CN110945007B - 用于抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的15β-[3-丙酰氨基]-取代的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮化合物及其17-肟 - Google Patents

用于抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的15β-[3-丙酰氨基]-取代的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮化合物及其17-肟 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐：

Description

用于抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的15β-[3-丙酰氨基]-取代 的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮化合物及其17-肟
技术领域
本发明涉及新型类固醇C-15衍生物、其药学上可接受的盐及其治疗应用。本发明还涉及包含这些化合物作为活性剂的药物组合物及其制备方法。
背景技术
17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)也称17-酮类固醇还原酶(17-KSR)，其是催化所有雌激素和雄激素生成的最后关键步骤的NAD(H)-和/或NAPD(H)-依赖性醇氧化还原酶。更具体而言，17β-HSD催化17-羟基类固醇脱氢(氧化)生成相应的17-酮类固醇，或者催化无活性的17-酮类固醇加氢(还原)生成相应的活性17-羟基类固醇。
由于雌激素和雄激素均对其17β-羟基形式的受体具有最高亲和力，因此17β-HSD/KSR调节着性激素的生物活性。目前，已经描述了15种人17β-HSD成员(1～15型)。不同类型的17β-HSD/KSR在其底物和辅因子特异性上存在差异。17KSR活动将低活性的前体转化为更有效的形式，同时17β-HSD活动降低雌激素和雄激素的效力，从而可保护组织免受过度的激素作用。
每种类型的17β-HSD都具有选择性的底物亲和力和独特的组织分布(尽管在某些情况下是重叠的)。
1型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD1)在卵巢中和人胎盘中的发育中的卵泡的卵巢颗粒细胞中表达最多，卵巢和人胎盘均为雌激素生物合成组织。另外，17β-HSD1在雌激素靶组织(包括乳腺、子宫内膜和骨)中表达。人17β-HSD1具有雌激素底物特异性，并在体内催化雌酮还原为雌二醇。
另一方面，2型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD2)将雌二醇、睾酮和5a-二氢睾酮分别转化为其活性更低的雌酮、雄烯二酮和5a-雄烯二酮的形式。由于2型酶在诸如子宫、胎盘、肝脏、胃肠道和尿路等多种雌激素和雄激素靶组织中广泛而丰富的表达，因此已表明2型酶可保护组织免受过多的类固醇作用。
雌二醇(E2)在雌激素效应方面的效力是雌酮(E1)的约10倍，且是雌三醇(E3)的约80倍。与其他雌激素相比，雌二醇与雌激素受体ERα和ERβ均结合良好，因此调节多种基因的表达。
尽管17β-HSD1和17β-HSD2均存在于健康的绝经前的人中，但在一些研究中已经显示患有激素依赖性乳腺癌的绝经后患者的肿瘤中17β-HSD1与17-HSD2之比增加。17HSD1基因扩增和17HSD2等位基因杂合性缺失是乳腺肿瘤中还原性雌激素合成途径增加的潜在机制。1型酶与2型酶比率的增加导致雌二醇水平的升高，进而通过雌激素受体(ER)促进癌组织的增殖。因此，高水平的雌激素支持某些癌症，如乳腺癌和子宫内膜的癌症，即子宫内膜癌和子宫癌。
同样，已经表明，与正常子宫内膜相比，17β-HSD2在子宫内膜异位症中下调，而芳香化酶和17β-HSD21则被表达或上调。这再次导致高浓度的雌二醇(E2)的存在，其驱使组织增殖。在子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤)和子宫内膜增生中也阐明了类似的机制。
受影响组织中内源性雌二醇浓度的降低将导致17β-雌二醇细胞在所述组织中的增殖减少或受损，因此可用于预防和治疗恶性及良性的雌二醇依赖性病理。由于据认为17β-雌二醇参与了许多恶性及良性的病理过程，因此亟需17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，这些抑制剂可用于削弱由雌酮向雌二醇的内源性生产，能够在预防或治疗此类病症或疾病方面具有治疗价值。
Poirier D.(2003)Curr Med Chem 10:453-77和Poirier D.(2010)ExpertOpin.Ther.Patents 20(9):1123-1145中对17β-HSD1酶的一些小分子抑制剂进行了鉴定和评述。此外，17β-HSD的一些小分子抑制剂也公开于WO2001/42181、WO2003/022835、WO2003/033487、WO2004/046111、WO2004/060488、WO2004/110459、WO2005/032527和WO2005/084295中。
WO2004/085457公开了能够抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的甾体化合物。WO2006/003012公开了2-取代的D-同型雌三烯衍生物，其适用于治疗雌激素依赖性疾病(这些疾病受1型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制作用的影响)。类似地，WO2006/003013提出了2-取代的雌三烯酮，其可用于预防和治疗通过抑制1型17β-羟基类固醇脱氢酶而受影响的雌激素依赖性疾病。
WO2004/085345中显示了用作局部活性雌激素的15-取代的雌二醇类似物。WO2006/027347公开了具有选择性雌激素活性的15b-取代的雌二醇衍生物，其用于治疗或预防雌激素受体相关疾病和生理状况。此外，WO2005/047303公开了能够抑制1型17β-羟基类固醇脱氢酶的3,15取代的雌酮衍生物。
国际申请WO2008/034796涉及适用于治疗和预防类固醇激素依赖性疾病或病症(需要抑制诸如17β-HSD 1型、2型或3型酶等17β-羟基类固醇脱氢酶)的雌三烯三唑。在WO99/46279中公开了17β-HSD 3型酶的抑制剂。
国际申请WO2014/207309、WO2014/207310和WO2014/207311分别涉及雌酮C-15噻唑衍生物、雌酮C-17酮亚胺C-15噻唑衍生物和雌二醇C-15噻唑衍生物，以及它们在治疗中的应用。
发明内容
本发明的目的是提供可用于治疗与雌二醇的水平升高有关和/或可通过抑制17β-HSD1酶来治疗的病症和疾病的化合物。本发明的另一个目的是提供显示出对17β-HSD2酶几乎没有或没有抑制作用的化合物。
与已知的17β-HSD1抑制剂相关的问题之一是化合物的性质，特别是代谢稳定性。因此，本发明的另一个目的是提供具有改进的代谢稳定性的化合物。
与已知的17β-HSD1抑制剂相关的另一个问题是缀合代谢产物的形成和化合物的物种选择性。因此，本发明的另一个目的是提供在这些参数方面具有改进的性质的化合物。
本发明提供新型的式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003671911880000031
其中，R1和R2各自独立地选自由H和卤素组成的组；
(i)R3选自由H和C1-3-烷基组成的组；并且
R4选自由以下组成的组：
C1-3-烷基，
不具有取代基的包含1个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子的4至6元饱和杂环，
包含1个氮原子和任选的1至2个选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元部分不饱和杂环，该5元部分不饱和杂环任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，
不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立的选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，和
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的6元不饱和或芳香族杂环，该6元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、氧代、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，或者两个相邻的取代基可以形成5元或6元饱和稠环；
或
(ii)R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个选自以下的基团：包含所述氮原子并任选地取代有选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基和(CH2)-C1-3-烷氧基组成的组的取代基的5至6元饱和杂环；以及不具有取代基的包含所述氮原子和任选的1或2个选自由氮、氧和硫组成的组的其他杂原子的双环螺环或稠合杂环。
本发明还提供式(II)的化合物
Figure GDA0003671911880000051
其中R1、R2、R3和R4如对于式(I)化合物所定义，其用作用于提供式(I)化合物的起始材料。
本发明的式(I)化合物可用于动物、特别是哺乳动物和人类的治疗，尤其是用于治疗或预防需要降低内源性雌二醇浓度或抑制17β-HSD酶的类固醇激素依赖性疾病病症。特别是，式(I)的化合物代表具有治疗和/或预防类固醇依赖性疾病和状况的药理性质的17β-HSD1酶抑制剂，所述疾病和状况包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病、多囊卵巢综合征、痛经、月经过多、子宫出血、避孕、前列腺痛(prostadynia)、良性前列腺增生、排尿功能障碍、下尿路症状、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、肥胖、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障。
