程1:N-(5-ヨード-2-メチルフェニル)ピバルアミド。ジクロロメタン(600mL)中の5-ヨード-2-メチルアニリン(50.0g、215mmol)の溶液に、TEA(35.9mL、257mmol)及び塩化ピバロイル(28.9mL、236mmol)を順番に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いてHOで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体としてN-(5-ヨード-2-メチルフェニル)ピバルアミド(200g、収率98%)を得た。
工程2.N-(4-クロロ-5-ヨード-2-メチルフェニル)ピバルアミド。N,N-ジメチルホルムアミド(500mL)中のN-(5-ヨード-2-メチルフェニル)ピバルアミド(50.0g、158mmol)の溶液に、NCS(27.4g、205mmol)を加えた。次に、混合物を、80℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をHOで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、白色固体としてN-(4-クロロ-5-ヨード-2-メチルフェニル)ピバルアミド(270g、粗製物)を得た。
工程3:4-クロロ-5-ヨード-2-メチルアニリン。1,4-ジオキサン(300mL)中のN-(4-クロロ-5-ヨード-2-メチルフェニル)ピバルアミド(25.0g、71.1mmol)の溶液に、HBr(33%wtの300mL、1.82mol)を加えた。反応混合物を、110℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をHOで希釈し、飽和NaCOによりpH=7に調整し、続いて抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、MPLCにより精製して、灰色固体として4-クロロ-5-ヨード-2-メチルアニリン(61.0g、228mmol、収率61%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.10(s,1H),3.60(s,2H),2.10(s,3H).m/z(ESI):267.9(M+H)
工程4:2-ブロモ-4-クロロ-3-ヨード-6-メチルアニリン。ジクロロメタン(200mL)中の4-クロロ-5-ヨード-2-メチルアニリン(20.0g、74.8mmol)の溶液に、ジクロロメタン(20mL)中のBr(3.9mL、75mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、別の2つのバッチ(20gスケール)と合わせ、続いてHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~10% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として2-ブロモ-4-クロロ-3-ヨード-6-メチルアニリン(55.0g、159mmol、収率70%)を得た。m/z(ESI):347.8(M+H)
工程5:7-ブロモ-5-クロロ-6-ヨード-1H-インダゾール。テトラフルオロ-l5-ボラン(63.4g、289mmol)中の2-ブロモ-4-クロロ-3-ヨード-6-メチルアニリン(10.0g、28.9mmol)の溶液に、水(5mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.99g、43.3mmol)の水溶液を0℃で滴下して加えた。得られた混合物を、0℃で1時間撹拌し、続いて1時間撹拌しながら室温まで温めた。沈殿物を濾過により回収し、固体をクロロホルム(200mL)中で溶解させ、続いて18-クラウン-6(0.738g、2.79mmol)及びKOAc(8.22g、84mmol)で順番に処理した。次に、混合物を35℃で1時間撹拌した。反応物を、4つの10gスケール及び1つの5gスケールと合わせ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として7-ブロモ-5-クロロ-6-ヨード-1H-インダゾール(50g、140mmol、収率88%)を得た。
工程6.7-ブロモ-5-クロロ-6-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール。N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の7-ブロモ-5-クロロ-6-ヨード-1H-インダゾール(10g、28mmol)及びKCO(7.7g、56mmol)の溶液に、MeI(7.0mL、0.11mol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いて水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~5% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として7-ブロモ-5-クロロ-6-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(21g、56mmol、収率40%)を得た。
中間体FC:6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-5-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール。
Figure 2024071370000475
標題の化合物を、工程1において7-ブロモ-5-クロロ-6-ヨード-1-メチル-1H-インダゾールを使用して中間体FFFと同様の様式で調製した。
中間体FD:5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール。
Figure 2024071370000476
1,4-ジオキサン(8mL)及び水(1mL)中の4-ブロモ-5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール(2.00g、4.20mmol、中間体RRR)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.30g、21mmol)、CsCO(3.40g、10mmol)及びPd(dppf)Cl(0.31g、0.42mmol)の混合物を脱気し、Nでパージした。反応混合物を、120℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を別のバッチ(2gスケール)と合わせ、HOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相MPLCにより精製して、黄色油として5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[f]インダゾール(2.70g、5.10mmol、収率61%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 8.36(s,1H),7.48(s,1H),5.67-5.74(m,1H),3.98-4.06(m,1H),3.68-3.80(m,3H),3.56-3.62(m,1H),3.06-3.17(m,1H),2.86-2.92(m,1H),2.52-2.62(m,1H),2.10-2.20(m,3H),1.60-1.85(m,7H),1.39(d,J=1.6Hz,12H),0.91(s,9H),0.07(s,6H).
中間体FE:(16S)-36-クロロ-28-フルオロ-22-(メチルスルフィニル)-31-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-31H-7,9-ジオキサ-1(4,6)-オキサゼパナ-2(4,7)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-3(4,5)-インダゾラシクロノナファン-8-オン。
Figure 2024071370000477
工程1.(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。テトラヒドロフラン(35mL)中の(S)-4-(2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(5.50g、16.5mmol、中間体QQQにおける工程1)の溶液に、NaSMe(6.65g、19.0mmol)を0℃で滴下して加えた。添加の後、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(5.3g、15.37mmol、収率93%)を得た。m/z(ESI):345.0(M+H)
工程2.(6S)-4-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。2-メチルテトラヒドロフラン(60mL)及び水(12mL)中の5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(9.98g、18.7mmol、中間体FFF)、(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(5.30g、15.4mmol)、KPO(9.90g、46.6mmol)及びcataCXiumA Pd G3(2.26g、3.11mmol)の混合物を脱気し、Nで3回パージし、続いて混合物を110℃で5時間撹拌した。反応混合物を、別のバッチ(1gスケール)と合わせ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM中の10~100%メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(6S)-4-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(10.7g、収率82%)を得た。m/z(ESI):717.0(M+H)
工程3.(16S)-36-クロロ-28-フルオロ-22-(メチルチオ)-31-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-31H-7,9-ジオキサ-1(4,6)-オキサゼパナ-2(4,7)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-3(4,5)-インダゾラシクロノナファン-8-オン。テトラヒドロフラン(15mL)中の(6S)-4-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(3.00g、4.18mmol)の溶液に、CDI(3.39g、20.9mmol)を加え、Nで3回パージした。次に、混合物を45℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、TBAF(6.3mL、6.3mmol、THF中の1M)を加え、混合物を、テトラヒドロフラン(180mL)で希釈し、45℃で5時間撹拌した。反応物を、他の2つのバッチ(3gスケール)と合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(16S)-36-クロロ-28-フルオロ-22-(メチルチオ)-31-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-31H-7,9-ジオキサ-1(4,6)-オキサゼパナ-2(4,7)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-3(4,5)-インダゾラシクロノナファン-8-オン(3.00g、4.80mmol、収率38%)を得た。m/z(ESI):629.0(M+H)
工程4.(16S)-36-クロロ-28-フルオロ-22-(メチルスルフィニル)-31-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-31H-7,9-ジオキサ-1(4,6)-オキサゼパナ-2(4,7)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-3(4,5)-インダゾラシクロノナファン-8-オン。ジクロロメタン(15mL)中の(16S)-36-クロロ-28-フルオロ-22-(メチルチオ)-31-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-31H-7,9-ジオキサ-1(4,6)-オキサゼパナ-2(4,7)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-3(4,5)-インダゾラシクロノナファン-8-オン(1.50g、2.40mmol)の溶液に、m-CPBA(0.53g、2.6mmol)を0℃で加えた。混合物を、0℃で1時間撹拌し、別のバッチ(1.5g)と合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の30~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(16S)-36-クロロ-28-フルオロ-22-(メチルスルフィニル)-31-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-31H-7,9-ジオキサ-1(4,6)-オキサゼパナ-2(4,7)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-3(4,5)-インダゾラシクロノナファン-8-オン(2.2g、収率72%)を得た。m/z(ESI):645.2(M+H)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.42(d,J=3.6Hz,1H),7.87(d,J=10.0Hz,1H),7.72(t,J=5.2Hz,1H),5.68-5.80(m,1H),5.49(d,J=16.8Hz,1H),4.93-5.10(m,2H),4.11-4.27(m,3H),3.92-4.10(m,2H),3.68-3.85(m,3H),3.44-3.56(m,1H),3.11-3.21(m,1H),2.97-3.10(m,4H),2.46-2.71(m,2H),2.06-2.23(m,2H),1.84-1.95(m,2H),1.71-1.83(m,3H).19F NMR(クロロホルム-d,376MHz)δ ppm -134.99(s,1F).
中間体FG:((2S,7aS)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール。
Figure 2024071370000478
工程1.(4S)-2-(3-クロロプロピル)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)2-メチル。テトラヒドロフラン(610mL)中のLDA(673mL、1.35mol、THF中の1M)の溶液に、テトラヒドロフラン(160mL)中のトリ(ピロリジン-1-イル)ホスフィンオキシド(219g、852mmol)及び(2R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)2-メチル(110g、448mmol、AmBeed)を-65℃で加えた。混合物を-65℃で10分間、続いて0℃で1時間撹拌した。1-ブロモ-3-クロロプロパン(134g、852mmol)を、上の混合物に-65℃で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、別のバッチ(90gスケール)と合わせ、NHClの添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の50~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(4S)-2-(3-クロロプロピル)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)2-メチル(208g、647mmol、収率79%)を得た。
工程2.(4S)-2-(3-クロロプロピル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩。ジクロロメタン(360mL)中の(4S)-2-(3-クロロプロピル)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)2-メチル(50.0g、155mmol)の溶液に、ジオキサン中の塩酸(4.0M、252mL、1.01mol)を加えた。次に、混合物を室温で2時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、(4S)-2-(3-クロロプロピル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩(40.0g、180mmol、収率99%)を得た。
工程3.(2S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-カルボキシレート。アセトニトリル(280mL)中の(4S)-2-(3-クロロプロピル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩(40.0g、180mmol)の溶液に、KCO(100g、722mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、続いて濾過した。濾液を真空中で濃縮して、褐色油として(2S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-カルボン酸メチル(22.0g、119mmol、収率66%)を得た。
工程4:(2S,7aR)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-カルボン酸メチル。テトラヒドロフラン(130mL)中の(2S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-カルボン酸メチル(22.0g、119mmol)の溶液に、NaH(油中の60%、6.18g、154mmol)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、続いて3-ブロモプロパ-1-イン(17.0g、143mmol)を加え、続いて混合物を、1時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を、他の3つのバッチ(20gスケール)と合わせ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(2S,7aR)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-カルボン酸メチル(10g、44mmol、収率13%)及び黄色油として(2S,7aS)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-カルボン酸メチル(3.30g、14mmol、収率4%)を得た。
工程5.((2S,7aS)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール。テトラヒドロフラン(10mL)中のLiAlH(3.1mL、7.8mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(7mL)中の(2S,7aS)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-カルボン酸メチル(1.75g、7.84mmol)を0℃で滴下して加えた。混合物を、1時間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を、他の3つのバッチ(1.55gスケール)と合わせ、水及び15% NaOH溶液でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色油として((2S,7aS)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(2.5g、12mmol、収率87%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 4.29-4.33(m,1H),4.14(d,J=4.0Hz,2H),3.41(d,J=8.0Hz,1H),3.28(d,J=8.0Hz,1H),3.07-3.28(m,1H),2.95-3.05(m,1H),2.75-2.91(m,1H),2.61-2.71(m,1H),2.35-2.45(m,1H),1.95-2.10(m,1H),1.65-1.85(m,5H),1.51-1.64(m,1H).
中間体FH:(3R)-3-(6-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソヘキシル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000479
この化合物を、工程1において(S)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS#:143900-43-0、Aurum Pharmatech)を使用して中間体BYと同様に調製した。m/z(ESI):497.8(M+H)
中間体FI:1-アジド-4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン。
Figure 2024071370000480
1-ブロモ-4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オンを、工程1において4-ブロモ-5-ヨード-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾールを使用して中間体BXと同様の様式で調製した。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.36(s,1H),5.64-5.67(m,1H),4.00-4.03(m,1H),3.94(s,2H),3.65-3.75(m,1H),3.16-3.23(m,2H),2.87-2.91(m,2H),2.51-2.52(m,3H),1.95-2.30(m,3H),1.65-1.78(m,3H).m/z(ESI):445.0、443.0、447.0(M+H)。次に、標題の化合物を、中間体BXにおける工程3と同様の様式で調製した。
中間体FJ:(3R)-3-((5-(2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000481
標題の化合物を、1-アジド-4-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オンを使用して工程4における中間体CBと同様の様式で調製した。
中間体FK:(3R)-3-((4-((1R,2S)-rel-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000482
工程1.rel-(1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルバルデヒド。250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(30mL)中のrac-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メタノール(1.12g、2.89mmol、実施例46において工程2)を充填した。混合物を0℃まで冷却し、デス-マーチンペルヨージナン(1.41g、3.33mmol)を少量ずつ加えた。混合物を、1時間撹拌しながら室温まで温めた。溶媒を除去し、混合物を、EtOAcと炭酸水素ナトリウム飽和溶液及びチオ硫酸ナトリウム溶液の混合物の間で分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、0~50% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてrel-(1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルバルデヒド(1.10g、2.87mmol、収率99%)を得た。m/z(ESI):382.9、385.0(M+H)
工程2.rel-4-ブロモ-6-クロロ-5-((1S,2R)-2-エチニルシクロプロピル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。メタノール(20mL)中の炭酸カリウム(0.79g、5.73mmol)及びrel-(1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルバルデヒド(1.10g、2.87mmol)の懸濁液を含有する40mLのバイアルに、(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(アセトニトリル中の10%)(10.5mL、4.30mmol)を充填した。反応混合物を室温で16時撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を、EtOAcと塩水(50mL)の間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、0~50% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてrel-4-ブロモ-6-クロロ-5-((1S,2R)-2-エチニルシクロプロピル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.00g、2.64mmol、収率92%)を得た。m/z(ESI):379.1、381.1(M+H)
工程3.rel-5-((1S,2R)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。40mLのバイアルに、N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)及びメタノール(2mL)中のヨウ化銅(I)(25mg、0.13mmol)、rel-4-ブロモ-6-クロロ-5-((1S,2R)-2-エチニルシクロプロピル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.00g、2.64mmol)及びアジドトリメチルシラン(0.52mL、4.0mmol)を加えた。混合物をNで10分間バブリングし、続いて100℃で65時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、0~100%(3:1 EtOAc/2% EtNを伴うEtOH)/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色泡としてrel-5-((1S,2R)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.84g、1.98mmol、収率75%)を得た。m/z(ESI):422.0、424.0(M+H)
工程4.(3R)-3-((4-((1R,2S)-rel-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(10mL)中のrel-5-((1S,2R)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)-4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.98g、2.31mmol)を加えた。次に、トリフェニルホスフィン(0.67g、2.54mmol)及び(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.55g、2.54mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.51mL、2.5mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、続いて濃縮し、0~50% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して、無色の粘稠な油として(3R)-3-((4-((1R,2S)-rel-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.31g、2.11mmol、収率91%)を得た。m/z(ESI):619.1、621.1(M+H)
中間体FL:(2S)-2-((5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート。
Figure 2024071370000483
工程1.(5S)-5-(2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1,3-オキサジナン-3-カルボン酸tert-ブチル。水(0.13mL、7.0mmol)を含有する40mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(4mL)、1-アジド-4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン(中間体BZにおける工程3、0.20g、0.469mmol)、トリフェニルホスフィン(0.13g、0.49mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.11g、0.56mmol)を順番に加えた。混合物を室温で7時間撹拌した。追加の水(0.13mL、7.0mmol)を加え、混合物を室温で17時間撹拌した。硫酸ナトリウム、無水物(0.50g、3.52mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)、HATU(0.36g、0.94mmol)、(S)-2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル)酢酸(0.14g、0.56mmol、Ambeed Inc.)及びジイソプロピルエチルアミン(0.82mL、4.7mmol)を順番に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を濾過し、0~100%の0.1%ギ酸を伴うCHCN/0.1%ギ酸を伴う水の勾配で溶出するC18カラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として(5S)-5-(2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1,3-オキサジナン-3-カルボン酸tert-ブチル(0.23g、0.36mmol、収率76%)を得た。m/z(ESI):627.1、629.1(M+H)
工程2.(2S)-2-((5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート。40mLのバイアルに、2-メチルテトラヒドロフラン(8mL)中の(5S)-5-(2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-2-オキソエチル)-1,3-オキサジナン-3-カルボン酸tert-ブチル(0.23g、0.36mmol)及びバージェス試薬(0.26g、1.08mmol)を加えた。混合物をNでパージし、続いて75℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をNaCl飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、0~100% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(2S)-2-((5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.17g、0.27mmol、収率76%)を得た。m/z(ESI):609.2、611.2(M+H)
中間体FM:6-((5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000484
標題の化合物を、工程1_2において2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼパン-3-イル)酢酸(CAS#:79839-29-5、Enamine)を使用して中間体FLと同様の様式で調製した。m/z(ESI):623.2、625.2(M+H)
中間体FN:(3R)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(5-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000485
40mLのバイアルに、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(0.11g、0.32mmol)、酢酸パラジウム(60mg、0.27mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.02g、4.02mmol)、炭酸セシウム(1.75g、5.36mmol)、(3R)-3-((5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体CB、1.98g、2.68mmol)及びEtOAc(8mL)を充填した。内容物をNで曝気し、80℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、0~100% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘稠な油として(3R)-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(5-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.03g、1.31mmol、収率49%)を得た。m/z(ESI):785.4(M+H)
中間体FO:(2R)-2-((1R)-(5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000486
工程1.(S)-2-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、(S)-2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イル)酢酸(5.00g、20.4mmol、Ambeed Inc.)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を充填した。溶液を0℃まで冷却し、炭酸セシウム(6.97g、21.4mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、(ブロモメチル)ベンゼン(3.66g、21.4mmol)を加え、混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。混合物を、24時間撹拌しながら室温まで温め、EtOAcで希釈し、続いてセライトに通して濾過した。得られた混合物を、水及び塩水で逐次的に洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として(S)-2-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(7.00g、21.0mmol、収率100%)を得た。m/z(ESI):358.1(M+Na)
工程2.(2R)-2-(2-(ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(8mL)を窒素雰囲気下で加えた。バイアルを-78℃まで冷却し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中の0.5M溶液、25.3mL、12.6mmol)を加えた。テトラヒドロフラン(8mL)中の(S)-2-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(3.53g、10.5mmol)の溶液を-78℃で滴下して加え、混合物を-78℃で10分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン(8mL)中の3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(3.16g、12.1mmol、Synthonix Inc.)を加え、混合物を-78℃でさらに30分間撹拌した。混合物を、NHCl飽和溶液の添加によりクエンチし、室温まで温めた。混合物を、EtOAcとNaCl飽和溶液の間で分配した。有機層を、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮し、残渣を、0~50% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(2R)-2-(2-(ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(3.16g、8.99mmol、収率85%)を得た。m/z(ESI):374.2(M+Na)
工程3.(2R)-2-(2-(ベンジルオキシ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、無水ジクロロメタン(30mL)中の(2R)-2-(2-(ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(6.31g、18.0mmol)を加えた。イミダゾール(1.83g、26.9mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.31g、21.6mmol)を0℃で逐次的に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、0~50% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して、無色油として(2R)-2-(2-(ベンジルオキシ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(6.21g、13.3mmol、収率74%)を得た。m/z(ESI):488.1(M+Na)
工程4.(2R)-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((2-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)アミノ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、パラジウム活性炭素(0.58g、5.4mmol)を加えた。窒素下で、エタノール(30mL)中の(2R)-2-(2-(ベンジルオキシ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(3.60g、7.70mmol)を加えた。次に、3-エチル-3-シラペンタン(4.0mL、25mmol)を、2時間かけてシリンジポンプを介して加えた。得られた混合物を、セライト上で濾過し、濃縮した。残渣を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中で溶解させ、HATU(3.23g、8.50mmol)、1-アミノ-3-ブテン-2-オール(0.67mL、7.7mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(3.0g、23mmol)で逐次的に処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、これを水の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0~100% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘稠な油として(2R)-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((2-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)アミノ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(2.34g、5.26mmol、収率68%)を得た。m/z(ESI):445.3(M+H)
工程5.(2R)-2-((1R)-2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(2.33g、5.28mmol、Pharmablock Inc.)、炭酸水素ナトリウム(1.11g、13.2mmol)、TBACl(1.47g、5.28mmol)、酢酸パラジウム(II)(59mg、0.26mmol)、(2R)-2-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((2-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)アミノ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(2.35g、5.28mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(12mL)を充填した。反応混合物を、空気に開放しながら65℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、0~80% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡としてより極性の小さいジアステレオマーである(2R)-2-((1R)-2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.17g、1.54mmol、収率29%)を得た。m/z(ESI):778.9、780.9(M+Na)。白色泡としてのより極性の大きいジアステレオマーである(2R)-2-((1S)-2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.93g、1.23mmol、収率23%)も単離した。m/z(ESI):778.9、781.0(M+Na)
工程6.(2R)-2-((1R)-(5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、2-メチルテトラヒドロフラン(12mL)中の(2R)-2-((1S)-2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)アミノ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.17g、1.54mmol)及びバージェス試薬(1.47g、6.17mmol)を加えた。反応混合物をNでパージし、続いて75℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0~50% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡として(2R)-2-((1R)-(5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.80g、1.08mmol、収率70%)を得た。m/z(ESI):738.9、740.9(M+H)
中間体FP:2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000487
工程1.2-ヒドロキシ-2-((2-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)カルバモイル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、6-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸、ジアステレオマーの混合物(1.50g、5.26mmol、Enamine)、N,N-ジメチルホルムアミド(11mL)、HATU(2.20g、5.80mmol)、1-アミノ-3-ブテン-2-オール(0.48mL、5.5mmol)及び1,1’-ジメチルトリエチルアミン(2.8mL、15.8mmol)をこの順序で充填した。混合物を室温で16時間撹拌し、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を合わせ、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の25~100% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の粘稠な油として2-ヒドロキシ-2-((2-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)カルバモイル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(1.48g、4.17mmol、収率79%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 5.73-6.21(m,1H),5.09-5.52(m,2H),4.23-4.58(m,1H),3.55-3.71(m,1H),3.21-3.53(m,5H),2.42-2.49(m,1H),1.85-1.93(m,1H),1.67-1.77(m,2H),1.61-1.65(m,1H),1.45-1.57(m,12H).
工程2.2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)カルバモイル)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、2-ヒドロキシ-2-((2-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イル)カルバモイル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(1.48g、4.17mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(2.21g、5.00mmol、Pharmablock,Inc.)、炭酸水素ナトリウム(0.88g、10.4mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(1.2mL、4.2mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(8.5mL)を充填した。溶液を3分間脱気し、続いて65℃でホットプレートに置き、酢酸パラジウム(II)(47mg、0.21mmol)を加えた。反応物を、65℃で17時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、酢酸エチル及び塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)カルバモイル)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(1.19g、1.78mmol、収率43%)を得た。m/z(ESI):688.2(M+Na)
工程3.2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)カルバモイル)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、ジクロロメタン(9mL)中の2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)カルバモイル)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(1.19g、1.78mmol)及び2,6-ルチジン(0.42mL、3.6mmol)を充填した。混合物を0℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル(0.61mL、2.7mmol)を加えた。反応混合物を、2時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物を、NaHCO飽和溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)カルバモイル)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.934g、1.19mmol、収率67%)を得た。m/z(ESI):682.9(M+H)
工程4.2-(5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、2-メチルテトラヒドロフラン(10mL)中の2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソブチル)カルバモイル)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.934g、1.19mmol)及びバージェス試薬(1.14g、4.78mmol)を加えた。混合物をNでパージし、続いて75℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色泡として2-(5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.70g、0.91mmol、収率76%)を得た。m/z(ESI):764.9(M+H)
工程5.2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(39mg、0.11mmol)、酢酸パラジウム(20mg、0.091mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.35g、1.37mmol)、炭酸セシウム(0.59g、1.80mmol)、2-(5-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.70g、0.91mmol)及び酢酸エチル(3.5mL)を充填した。内容物を窒素で3分間曝気し、続いて80℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡として2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.35g、0.43mmol、収率47%)を得た。m/z(ESI):811.4(M+H)
中間体FQ:2-(2-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)エチル)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000488
工程1.(2S,4R)-2-ヒドロキシ-2-ビニル-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(350mL)中の2-オキソ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(18.0g、75.0mmol、Pharmablock Inc.)を充填し、0℃まで冷却した。ビニルマグネシウムブロミド(THF中の0.7M溶液、114mL、80mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の0~80%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(2R,4S)-2-ヒドロキシ-2-ビニル-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(4.82g、18.0mmol、収率24%)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 5.99-6.20(m,1H),4.94-5.34(m,2H),3.47-3.58(m,2H),3.29-3.40(m,2H),2.01(s,4H),1.55-1.57(m,1H),1.45-1.52(m,13H)及び黄色油として(2S,4R)-2-ヒドロキシ-2-ビニル-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(5.25g、19.7mmol、収率26%)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 6.14(dd,J=17.2,10.6Hz,1H),5.07-5.39(m,2H),3.20-3.39(m,4H),2.14-2.32(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.65 1.80(m,3H),1.45-1.52(m,11H)を得た。ジアステレオ異性体は、NOESY NMR分光法により決定された。
工程2.(2S,4R)-2-((トリエチルシリル)オキシ)-2-ビニル-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(100mL)中の(2s,4r)-2-ヒドロキシ-2-ビニル-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(5.25g、19.7mmol)、イミダゾール(3.48g、51.1mmol)を充填した。混合物を0℃まで冷却し、クロロトリエチルシラン(4.3mL、25.5mmol)を加えた。混合物を、30分間撹拌しながら室温まで温めた。水を加え、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の(0~50%酢酸エチル添加剤として0.1% EtN)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(2S,4R)-2-((トリエチルシリル)オキシ)-2-ビニル-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(7.40g、19.4mmol、収率99%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 5.97-6.27(m,1H),5.21-5.46(m,1H),5.04-5.21(m,1H),3.20-3.36(m,4H),2.15-2.42(m,2H),1.83-2.04(m,2H),1.60-1.75(m,2H),1.46-1.57(m,11H),0.94-1.05(m,8H),0.57-0.65(m,6H).
工程3.(2S,4R)-2-(2-ヒドロキシエチル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。150mLのフラスコに、テトラヒドロフラン(100mL)中の(2s,4r)-2-((トリエチルシリル)オキシ)-2-ビニル-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(7.40g、19.4mmol)を窒素下で充填した。内容物を0℃まで冷却し、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(80mL、40mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を、5時間撹拌しながら室温まで温めた。混合物を0℃まで再び冷却し、3N NaOH(42mL、14mmol)及び過酸化水素(12.9mL、126mmol)を加えた。混合物を、3時間撹拌しながら室温まで温めた。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(2S,4R)-2-(2-ヒドロキシエチル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(6.23g、15.6mmol、収率80%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 3.77-3.97(m,2H),3.20-3.40(m,4H),2.53-2.70(m,1H),2.10-2.22(m,2H),1.85-2.00(m,4H),1.61-1.68(m,2H),1.43-1.53(m,11H),0.92-1.02(m,9H),0.59-0.71(m,6H).
工程4.(2S,4R)-2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-カルボン酸tert-ブチル。100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(80mL)中の(2S,4R)-2-(2-ヒドロキシエチル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(6.23g、15.6mmol)及びトリエチルアミン(6.5mL、47mmol)を充填した。メタンスルホニルクロリド(2.4mL、31mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.38g、3.11mmol)を逐次的に加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を水でクエンチし、CHClで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(2s,4r)-2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-カルボン酸tert-ブチル(6.66g、13.9mmol、収率90%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 4.47-4.24(m,2H),3.40-3.26(m,4H),3.06-2.96(m,3H),2.20-2.07(m,4H),1.94-1.86(m,2H),1.67-1.60(m,2H),1.53-1.44(m,11H),1.02-0.94(m,9H),0.72-0.52(m,6H).
工程5.(2S,4R)-2-(2-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)エチル)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。100mLの丸底フラスコに、2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(5.08g、14.1mmol、中間体XXの工程1)、テトラヒドロフラン(20mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)を充填した。水素化ナトリウム(鉱油中の60wt%、0.28g、7.08mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。THF(5mL)中の(2S,4R)-2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-カルボン酸tert-ブチル(1.69g、3.54mmol)を加え、反応混合物を50℃まで72時間温めた。混合物を、水で注意深くクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(2S,4R)-2-(2-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)エチル)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.68g、1.08mmol、収率31%)を得た。m/z(ESI):648.0(M+Na)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.92-8.09(m,1H),7.65-7.76(m,1H),5.58-5.74(m,1H),3.98-4.07(m,1H),3.64-3.80(m,5H),3.27-3.44(m,4H),3.21-3.26(m,2H),2.42-2.55(m,1H),2.08-2.23(m,2H),1.90-2.04(m,4H),1.65-1.85(m,7H),1.42-1.53(m,11H).
工程6.2-(2-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)エチル)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(46mg、0.13mmol)、酢酸パラジウム(24mg、0.11mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.41g、1.62mmol)、炭酸セシウム(0.71g、2.16mmol)、(2S,4R)-2-(2-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)エチル)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.68g、1.08mmol)及び酢酸エチル(4mL)を充填した。次に、反応混合物をNで3分間曝気し、80℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡として2-(2-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)エチル)-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.49g、0.722mmol、収率67%、純度:63%)を得た。m/z(ESI):674.4(M+H)
中間体FR:1-(5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)-3,3-ジフルオロオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000489
工程1.5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸。4mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(1.9mL)及び水(1.9mL)中の5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル(0.53g、1.12mmol、中間体LL)を加えた。水酸化リチウム、一水和物(94mg、2.2mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、1N HClでpH7に中和した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色泡として5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸(0.29g、0.64mmol、収率57%)を得た。m/z(ESI):463.0(M+H)
工程2.1-(5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)-3,3-ジフルオロオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸(0.29g、0.64mmol)、3,3-ジフルオロ-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.17g、0.64mmol、Synnovator,Inc.)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.1mL)を充填した。HATU(0.27g、0.70mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次に、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.56mL、3.2mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、続いて水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水性LiCl、塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘキサン中の0~60% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として1-(5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)-3,3-ジフルオロオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.32g、0.45mmol、収率71%)を得た。m/z(ESI):707.0(M+H)
中間体FS:(3R)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000490
工程1.(3R)-3-(3-エトキシ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。酢酸エチル(2.0mL、20.6mmol)を、-78℃まで冷却されたTHF(26mL)中のLDA(THF/ヘキサン中の1.0M、18.8mL、18.8mmol)の溶液に滴下して加えた。混合物を30分間撹拌した。THF(5mL)中の3-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(2.0g、9.38mmol)の溶液を滴下して加え、-78℃で30分間撹拌した。反応物を室温までゆっくりと温め、混合物を、NHCl飽和水溶液の注意深い添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として(3R)-3-(3-エトキシ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.40g、8.00mmol、収率85%)を得た。m/z(ESI):202.2(M+H-Boc)
工程2.(3R)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル.トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル(2.3mL、8.8mmol)を、0℃まで冷却されたDCM(26mL)中の(3R)-3-(3-エトキシ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.4g、8.0mmol)及び2,6-ルチジン(1.1mL、9.6mmol)の溶液に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、続いて飽和NHClで希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~75% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.29g、5.51mmol、収率69%)を得た。m/z(ESI):416.3(M+H)
工程3.(3R)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。水素化ホウ素リチウム溶液(THF中の2.0M、7.7mL、15.4mmol)を、0℃まで冷却されたTHF(51mL)中の(3R)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.20g、7.70mmol)の溶液にゆっくりと加えた。メタノール(3.1mL、77mmol)を加え、混合物を、5分間撹拌しながら室温まで温め、続いて50℃まで2時間加熱した。過剰な1.0当量のTHF中の2M LiBH4を加え、反応物を1時間撹拌した。反応物を、水の注意深い添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.20g、3.20mmol、収率42%)を得た。H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 3.95-4.30(m,2H),3.62-3.91(m,3H),2.29-2.74(m,2H),1.88-2.05(m,1H),1.60-1.88(m,5H),1.48(s,10H),1.31-1.38(m,2H),0.94(s,8H),0.08-0.15(m,6H).m/z(ESI):374.3(M+H)
工程4.(3R)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、DCM(2mL)中の(3R)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.21g、0.56mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.13mL、0.73mmol)を加えた。次に、メタンスルホニルクロリド(50μL、0.62mmol)を0℃で加え、得られた混合物を、30分間撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の0~100% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として(3R)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.24g、0.53mmol、収率95%)を得た。m/z(ESI):396.2(M+H-tBu)
工程5.(3R)-3-(3-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(0.33g、0.90mmol)及びTHF(1.5mL)を充填し、続いて0℃まで冷却した。次に、水素化ナトリウム(38mg、鉱油中の60%、0.95mmol)を加え、反応物を、30分間撹拌しながら室温まで温めた。THF(1.0mL)中の(3R)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.23g、0.52mmol)の溶液を加え、反応物を50℃で16時間撹拌した。冷却した後、反応物を、MeOHで注意深くクエンチし、粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R)-3-(3-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.25g、0.35mmol、収率68%)を得た。m/z(ESI):714.3(M+H)
工程6.(3R)-3-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。スクリューキャップバイアルに、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(18mg、0.050mmol)、酢酸パラジウム(5.0mg、0.023mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(98mg、0.39mmol)、炭酸セシウム(0.16g、0.48mmol)、(3R)-3-(3-(2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.23g、0.32mmol)及び酢酸エチル(2mL)を充填し、続いてNで曝気し、80℃まで1時間加熱した。粗製の反応物をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく次の工程において使用した。m/z(ESI):762.4(M+H)
中間体FU:メタンスルホン酸rac-2-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)エチル。
Figure 2024071370000491
この化合物を、工程1においてrac-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メタノール(実施例46、工程2)を使用して中間体BTと同様の様式で調製した。m/z(ESI):476.8(M+H)
中間体FV:(3R)-3-((4-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000492
工程1.(R)-3-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。100mLの丸底フラスコに、アセトニトリル(30mL)中の(S)-(1-Boc-ピペリジノ)酢酸(1.07g、4.39mmol)、CDI(1.42g、8.77mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。水酸化アンモニウム(16.7mL、132mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、EtOAc及び飽和NHClで希釈した。水層を、EtOAcで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0~100% 3:1 EtOAc/EtOHヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、続いて逆相ISCO(0.1% TFAを伴うMeCN中の10~100%水)により精製し、続いてNaCOで中和して、無色油として(R)-3-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.86g、3.50mmol、収率81%)を得た。MS:m/z(ESI):243.25(M+H)H NMR(メタノール-d,400MHz)δ 3.8-4.0(m,2H),2.8-2.9(m,1H),2.5-2.7(m,1H),2.12(tt,2H,J=7.1,14.8Hz),1.8-1.9(m,2H),1.6-1.7(m,1H),1.45(s,11H).
