JP5236628B2 - 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤としての、シクロヘキシルイミダゾールラクタム誘導体 - Google Patents
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Description
(I)
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
R1は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R2は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R3は水素又はハロゲンであり、
R4は−OH、ハロゲン、シアノ、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C6)アルコキシ(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、SCF3、C(O)O(C1−C4)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、O−フェニル−C(O)O−(C1−C4)アルキル、CH2−フェニル、NHSO2−(C1−C4)アルキル、NHSO2−フェニル(R21)(R21)、(C1−C4)アルキル−C(O)N(R10)(R11)、
であり、式中、点線は式IのR4位置への結合部位を表し、
R5は水素、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、
であり、式中、点線はR5位置への結合部位を表し、
式中、mは1、2又は3であり、
式中、nは0、1又は2であり、nが0であるとき“(CH2)n”は結合であり、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R10及びR11は各々独立に水素、又は−(C1−C4)アルキルであるか、又はR10及びR11はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。本発明は11−β−HSD1の強力かつ選択的な阻害にとり有用である、式Iの化合物の提供に関する。
(Ia)
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
R0は
であり、式中、点線は式IaのR0位置への結合部位を表し、
R1はハロゲンであり、R2はハロゲンであり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
であり、式中、点線は式IaのR4位置への結合部位を表し、
R5は、水素、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)基であり、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、
であり、式中、点線はR5位置への結合部位を表し、
式中、mは1、2又は3であり、
式中、nは0、1又は2であり、nが0であるとき“(CH2)n”は結合であり、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に−H、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Iaで表される構造を有する化合物、
(Ia)
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
R0は
であり、式中、点線は式IaのR0位置への結合部位を表し、
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
であり、式中、点線は式IaのR4位置への結合部位を表し、
R5は、水素、ハロゲン、(−C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、
であり、式中、点線はR5位置への結合部位を表し、式中、mは1、2又は3であり、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Iaで表される構造を有する化合物、
(Ia)
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
R0は
であり、式中、点線は式IaのR0位置への結合部位を表し、
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
であり、式中、破線は式IaのR4位置への結合部位を表し、
R5は水素、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、
であり、式中、点線はR5位置への結合部位を表し、式中、mは1、2又は3であり、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Iaで表される構造を有する化合物、
(Ia)
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
R0は
であり、式中、点線は式IaのR0位置への結合部位を表し、
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
であり、式中、点線は式IaのR4位置への結合部位を表し、
R5は
であり、式中、点線はR5位置への結合部位を表し、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Iaで表される構造を有する化合物、
(Ia)
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
R0は
であり、式中、点線は式IaのR0位置への結合部位を表し、
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
であり、式中、点線は式IaのR4位置への結合部位を表し、
R5は−SO2−(C1−C4)アルキル、
であり、式中、点線はR5位置への結合部位を表し、式中、mは1、2又は3であり、
R6は、水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は、水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
(Ia)
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
R0は
であり、式中、点線は式IaのR0位置への結合部位を表し、
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
であり、式中、点線は式IaのR4位置への結合部位を表し、
R5は−N(R8)(R8)、
であり、式中、点線はR5位置への結合部位を表し、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
である。好ましくはR0は
である。好ましくはR1はハロゲンである。好ましくはR1は−CH3である。好ましくはR1は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはR1は塩素である。好ましくはR1はフッ素である。好ましくはR1は臭素である。好ましくはR2はハロゲンである。好ましくはR2は−CH3である。好ましくはR2は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはR2は塩素である。好ましくはR2はフッ素である。好ましくはR2は臭素である。好ましくはR1は塩素であり、R2は塩素である。好ましくはR3は水素である。好ましくはR3はハロゲンである。
である。好ましくはR4は
である。好ましくはR4は
である。好ましくはR4は
であり、R6は水素である。好ましくはR4は
である。好ましくはR4は
であり、R7は水素である。好ましくはR4は
である。好ましくはR4は
である。好ましくはR4は
である。好ましくはR4は
である。好ましくはR4は
である。好ましくはR5は−N(R8)(R8)、
である。好ましくはR5は−SO2−(C1−C4)アルキル、
である。好ましくはR5は
である。好ましくはR5は
であり、R8は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。好ましくはR5はハロゲンである。好ましくはR5は塩素である。好ましくはR5はフッ素である。
