CN116836157A - 一种噁二唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种噁二唑衍生物及其制备方法和用途，其中，噁二唑衍生物的结构如式一所示，
Description
技术领域
本发明属于鞘氨醇1-磷酸酯受体激动剂领域，特别涉及一种噁二唑衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)是一种由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的具有广泛生物学活性的磷脂。S1P可引起多种细胞效应，包括淋巴细胞迁移、细胞增殖、血小板聚集、肿瘤细胞浸润等。因此，S1P受体成为治疗肿瘤、心血管病和自身免疫性疾病的有效靶标。S1P的生物活性由多种受体亚型介导，目前报道的S1P受体亚型包括：S1P1(Edg-1)、S1P2(Edg-5)、S1P3(Edg-3)、S1P4(Edg-6)和S1P5(Edg-8)。在五种受体中，S1P1表达广泛，激动淋巴细胞表面表达的S1P1造成S1P1内吞降解从而发挥功能性拮抗作用，诱导外周循环系统中的淋巴细胞发生“归巢”进而改善自身免疫性疾病。然而，内皮细胞S1P1与S1P3受体共同作用调节内皮细胞迁移、分化和血管屏障作用，因此非选择性S1P受体会出现短暂的心动过缓、高血压等毒副作用。
FTY720是一个典型的S1P激动剂，其磷酸化代谢产物FTY720-P可激动S1P受体，诱导外周循环系统中的淋巴细胞发生“归巢”，降低外周血液循环中的淋巴细胞数量，从而发挥免疫抑制作用，临床上用于多发性硬化症的治疗。然而在临床实践中，FTY720会出现心动过缓等副作用，普遍认为其出现心动过缓是由于FTY720对S1P3受体的激动作用。
Ozanimod是第2代口服高选择性S1P受体调节剂。Ozanimod能够选择性地与S1P1和S1P5受体亚型结合，降低血液和淋巴循环中的淋巴细胞数目，改善自身免疫性疾病，降低心动过缓、血压升高等副作用，目前Ozanimod已被批准用于成人复发型多发性硬化症和溃疡性结肠炎的治疗。但是，Ozanimod仍有用药程序复杂和停药后淋巴细胞恢复时间较长等问题。
下列专利中描述了噁二唑衍生物作为S1P1激动剂的实例：WO2008074821A1、WO2008023783A1、WO200807482A1。为了更好地治疗自身免疫性疾病的目的，满足市场及患者的需求，临床上仍需开发活性、选择性或安全性更高的S1P1受体激动类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式一所示的噁二唑衍生物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
表示单键或双键；
n为1或2；
Q选自N或CH；
X、Y或Z各自独立地选自CH、CR9或N；
R1选自芳基、杂芳基、环烷基、稠环烷基或桥环烷基；其中，R1任选地被一个或多个以下的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、氰基、硝基、卤代烷基、烷氧烷基、烷氧烷氧基、氨基、烷氨基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基或芳氧基；
R2选自取代烷基或R2、R3与其共同连接的N一起形成取代杂环基；其中，取代烷基或取代杂环基任选地被一个或多个选自羟基、羧基或5-6元杂芳基的取代基取代；
R3、R4或R4’各自独立地选自氢、烷基或烷氧烷基；或R4、R4’及与其共同连接的C一起形成环烷基；
R5或R6各自独立地选自氢、烷基、卤素或卤代烷基，或R5与R6及与其共同连接的C一起形成环烷基；
R7或R8各自独立地选自氢、烷基、卤素或卤代烷基，或R7与R8与其共同连接的C一起形成环烷基；
R9选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷氨基、杂环基、羟基、羟烷基、硝基、烷氨烷基或杂环基。
在本发明一些优选的实施方案中，Q为N；优选地，X、Y或Z各自独立地选自CH或CR9；优选地，R9选自卤素、烷基或卤代烷基。
在本发明一些优选的实施方案中，R1选自苯基、吡啶基、吡唑基、 或C5-C6环烷基；优选地，R1为苯基或吡啶基；优选地，R1任选地被一个或多个以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C3-C6环烷氧基、氰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧C1-C3烷氧基、卤代C1-C4烷基、(C1-C3烷基)2氨基或5-6元杂环基。
在本发明一些优选的实施方案中，R2选自取代C2-C3烷基或R2、R3与其共同连接的N一起形成取代4-6元杂环基；优选地，取代C2-C3烷基或取代4-6元杂环基任选地被一个或多个选自羟基、羧基或四唑基的取代基取代。
在本发明一些优选的实施方案中，R3为H、C1-C4烷基、C1-C4氧C1-C4烷基；优选地，R3为氢、甲基或甲氧乙基；优选地，R4为氢或C1-C3烷基；优选地，R4’为H。
在本发明一些优选的实施方案中，R5或R6为氢或C1-C3烷基；优选地，R5或R6均为氢；优选地，R7为氢或C1-C3烷基；优选地，R7为氢；优选地，R8为氢、C1-C3烷基、卤素或与R7及与其共同连接的C一起形成环丙基。
典型的式一所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，包括但不限于以下化合物：
本发明另一方面提供一种制备式一所示的噁二唑衍生物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐的方法，当R2被羧基取代，R4和R4’均为H时，
所述方法包括如下步骤：
aa.中间体3a与中间体4a发生缩合反应生成中间体5a；
ab.中间体5a脱除氨基的保护基Rw后生成式一所示的化合物；
优选地，当R2被羟基或杂环基取代，R4和R4’均为H时，
所述方法包括如下步骤：
ba.中间体3a与中间体4c发生缩合反应生成式一所示的化合物；
优选地，当R2被羧基取代，R4不是H，R4’为H时，
所述方法包括如下步骤：
ca.中间体3a经还原反应生成中间体3d；
cb.中间体3d经氧化反应生成中间体4d；
cc.中间体4d与中间体4a发生缩合反应生成中间体5a；
cd.中间体5a脱除氨基的保护基Rw后生成式一所示的化合物；
优选地，所述中间体3a的制备方法包括如下步骤：中间体1a与中间体2a发生缩合反应生成中间体3a；
优选地，所述中间体3a的制备方法包括如下步骤：
aa1.中间体1b与中间体2b发生缩合反应生成中间体3b；
aa2.中间体3b发生甲酰化反应后生成中间体3a；
反应方程式如下：
其中，Rq为H或Br，Rw为氨基的保护基，n、Q、X、Y或Z，R1至R8如权利要求1所定义。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的噁二唑衍生物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供一种制备上述药物组合物的方法，其包括将式一所示的噁二唑衍生物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂相混合。
本发明进一步提供式一所示的噁二唑衍生物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，其作为药物的用途。
本发明进一步提供式一所示的噁二唑衍生物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，在制备S1P1激动剂的药物中的用途。
本发明进一步提供式一所示的噁二唑衍生物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，在制备用于治疗或预防自身免疫性疾病的药物中的应用；优选地，所述自身免疫性疾病选自多发性硬化症、炎症性肠炎、类风湿性关节炎、特应性皮炎、移植性抗宿主病或银屑病等自身免疫性疾病。
本发明还提供一种预防和/或治疗免疫性疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的作为S1P1激动剂的式一所示的噁二唑衍生物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。
可将作为活性成分的式一所示的噁二唑衍生物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐制成适合于通过任何适当途径给药的形式，其中，活性成分优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本发明活性成分或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、颗粒剂、膏剂、锭剂、栓剂或液体制剂等。
本发明治疗方法中所用的化合物或组合物的剂量通常将随患者的体重、疾病的病症程度、化合物的相对功效而改变。本发明通用的化合物单位剂量为0.1-1000mg。
本发明的药物组合物除活性成分外，可含有一种或多种载体或赋形剂，所述载体或赋形剂选自以下成分：填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂或润滑剂等。根据给药方法的不同，药物组合物可含有0.1-99重量％的活性成分。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、混悬液或糖浆剂等。可按照本领域任何已知方法制备口服组合物。其中，口服组合物中的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂包括活性成分和用于混合的适宜制备上述口服组合物的可药用的赋形剂，这些赋形剂可以是填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；口服组合物还可含有以下载体：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以改善口感提高稳定性。
混悬液含有活性物质和用于适宜制成混悬液的赋形剂。此类赋形剂包括混悬剂、分散剂和湿润剂。混悬液还可以包括防腐剂、着色剂或矫味剂等。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。赋形剂可包括水、甘油、氯化钠等溶剂、防腐剂、增溶剂等。
本发明的药物组合物可用于直肠给药的栓剂形式给予。栓剂所包括的赋形剂包括基质、增稠剂、抗氧化剂、硬化剂等。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环基团，优选6至10元，芳基的非限制性实施例包括：苯基、萘基、等。
术语“杂芳基”是指包含1-4个杂原子、5至10个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自O、S和N。杂芳基的非限制性实施例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、异噁唑基或异噻唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：等。
术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的环状烃基，组成环烷基的碳原子数可为3-15个，例如3-6个，环烷基的非限制性实施例包括：环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
术语“稠环烷基”是指5至20元，环之间共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元；根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠环烷基，优选为双环或三环，稠环烷基的非限制性实例例包括：等。
术语“桥环烷基”是指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥环烷基，优选三环桥环烷。桥环烷基的非限制性实例包括：等。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基，烷基的非限制性实施例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基。
术语“烷氧基”是指具有“W-O-”结构的基团，其中W为烷基，烷氧基的非限制性实施例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基等。
术语“环烷氧基”是指具有“Cyc-O-”结构的基团，其中Cyc为环烷基，环烷氧基的非限制性实施例包括：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基等。
术语“氰基”指-CN。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基，卤代烷基的非限制性实施例包括：三氟甲基、三氟乙基、1,3-二氟异丙基或三氟丙基等。
术语“烷氧烷基”是指具有“W-O-W”结构的基团，其中W为烷基，烷氧烷基的非限制性实施例包括：甲氧甲基、甲氧乙基或乙氧甲基等。
术语“烷氧烷氧基”是指具有“W-O-W-O”结构的基团，其中W为烷基，烷氧烷氧基的非限制性实施例包括：甲氧甲氧基、甲氧乙氧基或乙氧甲氧基等。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“烷氨基”是指具有“W-NH-”或结构“(W)2-N-”的基团，其中W为烷基，烷氨基的非限制性实施例包括：甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基等。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的具有“W-O-”结构的基团，其中W为烷基，卤代烷氧基的非限制性实施例包括：三氟甲氧基、三氟乙氧基、1,3-二氟异丙氧基或三氟丙氧基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自N、O或S的杂原子，其余环原子为碳；优选包含3至12个环原子，其中1-4个是杂原子；最优选包含3-8个环原子，最优选包含3-6个环原子，其中1-2是杂原子；杂环基的非限制性实施例包括二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢呋喃基等。
术语“芳氧基”是指具有“Ph-O-”结构的基团，其中Ph为苯基或萘基。
术语“羟基”是指-OH。
术语“羧基”是指-COOH。
术语“羟烷基”被羟基取代的烷基，羟烷基的非限制实施例包括：羟甲基或羟乙基。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“烷氨烷基”是指具有“W-NH-W-”或“W2-N-W-”结构的基团，其中W为烷基，烷氨烷基的非限制性实施例包括：甲氨甲基、乙氨甲基或二甲氨甲基或二乙氨甲基等。
术语“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
术语“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明提供的噁二唑衍生物对S1P1具有很高的激动活性，可以作为治疗或预防例如选自多发性硬化症、炎症性肠炎、类风湿性关节炎、特应性皮炎、移植性抗宿主病或银屑病等自身免疫性疾病。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例一：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T01)的合成
步骤1：3-氯-4-异丙氧基苯甲腈(化合物1-2)的合成
将3-氯-4-羟基苯甲腈(化合物1-1,15.0g,97.7mmol,1.0eq)、2-碘丙烷(24.9g,146.5mmol,1.5eq)和碳酸钾(27.0g,195.4mmol,2.0eq)溶于150mL N-N-二甲基甲酰胺中，80℃下搅拌1小时。LCMS检测到反应完全。饱和食盐水洗涤(500mL*5)，乙酸乙酯(400mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-氯-4-异丙氧基苯甲腈(化合物1-2，9.4g)，无色油状液体，产率为96.42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),4.88(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,6H).
步骤2：3-溴-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物1-3)的合成
将3-氯-4-异丙氧基苯甲腈(23g,117.6mmol,2.0eq)和碳酸氢钠(14.8g,180mmol,3.0eq)溶于21mL甲苯中，90℃下搅拌，将二溴羟基碳酰胺(12g,60mmol,1.0eq,溶于5mL甲苯中)滴加入上述体系，90℃下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。加水(300mL*2)洗涤，乙酸乙酯(400mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(1％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-溴-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物1-3，5.0g)，无色油状液体，产率为11.39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝3.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.88(dd,J＝11.8,5.8Hz,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,6H).
步骤3：3-氯-1H-吲哚-5-甲醛(化合物1-5)的合成
冰浴下将1H-吲哚-5-甲醛(8.47g,58.4mmol,1.0eq)溶于160mL二氯甲烷中，缓慢滴加N-氯丁二酰亚胺(8.58g,64.2mmol,1.1eq,溶于90mL二氯甲烷)，冰浴下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。加水洗涤(100mL)，二氯甲烷(80mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(20％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-氯-1H-吲哚-5-甲醛(化合物1-5，4.0g)，黄色固体，产率为36.3％。
LCMS m/z(ESI):179.9[M+H]+.
步骤4：3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物1-6)的合成
将3-氯-1H-吲哚-5-甲醛(900mg,5.01mmol,1.0eq)、3-溴-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(1.59g,5.01mmol,1.0eq)和碳酸钾(1.385g,10.02mmol,2.0eq)溶于二甲基亚砜(10mL)中，135℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。加饱和食盐水(30mL*4)洗涤，乙酸乙酯(40mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(8％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物1-6，550mg)，白色固体，产率为25.05％。
LCMS m/z(ESI):416[M+1]+,418[M+3]+.
步骤5：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物1-7)的合成
将3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(400mg,0.93mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(202.47mg,1.4mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(600mg,2.79mmol,3.0eq)，室温搅拌1小时。浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)得到3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物1-7，500mg)，白色固体，产率为95.1％。
LCMS m/z(ESI):545.4[M+H]+.
步骤6：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T01)的合成
将3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(500mg,0.92mmol,1.0eq)加入三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(4mL)溶液中，在25℃下搅拌2小时。将溶剂浓缩，再经制备高效液相色谱纯化得到3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T01，67.2mg)，白色固体，产率为15.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.23(d,J＝4.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.52(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),4.91(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.97(s,2H),2.80(t,J＝6.4Hz,2H),2.34(t,J＝6.8Hz,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):489.1[M+H]+.
实施例二：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T02)的合成
步骤1：1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物2-1)的合成
将1H-吲哚-5-甲醛(化合物2-1，200mg,0.63mmol,1.0eq)、3-溴-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(91mg,0.63mmol,1.0eq)和碳酸钾(261mg,1.88mmol,3.0eq)溶于二甲基亚砜(10mL)中，135度搅拌1小时。加入乙酸乙酯(30mLx3)和水(30mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，有机相浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/3)得到1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物2-1，30mg)，棕色固体，产率为15.0％。
LCMS m/z(ESI):382.0[M+H]+.
步骤2：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物2-2)的合成
将1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(30mg,0.07mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(21mg,0.11mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(45mg,0.21mmol,3.0eq)，室温搅拌1小时。浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/5)得到3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物2-2，24mg)，白色固体，产率为80％。
LCMS m/z(ESI):511.2[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T02)的合成
将3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(10mg,0.019mmol)加入三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(1mL)溶液中，在25℃下搅拌2小时。将溶剂浓缩，用二氯甲烷/甲基叔丁基醚1：1洗涤固体，并加入盐酸冻干后得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T02，2.04mg)，白色固体，产率为20％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(dd,J＝9.1,5.2Hz,2H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝3.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.45(dd,J＝16.4,8.8Hz,2H),6.90(d,J＝3.4Hz,1H),4.91(dd,J＝11.9,5.9Hz,1H),3.97(s,2H),2.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.32(t,J＝6.3Hz,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):455[M+H]+.
实施例三：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T03)的合成
步骤1：6-氟-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚(化合物3-2)的合成
将6-氟-1H-吲哚(化合物3-1，5.0g,37mmol,1.0eq)、三异丙基氯硅烷(7.85g,40.7mmol,1.1eq)溶于四氢呋喃(25mL)中，冷却至-70℃，往其中滴加正丁基锂(16.3mL,2.5M in hexane,1.1eq)。回到室温搅拌1小时。加入冰水淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到6-氟-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚(化合物3-2，7.4g),油状物，产率为65.1％.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝6.6Hz,2H),6.86(dd,J＝3.4Hz,1H),7.19(dd,J＝9.2Hz,1H),1.73-1.62(m,3H),1.15(s,9H),1.13(s,9H).
步骤2：6-氟-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物3-3)的合成
将6-氟-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚(1g,3.4mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，冷却至-70℃，往其中滴加仲丁基锂(2.5mL,3.6mmol,1.05eq)，并于-70℃搅拌1小时。往混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.75g,10.3mmol,3.0eq)，回到室温反应2小时。加入冰水淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到6-氟-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物3-3，0.66g),油状物，产率为56.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝3.8Hz,1H),7.21(d,J＝11.6Hz,1H),6.71(d,J＝3.6Hz,1H),1.72-1.65(m,3H),1.16(s,9H),1.14(s,9H).
步骤3：6-氟-1H-吲哚-5-甲醛(化合物3-4)的合成
往6-氟-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚-5-甲醛(2.9g,9.1mmol,1.0eq)的四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(18mL,1M,18mmol,2.0eq)，室温反应0.5小时。加入水(20mL)淬灭反应。混合物用二氯甲烷萃取后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到6-氟-1H-吲哚-5-甲醛(化合物3-4，0.69g),白色固体，产率为44.2％。
LCMS m/z(ESI):164.0[M+H]+.
步骤4：3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-甲醛(化合物3-5)的合成
将6-氟-1H-吲哚-5-甲醛(600mg,3.67mmol,1.0eq)和N-氯代丁二酰亚胺(491mg,3.67mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，于70℃反应2小时。加入水淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-甲醛(化合物3-5，720mg)，白色固体，产率为67.4％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),10.21(s,1H),8.00(d,J＝3.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.37(d,J＝3.6Hz,1H).
步骤5：3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-氟-1H-吲哚-5-甲醛(化合物3-6)的合成
将3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-甲醛(400mg,2.02mmol,1.0eq)和3-溴-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(643mg,2.02mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(1399mg,10.1mmol,5.0eq)于150℃反应2小时。混合物直接用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-氟-1H-吲哚-5-甲醛(化合物3-6，150mg)，白色固体，产率为17.0％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),8.23-8.22(m,2H),8.18(d,J＝11.4Hz,1H),8.06(dd,J＝8.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),4.79-4.70(m,1H),1.47(s,3H),1.46(s,3H).
步骤6：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物3-7)的合成
将3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-氟-1H-吲哚-5-甲醛(80mg,0.18mmol,1.0eq)、3-氨基丙酸叔丁酯(28mg,0.19mmol,1.0eq)、三乙胺(37mg,0.37mmol,2.0eq)和1滴乙酸溶于乙醇中回流2小时。旋干溶剂并加入5mL二氯甲烷。在冰浴下加入氰基硼氢化钠(23mg,0.37mmol,2.0eq)，然后回到室温反应2h。混合物直接用制备硅胶板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物3-7，80mg)，油状物，产率为65.0％。
LCMS m/z(ESI):563.0[M+H]+.
步骤7：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T03)的合成
将3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(80mg,0.142mmol)溶于2二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应6小时。浓缩后加入10mL甲基叔丁基醚，固体用二氯甲烷/甲基叔丁基醚＝1:1洗,加入4M的盐酸1,4-二氧六环溶液冻干后得到3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸的盐酸盐(T03的盐酸盐,31mg)，白色固体，产率为41％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),10.21(s,1H),8.00(d,J＝3.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.37(d,J＝3.8Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.39(s,1H),3.21(t,J＝5.8Hz,2H),2.72(t,J＝5.8Hz,2H),1.38(d,J＝4.2Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):507[M+H]+.
实施例四：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T04)的合成
步骤1:3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物4-1)的合成
在3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(200mg,0.46mmol,1.0eq)和3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(111mg,0.70mmol,1.5eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中加2滴乙酸，室温搅拌2小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(200mg,1.38mmol,3.0eq)，室温搅拌1小时。浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:3)纯化得到3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物4-1，250mg)，白色固体，产率为97.0％。
LCMS m/z(ESI):559.4[M+1]+.
步骤2：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T04)的合成
向3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(250mg,0.45mmol，1.0eq)的二氯甲烷(15mL)加入三氟乙酸(5mL)，在25℃下搅拌2小时。经真空浓缩得到粗品，用甲基叔丁基醚洗涤得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T04，98.75mg)，白色固体，产率为44.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),4.91(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.59(d,J＝12.0Hz,1H),4.45(d,J＝12.4Hz,1H),3.26(s,2H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),2.69(s,3H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):503.1[M+H]+.
实施例五：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T05)的合成
步骤1:3-氟-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(化合物5-1)的合成
将1H-吲哚-5-羧酸甲酯(3.50g,20.00mmol,1.00eq)溶于60mL乙腈和30mL吡啶的混合溶剂中，降温至0℃，向其中分批加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(9.59g,30.00mmol,1.50eq)，室温反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，向体系中加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:13)得到化合物3-氟-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(化合物5-1，1.5g)，淡黄色固体，产率为39％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.93(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.04(t,J＝2.8Hz,1H),3.94(s,3H).
步骤2：(3-氟-1H-吲哚-5-基)甲醇(化合物5-2)的合成
将3-氟-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1.50g,7.80mmol,1.00eq)溶于35mL四氢呋喃中，降温至0℃，向其中分批加入氢化铝锂(1M,15.60mL,15.60mmol,2.00eq)，室温反应18小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至0℃，依次向反应液中加入0.6mL冰水，0.6mL 10％氢氧化钠水溶液和1.8mL冰水，搅拌半小时后过滤，滤液浓缩后用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:50)得到化合物(3-氟-1H-吲哚-5-基)甲醇(化合物5-2，1.2g)，淡黄色固体，产率为93％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.26(m,2H),7.11(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),5.06(t,J＝5.6Hz,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H).
步骤3：3-氟-1H-吲哚-5-甲醛(化合物5-3)的合成
将(3-氟-1H-吲哚-5-基)甲醇(150mg,0.91mmol,1.00eq)溶于10mL二氯甲烷中，氮气氛围下降温至-78℃，向其中缓慢加入草酰氯(227mg,1.82mmol,2.00eq)，反应10分钟后加入二甲基亚砜(213mg,2.73mmol,3.00eq)，反应10分钟后再加入三乙胺(551mg,5.45mmol,5.00eq)，缓慢升至室温继续反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至0℃，向反应液中加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，有机相浓缩后用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:20)得到化合物3-氟-1H-吲哚-5-甲醛(化合物5-3，130mg)，无色油状物，产率为88％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),10.00(s,1H),8.19(s,1H),7.68(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.53-7.50(m,2H).
步骤4：1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟-1H-吲哚-5-甲醛(化合物5-4)的合成
将3-氟-1H-吲哚-5-甲醛(150mg,0.92mmol,1.00eq)和3-溴-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(292mg,0.92mmol,1.00eq)溶于9mL二甲基亚砜中，然后向其中加入碳酸钾(381mg,2.76mmol,3.00eq)，升温至130℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液冷却至室温，向体系中加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:6)得到化合物1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟-1H-吲哚-5-甲醛(化合物5-4，100mg)，黄色固体，产率为27％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,2H),8.05(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),7.08(s,2H),1.46(d,J＝6.0Hz,2H).
步骤5：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物5-5)的合成
将1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟-1H-吲哚-5-甲醛(150mg,0.38mmol,1.00eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(65mg,0.45mmol,1.20eq)溶于10mL二氯甲烷中，滴加两滴乙酸后搅拌10分钟，然后向其中分批加入醋酸硼氢化钠(159mg,0.75mmol,2.00eq)，室温反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:3)得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物5-5，100mg)，黄色固体，产率为50％。
LCMS m/z(ESI):529.2[M+1]+.
步骤6：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T05)的合成
将3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(100mg,0.19mmol,1.00eq)溶于5mL二氯甲烷和2.5mL三氟乙酸中，室温反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T05，40mg)，白色固体，产率为43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.22(m,2H),8.16-8.11(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.72(s,1H),7.52-7.46(m,2H),4.95-4.86(m,1H),3.94(s,2H),2.79(t,J＝6.4Hz,2H),2.34(t,J＝6.4Hz,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):473.1[M+H]+.
实施例六：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T06)的合成
步骤1：2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(化合物6-1)的合成
将5-溴-2-甲基-1H-吲哚(8.00g,38.10mmol,1.00eq)、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(2.70g,3.81mmol,0.10eq)、三乙基硅氢(15.47g,133.40mmol,3.50eq)和三乙胺(5.78g,57.15mmol,1.50eq)溶于150mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳气体后，升温至90℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液降至室温后，向体系中加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:15)得到化合物2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(化合物6-1，800mg)，白色固体，产率为13％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),9.92(s,1H),8.02(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(s,1H),2.41(s,3H).
步骤2：3-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(化合物6-2)的合成
将2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(360mg,2.26mmol,1.00eq)溶于15mL二氯甲烷中，降温至0℃，向其中分批加入N-氯代丁二酰亚胺(317mg,2.37mmol,1.05eq)，零度反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液40℃浓缩得到化合物3-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(化合物6-2，350mg)，淡黄色油状物，产率为80％。
LCMS m/z(ESI):194.1[M+1]+.
步骤3：3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(化合物6-3)的合成
将3-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(360mg,1.86mmol,1.00eq)和3-溴-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(709mg,2.23mmol,1.20eq)溶于15mL二甲基亚砜中，然后向其中加入碳酸钾(771mg,5.58mmol,3.00eq)，升温至130℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液冷却至室温，向体系中加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:6)得到化合物3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(化合物6-3，12mg)，黄色固体，产率为2％。
LCMS m/z(ESI):430.1[M+1]+.
步骤4：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物6-4)的合成
将3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(10mg,0.02mmol,1.00eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(4mg,0.03mmol,1.50eq)溶于10mL二氯甲烷中，滴加两滴乙酸后搅拌10分钟，然后向其中分批加入醋酸硼氢化钠(10mg,0.05mmol,2.50eq)，室温反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:3)得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物6-4，4mg)，黄色固体，产率为31％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.14-8.04(m,2H),7.60(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),5.34(t,J＝4.8Hz,1H),4.07(s,2H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H),2.74(s,2H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),1.47-1.41(m,15H).
步骤5：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T06)的合成
将3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基)丙酸叔丁酯(4mg,0.01mmol,1.00eq)溶于5mL二氯甲烷和2.5mL三氟乙酸中，室温反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T06，0.68mg)，白色固体，产率为24％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.17-8.14(m,2H),7.56(s,1H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),4.94-4.88(m,1H),3.95(s,2H),2.79(d,J＝6.4Hz,2H),2.72(s,3H),2.30(d,J＝6.4Hz,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):503.2[M+H]+.
实施例七：3-(((3-氯-1-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T07)的合成
步骤1：5-氯-6-羟基吡啶-3-羧酸甲酯(化合物7-1)的合成
冰浴下，将5-氯-6-羟基烟酸(2.0g,11.5mmol,1.0eq)溶于20mL甲醇中，滴加氯化亚砜(10.95g,92mmol,6.7mL,8.0eq)。65℃下搅拌4小时，LCMS和TLC检测到反应完全。冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到化合物5-氯-6-羟基吡啶-3-羧酸甲酯(化合物7-1，2g)，无色油状液体，产率为92.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.86-11.78(m,1H),8.10-8.02(m,1H),8.01-7.91(m,1H),3.76(d,J＝19.0Hz,3H).
步骤2：5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-羧酸甲酯(化合物7-2)的合成
将5-氯-6-羟基吡啶-3-羧酸甲酯(1.9g,10.1mmol,1.0eq)溶于15mL甲苯中，加入碳酸银(4.18g,15.1mmol,1.5eq)和2-碘丙烷(2.58g,15.1mmol,1.5eq)。60℃下搅拌6小时，LCMS和TLC检测到反应完全。冰水淬灭，加水洗涤，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(15％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-羧酸甲酯(化合物7-2，2.18g)，无色油状液体，产率为89.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),5.45-5.35(m,1H),3.86(s,3H),1.36(d,J＝6.2Hz,6H).
步骤3：5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-甲酰胺(化合物7-3)的合成
将5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-羧酸甲酯(2.13g,9.3mmol,1.0eq)溶于35mL甲醇氨溶液(7N)中。密闭压力釜中65℃搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(45％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-甲酰胺(化合物7-3，1.14g)，白色固体，产率为55.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.51(s,1H),5.37(dt,J＝12.2Hz,6.0Hz,1H),1.34(d,J＝6.2Hz,6H).