本发明的式(I)化合物通常在为0.1nM至1μM的IC50范围内对17-β-HSD1酶具有抑制活性。该抑制活性可如实验例的上下文所述进行测量。
本发明也涉及包含有效量的一种或多种式(I)化合物的药物组合物。
此外，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐用作药物。
本发明也涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐用于治疗雌二醇依赖性恶性或良性疾病和病症。
最后，本发明提供了用于制备式(I)化合物的方法。
具体实施方式
本发明的化合物包含具有作为雌激素的天然构型的限定的立体化学的类固醇核心结构。
本发明的化合物在C15处具有侧链，该侧链连同A环的特定取代模式一起提供了本发明的化合物的具有创造性的性质。此外，天然类固醇核心的C-17羰基也可被掩蔽为C-17酮亚胺，以进一步增强本发明化合物的代谢和/或抑制性质。
此处及下文中单独使用或作为其他基团的一部分使用的术语“卤素”指的是VIIa族元素，包括F、Cl、Br和I基团。
此处及下文中使用的术语“烷基”是具有指定数量的碳原子的脂肪族的直链、支链或环状的、尤其是直链或支链的烃基，例如，C1-6-烷基在烷基部分具有1至6个碳原子，因此，例如，C1-4-烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，并且C1-6-烷基另外包括支链和直链的戊基和己基。
此处及下文中使用的术语“(全)卤代烷基”指的是其中一个或多个氢原子被卤素、特别是I、Br、F或Cl所取代的任一个上述烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、氟甲基和-CH2CF3。术语“全卤代烷基”应理解为是指其中所有的氢原子均被卤素原子取代的烷基基团。优选实例包括三氟甲基(-CF3)和三氯甲基(-CCl3)。
此处及下文中使用的术语“C1-3-烷氧基”指的是–O-(C1-3-烷基)基团，其中“C1-3-烷基”具有上文限定的意义。优选的烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
术语“包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的6元饱和杂环”指的是饱和的并具有4到6个环原子的单环，其包含1个选自N、S和O的杂原子，其余的环原子是碳原子。它可以在任何适宜的环原子(包括N)处被一个或两个、特别是一个所指出的取代基所取代。优选的取代基基团包括但不限于卤素(特别是氟)、CN、甲氧基和甲基。
术语“不具有取代基的包含1个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子的4至6元饱和杂环”指的是是饱和的并具有4至6个环原子的单环，其包含1个选自N、S和O的杂原子，其余的环原子是碳原子。该环未被取代。代表性基团包括氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡咯烷基、哌啶基和四氢吡喃基，特别是氧杂环丁烷基和四氢吡喃基。
术语“包含1个氮原子和任选的1至2个选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元部分不饱和杂环”指的是具有5个环原子的部分不饱和的单环，其包含在环原子之间的至少一个双键，该单环包含1个氮原子和任选的1至2个选自由N、S和O组成的组的其他杂原子，而其余的环原子是碳原子。它可以在任何适宜的环原子(包括N)处被一个或两个、特别是一个所指出的取代基取代。优选的取代基基团包括但不限于卤素(特别是氟)、CN、甲氧基和甲基。代表性基团包括二氢噻唑基。
术语“不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环”指的是具有5个环原子的单环，该单环可以是芳香族或不饱和的并包含1个氮原子和1至2个独立地选自N、S和O的其他杂原子，其他的环原子是碳原子。该环未被取代。代表性基团包括噻二唑基。
术语“5元不饱和或芳香族杂环”指的是具有5个环原子的单环，该单环可以是芳香族或不饱和的并包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由N和O组成的组的其他杂原子，其他的环原子是碳原子。它可以在任何适宜的环原子(包括N)处被一个或两个、特别是一个所指出的取代基取代。优选的取代基基团包括但不限于卤素(特别是氟)、CN、甲氧基和甲基。代表性基团包括噁唑基和甲基噁唑基。
术语“包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的6元不饱和或芳香族杂环”指的是具有6个环原子的单环，该单环可以是芳香族或不饱和的并含有1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由N、S和O组成的组的其他杂原子，其他的环原子是碳原子。它可以在任何适宜的环原子(包括N)处被一个或两个、特别是一个所指出的取代基取代。优选的取代基基团的实例包括但不限于卤素(特别是氟)、CN、甲氧基和甲基。有利的是，取代基在环的对位。代表性基团的实例包括吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、异丙基吡啶基、羟基吡啶基、甲氧基吡啶基、吗啉吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、吡嗪基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基；特别是氟吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基。
术语“包含氮原子的5至6元饱和杂环”指的是具有6个环原子的饱和单环，其包含1个氮原子，其他的环原子是碳原子。它可以在任何适宜的环原子(包括N)处被一个或两个、特别是一个所指出的取代基取代。优选的取代基基团的实例包括但不限于卤素(特别是氟)、CN、甲氧基和甲基。代表性基团包括吡咯烷基和甲氧基甲基吡咯烷基。
术语“不具有取代基的包含所述氮原子和任选的1或2个选自由氮、氧和硫组成的组的其他杂原子的双环螺环或稠合杂环”指的是其中环可以连接在一起作为螺环体系或稠环体系、优选作为螺环体系的双环体系，且其如所指出地包含氮原子和任选的1或2个选自N、O和S的其他杂原子，其他的环原子是碳原子。环体系是未被取代的。代表性基团包括氧杂氮杂螺[4.5]癸烷基。
术语“5或6元饱和稠环”指的是稠环，该稠环是饱和的或部分不饱和的并相应地在与之稠合的原环上增加3至4个额外的环原子，且任选地包含1至2个各自独立地选自N、S和O的杂原子，其他的环原子是碳原子。
此处使用的和下文在苯基的上下文中使用的术语“任选地取代”指代下述苯基：或者未被取代，或者独立地由一个或多个、特别是1个、2个或3个连接于任何可用原子上的取代基取代以制得稳定的化合物，例如，吡啶基可由连接于吡啶环的任何适宜位置的所指出的取代基取代一次。通常，“取代(substituted)”指的是本文中所限定的取代基基团，其中其中所含的一个或多个与氢原子相连的键被与非氢原子相连的键取代，除非另有说明。特别是，取代基基团各自独立地选自由以下组成的组：卤素，特别是F；C1-4-烷基，特别是甲基；OH；C1-4-烷氧基，特别是甲氧基；和CN。
“任选的”或“任选地”代表随后描述的事件或情形可以发生但并非必须发生，并且该描述包括所述事件或情形发生的事例和所述事件或情况不发生的事例。“包括”或“包含”代表随后描述的集合可以但并非必须包含其他要素。
表述“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物，该组合物一般安全无毒且不是生物学上或其它情况下不受欢迎的，包括可用于兽医用途和人类药学用途。
表述“酸加成盐”包括式(I)化合物能够形成的任何无毒的有机和无机酸加成盐。形成合适的盐的说明性无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。形成合适的盐的说明性有机酸包括但不限于乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、甲磺酸、水杨酸等。本文中使用的术语“酸加成盐”也包括化合物及其盐所能够形成的溶剂化物，例如水合物、醇盐等。这些盐也包括可用于外消旋体的手性拆分的盐。
表述“碱加成盐”包括式(I)化合物所能够形成的任何无毒的碱加成盐。合适的碱加成盐包括但不限于来源于无机碱的那些，例如铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠和锌盐，特别是钠盐和铵盐。其它的有机碱加成盐的实例包括三烷基胺如三乙胺和三甲胺，以及胆碱盐。
本发明涉及新型的式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003671911880000091
其中，R1和R2各自独立地选自由H和卤素组成的组；
(i)R3选自由H和C1-3-烷基组成的组；并且
R4选自由以下组成的组：
C1-3-烷基，
不具有取代基的包含1个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子的4至6元饱和杂环，
包含1个氮原子和任选的1至2个选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元部分不饱和杂环，该5元部分不饱和杂环任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，
不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立的选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，和
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的6元不饱和或芳香族杂环，该6元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、氧代、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，或者两个相邻的取代基可以形成5元或6元饱和稠环；