工程2及び3.(3R)-3-((4-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。この化合物を、工程3において(R)-3-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び1-ブロモ-4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-2-オン(中間体BZにおいて工程2)を使用して中間体CFと同様の様式で調製した。m/z(ESI):655.2(M+H)
中間体FW:2-(2-(3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000493
工程1.2-(2-ブロモアセチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(15mL)中の2-アセチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.567g、2.47mmol、Enamine)、ピロリドンヒドロトリブロミド(1.23g、2.47mmol、Combi-Blocks)を充填した。この反応混合物を室温で撹拌し、続いて65℃で10分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の0~50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色油として2-(2-ブロモアセチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.48g、1.60mmol、収率63%)を得た。m/z(ESI):329.9/331.9(M+Na)
工程2及び3.2-(2-(3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。この化合物を、工程3において2-(2-ブロモアセチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを使用して中間体CFと同様の様式で調製した。m/z(ESI):657.2(M+H)
中間体FX:(3S)-3-((5-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000494
工程1.3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸。アセトン(115mL)中の0℃の3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(4.30g、11.5mmol、中間体FFF、工程2)の溶液に、硫酸中の三酸化クロム溶液(7.0mL、15mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。固体のチオ硫酸ナトリウムを加え、溶液を10分間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、灰白色固体として3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸(4.40g、11.0mmol、収率99%)を得た。m/z(ESI):387.0/389.0(M+H)H NMR(DMSO-d,400MHz)δ ppm 12.1-12.5(m,1H),8.0-8.1(m,1H),8.02(s,1H),5.88(dd,1H,J=2.4,9.4Hz),3.8-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,1H),3.2-3.3(m,2H),2.4-2.5(m,2H),2.3-2.4(m,1H),1.9-2.1(m,2H),1.6-1.8(m,1H),1.5-1.6(m,2H).
工程2.3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパンヒドラジド。アセトニトリル(8mL)及びN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中の3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン酸(1.02g、2.63mmol)の溶液に、DIPEA(0.5mL)及びHATU(1.26g、3.32mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。次に、溶液を、氷浴中で冷却されたMeCN(10mL)中のヒドラジン(0.19mL、6.1mmol)及びDIPEA(0.5mL)の溶液に滴下して加えた。反応混合物を、EtOAc及び飽和NHClで希釈した。有機相を水及び塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% 3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパンヒドラジド(0.62g、1.50mmol、58%)を得た。m/z(ESI):423/425(M+Na)H NMR(DMSO-d,400MHz)δ ppm 9.06(br s,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),5.9-5.9(m,1H),4.19(br s,2H),3.8-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,1H),3.1-3.3(m,2H),2.2-2.4(m,3H),2.0-2.1(m,2H),1.7-1.8(m,1H),1.5-1.6(m,2H).
工程3及び4.(3S)-3-((5-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。この化合物を、工程3において3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパンヒドラジドを使用して中間体CLと同様の様式で調製した。m/z(ESI):656.4(M+H)
中間体FY:(S)-4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。
Figure 2024071370000495
工程1.4-(tert-ブトキシ)-2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン。テトラヒドロフラン(1.5L)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(50.0g、198mmol、Enamine)の溶液に、THF中のt-BuOKの溶液(1M、190mL、190mmol)を-60℃で加えた。混合物を、-60℃で2時間撹拌し、続いてEtOAc及び水により0℃でゆっくりと希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルにより2時間トリチュレートした。固体を濾過により回収し、乾燥させて、黄色固体として4-(tert-ブトキシ)-2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(40.0g、138mmol、収率70%)を得た。
工程2.(S)-4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。1,4-ジオキサン(280mL)中の4-(tert-ブトキシ)-2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(14.0g、48.3mmol)及び4Å MS(2.5g)の溶液に、(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(8.34g、72.4mmol)及びCsCO(39.3g、121mmol)を順番に加えた。反応混合物を、室温で10時間撹拌し、続いてEtOAc及び水により0℃でゆっくりと希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、MTBEで2時間トリチュレートした。固体を濾過により回収し、乾燥させて、白色固体として(S)-4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(7.89g、21.4mmol、収率44%)を得た。m/z(ESI):369.1、371.1(M+H)H NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.86(s,1H),4.50-4.58(m,1H),4.40-4.45(m,1H),3.07-3.28(m,1H),2.73-2.89(m,1H),2.55(s,3H),2.28-2.45(m,1H),2.04-2.19(m,1H),1.78-1.93(m,3H),1.76(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl)δ ppm -135.34(s,1F).
中間体FZ:(3R,5S)-3-(5-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル。
Figure 2024071370000496
工程1.rac-(3R,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン-3-カルボン酸。500mLの丸底フラスコに、(3S,5R)-rel-5-ヒドロキシピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-メチル(4.00g、15.4mmol)、イミダゾール(2.63g、38.6mmol)、ジクロロメタン(155mL)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(0.19g、1.54mmol)を充填した。tert-ブチル(クロロ)ジフェニル-シラン(4.75mL、18.5mmol)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、DCMで抽出した。DCM層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸rac-1-(tert-ブチル)3-メチル(7.00g、14.1mmol、収率91%)を得た。m/z(ESI):520.0(M+Na)
500mLの丸底フラスコに、(3R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸rac-1-(tert-ブチル)3-メチル(7.00g、14.1mmol)、水酸化トリメチルスズ(10.2g、56.3mmol)及び1,2-ジクロロエタン(140mL)を充填した。反応混合物を、70℃まで16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮して、無色の半固体としてrac-(3R,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン-3-カルボン酸(6.80g、14.0mol、収率100%)を得た。m/z(ESI):506.1(M+Na)
工程2.(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-カルバモイルピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル。40mLのバイアルに、rac-(3R,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン-3-カルボン酸(1.00g、2.10mmol)、ジクロロメタン(8.5mL)及びCDI(0.67g、4.13mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、続いて水酸化アンモニウム(2.3mL、41mmol)を加え、反応物を室温でさらに1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、5~100%の0.1%ギ酸を伴うアセトニトリル/0.1%ギ酸を伴う水で溶出するC18カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-カルバモイルピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(0.41g、0.86mmol、収率42%)を得た。m/z(ESI):506.1(M+Na)
工程3.(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-シアノピペリジン-1-カルボキシレート。250mLの丸底フラスコに、(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-カルバモイルピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(3.10g、6.40mmol)、ジクロロメタン(56mL)及びトリエチルアミン(1.8mL、12.8mmol)を充填した。内容物を0℃まで冷却し、塩化2,2,2-トリクロロアセチル(1.4mL、12.8mmol)を滴下して加えた。反応混合物を、1時間撹拌しながら室温まで温め、続いて水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-シアノピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(2.90g、6.20mmol、収率97%)を得た。m/z(ESI):487.0(M+Na)
工程4.(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-((Z)-N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、炭酸ナトリウム(1.32g、12.5mmol)、(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-シアノピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(2.90g、6.20mmol)、ヒドロキシルアミンHCl(1.74g、25mmol)、エタノール(24mL)及び水(16mL)を充填した。反応混合物を80℃まで10時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-((Z)-N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(3.00g、6.00mmol、収率97%)を得た。m/z(ESI):498.1(M+H)
工程5.(3R,5S)-3-(5-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル。250mLの丸底フラスコに、(3R,5S)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-5-((Z)-N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(3.00g、6.00mmol)、4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン酸(2.42g、6.03mmol、中間体CFにおける工程1)及び1,4-ジオキサン(40mL)を充填した。この撹拌溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.27g、6.63mmol)を加え、反応物を密封し、100℃まで20時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。溶液を、0.1M酢酸水溶液で洗浄した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機物を、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮し、残渣を、5~100%の0.1%ギ酸を伴うアセトニトリル/0.1%ギ酸を伴う水で溶出するC18カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の半固体として(3R,5S)-3-(5-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(2.60g、3.10mmol、収率51%)を得た。m/z(ESI):884.7(M+Na)
中間体GA:6-(5-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000497
工程1.6-シアノ-6-メチル-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、(S,S)-(+)-N,N’-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリシリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルト(II)
(7.2mg、0.012mmol)、(R,R)-(-)-N,N’-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリシリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルト(II)(7.2mg、0.012mmol)及びエタノール(4mL)を充填した。内容物を2分間撹拌し、続いて6-メチレン-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.25g、1.19mmol)を、エタノール(4mL)中の溶液として加えた。これに、トシルシアニド(0.32g、1.79mmol)、1,1-ジメチルエチルヒドロペルオキシド(65.0μL、0.36mmol)及びフェニルシラン(0.15μL、1.2mmol)を逐次的に加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。反応を0.76gに対して繰り返し、粗製の材料を合わせ、ヘプタン中の0~60%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として6-シアノ-6-メチル-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.94g、3.9mmol、収率83%)を得た。m/z(ESI):263.2(M+Na)
工程2.(Z)-6-(N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。標題の化合物を、中間体FZにおける工程4と同様の様式で調製した。m/z(ESI):274.2(M+H)
工程3.6-(5-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6-メチル-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。標題の化合物を、中間体FZにおける工程5と同様の様式で調製した。m/z(ESI):639.8(M+H)
中間体GB:2-(2-(3-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)-2-メチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000498
工程1.2-(2-ブロモアセチル)-2-メチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、2-アセチル-2-メチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.00g、4.11mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)及びピロリドンヒドロトリブロミド(2.24g、4.52mmol)を充填した。反応混合物を70℃で15分間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の0~50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として2-(2-ブロモアセチル)-2-メチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.46g、1.4mmol、収率35%)を得た。m/z(ESI):622.0(M-Boc+H)
工程2.2-(2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)オキサゾール-4-イル)-2-メチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。標題の化合物を、4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタンアミドを使用して中間体CFにおける工程3と同様の様式で調製した。m/z(ESI):622.9(M+H)
中間体GC:(6R)-(5-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000499
標題の化合物を、6-シアノ-1,4オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(CAS#:1823484-09-8、ChemSuttle)を使用して中間体FZにおける工程4及び5と同様の様式で調製した。m/z(ESI):624.0(M+H)
中間体GD:3-(5-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000500
標題の化合物を、3-シアノアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS#:1784386-41-9、Key Organics)を使用して中間体FZにおける工程4及び5と同様の様式で調製した。m/z(ESI):622.0(M+H)
中間体GE:6-(6-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソヘキシル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2024071370000501
工程1.6-ホルミル-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。150mLのフラスコに、ジクロロメタン(50mL)中の6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.50g、6.49mmol、Pharmablock,Inc.)及びデス-マーチンペルヨージナン(3.58g、8.43mmol)を充填した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いてチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中の0~80%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として6-ホルミル-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.00g、4.40mmol、収率67%)を得た。
工程2.6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シアノ)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。アセトニトリル(22mL)中のtert-ブチルジメチルシランカルボニトリル(0.83g、5.89mmol)及びシアノカリウム(85mg、1.31mmol)の溶液に、6-ホルミル-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.50g、2.18mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シアノ)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.68g、1.80mmol、収率84%)を得た。m/z(ESI):393.3(M+Na)
工程3.6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。150mLの丸底フラスコに、6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)(シアノ)メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.68g、1.8mmol)及びトルエン(46mL)を充填した。内容物を-78℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中の1M、2.3mL、2.3mmol)を滴下して加え、混合物を-78℃で4時間撹拌した。次に、混合物を-10℃までゆっくりと温め、メタノールでクエンチした。次に、混合物を室温まで温め、ロッシェル塩の飽和溶液を加え、相が分離するまで激しく撹拌した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、35%の出発材料(NMRにより決定される)を含有する無色油として6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.34g、0.91mmol、収率50%)を得た。m/z(ESI):696.2(M+Na)
工程4.6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシヘキサ-5-エン-1-イル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(2mL)中の6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.34g、0.59mmol、粗製物)を充填し、0℃まで冷却した。ブタ-3-エン-1-イルマグネシウムブロミド(THF中の0.5M、3.6mL、1.8mmol)を滴下して加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液の滴下による添加によりクエンチし、続いてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシヘキサ-5-エン-1-イル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.17g、0.40mmol、収率67%)を得た。m/z(ESI):452.2(M+Na)
工程5.6-(6-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソヘキシル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル。5mLのバイアルに、6-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシヘキサ-5-エン-1-イル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.17g、0.40mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.22g、0.49mmol、Pharmablock,Inc.)、炭酸水素ナトリウム(86mg、1.0mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(0.11mL、0.41mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.8mL)を充填した。溶液をNで3分間脱気し、続いて65℃のホットプレート上に置いた。酢酸パラジウム(4.6mg、0.02mmol)を加え、反応混合物を65℃で15時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル及び塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~40%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として6-(6-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソヘキシル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.13g、0.18mmol、収率44%)を得た。m/z(ESI):764.1(M+Na)
実施例の調製
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例1)。
Figure 2024071370000502
工程1:((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル。アセトニトリル(10mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(1.00g、3.96mmol、Enamine)及びDIPEA(2.8mL、15.8mmol)の混合物に、ピペリジン-3-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(0.79g、3.96mmol、Ambeed,Inc.)を0℃で加えた。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。次に、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(0.63g、3.96mmol、BLD Pharmatech)を加え、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。次に、NHCl飽和溶液を反応混合物に加え、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100% EtOAc/EtOH(3:1)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.30g、2.41mmol、収率61%)を得た。m/z(ESI):539.0(M+H)
工程2:4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸tert-ブチル。4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸tert-ブチル(76mg、0.17mmol、中間体A)、リン酸カリウム、一水和物(96mg、0.42mmol)、cataCXium A Pd G3(20mg、0.03mmol、Sigma-Aldrich Corporation)及び((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(75mg、0.14mmol)を、テトラヒドロフラン(1.2mL)及び水(0.12mL)中で溶解させ、5分間脱気した。次に、混合物を80℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、水を反応混合物に加え、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、ヘプタン中の0~100% EtOAc/2% EtNを伴うEtOH(3:1)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸tert-ブチル(0.11g、0.13mmol、収率92%)を得た。m/z(ESI):833.4(M+H)
工程3:4-(8-(4-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル)ブタン酸。ジクロロメタン(1.2mL)中の4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸tert-ブチル(0.10g、0.12mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.23mL、3.00mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、混合物を、HO中の5~100%の0.1% TFAを伴うMeCNの勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として4-(8-(4-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル)ブタン酸(63mg、0.10mmol、収率83%)のTFA塩を得た。m/z(ESI):633.2(M+H)
工程4:ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン。N,N-ジメチルホルムアミド(9mL)中の4-(8-(4-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル)ブタン酸(51mg、0.08mmol)、HATU(61mg、0.16mmol)及びDIPEA(0.06mL、0.32mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。メタノール中の2Nアンモニア(0.2mL、0.40mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。水を加え、得られた水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。混合物を、逆相HPLCにより精製して、灰白色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(5mg、5.93μmol、収率7%)を得た。m/z(ESI):615.2(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.15(s,1H),7.75(br d,J=5.4Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.37(t,J=7.7Hz,1H),7.33(d,J=2.7Hz,1H),7.20(d,J=2.7Hz,2H),5.53-5.71(m,1H),5.17-5.26(m,1H),5.07(br d,J=12.4Hz,1H),4.74-4.81(m,1H),4.61-4.68(m,1H),3.99-4.13(m,1H),3.90-3.99(m,4H),3.46-3.54(m,1H),2.69-2.82(m,1H),2.63-2.69(m,1H),2.34-2.49(m,4H),2.15(br s,3H),1.90-2.03(m,2H),1.74-1.83(m,3H),1.62-1.73(m,2H).実施例1の立体化学は、X線結晶解析により確認された。
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例3)
Figure 2024071370000503
工程1.((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル。アセトニトリル(10mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(1.00g、3.96mmol、Enamine)及びDIPEA(2.8mL、15.8mmol)の混合物に、N-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(0.85g、3.96mmol、Pharmablock,Inc.)を0℃で加え、反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(0.63g、3.96mmol、BLD Pharmatech)を加え、得られた混合物を、80℃で16時間撹拌した。次に、NHCl飽和溶液を加え、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100% EtOAc/EtOH(3:1)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.30g、2.35mmol、収率59%)を得た。m/z(ESI):553.0(M+H)
工程2.(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-アミン。DCM(1.5mL)中の((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.50g、0.90mmol)の溶液に、TFA(1.7mL、22.6mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、油として粗製の(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-アミンを得た。m/z(ESI):453.2(M+H)
工程3.4-(8-(4-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-アミン(0.10g、0.22mmol)を、テトラヒドロフラン(2.0mL)中で溶解させ、cataCXium A Pd G3(32mg、0.044mmol、Sigma-Aldrich Corporation)、リン酸カリウム(0.14g、0.66mmol、Sigma Aldrich)及び4-(6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.11g、0.27mmol、中間体B)を加えた後、水(0.20mL)を加え、混合物を10分間脱気した。次に、混合物を80℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0~100% EtOAc:2% NEtを伴うEtOH(3:1)~100% MeOH)により精製して、4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.13g、0.18mmol、収率79%)を得た。m/z(ESI):719.2(M+H)
工程4.4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸。4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.13g、0.18mmol)を、テトラヒドロフラン(1.2mL)及び水(0.4mL)中で溶解させ、水酸化リチウム一水和物(22mg、0.53mmol)を加えた。混合物を40℃まで4時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、油として4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(79mg、0.11mmol、収率65%)のTFA塩を得た。m/z(ESI):691.3(M+H)
工程5.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン。N,N-ジメチルホルムアミド(13mL)中で溶解された4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(79mg、0.11mmol)に、HATU(87mg、0.23mmol)及びDIPEA(0.08mL、0.46mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。水を加え、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をTHF(2mL)中で再溶解させ、4M HCl/ジオキサン(3mL)を加えた。得られた混合物を、3時間撹拌した。揮発性物質を、真空中で除去し、粗製の残渣を、逆相HPLCにより精製して、ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(24mg、0.03mmol、収率25%)を得た。m/z(ESI):629.2(M+H)H NMR(500MHz,メタノール-d)δ ppm 9.23-9.24(m,1H),9.23(s,1H),7.62-7.66(m,1H),7.15(d,J=7.1Hz,1H),5.80(br d,J=13.5Hz,1H),5.53-5.67(m,1H),5.13(br d,J=13.2Hz,1H),4.71-4.75(m,1H),4.62-4.67(m,1H),3.98-4.09(m,1H),3.90(br s,3H),3.69(d,J=13.9Hz,1H),3.45-3.53(m,1H),3.15-3.21(m,1H),2.74(s,1H),2.66(s,1H),2.29-2.48(m,5H),2.15-2.23(m,1H),2.03-2.11(m,2H),1.82-1.92(m,2H),1.69(br s,5H),1.54-1.61(m,1H),1.43(s,3H).19F NMR(471MHz,メタノール-d)δ ppm -77.32(br s),-142.09 - -141.96(m),-174.19 - -174.04(m).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例4)
Figure 2024071370000504
標題の化合物を、工程1におけるアミンとしてN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)、工程3における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Dを使用して実施例3と同様の様式で調製した。
m/z(ESI):647.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.34(s,1H),7.69(dd,J=9.1,5.7Hz,1H),7.31(s,2H),7.21-7.26(m,2H),5.87-5.94(m,1H),5.51-5.66(m,1H),5.12(br d,J=11.7Hz,1H),4.60-4.73(m,2H),3.92-4.05(m,1H),3.83-3.92(m,2H),3.67(d,J=14.0Hz,1H),3.43-3.50(m,1H),3.19(td,J=12.4,2.0Hz,1H),2.69-2.77(m,1H),2.65(s,2H),2.31-2.45(m,3H),2.21-2.29(m,1H),2.10-2.19(m,1H),1.98-2.08(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.76-1.81(m,1H),1.68-1.74(m,1H),1.59-1.67(m,1H),1.38(s,3H).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチル-2-ピロリジニル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例5)。
Figure 2024071370000505
標題の化合物を、工程1においてアミンとしてN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)及び((2R,7aS)-2-フルオロヘキサヒドロ-1H-ピロ-7a-イル)メタノールに関して[(2S,4R)-4-フルオロ-1-メチル-ピロリジン-2-イル]メタノール並びに工程3における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Dを使用して、実施例3と同様の様式で合成した。
m/z(ESI):620.9(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.34(s,1H),7.69(dd,J=8.99,5.64Hz,1H),7.31(s,2H),7.23(s,2H),5.90(br d,J=14.00Hz,1H),5.38-5.63(m,1H),5.11(br d,J=11.91Hz,1H),4.93(dd,J=12.96,2.09Hz,1H),4.75(br dd,J=13.17,5.64Hz,2H),4.27(br s,1H),3.64-3.73(m,2H),3.14-3.20(m,3H),3.11-3.26(m,1H),2.64-2.74(m,2H),2.32-2.56(m,1H),2.25(br t,J=13.90Hz,1H),1.99-2.08(m,2H),1.75-1.90(m,4H),1.59-1.72(m,3H),1.39(s,3H),1.23-1.31(m,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.40(s),-118.82(s),-141.23(br s),-174.56 - -173.89(m).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-22,31-ジフルオロ-27-ヒドロキシ-8-メトキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例6)。
Figure 2024071370000506
工程1:((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル。アセトニトリル(6.5mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(0.50g、1.98mmol、Enamine)及びDIEA(1.0mL、5.94mmol)の混合物に、N-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(0.42g、1.98mmol、Pharmablock,Inc.)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、[(2S,4R)-4-フルオロ-1-メチル-ピロリジン-2-イル]メタノール(0.32g、2.38mmol、Synnovator,Inc.)を加え、得られた混合物を、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc/EtOH+2% TEA)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.69g、1.32mmol、収率67%)を得た。m/z(ESI):527.2(M+H)
工程2:(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-アミン。DCM(2.0mL)中の((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.20g、0.38mmol)の溶液に、TFA(0.59mL、7.59mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、DCMで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-アミンを得て、これを次の工程において直接的に使用した。m/z(ESI):427.0(M+H)
工程3:4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。テトラヒドロフラン(1.7mL)及び水(0.17mL)中の(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-アミン(0.16g、0.38mmol)及び4-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.19g、0.42mmol、中間体D)の懸濁液に、リン酸カリウム(0.32g、1.52mmol)及びcataCXium A Pd G3(28mg、0.038mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで曝気し、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分配し、有機層を濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の0~100%(3:1酢酸エチル/2% TEAを伴うエタノール)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.18g、0.25mmol、2工程かけて収率65%)を得た。m/z(ESI):711.2(M+H)
工程4:(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-メトキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸。テトラヒドロフラン(1.2mL)、メタノール(1mL)及び水(0.4mL)の溶媒の混合物中の4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.18g、0.25mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(31mg、0.74mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次に、反応物を、ジオキサン中の4N HCl(0.18mL、0.72mmol)でクエンチし、濃縮乾固させて、(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-メトキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸を得て、これを次の工程において直接的に使用した。m/z(ESI):582.2(M+H)
工程5:ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-22,31-ジフルオロ-27-ヒドロキシ-8-メトキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン。N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-メトキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(0.17g、0.25mmol)の溶液に、HATU(0.19g、0.49mmol)を加えた後、DIPEA(0.22mL、1.23mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。水を加え、水相をEtOAcで抽出し、有機相を濃縮した。残渣をアセトニトリル(2mL)中で再溶解させ、ジオキサン中の4N HCl(2mL)を加えた。30分後、揮発性物質を真空中で除去し、粗製物を、逆相HPLCにより精製して、白色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-22,31-ジフルオロ-27-ヒドロキシ-8-メトキシ-15-メチル-3,7,9,11,16ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(9mg、0.012mmol、収率5%)を得た。m/z(ESI):520.2(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.41(s,1H),7.71(dd,J=8.88,5.75Hz,1H),7.34(s,2H),7.23-7.33(m,2H),5.92(br d,J=13.59Hz,1H),5.21(br d,J=11.71Hz,1H),4.19(s,3H),3.78(d,J=13.80Hz,1H),3.10-3.25(m,1H),2.66-2.70(m,1H),2.19-2.28(m,1H),2.02-2.11(m,2H),1.77-1.96(m,6H),1.65-1.72(m,2H),1.40(s,3H),1.29(br d,J=13.38Hz,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.38(s,18F),-118.26(s,1F),-140.41(s,1F).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例7)。
Figure 2024071370000507
標題の化合物を、工程1におけるアミンとしてN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)及び工程2における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Cを使用して実施例1と同様の様式で調製した。
m/z(ESI):(M+H)631.2。H NMR(500MHz,メタノール-d)δ ppm 9.26(s,1H),8.04(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.92(dd,J=8.9,5.8Hz,1H),7.70(d,J=6.4Hz,1H),7.60(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),7.29-7.36(m,2H),5.86(br d,J=13.9Hz,1H),5.27-5.42(m,1H),5.06(br d,J=12.2Hz,1H),4.37(d,J=10.6Hz,1H),4.24(d,J=10.8Hz,1H),3.63(d,J=14.0Hz,1H),3.35-3.40(m,1H),3.24-3.30(m,1H),3.15(td,J=12.6,2.1Hz,1H),3.08(br d,J=5.3Hz,1H),2.74-2.82(m,1H),2.35(br s,3H),2.18(br s,1H),2.05(s,4H),1.86-1.99(m,2H),1.77-1.86(m,3H),1.64-1.71(m,2H),1.36-1.40(m,3H).19F NMR(471MHz,メタノール-d)δ ppm -77.35 - -77.29(m),-114.25 - -114.20(m),-141.67(br s),-174.16 - -174.09(m).実施例7の立体化学は、X線結晶解析により確認された。
(15R)-32-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-28-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[20.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~26,30~]ドトリアコンタ-1(29),2(32),3,5,7,9,22,24,26(30),27-デカエン-17-オン(2,2,2-トリフルオロ酢酸)塩(実施例8)。
Figure 2024071370000508
標題の化合物を、工程1におけるアミンとしてN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)及び工程3における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Eを使用して実施例3と同様の様式で調製した。
m/z(ESI):643.2(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.20-9.38(m,1H),7.61-7.76(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.18-7.22(m,1H),7.13-7.16(m,1H),5.82-5.92(m,1H),5.53-5.72(m,1H),5.03-5.17(m,2H),4.60-4.75(m,1H),3.85-4.16(m,3H),3.62-3.73(m,1H),3.42-3.56(m,1H),3.11-3.25(m,1H),2.61-2.76(m,3H),2.29-2.51(m,4H),2.04-2.27(m,2H),1.67-1.99(m,5H),1.54-1.67(m,2H),1.34-1.52(m,4H),1.08-1.31(m,1H),0.68-0.97(m,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.18(br s),-138.83(s),-174.15(s).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-13-ヒドロキシ-1,3,5,9,25-ペンタアザヘキサシクロ[23.3.2.1~6,10~.1~11,15~.0~2,7~.0~19,31~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11(31),12,14,16,18-デカエン-24-オン(実施例9)。
Figure 2024071370000509
標題の化合物を、工程1において1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS#:112275-50-0、Oakwood Chemical)を使用し、工程3における鈴木カップリングにおいてボロン酸エステルとして中間体Eを使用して実施例3と同様の様式で合成した。
m/z(ESI):629.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.32(s,1H),7.65(d,J=8.15Hz,1H),7.29-7.39(m,2H),7.12-7.25(m,2H),6.58-6.59(m,1H),5.47-5.72(m,1H),5.09(br d,J=13.38Hz,1H),4.84-4.96(m,1H),4.61-4.76(m,2H),4.47(br d,J=13.59Hz,1H),4.07-4.26(m,3H),3.98-4.05(m,1H),3.84-3.96(m,2H),3.61-3.76(m,1H),3.42-3.59(m,2H),2.90-2.99(m,1H),2.56-2.82(m,2H),2.26-2.52(m,4H),1.95-2.22(m,7H),1.76(br d,J=14.21Hz,1H),1.51-1.67(m,2H),1.27-1.45(m,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.26(br s),-139.92(d,J=9.54Hz),-174.01(s).
(14R)-21,30-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-26-ヒドロキシ-14-メチル-3,7,9,11,15-ペンタアザヘキサシクロ[18.7.1.1~2,6~.1~11,14~.0~5,10~.0~24,28~]トリアコンタ-1(27),2(30),3,5,7,9,20,22,24(28),25-デカエン-16-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(実施例10)。
Figure 2024071370000510
標題の化合物を、工程1において(R)-(3-メチルピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:167888-15-5、Ambeed)及び工程3における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Dを使用して実施例3と同様の様式で合成した。
m/z(ESI):(M+H)633.0。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.21(s,1H),7.70(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),7.31-7.35(m,2H),7.23(t,J=9.7Hz,1H),5.51-5.67(m,1H),5.40-5.48(m,1H),4.96-5.04(m,1H),4.72-4.77(m,1H),4.63-4.69(m,1H),3.96-4.09(m,1H),3.88-3.95(m,2H),3.55-3.64(m,2H),3.46-3.54(m,1H),2.66-2.81(m,1H),2.57-2.65(m,1H),2.34-2.44(m,3H),1.92-2.22(m,7H),1.71-1.79(m,1H),1.53-1.56(m,3H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.25(s),-117.52 - -117.12(m),-142.80 - -142.49(m),-174.13(s).
(15R,18R)-18,22,31-トリフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン及びビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R,18S)-18,22,31-トリフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例11)。
Figure 2024071370000511
標題の化合物を、工程1におけるアミンとしてN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)及び工程3における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Hを使用して実施例3と同様の様式で調製した。
m/z(ESI):(M+H)648.8。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.34(d,J=10.9Hz,1H),8.01-8.21(m,2H),7.94-8.00(m,1H),7.55-7.84(m,3H),7.33-7.54(m,2H),5.72-5.92(m,1H),5.49-5.67(m,1H),5.04-5.13(m,1H),4.57-4.74(m,3H),4.30-4.48(m,1H),3.84-4.07(m,4H),3.70-3.76(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.17-3.26(m,1H),2.70-2.80(m,1H),2.59-2.65(m,2H),2.33-2.46(m,3H),2.10-2.22(m,2H),2.01-2.07(m,1H),1.84-1.95(m,2H),1.67-1.78(m,2H),1.41-1.45(m,3H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.25(s),-115.06(s),-141.40(s),-174.11(s),-183.56(s).