步骤4：5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-腈(化合物7-4)的合成
将5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-甲酰胺(1g,4.66mmol,1.0eq)溶于12mL二氯乙烷溶液中，缓慢加入伯吉斯试剂，常温下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。冰水淬灭，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(8％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-腈(化合物7-4，900mg)，白色固体，产率为96.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),5.41-5.34(m,1H),1.35(d,J＝6.2Hz,6H).
步骤5：5-(3-溴-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氯-2-异丙氧基吡啶(化合物7-5)的合成
将5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-腈(850mg,4.32mmol,1.0eq)和碳酸氢钠(1.64g,19.45mmol,4.5eq)溶于5mL甲苯中，混合样品在90℃下搅拌，缓慢滴加1-溴-N-羟基甲烷碳亚氨酰溴(1.49g,7.35mmol,1.7eq溶于2mL甲苯)，90℃下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。加水(30mL)洗涤，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(2％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物5-(3-溴-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氯-2-异丙氧基吡啶(化合物7-5，500mg)，白色固体，产率为22％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.28(s,1H),5.48(dt,J＝12.4Hz,6.2Hz,1H),1.44(d,J＝6.2Hz,6H).
步骤6：3-氯-1-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物7-6)的合成
将5-(3-溴-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氯-2-异丙氧基吡啶(480mg,1.51mmol,1.0eq)和3-氯-1H-吲哚-5-甲醛(540mg,3.01mmol,2.0eq)溶于10mL二甲基亚砜溶液中，加入碳酸钾(1.67g,12.05mmol,8.0eq)，135℃下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。饱和食盐水(50mL*3)洗涤，乙酸乙酯(30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(6％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-氯-1-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物7-6，140mg)，白色固体，产率为21.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝8.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),5.47(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H).
步骤7：3-(((3-氯-1-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物7-7)的合成
将3-氯-1-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(115mg,0.276mmol,1.0eq)、3-氨基丙酸叔丁酯(160mg,1.1mmol,4.0eq)和乙酸(2滴)溶于6mL二氯甲烷中，常温下搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(175mg,0.83mmol,3.0eq)，常温下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物7-7，70mg)，白色固体，产率为41.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.95(m,1H),8.64-8.58(m,1H),8.29-8.23(m,1H),8.21-8.15(m,1H),7.767.68(m,1H),7.58-7.51(m,1H),5.53-5.42(m,1H),4.06-3.95(m,2H),2.90-2.79(m,2H),2.47-2.43(m,2H),1.40(t,J＝3.0Hz,15H).
步骤8：3-(((3-氯-1-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T07)的合成
将3-(((3-氯-1-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(30mg,0.055mmol,1eq)溶于3mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)中，65℃下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用制备高效液相色谱分离出产物，真空冷冻干燥后得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T07，8.98mg)，白色固体，产率为33.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.22(m,2H),8.16-8.11(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.72(s,1H),7.52-7.46(m,2H),4.95-4.86(m,1H),3.94(s,2H),2.79(t,J＝6.4Hz,2H),2.34(t,J＝6.4Hz,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):490[M+H]+.
实施例八：3-(((3-氯-1-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T08)的合成
步骤1：2-(4,4-二甲基-2-氧代环己基)-2-氧代乙酸乙酯(化合物8-1)的合成
将3,3-二甲基环己烷-1-酮(7g,55.5mmol,1.0eq)溶于100mL乙醇溶液中，加入乙醇钠(8.08g,0.12mol,40.5mL,20％乙醇,2.2eq)，常温下搅拌15分钟，滴入草酸二乙酯(8.1g,55.5mmol,1.0eq,溶于100mL乙醇)。常温下搅拌16小时，LCMS检测到反应完全。冰水淬灭，乙酸乙酯(500mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(21％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物2-(4,4-二甲基-2-氧代环己基)-2-氧代乙酸乙酯(化合物8-1，10.3g)，无色油状液体，产率为82.03％。
LCMS m/z(ESI):227[M+1]+.
步骤2：6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯(化合物8-2)的合成
将盐酸羟胺(6.31g,90.2mmol,2.0eq)溶于70mL乙醇溶液中，加入三乙胺(13.67g,135.3mmol,3.0eq)，常温下搅拌10分钟。将2-(4,4-二甲基-2-氧代环己基)-2-氧代乙酸乙酯(10.2g,45.1mmol,1.0eq,溶于100mL乙醇)滴入。常温下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。加水(300mL)洗涤，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(20％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯(化合物8-2，5.6g)，无色油状液体，产率为55.7％。
LCMS m/z(ESI):224.0[M+H]+.
步骤3：6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-羧酸(化合物8-3)的合成
将6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯(4.2g,21.54mmol,1.0eq)溶于50mL乙醇溶液中，加入氢氧化钠(1.72g,43.1mmol,2.0eq,溶于50mL水)。常温下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。浓缩，调节体系pH值至2，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后得到化合物6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-羧酸(化合物8-3，3.15g)，黄色固体，产率为85.4％。
LCMS m/z(ESI):196.0[M+H]+.
步骤4：3-(3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑(化合物8-4)的合成
将6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-羧酸(3.15g,7.06mmol,1.0eq)、(Z)-5-溴-3-氯-N’-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(2.03g,7.06mmol,1.0eq)、1-羟基苯并三唑(0.95g,7.06mmol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(1.36g,7.06mmol,1.0eq)溶于35mL N,N-二甲基甲酰胺中。140℃下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。加水洗涤，饱和食盐水(30mL*5)洗涤，乙酸乙酯(40mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(3％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-(3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑(化合物8-4，435mg)，白色固体，产率为6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.73(d,J＝9.8Hz,1H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.67(s,2H),1.62(t,J＝6.0Hz,2H),1.05(s,6H).
LCMS m/z(ESI):447[M+H]+,449([M+3]+.
步骤5：3-氯-1-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物8-5)的合成
将3-(3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑(435mg,0.975mmol,1.0eq)、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(90mg,0.127mmol,0.13eq)、三乙基硅烷(396mg,3.41mmol,3.5eq)和三乙胺(150mg,1.46mmol,1.5eq)溶于12mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳。99℃下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。饱和食盐水(15mL*5)洗涤，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-氯-1-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物8-5，80mg)，白色固体，产率为20.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),8.48(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(d,J＝1.0Hz,1H),8.03(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),8.01(s,1H),2.87(t,J＝6.2Hz,2H),2.64(s,2H),1.69(t,J＝6.2Hz,2H),1.11(s,6H).
LCMS m/z(ESI):397[M+H]+.
步骤6：3-(((3-氯-1-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物8-6)的合成
将3-氯-1-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(75mg,0.189mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(45mg,0.246mmol,1.3eq)溶于5mL二氯甲烷中，加入乙酸(2滴)。室温下搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(80mg,0.379mmol,2.0eq)，搅拌1小时后补加氰基硼氢化钠(18mg,0.284mmol,1.5eq)，搅拌过夜，LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(6％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物8-6，50mg)，白色固体，产率为50.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.52(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),3.87(s,2H),2.82(t,J＝6.2Hz,2H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.67(s,2H),2.38(t,J＝6.8Hz,2H),1.63(t,J＝6.2Hz,2H),1.40(s,9H),1.05(s,6H).
LCMS m/z(ESI):526.3[M+H]+.
步骤7：3-(((3-氯-1-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T08)的合成
将3-(((3-氯-1-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(50mg,0.095mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,3mL)中，65℃下搅拌3小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用制备高效液相色谱分离出产物，真空冷冻干燥后得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T08，18.79mg)，白色固体，产率为42.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.06(s,2H),2.88(t,J＝6.2Hz,2H),2.82(t,J＝6.2Hz,2H),2.67(s,2H),2.42(t,J＝6.2Hz,2H),2.33(dt,J＝3.6,1.8Hz,1H),1.63(t,J＝6.2Hz,2H),1.05(s,6H).
LCMS m/z(ESI):470[M+H]+.
实施例九：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T09)的合成
步骤1：5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-甲腈(化合物9-1)的合成
将5-溴-2,3-二氢吲哚(3g,0.0151mol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氮气置换三次，降温至0度加入氢化钠(0.43g,18.1mmol,1.2eq)，反应30分钟，再加入4,4'-(丙烷-2,2-二酰基)双氰基苯(4.62g,0.016mol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)室温反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。用50mL饱和氯化铵水溶液猝灭，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:20)得到化合物5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-甲腈(化合物9-1，2.5g)，黄色固体，产率为70％。
LCMS m/z(ESI):453.0[M+H]+.
步骤2：(Z)-5-溴-N’-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(化合物9-2)的合成
将5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-甲腈(2.5g,11.2mol,1.0eq)溶于50mL甲醇中，然后依次加入盐酸羟胺(1.56g,22.4mol,2.0eq)和碳酸钠(4.75g,44.8mol,4.0eq)，升温至70℃反应1小时。LCMS m/z(ESI):显示反应完成。冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物(Z)-5-溴-N’-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(化合物9-2，2.2g)，白色固体，产率为73％。
LCMS m/z(ESI):256.0[M+H]+.
步骤3：3-(5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(9-3)的合成
将(Z)-5-溴-N’-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(1g,3.9mmol,1.0eq)和2-氯-4-异丙氧基苯甲酸(0.84g,3.9mmol,1.0eq)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入1-羟基苯并三唑(0.53g,3.9mmol,1.0eq)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.75g,3.9mmol,1.0eq)，升温140℃反应1小时。LCMS m/z(ESI):监测显示反应完成。将反应液冷却至室温，向体系中加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，用200mL饱和食盐水洗涤有机相2次。真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:6)得到化合物(3-(5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物9-3，0.8g)，黄色固体，产率为41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.43-7.37(m,2H),5.00-4.78(m,1H),4.13(t,J＝8.6Hz,2H),3.26(t,J＝8.6Hz,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):434[M+H]+.
步骤4：(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)甲酸叔丁酯(化合物9-4)的合成
将3-(5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(750mg,1.72mmol,1.0eq)和N-叔丁基碳酰基甲基三氟硼酸钾(414mg,1.74mmol,1.05eq)溶于10mL甲苯和水中，然后向其中加入氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(115mg,0.034mmol,0.05eq)和碳酸钾(715mg,5.17mmol,3.0eq)，氮气置换三次，升温85℃反应16小时。将反应液冷却至室温，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:30)得到化合物(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)甲酸叔丁酯(化合物9-4，150mg)，黄色固体，产率为16.1％。
LCMS m/z(ESI):429.3[M+H]+.
步骤5：(1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲胺(化合物9-5)的合成
将(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)甲酸叔丁酯(100mg,0.20mmol,1.0eq)加入三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(4mL)溶液中，在25℃下搅拌2h。将溶剂浓缩，将粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到化合物(1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲胺(化合物9-5，55mg)，灰色固体，产率为55％。
LCMS m/z(ESI):368.2[M+H]+.
步骤6：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物9-6)的合成
将(1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲胺(30mg,0.07mmol,1.0eq)和丙烯酸叔丁酯(15mg,0.11mmol,1.2eq)溶于2mL乙醇中，然后向其中加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(23.75mg,0.15mmol,2.0eq)升温80℃反应12小时。真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:8)得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物9-6，22mg)，黄色固体，产率为52％。
LCMS m/z(ESI):513.3[M+1]+.
步骤7：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T09)的合成
将3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(22mg,0.042mmol)溶于2mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)中，升温至65℃反应2小时。LCMS m/z(ESI):监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T09，12mg)，白色固体，产率为54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),4.94-4.81(m,1H),4.15(t,J＝8.7Hz,2H),3.98(s,2H),3.29-3.20(m,5H),2.97(t,J＝6.9Hz,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):457.2[M+H]+.
实施例十：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T10)的合成
步骤1：5-溴-1H-吲哚-3-甲醛(化合物10-1)
冰浴下，将5-溴-1H-吲哚(5.00g,25.50mmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(40mL)缓慢滴加到三氯氧磷(4.30g,28.10mmol,1.10eq)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中,自然升至室温反应1小时，薄层色谱监测显示反应完成。将反应液冷却至室温后，小心倒入冰水中，用15％氢氧化钠水溶液调节pH>8,有固体生成，过滤，滤饼干燥后得到化合物5-溴-1H-吲哚-3-甲醛(化合物10-1，3.6g)，白色固体，产率为63％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.88(s,1H),8.30(d,J＝0.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.42-7.37(m,2H).
步骤2：5-溴-3-甲基-1H-吲哚(化合物10-2)的合成
将5-溴-1H-吲哚-3-甲醛(3.60g,16.10mmol,1.00eq)溶于60mL四氢呋喃中，降温至0℃，向其中分批加入氢化铝锂(1.22g,32.20mol,2.00eq)，升温至65℃反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至0℃，依次向反应液中加入1.22mL冰水，1.22mL 10％氢氧化钠水溶液和3.66mL冰水，搅拌半小时后过滤，滤液浓缩后用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:6)得到化合物5-溴-3-甲基-1H-吲哚(化合物10-2，2.90g)，黄色固体，产率为86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),6.97(s,1H),2.29(d,J＝0.8Hz,3H).
步骤3：5-溴-3-甲基-2,3-二氢吲哚(化合物10-3)的合成
冰浴下,将氰基硼氢化钠(3.50g,55.20mol,4.00eq)分批加入5-溴-3-甲基-1H-吲哚(2.90g,13.80mmol,1.00eq)的乙酸溶液(40mL)中，室温反应18小时，薄层色谱监测显示反应完成。将反应液小心倒入冰水中，用15％氢氧化钠水溶液调节pH>8,再用乙酸乙酯萃取三次,有机相浓缩后用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:6)得到化合物5-溴-3-甲基-2,3-二氢吲哚(1.30g)，无色油状物，产率为44％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.13(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(t,J＝8.8Hz,1H),3.38-3.32(m,1H),3.12(t,J＝8.8Hz,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤4：5-溴-3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-甲腈(化合物10-4)的合成
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢吲哚(1.20g,5.70mmol,1.00eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后依次加入氢化钠(180mg,7.41mmol,1.30eq)以及4,4'-(丙烷-2,2-二酰基)双氰基苯(1.74g,6.27mol,1.10eq)，室温反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:9)得到化合物5-溴-3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-甲腈(1.3g)，黄色固体，产率为96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.27(s,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(t,J＝9.2Hz,1H),3.63-3.50(m,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤5：(E)-5-溴-N'-羟基-3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(10-5)的合成
将5-溴-3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-甲腈(1.20g,5.10mmol,1.00eq)溶于50mL甲醇中，然后依次加入盐酸羟胺(710mg,10.20mmol,2.00eq)和碳酸钠(2.16g,20.4mmol,4.00eq)，升温至70℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物(E)-5-溴-N'-羟基-3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(化合物10-5，1.2g)，黄色固体，产率为87％。
LCMS m/z(ESI):270.1[M+1]+,272.1[M+1]+.
步骤6：3-(5-溴-3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(10-6)的合成
将(E)-5-溴-N'-羟基-3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(1.20g,4.40mmol,1.00eq)和2-氯-4-异丙氧基苯甲酸(0.94g,4.40mmol,1.00eq)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入1-羟基苯并三唑(590mg,4.40mmol,1.00eq)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(840mg,4.40mmol,1.00eq)，升温140℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液冷却至室温，向体系中加入40mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次40mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:5)得到化合物3-(5-溴-3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物10-6，850mg)，黄色固体，产率为43％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),4.74-4.66(m,1H),4.35(t,J＝10.4Hz,1H),3.76-3.72(m,1H),3.62-3.50(m,1H),1.44(d,J＝6.0Hz,6H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤7：(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)甲酸叔丁酯(化合物10-7)的合成
将3-(5-溴-3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(850mg,1.89mmol,1.00eq)，氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(127mg,0.19mmol,0.10eq)，(叔丁氧羰基氨基)甲基)三氟硼酸钾(541mg,2.27mmol,1.20eq)和碳酸钾(785mg,5.68mmol,3.00eq)溶于15mL甲苯和3mL水的混合溶液中，置换氮气气体后，升温至99℃反应8小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液降至室温后，向体系中加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:10)得到化合物(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)甲酸叔丁酯(化合物10-7，150mg)，白色固体，产率为16％。
LCMS m/z(ESI):499.2[M+1]+.
步骤8：(1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲胺(化合物10-8)的合成
将(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)甲酸叔丁酯(75mg,0.15mmol,1.00eq)溶于5mL二氯甲烷和2.5mL三氟乙酸中，室温反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩得到化合物((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲胺(化合物10-8，50mg)，淡黄色油状物，产率为83％。
步骤9：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物10-9)的合成
将(1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲胺(50mg,0.13mmol,1.00eq)和丙烯酸叔丁酯(24mg,0.18mmol,1.40eq)溶于10mL乙醇中，然后向其中加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(38mg,0.25mmol,2.00eq)，升温至80℃反应8小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:3)得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物10-9，40mg)，白色固体，产率为61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.22(m,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),4.33(t,J＝9.6Hz,1H),3.85(s,2H),3.74-3.69(m,1H),3.60-3.54(m,1H),2.96(t,J＝6.4Hz,2H),2.60(t,J＝6.4Hz,2H),1.46-1.41(m,18H).
步骤10：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T10)的合成
将3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(40mg,0.076mmol,1.00eq)溶于4mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)中，升温至65℃反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗品分别用1，4-二氧六环(3mL)和乙酸乙酯(3mL*2)洗涤后干燥得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T10，24mg)，白色固体，产率为62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.37(m,3H),4.88(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.36(t,J＝9.6Hz,1H),4.12(s,2H),3.73-7.69(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),1.38-1.35(m,9H).
LCMS m/z(ESI):393.2[M+Na]+.
实施例十一：3-(((3-氯-1-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T11)的合成
步骤1：3-氟-4-异丙氧基苯甲酸异丙酯(化合物11-1)的合成
将3-氟-4-羟基苯甲酸(2g,12.8mmol,1.0eq)、2-碘丙烷(5.44g,32mmol,2.5eq)和碳酸钾(6.18g,44.8mmol,3.5eq)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，70℃下搅拌1小时。LCMS检测到反应完全。饱和食盐水(60mL*5)洗涤，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-氟-4-异丙氧基苯甲酸异丙酯(化合物11-1，1.67g)，白色固体，产率为62.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H),7.30(t,J＝8.6Hz,1H),5.11-5.08(m,1H),4.80-4.77(m,1H),1.31(t,J＝6.0Hz,12H).
LCMS m/z(ESI):241[M+H]+.
步骤2：3-氟-4-异丙氧基苯甲酸(化合物11-2)的合成
将3-氟-4-异丙氧基苯甲酸异丙酯(1.67g,7mmol,1.0eq)溶于乙醇/水(20mL)和四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化钠(0.56g,14mmol,2.0eq)，78℃下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。除去大部分溶剂，稀盐酸调节体系酸碱度至2，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后得到化合物3-氟-4-异丙氧基苯甲酸(化合物11-2，1.3g)，白色固体，产率为94.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),7.73(ddd,J＝8.6,1.8,1.0Hz,1H),7.65(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H),7.28(t,J＝8.6Hz,1H),4.77(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H).
步骤3：5-溴-3-氯-1-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚(化合物11-3)的合成
将3-氟-4-异丙氧基苯甲酸(345mg,1.733mmol,1eq)、(Z)-5-溴-3-氯-N'-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(500mg,1.73mmol,1.0eq)、1-羟基苯并三唑(235mg,0.16mmol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(335mg,1.73mmol,1.0eq)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中。140℃下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。加水洗涤，饱和食盐水(60mL*5)洗涤，乙酸乙酯(40mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(3％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物5-溴-3-氯-1-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚(380mg)，白色固体，产率为24.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝4.4Hz,2H),8.05-7.99(m,2H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H),4.92-4.83(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H).
步骤4：3-氯-1-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物11-4)的合成
将5-溴-3-氯-1-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚(120mg,0.26mmol,1.0eq)、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(25mg,0.035mmol,0.13eq)、三乙基硅烷(110mg,0.93mmol,3.5eq)和N,N-二异丙基乙胺(52mg,0.40mmol,1.5eq)溶于6mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳。99℃下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。饱和食盐水(40mL*4)洗涤，乙酸乙酯(40mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-氯-1-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物11-4，100mg)，白色固体，产率为31.25％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.47(d,J＝8.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.29(s,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,2H),7.50(s,1H),4.89(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):400.0[M+H]+.
步骤5：3-(((3-氯-1-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物11-5)的合成
使用三乙胺游离3-氨基丙酸叔丁酯的盐酸盐，将3-氯-1-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(100mg,0.25mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(70mg,0.375mmol,1.5eq)溶于5mL乙醇中，加入乙酸(2滴)。80℃下搅拌16小时。除去乙醇，加入二氯甲烷(4mL)后加入氰基硼氢化钠(30mg,0.5mmol,2eq)，室温下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(50mg)，白色固体，产率为37.9％。
LCMS m/z(ESI):529.0[M+H]+.
步骤6：3-(((3-氯-1-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T11)的合成
将3-(((3-氯-1-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(50mg,0.095mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,4mL)中，65℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。冷却过滤后得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T11，26.4mg)，白色固体，产率为59.02％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝8.6Hz,1H),8.29-8.23(m,1H),8.09-8.00(m,2H),7.90(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.51(t,J＝8.6Hz,1H),4.89(dt,J＝12.2,6.0Hz,1H),4.34(s,2H),3.14(q,J＝7.0Hz,2H),2.68(d,J＝7.2Hz,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):473[M+H]+.
实施例十二：3-(((3-氯-1-(5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T12)的合成
步骤1：5-溴-3-氯-1H-吲哚(化合物12-1)的合成
将5-溴-1H-吲哚(9.00g,45.90mmol,1.00eq)溶于60mL乙腈中，降温至0℃，向其中缓慢滴加N-氯代丁二酰亚胺(7.35g,55.10mol,1.20eq)的乙腈溶液(20mL)，室温反应1小时,随后加入三甲基氯硅烷(499mg,4.59mmol,0.10mmol),继续反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，向体系中加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:15)得到化合物5-溴-3-氯-1H-吲哚(化合物12-1，10g)，淡黄色固体，产率为94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.18(s,1H).
步骤2：5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-甲腈(化合物12-2)的合成
将5-溴-3-氯-1H-吲哚(9.00g,39.00mmol,1.00eq)以及碳酸铯(16.00g,117.00mmol,3.00eq)溶于100mL四氢呋喃中，降温至0℃，向其中缓慢滴加4,4'-(丙烷-2,2-二酰基)双氰基苯(12.00g,42.90mmol,1.10eq)的四氢呋喃溶液(20mL)，室温反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:5)得到化合物5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-甲腈(化合物12-2，5g)，黄色固体，产率为50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H).
步骤3：(Z)-5-溴-3-氯-N'-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(化合物12-3)的合成
将5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-甲腈(5.00g,19.6mmol,1.00eq)溶于100mL甲醇中，然后依次加入盐酸羟胺(2.72g,39.2mmol,2.00eq)和碳酸钠(8.31g,78.4mmol,4.00eq)，升温至70℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物(Z)-5-溴-3-氯-N'-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(化合物12-3，5g)，黄色固体，产率为88％。
LCMS m/z(ESI):289.9[M+1]+.
步骤4：3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物12-4)的合成
将(Z)-5-溴-3-氯-N'-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(500mg,1.73mmol,1.00eq)和2-氯-4-异丙氧基苯甲酸(372mg,1.73mmol,1.00eq)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入1-羟基苯并三唑(234mg,1.73mmol,1.00eq)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(332mg,1.73mmol,1.00eq)，升温140℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液冷却至室温，向体系中加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:6)得到化合物3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物12-4，340mg)，黄色固体，产率为42％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H).
步骤5：3-氯-1-(5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物12-5)的合成
将3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(340mg,0.73mmol,1.00eq)，二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(ii)(52mg,0.07mmol,0.10eq)，三乙基硅氢(295mg,2.55mmol,3.50eq)和三乙胺(110mg,1.09mmol,1.50eq)溶于15mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳气体后，升温至99℃反应8小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液降至室温后，向体系中加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:5)得到化合物3-氯-1-(5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物12-5，100mg)，白色固体，产率为33％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H),8.51(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(d,J＝0.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.68(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H).
步骤6：3-(((3-氯-1-(5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物12-6)的合成
将3-氯-1-(5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(100mg,0.24mmol,1.00eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(42mg,0.29mmol,1.20eq)溶于10mL二氯甲烷中，滴加两滴乙酸后搅拌10分钟，然后向其中分批加入氰基硼氢化钠(30mg,0.48mmol,2.00eq)，室温反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:3)得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物12-6，100mg)，黄色固体，产率为76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.63(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.87(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H),1.42(s,9H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H).
步骤7：3-(((3-氯-1-(5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T12)的合成
将3-(((3-氯-1-(5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(60mg,0.11mmol,1.00eq)溶于4mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)中，升温至65℃反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品制备纯化得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(2-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T12，28mg)，白色固体，产率为52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25-8.20(m,2H),8.16(s,1H),7.68(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.87(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.97(s,2H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.35(t,J＝6.4Hz,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):489.1[M+H]+.
实施例十三：3-(((3-氯-1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T13)的合成
步骤1：2-氟-4-异丙氧基苯甲酸异丙酯(化合物13-1)的合成
将2-氟-4-羟基苯甲酸(3g,19.2mmol,1.0eq)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入2-碘丙烷(8.1g,48.0mmol,2.5eq)和碳酸钾(9.3g,67.2mmol,3.5eq)，升温至70℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，用200mL饱和食盐水洗涤有机相2次。有机相干燥浓缩后得到化合物2-氟-4-异丙氧基苯甲酸异丙酯(化合物13-1，3.1g)，黄色固体，产率为62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(t,J＝8.8Hz,1H),6.97-6.76(m,2H),5.10(dt,J＝12.6,6.2Hz,1H),4.74(dt,J＝12.2Hz,6.2Hz,1H),1.29(dd,J＝6.2,2.8Hz,12H).
LCMS m/z(ESI):241[M+H]+.
步骤2：2-氟-4-异丙氧基苯甲酸(化合物13-2)的合成
将2-氟-4-异丙氧基苯甲酸异丙酯(3.1g,12.9mmol,1.0eq)溶于30mL乙醇和水中，然后加入氢氧化钠(1.03g,25.8mmol,2.0eq),升温至78℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温浓缩反应液，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物2-氟-4-异丙氧基苯甲酸(化合物13-2，2.5g)，白色固体，产率为93％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.80(t,J＝8.8Hz,1H),6.90-6.77(m,2H),4.73(dt,J＝12.2,6.0Hz,1H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H).
步骤3：3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物13-4)的合成
将(Z)-5-溴-3-氯-N'-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(500mg,1.73mmol,1.00eq)和2-氟-4-异丙氧基苯甲酸(345mg,1.73mmol,1.0eq)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入1-羟基苯并三唑(235mg,1.73mmol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(335mg,1.73mmol,1.0eq)，升温140℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液冷却至室温，向体系中加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:6)得到化合物3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物13-4，280mg)，黄色固体，产率为56％。
LCMS m/z(ESI):452.0[M+H]+.
步骤4：3-氯-1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物13-5)的合成
将3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(280mg,0.62mmol,1.0eq)，二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(ii)(45mg,0.03mmol,0.1eq)，三乙基硅氢(252mg,2.17mmol,3.5eq)和三乙胺(94mg,0.92mmol,1.5eq)溶于5mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳气体后，升温至99℃反应8小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液降至室温后，向体系中加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:5)得到化合物3-氯-1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物13-5，100mg)，白色固体，产率为56％。
LCMS m/z(ESI):400.1[M+H]+.
步骤5：3-(((3-氯-1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物13-6)的合成
将3-氯-1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(70mg,0.37mmol,1.2eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(100mg,0.25mmol,1.0eq)溶于5mL二氯甲烷中，滴加两滴乙酸后搅拌10分钟，然后向其中分批加入醋酸硼氢化钠(60mg,0.5mmol,3.0eq)，室温反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:3)得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(30mg)，黄色固体，产率为30％。
LCMS m/z(ESI):529.3[M+H]+.
步骤6：3-(((3-氯-1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T13)的合成
将(3-(((3-氯-1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(30mg,0.056mmol,1.0eq)溶于4mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)中，升温至65℃反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品经制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T13，12mg)，白色固体，产率为40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝2.2Hz,2H),7.73(s,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝13.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H),4.88-4.80(m,1H),4.06(s,2H),2.88(s,2H),2.42(s,2H),1.34(dd,J＝6.0,2.4Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):473.0[M+H]+.
实施例十四：3-(((3-氯-1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T14)的合成
步骤1：6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(化合物14-1)的合成
将2-重氮基醋酸乙酯(15g,0.13mol,1.0eq)加入到4,4-二甲基环己烷-1-酮(41.49g,0.33mol,2.5eq)和吡咯烷(1.44mL)的二甲基亚砜(80mL)溶液中，在80℃搅拌18小时。浓缩得到粗产品，将粗产品用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(化合物14-1，16g)，黄色固体，产率为52％。
LCMS m/z(ESI):223.2[M+1]+.
步骤2：1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(化合物14-2)的合成
将6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(16g,0.07mol,1.0eq)的300mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在0℃下加入氢化钠(5.76g,0.105mol,1.5eq)，搅拌2小时，然后在0℃下加入碘乙烷(11.2g,5.76mL,0.07mol,1.0eq)。室温下搅拌3小时。加水冷却反应，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)纯化得到化合物1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(化合物14-2，3.6g)，黄色固体，产率为21％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.39(q,J＝6.8Hz,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.34(s,2H),1.52(t,J＝6.8Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,6H),1.02(s,6H).
