JP2014510708A - インダゾール誘導体およびピロロピリジン誘導体ならびにその医薬用途 - Google Patents

インダゾール誘導体およびピロロピリジン誘導体ならびにその医薬用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、セロトニン４受容体に対する作動作用、部分作動作用を有する新規な、１位にヘテロ５員環置換基を有するインダゾール誘導体あるいはピロロピリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。

Description

本発明は、セロトニン４受容体（以下、５−ＨＴ４受容体と称することもある）に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用を有する新規なインダゾール誘導体あるいはピロロピリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
広く臨床で使用されている消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬であるメトクロプラミド［４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド］の作用メカニズム研究からセロトニン受容体のサブタイプである５−ＨＴ４受容体が見出された（非特許文献１を参照）。５−ＨＴ４受容体作用薬は、末梢では消化管運動促進作用を有することが知られており、モサプリド、シサプリド（上市後、販売中止）、テガセロドなどが既に上市されている。一方、中枢において５−ＨＴ４受容体作用薬はアセチルコリン遊離亢進作用による認知機能改善作用と、αセクレターゼ活性化による可溶性ＡＰＰα増加に伴う相対的なベータアミロイドタンパク（Aβ）の低下作用を示すことが報告されている（非特許文献２を参照）。５−ＨＴ４受容体に対する部分作動作用を有するＰＲＸ-０３１４０は、ラットを用いた動物実験において、認知機能改善作用およびＡβ低下作用を示すことが報告されている（非特許文献１を参照）。更にＰＲＸ−０３１４０は、AD患者を対象とした臨床第２相試験において認知機能改善効果を示したことが報告された（非特許文献２参照）。以上のことから、５−ＨＴ４受容体作動薬は、アルツハイマー型認知症(ＡＤ)および神経変性疾患に伴う種々の認知症に対する新規メカニズムの治療薬として期待される。
超高齢化社会の到来を目前に控え、アルツハイマー型認知症(ＡＤ)の患者数は急速に増加しており、アルツハイマー型認知症の効果的な治療薬の開発が強く望まれている。
インダゾールを有するアミド誘導体が、消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２を参照）。
しかしながら、インダゾールおよびピロロピリジンの１位の窒素原子がオキサジアゾール環などと結合した化合物は報告されていない。
米国特許出願公開第２００５１９７３３５号 米国特許出願公開第２００６１３５７６４号
３７ｔｈ ＳＦＮ Ｍｅｅｔｉｎｇ(２００７) 発表演題要旨(Ｐｏｓｔｅｒ演題番号７４５．１０/ＣＣＣ１２) Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＩＣＡＤ）２００８ 発表演題要旨, 演題番号ＨＴ-０１-０７
本発明が解決しようとする課題は、アルツハイマー型認知症等の治療薬として有用なセロトニン４受容体作動薬を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、芳香環部分がインダゾールまたはピロロピリジンであり、芳香環部分とアミン側鎖をつなぐリンカー部としてオキサジアゾール環をはじめとするアミド結合の生物学的等価構造を有する化合物群が５-ＨＴ４受容体に対して優れたアゴニスト活性を示し、アルツハイマー型認知症等の治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（１）で表されるインダゾール誘導体およびピロロピリジン誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。
［項１］
式（１）：
Figure 2014510708
［式中、
Ａは下記の式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式(Ａ−３)、又は式（Ａ−４）：
Figure 2014510708
 （式中、
ｌは０〜４の整数を意味し、
ｍは０〜２の整数を意味し、
ｎは０〜２の整数を意味し、
ｏおよびｐは、それぞれ独立して、０又は１を意味し、
ｑは０〜５の整数を意味し、
（Ａ−１）〜（Ａ−４）は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
を意味し、
Ｂは下記の式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、又は式（Ｂ−３）：
Figure 2014510708
（式中、
（Ｂ−２）および（Ｂ−３）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい）を意味し、
Ｒ８、Ｒ９およびＤはそれぞれ独立して以下の（１）および（２）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、およびＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（２）−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２
ここにおいて、ｕは０〜４の整数を意味し、ｕが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１２は下記の式（Ｒ１２−１）、式（Ｒ１２−２）、式（Ｒ１２−３）、式（Ｒ１２−４）、式（Ｒ１２−５）、式（Ｒ１２−６）、式（Ｒ１２−７）、又は式（Ｒ１２−８）を意味し、
Figure 2014510708
（式中、
Ｒ１３は以下の（１）〜（５）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、およびホルミル基；
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、およびＣ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（３）−ＣＯＲ１６、−ＣＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯ−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１６、および−ＣＯ−ＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）；
（４）−ＣＯＮＲ１７−ＯＲ１８（Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はＣ３−６アルキニル基を意味する）；
（５）−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＳＮＲ１９Ｒ２０および−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又は前記Ｒ１６における任意の基を意味するか、或いはＲ１９およびＲ２０は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６のアルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又はＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、およびＣ１−６アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１４およびＲ１５は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成しても良く、
（Ｒ１２−１）〜（Ｒ１２−４）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい）、
前記Ｒ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いは、Ｒ８およびＲ９、並びにＲ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基を形成しても良く、
ここにおいて、該含窒素へテロ環基は置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
前記Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、又はオキソ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、およびＣ１−６アルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１０およびＲ１１、並びにＲ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１０’およびＲ１１’が結合している環と共に２環あるいはスピロ化合物を形成してもよく、
ここにおいて、該飽和もしくは不飽和の３〜８員の環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
前記ｒおよびｒ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｔおよびｔ’は、それぞれ独立して、１又は２を意味し、
前記ｖは０〜２の整数を意味し（但しｒおよびｓは同時に０ではない）、
Ｖは窒素原子又はＣ−Ｒ１（Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）を意味し、
Ｗは窒素原子又はＣ−Ｒ２（Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）を意味し、
ＶがＣ−Ｒ１を意味する場合、Ｗは窒素原子を意味し、Ｖが窒素原子を意味する場合、ＷはＣ−Ｒ２を意味し、
Ｕは炭素原子、又は窒素原子を意味し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子および炭素原子からなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち少なくともひとつは酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子のいずれかを意味し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ３とＲ４は互いに結合して飽和あるいは不飽和の１個の酸素原子を含んでもよい６〜９員の環（該環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２］
式（１）：
Figure 2014510708
［式中、
Ａは下記の式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式(Ａ−３)、又は式（Ａ−４）：
Figure 2014510708
（式中、
ｌは０〜４の整数を意味し、
ｍは０〜２の整数を意味し、
ｎは０〜２の整数を意味し、
ｏおよびｐは、それぞれ独立して、０又は１を意味し、
ｑは０〜５の整数を意味し、
（Ａ−１）〜（Ａ−４）は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
を意味し、
Ｂは下記の式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、又は式（Ｂ−３）：
Figure 2014510708
（式中、
（Ｂ−２）および（Ｂ−３）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよく、
Ｂが式（Ｂ−１）を意味する場合、Ｄは存在しない）を意味し、
Ｄは以下の（１）および（２）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、およびＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（２）−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２
ここにおいて、ｕは０〜４の整数を意味し、ｕが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１２は下記の式（Ｒ１２−１）、式（Ｒ１２−２）、式（Ｒ１２−３）、式（Ｒ１２−４）、式（Ｒ１２−５）、式（Ｒ１２−６）、式（Ｒ１２−７）、又は式（Ｒ１２−８）を意味し、
Figure 2014510708
（式中、
Ｒ１３は以下の（１）〜（５）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、およびホルミル基；
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、およびＣ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（３）−ＣＯＲ１６、−ＣＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯ−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１６、および−ＣＯ−ＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）；
（４）−ＣＯＮＲ１７−ＯＲ１８（Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はＣ３−６アルキニル基を意味する）；
（５）−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＳＮＲ１９Ｒ２０および−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又は前記Ｒ１６における任意の基を意味するか、或いはＲ１９およびＲ２０は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６のアルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又はＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、およびＣ１−６アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１４およびＲ１５は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成しても良く、
（Ｒ１２−１）〜（Ｒ１２−４）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい）、
前記Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いは、Ｒ８およびＲ９、並びにＲ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基を形成しても良く、
ここにおいて、該含窒素へテロ環基は置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
前記Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、又はオキソ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、およびＣ１−６アルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１０およびＲ１１、並びにＲ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１が結合している環と共に２環あるいはスピロ化合物を形成してもよく、
ここにおいて、該飽和もしくは不飽和の３〜８員の環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
前記ｒおよびｒ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｔおよびｔ’は、それぞれ独立して、１又は２を意味し、
前記ｖは０〜２の整数を意味し（但しｒおよびｓは同時に０ではない）、
Ｖは窒素原子又はＣ−Ｒ１（Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）を意味し、
Ｗは窒素原子又はＣ−Ｒ２（Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）を意味し、
ＶがＣ−Ｒ１を意味する場合、Ｗは窒素原子を意味し、Ｖが窒素原子を意味する場合、ＷはＣ−Ｒ２を意味し、
Ｕは炭素原子、又は窒素原子を意味し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子および炭素原子からなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち少なくともひとつは酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子のいずれかを意味し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ３とＲ４は互いに結合して飽和あるいは不飽和の１個の酸素原子を含んでもよい６〜９員の環（該環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３］
（Ａ−１）〜（Ａ−４）が、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い、項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］
Ｖが窒素原子を意味し、ＷがＣ−Ｒ２を意味する項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基である項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］
Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｒ２およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、またはシアノ基である項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］
Ｕが炭素原子である項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］
Ｘが窒素原子、Ｙが酸素原子、Ｚが窒素原子である項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］
Ａが（Ａ−１）であり、lが０又は１である項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］
Ｂが（Ｂ−２）であり、ｓが１であり、ｒが1又は２である項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］
式（１２）：
Figure 2014510708
で表される項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］
Ｄが水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基である項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１３］
Ｄが−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２であり、Ｒ１２が式（Ｒ１２−３）である項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１４］
Ｄが−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２であり、Ｒ１２が式（Ｒ１２−１）である項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１５］
Ａが（Ａ−３）であり、ｏが０であり、ｐが０であり、ｑが１又は３であり、Ｂが（Ｂ-１）である項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１６］
式（１３）：
Figure 2014510708
で表される項１〜８および１５のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１７］
式（１１）：
Figure 2014510708
で表される項１〜１１および１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１８］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（０１）１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、
（０２）３−エチル−１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
（０３）３−シクロプロピル−１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
（０４）３−エチル−６−フルオロ−１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
（０５）３−エチル−７−フルオロ−１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
（０６）１−｛５−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、
（０７）１−｛５−［１−（ブタン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾール、
（０８）１−｛５−［１−（ブタン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール、
（０９）３−エチル−１−｛５−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
（１０）１−｛５−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾール、
（１１）１−｛５−［１−（ブタン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール、
（１２）３−シクロブチル−１−｛５−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
（１３）３−（プロパン−２−イル）−１−［５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール、
（１４）３−エチル−６−フルオロ−１−（５−｛１−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
（１５）３−エチル−１−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
（１６）３−エチル−６−フルオロ−１−｛５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
（１７）３−エチル−６−フルオロ−１−（５−｛１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
（１８）３−エチル−６−フルオロ−１−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
（１９）３−エチル−６−フルオロ−１−｛５−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
（２０）メチル ４−（｛４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
（２１）メチル （２Ｓ）−２−（｛４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、
（２２）２−フルオロエチル （２Ｓ）−２−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、
（２３）２−フルオロエチル （３Ｓ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、
（２４）１−［３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］−２−メトキシエタノン、
（２５）１−｛４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝エタノン、
（２６）１−｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝エタノン、
（２７）メチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート、
（２８）１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン、
（２９）１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノン、
（３０）メチル ４−｛３−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
（３１）３−｛４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オール、
（３２）シス−Ｎ−エチル−３−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロブタンアミン、
（３３）１−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］エタノン、
（３４）１−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシエタノン、
（３５）１−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
（３６）１−｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝−２−ヒドロキシエタノン、
（３７）１−｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝−２−メトキシエタノン、
（３８）４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１’−（メチルスルホニル）−１，４’−ビピペリジン、
（３９）１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−メトキシエタノン、
（４０）１−［（３Ｓ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］エタノン、
（４１）１−［（３Ｓ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシエタノン、
（４２）３−エチル−７−フルオロ−１−［５−（１−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール、
（４３）３−エチル−７−フルオロ−１−［５−（１−｛［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール、
（４４）１−［４−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
（４５）１−［３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
（４６）１−｛３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−イル｝−２−メトキシエタノン、
（４７）１−｛３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−イル｝エタノン、
（４８）メチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート、
（４９）１−［３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］エタノン、
（５０）１−｛（２Ｒ）−２−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシエタノン、
（５１）１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノン、
（５２）１−（３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン、
（５３）１−（３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン、
（５４）１−［（３Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］エタノン、
（５５）１−［（３Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
（５６）１−［（３Ｒ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
（５７）１−［（２Ｓ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
（５８）１−［（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
（５９）１−［（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
（６０）１−［（３Ｒ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
（６１）１−｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝−２−ヒドロキシエタノン、
（６２）１−｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝−２−メトキシエタノン、
（６３）（２Ｓ）−１−｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、
（６４）１−［（３Ｓ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
（６５）１−［（２Ｓ）−２−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
（６６）１−｛４−［（３Ｓ）−３−｛［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン、
（６７）１−｛４−［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシエタノン、
（６８）１−（３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシエタノン、
（６９）１−［（３Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−メトキシエタノン、
（７０）１−［（３Ｒ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−メトキシエタノン、
（７１）１−｛４−［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシエタノン、
（７２）１−（３−｛［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシエタノン、
（７３）１−［（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−メトキシエタノン、および
（７４）１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン。
［項１９］
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項２０］
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬。
［項２１］
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするアルツハイマー型認知症治療薬。
［項２２］
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とする、セロトニン４受容体が関与する疾患の治療方法。
［項２３］
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とするアルツハイマー型認知症の治療方法。
本発明は、セロトニン４受容体（以下、５−ＨＴ４受容体と称することもある）に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用を有する化合物を提供できるので、セロトニン４受容体が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤を提供することができる。セロトニン４受容体の関与が示唆されている疾患又は症状としては、以下の（ｉ）〜（ｖ）が挙げられる：
（i）アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患；
（ii）過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（iii）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びらん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；
（iv）上記（ii）及び（iii）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状；
（v）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
また、本発明の化合物は、優れた5-HT4受容体作動性および脳移行性を示すことから、特に上記（i）に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療剤又は予防剤として有用である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、特に限定がない場合であっても、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
本明細書における用語を以下に説明する。
「Ｃ１−６アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などが挙げられる。好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられ、１〜２個の二重結合を含むアルケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル基、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−プロピル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−３−メチル−３−ブテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，３−ブタジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基等が挙げられる。好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、１〜２個の三重結合、より好ましくは１個の三重結合を含むアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基などが挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原子、さらに好ましくはフッ素原子が挙げられる。
「Ｃ３−６アルケニル基」としては、炭素数３〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられ、１〜２個の二重結合を含むアルケニル基が挙げられる。具体的には、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−プロピル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−３−メチル−３−ブテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，３−ブタジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基等が挙げられる。好ましくは１−プロペニル基、１−メチルビニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基が挙げられる。
「Ｃ３−６アルキニル基」としては、炭素数３〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、１〜２個の三重結合、より好ましくは１個の三重結合を含むアルキニル基が挙げられる。具体的には、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。好ましくは１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、３〜８員のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「Ｃ５−８シクロアルケニル基」としては、５〜８員のシクロアルケニル基が挙げられ、具体的には１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、４−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、４−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル基、３−シクロヘプテニル基、４−シクロヘプテニル基、５−シクロヘプテニル基、１−シクロオクテニル基、３−シクロオクテニル基、４−シクロオクテニル基、５−シクロオクテニル基等が挙げられる。好ましくは１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、４−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、４−シクロヘキセニル基が挙げられる。
「アリール基」としては、６〜１０員の単環性もしくは２環性のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、１〜３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性のヘテロアリール基が挙げられる。単環性のヘテロアリール基として具体的には、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等が挙げられる。好ましくはピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基が挙げられる。
２環性のヘテロアリール基として、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、ベンゾイソキサゾリル基等が挙げられる。ヘテロアリール基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。好ましくはインドリル基、キノリニル基が挙げられる。
「５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基」としては、１〜３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられる。単環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、１個の二重結合を含む５員または１個もしくは２個の二重結合を含む６もしくは７員の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、ピロリニル基又は２，５−ジヒドロフリル基等が挙げられる。
２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、２環性のヘテロアリール基の１個もしくは複数の二重結合が単結合に置換されることによって得られる７〜１０員の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、２，３−ジヒドロベンゾフリル基、２，３−ジヒドロベンゾチエニル基等が挙げられる。
非芳香族性の不飽和へテロ環基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。
「４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基」としては、１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基が挙げられる。単環性の飽和へテロ環基としては、具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピニル基および１，４−ヘキサヒドロジアゼピニル基等が挙げられる。好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基が挙げられる。２環性の飽和へテロ環基としては、７〜１０員の飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、キヌクリジニル基等が挙げられる。
当該飽和へテロ環基上の任意の炭素原子はオキソ基で置換されていてもよく、オキソ基で置換された飽和へテロ環基として、具体的には、２−オキソピロリジニル基、２−オキソテトラヒドロフリル基等が挙げられる。
飽和へテロ環基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。
「Ｃ１−４アルキル基」としては、炭素数１〜４の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ基」としては、炭素数１〜４の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
「Ｃ１−４ハロアルコキシ基」としては、炭素数１〜４の同一もしくは異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基が挙げられ、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基が挙げられる。
「Ｃ１−４ハロアルキル基」としては、炭素数１〜４の同一もしくは異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられ、具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、４−フルオロブチル基等が挙げられる。好ましくはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、炭素数６〜１０のアリールオキシ基が挙げられ、その具体例としては、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。
「Ｃ２−６アルカノイル基」としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基が挙げられ、具体的には、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、３−メチルブタノイル基、２−メチルブタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。好ましくはアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基が挙げられる。
「置換されてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ、モノ−もしくはジ−置換
されたアミノ、４員〜７員環の環状アミノが挙げられる。「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ」の置換基としては、例えば、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル」等が挙げられる。
「モノ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ」（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ、ブチルアミノ、２-メチルプロピルアミノ、１-メチルプロピルアミノ、１，１−ジメチルエチルアミノ等）、
「Ｃ３−７シクロアルキルアミノ」（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ等）、
「(Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル)アミノ」（例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘプチルメチルアミノ等）、
「ジ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−１−メチルエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−２-メチルプロピルアミノ、ジ−１-メチルプロピルアミノ、ジ−１，１−ジメチルエチルアミノ等）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）アミノ」（例えば、メチルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルシクロヘプチルアミノ等）、
「４員〜７員の環状アミノ基」としては窒素原子に加え、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を０〜２個有する４員〜７員の単環式環状アミノ基が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となる。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノまたはオキソアゼパノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ−１−メチルエチルアミノ、メチルシクロプロピルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノが挙げられ、さらに好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノが挙げられる。
「隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基」として具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロジアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル基、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル基、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−チアジニル基、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル基、オクタヒドロイソインドリル基、オクタヒドロインドリル基、デカヒドロキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、デカヒドロキノキサリニル基、オクタヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル基、オクタヒドロベンゾ−１，４−チアジニル基等が挙げられる。好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル基が挙げられる。さらに好ましくはピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基が挙げられる。