好ましくはR6は水素である。好ましくはR6はハロゲンである。好ましくはR6は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。好ましくはR7は水素である。好ましくはR7はハロゲン又は(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。好ましくはR7はハロゲンである。好ましくはR7は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。好ましくはR8は各々独立に水素である。好ましくはR8は各々独立に−(C1−C3)アルキルである。好ましくはR8は各々独立に−CH3である。好ましくはR9は水素である。好ましくはR9はハロゲンである。好ましくはR7はフッ素であり、R9はフッ素である。
R0は
であり、式中、点線は式IaのR0位置に取付けの位置を表し、R1は塩素であり、R2は塩素であり、R3は水素であり、
R4は
であり、式中、点線は式IaのR4位置への結合部位を表し、
R5は水素、塩素、フッ素、−CH3、−CF3、−C(CH3)3、−CH(CH3)2、−OC(CH3)2、−C(O)O−CH3、−N(−CH3)−CH3、
であり、式中、点線はR5位置への結合部位を表し、式中、mは1、2又は3であり、
R6は水素、塩素、フッ素、臭素、−CH3、CF3であり、
R7は水素、塩素、フッ素、臭素であり、
R8は各々独立に水素、−CH3、−CH2−CH3、−C(CH3)3又は−CH(CH3)2であり、
R9は水素、又は塩素、フッ素、臭素であり、
R20は各々独立に水素、−CH3であり、
R22は各々独立に水素である。
ee=(E1−E2)/(E1+E2)×100
式中、E1は第1の鏡像異性体の量であり、E2は第2の鏡像異性体の量である。このようにして、二つの鏡像異性体の第一の比がラセミ体混合物に存在するように50:50であり、かつ、70:30の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第1の鏡像異性体に関する上記ee(鏡像異性体過剰率)は40%である。しかしながら、最終比が90:10である場合、第1の鏡像異性体に関する上記ee(鏡像異性体過剰率)は80%である。90%を超えるeeが好ましく、95%を超えるeeが最も好ましく、99%を超えるeeが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高性能液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は当業者にとって公知である。更に、式Iの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当業者によって、J.Jacquesら、「Enantiomers,Racemates,and Resolutions」John Wiley and Sons, Inc.、1981、及びE.L.ElielとS.H.Wilen,「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley−Interscience 1994)、並びに1998年4月29日公開の欧州特許出願公開第838448号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
3Lのジメチルホルムアミド(DMF)中に、3,5ジクロロフェノール(1kg、6.13mol)を溶解し、0℃に冷却した。イミダゾール(918.74g、6.75mol)、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(1017.13g、6.75mol)を添加した。室温に混合物を加温し、15分間撹拌した。水(6L)中に注ぎ、エーテル(4L)で抽出した。水で2回、10%の塩化リチウム水溶液、更にブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてtert−ブチル−(3,5−ジクロロフェノキシ)−ジメチル−シラン(1700g)を得た。
2,6−ジクロロ−4メトキシベンズアルデヒド
900mLのジメチルホルムアミド中で2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(120g、628.24mmol)及び炭酸カリウム(173.65g、1256.5mmol)を混合し、ヨウ化メチル(107g、753.9mmol)で処理した。室温で3時間反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、6Lの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、〜100mLの体積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾過物を濃縮し、第2の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、全ての固体を混合し、真空乾燥し、112.3gのオフホワイトの固体を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.41(s、1H)6.90(s、2H)3.87(s、3H)。
2,6−ジクロロ−4−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
2Lのジメチルホルムアミド中の、2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(250g、1.3mol)及び炭酸カリウム(361.8g、2.62mol)の混合物を、臭化ベンジル(268.64g、1.57mol)で処理した。室温で1時間、反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、12Lの水に注いだ。固体を濾過して除去し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、〜1.5Lとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾過物を真空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕して第2の生成物を得、それを第1の生成物と混合し、245gの白色の結晶を得た。同様の操作を繰り返し、第3の生成物として淡い褐色の粉末80g(88%の全収率)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.26(s、1H)7.43(m、5H)7.28(s、2H)5.25(s、2H)。
(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−メタノール
1500mLのエタノール中に2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(112g、546mmol)を懸濁し、氷浴中で7℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(20.67、546mmol)を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、2時間撹拌した。反応混合物に慎重に飽和塩化アンモニウム溶液(〜4L)を添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン(3×1L)で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、淡い褐色の固体113gを得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.86(s、2H)4.86(s、2H)3.78(s、3H)2.07(s、1H)。
(2,6−ジクロロ−4−ベンジルオキシ−フェニル)−メタノール
基本的に調製4の方法に従い、標記の化合物を調製した。NMR(DMSO−d6)δ7.38(m、4H)7.33(m、1H)7.12(s、2H)5.14(s、2H)5.05(t、1H)4.59(d、2H)。
2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5メトキシベンゼン
1200mLの無水THF中に(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノール(113g、545.76mmol)を溶解させ、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。窒素雰囲気下でPBr3(59.1g、218.3mmol)を加えて、30分間の0°Cで攪拌した。飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として129.4gの生成物を得た。NMR(CDCl3)δ6.88(s、2H)4.73(s、2H)3.79(s、3H)。
