MX2007007818A - Compuestos de indazol-carboxamida. - Google Patents

Abstract

La invencion provee nuevos compuestos agonistas del receptor 5-HT4 de indazol-carboxamida. La invencion tambien provee composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, metodos de uso de estos compuestos para tratar enfermedades asociadas con la actividad del receptor 5-HT4 y procesos e intermediarios de utilidad para preparar dichos compuestos.

Description

COMPUESTOS DE INDAZOL-CARBOXAMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida a compuestos de indazol-carboxamida que son de utilidad como agonistas de receptores 5-HT4. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, métodos para usar dichos compuestos para tratar o prevenir condiciones médicas mediadas por la actividad de receptores 5-HT4, y procesos e intermediarios de utilidad para preparar dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor ampliamente distribuido en todo el cuerpo, tanto en el sistema nervioso central como en los sistemas periféricos. Se han identificado al menos siete subtipos de receptores de serotonina y la interacción de la serotonina con estos diferentes receptores está ligada a una amplia variedad de funciones fisiológicas. En consecuencia, ha habido sustancial interés en el desarrollo de agentes terapéuticos dirigidos a subtipos específicos de receptores 5-HT.

En particular, la caracterización de los receptores 5-HT4 y la identificación de agentes farmacéuticos que interactúan con ellos ha sido el foco de atención de significativa actividad reciente (ver, por ejemplo, la revisión de Langlois y Fischmeister, J. Med . Chem. 2003, 46, 319-344.) Los agonistas de receptor 5-HT4 son útiles para el tratamiento de trastornos de motilidad reducida del tracto gastrointestinal. Dichos trastornos incluyen síndrome de intestino irritable (IBS) , constipación crónica, dispepsia funcional, retraso del vaciamiento gástrico, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) , gastroparesia, íleo posquirúrgico, pseudoobstrucción intestinal y retraso del tránsito inducido por fármacos. Además, se ha sugerido que algunos compuestos agonistas de receptor 5-HT4 se pueden usar en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que incluyen trastornos cognitivos, trastornos de conducta, trastornos del estado de ánimo y trastornos del control de la función autónoma . A pesar de la amplia utilidad de los agentes farmacéuticos que modulan la actividad de receptor 5-HT4, pocos compuestos agonistas de receptor 5-HT4 se usan en la clínica en este momento. En consecuencia, hay una necesidad de nuevos agonistas de receptor 5-HT4 que logren el efecto deseado con mínimos efect|os secundarios. Los agentes preferidos pueden poseer, entre otras propiedades, mejor selectividad, potencia, propiedades farmacocinéticas y/o duración de acción.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención provee nuevos compuestos que poseen actividad agonista de receptor 5-HT4. Entre otras propiedades, se halló que los compuestos de la invención son poderosos y selectivos agonistas de receptor de 5-HT4. Además, se halló que los compuestos de la invención exhiben favorables propiedades farmacocinéticas predictoras de una buena biodisponibilidad tras la administración oral. Conforme con ello, la invención provee un compuesto de la fórmula (I) : en donde : R1 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C?_4 o alcoxi Ci¬ R2 es alquilo C3-4 o cicloalquilo C3_6; R3 es hidroxi, alcoxi C?_3, alquilo C?_4 sustituido con hidroxi o -OC(0)NRaR ; R4 es hidrógeno o alquilo C?_4 ; está seleccionado de (a) Y, en donde Y está seleccionado de -N(R8a) C (0) R9, N(R8a)S(0)2R10, -N(R8a)C(0)OR12, -N (R8a) C (0) NR13R14 y N(R8a)S(0)2NR13R14; y (b) un resto de la fórmula (b) (b) ; en donde : X está seleccionado de -N(R8) C (0) R9, -N (R8) S (0) 2R10, -S(R11)02, -N(R8)C(0)OR12, -N(R8)C(0)NR13R14, -N (R8) S (O) 2NR13R14 , -C(0)NR13R14, -OC(0)NR13R14, -C(0)0R12, -OR15, -NR8R16, ciano, -SR15, CF3, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 , 1-dioxoisotiazolidinilo, imidazolilo, indolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y piperidinilo, en donde pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con oxo y piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; R5 es hidrógeno o alquilo C?_4, en donde el alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C?_3 o ciano; R6 y R7 en cada aparición están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, hidroxi, halo, ciano y alquilo C?_4, en donde el alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi C?_3, halo y ciano; R8 y R8a son hidrógeno o alquilo C?_4 ; o R5 y R8, R5 y R6 o R6 y R8 tomados juntos forman alquilenilo C2_5, en donde el alquilenilo C2_5 está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, alquilo C?_3 sustituido con hidroxi o alcoxi C?_3 ; o R3 y R5 o R3 y R8a tomados juntos forman -OCH2CH2-; o R5 y R6 tomados juntos forman - (CH2) q-Q- (CH2)q, en donde Q es oxígeno o azufre y q es, de modo independiente, 0, 1 ó 2; o R7 y X tomados juntos forman -NHC (O) NHC (O) - o -C(0)NHC(0)NH-; R9 está seleccionado de hidrógeno, furanilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo o alquilo C?_4, en donde el alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con hidroxi o con 1 a 3 halo; R10 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C?_4, piridinilo e imidazolilo, en donde el alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con -S(0)2Rc, cicloalquilo C3_6 o con 1 a 3 halo e imidazolilo está opcionalmente sustituido con alquilo C?_3 ; o R8 y R10 tomados juntos forman alquilenilo C3 ; R11 es -NRaRb o alquilo C?_4 , donde el alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; o R5 y R11 o R6 y R11 tomados juntos forman alquilenilo C2-s ; R12 es alquilo C?_4 ; R13 y R14 son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C?_4; R15 es hidrógeno o alquilo C?_4, en donde el alquilo C?_ 4 está opcionalmente sustituido con hidroxi; o cuando X es -SR15, R5 y R15 tomados juntos forman alquilenilo C?_ ; R16 es -(CH2)r-R17, en donde r es 0, 1, 2 ó 3 ; y R17 está seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?_3, -C(0)NRaRb, -C (O) -morfolinilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, morfolinilo y tetrahidrofuranilo, en donde alcoxi C^ está opcionalmente sustituido con hidroxi; con la condición de que, cuando r es 0, R17 esté seleccionado de hidrógeno, alquilo C?_3, piridinilo y pirimidinilo; y cuando r es 1, R17 sea hidrógeno o R17 forme un enlace carbono-carbono con el átomo de carbono -(CH2)r-; R18 es -C (O) O-alquilo C?-3, -S (O) 2-alquilo C?_3 o -C(O)-alquilo C?_3; Ra, Rb y Rc son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C?_3 ; a es 0 ó 1; y n es un número entero de 1, 2, 3, 4 ó 5; con la condición de que, cuando n es 1, X sea -SR15 o X forme un enlace carbono-carbono con el átomo de carbono que lleva los sustituyentes R6 y R7; o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. La invención también provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también provee un método para tratar una enfermedad o condición asociada con actividad de receptor 5-HT4, por ejemplo un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Además, la invención provee un método para tratar una enfermedad o condición asociada con actividad de receptor 5-HT4 en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención también se pueden usar como herramientas de investigación, es decir para estudiar sistemas biológicos o muestras, o para estudiar la actividad de otros compuestos químicos. En consecuencia, en otros aspectos de su método, la invención provee un método para usar un compuesto de la fórmula (I) , o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, como herramienta de investigación para estudiar un sistema biológico o muestra o para descubrir nuevos agonistas de receptor 5-HT4, en donde el método comprende poner en contacto un sistema biológico o muestra con un compuesto de la invención y determinar los efectos causados por el compuesto sobre el sistema biológico o muestra. En aspectos diferenciados y separados, la invención también provee procesos de síntesis e intermediarios descritos en la presente, que son de utilidad para preparar compuestos de la invención. La invención también provee un compuesto de la invención tal como se describe en la presente para el uso en la terapéutica médica, además del uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una formulación o un medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con actividad de receptor 5-HT4, por ejemplo un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal en un mamífero.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención provee nuevos agonistas de receptor de 5- HT4 de indazol-carboxamida de la fórmula (I) , o sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Los siguientes ejemplos y valores preferidos de radicales, sustituyentes y rangos solo tienen finos de ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de rangos definidos para los radicales y sustituyentes. En un aspecto específico de la invención, R1 es hidrógeno, halo o alquilo C?_4. En otros aspectos específicos, R1 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo o metilo; R1 es hidrógeno o halo; o R1 es hidrógeno. En un aspecto específico de la invención, R2 es alquilo C3.4. Los grupos R2 representativos incluyen n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y ter-butilo. En otro aspecto específico, R2 es isopropilo o cicloalquilo C4_5. En otro aspecto específico, R2 es isopropilo. En un aspecto específico, R3 es hidroxi, alcoxi C?_3 u -OC(0)NRaRb. En otro aspecto específico, R3 es hidroxi, metoxi, hidroximetilo, -0C(0)NHCH3 u -OC (O) N (CH3) 2. En aspectos específicos, R4 es hidrógeno o metilo; o R4 es hidrógeno . En un aspecto de la invención, R1 es hidrógeno o halo, R2 es isopropilo o cicloalquilo C4_5 y R4 es hidrógeno. En aspectos específicos, R3 es hidroxi, alcoxi C^ , alquilo C?_3 sustituido de modo terminal con hidroxi u -OC(0)NRaRb; R3 es hidroxi, alcoxi d-3 u -OC (O) NRaRb; o R3 es hidroxi .

En otro aspecto específico, R3 es hidroxi, metoxi, hidroximetilo, -OC(0)NHCH3 u -OC (O) N (CH3) 2 o R3 y R5 o R3 y R8a tomados juntos forman -OCH2CH2- . En un aspecto específico, R5 es hidrógeno, alquilo C?_3 o alquilo C?_3 sustituido en la posición terminal con hidroxi, alcoxi C?_3 o ciano. Los grupos R5 representativos incluyen, pero sin limitación, hidroxi, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, cianometilo y 2-cianoetilo . En otros aspectos específicos, R5 es hidrógeno, alquilo d-3 o alquilo C?_3 sustituido en la posición terminal con hidroxi; R5 es hidrógeno o alquilo C1-3; o R5 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto específico, R5 es hidrógeno o alquilo C?_3 o R5 y R8 forman un alquilenilo C2_3. En un aspecto específico, R3 y R5 tomados juntos forman -OCH2CH2- . En un aspecto específico, n es 1, 2 ó 3 y R5 y R6 tomados juntos forman -CH2CH20- o -CH2CH2OCH2- . De modo alternativo, en otro aspecto específico, n es 2 y R5 y R6 tomados juntos forman alquilenilo C2_3. En un aspecto específico, R6 y R7 son, de modo independiente, hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo d-3 o alquilo C?_3 sustituido con hidroxi. Los grupos R6 y R7 representativos incluyen, pero sin limitación, hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, hidroxietilo y hidroximetilo.

En otros aspectos específicos, R6 y R7 en cada aparición son, de modo independiente, hidrógeno, hidroxi, halo o ciano ; o R6 y R7 son cada uno hidrógeno. En aspectos específicos, R8 es hidrógeno o alquilo C?_3 o R8 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto específico, R8 es hidrógeno o alquilo C1-3 o R5 y R8 tomados juntos forman alquilenilo C2_3. De modo alternativo, en otro aspecto específico, R5 y R8 tomados juntos forman alquilenilo C2_3. En un aspecto específico, n es 2 y R5 y R8 tomados juntos forman alquilenilo C2. En un aspecto específico, n es 2 y R5 y R8 tomados juntos forman alquilenilo C3. De modo alternativo, en otro aspecto específico, R6 y R8 tomados juntos forman alquilenilo C2_3. En aspectos específicos, R8a es hidrógeno o alquilo C?_ 3 o R3 y R8a tomados juntos forman -OCH2CH2-; R8a es hidrógeno o alquilo C?_3; o R8a es hidrógeno o metilo. En un aspecto específico, R9 es hidrógeno, tetrahidrofuranilo, piridinilo o alquilo C?_3 , en donde alquilo C?_3 está opcionalmente sustituido con hidroxi. Los grupos R9 representativos incluyen, pero sin limitación, hidrógeno, tetrahidrofuran-2-ilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo y 1-hidroxietilo.

En otros aspectos específicos, R9 es hidrógeno, tetrahidrofuranilo, piridinilo o alquilo C?_3 , tal como metilo; o R9 es hidrógeno o metilo. En un aspecto específico, R10 es hidrógeno o alquilo C1-3, en donde alquilo C?_3 está opcionalmente sustituido con -S02Rc, cicloalquilo C3-6 o con 1 a 3 halo, en donde Rc es alquilo C?_3. Los grupos R10 representativos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo y metansulfonilmetilo . En otro aspecto específico, R10 es alquilo C?_3, en donde alquilo C?_3 está opcionalmente sustituido con S(0)2alquilo C?-3 o con 1 a 3 halo. En otros aspectos específicos, R10 es alquilo C?_3; R10 es metilo o etilo; o R10 es metilo. En un aspecto específico, R11 es -NRaRb o alquilo C?_3, donde alquilo C?_3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo. En otros aspectos específicos, R11 es -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, metilo, etilo o -CF3; o R11 es metilo. En otro aspecto específico, n es 2 y R5 y R11 tomados juntos forman alquilenilo C2. En otro aspecto específico, n es 2 ó 3 y R6 y R11 tomados juntos forman alquilenilo C2. En aspectos específicos, R12 es alquilo C?_3 ; o R12 es metilo o etilo.

En aspectos específicos, R13 y R14 son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo d_3; o R13 y R14 son, de modo independiente, hidrógeno, metilo o etilo. En un aspecto específico, R15 es hidrógeno, alquilo Ci-3 o alquilo C?_3 sustituido en la posición terminal con hidroxi. Los grupos R15 representativos incluyen, pero sin limitación, hidrógeno, metilo, etilo y 2-hidroxietilo; tales como hidrógeno, metilo y etilo. En otros aspectos específicos, R15 es hidrógeno o alquilo C?_3 ; o R15 es hidrógeno, metilo o etilo; o R15 es hidrógeno o metilo. En un aspecto específico, R16 es -(CH2)r-R17, en donde r es 0, 1 ó 2. En otro aspecto específico, R16 es -(CH2)r-R17, en donde r es 1 ó 2. Los grupos R16 representativos incluyen, pero sin limitación, -CH2-C (0)NRaRb, -CH2-C(0)-morfolinilo, -CH2-piridinilo, -CH2-pirimidinilo y -CH2-tetrahidrofuranilo . En un aspecto específico, R17 está seleccionado de hidroxi, alcoxi d-3 , -C(0)NRaRb, -C (O) -morfolinilo, piridinilo, pirimidinilo, morfolinilo y tetrahidrofuranilo.

En aspectos específicos, R18 es -C(0)OCH3, -S(0)2CH3 o -C(0)CH3; O R18 es -C(0)OCH3. En aspectos específicos, Ra, Rb y Rc son, de modo independiente, hidrógeno, metilo o etilo; o Ra, Rb y Rc son, de modo independiente, hidrógeno o metilo.

En un aspecto específico, a es 0. En otro aspecto específico, a es 1. En un aspecto específico, n es un número entero de 1, 2, 3 ó 4, incluyendo 1, 2 ó 3, tales como 2 ó 3. En otro aspecto específico, n es 2. En un aspecto específico de la invención, está seleccionado de: (a) Y, en donde Y está seleccionado de -N (R8a) C (O) R9, -N(R8a)S(0)2R10 y -N(R8a)C(0)NR13R14; y (b) un resto de la fórmula (b) , en donde X está seleccionado de -N(R8) C (O) R9, -N(R8) S (O) 2R10, -N(R8) C (O) OR12, -N(R8)C(0)NR13R14, -N(R8)S(0)2NR13R14, -C (O) NR13R14 , -OR15 y ciano. En otro aspecto específico, es Y. En aspectos específicos, está seleccionado de Y, en donde Y está seleccionado de -N(R8a) C (O) R9, -N (R8a) S (O) 2R10, -N(R8a)C(0)OR12 y -N (R8a) C (0) NR13R14 ; o Y está seleccionado de -N(R8a)C(0)R9, -N(R8a)S(0)2R10 y -N (R8a) C (0) NR13R14. En otros aspectos específicos, está seleccionado de Y, en donde Y es -N(R8a)S(O)2R10; Y es -N (R8a) C (O) R9; o Y es -N (R8a) S (0) 2R10. En otro aspecto de la invención, está seleccionado de Y, en donde Y es como se definió en la presente; R8a es hidrógeno o metilo; R9 es hidrógeno, tetrahidrofuranilo, piridinilo o metilo; R10 y R12 son metilo o etilo; y R13 y R14 son, de modo independiente, hidrógeno o metilo.

De modo alternativo, es un resto de la fórmula (b) . En un aspecto específico, W es un resto de la fórmula (b) , en donde (i) X es ciano; o (ii) a es 0, n es 2, R6 y R7 son hidrógeno, R5 y R8 tomados juntos forman alquilenilo C2 y X está seleccionado de -N(R8) C (O) R9, -N (R8) S (O) 2R10 y -N(R8)C(0)NR13R14. En otro aspecto específico, es un resto de la fórmula (b) , en donde a es 0, n es 2, R6 y R7 son hidrógeno y R5 y R8 tomados juntos forman alquilenilo C2. En este aspecto, los valores X representativos incluyen, pero sin limitación, -N (R8) C (O) R9, -N (R8) S (O) 2R10 y -N (R8) C (O) NR13R14. En otro aspecto más de la invención, es un resto de la fórmula (b) ; a es 0 ó 1; n es 1, 2 ó 3; R5 es hidrógeno o metilo; o R5 y R8 forman juntos un alquileno C2_5; o R3 y R5 tomados juntos son -OCH2CH2-; R6 y R7 son cada uno hidrógeno; o R5 y R6 forman juntos un alquileno C2_5; y X es como se definió en la presente. En otro aspecto específico, está seleccionado de -NHC(0)H, -N(CH3)C(0)H, -NHC(0)CH3, -N (CH3) C (O) CH3 , N(CH3)S(0)2CH3, -N(CH3)C(0)NHCH3, -N (CH3) CH2CH2CN, 1-metansulfoniIpiperazin-4-ilo, 1-dimetilaminocarbonil-piperazin-4-ilo, 1- (tetrahidrofuran-2-il) carbonilpiperazin- 4-ilo, 3- (metoxicarbonil-amino) pirrolidin-1-ilo y 2- (metoximetilen) pirrolidin-1-ilo . En un aspecto específico, es un resto de la fórmula (b) , en donde X está seleccionado de -N (R8) C (O) R9, N(R8)S(0)2R10, -S(R11)02, -N(R8)C(0)OR12, -N (R8) C (O) NR13R14 , -N(R8)S(0)2NR13R14, -C(0)NR13R14, -OC (O) NR13R14 , -C(0)OR12, -OR15, -NR8R16, ciano, -SR15, -CF3, piridinilo, pirrolilo, 1,1-dioxoisotiazolidinilo, imidazolilo y pirrolidinilo, en donde pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con oxo.

