PT1423381E - Inibidores de 17-b-hidroxiesteróide-desidrogenase do tipo 3 para o tratamento de doenças dependentes de androgénio - Google Patents

Inibidores de 17-b-hidroxiesteróide-desidrogenase do tipo 3 para o tratamento de doenças dependentes de androgénio Download PDF

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Description

ΡΕ1423381 1 DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE 17p-HIDROXIESTERÓIDE-DESIDROGENASE DO TIPO 3 PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DEPENDENTES DE ANDROGENIO"
REFERENCIA CRUZADA A PEDIDO DE PATENTE RELACIONADO
Este pedido de patente reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. número 60/317 715, apresentado em 6 de Setembro de 2001.
ANTECEDENTES 1. Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a novos inibi-dores de 17p-Hidroxiesteróide-desidrogenase do Tipo 3, composições farmacêuticas contendo os compostos e a utilização dos compostos para o tratamento ou prevenção de doenças dependentes de androgénio. 2. Descrição da Técnica Relacionada
Doenças dependentes de androgénio, í.e. doenças cujo o inicio ou progresso é auxiliado pela actividade androgénica, são bem conhecidas. Estas doenças incluem, mas não estão limitadas a, cancro da próstata, hiperplasia 2 ΡΕ1423381 prostática benigna, acne, seborreia, hirsutismo, alopecia androgénica, puberdade precoce, hiperplasia adrenal e síndroma policístico ovárico. Doenças dependentes de estro-génio, í.e. doenças cujo início ou progresso é auxiliado pela actividade estrogénica são também bem conhecidas. Estas incluem, mas não estão limitadas a, cancro da mama, endometriose, leiomioma e puberdade precoce. A actividade androgénica e estrogénica pode ser suprimida por meio da administração de antagonistas de receptores de androgénio ou antagonistas de receptores de estrogénio respectivamente. Ver e.g. WO 94/26767 e WO 96/26201. A actividade androgénica e estrogénica pode também ser reduzida através da supressão da biossíntese de androgénio ou estrogénio utilizando inibidores de enzimas que catalisam um ou mais passos de tal biossíntese. A 17β-Hidroxiesteróide-desidrogenase do Tipo 3 (17β-Η3ϋ3) é a enzima primária que converte androstenodiona em testoste-rona nos testículos. A actividade androgénica e estrogénica pode também ser reduzida através da supressão de secreções ováricas ou testiculares através de métodos conhecidos. Ver e.g. WO 90/10462, WO 91/00731, WO 91/00733, e WO 86/01105. A 17β-Ηίά^χίβ3ίβπόίάθ-άθ3ίά^ρβη33β do Tipo 5 está descrita em WO 97/11162. Novos inibidores de 17β -Hidroxies-teróide-desidrogenase tanto do Tipo 3 como do Tipo 5 estão descritos em WO 99/46279. A Pat. US No. 5 665 735 revela compostos úteis no tratamento de asma, alergia e inflamação, que são da fórmula: 2 ΡΕ1423381 3 ΌΗ
R6
''Ν ν .. R' R8/
V ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que: AR1 (ou Ar1) representa
í AR2 (ou Ar2) representa
J ou um anel aromático heterocíclico de cinco membros selec-cionado a partir do grupo constituído por Formulas I a XII: / \\
X/ ΊΧ',,ν- H
7 - 4 - ΡΕ1423381 Χ“Ν ι \\ i Χ~Χ
X H \\ ,.χ χ
Χ-Ν / W Ν-Χ // >ί Ν χχ Ν; 'X X AX % ,-A V x Iv (V3IÍ) , (ix) N / V X \ Av ,,χ. W v , and (M) X X" ά (X) em que X representa Ο, S. US 5 432 175 revela compostos que possuem acti-vidade anti-alérgica e anti-inflamatória e são da fórmula:
em que: AR1 representa
AR2 representa i i 5 ΡΕ1423381
ou um anel aromático heterocíclico de cinco membros contendo pelo menos um -O-, »S~, m na estrutura de anel, T representa CH, C ou N.
As terapias correntes para o tratamento de doenças dependentes de androgénio e estrogénio incluem a utilização de glucocorticóides para bloquear secreções adrenais, e agonistas de hormona de libertação da hormona de luteinização (LHRH) que provocam castração médica. Ambas as terapias estão associadas com efeitos secundários indesejáveis. Uma terapia melhorada poderia incluir compostos que inibem especificamente a 17p-Hidroxiesteróide-desidrogenase do tipo 3, ao mesmo tempo que evitam a inibição de outras 17p-Hidroxiesteróide-desidrogenases. Tal melhoria é proporcionada por esta invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos compostos representados pela fórmula(I) : 6 ΡΕ1423381
R' ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que, R1 e R2 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por arilo, heteroarilo, arilalquilo, e heteroarilalquilo; facultativamente substituído com um a seis grupos seleccionados a partir dos seguintes: a) halogéneo; b) -OCF3 ou -OCHF2; c) -CF 3 ; d) -CN; e) alquilo ou R18-alquilo; f) heteroalquilo ou R18-heteroalquilo; g) arilo ou R -arilo; h) heteroarilo ou R18-heteroarilo; 7 ΡΕ1423381 i) arilalquilo ou R18-arilalquilo; 1 8 j) heteroarilalquilo ou R -heteroarilalquilo; k) hidroxi; l) alcoxi; m) ariloxi; n) -S02-alquilo; O) -NRnR12; p) -N (R11) C (0) R13; q) metilenodioxi; r) difluorometilenodioxi; s) trifluoroalcoxi; t) -SCH3 ou -SCF3; e u) -S02CF3 ou -NHS02CF3; R3 representa H, -OH, alcoxi ou alquilo, desde que quando X representa N, R3 não representa -OH ou alcoxi; R4, R5, R7 e R8 são iquais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por: H, -OH, -0R14, -NRnR12, -N (R11) C (0) R13, alquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo,
desde que quando Z e/ou X representa N, então R4, R5, R7 e R8 não representam cada um -OH, -0R14, -NR14R12 ou -N (R11) C (0) R13; R6 é seleccionado a partir do grupo constituído por C (0) R15 e S02R15; R9 e R10 são iguais ou diferentes e são indepen- 8 ΡΕ1423381 dentemente seleccionados a partir do grupo constituído por: H, F, -CF3, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, hetero-alquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, -NR11R12, e -N (R11) C (0) R13, desde que quando Z representa N, então R9 e R10 não representam cada um F, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NRUR12 ou -N(Rn)C (0)R13 ; R11 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, arilo e heteroarilo; R12 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, arilo e heteroarilo; R13 é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo, alcoxi e ariloxi; R14 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, arilo e heteroarilo; R15 é seleccionado a partir do grupo constituído por: -NR16R17, -0R16, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo e heteroarilalquilo, cada um deles facultativamente substituído com R18; R16 e R17 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir dos seguintes: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo e heteroarilo, cada um deles facultativamente substituído com R18, desde que quando R15 representa -0R16, R16 não representa H; R18 representa um a quatro substituintes cada um deles independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por: alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloal-quilo, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, carboxi-alquilo, carboxamida, mercapto, amino, alquilamino, dial-quilamino, sulfonilo, sulfonamido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo e heteroarilo; 9 ΡΕ1423381 X e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por C e N; e em que alquilo representa alquilo (Ci—C2o)·
Um aspecto da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula (I) em combinação ou associação com um veiculo ou diluente.
Outro aspecto da presente invenção diz respeito à utilização do composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para a utilização que compreende a inibição de ΐνβ-hidroxiesteróide-desidrogenase num mamífero, e.g. um ser humano.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização do composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para a utilização que compreende o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de androgénio ou estrogénio.
Ainda noutro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) no fabrico de um medicamento para a utilização que compreende o tratamento ou prevenção do cancro da próstata, e outros neoplasmas dependentes de androgénio, hiperplasia prostá-tica benigna, neoplasia intraepitelial prostática, alopecia 10 ΡΕ1423381 androgénica (i.e. calvície de padrão em pacientes tanto masculinos como femininos), hirsutismo, síndroma do ovário policístico e acne num mamífero, e.g. um ser humano.
De igual modo, a presente invenção proporciona a utilização do composto de fórmula(I) no fabrico de um medicamento, que em combinação com pelo menos um agente anti-androgénico {i.e. agentes que diminuem a síntese ou actividade de androgénio), é para a utilização que compreende o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de androgénio.
Esta invenção também proporciona a utilização do composto de fórmula(I) no fabrico de um medicamento, que em combinação com pelo menos um agente útil no tratamento ou prevenção da hiperplasia prostática benigna, é para a utilização que compreende o tratamento ou prevenção de hiperplasia prostática benigna.
Esta invenção proporciona ainda a utilização do composto de fórmula (I) no fabrico de um medicamento, que em combinação com pelo menos um agente útil no tratamento ou prevenção de alopecia (e.g., agonistas de canal de potássio ou inibidores de 5a-redutase), é para a utilização que compreende o tratamento ou prevenção da queda de cabelo. A presente invenção também proporciona a utilização do composto de fórmula(1) no fabrico de um medica- 11 ΡΕ1423381 mento, que em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais de um agente quimioterapêutico, agente biológico, cirurgia, (e.g., prostatectomia) ou terapia de radiação, é para a utilização que compreende o tratamento ou prevenção de doenças proliferativas, especialmente cancros (tumores).
Para cada das utilizações anteriormente mencionadas dos compostos da invenção, a um mamífero com necessidade de tratamento ou prevenção de uma ou mais das doen-ças/distúrbios anteriormente descritos pode ser administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz de medicamento compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, isoladamente ou em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de outros agentes ou terapias anteriormente descritos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS MODELOS DE REALIZAÇÃO PREFERIDOS A menos quando de outro modo indicado, as definições que se seguem aplicam-se ao longo de toda a presente memória descritiva e reivindicações. Estas definições aplicam-se independentemente de um termo ser utilizado por si mesmo ou em combinação com outros termos. Por conseguinte a definição de "alquilo" aplica-se a "alquilo" bem como às porções "alquilo" de "alcoxi", etc. A menos que de outro modo conhecido, estabelecido ou mostrado como sendo o contrário, o ponto de ligação para um substituinte de múltiplos termos (múltiplos termos que 12 ΡΕ1423381 são combinados para identificar uma porção única) a uma dada estrutura é através do último termo nomeado do múltiplo termo. Por exemplo, um substituinte cicloalquil-alquilo liga-se a um alvo através da última porção "alquilo" do substituinte (e.g., Estrutura-alquil-ciclo-alquilo).
Quando qualquer variável (e.g., arilo, R2) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. De igual modo, as combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis. A menos que estabelecido, mostrados ou de outro modo conhecido como sendo o contrário, todos os átomos ilustrados nas fórmulas químicas para compostos covalentes possuem valências normais. Deste modo, átomos de hidrogénio, ligações duplas, ligações triplas e estrutura de anel não necessitam de ser expressamente representadas numa fórmula química geral.
Ligações duplas, quando apropriado, podem ser representadas pela presença de parênteses à volta de um átomo numa fórmula química. Por exemplo, uma funcionalidade carbonilo, -C0-, pode também ser representada numa fórmula química por -C(0)- ou -C(=0)-. De modo semelhante, uma ligação dupla entre um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio pode ser representado numa fórmula química por - 13 ΡΕ1423381 SO-, —S(O)— ou -S(=0)-. Um técnico na especialidade será capaz para determinar a presença ou ausência de ligações duplas (e triplas) numa molécula covalentemente ligada. Por exemplo, é facilmente reconhecido que uma funcionalidade carboxilo pode ser representada por -COOH, -C(0)0H, C (=0)OH ou -C02H. 0 termo "substituído", tal como aqui utilizado, significa a substituição de um ou mais átomos ou radicais, habitualmente átomos de hidrogénio, numa determinada estrutura com um átomo ou radical seleccionado a partir de um grupo especificado. Nas situações onde mais do que um átomo ou radical pode ser substituído com um substituinte seleccionado a partir do mesmo grupo especificado, os substituintes podem ser, a menos que de outro modo especificado, quer iguais quer diferentes em qualquer posição. Radicais de grupos especificados, tais como grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, independentemente de ou em conjunto com um outro, podem ser substituintes em qualquer dos grupos especificados, a menos que de outro modo indicado. "Alquilo" representa uma cadeia de hidrocarboneto saturado linear ou ramificada tendo o número designado de átomos de carbono. Preferencialmente o número de átomos de carbono é 1 a 20, mais preferencialmente 1 a 10, o mais preferencialmente o número de átomos de carbono é 1 a 6. Quando o número de átomos de carbono não é especificado, pretende-se significar 1 a 20 carbonos. "Alquilo inferior" 14 ΡΕ1423381 representa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. 0 termo "quimicamente viável" é habitualmente aplicado a uma estrutura de anel presente num composto e significa que a estrutura de anel seria expectável ser estável por um especialista na técnica. 0 termo "cicloalquilo" ou "cicloalcano", tal como aqui utilizado, significa um anel carbociclico insubsti-tuido ou substituído, saturado, estável, não aromático, quimicamente viável, tendo, preferencialmente, desde três até quinze átomos de carbono, mais preferencialmente, desde três até oito átomos de carbono. 0 radical de anel de carbonos é saturado e pode ser fundido, por exemplo, benzofundido, com um a dois anéis cicloalquilo, aromáticos, heterociclicos ou heteroaromáticos. 0 cicloalquilo pode ser ligado em qualquer átomo de carbono endociclico que resulte numa estrutura estável. Anéis carbociclicos preferidos têm desde cinco a seis carbonos. Exemplos de radicais cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen-tilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, e semelhantes. 0 termo "heterocicloalquilo" diz respeito a um grupo cicloalquilo que tem pelo menos um heteroátomo. 0 termo "halogéneo" ou "Halo" (halogéneo) pretende incluir flúor, cloro, bromo ou iodo. 15 ΡΕ1423381 0 termo "alcoxi", tal como aqui utilizado, significa um átomo de oxigénio ligado a uma cadeia de hidro-carboneto, tal como um grupo alquilo (-O-alquilo). Grupos alcoxi representativos incluem grupos metoxi, etoxi e isopropoxi. 0 termo "ariloxi" tal como aqui utilizado, significa um átomo de oxigénio ligado a um grupo arilo (-0-aril) . 0 termo "fluoroalquilo" representa uma cadeia de hidrocarboneto saturado linear ou ramificada tendo o número designado de átomos de carbono, substituída com um ou mais átomos de flúor. Quando o número de átomos de carbono não é especificado, pretende-se significar 1 a 20 carbonos. "Arilo" diz respeito a um sistema de anel mono-ou bicíclico tendo um ou dois anéis aromáticos incluindo, mas não se limitando a, fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, antracenilo, fluorenilo e semelhantes. 0 grupo arilo pode ser insubstituido ou substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente seleccionado a partir de alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, sulfidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo e heteroarilo. 0 termo "arilalquilo" diz respeito a um grupo 16 ΡΕ1423381 arilo ligado directamente a uma determinada estrutura através de um grupo alquilo. 0 termo "heteroátomo", tal como aqui utilizado, significa um átomo azoto, enxofre, ou de oxigénio. Heteroátomos múltiplos no mesmo grupo pode ser iguais ou diferentes. 0 termo "heteroalquilo" diz respeito a um grupo alquilo que tem pelo menos um heteroátomo. 0 termo "heterociclo" ou " anel heterocíclico" é definido por todos os anéis não aromáticos, heterociclicos de 3-7 átomos contendo 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 e S, tais como oxirano, oxetano, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, tetra-hidropirimidina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano, morfolina, hidan-toína, valerolactama, pirrolidinona, e semelhantes. 0 termo "grupo funcional acidico heterocíclico" pretende incluir grupos tais como, pirrole, imidazole, triazole, tetrazole, e semelhantes.
"Heteroarilo" diz respeito a aromáticos anéis de 5- ou 10 membros únicos ou benzofundidos constituídos por 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por -O-, -S, e -N=, desde que os anéis não possuam átomos de oxigénio e/ou enxofre adjacentes. O 17 ΡΕ1423381 grupo heteroarilo pode ser insubstituído ou substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente seleccio-nados a partir de alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, sulfidrilo, amino, alquilamino e dialquil-amino. Grupos heteroarilo representativos incluem tiazoílo, tienilo, piridilo, benzotienilo e quinolilo. 0 termo "heteroarilalquilo" diz respeito a um heteroarilo grupo ligado directamente a uma determinada estrutura através de um grupo alquilo. N-óxidos podem formar-se num azoto terciário presente num substituinte R, ou em =N- num substituinte de anel heteroarilo e são incluídos nos compostos de fórmula I. 0 termo "pró-fármaco", tal como aqui utilizado, representa compostos que são precursores de fármacos que, a seguir a administração a um paciente, libertam o fármaco in vivo através de um processo químico ou fisiológico (e.g., um pró-fármaco ao ser levado até um pH fisiológico ou através de um acção de enzimas é convertido na forma fármaco desejada). Uma discussão de pró-fármacos é proporcionada em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series (1987), e em Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Ass'n e Pergamon Press (1987), 18 ΡΕ1423381 cada um dos quais é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
Tal como aqui utilizado, o termo "composição" pretende englobar um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directamente ou indirecta-mente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. A frase "quantidade eficaz", tal como aqui utilizada, significa uma quantidade de um composto ou composição que é suficiente quanto baste para modificar significativa e positivamente os sintomas e/ou estados a serem tratados (e.g., proporcionam uma resposta clinica positiva). A quantidade eficaz de um ingrediente activo para utilização numa composição farmacêutica variará com o estado particular a ser tratado, a gravidade do estado, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente, o(os) ingrediente(s) activo(s) particular (es) a ser(em) empregue(s), os excipiente(s)/veiculo(s) farmaceuticamente aceitável(éis) particular (es) utilizado(s), e factores semelhantes dentro do conhecimento e perícia do médico assistente.
Tal como aqui utilizado o termo "doença" pretende incluir qualquer estado físico ou mental anormal, incluindo distúrbios, bem como quaisquer sintomas que são prova evidente de uma doença ou distúrbio. 19 ΡΕ1423381 0 termo "composto tendo a fórmula I", e semelhantes tal como aqui utilizado, representa a composto tendo um estrutura química abrangida pela fórmula I, e inclui qualquer um e todos os isómeros (e.g., enantiómeros, estereoisómeros, diastereómeros, rotómeros, tautómeros) e pró-fármacos do composto. Estes compostos podem ser neutros, acidicos ou alcalinos, e incluem também os seus correspondentes sais, solvatos, ésteres, e semelhantes, farmaceuticamente aceitáveis.
