CN107207562B - 17β-HSD1抑制剂的前药 - Google Patents

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Abstract

本发明相应地提供式(I)的新型化合物：

Description

17β-HSD1抑制剂的前药
技术领域
本发明涉及新型化合物、其药学上可接受的盐及其在抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的疗法中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物。
背景技术
17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)，也称作17-酮类固醇还原酶(17-KSR)，是NAD(H)-和/或NAPD(H)-依赖性醇氧化还原酶，其催化所有雌激素和雄激素的形成的最后和关键一步。更具体而言，17β-HSD催化17-羟基类固醇脱氢(氧化)形成相应的17-酮类固醇或催化无活性17-酮类固醇氢化(还原)形成相应的活性17-羟基类固醇。
因为雌激素和雄激素均在处于17β-羟基形式时对其受体具有最高亲和力，因而17β-HSD/KSR调控性激素的生物活性。目前，已经记载有17β-HSD的15个人类成员(1～15型)。不同类型的17β-HSD/KSR在其底物和辅因子特异性方面有所区别。17KSR活性将低活性前体转化为更强力的形式，而17β-HSD活性则降低雌激素和雄激素的效力，从而可以保护组织免受过度的激素作用。
每种类型的17β-HSD均具有选择性的底物亲和性和独特的(尽管在一些情况下有重叠)组织分布。
1型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD1)在卵巢中的发育中的卵泡的卵巢颗粒细胞中和人胎盘中(二者均为雌激素的生物合成组织)表达最丰富。另外，17β-HSD1在雌激素靶组织(包括乳房、子宫内膜和骨骼)中表达。人17β-HSD1对雌激素底物有特异性，在体内催化雌酮还原成雌二醇。
另一方面，2型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD2)将雌二醇、睾酮和5a-二氢睾酮分别转化为其活性较低形式雌酮、雄甾烯二酮和5a-雄甾烷二酮。由于其在大量的各种雌激素和雄激素靶组织(例如子宫、胎盘、肝脏和胃肠道以及尿道)中广泛且丰富的表达，已揭示2型酶保护组织免受过度的类固醇作用。
雌二醇(E2)在其雌激素效果方面是雌酮(E1)效力的约10倍且是雌三醇(E3)效力的约80倍。与某些其他雌激素不同的是，雌二醇对雌激素受体ERα和ERβ均结合较好，因此调控多种基因的表达。
尽管17β-HSD1和17β-HSD2均存在于健康的绝经前人类中，但在多个研究中已显示出在患有激素依赖性乳腺癌的绝经后患者的肿瘤中17β-HSD1与17-HSD2之比增大。17HSD1基因扩增和17HSD2等位基因的杂合性的丧失是与乳腺肿瘤中还原性雌激素合成途径的增加有关的潜在机理。增大的1型酶与2型酶之比增加了雌二醇水平，其然后通过雌激素受体(ER)促进癌组织的增殖。于是高水平的雌激素支持某些癌症，例如乳腺癌和子宫内层的癌症(即子宫内膜癌和子宫癌)。
类似地，已揭示17β-HSD2在子宫内膜异位症中下调，而与正常子宫内膜相比，芳香酶和17β-HSD1均表达或上调。这再次导致存在高浓度的雌二醇(E2)，其驱动组织的增殖。类似的机理已经在子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤)和子宫内膜增生中得到阐明。
在受影响的组织中，内源性雌二醇浓度的降低将导致所述组织中17β-雌二醇细胞的增殖减少或削弱，于是可以用于预防和治疗恶性和良性的雌二醇依赖性病症。由于已提出17β-雌二醇参与多种恶性和良性病状，对于17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂存在巨大需求，其可以用于削弱由雌酮内源性生成雌二醇，可以在预防或治疗这类病症或疾病方面具有治疗价值。
在Poirier D.(2003)Curr Med Chem 10:453-77和Poirier D.(2010)ExpertOpin.Ther.Patents 20(9):1123-1145中已经鉴定并综述了17β-HSD1酶的一些小分子抑制剂。而且，在WO 2001/42181、WO 2003/022835、WO 2003/033487、WO 2004/046111、WO 2004/060488、WO 2004/110459、WO 2005/032527和WO 2005/084295中已经披露了17β-HSD的小分子抑制剂。
WO2004/085457披露了能够抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的类固醇化合物。WO2006/003012披露了适用于治疗可以因抑制1型17β-羟基类固醇脱氢酶而受到影响的雌激素依赖性疾病的2-取代D-同型雌三烯(homo-estriene)衍生物。类似地，WO2006/003013提出了可用于预防和治疗受1型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制所影响的雌激素依赖性疾病的2-取代雌三烯酮。
在WO2004/085345中提出了充当局部活性雌激素的15-取代的雌二醇类似物。WO2006/027347披露了具有选择性雌激素活性的15b-取代的雌二醇衍生物，用于治疗或预防雌激素受体相关疾病和生理状况。另外，WO2005/047303披露了能够抑制1型17β-羟基类固醇脱氢酶的3,15-取代的雌酮衍生物。
国际申请WO2008/034796涉及适用于治疗和预防需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶(例如17β-HSD 1型、2型或3型酶)的类固醇激素依赖性疾病或病症的雌甾三烯三唑。在WO99/46279中已经公开了17β-HSD 3型酶的抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供具有提高的治疗性的新型化合物，可用于治疗与增加的雌二醇水平有关的和/或可通过抑制17β-HSD1酶来治疗的病症和疾病。本发明的另一目的是提供对17β-HSD2酶没有或几乎没有显示出抑制效果的化合物。
本发明的化合物可以充当前药。借助掩蔽部分(masking moiety)的特性，当包括在本发明的化合物中时，掩蔽的生物活性实体可以递送至有需要的患者。此外，与相应的裸的生物活性实体相比，本发明的化合物将有利地表现出更好的溶解性并由此表现出更好的体内生物利用度。
因此本发明提供式(I)的新型化合物
Figure BDA0001370114350000031
其中R1、R2、R3和R4如权利要求中所定义。
本发明还涉及包含有效量的一种或多种式(I)的化合物的药用组合物。
另外，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗雌二醇依赖性恶性或良性疾病和病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
最后，本发明提供了制备式(I)的化合物的方法。
具体实施方式
本发明的化合物含有具有限定的立体化学(其是雌激素的天然构型)的类固醇核心结构。
Figure BDA0001370114350000041
本发明的化合物在C15处以β构型带有甲基噻唑基侧链，其与A环的特定取代模式一起提供了本发明的化合物的创造性。另外，天然雌酮核心的C-17羰基核被掩蔽为C-17酮亚胺。该特定的C-17部分强化了本发明的化合物的代谢性和/或抑制性。并且特别是活性实体的C-3OH部分被无毒性的保护基掩蔽，从而有利地改变化合物的溶解性。
我们之前指出，PCT/FI2014/050518(在此通过援引并入其全部内容和公开)中披露的化合物可用于治疗与增加的雌二醇水平有关的和/或可通过抑制17β-HSD1酶来治疗的病症和疾病。这些化合物对17β-HSD2酶没有或几乎没有显示出抑制效果。PCT/FI2014/050518中披露的此类化合物的具体实例是式(VIV)的化合物：
Figure BDA0001370114350000042
其中
R1是C1-6-烷基；
R3是H或卤素；和
R4是H或C1-3-烷基。
但是，PCT/FI2014/050518中披露的化合物是难溶或不溶于水，因此限制了施用途径和/或药物配制。例如对于口服施用，PCT/FI2014/050518中披露的化合物必须与表面活性剂一起施用，表面活性剂可能对一些患者造成严重副作用。因此，高度期望开发出水溶性化合物以改善生物利用度。
本发明的目的是提供包含式(VIV)的治疗活性实体的化合物。在本发明的一个方面，本发明的化合物是水溶性前药化合物。特定的水溶性化合物可以口服施用而无需不期望的溶解助剂。
本发明化合物在向受试者施用后转化为基本上不溶于水的选择性17β-HSD1抑制化合物。本发明的化合物在体内被酯酶水解以递送活性成分。所述化合物也可以本身具有生物活性。因此，本发明的化合物可以本身是活性实体，也可以递送具有生物活性的母体分子。具有下述结构式(I)的本发明化合物本身可显示对17β-HSD1的弱或强的体外抑制活性，而经掩蔽的活性实体(VIV)对17β-HSD1具有强抑制活性，但对17β-HSD2没有或几乎没有显示出抑制效果。
此处和下文直接使用的术语“烷基”或者作为卤代烷基、全卤代烷基或烷氧基的一部分使用的术语“烷基”是具有指定数量的碳原子的脂肪族直链、支化或环状(特别是直链或支化)烃基，例如C1-6-烷基在烷基部分具有1～6个碳原子，于是，例如，C1-3-烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基，C1-6-烷基还包括支化和直链的正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
此处和下文使用的术语“卤代烷基”指的是一个或多个氢原子被卤素(具体而言，I、Br、F或Cl)替代的任何上述烷基。卤代烷基的实例包括且不限于氯甲基、氟甲基和-CH2CF3。术语“全卤代烷基”应理解为指的是所有氢原子都被卤素原子替代的烷基。优选实例包括三氟甲基(-CF3)和三氯甲基(-CCl3)。
此处和下文直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“卤素”是指VIIa族元素，并且包括F、Cl、Br和I。
此处和下文使用的术语“C3-6-环烷基”指的是具有3～6个碳原子的环烷基，因而包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
此处和下文使用的术语“烯基”是在任何两个碳原子之间具有至少一个烯属双键并具有指定数量的碳原子的不饱和直链或支化烃基，例如C2-6-烯基在烯基部分具有2～6个碳原子，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。优选的烯基的实例包括但不限于具有末端双键的直链烯基，例如乙烯基和烯丙基。
此处和下文在苯基的上下文中使用的术语“可选地经取代”指的是未取代或独立地取代有一个或多个(特别是1、2或3个)取代基的苯基，这些取代基在任何可用的原子处连接以生成稳定化合物，例如苯基可以一次取代有连接到苯环的邻、对和间位的指定取代基。通常“经取代的”指的是如本文所定义的取代基，除非另有说明，所述取代基中所含有的与氢原子键合的一个或多个键被与非氢原子键合的键所替代。取代基各自独立地选自由卤素、C1-4-烷基(特别是甲基)、OH、C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)、CN、NO2和乙酰氧基组成的组。优选的是，所述苯基可选地取代有乙酰氧基。
“可选的"或"可选地"指的是后述事件或情况可以但不一定发生，并且该表述包括了所述事件或情况发生的情形以及不发生的情形。“包含”或“包括”指的是后述集合可以但并非必须包括其他元素。
表述"药学上可接受的"表示可用于制备通常安全、无毒性并且在生物学或其他方面并非不期望的药用组合物，包括可用于兽医用途以及人类医药用途。
术语“药学上可接受的盐”指的是已知无毒性并且常用于药学文献中的盐。通常这些是所指化合物的酸加成盐或碱加成盐。
表述“酸加成盐”包括式(I)的化合物可以形成的任何无毒性的有机和无机酸加成盐。形成适当的盐的示例性无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。形成适当的盐的示例性有机酸包括但不限于乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、甲磺酸和水杨酸等。此处使用的术语“酸加成盐”还包括化合物及其盐所能够形成的溶剂化物，例如，水合物和醇合物等。这些盐还包括可用于手性拆分外消旋体的盐。
表述“碱加成盐”包括式(I)的化合物可以形成的任何无毒性的碱加成盐。适合的碱盐包括但不限于源自无机碱的那些，例如铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠和锌盐，特别是钠盐和铵盐。有机碱加成盐的其他实例包括三烷基胺(例如三乙胺和三甲胺)的盐和胆碱盐。
本发明的目的可以通过具有式(I)的新型化合物及其药学上可接受的盐来实现
