JP2014133739A - インダゾール誘導体またはピロロピリジン誘導体からなる医薬 - Google Patents
インダゾール誘導体またはピロロピリジン誘導体からなる医薬 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】セロトニン4受容体に対する作動作用、部分作動作用を有する新規な、1位にヘテロ5員環置換基を有するインダゾール誘導体あるいはピロロピリジン誘導体、およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる医薬(特にアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療薬又は予防薬)を提供する。
【選択図】なし
Description
超高齢化社会の到来を目前に控え、アルツハイマー型認知症(AD)の患者数は急速に増加しており、アルツハイマー型認知症の効果的な治療薬の開発が強く望まれている。
インダゾールを有するアミド誘導体が、消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬として有用であることが知られている(特許文献1、特許文献2を参照)。
式(1):
lは0〜4の整数を意味し、
mは0〜2の整数を意味し、
nは0〜2の整数を意味し、
oおよびpは、それぞれ独立して、0又は1を意味し、
qは0〜5の整数を意味し、
(A−1)〜(A−4)は、置換可能な位置で、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い)
を意味し、
Bは下記の式(B−1)、式(B−2)、又は式(B−3):
(B−2)および(B−3)は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい)を意味し、
R8、R9およびDはそれぞれ独立して以下の(1)および(2)に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
(1)水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8単環性、C7−102環性もしくはC7−123環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいC5−8単環性もしくはC7−102環性シクロアルケニル基、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8単環性、C7−102環性もしくはC7−123環性シクロアルキル基、およびC5−8単環性もしくはC7−102環性シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い;
(2)−(CH2)u−R12
ここにおいて、uは0〜4の整数を意味し、uが1〜4の整数を意味する場合のアルキレン鎖はC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されてもよく、
R12は下記の式(R12−1)、式(R12−2)、式(R12−3)、式(R12−4)、式(R12−5)、式(R12−6)、式(R12−7)、又は式(R12−8)を意味し、
R13は以下の(1)〜(5)に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
(1)水素原子、およびホルミル基;
(2)置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、および置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、およびC5−8シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い;
(3)−COR16、−CSR16、−SO2R16、−CO−COR16、−COOR16、および−CO−COOR16(R16は置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基(結合位置は該へテロ環上の炭素原子である)、又は置換されていてもよい4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基(結合位置は該へテロ環上の炭素原子である)を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い);
(4)−CONR17−OR18(R17およびR18はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基又はC3−6アルキニル基を意味する);
(5)−CONR19R20、−CSNR19R20および−SO2NR19R20(R19およびR20は、それぞれ独立して、水素原子又は前記R16における任意の基を意味するか、或いはR19およびR20は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および1個の硫黄原子からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の4〜8員の単環性含窒素ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
R14およびR15は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6のアルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している)、置換されていてもよい4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している)、C2−6アルカノイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又はC1−6アルキルスルホニル基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、およびC1−6アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはR14およびR15は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および1個の硫黄原子から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の含窒素ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を形成しても良く、
(R12−1)〜(R12−4)は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい)、
前記R8’およびR9’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子または酸素原子と結合している)、又は置換されていてもよい4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子または酸素原子と結合している)を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
或いは、R8およびR9、並びにR8’およびR9’は、それぞれ独立して、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および1個の硫黄原子からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の含窒素ヘテロ環基を形成しても良く、
ここにおいて、該含窒素へテロ環基は置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されてもよく、
前記R10、R10’、R11およびR11’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、シアノ基、又はオキソ基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、およびC1−6アルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはR10およびR11、並びにR10’およびR11’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、1個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の3〜8員の環を形成し、R10およびR11、またはR10’およびR11’が結合している環と共に2環あるいはスピロ化合物を形成してもよく、
ここにおいて、該飽和もしくは不飽和の3〜8員の環は、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
前記rおよびr’は、それぞれ独立して、0〜3の整数を意味し、
前記sおよびs’は、それぞれ独立して、0〜3の整数を意味し、
前記tおよびt’は、それぞれ独立して、1又は2を意味し、
前記vは0〜2の整数を意味し(但しrおよびsは同時に0ではない)、
Vは窒素原子又はC−R1(R1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い)を意味し、
Wは窒素原子又はC−R2(R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、およびC1−4ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い)を意味し、
VがC−R1を意味する場合、Wは窒素原子を意味し、Vが窒素原子を意味する場合、WはC−R2を意味し、
Uは炭素原子、又は窒素原子を意味し、
X、YおよびZは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子および炭素原子からなる群から選択され、X、Y、Zのうち少なくともひとつは酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子のいずれかを意味し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、およびC1−4ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはR3とR4は互いに結合して飽和あるいは不飽和の1個の酸素原子を含んでもよい6〜9員の環(該環は、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよく、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、およびC1−4ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
式(1):
lは0〜4の整数を意味し、
mは0〜2の整数を意味し、
nは0〜2の整数を意味し、
oおよびpは、それぞれ独立して、0又は1を意味し、
qは0〜5の整数を意味し、
(A−1)〜(A−4)は、置換可能な位置で、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い)
を意味し、
Bは下記の式(B−1)、式(B−2)、又は式(B−3):
(B−2)および(B−3)は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよく、
Bが式(B−1)を意味する場合、Dは存在しない)を意味し、
Dは以下の(1)および(2)に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
(1)水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8単環性、C7−102環性もしくはC7−123環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいC5−8単環性もしくはC7−102環性シクロアルケニル基、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8単環性、C7−102環性もしくはC7−123環性シクロアルキル基、およびC5−8単環性もしくはC7−102環性シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い;
(2)−(CH2)u−R12
ここにおいて、uは0〜4の整数を意味し、uが1〜4の整数を意味する場合のアルキレン鎖はC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されてもよく、
R12は下記の式(R12−1)、式(R12−2)、式(R12−3)、式(R12−4)、式(R12−5)、式(R12−6)、式(R12−7)、又は式(R12−8)を意味し、
R13は以下の(1)〜(5)に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
(1)水素原子、およびホルミル基;
(2)置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、および置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、およびC5−8シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い;
(3)−COR16、−CSR16、−SO2R16、−CO−COR16、−COOR16、および−CO−COOR16(R16は置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基(結合位置は該へテロ環上の炭素原子である)、又は置換されていてもよい4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基(結合位置は該へテロ環上の炭素原子である)を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い);
(4)−CONR17−OR18(R17およびR18はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基又はC3−6アルキニル基を意味する);
(5)−CONR19R20、−CSNR19R20および−SO2NR19R20(R19およびR20は、それぞれ独立して、水素原子又は前記R16における任意の基を意味するか、或いはR19およびR20は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および1個の硫黄原子からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の4〜8員の単環性含窒素ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
R14およびR15は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6のアルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している)、置換されていてもよい4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している)、C2−6アルカノイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又はC1−6アルキルスルホニル基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、およびC1−6アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはR14およびR15は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および1個の硫黄原子から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の含窒素ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を形成しても良く、
(R12−1)〜(R12−4)は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい)、
前記R8、R8’、R9およびR9’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子または酸素原子と結合している)、又は置換されていてもよい4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子または酸素原子と結合している)を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
或いは、R8およびR9、並びにR8’およびR9’は、それぞれ独立して、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および1個の硫黄原子からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の含窒素ヘテロ環基を形成しても良く、
ここにおいて、該含窒素へテロ環基は置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されてもよく、
前記R10、R10’、R11およびR11’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、シアノ基、又はオキソ基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、およびC1−6アルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはR10およびR11、並びにR10’およびR11’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、1個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の3〜8員の環を形成し、R10およびR11が結合している環と共に2環あるいはスピロ化合物を形成してもよく、
ここにおいて、該飽和もしくは不飽和の3〜8員の環は、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
前記rおよびr’は、それぞれ独立して、0〜3の整数を意味し、
前記sおよびs’は、それぞれ独立して、0〜3の整数を意味し、
前記tおよびt’は、それぞれ独立して、1又は2を意味し、
前記vは0〜2の整数を意味し(但しrおよびsは同時に0ではない)、
Vは窒素原子又はC−R1(R1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い)を意味し、
Wは窒素原子又はC−R2(R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、およびC1−4ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い)を意味し、
VがC−R1を意味する場合、Wは窒素原子を意味し、Vが窒素原子を意味する場合、WはC−R2を意味し、
Uは炭素原子、又は窒素原子を意味し、
X、YおよびZは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子および炭素原子からなる群から選択され、X、Y、Zのうち少なくともひとつは酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子のいずれかを意味し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、およびC1−4ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはR3とR4は互いに結合して飽和あるいは不飽和の1個の酸素原子を含んでもよい6〜9員の環(該環は、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよく、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、およびC1−4ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
(A−1)〜(A−4)が、置換可能な位置で、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い、項2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
Vが窒素原子を意味し、WがC−R2を意味する項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
R3が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、または置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基である項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
R4およびR5が水素原子であり、R2およびR6が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、またはシアノ基である項1〜5のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
Uが炭素原子である項1〜6のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
Xが窒素原子、Yが酸素原子、Zが窒素原子である項1〜7のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
Aが(A−1)であり、lが0又は1である項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
Bが(B−2)であり、sが1であり、rが1又は2である項1〜9のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
式(12):
Dが水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8単環性、C7−102環性もしくはC7−123環性シクロアルキル基である項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
Dが−(CH2)u−R12であり、R12が式(R12−3)である項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
Dが−(CH2)u−R12であり、R12が式(R12−1)である項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
Aが(A−3)であり、oが0であり、pが0であり、qが1又は3であり、Bが(B-1)である項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
式(13):
式(11):
以下の化合物からなる群から選択される、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬:
(01)1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール、
(02)3−エチル−1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(03)3−シクロプロピル−1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(04)3−エチル−6−フルオロ−1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(05)3−エチル−7−フルオロ−1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(06)1−{5−[1−(2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール、
(07)1−{5−[1−(ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−エチル−1H−インダゾール、
(08)1−{5−[1−(ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−シクロプロピル−1H−インダゾール、
(09)3−エチル−1−{5−[1−(2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(10)1−{5−[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−エチル−1H−インダゾール、
(11)1−{5−[1−(ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−シクロブチル−1H−インダゾール、
(12)3−シクロブチル−1−{5−[1−(2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(13)3−(プロパン−2−イル)−1−[5−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール、
(14)3−エチル−6−フルオロ−1−(5−{1−[2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール、
(15)3−エチル−1−{5−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(16)3−エチル−6−フルオロ−1−{5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(17)3−エチル−6−フルオロ−1−(5−{1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール、
(18)3−エチル−6−フルオロ−1−{5−[1−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(19)3−エチル−6−フルオロ−1−{5−[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(20)メチル 4−({4−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート、
(21)メチル (2S)−2−({4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート、
(22)2−フルオロエチル (2S)−2−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート、
(23)2−フルオロエチル (3S)−3−({4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート、