「１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環」として具体的には、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、オキセパン環、ベンゼン環等が挙げられ、好ましくはシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が挙げられる。
「上記環が、Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１０’およびＲ１１’が結合している環と共に形成する２環あるいはスピロ化合物」としては、具体的には、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オクタヒドロイソインドン、オクタヒドロインドリン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン等が挙げられる。好ましくはインドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。さらに好ましくは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
「Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基」としては、それぞれ３〜８員の単環性シクロアルキル基、７〜１０員の２環性シクロアルキル基、７〜１２員の３環性シクロアルキル基が挙げられる。単環性シクロアルキル基として具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
２環性シクロアルキル基として具体的には、オクタヒドロペンタレニル基、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［４．２．０］オクチル基、デカヒドロナフタレニル基等が挙げられる。好ましくはビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基が挙げられる。
３環性シクロアルキル基として具体的には、アダマンチル基等が挙げられる。
「Ｃ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基」としては、それぞれ５〜８員の単環性シクロアルケニル基、７〜１０員の２環性シクロアルケニル基が挙げられる。単環性シクロアルケニル基として具体的には、１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、４−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、４−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル基、３−シクロヘプテニル基、４−シクロヘプテニル基、５−シクロヘプテニル基、１−シクロオクテニル基、３−シクロオクテニル基、４−シクロオクテニル基、５−シクロオクテニル基等が挙げられる。好ましくは１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、４−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、４−シクロヘキセニル基が挙げられる。
２環性シクロアルケニル基として具体的には、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル基、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル基等が挙げられる。
「隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基」としては、具体的には飽和単環性含窒素ヘテロ環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピニル基等が挙げられる。好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基が挙げられる。
不飽和単環性含窒素ヘテロ環基としては、具体的にはピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を有するカルボニル基が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基およびヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基およびヘキシルスルホニル基等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基が挙げられる。
「Ｒ４とＲ３は互いに結合して飽和あるいは不飽和の１個の酸素原子を含んでもよい６〜９員の環」とは、具体的には、下記式(Ｅ−１)〜（Ｅ−１６）で示される６〜９員の環等が挙げられる。
Figure 2014510708
好ましくは式（Ｅ−１）、（Ｅ−４）、（Ｅ−５）、（Ｅ−８）、（Ｅ−９）、（Ｅ−１０）、（Ｅ−１４）が挙げられる。
「式（１）中の部分構造であって、Ｕが炭素原子、又は窒素原子を意味し、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して酸素原子、窒素原子、硫黄原子および炭素原子からなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち少なくともひとつは酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子のいずれかを意味する５員環へテロアリール」下記式（F）：
Figure 2014510708
としては、下記式（Ｆ−１）〜（Ｆ−１６）：
Figure 2014510708
のへテロアリールが挙げられ、ヘテロアリールの結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。
好ましくは式（Ｆ−１０）〜（Ｆ−１３）のへテロアリールが挙げられる。さらに好ましくは（Ｆ−１０）〜（Ｆ−１１）のへテロアリールが挙げられる。
本発明における各基について説明する。
Ａとして好ましくは、式（Ａ−１）、又は式(Ａ−３)が挙げられ、さらに好ましくは式（Ａ−１）が挙げられる。
Ｂとして好ましくは、式（Ｂ−１）、又は式（Ｂ−２）が挙げられ、さらに好ましくは式（Ｂ−２）が挙げられる。
Ｒ８、Ｒ９およびＤとして好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２が挙げられる。
Ｒ１２として好ましくは、式（Ｒ１２−１）、式（Ｒ１２−３）、又は式（Ｒ１２−５）が挙げられる。
Ｒ１３として好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、−ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１６、又は−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０が挙げられ、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、−ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、又は−ＣＯＯＲ１６が挙げられ、さらに好ましくは−ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、又は−ＣＯＯＲ１６が挙げられる。
Ｒ１６として好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基が挙げられ、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ１４およびＲ１５として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基が挙げられ、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ１として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｒ２として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は置換されてもよいアミノ基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ３として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ４として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は置換されてもよいアミノ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ５として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は置換されてもよいアミノ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ６として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は置換されてもよいアミノ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ８’およびＲ９’として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基が挙げられ、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。
ｌとして好ましくは、0又は１が挙げられる。
ｍとして好ましくは、0又は１が挙げられる。
ｎとして好ましくは、0又は１が挙げられる。
ｏとして好ましくは、0又は１が挙げられる。
ｑとして好ましくは、１〜３が挙げられる。
ｒおよびｒ’として好ましくは、それぞれ独立して、１〜２が挙げられる。
ｓおよびｓ’として好ましくは、それぞれ独立して、０又は１が挙げられる。
ｔおよびｔ’として好ましくは、それぞれ独立して、１が挙げられる。
ｕとして好ましくは、０〜２が挙げられ、さらに好ましくは０又は１が挙げられる。
ｖとして好ましくは、１又は２が挙げられる。
（Ａ−１）〜（Ａ−４）は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ８、Ｒ９およびＤが、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、又はＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびアリール基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ８、Ｒ９およびＤが、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２を表し、ｕが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１３がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又はＣ５−８シクロアルケニル基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１６がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１６がアリール基又はヘテロアリール基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１９およびＲ２０が、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基をあらわす場合の該基は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、又はＣ１−６アルキルスルホニル基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１４およびＲ１５が、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基をあらわす場合の該基は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ８’およびＲ９’が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ８およびＲ９、並びにＲ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、およびオキソ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、又はＣ１−６アルコキシ基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１０およびＲ１１、並びにＲ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１０’およびＲ１１’が結合している環と共に２環あるいはスピロ化合物を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又はＣ５−８シクロアルケニル基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、又はＣ１−４ハロアルコキシ基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ３がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ４がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、又はＣ１−４ハロアルコキシ基を表す場合のそれぞれの基は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ３とＲ４が互いに結合して飽和あるいは不飽和の１個の酸素原子を含んでもよい６〜９員の環を表す場合の該基は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、又はＣ１−４ハロアルコキシ基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
以下、本発明の式（１）で表される化合物について、さらに説明する。
式（１）の化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、式（１）の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
本発明はまた、式（１）の化合物と同一（化合物中の１個以上の原子を天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えたという事実を除いて）である同位体標識した化合物、及びその製薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１５Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、及び３６Ｃｌのような同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、及びその薬学上許容される塩も本発明に含まれる。
本発明のある種の同位体標識化合物、例えば１１Ｃ、３Ｈ及び１８Ｆのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、例えば薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて、特に、セロトニン受容体である５−ＨＴ４受容体サブタイプを確認し所在を突き止める(localize)ための診断薬として有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）、炭素−１１（すなわち11Ｃ）、及び18Ｆの同位体は、製造と検出が容易であることから特に好適である。この点において、そのような化合物は、中枢神経系の各領域内における前記受容体の密度、並びに所定濃度の化合物を用いて達成された受容体占有率を査定するのにも有用である。そのような情報はこれらの化合物の用量又は用量範囲を確立するのに役立つであろう。さらに、これらの同位体標識化合物は、この点においてこれまで診断が未確定の疾患の特徴を調べるのにも使用できる。
さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのような重い同位体による置換は、増大した代謝安定性に起因するある種の治療的利点をもたらすことができる。例えばインビボにおける半減期の延長又は用量要件の低減がもたらされるため、状況によっては好適であり得る。
製薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］との塩等の有機酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。また、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの塩基性アミノ酸塩あるいは酸性アミノ酸塩を挙げることができる。好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。
また、式（１）で表される化合物及びその薬学上許容される塩は、水和物、又はエタノール和物等の溶媒和物であってもよく、これらの水和物および／又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明における式（１）：
Figure 2014510708
で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
式（１）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
（製造方法１）
式（１）で表される化合物は、例えばＤが（ＣＨ２）u−（Ｒ１２−１）である化合物（１’）の場合、以下の方法により製造することができる。
Figure 2014510708
（式中、ｒ’、ｓ’、ｕ、Ａ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０’、Ｒ１１’およびＲ１３は前掲と同じものを意味し、Ｌ１は脱離基を意味する）
すなわち、式（１’）で表される化合物は、式（１−１）で表される化合物を、塩基等適当な添加剤の存在下に、式（１−２）で表される反応性誘導体と反応させることにより、製造することができる。
−Ｒ１３が、−ＣＯＲ１６（式中、Ｒ１６は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１−２）で表される反応性誘導体としては、Ｌ１が水酸基を意味する式（１−３）：Ｒ１６−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ１６は前掲と同じものを意味する）で表されるカルボン酸化合物、並びに該カルボン酸化合物のアルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物およびカルボン酸ハライド（特にカルボン酸クロリド）を挙げることができる。
式（１−３）で表されるカルボン酸化合物を用いる場合には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。
縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
式（１−３）で表されるカルボン酸化合物の活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
式（１−３）で表されるカルボン酸化合物の酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
式（１’）において、−Ｒ１３が−ＣＯＯＲ１６（式中、Ｒ１６は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１−２）で表される反応性誘導体としては、式（１−４）：Ｒ１６Ｏ−ＣＯ−Ｌ１（式中、Ｌ１及びＲ１６は前掲と同じものを意味する）で表される化合物を挙げる事ができる。
式（１−４）においてＬ１が塩素原子である化合物は、市販されているか、或いはＲ１６ＯＨとホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンなどのホスゲン等価体とを反応させる事により製造することができる。
式（１’）において、−Ｒ１３が−ＳＯ２−Ｒ１６（式中、Ｒ１６は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１−２）で表される反応性誘導体としては、式（１−５）：Ｒ１６−ＳＯ２−Ｌ１（式中、Ｌ１及びＲ１６は前掲と同じものを意味する）で表される化合物を挙げる事ができる。
式（１’）において、−Ｒ１３が−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９及びＲ２０は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１−２）で表される反応性誘導体としては、式（１−６）：Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−ＣＯ−Ｌ１（式中、Ｌ１、Ｒ１９及びＲ２０は前掲と同じものを意味する）で表される化合物を挙げる事ができる。
式（１−１）で表される化合物と式（１−２）で表される反応性誘導体との反応は、溶媒中又は無溶媒下で行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上で混合して用いられてもよい。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（１−１）で表される化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
Ｌ１の脱離基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。
製造方法１に記載の式（１−１）の化合物は、例えば、Ｂが（Ｂ−２）、Ｄが（ＣＨ２）u−（Ｒ１２−１）、ｕが１である化合物（１−１’）の場合は下記の製造方法２に示される方法によって製造することが出来る。
また、Ｂが（Ｂ−２）、Ｄが（ＣＨ２）u−（Ｒ１２−１）、ｕが０である化合物（１−１’’）の場合は製造方法３に示される方法によって製造することが出来る。
（製造方法２）
Figure 2014510708
〔式中、ｒ、ｓ、ｒ’、ｓ’、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１０’およびＲ１１’は前掲と同じものを意味し、Ｌ２は加水分解もしくは加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、Ｌ３は−ＣＨ２−Ｌ４（Ｌ４は脱離基を意味する）又はホルミル基を意味する〕
（製造方法３）
Figure 2014510708
〔式中、ｒ、ｓ、ｒ’、ｓ’、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１０’およびＲ１１’は前掲と同じものを意味し、Ｌ２は加水分解もしくは加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、Ｌ５はオキソ基、又は脱離基を意味する〕
以下、上記の製造方法２又は３における工程１〜工程４について説明する。
１）置換反応によるアルキル化工程（工程１、工程３）
製造方法２の製造中間体である式（２−２）の化合物においてＬ３が-ＣＨ２−Ｌ４（Ｌ４は脱離基を表す）を表す場合、及び製造方法３の製造中間体である式（３−１）の化合物においてＬ５が脱離基を表す場合、工程１及び工程３は置換反応によるアルキル化工程であり、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられてもよい。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（２−１）で表される化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
Ｌ４およびＬ５の脱離基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。Ｌ４およびＬ５が塩素又は臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
式（２−２）および式（３−１）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。すなわち、対応する式（２−２ａ）や式（３−１ａ）のアルコール誘導体を常法によって脱離基に変換することにより、Ｌ４およびＬ５が脱離基を意味する式（２−２）や式（３−１）で表される化合物を製造することができる。
Figure 2014510708
（式中、ｒ’、ｓ’、Ｒ１０’ 、Ｒ１１’及びＬ２は前掲と同じものを意味し、Ｌ４およびＬ５は脱離基を意味する）
例えば、式（２−２ａ）の化合物を四塩化炭素もしくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより、Ｌ４が塩素原子もしくは臭素原子を表す化合物を製造できる。また、式（２−２ａ）の化合物を塩基の存在下に塩化ベンゼンスルホニル等の塩化スルホニル化合物と反応させることによりＬ４がアリールスルホニルオキシ基やアルキルスルホニルオキシ基を表す化合物を製造できる。
２）還元的アルキル化工程（工程１、工程３）
製造方法２の製造中間体である式（２−２）の化合物においてＬ３がホルミル基を表す場合、及び製造方法３の製造中間体である式（３−１）の化合物においてＬ５がオキソ基を表す場合、工程１及び工程３は還元的アルキル化工程であり、例えば、以下のような条件下で反応を行う事ができる。すなわち、１．必要に応じて触媒量の酸の存在下、酸化白金あるいはパラジウム炭素を触媒とした接触還元、２．必要に応じて触媒量あるいは過剰量の酸の存在下、ピリジン−ボラン、トリエチルアミン−ボランのようなボラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた還元、などを挙げる事ができる。使用する溶媒は、前記１）で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素、チタンテトライソプロポキシドなどが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。
ここで用いられる式（２−２）及び式（３−１）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。すなわち、対応する式（２−２）及び式（３−１ａ）のアルコール誘導体を常法によって酸化して、Ｌ３がホルミル基を表す式（２−２）及びＬ５がオキソ基を表す式（３−１）を製造することができる。例えば、式（２−２ａ）及び式（３−１ａ）の化合物をホスゲン、ジメチルスルホキシド及びトリエチルアミンで酸化することができる。
式（２−２）の化合物は、対応するカルボン酸もしくはそのエステルを常法によって還元することによっても製造することができる。例えば、式（２−２ｂ）の化合物をＤＩＢＡＨ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）で還元することにより製造することができる。
Figure 2014510708
（式中、ｒ’、ｓ’、Ｒ１０’ 、Ｒ１１’及びＬ２は前掲と同じものを意味する）
尚上記工程で用いられる式（２−２ｂ）で表される化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
３）脱保護基工程（工程２、工程４）
工程２及び工程４は脱保護基反応工程である。製造方法２及び製造方法３において、Ｌ２で用いられる保護基のうち、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えば、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。
また、Ｌ２で用いられる保護基のうち、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。
加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
製造方法２及び製造方法３に記載の式（２−１）の化合物は、下記の製造方法４〜製造方法６に示される方法によって製造することが出来る。
（製造方法４）
例えば、Ｘが窒素原子、Ｚが窒素原子、Ｙが酸素原子、Ｕが炭素原子、Ａが式（Ａ−１）、Ｂが式（Ｂ−２）を表す式（２−１’）の化合物は、下記の製造方法：
Figure 2014510708
（式中、ｌ、ｒ、ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１及びＬ２は前掲と同じものを意味し、Ｌ６は脱離基を意味し、Ｌ７は水酸基または脱離基を意味する）
で製造する事ができる。
工程１は、シアノ化工程である。この工程においてＬ６で示される脱離基としては、例えば、臭素、ｐ−トルエンスルホニル基等を挙げることができる。この反応に用いる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸セシウムなどから選択される単独、もしくは２種類以上の塩基の組み合わせが用いられる。反応温度は、通常約−８０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約８０℃である。使用する溶媒は例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
工程２は、シアノ基にヒドロキシルアミンを作用させてアミジノオキシム体を得る反応である。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。使用する溶媒は例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは２０℃〜約８０℃である。
工程３は、縮合工程（工程３−１）およびそれに続く環化工程（工程３−２）であり、式（４−５）の化合物を、塩基等適当な添加剤の存在下に式（４−６）で表される反応性誘導体と反応させることにより、式（４−７）の化合物を製造し、続いて環化反応をすることにより式（４−８）の化合物を製造することができる。
縮合工程（工程３−１）
（４−６）で表される反応性誘導体としては、カルボン酸化合物、当該カルボン酸化合物のアルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、および酸ハライド（ハライドと等価体である脱離基を含む）を挙げることができる。
（４−６）がカルボン酸化合物（Ｌ７が水酸基）の場合は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下で反応させることができる。また、縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
（４−６）が活性エステルの場合の具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
（４−６）が酸無水物の場合には、対称酸無水物および混合酸無水物が挙げられ、混合酸無水物の具体例としてはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（４−５）の化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
（４−６）が酸ハライド（ハライドと等価体である脱離基を含む）の場合は、Ｌ７としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、およびハロゲン原子と同様に脱離可能であるメタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が好ましい。
本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（４−５）の化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
環化工程（工程３−２）
式（４−７）の化合物を文献（例えば、Current Organic Chemistry, (2008), 12(10), 850）記載に従い、塩基等の適当な添加剤の存在下もしくは非存在下で反応させる事により、式（４−８）の化合物を製造することができる。
本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、酢酸ナトリウムや酢酸カリウムのような酢酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、フッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム等の水酸化4級アンモニウム塩のような有機塩基等が用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１１０℃である。
工程４は脱保護反応を行なう工程である。式（４−８）の化合物を前掲のＬ２の場合と同様の方法にて脱保護を行うことで、式（２−１’）の化合物を製造できる。
（製造方法５）
製造方法４に記載の式（４−１）の化合物は、市販および公知の方法で製造できる。例えば、Ｖが窒素原子、Ｗが炭素原子を表す化合物（４−１’）の場合は、下記の製造方法：
Figure 2014510708
（式中、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は前掲と同じものを意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し、例えば、Ｒ３がメチル基を意味する場合、Ｒ３−ＭｇＸはメチルグリニャール試薬を意味する）
で製造する事ができる。
工程１はグリニャール試薬のニトリル基への付加反応であり、式（５−１）の化合物をＲ３−ＭｇＸと反応させ、生じるイミンを酸により加水分解する事により、式（５−２）の化合物を製造することができる。
本反応で使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばヘキサン、ｎ−ヘプタンのような炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸が挙げられ、好ましくは塩酸である。反応温度は、通常約−８０℃〜約１２０℃、好ましくは約−４０℃〜約６０℃である。
工程２は、式（５−２）の化合物のアミノ基を酸存在下でジアゾ化し、生じるジアゾニウム塩を還元することにより、インダゾール環を構築し、式（４−１’）の化合物を製造する工程である。
本工程で使用する酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、テトラフルオロホウ酸などが挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸、テトラフルオロホウ酸である。
ジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩、亜硝酸ペンチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸エステル類が挙げられ、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。
本工程で使用する還元剤としては塩化スズ（II）、亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム等、チオ硫酸ナトリウムが挙げられる。
反応温度は、通常約−４０℃〜約８０℃、好ましくは約−２０℃〜約２０℃である。
本工程で使用する溶媒として上述の酸を溶媒として用いるほか、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられてもよい。
工程３は菅沢反応であり、式（５−３）の化合物にルイス酸存在下、ニトリル誘導体（Ｒ３−ＣＮ）を反応させ、式（５−２）の化合物を製造することができる。
本工程で用いられるルイス酸としては、塩化亜鉛、塩化スズ（IV）、四塩化チタン、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三塩化ガリウム等が挙げられ、これらのルイス酸はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。好ましくは三塩化ホウ素と塩化アルミニウム、もしくは三塩化ホウ素と三塩化ガリウムの組合せが挙げられる。
反応温度は、通常約−２０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
本工程で用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられてもよい。
（製造方法６）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｂが式（Ｂ−２）、Ｄが置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基である化合物（１’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 2014510708
〔式中、ｒ、ｓ、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は、前掲と同じものを意味し、Ｌ５はオキソ基（Ｄの１級炭素原子上にＬ５がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する〕
Ｌ５が脱離基の場合、工程１はアルキル化反応であり、式（２−１)の化合物と式(６-１)の化合物を製造方法２および３における１）アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（１’’）の化合物を製造することができる。
Ｌ５がオキソ基の場合、工程１は還元的アルキル化反応であり、式（２−１)の化合物と式(６-１)の化合物を製造方法２および３における２）還元的アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（１’’）の化合物を製造することができる。
（製造方法７）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｂが式（Ｂ−２）、Ｄが式（Ｒ１２−３）である化合物（１’’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 2014510708
〔式中、ｒ、ｓ、ｒ’ 、ｓ’ 、ｕ、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１０’ およびＲ１１’は、前掲と同じものを意味し、Ｌ５はオキソ基（式（７−１）の１級炭素原子上にＬ５がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する〕
Ｌ５が脱離基の場合、工程１はアルキル化反応であり、式（２−１)の化合物と式(７−１)の化合物を製造方法２および３における１）アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（１’’’）の化合物を製造することができる。
Ｌ５がオキソ基の場合、工程１は還元的アルキル化反応であり、式（２−１)の化合物と式(７−１)の化合物を製造方法２および３における２）還元的アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（１’’’）の化合物を製造することができる。
（製造方法８）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｘが窒素原子、Ｚが窒素原子、Ｙが酸素原子、Ｕが炭素原子を表す化合物（１’’’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 2014510708
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｖ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬ７は前掲と同じものを意味する）
工程１−１は縮合反応であり、工程１−２はそれに続く環化反応である。製造方法４における工程３−１および３−２と同様の方法に従い、式（４−５）の化合物と式（８−１）の化合物を縮合反応させ、環化反応することにより、式（１’’’’）の化合物を製造できる。
（製造方法９）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｘが窒素原子、Ｚが窒素原子、Ｙが酸素原子、Ｕが炭素原子、Ａが式（Ａ−３）、Ｂが式（Ｂ−１）を表す化合物式（１’’’’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 2014510708
（式中、ｏ、ｐ、ｑ、Ｖ，Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ２及びＬ７は前掲と同じものを意味し、Ｌ５及びＬ１１はそれぞれ独立してオキソ基（１級炭素原子上にＬ５もしくはＬ１１がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する）
工程１および工程１’は縮合反応とそれに続く環化反応である。製造方法４における工程３−１および３−２と同様の方法によって、式（４−５）の化合物と式（９−１）もしくは式（９−９）の化合物を反応させることにより、それぞれ式（９−２）および式（９−４）の化合物を製造できる。
Ｌ１１が脱離基の場合、工程２および工程２’はアルキル化反応であり、式（９−２)の化合物と式(９−３)もしくは式（９−８）の化合物を製造方法２および３における１）アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより、それぞれ式（１’’’’’）および式（１−２）の化合物を製造することができる。
Ｌ１１がオキソ基の場合、工程２および工程２’は還元的アルキル化反応であり、式（９−２)の化合物と式(９−３)もしくは式（９−８）の化合物を製造方法２および３における２）還元的アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより、それぞれ式（１’’’’’）および式（１−２）の化合物を製造することができる。
工程３は脱保護反応である。式（９−４)の化合物を前掲のＬ２の脱保護と同様の方法にて脱保護反応を行うことで、式（９−５)の化合物を製造できる。
Ｌ５が脱離基の場合、工程４および工程５はアルキル化反応である。式（９−５) の化合物と式(９−６) の化合物、もしくは式（１−２）の化合物と式（９−７）の化合物を製造方法２および３における１）アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより、それぞれ式（１−２）および式（１’’’’’）の化合物を製造することができる。
Ｌ５がオキソ基の場合、工程４および工程５は還元的アルキル化反応であり、式（９−５) の化合物と式(９−６) の化合物、もしくは式（１−２）の化合物と式（９−７）の化合物を製造方法２および３における２）還元的アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより、それぞれ式（１−２）および式（１’’’’’）の化合物を製造することができる。
（製造方法１０）
また、式（２−１）で表される化合物は、
Figure 2014510708
（式中、ｒ、ｓ、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、前掲と同じものを意味する）
例えば、式中、Ｘ及びＹが窒素原子、Ｚが酸素原子、Ｕが炭素原子を表す場合、参考例０６２に示す方法と同様にして製造でき、
式中、Ｘが酸素原子、Ｙ及びＺが窒素原子、Ｕが炭素原子を表す場合、参考例０６４に示す方法と同様にして製造でき、
式中、Ｘが酸素原子、Ｙが窒素原子、Ｚ及びＵが炭素原子を表す場合、参考例０６３に示す方法と同様にして製造できる。
上記説明の製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で反応するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、またはベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、またはベンジル等をあげることができる。
保護基の導入反応および脱離反応は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
また、上記各製造方法における、中間体および目的化合物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照）によって行うことができる。
上記各製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、エナンチオマー、面不斉体、軸不斉体などの光学異性体は前記各製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
具体的な光学分割法としては、本発明の化合物またはその中間体が塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸類）と塩を形成させることもできる。
また、本発明の化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
式（１）の化合物は、構造式中の存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、式（１）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明の化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、あらゆる光学異性体およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、後述のとおり、強力なセロトニン４受容体に対する親和性および、アゴニスト活性を有することから、セロトニン４受容体に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用が望まれる、および/又は必要とされる疾患または症状に対する有用な医薬品となることが期待できる。
セロトニン４受容体に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用が望まれる、および/又は必要とされる疾患または症状としては、例えば、以下の（ｉ）〜（ｖ）が挙げられる：
（i）アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患；
（ii）過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（iii）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びらん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；
（iv）上記（ii）及び（iii）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状；
（v）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、優れた5-HT4受容体作動性および脳移行性を示すことから、特に上記（i）に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療薬として有用である。
本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩を医薬として用いるにあたり、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは点滴剤、筋肉内注射、皮下注射、鼻腔内服剤、目薬、坐剤、経皮投与剤（軟膏、クリーム、ローション等））として投与することができる。経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。
これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、適宜矯味矯臭剤を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；などの有機系賦形剤；および軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩；などの無機系賦形剤を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸：アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；および、上記澱粉誘導体などを挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
経口投与用には、賦形剤を含有する錠剤を、種々の崩壊剤の他に、造粒結合剤と一緒に用いてよい。また、滑沢剤は、しばしば錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい（この結合に好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる）。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤または染料と一緒に、そして必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤も、希釈剤と共に組み合わせることができる。該希釈剤としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物が挙げられる。動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中に５−５０００ｐｐｍ、好ましくは２５−５０００ｐｐｍの濃度で好都合に含まれる。
非経口投与用（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用）には、通常、活性成分の滅菌注射用溶液を製造する。本発明化合物のゴマ油、ラッカセイ油、または水性プロピレングリコール溶液などを用いることができる。それら水溶液は、必要ならば、適切なｐＨに調整されたり、緩衝されたり、液体希釈剤で等張されてもよい。この水溶液は、静脈内注射用に用いることもできる。また油状溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射用に用いることもできる。無菌条件下でのこれら全ての溶液の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって行われる。
鼻腔内投与または吸入による投与には、本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、患者が絞り出すもしくはポンプで放出するポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧式容器もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー状態として、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴って、供給される。加圧式エアゾルの場合、投与単位は、計量された一定量を供給するバルブを与えることによって決定ができる。加圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を入れることができる。
吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有して製剤化されうる。
また、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有する坐剤または停留浣腸剤などの肛門用組成物を用いて製剤化できる。
本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ ｍｇ（好ましくは１ ｍｇ）、上限として、５０００ ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。
セロトニン４受容体に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用が必要とされる明細書に記載の疾患の処置のために、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤は、必要に応じて、他の薬剤と併用して投与してもよい。
特に、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤は、下記に示した治療薬のうちの少なくとも1つと併用することにより、前記(i)に記載された各種精神神経系疾患、特にアルツハイマー型認知症に対するさらなる治療効果が期待される。；すなわち、
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（donepezil, galantamine, rivastigmine, SNX-001, NP-61等）、コリンエステラーゼ阻害剤（huperzine A等）、NMDA受容体拮抗薬（memantine, dimebon, neramexane 等）、5-HT6受容体拮抗薬（PF-5212365(SAM-531), SB-742457, LU-AE58054, AVN-322, PF-05212377（SAM-760）, AVN101等）、α７nAChR作動薬（TC-5619, EVP-6124, GTS-21等）、α4β2nACh受容体作動薬（AZD-1446, CHANTIX（varenicline）等）、nAChR作動薬（ABT-089等）、AMPA受容体作動薬（CX-717, LY-451395 等）、ヒスタミンH3受容体拮抗薬（ABT-288, SAR-110894, PF-03654746 等）、ムスカリンM1受容体作動薬（MCD-386, GSK-1034702 等）、PDE4阻害剤（etazolate等）、PDE9阻害剤（PF-04447943等）、histone deacetylase阻害剤（EVP-0334等）、σ1受容体作動薬（Anavex-2-73等）、γ-secretase阻害剤（GSI)（BMS-708163, NIC5-15, ELND-006, MK-0752等）、γ-secretase阻害剤（GSM)（E-2212, CHF-5074 等）、Aβヒトモノクローナル抗体（bapineuzumab, solanezumab, PF-4360365（ponezumab), gantenerumab（R-1450）, BAN−2401, MABT-5102A, RG-7412, GSK-933776A 等）、Aβワクチン（ACC-001(PF-05236806), AD-02, CAD-106, V-950, UB-311, ACI-24 等）、ヒト免疫グロブリン（GAMMAGARD 等）、Aβ凝集阻害剤（ELND-005(AZD-103), PBT-2, NRM-8499, Exebryl-1）、タウ凝集阻害剤（TRx-0014, LMTX 等）、BACE阻害剤（ACI-91, posiphen, CTS-21166, HPP-854, LY-2886721 等）、tyrosine kinase阻害剤（masitinib 等）、GSK-3β阻害・タウkinase阻害剤（NP-12 等）、RAGE融合タンパク（TTP-4000 等）、ApoA-I, HDL-C上昇（RVX-208 等）、その他各種神経保護作用を示す剤（SK-PC-B70M, T-817MA, davunetide, HF-0220, PF-4494700, PYM-50028, CERE-110, ASP-0777, TAK-065, AAD-2004 等）、各種認知症治療に用いられているその他の薬剤との併用により、さらなる治療効果が期待される。
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等により行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
実施例および参考例において以下の略語を使用することがある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｐｄ（ＯＨ）２：水酸化パラジウム
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＦＡ：ギ酸
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎＰｒ：ノルマルプロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｃＰｒ：シクロプロピル
ｎＢｕ：ノルマルブチル
ｉＢｕ：イソブチル
ｃＢｕ：シクロブチル
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
Ｍｓ：メシル
Ｔｓ：トシル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｐｄ−Ｃ：パラジウム−炭素
ＮａＢＨ３（ＣＮ）：シアノ水素化ほう素ナトリウム
ＣｂｚまたはＺ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン
Ｎｓ：ノシル（２−ニトロベンゼンスルホニル）
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＭｅＯもしくはＯＭｅ：メトキシ
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＬｉＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンリチウム
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ｐ．ｏ．：経口投与
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重線の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｎ：規定（例として２Ｎ ＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例：２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン溶液を示す。）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
逆相ＨＰＬＣによる分取精製の精製条件は以下の通りである。
条件 FA:(TFA or FA as additive)
機器: Shimadzu & Gilson215
カラム: Grace Vydac C18, 200ｘ25mm、5μｍ
Flow rate: 30ml/min
カラム 温度: 40℃
移動層 A1: 蒸留水 (containing 0.075%TFA,v/v)
移動層 A2: 蒸留水 (containing 0.2%FA,v/v)
移動層 B: アセトニトリル

条件FB:(Basic or neutral condition)
機器: Shimadzu & Gilson215
カラム: Durashell C18, 200ｘ25mm、5μｍ
Flow rate: 30ml/min
カラム 温度: 30℃
移動層 A1: 蒸留水 (containing 0.05% アンモニア,v/v)
移動層 A2: 蒸留水
移動層 B: アセトニトリル

条件FC:(TFA)
機器: Shimadzu & Gilson281
カラム: YMC ODS-AQ, 150ｘ30mm、5μｍ
Flow rate: 28ml/min
カラム 温度: 40℃
移動層 A: 蒸留水 (containing 0.075%TFA,v/v)
移動層 B: アセトニトリル (containing 0.025%TFA,v/v)

条件FD:(TFA)
機器: Gilson215
カラム: YMC ODS-AQ, 150ｘ30mm、5μｍ
Flow rate: 28ml/min
カラム 温度: 40℃
移動層 A: 蒸留水 (containing 0.075%TFA,v/v)
移動層 B: アセトニトリル (containing 0.025%TFA,v/v)

条件FE:(TFA)
機器: Gilson281
カラム: Synergi max RP, 150ｘ30mm、5μｍ
Flow rate: 25ml/min
カラム 温度: 40℃
移動層 A: 蒸留水 (containing 0.075%TFA,v/v)
移動層 B: アセトニトリル (containing 0.025%TFA,v/v)
化合物同定のLC/MS分析条件は以下の通りである。
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された
質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を[M+H]+で示す。分析化合物が塩化合物の場合、特に断らない限り、Ｍは遊離塩基の質量数を意味する。
測定法Ａ：
検出機器:APIシリーズ用Agilent 1100 シリーズ(applied Biosystems社製)
HPLC：API150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
カラム：YMC CombiScreen ODS-A(S-5μm, 12nm, 4.6x50mm)
Solvent:A液：0.05％TFA / H2O, B液：0.035％TFA / MeOH
Gradient Condition：
0.0-1.0 min A 75% (B 25%)
1.0-4.7min Linear gradient from A 75% to 1% (B 25% to 99%)
4.7-5.7min A 1% (B 99%)
5.7-6.1min Linear gradient from A 1% to 75% (B 99% to 25%)
6.1-7.1min A 75% (B 25%)
7.1-7.2min Linear gradient from A 75% to 100% (B 25% to 0%)
Flow rate：2.4mL/min
UV： 220nm

測定法Ｂ：
LC-MS:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム：Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 1.7μm, 2.1×50 mm
Solvent:A液:0.05%ギ酸/H2O、B液:0.05%ギ酸/CH3CN
Gradient Condition:
0.0分;A/B=90:10
0.0-1.3分;A/B=90:10-1:99(linear gradient)
1.3-1.5分;A/B=1:99
1.5-2.0分;A/B=90:10
Flow rate:0.75 mL/分
UV:220、254 nm
カラム温度：40℃

測定法Ｃ：
LCMS:島津LCMS-2010EV
Column:Shiseido CAPCELL PAK C18 MGII(4.6mm×50mm)
Solvent:A液:MeOH、B液:0.05%TFA/H2O
Gradient Condition:
0.0-1.0min;A/B = 30:70
1.0-7.0min;A/B = 99:1
7.1-12.0min;A/B = 30:70
Flow rate:2.8 mL/min
UV:220nm
カラム温度：40℃

測定法Ｄ：
LCMS:島津LCMS-2010EV
Column:Ximate C18 3.0m 2.1mm×30mm
Solvent:A液:0.019%TFA/H2O、B液:0.038%TFA/CH3CN
Gradient Condition:
0.0min;A/B = 90:10
0.0-1.35min;A/B = 20:80
1.35-2.25min;A/B = 20:80
2.25-2.26min;A/B = 90:10
2.26-3.00min;A/B = 90:10
Flow rate:0.8mL/min
UV:220nm
カラム温度:50℃

測定法Ｅ：

LCMS:島津LCMS-2020
Column:Phenomenex Kinetex 1.7 μm C18 (50 mm×2.10 mm)
Solvent:A液:MeOH、B液:0.05%TFA/H2O
Gradient Condition:
0.0 min;A/B=30:70
0.0-1.90min;A/B=99:1
1.91-3.00min;A/B=30:70
Flow rate:0.5 mL/min
UV:220 nm
カラム温度：40℃
本明細書におけるＮＭＲは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＬＡ３００およびＡＬ４００を用いて測定した。
特に断らない限り、原料化合物、反応試薬、および溶媒は市販のものを使用した。
参考例００１：
３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
（１）２−アミノベンゾニトリル（６．５ｇ）をジエチルエーテル（２５ｍｌ）に溶かし、０度で撹拌下、イソプロピルマグネシウムクロリド ２規定ジエチルエーテル溶液（７６ｍｌ）を滴下し、さらに０度にて５時間撹拌した。反応液に、０度で撹拌下、１０％塩酸水溶液（１１５ｍｌ）を滴下し、さらに１時間撹拌後、０度で撹拌下、水酸化ナトリウム（１９．３ｇ）を加え反応溶液を塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（８．８５ｇ）を茶褐色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 164 [M+H]+
（２）上記生成物（５ｇ）を濃塩酸（２５ｍｌ）に溶かし、０度で撹拌下、亜硝酸ナトリウム（２．４ｇ）を水（１２ｍｌ）に溶かした水溶液を滴下し、０度にて１時間撹拌した後、塩化スズ(II)２水和物（１６．５ｇ）を濃塩酸（１２ｍｌ）に溶かした溶液を滴下し、０度にて２時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（４．３ｇ）を白色個体として得た。
LC-MS, m/z; 161 [M+H]+
参考例００１における２−アミノベンゾニトリルとイソプロピルマグネシウムクロリドの代わりに、対応する原料化合物およびグリニャール試薬（Ｒ３ＭｇＸ、Ｘはハロゲン原子を意味する）を用いて、参考例００１と同様の方法により、下記表の化合物（参考例００２〜０１２）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
参考例０１３：
３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
（１）１規定 ３塩化ホウ素／塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）に１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）を加え、０−５℃に冷却し、アニリン（９．３ｇ）を加えた。反応液にシクロプロピルシアニド（１０ｇ）、塩化アルミニウム(１４．４ｇ)を加えた後、室温に昇温し、塩化メチレンを７０℃にて留去した。１８時間加熱還流した後、反応液を氷浴にて冷却し、水を加え、塩化メチレン（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで（２−アミノフェニル）（シクロプロピル）メタノン（５．０ｇ）を得た。
（２）上記生成物を用い参考例００１の（２）と同様の方法により標記化合物を得た。
LC-MS, m/z; 159 [M+H]+
参考例０１４：
３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
（ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）
（１）１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（２．２３ｇ，５５％ｉｎシリコンオイル）のＴＨＦ（７０ｍｌ）懸濁液に、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を０℃下で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（３．６２ｍｌ）を０℃下で滴下し、さらに同温で１．５時間撹拌した。反応液に水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、標記化合物（５．０６ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 307 [M+H]+
（２）（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１．５７ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に懸濁させ、−４０℃下で１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で２時間撹拌した。反応液にフッ化ナトリウム（６．９３ｇ）を加え、水（２．９７ｍｌ）を滴下した後、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を加えた。生じた不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（３．６１ｇ）を油状物として得た。
（３）３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、０℃下、水素化ナトリウム（０．５３ｍｇ，５５％ｉｎシリコンオイル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に０℃下、反応液にヨウ化メチル（８０５μｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を再度食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
（４）３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール
３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール（２．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（１２１ｍｌ）およびエチレンジアミン（４．０５ｍｌ）を加え、還流下５日間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、標記化合物（０．９６ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 163 [M+H]+
参考例０１５：
３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
デオキソ−フルオル（１．５７ｍｌ）とジクロロメタン（２．０ｍｌ）の混合溶液に、０℃下で１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（０．７３ｇ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液およびエタノール（５８μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に、０℃下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出後、再度水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 167 [M-H]-
参考例０１６：
３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの製造：
Figure 2014510708
（１）３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（０．９５ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１．２１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１７０ｍｇ）およびブロモシアン（６７４ｍｇ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を次反応に付した。
（２）上記粗生成物をＴＨＦ／水（１０／１）混合溶媒（１５ｍｌ）に懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５２３ｍｇ）、トリエチルアミン（１．６１ｍｌ）を加え、６０℃で１．５時間加熱撹拌した。室温まで放冷し、反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出後、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物の粗生成物（１．２９ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 223 [M+H]+
参考例０１６における３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに、対応する原料化合物（市販もしくは参考例００１−０１５に記載）を用いて、参考例０１６と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０１７〜０３２）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
参考例０３３：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．４６ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（１．０３ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に、３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミド（１．２９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した後、１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（６．９５ｍｌ）を加え、５０℃で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、標記化合物（１．６６ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 460 [M+HCOO]-
参考例０３３における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物（参考例０１６−０３２に記載）を用いて、参考例０３３と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０３４〜０４３）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
参考例０４４：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．５４ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（０．３８ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に、Ｎ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミド（０．４９ｇ）を加え、１１０℃にて２０時間撹拌した。室温に放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝ ６／１）で精製することで標記化合物（０．６４ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 412 [M+H]+
参考例０４４におけるＮ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物（参考例０１６−０３２に記載）を用いて、参考例０４４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０４５〜０４９）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
参考例０４４におけるＮ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドと１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、対応する原料化合物と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸を用いて、参考例０４４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０５０〜０５２）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
参考例０５３：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２９ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶かし、ヨウ素（３．０５ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．４１ｇ）、イミダゾール（１．０２ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（３ｍｌ）を加え、析出した不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 340 [M+H]+
参考例０５４：
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（{［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ}メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
 ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６６ｇ）をトルエン（１．２L）に溶解し、トリメチルアミン 塩酸塩（７．３７ｇ）、トリエチルアミン（１６１ｍｌ）を加え、０℃にて撹拌下、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１７６ｇ）をゆっくり加えた後、室温で６時間撹拌した。反応溶液を３０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍｌ）とヘキサン（８００ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌後、析出した結晶をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（{［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ}メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３４．５ｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 370 [M+H]+.
参考例０５５：
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
（１）(３Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−カルボン酸（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かし、０度で撹拌下、硫化ジメチル−ボラン テトラヒドロフラン溶液（５４ｍｌ）を滴下し、０度から室温に昇温し３時間撹拌した。反応液に、０度で撹拌下、メタノール（１００ｍｌ）を滴下後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：９）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキシレート（７．８ｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 202 [M+H]+.
（２）上記生成物（７．８ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（１３．３ｇ）、イミダゾール（３．９６ｇ）、ヨウ素（１１．８ｇ）を加え７０度にて３時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１１：１）で精製し、標記化合物（１１．５ｇ）を白色個体として得た。
LC-MS, m/z; 312 [M+H]+
参考例０５６：
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
参考例０５５における(３Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−カルボン酸の代わりに、(３R)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、参考例０５５と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 312 [M+H]+
参考例０５７：
メチル（３−クロロプロピル）メチルカルバメートの製造：
Figure 2014510708
３−クロロ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（０．５７６ｇ）をジクロロメタン（９ｍｌ）に溶かし、室温で撹拌下、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）を加えた。反応溶液にクロロ炭酸メチル（０．４５４ｇ）を滴下し、室温にて４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮しメチル（３−クロロプロピル）メチルカルバメートを得た。
LC-MS, m/z; 166 [M+H]+
参考例０５８：
メチル（２−ブロモエチル）カーバメートの製造：
Figure 2014510708
 参考例０５７における３−クロロ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの代わりに、２−ブロモエタンアミンを用いて、参考例０５７と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.24 (s, 1H).
参考例０５９：
４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロヘキサノンの製造：
Figure 2014510708
参考例０３３における１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸と３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸と３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドを用いて、参考例０３３と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 311 [M+H]+
参考例０６０：
３−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロブタノンの製造：
Figure 2014510708
３−オキソシクロブタンカルボン酸（２．４８ｇ）をＴＨＦ（３６ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（３．５３ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に３−エチル−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミド（４．０３ｇ）を加え、５０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を室温に放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ろ液を減圧濃縮することで、３−エチル−６−フルオロ−Ｎ−｛［（３−オキソシクロブチル）カルボニル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドを定量的に得た。次いで、得られた３−エチル−６−フルオロ−Ｎ−｛［（３−オキソシクロブチル）カルボニル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミド（４．８５ｇ）を酢酸（７６ｍｌ）に溶かし、９０℃にて６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（２．６９ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 301 [M+H]+
参考例０６１：
３−クロロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
（１）トリホスゲン（３５５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に加えたとこに、０度で撹拌下、３−クロロインダゾール（４５８ｍｇ）、トリエチルアミン（１．９５ｍｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶かした溶液を滴下した。反応液を室温に昇温し３０分撹拌後、再度０度に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶かした溶液を滴下し、室温にて４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛２−［（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）カルボニル］ヒドラジニル｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５１９ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 422 [M+H]+
（２）上記生成物（５１９ｍｇ）を塩化メチレン（１２ｍｌ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（６４５ｍｇ）、四塩化炭素（０．２４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル ４−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３５５ｍｇ）を油状物として得た。
LC-MS, m/z; 404 [M+H]+
（３）上記生成物（３５５ｍｇ）に4Ｎ 塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）を加え、室温にて5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、析出した白色固体をろ取し、標記化合物（２２９ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 304 [M+H]+
参考例０６２：
１−［３−（ピペリジン−４−イル）イソキサゾール−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
（１）３−(プロパン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール（８０１ｍｇ）、塩化銅(II)（２９７ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１．０６ｇ）に、酸素雰囲気下、ピリジン（７９１ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）の溶液を滴下し、７０度で３０分撹拌した後、（トリイソプロピルシリル）アセチレン（９１２ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）の溶液を滴下し、７０度で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、３−（プロパン−２−イル）−１−[（トリプロパン−２−イルシリル）エチニル]−１Ｈ−インダゾール（２６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
（２）上記化合物（２６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）に溶かし、１規定 テトラブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（０．９ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、１−エチニル−３−(プロパン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール（８２ｍｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 185 [M+H]+
（３）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（ヒロドキシルイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５９ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶かし、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４７ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した後、撹拌下、水（４０ｍｌ）をゆっくり滴下した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下、５０℃にて乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［クロロ（ヒロドキシルイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３１ｇ）を白色結晶として得た。
（４）１−エチニル−３−(プロパン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール（８２ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［クロロ（ヒロドキシルイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（２４３ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に懸濁させ、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−{５−[３−(プロパン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]イソキサゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）を白色個体として得た。
LC-MS, m/z; 411 [M+H]+
（５）ｔｅｒｔ−ブチル ４−{５−[３−(プロパン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]イソキサゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）にジクロロメタン（３ｍｌ）を加え溶解し、０度にて撹拌下、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え室温にて３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮後、トルエン（５ｍｌ）を加え減圧濃縮することを３回繰り返し、残渣に酢酸エチルを加え、結晶を析出させた。ついで減圧濃縮することですることで標記化合物（１３０ｍｇ）を無色結晶として得た。
参考例０６３：
３−クロロ−１−［３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
（１）３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボニトリル（３５５ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［クロロ（ヒロドキシルイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５２５ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（６７２ｍｇ)をトルエン(１０ｍｌ)に懸濁し、６０度にて終夜撹拌した。反応溶液を放冷後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６０５ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 404 [M+H]+
（２）上記生成物（６０５ｍｇ）に4Ｎ 塩酸／ジオキサン溶液（１５ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、析出した白色固体をろ取し、標記化合物（３６０ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 304 [M+H]+
参考例０６４：
１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2014510708
（１）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５４ｇ）をジクロロメタン（１３０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（３．６ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．５３ｇ）およびブロモシアン（４．１３ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニトリル（２．１２ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 144 [M+H]+.
（２）上記生成物（１．９８ｇ）をエタノール（６８ｍｌ）と水（１４ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８８ｇ）と炭酸カリウム（３．０６ｇ）を加え、加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷した後、反応液を減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシイミダミド（１．２３ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 177 [M+H]+
（３）上記生成物（１．０３ｇ）をＤＭＦ（２８ｍｌ）に溶かし、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（２６９ｍｇ）を加えて、１時間攪拌した。反応液に１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．５０ｇ）のＤＭＦ溶液（８．５ｍｌ）を加え、室温で更に3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した沈殿を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 370 [M+H]+.