2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製6の方法に従い、89%の収率で標記化合物を調製した。ES MS(m/z):347(M+1)。
4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イルアミン 二塩酸
500mlのガラス製Parrボトルに、5%のRh/C(5.215g)を添加した。窒素でボトルをパージし、3N HCl(50ml)で5%のRh/Cをウェットな状態にした。次に6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール(10.354g、0.0635mol)及び3N HCl(100ml)を、パージ後のボトルに添加した。Parrボトルを封止し、窒素(3×)、及び水素(3×)で反応容器をパージした。次に水素(60psig)で反応混合物を加圧し、容器を密閉し、必要に応じて60psigを維持するために水素を添加し、反応液を撹拌し、80℃に加熱した。反応を24時間継続させ、加熱を停止し、反応混合物を室温に冷却させた。容器から過剰な水素を排出し、窒素(3×)で容器をパージし、反応混合物を濾過し、5%のRh/C触媒を除去した。濾過液を回転蒸発装置を用いて高真空下で乾燥させ、濃縮した。20mLのメタノール中に固体残留物を溶解させ、約60℃に加熱し、メタノールを添加(〜約10mL、又は必要に応じた量)し、残留物を完全に溶解させた。室温まで溶液を冷却し、エーテル(40mL)を添加した。白色固体を分離し、濾過し、高真空下で乾燥させ、生成物(8g)を得た。1H NMR(D2O):δ1.80−2.11(1H)2.09−2.22(1H)2.60−2.79(4H)3.01−3.15(1H)3.61−3.75(1H)8.41(1H)。
2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−2−(2,2−ジメトキシ−エチル)−マロン酸 ジエチルエステル
50mLのTHF中の2−(2,2−ジメトキシ−エチル)−マロン酸ジエチルエステル(4.5g、16.3mmol)を−78℃に冷却し、リチウムヘキサメチルシランアミド(1M、17mL)を滴下して添加した。15分後に、10mLのTHF中の5−ベンジルオキシ−2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−ベンゼン(17.9mmol、6.2g)を添加した。この混合物を室温に加温し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、順相カラムクロマトグラフィで精製し、白色固体(7.0g、80%)として標題化合物を得た。
2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−2−(2−オキソ−エチル)−マロン酸 ジエチルエステル
95mLのアセトン中の2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−2−(2,2−ジメトキシ−エチル)−マロン酸 ジエチルエステル(10.0g、18.5mmol)(調製9)の溶液に、10mlのギ酸を添加した。24時間後、反応液を濃縮し、黄色の油状物(6.7g、80%)として2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−2−(2−オキソ−エチル)−マロン酸ジエチルエステルを得た。
3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸 エチルエステル
70mlのメタノール中の2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−2−(2−オキソ−エチル)−マロン酸 ジエチルエステル(6.7g、14.4mmol)(調製10)、及び4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イルアミン二塩酸塩(6.0g、28.7mmol)(調製1)の溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド(3.6g、57.4mmol)を徐々に添加した。3時間後、4mlの酢酸を添加し、60℃で16時間加熱した。大部分のメタノールを回転蒸発により除去した。飽和重炭酸塩で得られた混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウム上で抽出物を乾燥させ、濃縮し、順相カラムクロマトグラフィ(0−10%のメタノール/酢酸エチル)で精製し、白色固体(3g)として3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン
3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル(3g、5.5mmol)(調製11)を、10mlのメタノールに溶解させ、次に10mlの2N NaOHを添加した。この混合物を16時間撹拌し、濃縮し、次にジオキサン及び酢酸を添加し、3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸を得た(分離は行わなかった)。一晩混合物を還流し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。飽和重炭酸塩で抽出液を洗浄し、濃縮して3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン(2.6g)を得た。MS:m/z(M+1)=470。
3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン
50mlの酢酸エチル及び15mlのメタノール中の、3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン(4.3g、9.2mmol)(調製12)溶液(窒素パージ済み)に水酸化パラジウムを添加した。窒素により約22psiで加圧し、16時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、固体生成物(2g)として3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オンを得た。MS:m/z(M+1)=380。
トリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(3−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
DCM(2mL)及びピリジン(2mL)中に、3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−オン(0.5g)(調製13)を添加した。溶液を氷浴中で0℃に冷却し、撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.5mL)を滴下して添加した。次に反応混合物を−30℃で一晩フリーザー中に保存した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。1MのHCl水溶液(2×50mL)、ブライン50mLで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発装置を用いて濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、黄色の泡状の固体(650mg)として、トリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(3−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステルの混合物を得た。精製せずに次の工程に用いた。MS:m/z(M+1)=643。
(R)−4−ベンジル−3−ペント−4−エノイル−オキサゾリジン−2−オン
