JP5118692B2 - 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤としてのシクロヘキシル置換ピロリジノン - Google Patents
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Description
本特許出願は、2006年4月24日に出願の米国仮出願第60/745442号の優先権を主張する。
本発明は11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ1(以下「11−β−HSD1」)の阻害化合物、並びにその医薬組成物及びヒト又は動物の治療への当該化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害化合物の調製に有用な新規な中間体の提供に関する。本発明の化合物は、11−β−HSD1を強力かつ選択的に阻害し、それにより11−β−HSD1の変調に応答する障害(例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認知障害など)の治療に有用である。
詳細には、式中、
R0aはハロゲンであり、
R0bは水素又はハロゲンであり、
R1は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R2は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R3は水素又はハロゲンであり、
R4は−OH、ハロゲン、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C6)アルコキシ(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SCF3、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−O−CH2−C(O)NH2、−(C3−C8)シクロアルキル、−O−フェニル−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHSO2−フェニル(R21)(R21)、−(C1−C4)アルキル−C(O)N(R10)(R11)、
R5は水素、ハロゲン、−OH、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、−フェニル(R21)(R21)、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に、水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R10及びR11は、各々独立に、水素若しくは−(C1−C4)アルキルであるか、又はR10及びR11はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
R21は各々独立に、水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
式中、
R0aはハロゲンであり、R0bは水素又はハロゲンであり、
R1はハロゲンであり、R2はハロゲンであり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は−OH、ハロゲン、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C6)アルコキシ(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SCF3、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−O−CH2−C(O)NH2、−(C3−C8)シクロアルキル、−O−フェニル−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHSO2−フェニル(R21)(R21)、−(C1−C4)アルキル−C(O)N(R10)(R11)、
R5は水素、ハロゲン、−OH、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、−フェニル(R21)(R21)、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に、水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R10及びR11は、各々独立に、水素若しくは−(C1−C4)アルキルであるか、又はR10及びR11はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
R21は各々独立に、水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
式中、
R0aは塩素、フッ素又は臭素であり、R0bは塩素、フッ素又は臭素であり、
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は−OH、ハロゲン、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C6)アルコキシ(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SCF3、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−O−CH2−C(O)NH2、−(C3−C8)シクロアルキル、−O−フェニル−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHSO2−フェニル(R21)(R21)、−(C1−C4)アルキル−C(O)N(R10)(R11)、
R5は水素、ハロゲン、−OH、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、−フェニル(R21)(R21)、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に、水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、R10及びR11は、各々独立に、水素若しくは−(C1−C4)アルキルであるか、又はR10及びR11はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
R21は各々独立に、水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
式中、
R0aは塩素、フッ素又は臭素であり、R0bは塩素、フッ素又は臭素であり、
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
R5は水素、ハロゲン、−OH、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、−フェニル(R21)(R21)、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に、水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R10及びR11は、各々独立に、水素若しくは−(C1−C4)アルキルであるか、又はR10及びR11はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
R21は各々独立に、水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
式中、
R0aは塩素、フッ素又は臭素であり、R0bは塩素、フッ素又は臭素であり、
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
R5は−SO2−(C1−C4)アルキル、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に、水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R10及びR11は、各々独立に、水素若しくは−(C1−C4)アルキルであるか、又はR10及びR11はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