(24)1−[3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)アゼチジン−1−イル]−2−メトキシエタノン、
(25)1−{4−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}エタノン、
(26)1−{4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}エタノン、
(27)メチル 4−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート、
(28)1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノン、
(29)1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−ヒドロキシエタノン、
(30)メチル 4−{3−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート、
(31)3−{4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}プロパン−1−オール、
(32)シス−N−エチル−3−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロブタンアミン、
(33)1−[(3R)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]エタノン、
(34)1−[(3R)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]−2−メトキシエタノン、
(35)1−[(3R)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(36)1−{4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}−2−ヒドロキシエタノン、
(37)1−{4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}−2−メトキシエタノン、
(38)4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1’−(メチルスルホニル)−1,4’−ビピペリジン、
(39)1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−メトキシエタノン、
(40)1−[(3S)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]エタノン、
(41)1−[(3S)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]−2−メトキシエタノン、
(42)3−エチル−7−フルオロ−1−[5−(1−{[(3S)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール、
(43)3−エチル−7−フルオロ−1−[5−(1−{[(3R)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール、
(44)1−[4−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(45)1−[3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)アゼチジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(46)1−{3−[(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]アゼチジン−1−イル}−2−メトキシエタノン、
(47)1−{3−[(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]アゼチジン−1−イル}エタノン、
(48)メチル 3−[(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシレート、
(49)1−[3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)アゼチジン−1−イル]エタノン、
(50)1−{(2R)−2−[(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}−2−ヒドロキシエタノン、
(51)1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−3’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−ヒドロキシエタノン、
(52)1−(3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}アゼチジン−1−イル)エタノン、
(53)1−(3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}アゼチジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノン、
(54)1−[(3S)−3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]エタノン、
(55)1−[(3S)−3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(56)1−[(3R)−3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(57)1−[(2S)−2−{[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(58)1−[(2R)−2−{[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(59)1−[(3S)−3−{[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(60)1−[(3R)−3−{[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(61)1−{4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}−2−ヒドロキシエタノン、
(62)1−{4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}−2−メトキシエタノン、
(63)(2S)−1−{4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}−2−ヒドロキシプロパン−1−オン、
(64)1−[(3S)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(65)1−[(2S)−2−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(66)1−{4−[(3S)−3−{[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}エタノン、
(67)1−{4−[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−メトキシエタノン、
(68)1−(3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}アゼチジン−1−イル)−2−メトキシエタノン、
(69)1−[(3S)−3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−メトキシエタノン、
(70)1−[(3R)−3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−メトキシエタノン、
(71)1−{4−[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−メトキシエタノン、
(72)1−(3−{[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}アゼチジン−1−イル)−2−メトキシエタノン、
(73)1−[(3S)−3−{[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−メトキシエタノン、および
(74)1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−3’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノン。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするセロトニン4受容体作動薬。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするアルツハイマー型認知症治療薬。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とする、セロトニン4受容体が関与する疾患の治療方法。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とするアルツハイマー型認知症の治療方法。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含有する医薬組成物。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩とドネペジル又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含有するアルツハイマー型認知症治療薬。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩とドネペジル又はその製薬学的に許容される塩を含有するアルツハイマー型認知症治療薬。
(i)アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患;
(ii)過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害(内視鏡検査或いはバリウム腸注X線検査時の前処置として)等の消化器系の疾患;
(iii)機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びらん性胃食道逆流症、NSAID潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患;
(iv)上記(ii)及び(iii)に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状;
(v)尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
また、本発明に係わる化合物は、優れた5-HT4受容体作動性および脳移行性を示すことから、特に上記(i)に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療剤又は予防剤として有用である。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、特に限定がない場合であっても、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
2環性のヘテロアリール基として、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、ベンゾイソキサゾリル基等が挙げられる。ヘテロアリール基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。好ましくはインドリル基、キノリニル基が挙げられる。
2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、2環性のヘテロアリール基の1個もしくは複数の二重結合が単結合に置換されることによって得られる7〜10員の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、2,3−ジヒドロベンゾフリル基、2,3−ジヒドロベンゾチエニル基等が挙げられる。
非芳香族性の不飽和へテロ環基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。
当該飽和へテロ環基上の任意の炭素原子はオキソ基で置換されていてもよく、オキソ基で置換された飽和へテロ環基として、具体的には、2−オキソピロリジニル基、2−オキソテトラヒドロフリル基等が挙げられる。
飽和へテロ環基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。
されたアミノ、4員〜7員環の環状アミノが挙げられる。「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ」の置換基としては、例えば、「C1−6アルキル」、「C3−7シクロアルキル」、「C3−7シクロアルキルC1−4アルキル」等が挙げられる。
「モノ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、「モノ−C1−6アルキルアミノ」(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、1−メチルエチルアミノ、ブチルアミノ、2-メチルプロピルアミノ、1-メチルプロピルアミノ、1,1−ジメチルエチルアミノ等)、
「C3−7シクロアルキルアミノ」(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ等)、
「(C3−7シクロアルキルC1−4アルキル)アミノ」(例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘプチルメチルアミノ等)、
「ジ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、「ジ−C1−6アルキルアミノ」(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−1−メチルエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−2-メチルプロピルアミノ、ジ−1-メチルプロピルアミノ、ジ−1,1−ジメチルエチルアミノ等)、
「N−(C1−6アルキル)−N−(C3−7シクロアルキル)アミノ」(例えば、メチルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルシクロヘプチルアミノ等)、
「4員〜7員の環状アミノ基」としては窒素原子に加え、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を0〜2個有する4員〜7員の単環式環状アミノ基が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となる。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノまたはオキソアゼパノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ−1−メチルエチルアミノ、メチルシクロプロピルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノが挙げられ、さらに好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノが挙げられる。
「上記環が、R10およびR11またはR10’およびR11’が結合している環と共に形成する2環あるいはスピロ化合物」としては、具体的には、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、オクタヒドロイソインドン、オクタヒドロインドリン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン等が挙げられる。好ましくはインドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが挙げられる。さらに好ましくは7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンが挙げられる。
2環性シクロアルキル基として具体的には、オクタヒドロペンタレニル基、オクタヒドロ−1H−インデニル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、ビシクロ[2.2.2]オクチル基、ビシクロ[4.2.0]オクチル基、デカヒドロナフタレニル基等が挙げられる。好ましくはビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、ビシクロ[2.2.2]オクチル基が挙げられる。
3環性シクロアルキル基として具体的には、アダマンチル基等が挙げられる。
2環性シクロアルケニル基として具体的には、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニル基、ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エニル基等が挙げられる。
不飽和単環性含窒素ヘテロ環基としては、具体的にはピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロリル基等が挙げられる。
好ましくは式(F−10)〜(F−13)のへテロアリールが挙げられる。さらに好ましくは(F−10)〜(F−11)のへテロアリールが挙げられる。
すなわち、式(1)の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
以下に、本発明における式(1):
式(1)で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
式(1)で表される化合物は、例えばDが(CH2)u−(R12−1)である化合物(1’)の場合、以下の方法により製造することができる。
−R13が、−COR16(式中、R16は前掲と同じものを意味する)を表す場合、式(1−2)で表される反応性誘導体としては、L1が水酸基を意味する式(1−3):R16−COOH(式中、R16は前掲と同じものを意味する)で表されるカルボン酸化合物、並びに該カルボン酸化合物のアルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物およびカルボン酸ハライド(特にカルボン酸クロリド)を挙げることができる。
式(1−3)で表されるカルボン酸化合物を用いる場合には、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、N,N’−カルボニルジコハク酸イミド、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。
縮合剤として1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
式(1−3)で表されるカルボン酸化合物の活性エステルの具体例としては、p−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、8−ヒドロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
式(1−3)で表されるカルボン酸化合物の酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
式(1−4)においてL1が塩素原子である化合物は、市販されているか、或いはR16OHとホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンなどのホスゲン等価体とを反応させる事により製造することができる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃である。
また、Bが(B−2)、Dが(CH2)u−(R12−1)、uが0である化合物(1−1’’)の場合は製造方法3に示される方法によって製造することが出来る。
1)置換反応によるアルキル化工程(工程1、工程3)
製造方法2の製造中間体である式(2−2)の化合物においてL3が-CH2−L4(L4は脱離基を表す)を表す場合、及び製造方法3の製造中間体である式(3−1)の化合物においてL5が脱離基を表す場合、工程1及び工程3は置換反応によるアルキル化工程であり、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられてもよい。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃〜約200℃、好ましくは約20℃〜約150℃である。
例えば、式(2−2a)の化合物を四塩化炭素もしくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより、L4が塩素原子もしくは臭素原子を表す化合物を製造できる。また、式(2−2a)の化合物を塩基の存在下に塩化ベンゼンスルホニル等の塩化スルホニル化合物と反応させることによりL4がアリールスルホニルオキシ基やアルキルスルホニルオキシ基を表す化合物を製造できる。
製造方法2の製造中間体である式(2−2)の化合物においてL3がホルミル基を表す場合、及び製造方法3の製造中間体である式(3−1)の化合物においてL5がオキソ基を表す場合、工程1及び工程3は還元的アルキル化工程であり、例えば、以下のような条件下で反応を行う事ができる。すなわち、1.必要に応じて触媒量の酸の存在下、酸化白金あるいはパラジウム炭素を触媒とした接触還元、2.必要に応じて触媒量あるいは過剰量の酸の存在下、ピリジン−ボラン、トリエチルアミン−ボランのようなボラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた還元、などを挙げる事ができる。使用する溶媒は、前記1)で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはp−トルエンスルホン酸、塩化水素、チタンテトライソプロポキシドなどが用いられる。反応温度は、通常約0℃〜約100℃、好ましくは約20℃〜約80℃である。
式(2−2)の化合物は、対応するカルボン酸もしくはそのエステルを常法によって還元することによっても製造することができる。例えば、式(2−2b)の化合物をDIBAH(ジイソブチルアルミニウムヒドリド)で還元することにより製造することができる。
工程2及び工程4は脱保護基反応工程である。製造方法2及び製造方法3において、L2で用いられる保護基のうち、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えば、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約0℃〜150℃である。
また、L2で用いられる保護基のうち、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基等が挙げられる。
加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約0℃〜約80℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
例えば、Xが窒素原子、Zが窒素原子、Yが酸素原子、Uが炭素原子、Aが式(A−1)、Bが式(B−2)を表す式(2−1’)の化合物は、下記の製造方法:
(4−6)で表される反応性誘導体としては、カルボン酸化合物、当該カルボン酸化合物のアルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、および酸ハライド(ハライドと等価体である脱離基を含む)を挙げることができる。
(4−6)がカルボン酸化合物(L7が水酸基)の場合は、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、N,N’−カルボニルジコハク酸イミド、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下で反応させることができる。また、縮合剤として1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
(4−6)が活性エステルの場合の具体例としては、p−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、8−ヒドロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
(4−6)が酸無水物の場合には、対称酸無水物および混合酸無水物が挙げられ、混合酸無水物の具体例としてはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
式(4−7)の化合物を文献(例えば、Current Organic Chemistry, (2008), 12(10), 850)記載に従い、塩基等の適当な添加剤の存在下もしくは非存在下で反応させる事により、式(4−8)の化合物を製造することができる。
製造方法4に記載の式(4−1)の化合物は、市販および公知の方法で製造できる。例えば、Vが窒素原子、Wが炭素原子を表す化合物(4−1’)の場合は、下記の製造方法:
で製造する事ができる。
ジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩、亜硝酸ペンチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸エステル類が挙げられ、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。
本工程で使用する還元剤としては塩化スズ(II)、亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム等、チオ硫酸ナトリウムが挙げられる。
反応温度は、通常約−40℃〜約80℃、好ましくは約−20℃〜約20℃である。
本工程で使用する溶媒として上述の酸を溶媒として用いるほか、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられてもよい。
本工程で用いられるルイス酸としては、塩化亜鉛、塩化スズ(IV)、四塩化チタン、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三塩化ガリウム等が挙げられ、これらのルイス酸はそれぞれ単独で、或いは2種以上混合して用いられる。好ましくは三塩化ホウ素と塩化アルミニウム、もしくは三塩化ホウ素と三塩化ガリウムの組合せが挙げられる。
反応温度は、通常約−20℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃である。
本工程で用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられてもよい。