Estão contemplados todos os isómeros dos compostos da presente invenção, quer em mistura quer em forma pura ou substancialmente pura. A definição de compostos de acordo com a invenção engloba todos os isómeros possíveis e suas misturas. Engloba muito particularmente as formas racémicas e os isómeros ópticos isolados tendo a actividade específica. As formas racémicas podem ser resolvidas por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fraccionada, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por meio de cromatografia de coluna quiral. A menos que de outro modo indicado, os compostos da invenção designados com um 1 ou 2 acima da fórmula correspondem ao primeiro e segundo isómeros, respectivamente, a eluir a partir de uma coluna de cromatografia quiral durante a separação de uma mistura diastereomérica.
Os que se seguem são aqui referidos pelas 20 ΡΕ1423381 abreviaturas indicadas: tetra-hidrofurano (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc ou AcOH); acetato de etilo (EtOAc); Ν,Ν-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético (TFA); anidrido trifluoroacético (TFAA); 1-hidroxibenzotriazole (HOBT); ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA); trietilamina (Et3N) ; éter dietilico (Et20) ; cloroformato de etilo (ClC02Et) ; hidrocloreto de 1— (3 — dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (DEC); t-butoxicar-bonilo (BOC); grupo fenilo (Ph); isocianato de trimetil-sililo (TMSNCO); cloreto de acetilo (AcCl); acetonitrilo (CH3CN); n-butil-litio (n-BuLi); trietilamina (TEA); metil-iodo (Mel); dimetilsulfóxido (DMSO); dietilamina (DEA); isopropanol (IPA); N-metilmorfolina (NMM); ácido acético (AcOH); alumino-hidreto de litio (LAH); dicarbonato de di-tert-butilo (B0C)20; hidreto de diisobutil-aluminio (DIBAL-H) ; brometo de metilmagnésio (MeMgBr); e anidrido acético (Ac20) .
Tal como aqui utilizado os termos que se seguem têm os significados seguintes a menos que indicado de outro modo: "Pelo menos um" significa "um ou mais" preferencialmente 1 ao 12, mais preferencialmente 1 a 6, o mais preferencialmente 1, 2 ou 3.
Agente antineoplástico - significa um agente quimio-terapêutico eficaz contra o cancro; 21 ΡΕ1423381
Concorrentemente - significa (1) simultaneamente no tempo; e
Sequencialmente - significa (1) administração de um componente do método ((a) composto da invenção, ou (b)agente antineoplástico e/ou terapia de radiação) seguido de administração do outro componente; depois da administração de um componente, o segundo componente pode ser substancialmente administrado imediatamente depois do primeiro componente, ou o segundo componente pode ser administrado depois de um período de tempo eficaz depois da administração do primeiro componente; o período de tempo eficaz é a quantidade de tempo dada para a realização do benefício máximo da administração do primeiro componente.
AGENTES QUIMIOTERAPÊUTICOS
Classes de compostos que podem ser utilizadas como agente quimioterapêutico (agente antineoplástico) incluem: agentes de alquilação, antimetabolitos, produtos naturais e seus derivados, hormonas e esteróides (incluindo análogos sintéticos), e sintéticos. Exemplos de compostos dentro destas classes são dados a seguir.
Agentes de alquilação (incluindo mostardas de azoto, derivados de etilenimina, alquilsulfonatos, nitroso-ureias e triazenos) : Mostarda de uracil, Clormetina,
Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalano, Cloram-bucil, Pipobromano, Trietilenomelamina, Trietilenotiofos- 22 ΡΕ1423381 foramina, Busulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, e Temozolomida.
Antimetabolitos (incluindo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inibidores de adenosina-desaminase): Metotrexato, 5-Fluorouracil, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina, e Gemcitabina.
Produtos naturais e seus derivados (incluindo alcaloide de vinca, antibióticos antitumorais, enzimas, linfoquinas e epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincris-tina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, idarubicina, paclitaxel (paclitaxel é comercialmente disponível como Taxol® e está descrita com mais pormenor a seguir na subsecção intitulada " Agentes que Actuam sobre Microtúbulos"), Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C,L-Asparaginase, Interfe-rões-α e β (especialmente IFN-α), Etopósido, e Tenipósido.
Agentes hormonais e esteróides (incluindo análogos sintéticos): 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbes-trol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Acetato de megestrol, Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Predni-solona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogeste-rona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de medroxi-progesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina e Zoladex. 23 ΡΕ1423381
Sintéticos (incluindo complexos inorgânicos tais como complexos de coordenação de platina): Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiureia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisole, Navelbeno, CPT-11, Anastrazole, Letrazole, Capecitabina, Ralozifina, Drolo-xifina e Hexametilmelamina. Métodos para a administração segura e eficaz da maior parte destes agentes quimioterapêuticos são conhecidos dos especialistas na técnica. Para além disso, a sua administração está descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterapêuticos está descrita na "Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., edição de 1996 (Medicai Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); cuja revelação é aqui incorporada por referência a ela.
Exemplos de agente biológicos úteis nos métodos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, inter-ferão-a, interferão-β e terapia génica.
AGENTES QUE ACTUAM SOBRE MICROTÚBULOS
Tal como aqui utilizado, um agente que actua sobre microtúbulos é um composto que interfere com mitose celular, i.e., tendo um efeito anti-micótico, actuando sobre a formação e/ou acção de microtúbulos. Tais agentes 24 ΡΕ1423381 podem ser, por exemplo, agentes de estabilização de micro-túbulos, ou agentes que quebram a formação de microtúbulos.
Agentes que actuam sobre microtúbulos úteis na invenção são bem conhecidas dos especialistas na técnica e incluem, mas não estão limitados a, alocolchicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (e.g., NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC153858), rizoxina (NSC332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), Taxol® derivados (e.g., derivados (e.g., NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritil-cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona, e discodermolida (ver Service, (1996) Science, 274: 2009) estramustina, nocodazole, MAP4, e semelhantes. Exemplos de tais agentes estão também descritos na literatura científica e de patentes, ver, e.g., Bulinski (1997) J. Cell Sei. 110: 3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94: 10560-10564; Muhiradt (1997) Cancro Res. 57: 3344- 3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973- 985 ; Panda (1996) J.Biol. Chem. 271: 29807-29812.
Agentes que actuam sobre microtúbulos particularmente preferidos são compostos com actividade semelhante ao paclitaxel. Estes incluem, mas não estão limitados a, paclitaxel e derivados de paclitaxel (compostos semelhantes ao paclitaxel) e análogos. Paclitaxel e seus derivados 25 ΡΕ1423381 estão disponíveis comercialmente. Para além disso, os métodos de fabrico de paclitaxel e derivados de paclitaxel e análogos são bem conhecidas dos especialistas na técnica (ver, e.g., Patentes U.S. Nos: 5 569 729; 5 565 478; 5 530 020; 5 527 924; 5 508 447; 5 489 589; 5 488 116; 5 484 809; 5 478 854; 5 478 736; 5 475 120; 5 468 769; 5 461 169; 5 440 057; 5 422 364; 5 7411 984; 5 405 972; e 5 296 506) .
Mais especificamente, o termo "paclitaxel" tal como aqui utilizado diz respeito ao fármaco comercialmente disponível como Taxol® (número NSC: 125973). O Taxol® inibe a replicação de células eucarióticas através do aumento da polimerização de porções tubulina dentro de feixes de microtúbulos estabilizados que são incapazes de se reorganizar dentro das estruturas próprias para a mitose. Dos muitos fármacos quimioterapêuticos disponíveis, o paclitaxel tem gerado interesse devido à sua eficácia em ensaios clínicos contra tumores refractários a fármacos, incluindo tumores ováricos e das glândulas mamárias (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sei. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259) .
Agentes adicionais que actuam sobre microtúbulos pode ser avaliados utilizando um dos muitos ensaios conhecidos na técnica, e.g., um ensaio semiautomático com medidas da actividade de polimerização da tubulina de 26 ΡΕ1423381 análogos de paclitaxel em combinação com um ensaio celular para medir o potencial destes compostos para bloquear células na mitose (ver Lopes (1997) Cancro Chemother. Pharmacol. 41: 37-47).
Geralmente, a actividade de um composto de teste é determinada através do contacto de uma célula com esse composto e determinação de se o ciclo celular é ou não quebrado, em particular, através da inibição de um acontecimento mitótico. Tal inibição pode ser mediada por disrupção do aparelho mitótico, e.g., disrupção da formação de normal de veios. As células nas quais a mitose é interrompida podem ser caracterizadas por morfologia alterada (e.g., compactação de microtúbulos, número aumentado de cromossomas, etc.).
Num modelo de realização preferido, compostos com actividade de polimerização de tubulina possível são rastreados in vitro. 0 compostos são rastreados contra células WR21 cultivadas (derivadas de ratinhos da linha 69-2 wap-ras) quanto à inibição de proliferação e/ou quanto à morfologia celular alterada, em particular quanto à compactação de microtúbulos. 0 rastreio in vivo de compostos de teste positivo pode então ser realizado utilizando ratinhos atímicos que possuem células tumorais WR21. Protocolos pormenorizados para este método de rastreio são descritos por Porter (1995) Lab. Anim. Sei., 45 (2): 145-150. 27 ΡΕ1423381
Outros métodos de rastreio de compostos quanto à actividade desejada são bem conhecidas dos especialistas na técnica. Tipicamente, estes envolvem ensaios para inibição da associação e/ou desassociação de microtúbulos. Ensaios para a associação de microtúbulos são descritos, por exemplo, por Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. A Patente U.S. No. 5 569 720 também proporciona ensaios in vitro e in vivo para compostos com actividade semelhante ao paclitaxel. Métodos para a administração segura e eficaz da maior parte dos agentes que actuam sobre microtúbulos anteriormente mencionados são conhecidos dos especialistas na técnica. Para além disso, a sua administração está descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterapêuticos está descrita na "Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., edição de 1996 (Medicai Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA) . A presente invenção proporciona a utilização de um composto da invenção no fabrico de um medicamento, que em combinação com pelo menos um agente anti-androgénico (í.e. agentes que diminuem a sintese ou actividade de androgénio), é para a utilização que compreende o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de androgénio. 28 ΡΕ1423381
Exemplos de tais agentes anti-androgénicos incluem, mas não estão limitadas a: inibidores de 5a-redutase do tipo 1 e/ou do tipo 2, e.g. finasterida, SKF105,657, LY191,704, LY320,236, dutasterida, Flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de LHRH e.g. leuprolida e zoladex, antagonistas de LHRH, e.g. abarelix e cetrorelix, inibidores de 17a-hidroxilase/C17-20 liase, e.g. YM116, CB7630 e liarozole; inibidores de 17p-Hidro-xiesteróide-desidrogenase do tipo 5 e/ou outras isoenzimas 17p-Hidroxiesteróide-desidrogenase/17p-oxido-redutase, e.g. EM-1404.
Tipos de doenças dependentes de androgénio ou estrogénio incluem, mas não estão limitados a, cancro da próstata, hiperplasia prostática benigna, neoplasia intra-epitelial prostática, acne, seborreias, hirsutismo, alope-cia androgénica, puberdade precoce, hiperplasia adrenal, e sindroma policistico ovárico, cancro da mama, endometriose e leiomioma.
Esta invenção também proporciona a utilização de um composto da invenção no fabrico de um medicamento, que em combinação com pelo menos um agente útil no tratamento ou prevenção da hiperplasia prostática benigna, é para a utilização que compreende o tratamento ou prevenção da hiperplasia benigna. Exemplos de tais agentes incluem, mas não estão limitados a, antagonistas adrenérgicos alfa-1, e.g. tamsulosina e terazosina. 29 ΡΕ1423381
Esta invenção também proporciona a utilização de um composto da invenção no fabrico de um medicamento, que em combinação com pelo menos um agonista de canal de potássio e.g. minoxidil e KC-516, ou inibidor de 5a-redu-tase, e.g., finasterida e dutasterida, é para a utilização que compreende o tratamento ou prevenção da queda de cabelo. A presente invenção também proporciona a utilização de um composto da invenção no fabrico de um medicamento, que quando administrado a um mamífero em combinação com um ou mais de um agente quimioterapêutico, agente biológico, cirurgia, ou terapia de radiação, é para a utilização que compreende o tratamento ou prevenção de doenças proliferativas, especialmente cancros (tumores). 0 agente, e/ou cirurgia e/ou terapia de radiação anti-cancro pode ser administrado concorrentemente ou sequencialmente com a composto da invenção.
Exemplos de cancros (í.e. tumores) que podem ser inibidos ou tratados incluem, mas não estão limitados a, cancro do pulmão (e.g., adenocarcinoma do pulmão), cancros pancreáticos (e.g., carcinoma pancreático tal como, por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), cancros do cólon (e.g., carcinomas colo-rectais, tais como, por exemplo, adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), cancros renais, leucemias mielóides (por exemplo, leucemia mielogé-nica aguda (AML)), cancro folicular da tiróide, síndroma 30 ΡΕ1423381 mielodisplástico (MDS), carcinoma da bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cancro da mama e cancro da próstata.
Preferivelmente para compostos da fórmula(I), R1 e R2 são iguais ou diferentes e são independen- temente seleccionados a partir do grupo constituído por arilo e heteroarilo, cada um deles facultativamente subs- tituido com um a seis grupos seleccionado a partir do grupo constituído por: a) halogéneo; b) -0CF3; c) -CF3; d) -CN; e) alquilo (C1-C20) ou R18-alquilo (C1-C20) ; f) heteroalquilo ou R18-heteroalquilo; g) arilo ou R18-arilo; h) heteroarilo ou R18-heteroarilo; i) arilalquilo ou R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo ou R18-heteroarilalquilo; k) hidroxi; D alcoxi; m) ariloxi; n) -S02-alquilo; o) -NRnR12; P) -N (R11) C (0) R13; q) metilenodioxi; r) difluorometilenodioxi; s) trifluoroalcoxi; 31 ΡΕ1423381 t) -SCH3; e u) -SO2CF3; R4, R5, R7 e R8 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilal-quilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, R14a
r1£r”n·
/ 1 0 -NRnR12 r t e \ i rbí;o)C <R11)Nr--f- / > j desde que quando Z e/ou X representa N então R4, R5, R7 e R8 não representam cada um -0R14 ou -NRnR12, R11 é seleccionado a partir do grupo constituído por H e alquilo.
Mais preferivelmente para compostos da fórmula (I), R1 e R2 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por arilo e heteroarilo, cada um deles facultativamente substituído com um a seis grupos seleccionado a partir do grupo constituído por: a) halogéneo; b) -OCF3; c) -CF 3 ; d) trifluoroalcoxi; e) alquilo (Ci-C6) ou R18-alquilo (C1-C6) ; 32 ΡΕ1423381 f) heteroalquilo ou R18-heteroalquilo; g) arilo ou R18-arilo; h) arilalquilo ou R18-arilalquilo; i) heteroarilalquilo ou R18-heteroarilalquilo; j) alcoxi; k) -S02-alquilo; e l) -S02CF3; R4, R5, R7 e R8 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo,
-0R 14 t -NRnR12,
e R1â£Q}C(Rl1)í*
» desde que quando Z e/ou X representa N então R4, R5, R7 e R8 não representam cada um -0R14 ou -NRnR12; R11 é seleccionado a partir do grupo constituído por H e alquilo; e Z representa C.
Ainda mais preferivelmente para compostos da fórmula (I), R1 e R2 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por arilo e heteroarilo, cada um deles facultativamente substi- 33 ΡΕ1423381 tuído com um a seis grupos seleccionado a partir do grupo constituído por: a) halogéneo; b) -OCF3; c) -CF3; d) alcoxi; e) trifluoralcoxi; f) alquilo (Ci—C6) ; g) -S02-alquilo; e h) -S02CF3; R3 representa H ou -OH, desde que quando X representa N, R3 não representa -OH; R4 e R5 são iguais ou diferentes e são cada um deles independentemente seleccionados a partir do grupo consti-
HO
tuído por H, alquilo (Ci-Ce), heteroalquilo e ’ R7 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, -0R14 e -NRnR12, desde que quando X representa N, R7 não representa -OR14 ou -NRnR12; R8 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, arilo e heteroarilo;
R11 é seleccionado a partir do grupo constituído por H e alquilo; e Z representa C.
Mesmo ainda mais preferivelmente para compostos da fórmula(I), 34 ΡΕ1423381 R1 e R2 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por arilo e heteroarilo, cada um deles facultativamente substituído com um a seis grupos seleccionado a partir do grupo constituído por: a) halogéneo; b) -OCF3; c) alcoxi; d) trifluoroalcoxi; e) -CF3; f) -S02-alquilo; e g) -SO2CF3 ; R3 representa H; R4 e R5 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por
HG H, alquilo (Ci-C6), heteroalquilo, e R6 é seleccionado a partir do grupo constituído por -C (0) R15 e -S02R15 ; R7 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, -0R14 e -NR11R12, desde que quando X representa N, R7 não representa -0R14 ou -NRnR12; R8 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, arilo e heteroarilo ; R11 representa H ou alquilo; e Z representa C. 35 ΡΕ1423381
Ainda mesmo mais preferivelmente para compostos da fórmula (I), R1 e R2 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por fenilo e piridilo, cada um deles facultativamente substituído com um a seis grupos seleccionado a partir do grupo constituído por: a) Br, F ou Cl; b) -OCF3; c) -CF3; d) metoxi; e) etoxi; f) ciclopropilmetoxi; g) -OCH2CF3; h) -S02-alquilo; e i) -so2cf3 R3 representa H; R4 e R5 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por H, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo e heteroalquilo; R7 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, -0R11 e alquilo; R8, R9, R10, R11, R12 e R14 são cada um deles indepen dentemente seleccionados a partir do grupo constituído por H e alquilo; R13 representa alquilo; R15 é seleccionado a partir do grupo constituído por -NR16R17, -0R16 e alquilo; R16 e R17 são iguais ou diferentes e são independen- 36 ΡΕ1423381 temente seleccionados a partir do grupo constituído por H e 1S 16 16 ~ alquilo, desde que quando R representa -0R , R nao representa H; e Z representa C.
Compostos ilustrativos da fórmula (I) (I) estão mostrados a seguir na Tabela A onde os números dos compostos Sl, S2, etc. são independentes da numeração utilizada na secção dos Exemplos.