或
(ii)R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个选自以下的基团：包含所述氮原子并任选地取代有选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基和(CH2)-C1-3-烷氧基组成的组的取代基的5至6元饱和杂环；以及不具有取代基的包含所述氮原子和任选的1或2个选自由氮、氧和硫组成的组的其他杂原子的双环螺环或稠合杂环。
在本发明的化合物中，天然类固醇核心的C-17羰基基团可被掩蔽为C-17酮亚胺，以增强本发明的式(I)化合物的代谢和/或抑制性质。
本发明的具理想活性的化合物可以容易地由对应的具有天然雌酮核心的C-17羰基基团的化合物制成。因此，本文也提供式(II)的化合物
Figure GDA0003671911880000101
其中R1、R2、R3和R4如对于式(I)化合物所限定。这些化合物是用于制备式(I)化合物的直接起始材料。因此，下文所示的式(I)化合物的取代基R1至R4的实例也适用于式(II)化合物。
A环的取代基(即，取代基R1和R2)的选择对于获得本发明的化合物的所需性质特别重要。
在本发明的第一实例中，R1和R2各自独立地选自由H、F和Cl组成的组，优选F和Cl。在本发明的第二实例中，R1和R2中的一个是H，另一个是F或Cl，优选F。在本发明的第三实例中，R1和R2都是H。
因此，在本发明的式(I)化合物的其他实例中，R1如上定义，特别是卤素，优选F或Cl，更优选F，且R2是H。在本发明的替代性实例中，R1是H，且R2如上定义，特别是卤素，优选F或Cl，更优选F。
因此，本发明提供式(Ia)化合物
Figure GDA0003671911880000111
其中R1、R3和R4如上定义。
此外，取代基R3和R4的选择对获得本发明的化合物的所需性质特别重要。
在本发明的一个方面，R3是H或甲基，特别是H，且R4选自由以下组成的组：
不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立的选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，和
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的6元不饱和或芳香族杂环，该6元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、氧代、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，或者两个相邻的取代基可以形成5元或6元饱和稠环。
在本发明的另一方面，R3是H或甲基，特别是H，且R4选自由氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑基、甲基噁唑基、吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、异丙基吡啶基、羟基吡啶基、甲氧基吡啶基、吗啉吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、吡嗪基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基组成的组；特别地，R4选自由氧杂环丁烷基和四氢吡喃基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑基、甲基噁唑基、氟吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基组成的组。
在本发明的再一方面，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自由吡咯烷基和甲氧基甲基吡咯烷基以及氧杂氮杂螺环[4.5]癸烷基组成的组的环。
在式(Ia)化合物的一个具体方面，
R1是卤素，优选F；
R3是H，和
R4选自由以下组成的组：
不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立的选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，和
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的6元不饱和或芳香族杂环，该6元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、氧代、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，或者两个相邻的取代基可以形成5元或6元饱和稠环；
及其药学上可接受的盐。
相应地，本发明提供了其中R2和R3是H式(I)化合物，该化合物具有式(Ib)：
Figure GDA0003671911880000121
其中R1和R4如上定义。
在式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的实例中，R4是式(A)的6元芳香族杂环
Figure GDA0003671911880000131
其中
X是CR9或N；
R6、R7、R8中的一个是H，其他独立地选自由H、卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基和吗啉环组成的组；并且
R9是H或C1-3-烷基。
在本发明的一个特别有利的方面，R4是式(A)的6元芳香族杂环，其中R6和R7都是H，并具有式(B)
Figure GDA0003671911880000132
其中
X是CH或N，优选CH；并且
R8选自由H、卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基和吗啉环组成的组。
在一个方面，R8选自由卤素(优选F)、甲基、甲氧基组成的组。R8最优选F。
在式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的其他实例中，R4是式(B)的6元芳香族杂环，其中R6和R8都是H，并具有式(C)
Figure GDA0003671911880000133
其中
X是CH或N，优选CH；并且
R7选自由H、卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基和吗啉环组成的组。
在一个方面中，R7选自由卤素(优选F)、OH、甲基、甲氧基组成的组。R7最优选甲氧基和甲基。
在本发明的其他实例的方面，式(I)的化合物是表1中所列那些。
在本发明的典型实例中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺；
N-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N,N-二乙基-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺；
N,N-二乙基-3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4,5-二氢噻唑-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-1-(8-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-1-酮；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N,N-二乙基丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噁唑-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-羟基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噁唑-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-环己基-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-1-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-1-酮；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-1-吗啉丙烷-1-酮；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(4-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(3-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的优选方面，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的特别有利的方面，式(II)的化合物选自由以下组成的组：
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺；
(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17H-环戊烷[a]菲-17-酮；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺；
N-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N,N-二乙基-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-环己基-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺；