Figure BDA0001370114350000061
其中
R1是C1-6-烷基；
R2选自由SO2OH、SO2R”、SO2N(R’)2、(CH2O)mPO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NR’C(O)R’、C(O)CH2NR’C(O)OR”和C(O)R”’组成的组；
R3是H或卤素；和
R4是H或C1-3-烷基；
在此
R’是H或者C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基或C1-3-全卤代烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们所连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O，或者形成带电的N(R’)3 +基团，其中R’如上定义；
R”是C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-全卤代烷基或可选地经取代的苯基；
R”’是C1-6-烷基；C2-6-烯基；-(CH2)n-C3-6-环烷基；包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O，所述杂环可选地在任何N原子处取代有C(O)R’，其中R’如上定义；或可选地经取代的苯基；
m是0或1；并且
n是1或2。
在本发明的一个方面，R1是叔丁基。R1是叔丁基时的式(I)化合物显示出特别优异的17β-HSD1抑制作用。
在本发明的另一方面，R4是甲基或乙基，特别是甲基。R4是甲基或乙基(特别是甲基)时的式(I)化合物对17β-HSD2酶没有或几乎没有显示出抑制效果。
在本发明的另一方面，R3是H。
因此，本发明的特定方面提供具有式(Ia)的式(I)化合物：
Figure BDA0001370114350000071
其中
R2选自由SO2OH、SO2R”、SO2N(R’)2、(CH2O)mPO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NR’C(O)R’、C(O)CH2NR’C(O)OR”和C(O)R”’组成的组；
R3是H或卤素；和
R4是H或C1-3-烷基；
在此
R’是H或者C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基或C1-3-全卤代烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们所连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O，或者形成带电的N(R’)3 +基团，其中R’如上定义；
R”是C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基、C1-3-全卤代烷基或可选地经取代的苯基；
R”’是C1-6-烷基；C2-6-烯基；-(CH2)n-C3-6-环烷基；包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O，所述杂环可选地在任何N原子处取代有C(O)R’，其中R’如上定义；或可选地经取代的苯基；
m是0或1；并且
n是1或2；
或者其药学上可接受的盐。
本发明的又一方面提供式(I)和(Ia)的化合物，其中R2选自由(CH2O)mPO(OR’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NR’C(O)R’和C(O)CH2NR’C(O)OR”组成的组。优选式(I)和(Ia)的化合物为其中R2是C(O)(CH2)nN(R’)2的化合物。这些化合物展示出水溶解性。
还优选的是式(I)和(Ia)的化合物，其中R2是(CH2O)mPO(OR’)2，其中R’是H、C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基或C1-3-全卤代烷基，并且m是0或1。这些化合物显示出特别优异的水溶解性，这将如下文所证明。
本发明的一方面涉及选自由以下化合物组成的组的式(I)化合物：
化合物1 磷酸单{(13S,15R)-2-叔丁基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯；
化合物2 (叔丁氧基羰基)甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物3 甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物4 二甲基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物5 N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)-甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物6 甲基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物7 2-吗啉代乙酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物8 三乙基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯，盐酸盐；
化合物9 异丙基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物10 乙酸(13S,15R)-2-叔丁基-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物11 硫酸一氢(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物12 氨基磺酸(13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物13 3-环戊基丙酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物14 磷酸(二叔丁酯)((((13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯)；
化合物15 二氢磷酸(((13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯；
化合物16 碳酸(叔丁酯)((13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)酯；
化合物17 吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-((13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)酯；
化合物18 脯氨酸(13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
和其药学上可接受的盐。
本发明的一个优选方面涉及选自由以下化合物组成的组的式(I)化合物：
化合物1 磷酸单{(13S,15R)-2-叔丁基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯；
化合物2 (叔丁氧基羰基)甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物3 甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物4 二甲基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物5 N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)-甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物6 甲基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物7 2-吗啉代乙酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物8 三乙基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯，盐酸盐；
化合物9 异丙基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物14 磷酸(二叔丁酯)((((13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯)；
化合物15 二氢磷酸(((13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯；
化合物17 吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-((13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)酯；
化合物18 脯氨酸(13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
和其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面涉及选自由以下化合物组成的组的式(I)化合物：
化合物1 磷酸单{(13S,15R)-2-叔丁基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯；
化合物1a 磷酸单{(13S,15R)-2-叔丁基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯二钠盐；
化合物2 (叔丁氧基羰基)甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物3a 甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯三氟乙酸盐；
化合物3b 甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐；
化合物4 二甲基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物4a 二甲基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐；
化合物5 N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)-甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物6a 甲基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐；
化合物7 2-吗啉代乙酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物8 三乙基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯，盐酸盐；
化合物9 异丙基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物9a 异丙基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐；
化合物10 乙酸(13S,15R)-2-叔丁基-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物11a 硫酸一氢(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯，三乙基铵盐；
化合物12 氨基磺酸(13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物13 3-环戊基丙酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物14 磷酸(二叔丁酯)((((13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯)；
化合物15 二氢磷酸(((13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯；
化合物15a 二氢磷酸(((13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯二钠盐；
化合物16 碳酸(叔丁酯)((13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)酯；
化合物18a 脯氨酸(13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯2,2,2-三氟乙酸盐；和
化合物18b 脯氨酸(13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐.