步骤3：1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸(化合物14-3)的合成
将2M氢氧化钠(10.4mmol,5.2mL,2.0eq)加入1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(1.17g,5.2mmol,1.0eq)的乙醇溶液中(40mL)，90℃回流18小时。用2M盐酸调pH至5-6，浓缩，加入甲醇后过滤。滤液浓缩得到化合物1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸(化合物14-3，1.4g)，黄色固体，产率为82.5％。
LCMS m/z(ESI):223.1[M+1]+.
步骤4：3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(化合物14-4)的合成
向1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸(129.81mg,0.45mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入(Z)-5-溴-3-氯-N'-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(100mg,0.45mmol,1.0eq),1-羟基苯并三唑(60.7mg,0.45mmol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(86mg,0.45mmol,1.0eq)，加热到140℃，搅拌1小时。冷却到室温，用乙酸乙酯(100mL*3)和水萃取,有机浓缩后得到粗产品,经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:5)纯化得到3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(化合物14-4，5mg)，黄色固体，产率为2.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),2.90(t,J＝6.4Hz,2H),2.42(s,2H),1.63(d,J＝6.0Hz,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(s,6H).
步骤5：3-氯-1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物14-5)的合成
向3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(20mg,0.042mmol,1.0eq)、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(ii)(3mg,0.042mmol,1.0eq)和三乙基硅(17mg,0.147mmol,3.5eq)的二甲基亚砜(2mL)溶液中加入三乙胺(6.4mg,0.063mmol,1.5eq)，加热到99℃，反应18小时。冷却到室温，用乙酸乙酯(100mL*3)和水萃取,有机相浓缩后得到粗产品,经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:5)纯化得到化合物3-氯-1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物14-5，3mg)，白色固体，产率为16.8％。
LCMS m/z(ESI):424.2[M+1]+.
步骤5：3-(((3-氯-1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物14-6)的合成
将3-氯-1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(27mg,0.064mmol,1.0eq)和叔丁基-3-氨基丙酸叔丁酯(13.87mg,0.095mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(5mL)和甲醇(1mL)溶液中，在65℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，加入氰基硼氢化钠(12mg,0.19mmol,3.0eq)，室温下搅拌2小时。浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:3)纯化，得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物14-6，23mg)，白色固体，产率为69.3％。
LCMS m/z(ESI):553.3[M+1]+.
步骤6：3-(((3-氯-1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T14)的合成
向盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)中加入3-(((3-氯-1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(23mg,0.04mmol,1.0eq)，加热到65℃，搅拌2h。溶剂浓缩后经制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T14，4.47mg)，白色的固体，产率为22.47％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.69(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),4.18(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),3.99(s,2H),2.83(dd,J＝14.4,6.4Hz,4H),2.35(t,J＝6.4Hz,2H),1.58(t,J＝6.0Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.03(s,6H).
LCMS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
实施例十五：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T15)的合成
步骤1：4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(化合物15-1)的合成
向1-甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(9g,43.70mmol,1.0eq)的甲醇溶液(60mL)中，加入1％钯碳(2g)，在50℃下搅拌18小时。过滤后浓缩，得到化合物4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(7.9g)，黄色固体，产率为97.0％。
LCMS m/z(ESI):176.0[M+1]+.
步骤2：2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(化合物15-2)的合成
将4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(1g,5.7mmol,1.0eq)和碳酸氢钠(0.57g,6.8mmol,1.2eq)加入甲醇(6mL)和二氯甲烷(30mL)的溶液中，加入氯化碘(1.1g,6.8mmol,1.2eq)，氮气保护，室温下搅拌3小时。用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，收集有机相，浓缩得到化合物2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(15-2，1.6g)，黄色固体，产率为87.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),6.95(s,1H),2.31(s,3H).
步骤3：N-(2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物15-3)的合成
0℃下将化合物乙酰氯(0.61g,7.8mmol,3.0eq)加入到化合物2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(0.8g,2.6mmol,1.0eq)和4-二甲氨基吡啶(16mg,0.13mmol)的吡啶(4mL)溶液中，室温搅拌18小时。溶剂浓缩后，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物N-(2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物15-3，0.67g)，黄色固体，产率为74.9％。
LCMS m/z(ESI):343.9[M+1]+.
步骤4：N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-2-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)乙酰胺(化合物15-4)的合成
在N-(2-碘-4-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(10mg,0.029mmol,1.0eq)、二氯二(三苯基磷)合钯(1.02mg,0.00145mmol,0.05eq)、碘化亚铜(0.3mg,0.00145mmol,0.05eq)和三乙胺(7.3mg,0.0725mmol,2.5eq)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三甲基硅炔(3.4mg,0.035mmol,1.2eq)，在50℃下搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到化合物N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-2-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)乙酰胺(6mg)，黄色固体，产率为62％。
LCMS m/z(ESI):314.2[M+1]+.
步骤5：5-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(化合物15-5)的合成
在N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-2-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)乙酰胺(120mg,0.38mmol,1.0eq)的四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵(0.77mL,0.76mmol,1mol/L,2.0eq)，在25℃下搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到5-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(化合物15-6，42mg)，黄色固体，产率为55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.51(s,1H),7.31(t,J＝2.8Hz,1H),6.51(s,1H),2.55(s,3H).
步骤6：5-甲基-1-(苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(化合物15-6)的合成
0℃下在5-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(42mg,0.01115mmol,1.0eq)的四氢呋喃溶液中，加入氢化钠(3.2mg,0.1338mmol,12.0eq)，搅拌1小时。混合物中加入苯磺酰氯(23.63mg,0.1338mmol,12.0eq),0℃下搅拌2小时。用水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到化合物5-甲基-1-(苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(化合物15-6，83mg)，黄色固体，产率为95.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(d,J＝3.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.40(s,1H),6.61(d,J＝3.6Hz,1H),2.50(s,3H).
步骤7：5-(溴甲基)-1-(苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(化合物15-7)的合成
在5-甲基-1-(苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(20mg,0.06mmol,1.0eq)的四氯化碳溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(21.35mg,0.06mmol,1.0eq)、偶氮二异丁腈(0.98mg,0.006mmol,1.0eq)，在85℃下搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)纯化得到化合物5-(溴甲基)-1-(苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(化合物15-7，5mg)，黄色固体，产率为16.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝3.6Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,2H),6.70(s,1H),4.72(s,2H).
步骤8：1-(苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物15-8)的合成
在5-(溴甲基)-1-(苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(30mg,0.07mmol,1.0eq)的氯仿溶液中加入NBu2Cr2O7(65.5mg,0.107mmol,1.5eq)，在65℃下搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到化合物1-(苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物15-8，14mg)，黄色固体，产率为56.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41–10.39(m,1H),8.42(s,1H),8.37(s,1H),7.94(ddd,J＝7.2 4.2,2.0Hz,2H),7.80(d,J＝3.6Hz,1H),7.64–7.60(m,1H),7.55–7.50(m,2H),6.85(dd,J＝3.6,0.6Hz,1H).
步骤9：6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物15-9)的合成
在1-(苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲醛(20mg,0.056mmol,1.0eq)的四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵(0.085mL,0.085mmol,1mol/L的四氢呋喃溶液,1.5eq)，在25℃下搅拌18小时。用乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到化合物6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物15-9，15mg)，黄色固体，产率为93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),9.40(s,1H),8.48(s,1H),7.83(s,1H),7.47–7.41(m,1H),6.74(s,1H).
步骤10：3-氯-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物15-,0)的合成
向6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲醛(15mg,0.07mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(9.4mg,0.07mmol,1.0eq)，在50℃下搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到化合物3-氯-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物15-10，12mg)，黄色固体，产率为69.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(q,J＝2.0Hz,1H),8.48(s,1H),7.82(s,1H),7.42(d,J＝2.6Hz,1H).
步骤11：3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物15-11)的合成
在3-氯-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲醛(250mg,1mmol,1.0eq)和碳酸钾(279mg,2mmol,1.0eq)的二甲基亚砜溶液中加入3-溴-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(384mg,1mmol,1.0eq)，在135℃下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物15-11，75mg)为白色固体，产率为15.5％。
LCMS m/z(ESI):484.1[M+1]+.
步骤12：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物15-12)的合成
在3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲醛(70mg,0.15mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(111mg,0.2mmol,1.3eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中加2滴醋酸H，室温搅拌2h。然后加入乙酸硼氢化钠(28mg,0.45mmol,3.0eq)，室温搅拌1小时。浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:3)纯化得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物15-12，10mg)，白色固体，产率为11％。
LCMS m/z(ESI):613.2[M+1]+.
步骤13：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T15)的合成
向3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(10mg,0.0016mmol,1.0eq)中加入盐酸的1,4-二氧六环(4M,2mL)，加热到65℃，搅拌2小时。浓缩后进一步用制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T15，2.15mg)，白色的固体，产率为2.40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.42(s,1H),8.20(s,1H),8.15–8.06(m,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.95–4.85(m,1H),4.01(s,2H),2.81(d,J＝6.0Hz,2H),2.43(d,J＝6.2Hz,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):473.1[M+H]+.
实施例十六：3-(((1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T16)的合成
步骤1：3-氯-4-苯氧基苯甲腈(化合物16-1)的合成
冰浴下将苯酚(1.5g,15.96mmol,1.0eq)溶于15mL N-N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入氢化钠(765mg,19.15mmol,1.2eq,60％)，冰浴下搅拌30分钟。加入3-氯-4-氟苯甲腈(2.5g,15.96mmol,1.0eq)，常温下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(25％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-氯-4-苯氧基苯甲腈(化合物16-1，2.82g)，无色油状，产率为77.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.81-7.78(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.16(q,J＝1.8Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),7.03-6.99(m,1H).
步骤2：3-氯-4-苯氧基苯甲酸(化合物16-2)的合成
将3-氯-4-苯氧基苯甲腈(1.5g,6.55mmol,1.0eq)溶于乙醇(15mL)中，加入10％氢氧化钾溶液(24mL)，100℃下搅拌5小时。LCMS和TLC检测到反应完全。除去乙醇，调节pH值至3，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后得到化合物3-氯-4-苯氧基苯甲酸(化合物16-2，1.44g)，白色固体，产率为88.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.46(tt,J＝7.6,2.2Hz,2H),7.28-7.22(m,1H),7.14-7.09(m,2H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H).
步骤3：5-溴-1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚(化合物16-3)的合成
将3-氯-4-苯氧基苯甲酸(550mg,2.22mmol,1.0eq)、(Z)-5-溴-N'-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(565mg,2.22mmol,1.0eq)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(425mg,2.22mmol,1.0eq)和1-羟基苯并三唑(300mg,2.22mmol,1.0eq)溶于N-N-二甲基甲酰胺(10mL)中。140℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。加饱和食盐水洗涤(30mL*5)，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(6％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物5-溴-1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚(化合物16-3，490mg)，白色固体，产率为47.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),8.02(d,J＝3.6Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.32(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(dd,J＝3.6,0.8Hz,1H).
LCMS m/z(ESI):466[M+H]+.
步骤4:1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物16-4)的合成
将5-溴-1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚(490mg,1.05mmol,1.0eq)、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(100mg,0.14mmol,0.13eq)、三乙基硅烷(430mg,3.69mmol,3.5eq)和三乙胺(140mg,1.365mmol,1.3eq)溶于10mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳。在100℃下反应18h。LCMS和TLC检测到反应完全。饱和食盐水(15mL*5)洗涤，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(4％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物16-4，165mg)，白色固体，产率为37.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.45-8.41(m,2H),8.35(d,J＝1.0Hz,1H),8.17(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),8.13(d,J＝3.6Hz,1H),7.97(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,7.4Hz,2H),7.34-7.29(m,1H),7.22-7.19(m,2H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(dd,J＝3.6,0.8Hz,1H).
LCMS m/z(ESI):416[M+1]+.
步骤5：3-(((1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物16-5)的合成
将1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(60mg,0.144mmol,1.0eq)和3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(35mg,0.216mmol,1.5eq)溶于5mL二氯甲烷中，加入一滴乙酸。室温下搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(61mg,0.289mmol,2.0eq)，1小时后补加氰基硼氢化钠(9mg,0.144mmol,1.0eq)，搅拌过夜，LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(6％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物16-5，50mg)，白色固体，产率为62.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.6,2.4Hz,2H),7.96(d,J＝3.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(d,J＝3.4Hz,1H),3.58(s,2H),2.68-2.66(m,2H),2.34-2.32(m,2H),2.14(s,3H),1.40(s,9H).
LCMS m/z(ESI):559[M+1]+.
步骤6：3-(((1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T16)的合成
将3-(((1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(43mg,0.077mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,3mL)中，65℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。打浆过滤后得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T16，20.11mg)，白色固体，产率为50.98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),8.05(d,J＝3.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.56-7.49(m,3H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.22-7.18(m,2H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(d,J＝3.6Hz,1H),4.30(s,2H),3.19(s,2H),2.75(s,2H),2.60(s,3H).
LCMS m/z(ESI):503[M+H]+.
实施例十七：2-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)乙醇(T17)的合成
将3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(70mg,0.17mmol,1.0eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入乙醇胺(15.41mg,0.25mmol,1.5eq)和2滴醋酸，室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(107mg,0.50mmol,3.0eq)，室温搅拌2小时。浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:15)纯化得到化2-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙基氧苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)乙醇(T17，63.63mg)，白色固体，产率为58.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝7.2Hz,2H),8.19(s,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),4.91(dt,J＝12.4,6.0Hz,1H),4.66(s,1H),3.99(s,2H),3.53(s,2H),2.68(d,J＝10.8Hz,2H),1.91(s,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):461.0[M+H]+.
实施例十八：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙烷-1-醇(T18)的合成
将3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(60mg,0.144mmol,1.0eq)和3-氨基丙烷-1-醇(16mg,0.216mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入一滴乙酸，常温下搅拌一小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(92mg,0.432mmol,3.0eq)，常温下搅拌1小时后补加氰基硼氢化钠(9mg,0.144mmol,1.0eq)，常温下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙烷-1-醇(T18，39.07mg)，白色固体，产率为56.49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.18(s,
1H),8.14(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.52(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),4.91(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.91(s,2H),3.47(s,2H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H),1.62(p,J＝6.6Hz,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):475[M+H]+.
实施例十九：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙烷-1,2-二醇(T19)的合成
将3-氨基-1,2-二醇(175mg,1.9mmol,10.0eq)和3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(80mg,0.19mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷中，于45℃反应1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(61mg,0.29mmol,1.5eq)并在室温下反应6h。加入冰水淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙烷-1,2-二醇(T19，26mg)，白色固体,产率为26.0％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.13(m,4H),7.63(s,1H),7.49-7.46(m,2H),4.95-4.88(m,1H),4.57(s,1H),3.87(s,2H),3.57(s,1H),3.37(s,1H),2.61-2.44(m,2H),1.37(d,J＝5.6Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):491.2[M+H]+.
实施例二十：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T20)的合成
步骤1：5-溴-1H-吲哚-1-甲腈(化合物20-1)的合成
将5-溴-1H-吲哚(5g,25.5mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氮气置换三次，降温至0度加入氢化钠(1.2g,30mmol,1.2eq)，反应30分钟，再加入4,4'-(丙烷-2,2-二酰基)双氰基苯(7.8g,28.0mmol,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)室温反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，用200mL饱和食盐水洗涤有机相2次。真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到化合物5-溴-1H-吲哚-1-甲腈(化合物20-1，2.9g)，黄色固体，产率为58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝9.2,2.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),6.86(dd,J＝3.6,0.8Hz,1H).
LCMS m/z(ESI):220[M+H]+.
步骤2：(Z)-5-溴-N'-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(化合物20-2)的合
将5-溴-1H-吲哚-1-甲腈(2.9g,12.8mmol,1.0eq)溶于50mL甲醇中，然后依次加入盐酸羟胺(1.77g,25.6mmol,2.0eq)和碳酸钠(5.4g,50.3mmol,4.0eq)，升温至70℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物(Z)-5-溴-N'-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(化合物20-2，2.7g)，黄色固体，产率为93％。
LCMS m/z(ESI):253.9[M+H]+.
步骤3：3-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物20-3)的合成
将(Z)-5-溴-N'-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(1.3g,5.1mmol,1.0eq)和3-氯-4-异丙氧基苯甲酸(1.1g,5.1mmol,1.0eq)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入1-羟基苯并三唑(0.7g,5.1mmol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.0g,5.1mmol,1.0eq)，升温140℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液冷却至室温，向体系中加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:6)得到化合物3-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物20-3，650mg)，黄色固体，产率为59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),8.03(d,J＝3.6Hz,1H),7.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),6.90(dd,J＝3.6,0.8Hz,1H),4.97-4.81(m,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):432[M+H]+.
步骤4：1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(20-4)的合成
将3-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(650mg,1.49mmol,1.0eq)、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(ii)(130mg,0.5mmol,1.0eq)、三乙基硅氢(608mg,5.24mmol,3.5eq)和三乙胺(227mg,2.24mmol,1.5eq)溶于15mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳气体后，升温至99℃反应8小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液降至室温后，向体系中加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:5)得到化合物1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物20-4，200mg)，白色固体，产率为30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),8.49(d,J＝8.6Hz,1H),8.26-8.17(m,2H),8.08(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),8.01-7.92(m,2H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),4.81-4.63(m,1H),1.46(d,J＝6.2Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):382[M+H]+.
步骤5：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物20-5)的合成
将1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(80mg,0.21mmol,1.0eq)和3-甲氨基丙酸叔丁酯(51mg,0.32mmol,1.2eq)溶于5mL二氯甲烷中，滴加两滴乙酸后搅拌10分钟，然后向其中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(90mg,0.43mmol,2.0eq)，室温反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物20-5，45mg)，黄色固体，产率为56％。
LCMS m/z(ESI):525.0[M+H]+.
步骤6：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T20)的合成
将3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(45mg,0.08mmol,1.0eq)溶于4mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)中，升温至65℃反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品制备纯化得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T20，21.7mg)，白色固体，产率为50.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),8.07(d,J＝3.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.60(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(dd,J＝3.6,0.6Hz,1H),4.91(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.44(s,2H),2.84(d,J＝7.2Hz,2H),2.68(s,3H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):468.0[M+H]+.
实施例二十一：3-(((1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T21)的合成
步骤1：4-(苄氧基)-3-氯苯甲酸甲酯(化合物21-1)的合成
将3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(5g,26.7mmol,1.0eq)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入苄溴(5g,29.2mmol,1.1eq)和碳酸钾(9g,65.1mmol,2.5eq)，室温反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物4-(苄氧基)-3-氯苯甲酸甲酯(化合物21-1，7g)，黄色固体，产率为89％。
LCMS m/z(ESI):277.1[M+H]+.
步骤2：4-(苄氧基)-3-氯苯甲酸(化合物21-2)的合成
将4-(苄氧基)-3-氯苯甲酸甲酯(7g,25.6mmol,1.0eq)溶于30mL甲醇和水中，然后加入氢氧化钠(3g,71.3mmol,2.0eq),25℃反应4小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温浓缩反应液，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物4-(苄氧基)-3-氯苯甲酸(化合物21-2，6g)，白色固体，产率为81％。
LCMS m/z(ESI):263.1[M+H]+.
步骤3：5-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-3-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(21-3)的合成
将(Z)-5-溴-N'-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(2.8g,10.6mmol,1.0eq)和4-(苄氧基)-3-氯苯甲酸(2.7g,10.6mmol,1.0eq)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入1-羟基苯并三唑(1.44g,10.6mmol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(2.0g,10.6mmol,1.0eq)，升温140℃反应1小时。LCMS m/z(ESI):监测显示反应完成。将反应液冷却至室温，向体系中加入200mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次200mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:6)得到化合物5-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-3-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物21-3，2g)，黄色固体，产率为36％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.18(t,J＝8.4Hz,2H),8.02(d,J＝3.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.54(dd,J＝18.4,8.4Hz,4H),7.41(dt,J＝10.4,7.2Hz,3H),6.89(d,J＝3.4Hz,1H),5.39(s,2H).
LCMS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
步骤4：1-(5-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物21-4)的合成
将5-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-3-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(2g,4.16mmol,1.0eq)，二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(ii)(150mg,0.035mmol,0.1eq)，三乙基硅氢(1.69g,14.5mmol,3.5eq)和三乙胺(0.63g,6.23mmol,1.5eq)溶于25mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳气体后，升温至99℃反应18小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液降至室温后，向体系中加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:5)得到化合物1-(5-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物21-4，1.1g)，白色固体，产率为61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(d,J＝10.4Hz,1H),8.30-8.23(m,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),7.45(t,J＝7.2Hz,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝2.8Hz,1H),5.39(s,2H).
LCMS m/z(ESI):430.1[M+H]+.
步骤5：1-(5-(3-氯-4-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(21-5)的合成
将1-(5-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(350mg,0.81mmol,1.0eq)，氯化锂(350mg,8.1mmol,10.0eq)，15mL二甲基亚砜中，升温至120℃反应16小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液降至室温后，向体系中加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:5)得到化合物1-(5-(3-氯-4-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物21-5，200mg)，白色固体，产率为68％。
LCMS m/z(ESI):340.1[M+H]+.
步骤6：1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物21-6)的合成
将1-(5-(3-氯-4-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(200mg,0.58mmol,1.0eq)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入碘环戊烷(346mg,1.76mmol,3.0eq)和碳酸钾(244mg,1.76mmol,3.0eq)，25℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(化合物21-6，220mg)，黄色固体，产率为89％。
LCMS m/z(ESI):408.2[M+H]+.
步骤7：3-(((1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物21-7)的合成
将1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(90mg,0.22mmol,1.0eq)和3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(50mg,0.31mmol,1.2eq),)溶于二氯甲烷(3mL)中，室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(467mg,2.2mmol,10.0eq)，室温搅拌1小时。浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物27-1，34mg)，黄色固体，产率为35％。
LCMS m/z(ESI):551[M+H]+.
步骤8：3-(((1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T21)的合成
将3-(((1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(34mg,0.06mmol)溶于4mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)中，升温至65℃反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品制备纯化得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T21，22.69mg)，白色固体，产率为56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(br-s,1H),8.30(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),8.05(d,J＝3.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.60(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(dd,J＝3.6,0.6Hz,1H),5.10(dd,J＝7.6,4.6Hz,1H),4.39(s,2H),3.24(d,J＝7.2Hz,2H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(d,J＝12.0Hz,3H),2.07-1.91(m,2H),1.82-1.59(m,6H).
LCMS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
实施例二十二：3-(((1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T22)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物22-1)的合成
将1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(65mg,0.156mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(40mg,0.221mmol,1.5eq)溶于5mL二氯甲烷中，加入一滴乙酸。室温下搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(65mg,0.307mmol,2.0eq)，1小时后补加氰基硼氢化钠(10mg,0.156mmol,1.0eq)，搅拌过夜，LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(60mg)，白色固体，产率为70.4％。
LCMS m/z(ESI):545.2[M+H]+.
步骤2：3-(((1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T22)的合成
将3-(((1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯((60mg,0.11mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,5mL)中，65℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。打浆过滤后得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T22，38.88mg)，白色固体，产率为72.24％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),8.06(d,J＝3.6Hz,1H),7.86(d,J＝1.0Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),7.34-7.29(m,1H),7.21(t,J＝1.6Hz,1H),7.20-7.18(m,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(dd,J＝3.6,0.6Hz,1H),4.29(s,2H),3.13(t,J＝7.0Hz,2H),2.66(d,J＝7.0Hz,2H).
LCMS m/z(ESI):489.2[M+H]+.
实施例二十三：3-(((1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T23)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(23-1)的合成
将1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(100mg,0.24mmol,1.00eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(70mg,0.37mmol,1.2eq)溶于3mL二氯甲烷中，滴加两滴乙酸后搅拌10分钟，然后向其中分批加入醋酸硼氢化钠(150mg,0.7mmol,3.0eq)，室温反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物23-1，50mg)，黄色固体，产率为36％。
LCMS m/z(ESI):537.2[M+H]+.
步骤2：3-(((1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T23)的合成
将3-(((1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(50mg,0.093mmol,1.0eq)溶于2mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)中，升温至65℃反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用二氧六环重结晶得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-(环戊氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T23，21.5mg)，白色固体，产率为46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),8.05(d,J＝3.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.58(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(d,J＝3.6Hz,1H),5.11(dd,J＝7.0,4.6Hz,1H),4.29(s,2H),3.13(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(dd,J＝10.2,7.8Hz,2H),2.07-1.93(m,2H),1.84-1.58(m,6H).
LCMS m/z(ESI):481.2[M+H]+.
实施例二十四：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T24)的合成
步骤1：3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-2-酮(化合物24-1)的合成
在-78℃下于2,3-二氢吲哚-2-酮(2.0g,15mmol,1.0eq)和氯化锂(2.5g,60mmol,3.0eq)的四氢呋喃混合物中加入正丁基锂(30mmol,2.0eq)，并于-78℃下继续反应1小时。加入碘甲烷(4.26g,30mmol,2.0eq)，回到室温反应1小时。加入冰水淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到化合物3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-2-酮(化合物24-1，1.2g),白色固体，产率为47.3％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.20(dd,J＝11.0Hz,4.4Hz,2H),7.07-7.01(m,2H),6.95-6.91(m,2H),1.41(s,6H).
步骤2：5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-2-酮(化合物24-2)的合成
在室温下，往3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-2-酮(1g,6.2mol,1.0eq)、乙酸钠(0.53g,6.5mmol,1.05eq)的乙酸(10mL)混合物中滴加液溴(1.04g,6.5mmol,1.05eq)的乙酸溶液(5mL)，回到室温反应1小时。加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取浓缩后得到化合物5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-2-酮(化合物24-2，1.3g)，红色固体直接用于下一步。产率为79.0％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),7.33-7.30(m,2H),6.95-6.91(d,J＝6.4Hz,1H),1.40(s,6H).
步骤3：5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚(化合物24-3)的合成
往5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-2-酮(1g,4.2mol,1.0eq)的四氢呋喃溶液中滴加硼烷-二甲硫醚溶液(4mL,42mol,10.0eq)，然后升温至60 60℃反应16小时。加入5mL甲醇淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取浓缩后得到5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚(化合物24-3，1g)，无色油状物直接用于下一步。产率为83.3％.
LCMS m/z(ESI):226.5[M+H]+.
步骤4：5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-1-腈(化合物24-4)的合成
往5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚(0.5g,2.2mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入2,2-双(4-氰氧苯基)丙烷(0.67g,2.4mmol,1.1eq)和碳酸铯(0.11g,4.4mmol,2.0eq)，室温反应16小时。加入冰水淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到化合物5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-1-腈(0.48g)无色油状物直接用于下一步。产率为68.2％.
步骤5：5-溴-N’-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(化合物24-5)的合成
往5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-1-腈(200mg,0.79mmol,1.0eq)的甲醇溶液中加入盐酸羟胺(110.7mg,1.59mmol,2.0eq)和碳酸钠(337mg,3.2mmol,3.5eq)，升温至75℃反应3小时。冷却至室温加入饱和氯化钠溶液。混合物用乙酸乙酯萃取浓缩后得到化合物5-溴-N’-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(化合物24-5，200mg)无色油状物直接用于下一步。产率为62.0％.
LCMS m/z(ESI):284.0[M+H]+.
步骤6：3-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物24-6)的合成
将3-氯-4-异丙氧基苯甲酸(100mg,0.35mmol,1.0eq)、5-溴-N’-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(60mg,0.28mmol,0.8eq)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(80mg,0.42mmol,1.2eq)和1-羟基苯并三唑(57mg,0.42mmol,1.2eq)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温至140℃反应1小时。加入冰水淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到化合物3-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物24-6，45mg)，白色固体，产率为23.5％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),4.71(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.44(d,J＝6.2Hz,6H).
步骤7：1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物24-7)的合成
在1个大气压的一氧化碳下，将3-(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(1.3g,2.8mmol,1.0eq)、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)(0.2g,0.28mmol,0.1eq)、三乙基硅烷(1.14g,9.8mmol,3.5eq)和三乙胺(0.42g,4.2mmol,1.5eq)溶于10mL二甲亚砜，升温至100℃反应16小时。加入冰水淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到化合物1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物24-7，80mg)，白色固体，产率为7.1％。
LCMS m/z(ESI):412.1[M+H]+.
步骤8：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物24-8)的合成
将丙氨酸叔丁酯(32mg,0.22mmol,1.5eq)、1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(60mg,0.14mmol,1.0eq)和醋酸(22mg,0.22mmol,1.5eq)溶于10mL甲醇中，升温至70℃反应3h。旋干溶剂后加入二氯甲烷，在冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(62mg,0.29mmol,2.0eq)，然后回到室温反应3h。加入冰水淬灭反应。混合物浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(50mg)，白色固体，产率为55.0％。
LCMS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
步骤9：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T24)的合成
将3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(50mg)溶于2mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)，升温至50℃反应2h。浓缩后用制备液相纯化得到3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T24，22mg))，白色固体，产率为44.0％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),4.88(dt,J＝11.8,5.8Hz,1H),3.91(s,2H),3.84(s,2H),2.85(s,2H),2.34(s,2H),1.36(d,J＝6.2Hz,12H).
