MXPA05006485A - Inhibidores de la 17 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgeno. - Google Patents

Inhibidores de la 17 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgeno.

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MXPA05006485A
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Abstract

La presento invencion provee una clase novedosa de compuestos de formula (I): como inhibidores de la 17(-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, metodos para preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de dichos compuestos, metodos para La preparacion de formulaciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de dichos compuestos, y metodos de tratamiento, prevencion, inhibicion, o mejoria de una o mas enfermedades asociadas con la 17(-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 utilizando dichos compuestos o composiciones farmaceuticas.

Description

INHIBIDORES DE LA 17 B ET A-H I D ROXI ESTE RO I D E DESHIDROGE ASA TIPO 3 PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEPENDIENTES DE ANDROGENO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a los inhibidores de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, composiciones que contienen los inhibidores, y métodos para utilizar los inhibidores para el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógeno. Esta solicitud de patente reclama prioridad a la Solicitud Provisional de los E.U.A., número de serie 60/434,101 , presentada el 17 de diciembre del 2002.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se conocen bien las enfermedades dependientes de andrógeno, por ejemplo, enfermedades cuyo inicio o progreso es ayudado por la actividad androgénica. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata, hiperplasia prostética benigna, acné, seborrea, hirsutísimo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperfasia adrenal y síndrome de ovario poiiquístico. También se conocen bien las enfermedades dependientes de estrógeno, por ejemplo, enfermedades cuyo inicio o progreso es ayudado por la actividad estrogénica. Estas incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma y pubertad precoz. Las actividades androgénicas y estrogénicas se pueden suprimir mediante la administración, respectivamente, de antagonistas del receptor de andrógeno y estrógeno. Véase, por ejemplo, WO 94/26767 y WO96/26201. Las actividades androgénicas y estrogénicas también se pueden reducir al suprimir la biosíntesis de andrógeno y estrógeno utilizando inhibidores de enzimas que catalizan uno o más pasos de dicha biosíntesis. La 17p-HSD3 es la enzima principal que convierte androstenediona a testosterona en los testículos. Los inhibidores de ambas 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 y tipo 5 se describen en WO 99/46279. Los inhibidores de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5 también se describen en WO 97/11162. Las actividades androgénicas y estrogénicas también se pueden reducir al suprimir las secreciones ováricas o testiculares mediante métodos conocidos. Véase, por ejemplo, WO 90/10462, WO 91/00731 , WO 91/00733 y WO86/0 105. Las Solicitudes de Patente pendiente de los E.U.A., comúnmente reconocidas, número de serie 10/235,627, presentada el 5 de septiembre del 2002, y número de serie 10/271 ,358, presentada el 5 de octubre del 2002, describen ciertos tipos de inhibidores de la 17 -hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3. La Solicitud de Patente provisional pendiente, número de serie 60/427,363, presentada el 18 de noviembre del 2002, también describe ciertos tipos de inhibidores de la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3. Existe una necesidad continua de compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias novedosas para tratar enfermedades y trastornos asociados con la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3. Por lo tanto, es un objetivo de esta invención el proveer compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejoría de dichas enfermedades y trastornos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención provee una clase novedosa de compuestos como inhibidores de la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, métodos para preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos para preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos para tratamiento, prevención, inhibición o mejoría de una o más enfermedades asociadas con la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 utilizando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, dicho compuesto tiene la estructura general que se muestra en una fórmula I: Fórmula I en donde: X es CH o N; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de C, CH o N, y cuando Y es CH o N, el enlace covalente opcional (representado por la línea punteada entre los anillos marcados II y IV) está ausente, y cuando Y es C, ese enlace covalente opcional está presente; G es (CHR4)n o C(=0); R se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, -OR4, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, -N(R4)2 en donde las dos porciones R4 pueden ser las mismas o pueden ser diferentes, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)n-heterociclilo y -(CH2)n-cicloalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con una o más porciones las cuales pueden ser las mismas o pueden ser diferentes, cada una siendo independientemente seleccionada a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, -OR4, heterocic!ilo, heterocicliloxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, -N(R4)2 en donde las dos porciones R4 pueden ser las mismas o pueden ser diferentes, -C(0)R4, y -C(0)N(R4)2 en donde las dos porciones pueden ser las mismas o pueden ser diferentes; uno de a, b, c y d representa N o N+0", y los grupos remanentes a, b, c y d representan C(R1) o C(R2); o cada uno de a, b, c, y d se seleccionan independientemente a partir de C(R1) o C(R2); R1 y R2 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de: H, halo, -CF3, -OR4, -C(0)R4, -OCF3, -SR4, -S(0)nR5, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, alquinilo, alquenilo en donde dicho alquenilo puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con halo, -OR4 o -C(0)OR4, alquilo en donde dicho alquilo puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con halo, -OR4 o -C(0)OR4, -N(R4)2 en donde las dos porciones R4 pueden ser las mismas o pueden ser diferentes, -N02, -OC(0)R5, -C(0)OR4, -CN, -N(R4)C(0)OR4, -SR5C(0)OR4, y -SR5N(R4)2 (con la condición de que R5 en -SR5N(R4)2 no es -CH2-) en donde cada R4 se selecciona independientemente; la línea punteada entre los átomos de carbono 5 y 6 representan un enlace opcional, de manera que cuando un enlace doble está presente entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de -R4, halo, -OR4, -C(0)OR4, -OC(0)OR4 o -OC(0)R4, y cuando no está presente un enlace doble entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de (H2), -(OR5)2, (H y halo), (dihalo), (H y R5), (R5)2, (H y -OC(0)R4), (H y -OR4), (=0), y (H, (=NOR4) o (-0-(CH2)p-0-) en donde p es 2, 3 ó 4); R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo, alcoxi y alcoxialquilo; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y aralquilo; R5 es alquilo o arilo; R6 es H o alquilo; n es un número de 1-4; y q es un número de 1-8. Los compuestos de fórmula I pueden ser útiles como inhibidores de la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención describe compuestos los cuales están representados por la fórmula estructural I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en donde las diversas porciones son como se describieron anteriormente. En una modalidad preferida, la posición a en el anillo I es N o N+O". En otra modalidad preferida, A y B en el anillo II son H2, por ejemplo, el enlace opcional está ausente, y el enlace C5-C6 no está sustituido. En otra modalidad preferida, R1 y R2 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente H o halo. En otra modalidad preferida, R se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo no sustituido, alquilo sustituido con un heterociclilo, -N(R4)2 en donde las dos porciones R4 pueden ser las mismas o pueden ser diferentes, y -OR4, en donde dicho heterociclilo puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones las cuales pueden ser las mismas o pueden ser diferentes, cada una siendo independientemente seleccionada a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo, -OR4, -N(R4)2 en donde las dos porciones R4 pueden ser las mismas o pueden ser diferentes, -C(0)R4, y -C(0)N(R4)2 en donde las dos porciones R4 pueden ser las mismas o pueden ser diferentes. En otra modalidad preferida, X es CH.