式(VIV)的治疗活性实体的实例
由式(I)的化合物释放的活性物质的代表性实例在表1中示出。
表1:
Figure BDA0001370114350000141
Figure BDA0001370114350000151
本发明的实例
式(I)化合物的代表性实例在表2中示出。
表2:式(I)的化合物的实例
Figure BDA0001370114350000152
Figure BDA0001370114350000161
Figure BDA0001370114350000171
Figure BDA0001370114350000181
一般制备方法
本发明的化合物可以用本领域已知的方法制备。以下实例阐述了式(I)的化合物的制备。
一般信息
商品级试剂和溶剂在不经进一步纯化的情况下使用。在Merck板、预涂铝片上进行薄层色谱(TLC)。通过以下技术完成板的可视化：1)紫外照射(254nm)，2)将板浸入茴香醛或香草醛溶液中然后加热。使用指定溶剂用Bruker DPX(200MHz)光谱仪测量1H-NMR谱。
本发明的化合物可以由相应的C-17羰基衍生物制备，所述C-17羰基衍生物中R2是H，然后需要用烷基将R2衍生化并修饰C3–OH基团。
Figure BDA0001370114350000182
合成原料和前体的制备
化合物VII
Figure BDA0001370114350000191
化合物VII可以按照Messinger等，Mol Cell Endocrinol.2009(301)216-224中所披露的合成。以雌酮为起点合成化合物VII的详细内容记载于Solvay Pharmaceuticals的PCT申请WO2005/047303和WO2006/125800中。
苄基-C15-C16-脱氢雌酮II按前述方法由雌酮分五步制备。在-78℃温度下在碘化亚铜和氯化锂的存在下用烯丙基格氏试剂处理化合物II。在室温下通过硼烷四氢呋喃复合物进行硼氢化得到化合物III，然后在碱性条件下进行过氧化氢氧化，以超过90％的收率生成二醇IV。在丙酮-水中进行Jones氧化得到酸V，使用Pd/C作为催化剂对V进行氢化脱苄基，得到化合物VI。最后一步为酰胺形成，得到β-噻唑VII。
由雌酮合成关键前体(即酚式噻唑VII)的过程如下所示。
Figure BDA0001370114350000192
化合物VIII-1
3-((13S,15R)-2-(叔丁基)-3-羟基-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001370114350000193
在室温下向化合物VII(2.0g,100mol-％)在干燥二氯甲烷中的搅拌悬浮液中添加叔丁醇(1.5ml)和三氟化硼二乙醚合物(3.2ml)，反应后进行TLC。在室温下将混合物搅拌过夜，添加额外量的三氟化硼二乙醚合物(1ml)和叔丁醇(500μl)。将所得的橙色溶液搅拌3小时，而后小心添加水(40ml)和DCM(40ml)。分层，水层用DCM(3x30ml)萃取。将合并的有机层用水(3x 30ml)、饱和NaHCO3水溶液(30ml)和盐水(3x30ml)洗涤。蒸发掉溶剂，沉淀物用庚烷洗涤，得到1.8g产物VIII-1(收率80％)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.2-1.45(m,12H),1.5-2.4(m,16H),2.6-2.95(m,2H),6.47(s,1H),7.01(s,1H),7.11(s,1H),8.97(s,1H),11.92(s,1H,-NH).MS m/z(TOF ES+):517(M+Na).
C-17(烷基)肟的合成
制备C-17甲基肟的一般方法：
将酮(0.3mmol)在氮气气氛下溶解于乙醇(3ml)和THF(2ml)的混合物中。向该溶液中添加吡啶(1.5mmol)和甲氧基胺盐酸(0.9mmol)。使反应混合物回流1-2h。蒸发掉溶剂。添加水，将产物过滤或用乙酸乙酯萃取，用稀盐酸洗涤，最后用水洗涤。需要时通过快速色谱进一步纯化肟。
化合物VIV-1
3-{(13S,15R)-2-叔丁基-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001370114350000201
使用化合物VIII-1作为原料，通过针对C-17甲基肟所述的方法制备，从而以定量(quantitative)收率提供VIV。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.09(s,3H),1.3-2.9(m,33H),3.85(s,3H),6.43(s,1H)7.07(s,1H),7.17(s,1H),12.34(br,1H).MS m/z(TOF ES+):546(M+Na).
化合物VIV-2
3-((13S,15R,E)-2-(叔丁基)-3-羟基-4-碘-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001370114350000211
将化合物VIV-1(100mg,0.191mmol,100mol-％)和p-TsOH(33mg,100mol-％)溶解在干燥ACN(2ml)中，在室温下搅拌15分钟。分批添加N-碘代琥珀酰亚胺(52mg,0.229mmol,120mol-％)。反应在室温下搅拌2.5小时，添加额外量的N-碘代琥珀酰亚胺(24mol-％)。继续在室温下搅拌过夜。添加水(5ml)，并添加10％Na2CO3直到pH 8。在EtOAc(3x 10ml)中萃取产物。合并的有机层用10％Na2SO3、水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂。粗产物(123mg)用快速色谱纯化。化合物VIV-2的量为80mg。
1H-NMR(DMSO-d6):1.02(s,3H),1.33(s,9H),1.20-2.80(m,21H),3.73(s,3H),7.11(s,1H),7.14(s,1H),7.97(s,1H),11.90(br s,1H).
化合物VIV-3
3-{(13S,15R)-2-叔丁基-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001370114350000212
使用化合物VIII-1作为原料以及盐酸羟基胺作为试剂，用上述一般方法制得，收率95％。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.11(s,3H),1.3-3.1(m,34H),6.46(s,1H),7.05(s,1H,),7.15(s,1H).MS m/z(TOF ES+):532(M+Na).