撹拌装置、内部温度プローブ/N2導入口及び1Lの滴下漏斗を備えた12Lの3口丸底フラスコに、20分間窒素フラッシュし、(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(250g、1.41mol)を添加した。テトラヒドロフラン(THF)(1.8L)で希釈し、ドライアイス/アセトン浴槽中で内部温度が−74℃となるまで冷却した。カニューレを介してn−ブチルリチウムの1.6Mのヘキサン溶液(970mL、1.552mol)を滴下漏斗へ移し、内部温度が−65℃を超えない速度でオキサゾリジノン溶液に添加した。添加終了後、反応液を30分間、冷却浴中で撹拌した。4−ペントエノイルクロリド(175mL、1.585mol)を滴下漏斗へ移し、25分間にわたりアニオン溶液に滴加した。冷却浴中で45分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、18時間反応液を撹拌させ、徐々に室温に加温した。混合液を、1N塩酸水溶液(1.5lL)及びジエチルエーテル(1L)で希釈した。層分離させ、水(2×1L)、ブライン(1L)で有機相を洗浄した。混合した水洗浄層をエーテル(1L)で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、淡い黄褐色の油状物390gとなるまで濃縮した。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィによって、この材料を精製し、澄んだ黄色の油状物345g(94.5%)を得た。
(R)−4−ベンジル−3−[(S)−2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン
内部温度プローブ/窒素導入口及び滴下漏斗を備える12Lの3口丸底フラスコ中で(R)−4−ベンジル−3−ペント−4−エノイル−オキサゾリジン−2−オン(345g、1.33mol)及びTHF(1.8L)の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−75℃に冷却した。1M LiHMDS(1.6L)を滴下漏斗へ移し、内部温度が−60℃を超えない速度で徐々に添加した。添加終了後、−25℃で30分間反応液を撹拌し、約−60℃に冷却した。この時点で、5分間にわたり固体状の2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−10℃アセトン浴槽に移し、10℃未満の内部反応温度となるように1時間維持した。0℃に混合物を冷却し、2Lの1N塩酸水溶液でクエンチした。混合物を22Lの分液漏斗へ移し、2.5Lの水及び2Lのエーテルで希釈した。層を分離し、エーテルで水性層を抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃い油状物800gを得た。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物597g(86%)を得た。
(R)−4−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド
(R)−4−ベンジル−3−[(S)−2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(100g、190.68mmol)及びジクロロメタン(800mL)の混合液を−74℃に冷却した。オゾン(75%の速度でA−113オゾン発生器から発生)を、5CFMの速度でキャリアーエアーと共に反応液に供給してバブリングし、溶液が青色となるまで(約3時間)反応させた。200mLジクロロメタン溶液中のトリフェニルホスフィン(60g、228.8mmol)を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。真空下で溶液を濃縮し、20−50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶出を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白いフォーム状物として生成物82.1g(82%)を得た:MS(m/z):526(M+)。
3−[R]−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−3−イル)−ピロリジン−2−オン
調製10(5.25g)を、イミダゾロシクロヘキシ−3−アミン塩酸塩(2gm)(調製8)のメタノール(30mL)中の懸濁液に添加した。室温で30分間混合物を撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(1g)を添加し、2時間混合物を撹拌した。50℃で2時間反応混合物を加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で混合物を洗浄した。硫酸ナトリウム上で酢酸エチル層を乾燥させ、回転蒸発器を用いて濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィで、0−5%メタノール/DCM勾配で溶出し、ジアステレオマー混合物として3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−3−イル)−ピロリジン−2−オン(4.5gm)を得た。MS:m/z=470(M+1)。
3−[R]−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−オン
圧力瓶中のメタノール(50mL)及び酢酸エチル(30mL)中に、3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−3−イル)−ピロリジン−2−オン(2.5g)(調製18)を添加した。水酸化パラジウム触媒(500mg)を添加し、40℃で水素雰囲気(30psi)下で一晩反応混合物を撹拌した。セライトを用いて反応混合物を濾過した。濾過液を濃縮し、3−[R]−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−[R/S]−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−オンの混合物として白色固体状の生成物(1.6g)を得た。MS:m/z=379(M+1)。
トリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(3−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−[R]−イルメチル]−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−[R]−イルメチル]−フェニルエステル(13)
3−[R]−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾール−3−イル)−ピロリジン−2−オンのキラル精製
Chiralpak AD−Hカラム(0.46×15cm)において、3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾール−3−イル)−ピロリジン−2−オン(2g)(調製18)のジアステレオ異性体混合物を、3Aエタノール/ヘプタン/DMEA=60:40:0.2溶出(流速=0.6mL/分)により精製し、異性体1(調製21、5.4分の滞留時間、922mg)及び異性体2(調製22、7.1分の滞留時間、866mg)を得た。調製23に異性体2を使用した。
4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イルアミン ジベンゾイル−D−酒石酸(Siegfried Schwarz and Walter Schunack;Arch.Pharm.vol312,pp933−939,1979)
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イルアミン二塩酸塩(42g、200mmol)(調製8)を350mlのH2O中に溶解させた。バブリングが終了するまで、この溶液に重炭酸ナトリウム(50g、600mmol)を徐々に添加した。必要に応じて60℃に加熱して、当該塩を完全にクエンチさせる。最終的なpHは10であった。この水性混合物を濃縮し、一晩真空ポンプで乾燥させた。加温したエタノール(400ml)を添加し、撹拌して塩固体を溶解させ、濾過した。抽出をもう一度繰り返した。必要に応じて撹拌装置を用いて一晩撹拌し、全ての固体を溶解させる。エタノール抽出液を800mlまで濃縮し、400mlのH2O及びジベンジル−D−酒石酸(75g、210mmol)を添加した。10〜15分以内に固体が形成された。この混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イルアミン ジベンゾイル−D−酒石酸塩を得、それをコニカルフラスコ中で、メタノール(350mL)に溶解させ、撹拌しながら50〜60℃に加熱し、再結晶させた。必要に応じて更にメタノールを追加し、全ての材料を溶解させる。混合物を加温しながら水(20mL)を添加した。撹拌しながら混合物を室温に冷却し、白色固体の懸濁液が得られた。固体を濾過し、乾燥させ、アミノシクロヘキシルイミダゾールジベンジル−D−酒石酸塩の濃縮物を得た。更に再結晶操作を同様に3回繰り返し、濃縮物(収量=25.4g、ee〜92%)を得た。