(15R,18R)-18,22,31-トリフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例2)及び(15R,18S)-18,22,31-トリフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例12)。
Figure 2024071370000512
実施例11からの材料(55mg)を、移動相(COに関するA及びEtOH(0.1% NHOH)に関するB、勾配50% B均一溶媒モード)、65mL/分の流速、220nm及び254nmのモニター波長、40℃のカラム温度、100barのシステム背圧によるDaicel Chiralpak IGカラム(250mmx30mm、10mm)を使用するSFCにより分離した。1番目の溶出物は、灰白色固体として得られる実施例2(8.2mg、0.013mmol)であった。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.24(s,1H),8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.91-7.93(m,1H),7.68(d,J=6.8Hz,1H),7.59-7.61(t,1H),7.31-7.35(t,1H),5.71(d,J=14.4Hz,1H),5.27(d,J=53.2Hz,1H),5.01(d,J=28Hz,1H),4.34-4.44(m,1H),4.15-4.30(m,2H),3.68(d,J=14.4Hz,1H),3.19-3.22(m,4H),2.90-3.00(m,1H),2.60-2.80(m,2H),2.05-2.30(m,5H),1.80-2.00(m,5H),1.65(d,J=20Hz,1H),1.41(s,3H),1.29-1.32(m,1H).2番目の溶出物は、灰白色固体として得られる実施例12(39mg、0.061mmol)であった。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.25(s,1H),8.01(d,J=6.8Hz,1H),7.92-7.93(m,1H),7.66(d,J=6.4Hz,1H),7.58-7.60(t,1H),7.31-7.36(t,1H),5.81(d,J=14.0Hz,1H),5.26(d,J=56.0Hz,1H),5.00(d,J=12Hz,1H),4.55-4.70(m,1H),4.15-4.31(m,2H),3.67(d,J=14.0Hz,1H),3.19-3.22(m,4H),2.90-3.00(m,1H),2.50-2.70(m,2H),1.82-2.16(m,10H),1.65(d,J=20Hz,1H),1.39(s,3H),1.21-1.23(m,1H).m/z(ESI):649.3(M+H)
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-メチル-3,7,9,11,16,21-ヘキサアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(29),2(31),3,5,7,9,25,27-オクタエン-17-オン(実施例13)。
Figure 2024071370000513
工程1.((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル。0℃まで冷却されたアセトニトリル(25mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(2.00g、7.92mmol、Enamine Inc.)及びDIEA(4.10g、5.53mL、31.7mmol)の撹拌溶液に、N-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(1.70g、7.92mmol、Pharmablock,Inc.)を加えた。反応物を0℃で20分間撹拌した後、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(2.48g、12.7mmol、Pharmablock,Inc.)を加えた。得られた混合物を、75℃で16時間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣を、DCM中の0~60%(20% MeOH/1% TEAを伴うDCM)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(3.11g、5.62mmol、収率71%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ ppm 8.78(s,1H),5.1-5.5(m,2H),4.63(br d,1H,J=13.2Hz),4.2-4.4(m,2H),3.5-3.6(m,1H),3.2-3.4(m,3H),3.0-3.1(m,1H),2.2-2.5(m,4H),1.8-2.1(m,4H),1.71(qd,1H,J=3.8,17.9Hz),1.4-1.6(m,3H),1.39(s,3H),1.33(s,9H).19F NMR(クロロホルム-d,376MHz)δ ppm -134.76(br s),-174.1 - -174.0(m),-173.04(br d,J=7.8Hz).m/z(ESI):553.0(M+1)
工程2.((R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル。10mLのマイクロ波容器中の1,4-ジオキサン(12mL)中の((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.90g、1.63mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.22g、0.24mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.14g、0.49mmol)及び塩化リチウム(0.35g、8.14mmol)の混合物を、窒素で10分間パージした後、ビス(トリブチルスズ)(2.5mL、4.9mmol)を、シリンジを介して導入した。容器を密封し、マイクロ波照射(120℃で4.5時間)にかけた。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、DCM中の0~20%(20% MeOH/1% TEAを伴うDCM)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の薄膜として((R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.00g、1.24mmol、収率76%)を得た。m/z(ESI):809.4(M+H)
工程3.4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ブタン酸メチル。20mLのマイクロ波反応容器に、cataCXium A Pd G3(0.16g、0.22mmol)、ヨウ化銅(I)(0.11g、0.56mmol)及び塩化リチウム(95mg、2.24mmol)を入れた後、DMF(12mL)中の((R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.04g、1.29mmol)及び4-(8-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ブタン酸メチル(0.35g、1.12mmol、中間体S)を入れた。混合物を窒素で10分間パージした後、容器を密封し、マイクロ波照射(84℃で16時間)にかけた。粗製物を、DCM中の0~20%(20% MeOH/1% TEAを伴うDCM)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ブタン酸メチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。m/z(ESI):750.0(M+H)
工程4.4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ブタン酸メチル。DCM(10mL)中の4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ブタン酸メチル(0.50g、0.67mmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(8.0mL、0.67mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をDCM中で溶解させ、炭酸ナトリウムの層で覆われたシリカゲルプレカラムに通過させ、DCM中の0~20%(20% MeOH/1% TEAを伴うDCM)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の薄膜として4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ブタン酸メチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。m/z(ESI):650.2(M+H)
工程5.4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ブタン酸。アセトニトリル(10mL)、THF(5mL)及び水(5mL)中の4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ブタン酸メチル(0.35g、0.54mmol)及び過剰量の水酸化リチウム一水和物の混合物を、50℃で40分間撹拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、トルエンと共沸混合して、灰白色固体として粗製の4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ブタン酸を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。m/z(ESI):636.0(M+H)
工程6.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-メチル-3,7,9,11,16,21-ヘキサアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(29),2(31),3,5,7,9,25,27-オクタエン-17-オン。DCM(100mL)、THF(20mL)及びN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)の混合溶媒中の4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ブタン酸(75mg、0.12mmol)の撹拌懸濁液/溶液に、過剰量のHATUを加えた後、TEA(3mL、22mmol)を加えた。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗製の残渣を、DCM中の0~20%(20% MeOH/1% TEAを伴うDCM)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、逆相HPLCにより精製して、淡黄色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-メチル-3,7,9,11,16,21-ヘキサアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(29),2(31),3,5,7,9,25,27-オクタエン-17-オン(24mg、0.039mmol、収率33%)を得た。H NMR(メタノール-d,400MHz)δ 9.31(s,1H),7.43(d,1H,J=7.5Hz),7.2-7.4(m,2H),7.1-7.2(m,1H),5.81(br d,1H,J=14.0Hz),5.5-5.7(m,1H),5.07(br d,1H,J=12.3Hz),4.7-4.7(m,1H),4.6-4.7(m,1H),3.8-4.1(m,3H),3.62(d,1H,J=14.0Hz),3.47(dt,1H,J=5.7,10.7Hz),3.1-3.3(m,3H),2.93(br t,2H,J=6.6Hz),2.5-2.8(m,3H),2.3-2.5(m,3H),2.1-2.2(m,1H),1.6-2.0(m,9H),1.30(s,3H),0.87(br d,1H,J=3.3Hz).19F NMR(メタノール-d,376MHz)δ -139.32(br s,1F),-174.12(s,1F).m/z(ESI):618.0(M+H)+。
2,2,2-トリフルオロ酢酸(15R)-22,31-ジフルオロ-27-ヒドロキシ-8,15-ジメチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例14)。
Figure 2024071370000514
工程1.(R)-(1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル。4-アミノ-6-クロロ-5-フルオロニコチンアミド(0.10g、0.53mmol)を、無水酢酸(1.0mL)中で懸濁させ、オルト酢酸トリエチル(1.9mL、10.6mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応器において135℃で10時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、逆相HPLCにより精製して、7-クロロ-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(33mg、0.15mmol、収率29%)を得て、これをMeCN(1.0mL)中で再懸濁させ、DIPEA(0.1mL、0.58mmol)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、オキシ塩化リン(0.05mL、0.48mmol)を滴下して加え、混合物を80℃まで1時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をトルエンと共蒸発させ、MeCN(1.0mL)中で再懸濁させた。DIPEA(0.1mL、0.58mmol)及びN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(0.11g、0.53mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘプタン中の0~100%(EtOAc:EtOH 3:1+2% NEt)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)-(1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(50mg、0.12mmol、収率23%)を得た。m/z(ESI):(M+H)410.0。
工程2.(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。(R)-(1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(50mg、0.12mmol)を、DCM(1mL)中で溶解させ、TFA(0.3mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、飽和NaHCO(20mL)を加え、水相をDCM(2x20mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-アミン、cataCXium A Pd G3(18mg、0.024mmol、Sigma-Aldrich Corporation)、リン酸(カリウム)(78mg、0.37mmol、Combi-Blocks Inc.)及び4-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(82mg、0.18mmol、中間体D)を、水(0.12mL)/THF(1.2mL)中で溶解させ、10分間脱気した。次に、混合物を、80℃まで1.5時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィー(10~100% MeCN/HO+0.1% TFA)により精製して、(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(70mg、0.12mmol、収率97%)を得た。m/z(ESI):(M+H)594.0。
工程3.(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸。(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(60mg、0.10mmol)を、水(0.3mL)/THF(0.8mL)中で溶解させ、40℃で3時間撹拌した。1M塩酸水溶液(0.5mL、0.5mmol)を加えて、溶液のpHを3~4に調整した。混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(18mg、0.03mmol、収率32%)を得た。m/z(ESI):(M+H)566.0。
工程4.(15R)-22,31-ジフルオロ-27-ヒドロキシ-8,15-ジメチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(18mg、0.03mmol)及びHATU(24mg、0.06mmol)を、DMF(8mL)中で溶解させ、10分間撹拌した。DIPEA(0.03mL、0.16mmol)を滴下して加え、混合物を、室温で1時間撹拌した。反応物を、水及びNaCl飽和水溶液の添加によりクエンチし、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、逆相HPLCにより精製して、(13R)-28,37-ジフルオロ-33-(メトキシメトキシ)-13,22-ジメチル-8-アザ-2(4,7)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-1(1,3)-ピペリジナ-3(1,8)-ナフタレナシクロオクタファン-7-オンを得て、これをTHF(1mL)中で溶解させ、4M HCl/ジオキサン(1mL)で処理した。混合物を室温で3時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、逆相HPLCにより精製して、2,2,2-トリフルオロ酢酸(15R)-22,31-ジフルオロ-27-ヒドロキシ-8,15-ジメチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(5.5mg、0.008mmol、収率28%)を得た。m/z(ESI):(M+H)503.8。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.49(s,1H),7.72(dd,J=9.0,5.6Hz,1H),7.36(br d,J=6.5Hz,4H),5.94-6.05(m,1H),5.42(br d,J=12.1Hz,1H),3.84(d,J=13.8Hz,1H),2.69(s,2H),2.59-2.86(m,1H),2.13-2.24(m,1H),2.04-2.12(m,1H),1.84-1.98(m,5H),1.66-1.76(m,1H),1.41(s,3H),1.26-1.35(m,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.09(br s),-118.15(s),-141.01(s).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-3,22,31-トリフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-7,9,11,16-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例15)。
Figure 2024071370000515
工程1.(R)-1-(7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-アミン。7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-オール(0.25g、0.60mmol、中間体X)を、DMF(3mL)中で溶解させ、HATU(0.27g、0.72mmol)及びDIPEA(0.31mL、1.79mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、N-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(0.19g、0.90mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後、水を加え、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製の残渣を、ヘプタン中の0~100% EtOAc:EtOH 3:1+2% NEt)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、((R)-1-(7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.24g、0.40mmol、収率65%)を得て、これをDCM(5mL)中で再溶解させ、TFA(2.0mL)で処理した。混合物を室温で2分間撹拌し、NaHCO飽和溶液で中和し、DCMで抽出した。揮発性物質を、真空中で濃縮して、(R)-1-(7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-アミン(0.20g、0.39mmol、収率65%)を得た。m/z(ESI):(M+H)514.0。
工程2:4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。4-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.19g、0.43mmol、中間体D)、(R)-1-(7-ブロモ-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-アミン(0.20g、0.39mmol)、リン酸カリウム(0.25g、1.17mmol)及びcataCXium A Pd G3(57mg、0.08mmol)を、水(0.2mL)/テトラヒドロフラン(2.0mL)中で溶解させ、10分間脱気した。次に、混合物を80℃で6時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.11g、0.15mmol、収率38%)を得た。m/z(ESI):(M+H)754.2。
工程3:4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸。4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.11g、0.15mmol)を、水(0.3mL)、メタノール(0.3mL)及びテトラヒドロフラン(0.9mL)中で溶解させた。水酸化リチウム一水和物(37mg、0.88mmol)を加えた。混合物を40℃で3時間撹拌し、続いて1N塩酸(0.88mL、0.88mmol)を加え、揮発性物質を真空中で除去した。混合物を、逆相HPLCにより精製して、4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(74mg、0.10mmol、収率69%)を得た。m/z(ESI):(M+H)726.2。
工程4.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-3,22,31-トリフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-7,9,11,16-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン。4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(71mg、0.10mmol)及びHATU(74mg、0.2mmol)を、DMF(20mL)中で溶解させた。DIPEA(0.09mL、0.50mmol)を滴下して加え、混合物を室温で90分間撹拌した。水及び塩水を加え、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、DCM中の0~100%(20% MeOH/DCM+2% NEt)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(13R)-26,28,37-トリフルオロ-22-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-33-(メトキシメトキシ)-13-メチル-8-アザ-2(4,7)-キナゾリナ-1(1,3)-ピペリジナ-3(1,8)-ナフタレナシクロオクタファン-7-オンを得て、これをTHF(1mL)中で再溶解させ、4M HCl/ジオキサン(1mL)で処理した。混合物を、室温で4時間撹拌した。揮発性物質を、真空中で除去し、残渣を、逆相HPLCにより精製して、ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-3,22,31-トリフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-7,9,11,16-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(12mg、0.013mmol、収率14%)を得た。m/z(ESI):(M+H)664.2。H NMR(500MHz,メタノール-d)δ ppm 7.89-7.94(m,1H),7.69(dd,J=9.0,5.8Hz,1H),7.29(d,J=2.6Hz,1H),7.20-7.26(m,2H),7.11(d,J=2.6Hz,1H),5.81(br d,J=14.0Hz,1H),5.50-5.63(m,1H),5.04(br d,J=12.5Hz,1H),4.59-4.70(m,2H),3.87(br dd,J=16.7,2.5Hz,3H),3.57(d,J=14.0Hz,1H),3.41-3.48(m,1H),3.14(br d,J=2.2Hz,1H),2.82-2.91(m,1H),2.64-2.75(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.43-2.52(m,1H),2.34(br s,3H),1.97-2.17(m,3H),1.74-1.89(m,3H),1.59-1.70(m,2H),1.38-1.41(m,3H).19F NMR(471MHz,メタノール-d)δ ppm -77.33(br s),-119.46 - -119.25(m),-127.64 - -127.48(m),-174.36 - -174.18(m).実施例15の立体化学は、X線結晶解析により確認された。
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-7,9,11,16-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例16)。
Figure 2024071370000516
標題の化合物を、工程1におけるアミンとして中間体Y及びN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)並びに工程2における鈴木カップリングにおいてボロン酸エステルとして中間体Dを使用して実施例15と同様の様式で合成した。
m/z(ESI):(M+H)646.3。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 8.08(d,J=8.9Hz,1H),7.67(dd,J=9.0,5.7Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.26(s,3H),7.12(d,J=2.5Hz,1H),5.81-5.89(m,1H),5.48-5.65(m,1H),5.03-5.10(m,1H),4.61-4.74(m,2H),3.86(br d,J=6.0Hz,3H),3.61(d,J=14.1Hz,1H),3.40-3.49(m,1H),3.14-3.23(m,1H),2.59-2.82(m,3H),2.30-2.44(m,4H),1.96-2.17(m,3H),1.79-1.89(m,2H),1.67-1.78(m,2H),1.57-1.66(m,1H),1.37-1.41(m,3H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.24(s),-119.39(br d,J=6.9Hz),-132.06 - -131.84(m),-174.34(s).
(15R,18R)-18,22,31-トリフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-7,9,11,16-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン及び(15R,18S)-18,22,31-トリフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-7,9,11,16-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(実施例17)。
Figure 2024071370000517
標題の化合物を、工程1におけるアミンとして中間体Y及びN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)並びに工程2における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Fを使用して実施例15と同様の様式で合成した。
m/z(ESI):(M+H)664.2。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 8.08(t,J=8.4Hz,1H),7.63-7.73(m,2H),7.20-7.28(m,2H),7.13(dd,J=4.3,2.6Hz,1H),5.67-5.84(m,1H),5.48-5.65(m,1H),4.97-5.05(m,1H),4.64-4.71(m,2H),3.87-4.01(m,2H),3.82-3.87(m,2H),3.63-3.70(m,1H),3.39-3.62(m,2H),3.13-3.29(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.51-2.69(m,5H),2.31-2.42(m,4H),2.02-2.17(m,5H),1.41-1.44(m,3H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.24(br s,1F),-120.09 - -118.59(m,1F),-132.48 - -131.85(m),-174.61 - -174.13(m),-182.49 - -182.17(m),-187.10 - -186.75(m).
(15R)-22-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例18)。
Figure 2024071370000518
標題の化合物を、工程1におけるアミンとして2,4,7-トリクロロ-8-メチル-ピリド[4,3-d]ピリミジン(CAS#:2454396-72-4、Pharmablock)及びN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)並びに工程3における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Dを使用して実施例3と同様の様式で合成した。m/z(ESI):643.0(M+1)H NMR(メタノール-d,400MHz)δ 9.57(s,1H),7.74(dd,1H,J=5.7,8.9Hz),7.38(s,1H),7.2-7.3(m,3H),5.91(br d,1H,J=14.4Hz),5.5-5.7(m,1H),5.24(br d,1H,J=12.3Hz),4.6-4.7(m,2H),3.8-4.0(m,3H),3.67(d,1H,J=14.0Hz),3.47(dt,1H,J=6.2,10.6Hz),3.17(br t,1H,J=12.2Hz),2.5-2.8(m,3H),2.3-2.5(m,3H),2.0-2.3(m,3H),1.7-2.0(m,8H),1.6-1.6(m,1H),1.2-1.4(m,4H).19F NMR(メタノール-d,376MHz)δ -117.25(s),-174.27(s).
(15R)-22-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-31-メトキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例19)。
Figure 2024071370000519
標題の化合物を、工程1におけるアミンとして2,4,7-トリクロロ-8-メトキシ-ピリド[4,3-d]ピリミジン(CAS#:2454491-03-1、Pharmablock)及びN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)並びに工程3における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Dを使用して実施例3と同様の様式で合成した。m/z(ESI):659.0(M+1)H NMR(メタノール-d,400MHz)δ 9.37(s,1H),7.70(dd,1H,J=5.7,8.9Hz),7.36(dd,2H,J=2.5,16.1Hz),7.2-7.3(m,2H),5.91(br d,1H,J=14.0Hz),5.5-5.7(m,1H),5.18(br d,1H,J=12.8Hz),4.6-4.7(m,3H),3.8-4.0(m,3H),3.68(d,1H,J=14.0Hz),3.4-3.5(m,1H),3.32(br s,1H),3.1-3.2(m,1H),2.5-2.8(m,3H),2.3-2.5(m,3H),1.7-2.2(m,8H),1.5-1.6(m,1H),1.37(s,4H).19F NMR(メタノール-d,377MHz)δ -118.05(s),-174.37(s).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9,17-ジメチル-5,6,16,21,23,25,29-ヘプタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(実施例20)。
Figure 2024071370000520
標題の化合物を、工程1におけるアミンとしてN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)及び工程3における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Jを使用して実施例3と同様の様式で合成した。m/z(ESI):631.2(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.30(s,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),5.63-5.71(m,1H),5.52(br s,1H),5.13(br d,J=12.12Hz,1H),4.66-4.78(m,2H),3.80-4.11(m,4H),3.65(d,J=14.00Hz,1H),3.44-3.52(m,1H),3.14-3.23(m,1H),2.59-2.74(m,4H),2.56(s,3H),2.33-2.52(m,5H),2.16-2.27(m,1H),1.98-2.10(m,1H),1.67-1.95(m,4H),1.42-1.64(m,3H),1.41(s,3H),1.28-1.35(m,1H),1.19(br dd,J=15.89,10.87Hz,1H),1.03-1.11(m,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.21(s),-141.35(s),-174.05(s).実施例20の立体化学は、X線結晶解析により確認された。
(18R)-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9,18-ジメチル-5,6,17,22,24,26,30-ヘプタアザヘキサシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(実施例21)。
Figure 2024071370000521
標題の化合物を、工程1におけるアミンとしてN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)を使用して実施例1と同様の様式で合成した。工程2における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとしての中間体I。m/z(ESI):645.2(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.20-9.38(m,1H),7.61-7.76(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.18-7.22(m,1H),7.13-7.16(m,1H),5.82-5.92(m,1H),5.53-5.72(m,1H),5.03-5.17(m,2H),4.60-4.75(m,1H),3.85-4.16(m,3H),3.62-3.73(m,1H),3.42-3.56(m,1H),3.11-3.25(m,1H),2.61-2.76(m,3H),2.29-2.51(m,4H),2.04-2.27(m,2H),1.67-1.99(m,5H),1.54-1.67(m,2H),1.34-1.52(m,4H),1.08-1.31(m,1H),0.68-0.97(m,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.18(br s),-139.11(s),-173.96(s).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-8-((1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-22,31-ジフルオロ-27-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例22)。
Figure 2024071370000522
標題の化合物を、工程1におけるアミンとしてN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)及び(1-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロプロピル)メタノール(CAS#39943-41-4、Advanced ChemBlock)並びに工程3における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Dを使用して実施例3と同様の様式で合成した。m/z(ESI):(M+H)616.9。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.31(s,1H),7.70(dd,J=8.9,5.8Hz,1H),7.31-7.33(m,2H),7.21-7.27(m,1H),5.85-5.92(m,1H),5.03-5.09(m,1H),4.37-4.50(m,2H),3.67(d,J=13.9Hz,1H),3.36-3.40(m,1H),3.24-3.29(m,1H),3.14-3.22(m,1H),2.96(s,6H),2.65-2.76(m,1H),2.21-2.31(m,1H),1.99-2.09(m,2H),1.78-1.91(m,3H),1.59-1.74(m,2H),1.38(s,3H),1.19-1.30(m,1H),0.88-1.00(m,4H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.15(s),-118.99 - -118.71(m),-141.86 - -141.83(m).
(15R)-23,32-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-28-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[20.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~26,30~]ドトリアコンタ-1(30),2(32),3,5,7,9,22,24,26,28-デカエン-17-オン(実施例47)。
Figure 2024071370000523
標題の化合物を、工程2においてボロン酸として中間体CCを使用して実施例15と同様の様式で合成した。m/z(ESI):(M+H)661.1。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 9.89(s,1H),9.16(s,1H),7.75(dd,J=6.0,9.1Hz,1H),7.20-7.39(m,3H),7.06(d,J=2.6Hz,1H),5.52(d,J=13.8Hz,1H),5.13-5.41(m,1H),4.78(d,J=11.8Hz,1H),4.11-4.18(m,1H),4.04(d,J=10.4Hz,1H),3.52(d,J=13.8Hz,1H),3.00-3.15(m,4H),2.78-2.89(m,1H),2.42(d,J=6.1Hz,2H),2.08-2.18(m,2H),2.98-2.07(m,2H),1.81-1.89(m,2H),1.75-1.81(m,2H),1.64-1.73(m,2H),1.52-1.59(m,1H),1.40-1.49(m,1H),1.31-1.37(m,1H),1.30(s,3H),1.19-1.27(m,1H),0.90-1.05(m,1H),0.68-0.82(m,1H).
(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-8-((1r,4r)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルメトキシ)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例23)
Figure 2024071370000524
工程1.(R)-(1-(2,7-ジクロロ-8-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル。アセトニトリル(40mL)中の2,4,7-トリクロロ-8-メチル-ピリド[4,3-d]ピリミジン(3.00g、12.1mmol、Pharmablock,Inc.)及びDIEA(8.4mL、48.3mmol)の撹拌された氷冷溶液に、N-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(2.59g、12.1mmol、Pharmablock,Inc.)を一度に加えた。反応物を、0℃で20分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の残渣を、MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーシリカゲルにより精製して、灰白色固体として(R)-(1-(2,7-ジクロロ-8-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(4.50g、10mmol、収率87%)を得た。H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.94(s,1H),5.34(br s,1H),4.70(br d,1H,J=13.4Hz),4.29(br d,1H,J=12.8Hz),3.6-3.7(m,1H),3.35(d,1H,J=13.4Hz),2.64(s,3H),2.46(br d,1H,J=13.6Hz),1.8-2.0(m,1H),1.6-1.8(m,1H),1.5-1.6(m,1H),1.39(s,3H),1.32(s,9H).
工程2.(R)-(1-(7-クロロ-8-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル。THF(12mL)中の(R)-(1-(2,7-ジクロロ-8-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.80g、4.22mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート(0.39g、5.49mmol)を一度に加えた。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の残渣を、EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ほぼ定量的収量で灰白色固体として(R)-(1-(7-クロロ-8-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。m/z(ESI):438.0(M+H)H NMR(クロロホルム-d,400MHz)δ 8.83(s,1H),5.79(br s,1H),4.53(br d,1H,J=13.4Hz),4.20(br d,1H,J=12.8Hz),3.58(ddd,1H,J=3.1,11.3,12.9Hz),3.20(d,1H,J=13.6Hz),2.5-2.6(m,7H),1.8-1.9(m,1H),1.6-1.7(m,1H),1.48(dt,1H,J=4.1,12.9Hz),1.41(s,3H),1.37(s,9H).
工程3.(R)-4-(8-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。20mLのマイクロ波反応容器に、(R)-(1-(7-クロロ-8-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.65g、1.48mmol)、4-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.73g、1.63mmol、中間体D)、cataCXium A Pd G3(0.22g、0.30mmol)及びリン酸三カリウム(0.95g、4.45mmol)に続いて、THF(15mL)及び水(1.5mL)を充填した。得られた混合物を、窒素で10分間パージした後、密封し、マイクロ波下にて80℃で2.5時間照射した。揮発性物質を除去し、粗製の残渣を、EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色油として(R)-4-(8-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.82g、1.14mmol、収率77%)を得た。m/z(ESI):722.0(M+H)
工程4.(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル)ブタン酸。DCM(15mL)中の(R)-4-(8-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(1.64g、2.27mmol)の撹拌溶液に、塩化水素(ジオキサン中の4N溶液、5.7mL、22.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、HCl塩として粗製の(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル)ブタン酸エチルを得た。m/z(ESI):577.8(M+H)
THF(30mL)及び水(20mL)中の(1.31g、2.27mmol)(HCl塩、最終工程において定量的であると想定される収率)及び水酸化リチウム一水和物(0.48g、11.4mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。THFを真空中で除去し、残渣を凍結乾燥させて、灰白色固体として粗製の(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル)ブタン酸を得た。m/z(ESI):550.0(M+H)
工程5.(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-8-(メチルチオ)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン。DCM(200mL)、N,N-ジメチルアセトアミド(4mL)及びDMF(2mL)中の(R)-4-(8-(4-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-メチル-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-1-イル)ブタン酸(0.64g、1.16mmol)の撹拌混合物に、HATU(0.70g、1.86mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。ジメチルアミン(THF中の2.0M、3.8mL、7.6mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を、MeOH/DCMで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、分取逆相HPLCにより精製して、凍結乾燥後にTFA塩の灰白色固体として(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-8-(メチルチオ)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(0.19g、0.37mmol、収率32%)を得た。H NMR(メタノール-d,400MHz)δ 9.54(s,1H),7.75(dd,1H,J=5.6,9.0Hz),7.4-7.5(m,2H),7.3-7.3(m,2H),5.82(br d,1H,J=13.8Hz),5.29(br d,1H,J=11.7Hz),3.67(d,1H,J=14.2Hz),3.1-3.2(m,1H),2.6-2.7(m,4H),2.2-2.3(m,1H),2.0-2.1(m,1H),1.6-2.0(m,9H),1.35(s,3H).19F NMR(メタノール-d,376MHz)δ -117.14(s,1F).m/z(ESI):532.0(M+H)
工程6.(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-8-(メチルスルフィニル)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン。DCM(3mL)中の(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-8-(メチルチオ)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(32mg、0.06mmol)の撹拌された氷冷溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(14mg、0.06mmol)を一度に加えた。得られた混合物を、0℃で1.5時間撹拌した、粗製の混合物を、MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、対応するスルホンが混入した白色固体として粗製の(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-8-(メチルスルフィニル)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(23mg)を得た。m/z(ESI):548.0(M+H)
工程7.(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-8-((1r,4r)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルメトキシ)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン。THF(3mL)中の(7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)メタノール(23mL、0.18mmol、Enamine)の撹拌された氷冷溶液に、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンリチウム塩(THF中の1M溶液、0.18mL、0.18mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を、0℃で10分間撹拌した後、THF(3mL)中の不純な(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-8-(メチルスルフィニル)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(20mg、0.037mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を、0℃で30分間撹拌した。粗製の混合物を、MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製して、白色固体として(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-8-((1r,4r)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルメトキシ)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(12mg、0.02mmol、収率54%)を得た。H NMR(メタノール-d,400MHz)δ 9.53(s,1H),7.75(dd,1H,J=5.6,9.0Hz),7.4-7.4(m,2H),7.2-7.3(m,2H),5.86(br d,1H,J=14.0Hz),5.24(br d,1H,J=12.1Hz),4.8-4.9(m,1H),4.58(t,1H,J=4.9Hz),3.67(d,1H,J=14.2Hz),3.1-3.2(m,1H),2.6-2.7(m,1H),1.9-2.2(m,3H),1.6-1.9(m,16H),1.36(s,3H),1.2-1.3(m,1H).19F NMR(メタノール-d,376MHz)δ -117.22(s).m/z(ESI):612.0(M+H)
(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-8-(((2R)-4-メチル-2-モルホリニル)メトキシ)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン及び(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-8-(((2S)-4-メチル-2-モルホリニル)メトキシ)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例24)。
Figure 2024071370000525
標題の化合物を、工程1におけるアミンとしてN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)及び4-メチル-2-モルホリンメタノール(CAS#:40987-46-0、AmBeed)並びに工程3における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Dを使用して実施例3と同様の様式で合成した。m/z(ESI):615.0(M+H)H NMR(メタノール-d,400MHz)δ 9.59(s,1H),7.76(dd,1H,J=5.6,9.1Hz),7.40(d,2H,J=2.5Hz),7.2-7.3(m,2H),5.86(br d,1H,J=14.3Hz),5.21(br d,1H,J=12.4Hz),4.5-4.7(m,2H),4.1-4.3(m,2H),3.87(br t,1H,J=12.4Hz),3.6-3.7(m,2H),3.4-3.5(m,1H),3.1-3.3(m,3H),2.97(s,3H),2.6-2.7(m,1H),2.0-2.2(m,2H),1.8-2.0(m,7H),1.6-1.8(m,2H),1.36(s,3H),1.2-1.3(m,1H).19F NMR(メタノール-d,376MHz)δ -117.16(br s).
(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-15,31-ジメチル-8-(((1s,4s)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メトキシ)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例25)。
Figure 2024071370000526
標題の化合物を、工程1におけるアミンとしてN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:1169762-18-8、Pharmablock,Inc.)及び1-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(CAS#:1334412-35-9、AmBeed)並びに工程3における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Dを使用して実施例3と同様の様式で合成した。m/z(ESI):639.0(M+H)H NMR(メタノール-d,400MHz)δ 9.59(s,1H),7.76(dd,1H,J=5.7,9.0Hz),7.4-7.4(m,2H),7.2-7.3(m,2H),5.87(br d,1H,J=14.7Hz),5.25(br d,1H,J=13.1Hz),4.5-4.6(m,3H),3.68(d,1H,J=14.1Hz),3.2-3.2(m,1H),2.6-2.7(m,1H),2.49(br s,1H),2.0-2.2(m,2H),1.91(s,3H),1.8-1.9(m,11H),1.6-1.7(m,1H),1.2-1.4(m,6H).19F NMR(メタノール-d,377MHz)δ -117.03(s).