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ΡΕ1423381 38
ΡΕ1423381 39
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69 ΡΕ1423381 São preferidos compostos representados pelos números que se seguem da Tabela A anterior: Sl-3, S5, S7-9, Sll, S16, S18, S22, S26, S28, S30, S35, S37, S46, S48, S50, S52, S54-55, S57, S59, S61, S63, S65, S70, S85, S90, S92, S100-101, S105, S107-143, S145, S147-149, S156-164, S166, S168, SI70, S172-175, S184, S186, e S204-240. São mais preferidos compostos representados pelos números que se seguem da Tabela A anterior: Sl, S8, Sll, S26, S30, S37, S44, S46, S48, S50, S52, S54-55, S57, S59, S61, S63, S65, S70, S85, S90, S92, S101, S107-108, S116- 118, S122, , S126-131 , S139, S141, S145, S147, S157-160, S168, Sl 70 , S172-175, e S219-229.
Ainda mais preferido, é um composto representado pelos números que se seguem da Tabela A anterior: Sl, S8, Sll, S26, S30, S37, S48, S50, S54, S61, S65, S70, S85, S101, S107-108, S117, S126-128, S131, S157-160, S174-175, S219-220, e S225-228. São mesmo ainda mais preferidos os compostos representados pelos números que se seguem da Tabela A anterior: S8, S48, S50, S54, S108, S160, S174, e S220.
Para compostos da invenção tendo pelo menos um átomo de carbono assimétrico, todos os isómeros, incluindo diastereómeros, enantiómeros e isómeros rotacionais estão contemplados como fazendo parte desta invenção. A invenção inclui isómeros d e 1 quer na forma pura quer em mistura, 70 ΡΕ1423381 incluindo misturas racémicas. Os isómeros podem ser preparados utilizando técnicas convencionais, ou através de separação de isómeros de um composto de fórmula I.
Os compostos de fórmula I podem existir em formas não solvatadas e solvato, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvato, com farmaceuticamente aceitáveis solventes tais como água, etanol e semelhantes, são equivalentes às formas não solvatadas para as finalidades desta invenção.
Um composto de fórmula I pode formar sais farma-ceuticamente aceitáveis com ácidos ou bases orgânicos e inorgânicos. Exemplos de bases adequadas para a formação de sais incluem, mas não estão limitados a, hidróxido de sódio, hidróxido de litio, hidróxido de potássio, e hidróxido de cálcio. Estão também contemplados os sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina e semelhantes. Certos compostos serão de natureza acídica, e.g. aqueles compostos que possuem um grupo carboxilo ou hidroxilo fenólico. Sais de fenóis podem ser feitos através de aquecimento de compostos acídicos com quaisquer das bases anteriormente mencionadas de acordo com procedimentos bem conhecidos dos especialistas na técnica.
Para as finalidades da invenção sais de alumínio, ouro e prata dos compostos estão também contemplados. Exemplos de ácidos adequados para a formação de são sais de 71 ΡΕ1423381 ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascór-bico, maleico, metanossulfónico e de outros ácidos minerais e carboxílicos bem conhecidos dos especialistas na técnica. Os sais são preparados através do contacto das formas base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado de modo a produzir um sal de uma maneira convencional .
As formas base livre podem ser regeneradas através de tratamento do sal com uma solução aquosa diluída da base desejada, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de litio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de potássio, amoníaco ou bicarbonato de sódio aquosos diluídos.
Tal como anteriormente descrito, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula(I) no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças proliferativas (cancro), incluindo/tratamento (inibição) do crescimento anormal de células, incluindo células transformadas, num paciente com necessidade de tal tratamento (e.g., um mamífero tal como um ser humano), através de administração, concorrentemente ou sequencialmente, de uma quantidade eficaz de um composto desta invenção e uma quantidade eficaz de a agente quimioterapêutico, agente biológico, cirurgia (e.g. prostatectomia) e/ou radiação (preferencialmente radiação γ) . Crescimento anormal de células significa crescimento de células independente dos 72 ΡΕ1423381 mecanismos reguladores normais (e.g., inibição de contacto ou apoptose), incluindo o crescimento anormal de: (1) células tumorais (tumores) que expressam um oncogene ras activado;(2) células tumorais nas quais a proteína ras é activada como resultado de mutação oncogénica noutro gene; e (3) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas.
Em modelos de realização preferidos, as utilizações da presente invenção incluem utilizações para o tratamento ou inibição de crescimento tumoral num paciente com necessidade de tal tratamento (e.g., um mamífero tal como um ser humano) através de administração, concorrentemente ou sequencialmente, de (1) uma quantidade eficaz de um composto desta invenção e (2) uma quantidade eficaz de um agente antineoplástico/microtúbulos; agente biológico, e/ou cirurgia (e.g. prostatectomia) e/ou terapia de radiação. Exemplos de tumores que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados a, cancros epiteliais, e.g., cancro da próstata, cancro do pulmão (e.g., adenocar-cinoma do pulmão), cancros pancreáticos (e.g., carcinoma pancreático tal como, por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), cancros da mama, cancros renais, cancros do cólon (e.g., carcinomas colo-rectais, tais como, por exemplo, adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), cancro ovárico, e carcinoma da bexiga. Outros cancros que podem ser tratados incluem melanoma, leucemias mielóides (por exemplo, leucemia mielogénica aguda), sarcomas, cancro folicular da tiróide, e síndroma mielodisplástico. ΡΕ1423381 73
DADOS BIOLÓGICOS
Dados de inibição de 17β -hidroxiesteróide-desidrogenase Métodos:
Para preparar enzima 173-hidroxiesteróide-desi-drogenase do tipo 3 recombinante humana (17p-HSD3), células HEK-293 estavelmente transfectadas com 17P-HSD do tipo 3 humana foram cultivadas até confluência e recolhidas para enzima. As células foram suspensas em tampão de isolamento (KH2P04 20 mM , EDTA 1 mM, Sacarose 0,25 M, PMSF 1 mM, pepstatina A a 5 pg/ml, antipaina a 5 pg/ml e leupeptina a 5 g/ml) até uma concentração entre 5,0 x 106 e 1,0 x 107 células/ml. As células foram submetidas a ultra-sons em gelo utilizando um disruptor de célula micro-ultra-sónico num ajustamento de produção No. 40 para quatro rebentamentos por 10 segundos. AS células quebradas foram então centrifugadas a 100 000 x g durante 60 min a 4°C, e o pelete resultante foi re-suspenso, dividido em partes aliquotas em tubos micrófugos, e armazenado a -80°C.
Para medir a conversão de 14C-androstenodiona em 14C-testosterona, que ocorre primariamente através da acção enzimática da 17p-HSD3, foram adicionados tampão de reacção (KH2PO4 12,5 mM, EDTA 1 mM), cofactor NADPH (1 mM final), composto de teste, enzima 17P-HSD3 (30 μρ de proteína) e substrato de 14C-androstenodiona (100 nM; 2,7 nCi/tubo) a 74 ΡΕ1423381 tubos de vidro 13 x 100 de borossilicato até um volume total de 0,5 mL/tubo. Os tubos foram colocados num banho de água pré-aquecida a 37°C durante 30 minutos. A reacção foi então parada pela adição de 1 ml de éter etílico. Os tubos foram centrifugados durante 20 minutos a 3000 rpm a 4°C numa centrífuga de tabuleiro superior e então congelados repentinamente num banho de neve carbónica-metanol. A camada de éter foi decantada para dentro de outro tubo de vidro, e então evaporada até à secura utilizando gás azoto comprimido. As amostras foram suspensas em clorofórmio (20 mL) e manchadas sobre placas de sílica G60 de cromatografia de camada fina. O substrato 14C-androstenodiona e o produto 14C-testosterona foram separadas por meio de colocação das placas em clorofórmio:acetato de etilo (3:1). As placas foram secas, expostas de um dia para o outro, varridas e quantificadas num fosforoleitor de imagens FUJI FLA2000. A percentagem de inibição da actividade de 17β— HSD3 é a diferença entre a percentagem de ligação específica máxima ("MSB") e 100%. A percentagem de MSB é definida pela equação que se segue, em que "dpm" representa "desintegrações por minuto": (dpm de desconhecido) - (dpm de ligação não específica) % MSB = —---—---- x 100 (dpm de ligação total) - (dpm de ligação não específica) A concentração à qual um composto tendo fórmula I produz 50% de inibição de ligação é então utilizada para 75 ΡΕ1423381 determinar uma constante de inibição ("Ki") utilizando a equação de Chang-Prusoff.
Deve ser tido em consideração que os compostos tendo fórmula I podem inibir 17p-HSD3 em graus variáveis. Os compostos úteis para praticar a invenção exibem potentes afinidades para se ligarem a 17β -HSD3 tal como medido pelos valores de Ki (em nM) . As actividades (potências) para estes compostos são determinadas através da medição dos seus valores de Ki. 0 de valor Ki mais pequeno, o mais activo é um composto para inibir uma enzima NK particular.
Os compostos desta invenção têm uma gama de actividade de ligação a 17β -Hidroxiesteróide-desidrogenase do tipo 3 desde cerca de 0, 005 nM até cerca de > 100 nM. Preferencialmente, os compostos desta invenção têm uma actividade de ligação na gama de cerca de 0, 005 nM a 100 nM, mais preferencialmente cerca de 0,005 a 50 nM, e mesmo mais preferencialmente cerca de 0, 005 nM a 10 nM. Os compostos ainda mesmo mais preferidos têm uma actividade de ligação na gama de cerca de 0,005 nM a 0,050 nM.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, veiculos inertes, farmaceuticamente aceitáveis, pode ser quer sólidos quer líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Os pós e comprimidos pode ser constituídos por desde cerca de 5 até cerca de 95 por cento de 76 ΡΕ1423381 ingrediente activo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, e.g., carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabrico para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo podem ser mencionadas soluções em água ou água-propilenoglicol para injecção parentérica ou adição de edulcorantes e opacificadores para soluções, suspensões e emulsões orais. As preparações em forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
As preparações de aerossóis adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com um veículo farmaceu-ticamente aceitável, tal como um gás inerte comprimido, e.g. azoto.
Também incluídas estão as preparações em forma sólida que são destinadas a ser convertidas, pouco antes da utilização, em preparações em forma líquida para administração quer oral quer parentérica. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. 77 ΡΕ1423381 0 compostos da invenção podem também ser libertáveis transdermicamente. A composição transdérmica pode tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e pode ser incluída num emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório tal como são convencionais na técnica para esta finalidade.
Preferencialmente, o composto é administrado oralmente.
Preferencialmente, a preparação farmacêutica está numa forma de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação está subdividida em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas do componente activo, e.g., uma quantidade eficaz para atingir a finalidade desejada. A quantidade do composto activo numa unidade de dosagem de preparação pode ser variada ou ajustada desde cerca de 0,01 mg até cerca de 1000 mg, preferencialmente desde cerca de 0,01 mg até cerca de 750 mg, mais preferencialmente desde cerca de 0,01 mg até cerca de 500 mg, e o mais preferencialmente desde cerca de 0,01 mg até cerca de 250 mg, de acordo com uma aplicação particular. A dosagem real empregue pode ser variada dependendo das necessidades do paciente e da gravidade do estado a ser tratado. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro da técnica da especialidade. Por conveniência, a dosagem total pode 78 ΡΕ1423381 ser dividida e administrada em porçoes durante o dia conforme necessário. A quantidade e frequência de administração dos compostos de fórmula(I) será regulada de acordo com o julgamento do clinico (médico) assistente considerando factores tais como idade, estado e tamanho do paciente bem como a gravidade da doença a ser tratada. Um regime de dosagem do composto de fórmula (1) pode ser administração oral de desde 10 mg até 2000 mg/dia, preferencialmente 10 a 1000 mg/dia, mais preferencialmente 50 a 600 mg/dia, em duas a quatro (preferencialmente duas) doses divididas. Pode também ser utilizada terapia intermitente (e.g., uma em três semanas ou três semanas em quatro semanas). O agente quimioterapêutico e/ou terapia de radiação podem ser administrados em associação com os compostos da presente invenção de acordo com um programa de dosagem e administração listado na folha de informação do produto dos agentes aprovados, na Physicians Desk Reference (PDR) bem como os protocolos terapêuticos bem conhecidos na técnica. A Tabela 1.0 a seguir dá gamas de dosagem e regimes de dosagem de alguns agentes quimioterapêuticos exemplificativos úteis nos métodos da presente invenção. Será evidente para os especialistas na técnica que a administração do agente quimioterapêutico e/ou terapia de radiação pode ser variada dependendo da doença a ser tratada e dos efeitos conhecidos do agente quimioterapêutico e/ou terapia de radiação nessa doença. De igual modo, de acordo com o conhecimento do especialista clinico, 79 ΡΕ1423381 os protocolos terapêuticos (e.g., quantidades de dosagem e tempos de administração) podem ser variados tendo em vista os efeitos observados dos agentes quimioterapêuticos administrados (í.e., agente antineoplástico ou radiação) no paciente, e tendo em vista as respostas observadas da doença aos agentes terapêuticos administrados. TABLE 1.0
Dosagem e Regimes de Dosagem de Agentes Quimioterapêuticos
Exemplificativos
Cisplatina: Carboplatina: Taxotere: Gemcitabina: Taxol: 50-100 mg/m2 de 4 em 4 semanas (IV)* 300-360 mg/m2 de 4 em 4 semanas (IV) 60-100 mg/m2 de 3 em 3 semanas (IV) 750-1350 mg/m2 de 3 em 3 semanas(IV) 65-175 mg/m2 de 3 em 3 semanas(IV) *(IV)-intravenosamente
Agentes anti-androgénicos, agentes anti-hiperpla-sia prostática benigna, agonistas de canal de potássio e agente biológicos podem ser administrados em associação com os compostos da presente invenção de acordo com um programa de dosagem e administração listado na folha de informação do produto dos agentes aprovados, na Physicians Desk Reference (PDR) bem como os protocolos terapêuticos bem conhecidos na técnica. Será evidente para os especialistas na técnica que a administração dos agentes pode ser variada 80 ΡΕ1423381 dependendo da doença a ser tratada e dos efeitos conhecidos do agente quimioterapêutico e/ou terapia de radiação nessa doença. De igual modo, de acordo com o conhecimento do especialista clinico, os protocolos terapêuticos (e.g., quantidades de dosagem e tempos de administração) podem ser variados tendo em vista os efeitos observados dos agentes administrados no paciente, e tendo em vista as respostas observadas da doença aos agentes terapêuticos administrados .
Os compostos de fórmula (I) pode ser produzidos através de processos conhecidos dos especialistas na técnica nos esquemas de reacção que se seguem e nas preparações e exemplos a seguir. O compostos desta invenção pode ser preparados tal como ilustrado pelos exemplos representativos a seguir.
Esquema 1 Cí H N‘ f Ί KjCQj í ^ N f H Ki; 11 J CHgCN F 0' ~ -BO€ 1.4MHC1- ^ 2. acilação
81 ΡΕ1423381
Tal como mostrado no Esquema 1, o núcleo pipe-razina-piperidina pode ser adicionado a um cloreto apropriado. Desprotecção e acilação dá o produto desejado.
Esquema 2
1. 4M HG? 2, aciiação
I
X.XJ O"
Alternativamente, para as piperazinas mais este-reoquimicamente impedidas, o acoplamento directo tem sucesso em originar o produto regioquimicamente desejado, tal como mostrado no Esquema 2 anterior.
Esquema 3 l
K H BOC 1 KsC03 R V Kl; V BOC ch3cn /"'Ν' kj t m hc? R6 2.,
Rt. ,?r· ycs 0' 82 ΡΕ1423381
Os análogos regioquímicos podem ser preparados através da modificação sequencial dos grupos de protecção tal como mostrado no Esquema 3 anterior.
Esquema 4
R* OH: YRiCl A síntese dos cloretos desejados pode ser realizada por meio da adição de um apropriado organometálico a um aldeído apropriado (ver Esquema 4 anterior). 0 álcool resultante é então convertido no cloreto requerido sob condições padrão.
Esquema 5
LAH
9°·'Η B0C,0 C02H * ......—* l
R^NHBOC 1 DCC f _ 2. H1 Ph^N^CO^Me H Rs
,.Ph í s H sw ’s Η^ίΤ-ν !-0 II - ·· .........- r N H H I t.BOCAC [ 2. H^/Pd-C 83 ΡΕ1423381
As piperazinas substituídas podem ser preparadas através da redução de dicetopiperazinas comercialmente disponíveis, ou alternativamente a partir do aminoácidos desejados, tal como mostrado no Esquema 5 anterior.