R21は各々独立に、水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
R0aは塩素、フッ素又は臭素であり、R0bは塩素、フッ素又は臭素であり、
R1は塩素、フッ素又は臭素であり、R2は塩素、フッ素又は臭素であり、R3は水素又はハロゲンであり、
R4は
R5は−N(R8)(R8)、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に、水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
R0aは塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはR0bはハロゲンである。好ましくはR0bは塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはR0aは塩素又はフッ素であり、好ましくはR0bは塩素又はフッ素である。
好ましくはR0aはフッ素であり、R0bは水素である。好ましくはR0aはフッ素及びR0bはフッ素である。好ましくはR1はハロゲンである。好ましくはR1は−CH3である。好ましくはR1は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはR1は塩素である。好ましくはR1はフッ素である。好ましくはR1は臭素である。好ましくはR2はハロゲンである。好ましくはR2は−CH3である。好ましくはR2は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはR2は塩素である。好ましくはR2はフッ素である。好ましくはR2は臭素である。好ましくはR1は塩素であり、R2は塩素である。好ましくはR3は水素である。好ましくはR3はハロゲンである。好ましくはR4は
好ましくはR5は−N(R8)(R8)、
2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
3Lのジメチルホルムアミド(DMF)中に3,5ジクロロフェノール(1kg、6.13mol)を溶解し、0℃に冷却した。イミダゾール(918.74g、6.75mol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(1017.13g、6.75mol)を添加した。室温に混合物を加温し、15分間撹拌した。水(6L)中に注ぎ、エーテル(4L)で抽出した。水で2回、10%の塩化リチウム水溶液、更にブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてtert−ブチル−(3,5−ジクロロフェノキシ)−ジメチル−シラン(1700g)を得た。
2,6−ジクロロ−4メトキシ−ベンズアルデヒド
900mLのジメチルホルムアミド中で2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(120g、628.24mmol)及び炭酸カリウム(173.65g、1256.5mmol)を混合し、ヨウ化メチル(107g、753.9mmol)で処理した。室温で3時間反応液を撹拌した。固体を濾別し、6Lの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、〜100mLの容積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾過液を濃縮し、第2の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、全ての固体を合わせ、真空乾燥させ、112.3gのオフホワイトの固体を得た。:
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.41(s、1H)6.90(s、2H)3.87(s、3H)。
2,6−ジクロロ−4−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
2Lのジメチルホルムアミド中の、2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(250g、1.3mol)及び炭酸カリウム(361.8g、2.62mol)の混合物を、臭化ベンジル(268.64g、1.57mol)で処理した。室温で1時間、反応液を撹拌した。固体を濾別し、12Lの水に注いだ。固体を濾別し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、〜1.5Lとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾過液を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして第2の生成物を得、それを第1の生成物と混合し、245gの白色の結晶を得た。操作を繰り返し、3回目の生成物として淡い褐色の粉末80gを得た(88%の全収率):
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.26(s、1H)7.43(m、5H)7.28(s、2H)5.25(s、2H)。
(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−メタノール
1500mLのエタノール中に2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(112g、546mmol)を懸濁し、氷浴中で7℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(20.67、546mmol)を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、2時間撹拌した。反応混合物を慎重に飽和塩化アンモニウム溶液(〜4L)に添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン(3×1L)で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空濃縮し、淡い褐色の固体113gを得た:
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.86(s、2H)4.86(s、2H)3.78(s、3H)2.07(s、1H)。
(2,6−ジクロロ−4−ベンジルオキシ−フェニル)−メタノール
基本的に調製4の方法に従い、標記の化合物を調製した。
NMR(DMSO−d6)δ7.38(m、4H)7.33(m、1H)7.12(s、2H)5.14(s、2H)5.05(t、1H)4.59(d、2H)。
2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5メトキシベンゼン
1200mLの無水THF中に(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノール(113g、545.76mmol)を溶解させ、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。窒素雰囲気下でPBr3(59.1g、218.3mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として129.4gの生成物を得た。
NMR(CDCl3)δ6.88(s、2H)4.73(s、2H)3.79(s、3H)。
2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製6の方法に従い、89%の収率で標記化合物を調製した。
ES MS(m/z):347(M+1)。
(R)−4−ベンジル−3−ペント−4−エノイル−オキサゾリジン−2−オン