化合物VIV-4
3-{(13S,15R)-2-叔丁基-17-[(E)-乙氧基亚氨基]-3-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001370114350000221
向VIII-1(700mg,100mol-％)和EtOH(无水)(30ml)的悬浮液中添加盐酸乙基羟基胺(670mg,500mol-％)，然后添加吡啶(1.52g,1200mol-％)。将所得溶液回流3小时，蒸发掉溶剂。向残余物添加水。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物与庚烷一起研磨。产物的收率为87％。
1H-NMR(DMSO-d6):1.03(s,3H),1.17(t,3H),1.31(s,9H),1.2-2.8(m,18H),2.33(s,3H),3.99(q,2H),6.46(s,1H),7.00(s,1H),7.11(s,1H),8.97(s,1H),11.91(s,1H).MSm/z(TOF ES+):560(M+Na),538(M+1).
C-3衍生物的合成
化合物1
磷酸单{(13S,15R)-2-叔丁基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯
Figure BDA0001370114350000222
将VIV-1(5.0g,100mol-％)溶解于干THF(75ml)中。添加吡啶(800mol-％)，然后滴加氧氯化磷(800mol-％)。在氮气下将溶液在室温搅拌过夜，直到反应完成。第二天，将溶液冷却，仔细添加200ml水。继续搅拌过夜。蒸发掉THF。THF蒸发后的沉淀物溶液用水(～200ml)稀释，添加6N HCl溶液(～20ml)，直到白色磷酸酯沉淀完成。将固体材料过滤，用大量水仔细洗涤，直到滤液为中性。将粗产物与甲苯和乙醇一起共蒸发。仔细地在真空下干燥磷酸酯。1的产量为2.6g；收率90％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.04(s,3H),1.31(s,9H),1.48-2.90(m,23H),3.73(s,3H),7.11-7.15(s+d,3H).11.92(br s,1H).31P-NMR(DMSO-d6):-7.04.MS m/z(TOF ES+):604(M+H).
化合物1a
磷酸单{(13S,15R)-2-叔丁基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯二钠盐
Figure BDA0001370114350000231
将干燥的1(2.2g,3.6mmol)溶解于无水乙醇(35ml)中，然后添加NaOH(400mol-％)在无水乙醇(5ml)中的过滤溶液。在室温于氮气下搅拌2小时后，蒸发掉溶剂。沉淀物用Et2O和Et2O:EtOH(4:1)洗涤数次。1a的产量为2.31g；收率98％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(s,3H),1.43(s,9H),1.60-2.95(m,22H),3.79(s,3H),7.05(d,2H),7.49(s,1H).31P-NMR(MeOH-d4):-0.41.MS m/z(TOF ES+):604[(M-2Na)+H]+.
化合物2
(叔丁氧基羰基)甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001370114350000232
将VIV-1(500mg,0.95mmol,100mol-％)在室温下溶解在干燥DCM(10ml)中。添加吡啶(154μl,1.91mmol,200mol-％)、BOC-甘氨酸(184mg,1.05mmol,110mol-％)和DCC(236mg,1.15mmol,120mol-％)。反应在室温在氮气气氛下搅拌3小时。添加额外量的DCC(59mg,30mol-％)，并继续搅拌过夜。再添加额外量的BOC-甘氨酸(184mg,110mol-％)和DCC(177mg,90mol-％)，继续搅拌7小时。过滤出DHU，用DCM洗涤。添加水(30ml)，进行分层。水层用DCM(3x 20ml)洗涤。合并的有机层用1N HCl(5x 20ml)、水(3x 30ml)和盐水(2x 30ml)洗涤，用Na2SO4干燥。粗产物(1.0g)通过使用洗脱剂DCM:MeOH 99:1的快速色谱纯化。产物的量为670mg。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(s,3H),1.26(s,9H),1.39(s,9H),1.10-2.90(m,22H),3.73(s,3H),3.95-3.98(m,2H),6.68(s,1H),7.11(s,1H),7.23(s,1H),11.90(brs,1H).
化合物3a
甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯三氟乙酸盐
Figure BDA0001370114350000241
将2(450mg)溶解于干燥DCM(6ml)中。在氮气气氛下向冰冷反应混合物中仔细添加TFA(1.2ml)。反应在室温下搅拌1.5小时。蒸发掉溶剂，与甲苯一起共蒸发2次。粗产物与Et2O(5ml)一起研磨。将沉淀物过滤，用Et2O(2x 2ml)洗涤，产生400mg产物。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(s,3H),1.28(s,9H),1.10-2.90(m,21H),3.74(s,3H),4.19(m,2H),6.76(s,1H),7.12(s,1H),7.28(s,1H),8.42(br s,2H),11.92(br s,1H)
化合物3b
甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐
Figure BDA0001370114350000251
将2(300mg,0.52mmol)溶解在含有20滴MeOH的无水EtOH(10ml)中。在氮气气氛下添加2M HCl(430μl)，反应在室温下搅拌1.5小时。蒸发掉溶剂，并与甲苯共蒸发。粗产物与EtOAc(3x 1ml)一起研磨，过滤，用EtOAc(1ml)洗涤。产物的量为160mg。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(s,3H),1.28(s,9H),1.10-2.90(m,21H),3.74(s,3H),4.17(m,2H),6.77(s,1H),7.12(s,1H),7.27(s,1H),8.53(br s,2H),11.93(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):603(-HCl+Na),581(-HCl；M+H).
化合物4
二甲基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001370114350000252
使用VIV-1作为原料并添加DMAP(30mol-％)，使用针对化合物2所述的DCC方法来制备4。反应混合物用草酸处理，将沉淀的DHU滤出。在进行了针对2所述的萃取后，以定量收率分离出产物。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.04(s,3H),1.22(s,9H),1.40-2.90(m,27H),3.46(s,2H),3.72(s,3H),6.70(s,1H),7.09(s,1H),7.10(s,1H),11.89(br s,1H).
化合物4a
二甲基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐
Figure BDA0001370114350000261
将二甲基甘氨酸衍生物4(2.9g,4.8mmol)溶解在EtOAc(20ml)中。在氮气气氛下向反应混合物中滴加在EtOAc(10ml)中的浓HCl(1.5ml)，在室温下搅拌10分钟。蒸发掉溶剂，并与甲苯共蒸发。粗产物与EtOAc(3x 1ml)一起研磨，过滤，用少量EtOAc洗涤数次。产物的量为2.53g，收率82％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(s,3H),1.27(s,9H),1.48-2.45(m,18H),2.60-2.82(m,3H),2.92(s,6H),3.78(s,3H),4.59(m,2H),6.89(s,1H),7.12(s,1H),7.27(s,1H),10.70(br,1H),11.98(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):609[(M-HCl)+H]+
化合物5
N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)-甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001370114350000262
使用VIV-1作为原料并添加DMAP(30mol-％)，使用针对化合物2所述的DCC方法来制备5。反应混合物用草酸处理，将沉淀的DHU滤出。在萃取后将产物分离，收率74％。
1H-NMR(DMSO-d6):1.04(s,3H),1.26(s,9H),1.37(s,3H),1.47-2.93(m,22H),3.73(s,3H),4.28(d,2H),6.74(s,1H),7.10(s,1H),7.24(s,1H),11.90(br s,1H).
化合物6a
甲基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐
Figure BDA0001370114350000271
使用HCl-EtOAc溶液用于盐酸盐制备，并根据获得化合物3b所用的方法制得，收率73％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(s,3H),1.27(s,9H),1.60-2.45(m,21H),3.73(s,3H),4.01(m,2H),4.32(br s,2H),6.80(s,1H),7.12(s,1H),7.27(s,1H),9.44(br s,1H),11.96(br s,1H).
