CN111386265A - 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物及其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐。还描述了式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的制备方法。本文描述的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐是为PD‑1/PD‑L1活化的抑制剂的2‑(苄氧基)嘧啶衍生物。

Description

作为PD1/PD-L1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
发明的技术领域
本发明涉及式Ib、式Ia和式I的取代的2-(苄氧基)嘧啶化合物，及其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，它们是PD1/PD-L1活化的抑制剂。本发明还涉及合成式Ib、式Ia和式I的化合物的方法。
Figure BDA0002479524260000011
本文描述的化合物是PD1/PD-L1活化的抑制剂并且可以用于治疗癌症以及与PD1/PD-L1的活化相关的其他疾病或病况。
本发明的背景
肿瘤的发展和存活是一个混沌控制的过程，涉及癌细胞、正常基质细胞和宿主防御机制之间的相互作用(Vinay DS等人,Seminars in Cancer Biology,2015,35:S185-S198)。通常，CD8+细胞毒性T细胞(CTL)和CD4+辅助T(Th1)细胞通过通常涉及干扰素(IFN)-γ和细胞毒素产生的机制来抑制癌症发展(Zamarron BF等人,Intl.J.Biol.Sciences,2011,7(5):651-658)。然而，肿瘤已经进化出许多逃避免疫消除的机制。PD-1/PD-L1分子途径是这种癌症免疫逃避的主要机制之一。
PD-1是由PDCD1基因编码的1型跨膜蛋白。它是扩展的CD28/CTLA-4免疫球蛋白家族的成员，并且是T细胞表达的最重要的抑制性协同受体之一(He J等人,ScientificReports,2015,5:1-9)。PD-1在静息T细胞上不存在，而是在活化的T细胞上被诱导。它还在B细胞、NK细胞、树突细胞(DC)和巨噬细胞上表达。程序性细胞死亡蛋白(PD-1)下调免疫系统并阻止其杀死体内存在的癌细胞。在癌症中，在肿瘤浸润性T细胞中检测到高水平的PD-1，且这种表达与CD8+ T细胞功能受损有关。(Leung J等人,Immune Network,2014,14(6):265–276).
PD-1具有两个配体：PD-L1(也被称为B7-H1；CD274)和PD-L2(B7-DC；CD273)，它们均具有共抑制作用(Flies DB等人,Yale J.Biology Medicine,2011,84(4):409–421)。在几乎所有鼠类肿瘤细胞上表达的PD-L1是PD-1介导的免疫抑制的主要配体。它在APC上组成性表达，并在细胞活化后可在淋巴组织和非淋巴外周组织的细胞上广泛诱导(Flies DB等人,Yale J.Biology Medicine,2011,84(4):409–421；Dong Y等人,Oncotarget,2017,8(2):2171-2186)。由于PD-L1启动子区域中的IFN-γ反应元件，细胞因子IFN-γ在上调PD-L1表达方面特别有效(Lee SJ等人,FEBS Letters,2006,580:755–762；Flies DB等人,Immunotherapy,2007,30(3):251-260)。B7-DC/PD-L2的表达在很大程度上局限于淋巴室中的髓样树突细胞(DC)和巨噬细胞中，并且在外周组织中未广泛表达(Flies DB等人,YaleJ.Biology Medicine,2011,84(4):409–421)。在癌症中，PD-L1在各种实体恶性肿瘤(如头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、脑癌、甲状腺癌、胸腺癌、食道癌、肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、肾癌等)的肿瘤细胞表面上表达(Topalian SL等人,Curr.Opin.Immunol.,2012,24(2):207-212；Wang X等人,Oncotargets and Therapy,2016,9:5023-5039)。在肝细胞癌、黑色素瘤和乳腺癌中，PD-L1阳性与预后较差相关(Muenst S等人,Breast Cancer Res.Treat.,2014,146(1):15-24；Leung J等人,ImmuneNetwork,2014,14(6):265–276；Wang Q等人,Medicine(Baltimore),2017,96(18):e6369)。相比之下，正常人体组织很少在其细胞表面上表达PD-L1蛋白，表明PD-L1可以是抗肿瘤治疗的选择性靶标(Chen L等人,JClin.Invest,2015,125(9):3384-3391)。
癌症微环境控制着PD-1/PD-L1途径；PD-L1表达的诱导与抑制针对癌症的免疫反应相关，从而允许癌症进展和转移(He J等人,Scientific Reports,2015,5:1-9；BardhanK等人,Frontiers in Immunology,2016,7(550):1-17)。PD-1/PD-L1途径的活化诱导了活化的T细胞的凋亡(Dong H等人,Nature Medicine,2002,8(8):793-800；Curiel TJ等人,Nature Medicine,2003,9(5):562-567)，促进T细胞无能和衰竭(Barber DL等人,Nature,2005,439(7077):682-687)，增强了调节性T细胞的功能(Francisco LM等人,J.Exp.Med.,2009,206(13):3015-3029)，并抑制T细胞的增殖(Sheppard KA等人,FEBS Letters,2004,574:37-41；Patsoukis N等人,Cell Cycle,2012,11(23):4305–4309)。因此，阻断该途径可恢复CTL的增殖和细胞毒性，抑制调节性T细胞(Treg)的功能，并导致T细胞凋亡减少。
已经显示通过治疗性抗体对PD-1/PD-L1途径的阻断可以防止来自癌细胞的抑制性信号传导，并使CTL能够引发针对靶细胞/癌细胞的免疫应答(Zou W等人,Sci.Transl.Med.,2016,8(328):328rv4；Smahel M,Int.J.Mol.Sci.,2017,18(6):1331)。迄今为止，已经开发出了许多针对PD-1的癌症免疫治疗剂，并已批准用于包括黑色素瘤、肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌和尿路上皮癌的多种恶性肿瘤。FDA于2016年5月批准首个治疗性抗PD-L1抗体，许多其他疗法正在研发中(https://www.fda.gov/)。针对20种实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的PD-1/PD-L1抗体仍在进行至少500项临床研究。然而，对于PD-1/PD-L1途径的有效的和选择性的小分子抑制剂仍有需求。
抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体的常见药物相关不良反应(AE)包括疲劳、皮疹、腹泻、瘙痒、食欲下降、关节痛和恶心。已经报告了与免疫有关的AE(irAE)，如皮炎、结肠炎、肝炎、白癜风和甲状腺炎，约10％的患者发展为3级或4级irAE(Hamanishi J等人,Int.J.Clin.Oncol.,2016,21:462–473)。单克隆抗体(mAb)的长滞留时间可能有助于这些AE，使用小分子抑制剂可以部分避免这些AE。此外，使用较小的细胞穿透生物制品和DNA适体进行的研究已经显示出发挥抗体模拟功能，并且由于其化学合成性质、低免疫原性和有效的组织穿透性而优于抗体(Lai WY等人,Mol.Therapy–Nucl.Acids,2016,5:e397)。因此，小分子抑制剂可提供增强的口服生物利用度、增强的生物效率和缩短的半衰期活性以更可控地治疗，尤其是在自身免疫或其他不良事件的情况下。
如所讨论的，PD-1/PD-L1抑制性化合物在上调免疫系统以有效对抗癌症方面具有广泛的用途。因此，必须识别有助于该抑制的化学部分，尤其是小分子抑制剂。因此，识别和开发治疗癌症以及与PD-1/PD-L1的活化有关的其他疾病或病况的新的PD-1/PD-L1抑制剂化合物将在癌症治疗领域中提供新的机会。
发明内容
在本公开内容的一方面，提供了式Ib的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002479524260000041
其中X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；R2、R3、R4和R9独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的另一方面，提供了式Ia的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002479524260000051
其中X选自-CH2O、-OCH2、C(O)NH或NHC(O)；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基、-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6、或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的另一方面，提供了式I的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002479524260000071
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基，-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基和COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一方面，提供了式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物或其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐的制备方法。
在本公开内容的一方面，提供了药物组合物，包含式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物任选地与一种或多种其他药物组合物组合。
在本公开内容的一方面，提供了用于治疗和/或预防包括癌症和感染性疾病的各种疾病的方法，包括向患有增生性病症或癌症的个体施用治疗有效量的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物或者所述药物组合物，以及向有需要的个体施用其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂。
在本公开内容的一方面，提供了治疗和/或预防包括癌症和感染性疾病的各种疾病的方法，包括向患有病毒性感染性疾病(如HIV、流感、疱疹病毒、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎)的个体施用治疗有效量的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物或者所述药物组合物，以及向有需要的个体施用其他临床相关的抗病毒药物。
在本公开内容的一方面，提供了式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物或所述药物组合物用于治疗和/或预防包括增生性病症或癌症的各种疾病，或者用于与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂一起治疗癌症的用途。
参考以下描述，将更好地理解本技术主题的这些和其他特征、方面和优点。提供该发明内容是为了以简化形式介绍一些概念。本发明内容既不旨在标识本公开内容的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制技术主题的范围。
附图说明
图1示出了根据本公开内容的实施方案的化合物-45在RENCA肾模型中的体内疗效。
具体实施方案
本领域技术人员将意识到，除了具体描述的内容以外，本公开内容可以进行变化和修改。应该理解，本公开内容包括所有这样的变化和修改。本公开内容还单独地或共同地包括在该说明书中提及或指示的所有这样的步骤、特征、组合物和化合物，以及这样的步骤或特征中的任一个或多个的的任意组合和所有组合。
定义
为了方便起见，在进一步描述本公开内容之前，在此收集说明书和实施例中采用的某些术语。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读，并且应被本领域技术人员理解。本文使用的术语具有本领域技术人员公认的含义，然而，为了方便和完整起见，下面列出了特定的术语及其含义。
冠词“一”、“一个”和“所述”用于指代该冠词的语法对象中的一个或一个以上(即，至少一个)。
在整个说明书和所附权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”之类的变体将被理解为意指包括所述的整数或步骤或者整数的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。
术语“包括”用于表示“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
在本文以及在整个本公开内容中给出的结构式中，除非另外具体说明，否则以下术语已被指明含义。
此外，式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物可以是其衍生物、类似物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体、多晶型物、溶剂化物、共晶体、中间体、代谢产物、前药或药学上可接受的盐及药物组合物。
式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物及其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶体、中间体、药学上可接受的盐及其代谢物也可以被称为“本公开内容的化合物”。
式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物可以包含一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此可以作为单独的对映异构体、非对映异构体或其他立体异构的形式，或作为其混合物存在。手性中心，如手性碳原子，也可以存在于取代基如烷基中。在未指定式Ib、式Ia和式I或本文所示的任何化学结构中存在的手性中心的立体化学的情况下，该结构旨在涵盖任何立体异构体及其所有混合物。因此，包含一个或多个手性中心的根据式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物可以用作包括外消旋混合物和外消旋体的外消旋变体、富集对映体的混合物、或作为对映体纯的单独的立体异构体。
包含一个或多个不对称中心的根据式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的单独的立体异构体可以通过本领域技术人员已知的方法来拆分。例如，这种拆分可以(1)通过非对映异构盐、复合物或其他衍生物的形成进行；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化反应或还原反应进行；或者(3)在手性环境中，例如，在手性载体(如具有结合的手性配体的二氧化硅)上，或在手性溶剂的存在下，通过气液色谱或液相色谱进行。应当理解，在通过上述分离方法之一将所需的立体异构体转化为另一种化学实体的情况下，需要进一步的步骤以分离所需的形式。
可替代地，可以通过使用光学活性剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过经由不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体来合成特定的立体异构体。
应该理解的是，本文对式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物及其盐的引用涵盖了作为游离碱或作为其盐的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物，例如作为其药学上可接受的盐。因此，在一个实施方案中，本发明涉及作为游离碱的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物及其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物及其药学上可接受的盐。
应当理解，可以制备根据式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的药学上可接受的盐。实际上，在本发明的某些实施方案中，与各自的游离碱相比，根据式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的药学上可接受的盐可能是优选的，因为此类盐赋予分子更大的稳定性或溶解性，从而利于将其配制成剂型。因此，本发明进一步涉及式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物及其药学上可接受的盐。
在“本发明的化合物”的范围内包括式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物及其盐的所有溶剂化物(包括水合物)、复合物、多晶型物、前药、放射性标记的衍生物和立体异构体。
本发明的化合物可以固态或液态存在。在固态下，本发明的化合物可以结晶或非结晶形式或作为其混合物存在。对于结晶形式的本发明的化合物，技术人员将理解，可以形成药学上可接受的溶剂化物，其中在结晶过程中溶剂分子进入晶格中。溶剂化物可包含非水溶剂，如乙醇、异丙醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可以包含水作为进入晶格中的溶剂。其中进入晶格中的溶剂是水的溶剂化物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有这些溶剂化物。
将进一步理解，以结晶形式存在的本发明的某些化合物，包括其各种溶剂化物，可表现出多晶型(即在不同晶体结构中出现的能力)。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。本发明包括这样的多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但在堆积、几何排列和结晶固态的其他描述性性质方面有所不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性。多晶型物通常表现出不同的熔点、IR光谱和X射线粉末衍射图，其可用来鉴别。应当理解，例如可以通过改变或调节用于制备化合物的反应条件或试剂来产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的变化可导致多晶型物。另外，在某些条件下，一种多晶型物可以自发转化为另一种多晶型物。
术语“多晶型物”是指相同分子的晶体形式，并且不同的多晶型物可具有不同的物理性质，如，例如，熔化温度、熔化热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱，这是分子在晶格中的排列或构象的结果。
关于基团，术语“取代的”表示连接至基团内的一个成员原子上的氢原子被取代。应当理解的是，术语“取代的”包括隐含的规定，该取代遵照取代的原子和取代基的允许的化合价，并且该取代产生稳定的化合物(即，化合物不会自发进行转化，如重排、环化反应或消去反应)。在某些实施方案中，单个原子可以被一个以上取代基取代，只要这种取代遵照原子的允许的化合价即可。本文为每个取代的或任选取代的基团定义了合适的取代基。
术语“前药”是指式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的前体，其在施用时通过代谢过程经历化学转化，然后成为活性药理学物质。通常，此类前药将是本发明化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为本发明化合物。
术语“有效量”是指式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物单独地或当存在于药物组合物中时产生生物学应答的量或浓度。当在体内或体外进行测量时，术语有效量或有效剂量可以互换使用。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数的饱和烃链。例如但不限于，C1-10烷基是指具有1-10个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子的烷基。烷基可以是直链或支链的基团。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个分支。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“烷氧基”是指经由氧键连接至分子其余部分的烷基。例如，C1-10烷氧基是指经由氧键连接至分子其余部分的具有1-10个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子的烷基。优选的烷氧基包括但不限于–OCH3(甲氧基)、–OC2H5(乙氧基)等。
术语“烷基氨基”是指经由氨基键连接至分子其余部分的如上定义的烷基。例如，C1-6烷基氨基是指经由氨基键连接至分子其余部分的具有1-6个碳原子或1-3个碳原子的烷基。优选的烷基氨基包括但不限于-NHCH3-、-N(CH3)2等。
术语“酰氨基”是指经由氨基键连接至分子其余部分的酰基。例如，C1-6酰氨基是指经由氨基键连接至分子其余部分的具有1-6个碳原子或1-3个碳原子的酰基。优选的酰氨基包括但不限于CH3(CO)NH-等。
术语“卤代烷基”是指含有卤素并且经由烷基键连接至分子其余部分的如上定义的烷基。例如，C1-6卤代烷基是指经由卤素连键连接至分子的其余部分的具有1-6个碳原子或1-3个碳原子的烷基。优选的卤代烷基包括但不限于-CH2Cl、-CHCl2等。
术语“卤代烷氧基”是指含有卤素并且经由烷氧基键的氧原子连接至分子其余部分的如上定义的烷氧基。例如，C1-6卤代烷氧基是指经由卤素连键连接至分子其余部分的具有1-6个碳原子或1-3个碳原子烷氧基。优选的卤代烷氧基包括但不限于-OCH2Cl、-OCHCl2等。
术语“卤素”是指卤素基团，例如氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”是指如本文上文所定义的烷基，其中至少一个氢原子已被卤素基团取代。“C1-6卤代烷基”是指其中至少一个氢原子已被卤素基团取代的C1-6烷基。“卤代烷基”的实例是三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
术语“环烷基”是指具有指定碳原子数的饱和烃环。例如但不限于，C3-10环烷基是指具有3至10个成员原子的环烷基。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基团等。
术语“芳基”是指具有指定碳原子数的芳环。例如，C5-10芳基是指具有5至10个成员原子的芳基。优选的芳基包括但不限于苯基、苄基、萘基等。
术语“杂芳基”是指在环中含有1至3个杂原子的芳环。如果本文中如此定义，“杂芳基”基团可以被一个或一个或多个取代基取代。“C1-6杂芳基”环具有1或6个碳作为成员原子。“杂芳基”包括吡啶基、四唑基和吡唑基。“杂原子”是指氮、硫或氧原子，例如氮原子或氧原子。
术语“杂环状”和“杂环基”是指含有包含1或2个杂原子的5、6或7个环成员的饱和或不饱和单环脂族环，或指含有包含1-5个杂原子的5、6或7个环成员的饱和或不饱和双环脂族环。在某些实施方案中，“杂环基”基团是饱和的。在其他实施方案中，“杂环基”基团是不饱和的。含有一个以上杂原子的“杂环基”基团可以包含不同的杂原子。“杂环基”基团可以被一个或多个如本文定义的取代基取代。“杂环基”包括哌啶基、四氢吡喃基、氮杂卓基、氧氮杂卓基、氮杂双环[3.1.0]己基(hexanyl)。在一些实施方案中，杂环是单环或双环或螺环，其可以是饱和或不饱和的。在一些其他实施方案中，单环或双环或螺环杂环状环可含有一个或多个选自N、S或O的杂原子。
短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性或其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和剂型，符合合理的收益/风险比。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物的期望的生物活性并且表现出最小的不期望的毒理作用的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱形式的纯化化合物与合适的酸单独反应来制备。
具有非药学上可接受的抗衡离子或相关溶剂的盐和溶剂化物在本发明的范围内，例如，用作在制备其他的式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物I及其药学上可接受的盐中的中间体。因此，本发明的一个实施方案包括式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物及其盐。式Ib、式Ia和式I的化合物含有碱性官能团，因此能够通过用合适的酸处理而形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硝酸甲酯、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、乙酸苯酯、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
术语“PD-1/PD-L1抑制剂或抑制性化合物”或者“PD-1/PD-L1活化的抑制剂”用于识别化合物，该化合物能够阻断PD-1/PD-L1途径以防止来自癌细胞的抑制性信号传导，并使CTL能够引发针对靶细胞/癌细胞的免疫应答，从而治疗癌症以及与PD-1/PD-L1的活化相关的其他疾病或病症。
在整个公开内容中，术语一旦被描述，相同的含义适用于该术语。
如在背景技术部分中所讨论的，用于治疗癌症和与PD-1/PD-L1的活化有关的其他疾病或病况的新的PD-1/PD-L1抑制剂化合物的识别和开发将在癌症治疗领域中提供新的机会。
术语“细胞毒剂”或“抑制剂”用于识别能够杀死包括癌细胞在内的细胞的任何试剂或药物。这些试剂或抑制剂可阻止癌细胞的生长和分裂，并可导致肿瘤尺寸缩小。
术语“非细胞毒剂”或“抑制剂”用于识别不直接杀死细胞而是影响细胞转运和代谢功能以最终导致细胞死亡的任何试剂或抑制剂。
术语“免疫检查点抑制剂试剂”或“免疫调节剂试剂”用于识别阻断由某些类型的免疫系统细胞(如T细胞)和某些癌细胞制造的某些蛋白质的任何试剂或抑制剂。这些蛋白质有助于抑制免疫应答，并可以防止T细胞杀死癌细胞。当这些蛋白质被阻断时，免疫系统的“制动器”被释放，T细胞能够更好地杀死癌细胞。免疫检查点抑制剂包括针对免疫检查点分子的抑制剂，如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、0X40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称为4-1ΒΒ)、ICOS、A2AR、Β7-Η3、Β7-Η4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1和PD-L2。在整个本公开内容中，术语“免疫调节剂试剂”和“免疫检查点抑制剂”可互换使用。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0002479524260000151
其中X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；R2、R3、R4和R9独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和所述5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6、或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X是-CH2O-，其中-CH2O-的CH2连接至芳环且O-连接至杂芳环；R2、R3、R4和R9独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和所述5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6、或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X是-CH2O-，其中-CH2O-的CH2连接至芳环且O-连接至杂芳环；R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和所述5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R9是C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基任选地被选自羟基、C1-4卤代烷基、C5-6芳基或C1-6杂芳基的一个或多个基团取代，其中C5-6芳基或C1-6杂芳基任选地被选自卤素或氰基的一个或多个基团取代；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6、或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X是-CH2O-，其中-CH2O-的CH2连接至芳环且O-连接至杂芳环；R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R9是C1-6烷基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X是-CH2O-，其中-CH2O-的CH2连接至芳环且O-连接至杂芳环；R2和R9独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X是-CH2O-，其中-CH2O-的CH2连接至芳环且O-连接至杂芳环；R3、R4和R9独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R2选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、卤素，氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基或C1-6烷氧基的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ib的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X是-CH2O-，其中-CH2O-的CH2连接至芳环且O-连接至杂芳环；R2、R3、R4和R9独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5选自
Figure BDA0002479524260000231
并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0002479524260000241
其中X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基、-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X是-CH2O-，其中-CH2O-的CH2连接至芳环且O-连接至杂芳环；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基，C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基、-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X是-OCH2-，其中-OCH2的O连接至芳环且CH2-连接至杂芳环；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基，C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基，氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基、-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X是-OCH2-，其中-OCH2的O连接至芳环且CH2-连接至杂芳环；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基，C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基，氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基，-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5选自
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并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X是-C(O)NH-，其中-C(O)NH-的-C(O)连接至芳环且NH-连接至杂芳环；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基，-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式Ia的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X是-NHC(O)-，其中-NH-C(O)-的-NH连接至芳环且C(O)-连接至杂芳环；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基、-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中
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R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基、-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基和COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-6杂环基、-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基和COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；并且R5选自
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Figure BDA0002479524260000331
Figure BDA0002479524260000341
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式I的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-6烷基、C5-6芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基、-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基和COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；并且R5选自
Figure BDA0002479524260000351
Figure BDA0002479524260000361
Figure BDA0002479524260000371