LCMS m/z(ESI):507.2[M+Na]+.
实施例二十五：2-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙烷-1-醇(T25)的合成
将3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(80mg,0.19mmol,1.0eq)和2-(甲氨基)乙烷-1-醇(72mg,0.96mmol,5.0eq)，一滴乙酸，溶于5mL甲醇。70℃下搅拌3小时，除去甲醇，加入二氯甲烷(4mL)后加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg,0.38mmol,2.0eq)，常温下搅拌3小时。LCMS和TLC检测到反应完全。冰水淬灭，乙酸乙酯(3x20 mL)萃取，真空浓缩后使用快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到化合物2-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙烷-1-醇(T25，20mg)，白色固体，产率为20.8％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(d,J＝7.6Hz,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(s,1H),7.44(d,J＝6.4Hz,1H),7.25(d,J＝6.4Hz,1H),4.84-4.80(m,1H),3.77-3.72(m,1H),2.66(t,J＝7.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.61-2.44(m,2H),1.42(d,J＝5.6Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):475.1[M+H]+.
实施例二十六：1-((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(T26)的合成
将3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(80mg,0.19mmol,1.0eq)和吡咯烷醇(84mg,0.96mmol,5.0eq)，一滴乙酸，溶于5mL甲醇。70℃下搅拌3小时，除去甲醇，加入二氯甲烷(4mL)后加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg,0.38mmol,2.0eq)，常温下搅拌3小时。LCMS和TLC检测到反应完全。冰水淬灭，乙酸乙酯(3x20 mL)萃取，真空浓缩后使用快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到化合物1-((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(T26，20mg)，白色固体，产率为20.2％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.71(d s,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.28(d,J＝6.8Hz,1H),4.80(s,1H),4.49-4.45(m,1H),4.13-4.29(m,2H),3.15-3.07(m,2H),2.97-2.87(m,2H),2.24-2.20(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.41(d,J＝5.4Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):487.1[M+H]+.
实施例二十七：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T27)的合成
步骤1：6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物27-1)的合成
冰浴下将1,2,3,4-四氢喹啉(4g,0.03mol,1.0eq)溶于40mL乙腈，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(4.27g,0.03mol,1.0eq)，冰浴下搅拌1小时。LCMS检测到反应完全。冰水淬灭，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(12％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物27-1，3.9g)，白色固体，产率为58.33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.00-6.76(m,2H),6.41-6.34(m,1H),5.83(s,1H),3.18-3.10(m,2H),2.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.83-1.69(m,2H).
LCMS m/z(ESI):212.2[M+H]+.
步骤2：6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲腈(化合物27-2)的合成
冰浴下将6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(7.5g,35.4mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(75mL)中，缓慢加入氢化钠(1.7g,42.4mmol,1.2eq,60％)，冰浴下搅拌15分钟后加入化合物4,4'-(丙烷-2,2-二酰基)双氰基苯(化合物27-2，10.8g,38.9mmol,1.1eq)。常温下搅拌2.5小时。LCMS和TLC检测到反应完全。加入保和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(100mL*2)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(20％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲腈(化合物27-2，6.37g)，白色固体，产率为72.03％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(dt,J＝5.4,2.2Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.78-3.74(m,2H),2.75(t,J＝6.2Hz,2H),1.94-1.88(m,2H).
LCMS m/z(ESI):237.1[M+H]+.
步骤3：6-溴-N'-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧肟酰胺(化合物27-3)的合成
将6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲腈(6.37g,26.9mmol,1.0eq)，碳酸钠(11.4g,107.6mmol,4.0eq)，盐酸羟胺(3.74g,53.8mmol,2.0eq)溶于甲醇(65mL)，65℃下搅拌1小时。LCMS检测到反应完全。浓缩，加水(100mL)洗涤，乙酸乙酯(100mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后得到化合物6-溴-N'-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧肟酰胺(化合物27-3，7.4g)，白色固体，产率为81.41％。
LCMS m/z(ESI):270.2[M+H]+.
步骤4：3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物27-4)的合成
将6-溴-N'-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧肟酰胺(2g,7.5mmol,1.0eq)、3-氯-4-异丙氧基苯甲酸(1.6g,7.5mmol,1.0eq)、1-羟基苯并三唑(1g,7.5mmol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(1.44g,7.5mmol,1.0eq)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中。140℃下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。饱和食盐水(100mL*3)洗涤，乙酸乙酯(100mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(18％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(460mg)，白色固体，产率为13.33％。
LCMS m/z(ESI):448.0[M+H]+.
步骤5：1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物27-5)的合成
将3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(540mg,1.20mmol,1.0eq),二氯-二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(110mg,0.156mmol,0.13eq),三乙基硅烷(490mg,4.21mmol,3.5eq)和三乙胺(155mg,1.56mmol,1.3eq)溶于5mL二甲基亚砜，置换一氧化碳。95℃下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。饱和食盐水(15mL*5)洗涤，乙酸乙酯(40mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用快速柱色谱法(8％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物27-5，184mg)，白色固体，产率为36.51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),4.87(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.99(s,2H),2.90(s,2H),2.02(dt,J＝12.8,6.4Hz,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):398[M+H]+.
步骤6：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物27-6)的合成
将1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(100mg,0.25mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(65mg,0.45mmol,1.8eq)溶于5mL二氯甲烷，加入一滴乙酸。室温下搅拌3小时，加入氰基硼氢化钠(15mg,0.25mmol,1.0eq)，常温下搅拌过夜，LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(4％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(130mg)，白色固体，产率为93.24％。
LCMS m/z(ESI):527.3[M+H]+.
步骤7：3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T27)的合成
将3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(80mg,0.152mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,5mL)，65℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。打浆过滤后得到化合物3-(((1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T27，57.17mg)，白色固体，产率为78.26％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),8.02-7.96(m,2H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(s,1H),4.87(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.10(s,2H),3.97-3.91(m,2H),3.12(t,J＝7.2Hz,2H),2.82(t,J＝6.2Hz,2H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),2.02-1.95(m,2H),1.35(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):493.1[M+Na]+.
实施例二十八：1-((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-醇(T28)的合成
将3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(100mg,0.24mmol,1.0eq)和哌啶-4-醇(240mg,2.4mmol,10.0eq)溶于乙醇(5mL)中，加入一滴乙酸，80℃下搅拌过夜。加入二氯甲烷(4mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg,0.48mmol,2.0eq)，常温下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物1-((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-醇(T28，33.04mg)，白色固体，产率为26.69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(t,J＝7.4Hz,2H),8.18-8.12(m,2H),7.55(s,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,2H),4.91(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.53(s,1H),3.60(s,2H),3.47(s,1H),2.69(d,J＝17.0Hz,2H),2.07(s,2H),1.72(s,2H),1.40(d,J＝13.0Hz,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):501.1[M+H]+.
实施例二十九：1-((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇(T29)的合成
将3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(100mg,0.24mmol,1.0eq)和3-羟基环丁胺(30mg,0.41mmol,1.2eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温搅拌2h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(152mg,0.72mmol,3.0eq)，室温搅拌1h。浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)得到1-((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇(T29，87.65mg)，白色固体，产率为72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25-8.16(m,3H),8.14(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.50-7.42(m,2H),5.40(s,1H),4.95-4.86(m,1H),4.30-4.18(m,1H),3.80(s,2H),3.58(s,2H),2.92(s,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):473.1[M+H]+.
实施例三十：3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(T30)的合成
将3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲醛(100mg,0.24mmol,1.0eq)和3-(甲氨基)丙烷-1-醇(26mg,0.28mmol,1.2eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌2h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(152mg,0.72mmol,3.0eq)，室温搅拌1h。浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/6)得到3-(((3-氯-1-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(T30，30mg)，白色固体，产率为25％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(dd,J＝6.8,5.4Hz,2H),8.16–8.09(m,2H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,2H),4.90(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),4.44(s,1H),3.60(s,2H),3.46(t,J＝6.2Hz,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.14(s,3H),1.69–1.58(m,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):489.2[M+H]+.
实施例三十一：3-(((1'-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-基)甲基)氨基)丙酸(T31)的合成
步骤1：螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-2'-酮(31-1)的合成
将2,3-二氢吲哚-2,3-二酮(10g,0.068mol,1.0eq)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入Me3SOI(16g,0.34mmol,5.0eq)和氢化钠(5.88g,0.24mol,3.6eq)，25℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-2'-酮(化合物31-1，1.2g)，黄色固体，产率为8.8％。
LCMS m/z(ESI):160.2[M+H]+.
步骤2：5'-溴螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-2'-酮(化合物31-2)的合成
将螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-2'-酮(1.2g,7.54mmol,1.0eq)溶于10mL乙酸和过氧化氢中，然后加入溴化钠(0.76g,7.54mmol,1.0eq)25℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物5'-溴螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-2'-酮(化合物31-2，1g)，黄色固体，产率为35％。
LCMS m/z(ESI):238.1[M+H]+.
步骤3：5'-溴代螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)(化合物31-3)的合成
将5'-溴螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-2'-酮(1g,4.20mmol,1.0eq)溶于10mL四氢呋喃中，向其中缓慢滴加硼烷的二甲硫醚溶液(20mL)，65度反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到化合物5'-溴代螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)(化合物31-3，0.75g)，淡黄色固体，产率为80％。
LCMS m/z(ESI):224.0[M+H]+.
步骤4：5'-溴代螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-甲腈(化合物31-4)的合成
将5'-溴代螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)(750mg,3.40mmol,1.0eq)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，置换氮气三次降温至0℃，加入钠氢(272mg,4.08mmol,1.2eq)，反应半小时向其中缓慢滴加化合物4,4'-(丙烷-2,2-二酰基)双氰基苯(1.12g,4.08mmol,1.2eq)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)，室温反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:5)得到化合物5'-溴代螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-甲腈(化合物31-4，600mg)，黄色固体，产率为60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),4.12(s,2H),1.13(t,J＝2.0Hz,4H).
LCMS m/z(ESI):248.1[M+H]+.
步骤5：(Z)-5'-溴-N'-羟基螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-羧肟酰胺(化合物31-5)的合成
将5'-溴代螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-甲腈(600mg,2.40mmol,1.0eq)溶于10mL甲醇中，然后依次加入盐酸羟胺(372mg,4.8mmol,2.0eq)和碳酸钠(1.02g,9.6mmol,4.0eq)，升温至70℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物(Z)-5'-溴-N'-羟基螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-羧肟酰胺(化合物31-5，500mg)，黄色固体，产率为65％。
LCMS m/z(ESI):282.1[M+H]+.
步骤6：3-(5'-溴代螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物31-6)的合成
将(Z)-5'-溴-N'-羟基螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-羧肟酰胺(500mg,1.77mmol,1.0eq)和3-氯-4-异丙氧基苯甲酸(380mg,1.77mmol,1.0eq)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入1-羟基苯并三唑(239mg,1.77mmol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(340mg,1.77mmol,1.0eq)，升温140℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液冷却至室温，向体系中加入50mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:6)得到化合物3-(5'-溴代螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物31-6，480mg)，黄色固体，产率为86％。
LCMS m/z(ESI):462.0[M+H]+.
步骤7：1'-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-甲醛(化合物31-7)的合成
将3-(5'-溴代螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(260mg,0.56mmol,1.0eq)，二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(ii)(45mg,0.035mmol,0.1eq)，三乙基硅氢(229mg,1.96mmol,3.5eq)和三乙胺(85mg,0.84mmol,1.5eq)溶于5mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳气体后，升温至99℃反应8小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液降至室温后，向体系中加入30mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:5)得到化合物1'-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-甲醛(化合物31-7，100mg)，白色固体，产率为43％。
LCMS m/z(ESI):410.1[M+H]+.
步骤8：3-(((1'-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物31-8)的合成
将1'-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-甲醛(100mg,0.24mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(70mg,0.37mmol,1.2eq)溶于10mL二氯甲烷中，滴加两滴乙酸后搅拌10分钟，然后向其中分批加入醋酸硼氢化钠(150mg,0.7mmol,3.0eq)，室温反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:3)得到化合物3-(((1'-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物31-8，90mg)，黄色固体，产率为57％。
LCMS m/z(ESI):539.3[M+H]+.
步骤9：3-(((1'-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-基)甲基)氨基)丙酸(T31)的合成
将3-(((1'-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(60mg,0.11mmol,1.00eq)溶于4mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)中，升温至65℃反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品制备纯化得到化合物3-(((1'-(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-基)甲基)氨基)丙酸(T31，7.84mg)，白色固体，产率为8.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(s,1H),4.87(s,1H),4.16(s,2H),3.81(s,2H),2.82(t,J＝6.6Hz,2H),2.34(t,J＝6.6Hz,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H),1.23-1.18(m,2H),1.11-1.05(m,2H).
LCMS m/z(ESI):505.1[M+Na]+.
实施例三十二：3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T32)的合成
步骤1：3-(5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物32-1)的合成
将(Z)-5-溴-N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(1000mg，3.90mmol，1.0eq)和化合物2-氟-4-异丙氧基苯甲酸(773.88mg，3.90mmol，1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再向其中加入1-羟基苯并三唑(580.36mg，4.30mmol，1.1eq)和N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(823.38mg，4.30mmol，1.1eq)，在140℃下搅拌3小时。用水(100mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(200mL)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物3-(5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(800mg)，棕色固体，产率为44.9％。
LCMS m/z(ESI):418.1[M+H]+.
步骤2：1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物32-2)的合成
将3-(5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(400mg，0.96mmol，1.0eq)和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(ii)(135.41mg，0.19mmol，0.2eq)溶于二甲基亚砜(8mL)，再加入三乙基硅烷(389.19mg，3.35mmol，3.5eq)和三乙胺(145.15mg，1.5mmol,1.5eq)，升温至100℃搅拌18小时。用水(100mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(200mL)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到化合物1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物32-2，50mg)，棕色固体，产率为24.9％。
LCMS m/z(ESI):368.1[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物32-3)的合成
将1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(50mg，0.14mmol，1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(59mg，0.41mmol，3.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入醋酸(24.5mg，0.41mmol，3.0eq)，室温搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(86.5mg，0.41mmol，3.0eq)，室温搅拌2小时。用水(10mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(20mLx2)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物32-3，30mg)，棕色固体，产率为39.9％。
LCMS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T32)的合成
将3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(20mg，0.04mmol,1.0eq)溶于4M盐酸的1,4-二氧六环(5mL)中，将混合物在65℃下搅拌1小时。将溶剂浓缩，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T32，10.0mg)，白色固体，产率为27.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06-8.08(m,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(dd,J＝13.2,2.3Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.86-4.75(m,1H),4.12-4.14(m,2H),3.78(s,2H),3.27-3.20(m,2H),2.78(m,2H),2.28(m,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):881.3[2M+H]+.
实施例三十三：3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T33)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物33-1)的合成
将1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(80mg,0.19mmol,1.0eq)和3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(84mg,0.96mmol,5.0eq)溶于5mL甲醇，加入一滴乙酸，70℃下搅拌3小时。除去甲醇，加入二氯甲烷(5mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg,0.38mmol,2.0eq)，常温下搅拌3小时，LCMS和TLC检测到反应完全。冰水淬灭，乙酸乙酯(3x20 mL)萃取，真空浓缩后使用快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到化合物3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物33-1，30mg)，白色固体，产率为30.8％。
LCMS m/z(ESI):511.3[M+H]+ .
步骤2：3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T33)的合成
将3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(30mg,0.059mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)中，50℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用制备液相分离得到化合物3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T33，10mg)，白色固体，产率为37.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(t,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.19-7.00(m,3H),4.81(dt,J＝11.8,5.8Hz,1H),4.13(t,J＝8.6Hz,2H),3.48(s,2H),3.24(s,3H),2.72-2.58(m,2H),2.40-2.31(m,2H),2.14(s,3H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例三十四：3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T34)的合成
步骤1：5-(3-(5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物34-1)的合成
将(Z)-5-溴-N’-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(2.48g,9.7mmol,1.0eq)、3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸(2g,9.7mmol,1.0eq)、1-羟基苯并三唑(1.31g,9.7mmol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(1.86g,9.7mmol,1.0eq)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中。140℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。乙酸乙酯(40mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后使用乙酸乙酯(20mL)打浆，过滤得到化合物5-(3-(5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物34-1，2.1g)，白色固体，产率为48.45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.96-4.95(m,1H),4.13(t,J＝8.6Hz,2H),3.26(t,J＝8.6Hz,2H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):425[M+H]+,427[M+3]+.
步骤2：5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物34-2)的合成
将5-(3-(5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(2g,4.7mmol,1.0eq),二氯-二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(400mg,0.5mmol,0.10eq),三乙基硅烷(1.91g,16.4mmol,3.5eq)和三乙胺(670mg,6.5mmol,1.5eq)溶于20mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳。95℃下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。饱和食盐水(15mL*5)洗涤，乙酸乙酯(40mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后使用乙酸乙酯(15mL)打浆，过滤得到化合物5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物34-2，700mg)，白色固体，产率为38.30％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.34(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.74(d,J＝1.0Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.96(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.20(t,J＝8.8Hz,2H),3.30(d,J＝9.0Hz,2H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):375[M+1]+.
步骤3：3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物34-3)的合成
三乙胺游离化合物3-氨基丙酸叔丁酯的盐酸盐后，将5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(80mg,0.214mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(60mg,0.32mmol,1.5eq)，一滴乙酸，溶于5mL乙醇。80℃下搅拌过夜，除去乙醇，加入二氯甲烷(4mL)后加入三乙酰氧基硼氢化钠(90mg,0.427mmol,2.0eq)，常温下搅拌2小时，LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物34-3，65mg)，白色固体，产率为59.20％。
LCMS m/z(ESI):504[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(化合物T34)的合成
将3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(65mg,0.129mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,4mL)中，65℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。打浆过滤后冻干得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T34，42.55mg)，白色固体，产率为71.88％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),4.97(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),4.17(t,J＝8.6Hz,2H),4.11(s,2H),3.28(t,J＝8.6Hz,2H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.0Hz,2H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):448[M+H]+.
实施例三十五：3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T35)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物35-1)的合成
将5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(120mg,0.32mmol,1.0eq)和3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(102mg,0.641mmol,2.0eq)，一滴乙酸，溶于5mL乙醇。80℃下搅拌过夜，除去乙醇，加入二氯甲烷(4mL)后加入三乙酰氧基硼氢化钠(200mg,0.962mmol,3.0eq)，常温下搅拌2小时，LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(60mg)，白色固体，产率为35.44％。
LCMS m/z(ESI):518.3[M+H]+.
步骤2：3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T35)的合成
将3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(60mg,0.12mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,4mL)，65℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。打浆过滤后冻干得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T35，35mg)，白色固体，产率为60.66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),5.02-4.93(m,1H),4.24(s,2H),4.16(d,J＝8.8Hz,2H),3.29(s,2H),3.25(d,J＝10.8Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.64(s,3H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
实施例三十六：3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸(T36)的合成
步骤1：3-((2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物36-1)的合成
将2-甲氧基乙烷-1-胺(2g,26.6mmol,1.0eq)和丙烯酸叔丁酯(3.55g,27.6mmol,1.03eq)溶于25mL乙醇。常温下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-((2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(2.5g)，无色油状液体，产率为45.49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.35(t,J＝5.6Hz,2H),3.23(s,3H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.31(t,J＝6.8Hz,2H),1.65(s,1H),1.39(s,9H).
步骤2：3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物36-2)的合成
将5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(60mg,0.16mmol,1.0eq)和3-((2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(100mg,0.48mmol,3.0eq)，一滴乙酸，溶于5mL二氯甲烷中。室温下搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(68mg,0.321mmol,2.0eq)，常温下搅拌过夜，LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物36-2，64mg)，白色固体，产率为64.0％。
LCMS m/z(ESI):562.3[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸(T36)的合成
将3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(64mg,0.11mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,3mL)中，60℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用制备液相纯化得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸(T36，29.1mg)，白色固体，产率为49.43％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),5.01–4.93(m,1H),4.12(t,J＝8.6Hz,2H),3.57(s,2H),3.41(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(d,J＝8.4Hz,2H),3.21(s,3H),2.73(t,J＝7.0Hz,2H),2.59(t,J＝6.0Hz,2H),2.38(t,J＝7.0Hz,2H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
实施例三十七：1-((1-(5-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(T37)的合成
步骤1：2-(三氟甲基)-2',3',4',5'-四氢-(1,1'-联苯)-4-羧酸甲酯(化合物37-1)的合成
将4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.0g,10.6mmol)和1-烯基硼酸(1.60g,12.7mmol)溶解到1,4-二氧六环(50mL)中,加入碳酸钠(2.24g,21.2mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(775.5mg,1.1mmol)，80℃搅拌18小时。将反应液过滤并浓缩，残余物经硅胶色谱纯化，得到无色化合物2-(三氟甲基)-2',3',4',5'-四氢-(1,1'-联苯)-4-羧酸甲酯(化合物37-1，2.7g)，油状物，产率为89％。
LCMS m/z(ESI):285.0[M+H]+.
步骤2：4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物37-2)的合成
将2-(三氟甲基)-2',3',4',5'-四氢-(1,1'-联苯)-4-羧酸甲酯(4.5g,15.8mmol)溶解在乙醇(100mL)溶液中，加入氢氧化钯碳(222.30mg),1.58mmol)。将溶液在氢气保护下在60℃搅拌18h。将反应液过滤，浓缩至干，得3.9g无色油状物，产率为77％。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸(化合物37-3)的合成
将4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.7g,12.9mmol)溶解在50mL溶剂(四氢呋喃：水＝3:1)中，加入氢氧化钠(3.05g,129mmol)，将溶液在40℃搅拌2h，通过LCMS m/z(ESI):监测反应直至完成。将反应混合物倒入水中，并用1N盐酸溶液调节pH至4，用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩至干，得到所需化合物3.4g白色固体，产率为96.5％。
LCMS m/z(ESI):271.1[M-H]-.
步骤4：5-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物37-4)的合成
将4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g,3.7mmol)和N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-甲脒(0.72g,4.0mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入1-羟基苯并三唑(0.55g，4.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.78g，4.0mmol)。将溶液在氮气保护下于140℃搅拌1小时。将反应液导入水中，用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取，并通过柱层析纯化，得到产物5-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物37-4，1.2g)，为黄色固体，产率75.7％。
步骤5：1-(5-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物37-5)的合成
在0℃下将5-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(100mg,0.24mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷(2.0mL)中，加入后将反应在80℃搅拌5小时。将反应液倒入水中，并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，干燥，浓缩。残余物经柱层析纯化，得到化合物1-(5-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)2,3-二氢吲哚-5-甲醛(60mg)，为黄色固体，产率为53.38％。
LCMS m/z(ESI):442.2[M+H]+.
步骤6：1-((1-(5-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(化合物37-6)的合成
将1-(5-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)2,3-二氢吲哚-5-甲醛(100mg,0.22mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，加入氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(71.0mg，0.45mmol)和一滴醋酸。将反应液在25℃搅拌2小时，然后加入氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol)，室温再搅拌2小时。将反应液用水淬灭，用二氯甲烷(3x10mL)萃取，将合并的有机层干燥、浓缩并通过柱层析纯化得到1-((1-(5-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(化合物37-6，75mg)，为白色固体，产率40％。
LCMS m/z(ESI):583.2[M+H]+.
步骤7：1-((1-(5-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(T37)的合成
将1-((1-(5-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(75mg，0.13mmol)溶解在5mL氯化氢/二噁烷中，25℃下搅拌2h。将反应液浓缩得到白色固体，然后将固体用叔丁基甲基醚(10mL)洗涤，得到1-((1-(5-(4-环己基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(T37，35mg)，为白色固体，产率为54.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39-8.25(m,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),4.14(t,J＝8.6Hz,2H),3.47(s,2H),3.23(s,3H),3.18-3.12(m,4H),2.05-1.95(m,1H),1.86-1.83(m,2H),1.75-1.71(m,2H),1.60-1.55(m,2H),1.36(m,4H).
LCMS m/z(ESI):527.2[M+H]+.
实施例三十八：5-(3-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T38)的合成
将5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(50mg,0.13mmol,1.0eq)溶于3mL甲醇，向其中滴加1滴醋酸并加入化合物2-氨基乙烷-1-醇(16mg,0.27mmol,2.0eq)，升温至80℃反应3.小时。真空浓缩后，加入二氯甲烷(3mL)溶解，加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg,0.40mmol,3.0eq)，室温反应1小时。将反应液浓缩得到粗产品，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物5-(3-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T38，17mg)，固体，产率为27.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),5.01(dd,J＝12.0,6.2Hz,1H),4.49(s,1H),4.15(t,J＝8.4Hz,2H),3.7(s,2H),3.49(s,2H),2.60(t,J＝8.6Hz,2H),1.41(t,J＝5.6Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):420.2[M+H]+.
实施例三十九：5-(3-(5-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T39)的合成
将5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(50mg,0.13mmol,1.0eq)溶于3mL甲醇中，向其中滴加1滴醋酸并加入2-(甲氨基)乙烷-1-醇(20mg,0.27mmol,2.0eq)，升温至80℃反应3.小时。真空浓缩后，加入二氯甲烷(3.0ml)溶解，加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg,0.40mmol,3.0eq)，室温反应1小时。将反应液浓缩得到粗产品，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物5-(3-(5-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T39，6.4mg)，白色固体，产率为10.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.34(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(dt,J＝12.2,6.0Hz,1H),4.36(s,1H),4.12(t,J＝8.6Hz,2H),3.50(t,J＝6.2Hz,2H),3.44(s,2H),3.24(t,J＝8.6Hz,2H),2.42(t,J＝6.4Hz,2H),2.14(s,3H),1.37(s,6H).
LCMS m/z(ESI):434.21[M+H]+.
实施例四十：3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T40)的合成
步骤1：6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(化合物40-1)的合成
冰浴下将6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(11.2g,50.4mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(110mL)中，加入3.4二氢-2H-吡喃(5.51g,65.5mmol,1.3eq)，冰浴下搅拌5分钟后缓慢加入4-甲苯磺酸吡啶(2.53g,10.0mmol,0.2eq)。自然升至室温搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。冰水淬灭，饱和食盐水(200mL*2)洗涤，二氯甲烷(300mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后使用快速柱色谱法(12％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(化合物40-1，11.08g)，黄色固体，产率为67.66％。
LCMS m/z(ESI):307.2[M+H]+.
步骤2：6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸(化合物40-2)的合成
将6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(11.08g,36.2mmol,1.0eq)溶于乙醇(100mL)中，加入氢氧化钠溶液(2M,50mL)。80℃下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。浓缩除去乙醇，柠檬酸调节酸碱度至7，饱和食盐水洗涤(50mL)，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后得到化合物6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸(化合物40-2，9.5g)，白色固体，产率为87.57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),6.12(dd,J＝10.2,2.2Hz,1H),3.86(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H),3.58-3.46(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.38-2.19(m,3H),2.02-1.92(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.51-1.43(m,4H),0.93(d,J＝2.2Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):279.2[M+H]+.
步骤3：3-(5-溴-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(化合物40-3)的合成
将6,6-二甲基-1-(四氢吡喃-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸(2.95g,10.6mmol,1.0eq)、(Z)-5-溴-N'-羟基吲哚-1-羧肟酰胺(3g,11.6mmol,1.1eq)、1-羟基苯并三唑(1.58g,11.6mmol,1.1eq)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(2.24g,11.6mmol,1.1eq)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中。140℃下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。饱和食盐水(60mL*5)洗涤，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后打浆并过滤得到得到化合物3-(5-溴-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(化合物40-3，2.6g)，白色固体，产率为56.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.13(t,J＝8.6Hz,2H),3.27(d,J＝8.6Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.44(s,2H),1.56(t,J＝6.2Hz,2H),1.00(s,6H).
LCMS m/z(ESI):414[M+H]+,416[M+3]+.
步骤4：1-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物40-4)的合成
将3-(5-溴-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(2.6g,6.3mmol,1.0eq),二氯-二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(540mg,0.7mmol,0.11eq),三乙基硅烷(2.56g,22.0mmol,3.5eq)和三乙胺(830mg,8.1mmol,1.3eq)溶于25mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳。95℃下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。饱和食盐水(40mL*4)洗涤，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后使用快速柱色谱法(35％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物40-4，1.31g)，黄色固体，产率为14.3％。
LCMS m/z(ESI):364.2[M+H]+.
步骤5：1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(40-5)的合成
冰浴下，将1-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(1.31g,3.74mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃溶液(20mL)中，缓慢加入氢化钠(60％,165mg,4.11mmol)，冰浴下搅拌30分钟，加入碘乙烷(2.92g,18.7mmol)。室温下搅拌18小时，LCMS和TLC检测到反应完全。饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(200mL)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后使用快速柱色谱法(35％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物40-5，75mg)，白色固体，产率为26.8％。
LCMS m/z(ESI):392[M+H]+.