C3C(O)(CH2)N(R’)2-衍生物的合成
Figure BDA0001370114350000272
化合物VV-1
2-氯乙酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001370114350000273
将VIV-1(500mg,0.95mmol,100mol-％)溶解在干燥DCM(5ml)中，在氮气气氛下添加吡啶(230μl,2.9mmol,300mol-％)。反应混合物用冰浴冷却，滴加溶解在干燥DCM(2ml)中的氯乙酰氯(230μl,2.9mmol,300mol-％)。在冰浴中继续搅拌2.5小时。反应混合物用DCM(10ml)和水(20ml)稀释，在有机相中萃取产物。水相用DCM(3x 5ml)萃取。合并有机相，用1NHCl(30ml)、1N NaOH(3x 20ml)、水(3x 50ml)洗涤，最后用盐水(30ml)洗涤。粗产物550mg(96％)无需纯化即用于进一步反应。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(s,3H),1.25(s,9H),1.40-2.80(m,21H),3.74(s,3H),4.72(s,2H),6.80(s,1H),7.11(s,1H),7.25(s,1H),11.91(br s,1H).
化合物7
2-吗啉代乙酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001370114350000281
将VV(200mg,0.33mmol,100mol-％)溶解在干燥THF(4ml)中，添加碘化钠(150mg,1.0mmol,300mo.％)，在室温下于氮气下搅拌1小时。然后将反应混合物用冰浴冷却，滴加溶解在THF(1ml)中的吗啉(43μl,0.50mmol,150mol-％)。继续冷搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。蒸发掉溶剂，将沉淀物溶剂在EtOAc(10ml)中，反应混合物倒入冰冷的0.1N HCl溶液中。进行相分离。水相用EtOAc(3x 5ml)萃取。合并有机相，用水(3x 30ml)洗涤，最后用盐水(3x 20ml)洗涤。用MgSO4干燥后，蒸发掉溶剂，产生产物192mg；收率为89％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(s,3H),1.27(s,9H),1.40-2.92(m,28H),3.73(s,3H),4.59(s,2H),6.89(s,1H),7.12(s,1H),7.27(s,1H),10.67(br s,1H),11.96(br s,1H).
化合物8
三乙基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯，盐酸盐
Figure BDA0001370114350000291
使用VV作为原料并用三乙基胺(150mol-％)作为试剂，使用与针对化合物7所述的相同方法制备三乙基甘氨酸酯。产物通过色谱进行纯化。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(s,3H),1.27(m,18H),1.48-2.81(m,21H),3.57(q,6H),3.73(s,3H),4.80(s,2H),6.89(s,1H),7.11(s,1H),7.28(s,1H),11.91(br s,1H).
化合物9
异丙基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001370114350000292
将VV(100mg,0.17mmol,100mol-％)溶剂在干燥THF(4ml)中，添加NaI(125mg,0.83mmol,500mol-％)。反应在室温下搅拌0.5小时。反应用冰浴冷却至0℃，滴加溶解在干燥THF(1ml)中的异丙基胺(165μl,2.01mmol,1200mol-％)。反应在0℃搅拌5小时。添加EtOAc(5ml)，将反应混合物倒入冰冷的水(5ml)中。进行分层，水层用EtOAc(3x 5ml)萃取。合并的有机层用水(3x 5ml)和盐水(3x 5ml)萃取，用MgSO4干燥。粗产物通过快速色谱纯化。产物的量为35mg。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(s,3H),1.01(s,3H),1.05(s,3H),1.26(s,9H),1.12-2.90(m,23H),3.62(br s,2H),3.73(s,3H),6.71(s,1H),7.11(s,1H),7.23(s,1H),11.90(br s,1H)
化合物9a
异丙基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐
Figure BDA0001370114350000301
将9(300mg,0.52mmol)溶解在干燥EtOAc(1ml)中。添加溶解在干燥EtOAc(0.2ml)中的浓HCl(34μl)(pH～1)，反应在室温下搅拌1小时。蒸发掉溶剂，与甲苯共蒸发。粗产物与EtOAc(3x 1ml)和Et2O(5x 1ml)一起研磨。产物的量为41mg。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(s,3H),1.29(s,9H),1.31(s,6H),1.49-2.90(m,17H),3.41(m,1H),3.73(s,3H),4.34(t,2H),6.80(s,1H),7.11(s,1H),7.28(s,1H),9.35(br s,2H),11.94(s,1H),11.90(br s,1H).
其它C-3衍生物的合成
化合物10
乙酸(13S,15R)-2-叔丁基-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001370114350000302
将VIV-1(500mg,0.95mmol,100mol-％)溶解在干燥DCM(10ml)中。添加吡啶(930μl,～11mmol,～1200mol-％)和乙酸酐(450μl,4.8mmol,500mol-％)，反应混合物在室温下搅拌2小时。用DCM(10ml)稀释后，产物用2N HCl溶液(3x 20ml)、水(3x 30ml)洗涤，最后用盐水(3x 20ml)洗涤，用硫酸钠干燥。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(s,3H),1.27(s,9H),1.29-1.47(m,3H),1.79-2.10(m,6H),2.23-2.44(m,13H),2.67-2.83(m,2H),3.73(s,3H),6.71(s,1H),7.11(d,1H),7.23(s,1H),11.90(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):588(M+Na)+
化合物11a
硫酸一氢(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯，三乙基铵盐
Figure BDA0001370114350000311
将VIV-1(0.4g,0.76mmol,100mol-％)溶解在干燥DMF(10ml)中。向反应混合物中添加三氧化硫三乙基胺复合物(415mg,2.3mmol,300mol-％)。2小时后添加额外量的试剂(140mg,0.76mmol,100mol-％)。反应混合物在室温下搅拌过周末。添加硅胶(5克)，蒸发掉溶剂(浴温低于+35℃)。使用甲苯-乙醇-三乙胺(v/v 3:1:0.05)从硅胶中洗脱出产物，蒸发掉溶剂。沉淀物与小份乙醇一起研磨数次。三乙基铵盐的产量为288mg；收率为53％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(s,3H),1.17(t,9H),1.30(s,9H),1.40-2.81(m,22H),3.09(q,6H),3.73(s,3H),7.08(s,1H),7.11(s,1H),7.31(s,1H),11.91(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):705M+
化合物12
氨基磺酸(13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001370114350000312
将VIV-1(100mg,0.191mmol,100mol-％)和三乙胺(240μl,1.72mmol,900mol-％)溶解在干燥DCM(3ml)中。反应用冰浴冷却至0℃。将氨磺酰氯(199mg,1.72mmol,900mol-％)溶解在干燥DCM(3ml)中并添加到反应中。反应在室温下搅拌2天，期间添加氨磺酰氯试剂两次(2x 90mol-％)。添加DCM(10ml)，用水(2x10ml)和盐水(10ml)萃取。粗产物(110mg)通过快速色谱纯化。产物的量为25mg。HPLC(218nm)9％。
1H-NMR(DMSO-d6):1.04(s,3H),1.33(s,9H),1.20-2.90(m,21H),3.72(s,3H),7.11(s,1H),7.23(s,2H),8.13(br s,2H),11.90(br s,1H).
化合物13
3-环戊基丙酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
Figure BDA0001370114350000321
将VIV-1(0.4g,0.76mmol)溶解在干燥DCM(10ml)中。在氮气气氛下添加吡啶(620μl,7.6mmol)和环戊烷丙酰氯(590μl,3.8mmol)。将反应混合物回流，直到完成反应(～6小时)。反应混合物用DCM(10ml)洗涤，用水洗涤，并用1N HCl洗涤数次，然后用水和盐水洗涤。粗产物通过色谱纯化，得到产物254mg；收率为51％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δppm 1.04(s,3H),1.25(s,9H),1.44-2.70(m,32H),2.67-2.83(m,2H),3.72(s,3H),6.68(s,1H),7.10(d,1H),7.22(s,1H),11.89(br s,1H).