撹拌装置、内部温度プローブ/N2インレット及び1Lの滴下漏斗を備えた12Lの3口丸底フラスコを20分間窒素フラッシュし、(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(250g、1.41mol)を添加した。テトラヒドロフラン(THF)(1.8L)で希釈し、ドライアイス/アセトン槽中で内部温度が−74℃となるまで冷却した。n−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン(970mL、1.552mol)溶液をカニューレを介して滴下漏斗へ移し、内部温度が−65℃を超えない速度で徐々にオキサゾリジノン溶液に添加した。添加終了後、反応液を30分間、冷却浴中で撹拌した。4−ペントエノイルクロリド(175mL、1.585mol)を滴下漏斗へ移し、25分間にわたりアニオン溶液に滴加した。冷却浴中で45分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、18時間反応液を撹拌し、徐々に室温に加温した。混合液を、1N塩酸水溶液(1.5l)及びジエチルエーテル(1L)で希釈した。層分離させ、水(2×1L)、ブライン(1L)で有機相を洗浄した。合わせた洗浄水をエーテル(1L)で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、淡い黄褐色の油状物390gとなるまで濃縮した。ヘキサン:
酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィによって、この物質を精製し、澄んだ黄色の油状物345g(94.5%)を得た。
(R)−4−ベンジル−3−[(S)−2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン
内部温度プローブ/窒素導入口及び滴下漏斗を備える12Lの3口丸底フラスコ中で(R)−4−ベンジル−3−ペント−4−エノイル−オキサゾリン−2−オン(345g、1.33mol)及びTHF(1.8L)の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−75℃に冷却した。1M LiHMDS(1.6L)を滴下漏斗へ移し、内部温度が−60℃を超えない速度で徐々に添加した。添加終了後、反応液を−25℃で30分撹拌し、更に約−60℃に冷却した。この時点で、5分間かけて固体状の2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−10℃のアセトン浴に移し、1時間にわたり、内部反応温度を10℃未満に維持した。0℃に混合物を冷却し、2Lの1N塩酸水溶液でクエンチした。混合物を22Lの分液漏斗へ移し、2.5Lの水及び2Lのエーテルで希釈した。層を分離して、エーテルで水性層を抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃い油状物800gを得た。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物597g(86%)を得た。
(R)−4−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド
(R)−4−ベンジル−3−[(S)−2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(100g、190.68mmol)及びジクロロメタン(800mL)の混合液を−74℃に冷却した。オゾン(75%の速度でA−113オゾン発生器をから発生)を、5CFMの速度で担体ーエアーと共に反応液に供給してバブリングし、溶液が青色となるまで(約3時間)反応させた。トリフェニルホスフィン(60g、228.8mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。真空下で溶液を濃縮し、20−50%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配でシリカゲルクロマトグラフィを使って精製し、白いフォーム状物として生成物82.1g(82%)を得た。:
MS(m/z):526(M+)。
(R)−4−ベンジル−3−[(S)2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(0.96g、1.8mmol)、THF(21mL)及び水(7mL)の混合液を、t−ブタノール中の2.5%の四酸化オスミウム(46mg、0.18mmol)で処理した。過ヨウ素酸ソーダ(1.17g、5.5mmol)を添加し、室温で4時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1Nチオ硫酸ナトリウム水溶液、更にブラインで有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。所望の生成物を含有する画分を真空濃縮し、所望の生成物0.46g(48%)を得た。
MS(m/z):526(M+)。
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
CH2Cl2(100mL)中の、(R)−4−(R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド(4.2g、8.0mmol)及び4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩(1.4g、8.4mmol)の溶液を、HOAc(0.4mL、8.0mmol)で処理した。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(6.8g、32mmol)で処理し、室温で更に4時間撹拌した。水で反応をクエンチし、有機層を分離させた。ブラインで有機相を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン:EtOAcを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって、粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。溶媒を除去し、所望の生成物1.8g(48%)を得た。
MS(m/e):468(M+1)。
トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[(R)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
ピリジン(15mL)中の1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−ピロリジン−2−オン(1.4g、3.7mmol)溶液を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.9mL、5.6mmol)で処理した。反応液を室温に加温した。室温で2時間撹拌した後、1N塩酸で反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。ブラインで有機相を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、所望の生成物1.8g(95%)を得た。
MS(m/e):510(M+1)。
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
(R)−4−((R)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド(調製10)(3.054g、5.8mmol)、トランス−4−アミノ−シクロヘキサノール(1.35、11.6mmol)、NaBH(OAc)3(5.18g、23.21mmol)及び酢酸(0.63mL、11.2mmol)及び50mLの1,2‐ジクロロエタンを混合した。室温で12時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィで標題化合物1.39g(54%)を得た:
MS(apci)m/z=448(M+H)。
(R)−トランス−メタンスルホン酸4−[3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−シクロヘキシルエステル
0℃で、25mlの無水ジクロロメタン中に、(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(1.291g、2.86mmol)を溶解させた。トリエチルアミン(0.73ml、5.77mmol)、次に塩化メタンスルホニル(0.25ml、3.17mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した。1N塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1N HCl、NaHCO3及びブラインで抽出液を洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物1.315gを得た。:
MS(apci)m/z=526(M+H)。
1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デス−8−イル)−ピロリジン−2−オン
1,4−ジオキサスピロ{4.5}デカン−8−オン(100g、640.3mmol)、メチル−4アミノ酪酸塩酸塩(98.5g、640.3mmol)、トリエチルアミン(90mL、640.3mmol)及びジクロロメタン(2L)を溶解させ、室温で、撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(135.7g、640.3mmol)を添加し、室温で17時間撹拌した。水(1L)でクエンチし、層分離させ、ジクロロメタン(3×500mL)で水性層を洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。1.5kgのシリカカラム(直径6インチ)上でその物質を、8:2=ヘキサン/酢酸エチル〜95:5=酢酸エチル/メタノールで溶出して精製し、ワックス状の茶色の固体として標題化合物73gを得た。
1H NMR(CDCl3)(商標)3.99−4.10(m、1H)3.93(s、4H)3.32−3.36(m、2H)2.36−2.40(m、2H)1.94−2.03(m、2H)1.65−1.83(m、8H)。
3−(2,6−ジクロロ−4メトキシベンジル)−1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デス−8−イル)−ピロリジン−2−オン
1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デス−8−イル)−ピロリジン−2−オン(5g、22.2mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を窒素パージ下、−78℃に冷却した。内部反応温度が−67℃に達しない速度でLDA(2.0M、15mL、30mmol)を添加した。−78℃で30分撹拌し、2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−メトキシ−ベンゼン(6.6g、24.4mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を1〜2分間にわたり添加し、次に冷水浴を取り除き、反応液を3時間にわたり加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。8:2=ヘキサン:酢酸エチル〜1:1=ヘキサン:酢酸エチルを使いシリカカラムで精製し、象牙色の固体(6.5g、71%)として生成物を得た。
1H NMR(CDCl3)(商標)6.86(s、2H)4.06−4.12(m、1H)3.94(s、4H)3.77(s、3H)3.32−3.41(m、2H)3.15−3.21(m、1H)2.83−2.97(m、2H)1.68−2.04(m、8H)。LCMS(m+1)414。
3−(2,6−ジクロロ−4メトキシベンジル)−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
アセトン(100mL)中に3−(2,6−ジクロロ−4メトキシベンジル)−1−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デス−8−イル)−ピロリジン−2−オン(6.5g、15.7mmol)を溶解させ、pトルエンスルホン酸水和物(3g、15.7mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。5N塩酸(10mL)を添加し、45℃で1時間加熱した。反応の進展をTLCでモニターした。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。水(100mL)及びブライン(100mL)で混合抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、約50mLの容積に濃縮し、ヘキサン(50mL)で希釈し、濾過し、白色固体として5.5g(95%)を得た。
1H NMR(CDCl3)(商標)6.78(s、2H)4.44−4.52(m、1H)3.78(s、3H)3.37−3.47(m、1H)3.29−3.36(m、1H)3.15−3.23(m、2H)2.39−2.62(m、4H)1.80−2.11(m、6H)。LCMS(m+1)370。
3−(2−クロロ−4−メトキシ−ベンジル)−1−(4−フルオロ−シクロヘキス−3−エニル)−ピロリジン−2−オン
ジクロロメタン(50mL)及びエタノール(0.06mL、1.08mmol)中に、3−(2,6−ジクロロ−4−メトキシベンジル)−1−(4−オキソシクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(調製17)(2.09g、5.4mmol)を溶解させ、0℃に冷却した。数分にわたりDeoxo−Fluor(1.69mL、9.18mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、ジクロロメタンで水性層を抽出した。ブラインで有機層を洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。シリカゲル(酢酸エチル中、4/1ヘキサン)で粗製混合物を精製し標題化合物650mg(32%)を得た:
質量スペクトル(m/e):374(M+1)。
1−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
大型の磁気撹拌器、温度計及び冷却器/窒素バブラーを備える1Lの丸底フラスコ中で、トランス−4−アミノシクロヘキサノール(230g、2.0モル)をγ−ブチロラクトン(140mL、1.82モル)に添加した。190℃で68時間、混合物を加熱した。周囲温度に冷却し、水(1l)と混合した。ジクロロメタン(10×1.5L)で抽出した。硫酸マグネシウム上で抽出液を乾燥させ、濾過し、蒸発させて茶色の固体を得た。ジエチルエーテルをトリチュレートし、標題化合物144.7g(43%)を得た。:
MS(m/z):184(M+1)。
シス−4−ニトロ−安息香酸4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシルエステル
乾燥テトラヒドロフラン(5L)中に1−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(144g、0.79モル)を溶解させ、窒素下で−5℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(310g、1.185モル)及び4−ニトロ安息香酸(198g、1.185モル)を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩(230mL、1.185モル)を滴加し、室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1L)を添加し、20Lの分離漏斗において、ジクロロメタン(2×2.5L)で抽出した。硫酸マグネシウム上で混合有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル(イソヘキサン/酢酸エチル50−100%、更に10%のメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物163g(62%)を得た。
シス−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
メタノール(1.35L)及び水(150mL)中にシス−4−ニトロ−安息香酸4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシルエステル(87.9g、264mmol)を溶解させ、炭酸カリウム(109.5g、800mmol)で処理した。室温で一晩撹拌し、白い沈殿物を得た。蒸発乾固させた。エタノールと混合し、真空下で濃縮乾燥して余分な水を除去した。この手順を繰り返した。1時間にわたりテトラヒドロフラン(1L)中で攪拌し、濾過した。濾過液を蒸発させて油状にし、ジエチルエーテル(100mL)から結晶化させ、標題化合物40g(83%)を得た。
シス−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−オン