En otro aspecto específico, W es un resto de la fórmula (b) , en donde X está seleccionado de -N(R8) C (O) R9, -N(R8)S(0)2R10, -S(R11)02, -N(R8)C(0)OR12, -N (R8) C (O) NR13R14 , -N(R8)S02NR13R14, -C(0)NR13R14, -OC (O) NR13R14 , -C(0)OR12, -OR15 y ciano. En otros aspectos específicos, es un resto de la fórmula (b) , en donde X está seleccionado de -N(R8) C (O) R9; -N(R8)S(0)2R10, -S(R11)02, -N(R8)C(0)NR13R14, -C (O) NR13R1 , - OC(0)NR13R14, -OR15 y ciano; o X está seleccionado de -N(R8)C(0)R9, -N(R8)S(0)2R10, -N (R8) C (O) NR13R14 , y ciano. En otros aspectos específicos más, es un resto de la fórmula (b) , en donde X está seleccionado de -N(R8) C (O) R9, -N(R8)S(0)2R10 y -N(R8)C(0)NR13R14; o X es -N (R8) S (O) 2R10. En un aspecto de la invención, R1, R2, R3 , R4 y a son como se definieron en la presente; está seleccionado de Y y un resto de la fórmula (b) , y R5 es hidrógeno, alquilo C?_3 o alquilo C?_3 sustituido en la posición terminal con hidroxi; R6 y R7 en cada aparición son, de modo independiente, hidrógeno, hidroxi, halo o ciano; R8 y R8a son hidrógeno o alquilo C?_3 ; o R3 y R5 o R3 y R8a tomados juntos son -OCH2CH2-; o R5 y R6 tomados juntos forman un alquileno C2_5; o R5 y R8 tomados juntos forman un alquileno C2_5; R9 es hidrógeno, tetrahidrofuranilo, piridinilo o alquilo C?_3 ; R10 es alquilo C?_3 , en donde alquilo C?_3 está opcionalmente sustituido con -S (O) 2alquilo C?_3 o con 1 a 3 halo ; R11 es -NRaRb o alquilo C?_4, donde alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; o R5 y R11 o R6 y R11 tomados juntos forman alquilenilo R .12 es alquilo C?_3 ; R13, R14 y R15 son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C?_3 ; R16 es -CH2-C(0)NRaRb, -CH2-C (O) -morfolinilo, -CH2-piridinilo, -CH2-pirimidinilo o -CH2-tetrahidrofurano; R18 es -C(0)OCH3, -S (O) 2CH3 o -C(0)CH3; y n es un número entero de 1 , 2 ó 3. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula (I) que es un compuesto de la fórmula (I-a) : en donde R1 es hidrógeno, halo o alquilo C?_4 ; R2 es isopropilo o cicloalquilo C4_5; R3 es hidroxi, alcoxi C?_3 u OC(0)NRaRb; está seleccionado de (a) Y, en donde Y está seleccionado de -N(R8a) C (O) R9, -N(R8a)S(0)2R10, -N(R8a)C(0)OR12, -N (R8a) C (O) NR13R14 y N(R8a)S(0)2NR13R14; y (b) un resto de la fórmula (b) : en donde X está seleccionado de -N (R8) C (O) R9, -N (R8) S (O) 2R10, -S(R11)02, -N(R8)C(0)OR12, -N(R8)C(0)NR13R14, -N (R8) S (O) 2NR13R14 , -C(0)NR13R14, -OC(0)NR13R14, -C(0)OR12, -OR15, -NR8R1S, ciano, -SR15, CF3, piridinilo, pirrolilo, 1 , 1-dioxoisotiazolidinilo, imidazolilo y pirrolidinilo, en donde pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con oxo; R5 es hidrógeno, alquilo C?_3 o alquilo C?_3 sustituido en la posición terminal con hidroxi; R6 y R7 en cada aparición son, de modo independiente, hidrógeno, hidroxi, halo o ciano; R8 y R8a son hidrógeno o alquilo C?_3 ; o R5 y R8 o R5 y R6 forman juntos un alquileno C2-5; o R3 y R5 o R3 y R8a tomados juntos son -OCH2CH2-; R9 es hidrógeno, tetrahidrofuranilo, piridinilo o metilo; R10 es alquilo C?_3, en donde alquilo C?_3 está opcionalmente sustituido con -S (O) 2alquilo C?_3 o con 1 a 3 halo; R11 es -NRaRb o alquilo C?_3, donde alquilo C?_3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; o R5 y R11 o R6 y R11 tomados juntos forman alquilenilo d-s ¡ R12 es alquilo C1-3 ; R13, R14 y R15 son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo d_3 ; R16 es -CH2-C(0)NRaRb, -CH2-C (O) -morfolinilo, -CH2-piridinilo, -CH2-pirimidinilo o -CH2-tetrahidrofuranilo; R18 es -C(0)OCH3, -S(0)2CH3 o -C(0)CH3; Ra y Rb son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C?_3 ; a es O ó 1; y n es un número entero de 1, 2 ó 3; con la condición de que, cuando n es 1, X sea -SR15 o X forme un enlace carbono-carbono con el átomo de carbono que lleva los sustituyentes R6 y R7; o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables . La invención también provee un compuesto de la fórmula (I-b) : en donde R1, R2, R3, R4, n y X adopta cualquiera de los valores definidos en la presente. La invención también provee un compuesto de la fórmula (I-c) : en donde W está seleccionado de -C(0)R9, -S(0)2R10, C(0)OR12, -C(0)NR13R14, -S(0)2NR13R14 y - (CR6R7) n-X; y R1, R2 , R6, R7, R9, R10, R12, R13 y R14 adopta cualquiera de los valores definidos en la presente. La invención también provee un compuesto de la fórmula (I-d) : en donde n ' es un número entero de 0, 1 ó 2 y R1, R2, R3 , R4 y X adopta cualquiera de los valores definidos en la presente . En otro aspecto más, la invención provee los compuestos enumerados en las tablas I a X de la presente. Las convenciones de nombres químicos usadas en la presente se ilustran para el compuesto del Ejemplo 1: que es designado { ( 1S, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3- ( ( S) -2-metoximetilpirrolidin-1-il) propil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico de acuerdo con el software AutoNom, suministrado por MDL Information Systems, GmbH (Francfurt, Alemania) . La designación { 1S, 3R, 5R) describe la orientación relativa de los enlaces asociados con el sistema de anillos bicíclicos que se representan como cuñas enteras e interrumpidas . El compuesto se designa alternativamente como N- [ (3-endo) -8-(3- ( ( S) -2-metoximetilpirrolidin-l-il) -2-hidroxipropil) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -1- (1-metiletil) -lH-indazol-3-carboxamida . Se pueden mencionar en particular los siguientes compuestos : { (1S, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3- ( (S) -2-metoximetilpirrolidin-1-il) propil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; ( (1S, 3R, 5R) -8-{3- [ (2-ciano-etil) metilamino] -2-hidroxipropil}-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico,• ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-hidroxi-3- [4- (tetrahidrofuran-2-carbonil) piperazin-1-il] propil} -8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il) -amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3- (4-metansulfonilpiperazin-1-il) propil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropi1-1H-indazol-3-carboxílico; [ (1S, 3R, 5R) -8- (4-carbamoilmetilmorfolin-2-ilmetil) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (4-dimetilcarbamoilpiperazin-l-il) -2-hidroxipropil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (4-metansulfonilpiperazin-1-il) -2-metoxipropil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropi1-1H-indazol-3-carboxí1ico; { (1S, 3R, 5R) -8- [ (R) -2-hidroxi-3- (4-metansulfonilpiperazin-1-il) propil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; éster metílico del ácido [1- (2-hidroxi-3-{ (1S, 3R, 5R) -3- [ (l-isopropil-lH-indazol-3-carbonil) -amino] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il}propil) pirrolidin-3-il] carbámico; { (1S, 3R, 5R) -8- [ (S) -2-hidroxi-3- (4-metansulfonilpiperazin-1-il) propil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3-(metansulfonilmetilamino) propil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (acetil-metilamino) -2-hidroxipropil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (formil-metilamino) -2-hidroxipropil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (1, 3-dimetilureido) -2-hidroxipropil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxí1ico; ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-hidroxi-3- [ (piridin-4-carbonil) amino] propil}-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; [ (1S, 3R, 5R) -8- (3-formilamino-2-hidroxipropil) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; y { (1S, 3R, 5R) -8- [ (R) -2-hidroxi-3- (metansulfonilmetilamino) propil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico. Tal como se ilustró con anterioridad, los compuestos de la invención pueden contener uno o varios centros quirales. Conforme con ello, la invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros puros y mezclas enriquecidas con estereoisómeros de tales isómeros, salvo que se indique otra cosa. Cuando se muestra un estereoisómero particular, los especialistas del arte entenderán que menores cantidades de otros estereoisómeros pueden estar presentes en las composiciones de la invención salvo que se indique otra cosa, con la condición de que la utilidad de la composición como un todo no se elimine por medio de la presencia de otros isómeros.

Definiciones Cuando se describen los compuestos, composiciones y métodos de la invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, salvo que se indique lo contrario. El término "alquilo" implica un grupo hidrocarbonado saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado o una de sus combinaciones. A menos que se defina otra cosa, tales grupos alquilo contienen típicamente de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo (n-Pr) , isopropilo (i-Pr) , n-butilo (n-Bu) , sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares. El término "alquilenilo" o "alquileno" significa un grupo hidrocarbonado saturado divalente que puede ser lineal o ramificado o una de sus combinaciones. Los grupos "alquilenilo" representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilenilo, etilenilo, n-propilenilo, isopropilenilo, n-butilenilo, sec-butilenilo, ter-butilenilo y similares. El término "alcoxi" significa el grupo monovalente -0-alquilo, donde alquil se define como con anterioridad. Los grupos alcoxi representativos incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares. El término "compuesto" significa un compuesto que se preparó por síntesis o que se preparó por cualquier otra vía, como por metabolismo.

El término "cicloalquilo" significa un grupo carbocíclico saturado monovalente que puede ser monocíclico o multicíclico. A menos que se defina otra cosa, tales grupos cicloalquilo contienen típicamente de 3 a 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y similares . El término "halo" significa a flúor, cloro, bromo o yodo . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que requiere de dicho tratamiento. El término "tratamiento" tal como se usa en la presente significa el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición médica en un paciente, como un mamífero (en particular, un ser humano) que incluye: (a) evitar que suceda la enfermedad, trastorno o condición médica, es decir, tratamiento preventivo de un paciente; (b) mejorar la enfermedad, trastorno o condición médica, es decir, eliminar o causar la regresión de la enfermedad, trastorno o condición médica en un paciente; (c) suprimir la enfermedad, trastorno o condición médica, es decir, lentificar o detener el desarrollo de la enfermedad, trastorno o condición médica en un paciente; o (d) aliviar los síntomas de la enfermedad, trastorno o condición médica en un paciente. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada a partir de un ácido o una base que es aceptable para administrar a un paciente como un mamífero. Sales de este tipo se pueden derivar de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables y de bases farmacéuticamente aceptables. Típicamente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se preparan a partir de ácidos. Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, ácido acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, xinafoico (ácido l-hidroxi-2-naftoico) , naftalen-1, 5-disulfónico, y similares. El término "solvato" significa un complejo o agregado formado por una o varias moléculas de un soluto, es decir, un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una o varias moléculas de un solvente. Estos solvatos son típicamente sólidos cristalinos que tienen una relación molar sustancialmente fija de soluto y solvente. Los solventes representativos incluyen, a modo de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético, y similares. Cuando el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato. Se apreciará que la expresión "o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de un estereoisómero" incluya todas las permutaciones de sales, solvatos y estereoisómeros, como un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de la fórmula (I) . El término "grupo protector amino" significa un grupo protector apropiado para impedir reacciones no deseadas en un nitrógeno de amino. Los grupos protectores amino representativos incluyen, pero sin limitación, formilo grupos acilo, por ejemplo, grupos alcanoílo como acetilo grupos alcoxicarbonilo como ter-butoxicarbonilo (Boc) grupos arilmetoxicarbonilo como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) ; grupos arilmetilo como bencilo (Bn) , tritilo (Tr) y 1, 1-di- (4 ' -metoxifenil) metilo; grupos sililo como trimetilsililo (TMS) y ter-butildimetilsililo (TBDMS); y similares.

Procedimientos de síntesis generales Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente asequibles, usando los siguientes métodos y procedimientos generales. A pesar de ilustrar un aspecto particular de la presente invención en los esquemas que siguen, los especialistas en el arte reconocerán que todos los aspectos de la presente invención se pueden preparar con los métodos descritos en la presente o con otros métodos, reactivos y materiales de partida conocidos por esos especialistas en el arte. También se apreciará que, cuando se dan condiciones de proceso típicas y preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de los reactivos, solventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso, salvo que se indique otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero estas condiciones pueden ser determinadas por un especialista en el arte por medio de procedimientos de optimización de rutina. Adicionalmente, como será obvio para los especialistas en el arte, serán necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales se sometan a reacciones indeseadas. La elección de un grupo protector apropiado para un grupo funcional particular, así como las condiciones apropiadas para la protección y desprotección son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 y las referencias citadas allí. Los sustituyentes y variables indicados en los siguientes esquemas tienen las definiciones provistas con anterioridad, salvo que se indique lo contrario. En un método de síntesis, se preparan los compuestos de la fórmula (I) en los que R3 se define como hidroxi o alquilo C?_4 sustituido con hidroxi, tal como se ilustra en el Esquema A: Esquema A (I) haciendo reaccionar el intermediario 1, con el intermediario 2 y el intermediario 3, en donde L es un grupo lábil, tales como cloro, bromo, yodo, metansulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi, para proveer un compuesto de la fórmula (I) . La reacción se lleva a cabo típicamente poniendo en contacto el intermediario 1 con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes, cada uno, de los intermediarios 2 y 3 en un diluyente inerte, tales como metanol o etanol, en presencia de un exceso de base, por ejemplo entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 equivalentes de base, tal como N, N-diisopropiletilamina . La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura comprendida en el rango de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. De modo opcional, se pueden añadir en porciones equivalentes molares iguales de los intermediarios 2 y 3. El producto de la fórmula (I) se aisla y purifica por medio de procedimientos convencionales. Por ejemplo, el producto se puede concentrar hasta sequedad a presión reducida, extraer en una solución acida ligeramente acuosa y purificar por cromatografía HPLC. Se entenderá que, en el proceso del Esquema A y en otros procesos descritos más abajo al usar el intermediario 1, se puede proporcionar el intermediario 1 en forraa de la base libre o en una forma de sal, con ajuste apropiado de condiciones de reacción, de ser necesario, tal como saben los especialistas en el arte. En el Esquema A, la reacción del intermediario 1 con los intermediarios 2 y 3 se lleva a cabo en un solo paso. De modo alternativo, la reacción se puede efectuar en etapas. Al usar condiciones de reacción similares a las descritas con anterioridad, se pueden acoplar primero los intermediarios 1 y 3 para formar un intermediario 5 : que luego se hace reaccionar con el intermediario 2 para proveer un compuesto de la fórmula (I) . De modo alternativo, el intermediario 2 se puede acoplar primero con el intermediario 3 a para formar el intermediario 10 : R3R4 10 que se hace reaccionar con posterioridad con el intermediario de indazol-carboxamida-tropano 1, para proveer un compuesto de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar por N-alquilación de un compuesto de la forma de la fórmula (I) en donde R2 se define como hidrógeno, que se puede preparar de acuerdo con el Esquema A. La reacción de N-alquilación se lleva a cabo típicamente poniendo en contacto un compuesto de la fórmula (I) , en donde R2 es hidrógeno con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 equivalentes de un compuesto de la fórmula L1—R2, en la que L' es un grupo lábil como yodo o bromo. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente aprótico polar como dimetilformamida en presencia de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 equivalentes de base fuerte, tales como ter-butóxido de potasio o hidruro de sodio. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 100 °C durante entre aproximadamente 6 y aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. En otra alternativa más, se preparan compuestos de la fórmula (I) en los que R1 es distinto de hidrógeno por medio de procesos convencionales como halogenación aromática a partir de compuestos de la fórmula (I) en los que R1 es hidrógeno. En otros métodos de síntesis, se pueden preparar compuestos de la fórmula (I) , en los que R3 es hidroxi, alcoxi C?_3 u -OC(0)NRaRb y el átomo de carbono que lleva el sustituyente R3 no es quiral, haciendo reaccionar un intermediario de azetidina 11, tal como se ilustra en el Esquema B: Esquema B 11 (I) donde L' es un contraión, como haluro, por ejemplo, Cl", Br" o trifluoroacetato, con el intermediario 2, H-W, para proveer un compuesto de la fórmula (I) . La reacción se lleva a cabo típicamente poniendo en contacto el intermediario 11 con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 equivalentes del intermediario 2 en un diluyente inerte, tales como etanol, metanol o dimetilformamida, en presencia de un exceso de base, por ejemplo entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 equivalentes de base, tales como N, N-diisopropiletilamina , 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) o trietilamina. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura comprendida en el rango de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. El producto se aisla y purifica por medios convencionales. En otro método de síntesis más, se pueden preparar compuestos de la fórmula (I) en los que R3 es hidroxi, tal como se ilustra en el Esquema C, en donde un asterisco denota un centro quiral, haciendo reaccionar el intermediario 1 con el intermediario 12 para proveer un compuesto de la fórmula (I) .

Esquema C 12 (I) Cuando se emplea un enantiómero individual del intermediario de la fórmula 12, la reacción del Esquema C es de utilidad para preparar enantiómeros individuales de compuestos de la fórmula (I) con un centro quiral en el carbono que lleva el sustituyente R4. Típicamente, en la reacción del Esquema C, el intermediario 1 se pone en contacto con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1,2 equivalentes del epóxido 12 en un diluyente inerte como etanol o tolueno. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura comprendida en el rango de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. El producto se aisla y purifica por medios convencionales. Los intermediarios empleados en los Esquemas A, B y C anteriores se preparan a partir de materiales de partida fácilmente asequibles. Por ejemplo, cuando R3 es hidroxi, se puede preparar un intermediario de azetidina de la fórmula 13 por medio del procedimiento ilustrado en el Esquema D . Esquema D 13 Se hace reaccionar el intermediario 1 con el intermediario 6, un compuesto de oxirano donde L' representa un grupo lábil halo tales como bromo, cloro o yodo (por ejemplo, L' es bromo y el compuesto de oxirano es 2-bromometiloxirano, comúnmente epibromhidrina) para formar el intermediario 13, una sal de azetidina. Esta reacción se lleva a cabo típicamente poniendo en contacto 1 con entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 equivalentes del compuesto de oxirano en un diluyente polar, como etanol. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente durante entre aproximadamente 24 y aproximadamente 48 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. Para formar el intermediario de azetidina 11 en donde R3 es alcoxi C?_3, se pone en contacto el intermediario 13 anterior con poco menos que un equivalente a aproximadamente un equivalente de un haluro de alquilo C?_3 en un diluyente inerte en presencia de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes de una base fuerte, tales como ter-butóxido de potasio o hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente durante entre aproximadamente un cuarto de hora a una hora o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. Los diluyentes inertes apropiados incluyen tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida y similares . El intermediario 11, en el que R3 es un resto de ácido carbámico de la forma -OC(0)NRaRb, se puede preparar a partir de un intermediario de la fórmula 13 en donde R3 es hidroxi. Por ejemplo, para preparar un compuesto de la fórmula 11 en donde R3 es -OC (O) N(H) CH3 u -OC (O) N (CH3) 2, el intermediario 13 se pone en contacto con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes de metilisocianato o cloruro de dimetilcarbamilo, respectivamente, en un diluyente inerte en presencia de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes de base, tales como N, N-diisopropil-etilamina y de una cantidad catalítica de una base fuerte, tales como ter-butóxido de potasio o hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa.

De modo alternativo, los compuestos de la fórmula (I) en los que R3 es un resto de ácido carbámico de la forma -OC(0)NRaRb se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 es hidroxi. Por ejemplo, para preparar un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 es -OC(0)N(H)CH3 u -OC(0)N(CH3)2, un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 es hidroxi, se pone en contacto con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes de metilisocianato o cloruro de dimetilcarbamilo, respectivamente, en condiciones similares a las descritas con anterioridad para preparar un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 es -OC(0)NRaRb. Un proceso para preparar intermediarios de la fórmula 1 se muestra en el Esquema E. Esquema E 14 15 1 El intermediario 1 se puede preparar haciendo reaccionar el intermediario 14 con el intermediario 15, donde P1 representa un grupo protector amino, para proveer el intermediario 1. Típicamente, esta reacción se lleva a cabo convirtiendo primero 14 en un cloruro de ácido poniendo en contacto 14 con al menos un equivalente, con preferencia entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes de un agente activante, tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un diluyente aromático, tales como tolueno, benceno, xileno o similares. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura que está comprendida entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 120 °C durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. La solución de cloruro de ácido se añade típicamente a una mezcla bifásica de aproximadamente 1 equivalente del aminotropano 15 para formar un intermediario protegido que se extrae por medio de procedimientos estándar. La mezcla bifásica de 15 se prepara en general disolviendo 15 en un diluyente aromático, tales como tolueno, benceno, xileno o similares y añadiendo una solución acuosa con un exceso de base, tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, con preferencia aproximadamente 2 a 5 equivalentes de base . La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura que está comprendida entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 120 °C durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. De modo alternativo, el acoplamiento de amida del intermediario 15 con el ácido carboxílico 14 se puede efectuar en presencia de un agente de acoplamiento tales como 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfonio (PyBop) , opcionalmente combinado con l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) . En otra alternativa más, el acoplamiento de amida del intermediario 15 con el ácido carboxílico 14 se puede efectuar convirtiendo 14 en un éster activado. El grupo protector P1 se elimina por medio de procedimientos estándar para proveer el intermediario 1. Por ejemplo, cuando el grupo protector es Boc, la eliminación típica se realiza por tratamiento con un ácido, como ácido trifluoroacético, dando la sal de ácido del intermediario. La sal del ácido del intermediario 1 se puede convertir en la base libre por tratamiento convencional con una base. El grupo protector Cbz, como otro ejemplo, se elimina de forma conveniente por hidrogenólisis sobre un catalizador metálico apropiado como paladio sobre carbón. El aminotropano protegido 15 empleado en las reacciones descritas en esta solicitud se prepara a partir de materiales de partida fácilmente asequibles. Por ejemplo, cuando el grupo protector P1 es Boc, el aminotropano protegido 16 se puede preparar por medio del procedimiento ilustrado en el Esquema F.

Esquema F 17 18 20 16 Por ejemplo, el intermediario de aminotropano protegido 16 se puede preparar haciendo reaccionar 2,5-dimetoxitetrahidrofurano 17 con ácido 1,3-acetondicarboxílico 18 para proveer 8-bencil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ona 19, comúnmente N-benciltropanona. La N-benciltropanona se hace reaccionar luego con un ligero exceso de dicarbonato de di-ter-butilo en presencia de un catalizador de metal de transición para proveer el intermediario de Boc protegido 20, que se reduce para proveer el intermediario de aminotropano protegido 16.