En otra modalidad preferida, X es N. En otra modalidad preferida, Y es N. En otra modalidad preferida, Y es CH. En otra modalidad preferida, R3 es H y q es 8. En otra modalidad preferida, R3 es alquilo y q es 1. En otra modalidad preferida, R3 es alcoxialquilo y q es 1. En otra modalidad preferida, R3 es aralquilo. En otra modalidad preferida, R4 es H, alquilo o arilo. En otra modalidad preferida, R5 es alquilo. En otra modalidad preferida, R6 es H. En una modalidad preferida adicional, la posición a en el anillo I es N. En una modalidad preferida adicional, la posición a en el anillo I es N y las posiciones b, c y d son todas las mismas y son C(R1). En una modalidad preferida adicional, R1 y R2 son los mismos o son diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir de H, Br, F y Cl. Las sustituciones ilustrativas, no limitantes en los anillos I y III de fórmula 1 incluyen compuestos trihalo, dihalo y monohalo sustituidos, tales como, por ejemplo: (i) compuestos 3,8,10-trihalo; (ii) 3,7,8-trihalo; (iii) 3,8-dihalo; (iv) 8-halo; (v) 10-halo; y (vi) 3-halo (por ejemplo, sin sustituyente en el anillo III) sustituidos; en donde cada halo se selecciona independientemente. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen: (1) compuestos 3-Br-8-CI-10-Br-sustituidos; (2) compuestos 3-Br-7-Br-8-CI-sustituidos; (3) compuestos 3-Br-8-C1 -sustituidos; (4) compuestos 3-CI-8-CI-sustituidos; (5) compuestos 3-F-8-CI-sustituidos; (6) compuestos 8-CI-sustituidos; (7) compuestos 10-CI-sustituidos; (8) compuestos 3-CI-sustituidos; (9) compuestos 3-Br-sustituidos; y (10) compuestos 3-F-sustituidos. En una modalidad preferida adicional, R se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo no sustituido, alquilo sustituido con un heterociclilo, -NH2, y t-butoxi, en donde dicho heterociclilo puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas a partir del grupo que consiste de -C(0)alquilo, y -C(0)N(alquilo)2 en donde las dos porciones alquilo pueden ser las mismas o pueden ser diferentes. En una modalidad preferida adicional, R3 es ter-butilo y q es 1. En una modalidad preferida adicional, R3 es 2-(metoxi)etilo y q es 1. En una modalidad preferida adicional, R3 es n-butilo y q es 1. En una modalidad preferida adicional, R3 es bencilo y q es 1. En una modalidad preferida adicional, R4 es H. En una modalidad preferida adicional, R4 es alquilo. En una modalidad preferida adicional, R5 es metilo. En una modalidad preferida adicional, n es 1. En una modalidad preferida adicional, q es 1. En una modalidad preferida adicional, p es 1.
Un grupo de compuestos particularmente preferido se muestra 1. CUADRO 1 11 ?? Como se utilizaron anteriormente, y a lo largo de esta descripción, a menos que se indique de otra manera, se deben entender los siguientes términos, que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático del cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente de 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado hacia el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, furanilo (furilo), tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,5-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y los similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el alquilo son como se describió previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción parental es a través del alquilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y los similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y los similares. "Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo, o yodo.
"Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, y son como se definen en la presente invención. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado hacia el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilos monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y los similares. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y1Y2N-, Y^N-alquilo-, Y^NCÍO)- y Y^NSOz-, en donde Yi y Y2 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también significa un anillo cíclico de 3 a 7 átomos del anillo de los cuales 1-2 pueden ser un heteroátomo, unido a un arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo mediante la sustitución simultáneamente de dos átomos de hidrógeno en el anillo en dicho anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo. Los ejemplos no limitantes incluyen: y los similares. El término "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y alquilo son como se describieron previamente. Los heteroarilalquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilalqullo adecuados incluyen piridin-4-ilmetilo, tien-3-ilmetilo y los similares. El enlace a la porción parental es a través del alquilo. El término "heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquilo en el cual el heterociclilo y alquilo son como se describieron previamente. Los heterociclilalquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclilalquilo adecuados incluyen piperidin-4-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo y los similares. El enlace a la porción parental es a través del alquilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección a partir del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificadas.
Como una nota general a todos los cuadros que se anexan en la presente Invención así como a la descripción, ejemplos y esquemas en esta solicitud, cualquier átomo de nitrógeno de extremo abierto con valencia no llena en las estructuras químicas en la presente invención se refiere a NH, o en el caso de un nitrógeno terminal, -NH2. De manera similar, cualquier átomo de oxígeno o átomo de carbono de extremo abierto con valencia no llena en las estructuras químicas en la presente Invención se refiere a -OH y cualquier átomo de carbono de extremo abierto con valencia no llena se llena apropiadamente con -H. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada para prevenir reacciones laterales no deseables en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos expertos en la técnica así como por referencia a los libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York. Cuando se presenta cualquiera variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula 1 , su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición cada otra ocurrencia. Como se utiliza en la presente invención, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto el cual resulta, directamente o Indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente invención. El término "profármaco", como se emplea en la presente Invención, denota un compuesto que es un precursor del fármaco el cual, después de la administración a un sujeto, lleva a cabo conversión química mediante procedimientos metabólicos o químicos para producir un compuesto de fórmula III o una sal y/o soivato del mismo. Una discusión de los profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambos incorporados en la presente invención como referencia a ésto. "Soivato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física implica grados variables de formación de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo formación de enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el soivato será capaz de ser aislado, por ejemplo cuando una o más moléculas solventes se incorporan en la estructura cristalina de! sólido cristalino. "Soivato" abarca tanto solvatos de una fase de solución como solvatos que se pueden aislar. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y los similares. "Hidrato" es un soivato en donde la molécula solvente es H2O.
Se pretende que "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" describa una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir a la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 y producir así el efecto terapéutico, efecto del mejoría, efecto inhibidor o efecto preventivo. Los compuestos de fórmula I forman sales las cuales también se encuentran dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I en la presente invención se entiende que incluye la referencia a las sales del mismo, a menos que se indique de otra manera. El término "sal(es)", como se emplea en la presente invención, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como, pero no limitada a una piridina o imidazol, y una porción ácida, tal como, pero no limitada a un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se utiliza en la presente invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual se precipita la sal o en un medio acuoso seguido por liofilización. Los ácidos (y bases) que generalmente se consideren adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. en su sitio en la red); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan en la presente invención como referencia a las mismas. Las sales de adición ácida ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, sulfonatos (tales como aquellos mencionados en la presente invención), tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) undecanoatos, y los similares.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tal como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metal térreo alcalino tal como sales de calcio y de magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y los similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuarternizar con agentes tales como haliduros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfates de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haliduros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haliduros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y de fenetilo), y otros. Todas esas sales ácidas y sales básicas se pretenden para que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Los compuestos de fórmula I, y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas esas formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y los similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diaestereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, así como lo son los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centro quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por the IUPAC 1974 Recommendations. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y los similares, se aplique igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. La invención también incluye compuestos de fórmula I en forma aislada y purificada. Los compuestos de conformidad con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de fórmula I pueden ser inhibidores de la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3. Se espera que los compuestos novedosos de fórmula I sean útiles en las terapias de enfermedades proliferativas asociadas con la 17 -hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3. Más específicamente, los compuestos de fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógeno o de estrógeno en un paciente que necesite de esto, lo cual comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar o prevenir cáncer de próstata, y otros neoplasmas dependientes de andrógeno, hiperplasia prostática benigna, neoplasia prostática intraepitelial, alopecia androgénica (por ejemplo patrón de calvicie tanto en pacientes masculinos como femeninos), hirsutismo, síndrome de ovario poliquístico y acné en un paciente que necesite de éste, el cual comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar o prevenir enfermedades dependientes de andrógeno en un paciente que necesite de éste, que comprende administrar (concurrentemente o secuencialmente) a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I en combinación o asociación con al menos un agente anti-androgénico (por ejemplo agentes que disminuyen la síntesis o actividad de andrógeno). Esta invención también provee un método para tratar o prevenir hiperplasia prostética benigna en un paciente que necesite de éste, que comprende administrar (concurrentemente o secuencialmente) a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I en combinación o asociación con al menos un agente útil en el tratamiento o prevención de hiperplasia prostética benigna. Esta invención también provee un método para tratar o prevenir la pérdida de cabello en un paciente que necesite de éste, que comprende administrar (concurrentemente o secuencialmente) a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I en combinación o asociación con al menos un agente útil en el tratamiento o prevención de la alopecia, por ejemplo, agonistas del canal de potasio o inhibidores de la Sareductasa. Esta invención también provee un método para tratar o prevenir la pérdida de cabello, que comprende administrar (concurrentemente o secuencialmente) a un paciente que necesite de éste, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I en combinación con al menos un agonista del canal de potasio por ejemplo minoxidil y KC-516, o un inhibidor de la 5a-reductasa, por ejemplo, finasterida. La invención también provee un método para tratar o prevenir enfermedades proliferativas en un paciente que necesite de éste, especialmente