CN115417772A - 一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑硝基‑4‑氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)化合物(II)与甲醇钠反应生成化合物(III)；(2)化合物(III)经还原反应生成化合物(IV)；(3)化合物(IV)与醋酸酐反应生成化合物(V)；(4)化合物(V)经浓硫酸、硝酸硝化生成化合物(VI)；(5)化合物(VI)脱乙酰基生成化合物(VII)；(6)化合物(VII)与亚硝酸钠生成重氮盐，在次亚磷酸钠条件下重氮盐脱氨基生成化合物(I)。本发明制备方法的产率更高。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其是涉及一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法。
背景技术
3-硝基-4-氟苯甲醚是一类关键医药中间体，US4585773公开了如下合成3-硝基-4-氟苯甲醚的路线：
上述合成方法中，在合成3-硝基-4-氟苯甲醚的过程中文献通过对氟苯甲醚直接硝化，但根据定位效应，甲氧基的邻对位定位效应强于氟原子，生成的大部分是异构体，只有极少量的产品生成，后处理纯化麻烦，收率非常低，无法实现工业化放大生成。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法。本发明制备方法的选择性更高，且无异构体，产率更高。
本发明的技术方案如下：
本发明的目的在于提供一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法按照如下路线进行：
具体步骤为：
(1)化合物(II)与甲醇钠反应生成化合物(III)；
(2)化合物(III)经还原反应生成化合物(IV)；
(3)化合物(IV)与醋酸酐反应生成化合物(V)；
(4)化合物(V)经浓硫酸、浓硝酸硝化生成化合物(VI)；
(5)化合物(VI)脱乙酰基生成化合物(VII)；
(6)化合物(VII)经重氮化脱氨基反应制得化合物(I)，即所述3-硝基-4-氟苯甲醚。
在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，化合物(II)与甲醇钠的摩尔比为1:1.0～1.2；反应条件为：温度为50～60℃，反应时间为1～3h。
在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，还原反应采用铁粉为还原剂，化合物(III)与铁粉的摩尔比为1:1.0～2.0；反应条件为：温度为60～90℃，反应时间为3～10h。
在本发明的一个实施例中，步骤(3)中，化合物(IV)与醋酸酐的摩尔比为1:1.0～1.2；反应条件为：温度为0～60℃，反应时间为1～5h。
在本发明的一个实施例中，步骤(4)中，所述化合物(V)与浓硝酸的摩尔比为1:1.0～1.5；所述化合物(V)与浓硫酸的重量体积比为1:2～3g/ml；反应条件为：温度为0～30℃，反应时间为2～6h。
在本发明的一个实施例中，步骤(4)中，浓硫酸的质量浓度为96～98％；浓硝酸的质量浓度为65～68％。
在本发明的一个实施例中，步骤(5)中，所述化合物(VI)与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0～2.0；反应条件为：温度为60～90℃，反应时间为3～10h。
在本发明的一个实施例中，步骤(6)中，化合物(VII)经与亚硝酸钠发生重氮化反应，重氮盐在次亚磷酸钠下发生重氮化脱氨基反应，过程中的溶剂为浓硫酸；所述化合物(VII)与亚硝酸钠、次亚磷酸钠的摩尔比为1:1.2～1.4:2.0～3.0；所述重氮化反应条件为：温度为20～40℃，反应时间为1～3h；所述脱氨基反应的条件为：温度为20～40℃，反应时间为1～3h。
在本发明的一个实施例中，步骤(6)中，浓硫酸的质量浓度为96～98％。
本发明有益的技术效果在于：
本发明采用由2,5-二氟硝基苯做起始物料的全合成路线过程中各步反应易处理，不需要过柱的方式纯化等繁琐操作，且各步骤中最低的收率也达73％，总收率达60.7％左右。成本低廉，收率高，非常适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明制备方法的合成路线示意图；
图2为实施例1所得3-硝基-4-氟苯甲醚的1H-NMR图谱；
图3为实施例1所得3-硝基-4-氟苯甲醚的GC图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入795g(5mol)2,5-二氟硝基苯，4000ml甲醇，加热至60℃，分批加入270g(5mol)甲醇钠，加完搅拌反应3h，GC跟踪反应直至2,5-二氟硝基苯反应完全；加水淬灭，离心烘干得837.9g化合物III，摩尔收率：98％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入684g(4mol)化合物III，4000ml醋酸，加热至90℃，分批加入224g(4mol)铁粉，搅拌反应10h，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；过滤，反应液浓缩至干，甲苯重结晶烘干得507.6g化合物IV，摩尔收率：90％。