R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式I的化合物，其中R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C1-4烷基、C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基的一个或多个基团取代；R2选自氢、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基，氨基C1-6烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-8杂环基、COORa的一个或多个基团取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-8杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基和COORa的一个或多个基团取代；其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基或C1-6杂环基的一个或多个基团取代；并且R5选自
Figure BDA0002479524260000391
Figure BDA0002479524260000401
Figure BDA0002479524260000411
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式I的化合物，其中R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-6烷基、C5-6芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基、COORa的一个或多个基团取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-6杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基和COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基及其组合；并且R5选自
Figure BDA0002479524260000421
Figure BDA0002479524260000431
Figure BDA0002479524260000441
其中R6选自氢、C1-6烷基和C(O)C1-6烷基。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式I的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C5-9芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-6烷基、C5-9芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；并且R5选自
Figure BDA0002479524260000451
Figure BDA0002479524260000461
Figure BDA0002479524260000471
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式I的化合物，其中R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-4烷基、C5-6芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-6杂环基的一个或多个基团取代；R2选自氢、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基，氨基C1-6烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-8杂环基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-8杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基和COORa的一个或多个基团取代；其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基及其组合；并且R5选自
Figure BDA0002479524260000481
Figure BDA0002479524260000491
Figure BDA0002479524260000501
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式I的化合物，其中R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C1-4烷基、C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-6杂环基或COORa的一个或多个基团取代，其中Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R2选自氢、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基、COORa的一个或多个基团取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基或C1-4酰氨基；并且R5选自
Figure BDA0002479524260000511
Figure BDA0002479524260000521
Figure BDA0002479524260000531
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式I的化合物，其中R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C1-4烷基、C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-6杂环基的一个或多个基团取代；R2选自氢、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基、COORa的一个或多个基团取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基或C1-4酰氨基；并且R5选自
Figure BDA0002479524260000541
Figure BDA0002479524260000551
Figure BDA0002479524260000561
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式I的化合物，其中R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C1-6烷基、C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-8杂环基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-8杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基和COORa的一个或多个基团取代，其中Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R2选自C5-6芳基，其中C5-6芳基任选地被选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基和氰基的一个或多个基团取代；R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基及其组合；并且R5选自
Figure BDA0002479524260000571
Figure BDA0002479524260000581
Figure BDA0002479524260000591
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式I的化合物，其中R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-6杂环基、COORa及其组合的一个或多个基团取代；其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基和COORa的一个或多个基团取代；其中Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R2选自氢、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基，氨基C1-6烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基、COORa及其组合的一个或多个基团取代；其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基和COORa的一个或多个基团取代；其中Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R3选自氢、氰基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基及其组合；并且R5选自
Figure BDA0002479524260000611
Figure BDA0002479524260000621
Figure BDA0002479524260000631
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文描述的式I的化合物，其中R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-6杂环基、COORa及其组合的一个或多个基团取代；其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基和COORa的一个或多个基团取代；其中Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R2选自氢、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基，氨基C1-6烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基、COORa及其组合的一个或多个基团取代；其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基和COORa的一个或多个基团取代；其中Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R3选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基及其组合；R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基氨基；并且R5选自
Figure BDA0002479524260000651
Figure BDA0002479524260000661
Figure BDA0002479524260000671
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式I的化合物，其中R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-6杂环基、COORa及其组合的一个或多个基团取代；其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基和COORa的一个或多个基团取代；其中Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R2选自氢、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基，氨基C1-6烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基、COORa及其组合的一个或多个基团取代；其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基和COORa的一个或多个基团取代；其中Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；R3选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基及其组合；R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基氨基；并且R5选自
Figure BDA0002479524260000681
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物或其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其选自：
N-(2-(((2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-1)，
N-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(化合物-2)，
N-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(化合物-3)，
(1R,6R)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物-4)，
(1S,6R)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物-5)，
N-(2-(((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-6)，
(S)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-7)，
(S)-1-((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-8)，
(S)-1-((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-9)，
(S)-1-((4-(4-羟基丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-10)，
(2S,4R)-1-((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxin)-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物-11)，
(S)-1-((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-12)，
(S)-1-((2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-13)，
N-(2-(((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-14)，
(R)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物15)，
(S)-1-((2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-16)，
(S)-1-((2-((3'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物17)，
N-(2-(((2-((3'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-18)，
(S)-1-((2-((2'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物19)，
N-(2-(((2-((2'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物20)，
N-(2-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物21)，
(S)-1-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物22)，
1-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸(化合物23)，
(3-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)丙酸(化合物24)，
2-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物25)，
(2-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物26)，
(S)-3-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)丁酸(化合物27)，
((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-D-丙氨酸(化合物28)，
((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)天冬酰胺(化合物29)，
(2R,4R)-1-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物30)，
1-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸(化合物31)，
N-(2-(((4-(苄氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物32)，
1-((4-(苄氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物33)，
(2S,4R)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物34)，
2-(((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物35)，
((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸(化合物36)，
4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-甲酸甲酯(化合物37)，
4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-甲酸(化合物38)，
(2S,4R)-1-((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物39)，
((S)-1-((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物40)，
2-(((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物41)，
2-(((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物42)，
(S)-4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-甲酸(化合物43)，
2-(4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸(化合物44)，
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物45)，
(S)-5-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(化合物46)，
7-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(化合物47)，
外消旋-(1R,6S)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物48)，
(S)-4-乙酰基-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-2-甲酸(化合物49)，
(S)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-2-甲酸(化合物50)，
(S)-5-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(化合物51)，
7-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(化合物52)，
N-(2-(((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物53)，
(2S,4R)-1-((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物54)，
(S)-1-((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物55)，
N-(2-(((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物56)，
N-(2-(((2-((3',4'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物57)，
((2S,4R)-1-((2-((3',4'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物58)，
(2S,4R)-1-((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物59)，
(S)-2-(1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸(化合物60)，
(R)-2-(1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸(化合物61)，
(S)-4-(6-乙酰氨基己酰基)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-2-甲酸(化合物62)，
(S)-4,4-二氟-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物63)，
(S)-1-((4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物64)，和
N-(2-(((4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物65)。
在一个实施方案中，本公开内容涉及如本文所描述的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物或其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐的制备方法。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的制备方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)在碱、溶剂和任选的偶联剂的存在下使式IV的化合物和式B3的化合物反应以获得式V的化合物或式XIII的化合物；(b)处理式V的化合物和式XIII的化合物以获得式VII的化合物；和(c)在还原剂和第三溶剂的存在下使式VII的化合物与取代的胺反应以获得式I的化合物或Ia的化合物或式Ib的化合物
Figure BDA0002479524260000731
其中式V、式VI、式VII、式Ia和式Ib的X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；式Ib、式IV、式V、式VI、式VII和式XIII的R9、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；式Ib、式Ia、式V、式VI、式VII和式XIII的X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；式Ib的R5是-NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6、或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3、及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH，NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的制备方法，其中处理式V的化合物以获得式VII的化合物包括：(a)在第二碱和第二溶剂的存在下式V的化合物的烯基化以获得式VI的化合物；和(b)式VI的化合物的氧化以获得式VII的化合物。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的制备方法，其中处理式XIII的化合物以获得式VII的化合物包括：式XIII的化合物的甲酰化以获得式VII的化合物。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的制备方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)在碱、溶剂和任选的偶联剂的存在下使式IV的化合物和式B3的化合物反应以获得式V的化合物或式XIII的化合物；(b)在第二碱和第二溶剂的存在下烯基化式V的化合物以获得式VI的化合物；(c)氧化式VI的化合物以获得式VII的化合物；和(d)在还原剂和第三溶剂的存在下使式VII的化合物与取代的胺反应以获得式I的化合物或Ia的化合物或式Ib的化合物。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的制备方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)在碱、溶剂和任选的偶联剂的存在下使式IV的化合物和式B3的化合物反应以获得式V的化合物或式XIII的化合物；(b)甲酰化式XIII的化合物以获得式VII的化合物；和(c)在还原剂和第三溶剂的存在下使式VII的化合物与取代的胺反应以获得式I的化合物或Ia的化合物或式Ib的化合物。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的制备方法，其中所述偶联剂选自1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(酯)(HATU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或丙基膦酸酐；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其组合；所述碱选自氢化钠、丁基锂、二异丙基氨基锂、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶及其组合；所述第二碱选自丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶及其组合；所述第二溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、异丙醇、醚、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其组合；所述第三溶剂选自乙酸、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及其组合；并且所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂、氢化二异丁基铝及其组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及药物组合物，其包含如本文所描述的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物，或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，所述药物组合物任选地与一种或多种其他药物组合物组合。
在另一个实施方案中，本公开内容涉及如本文所描述的药物组合物，其中所述组合物为选自片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液剂、气雾剂和混悬剂的形式。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选自：衍生自无机碱如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn；有机碱的盐如N,N'-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、二环己胺、苄胺、三烷基胺、硫胺、胍、二乙醇胺、α-苯乙胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶、铵、取代的铵盐、铝盐等。盐还包括氨基酸盐，如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸和胍。盐可以适当地包括酸加成盐，其是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐(hydrohalides)、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐(palmoates)、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于治疗和/或预防包括癌症和感染性疾病的各种疾病的方法，所述方法包括：向患有增生性病症或癌症的个体施用治疗有效量的如本文所描述的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物或药物组合物，以及向有需要的个体施用其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂。
在一个实施方案中，本公开内容涉及治疗和/或预防增生性病症或癌症或HIV或乙型肝炎或丙型肝炎或丁型肝炎或者细菌感染或病毒感染的方法，包括向患有增生性病症或癌症的个体施用治疗有效量的式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，以及向有需要的个体施用其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂。
本公开内容提供了治疗由细胞增殖和/或血管生成的破坏以及随后的转移引起的、与之相关或伴随的疾症的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物。
本公开内容提供了治疗患者中的癌症的方法，包括施用有效量的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物。所述癌症可以是血液恶性肿瘤或实体瘤。血液恶性肿瘤选自B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和白血病。在实体瘤的情况下，该肿瘤选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头癌、颈癌、肾癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和脑癌。
本公开内容的化合物能够减慢肿瘤生长、使肿瘤生长停止或导致肿瘤消退，并且防止肿瘤转移(包括微转移)的形成和转移(包括微转移)的生长。另外，它们可用于表皮增生。
本公开内容的式I化合物可以用作癌症的预防剂或治疗剂。癌症的实例包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、食道癌、十二指肠癌、舌癌、咽喉癌、脑瘤、神经鞘瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、骨肿瘤、血管纤维瘤、视网膜母细胞瘤、阴茎癌、小儿实体癌、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病(包括，例如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL))、急性淋巴母细胞白血病(ALL)或毛细胞白血病)。
“组合疗法”包括将主题化合物与其他生物活性成分(例如但不限于不同的抗肿瘤剂)和非药物疗法(例如但不限于外科治疗或放射治疗)进一步组合施用。本文所描述的化合物可与其他药物活性化合物组合使用，优选地，这将增强本公开内容的化合物的效果。该化合物可与其他药物疗法同时或依次施用。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体一起用于治疗和/或预防包括增生性病症或癌症的各种疾病，或与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂一起用于治疗癌症的用途。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体用于治疗和/或预防包括增生性病症或癌症的各种疾病，或与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂一起治疗癌症的用途，其中其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂选自卡铂、硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、多柔比星、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素白喉毒素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西紫杉醇、多柔比星、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、伊马替尼、甲氨蝶呤、伊立替康、托普替康、长春花碱、依托泊苷、长春新碱、卡莫司汀、紫杉醇、伏立诺他、贝利司他、帕比司他(panbinostat)、罗米地辛、西达本胺(chiadamide)、恩替司他、莫西司他(mocetinostat)、阿非替尼、伯舒替尼、西妥昔单抗、恩曲替尼(enterctinib)、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、威罗菲尼(vermurafenib)、阿昔替尼、吉非替尼、考比替尼、卡博替尼、替莫唑胺、伊达比星、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、别嘌呤醇、六甲密胺、阿那曲唑、天冬酰胺酶、贝沙罗汀、巴瑞替尼(baricitinib)、博来霉素、白消安、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、钠、达沙替尼、来曲唑、他莫昔芬、奥沙利铂、普鲁苄肼、唑来膦酸盐(酯)(zoleronate)及其组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗如本文所描述的癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂的组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及治疗和/或预防包括癌症和感染性疾病的各种疾病的方法，包括向患有病毒性感染性疾病(如HIV、流感、疱疹病毒、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎)的个体施用治疗有效量的如本文所描述的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物或药物组合物，以及向有需要的个体施用其他临床相关的抗病毒药物。
在一个实施方案中，本公开内容涉及治疗如本文所描述的癌症的方法，其中所述方法包括施用式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物或药物组合物与其他临床相关的免疫检查点抑制剂的组合。在本公开内容的另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂选自CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、0X40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(4-1ΒΒ)、ICOS、A2AR、Β7-Η3、Β7-Η4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1、PD-L2及其组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及治疗如本文所描述的癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物或药物组合物与其他临床相关的免疫检查点抑制剂(如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、吡地利姆单抗(pidilimumab)、bms-986016、依帕卡司他(epacadostat)、曲美单抗(tremelimumab)、CD73抑制剂和精氨酸酶抑制剂)的组合。