cánceres (tumores), que comprende administrar (concurrentemente o secuencialmente) a dicho paciente una cantidad efectiva de (1 ) al menos un compuesto de fórmula I en combinación o asociación con (2) una cantidad efectiva de al menos un agente anti-cáncer por ejemplo, un agente quimioterapéutico, agente biológico, y/o cirugía, por ejemplo, prostatectomía y/o terapia de radiación. Los ejemplos no limitantes de cánceres (por ejemplo tumores) los cuales se pueden inhibir o tratar incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exócrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cánceres renales, leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidermal, melanoma, cáncer de mama y cáncer de próstata. El método para tratar enfermedades proliferativas (cáncer), de conformidad con esta invención, incluye un método para tratar (inhibir) el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, en un paciente que necesita de dicho tratamiento, al administrar, concurrentemente o secuencialmente, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de esta invención y una cantidad efectiva de al menos un agente quimioterapéutico, agente biológico, cirugía (por ejemplo prostatectomía) y/o radiación. El crecimiento anormal de células significa, por ejemplo, crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, inhibición por contacto o apoptosis), incluyendo el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína ras se activa como un resultado de mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas. En sus modalidades, la presente invención incluye métodos para tratar o inhibir el crecimiento tumoral en un paciente que necesita de dicho tratamiento, al administrar, concurrentemente o secuencialmente, (1) una cantidad efectiva de al menos un compuesto de esta invención y (2) una cantidad efectiva de al menos un agente antineoplásico/microtúbulo, agente biológico, y/o cirugía (por ejemplo prostatectomía) y/o terapia de radiación. Los ejemplos de tumores que se pueden tratar incluyen, pero no se limitan a, cánceres epiteliales, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma pulmonar), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exócrino), cánceres de mama, cánceres renales, cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer ovárico, y carcinoma de vejiga. Otros cánceres que se pueden tratar incluyen melanoma, leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda), sarcomas, cáncer folicular tiroideo, y síndrome mielodisplásico.
Como se utiliza en la presente invención Los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique de otra manera: "Agente antineoplásico" significa un agente quimioterapéutico efectivo en contra del cáncer; "Concurrentemente" significa (1) simultáneamente en tiempo, o (2) a tiempos diferentes durante el curso de un programa de tratamiento común; y "Secuencialmente" significa (1) administración de un componente del método ((a) compuesto de la invención, o (b) agente antineoplásico y/o terapia de radiación) seguido por administración de otro componente; después de la administración de un componente, el segundo componente se puede administrar sustancialmente de manera inmediata después del primer componente, o el segundo componente se puede administrar después de un período de tiempo efectivo después de la administración del primer componente; el periodo de tiempo efectivo es la cantidad de tiempo dado para la realización del beneficio máximo a partir de la administración del primer componente. Una dosis preferida es de aproximadamente 0.001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de fórmula I. Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto.
Ciertas combinaciones útiles/agentes de asociación se describen a continuación: Agentes quimioterapéuticos Las clases de compuestos que se pueden utilizar como el agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen: agentes alquilatantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos), y elementos sintéticos. Los ejemplos no limitantes de compuestos dentro de estas clases son: Agentes alquilatantes (incluyendo nitrógeno mostazas, derivados de etilenimina, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos): Uracil mostaza, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman.Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Streptozocina, Dacarbazina, y Temozolomida. Los antimetabolitos (incluyendo antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de la adenosina desaminasa): Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina fosfato, Pentostatina, y Gemcitabina. Los productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, idarubicina, paclitaxel (paclitaxel está comercialmente disponible como Taxol® y se describe con más detalle a continuación en la subsección titulada "agentes que afectan a los microtúbulos"), Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, lnterferones- y ß (especialmente IFN-a), Etopósido, yTenipósido. Los agentes hormonales y esferoides (incluyendo análogos sintéticos): 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de Megestrol, Tamoxifen, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifen, goserelina y Zoladex. Los elementos sintéticos (incluyendo complejos inorgánicos tales como los complejos de coordinación de platino): Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, itoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Ralozifina, Droloxifina y Hexametilmelamina. Los ejemplos no limitantes de agentes biológicos útiles en los métodos de esta invención incluyen pero no se limitan a, interferón-a, interferón-ß y terapias génicas.
Agentes que afectan a los microtúbulos Como se utiliza en la presente invención, un agente que afecta a los microtúbulos es un compuesto de interfiere con la mitosis celular, por ejemplo, que tiene un efecto en anti-mitótico, al afectar la formación de microtúbulos y/o su acción. Dichos agentes pueden ser, por ejemplo, agentes estabilizantes de microtúbulos o agentes los cuales alteran la formación de microtúbulos. Los ejemplos no limitantes de agentes que afectan a los microtúbulos útiles en la invención incluyen alocolchicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maytansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxolo®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo, NSC 608832), tiocolchicina (NSC 36 792), tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona, discodermolida, estramustina, nocodazol, MAP4, y los similares. Los agentes particularmente preferidos son compuestos con actividad semejante a paclitaxel. Estos incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos semejantes a paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados están comercialmente disponibles. Más específicamente, el término "paclitaxel" como se utiliza en la presente invención se refiere al fármaco comercialmente disponible como Taxol®. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la 5a-reductasa tipo 1 y/o tipo 2, por ejemplo finasterida, SKF105,657, LY191.704, LY320.236, dutasterida, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de LHRH por ejemplo leuprolida y zoladex, antagonistas de LHRH, por ejemplo abarelix y cetrorelix, inhibidores de la 17a- h'idrox¡lasa/C17-20 liasa, por ejemplo YM116, CB7630 y liarozol; inhibidores de la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5 y/u otras isoenzimas de la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa/17p-oxidoreductasa, por ejemplo EM-1404. Los tipos de enfermedades dependientes de andrógeno o de estrógeno incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata, hiperplasia prostética benigna, neoplasia prostética intraepitelial, acné, seborreas, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, y síndrome de ovario poliquístico, cáncer de mama, endometriosis y leiomioma. Los ejemplos de agentes útiles en el tratamiento o prevención de hiperplasia prostética benigna incluyen, pero no se limitan a, antagonistas a-1 adrenérgicos, por ejemplo tamsulosina y terazosina. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar mediante numerosos ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados los cuales se describen posteriormente se han llevado a cabo con los compuestos de conformidad con la invención y sus sales. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos para dispersión, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar comprendidos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas se pueden utilizar como formas de dosis sólida adecuadas para administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de elaboración de diversas composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones adecuadas en aerosol para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma en polvo, los cuales pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco después de su uso, en preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden administrar transdermalmente. Las composiciones transdermales pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdermal del tipo matriz o recipiente como son convencionales en la técnica para este propósito. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar subcutáneamente. Preferiblemente el compuesto se administra oralmente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en unidades de dosis de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de conformidad con la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición a ser tratada. La determinación del régimen de dosis adecuado para una situación particular está dentro de la capacidad de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día como se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán reguladas de conformidad con el juicio del médico tratante que considera los factores tales como edad, condición y tamaño del paciente así como la severidad de los síntomas a ser tratados. Un típico régimen de dosis diaria recomendado para administración oral puede tener un intervalo de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, preferiblemente de 1 mg/día a 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. El agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación se puede administrar en combinación o asociación con los compuestos de la presente invención de conformidad con el programa de dosis y administración listado en la hoja de información del producto de los agentes aprobados, en la Physicians Desk Reference (PDR) así como los protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. El cuadro A a continuación proporciona intervalos de dosis y regímenes de dosis de ciertos agentes quimioterapéuticos ejemplares útiles en los métodos de la presente invención. Será evidente a aquellos expertos en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o de la terapia de radiación pueden variar dependiendo de la enfermedad a ser tratada y los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación sobre esa enfermedad. También, de conformidad con el conocimiento del médico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosis y veces de administración) pueden variar en vista de los efectos observados de los agentes quimioterapéuticos administrados (por ejemplo, agente antineoplásico o radiación) sobre el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
CUADRO A Agentes quimioterapéuticos ejemplares, dosis y regímenes de dosis Los agentes anti-androgénicos, agentes anti-hiperplasia prostática benigna, agonistas del canal de potasio y agentes biológicos se pueden administrar en asociación con los compuestos de la presente invención de conformidad con el programa de dosificación y administración listado en la hoja de información del producto de los agentes aprobados, en la Physicians Desk Reference (PDR) así como en los protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente a aquellos expertos en la técnica que la administración de los agentes puede variar dependiendo de la enfermedad a ser tratada y los efectos conocidos de los agentes sobre esa enfermedad. También, de conformidad con el conocimiento del médico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosis y veces de administración) pueden variar en vista de los efectos observados de los agentes administrados sobre el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Incluso otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad de al menos un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto y una cantidad de al menos un agente adicional anteriormente listado, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes resultan en el efecto terapéutico deseado. Los equipos anteriormente descritos pueden contener dichos ingredientes en uno o más contenedores dentro de dicho equipo. La invención descrita en la presente invención se ejemplifica por las siguientes preparaciones y ejemplos los cuales no deben considerarse como limitantes del alcance de la descripción. Las rutas mecanicistas alternativas y estructuras análogas serán evidentes a aquellos expertos en la técnica.