En primer lugar, se pone en contacto el 2,5-dimetoxitetrahidrofurano 17 con entre aproximadamente 1 y 2 equivalentes, con preferencia aproximadamente 1,5 equivalentes de bencilamina y un ligero exceso, por ejemplo de aproximadamente 1,1 equivalentes de ácido 1,3-acetondicarboxílico 18 en una solución acuosa acida en presencia de un agente tampón como hidrógeno-fosfato de sodio. La mezcla de reacción se calienta hasta aproximadamente 60 °C y aproximadamente 100 °C para asegurar la descarboxilación de cualquier intermediario carboxilado en el producto, 8-bencil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ona 19, comúnmente N-benciltropanona . El intermediario 19 se hace reaccionar típicamente con un ligero exceso de dicarbonato de di-ter-butilo, por ejemplo, aproximadamente 1,1 equivalentes, bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición para proveer el intermediario de Boc protegido 20, éster ter-butílico del ácido 3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxílico. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas. Finalmente, el intermediario 20 se pone en contacto con un gran exceso, por ejemplo más de 25 equivalentes, de formiato de amonio en un diluyente inerte, como metanol, en presencia de un catalizador de metal de transición para proveer el intermediario 16 en la configuración endo . El producto 16 se puede purificar por medio de procedimientos convencionales, como extracción alcalina. El ácido lH-indazolcarboxílico, el intermediario 14, se puede preparar fácilmente por raedio de procedimientos similares a los informados en la literatura en Harada et al . Chem. and Pharm Bull . 1995, 43 , 1912-30 y descritos en los siguientes ejemplos. El intermediario de oxirano 12 usado en el Esquema C se puede preparar tal como se indica en el Esquema G: Esquema G 2 7 21 12 donde el intermediario 2 se hace reaccionar con el intermediario 7, un oxirano sustituido, donde L es un grupo lábil halo, para proveer el intermediario 21 que luego se recicla para proveer el intermediario 12. Esta reacción se lleva a cabo típicamente poniendo en contacto el intermediario de amina 2 con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes del intermediario 7 en un diluyente polar como etanol. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente durante entre aproximadamente 12 y aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. El intermediario lineal 21 se aisla típicamente por medio de procedimientos convencionales como un sólido. El sólido 21 se disuelve típicamente en un diluyente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de un exceso molar de base, por ejemplo hidróxido de sodio, para producir el intermediario ciclado 12. En otro método alternativo de síntesis, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por acoplamiento del ácido lH-indazolcarboxílico sustituido 14 con un intermediario de la fórmula 22 tal como se ilustra en el Esquema H . Esquema H 14 22 (i) La reacción del ácido carboxílico 14 con el intermediario 22 se lleva a cabo típicamente en condiciones de acoplamiento de amidas descritas con anterioridad para el Esquema E. Los intermediarios de la fórmula 22 se pueden preparar por desprotección de un intermediario de la fórmula 23: 23 donde P2 representa un grupo protector amino. Los intermediarios de la fórmula 23 se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente asequibles usando procedimientos análogos a las reacciones descritas con anterioridad y/o usando reacciones alternativas bien conocidas por los especialistas en el arte. Por ejemplo, el intermediario 23 se puede preparar usando un intermediario 24: 24 que se puede formar protegiendo el nitrógeno del amino del aminoazobiciclooctano 15 con el grupo protector amino P2 y luego eliminando P1 del nitrógeno del grupo azabiciclooctano. Los grupos protectores P1 y P2 se eligen de modo que se eliminen en diferentes condiciones. Por ejemplo, cuando P1 se selecciona como Boc, entonces se puede usar Cbz como P2. Sustituir el aminotropano protegido 24 por el intermediario 1 en las reacciones descritas en los Esquemas A y C proporciona los intermediarios de la fórmula 23. En otro método alternativo de síntesis más, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) , en donde W es un resto de la fórmula (b) y a es 1, tal como se indica más abajo en el Esquema J: Esquema J en donde el intermediario 25 se hace reaccionar con el intermediario 26, en donde L es un grupo lábil, como halo, por ejemplo, cloro o etoxi o L-R18 es un ácido carboxílico, es decir, L representa un grupo hidroxi, para proveer un compuesto de la fórmula (I) . Los reactivos del intermediario 26 de ejemplo incluyen cloruro de metansulfonilo y cloruro de acetilo, y similares. Las condiciones óptimas de reacción para la reacción del Esquema J pueden variar de acuerdo con las propiedades químicas de los reactivos, tal como saben los especialistas en el arte. Por ejemplo, cuando L es un grupo lábil halo, como cloro, la reacción se lleva a cabo típicamente poniendo en contacto el intermediario 25 con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 equivalentes del intermediario 26 en un diluyente inerte, como diclorometano, en presencia de un exceso de una base, por ejemplo entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 equivalentes de base, tales como N, N-diisopropiletilamina o 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) . Los diluyentes inertes apropiados también incluyen N, N-dimetilformamida (DMF), triclorometano, 1,1,2,2-tetracloroetano, tetrahidrofurano y similares. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura comprendida en el rango de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 30 °C durante aproximadamente un cuarto de hora a aproximadamente 2 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. Cuando el intermediario 26 es un ácido carboxílico, el Esquema J representa una reacción de acoplamiento de amida que se lleva a cabo típicamente poniendo en contacto el intermediario 25 con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 equivalentes de un ácido carboxílico en un diluyente inerte, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, en presencia de un agente de acoplamiento como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfonio (PyBOP) . La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente, durante aproximadamente un cuarto de hora a aproximadamente 2 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. Los agentes de acoplamiento alternativos apropiados incluyen 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) y PyBOP combinados con l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) . El acoplamiento de amida del intermediario 25 con un ácido carboxílico se puede efectuar alternativamente convirtiendo el ácido carboxílico en un éster activado, tales como un éster de N-hidroxisuccinimida (?HS) o un éster p-nitrofenílico o un imidazol ácido, que luego se hace reaccionar con el intermediario 25 para proveer un compuesto de la fórmula (I) . Cuando el intermediario 26 es un líquido, por ejemplo formiato de etilo, la reacción se puede efectuar disolviendo el intermediario 25 en un gran exceso del intermediario 26 y calentándolo hasta una temperatura de entre aproximadaraente 50 °C y aproximadamente 100 aC durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas para proveer un compuesto de la fórmula (I) . El producto, un compuesto de la fórmula (I) , se puede aislar luego y purificar por medio de procedimientos convencionales. El intermediario 25 se puede preparar a partir de materiales de partida fácilmente asequibles usando los Esquemas A, B, C y H descritos en la presente o usando reacciones alternativas bien conocidas por los especialistas en el arte. En otra síntesis alternativa, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) , en donde cuando a es 0, R5 es hidrógeno o alquilo C?_ opcionalmente sustituido o R3 y R5 tomados juntos forman -OCH2CH2-, tal como se indica más abajo en el Esquema K: Esquema K en donde el intermediario 27 (en donde R es RJ R o R ) se hace reaccionar con el intermediario 28 (en donde L es un grupo lábil, como halo y W" es un residuo que, junto con el átomo de nitrógeno terminal del intermediario 27, dará W) para proveer un compuesto de la fórmula (I) . Cuando R19 es R8a, W" es -C(0)R9, -S(0)2R10, -C(0)OR12, -C(0)NR13R14 o -S(0)2NR13R14. Cuando R19 es R18, W" es - (CH2) 2-N (R5) (CR6R7) n-X. Cuando a es 0, R19 es R5, W" es -(CR6R7)n-X y R5 es hidrógeno o alquilo C?_4, en donde el alquilo d_4 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C?_3 o ciano o R3 y R5 tomados juntos forman -OCH2CH2- . La reacción se lleva a cabo típicamente poniendo en contacto el intermediario 27 con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes del intermediario 28 en un diluyente inerte, tales como diclorometano o similares, en presencia de una base, tales como N, N-diisopropiletilamina o similares. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura comprendida en el rango de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente corapleta. El producto se aisla y purifica por medio de procedimientos convencionales para proveer un compuesto de la fórmula (I) . Los intermediarios de la fórmula 27 se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de azetidina 11 con una amina 30: H2N R19 30 en donde R19 es R5, R8a o R18, para proveer el intermediario 27. Por ejemplo, el intermediario 30 puede ser metilamina o similares . De modo alternativo, los intermediarios de la fórmula 27 en los que R3 es -OH se pueden preparar haciendo reaccionar el intermediario 1 con un compuesto de oxiranilmetilo que tiene un átomo de nitrógeno protegido y luego desprotegiéndolo. Un reactivo de utilidad es 2-oxiranilmetil-isoindol-1 , 3-diona, comúnmente epoxipropilftalimida, que se hace reaccionar con el intermediario 1 a para formar un intermediario en el que un grupo 2-hidroxipropilo sustituido con ftalimidilo: se une con el nitrógeno del anillo azabicilcooctano de 1. El grupo ftalimidilo se elimina luego por reflujo en hidrazina para formar el intermediario 27 en el que R3 es -OH y R4 y R19 son hidrógeno. Además de la síntesis descrita con anterioridad en el Esquema K, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 y R5 o R3 y R8a tomados juntos forman -OCH2CH2- y W está seleccionado de Y o un resto de la fórmula (b) en donde a es 0, tal como se indica más abajo en el Esquema L: Esquema L en donde el intermediario 31 se hace reaccionar con el intermediario 32 (en donde L es un grupo lábil, como halo y W' está seleccionado de -C(0)R9, -S(0)2R10, -C(0)OR12, -C(0)NR13R14, -S(0)2NR13R14 y -(CR6R7)n-X, de modo que W representa un residuo que, junto con el átomo de nitrógeno del anillo morfolina del intermediario 31 dará W como se definió en la presente) para proveer un compuesto de la fórmula (I) . La reacción se lleva a cabo típicamente poniendo en contacto el intermediario 31 con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes del intermediario 32 en un diluyente inerte, tales como metanol o etanol, en presencia de una base, tales como N, N-diisopropiletilamina . La reacción se lleva a cabo típicamente a una teraperatura comprendida en el rango de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 95 °C durante aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. El producto de la fórmula (I) se aisla y purifica por medio de procedimientos convencionales. Por ejemplo, el producto se puede concentrar hasta sequedad a presión reducida, extraer en una solución acida ligeramente acuosa y purificar por cromatografía HPLC. Un proceso para preparar intermediarios de la fórmula 31 se indica más abajo en el Esquema M: Esquema M en donde el intermediario 1 se hace reaccionar con el intermediario 34, en donde P3 representa un grupo protector amino, como BOC, para proveer el intermediario 35, que luego se desprotege para proveer el intermediario 31. La reacción se lleva a cabo típicamente poniendo en contacto el intermediario 1 con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes del intermediario 34, en un diluyente inerte, como acetonitrilo, en presencia de carbonato de potasio, a una temperatura comprendida en el rango de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 95 °C durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. El intermediario 35 se aisla y luego P3 se elimina para proveer el intermediario 31.

Las aminas primarias o secundarias de los intermediarios 2, 30, 32 y H-W están disponibles en comercios o se pueden sintetizar fácilmente a partir de materiales de partida de acuerdo con protocolos estándar descritos en la literatura o en libros de texto, como J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, New York, 1992 y tal como se ejemplifica en la presente. Otros detalles respecto de las condiciones de reacción específicas y otros procedimientos para preparar compuestos representativos de la invención o sus intermediarios se describen en los ejemplos que siguen más abajo. Conforme con ello, en un aspecto del método, la invención provee un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1, R2, R3, R4 y W se definen corao en la fórmula (I) o una de sus sales o estereoisómeros, que comprende : (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : con un compuesto de la fórmula (III) : H-W (III) . Q (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) (IV) con un compuesto de la fórmula (V) : para proveer un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o estereoisómeros. La invención también provee un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 es hidroxi y R1, R2, R4 y W se definen como en la fórmula (I) o una de sus sales o estereoisómeros, que comprende: la etapa (a) o la etapa (b) como se definen con anterioridad, o (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) : o una de sus sales, con un compuesto de la fórmula (III) : H-W (III) y un compuesto de la fórmula (VII) : R3 R4 (VII) en donde L es un grupo lábil; o (d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VIII) : (VIH) para proveer un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o estereoisómeros. La invención también provee un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8a, R9, R10, R12, R13, R1 , R18, a, n, W y X son como se definen en la fórmula (I) ; con la condición de que, cuando a es 0, R5 sea hidrógeno o alquilo C?_4, en donde el alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C?-3 o ciano o R3 y R5 tomados juntos forman -OCH2CH2-; o una de sus sales o estereoisómeros, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) : en donde R19 es R5 , R8a o R18 ; con un compuesto de la fórmula (X) : L-W" (X) en donde : L es un grupo lábil; y (a) cuando R19 es R8a, W" está seleccionado de -C(0)R9, -S(0)2R10, -C(0)OR12, -C(0)NR13R14, y -S (O) 2NR13R14 ; (b) cuando R19 es R18, W" es - (CH2) 2-N(R5) (CR6R7) n-X; y (c) cuando a es 0, R19 es R5, W" es -(CR6R7)n-X y R5 es hidrógeno o alquilo C?_ , en donde el alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C?_3 o ciano o R3 y R5 tomados juntos forman -OCH2CH2-; para proveer un compuesto de la fórmula (I) . Además del proceso descrito con anterioridad, la invención también provee un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 y R5 o R3 y R8a tomados juntos forman -OCH2CH2-; W está seleccionado de Y y un resto de la fórmula (b) en donde a es 0; y R1, R2, R4 , R6, R7, R9, R10, R12, R13, R14, n y X son como se definen para la fórmula (I) ; o una de sus sales o estereoisómeros, que comprende : hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) : con un compuesto de la fórmula (XII¡ L-W (XII) en donde L es un grupo lábil y W' está seleccionado de -C(0)R9, -S(0)2R10, -C(0)OR12, -C(0)NR13R14, -S (O) 2NR13R14 y -(CR6R7)n-X; para proveer un compuesto de la fórmula (I) . La invención también provee un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) , en donde W es un resto de la fórmula (b) y a es 1; R1, R2, R4 , R5, Rs, R7, R18, n y X son como se definen para la fórmula (I) ; o una de sus sales o estereoisómeros, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII) : con un compuesto de la fórmula (XIV) : —R18 (XIV) en donde L es un grupo lábil; para proveer un compuesto de la fórmula (I) . En otras formas de realización, la presente invención se refiere a otros procesos descritos en la presente; y a los productos preparados por cualquiera de estos procesos descritos en la presente. Composiciones farmacéuticas Los compuestos indazol-carboxamida de la invención generalmente se administran a un paciente en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones farmacéuticas se pueden administrar al paciente por cualquier vía de aceptable de administración incluso, sin limitaciones, los modos de administración oral, rectal, vaginal, nasal, por inhalación, tópicos (incluso transdérmico) y parenteral. En consecuencia, en uno de los aspectos de las composiciones, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable o un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente dichas composiciones farmacéuticas pueden contener otros agentes terapéuticos y/o de formulación, si se desea. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Generalmente, dichas composiciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 95% en peso del activo; de preferencia, de aproximadamente 5 a aproximadamente 70% en peso; y con mayor preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 60% en peso del agente activo. Cualquier portador o excipiente convencional puede ser usado en las composiciones farmacéuticas de la invención. La elección de un portador o excipiente particular, o combinaciones de portadores o excipientes dependerá del modo de administración usado para tratar un paciente particular o el tipo de condición médica o estado de enfermedad. En este aspecto, la preparación de una adecuada composición farmacéutica para un modo particular de administración está bien dentro del alcance de los expertos en la técnica farmacéutica. Además, los ingredientes de dichas composiciones están disponibles en el comercio, por ejemplo, de Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. A modo de ulterior ilustración, las técnicas convencionales de formulación se describen en Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20° Edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Mariland (2000); y H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , 1 ° Edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999) . Los ejemplos representativos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitaciones, los siguientes: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa, tales como celulosa microcristalina, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de colza, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de poroto de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) esteres, tales como oleato de etilo y laureato de etilo; (13) agar; (14) agentes buffer, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución fisiológica isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones buffer de fosfato; y (21) otras sustancias no tóxicas compatibles empleadas en las composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente son preparadas mediante el mezclado exhaustivo e íntimo de un compuesto de la invención con un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. De ser necesario o deseable, la mezcla obtenida, mezclada uniformemente, luego se puede moldear o cargar en comprimidos, cápsulas, pildoras y similares mediante procedimientos y equipamiento convencionales. Las composiciones farmacéuticas de la invención de preferencia se embalan en una forma de dosificación unitaria. El término "forma de dosificación unitaria" significa una unidad diferenciada físicamente adecuada para la dosificación de un paciente, es decir, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del agente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado solo o en combinación con una o más unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas de dosificación unitaria pueden ser cápsulas, comprimidos, pildoras y similares. En un aspecto de preferencia, las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, comprimidos, pildoras, grageas, sobres, pastillas, polvos, granulos; o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como emulsión de aceite en agua o de agua en aceite; o como elixir o jarabe; y similares; cada una contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Cuando se pretende para la administración oral en una forma de dosificación sólida (es decir, como cápsulas, comprimidos, pildoras y similares) , las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden un compuesto de la presente invención como ingrediente activo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico. Opcionalmente o alternativamente, dichas formas de dosificación sólida también pueden comprender: (1) rellenos o extensores, tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) ligadores, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y/o carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humidificadores, tales como alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y/o arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauriisulfato de sodio y/o sus mezclas; (10) agentes colorantes; y (11) agentes buffer. También pueden estar presentes agentes liberadores, agentes humidificadores, agentes de cubierta, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes en las composiciones farmacéuticas de la invención. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes hidrosolubles, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisterna, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes liposolubles, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina, galato de propilo, alfa-tocofrol, y similares (3) agentes quelantes metálicos, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Los agentes de cobertura para comprimidos, cápsulas, pildoras y similares incluyen los usados para cubiertas entéricas, tales como acetato-ftalato de celulosa (CAP) , acetato-ftalato de polivinilo (PVAP) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulosa (CAT) , carboximetiletilcelulosa (CMEC) , acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y similares . Si se desea, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden formular para proveer liberación lenta o controlada del ingrediente activo mediante el uso, a modo de ejemplo, de hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables u otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y se pueden formular de manera tal que liberan el ingrediente activo solo, o preferentemente, en cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada, si corresponde, con uno o más de los excipientes antes descritos. Las formas de dosificación líquidas adecuadas incluyen, a modo de ilustración, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de dosificación líquidas generalmente comprenden el ingrediente activo y un diluyente inerte, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol , aceites (tales como, por ejemplo, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitano, y sus mezclas. Las suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, esteres de polioxietilensorbitol y sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y sus mezclas. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención están formuladas para la administración por inhalación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por inhalación generalmente están en la forma de aerosol o polvo. Dichas composiciones generalmente se administran mediante dispositivos de provisión bien conocidos, tales como un inhalador de dosis medida, un inhalador de polvo seco, un nebulizador o un dispositivo de provisión similar. Cuando se administra por inhalación mediante un recipiente bajo presión, las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden el ingrediente activo y un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado . Además, la composición farmacéutica puede estar en la forma de una cápsula o carrete (preparado, por ejemplo, de gelatina) que comprende un compuesto de la invención y un polvo adecuado para el uso en un inhalador de polvo. Las bases de polvo adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, lactosa o almidón. Los compuestos de la invención también se pueden administrar transdérmicamente mediante sistemas y excipientes de provisión transdérmica conocidos. Por ejemplo, un compuesto de la invención se puede mezclar con mejoradores de la permeación, tales como propilenglicol, monolaureato de polietilenglicol, azacicloalxan-2-ons y similares, y se incorpora en un parche o sistema de provisión similar. Otros excipientes incluyen agentes gelantes, emulsificantes y buffer, que se pueden usar en dichas composiciones transdérmicas si se desea. Las siguientes formulaciones ilustran las composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención: Ejemplo de formulación A Las cápsulas de gelatina dura para administración oral se preparan como sigue: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 50 mg Lactosa (secada por aspersión) 200 mg Estearato de magnesio 10 mg Procedimiento representativo: Los ingredientes se mezclan exhaustivamente y luego se cargan en una cápsula de gelatina dura (260 mg de composición por cápsula) .

Ejemplo de formulación B Las cápsulas de gelatina dura para administración oral se preparan como sigue: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 20 mg Almidón 89 mg Celulosa microcristalina 89 mg Estearato de magnesio 2 mg Procedimiento representativo: Los ingredientes se mezclan exhaustivamente y luego se pasan por un tamiz de malla N. ° 45 y se cargan en una cápsula de gelatina dura (200 mg de composición por cápsula) .

Ejemplo de formulación C Las cápsulas de gelatina dura para administración oral se preparan como sigue: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 10 mg Monooleato de polioxietilensorbitano 50 mg Polvo de almidón 250 mg Procedimiento representativo: Los ingredientes se mezclan exhaustivamente y luego se cargan en una cápsula de gelatina dura (310 mg de composición por cápsula) .

Ejemplo de formulación D Los comprimidos para administración oral se preparan como sigue: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 5 mg Almidón 50 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (10 % de peso en agua) 4 mg Carboximetilalmidón sódico 4 , 5 mg Estearato de magnesio 0,5 mg Talco 1 mg Procedimiento representativo: El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan por un tamiz N.° 45 y se mezclan exhaustivamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos obtenidos y esta mezcla se pasa por un tamiz N. ° 14. Los granulos así obtenidos se secan a 50-60°C y se pasan por un tamiz N. ° 18. El carboximetilalmidón sódico, estearato de magnesio y talco (previamente pasado por un tamiz N.° 60) luego se agregan a los granulos. Después de mezclar se comprime la mezcla en una máquina de comprimidos para obtener un comprimido que pesa 100 mg.