（４）上記生成物（１．１０ｇ）をジクロロメタン（２２ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２．２ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し標記化合物を定量的に得た。
LC-MS, m/z; 270 [M+H]+
参考例０６５：
１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン 塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
（１）６−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３９ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（６１ｍｇ）およびブロモシアン（４７４ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで６−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニトリル（１２８ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 186 [M+H]+
（２）上記生成物（１２８ｍｇ）をＴＨＦ（３．５ｍｌ）と水（０．３５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１９ｍｌ）を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷し、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−６−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシイミダミドを定量的に得た。
LC-MS, m/z; 219 [M+H]+
（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１８１ｍｇ）をDMF（１．４ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（１２８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に上記生成物（１５７ｍｇ）のDMF溶液（１．４ｍｌ）を加え、１２０度にて１２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で数回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［６−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２７８ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 412 [M+H]+
（４）上記生成物（２７８ｍｇ）に４規定 塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１４ｍｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することで標記化合物を定量的に得た。
LC-MS, m/z; 312 [M+H]+
参考例０６６：
２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノールの製造：
Figure 2014510708
リチウム アルミニウムヒドリド（４．２０ｇ）を窒素雰囲気下、−４０度下にてＴＨＦ（１００ｍｌ）に攪拌し、エチル テトラヒドロフラン−２−酢酸（７．０ｇ）のＴＨＦ（６３ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、−４０度下で１．５時間攪拌し、反応終了確認後、フッ化ナトリウム（１８．６ｇ）、水（８．０ｍｌ）を加え攪拌した。反応液をセライトろ過後、得られた溶液を減圧留去し、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノール（４．４０ｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 117 [M+H]+
参考例０６７：
２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの製造：
Figure 2014510708
 ２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノール（４．４０ｇ）のジクロロメタン溶液（１６０ｍｌ）にトリエチルアミン（１０．６ｍｌ）、トリメチルアミン 塩酸塩（０．３６２ｇ）、パラトルエンスルホン酸クロライド（７．９４ｇ）を加え、０度下で攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１０．１９ｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 271 [M+H]+.
参考例０６８：
２−（テトラヒドロピラン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの製造：
Figure 2014510708
参考例０６７と同様に２−（２−ヒドロキシエチル）−テトラヒドロピラン（０．５０ｇ）を用いて、パラトルエンスルホン酸クロライド（０．８０５ｇ）と反応させることで、２−（テトラヒドロピラン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホンネート（１．００ｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 285 [M+H]+
参考例０６９：
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネートの製造：
Figure 2014510708
参考例０６７と同様に（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー３−イル）メタノール（０．４５ｇ）を用いて、パラトルエンスルホン酸クロライド（０．８１２ｇ）と反応させることで、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホン酸（１．２１ｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 271 [M+H]+
参考例０７０：
２−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−オールの製造：
Figure 2014510708
（１）７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール-3−カルボン酸（８．０ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、濃硫酸（１５ｍｌ）を加え、加熱還流下７時間撹拌した。溶媒を減圧留去したのち、残渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した。有機層をさらに水で洗浄した後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム：メタノール）で精製し、メチル ７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール-3-カルボキシレート（４．１５ｇ）を白色結晶として得た。
（２）メチル ７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール-3-カルボキシレート（２．４ｇ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解し、溶液を−７０℃まで冷却した後、窒素雰囲気下ＣＨ３ＭｇＩ／ジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、２１．６３ｍｌ）を滴下した。反応溶液を５０℃加熱下終夜撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を滴下し、酢酸エチルにより抽出後、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２．０６ｇ）を白色結晶として得た。
LC-MS, m/z; 195 [M+H]+
参考例０７１：
２−フルオロ−３−メトキシアニリン塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
（１）２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（５．１ｇ）、トリエチルアミン（５．０６ｍｌ）、ジフェニルリン酸アジド（９．０８ｇ）をｔ−ブチルアルコール（１００ｍｌ）に加え、終夜加熱還流した。次いで反応液を冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル (2−フルオロ−3-メトキシフェニル)カルバメート（５．２８ｇ）を無色固体として得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）カルバメート（５．２８ｇ）を４Ｎ 塩酸／ジオキサン溶液（３０ｍｌ）に溶解し、室温にて３時間撹拌した。次いで反応液を減圧留去した後、トルエン（１００ｍｌ）を加え、再度減圧留去し、得られた残渣を減圧乾燥する事により、標記化合物（３．８９ｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 142 [M+H]+
参考例０７２：
２−フルオロ−５−メトキシアニリン塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
 （１）４−フルオロ−３−ニトロフェノール（３．１４ｇ）をアセトン（４０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（５．６８ｇ）、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加え、４０℃にて６時間撹拌した。次いで塩化メチレン（５０ｍｌ）を加えた後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、有機層を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することで、１−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（３．４７ｇ）を褐色油状物として得た。
（２）１−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（３．４７ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１０％ パラジウム／炭素（２ｇ）を加え、水素雰囲気下で５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した後、４Ｎ 塩酸／酢酸エチル溶液を滴下し、析出した結晶をろ取、乾燥する事で標記化合物（３．２ｇ）を褐色固体として得た。
LC-MS, m/z; 142 [M+H]+
参考例０１３の（１）におけるアニリンとシクロプロピルシアニドの代わりに、対応する原料化合物およびイソプロピルシアニドを用いて、参考例０１３と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０７３〜０７５）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
参考例００１における２−アミノベンゾニトリルとイソプロピルマグネシウムクロリドの代わりに、対応する原料化合物およびグリニャール試薬（Ｒ３ＭｇＸ、Ｘはハロゲン原子を意味する）を用いて、参考例００１と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０７６〜０８４）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
参考例０８５：
７−フルオロ−3-（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
（１）２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（７１１ｍｇ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（８５３ｍｇ）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、７５μｌ）を氷冷下で滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで反応溶液にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液）を更に１．０ｍｌ加えて、室温で３０分間攪拌した。得られた反応溶液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することで、１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを定量的に得た。
（２）１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．０６ｇ）、二酸化マンガン（４．３５ｇ）を塩化メチレン（３２ｍｌ）に加え、室温で２１時間攪拌した。次いで反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することで１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを定量的に得た。
（３）１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５３０ｍｇ）、ヒドラジン１水和物（１．８９ｇ）を１，４−ジオキサン（５．３ｍｌ）に加え、１００度で４時間攪拌した。次いで、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製する事で、標記化合物（２５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.14-7.29 (2H, m), 7.58-7.70 (1H, m), 11.04 (1H, br s).
参考例００１の（１）における２−アミノベンゾニトリルとイソプロピルマグネシウムクロリドの代わりに、２，３−ジフルオロベンゾニトリルおよびグリニャール試薬（Ｒ３ＭｇＸ、Ｘはハロゲン原子を意味する）を用いて、参考例００１の（１）と同様の方法により中間体を得た後、参考例０８５の（３）と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０８６〜０８７）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
参考例０８８：
７−フルオロ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
（１）７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１５．０ｇ）とテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下、ピリジン（１４．８ｍｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（８．９４ｇ）を加え、１時間攪拌後、室温まで昇温し、さらに１時間撹拌した。反応液にピリジン（１３．４ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１．９ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水（１．０ｌ）加えて、生じた結晶を濾取し、７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２．４ｇ）を黄色結晶として得た。
（２）７−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ＣＨ３ＭｇＩ／ＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、６．７２ｍｌ）を滴下し、室温で７時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（８００ｍｇ）を得た。
（３）氷冷下、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（７．９０ｇ）をＴＨＦ（９８ｍｌ）に懸濁し、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１９ｇ）を加えて、３０分間攪拌した。次いで１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（１．１６ｇ）のＴＨＦ溶液（１７ｍｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応混合物にヘキサン（１０８ｍｌ）を加え、沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．００ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 177 [M+H]+
参考例０８９：
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
２−（トリメチルシリル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート（１．７９ｇ）、２，２−ジメチルプロパナール トシルヒドラゾン（１．２７ｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２８５ｍｇ）、フッ化セシウム（２．２８ｇ）をＴＨＦ（１２５ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、７０度で２３時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４１３ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 175 [M+H]+
参考例０９０：
７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、ヨウ素（１８．６ｇ）および水酸化カリウム（８．２ｇ）を加え、５０℃にて２０分攪拌した。室温にて反応液を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液に加え、２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥後、標記化合物８．２ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.13-7.21 (2H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 10.48 (1H, br s).
LC-MS, m/z; 263 [M+H]+
参考例０１６における３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに、対応する原料化合物（参考例０７０および参考例０７３−０９０に記載）を用いて、参考例０１６と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０９１〜１０９）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
参考例１１０：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2014510708
 （１）２−メチルイソニコチン酸（７３３ｍｇ）と濃硫酸（７０ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２０時間還流した。反応溶液を放冷した後、減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、メチル ２−メチルピリジン−４−カルボキシレート（７４９ｍｇ）を得た。
（２）メチル ２−メチルピリジン−４−カルボキシレート（５９８ｍｇ）、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（１．７３ｇ）、酸化白金（IV）（６０ｍｇ）をメタノール（１２ｍｌ）に加え、水素雰囲気下（４５ｐｓｉ）で４日間室温にて攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後に減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４０１ｍｇ）を得た。
（３）１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３７７ｍｇ）、水酸化ナトリウム（１８０ｍｇ）をＴＨＦ（６．６ｍｌ）、水（２．２ｍｌ）、メタノール（２．２ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ２とした後、ＴＨＦとメタノールを減圧留去し、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物（３４１ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 244 [M+H]+
参考例１１１：
（３−エンド）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸の製造：
Figure 2014510708
 （１）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２１．４ｇ）をＴＨＦ（１８０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下でｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍ ヘキサン溶液、２２．３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、Ｎ−Ｂｏｃ−トロピノン（３．６２ｇ）のＴＨＦ溶液（９．０ｍｌ）を氷冷下で滴下し、室温で更に２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えクエンチし、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチリデン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．９５ｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチリデン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．９３ｇ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下でボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１０．４ｍｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。次いで反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，１１．６ｍｌ）と３０％過酸化水素水（４．７ｍｌ）を氷冷下で滴下し、室温で更に３時間攪拌した。１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチ後、ＴＨＦを減圧留去し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：アセトン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．６３ｇ）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．６０ｇ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（６．５１ｇ）をアセトニトリル（６．０ｍｌ）、酢酸エチル（６．４ｍｌ）、水（９．６ｍｌ）に溶解し、塩化ルテニウム（III）一水和物（８６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：アセトン）により精製し、標記化合物（１．１８ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 256 [M+H]+
参考例１１２：
１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2014510708
 （１）１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１０ｇ）をトルエン５０ｍｌに溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（８．４ｇ）、１，２，３−トリアゾール（２．９３ｍｌ）を加え、ディーン・スタークトラップを装着し加熱還流下で終夜撹拌した。反応液を氷冷し、ＣＨ３ＭｇＣｌ／ＴＨＦ溶液（３．０Ｍ、５６．２１ｍｌ）を滴下した後、室温に戻し、２時間撹拌した。反応液を氷冷後、２０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（７．８２ｇ）を白色結晶として得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ）と６Ｎ 塩酸（２００ｍｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷し、水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５．０ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４’−メチル−４−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（４．１ｇ）を白色結晶として得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル ４’−メチル−４−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（５００ｍｇ）をＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却下、ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１．０９Ｍ、４．６４ｍｌ）を滴下した。−７８℃に冷却下、１．５時間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．２１ｇ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。２時間かけて−１０℃まで昇温した後、３０分かけて室温に昇温し、１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−４−［４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８４７ｍｇ）を白色結晶として得た。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−４−［４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８４７ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、酢酸パラジウム（４４ｍｇ）、トリエチルアミン（５５１μｌ）、トリフェニルホスフィン（１０４ｍｇ）、メタノール（３．２ｍｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で３回洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、メチル １−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート（３７４ｍｇ）を得た。
（５）メチル １−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート（３７４ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下でパラジウム炭素（１０％、１ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、常温中圧（３．６ａｔｍ）にて、終夜撹拌した。反応終了後、パラジウム炭素をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧留去することで、1’−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’，４−ジカルボキシレート（３６８ｍｇ）を得た。
（６）１’−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル ４’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’，４−ジカルボキシレート（３６８ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、水酸化バリウム（４６３ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、残渣に炭酸ガスを吹き込んだ。生じた不溶物をセライトろ過により濾別後、濾紙上の固体をさらに水、エタノールで洗浄し、濾液とあわせて減圧濃縮することにより標記化合物（３５５ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 327 [M+H]+
参考例１１３：
１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３’，３’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2014510708
 （１）Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１０．０ｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（油中６０％、４．２２ｇ）、ヨウ化メチル（７．８１ｍｌ）を加え、1時間撹拌した。反応液を２時間かけて室温まで昇温した後、室温でさらに１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．４８ｇ）を白色結晶として得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）に溶解し、−７８℃冷却下、ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１．０９Ｍ、２．２２ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．８６ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに１時間撹拌した。１時間かけて０℃まで昇温した後、室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）を加え攪拌後、ジクロロメタンで抽出し有機層を乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジメチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５２３ｍｇ）を白色結晶として得た。
（３）酢酸パラジウム（２８１ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１．１７ｇ）をナスフラスコに入れ、窒素置換後、ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジメチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４．５１ｇ）、イソニペコチン酸エチル（３．９５ｇ）、トルエン（２５ｍｌ）を加えた。混合液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８２ｇ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジエチルエーテルを加え希釈し、不溶物を濾去後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をジクロロエタンに溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５．３２ｇ）、酢酸（７１８μｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、水を加えクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製することで、1’−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ３’，３’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’，４−ジカルボキシレート（８６４ｍｇ）を得た。
（４）1’−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ３’，３’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’，４−ジカルボキシレート（８６４ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、水酸化バリウム（１．０４ｇ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、残渣に炭酸ガスを吹き込んだ。生じた不溶物をセライトろ過により濾別後、濾紙上の固体をさらに水、エタノールで洗浄し、濾液とあわせて減圧濃縮することにより標記化合物（９７７ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 341 [M+H]+
参考例１１４：
ｔｅｒｔ−ブチル ８−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
 （１）パラホルムアルデヒド（４６．７ｇ）、メタノール（１５０ｍｌ）、炭酸カリウム（６４．５ｇ）の混合液に、ベンジルアミン（５１ｍｌ）を１．５時間かけて滴下し、室温下で２日間撹拌した。生じた不溶物をセライトろ過により濾別後、濾紙上の固体をさらにメタノールで洗浄し、濾液とあわせて減圧留去し、残渣にジクロロメタンを加え、懸濁させた後、再度ろ過により不溶物を除いた。得られたろ液を減圧留去後、蒸留により精製し（１０２−１０３℃／１ｍｍＨｇ）、無色油状物としてＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）メタンアミン（５６．２ｇ）を得た。
（２）Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）メタンアミン（２３．２ｇ）、シクロペンタノン（５．０ｇ）、アセトニトリル（６５ｍｌ）の混合溶液にトリメチルシリルクロリド（１５．２ｍｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌後、室温で２日間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧留去後、残渣にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製することで、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（１．４２ｇ）を得た。
（３）３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（１．４２ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．８８ｇ）、水酸化パラジウム（１８５ｍｇ）を加え、常温、中圧（３．６ａｔｍ）下で終夜撹拌した。水酸化パラジウムをセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８４６ｍｇ）を白色結晶として得た。
LC-MS, m/z; 226 [M+H]+
参考例１１５：
ｔｅｒｔ−ブチル ９−オキソ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
 参考例１１４におけるシクロペンタノンの代わりに、シクロヘキサノンを用いて、実施例１１４と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 240 [M+H]+
参考例０３３における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドまたは参考例０４４におけるＮ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物（参考例０９１〜１０９に記載）を用いて、参考例０３３または参考例０４４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例１１６〜１２７）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
参考例０３３における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドまたは参考例０４４におけるＮ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例０３３または参考例０４４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例１２８〜１３７）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、（Ｂ−２）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。
Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｂ−２）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
参考例１３８：
シス−３−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸の製造：
Figure 2014510708
（１）エチル シス−３−アミノシクロブタンカルボキシレート（５ｇ, WO2009/60278記載の方法により製造した）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．８ｇ）を少量ずつ加え室温で１時間攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して得られる残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶液より再結晶してエチル シス−３−｛［２−（ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレート８ｇを得た。
（２）エチル シス−３−｛［２−（ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝シクロブタンカルボキシレート（５ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ２に調整後、エタノールを減圧留去した。析出した固体を濾取、水洗後、減圧乾燥して標記化合物（４．６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.98-2.10 (2H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.55-2.69 (1H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.91-8.01 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.15 (1H, s).
参考例１３９：
３−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブタノンの製造：
Figure 2014510708
参考例０６０における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドを用いて、参考例０６０と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 315 [M+H]+
参考例１４０：
４−｛３−［７−フルオロ−3-（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロヘキサノンの製造：
Figure 2014510708
参考例０６０における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドおよび３−オキソシクロブタンカルボン酸の代わりに、７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドおよび、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を用いて、参考例０６０と同様の方法により、標記化合物を製造した。
参考例１４１：
７−フルオロ−１−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2014510708
（１）７−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール（７１２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ）、ピリジン（１５８ｍｇ）、塩化銅（II）（５９ｍｇ）をトルエン（５．０ｍｌ）に懸濁し、トリイソプロピルシリルアセチレン（１８２ｍｇ）のトルエン溶液（５．０ｍｌ）を空気中、７０℃下、３時間半かけて滴下し、次いで４時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１−［（トリプロパン−２−イルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール（５３ｍｇ）を得た。
（２）７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１−［（トリプロパン−２−イルシリル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール（５３ｍｇ）をＴＨＦ（２．６ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．１８ｍｌ）を加えて、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、１−エチニル−７−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール（２７ｍｇ）を得た。得られた1-エチニル-７−フルオロ−3-イソプロピル−１Ｈ−インダゾール（２７ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル ４−アジドピペリジン−１−カルボキシレート（３４ｍｇ）、銅（１．４ｍｇ）、硫酸銅五水和物（１．７ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．４ｍｌ）と水（１．４ｍｌ）の混合溶媒に加え、窒素雰囲気下、１１０度で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：アセトン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛４−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４８ｍｇ）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛４−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４８ｍｇ）を塩化メチレン（４．０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮することで標記化合物を定量的に得た。
LC-MS, m/z; 329 [M+H]+
参考例１４２−１４３：
７−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩および７−フルオロ−１−［２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2014510708
（１）７−フルオロ−3-イソプロピル−１Ｈ−インダゾールをＤＭＦ（８．９ｍｌ）に溶解し、氷冷下で５５％水素化ナトリウム（２６２ｍｇ）を加え、氷冷下で１５分攪拌した。次いで２，５−ジブロモチアゾール（１．４６ｇ）を加えて６０度に加熱し、５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をオクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：アセトニトリル：水）により精製し、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと１−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを混合物（７４３ｍｇ）として得た。
（２）１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと１−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの混合物（１７０ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１８６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ）を水（１ｍｌ）、ＤＭＦ（４．２ｍｌ）の混合溶媒に加え、窒素雰囲気下、７０度で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル・トルエン混合溶媒で抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル ４−｛５−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを混合物（２１２ｍｇ）として得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル ４−｛５−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの混合物（１００ｍｇ）と５％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を酢酸エチル（３．０ｍｌ）に加え、水素雰囲気下（常圧）、室温で６時間攪拌した。１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を追加し、水素雰囲気下（常圧）、室温で更に１６時間攪拌した。次いで、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル ４−｛５−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２１ｍｇ）をそれぞれ得た。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル ４−｛５−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２１ｍｇ）をそれぞれ塩化メチレンに溶解し、トリフルオロ酢酸を加えて、室温で攪拌した。反応の終了を確認した後、反応混合物を濃縮することで標記の２化合物をそれぞれ定量的に得た。
LC-MS, m/z; 345 [M+H]+
参考例１４４：
７−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
（１）７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミド（２３６ｍｇ）、無水酢酸（１１２ｍｇ）、５％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を酢酸（２３ｍｌ）に加え、水素雰囲気下（常圧）、室温で５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣をサイズ排除カラムクロマトグラフィー（移動層：クロロホルム）により精製することで、７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミド（１００ｍｇ）を得た。
（２）７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミド（５５ｍｇ）、ベンジル ４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８５ｍｇ）、炭酸カリウム（１５９ｍｇ）をＤＭＦ（１．２ｍｌ）に加え、室温で１９時間攪拌した。次いで、反応混合物に水を加え、酢酸エチル／トルエン混合溶媒で抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、ベンジル ４−｛２−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６１ｍｇ）を得た。
（３）ベンジル ４−｛２−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６１ｍｇ）と５％パラジウム炭素（１３ｍｇ）を酢酸エチル（６．１ｍｌ）に加え、水素雰囲気下（常圧）、室温で２時間攪拌した。１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を更に加え、水素雰囲気下（常圧）、室温で１９時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することで標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 328 [M+H]+
参考例１４５：
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−カルボン酸の製造：
Figure 2014510708
（１）１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１．１ｇ）を徐々に加え室温で1時間攪拌した。反応液に硫酸ジメチル（２．５ｍｌ）を加え６０度で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ３−メトキシ−５，６−ジヒドロピリジン−ｌ，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート（２．４g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.28 (3H, m), 1.45 (9H, d, J = 0.6 Hz), 2.34-2.44 (2H, m), 3.36-3.45 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.02-4.22 (4H, m).
LC-MS, m/z; 286 [M+H]+
（２）１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ３−メトキシ−５，６−ジヒドロピリジン−ｌ，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート（２．４ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え３時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２に調整後、エタノールを減圧留去し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して得られる残渣をジエチルエーテルより再結晶して、標記化合物（８３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.67 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.00 (1H, ddd, J = 25.2, 11.7, 4.3 Hz), 2.55-2.64 (1H, m), 2.66-2.94 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.67-3.76 (1H, m), 3.84-4.21 (1H, m), 4.24-4.32 (1H, m).