En donde se presentan los datos de RMN, se obtuvieron los espectros 1H ya sea en un Varían VXR-200 (200MHz, 1H), Varían Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se reportan como ppm de campo bajo a partir de Me4Si con número de protones, multiplicidades, y constantes de acoplamiento en Hertz indicado entre paréntesis. En donde se presentan los datos LC/EM, se llevaron a cabo análisis utilizando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y Shimadzu SCL-10A columna LC: Altech platinum C18, 3 mieras, 33 mm x 7 mm ID; gradiente de flujo: 0 minutos -10% de CH3CN, 5 minutos - 95% de CH3CN, 7 minutos - 95% de CH3CN, 7.5 minutos - 10% de CH3CN, 9 minutos - paro. Se proporcionan el tiempo de retención y el ion parental observado. Los siguientes solventes y reactivos pueden ser referidos por sus abreviaturas en paréntesis: Cromatografía en capa fina: CCF acetato de etilo: AcOEt o EtOAc trifluoroacetato: TFA trietilamina: TEA butoxicarbonilo: n-Boc o Boc espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN espectroscopia de masas por cromatografía líquida: LCMS espectroscopia de masas de alta resolución: HRMS mililitros: mL milimoles: mmol microlitros: µ? gramos: g miligramos: mg temperatura ambiente o rt (ambiente): aproximadamente 25°C.
EJEMPLOS Los compuestos de fórmula (I) se pueden producir mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los procedimientos ilustrativos como se muestran en los esquemas representativos, preparaciones y ejemplos a continuación. Estos esquemas, preparaciones y ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la descripción. Las rutas mecanicistas alternativas y estructuras análogas pueden ser evidentes a aquellos expertos en la técnica. Algunos de los compuestos elaborados mediante estos procedimientos se listan en el cuadro 1. Como se estableció anteriormente, se considera que todos los tipos de formas isoméricas de los compuestos están dentro del alcance de esta invención. El núcleo de piperidina-piperazina se añade a un cloruro apropiado. La desprotección y acoplamiento con ácido N-BOC piperidina acético, seguido por desprotección y acilatación, produce el producto deseado (esquema 1 ).
ESQUEMA 1 Alternativamente, el intermediario piperidina-piperazina deseado en el esquema 1 se puede preparar a partir de una piperidona apropiada (esquema 2).
Alternativamente, el núcleo de piperidina-piperazina-piperidina se añade a un cloruro apropiado para producir el producto deseado, seguido por desprotección y acilatacion (esquema 3).
ESQUEMA 3 X= CHo ti Alternativamente, el núcleo de piperazina-piperidina se añade a una piperidona apropiada para producir el producto deseado (esquema 4).
ESQUEMA 4 La síntesis de los cloruros deseados se puede lograr mediante la reducción de una cetona apropiada (esquema 5). Luego el alcohol resultante se convierte al cloruro requerido bajo condiciones estándares. (Patente de E.U.A. No. 5,719,148).
ESQUEMA 5 pi NaBH4 5f R1 Ri OH ct Las piperazinas sustituidas se pueden preparar a través de la reducción de dicetopiperazinas comercialmente disponibles o alternativamente a partir de los aminoácidos deseados (esquema 6).
ESQUEMA 6 30(¾0 El N-BOC o ácido N-acil piperidina acético se puede preparar como se describió previamente a través de la reducción del ácido 4-piridina acético (esquema 7).
ESQUEMA 7 EJEMPLO PREPARATIVO 1 A una solución de DCC (43.2 mL, 1.0 M en CH2CI2, 1.0 equivalentes) en CH2CI2 (200 mL) a 0°C se le añadió N-t-BOC-L-leucina (10 g, 43.2 milimoles). A la pasta aguada resultante se le añadió etil N-bencilglicinato (8.1 mL, 1.0 equivalentes) durante 15 minutos. La solución resultante se agitó a 0°C por 2 horas y a temperatura ambiente por 1 hora, se filtró y se concentró para producir un aceite incoloro (20.7g, LCMS: MH+= 407). El intermediario se disolvió en CH2CI2 (150 mL) a través del cual se burbujeó HCI (g) por 4 horas. La solución se purgó con N2 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con NaHCC>3 saturado y se extrajo con EtOAc (3x 200 mL). Los elementos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para producir un sólido blanco el cual se utilizó sin purificación adicional (1 1.3 g, rendimiento del 100%). LCMS: MH+ = 261.
EJEMPLO PREPARATIVO 2-4 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 1 solamente sustituyendo los aminoácidos del cuadro 1 , columna 2, se prepararon los compuestos del título en el cuadro 1A, columna 3: CUADRO 1A EJEMPLO PREPARATIVO 5 A una solución de (S)-3-isopropil-2,5-piperazinediona (5.0 g, 32 milimoles) en THF (100 mL) a 0°C se le añadió LAH (137 mL, 1.0 M en THF, 4.3 equivalentes) gota a gota. Después de que la adición se había completado, la solución resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición lenta, secuencial de agua (5.23 mL), NaOH 1 N (5.23 mL), y agua (5.23 mL). La pasta aguada resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un tapón de Celite. El residuo se lavó con EtOAc (4 X 100 mL) y los elementos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de MeOH al 5%, MeOH al 10%, 5% (NH4OH al 10%) en MeOH, 10% (NH4OH al 10%) en MeOH, y 20% (NH4OH al 10%) en MeOH en CH2CI2 para producir un sólido amarillo claro (3.03 g, rendimiento del 74%). LCMS: MH+ = 129.