(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-氧代-3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙基)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17H-环戊烷[a]菲-17-酮；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺；
(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-吗啉代-3-氧代-丙基)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17H-环戊烷[a]菲-17-酮；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(4-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(3-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺；
及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于制备本发明的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使式(III)的化合物与式(IV)的化合物在酰胺键形成剂、特别是T3P以及碱、优选吡啶的存在下反应从而获得式(II)的化合物：
Figure GDA0003671911880000231
其中R1和R2各自独立地选自由H和卤素组成的组；
NR3R4(IV)
其中R3和R4如对于式(I)化合物的限定；并且
使所得到的化合物与NH2-OH(V)或其氢卤酸盐在碱、优选吡啶的存在下反应从而获得式(I)的化合物；并任选地将式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐。
列举的实施方式
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003671911880000241
其中，R1和R2各自独立地选自由H和卤素组成的组；
(i)R3选自由H和C1-3-烷基组成的组；并且
R4选自由以下组成的组：
C1-3-烷基，不具有取代基的包含1个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子的4至6元饱和杂环，
包含1个氮原子和任选的1至2个选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元部分不饱和杂环，该5元部分不饱和杂环任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，
不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立的选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，和
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的6元不饱和或芳香族杂环，该6元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、氧代、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，或者两个相邻的取代基可以形成5元或6元饱和稠环；
或
(ii)R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个选自以下的基团：包含所述氮原子并任选地取代有选自由卤素、CN、甲基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和甲氧基组成的组的取代基的5至6元饱和杂环；以及不具有取代基的包含所述氮原子和任选的1或2个选自由氮、氧和硫组成的组的其他杂原子的双环螺环或稠合杂环。
2.如实施方式1中所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)
Figure GDA0003671911880000251
其中R1、R2、R3个R4如实施方式1中定义。
3.如实施方式2中所述的化合物，其中R1选自由H、F和Cl组成的组，优选F和Cl。
4.如实施方式1至3中任一项所述的化合物，其中R3是H或甲基。
5.如实施方式4中所述的化合物，其中R3是H。
6.如实施方式1至5中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下组成的组：
不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，和
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的6元不饱和或芳香族杂环，该6元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、氧代、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，或者两个相邻的取代基可以形成5元或6元饱和稠环。
7.如实施方式1至5中任一项所述的化合物，其中R4选自由氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑基、甲基噁唑基、吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、异丙基吡啶基、羟基吡啶基、甲氧基吡啶基、吗啉吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、吡嗪基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基组成的组；特别地，R4选自由氧杂环丁烷基和四氢吡喃基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑基、甲基噁唑基、氟吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基组成的组。
8.如实施方式1至4中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自由吡咯烷基、甲氧基甲基吡咯烷基和氧杂氮杂螺[4.5]癸烷基组成的组的环。
9.如实施方式3中所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)
Figure GDA0003671911880000261
其中R1和R4如实施方式1中定义。
10.如实施方式9中所述的化合物，其中R4是式(A)的6元芳香族杂环
Figure GDA0003671911880000262
其中
X是CR9或N；
R6、R7、R8中的一个是H，其他的独立地选自由H、卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基和吗啉环组成的组；并且
R9是H或C1-3-烷基。
11.如实施方式1中所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺；
N-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N,N-二乙基-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺；
N,N-二乙基-3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4,5-二氢噻唑-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-1-(8-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-1-酮；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N,N-二乙基丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噁唑-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-羟基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噁唑-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-环己基-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-1-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-1-酮；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-1-吗啉丙烷-1-酮；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(4-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(3-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
12.如实施方式11中所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
13.式(II)的化合物
Figure GDA0003671911880000331
其中R1、R2、R3和R4如实施方式1中定义。
14.如实施方式13中所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自由H和卤素组成的组，优选F和Cl。
15.如实施方式13至14中任一项所述的化合物，其中R3是H或甲基。
16.如实施方式13至15中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下组成的组：
不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，和