Esquema 6
0 ácido N-BOC ou N-acil-piperidino-acético pode ser preparado tal como descrito previamente através da redução do ácido 4-piridino-acético (ver Esquema 6 anterior). A invenção aqui revelada é exemplificada pelas preparações e exemplos que se seguem, que não devem ser considerados como limitando o âmbito da revelação, vias mecanísticas alternativas e estruturas análogas podem ser evidentes para os peritos da especialidade. EXEMPLO PREPARATIVO 1
84 ΡΕ1423381 A uma solução de DCC (43,2 mL, 1,0 M em CH2C12, 1,0 eq.) em CH2C12 (200 mL) a 0°C foi adicionada N-t-BOC-L-leucina (10 g, 43,2 mmol). À lama resultante foi adicionado N-benzilglicinato de etilo (8,1 mL, 1,0 eq.) ao longo de 15 minutos. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 2 horas e 1 hora à temperatura ambiente, filtrada e, em seguida, concentrada de modo a originar um óleo (20,7 g, EMBR: MH+ = 407). O intermediário foi dissolvido em CH2C12 (150 mL) através do qual HC1 (g) foi feito borbulhar durante 4 horas. A solução foi purgada com N2 e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi neutralizado com NaHCCb saturado e extraido com EtOAc (3 x 200 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados de modo a originar um sólido que foi utilizado sem purificação adicional (11,3 g, 100% de rendimento). EMBR: MH+ = 261. EXEMPLO PREPARATIVO 2-5.10
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 1, utilizando os aminoácidos apropriados listados na Coluna 2 da Tabela 1 a seguir, foram preparados os compostos (COMP) listados na
Coluna 3 da Tabela 1. ΡΕ1423381 85 TABLE 1
86 ΡΕ1423381 EXEMPLO PREPARATIVO 6
H
V
| H A uma solução de (S)-3-isopropil-2,5-pipera-zinodiona (5,0 g, 32 mmol) em THF (100 mL) a 0°C foi adicionado LAH (137 mL, 1,0 M em THF, 4,3 eq.) gota a gota. Depois da adição estar completa, a solução resultante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e temperada através da adição lenta, sequencial, de água (5,23 mL), NaOH 1 N (5,23 mL), e água (5,23 mL) . A lama resultante foi diluída com EtOAc e filtrada através de um rolhão de Celite. O resíduo foi lavado com EtOAc (4 X 100 mL) e os extractos orgânicos combinados concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando um gradiente de 5% de MeOH, 10% de MeOH, 5% de (NH4OH a 10%) em MeOH, 10% de (NH4OH a 10%) em MeOH, e 20% de (NH4OH a 10%) em MeOH em CH2C12 de modo a originar um sólido (3,03 g, 74% de rendimento). EMBR: MH+ = 129. EXEMPLO PREPARATIVO 7-13.1
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 6, utilizando as pipera-zinodionas apropriadas listadas na Coluna 2 da Tabela 2 a 87 ΡΕ1423381 seguir, foram preparados os compostos (COMP) listados na Coluna 3 da Tabela 2. TABLE 2
ΡΕ1423381 88
EXEMPLO PREPARATIVO 14
A uma solução do produto do Exemplo Preparativo 9 (8,2 g, 31,5 mmol) em CH2CI2 (300 mL) foi adicionado (BOChO (7,5 g, 1,02 eq.). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi temperada por meio da adição de NaHC03 saturado e separada. 89 ΡΕ1423381 A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução de EtOH a 10% em hexanos como eluente (10,6 g, 99% de rendimento). EMBR: MH+ = 333. EXEMPLOS PREPARATIVOS 15 E 16
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 14, utilizando os compostos apropriados do Exemplo Preparativo 8 e Exemplo Preparativo 12 listados na Coluna 2 da Tabela 3 a seguir, foram preparados os compostos listados na Coluna 3 da Tabela 3: TABLE 3
ΡΕ1423381 90 EXEMPLO PREPARATIVO 17
Passo A:
A uma solução de ácido piperidino-4-acético (10,0 g, 70,0 mmol) em EtOH (100 mL) foi adicionado HC1 concentrado (2,68 mL, 2,2 eq.)· A solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 12 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e utilizada sem purificação adicional (10 g, 84% de rendimento).
Passo B:
A uma solução do produto do Exemplo Preparativo 17, Passo A (2,0 g, 9,6 mmol) em CH2C12 (30 mL) a 0°C foi adicionado TMSNCO (6,3 mL, 5,0 eq.) seguido de TEA (2,0 mL, 1,5 eq.). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 3 horas e temperada por meio da adição de água e diluida com NaHC03 saturado. A mistura foi extraída com CH2C12 e os extractos orgânicos combinados secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução 91 ΡΕ1423381 8:92 de NH4OH (a 10%) em MeOH:CH2Cl2 como eluente (1,2 g, 60% de rendimento). EMBAR: MH+ = 215. PASSO C:
Uma solução do produto do Exemplo Preparativo 17, Passo B (1,23 g, 5,7 mmol) e LiOH (0,33 g, 2,4 eq.) em CH2CI2 (29 mL), EtOH (29 mL) e água (14 mL) foi aquecida ao refluxo 3 horas. A solução resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente, neutralizada por meio da adição de HC1 IN (16,1 mL, 2,98 eq.) e concentrada sob pressão reduzida. O produto da reacção foi adicionalmente seco por meio da remoção azeotrópica de água com tolueno de modo a produzir uma goma (1,1 g, rendimento quantitativo). EMBAR: MH+ = 187. EXEMPLO PREPARATIVO 18
Passo A:
ΡΕ1423381 92 A uma solução do produto do Exemplo Preparativo 17, Passo A (2,5 g, 12,0 mmol) e 5-clorodibenzo-suberano (3,4 g, 1,2 eq.) em CH2C12 (50 mL) foi adicionada TEA (8,4 mL, 5,0 eq.) e a solução resultante agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção foi temperada por meio da adição de NaOH IN e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma mistura 50:50 de EtOAcrhexanos como eluente (3,45 g, 79% de rendimento).
Passo B:
Uma solução do produto do Exemplo Preparativo 18,
Passo A (3,45 g, 9,5 mL) foi aquecida até refluxo em MeOH (100 mL) e NaOH IN (30 mL, 3 eq.) durante 4 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e extraída com Et20. A camada aquosa foi arrefecida a -4°C de modo a efectuar-se a cristalização. A lama resultante foi filtrada e seca in vacuo de modo a produzir cristais incolores (1,9 g, 59% de rendimento). EMBAR: MH+ = 336. ΡΕ1423381 93 EXEMPLO PREPARATIVO 18.10
EtOAc (5,68 mmol, 1,0 eq) foi adicionado a LDA (3,97 mL, 1,4 eq, 2,0 M em THF/heptano) a -78°C. A solução resultante foi agitada 20 minutos antes da adição de N-BOC-4-piperidona (1,13 g, 1,0 eq.) em THF (10 mL). A mistura de reacção foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente, agitada 2 horas e temperada por meio da adição de NH4C1 saturado. A solução resultante foi diluída com H20 e extraída com EtOAC. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20 e NaCl saturado, secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma mistura 50:50 de EtOAc como eluente (1,0 g, 61 % de rendimento). EMBR: MH+=288. EXEMPLO PREPARATIVO 18.11
94 ΡΕ1423381 0 composto preparado no Exemplo Preparativo 18.10 (0,24 g, 0,84 mmol) foi agitado à temperatura ambiente em MeOH (3 mL) e NaOH (3 mL) de um dia para o outro. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com H20, e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi neutralizada com ácido cítrico a 5% e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, NaCl saturado, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O composto bruto foi utilizado sem purificação adicional (0,17 g, 77% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVO 19
A uma solução de ácido N-Boc-4-piperidino-acético (descrito na Pat. US No. 5 874 442) (10,0 g, 41,1 mmol) e TEA (5,7 mL, 1,0 eq.) em tolueno (50 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de trimetilacetilo (5,1 mL, 1,0 eq.). A lama resultante foi agitada 0°C durante 1,5 horas antes da adição do produto do Exemplo Preparativo 10 (10,0 g, 43 mmol, 1,05 eq.) em tolueno (20 mL) e a solução resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada de um dia 95 ΡΕ1423381 para o outro. A mistura de reacção foi neutralizada por meio da adição de NaOH 1 N e extraida com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução 50:50 de EtOAc:hexanos como eluente (11,1 g, 59% de rendimento). EMBR: MH+ = 458. EXEMPLO PREPARATIVO 19.1
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 19, foi preparado o composto anterior. EXEMPLO PREPARATIVO 20
σ 96 ΡΕ1423381
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 19, utilizando o produto do Exemplo Preparativo 11 (0,49 g, 2,0 mmol), foi preparado o composto anterior (0,85 g, 46% de rendimento). EMBR: MH+ = 446 . EXEMPLO PREPARATIVO 21
A uma solução de 2(S)-metil-4-t-butoxicarbo-nilpiperazina (0,22 g, 1,1 mmol) e do produto do Exemplo Preparativo 18, Passo B (0,44 g, 1,2 eq.) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado HOBt (0,19 g, 1,3 eq.), NMM (0,30 mL, 2,5 eq.) e DEC (0,27 g, 1,3 eq.) e a solução resultante agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi temperada por meio da adição de NaHC03 saturado e extraída com CH2C12, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução a 2% de MeOH em CH2CI2 como eluente (0,54 g, 95% de rendimento). EMBAR: MH+ = 518. ΡΕ1423381 97 EXEMPLO PREPARATIVO 22
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 21, utilizando o produto do Exemplo Preparativo 7 e ácido N-Boc-piperidino-acético, foi preparado o composto anterior. EMBR: MH+ = 458. EXEMPLO PREPARATIVO 23
Uma solução do produto do Exemplo Preparativo 14 (10,4 g, 31,3 mmol) e Pd a 10%/C (1,95 g) em EtOH (130 mL) foi hidrogenada num aparelho de Parr a 50 psi de um dia para o outro. A mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado in vacuo de modo a originar o produto sob a forma de um óleo (6,93 g, 91% de rendi- 98 ΡΕ1423381 mento) que foi utilizado sem purificação adicional. EMBR: MH+ = 243. EXEMPLOS PREPARATIVOS 24-28.10
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 23, utilizando os compostos apropriados dos Exemplos Preparativos 15, 16, 19, 19.1, 20, e 22 listados na Coluna 2 da Tabela 4, foram preparados os compostos (COMP) listados na Coluna 3 da Tabela 4.
ΡΕ1423381 99
EXEMPLO PREPARATIVO 29
A uma solução do produto do Exemplo Preparativo 25 (0,25 g, 1,0 mmol) e 3,4-diclorobenzaldeído (0,23 g, 1,3 eq.) em CH2C12 (5 mL) foi adicionado NaHB(OAc)3 (0,32 g, 1,5 100 ΡΕ1423381 eq.) e AcOH (0,14 mL, 2,4 eq.) e a solução resultante, foi agitada à temperatura ambiente 96 horas. A mistura de reacção foi temperada por meio da adição de NaHC03 saturado e extraída com CH2CI2. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução a 10% de EtOAc em CH2C12 como eluente (0,27 g, 66% de rendimento). EMBAR: MH+ =403. EXEMPLO PREPARATIVO 30
σ
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 29, utilizando o produto do Exemplo Preparativo 26, foi preparado o composto anterior (0,33 g, 92% de rendimento). EMBR: MH+ = 526. EXEMPLO PREPARATIVO 31
101 ΡΕ1423381
Uma solução de 2,5-dibromopiridina (10 g, 42,2 mmol), TEA (11,6 mL, 2,0 eq.), 1,1-bis(difenilfosfino)- ferroceno (1,4 g, 6 mol%), e Pd(OAc)2 (0,28 g, 3 mol%) em MeOH (40 mL) e DMF (40 mL) foi agitada sob CO (40 psi) a 50°C durante 6 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com água, e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de croma-tografia "flash" utilizando uma mistura 50:50 de EtOAcrhe-xanos como eluente de modo a originar o produto desejado (5,6 g, 61% de rendimento) e o produto bis-carbonilado (1,0 g). EMBR: MH+ = 216. EXEMPLO PREPARATIVO 32
A uma solução do produto do Exemplo Preparativo 31 (1,0 g, 4,6 mmol) em CH2C12 (15 mL) foi adicionado DIBAL-H (10,2 mL, lM em tolueno, 2,2 eq.) a -5°C. A solução resultante foi agitada 15 minutos antes de se temperar com Na2S04 saturado. O residuo foi extraído com CH2C12 e os extractos orgânicos combinados secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto 102 ΡΕ1423381 foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução 50:50 de EtOAc:hexanos como eluente (0,55 g, 64% de rendimento). EMBR: MH+ = 186. EXEMPLO PREPARATIVO 33
OH A uma solução de l-cloro-4-iodobenzeno (1,07 g, 1,4 eq.) em THF (10 mL) a -40°C foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2,3 mL, 2,0 M em THF, 1,4 eq.) gota a gota. A solução resultante foi agitada a -40°C durante 2 horas antes da adição do produto do Exemplo Preparativo 32 (0,56 g, 3,2 mmol) em THF (10 mL). A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada 3 horas. A solução resultante foi temperada por meio da adição de NH4C1 saturado e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução a 20% de EtOAc em hexanos como eluente de modo a originar um óleo (0,3 g, 34% de rendimento). EMBR: MH+ = 299. ΡΕ1423381 103 EXEMPLO PREPARATIVO 33.1 e 33.2
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 33, utilizando os haletos de arilo na Coluna 3 e os arilaldeidos na Coluna 2, foram preparados os produtos dados na Coluna 4 da Tabela 4.1 a seguir: TABLE 4.1
EXEMPLO PREPARATIVO 34-40
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 33, utilizando os haletos de arilo na Tabela 4.1, Coluna 2 e os arilaldeidos na Tabela 4.2, Coluna 3, foram preparados os produtos na Tabela 4.1, Coluna 4: ΡΕ1423381 104 TABLE 4.2
EXEMPLO PREPARATIVO 40,1
CQOH
CHjOH
r;A
105 ΡΕ1423381 Ácido 5-trifluorometil-2-furanocarboxílico ( (500 mg, 2,78 mmol) foi dissolvido em Et20 anidro (3 mL) e LÍAIH4 (1,0 M em Et2<0, 2,2 mL, 2,2 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi submetida a refluxo durante 2 hr, então agitada à ta 20 hr. Foi adicionado KOH aquoso a 5% (0,15 mL), a mistura foi filtrada, e o solvente foi evaporado. Foram obtidos 340 mg (74 %) de óleo incolor. O óleo (330 mg, 1,99 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano anidro (10 mL), foi adicionado BaMn04 (2,05 g, 8,0 mmol), e a mistura foi agitada e submetida a refluxo
sob N2 3 hr. Foi adicionado CH2C12 (20 mL), a mistura foi filtrada através de Celite, e o solvente foi evaporado. O produto bruto (110 mg) foi directamente utilizado para a preparação do Exemplo Preparativo 41.6 a seguir. EXEMPLO PREPARATIVO 40.2
4-nitrobenzonitrilo (2,96 g, 20 mmol) foi misturado com (CH3)3CSNa (3,36 g, 30 mmol), foi adicionado DMSO 106 ΡΕ1423381 anidro (40 mL), e a mistura foi agitada à ta durante 20 hr. A mistura foi vertida dentro de H20 (1 L) e extraída com Et20 (2 x 200 mL) . Os extractos combinados foram lavados com H20 (3 x 300 mL), secos sobre Na2S04, e filtrados. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica com CH2C12:hexano (1:1). Foi obtido sólido branco (2,38 g, 62%) . EXEMPLO PREPARATIVO 40.3
4-tert-butiltiobenzonitrilo (960 mg, 5,0 mmol), foi dissolvido em tolueno anidro (10 mL), a solução foi arrefecida até 0°C, e foi adicionado DIBAL-H (20% em tolueno, 7,1 mL, 10 mmol) sob N2. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 hr, lavada com HC1 1 M (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), e seca sobre Na2SC>4. Depois do solvente ter sido evaporado, foram obtidos 850 mg de aldeído bruto (que foi utilizado directamente para a preparação do Exemplo Preparativo 41.7). ΡΕ1423381 107 EXEMPLO PREPARATIVO 41
A uma solução de 4-trifluorometoxibenzaldeído (0,3 g, 1,6 mmol) em THF (3,0 mL) a -78°C foi adicionado brometo de fenilmagnésio (3,16 mL, 1M em THF, 2,0 eq.) gota a gota. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora e armazenada a -4°C de um dia para o outro. A reacção foi temperada por meio da adição de NH4C1 saturado e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução de EtOH a 10% em hexanos como eluente (0,39 g, 93% de rendimento). EXEMPLOS PREPARATIVOS 41.1-41.8
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 41, utilizando os arilaldeídos na Coluna 2 da Tabela 4.3 e brometo de fenilmagnésio, foram preparados os produtos dados na Coluna 3 da Tabela 4.3: ΡΕ1423381 108 [ Éx.Prep"'! "Coluna-2 j ~~Coluna 3
ΡΕ1423381 109 EXEMPLOS PREPARATIVOS 41.10-41.16
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 41 substituindo apenas o composto apropriado na coluna 2 da Tabela 4.4, foram preparados os compostos encontrados na coluna 3 da Tabela 4.4: TABLE 4.4
ΡΕ1423381 110 EXEMPLO PREPARATIVO 42
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 41, utilizando o 3-bromo-piridino-2-carboxaldeído preparado no Exemplo Preparativo 32, foi preparado o composto anterior. EMBR: MH+ = 264. EXEMPLO PREPARATIVO 43
n-BuLi (4,25 mL, 2,5 M em hexanos, 1,2 eq.) foi adicionado gota a gota a l-bromo-3,4-diclorobenzeno (2,0 g, 8,9 mmol) em THF (20 mL) a -78°C. A solução laranja resultante foi agitada 40 minutos antes da adição de piridino-2-carboxaldeído (1,1 mL, 1,3 eq.) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada 2 horas a -78°C e temperada por meio da adição de água. A solução resultante foi extraída com CH2C12, seca sobre Na2S04, filtrada, e concen- 111 ΡΕ1423381 trada. 0 produto bruto foi purificado por meio de croma-tografia "flash" utilizando uma solução a 40% de EtOAc em hexanos como eluente. Este resíduo parcialmente purificado foi repurificado utilizando uma solução a 3% de MeOH em CH2CI2 como eluente de modo a originar um óleo (0,37 g, 16% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVO 44-54.14
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 43, utilizando os haletos de arilo na Tabela 5, Coluna 2 e os arilaldeídos na Tabela 5, Coluna 3, foram preparados os compostos na Tabela 5,
Coluna 4: ΡΕ1423381 112 TABLE 5
ΡΕ1423381 113
EXEMPLO PREPARATIVO 55
Passo A:
O 114 ΡΕ1423381
Cloreto de oxalilo (0,27 mL, 1,2 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de ácido 2-trifluorometil-5-piridinocarboxilico (0,50 g, 2,62 mmol) e DMF (2 gotas) em CH2C12 (20 mL) e a solução resultante foi aquecida até refluxo. A mistura de reacção foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi redissolvido em CH2C12 (10 mL) e tratado com diisopropiletilamina (0,7 mL, 2,3 eq.) e N, O-dimetil-hidroxilamina (0,19 g, 1,2 eq.). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente 3 dias, temperada por meio da adição de água (25 mL) e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. A reacção bruta foi purificada por meio de cromatografia "flash" utilizando uma mistura 70:30 de EtOAc:hexanos como eluente de modo a originar um óleo (0,29 g, 70% de rendimento). EMBR: MH+ = 235.
Passo B:
Cloreto de fenilmagnésio (2,91 mL, 1,0 M em THF, 3,0 eq.) foi adicionado ao produto do Exemplo Preparativo 55, Passo A (0,23 g, 0,97 mmol) em THF (10 mL) a 0°C. A 115 ΡΕ1423381 solução resultante foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada 6 horas. A reacção foi temperada por meio da adição de água e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução a 50% de EtOAc em hexanos como eluente (0,24 g, rendimento quantitativo). EMBR: MH+ = 252.