(15R)-22-フルオロ-27-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-15,31-ジメチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例26)。
Figure 2024071370000527
標題の化合物を、工程1におけるアミンとしてN-[(3R)-3-メチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(CAS#:558-43-0、Pharmablock,Inc.)及び2-メチルプロパン-1,2-ジオール(CAS#:1334412-35-9、AmBeed)並びに工程3における鈴木カップリング反応においてボロン酸エステルとして中間体Dを使用して実施例3と同様の様式で合成した。H NMR(メタノール-d,400MHz)δ 9.57(s,1H),7.76(dd,1H,J=5.6,9.1Hz),7.4-7.5(m,2H),7.2-7.4(m,2H),5.85(br d,1H,J=14.1Hz),5.24(br d,1H,J=12.0Hz),4.3-4.4(m,2H),3.68(d,1H,J=14.3Hz),3.1-3.2(m,1H),2.6-2.7(m,1H),2.0-2.3(m,2H),1.9-2.0(m,1H),1.89(s,3H),1.8-1.9(m,3H),1.7-1.8(m,1H),1.6-1.7(m,1H),1.2-1.4(m,9H).19F NMR(メタノール-d,376MHz)δ -117.17(s,1F).m/z(ESI):574.0(M+H)
(15R,21R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(29),2(31),3,5,7,9,25,27-オクタエン-17-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(実施例27)及び(15R,21S)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(29),2(31),3,5,7,9,25,27-オクタエン-17-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(実施例28)。
Figure 2024071370000528
工程1.4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(ピバロイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。20mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(2.0mL)及び水(0.2mL)中の((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.19g、0.34mmol)、4-(6-(ピバロイルオキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.16g、0.34mmol、中間体L)、リン酸カリウム(0.21g、1.10mmol)及びcataCXium A Pd G3(25mg、0.034mmol)を加えた。反応混合物を75℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc/1% TEAを伴うEtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(ピバロイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.20g、0.23mmol、収率69%)を得た。m/z(ESI):862.9(M+H)
工程2.4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(ピバロイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。50mLの丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(1.2mL)中の4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(ピバロイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.20g、0.23mmol)を加えた。1,4-ジオキサン中のHCl(4M、1.1mL、4.4mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を、NaHCO飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、灰白色固体として粗製の4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(ピバロイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチルを得た。m/z(ESI):763.0(M+H)
工程3.4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸二塩酸塩。20mLのバイアルに、アセトニトリル(0.9mL)及び水(0.3mL)中の4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(ピバロイルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(90mg、0.12mmol)及び水酸化リチウム(14mg、0.59mmol)を加えた。反応混合物を、40℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸(34μL、0.59mmol)でクエンチし、濃縮した。粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて1N HClで処理し、凍結乾燥させて、黄色固体として4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸二塩酸塩(60mg、0.083mmol、収率70%)を得た。m/z(ESI):651.0(M+H)
工程4.(15R,21R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(29),2(31),3,5,7,9,25,27-オクタエン-17-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(実施例27)及び(15R,21S)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(29),2(31),3,5,7,9,25,27-オクタエン-17-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。4-(8-(4-((R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタン酸塩酸塩(53mg、0.077mmol)を、DMF(22mL)中で溶解させ、HATU(44mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、続いてDIPEA(0.51mL、0.54mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いてMeOH中の1mLの2Mアンモニアで処理し、1時間撹拌した。水及びNaCl飽和水溶液を加え、水相を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、分取HPLCにより精製して、1番目に溶出するピークとして2,2,2-トリフルオロ酢酸(15R,21R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(29),2(31),3,5,7,9,25,27-オクタエン-17-オン(12mg、実施例27)を得た。m/z(ESI):633.0。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.24(s,1H),7.16(s,1H),6.85-6.90(m,1H),6.65-6.69(m,1H),5.73-5.84(m,1H),5.51-5.68(m,1H),5.07-5.21(m,1H),4.58-4.77(m,3H),3.79-4.15(m,4H),3.56-3.68(m,1H),3.40-3.53(m,1H),3.05-3.20(m,1H),2.72-2.82(m,3H),2.54-2.68(m,2H),2.31-2.51(m,4H),2.13-2.25(m,1H),1.94-2.06(m,1H),1.61-1.92(m,8H),1.45-1.57(m,1H),1.20-1.42(m,4H).
2番目に溶出するピークとして2,2,2-トリフルオロ酢酸(15R,21S)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(29),2(31),3,5,7,9,25,27-オクタエン-17-オン(15mg、実施例28)も単離した。m/z(ESI):633.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.14-9.21(m,1H),6.96(s,1H),6.73-6.79(m,1H),6.65-6.71(m,1H),5.50-5.68(m,2H),4.96-5.06(m,1H),4.60-4.74(m,3H),3.79-4.02(m,4H),3.57-3.68(m,1H),3.43-3.54(m,1H),3.13-3.30(m,1H),2.71-2.86(m,3H),2.57-2.69(m,2H),2.32-2.50(m,4H),1.97-2.28(m,4H),1.62-1.96(m,8H),1.36(s,4H).
2,2,2-トリフルオロ酢酸(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,16,21,23,25,29-ヘプタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(実施例48)
Figure 2024071370000529
工程1.((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル。丸底フラスコに、HATU(3.20g、8.41mmol)、7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(2.00g、5.61mmol、中間体Z)及びDIPEA(4.9mL、28mmol)を充填した。内容物を、N,N-ジメチルホルムアミド(28mL)中で溶解させ、室温で10分間撹拌した。(R)-3-Boc-アミノピペリジン(1.35g、6.73mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。混合物を、ヘプタン中の0~100% 3:1 EtOAc:EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(2.40g、4.50mmol、収率79%)を得た。m/z(ESI):(M+H)539.0。
工程2.(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-アミン。DCM(14mL)中の((R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(2.40g、4.50mmol)の溶液に、TFA(4.0mL、53mmol)を0℃で加え、混合物を室温で4時間撹拌した。NaHCOの飽和溶液を加えて溶液を中和し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、黄色がかった泡として(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-アミン(0.83g、1.90mmol、収率42%)を得た。m/z(ESI):(M+H)439.0。
工程3.5-(4-(4-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル。バイアルに、(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-アミン(0.61g、1.40mmol)、リン酸カリウム(0.89mg、4.10mmol)、cataCXium A Pd G3(0.20g、0.28mmol)、5-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(0.85g、1.80mmol、中間体J)を充填した。水(0.6mL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(6.5mL)を加え、反応混合物を80℃まで3時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィー(10~100% MeCN/HO+0.1% TFA)により精製した。生成物を含有する画分を、水性炭酸水素ナトリウムで中和し、DCMで抽出して、5-(4-(4-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(0.66g、0.88mmol、収率63%)を得た。m/z(ESI):(M+H)747.2。
工程4.(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-(N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5,6,16,21,23,25,29-ヘプタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン。40mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(3.5mL)及び水(3.5mL)中の5-(4-(4-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(0.66g、0.88mmol)を充填した。次に、水酸化リチウム、一水和物(74mg、1.8mmol)を加え、混合物を45℃まで90分間加熱した。完了時に、反応物を室温まで冷却し、2M塩酸(0.9mL、1.8mmol)の滴下による添加によりクエンチした。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の材料を逆相カラムクロマトグラフィー(10~100% MeCN/HO+0.1%ギ酸)により精製した。所望の画分を濃縮し、トルエンと3回共沸混合して、淡黄色固体として5-(4-(4-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸(0.42g、0.59mmol、収率67%)を得た。m/z(ESI):(M+H)719.2。
DMA(125mL)中の5-(4-(4-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸(0.42g、0.59mmol)の溶液に、HATU(0.33g、0.88mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌し、続いてDIPEA(0.41mL、2.3mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で90分間撹拌し、続いて水及び塩水を加えた。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(10~90% MeCN/HO+0.1% TFA)により精製して、(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-(N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5,6,16,21,23,25,29-ヘプタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(91mg、0.13mmol、収率22%)を得た。m/z(ESI):(M+H)701.2。
工程5.2,2,2-トリフルオロ酢酸(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,16,21,23,25,29-ヘプタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン。DCM(0.5mL)中の(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-(N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5,6,16,21,23,25,29-ヘプタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(30mg、0.043mmol)の溶液に、TFA(0.1mL、1.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウム飽和溶液により0℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を、逆相分取HPLCにより精製して、白色粉末として2,2,2-トリフルオロ酢酸(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,16,21,23,25,29-ヘプタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(5.6mg、7.7μmol、収率18%)を得た。m/z(ESI):(M+H)617.2。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.19-9.27(m,1H),7.72(d,J=0.8Hz,1H),7.50-7.60(m,1H),5.52-5.74(m,1H),5.05-5.23(m,2H),4.57-4.71(m,2H),3.98-4.15(m,1H),3.91(br s,4H),3.45-3.54(m,1H),3.22-3.29(m,1H),2.63-2.85(m,2H),2.56(s,8H),1.94-2.24(m,5H),1.57-1.81(m,4H),0.85-1.54(m,7H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -78.51 - -76.05(m),-142.98 - -141.85(m),-174.04 - -173.96(m).
Figure 2024071370000530
Figure 2024071370000531
Figure 2024071370000532
Figure 2024071370000533
Figure 2024071370000534
Figure 2024071370000535
Figure 2024071370000536
Figure 2024071370000537
Figure 2024071370000538
Figure 2024071370000539
Figure 2024071370000540
Figure 2024071370000541
Figure 2024071370000542
(28R,32S)-18-クロロ-33-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,14,15,25-ヘプタアザヘプタシクロ[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]トリトリアコンタ-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-ノナエン-24-オン及び(28S,32R)-18-クロロ-33-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,14,15,25-ヘプタアザヘプタシクロ[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]トリトリアコンタ-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(実施例60)
Figure 2024071370000543
工程1.5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル。バイアルに、5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸メチル(2.25g、5.24mmol、中間体P)、メタノール(4.0mL)、テトラヒドロフラン(8.5mL)及び水(8.5mL)を充填した。水酸化リチウム水和物(0.88g、21mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を、1N HCl及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpH=7まで中和した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な淡黄色油として5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸(2.2g、5.3mmol、収率100%)を得て、これを次の工程のために直接的に使用した。m/z(ESI):414.9/416.8(M+H)
工程2.(3aR,7aR)-1-(5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸rac-tert-ブチル。バイアルに、(3aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸rac-tert-ブチル(1.14g、5.05mmol、Angel Pharmatech)、5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸(2.10g、5.05mmol)、HATU(2.11g、5.56mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を充填した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いてN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(4.4mL、25mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で5分間撹拌し、続いて水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水性LiCl、塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、DMSO(2.0mL)中で溶解させ、20分間かけて5~100%(0.1%ギ酸MeCN)/(0.1%ギ酸水)の勾配で溶出するC18カラム(100g)に注入した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、白色泡として(3aR,7aR)-1-(5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸rac-tert-ブチル(2.35g、3.77mmol、収率75%)を得た。m/z(ESI):644.8/646.8(M+Na)
工程3.(3aR,7aR)-1-(5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸rac-tert-ブチル。バイアルに、(3aR,7aR)-1-(5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸rac-tert-ブチル(0.15g、0.24mmol)、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(8.5mg、0.024mmol、Ambeed,Inc.)、酢酸パラジウム(2.7mg、0.012mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(73mg、0.29mmol)、炭酸セシウム(0.12g、0.36mmol)及び酢酸エチル(0.5mL)を充填した。反応混合物をNで曝気し、80℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をシリンジフィルターに通過させ、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、次の工程のために直接的に使用した。m/z(ESI):571.0(M-Boc+H)
工程4.(3aR,7aR)-1-(5-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル及び(3aS,7aS)-1-(5-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、(3aR,7aR)-1-(5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸rac-tert-ブチル(0.60g、1.45mmol)、4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.95g、1.45mmol、中間体JJ)、リン酸三カリウム(0.92g、4.3mmol)、cataCXium A Pd G3(0.11g、0.15mmol)、水(0.2mL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(2.2mL)を充填した。反応混合物を、80℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、0~60% 3:1 EtOAc/2%トリエチルアミンを伴うEtOH/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として(3aR,7aR)-1-(5-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル及び(3aS,7aS)-1-(5-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.50g、0.54mmol、収率37%)を得た。m/z(ESI):920.8(M+H)
工程5.5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-((3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ペンタン-1-オン及び5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-((3aR,7aS)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ペンタン-1-オン。バイアルに、(3aR,7aR)-1-(5-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル及び(3aS,7aS)-1-(5-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.50g、0.54mmol)及びジクロロメタン(5.5mL)を充填した。1,4-ジオキサン中の塩化水素、4N溶液(6.8mL、27mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間激しく撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOH中で溶解させ、5g SCXカラムに通して溶出し、さらにMeOHで洗浄した。SCXカラムを乾燥させ、続いて2.0MアンモニアMeOHで溶出して、白色固体として5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-((3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ペンタン-1-オン及び5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-((3aR,7aS)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ペンタン-1-オンを得て、これを次の工程において直接的に使用した。m/z(ESI):681.0(M+H)
工程6.(28R,32S)-18-クロロ-33-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,14,15,25-ヘプタアザヘプタシクロ[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]トリトリアコンタ-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-ノナエン-24-オン及び(28S,32R)-18-クロロ-33-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,14,15,25-ヘプタアザヘプタシクロ[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]トリトリアコンタ-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-ノナエン-24-オン。バイアルに、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(0.30g、0.65mmol)、アセトニトリル(100mL)及びヒューニッヒ塩基(0.5mL、2.7mmol)を充填した。ジメチルスルホキシド(6.8mL)中の5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-((3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ペンタン-1-オン及び5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-((3aR,7aS)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ペンタン-1-オンの溶液を、15分間かけて滴下して加え、続いて反応物を室温でさらに3.5時間撹拌した。反応物を水で希釈し、MeCNを減圧下で除去した。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、3:1 EtOAc/2%トリエチルアミンを伴うEtOH/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として(28R,32S)-18-クロロ-33-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,14,15,25-ヘプタアザヘプタシクロ[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]トリトリアコンタ-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-ノナエン-24-オン及び(28S,32R)-18-クロロ-33-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,14,15,25-ヘプタアザヘプタシクロ[23.5.2.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~.0~28,32~]トリトリアコンタ-2,4,6,8,10(33),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(0.15g、0.23mmol、収率42%)を得た。m/z(ESI):662.8(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 7.73-9.48(m,3H)5.27-5.58(m,2H)4.90-5.01(m,1H)4.34-4.48(m,1H)3.82-3.97(m,1H)3.43-3.65(m,1H)3.38-3.42(m,1H)3.08-3.20(m,1H)2.80-2.87(m,1H)2.42-2.52(m,1H)2.23-2.38(m,2H)2.16-2.20(m,1H)2.04-2.13(m,2H)1.82-2.01(m,4H)1.55-1.67(m,2H)1.41-1.54(m,4H)1.34-1.38(m,2H)1.10-1.29(m,5H)0.89-0.94(m,1H)1Hは観察されない;19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -142.27(s) -142.29(s) -173.70(s) -173.80(s).
Figure 2024071370000544
Figure 2024071370000545
Figure 2024071370000546
Figure 2024071370000547
Figure 2024071370000548
Figure 2024071370000549
Figure 2024071370000550
Figure 2024071370000551
Figure 2024071370000552
Figure 2024071370000553
Figure 2024071370000554
Figure 2024071370000555
Figure 2024071370000556
Figure 2024071370000557
Figure 2024071370000558
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(26R)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,14,15,25-ヘプタアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(実施例65)
Figure 2024071370000559
工程1.(3R)-3-(5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタンアミド)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、HATU(99mg、0.26mmol)、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.13mL、0.74mmol)、(3R)-3-アミノアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(53mg、0.25mmol、Synthonix Inc.)、5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸(0.16g、0.25mmol、中間体MM)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.2mL)を充填した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水でクエンチした。混合物をDCMで抽出し、有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~85% 3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)(生成物は溶出されない)の第1の勾配、続いてメタノールで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3R)-3-(5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタンアミド)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルを得て、これを次の工程において直接的に使用した。m/z(ESI):853.2(M+H)
工程2.N-((R)-アゼパン-3-イル)-5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタンアミド。(3R)-3-(5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタンアミド)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルを、DCM(1.5mL)中で溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.2mL)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、粗製の混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製した。画分を回収し、メタノール中の2%アンモニアで溶出するSCXカラムに通過させて、N-((R)-アゼパン-3-イル)-5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタンアミド(0.13g、0.20mmol、2工程かけて収率79%)を得た。m/z(ESI):669.2(M+H)
工程3.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(26R)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,14,15,25-ヘプタアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン。100mLのRBFに、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(0.24g、0.52mmol)、アセトニトリル(18mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、1.04mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)を充填した。これに、DMF(25mL)中のN-((R)-アゼパン-3-イル)-5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタンアミド(0.23g、0.35mmol)の溶液を充填した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を、逆相HPLCにより精製して、凍結乾燥後に白色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(26R)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,14,15,25-ヘプタアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(32mg、0.036mmol、収率11%)を得た。m/z(ESI):651.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.28-9.41(m,1H),7.66-7.73(m,1H),7.51-7.59(m,1H),5.46-5.70(m,1H),5.31-5.44(m,1H),4.71(s,2H),4.35-4.47(m,1H),3.82-4.08(m,7H),3.59-3.77(m,2H),3.42-3.54(m,1H),2.31-2.81(m,11H),2.13-2.26(m,1H),1.95(br d,J=17.3Hz,1H),1.30-1.64(m,4H),1.15-1.28(m,1H).
Figure 2024071370000560
Figure 2024071370000561
Figure 2024071370000562
Figure 2024071370000563
Figure 2024071370000564
2,2,2-トリフルオロ酢酸(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン。(実施例68)
Figure 2024071370000565
工程1.4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。20mLのバイアルに、4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.35g、0.53mmol、中間体BB)、(R)-3-Boc-アミノピペリジン(0.16g、0.80mmol)及びDMF(2.5mL)を充填した。1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.28mL、1.6mmol)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水及びNHCl飽和水溶液で処理した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で濃縮した。混合物を、ヘプタン中の0~60%(3:1 EtOAc/1.5% EtNを伴うEtOH)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.31g、0.40mmol、収率76%)を得た。m/z(ESI):763.3(M+H)
工程2.4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン酸。50mLのRBFに、アセトニトリル(3mL)及び水(1mL)中の4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.31g、0.40mmol)を充填した。水酸化リチウム、一水和物(59mg、1.40mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を氷酢酸(82μL、1.4mmol)で中和し、十分に濃縮した。残渣を、15分間かけた5~100%(0.1%ギ酸MeCN)/(0.1%ギ酸水)の勾配で溶出するC18カラムにより精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、灰白色固体として4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン酸(0.15g、0.20mmol、収率50%)を得た。m/z(ESI):735.2(M+H)
工程3.2,2,2-トリフルオロ酢酸(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン。4-(8-(4-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン酸(0.15g、0.20mmol)を、1mLのDCM中で溶解させた。TFA(0.5mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を十分に濃縮し、CHCN(0.5mL)中で溶解させ、ジオキサン中の塩化水素溶液、4.0M(0.05mL、0.2mmol)で処理した。内容物を濃縮し、残渣を水(0.5mL)中で溶解させ、1N HCl(0.2mL)で処理した。溶液を凍結乾燥させて、黄褐色固体として4-(8-(4-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン酸二塩酸塩を得た。
上の固体をDMF(34mL)中で溶解させ、HATU(48mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.1mL、0.59mmol)を滴下して加え、混合物を30分間撹拌した。反応混合物を塩水で処理した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、Phenomenex Geminiカラム、10ミクロン、C18、110Å、150x30mm、CHCN中の0.1% TFA/HO、15分間かけて勾配5~95%を使用して逆相分取HPLCにより精製して、灰白色固体として2,2,2-トリフルオロ酢酸(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-3,7,9,11,16-ペンタアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(43mg、0.059mmol、収率30%)を得た。m/z(ESI):617.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.26(s,1H),8.08(d,J=7.73Hz,1H),7.96(dd,J=8.88,6.17Hz,1H),7.56-7.71(m,3H),7.37(t,J=9.62Hz,1H),5.50-5.71(m,1H),5.31(br d,J=14.00Hz,1H),5.08(br d,J=13.59Hz,1H),4.60-4.77(m,2H),3.84-4.11(m,6H),3.43-3.54(m,1H),2.57-2.72(m,2H),2.29-2.53(m,5H),2.06-2.23(m,4H),1.70-1.85(m,3H),1.53-1.68(m,1H),1.20-1.44(m,1H).
Figure 2024071370000566
Figure 2024071370000567
(27R,31S)-18,33-ジフルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,24ペンタアザヘプタシクロ[22.5.2.1~6,10~.1~11,15~.0~2,7~.0~19,32~.0~27,31~]トリトリアコンタ-2,4,6,8,10(33),11,13,15(32),16,18-デカエン-23-オン(実施例71)及び(27S,31R)-18,33-ジフルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,24-ペンタアザヘプタシクロ[22.5.2.1~6,10~.1~11,15~.0~2,7~.0~19,32~.0~27,31~]トリトリアコンタ-2,4,6,8,10(33),11,13,15(32),16,18-デカエン-23-オン(実施例72)。
Figure 2024071370000568
工程1.4-(8-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。バイアルに、4-(2-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(1.68g、4.36mmol、中間体G)、4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(1.50g、3.63mmol、中間体JJ)、リン酸カリウム(2.31g、10.9mmol)、cataCXium A Pd G3(0.27g、0.36mmol)、水(1.7mL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(17mL)を充填した。反応混合物を80℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ヘプタン中の0~85% EtOAc/2% EtNを伴うEtOH(3:1)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(8-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(2.30g、3.60mmol、収率99%)を得た。m/z(ESI):637.2(M+H)
工程2.4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸。バイアルに、テトラヒドロフラン(5.8mL)及び水(5.8mL)中の4-(8-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-フルオロナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(2.30g、3.60mmol)を充填した。水酸化リチウム、一水和物(0.76g、18.1mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の材料を、10~100%の0.1%ギ酸を伴うアセトニトリル/0.1%ギ酸を伴う水の勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(0.92g、1.70mmol、収率46%)を得た。m/z(ESI):553.0(M+H)
工程3.1-(4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(0.92g、1.66mmol)、cis-1,2,3,3a,4,5,7,7a-オクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸rac-tert-ブチル(0.45g、1.99mmol、Angel Pharmatech)、HATU(0.92g、2.41mmol)、DIPEA(0.87mL、4.98mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(8.5mL)を充填した。反応物を、室温で1.5時間撹拌した。粗製の材料を、10~100%の0.1%ギ酸を伴うアセトニトリル/0.1%ギ酸を伴う水の勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル(1.20g、1.60mmol、収率95%)を得た。m/z(ESI):761.2(M+H)
工程4.4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ブタン-1-オン。バイアルに、ジクロロメタン(5mL)中の1-(4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)ナフタレン-1-イル)ブタノイル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル(1.20g、1.60mmol)で充填した。トリフルオロ酢酸(3.7mL、48mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌し、続いて濃縮した。粗製の材料を、5~80%の0.1%ギ酸を伴うアセトニトリル/0.1%ギ酸を伴う水の勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をMeOH中で溶解させ、10g SCXカラムに通して溶出し、さらにMeOHで洗浄した。SCXカラムを乾燥させ、続いて2.0MアンモニアMeOHで溶出して、4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ブタン-1-オン(0.65g、0.99mmol、収率63%)を得た。m/z(ESI):661.0(M+H)
工程5.(27R,31S)-18,33-ジフルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,24ペンタアザヘプタシクロ[22.5.2.1~6,10~.1~11,15~.0~2,7~.0~19,32~.0~27,31~]トリトリアコンタ-2,4,6,8,10(33),11,13,15(32),16,18-デカエン-23-オン(実施例71)及び(27S,31R)-18,33-ジフルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,24-ペンタアザヘプタシクロ[22.5.2.1~6,10~.1~11,15~.0~2,7~.0~19,32~.0~27,31~]トリトリアコンタ-2,4,6,8,10(33),11,13,15(32),16,18-デカエン-23-オン(実施例72)。バイアルに、アセトニトリル(185mL)中のブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(0.69g、1.48mmol)及びDIPEA(0.86mL、4.9mmol)を充填した。ジメチルスルホキシド(12mL)中の4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ブタン-1-オン(0.65g、0.98mmol)の溶液を、シリンジポンプを介して50分間かけて加え、続いて反応物を室温で24時間撹拌した。反応物を濃縮し、10~100%の0.1%トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸を伴う水の勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。次に、キラルSFC分離を、移動相として0.2%ジエチルアミンを伴う25% MeOH及び90mL/分の流速によるChiralcel OJ(2x25cm、5μm)カラムを使用して実施した。200mgの試料を送出して、(27R,31S)-18,33-ジフルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,24ペンタアザヘプタシクロ[22.5.2.1~6,10~.1~11,15~.0~2,7~.0~19,32~.0~27,31~]トリトリアコンタ-2,4,6,8,10(33),11,13,15(32),16,18-デカエン-23-オン(実施例71)として98.4%のeeを有する48mgのピーク1:m/z(ESI):643.2(M+H)H NMR(600MHz,DMSO-d)δ ppm 9.16(s,1H),8.09-8.15(m,1H),7.99-8.06(m,1H),7.58-7.67(m,2H),7.43-7.58(m,1H),5.61(br d,J=15.1Hz,1H),5.18-5.40(m,1H),4.68(br d,J=12.2Hz,1H),4.05-4.26(m,2H),3.83(br dd,J=15.0,2.1Hz,1H),3.70(br d,J=5.9Hz,1H),3.00-3.19(m,3H),2.79-2.88(m,2H),2.22-2.31(m,1H),1.96-2.15(m,4H),1.36-1.92(m,12H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -173.62(s),-140.77(s),-113.80(s)及び(27S,31R)-18,33-ジフルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-1,3,5,9,24-ペンタアザヘプタシクロ[22.5.2.1~6,10~.1~11,15~.0~2,7~.0~19,32~.0~27,31~]トリトリアコンタ-2,4,6,8,10(33),11,13,15(32),16,18-デカエン-23-オン(実施例72)として99%のeeを有する47mgのピーク2:m/z(ESI):643.2(M+H)H NMR(600MHz,DMSO-d)δ ppm 9.16(s,1H),8.09-8.15(m,1H),8.00-8.06(m,1H),7.58-7.67(m,2H),7.43-7.58(m,1H),5.61(br d,J=15.1Hz,1H),5.18-5.38(m,1H),4.68(br d,J=12.0Hz,1H),4.04-4.23(m,2H),3.77-3.89(m,1H),3.71(br d,J=5.7Hz,1H),2.98-3.20(m,3H),2.78-2.88(m,2H),2.16-2.31(m,1H),2.01-2.16(m,3H),1.91-2.01(m,1H),1.36-1.91(m,12H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -173.72(s),-140.79(s),-113.78(s)を得た。
Figure 2024071370000569
Figure 2024071370000570
Figure 2024071370000571
Figure 2024071370000572
(17R)-9-クロロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-メチル-5,6,16,21,23,25,28,29-オクタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(実施例73)。
Figure 2024071370000573
工程1.(R)-(1-(3,6-ジクロロピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル。THF(40mL)中の3,6,8-トリクロロピリミド[5,4-c]ピリダジン(3.20g、13.6mmol、中間体OO)の溶液に、DIPEA(7.1mL、41mmol)を加えた後、(R)-メチル(ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(2.00g、9.50mmol)を-78℃で加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌し、続いてHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の30~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として(R)-(1-(3,6-ジクロロピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(4.00g、9.70mmol、収率100%)を得た。m/z(ESI):414.0(M+H)
工程2.((R)-1-(3-クロロ-6-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル。1,4-ジオキサン(20mL)中の(R)-(1-(3,6-ジクロロピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(4.00g、9.70mmol)の溶液に、DIPEA(6.7mL、39mmol)を加えた後、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(2.20g、13.6mmol、Pharmacore)を加えた。混合物を120℃で12時間撹拌し、続いて室温まで冷却し、HOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の30~50% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として((R)-1-(3-クロロ-6-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(3.20g、6.00mmol、収率62%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 7.85(s,1H),5.87-6.21(m,1H),5.26(d,J=56.00Hz,1H),4.85-5.14(m,1H),3.78-4.24(m,4H),2.93-3.14(m,4H),2.74-2.87(m,5H),1.59-2.07(m,9H),1.30-1.50(m,9H).m/z(ESI):536.5(M+H)
工程3.5-(4-(8-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-6-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリミド[5,4-c]ピリダジン-3-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル。トルエン(2mL)、水(0.3mL)及びEtOH(1mL)中の5-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(0.23g、0.47mmol、中間体LL)、(R)-1-(3-クロロ-6-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.21g、0.39mmol)、Pd(PPh(45mg、0.04mmol)及びKCO(0.11g、0.78mmol)の混合物を脱気し、Nでパージした。反応混合物を、窒素下にて100℃で12時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc中の5~10% EtOHで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として5-(4-(8-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-6-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリミド[5,4-c]ピリダジン-3-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(0.22g、0.23mmol、収率58%)を得た。m/z(ESI):864.5(M+H)
工程4.(17R)-9-クロロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-メチル-5,6,16,21,23,25,28,29-オクタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン。1,2-ジクロロエタン(2mL)中の5-(4-(8-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-6-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリミド[5,4-c]ピリダジン-3-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(0.22g、0.23mmol)の溶液に、トリメチルスタンナノール(0.30g、1.65mmol)を加えた。混合物を100℃で18時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、黄色固体として5-(4-(8-((R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-6-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリミド[5,4-c]ピリダジン-3-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。m/z(ESI):836.5(M+H)
上の粗製の酸(0.30g、0.31mmol)をDCM(2mL)中で溶解させ、TFA(0.5mL、6.5mmol)で処理した。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンと共蒸発させて、黄色固体として5-(6-クロロ-4-(6-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-((R)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミド[5,4-c]ピリダジン-3-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。m/z(ESI):652.3(M+H)
上の粗製の酸をDCM(30mL)中で溶解させ、続いてHOBt(0.16g、1.20mmol)、EDCI(0.22g、1.20mmol)及びDIPEA(0.54mL、3.1mmol)で処理した。室温で36時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、水(10mM NHHCO)/CHCNで溶出するC18 100x30mmx10mmカラムを使用する分取HPLCにより精製して、灰白色固体として(17R)-9-クロロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-メチル-5,6,16,21,23,25,28,29-オクタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(37mg、0.046mmol、収率20%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 13.37(s,1H),7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.75(s,1H),6.37(d,J=12.00Hz,1H),5.29(d,J=54.00Hz,1H),5.00-5.05(m,1H),4.10-4.15(m,2H),3.80-3.92(m,1H),3.61-3.72(m,1H),3.00-3.20(m,4H),2.72-2.92(m,4H),2.18-2.30(m,1H),1.94-2.18(m,7H),1.52-1.89(m,9H),1.02-1.29(m,1H).m/z(ESI):634.3(M+H)
(17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-メチル-14-オキサ-5,6,16,21,23,25,29-ヘプタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(実施例74)。
Figure 2024071370000574
工程1.3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパナール。DMF(14mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(3.00g、6.80mmol、Lab Network)、炭酸水素ナトリウム(1.43g、17mmol)及びテトラブチルアンモニウムクロリド(1.89g、6.80mmol)の懸濁液を、窒素で10分間脱気した。これに、酢酸パラジウム(II)(76mg、0.34mmol)及びアリルアルコール(0.69mL、10mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~35% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパナール(2.10g、5.60mmol、収率83%)を得た。m/z(ESI):371.0(M+H)
工程2.(3R)-3-(((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。メタノール(56mL)及びジクロロメタン(5mL)中の3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパナール(2.10g、5.70mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.24g、6.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により注意深くクエンチした。混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、硫酸ナトリウムのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮して、白色固体を得た。
上の中間体(0.20g、0.54mmol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(3mL)中で溶解させ、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.10g、0.64mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応は約70%完了し、1,1’-カルボニルジイミダゾール(52mg、0.32mmol)の別の部分を加え、反応物をさらに1時間撹拌し、(R)-1-N-Boc-3-メチルアミノピペリジン(0.57g、2.68mmol、Combi-Blocks Inc.)を加え、反応物を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水とEtOAcの間で分配した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100%(3:1酢酸エチル/2% TEAを伴うエタノール)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として(3R)-3-(((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.37g、0.60mmol、定量的収率)を得た。m/z(ESI):512.8(M-Boc)
工程3.(3R)-3-(((3-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。DMF(3.5mL)中の(3R)-3-(((3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.33g、0.54mmol)及び8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.74g、1.10mmol、中間体KK)の溶液に、塩化リチウム(45mg、1.10mmol)、ヨウ化銅(I)(51mg、0.27mmol)及びcataCXium A Pd G3(78mg、0.11mmol)を加えた。反応物をアルゴンで曝気し、蓋をして100℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水とEtOAcの間で分配した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100%(3:1酢酸エチル/2% TEAを伴うエタノール)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色粉末として(3R)-3-(((3-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.22g、0.24mmol、収率44%)を得た。m/z(ESI):937.2(M+H)
工程4.(17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-メチル-14-オキサ-5,6,16,21,23,25,29-ヘプタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン。1,4-ジオキサン(1.5mL)中の(3R)-3-(((3-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.22g、0.24mmol)の懸濁液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(3mL、12mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、残渣をメタノール中で再溶解させ、SCXカラム上にロードした。カラムをメタノールで洗浄し、所望の中間体を、メタノール中の1M DIEAで溶出した。溶出液を灰白色固体まで濃縮した。
上の固体をジメチルスルホキシド(3.5mL)中で再溶解させ、アセトニトリル(17mL)中のブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(0.15g、0.31mmol)及びDIEA(0.11mL、0.63mmol)の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、続いて約5mLまで濃縮し、SCXカラム上にロードした。カラムをメタノールで洗浄し、粗生成物を、メタノール中の2Mアンモニアで溶出した。溶出液を濃縮し、残渣を、(水/0.1% TFA)中の10~60%(ACN/0.1% TFA)で溶出する逆相HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色粉末として(17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-メチル-14-オキサ-5,6,16,21,23,25,29-ヘプタアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(26mg、0.03mmol、収率14%)を得た。m/z(ESI):653.0(M+H)H NMR(500MHz,メタノール-d)δ ppm 9.30(s,1H),7.83(dd,J=9.0,1.0Hz,2H),5.53-5.70(m,1H),5.21-5.31(m,1H),5.00-5.10(m,1H),4.65-4.80(m,3H),3.85-4.08(m,6H),3.59-3.64(m,1H),3.47-3.56(m,2H),3.34-3.38(m,1H),2.98(ddd,J=13.7,8.2,5.3Hz,1H),2.90(s,1H),2.52-2.82(m,4H),2.42-2.47(m,1H),2.34-2.41(m,4H),2.18-2.26(m,2H),2.03(br d,J=10.4Hz,1H),1.74-1.90(m,3H).19F NMR(471MHz,メタノール-d)δ ppm -77.32(s),-142.26(s),-174.14(s).