また、式(1)で表される化合物は、例えば、Bが式(B−2)、Dが置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8単環性、C7−102環性もしくはC7−123環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいC5−8単環性もしくはC7−102環性シクロアルケニル基である化合物(1’’)の場合、以下の方法によっても製造することができる。
また、式(1)で表される化合物は、例えば、Bが式(B−2)、Dが式(R12−3)である化合物(1’’’)の場合、以下の方法によっても製造することができる。
また、式(1)で表される化合物は、例えば、Xが窒素原子、Zが窒素原子、Yが酸素原子、Uが炭素原子を表す化合物(1’’’’)の場合、以下の方法によっても製造することができる。
また、式(1)で表される化合物は、例えば、Xが窒素原子、Zが窒素原子、Yが酸素原子、Uが炭素原子、Aが式(A−3)、Bが式(B−1)を表す化合物式(1’’’’’)の場合、以下の方法によっても製造することができる。
また、式(2−1)で表される化合物は、
例えば、式中、X及びYが窒素原子、Zが酸素原子、Uが炭素原子を表す場合、参考例062に示す方法と同様にして製造でき、
式中、Xが酸素原子、Y及びZが窒素原子、Uが炭素原子を表す場合、参考例064に示す方法と同様にして製造でき、
式中、Xが酸素原子、Yが窒素原子、Z及びUが炭素原子を表す場合、参考例063に示す方法と同様にして製造できる。
また、上記各製造方法における、中間体および目的化合物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法(例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、R.C.ラロック(Larock)著(1989年)等参照)によって行うことができる。
式(1)の化合物は、構造式中の存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式(I)の化合物に変換することができる。一方、式(1)の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
また、本発明に係わる化合物およびその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明に係わる化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、あらゆる光学異性体およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
(i)アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患;
(ii)過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害(内視鏡検査或いはバリウム腸注X線検査時の前処置として)等の消化器系の疾患;
(iii)機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びらん性胃食道逆流症、NSAID潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患;
(iv)上記(ii)及び(iii)に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状;
(v)尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
また、本発明に係わる化合物またはその製薬学的に許容される塩は、優れた5-HT4受容体作動性および脳移行性を示すことから、特に上記(i)に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療薬として有用である。
これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、適宜矯味矯臭剤を用いることもできる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェエノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;およびソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
経口投与用に水性懸濁剤および/またはエリキシル剤が望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤または染料と一緒に、そして必要に応じて、乳化剤および/または懸濁化剤も、希釈剤と共に組み合わせることができる。該希釈剤としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物が挙げられる。動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中に5−5000ppm、好ましくは25−5000ppmの濃度で好都合に含まれる。
非経口投与用(筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用)には、通常、活性成分の滅菌注射用溶液を製造する。本発明化合物のゴマ油、ラッカセイ油、または水性プロピレングリコール溶液などを用いることができる。それら水溶液は、必要ならば、適切なpHに調整されたり、緩衝されたり、液体希釈剤で等張されてもよい。この水溶液は、静脈内注射用に用いることもできる。また油状溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射用に用いることもできる。無菌条件下でのこれら全ての溶液の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって行われる。
吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチンから製造される)は、本発明化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有して製剤化されうる。
また、本発明に係わる化合物またはその薬学上許容される塩は、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有する坐剤または停留浣腸剤などの肛門用組成物を用いて製剤化できる。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(donepezil, galantamine, rivastigmine, SNX-001, NP-61等)、コリンエステラーゼ阻害剤(huperzine A等)、NMDA受容体拮抗薬(memantine, dimebon, neramexane 等)、5-HT6受容体拮抗薬(PF-5212365(SAM-531), SB-742457, LU-AE58054, AVN-322, PF-05212377(SAM-760), AVN101等)、α7nAChR作動薬(TC-5619, EVP-6124, GTS-21等)、α7nAChR ポジティブアロステリックモジュレーター(PAMs)(AVL-3288等)、α4β2nACh受容体作動薬(AZD-1446, CHANTIX(varenicline)等)、nAChR作動薬(ABT-089等)、AMPA受容体作動薬(CX-717, LY-451395 等)、ヒスタミンH3受容体拮抗薬(ABT-288, SAR-110894, PF-03654746 等)、ムスカリンM1受容体作動薬(MCD-386, GSK-1034702 等)、PDE4阻害剤(etazolate等)、PDE9阻害剤(PF-04447943等)、histone deacetylase阻害剤(EVP-0334等)、σ1受容体作動薬(Anavex-2-73等)、γ-secretase阻害剤(GSI)(BMS-708163, NIC5-15, ELND-006, MK-0752等)、γ-secretase修飾剤(GSM)(E-2212, CHF-5074 等)、Aβヒトモノクローナル抗体(bapineuzumab, solanezumab, PF-4360365(ponezumab), gantenerumab(R-1450), BAN−2401, MABT-5102A, RG-7412, GSK-933776A 等)、Aβワクチン(ACC-001(PF-05236806), AD-02, CAD-106, V-950, UB-311, ACI-24 等)、ヒト免疫グロブリン(GAMMAGARD 等)、Aβ凝集阻害剤(ELND-005(AZD-103), PBT-2, NRM-8499, Exebryl-1)、タウ凝集阻害剤(TRx-0014, LMTX 等)、BACE阻害剤(ACI-91, posiphen, CTS-21166, HPP-854, LY-2886721 等)、tyrosine kinase阻害剤(masitinib 等)、GSK-3β阻害・タウkinase阻害剤(NP-12 等)、RAGE融合タンパク(TTP-4000 等)、ApoA-I, HDL-C上昇(RVX-208 等)、その他各種神経保護作用を示す剤(SK-PC-B70M, T-817MA, davunetide, HF-0220, PF-4494700, PYM-50028, CERE-110, ASP-0777, TAK-065, AAD-2004 等)、各種認知症治療に用いられているその他の薬剤との併用により、さらなる治療効果が期待される。
尚、以下の参考例および製造例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。
THF:テトラヒドロフラン
NaBH(OAc)3:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
(Boc)2O:ジ−tert−ブチルジカーボネート
Pd(OH)2:水酸化パラジウム
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
WSCI・HCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩
HOBt・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
TFA:トリフルオロ酢酸
FA:ギ酸
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
Me:メチル
Et:エチル
nPr:ノルマルプロピル
iPr:イソプロピル
cPr:シクロプロピル
nBu:ノルマルブチル
iBu:イソブチル
cBu:シクロブチル
Ph:フェニル
Ac:アセチル
Ms:メシル
Ts:トシル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Pd−C:パラジウム−炭素
NaBH3(CN):シアノ水素化ほう素ナトリウム
CbzまたはZ:ベンジルオキシカルボニル
CH2Cl2:塩化メチレン
Ns:ノシル(2−ニトロベンゼンスルホニル)
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
NEt3:トリエチルアミン
CDI:N,N’−カルボニルイミダゾール
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
MeOもしくはOMe:メトキシ
BBr3:三臭化ホウ素
LiHMDS:ヘキサメチルジシラザンリチウム
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
DMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
p.o.:経口投与
s:一重線
d:二重線
t:三重線
q:四重線
m:多重線
br:幅広い
dd:二重の二重線
td:三重線の二重線
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
N:規定(例として2N HClは2規定塩酸を示す。)
M:モル濃度(mol/L)(例:2Mメチルアミンは2mol/Lメチルアミン溶液を示す。)
min:分
atm:気圧
条件 FA:(TFA or FA as additive)
機器: Shimadzu & Gilson215
カラム: Grace Vydac C18, 200x25mm、5μm
Flow rate: 30ml/min
カラム 温度: 40℃
移動層 A1: 蒸留水 (containing 0.075%TFA,v/v)
移動層 A2: 蒸留水 (containing 0.2%FA,v/v)
移動層 B: アセトニトリル
条件FB:(Basic or neutral condition)
機器: Shimadzu & Gilson215
カラム: Durashell C18, 200x25mm、5μm
Flow rate: 30ml/min
カラム 温度: 30℃
移動層 A1: 蒸留水 (containing 0.05% アンモニア,v/v)
移動層 A2: 蒸留水
移動層 B: アセトニトリル
条件FC:(TFA)
機器: Shimadzu & Gilson281
カラム: YMC ODS-AQ, 150x30mm、5μm
Flow rate: 28ml/min
カラム 温度: 40℃
移動層 A: 蒸留水 (containing 0.075%TFA,v/v)
移動層 B: アセトニトリル (containing 0.025%TFA,v/v)
条件FD:(TFA)
機器: Gilson215
カラム: YMC ODS-AQ, 150x30mm、5μm
Flow rate: 28ml/min
カラム 温度: 40℃
移動層 A: 蒸留水 (containing 0.075%TFA,v/v)
移動層 B: アセトニトリル (containing 0.025%TFA,v/v)
条件FE:(TFA)
機器: Gilson281
カラム: Synergi max RP, 150x30mm、5μm
Flow rate: 25ml/min
カラム 温度: 40℃
移動層 A: 蒸留水 (containing 0.075%TFA,v/v)
移動層 B: アセトニトリル (containing 0.025%TFA,v/v)
高速液体クロマト質量分析計;LCMSの測定条件は、以下の通りであり、観察された
質量分析の値[MS(m/z)]を[M+H]+で示す。分析化合物が塩化合物の場合、特に断らない限り、Mは遊離塩基の質量数を意味する。
測定法A:
検出機器:APIシリーズ用Agilent 1100 シリーズ(applied Biosystems社製)
HPLC:API150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
カラム:YMC CombiScreen ODS-A(S-5μm, 12nm, 4.6x50mm)
Solvent:A液:0.05%TFA / H2O, B液:0.035%TFA / MeOH
Gradient Condition:
0.0-1.0 min A 75% (B 25%)
1.0-4.7min Linear gradient from A 75% to 1% (B 25% to 99%)
4.7-5.7min A 1% (B 99%)
5.7-6.1min Linear gradient from A 1% to 75% (B 99% to 25%)
6.1-7.1min A 75% (B 25%)
7.1-7.2min Linear gradient from A 75% to 100% (B 25% to 0%)
Flow rate:2.4mL/min
UV: 220nm
測定法B:
LC-MS:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 1.7μm, 2.1×50 mm
Solvent:A液:0.05%ギ酸/H2O、B液:0.05%ギ酸/CH3CN
Gradient Condition:
0.0分;A/B=90:10
0.0-1.3分;A/B=90:10-1:99(linear gradient)
1.3-1.5分;A/B=1:99
1.5-2.0分;A/B=90:10
Flow rate:0.75 mL/分
UV:220、254 nm
カラム温度:40℃
測定法C:
LCMS:島津LCMS-2010EV
Column:Shiseido CAPCELL PAK C18 MGII(4.6mm×50mm)
Solvent:A液:MeOH、B液:0.05%TFA/H2O
Gradient Condition:
0.0-1.0min;A/B = 30:70
1.0-7.0min;A/B = 99:1
7.1-12.0min;A/B = 30:70
Flow rate:2.8 mL/min
UV:220nm
カラム温度:40℃
測定法D:
LCMS:島津LCMS-2010EV
Column:Ximate C18 3.0m 2.1mm×30mm
Solvent:A液:0.019%TFA/H2O、B液:0.038%TFA/CH3CN
Gradient Condition:
0.0min;A/B = 90:10
0.0-1.35min;A/B = 20:80
1.35-2.25min;A/B = 20:80
2.25-2.26min;A/B = 90:10
2.26-3.00min;A/B = 90:10
Flow rate:0.8mL/min
UV:220nm
カラム温度:50℃
測定法E:
LCMS:島津LCMS-2020
Column:Phenomenex Kinetex 1.7 μm C18 (50 mm × 2.10 mm)
Solvent:A液:MeOH、B液:0.05%TFA/H2O
Gradient Condition:
0.0 min;A/B=30:70
0.0-1.90min;A/B=99:1
1.91-3.00min;A/B=30:70
Flow rate:0.5 mL/min
UV:220 nm
カラム温度:40℃
特に断らない限り、原料化合物、反応試薬、および溶媒は市販のものを使用した。
3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾールの製造:
LC-MS, m/z; 164 [M+H]+
(2)上記生成物(5g)を濃塩酸(25ml)に溶かし、0度で撹拌下、亜硝酸ナトリウム(2.4g)を水(12ml)に溶かした水溶液を滴下し、0度にて1時間撹拌した後、塩化スズ(II)2水和物(16.5g)を濃塩酸(12ml)に溶かした溶液を滴下し、0度にて2時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2:1)で精製し、標記化合物(4.3g)を白色個体として得た。
LC-MS, m/z; 161 [M+H]+
3−シクロプロピル−1H−インダゾールの製造:
(2)上記生成物を用い参考例001の(2)と同様の方法により標記化合物を得た。
LC-MS, m/z; 159 [M+H]+
3−(メトキシメチル)−1H−インダゾールの製造:
(1)1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム(2.23g,55%inシリコンオイル)のTHF(70ml)懸濁液に、1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステル(3.0g)のTHF(30ml)溶液を0℃下で滴下し、同温で1時間撹拌した。反応液に塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(3.62ml)を0℃下で滴下し、さらに同温で1.5時間撹拌した。反応液に水(200ml)を加え、酢酸エチル(200ml)で抽出し、有機層を飽和食塩水(100ml)で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(5.06g)を得た。
LC-MS, m/z; 307 [M+H]+
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(1.57g)をテトラヒドロフラン(70ml)に懸濁させ、−40℃下で1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステル(5.06g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下し、同温で2時間撹拌した。反応液にフッ化ナトリウム(6.93g)を加え、水(2.97ml)を滴下した後、ジクロロメタン(150ml)を加えた。生じた不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物(3.61g)を油状物として得た。
(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−3−イル)メタノール(2.0g)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、0℃下、水素化ナトリウム(0.53mg,55%inシリコンオイル)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に0℃下、反応液にヨウ化メチル(805μl)を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)を加え、酢酸エチル(200ml)で抽出し、有機層を再度食塩水(100ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(1.35g)を得た。
3−(メトキシメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール(2.35g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、1M テトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液(121ml)およびエチレンジアミン(4.05ml)を加え、還流下5日間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、標記化合物(0.96g)を得た。
LC-MS, m/z; 163 [M+H]+
3−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾールの製造:
LC-MS, m/z; 167 [M-H]-
3−エチル−6−フルオロ−N’−ヒドロキシ−1H−インダゾール−1−カルボキシイミダミドの製造:
(2)上記粗生成物をTHF/水(10/1)混合溶媒(15ml)に懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(523mg)、トリエチルアミン(1.61ml)を加え、60℃で1.5時間加熱撹拌した。室温まで放冷し、反応液に水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出後、飽和食塩水(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物の粗生成物(1.29g)を得た。
LC-MS, m/z; 223 [M+H]+
tert−ブチル 4−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 460 [M+HCOO]-
tert−ブチル 4−{3−[3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 412 [M+H]+
tert−ブチル 4−(2−ヨードエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 340 [M+H]+
tert−ブチル 3−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 370 [M+H]+.
tert−ブチル (3S)−3−(ヨードメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 202 [M+H]+.
LC-MS, m/z; 312 [M+H]+
tert−ブチル (3R)−3−(ヨードメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 312 [M+H]+
メチル(3−クロロプロピル)メチルカルバメートの製造:
LC-MS, m/z; 166 [M+H]+
メチル(2−ブロモエチル)カーバメートの製造:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.24 (s, 1H).
4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロヘキサノンの製造:
LC-MS, m/z; 311 [M+H]+
3−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロブタノンの製造:
LC-MS, m/z; 301 [M+H]+
3−クロロ−1−[5−(ピペリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1H−インダゾール 塩酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 422 [M+H]+
LC-MS, m/z; 404 [M+H]+
LC-MS, m/z; 304 [M+H]+
1−[3−(ピペリジン−4−イル)イソキサゾール−5−イル]−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール 塩酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 185 [M+H]+
LC-MS, m/z; 411 [M+H]+
3−クロロ−1−[3−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1H−インダゾール 塩酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 404 [M+H]+
LC-MS, m/z; 304 [M+H]+
1−[5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 144 [M+H]+.
LC-MS, m/z; 177 [M+H]+
LC-MS, m/z; 370 [M+H]+.
LC-MS, m/z; 270 [M+H]+
1−[5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−6−(プロパン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 塩酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 186 [M+H]+
LC-MS, m/z; 219 [M+H]+
LC-MS, m/z; 412 [M+H]+
LC-MS, m/z; 312 [M+H]+
2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エタノールの製造:
LC-MS, m/z; 117 [M+H]+
2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル 4−メチルベンゼンスルホネートの製造:
LC-MS, m/z; 271 [M+H]+.