Ejemplo de formulación E Los comprimidos para administración oral se preparan como sigue: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 25 mg Celulosa microcristalina 400 mg Dióxido de silicio fumante 10 mg Ácido esteárico 5 mg Procedimiento representativo: Los ingredientes se mezclan exhaustivamente y luego se comprimen para formar comprimidos (440 mg de composición por comprimido) . Ejemplo de formulación F Los comprimidos de valor único para administración oral se preparan como sigue: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 15 mg Almidón de maíz 50 mg Croscarmelosa sódica 25 mg Lactosa 120 mg Estearato de magnesio 5 mg Procedimiento representativo: Los ingredientes se mezclan exhaustivamente y se comprimen hasta formar un comprimido de valor único (215 mg de composiciones por comprimido) . Ejemplo de formulación G Una suspensión para administración oral se prepara como sigue: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 0,1 g Ácido fumárico 0,5 g Cloruro de sodio 2,0 g Metilparabeno 0,15 g Propilparabeno 0,05 g Azúcar granulada 25,5 g Sorbitol (70% solución) 12,85 g Veegum k (Vanderbilt Co.) 1,0 g Saborizante 0,035 mL Colorante 0 , 5 mg Agua destilada c.s. para 100 mL Procedimiento representativo: los ingredientes se mezclan para formar una suspensión que contiene 10 mg de ingrediente activo por 10 mL de suspensión.

Ejemplo de formulación H Un polvo seco para administración por inhalación se prepara como sigue: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 1,0 mg Lactosa 25 mg Procedimiento representativo: El ingrediente activo se microniza y luego se mezcla con lactosa. Esta mezcla luego se carga en un carrete de inhalación de gelatina. El contenido del carrete se administra mediante un inhalador de polvo. Ejemplo de formulación I Un polvo seco para administración por inhalación en un inhalador de dosis medida se prepara como sigue: Procedimiento representativo: se prepara una suspensión que contiene 5 % en peso de un compuesto de la invención y 0,1 % en peso de lecitina por dispersión de 10 g de compuesto activo como partículas micronizadas de tamaño promedio inferior a 10 µm en una solución formada a partir de 0,2 g de lecitina disuelta en 200 mL de agua desmineralizada. La suspensión se seca por aspersión y el material obtenido se microniza en partículas con un diámetro promedio inferior a 1,5 µm. Las partículas se cargan en carretes con 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano presurizado.

Ejemplo de formulación J Una formulación inyectable se prepara como sigue: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 0,2 g Solución buffer de acetato de sodio (0,4 M) 40 mL HCl (0,5 N) o NaOH (0,5 N) c.s. para pH 4 Agua (destilada, estéril) c.s. para 20 mL Procedimiento representativo: Los ingredientes anteriores se mezclan y el pH se ajusta a 4 ± 0,5 mediante 0,5 N HCl o 0,5 N NaOH.

Ejemplo de formulación K Las cápsulas para administración oral se preparan como sigue : Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 4,05 mg Celulosa microcristalina (Avicel PH 103) 259,2 mg Estearato de magnesio 0,75 mg Procedimiento representativo: Los ingredientes se mezclan exhaustivamente y luego se cargan en una cápsula de gelatina (tamaño #1, blanco, opaco) (264 mg de composición por cápsula) .

Ejemplo de formulación L Las cápsulas para administración oral se preparan como sigue : Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 8 , 2 mg Celulosa microcristalina (Avicel PH 103) 139,05 mg Estearato de magnesio 0,75 mg Procedimiento representativo: Los ingredientes se mezclan exhaustivamente y luego se cargan en una cápsula de gelatina (tamaño #1, blanco, opaco) (148 mg de composición por cápsula) . Se debe entender que cualquier forma de los compuestos de la invención, (es decir base libre, sal farmacéutica, o solvato) que es adecuada para el modo particular de administración, se puede usar en las composiciones farmacéuticas analizadas con anterioridad. Utilidad Los compuestos indazol-carboxamida de la invención son agonistas de receptor 5-HT4 y en consecuencia se espera que sean útiles para tratar condiciones médicas mediadas por receptores 5-HT4 o asociada con actividad de receptor 5-HT4 , es decir condiciones médicas que se reducen por tratamiento con un agonista de receptor 5-HT4. Dichas condiciones médicas incluyen, sin limitaciones, síndrome de intestino irritable (IBS) , constipación crónica, dispepsia funcional, retraso del vaciamiento gástrico, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) , gastroparesia, gastropatía diabética e idiopática, íleo posquirúrgico, pseudoobstrucción intestinal y tránsito retrasado inducido por fármacos. Además, se ha sugerido que algunos compuestos agonistas de receptor 5-HT4 se pueden usar en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, incluso trastornos cognitivos, trastornos de conducta, trastornos del estado de ánimo y trastornos del control de función autonómica. En particular, se espera que los compuestos de la invención mejoren la motilidad del tracto gastrointestinal (Gl) y en consecuencia se espera que sean útiles para el tratamiento de trastornos del tracto Gl causados por la motilidad reducida en mamíferos, incluso humanos. Dichos trastornos de motilidad de Gl incluyen, a modo de ilustración, síndrome de intestino irritable, constipación crónica, dispepsia funcional, gastroparesia diabética y gastroparesia idiopática. Cuando se usan para tratar trastornos de motilidad reducida del tracto Gl u otras condiciones mediadas por receptores 5-HT4, los compuestos de la invención generalmente se administran por vía oral en una única dosis diaria o en múltiples dosis por día, si bien se pueden usar otras formas de administración. La cantidad de agente activo administrado por dosis o la cantidad total administrada por día generalmente es determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluso la condición tratada, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y si actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta de cada paciente, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. Las dosis adecuadas para tratar trastornos de motilidad reducida del tracto Gl u otros trastornos mediados por receptores 5-HT4 varían de aproximadamente 0,0007 a aproximadamente 20 mg/kg/día de agente activo, de preferencia de aproximadamente 0,0007 a aproximadamente 1 mg/kg/día. Para un humano de 70 kg de promedio, esto representaría de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 70 mg por día de agente activo. En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención se usan para tratar constipación crónica. Cuando se usan para tratar constipación crónica, los compuestos de la invención generalmente se administran por vía oral en una única dosis diaria o en múltiples dosis por día. De preferencia, la dosis para tratar constipación crónica varía de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 70 mg por día. En otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención se usan para tratar síndrome de intestino irritable. Cuando se usan para tratar síndrome de intestino irritable, los compuestos de la invención generalmente se administran por vía oral en una única dosis diaria o en dosis múltiples por día. De preferencia, la dosis para tratar síndrome de intestino irritable varía de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 70 mg por día. En otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención se usan para tratar gastroparesia diabética. Cuando se usan para tratar gastroparesia diabética, los compuestos de la invención generalmente se administran por vía oral en una única dosis diaria o en dosis múltiples por día. De preferencia, la dosis para tratar gastroparesia diabética varía de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 70 mg por día. En otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención se usan para tratar gastroparesia idiopática. Cuando se usan para tratar gastroparesia idiopática, los compuestos de la invención generalmente se administran por vía oral en una única dosis diaria o en dosis múltiples por día. De preferencia, la dosis para tratar gastroparesia diabética varía de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 70 mg por día. En aun otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención se usan para tratar dispepsia funcional. Cuando se usan para tratar dispepsia funcional, los compuestos de la invención generalmente se administran por vía oral en una única dosis diaria o en dosis múltiples por día. De preferencia, la dosis para tratar dispepsia funcional varía de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 70 mg por día. La invención también provee un método para tratar un mamífero con una enfermedad o condición asociada con actividad de receptor 5-HT4, el método que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. Dado que los compuestos de la invención son agonistas de receptor 5-HT4, dichos compuestos también son útiles como herramientas de investigación para investigar o estudiar sistemas biológicos o muestras con receptores 5-HT4 o para descubrir nuevos agonistas de receptor 5-HT4. Además, dado que los compuestos de la invención exhiben selectividad de unión para los receptores 5-HT4; comparados con la fijación a receptores de otros subtipos de 5-HT, particularmente los receptores 5-HT3, dichos compuestos son particularmente útiles para estudiar los efectos de agonismo selectivo de receptores 5-HT4 en un sistema biológico o muestra. Se puede emplear cualquier sistema biológico o muestra adecuado con receptores 5-HT4 en dichos estudios, que se pueden conducir in vi tro o in vivo . Los sistemas biológicos o muestras representativos para dichos estudios incluyen, sin limitaciones, células, extractos celulares, membranas plasmáticas, muestras de tejido, mamíferos (tales como ratones, ratas, cobayos, conejos, perro, cerdos, etc.) y similares. En este aspecto de la invención, un sistema biológico o muestra que comprende un receptor 5-HT4 se pone en contacto con una cantidad agonista de receptor 5-HT4 de un compuesto de la invención. Los efectos de agonista de receptor 5-HT4 luego se determinan mediante procedimientos y equipos convencionales, tales como ensayos de fijación de radioligandos y ensayos funcionales. Dichos ensayos funcionales incluyen cambios mediados por ligando del monofosfato de adenosina cíclico intracelular (cAMP) , cambios mediados por ligando en la actividad de la enzima adenilciclasa (que sintetiza cAMP) , cambios mediados por ligando en la incorporación de análogos de trifosfato de guanosina (GTP), tales como [35S] GTP?S (guanosin-5 ' -O- (?-tio) trifosfato) o GTP-Eu, en membranas aisladas a través de un intercambio catalizado por el receptor de análogos de GTP por análogos de GDP, cambios mediados por ligando de los iones calcio libres intracelulares (medidos, por ejemplo, mediante lector de placa de imagen ligada a fluorescencia o FLIPR de Molecular Devices, Inc.), y medición de la activación de proteinquinasa activada por mitógeno (MAPK) . Un compuesto de la invención puede ser agonista o aumentar la activación de receptores 5-HT4 en cualquiera de los ensayos funcionales listados con anterioridad, o ensayos de naturaleza similar. Una cantidad agonista de receptor 5-HT4 de un compuesto de la invención generalmente varía de aproximadamente 1 nanomolar a aproximadamente 500 nanomolar. Además, los compuestos de la invención se pueden usar como herramientas de investigación para descubrir nuevos agonistas de receptor 5-HT4. En este aspecto, los datos de fijación de receptor 5-HT4 o funcionales para un compuesto de prueba o un grupo de compuestos de prueba se compara con la fijación de receptor 5-HT o los datos funcionales para un compuesto de la invención a fin de detectar compuestos de prueba con superior actividad de fijación o funcional, si la hubiera. Este aspecto de la invención incluye, como aspectos separados, la generación de datos comparativos (mediante los ensayos adecuados) y el análisis de los datos de prueba para identificar los compuestos de prueba de interés . Entre otras propiedades, se halló que los compuestos de la invención eran potentes agonistas del receptor 5-HT4 y exhiben selectividad para el subtipo de receptor 5-HT4 sobre el subtipo de receptor 5-HT3 en ensayos de fijación de radioligandos. Además, se ha demostrado que los compuestos de la invención de preferencia tienen propiedades farmacocinéticas en un modelo de rata.

Estas propiedades, además de los compuestos de la invención, se pueden demostrar usando diversos ensayos in vi tro y in vivo bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ensayos representativos se describen con mayor detalle en los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos de síntesis y biológicos se ofrecen para ilustrar la invención, y de ningún modo se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención. En los siguientes ejemplos, las siguientes abreviaciones tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa. Las abreviaciones no definidas a continuación tienen sus significados generalmente aceptados . Boc = ter-butoxicarbonilo (Boc)20 = bicarbonato de di-ter-butilo DCM = diclorometano DMF = N, N-dimetilformamida DMSO = dimetiisulfóxido EtOAc = acetato de etilo mCPBA = ácido m-cloroperbenzoico MeC? = acetonitrilo MTBE = éter metílico de ter-butilo PyBop = hexofluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitripirrolidinfosfonio Rf = factor de retención RT = temperatura ambiente TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano Los reactivos (incluso aminas secundarias) y solventes se adquirieron de proveedores comerciales (Aldrich, Fluka, Sigma, etc.), y se usaron sin ulterior purificación. Las reacciones se corrieron en atmósfera de nitrógeno, a menos que se anote otra cosa. El progreso de las mezclas de reacción se monitoreó mediante cromatografía de capa fina (TLC) , cromatografía líquida de alto rendimiento analítica (anal. HPLC), y espectrometría de masa, cuyos detalles se dan a continuación y por separado en ejemplos específicos de reacciones. Las mezclas de reacción se trabajaron tal como se describe específicamente en cada reacción. Generalmente, las mezclas de reacción se purificaron por extracción y otros métodos de purificación tales como cristalización dependiente de temperatura y solventes, y precipitación. Además, las mezclas de reacción se purifican de rutina mediante HPLC de preparación. Un protocolo general de HPLC de preparación se describe más adelante. La caracterización de los productos de reacción se realiza de rutina mediante espectrometría de masa y 1H-NMR. Para la medición de NMR, las muestras se disolvieron en solvente deuterado (CD3OD, CDC13, o DMSO-ds) , y los espectros 1H-NMR se adquirieron con un instrumento Varian Gemini 2000 (300 MHz) en condiciones estándar de observación. La identificación de compuestos por espectrometría de masa se llevó a cabo mediante un método de ionización por electroaspersión (ESMS) con un instrumento Perkin Elmer (PE SCIEX API 150 EX) . Protocolo general para HPLC analítica Los compuestos crudos se disolvieron en 50% de MeCN/H20 (con 0,1% TFA) a concentración de 0,5-1,0 mg/mL, y se analiza mediante las siguientes condiciones: Columna: Zorbax Bonus-RP (3,5 µm de tamaño de partículas, 2,1 x 50 mm) Velocidad de flujo: 0,5 mL/min Gradiente: 0,5-4,0 min (lineal), 5% MeCN/H20 que contiene 0,1% de TFA a 75% de MeCN/H20 que contiene 0,1% de TFA Longitud de onda del detector: 214, 254, y 280 nm.

Protocolo general para la purificación de HPLC de preparación Los compuestos crudos se disolvieron en 50% de ácido acético en agua en una concentración de 50-100 mg/mL, se filtran y se fraccionan con el siguiente procedimiento: Columna: YMC Pack-Pro C18 (50a x 20 mm; ID = 5 µm) Velocidad de flujo: 40 mL/min Fases móviles: A = 90% de MeCN/10% de H2O/0,l% de TFA B = 98% de H20/2% de MeCN/0,1% de TFA Gradiente: 10% de A/90% de B a 50% de A/50% de B durante 30 min (lineal) Longitud de onda del detector: 214 nm.

Preparación de aminas secundarias Se preparó 1,1-dióxido de tiomorfolina a partir de tiomorfolina por protección de la amina secundaria a N-Boc tiomorfolina ((Boc)20, MeOH), oxidación en sulfona (zpCPBA, CH2C12, 0 °C) y desprotección del grupo N-Boc para proveer la amina libre (CF3C02H, CH2C12) . (m/z) : [M+H] + cale, para C4H9?02S, 136,04; experimental, 135,9. Los derivados de N-sulfonilo de piperazina se prepararon a partir de N-Boc piperazina por reacción con el respectivo cloruro de sulfonilo (iPr2?Et, CH2C12, 0 °C) y desprotección del grupo ?-Boc (CF3C02H, CH2C12) . 1-Metansulfonil-piperazina: 1H-RM? (CDC13; neutro): d (ppm) 3,1 (t, 4H) , 2,9 (t, 4H) , 2,7 (s, 3H) . 1-(Metilsulfonil) metansulfonil-piperazina: ^-RM? (CD3OD) : d (ppm) 2,90 (s, 3H) , 3,02 (m, 4H) , 3,38 (m, 4H) , 4,61 (s, 2H) . Las formas racémicas o isoméricas quirales individuales de 3-acetílaminopirrolidina se prepararon por tratamiento de N^-Boc-S-aminopirrolidina (racemato, 3R o 3S) con cloruro de acetilo (iPr2NEt, CH2C12, 0 °C) y desprotección del grupo N-Boc (CF3C02H, CH2C12) . 3- (Acetamido) pirrolidina: 1H-RMN (DMSO-dg ; sal de TFA) : d (ppm) 4,2 (quin, ÍH) , 3,3-3,1 (m, 3H) , 2,9 (m, ÍH) , 2,0 (m, ÍH) , 1,8 (br s, 4H) . Se preparó 3- ( (R) -2-Hidroxipropionamido) pirrolidina después de la amidación de N^Boc-S-aminopirrolidina (ácido L-láctico, PyBOP, DMF, RT) y desprotección del grupo ?-Boc (CF3C02H, CH2C12) . (m/z) : [M+H] + cale, para C7H?4?202, 159,11; experimental, 159,0. XH-RM? (CD3OD; sal de TFA): d (ppm) 4,4 (quin, ÍH) , 4,1 (q, ÍH) , 3,5-3,4 (m, 2H) , 3,3-3,2 (m, 2H) , 2,3 (m, ÍH) , 2,0 (m, ÍH) , 1,3 (d, 3H) . Los derivados de N3-alcansulfonilo de (3R)-aminopirrolidina se obtuvieron por tratamiento de N2-Boc- (3R) -aminopirrolidina con cloruro de propionilsulfonilo o cloruro de ciclohexilmetilsulfonilo (i-Pr2?Et, CH2C12, 0 °C) y desprotección del grupo ?-Boc (CF3C02H, CH2C12) . Se preparó 3- (N-acetil-N-metilamido) piperidina a partir de éster t-butílico del ácido 3-amino-piperidin-l-carboxílico protegido con N3-Cbz (De Costa, B., et al. J". Med. Chem. 1992, 35 , 4334-43) después de cuatro etapas de síntesis: i) Mel, n-BuLi, THF, -78 °C hasta temperatura ambiente; ii) H2 (1 atm), Pd/C al 10%, EtOH; iii) AcCl, i-Pr2?Et, CH2C12; iv) CF3C02H, CH2C12. m/z : [M+H] + cale, para C8H16?20: 157,13; experimental, 157,2. ^-RM? (CD3OD; sal de TFA): d (ppm) 4,6 (m, ÍH) , 3,3 (m, ÍH) , 3,2 (m, ÍH) , 3,0 (m, ÍH) , 2,9 (s, 3H) , 2,8 (m, ÍH) , 2,0 (s, 3H) , 1,9-1,7 (m, 4H) . Se preparó 3- (N-acetil-amido) piperidina a partir de éster ter-butílico del ácido 3-amino-piperidin-l-carboxílico después de la ?-acetilación y desprotección del grupo N-Boc : i) AcCl, i-Pr2?Et, CH2C12; ii) CF3C02H, CH2C12. ^-RM? (CD3OD; sal de TFA): d (ppm) 3,9 (m, ÍH) , 3,3 (dd, ÍH) , 3,2 (m, ÍH) , 2,9 (dt, ÍH) , 2,75 (dt, ÍH) , 2,0-1,9 (m, 2H) , 1,9 (s, 3H) , 1,8-1,4 (m, 2H) . Los derivados de N3-alcansulfonilo de 3-aminopiperidina se sintetizaron haciendo reaccionar las formas quirales o racémicas de éste ter-butílico del ácido 3-amino-piperidin-l-carboxílico con el respectivo cloruro de alcansulfonilo (i-Pr2?Et, CH2C12) y desprotección del grupo ?-Boc (CF3C02H, CH2C12) . (3S)-3- (etansulfonilamido) piperidina: 1H-RM? (CD3OD) : d (ppm) l,29(t, 3H, Jx = 7,4 Hz) ,1,50-1,80 (m, 2H) , 1,90-2,10 (m, 2H) , 2,89 (m, 2H) , 3,05 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 3,27 (m, 2H) , 3,40 (d of d(br), ÍH) , 3,52 (m, ÍH) . 3S- Metilsulfonilmetansulfonilamido-piperidina: 1H-RM? (CD3OD) : d (ppm) 2,13-2,30 (m, 2H) , 2,40-2,57 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 3,21 (m, 2H) , 3,30 (br d, ÍH) , 3,74 (m, ÍH) .