Figure 2024071370000575
Figure 2024071370000576
Figure 2024071370000577
Figure 2024071370000578
Figure 2024071370000579
Figure 2024071370000580
Figure 2024071370000581
Figure 2024071370000582
Figure 2024071370000583
Figure 2024071370000584
Figure 2024071370000585
Figure 2024071370000586
Figure 2024071370000587
Figure 2024071370000588
Figure 2024071370000589
Figure 2024071370000590
Figure 2024071370000591
Figure 2024071370000592
Figure 2024071370000593
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例29)。
Figure 2024071370000594
工程1.アクリル酸(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル。0℃のジクロロメタン(1.0mL)中の(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.10g、0.23mmol、中間体W、工程1)及びトリエチルアミン(48μL、0.34mmol)の混合物を、2-プロペノイルクロリド(22μL、0.27mmol)で処理した。反応混合物を室温まで温め、4.5時間撹拌した。混合物を、ヘプタン中の0~75%(3:1 EtOAc:2%トリエチルアミンを伴うEtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体としてアクリル酸(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル(71mg、0.14mmol、収率63%)を得た。m/z(ESI):494.0(M+H)
工程2.アクリル酸(R)-1-(7-(8-アリルナフタレン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル。バイアルに、アクリル酸(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル(60mg、0.12mmol)、2-(8-アリルナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(72mg、0.24mmol、中間体N)、リン酸カリウム(52mg、0.24mmol)及びcataCXium A Pd G3(14mg、0.02mmol)を充填した。バイアルを窒素でパージし、続いて反応体を、脱気されたテトラヒドロフラン(1.1mL)及び水(0.11mL)中で懸濁させた。次に、反応混合物を密封し、75℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体としてアクリル酸(R)-1-(7-(8-アリルナフタレン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル(18.5mg、0.03mmol、収率24%)を得た。m/z(ESI):626.4(M+H)
工程3.(13R,E)-28-フルオロ-22-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-オキサ-2(4,7)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-1(1,3)-ピペリジナ-3(1,8)-ナフタレナシクロオクタファン-5-エン-7-オン。アクリル酸(R)-1-(7-(8-アリルナフタレン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル(18.5mg、0.03mmol)及びPTSA(11mg、0.06mmol、Sigma Aldrich)を、1,2-ジクロロエタン(14.8mL)中で溶解させ、10分間脱気した。(1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム(5.6mg、8.87μmol、Sigma-Aldrich)を加え、混合物を80℃で5時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘプタン中の0~60% 3:1(EtOAc:2%トリエチルアミンを伴うEtOH混合物)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として(13R,E)-28-フルオロ-22-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-オキサ-2(4,7)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-1(1,3)-ピペリジナ-3(1,8)-ナフタレナシクロオクタファン-5-エン-7-オン(6.8mg、0.01mmol、収率38%、Z異性体が混入される)を得た。m/z(ESI):598.0(M+H)
工程4.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン。エタノール(0.23mL)中の(13R,E)-28-フルオロ-22-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-オキサ-2(4,7)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-1(1,3)-ピペリジナ-3(1,8)-ナフタレナシクロオクタファン-5-エン-7-オン(6.8mg、0.01mmol)及び5% Pd/C(7.3mg、3.41μmol)の混合物を、水素で3回パージし、水素の45psi雰囲気下にて室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、プラグをEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、逆相HPLCにより精製して、白色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(1.7mg、2.02μmol、収率18%)を得た。m/z(ESI):600.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.17(s,1H)8.05-8.13(m,1H)7.85-7.94(m,1H)7.60-7.71(m,2H)7.42-7.53(m,1H)7.31-7.40(m,1H)5.51-5.71(m,1H)5.08-5.28(m,2H)4.91-4.99(m,1H)4.62-4.78(m,2H)3.81-4.16(m,4H)3.44-3.56(m,1H)2.32-2.86(m,6H)2.03-2.26(m,3H)1.95(s,7H)1.45-1.58(m,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.33(br s),-140.92(s),-174.14(s).
(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-11,16-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(実施例30)。
Figure 2024071370000595
工程1.4-ブロモブタン酸(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル。ジクロロメタン(5mL)中の(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.60g、1.36mmol、中間体W、工程1)及びピリジン(0.17mL、2.05mmol)の混合物に、4-ブロモブチリルクロリド(0.28mL、1.5mmol)をN下にて0℃で加えた。反応混合物を15分間室温までゆっくりと温めた。得られた混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。
工程2.4-(4-((R)-3-((4-ブロモブタノイル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、1,4-ジオキサン(8.0mL)/水(0.8mL)中の4-ブロモブタン酸(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル(1.32g、2.24mmol)、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシ-1H-インダゾール-4-イル)ボロン酸エステル(0.93g、3.36mmol、中間体T)及びリン酸三カリウム(1.43g、6.72mmol)を充填した。次に、バイアルをアルゴンで曝気し、cataCXium A Pd G3(0.16g、0.22mmol)を加えた。バイアルを密封し、反応混合物を80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc:2% EtNを伴うEtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な褐色固体として4-(4-((R)-3-((4-ブロモブタノイル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.28g、0.35mmol、収率16%)を得た。m/z(ESI):787.2(M+H)
工程3.N-(tert-ブトキシ-カルボニル)-(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-11,16-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン。100mLの丸底フラスコに、DMF(20mL)中の4-(4-((R)-3-((4-ブロモブタノイル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.28g、0.35mmol)、炭酸カリウム(0.19g、1.40mmol)を加えた。バイアルを密封し、内容物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体としてN-(tert-ブトキシ-カルボニル)-(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-11,16-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(60mg、0.085mmol、収率24%)を得た。m/z(ESI):706.3(M+H)H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 9.23(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),5.21-5.25(m,1H),5.37(br s,1H),4.74-4.87(m,3H),4.19(d,J=10.5Hz,1H),4.11(d,J=10.5Hz,1H),3.88-4.01(m,2H),3.63(br t,J=7.9Hz,1H),3.17-3.24(m,1H),3.11(br d,J=13.0Hz,2H),3.04(br s,1H),2.79-2.90(m,1H),2.12-2.23(m,1H),2.09(br d,J=4.8Hz,1H),1.95-2.05(m,3H),1.83-1.91(m,2H),1.75-1.83(m,2H),1.68(s,9H),1.56-1.64(m,1H),1.32-1.49(m,2H),0.98(dt,J=18.6,7.6Hz,1H.19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ ppm -139.20(s),-172.05(s).
工程4.(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-11,16-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン。N-(tert-ブトキシ-カルボニル)-(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-11,16-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(60mg、0.085mmol)が充填された100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(2mL)を加え、反応混合物を0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(1mL)を滴下して加え、反応混合物を撹拌しながら室温にした。1時間後、反応混合物をNaHCO飽和溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-11,16-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(31mg、0.051mmol、収率60%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):606.2(M+H)H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 13.21(br s,1H),9.21(s,1H),7.92(s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.33(d,J=9.0Hz,1H),5.41(br s,1H),4.75-4.88(m,3H),4.11-4.31(m,2H),3.86-3.99(m,2H),3.47-3.58(m,1H),3.14-3.25(m,4H),2.92(br s,1H),2.18-2.34(m,1H),2.15(br s,1H),1.81-2.09(m,7H),1.70(br d,J=12.8Hz,1H),1.59(br d,J=11.9Hz,1H),1.40(br s,2H),0.93-1.05(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d)δ ppm -139.62(s),-172.17(s).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(実施例31)。
Figure 2024071370000596
工程1.5-(4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル。20mLのバイアルに、(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.15g、0.34mmol、中間体W、工程1)、5-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(0.24g、0.51mmol、中間体J)、KPO(0.29g、1.36mmol)、2-メチルテトラヒドロフラン(1.5mL)及び水(0.15mL)を充填した。溶液を、窒素で10分間曝気し、続いて酢酸パラジウム(15mg、0.068mmol)、(S)-(-)-2-(ジフェニルホスフィノ)-2-メトキシ-1-,1-ビナフチル(32mg、0.068mmol)及び(R)-(+)-2-(ジフェニルホスフィノ)-2’-メトキシ-1,1’-ビナフチル(32mg、0.068mmol)を加えた。反応物に蓋をし、80℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc:2%トリエチルアミンを伴うEtOH)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として5-(4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(0.20g、0.27mmol、収率80%)を得た。m/z(ESI):748.2(M+H)
工程2.N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン。20mLのバイアルに、5-(4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸エチル(0.20g、0.27mmol)、テトラヒドロフラン(2.0mL)、アセトニトリル(67μL)及び水(0.67mL)を充填した。水酸化リチウム、一水和物(23mg、0.55mmol)を加え、反応混合物を、3.5時間激しく撹拌しながら40℃まで加熱した。次に、この溶液を濃縮し、DCM(11mL)中に入れた。ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.25mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(18mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。完了時に、反応物を濾過し、濃縮し、粗製の材料を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色油としてN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(36mg、0.051mmol、収率18%)を得た。m/z(ESI):702.6(M+H)
工程3.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン。20mLのバイアルに、ジクロロメタン(0.5mL)中のN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(38mg、0.054mmol)を充填した。トリフルオロ酢酸(83μL、1.08mmol)を加え、反応物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の材料を、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(9.1mg、10.8μmol、収率20%)を得た。m/z(ESI):618.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.24(s,1H),7.75(s,1H),7.53(s,1H),5.56-5.70(m,1H),5.05-5.15(m,2H),4.84-5.00(m,1H),4.64-4.73(m,2H),3.86-4.12(m,4H),3.46-3.55(m,1H),3.22-3.31(m,1H),2.61-2.85(m,2H),2.35-2.60(m,8H),2.14-2.27(m,1H),1.99-2.14(m,3H),1.81-1.98(m,1H),1.61-1.80(m,1H),1.41-1.58(m,1H),1.25-1.41(m,2H),0.98-1.21(m,2H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.41(s),-141.92(s),-174.1 - -173.9(m).実施例31の立体化学は、X線結晶解析により確認された。
Figure 2024071370000597
Figure 2024071370000598
Figure 2024071370000599
Figure 2024071370000600
Figure 2024071370000601
Figure 2024071370000602
Figure 2024071370000603
Figure 2024071370000604
(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-18-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン、(15S)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-18-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例88)。
Figure 2024071370000605
工程1.(2-(8-ブロモナフタレン-1-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン。40mLのバイアルに、イミダゾール(1.38g、20.3mmol)、(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリルクロリド(1.22g、8.12mmol)、2-(8-ブロモナフタレン-1-イル)エタノール(1.7g、6.8mmol、WuXi App Tec Co.Ltd.)及びN,N-ジメチルホルムアミド(7.5mL)を充填した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水及びDCMを混合物に加え、有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~85% 3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミン添加剤を伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2-(8-ブロモナフタレン-1-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.12g、3.07mmol、収率45%)を得た。
工程2.tert-ブチルジメチル(2-(8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エトキシ)シラン。(2-(8-ブロモナフタレン-1-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.74g、2.0mmol)を、テトラヒドロフラン(13.5mL)中で溶解させ、-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M、1.2mL、3.1mmol)を滴下して加え、混合物を-78℃で10分間撹拌した。次に、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.75mL、3.7mmol)を滴下して加え、混合物を-78℃で10分間撹拌した。NHCl飽和水溶液を加え、混合物を室温まで温め、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、NaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0~5% EtOAc)により精製して、白色固体としてtert-ブチルジメチル(2-(8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エトキシ)シラン(0.61g、1.50mmol、収率73%)を加えた。m/z(ESI):413.2(M+H)
工程3.2-(1-(7-(8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ナフタレン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル。8mLのバイアルに、tert-ブチルジメチル(2-(8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)エトキシ)シラン(0.18g、0.44mmol)、2-(1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル(0.15g、0.29mmol、実施例39の工程1)、リン酸(カリウム)(0.25g、1.12mmol、)、cataCXium A Pd G3(43mg、0.059mmol)、テトラヒドロフラン(1.4mL)及び水(140μL)を充填した。反応物を80℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、ヘプタン中の0~85% 3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミン添加剤を伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(1-(7-(8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ナフタレン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル(0.15g、0.20mmol、収率69%)を得た。m/z(ESI):760.2(M+H)
工程4.2-(1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(8-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル。40mLのバイアルに、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1N、0.51mL、0.51mmol)及び2-(1-(7-(8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ナフタレン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル(154mg、0.20mmol)を充填した。次に、固体をテトラヒドロフラン(2mL)で溶解させ、反応物を40℃で2時間撹拌した。粗製の混合物を、ヘプタン中の0~85% 3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(8-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル(93mg、0.14mmol、収率71%)を得た。m/z(ESI):646.0(M+H)
工程5.2-(1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(8-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸。2-(1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(8-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル(93mg、0.14mmol)を、水(0.35mL)及びTHF(0.35mL)の混合物中の水酸化リチウム、一水和物(60mg、1.4mmol)の存在下にて40℃で1時間撹拌した。N,N-ジエチル-エタンアミン塩酸塩(0.20g、1.44mmol)を加えて、反応をクエンチした。粗生成物を、改質剤としてギ酸を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として2-(1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(8-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸(32mg、0.052mmol、収率36%)を得た。m/z(ESI):618.2(M+H)
工程6.(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-18-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン、(15S)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-18-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン。2-(1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(8-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸(32mg、0.052mmol)を、DCE(15mL)中で溶解させ、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(79mg、0.31mmol、Ambeed,Inc.)及びトリエチルアミン(0.073mL、0.52mmol)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物を、逆相HPLC(10~90% MeCN/HO+0.1% TFA)により精製して、白色固体として(15R)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-18-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン、2,2,2-トリフルオロ酢酸(15S)-31-フルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-18-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(31mg、0.043mmol、収率84%)を得た。m/z(ESI):600.2(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.15-9.27(m,1H),8.08-8.15(m,1H),7.93-7.99(m,1H),7.66(s,2H),7.46-7.55(m,1H),7.29-7.45(m,1H),5.48-5.72(m,1H),4.86-5.24(m,2H),4.64-4.79(m,2H),3.84-4.34(m,5H),3.41-3.54(m,1H),3.20-3.31(m,1H),2.32-2.87(m,7H),2.17-2.28(m,1H),2.08(br d,J=15.7Hz,1H),1.46-2.04(m,5H).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(11Z,17S)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-デカエン-15-オン(実施例35)。
Figure 2024071370000606
工程1.(Z)-5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペント-4-エン酸メチル。バイアルに、(Z)-5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペント-4-エン酸メチル(0.22g、0.51mmol、中間体O)、(R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.53g、0.76mmol、中間体W)、cataCXium A Pd G3(37mg、0.05mmol)、ヨウ化銅(I)(48mg、0.25mmol)、塩化リチウム(43mg、1.01mmol)及び脱気されたDMF(3.4mL)を充填した。反応混合物を、100℃まで7時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、黄褐色固体として(Z)-5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペント-4-エン酸メチル(0.18g、0.24mmol、収率47%)(異性体の混合物)を得た。m/z(ESI):752.0(M+H)
工程2.N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(11Z,17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-デカエン-15-オン。20mLのバイアルに、(Z)-5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペント-4-エン酸メチル(0.18g、0.24mmol)、水酸化トリメチルスズ(0.43g、2.39mmol)及び1,2-ジクロロエタン(1.2mL)を充填した。溶液を70℃まで18時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、DCMですすいだ。粗製の材料を、0.1%ギ酸を伴う水中の5~50%アセトニトリルで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(Z)-5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペント-4-エン酸ギ酸塩(84mg、0.11mmol、収率45%)を得た。m/z(ESI):738.2(M+H)
40mLのバイアルに、(Z)-5-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペント-4-エン酸(80mg、0.11mmol)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.10g、0.49mmol)、DMAP(60mg、0.49mmol)及びジクロロメタン(11mL)を充填した。反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗製の材料を、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物及び二量体の混合物の黄色固体としてN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(11Z,17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-デカエン-15-オン(63mg、0.087mmol、収率80%)を得た。m/z(ESI):720.2(M+H)
工程3.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(11Z,17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-デカエン-15-オン。20mLのバイアルに、N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(11Z,17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-デカエン-15-オン(63mg、0.087mmol)及びDCM(0.8mL)を充填した。トリフルオロ酢酸(0.13mL、1.74mmol)を加え、反応混合物を室温で90分間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(3mL)で希釈した。混合物を濃縮し、逆相分取HPLCにより精製して、淡黄色固体として(11Z,17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,11,22,24,26,28-デカエン-15-オン(15mg、0.017mmol、収率19%)を得た。m/z(ESI):635.8(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.33(s,1H),8.13(d,J=0.8Hz,1H),7.86(s,1H),6.56(br d,J=11.9Hz,1H),5.69-5.56(m,1H),5.38(td,J=12.1,2.5Hz,1H),5.06-5.19(m,2H),4.95(br s,1H),4.76(br d,J=12.1Hz,1H),4.66(d,J=12.1Hz,1H),3.87-4.11(m,5H),3.43-3.58(m,1H),3.20-3.31(m,1H),2.55-2.76(m,2H),2.33-2.48(m,3H),2.17-2.31(m,2H),2.01-2.15(m,2H),1.68-1.92(m,4H),1.59(q,J=12.8Hz,1H),1.22-1.45(m,1H),0.45-0.55(m,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.31(s),-137.90(s),-173.90 - -174.10(m).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(実施例36)。
Figure 2024071370000607
標題の化合物を、工程1において5-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ペンタン酸(中間体P)を使用して実施例35と同様の様式で合成した。
m/z(ESI):638.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.26(s,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),5.56-5.69(m,1H),5.10(br t,J=13.4Hz,2H),4.98(s,1H),4.76(s,1H),4.66-4.73(m,1H),3.88-4.11(m,4H),3.51(td,J=10.7,6.0Hz,1H),3.23-3.31(m,1H),2.59-2.85(m,3H),2.32-2.52(m,4H),2.21(br d,J=6.5Hz,1H),2.00-2.13(m,3H),1.88(br d,J=10.5Hz,1H),1.69-1.80(m,1H),1.46-1.69(m,2H),1.31(s,1H),1.02-1.24(m,3H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.29(s,6F),-141.76(s,1F),-175.71 - -172.59(m,1F).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-14,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘキサシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(実施例37)。
Figure 2024071370000608
工程1.2-(3-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸エチル。バイアルに、(R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.59g、0.85mmol、中間体W)、2-(3-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸エチル(0.26g、0.57mmol、中間体Q)、cataCXium A Pd G3(83mg、0.11mmol)、ヨウ化銅(I)(54mg、0.28mmol)及び脱気されたN,N-ジメチルホルムアミド(3.8mL)を充填した。反応混合物を100℃まで16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、10分間かけて5~80%(0.1%ギ酸MeCN)/(0.1%ギ酸水)の勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、黄褐色固体として2-(3-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸エチル(0.18g、0.24mmol、収率41%)を得た。m/z(ESI):784.2(M+H)
工程2.N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-14,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘキサシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン。40mLのバイアルに、THF(2.1mL)及び水(2.1mL)中の2-(3-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸エチル(0.43g、0.55mmol)を充填した。次に、水酸化リチウム、一水和物(46mg、1.1mmol)を加え、混合物を45℃まで25分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、2N塩酸水溶液(0.55mL、1.1mmol)の滴下による添加によりクエンチした。次に、この溶液をジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として2-(3-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸(0.38g、0.5mmol、収率91%)を得た。m/z(ESI):756.2(M+H)
250mLの丸底フラスコに、2-(3-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロポキシ)酢酸(0.13g、0.18mmol)、トルエン(35mL)及びトリエチルアミン(50mL、0.35mmol)を充填した。反応混合物を90℃まで加熱し、ペンタフルオロベンゾイルクロリド(49mL、0.21mmol、Ambeed,Inc.)を加えた。反応物を90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、0.1% TFAを伴う水中の0~100%の0.1% TFAを伴うアセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体としてN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-14,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘキサシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(55mg、0.075mmol、収率42%)を得た。m/z(ESI):738.2(M+H)
工程3.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-14,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘキサシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン。20mLのバイアルに、N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-14,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘキサシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(55mg、0.075mmol)及びDCM(0.75mL)を充填した。トリフルオロ酢酸(0.12mL、1.49mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いて30℃まで45分間温めた。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、白色固体として、ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-14,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘキサシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(27mg、0.031mmol、収率41%)を得た。m/z(ESI):654.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.24(s,1H),7.81(s,1H),7.72(s,1H),5.67-5.54(m,1H),5.24(br d,J=13.6Hz,1H),5.00(br d,J=13.2Hz,1H),4.85-4.94(m,1H),4.69-4.79(m,3H),4.07(d,J=14.4Hz,2H),3.86-4.02(m,3H),3.63(d,J=15.3Hz,1H),3.45-3.56(m,2H),3.35-3.41(m,2H),3.16(d,J=15.5Hz,1H),2.87-2.96(m,1H),2.58-2.83(m,3H),2.33-2.50(m,3H),2.03-2.26(m,3H),1.97(br d,J=11.3Hz,1H),1.79-1.90(m,1H),1.72(br d,J=11.5Hz,1H),1.43(dt,J=13.8,10.0Hz,1H),1.31(s,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -80.56-76.05(m),-141.86 - -139.09(m),-174.12(br s).
Figure 2024071370000609
Figure 2024071370000610
Figure 2024071370000611
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14,16-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(実施例38)。
Figure 2024071370000612
工程1.(3R)-1-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール。20mLのバイアルに、(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.15g、0.34mmol)、5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.26g、0.51mmol、中間体K)、リン酸カリウム(0.18g、0.85mmol)、(R)-(+)-2-(ジフェニルホスフィノ)-2’-メトキシ-1,1’-ビナフチル(64mg、0.14mmol)及び酢酸パラジウム(II)(15mg、0.068mmol)を充填した。バイアルを窒素でパージし、続いて反応体を、脱気された2-メチルテトラヒドロフラン(2.7mL)及び水(0.7mL)中で懸濁させた。次に、反応物を密封し、80℃まで3.5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の3:1 EtOAc:EtOH混合物(2%トリエチルアミンを伴う)の0~70%の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として(3R)-1-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.24g、0.3mmol、収率89%)を得た。m/z(ESI):792.2(M+H)
工程2.N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14,16-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン。40mLのバイアルに、(3R)-1-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.10g、0.13mmol)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(51mg、0.32mmol)を充填した。固体をテトラヒドロフラン(1.3mL)で溶解させ、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をTHF(15mL)で希釈し、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1M、0.32mL、0.32mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ヘプタン中の3:1 EtOAc:EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)の0~80%の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14,16-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(51mg、0.072mmol、収率57%)を得た。m/z(ESI):704.2(M+H)+。
工程3.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14,16-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン。N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14,16-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(51mg、0.072mmol)を、DCM(3mL)中で溶解させ、1,1,1-トリフルオロ酢酸(0.43mL、3.8mmol)を加えた。室温まで1.5時間撹拌した後、反応物を濃縮し、残渣を、逆相HPLCにより精製して、白色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14,16-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(35mg、0.042mmol、収率33%)を得た。m/z(ESI):620.2(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 1.52-1.65(m,2H)1.67-1.75(m,1H)1.89-1.99(m,1H)1.99-2.14(m,2H)2.16-2.27(m,1H)2.33-2.50(m,3H)2.56(s,5H)2.61-2.90(m,2H)3.24-3.32(m,1H)3.45-3.57(m,1H)3.63-3.71(m,1H)3.85-4.15(m,4H)4.20-4.30(m,1H)4.65-4.78(m,2H)4.90-4.97(m,1H)5.06-5.18(m,2H)5.50-5.69(m,1H)7.50-7.60(m,1H)7.75-7.82(m,1H)9.30(s,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.43(s),-142.00(s),-174.08(s).
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(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(実施例99)。
Figure 2024071370000676
工程1.(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。40mLのバイアルに、DIPEA(3.2mL、18.2mmol)、(S)-[1,4]オキサゼパン-6-オール(1.1mL、9.12mmol、J&W Pharmlab)、7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(2.00g、4.56mmol、中間体AAにおける工程2)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を充填した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水及びDCMを加えた。有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~85% 3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(1.40g、3.07mmol、収率67%)を得た。m/z(ESI):456.0(M+H)
工程2.(6S)-4-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール。40mLのバイアルに、(S)-4-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.40g、0.88mmol)、5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.70g、1.32mmol、中間体FFF)、リン酸カリウム(0.75g、3.51mmol)、cataCXium A Pd G3(0.13g、0.18mmol)を充填した。バイアルを窒素でパージし、続いて反応体を脱気されたテトラヒドロフラン(7.5mL)及び水(1.5mL)中で懸濁させた。次に、バイアルを密封し、反応混合物を80℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、ヘプタン中の0~85% 3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(6S)-4-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.49g、0.59mmol、収率68%)を得た。m/z(ESI):828.2(M+H)
工程3.(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]-ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン。40mLのバイアルに、(6S)-4-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-オール(0.49g、0.59mmol)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.24g、1.49mmol)及びテトラヒドロフラン(6mL)を充填した。反応混合物を、1H-イミダゾール-1-カルボン酸(6S)-4-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-イルへの完全な転換が観察されるまで、40℃で撹拌した。m/z(ESI):922.8(M+H)
次に、混合物をTHF(15mL)で希釈し、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1.0M、1.5mL、1.5mmol)を加え、反応混合物を、完了まで40℃で撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、粗製の油を、ヘプタン中の3:1 EtOAc:EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)の0~85%の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]-ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(0.32g、0.43mmol、収率72%)を得た。m/z(ESI):740.8(M+H)
工程4.(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン。DCM(2.1mL)中で溶解された(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]-ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(0.32g、0.43mmol)を、トリフルオロ酢酸(2.1mL)で処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、粗生成物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(0.14g、0.16mmol、収率36%)を得た。m/z(ESI):655.9(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.37-9.54(m,1H),7.82-7.89(m,1H),7.78(s,1H),5.47-5.70(m,2H),4.91-4.98(m,1H),4.80-4.85(m,1H),4.72(s,2H),4.22-4.34(m,1H),3.84-4.16(m,7H),3.74-3.83(m,1H),3.55-3.67(m,1H),3.41-3.55(m,2H),2.96-3.07(m,1H),2.55-2.84(m,3H),2.29-2.49(m,3H),2.12-2.27(m,1H),1.80-1.93(m,2H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.32(TFA),-141.67(s),-174.08(s).実施例99の立体化学は、X線結晶解析により確認された。
(26S)-15-アセチル-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-ノナエン-24-オン(実施例213)。
Figure 2024071370000677
バイアルに、(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(0.10g、0.15mmol)、DMAP(3.7mg、0.03mmol)、トリエチルアミン(47μL、0.34mmol)及びテトラヒドロフラン(1.5mL)を充填した。次に、無水酢酸(29μL、0.30mmol)を滴下して加え、反応混合物を0℃~室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~70%(3:1 EtOAc/EtOH+2% TEA)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(26S)-15-アセチル-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-ノナエン-24-オン(55mg、0.079mmol、収率52%)を得た。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.37-9.43(m,1H),8.63(s,1H),8.02(d,J=0.8Hz,1H),5.47(d,J=16.9Hz,1H),5.22-5.41(m,1H),4.91-5.00(m,1H),4.22-4.39(m,3H),4.01(dd,J=17.1,2.9Hz,1H),3.76-3.88(m,2H),3.57(ddd,J=13.7,11.3,4.9Hz,1H),3.35-3.40(m,1H),3.14-3.30(m,3H),2.98-3.11(m,2H),2.78(s,3H),2.70(dt,J=14.4,7.1Hz,1H),2.11-2.41(m,3H),1.98-2.08(m,3H),1.81-1.94(m,3H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -141.01 - -140.94(m),-173.66(s).m/z(ESI):697.9(M+H)
(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2S,7aS)-2-(2-プロピン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(実施例369)。
Figure 2024071370000678
工程1.(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2S,7aS)-2-(2-プロピン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン。テトラヒドロフラン(20mL)中の((2S、7aS)-2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(0.24g、1.24mmol、中間体FG)の溶液を脱気し、窒素でフラッシングし、溶液を-65℃まで冷却した。次に、t-BuONa(THF中の2M、0.31mL、0.62mmol)を加え、混合物を-65℃で20分間撹拌した。(16S)-36-クロロ-28-フルオロ-22-(メチルスルフィニル)-31-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-31H-7,9-ジオキサ-1(4,6)-オキサゼパナ-2(4,7)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-3(4,5)-インダゾラシクロノナファン-8-オン(0.20g、0.31mmol、中間体FE)を加え、混合物を-65℃で40分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の16%のエチルアルコールで溶出する分取TLCシリカゲルプレートにより精製して、黄色固体として(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2S,7aS)-2-(2-プロピン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(0.13g)を得た。m/z(ESI):776.0(M+H)
工程2.(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2S,7aS)-2-(2-プロピン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン。ジクロロメタン(3mL)中の(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2S,7aS)-2-(2-プロピン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(0.10g、0.13mmol)の溶液に、TFA(1.0mL、13mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を別のバッチ(30mgスケール)と合わせ、NaHCO水溶液でpH=7~8まで塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の16%のエチルアルコールで溶出する分取TLCシリカゲルプレートにより精製して、黄色固体として(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2S,7aS)-2-(2-プロピン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(60mg、収率52%)を得た。m/z(ESI):692.3(M+H)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 9.24(s,1H),7.79(s,1H),7.71(s,1H),5.41(d,J=16.0Hz,1H),4.89-4.99(m,1H),4.81(d,J=12.0Hz,1H),4.39-4.49(m,2H),4.29-4.39(m,1H),4.09-4.22(m,5H),3.74-3.93(m,3H),3.31-3.45(m,2H),3.13-3.30(m,2H),2.95-3.09(m,1H),2.82-2.93(m,1H),2.64-2.77(m,2H),2.33-2.44(m,2H),2.13-2.24(m,1H),1.84-1.99(m,6H).19F NMR(クロロホルム-d,376MHz)δ ppm -138.51(s).
トリフルオロ酢酸(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-((1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ)-23,25,28-トリオキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6,8,10(32),11,13,16,18-ノナエン-24-オン(実施例370)。
Figure 2024071370000679
標題の化合物を、工程1において1-メチルピペリジン-4-オール(CAS#:106-52-5、Aldrich)を使用して実施例369と同様の様式で調製した。m/z(ESI):612.2(M+H)H NMR(クロロホルム-d,400MHz,)δ ppm 9.27(s,1H),7.64-7.87(m,2H),5.33-5.53(m,2H),4.91-5.03(m,1H),4.75(d,J=16.0Hz,1H),4.08-4.27(m,3H),3.85-3.95(m,1H),3.75-3.85(m,2H),3.37-3.53(m,1H),3.16-3.25(m,1H),2.84-3.16(m,5H),2.54-2.75(m,4H),2.25-2.40(m,3H),2.15(s,3H),1.80-1.95(m,2H).19F NMR(クロロホルム-d,376MHz)δ ppm -75.55(s),-138.62(s).