步骤6：3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(40-6)的合成
三乙胺游离3-氨基丙酸叔丁酯的盐酸盐后，将1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(100mg,0.25mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(42mg,0.23mmol,2.0eq)溶于5mL乙醇中，加入一滴乙酸。80℃下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg,0.23mmol,2.0eq)，常温下搅拌2小时，LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物40-6，43mg)，白色固体，产率为70.35％。
LCMS m/z(ESI):521[M+H]+.
步骤7：3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T40)的合成
将3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(43mg,0.083mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,4mL)中，65℃下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。打浆过滤后得到化合物3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T40，16.68mg)，白色固体，产率为41.77％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.19-4.12(m,4H),4.09(s,2H),3.30-3.23(m,4H),3.08(t,J＝7.0Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.68-2.62(m,2H),1.56(t,J＝6.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(s,6H).
LCMS m/z(ESI):465[M+H]+.
实施例四十一：2-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(T41)的合成
将1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(100mg,0.25mmol,1.0eq)和2-氨基乙烷-1-醇(32mg,0.51mmol,2.0eq)溶于乙醇(5mL)中，加入1滴乙酸，80℃下搅拌过夜，除去乙醇，加入二氯甲烷(6mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(108mg,0.51mmol,2.0eq)，常温下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用制备液相纯化得到化合物2-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(T41)(8.3mg)，白色固体，产率为7.44％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,0.36H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),4.56(s,1H),4.20-4.08(m,4H),3.71(s,2H),3.48(t,J＝5.6Hz,2H),3.24(d,J＝8.6Hz,2H),2.77(t,J＝6.2Hz,2H),2.61(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(s,2H),1.56(t,J＝6.4Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(s,6H).
LCMS m/z(ESI):459.3[M+Na]+.
实施例四十二：3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T42)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物42-1)的合成
将1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(55mg,0.141mmol,1.0eq)和3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(45mg,0.281mmol,2.0eq)，溶于5mL乙醇中，加入一滴乙酸。80℃下搅拌过夜，除去乙醇，加入二氯甲烷(4mL)后加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,0.281mmol)，常温下搅拌2小时，LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物42-1，45mg)，白色固体，产率为58.72％。
LCMS m/z(ESI):535.4[M+1]+.
步骤2：3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T42)的合成
将3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(45mg,0.084mmol)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,3mL)中，65℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用制备液相纯化得到化合物3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T42，8.84mg)，白色固体，产率为21.95％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),4.19-4.08(m,4H),3.48(s,2H),3.26-3.20(m,4H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(t,J＝7.0Hz,2H),2.14(s,3H),1.56(t,J＝6.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(s,6H).
LCMS m/z(ESI):479[M+H]+.
实施例四十三：2-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙烷-1-醇(T43)的合成
将1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(55mg,0.14mmol,1.0eq)、2-(甲氨基)乙烷-1-醇(45mg,0.56mmol,4.0eq)，溶于乙醇(5mL)中，加入1滴乙酸，80℃下搅拌过夜，除去乙醇，加入二氯甲烷(6mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,0.281mmol,2.0eq)，常温下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用制备液相纯化得到化合物2-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙烷-1-醇(T43，8.0mg)，白色固体，产率为12.64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),4.43(s,1H),4.19-4.06(m,4H),3.51(dd,J＝12.4,5.8Hz,4H),3.23(t,J＝8.6Hz,2H),2.77(t,J＝6.2Hz,2H),2.47(d,J＝10.4Hz,4H),2.18(s,3H),1.56(t,J＝6.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(s,6H).
LCMS m/z(ESI):473.3[M+Na]+.
实施例四十四：3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T44)的合成
步骤1：5-(3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物44-1)的合成将(Z)-6-溴-N'-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧肟酰胺(1000mg,3.70mmol，1.0eq)和3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸(759.69mg,3.70mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再向其中加入1-羟基苯并三唑(550.24mg,4.07mmol,1.1eq)和N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(780.64mg,4.07mmol,1.1eq)，在140℃下搅拌3小时。用水(100mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，用硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到化合物5-(3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物44-1，1000mg)，棕色固体，产率61.9％。
LCMS m/z(ESI):438.1[M+H]+.
步骤2：5-(3-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物44-2)的合成
将5-(3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(1000mg，2.27mmol，1.0eq))和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(ii)(322.32mg，0.46mmol，0.2eq)溶于二甲基亚砜(10mL)中，再加入三乙基硅烷(926.41mg，7.97mmol，3.5eq)和三乙胺(345.51mg，3.41mmol，1.5eq)，升温至100℃搅拌18h。用水(100mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，用硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚：二氯甲烷＝1:3)得到化合物5-(3-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物44-2，30mg)，棕色固体，产率为8.2％。
LCMS m/z(ESI):389.1[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物44-3)的合成
将5-(3-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(30mg，0.07mmol，1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(33.63mg，0.23mmol，3.2eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入醋酸(13.91mg，0.23mmol，3.0eq)，室温搅拌5h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(49.09mg，0.23mmol，3.2eq)，室温搅拌5h。用水(10mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(20mLx2)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物44-3，20mg)，棕色固体，产率为47.5％。
LCMS m/z(ESI):518.3[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T44)的合成
将3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(20mg，0.04mmol,1.0eq)溶于4M盐酸1,4-二氧六环(5mL)中，将混合物在65℃下搅拌1h。将溶剂浓缩，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T44，12.0mg)，白色固体，产率为26.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.21-7.12(m,2H),5.05-4.88(m,1H),3.89-3.91(m,2H),3.832(s,2H),2.77-2.80(m,4H),2.30(t,J＝6.6Hz,2H),1.97(s,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
实施例四十五：3-(((1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T45)的合成
步骤1：3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(化合物45-1)的合成
将(Z)-6-溴-N'-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧肟酰胺(500mg,3.57mmol,1.0eq)和1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(964mg,3.57mmol,1.0eq)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入1-羟基苯并三唑(482mg,3.57mmol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(685mg,3.57mmol,1.0eq)，升温140℃反应1小时。LCMS m/z(ESI):监测显示反应完成。将反应液冷却至室温，向体系中加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:6)得到化合物3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(化合物45-1，420mg)，黄色固体，产率为54％。
LCMS m/z(ESI):374.0[M+H]+.
步骤2：1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物45-2)的合成
将3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(265mg,0.70mmol,1.0eq)、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(ii)(40mg,0.5mmol,0.1eq)、三乙基硅氢(100mg,2.5mmol,3.5eq)和三乙胺(270mg,2.5mmol,1.5eq)溶于5mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳气体后，升温至99℃反应8小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液降至室温后，向体系中加入50mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:5)得到化合物1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(100mg)，白色固体，产率为23％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.71(s,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),4.30(q,J＝7.3Hz,2H),4.03-3.94(m,2H),2.90(t,J＝6.2Hz,2H),2.06-1.92(m,2H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H).
LCMS m/z(ESI):324.2[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物45-3)的合成
将1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(100mg,0.24mmol,1.00eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(60mg,0.32mmol,1.2eq)溶于5mL二氯甲烷中，滴加两滴乙酸后搅拌10分钟，然后向其中分批加入醋酸硼氢化钠(327mg,1.546mmol,10.0eq)，室温反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:3)得到化合物3-(((1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物45-3，90mg)，黄色固体，产率为59％。
LCMS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T45)的合成
将3-(((1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(40mg,0.08mmol)溶于4mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)中，升温至65℃反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用二氧六环重结晶得到化合物3-(((1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T45，18.09mg)，白色固体，产率为67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),9.09(s,2H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(dd,J＝13.1,4.5Hz,2H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),4.30(q,J＝7.3Hz,2H),4.09(s,2H),3.98-3.87(m,2H),3.09(d,J＝7.0Hz,2H),2.82(t,J＝6.3Hz,2H),2.70(dd,J＝16.1,8.7Hz,2H),2.04-1.9S3(m,2H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H).
LCMS m/z(ESI):397[M+H]+ .
实施例四十六：3-(1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T46)的合成
步骤1：3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑(化合物46-1)的合成
往1-乙基吡唑-4-羧酸(1.5g，10.7mmol)、(Z)-6-溴-N'-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧肟酰胺(2.89g，10.7mmol)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(2.15g，11.2mmol)和1-羟基苯并三唑(1.52g，11.2mmol)，置于加热至140℃的油浴中1小时。反应后将混合物冷却至室温。用乙酸乙酯稀释混合物，用100mL水洗，再用5mL饱和盐水冲洗两次，用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液在真空中浓缩，得到粗品，粗品通过快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈淡黄色固体的化合物3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑(46-1，0.317g)，产率为7.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝3.23Hz,2H),7.87(d,J＝8.85Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.24(d,J＝2.36Hz,1H),4.29-4.24(m,2H),3.94(t,J＝5.99Hz,2H),2.81(t,J＝6.36Hz,2H),1.56(t,J＝7.36Hz2H).
步骤2：1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物46-2)的合成
将三乙胺(20.3mg，0.2mmol)和三乙基硅烷(54.37mg，0.468mmol)依次添加到双三苯基磷二氯化钯(19mg，0.0267mmol)和3-(6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑(50mg，0.134mmol)的二甲基亚砜(3mL)的溶液中。反应混合物在100℃下加热16小时，冷却至室温。用乙酸乙酯稀释混合物，用100mL水冲洗，用5mL饱和盐水冲洗两次，用硫酸钠干燥，然后过滤，滤液在真空中浓缩，得到残渣，残渣通过快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到浅黄色固体状化合物1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(46-2，9mg)，产率为18.8％。
LCMS m/z(ESI):324.2[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物46-3)的合成
将化合物1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(38mg，0.1175mmol)添加到3-氨基丙酸叔丁酯(34.12mg，0.235mmol)的甲醇(5mL)溶液中，向该溶液中添加催化量的乙酸(0.35mg)。反应混合物在63℃回流16小时，蒸发溶剂。加入二氯甲烷5mL,然后将三乙酰氧基硼氢化钠(99.61mg，0.47mmol)添加到混合物中。将反应混合物加热至室温并搅拌2小时。在真空中浓缩混合物，得到残渣，残渣通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝19:1)纯化，得到无色油状物3-(((1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物46-3,16mg)，产率为28％。
LCMS m/z(ESI):453.3[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T46)的合成
将含有3-(((1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(16mg，0.0354mmol)混合物的圆底烧瓶置于加热至65℃的油浴中。反应后将反应混合物冷却至室温。过滤混合物并在真空中干燥滤饼，得到3-(((1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T46)的盐酸盐，白色固体(10.5mg)，产率为71.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.09(s,1H),7.96(d,J＝8.46Hz,1H),7.32(s,1H),7.29(s,1H),4.25(m,2H),4.09(s,2H),3.91(t,J＝5.92Hz,2H),3.11(t,J＝7.25Hz,2H),2.81(t,J＝6.31Hz,2H),2.67(t,J＝6.90Hz,2H),1.97(m,2H),1.42(t,J＝7.28Hz,3H).
LCMS m/z(ESI):397.2[M+H]+.
实施例四十七：5-(3-(6-(((2-(1H-四唑-5-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T47)的合成
将5-(3-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(30mg，0.07mmol，1.0eq)和2-(1H-四唑-5-基)乙烷-1-胺(26.00mg，0.23mmol，3.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入醋酸(24.00mg，0.23mmol，3.0eq)，室温搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(32.00mg，0.23mmol，3.2eq)，室温搅拌1小时。将溶剂浓缩，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物5-(3-(6-(((2-(1H-四唑-5-基)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T47，5.0mg)，白色固体，产率为12.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,2H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),5.05-4.81(m,1H),3.99-3.84(m,4H),2.95(s,5H),2.78-2.81(m,2H),1.96-2.00(m,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):486.3[M+H]+.
实施例四十八：(R)-3-(((1-(5-3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4,-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酸(T48)的合成
步骤1：(R)-3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酸甲酯(化合物48-1)的合成
将5-(3-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(80mg,0.21mmol,1.0eq)溶于20mL甲醇中，向其中滴加1滴醋酸并加入化合物(R)-3-氨基丁酸甲酯(253mg,1.66mmol,1.0eq)，升温至80℃反应3小时。真空浓缩后，加入二氯甲烷(3.0ml)溶解，加入三乙酰氧基硼氢化钠(87mg,0.41mmol,1.0eq)，室温反应1小时。减压浓缩后用硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷＝10：1)纯化得到化合物(R)-3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酸甲酯(化合物48-1，62mg)，白色固体，产率为49.8％。
LCMS m/z(ESI):490[M+H]+.
步骤2：(R)-3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酸(T48)的合成
将(R)-3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酸甲酯(62mg,0.13mmol,1.0eq)溶于5mL的水/四氢呋喃＝3：1溶液中，向其中加入氢氧化锂(6.1mg,0.25mmol,2.0eq)，室温反应18小时。用1M盐酸调节体系pH到5，加入10mL水，用乙酸乙酯(10mL)萃取3次。将有机相合并，用饱和食盐水(10mL)洗2次，将反应液浓缩得到粗产品，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物(R)-3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酸(T48，14mg)，固体，产率为22.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.29(t,J＝9.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(m,2H),4.96(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.90(dd,J＝16.2,10.4Hz,3H),3.86(d,J＝13.0Hz,1H),3.08(s,1H),2.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.24(d,J＝11.5Hz,1H),2.13-2.09(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H),1.14(t,J＝21.2Hz,3H).
LCMS m/z(ESI):476.2[M+H]+.
实施例四十九：(S)-3-(((1-(5-3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4,-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酸(T49)的合成
步骤1：(S)-3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酸甲酯(49-1)的合成
将5-(3-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(80mg,0.21mmol,1.0eq)溶于20mL甲醇中，向其中滴加1滴醋酸并加入(S)-3-氨基丁酸甲酯(253mg,1.7mmol,1.0eq)，升温至80℃反应3.小时。真空浓缩后，加入二氯甲烷(3.0ml)溶解，加入三乙酰氧基硼氢化钠(87mg,0.41mmol,1.0eq)，室温反应1小时。减压浓缩后用硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷＝10：1)纯化得到化合物(S)-3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酸甲酯(化合物49-1，78mg)，固体，产率为63.9％。
LCMS m/z(ESI):490[M+H]+.
步骤2：(S)-3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酸(T49)的合成
将(S)-3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酸甲酯(78mg,0.16mmol,1.0eq)溶于5mL的水/四氢呋喃＝3：1溶液中，向其中加入氢氧化锂(7.6mg,0.32mmol,2.0eq)，室温反应18小时。用1M盐酸调节体系pH到5，加入10mL水，用乙酸乙酯(10mL)萃取3次。将有机相合并，用饱和食盐水(10mL)洗2次，将反应液浓缩得到粗产品，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物(S)-3-(((1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酸(T49，27mg)，固体，产率为34.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(m,2H),3.93–3.91(m,3H),3.90(d,J＝13.2Hz,1H),3.32(s,1H),2.80(t,J＝6.3Hz,2H),2.50–2.49(m,2H),1.97(dd,J＝12.2,6.1Hz,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H).
LCMS m/z(ESI):476.2[M+H]+.
实施例五十：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T50)的合成
步骤1：2,6-二氟-4-羟基苯甲酸(化合物50-1)的合成
将2,6-二氟-4-羟基苯甲腈(2g,12.9mmol,1.0eq)溶于30mL水中，然后加入氢氧化钠(1.03g,25.8mmol,2.0eq),升温至100℃反应4小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温浓缩反应液，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物2,6-二氟-4-羟基苯甲酸(化合物50-1，2.3g)，白色固体，产率为92％。
LCMS m/z(ESI):174.0[M+H]+.
步骤2：2,6-二氟-4-异丙氧基苯甲酸异丙酯(化合物50-2)的合成
将2,6-二氟-4-羟基苯甲酸(2.3g,13.2mmol,1.0eq)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入2-碘丙烷(6.74g,39.6mmol,3eq)和碳酸钾(6.39g,46.2mmol,3.5eq)，升温至80℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相干燥浓缩后得到化合物2,6-二氟-4-异丙氧基苯甲酸异丙酯(化合物50-2，1.7g)，黄色固体，产率为62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.84-6.80(m,1H),6.80-6.76(m,1H),5.15(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.75(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.30(dd,J＝6.1,5.2Hz,12H).
LCMS m/z(ESI):259[M+H]+.
步骤3：2,6-二氟-4-异丙氧基苯甲酸(化合物50-3)的合成
将2,6-二氟-4-异丙氧基苯甲酸异丙酯(1.7g,6.6mmol,1.0eq)溶于30mL乙醇和水中，然后加入氢氧化钠(0.53g,13.2mmol,2.0eq),升温至78℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。冷却至室温浓缩反应液，反应液用水和乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，有机相干燥浓缩后得到化合物2,6-二氟-4-异丙氧基苯甲酸(化合物50-3，1.33g)，白色固体，产率为83％。
LCMS m/z(ESI):217.1[M+H]+.
步骤4：3-(5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物50-4)的合成
将(Z)-5-溴-N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(1.57g,6.2mmol,1.0eq)和2,6-二氟-4-异丙氧基苯甲酸(1.33g,6.2mmol,1.0eq)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入1-羟基苯并三唑(0.83g,6.2mmol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.18g,6.2mmol,1.0eq)，升温140℃反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液冷却至室温，向体系中加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:6)得到化合物3-(5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(化合物50-4，750mg)，黄色固体，产率为56％。
LCMS m/z(ESI):436.1[M+1]+.
步骤5：1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物50-5)的合成
将(3-(5-溴代-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(750mg,1.72mmol,1.0eq)、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(ii)(150mg,0.035mmol,0.1eq)、三乙基硅氢(700mg,6.03mmol,3.5eq)和三乙胺(261mg,2.57mmol,1.5eq)溶于10mL二甲基亚砜中，置换一氧化碳气体后，升温至99℃反应8小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液降至室温后，向体系中加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，真空浓缩有机相得到粗产品。将粗产品用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:5)得到化合物1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物50-5，100mg)，白色固体，产率为26％。
LCMS m/z(ESI):386.1[M+1]+.
步骤6：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物50-6)的合成
将1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(100mg,0.15mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(70mg,0.375mmol,1.2eq)溶于5mL二氯甲烷中，滴加两滴乙酸后搅拌10分钟，然后向其中分批加入醋酸硼氢化钠(165mg,0.77mmol,3.0eq)，室温反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到化合物3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物50-6，60mg)，黄色固体，产率为71％。
LCMS m/z(ESI):515.2[M+1]+.
步骤7：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T50)的合成
将3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(60mg,0.11mmol,1.00eq)溶于4mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)中，升温至65℃反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用二氧六环重结晶得到化合物3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T50，30.33mg)，白色固体，产率为51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝11.3Hz,2H),4.90-4.79(m,1H),4.16(t,J＝8.7Hz,2H),4.09(s,2H),3.26(d,J＝8.7Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.64(t,J＝7.1Hz,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):459.2[M+H]+.
实施例五十一：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T51)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物51-1)的合成
将1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(60mg,0.15mmol,1.0eq)和3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(29.75mg,0.18mmol,1.2eq)溶于3mL二氯甲烷中，滴加两滴乙酸后搅拌10分钟，然后向其中分批加入醋酸硼氢化钠(165mg,0.77mmol,3.0eq)，室温反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:3)得到化合物3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物51-1，40mg)，黄色固体，产率为46％。
LCMS m/z(ESI):529.2[M+1]+.
步骤2：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T51)的合成
将3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(40mg,0.07mmol,1.0eq)溶于4mL盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)中，升温至65℃反应2小时。薄层色谱监测显示反应完成。将反应液浓缩，粗产品用二氧六环重结晶得到化合物3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T51，20.6mg)，白色固体，产率为56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(d,J＝11.4Hz,2H),4.88-4.79(m,1H),4.13(t,J＝8.7Hz,2H),3.68(s,2H),3.24(d,J＝8.7Hz,2H),2.80(s,2H),2.49-2.48(m,2H),2.27(s,3H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):473.2[M+H]+.
实施例五十二：3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T52)的合
步骤1：3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(化合物52-1)的合成
将1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.53g，8.00mmol，2.0eq)和(Z)-N'-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧肟酰胺(1.91g，10.0mmol，2.5eq)添加到10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌30分钟，将1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸(900mg，4.00mmol，1.0eq)和1-羟基苯并三唑(1.08g，8.00mmol，2.0eq)加入反应体系中，在140℃氮气保护下搅拌2小时。薄层色谱监测显示反应完成。反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL。用盐水(500mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(化合物52-1，71mg)，黄色油状，产率为2.5％。
LCMS m/z(ESI):378.3[M+H]+.
步骤2：1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物52-2)的合成
在冰浴下，向N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中缓慢添加三氯氧磷(0.5mL)搅拌30分钟。添加化合物3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(23mg，0.061mmol，1.0eq)于反应体系中，在80℃下搅拌16小时。薄层色谱监测显示反应完成。用冰淬灭反应体系，并用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL。用盐水(30ml)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物52-2，5mg)，黄色固体，产率为18.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.57(s,1H),4.14–4.01(m,4H),2.84(t,J＝6.2Hz,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.33(s,2H),2.02(t,J＝12.2Hz,2H),1.53(t,J＝6.8Hz,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),0.99(s,6H).
LCMS m/z(ESI):406.3[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物52-3)的合成
将3-氨基丙酸叔丁酯(76.9mg，0.53mmol，5.0eq)和三乙胺(53.6mg，0.53mmol，5.0eq)溶于2mL甲醇中，在室温下搅拌30分钟。将1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(43mg，0.106mmol，1.0eq)和一滴醋酸加入反应体系中，在氮气保护下加热至70℃回流1h后，将反应温度冷却至室温并除去甲醇，加入2mL二氯甲烷于反应体系，在冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(44.9mg，0.212mmol，2.0eq)，在室温下搅拌2小时。薄层色谱监测显示反应完成。用水淬灭反应体系，并用二氯甲烷萃取3次，每次10mL。用盐水(20mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/MeOH＝10:1)纯化，得到化合物3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物52-3，33mg)，白色固体，产率为56.3％。
LCMS m/z(ESI):535.4[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T52)的合成
将3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(33.0mg，0.0617mmol，1.0eq)溶于3mL盐酸1,4-二氧六环中，加热至50℃搅拌1小时。薄层色谱监测显示反应完成。减压浓缩得到粗产品，再经制备高效液相色谱，得到化合物3-(((1-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T52，11mg)，白色固体，产率为36.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.15(s,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.93–3.87(m,2H),3.78(s,2H),2.79(s,4H),2.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.47(s,2H),2.28(s,2H),2.00–1.92(m,2H),1.53(t,J＝6.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.00(s,6H).
LCMS m/z(ESI):479.2[M+H]+.
实施例五十三：3-(((1-(5-(3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T53)的合成
步骤1：3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(化合物53-1)的合成
将3-氰基-4-氟苯甲酸(4.0g，24.2mol，1.0eq)和2-甲氧基乙烷-1-醇(3.7g，48.4mmol，2.0eq)溶解于300mL乙腈中，在冰浴下添加氢化钠(1.7g，72.6mmol，3.0eq)，搅拌30分钟。将反应混合物加热至70℃反应16小时。薄层色谱监测显示反应完成。向体系中加冰淬灭，用1M盐酸将pH调节至4-5，用乙酸乙酯萃取3次，每次300mL，用盐水(1L)冲洗合并的有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到化合物3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(化合物53-1，5.0g)，黄色固体，产率为87.3％。
LCMS m/z(ESI):222.1[M+H]+.
步骤2：5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物53-2)的合成
将3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(2.0g，9.0mmol，1.0eq)和1-羟基苯并三唑(2.4g，18mmol，2.0eq)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌30分钟后添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(3.5g，18mmol，2.0eq)和(Z)-N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(4.7g，26.9mmol 3.0eq)，140℃氮气下搅拌2小时。薄层色谱监测显示反应完成。用二氯甲烷萃取3次，每次200mL，用盐水(500mL)冲洗合并的有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到化合物5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物53-2，1.21g)，白色固体，产率为33.3％。
LCMS m/z(ESI):363.2[M+H]+.
步骤3：5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物53-3)的合成
在冰浴下，向12mL N,N-二甲基甲酰胺中缓慢添加3mL三氯氧磷搅拌30分钟。添加化合物5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(1.2g,3.3mmol,1.0eq)于反应体系，在80℃下搅拌2小时。薄层色谱监测显示反应完成。用冰淬灭反应体系，并用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL。用盐水(200mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物53-3，413mg)，白色固体，产率30.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.51(s,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),4.45-4.39(m,2H),4.21(t,J＝8.6Hz,2H),3.78-3.73(m,2H),3.36(s,3H),3.34(s,2H).
LCMS m/z(ESI):391.0[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(5-(3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物53-4)的合成
将3-氨基丙酸叔丁酯(186.0mg，1.28mmol，5.0eq)和三乙胺(129.6mg，1.28mmol，5.0eq)溶于10mL甲醇中，在室温下搅拌30分钟。将5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(100mg，0.25mmol，1.0eq)和5滴醋酸加入反应体系，在氮气保护下加热至70℃反应16小时后，将反应温度冷却至室温并除去甲醇，加入5mL二氯甲烷于反应体系，在冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(108.6mg，0.51mmol，2.0eq)，在室温下搅拌5小时。薄层色谱监测显示反应完成。用水淬灭反应体系，并用二氯甲烷萃取3次，每次20mL。用盐水(50mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物53-4，53mg)，白色固体，产率为39.8％。
LCMS m/z(ESI):520.3[M+H]+.
步骤5：3-(((1-(5-(3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T53)的合成
将3-(((1-(5-(3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(53.0mg,0.102mmol,1.0eq)溶于3mL盐酸的1,4-二氧六环中，加热至50℃搅拌4小时。薄层色谱监测显示反应完成。减压浓缩得到粗产品，通过制备高效液相色谱纯化，得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T53，11mg)，白色固体，产率为27.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.42(s,2H),4.13(t,J＝8.6Hz,2H),3.79(s,2H),3.74(s,3H),3.24(d,J＝8.4Hz,5H),2.79(d,J＝5.9Hz,2H),2.28(t,J＝5.5Hz,3H).
LCMS m/z(ESI):464.1[M+H]+.
实施例五十四：3-(((1-(5-(3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T54)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物54-1)的合成
将3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(203.9mg，1.28mmol，5.0eq)和三乙胺(129.6mg，1.28mmol，5.0eq)溶于10mL甲醇中，在室温下搅拌30分钟。将5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(100mg，0.25mmol，1.0eq)和5滴醋酸加入反应体系，在氮气保护下加热至70℃反应16小时后，将反应温度冷却至室温并除去甲醇，加入5mL二氯甲烷于反应体系，在冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(108.6mg，0.51mmol，2.0eq)，在室温下搅拌5小时。薄层色谱监测显示反应完成。用水淬灭反应体系，并用二氯甲烷萃取3次，每次20mL。用盐水(50mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到目标化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物54-1，85mg)，白色固体，产率：57.1％。
LCMS m/z(ESI):534.3[M+H]+.
步骤2：3-(((1-(5-(3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T54)的合成
将3-(((1-(5-(3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(85.0mg,0.16mmol,1.0eq)溶于3mL盐酸1,4-二氧六环中加热至50℃搅拌4小时。薄层色谱监测显示反应完成。减压浓缩得到粗产品，通过制备高效液相色谱纯化，得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T54，24mg)，白色固体，产率为31.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.36(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),4.42(s,2H),4.11(t,J＝8.0Hz,2H),3.75(s,2H),3.49(s,3H),3.28-3.17(m,4H),2.65(t,J＝6.2Hz,2H),2.40(t,J＝6.0Hz,2H),2.15(s,3H).
LCMS m/z(ESI):478.1[M+H]+.
实施例五十五：3-(((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T55)的合成
步骤1：1-(5-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚(化合物55-1)的合成
将5-溴-6-氯烟酸(60g,0.255mol,1.0eq)、(Z)-N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(45g,0.255mol,1.0eq)、1-羟基苯并三唑(34.5g,0.255mol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(49g,0.255mol,1.0eq)溶于1L 1,4-二氧六环溶液中。100℃下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。除去溶剂，加水洗涤，二氯甲烷(1L*4)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后打浆(15％乙酸乙酯/石油醚)并过滤得到得到化合物1-(5-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚(化合物55-1，37g)，白色固体，产率为38.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(dd,J＝18.2,7.6Hz,2H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),4.14(t,J＝8.6Hz,2H),3.27(t,J＝8.6Hz,2H).
LCMS m/z(ESI):377.0[M+H]+,379.0[M+3]+.
步骤2：1-(5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚(化合物55-2)的合成冰浴下，将异丙醇(8.9g,0.148mol,1.5eq)溶于四氢呋喃(400mL)中，加入叔丁醇钠(10.4g,0.108mol,1.1eq)，冰浴下搅拌15分钟后加入化合物1-(5-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚(37g,0.098mol,1.0eq),室温下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。水淬灭，二氯甲烷(800mL*5)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后打浆(10％乙酸乙酯/石油醚)并过滤得到化合物1-(5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚(化合物55-2，31g)，白色固体，产率为78.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(dd,J＝18.0,7.6Hz,2H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),5.41(dt,J＝12.2,6.0Hz,1H),4.18-4.08(m,2H),3.25(t,J＝8.6Hz,2H),1.38(d,J＝6.2Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):401[M+1]+,403[M+3]+.