包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的6元不饱和或芳香族杂环，该6元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、氧代、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，或者两个相邻的取代基可以形成5元或6元饱和稠环。
17.如实施方式13至16中任一项所述的化合物，其中R4选自由氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑基、甲基噁唑基、吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、异丙基吡啶基、羟基吡啶基、甲氧基吡啶基、吗啉吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、吡嗪基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基组成的组；特别是选自由氧杂环丁烷基和四氢吡喃基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑基、甲基噁唑基、氟吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基组成的组。
18.如实施方式13或14中所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自由吡咯烷基、甲氧基甲基吡咯烷基和氧杂氮杂螺[4.5]癸烷基组成的组的环。
19.如实施方式13中所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺；
(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17H-环戊烷[a]菲-17-酮；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺；
N-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N,N-二乙基-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-环己基-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺；
(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-氧代-3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙基)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17H-环戊烷[a]菲-17-酮；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺；
(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-吗啉代-3-氧代-丙基)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17H-环戊烷[a]菲-17-酮；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(4-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(3-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺，和
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺。
20.如实施方式1至12中任一项所述的化合物，所述化合物用作药物。
21.如实施方式1至12中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防疾病，所述疾病选自由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病、多囊卵巢综合征、痛经、月经过多、子宫出血、避孕、前列腺痛、良性前列腺增生、排尿功能障碍、下尿路症状、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、肥胖、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障组成的组。
22.如实施方式1至12中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗疾病，所述疾病选自由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病、多囊卵巢综合征、痛经、月经过多、子宫出血、避孕、前列腺痛、良性前列腺增生、排尿功能障碍、下尿路症状、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、肥胖、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障组成的组。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种如实施方式1至12中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
24.如实施方式23所述的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种如实施方式1至12中任一项所述的化合物与一种或多种其他活性成分的组合。
25.一种方法，所述方法用于制备如实施方式1至12中任一项所限定的式(I)的化合物，
所述方法包括以下步骤：
使式(III)的化合物与式(IV)的化合物在酰胺键形成剂、特别是T3P以及碱、优选吡啶的存在下反应从而获得式(II)的化合物：
Figure GDA0003671911880000381
其中R1和R2各自独立地选自由H和卤素组成的组；
NR3R4(IV)
其中R3和R4如对于式(I)化合物的限定；并且
使所得到的化合物与NH2-OH(V)或其氢卤酸盐在碱、优选吡啶的存在下反应从而获得式(I)的化合物，并任选地将式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐。
26.一种用于治疗或预防有需要的患者的疾病的方法，所述疾病选自由由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病、多囊卵巢综合征、痛经、月经过多、子宫出血、避孕、前列腺痛、良性前列腺增生、排尿功能障碍、下尿路症状、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、肥胖、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障组成的组，所述方法包括对所述患者施用实施方式1至12中任一项所述的化合物。
27.一种用于治疗有需要的患者的疾病的方法，所述疾病选自由由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病、多囊卵巢综合征、痛经、月经过多、子宫出血、避孕、前列腺痛、良性前列腺增生、排尿功能障碍、下尿路症状、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、肥胖、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障组成的组的疾病，所述方法包括对所述患者施用实施方式1至12中任一项所述的化合物。
实施例
表1中示出了式(I)和(II)的化合物的代表性实例。
表1
Figure GDA0003671911880000401
Figure GDA0003671911880000411
Figure GDA0003671911880000421
Figure GDA0003671911880000431
Figure GDA0003671911880000441
Figure GDA0003671911880000451
Figure GDA0003671911880000461
Figure GDA0003671911880000471
Figure GDA0003671911880000481
Figure GDA0003671911880000491
Figure GDA0003671911880000501
Figure GDA0003671911880000511
Figure GDA0003671911880000521
本发明的化合物也可以其酸或碱加成盐、水合物或其溶剂化物的形式使用。
一般制备方法
本发明的化合物可通过本领域的已知方法制备。
以下实例描述了式(I)化合物的制备。
合成起始材料和前体的制备
起始材料酸IX的制备
化合物SM-IX由雌酮合成(方案1)。Horwitz等(J.Med.Chem.,1986,29(5),692–698)的方法生成胺SM-III，使用Labrie等WO2008124922的条件对其进行氟化。通过Kobayashi等(Tetrahedron,71(35),5918-5924；2015)的甲硅烷基化/氧化方法将氟化物SM-IV转化为烯酮SM-VI。如专利WO2005/047303和WO2006/125800中进行了SM-VI到SM-IX的烯丙基化、硼氢化和氧化。
Figure GDA0003671911880000531
化合物SM-IV：
Figure GDA0003671911880000532
将化合物SM-III(11.00g，40.8mmol，100mol-％)在二氯甲烷(430mL)中的溶液添加到纯三氟化硼乙醚合物(7.9mL，64.20mmol，157mol-％)中，同时在氮气下在-15℃搅拌(添加时间为约10至15分钟)。反应混合物在-15℃搅拌15分钟，之后用10分钟滴加亚硝酸叔丁酯(5.9mL，49.80mmol，122mol-％)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。反应混合物在-15℃再搅拌15分钟，之后在0℃至5℃搅拌30分钟。