LC-MS, m/z; 260 [M+H]+
参考例０３３または参考例０６０における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物およびカルボン酸を用いて、参考例０３３または参考例０６０と同様の方法により、下記表の化合物（参考例１４６〜１４９）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、（Ｂ−２）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。
Ｂｏｃ基の結合位置は （Ｂ−２）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
参考例１５０：
７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの製造：
Figure 2014510708
（１）メチル ２，３−ジフルオロベンゾアート（２．００ｇ）とヒドラジン一水和物（２．９１ｇ）を１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）に加え、１００度で１９時間加熱した。反応混合物にシリカゲルを加えて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム：メタノール）により精製することで、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（１．７３ｇ）を得た。
（２）７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（１．６８ｇ）、ＤＭＡＰ（６７ｍｇ）をアセトニトリル（１７ｍｌ）に加え、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ）のアセトニトリル溶液（１７ｍｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で５時間攪拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム：メタノール）により精製し、さらに酢酸エチルで洗浄することで、ｔｅｒｔ−ブチル ７−フルオロ−3−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．８２ｇ）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル ７−フルオロ−3−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ）、ヨウ化メチル（２５５ｍｇ）、炭酸銀（４８９ｍｇ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に加え、８０度で４時間攪拌した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル ７−フルオロ−3-メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ）を得た。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル ７−フルオロ−3-メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ）を４Ｎ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）に加え、室温で１６時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮することで、７−フルオロ−3-メトキシ−１Ｈ−インダゾールを定量的に得た。
（５）参考例０１６における３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに、７−フルオロ−3-メトキシ−１Ｈ−インダゾールを用いて、参考例０１６と同様の方法により、標記化合物を製造した。
TLC Rf=0.52 (CHCl3/MeOH=20/1)
実施例００１：
３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2014510708
 ｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６６ｇ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加え室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え結晶化させた。得られた結晶を濾取することにより、標記化合物（１．５６ｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 316 [M+H]+
実施例００１におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物（参考例０３３〜０４９に記載）を用いて、実施例００１と同様の方法により、下記表の化合物（実施例００２〜０１１）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例０１２：
１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
 ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６４ｇ）に４規定 塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１５ｍｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄後、６０℃にて減圧乾燥することで標記化合物（０．４０ｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 312 [M+H]+
実施例０１２におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物（参考例０３３−０４９に記載）を用いて、実施例０１２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０１３〜０１９）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
対応する原料化合物（参考例０５０−０５２に記載）を用いて、実施例００１もしくは実施例０１２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０２０〜０２２）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例０２３：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−｛４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１５ｍｇ)、炭酸カリウム（１３５ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（５８ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 509 [M+H]+
実施例０２４：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ）をアセトニトリル（４．００ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（２９０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９４ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（５８ｍｇ）を加え、還流下、終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を再度水（２０ｍｌ×２）で洗浄したのち、硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機層を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することで標記化合物（１６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 513 [M+H]+
実施例０２４における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０２４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０２５〜０２６）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例０２７：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
７−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（１．４３ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（１．３７ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−(プロパン−2−イル)−1Ｈ−インダゾール−1‐イル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボン酸（１．６９ｇ）を無色油状物として得た。
LCMS, m/z; 527 [M+H]+
実施例０２８：
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−２−（｛４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、０度で撹拌下、（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒド（７３ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することで標記化合物（１０８ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 481 [M+H]+
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０２９〜０３２）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物および（R）−（＋）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０３３〜０３４）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例０３５：
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ）、炭酸カリウム（１３５ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（８４ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 481 [M+H]+
実施例０３５における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０３５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０３６〜０３８）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例０３５における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩とｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０３５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０３９〜０４２）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０４３〜０４６）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０４７〜０５１）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例０５２：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、１−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０２８と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 396 [M+H-tBu]+
実施例０５３：
７−フルオロ−１−｛５−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
ｔｅｒｔ−ブチル 4−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−(プロパン−2−イル)−1Ｈ−インダゾール−1−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−1‐イル)メチル]ピペリジン−1−カルボン酸（１．６９ｇ）に、０度にて４Ｎ 塩酸−ジオキサン溶液（１３．５ｍｌ）を加え、室温にて３時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、トルエン（５ｍｌ）を加え減圧濃縮することを３回繰り返し、残渣に酢酸エチルを加え結晶を析出させた。ついで減圧濃縮することですることで７−フルオロ−１−｛５−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（１．５９ｇ）を無色結晶として得た。
LCMS, m/z; 427[M+H]+
実施例０５４：
１−｛５−［１−（アゼチジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）の製造：
Figure 2014510708
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．６５ｇ）をジクロロメタン（４．００ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（４．００ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え結晶化させた。得られた結晶を濾取することにより、標記化合物（１．９６ｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 399 [M+H]+
実施例０５３におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートもしくは実施例０５４におけるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０５３もしくは実施例０５４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０５５〜０８０）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、Ｑは下記表に示す環状アミン構造を意味し、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。Ｂｏｃ基の結合位置はＱの環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例０８１：
３−エチル−１−｛５−［１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）の製造：
Figure 2014510708
実施例０５４におけるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０５４と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 353 [M+H]+
実施例０８２：
３−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−アミン ビス（トリフルオロ酢酸塩）の製造：
Figure 2014510708
（１）実施例０２３における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩とｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、３−メチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩とｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カーバメートを用いて、実施例０２３と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛４−[３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]ピペリジン−１−イル｝プロピル）カーバメートを製造した。
LC-MS, m/z; 441 [M+H]+.
（２）実施例０５４におけるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記化合物を用いて、実施例０５４と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 341 [M+H]+
実施例０８２における３−メチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩とｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カーバメートの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ-ブチル ２-ブロモエチルカーバメートを用いて、実施例０８２と同様の方法もしくはトリフルオロ酢酸のかわりに４規定 塩酸／ジオキサン溶液を用いることにより、下記表の化合物（実施例０８３〜０８４）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例０８５：
１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩（１７４ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に懸濁し、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（９２ｍｇ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１５ｍｇ）を加え、６０度にて１．５時間撹拌した後、室温に放冷した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ついでクロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することで標記化合物（１４５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.74-1.85 (2H, m), 2.03-2.22 (6H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.96-3.10 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47-3.57 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.52-7.58 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.27-8.32 (1H, m).
LC-MS, m/z; 384 [M+H]+.
実施例０８５における１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩の代わりに対応する原料を用いて、実施例０８５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０８６〜０９５）を製造した。（表中、トリフルオロ酢酸塩については、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにて分取精製して得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例０９６：
３−（シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
３−ブロモ−１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール（８０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）に懸濁し、２−（１−シクロヘキセニル）−４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５２ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１ｍｇ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。室温に放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１９ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 422 [M+H]+
実施例０９７：
３−エチル−１−［５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ）をＮ,Ｎ,−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁し、ヨウ化エチル（４５ｍｇ）、炭酸カリウム（１３３ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により、標記化合物（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6）δ: 1.20-1.30 (3H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.10-2.49 (5H, m), 2.98-3.16 (6H, m), 3.60 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.87-7.95 (1H, m), 7.99-8.05 (1H, m), 10.17 (1H, s).
LC-MS, m/z; 344 [M+H]+
実施例０９７における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化エチルの代わりに対応する原料およびＲ−Ｘを用いて、実施例０９７と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０９８〜０１３３）を製造した。（下記表中、トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて分取精製することにより得た。また、下記表中、フリー体については、実施例０９７の塩化工程を除くことにより得た。下記表中、Ｒ−Ｘはアルキル化剤を意味する。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例１３４：
３−エチル−６−フルオロ−１−｛５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
 ３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２２ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出後、再度有機層を水（１０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで標記化合物（８４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (2H, ddd, J = 24.9, 11.9, 4.2 Hz), 1.44 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.63-1.83 (3H, m), 1.99-2.18 (6H, m), 2.22 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.89-3.11 (5H, m), 3.40 (2H, t, J = 10.9 Hz), 3.98 (2H, dd, J = 11.3, 3.5 Hz), 7.08 (1H, td, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.4, 2.1 Hz).
LC-MS, m/z; 414 [M+H]+.
実施例１３４における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩とテトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒドの代わりに、対応する原料とアルデヒド又はケトンを用いて、実施例１３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１３５〜１５９）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例１５９：
３−エチル−１−［５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2014510708
１−[５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]−３−エチル−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩（１００ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に懸濁し、臭化プロピル（４８ｍｇ）、炭酸カリウム（２７２ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 312 [M+H]+
実施例１５９における１−[５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]−３−エチル−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩と臭化プロピルの代わりに対応する原料を用いて、実施例１５９と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１６０〜１６５）を製造した。（下記表中、Ｒ−Ｘはアルキル化剤を意味する。）
Figure 2014510708
実施例１６６〜１６７の製造：
Figure 2014510708
実施例１３４における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の代わりに対応する原料を用いて、またトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの代わりに水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、実施例１３４と同様の方法により反応し、得られた粗生成物を逆相HPLCにて分取精製することで下記表の化合物（実施例１６６〜１６７）を製造した。
Figure 2014510708
実施例１６８：
メチル ４−（２−｛４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート 塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）（１００ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（３８ｍｇ）を加え５分間撹拌したのち、クロロギ酸メチル（１８ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により、標記化合物（３３ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 467 [M+H]+
実施例１６９：
３−エチル−１−［５−（１−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2014510708
（１）ピペリジン−３−イルメタノール（５．０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１３．２ｇ）を加え、０度にて撹拌した。反応液にジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした塩化メタンスルホニル（５．９７ｇ）を、０度で撹拌下、滴下し、室温に昇温し６時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−イル]メチル メタンスルホネートを得た。
（２）３−エチル−１−[５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（５８ｍｇ）を加え５分間撹拌したのち、上述の[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−イル]メチル メタンスルホネート（１５９ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製する事により、標記化合物（９５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 473 [M+H]+
実施例１７０〜１７７の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１７０〜１７７）を製造した。（下記表中、トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて分取精製することにより得た。また、下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例１７８〜１８５の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１７８〜１８５）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例１８６〜１９０の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１８６〜１９０）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
実施例１９１〜２０３の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１９１〜２０３）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例２０４〜２１６の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２０４〜２１６）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例２１７〜２２６の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２１７〜２２６）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例２２７〜２４１の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２２７〜２４１）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例２４２：
１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノンの製造：
Figure 2014510708
 ４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩（１３０ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１８６μｌ）、アセトキシアセチルクロリド（４３μｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出後、再度有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をメタノール（２ｍｌ）に懸濁させ、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１５μｌ）加えて室温で２０分間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、水（１０ｍｌ×２）で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：酢酸エチル）で精製することで標記化合物（９３ｍｇ）を白色固体として得た。
フリー体：
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.48 (8H, m), 1.68-1.86 (4H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 2.27-2.41 (2H, m), 2.49-2.66 (2H, m), 2.83-2.99 (3H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.65-3.76 (1H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 4.47 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.33-7.50 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.7 Hz)
ＨＣｌ塩を１Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル処理により得た：
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49-1.78 (2H, m), 2.02-2.69 (7H, m), 2.82-3.61 (8H, m), 3.68-3.94 (1H, m), 4.00-4.19 (2H, m), 4.36-4.78 (2H, m), 7.33-7.53 (2H, m), 7.79-7.88 (1H, m), 10.84-11.13 (1H, m).
LC-MS, m/z; 471 [M+H]+
実施例２４３〜２４４の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２４３〜２４４）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。）
Figure 2014510708
実施例２４５〜２４６の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２４５〜２４６）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。）
Figure 2014510708
実施例２４７：
１−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]ピペリジン−１−イル｝メチル)ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシエタノンの製造：
Figure 2014510708
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、３−エチル−７−フルオロ−１−（５−｛１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩を用いることで、実施例２４２と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.56-1.90 (2H, m), 1.96-2.29 (7H, m), 2.29-2.62 (3H, m), 2.84-3.17 (5H, m), 3.18-3.61 (3H, m), 3.73 (1H, m), 4.09 (2H, d, J = 3.7 Hz), 7.20-7.33 (2H, m), 7.54 (1H, m).
LC-MS, m/z; 457 [M+H]+
実施例２４８：
１−｛（３Ｒ）−３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシエタノン 塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１−（５−｛１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩を用いることで、実施例２４２と同様の方法で製造し、得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により、塩酸塩として標記化合物を製造した。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.48 (6H, d, J= 7.0Hz), 1.62-2.90(3H, m), 3.08-4.17 (19H, m), 7.32-7.36(2H, m), 7.72-7.75 (1H, m).
LC-MS, m/z; 471[M+H]+
実施例２４９〜２５０の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２４９〜２５０）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。）
Figure 2014510708
実施例２５１：
１’−エチル−４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
実施例１３４の３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と、テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒドの代わりに、３−エチル−７−フルオロ−１−[５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩および１−エチル−４−ピペリジノンを用い、実施例１３４と同様の方法により製造した化合物を、塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により、標記化合物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 427 [M+H]+
実施例２５２：
（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）（オキセタン−３−イル）メタノンの製造：
Figure 2014510708
４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩（１２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２７６μｌ）、３−オキセタンカルボン酸（５６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、水（１０ｍｌ×２）で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１５ｍｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 497 [M+H]+
実施例２５３：
２，２−ジフルオロ−１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノンの製造：
Figure 2014510708
４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩（１２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２７６μｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸（５２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、水（１０ｍｌ×２）で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：酢酸エチル）で精製することで標記化合物（７２ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.69 (9H, m), 1.85-2.11 (4H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 2.55-2.81 (2H, m), 2.91-3.16 (4H, m), 3.39-3.56 (1H, m), 4.07-4.22 (1H, m), 4.48-4.61 (1H, m), 7.17-7.29 (2H, m), 7.54-7.63 (1H, m).
LC-MS, m/z; 491 [M+H]+
実施例２５４：
４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミドの製造：
Figure 2014510708
２．０Ｍ メチルアミンＴＨＦ溶液（２４７μｌ）とカルボジイミダゾール（８８ｍｇ）をＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液に４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩（１２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０３μｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出後、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１０４ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.59 (8H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 1.92-2.59 (7H, m), 2.67-2.86 (5H, m), 2.93-3.12 (3H, m), 3.40-3.53 (1H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 7.17-7.30 (2H, m), 7.54-7.63 (1H, m).
LC-MS, m/z; 470 [M+H]+
実施例２５５：
（２Ｒ）−２−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミドの製造：
Figure 2014510708
実施例２５４の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、３−エチル−７−フルオロ−１−（５−｛１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩を用いることで、実施例２５４と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.59 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.92-2.11 (3H, m), 2.15-2.31 (3H, m), 2.32-2.45 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 13.4, 8.6 Hz), 2.78 (3H, d, J = 3.7 Hz), 2.97 (1H, m), 3.02-3.20 (4H, m), 3.28 (1H, m), 3.66-3.86 (2H, m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.77 (1H, bs).
LC-MS, m/z; 456 [M+H]+
実施例２５６：
（３Ｒ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミドの製造：
Figure 2014510708
実施例２５４の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、３−エチル−７−フルオロ−１−（５−｛１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩を用いることで、実施例２５４と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 456 [M+H]+
実施例２５７：
メチル ４−｛３−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに、３−エチル−１−｛５−［１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２５７）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
実施例２５８：
１−（４−｛３−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）エタノン トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2014510708
１−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩（１００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１−アセチルピペリジン−４−オン（５６ｍｇ）、酢酸（２４ｍｇ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（４１ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮後、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することで標記化合物（２９ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 413 [M+H]+
実施例２５９：
メチル ４−｛３−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2014510708
実施例２５８の１−アセチルピペリジン−４−オンの代わりに、メチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを用いることで、実施例２５８と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 429 [M+H]+
実施例２６０：
メチル ３−｛３−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2014510708
実施例２５８の１−アセチルピペリジン−４−オンの代わりに、メチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを用いることで、実施例２５８と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 415 [M+H]+
実施例２６１：
３−｛４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オールの製造：
Figure 2014510708
（１）３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ）をＮ,Ｎ,−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に懸濁し、（３−ブロモプロポキシ）(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン（１０３ｍｇ)、炭酸カリウム（１６１ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ カラム、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、１−｛５−[１−（３−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝プロピル）ピペリジン−４−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（１０３ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 470 [M+H]+
（２）１−｛５−[１−（３−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝プロピル）ピペリジン−４−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、１規定 テトラブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（０．３ｍｌ）を加え、７０度で４時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：クロロホルム：メタノール）で精製することで標記化合物（５８ｍｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS, m/z; 356 [M+H]+
実施例２６２：
７−フルオロ−１−｛５−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
７−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、４−メトキシシクロヘキサノン（１４５ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５８ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出後、再度有機層を水（１０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで標記化合物（１８４ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.72 (11H, m), 1.76-2.61 (10H, m), 2.75-3.61 (8H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.51-7.64 (1H, m).
LC-MS, m/z; 442 [M+H]+
実施例２６３：
（１Ｓ，２Ｓ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）シクロヘキサノールの製造：
Figure 2014510708
７−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ）とエタノール（２．０ｍｌ）の混合液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４μｌ）、７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１３３ｍｇ）を加え、還流下２日間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することで標記化合物（１０６ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.36 (4H, m), 1.42-1.58 (7H, m), 1.65-1.86 (3H, m), 1.90-2.35 (7H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.37-3.56 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.55-7.63 (1H, m). LC-MS, m/z; 428 [M+H]+
実施例２６４：
（１Ｓ，２Ｓ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）シクロペンタノールの製造：
Figure 2014510708
実施例２６３の７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンの代わりに６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンを用いることで、実施例２６３と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.53-1.75 (4H, m), 1.84-2.39 (9H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.98-3.22 (3H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J = 13.0, 5.7 Hz), 7.18-7.29 (2H, m), 7.54-7.62 (1H, m).
LC-MS, m/z; 414 [M+H]+
実施例２６５：
Ｎ−（２−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝エチル）ベンズアミドの製造：
Figure 2014510708
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、２−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝エタンアミン ビス（トリフルオロ酢酸塩）および塩化ベンゾイルを用いることで、実施例１６８と同様の方法により、塩化工程を除くことで標記化合物（１３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81-1.90 (2H, m), 2.11 (2H, d, J = 10.7 Hz), 2.20 (2H, t, J = 10.7 Hz), 2.51-2.54 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.10-3.17 (1H, m), 3.40 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.37-7.53 (4H, m), 7.65 (1H, m), 7.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.41 (1H, t, J = 5.6 Hz).
LC-MS, m/z; 431 [M+H]+
実施例２６６〜２６８の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例２６５の２−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝エタンアミン ビス（トリフルオロ酢酸塩）と塩化ベンゾイルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）を用いることで、実施例２６５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２６６〜２６８）を製造した。
Figure 2014510708
実施例２６９：
メチル メチル（３−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝プロピル）カルバメートの製造：
Figure 2014510708
実施例０９７の３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩とヨウ化エチルの代わりに、３−メチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩およびメチル（３−クロロプロピル）メチルカルバメートを用いることで、実施例０９７と同様の方法で、塩化工程を除くことにより標記化合物（５７ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 413 [M+H]+
実施例２７０〜２７１の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例２６５の２−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝エタンアミン ビス（トリフルオロ酢酸塩）と塩化ベンゾイルの代わりに、対応する原料および無水酢酸を用いることで、実施例２６５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２７０〜２７１）を製造した。
Figure 2014510708
実施例２７２〜２７３：
３−エチル−１−｛５−［シス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾールおよび３−エチル−１−｛５−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
４−[３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]シクロヘキサノン（１６０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、モルホリン（４６ｍｇ）を加え、１０分撹拌した後、酢酸（４０ｍｇ）を加えさらに３０分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ）を加え室温にて終夜撹拌した。反応終了後１規定 水酸化カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ａｍｉｎｏ Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製することで標記化合物（シス体７５ｍｇ、トランス体３０ｍｇ）をそれぞれ無色油状物として得た。
シス体：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.86 (6H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.42 (2H, s), 3.03 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.33-3.41 (3H, m), 3.55 (4H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz).
LC-MS, m/z; 382 [M+H]+
トランス体：LC-MS, m/z; 382 [M+H]+
実施例２７４：
３−エチル−６−フルオロ−１−｛５−［シス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
実施例２７２のモルホリンの代わりに、ピロリジンを用いることで、実施例２７２と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.67-1.96 (10H, m), 2.13-2.23 (1H, m), 2.31-2.44 (2H, m), 2.48-2.61 (4H, m), 3.07 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.16-3.26 (1H, m), 7.07 (1H, td, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz). LC-MS, m/z; 384 [M+H]+
実施例２７５〜２７８の製造：
Figure 2014510708
実施例２７２の４−[３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]シクロヘキサノンおよびモルホリンの代わりに、対応する原料３−「３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル」シクロブタノンおよびアミンを用いることで、実施例２７２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２７５〜２７８）を製造した。
Figure 2014510708
実施例２７９〜２８１の製造：
Figure 2014510708
 実施例０９７における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化エチルの代わりに対応する原料および臭化ブチルを用いて、実施例０９７と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２７９〜２８１）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例０９７の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
実施例２８２：
１−｛５−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造：
Figure 2014510708
 実施例０９７における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化エチルの代わりに、１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン トリフルオロ酢酸塩および臭化フェネチルを用いて、実施例０９７と同様の方法で、塩化工程を除くことにより標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99-2.33 (6H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 2.99-3.13 (3H, m), 6.69 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.17-7.25 (4H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.96 (1H, m), 8.57 (1H, m).
LC-MS, m/z; 374 [M+H]+
実施例２８３〜２８４の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例０９７における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩よびヨウ化エチルの代わりに対応する原料および臭化ブチルを用いて、実施例０９７と同様の方法で、塩化工程を除くことにより下記表の化合物（実施例２８３〜２８４）を製造した。
Figure 2014510708
実施例２８５：
１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造：
Figure 2014510708
 実施例０８５における１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩の代わりに１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−６−（プロパン−２−イル）−１H−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン 塩酸塩を用いて、実施例０８５と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.79 (2H, m), 1.95-2.21 (6H, m), 2.45 (2H, dd, J = 8.4, 6.8 Hz), 2.91-3.06 (3H, m), 3.27 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz).