無水ジクロロメタン(1L)中に、シス−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(40g、220mmol)を溶解させた。イミダゾール(22.5g、330mmol)、更にtert−ブチルジメチルシリル塩化物(50g、330mmol)を添加した。室温で一晩、窒素下で撹拌した。水(250mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ油状物を得た。イソヘキサン/酢酸エチル(0−50%)を使ってシリカゲルパッドを通過させ、澄んだ淡黄色の油状物51g(79%)として標題化合物を得た:
MS(m/z):298(M+1)。
シス−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
5mLの1N HCl(EtOH中)中の、シス−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−オン(500mg)の溶液を、1時間にわたり45℃まで加熱した。室温に混合物を冷却し、濃縮した。残余物をNaHCO3(10mL)及びCH2Cl2(10mL)中に溶解させた。10mLのCH2Cl2で2回、水性層を抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た:
質量スペクトル(m/z):184(M+1)。
トランス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
シス−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オンのCH2Cl2溶液に、786mLのDASTを−30℃で滴加した。得られた混合物を室温まで加温し、1時間静置した。その溶液に、10mLの5% NaHCO3水溶液を添加し、室温で1時間静置した。CH2Cl2で2回(2×10mL)水性層を抽出し、Na2SO4上で有機層を乾燥させて、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た:
質量スペクトル(m/z):186(M+1)。
トランス−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
トランス−4−アミノ−シクロヘキサノール(7.36g、63.89mmol)及びジヒドロ−フラン−2−オン(5g、58.08mmol)の混合物を、無水的に、190℃で68時間加熱した。混合物を室温に冷却した。残余物を水に溶解させ、CH2Cl2(5×100mL)で抽出した。Na2SO4上で有機層を乾燥させて、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。:
質量スペクトル(m/z):184(M+1)。
シス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
トランス−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(3.2g)のCH2Cl2(10mL)溶液に、2.75mLのDASTを、−30℃で滴加した。得られた混合物を室温に加温し、1時間静置した。溶液に、10mLの5%のNaHCO3水溶液を添加し、1時間室温で静置した。CH2Cl2で2回(2×10mL)、水性層を抽出した。Na2SO4上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物2.05gを得た:
質量スペクトル(m/z):186(M+1)。
トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[シス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
シス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(252mg、1.36mmol)の無水THF(13mL)溶液に、1.09mLの2M LDA(1.2当量)/THFを、−78℃で滴加した。更に、821mgのトリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルエステル(1.5eq)を−78℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩静置した。飽和NH4Cl水溶液で混合物をクエンチし、CH2Cl2で抽出した。水及び塩水で有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。:
質量スペクトル(m/z):358(M+1)。
トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[トランス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
トランス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(252mg、1.36mmol)の無水THF(13mL)溶液に、1.09mLの2MのLDA(1.2当量)/THFを、−78℃で滴下して添加した。更に、821mgのトリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルエステル(1.5当量)を−78℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩静置した。飽和NH4Cl水溶液をで混合物をクエンチし、CH2Cl2で抽出した。水及び塩水で有機層を洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。:
質量スペクトル(m/z):358(M+1)。
(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(4−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1g、4.69mmol)、1.76gのDeoxofluor(7.97mmol)及びEtOH(53μL)のCH2Cl2(16mL)溶液を、室温で16時間静置した。NaHCO3で反応をクエンチした。NaCl、NaHCO3で有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し標題化合物を得た。:質量スペクトル(m/z):236(M+1)。
4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン
(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルのTFA(20mL)溶液を室温で一晩静置した。真空下で混合物を濃縮した。残余物をSCXカラムに通し、標記生成物251mgを得た:
質量スペクトル(m/z):136(M+1)。
4−クロロ−N−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ブチルアミド
4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン(295mg)及びEt3N(0.91mL)のCH2Cl2(22mL)溶液に、塩化4−クロロ−ブチリル(0.42g)を添加した。得られる混合物を室温で4時間静置した。真空下で有機溶剤を除去した。残余物をEt2Oに溶解させた。1N HCl、更に塩水、更にH2Oで有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物0.41gを得た。:
質量スペクトル(m/z):240(M+1)。
1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
4−クロロ−N−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ブチルアミド(0.41g、1.7mmol)及びNaH(0.69g)のTHF(17mL)中混合物を70℃で一晩加熱した。反応混合物をEt2Oで希釈した。沈殿物をセライトのパッドで濾過した。飽和NaCl水溶液で有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物0.19gを得た。:
質量スペクトル(m/z):204(M+1)。
トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(447mg、2.2mmol)の22mLの無水THF中の溶液に、1.76mLの2M LDA/THF(1.2当量)を、−78℃で滴下して添加した。更に、1.24gのトリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルエステル(1.4当量)を−78℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩静置した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。水及び塩水で有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィで粗製物質を精製し、標題化合物を得た。:
質量スペクトル(m/z):376(M+1)。
4−ブロモ−1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼン
NMR(CDCl3)(商標)7.57(d、1H)7.39(dd、1H)7.31(d、1H)4.53(s、2H)。
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
MS(m/e):378(M+1)。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル
MS(m/e):498(M+1)。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸
MS(m/e):482(M+1)。
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−シス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
MS(apci)m/z=450(M+H)。
3−(2,6−ジクロロ−4メトキシベンジル)−トランス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
質量スペクトル(m/z):375(M+1)。
3−(4−ブロモ−2−クロロ−ベンジル)−トランス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
質量スペクトル(m/z):389(M+1)。
3−(4−ブロモ−2−クロロ−ベンジル)−シス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
質量スペクトル(m/z):389(M+1)。
3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−シス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
質量スペクトル(m/z):421(M+1)。
3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−トランス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
質量スペクトル(m/z):421(M+1)。
3−(4−ブロモ−2−クロロ−ベンジル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
質量スペクトル(m/z):407(M+1)。
3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
質量スペクトル(m/z):439(M+1)。
ヒトの11β−HSD 1型の活性は、蛍光試験法を用い、NADPH生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は、10mMの濃度となるようにDMSOに溶解させた。各々の20μLを96穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に50倍に希釈し、その後二段階滴定し、それをTecan Genesis 200自動化システムを使用して更にDMSOを添加しながら、プレート全体にわたり、10回行った。プレートを更に、Tecan Temo 96穴ヘッド及びUltra 384プレートリーダーを装備したTecan Freedom 200システムへ取付けた。96穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い96穴Molecular Devices High Efficiencyアッセイプレート(40μL/ウェル)に個々に添加した。基質(2.22mMのNADP、55.5μM Cortisol、10mMのトリス、0.25%のPrionex、0.1%のトリトンX−100):9μL/ウェル、水:3μL/ウェル(化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル)、組換えヒト11β−HSD 1型酵素:6μL/ウェル、希釈した化合物:2μL/ウェル。最終的な阻害%の算出は、最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った(667μMカルベノキソロンと共に基質を含有する1セット(バックグラウンド)、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット(最大シグナル)。最終的なDMSO濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、0.5%であった。次にプレートを15秒間Tecanのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で3時間インキュベートした。インキュベート終了後、Tecanロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、250μMカルベノキソロン溶液を5μL/ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に15秒間振とうし、次にultra 384マイクロプレートリーダー(355EX/460EM)でNADPHの蛍光を検出した。
ヒトの大動脈平滑筋細胞(AoSMC)の初代細胞を、継代数6となるまで5%ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、11β−HSD1の発現を誘導するために、12ng/mLのhTNFαを含有する0.5%ウシ胎児血清入りの試験培地中に9×104細胞/mLの密度で再懸濁した。100μL/ウェル(9×103細胞/ウェル)で96穴の組織培養アッセイプレートに細胞を播き、37℃で48時間(5%のCO2)インキュベートした。誘導後、細胞を37℃で4時間、5%のCO2条件下で、試験化合物を含有するアッセイ培地中でインキュベートし、アッセイ用培地中に溶解させた10μL/ウェルの10μMコルチゾン溶液で処理し、37℃で16時間(5%のCO2)インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中では、アロフィコシアニン(APC)−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体/ユーロピウム(Eu)−抗マウスIgG複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−IgGからのAPC−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりAPC蛍光が減弱する。ユーロピウム及びAPCの蛍光輝度を、LJL Analyst ADを使用して測定した。ユーロピウム及びAPCの励起は360nmの励起により行い、各々615nm及び650nmの発光フィルターを使用して測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは、200μsの遅延を伴う、1000μsインテグレーション時間とした。APCパラメータは、50μsの遅延を伴う150μsインテグレーション時間とした。APCにおいて、測定する蛍光輝度は、Eu蛍光輝度で除算(APC/Eu)することにより修飾した。更にこの比率を用い、4−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害%をプロットし、4−パラメータ曲線にフィットさせ、IC50濃度をレポートすることによって、化合物の活性を測定した。