将溶液加入到正戊烷(2.25L)中以得到米色沉淀。将液体倒出，用更多的正戊烷(400mL)洗涤残余物。米色固体(12.00g)在真空中于室温干燥过夜。
使用正己烷和乙酸乙酯(10％至30％)作为溶剂体系，通过快速柱色谱纯化粗品。将所需产物分离为乳状固体。化合物SM-IV的产率为70％(7.82g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.91(s,3H,-CH3),1.34-1.70(m,6H),1.93-1.99(m,1H),2.04-2.21(m,3H),2.27-2.46(m,2H),2.48-2.56(m,1H),2.66-2.77(m,1H),2.95-3.03(m,1H),6.84-6.90(m,1H,-ArH),7.06-7.16(m,2H,2x-ArH)。
化合物SM-V：
Figure GDA0003671911880000541
在氮气下于室温将叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(7.1mL，31.10mmol，110mol-％)用20分钟滴加到化合物SM-IV(7.70g，28.27mmol，100mol-％)和三乙胺(6.0mL，42.72mmol，151mol-％)在二氯甲烷(75mL)中的搅拌溶液中。
反应混合物用二氯甲烷(95mL)稀释，并用碳酸氢钠的饱和水溶液(2x70 mL)和盐水(70mL)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩以获得所需的乳状固体实例。化合物SM-V的产率是定量的(11.42g)。该实例用于下一个反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.14-0.19(m,6H,2x-CH3),0.86(s,3H,-CH3),0.94(s,9H,3x-CH3),1.21-1.62(m,5H),1.78-2.06(m,3H),2.08-2.16(m,1H),2.25-2.38(m,2H),2.64-2.88(m,1H),2.90-2.99(m,1H),4.48(dd,1H,J＝3.1,1.5Hz),6.82-6.88(m,1H,-ArH),7.05-7.13(m,2H,2x-ArH)。
化合物SM-VI：
Figure GDA0003671911880000542
化合物SM-V(11.42g，28.27mmol，100mol-％)与醋酸钯(0.63g，2.83mmol，10mol-％)在二甲亚砜(75mL)和二氯甲烷(50mL)中的混合物在氧气气氛(气球)下于35℃搅拌16小时。之后，经由TLC仍显示有起始材料。因此，将更多的醋酸钯(126mg，0.56mmol，2mol-％)加入混合物中，并在35℃再搅拌7小时。之后，TLC显示反应已经完成。
将反应混合物冷却至室温，并将其倒入碳酸氢钠的饱和水溶液(300mL)中。混合物用乙酸乙酯(400mL)萃取。有机层用水(300mL)和盐水(200mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩以提供橙色/棕色固体。
使用正己烷和乙酸乙酯(0至30％)作为溶剂体系，通过快速柱色谱纯化粗品。将干燥产物分离为粉红色/白色固体，并在真空炉中干燥。化合物SM-VI的产率为72％(5.50g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.11(s,3H,-CH3),1.46-1.58(m,1H),1.66-1.88(m,3H),1.97-2.07(m,1H),2.23-2.31(m,1H),2.35-2.54(m,3H),2.72-2.84(m,1H),3.03(dd,1H,J＝17.9,6.4Hz),6.11(dd,1H,J＝6.0,3.2Hz),6.83-6.92(m,1H,-ArH),7.05-7.18(m,2H,2x-ArH),7.63-7.66(m,1H)。
MS m/z(ES+)：271(M+H)。
化合物SM-VII：
Figure GDA0003671911880000551
在氮气气氛下在干燥的三颈烧瓶中装入碘化铜(7.90g，41.48mmol，350mol-％)、氯化锂(1.76g，41.48mmol，350mol-％)和无水四氢呋喃(60mL)。将混合物于室温搅拌20分钟，并冷却至-70℃。然后滴加烯丙基溴化镁(41.5mL，41.48mmol，350mol-％)，将温度保持为低于-70℃。将氯三甲基硅烷(5.3mL，41.48mmol，350mol-％)滴加到反应混合物中，保持温度为-70℃，之后加入化合物SM-VI(3.20g，11.85mmol，350mol-％)在无水四氢呋喃(60mL)中的溶液(保持温度低于-65℃时滴加该溶液)，使反应混合物缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。
将混合物倒入氯化铵的饱和水溶液(75mL)中并用乙酸乙酯(3x70 mL)萃取。合并的萃取物用1M HCl(2x50 mL)、水(2x50 mL)和稀释的氨水溶液(5x25 mL)洗涤(直至溶液无色为止)。有机层在硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩。使用正己烷和乙酸乙酯(10％)作为溶剂体系，通过快速柱色谱纯化粗品。化合物SM-VII的产率为77％(2.85g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.05(s,3H,-CH3),1.40-1.57(m,3H),1.71-1.82(m,2H),1.89-1.96(m,1H),2.04-2.20(m,2H),2.31-2.50(m,6H),2.72-2.84(m,1H),2.94-3.03(m,1H),5.02-5.08(m,2H,CH＝CH2),5.69-5.81(m,1H,CH＝CH2),6.88(t,1H,ArH,J＝8.7Hz),7.05-7.16(m,2H,2xArH)。
化合物SM-VIII：
Figure GDA0003671911880000561
在用氮气冲洗的干燥烧瓶中装入化合物SM-VII(2.85g，9.13mmol，100mol-％)和无水四氢呋喃(70mL)。将1M的硼烷THF络合物溶液(18.3mL，18.30mmol，200mol-％)滴加至先前的溶液中。加热得到的反应混合物直至其轻微回流，并搅拌1小时。之后，将反应混合物在冰浴中冷却至-5℃，并谨慎地加入3M的氢氧化钠水溶液(28mL)。添加完成且泡腾停止后，加入30％的过氧化氢(28mL)，将混合物温和回流2小时。
将反应混合物冷至室温并用乙酸乙酯(3x70 mL)萃取。合并的萃取物用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩以提供所需的实例。化合物SM-VIII的产率是定量的(3.09g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.82(s,3H,-CH3),1.13-1.64(m,9H),1.81-1.88(m,1H),1.91-2.06(m,2H),2.16-2.27(m,2H),2.30-2.39(m,1H),2.63-2.74(m,1H),2.81-2.89(m,1H),3.54-3.69(m,3H),6.76-6.82(m,1H,-ArH),6.98-7.08(m,2H,2x-ArH)。
酸SM-IX：[3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酸]
Figure GDA0003671911880000562
将高碘酸(5.15g，22.60mmol，500mol-％)和三氧化铬(23mg，0.23mmol，5.0mol-％)溶解在乙腈(36mL)和水(12mL)的混合物中。将溶液在冰/盐浴中冷却至0℃。用40分钟将化合物SM-VIII(1.5g，4.52mmol，100mol-％)在乙腈(30mL)中的浆料加入到先前的溶液中，同时保持温度为0℃或低于0℃。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后将混合物缓慢升温至室温，再搅拌3.5小时。
将反应混合物倒入磷酸二氢钠水溶液(约5g，在100mL中)中并用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。将有机萃取物合并并用5％的亚硫酸氢钠水溶液(2x40 mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩。
使用正己烷、乙酸乙酯(10％至30％)和乙酸(1％)作为溶剂体系，通过快速柱色谱纯化粗品以提供白色固体。将固体溶解在甲苯(50mL)中并搅拌15分钟。在真空中除去溶剂，固体在真空下于50℃干燥以提供所需的白色固体产物。化合物SM-IX酸的粗产率为71％(1.11g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.99(s,3H,-CH3),1.31-1.53(m,3H),1.55-1.78(m,3H),1.83-2.00(m,2H),2.09-2.17(m,1H),2.23-2.47(m,7H),2.68-2.80(m,1H),2.88-2.97(m,1H),6.81(t,1H,-ArH,J＝8.6Hz),6.98-7.10(m,2H,2x-ArH)。
MS m/z(ES-)：343(M-H)。
起始材料酸SM-XV的制备
由雌酮起经由化合物SM-X合成C-3氟代SM-XV(方案2)，其可以如Messinger等MolCell Endocrinol.2009(301)216-224中公开的合成。在WO2008065100、WO2005/047303和WO2006/125800中描述了由雌酮起始的化合物X的详细合成。酸SM-X通过在硫酸的存在下在甲醇中加热而甲基化，随后进行三氟甲磺酸化。双(三丁基锡)衍生物SM-XIII由相应的三氟甲磺酸酯SM-XII制备，随后通过氟化得到XIV，产率为75％(参考文献WO2010059943和Furuya等，JACS 2009,13(15),1662)。可以利用几种雌酮脱氧氟化方法(Labrie,Fernand等，PCT Int.Appl.,9946279,16Sep 1999；Labrie,Fernand等，PCT Int.Appl.,2004089971,21Oct 2004)。