在另一个实施方案中，本公开内容的化合物可与抑制一种或多种生物学靶标的抗肿瘤剂(例如小分子、细胞毒剂、非细胞毒剂、单克隆抗体、反义RNA和融合蛋白)组合。这种组合相对于任何单独试剂所达到的功效可以增强治疗功效，并且可以预防或延迟抗药性变体的出现。
在另一个实施方案中，本公开内容的化合物可与不限于PD-1、IDO、TDO、精氨酸酶、CD73、TIM3、CTLA4的免疫学药物或在免疫调节中涉及的任何其他药物组合。
在另一个实施方案中，主题化合物可与CART-T细胞疗法组合，这将增强CART-T细胞疗法的效果。
实施例
如本文所用，这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例与当代科学文献，例如Journal of the American Chemical Society或the Journal of Biological Chemistry中使用的那些一致。通常使用标准的单字母或三字母缩写来表示氨基酸残基，除非另有说明，否则假定其为L-构型。除非另有说明，否则所有起始原料均购自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。具体而言，以下缩写可用于实施例和整个说明书中：
缩写：
Ac 乙酰基；
Ac2O 乙酸酐；
ACN 乙腈；
AIBN Azo双(异丁腈)；
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基；
BMS 硼烷-二甲基硫醚复合物；
Bn 苄基；
Boc 叔丁氧基羰基；
Boc2O 二碳酸二叔丁酯；
BuLi 丁基锂；
CSF 氟化铯；
DCE 1,2-二氯乙烷；
DCM 二氯甲烷；
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；
DMS 二甲基硫；
ATP 三磷酸腺苷；
双-频哪醇合二硼 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二噁环戊硼烷；
BSA 牛血清白蛋白；
C18 指HPLC固定相中硅上的18-碳烷基；
CH3CN 乙腈；
Cy 环己基；
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺；
DIPEA Hünig碱，N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺；
二噁烷 1,4-二噁烷；
DMAP 4-二甲基氨基吡啶；
DME 1,2-二甲氧基乙烷；
DMF N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO 二甲亚砜；
DPPA 叠氮化磷酸二苯酯；
EtOAc 乙酸乙酯；
EtOH 乙醇；
Et2O 二乙醚；
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(酯)；
HOAc 乙酸；
HPLC 高压液相色谱；
HMDS 六甲基二硅胺(Hexamethyldisilazide)；
IPA 异丙醇；
LAH 氢化铝锂；
LDA 二异丙基氨基锂；
LHMDS 六甲基二硅基胺基锂；
MeOH 甲醇；
MPLC 中压液相色谱；
MTBE 甲基叔丁醚；
mCPBA 间氯过氧苯甲酸；
NaHMDS 六甲基二硅基胺基钠；
NBS N-溴代丁二酰亚胺；
NMR 核磁共振；
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；
Pd(dppf)Cl2.DCM复合物 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II).二氯甲烷复合物；
RPHPLC 反相高压液相色谱；
RT 室温；
Sat. 饱和的；
SGC 硅胶色谱；
SM 起始材料；
T3P 丙基膦酸酐；
TCL 薄层色谱；
TEA 三乙胺；
TFA 三氟乙酸；和
THF 四氢呋喃。
以下实施例提供了关于本公开内容的化合物的合成、活性和应用的细节。应该理解，以下仅是代表性的，并且本发明不受这些实施例中阐述的细节限制。
本发明的化合物可以通过多种方法制备，包括标准化学法。除非另有说明，否则任何先前定义的变量将继续具有先前定义的含义。说明性的一般合成方法在以下方案中列出，并且可以容易地适于制备本发明的其他化合物。
还提供了以下方案1和方案1a中所示的制备式I的化合物的方法，其中所有基团如前所定义。
合成式I的化合物的通用流程
Figure BDA0002479524260000831
制备式I化合物的所述方法包括以下步骤：
步骤1：化合物A(5-溴-2,4-二氯嘧啶)与醇盐的钠盐或钾盐在合适的溶剂中反应以获得相应的5-溴-2-氯-4-烷氧基嘧啶(化合物B)
步骤2：通过取代的溴苯B1与相应的硼酸B2的钯催化的铃木偶合得到B3，来合成化合物B3(2,3取代的苯甲醇)。
步骤3：中间体B3与化合物B在碱如氢化钠的存在下进一步反应，以获得2-苄氧基-4-烷氧基-5-溴嘧啶(化合物C)。
步骤4a：中间体C与三丁基(乙烯基)锡烷(化合物C1)反应，以得到相应的乙烯基衍生物D。
步骤4b：化合物D用高碘酸钠和四氧化锇氧化后，得到相应的醛E。
步骤4：醛E可以可替代地通过化合物C与n-BuLi的锂化并用N,N-二甲基甲酰胺淬灭来合成。
步骤5：中间体E与各种取代的脂族胺、芳族胺、杂环胺和环胺(E1)的还原胺化，得到本发明中描述的化合物(化合物F)。
合成式I的化合物的通用流程
方案1a
Figure BDA0002479524260000841
步骤1：中间体C2与化合物B3在碱如氢化钠的存在下反应以获得2-苄氧基-4-烷氧基-5-溴嘧啶(化合物C3)。
步骤2：使用POCl3与DMF对中间体C3进行甲酰化以获得中间体C4。
步骤3：中间体C4与各种取代的脂族胺、芳族胺、杂环胺和环胺(E1)的还原胺化，得到本发明中描述的化合物(化合物F)。
合成式Ib的化合物的通用流程
使用以下方案，可以制备其中R9为烷基或芳基的通式Ib的化合物
方案1b
Figure BDA0002479524260000851
步骤1：B3与化合物D10在碱如氢化钠的存在下反应，以获得嘧啶衍生物化合物D11。
步骤2：中间体D11与三丁基(乙烯基)锡烷(化合物C1)反应，以得到相应的乙烯基衍生物D12。
步骤3：化合物D12用高碘酸钠和四氧化锇氧化后，得到相应的醛D13。
步骤4：中间体D13与各种取代的脂族胺、芳族胺、杂环胺和环胺(E1)的还原胺化，得到本发明中描述的化合物(化合物F2)。
一般注意事项和分析方法：
如果没有另外提及，用于反应过程中的化合物是可商购的。NMR数据在Varian400MHz光谱仪上获得。所有化合物均通过1H NMR、HPLC和质谱(LCMS(ES)，液相色谱-质谱)表征。所有1H化学位移均以百万分率(ppm)报告，并相对于TMS或残留的氘化DMSO作溶剂来测量。LCMS(ES)测量是在Agilent-LCMS D-SL(G1456B)质谱仪上进行的。提供的化合物的产量是指分离的化合物。
以下给出的实施例仅以举例说明的方式提供，因此不应解释为限制本发明的范围。
此外，使用如以上方案1或方案2中所描述的通用流程制备一类式I的化合物。
合成中间体的通用流程
(4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(化合物1、化合物5-化合物9的中间体)的合成
Figure BDA0002479524260000861
向(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(1，1g，5mmol)、(4-氟苯基)硼酸(2，1.4g，10mmol)在甲苯(12mL)和EtOH(4mL)中的搅拌的溶液中加入PdCl2(dppf).DCM(0.04g，0.05mmol)和2MNaHCO3水溶液(4mL)，将反应用N2气脱气10分钟。然后将反应在密封管中于80℃加热12小时。通过硅藻土过滤反应，滤液用水稀释并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。然后有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为灰白色固体的(4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(3，产率：0.81g，73％)。LCMS(ES)m/z＝199.1[M+H-OH]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.08(s,3H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),5.09(t,J＝5.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.25(m,3H),7.27-7.31(m,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H)。
(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(化合物2-化合物4、化合物10-化合物15的中间体)的合成
Figure BDA0002479524260000862
向(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(4，1g，5mmol)、苯基硼酸(5，1.4g，10mmol)在甲苯(12mL)和EtOH(4mL)中的搅拌的溶液中加入PdCl2(dppf).DCM(0.04g，0.05mmol)和2MNaHCO3水溶液(4mL)，将反应混合物用氮气脱气10分钟。然后将反应混合物在密封管中于80℃加热12小时。通过硅藻土过滤反应混合物，滤液用水稀释并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。然后有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为灰白色固体的(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(6,产率：0.81g，73％)。LCMS(ES)m/z＝199.1[M+H]+；
N-(2-(((2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-1)的合成
方案2
Figure BDA0002479524260000871
步骤1：5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(A1)的制备
Figure BDA0002479524260000872
在0℃下向5-溴-2,4-二氯嘧啶(A，5g，22.2mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌的溶液中加入NaOMe(1.6g，28.88mmol)，并在室温下将反应搅拌6小时。蒸发反应混合物，将粗产物溶于水中并用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物在使用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为白色结晶固体的5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(A1，产率：4g，82％)。LCMS(ES)m/z＝222.9,224.9[M]+,[M+2H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:4.01(s,3H),8.69(s,1H)。
步骤2：5-溴-2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶(A2) 的制备
Figure BDA0002479524260000881
在0℃下向(4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(中间体3，0.5g，2.31mmol)在THF(15mL)中的搅拌的溶液中加入60％NaH的矿物油溶液(0.184g，4.61mmol)，然后将反应在该温度下搅拌0.5小时。然后在0℃下向反应中加入5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(A1，0.51g，2.31mmol)的THF(3mL)溶液，并将反应在室温下搅拌4小时。反应用冰淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用冰冷水、盐水溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。然后蒸发有机层，将粗产物在使用2.5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为白色固体的5-溴-2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶(A2，产率：0.8g，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.17(s,3H),3.97(s,3H),5.45(s,2H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.22-7.27(m,3H),7.31-7.35(m,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),8.51(s,1H)。
步骤3：2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛 (A3)的制备
Figure BDA0002479524260000882
在-78℃下向5-溴-2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶(A2，0.3g，0.74mmol)在THF(5mL)中的搅拌的溶液中加入n-BuLi(1.2M己烷溶液，0.61mL，0.74mmol)，并在-78℃下搅拌10分钟。反应变成深棕色，并将产生的阴离子用DMF(0.15mL，1.48mmol)淬灭。使反应达到0℃，用饱和NH4Cl溶液(3mL)淬灭。将反应用乙酸乙酯(20mL)稀释，并分离有机层。有机层经硫酸钠干燥、浓缩，得到粗残余物，将其在使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的CombiflashMPLC上进行纯化，得到为无色粘性液体的2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛(A3，产率：0.12g，46％)。LCMS(ES)m/z＝353.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.19(s,3H),4.04(s,3H),5.56(s,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.29(m,3H),7.32-7.35(m,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.78(s,1H),10.03(s,1H)。
步骤4：N-(2-(((2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶- 5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-1)的制备
Figure BDA0002479524260000891
在0℃下向2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛(A3，0.12g，0.34mmol)在MeOH(2mL)和DMF(2mL)的溶液中同时加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(A4，0.2g，2.04mmol)和乙酸(0.05mL)，并将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，加入NaCNBH3(0.065g，1.02mmol)，并将该反应在室温下搅拌16小时。蒸发反应混合物，将粗产物溶于DCM(15mL)中，并用水和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、浓缩，得到粗残余物，将其在使用7％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为粘性固体的N-(2-(((2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-1)(产率：0.06g,41％)。LCMS(ES)m/z＝439.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.78(s,3H),2.18(s,3H),2.61-2.69(m,1H),3.16(d,J＝5.6Hz,2H),3.70(bs,2H),3.92(s,3H),5.43(s,2H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.23-7.27(m,3H),7.31-7.35(m,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(bs,1H),8.27(s,1H)；HPLC@280nm,98.33％。
N-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(化合物2)的合成
Figure BDA0002479524260000901
步骤1：5-溴-2-氯-4-乙氧基嘧啶(B1)的制备
Figure BDA0002479524260000902
在0℃下向5-溴-2,4-二氯嘧啶(A，2g，8.85mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌的溶液中加入NaOEt(21％，在EtOH中，3.4mL，10.62mmol)，并将反应在室温下搅拌6小时。蒸发反应混合物，将粗产物溶于水中，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗产物在使用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的CombiflashMPLC上进行纯化，得到为白色结晶固体的5-溴-2-氯-4-乙氧基嘧啶(B1，产率：1.6g，80％)。LCMS(ES)m/z＝237,239[M]+,[M+2H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.46(t,J＝7.2Hz,3H),4.53(d,J＝7.2Hz,2H),8.41(s,1H)。
步骤2：5-溴-4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(B2)的制备
Figure BDA0002479524260000903
在0℃下向(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(6，0.83g，4.21mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中添加60％NaH的矿物油溶液(0.36g，8.42mmol)，将反应混合物在该温度下搅拌0.5小时。然后在0℃下向反应混合物中加入5-溴-2-氯-4-乙氧基嘧啶(B1，1.0g，4.21mmol)的THF(5mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用冰淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用冰冷水、盐水溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。然后蒸发有机层，粗产物在使用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为白色固体的5-溴-4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(B2，产率：0.6g，32％)。LCMS(ES)m/z＝399,401[M+2H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.44(t,J＝7.6Hz,3H),2.27(s,3H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),5.44(s,2H),7.21-7.23(m,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,2H),7.32-7.35(m,1H),7.39-7.44(m,3H),8.32(s,1H)。
步骤3：4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶(B4)的 制备
Figure BDA0002479524260000911
向5-溴-4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(B2，4.4g，11.03mmol)在DMF(60mL)中的搅拌的溶液中加入三丁基乙烯基锡(B3，5mL 16.48mmol)，反应混合物用氮气脱气10分钟。然后加入Pd(PPh3)4(1.3g，1.13mmol)，并将反应在100℃下加热16小时。通过硅藻土过滤反应，滤液用水稀释并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。然后将有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为黄色油状液体的4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶(B4，产率：1.7g，32％)。LCMS(ES)m/z＝347.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.34(t,J＝7.2Hz,3H),2.18(s,3H),4.39-4.45(m,2H),5.27-5.30(m,1H),5.44(s,2H),5.85-5.90(m,1H),6.57-6.65(m,1H),7.16-7.30(m,4H),7-34-7.46(m,4H),8.46(s,1H)。
步骤4：4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(B5)的制 备
Figure BDA0002479524260000921
在0℃下向4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶(B4，2.2g，6.36mmol)在THF(40mL)和水(20mL)中的搅拌的溶液中加入OsO4(4mL，0.63mmol)并搅拌15分钟，随后加入NaIO4(2.8g，13.14mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。然后有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用13％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为灰白色固体的4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(B5，产率：1.1g，50％)。LCMS(ES)m/z＝349.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.36(t,J＝7.2Hz,3H),2.20(s,3H),4.50-4.55(m,2H),5.55(s,2H),7.19-7.30(m,4H),7.35-7.45(m,4H),8.77(s,1H),10.03(s,1H)。
步骤5：N-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲 基)-N-甲基甘氨酸(化合物2)的制备
在0℃下向4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(B5，0.15g，0.43mmol)在MeOH(2mL)和DMF(2mL)中的溶液中同时加入甲基甘氨酸(B6，0.12g，1.35mmol)和乙酸(0.1mL)，并将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，加入NaCNBH3(0.08g，1.29mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。蒸发反应混合物，将粗产物溶于DCM(15mL)中，并用水和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、浓缩，得到粗残余物，将其在使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为粘性固体的N-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(化合物-2)(产率：0.035g，19％)。LCMS(ES)m/z＝422.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.22-1.31(m,3H),2.18(s,3H),2.28(s,3H),3.15(s,2H),3.59(s,3H),4.34-4.39(m,2H),5.41(s,2H),7.16-7.18(m,1H),7.23-7.30(m,3H)7.36-7.48(m,4H),8.23(s,1H):HPLC@254nm,99.38％。
N-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(化合物-3)的合成
Figure BDA0002479524260000931
步骤1：4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶的制备
在0℃下向(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(1g，5.05mmol)在DMF(15mL)中的搅拌的溶液中加入NaH(0.24g，6.06mmol)，将反应在室温下搅拌30分钟。然后在0℃下向反应中加入2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(0.97g，5.55mmol)的DMF(5mL)溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用冰淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用冰冷水、盐水溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。然后蒸发有机层，将粗产物在使用3％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为无色粘性油状物的4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(1.4g,83％)。LCMS(ES)m/z＝337[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.16(s,3H),3.86(s,6H),5.42(s,2H),5.87(s,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.30(m,3H),7.36-7.37(m,1H),7.39-7.43(m,3H)。
步骤2：4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛的制 备
向4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(0.8g，2.38mmol)在DMF(6mL)中的搅拌的溶液中加入POCl3(5mL 16.48mmol)，反应用N2气脱气10分钟，加入Pd(Pph3)4(0.7mL，7.82mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒在冰上，用饱和NaHCO3溶液碱化并将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到粗产物。将粗产物在使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为白色固体的4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(0.38g，44％)。LCMS(ES)m/z＝365.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.21(s,3H),3.99(s,6H),5.55(s,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.26-7.30(m,3H),7.34-7.38(m,1H),7.42-7.47(m,3H),10.05(s,1H)。
步骤3：N-(2-(((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5- 基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的制备
在0℃下向4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(0.19g，0.52mmol)在MeOH(3mL)和DMF(3mL)的溶液中同时加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.203g，1.56mmol)和乙酸(0.1mL)，并将反应混合物在室温下搅拌小时。将反应混合物冷却至0℃，加入NaCNBH3(0.09g，1.56mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。蒸发反应混合物，将粗产物溶于DCM(15mL)中，并用水和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、浓缩，得到粗残余物，将其在使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的Combiflash MPLC上进行纯化，得到为灰白色固体的N-(2-(((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(0.05g，23％)。LCMS(ES)m/z＝451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.76(s,3H),2.20(s,3H),3.14(s,1H),2.52-2.54(m,2H),3.10(q,J＝6Hz,2H),3.58(s,2H),3.89(s,6H),5.44(s,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.29(m,3H)7.33-7.37(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,3H),7.76(bs,1H):HPLC@254nm,98.47％。
(1R,6R)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物-4)和(1S,6R)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物-5)的合成
Figure BDA0002479524260000951
向4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(0.2g，0.54mmol)在MeOH(4mL)和DMF(4mL)的溶液中，加入外消旋-(1R,6S)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸盐酸盐(97mg，0.54mmol)、三乙胺(81mg，0.81mmol)并搅拌5分钟。向该混合物中加入乙酸(0.1mL)，并将该反应在室温搅拌2小时。向该反应混合物中，加入NaCNBH3(101mg，1.6mmol)，并在室温下持续搅拌16小时。反应混合物用水(100mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2x 150mL)萃取。合并的有机层用水(40mL)和盐水溶液(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物，将其在使用8％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为浅白色固体的外消旋-(1R,6S)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(产率：165mg，62％)。外消旋混合物通过超临界流体色谱(Waters SFC200q，色谱柱：CHIRALCEL OJ-H(250*21mm)，5μm)进行纯化，使用CO2和0.2％TEA的MeOH溶液作为流动相(方法：60gm(CO2)_15％(共溶剂)_100bar(ABPR))，在5分钟的标记循环时间中，每次进样量为5.0mg。分别在6.8分钟(峰1、异构体1)和8.3分钟(峰2、异构体2)收集到两个峰，并浓缩得到化合物4(73mg)和化合物5(82mg)。
峰1：
(1R,6R)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物4)
Figure BDA0002479524260000961
LCMS(ES)m/z＝490.39[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.09-1.18(m,1H),1.26-1.22(m,2H),1.35-1.36(m,1H),1.51-1.59(m,1H),1.77-1.83(m,2H),2.22(s,3H),2.49(m,2H),3.36(m,1H),3.65(m,1H),3.92(s,6H),5.46(s,2H),7.19-7.21(m,1H),7.26-7.32(m,3H),7.35-7.39(m,1H),7.44-7.48(m,3H),11.82(bs,1H)。HPLC@214nm,98.96％。
峰2：(1S,6R)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物5)
Figure BDA0002479524260000962
LCMS(ES)m/z＝490.39[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15-1.26(m,3H),1.35-1.36(m,1H),1.51-1.59(m,1H),1.77-1.83(m,2H),2.22(s,3H),2.49(m,2H),3.36(m,1H),3.65(m,1H),3.92(s,6H),5.46(s,2H),7.19-7.21(m,1H),7.26-7.32(m,3H),7.35-7.39(m,1H),7.44-7.48(m,3H),11.82(bs,1H)。HPLC@214nm,99.23％。
N-(2-(((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物6)的合成
Figure BDA0002479524260000971
步骤1：4,6-二乙氧基-2-(甲硫基)嘧啶的制备
在0℃下向4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(5g，25mmol)在EtOH(30mL)中的搅拌的溶液中加入NaOEt(21％，在EtOH中，20mL，56mmol)，并将反应在室温下搅拌6小时。蒸发反应混合物，并将粗产物溶于水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2x 300mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到为白色固体的4,6-二乙氧基-2-(甲硫基)嘧啶(产率：4.7g，85.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.37(d,J＝7.04Hz,6H),2.51(s,3H),4.32-4.37(t,J＝7.04Hz,4H),5.67(s,1H)。