3−[R]−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−3−イル)−ピロリジン−2−オン
調製17(4.87g)を、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イルアミン ジベンゾイル−D−酒石酸(調製23)のメタノール(20mL)懸濁液に添加した。室温で30分間混合物を撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(0.75g)を添加し、混合物を2時間撹拌した。50℃で2時間、反応混合物を加熱した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)、更に水(100mL)で混合物を洗浄した。硫酸ナトリウム上でDCM層を乾燥させ、回転蒸発により濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィに供し、0−5%のメタノール/DCMで勾配溶出して精製し、標題化合物(3.35gm)を得た。MS:m/z(M+1)=470。
3−[R]−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−オン
圧力瓶中で、メタノール(30mL)及び酢酸エチル(20mL)中に3−[R]−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−3−イル)−ピロリジン−2−オン(3.35g)(調製24)を添加した。水酸化パラジウム触媒(500mg)を添加し、水素雰囲気(30psi)下、40℃で4時間、更に室温で一晩、反応混合物を撹拌した。セライト上で反応混合物を濾過した。濾過液を濃縮し、白色固体(2.69gm)として標題化合物を得た。MS:m/z=379(M+1)。
トリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(3−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−[R]−イルメチル]−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−[R]−イルメチル]−フェニルエステル
DCM(10mL)及びピリジン(10mL)中に、3−[R]−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−2−オン(調製25)(2.5g)を添加した。溶液を−78℃に冷却し、撹拌しながらトリフルオロスルホン酸無水物(4mL)を滴下して添加した。次に反応混合物を一晩静置した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈した。1MのHCl(2×100mL)水溶液、ブライン100mLで洗浄した。硫酸ナトリウム上で酢酸エチル層を乾燥させ、回転蒸発器を用いて濃縮した。高真空下で残留物を乾燥させ、黄色の泡状の固体(3.4g)として標題化合物の混合物を得た。
エチル2−(4−ブロモ−2−クロロベンジル)−4−オキソブタノエート
エチル2−(4−ブロモ−2−クロロベンジル)ペント−4−エノエート(21g、63mmol)、2.5重量%OsO4(64g、6.3mmol)のTHF(400mL)及び水(160mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(41g、190mmol)を添加し、2時間撹拌した。酢酸エチルで反応混合物を抽出し、チオ硫酸ナトリウム溶液で有機層を洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、無色油状物として標題化合物(15.9g、75%)を得た。
(4R,5S)−(シス)−3−ペント−4−エノイル−4,5−ジフェニル−オキサゾリジン−2−オン
THF(100mL)中に(4R,5S)−(+)−シス−4,5−ジフェニル−2−オキサゾリジノン(2.06g、8.62mmol)を溶解させ、−78℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中1.6M、5.66mL、9.05mmol)を添加し、30分間撹拌した。次にペント−4−エノイルクロライド(1.53g、12.93mmol)を添加し、溶液を1時間撹拌した。水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×200mL)で水性層を抽出した。有機層を混合し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜40%のEtOAc−ヘキサン)で精製し、白色固体として標題化合物1.42g(51%)を得た。
3−ベンジル−1−シクロヘキシル−ピロリジン−2−オン
THF(30mL)中に1−シクロヘキシル−ピロリジン−2−オン(400mg、2.4mmol)を添加し、−78℃に冷却した。徐々にLDA(2.0M、2.4mL、4.8mmol)を添加し、15分間撹拌した。臭化ベンジル(1.23g、7.2mmol)を添加し、3時間撹拌した。塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル(20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物432mg(70%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=258.2(M+H)。
(4R,5S)−(シス)−3−[2−(S)−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−ペント−4−エノイル]−4,5−ジフェニル−オキサゾリジン−2−オン
調製29の合成方法を使用して、2−ブロモメチル−1−クロロ−3−フルオロ−ベンゼンで(4R,5S)−(シス)−3−ペント−4−エノイル−4,5−ジフェニル−オキサゾリジン−2−オン(1.48g、6.61mmol)をアルキル化し、白色固体として標題化合物1.28g(62%)を得た。
(4R,5S)−(シス)−3−(2−(R)−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−4−(2−オキソ−4,5−ジフェニル−オキサゾリジン−3−イル)−ブチルアルデヒド
ジクロロメタン(100mL)中に(4R,5S)−(シス)−3−[2−(S)−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−ペント−4−エノイル]−4,5−ジフェニル−オキサゾリジン−2−オン(1.28g、2.75mmol)を溶解させ、0℃に冷却した。撹拌しながらオゾンで溶液をバブリングし、溶液が青色になるまで反応させた。溶液を1時間撹拌し、青色が消えるまで、混合物を窒素でバブリングした。Me2S(0.85g、13.75mmol)を添加し、溶液を6時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜40%のEtOAc−ヘキサン)で精製し、無色油状物として標題化合物0.45g(35%)を得た。
3−(R)−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1−シクロヘキシル−ピロリジン−2−オン
THF(50mL)中に(4R,5S)−(シス)−3−(2−(R)−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−4−(2−オキソ−4,5−ジフェニル−オキサゾリジン−3−イル)−ブチルアルデヒド(0.45g、0.97mmol)を溶解させた。室温、窒素雰囲気下で、シクロヘキシルアミン(0.19g、1.94mmol)及び酢酸(0.12g、1.94mmol)を添加した。溶液を1時間撹拌し、更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.82g、3.88mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、水(50mL)を添加した。ジクロロメタン(3×100mL)で水性層を抽出した。有機層を混合し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%のEtOAc−ヘキサン)で精製し、無色の油状物として標題化合物0.26g(88%)を得た。質量スペクトル(イオンスプレー):m/z=310.1、312.2、M+1。