Passo C:
O produto do Exemplo Preparativo 55, Passo B (0,23 g, 0,93 mmol) em EtOH (3,0 mL) e tolueno (3,0 mL) foi agitado à temperatura ambiente com NaBH4 (0,053 g, 1,5 eq.) 5 horas. A solução resultante foi temperada por meio da adição de água e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução a 30% de EtOAc em hexanos como eluente (0,15 g, 66% de rendimento). EMBR: MH+ = 254. ΡΕ1423381 116 EXEMPLO PREPARATIVO 55.1
A uma solução de 4-hidroxibenzofenona (0,50 g, 2,52 mmol) e K2CO3 (0,52 g, 1,5 eq.) em DMF (6 mL) foi adicionado éster de 2,2,2-trifluoroetilo do ácido trifluro-metanossulfónico e a solução resultante foi aquecida até 50°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e água e extraída. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma mistura 80:20 de hexanos:EtOAc como eluente (0,67 g, 94% de rendimento). EMBR: MH+ = 281. EXEMPLO PREPARATIVO 55.10
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 55, Passo B substituindo apenas cloreto de 4-clorofenilmagnésio, f°i preparado o composto anterior (% de rendimento). EMBR: MB = . ΡΕ1423381 117 EXEMPLO PREPARATIVO 55.11
Uma solução de 4-hidroxibenzofenona (1,0 g, 5,04 mmol), hidrocloreto de cloreto de dimetilaminoetilo (1,09 g, 1,5 eq.), e K2CO3 (3,48 g, 5,0 eq.) foi aquecida ao refluxo 24 horas em acetona (50 mL) . A solução resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais 32 horas. A mistura de reacção foi diluída com H20 e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com HC1 1 N (3 x 25 mL) e as lavagens aquosas combinadas neutralizadas com NaOH 1 N e extraídas com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados e utilizados sem purificação adicional (1,36 g, 100% de rendimento): EMBR MH+ = 270. EXEMPLOS PREPARATIVOS 55.12-55.14
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 55.11, substituindo apenas o cloreto apropriado na coluna 1 da Tabela 5.11, foram preparados os compostos em epígrafe na coluna 2 da Tabela 5.11. ΡΕ1423381 118 TABLE 5.11
Uma solução de 4-hidroxibenzofenona (1,0 g, 5,04 mmol), clorodifluoroacetato de sódio (0,77 g, 1,0 eq.), e NaOH (0,20 g, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) e H20 (1,4 mL) foi aquecida até 120-125°C durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com NaOH IN e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, NaCl saturado, e secos sobre Na2S04 e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma 119 ΡΕ1423381 solução de EtOAc a 15% em hexanos como eluente (0,39 g, 31% de rendimento): embr mh+ = 249. EXEMPLOS PREPARATIVOS 55.16-55.17
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 15 substituindo apenas os compostos apropriados na coluna 1 da Tabela 5.12, foram preparados os compostos na coluna 2 da Tabela 5.12. TABLE 5.12
Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 COMP 55.16 OCRjCHg Cl ^ CHO QCNgCHg — 55.17 0 \\ ° O EMBR: MH+ = 249 EXEMPLO PREPARATIVO 55.18
Uma solução de 4-hidroxibenzofenona (2,0 g, 10,9 mm°l), brometo de neopentilo (3,05 g, 2 eq.), K2C03 (2,79 9' 2,0 eq.), Kl (2,85 g, 1,7 eq.), e Cul (38 mg, 2 mol %) 120 ΡΕ1423381 em DMF (10 mL) foi aquecida até 95°C durante 48 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com NaHCCb saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20 e salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução de EtOAc a 30% em hexanos como eluente (0,1 g, 4% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVO 55.19
Cloreto de trimetilacetilo (0,75 mL, 1,2 eq.) foi adicionado a uma solução de 4-aminobenzofenona (1,0 g, 5,07 mmol) e TEA (1,06 mL, 1,5 eq.) em CH2C12 (30 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada 1,5 horas, aquecida até à temperatura ambiente e temperada por meio da adição de NaHC03 saturado. A solução resultante foi extraído com CH2C12, os extractos orgânicos combinados secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução de EtOAC a 30% em hexano como eluente (1,28 g, 90% de rendimento). EMBR: MH+ = 282. ΡΕ1423381 121 EXEMPLO PREPARATIVO 55.191
II
^vNHS02CFs
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 55.19, substituindo apenas anidrido trifluorossulfónico, foi preparado o composto anterior. EXEMPLO PREPARATIVO 55.192
A uma solução do composto do Exemplo Preparativo 177 (0, 25 g, 0, 405 mmol) em THF (5 mL) a -78°C foi
adicionado hexametildissilazano de litio (0,89 mL, 2,0M em hexanos, 2,2 eq.) gota a gota. A solução resultante foi agitada 5 minutos e foi adicionado Mel (0,2 mL, 8,0 eq.). A 122 ΡΕ1423381 solução resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção foi diluída com H20 e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução de hexanos:EtOAc 75:25 como eluente (0,030 g, 12% de rendimento). EMBR: MH+ = 632. EXEMPLO PREPARATIVO 55.2
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 55.1, substituindo apenas 3-fluoro-4-hidroxibenzaldeído, foi preparado o composto anterior (0,70 g, 89% de rendimento): EMBR MH+ = 223. EXEMPLO PREPARATIVO 56
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 55, Passo C, utilizando 4- 123 ΡΕ1423381 cloro-4'-hidroxibenzofenona (2,0 g, 8,6 mmol) deu origem ao composto anterior (0,77 g, 34% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVO 56.1
OH
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 55, Passo C, utilizando o produto do Exemplo Preparativo 55.1,, foi preparado o composto anterior (0,63 g, 97% de rendimento) e utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO PREPARATIVO 56.2
4-metiltiobenzidrol (1,15 g, 5,0 mmol) foi dissolvido em ácido acético (25 mL) e foi adicionado H2O2 (35% em H20, 5,0 mL). A mistura foi agitada a 40°C durante 3 dias e vertida sobre NaHC03 (100 g). Foi adicionada água (800 mL) e a mistura foi extraida com EtOAc (3 x 100 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04, 124 ΡΕ1423381 filtrados, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica com CH2Cl2:EtOAc (5:1). Foi obtido sólido branco(l,21 g, 92%) . EXEMPLO PREPARATIVO 56.3 e 56.4
Foram preparados 4-trifluorometilsulfonil-benzi-drol e 4-t-butilsulfonil-benzidrol utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo Preparativo 56.2. EXEMPLOS PREPARATIVOS 56.10-56.25
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 56, substituindo apenas os compostos apropriados na Coluna 2 da Tabela 5.14, foram preparados os compostos na Coluna 2 da Tabela 5.14:
Table 5.14
ΡΕ1423381 125
ΡΕ1423381 126
EXEMPLO PREPARATIVO 57
A uma solução de 4,4'-diclorobenzidrol (1,0 g, 3,95 mmol) em tolueno (10 mL) a 0°C foi adicionado SOCI2 (0,52 ml, 1,7 eq.) gota a gota. A solução resultante foi agitada a 0°C 1 hora e aquecida até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção bruta foi concentrada sob pressão reduzida de modo a originar o composto anterior que foi utilizado sem purificação adicional (1,02 g, 95% de rendimento). EXEMPLOS PREPARATIVOS 58-82.43
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 57, foram preparados os compostos na Tabela 6, Coluna 3 a partir dos álcoois correspondentes na Tabela 6, Coluna 2: ΡΕ1423381 127 TABLE 6
ΡΕ1423381 128
ΡΕ1423381 129
ΡΕ1423381 130
ΡΕ1423381 131
ΡΕ1423381 132
82.39 ^ Λ ^
^ν00^ ! ^ OCFg
,--x ΟΗ t JítP 'CHs !..........qc^
I HaC^GHs
V i ÒH 6243
Ή n OH
ΡΕ1423381 133 EXEMPLO PREPARATIVO 83
Ô.Ac
Ac20 (102 mg, 1,0 mmol) e TEA (303 mg, 3,0 mmol) foram adicionados sob N2 a uma solução agitada de bis(3-tienil)metanol em CH2C12 anidro (5 mL) . A mistura foi agitada durante 16 hrs, vertida dentro de NaHC03 aquoso saturado, e extraída com 0Η2012 (3 x 10 mL) . Os extractos foram secos sobre Na2S04, filtrados, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de croma-tografia "flash" utilizando CH2C12 de modo a originar 70 mg (58 %) de um sólido. EXEMPLO PREPARATIVO 84
ÓAe
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 83, utilizando o bis(2-tienil)metanol, foi preparado o composto anterior. ΡΕ1423381 134 EXEMPLO PREPARATIVO 85
Uma solução do produto do Exemplo Preparativo 26 (0,35 g, 0,95 mmol), cloreto de 4-clorobenzidrilo (0,27 mL, 1,2 eq.), K2C03 (0,33 g, 2,5 eq. ), e Kl (0,063 g, 40 mol%) em CH3CN (25 mL) foi aquecida até refluxo durante 22 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com água, e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma mistura de hexanos:EtOAc 60:40 como eluente (0,32 g, 59% de rendimento). EMBR: MH = 568.
EXEMPLOS PREPARATIVOS 86-106.28L
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 85, utilizando as aminas listadas na Coluna 2 e os cloretos listados na Coluna 3, da Tabela 7 a seguir, foram preparados os compostos (COMP) na
Tabela 7, Coluna 4: 135 ΡΕ1423381 TABLE 7
Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 Coluna 4 COMP 86 H π .. >-V jí*v. -y*' '0' N 0^0 4 Cl 44^4 A EMBR: MH+ = 312 87 H l ^ <4 |f%s ^γ01 a /nn . 1 I θ4> 5· 88 Λ ^ Qf01 '"ϊΓ ukQl Γ ^ x/v^r o4) 89 vJ,] 4 Cl= wJ 0Λ) EMBAR: MH+ = 445 ΡΕ1423381 136
ΡΕ1423381 137
ΡΕ1423381 138
ΡΕ1423381 139
ΡΕ1423381 140
ΡΕ1423381 141 ! 106. I li ! Η Ν,. í-χ . r \ ί Γ I^ ΥΎ'ρ ,:Ν:ν Ογ.., σ' Ί
F ϋ ν 6«; yf 'Ν· {' “'NBse 'Ιλ,υ ! 101 ι®. Η ,Ν., I Χ.χ, ,-ί'ίχι m λλ\ } \ ρ i CÈ Q—ί\.
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ΡΕ1423381 143 Τ-"" [r AH íva o-A 1 f" ít o- 1 i y v / i « Ί i t it /. \ I \ t | "v' \Λ { 1 t (' C! i ,hk Γ ] A f "Ί I 1 ( ~~γ Λ4 a Ν \ / x M i i Βαε ΐ ρρ3 106,. 1 Ο j X2 i Λ3 n.C.' "O í > y\ ysr*^< A : I ) 1 ]N ^ n. y 7f H k 5i U í J f / S f ί α
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BOí ΡΕ1423381 144
ΡΕ1423381 145
ΡΕ1423381 146
ΡΕ1423381 147
ΡΕ1423381 148
ΡΕ1423381 149
ΡΕ1423381 150
EXEMPLO PREPARATIVO 106.28M
^ :j> i ií i jf Vv. pO J N AA;v A
H
VS'' vur®0'1 f_Á„ A J
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 21, substituindo apenas o 151 ΡΕ1423381 produto do Exemplo Preparativo 106.28K, foi preparado o composto anterior (54% de rendimento). EMBR: MH+ = 604. EXEMPLOS PREPARATIVOS 106.29 E 106.30
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 55.11, substituindo apenas composto preparado no Exemplo Preparativo 106.28 e o iodeto na Coluna 2 da Tabela 7.1, foram preparados os compostos (COMP) na Coluna 3 da Tabela 7.1: TABLE 7.1
ΡΕ1423381 152 EXEMPLO PREPARATIVO 107 E 108
Os compostos anteriores foram preparados através da separação dos diastereómeros do produto do Exemplo Preparativo 92:
Exemplo Preparativo 107 (isómero que elui em primeiro lugar-1): EMBR: MH+ = 569.
Exemplo Preparativo 108 (isómero que elui em segundo lugar-2): EMBR: MH+ = 569. EXEMPLO PREPARATIVO 109 e 110
153 ΡΕ1423381
Os compostos anteriores foram preparados através da separação dos diastereómeros do produto do Exemplo Preparativo 93 por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução de hexanos a 10% em EtOAc como eluente :
Exemplo Preparativo 109 (isómero que elui em primeiro lugar-1): EMBR: MH+ = 603.
Exemplo Preparativo 110 (isómero que elui em segundo lugar-2): EMBR: MH+ = 603. EXEMPLO PREPARATIVO 111 e 112
Os compostos anteriores foram preparados através da separação de diastereómeros do produto do Exemplo Preparativo 101 utilizando CLAR preparativa com uma coluna CHIRALPAK AD utilizando hexanos :IPA 95:5 com 0,2% de DEA como eluente: 154 ΡΕ1423381
Exemplo Preparativo 111 (isómero que elui em primeiro lugar-1): EMBR: MH+ = 647.
Exemplo Preparativo 112 (isómero que elui em segundo lugar-2): EMBR:MH+ = 647. EXEMPLO PREPARATIVO 113 e 114
Os compostos anteriores foram preparados através da separação de diastereómeros do produto do Exemplo Preparativo 102 por meio de CLAR preparativa com uma coluna CHIRALPAK AD utilizando hexanos:IPA 95:5 com 0,2% de DEA como eluente:
Exemplo Preparativo 113 (isómero que elui em primeiro lugar-1): EMBR: MH+ = 613.
Exemplo Preparativo 114 (isómero que elui em segundo lugar-2): EMBR: MH+ = 613. 155 ΡΕ1423381 EXEMPLO PREPARATIVO 115 e 116
Os compostos anteriores foram preparados através da separação de diastereómeros do produto do Exemplo Preparativo 103 por meio de CLAR preparativa com uma coluna CHIRALPAK AD utilizando hexanos:IPA 95:5 com 0,2% de DEA como eluente:
Exemplo Preparativo 115 (isómero que elui em primeiro lugar-1): EMBR: MH+ = 697. Exemplo Preparativo 116 (isómero que elui em segundo lugar-2): EMBR: MH+ = 697. EXEMPLO PREPARATIVO 117 e 118
156 ΡΕ1423381
Os compostos anteriores foram preparados através da separação de diastereómeros do produto do Exemplo Preparativo 104 por meio de CLAR preparativa com uma coluna CHIRALPAK AD utilizando hexanos:IPA 95:5 com 0,2% de DEA como eluente:
Exemplo Preparativo 117 (isómero que elui em primeiro lugar-1): EMBR: MH+ = 681.
Exemplo Preparativo 118 (isómero que elui em segundo lugar-2) : EMBR: MH+ = 681. EXEMPLO PREPARATIVO 119 E 120
Os compostos anteriores foram preparados através da separação de diastereómeros do produto do Exemplo Preparativo 105 por meio de CLAR preparativa com uma coluna CHIRALPAK AD utilizando hexanos:lPA 95:5 com 0,2% de DEA como eluente: 157 ΡΕ1423381
Exemplo Preparativo 119 (isómero que elui em primeiro lugar-1): EMBR: MH+ = 603.
Exemplo Preparativo 120 (isómero que elui em segundo lugar-2): EMBR: MH+ = 603. EXEMPLO PREPARATIVO 124
O produto do Exemplo Preparativo 91 (0,28 g, 0,58 mmol) foi agitado à temperatura ambiente em HC1 4M em dioxano durante 1 hora. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e utilizada sem purificação adicional. EXEMPLOS PREPARATIVOS 125-130
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 124, utilizando os compostos mostrados na Tabela 9, Coluna 2, foram preparados os compostos na Tabela 9, Coluna 3: ΡΕ1423381 158
ϊ TABLE 9
\ !
j Ο u
ι; 0 Ό
ΡΕ1423381 159
EXEMPLO PREPARATIVO 134
Uma solução do produto do Exemplo Preparativo 57 (2,13 g, 3,52 mmol), o produto do Exemplo Preparativo 6 (1,0 g, 3,52 mmol) e Nal (0,23 g, 20 mol%) em CH3CN (50 mL) foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, temperada por meio da adição de NaHC03 saturado, e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos 160 ΡΕ1423381 sobre Na2S04, filtrados, e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução de (NH4OH a 10%) em Me OH a 5% em CH2C12 como eluente de modo a proporcionar um sólido (1,8 g, 64% de rendimento). EMBR:MH+= 363. EXEMPLOS PREPARATIVOS 135-144.10
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 134, utilizando os cloretos tal como mostrados na Coluna 2 da Tabela 10, e as aminas tal como mostradas na coluna 3 da Tabela 10, foram preparados os produtos (COMP) na Coluna 4 da Tabela 10: TABLE 10
161 ΡΕ1423381 137 XkXT Cl H ,MX< R 1 ^ EMBR: MH+ = 331 138 *.>/5 H >L γτ As " YY EMBR: MH+ = 330 139 íS-J H ,NX O ! H a*iTi ^ύ° EMBR: MH+ = 408 140 -CIS jQi: OuOr í Cl H J4 Ar H 7- ^ Ar H. EMBR: MH+ = 349 141 UL0 a A H fK ÁjjjAs EMBR: MH+ = 349 142 Ck^ís^ a ,.c v-^aJ Γ5 v> A YY Uní^ Αγ"ί;ί s N D V“ sr i H EMBR: MH+ = 363 143 UKfAi ^γ° vyU Cf H JV k,,Y N H >5!%^ Aíi r Ϊ1 f{f νγν Õ A H EMBR: MH+ = 321 ΡΕ1423381 162
EXEMPLOS PREPARATIVOS 145 E 146
Foram preparados os produtos através de separação de uma mistura de diastereómeros do produto do Exemplo Preparativo 138 por meio de cromatografia "flash" utilizando (10% NH4OH em MeOH) a 5% em CH2C12 como eluente : Exemplo Preparativo 145 (isómero que elui em primeiro lugar-1): EMBR: MH+ = 330.