2−(テトラヒドロピラン−2−イル)エチル 4−メチルベンゼンスルホネートの製造:
LC-MS, m/z; 285 [M+H]+
(テトラヒドロ−2H−ピランー3−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネートの製造:
LC-MS, m/z; 271 [M+H]+
2−(7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)プロパン−2−オールの製造:
(2)メチル 7−フルオロ−1H−インダゾール-3-カルボキシレート(2.4g)をTHF(70ml)に溶解し、溶液を−70℃まで冷却した後、窒素雰囲気下CH3MgI/ジエチルエーテル溶液(2.0M、21.63ml)を滴下した。反応溶液を50℃加熱下終夜撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を滴下し、酢酸エチルにより抽出後、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(2.06g)を白色結晶として得た。
LC-MS, m/z; 195 [M+H]+
2−フルオロ−3−メトキシアニリン塩酸塩の製造:
(2)tert−ブチル(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)カルバメート(5.28g)を4N 塩酸/ジオキサン溶液(30ml)に溶解し、室温にて3時間撹拌した。次いで反応液を減圧留去した後、トルエン(100ml)を加え、再度減圧留去し、得られた残渣を減圧乾燥する事により、標記化合物(3.89g)を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 142 [M+H]+
2−フルオロ−5−メトキシアニリン塩酸塩の製造:
(2)1−フルオロ−4−メトキシ−2−ニトロベンゼン(3.47g)をメタノール(30ml)に溶解し、10% パラジウム/炭素(2g)を加え、水素雰囲気下で5時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(10ml)に溶解した後、4N 塩酸/酢酸エチル溶液を滴下し、析出した結晶をろ取、乾燥する事で標記化合物(3.2g)を褐色固体として得た。
LC-MS, m/z; 142 [M+H]+
7−フルオロ−3-(トリフルオロメチル)−1H−インダゾールの製造:
(2)1−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(1.06g)、二酸化マンガン(4.35g)を塩化メチレン(32ml)に加え、室温で21時間攪拌した。次いで反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することで1−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノンを定量的に得た。
(3)1−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(530mg)、ヒドラジン1水和物(1.89g)を1,4−ジオキサン(5.3ml)に加え、100度で4時間攪拌した。次いで、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)により精製する事で、標記化合物(253mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.14-7.29 (2H, m), 7.58-7.70 (1H, m), 11.04 (1H, br s).
7−フルオロ−3−(プロパ−1−エン−2−イル)−1H−インダゾールの製造:
(2)7−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(1.0g)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、氷冷下、CH3MgI/THF溶液(2.0M、6.72ml)を滴下し、室温で7時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、1−(7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)エタノン(800mg)を得た。
(3)氷冷下、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド(7.90g)をTHF(98ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(2.19g)を加えて、30分間攪拌した。次いで1−(7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)エタノン(1.16g)のTHF溶液(17ml)を滴下し、室温で3時間攪拌した。反応混合物にヘキサン(108ml)を加え、沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、標記化合物(1.00g)を得た。
LC-MS, m/z; 177 [M+H]+
3−tert−ブチル−1H−インダゾールの製造:
LC-MS, m/z; 175 [M+H]+
7−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾールの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.13-7.21 (2H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 10.48 (1H, br s).
LC-MS, m/z; 263 [M+H]+
1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペリジン−4−カルボン酸の製造:
(2)メチル 2−メチルピリジン−4−カルボキシレート(598mg)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.73g)、酸化白金(IV)(60mg)をメタノール(12ml)に加え、水素雰囲気下(45psi)で4日間室温にて攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後に減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、1−tert−ブチル 4−メチル 2−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(401mg)を得た。
(3)1−tert−ブチル 4−メチル 2−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(377mg)、水酸化ナトリウム(180mg)をTHF(6.6ml)、水(2.2ml)、メタノール(2.2ml)に溶解し、室温で2時間攪拌した。反応溶液を2N塩酸でpH2とした後、THFとメタノールを減圧留去し、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物(341mg)を得た。
LC-MS, m/z; 244 [M+H]+
(3−エンド)−8−(tert−ブトキシカルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸の製造:
(2)tert−ブチル 3−メチリデン−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(1.93g)をTHF(80ml)に溶解し、氷冷下でボラン−テトラヒドロフラン錯体(1.0M THF溶液、10.4ml)を滴下し、室温で2時間攪拌した。次いで反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2N,11.6ml)と30%過酸化水素水(4.7ml)を氷冷下で滴下し、室温で更に3時間攪拌した。10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチ後、THFを減圧留去し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:アセトン)により精製し、tert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(1.63g)を得た。
(3)tert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(1.60g)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(6.51g)をアセトニトリル(6.0ml)、酢酸エチル(6.4ml)、水(9.6ml)に溶解し、塩化ルテニウム(III)一水和物(86mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:アセトン)により精製し、標記化合物(1.18g)を得た。
LC-MS, m/z; 256 [M+H]+
1’−(tert−ブトキシカルボニル)−4’−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−カルボン酸の製造:
(2)tert−ブチル 4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(6.5g)と6N 塩酸(200ml)と混合し、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷し、水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、ジエチルエーテル(100ml)、Boc2O(5.0g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル 4’−メチル−4−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(4.1g)を白色結晶として得た。
(3)tert−ブチル 4’−メチル−4−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(500mg)をTHFに溶解し、−78℃に冷却下、LiHMDS/THF溶液(1.09M、4.64ml)を滴下した。−78℃に冷却下、1.5時間撹拌した後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.21g)のTHF(11ml)溶液を滴下し、1時間撹拌した。2時間かけて−10℃まで昇温した後、30分かけて室温に昇温し、1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル 4−メチル−4−[4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(847mg)を白色結晶として得た。
(4)tert−ブチル 4−メチル−4−[4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(847mg)をジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、酢酸パラジウム(44mg)、トリエチルアミン(551μl)、トリフェニルホスフィン(104mg)、メタノール(3.2ml)を加え、一酸化炭素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で3回洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、メチル 1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルピペリジン−4−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボキシレート(374mg)を得た。
(5)メチル 1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルピペリジン−4−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボキシレート(374mg)をメタノール(30ml)に溶解し、窒素雰囲気下でパラジウム炭素(10%、1g)を加えた後、水素雰囲気下、常温中圧(3.6atm)にて、終夜撹拌した。反応終了後、パラジウム炭素をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧留去することで、1’−tert−ブチル 4−メチル 4’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’,4−ジカルボキシレート(368mg)を得た。
(6)1’−tert−ブチル 4−メチル 4’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’,4−ジカルボキシレート(368mg)をメタノール(10ml)、水(15ml)の混合溶媒に溶解し、水酸化バリウム(463mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、残渣に炭酸ガスを吹き込んだ。生じた不溶物をセライトろ過により濾別後、濾紙上の固体をさらに水、エタノールで洗浄し、濾液とあわせて減圧濃縮することにより標記化合物(355mg)を得た。
LC-MS, m/z; 327 [M+H]+
1’−(tert−ブトキシカルボニル)−3’,3’−ジメチル−1,4’−ビピペリジン−4−カルボン酸の製造:
(2)tert−ブチル 3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(500mg)をTHF(5.0ml)に溶解し、−78℃冷却下、LiHMDS/THF溶液(1.09M、2.22ml)を滴下し、1時間攪拌後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.86g)のTHF(3.0ml)溶液を滴下し、さらに1時間撹拌した。1時間かけて0℃まで昇温した後、室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム(10ml)、飽和食塩水(20ml)を加え攪拌後、ジクロロメタンで抽出し有機層を乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル 3,3−ジメチル−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(523mg)を白色結晶として得た。
(3)酢酸パラジウム(281mg)、BINAP(1.17g)をナスフラスコに入れ、窒素置換後、tert−ブチル 3,3−ジメチル−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(4.51g)、イソニペコチン酸エチル(3.95g)、トルエン(25ml)を加えた。混合液にカリウムtert−ブトキシド(2.82g)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジエチルエーテルを加え希釈し、不溶物を濾去後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をジクロロエタンに溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(5.32g)、酢酸(718μl)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、水を加えクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)で精製することで、1’−tert−ブチル 4−エチル 3’,3’−ジメチル−1,4’−ビピペリジン−1’,4−ジカルボキシレート(864mg)を得た。
(4)1’−tert−ブチル 4−エチル 3’,3’−ジメチル−1,4’−ビピペリジン−1’,4−ジカルボキシレート(864mg)をメタノール(20ml)、水(30ml)の混合溶媒に溶解し、水酸化バリウム(1.04g)を加え、50℃で5時間撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、残渣に炭酸ガスを吹き込んだ。生じた不溶物をセライトろ過により濾別後、濾紙上の固体をさらに水、エタノールで洗浄し、濾液とあわせて減圧濃縮することにより標記化合物(977mg)を得た。
LC-MS, m/z; 341 [M+H]+
tert−ブチル 8−オキソ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレートの製造:
(2)N−ベンジル−1−メトキシ−N−(メトキシメチル)メタンアミン(23.2g)、シクロペンタノン(5.0g)、アセトニトリル(65ml)の混合溶液にトリメチルシリルクロリド(15.2ml)を加え、50℃で3時間攪拌後、室温で2日間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧留去後、残渣にトリフルオロ酢酸(20ml)を加え、室温で終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)で精製することで、3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−オン(1.42g)を得た。
(3)3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−オン(1.42g)を酢酸エチル(30ml)に溶解し、Boc2O(2.88g)、水酸化パラジウム(185mg)を加え、常温、中圧(3.6atm)下で終夜撹拌した。水酸化パラジウムをセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(846mg)を白色結晶として得た。
LC-MS, m/z; 226 [M+H]+
tert−ブチル 9−オキソ−3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレートの製造:
シス−3−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}シクロブタンカルボン酸の製造:
(2)エチル シス−3−{[2−(ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}シクロブタンカルボキシレート(5g)のエタノール(30ml)溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加えてpH2に調整後、エタノールを減圧留去した。析出した固体を濾取、水洗後、減圧乾燥して標記化合物(4.6g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.98-2.10 (2H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.55-2.69 (1H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.91-8.01 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.15 (1H, s).
3−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロブタノンの製造:
LC-MS, m/z; 315 [M+H]+
4−{3−[7−フルオロ−3-(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロヘキサノンの製造:
7−フルオロ−1−[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造:
(2)7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1−[(トリプロパン−2−イルシリル)エチニル]−1H−インダゾール(53mg)をTHF(2.6ml)に溶解し、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1M THF溶液、0.18ml)を加えて、室温で30分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、1−エチニル−7−フルオロ−3−イソプロピル−1H−インダゾール(27mg)を得た。得られた1-エチニル-7−フルオロ−3-イソプロピル−1H−インダゾール(27mg)とtert−ブチル 4−アジドピペリジン−1−カルボキシレート(34mg)、銅(1.4mg)、硫酸銅五水和物(1.7mg)をtert−ブチルアルコール(1.4ml)と水(1.4ml)の混合溶媒に加え、窒素雰囲気下、110度で30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:アセトン)により精製し、tert−ブチル 4−{4−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(48mg)を得た。
(3)tert−ブチル 4−{4−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(48mg)を塩化メチレン(4.0ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0ml)を加えて室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮することで標記化合物を定量的に得た。
LC-MS, m/z; 329 [M+H]+
7−フルオロ−1−[5−(ピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール トリフルオロ酢酸塩および7−フルオロ−1−[2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造:
(2)1−(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)−7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾールと1−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾールの混合物(170mg)、1−Boc−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(186mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg)、炭酸ナトリウム(106mg)を水(1ml)、DMF(4.2ml)の混合溶媒に加え、窒素雰囲気下、70度で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル・トルエン混合溶媒で抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)により精製することで、tert−ブチル 4−{2−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートとtert−ブチル 4−{5−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートを混合物(212mg)として得た。
(3)tert−ブチル 4−{2−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートとtert−ブチル 4−{5−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートの混合物(100mg)と5%パラジウム炭素(20mg)を酢酸エチル(3.0ml)に加え、水素雰囲気下(常圧)、室温で6時間攪拌した。10%パラジウム炭素(50mg)を追加し、水素雰囲気下(常圧)、室温で更に16時間攪拌した。次いで、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、tert−ブチル 4−{2−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg)とtert−ブチル 4−{5−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(21mg)をそれぞれ得た。
(4)tert−ブチル 4−{2−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg)とtert−ブチル 4−{5−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(21mg)をそれぞれ塩化メチレンに溶解し、トリフルオロ酢酸を加えて、室温で攪拌した。反応の終了を確認した後、反応混合物を濃縮することで標記の2化合物をそれぞれ定量的に得た。
LC-MS, m/z; 345 [M+H]+
7−フルオロ−1−[5−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾールの製造:
(2)7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシイミダミド(55mg)、ベンジル 4−(2−ブロモアセチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(85mg)、炭酸カリウム(159mg)をDMF(1.2ml)に加え、室温で19時間攪拌した。次いで、反応混合物に水を加え、酢酸エチル/トルエン混合溶媒で抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、ベンジル 4−{2−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(61mg)を得た。
(3)ベンジル 4−{2−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(61mg)と5%パラジウム炭素(13mg)を酢酸エチル(6.1ml)に加え、水素雰囲気下(常圧)、室温で2時間攪拌した。10%パラジウム炭素(30mg)を更に加え、水素雰囲気下(常圧)、室温で19時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することで標記化合物(30mg)を得た。
LC-MS, m/z; 328 [M+H]+
シス−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシピペリジン−4−カルボン酸の製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.28 (3H, m), 1.45 (9H, d, J = 0.6 Hz), 2.34-2.44 (2H, m), 3.36-3.45 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.02-4.22 (4H, m).