步骤3：5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基吡啶-3-甲腈(化合物55-3)的合成
将1-(5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚(31g,0.0775mol,1.0eq)、氰化锌(18.1g,0.155mol,2.0eq)、甲烷磺酸盐、(2-二环己基膦-2'，4'，6'-三-i-丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6.55g,7.75mmol,0.1eq)和锌粉(1g,0.0115mol,0.2eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中。置换氮气后80℃下搅拌过夜，LCMS和TLC检测到反应完全。水(500mL)洗涤，二氯甲烷(200mL)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后打浆(15％乙酸乙酯/石油醚)并过滤得到化合物5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基吡啶-3-甲腈(化合物55-3，25g)，白色固体，产率为92.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝2.2Hz,1H),8.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),5.54–5.45(m,1H),4.12(t,J＝8.6Hz,2H),3.26(t,J＝8.6Hz,2H),1.41(d,J＝6.2Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):348[M+1]+.
步骤4：5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基吡啶-3-甲腈(化合物55-4)的合成
冰浴下将化合物5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基吡啶-3-甲腈(10g,7.2mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1000mL)中，缓慢加入三氯氧磷(240mL)。70℃下搅拌3小时。LCMS和TLC检测到反应完全。冰水淬灭，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯(800mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后使用快速柱色谱法(50％二氯甲烷/石油醚)得到化合物5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基吡啶-3-甲腈(化合物55-4，2.6g)，白色固体，产率为24.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.19(d,J＝2.2Hz,1H),9.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(s,1H),5.56-5.44(m,1H),4.22(t,J＝8.6Hz,2H),3.34(d,J＝8.6Hz,2H),1.41(d,J＝6.2Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):376[M+H]+.
步骤5：3-(((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物55-5)的合成
三乙胺游离3-氨基丙酸叔丁酯的盐酸盐，将化合物5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基吡啶-3-甲腈(45mg,0.12mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(35mg,0.24mmol,2.0eq)溶于5mL二氯甲烷中，加入一滴乙酸。室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg,0.240mmol,2.0eq)，常温下搅拌过夜，LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(4％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物55-5，47mg)，白色固体，产率为66.06％。
LCMS m/z(ESI):505[M+H]+.
步骤6：3-(((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T55)的合成
将3-(((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(40mg,0.079mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,4mL)中，40℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T55，15.39mg)，白色固体，产率为42.62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝2.2Hz,1H),8.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.56-5.45(m,1H),4.13(t,J＝8.6Hz,2H),3.78(s,2H),3.26(s,2H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),2.28(t,J＝6.4Hz,2H),1.41(d,J＝6.2Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):449[M+H]+.
实施例五十六：3-(((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T56)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物56-1)的合成
将5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基吡啶-3-甲腈(65mg,0.173mmol,1.0eq)和3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(55mg,0.345mmol,2.0eq)溶于3mL乙醇中，加入一滴乙酸，80℃下搅拌1小时。除去乙醇，加入二氯甲烷(4mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(110mg,0.52mmol,3.0eq)，常温下搅拌2小时，LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(4％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物56-1，76mg)，白色固体，产率为71.94％。
LCMS m/z(ESI):519[M+H]+.
步骤2：3-(((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T56)的合成
将3-(((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(75mg,0.145mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,3mL)中，60℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用制备高效液相色谱色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T56，20.39mg)，白色固体，产率为29.18％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),5.53-5.46(m,1H),4.12(t,J＝8.6Hz,2H),3.48(s,2H),3.25(s,2H),2.63(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(t,J＝7.0Hz,2H),2.14(s,3H),1.41(d,J＝6.2Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):463[M+H]+
实施例五十七：5-(3-(5-(((2-羟乙基)(2-甲氧乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T57)的合成
步骤1：5-(3-(5-((2-羟乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物57-1)的合成
将5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(100mg,0.267mmol,1.0eq)和2-氨基乙烷-1-醇(80mg,1.335mmol,5.0eq)溶于5mL乙醇中，加入一滴乙酸。80℃下搅拌1小时，除去乙醇，加入二氯甲烷(4mL)后加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg,0.801mmol,3.0eq)，常温下搅拌1小时后补加氰基硼氢化钠(35mg,0.534mmol,2.0eq)，常温下搅拌1小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物5-(3-(5-((2-羟乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物57-1，128mg)，白色固体，产率为97.14％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),5.15(s,1H),4.97(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.16(t,J＝8.6Hz,2H),4.07(s,2H),3.64(s,2H),3.27(t,J＝8.6Hz,2H),2.91(t,J＝5.4Hz,2H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):420[M+H]+.
步骤2：5-(3-(5-(((2-羟乙基)(2-甲氧乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T57)的合成
将5-(3-(5-((2-羟乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(55mg,0.131mmol,1.0eq)、1-溴-2-甲氧基乙烷(36mg,0.262mmol,2.0eq)、碳酸钾(36mg,0.262mmol,2.0eq)和碘化钠(2mg,0.0131mmol,0.1eq)溶于无水乙腈(5mL)中，80℃下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。水洗涤，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后使用制备高效液相色谱纯化得到化合物5-(3-(5-(((2-羟乙基)(2-甲氧乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T57，36.65mg)，白色固体，产率为40.66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),5.02–4.90(m,1H),4.39(s,1H),4.12(t,J＝8.2Hz,2H),3.64(s,2H),3.45(d,J＝17.4Hz,4H),3.25(s,2H),3.22(d,J＝1.4Hz,3H),2.67(s,2H),2.58(s,2H),1.39–1.36(m,6H).
LCMS m/z(ESI):478[M+H]+.
实施例五十八：3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸(T58)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物58-1)的合成
将1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(50mg,0.14mmol,1.0eq)和3-(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(83.00mg,0.41mmol,3.0eq)溶于乙醇(5mL)中，再加入醋酸(24.52mg,0.41mmol,3.0eq)，升温至85℃搅拌18h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(86.54mg,0.41mmol,3.0eq)，室温搅拌3h。用水(10mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(20mLx2)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物58-1，20mg)，棕色固体，产率为26.9％。
LCMS m/z(ESI):555.3[M+H]+.
步骤2：3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸(T58)的合成
将3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(20mg，0.05mmol,1.0eq)溶于4M盐酸1,4-二氧六环(5mL)溶液中，将混合物在65℃下搅拌1小时。将溶剂浓缩，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(2-氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸(T58，4.91mg)，白色固体，产率为26.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(t,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.72(dd,J＝12.6,2.2Hz,1H),4.68-4.58(m,1H),4.20(t,J＝8.7Hz,2H),3.83(s,2H),3.55(t,J＝5.1Hz,2H),3.34(s,3H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H),3.01(t,J＝6.2Hz,2H),2.86(t,J＝5.1Hz,2H),2.56(t,J＝6.1Hz,2H),1.39(d,J＝6.1Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):499.2[M+H]+.
实施例五十九：3-((1-(1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙基)氨基)丙酸(T59)的合成
步骤1：5-(3-(6-(1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物59-1)的合成
将5-(3-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(400mg，0.96mmol，1.0eq))溶于四氢呋喃(10mL)中，用氮气保护，冰浴下加入甲基溴化镁(460.49mg,3.86mmol,3.0eq)，冰浴下反应5小时。用氯化铵(100mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，用硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到化合物5-(3-(6-(1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物59-1，300mg)，棕色固体，产率为51.86％。
LCMS m/z(ESI):427.2[M+H]+.
步骤2：5-(3-(6-乙酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物59-2)的合成
将5-(3-(6-(1-羟乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(120mg,0.30mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入戴斯-马丁试剂(251.68mg,0.60mmol,2.0eq)，室温搅拌1小时。用水(10mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(20mLx2)萃取，再用硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到化合物5-(3-(6-乙酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物59-2，40mg)，棕色固体，产率为30.2％。
LCMS m/z(ESI):403.1[M+H]+.
步骤3：3-((1-(1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物59-3)的合成
将5-(3-(6-乙酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(25mg，0.06mmol，1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(90.17mg，0.62mmol，10eq)溶于甲苯(5mL)中，加入钛酸四异丙酯(176.50mg，0.62mmol，10eq)和醋酸37.29mg，0.62mmol)升温至110℃搅拌18小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(39.48mg，0.18mmol，3.0eq)，室温搅拌2小时。用水(10mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(20mLx2)萃取，再用硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物3-((1-(1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙基)氨基)丙酸叔丁基(化合物59-3，8mg)，棕色固体，产率为23.0％。
LCMS m/z(ESI):554.3[M+H]+.
步骤4：3-((1-(1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙基)氨基)丙酸(T59)的合成
将3-((1-(1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙基)氨基)丙酸叔丁酯(8mg,0.09mmol,1.0eq)溶于4M盐酸1,4-二氧六环(5mL)中，将混合物在65℃下搅拌1h。将溶剂浓缩，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物3-((1-(1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)乙基)氨基)丙酸(T59，4mg)，白色固体，产率为46.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝9.1Hz,1H),7.23-7.13(m,2H),5.02-4.90(m,1H),3.95-3.88(m,2H),3.83(d,J＝6.3Hz,1H),2.80(t,J＝6.2Hz,2H),2.64(d,J＝7.2Hz,2H),2.28(t,J＝6.4Hz,2H),2.01-1.93(m,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H),1.32(d,J＝6.6Hz,3H).
LCMS m/z(ESI):951.4[2M+H]+.
实施例六十：3-(((1-(5-(3-氰基-4-(二甲氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T60)的合成
步骤1：3-溴-4-(二甲氨基)苯甲酸(化合物60-1)的合成
将N-溴代琥珀酰亚胺(21.54g,0.12mol,2.0eq)加入4-二甲氨基苯甲酸(10g,0.06mol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，60℃搅拌18小时。用200mL水将所得混合物稀释，乙酸乙酯250mL萃取两次，干燥浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到化合物3-溴-4-(二甲氨基)苯甲酸(化合物60-1，4g)，白色固体，产率为21.65％。
LCMS m/z(ESI):244.0[M+H]+.
步骤2：2-溴-4-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-N,N-二甲基苯胺(化合物60-2)的合成
将3-溴-4-(二甲氨基)苯甲酸(1.31g,0.0074mol,1.0eq)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.42g,0.0074mol,1.0eq)和1-羟基苯并三唑(1g,0.0074mol,1.0eq)加入到化合物3-溴-4-(二甲氨基)苯甲酸(1.8g,0.0074mol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，在氮气氛围和140℃下搅拌2h。用40mL水将所得混合物稀释，乙酸乙酯50mL萃取两次，干燥浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到化合物2-溴-4-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-N,N-二甲基苯胺(化合物60-2，700mg)，白色固体，产率为21.62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),4.18(t,J＝8.7Hz,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H),2.94(s,6H).
步骤3：2-(二甲氨基)-5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(化合物60-3)的合成
将氰化锌(305mg,2.60mmol,2.0eq)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(110mg,0.13mmol,0.1eq),锌粉(17mg,0.26mmol,0.2eq)加入到化合物4(2-溴-4-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-N,N-二甲基苯胺)(500mg,1.30mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，在氮气氛围和80℃下搅拌2h。用20mL水将所得混合物稀释，乙酸乙酯25mL萃取两次，干燥浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)得到化合物2-(二甲氨基)-5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(化合物60-3，400mg)，黄色固体，产率为74.41％。
LCMS m/z(ESI):332.0[M+H]+.
步骤4：2-(二甲氨基)-5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(化合物60-4)的合成在冰浴下，向10mL N,N-二甲基甲酰胺中缓慢添加2.5mL三氯氧磷搅拌30分钟。添加化合物2-(二甲氨基)-5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(120mg，0.362mmol，1.0eq)于反应体系，在80℃下搅拌2小时。薄层色谱监测显示反应完成。用冰淬灭反应体系，并用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL。用盐水(50mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后爬大板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到化合物2-(二甲氨基)-5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(化合物60-4，15mg)，白色固体，产率为11.2％。
LCMS m/z(ESI):360.0[M+H]+.
步骤5：3-(((1-(5-(3-氰基-4-(二甲氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物60-5)的合成
将3-氨基丙酸叔丁酯(30.3mg，0.208mmol，5.0eq)和三乙胺(129.6mg，1.28mmol，5.0eq)溶于10mL甲醇中，在室温下搅拌30分钟。将2-(二甲氨基)-5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(15.0mg，0.042mmol，1.0eq)和1滴醋酸加入反应体系，在氮气保护下加热至70℃反应16小时后，将反应温度冷却至室温并除去甲醇，加入2mL二氯甲烷于反应体系，在冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(44.9mg，0.212mmol，2.0eq)，在室温下搅拌3小时。薄层色谱监测显示反应完成。用水淬灭反应体系，并用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL。用盐水(20mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-(二甲氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物60-5，8mg)，白色固体，产率为36.4％。
LCMS m/z(ESI):489.3[M+H]+.
步骤6：3-(((1-(5-(3-氰基-4-(二甲氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T60)的合成
将3-(((1-(5-(3-氰基-4-(二甲氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(8.0mg，0.0164mmol，1.0eq)溶于1mL盐酸1,4-二氧六环溶液中，加热至60℃搅拌1小时。薄层色谱监测显示反应完成。减压浓缩得到粗产品，用甲基叔丁基醚洗涤，抽滤后加水冻干，得到化合物3-(((1-(5-(3-氰基-4-(二甲氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T60，4.79mg)，白色固体，产率为66.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.95(s,2H),8.25(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.35(m,2H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),4.15(dd,J＝18.6,9.7Hz,4H),3.28(d,J＝8.6Hz,2H),3.23(s,6H),3.10(s,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H).
LCMS m/z(ESI):433.2[M+H]+.
实施例六十一：5-(3-(5-((((2S)-1-羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T61)的合成
将5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(35mg,0.094mmol,1.0eq)和(S)-2-氨基丙烷-1-醇(14mg,0.187mmol,2.0eq)，溶于5mL乙醇中，加入一滴乙酸。80℃下搅拌4小时，除去乙醇，加入二氯甲烷(4mL)后加入氰基硼氢化钠(12mg,0.187mmol,2.0eq)，常温下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用制备高效液相色谱纯化得到化合物5-(3-(5-((((2S)-1-羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T61，16.98mg)，白色固体，产率为41.71％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),8.27(s,0.5H),8.25(s,0.46H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),4.97(dt,J＝12.2,6.0Hz,1H),4.13(t,J＝8.6Hz,2H),3.77(dd,J＝36.8,13.2Hz,2H),3.24(s,2H),2.74(dd,J＝11.8,5.2Hz,1H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H).
LCMS m/z(ESI):434[M+H]+.
实施例六十二：5-(3-(5-((((2R)-1-羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T62)的合成
将5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(25mg,0.067mmol,1.0eq)和(R)-2-氨基丙烷-1-醇(10mg,0.13mmol,2.0eq)溶于5mL乙醇中，加入一滴乙酸。80℃下搅拌4小时，除去乙醇，加入二氯甲烷(6mL)后加入氰基硼氢化钠(8.5mg,0.13mmol,2.0eq)，常温下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用制备高效液相色谱得到化合物5-(3-(5-((((2R)-1-羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T62，21.44mg)，白色固体，产率为72.31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),4.97(dt,J＝12.2,6.0Hz,1H),4.13(t,J＝8.6Hz,2H),3.71(s,2H),3.24(s,2H),2.45(s,1H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H),1.03(d,J＝6.2Hz,3H).
LCMS m/z(ESI):434.2[M+H]+.
实施例六十三：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸(T63)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物63-1)的合成
将1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(50mg,0.13mmol,1.0eq)溶于1mL二氯甲烷中，向其中加入3-((2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(39.55mg,0.19mmol,1.5eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(54.98mg,0.26mmol,2.0eq)。在25℃反应2h。薄层色谱监测显示反应完成。向反应体系中加入4mL水并且用二氯甲烷(30mLx 3)萃取。用柱层析法(0-10％甲醇/二氯甲烷)对反应混合物进行纯化得到3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物63-1，40.0mg)，白色固体，产率为48.50％。
LCMS m/z(ESI):573.3[M+H]+.
步骤2：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸(T63)的合成
将3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(40mg,0.0699mmol)溶于5mL 4.0M盐酸的1,4-二氧六环溶液中。在50℃反应1h。向反应体系中加入4mL水并且用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。将粗品经高效液相色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙酸(T63，5.0mg)，白色固体，产率为13.16％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝11.4Hz,2H),4.83(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.11(t,J＝8.6Hz,2H),3.56(s,2H),3.42(s,2H),3.24(d,J＝8.6Hz,2H),3.21(s,4H),2.73(t,J＝7.1Hz,2H),2.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.36(t,J＝7.0Hz,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):517.2[M+H]+.
实施例六十四：5-(3-(6-((2-羟乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T64)的合成
将5-(3-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(30mg，0.07mmol，1.0eq)和2-氨基乙烷-1-醇(14.15mg,0.23mmol,3.0eq)溶于乙醇(5mL)中，再加入乙酸(13.91mg,0.23mmol,3.0eq)，升温至85℃搅拌16h，然后加入氰基硼氢化钠(49.09mg,0.23mmol,3.0eq)，室温搅拌5小时。将溶剂浓缩，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物5-(3-(6-((2-羟乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(T64,8.0mg)，白色固体，产率为22.94％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.14(s,2H),4.96(dt,J＝12.0,6.1Hz,1H),3.94-3.86(m,2H),3.72(s,2H),3.50(t,J＝5.7Hz,2H),2.79(d,J＝6.3Hz,2H),2.64(m,2H),1.96(m,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):456.2[M+Na]+.
实施例六十五：2-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吲哚-5-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(T65)的合成
将1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(30mg,0.078mmol,1.0eq)溶于3mL甲醇，向其中滴加1滴醋酸并加入2-氨基乙烷-1-醇(9.5mg,0.016mmol,2.0eq)，升温至80℃反应3.小时。真空浓缩后，加入二氯甲烷(3.0ml)溶解，加入三乙酰氧基硼氢化钠(49mg,0.23mmol,3.0eq)，室温反应2小时。加入5mL水，用乙酸乙酯(5mL)萃取3次。将有机相合并，用饱和食盐水(5mL)洗2次，将反应液浓缩得到粗产品，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物2-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(T65，8.0mg)，白色固体，产率为22.8％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝11.0Hz,2H),4.74(dd,J＝12.0,6.1Hz,1H),4.15(t,J＝8.6Hz,2H),3.65(m,2H),3.28(d,J＝8.8Hz,2H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),1.38(s,3H),1.37(s,3H).
LCMS m/z(ESI):431.18[M+H]+.
实施例六十六：3-(((1-(5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T66)的合成
步骤1：3-(5-溴-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,2,4-噁二唑(化合物66-1)的合成
将2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸(500mg,0.0027mol,1.0eq)、5-溴-N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(708mg,0.00277mol,1.0eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(532.5mg,0.00277mol,1.0eq)和1-羟基苯并三唑(422.5mg,0.0027mol,1.0eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(25mL)中，氮气保护下在140℃反应0.5h。用30mL纯水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，每次30mL。将有机相合并，用纯水洗涤两次，每次50mL；随后再用饱和食盐水洗涤两次，每次50mL。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗产品，粗产品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得到化合物3-(5-溴-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,2,4-噁二唑(化合物66-1，600mg)，白色固体，产率为54.1％。
LCMS m/z(ESI):400.02[M+H]+.
步骤2：1-(5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物66-2)的合成
将3-(5-溴-2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,2,4-噁二唑(400mg,0.001mol,1.0eq)、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(70.8mg,0.0001mol,0.1eq)、三乙基硅氢(348mg,0.003mol,3.0eq)和三乙胺(303mg,0.003mol,3.0eq)溶于无水二甲亚砜(25mL)中，在一氧化碳气氛下，100℃反应18h。用30mL纯水猝灭反应，用乙酸乙酯进行萃取2次，每次30mL。将有机相合并，用50mL纯水洗涤1次，用50mL饱和食盐水洗涤1次。将所得有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤后减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝99/1)得到化合物1-(5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物66-2，85.8mg，65％纯度)，白色固体，产率为15.9％。
LCMS m/z(ESI):350.10[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物66-3)的合成
将3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(47.2mg,0.00026mol,2.0eq)和三乙胺(26.2mg,0.00026mol,2.0eq)溶于二氯甲烷(1mL)中,25℃下搅拌0.25h，减压除去溶剂。随后加入1-(5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(70mg,0.00013mol,1.0eq),冰醋酸2滴，甲醇(2mL)，在25℃下反应2h，减压除去溶剂。随后加入三乙酰基硼氢化钠(55.1mg,0.00026mol,2.0eq)和二氯甲烷(4mL)，在25℃下反应2h。过滤除去不溶物。将所得粗产品用制备薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)得到化合物3-(((1-(5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物66-3，36mg)，白色固体，产率为57.9％。
LCMS m/z(ESI):479.20[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T66)的合成
将3-(((1-(5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(30mg,0.000063mol)溶于4M盐酸1，4-二氧六环溶液(1mL)中，在25℃下反应3h。反应结束后，减压除去溶剂，加入甲基叔丁基醚(2mL)搅拌过滤得到化合物3-(((1-(5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T66，8.0mg)，白色固体，产率为28.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.66(s,1H),9.14(s,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.5Hz,2.0,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(dd,J＝12.4Hz,4.9,4H),4.16(t,J＝8.7Hz,2H),4.10(s,2H),3.26(t,J＝8.6Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(t,J＝7.4Hz,2H).
LCMS m/z(ESI):423.1[M+H]+.
实施例六十七：3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T67)的合成
步骤1：2-溴-5-异丙氧基苯甲腈(化合物67-1)的合成
将2-溴-5-羟基苯甲腈(10g，0.05mol，1.0eq)和碳酸钾(27.9g，0.20mol，4.0eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入2-碘丙烷((17.2g，0.101mol，2.0eq)，升温至60℃搅拌2h。向反应液中加入水(600mL)，乙酸乙酯(600mL)萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶层析(乙酸乙酯/石油醚0％～2％)纯化，得到化合物2-溴-5-异丙氧基苯甲腈(化合物67-1，11.3g)，黄色固体，产率为65.54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.8Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.51(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.35(s,3H),1.33(s,3H).
步骤2：2-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(化合物67-2)的合成
将2-溴-5-异丙氧基苯甲腈(3.95g，0.016mol，1.0eq)溶于甲醇(40mL)中，加入三乙胺(5.01g，0.049mol，3.0eq)和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(1.17g，0.0016mol，0.1eq)，在一氧化碳下升温至70℃搅拌12h。将溶剂浓缩后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚0％～7％)纯化，得到化合物2-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(化合物67-2，1.4g)，棕色油，产率为38.18％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.66-4.60(m,1H),3.96(s,3H),1.40-1.38(m,6H).
步骤3：2-氰基-4-异丙氧基苯甲酸(化合物67-3)的合成
将2-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(1.29g，0.0059mol，1.0eq)溶于四氢呋喃/水＝5：1(12mL)中，加入氢氧化锂(0.57g，0.0236mol，4.0eq)，室温下搅拌12h。向反应液中加1M盐酸(1mL)淬灭再加入水(60mL)，乙酸乙酯(60mL)萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后得到化合物2-氰基-4-异丙氧基苯甲酸(1.16g)，黄色油，产率为57.63％。
LCMS m/z(ESI):206.2[M+H]+.
步骤4：2-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(化合物67-4)的合成
将2-氰基-4-异丙氧基苯甲酸(956mg，4.66mmol，1.0eq)和(Z)-N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(908mg，5.1mmol，1.2eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(893.05mg，4.6586mmol，1.0eq)和1-羟基苯并三唑(629.47mg，4.6586mmol，1.0eq)，升温至140℃搅拌0.5h。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL)萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚0％～12％)纯化，得到化合物2-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(570mg)，白色固体，产率为34.62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.30–2.60(m,1H),7.22–7.18(m,2H),6.95(t,J＝7.2Hz,1H),4.68(dt,J＝12.4,6.0Hz,1H),4.20(t,J＝8.4Hz,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H).
步骤5：2-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(化合物67-5)的合成
将三氯氧磷(3mL)在0℃下加到无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，0℃搅拌30min。将化合物2-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(300mg，0.86mmol)在0℃下加到混合物中，升温至80℃搅拌2h。向反应液中加入水(60mL)淬灭，二氯甲烷(100mL)萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用制备板(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到化合物2-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(60mg)黄色固体，产率为18.14％。
LCMS m/z(ESI):375.1[M+H]+.
步骤6：3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物67-6)的合成
将3-氨基丙酸叔丁酯(48.5mg，0.33mmol，20.0eq)和2-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(25mg，0.067mmol，1.0eq)溶于甲醇(2mL)中，加入冰醋酸(0.05mL)，室温搅拌1h。溶剂换成二氯甲烷后加醋酸硼氢化钠(28.32mg，0.13mmol，2.0eq)，室温搅拌12h。将反应液浓缩后用制备板(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到化合物3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物67-7，26mg)黄色固体，产率为95.0％。
LCMS m/z(ESI):504.2[M+H]+.
步骤7：3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T67)的合成
将3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(26mg，0.052mmol)溶于4M盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL)中，升温至50℃搅拌1h。将溶剂浓缩，用甲叔丁基醚打浆纯化得到化合物3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T67，10mg)，白色固体，产率为41.09％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.8Hz,1H),7.48(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.90(dt,J＝12.,6.0Hz,1H),4.14(t,J＝8.4Hz,2H),4.07(s,2H),3.29-3.26(m,2H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):448.1[M+H]+.
实施例六十八：3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T68)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物68-1)的合成
将2-(3-(5-甲酰吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(25mg，0.07mmol，1.0eq)和3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(53mg，0.33mmol，3.0eq)溶于甲醇(2mL)中，加入冰醋酸(0.05mL)，升温至70℃搅拌2h。溶剂换为二氯甲烷后加入醋酸硼氢化钠(34mg，0.160mmol，2.0eq)室温搅拌12h。浓缩后用制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物68-1，36mg)黄色固体，产率为97.9％。
LCMS m/z(ESI):518.3[M+H]+.
步骤2：3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T68)的合成
将3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(36mg，0.07mmol)溶4M盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL)中，升温至50℃搅拌1h。将溶剂浓缩，用甲叔丁基醚打浆纯化得到化合物3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T68，22.52mg)，白色固体，产率为66.04％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),4.24-4.10(m,4H),3.30-3.27(m,2H),3.20(s,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(s,3H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):462.1[M+H]+.
实施例六十九：3-(((1-(5-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T69)的合成
步骤1：5-(双环[2.2.2]辛基-1-基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物69-1)的合成
将含有双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(800mg,5.19mmol,1.0eq)、N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(919mg,5.19mmol,1.0eq),1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(995mg,5.19mmol,1.0eq)和1-羟基苯并三唑(701mg,5.19mmol,1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液置于油浴中加热到140℃回流1小时。所得混合物用20mL水稀释，乙酸乙酯(10mL)萃取两次，45℃真空浓缩。将粗产品通过硅胶柱纯化得到化合物5-(双环[2.2.2]辛基-1-基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物69-1，320mg)，产率为18.79％，白色固体。
LCMS m/z(ESI):296.0[M+H]+.
步骤2：1-(5-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物69-2)的合成
冰浴下将三氯氧磷(3mL)滴加到含5-(双环[2.2.2]辛基-1-基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(300mg,1.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(9mL)溶液中。反应液在氮气保护下60℃搅拌两小时。所得混合物用20mL水稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，45℃真空浓缩。将粗产品通过硅胶柱纯化得到1-(5-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物69-2，100mg),产率为24.67％，黄色固体。
LCMS m/z(ESI):324.0[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物69-3)的合成
将1-(5-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(100mg,0.31mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(135mg,0.93mmol,3.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，并在室温下搅拌30分钟。然后0℃加入三乙酰基硼氢化钠(197mg,0.928mmol,3.0eq)搅拌1.5小时。所得混合物用5mL水稀释，二氯甲烷(5mL)萃取两次，43℃真空浓缩。将粗产品通过硅胶柱纯化得到化合物3-(((1-(5-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物69-3，100mg)，产率为64.33％，黄色固体。
LCMS m/z(ESI):453.0[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(5-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T69)的合成
将3-(((1-(5-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(100mg,0.22mmol)的盐酸1,4-二氧六环溶液(3mL)在油浴中加热到65℃搅拌1小时。将粗产品真空浓缩后用制备液相色谱纯化得到3-(((1-(5-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T69，16.30mg)，产率为18.42％，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),4.03(t,J＝8.6Hz,2H),3.76(s,2H),3.19(s,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.26(t,J＝6.5Hz,2H),1.91-1.85(m,6H),1.71-1.68(m,1H),1.67-1.61(m,6H).
LCMS m/z(ESI):395[M-H]-.
实施例七十：2-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(T70)的合成
步骤1：5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑(化合物70-1)的合成
将2,6-二氟-4-异丙氧基苯甲酸(1.7g,7.6mmol,1.0eq.)和3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧肟酰胺(1.5g,8.3mmol,1.1eq.)溶于40mL N-甲基吡咯烷酮中，向其中加入1-羟基苯并三唑(1.0g,7.6mmol,1.0eq.)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.5g,7.6mmol,1.0eq.)，氮气保护，140℃反应0.5小时。反应结束后将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，将乙酸乙酯合并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，分离。将粗产品用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝9：1)得到化合物5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑(化合物70-1，196.2mg)，黄色油状物，产率为6.9％。
LCMS m/z(ESI):372.14[M+H]+.