(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン及び(17S)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(実施例39)。
Figure 2024071370000680
工程1.2-(1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル。アセトニトリル(22mL)中の7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(2.00g、5.60mmol、中間体Z)及びDIPEA(2.0mL、11.2mmol)の溶液に、HATU(2.35g、6.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、2-(ピペリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(1.10mL、6.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100%(3:1酢酸エチル/2% TEAを伴うエタノール)で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として2-(1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル(0.72g、1.41mmol、収率25%)を得た。m/z(ESI):510.0(M+H)
工程2.2-(1-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル。2-メチルテトラヒドロフラン(1.8mL)及び水(0.18mL)中の2-(1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル(0.10g、0.20mmol)及び5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.10g、0.20mmol、中間体K)の懸濁液に、リン酸カリウム(0.10g、0.49mmol)及びcataCXium A Pd G3(29mg、0.039mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで曝気し、80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水とEtOAcの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100%(3:1酢酸エチル/2% TEAを伴うエタノール)で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として2-(1-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル(0.12g、0.14mmol、収率72%)を得た。m/z(ESI):862.0(M+H)
工程3.2-(1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(5-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸。0℃まで冷却されたテトラヒドロフラン(14mL)中の2-(1-(7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸エチル(0.12g、0.14mmol)の溶液に、TBAF(THF中の1M、0.32mL、0.32mmol)を加えた。反応物を、4時間撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100%(3:1酢酸エチル/2% TEAを伴うエタノール)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1つが脱保護された中間体を得た。
1,2-ジクロロエタン(1.0mL)中の上の材料の溶液に、水酸化トリメチルスズ(0.19g、1.07mmol、AA Blocks)を加えた。反応混合物を70℃で9時間撹拌し、室温まで冷却し、DCMで希釈し、溶出液としての9:1 DCM/メタノールによりシリカゲルのパッドに通過させて、スズの残渣を除去した。濾液を濃縮して、黄褐色固体として2-(1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(5-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸(65mg、0.09mmol、収率84%)を得た。m/z(ESI):720.0(M+H)
工程4.(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン及び(17S)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン。1,2-ジクロロエタン(1.1mL)中の2-(1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(5-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸(33mg、0.046mmol)の溶液に、トリエチルアミン(64μL、0.46mmol)及び2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(70mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を、60℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水とDCMの間で分配した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100%(3:1酢酸エチル/エタノール+2% TEA)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油としてN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン及びN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(17S)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(19mg、0.027mmol)の混合物を得た。
DCM(0.5mL)中で溶解された上の材料の溶液に、TFA(63μL、0.81mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水とDCMの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100%(3:1酢酸エチル/2% TEAを伴うエタノール)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン及び(17S)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-14-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オン(6.0mg、9.71μmol、収率36%)を得た。m/z(ESI):618.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.14(s,1H),9.11-9.17(m,1H),7.77(s,1H),7.53(s,1H),5.17-5.42(m,1H),4.21-4.42(m,2H),3.98(br d,J=13.38Hz,1H),3.57-3.71(m,1H),3.17-3.28(m,4H),2.98-3.07(m,1H),2.78(m,1H),2.50-2.61(m,4H),2.35-2.41(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.11-2.16(m,1H),1.93(s,4H),1.63-1.86(m,6H),1.10-1.21(m,4H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -141.94(s),-173.64(s).
Figure 2024071370000681
Figure 2024071370000682
Figure 2024071370000683
Figure 2024071370000684
Figure 2024071370000685
Figure 2024071370000686
Figure 2024071370000687
(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-16-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(実施例41)
Figure 2024071370000688
工程1.4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.26g、0.36mmol、中間体AA)を、DMF(1.5mL)中で溶解させ、(3R)-ピペリジン-3-オール(55mg、0.54mmol)及びDIPEA(0.19mL、1.1mmol)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌し、室温まで冷却し、水及びNHCl飽和水溶液で処理した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で濃縮した。混合物を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc/2% EtNを伴うEtOH)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.22g、0.30mmol、収率84%)を得た。m/z(ESI):(M+H)724.2。
工程2:4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸。4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.22g、0.30mmol)を、DCE(5.0mL)中で溶解させ、水酸化トリメチルスズ(0.55g、3.04mmol)を加えた。混合物を70℃で20時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、0~100% MeCN/HO+0.1% TFAで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(0.10g、0.15mmol、収率49%)を得た。m/z(ESI):(M+H)696.0。
工程3.(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-16-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(0.10g、0.14mmol)を、トルエンと共蒸発させた。残渣をDCE(15mL)中で溶解させ、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(0.22g、0.86mmol)及びTEA(0.2mL、1.44mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、続いて60℃まで16時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc:EtOH+2% EtN)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-(メトキシメトキシ)-16-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オンを得て、これをTHF(1.5mL)中で再溶解させ、ジオキサン中の4M HCl(0.5mL、2mmol)で処理した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を、真空中で除去し、混合物を、逆相分取HPLCにより精製して、(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-16-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(45mg、0.06mmol、収率42%)を得た。m/z(ESI):(M+H)634.0。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.23(s,1H),7.73(dd,J=9.1,6.0Hz,1H),7.35(d,J=2.5Hz,1H),7.23-7.30(m,2H),5.53-5.70(m,1H),5.08-5.17(m,2H),5.00-5.04(m,1H),4.65-4.77(m,2H),3.87-4.11(m,4H),3.46-3.54(m,1H),3.29(br s,1H),2.69-2.85(m,1H),2.61-2.69(m,1H),2.49-2.59(m,1H),2.32-2.49(m,4H),2.20-2.31(m,2H),2.02-2.14(m,2H),1.88-1.94(m,1H),1.71-1.79(m,1H),1.43-1.57(m,1H),1.30-1.40(m,1H),1.14(ddd,J=16.0,8.6,4.1Hz,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.33(s),-118.96(s),-138.99(s),-174.16 - -174.00(m).
Figure 2024071370000689
Figure 2024071370000690
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-16-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(実施例43)。
Figure 2024071370000691
工程1:4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル。(R)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-オール(0.50g、1.10mmol、中間体U)、エチル4-(2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(0.54g、1.21mmol、中間体D)、リン酸カリウム水和物(0.76g、3.3mmol)及びcataCXium A Pd G3(0.16g、0.22mmol)を、THF(5.0mL)及び水(0.5mL)中で溶解させ、10分間脱気した。次に、混合物を80℃まで4時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の材料を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc:EtOH+2% EtN)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.59g、0.80mmol、収率73%)を得た。m/z(ESI):(M+H)738.2。
工程2:4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸。4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸エチル(0.59g、0.80mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.17g、4.0mmol)を、THF(3.0mL)及び水(1.0mL)中で溶解させた。反応混合物を40℃まで4時間加熱した。1N塩酸水溶液(4.0mL、4.0mmol)をゆっくりと加え、残渣を、逆相分取HPLCにより精製して、4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(0.27g、0.38mmol、収率48%)を得た。m/z(ESI):(M+H)710.3。
工程3.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-16-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン。4-(2-フルオロ-8-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)ブタン酸(0.27g、0.38mmol)を、DCE(30mL)中で溶解させ、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(0.48g、1.86mmol)及びTEA(0.44mL、3.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、続いて60℃まで16時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc:EtOH+2% EtN)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-(メトキシメトキシ)-15-メチル-16-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(65mg、0.09mmol、収率30%)を得て、これをTHF(1.5mL)中で再溶解させ、4M HCl/ジオキサン(0.5mL、0.5mmol)で処理した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を、真空中で除去し、混合物を、逆相分取HPLCにより精製して、ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(15R)-22,31-ジフルオロ-8-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-27-ヒドロキシ-15-メチル-16-オキサ-3,7,9,11-テトラアザヘキサシクロ[19.7.1.1~2,6~.1~11,15~.0~5,10~.0~25,29~]ヘントリアコンタ-1(28),2(31),3,5,7,9,21,23,25(29),26-デカエン-17-オン(40mg、0.05mmol、収率15%)を得た。m/z(ESI):(M+H)648.0。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.38(s,1H),7.72(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),7.31-7.36(m,2H),7.25(t,J=9.6Hz,1H),5.48-5.69(m,2H),5.23(br d,J=12.8Hz,1H),4.65-4.77(m,2H),3.88-4.11(m,3H),3.80(d,J=14.8Hz,1H),3.49(td,J=10.7,6.0Hz,1H),3.16-3.25(m,1H),2.67(s,2H),2.31-2.49(m,5H),2.06-2.26(m,3H),1.68-1.92(m,3H),1.51(s,3H),1.26-1.49(m,3H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.39(s),-118.63(s),-140.02 - -139.99(m),-174.09(s).
(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-17-オール及びビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17S)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-17-オール(実施例44)。
Figure 2024071370000692
工程1.3-(ブタ-3-エン-1-イル)-1-(7-(5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール。バイアルに、3-(ブタ-3-エン-1-イル)-1-(7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.10g、0.20mmol、中間体R)、5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.12g、0.30mmol、中間体M)、KPO(0.14g、0.61mmol)、cataCXium A Pd G3(15mg、0.02mmol)及びジオキサン(2mL)、水(0.2mL)を加えた。バイアルを窒素で10分間パージし、密封し、80℃まで4時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、ヘプタン中の0~100%(3:1 EtOAc:EtOH)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(ブタ-3-エン-1-イル)-1-(7-(5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.14g、0.19mmol、収率93%)を得た。m/z(ESI):728.4(M+H)
工程2.(E)-28-フルオロ-22-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-メチル-11-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-11H-2(7,4)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-1(4,5)-インダゾール-3(1,3)-ピペリジナシクロノナファン-6-エン-33-オール。丸底フラスコに、3-(ブタ-3-エン-1-イル)-1-(7-(5-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.12g、0.16mmol)、TsOH(36mg、0.19mmol)及びDCE(100mL)を加えた。フラスコを窒素で10分間パージし、続いてホベイダ-グラブス触媒第2世代(20mg、0.032mmol)を加えた。反応物を80℃まで18時間加熱した。完了時に、反応物を室温まで冷却し、窒素で15分間パージした。次に、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、褐色油として(E)-28-フルオロ-22-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-メチル-11-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-11H-2(7,4)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-1(4,5)-インダゾール-3(1,3)-ピペリジナシクロノナファン-6-エン-33-オール(79mg、0.11mmol、収率71%)を得た。
工程3.(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-17-オール及びビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17S)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-17-オール。バイアルに、EtOH(2mL)中の(E)-28-フルオロ-22-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-16-メチル-11-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-11H-2(7,4)-ピリド[4,3-d]ピリミジナ-1(4,5)-インダゾール-3(1,3)-ピペリジナシクロノナファン-6-エン-33-オール(79mg、0.11mmol)を加えた後、Pd/C(2.4mg、0.023mmol)を加えた。バイアルを水素化容器中に置き、Nで10分間パージし、続いて40psiのH下で16時間水素化した。混合物をEtOAcで希釈し、セライト/シリカゲルプラグに通過させ、3:1 EtOAc:2% TEAを伴うEtOHですすいで、黄色油としてN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-17-オール及びN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(17S)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-17-オールの粗製の混合物を得た。油をDCE(3mL)中で再溶解させ、TFA(0.44mL、5.64mmol)を加えた。混合物を、室温で30分間撹拌した。完了時に、混合物を濃縮乾固させ、逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-17-オール及び(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17S)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-17-オールビス(15mg、0.018mmol、収率16%)を得た。m/z(ESI):618.1(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d):δ ppm 9.39(s,1H),7.75(s,1H),7.54(s,1H),5.53-5.69(m,1H),5.08(br d,J=13.4Hz,1H),4.71(dd,J=14.9,11.8Hz,2H),3.93(br d,J=16.3Hz,3H),3.45-3.63(m,3H),3.13-3.24(m,1H),2.34-2.59(m,10H),1.76-1.90(m,4H),1.23-1.49(m,4H),1.00-1.18(m,3H),0.88(br s,2H),0.39-0.63(m,2H).19F NMR(376MHz,メタノール-d):δ ppm -77.34(s),-141.92(br d,J=12.1Hz),-174.17 - -173.79(m).
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(実施例45)及びビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(11R,13S,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(実施例46)。
Figure 2024071370000693
工程1.(1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸rac-エチル。バイアルに、トルエン(5mL)及び水(1mL)中の4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.75g、1.70mmol、Lab Network)、(1R,2S)-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸rac-エチル(0.49mL、2.04mmol、Enamine)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウムジクロリド(0.12g、0.17mmol)、リン酸三カリウム(1.26g、5.95mmol)を充填した。反応混合物を窒素でフラッシングし、100℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、0~60% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸rac-エチル(0.24g、0.56mmol、収率33%)を得た。m/z(ESI):448.8(M+Na)
工程2.rac-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メタノール。テトラヒドロフラン(6mL)中の(1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸rac-エチル(0.95g、2.23mmol)の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(DCM中の1.0M、5.6mL、5.6mmol)を-78℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温まで温め、さらに30分間撹拌した。反応混合物を、氷浴中のロッシェル塩水溶液中にゆっくりと注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、0~60% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてrac-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メタノール(0.69g、1.78mmol、収率80%)を得た。m/z(ESI):384.8(M+H)
工程3.rac-4-ブロモ-5-((1R,2S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。ジクロロメタン(3mL)中のrac-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メタノール(0.19g、0.49mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(89mg、0.59mmol)、イミダゾール(83mg、1.23mmol)及びDMAP(6.0mg、0.049mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、0~20% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘着性の油としてrac-4-ブロモ-5-((1R,2S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.23g、0.46mmol、収率94%)を得た。m/z(ESI):498.9(M+H)
工程4.rac-(3R)-1-((7S)-7-(5-((1R,2S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール。バイアルにおいて、DMF(3mL)中の(R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.48g、0.69mmol、中間体W)、rac-4-ブロモ-5-((1R,2S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.23g、0.46mmol)、cataCXium A Pd G3(67mg、0.092mmol)、ヨウ化銅(I)(44mg、0.23mmol)及び塩化リチウム(39mg、0.92mmol)の懸濁液を、窒素でフラッシングし、100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~80%(3:1 EtOAc/2% EtNを伴うEtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてrac-(3R)-1-((7S)-7-(5-((1R,2S)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.17g、0.21mmol、収率45%)を得た。m/z(ESI):823.8(M+H)
工程5.rac-(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-15,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン。テトラヒドロフラン(1mL)中のrac-(3R)-1-((7S)-7-(5-((1S,2R)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(80mg、0.097mmol)の撹拌溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(39mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、続いてTHF(10mL)で希釈し、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.24mL、0.24mmol)で処理した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCに続いて、DCM中の0~50%(DCM中の20% MeOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてrac-(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-15,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(16mg、0.022mmol、収率22%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):735.9(M+H)
工程6.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(実施例45)及びビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)((11R,13S,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(実施例46)。ジクロロメタン(0.5mL)中のrac-(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-15,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(16mg、0.022mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(40mL、0.54mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オンを得た。m/z(ESI):652.3(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.37(s,1H),8.17(s,1H),7.89(s,1H),5.53-5.74(m,1H),5.10-5.22(m,2H),4.85-4.88(m,1H),4.74-4.78(m,1H),4.64-4.72(m,1H),3.92-4.12(m,4H),3.79(d,J=10.9Hz,1H),3.50(br dd,J=10.2,5.4Hz,1H),3.06(dd,J=11.1,8.2Hz,1H),2.60-2.87(m,2H),2.30-2.49(m,5H),2.17-2.25(m,1H),2.02-2.11(m,2H),1.86-1.98(m,1H),1.58-1.71(m,2H),1.23(br dd,J=9.8,7.5Hz,1H),0.32(br d,J=7.3Hz,1H).
白色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)((11R,13S,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15,17-ジオキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オンも単離された。m/z(ESI):652.3(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.20-9.38(m,1H),7.76-7.84(m,1H),5.51-5.72(m,1H),4.84-5.09(m,3H),4.66-4.79(m,2H),4.34-4.43(m,1H),3.87-4.12(m,4H),3.72-3.83(m,1H),3.35-3.60(m,2H),3.03(dd,J=12.3,10.0Hz,1H),2.54-2.86(m,2H),2.30-2.50(m,3H),2.01-2.29(m,4H),1.84-1.98(m,1H),1.53-1.75(m,1H),1.09-1.22(m,1H),0.89(dt,J=9.2,5.3Hz,1H),0.68-0.74(m,1H).実施例45の立体化学は、X線結晶解析により確認された。
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Figure 2024071370000695
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Figure 2024071370000699
Figure 2024071370000700
Figure 2024071370000701
Figure 2024071370000702
Figure 2024071370000703
Figure 2024071370000704
Figure 2024071370000705
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-13,15-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オン(実施例126)。
Figure 2024071370000706
工程1.(E)-4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(2-(2-(トリメチルシリル)エトキシ)ビニル)-1H-インダゾール。テトラヒドロフラン(20mL)中の(トリメチルシリル)エトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(2.65g、6.19mmol、Ambeed,Inc.)の懸濁液を、0℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、2.6mL、6.4mmol)を加え、反応物を0℃で40分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン(10mL)中の4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド(1.00g、3.09mmol、中間体RRRR)の溶液を滴下して加え、反応物を0℃で15分間撹拌し、続いてさらに2.5時間撹拌しながら室温まで温めた。反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチした。水層をCHClで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗性の油を、ヘプタン中の0~15% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として(E)-4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(2-(2-(トリメチルシリル)エトキシ)ビニル)-1H-インダゾール(1.30g、3.00mmol、収率96%)を得た。m/z(ESI):436.9/439.0(M+H)
工程2.2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アセトアルデヒド。ジクロロメタン(12mL)中の(E)-4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(2-(2-(トリメチルシリル)エトキシ)ビニル)-1H-インダゾール(1.20g、2.70mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1.7mL)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAcと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、粗製の油をジクロロメタン(12mL)中で溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(26mg、0.13mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.75mL、8.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~30% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アセトアルデヒド(0.45g、1.30mmol、収率50%)を得た。337.1/339.1(M+H)
工程3.2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール。メタノール中(13mL)中の2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アセトアルデヒド(0.45g、1.30mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(63mg、1.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチした。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の0~40% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(0.35g、1.00mmol、収率78%)を得た。m/z(ESI):339.0/341.0(M+H)
工程4.(3R)-3-((((2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。テトラヒドロフラン(1mL)中の2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オール(0.18g、0.52mmol)の撹拌溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.13g、0.77mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。別のバイアルにおいて、テトラヒドロフラン(1.5mL)中の(R)-1-Boc-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン(0.22g、1.03mmol)の溶液を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散系(62mg、1.5mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。THF中の2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エタン-1-オールの溶液を、(R)-1-Boc-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジンを含有する溶液に加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液のゆっくりとした添加によりクエンチし、室温まで温めた。水層をCHClで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の油を、0~40% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、続いて水(0.1%ギ酸)中の10~100% MeCN(0.1%ギ酸)の勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより逐次的に精製して、淡黄色油として(3R)-3-((((2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.30g、0.50mmol、収率100%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):479.95/481.0(M+H-tBu)
工程5.(3R)-3-((((2-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、(3R)-3-((((2-(4-ブロモ-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.26g、0.45mmol)、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(16mg、0.045mmol)、酢酸パラジウム(5.1mg、0.023mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.14g、0.55mmol、Ambeed,Inc.)、炭酸セシウム(0.22g、0.68mmol)及び酢酸エチル(1mL)を充填した。反応混合物を窒素ガスで曝気し、80℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の0~40% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R)-3-((((2-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.23g、0.37mmol、収率81%)を得た。m/z(ESI):628.2(M+H)
工程6.(3R)-3-((((2-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.15g、0.36mmol、中間体JJ)、cataCXium A Pd G3(40mg、0.054mmol)、リン酸カリウム(0.23g、1.09mmol)及び(3R)-3-((((2-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.27g、0.44mmol)を充填した。バイアルを窒素でパージし、続いて反応体を、脱気された2-メチルテトラヒドロフラン(3.5mL)及び水(0.35mL)中で懸濁させた。反応混合物を80℃まで2.5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、粗製の油を、ヘプタン中の3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)の0~50%の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として(3R)-3-((((2-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.21g、0.24mmol、収率67%)を得た。m/z(ESI):878.2(M+H)
工程7.炭酸2-(4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル(((R)-ピペリジン-3-イル)メチル)。バイアルに、(3R)-3-((((2-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.21g、0.24mmol)及びジクロロメタン(5mL)を充填した。1,4-ジオキサン中の塩化水素、4N溶液(1.5mL、6.0mmol)を加え、続いて反応物を室温で3.5時間激しく撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、MeOH中で溶解させ、PL-HCOチューブ(MeOHでフラッシングされる)に通して溶出して、橙色のガラス状の物質として炭酸2-(4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル(((R)-ピペリジン-3-イル)メチル)(0.16g、0.25mmol、収率100%、純度80%)を得た。m/z(ESI):637.9(M+H)
工程8.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-13,15-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オン。バイアルに、アセトニトリル(23mL)中のブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(72mg、0.15mmol)、DIPEA(0.11mL、0.64mmol)を充填した。ジメチルスルホキシド(2.5mL)中の炭酸2-(4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エチル(((R)-ピペリジン-3-イル)メチル)(82mg、0.13mmol)の溶液を、30分間かけてシリンジポンプを介して加え、続いて反応物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて粗製の材料を、15分かけて水(0.1% TFA)中の10~100% MeCN(0.1% TFA)の勾配を使用する逆相HPLCにより精製して、白色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-13,15-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オン(21mg、0.025mmol、収率20%)を得た。m/z(ESI):620.2(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.33(s,1H),7.80-7.86(m,1H),7.57-7.64(m,1H),5.47-5.72(m,1H),4.98-5.10(m,2H),4.63-4.76(m,2H),4.51-4.60(m,1H),3.85-4.09(m,4H),3.66-3.81(m,2H),3.45-3.56(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.26-3.30(m,1H),3.05-3.24(m,2H),2.57-2.87(m,2H),2.53(s,3H),2.32-2.49(m,3H),1.97-2.27(m,3H),1.76-1.95(m,1H),1.63-1.76(m,2H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.38(s),-142.63(s),-174.11(s).
Figure 2024071370000707
Figure 2024071370000708
Figure 2024071370000709
Figure 2024071370000710
Figure 2024071370000711
(11R,13S,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-オキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン、(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-オキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(実施例127)。
Figure 2024071370000712
工程1.rac-(1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルバルデヒド。ジクロロメタン(3mL)中のrac-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)メタノール(0.22g、0.58mmol、実施例46における工程2)及び(ジアセトキシヨード)ベンゼン(0.22g、0.69mmol)の撹拌溶液に、tempo(昇華により精製される、9.0mg、0.058mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を、0~40% EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてrac-(1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルバルデヒド(0.19g、0.49mmol、収率84%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):404.8(M+Na)
工程2.(E)-3-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)アクリル酸rac-エチル。テトラヒドロフラン(2mL)中のホスホノ酢酸トリエチル(0.12mL、0.59mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%、23mg、0.59mmol)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、テトラヒドロフラン(2mL)中のrac-(1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロパン-1-カルバルデヒド(0.19g、0.49mmol)を加えた。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、続いて水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮し、残渣を、0~30% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘着性の油として(E)-3-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)アクリル酸rac-エチル(0.21g、0.45mmol、収率93%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):474.8(M+Na)
工程3.3-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)プロパン酸rac-エチル。メタノール(4mL)中の(E)-3-((1R,2R)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)アクリル酸rac-エチル(198mg、0.47mmol)及び塩化コバルト(II)(11mg、0.087mmol)の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。この混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(66mg、1.7mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、0~20% EtOAc/ヘプタンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として3-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)プロパン酸rac-エチル(0.14g、0.30mmol、収率69%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):477.1(M+Na)
工程4.3-((1R,2S)-2-(6-クロロ-4-((S)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)プロパン酸rac-エチル。バイアルにおいて、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の(R)-1-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール(0.32g、0.45mmol、中間体W)、3-((1R,2S)-2-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)プロパン酸rac-エチル(0.14g、0.30mmol)、cataCXium A Pd G3(44mg、0.061mmol)、ヨウ化銅(I)(29mg、0.15mmol)及び塩化リチウム(26mg、0.61mmol)の懸濁液を、窒素でフラッシングし、100℃で2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、0~80% 3:1(EtOAc/2% EtNを伴うEtOH)の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の粘着性の固体として3-((1R,2S)-2-(6-クロロ-4-((S)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)プロパン酸rac-エチル(0.15g、0.19mmol、収率61%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):780.3(M+H)
工程5.rac-3-((1R,2S)-2-(6-クロロ-4-((S)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)プロパン酸。1,2-ジクロロエタン(2mL)中の3-((1R,2S)-2-(6-クロロ-4-((S)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)プロパン酸rac-エチル(0.15g、0.19mmol)の溶液に、水酸化トリメチルスズ(0.34g、1.87mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、CHCN(0.1%ギ酸)/水(0.1%ギ酸)で溶出する逆相C18カラムにより精製して、白色固体としてrac-3-((1R,2S)-2-(6-クロロ-4-((S)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)プロパン酸(66mg、0.088mmol、収率47%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):752.4(M+H)
工程6.N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(11R,13S,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-オキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン及びN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-オキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン。アセトニトリル(4mL)及びトルエン(40mL)中のrac-3-((1R,2S)-2-(6-クロロ-4-((S)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)シクロプロピル)プロパン酸(66mg、0.088mmol)及びヒューニッヒ塩基(38mL、0.22mmol)の混合物を、90℃まで加熱し、30分間撹拌した。この混合物に、2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイルクロリド(15mL、0.11mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を、90℃で4時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、白色固体としてN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(11R,13S,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-オキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン及びN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-オキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(28mg、0.038mmol、収率44%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):734.0(M+H)
工程7.(11R,13S,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-オキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン、(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-オキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン。ジクロロメタン(1mL)中のN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(11R,13S,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-オキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン及びN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-オキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(28mg、0.038mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(71mL、0.95mmol)を加えた。得られた混合物を、室温℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、白色固体として(11R,13S,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-オキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン、ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-オキサ-5,6,22,24,26,30-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オンを得た。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.27(s,1H),8.25(d,J=0.8Hz,1H),7.86(s,1H),5.53-5.75(m,1H),5.22(br d,J=13.2Hz,1H),5.11(br s,1H),4.85-4.97(m,1H),4.73-4.78(m,1H),4.66-4.72(m,1H),3.88-4.12(m,4H),3.35-3.55(m,1H),3.24-3.31(m,1H),2.57-2.91(m,2H),2.33-2.50(m,3H),2.21(br dd,J=5.9,3.3Hz,1H),1.95-2.16(m,4H),1.87(br d,J=14.0Hz,1H),1.70-1.80(m,1H),1.47-1.56(m,2H),0.68-0.77(m,1H),0.27-0.42(m,2H),-0.45 - -0.36(m,1H).m/z(ESI、+veイオン):649.9(M+H)
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(11S,13R,18R)-9-クロロ-31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-17-メチル-5,6,17,22,24,26,30-ヘプタアザヘプタシクロ[25.3.1.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~11,13~.0~23,28~]ドトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,23,25,27,29-ノナエン-16-オン(実施例128)。
Figure 2024071370000713
標題の化合物を、工程4において中間体SSSを使用して上記と同様の様式で合成した。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.24(s,1H),8.26(s,1H),7.85(s,1H),5.49-5.75(m,1H),4.94(br d,J=13.0Hz,1H),4.70-4.76(m,2H),4.62(br d,J=13.6Hz,1H),3.89-4.10(m,4H),3.43-3.57(m,1H),3.23-3.29(m,1H),3.11-3.21(m,1H),2.74-2.79(m,3H),2.58-2.71(m,2H),2.36-2.52(m,3H),2.10-2.28(m,4H),1.85-2.01(m,4H),1.44-1.52(m,1H),0.62-0.72(m,1H),0.36-0.43(m,1H),-0.01-0.13(m,1H),-0.55 - -0.45(m,1H).m/z(ESI、+veイオン):662.8(M+H)
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン(実施例129)。
Figure 2024071370000714
工程1.7-(5-アリル-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。バイアルに、7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(1.05g、2.39mmol、中間体AA、工程2)、5-アリル-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.00g、2.63mmol、中間体TTT)、三リン酸カリウム(1.52g、7.18mmol)、cataCXium A Pd G3(0.17g、0.24mmol)、2-メチルテトラヒドロフラン(11mL)及び水(1.1mL)を窒素下で充填した。反応混合物を80℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン中の0~80% 3:1 EtOAc/EtOH(1% TEAを伴う)の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色油として7-(5-アリル-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(1.38g、2.1mmol、収率88%)を得た。m/z(ESI):659.0(M+H)
工程2.7-(5-アリル-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-((R)-3-((アリルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。20mLの丸底フラスコに、アセトニトリル(3mL)中の7-(5-アリル-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.49g、0.74mmol)、(R)-3-((アリルオキシ)メチル)ピペリジン塩酸塩(0.36g、1.86mmol、中間体UUU)及びDIPEA(0.65mL、3.7mmol)を充填した。反応混合物を60℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を十分に濃縮し、粗製の材料を、15分間かけて5~100%(0.1%ギ酸MeCN)/(0.1%ギ酸水)の勾配で溶出するC18カラム(50g)中に注入した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を、減圧下で濃縮して、灰白色固体として7-(5-アリル-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-((R)-3-((アリルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.40g、0.56mmol、収率75%)を得た。714.0(M+H)
工程3.(12E,17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-(N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28-デカエン及び(12Z,17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-(N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28-デカエン。500mLの丸底フラスコに、1,2-ジクロロエタン(227mL)中の7-(5-アリル-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-4-((R)-3-((アリルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.34g、0.48mmol)及びTsOH(0.11g、0.57mmol)を加えた。反応混合物をNでパージし、続いてホベイダ-グラブス触媒第2世代(0.12g、0.19mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下にて80℃で6時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を十分に濃縮し、粗製の材料を、DCM中の0~20%の2M NH・MeOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(12E,17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-(N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28-デカエン及び(12Z,17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-(N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28-デカエン(68mg、0.099mmol、収率21%)の混合物を得た。m/z(ESI):686.0(M+H)
工程4.(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-(N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン。8mLのバイアルに、EtOH(0.3mL)中の(12E,17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-(N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28-デカエン及び(12Z,17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-(N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,12,22,24,26,28-デカエン(20mg、0.029mmol)、ギ酸アンモニウム(18mg、0.29mmol)、パラジウム活性炭素(3.1mg、2.9μmol)を加えた。反応物を50℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、触媒をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の材料を得た。m/z(ESI):688.0(M+H)
工程5.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン。1mLのDCE中で溶解された最終工程からの材料を、0.5mLのTFAで処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、生成物を、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエンを得た。m/z(ESI):604.0(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d):δ ppm 9.26(s,1H),7.78(s,1H),7.54(s,1H),5.49-5.80(m,1H),4.94-5.14(m,2H),4.60-4.80(m,2H),3.86-4.17(m,4H),3.42-3.61(m,1H),3.22-3.31(m,1H),2.97-3.14(m,2H),2.55(s,12H),2.14-2.26(m,1H),1.73-2.10(m,3H),1.63-1.73(m,2H),1.12-1.55(m,4H).19F NMR(376MHz,メタノール-d):δ ppm -77.24(s),-143.34(s),-174.06(s).実施例129の立体化学は、X線結晶解析により確認された。
Figure 2024071370000715
Figure 2024071370000716
Figure 2024071370000717
トリフルオロ酢酸(17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15,18-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン(実施例135)。
Figure 2024071370000718
工程1.4-ブロモ-5-(4-ブロモブチル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。ジクロロメタン(40mL)中のトリフェニルホスフィン(2.44g、9.29mmol)の溶液に、四臭化炭素(3.59g、10.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(3g、7.74mmol、中間体WWW)を加えた。反応混合物を1.5時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の0~20% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-ブロモ-5-(4-ブロモブチル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(3.15g、6.99mmol、収率90%)を得た。m/z(ESI):448.8(M+H)
工程2.(2R)-2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。テトラヒドロフラン(9mL)中の2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボン酸(R)-tert-ブチル(0.32g、1.47mmol)の溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散系(85mg、2.13mmol)を加えた。10分後、テトラヒドロフラン(4.5mL)中の4-ブロモ-5-(4-ブロモブチル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.60g、1.33mmol)の溶液を加えた。反応物を、50℃で48時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(2R)-2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.36g、0.62mmol、収率46%)を得た。m/z(ESI):486.0(M-Boc+H)
工程3.(2R)-2-((4-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、(2R)-2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.36g、0.62mmol)、cataCXium A Pd G3(90mg、0.12mmol)、ヨウ化銅(59mg、0.31mmol)、塩化リチウム(52mg、1.20mmol)、8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(トリブチルスタンニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.86g、1.24mmol、中間体KK)及び脱気されたN,N-ジメチルホルムアミド(6.2mL)を充填した。反応混合物を、100℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(10~100%(MeCN/HO+0.1%ギ酸)により精製した。所望の画分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、(2R)-2-((4-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.21g、0.23mmol、収率37%)を得た。m/z(ESI):(M+H)910.7。
工程4.7-(6-クロロ-5-(4-(((R)-モルホリン-2-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール。20mLのフラスコに、ジクロロメタン(2.5mL)中の(2R)-2-((4-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.21g、0.23mmol)を充填した。TFA(0.9mL、12mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリル(2.5mL)及び水(2.5mL)で希釈し、TFA(0.9mL、12mmol)で再び処理した。次に、反応混合物を、室温で40分間撹拌した。内容物を濃縮し、粗製の材料を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(5~80% MeCN/HO+0.1%ギ酸)により精製して、黄色固体として7-(6-クロロ-5-(4-(((R)-モルホリン-2-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(95mg、0.15mmol、収率64%)を得た。m/z(ESI):643.9(M+H)
工程5.2,2,2-トリフルオロ酢酸(17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15,18-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン。バイアルに、アセトニトリル(30mL)中のブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(86mg、0.22mmol)、DIPEA(0.13mL、0.74mmol)を充填した。ジメチルスルホキシド(2mL)中の7-(6-クロロ-5-(4-(((R)-モルホリン-2-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(95mg、0.15mmol)の溶液を、40分間かけてシリンジポンプを介して加え、続いて反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として2,2,2-トリフルオロ酢酸(17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15,18-ジオキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン(43mg、0.058mmol、収率39%)を得た。m/z(ESI):625.9(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.26-9.33(m,1H),7.83-7.90(m,1H),7.82(s,1H),5.52-5.72(m,1H),4.84-5.04(m,2H),4.63-4.76(m,3H),4.20(dd,J=13.9,3.9Hz,1H),3.88-4.12(m,4H),3.74-3.85(m,2H),3.46-3.65(m,3H),3.23(br dd,J=9.1,3.9Hz,1H),3.04-3.16(m,1H),2.93-3.03(m,1H),2.78-2.92(m,2H),2.54-2.75(m,3H),2.33-2.51(m,4H),2.14(s,1H),1.22-1.50(m,4H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -73.94(s),-75.82(s),-77.31(s),-143.02(s),-174.08(s).実施例135の立体化学は、X線結晶解析により確認された。
Figure 2024071370000719
Figure 2024071370000720
Figure 2024071370000721
Figure 2024071370000722
Figure 2024071370000723
Figure 2024071370000724
Figure 2024071370000725
Figure 2024071370000726
Figure 2024071370000727
Figure 2024071370000728
Figure 2024071370000729
Figure 2024071370000730
Figure 2024071370000731
Figure 2024071370000732
Figure 2024071370000733
Figure 2024071370000734
Figure 2024071370000735
Figure 2024071370000736
Figure 2024071370000737
Figure 2024071370000738
Figure 2024071370000739
Figure 2024071370000740
(24R,26R)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-28-オキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-ノナエン-24-オール、(24R,26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-28-オキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-ノナエン-24-オール、(24S,26R)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-28-オキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-ノナエン-24-オール及び(24S,26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-28-オキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-ノナエン-24-オール(実施例235)
Figure 2024071370000741
2mLのバイアルに、(26R)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-28-オキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-ノナエン-24-オン及び(26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-28-オキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-ノナエン-24-オン(実施例230、6mg、6.82μmol)及びメタノール(0.35mL)を充填した。水素化ホウ素ナトリウム(10.0mg、0.27mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を数滴の水でクエンチし、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を、水(添加剤としての0.1% TFA)中の9~95% MeCN(添加剤としての0.1% TFA)で溶出する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥後に、白色固体として(24R,26R)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-28-オキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-ノナエン-24-オール、(24R,26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-28-オキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-ノナエン-24-オール、(24S,26R)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-28-オキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-ノナエン-24-オール及び(24S,26S)-18-クロロ-32-フルオロ-4-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-28-オキサ-1,3,5,9,14,15-ヘキサアザヘキサシクロ[24.4.1.1~6,10~.0~2,7~.0~11,19~.0~12,16~]ドトリアコンタ-2,4,6(32),7,9,11,13,16,18-ノナエン-24-オール(2.5mg、2.8μmol、収率42%)を得た。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.34-9.70(m,1H),7.64-7.88(m,2H),5.47-5.74(m,1H),5.00-5.23(m,1H),4.56-4.78(m,3H),3.36-4.41(m,11H),1.89-3.25(m,9H),0.32-1.87(m,8H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -78.10 - -77.22(m),-141.99 - -141.45(m),-174.33 - -173.84(m).m/z(ESI):655.0(M+H)
(15R,17S)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オールビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)塩及び(15S,17S)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-15-オールビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)塩(実施例385)。
Figure 2024071370000742
この化合物を、出発材料として実施例372を使用して実施例235と同様に調製した。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.34-9.39(m,1H),9.31(s,1H),9.12-9.41(m,1H),7.81(d,J=4.1Hz,2H),5.41-5.80(m,1H),4.91-5.03(m,2H),4.72(d,J=16.2Hz,2H),3.85-4.16(m,4H),3.37-3.68(m,3H),3.16-3.29(m,1H),2.58-2.93(m,3H),2.31-2.54(m,3H),2.15-2.29(m,2H),1.33-1.92(m,10H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.21(s),-142.77 - -141.92(m),-174.08(s).m/z(ESI):638.0(M+H)
(17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オン及び(17S)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オン(実施例236)。
Figure 2024071370000743
工程1.4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール。バイアルに、4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.30g、0.72mmol、中間体JJ)、4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(0.26g、0.60mmol、中間体WWW)、cataCXium A Pd G3(43.6mg、0.060mmol)、三リン酸カリウム(0.38g、1.79mmol)、2-メチルテトラヒドロフラン(2.7mL)及び水(0.27mL)を窒素雰囲気下で充填した。混合物を65℃まで4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の残渣を、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(0.24g、0.35mmol、収率58%)を得た。m/z(ESI):685.0(M+H)
工程2.4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール。スクリューキャップバイアルに、DCM(1.8mL)中の4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(0.24g、0.35mmol)を充填した。デス-マーチンペルヨージナン(0.26g、0.61mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCOで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% 3:1 EtOAc:1% TEAを伴うEtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール(0.20g、0.29mmol、収率84%)を得た。m/z(ESI):682.8(M+H)
工程3.3-(6-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシヘキシル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。50mLの丸底フラスコに、THF(1.5mL)中の4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタナール(0.20g、0.293mmol)を加えた。-78℃で、(2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)エチル)マグネシウムブロミド(THF中の0.5M溶液、2.3mL、1.15mmol)を溶液に加え、反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。冷浴を取り外し、反応混合物をNaHCO飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% 3:1 EtOAc:1% TEAを伴うEtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として3-(6-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシヘキシル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.10g、0.11mmol、収率38%)を得た。m/z(ESI):895.9(M+H)
工程4.3-(6-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-オキソヘキシル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、DCM(1.1mL)中の3-(6-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシヘキシル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.11mmol)を充填した。デス-マーチンペルヨージナン(71mg、0.17mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌し、続いて飽和NaHCOで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、DCM中の0~20%メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として3-(6-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-オキソヘキシル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(70mg、0.078mmol、収率70%)を得た。m/z(ESI):894.0(M+H)
工程5.6-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)ヘキサン-3-オン。25mLの丸底フラスコに、DCE(1.6mL)中の3-(6-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-オキソヘキシル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(70mg、0.078mmol)及び塩化水素溶液、(ジオキサン中の4M、0.98mL、3.92mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、十分に濃縮し、粗製物を、5~100%(0.1%ギ酸MeCN)/(0.1%ギ酸水)の勾配で溶出するC18カラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥後に6-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)ヘキサン-3-オンを得て、SCXカラムの使用を介してアミンを遊離塩基化した。m/z(ESI):653.8(M+H)
工程6.(17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オン及び(17S)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オン。100mLの丸底フラスコに、アセトニトリル(3.2mL)及びジメチルスルホキシド(0.65mL)中の6-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-ヒドロキシピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)ヘキサン-3-オン(25mg、0.038mmol)及びヒューニッヒ塩基(47μL、0.27mmol)を充填した。ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(29mg、0.061mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を十分に濃縮し、粗製の材料を、逆相HPLCにより精製して、白色固体として(17R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オン及び(17S)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オン(11mg、0.013mmol、収率33%)を得た。m/z(ESI):635.8(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.30(s,1H),7.81-7.95(m,2H),5.50-5.77(m,1H),5.04-5.15(m,1H),4.62-4.81(m,3H),3.82-4.16(m,4H),3.38-3.58(m,2H),3.20-3.31(m,1H),2.56-2.87(m,5H),2.13-2.52(m,8H),1.59-2.10(m,9H),1.39-1.57(m,2H),0.99-1.33(m,2H).