EJEMPLO PREPARATIVO 6-11 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 5 solamente sustituyendo las piperazinedionas del cuadro 2, columna 2, se prepararon los compuestos del título en el cuadro 2, columna 3: CUADRO 2 EJEMPLO PREPARATIVO 12 A una solución de ácido de la N-Boc-4-piperidina acida (preparado como se describió en la Patente de E.U.A. No. 5,874,442; 35.0 g, 144 milimoles) y TEA (20.0 mL, 1.0 equivalente) en tolueno (100 mL) a 0°C se le añadió cloruro de trimetilacetilo (17.7 mL, 1.0 equivalente). La pasta aguada resultante se agitó a 0°C por 1.5 horas antes de añadir el compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 8 (33.5 g, 151 milimoles, 1.05 equivalentes) en tolueno (100 mL) y la solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de NaOH 1N y se extrajo con EtOAc. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía Instantánea utilizando una solución de EtOAc: Hexano 50:50 como eluyente (34.4 g, rendimiento del 51 %). LCMS: MH+ = 458.
EJEMPLO PREPARATIVO 13 A una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 12 (34.0 g, 74.3 milimoles) en EtOH absoluto (600 ml_) se le añadió 10% de Pd-C (35.0 g, en húmedo, al 50%) y NH4HC02 (94 g, 10 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con H2O, NaOH 1N, H20, y salmuera. Los elementos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se secaron, y se concentraron ¡n vacuo. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando una solución del 5% (10% de NH4OH en MeOH) en CH2CI2 al 10% (NH40H al 10% en MeOH en CH2CI2 como eluyente (20 g, rendimiento del 74%). LCMS: MH+ = 368.
EJEMPLO PREPARATIVO 14 A una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 7 (8.2 g, 31.5 milimoles) en CH2CI2 (300 mL) se le añadió (BOC)20 (7.5 g, 1.02 equivalentes). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de NaHC03 saturado y se separó. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un EtOAc al 10% en solución de hexanos como eluyente (10.6 g, rendimiento del 99%). LCMS: MH+ = 333.
EJEMPLO PREPARATIVO 15 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 14, solamente sustituyendo el compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 9 en el cuadro 3, columna 2, se preparó el compuesto del título en el cuadro 3, columna 3: CUADRO 3 EJEMPLO PREPARATIVO 16 Una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 14 (10.4 g, 31.3 milimoles) y 10% de Pd/C (1.95 g) en EtOH (130 mL) se hidrogenó en un instrumento Parr a 3.5 kg/cm2 durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró in vacuo para producir el producto como un aceite incoloro (6.93 g, rendimiento del 91%) el cual se utilizó sin purificación adicional. LCMS: MH+= 243.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 17-20 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 16 solamente sustituyendo los compuestos de! cuadro 4, columna 2, se prepararon los compuestos del título en el cuadro 4, columna 3: CUADRO 4 EJEMPLO PREPARATIVO 21 4,4'-Bipiperidina (17.5 g, 72.55 milimoles) se disolvió en H20 (70 mL), se trató con NaOH 5N a pH 8-9, y se diluyó a 400 mL con EtOH. A la mezcla agitada a temperatura ambiente se le añadió di-t-butil dicarbonato (16.8 g, 76.96 milimoles) en 200 mL de EtOH en una porción. La mezcla de reacción se trató con NaOH 5N periódicamente a pH 8-9. Después de 5 horas, la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en 500 mL de 1:1 H20:Et20 y el pH se ajustó a 12 con NaOH 5N. La fase acuosa se extrajo con Et20 y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, 5% de ácido cítrico acuoso. La solución para lavado de ácido cítrico se ajustó a pH 12- 3 con NaOH 5N y se extrajo con 250 mL de Et20 3 veces. La Et20 combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío para producir el producto deseado (8.61 g, rendimiento del 44.2%). FABMS: MH+ = 269.
EJEMPLO PREPARATIVO 22 Paso A 1-Bencil-4-p¡per¡dona (4.00 g, 21.13 milimoles), t-BOC-piperazina (3.94 g, 21.14 milimoles) y Ti(OiPr)4 (7.5 g, 26.38 milimoles) se agitaron a temperatura ambiente bajo N2 en CH2CI2 seco (8 mL) durante toda la noche. A la reacción se le añadió EtOH absoluto (60 mL), seguido por NaCNBH3 (1.32 g, 21 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas, se diluyó con 10 mL de EtOAc, se le añadieron 20 g de filtro de celite, 100 mL de H20 enfriada con hielo y se agitó por 1 hora. Luego la mezcla se filtró y el concentrado se lavó con CH2CI2. Las fases de CH2CI2 combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un MeOH al 3-5% en CH2CI2 para producir un sólido incoloro (2.45 g, rendimiento del 32%). FABMS: MH+ = 360.
Paso B A una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 22, paso A (1.29 g, 3.59 milimoles) y Pd/C (0.4 g, 10%) en MeOH (25 mL) se le añadió HCOOH al 96% (1 mL, 5.0 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con MeOH. El filtrado combinado se secó hasta un aceite, se le añadieron 5 mL de agua a esto y se ajustó a un pH 12 con NaOH al 15%. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL) dos veces y EtOH:CH2Cl2 1 :4 (50 mL) dos veces. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para producir un sólido incoloro (0.91 g, rendimiento del 94%). FABMS: MH+ = 270.
EJEMPLO PREPARATIVO 23 Paso A A una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 21 (2.66 g, 9.93 milimoles) en 40 mL de 50% de MeOH acuoso se le añadió Na2CO3 (2.1 g). seguido por la adición gota a gota de CH2CI2 (1.7 mL, 11.9 milimoles). La mezcla resultante se agitó a 0°C por 1 hora y temperatura ambiente por 24 horas. Se le añadieron 100 mL de agua destilada a la reacción y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL) dos veces. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un MeOH al 1 % en CH2CI2 para producir un sólido blanco (2.97 g). FABMS: MH+ = 403.
Paso B A una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 23, Paso A (1.3 g, 3.23 milimoles) en CH2CI2 (40 mL) a 0°C se le añadió TFA gota a gota (31 mL) durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a 0-5°C por 2 horas, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2/H2O, el pH se ajustó a 12 mediante la adición de NaOH 5N, se separó, se extrajo la capa acuosa con CH2CI2. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para producir un sólido blanco (0.885 g) el cual se utilizó sin purificación adicional. FABMS: MH+ = 303.
Paso C Una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 23, Paso B, ácido de ja N-Boc-4-p¡peridina ácida (preparado como se describió en la Patente de E.U.A. No. 5,874,442; 0.124 g), DEC (0.86 g), HOBt (0.6 g), y NMM (0.75 mL) en D F anhidro (20 mL) se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de NaOH 1 N y se extrajo con CH2CI2. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando una solución al 10% de acetona en hexano como eluyente para producir el producto deseado (1.75 g, rendimiento del 98%); FAB S: MH+ = 528.
Una suspensión del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 23, Paso C (1.18 g, 2.24 milimoles) y 10% de Pd/C (0.2 g) en MeOH (25 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente por 2 horas. Los catalizadores se filtraron a través de celite. El filtrado se concentró para producir un jarabe, el cual se utilizó sin purificación adicional. FABMS: MH+ = 394.
EJEMPLO PREPARATIVO 24 Paso A: A una solución de ácido piperidina-4-acético (10.0 g, 70.0 milimoles) que estaba en EtOH (100 mL) se le añadió HCI concentrado (2.68 mL, 2.2 equivalentes). La solución resultante se calentó a reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se utilizó sin purificación adicional (10 g, rendimiento del 84%).