Se preparó 3- (metilamino) -1-acetilpirrolidina a partir de 3- (metilamino) -1-bencilpirrolidina (TCI America) después de dos etapas: i) (Boc)20, MeOH, temperatura ambiente; ii) H2 (1 atm) , Pd/C al 10%, EtOH; iii) AcCl, i-Pr2NEt, CH2C12; iv) CF3C02H, CH2C12. (m/z) : [M+H] + cale. para C7H?4N20: 143,12; experimental, 143,0. Se preparó 3- (metilamino) -1- (metansulfonil) pirrolidina a partir de 3- (metilamino) -1-bencilpirrolidina después de cuatro etapas: i) (Boc)20, MeOH, rt; ii) H2 (1 atm), Pd/C al 10%, EtOH; iii) CH3S(0)2C1, Í-Pr2NEt, CH2C12; iv) CF3C02H, CH2C12. (m/z) : [M+H]+ cale. para C6H?4N202S : 179,08; experimental, 179,2. Se preparó 3R-metilamino-l-(metansulfonil) pirrolidina de una manera similar a partir de (3R) - (metilamino) -1-bencilpirrolidina. Los derivados de tetrahidro-3-tiofenamin-l, 1-dióxido se prepararon según el protocolo de Loev, B. J. Org. Chem. 1961, 26, 4394-9 haciendo reaccionar 3-sulfoleno con una amina primaria requerida en metanol (cat. KOH, temperatura ambiente). N-Metil-3-tetrahidrotiofen-amin-l , 1-dióxido (sal de TFA): XH-RM? (DMSO-d6) : d (ppm) 9,4 (br s, 2H) , 4,0-3,8 (quin, ÍH) , 3,6-3,5 (dd, ÍH) , 3,4-3,3 (m, ÍH) , 3,2-3,1 (m, 2H) , 2,5 (s, 3H) , 2,4 (m, ÍH) , 2,1 (m, ÍH) . N-2- ( l-hidroxi) etil-3-tetrahidrotiofenamin-l, 1-dióxido: ( /z) : [M+H] + cale, para C6H?3?03S: 180,07; experimental, 180,2. Se preparó N-metil-tetrahidro-2H-tiopiran-4-amin-l , 1-dióxido a partir de tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona: i) Me?H2, ?aBH4; ii) (Boc)20, MeOH; iii) íiiCPBA, CH2C12, 0 °C; iv) CF3C02H, CH2C12. (m/z) : [M+H] + cale, para C6H?3N02S 164,07; experimental, 164,9. 1H-RMN (CD3OD; sal de TFA) : d (ppm) 3,4-3,1 (m, 5H) , 2,7 (s, 3H) , 2,4 (br d, 2H) , 2,1 (br m, 2H) . Se preparó l-acetil-3- (metilamino) piperidina a partir de 3-met ilamino-piperidina protegida con N3-Cbz: i) AcCl, i-Pr2?Et, CH2C12; ii) H2 (1 atm) , Pd/C al 10%, EtOH. ^-RM? (CD3OD) : d (ppm) 4,0 (m, ÍH) , 3,6 (m, ÍH) , 3,4-3,2 (m, 2H) , 3,0 (m, ÍH) , 2,6 (s, 3H) , 2,1 (s, 3H) , 1,8-1,6 (m, 4H) . Se preparó 1- (metansulf onil) -3- (metilamino) piperidina a partir de 3-metilamino-piperidina protegida con N'-Cbz: i) CH3S(0)2C1, i-Pr2?Et, CH2C12; ii) H2 (1 atm) , Pd/C al 10%, EtOH. (m/z) [M+H]+ cale. para C7H?6?202S 193,10; experimental, 193,0. 1H-RM? (DMSO-d6; sal de TFA) : d (ppm) 3,4 (dd, ÍH) , 3,2 (m, 2H) , 3,10 (s, 3H) , 3,0-2,9 (m, 2H) , 2,8 (s, 3H) , 1,85-1,75 (m, 2H) , 1,6-1,4 (m, 2H) . La prolindimetilamida y el iminodiacetonitrilo se adquirieron de Bachem y Aldrich, respectivamente. Los N-derivados de piperazina tales como 1-(metoxicarbonil) piperazina, 1- (dimetilaminocarbonil) piperazina y 1- (dimetilaminosulfonil) piperazina se prepararon haciendo reaccionar piperazina con metilcloroformiato, dimetilaminocloroformiato o cloruro de dimetilaminosulfamoílo, respectivamente.

Se obtuvo l-metilamino-2-metilsulfoniletano haciendo reaccionar metilamina con metilvinilsulfona en metanol. Se sintetizó N- [2- (2-metoxietilamino) etil] , N-metil-metansulfonamida a partir de etandiamina parcialmente protegida con N-Boc después de cuatro etapas de reacciones en una secuencia, tal como se sigue: i) cloruro de metiisulfonilo, trietilamina; ii) Mel, Cs2C03; iii) ?aH, 1-bromo-2-metoxietano; iv) CF3C02H. Se adquirieron isonipecotamida (piperidin-4-carboxamida) y prolinamida de Aldrich. La 2-hidroximetilmorfolina estaba disponible en Tiger Scientific Product. Se preparó 4-piperidinilcarbamato de metilo a partir de la reacción del 4-aminopiperidina protegida con Ni-Boc con metilcloroformiato seguido de la desprotección del grupo N-Boc . Se prepararon 4-piperidinol-dimetilcarbamato y N-dimetil-N' - (3-piperidinil) urea haciendo reaccionar cloruro de dimetilcarbamoílo con 4-piperidinol protegido con N-Boc o N!-Boc-3-aminopiperidina , respectivamente. Se obtuvo 3- (metilamino) -1- (dimetilaminosulfonil) pirrolidina haciendo reaccionar 3- (N-metil-N-Boc-amino) pirrolidina cloruro de dimetilsulfamoílo .

Se sintetizó 2- (3-pirrolidinil) isotiazolidin-1, 1-dióxido por tratamiento de 3-aminopirrolidina protegida con Ni-Boc con 3-cloropropilcloruro de sulfonilo en presencia de trietilamina y seguido del tratamiento con TFA para la desprotección del grupo Boc .

Ejemplo 1: Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3- ( (S) -2-metoximetilpirrolidin-l-il) propil] -8- azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il}ap?ida del ácido 1-isopropil- lH-indazol-3-carboxílico a . Preparación de 8-bencil-8-azabiciclo [3 , 2 , 1] octan-3-one Se añadió ácido clorhídrico concentrado (30 mL) a una solución heterogénea de 2 , 5-dimetoxitetrahidrofurano (82,2 g, 0,622 mol) en agua (170 mL) mientras se agitaba. En un frasco separado enfriado hasta 0 °C (baño de hielo) , se añadió ácido clorhídrico concentrado (92 mL) lentamente a una solución de bencilamina (100 g, 0,933 mol) en agua (350 mL) . La solución de 2 , 5-dimetoxitetrahidrofurano se agitó durante aproximadamente 20 min, se diluyó con agua (250 mL) y luego se añadió la solución de bencilamina, seguido de la adición de una solución de ácido 1, 3-acetondicarboxílico (100 g, 0,684 mol) en agua (400 mL) y luego la adición de hidrógeno-fosfato de sodio (44 g, 0,31 mol) en agua (200 mL) . El pH se ajustó de pH 1 a pH ~ 4 , 5 usando 40% de NaOH. La solución resultante turbia y de color amarillo pálido se agitó durante la noche. La solución luego se acidificó hasta pH 3 de pH 7,5 usando ácido clorhídrico al 50%, se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 2 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se alcalinizó hasta pH 12 usando NaOH al 40% y se extrajo con DCM (3 x 500 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el intermediario del título con rendimiento cuantitativo en forma de un aceite marrón viscoso (pureza de -95% en base a HPLC analítica) . 1H-RMN (CDC13) d (ppm) 7,5-7,2 (m, 5H, C6H5) , 3,7 (s, 2H, CH2Ph) , 3,45 (S ancho, 2H, CH-NBn) , 2,7-2,6 (dd, 2H, CH2C0) , 2,2-2,1 (dd, 2H, CH2CO) , 2,1-2,0 (m, 2H, CH2CH2) , 1,6 (m, 2H, CH2CH2) . (m/z) [M+H] + cale. para C?4H?7NO 216,14; experimental, 216,0. b. Preparación de éster ter-butílico del ácido 3-oxo-8- azabiciclo [3,2,1] octan-8-carboxílico A una solución de 8-bencil-8-azabiciclo [3 , 2, 1] octan-3-ona (75 g, 0,348 mol) en EtOAc (300 mL) se añadió una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (83,6 g, 0,383 mol, 1,1 eq) en EtOAc (300 mL) . La solución resultante y el enjuague (100 mL EtOAc) se añadió a un recipiente de hidrogenación de 1 L Parr que contenía 23 g de hidróxido de paladio (20% en peso de Pd, base seca, sobre carbón, -50% húmedo con agua; por ejemplo catalizador de Pearlman) bajo una corriente de nitrógeno. El recipiente de reacción se desgasificó (alternando vacío y N2 cinco veces) y se presurizó hasta 60 psi de gas H2. La solución de reacción se agitó durante dos días y se recargó con H2 lo necesario para mantener la presión de H2 en 60 psi, hasta que la reacción se completó, tal como se controló con cromatografía en capa fina en sílice. La solución luego se filtró a través de un taco de Celite y se concentró a presión reducida para obtener el intermediario del título de forma cuantitativa en forma de un aceite viscoso, de color amarillo a naranja. Se usó en la siguiente etapa sin ulterior tratamiento. XH RMN (CDC13) d (ppm) 4,5 (ancho, 2H, CH-NBoc) , 2,7 (ancho, 2H, CH2CO) , 2,4-2,3 (dd, 2H, CH2CH2) , 2,1 (ancho m, 2H, CH2CO) , 1,7-1,6 (dd, 2H, CH2CH2), 1,5 (s, 9H, (CH3)3COCON) ) . c . Preparación de éster ter-butílico del ácido ( 1S, 3R, 5R) - 3-amino-8-azabiciclo [3,2,1] octan-8-carboxílico A una solución del producto de la etapa previa (75,4 g, 0,335 mol) en metanol (1 L) se añadió formiato de amonio (422,5 g, 6,7 mol), agua (115 mL) y 65 g de paladio sobre carbón activado (10% sobre base seca, aproximadamente 50% húmedo con agua; tipo Degussa E101NE/W) bajo una corriente de N2 mientras se agitaba por medio de un agitador mecánico. Al cabo de 24 y 48 horas, se añadieron cada vez porciones de formiato de amonio (132 g, 2,1 mol) . Una vez que cesó el avance de la reacción, tal como se controló por medio de HPLC anal., se añadió Celite (>500 g) y la suspensión espesa resultante se filtró y luego el sólido recogido se enjuagó con metanol (aproximadamente 500 mL) . Los filtrados se combinaron y se concentraron a presión reducida hasta eliminar todo el metanol. La solución resultante turbia, bifásica se diluyó luego con ácido fosfórico 1 M hasta un volumen final de aproximadamente 1,5 a 2,0 L a pH 2 y se lavó con diclorometano (3 x 700 mL) . La capa acuosa se alcalinizó hasta pH 12 usando NaOH acuoso al 40% y se extrajo con diclorometano (3 x 700 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron por evaporación rotativa, luego alto vacío, dando 52 g (70%) del intermediario del título, comúnmente N-Boc-endo-3-aminotropano , en forma de un sólido blanco a amarillo pálido. La relación isomérica de endo a exoamina del producto era >99 en base al análisis de 1H-RM? (pureza >96% por HPLC analítica). ?H RM? (CDC13) d (ppm) 4,2-4,0 (ancho d, 2H, CH?Boc) , 3,25 (t, ÍH, CH?H2) , 2,1-2,05 (m, 4H) , 1,9 (m, 2H) , 1,4 (s, 9H, (CH3)3OCO?), 1,2-1,1 (ancho, 2H) . (m/z) : [M+H] + cale. para C?2H22?202) 227,18; experimental, 227,2. HPLC analítica (método isocrático; 2:98 (A:B) a 90:10 (A:B) durante 5 min): tiempo de retención = 3,68 min. d. Preparación de ácido l-isopropil-lH-indazol-3- carboxílico De acuerdo con el proedimiento de Harada et al . , Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1995, 43 , 1912-30, primero se convirtió ácido indazol-lH-3-carboxílico en éster metílico (>95% de pureza) al calentar a reflujo en metanol que contenía varias gotas de ácido sulfúrico concentrado. (m/z) : [M+H] + 177,0; espectroscopia 1H-RM? (CD3OD; d (ppm) 8,0 (ÍH, d) , 7,5 (ÍH, d) , 7,4 (ÍH, t) , 7,2 (ÍH, t) , 3,9 (3H, s)). Este éster se trató con isopropilyoduro y ter-butóxido de potasio en THF en reflujo, que dio éster metílico del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico. TLC (Rf = 0,45 en 3/1 hexano/EtOAc) . ^-RMN (CD3OD) : d (ppm) 8,1-8,0 (ÍH, d) , 7,6 (ÍH, d) , 7,4 (ÍH, t) , 7,2 (ÍH, t) , 5,0 (ÍH, quin), 3,9 (s, 3H) , 1,5 (6H, d) . El éster N1-isopropilmetílico se hidrolizó en NaOH/THF 1 M a temperatura ambiente para proveer el intermediario del título, (m/z) : [M+Na] + 226,6. XH-RMN (CD3OD) : d (ppm) 8,1-8,0 (ÍH, d) , 7,6 (ÍH, d) , 7,4 (ÍH, t) , 7,2 (ÍH, t), 5,0 (ÍH, quin) , 1,5 (6H, d) . e . Preparación de éster ter-butílico del ácido ( 1S, 3R, 5R) - 3- [l-isopropil-lfí-indazol-3-carbonil) araino] -8- azabiciclo [3,2,1] octan-8-carboxílico Una suspensión de ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico (56,35 g; 0,276 mol) en tolueno (500 mL) se agitó y se calentó durante 5 min antes de añadir el cloruro de tionilo (30,2 mL; 0,414 mol) . Después de calentar a 100 °C durante 15 min, la mezcla se volvió una solución homogénea que se continuó agitando a la misraa temperatura durante 90 min más. En un recipiente de reacción separado, se disolvió éster ter-butílico del ácido ( 1S, 3R, SR) -3-amino-8-azabiciclo [3,2,1] octan-8-carboxílico, preparado como en la etapa c, (62,43 g; 0,276 mol) en 250 mL de tolueno y seguido de la adición de hidróxido de sodio (66,3 g) disuelto en 250 mL de agua. Esta mezcla bifásica se enfrió en un baño de hielo. La solución de cloruro de ácido de indazol preparada con anterioridad se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió durante 15 min a la solución bifásica que se agitó vigorosamente en un baño de hielo. Tras agitar durante 1,5 h, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación. En primer lugar, la capa acuosa se separó de la capa de tolueno (salvada) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL) . La capa de tolueno se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en el extracto orgánico (1 L; EtOAc) . La solución se lavó con H3P04 1 M (400 mL) , NaHC03 sat. (400 mL) y luego solución de salmuera (400 mL) . Tras secar sobre MgS04, la solución orgánica se evaporó hasta sequedad a presión reducida, dando 119,2 g del intermediario del título. 1H-RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 1,41 (s, 9H) , 1,51 (d, 6H) , 1,82 (m, 2H) , 1,97 (bs, 4H) , 2,09 (m, 2H) , 4,10 (m, 3H) , 5,10 (sept, ÍH) , 7,23 (t, ÍH) , 7,42 (t, ÍH) , 7,79 (d, ÍH) , 7,82 (d, ÍH) , 8,18 (d, ÍH) . (m/z) : [M+H] + cale, para C23H32N4?3, 413,26; experimental, 413,1. Tiempo de retención (HPLC anal.: 2-95% de MeCN/H20 durante 6 min) = 4,85 min. f . Preparación de { ( 1S, R, 5R) -8-aza-biciclo [3 , 2 , 1] oct-3- il jamida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico Se solubilizó éster ter-butílico del ácido ( 1S, 3R, 5R) -3- [l-isopropil-lH-indazol-3-carbonil) amino] -8-azabiciclo- [3, 2, 1] octan-8-carboxílico, el producto de la etapa (e) , en diclorometano (200 mL) , se enfrió en un baño de hielo y luego se mezcló con 200 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Luego se añadió lentamente a éter etílico (2 L) en un recipiente mientras se agita, lo que da 102,7 g del intermediario del título en forma de su sal de ácido mono (trifluoroacético) (rendimiento del 87% en dos etapas). XH-RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 1,54 (d, 6H) , 2,05 (m, 2H) , 2,24 (m, 6H) , 4,03 (s, 2H) , 4,12 (q, ÍH) , 5,09 (sept, ÍH) , 7,28 (t, ÍH) , 7,45 (t, ÍH) , 7,81 (d, ÍH) , 8,00 (d, ÍH) , 8,11 (d, ÍH) , 8,54 (bd, 2H) . (m/z) : [M+H] + cale, para C?8H24N40, 313,20; experimental, 313,1. Tiempo de retención (HPLC anal.: 2-95% de MeCN/H20 durante 6 min) = 2,65 min. g. Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3- ( (S) -2- raetoxiraetilpirrolidin-1-il) propil] -8- azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il}araida del ácido 1-isopropil-lH- indazol-3-carboxílico Se añadió ( S) -2-metoximetilpirrolidina (0,15 mmol) a una solución agitada de sal de ácido monotrifluoroacético de { ( 1S, 3R, 5R) -8-aza-biciclo [3, 2, 1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico (64 mg, 0,15 mmol) y diisopropiletilamina (0,078 mL, 0,45 mmol) en metanol (1,5 mL) . Posteriormente se añadió 1, 3-dibromopropanol (0,015 mL, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 65 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con ácido acético/agua 1:1 (1 mL) y se purificó por HPLC preparativa, dando como resultado sal de ácido bistrifluoroacético del compuesto del título, (m/z) : [M+H] + cale, para C27H4?N503, 484,33; experimental 484,3. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 2,04 min.

Ejemplos 2-4 Usando procesos similares a los descritos en el Ejemplo 1, excepto en la etapa (g) que reemplaza la (S)-2-metoximetilpirrolidina con el reactivo apropiado, se prepararon los corapuestos de los Ejemplos 2-4.

Ejemplo 2: Síntesis de ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-hidroxi-3- [4- (tetrahidrofuran-2-carbonil) piperazin-1- il] propil}-8-aza-biciclo [3 , 2, 1] oct-3-il) amida del ácido 1- isopropi l-lH-indazol-3 -carboxí lico ; (m/z) : [M+H] + cale. para C30H44N6O4, 553,35; experimental 553,7. Tiempo de retención (HPLC anal . ) - 2 , 02 min.

Ejemplo 3: Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3- (4- metansulfonilpiperazin-1-il) propil] -8-azabiciclo- [3 , 2 , 1] oct-3-il Jamida del ácido 1-isopropil-lH- indazol-3-carboxílico; (m/z) : [M+H] + cale, para C26H40N6O4S, 533,29; experimental 533,3. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 2,03 min.

Ejemplo 4: Síntesis de ( (1S, 3R, 5R) -8-{3- [ (2-ciano- etil) metilamino] -2-hidroxipropil}-8- azabiciclo [3 , 2, 1] oct-3-il) amida del ácido 1- isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; (m/z): [M+H] + cale, para C25H36N602, 453,30; experimental 453,2. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 2,00 min.

Ejemplo 4: Síntesis alternativa de ( (1S, 3R, 5R) -8-{3- [ (2-ciano-etil) metilamino] -2-hidroxipropil}-8- azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il) amida del ácido 1-isopropil- lH-indazol-3-carboxílico a. Preparación de 3-hidroxi-3 ' -{ [l-isopropil-lH-indazol-3- il) carbonil] aminoj-espiro [azetidin-1, 8 ' - ( 1S, 3R, 5R) -8- azabiciclo [3,2,1] octano Se añadió epibromhidrina (0,06 mL, 0,70 mmol) a una solución agitada de sal de ácido trifluoroacético de { ( 1S, 3R, 5R) -8-aza-biciclo [3, 2, 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico, tal como se preparó en la etapa (f) del Ejemplo 1, (200 mg, 0,47 mmol) y DIPEA (0,082 ml, 0,47 mmol) en etanol (4 mL) a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se agitó durante 12 h y luego se añadió más epibromhidrina (2 x 0,06 mL, 0,70 mmol) . Después de otras 72 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un aceite crudo que se usó sin ulterior purificación. De modo alternativo, también se preparó 3-hidroxi-3 ' -{ [l-isopropil-lH-indazol-3-il) carbonil] amino}-espiro [azetidin-1, 8 '- ( 1S, 3R, 5R) -8-azabiciclo [3,2,1] octano de la siguiente manera. Se añadió epibromhidrina (1,65 mL, 19,23 mmol) a una solución agitada de sal de ácido trifluoroacético de { (1S, 3R, 5R) -8-aza-biciclo [3 , 2 , 1] oct-3-il}amida de l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico, tal como se preparó en la etapa (f) del Ejemplo 1, (3,00 g, 9,62 mmol) en etanol (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 96 h y luego se añadió más epibromhidrina (0,165 mL, 1,92 mmol). Al cabo de otras 4 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un aceite crudo (4,29 g) que se usó sin ulterior purificación. (m/z) : [M+H] + cale, para C2?H29N402, 369,23; experimental 368,9. [M] ÍH RMN (DMSO): 1,47 (d, 6H) , 2,19-2,40 (m, 8H) , 3,85-4,05 (m, 3H) , 4,21-4,43 (m, 3H) , 4,57-4,73 (m, 2H) , 5,10 (sept, ÍH) , 6,22 (d, ÍH) , 7,31 (m, ÍH) , 7,43 (m, ÍH) , 7,82 (d, ÍH) , 8,03 (m, ÍH) , 8,16 (d, ÍH) . b . Síntesis de ( ( 1S , 3R, 5R) -8- { 3- [ ( 2-ciano-etil ) raetilaraino] - 2-hidroxipropil } -8-azabiciclo [3 , 2 , l] oct-3-il ) raida del ácido l-i sopropi l-lH-indazol-3 -carboxí lico Se añadió 3-metilaminopropanonitrilo (0,066 mL, 0,71 mmol) a 3-hidroxi-3 ' -{ [l-isopropil-lfí-indazol-3-il) carbonil] amino}-espiro [azetidin-1, 8 ' - ( 1S, 3R, 5R) -8-azabiciclo [3 , 2, 1] octano, el producto de la etapa previa (0,47 mmol) y diisopropiletilamina (0,245 mL, 1,41 mmol) en metanol (4 mL) . La mezcla de reacción se agitó en un bloque de calentamiento a 65 °C durante 16 h. Luego, se añadió 3-metilaminopropanonitrilo se añadió (2 x 0,066 mL, 0,71 mmol) y después de 20 h, la mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío, se diluyó con ácido acético/agua 1:1 (3 mL) y se purificó por HPLC preparativa, para obtener la sal de ácido bistrifluoroacético del compuesto del título. (m/z): [M+H] + cale, para C25H36N602, 453,30; experimental 453,2. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 2,00 min.