步骤2：1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物70-2)的合成
冰浴和氮气保护下将3mL三氯氧磷溶于6mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌0.5h。0℃下将5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑(300mg,0.81mmol,1.0eq.)加入其中。升温至80℃反应5h。LCMS监测至反应结束。反应结束后将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL*3)，将乙酸乙酯合并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，分离。将粗产品用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)得到化合物1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物70-2，40mg)，黄色油状物，产率12.4％。
LCMS m/z(ESI):400.14[M+H]+.
步骤3：2-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(T70)的合成
将1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(20mg,0.05mmol,1.0eq.)和2-氨基乙醇(15mg,0.25mmol,5.0eq.)溶于2mL乙醇中，加入一滴醋酸，加热回流0.5h。旋干乙醇，加入0℃条件下，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(22mg,0.10mmol,2.0eq.)和2mL二氯甲烷。室温反应1h。反应结束后将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL*3)，将乙酸乙酯合并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，分离。将粗产品用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)得到化合物2-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(T70，2.4mg)，白色固体，产率为13.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝11.4Hz,2H),4.86–4.79(m,1H),3.91–3.86(m,2H),3.70(s,2H),3.49(s,2H),2.79(t,J＝6.2Hz,2H),2.62(s,2H),2.01–1.93(m,2H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):445.2[M+H]+.
实施例七十一：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T71)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物71-1)的合成
将1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(20mg,0.05mmol,1.0eq.)和3-氨基丙酸叔丁酯(15mg,0.1mmol,2.0eq.)和一滴醋酸溶于2mL乙醇中，加热回流0.5h。旋干乙醇，加入0℃条件下，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg,0.15mmol,3.0eq.)和2mL二氯甲烷。室温反应1h。反应结束后将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL*3)，将乙酸乙酯合并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，分离。将粗产品用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物71-1，9.60mg)，棕色固体，产率36.33％。
LCMS m/z(ESI):529.25[M+H]+.
步骤2：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T71)的合成
将3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(9.6mg,0.018mmol,1.0eq.)加入盐酸1，4-二氧六环溶液中，加热至50℃反应0.5h。反应结束后将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL*3)，将乙酸乙合并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，分离。将粗产品用半制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T71，2.1mg)，白色固体，产率17.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝11.3Hz,2H),4.86–4.79(m,1H),3.91–3.85(m,2H),3.74(s,2H),2.79(t,J＝6.3Hz,4H),2.20(t,J＝6.3Hz,2H),2.00–1.92(m,2H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):473.2[M+H]+.
实施例七十二：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T72)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物72-1)的合成
将1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(20mg,0.05mmol,1.0eq)和3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(40mg,0.25mmol,5.0eq)溶于4mL乙醇中，加入一滴乙酸，80℃下搅拌过夜。除去乙醇，加入二氯甲烷(6mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(21mg,0.10mmol,2.0eq)，常温下搅拌2小时后补加氰基硼氢化钠(7mg,0.10mmol,2.0eq)，常温下搅拌过夜。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(16mg)，白色固体，产率为58.9％。
LCMS m/z(ESI):543[M+H]+.
步骤2：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T72)的合成
将3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(15mg,0.028mmol,1.0eq)溶于盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,3mL)中，65℃下搅拌2小时。LCMS和TLC检测到反应完全。真空浓缩后使用制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T72，4.16mg)，白色固体，产率为30.07％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,0.45H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝11.6Hz,2H),4.82(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.90-3.86(m,2H),3.44(s,2H),2.79(t,J＝6.2Hz,2H),2.62(t,J＝7.0Hz,2H),2.37(d,J＝6.6Hz,2H),2.13(s,3H),1.99-1.93(m,2H),1.31(d,J＝5.8Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):487.2[M+H]+.
实施例七十三：3-(((1-(5-(3-氰基-4-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T73)的合成
步骤1：3-氰基-4-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(化合物73-1)的合成
将3-氰基-4-氟苯甲酸甲酯(1g,0.0056mol)溶于10mL无水四氢呋喃中，降温至0℃，向其中加入氢化钠(0.13g,0.0056mol。在氮气保护下低温搅拌0.5小时后，将1,3-二氟-2-丙醇(0.54g,0.0056mol)加入，反应在常温下继续搅拌2小时。反应结束后，用20mL水淬灭反应液，再用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，旋蒸滤液得到3-氰基-4-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(1.1977g,78.57％产率为)，黄色油状物质。
LCMS m/z(ESI):255.07[M+H]+.
步骤2：3-氰基-4-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(化合物73-2)的合成
将溶于3mL水的氢氧化钠(0.88g,0.022mol)加入溶于9mL四氢呋喃的3-氰基-4-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(1.12g,0.0044mol)溶液中。反应在常温下搅拌2h。用1M的盐酸水溶液将反应液调pH值到3，再用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，旋蒸滤液得到3-氰基-4-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(化合物73-2，1.3g,97.73％产率)，棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),8.21-8.15(m,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),4.29(d,J＝7.0Hz,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,1H).
步骤3：2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(化合物73-3)的合成
将3-氰基-4-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)苯甲酸(1.3g,0.0054mmol)、(Z)-N-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(0.96g,0.0054mol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.04g,0.0054mol)和1-羟基苯并三唑(0.73g,0.0054mol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中。反应在氮气保护下110℃搅拌0.5h。反应结束后，用20mL水淬灭反应液，再用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，旋蒸滤液得到粗品。通过快速硅胶柱(浓度梯度为乙酸乙酯石油醚溶液0％～15％)纯化得到2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(化合物73-3，1.074g)，棕色固体，产率为38.89％。
LCMS m/z(ESI):383.1[M+H]+.
步骤4：2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(化合物73-4)的合成
将1mL无水N,N-二甲基甲酰胺降温至0℃，缓慢滴加三氯氧磷(44.11mg,0.2876mmol)并在氮气保护下搅拌15分钟。加入2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(100mg,0.2615mmol)后将反应升温至80℃并且搅拌3小时。反应用冰水淬灭，再用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，旋蒸滤液得到粗品。通过制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得到2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(化合物73-4，44mg)，棕色固体，产率为24.59％。
LCMS m/z(ESI):411.3[M+H]+.
步骤5：3-(((1-(5-(3-氰基-4-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物73-5)的合成
将2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲腈(40mg,0.0975mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯(42.47mg,0.2925mmol)和两滴醋酸加入到1mL二氯甲烷中，在常温下搅拌0.5小时。0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(61.99mg,0.2925mmol)，反应继续搅拌1小时。反应用冰水淬灭，再用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，旋蒸滤液得到粗品。通过prep-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到3-(((1-(5-(3-氰基-4-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物73-5，10mg,17.13％产率为)，白色固体。
LCMS m/z(ESI):540.3[M+H]+.
步骤6：3-(((1-(5-(3-氰基-4-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T73)的合成
将3-(((1-(5-(3-氰基-4-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(10mg,0.0185mmol)加入到1mL的4M盐酸1，4-二氧六环溶液中，65℃下搅拌1h。反应结束后真空下旋蒸得到3-(((1-(5-(3-氰基-4-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T73，5.07mg,)，白色固体，产率为54.59％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.40(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),5.41(t,J＝20.0Hz,1H),4.92(d,J＝10.4Hz,1H),4.83(dd,J＝14.0,8.4Hz,2H),4.71(dd,J＝10.8,5.5Hz,1H),4.17(t,J＝8.8Hz,2H),4.09(s,2H),3.24(d,J＝12.0Hz,2H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.62(s,2H).
LCMS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例七十四：3-(((1-(5-(4,4-二甲基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T74)的合成
步骤1：5-(4,4-二甲基环己基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物74-1)的合成
将4,4-二甲基环己烷-1-羧酸(0.50g,3.20mmol,1.0eq)溶于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三唑(0.87g,6.40mmol,2.0eq)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.23g,6.40mmol,2eq)，在140℃搅拌30分钟后，加入N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-甲脒(1.70g,9.60mmol,3.0eq)，并继续在140℃下回流1h。反应结束后用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得到5-(4,4-二甲基环己基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物74-1，670mg)，白色固体，产率为68.98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.55(m,1H),7.30-7.10(m,2H),6.98-6.81(m,1H),4.09-3.93(m,2H),3.27-3.08(m,2H),2.92(tt,J＝11.1,3.9Hz,1H),1.98-1.83(m,2H),1.83-1.61(m,2H),1.44(dd,J＝18.1,8.1Hz,2H),1.32(td,J＝13.0,3.9Hz,2H),0.93(d,J＝6.5Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):298.2[M+H]+.
步骤2：1-(5-(4,4-二甲基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物74-2)的合成
向2mL N,N-二甲基甲酰胺中加入三氯氧磷(0.5mL)，置于冰浴下搅拌30min，之后加入5-(4,4-二甲基环己基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(200mg,0.67mmol,1eq)，置于油浴锅中并升温至80℃搅拌4小时。反应结束后用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝93/7)得到1-(5-(4,4-二甲基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物74-2，160mg)，白色固体，产率为71.66％。
LCMS m/z(ESI):326.2[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-(4,4-二甲基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物74-3)的合成
将1-(5-(4,4-二甲基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)2,3-二氢吲哚-5-甲醛溶于1mL甲醇中，并加入3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(34mg,0.23mmol,2.5eq)、三乙胺(28mg,0.28mmol,3eq)、一滴醋酸，然后将混合液置于油浴锅中70℃反应1小时。之后将反应液旋干，加入1mL二氯甲烷和三乙酰氧基硼氢化钠(39mg,0.18mmol,2eq)，在室温下搅拌过夜。反应结束后用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝97/3)得到3-(((1-(5-(4,4-二甲基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物74-3，30mg)，白色固体，产率为68.00％。
LCMS m/z(ESI):455.3[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(5-(4,4-二甲基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T74)的合成
将3-(((1-(5-(4,4-二甲基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(30mg,0.066mmol,1eq)溶于2mL 4M盐酸1,4二氧六环中，于50℃中搅拌1.5小时。将溶剂浓缩，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(4,4-二甲基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T74，16mg)，白色固体，产率为57.73％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),4.05(t,J＝8.7Hz,2H),3.76(s,2H),3.20(s,2H),2.91(dd,J＝13.3,9.4Hz,1H),2.74(dd,J＝24.8,18.5Hz,2H),2.26(t,J＝6.5Hz,2H),1.91(dd,J＝13.9,3.7Hz,2H),1.72(dd,J＝22.3,10.7Hz,2H),1.45(d,J＝13.5Hz,2H),1.38-1.29(m,2H),1.26(d,J＝19.1Hz,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):399.2[M+H]+.
实施例七十五：3-(((1-(5-((1R,4R)-4-异丙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T75)的合成
步骤1：3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(1R,4R)-4-异丙基环己基)-1,2,4-噁二唑(化合物75-1)的合成
将(1R,4R)-4-异丙基环己烷-1-羧酸(900mg，5.28mmol，1.0eq)和(Z)-N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(1030mg，5.81mmol，1.1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(9mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1013mg，5.29mmol，1.0eq)和1-羟基苯并三唑(714mg，5.29mmol，1.0eq)，升温至140℃搅拌1小时。向反应液中加入水(60mL)，乙酸乙酯(60mL)萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚0％～6％)纯化，得到化合物3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(1R,4R)-4-异丙基环己基)-1,2,4-噁二唑(748mg)，粉红色固体，产率为43.16％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),6.91(t,J＝7.2Hz,1H),4.10(t,J＝8.8Hz,2H),3.24(t,J＝8.8Hz,2H),2.81(t,J＝12.4Hz,1H),2.19(d,J＝12.4Hz,2H),1.88(d,J＝10.4Hz,2H),1.67-1.57(m,2H),1.50-1.43(m,1H),1.19-1.08(m,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,6H).
步骤2：1-(5-((1R,4R)-4-异丙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物75-2)的合成
将三氯氧磷(4mL)在0℃下加到无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温搅拌30min。将化合物3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-5-(1R,4R)-4-异丙基环己基)-1,2,4-噁二唑(400mg，1.28mmol，1.0eq)在0℃下加到混合物中，升温至80℃搅拌2h。向反应液中加入水(60mL)淬灭，乙酸乙酯(60mL)萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0％～5％)纯化，得到化合物1-(5-((1R,4R)-4-异丙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物75-2，276mg)黄色固体，产率为60.14％。
LCMS m/z(ESI):340.1[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-((1R,4R)-4-异丙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物75-3)的合成
将3-氨基丙酸叔丁酯(128mg，0.884mmol，5.0eq)溶于甲醇(2mL)中，加入三乙胺(89mg，0.884mmol，5.0eq)，室温搅拌10min。将1-(5-((1R,4R)-4-异丙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(60mg，0.177mmol，1.0eq)和冰醋酸(0.05mL)加入反应液中，升温至70℃搅拌1h。溶剂换成二氯甲烷后加醋酸硼氢化钠(75mg，0.354mmol，2.0eq)，室温搅拌12h。向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用制备板(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到化合物3-(((1-(5-((1R,4R)-4-异丙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物75-3，70mg)黄色固体，产率为80.26％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(t,J＝8.8Hz,2H),3.79(s,2H),3.15(t,J＝8.8Hz,2H),2.87(t,J＝6.8Hz,2H),2.77-2.69(m,1H),2.52(t,J＝6.4Hz,2H),2.11(d,J＝11.2Hz,2H),1.81(d,J＝10.0Hz,2H),1.59-1.50(m,2H),1.45-1.39(m,1H),1.36(s,9H),1.10-1.02(m,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,6H).
步骤4：3-(((1-(5-((1R,4R)-4-异丙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T75)的合成
将3-(((1-(5-((1R,4R)-4-异丙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(70mg，0.149mmol)溶于4M盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL)中，升温至50℃搅拌1h。将溶剂浓缩，用甲叔丁基醚打浆纯化得到化合物3-(((1-(5-((1R,4R)-4-异丙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T75，28.57mg)，白色固体，产率为44.04％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.10-4.04(m,4H),3.22(t,J＝8.6Hz,2H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.95-2.86(m,1H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.13(d,J＝12.8Hz,2H),1.84-1.76(m,2H),1.58-1.42(m,3H),1.13(s,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):413.2[M+H]+.
实施例七十六：3-(((1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T76)的合成
步骤1：十氢萘-2-甲腈(化合物76-1)的合成
将八氢萘-2(1H)-酮(5.1ml,32.8mol,1.0eq)溶于50mL四氢呋喃中，在0℃向其中加入叔丁醇钾(7.36g,65.6mmol,2.0eq)和对甲苯磺酰甲基异氰(7.68g,39.36mmol,1.2eq)。在25℃反应2h。薄层色谱分析表明反应完成。向反应体系中加入冰淬灭并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将反应混合物浓缩得到十氢萘-2-甲腈(化合物76-1，5.6g)，黄色固体，用于下一步反应，无需进一步纯化，产率为94.1％.
步骤2：十氢萘-2-羧酸(化合物76-2)的合成
将十氢萘-2-甲腈(5.6g,34.3mmol,1.0eq)溶于乙醇/水＝1:1(200mL)中，加入氢氧化钾(74.2g,1.32mol,30.0eq)。在90℃反应12h。向反应体系中加入水淬灭反应。用盐酸(4mol/L)将pH值调节至中性并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。粗品用柱层析法(10-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到十氢萘-2-羧酸(化合物76-2，6.2g)，产率为99.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),2.38-0.74(m,17H).
步骤3：5-(十氢萘-2-基)-3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)基)-1,2,4-噁二唑(化合物76-3)的合成
将十氢萘-2-羧酸(1.0g,5.5mmol,1.0eq)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃下加入3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧肟酰胺(1.0g,5.5mmol,1.0eq)、1-羟基苯并三唑(0.7g,5.5mmol,1.0eq)、和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.0g,5.5mmol,1.0eq)。在110℃反应2h。向反应体系中加入水淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。粗品用柱层析法(0-6％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物5-(十氢萘-2-基)-3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)基)-1,2,4-噁二唑(化合物76-3，0.75g)，黄色固体，产率为36.3％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(dd,J＝8.1,3.8Hz,1H),7.14(dd,J＝14.4,7.5Hz,2H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),3.82(dd,J＝11.7,4.8Hz,2H),3.19–2.89(m,1H),2.77(m,J＝6.2Hz,2H),2.10–0.80(m,18H).
步骤4：1-(5-十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物76-4)的合成
在0℃将5-(十氢萘-2-基)-3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)基)-1,2,4-噁二唑(0.4g,1.19mmol,1.0eq)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺/三氯氧磷(4：1)中。在60℃反应2h。向反应体系中加入水淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。粗品用柱层析法(0-8％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到1-(5-十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(化合物76-4，263mg)，黄色固体，产率为54.6％.
LCMS m/z(ESI):336.1[M+H]+.
步骤5：3-(((1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物76-5)的合成
将1-(5-十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(50mg,0.14mmol,1.0eq)溶于1ml超干二氯甲烷中，加入3-氨基丙酸叔丁酯(74.6mg,0.41mmol,3.0eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(58mg，0.27mmol，2.0eq)。在25℃反应1h。向反应体系中加入水淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。粗品用柱层析法(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物3-(((1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物76-5，32mg)，黄色固体，产率为46.7％.
LCMS m/z(ESI):495.3[M+H]+.
步骤6：3-(((1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T76)的合成
将3-(((1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(32mg,0.065mmol,1.0eq)溶于2.0mL 4.0M的盐酸1,4-二氧六环溶液中。除去所有溶剂并用甲基叔丁基醚清洗得到化合物3-(((1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T76，14mg)，黄色固体，产率为48.8％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.94(s,2H),7.89(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.28(s,1H),4.07(s,2H),3.84(dd,J＝11.2,5.2Hz,2H),3.14–3.06(m,2H),3.05–2.93(m,1H),2.83–2.74(m,2H),2.69(t,J＝7.3Hz,2H),2.05–1.01(m,17H).
LCMS m/z(ESI):439.3[M+H]+.
实施例七十七：3-(((1-(5-((1R,4R)-4-乙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T77)的合成
步骤1：5-((1R,4R)-4-乙基环己基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物77-1)的合成
将(1R,4R)-4-乙基环己烷-1-羧酸(0.9g,0.0058mol,1.0eq)和(Z)-N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(1.13g,0.0063mol,1.1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(9mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.11g,0.0058mmol,1.1eq)和1-羟基苯并三唑(0.78g,0.0058mol,1.0eq)，升温至140℃搅拌1小时。向反应液中加入水(60mL)，乙酸乙酯(60mL)萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚0％～6％)纯化，得到5-((1R,4R)-4-乙基环己基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物77-1，0.77g)，粉红色固体，产率为39.66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),6.90(t,J＝7.6Hz,1H),4.10(t,J＝8.8Hz,2H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H),2.87-2.78(m,1H),2.20-2.12(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.28-1.20(m,3H),1.08-0.97(m,2H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤2：1-(5-((1R,4R)-4-乙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物77-2)的合成
将三氯氧磷(4mL)在0℃下加到无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温搅拌30min。将化合物5-((1R,4R)-4-乙基环己基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(400mg，1.345mmol，1.0eq)在0℃下加到混合物中，升温至80℃搅拌2h。向反应液中加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL)萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇0％～4％)纯化，得到1-(5-((1R,4R)-4-乙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物77-2，252mg)黄色固体，产率为54.70％。
LCMS m/z(ESI):326.1[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-((1R,4R)-4-乙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物77-3)的合成
将3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(133mg,0.922mmol,5.0eq)溶于甲醇(2mL)中，加入三乙胺(93mg,0.922mmol,5.0eq)，室温搅拌10min。将1-(5-((1R,4R)-4-乙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(60mg,0.184mmol,1.0eq)和冰醋酸(0.05mL)加入反应液中，升温至70℃搅拌1小时。溶剂换成二氯甲烷后加醋酸硼氢化钠(78.16mg,0.3688mmol,2.0eq)，室温搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用制备板(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到化合物3-(((1-(5-((1R,4R)-4-乙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物77-3，70mg)黄色固体，产率为79.34％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.10(t,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,2H),3.22(t,J＝8.8Hz,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),2.85-2.77(m,1H),2.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.16(d,J＝11.2Hz,2H),1.91(d,J＝11.6Hz,2H),1.67-1.58(m,2H),1.43(s,9H),1.32-1.26(m,3H),1.08-1.00(m,2H),0.93-0.89(m,3H).
步骤4：3-(((1-(5-((1R,4R)-4-乙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T77)的合成
将3-(((1-(5-((1R,4R)-4-乙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(70mg,0.150mmol)溶于4M盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL)中，升温至50℃搅拌1h。将溶剂浓缩，用甲叔丁基醚打浆纯化得到化合物3-(((1-(5-((1R,4R)-4-乙基环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T77，17.2mg)，白色固体，产率为25.19％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.1-4.05(m,4H),3.23(t,J＝8.4Hz,2H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.96-2.88(m,1H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H),2.10(d,J＝10.8Hz,2H),1.84(d,J＝11.6Hz,2H),1.58-1.48(m,2H),1.28-1.20(m,3H),1.09-1.00(m,2H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).
LCMS m/z(ESI):399.2[M+H]+.
实施例七十八：3-(((1-(1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T78)的合成
步骤1：5-(十氢萘-2-基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物78-1)的合成
将十氢萘-2-羧酸(1.0g,5.5mmol,1.0eq)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃下加入(Z)-N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(1.0g,5.5mmol,1.0eq)、1-羟基苯并三唑(0.7g,5.5mmol,1.0eq)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.0g,5.5mmol,1.0eq)。在110℃反应2h。向反应体系中加入水淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取.粗品用柱层析法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到5-(十氢萘-2-基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物78-1，0.98g)，黄色固体，产率为49.1％.
LCMS m/z(ESI):324.1[M+H]+.
步骤2：1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物78-2)的合成
在0℃将5-(十氢萘-2-基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(0.3g,0.93mmol,1.0eq)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺/三氯氧磷(4：1)中。在60℃反应2h。向反应体系中加入水淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。粗品用柱层析法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物78-2，240mg)，黄色固体，产率为56.8％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.80(d,J＝3.6Hz,2H),7.74(s,1H),4.15(td,J＝8.7,4.6Hz,2H),3.27(d,J＝8.5Hz,2H),3.21–2.96(m,1H),2.07–0.76(m,16H).
步骤3：3-(((1-(1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物78-3)的合成
将1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(60mg,0.17mmol,1.0eq)溶于1ml超干二氯甲烷中，加入3-氨基丙酸叔丁酯(93.0mg,0.51mmol,3.0eq),and三乙酰氧基硼氢化钠(72.4mg，0.34mmol，2.0eq)。在25℃反应1h。向反应体系中加入水淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。粗品用柱层析法(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到3-(((1-(1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物78-3，66mg)，黄色固体，产率为76.6％.
LCMS m/z(ESI):481.3[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T78)的合成
将3-(((1-(1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(66mg,0.14mmol,1.0eq)溶于2.0mL 4.0M盐酸1,4-二氧六环溶液中。除去所有溶剂并用甲基叔丁基醚清洗得到化合物3-(((1-(1-(5-(十氢萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T78，46.9mg)，黄色固体，产率为78.6％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.65(dd,J＝8.2,3.4Hz,1H),7.46–7.19(m,2H),4.12–3.92(m,4H),3.23(t,J＝8.6Hz,2H),3.06(dd,J＝13.5,6.5Hz,2H),2.76–2.59(m,2H),2.14––0.85(m,18H).
LCMS m/z(ESI):425.1[M+H]+.
实施例七十九：3-(((1-(5-(4-(二乙氨基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T79)的合成
步骤1：5-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物79-1)的合成
将4-溴-2,6-二氟苯甲酸(12g,0.06mol,1.0eq和(Z)-N'-羟基-2,3-二氢吲哚-1-羧肟酰胺(8.97g，0.06mol，1.0eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(120mL)中，再向其中加入1-羟基苯并三唑(7.52g,0.06mol,1.0eq)和N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(10.67g,0.06mol,1.0eq)，在110℃下搅拌1h。用水(100mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚：二氯甲烷＝1:1)得到5-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物79-1，5.0g)，棕色固体，产率24.9％。
LCMS m/z(ESI):378.0[M+H]+.
步骤2：N,N-二乙基-3,5-二氟-4-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺(化合物79-2)的合成
将5-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(1000mg,2.64mmol,1.0eq))和二乙胺(386.79mg,5.29mmol,2.0eq)溶于二氧六环(10mL)中，再向其中加入甲磺酸(2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(221.43mg，0.26mmol，0.1eq)和碳酸铯(1723.13mg，5.29mmol，2.0eq)氮气保护下，在80℃下搅拌1小时。用水(100mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚：二氯甲烷＝1:2)得到化合物N,N-二乙基-3,5-二氟-4-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺(化合物79-2，300mg)，棕色固体，产率为27.56％。
LCMS m/z(ESI):371.2[M+H]+.
步骤3：1-(5-(4-(二乙氨基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物79-3)的合成
将N,N-二乙基-3,5-二氟-4-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺(200mg,0.06mmol,1.0eq)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴下滴加三氯氧磷(675.12mg,0.61mmol,10.0eq)，升温60℃下搅拌18h。用水(100mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(200mLx2)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到化合物1-(5-(4-(二乙氨基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物79-3，50mg)，棕色固体，产率为20.93％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),7.95(s,2H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(s,1H),6.57(d,J＝13.9Hz,2H),4.20(t,J＝8.8Hz,2H),3.45(q,J＝7.0Hz,4H),1.15(dt,J＝18.1,7.1Hz,6H).
步骤4：3-(((1-(5-(4-(二乙氨基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物79-4)的合成
将1-(5-(4-(二乙氨基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(30mg,0.07mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(32.80mg,0.23mmol,3.0eq)溶于乙醇(5mL)中，加入醋酸(13.57mg,0.23mmol,3.0eq)，升温至80℃搅拌18h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(47.88mg,0.23mmol,3.0eq)，室温搅拌5h。用水(10mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(20mLx2)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物3-(((1-(5-(4-(二乙氨基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物79-4，20mg)，棕色固体，产率为47.81％。
LCMS m/z(ESI):528.3[M+H]+.
步骤5：3-(((1-(5-(4-(二乙氨基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T79)的合成
将3-(((1-(5-(4-(二乙氨基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(20mg,0.04mmol,1.0eq)溶于4M盐酸1,4-二氧六环(5mL)溶液中，将混合物在65℃下搅拌1h。将溶剂浓缩，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(4-(二乙氨基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T79，10mg)，白色固体，产率为53.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),6.57(d,J＝13.8Hz,2H),4.10(t,J＝8.7Hz,2H),3.78(s,2H),3.47(s,2H),3.43(s,2H),3.26-3.21(m,2H),2.78(t,J＝6.5Hz,2H),2.27(t,J＝6.5Hz,2H),1.12(t,J＝7.0Hz,6H)
LCMS m/z(ESI):494.2[M+Na]+.
实施例八十：3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T80)的合成
步骤1：2-(3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(化合物80-1)的合成
在2-氰基-4-异丙氧基苯甲酸(2.5g,0.01mol,1.0eq)和N'-羟基-3,4-二氢-1(2H)-喹啉-1-羧肟酰胺(4.67g,0.02mol,2eq)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在20℃条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.57g,0.01mol,1.1eq)和1-羟基苯并三唑(1.81g,0.01mol,1.1eq)。在110℃氮气条件下搅拌1小时。将反应液用水60mL洗涤并分离。水相用乙酸乙酯萃取3次，每次40mL。有机相用无水硫酸钠干燥，在减压条件下过滤浓缩，得到粗产物。采用柱层析对该化合物进行纯化，得到化合物2-(3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(化合物80-1，230mg)为白色固体，得率为4.92％。
LCMS m/z(ESI):360.16[M+H]+.