化合物14
磷酸(二叔丁酯)((((13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯)
Figure BDA0001370114350000322
将VIV-1(400mg,0.764mmol,100mol-％)溶解在干燥DMF(10ml)中。添加磷酸(二叔丁酯)(氯甲酯)[85％](300μl,30mol-％)和四丁基碘化铵(Bu4NI)(56mg,20mol-％)。反应冷却至0℃。仔细添加NaH[60％](68mg,1.68mmol,220mol-％)。首先将反应在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌5小时。以小比例(33mol-％)添加额外量的磷酸(二叔丁酯)(氯甲酯)试剂，直到完成反应。用10％柠檬酸(20ml)猝灭反应，用EtOAc(3x 20ml)萃取。合并的有机层用10％柠檬酸(1x 20ml)、水(2x 30ml)和盐水(2x 30ml)萃取，用Na2SO4干燥。粗产物与庚烷:EtOAc(8:2)一起研磨，产生310mg产物。
1H-NMR(DMSO-d6):1.04(s,3H),1.10-2.90(m,21H),1.32(s,9H),1.41(s,18H),3.73(s,3H),5.57-5.63(d,2H),6.83(s,1H),7.11-7.13(m,2H),11.91(br s,1H)
化合物15
二氢磷酸(((13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯
Figure BDA0001370114350000331
将14(300mg)溶解在干燥DCM(3ml)中。反应冷却至0℃。将三氟乙酸(62μl)溶解在干燥DCM(300μl)中，并添加到反应中。首先在0℃将反应搅拌数小时，然后在室温下搅拌过夜。添加额外量的TFA(111μl)，继续搅拌。总反应时间为3天。蒸发掉溶剂。粗产物通过与EtOAc和Et2O一起研磨来纯化，产生的产物的量为81mg。
1H-NMR(DMSO-d6):1.04(s,3H),1.10-2.90(m,23H),1.31(s,9H),3.73(s,3H),5.53-5.59(d,2H),6.84(s,1H),7.11(m,2H),11.91(br s,1H).
化合物15a
二氢磷酸(((13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯二钠盐
二钠盐15a通过与针对1a所述的方法相同的方法制备。
1H-NMR(D2O):0.90(s,3H),0.90-2.80(m,21H),1.30(s,9H),3.75(s,3H),5.44-5.47(d,2H),6.99-7.15(m,3H).31P-NMR(D2O):1.38.MS m/z(TOF ES+):634[(M-2Na)+H]+.
化合物16
碳酸(叔丁酯)((13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)酯
Figure BDA0001370114350000341
将VIV-1(100mg,0.191mmol,100mol-％)溶解在干燥DCM(2ml)中。添加三乙胺(133μl,0.955mmol,500mol-％)。反应用冰浴冷却至0℃。添加焦碳酸二叔丁酯(175μl,0.763mmol,400mol-％)和DMAP(4mg,0.033mmol,17mol-％)。反应在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌约25小时。添加焦碳酸二叔丁酯(175μl)和DMAP(4mg)，继续搅拌3小时。将反应倒在冰水中，用DCM(3x 10ml)萃取。合并的有机层用水(2x 20ml)和盐水(2x 20ml)萃取。粗产物(165mg)通过快速色谱纯化。产物的量为114mg。
1H-NMR(DMSO-d6):1.04(s,3H),1.26(s,9H),1.46(s,9H),1.10-2.90(m,21H),3.73(s,3H),6.73(s,1H),7.10(s,1H),7.21(s,1H),11.90(br s,1H).
化合物17
吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-((13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)酯
Figure BDA0001370114350000342
将VIV-1(500mg,0.955mmol,100mol-％)在氮气气氛下溶解在干燥DCM(10ml)中。向反应混合物中添加吡啶(616μl,800mol-％)、BOC-Pro-OH(411mg,200mol-％)和DCC(787mg,400mol-％)。反应在室温下搅拌4小时，在40℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌过夜。添加DMAP(30mol-％)，在室温下继续搅拌3小时。添加溶解在MeOH(1ml)中的草酸(340mg,395mol-％)，在室温下继续搅拌过夜。滤出沉淀的DHU，蒸发掉溶剂。将残余物溶解在DCM中，用0.5N HCl(3x 20ml)、水(3x 20ml)和盐水(2x 20ml)洗涤。粗产物通过色谱纯化，并与庚烷一起研磨。产物的量为467mg。
1H-NMR(CDCl3):1.12(s,3H),1.34(s,9H),1.48(s,9H),1.10-2.90(m,25H),3.40-3.65(m,2H),3.85(s,3H),4.50-4.60(m,1H),6.74-6.77(m,1H),7.05(s,1H),7.29(s,1H),11.58(br s,1H).
化合物18a
脯氨酸(13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0001370114350000351
将17(450mg,0.624mmol)溶解在干燥DCM(5ml)中，用冰浴冷却。滴加三氟乙酸(1.2ml)，将反应混合物在冰浴中搅拌4.5小时。蒸发掉溶剂，最后与甲苯一起共蒸发。沉淀物与Et2O一起研磨，得到TFA盐365mg。收率80％。
1H-NMR(CDCl3):1.10(s,3H),1.30(s,9H),1.10-2.90(m,25H),3.40-3.60(m,2H),3.85(s,3H),4.60-4.80(m,1H),6.68(s,1H),7.05(s,1H),7.29(s,1H).
化合物18b
脯氨酸(13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐
Figure BDA0001370114350000361
将TFA盐18a(60mg,0.082mmol,100mol-％)溶解在EtOAc(1ml)中，添加4M HCl溶液(45μl)。反应混合物在室温下搅拌1小时，蒸发掉溶剂，然后与甲苯一起共蒸发。残余物与EtOAc一起研磨。将沉淀物过滤，用EtOAc洗涤，得到HCl盐(48mg)。收率88％。
1H-NMR(DMSO-d6):1.05(s,3H),1.27(s,9H),1.10-2.90(m,25H),3.15-3.40(m,2H),3.73(s,3H),4.60-4.80(m,1H),6.90(s,1H),7.11(s,1H),7.27(s,1H),9.27(br s,1H),10.36(br s,1H),11.95(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):621(-HCl；M+1).