(14R,17S)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オール及び(14S,17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オール(実施例237及び238)。
Figure 2024071370000744
工程1.8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(5-(4-ヒドロキシ-6-(ピペリジン-3-イル)ヘキシル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール。25mLの丸底フラスコに、DCM(0.75mL)中の3-(6-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシヘキシル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例230における工程3、0.11g、0.12mmol)を加えた。0℃で、TFA(0.47mL、6.10mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を、5N水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL、5.5mmol)でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、(0.1%ギ酸水)中の5~100%(0.1%ギ酸MeCN)の勾配で溶出する逆相C18カラムにより精製して、凍結乾燥後に8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(5-(4-ヒドロキシ-6-(ピペリジン-3-イル)ヘキシル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(25mg、0.035mmol、収率29%)を得て、SCXカラムに通過させることにより遊離アミンに変換した。m/z(ESI):719.9(M+H)
工程2.(14R,17S)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オール及び(14S,17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オール。100mLの丸底フラスコに、アセトニトリル(2.9mL)及びジメチルスルホキシド(0.6mL)中の8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-7-(5-(4-ヒドロキシ-6-(ピペリジン-3-イル)ヘキシル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(25mg、0.035mmol)、アセトニトリル(2.9mL)及びヒューニッヒ塩基(42μL、0.24mmol)を充填した。ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(26mg、0.056mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。粗製の混合物を、(0.1%ギ酸水)中の5~100%(0.1%ギ酸MeCN)の勾配で溶出する逆相C18カラムにより精製して、所望の生成物及び酸化ホスフィンを得た。材料を1mLのDCE中で溶解させ、0.5mLのTFAで処理した。室温で2時間撹拌した後、溶液を十分に濃縮し、材料を、分取HPLCにより精製して、同じ質量で(14R,17S)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オール(ピーク#1:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.34(s,1H),7.73(s,1H),7.55(s,1H),5.49-5.78(m,1H),5.04-5.14(m,1H),4.60-4.80(m,2H),3.83-4.20(m,4H),3.50-3.56(m,1H),3.11-3.29(m,1H),2.31-2.93(m,11H),2.00-2.27(m,2H),1.80-1.98(m,2H),1.20-1.78(m,8H),0.78-1.05(m,3H),0.43-0.69(m,1H))及び(14S,17R)-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-14-オール(ピーク#2:H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.17-9.38(m,1H),7.67-7.88(m,1H),7.38-7.61(m,1H),5.41-5.79(m,1H),4.95-5.10(m,2H),4.59-4.83(m,2H),3.81-4.15(m,5H),3.41-3.58(m,2H),3.15-3.27(m,1H),2.90-3.06(m,1H),2.51-2.85(m,9H),2.31-2.43(m,3H),2.11-2.25(m,2H),1.92-2.08(m,2H),1.61-1.89(m,4H),0.91-1.58(m,8H))を得た。m/z(ESI):618.0(M+H)。キラル中心を無作為に割り当てた。
(17R)-9-クロロ-13,13,30-トリフルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15,18-ジオキサ-5,6,21,23,25,29ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン(実施例150)。
Figure 2024071370000745
工程1.(R)-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、(R)-N-Boc-2-ヒドロキシメチルモルホリン(1.00g、4.60mmol)を充填し、ジクロロメタン(30mL)中のトリエチルアミン(0.97mL、6.9mmol)を滴下して加えた。メタンスルホニルクロリド(0.43mL、5.5mmol)を滴下して加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を十分に濃縮し、残渣を、ヘプタン中の0~70% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色油として(R)-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.84g、2.8mmol、収率62%)を得た。m/z(ESI):196.1(M-Boc+H)
工程2.(E)-4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブタ-3-エン-1-オール。20mLのバイアルに、4-ブロモ-6-クロロ-5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.52g、1.19mmol、Lab Network)、テトラブチルアンモニウムクロリド(0.33mL、1.19mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.25g、2.97mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)を加えた。溶液を、窒素で15分間曝気することにより脱気し、続いて酢酸パラジウム(53mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を、予め加熱されたブロック上に置き、それに2,2-ジフルオロブタ-3-エン-1-オール(0.14mL、1.3mmol)を滴下して加えた。反応混合物を35分間加熱し、室温まで冷却し、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~55% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として(E)-4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブタ-3-エン-1-オール(0.23g、0.55mmol、収率46%)を得た。m/z(ESI):422.0(M+H)
工程3.4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブタン-1-オール。60mLのChemGlass反応器に、(E)-4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブタ-3-エン-1-オール(0.23g、0.55mmol)及び酸化白金(12mg、0.055mmol)を充填した。これを窒素でパージし、続いてエタノール(20mL)を加えた。反応物を、水素ガス(50psi)で加圧し、室温で3時間撹拌した。溶液をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の0~45% EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブタン-1-オール(0.10g、0.24mmol、収率44%)を得た。m/z(ESI):423.8(M+H)
工程4.(2R)-2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。20mLのバイアルに、テトラヒドロフラン(0.25mL)中の4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブタン-1-オール(0.14g、0.33mmol)を充填した。水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散系(21mg、0.53mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。これに、(R)-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.19g、0.66mmol)を加えた。反応物を65℃で72時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の0~60% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として(2R)-2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.14g、0.23mmol、収率70%)を得た。m/z(ESI):522.8(M-Boc+H)
工程5.(2R)-2-((4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。4mLのバイアルに、(2R)-2-((4-(4-ブロモ-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.14g、0.23mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(70mg、0.27mmol)、トリス(4-メトキシフェニル)ホスフィン(8mg、0.023mmol)、酢酸パラジウム(2.6mg、0.011mmol)、炭酸セシウム(0.11g、0.34mmol)及びEtOAc(1mL)を充填した。反応混合物を窒素で曝気し、続いて80℃まで3.5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~70% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2R)-2-((4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(60mg、0.09mmol、収率39%)を得た。m/z(ESI):670.0(M+H)
工程6.(2R)-2-((4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、(2R)-2-((4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(60mg、0.09mmol)、4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(44mg、0.11mmol、中間体JJ)、リン酸三カリウム(57mg、0.27mmol)、cataCXium A Pd G3(13mg、0.018mmol)、水(80μL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(0.8mL)を充填した。反応混合物を、80℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~65% 3:1 EtOAc/EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として(2R)-2-((4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(44mg、0.048mmol、収率53%)を得た。m/z(ESI):920.8(M+H)
工程7.7-(6-クロロ-5-(3,3-ジフルオロ-4-(((R)-モルホリン-2-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール。バイアルに、(2R)-2-((4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-2,2-ジフルオロブトキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(0.31g、0.36mmol)及びジクロロメタン(3.5mL)を充填し、続いて全ての固体が溶解されるまで超音波処理した。塩化水素(1,4-ジオキサン中の4N溶液、4.4mL、17.6mmol)を加え、続いてスラリーを35分間激しく撹拌した。反応物を濃縮乾固させ、粗生成物をMeOH中で溶解させ、5g Bond Elut SCXカラムに通し、MeOHで洗浄した。次に、SCXカラムを、MeOH中の2Mアンモニアで溶出して、黄色固体として7-(6-クロロ-5-(3,3-ジフルオロ-4-(((R)-モルホリン-2-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(0.18g、0.29mmol、収率81%)を得た。m/z(ESI):681.0(M+H)
工程8.二ギ酸(17R)-9-クロロ-13,13,30-トリフルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15,18-ジオキサ-5,6,21,23,25,29ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン。40mLのバイアルにおいて、7-(6-クロロ-5-(3,3-ジフルオロ-4-(((R)-モルホリン-2-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(31mg、0.046mmol)、アセトニトリル(4mL)、ジメチルスルホキシド(0.8mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(18μL、0.14mmol)を充填した。これに、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(28mg、0.073mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、0.1% TFAを伴う水中の5~90%の0.1% TFAを伴うアセトニトリルの勾配を使用する逆相分取HPLCに続いて、0.1%ギ酸を伴う水中の5~75%の0.1%ギ酸を伴うアセトニトリルで溶出するC18カラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として二ギ酸(17R)-9-クロロ-13,13,30-トリフルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15,18-ジオキサ-5,6,21,23,25,29ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン(12mg、0.016mmol、収率35%)を得た。m/z(ESI):662.8(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.23(s,1H),9.16-9.27(m,1H),8.54(s,2H),7.82-8.00(m,2H),4.88-5.85(m,3H),4.28-4.49(m,2H),4.14-4.26(m,1H),3.76-4.00(m,4H),3.51-3.63(m,2H),3.07-3.17(m,3H),2.19-2.49(m,5H),1.93-2.14(m,5H),1.55-1.86(m,4H),1.49-1.51(m,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -101.10 - -102.20(m),-110.5 - -111.7(m),-142.94(s),-174.93 - -172.52(m).
Figure 2024071370000746
Figure 2024071370000747
Figure 2024071370000748
Figure 2024071370000749
Figure 2024071370000750
Figure 2024071370000751
Figure 2024071370000752
Figure 2024071370000753
Figure 2024071370000754
Figure 2024071370000755
Figure 2024071370000756
Figure 2024071370000757
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Figure 2024071370000759
Figure 2024071370000760
Figure 2024071370000761
Figure 2024071370000762
Figure 2024071370000763
Figure 2024071370000764
Figure 2024071370000765
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Figure 2024071370000767
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Figure 2024071370000769
Figure 2024071370000770
ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(1S,3R)-10-クロロ-32-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-オキサ-13,14,19,23,25,27-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]トリトリアコンタ-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-ノナエン(実施例260)。
Figure 2024071370000771
工程1.メタンスルホン酸4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル。40mLのバイアルに、4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(1.16g、2.67mmol)、ジクロロメタン(15mL)及びトリエチルアミン(0.75mL、5.34mmol)を充填した。このバイアルに、メタンスルホニルクロリド(0.31mL、4.0mmol)を滴下して加えた。反応物を、室温で3時間撹拌した。粗製の混合物を、ヘプタン中の0~85%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油としてメタンスルホン酸4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(0.80g、1.56mmol、収率58%)を得た。m/z(ESI):513.2(M+H)
工程2.2-(4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、6-Boc-2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン(0.75g、3.11mmol、Combi-Blocks Inc.)、テトラヒドロフラン(4.0mL)及び水素化ナトリウム(鉱油中の60%、124mg、3.11mmol)を充填した。これを室温で15分間撹拌し、続いてメタンスルホン酸4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(0.80g、1.56mmol)を、テトラヒドロフラン(4.0mL)中の溶液として加えた。溶液を50℃まで4時間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウムで注意深くクエンチし、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の0~75%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として2-(4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.75g、1.14mmol、収率73%)を得た。m/z(ESI):658.2(M+H)
工程3.2-(4-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル。40mLのバイアルに、リン酸(カリウム)(0.97g、4.56mmol)、cataCXium A Pd G3(0.17g、0.23mmol)、2-(4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.90g、1.37mmol)、7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.50g、1.14mmol)、テトラヒドロフラン(5.0mL)及び水(0.5mL)を充填した。反応混合物を、80℃まで3時間撹拌した。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、ヘプタン中の0~85% 3:1 EtOAc:EtOH(2%トリエチルアミンを伴う)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(4-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.93g、0.99mmol、収率87%)を得た。m/z(ESI):934.2(M+H)
工程4.7-(5-(4-((6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)オキシ)ブチル)-6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。ジクロロメタン(5.0mL)中の2-(4-(6-クロロ-4-(8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.93g、0.99mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5.0mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、TFA塩として0.26gの7-(5-(4-((6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)オキシ)ブチル)-6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジンを得て、これをさらに精製することなくその後の工程において使用した。m/z(ESI):750.2(M+H)
工程5.ビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(1S,3R)-10-クロロ-32-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-オキサ-13,14,19,23,25,27-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]トリトリアコンタ-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-ノナエン。N,N-ジメチルホルムアミド(3.3mL)及びアセトニトリル(65mL)中の7-(5-(4-((6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)オキシ)ブチル)-6-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.26g、0.34mmol)及び炭酸セシウム(0.56g、1.71mmol)の懸濁液を、1時間撹拌しながら80℃まで加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を、逆相HPLCにより精製して、凍結乾燥後に灰白色固体としてビス(2,2,2-トリフルオロ酢酸)(1S,3R)-10-クロロ-32-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-オキサ-13,14,19,23,25,27-ヘキサアザヘプタシクロ[25.3.1.1~1,3~.1~18,22~.0~9,17~.0~12,16~.0~21,26~]トリトリアコンタ-9,11,14,16,18(32),19,21,23,25-ノナエン(16mg、0.018mmol、収率5%)を得た。m/z(ESI):650.2(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.18-9.36(m,1H),7.81-7.86(m,1H),7.72-7.79(m,1H),5.47-5.75(m,1H),5.03-5.13(m,1H),4.89-5.01(m,1H),4.62-4.75(m,2H),3.88-4.12(m,3H),3.73-3.87(m,2H),3.44-3.57(m,1H),3.12-3.24(m,1H),2.93-3.03(m,1H),2.76-2.86(m,2H),2.56-2.75(m,2H),2.33-2.51(m,4H),2.15-2.30(m,1H),2.04-2.14(m,1H),1.58-1.80(m,7H),1.33-1.53(m,3H),1.01-1.13(m,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.29(s),-142.58 - -142.49(m),-174.14 - -173.98(m).実施例260の立体化学は、X線結晶解析により確認された。
Figure 2024071370000772
Figure 2024071370000773
Figure 2024071370000774
Figure 2024071370000775
Figure 2024071370000776
Figure 2024071370000777
Figure 2024071370000778
Figure 2024071370000779
Figure 2024071370000780
(17R,19S)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-19-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩及び(17S,19R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-19-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(実施例265)
Figure 2024071370000781
工程1.(3R,5S)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸rac-1-(tert-ブチル)3-メチル。バイアルに、(3R,5S)-5-ヒドロキシピペリジン-1,3-ジカルボン酸rac-1-(tert-ブチル)3-メチル(1.0g、3.9mmol、eNovation)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2.0mL、11.6mmol)及びジクロロメタン(13mL)を充填した。反応混合物を、氷水浴で0℃まで冷却した。ブロモ(メトキシ)メタン(0.63mL、7.7mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を0℃で5時間撹拌した。反応物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で注意深くクエンチした。有機相を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色油として(3R,5S)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸rac-1-(tert-ブチル)3-メチル(1.00g、3.30mmol、収率100%)を得た。m/z(ESI):326.2(M+Na)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 4.68(s,2H)4.02-4.44(m,2H)3.70(s,3H)3.48-3.61(m,1H)3.38(s,3H)2.30-2.82(m,4H)1.50-1.63(m,1H)1.46(s,9H).
工程2.(3R,5S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル。バイアルに、(3R,5S)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸rac-1-(tert-ブチル)3-メチル(1.0g、3.3mmol)及びテトラヒドロフラン(11mL)を充填し、続いて氷水浴で0℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウム(THF中の2.0M、3.6mL、7.2mmol)を加え、反応混合物を撹拌し、室温まで30分間温めた。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で注意深くクエンチした。相を分離し、続いて水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として(3R,5S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(0.92g、3.3mmol、100%)を得た。m/z(ESI):298.2(M+Na)H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 4.70(d,J=3.76Hz,2H)3.86-4.40(m,2H)3.50-3.68(m,3H)3.40(s,3H)2.49-3.07(m,2H)2.06-2.17(m,1H)1.75-1.88(m,1H)1.48(s,9H)1.25-1.37(m,1H).
工程3.(3R,5S)-3-((4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル。バイアルに、(3R,5S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(2.15g、7.8mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中の60wt%、0.31g、7.8mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を充填した。混合物を室温で15分間撹拌し、続いてTHF(5.0mL)中のメタンスルホン酸4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(実施例260からの工程1、2.00g、3.90mmol)の溶液を加えた。反応混合物を50℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で注意深くクエンチした。相を分離し、続いて水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、0~50%(3:1 EtOAc/2% TEAを伴うEtOH)の勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R,5S)-3-((4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(2.3g、3.3mmol、収率85%)を得た。m/z(ESI):692.2(M+H)
工程4.(3R,5S)-3-((4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び(3S,5R)-3-((4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。バイアルに、リン酸三カリウム(1.3g、6.1mmol)、(S)-(-)-2-(ジフェニルホスフィノ)-2-メトキシ-1-,1-ビナフチル(S)-MOP(0.46g、1.0mmol)、酢酸パラジウム(0.11mg、0.5mmol)、(3R,5S)-3-((4-(6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸rac-tert-ブチル(1.7g、2.4mmol)、4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(1.0g、2.4mmol、中間体JJ)、水(2.2mL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(22mL)を充填した。反応混合物を、80℃まで1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、0~80%(3:1 EtOAc/2% TEAを伴うEtOH)/ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の泡として(3R,5S)-3-((4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び(3S,5R)-3-((4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.50g、0.53mmol、収率21%)を得た。m/z(ESI):942.2(M+H)
工程5.7-(6-クロロ-5-(4-(((3R,5S)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール及び7-(6-クロロ-5-(4-(((3S,5R)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール。丸底フラスコに、(3R,5S)-3-((4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び(3S,5R)-3-((4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)-5-(メトキシメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.50g、0.53mmol)及びアセトニトリル(5.5mL)を充填し、続いて全てが溶解されるまで超音波処理した。塩化水素(1,4-ジオキサン中の4N溶液、2.7mL、10.8mmol)を加え、5mLのイソプロピルアルコールを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮乾固させて、淡黄色固体として7-(6-クロロ-5-(4-(((3R,5S)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール及び7-(6-クロロ-5-(4-(((3S,5R)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オールを得た。m/z(ESI):671.0(M+H)
工程6.(17R,19S)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-19-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩及び(17S,19R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-19-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩。バイアルに、7-(6-クロロ-5-(4-(((3R,5S)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール及び7-(6-クロロ-5-(4-(((3S,5R)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(0.35g、0.53mmol)、ジメチルスルホキシド(12mL)、アセトニトリル(100mL)及びDIPEA(0.9mL、5.3mmol)を充填した。ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(1.0g、2.7mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の材料(DMSO中)を、20分間かけて5~60%(0.1% TFA MeCN)/(0.1% TFA水)の勾配で溶出するC18カラム(220g)中に注入した。所望の画分を凍結乾燥させて、白色固体として(17R,19S)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-19-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩及び(17S,19R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-19-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(85mg、0.13mmol、収率25%)を得た。m/z(ESI):639.9(M+H)H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.30(s,1H)7.82(s,2H)5.48-5.73(m,1H)5.05-5.42(m,2H)4.83-4.90(m,1H)4.56-4.68(m,1H)3.82-4.22(m,5H)3.38-3.56(m,2H)3.03-3.18(m,3H)2.33-2.93(m,8H)2.09-2.29(m,2H)1.98-2.04(m,1H)1.68-1.76(m,1H)1.25-1.51(m,4H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.29(s,1F) -77.33(s,1F) -143.62(s,1F) -143.67(s,1F) -174.01(s,1F) -174.02(s,1F).