步骤2：4,6-二乙氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶的制备
在0℃下向4,6-二乙氧基-2-(甲硫基)嘧啶(51g，4mmol)在DCM(30mL)中的搅拌的溶液中加入mCPBA(4.31g，24mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物用冰冷水(30mL)淬灭，并用DCM(3x100mL)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过使用8％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的快速色谱进行纯化，得到为白色固体的4,6-二乙氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(产率：1g，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.41(d,J＝7.08Hz,6H),3.30(s,3H),4.32-4.48(t,J＝7.12Hz,4H),6.12(s,1H)。
步骤3：4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶的制备
向4,6-二乙氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(4.5g，18.2mmol)在DMF(40mL)中的搅拌的溶液中加入(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(3.62g，18.2mmol)和碳酸钾(2.53g，18.2mmol)，并将混合物在80℃下加热8小时。反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。然后有机层经硫酸钠干燥、蒸发，得到粗产物。粗产物通过使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的快速色谱进行纯化，得到为白色固体的4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(产率：3.5g，52％)。LCMS(ES)m/z＝365.21[M+H]+，纯度@214nm,89.77％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.30(m,6H),2.20(s,3H),4.29-4.33(m,4H),5.40(s,2H),7.20(m,1H),7.25-7.30(m,3H),7.39(m,1H),7.44-7.48(m,4H)。
步骤4：4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛的制 备
在0℃下将磷酰氯(5ml)的DMF(10mL)溶液在氮气氛中搅拌1小时。逐滴加入4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(3.5g，9.6mmol)的DCE(30mL)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟，之后将其在80℃下加热3小时。反应完成后，将反应混合物真空浓缩并用DCM(50mL)稀释。有机层用水(25mL)、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱(10％EtOAc的己烷溶液)进行纯化，得到为白色固体的4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(产率：1.5g，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.34(t,J＝7.08Hz,6H),2.22(s,3H),4.46-4.51(m,4H),5.52(s,2H),7.21(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.40(m,1H),7.44-7.48(m,3H),10.07(s,1H)。
步骤5：N-(2-(((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5- 基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的制备
在室温下向4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(0.15g，0.38mmol)在MeOH(3mL)和DMF(3mL)中的溶液中同时加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(60mg，0.57mmol)和乙酸(0.1mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入NaCNBH3(0.08g，1.29mmol)，并在室温下搅拌16小时。反应混合物用水(10mL)稀释，并用DCM:MeOH(9:1)(3x 25mL)萃取。有机层用水、盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物，将其通过使用8％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的快速色谱进行纯化，得到为白色固体的N-(2-(((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(产率：0.091g，49％)。LCMS(ES)m/z＝479.24[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19-1.30(t,6H),1.82(s,3H),2.19(s,3H),2.93(m,2H),3.30(m,2H),3.89(s,2H),4.35-4.40(q,4H),5.43(s,2H),7.21(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.40(m,1H),7.44-7.48(m,3H),8.03(s,1H),8.23(bs,1H)。HPLC@214nm,98.19％。
(S)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物7)的合成
Figure BDA0002479524260000991
步骤1：5-溴-4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶的合成
在0℃下向5-溴-4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(25g，105mmol)在甲醇(200mL)中的搅拌的溶液中加入NaOMe(21％，在MeOH中，30mL，136mmol)，将反应混合物在室温下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩。粗产物用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x900mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到为白色固体的5-溴-4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶(产率：22g，89％)。LCMS(ES)m/z＝235.19[M+H]+ 1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.54(s,3H),4.05(s,3H),8.34(s,1H)。
步骤2：5-溴-4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶的合成
在0℃下向5-溴-4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶(140g，595mmol)在DCM(2L)中的搅拌的溶液中加入间氯过苯甲酸(308g，1780mmol)，将反应混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物用冰冷水(1L)淬灭，并用DCM(3x 2L)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(1L)、盐水溶液(500mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。然后蒸发有机层，并将粗产物在使用8％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为白色固体的5-溴-4-甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(产率：72g，45.38％)。LCMS(ES)m/z＝267.25[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.40(s,3H),4.11(s,3H),9.02(s,1H)。
步骤3：5-溴-4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶的合成
向5-溴-4-甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(80g，299mmol)在DMF(400mL)中的搅拌的溶液中加入(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(59.49g，300mmol)和碳酸钾(123g，900mmol)，并将反应混合物在80℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物用水(1L)稀释，并用乙酸乙酯(2x 2L)萃取。然后合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物在使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为白色固体的5-溴-4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(产率：47g，40.8％)。LCMS(ES)m/z＝385.37[M+H]+ 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.28(s,3H),4.05(s,3H),5.46(s,2H),7.21-7.25(m,2H),7.31-7.34(m,2H),7.36-7.39(m,1H),7.41-7.46(m,3H),8.33(s,1H)。
步骤4：4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶的合成
向5-溴-4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(48g，124mmol)在DMF(150mL)中的搅拌的溶液中加入三丁基乙烯基锡(71.1g，220mmol)，并将反应混合物用氮气脱气10分钟。向该混合物中，加入Pd(PPh3)4(7.1g，6.2mmol)，并将该反应混合物在100℃下加热16小时。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，并且滤液用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 1L)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用3％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为黄色油状液体的4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶(产率：30g，72.8％)。LCMS(ES)m/z＝333.47[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.21(s,3H),3.92(s,3H),5.31(d,J＝11.6Hz,1H),5.55(s,2H),5.89(d,J＝16.6Hz,1H),6.62-6.69(m,1H),7.21-7.31(m,4H),7.37-7.46(m,4H),8.51(s,1H)。
步骤5：4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛的合成
在0℃下向4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶(24g，72mmol)在THF(80mL)和水(80mL)中的搅拌的溶液中加入OsO4(73mL，在叔丁醇中的2.5wt％溶液，7.2mmol)并搅拌15分钟。向该混合物中加入NaIO4(23g，108mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 800mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物在使用12％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为灰白色固体的4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(产率：18g，60％)。LCMS(ES)m/z＝335.38[M+H]+ 1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.29(s,3H),4.13(s,3H),5.58(s,2H),7.24-7.31(m,3H),7.35-7.45(m,5H),8.81(s,1H),10.18(s,1H)。
步骤6：(S)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基) 甲基)哌啶-2-甲酸的合成
向4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(30g，89mmol)在EtOH(45mL)和DMF(45mL)中的溶液中同时加入(S)-哌啶-2-甲酸(11.58g，89mmol)和乙酸(0.3mL)，并将反应在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入NaCNBH3(16.91g，269mmol)，并在室温下持续搅拌16小时。用水(100mL)稀释反应混合物，并用10％MeOH的DCM溶液(2x 150mL)萃取。合并的有机层用水(40mL)和盐水溶液(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物(16g)，将其在使用8％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为浅黄色固体的(S)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产率：10.5g，26.1％)。LCMS(ES)m/z＝448.24[M+H]+并且纯度@214nm,99.36％.；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.35(m,1H),1.46(m,3H),1.70(m,2H),2.20(m,4H),2.89(m,1H),3.07(br,1H),3.55(d,1H),3.66(d,1H),3.90(s,3H),5.43(s,2H),7.21(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.48(m,3H),8.25(s,1H)。
(S)-1-((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物8)的合成
Figure BDA0002479524260001021
步骤1：2-氟-5-(羟甲基)苄腈(2)的合成
在0℃下向2-氟-5-甲酰基苄腈(10g，67mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌的溶液中加入硼氢化钠(3.0g，80mmol)，并在0℃下持续搅拌2小时。TLC显示完成后，反应混合物用冰冷水(50mL)淬灭，并用DCM(2x 50mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到为白色固体的2-氟-5-(羟甲基)苄腈(产率：10g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.33(s,1H),4.69(s,2H),7.21(s,1H),7.57-7.63(m,2H)。
步骤2：5-(((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈的合成
在0℃下向2-氟-5-(羟甲基)苄腈(5.0g，34mmol)在THF(200mL)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(1.36g，60％，在矿物油中，34mmol)，并在0℃下搅拌1小时。向该混合物中加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(7.5g，34mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5小时。完成后，将反应混合物用冰冷水(100mL)淬灭，并用10％IPA的氯仿溶液(4x 100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用20％EtOAc的己烷溶液的柱色谱(硅胶，100-200#)进行纯化，得到为白色固体的5-(((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈(产率：4.9g，65％)。LCMS(ES)m/z＝342.19[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.51(s,2H),7.59(m,1H),7.91(m,1H),8.06(m,1H),8.78(bs,1H)。
步骤3：5-(((5-溴-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)甲 基)-2-氟苄腈的合成
在0℃下向(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(2.7g，14mmol)在DMF(100mL)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(0.67g，60％，在矿物油中，17mmol)，并在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入5-(((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈(5.5g，16mmol)，并在室温下搅拌16小时。反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。然后合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物在使用15％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱(硅胶，100-200目)上进行纯化，得到为白色固体的5-(((5-溴-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈(产率：2.8g，41％)。LCMS(ES)m/z＝504.32[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.21(s,3H),5.38(s,2H),5.53(s,2H),7.21-7.23(m,1H),7.31-7.34(m,3H),7.36-7.39(m,1H),7.41-7.45(m,3H),7.56(m,1H),7.89(m,1H),8.05(m,1H),8.58(s,1H)。HPLC纯度@214nm,88.94％。
步骤4：2-氟-5-(((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶-4- 基)氧基)甲基)苄腈的合成
向5-(((5-溴-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-2-氟苄腈(2.8g，5.5mmol)在DMF(30mL)中的搅拌的溶液中加入三丁基乙烯基锡(4.4g，13mmol)，并将反应混合物用氮气脱气10分钟。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(0.6g，0.5mmol)，并将反应混合物在100℃下加热3小时。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，并且滤液用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用25％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为灰白色固体的2-氟-5-(((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)氧基)甲基)苄腈(产率：1.6g，66.6％)。LCMS(ES)m/z＝452.42[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.26(s,3H),5.30(d,J＝11.6Hz,1H),5.42(s,2H),5.52(s,2H),5.80(d,J＝16.8Hz,1H),6.68(m,1H),7.21-7.23(m,1H),7.31-7.34(m,3H),7.36-7.39(m,1H),7.41-7.45(m,4H),7.72(m,1H),7.78(m,1H),8.32(s,1H)。HPLC纯度@214nm,94.70％。
步骤5：2-氟-5-(((5-甲酰基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4- 基)氧基)甲基)苄腈的合成
在0℃下向2-氟-5-(((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)氧基)甲基)苄腈(1.6g，3mmol)在丙酮(80mL)和水(16mL)中的搅拌的溶液中加入OsO4(3mL，在叔丁醇中的2.5wt％溶液，0.3mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(1.0g，8.7mmol)，并搅拌15分钟。向该混合物中加入NaIO4(2.1g，10mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，并用DCM(2x 100mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物在使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为深色固体的2-氟-5-(((5-甲酰基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)苄腈(产率：0.2g，15.3％)。LCMS(ES)m/z＝454.37[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.23(s,3H),5.55(s,2H),5.62(s,2H),7.22-7.32(m,4H),7.38(m,1H),7.46(m,2H),7.52(m,1H),7.59(m,1H),7.93(m,1H),8.08(m,1H),8.85(s,1H),10.07(s,1H)。
步骤6：(S)-1-((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基) 甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
向2-氟-5-(((5-甲酰基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)苄腈(1g，0.22mmol)在MeOH(2mL)和DMF(2mL)中的溶液中同时加入(S)-哌啶-2-甲酸(20mg，0.19mmol)和乙酸(1滴)，并将反应在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入NaCNBH3(30mg，0.6mmol)，并在室温下持续搅拌16小时。反应混合物用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2x 10mL)萃取。合并的有机层用水(3mL)和盐水溶液(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其在使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的制备型TLC上纯化，得到为白色固体的(S)-1-((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产率：20mg，16.1％)。LCMS(ES)m/z＝567.29[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33(m,1H),1.39(m,3H),1.72(m,2H),2.19(s,3H),2.30(m,1H),2.87(m,1H),3.20(m,1H),3.55(d,J＝14.4Hz,1H),3.66(d,J＝14.4Hz,1H),5.40(s,2H),5.48(s,2H),7.21(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.37(m,1H),7.43-7.47(m,3H),7.55(t,J＝9.2Hz,1H),7.89(m,1H),8.04(m,1H),8.26(s,1H)。HPLC纯度@214nm,91.83％。
(S)-1-((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物9)的合成
Figure BDA0002479524260001051
步骤1：5-溴-2-(甲基磺酰基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶的合成
在0℃下向5-溴-4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(6g，25mmol)在THF(200mL)中的搅拌的溶液中加入NaH(1.48g，60％，在矿物油中，37mmol)，并将反应在0℃下搅拌1小时。向该混合物中加入2,2,2-三氟乙-1-醇(5.7g，25mmol)的THF(20mL)溶液，并将该反应在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷水(250mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到为白色固体的5-溴-2-(甲基磺酰基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(产率：8g，粗产物)。LCMS(ES)m/z＝303.26；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.50(s,3H),5.12-5.19(m,2H),8.69(s,1H)。
步骤2：5-溴-2-(甲基磺酰基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶的合成
在0℃下向5-溴-2-(甲硫基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(8g，26.4mmol)在DCM(150mL)中的搅拌的溶液中加入间氯过苯甲酸(11.4g，66mmol)，并将反应在室温下搅拌20小时。反应混合物用冰冷水(100mL)淬灭，并用DCM(3x 200mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(300mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发有机层，并将粗产物在使用8％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为白色固体的5-溴-2-(甲基磺酰基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(产率：8.4g，95％)。LCMS(ES)m/z＝335.23[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.34(s,3H),5.23-5.29(m,2H),9.16(s,1H)。
步骤3：5-溴-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧 啶的合成
向5-溴-2-(甲基磺酰基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(5g，25mmol)在DMF(70mL)中的搅拌的溶液中加入(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(8.4g，25mmol)和碳酸钾(5.1g，37.5mol)，并将反应混合物在80℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水(150mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x250mL)萃取。合并的有机层用冰冷水(250mL)、盐水溶液(250mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发有机层，并将粗产物在使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为无色粘性液体的5-溴-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(产率：5.6g，53％)。LCMS(ES)m/z＝453.29[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.20(s,3H),5.10-5.22(m,2H),5.58(s,2H),7.19-7.21(m,1H),7.24-7.27(m,3H),7.31-7.37(m,1H),7.39-7.47(m,3H),8.67(s,1H)。
步骤4：2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-乙烯 基嘧啶的合成
向5-溴-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(5.5g，12mmol)在DMF(50mL)中的搅拌的溶液中加入三丁基乙烯基锡(9.6g，30mmol)，并将反应混合物用氮气脱气10分钟。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(1.3g，1.2mmol)，并将该反应在100℃下加热8小时。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，并且滤液用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用3％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为黄色油状液体的2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-乙烯基嘧啶(产率：3.1g，64.5％)。LCMS(ES)m/z＝401.13[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.20(s,3H),5.10-5.18(m,2H),5.42(d,J＝12Hz,1H),5.49(s,2H),5.99(d,J＝16.6Hz,1H),6.60-6.71(m,1H),7.21-7.19(m,1H),7.26-7.31(m,3H),7.36-7.39(m,1H),7.43-7.47(m,3H),8.51(s,1H)。
步骤5：2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5- 甲醛的合成
在0℃下向2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-乙烯基嘧啶(7，0.5g，1.2mmol)在THF(20mL)和水(6mL)中的搅拌的溶液中加入OsO4(1mL，在叔丁醇中的2.5wt％溶液，0.12mmol)，并搅拌15分钟。向该混合物中加入NaIO4(0.21g，1.87mmol)，并将反应在室温下搅拌16小时。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。然后有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用12％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为灰色固体的2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲醛(产率：0.45g，95％)。LCMS(ES)m/z＝403.57[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.21(s,3H),5.19-5.26(m,2H),5.61(s,2H),7.22-7.7.23(m,1H),7.27-7.32(m,3H),7.38-7.40(m,1H),7.44-7.47(m,3H),8.92(s,1H),10.05(s,1H)。
步骤6：(S)-1-((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧 基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸
向2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲醛(0.2g，0.51mmol)在MeOH(3mL)和DMF(3mL)中的溶液中同时加入(S)-哌啶-2-甲酸(0.1g，0.77mmol)和乙酸(0.1mL)，并将反应在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入NaCNBH3(97mg，15mmol)，并在室温下持续搅拌16小时。反应混合物用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2x 20mL)萃取。合并的有机层用水(5mL)和盐水溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物，将其在使用8％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为白色固体的(S)-1-((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产率：50mg，18.7％)。LCMS(ES)m/z＝516.35[M+H]+并且纯度@214nm,99.86％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.40-1.44(m,4H),1.74(m,2H),2.20(s,3H),2.32(m,1H),2.88(m,1H),3.21(m,1H),3.55(d,J＝14.4Hz,1H),3.68(d,J＝14.4Hz,1H),5.01-5.10(m,2H),5.46(s,2H),7.19-7.21(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.48(m,3H),8.37(s,1H)。
(S)-1-((4-(4-羟基丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5- 基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物10)的合成