LC-MS, m/z; 286 [M+H]+
(2)1−tert−ブチル 4−エチル 3−メトキシ−5,6−ジヒドロピリジン−l,4(2H)−ジカルボキシレート(2.4g)のエタノール(20ml)溶液に10%パラジウム炭素(300mg)を加え水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液15mlを加え3時間攪拌した。反応液を1mol/L塩酸でpH2に調整後、エタノールを減圧留去し、水層を酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して得られる残渣をジエチルエーテルより再結晶して、標記化合物(830mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.67 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.00 (1H, ddd, J = 25.2, 11.7, 4.3 Hz), 2.55-2.64 (1H, m), 2.66-2.94 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.67-3.76 (1H, m), 3.84-4.21 (1H, m), 4.24-4.32 (1H, m).
LC-MS, m/z; 260 [M+H]+
7−フルオロ−N’−ヒドロキシ−3−メトキシ−1H−インダゾール−1−カルボキシイミダミドの製造:
(2)7−フルオロ−1H−インダゾール−3−オール(1.68g)、DMAP(67mg)をアセトニトリル(17ml)に加え、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.53g)のアセトニトリル溶液(17ml)を室温で滴下した。反応混合物を室温で5時間攪拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:クロロホルム:メタノール)により精製し、さらに酢酸エチルで洗浄することで、tert−ブチル 7−フルオロ−3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(1.82g)を得た。
(3)tert−ブチル 7−フルオロ−3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(126mg)、ヨウ化メチル(255mg)、炭酸銀(489mg)をアセトニトリル(2.5ml)に加え、80度で4時間攪拌した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル)により精製することで、tert−ブチル 7−フルオロ−3-メトキシ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(105mg)を得た。
(4)tert−ブチル 7−フルオロ−3-メトキシ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(105mg)を4N塩酸(1,4−ジオキサン溶液)に加え、室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮することで、7−フルオロ−3-メトキシ−1H−インダゾールを定量的に得た。
(5)参考例016における3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾールの代わりに、7−フルオロ−3-メトキシ−1H−インダゾールを用いて、参考例016と同様の方法により、標記化合物を製造した。
TLC Rf=0.52 (CHCl3/MeOH=20/1)
3−エチル−6−フルオロ−1−[5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 316 [M+H]+
1−[5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール 塩酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 312 [M+H]+
tert−ブチル 4−(2−{4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 509 [M+H]+
tert−ブチル 4−({4−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 513 [M+H]+
tert−ブチル 4−[(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートの製造:
LCMS, m/z; 527 [M+H]+
tert−ブチル (2S)−2−({4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 481 [M+H]+
tert−ブチル (3S)−3−({4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 481 [M+H]+
tert−ブチル 4−{3−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 396 [M+H-tBu]+
7−フルオロ−1−{5−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール 2塩酸塩の製造:
LCMS, m/z; 427[M+H]+
1−{5−[1−(アゼチジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)の製造:
LC-MS, m/z; 399 [M+H]+
3−エチル−1−{5−[1−(ピペリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)の製造:
LC-MS, m/z; 353 [M+H]+
3−{4−[3−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}プロパン−1−アミン ビス(トリフルオロ酢酸塩)の製造:
LC-MS, m/z; 441 [M+H]+.
LC-MS, m/z; 341 [M+H]+
1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾールの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.74-1.85 (2H, m), 2.03-2.22 (6H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.96-3.10 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47-3.57 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.52-7.58 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.27-8.32 (1H, m).
LC-MS, m/z; 384 [M+H]+.
3−(シクロヘキセ−1−エン−1−イル)−1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾールの製造:
LC-MS, m/z; 422 [M+H]+
3−エチル−1−[5−(1−エチルピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−6−フルオロ−1H−インダゾール 塩酸塩の製造:
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.20-1.30 (3H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.10-2.49 (5H, m), 2.98-3.16 (6H, m), 3.60 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.87-7.95 (1H, m), 7.99-8.05 (1H, m), 10.17 (1H, s).
LC-MS, m/z; 344 [M+H]+
3−エチル−6−フルオロ−1−{5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾールの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (2H, ddd, J = 24.9, 11.9, 4.2 Hz), 1.44 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.63-1.83 (3H, m), 1.99-2.18 (6H, m), 2.22 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.89-3.11 (5H, m), 3.40 (2H, t, J = 10.9 Hz), 3.98 (2H, dd, J = 11.3, 3.5 Hz), 7.08 (1H, td, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.4, 2.1 Hz).
LC-MS, m/z; 414 [M+H]+.
3−エチル−1−[5−(1−プロピルアゼチジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 312 [M+H]+
メチル 4−(2−{4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート 塩酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 467 [M+H]+
3−エチル−1−[5−(1−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 473 [M+H]+
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド(R−Cl)を用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例170〜177)を製造した。(下記表中、トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相HPLCにて分取精製することにより得た。また、下記表中、フリー体については、製造例168の塩化工程を除くことにより得た。)
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド(R−Cl)もしくは無水酢酸を用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例178〜185)を製造した。(下記表中、フリー体については、製造例168の塩化工程を除くことにより得た。)
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド(R−Cl)もしくは無水酢酸を用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例186〜190)を製造した。(下記表中、フリー体については、製造例168の塩化工程を除くことにより得た。)
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド(R−Cl)もしくは無水酢酸を用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例191〜203)を製造した。(下記表中、フリー体については、製造例168の塩化工程を除くことにより得た。)
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド(R−Cl)もしくは無水酢酸を用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例204〜216)を製造した。(下記表中、フリー体については、製造例168の塩化工程を除くことにより得た。)
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド(R−Cl)もしくは無水酢酸を用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例217〜226)を製造した。(下記表中、フリー体については、製造例168の塩化工程を除くことにより得た。)
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド(R−Cl)もしくは無水酢酸を用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例227〜241)を製造した。(下記表中、フリー体については、製造例168の塩化工程を除くことにより得た。)
1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−ヒドロキシエタノンの製造:
フリー体:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.48 (8H, m), 1.68-1.86 (4H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 2.27-2.41 (2H, m), 2.49-2.66 (2H, m), 2.83-2.99 (3H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.65-3.76 (1H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 4.47 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.33-7.50 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.7 Hz)
HCl塩を1N HCl/ジエチルエーテル処理により得た:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49-1.78 (2H, m), 2.02-2.69 (7H, m), 2.82-3.61 (8H, m), 3.68-3.94 (1H, m), 4.00-4.19 (2H, m), 4.36-4.78 (2H, m), 7.33-7.53 (2H, m), 7.79-7.88 (1H, m), 10.84-11.13 (1H, m).
LC-MS, m/z; 471 [M+H]+
製造例242の4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン 2塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、製造例242と同様の方法により、下記表の化合物(製造例243〜244)を製造した。(下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、1規定 塩酸/ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。)
製造例242の4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン 2塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、製造例242と同様の方法により、下記表の化合物(製造例245〜246)を製造した。(下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、1規定 塩酸/ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。)
1−[(3R)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノンの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.56-1.90 (2H, m), 1.96-2.29 (7H, m), 2.29-2.62 (3H, m), 2.84-3.17 (5H, m), 3.18-3.61 (3H, m), 3.73 (1H, m), 4.09 (2H, d, J = 3.7 Hz), 7.20-7.33 (2H, m), 7.54 (1H, m).
LC-MS, m/z; 457 [M+H]+
1−{(3R)−3−[(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}−2−ヒドロキシエタノン 塩酸塩の製造:
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.48 (6H, d, J= 7.0Hz), 1.62-2.90(3H, m), 3.08-4.17 (19H, m), 7.32-7.36(2H, m), 7.72-7.75 (1H, m).
LC-MS, m/z; 471[M+H]+
製造例242の4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン 2塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、製造例242と同様の方法により、下記表の化合物(製造例249〜250)を製造した。(下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、1規定 塩酸/ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。)
1’−エチル−4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン 2塩酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 427 [M+H]+
(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)(オキセタン−3−イル)メタノンの製造:
LC-MS, m/z; 497 [M+H]+
2,2−ジフルオロ−1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノンの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.69 (9H, m), 1.85-2.11 (4H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 2.55-2.81 (2H, m), 2.91-3.16 (4H, m), 3.39-3.56 (1H, m), 4.07-4.22 (1H, m), 4.48-4.61 (1H, m), 7.17-7.29 (2H, m), 7.54-7.63 (1H, m).
LC-MS, m/z; 491 [M+H]+
4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−N−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミドの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.59 (8H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 1.92-2.59 (7H, m), 2.67-2.86 (5H, m), 2.93-3.12 (3H, m), 3.40-3.53 (1H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 7.17-7.30 (2H, m), 7.54-7.63 (1H, m).
LC-MS, m/z; 470 [M+H]+
(2R)−2−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミドの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.59 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.92-2.11 (3H, m), 2.15-2.31 (3H, m), 2.32-2.45 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 13.4, 8.6 Hz), 2.78 (3H, d, J = 3.7 Hz), 2.97 (1H, m), 3.02-3.20 (4H, m), 3.28 (1H, m), 3.66-3.86 (2H, m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.77 (1H, bs).
LC-MS, m/z; 456 [M+H]+
(3R)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミドの製造:
LC-MS, m/z; 456 [M+H]+
メチル 4−{3−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートの製造:
1−(4−{3−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−イル)エタノン トリフルオロ酢酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 413 [M+H]+
メチル 4−{3−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 429 [M+H]+
メチル 3−{3−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]アゼチジン−1−イル}ピロリジン−1−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 415 [M+H]+
3−{4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}プロパン−1−オールの製造:
LC-MS, m/z; 470 [M+H]+
LC-MS, m/z; 356 [M+H]+
7−フルオロ−1−{5−[1−(4−メトキシシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾールの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.72 (11H, m), 1.76-2.61 (10H, m), 2.75-3.61 (8H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.51-7.64 (1H, m).
LC-MS, m/z; 442 [M+H]+
(1S,2S)および(1R,2R)−2−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)シクロヘキサノールの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.36 (4H, m), 1.42-1.58 (7H, m), 1.65-1.86 (3H, m), 1.90-2.35 (7H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.37-3.56 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.55-7.63 (1H, m). LC-MS, m/z; 428 [M+H]+
(1S,2S)および(1R,2R)−2−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)シクロペンタノールの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.53-1.75 (4H, m), 1.84-2.39 (9H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.98-3.22 (3H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J = 13.0, 5.7 Hz), 7.18-7.29 (2H, m), 7.54-7.62 (1H, m).
LC-MS, m/z; 414 [M+H]+
N−(2−{4−[3−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}エチル)ベンズアミドの製造:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81-1.90 (2H, m), 2.11 (2H, d, J = 10.7 Hz), 2.20 (2H, t, J = 10.7 Hz), 2.51-2.54 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.10-3.17 (1H, m), 3.40 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.37-7.53 (4H, m), 7.65 (1H, m), 7.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.41 (1H, t, J = 5.6 Hz).
LC-MS, m/z; 431 [M+H]+
製造例265の2−{4−[3−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}エタンアミン ビス(トリフルオロ酢酸塩)と塩化ベンゾイルの代わりに、対応する原料および酸クロリド(R−Cl)を用いることで、製造例265と同様の方法により、下記表の化合物(製造例266〜268)を製造した。
メチル メチル(3−{4−[3−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}プロピル)カルバメートの製造:
LC-MS, m/z; 413 [M+H]+
製造例265の2−{4−[3−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}エタンアミン ビス(トリフルオロ酢酸塩)と塩化ベンゾイルの代わりに、対応する原料および無水酢酸を用いることで、製造例265と同様の方法により、下記表の化合物(製造例270〜271)を製造した。
3−エチル−1−{5−[シス−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾールおよび3−エチル−1−{5−[トランス−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾールの製造:
シス体:1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.86 (6H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.42 (2H, s), 3.03 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.33-3.41 (3H, m), 3.55 (4H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz).
LC-MS, m/z; 382 [M+H]+
トランス体:LC-MS, m/z; 382 [M+H]+
3−エチル−6−フルオロ−1−{5−[シス−4−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾールの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.67-1.96 (10H, m), 2.13-2.23 (1H, m), 2.31-2.44 (2H, m), 2.48-2.61 (4H, m), 3.07 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16-3.26 (1H, m), 7.07 (1H, td, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz). LC-MS, m/z; 384 [M+H]+
1−{5−[1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99-2.33 (6H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 2.99-3.13 (3H, m), 6.69 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.17-7.25 (4H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.96 (1H, m), 8.57 (1H, m).
LC-MS, m/z; 374 [M+H]+
製造例097における3−エチル−6−フルオロ−1−[5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール トリフルオロ酢酸塩よびヨウ化エチルの代わりに対応する原料および臭化ブチルを用いて、製造例097と同様の方法で、塩化工程を除くことにより下記表の化合物(製造例283〜284)を製造した。
1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−6−(プロパン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.79 (2H, m), 1.95-2.21 (6H, m), 2.45 (2H, dd, J = 8.4, 6.8 Hz), 2.91-3.06 (3H, m), 3.27 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz).