Figure GDA0003671911880000571
化合物XIII：
Figure GDA0003671911880000581
在螺帽密封管中加入化合物SM-XII(10.0g，20.47mmol，100mol-％)和1,4-二氧六环(120mL)。将双(三丁基锡)(230.7mL，40.99mmol，200mol-％)和LiCl(4.2g，102.3mmol，500mol-％)加入到反应混合物中。反应混合物用氩气脱气10分钟，然后添加Pd(PPh3)4(1.41g，1.22mmol，6mol-％)。将管在氮气下密封，并在预热油浴中在100℃搅拌加热混合物4小时。反应进程由TLC和LC-MS监测。将混合物冷却至室温，用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，然后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯充分洗涤。将溶剂在减压下浓缩，留下棕色粘稠的油。用0至10％的乙酸乙酯在己烷中梯度洗脱来通过快速色谱法(40g snap)纯化粗品以得到化合物SM-XIII。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.29-7.19(m,3H),3.69(s,3H),2.95(bs,2H),2.42-0.87(m,46H).MS m/z(ES+)：较差的电离化。
化合物SM-XIV：
Figure GDA0003671911880000582
于室温在化合物SM-XIII(14.0g，22.2mmol，1.0当量)在丙酮(140mL)中的搅拌溶液中加入AgOTf(11.41g，44.4mmol，2.0当量)。将反应混合物冷却至0℃，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二重氮化双环[2.2.2]辛烷双(六氟磷酸盐)(12.53g,26.6mmol,1.2当量)，并搅拌反应混合物40分钟。反应进程由TLC监测。反应物用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗化合物。以正己烷中的0至20％的乙酸乙酯洗脱，通过使用40g snap的快速柱色谱纯化粗化合物。合并的有机部分在真空中浓缩以提供作为白色固体的所需化合物SM-XIV(6.0g，75.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.30-7.27(m,1H),7.10-7.08(d,1H,J＝8Hz),6.94-6.89(m,1H),3.59(s,3H),2.87(bs,2H),2.45-2.07(m,8H),1.86-1.32(m,8H),0.95(s,3H).MS m/z(ES+)：较差的电离化。
化合物SM-XV：
Figure GDA0003671911880000591
于室温向化合物SM-XIV(6.0g，16.7mmol，1.0当量)在THF(60mL)、水(10.5mL)中的搅拌溶液中加入LiOH.H2O(1.41g，33.5，2.0当量)。反应混合物在室温搅拌4小时。反应进程通过TLC和LC-MS监测。将反应混合物冷却至10℃，用1N HCl(pH＝6)中和，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。有机层在硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩以提供灰白色。化合物用正戊烷(2x10mL)研磨从而得到5.4g白色固体，其通过制备HPLC纯化进行提纯以提供作为白色固体的化合物SM-XV(2.2g，38.19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.06(s,1H),7.29-7.27(d,1H,J＝8Hz),7.16-7.14(d,2H,J＝8Hz),2.87(bs,2H),2.37-2.12(m,8H),1.82-1.67(m,4H),1.55-1.38(m,4H),0.84(s,3H).MS m/z(ES+):343.23(M-H)。
酸SM-XVII
根据WO2008065100中Messinger等的方法制备方案3中的三氟甲磺酸盐SM-XII。在三(二苯亚甲基-丙酮)二钯(0)的存在下通过使用t-BuBrettPhos将SM-XII转化为氯代衍生物SM-XVI(Pan等，Organic Letters；13(18),4974-4976；2011)，随后在THF：水中进行LiOH处理以提供所需的酸SM-XVII。
Figure GDA0003671911880000592
化合物SM-XVI：
Figure GDA0003671911880000593
在螺帽密封管中加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.084g，0.092mmol，3mol-％)和t-BuBrettPhos(0.133g，0.27mmol，9mol-％)以及1,4-二氧六环(10mL)，并在氮气下将管密封。混合物在预热的油浴中在130℃搅拌加热混合物3分钟。将催化剂混合物冷却至室温，并将该混合物添加至化合物SM-XII(1.5g，3.04mmol，100mol-％)在1,4-二氧六环(11mL)、氯化钾(0.908g，12.28mmol，400mol-％)和氟化钾(0.178g，3.0mmol，100mol-％)中的溶液中。然后将混合物在预热的油浴中在130℃搅拌加热3小时。反应进程由TLC和LC-MS监测。将混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯充分洗涤。将溶剂在减压下浓缩，从而留下棕色的粘稠油。以0至20％的梯度洗脱，通过快速柱色谱(40g snap)对粗品进行纯化以提供SM-化合物XVI。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.29-7.27(d,1H,J＝8Hz),7.16-7.14(d,2H,J＝8Hz),3.59(s,3H),2.87(bs,2H),2.41-2.07(m,8H),1.85-1.38(m,8H),0.95(s,3H).MS m/z(ES+)：较差的电离化。
化合物SM-XVII：
Figure GDA0003671911880000601
于室温向化合物SM-XVI(1.7g，4.54mmol，1.0当量)在THF:MeOH:水(12.5mL，2:2:1)的搅拌溶液中加入LiOH.H2O(0.572g，13.6，3.0当量)。反应混合物在80℃加热1.5小时。反应进程由TLC和LC-MS监测。将反应混合物冷却至室温，用10mL的水稀释，并用乙酸乙酯3x3mL洗涤。水层用1N HCl(pH＝6)中和并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩以提供灰白色。化合物用正戊烷(2x10mL)研磨以提供作为白色固体的所需化合物SM-XVII(1.3g，79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.06(s,1H),7.29-7.27(d,1H,J＝8Hz),7.16-7.14(d,2H,J＝8Hz),2.87(bs,2H),2.37-2.12(m,8H),1.82-1.67(m,4H),1.55-1.38(m,4H),0.84(s,3H).MS m/z(ES+):358.9(M-H)。
起始材料酸SM-XXVI的制备：
化合物SM-XXVI由雌酮经由三氟甲磺酸盐SM-XVIII(通过WO2008065100中Messinger等的方法制备)。C15-C16 SM-XXIII根据WO2008065100中描述的方法制备。SM-XXIII到SM-XXVI的烯丙基化、硼氢化和氧化如专利WO2005/047303和WO2006/125800中进行。
Figure GDA0003671911880000611
化合物SM-XXVI：
Figure GDA0003671911880000612
向(8R,9S,13S,14S,15R)-15-(3-羟丙基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-17-酚(44.0g，0.140mol)在丙酮(875mL)中的搅拌溶液中，将所得溶液冷却至0℃。在另一个RBF中，通过将铬酸(35g，0.350mol)溶解在水(350mL)和浓硫酸(41.14g，0.420mol)中来制备琼斯试剂。将制备的琼斯试剂加入到以上的醇衍生物中，保持温度为0℃至2℃。添加在45分钟内完成。使反应物在0℃至2℃保持2至3小时。反应进程由TLC监测。然后用冰水(875mL)淬灭反应物，过滤粘稠物并使其溶解在3N NaOH溶液(200mL)中。混合物用乙酸乙酯(3x200 mL)萃取。水层用2N HCl(pH＝6)水溶液中和，并用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在真空下蒸发溶剂以获得作为白色固体的固体化合物3-((8R,9S,13S,14S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酸(24g，52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.0(s,1H),7.27-7.25(d,1H,J＝8Hz),7.13-7.05(m,3H,),2.87(bs,2H),2.41-2.10(m,8H),1.87-1.36(m,8H),0.95(s,3H)。MS m/z(ES+):325.23(M-H)。
总说明
使用商用级试剂和溶剂，无需进一步纯化。在默克板；预涂铝板上进行薄层色谱(TLC)。板的可视化通过以下技术实现：1)紫外线照射(254nm)，2)将板浸入茴香醛或香兰素溶液中，然后加热。使用所指出的溶剂通过Bruker DPX(200MHz)光谱仪测定1H-NMR光谱。