Ejemplo 5: Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (4- dimetilcarbamoilpiperazin-1-il) -2-hidroxipropil] -8- azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil- lH-indazol-3-carboxílico Se disolvió piperazin-4-dimetilurea (23 mg, 0,15 ramol) en una solución de 3-hidroxi-3 ' -{ [l-isopropil-lH-indazol-3-il) carbonil] amino}espiro [azetidin-1, 8 ' - ( 1S , 3R, 5R) -8-azabiciclo [3 , 2 , 1] octano, preparada como en el Ejemplo 4, etapa (a), (42 mg, 0,10 mmol) y diisopropiletilamina (0,017 mL, 0,15 mmol) en etanol (2 mL) . La mezcla de reacción se o agitó en un bloque de calentamiento a 80 C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con ácido acético al 50% en agua (1,5 mL) y se purificó por HPLC preparativa (gradiente del 5-75%) para obtener la sal de ácido bistrifluoroacético del compuesto del título (56 mg) en forma de un sólido blanco, (m/z): [M+H] + cale, para C28H43N703, 526,35; experimental 526,4. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 1,92 min.

Ejemplo 6: Síntesis de éster metílico del ácido [l-(2- hidroxi-3-{ (1S, 3R, 5R) -3- [ (l-isopropil-lH-indazol-3- carbonil) -amino] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-8- il}propil) pirrolidin-3-il] carbámico Se disolvió pirrolidin-3-NH-metilcarbamato (sal de monoTFA; 39 mg, 0,15 mmol) en una solución de 3-hidroxi-3 ' -{ [l-isopropil-lH-indazol-3-il) carbonil] amino}espiro [azetidin-1, 8 ' - (15, 3R, 5R) -8-azabiciclo [3 , 2, 1] octano, preparada en el Ejemplo 4, etapa (a), (32 mg, 0,075 mmol) y diisopropiletilamina (0,065 mL, 0,37 mmol) en DMF (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó en o un bloque de calentamiento a 80 C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con ácido acético al 50% en agua (1,5 mL) y se purificó por HPLC preparativa (gradiente del 5-75%) para obtener la sal de ácido bistrifluoroacético del compuesto del título (35 mg) en forma de un sólido blanco. (m/z): [M+H] + cale, para C27H40N6O4, 513,32; experimental 513,4. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 1,98 min.

Ejemplo 7: Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (4- metansulfonilpiperazin-1-il) -2-metoxipropil] -8- azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil- 1H-indazol-3-carboxílico a. Preparación de 3-metoxi-3 ' -{ [l-isopropil-lfí-indazol-3- il) carbonil] -aminojespiro [azetidin-1, 8 ' - ( 1S, 3R, 5R) -8- azabiciclo [3,2,1] octano Se añadió epibromhidrina (2,81 mL, 32,86 mmol) a una solución agitada de sal de TFA de { ( 1S, 3R, 5R) -8-aza-biciclo [3, 2, 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico, preparada en el Ejemplo 1, etapa (f ) , (7,00 g, 16,43 mmol) y diisopropiletilamina (2,86 mL, 16,43 mmol) a teraperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 72 h y se concentró al vacío para obtener un aceite crudo (11,7 g, se asume un 63% de producto en masa) contaminado con sales de diisopropiletilamina. Se suspendió una muestra de aceite crudo (1,5 g) en diclorometano (45 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió ter-butóxido de potasio (472 mg, 4,21 mmol) seguido por yoduro de metilo (0,145 mL, 2,32 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta teraperatura ambiente. Al cabo de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió otra cantidad de ter-butóxido de potasio (2 x 236 mg, 2,10 mmol) y yoduro de metilo (2 x 0,145 mL, 2,32 mmol) . Al cabo de 1 h, la HPLC analítica mostró una conversión de aproximadamente el 90% del raaterial de partida en un producto mayor. La mezcla de reacción se neutralizó con la adición de agua (20 mL) y se diluyó con diclorometano (50 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo luego con diclorometano (50 mL) y cloroformo (25 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un producto crudo que se usó sin ulterior purificación (1 g, pureza del 85% por HPLC) . b. Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (4-metansulfonilpiperazin- 1-il) -2-metoxipropil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico Se añadió N-metilsulfonilpiperazina (70 mg, 0,252 mmol) a una solución del producto crudo de la etapa previa (64 mg) y diisopropiletilamina (0,131 mL, 0,755 mmol) en etanol (1,5 mL) . La raezcla de reacción se agitó en un bloque de calentamiento a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con ácido acético/agua 1:1 (1 mL) y se purificó por HPLC preparativa para obtener la sal de ácido bistrifluoroacético del corapuesto del título, (m/z): [M+H] + cale, para C27H2N604S, . 547,31; experimental 547,2.

Ejemplo 8: Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [ (R) -2-hidroxi-3- (4-metansulfonilpiperazin-l-il) ropil] -8- azabiciclo [3,2, 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil- lH-indazol-3-carboxílico a. Preparación de 1-cloro- (R) -2-hidroxi-3- (4- raetansulfonilpiperazin-1-il) propano Se añadió (R) -epiclorhidrina (3,10 mL, 39,5 mmol) a una solución agitada de piperazinsulfonamida TFA (10,0 g, 35,9 raraol) y diisopropiletilamina (6,26 mL, 35,9 mmol) en etanol (150 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se añadió otra cantidad de (R) -epiclorhidrina (0,28 mL, 3,6 mmol) y se agitó durante 3 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido blanco se suspendió en etanol (150 mL) y se agitó durante 2 días. El sólido se recogió por filtración y se lavó con etanol frío para obtener el compuesto del título (5,69 g) en forma de un sólido blanco que se usó sin ulterior purificación, (m/z): [M+H] + cale, para C8H?7ClN203S, 257,07; experimental 257,2. XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 2,37 (dd, ÍH) , 2,45 (dd, ÍH) , 2,50-2,58 (m, 4H) , 2,86 (s, 3H) , 3,09 (m, 4H) , 3,55 (dd, ÍH) , 3,65 (dd, ÍH) , 3,84 (m, ÍH) , 5,09 (d, ÍH) . b. Preparación de 1- [ ( 2R) -oxiranilmetil] -4-metansulfoniIpiperazina Se añadió hidróxido de sodio (1,07 g, 26,7 mmol) a una solución vigorosamente agitada de 1-cloro- (R) -2-hidroxi-3- (4-metansulfonilpiperazin-l-il) propano, el producto de la etapa previa (5,69 g, 22,2 mmol) en THF/agua (150 mL/35 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 35 min, se concentró al vacío hasta aproximadamente 50 mL en volumen, se diluyó con cloroformo (200 mL) y se lavó con NaOH 1 M (2 x 70 mL) y salmuera (70 mL) . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío para obtener un sólido cristalino blanco que luego se recristalizó en EtOAc/hexano 1:1 caliente (800 mL) para obtener el intermediario del título (2,62 g) en forma de un sólido cristalino blanco. (El filtrado se podía recristalizar luego para obtener material de producto adicional . ) ESMS (C8H?6N203S) : cale. 221,10; experimental 221,3 (m/z): [M+H] - ; 1H RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 2,22 (dd, ÍH) , 2,45-2,60 (m, 5H) , 2,69-2,75 (m, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 3,02 (m, ÍH) , 3,11 (m, 4H) . c. Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [ (R) -2-hidroxi-3- (4- metansulfonilpiperazin-1-il) propil] -8- azabiciclo [3 , 2, 1] oct-3-il}araida del ácido 1-isopropil-lH- indazol-3-carboxílico Una solución de 1- [ ( 2R) -oxiranilmetil] -4-metansulfonilpiperazina, el producto de la etapa previa, (585 mg, 2,66 mmol) en tolueno (12 mL) se añadió a { ( 1S, 3R, 5R) -8-aza-biciclo [3 , 2, 1] oct-3-il}amida de ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico (830 mg, 2,66 mmol) y la mezcla se agitó a 98 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío, se diluyó con ácido acético al 50% en agua que contenía 10% de TFA (12 mL) y se purificó por HPLC preparativa para obtener la sal de ácido bistrifluoroacético del compuesto del título (525 rag) en forma de un sólido blanco. (m/z) : [M+H] + cale. para C26H40N6OS, 533,29; experimental 533,5. Tiempo de retención (HPLC anal.: 2-40% de MeCN/H20 durante 6 min) = 4,03 min; XH RMN (CD3OD) : d (ppm) 1,55 (d, 6H) , 2,41 (m, 6H) , 2,55-2,63 (m, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 3,10-3,40 (m, 6H) , 3,82 (bs, 4H) , 4,16-4,24 (m, 3H) , 4,66 (m, ÍH) , 4,99 (sept, ÍH) , 7,22 (t, ÍH) , 7,39 (t, ÍH) , 7,62 (d, ÍH) , 8,12 (d, ÍH) .

Ejemplo 9: Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [ (S) -2-hidroxi-3- (4-metansulfonilpiperazin-l-il) propil] -8- azabiciclo [3, 2, 1] -oct-3-il}amida del ácido 1- isopropil-lH-indazol-3-carboxílico a. Preparación de 1-cloro- ( S) -2-hidroxi-3- (4-metansulfonilpiperazin-1-il) propano Se añadió ( S) -epiclorhidrina (48,0 mL, 0,612 mol) a una solución agitada de piperazinsulfonamida (87,3 g, 0,532 mol) en etanol (1,33 L) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y el precipitado sólido blanco que se formó se recogió por filtración y se lavó con etanol para obtener el intermediario del título (107,76 g) en forma de un sólido blanco que se usó sin ulterior purificación, (m/z): [M+H] + cale, para C8H17CIN2O3S, 257,07; experimental 257,2. XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 2,37 (dd, ÍH) , 2,45 (dd, ÍH) , 2,50-2,58 (m, 4H) , 2,86 (s, 3H) , 3,09 (m, 4H) , 3,55 (dd, ÍH) , 3,65 (dd, ÍH) , 3,84 (m, ÍH) , 5,09 (d, ÍH) . b. Preparación te 1- [ ( 2S) -oxiranilraetil] -4-raetansulfoniIpiperazina Se añadió hidróxido de sodio (22,15 g, 0,534 mol) a una solución vigorosamente agitada del producto de la etapa previa (118,13 g, 0,461 mol) en THF/agua (1200 mL/ 300 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 90 rain y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró al vacío y se diluyó con diclorometano (1500 mL) y se lavó con una mezcla de la capa acuosa previamente separada y NaOH 1 M (500 mL) . La capa orgánica luego se lavó con NaOH 1 M (500 mL) y salmuera (500 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío para obtener un sólido cristalino blanco que se recristalizó en EtOAc/hexano 1:1 caliente (800 mL) para obtener el compuesto del título (43,33 g) en forma de un sólido cristalino blanco. (El filtrado se podía cristalizar luego para obtener raaterial de producto adicional.) (m/z): [M+H] + cale, para C8H?6N203S) , 221,10; experimental 221,3. H RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 2,22 (dd, ÍH) , 2,45-2,60 (m, 5H) , 2,69-2,75 (ra, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 3,02 (m, ÍH) , 3,11 (m, 4H) . c. Síntesis de { ( 1S, 3R, 5R) -8- [ ( S) -2-hidroxi-3- (4- metansulfonilpiperazin-1-il) propil] -8-azabiciclo [3,2,1]- oct-3-il jaraida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3- carboxílico Una solución de te 1- [ ( 2S) -oxiranilraetil] -4-metansulfonilpiperazina, el producto de la etapa previa (0,44 g, 9,10 mmol) en tolueno (30 mL) se añadió a { (15, 3R, 5R) -8-aza-biciclo [3, 2, 1] oct-3-il|amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico (2,83 g, 9,10 mmol) y la mezcla se agitó a 98 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío, se diluyó con ácido acético al 50% en agua que contenía 10% de TFA (20 mL) y se purificó por HPLC preparativa para obtener la sal de ácido bistrifluoroacético del compuesto del título (1,83 g) en forma de un sólido blanco. (m/z) : [M+H] + cale. para C26H40N6OS, 533,29; experimental 533,5. Tiempo de retención (HPLC anal.: 2-40% de MeCN/H20 durante 6 min) = 4,03 min; XH RMN (CD3OD) : d (ppm) 1,55 (d, 6H) , 2,41 (m, 6H) , 2,55- 2,63 (m, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 3,10-3,40 (m, 6H) , 3,82 (bs, 4H) , 4,16-4,24 (m, 3H) , 4,66 (m, ÍH) , 4,99 (sept, ÍH) , 7,22 (t, ÍH) , 7,39 (t, ÍH) , 7,62 (d, ÍH) , 8,12 (d, ÍH) .

Ejemplo 10: Síntesis de [ (1S, 3R, 5R) -8- (4- carbamoilmetilmorfolin-2-ilmetil) -8- azabiciclo [3,2, 1] oct-3-il] amida del ácido 1-isopropil- lH-indazol-3-carboxílico a. Preparación de 2-clororaetilraorfolina Se sintetizó 2-clorometilmorfolina de acuerdo con los procedimientos informados en la literatura (Araki, K. et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1356-63; Nishimura, Y. et al., Chem. & Pharm. Bull . 1990, 38 , 2190-6) y su amina secundaria se protegió como grupo N-Boc por tratamiento con (Boc)20 (disuelto en metanol, a temperatura ambiente). b. Preparación de [ (1S, 3R, 5R) -8- (4- (ter- butoxicarbonil) raorfolin-2-ilraetil) -8- azabiciclo [3 , 2 , 1] oct-3-il] amida del ácido 1-isopropil-lH- indazol-3-carboxílico A una solución de sal de ácido monotrifluoroacético de { (1S, R, 5R) -8-aza-biciclo [3, 2, 1] oct-3-il|amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico, preparada en el Ejemplo 1, etapa (f ) , (2 g; 4,7 mmol) disuelta en 50 mL de acetonitrilo se añadió carbonato de potasio (1,3 g, 9,4 mmol) y 2-clorometilmorfolina, el producto de la etapa previa (1,2 g, 5,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 24 h y se enfrió hasta temperatura ambiente antes de neutralizar con agua (100 mL) . La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mL) y se transfirió a un embudo de separación. Tras agitar, la capa orgánica se recogió y se lavó con solución de salmuera (100 mL) . Se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío, para obtener el intermediario del título en forma de un aceite amarillo pálido que se usó sin ulterior purificación, (m/z): [M+H] + cale, para C28H4?N504, 512,33; experimental 512,4. c. Preparación de [ (15, 3R, 5R) -8- (morfolin-2-ilmetil) -8- azabiciclo [3 , 2, 1] oct-3-il] amida del ácido 1-isopropil-lH- indazol-3-carboxílico Se disolvió [ (15, 3R, 5R) -8- (4- (ter-butoxicarbonil) morfolin-2-ilmetil) -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il] amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico, el producto de la etapa previa, en diclorometano (20 mL) seguido por la adición de ácido trifluoroacético. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío, dando como resultado un aceite de color amarillo pálido. Se disolvió en acetonitrilo acuoso al 50% (TFA al 5%) y se dividió por HPLC preparativa, dando como resultado una sal de ácido trifluoroacético del intermediario del título. (m/z): [M+H] + cale. para C23H33N502, 412,27; experimental 412,6. Tiempo de retención (HPLC anal.: 10-40% de MeCN/H20 durante 6 min) = 3,9 min. d. Síntesis de [ (1S, 3R, 5R) -8- (4-carbaraoilraetilmorfolin-2- ilmetil) -8-azabiciclo [3 , 2, 1] oct-3-il] amida del ácido 1- isopropil-lH-indazol-3-carboxílico Se disolvió [ (15, 3R, 5R) -8- (morfolin-2-ilmetil) -8-azabiciclo [3 , 2, 1] oct-3-il] amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico, el producto de la etapa previa, (0,1 g, 0,19 mmol) en etanol (10 mL) que contenía diisopropiletilamina (0,066 mL, 0,38 mmol) y seguido de la adición de bromoacetamida (26 mg, 0,21 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 12 h y se concentró al vacío, dando como resultado un aceite amarillo pálido. Se dividió para obtener una sal de ácido bistrifluoroacético del compuesto del título. (m/z): [M+H] + cale, para C25H36 6?3, 469,29; experimental 469,2. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 2,28 min.

Ejemplo 11: Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3- (metansulfonilmetilamino) propil] -8- azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil- lH-indazol-3-carboxílico a. Preparación de { (15, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3- metilamino) propil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-illamida del ácido l-isopropi1-1H-indazol-3-carboxílico A una solución de etanol (5 mL) que contenía 3-hidroxi-3 ' -{ [l-isopropil-lH-indazol-3-il) carbonil] amino|espiro [azetidin-1, 8 ' - (1S, 3R, 5R) -8-azabiciclo [3 , 2, 1] octano, preparada en el Ejemplo 4, etapa (a), (0,365 g, 0,8 mmol) se añadió metilamina en THF (41%, 0,27 mL) . La mezcla se agitó a 90 °C durante tres días y se concentró al vacío, para obtener el intermediario del título. El producto se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. b. Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3- (metansulfonilmetilamino) propil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct- 3-il lamida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico A una solución fría de diclorometano (5 mL) que contenía { (1S, 3.R, 5R) -8- [2-hidroxi-3-metilamino) propil] -8-azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il|amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico, el producto de la etapa previa, (0,4 g, 1 mmol) se añadió 1 , 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (0,18 mL, 1,2 mmol) y luego cloruro de metansulfonilo (0,082 mL, 1,05 mmol) . La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 1 h antes de neutralizar con agua y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ácido acético acuoso al 50% y se purificó por HPLC preparativa para obtener la sal de ácido monotrifluoroacético del compuesto del título. (m/z): [M+H] + cale, para C23H35N504S, 478,25; experimental 478,2. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 3,0 mm.

Ejemplo 12: Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (acetil- metilamino) -2-hidroxipropil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3- il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3- carboxílico A una solución fría de DMF (5 mL) que contenía { (15, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3-metilamino) propil] -8-azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il|amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico, el producto del Ejemplo 11, etapa (a), (0,4 g, 1 mmol) se añadió diisopropiletilamina (0,21 mL, 1,2 mmol) y luego cloruro de acetilo (0,075 mL, 1,05 mmol) . La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 1 h antes de neutralizar con agua y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ácido acético acuoso al 50% y se purificó por HPLC preparativa para proveer la sal de ácido monotrifluoracético del compuesto del título, (m/z): [M+H] + cale, para C2H35N503, 442,28; experimental 442,2. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 2,9 min.

Ejemplo 13: Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (formil- metilamino) -2-hidroxipropil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3- il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3- carboxílico Una solución de formiato de etilo crudo (5 raL) que contenía { (15, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3-metilamino) propil] -8-azabiciclo- [3, 2, 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico, el producto del Ejemplo 11, etapa (a), (0,4 g, 1 mmol) se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en ácido acético acuoso al 50% y se purificó por HPLC preparativa para obtener la sal de ácido monotrifluoroacético del compuesto del título. (m/z): [M+H] + cale, para C23H33N503, 428,27; experimental 428,2. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 1,4 min.