Paso B: A una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 24, Paso A (2.0 g, 9.6 milimoles) en CH2CI2 (30 mL) a 0°C se le añadió TMSNCO (6.3 mL, 5.0 equivalentes) seguido por TEA (2.0 mL, 1.5 equivalentes). La solución resultante se agitó a 0°C por 3 horas y se detuvo mediante la adición de agua y se diluyó con NaHCO3 saturado. La mezcla se extrajo con CH2CI2 y los elementos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando una solución al 8% (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2CI2 como eluyente (1.2 g, rendimiento del 60%). FABMS: MH+ = 215.
Paso C: Una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 24, Paso B (1.23 g, 5.7 milimoles) y LiOH (0.33 g, 2.4 equivalentes) en CH2CI2 (29 mL), EtOH (29 mL) y agua (14 mL) se calentó a reflujo por 3 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó mediante la adición de HCI 1N (16.1 mL, 2.98 equivalentes) y se concentró bajo presión reducida. El producto de reacción se secó adicionaimente mediante la remoción azeotrópica de agua con tolueno para producir una goma blancuzca (1.1 g, rendimiento cuantitativo). FABMS: MH+ = 187.
EJEMPLO PREPARATIVO 25 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 23, Paso C, solamente sustituyendo el compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 24 y el compuesto de piperidina-piperidina (preparado de conformidad con procedimientos conocidos) se produjo el compuesto del título.
EJEMPLO PREPARATIVO 26 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 23, Paso B solamente sustituyendo el compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 25, se produjo el compuesto del título. LCMS: MH+ = 366.
EJEMPLO PREPARATIVO 27 Una solución del compuesto del piperazina-anhídrido (preparado de conformidad con procedimientos conocidos, 0.2 g, 0.78 milimoles) en EtOH (5 mL) se calentó a reflujo hasta que se acabó la materia prima. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para producir el producto deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 28 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 23, Paso C, solamente sustituyendo el compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 27, se produjo el compuesto del título, pf = 70-76°C. FABMS: ??- = 427.
EJEMPLO PREPARATIVO 29 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 23, Paso B, solamente sustituyendo el compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 28, se produjo el compuesto del título. LCMS: MH+ = 327.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 30-37 La síntesis de los cloruros deseados en el cuadro 5, columna 2 se describe en las patentes y solicitudes de patentes correspondientes (véase, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 5,719,148).
CUADRO 5 EJEMPLO PREPARATIVO 38 A una solución del compuesto del título a partir del ejemplo 21 (0.47 g, 1.75 milimoles, 1.135 equivalentes) y Et3N (0.24 mL) en CH2CI2 anhidro (20 mL) se le añadió el compuesto recientemente preparado a partir del Ejemplo Preparativo 32 (1.54 milimoles) en CH2CI2 anhidro (5 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 5%, 10% y 15% de EtOAc en hexano como eluyente para producir un sólido blanco esponjoso (0.8 g, rendimiento del 90%). FABMS: MH+ = 574.
Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 38, solamente sustituyendo el compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 22 (0.475 g, 1.76 miiimoles), utilizando 3% de MeOH/CH2CI2 como eluyente, se produjo el compuesto del título (0.65 g, rendimiento del 73%). FABMS: MH+ = 575.
EJEMPLO PREPARATIVO 40-46 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 38 o el Ejemplo Preparativo 39, solamente sustituyendo los cloruros del cuadro 6, columna 2, se prepararon los compuestos del título en el cuadro 6, columna 3: CUADRO 6 EJEMPLO PREPARATIVO 47 A una solución de 4-piperidona (0.2 g, 1.3 milimoles) en DMF (5 mL) se le añadió Et3N (0.95 mL, 6.5 milimoles, 5 equivalentes) y se agitó por 0.5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió el compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 30 (0.67 g, 1.95 milimoles, 1.5 equivalentes) y se agitó durante toda la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de NaHC03 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando una solución de EtOAc al 3% en CH2CI2 como eluyente para producir el producto deseado (0.4 g, rendimiento del 73%). FABMS: MH+ = 405.
A una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 19 (0.15 g, 0.617 milimoles) y el compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 47 (0.254 g, 0.629 milimoles, 1.02 equivalentes) en CH2CI2 seco (5 ml_) se le añadió NaBH(OAc)3, ácido acético (0.05 mL) y se agitó por 3 días. La reacción se basificó mediante la adición de NaOH al 50% y se extrajo con CH2CI2. Los elementos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un MeOH al 3%/CH2CI2 como eluyente para producir el sólido blanco (0.163 g, rendimiento del 42%). pf =83-87°C. FABMS: MH+ = 633.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 49-52 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 8 solamente sustituyendo la piperazina a partir de la columna 2 del cuadro 7, se prepararon los compuestos del título en la columna 3, cuadro 7.
CUADRO 7 EJEMPLO PREPARATIVO 53 A una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 38 (0.72 g, 1.25 milimoles) en CH2CI2 (20 mL) a 0°C se le añadió TFA gota a gota (11 mL). La mezcla resultante se agitó a 0-5°C por 2 horas, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2/H2O, el pH se ajustó a 13 mediante la adición de NaOH 1 , se separó, se extrajo la capa acuosa con CH2CI2. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir un sólido blanco (0.59 g, rendimiento del 99%) el cual se utilizó sin purificación adicional. FABMS: MH+ = 474.
EJEMPLO PREPARATIVO 54-63 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 53 solamente sustituyendo los compuestos del cuadro 8, columna 2, se prepararon los compuestos del título en el cuadro 8, columna 3: CUADRO 8 EJEMPLOS PREPARATIVOS 64 Y 65 Los compuestos del título se prepararon a través de la separación de diaestereómeros del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 53 mediante CLAR preparativa con una columna CHIRALPAK AD utilizando una solución de 85:15 hexano:IPA con DEA al 0.2% como eluyente: Ejemplo Preparativo 64 [primer isómero eluyente (+)]: FABMS: MH+ = 474. Ejemplo Preparativo 65 [primer isómero eluyente (-)]: FABMS: MH+ = 474.
EJEMPLO PREPARATIVO 66 Una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 53 (0.26 g, 0.55 milimoles), ácido de la N-Boc-4-piperidina ácida (preparado como se describió en la Patente de E.U.A. No. 5,874,442; 0.2 g, 0.822 milimoles), DEC (0.14 g, 0.73 milimoles), HOBt (0.096 g, 0.71 milimoles), y N M (0.1 mL, 0.91 milimoles) en DMF anhidro (8.0 mL) se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de NaOH 1 N y se extrajo con CH2CI2. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre a2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando una solución de MeOH al 2% en CH2CI2 como eluyente para producir un sólido amarillo esponjoso (1.38 g, rendimiento del 99%). FABMS: MH+ = 699.
EJEMPLO PREPARATIVO 67-81 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 66 solamente sustituyendo los compuestos del cuadro 9, columna 2, se prepararon los compuestos del título en el cuadro 9, columna 3: CUADRO 9 EJEMPLO PREPARATIVO 82 Alternativamente, mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 38, solamente sustituyendo el compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 36 y el compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 25, se produjo el compuesto del título de este ejemplo (1.09 g, rendimiento del 62%). FABMS: MH+ = 777.
EJEMPLO 100 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 82 solamente sustituyendo los compuestos del cuadro 10, columna 2, los compuestos del cuadro 10, columna 3, se prepararon los compuestos del título en el cuadro 10, columna 4: CUADRO 10 EJEMPLO PREPARATIVO 83 Y 84 Los compuestos del título se prepararon a través de la separación de diaestereómeros del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 82 mediante CLAR preparativa con una columna CHIRALPAK AD utilizando una solución de 85:15 hexanos:IPA con DEA al 0.2% como eluyente: Ejemplo Preparativo 83 [primer isómero eluyente (+)]: FABMS: MH+ = 777. Ejemplo Preparativo 84 [segundo isómero eluyente (-)]: FABMS: MH+ = 777.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 85 Y 86 Los compuestos del título se prepararon a través de la separación de diaestereómeros del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 79 mediante CLAR preparativa con una columna CHIRALPAK AD utilizando una solución de 85:15 hexano:IPA con DEA al 0.2% como eluyente: Ejemplo Preparativo 85 (primer isómero eluyente): LCMH+: MH+ = 742. Ejemplo Preparativo 86 (segundo isómero eluyente): LCMH+: MH+ = 742.