药理学试验
提供以下试验以说明方式阐述本发明，不应认为其限制本发明的范围。而且，测定中的化合物浓度是示例性的，不应被视为限制。本领域技术人员可以利用本领域已知的方法定义药学上相关的浓度。
17β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的抑制
17β-HSD1的产生和分离:通过“Bac to Bac Expression System”(Invitrogen)产生重组杆状病毒。使用“Cellfectin试剂”(Invitrogen)将重组杆粒转染到Sd9昆虫细胞中。60h后，收集细胞；按照Puranen,T.J.,Poutanen,M.H.,Peltoketo,H.E.,Vihko,P.T.和Vihko,R.K.(1994)Site-directed mutagenesis of the putative active site ofhuman 17β-hydroxy-steroid dehydrogenase type 1.Biochem.J.304:289-293的描述分离出微粒体部分。将等分试样冷冻保存，直到进行酶活性测定。
测定–重组人17β-HSD1的抑制：在浓度为1μM或0.1μM的潜在抑制剂的存在下，在室温将蛋白匀浆物(0.1μg/ml)在具有30nM雌酮(包含800 000cpm/ml的3H-雌酮)和1mM NADPH的20mM KH2PO4pH 7.4中温育30分钟。抑制剂储备溶液在DMSO中制备。将DMSO的最终浓度调节为在所有样品中为1％。通过加入10％三氯乙酸(最终浓度)来停止酶反应。将样品在微量滴定板中以4000rpm离心10分钟。在配备有Waters Sentry Guard柱的Waters SymmetryC18柱上对上清液进行反相HPLC。在室温下在作为流动溶剂的乙腈:水48:52中以1ml/min的流速运行等度(isocratic)HPLC。通过Packard Flow Scintillation分析仪监测洗出液中的放射性。在每个样品中测定雌酮和雌二醇的总放射性，并根据下式计算雌酮向雌二醇的百分比转化率：
Figure BDA0001370114350000371
如下计算百分比抑制率：抑制％＝100-转化％
针对母体化合物测定抑制％数值，将结果总结在表3中。
17β-羟基类固醇脱氢酶2型酶的抑制
17β-HSD2的产生和分离：与17β-HSD1类似，通过“Bac to Bac ExpressionSystem”(Invitrogen)产生重组杆状病毒。使用“Cellfectin试剂”(Invitrogen)将重组杆粒转染到Sd9昆虫细胞中。60h后，收集细胞，通过以下方案将上清液分级：
-将细胞溶于40ml的A-缓冲液(40mM TRIS,pH8.0,20％甘油,20μM NAD,0.4mMPMSF,150mM NaCl,0.5％十二烷基-β-麦芽糖苷+蛋白酶抑制剂混合物)中
-将细胞超声
-将裂解物在冰上温育15分钟
-将裂解物以5000rpm离心15分钟，+4℃
-将上清液以180 000g离心30分钟，+4℃
-将沉淀块溶于8ml的A-缓冲液中
-通过+4℃5000rpm离心15分钟除去未重悬的材料
-将澄清的上清液分成100μl等分试样，并在酶活性测定前冷冻保存。
通过免疫印迹法分析17β-HSD2的量，测定每个提取批次的总蛋白浓度。
测定–重组人17β-HSD2的抑制：在浓度为1μM或0.1μM的潜在抑制剂的存在下，在室温将蛋白匀浆物(4μg/ml)在含有50nM雌二醇(包含800 000cpm/ml的3H-雌二醇)和1mMNADH的20mM KH2PO4pH 8.5中温育30分钟。抑制剂储备溶液在DMSO中制备。将DMSO的最终浓度调节为在所有样品中为1％。通过加入10％三氯乙酸(最终浓度)来停止酶反应。将样品在微量滴定板中以4000rpm离心10分钟。在配备有Waters Sentry Guard柱的WatersSymmetry C18柱上对上清液进行反相HPLC。在室温下在作为流动溶剂的乙腈:水48:52中以1ml/min的流速运行等度HPLC。通过Packard Flow Scintillation分析仪监测洗出液中的放射性。在每个样品中测定雌酮和雌二醇的总放射性，并根据下式计算雌二醇到雌酮的百分比转化率：
Figure BDA0001370114350000381
如下计算百分比抑制率：抑制％＝100-转化％
针对活性实体测定抑制％数值，将结果总结在表3中。
表3：活性实体的药理学活性
# 1μM时的17β-HDS1抑制％ 1μM时的17β-HSD2抑制％
VIV-1 86 14
VIV-3 95 41
VIV-4 89 8
雌激素受体结合测定
母体化合物与雌激素受体a(ERα)的结合亲和力可以根据Koffmann等REF所述的体外ER结合测定来确定。作为另选，雌激素受体结合测定可以根据国际专利申请WO2000/07996来进行。
雌激素受体反式激活测定
显示出对于雌激素受体的结合亲和力的母体化合物可以进一步针对其各自的雌激素潜力或抗雌激素潜力(对ERα或ERβ的激动性结合或拮抗性结合)来测试。雌激素受体拮抗活性的测定可以使用例如美国专利申请US2003/0170292中记载的MMTV-ERE-LUC报告系统根据体外测定系统来进行。
代谢稳定性测定
使用人肝脏微粒体和匀浆温育对示例化合物测定母体化合物的体外代谢稳定性。与或不与适当的辅因子一起使用的温育时间点为0分钟和60分钟。在这两个时间点都收集样品，使用LC/PDA/TOF-MS监测底物。计算了化合物的体外代谢稳定性(60分钟后在人肝脏匀浆物或微粒体中的残余％)，并将结果总结在表4中。
表4：代谢稳定性
# 体外代谢稳定性，60分钟后的残余％
VII 13
VIV-1 100
VIV-3 100
式(I)的化合物的酶促水解
测试了实施例1、3a、4a和15a的化合物向其母体化合物化合物VIV-1的水解。如供应商(SigmaAldrich)规定那样使用来自牛肠粘膜的碱性磷酸酶VIIS型的单位量。将适量的化合物(终浓度通常为50μM)溶解在预热的缓冲溶液(pH 7.4)中，将溶液置于37℃的恒温控制水浴中。通过向溶液中加入酶来启动酶促反应。在空白溶液中，用相同体积的水代替酶，以确保水解明显是酶促的。以预定的时间间隔，取出200μl样品，并向各样品加入200μl冰冷的乙腈以停止酶促水解。将样品保持在冰上，以14000rpm离心10分钟，通过HPLC分析上清液。从残留化合物相对于时间绘制的对数图的线性部分的斜率计算化合物水解的伪一阶半衰期(t1/2)。
所有受测化合物在约3～8分钟内水解成其相应的母体分子。
水溶解度试验
在室温下在合适的缓冲溶液(0.16M磷酸盐缓冲液或者0.05mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4；0.05M乙酸盐缓冲液，pH 5.0；50mM(离子强度0.15)HCl缓冲液，pH 1.0)中确定了母体化合物VIV-1、VIV-2、VIV-3和VIV-4和实施例1、1a、3a、4a和15a的化合物的水溶解度。在研究过程中使混合物的pH保持恒定。向1ml或0.5ml的缓冲溶液中添加过量或已知量的每种成分，混合物在室温下搅拌48小时以下，过滤(0.45μm Millipore)，通过HPLC进行分析。结果显示在表5中。
表5.溶解度数据
化合物 水溶解度，pH7.4的缓冲液
VIV 小于定量极限(0.52μg/ml)
1a 大于32mg/ml
3a 8.26μg/ml
4a 7.99μg/ml
15a 大于30mg/ml
从表5可看出，实施例1、1a、3a、4a和15a显示出提高的水溶解性，并且磷酸衍生化合物1a和15显示出显著的水溶解度。
生物利用度的确定
进行该研究以确定本发明化合物的体内生物利用度。所有动物实验均按照伦理行为和适当的机构动物护理和使用政策标准来进行。
母体化合物VIV-1和本发明的化合物的药代动力学研究在食蟹猴中进行评估。以对应于10mg/kg母体药物的剂量水平口服施用研究化合物。使用共同的水性制剂，0.5％羧甲基纤维素水溶液，作为载剂。通过直接静脉穿刺在给药前和口服施用后10个连续时间点获得血液样品。
根据Bioanalytical Method Validation(FDA,2001)和Guideline onBioanalytical Method Validation(European Medicines Agency,2011)(欧洲药物管理局，2011)的指导进行血浆样品的定量生物分析。针对合适的色谱(峰形，保留)和质谱(电离效率)性质优化了分析方法。
使用
Figure BDA0001370114350000401
专业版6.3(Pharsight Corporation)，用单个的血浆浓度-时间曲线进行非房室(non-compartmental)药代动力学分析：Cmax(最大观察浓度)和tmax(达到最大观察浓度花费的时间)值。使用线性对数梯形法则计算了从0至最后的可测量浓度的浓度-时间曲线下面积(AUCt)。
研究化合物的所获得的Cmax和AUCt值显示在表6中。
表6:Cmax和AUCt值
Figure BDA0001370114350000402
从表6可看出，所有本发明的试验化合物都提供与原样施用的活性实体至少相当的生物利用度。但是，磷酸衍生化合物显示出生物利用度的显著提高。
本发明的应用性
本发明的化合物(当代谢成其母体化合物时和/或其本身)显示出对17β-HSD1酶的选择性抑制潜力并且对17β-HSD2酶几乎没有或没有抑制活性，因此可以用于治疗类固醇激素依赖性的恶性或良性疾病或病症，特别是治疗和预防数种雌激素依赖性疾病和病症。而且，本发明的化合物可以用于治疗与升高的雌二醇水平有关的、可以通过17β-HSD1酶的抑制剂来预防、治疗和/或改善的疾病和病症。
炎性疾病和病况的实例包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血、前列腺痛症(prostadynia)、良性前列腺增生症、泌尿功能障碍、多囊卵巢综合征、下泌尿道综合征、多发性硬化、肥胖症、类风湿性关节炎、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障。
本文使用的"治疗或预防"包括：防治或预防以及降低个体患上所述病症或病况的风险，或一旦确认所述病症后该病症的缓解、改善、消除或治愈。
因此本发明的化合物可用作药用组合物中的活性成分，用于治疗或预防需要抑制17β-HSD酶的疾病或病症。