Ejemplo 14: Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [ (R) -2-hidroxi- 3- (metansulfonilmetilamino) propil] -8- azabiciclo [3,2, 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil- lH-indazol-3-carboxílico a. Preparación de (5)-l- (bencil-metil-amino) -3-cloropropan- 2-ol Se disolvieron N-bencilmetilamina (13,95 mL, 108,1 mmol) y (5) -2-clorometiloxirano, comúnmente (5)-epiclorhidrina (8,48 mL, 108,1 mmol) en hexano (40 mL) y se agitaron durante 16 h. La solución se purificaron luego por cromatografía flash (Si02, eluyendo con 10% de metanol/90% de diclorometano) . Las fracciones que contenían producto se concentraron para obtener el intermediario del título en forma de un aceite (19,7 g) . XH-RM? (DMSO d6 , 299,96 MHz): d (ppm) 2,01 (s, 3H) , 2,2-2,4 (m, 2H) , 3,21-3,5 (m, 3H) , 3,53-3,6 (m, ÍH) , 3,65-3,75 (m, ÍH) , 4,95 (d, ÍH) , 7,0-7,25 (m, 5H) . (m/z) [M+H] + cale. para CnHigClNO, 214,10; experimental 214,1. b. Preparación de éster ter-butílico del ácido ((5) -3- cloro-2-hidroxipropil) metilcarbáraico Se disolvió ( S) -1- (bencil-metil-amino) -3-cloropropan-2-ol, el producto de la etapa previa (8,4 g, 39,3 mraol), en acetato de etilo (75 mL) y luego se añadieron dicarbonato de di-ter-butilo (9,3 g, 43,23 mmol) e hidróxido de paladio (2,5 g) . La mezcla se agitó durante 12 h bajo hidrógeno (60 atm) . La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El aceite resultante se filtró a través de sílice, se eluyó con hexano, seguido de diclorometano, seguido de éter dietílico. La capa de éter se concentró para dar el intermediario del título (7,1 g) en forma de un aceite. 1H-RMN (DMSO d6 l 299,96 MHz): d (ppm) 1,35-1,46 (s, 9H) , 2,81-2,85 (s, 3H) , 2,95-3,1 (m, ÍH) , 3,3-3,6 (m, 3H) , 3,67-3,85 (m, ÍH) , 5,25-5,4 (m, ÍH) . (m/z) [M+H-Boc] + cale, para C9H?8ClN03, 123,10; experimental 123,1. c. Preparación de { (15, 3R, SR) -8- [ (R) -2-hidroxi-3- (N-ter- butoxicarbonil -N-metilamino) propil] -8- azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il|araida del ácido 1-isopropil-lH- indazol-3-carboxílico A una solución de sal de ácido monotrifluoroacético de { (15, 3R, SR) -8-aza-biciclo [3, 2, 1] oct-3-il|amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico (1,3 g, 3,0 mraol) disuelta en 12 mL de metanol se añadió diisopropiletilamina (1,57 mL, 9,0 mmol) y éster ter-butílico del ácido ((5) -3-cloro-2-hidroxipropil) metilcarbámico, el producto de la etapa previa (1 g, 4,49 mmol) . La mezcla se agitó a 90 °C durante 32 h y se evaporó al vacío, dando un aceite de color amarillo pálido. Se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice eluyendo con 10% de metanol en diclorometano, para obtener el intermediario del título (1,2 g) . d. Preparación de { (15, 3R, SR) -8- [ (5) -2-hidroxi-3- (raetilaraino) propil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il|amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico Se disolvió { ( lS, 3R, SR) -8- [ (i?) -2-hidroxi-3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metilamino) propil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il|amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico, el producto de la etapa previa, se disolvió en 10 mL de diclorometano seguido de la adición de ácido trifluoroacético (10 mL) . La raezcla se agitó durante 10 min y se concentró al vacío. El concentrado se lavó con éter, se secó al vacío, para obtener la sal de ácido bistrifluoroacético del intermediario del título, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior tratamiento. e. Síntesis de { (1S, 3R, 5R) -8- [ (R) -2-hidroxi-3- (raetansulfonilraetilamino) propil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct- 3-il |amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico A una solución fría de diclorometano (4 mL) que contenía el producto de la etapa previa (0,54 g, 0,86 mmol) se añadió 1, 8-diazabiciclo [5, 4 , 0] undec-7-eno (0,448 mL, 3 mmol) y luego cloruro de metansulfonilo (0,07 mL, 0,9 mmol) . La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 1 h antes de neutralizar con agua y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ácido acético acuoso al 50% y se purificó por HPLC preparativa para obtener la sal de ácido monotrifluoroacético del compuesto del título. (m/z) : [M+H] + cale, para C23H35N504S, . 478,25; experimental 478,2. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 3,0 min.

Ejemplo 15: Síntesis de ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-hidroxi-3- [ (piridin-4-carbonil) amino] propil}-8- azabiciclo [3, 2 , 1] oct-3-il) amida del ácido 1-isopropil- lH-indazol-3-carboxílico a. Preparación de { (15, 3R, SR) -8- [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro- isoindol-2-il) -2-hidroxi-propil] -8-aza-biciclo [3,2,1] oct- 3-il lamida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico Una solución etanólica (100 mL) de { (15, 3R, SR) -8-aza-biciclo [3, 2, 1] oct-3-il|amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico (3,15 g, 10 mmol) se agitó a 22 °C en un recipiente de 250 mL. Se añadió 2-oxiranilmetil-isoindol-1, 3-diona, comúnmente epoxipropil-ftaliraida (3,07 g, 15 mmol) y la solución se calentó hasta 80 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (200 mL) . Tras completar los lavados acuosos con NaHC03 saturado y solución saturada de NaCl , las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgS04. Tras filtrar, las partes volátiles se eliminaron al vacío para obtener el intermediario del título (5,5 g) en forma de un sólido amarillo. (m/z) : [M+H] + cale. para C29H39N504, 516,26; experimental 516,5. Tiempo de retención (HPLC anal.: 10-70% de MeCN/H20 durante 6 min) = 3,18 min. b. Preparación de [ (1S, 3R, 5R) -8- (2-hidroxi-3- metilaminopropil) -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il] amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico Una solución etanólica (80 mL) de { ( 1S, 3R, SR) -8- [3-(1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -2-hidroxi-propil] -8-aza-biciclo [3 , 2, 1] oct-3-il|amida del ácido 1-isopropil-lH- indazol-3-carboxílico, el producto de la etapa previa, (3,0 g, 5,8 mmol) se agitó a 22 °C en un recipiente de 250 mL. Se agregó solución de hidrazina cruda (3,07 g, 15 mmol) y la mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para eliminar el material insoluble. La evaporación del filtrado al vacío dio como resultado el intermediario del título (2,5 g) en forma de un sólido amarillo. ( /z) : [M+H] + cale. para C29H39N504, cale. 386,26; experimental 386,2. Tiempo de retención (HPLC anal.: 10-70% de MeCN/H20 durante 6 min) = 1,85 min. c. Síntesis de ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-hidroxi-3- [ (piridin-4- carbonil) araino] propil|-8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il) amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico A una solución agitada de diclorometano (5 mL) de [ (1S, 3R, 5R) -8- (2-hidroxi-3-metilaminopropil) -8-azabiciclo [3 , 2 , 1] oct-3-il] amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico, el producto de la etapa previa, (42 mg, 0,10 mmol) enfriado a 0 °C, se añadió cloruro de ácido piridin-4-carboxílico (21 rag, 0,12 mmol) en forma de un sólido y diisopropiletilamina (0,021 mL, 0,12 mraol) a través de una micropipeta. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 min, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se concentró al vacío, se diluyó con ácido acético acuoso al 50% (1,5 mL) y se purificó por HPLC preparativa (gradiente del 5-75%) para obtener la sal de ácido monotrifluoroacético del compuesto del título (22 rag) en forma de un sólido blanco, ( /z) : [M+H] + cale, para C27H34N603, 491,28; experimental 491,1. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 1,91 min.

Ejemplo 16: Síntesis de [ (1S, 3R, 5R) -8- (3-formilamino- 2-hidroxipropil) -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il] -amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico A una solución en DMF (5 mL) de ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-hidroxi-3- [ (piridin-4-carbonil) amino] propil}-8-azabiciclo [3 , 2 , 1] oct-3-il) amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico, el producto del Ejemplo 15, (42 mg, 0,10 mmol) se añadió formiato de etilo (0,01 mL, 1,2 mmol) a través de una micropipeta. La mezcla de reacción se selló y se agitó a 80 °C durante 16 h. Se concentró al vacío, se diluyó con ácido acético acuoso al 50% (1,5 mL) y se purificó por HPLC preparativa (gradiente del 5-75%) para obtener el ácido monotrifluoroacético del compuesto del título (35 mg) en forma de un sólido blanco, (m/z) : [M+H] + cale, para C22H3?N503, 414,25; experimental 414,1. Tiempo de retención (HPLC anal.) = 2,04 min.

Ejemplo 17: Compuestos de la invención Usando los procedimientos de los Ejemplos 1-16 y sus variaciones, se prepararon los compuestos de las Tablas I a X y se caracterizaron por espectrometría de masa. En las tablas que contenían compuestos preparados como estereoisómeros puros, la quiralidad del átomo de carbono marcado con un asterisco se indica en la columna encabezada por un asterisco. En los compuestos de las Tablas I a X, el grupo indazol-carboxamida está en la configuración endo respecto del grupo azabicilo-octano.

Tabla 10 15 20 Tabla Tabla 10 15 10 15 10 15 10 15 Tabla IV 10 15 10 Tabla V Tabla VI 10 15 Tabla Vil Tabla VIII Tabla IX 10 15 Tabla X Ejemplo 18; Ensayo de fijación de radioligando en receptores 5-HT4 (c) humanos a. Preparación de 5-HT4(c) de membrana Células HEK-293 (de riñon embrionario humano) transfectadas en forma estable con cADN de receptor humano 5-HT4(c) (Bmáx = ~ 6,0 pmol/mg de proteina, tal como se determina mediante membrana [3H] -GR113808 ensayo fijador de radioligando) se cultivaron en frascos T-225 en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene 4.500 mg/L de D-glucosa y clorhidrato de piridoxina (GIBCO-Invitrogen Corp., Carlsbad CA: Cat #11965) suplementado con 10% de suero fetal bovino (FBS) (GIBCO-Invitrogen Corp. : Cat #10437) , 2 mM L-glutamina y (100 unidades) de penicilina- (100 µg) estreptomicina/ml (GIBCO-Invitrogen Corp. : Cat #15140) en un incubador humidificado con 5% C02, a 37 °C. Las células se cultivaron con presión de selección continua por la adición de 800 µg/mL de geneticina (GIBCO-Invitrogen Corp. : Cat #10131) al medio. Las células se cultivaron hasta aproximadamente 60-80% de confluencia (< 35 pasajes de subcultivo) . A las 20-22 horas antes de la cosecha, las células se lavaron dos veces y se alimentaron con DMEM libre de suero. Todas las etapas de preparación de membrana se realizaron sobre hielo. La monocapa celular se levantó mediante agitación mecánica suave y trituración con una pipeta de 25 mL. Las células se juntaron por centrifugación a 1000 rpm (5 min) .

Para la preparación de la membrana, los sedimentos celulares se resuspendieron en 50 mM de ácido 4- (2- hidroxietil) -1-piperazinetanosulfónico (HEPES), pH 7,4 (buffer de preparación de membrana) (40 mL/de rendimiento celular total de frascos 30-40 T225) y se homogeniza con un alterador politron (condiciones 19, 2 x 10 s) sobre hielo. Los homogenados obtenidos se centrifugaron a 1200 g durante 5 min a 4 °C. El sedimento se descartó y el sobrenadante se centrifugó a 40.000 g (20 min) . El sedimento se lavó una vez por resuspensión con buffer de preparación de membrana y centrifugación a 40.000 g (20 min). El sedimento final se resuspendió en 50 mM de HEPES, pH 7,4 (buffer de ensayo) (equivalente 1 frasco T225 /l mL) . La concentración de proteína de la suspensión de membrana se determinó por el método de Bradford (Bradford, 1976) . Las membranas se guardaron congeladas en alícuotas a -80 °C. b. Ensayo de fijación de radioligando Los ensayos de fijación de radioligando se realizaron en placas de ensayo de polipropileno de 96 cavidades profundas de 1,1 mL (Axygen) para un volumen total de ensayo de 400 µL que contiene 2 µg de proteína de membrana en 50 mM de HEPES pH 7,4, que contiene 0,025% de albúmina sérica bovina (BSA) . Los estudios de fijación a saturación para la determinación de los valores Kd del radioligando se realizaron con [3H] -GR113808 (Amersham Inc., Bucks, UK: Cat #TRK944; actividad específica -82 Ci/mmol) a 8-12 diferentes concentraciones que varían de 0,001 nM - 5,0 nM. Los ensayos de desplazamiento para la determinación de los valores pKi de los compuestos se realizaron con [3H] -GR113808 a 0,15 nM y once concentraciones diferentes de compuesto que varían de 10 pM - 100 µM. Los compuestos de prueba se recibieron como soluciones madre de 10 mM en DMSO y se diluyeron a 400 µM en 50 mM de HEPES pH 7,4 a 25 °C, que contiene 0,1% BSA, y luego se hicieron diluciones seriadas (1:5) en el mismo buffer. Se determinó la fijación no específica en presencia de 1 µM de GR113808 sin rotular. Los ensayos se incubaron durante 60 min a temperatura ambiente y luego se terminaron las reacciones de fijación por filtración rápida en placas de filtro de fibra de vidrio de 96 cavidades GF/B (Packard BioScience Co., Meriden, CT) preremojadas en 0,3% de polietilenimina. Las placas de filtro se lavaron tres veces con buffer de filtración (50 mM HEPES helado, pH 7,4) para extraer la radiactividad no fijada. Las placas se secaron, se añadió 35 µL de fluido de centelleo líquido Microscint-20 (Packard BioScience Co., Meriden, CT) a cada cavidad y las placas se contaron en un contador de centelleo líquido Packard Topcount (Packard BioScience Co., Meriden, CT) . Los datos de fijación se analizaron por análisis de regresión no lineal con el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) que utiliza el modelo de 3 parámetros para competencia por un sitio. El BOTTOM (mínimo de la curva) se fijó en el valor para la fijación no específica, determinado en presencia de 1 µM GR113808. Los valores Kx para los compuestos de prueba se calcularon, en Prism, a partir de los valores IC50 más ajustados, y el valor K¿ del radioligando, mediante la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 3099-108) : Kj. = IC50 / ( 1 + [L] /Kd ) en donde [L] = concentración [3H] -GR113808. Los resultados se expresan como logaritmo decimal negativo de los valores Kx , pKx . Los compuestos de prueba con mayor valor de pKx en este ensayo tienen mayor afinidad de unión para el receptor 5-HT . Los compuestos de la invención analizados en este ensayo tenían un valor de pKx que varía de aproximadamente 6,9 a aproximadamente 9,5, generalmente varían de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,6. Ejemplo 19: ensayo de fijación de radioligando en receptores 5-HT3A humano: determinación de selectividad de subtipo de receptor a. Preparación de membrana 5-HT3A Las células HEK-293 (riñon embrionario humano) transfectadas en forma estable con cADN de receptor humano 5-HT3A se obtuvieron de Dr. Michael Bruess (Universidad de Bonn, Alemania) (Bmáx = ~ 9,0 pmol/mg de proteína, tal como se determina mediante membrana [3H] -GR113808 ensayo fijador de radioligando) se cultivaron en frascos T-225 o plantas celulares en 50% medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (GIBCO-Invitrogen Corp., Carlsbad, CA: Cat #11965) y 50% de Ham F12 (GIBCO-Invitrogen Corp. : Cat #11765) suplementado con 10% de suero fetal bovino inactivado por calor (FBS) (Hyclone, Logan, UT: Cat #SH30070.03) y (50 unidades) de penicilina- (50 µg) estreptomicina/ml (GIBCO-Invitrogen Corp. : Cat #15140) en 5% C02, con incubador humidificado a 37 °C. Las células se cultivaron hasta aproximadamente 70-80 de confluencia (< 35 pasajes de subcultivo) . Todas las etapas de preparación de membrana se realizaron sobre hielo. Para cosechar las células se aspiró el medio y las células se enjuagaron con solución fisiológica con buffer fosfato de Dulbecco sin Ca2+, Mg2+ (dPBS) . La monocapa celular se levantó mediante agitación mecánica suave y trituración con una pipeta de 25 mL. Las células se juntaron por centrifugación a 1000 rpm (5 min) . Las etapas posteriores de preparación de la membrana siguieron el protocolo antes descrito para las membranas que expresan receptores 5-HT4(c). b. Ensayo de fijación de radioligando Los ensayos de fijación de radioligando se realizaron en placas de ensayo de polipropileno de 96 cavidades para un volumen total de ensayo de 200 µL que contiene 1,5-2 µg de proteína de membrana en 50 mM de HEPES pH 7,4, que contiene 0,025% de albúmina sérica bovina con buffer de ensayo BSA. Los estudios de fijación a saturación para la determinación de los valores Ka del radioligando se realizaron con [3H]-GR65630 (PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA: Cat #NET1011, actividad específica -85 Ci/mmol) con doce diferentes concentraciones que varían de 0,005 nM a 20 nM. Los ensayos de desplazamiento para la determinación de los valores pKi de los compuestos se realizaron con [3H] -GR65630 a 0,50 nM y once concentraciones diferentes de compuesto que varían de 10 pM a 100 µM. Los compuestos se recibieron como soluciones madre de 10 mM en DMSO (ver sección 3.1), se diluyeron a 400 µM en 50 mM HEPES pH 7 , 4 a 25 °C, que contiene 0,1% BSA, y luego se hicieron diluciones seriadas (1:5) en el mismo buffer. Se determinó la fijación no específica en presencia de 10 µM MDL72222 sin rotular. Los ensayos se incubaron durante 60 min a temperatura ambiente y luego se terminaron las reacciones de fijación por filtración rápida en placas de filtro de fibra de vidrio de 96 cavidades GF/B (Packard BioScience Co., Meriden, CT) prerremojadas en polietilenimina al 0,3%. Las placas de filtro se lavaron tres veces con buffer de filtración (50mM HEPES helado, pH 7,4) para extraer la radiactividad no fijada. Las placas se secaron, se añadió 35 µL de fluido de centelleo líquido Microscint-20 (Packard BioScience Co., Meriden, CT) a cada cavidad y las placas se contaron en un contador de centelleo líquido Packard Topcount (Packard BioScience Co., Meriden, CT) . Los datos de fijación se analizaron mediante el procedimiento de regresión no lineal descrito con anterioridad para determinar los valores Ki . El BOTTOM (mínimo de la curva) se fijó en el valor para la fijación no específica, determinado en presencia de 10 µM MDL72222.

La cantidad [L] en la ecuación de Cheng-Prusoff se definió como concentración de [3H] -GR65630. La selectividad para el subtipo de receptor 5-HT4 respecto del subtipo de receptor 5-HT3 se calculó como la relación K (5-HT3A) /Ki (5-HT4(c) ) . Los compuestos de la invención estudiados en este ensayo típicamente tenían una selectividad de subtipo de receptor 5-HT/5-HT3 que varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 40.000, más típicamente de aproximadamente 100 a aproximadamente 4000.