步骤2：2-(3-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(化合物80-2)的合成
将三氯氧磷(0.9mL)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2.4mL)中，0℃搅拌30分钟，在混合物中加入2-(3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(230mg,0.64mmol,1eq)。在80℃氮气条件下搅拌3小时。反应液用水淬后用二氯甲烷萃取3次，每次60.0mL。有机层用无水硫酸钠干燥，真空过滤浓缩。采用柱层析法进行纯化，得到2-(3-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(化合物80-2，253mg)黄色固体，产率为91.85％。
LCMS m/z(ESI):388.15[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物80-3)的合成
将3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(46.78mg,0.26mmol,1.0eq)与甲醇(2ml)的混合物中加入三乙胺(26.06mg,0.2575mmol)，搅拌10分钟。接着加入2-(3-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-异丙氧基苯甲腈(63.75mg,0.16mmol,1.6eq)和醋酸(1.15mg,0.02575mmol)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物在减压下浓缩了。在二氯甲烷(2mL)中加入醋酸硼氢化钠(21.83mg,0.103mmol)。混合物在20℃下搅拌12小时。混合物在减压下浓缩了。采用制备板纯化得到3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物80-63，32.0mg)，黄色固体，产率为30.6％。
LCMS m/z(ESI):517.27[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T80)的合成
将3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(28.0mg,0.05mmol)溶于盐酸1,4-二氧六环(3mL)中，在50℃下搅拌1小时。完成后真空浓缩得到粗品，粗品用预高效液相色谱法纯化得到3-(((1-(5-(2-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酸(T80，2.48mg)，白色固体，产率9.43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),7.13(m,2H),4.88(dt,J＝12.4,6.0Hz,1H),3.97-3.87(m,2H),3.78(s,3H),2.77(d,J＝28.8Hz,4H),2.28(t,J＝6.4Hz,2H),2.05-1.92(m,2H),1.29(t,J＝20.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
实施例八十一：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T81)的合成
步骤1：5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物81-1)的合成
将5-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(1000mg,2.64mmol,1.0eq))和吡咯烷(282.10mg,3.97mmol,1.5eq)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，再向其中加入甲磺酸(2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(221.43mg，0.26mmol，0.1eq)和碳酸铯(1723.13mg，5.29mmol，2.0eq)氮气保护下，在80℃下搅拌1小时。用水(100mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚：二氯甲烷＝1:2)得到化合物5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物81-1，200mg)，棕色固体，产率为18.48％。
LCMS m/z(ESI):369.1[M+H]+.
步骤2：1-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物81-2)的合成
将5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(200mg,0.54mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴下滴加三氯氧磷(832.43mg,5.43mmol,10.0eq)，升温60℃下搅拌18h。用水(100mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(200mLx2)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到化合物1-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(化合物81-2，20mg)，棕色固体，产率为10.91％。
LCMS m/z(ESI):397.1[M+H]+.
步骤3：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物81-3)的合成
将1-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-甲醛(20mg,0.05mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(22mg,0.15mmol,3.0eq)溶于乙醇(5mL)中，加入醋酸(9.1mg,0.15mmol,3.0eq))，升温至80℃搅拌18h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(32.11mg,0.15mmol,3.0eq)，室温搅拌5h。用水(10mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(20mLx2)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物81-3，10mg)，棕色固体，产率为33.86％。
LCMS m/z(ESI):526.3[M+H]+.
步骤4：3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T81)的合成
将3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(10mg,0.02mmol,1.0eq)溶于4M盐酸1,4-二氧六环(5mL)中，将混合物在65℃下搅拌1h。将溶剂浓缩，再经制备高效液相色谱纯化得到化合物3-(((1-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T81，3mg)，白色固体，产率为32.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),6.51(d,J＝15.3Hz,1H),4.09(t,J＝8.6Hz,2H),3.78(s,2H),3.61(d,J＝11.3Hz,4H),3.22(s,2H),2.79(d,J＝6.4Hz,2H),2.38(t,J＝6.5Hz,2H),1.91(s,4H).
LCMS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
实施例八十二：(R)-3-((1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)氨基)丙酸(T82)的合成
步骤1：(S，E)-N-((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(化合物82-1)的合成
将5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基吡啶-3-甲腈(300mg，0.799mmol)和异丙醇钛(IV)(567mg，1.998mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(145mg，1.19mmol)。将溶液在60℃下搅拌18小时。反应混合物过滤和浓缩，通过柱层析纯化，得到化合物(S，E)-N-((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(140mg)黄色固体，产率35％。
LCMS m/z(ESI):479.2[M+H]+.
步骤2：N-((S)-1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(化合物82-2)的合成
将化合物(S，E)-N-((1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(80mg，0.16mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，缓慢滴加溴化甲基镁(99mg，0.84mmol)。将溶液在0℃下在氮气保护下搅拌20分钟。反应液用水淬火，并用乙酸乙酯(15ml x 3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化得到N-((S)-1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(化合物82-2，40mg)，产率46％。
LCMS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
步骤3：(S)-5-(3-(5-(1-氨基乙基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基烟碱腈(化合物82-3)的合成
将N-((S)-1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(100mg，0.20mmol)溶解于5mL盐酸1,4-二氧六环中，在25℃下搅拌30分钟。将混合物浓缩至干燥，直接用于后续反应无需进一步纯化。
LCMS m/z(ESI):374.2[M-NH2]-.
步骤4：(R)-3-((1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物82-4)的合成
将(S)-5-(3-(5-(1-氨基乙基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基烟碱腈(60mg，0.15mmol)溶液在10mL乙腈中，加入丙-2-烯酸叔丁酯(197mg，1.53mmol)和1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(117mg，0.77mmol)，将溶液在80℃下搅拌8小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取。将结合的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化得化合物(R)-3-((1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物82-4，40mg)，黄色固体，产率47.7％。
LCMS m/z(ESI):519.3[M+H]+.
步骤5：(R)-3-((1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)氨基)丙酸(T82)的合成
将化合物(R)-3-((1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)氨基)丙酸叔丁酯(30mg，0.058mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入5mL盐酸1,4-二氧六环(4M)溶液中。反应混合物在35℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩得化合物(R)-3-((1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)氨基)丙酸(T82，15mg)，黄色固体，产率54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),9.24(s,1H),9.18(d,J＝2.2Hz,1H),8.98(d,J＝2.2Hz,1H),8.89(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.38-7.36(m,1H),5.53-5.47(m,1H),4.36(s,1H),4.24-4.11(m,2H),3.31-3.24(m,2H),2.99(s,1H),2.82(s,1H),2.66-2.62(m,2H),1.58-1.56(m,3H),1.42-1.39(m,6H).
LCMS m/z(ESI):461.1[M-H]-.
实施例八十三：(S)-3-((1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)氨基)丙酸(T83)的合成
步骤1：(S)-3-((1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物83-1)的合成
将(S)-5-(3-(5-(1-氨基乙基)-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基烟碱腈(34mg，0.087mmol，1.0eq)溶于3mL乙腈中，添加2-烯酸叔丁酯(223mg，1.74mmol，20.0eq)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(66mg，0.44mmol，5.0eq)，升温至80℃搅拌8小时。薄层色谱监测显示反应完成。用乙酸乙酯萃取3次，每次15mL。用盐水(30mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1至10:1)纯化，得到化合物叔丁基(S)-3-((1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物83-1，26mg)，黄色固体，产率为57.6％。
LCMS m/z(ESI):519.4[M+H]+.
步骤2：(S)-3-((1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)氨基)丙酸(T83)的合成
将叔丁基(S)-3-((1-(1-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)乙基)氨基)丙酸叔丁酯(16.5mg，0.032mmol)溶解于2mL二氯甲烷和2mL盐酸1,4-二氧六环溶液中，35℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩以获得黄色固体形式的所需化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),9.19(s,1H),9.18(s,1H),8.98(s,1H),8.75(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.38-7.36(m,1H),5.53-5.47(m,1H),4.36(s,1H),4.24-4.11(m,2H),3.31-3.24(m,2H),2.99(s,1H),2.82(s,1H),2.66-2.62(m,2H),1.58-1.56(m,3H),1.42-1.39(m,6H).
LCMS m/z(ESI):461.1[M-H]-.
实施例八十四：3-(((1-(5-(5-氰基-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T84)的合成
步骤1：5-(5-溴-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物84-1)的合成
将5-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(2g,5.29mmol,1.0eq)和1,3-二氟丙烷-2-醇(559mg,5.83mmol,1.1eq)溶于N-N二甲基甲酰胺(20mL)中，再向其中加入叔丁醇钠(559mg,5.83mmol,1.1eq)，在0℃下搅拌1小时。用水(100mL)洗后过滤，收集固体，然后用水(100mL)和二氯甲烷(200mL*3)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后得到化合物5-(5-溴-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(化合物84-1，2g)，棕色固体，产率为77.7％。
LCMS m/z(ESI):437.0[M+H]+.
步骤2：2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)烟腈(化合物84-2)的合成
将5-(5-溴-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑(2g,4.57mmol,1.0eq)和氰化锌(1.6g,13.7mmol,3.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再向其中加入锌粉(149mg,2.29mmol,0.6eq)，和XPhos-Pd-G3(774mg,0.91mmol,0.2eq).升温80℃下搅拌18h。用水(100mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(200mLx3)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚：二氯甲烷＝1：2)得到化合物2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)烟腈(化合物84-2，600mg)，棕色固体，产率为31.48％。
LCMS m/z(ESI):384.1[M+H]+.
步骤3：2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)烟腈(化合物84-3)的合成
将2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)烟腈(600mg,1.57mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，冰浴下滴加三氯氧磷(2.4g,15.65mmol,10.0eq)，升温70℃下搅拌6h。用水(100mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)烟腈(化合物84-3，200mg)，棕色固体，产率27.96％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.21(d,J＝2.3Hz,1H),9.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),5.91(dd,J＝23.0,19.7Hz,1H),4.92-4.89(m,2H),4.85-4.75(m,2H),4.22(d,J＝8.8Hz,2H),3.36-3.33(m,2H).
步骤4：3-(((1-(5-(5-氰基-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物84-4)的合成
将2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)烟腈(70mg,0.17mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(74mg,0.51mmol,3.0eq)溶于甲醇(10mL)中，加入醋酸(30mg,0.51mmol,3.0eq)，升温至65℃搅拌5h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(108mg,0.51mmol,3.0eq)，室温搅拌2h。用水(20mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(30mLx2)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物3-(((1-(5-(5-氰基-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物84-4，50mg)，棕色固体，产率为48.8％。
LCMS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
步骤5：3-(((1-(5-(5-氰基-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T84)的合成
将3-(((1-(5-(5-氰基-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(50mg,0.09mmol,1.0eq)溶于4M盐酸1,4-二氧六环(10mL)溶液中，将混合物在65℃下搅拌1h。将溶剂浓缩，再用二氧六环(5mL*3)洗后，收集固体得到3-(((1-(5-(5-氰基-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸盐酸盐(T84盐酸盐，28mg)，黄色固体，产率为59.35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝2.3Hz,1H),9.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),5.91(t,J＝21.1Hz,1H),4.97-4.86(m,2H),4.83-4.73(m,2H),4.17(t,J＝8.6Hz,2H),4.11(s,2H),3.28(d,J＝8.8Hz,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),2.67(s,2H).
LCMS m/z(ESI):485.2[M+H]+.
实施例八十五：3-(((1-(5-(5-氰基-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T85)的合成
步骤1：3-(((1-(5-(5-氰基-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物85-1)的合成
将2-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)-5-(3-(5-甲酰基-2,3-二氢吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)烟腈(100mg,0.24mmol,1.0eq)和3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(116mg,0.73mmol,3.0eq)溶于甲醇(10mL)中，加入醋酸(44mg,0.73mmol,3.0eq)，升温至65℃搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(154mg,0.73mmol,3.0eq)，室温搅拌2小时。用水(20mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(30mLx2)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到3-(((1-(5-(5-氰基-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物85-1，60mg)，棕色固体，产率为39.61％。
LCMS m/z(ESI):555.3[M+H]+.
步骤2：3-(((1-(5-(5-氰基-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T85)的合成
将3-(((1-(5-(5-氰基-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(60mg,0.11mmol,1.0eq)溶于4M盐酸1,4-二氧六环(10mL)中，将混合物在65℃下搅拌1小时。将溶剂浓缩，再用二氧六环(5mL*3)洗后，收集固体得到(3-(((1-(5-(5-氰基-6-((1,3-二氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸盐酸盐(T85盐酸盐，30mg)，黄色固体，产率为52.87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝2.3Hz,1H),9.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),5.95-5.86(m,1H),4.97-4.87(m,2H),4.85-4.73(m,2H),4.25(s,2H),4.18(t,J＝8.7Hz,2H),3.29(d,J＝9.0Hz,2H),3.26-3.20(m,1H),2.81(t,J＝7.4Hz,2H),2.84-2.79(m,1H),2.65(s,3H).
LCMS m/z(ESI):499.2[M+H]+.
实施例八十六：3-(((3-氯-1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T86)的合成
步骤1：5-(3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物86-1)的合成
将(Z)-5-溴-3-氯-N'-羟基-1H-吲哚-1-羧肟酰胺(1g,3.5mmol,1.0eq)和3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸(711mg,3.5mmol,1.0eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，再向其中加入1-羟基苯并三唑(515mg,3.8mmol,1.1eq)和N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(731mg,3.8mmol,1.1eq)，在140℃下搅拌1h。用水(100mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(200mLx3)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚：二氯甲烷＝1：2)得到5-(3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(1g)，白色固体，产率为56.73％。
LCMS m/z(ESI):457.0[M+H]+.
步骤2：5-(3-(3-氯-5-甲酰基-1H-吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物86-2)的合成
将5-(3-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(1g,2.2mmol,1.0eq)和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(309mg,0.4mmol,0.2eq)溶于二甲基亚砜(10mL)，再加入三乙基硅烷(889mg,7.6mmol,3.5eq)和三乙胺(331mg,3.2mmol,1.5eq)，升温至100℃搅拌18h。用水(100mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(200mLx3)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚：二氯甲烷＝1：2)得到化合物5-(3-(3-氯-5-甲酰基-1H-吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(化合物86-2，100mg)，棕色固体，产率为10.2％。
LCMS m/z(ESI):406.1[M+H]+.
步骤3：3-(((3-氯-1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物86-3)的合成
将化合物5-(3-(3-氯-5-甲酰基-1H-吲哚-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苯甲腈(100mg,0.25mmol,1.0eq)和3-氨基丙酸叔丁酯(107mg,0.74mmol,3.0eq)溶于甲醇(5mL)中，加入醋酸(44.28mg,0.74mmol,3.0eq)，升温至65℃搅拌5h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(156mg,0.74mmol,3.0eq)，室温搅拌2h。用水(20mL)淬灭混合物并用二氯甲烷(30mLx2)萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物3-(((3-氯-1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(50mg)，棕色固体，产率为36.05％。
LCMS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
步骤4：3-(((3-氯-1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T86)的合成
将3-(((3-氯-1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸叔丁酯(50mg,0.09mmol,1.0eq)溶于4M盐酸1,4-二氧六环(10mL)溶液中，将混合物在65℃下搅拌1h。将溶剂浓缩，再用1,4-二氧六环(5mL*3)洗后，收集固体得到3-(((3-氯-1-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)丙酸(T86盐酸盐，25mg)，白色固体，产率为53.05％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.44(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),8.36(d,J＝8.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.88(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),5.01(m,1H),4.33(s,2H),3.73–3.56(m,1H),3.13(t,J＝6.9Hz,2H),2.62-2.68(m,2H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H).
LCMS m/z(ESI):480.1[M+H]+.
实施例八十七：3-(((1'-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T87)的合成
步骤1：螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-2'-酮(化合物87-1)的合成
用氮气吹扫装有滴液漏斗的烘箱干燥圆底烧瓶，加入2,3-二氢吲哚-2-酮(40.0g，0.30mol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(88.4mL，0.60mol，2.0eq)于500mL超干四氢呋喃中，冷却至-20℃。将2.5M正丁基锂己烷溶液(480.6mL，0.12mol，4.0eq)缓慢添加到反应混合物中。添加完成后，将温度保持在0℃1小时。向所得反应混合物中添加1,2-二溴乙烷溶液(77.6mL，0.90mol，3.0eq)在室温下搅拌4小时。薄层色谱监测显示反应完成。用冰淬火混合物，用乙酸乙酯萃取3次，每次1L。用盐水(1.5L)清洗合并的有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-2'-酮(化合物87-1，8.0g)，白色固体，产率为16.7％。
LCMS m/z(ESI):160.2[M+H]+.
步骤2：螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)(化合物87-2)的合成
将螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-2'-酮(8.0g，0.05mol，1.0eq)溶于800mL四氢呋喃中，零度下缓慢添加锂铝氢化物(2M四氢呋喃溶液)(50mL，100.5mmol，2.0eq)，加热至70℃反应4小时。薄层色谱监测显示反应完成。用乙酸乙酯萃取3次，每次1L，用盐水(2L)冲洗合并的有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)(化合物87-2，7.0g)，白色固体，产率为49.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.85(t,J＝7.4Hz,1H),6.54(d,J＝7.0Hz,1H),6.50-6.43(m,2H),5.54(s,1H),3.43(s,2H),0.88(s,4H).
LCMS m/z(ESI):146.1[M+H]+.
步骤3：螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-甲腈(化合物87-3)的合成
将螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)(7.0g，0.048mol，1.0eq)溶于80mL N,N-二甲基甲酰胺中，零度下缓慢添加氢化钠(1.4g，0.058mol，1.2eq)，搅拌30分钟后添加4,4'-(丙烷-2,2-二酰基)双氰基苯(14.7g，0.053mol，1.1eq)，室温下反应1小时。薄层色谱监测显示反应完成。用冰淬灭反应体系，并用乙酸乙酯萃取3次，每次600mL。用盐水(2L)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-甲腈(5.0g)，白色固体，产率为38.8％。
LCMS m/z(ESI):171.2[M+H]+.
步骤4：(Z)-N'-羟基螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-羧肟酰胺(化合物87-4)的合成
将螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-甲腈(5g,0.029mol,1.0eq)、盐酸羟胺(4.1g,0.059mol,2.0eq)和碳酸钠(9.4g,0.088mol,3.0eq)溶于80mL甲醇中，加热至75℃回流3小时。薄层色谱监测显示反应完成。将甲醇旋干，用乙酸乙酯萃取3次，每次300mL。用盐水(500mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到化合物(Z)-N'-羟基螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-羧肟酰胺(化合物87-4，3.6g)，白色固体，产率为45.6％。
LCMS m/z(ESI):204.2[M+H]+.
步骤5：5-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)-3-(螺环(环丙烷1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-1,2,4-噁二唑(化合物87-5)的合成
将5-溴-6-氯烟酸(3.1g，0.015mol，1.0eq)和1-羟基苯并三唑(2.5g，0.018mol，1.2eq)溶于50mL 1,4-二氧六环溶液中，添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(3.5g，0.018mol，1.2eq)和(Z)-N'-羟基螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-羧肟酰胺(3.6g，0.015mol，1.0eq)。反应混合物在110℃下搅拌1小时。薄层色谱监测显示反应完成。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，每次100mL。用盐水(500mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/二氯甲烷＝1:1)纯化，得到化合物5-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)-3-(螺环(环丙烷1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-1,2,4-噁二唑(化合物87-5，3.5g)，黄色固体，产率为50.6％。
LCMS m/z(ESI):402.9[M+H]+.
步骤6：5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-1,2,4-噁二唑(化合物87-6)的合成
将5-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)-3-(螺环(环丙烷1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-1,2,4-噁二唑(3.5g，8.7mmol，1.0eq)溶于40mL四氢呋喃溶液中，添加异丙醇(1.57g，26.1mmol，3.0eq)搅拌30分钟。温度降至0℃，添加叔丁醇钠(2.5g，26.1mmol，3.0eq)，回到室温搅拌3小时。薄层色谱监测显示反应完成。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，每次200mL。用盐水(300mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/二氯甲烷＝3:1)纯化，得到化合物5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-1,2,4-噁二唑(2.4g)，白色固体，产率为60.9％。
LCMS m/z(ESI):427.0[M+H]+.
步骤7：2-异丙氧基-5-(3-(螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)烟腈(化合物87-7)的合成
将5-(5-溴-6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-1,2,4-噁二唑(2.4g，5.6mmol，1.0eq)、锌粉(1.2g，19.6mmol，3.5eq)、氰化锌(2.6g，22.4mmol，4.0eq)和甲烷磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(III)(0.5g，0.56mmol，0.1eq)溶于30mLN,N-二甲基甲酰胺中，加热至70℃搅拌3小时。薄层色谱监测显示反应完成。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，每次200mL。用盐水(300mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/二氯甲烷＝1:2)纯化，得到化合物2-异丙氧基-5-(3-(螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)烟腈(0.7g)，白色固体，产率为12.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),4.17(s,2H),1.47-1.43(s,6H),1.15-1.06(m,4H).
LCMS m/z(ESI):374.1[M+H]+.
步骤8：5-(3-(5'-甲酰基-螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基烟碱腈(化合物87-8)的合成
在0℃下，向10mL N,N-二甲基甲酰胺中缓慢添加3mL三氯氧磷，搅拌30min后添加化合物2-异丙氧基-5-(3-(螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)烟腈(700mg，0.06mmol，1.0eq)，并在80℃下搅拌2小时。薄层色谱监测显示反应完成。用冰淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次100mL。用盐水(200mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(石油醚/二氯甲烷＝1:2)纯化，得到化合物5-(3-(5'-甲酰基-螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基烟碱腈(化合物87-8，47mg)，白色固体，产率为5.2％。
LCMS m/z(ESI):402.1[M+H]+.
步骤9：3-(((1’-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物87-9)的合成
将3-(甲氨基)丙酸叔丁酯(39.6mg，0.25mmol，5.0eq)和5-(3-(5'-甲酰基-螺环(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-1'-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基烟碱腈(20mg，0.049mmol，1.0eq)溶于甲醇中，添加两滴醋酸，升至70℃搅拌1h。将反应温度冷却至室温并除去甲醇，加入5mL二氯甲烷于反应体系，在冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(21.1mg，0.099mmol，2.0eq)，在室温下搅拌2小时。薄层色谱监测显示反应完成。用水淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次20mL。用盐水(50mL)冲洗有机层，并加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到化合物3-(((1’-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(化合物87-9，8mg)，白色固体，产率为57.1％。
LCMS m/z(ESI):545.2[M+H]+.
步骤10：3-(((1'-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T87)的合成
将3-(((1’-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(8mg,14.7mmol,1.0eq)溶于1mL盐酸1,4-二氧六环溶液中，在35℃搅拌2小时。薄层色谱监测显示反应完成。减压浓缩并冻干得到化合物3-(((1'-(5-(5-氰基-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)螺(环丙烷-1,3'-2,3-二氢吲哚)-5'-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(T87，6mg)，白色固体，产率为31.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,1H),5.54-5.46(m,1H),4.14(s,2H),3.46(s,2H),2.60(t,J＝6.8Hz,2H),2.37(d,J＝6.8Hz,2H),2.14(s,3H),1.41(d,J＝6.2Hz,6H),1.19(s,2H),1.08(s,2H).
LCMS m/z(ESI):489.2[M+H]+.
生物学测试评价
实验例一S1P1活性检测实验
1.浓度选择
待测化合物检测终浓度从100nM起始，3倍稀释，10个浓度，2个重复。阳性对照品Ozanimod的检测浓度为50nM起始，4倍稀释，10个浓度，2个重复。对照品为0.1％DMSO。
2.细胞培养
S1P1细胞系在含有10％胎牛血清及0.2mg/mL Hygromycin B的F12培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
细胞传代：除去旧培养基并用PBS洗一次，然后加入1mL TrypLETMExpress溶液，37℃孵育2min左右。当细胞从皿底脱离，加入约5mL 37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rpm离心5min收集细胞，用于实验或传代培养。
为维持细胞的生理活性，实验细胞融合度控制在80％左右。
3.化合物对S1P1受体激动活性测定
1)按照试剂盒说明书配制1×Stimulation Buffer待用。
2)将待测化合物和阳性化合物用DMSO进行梯度稀释，然后用1×StimulationBuffer稀释化合物至10×。
3)稳转系细胞培养至80％融合度；胰酶消化处理收集细胞，经计数后接种5μL/well于384-well板中。
4)取1μL步骤2中稀释好的10×化合物加入至相应实验孔中，其中PC孔加入1μL 10×首浓度阳性化合物，VC孔加入1μL 10×DMSO buffer(1％)，放置于37℃孵育2分钟。
5)用1×Stimulation Buffer配制Forskolin溶液，取4μL/well加入至相应实验孔中，离心后置于37℃孵育30min诱导cAMP产生。
6)将Eu-cAMP用Detection buffer稀释至工作浓度，取5μL/well加入相应实验孔中。
7)将ULightTM-anti-cAMP用Detection buffer稀释至工作浓度，取5μL/well加入相应实验孔中，离心后室温孵育1小时。
8)孵育完成后，利用酶标仪检测波长330nm激发下，665nm和620nm读值。通过Ratio(665/620)与化合物浓度作图，用GraphPad Prism软件非线性回归方法进行曲线拟合及EC50计算。
4.数据分析
1)Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(AVGMax-AVGMin)；
2)CVMax＝(SDMax/AVGMax)*100％；
3)CVMin＝(SDMin/AVGMin)*100％；
4)S/B＝Singal/Background；
5)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
6)激活率计算：％Act＝(信号化合物-信号VC)/(信号PC-信号VC)*100％；
PC：所有阳性对照孔(50nM Ozanimod)的比值的平均值；
VC：所有阴性对照孔0.1％DMSO孔的比值的平均值。
结果见表1。
表中，A＜10nM，10≤B＜100nM，C≥100nM；a＜1μM，1μM≤b＜10μM，c≥10μM，“-”未检测。
表1化合物对S1P1受体激动活性检测结果
从上表中可以得出，本发明提供的化合物对S1P1具有非常好的激动作用。
Claims (10)
1.一种式一所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
表示单键或双键；
n为1或2；
Q选自N或CH；
X、Y或Z各自独立地选自CH、CR9或N；
R1选自芳基、杂芳基、环烷基、稠环烷基或桥环烷基；其中，R1任选地被一个或多个以下的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、氰基、硝基、卤代烷基、烷氧烷基、烷氧烷氧基、氨基、烷氨基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基或芳氧基；
R2选自取代烷基或R2、R3与其共同连接的N一起形成取代杂环基；其中，取代烷基或取代杂环基任选地被一个或多个选自羟基、羧基或5-6元杂芳基的取代基取代；
R3、R4或R4’各自独立地选自氢、烷基或烷氧烷基；或R4、R4’及与其共同连接的C一起形成环烷基；
R5或R6各自独立地选自氢、烷基、卤素或卤代烷基，或R5与R6及与其共同连接的C一起形成环烷基；
R7或R8各自独立地选自氢、烷基、卤素或卤代烷基，或R7与R8与其共同连接的C一起形成环烷基；
R9选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷氨基、杂环基、羟基、羟烷基、硝基、烷氨烷基或杂环基。
2.根据权利要求1所述的式一所示化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Q为N；
优选地，X、Y或Z各自独立地选自CH或CR9；
优选地，R9选自卤素、烷基或卤代烷基。
3.根据权利要求1-2任一项所述的式一所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R1选自
苯基、吡啶基、吡唑基、 或C5-C6环烷基；
优选地，R1为苯基或吡啶基；
优选地，R1任选地被一个或多个以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C3-C6环烷氧基、氰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧C1-C3烷氧基、卤代C1-C4烷基、(C1-C3烷基)2氨基或5-6元杂环基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的式一所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R2选自取代C2-C3烷基或R2、R3与其共同连接的N一起形成取代4-6元杂环基；
优选地，取代C2-C3烷基或取代4-6元杂环基任选地被一个或多个选自羟基、羧基或四唑基的取代基取代。
5.根据权利要求1-4任一项所述的式一所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R3为H、C1-C4烷基、C1-C4氧C1-C4烷基；
优选地，R3为氢、甲基或甲氧乙基；
优选地，R4为氢或C1-C3烷基；
优选地，R4’为H。
6.根据权利要求1-5任一项所述的式一所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R5或R6为氢或C1-C3烷基；
优选地，R5或R6均为氢；
优选地，R7为氢或C1-C3烷基；
优选地，R7为氢；
优选地，R8为氢、C1-C3烷基、卤素或与R7及与其共同连接的C一起形成环丙基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的式一所示化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，式一所示的化合物选自如下化合物：
8.一种制备权利要求1-7任一项所述的式一所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，
当R2被羧基取代，R4和R4’均为H时，
所述方法包括如下步骤：
aa.中间体3a与中间体4a发生缩合反应生成中间体5a；
ab.中间体5a脱除氨基的保护基Rw后生成式一所示的化合物；
优选地，当R2被羟基或杂环基取代，R4和R4’均为H时，
所述方法包括如下步骤：
ba.中间体3a与中间体4c发生缩合反应生成式一所示的化合物；
优选地，当R2被羧基取代，R4不是H，R4’为H时，
所述方法包括如下步骤：
ca.中间体3a经还原反应生成中间体3d；
cb.中间体3d经氧化反应生成中间体4d；
cc.中间体4d与中间体4a发生缩合反应生成中间体5a；
cd.中间体5a脱除氨基的保护基Rw后生成式一所示的化合物；
优选地，所述中间体3a的制备方法包括如下步骤：中间体1a与中间体2a发生缩合反应生成中间体3a；
优选地，所述中间体3a的制备方法包括如下步骤：
aa1.中间体1b与中间体2b发生缩合反应生成中间体3b；
aa2.中间体3b发生甲酰化反应后生成中间体3a；
反应方程式如下：
其中，Rq为H或Br，Rw为氨基的保护基，n、Q、X、Y或Z，R1至R8如权利要求1所定义。
9.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1-7中任一项所述的式一所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐和可药用的载体或赋形剂。
10.根据权利要求1-7任一项所述的式一所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗或预防自身免疫性疾病的药物中的应用；优选地，所述自身免疫性疾病选自多发性硬化症、炎症性肠炎、类风湿性关节炎、特应性皮炎、移植性抗宿主病或银屑病。
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