1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−3−(3,5,4’−トリクロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピロリジン−2−オン
2mlのジオキサン中に、トリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(3−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル及びトリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル(調製14)0.23mmol(0.15g)を溶解させ、この溶液に、4−クロロフェニルホウ酸(45mg、0.28mmol)及び0.5mLの2M炭酸ナトリウムを添加した。1分間混合物を窒素パージし、テトラキス(トリフェニルホスフェン)パラジウム(0)(27mg、0.02mmol)を添加した。反応液を密封し、90℃で45分間、マイクロ波加熱した。反応液をSCXカラムにアプライし、メタノール(2カラム体積)で洗浄した。2カラム体積の2N NH3/メタノールで洗浄し、半精製物を得た。更にHPLC又は順相クロマトグラフィを使用して精製し、白色固体(60.0mg、44%)として1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−3−(3,5,4’−トリクロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピロリジン−2−オンを得た。MS:m/z(M+1)=476。
3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン
2mlのジオキサン(0.15g、0.23mmol)中に、トリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(3−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル、及びトリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル(調製14)(0.15g、0.23mmol)を溶解させた。この溶液に、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル−メタノンホウ酸(69mg、0.28mmol)及び0.5mL 2M炭酸ナトリウムを添加した。混合物を1分間窒素パージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27mg、0.02mmol)を添加した。反応液を密封し、90℃で45分間マイクロ波で加熱した。反応液をSCXカラムにアプライし、メタノール(2カラム体積)で洗浄した。2カラム体積の2N NH3/メタノールで洗浄し、半精製物を得た。更にHPLC又は順相クロマトグラフィを使用して精製し、3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン(110mg)を得た。MS:m/z(M+1)=566。
3−[R]−[4−(4−フルオロフェニル−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾール−3−イル)−ピロリジン−2−オン
バイアル中、10mLのDME中で、トリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(3−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル、トリフルオロメタン硫酸の3,5−ジクロロ−4−[2−オキソ−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル(850mg)(調製20)、4−フルオロフェニルホウ酸(221mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(16mg)及び飽和重炭酸ナトリウム(1mL)の混合物を90℃に加熱した。反応液を、酢酸エチル(10mL)を用いてSCXカラム(10gm、Varion)中に通して濾過した。1Mのアンモニア/メタノールで生成物を溶出し、回転蒸発器を用いて乾燥濃縮し、粗生成物(400mg)を得た。この材料をChiralpak AD−H(4.6×150mm)カラムを用いて、3Aエタノール/ヘプタン/DMEA=60:40:0.2(流速=0.6mL/分)で溶出することによりでキラル精製し、実施例22(異性体1、MS:m/z(M+1)=458、Rt.=5.8分、ee>99%、187mg)、及び、実施例23(異性体2、MS:m/z(M+1)=458、Rt.=9.7分、ee>99%、164mg)を得た。
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(モルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン塩酸塩
4−フルオロフェニルホウ酸を、4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルホウ酸で置き換えたことを除き、基本的に実施例22及び23の手順に従い、実施例24及び25を調製した。キラル精製を行い、実施例24(異性体1、MS:m/z(M+1)=553、Rt.:7.3分)、及び、実施例25(異性体2、MS:m/z(M+1)=553、Rt.:16.6分)を得た。
1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−3−[R]−[2,6−ジクロロ−4(4−N,N−ジメチルスルホニルフェニル)−フェニル−ピロリジン−2−オン
2mlのジオキサン中に調製26(0.15g、0.23mmol)を溶解させた。この溶液に、4−N,N−ジメチルスルホニルフェニルホウ酸(45mg、0.28mmol)及び0.5mLの2M炭酸ナトリウムを添加した。混合物を1分間窒素でパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27mg、0.02mmol)を添加した。反応液を密封し、90℃で45分間マイクロ波で加熱した。反応液をSCXカラムにアプライし、メタノール(2カラム体積)で洗浄した。2カラム体積の2N NH3/メタノールで洗浄し、半精製物を得た。HPLC又は順相クロマトグラフィで更に精製し、1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−3−[R]−2,6−ジクロロ−4(4−N,N−ジメチルスルホニルフェニル)−フェニル−ピロリジン−2−オンを白色固体(mg、44%)として得た。MS:m/z=547(M+1)。
3−[R]−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン
2mlのジオキサン中に調製26(0.10g、0.16mmol)を溶解させた。この溶液に、(4−クロロカルボニルフェニル)ホウ酸無水物(52mg、0.31mmol)、4−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩(76mg、0.40mmol)及び0.5mLの2M炭酸ナトリウムを添加した。混合物を1分間窒素パージし、テトラキス(トリフェニルホスフェン)パラジウム(0)(23mg、0.02mmol)を添加した。反応液を密封し、110℃で30分間、マイクロ波により加熱した。反応液をSCXカラムにアプライし、メタノール(2カラム体積)で洗浄した。2カラム体積の2N NH3/メタノールで洗浄し、半精製物を得た。更にHPLC又は順相クロマトグラフィを使用して精製し、3−(3,5−ジクロロ−4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン(43mg)を得た。MS:m/z=625(M+1)。
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン
4−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩を、4,4−ジフルオロ−ピペリジンで置き換えたことを除き、基本的に実施例42にて説明した手順に従い、実施例43を調製した。MS:m/z(M+1)=587。
3−(4−ブロモ−2−クロロベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]イミダゾル−5−イル)ピロリジン−2−オン TFA塩