Ejemplo 20: ensayo de acumulación de cAMP de célula entera en Flashplate con células HEK-293 que expresan receptores 5-HT4<c> humanos En este ensayo se determinó la potencia funcional de un compuesto de prueba al medir la cantidad de AMP cíclico producido cuando células HEK-293 que expresan receptores 5-HT4 se ponen en contacto con diferentes concentraciones de compuesto de prueba. a. Cultivo celular Células HEK-293 (riñon embrionario humano) transfectadas en forma estable con cADN de receptor 5-HT4(C) humano clonado se prepararon con expresión del receptor en dos diferentes densidades: (1) con una densidad de aproximadamente 0,5-0,6 pmol/mg de proteína, determinada mediante el ensayo de fijación de radioligando a membrana [3H] -GR113808, y (2) a una densidad de aproximadamente 6,0 pmol/mg de proteína. Las células se cultivaron en frascos T-225 en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene 4.500 mg/L de D-glucosa y clorhidrato de piridoxina (GIBCO-Invitrogen Corp., Carlsbad CA: Cat #11965) suplementado con 10% de suero fetal bovino (FBS) (GIBCO-Invitrogen Corp. : Cat #10437) , 2 mM L-glutamina y (100 unidades) de penicilina- (100 µg) estreptomicina/ml (GIBCO-Invitrogen Corp. : Cat #15140) en un incubador humidificado con 5% C02, a 37 °C. Las células se cultivaron con presión de selección continua por la adición de 800 µg/mL de geneticina (GIBCO-Invitrogen Corp. : Cat #10131) al medio. b. Preparación de células Las células se cultivaron hasta aproximadamente 60-80% de confluencia 60-80%. A las 20-22 horas antes de la cosecha, las células se lavaron dos veces y se alimentaron con DMEM libre de suero que contiene 4.500 mg/L de D-glucosa (GIBCO-Invitrogen Corp. : Cat #11965) . Para cosechar las células se aspiró el medio y se añadió 10 mL de Versene (GIBCO-Invitrogen Corp. : Cat #15040) a cada frasco T-225. Las células se incubaron durante 5 min a RT y luego se separaron del frasco por agitación mecánica. La suspensión celular se transfirió a un tubo de centrífuga que contiene un volumen igual de dPBS precalentado (37°C) y se centrifugó durante 5 min a 1000 rpm. Se descartó el sobrenadante y el sedimento se resuspendió en buffer de estimulación precalentado (37°C) (10 mL equivalente por 2-3 frascos T-225) . Este tiempo se anotó y se marcó como tiempo cero. Las células se contaron con un contador Coulter (recuento superior a 8 µm, con rendimiento por frasco de 1-2 x 107 células/frasco) . Las células se resuspendieron en una concentración de 5 x 105 células/ml en buffer de estimulación precalentado (37 °C) (tal como se provee en el kit de placa flash) y se preincuba a 37 °C durante 10 min. Los ensayos de cAMP se llevaron a cabo en un formato de radioinmunoensayo mediante el sistema de ensayo de activación de adenilciclasa Flashplate con 15I-cAMP (SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA) , de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Las células se cultivaron y prepararon tal como se describió con anterioridad. Las concentraciones celulares finales en el ensayo eran de 25 x 103 células/cavidad y el volumen final de ensayo era de 100 µL. Los compuestos de prueba se recibieron como soluciones madre de 10 mM en DMSO, se diluyeron a 400 µM en 50 mM HEPES pH 7,4 a 25 °C, que contienen 0,1% de BSA, y luego se realizaron diluciones seriadas (1:5) en el mismo buffer. Se realizaron ensayos de acumulación de AMP cíclico con 11 diferentes concentraciones de compuesto que varían de 10 pM a 100 µM (concentraciones finales de ensayo) . Se incluyó una curva de concentración-respuesta de 5-HT (10 pM a 100 µM) en cada placa. Las células se incubaron, con agitación, a 37°C durante 15 min y la reacción se terminó por adición de 100 µl buffer de detección helado (provisto en el kit flashplate) a cada cavidad. Las placas se sellaron e incubaron a 4°C durante la noche. La radioactividad fijada se cuantificó por espectroscopia de proximidad de centelleo mediante el Topcount (Packard BioScience Co., Meriden, CT) . La cantidad de cAMP producido por mL de reacción se extrapoló a partir de la curva estándar de cAMP, de acuerdo con las instrucciones provistas en el manual del usuario del fabricante. Los datos se analizaron por análisis de regresión no lineal con el paquete de software GraphPad Prism mediante el modelo sigmoide de respuesta dosis respuesta de 3 parámetros (pendiente restringida a la unidad) . Los datos de potencia se informan como valores pEC50 , el logaritmo decimal negativo del valor EC50, en donde EC50 es la concentración efectiva para una respuesta máxima de 50 %. Los compuestos de prueba que exhiben un mayor valor de pEC50 en este ensayo tienen mayor potencia como agonista de receptor 5-HT4. Los compuestos de la invención analizados en este ensayo, por ejemplo, en la línea celular (1) con una densidad de aproximadamente 0,5-0,6 pmol/mg de proteína, tenía un valor de pEC50 que varía de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 9,0, típicamente que varía de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,5. Ejemplo 21: modelo in vi tro de biodisponibilidad oral: ensayo de permeación de Caco-2 El ensayo de permeación de Caco-2 se llevó a cabo como modelo de capacidad de los compuestos de prueba para pasar a través del intestino y llegar al torrente sanguíneo después de la administración oral. Se determinó la tasa a la cual los compuestos de prueba en solución atraviesan una monocapa celular diseñada para simular la unión estrecha de monocapas de intestino delgado humano. Células Caco-2 (colon, adenocarcinoma; humano) se obtuvieron de ATCC (American Type Culture Collection; Rockville, MD) . Para el estudio de permeación se sembraron células en una densidad de 63.000 células/cm2 en filtros de policarbonato transcavidad prehumedecidas (Costar; Cambridge, MA) . Una monocapa de células se formó después de 21 días de cultivo. Después del cultivo celular en la placa transcavidad, la membrana que contiene la monocapa celular se despegó de la placa transcavidad y se inserta en la cámara de difusión (Costar; Cambridge, MA) . La cámara de difusión se insertó en el bloque de calentamiento equipado con agua de circulación externa regulada termostáticamente a 37 °C para el control de la temperatura. El múltiple de aire provee 95% de 02/5% de C02 a cada mitad de una cámara de difusión y crea un patrón de flujo laminar a través de la monocapa celular que es eficaz para reducir la capa limitante no agitada. El estudio de permeación se llevó a cabo con concentraciones de compuesto de prueba a 100 µM y con 14C-manitol para monitorear la integridad de la monocapa. Todos los experimentos se condujeron a 37 °C durante 60 min. Las muestras se tomaron a 0, 30 y 60 min de los lados donante y receptor de la cámara. Las muestras se analizaron por HPLC o conteo de centelleo líquido para el compuesto de prueba y concentraciones de manitol. Se calculó el coeficiente de permeación (Kp) en cm/s. En este ensayo, un valor de Kp superior a aproximadamente 10 x 10"6 cm/s se considera indicador de biodisponibilidad favorable. Los compuestos de la invención estudiados en este ensayo generalmente exhiben valores de Kp de entre aproximadamente 5 x 10"6 cm/s y aproximadamente 50 x 10~6 cm/s, más típicamente entre aproximadamente 15 x 10"6 cm/s y aproximadamente 40 x 10"6 cm/s. Ejemplo 22: estudio farmacocinética en la rata Se prepararon formulaciones de solución acuosa de los compuestos de prueba en ácido láctico 0,1 % a un pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6. Ratas macho Sprague-Dawley (cepa CD, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se dosificaron con compuestos de prueba mediante administración intravenosa (IV) en una dosis de 2,5 mg/kg o por cebadura oral (PO) en una dosis de 5 mg/kg. El volumen de dosis era de 1 mL/kg para la administración IV y 2 mL/kg para la PO. Se juntaron muestras de sangre seriadas de animales predosis y a 2 (IV solo), 5, 15 y 30 min, y a i, 2, 4, 8 y 24 horas posdosis. Se determinaron las concentraciones de compuestos de prueba en plasma sanguíneo mediante análisis por espectrometría de masa-cromatografía líquida (LC-MS/MS) (MDS SCIEX, API 4000, Applied Biosystems, Foster City, CA) con un límite inferior de cuantificación de 1 ng/mL. Los parámetros farmacocinéticos estándar se evaluaron mediante análisis no compartimental (Modelo 201 para IV y Modelo 200 para PO) con WinNonlin (Versión 4.0.1, Pharsight, Mountain View, CA) . El máximo de la curva de concentración de compuesto de prueba en plasma sanguíneo vs . tiempo se denota Cmáx- La superficie bajo la curva de concentración vs . tiempo desde el momento de la dosificación hasta la última concentración mensurable (AUC(O-t)) se calculó según la regla del trapezoide lineal. La biodisponibilidad oral (F(%)), es decir la relación dosis normalizada de AUC(O-t) para la administración PO a AUC(O-t) para la administración IV, se calculó según: F(%) = AUCP0/AUCIV x DosisIV/Dosis x 100% Se espera que los compuestos de prueba que exhiben mayores valores de los parámetros Cmáx/ AUC(O-t), y F(%) en este ensayo tengan mayor biodisponibilidad cuando se administran por vía oral. Los compuestos de la invención estudiados en este ensayo generalmente tuvieron valores de Cmáx que varían de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,45 µg/mL, más generalmente varían de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 0,35 µg/mL; y los valores de AUC(O-t) que varían de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,9 µg-h/mL, generalmente varían de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,8 µg-h/mL. A modo de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 2 tenía un valor de Cmáx de 0,055 µg/mL, un valor de AUC(O-t) de 0,427 µg-h/mL y biodisponibilidad oral (F(%)) en el modelo de rata de aproximadamente 30 %. Si bien la presente invención se ha descrito con referencia a sus formas de realización específicas, los expertos en la técnica deben entender que se pueden hacer diversos cambios y se pueden sustituir equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación particular, material, composición de materia, proceso, etapa o etapas de proceso, al objeto, espíritu y alcance de la presente invención. Todas dichas modificaciones pretenden estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además, todas las publicaciones, patentes y documentos de patente citadas con anterioridad se incorporan por referencia a la presente en su totalidad, como si cada una se incorporara individualmente por referencia.

Claims (22)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: R1 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C?_4 o alcoxi C?- ; R2 es alquilo C3_4 o cicloalquilo C3_6; R3 es hidroxi, alcoxi Cx_3/ alquilo C?_4 sustituido con hidroxi u -OC (O) NRaRb; R4 es hidrógeno o alquilo C?_4; W está seleccionado de (a) Y, en donde Y está seleccionado de -N(R8a) C (O) R9, -N(R8a)S(0)2R10, -N(R8a)C(0)OR12, -N (R8a) C (O) NR13R14 y N(R8a)S(0)2NR13R14; y (b) un resto de la fórmula (b) : en donde X está seleccionado de -N (Ra ) C (0) RJ -N (RB ) S (0) 2R S(R11)02, -N(R8)C(0)OR12, -N(R8)C(0)NR , 113JtR- l", -N (RB) S (0) 2NR ,13JpR1144 , -C(0)NR13R14, -OC(0)NR13R14, -C(0)0R12, -OR15, -NR8R16, ciano, -SR15, CF3, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1, 1-dioxoisotiazolidinilo, imidazolilo, indolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y piperidinilo, en donde pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con oxo y piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; R5 es hidrógeno o alquilo C?_ , en donde el alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C?_3 o ciano; R6 y R7 en cada aparición están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, hidroxi, halo, ciano y alquilo C?_4, en donde el alquilo C?_ está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi C?_3, halo y ciano; R8 y R8a son hidrógeno o alquilo C?_4 ; o R5 y R8, R5 y R6 o R6 y R8 tomados juntos forman alquilenilo C2_5, en donde alquilenilo C2_5 está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, alquilo C?_3 sustituido con hidroxi o alcoxi C?_3; o R3 y R5 o R3 y R8a tomados juntos forman -OCH2CH2-; o R5 y R6 tomados juntos forman - (CH2) q-Q- (CH2)q, en donde Q es oxígeno o azufre y q es, de modo independiente, 0, 1 ó 2; o R7 y X tomados juntos forman -NHC (O) NHC (0) - o -C(0)NHC(0)NH-; R9 está seleccionado de hidrógeno, furanilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo o alquilo C?_ , en donde el alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con hidroxi o con 1 a 3 halo; R10 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C?_4, piridinilo e imidazolilo, en donde el alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con -S(0)2Rc, cicloalquilo C3_6 o con 1 a 3 halo e imidazolilo está opcionalmente sustituido con alquilo C?_3 ; o R8 y R10 tomados juntos forman alquilenilo C3; R11 es hidrógeno, -NRaRb o alquilo Ci-4, donde alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo,- o R5 y R11 o R6 y R11 tomados juntos forman alquilenilo -5 ; R12 es alquilo C?_4 ; R13 y R14 son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C?_4 ; R15 es hidrógeno o alquilo C?_4, en donde el alquilo C?_ 4 está opcionalmente sustituido con hidroxi; o cuando X es -SR15, R5 y R15 tomados juntos forman alquilenilo C?_4; R16 es -(CH2)r-R17, en donde r es 0, 1, 2 ó 3 ; y R17 está seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo C?_3, alcoxi C?-3, -C(0)NRaRb, -C (O) -morfolinilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, morfolinilo y tetrahidrofuranilo, en donde alcoxi C?_3 está opcionalmente sustituido con hidroxi; con la condición de que, cuando r es 0, R17 esté seleccionado de hidrógeno, alquilo C?_3, piridinilo y pirimidinilo; y cuando r es 1, R17 sea hidrógeno o R17 forme un enlace carbono-carbono con el átomo de carbono -(CH2)r-; R18 es -C (O) O-alquilo d-3, -S (O) 2-alquilo C1-3 o -C(O)-alquilo C?_3 ,- Ra, Rb y Rc son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C?_3 ,- a es 0 ó 1 ; y n es un número entero de 1, 2, 3, 4 ó 5; con la condición de que, cuando p es 1, X sea -SR15 o X forme un enlace carbono-carbono con el átomo de carbono que lleva los sustituyentes R6 y R7; o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables .
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno o halo, R2 es isopropilo o cicloalquilo C_5 y R4 es hidrógeno. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R3 es hidroxi, metoxi, hidroximetilo, -OC(0)NHCH3 u -OC (O) N (CH3) 2, o R3 y R5 o R3 y R8a tomados juntos forman -OCH2CH2- . 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (I-a) : caracterizado porque: R1 es hidrógeno, halo o alquilo C?_4; R2 es isopropilo o cicloalquilo C4-5; R3 es hidroxi, alcoxi C?_3 u OC(0)NRaRb; W está seleccionado de (a) Y, en donde Y está seleccionado de -N(R8a) C (O) R9, -N(R8a)S(0)2R10, -N(R8a)C(0)OR12, -N (R8a) C (O) NR13R14 y N(R8a)S(0)2NR13R14; y (b) un resto de la fórmula (b) : • en donde X está seleccionado de -N(R8) C (0) R9, -N (R8) S (0) 2R10, -SÍR^XDa, -N(R8)C(0)OR12, -N (R8) C (0) NR13R14 , -N (R8) S (O) 2NR13R14 , -C(0)NR13R14, -OC(0)NR13R14, -C(0)0R12, -OR15, -NR8R16, ciano, -SR15, CF3, piridinilo, pirrolilo, 1, 1-dioxoisotiazolidinilo, imidazolilo y pirrolidinilo, en donde pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con oxo; R5 es hidrógeno, alquilo C?_3 o alquilo C?-3 sustituido en la posición terminal con hidroxi; R6 y R7 en cada aparición son, de modo independiente, hidrógeno, hidroxi, halo o ciano ,- R8 y R8a son hidrógeno o alquilo C?_3 ; o R5 y R8 o R5 y R6 forman juntos un alquileno C2_5; o R3 y R5 o R3 y R8a tomados juntos son -OCH2CH2-; R9 es hidrógeno, tetrahidrofuranilo, piridinilo o alquilo C?_3 ; R10 es alquilo C?_3/ en donde alquilo C?_3 está opcionalmente sustituido con -S (0) 2alquilo C?_3 o con 1 a 3 halo; R11 es hidrógeno, -NRaRb o alquilo C?_3, donde alquilo C?_3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; o R5 y R11 o R6 y R11 tomados juntos forman alquilenilo
3. C2-5 ; R12 es alquilo C?_3 ; R13, R14 y R15 son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C?_3;
4. R16 es -CH2-C(0)NRaRb, -CH2-C (O) -morfolinilo, -CH2-piridinilo, -CH2-pirimidinilo o -CH2-tetrahidrofuranilo; R18 es -C(0)OCH3, -S (0) 2CH3 o -C(0)CH3; Ra y Rb son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C?_3 ; a es 0 ó 1; y n es un número entero de 1, 2 ó 3; con la condición de que, cuando n es 1, X sea -SR15 o X forme un enlace carbono-carbono con el átomo de carbono que lleva los sustituyentes R6 y R7; o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
5. 5. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque W está seleccionado de: (a) Y, en donde Y está seleccionado de -N(R8a) C (0) R9, -N(R8a)S(0)2R10 y -N(R8a)C(0)NR13R14; y (b) un resto de la fórmula (b) , en donde X está seleccionado de -N (R8) C (0) R9, -N(R8) S (0) 2R10, -N (R8) C (0) 0R12, -N(R8)C(0)NR13R14, -N(R8)S(0)2NR13R14, -C (O) NR13R14 , -OR15 y ciano.
6. 6. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque W está seleccionado de Y, en donde R8a es hidrógeno o metilo; R9 es hidrógeno, tetrahidrofuranilo, piridinilo o metilo; R10 y R12 son metilo o etilo; y R13 y R14 son, de modo independiente, hidrógeno o metilo.
7. 7. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque W es un resto de la fórmula (b) , en donde: (i) X es ciano; o (ii) a es 0, n es 2, R6 y R7 son hidrógeno, R5 y R8 tomados juntos forman alquilenilo C2 y X está seleccionado de -N(R8)C(0)R9, -N (R8) S (O) 2R10 y -N (R8) C (O) NR13R14.
8. 8. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque W está seleccionado de -NHC(0)H, -N(CH3) C (O) H, -NHC(0)CH3, N(CH3)C(0)CH3,-N(CH3)S(0)2CH3, -N (CH3) C (O) NHCH3 , N(CH3) CH2CH2CN, 1-metansulfonilpiperazin-4-ilo, 1-dimetilaminocarbonilpiperazin-4-ilo, 1- (tetrahidrofuran-2-il) carbonilpiperazin-4-ilo, 3- ( etoxicarbonilamino) pirrolidin-1-ilo y 2-(metoximetilen) pirrolidin-1-ilo .
9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque está seleccionado del grupo que consiste en: { (1S, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3- ( (S) -2-metoximetilpirrolidin-1-il) propil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; ( (1S, 3R, 5R) -8-{3- [ (2-ciano-etil) metilamino] -2-hidroxipropil}-8-azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il) amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-hidroxi-3- [4- (tetrahidrofuran-2-carbonil )piperazin-l-il] propil} -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il) -amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3- (4-metansulfonilpiperazin-1-il) propil] -8-azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; [ (1S, 3R, 5R) -8- (4-carbamoilmetilmorfolin-2-ilmetil) -8-azabiciclo [3 , 2, 1] oct-3-il] amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico ,- { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (4-dimetilcarbamoilpiperazin-l-il) -2-hidroxipropil] -8-azabiciclo [3 , 2 , 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico,• { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (4-metansulfonilpiperazin-1-il) -2-metoxipropil] -8-azabiciclo [3 , 2 , 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropi1-1H-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [ (R) -2-hidroxi-3- (4-metansulfonilpiperazin-1-il) propil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; éster metílico del ácido [1- (2-hidroxi-3-{ (1S, 3R, 5R) -3- [ (l-isopropil-lH-indazol-3-carbonil) -amino] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-8-il}propil) pirrolidin-3-il] carbámico; { (1S, 3R, 5R) -8- [ (S) -2-hidroxi-3- (4-metansulfonilpiperazin-1-il) propil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [2-hidroxi-3-(metansulfonilmetilamino) propil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (acetil-metilamino) -2-hidroxipropil] -8-azabiciclo [3 , 2, 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (formil-metilamino) -2-hidroxipropil] -8-azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; { (1S, 3R, 5R) -8- [3- (1, 3-dimetilureido) -2-hidroxipropil] -8-azabiciclo [3 , 2, l] oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico,- ( (1S, 3R, 5R) -8-{2-hidroxi-3- [ (piridin-4-carbonil) amino] propil}-8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il) amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; [ (1S, 3R, 5R) -8- (3-formilamino-2-hidroxipropil) -8-azabiciclo [3, 2, 1] oct-3-il] -amida del ácido 1-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; y { (1S, 3R, 5R) -8- [ (R) -2-hidroxi-3-(metansulfonilmetilamino) propil] -8-azabiciclo [3,2,1] oct-3-il}amida del ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico; y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos y estereoisómeros .
10. 10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
11. 11. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 caracterizado porque se usa en terapia.
12. 12. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento.
13. 13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el medicamento está destinado al tratamiento de una condición médica en un mamífero asociada a la actividad del receptor 5-HT4.
14. 14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad o la condición es un trastorno de la motilidad reducida del tracto gastrointestinal .
15. 15. Un método de tratamiento de un mamífero que tiene una condición médica asociada con la actividad del receptor 5-HT4, caracterizado porque comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9.
16. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición médica está seleccionada del grupo que consiste en síndrome de intestino irritable, constipación crónica, dispepsia funcional, evacuación gástrica retardada, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesis, íleo posoperatorio, pseudoobstrucción intestinal y tránsito retardado inducido por fármaco.
17. 17. Un método de tratamiento de un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal en un mamífero, caracterizado porque comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9.
18. 18. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) , caracterizado porque R1, R2, R3, R4 y W se definen como en la reivindicación 1 o una de sus sales o estereoisómeros, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : con un compuesto de la fórmula (III) : H-W (III) ; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) : (V) para proveer un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o estereoisómeros.
19. 19. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) , caracterizado porque R3 es hidroxi y R1, R2, R4 y W se definen como en la reivindicación o una de sus sales o estereoisómeros, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : con un compuesto de la fórmula (III) H-W (III) . (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) (V) (d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI¡ o una de sus sales, con un compuesto de la fórmula (III) : H-W (III) y un compuesto de la fórmula (VII) : R3 R4 (VII) en donde L es un grupo lábil; o (e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VIII) : O R4 (VIII) para proveer un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o estereoisómeros.
20. 20. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) , caracterizado porque R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8a, R9, R10, R12, R13, R14, R18, a, n, W y X son como se definen en la reivindicación 1; con la condición de que, cuando a es 0, R5 sea hidrógeno o alquilo Ci_4, en donde el alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C?_3 o ciano o R3 y R5 tomados juntos forman -OCH2CH2-,- o una de sus sales o estereoisómeros, caracterizado porque comprende : hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) : en donde R19 es R5 , R8a o R18 ,- con un compuesto de la fórmula (X) L-W" (X) en donde : L es un grupo lábil; y (a) cuando R19 es R8a, W" está seleccionado de -C(0)R9, -S(0)2R10, -C(0)OR12, -C(0)NR13R14 y -S (0) 2NR13R14 ; (b) cuando R19 es R18, W" es - (CH2) 2-N (R5) (CR6R7) n- X; y (c) cuando a es 0, R19 es R5, W" es -(CR6R7)n-X y R5 es hidrógeno o alquilo C?- , en donde el alquilo C?_4 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C?_3 o ciano o R3 y R5 tomados juntos forman -OCH2CH2-,- para proveer un compuesto de la fórmula (I) .
21. 21. El producto preparado por medio del proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 18, 19 y 20.
22. 22. Un método de estudio de un sistema o muestra biológicos que comprenden un receptor 5-HT4, caracterizado porque comprende : (a) poner en contacto el sistema o muestra biológicos con un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9; y (b) determinar los efectos causados por el compuesto sobre el sistema biológico.