(3)化合物V的合成
向反应瓶中加入141g(1.0mol)化合物IV，1500ml醋酸，降温至0℃滴加122.4g(1.2mol)醋酸酐，滴完保温搅拌5h，HPLC跟踪反应直至化合物IV反应完全；加1000ml水淬灭反应，析出固体，过滤烘干得181.2g的化合物V，摩尔收率：99.0％。
(4)化合物VI的合成
向反应瓶中加入164.7g(0.9mol)化合物V，640ml98％浓硫酸，降温至0℃滴加125g(1.35mol)68％浓硝酸，滴完0℃搅拌4h，HPLC跟踪反应直至化合物V反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，固体过滤烘干得197g化合物VI，摩尔收率：96％。
(5)化合物VII的合成
向反应瓶中加入182.4g(0.8mol)化合物VI，1000ml水，32g(0.8mol)氢氧化钠，加热至90℃搅拌10h，HPLC跟踪反应直至化合物VI反应完全；降温离心烘干得138.4g化合物VII，摩尔收率：93％。
(6)化合物I的合成
向反应瓶中加入300ml98％硫酸，降温至40℃，分批加入58g(0.84mol)亚硝酸钠，再缓慢加入130.2g(0.7mol)化合物VII，控制反应温度40℃搅拌3小时，TLC点板跟踪反应直至化合物VII反应完全；
取另外一个反应瓶，依次加入1000ml水、123.2g(1.4mol)次亚磷酸钠，控温40℃抽入上述重氮液，控制反应温度40℃搅拌3小时，TLC点板跟踪反应直至上述重氮化合物反应完全，加二氯乙烷分层，水层二氯乙烷萃取，有机层浓缩，甲醇结晶得87.4g化合物I，摩尔收率：73％。
图1为3-硝基-4-氟苯甲醚的氢谱，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53～7.51(m,1H,ArH),7.22～7.15(m,2H,ArH),3.87(s,3H，OCH3)。
图2为3-硝基-4-氟苯甲醚的气相色谱图，可以看出3-硝基-4-氟苯甲醚的纯度大于98％。
实施例2
一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入795g(5mol)2,5-二氟硝基苯，4000ml甲醇，加热至55℃，分批加入297g(5.5mol)甲醇钠，加完搅拌反应2h，GC跟踪反应直至2,5-二氟硝基苯反应完全；加水淬灭，离心烘干得829.4g化合物III，摩尔收率：97％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入684g(4mol)化合物III，4000ml醋酸，加热至70℃，分批加入336g(6mol)铁粉，搅拌反应6h，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；过滤，反应液浓缩至干，甲苯重结晶烘干得496.3g化合物IV，摩尔收率：88％。
(3)化合物V的合成
向反应瓶中加入141g(1.0mol)化合物IV，1500ml醋酸，降温至30℃滴加112g(1.1mol)醋酸酐，滴完保温搅拌3h，HPLC跟踪反应直至化合物IV反应完全；加1000ml水淬灭反应，析出固体，过滤烘干得177.5g的化合物V，摩尔收率：97.0％。
(4)化合物VI的合成
向反应瓶中加入164.7g(0.9mol)化合物V，640ml98％浓硫酸，降温至20℃滴加100g(1.08mol)68％浓硝酸，滴完20℃搅拌6h，HPLC跟踪反应直至化合物V反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，固体过滤烘干得194.9g化合物VI，摩尔收率：95％。
(5)化合物VII的合成
向反应瓶中加入182.4g(0.8mol)化合物VI，1000ml水，48g(1.2mol)氢氧化钠，加热至70℃搅拌5h，HPLC跟踪反应直至化合物VI反应完全；降温离心烘干得133.9g化合物VII，摩尔收率：90％。
(6)化合物I的合成
向反应瓶中加入300ml98％硫酸，降温至30℃，分批加入62.8g(0.91mol)亚硝酸钠，再缓慢加入130.2g(0.7mol)化合物VII，控制反应温度30℃搅拌2小时，TLC点板跟踪反应直至化合物VII反应完全；
取另外一个反应瓶，依次加入1000ml水、154g(1.75mol)次亚磷酸钠，控温30℃抽入上述重氮液，控制反应温度30℃搅拌2小时，TLC点板跟踪反应直至上述重氮化合物反应完全，加二氯乙烷分层，水层二氯乙烷萃取，有机层浓缩，甲醇结晶得89.8g化合物I，摩尔收率：75％。
实施例3