LC-MS, m/z; 384 [M+H]+
tert−ブチル 4−{3−[7−フルオロ−3-(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}-4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 529 [M+H]+
tert−ブチル 4−{3−[7−フルオロ−3-(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 513 [M+H]+
tert−ブチル 4-[3−(3-シクロプロピル-7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 511 [M+H]+
tert−ブチル 4-[3−(7−フルオロ−3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレートの製造:
LC-MS, m/z; 485 [M+H]+
4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−4−オール 2塩酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 429 [M+H]+
1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−ヒドロキシエタノンの製造:
(2)酢酸 2−(4−{3−[7−フルオロ−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル(2.24g)をメタノール(50ml)に溶解し、メチルアミン(40%メタノール溶液、1.72ml)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を2−プロパノール(22ml)から再結晶して標記化合物(1.64g)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.48 (2H, m), 1.59-1.87 (11H, m), 2.10 (2H, d, J = 10.5 Hz), 2.34 (2H, t, J = 10.2 Hz), 2.49-2.67 (2H, m), 2.84-3.00 (3H, m), 3.09-3.22 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.33-4.52 (2H, m), 7.32-7.51 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz).
LC-MS, m/z; 487 [M+H]+
7−フルオロ−1−{5−[3−(ピペリジン−1−イル)プロピル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾールの製造:
LC-MS, m/z; 372 [M+H]+
2−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン酸 塩酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 416 [M+H]+
2−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オールの製造:
LC-MS, m/z; 402 [M+H]+
1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノンの製造:
LC-MS, m/z; 471 [M+H]+
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド(R−Cl)もしくは無水酢酸を用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例458〜466)を製造した。
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド(R−Cl)もしくは無水酢酸を用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例495〜506)を製造した。
製造例242の4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン 2塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、製造例242と同様の方法または製造例242における2N 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン/メタノール溶液を用いる事により、下記表の化合物(製造例519〜528)を製造した。(下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、1規定 塩酸/ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相HPLCにて分取精製することにより得た。)
製造例242の4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン 2塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、製造例242と同様の方法または製造例242における2N 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン/メタノール溶液を用いる事により、下記表の化合物(製造例529〜538)を製造した。(下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、1規定 塩酸/ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。)
製造例242の4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン 2塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、製造例242と同様の方法または製造例242における2N 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン/メタノール溶液を用いる方法により、下記表の化合物(製造例539〜544)を製造した。
製造例242の4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン 2塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、製造例242と同様の方法または製造例242における2N 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン/メタノール溶液を用いる方法により、下記表の化合物(製造例539〜550)を製造した。
1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−ヒドロキシエタノンの製造:
LC-MS, m/z; 487 [M+H]+
1−(4−{3−[7−フルオロ−6−ヒドロキシ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−ヒドロキシエタノンの製造:
(2)酢酸 2−(4−{3−[7−フルオロ−6−メトキシ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル(162mg)をジクロロメタン(15ml)に溶解し、1N BBr3(ジクロロメタン溶液、3.59ml)を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにより抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM、展開溶媒:クロロホルム:メタノール=10:1)により精製し、標記化合物(112mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.59 (9H, m), 1.83-2.25 (6H, m), 2.32-2.48 (2H, m), 2.55-2.78 (2H, m), 2.91-3.08 (4H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.16 (2H, s), 4.63 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.30 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 6.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 0.7 Hz).
LC-MS, m/z; 487 [M+H]+
1−(4−{3−[7−フルオロ−4−ヒドロキシ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−ヒドロキシエタノンの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.40 (9H, m), 1.59-1.77 (4H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.16-2.33 (2H, m), 2.37-2.58 (1H, m), 2.72-2.90 (3H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 3.46-3.68 (2H, m), 3.91-4.06 (2H, m), 4.21-4.44 (2H, m), 5.65-5.69 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 11.4, 8.4 Hz).
LC-MS, m/z; 487 [M+H]+
1−(4−{3−[7−フルオロ−6−ヒドロキシ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノンの製造:
LC-MS, m/z; 471 [M+H]+
1−(4−{3−[7−フルオロ−4−ヒドロキシ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノンの製造:
LC-MS, m/z; 471 [M+H]+
エチル 4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−3’−メトキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレートの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.32 (3H, m), 1.50 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.57-1.71 (1H, m), 1.85-2.23 (4H, m), 2.31-3.21 (8H, m), 3.25-3.67 (6H, m), 3.97-4.61 (4H, m), 7.15-7.28 (2H, m), 7.53-7.61 (1H, m).
LC-MS, m/z; 515 [M+H]+
(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)(オキソ)酢酸カリウムの製造:
(2)残渣をメタノール(5.0ml)に溶かし、水酸化カリウム(58mg)、水(1.0ml)を加えて室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラム;Hi−FlashTM Octadecyl、展開溶媒:アセトニトリル:水=1:1)により精製し、標記化合物(415mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.46 (8H, m), 1.61-1.88 (4H, m), 2.02-2.16 (2H, m), 2.29-2.60 (4H, m), 2.73-2.97 (3H, m), 3.07-3.21 (1H, m), 3.42-3.55 (1H, m), 3.68-3.80 (1H, m), 4.19-4.30 (1H, m), 7.30-7.49 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.7 Hz).
LC-MS, m/z; 485 [M+H]+
7−フルオロ−1−[5−(4−フルオロピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造:
LC-MS, m/z; 348 [M+H]+
1−(4−フルオロ−4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノンの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.57 (8H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.28-2.45 (4H, m), 2.51-2.89 (6H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 3.41-3.55 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.67 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.19-7.30 (2H, m), 7.57-7.62 (1H, m).
LC-MS, m/z; 473 [M+H]+
製造例097における3−エチル−6−フルオロ−1−[5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化エチルの代わりに対応する原料および臭化ブチルを用いて、製造例097と同様の方法により、下記表の化合物(製造例562〜565)を製造した。(下記表中、フリー体については、製造例097の塩化工程を除くことにより得た。)
N−{3−[(シス−3−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロブチル)アミノ]プロピル}アセトアミドの製造:
(2)N−(シス−3−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロブチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(200mg)、3−(tertブトキシカルボニルアミノ)−1−プロパノール(210mg)およびトリブチルホスフィン(0.3ml)のTHF(1ml)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(0.2ml)を滴下し60度で5時間攪拌した。反応液に水2mlを加え酢酸エチル(2ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert−ブチル (3−{(シス−3−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロブチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロピル)カルバメート(170mg)を得た。
LC-MS, m/z; 658 [M+H]+
(3)tert−ブチル (3−{(シス−3−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロブチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロピル)カルバメート(170mg)に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(3ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してN−(3−アミノプロピル)−N−(シス−3−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロブチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド 塩酸塩を定量的に得た。
LC-MS, m/z; 558 [M+H]+
(4)N−(3−アミノプロピル)−N−(シス−3−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロブチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド 塩酸塩(60mg)およびトリエチルアミン(30μl)のジクロロメタン(1ml)溶液に塩化アセチル(9μl)を加え室温で1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してN−(3−{(シス−3−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロブチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロピル)アセトアミド(56mg)を得た。
(5)N−(3−{(シス−3−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロブチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロピル)アセトアミド(56mg)および炭酸セシウム(120mg)のアセトニトリル(1ml)溶液にチオグリコール酸(34μl)を加え60度で4時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチル(1ml×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物(12mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.63-1.75 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.24-2.39 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.78-2.90 (2H, m), 3.27-3.59 (6H, m), 6.33-6.46 (1H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m).
LC-MS, m/z; 415 [M+H]+
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および2-メトキシアセチルクロリドを用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例569〜572)を製造した。
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および2-メトキシアセチルクロリドを用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例573〜576)を製造した。
製造例242の4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン 2塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、製造例242と同様の方法または製造例242における2N 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン/メタノール溶液を用いる事により、下記表の化合物(製造例582〜584)を製造した。(下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、1規定 塩酸/ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。)
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド(R−Cl)もしくは無水酢酸を用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例585〜589)を製造した。