Figure BDA0002479524260001081
步骤1：5-溴-4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-2-氯嘧啶的合成
在0℃下向4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-醇(8.52g，41.73mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入氢化钠(2.5g，60％，在矿物油中，62.7mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(9.5g，41.73mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，反应混合物用冰冷水(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x 100mL)萃取混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗产物通过使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液的快速色谱进行纯化，得到为粘性固体的5-溴-4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-2-氯嘧啶(产率：16g，97％)。
步骤2：5-溴-4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'- 联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶的合成
在0℃下向(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(8.01g，40.4mmol)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(2.42g，60％，在矿物油中，60.6mmol)，并在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入5-溴-4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-2-氯嘧啶(16g，40.4mmol)，并在室温下搅拌3小时。反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。然后合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物在使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱(硅胶，100-200#)上进行纯化，得到为黄色粘性液体的5-溴-4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(产率：11.04g，49％)。LCMS(ES)m/z＝557.40[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.016(s,6H),0.83(s,9H),1.60(m,2H),1.72(m,2H),2.20(s,3H),3.62(m,2H),4.44(m,2H),5.47(s,2H),7.21-7.23(m,1H),7.25-7.31(m,3H),7.37-7.49(m,4H),8.47(s,1H)。
步骤3：4-((5-溴-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)丁- 1-醇的合成
在0℃下向5-溴-4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(5.5g，9.86mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入TBAF(在THF中的1M溶液，1当量)，并将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。然后合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物在使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱(硅胶，100-200#)上进行纯化，得到为黄色粘性液体的4-((5-溴-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)丁-1-醇(产率：2.03g，46％)。LCMS(ES)m/z＝443.37[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.65(m,2H),1.76(m,2H),2.19(s,3H),3.44(m,2H),4.42(m,2H),4.46(m,1H),5.43(s,2H),7.21-7.23(m,1H),7.25-7.31(m,3H),7.39-7.52(m,4H),8.53(s,1H)。HPLC纯度@214nm:98.91％。
步骤4：4-((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)氧基) 丁-1-醇的合成
向4-((5-溴-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)丁-1-醇(1.0g，2.26mmol)在DMF(15mL)中的搅拌的溶液中加入三丁基乙烯基锡(1.79g，5.64mmol)，并将反应混合物用氮气脱气10分钟。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(0.3g，0.23mmol)，并将反应混合物在100℃下加热3小时。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用25％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为黄色固体的4-((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)氧基)丁-1-醇(产率：0.7g，79％)。LCMS(ES)m/z＝391.47[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.56(m,2H),1.77(m,2H),2.20(s,3H),3.43(m,2H),4.40(m,2H),4.45(m,1H),5.30(d,J＝12Hz,1H),5.45(s,2H),5.90(d,J＝17.6Hz,1H),6.62(m,1H),7.19(m,1H),7.25-7.32(m,3H),7.36-7.39(m,1H),7.43-7.47(m,3H),8.48(s,1H)。
步骤5：4-(4-羟基丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛 的合成
在0℃下向4-((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)氧基)丁-1-醇(0.7g，1.79mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入OsO4(1.8mL，在叔丁醇中的2.5wt％溶液，0.18mmol)，并搅拌15分钟。向该混合物中加入NaIO4(0.57g，2.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(2x 50mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物在使用40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱(硅胶，100-200#)上进行纯化，得到为粘性油状化合物的4-(4-羟基丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(产率：0.5g，62％)。LCMS(ES)m/z＝393.38[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.56(m,2H),1.77(m,2H),2.22(s,3H),3.44(m,2H),4.42(m,1H),4.51(m,2H),5.56(s,2H),7.21(m,1H),7.27-7.33(m,3H),7.36(m,1H),7.39-7.46(m,3H),8.79(s,1H),10.06(s,1H)。HPLC纯度@214nm,99.52％。
步骤6：(S)-1-((4-(4-羟基丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧 啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
向4-(4-羟基丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(0.24g，0.61mmol)在MeOH(2mL)和DMF(2mL)中的溶液中同时加入(S)-哌啶-2-甲酸(79mg，0.61mmol)和乙酸(1滴)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入NaCNBH3(115mg，1.83mmol)，并在室温下持续搅拌16小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)稀释，并用DCM(2x 25mL)萃取。合并的有机层用水(5mL)和盐水溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的快速色谱进行纯化，得到为白色固体的(S)-1-((4-(4-羟基丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产率：250mg，80.8％)。LCMS(ES)m/z＝506.43[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33-1.54(m,7H),1.74(m,4H),2.20(s,3H),2.30(m,1H),2.91(m,1H),3.17(m,1H),3.43(m,2H),3.55(d,J＝14Hz,1H),3.66(d,J＝14Hz,1H),4.33(m,2H),5.42(s,2H),7.18(m,1H),7.25-7.32(m,3H),7.37(m,1H),7.43-7.47(m,3H),8.23(s,1H)。HPLC纯度@214nm,97.43％。
(2S,4R)-1-((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物11)的合成
Figure BDA0002479524260001111
步骤1：(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)甲醇的合成
在室温下向6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(6g，0.027mol)和(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼-2-基)苯基)甲醇(8.3g，33mmol)在甲苯:乙醇:水(1:1:1)(120mL)中的溶液中加入碳酸钾(11.5g，83mmol)，并在室温下使用氮将混合物脱气15分钟。向该混合物中，加入Pd(dppf)Cl2·DCM复合物(1.4g，1.3mmol)，并使用氮将反应混合物再次脱气10分钟。将反应混合物在95℃下搅拌12小时后，将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。滤液用水(100mL)稀释，含水混合物用EtOAc(2x 500mL)萃取。有机层用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗化合物。所得粗产物通过使用己烷作为洗脱液的柱色谱(硅胶，100-200目)进行纯化，得到为浅红色液体的(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(产率：7g，97.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.12(s,3H),4.27(m,4H),4.52(m,2H),5.75(s,1H),6.90(m,2H),7.05(m 1H),7.16(m,1H),7.20(m,1H),7.36(m,1H)。
步骤2：2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶的合成
向(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(8.2g，32mmol)在DMF(40mL)中的搅拌的溶液中加入4,6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(7g，32mmol)和碳酸钾(13.2g，96mmol)，将反应混合物在80℃下加热12小时。反应完成后，反应混合物用水(150mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 250mL)萃取。合并的有机层用冰冷水(250mL)、盐水溶液(250mL)洗涤，并经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为无色粘性液体的2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶(产率：9g，71.4％)。
步骤3：2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛的合成
在氮气氛下于0℃将磷酰氯(8mL)的DMF(8mL)溶液搅拌1小时，将其滴加到2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶(3g，7.6mmol)的DCE(30mL)溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在80℃下加热3小时。反应完成后，将反应混合物真空浓缩并用DCM(100mL)稀释。有机混合物用水(25mL)、盐水溶液(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化(10％EtOAc的己烷溶液)，得到为浅黄色固体的2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(产率：1.5g，46.8％)。LCMS(ES)m/z＝423.36[M+H]+并且纯度@214nm,98.13％.；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.24(s,3H),4.00(s,6H),4.28(s,4H),5.54(s,2H),6.73-6.77(m,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.19(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),10.07(s,1H)。
步骤4：(2S,4R)-1-((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸的制备。
向2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.5g，1.1mmol)在DMF(8mL)中的溶液中同时加入(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.15g，1.1mmol)、NaCNBH3(0.2g，3.3mmol)和乙酸(0.1mL)，并将反应在70℃下加热4小时。反应混合物用水(100mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2x 150mL)萃取。合并的有机层用水(40mL)和盐水溶液(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物，将其通过使用8％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱进行纯化，得到为白色固体的(2S,4R)-1-((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(产率：0.29g，49％)。LCMS(ES)m/z＝538.34[M+H]+并且纯度@214nm,98.13％.；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.91(m,2H),2.23(s,3H),3.25-3.41(m,3H),3.78-3.86(m,2H),3.90(s,6H),4.16(m,1H),4.27(s,4H),4.98(bs,1H),5.44(s,2H),6.73-6.77(m,2H),6.92(d,J＝8.12Hz,1H),7.15-7.17(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.44(d,J＝7.16Hz,1H)。
(S)-1-((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-12)的合成。
Figure BDA0002479524260001141
步骤1：5-乙烯基烟腈的合成
在室温下将5-溴烟腈(2g，0.12mol)和三丁基乙烯基锡(95.3g，300mmol)在DMF(200mL)中的搅拌的溶液用氮气吹扫10分钟。向该混合物中，加入Pd(PPh3)4(13.84g，12mmol)，并再次用氮气吹扫20分钟。然后将混合物在80℃下加热4小时。完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释，并用EtOAC(3x 200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗产物通过使用10％EtOAc的己烷溶液的柱色谱(硅胶，100-200#)进行纯化，得到为灰白色固体的5-乙烯基烟腈(产率：10.5g，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.55(d,J＝10.8Hz,1H),6.17(d,J＝17.6Hz,1H),6.80(m,1H),8.52(s,1H),8.90(s,1H),9.03(s,1H)。
步骤2：5-甲酰基烟腈的合成
在0℃下向5-乙烯基烟腈(10.5g，81mmol)在丙酮(200mL)和水(40mL)中的搅拌的溶液中加入OsO4(82mL，2.5wt％的叔丁醇溶液，8.1mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(29g，242mmol)，并搅拌3小时。向该混合物中加入NaIO4(60g，282mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，反应混合物用水(300mL)稀释，并用DCM(2x 400mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物在使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为黄色固体的5-甲酰基烟腈(产率：7.9g，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H),9.29(s,1H),9.31(s,1H),10.12(s,1H)。
步骤3：5-(羟甲基)烟腈的合成
在0℃下在30分钟内向5-甲酰基烟腈(12g，91mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌的溶液中分批加入硼氢化钠(5.12g，136mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。TLC显示完成后，将反应混合物浓缩并将残余物用水(100mL)和DCM(200mL)稀释。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用1％MeOH的DCM溶液的柱色谱(硅胶，100-200#)进行纯化，得到为黄色固体的5-(羟甲基)烟腈(产率：7.4g，60.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.50(bs,1H),5.54(s,2H),8.19(s,1H),8.80(s,1H),8.91(s,1H)。
步骤4：5-(((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)烟腈的合成
在0℃下向5-(羟甲基)烟腈(0.59g，4.3mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(0.26g，60％，在矿物油中，6.5mmol)，并在0℃下搅拌30分钟。向该混合物中加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.0g，4.3mmol)的THF(5mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。完成后，反应用冰冷水(100mL)淬灭，并用10％IPA的氯仿溶液(4x 100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用5％MeOH的DCM溶液的柱色谱(硅胶，100-200#)进行纯化，得到为黄色固体的5-(((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)烟腈(产率：1.0g，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.59(s,2H),8.43(s,1H),8.80(s,1H),9.00(s,1H),9.05(s,1H)。HPLC纯度@214nm:97.07％。
步骤5：5-(((5-溴-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)甲 基)烟腈的合成
在0℃下向(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(0.61g，3.1mmol)在DMF(20mL)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(0.184g，60％，在矿物油中，4.6mmol)，并在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入5-(((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)烟腈(1g，3.1mmol)，并在室温下搅拌3小时。反应完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)稀释，并用水(50mL)稀释。含水混合物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取，然后合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物在使用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的快速色谱(硅胶)上进行纯化，得到为粘性固体的5-(((5-溴-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)烟腈(产率：0.7g，47％)。LCMS(ES)m/z＝487.21[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.20(s,3H),5.50(s,2H),5.53(s,2H),7.21-7.23(m,1H),7.27-7.31(m,3H),7.36-7.38(m,1H),7.44-7.47(m,3H),8.43(m,1H),8.59(s,1H),8.98(s,1H),9.01(s,1H)。HPLC纯度@254nm,97.78％。
步骤4：5-(((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)氧 基)甲基)烟腈的合成
向5-(((5-溴-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)烟腈(0.3g，0.62mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.57g，1.86mmol)，并将反应混合物用氮气脱气10分钟。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(72mg，0.061mmol)，并将反应混合物在80℃下加热3小时。反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为粘性油状物的5-(((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)氧基)甲基)烟腈(产率：0.225g，75％)。LCMS(ES)m/z＝435.44[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.20(s,3H),5.32(d,J＝11.2Hz,1H),5.52(s,4H),5.89(d,J＝17.6Hz,1H),6.67(m,1H),7.21-7.23(m,1H),7.27-7.31(m,3H),7.36-7.38(m,1H),7.42-7.45(m,3H),8.43(m,1H),8.55(s,1H),8.98(s,1H),9.01(s,1H)。HPLC纯度@254nm,92.44％。
步骤5：5-(((5-甲酰基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧 基)甲基)烟腈的合成
在0℃下向5-(((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)氧基)甲基)烟腈(220mg，0.43mmol)在丙酮(8mL)和水(2mL)中的搅拌的溶液中加入OsO4(0.44mL，在叔丁醇中的2.5wt％溶液，0.043mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(152mg，1.35mmol)，并搅拌2小时。向该混合物中加入NaIO4(324mg，1.513mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，反应混合物用水(25mL)稀释，并用DCM(2x 25mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物在使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为黄色固体的5-(((5-甲酰基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)烟腈(产率：95mg，47％)。LCMS(ES)m/z＝437.37[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.22(s,3H),5.61(s,4H),7.21-7.23(m,1H),7.27-7.31(m,3H),7.36-7.38(m,1H),7.44-7.52(m,3H),8.47(m,1H),8.85(s,1H),9.01(s,1H),9.03(s,1H),10.07(s,1H)。
步骤6：(S)-1-((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3- 基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
向5-(((5-甲酰基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)烟腈(150mg，0.34mmol)在MeOH(2mL)和DMF(2mL)的溶液中同时加入(S)-哌啶-2-甲酸(32mg，0.515mmol)和乙酸(2滴)，并将反应在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入NaCNBH3(35mg，1.03mmol)，并在室温下持续搅拌5小时。反应混合物用水(10mL)稀释，并用DCM(2x 25mL)萃取。合并的有机层用水(5mL)和盐水溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的快速色谱进行纯化，得到为白色固体的(S)-1-((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产率：33mg，18％)。LCMS(ES)m/z＝550.22[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33(m,1H),1.39(m,3H),1.72(m,2H),2.19(s,3H),2.32(m,1H),2.89(m,1H),3.23(m,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,1H),3.68(d,J＝14.0Hz,1H),5.48(s,4H),7.21-7.22(m,1H),7.24-7.31(m,3H),7.36-7.38(m,1H),7.43-7.48(m,3H),8.28(s,1H),8.43(s,1H),8.98(s,1H),9.00(s,1H)。HPLC纯度@214nm,99.32％。
(S)-1-((2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物13)的合成
Figure BDA0002479524260001181
步骤1：1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲苯的制备
向3-溴-2-甲基苯酚(1，9.8g，52mmol)在DMF(80mL)中的搅拌的溶液中加入1,3-二氯丙烷(73g，100mmol)和碳酸钾(21.5g，156mmol)，并并在氮气氛下将反应混合物在80℃下搅拌12小时。TLC显示完成后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)稀释，用冰冷水(50mL)和盐水溶液(30mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物。所得粗产物通过使用10％EtOAc的己烷溶液的柱色谱(硅胶，100-200目)进行纯化，得到为黄色液体的1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3,3-二氟吡咯烷(产率：10.1g，73.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.25-2.31(m,5H),3.77(m,2H),4.12(m,2H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),7.17(d,J＝8Hz,1H)。
步骤2：1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3,3-二氟吡咯烷的制备
向1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲苯(10.1g，38mmol)在DMF(60mL)中的搅拌的溶液中加入3,3-二氟吡咯烷(11g，76mmol)、碳酸钾(22.5g，163mmol)和碘化钠(8.5g，57mmol)，并在氮气氛下将反应混合物在80℃下加热12小时。TLC显示完成后，将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)稀释，用冰冷水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，并且有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物。所得粗产物通过使用15％EtOAc的己烷溶液的柱色谱(硅胶，100-200目)进行纯化，得到为黄色液体的1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3,3-二氟吡咯烷(7.1g，56.3％)。LCMS(ES)m/z＝334.30[M+H]+ 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.96(m,2H),2.22-2.33(m,5H),2.66(m,2H),2.75(m,2H),2.94(m,2H),4.01(m,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.96-7.00(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤3：(3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇的制备
在室温下向1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3,3-二氟吡咯烷(2g，59mmol)和(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二噁环戊硼-2-基)苯基)甲醇(1.78g，71mmol)在室温下的甲苯:乙醇:水(1:1:1)(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.47g，17mmol)，并使用氮将混合物脱气15分钟。向该混合物中加入加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.24g，0.29mmol)，并使用氮将反应混合物再次脱气10分钟，并在95℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。滤液用水(50mL)稀释，并将混合物用EtOAc(2x 100mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗化合物。所得粗产物通过使用10％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱(硅胶，100-200目)进行纯化，得到为灰白色固体的(3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(产率：2g，90％)。LCMS(ES)m/z＝376.18[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.77(s,3H),1.94(s,3H),2.20-2.32(m,4H),2.62-2.68(m,4H),2.92(m,2H),4.06(m,2H),4.54(m,2H),5.09(m,1H),6.64(d,J＝7.44Hz,1H),6.94(d,J＝7.84Hz,2H),7.15-7.22(m,2H),7.39(d,J＝7.44Hz,1H)。
步骤4：5-溴-2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶的制备
向(3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(1.41g，3.7mmol)在DMF(30mL)中的搅拌的溶液中加入5-溴-4-甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶(2g，7.49mmol)和碳酸钾(3.1g，22mmol)，并将反应混合物在80℃下加热12小时。反应完成后，反应混合物用水(60mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 120mL)萃取。合并的有机层用冰冷水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，并经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为粘性液体的5-溴-2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶(产率：0.7g，17％)。LCMS(ES)m/z＝562.32[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.83(s,3H),1.93(m,2H),2.03(s,3H),2.26(m,2H),2.62(m,2H),2.71(m,2H),2.88-2.92(m,2H),3.98(s,3H),4.06(m,2H),5.43(s,2H),6.65(m,1H),6.95(m,1H),7.07(m,1H),7.19-7.39(m,2H),7.43(m,1H),8.53(s,1H)。