LC-MS, m/z; 384 [M+H]+
対応する原料化合物（参考例１１６〜１２７に記載）を用いて、実施例００１もしくは実施例０１２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２８６〜２９７）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例００１におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートもしくは実施例０１２におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例００１もしくは実施例０１２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２９８〜３０７）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、（Ｂ−２）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。Ｂｏｃ基の結合位置は （Ｂ−２）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（参考例３０８〜３１１）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３１２〜３１５）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３１６〜３１９）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例３２０：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［７−フルオロ−3-（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝-4−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、４−｛３−［７−フルオロ−3-（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−４−オール 塩酸塩（実施例２９９）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０２８と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 529 [M+H]+
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびアルデヒドまたはケトンを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３２１〜３２５）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１−｛５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（実施例３０４）およびアルデヒドまたはケトンを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３２６〜３２９）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１−｛５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（実施例３０５）およびアルデヒドまたはケトンを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３３０〜３３３）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
実施例３３４：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［７−フルオロ−3-（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｇ）、トリエチルアミン（１２４ｍｌ）をＴＨＦ（１０００ｍｌ）に懸濁し、氷冷下でクロロ炭酸イソプロピル（４７．２ｇ）を滴下し、４０度で１時間半攪拌した。次いで７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミド（７０．０ｇ）を加え、４０度で８時間、更に室温で１５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加えて、室温で３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を更に４００ｍｌ加え、酢酸エチル（１５００ｍｌ）で抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９００ｍｌ）と飽和食塩水（９００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、得られた残渣（１４９ｇ）をトルエン（１４９０ｍｌ）に溶かし、２５％水酸化テトラメチルアンモニウム水溶液（１０．１ｍｌ）を加え、６０度で３０分攪拌した。次いで反応混合物を水（１５００ｍｌ）と飽和食塩水（１５００ｍｌ）で洗浄した後に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、標記化合物を定量的に得た。
LC-MS, m/z; 513 [M+H]+
実施例３３４における７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例３３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３３５〜３４１）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例３３４における１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いて、実施例３３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３４２〜３４４）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
実施例３４５：
ｔｅｒｔ−ブチル 4-［３−(3-シクロプロピル-７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
 窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル 4-［３−（７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１００ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（２９ｍｇ）、リン酸カリウム（１０７ｍｇ）、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１２ｍｇ）、水（０．３ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）を混合し、１１０℃にて２時間半攪拌した。反応液をアミノカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）で精製して標記化合物４９ｍｇを得た。
LC-MS, m/z; 511 [M+H]+
実施例３４６：
ｔｅｒｔ−ブチル 4-［３−(７−フルオロ−3−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１５０ｍｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ メチルジンククロリド／テトラヒドロフラン溶液（０．４ｍｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）を混合し、室温にて３時間攪拌した。反応液をアミノカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）で精製して標記化合物６４ｍｇを得た。
LC-MS, m/z; 485 [M+H]+
実施例３４６におけるメチルジンククロリドの代わりに、対応する亜鉛試薬を用いて、実施例３４６と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３４７〜３４９）を製造した。
Figure 2014510708
実施例０３５における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩とｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１−｛５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩（実施例３０４）およびｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０３５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３５０〜３５１）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
実施例０３５における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩とｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１−｛５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩よびｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０３５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３５２〜３５３）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
実施例０５３におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートもしくは実施例０５４におけるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０５３もしくは実施例０５４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３５４〜３６７）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例０５３におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートもしくは実施例０５４におけるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０５３もしくは実施例０５４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３６８〜３８３）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例３８４：
４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−４−オール ２塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
実施例０５３におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［７−フルオロ−3-（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝-4−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（実施例３２０）を用いて、実施例０５３と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 429 [M+H]+
実施例０５４におけるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０５４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３８５〜３８８）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。）
Figure 2014510708
実施例０５４におけるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０５４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３８９〜３９２）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。）
Figure 2014510708
実施例３９３：
１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノンの製造：
Figure 2014510708
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［７−フルオロ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（２．５７ｇ）をアセトニトリル（１２５ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下においてヨウ化ナトリウム（２．３３ｇ）、トリメチルシリルクロリド（１．８６ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を−１０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（４．０９ｇ）、水（７５ｍｌ）、ジクロロメタン（１１５ｍｌ）、アセトキシアセチルクロリド（７８４μｌ）を加え、１５分撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、酢酸 ２−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル（２．２４ｇ）を得た。
（２）酢酸 ２−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル（２．２４ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、メチルアミン（４０％メタノール溶液、１．７２ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を２−プロパノール（２２ｍｌ）から再結晶して標記化合物（１．６４ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.48 (2H, m), 1.59-1.87 (11H, m), 2.10 (2H, d, J = 10.5 Hz), 2.34 (2H, t, J = 10.2 Hz), 2.49-2.67 (2H, m), 2.84-3.00 (3H, m), 3.09-3.22 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.33-4.52 (2H, m), 7.32-7.51 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz).
LC-MS, m/z; 487 [M+H]+
実施例３９４：
７−フルオロ−１−｛５−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造：
Figure 2014510708
参考例０４４におけるＮ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドおよび４−（ピペリジン−１−イル）ブタン酸を用いて、参考例０４４と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 372 [M+H]+
実施例０９７における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化エチルの代わりに、７−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩およびＲ−Ｘを用いて、実施例０９７と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３９５〜４００）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、Ｒ−Ｘはアルキル化剤を意味する。下記表中、フリー体については、実施例０９７の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
実施例４０１：
２−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸 塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノアート（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を得て分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物（２２０ｍｇ、８９．１％）をＨＣｌ塩として白色の固形物で得た。
LC-MS, m/z; 416 [M+H]+
実施例４０２：
２−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの製造：
Figure 2014510708
２−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸 塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、クロロギ酸イソブチル（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間攪拌した。白色の沈殿物を濾過し、濾液に水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水（３００ｍＬ）で洗浄し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物（４０．３ｍｇ、４０．３％）を遊離塩基として淡黄色の固形物で得た。
LC-MS, m/z; 402 [M+H]+
実施例３３４における７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドおよび１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、対応する原料化合物および１’−アセチル−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸を用いて、実施例３３４と同様の方法、もしくは、実施例３３４における水酸化テトラメチルアンモニウム水溶液の代わりに１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液を用いる事により、下記表の化合物（実施例４０３〜４０６）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物および１−アセチルピペリジン−４−オンを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例４０７〜４１４）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物および１−アセチルピペリジン−４−オンを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例４１５〜４１９）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、（Ｂ−２）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。N-アセチルピペリジンの結合位置は（Ｂ−２）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
実施例１３４における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩とテトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒドの代わりに、対応する原料とアルデヒド又はケトンを用いて、実施例１３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例４２０〜４５４）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、Rは下記表中の構造を意味する。下記表中、トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて分取精製することにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例１３４における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩とテトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒドの代わりに、７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１−［５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩とアルデヒド又はケトンを用いて、実施例１３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例４５５〜４５６）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、Rは下記表中の構造を意味する。）
Figure 2014510708
実施例４５７：
１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノンの製造：
Figure 2014510708
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−４−オール ２塩酸塩およびアセチルクロライドを用いることで、実施例１６８と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 471 [M+H]+
実施例４５８〜４６６の製造：
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例４５８〜４６６）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、Rは下記表中の構造を意味する。下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて分取精製することにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例４６７〜４９４の製造：
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例４６７〜４９４）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｒは下記表中の構造を意味する。Ｒの結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて分取精製することにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例４９５〜５０６の製造：
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例４９５〜５０６）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Rは下記表中の構造を意味する。Ｒの結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例５０７−５１８の製造：
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例５０７〜５１８）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Rは下記表中の構造を意味する。Ｒの結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例５１９〜５２８の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法または実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いる事により、下記表の化合物（実施例５１９〜５２８）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて分取精製することにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例５２９〜５３８の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。ヒドロキシアセチル基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法または実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いる事により、下記表の化合物（実施例５２９〜５３８）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例５３９〜５４４の製造：
Figure 2014510708
（式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。ヒドロキシアセチル基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法または実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いる方法により、下記表の化合物（実施例５３９〜５４４）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例５４５〜５５０の製造：
Figure 2014510708
（式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。ヒドロキシアセチル基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法または実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いる方法により、下記表の化合物（実施例５３９〜５５０）を製造した。
Figure 2014510708
実施例５５１：
１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノンの製造：
Figure 2014510708
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−４−オール ２塩酸塩を用いることで、実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いて、実施例２４２と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 487 [M+H]+
実施例５５２：
１−（４−｛３−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノンの製造：
Figure 2014510708
（１）４−｛３−［７−フルオロ−６−メトキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ビス（トリフルオロ酢酸塩）（２５０ｍｇ）、ジクロロメタン（５．０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）の混合物に氷冷下、アセトキシアセチルクロリド（６０μｌ）を滴下し、３０分撹拌した。溶液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、酢酸 ２−（４−｛３−［７−フルオロ−６−メトキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル（２０７ｍｇ）を得た。
（２）酢酸 ２−（４−｛３−［７−フルオロ−６−メトキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル（１６２ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＢＢｒ３（ジクロロメタン溶液、３．５９ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにより抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、標記化合物（１１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.59 (9H, m), 1.83-2.25 (6H, m), 2.32-2.48 (2H, m), 2.55-2.78 (2H, m), 2.91-3.08 (4H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.16 (2H, s), 4.63 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.30 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 6.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 0.7 Hz).
LC-MS, m/z; 487 [M+H]+
実施例５５３：
１−（４−｛３−［７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノンの製造：
Figure 2014510708
実施例５５２における４−｛３−［７−フルオロ−６−メトキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ビス（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに、４−｛３−［７−フルオロ−４−メトキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ビス（トリフルオロ酢酸塩）を用いることで、実施例５５２と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.40 (9H, m), 1.59-1.77 (4H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.16-2.33 (2H, m), 2.37-2.58 (1H, m), 2.72-2.90 (3H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 3.46-3.68 (2H, m), 3.91-4.06 (2H, m), 4.21-4.44 (2H, m), 5.65-5.69 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 11.4, 8.4 Hz).
LC-MS, m/z; 487 [M+H]+
実施例５５４：
１−（４−｛３−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノンの製造：
Figure 2014510708
実施例５５２における中間体の代わりに、１−（４−｛３−［７−フルオロ−６−メトキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノンを用いることで、実施例５５２の（２）と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 471 [M+H]+
実施例５５５：
１−（４−｛３−［７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノンの製造：
Figure 2014510708
実施例５５２における中間体の代わりに、１−（４−｛３−［７−フルオロ−４−メトキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノンを用いることで、実施例５５２の（２）と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 471 [M+H]+
実施例５５６：
エチル ４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３’−メトキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、７−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩およびエチル ３−メトキシ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、チタンテトライソプロポキシドを添加して実施例０２８と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.32 (3H, m), 1.50 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.57-1.71 (1H, m), 1.85-2.23 (4H, m), 2.31-3.21 (8H, m), 3.25-3.67 (6H, m), 3.97-4.61 (4H, m), 7.15-7.28 (2H, m), 7.53-7.61 (1H, m).
LC-MS, m/z; 515 [M+H]+
実施例５５７：
（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）（オキソ）酢酸カリウムの製造：
Figure 2014510708
（１）４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩（５００ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶解し、氷冷後、ジイソプロピルエチルアミン（５７８μｌ）、エチルオキサリルクロリド（１２６μｌ）を加え、そのままの温度で３０分間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、水で洗浄し、有機層を乾燥して溶媒を減圧留去した。
（２）残渣をメタノール（５．０ｍｌ）に溶かし、水酸化カリウム（５８ｍｇ）、水（１．０ｍｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ Ｏｃｔａｄｅｃｙｌ、展開溶媒：アセトニトリル：水＝１：１）により精製し、標記化合物（４１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.46 (8H, m), 1.61-1.88 (4H, m), 2.02-2.16 (2H, m), 2.29-2.60 (4H, m), 2.73-2.97 (3H, m), 3.07-3.21 (1H, m), 3.42-3.55 (1H, m), 3.68-3.80 (1H, m), 4.19-4.30 (1H, m), 7.30-7.49 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.7 Hz).
LC-MS, m/z; 485 [M+H]+
実施例５５８〜５５９の製造：
Figure 2014510708
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩とアセトキシアセチルクロライドの代わりに、対応する原料と（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリドを用い、実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いて、実施例２４２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例５５８〜５５９）を製造した。
Figure 2014510708
実施例５６０：
７−フルオロ−１−［５−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造：
Figure 2014510708
実施例００１におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−４−（３−（７−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いることで、実施例００１と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 348 [M+H]+
実施例５６１：
１−（４−フルオロ−４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノンの製造：
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、７−フルオロ−１−［５−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩および１−アセチルピペリジン−４−オンを用いて、実施例０２８と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.57 (8H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.28-2.45 (4H, m), 2.51-2.89 (6H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 3.41-3.55 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.67 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.19-7.30 (2H, m), 7.57-7.62 (1H, m).
LC-MS, m/z; 473 [M+H]+
実施例５６２〜５６５の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。実施例５６５において、ＨＸは存在しない。）
実施例０９７における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化エチルの代わりに対応する原料および臭化ブチルを用いて、実施例０９７と同様の方法により、下記表の化合物（実施例５６２〜５６５）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例０９７の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
実施例５６６：
Ｎ−｛３−［（シス−３−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブチル）アミノ］プロピル｝アセトアミドの製造：
Figure 2014510708
（１）参考例０６０における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドおよび３−オキソシクロブタンカルボン酸の代わりに、７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドおよびシス−３−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝シクロブタンカルボン酸を用いて、参考例０６０と同様の方法により、Ｎ−（シス−３−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを製造した。
（２）Ｎ−（シス−３−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ）、３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（２１０ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（０．３ｍｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０．２ｍｌ）を滴下し６０度で５時間攪拌した。反応液に水２ｍｌを加え酢酸エチル（２ｍｌ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （３−｛（シス−３−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）カルバメート（１７０ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 658 [M+H]+
（３）ｔｅｒｔ−ブチル （３−｛（シス−３−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）カルバメート（１７０ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（シス−３−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド 塩酸塩を定量的に得た。
LC-MS, m/z; 558 [M+H]+
（４）Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（シス−３−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド 塩酸塩（６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０μｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に塩化アセチル（９μｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してＮ−（３−｛（シス−３−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アセトアミド（５６ｍｇ）を得た。
（５）Ｎ−（３−｛（シス−３−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アセトアミド（５６ｍｇ）および炭酸セシウム（１２０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液にチオグリコール酸（３４μｌ）を加え６０度で４時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチル（１ｍｌ×３）で抽出した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.63-1.75 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.24-2.39 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.78-2.90 (2H, m), 3.27-3.59 (6H, m), 6.33-6.46 (1H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m).
LC-MS, m/z; 415 [M+H]+
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物および1-アセチルピペリジン-4−オンを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例５６７〜５６８）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例５６９〜５７２の製造：
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および2-メトキシアセチルクロリドを用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例５６９〜５７２）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。メトキシアセチル基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
実施例５７３〜５７６の製造：
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および2-メトキシアセチルクロリドを用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例５７３〜５７６）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。メトキシアセチル基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
実施例００１におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物（参考例１４７−１４９に記載）を用いて、実施例００１と同様の方法により、下記表の化合物（実施例５７７〜５７９）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物および1-アセチルピペリジン-4−オンを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（参考例５８０〜５８１）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、（Ｂ−２）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。N-アセチルピペリジンの結合位置は （Ｂ−２）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
実施例５８２〜５８４の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。ヒドロキシアセチル基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法または実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いる事により、下記表の化合物（実施例５８２〜５８４）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。）
Figure 2014510708
実施例５８５〜５８９の製造：
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例５８５〜５８９）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Rは下記表中の構造を意味する。Ｒの結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
実施例５９０〜６１０の製造：
Figure 2014510708
 （式中、Xは下記表中の構造を意味する）
実施例２７２の４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロヘキサノンおよびモルホリンの代わりに、３−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブタノンおよび対応するアミンを用いることで、実施例２７２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例５９０〜６１０）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例６１１〜６１５の製造：
実施例０９７における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化エチルの代わりに、対応する原料（実施例５９５、５９６、６１０に記載）およびＲ２−Ｘを用いて、実施例０９７と同様の方法により、下記表の化合物（実施例６１１〜６１５）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、Ｒ２−ＸはＮ−（２−クロロエチル）アセトアミドまたは１−ブロモ−２−メトキシエタンを意味する。下記表中、フリー体については、実施例０９７の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
実施例６１６〜６２３の製造：
Figure 2014510708
（式中、Xは下記表中の構造を意味する）
実施例２７２の４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロヘキサノンおよびモルホリンの代わりに、４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロヘキサノンおよび対応するアミンを用いることで、実施例２７２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例６１６〜６２３）を製造した。
Figure 2014510708
実施例６２４：
１−｛４−［３−（７−フルオロ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝エタノンの製造：
Figure 2014510708
実施例３３４における７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドおよび１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドおよび１’−アセチル−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸を用いて、実施例３３４における水酸化テトラメチルアンモニウム水溶液の代わりに１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液を用い、実施例３３４と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.57 (2H, m), 1.78-2.25 (9H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.48-2.63 (2H, m), 2.92-3.11 (4H, m), 3.87 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.20 (3H, s), 4.66 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.16-7.29 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m).
LC-MS, m/z; 443 [M+H]+
実施例６２５〜６２６の製造：
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびケトンを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例６２５〜６２６）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
実施例６２７〜６２８の製造：
実施例０５４におけるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０５４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例６２７〜６２８）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸはトリフルオロ酢酸を意味する。）
Figure 2014510708
実施例６２９〜６３３の製造：