Exemplo Preparativo 146 (isómero que elui em segundo lugar-2): EMBR: MH+ = 330. EXEMPLO PREPARATIVO 149 PASSO A:
163 ΡΕ1423381 A uma solução de anidrido (1,5 g, 5,85 irnnol) em THF (10 mL) a -10°C foi adicionado MeMgBr (5,85 mL, 1,0 M em THF, 3,0 eq.)· A solução resultante foi agitada uma hora a -10°C, aquecida até à temperatura ambiente e agitada uma hora. A mistura de reacção foi temperada por meio da adição de NH4CI saturado e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução de MeOH a 10% em CH2C12 como eluente (0,20 g, 14% de rendimento). EMBR: MH+ = 245. PASSO B:
O produto do Exemplo Preparativo 149, Passo A foi agitado à temperatura ambiente em HC1 4 M em dioxano (4,0 mL) durante 10 minutos e a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH3CN (10 mL) e adicionaram-se o produto de Exemplo Preparativo 30 (0,24 g, 1,2 eq.), K2C03 (0,91 g, 8 eq.), e Kl (0,054 g, 40 mol%). A solução resultante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com água 164 ΡΕ1423381 e extraída com CH2CI2. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando (10% NH4OH em MeOH) a 10% em CH2CI2 como eluente(0,20 g, 65% de rendimento). EMBR: MH+ = 379. EXEMPLO PREPARATIVO 150
O produto do Exemplo Preparativo 134 (0,5 g, 1,2 eq.), ácido N-Boc-4-piperadinoacético (0,28 g, 1,14 mmol), DEC (0,28 g, 1,3 eq.), HOBt (0.20 g, 1,3 eq.), e NMM (90,31 mL, 2,5 eq.) foram agitados à temperatura ambiente em CH2C12 durante 3 dias. A mistura de reacção foi vertida dentro de NaHC03 saturado e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando (10% NH4OH em MeOH) a 5% em CH2C12 como eluente de modo a produzir um sólido (0,57 g, 85% de rendimento). EMBR: MH+ = 588. ΡΕ1423381 165 EXEMPLOS PREPARATIVOS 151-172
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 150, utilizando os compostos tal como mostrados na Coluna 2 da Tabela 11, foram preparados os produtos na Coluna 3 da Tabela 11: TABLE 11
ΡΕ1423381 166
ΡΕ1423381 167
ΡΕ1423381 168
ΡΕ1423381 169
170 ΡΕ1423381
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 150, substituindo apenas os compostos preparado no Exemplo Preparativo 144 (0,16 g, 0,55 mmol) e Exemplo Preparativo 18.11 (0,17 g, 1,2 eq.), foi preparado o composto anterior (0,11 g, 31% de rendimento). EMBR: MH+ = 536. EXEMPLOS PREPARATIVOS 173 e 174
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 19, utilizando os compostos mostrados na Tabela 12, Coluna 2, foram preparados os produtos (COMP) mostrados na Tabela 12, Coluna 3. TABLE 12
ΡΕ1423381 171
EXEMPLO PREPARATIVO 175 E 176
O produto do Exemplo Preparativo 85 foi separado em diastereómeros individuais por meio de CLAR preparativa com uma coluna ChiralPak AD utilizando uma mistura de hexanos:IPA 95:5 com 0,2% de DEA como eluente. A seguir à eluição do isómero 1, o eluente foi ajustado para uma mistura de hexanos:IPA 90:10 com 0,2% de DEA para a eluição do isómero 2.
Exemplo Preparativo 175 (isómero que elui em primeiro lugar-1): EMBR: MH+ = 568.
Exemplo Preparativo 176 (isómero que elui em segundo lugar-2): EMBR: MH+ = 568. ΡΕ1423381 172 EXEMPLO PREPARATIVO 177 E 178
O produto do Exemplo Preparativo 94 foi separado em diastereómeros individuais utilizando uma coluna ChiralPak ad utilizando uma mistura de hexanosriPA 95:5 com 0,2% de DEA como eluente. A seguir à eluição do isómero 1, o eluente foi ajustado para uma mistura de IPA 90:10 com 0,2% de DEA para a eluição do isómero 2.
Exemplo Preparativo 177 (isómero que elui em primeiro lugar-1): EMBR: MH+ = 618.
Exemplo Preparativo 178 (isómero que elui em segundo lugar-2): EMBR: MH+ = 618. EXEMPLO PREPARATIVO 179 E 180
173 ΡΕ1423381 0 produto do Exemplo Preparativo 95 foi separado em diastereómeros individuais utilizando uma coluna ChiralPak AD utilizando uma mistura de hexanosrlPA 95:5 com 0,2% de DEA como eluente :
Exemplo Preparativo 179 (isómero que elui em primeiro lugar): EMBR: MH+ = 603, pf = 69-74°C.
Exemplo Preparativo 180 (isómero que elui em segundo lugar): embr: mh+ = 603; pf = 74-79°C. EXEMPLOS PREPARATIVOS 180.1 e 180.2
Isómero 1 Isómero 2 O produto do Exemplo Preparativo 106.6 foi separado nos dois diastereómeros individuais aqui mostrados. A cromatografia sobre uma coluna ChiralPak AD utilizando uma mistura de hexanos:iPA 95:5 com 0,2% de DEA como eluente proporcionou Exemplo Preparativo 180.1 (isómero que elui em primeiro lugar) sobre a forma de um sólido branco e Exemplo Preparativo 180.2 (isómero que elui em segundo lugar) sobre a forma de um sólido branco. ΡΕ1423381 174 EXEMPLO PREPARATIVO 180.3 Θ 180.4
O produto do Exemplo Preparativo 106.1 foi separado nos dois diastereómeros individuais mostrados anteriormente. A cromatografia sobre uma coluna ChiralPak AD utilizando uma mistura de hexanos:IPA 98:2 com 0,2% de DEA como eluente proporcionou Exemplo Preparativo 180.3 (isómero que elui em primeiro lugar) = Isómero 1 e Exemplo Preparativo 180.4 (isómero que elui em segundo lugar) = Isómero 2. EXEMPLOS PREPARATIVOS 180.5 e 180.6
O produto do Exemplo Preparativo 106,9 foi separado nos dois diastereómeros individuais mostrados anteriormente. A cromatografia sobre uma coluna Chiralpak AD utilizando uma mistura de hexanosrlPA 95:5 com 0,2% de DEA como eluente proporcionou Exemplo Preparativo 180.5 175 ΡΕ1423381 (isómero que elui em primeiro lugar) = Isómero 1 e Exemplo Preparativo 180.6 (isómero que elui em segundo lugar) = Isómero 2. EXEMPLO PREPARATIVO 180.7 e 180.8
Isómero 1 Isómero 2 O produto do Exemplo Preparativo 106.8 foi separado nos dois diastereómeros individuais mostrados ante-riormente. A cromatografia sobre uma coluna ChiralPak AD utilizando uma mistura de hexanos:IPA 90:10 com 0,2% de DEA como eluente proporcionou Exemplo Preparativo 180.7 (isómero que elui em primeiro lugar) = isómero 1 e Exemplo Preparativo 180.8 (isómero que elui em segundo lugar) Isómero 2. EXEMPLOS PREPARATIVOS 180.9 e 180.10
Isómero l Isómero 2 O produto do Exemplo Preparativo 106.12 foi separado nos dois diastereómeros individuais mostrados 176 ΡΕ1423381 anteriormente. A cromatografia sobre uma coluna ChiralPak AD utilizando uma mistura de hexanos:IPA 85:15 com 0,2% de DEA como eluente proporcionou Exemplo Preparativo 180.9 (isómero que elui em primeiro lugar) = Isómero 1, e Exemplo Preparativo 180.10 (isómero que elui em segundo lugar) = Isómero 2. EXEMPLOS PREPARATIVOS 180.10A-180.39
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 180, substituindo apenas a mistura diastereomérica do Exemplo Preparativo indicado na Coluna 2 da Tabela 12.1 e substituindo o solvente de eluição na Coluna 3 da Tabela 12.1, foram preparados os compostos (COMP) na Coluna 4 da Tabela 12.1: TABLE 12.1
ΡΕ1423381 177
ΡΕ1423381 178
ΡΕ1423381 179
ΡΕ1423381 180
ΡΕ1423381 181
ΡΕ1423381 182
ΡΕ1423381 183
ΡΕ1423381 184
ΡΕ1423381 185
ΡΕ1423381 186
EXEMPLO PREPARATIVO 181
187 ΡΕ1423381
Passo A:
Ao produto do Exemplo Preparativo 10 (1,64 g, 7,06 mmol) e NaHC03 (1,19 g, 2 eq. ) em CH2C12 (30 mL) a 0°C foi adicionada brometo de bromoacetilo (0,68 mL, 1,1 eq.) gota a gota. A solução resultante foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada de um dia para 0 outro. A mistura de reacção foi temperada por meio da adição de água e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto (2,2 g, 92% de rendimento) foi utilizado sem purificação adicional. EMBR: MH+ = 353.
Passo B:
Ao produto do Exemplo Preparativo 181, Passo A (2,2 g, 6,23 mmol) e K2C03 (1,72 g, 2,0 eq.) em CH3CN (50 mL) foi adicionada N-BOC-piperazina (1,35 g, 1,2 eq.). A solução resultante foi aquecida até refluxo 2 horas, arrefecida, e diluída com água. A solução resultante foi extraída com EtOAc e os extractos orgânicos combinados secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados. O produto 188 ΡΕ1423381 bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução 50:50 de EtOAc:hexanos como eluente (0,77 g, 27% de rendimento). EMBR: MH+ = 459.
Passo C:
O produto do Exemplo Preparativo 181, Passo B (0, 77 g, 1,68 mmol), formato da amónio (2, 12 g, 20 eq.) e Pd a 10% /C (1,48 g, 50% húmido) em EtOH (20 mL) foram aquecidos até refluxo 4 horas. A solução resultante foi arrefecida, filtrada através de um rolhão de Celite e concentrada. O resíduo foi retomado em CH2C12 e lavado com água. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução de (NH4OH a 10% em MeOH) a 7% em CH2C12 como eluente (0,57 g, 92% de rendimento). EMBR: MH+ = 369.
Passo D:
189 ΡΕ1423381
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 85, utilizando o produto do Exemplo Preparativo 181, Passo C, foi preparado o composto anterior (0,14 g, 16% de rendimento). EMBR: MH+ = 603. EXEMPLO PREPARATIVO 181.11
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 181, Passo A, substituindo apenas o composto preparado no Exemplo Preparativo 144.10, foi preparado o composto anterior. EMBR: MH+ = 497. EXEMPLO PREPARATIVO 181.12 e 181.13
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 181, Passo B, substituindo apenas os compostos na Coluna 2 da Tabela 12.1, foram preparados os compostos (COMP) na Coluna 3 da Tabela 12.1: ΡΕ1423381 190
Table 12.1
EXEMPLO PREPARATIVO 182
Passo A:
O produto do Exemplo Preparativo 21 (0,53 g, 1,0 mmol) foi agitada em HC1 4M/dioxano (8,0 mL) à temperatura ambiente 30 minutos e concentrado sob pressão reduzida. O 191 ΡΕ1423381 produto bruto foi diluído com CH3CN (10 mL) e por meio de essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo Preparativo 134 o foi preparado 0 produto (0,05 g, 25% de rendimento). EMBAR: MH+ = 652.
Passo B:
O produto do Exemplo Preparativo 182, Passo A (0,03 g, 0,05 mmol) em CH2Cl2:HC02H 1:1 foi agitada à temperatura ambiente 5 horas então ao refluxo de um dia para o outro. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma coluna gradiente desde (10% NH4OH em MeOH) a 1 % em CH2C12 até (10 % NH4OH em MeOH) a 20% em CH2C12 (0,01 g, 48% de rendimento). EMBR: MH+ = 460. EXEMPLO PREPARATIVO 183
192 ΡΕ1423381
Uma solução do produto do Exemplo Preparativo 150 (0,35 g, 0,59 mmol) foi agitada à temperatura ambiente em HC1 4 M em dioxano (4 mL) durante 30 minutos. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e neutralizado por meio da adição de NaOH 1 N, separado, e os extractos orgânicos secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados de modo a originar um sólido (0,31 g, 94% de rendimento) que foi utilizado sem purificação adicional. EMBR: MH+ = 488. EXEMPLO PREPARATIVO 239
Uma solução do produto do Exemplo 611 (1,00 g, 2,20 mmol) a seguir, e HCOONH4 (2,77 g, 44,0 mmol) em MeOH anidro (30 mL) foi adicionada sob N2 a uma suspensão de Pd a 10%/C (1,17 g) em MeOH anidro (20 mL) . A mistura foi agitada durante 16 hrs sob N2, vertida dentro de 250 CH2C12 (250 mL), e filtrada através de Celite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando MeOH (NH4OH a 10%) a 11% em CH2C12 de modo a originar 555 mg (87%) de um sólido. 193 ΡΕ1423381 EXEMPLO PREPARATIVO 240
Utilizando essencialmente o mesmo procedimento tal como descrito no Exemplo Preparativo 239, 1,00 g (2,20 mmol) do produto do Exemplo 612 a seguir, foi convertido em 520 mg (81%) de um sólido. EXEMPLO PREPARATIVO 241
H
r N I H (-)-3(R)-Isopropil-2, 5-piperazinodiona (5 g) (32 mmoles) foi dissolvido em THF seco (167,5 mL) e a solução foi arrefecida até 0°C. Foi adicionada gota a gota uma solução 1 M de LiAlH4 em THF (115,25 mL) (115,25 mmoles) ao longo de 20 minutos. A mistura foi aquecida sob refluxo a 65°C durante 5 h e então agitada a 25°C durante 16 h. Foi adicionada gota a gota água destilada (37,5 mL) à mistura de reacção agitada, seguida de NaOH 1 N (21,25 mL) e mais água destilada (37,5 mL). A mistura foi extraído com acetato de etilo (1,75 L) e esta última foi seca (MgS04), filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica (40 X 6,5 194 ΡΕ1423381 cm) utilizando eluição gradiente com 3%, 4%, 6% e 9% de (NH4OH a 10% em metanol)-diclorometano como eluente de modo a originar o produto (2,4 g; 58%) : [a] D25°c +3,7° (c = 5,7 mg/2 mL MeOH). EXEMPLO PREPARATIVO 242
O produto do Exemplo Preparativo 241 (555,2 mg) (4,33 mmoles) anterior, foi dissolvido em DMF anidro(16,7 mL) . Foram adicionados 4-metilmorfolina (0, 476 mL) (4,33 mmoles), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (830 mg) (4,33 mmoles), 1-hidroxibenzotriazole (585,2 mg) (4,33 mmoles) e ácido N-acetilpiperidino-4-acético (802,3 mg) (4,33 mmoles) e a mistura foi agitada sob árgon a 25°C durante 41 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi retomado em diclorometano e lavado com NaHC03 aquoso saturado. A camada de diclorometano foi seca (MgSCq), filtrada e evaporada até à secura e o residuo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de silica (20 X 5 cm) utilizando 3% de (NH4OH a 10% em metanol)-diclorometano como eluente de modo a originar o produto (1,25 g; 98%) : [a]D25°C +16,6° (c = 5,6 mg/2 mL MeOH). ΡΕ1423381 195 EXEMPLO 500
A uma solução do produto do Exemplo Preparativo 183 (0,15 g, 0,31 mmol) em CH2CI2 (5 mL) a 0°C foram adicionados TEA (0,21 mL, 5 eq.) e TMSNCO (0,41 mL, 10 eq.). A mistura de reacção foi agitada até CCF mostrar consumo do material de partida (30 minutos). A reacção foi temperada por meio da adição de NaHC03 saturado e extraída com CH2CI2. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando a (NH4OH a 10% em MeOH) a 5% em CH2C12 solução como eluente de modo a produzir um sólido (0,10 g, 61 % de rendimento). EMBR: MH+ = 531; pf =115-128°C. EXEMPLOS 501-558.22
Através de essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 500, utilizando os compostos mostrados na coluna 2 da Tabela 14, que foram preparados de uma maneira semelhante ao Exemplo Preparativo 183 ou Exemplo 611 a partir da correspondente amina protegida com N-BOC, foram preparados os produtos (COMP) mostrados na coluna 3 da Tabela 14: ΡΕ1423381 196 TABLE 14
ΡΕ1423381 197
ΡΕ1423381 198
ΡΕ1423381 199
ΡΕ1423381 200
ΡΕ1423381 201
ΡΕ1423381 202
ΡΕ1423381 203
ΡΕ1423381 204
ΡΕ1423381 205
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ΡΕ1423381 210
ΡΕ1423381 211
ΡΕ1423381 212
ΡΕ1423381 213
ΡΕ1423381 214
ΡΕ1423381 215
ΡΕ1423381 216
ΡΕ1423381 217
EXEMPLOS 558.23 E 558.24
Através de essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 500, utilizando os compostos mostrados na Coluna 2 da Tabela 14.1, foram preparados os produtos (COMP) mostrados na Coluna 3 da Tabela 14.1. ΡΕ1423381 218 TABLE 14.1
EXEMPLO 559
A uma solução do produto do Exemplo Preparativo 219 ΡΕ1423381 183 (0,15 g, 0,31 mmol) em CH2C12 (5 mL) a 0°C foram adicionados TEA (0,21 mL, 5 eq.) e AcCl (0,03 mL, 1,2 eq.). A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada até CCF mostrar consumo do material de partida (20 minutos). A reacção foi temperada por meio da adição de NaHC03 saturado e extraida com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução de (NH4OH a 10% em MeOH) a 5% em CH2C12 como eluente de modo a produzir um sólido (0,12 g, 75% de rendimento). EMBR: MH+ = 530; pf = 75-101°C. EXEMPLOS 560-609.68
Através de essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 558, utilizando os compostos mostrados na coluna 2 da Tabela 15, que foram preparados de uma maneira semelhante ao Exemplo Preparativo 183 ou Exemplo 611 a partir da correspondente amina protegida com BOC, foram preparados os produtos (COMP) mostrados na coluna 3 da Tabela 15: ΡΕ1423381 220 TABLE 15
ΡΕ1423381 221
ΡΕ1423381 222
ΡΕ1423381 223
ΡΕ1423381 224
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ΡΕ1423381 230
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ΡΕ1423381 238
ΡΕ1423381 239
ΡΕ1423381 240
ΡΕ1423381 241
ΡΕ1423381 242
ΡΕ1423381 243
ΡΕ1423381 244
ΡΕ1423381 245
ΡΕ1423381 246
ΡΕ1423381 247
ΡΕ1423381 248
EXEMPLOS 609.69 E 609.70
Através de essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 559, utilizando os compostos mostrados na Coluna 2 da Tabela 15.1, os produtos mostrados na Coluna 3 da Tabela 15.1 (COMP) foram preparados. ΡΕ1423381 249 TABLE 15.1
EXEMPLO 609
250 ΡΕ1423381 O produto do Exemplo Preparativo 238 (0,20 g, 0,41 mmol) em CH2C12 (4,0 mL) foi tratado com Ac20 (0, 038 mL, 1,0 eq) e TEA (0,057 mL, 1,0 eq.) e a solução resultante agitada à temperatura ambiente 5 horas. A reacção foi temperada por meio da adição de NaHCCh saturado e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram purificados por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução de (NH4OH a 10% em MeOH) a 2,5% a 5% em CH2C12 como eluente de modo a originar o diacetato (0,12 g, 50% de rendimento). Este produto foi dissolvido em MeOH (5,0 mL) e tratado com NaOH 1 N. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente 5 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto purificado por meio de cromatografia de camada fina (CCF) preparativa utilizando uma solução a 5% de (NH4OH a 10% em CH2C12) como eluente (0,053 g, 53% de rendimento). EMBR: MH+ = 526; pf = 132-137°C. EXEMPLO 609.71 e 609.72 :KQOv.