調製32の合成手順を用い、エチル2−(4−ブロモ−2−クロロベンジル)−4−オキソブタノエート(0.95g、2.85mmol)及び4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]イミダゾル−5−アミン(0.49g、2.85mmol)を使用して、白色固体として標題化合物0.52g(45%)を得た。MS(APCI−posモード)m/z(rel強度)408.1(80)、410.1(100)。
ヒトの11β−HSD 1型の活性は蛍光試験法を用い、NADPH生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は10mMの濃度となるようにDMSOに溶解させた。各々の20μLを96穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に50倍に希釈し、その後二段階滴定し、それをTecan Genesis 200自動化システムを使用して更にDMSOを添加しながら、プレート全体にわたり、10回行った。プレートを更に、Tecan Temo 96穴ヘッド及びUltra 384プレートリーダーを装備したTecan Freedom 200システムへ取付けた。96穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い96穴Molecular Devices High Efficiencyアッセイプレート(40μL/ウェル)に個々に添加した。基質(2.22mMのNADP、55.5μM Cortisol、10mMのトリス、0.25%のPrionex、0.1%のトリトンX−100):9μL/ウェル、水:3μL/ウェル(化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル)、組換えヒト11β−HSD 1型酵素:6μL/ウェル、希釈した化合物:2μL/ウェル。最終的な阻害%の算出は最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った(667μMカルベノキソロンと共に基質を含有する1セット(バックグラウンド)、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット(最大シグナル)。最終的なDMSO濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、0.5%であった。次にプレートを15秒間Tecanのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で3時間インキュベートした。インキュベート終了後、Tecanロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、250μMカルベノキソロン溶液を5μL/ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に15秒間振とうし、次にultra 384マイクロプレートリーダー(355EX/460EM)でNADPHの蛍光を検出した。
ヒトの大動脈平滑筋細胞(AoSMC)の初代細胞を、継代数6となるまで5%ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、11β−HSD1の発現を誘導するために、12ng/mLのhTNFαを含有する0.5%ウシ胎児血清入りの試験培地中に9×104細胞/mLの密度で再懸濁した。細胞を、100μL/ウェル(9×103細胞/ウェル)で96穴組織培養アッセイプレートに播き、37℃(5%CO2)で48時間インキュベートした。誘導後に、細胞を37℃、5%のCO2で4時間、試験化合物を含有するアッセイ用培地でインキュベートし、次にアッセイ培地中に溶解させた10μL/ウェルの10μMコーチゾン溶液で処理し、37℃、5%CO2で16時間インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中ではアロフィコシアニン(APC)−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体/ユーロピウム(Eu)−抗マウスIgG複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−IgGからのAPC−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりAPC蛍光が減弱する。ユーロピウム及びAPCの蛍光輝度を、LJL Analyst ADを使用して測定した。ユーロピウム及びAPCの励起は360nmの励起により行い、各々615nm及び650nmの発光フィルターを使用して測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは200μsの遅延を伴う、1000μsインテグレーション時間とした。APCパラメータは50μsの遅延を伴う150μsインテグレーション時間とした。APCにおいて、測定する蛍光輝度はEu蛍光輝度で除算(APC/Eu)することにより修飾した。更にこの比率を用い、4−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により、未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害%をプロットし、4−パラメータ曲線にフィットさせ、IC50濃度をレポートすることによって、化合物の活性を測定した。
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をLC−MS/MSを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害%の算出を行った。具体的にはオスのC57BL/6マウス(25gの平均体重)を、Harlan Sprague Dawleyから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は25gの推定平均重量で、様々な投与量となるように1%(w−w)HEC、0.25%(w−w)ポリソルベート80、0.05%(w−w)ダウコーニング消泡剤#1510−US混合液中で調製した。化合物を経口投与(動物につき200μl)し、更に化合物投与後、1〜24時間において、30mg/kgのコルチゾンを、動物あたり200μlで皮下投与した。10分のポスト・コーチゾン・チャレンジで、各動物はCO2室の1分間安楽死する。そして、血清セパレータ管に心臓穴を経て血液採取が続く。完全に凝固させた後、チューブを2500×gで4℃で15分間遠心分離し、96穴プレート(Corning社、Costar #4410、クラスターチューブ、1.2ml、ポリプロピレン製)のウェルへ単離した血清を添加し、LC−MS/MS解析を行うまで、プレートを−20℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するd4−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール/水(1:1)中で再調製し、LC−MS/MSシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、3重の四重極子質量分光光度計上で陽ACPIイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
Claims (12)
- 以下の構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩
R2は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R3は水素又はハロゲンであり、
R4は、−OH、ハロゲン、シアノ、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C6)アルコキシ(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SCF3、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、
−O−フェニル−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、
−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHSO2−フェニル(R21)(R21)、−(C1−C4)アルキル−C(O)N(R10)(R11)、
R5は水素、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1C4)アルキル、−N(R8)(R8)、
式中、mは1、2又は3であり、