步骤5：2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-5-乙烯基嘧啶的制备
向5-溴-2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶(0.7g，1.24mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中加入三丁基乙烯基锡(1.18g，3.7mmol)，并将反应混合物用氮脱气10分钟。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(140mg，0.12mmol)，并将反应在100℃下加热8小时。完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。然后合并的有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用3％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为粘性固体的2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-5-乙烯基嘧啶(产率：0.32g，47.5％)。LCMS(ES)m/z＝510.19[M+H]+并且纯度@214nm,87.14％。
步骤6：2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛的制备
在0℃下向2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基-5-乙烯基嘧啶(0.32g，0.62mmol)在丙酮(10mL)和水(2mL)中的搅拌的溶液中加入OsO4(0.6mL，在叔丁醇中的2.5wt％溶液，0.062mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(103mg，0.87mmol)，并搅拌2小时。向该混合物中加入NaIO4(0.22g，1mmol)，并将反应在室温下搅拌3小时。反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。然后有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用12％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为白色粘性固体的2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛(产率：80mg，53％)。LCMS(ES)m/z＝512.45[M+H]+并且纯度@214nm,95.24％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.83(s,3H),1.93(m,2H),2.00(s,3H),2.17-2.24(m,2H),2.59(m,2H),2.68-2.70(m,2H),2.89(m,2H),4.04(m,2H),4.06(s,3H),5.57(s,2H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.36Hz,1H),7.17-7.27(m,2H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),8.80(s,1H),10.04(s,1H)。
步骤7：(S)-1-((2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸的制备
向2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛(70mg，0.1368mmol)在MeOH(3mL)和DMF(3mL)中的溶液中同时加入(S)-哌啶-2-甲酸(26mg，0.2052mmol)和乙酸(0.1mL)，并将反应在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入NaCNBH3(25mg，0.41mmol)，并在室温下持续搅拌16小时。反应混合物用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2x 20mL)萃取。合并的有机层用水(5mL)和盐水溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物，将其在使用8％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为浅白色固体的(S)-1-((2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产率：33mg，39％)。
LCMS(ES)m/z＝625.35[M+H]+并且纯度@214nm,95.52％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.35-1.50(m,4H),1.70-1.73(m,2H),1.83(s,3H),1.80-1.93(m,2H),2.00(s,3H),2.17-2.32(m,3H),2.53-2.71(m,4H),2.92(m,3H),3.12(m,1H),3.54-3.66(m,2H),3.89(s,3H),4.06(m,2H),5.43(s,2H),6.67(d,J＝7.48Hz,1H),6.95(d,J＝8.21Hz,1H),7.05(d,J＝7.36Hz,1H),7.17-7.27(m,2H),7.44(d,J＝7.48Hz,1H),8.24(s,1H)。
使用与以上化合物1至化合物13所例举的相似的流程合成以下化合物。
N-(2-(((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物14)
Figure BDA0002479524260001221
LCMS(ES)m/z＝421.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.73(s,3H),2.19(s,3H),3.08-3.12(m,2H),3.55(s,3H),3.91(s,3H),5.42(s,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,2H),7.36.(d,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.45(m,3H),7.73(bs,1H),8.22(s,1H)。
化合物15：
(R)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0002479524260001222
LCMS(ES)m/z＝448.24[M+H]+并且纯度@214nm,99.9％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.35(m,1H),1.46(m,3H),1.70(m,2H),2.20(m,4H),2.89(m,1H),3.07(bs,1H),3.55(d,J＝14Hz,1H),3.66(d,J＝14Hz,1H),3.90(s,3H),5.43(s,2H),7.21(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.48(m,3H),8.25(s,1H)。
(S)-1-((2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物16)
Figure BDA0002479524260001223
LCMS(ES)m/z＝466.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33(bs,1H),1.45(s,3H),1.71(bs,2H),2.18(s,3H),2.20-2.25(m,1H),2.86-2.89(m,1H),3.05-3.15(m,1H),3.51-3.64(m,2H),3.88(s,3H),5.41(s,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.27(m,3H),7.31-7.35(m,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),8.23(s,1H)。
(S)-1-((2-((3'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物17)
Figure BDA0002479524260001231
LCMS(ES)m/z＝466.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.35(bs,1H),1.40-1.50(m,3H),1.65-1.78(m,2H),2.20(s,3H),2.30-2.47(m,1H),2.86-2.89(m,1H),3.10(bs,1H),3.52-3.55(m,1H),3.61-3.64(m,1H),3.88(s,3H),5.42(s,2H),7.14(d,J＝8Hz,2H),7.19-7.20(m,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,2H),7.44-7.50(m,2H),8.23(s,1H)。
N-(2-(((2-((3'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物18)
Figure BDA0002479524260001232
LCMS(ES)m/z＝439.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.77(s,3H),2.19(s,3H),2.54(t,J＝6.4Hz,2H),3.12(q,J＝6.0Hz,2H),3.59(s,2H),3.91(s,3H),5.42(s,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.18-7.20(m,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.50(m,2H),7.76(bs,1H),8.24(s,1H)。
(S)-1-((2-((2'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物19)
Figure BDA0002479524260001241
LCMS(ES)m/z＝466.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33(bs,1H),1.40-1.50(m,3H),1.76-1.78(m,2H),2.11(s,3H),2.23-2.30(m,1H),2.86-2.89(m,1H),3.10(bs,1H),3.51-3.54(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.88(s,3H),5.42(s,2H),7.18(d,J＝7.2,1H),7.26-7.29(m,4H),7.43-7.48(m,2H),8.25(s,1H)。
N-(2-(((2-((2'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物20)
Figure BDA0002479524260001242
LCMS(ES)m/z＝439.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.77(s,3H),2.11(s,3H),2.55-2.61(m,2H),3.10-3.15(m,2H),3.32(s,1H),3.62(s,2H),3.91(s,3H),5.43(s,2H),7.18(d,J＝7.2,1H),7.26-7.31(m,4H),7.41-7.47(m,2H),7.78(bs,1H),8.25(s,1H)。
N-(2-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物21)
Figure BDA0002479524260001243
LCMS(ES)m/z＝435.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.76(s,3H),2.18(s,3H),2.52-2.53(m,2H),3.08-3.13(m,2H),3.56(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),5.40(s,2H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.29(m,3H)7.35-7.37(m,1H),7.39-7.45(m,3H),7.74(bs,1H),8.22(s,1H)。
(S)-1-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物22)
Figure BDA0002479524260001251
LCMS(ES)m/z＝462.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.35-1.45(m,3H),1.66-1.78(m,2H),2.18(s,3H),2.87-2.90(m,2H),3.09-3.13(m,2H),3.50-3.54(m,1H),3.60-3.63(m,1H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),5.40(s,2H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.25-7.30(m,3H)7.34-7.37(m,1H),7.40-7.45(m,3H),8.22(s,1H)。
1-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸(化合物23)
Figure BDA0002479524260001252
LCMS(ES)m/z＝434.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.88-0.89(m,2H),1.05-1.09(m,2H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H),2.17(s,3H),3.67(s,3H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),5.39(s,2H)7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.22-7.29(m,3H)7.34-7.45(m,5H),8.15(s,1H)。
(3-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)丙酸(化合物24)
Figure BDA0002479524260001253
LCMS(ES)m/z＝422[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,J＝6.8Hz,3H),2.18-2.20(m,6H),2.65(s,2H),3.58(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),5.40(s,2H)7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.29(m,3H)7.34-7.45(m,4H),8.23(s,1H)。
2-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物25)
Figure BDA0002479524260001261
LCMS(ES)m/z＝454[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(t,J＝6.8Hz,3H),1.77(bs,1H),2.18(s,3H),3.35-3.36(m,6H),3.60(s,2H),4.20(s,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),5.40(s,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.30(m,3H)7.34-7.45(m,4H),8.25(s,1H)。
(2-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物26)
Figure BDA0002479524260001262
LCMS(ES)m/z＝468.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,J＝7.2Hz,3H),2.18(s,6H),3.50-3.51(m,6H),3.66(s,2H),4.20(s,3H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),5.40(s,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.23-7.30(m,3H)7.34-7.45(m,4H),8.25(s,1H)。
(S)-3-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)丁酸(化合物27)
Figure BDA0002479524260001263
LCMS(ES)m/z＝436.52[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.09(d,J＝6.4Hz,3H)1.30-1.26(m,2H),1.33-1.30(m,3H),2.22-2.18(m,5H),2.97-2.94(m,1H),3.74-3.61(m,2H),4.39-4.37(m,2H),5.42(s,2H),7.18-7.16(m,1H),7.30-7.23(m,3H)7.45-7.40(m,4H),8.28(s,1H)。
((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-D-丙氨酸(化合物28)
Figure BDA0002479524260001271
LCMS(ES)m/z＝422.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23-1.22(m,3H),1.31(s,3H),2.18(s,3H),3.20-3.17(m,3H),3.75-3.63(m,2H),4.39-4.37(m,2H),5.42(s,2H)7.18-7.16(m,1H),7.30-7.23(m,3H)7.43-7.36(m,4H),8.28(s,1H)。
((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)天冬酰胺(化合物29)
Figure BDA0002479524260001272
LCMS(ES)m/z＝464.52[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(t,J＝7.2Hz,3H),2.18(s,3H),3.38(bs,2H),3.77-3.68(m,2H),4.40-4.35(m,2H),5.42(s,2H),6.93(s,1H),7.30-7.23(m,3H)7.50-7.34(m,4H),8.28(s,1H)。
(2R,4R)-1-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物30)
Figure BDA0002479524260001281
LCMS(ES)m/z＝464.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.98-1.90(m,2H),2.13(s,3H),2.42-2.39(m,1H)3.21-3.17(m,2H),3.46-3.42(m,2H),3.79-3.73(m,2H),4.17(s,1H),4.38-4.33(m,2H),5.41(s,2H),7.17-7.16(m,1H),7.30-7.23(m,3H),7.37-7.33(m,1H),7.45-7.40(m,3H),8.23(s,1H)。
1-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸(化合物31)
Figure BDA0002479524260001282
LCMS(ES)m/z＝433.51[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(q,J＝4.2Hz,3H),2.05-1.82(m,2H),2.18(s,3H),3.20-3.11(m,4H),3.74-3.70(m,1H),4.38-4.32(m,2H),5.39(s,2H),7.30-7.15(m,5H),7.45-7.37(m,5H),8.20(s,1H)。
N-(2-(((4-(苄氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物32)
Figure BDA0002479524260001283
LCMS(ES)m/z＝496.61[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.72(s,3H),2.17(s,3H),2.555-2.53(m,3H),3.14-3.08(m,2H),3.64(s,2H),5.47-5.37(m,4H)7.17-7.16(m,2H),7.34-7.27(m,3H)7.36-7.34(m,5H),7.45-7.37(m,4H),8.26(s,1H)。
1-((4-(苄氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物33)
Figure BDA0002479524260001291
LCMS(ES)m/z＝523.63[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.21(s,1H),1.43-1.39(m,4H),1.72-1.70(m,2H),2.17(s,3H),2.30-2.21(m,1H),2.86-2.85(m,1H),3.16-3.15(m,2H),3.67-3.51(m,2H),5.41(d,J＝5.6Hz,2H),7.18-7.16(m,2H),7.34-7.27(m,3H),7.36-7.34(m,5H),7.45-7.37(m,4H),8.25(s,1H)。
(2S,4R)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物34)
Figure BDA0002479524260001292
LCMS(ES)m/z＝480.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-1.90(m,2H),2.21(s,3H),3.14(s,1H),3.35-3.19(m,1H),3.76-3.83(m,3H),3.88(s,6H),4.15(bs,1H),4.94(bs,1H),5.44(s,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.30(m,3H)7.33-7.37(m,1H),7.41-7.46(m,3H)。
2-(((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物35)
Figure BDA0002479524260001293
LCMS(ES)m/z＝470.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.20(s,3H),3.34(d,J＝4.8Hz,6H),3.54(s,2H),3.88(s,6H),4.12,bs,3H),5.43(s,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.30(m,3H),7.34-7.39(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,3H)。
((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸(化合物36)
Figure BDA0002479524260001301
LCMS(ES)m/z＝464.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.55-1.89(m,3H),2.01-2.22(m,1H),2.21(s,3H),2.65(bs,1H),3.05-3.09(m,1H),3.18-3.29(m,1H),3.86(s,2H),3.90(S,6H),5.45(s,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.30(m,3H),7.34-7.38(m,1H),7.42-7.47(m,3H)。
4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-甲酸甲酯(化合物37)
Figure BDA0002479524260001302
LCMS(ES)m/z＝494.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.21(s,3H),2.29-2.32(m,1H),3.09(t,J＝8.4Hz,1H),3.16-3.27(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.52-3.69(m,7H),3.85(s,6H),5.44(s,2H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.24-7.38(m,3H),7.34-7.38(m,1H),7.42-7.46(m,3H)。
4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-甲酸(化合物38)
Figure BDA0002479524260001303
LCMS(ES)m/z＝480[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.21(s,3H),2.29-2.32(m,1H),2.99-3.04(m,1H),3.42-3.49(m,2H),3.51-3.64(m,3H),3.66-3.72(m,2H),3.85(s,6H),5.43(s,2H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.24-7.38(m,3H),7.34-7.38(m,1H),7.42-7.46(m,3H)。
(2S,4R)-1-((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物39)
Figure BDA0002479524260001311
LCMS(ES)m/z＝508.19[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30-1.32(t,6H),1.93(m,2H),2.21(s,3H),2.66(m,1H),3.23-3.27(bs,1H),3.36-3.46(bs,1H),3.82(d,1H),3.92(d,1H),4.17(s,1H),4.35-4.38(m,4H),4.97(bs,1H),5.43(s,2H),7.20(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.40(m,1H),7.44-7.48(m,3H)。HPLC@214nm,99.78％。
((S)-1-((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物40)
Figure BDA0002479524260001312
LCMS(ES)m/z＝506.19[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26-1.28(m,6H),1.33(m,2H),1.46(m,2H),1.70(s,2H),2.21(s,3H),2.37(m,1H),3.00(s,1H),3.11(s,1H),3.62(d,J＝13.2Hz,1H),3.74(d,J＝13.2Hz,1H),4.33(m,4H),5.41(s,2H),7.20(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.40(m,1H),7.44-7.48(m,3H)。HPLC@214nm,99.60％。
2-(((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物41)
Figure BDA0002479524260001313
LCMS(ES)m/z＝498.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(m,6H),2.21(s,3H),3.40(m,4H),3.56(bs,2H),4.15(bs,2H),4.33-4.38(m,4H),5.42(m,2H),7.20(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.40(m,1H),7.44-7.48(m,3H)。HPLC@214nm,99.77％。
2-(((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物42)
Figure BDA0002479524260001321
LCMS(ES)m/z＝470.362[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.22(s,3H),3.38(m,4H),3.57(m,2H),3.90(s,6H),4.71(bs,2H),5.45(s,2H),7.20(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.48(m,3H)。HPLC@214nm,97.42％。
(S)-4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-甲酸(化合物43)
Figure BDA0002479524260001322
LCMS(ES)m/z＝480.25[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.22(s,3H),3.03(m,2H),3.32(m,1H),3.50(m,1H),3.59(m,3H),3.67(m,2H),3.87(s,6H),5.45(s,2H),7.20(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.48(m,3H)。HPLC@214nm,98.9％。
2-(4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸(化合物44)
Figure BDA0002479524260001323
LCMS(ES)m/z＝494.30[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.20(m,5H),2.50(m,1H),2.71(m,2H),3.22(m,2H),3.40-3.63(m,4H),3.88(s,6H),5.45(s,2H),7.20(m,1H),7.26-7.30(m,3H),7.39(m,1H),7.44-7.48(m,3H)。HPLC@214nm,98.43％。
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物45)
Figure BDA0002479524260001331
LCMS(ES)m/z＝478.36[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23-1.31(m,4H),1.63(m,1H),1.71(m,1H),2.23(s,3H),2.33(m,1H),3.03-2.97(m,2H),3.63(m,1H),3.77(m,1H),3.91(s,6H),5.45(s,2H),7.20(m,1H),7.26-7.32(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.48(m,3H)。HPLC@214nm,99.83％。
(S)-5-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-5-氮杂螺[2。4]庚烷-6-甲酸(化合物46)
Figure BDA0002479524260001332
LCMS(ES)m/z＝490.39[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.42-0.55(m,4H),1.23(m,2H),1.71-1.75(m,1H),2.23(s,3H),2.27(m,1H),2.87(m,1H),2.94(m,1H),3.59(m,1H),3.97(s,6H),5.47(s,2H),7.19-7.21(m,1H),7.26-7.32(m,3H),7.35-7.39(m,1H),7.43-7.47(m,3H)。HPLC@214nm,99.30％。
7-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(化合物47)
Figure BDA0002479524260001333
LCMS(ES)m/z＝503.44[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.33-1.47(m,4H),1.78-1.97(m,3H),2.07-2.05(m,1H),2.22(s,3H),2.39(m,1H),2.72(m,1H),3.09(m,2H),3.33(m,2H),3.88(s,6H),5.45(s,2H),7.19-7.21(m,1H),7.26-7.32(m,3H),7.35-7.39(m,1H),7.43-7.47(m,4H)。HPLC@214nm,99.84％。
外消旋-(1R,6S)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物48)
Figure BDA0002479524260001341
LCMS(ES)m/z＝460.43[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.99-1.00(m,1H),1.19-1.22(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.80-1.84(m,1H),2.21(s,3H),2.33-2.36(m,1H),2.53(m,2H),3.67-3.55(m,2H),3.89(s,3H),5.51(s,2H),7.19-7.21(m,1H),7.26-7.32(m,3H),7.35-7.39(m,1H),7.43-7.47(m,3H),8.37(s,1H),11.82(bs,1H)。HPLC@214nm,99.23％。
(S)-4-乙酰基-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-2-甲酸(化合物49)
Figure BDA0002479524260001342
LCMS(ES)m/z＝491.46[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.95(m,3H),2.20(s,3H),2.32(bs,1H),2.84-3.01(m,2H),3.15(m,1H),3.45(m,1H),3.55-3.79(m,2H),3.89(m,5H),5.49(s,2H),7.17-7.19(m,1H),7.26-7.32(m,3H),7.35-7.39(m,1H),7.43-7.47(m,3H),8.26(bs,1H)。HPLC@214nm,99.86％。
(S)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-2-甲酸(化合物50)
Figure BDA0002479524260001343