Fg;C*Ox V v ·>
XV i OH,
Jk [-cb, ] CH, ' - -í>' 'X1' I í l!
Cr \ Λl J ΨcX
r T GHS I CHsyV O \ f Ί l J u N *v_ / / 251 ΡΕ1423381
Os compostos anteriores foram preparados através da separação de diastereómeros do composto do Exemplo 609.60 utilizando CLAR preparativa com uma coluna CHIRALPAK AD utilizando uma mistura de hexanosrlPA 95:5 com 0,1 % de DEA como eluente:
Exemplo 609.61 (isómero que elui em primeiro lugar-1): EMBR: MH+=602.
Exemplo 609.62 (isómero que elui em segundo lugar-2): EMBR: MH+=602. EXEMPLOS 609.73 e 609.74
PgCOk. V'i> Ϊ" ^ xV' V1 I i CH-* K IJ L\ y t r M h"CH3f I CH3
* A O'" ^ í ) X f 1 Pi ( k J Ν' O CT N
Os compostos anteriores foram preparados através da separação de diastereómeros do composto do Exemplo 609.60 utilizando CLAR preparativa com uma coluna CHIRALPAK AD utilizando uma mistura de hexanos:IPA 95:5 com 0,1 % de DEA como eluente:
Exemplo 609.63 (isómero que elui em primeiro lugar-1): EMBR: MH+ = 603. 252 ΡΕ1423381
Exemplo 609.64 (isómero que elui em segundo lugar-2) : EMBR: MH+ = 603. EXEMPLO 609.75
O O
Uma solução do composto do Exemplo 608.21 (0,053 g, 0,09 mmol) foi agitada em MeOH (1,0 mL) e NaOH 1 N (0,1 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (1 mL) e foram adicionados HOBt (0,010 g), hidrocloreto de dimetilamina (0,015 g), DEC (0,015 g) e TEA (0,06 mL) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi temperada por meio da adição de NaHC03 saturado e a mistura resultante foi extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando (solução a 10% de NH4OH em MeOH) a 10% em CH2C12 como eluente (0,019 g, 54% de rendimento): EMBR: MH+ = 577 ; pf = 64-68°C. ΡΕ1423381 253 EXEMPLO 610 O produto do Exemplo 609 (0,05 g, 0,10 mmol) em acetona (2,0 mL) foi tratado com Mel (0,01 mL, 1,1 eq.) e K2CO3 (0,066 g, 5 eq.) e a solução resultante agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando uma solução de (NH4OH a 10% em MeOH) a 5% em CH2CI2 como eluente (0,051 g, 94% de rendimento). EMBR: MH+ = 541 ; pf = 64-66°C. EXEMPLO 611
TFA (4,0 mL) foi adicionado a uma solução do produto do Exemplo Preparativo 172 (2,00 g, 3,86 mmol) em CH2CI2 anidro (40 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 min, então foram adicionados 16 mL de TFA e a agitação continuou durante outros 30 min a 0°C. A mistura foi vertida sobre K2C03 sólido (50 g), foi adicionada H20 (200 mL), e a mistura foi extraída com CH2C12 (4 x 30 mL) . Os extractos foram secos sobre Na2S04, filtrados, e o 254 ΡΕ1423381 solvente foi evaporado. 0 sólido pegajoso foi dissolvido em CH2C12 anidro (30 mL), e foram adicionados Ac20 (0,79 g, 7,7 mmol) e TEA (1,95 g, 19,3 mmol). A mistura foi agitada sob N2 durante 24 hrs, vertida dentro de NaHC03 sat. (50 mL), e extraída com CH2C12 (2 x 30 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e filtrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando MeOH (NH4OH a 10%) a 7 % em CH2C12 de modo a originar 1,63 g (92 %) de um sólido. EMBR: MH+ = 462; pf = 65-71°C. EXEMPLOS PREPARATIVOS 611.1-611.24
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 611, utilizando os materiais de partida na coluna 2, foram preparados os produtos dados na coluna 3:
ΡΕ1423381 255
ΡΕ1423381 256
ΡΕ1423381 257
ΡΕ1423381 258
ΡΕ1423381 259 EXEMPLO 612
TFA (4,0 mL) foi adicionado a uma solução do produto do Exemplo Preparativo 172 (2,00 g, 3,86 mmol) em CH2C12 anidro (40 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 min, então foram adicionados 16 mL de TFA e a agitação continuou durante outros 30 min a 0°C. A mistura foi vertida sobre K2C03 sólido (50 g), foi adicionada H20 (200 mL) e a mistura foi extraida com CH2C12 (4 x 30 mL) . Os extractos foram secos sobre Na2S04, filtrados, e o solvente foi evaporado. O sólido pegajoso foi dissolvido em CH2C12 anidro (30 mL), e foram adicionados TEA (1,95 g, 19,3 mmol) e TMSNCO (4,44 g, 38,6 mmol). A mistura foi agitada sob n2 durante 3 hrs, vertida dentro de NaHC03 sat. (200 mL), e extraida com CH2C12 (2 x 30 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando MeOH (NH4OH a 10%) a 11% em CH2C12 de modo a originar 1,51 g (85 %) de um sólido. EMBR: MH+ = 463; pf =100-107°C. ΡΕ1423381 260 EXEMPLOS PREPARATIVOS 612.1-612.8
Através de essencialmente o mesmo processo descrito no Exemplo Preparativo 612, utilizando os materiais de partida na coluna 2, foram preparados os produtos dados na coluna 3:
ΡΕ1423381 261
612.5 1 t i X a rrv x^L-La fsi EMBR: MH+ = 557; N ( NBoc i J _· I OfA ΑνΆη? Pf = 107-113°C 612.6 ,x\ C 1 t í M ^.-SOíCHs υψΟ ' Kt EMBR: MH+ = 555; n >fT f^HBoc x v Ji X } Çf>' '.X χ,-- . JL j ^ 1 zf U f NB? · '" \ I | i Pf = 132-141°C 612.7 x\ .,-5Cr-, ULU ' Γ'^Ί r^KBoc ''oKKJ χΧ. --'SCF^ f i Γ Jí νγν f \ 0 v -A, /\ Ji, "X N r *N‘ 'NH» ·-' \ ] 11 ς^χ.,-\.,····- EMBR: MH+ = 577; Pf = 98-105°C 612.8 Li i í v'V γ’ ··>··" .„Νχ •'/fXçd Ρ~ΉΒ« " ' JsJs, J í^\ /) f "yr^tf r^N'"vnh* ^ ΐ Λ J 0 ' EMBR: MH+ = 609; Pf = 110-115°C EXEMPLO 613
Uma mistura do produto do Exemplo Preparativo 239 262 ΡΕ1423381 (30 mg, 0,10 mmol), o produto do Exemplo Preparativo 76 (30 mg, 0,11 mmol), Nal (15 mg, 0,10 mmol), e K2C03 (60 mg, 0,45 mmol) em CH3CN anidro (1 mL) foi agitada e submetida a refluxo sob N2 durante 24 hrs. A mistura foi vertida dentro de K2C03 a 5% (30 mL) e extraída com CH2C12 (3 x 10 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando MeOH (NH4OH a 10%) a 3% em CH2C12 de modo a originar 36 mg (66 %) de um sólido. EMBR: MH+ = 546; pf = 113-120°C. EXEMPLOS 614-628
Através de essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 613, utilizando os cloretos na Coluna 2 da Tabela 16, foram preparados os produtos (COMP) na Coluna 3, Table 16. TABLE 16
263 ΡΕ1423381 615 èt ,N«-Cl 0X0 ) ^0: O Vr 0Á^K^ EMBR: MH+ = 546; Pf = 110-115°C. 616 Qi jrr° o QxXf k P N 0 EMBR: MH+ = 552; Pf = 95-100°C. 617 F,YX 0Γ Çí γίΝ-γ^Ο ' /1 '010' EMBR: MH+ = 598; Pf = 95-100°C. 618 çuCr Cl Λ. j >?V η O νγ^ OS o ylX^A EMBR: MH+ = 502. 619 « 32" IS <XO Cl fk.' ζΚΧ) Λ g YT pn EMBR: MH+ = 503; Pf = 82-87°C. 620 d >Nv Γν EMBR: MH+ = 546; Pf = 105-109°C. 264 ΡΕ1423381 621 1^1 α ^yC! JJULjr f). Γ1 i *^Ϋ^ψ í^íf^ ; Q-AvA^-1 EMBR: MH+ = 547; Pf = 115-121°C. 622 I^n α w EMBR: MH+ = 547; Pf = 103-109°C. 623 ^ j* jj ct 'yhrx EMBR: MH+ = 547; Pf = 111-117°C. 624 :í^\^0CF3 ϋ ^X, ^Y°CF3 Aô I γγγγχ EMBR: MH+ = 596; Pf = 95-101°C 625 N^vj] u i Π fV fVM5^ ^ rS s ΝγΑγ EMBR: MH+ = 547; Pf = 116-122°C. 626 Jsf^ r^YCi Q f*Y° Λ p ií ry^ EMBR: MH+ = 497. ΡΕ1423381 265
EXEMPLO 629
Uma mistura do produto do Exemplo Preparativo 240 (30 mg, 0,10 mmol), o produto do Exemplo Preparativo 76 (30 mg, 0,11 mmol), Nal (15 mg, 0,10 mmol), e K2C03 (60 mg, 0,45 mmol) em CH3CN anidro (1 mL) foi agitada e submetida a refluxo sob N2 durante 24 hrs. A mistura foi vertida dentro de K2C03 a 5% (30 mL) e extraída com CH2C12 (3 x 10 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia "flash" utilizando MeOH (NH4OH a 10%) a 11% 266 ΡΕ1423381 em CH2C12 de modo a originar 27 mg (49%) de um sólido. EMBR: MH = 547; pf = 128-138°C. EXEMPLOS 630-635
Através de essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 629, utilizando os cloretos na coluna 2 da Tabela 17, foram preparados os produtos (COMP) na coluna 3, Table 17. TABLE 17
Ex. Prep. Coluna 2 Coluna 3 COMP 630 T w W-: ιγγίγΟΥ Λ s yv dyV EMBR: MH+ = 548; Pf = 141-145°C. 631 Γό tY'1 U ά «Πι YY ,γ-γν* IJ 1 YY YY 0 v 1 1 ^ 1 gÀ,A/ EMBR: MH+ = 548; Pf = 127-135°C. 632 Cl 1 TY QAyV EMBR: MH+ = 548; Pf = 143-147°C. ΡΕ1423381 267
EXEMPLO 636 Η .Μ λ: γτ m ο "chs
•Cl I yCHg-r<.x,..
> J
V
-CH» O Ν' f "ff CHa cr O produto do Exemplo Preparativo 242 (1 g) (3,39 mmoles) foi dissolvido em anidro acetonitrilo (30 mL) . À 268 ΡΕ1423381 solução agitada sob árgon, foram adicionados cloreto de bis-(4-clorofenil)metilo (1,04 g) (3,39 mmoles), iodeto de potássio anidro (562 mg) (3,39 mmoles) e carbonato de potássio anidro (468 mg) (3,39 mmoles) e a mistura foi agitada a 25°C durante 235 h. A mistura foi vertida dentro de diclorometano (800 mL) e extraida com NaHCCb aquoso saturado. A fase camada aquosa foi re-extraida com diclorometano (300 mL) e as camadas de diclorometano combinadas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas até à secura. O residuo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de silica (25 X 5 cm) utilizando 1,5% aumentando até 6% de (NH4OH a 10% em metanol)-diclorometano como eluente de modo a originar o produto (271,8 mg; 15%) : EMAR-BAR: m/z 530,2329 (MH+), calcul. para C29H38CI2N3O2 m/z 530,2341; [a] d25°c +33,0 (c = 2, 600 mg/mL MeOH); δΗ (CDC13) 0,89 (3H, d, CH3), 1,07 (3H, d, CH3), 2,08 (3H, s, CH3CON-), 5,22 (1H, s, Ar2CH-) e 7,23-7,35 ppm (8H, m, ArH) ; ôc (CDCI3) CH3: 19,2/19,5, 20,1, 21,7; CH2: 32,2/33,0, 32,2/33,0, 39,2/ 39.4, 39,2/39,4, 37,8, 41,9/42,2, 43,1/43,7; CH: 26,6/27,0, 33,2, 46,8, 60,0, 66,1, 129,1/129,4, 129,1/129,4, 129,1/ 129.4, 129,1/129,4, 129,4/129,8, 129,4/129,8, 129,4/129,8, 129,4/129,8; C: 133,2/133,4, 133,2/133,4, 139,4/140,6 139,4/140,6, 169,0, 170,3/170,6. EXEMPLO PREPARATIVO 637
O
om 269 ΡΕ1423381
Benzilimina de pivalaldeído (5,08 g, 29 mmol) foi dissolvida em THF anidro (10 mL), foram adicionados sob N2 dieno de Danishefsky (5,00 g, 29 mmol), em seguida ZnCl2 (0,5 M em THF, 58 mL, 29 mmol). A mistura foi agitada à ta durante 4 hrs, vertida dentro de H20 (500 mL), e extraída com EtOAc (4 x 50 mL). Os extractos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos sobre Na2S04, filtrados, e o solvente foi evaporado. Cromatografia sobre gel de silica com hexano:EtOAc (1:3) proporcionou óleo amarelo-pálido (2,68 g, 38%) . EXEMPLO PREPARATIVO 638
O
% N" CH2Ph
í;
?\T CH-.>Pn
Solução do produto do Exemplo Preparativo 637 (2,50 g, 10,3 mmol) em THF anidro (50 mL) foi agitada sob N2 a -78°C. Foi adicionada lentamente L-Selectrida (Aldrich), (1,0 M em THF, 10,3 mL, 10,3 mmol), a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hr, então à temperatura ambiente (ta) durante 1 hr após o que foi vertida dentro de H20 (500 mL) e extraída com CH2C12 (4 x 50 mL). Os extractos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos sobre Na2S04, filtrados, e o solvente foi evaporado. Cromatograf ia sobre gel de sílica com hexano: EtOAc (4:1) proporcionou um sólido amarelo-pálido (1,31 g, 52%). ΡΕ1423381 270 EXEMPLO PREPARATIVO 639
(Dibromometil)fosfonato de dietilo (1,27 g, 4,10 mol) foi dissolvido sob N2 em THF anidro (10 mL) e a solução foi arrefecida até -78°C. Foi adicionado diisopropilamideto de litio (2,0 M em THF/heptano 1,70 mL, 3,4 mmol) e a solução foi agitada a -78°C durante 30 min. Foi adicionada solução do produto do Exemplo Preparativo 638 em THF seco (6 mL) e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hr, em seguida à ta durante 6 dias. A mistura foi vertida dentro de H20 (250 mL) e extraída com CH2C12 (3 x 50 mL). Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e o solvente foi evaporado. Cromatografia sobre gel de sílica com hexano:EtOAc (30:1) proporcionou a óleo incolor (388 mg, 47%). EXEMPLO PREPARATIVO 640
Dimetoxietano (15 mL) e H20 (3 mL) foram adicionados a uma mistura do produto do Exemplo Preparativo 639 271 ΡΕ1423381 (388 mg, 0,97 mmol), ácido fenilborónico (366 mg, 3,00 mmol), PdCl2(PPh3)2 (140 mg, 0,20 mmol), e Na2C03 (1, 06 g, 10,0 mmol) e a mistura foi agitada e submetida a refluxo sob N2 durante 24 hr. A mistura foi vertida dentro de H20 (300 mL) mais salmoura (30 mL) e extraída com CH2C12 (5 x 40 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e o solvente foi evaporado. Cromatografia sobre gel de sílica com hexanorEtOAc (30:1) proporcionou um óleo amarelo pálido (208 mg, 54%). EXEMPLO PREPARATIVO 641 e 642
isómero 1 isómero 2
Uma solução do produto do Exemplo Preparativo 640 (208 mg, 0,52 mmol) em EtOH anidro (8 mL) e a solução de formato da amónio (756 mg, 12,0 mmol) em MeOH anidro (8 mL) foram adicionados sob N2 a Pd a 10%/C (250 mg) . A mistura foi agitada à ta durante 24 hr, foi adicionado em seguida CH2C12 (100 mL), a mistura foi filtrada através de Celite, e o solvente foi evaporado. Cromatografia sobre gel de sílica com CH2C12:MeOH/NH4OH (10/1) 20:1 proporcionou 73 mg de um sólido branco (isómero 1 = Exemplo Preparativo 641, eluição rápida) e 20 mg de uma cera incolor (isómero 2 = Exemplo Preparativo 642, eluição lenta). Ambos os diastereómeros são racémicos. ΡΕ1423381 272 EXEMPLO PREPARATIVO 643
isómero 1 isómero 1 O produto mostrado na reacção anterior foi preparado utilizando o produto isómero 1 do Exemplo Preparativo 641 por meio do procedimento que é essencialmente idêntico ao descrito no Exemplo Preparativo 19 e proporcionou uma cera incolor. EXEMPLO 644
isómero 1
Phs^Ph
Λ ;L 1 ; ^ I"'* VN'
1 -A AJ isómero 2 0 produto mostrado na reacção anterior foi preparado utilizando o produto isómero 1 do Exemplo Preparativo 643 por meio de um procedimento que é essencialmente idêntico ao descrito no Exemplo Preparativo 611 e proporcionou um sólido incolor. EMBR: MH+ = 475; pf = 61-65°C. ΡΕ1423381 273 EXEMPLO 645
isómero 1 isómero 2
Acido acetilpiperidino-acético (85 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em PhCH3 anidro (1 mL) e TEA (0,06 mL) . À solução foi adicionado cloreto de pivaloílo (0,05 mL) sob N2 a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hr. Foi adicionada uma solução do produto isómero 2 do Exemplo Preparativo 642 (18 mg, 0,058 mmol) em PhCH3 anidro (0,5 mL), seguida de TEA (0,10 mL) e a mistura foi agitada à ta durante 4 dias. A mistura foi vertida dentro de NaHC03 aquoso saturado (40 mL) e extraída com CH2CI2 (4 x 15 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e o solvente foi evaporado. Cromatografia sobre gel de silica com CH2C12:Me0H/NH40H (10/1) 50:1 proporcionou 22 mg (79 %) de um sólido incolor. EMBR: MH+ = 475; pf = 49-54°C. EXEMPLO PREPARATIVO 646 e 647
isómero 1 isómero 2 v 274 ΡΕ1423381
BuLi (2,5 M em hexanos, 3,5 mL, 8,75 mmol) foi adicionada sob N2 a uma solução de difenilmetano (1,68 g, 10,0 mmol) em Et20 anidro (25 mL). A solução foi submetida a refluxo durante 16 hr, arrefecida até à ta, foi adicionada em seguida uma solução do produto do Exemplo Preparativo 638 (490 mg, 2,0 mmol) em Et20 (5 mL) e a mistura foi agitada à ta durante 6 hr. A mistura foi vertida dentro de H20 mais salmoura e extraída com CH2C12. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e o solvente foi evaporado. Cromatografia sobre gel de sílica proporcionou dois sólidos incolores : o primeiro (isómero 1 = Exemplo Preparativo 646 177 mg, 21%) eluiu com CH2Cl2:EtOAc 15:1, o segundo (isómero 2 = Exemplo
Preparativo 647, 250 mg, 30%) eluiu com CH2Cl2:EtOAc 3:1. EXEMPLO PREPARATIVO 648
isómero 1 isómero 2
EtOH anidro (3 mL) foi adicionado sob N2 a uma mistura do produto isómero 1 do Exemplo Preparativo 646 (90 mg, 0,22 mmol),Pd a 10 %/C (40 mg) e formato da amónio (200 mg, 3,2 mmol). A mistura foi agitada e submetida a refluxo 275 ΡΕ1423381 durante 6 hr, foi adicionado em seguida CH2CI2 (30 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de croma-tografia sobre gel de sílica com CH2C12:MeOH/NH4OH (10/1) 20:1. A sólido branco foi obtido numa quantidade de 48 mg (69%). EXEMPLO PREPARATIVO 649
isómero 1 isómero 2 O produto mostrado na reacção anterior foi preparado utilizando o produto isómero 2 do Exemplo Preparativo 647 por meio de um procedimento que é essencialmente idêntico ao descrito no Exemplo Preparativo 648 e proporcionou uma cera incolor. EXEMPLO 650
isómero 1
O isómero 2 ΡΕ1423381 276 Ácido acetilpiperidino-acético (85 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em PhCH3 anidro (1 mL) e TEA (0,10 mL) . À solução foi adicionado cloreto de pivaloilo (0,05 mL) sob N2 a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hr. Foi adicionada uma solução do produto do Exemplo Preparativo 648 (40 mg, 0,124 mmol) em PhCH3 anidro (1,0 mL), seguida de TEA (0,30 mL) e a mistura foi agitada à ta durante 3 dias. A mistura foi vertida dentro de NaHC03 aquoso saturado (40 mL) e extraída com CH2C12 (4 x 15 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL), foi adicionada H20 (0,5 mL), em seguida KOH (250 mg) e a mistura foi agitada à ta durante 4 hr. A mistura foi vertida dentro de NaHC03 aquoso saturado (40 mL) e extraída com CH2C12 (4 x 15 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e o solvente foi evaporado. Cromatografia sobre gel de sílica com CH2C12: MeOH/NH4OH (10/1) 30:1 proporcionou 31 mg (51 %) de sólido branco. EMBR: MH+ = 491; pf =100-106°C. EXEMPLO 651
isómero 1 isómero 2 277 ΡΕ1423381 0 produto mostrado na reacção anterior foi preparado utilizando o produto isómero 2 do Exemplo Preparativo 649 por meio do procedimento que é essencialmente idêntico ao descrito no Exemplo 650 anterior e proporcionou um sólido branco. EMBR: MH+ = 491; pf = 108-115 °C.