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例６２９〜６３３）を製造した。
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Rは下記表中の構造を意味する。Ｒの結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
実施例６３４〜６３６の製造：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。ヒドロキシアセチル基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法または実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いる事により、下記表の化合物（実施例６３４〜６３６）を製造した。
Figure 2014510708
実施例６３７：
１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノン（フォームＡおよびフォームＢ）の製造：
Figure 2014510708
フォームＡ：実施例２４２に記載の１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノン（３３ｇ）を２−プロパノール（４５ｍｌ）に懸濁し、８５℃で撹拌し溶解させた。溶液を徐々に室温に戻し、さらに２−プロパノール（９ｍｌ）を加え攪拌後、冷蔵庫で４日間保管した。得られた結晶を濾過し、冷２−プロパノールで洗浄後、８０℃で減圧乾燥して標記化合物（３０．８ｇ）を以下のＸ線回折測定結果を有する白色結晶として得た。
XRD ; 2θ= 5.22、10.42、10.71、11.16、11.91、12.71、13.98、14.61、15.36、15.64、15.92、16.83、17.47、18.27、18.75、19.46、20.16、20.56、21.43、21.74
フォームＢ：実施例２４２に記載の１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノン（１１６ｇ）を２−プロパノール（３５０ｍｌ）に懸濁し、８５℃で撹拌し溶解させた。溶液を徐々に室温に戻し結晶の析出を確認した後、−１０℃で２時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、冷２−プロパノール（３５０ｍｌ）で洗浄後、６０℃下で減圧乾燥して標記化合物（１０６ｇ）を以下のＸ線回折測定結果を有する白色結晶として得た。
XRD ; 2θ= 8.00、8.63、9.87、12.50、13.58、14.73、15.07、15.99、16.39、16.73、17.73、18.42、19.38、20.78、21.31、22.08、22.48、23.28、23.63、23.98
なお、Ｘ線回折測定（XRD）には、X-ray diffraction system X’pert MPD (PANAlytical) を用い、以下の条件で行った。
アノード物質（Anode material）：銅
Ｋα１：１．５４Å
強度（Tension）：４５ｋＶ
電流（Current）：４０ｍＡ
開始角度（Start angle）（２θ）：４°
終了角度（End angle）（２θ）：４０°
ステップ幅（Step size）（２θ）：０．０１７°
ステップあたりの時間（Time per step）：100ｓ
具体的には、測定試料板には無反射Ｓｉ板を用い、無反射Ｓｉ板に測定試料約５ｍｇを塗付し上記測定条件にて測定を実施した。以下のＸ線回折測定も、同様に行った。
実施例６３８：
１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノン 塩酸塩の製造：
Figure 2014510708
実施例２４２に記載の１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノン（２．４４ｇ）を２−プロパノール（３６ｍｌ）、エタノール（２７ｍｌ）に懸濁し、８５℃で溶解した後、１Ｎ塩酸／ジエチルエーテル溶液（４．９３ｍｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。濾取後、得られた結晶を２−プロパノール（７ｍｌ）に懸濁し、８５℃に加熱し溶解後、徐々に室温に戻し再結晶させた。得られた結晶を濾過し、標記化合物（２．０９ｇ）を以下のＸ線回折測定結果を有する白色結晶として得た。
XRD ; 2θ= 5.28、9.75、10.55、11.91、12.47、13.39、14.63、15.31、15.69、16.07、16.37、17.19、17.82、18.25、18.63、19.20、19.51、19.88、20.69、21.18
実施例６３９〜６４５：
下記表に製造した化合物のX線回折測定結果を示す。
Figure 2014510708
実施例６４６〜６５０：
Figure 2014510708
（式中、ＨＸは下記表中の酸を意味する。）
実施例６３８における塩酸の代わりに、対応する酸（ＨＸ）および溶媒を用いて、下記表中に記載の方法により、下記表の塩化合物（実施例６４６〜６５０）を製造した。（下記表中、ＨＸの当量は塩の製造に用いた遊離塩基に対する酸の当量を意味する。）
ＸＲＰＤ分析を、リガクのデスクトップ型Ｘ線回折装置 MiniFlex II（Ｃｕ照射）を用いて行った。管電圧およびアンペア数を、それぞれ３０ｋＶおよび１５ｍＡに設定した。散乱スリットを１．２５に固定し、受光スリットを０．３ｍｍに固定した。回折される電磁波を、ＮａＩシンチレーション検出器により検出した。１．０°／分でθ−２θ連続走査し、０．０２〜０．０５°から３〜４５°２θのステップ幅を用いた。Jade 8.5.4を用いて、データを回収し、分析した。各サンプルを分析のために低バックグラウンド（丸い０．１ｍｍ幅のサンプルホルダー）で製造した。
Figure 2014510708
薬理試験
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ ４ ）受容体結合試験
５−ＨＴ４受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Ｇｒｏｓｓｍａｎらの方法[Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，(１９９３)１０９, ６１８参照］に準拠して行った。
Ｓｌｃ−Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離し、使用時まで-80℃にて冷凍保存した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８，０００ｘｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体膜標品とした。
アッセイチューブには、０．１ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８｛化学名：［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル］メチル １−メチルインドール−３−カルボキシレ−ト｝、受容体膜標品および試験化合物又は３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）１ｍｌを入れ、３７℃で３０分間インキュベーションを行った。反応の停止は、０．１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。放射活性は、濾過後のフィルターに液体シンチレーター（エコシンチ）を加えた後、液体シンチレーションカウンターで測定した。
［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体結合試験の結果を表８８に示す。
(対応する前述の実施例番号にて製造した化合物を用いて試験を行った。ＩＣ５０は各群の平均値を示す。)
モルモット５−ＨＴ４受容体結合試験
Figure 2014510708
試験例２：セロトニン４（５-ＨＴ ４ ）受容体アゴニスト活性測定試験
ｃＡＭＰ測定試験は、ＣＩＳＢＩＯ ＨＴＲＦ（登録商標）ｃＡＭＰ Ｈｉｒａｎｇｅ ｋｉｔ を使用し、付属のマニュアルに従って行った。
ヒト５−ＨＴ４ｂ受容体発現ＣＨＯ細胞を培地１（ＤＭＥＭ/１％ ＮＥＡＡ,１％ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ/ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｐ/Ｓ),０．２ｍｇ/ｍＬ ＧＥＮＥＴＩＣＩＮ（Ｇ４１８）,１０％ ＦＢＳ）にて、３７℃・５％ ＣＯ２条件下で培養した。培地２（ＤＭＥＭ/１００００ ｃｕｔ ＦＢＳ, Ｇ-４１８, Ｐ/Ｓ, ＮＥＡＡ）に置換１-２時間後に細胞をＥＤＴＡ入りトリプシン処理にて回収した。回収した細胞をＡｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ１（１００ｍＭ Ｈａｎｋｓ/ＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒ(ｐＨ７．４)）で懸濁し、３８４ｗｅｌｌプレート上で被験化合物と混合して、３１℃、１５分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−ｃｒｙｐｔａｔｅ液およびｃＡＭＰ−ｄ２液を添加して、室温で１時間インキュベートした。Ｅｎ Ｖｉｓｉｏｎ にて時間分解蛍光（励起波長：３３０ ｎｍ、蛍光波長：６２０／６６５ ｎｍ）を測定した。
得られたデータより、化合物の固有活性（ＩＡ;％）および固有活性の５０％の作用を示す濃度 ＥＣ５０（ｎＭ）を算出した。固有活性（ＩＡ）は、５−ＨＴ（１０-11 〜１０−７Ｍまで測定）の最大活性を１００％として算出した。
セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト活性測定試験の結果を表９７に示す。
(対応する前述の実施例番号にて製造した化合物を用いて試験を行った。ＥＣ５０は各群の平均値を示す。)
Figure 2014510708
試験例３：セロトニン４（５−ＨＴ ４ ）受容体結合試験
モルモット５−ＨＴ４受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Ｇｒｏｓｓｍａｎらの方法[Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，(１９９３)１０９， ６１８参照］に準拠して行った。
Ｓｌｃ−Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離し、使用時まで-80℃にて冷凍保存した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８，０００ｘｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体膜標品とした。
アッセイチューブには、０．１ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８｛化学名：［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル］メチル １−メチルインドール−３−カルボキシレ−ト｝、受容体膜標品および試験化合物又は３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）１ｍｌを入れ、３７℃で３０分間インキュベーションを行った。反応の停止は、０．１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。放射活性は、濾過後のフィルターに液体シンチレーター（エコシンチ）を加えた後、液体シンチレーションカウンターで測定した。
［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
ヒト5-HT4受容体膜標品は、5-HT4b受容体を安定発現させたCHO-K1細胞より調製し、モルモットと同様の方法で5-HT4受容体結合試験を実施した。
セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体結合試験の結果を下記表に示す。
(対応する前述の実施例番号にて製造した化合物を用いて試験を行った。ＩＣ５０は各群の平均値を示す。)
モルモット５−ＨＴ４受容体結合試験
Figure 2014510708
ヒト５−ＨＴ４受容体結合試験
Figure 2014510708
試験例４：セロトニン４（５-ＨＴ ４ ）受容体アゴニスト活性測定試験
ｃＡＭＰ測定試験は、ＣＩＳＢＩＯ ＨＴＲＦ（登録商標）ｃＡＭＰ Ｈｉｒａｎｇｅ ｋｉｔ を使用し、付属のマニュアルに従って行った。
ヒト５−ＨＴ４ｂ受容体発現ＣＨＯ細胞を培地１（ＤＭＥＭ/１％ ＮＥＡＡ,１％ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ/ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｐ/Ｓ)、０．２ｍｇ/ｍＬ ＧＥＮＥＴＩＣＩＮ（Ｇ４１８）,１０％ ＦＢＳ）にて、３７℃・５％ ＣＯ２条件下で培養した。培地２（ＤＭＥＭ/１００００ ｃｕｔ ＦＢＳ, Ｇ-４１８, Ｐ/Ｓ, ＮＥＡＡ）に置換１-２時間後に細胞をＥＤＴＡ入りトリプシン処理にて回収した。回収した細胞をＡｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ１（１００ｍＭ Ｈａｎｋｓ/ＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒ(ｐＨ７．４)）で懸濁し、３８４ｗｅｌｌプレート上で被験化合物と混合して、３１℃、１５分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−ｃｒｙｐｔａｔｅ液およびｃＡＭＰ−ｄ２液を添加して、室温で１時間インキュベートした。Ｅｎ Ｖｉｓｉｏｎ にて時間分解蛍光（励起波長：３３０ ｎｍ、蛍光波長：６２０／６６５ ｎｍ）を測定した。
得られたデータより、化合物の固有活性（ＩＡ;％）および固有活性の５０％の作用を示す濃度 ＥＣ５０（ｎＭ）を算出した。固有活性（ＩＡ）は、５−ＨＴ（１０-11 〜１０−７Ｍまで測定）の最大活性を１００％として算出した。
セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト活性測定試験の結果を下記表に示す。
（対応する前述の実施例番号にて製造した化合物を用いて試験を行った。ＥＣ５０およびＩＡは各群の平均値を示す。）
Figure 2014510708
試験例５：スコポラミン処理した認知機能障害に対する化合物の作用
ムスカリン性アンタゴニストであるスコポラミンは、アセチルコリン伝達を遮断することよって著しい認知障害を引き起こす。従って、ＡＤ様モデルの１つであるスコポラミン誘発の認知機能障害モデルは、認知機能改善が推定される化合物の薬力学的作用を評価するために用いられており、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルが実用化された（以下の引用文献１、２を参照）。本発明者らは、マウスにおいてスコポラミンによりＹ字型迷路試験能力欠損を誘発させ、その能力欠損からの回復効果を各化合物に関して調べた。また本発明者らは、マウスにおいてスコポラミンおよびＭＫ８０１により誘発された能力欠損の回復に関して、ドネペジルと併せた本化合物の付加効果を調べた。
使用動物：ｄｄＹマウス（ＳＬＣ）
群分け
本実験において、マウスの群分けはStat Preclinica（Version 1.03295；株式会社タクミインフォメーションテクノロジー）と同様の方法で行った。選択したマウスは、試験当日、体重に基づき「単一変数による完全なランダム化設計（completely randomization design by the single variable）」プログラム（Analytical program version 1.0.7）を用いて、各群を７〜１２匹からなる５〜７群に分けた。群分け後、ｐの値をバートレットの検定および分散分析（ANOVA）で計算したところ、全ての群で０．２より大きく、これは群の間でこのパラメータに有意な差が無いことを示す。
投与液の調製および投与スケジュール
各化合物の重さの必要量を量り、ガラスホモジナイザーに入れた。０．５％ＭＣ（メチルセルロース）溶液の必要量を加え、各化合物を懸濁し、１０ｍｇ／ｋｇの投与懸濁液を得た。
ドネペジルの重さの必要量を量り、ガラスホモジナイザーに入れた。０．５％ＭＣ溶液の必要量を加え、ドネペジルを懸濁し、１ｍｇ／ｍＬの濃度の懸濁液を得た（１０ｍｇ／ｋｇの投与懸濁液）。
スコポラミンおよびＭＫ８０１の重さの必要量を量り、生理食塩水を加えて、それぞれ０．３ｍｇ／ｍＬおよび０．０１５ｍｇ／ｍＬの溶液とした。
試験開始の９０分前、マウスに各化合物、ドネペジル、およびビヒクル（０．５％メチルセルロース、１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。６０分後、スコポラミン（０．６ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）をＭＫ８０１（０．０３ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）と一緒に投与（併用投与）するか、またはスコポラミン（０．６ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）のみを投与（単独投与）することによって記憶障害を誘発した。正常群には、スコポラミンおよびＭＫ８０１ではなく、生理食塩水（２ｍＬ／ｋｇ、皮下投与）を与えた。
Ｙ字型迷路試験
Ｙ字型迷路は、等角に配置された３つのアームから成る迷路である。迷路装置の床および壁は、黒色のアクリル製樹脂で作られている。マウスを最初は１つのアームに静置し、別のアームへの進入経路（sequence）と回数を８分間にわたり手動で各マウスについて記録した。
データを、Microsoft（登録商標）Office Excel 2003 により処理し分析した。３つのアーム全てに連続して進入した場合を交替行動と定義した。各動物における交替行動率を以下の式を用いて計算し、小数第２位で四捨五入した。
交替行動率（％）＝［実際の交替行動回数／（全アーム進入回数−２）］×１００
各化合物における交替行動回復率（％）を以下の式を用いて計算し、小数第２位で四捨五入した。
ｙ＝１００×（ｘ−Ｂ）／（Ａ−Ｂ）
各動物における交替行動回復率（％）＝ｙ
各動物における交替行動率（％）＝ｘ
ビヒクル処理群（第１群）における交替行動率の平均（％）＝Ａ
スコポラミン処理群（第２群）における交替行動率の平均（％）＝Ｂ
データは、交替行動率、全アーム進入回数、および交替行動回復率の平均として表された。
スコポラミンおよびＭＫ８０１により誘発された認知機能障害の定義
Ｙ字型迷路試験の能力値を、交替行動率の平均として表した（ｎ＝７〜１２）。スコポラミン処理群と非処理群におけるそれぞれの交替行動率について、ウイルコクソンの順位和検定（Stat preclinical; Version 1.03295; 株式会社タクミインフォメーションテクノロジー）を用いて比較した（両側検定、有意水準５％）。スコポラミン非処理群（正常群）に対するスコポラミン処理群（コントロール群）の統計的有意性（＊Ｐ＜０．０５）は、認知機能障害を示す。
スコポラミン誘発の認知機能障害に対する各化合物の効果
交替行動回復率をStat Preclinicaを用いて分析した。スコポラミン処理群（コントロール群）と試験化合物処理群におけるそれぞれの交替行動率について、ノンパラメトリックDunnett型多重比較検定(Analytical program version 1.0.2)を用いて比較した（有意水準両側５％）。スコポラミン処理群（コントロール群）に対する試験化合物処理群の統計的有意性（＃Ｐ＜０．０５）は、スコポラミン誘発の認知機能障害の回復を示す。
スコポラミン誘発の認知機能障害に対する、化合物２３２または化合物２４２をドネペジル（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）と一緒に併用投与した効果
交替行動回復率をStat Preclinicaを用いて分析した。ドネペジル（１０ｍｇ／ｋｇ、経口）処理群と、試験化合物およびドネペジル（１０ｍｇ／ｋｇ、経口）の併用投与群との交替行動率について、ノンパラメトリックDunnett型多重比較検定（Analytical program version 1.0.2）を用いて比較した（有意水準両側５％）。ドネペジル処理群に対する併用投与群の統計的有意性（＄Ｐ＜０．０５）は、スコポラミンおよびＭＫ８０１誘発の認知機能障害において、併用投与がドネペジル単独よりも認知機能障害の回復を高めることを示す。
引用文献
(1) Knox LT, Jing Y, Fleete MS, Collie ND, Zhang H, Liu P. Scopolamine impairs behavioural function and arginine metabolism in the rat dentate gyrus. Neuropharmacology 2011; 61: 1452-62.
(2) Ogura H, Kosasa T, Araki S, Yamanishi Y. Pharmacological properties of donepezil hydrochloride (Aricept(登録商標)), a drug for Alzheimer’s disease. Folia Pharmacol Jpn 2000; 115: 45-51.
(3) Kwon SH, Kim HC, Lee SY, Jang CG. Loganin improves learning and memory impairments induced by scopolamine in mice. Eur J Pharmacol 2009; 619: 44-9.
スコポラミン誘発の認知機能障害に対する各化合物の効果を表１０１に示す。
化合物２３２または２４２とドネペジルとの併用投与の効果を表１０２に示す。
単剤投与
Figure 2014510708
ドネペジル併用投与
Figure 2014510708
適応疾患
具体的には、以下の（ｉ）〜（ｖ）の疾患又は症状が挙げられる：
（i）アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患；
（ii）過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（iii）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びらん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；
（iv）上記（ii）及び（iii）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状；
（v）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に精神神経系疾患や、上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができる。すなわち、本発明の化合物は、優れた5-HT4受容体作動性、脳移行性を示すことから、特に上記（i）に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療薬として有用である。
また、本発明の化合物と下記に示した治療薬のうちの少なくとも1つと併用することにより、(i)に記載された各種精神神経系疾患、特にアルツハイマー型認知症に対するさらなる治療効果が期待される。；すなわち、
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（donepezil, galantamine, rivastigmine, SNX-001, NP-61等）、コリンエステラーゼ阻害剤（huperzine A等）、NMDA受容体拮抗薬（memantine, dimebon, neramexane 等）、5-HT6受容体拮抗薬（PF-5212365(SAM-531), SB-742457, LU-AE58054, AVN-322, PF-05212377（SAM-760）, AVN101等）、α７nAChR作動薬（TC-5619, EVP-6124, GTS-21等）、α4β2nACh受容体作動薬（AZD-1446, CHANTIX（varenicline）等）、nAChR作動薬（ABT-089等）、AMPA受容体作動薬（CX-717, LY-451395 等）、ヒスタミンH3受容体拮抗薬（ABT-288, SAR-110894, PF-03654746 等）、ムスカリンM1受容体作動薬（MCD-386, GSK-1034702 等）、PDE4阻害剤（etazolate等）、PDE9阻害剤（PF-04447943等）、histone deacetylase阻害剤（EVP-0334等）、σ1受容体作動薬（Anavex-2-73等）、γ-secretase阻害剤（GSI)（BMS-708163, NIC5-15, ELND-006, MK-0752等）、γ-secretase阻害剤（GSM)（E-2212, CHF-5074 等）、Aβヒトモノクローナル抗体（bapineuzumab, solanezumab, PF-4360365（ponezumab), gantenerumab（R-1450）, BAN−2401, MABT-5102A, RG-7412, GSK-933776A 等）、Aβワクチン（ACC-001(PF-05236806), AD-02, CAD-106, V-950, UB-311, ACI-24 等）、ヒト免疫グロブリン（GAMMAGARD 等）、Aβ凝集阻害剤（ELND-005(AZD-103), PBT-2, NRM-8499, Exebryl-1）、タウ凝集阻害剤（TRx-0014, LMTX 等）、BACE阻害剤（ACI-91, posiphen, CTS-21166, HPP-854, LY-2886721 等）、tyrosine kinase阻害剤（masitinib 等）、GSK-3β阻害・タウkinase阻害剤（NP-12 等）、RAGE融合タンパク（TTP-4000 等）、ApoA-I, HDL-C上昇（RVX-208 等）、その他各種神経保護作用を示す剤（SK-PC-B70M, T-817MA, davunetide, HF-0220, PF-4494700, PYM-50028, CERE-110, ASP-0777, TAK-065, AAD-2004 等）、各種認知症治療に用いられているその他の薬剤との併用。
本発明の化合物は、セロトニン４受容体が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤として有用である。セロトニン４受容体の関与が示唆されている疾患又は症状としては、以下の（ｉ）〜（ｖ）が挙げられる：
（i）アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患；
（ii）過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（iii）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びらん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；
（iv）上記（ii）及び（iii）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状；
（v）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
また、本発明の化合物は、優れた5-HT4受容体作動性および脳移行性を示すことから、特に上記（i）に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療剤又は予防剤として有用である。
（製造方法５）
製造方法４に記載の式（４−１）の化合物は、市販および公知の方法で製造できる。例えば、Ｖが窒素原子、Ｗが炭素原子を表す化合物（４−１’）の場合は、下記の製造方法：
Figure 2014510708
 （式中、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は前掲と同じものを意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し、例えば、Ｒ３がメチル基を意味する場合、Ｒ３−ＭｇＸはメチルグリニャール試薬を意味する）
で製造する事ができる。
（製造方法６）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｂが式（Ｂ−２）、Ｄが置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基である化合物（１’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 2014510708
 〔式中、ｒ、ｓ、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は、前掲と同じものを意味し、Ｌ５はオキソ基（Ｄの１級炭素原子上にＬ５がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する〕
（製造方法７）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｂが式（Ｂ−２）、Ｄが式（Ｒ１２−３）である化合物（１’’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 2014510708
 〔式中、ｒ、ｓ、ｒ’ 、ｓ’ 、ｕ、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１０’ およびＲ１１’は、前掲と同じものを意味し、Ｌ５はオキソ基（式（７−１）の１級炭素原子上にＬ５がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する〕
（製造方法９）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｘが窒素原子、Ｚが窒素原子、Ｙが酸素原子、Ｕが炭素原子、Ａが式（Ａ−３）、Ｂが式（Ｂ−１）を表す化合物式（１’’’’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 2014510708
 （式中、ｏ、ｐ、ｑ、Ｖ，Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ２及びＬ７は前掲と同じものを意味し、Ｌ５及びＬ１１はそれぞれ独立してオキソ基（１級炭素原子上にＬ５もしくはＬ１１がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する）
特に、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤は、下記に示した治療薬のうちの少なくとも1つと併用することにより、前記(i)に記載された各種精神神経系疾患、特にアルツハイマー型認知症に対するさらなる治療効果が期待される。；すなわち、
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（donepezil, galantamine, rivastigmine, SNX-001, NP-61等）、コリンエステラーゼ阻害剤（huperzine A等）、NMDA受容体拮抗薬（memantine, dimebon, neramexane 等）、5-HT6受容体拮抗薬（PF-5212365(SAM-531), SB-742457, LU-AE58054, AVN-322, PF-05212377（SAM-760）, AVN101等）、α７nAChR作動薬（TC-5619, EVP-6124, GTS-21等）、α4β2nACh受容体作動薬（AZD-1446, CHANTIX（varenicline）等）、nAChR作動薬（ABT-089等）、AMPA受容体作動薬（CX-717, LY-451395 等）、ヒスタミンH3受容体拮抗薬（ABT-288, SAR-110894, PF-03654746 等）、ムスカリンM1受容体作動薬（MCD-386, GSK-1034702 等）、PDE4阻害剤（etazolate等）、PDE9阻害剤（PF-04447943等）、histone deacetylase阻害剤（EVP-0334等）、σ1受容体作動薬（Anavex-2-73等）、γ-secretase阻害剤（GSI)（BMS-708163, NIC5-15, ELND-006, MK-0752等）、γ-secretase修飾剤（GSM)（E-2212, CHF-5074 等）、Aβヒトモノクローナル抗体（bapineuzumab, solanezumab, PF-4360365（ponezumab), gantenerumab（R-1450）, BAN−2401, MABT-5102A, RG-7412, GSK-933776A 等）、Aβワクチン（ACC-001(PF-05236806), AD-02, CAD-106, V-950, UB-311, ACI-24 等）、ヒト免疫グロブリン（GAMMAGARD 等）、Aβ凝集阻害剤（ELND-005(AZD-103), PBT-2, NRM-8499, Exebryl-1）、タウ凝集阻害剤（TRx-0014, LMTX 等）、BACE阻害剤（ACI-91, posiphen, CTS-21166, HPP-854, LY-2886721 等）、tyrosine kinase阻害剤（masitinib 等）、GSK-3β阻害・タウkinase阻害剤（NP-12 等）、RAGE融合タンパク（TTP-4000 等）、ApoA-I, HDL-C上昇（RVX-208 等）、その他各種神経保護作用を示す剤（SK-PC-B70M, T-817MA, davunetide, HF-0220, PF-4494700, PYM-50028, CERE-110, ASP-0777, TAK-065, AAD-2004 等）、各種認知症治療に用いられているその他の薬剤との併用により、さらなる治療効果が期待される。
参考例００１における２−アミノベンゾニトリルとイソプロピルマグネシウムクロリドの代わりに、対応する原料化合物およびグリニャール試薬（Ｒ３ＭｇＸ、Ｘはハロゲン原子を意味する）を用いて、参考例００１と同様の方法により、下記表の化合物（参考例００２〜０１２）を製造した。
Figure 2014510708
参考例０１６における３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに、対応する原料化合物（市販もしくは参考例００１−０１５に記載）を用いて、参考例０１６と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０１７〜０３２）を製造した。
Figure 2014510708
参考例０３３における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物（参考例０１６−０３２に記載）を用いて、参考例０３３と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０３４〜０４３）を製造した。
Figure 2014510708
参考例０４４におけるＮ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物（参考例０１６−０３２に記載）を用いて、参考例０４４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０４５〜０４９）を製造した。
Figure 2014510708
参考例０４４におけるＮ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドと１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、対応する原料化合物と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸を用いて、参考例０４４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０５０〜０５２）を製造した。
Figure 2014510708
参考例０１３の（１）におけるアニリンとシクロプロピルシアニドの代わりに、対応する原料化合物およびイソプロピルシアニドを用いて、参考例０１３と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０７３〜０７５）を製造した。
Figure 2014510708
参考例００１における２−アミノベンゾニトリルとイソプロピルマグネシウムクロリドの代わりに、対応する原料化合物およびグリニャール試薬（Ｒ３ＭｇＸ、Ｘはハロゲン原子を意味する）を用いて、参考例００１と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０７６〜０８４）を製造した。
Figure 2014510708
参考例００１の（１）における２−アミノベンゾニトリルとイソプロピルマグネシウムクロリドの代わりに、２，３，４−トリフルオロベンゾニトリルおよびグリニャール試薬（Ｒ３ＭｇＸ、Ｘはハロゲン原子を意味する）を用いて、参考例００１の（１）と同様の方法により中間体を得た後、参考例０８５の（３）と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０８６〜０８７）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
参考例０１６における３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの代わりに、対応する原料化合物（参考例０７０および参考例０７３−０９０に記載）を用いて、参考例０１６と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０９１〜１０９）を製造した。
Figure 2014510708
参考例０３３における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドまたは参考例０４４におけるＮ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物（参考例０９１〜１０９に記載）を用いて、参考例０３３または参考例０４４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例１１６〜１２７）を製造した。
Figure 2014510708
参考例０３３における３−エチル−６−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドまたは参考例０４４におけるＮ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例０３３または参考例０４４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例１２８〜１３７）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、（Ｂ−２）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。
Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｂ−２）の環状アミン上の窒素原子である）
実施例００１におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物（参考例０３３〜０４９に記載）を用いて、実施例００１と同様の方法により、下記表の化合物（実施例００２〜０１１）を製造した。
Figure 2014510708
実施例０１２におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物（参考例０３３−０４９に記載）を用いて、実施例０１２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０１３〜０１９）を製造した。
Figure 2014510708
対応する原料化合物（参考例０５０−０５２に記載）を用いて、実施例００１もしくは実施例０１２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０２０〜０２２）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例０２４における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０２４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０２５〜０２６）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０２９〜０３２）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物および（Ｒ）−（＋）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０３３〜０３４）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例０３５における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０３５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０３６〜０３８）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例０３５における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩とｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０３５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０３９〜０４２）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０４３〜０４６）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０４７〜０５１）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例０５３におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートもしくは実施例０５４におけるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０５３もしくは実施例０５４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０５５〜０８０）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、Ｑは下記表に示す環状アミン構造を意味し、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。Ｂｏｃ基の結合位置はＱの環状アミン上の窒素原子である）
実施例０８２における３−メチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール 塩酸塩とｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カーバメートの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ-ブチル ２-ブロモエチルカーバメートを用いて、実施例０８２と同様の方法もしくはトリフルオロ酢酸のかわりに４規定 塩酸／ジオキサン溶液を用いることにより、下記表の化合物（実施例０８３〜０８４）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６６〜１６７の製造：
Figure 2014510708
 実施例１３４における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩の代わりに対応する原料を用いて、またトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの代わりに水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、実施例１３４と同様の方法により反応し、得られた粗生成物を逆相HPLCにて分取精製することで下記表の化合物（実施例１６６〜１６７）を製造した。
実施例１７０〜１７７の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１７０〜１７７）を製造した。（下記表中、トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて分取精製することにより得た。また、下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
実施例１７８〜１８５の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１７８〜１８５）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
実施例１８６〜１９０の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１８６〜１９０）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
実施例１９１〜２０３の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１９１〜２０３）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
実施例２０４〜２１６の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２０４〜２１６）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
実施例２１７〜２２６の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２１７〜２２６）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
実施例２２７〜２４１の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２２７〜２４１）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
実施例２４３〜２４４の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２４３〜２４４）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。）
実施例２４５〜２４６の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２４５〜２４６）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。）
実施例２４９〜２５０の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２４９〜２５０）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。）
実施例２５７：
メチル ４−｛３−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
Figure 2014510708
 実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−[２−（ピペリジン−４−イル）エチル]ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに、３−エチル−１−｛５−［１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２５７）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
実施例２６６〜２６８の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例２６５の２−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝エタンアミン ビス（トリフルオロ酢酸塩）と塩化ベンゾイルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）を用いることで、実施例２６５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２６６〜２６８）を製造した。
実施例２７０〜２７１の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例２６５の２−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝エタンアミン ビス（トリフルオロ酢酸塩）と塩化ベンゾイルの代わりに、対応する原料および無水酢酸を用いることで、実施例２６５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２７０〜２７１）を製造した。
実施例２７９〜２８１の製造：
Figure 2014510708
 実施例０９７における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化エチルの代わりに対応する原料および臭化ブチルを用いて、実施例０９７と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２７９〜２８１）を製造した。（下記表中、フリー体については、実施例０９７の塩化工程を除くことにより得た。）
対応する原料化合物（参考例１１６〜１２７に記載）を用いて、実施例００１もしくは実施例０１２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２８６〜２９７）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。）
実施例００１におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートもしくは実施例０１２におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例００１もしくは実施例０１２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例２９８〜３０７）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、（Ｂ−２）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。Ｂｏｃ基の結合位置は （Ｂ−２）の環状アミン上の窒素原子である）
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（参考例３０８〜３１１）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３１２〜３１５）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３１６〜３１９）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例３３４における７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例３３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３３５〜３４１）を製造した。
Figure 2014510708
実施例３３４における１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いて、実施例３３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３４２〜３４４）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である）