EJEMPLO PREPARATIVO 87 Y 88 Los compuestos del título se prepararon a través de la separación de diaestereómeros del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 80 mediante CLAR preparativa con una columna CHIRALPAK AD utilizando una solución de 85:15 hexano:IPA con DEA al 0.2% como eluyente: Ejemplo Preparativo 87 (primer isómero eluyente): LCMH+: MH+ = 756. Ejemplo Preparativo 88 (segundo isómero eluyente): LCMH+: MH+ = 756.
A una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 76 (0.261 g, 0.36 milimoles) en tolueno (15 mL) y MeOH (5 mL) se le añadió PPh3 (0.037 g, 0.14 milimoles), DBU (0.061 g, 0.40 milimoles) y PdC (0.005 g, 0.028 milimoles). La mezcla resultante se transfirió a un reactor de CO y se calentó a 80°C a 7.0 kg/cm2 de CO por 3.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente por 2 días y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 150 mL de EtOAc, se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando una solución de EtOAc al 30% en CH2CI2 como eluyente para producir el producto deseado.
EJEMPLO PREPARATIVO 90 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 23, Paso B, solamente sustituyendo el compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 68 (0.46 g, 0.66 milimoles) se produjo el compuesto del título (0.39 g, rendimiento del 99%). FABMS: MH+ = 599.
EJEMPLO PREPARATIVO 91-112 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 90 sustituyendo solamente los compuestos BOC del cuadro 11 , columna 2, se prepararon los compuesto del título en el cuadro 11 , columna 3: CUADRO 11 EJEMPLO 200 A una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 90 (0.14 g, 0.233 milimoles) en CH2CI2 (4 mL) a temperatura ambiente bajo N2 se le añadió TMSNCO al 85% (0.25 mL, 1.89 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando una solución al 5% (NH4OH al 10% en MeOH) en CH2CI2 como eluyente para producir el polvo blanco amorfo (0.105 g, rendimiento del 70%). FABMS: MH+ = 642.
EJEMPLOS 300-2400 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el ejemplo 200 solamente sustituyendo los compuestos del cuadro 12, columna 2, se prepararon los compuestos del título en el cuadro 12, columna 3: CUADRO 12 Ejemplo Columna 2 Columna 3 Datos preparativo 300 FABMS: MH+ = 642. 400 ¿LO* FABMS: MH+ = 642. jjy 9 ^ 93 EJEMPLO 2500 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo Preparativo 48 solamente sustituyendo la piperazina a partir del compuesto del título del Ejemplo Preparativo 29, produjo el producto deseado, p. f. = 91-127°C; LCMS: MH+ = 715.
EJEMPLO 2600 A una solución del compuesto del título a partir del ejemplo 1500 (0.05 g, 0.08 milimoles) en EtOH (1 mL) y H20 (1 mL) se le añadió LiOH«2H20 y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Unas pocas gotas de HCI 1M se le añadieron a la reacción hasta que ésta se volvió ligeramente ácida. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando una solución de MeOH al 50%/HOAc al 0.1% H2O como eluyente para producir un sólido (0.042 g, rendimiento del 83%). p. f. = 131.9-134.8°C. FABMS: MH+ = 640.
EJEMPLO 2700 A una solución del compuesto del título a partir del Ejemplo Preparativo 100 (0.096 g, 0.153 milimoles) en CH2Ci2 (5 mL) a 0°C se le añadió TEA (0.039 mL, 5 equivalentes) y AcCI (0.016 mL, 1.2 equivalentes).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de NaHCÜ3 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando una solución de MeOH al 7% en CH2CI2 como eluyente para producir un sólido blanco (0.061 g, rendimiento del 66%). p. f. = 94-101 °C; FABMS: MH+ = 597.
EJEMPLOS 2800-3400 Mediante esencialmente el mismo procedimiento establecido en el Ejemplo, solamente sustituyendo el compuesto del cuadro 13, columna, se prepararon los compuestos del título que se muestran en el cuadro 13, columna 3: CUADRO 13 EJEMPLOS 3500 Y 3600 Los compuestos del título se prepararon a través de la separación de diaestereomeros del compuesto del título a partir del ejemplo 3000 mediante CLAR preparativa con una columna CHIRALPAK AD utilizando una solución de hexano:IPA 85:15 con DEA al 0.2% como eluyente: Ejemplo Preparativo 3500 (primer isómero eluyente): FABMS: MH+ = 684; p.f. = 89-111°C. Ejemplo Preparativo 3600 (segundo isómero eluyente): FABMS: MH+ = 684; p. f. = 93-105°C. Los compuestos de la invención pueden ser útiles como inhibidores de la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3. Esta utilidad se demostró mediante el siguiente ensayo.
Datos biológicos Métodos para la obtención de datos de inhibición de Ia17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa Para preparar la enzima 17p-h¡droxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 recombinante de humano, las células HEK-293 transfectadas establemente con 17P-HSD tipo 3 de humano se cultivaron hasta confluencia y se cosecharon para la ensayar a la enzima. Las células se resuspendieron el regulador de pH para aislamiento (KH2PO4. 20 mM, EDTA 1 mM, sacarosa 0.25 M, PMSF 1 mM, 5 µg/ml de pepstatina A, 5 µg/ml de antipain y 5 µg/ml de leupeptina) a una concentración entre 5.0 x 106 y 1.0 x 107 células/ml. Las células se sonicaron sobre hielo utilizando un fragmentador de células micro-ultrasónico a un ajuste de salida de No. 40 por cuatro descargas de 10 segundos. Luego las células fragmentadas se centrifugaron a 100,000 x g por 60 minutos a 4°C, y el concentrado resultante se resuspendió, se alicuotó dentro de tubos de microfuga, y se almacenó a -80°C. Para medir la conversión de 4C-androstenediona a 14C-testosterona, el regulador de pH para reacción (KH2PO4 12.5 mM, EDTA 1 mM), cofactor NADPH (1 mM final), compuesto prueba, enzima 17p-HSD3 (30 µg de proteína) y sustrato 14C-androstenediona (100 nM; 2.7 nCi/tubo) se añadieron a 13 x 100 tubos de vidrio borosilicato hasta un volumen total de 0.5 mL/tubo. Los tubos se colocaron en un baño de agua precalentada a 37°C por 30 minutos. Luego la reacción se detuvo mediante la adición de 1 mi de éter etílico. Los tubos se centrifugaron por 20 minutos a 3000 rpm a 4°C en una centrífuga de mesa y luego se congelaron rápidamente en un baño de hielo seco-metanol. La capa de éter se decantó dentro de otro tubo de vidrio, y luego se evaporó hasta secarla utilizando gas nitrógeno comprimido. Las muestras se resuspendieron en cloroformo (20 mL) y se vertieron como manchas sobre placas de sílice G60 para cromatografía en capa fina. El sustrato 14C-androstenediona y el producto 14C-testosterona se separaron al colocar las placas en cloroformo:acetato de etilo (3:1). Las placas se secaron, se expusieron durante toda la noche, se registraron y cuantificaron en un fosforimager FUJI FLA2000. Los compuestos de esta invención exhibieron un intervalo de actividad de unión a la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 de aproximadamente 0.025 nM a aproximadamente >100 nM. Varios compuestos de esta invención tienen una actividad de unión en el intervalo de aproximadamente 0.025 nM a 10 nM. Aunque la presente invención se ha descrito en conjunción con las modalidades específicas establecidas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de las mismas serán evidentes a aquellos expertos en la técnica. Se pretende que todas estas alternativas, modificaciones y variaciones caigan dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural: Fórmula I en donde: X es CH o N; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de C, CH o N, y cuando Y es CH o N, el enlace covalente opcional (representado por la línea punteada entre los anillos marcados II y IV) está ausente, y cuando Y es C, ese enlace covalente opcional está presente; G es (CHR4)n o C(=0); R se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, -OR4, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, -N(R4)2 en donde las dos porciones R4 pueden ser las mismas o pueden ser diferentes, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)n-heterociclilo y -(CH2)n-cicloalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con una o más porciones las cuales pueden ser las mismas o pueden ser diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, -OR4, heterociclilo, heterocicliloxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, -N(R4)2 en donde los dos grupos R4 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, -C(0)R4, y -C(0)N(R4)2 en donde las dos porciones pueden ser las mismas o pueden ser diferentes; uno de a, b, c y d representa