Lisboa, 14 de Março de 2007

Claims (19)

  1. ΡΕ1423381 1 REIVINDICAÇÕES 1. A composto da fórmula (I): R2
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que, R1 e R2 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por arilo, heteroarilo, arilalquilo, e heteroarilalquilo; facultativamente substituído com um a seis grupos seleccionados a partir dos seguintes: a) halogéneo; b) -OCF3 ou -OCHF2; c) -CF 3 ; d) -CN; 2 ΡΕ1423381 independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por: H, -OH, -0R14, -NRnR12, -N (R11) C (O) R13, alquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo,
    e) alquilo ou R18-alquilo; f) heteroalquilo ou R18-heteroalquilo; g) arilo ou R18-arilo; h) heteroarilo ou R18-heteroarilo; i) arilalquilo ou R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo ou R18-heteroarilalquilo; k) hidroxi; 1) alcoxi; m) ariloxi; n) -S02-alquilo; o) -NR41R12; P) -N (R11) C (0) R13; q) metilenodioxi; r) difluorometilenodioxi; s) trifluoroalcoxi; t) -SCH3 ou -SCF3; e u) -S02CF3 ou -NHS02CF3; R3 representa H, -OH, alcoxi ou alquilo, desde que quando X representa N, R3 não representa -OH ou alcoxi; R4, R5, R7 e R8 são iguais ou diferentes e são desde que quando Z e/ou X representa N, então R4, R5, R7 e R8 não representam cada um -OH, -0R14, -NR41R12 ou 3 ΡΕ1423381 -N (R11) C (Ο) R13; R6 é seleccionado a partir do grupo constituído por C (0) R15 e S02R15; R9 e R10 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por: H, F, -CF3, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, hetero-alquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, -nr11r12, e -N (R11) C (0) R13, desde que quando Z representa N, então R9 e R10 não representam cada um F, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NRnR12 ou -N (R11) C (0) R13 ; R11 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, arilo e heteroarilo; R12 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, arilo e heteroarilo; R13 é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo, alcoxi e ariloxi; R14 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, arilo e heteroarilo; R15 é seleccionado a partir do grupo constituído por: -NR16R17, -OR16, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo e heteroarilalquilo, cada um deles facultativamente substituído com R18; R16 e R17 são iguais ou diferentes e são independen temente seleccionados a partir dos seguintes: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo e heteroarilo, cada um deles facultativamente substituído com R , desde que quando R15 representa -OR16, R16 não representa H; R18 representa um a quatro substituintes cada um deles independentemente seleccionado a partir do grupo consti- 4 ΡΕ1423381 tuído por: alquilo inferior, halo, ciano, nitro, halo-alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, carbo-xialquilo, carboxamida, mercapto, amino, alquilamino, dial-quilamino, sulfonilo, sulfonamido, cicloalquilo, heteroci-cloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo e heteroarilo; X e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por C e N; e em que alquilo representa alquilo (C1-C20) · 2. 0 composto da reivindicação 1, em que: R1 e R2 são iguais ou diferentes e são independen- temente seleccionados a partir do grupo constituído por arilo e heteroarilo, cada um deles facultativamente subs- tituído com um a seis grupos seleccionado a partir do grupo constituído por: a) halogéneo; b) -OCF3; c) 1 o (jO d) -CN; e) alquilo (C1-C20) ou R18-alquilo (C1-C20); f) heteroalquilo ou R18-heteroalquilo; g) 1 q arilo ou R -arilo; h) 1 8 heteroarilo ou R -heteroarilo; i) arilalquilo ou R -arilalquilo; j) heteroarilalquilo ou R18-heteroarilalquilo; k) hidroxi; D alcoxi; m) ariloxi; 5 ΡΕ1423381 n) -S02-alquilo; ο) -NRUR12; ρ) -Ν (R11) C (Ο) R13; q) metilenodioxi; r) difluorometilenodioxi; s) trifluoroalcoxi; t) -SCH3; e u) -SO2CF3; r4, R5, R7 e R8 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilal-quilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, Rí4'0“ r?2r"n -0R14, -NRnR12, R13{0}GÍR,'l1)N'
    * desde que quando Z e/ou X representa N então R4, R5, R7 e R8 não representam cada um -OR14 ou -NRnR12; R11 é seleccionado a partir do grupo constituído por H e alquilo.
  2. 3. O composto da reivindicação 1, em que: R1 e R2 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por arilo e heteroarilo, cada um deles facultativamente subs- 6 ΡΕ1423381 tituído com um a seis grupos seleccionado a partir do grupo constituído por: a) halogéneo; b) -OCF3; c) -CF3; d) trifluoroalcoxi; e) alquilo (Ci-C6) ou R18-alquilo (Ci-C6) ; f) heteroalquilo ou R18-heteroalquilo; g) arilo ou R18-arilo; h) arilalquilo ou R -arilalquilo; i) heteroarilalquilo ou R18-heteroarilalquilo; j) alcoxi; k) -S02-alquilo; e l) -S02CF3; R4, R5, R7 e R8 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -0R14, -NRnR12, RM0"
    e
    R,3(0)C(R11}M * desde que quando z e/ou X representa N então R4, R5, R7 e R8 não representam cada um -0R14 ou -NRnR12; R11 é seleccionado a partir do grupo constituído por H e alquilo; e Z representa C. ΡΕ1423381 7 4. 0 composto da reivindicação 1, em que, R e R são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por arilo e heteroarilo, cada um deles facultativamente substituído com um a seis grupos seleccionado a partir do grupo constituído por: a) halogéneo; b) -OCF3; c) -CF3; d) alcoxi; e) trifluoralcoxi; f) alquilo (Ci—C6) ; g) -S02-alquilo; e h) -S02CF3; R3 representa H ou -OH, desde que quando X representa N, R3 não representa -OH; R4 e R5 são iguais ou diferentes e são cada um deles independentemente seleccionados a partir do grupo consti HO-
    tuído por H, alquilo (Ci-Cê), heteroalquilo e ’ R7 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, -0R14 e -NRnR12, desde que quando X representa N, R7 não representa -0R14 ou -NRnR12; R8 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, arilo e heteroarilo; ΡΕ1423381 R11 é seleccionado a partir do grupo constituído por H e alquilo; e Z representa C. 5. 0 composto da reivindicação 1, em que: R1 e R2 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por arilo e heteroarilo, cada um deles facultativamente substituído com um a seis grupos seleccionado a partir do grupo constituído por: a) halogéneo; b) -OCF3; c) alcoxi; d) trifluoroalcoxi; e) -CF3; f) -S02-alquilo; e g) -SO2CF3 ; R3 representa H; R4 e R5 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por
    H, alquilo (Ci-C6), heteroalquilo, e , R6 é seleccionado a partir do grupo constituído por -C (0) R15 e -S02R15 ; R7 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, -0R14 e -NRnR12, desde que quando X representa N, R7 não representa -0R14 ou -NRnR12; 9 ΡΕ1423381 R8 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, alquilo, arilo e heteroarilo ; R11 representa H ou alquilo; e Z representa C. 6. 0 composto da reivindicação 1, em que, R1 e R2 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por fenilo e piridilo, cada um deles facultativamente substituído com um a seis grupos seleccionado a partir do grupo constituído por: a) Br, F ou Cl; b) -OCF3; C) -CF 3 ; d) metoxi; e) etoxi; f) ciclopropilmetoxi; g) -OCH2CF3; h) -S02-alquilo; e i) -SO2CF3 R3 representa H; R4 e R5 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por H, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo e heteroalquilo; R7 é seleccionado a partir do grupo constituído por H, -0R11 e alquilo; R8, R9, R10, R11, R12 e R14 são cada um deles inde- 10 ΡΕ1423381 pendentemente seleccionados a partir do grupo constituído por H e alquilo; R13 representa alquilo; R15 é seleccionado a partir do grupo constituído por -NR16R17, -OR16 e alquilo; R16 e R17 são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por H e alquilo, desde que quando R15 representa -OR16, R16 não representa H; e Z representa C.
  3. 7. O composto da reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, seleccionado a partir do grupo constituído por:
    ΡΕ1423381 11
    ΡΕ1423381 12
    ΡΕ1423381 13
    ΡΕ1423381 14
    ΡΕ1423381 15
    ΡΕ1423381 16
    ΡΕ1423381 17
    ΡΕ1423381 18
    ΡΕ1423381 19
    ΡΕ1423381 20
    ΡΕ1423381 21
    ΡΕ1423381 22
    ΡΕ1423381 23
    ΡΕ1423381 24
    ΡΕ1423381 25
    ΡΕ1423381 26
    ΡΕ1423381 27
    ΡΕ1423381 28
    ΡΕ1423381 29
    ΡΕ1423381 30
    ΡΕ1423381 31
    ΡΕ1423381 32
    ΡΕ1423381 33
    ΡΕ1423381 34
    ΡΕ1423381 35
    0'
    ν'
    ΡΕ1423381 36 η η Ν. Ο Ν' f Ν
    ^JÍN^ ^rÕCFj
    Γ Íy\y^> Η,ίΤ"' OV^IT r^N^NHj N. HGM3 _ i x I 5 OCH3 II I j ΡΕ1423381 37
    ΡΕ1423381 38
    ΡΕ1423381 39
    ΡΕ1423381 40
    41 ΡΕ1423381
    8. 0 composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, seleccionado a partir do grupo constituído por:
    ΡΕ1423381 42
    9. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, que é:
  4. 10. O composto de acordo com a reivindicação 8, que é: ΡΕ1423381 43
    11. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, que é:
    12. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, que e:
    44 ΡΕ1423381 13. 0 composto de acordo com a reivindicação 8 que é:
    14. 0 composto de acordo com a reivindicação 8 que é:
  5. 15. O composto de acordo com a reivindicação 8 que é:
    16. 0 composto de acordo com a reivindicação 8 45 ΡΕ1423381
  6. 17. Uma composição farmacêutica que compreende o compostos da reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e veiculo farmaceuticamente aceitável para esse fim.
  7. 18. A utilização do composto da reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de androgénio.
  8. 19. A utilização da reivindicação 18, em que a doença dependente de androgénio é seleccionada a partir do grupo constituído por cancro da próstata, hiperplasia prostática benigna, neoplasia intraepitelial prostática, hirsutismo, acne, alopecia androgénica, síndroma do ovário policístico e suas combinações.
  9. 20. A utilização da reivindicação 19, em que a doença dependente de androgénio é seleccionado a partir do grupo constituído por cancro da próstata, hiperplasia prostática benigna e neoplasia intraepitelial prostática.
  10. 21. A utilização do composto da reivindicação 1, 46 ΡΕ1423381 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento fora inibição de 17p-hidroxi-esteróide-desidrogenase.
  11. 22. A utilização do composto da reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com pelo menos um agente anti-androgénico no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença dependente de androgénio.
  12. 23. A utilização da reivindicação 22, em que o agente anti-androgénico é seleccionado a partir do grupo constituído por inibidores de 5a-redutase do tipo 1 e/ou do tipo 2, Flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, inibidores de 17a-hidro-xilase/C17-20 liase, inibidores de isoenzimas 17p-Hidroxi-esteróide-desidrogenase/lip-oxido-redutase, e suas combinações .
  13. 24. A use do composto da reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com pelo menos um agente útil no tratamento ou prevenção da hiperplasia prostática benigna no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção da hiperplasia prostática benigna.
  14. 25. A utilização da reivindicação 24, em que o agente útil no tratamento ou prevenção da hiperplasia prostática benigna é um antagonista adrenérgico alfa-1. 47 ΡΕ1423381
  15. 26. A utilização do composto da reivindicação 1 em combinação com pelo menos um agente anti-alopecia no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção da queda de cabelo.
  16. 27. A utilização da reivindicação 26, em que o agente anti-alopecia é um agonista de canal de potássio ou um inibidor de 5a-redutase .
  17. 28. A utilização do componente da reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais do grupo constituído por agente quimioterapêutico, agente biológico, cirurgia e terapia de radiação no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa.
  18. 29. A utilização da reivindicação 28, em que o agente quimioterapêutico é: (a) um agente antineoplástico seleccionado a partir do grupo constituído por Mostarda de uracil, Clormetina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfa-lano, Clorambucil, Pipobromano, Trietileno-melamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarba-zina, Temozolomida, Metotrexato, 5-Fluorouracil, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina, 48 ΡΕ1423381 Gemcitabina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxo-rubicina, Epirubicina, Idarubicina, Paclitaxel (Taxol), Mitramicina, Desoxicoformicina, Mito-micina-C, L-Asparaginase, Interferões, Etopósido, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbes-trol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Acetato de megestrol, Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglu-tetimida, Estramustina, Acetato de medroxiproges-terona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, gose-relina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiureia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisole, Navelbeno, CPT-11, Anastrazole, Le-trazole, Capecitabina, Raloxifina, Droloxifina, e Hexametilmelamina ; ou (b) um agente que actua sobre microtúbulos selec-cionado a partir de alocolchicina, Halicondrina B, colchicina, derivados de colchicina, dolas-tatina 10, maitansina, rizoxina, paclitaxel, derivados de paclitaxel, tiocolchicina, tritil-cisteína, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, epotilona A, epotilona, discodermolida estramustina, nocodazole e MAP4 ; e em que o agente biológico é seleccionado a partir do grupo constituído por interferão-a, interferão-β e 49 ΡΕ1423381 terapia génica; e em que a doença proliferativa é seleccionada a partir do grupo constituído por cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro do cólon, cancro renal, leucemia mielóide, cancro folicular da tiróide, síndroma mielodisplástico (MDS), carcinoma da bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cancro da mama, cancro ovárico, cancro da próstata e suas combinações.
  19. 30. A utilização da reivindicação 28, em que doença proliferativa tratada é seleccionada a partir do grupo constituído por cancro da próstata, cancro pancreático, cancro da mama, e cancro ovárico; o agente quimio-terapêutico é seleccionado a partir do grupo constituído por Ciclofosfamida, 5-Fluorouracil, Temozolomida, Vincris-tina, Cisplatina, Carboplatina, Gemcitabina, Taxotere, paclitaxel e/ou um derivado de paclitaxel; e o agente biológico é interferão-a. Lisboa, 14 de Março de 2007
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