式中、nは0、1又は2であり、nが0であるとき (CH2)nは結合であり、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、
R7は、水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、
R8は各々独立に
水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、
−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、
−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R10及びR11は各々独立に
水素若しくは−(C1−C4)アルキルであるか、又はR10及びR11はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル
又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである)。 - R1及びR2が塩素であり、R3が水素である、請求項2記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
- R5が塩素又はフッ素である、請求項4に記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- (R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オンである、請求項1記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- 3−(3,5−ジクロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オンである、請求項1記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- 3−[R]−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オンである、請求項1記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- 以下からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩:
1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−3−(3,5,4’−トリクロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピロリジン−2−オン、
3−(3,5−ジクロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3’,5’−ジクロロ−4’−[2−オキソ−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
3−(4−ベンゾフラン−5−イル−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−(3,5−ジクロロ−4’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−[2,6−ジクロロ−4−(3,5−ジメチル−イソキサゾル−4−イル)−ベンジル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−3−(3,5,3’−トリクロロ−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−ピロリジン−2−オン、
3−(3,5,2’,4’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−(3,5−ジクロロ−3’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−(3,5−ジクロロ−4’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−(3,5−ジクロロ−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−(4’−tert−ブチル−3,5−ジクロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−(3,5−ジクロロ−4’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−(3,5−ジクロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−[2,6−ジクロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−ベンジル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−(3,5−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−[3,5−ジクロロ−4’−(モルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−[R]−[4−(4−フルオロフェニル−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−3−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(モルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−3−[R]−[2,6−ジクロロ−4(4−N,N−ジメチルスルホニルフェニル)−フェニル−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−ピペリジン−1−イル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−シクロヘキス−1−エニル−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[2,6−ジクロロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンジル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[2,6−ジクロロ−4−(2−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−(4−ベンゾ[1,2,5]オキサゾル−5−イル−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[2,6−ジクロロ−4−(1H−インドール−5−イル)−ベンジル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[2,6−ジクロロ−4−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−ベンジル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(ピペリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−スルホン酸イソプロピルアミド、
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(メチルスルホニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(アジチジン−4−スルホニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
3−[R]−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル)−ピロリジン−2−オン及び3−(4−ブロモ−2−クロロベンジル)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−ベンゾ[d]イミダゾル−5−イル)ピロリジン−2−オン。 - 請求項1から10のいずれか1項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬品組成物。
- 薬剤の調製用の、請求項1から10のいずれか1項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
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