本发明的化合物可以以约0.1μg/kg体重～约300mg/kg体重的剂量范围内的有效量(优选1.0μg/kg体重～10mg/kg体重)施用。本发明的化合物可以以单一每日剂量施用，或者总的每日剂量可以每日两次、三次或四次以分开的剂量施用。
"有效量"指的是对治疗对象赋予治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即可通过某些试验或标记物测量)或主观的(即受试对象指出效果或感觉到效果)。这样的治疗不一定完全改善疾病的状况。而且，这样的治疗或预防可以与本领域技术人员已知的减轻病况的其他传统治疗联合使用。
本发明的化合物最优选单独使用或与在其他活性成分中使用。本发明的化合物可以通过各种途径施用，例如，胃肠外、皮下、静脉内、关节内、鞘内、肌内、腹膜内和皮下注射，以及通过透皮、直肠、颊、口腔粘膜、鼻、眼途径，以及经由吸入和经由植入。包括本发明化合物作为活性成分的药用组合物可进一步包括药学上可接受的添加剂。
可以将化合物配制为适当的组合物；适当的施用形式包括例如溶液、分散液、悬浮液、粉末、胶囊剂、片剂、丸剂、控释胶囊、控释片剂和控释丸剂。除了药理学活性化合物以外，化合物的药用组合物可以含有合适的药学上可接受的载剂，包括有助于将活性化合物加工为可以药学上使用的制剂的赋形剂和辅料。
另外，式(I)的化合物可以用作制备其他化合物、特别是由式(I)的化合物能够获得(例如通过引入取代基或修饰官能团)的其他药学活性成分的合成中间体。
本领域技术人员将明白，随着技术进步，本发明构思可以以各种方式实施。本发明及其实施方式并不限于上述实例，而是可以在权利要求的范围内有所变化。

Claims (21)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002298309980000011
其中
R1是C1-6-烷基；
R2选自由SO2OH、SO2R”、SO2N(R’)2、(CH2O)mPO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NR’C(O)R’、C(O)CH2NR’C(O)OR”和C(O)R”’组成的组；
R3是H或卤素；和
R4是H或C1-3-烷基；
其中
R’是H或者C1-6-烷基或C1-3-卤代烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们所连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O，或者形成带电的N(R’)3 +基团，其中R’如上定义；
R”是C1-6-烷基或C1-3-卤代烷基；
R”’是C1-6-烷基；-(CH2)n-C3-6-环烷基；包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O，所述杂环可选地在任何N原子处取代有C(O)R’，其中R’如上定义；
m是0或1；并且
n是1或2。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，R1是叔丁基。
3.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，R4是甲基。
4.如权利要求2所述的式(I)的化合物，其中，R4是甲基。
5.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，R3是H。
6.如权利要求2所述的式(I)的化合物，其中，R3是H。
7.如权利要求3所述的式(I)的化合物，其中，R3是H。
8.如权利要求1所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)，
Figure FDA0002298309980000021
其中
R2选自由SO2OH、SO2R”、SO2N(R’)2、(CH2O)mPO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NR’C(O)R’、C(O)CH2NR’C(O)OR”和C(O)R”’组成的组；
其中
R’是H或者C1-6-烷基或C1-3-卤代烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们所连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O，或者形成带电的N(R’)3 +基团，其中R’如上定义；
R”是C1-6-烷基或C1-3-卤代烷基；
R”’是C1-6-烷基；-(CH2)n-C3-6-环烷基；包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O，所述杂环可选地在任何N原子处取代有C(O)R’，其中R’如上定义；
m是0或1；并且
n是1或2。
9.如权利要求1～8中任一项所述的式(I)的化合物，其中，R2选自由(CH2O)mPO(OR’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NR’C(O)R’和C(O)CH2NR’C(O)OR”组成的组。
10.如权利要求1～8中任一项所述的式(I)的化合物，其中，R2是C(O)(CH2)nN(R’)2。
11.如权利要求1～8中任一项所述的式(I)的化合物，其中，R2是(CH2O)mPO(OR’)2，其中R’是H、C1-6-烷基或C1-3-卤代烷基，并且m是0或1。
12.如权利要求11所述的式(I)的化合物，其中，m是1。
13.如权利要求1～8中任一项所述的式(I)的化合物，其中，R’和R”的定义中的所述C1-3-卤代烷基各自独立地是C1-3-全卤代烷基。
14.如权利要求9所述的式(I)的化合物，其中，R’和R”的定义中的所述C1-3-卤代烷基各自独立地是C1-3-全卤代烷基。
15.如权利要求10所述的式(I)的化合物，其中，R’的定义中的所述C1-3-卤代烷基是C1-3-全卤代烷基。
16.如权利要求11所述的式(I)的化合物，其中，R’的定义中的所述C1-3-卤代烷基是C1-3-全卤代烷基。
17.如权利要求12所述的式(I)的化合物，其中，R’的定义中的所述C1-3-卤代烷基是C1-3-全卤代烷基。
18.一种化合物，其选自由以下化合物1至7和9至18和其药学上可接受的盐以及化合物8组成的组：
化合物1磷酸单{(13S,15R)-2-叔丁基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯；
化合物2(叔丁氧基羰基)甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物3甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物4二甲基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物5 N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)-甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物6甲基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物7 2-吗啉代乙酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物8三乙基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯盐酸盐；
化合物9异丙基甘氨酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物10乙酸(13S,15R)-2-叔丁基-13-甲基-17[(E)-甲氧基亚氨基]-15-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物11硫酸一氢(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物12氨基磺酸(13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物13 3-环戊基丙酸(13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物14磷酸(二叔丁酯)((((13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯)；
化合物15二氢磷酸(((13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲酯；
化合物16碳酸(叔丁酯)((13S,15R)-2-(叔丁基)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)酯；
化合物17吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-((13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)酯；
化合物18脯氨酸(13S,15R,E)-2-(叔丁基)-17-(甲氧基亚氨基)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯。
19.一种药用组合物，其包含有效量的权利要求1～18中任一项所述的一种或多种化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
20.如权利要求19所述的药用组合物，其包含权利要求1～18中任一项所述的一种或多种化合物以及一种或多种其他活性成分的组合。
21.权利要求1～18中任一项所述的一种或多种化合物在制造用于治疗类固醇激素依赖性的恶性或良性疾病或病症的药物中的应用，所述疾病或病症选自由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血、前列腺痛症、良性前列腺增生症、泌尿功能障碍、多囊卵巢综合征、下泌尿道综合征、多发性硬化、肥胖症、类风湿性关节炎、结肠癌、皮肤皱纹和白内障组成的组。
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