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をLC−MS/MSを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害%の算出を行った。具体的には、オスのC57BL/6マウス(25gの平均体重)を、Harlan Sprague Dawleyから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は25gの推定平均重量で、様々な投与量となるように1%(w−w)HEC、0.25%(w−w)ポリソルベート80、0.05%(w−w)ダウコーニング消泡剤#1510−US混合液中で調製した。化合物を経口投与(動物につき200μl)し、更に化合物投与後、1〜24時間において、30mg/kgのコルチゾンを、動物あたり200μlで皮下投与した。コルチゾン投与の10分後、各動物をCO2室で1分間置いて安楽死させ、更に心臓穿刺を介して血清分離チューブ中に血液を採取した。完全に凝固させた後、チューブを2500×gで4℃で15分間遠心分離し、96穴プレート(Corning社、Costar #4410、クラスターチューブ、1.2ml、ポリプロピレン製)のウェルへ単離した血清を添加し、LC−MS/MS解析を行うまで、プレートを−20℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するd4−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール/水(1:1)中で再調製し、LC−MS/MSシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、3重の四重極子質量分光光度計上で陽ACPIイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
Claims (10)
- 以下の構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩:
R0aはハロゲンであり、
R0bは水素又はハロゲンであり、
R1は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R2は水素、ハロゲン、−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R3は水素又はハロゲンであり、
R4は−OH、ハロゲン、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C6)アルコキシ(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SCF3、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−O−CH2−C(O)NH2、−(C3−C8)シクロアルキル、−O−フェニル−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHSO2−フェニル(R21)(R21)、−(C1−C4)アルキル−C(O)N(R10)(R11)、
R5は水素、ハロゲン、−OH、−CN、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−SO2−(C1−C4)アルキル、−N(R8)(R8)、−フェニル(R21)(R21)、
R6は水素、ハロゲン、−CN又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R7は水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R8は各々独立に、水素、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−S(O2)−(C3−C8)シクロアルキル又は−S(O2)−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R9は水素又はハロゲンであり、
R10及びR11は、各々独立に、水素若しくは−(C1−C4)アルキルであるか、又はR10及びR11はそれらが結合する窒素と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
R21は各々独立に、水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である]。 - R0aがフッ素であり、R0bが水素である、請求項1記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- R0aがフッ素であり、R0bがフッ素ある、請求項1記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- R1が塩素であり、R2が塩素である、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- R3が水素である、請求項1から4のいずれか1項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- (R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オンである、請求項1記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
- 以下からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩:
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル、
(R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−3−(3,5,4’−トリクロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−(3,5−ジクロロ−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
(R)−3−[2,6−ジクロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−ベンジル]−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸、
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−シス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
3−(2,6−ジクロロ−4−メトキシベンジル)−トランス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
3−(4−ブロモ−2−クロロ−ベンジル)−トランス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
3−(4−ブロモ−2−クロロ−ベンジル)−シス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−シス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−トランス−1−(4−フルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、
3−(4−ブロモ−2−クロロ−ベンジル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、及び
3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン。 - 請求項1から8のいずれか1項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩および薬理学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- 薬剤の製造用の、請求項1から8のいずれか1項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
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