一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入795g(5mol)2,5-二氟硝基苯，4000ml甲醇，加热至50℃，分批加入324g(6mol)甲醇钠，加完搅拌反应1h，GC跟踪反应直至2,5-二氟硝基苯反应完全；加水淬灭，离心烘干得837.9g化合物III，摩尔收率：98％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入684g(4mol)化合物III，4000ml醋酸，加热至60℃，分批加入448g(8mol)铁粉，搅拌反应3h，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；过滤，反应液浓缩至干，甲苯重结晶烘干得479.4g化合物IV，摩尔收率：85％。
(3)化合物V的合成
向反应瓶中加入141g(1.0mol)化合物IV，1500ml醋酸，升温至60℃滴加102g(1.0mol)醋酸酐，滴完保温搅拌1h，HPLC跟踪反应直至化合物IV反应完全；加1000ml水淬灭反应，析出固体，过滤烘干得179.3g的化合物V，摩尔收率：98.0％。
(4)化合物VI的合成
向反应瓶中加入164.7g(0.9mol)化合物V，640ml98％浓硫酸，降温至30℃滴加83.4g(0.9mol)68％浓硝酸，滴完30℃搅拌2h，HPLC跟踪反应直至化合物V反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，固体过滤烘干得190.8g化合物VI，摩尔收率：93％。
(5)化合物VII的合成
向反应瓶中加入182.4g(0.8mol)化合物VI，1000ml水，64g(1.6mol)氢氧化钠，加热至60℃搅拌3h，HPLC跟踪反应直至化合物VI反应完全；降温离心烘干得139.9g化合物VII，摩尔收率：94％。
(6)化合物I的合成
向反应瓶中加入300ml98％硫酸，降温至40℃，分批加入67.6g(0.98mol)亚硝酸钠，再缓慢加入130.2g(0.7mol)化合物VII，控制反应温度20℃搅拌1小时，TLC点板跟踪反应直至化合物VII反应完全；
取另外一个反应瓶，依次加入1000ml水、184.8g(2.1mol)次亚磷酸钠，控温20℃抽入上述重氮液，控制反应温度20℃搅拌1小时，TLC点板跟踪反应直至上述重氮化合物反应完全，加二氯乙烷分层，水层二氯乙烷萃取，有机层浓缩，甲醇结晶得92.2g化合物I，摩尔收率：77％。
Claims (9)
1.一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照如下路线进行：
具体步骤为：
(1)化合物(II)与甲醇钠反应生成化合物(III)；
(2)化合物(III)经还原反应生成化合物(IV)；
(3)化合物(IV)与醋酸酐反应生成化合物(V)；
(4)化合物(V)经浓硫酸、浓硝酸硝化生成化合物(VI)；
(5)化合物(VI)脱乙酰基生成化合物(VII)；
(6)化合物(VII)重氮化脱氨基反应制得化合物(I)，即所述3-硝基-4-氟苯甲醚。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物(II)与甲醇钠的摩尔比为1:1.0～1.2；反应条件为：温度为50～60℃，反应时间为1～3h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，还原反应采用铁粉为还原剂，化合物(III)与铁粉的摩尔比为1:1.0～2.0；反应条件为：温度为60～90℃，反应时间为3～10h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物(IV)与醋酸酐的摩尔比为1:1.0～1.2；反应条件为：温度为0～60℃，反应时间为1～5h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述化合物(V)与浓硝酸的摩尔比为1:1.0～1.5；所述化合物(V)与浓硫酸的重量体积比为1:2～3g/ml；反应条件为：温度为0～30℃，反应时间为2～6h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，浓硫酸的质量浓度为96～98％；浓硝酸的质量浓度为65～68％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述化合物(VI)与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0～2.0；反应条件为：温度为60～90℃，反应时间为3～10h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，化合物(VII)经与亚硝酸钠发生重氮化反应，重氮盐在次亚磷酸钠下发生重氮化脱氨基反应，过程中的溶剂为浓硫酸；所述化合物(VII)与亚硝酸钠、次亚磷酸钠的摩尔比为1:1.2～1.4:2.0～3.0；所述重氮化反应条件为：温度为20～40℃，反应时间为1～3h；所述脱氨基反应的条件为：温度为20～40℃，反应时间为1～3h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，浓硫酸的质量浓度为96～98％。
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