LCMS(ES)m/z＝449.23[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.21(s,3H),2.49(m,1H),2.66-2.88(m,3H),2.98-2.95(m,1H),3.09(m,1H),3.12(m,1H),3.54-3.57(m,1H),3.66-3.69(m,1H),3.89(s,3H),5.49(s,2H),7.17-7.19(m,1H),7.24-7.32(m,3H),7.35-7.39(m,1H),7.43-7.47(m,3H),8.31(bs,1H)。HPLC@214nm,97.83％。
(S)-5-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(化合物51)
Figure BDA0002479524260001351
LCMS(ES)m/z＝460.36[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.42-0.51(m,4H),1.73-1.78(m,1H),2.14(m,1H),2.23(s,3H),2.68(m,1H),2.78(m,1H),3.57(m,1H),3.74(m,1H),3.88(m,1H),3.91(s,3H),5.51(s,2H),7.19-7.21(m,1H),7.24-7.32(m,3H),7.35-7.39(m,1H),7.43-7.49(m,3H),8.30(s,1H)。HPLC纯度@214nm,99.70％。
7-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(化合物52)
Figure BDA0002479524260001352
LCMS(ES)m/z＝473.44[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.33-1.51(m,4H),1.76-1.89(m,2H),1.95-2.03(m,2H),2.21(s,3H),2.43(m,1H),2.76(m,1H),2.96-3.06(m,2H),3.36(m,2H),3.89(s,3H),5.44-5.52(m,2H),7.19-7.21(m,1H),7.24-7.32(m,3H),7.35-7.39(m,1H),7.43-7.49(m,4H),8.21(s,1H)。HPLC纯度@214nm,95.84％。
N-(2-(((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物53)
Figure BDA0002479524260001361
LCMS(ES)m/z＝540.32[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.75(s,3H),2.19(s,3H),2.55(m,2H),3.10(m,2H),3.64(s,2H),5.40(s,2H),5.48(s,2H),7.21(m,1H),7.26-7.31(m,3H),7.37(m,1H),7.43-7.47(m,3H),7.55(t,J＝9.2Hz,1H),7.77(m,1H),7.88(m,1H),8.04(m,1H),8.30(s,1H)。HPLC纯度@214nm,96.36％。
(2S,4R)-1-((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物54)
Figure BDA0002479524260001362
LCMS(ES)m/z＝569.28[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.87-2.02(m,2H),2.20(s,3H),2.40(m,1H),3.18(m,1H),3.46(m,1H),3.70(d,J＝14Hz,1H),3.82(d,J＝14Hz,1H),4.20(m,1H),4.90(bs,1H),5.40(s,2H),5.48(s,2H),7.21(m,1H),7.26-7.31(m,3H),7.37(m,1H),7.43-7.47(m,3H),7.55(t,J＝9.2Hz,1H),7.88(m,1H),8.04(m,1H),8.32(s,1H)。HPLC纯度@214nm,98.12％。
(S)-1-((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物55)
Figure BDA0002479524260001363
LCMS(ES)m/z＝536.26[M+H]+并且纯度@214nm,98.69％.；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.49-1.44(m,2H),1.63-1.70(m,2H),1.89(s,2H),2.23(s,3H),2.30(m,1H),2.96-3.04(bs,2H),3.63-3.76(m,2H),3.87(s,6H),4.27(s,4H),5.43(s,2H),6.73-6.77(m,2H),6.92(d,J＝8.12Hz,1H),7.15-7.17(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.44(d,J＝7.16Hz,1H)。
N-(2-(((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物56)
Figure BDA0002479524260001371
LCMS(ES)m/z＝509.23[M+H]+并且纯度@214nm,96.7％.；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.82(s,3H),2.23(s,3H),2.82(bs,2H),3.24-3.25(m,2H),3.83(m,2H),3.94(s,6H),4.27(s,4H),5.47(s,2H),6.73-6.77(m,2H),6.92(d,J＝8.12Hz,1H),7.15-7.17(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.44(d,J＝7.16Hz,1H),7.95-7.97(m,1H)。
N-(2-(((2-((3',4'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物57)
Figure BDA0002479524260001372
LCMS(ES)m/z＝511.33[M+H]+并且纯度@214nm,95.1％.；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.78(s,3H),2.25(s,3H),2.56(m,2H),3.13(m,2H),3.60(m,2H),3.76(s,3H),3.79(s,3H),3.90(s,6H),5.44(s,2H),6.82(d,J＝8.12Hz,1H),6.86(s,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.20-7.21(m,2H),7.45(d,J＝7Hz,1H),7.81(bs,1H)。
((2S,4R)-1-((2-((3'，4'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物58)
Figure BDA0002479524260001373
LCMS(ES)m/z＝540.33[M+H]+并且纯度@214nm,99.69％.；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.85-1.91(m,2H),2.25(s,3H),2.50(s,2H),3.35-3.41(m,2H),3.76-3.82(m,8H),3.90(s,6H),4.18(m,1H),4.99(bs,1H),5.45(s,2H),6.82(d,J＝8.12Hz,1H),6.86(s,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.20-7.21(m,2H),7.45(d,J＝7Hz,1H)。
(2S,4R)-1-((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基) 甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物59)
Figure BDA0002479524260001381
LCMS(ES)m/z＝552.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.93-2.00(m,2H),2.20(s,3H),2.40(m,1H),3.18(m,1H),3.47(m,1H),3.71(d,J＝14Hz,1H),3.82(d,J＝14Hz,1H),4.20(m,1H),4.91(bs,1H),5.48(s,4H),7.18-7.20(m,1H),7.24-7.32(m,3H),7.36-7.38(m,1H),7.43-7.47(m,3H),8.32(s,1H),8.43(s,1H),8.98(s,1H),9.00(s,1H)。HPLC纯度@214nm,99.59％。
(S)-2-(1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲 基)哌啶-2-基)乙酸(化合物60)
Figure BDA0002479524260001382
LCMS(ES)m/z＝462.38[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33-1.36(m,2H),1.46(m,3H),1.70(m,1H),2.20(s,3H),2.23-2.32(m,2H),2.63(m,2H),2.87(m,1H),3.40(d,J＝14Hz,1H),3.68(d,J＝14Hz,1H),3.90(s,3H),5.43(s,2H),7.18(m,1H),7.26-7.32(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.48(m,3H),8.25(s,1H)。HPLC@214nm,96％。
以与化合物60相似的方式制备化合物61至化合物63。
(R)-2-(1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲 基)哌啶-2-基)乙酸(化合物61)
Figure BDA0002479524260001391
LCMS(ES)m/z＝462.23[M+H]+。
(S)-4-(6-乙酰氨基己酰基)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-2-甲酸(化合物62)
Figure BDA0002479524260001392
LCMS(ES)m/z＝604.3[M+H]+。
(S)-4,4-二氟-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物63)
Figure BDA0002479524260001393
LCMS(ES)m/z＝484.3[M+H]+。
(S)-1-((4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物64)的合成
Figure BDA0002479524260001401
步骤1：5-溴-4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶的合成
在0℃下向(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(7.1g，0.036mol)在DMF(60mL)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(1.73g，60％，在矿物油中，0.043mol)，并在室温下搅拌30分钟。向该化合物中加入5-溴-2-氯-4-甲基嘧啶(5g，0.024mol)，并在室温下搅拌16小时。反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。然后合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物在使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱(硅胶，100-200#)上进行纯化，，得到为灰白色固体的5-溴-4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(产率：1.5g，17％)。LCMS(ES)m/z＝369.01[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.31(s,3H),2.58(s,3H),5.47(s,2H),7.21-7.23(m,2H),7.25-7.30(m,2H),7.35(m,1H),7.39-7.43(m,2H),7.49(m,1H),8.47(s,1H)。HPLC纯度@214nm,99.78％。
步骤2：4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶的合成
向5-溴-4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶(1.5g，0.0041mol)在DMF(20mL)中的搅拌的溶液中加入三丁基乙烯基锡(3.2g，0.011mol)，并将反应混合物用氮气脱气10分钟。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(0.46g，0.4mmol)，并将该反应混合物在100℃下加热2小时。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、蒸发，并将粗产物在使用25％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的Combiflash色谱上进行纯化，得到为淡黄色液体的4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶(产率：1.2g，92％)。LCMS(ES)m/z＝317.42[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.20(s,3H),2.46(s,3H),5.30(d,J＝11.2Hz,1H),5.45(s,2H),5.78(d,J＝17.6Hz,1H),6.82(m,1H),7.19(m,1H),7.25-7.32(m,3H),7.36-7.39(m,1H),7.43-7.47(m,3H),8.67(s,1H)。HPLC纯度@214nm,99.04％。
步骤3：4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛的合成
在0℃下向4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-乙烯基嘧啶(0.9g，0.003mol)在THF(25mL)和水(25mL)中的溶液中加入OsO4(42mL，在叔丁醇中的2.5wt％溶液，0.0042mol)，并搅拌15分钟。向该混合物中加入NaIO4(0.89g，0.0042mol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(2x 50mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物经使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的柱色谱(硅胶，100-200#)进行纯化，得到为灰白色固体的4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(产率：0.64g，73％)。LCMS(ES)m/z＝319.36[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.22(s,3H),2.73(s,3H),5.57(s,2H),7.21(m,1H),7.27-7.33(m,3H),7.38(m,1H),7.46(m,3H),8.99(s,1H),10.12(s,1H)。HPLC纯度@214nm,97.18％。
步骤4：(S)-1-((4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲 基)哌啶-2-甲酸的合成
向4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-甲醛(0.2g，0.62mmol)在MeOH(2mL)和DMF(2mL)中的溶液中同时加入(S)-哌啶-2-甲酸(73mg，0.56mmol)和乙酸(1滴)，并将反应在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入NaCNBH3(110mg，1.86mmol)，并在室温下持续搅拌16小时。反应混合物用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2x 10mL)萃取。合并的有机层用水(3mL)和盐水溶液(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其在使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液的制备型TLC上进行纯化，得到为白色固体的(S)-1-((4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产率：90mg，35％)。LCMS(ES)m/z＝432.25[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33-1.42(m,4H),1.72(m,2H),2.16(m,1H),2.20(s,3H),2.49(s,3H),2.78(m,1H),3.08(m,1H),3.39(m,1H),3.75(m,1H),5.41(s,2H),7.18(m,1H),7.25-7.32(m,3H),7.37(m,1H),7.43-7.47(m,3H),8.31(s,1H)。HPLC纯度@214nm,99.20％。
还以与以上化合物64相似的方式制备了化合物65。
N-(2-(((4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物65)
Figure BDA0002479524260001421
LCMS(ES)m/z＝405.24[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.78(s,3H),2.20(s,3H),2.45(s,3H),2.55(m,2H),3.13(m,2H),3.64(s,2H),5.42(s,2H),7.18(m,1H),7.25-7.32(m,3H),7.37(m,1H),7.43-7.47(m,3H),7.77(bs,1H),8.37(s,1H)。HPLC纯度@214nm,98.84％。
实施例5
生物学评估通用流程
PD-L1酶测定：均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定
根据制造商的协议，使用来自CisBio的PD-1/PD-L1结合测定试剂盒(目录编号63ADK000CPAPEG)进行所有结合研究。通过抗Tag1-Eu3+(HTRF供体)和抗Tag2-XL665(HTRF受体)检测Tag1-PD-1和Tag2-PD-1之间的相互作用。当供体抗体和受体抗体由于PD-1和PD-L1结合而变得非常接近时，供体抗体的激发触发了向受体抗体的荧光共振能量转移(FRET)，其转而在665nm处特定地发射。该特定信号与PD-1/PD-L1相互作用成正比。阻断PD-1/PD-L1相互作用的化合物将导致HTRF信号降低。将必要的试剂按以下顺序混合：2μL化合物(或稀释液缓冲液)、4μL PD-L1蛋白、4μL PD-1蛋白。孵育15分钟后，加入5μL抗Tag1-Eu3+和5μL抗Tag2-XL665。将板密封并在室温下孵育1小时。在BMG
Figure BDA0002479524260001422
多板阅读器上在两个不同的波长(665nm和620nm)处读取荧光发射。由665nm和620nm荧光信号计算结果，并以HTRF比＝(665nm/620nm)×104表示。
生物活性评估：
以下表1示出了在PD1/PD-L1抑制测定中本公开内容的化合物的生物活性。分别为：IC50<100nM的化合物指定为“A”；100nM-500nM的化合物指定为“B”；以及>500nM的化合物指定为“C”。
表1：生化PD1/PD-L1抑制数据
Figure BDA0002479524260001431
Figure BDA0002479524260001441
Figure BDA0002479524260001451
表1说明，通过均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定评估时，发现大多数受试化合物都能有效阻断PD1/PD-L1。IC50值显示了化合物抑制PD1/PD-L1活化的功效。IC50值表示要抑制PD1/PD-L1的50％的相互作用需要多少的特定药物或化合物。低的IC50值表示受试化合物(如上所述的化合物1至化合物65)的抑制效果高。然而，在以上表1中，高功效由“A”、“B”和“C”表示，其中“A”具有最小的IC50值，因此是最有效的。
上述化合物具有开发为减轻PD1/PD-L1活性并因此治疗癌症以及与PD1/PD-L1活化有关的其他疾病或病症的药物的潜能。
实施例6
化合物45的药代动力学评估：动物实验细节
由CPCSEA(管理和监督动物实验委员会)提名的Jubilant Biosys的动物伦理委员会(IAEC)(IAEC/JDC/2018/158)批准了小鼠药代动力学实验。从印度海得拉巴的VivoBiotech获得雄性Balb/c小鼠(约6-8周大，体重范围为22-25g)。在Jubilant Biosys动物房中以12:12小时的光照:黑暗周期隔离动物为期7天，在研究之前根据体重对动物进行了分级。动物可以自由进食(Altromin Spezialfutter GmbH&Co.KG.,Im Seelenkamp 20,D-32791,Lage,Germany)和随意饮水。
静脉注射和口服药代动力学研究以2mg/kg和10mg/kg的剂量以及10mL/kg的剂量体积进行。在0.083(仅用于IV)小时、0.15小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、10小时(仅用于PO)和24h从眼眶后丛采集系列血样(200μL)。血液样品收集在含有K2.EDTA作为抗凝剂的试管中，并在维持4℃的冷冻离心机(Biofuge，Heraeus，德国)中以14000rpm离心5分钟进行血浆分离。
I组(PO)(22g至25g)以10mg/Kg接受化合物-45(使用0.5％甲基纤维素和Tween-80制备的混悬制剂；剂量体积：10mL/Kg)，而静脉内接受的II组(24g至25g)以2.0mg/Kg的剂量静脉内接受化合物-45[5％DMSO，5％Solutol：无水乙醇(1:1，v/v)和90％的生理盐水；浓度(strength)：0.2mg/mL；剂量体积：10mL/Kg]。用肝素化的毛细管通过眼眶后丛定期间隔地将给药后的系列血样(200μL)(进行了稀疏采样，并且在每个时间点将三只小鼠用于采血)采集到含有K2.EDTA溶液作为抗凝剂的聚丙烯管中。化合物-45给药后2小时允许动物进食。使用Phoenix WinNonlinVersion 7.0通过非房室法(non-compartmental method)分析了化合物-45的血药浓度-时间数据。
结果列于以下表2中。
表2：化合物-45的药代动力学评估
Figure BDA0002479524260001461
Figure BDA0002479524260001471
实施例7
化合物-45的ADME和药代动力学
在肝微粒体中的代谢稳定性
流程：将含有小鼠或大鼠或狗或猴子或人的肝微粒体(0.5mg/mL)的磷酸钾缓冲液(66.7mM，pH 7.4)分别用化合物(1μM)和阳性对照(维拉帕米，1μM)在37℃水浴中预孵育5分钟。通过加入20μL的10mM NADPH引发反应。还孵育了不含NADPH的反应(0分钟和30分钟)以排除孵育缓冲液中的非NADPH代谢或化学不稳定性。使用200μL含内标的冰冷乙腈在0分钟、5分钟、15分钟和30分钟终止所有反应。将小瓶以3000rpm离心15分钟。通过LC-MS[ShimadzuSIL LC系列(日本京都)与API-4000质谱仪(MDS Sciex，加拿大多伦多)耦合]提取、处理和分析反应混合物(从以上研究中获得的)以监测化合物的消失。
结论：化合物-45在不同种类肝微粒体中的代谢稳定性，发现化合物-45在小鼠、大鼠、狗和人的肝微粒体中高度稳定(>80％)。
Caco-2渗透性
流程：将Caco-2人肠上皮细胞接种在24-
Figure BDA0002479524260001481
双室板(Millipore，Billerica，MA，美国)中(第1天的细胞密度为80,000个细胞/cm2)。用在培养物中培养21天至22天的单层进行渗透性研究。每个Caco-2细胞单层的完整性通过跨膜电阻(TEER)测试(预实验)以及通过确定参考化合物(即荧光黄)的渗透性来证明。考虑将TEER值大于500Ωcm2的Caco-2细胞单层用于实验。地高辛(5μM)用作P-gp底物的阳性对照。测定中使用的化合物的浓度为5μM。HBSS缓冲液用作转运测定的介质，并且加标溶液中DMSO的终浓度为0.05％。双向渗透性研究是通过向相应的顶室和基底外侧室(n＝3)加入适当体积的含化合物的HBSS缓冲液来启动的。在0分钟和60分钟的孵育时间段，从两个室中取出等份样品(100μL)，并向其加入等体积的乙腈，轻轻混合并以4000rpm离心10分钟。随后将等份的100μL转移到自动进样器中，并注入10μL用于在LC-MS/MS上分析。
结论：
在caco-2测定中发现化合物-45是中等可渗透的和高外排(efflux)，并且可以是主动外排转运体(efflux transporter)的底物。
血浆蛋白结合
流程：
为了评估化合物结合血浆蛋白的能力，使用了最常用的利用平衡透析进行血浆蛋白结合的方法。在小鼠、大鼠、人或狗的血浆中以3μM的最终浓度测试化合物。将等份的150μL的含有化合物的血浆加入到96孔微平衡透析设备的第一半部分的孔(血浆侧)中。将等份的150μL的100mM pH 7.4的磷酸钠缓冲液加入到96孔HT平衡透析设备的第二半部分的孔(缓冲液侧)中。将含有血浆和缓冲液的板在37±1℃下平衡4.5小时，在定轨摇床上以120rpm的速度恒定振摇。孵育时间完成后，从各半部分收集样品。使用有机溶剂使蛋白质沉淀。将样品离心，并在LC-MS/MS上分析上清液。
结论：
化合物-45在小鼠血浆中具有高结合率，未结合分数为0.039。化合物-45在血浆中的稳定性和回收率良好。
CYP抑制
流程：
在以下连续步骤中评估了在人肝微粒体(从GIBCO Invitrogen获得)中化合物对CYP3A4、2D6、2C9、2C19和1A2的CYP抑制潜力。标准反应混合物(终体积300μL)包含66.7M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)、蛋白质(CYP3A4、2D6、2C9、2C19和1A2的浓度分别为0.1mg/mL、0.25mg/mL、0.5mg/mL、0.5mg/mL和0.5mg/mL)和化合物(以范围在0.091μM至20.0μM的八种不同浓度水平，以最终DMSO浓度为0.1％的0.9μL DMSO溶液的形式加入)。将混合物在37±1℃下预孵育5分钟。通过加入30μL的NADPH(10mM)引发反应(两份)。通过加入300μL乙腈在10分钟时终止反应。肝微粒体的活性通过阳性对照被证实，即监测咪达唑仑对CYP 3A4的羟基化，丁呋洛尔对CYP 2D6羟基化，双氯芬酸对CYP 2C9的羟基化，奥美拉唑对CYP2C19的羟基化以及对CYP 1A2的O-脱乙基化。通过LC-MS[Shimadzu SIL LC系列(日本京都)与API-4000质谱仪(MDS Sciex，加拿大多伦多)耦联]提取、处理和分析反应混合物(从以上研究中获得的)。
结论：
对于咪达唑仑、丁呋洛尔、双氯芬酸和奥美拉唑分别对CYP 3A4、2D6和2C9的CYP特异性羟基化，测定了化合物-45的预测IC50值。化合物45对这些酶没有表现出明显的抑制作用，发现化合物-45的预测IC50值分别>10uM，表明它是针对受试的CYP的弱抑制剂。
PK曲线：
表3：10mg/Kg的口服剂量后，化合物45在Balb C小鼠中的药代动力学参数。
Figure BDA0002479524260001491
Figure BDA0002479524260001501
表4：2mg/Kg的静脉注射剂量后，化合物45在Balb C小鼠中的药代动力学参数。
Figure BDA0002479524260001502
t1/2,β：终半衰期；AUC0-t：从零到最后可测量时间点的血浆浓度-时间曲线下的面积；AUC0-∞：从时间零到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积；Cmax：观察到的最大血浆浓度；tmax：达到观察到的最大血浆浓度的时间；CL：清除率；C0：在零时间点的外推浓度；Vd：分布容积；Vdss：稳态分布容积；Tlast：具有可量化浓度的最后时间点；F：口服生物利用度。
向小鼠单次口服施用和静脉内施用后化合物-45的血浆浓度曲线。在小鼠中，静脉施用1mg/kg后，化合物-45的血浆浓度以单指数方式下降。清除率为6.77ml/min/kg[8％肝血流量(HBF)]。体内清除率略超过通过体外(微粒体)依比例的清除率所预测的。化合物-45在小鼠体内具有为0.74L/kg的高分布容积，是体内总水量(TBW)的分布容积的40倍。发现终t1/2为1.27小时。口服给药后0.5小时达到最大血浆浓度(Cmax：4841ng/mL)，表明其从胃肠道迅速吸收。口服施用后测定的终t1/2(6.32小时)比静脉给药后的终t1/2(1.27小时)更长，这可能表明有多个位点吸收。口服剂量后达到的AUC0-∞为21117ng*h/mL。在小鼠中以10mg/kg的口服生物利用度为91％。
实施例8
化合物-45在RENCA肾模型中的体内功效(图1)：
RENCA肾癌细胞系购自美国ATCC，并在推荐的培养基和培养条件下生长。将指数期的细胞与等体积的基质胶以1:1的比例混合，随后将1x 106个细胞/100μl皮下植入具有免疫能力的Balb/c小鼠的右侧腹(1个部位/小鼠)。在植入的1-2周内肿瘤细胞被植入到注射部位，并且当平均肿瘤体积达到100mm3时，通过将小鼠随机分为N＝10的研究组来开始治疗。用媒介物(口服)、媒介物(IP)、化合物B(以30mg/kg的剂量口服，每天两次)或者抗PD-L1mAb(Clone 10F.9G2，BioXcell)以0.1mg/小鼠，Q4D，经腹腔施用来治疗荷瘤小鼠。在治疗期间每周三次测量肿瘤体积和小鼠体重，直到肿瘤体积达到2000mm3的最大值为止。使用公式(肿瘤长度)×(肿瘤宽度)2/2计算肿瘤体积(mm3)。对于化合物B的药代动力学参数，在研究的最后分离血浆和肿瘤并进行分析。根据以下公式将指定天的肿瘤体积归一化至第1天的肿瘤体积后，计算肿瘤生长抑制率：
％TGI＝[1-(治疗TV终–治疗TV初)/(媒介物TV终–媒介物TV初)]*100
如图1所示，通过口服给药，化合物-45与PD-L1单克隆抗体相比表现出更好的或相似的功效。在给药方案期间没有观察到明显的体重减轻。
优点
这些小分子在小鼠、大鼠和狗的肝微粒体中相当稳定，并且具有非常好的溶解性。这些化合物通过口服途径表现出非常好的暴露，并且在通过口服给药的同基因模型中有效。使用PD-L1单克隆抗体由于清除率低而观察到的某些毒性可以通过使用这些小分子来克服。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式I的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，
其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-6杂环基、或-COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；
O不存在或为氧；
R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自氧代、羟基、COOH、COOR6、或NHR6的基团取代；n为1-6；并且
R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
2.如权利要求1所述的式I的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C5-9芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-6烷基、C5-9芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；
O不存在或为氧，并且
R5选自
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
3.如权利要求1所述的式I的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C1-4烷基、C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-6杂环基或COORa的一个或多个基团取代，
其中Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；
R2选自氢、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基、COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；
R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基；
O不存在或为氧，并且R5选自
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH，NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式I的化合物、或者其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其选自：
N-(2-(((2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-1)，
N-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(化合物-2)，
N-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(化合物-3)，
(1R,6R)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物-4)，
(1S,6R)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物-5)，
N-(2-(((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-6)，
(S)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-7)，
S)-1-((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-8)，
(S)-1-((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-9)，
(S)-1-((4-(4-羟基丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-10)，
(2S,4R)-1-((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物-11)，
(S)-1-((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-12)，
(S)-1-((2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-13)，
N-(2-(((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-14)，
(R)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物15)，
(S)-1-((2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-16)，
(S)-1-((2-((3'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物17)，
N-(2-(((2-((3'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-18)，
(S)-1-((2-((2'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物19)，