製造例272の4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロヘキサノンおよびモルホリンの代わりに、3−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロブタノンおよび対応するアミンを用いることで、製造例272と同様の方法により、下記表の化合物(製造例590〜610)を製造した。
製造例097における3−エチル−6−フルオロ−1−[5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化エチルの代わりに、対応する原料(製造例595、596、610に記載)およびR2−Xを用いて、製造例097と同様の方法により、下記表の化合物(製造例611〜615)を製造した。
製造例272の4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロヘキサノンおよびモルホリンの代わりに、4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロヘキサノンおよび対応するアミンを用いることで、製造例272と同様の方法により、下記表の化合物(製造例616〜623)を製造した。
1−{4−[3−(7−フルオロ−3−メトキシ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}エタノンの製造:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.57 (2H, m), 1.78-2.25 (9H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.48-2.63 (2H, m), 2.92-3.11 (4H, m), 3.87 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.20 (3H, s), 4.66 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.16-7.29 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m).
LC-MS, m/z; 443 [M+H]+
製造例028における3−エチル−1−[5−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と(S)−(−)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびケトンを用いて、製造例028と同様の方法により、下記表の化合物(製造例625〜626)を製造した。
製造例054におけるtert−ブチル 3−[(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、製造例054と同様の方法により、下記表の化合物(製造例627〜628)を製造した。
製造例168の3−エチル−1−(5−{1−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール ビス(トリフルオロ酢酸塩)とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド(R−Cl)もしくは無水酢酸を用いることで、製造例168と同様の方法により、下記表の化合物(製造例629〜633)を製造した。
製造例242の4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン 2塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、製造例242と同様の方法または製造例242における2N 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン/メタノール溶液を用いる事により、下記表の化合物(製造例634〜636)を製造した。
1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−ヒドロキシエタノン(フォームAおよびフォームB)の製造:
XRD ; 2θ= 5.22、10.42、10.71、11.16、11.91、12.71、13.98、14.61、15.36、15.64、15.92、16.83、17.47、18.27、18.75、19.46、20.16、20.56、21.43、21.74
XRD ; 2θ= 8.00、8.63、9.87、12.50、13.58、14.73、15.07、15.99、16.39、16.73、17.73、18.42、19.38、20.78、21.31、22.08、22.48、23.28、23.63、23.98
なお、X線回折測定(XRD)には、X-ray diffraction system X'pert MPD (PANAlytical) を用い、以下の条件で行った。
アノード物質(Anode material):銅
Kα1:1.54Å
強度(Tension):45kV
電流(Current):40mA
開始角度(Start angle)(2θ):4°
終了角度(End angle)(2θ):40°
ステップ幅(Step size)(2θ):0.017°
ステップあたりの時間(Time per step):100s
具体的には、測定試料板には無反射Si板を用い、無反射Si板に測定試料約5mgを塗付し上記測定条件にて測定を実施した。以下のX線回折測定も、同様に行った。
1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−ヒドロキシエタノン 塩酸塩の製造:
XRD ; 2θ= 5.28、9.75、10.55、11.91、12.47、13.39、14.63、15.31、15.69、16.07、16.37、17.19、17.82、18.25、18.63、19.20、19.51、19.88、20.69、21.18
下記表に製造した化合物のX線回折測定結果を示す。
製造例638における塩酸の代わりに、対応する酸(HX)および溶媒を用いて、下記表中に記載の方法により、下記表の塩化合物(製造例646〜650)を製造した。(下記表中、HXの当量は塩の製造に用いた遊離塩基に対する酸の当量を意味する。)
XRPD分析を、リガクのデスクトップ型X線回折装置 MiniFlex II(Cu照射)を用いて行った。管電圧およびアンペア数を、それぞれ30kVおよび15mAに設定した。散乱スリットを1.25°に固定し、受光スリットを0.3mmに固定した。回折される電磁波を、NaIシンチレーション検出器により検出した。1.0°/分でθ−2θ連続走査し、0.02〜0.05°から3〜45°2θのステップ幅を用いた。Jade 8.5.4を用いて、データを回収し、分析した。各サンプルを分析のために低バックグラウンド(丸い0.1mm幅のサンプルホルダー)で製造した。
以下に、本発明に係わる代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
5−HT4受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Grossmanらの方法[British J. Pharmacol.,(1993)109, 618参照]に準拠して行った。
Slc−Hartley系モルモット(体重300〜400g)を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離し、使用時まで-80℃にて冷凍保存した。得られた組織に15倍量のヘペス(Hepes)緩衝液(50mM、pH7.4、4℃)を加え、テフロン(登録商標)ホモジナイザーでホモジナイズし、48,000xg(4℃)で15分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量30mgに対し1mlの割合で加えて懸濁し、受容体膜標品とした。
アッセイチューブには、0.1nMの[3H]−GR113808{化学名:[1−[2−(メチルスルホニルアミノ)エチル]−4−ピペリジニル]メチル 1−メチルインドール−3−カルボキシレ−ト}、受容体膜標品および試験化合物又は30μMセロトニンを含むヘペス緩衝液(50mM、pH7.4、4℃)1mlを入れ、37℃で30分間インキュベーションを行った。反応の停止は、0.1%ポリエチレンイミンに1時間浸しておいたワットマンGF/Bフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した50mM Tris−HCl(pH7.7)4mlで3回洗浄することにより行った。放射活性は、濾過後のフィルターに液体シンチレーター(エコシンチ)を加えた後、液体シンチレーションカウンターで測定した。
[3H]−GR113808の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から50%阻害濃度(IC50)を求めた。
セロトニン4(5−HT4)受容体結合試験の結果を表88に示す。
(対応する前述の製造例番号にて製造した化合物を用いて試験を行った。IC50は各群の平均値を示す。)
cAMP測定試験は、CISBIO HTRF(登録商標)cAMP Hirange kit を使用し、付属のマニュアルに従って行った。
ヒト5−HT4b受容体発現CHO細胞を培地1(DMEM/1% NEAA,1% penicillin/streptomycin(P/S),0.2mg/mL GENETICIN(G418),10% FBS)にて、37℃・5% CO2条件下で培養した。培地2(DMEM/10000 cut FBS, G-418, P/S, NEAA)に置換1-2時間後に細胞をEDTA入りトリプシン処理にて回収した。回収した細胞をAssay Buffer1(100mM Hanks/HEPES buffer(pH7.4))で懸濁し、384wellプレート上で被験化合物と混合して、31℃、15分間インキュベートした。cAMP−cryptate液およびcAMP−d2液を添加して、室温で1時間インキュベートした。En Vision にて時間分解蛍光(励起波長:330 nm、蛍光波長:620/665 nm)を測定した。
得られたデータより、化合物の固有活性(IA;%)および固有活性の50%の作用を示す濃度 EC50(nM)を算出した。固有活性(IA)は、5−HT(10-11 〜10−7Mまで測定)の最大活性を100%として算出した。
セロトニン4(5−HT4)受容体アゴニスト活性測定試験の結果を表97に示す。
(対応する前述の製造例番号にて製造した化合物を用いて試験を行った。EC50は各群の平均値を示す。)
モルモット5−HT4受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Grossmanらの方法[British J. Pharmacol.,(1993)109, 618参照]に準拠して行った。
Slc−Hartley系モルモット(体重300〜400g)を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離し、使用時まで-80℃にて冷凍保存した。得られた組織に15倍量のヘペス(Hepes)緩衝液(50mM、pH7.4、4℃)を加え、テフロン(登録商標)ホモジナイザーでホモジナイズし、48,000xg(4℃)で15分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量30mgに対し1mlの割合で加えて懸濁し、受容体膜標品とした。
アッセイチューブには、0.1nMの[3H]−GR113808{化学名:[1−[2−(メチルスルホニルアミノ)エチル]−4−ピペリジニル]メチル 1−メチルインドール−3−カルボキシレ−ト}、受容体膜標品および試験化合物又は30μMセロトニンを含むヘペス緩衝液(50mM、pH7.4、4℃)1mlを入れ、37℃で30分間インキュベーションを行った。反応の停止は、0.1%ポリエチレンイミンに1時間浸しておいたワットマンGF/Bフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した50mM Tris−HCl(pH7.7)4mlで3回洗浄することにより行った。放射活性は、濾過後のフィルターに液体シンチレーター(エコシンチ)を加えた後、液体シンチレーションカウンターで測定した。
[3H]−GR113808の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から50%阻害濃度(IC50)を求めた。
ヒト5-HT4受容体膜標品は、5-HT4b受容体を安定発現させたCHO-K1細胞より調製し、モルモットと同様の方法で5-HT4受容体結合試験を実施した。
セロトニン4(5−HT4)受容体結合試験の結果を下記表に示す。
(対応する前述の製造例番号にて製造した化合物を用いて試験を行った。IC50は各群の平均値を示す。)
cAMP測定試験は、CISBIO HTRF(登録商標)cAMP Hirange kit を使用し、付属のマニュアルに従って行った。
ヒト5−HT4b受容体発現CHO細胞を培地1(DMEM/1% NEAA,1% penicillin/streptomycin(P/S)、0.2mg/mL GENETICIN(G418),10% FBS)にて、37℃・5% CO2条件下で培養した。培地2(DMEM/10000 cut FBS, G-418, P/S, NEAA)に置換1-2時間後に細胞をEDTA入りトリプシン処理にて回収した。回収した細胞をAssay Buffer1(100mM Hanks/HEPES buffer(pH7.4))で懸濁し、384wellプレート上で被験化合物と混合して、31℃、15分間インキュベートした。cAMP−cryptate液およびcAMP−d2液を添加して、室温で1時間インキュベートした。En Vision にて時間分解蛍光(励起波長:330 nm、蛍光波長:620/665 nm)を測定した。
得られたデータより、化合物の固有活性(IA;%)および固有活性の50%の作用を示す濃度 EC50(nM)を算出した。固有活性(IA)は、5−HT(10-11 〜10−7Mまで測定)の最大活性を100%として算出した。
セロトニン4(5−HT4)受容体アゴニスト活性測定試験の結果を下記表に示す。
(対応する前述の製造例番号にて製造した化合物を用いて試験を行った。EC50およびIAは各群の平均値を示す。)
ムスカリン性アンタゴニストであるスコポラミンは、アセチルコリン伝達を遮断することよって著しい認知障害を引き起こす。従って、AD様モデルの1つであるスコポラミン誘発の認知機能障害モデルは、認知機能改善が推定される化合物の薬力学的作用を評価するために用いられており、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルが実用化された(以下の引用文献1、2を参照)。本発明者らは、マウスにおいてスコポラミンによりY字型迷路試験能力欠損を誘発させ、その能力欠損からの回復効果を各化合物に関して調べた。また本発明者らは、マウスにおいてスコポラミンおよびMK801により誘発された能力欠損の回復に関して、ドネペジルと併せた本化合物の付加効果を調べた。
本実験において、マウスの群分けはStat Preclinica(Version 1.03295;株式会社タクミインフォメーションテクノロジー)と同様の方法で行った。選択したマウスは、試験当日、体重に基づき「単一変数による完全なランダム化設計(completely randomization design by the single variable)」プログラム(Analytical program version 1.0.7)を用いて、各群を7〜12匹からなる5〜7群に分けた。群分け後、pの値をバートレットの検定および分散分析(ANOVA)で計算したところ、全ての群で0.2より大きく、これは群の間でこのパラメータに有意な差が無いことを示す。
各化合物の重さの必要量を量り、ガラスホモジナイザーに入れた。0.5%MC(メチルセルロース)溶液の必要量を加え、各化合物を懸濁し、10mg/kgの投与懸濁液を得た。
ドネペジルの重さの必要量を量り、ガラスホモジナイザーに入れた。0.5%MC溶液の必要量を加え、ドネペジルを懸濁し、1mg/mLの濃度の懸濁液を得た(10mg/kgの投与懸濁液)。
スコポラミンおよびMK801の重さの必要量を量り、生理食塩水を加えて、それぞれ0.3mg/mLおよび0.015mg/mLの溶液とした。
試験開始の90分前、マウスに各化合物、ドネペジル、およびビヒクル(0.5%メチルセルロース、10mL/kg)を経口投与した。60分後、スコポラミン(0.6mg/kg、皮下投与)をMK801(0.03mg/kg、皮下投与)と一緒に投与(併用投与)するか、またはスコポラミン(0.6mg/kg、皮下投与)のみを投与(単独投与)することによって記憶障害を誘発した。正常群には、スコポラミンおよびMK801ではなく、生理食塩水(2mL/kg、皮下投与)を与えた。
Y字型迷路は、等角に配置された3つのアームから成る迷路である。迷路装置の床および壁は、黒色のアクリル製樹脂で作られている。マウスを最初は1つのアームに静置し、別のアームへの進入経路(sequence)と回数を8分間にわたり手動で各マウスについて記録した。
データを、Microsoft(登録商標)Office Excel 2003 により処理し分析した。3つのアーム全てに連続して進入した場合を交替行動と定義した。各動物における交替行動率を以下の式を用いて計算し、小数第2位で四捨五入した。
交替行動率(%)=[実際の交替行動回数/(全アーム進入回数−2)]×100
各化合物における交替行動回復率(%)を以下の式を用いて計算し、小数第2位で四捨五入した。
y=100×(x−B)/(A−B)
各動物における交替行動回復率(%)=y
各動物における交替行動率(%)=x
ビヒクル処理群(第1群)における交替行動率の平均(%)=A スコポラミン処理群(第2群)における交替行動率の平均(%)=B
データは、交替行動率、全アーム進入回数、および交替行動回復率の平均として表された。
Y字型迷路試験の能力値を、交替行動率の平均として表した(n=7〜12)。スコポラミン処理群と非処理群におけるそれぞれの交替行動率について、ウイルコクソンの順位和検定(Stat preclinical; Version 1.03295; 株式会社タクミインフォメーションテクノロジー)を用いて比較した(両側検定、有意水準5%)。スコポラミン非処理群(正常群)に対するスコポラミン処理群(コントロール群)の統計的有意性(*P<0.05)は、認知機能障害を示す。
交替行動回復率をStat Preclinicaを用いて分析した。スコポラミン処理群(コントロール群)と試験化合物処理群におけるそれぞれの交替行動率について、ノンパラメトリックDunnett型多重比較検定(Analytical program version 1.0.2)を用いて比較した(有意水準両側5%)。スコポラミン処理群(コントロール群)に対する試験化合物処理群の統計的有意性(#P<0.05)は、スコポラミン誘発の認知機能障害の回復を示す。
交替行動回復率をStat Preclinicaを用いて分析した。ドネペジル(10mg/kg、経口)処理群と、試験化合物およびドネペジル(10mg/kg、経口)の併用投与群との交替行動率について、ノンパラメトリックDunnett型多重比較検定(Analytical program version 1.0.2)を用いて比較した(有意水準両側5%)。ドネペジル処理群に対する併用投与群の統計的有意性($P<0.05)は、スコポラミンおよびMK801誘発の認知機能障害において、併用投与がドネペジル単独よりも認知機能障害の回復を高めることを示す。
(1) Knox LT, Jing Y, Fleete MS, Collie ND, Zhang H, Liu P. Scopolamine impairs behavioural function and arginine metabolism in the rat dentate gyrus. Neuropharmacology 2011; 61: 1452-62.
(2) Ogura H, Kosasa T, Araki S, Yamanishi Y. Pharmacological properties of donepezil hydrochloride (Aricept(登録商標)), a drug for Alzheimer’s disease. Folia Pharmacol Jpn 2000; 115: 45-51.
(3) Kwon SH, Kim HC, Lee SY, Jang CG. Loganin improves learning and memory impairments induced by scopolamine in mice. Eur J Pharmacol 2009; 619: 44-9.