(17S,19R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-19-オール(実施例406)及び(17R,19S)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-19-オール(実施例407)。
Figure 2024071370000782
実施例265からの材料を、70mL/分の流速を有する0.2% DEAを伴う35% MeOHの移動相によるChiralcel OD、2x25cm、5μmカラムを使用するSFCにより精製して、(17S,19R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-19-オールとして>99%のeeを有する14.5mgのピーク1 H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.07-9.32(m,1H)7.70-7.94(m,2H),4.90-5.44(m,3H),4.11-4.50(m,3H),3.77-3.89(m,1H),3.36-3.43(m,1H),2.93-3.28(m,7H),2.81-2.92(m,1H),1.85-2.62(m,10H),1.65-1.76(m,1H),1.27-1.49(m,4H).(2Hは観察されない)19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -143.02(s) -173.60(s).m/z(ESI):640.2(M+H)及び(17R,19S)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-19-オールとして>99%のeeを有する24.0mgのピーク2 H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.07-9.32(m,1H),7.70-7.94(m,2H),4.90-5.44(m,3H),4.11-4.50(m,3H),3.77-3.89(m,1H),3.36-3.43(m,1H),2.93-3.28(m,7H),2.81-2.92(m,1H),1.85-2.62(m,10H),1.65-1.76(m,1H),1.27-1.49(m,4H).(2Hは観察されない)19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -143.02(s) -173.60(s).m/z(ESI):640.2(M+H)を得た。実施例407の立体化学は、X線結晶解析により確認された。
(17S,19S)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-19-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩及び(17R,19R)-9-クロロ-30-フルオロ-24-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン-19-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(実施例408)。
Figure 2024071370000783
この化合物を、(3R,5R)-5-ヒドロキシピペリジン-1,3-ジカルボン酸rel-1-(tert-ブチル)3-メチル(CAS#:1638765-16-8、PharmaBlock)を使用して実施例265と同様の様式で調製した。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.33(s,1H),7.93-8.04(m,1H),7.78(d,J=0.8Hz,1H),5.51-5.75(m,1H),5.36-5.47(m,1H),5.04-5.21(m,1H),4.88-5.04(m,2H),4.48-4.68(m,1H),3.75-4.19(m,5H),3.36-3.52(m,6H),3.06-3.24(m,1H),2.25-2.94(m,9H),1.75-2.05(m,5H),1.30-1.70(m,3H),0.80-1.12(m,1H),0.37-0.71(m,1H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -77.09(s),-143.55 - -143.64(m),-173.87 - -174.11(m).m/z(ESI):640.3(M+H)
(17R)-30-フルオロ-24-((6R,8aR)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イルメトキシ)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン及び(17R)-30-フルオロ-24-((6S,8aS)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イルメトキシ)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン(実施例266)。
Figure 2024071370000784
工程1.メタンスルホン酸4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル。40mLのバイアルに、ジクロロメタン(5mL)中の4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1-オール(0.59mg、1.43mmol、中間体JJJ)及びトリエチルアミン(0.6mL、4.3mmol)を加えた。メタンスルホニルクロリド(0.22mL、2.9mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(35mg、0.29mmol)を逐次的に加えた。室温で1.5時間撹拌した後、さらなるMsCl(0.1mL、1.3mmol)及びトリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)を加え、反応物をさらに3時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄い無色の油としてメタンスルホン酸4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(0.40g、0.81mmol、収率57%)を得た。m/z(ESI):493.3(M+H)
工程2.(3R)-3-((4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。4mLのバイアルに、(R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.35g、1.62mmol、Combi-Blocks)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水素化ナトリウム(鉱油中の60wt%、64.7mg、1.62mmol)を充填した。混合物を室温で30分間撹拌した。THF(4mL)中のメタンスルホン酸4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブチル(0.40g、0.81mmol)を加えた。混合物を50℃まで5時間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で注意深くクエンチし、濃縮した。粗製の油を、ヘプタン中の0~75%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油として(3R)-3-((4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.28g、0.46mmol、収率56%)を得た。m/z(ESI):612.4(M+H)
工程3.4-(tert-ブトキシ)-2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン。2,4,7-トリクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(5.15g、20.4mmol、Enamine)を、ロータリーエバポレーター上でトルエンと共沸混合により乾燥させた。THF(30mL)を、窒素雰囲気下で加えた。混合物を-78℃まで冷却し、(tert-ブトキシ)ナトリウム(THF中の2M、11.2mL、22.4mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で撹拌した。30分後、混合物を減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~50% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色固体として4-(tert-ブトキシ)-2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(4.88g、16.8mmol、収率82%)を得た。m/z(ESI):234.0(M-tBu+2H)
工程4.4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。100mLの丸底フラスコに、4-(tert-ブトキシ)-2,7-ジクロロ-8-フルオロピリド[4,3-d]ピリミジン(1.45g、5.00mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)を充填し、0℃まで冷却した。ナトリウムチオメトキシド(0.41g、5.25mmol)を加え、混合物を撹拌しながら室温まで温めた。5時間後、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~60% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(1.0g、3.30mmol、収率66%)を得た。m/z(ESI):244.5(M-tBu+2H)
工程5.(3R)-3-((4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。テトラヒドロフラン(3mL)及び水(1.5mL)中の(3R)-3-((4-(6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.28g、0.45mmol)、4-(tert-ブトキシ)-7-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.25g、0.70mmol)、cataCXium A Pd G3(0.068g、0.093mmol)及びリン酸三カリウム(0.30g、1.40mmol)の混合物を、バイアル中において80℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~100% EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3R)-3-((4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.19g、0.25mmol、収率56%)を得た。m/z(ESI):751.4(M+H)
工程6.8-フルオロ-7-(6-メチル-5-(4-(((R)-ピペリジン-3-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール。バイアルに、(3R)-3-((4-(4-(4-(tert-ブトキシ)-8-フルオロ-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ブトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g、1.33mmol)及びジクロロメタン(13mL)を充填した。混合物を、超音波処理により可溶化した。1,4-ジオキサン中のHCl(4M、16.6mL、66.6mmol)を加え、スラリーを20時間激しく撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をMeOH中で溶解させ、SCXカラム(MeOHでフラッシングし、MeOH中の2Mアンモニアで溶出する)に通して溶出して、黄色固体として8-フルオロ-7-(6-メチル-5-(4-(((R)-ピペリジン-3-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(0.54g、1.05mmol、収率79%)を得た。m/z(ESI):511.2(M+H)
工程7.(17R)-30-フルオロ-24-(メチルチオ)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン。丸底フラスコに、アセトニトリル(200mL)中のブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(0.59g、1.26mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.92mL、5.26mmol)を充填した。ジメチルスルホキシド(13mL)中の8-フルオロ-7-(6-メチル-5-(4-(((R)-ピペリジン-3-イル)メトキシ)ブチル)-1H-インダゾール-4-イル)-2-(メチルチオ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オール(0.54g、1.05mmol)の溶液を滴下して加え、続いて反応物を室温で24時間撹拌した。さらなるブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(0.12g、0.26mmol)を加え、反応物をさらに室温で4時間撹拌した。水を加え、アセトニトリルを蒸発させた。水相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の混合物を、ヘプタン中の10~70% 3:1 EtOAc:EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として(17R)-30-フルオロ-24-(メチルチオ)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン(0.14g、0.29mmol、収率28%)を得た。m/z(ESI):492.2(M+H)
工程8.(17R)-30-フルオロ-24-(メチルスルフィニル)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン。バイアルに、テトラヒドロフラン(4.5mL)中の(17R)-30-フルオロ-24-(メチルチオ)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン(0.22g、0.44mmol)を加えた。3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(0.17g、0.66mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。さらなる3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)-1,2-オキサジリジン(0.12g、0.44mmol)を加え、反応混合物をさらに3.5時間撹拌した。粗製物を、ヘプタン中の10~100% 3:1 EtOAc:EtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色~黄色がかった固体として(17R)-30-フルオロ-24-(メチルスルフィニル)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン(0.15g、0.29mmol、収率66%)を得た。m/z(ESI):509.2(M+H)
工程9.(17R)-30-フルオロ-24-((6R,8aR)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イルメトキシ)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン及び(17R)-30-フルオロ-24-((6S,8aS)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イルメトキシ)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン。バイアルに、[cis-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル]メタノール(28mg、0.18mmol、Pharmablock,Inc.)及びテトラヒドロフラン(1.0mL)を充填した。混合物を-78℃まで冷却し、カリウムtert-ブトキシド溶液(THF中の1.0M、0.18mL、0.18mmol)を滴下して加えた。溶液を10分間撹拌した。テトラヒドロフラン(1.5mL)中の(17R)-30-フルオロ-24-(メチルスルフィニル)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン(70mg、0.14mmol)を滴下して加えた。混合物をさらに15分間撹拌し、反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の0~100% 3:1 EtOAc/1%トリエチルアミンを伴うEtOHの勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに続いて、0~100% MeCN中の0.1% TFA/水中の0.1% TFAの勾配によるC18逆相カラムにより精製して、凍結乾燥後に白色固体として(17R)-30-フルオロ-24-((6R,8aR)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イルメトキシ)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン及び(17R)-30-フルオロ-24-((6S,8aS)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イルメトキシ)-9-メチル-15-オキサ-5,6,21,23,25,29-ヘキサアザヘキサシクロ[24.3.1.1~17,21~.0~2,10~.0~3,7~.0~22,27~]ヘントリアコンタ-1(30),2,4,7,9,22,24,26,28-ノナエン(28mg、0.047mmol、収率34%)を得た。H NMR(400MHz,メタノール-d)δ ppm 9.18(s,1H),8.40-8.68(m,1H),7.70-8.00(m,1H),7.41-7.61(m,1H),4.93-5.11(m,2H),4.32-4.71(m,2H),3.60-3.95(m,5H),3.39-3.49(m,1H),2.93-3.32(m,7H),2.67(br t,J=10.2Hz,1H),2.44-2.59(m,5H),2.15-2.36(m,1H),1.02-2.10(m,12H).19F NMR(376MHz,メタノール-d)δ ppm -142.94(d,J=9.5Hz,1F).m/z(ESI):602.4(M+H)
31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,14,15,22,24,26,30,33-ノナアザヘプタシクロ[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]トリトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-ウンデカエン(実施例158)
Figure 2024071370000785
工程1.7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。10mLのマイクロ波バイアルに、THF(4.5mL)及び水(0.5mL)中の7-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.45g、1.03mmol、中間体AA、工程2)、5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.53g、1.03mmol、中間体K)、リン酸カリウム(0.65g、3.08mmol)、cataCXium A Pd G3(0.15g、0.21mmol)を充填した。反応混合物を窒素で10分間パージし、続いてマイクロ波中において80℃で1.5時間照射した。室温まで冷却した後、粗製の混合物を、DCM中の6~20% MeOHで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して、無色の薄膜として7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.25g、0.32mmol、収率31%)を得た。m/z(ESI):791.2(M+H)
工程2.4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。MeCN(5mL)中の7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.25g、0.32mmol)及び3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン塩酸塩(0.12g、0.62mmol、Enamine)の混合物に、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.12mL、0.7mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で16時間、続いて45℃の砂浴中において2.5時間撹拌した。粗製の混合物を、DCM中の1~20% MeOHで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して、白色固体として4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(50mg、0.06mmol、収率19%)を得た。m/z(ESI):843.2(M+H)
工程3.3-(4-(4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール。THF(5mL)中の4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-7-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(0.11g、0.13mmol)の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(テトラヒドロフラン中の1M、0.4mL、0.4mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、DCM中の2~20% MeOHで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として粗製の3-(4-(4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(0.14g、テトラブチルアンモニウム塩が混入される)を得た。材料をさらに精製することなく使用した。m/z(ESI):729.2(M+H)
工程4.4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-7-(5-(3-クロロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン。THF(50mL)中の3-(4-(4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(0.14g、0.19mmol)及びトリフェニルホスフィン(71mg、0.27mmol)の撹拌溶液に、THF(1mL)中のジアゼン-1,2-ジカルボン酸(E)-ジイソプロピル(54mg、0.27mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、DCM中の2~20% MeOHで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-7-(5-(3-クロロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(85mg、0.11mmol、収率59%)を得た。m/z(ESI):747.0(M+H)
工程5.31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5,6,14,15,22,24,26,30,33-ノナアザヘプタシクロ[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]トリトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-ウンデカエン。20mLのマイクロ波反応容器中におけるMeCN(16mL)中の4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-7-(5-(3-クロロプロピル)-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)ピリド[4,3-d]ピリミジン(85mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(0.16g、1.14mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(21mg、0.057mmol)の混合物を、85℃で2時間に続いて、80℃で1時間照射にかけた。室温まで冷却した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、DCM中の2~20%(20% MeOH/1% TEAを伴うDCM)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5,6,14,15,22,24,26,30,33-ノナアザヘプタシクロ[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]トリトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-ウンデカエン(25mg、0.035mmol、収率31%)を得た。m/z(ESI):711.2(M+H)
工程6.31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,14,15,22,24,26,30,33-ノナアザヘプタシクロ[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]トリトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-ウンデカエン。DCM(3mL)中の31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5,6,14,15,22,24,26,30,33-ノナアザヘプタシクロ[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]トリトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-ウンデカエン(20mg、0.028mmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(2.5mL、33mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で6.5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を、DCM中の6~20%(20% MeOH/1% TEAを伴うDCM)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに続いて、分取逆相HPLC(Gemini(商標)Prep C18、10μmカラム;Phenomenex、Torrance、CA;水中の10~95% MeCNの勾配溶出、両方の溶媒は0.1% TFAを含有する)により精製して、TFA塩の白色固体として31-フルオロ-25-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピロール-7a(5H)-イル)メトキシ)-9-メチル-5,6,14,15,22,24,26,30,33-ノナアザヘプタシクロ[25.3.1.1~14,17~.1~18,22~.0~2,10~.0~3,7~.0~23,28~]トリトリアコンタ-1(31),2,4,7,9,15,17(33),23,25,27,29-ウンデカエン(8mg、0.013mmol、収率46%)を得た。H NMR(メタノール-d,400MHz)δ ppm 9.09(d,1H,J=1.9Hz),7.66(s,1H),7.53(s,1H),7.00(d,1H,J=13.6Hz),5.4-5.7(m,1H),5.13(br d,1H,J=12.5Hz),4.98(br d,1H,J=14.2Hz),4.6-4.8(m,3H),4.2-4.3(m,3H),3.8-4.1(m,3H),3.4-3.6(m,1H),3.3-3.4(m,2H),2.0-2.9(m,13H),1.6-1.9(m,3H).19F NMR(メタノール-d,376MHz)δ ppm -142.92(d,J=71.1Hz),-174.24(d,J=33.8Hz).m/z(ESI):627.2(M+H)
TFA又は他の酸塩として例示される全ての化合物を、NaHCO飽和溶液で中和し、DCMで抽出して、遊離塩基を得た。又は、上述の塩はMeOH中で溶解され、SCXカラムに通して溶出して、MeOHでさらに洗浄された。SCXカラムを乾燥させ、続いて2.0MアンモニアMeOHで溶出して、遊離塩基を得た。
生物学的評価
本節では、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。
KRAS G12D TR-FRETアッセイ
目的の化合物を、DMSO中の用量-反応滴定において調製し、80nLを、Labcyte Echoを介して384ウェルプレート(Perkin Elmer 6008280)の各ウェルに加えた。Hisタグ付きKRAS G12Dタンパク質(Amgen)を、アッセイ緩衝液(20mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl、50mM NaCl、0.1% BSA、0.01% Tween-20、10μM GDP)中で20nMまで希釈し、2uLを、384ウェルプレートの適切なウェルに加えた。プレートを、室温で30分間インキュベートした。ビオチン化KRPep-2d基質(Amgen)を、アッセイ緩衝液中で20nMまで希釈し、2μLを全てのウェルに加え、室温で1時間インキュベートした。検出試薬(0.4nM LANCE Eu-W1024抗6xHis(Perkin Elmer AD0401)、5nMストレプトアビジン-d2(Cisbio 610SADLA))を、アッセイ緩衝液中で調製し、続いて4μLをプレートに加え、室温で1時間インキュベートした。プレートを、PerkinElmer EnVision(ex:320nm、em1:665nm、em2:615nm)を使用して読み取り、em1/em2データを使用して、4パラメーターロジスティックモデルを使用して曲線フィットを生成して、IC50値を算出した。
KRAS G12D結合ヌクレオチド交換アッセイ
G12D及びC118Aの両方のアミノ酸置換並びにN末端のHisタグを含有する精製GDP結合型KRASタンパク質(aa1-169)をアッセイ緩衝液(25mM HEPES pH7.4、10mM MgCl及び0.01% Triton X-100)中で化合物の用量-反応滴定とともに2分間プレインキュベートした。化合物のプレインキュベーションに続いて、精製SOSタンパク質(aa 564-1049)及びGTP(Roche 10106399001)をアッセイウェルに加え、さらに30分間インキュベートした。SOS媒介性ヌクレオチド交換の阻害の程度を決定するために、精製GSTタグ付きcRAF(aa 1-149)、ニッケルキレートAlphaLISAアクセプタービーズ(PerkinElmer AL108R)及びAlphaScreenグルタチオンドナービーズ(PerkinElmer 6765302)をアッセイウェルに加え、10分間インキュベートした。次に、アッセイプレートを、PerkinElmer EnVision Multilabel Readerで、AlphaScreen(登録商標)技術を使用して読み取り、4パラメーターロジスティックモデルを使用してデータを解析して、IC50値を算出した。
ホスホ-ERK1/2 MSDアッセイ
AsPC-1(ATCC(登録商標)CRL-1682(商標))細胞を、10%のウシ胎児血清(ThermoFisher Scientific 16000044)及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン-グルタミン(ThermoFisher Scientific 10378016)を含有するRPMI 1640培地(ThermoFisher Scientific 11875093)中で培養した。化合物処理の16時間前、AsPC-1細胞を、25,000細胞/ウェルの密度で96ウェルの細胞培養プレートに播種し、37℃、5%のCOでインキュベートした。化合物用量-反応滴定を増殖培地中で希釈し、細胞培養プレートの適切なウェルに加え、続いて37℃、5% COで2時間インキュベートした。化合物の処理後、細胞を、氷冷ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(Ca2+又はMg2+不含)(ThermoFisher Scientific 14190144)で洗浄し、続いてプロテアーゼ阻害剤(Roche 4693132001)及びホスファターゼ阻害剤(Roche 4906837001)を含有するRIPA緩衝液(50mM Tris-HCl pH7.5、1% Igepal、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、150mM NaCl及び0.5%ドデシル硫酸ナトリウム)中で溶解させた。化合物処理した溶解物中のERK1/2のリン酸化を、ホスホ-ERK1/2全細胞溶解物キット(Meso Scale Discovery K151DWD)を使用し、製造者のプロトコルに従ってアッセイした。アッセイプレートをMeso Scale Discovery Sector Imager 6000で読み取り、4パラメーターロジスティックモデルを使用してデータを解析して、IC50値を算出した。
AsPC-1及びSW620 CTGアッセイプロトコル
AsPC-1(ヒト膵臓腺癌;ATCC CRL-1682)又はSW620(ヒト結腸腺癌;ATCC CCL-227)細胞を、10%ウシ胎児血清及び1×ペニシリン/ストレプトマイシン/L-グルタミンを含有するRPMI1640培地中で培養した。細胞を、3.33E+04細胞/mLの密度で384ウェルプレートに播種し、37℃、5% COで一晩インキュベートした。段階希釈した化合物又はDMSOを細胞に添加し、プレートを37℃、5% COで72時間インキュベートした。細胞生存率を、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキット(Promega)を製造者のプロトコルに従って使用して測定した。処理した試料の発光シグナルをDMSO対照に対して正規化し、4パラメーターロジスティックモデルを使用してデータを解析して、IC50値を算出した。
MIA PaCa-2 CTGアッセイプロトコル
MIA PaCa-2(ヒト膵臓癌;ATCC CRL-1420)細胞を、10%ウシ胎児血清及び1×ペニシリン/ストレプトマイシン/L-グルタミンを含有するRPMI1640培地中で培養した。細胞を、1.67E+04細胞/mLの密度で384ウェルプレートに播種し、37℃、5% COで一晩インキュベートした。段階希釈した化合物又はDMSOを細胞に添加し、プレートを37℃、5% COで72時間インキュベートした。細胞生存率を、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキット(Promega)を製造者のプロトコルに従って使用して測定した。処理した試料の発光シグナルをDMSO対照に対して正規化し、4パラメーターロジスティックモデルを使用してデータを解析して、IC50値を算出した。
Figure 2024071370000786
Figure 2024071370000787
Figure 2024071370000788
Figure 2024071370000789
Figure 2024071370000790
Figure 2024071370000791
Figure 2024071370000792
Figure 2024071370000793
Figure 2024071370000794
Figure 2024071370000795
Figure 2024071370000796
Figure 2024071370000797
Figure 2024071370000798
Figure 2024071370000799
Figure 2024071370000800
Figure 2024071370000801
Figure 2024071370000802
Figure 2024071370000803
腫瘍の薬力学的アッセイ
阻害剤の薬力学的効果は、PANC 04.03担腫瘍マウスにおいて評価された。PANC 04.03腫瘍細胞(5.0E+06細胞)を、Matrigel(BD Bioscience)との混合物中において雌無胸腺ヌードマウスの側腹部に皮下注射した。平均腫瘍サイズが約300~600mm(n=3/群)に達したとき、マウスに溶媒又は阻害剤(100mg/kg)のいずれかを単回経口投与し、2時間後に採取した。腫瘍試料を採取し、急速凍結させ、cryoPREP(登録商標)Dry Impactor(Covaris)で粉砕することにより分析のために加工した。粉砕した試料を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有するRIPA溶解緩衝液に再懸濁し、均質化した。透明なライセートを、製造者のプロトコルに従ってホスホ-ERK1/2及び全ERK1/2全細胞ライセートキット(Meso Scale Discovery)を使用して分析した。所与の試料について、ホスホ-ERK1/2シグナルを全ERK1/2シグナルに対して正規化し、p-ERKの阻害パーセントを溶媒群に対して算出した。データは、下の表53に示される。
Figure 2024071370000804

Claims (77)

  1. 式(I’):
    Figure 2024071370000805
    (式中、
    Zは、C-H、C-ハロゲン、C-CN、C-C1~4アルキル、C-C1~4ハロアルキル、C-C1~4アルコキシ、C-C1~4ハロアルコキシ、C-C3~7シクロアルキル又はNであり;
    Qは、CH、C-ハロゲン、C-C1~4アルキル、C-C1~4ハロアルキル又はNであり;
    Bは、O、S及びNから独立して選択される0~3個の追加の環ヘテロ原子を有する4~15員ヘテロシクロアルキルであり;
    pは、0、1、2又は3であり;
    qは、0、1、2又は3であり;
    各Rは、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、シアノ、-N(R、C1~4アルキル、C1~4デューテロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、C1~4ヒドロキシアルキル、5~7員ヘテロアリール、-S(O)-C1~4アルキル、-S(O)N(R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R、-C1~4アルキレン-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-C(O)N(R、C1~4アルキレン-S(O)-C1~4アルキル又は-S-C1~4アルキルであり;
    Lは、結合、C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン、-S-C1~6アルキレン、NR、O又はSであり、各C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン及び-S-C1~6アルキレン鎖は、Rの0~2個の存在で置換され;
    -L-L-は、-L、-N(R)C(O)-L、-C(O)-L-、-OC(O)-L、-C(O)O-L、-OC(O)-O-L、-OC(S)-O-L、-O-L、-N(R)C(O)O-L、-OC(O)N(R)-L、-N(R)-L、-S(O)-L、-S-L、-S(O)-L、C1~4アルキレン-C(O)-L、C1~4アルキレン-C(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)-L、-C1~4アルキレン-O-L、-C1~4アルキレン-S(O)-L、-C1~4アルキレン-S-L、-C1~4アルキレン-S(O)-L、-O-5~6員ヘテロアリール-L、-C1~4アルキレン-5~6員ヘテロアリール-L、-C1~4ヒドロキシアルキレン-5~6員ヘテロアリール-L又は5~6員ヘテロアリール-Lであり;
    は、C1~6アルキレン、C1~6アルキレン-O-、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C3~7シクロアルキレン、C1~4アルキレン-C3~7シクロアルキレン、C1~4ハロアルキレン-C3~7シクロアルキレン、C3~7シクロアルキレン-C1~4アルキレン、C1~6ヒドロキシアルキレン又はC1~6ハロアルキレンであり;
    は、水素、ヒドロキシル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル又は4~15員ヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、Rの0~3個の存在で置換され;
    は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になってC3~7シクロアルキルを形成することができ;
    Aは、C6~10アリール又は5~10員ヘテロアリールであり、且つRのq個の存在で置換され;
    は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル又はシアノであり;
    各Rは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、-T-R、ヒドロキシル、-N(R、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ又は-O-C2~4アルキニルであり;
    各Rは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-N(R、-C(O)R、-C(O)OR、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、C2~4アルキニル若しくはC3~6シクロアルキルであるか、又は2つのRは、隣接する炭素原子上で一緒になってC3~7シクロアルキルを形成し;
    Tは、C1~4アルキレン、-S(O)-、-C(O)-、-C1~4アルキレン-C(O)-、C1~4アルキレン-S(O)-又は-S-であり;
    は、ハロゲン、オキソ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は-N(Rであり;及び
    各Rは、水素又はC1~4アルキルである)
    の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物は、式(I):
    Figure 2024071370000806
    (式中、
    Xは、N、CH、O、S、S(O)、S(O)(NR)又はS(O)であり;
    Zは、C-H、C-ハロゲン、C-CN、C-C1~4アルキル、C-C1~4ハロアルキル、C-C1~4アルコキシ、C-C1~4ハロアルコキシ、C-C3~7シクロアルキル又はNであり;
    Qは、CH、C-ハロゲン、C-C1~4アルキル、C-C1~4ハロアルキル又はNであり;
    nは、0、1、2又は3であり;
    mは、0、1、2又は3であり;
    pは、0、1、2又は3であり;
    qは、0、1、2又は3であり;
    各Rは、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、シアノ、-N(R、C1~4アルキル、C1~4デューテロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、5~7員ヘテロアリール、-T-Rであるか、又は2つのRは、同じ炭素原子若しくは隣接する炭素原子と一緒になって、C3~7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、各C3~7シクロアルキル若しくは3~7員ヘテロシクロアルキルは、Rの0~3個の存在でさらに置換されるか、又は2つのRは、一緒になって架橋環を形成することができ、前記架橋は、-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-、-O-、-S-若しくは-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキレン-の1つから選択され、各C1~4アルキレンは、Rの0~2個の存在でさらに置換され;
    Lは、結合、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン、-S-C1~6アルキレン、NR、O又はSであり、各C1~6アルキレン、-O-C1~6アルキレン及び-S-C1~6アルキレン鎖は、Rの0~2個の存在で置換され;
    -L-L-は、-L、-N(R)C(O)-L、-C(O)-L-、-OC(O)-L、-C(O)O-L、-OC(O)-O-L、-OC(S)-O-L、-O-L、-N(R)C(O)O-L、-OC(O)N(R)-L、-N(R)-L、-S(O)-L、-S-L、-S(O)-L、C1~4アルキレン-C(O)-L、C1~4アルキレン-C(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)O-L、-C1~4アルキレン-OC(O)-L、-C1~4アルキレン-O-L、-C1~4アルキレン-S(O)-L、-C1~4アルキレン-S-L、-C1~4アルキレン-S(O)-L、-O-5~6員ヘテロアリール-L、-C1~4アルキレン-5~6員ヘテロアリール-L、-C1~4ヒドロキシアルキレン-5~6員ヘテロアリール-L又は5~6員ヘテロアリール-Lであり;
    は、C1~6アルキレン、C1~6アルキレン-O-、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C3~7シクロアルキレン、C1~4アルキレン-C3~7シクロアルキレン、C1~4ハロアルキレン-C3~7シクロアルキレン、C3~7シクロアルキレン-C1~4アルキレン、C1~6ヒドロキシアルキレン又はC1~6ハロアルキレンであり;
    は、水素、ヒドロキシル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル又は4~15員ヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、Rの0~3個の存在で置換され;
    は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~4アルキルであるか、又は同じ若しくは隣接する炭素原子上の2つのRは、一緒になってC3~7シクロアルキルを形成することができ;
    Aは、C6~10アリール又は5~10員ヘテロアリールであり、且つRのq個の存在で置換され;
    は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル又はシアノであり;
    各Rは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、-T-R、ヒドロキシル、-N(R、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ又は-O-C2~4アルキニルであり;
    各Rは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-N(R、-C(O)R、-C(O)OR、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシ、C2~4アルキニル若しくはC3~6シクロアルキルであるか、又は2つのRは、隣接する炭素原子上で一緒になってC3~7シクロアルキルを形成し;
    Tは、C1~4アルキレン、-S(O)-、-C(O)-、-C1~4アルキレン-C(O)-、C1~4アルキレン-S(O)-又は-S-であり;
    は、ハロゲン、オキソ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ又は-N(Rであり;及び
    各Rは、水素又はC1~4アルキルである)
    の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物又は塩。
  3. Zは、Nであり、及びQは、CHであるか、又はZは、C-Fであり、及びQは、CHである、請求項2に記載の化合物又は塩。
  4. Lは、-O-メチレン-、-O-エチレン-、-O-n-プロピレン又は-O-イソペンタニレンであり、及びLは、Rの0~2個の存在で置換される、請求項2に記載の化合物又は塩。
  5. -L-Rは、
    Figure 2024071370000807
    、メトキシ又はメチルである、請求項2に記載の化合物又は塩。
  6. -L-Rは、
    Figure 2024071370000808
    である、請求項5に記載の化合物又は塩。
  7. -L-Rは、
    Figure 2024071370000809
    である、請求項6に記載の化合物又は塩。
  8. -L-Rは、
    Figure 2024071370000810
    である、請求項6に記載の化合物又は塩。
  9. nは、1であり、及びmは、1であるか、又はnは、1であり、及びmは、2であるか、又はnは、2であり、及びmは、1である、請求項2~8のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  10. Xは、Oである、請求項9に記載の化合物又は塩。
  11. B-Lは、
    Figure 2024071370000811
    である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  12. B-Lは、
    Figure 2024071370000812
    である、請求項11に記載の化合物又は塩。
  13. Xは、CHである、実施形態2~9のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  14. nは、0であり、及びmは、1であるか;nは、1であり、及びmは、0であるか;nは、1であり、及びmは、1であるか;nは、1であり、及びmは、2であるか、又はnは、2であり、及びmは、1である、請求項13に記載の化合物又は塩。
  15. Figure 2024071370000813
    は、
    Figure 2024071370000814
    である、請求項14に記載の化合物又は塩。
  16. B-Lは、
    Figure 2024071370000815
    である、請求項15に記載の化合物又は塩。
  17. B-Lは、
    Figure 2024071370000816
    である、請求項1に記載の化合物又は塩。
  18. B-Lは、
    Figure 2024071370000817
    である、請求項17に記載の化合物又は塩。
  19. Aは、C6~10アリールである、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  20. A-Lは、
    Figure 2024071370000818
    である、請求項19に記載の化合物又は塩。
  21. A-Lは、
    Figure 2024071370000819
    である、請求項20に記載の化合物又は塩。
  22. A-Lは、5~10員ヘテロアリールである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  23. A-Lは、
    Figure 2024071370000820
    である、請求項22に記載の化合物又は塩。
  24. A-Lは、
    Figure 2024071370000821
    である、請求項23に記載の化合物又は塩。
  25. -L-L-は、-O-C(O)-O-Lである、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  26. は、エチレン、n-プロピレン、2-メチル-n-プロピレン、cis-2-プロペニレン、trans-2-プロペニレン又は-CH-シクロプロピレンである、請求項25に記載の化合物又は塩。
  27. -L-L-は、
    Figure 2024071370000822
    である、請求項26に記載の化合物又は塩。
  28. -L-L-は、
    Figure 2024071370000823
    である、請求項27に記載の化合物又は塩。
  29. -L-L-は、
    Figure 2024071370000824
    である、請求項28に記載の化合物又は塩。
  30. -L-L-は、-C1~4ヒドロキシアルキレン-5~6員ヘテロアリール-Lである、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  31. -L-L-は、
    Figure 2024071370000825
    である、請求項30に記載の化合物又は塩。
  32. は、エチレンである、請求項31に記載の化合物又は塩。
  33. -L-L-は、
    Figure 2024071370000826
    である、請求項32に記載の化合物又は塩。
  34. -L-L-は、-C1~4アルキレン-O-Lである、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  35. -L-L-は、-メチレン-O-Lである、請求項34に記載の化合物又は塩。
  36. は、n-ブチレン、2,2-ジフルオロ-n-ブチレン、trans-2-ブテニレン、cis-2-ブテニレン、3-メチル-n-ブチレン、-エチレン-シクロプロピレン-又はエチレン-O-メチレンである、請求項35に記載の化合物又は塩。
  37. -L-L-は、
    Figure 2024071370000827
    である、請求項36に記載の化合物又は塩。
  38. -L-L-は、
    Figure 2024071370000828
    である、請求項37に記載の化合物又は塩。
  39. -L-L-は、エチレン-O-Lである、請求項34に記載の化合物又は塩。
  40. は、エチレン、n-プロピレン又はメチレン-シクロプロピレンである、請求項39に記載の化合物又は塩。
  41. -L-L-は、
    Figure 2024071370000829
    である、請求項40に記載の化合物又は塩。
  42. -L-L-は、
    Figure 2024071370000830
    である、請求項41に記載の化合物又は塩。
  43. -L-L-は、-NR-C(O)-O-Lである、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  44. は、水素又はメチルである、請求項43に記載の化合物又は塩。
  45. は、n-プロピレン、エチレン、-CH-シクロプロピレンである、請求項43又は44に記載の化合物又は塩。
  46. -L-L-は、
    Figure 2024071370000831
    である、請求項45に記載の化合物又は塩。
  47. -L-L-は、
    Figure 2024071370000832
    である、請求項46に記載の化合物又は塩。
  48. -L-L-は、5~6員ヘテロアリールである、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  49. -L-L-は、
    Figure 2024071370000833
    である、請求項48に記載の化合物又は塩。
  50. -L-L-は、
    Figure 2024071370000834
    である、請求項49に記載の化合物又は塩。
  51. -L-L-は、
    Figure 2024071370000835
    である、請求項50に記載の化合物又は塩。
  52. -L-L-は、-C(O)-である、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  53. は、n-プロピレン、-メチレン-O-n-プロピレン又はn-ブチレンである、請求項52に記載の化合物又は塩。
  54. -L-L-は、
    Figure 2024071370000836
    である、請求項53に記載の化合物又は塩。
  55. -L-L-は、
    Figure 2024071370000837
    である、請求項54に記載の化合物又は塩。
  56. は、C1~4アルキル又はハロゲンである、請求項1~55のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  57. は、フッ素である、請求項56に記載の化合物又は塩。
  58. 前記化合物は、
    Figure 2024071370000838
    Figure 2024071370000839
    Figure 2024071370000840
    である、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
  59. 前記化合物は、
    Figure 2024071370000841
    Figure 2024071370000842
    である、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
  60. 前記化合物は、
    Figure 2024071370000843
    Figure 2024071370000844
    Figure 2024071370000845
    である、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
  61. 前記化合物は、
    Figure 2024071370000846
    Figure 2024071370000847
    である、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
  62. 請求項1~61のいずれか一項に記載の化合物又は塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  63. 医薬として使用するための、請求項1~61のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項62に記載の医薬組成物。
  64. 癌の治療で使用するための、請求項1~61のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項62に記載の医薬組成物。
  65. 癌の治療で使用するためのものであり、前記癌の1つ以上の細胞は、KRAS G12D変異体タンパク質を発現する、請求項1~61のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項62に記載の医薬組成物。
  66. 前記癌は、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、請求項64又は65に記載の使用のための化合物、塩又は医薬組成物。
  67. 癌を治療するための医薬の調製における、請求項1~61のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。
  68. 癌を治療するための医薬の調製における、請求項1~61のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項62に記載の医薬組成物の使用であって、前記癌の1つ以上の細胞は、KRAS G12D変異体タンパク質を発現する、使用。
  69. 前記癌は、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、請求項67又は68に記載の使用。
  70. 癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項1~61のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  71. 癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項1~61のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記癌の1つ以上の細胞は、KRAS G12D変異体タンパク質を発現する、方法。
  72. 前記癌は、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病又は黒色腫である、請求項70又は71に記載の方法。
  73. 前記癌は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫である、請求項70又は71に記載の方法。
  74. 前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項73に記載の方法。
  75. 前記癌は、結腸直腸癌である、請求項73に記載の方法。
  76. 前記癌は、膵臓癌である、請求項73に記載の方法。
  77. 前記対象は、前記化合物、塩又は組成物の投与前に、前記KRAS G12D変異体タンパク質を発現する1つ以上の細胞を有すると判定された癌を有する、請求項70~76のいずれか一項に記載の方法。
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