N-(2-(((2-((2'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物20)，
N-(2-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物21)，
(S)-1-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物22)，
1-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸(化合物23)，
(3-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)丙酸(化合物24)，
2-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物25)，
(2-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物26)，
(S)-3-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)丁酸(化合物27)，
((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-D-丙氨酸(化合物28)，
((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)天冬酰胺(化合物29)，
(2R,4R)-1-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物30)，
1-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸(化合物31)，
N-(2-(((4-(苄氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物32)，
1-((4-(苄氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物33)，
(2S,4R)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物34)，
2-(((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物35)，
((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸(化合物36)，
4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-甲酸甲酯(化合物37)，
4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-甲酸(化合物38)，
(2S,4R)-1-((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物39)，
((S)-1-((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物40)，
2-(((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物41)，
2-(((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物42)，
(S)-4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-甲酸(化合物43)，
2-(4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸(化合物44)，
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物45)，
(S)-5-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(化合物46)，
7-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(化合物47)，
外消旋-(1R,6S)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物48)，
(S)-4-乙酰基-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-2-甲酸(化合物49)，
(S)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-2-甲酸(化合物50)，
(S)-5-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(化合物51)，
7-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(化合物52)，
N-(2-(((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物53)，
(2S,4R)-1-((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物54)，
(S)-1-((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物55)，
N-(2-(((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物56)，
N-(2-(((2-((3',4'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物57)，
((2S,4R)-1-((2-((3',4'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物58)，
(2S,4R)-1-((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物59)，
(S)-2-(1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸(化合物60)，
(R)-2-(1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸(化合物61)，
(S)-4-(6-乙酰氨基己酰基)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-2-甲酸(化合物62)，
(S)-4,4-二氟-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物63)，
(S)-1-((4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物64)，和
N-(2-(((4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物65)。
5.权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物或其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐的制备方法。
6.如权利要求5所述的式I的化合物的制备方法，包括(a)在碱、溶剂和任选的偶联剂的存在下使式IV的化合物和式B3的化合物反应以获得式V的化合物或式XIII的化合物；(b)处理所述式V的化合物和式XIII的化合物以获得式VII的化合物；和(c)在还原剂和第三溶剂的存在下使式VII的化合物与取代的胺反应以获得式I的化合物
其中式V、式VI和式VII中的X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；式IV、式V、式VI、式VII和式XIII中的R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基、和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；式V、式VI、式VII和式XIII中的X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；式Ib中的R5是-NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、R6，NHR6，C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
7.如权利要求6所述的方法，其中处理所述式V的化合物以获得式VII的化合物包括：(a)在第二碱和第二溶剂的存在下式V的化合物的烯基化以获得式VI的化合物；和(b)式VI的化合物的氧化以获得式VII的化合物。
8.如权利要求6所述的方法，其中处理所述式XIII的化合物以获得式VII的化合物包括式XIII的化合物的甲酰化以获得式VII的化合物。
9.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其中所述偶联剂选自1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或丙基膦酸酐；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其组合；所述碱选自氢化钠、丁基锂、二异丙基氨基锂、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶及其组合；所述第二碱选自丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶及其组合；所述第二溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、异丙醇、醚、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其组合；所述第三溶剂选自乙酸、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及其组合；并且所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂、氢化二异丁基铝及其组合。
10.药物组合物，包含权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物任选地与一种或多种其他药物组合物组合。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物为选自片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液剂、气雾剂和混悬剂的形式。
12.用于治疗和/或预防各种疾病的方法，包括向患有增生性病症或癌症的个体施用治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的化合物或者权利要求10或11所述的药物组合物，以及向有需要的个体施用其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂。
13.权利要求1-4中任一项所述的化合物或者权利要求10或11所述的药物组合物用于治疗和/或预防包括增生性病症或癌症在内的各种疾病，或者用于与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂一起治疗癌症的用途。
14.用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-4中任一项所述的化合物或者权利要求10所述的药物组合物与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂的组合。
15.治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-4中任一项所述的化合物或者权利要求10所述的药物组合物与其他临床相关的免疫调节剂试剂的组合。
16.用于治疗和/或预防癌症和感染性疾病的方法，所述方法包括向患有选自HIV、流感、疱疹病毒、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎的感染性疾病的个体施用治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的化合物或者权利要求10或11所述的药物组合物，以及向有需要的个体施用其他临床相关的抗病毒药物。

Claims (18)

1.式Ib的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002479524250000011
其中X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R2、R3、R4和R9独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，
其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；
R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且
R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
2.式Ia的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002479524250000021
其中X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基、和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，
其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；
R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6、或者具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、COOR6、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
3.式I的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002479524250000041
其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基、和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，
其中C1-10烷基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-6杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代，并且Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；
R5是-NR7R8，其中R7和R8选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、R6、NHR6、C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自氧代、羟基、COOH、COOR6或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
4.如权利要求3所述的式I的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C5-9芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-6烷基、C5-9芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-4烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；并且
R5选自
Figure FDA0002479524250000061
Figure FDA0002479524250000071
Figure FDA0002479524250000081
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
5.如权利要求3所述的式I的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-9元单环状或双环状杂芳基，其中C1-4烷基、C5-6芳基和5元-9元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-6杂环基或COORa的一个或多个基团取代，
其中Ra独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；
R2选自氢、C5-6芳基和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C5-6芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基、C1-6杂环基、COORa的一个或多个基团取代，
其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂环基任选地被选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代，
其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；
R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、C1-4酰氨基；并且
R5选自
Figure FDA0002479524250000101
Figure FDA0002479524250000111
Figure FDA0002479524250000121
其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH，NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
6.如权利要求1-5中任一项所述的式Ib的化合物、式Ia的化合物或式I的化合物、或者其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其选自：
N-(2-(((2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-1)，
N-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(化合物-2)，
N-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(化合物-3)，
(1R,6R)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物-4)，
(1S,6R)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物-5)，
N-(2-(((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-6)，
(S)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-7)，
S)-1-((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-8)，
(S)-1-((2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-9)，
(S)-1-((4-(4-羟基丁氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-10)，
(2S,4R)-1-((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物-11)，
(S)-1-((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-12)，
(S)-1-((2-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-13)，
N-(2-(((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-14)，
(R)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物15)，
(S)-1-((2-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物-16)，
(S)-1-((2-((3'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物17)，
N-(2-(((2-((3'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物-18)，
(S)-1-((2-((2'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物19)，
N-(2-(((2-((2'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物20)，
N-(2-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物21)，
(S)-1-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物22)，
1-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸(化合物23)，
(3-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)丙酸(化合物24)，
2-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物25)，
(2-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物26)，
(S)-3-(((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)丁酸(化合物27)，
((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-D-丙氨酸(化合物28)，
((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)天冬酰胺(化合物29)，
(2R,4R)-1-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物30)，
1-((4-乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸(化合物31)，
N-(2-(((4-(苄氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物32)，
1-((4-(苄氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物33)，
(2S,4R)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物34)，
2-(((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物35)，
((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-L-脯氨酸(化合物36)，
4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-甲酸甲酯(化合物37)，
4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-甲酸(化合物38)，
(2S,4R)-1-((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物39)，
((S)-1-((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物40)，
2-(((4,6-二乙氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物41)，
2-(((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物42)，
(S)-4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-甲酸(化合物43)，
2-(4-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)吗啉-3-基)乙酸(化合物44)，
(S)-1-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物45)，
(S)-5-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(化合物46)，
7-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(化合物47)，
外消旋-(1R,6S)-2-((4,6-二甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(化合物48)，
(S)-4-乙酰基-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-2-甲酸(化合物49)，
(S)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-2-甲酸(化合物50)，
(S)-5-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(化合物51)，
7-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(化合物52)，
N-(2-(((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物53)，
(2S,4R)-1-((4-((3-氰基-4-氟苄基)氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物54)，
(S)-1-((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物55)，
N-(2-(((2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物56)，
N-(2-(((2-((3',4'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物57)，
((2S,4R)-1-((2-((3',4'-二甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物58)，
(2S,4R)-1-((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(化合物59)，
(S)-2-(1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸(化合物60)，
(R)-2-(1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸(化合物61)，
(S)-4-(6-乙酰氨基己酰基)-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-2-甲酸(化合物62)，
(S)-4,4-二氟-1-((4-甲氧基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物63)，
(S)-1-((4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸(化合物64)，和
N-(2-(((4-甲基-2-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物65)。
7.权利要求1-6中任一项所述的式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物或其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐的制备方法。
8.如权利要求7所述式Ib的化合物、式Ia的化合物和式I的化合物的制备方法，包括(a)在碱、溶剂和任选的偶联剂的存在下使式IV的化合物和式B3的化合物反应以获得式V的化合物或式XIII的化合物；(b)处理所述式V的化合物和式XIII的化合物以获得式VII的化合物；和(c)在还原剂和第三溶剂的存在下使式VII的化合物与取代的胺反应以获得式I的化合物或式Ia的化合物或式Ib的化合物
Figure FDA0002479524250000171
其中式V、式VI、式VII、式Ia和式Ib中的X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；式Ib、式IV、式V、式VI、式VII和式XIII中的R9、R2、R3和R4独立地选自氢、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C5-10芳基、和具有1-5个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10烷氧基、C5-10芳基和5元-10元单环状或双环状杂芳基任选地被选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6酰氨基、C1-10杂环基或-COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-10杂环基任选地被选自羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环基、C1-6烷氧基或COORa的一个或多个基团取代，其中C1-6杂环基任选地被选自羟基、卤素或氰基的一个或多个基团取代；并且Ra选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C5-6芳基烷基、C2-6杂环基、C1-6杂芳基或C1-6杂芳基烷基；式Ib、式Ia、式V、式VI、式VII和式XIII中的X选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；式Ib中的R5是-NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环、及其组合，其中C3-10环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自氧代、氰基、卤素、羟基、吗啉代、C(O)NH2、C(O)CH2CN、NHR6、COOH、COOR6、NHC(O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C5-6芳基、SR6或具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和所述5元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环独立地被选自羟基和R6的一个或多个取代基取代；或者R7和R8能够一起形成具有1-3个选自N、S或O的杂原子的4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环，其中所述4元-10元单环状或双环状饱和或不饱和杂环状环任选地被选自羟基、卤素、C1-6烷基、COOH、R6，NHR6，C(O)NHR6、C(O)NHSO2R6、C(O)(CH2)nNHC(O)CH3及其组合的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基进一步被选自羟基、COOH或NHR6的基团取代；n为1-6；并且R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基及其组合，其中C1-6烷基和C(O)C1-6烷基任选地被选自羟基、COOH、NHR6、NHC(O)NHR6及其组合的取代基取代。
9.如权利要求8所述的方法，其中处理所述式V的化合物以获得式VII的化合物包括：(a)在第二碱和第二溶剂的存在下式V的化合物的烯基化以获得式VI的化合物；和(b)式VI的化合物的氧化以获得式VII的化合物。
10.如权利要求8所述的方法，其中处理所述式XIII的化合物以获得式VII的化合物包括式XIII的化合物的甲酰化以获得式VII的化合物。
11.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其中所述偶联剂选自1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或丙基膦酸酐；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其组合；所述碱选自氢化钠、丁基锂、二异丙基氨基锂、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶及其组合；所述第二碱选自丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶及其组合；所述第二溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、异丙醇、醚、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其组合；所述第三溶剂选自乙酸、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及其组合；并且所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂、氢化二异丁基铝及其组合。
12.药物组合物，包含权利要求1-6中任一项所述的式Ib的化合物、式Ia的化合物、式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物任选地与一种或多种其他药物组合物组合。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物为选自片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液剂、气雾剂和混悬剂的形式。
14.用于治疗和/或预防各种疾病的方法，包括向患有增生性病症或癌症的个体施用治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物或者权利要求12或13所述的药物组合物，以及向有需要的个体施用其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂。
15.权利要求1-6中任一项所述的化合物或者权利要求12或13所述的药物组合物用于治疗和/或预防包括增生性病症或癌症在内的各种疾病，或者用于与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂一起治疗癌症的用途。
16.用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-6中任一项所述的化合物或者权利要求12所述的药物组合物与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂的组合。
17.治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-6中任一项所述的化合物或者权利要求12所述的药物组合物与其他临床相关的免疫检查点抑制剂试剂的组合。
18.用于治疗和/或预防癌症和感染性疾病的方法，所述方法包括向患有选自HIV、流感、疱疹病毒、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎的感染性疾病的个体施用治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物或者权利要求12或13所述的药物组合物，以及向有需要的个体施用其他临床相关的抗病毒药物。
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