N o N+0", y las posiciones remanentes a, b, c y d representan C(R1) o C(R2); o cada uno de a, b, c, y d se seleccionan independientemente a partir de C(R1) o C(R2); R1 y R2 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de: H, halo, -CF3, -OR4, -C(0)R4, -OCF3, -SR4, -S(0)nR5, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, alquinilo, alquenilo en donde dicho alquenilo puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con halo, -OR4 o -C(0)OR4, alquilo en donde dicho alquilo puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con halo, -OR4 o -C(0)OR4, -N(R )2 en donde las dos porciones R4 pueden ser las mismas o pueden ser diferentes, -NO2, -OC(0)R5, -C(0)OR4, -CN, -N(R4)C(0)OR4, -SR5C(0)OR4, y -SR5N(R4)2 (con la condición de que R5 en -SR5N(R4)2 no es -CH2-) en donde cada R4 se selecciona independientemente; la línea punteada entre los átomos de carbono 5 y 6 representan un enlace opcional, de manera que cuando un enlace doble está presente, A y B pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de - R4, halo, -OR4, -C(0)OR4, -OC(0)OR4 o -OC(0)R4, y cuando no está presente un enlace doble entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de (H2), -(OR5)2, (H y halo), (dihalo), (H y R5), (R5)2, (H y -OC(0)R4), (H y -OR4), (=0), y (H, (=NOR4) o (-0-(CH2)p-0-) en donde p es 2, 3 ó 4); R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo, alcoxi y alcoxialquilo; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y aralquilo; R5 es alquilo o arilo; R6 es H o alquilo; n es un número de 1-4; y q es un número de 1-8. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la posición a en el anillo I es N o N+0". 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A y B en el anillo II son ambos H2, y el enlace C5-C6 no está sustituido. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 con cada uno independientemente H o halo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque X es CH. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es N. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es N. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es CH. 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo no sustituido, alquilo sustituido con un heterociclilo, -NH2, y t-butoxi, en donde dicho heterociclilo puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas a partir del grupo que consiste de -C(0)alquiIo, y -C(0)N(alquilo)2 en donde las dos porciones alquilo pueden ser las mismas o pueden ser diferentes, 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es H y q es 8. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es alquilo y q es 1. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es alcoxialquilo o aralquilo, y q es 1. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es H, alquilo o arilo. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es alquilo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es H. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la posición a es N. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la posición a es N y las posiciones b, c y d son todas las mismas y son C(R1). 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R1 y R2 son los mismos o son diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir de H, Br, F y Cl. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de n-butilo, ter-butilo, 2-(metoxi)etilo y bencilo, y q es 1. 20 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R4 es H. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R5 es metilo. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo no sustituido, alquilo sustituido con un heterociclilo, -NH2, y t-butox¡, en donde dicho heterociclilo puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas a partir del grupo que consiste de -C(0)alquilo, y -C(0)N(alquilo)2 en donde las dos porciones alquilo pueden ser las mismas o pueden ser diferentes. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n, q y p todos son ¡guales a 1. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los anillos I y III son: (i) 3-Br-8-CI-10-Br-sustituido; (ii) 3-Br-7-Br-8-CI-sustituido; (iii) 3-Br-8-CI-sustituido; (iv) 3-CI-8-CI-sustituido; (v) 3-F-8-CI-sustituido; (vi) 8-CI-sustituido; (vii) 10-CI-sustituido; (viii) 3-CI-sustituido; (ix) 3-Br-sustituido; o (x) 3-F-sustituido. 25. - Un compuesto de la fórmula: 112 113 114 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma. 26. - El uso de al menos un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1, para preparar un medicamento para la inhibición de la 17 -hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 en un paciente. 27. - El uso de al menos un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad dependiente de andrógeno en un paciente. 28.- El uso que se reclama en la reivindicación 27, en donde dicha enfermedad dependiente de andrógeno es cáncer de próstata, hiperplasia prostética benigna, neoplasia prostética intraepitelial, hirsutismo, acné, alopecia androgénica, o síndrome de ovario poliquístico. 29.- El uso de al menos un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 en combinación con al menos un agente anti-androgénico, para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades dependientes de andrógeno en un mamífero. 30.- El uso que se reclama en la reivindicación 29, en donde dicho agente anti-androgénico se selecciona a partir del grupo que consiste de inhibidores de 5 -reductasa tipo 1 y/o tipo 2, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, inhibidores de 17a-hidroxilase/C17-20 liasa, e inhibidores de la 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5 e isoenzimas 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa /17p-oxidoreductasa. 31. - El uso de al menos un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 en combinación o asociación con al menos un agente útil en el tratamiento o prevención de la hiperplasia prostática benigna, para preparar un medicamento para tratar o prevenir la hiperplasia prostática benigna en un paciente. 32. - El uso que se reclama en la reivindicación 31 , en donde dicho agente útil en el tratamiento o prevención de la hiperplasia prostática benigna es un antagonista cc-1 adrenérgico seleccionado a partir de tamsulosina o terazosina. 33. - El uso de al menos un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 en combinación o asociación con al menos un agente anti-alopecia, para preparar un medicamento para tratar o prevenir la pérdida de cabello en un paciente. 34. - El uso que se reclama en la reivindicación 33, en donde el agente anti-alopecia es un agonista del canal de potasio o un inhibidor de 5a-reductasa. 35. - El uso que se reclama en la reivindicación 34, en donde el agonista del canal de potasio es minoxidil o KC-516. 36. - El uso que se reclama en la reivindicación 34, en donde el inhibidor de la 5a-reductasa es finasterida o dutasterida. 37.- El uso de al menos un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades proliferativas en un paciente, en donde dicho medicamento es administrable, concurrentemente o secuencialmente, con un agente quimioterapéutico, agente biológico, cirugía y terapia de radiación Un método. 38.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde dicha enfermedad proliferativa se selecciona a partir del grupo que consiste de cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer renal, leucemia mieloide, cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico ( DS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidermal, melanoma, cáncer de mama, cáncer ovárico y cáncer de próstata. 39.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 40. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste de inhibidores de 5 -reductasa tipo 1 , inhibidores de 5a-reductasa tipo 2, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, inhibidores de 17a-hidroxilasa/C17-20 liasa, inhibidores de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5, isoenzimas 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa/17p-oxidoreductasa, tamsulosina, terazosina, un agonista del canal de potasio, un inhibidor de la 5a-reductasa, un agente quimioterapéutico y un agente biológico, opcionalmente en asociación con al menos un método seleccionado a partir de cirugía y terapia de radiación. 41. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en forma purificada.
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