化合物232または242とドネペジルとの併用投与の効果を表102に示す。
#:ノンパラメトリックDunnet型多重検定(Analytical program version 1.0.2)により、試験化合物処理群はスコポラミン処理群(コントロール群)に対して統計的有意性あり(両側検定、有意水準5%)
#:ノンパラメトリックDunnet型多重検定により、試験化合物処理群はスコポラミン処理群(コントロール群)に対して統計的有意性あり(両側検定、有意水準5%)
$:ノンパラメトリックDunnet型多重検定(有意水準両側5%)により、併用投与(ドネペジルと試験化合物)群はドネペジル(10mg/kg)処理群に対して統計的有意性あり(両側検定、有意水準5%)
具体的には、以下の(i)〜(v)の疾患又は症状が挙げられる:
(i)アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患;
(ii)過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害(内視鏡検査或いはバリウム腸注X線検査時の前処置として)等の消化器系の疾患;
(iii)機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びらん性胃食道逆流症、NSAID潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患;
(iv)上記(ii)及び(iii)に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状;
(v)尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
このように、本発明に係わる化合物は、上記の各種疾患、特に精神神経系疾患や、上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができる。すなわち、本発明に係わる化合物は、優れた5-HT4受容体作動性、脳移行性を示すことから、特に上記(i)に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療薬として有用である。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(donepezil, galantamine, rivastigmine, SNX-001, NP-61等)、コリンエステラーゼ阻害剤(huperzine A等)、NMDA受容体拮抗薬(memantine, dimebon, neramexane 等)、5-HT6受容体拮抗薬(PF-5212365(SAM-531), SB-742457, LU-AE58054, AVN-322, PF-05212377(SAM-760), AVN101等)、α7nAChR作動薬(TC-5619, EVP-6124, GTS-21等)、α7nAChR ポジティブアロステリックモジュレーター(PAMs)(AVL-3288等)、α4β2nACh受容体作動薬(AZD-1446, CHANTIX(varenicline)等)、nAChR作動薬(ABT-089等)、AMPA受容体作動薬(CX-717, LY-451395 等)、ヒスタミンH3受容体拮抗薬(ABT-288, SAR-110894, PF-03654746 等)、ムスカリンM1受容体作動薬(MCD-386, GSK-1034702 等)、PDE4阻害剤(etazolate等)、PDE9阻害剤(PF-04447943等)、histone deacetylase阻害剤(EVP-0334等)、σ1受容体作動薬(Anavex-2-73等)、γ-secretase阻害剤(GSI)(BMS-708163, NIC5-15, ELND-006, MK-0752等)、γ-secretase修飾剤(GSM)(E-2212, CHF-5074 等)、Aβヒトモノクローナル抗体(bapineuzumab, solanezumab, PF-4360365(ponezumab), gantenerumab(R-1450), BAN−2401, MABT-5102A, RG-7412, GSK-933776A 等)、Aβワクチン(ACC-001(PF-05236806), AD-02, CAD-106, V-950, UB-311, ACI-24 等)、ヒト免疫グロブリン(GAMMAGARD 等)、Aβ凝集阻害剤(ELND-005(AZD-103), PBT-2, NRM-8499, Exebryl-1)、タウ凝集阻害剤(TRx-0014, LMTX 等)、BACE阻害剤(ACI-91, posiphen, CTS-21166, HPP-854, LY-2886721 等)、tyrosine kinase阻害剤(masitinib 等)、GSK-3β阻害・タウkinase阻害剤(NP-12 等)、RAGE融合タンパク(TTP-4000 等)、ApoA-I, HDL-C上昇(RVX-208 等)、その他各種神経保護作用を示す剤(SK-PC-B70M, T-817MA, davunetide, HF-0220, PF-4494700, PYM-50028, CERE-110, ASP-0777, TAK-065, AAD-2004 等)、各種認知症治療に用いられているその他の薬剤との併用。
(i)アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患;
(ii)過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害(内視鏡検査或いはバリウム腸注X線検査時の前処置として)等の消化器系の疾患;
(iii)機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びらん性胃食道逆流症、NSAID潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患;
(iv)上記(ii)及び(iii)に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状;
(v)尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
また、本発明に係わる化合物は、優れた5-HT4受容体作動性および脳移行性を示すことから、特に上記(i)に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療剤又は予防剤として有用である。
Claims (24)
- 式(1):
Aは下記の式(A−1)、式(A−2)、式(A−3)、又は式(A−4):
lは0〜4の整数を意味し、
mは0〜2の整数を意味し、
nは0〜2の整数を意味し、
oおよびpは、それぞれ独立して、0又は1を意味し、
qは0〜5の整数を意味し、
(A−1)〜(A−4)は、置換可能な位置で、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い)
を意味し、
Bは下記の式(B−1)、式(B−2)、又は式(B−3):
(B−2)および(B−3)は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい)を意味し、
R8、R9およびDはそれぞれ独立して以下の(1)および(2)に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
(1)水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8単環性、C7−102環性もしくはC7−123環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいC5−8単環性もしくはC7−102環性シクロアルケニル基、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8単環性、C7−102環性もしくはC7−123環性シクロアルキル基、およびC5−8単環性もしくはC7−102環性シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い;
(2)−(CH2)u−R12
ここにおいて、uは0〜4の整数を意味し、uが1〜4の整数を意味する場合のアルキレン鎖はC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されてもよく、
R12は下記の式(R12−1)、式(R12−2)、式(R12−3)、式(R12−4)、式(R12−5)、式(R12−6)、式(R12−7)、又は式(R12−8)を意味し、
R13は以下の(1)〜(5)に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
(1)水素原子、およびホルミル基;
(2)置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、および置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、およびC5−8シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い;
(3)−COR16、−CSR16、−SO2R16、−CO−COR16、−COOR16、および−CO−COOR16(R16は置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基(結合位置は該へテロ環上の炭素原子である)、又は置換されていてもよい4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基(結合位置は該へテロ環上の炭素原子である)を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い);
(4)−CONR17−OR18(R17およびR18はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基又はC3−6アルキニル基を意味する);
(5)−CONR19R20、−CSNR19R20および−SO2NR19R20(R19およびR20は、それぞれ独立して、水素原子又は前記R16における任意の基を意味するか、或いはR19およびR20は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および1個の硫黄原子からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の4〜8員の単環性含窒素ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
R14およびR15は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6のアルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している)、置換されていてもよい4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している)、C2−6アルカノイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又はC1−6アルキルスルホニル基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、およびC1−6アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはR14およびR15は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および1個の硫黄原子から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の含窒素ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を形成しても良く、
(R12−1)〜(R12−4)は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい)、
前記R8’およびR9’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子または酸素原子と結合している)、又は置換されていてもよい4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子または酸素原子と結合している)を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C3−6アルケニル基、C3−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
或いは、R8およびR9、並びにR8’およびR9’は、それぞれ独立して、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および1個の硫黄原子からなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の含窒素ヘテロ環基を形成しても良く、
ここにおいて、該含窒素へテロ環基は置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されてもよく、
前記R10、R10’、R11およびR11’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、シアノ基、又はオキソ基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、およびC1−6アルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはR10およびR11、並びにR10’およびR11’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、1個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の3〜8員の環を形成し、R10およびR11、またはR10’およびR11’が結合している環と共に2環あるいはスピロ化合物を形成してもよく、
ここにおいて、該飽和もしくは不飽和の3〜8員の環は、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
前記rおよびr’は、それぞれ独立して、0〜3の整数を意味し、
前記sおよびs’は、それぞれ独立して、0〜3の整数を意味し、
前記tおよびt’は、それぞれ独立して、1又は2を意味し、
前記vは0〜2の整数を意味し(但しrおよびsは同時に0ではない)、
Vは窒素原子又はC−R1(R1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い)を意味し、
Wは窒素原子又はC−R2(R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、およびC1−4ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い)を意味し、
VがC−R1を意味する場合、Wは窒素原子を意味し、Vが窒素原子を意味する場合、WはC−R2を意味し、
Uは炭素原子、又は窒素原子を意味し、
X、YおよびZは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子および炭素原子からなる群から選択され、X、Y、Zのうち少なくともひとつは酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子のいずれかを意味し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、5〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および4〜9員の単環性もしくは7〜10員の2環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、およびC1−4ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはR3とR4は互いに結合して飽和あるいは不飽和の1個の酸素原子を含んでもよい6〜9員の環(該環は、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよく、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C5−8シクロアルケニル基、C1−6アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、およびC1−4ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、C1−4アルキル基、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、C2−6アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C2−6アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されても良い]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。 - Vが窒素原子を意味し、WがC−R2を意味する請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- R3が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、または置換されていてもよいC5−8シクロアルケニル基である請求項1〜2のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- R4およびR5が水素原子であり、R2およびR6が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−4ハロアルコキシ基、またはシアノ基である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- Uが炭素原子である請求項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- Xが窒素原子、Yが酸素原子、Zが窒素原子である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- Aが(A−1)であり、lが0又は1である請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- Bが(B−2)であり、sが1であり、rが1又は2である請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- Dが水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8単環性、C7−102環性もしくはC7−123環性シクロアルキル基である請求項1〜9のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- Dが−(CH2)u−R12であり、R12が式(R12−3)である請求項1〜9のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- Dが−(CH2)u−R12であり、R12が式(R12−1)である請求項1〜9のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- Aが(A−3)であり、oが0であり、pが0であり、qが1又は3であり、Bが(B-1)である請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
- 以下の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬:
(01)1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール、
(02)3−エチル−1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(03)3−シクロプロピル−1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(04)3−エチル−6−フルオロ−1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(05)3−エチル−7−フルオロ−1−{5−[1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(06)1−{5−[1−(2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール、
(07)1−{5−[1−(ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−エチル−1H−インダゾール、
(08)1−{5−[1−(ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−シクロプロピル−1H−インダゾール、
(09)3−エチル−1−{5−[1−(2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(10)1−{5−[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−エチル−1H−インダゾール、
(11)1−{5−[1−(ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3−シクロブチル−1H−インダゾール、
(12)3−シクロブチル−1−{5−[1−(2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(13)3−(プロパン−2−イル)−1−[5−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール、
(14)3−エチル−6−フルオロ−1−(5−{1−[2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール、
(15)3−エチル−1−{5−[1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(16)3−エチル−6−フルオロ−1−{5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(17)3−エチル−6−フルオロ−1−(5−{1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インダゾール、
(18)3−エチル−6−フルオロ−1−{5−[1−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(19)3−エチル−6−フルオロ−1−{5−[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−1H−インダゾール、
(20)メチル 4−({4−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート、
(21)メチル (2S)−2−({4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート、
(22)2−フルオロエチル (2S)−2−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート、
(23)2−フルオロエチル (3S)−3−({4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート、
(24)1−[3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)アゼチジン−1−イル]−2−メトキシエタノン、
(25)1−{4−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}エタノン、
(26)1−{4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}エタノン、
(27)メチル 4−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート、
(28)1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノン、
(29)1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−ヒドロキシエタノン、
(30)メチル 4−{3−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]アゼチジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート、
(31)3−{4−[3−(3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}プロパン−1−オール、
(32)シス−N−エチル−3−[3−(3−エチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロブタンアミン、
(33)1−[(3R)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]エタノン、
(34)1−[(3R)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]−2−メトキシエタノン、
(35)1−[(3R)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(36)1−{4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}−2−ヒドロキシエタノン、
(37)1−{4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}−2−メトキシエタノン、
(38)4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−1’−(メチルスルホニル)−1,4’−ビピペリジン、
(39)1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−メトキシエタノン、
(40)1−[(3S)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]エタノン、
(41)1−[(3S)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]−2−メトキシエタノン、
(42)3−エチル−7−フルオロ−1−[5−(1−{[(3S)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール、
(43)3−エチル−7−フルオロ−1−[5−(1−{[(3R)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1H−インダゾール、
(44)1−[4−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピペリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(45)1−[3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)アゼチジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(46)1−{3−[(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]アゼチジン−1−イル}−2−メトキシエタノン、
(47)1−{3−[(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]アゼチジン−1−イル}エタノン、
(48)メチル 3−[(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]アゼチジン−1−カルボキシレート、
(49)1−[3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)アゼチジン−1−イル]エタノン、
(50)1−{(2R)−2−[(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}−2−ヒドロキシエタノン、
(51)1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−3’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−ヒドロキシエタノン、
(52)1−(3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}アゼチジン−1−イル)エタノン、
(53)1−(3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}アゼチジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノン、
(54)1−[(3S)−3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]エタノン、
(55)1−[(3S)−3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(56)1−[(3R)−3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(57)1−[(2S)−2−{[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(58)1−[(2R)−2−{[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(59)1−[(3S)−3−{[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(60)1−[(3R)−3−{[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(61)1−{4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}−2−ヒドロキシエタノン、
(62)1−{4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}−2−メトキシエタノン、
(63)(2S)−1−{4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}−2−ヒドロキシプロパン−1−オン、
(64)1−[(3S)−3−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(65)1−[(2S)−2−({4−[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]−2−ヒドロキシエタノン、
(66)1−{4−[(3S)−3−{[3−(3−エチル−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}エタノン、
(67)1−{4−[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−メトキシエタノン、
(68)1−(3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}アゼチジン−1−イル)−2−メトキシエタノン、
(69)1−[(3S)−3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−メトキシエタノン、
(70)1−[(3R)−3−{[(3R)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−メトキシエタノン、
(71)1−{4−[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}−2−メトキシエタノン、
(72)1−(3−{[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}アゼチジン−1−イル)−2−メトキシエタノン、
(73)1−[(3S)−3−{[(3S)−3−({3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)ピロリジン−1−イル]メチル}ピロリジン−1−イル]−2−メトキシエタノン、および
(74)1−(4−{3−[7−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−3’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノン。 - 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするセロトニン4受容体作動薬。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするアルツハイマー型認知症治療薬。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とする、セロトニン4受容体が関与する疾患の治療方法。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とするアルツハイマー型認知症の治療方法。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩とドネペジル又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含有するアルツハイマー型認知症治療薬。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩とドネペジル又はその製薬学的に許容される塩を含有するアルツハイマー型認知症治療薬。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9545405B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-01-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives |
US10328053B2 (en) | 2016-08-26 | 2019-06-25 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof |
US10836769B2 (en) | 2018-02-26 | 2020-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof |
US10966980B2 (en) | 2014-08-12 | 2021-04-06 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
US11351149B2 (en) | 2020-09-03 | 2022-06-07 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
CN115417772A (zh) * | 2022-09-26 | 2022-12-02 | 无锡双启科技有限公司 | 一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050197335A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-08 | Daniel Marquess | Indazole-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
JP2006505544A (ja) * | 2002-09-25 | 2006-02-16 | ワイス | エストロゲン受容体(er)配位子としての置換4−(インダゾール−3−イル)フェノール及び炎症疾患治療におけるそれらの使用 |
US20060135764A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Theravance, Inc. | Indazole-carboxamide compounds |
JP2009543836A (ja) * | 2006-07-14 | 2009-12-10 | グラクソ グループ リミテッド | インドール化合物 |
WO2012069917A1 (en) * | 2010-11-26 | 2012-05-31 | Lupin Limited | Bicyclic gpr119 modulators |
-
2013
- 2013-12-12 JP JP2013256668A patent/JP2014133739A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006505544A (ja) * | 2002-09-25 | 2006-02-16 | ワイス | エストロゲン受容体(er)配位子としての置換4−(インダゾール−3−イル)フェノール及び炎症疾患治療におけるそれらの使用 |
US20050197335A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-08 | Daniel Marquess | Indazole-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
US20060135764A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Theravance, Inc. | Indazole-carboxamide compounds |
JP2009543836A (ja) * | 2006-07-14 | 2009-12-10 | グラクソ グループ リミテッド | インドール化合物 |
WO2012069917A1 (en) * | 2010-11-26 | 2012-05-31 | Lupin Limited | Bicyclic gpr119 modulators |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9545405B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-01-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives |
US9549929B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-01-24 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives |
US10966980B2 (en) | 2014-08-12 | 2021-04-06 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
US10328053B2 (en) | 2016-08-26 | 2019-06-25 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof |
US10874640B2 (en) | 2016-08-26 | 2020-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof |
US10836769B2 (en) | 2018-02-26 | 2020-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof |
US11420974B2 (en) | 2018-02-26 | 2022-08-23 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof |
US11351149B2 (en) | 2020-09-03 | 2022-06-07 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
US11452711B2 (en) | 2020-09-03 | 2022-09-27 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
US11541034B2 (en) | 2020-09-03 | 2023-01-03 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
CN115417772A (zh) * | 2022-09-26 | 2022-12-02 | 无锡双启科技有限公司 | 一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法 |
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