実施例０５３におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートもしくは実施例０５４におけるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０５３もしくは実施例０５４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３５４〜３６７）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。）
実施例０５３におけるｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートもしくは実施例０５４におけるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０５３もしくは実施例０５４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例３６８〜３８３）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。）
実施例３３４における７−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシイミダミドおよび１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、対応する原料化合物および１’−アセチル−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸を用いて、実施例３３４と同様の方法、もしくは、実施例３３４における水酸化テトラメチルアンモニウム水溶液の代わりに１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液を用いる事により、下記表の化合物（実施例４０３〜４０６）を製造した。
Figure 2014510708
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物および１−アセチルピペリジン−４−オンを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例４０７〜４１４）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例１３４における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩とテトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒドの代わりに、対応する原料とアルデヒド又はケトンを用いて、実施例１３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例４２０〜４５４）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、Rは下記表中の構造を意味する。下記表中、トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて分取精製することにより得た。）
実施例４５８〜４６６の製造：
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例４５８〜４６６）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、Rは下記表中の構造を意味する。下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて分取精製することにより得た。）
実施例４６７〜４９４の製造：
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例４６７〜４９４）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｒは下記表中の構造を意味する。Ｒの結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて分取精製することにより得た。）
実施例５１９〜５２８の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法または実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いる事により、下記表の化合物（実施例５１９〜５２８）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。トリフルオロ酢酸塩については、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて分取精製することにより得た。）
実施例５２９〜５３８の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。ヒドロキシアセチル基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法または実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いる事により、下記表の化合物（実施例５２９〜５３８）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。）
実施例５５８〜５５９の製造：
Figure 2014510708
 実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩とアセトキシアセチルクロライドの代わりに、対応する原料と（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリドを用い、実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いて、実施例２４２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例５５８〜５５９）を製造した。
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物および1-アセチルピペリジン-4−オンを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例５６７〜５６８）を製造した。
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例５８２〜５８４の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。ヒドロキシアセチル基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法または実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いる事により、下記表の化合物（実施例５８２〜５８４）を製造した。（下記表中、塩酸塩は得られた化合物を塩化メチレンに溶解し、１規定 塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により得た。）
Figure 2014510708
実施例６１１〜６１５の製造：
実施例０９７における３−エチル−６−フルオロ−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩およびヨウ化エチルの代わりに、対応する原料（実施例５９５、５９６、６１０に記載）およびＲ２−Ｘを用いて、実施例０９７と同様の方法により、下記表の化合物（実施例６１１〜６１５）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、Ｒ２−ＸはＮ−（２−クロロエチル）アセトアミドまたは１−ブロモ−２−メトキシエタンを意味する。下記表中、フリー体については、実施例０９７の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
実施例６２５〜６２６の製造：
実施例０２８における３−エチル−１−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール トリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンカルバルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびケトンを用いて、実施例０２８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例６２５〜６２６）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である）
Figure 2014510708
実施例６２７〜６２８の製造：
実施例０５４におけるｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０５４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例６２７〜６２８）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸはトリフルオロ酢酸を意味する。）
Figure 2014510708
実施例６２９〜６３３の製造：
実施例１６８の３−エチル−１−（５−｛１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール ビス（トリフルオロ酢酸塩）とクロロギ酸メチルの代わりに、対応する原料および酸クロリド（Ｒ−Ｃｌ）もしくは無水酢酸を用いることで、実施例１６８と同様の方法により、下記表の化合物（実施例６２９〜６３３）を製造した。
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｒは下記表中の構造を意味する。Ｒの結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。下記表中、フリー体については、実施例１６８の塩化工程を除くことにより得た。）
Figure 2014510708
Figure 2014510708
実施例６３４〜６３６の製造：
Figure 2014510708
 （式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味し、（Ｒ１２−１）は下記表に示す環状アミン構造を意味する。ヒドロキシアセチル基の結合位置は（Ｒ１２−１）の環状アミン上の窒素原子である。）
実施例２４２の４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン ２塩酸塩の代わりに、対応する原料を用いることで、実施例２４２と同様の方法または実施例２４２における２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の代わりにメチルアミン／メタノール溶液を用いる事により、下記表の化合物（実施例６３４〜６３６）を製造した。
Figure 2014510708
また、本発明の化合物と下記に示した治療薬のうちの少なくとも1つと併用することにより、(i)に記載された各種精神神経系疾患、特にアルツハイマー型認知症に対するさらなる治療効果が期待される。；すなわち、
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（donepezil, galantamine, rivastigmine, SNX-001, NP-61等）、コリンエステラーゼ阻害剤（huperzine A等）、NMDA受容体拮抗薬（memantine, dimebon, neramexane 等）、5-HT6受容体拮抗薬（PF-5212365(SAM-531), SB-742457, LU-AE58054, AVN-322, PF-05212377（SAM-760）, AVN101等）、α７nAChR作動薬（TC-5619, EVP-6124, GTS-21等）、α4β2nACh受容体作動薬（AZD-1446, CHANTIX（varenicline）等）、nAChR作動薬（ABT-089等）、AMPA受容体作動薬（CX-717, LY-451395 等）、ヒスタミンH3受容体拮抗薬（ABT-288, SAR-110894 , PF-03654746等）、ムスカリンM1受容体作動薬（MCD-386, GSK-1034702等）、PDE4阻害剤（etazolate等）、PDE9阻害剤（PF-04447943等）、histone deacetylase阻害剤（EVP-0334等）、σ1受容体作動薬（Anavex-2-73等）、γ-secretase阻害剤（GSI)（BMS-708163, NIC5-15, ELND-006, MK-0752等）、γ-secretase修飾剤（GSM)（E-2212, CHF-5074 等）、Aβヒトモノクローナル抗体（bapineuzumab, solanezumab, PF-4360365（ponezumab), gantenerumab（R-1450）, BAN−2401, MABT-5102A, RG-7412, GSK-933776A 等）、Aβワクチン（ACC-001(PF-05236806), AD-02, CAD-106, V-950, UB-311, ACI-24 等）、ヒト免疫グロブリン（GAMMAGARD 等）、Aβ凝集阻害剤（ELND-005(AZD-103), PBT-2, NRM-8499, Exebryl-1）、タウ凝集阻害剤（TRx-0014, LMTX 等）、BACE阻害剤（ACI-91, posiphen, CTS-21166, HPP-854, LY-2886721 等）、tyrosine kinase阻害剤（masitinib 等）、GSK-3β阻害・タウkinase阻害剤（NP-12 等）、RAGE融合タンパク（TTP-4000 等）、ApoA-I, HDL-C上昇（RVX-208 等）、その他各種神経保護作用を示す剤（SK-PC-B70M, T-817MA, davunetide, HF-0220, PF-4494700, PYM-50028, CERE-110, ASP-0777, TAK-065, AAD-2004 等）、各種認知症治療に用いられているその他の薬剤との併用。
［項１］
式（１）：
Figure 2014510708
［式中、
Ａは下記の式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式(Ａ−３)、又は式（Ａ−４）：
Figure 2014510708
 （式中、
ｌは０〜４の整数を意味し、
ｍは０〜２の整数を意味し、
ｎは０〜２の整数を意味し、
ｏおよびｐは、それぞれ独立して、０又は１を意味し、
ｑは０〜５の整数を意味し、
（Ａ−１）〜（Ａ−４）は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
を意味し、
Ｂは下記の式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、又は式（Ｂ−３）：
Figure 2014510708
（式中、
（Ｂ−２）および（Ｂ−３）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい）を意味し、
Ｒ８、Ｒ９およびＤはそれぞれ独立して以下の（１）および（２）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、およびＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（２）−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２
ここにおいて、ｕは０〜４の整数を意味し、ｕが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１２は下記の式（Ｒ１２−１）、式（Ｒ１２−２）、式（Ｒ１２−３）、式（Ｒ１２−４）、式（Ｒ１２−５）、式（Ｒ１２−６）、式（Ｒ１２−７）、又は式（Ｒ１２−８）を意味し、
Figure 2014510708
（式中、
Ｒ１３は以下の（１）〜（５）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、およびホルミル基；
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、およびＣ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（３）−ＣＯＲ１６、−ＣＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯ−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１６、および−ＣＯ−ＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）；
（４）−ＣＯＮＲ１７−ＯＲ１８（Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はＣ３−６アルキニル基を意味する）；
（５）−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＳＮＲ１９Ｒ２０および−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又は前記Ｒ１６における任意の基を意味するか、或いはＲ１９およびＲ２０は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６のアルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又はＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、およびＣ１−６アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１４およびＲ１５は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成しても良く、
（Ｒ１２−１）〜（Ｒ１２−４）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい）、
前記Ｒ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子または酸素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子または酸素原子と結合している）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いは、Ｒ８およびＲ９、並びにＲ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基を形成しても良く、
ここにおいて、該含窒素へテロ環基は置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
前記Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、又はオキソ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、およびＣ１−６アルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１０およびＲ１１、並びにＲ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１０’およびＲ１１’が結合している環と共に２環あるいはスピロ化合物を形成してもよく、
ここにおいて、該飽和もしくは不飽和の３〜８員の環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
前記ｒおよびｒ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｔおよびｔ’は、それぞれ独立して、１又は２を意味し、
前記ｖは０〜２の整数を意味し（但しｒおよびｓは同時に０ではない）、
Ｖは窒素原子又はＣ−Ｒ１（Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）を意味し、
Ｗは窒素原子又はＣ−Ｒ２（Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）を意味し、
ＶがＣ−Ｒ１を意味する場合、Ｗは窒素原子を意味し、Ｖが窒素原子を意味する場合、ＷはＣ−Ｒ２を意味し、
Ｕは炭素原子、又は窒素原子を意味し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子および炭素原子からなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち少なくともひとつは酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子のいずれかを意味し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ３とＲ４は互いに結合して飽和あるいは不飽和の１個の酸素原子を含んでもよい６〜９員の環（該環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２］
式（１）：
Figure 2014510708
［式中、
Ａは下記の式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式(Ａ−３)、又は式（Ａ−４）：
Figure 2014510708
（式中、
ｌは０〜４の整数を意味し、
ｍは０〜２の整数を意味し、
ｎは０〜２の整数を意味し、
ｏおよびｐは、それぞれ独立して、０又は１を意味し、
ｑは０〜５の整数を意味し、
（Ａ−１）〜（Ａ−４）は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
を意味し、
Ｂは下記の式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、又は式（Ｂ−３）：
Figure 2014510708
（式中、
（Ｂ−２）および（Ｂ−３）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよく、
Ｂが式（Ｂ−１）を意味する場合、Ｄは存在しない）を意味し、
Ｄは以下の（１）および（２）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、およびＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（２）−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２
ここにおいて、ｕは０〜４の整数を意味し、ｕが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１２は下記の式（Ｒ１２−１）、式（Ｒ１２−２）、式（Ｒ１２−３）、式（Ｒ１２−４）、式（Ｒ１２−５）、式（Ｒ１２−６）、式（Ｒ１２−７）、又は式（Ｒ１２−８）を意味し、
Figure 2014510708
（式中、
Ｒ１３は以下の（１）〜（５）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、およびホルミル基；
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、およびＣ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（３）−ＣＯＲ１６、−ＣＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯ−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１６、および−ＣＯ−ＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）；
（４）−ＣＯＮＲ１７−ＯＲ１８（Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はＣ３−６アルキニル基を意味する）；
（５）−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＳＮＲ１９Ｒ２０および−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又は前記Ｒ１６における任意の基を意味するか、或いはＲ１９およびＲ２０は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６のアルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又はＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、およびＣ１−６アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１４およびＲ１５は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成しても良く、
（Ｒ１２−１）〜（Ｒ１２−４）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい）、
前記Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子または酸素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子または酸素原子と結合している）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いは、Ｒ８およびＲ９、並びにＲ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基を形成しても良く、
ここにおいて、該含窒素へテロ環基は置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
前記Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、又はオキソ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、およびＣ１−６アルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１０およびＲ１１、並びにＲ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１が結合している環と共に２環あるいはスピロ化合物を形成してもよく、
ここにおいて、該飽和もしくは不飽和の３〜８員の環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
前記ｒおよびｒ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｔおよびｔ’は、それぞれ独立して、１又は２を意味し、
前記ｖは０〜２の整数を意味し（但しｒおよびｓは同時に０ではない）、
Ｖは窒素原子又はＣ−Ｒ１（Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）を意味し、
Ｗは窒素原子又はＣ−Ｒ２（Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）を意味し、
ＶがＣ−Ｒ１を意味する場合、Ｗは窒素原子を意味し、Ｖが窒素原子を意味する場合、ＷはＣ−Ｒ２を意味し、
Ｕは炭素原子、又は窒素原子を意味し、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子および炭素原子からなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち少なくともひとつは酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子のいずれかを意味し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ３とＲ４は互いに結合して飽和あるいは不飽和の１個の酸素原子を含んでもよい６〜９員の環（該環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

Claims (20)

  1. 式（１）：
    Figure 2014510708
    ［式中、
    Ａは下記の式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式(Ａ−３)、又は式（Ａ−４）：
    Figure 2014510708
    （式中、
    ｌは０〜４の整数を意味し、
    ｍは０〜２の整数を意味し、
    ｎは０〜２の整数を意味し、
    ｏおよびｐは、それぞれ独立して、０又は１を意味し、
    ｑは０〜５の整数を意味し、
    （Ａ−１）〜（Ａ−４）は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
    を意味し、
    Ｂは下記の式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、又は式（Ｂ−３）：
    Figure 2014510708
    （式中、
    （Ｂ−２）および（Ｂ−３）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい）を意味し、
    Ｒ８、Ｒ９およびＤはそれぞれ独立して以下の（１）および（２）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
    （１）水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、およびＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
    （２）−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２
    ここにおいて、ｕは０〜４の整数を意味し、ｕが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ１２は下記の式（Ｒ１２−１）、式（Ｒ１２−２）、式（Ｒ１２−３）、式（Ｒ１２−４）、式（Ｒ１２−５）、式（Ｒ１２−６）、式（Ｒ１２−７）、又は式（Ｒ１２−８）を意味し、
    Figure 2014510708
     （式中、
    Ｒ１３は以下の（１）〜（５）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
    （１）水素原子、およびホルミル基；
    （２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、およびＣ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
    （３）−ＣＯＲ１６、−ＣＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯ−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１６、および−ＣＯ−ＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）；
    （４）−ＣＯＮＲ１７−ＯＲ１８（Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はＣ３−６アルキニル基を意味する）；
    （５）−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＳＮＲ１９Ｒ２０および−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又は前記Ｒ１６における任意の基を意味するか、或いはＲ１９およびＲ２０は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、
    Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６のアルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又はＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、およびＣ１−６アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    或いはＲ１４およびＲ１５は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成しても良く、
    （Ｒ１２−１）〜（Ｒ１２−４）は環内の可能な位置に不飽和結合があってもよい）、
    前記Ｒ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    或いは、Ｒ８およびＲ９、並びにＲ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基を形成しても良く、
    ここにおいて、該含窒素へテロ環基は置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
    前記Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、又はオキソ基を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、およびＣ１−６アルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    或いはＲ１０およびＲ１１、並びにＲ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１０’およびＲ１１’が結合している環と共に２環あるいはスピロ化合物を形成してもよく、
    ここにおいて、該飽和もしくは不飽和の３〜８員の環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    前記ｒおよびｒ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
    前記ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
    前記ｔおよびｔ’は、それぞれ独立して、１又は２を意味し、
    前記ｖは０〜２の整数を意味し（但しｒおよびｓは同時に０ではない）、
    Ｖは窒素原子又はＣ−Ｒ１（Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）を意味し、
    Ｗは窒素原子又はＣ−Ｒ２（Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）を意味し、
    ＶがＣ−Ｒ１を意味する場合、Ｗは窒素原子を意味し、Ｖが窒素原子を意味する場合、ＷはＣ−Ｒ２を意味し、
    Ｕは炭素原子、又は窒素原子を意味し、
    Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子および炭素原子からなる群から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち少なくともひとつは酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子のいずれかを意味し、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    或いはＲ３とＲ４は互いに結合して飽和あるいは不飽和の１個の酸素原子を含んでもよい６〜９員の環（該環は、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
    ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ２−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
    アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ２−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い]
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. Ｖが窒素原子を意味し、ＷがＣ−Ｒ２を意味する請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基である請求項１〜２のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｒ２およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、またはシアノ基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. Ｕが炭素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. Ｘが窒素原子、Ｙが酸素原子、Ｚが窒素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. Ａが（Ａ−１）であり、lが０又は１である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. Ｂが（Ｂ−２）であり、ｓが１であり、ｒが1又は２である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. Figure 2014510708
    式（１２）で表される請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. Ｄが水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. Ｄが−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２であり、Ｒ１２が式（Ｒ１２−３）である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. Ｄが−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２であり、Ｒ１２が式（Ｒ１２−１）である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  13. Ａが（Ａ−３）であり、ｏが０であり、ｐが０であり、ｑが１又は３であり、Ｂが（Ｂ-１）である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  14. Figure 2014510708
    式（１３）で表される請求項１〜６および請求項１３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  15. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    （０１）１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、
    （０２）３−エチル−１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
    （０３）３−シクロプロピル−１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
    （０４）３−エチル−６−フルオロ−１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
    （０５）３−エチル−７−フルオロ−１−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
    （０６）１−｛５−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、
    （０７）１−｛５−［１−（ブタン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾール、
    （０８）１−｛５−［１−（ブタン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール、
    （０９）３−エチル−１−｛５−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
    （１０）１−｛５−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾール、
    （１１）１−｛５−［１−（ブタン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール、
    （１２）３−シクロブチル−１−｛５−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
    （１３）３−（プロパン−２−イル）−１−［５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール、
    （１４）３−エチル−６−フルオロ−１−（５−｛１−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
    （１５）３−エチル−１−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
    （１６）３−エチル−６−フルオロ−１−｛５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
    （１７）３−エチル−６−フルオロ−１−（５−｛１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
    （１８）３−エチル−６−フルオロ−１−｛５−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
    （１９）３−エチル−６−フルオロ−１−｛５−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール、
    （２０）メチル ４−（｛４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    （２１）メチル （２Ｓ）−２−（｛４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、
    （２２）２−フルオロエチル （２Ｓ）−２−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、
    （２３）２−フルオロエチル （３Ｓ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、
    （２４）１−［３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］−２−メトキシエタノン、
    （２５）１−｛４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝エタノン、
    （２６）１−｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝エタノン、
    （２７）メチル ４−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート、
    （２８）１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン、
    （２９）１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノン、
    （３０）メチル ４−｛３−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、
    （３１）３−｛４−［３−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オール、
    （３２）シス−Ｎ−エチル−３−［３−（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロブタンアミン、
    （３３）１−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］エタノン、
    （３４）１−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシエタノン、
    （３５）１−［（３Ｒ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
    （３６）１−｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝−２−ヒドロキシエタノン、
    （３７）１−｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝−２−メトキシエタノン、
    （３８）４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１’−（メチルスルホニル）−１，４’−ビピペリジン、
    （３９）１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−メトキシエタノン、
    （４０）１−［（３Ｓ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］エタノン、
    （４１）１−［（３Ｓ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシエタノン、
    （４２）３−エチル−７−フルオロ−１−［５−（１−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール、
    （４３）３−エチル−７−フルオロ−１−［５−（１−｛［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール、
    （４４）１−［４−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
    （４５）１−［３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
    （４６）１−｛３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−イル｝−２−メトキシエタノン、
    （４７）１−｛３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−イル｝エタノン、
    （４８）メチル ３−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート、
    （４９）１−［３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］エタノン、
    （５０）１−｛（２Ｒ）−２−［（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシエタノン、
    （５１）１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−ヒドロキシエタノン、
    （５２）１−（３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン、
    （５３）１−（３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン、
    （５４）１−［（３Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］エタノン、
    （５５）１−［（３Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
    （５６）１−［（３Ｒ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
    （５７）１−［（２Ｓ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
    （５８）１−［（２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
    （５９）１−［（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
    （６０）１−［（３Ｒ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
    （６１）１−｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝−２−ヒドロキシエタノン、
    （６２）１−｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝−２−メトキシエタノン、
    （６３）（２Ｓ）−１−｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、
    （６４）１−［（３Ｓ）−３−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
    （６５）１−［（２Ｓ）−２−（｛４−［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン、
    （６６）１−｛４−［（３Ｓ）−３−｛［３−（３−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン、
    （６７）１−｛４−［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシエタノン、
    （６８）１−（３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシエタノン、
    （６９）１−［（３Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−メトキシエタノン、
    （７０）１−［（３Ｒ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−メトキシエタノン、
    （７１）１−｛４−［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシエタノン、
    （７２）１−（３−｛［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−２−メトキシエタノン、
    （７３）１−［（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−イル］−２−メトキシエタノン、および
    （７４）１−（４−｛３−［７−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  17. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬。
  18. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするアルツハイマー型認知症治療薬。
  19. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とする、セロトニン４受容体が関与する疾患の治療方法。
  20. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、それが必要な患者に投与することを特徴とするアルツハイマー型認知症の治療方法。
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