本发明的肟化合物可由相应的C-17羰基衍生物制备。
Figure GDA0003671911880000621
C-17羰基和肟化合物的制备
化合物1
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000622
在氮气气氛下向酸SM-IX(750mg，2.18mmol，100mol-％)在干DCM(10mL)的溶液中加入3-氨基-5-甲基异噁唑(427mg，4.36mmol，200mol-％)和吡啶(526μl，6.53mmol，300mol-％)。滴加T3P(50重量％在EtOAc中)(2.6ml，4.36mmol，200mol-％)，反应混合物在室温搅拌4小时。加入DCM(10mL)和10％NaHCO3(30mL)。水相用DCM(2x10ml)萃取两次。合并有机相并用0.1N HCl溶液(3x30ml)、水(3x30ml)和最终用盐水(3x30ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。化合物1的粗产率为95％(875mg)。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.24-2.46(m,16H),2.37(s,3H),2.58-3.01(m,2H),6.64(s,1H),6.88-7.06(m,1H),7.07-7.25(m,2H),10.88(s,1H)。
化合物2
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000631
将化合物1(850mg，2.00mmol，100mol-％)、盐酸羟胺(278mg，4.00mmol，200mol-％)和吡啶(0.65ml，8.00mmol，400mol-％)在无水乙醇(15ml)中的悬浮液在氮气气氛下于50℃搅拌2.5小时。蒸发溶剂。将沉淀溶解在乙酸乙酯(15mL)中并用水(15mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(15ml)萃取两次。合并有机相，用稀0.1N HCl溶液(3x40ml)、0.25N HCl(2x40ml)、水(3x40ml)并最终用盐水(3x40ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。用庚烷：乙醇研磨后的化合物2的产率为96％(841mg)。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.02(s,3H),1.24-2.47(m,15H),2.37(s,3H),2.57–2.99(m,3H),6.64(s,1H),6.89-7.05(m,1H),7.07-7.25(m,2H),10.19(s,1H),10.89(s,1H).MS m/z(TOF ES+):462(M+Na)。
化合物3
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000632
在氮气气氛下向酸SM-IX(70mg，0.20mmol，100mol-％)在干DMF(2mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(60mg，0.45mmol，220mol-％)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(86mg，0.45mmol，220mol-％)和3-氨基-6-甲氧基哒嗪(51mg，0.41mmol，200mol-％)。反应混合物在+50℃搅拌3.5小时。将水(3mL)加入反应混合物中。过滤固体沉淀，用水洗涤数次，最终用庚烷洗涤以得到56mg粗产物。通过快速色谱进行纯化。产物化合物3的量为36mg。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.20-2.47(m,16H),2.60-2.97(m,2H),3.98(s,3H),6.89-7.06(m,1H),7.08-7.21(m,2H),7.25(d,1H),8.26(d,1H),10.94(br s,1H)。
化合物4
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000641
将化合物3(25mg，0.06mmol，100mol-％)、盐酸羟胺(8mg，0.11mmol，200mol-％)和吡啶(18μl，0.22mmol，400mol-％)在无水乙醇(2ml)中的悬浮液在氮气气氛下在40℃至50℃搅拌4.5小时。蒸发溶剂。将沉淀溶解在DCM(5ml)中并用水(5ml)洗涤。水相用DCM(5ml)萃取两次。合并有机相并用0.1N HCl溶液(3x5ml)、水(4x5ml)洗涤，最后用盐水(3x5ml)洗涤，用硫酸钠干燥。通过快速色谱纯化粗产物。产物化合物4的量为15mg。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.18-2.45(m,15H),2.57-3.00(m,3H),3.98(s,3H),6.86-7.05(m,1H),7.07-7.21(m,2H),7.24(d,1H),8.26(d,1H),10.19(br s,1H),10.95(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):460(M+1)。
化合物5
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000642
向酸SM-IX(50mg，0.15mmol，100mol-％)在干DMF(2ml)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(43mg，0.32mmol，220mol-％)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(61mg，0.32mmol，220mol-％)，最后加入5-甲氧基吡啶-2-胺(38mg，0.29mmol，200mol-％)。反应混合物在+50℃搅拌2小时。在反应混合物中加入水(2ml)。过滤固定沉淀并用水洗涤数次。化合物5的粗产率为80％(52mg)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.35-2.53(m,16H),2.72-3.03(m,2H),3.85(s,3H),6.83-6.92(m,1H),7.05-7.18(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.92-8.01(m,2H),8.15(d,1H)。
化合物6
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000651
将化合物5(30mg，0.07mmol，100mol-％)、盐酸羟胺(9.2mg，0.13mmol，200mol-％)和吡啶(32μl，0.40mmol，600mol-％)在无水乙醇(2ml)中的悬浮液在氮气气氛下回流1小时。蒸发溶剂。沉淀溶解在乙酸乙酯(5ml)中并用水(5ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(5ml)萃取两次。合并有机相并用稀0.25N HCl溶液(3x10ml)、水(3x10ml)洗涤，最后用盐水(3x20ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。化合物6的粗产率为94％(29mg)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.15(s,3H),1.34-2.43(m,16H),2.79-3.03(m,3H),3.84(s,3H),6.81-6.89(m,1H),7.07-7.16(m,2H),7.32(d,1H),7.94(br s,1H),8.21(d,1H),8.83(br s,1H).MS m/z 466(M+1)
化合物7
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000652
在氮气气氛下向酸SM-IX(500mg，1.45mmol，100mol-％)在干THF(10ml)中的溶液中加入2-氨基-5-氟吡啶(325mg，2.90mmol，200mol-％)和吡啶(351μl,4.36mmol,300mol-％)。滴加T3P(50重量％，在EtOAc中)(1.73ml，2.90mmol，200mol-％)，反应混合物于室温搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(15ml)中并用10％NaHCO3(30ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。合并有机相并用0.1N HCl溶液(3x30ml)、水(3x30ml)洗涤，最后用盐水(2x30ml)洗涤，用硫酸钠干燥。该实施例用于下一步骤，无需进一步纯化。化合物7的粗产率为99％(631mg)。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.24-2.46(m,16H),2.59-3.03(m,2H),6.90-7.05(m,1H),7.06-7.22(m,2H),7.73(td,1H),8.15(dd,1H),8.32(d,1H),10.63(s,1H).MS m/z(TOF ES+):439(M+1)
化合物8
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000661
将化合物7(1.07g，2.44mmol，100mol-％)、盐酸羟胺(339mg，4.88mmol，200mol-％)和吡啶(790μl，9.76mmol，400mol-％)在无水乙醇(15ml)中的悬浮液在氮气气氛下于40℃搅拌1.5小时。蒸发溶剂。将沉淀溶解在乙酸乙酯(15ml)中，并用水(15ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(15ml)萃取两次。合并有机相并用稀0.1N HCl溶液(3x40ml)、水(4x40ml)洗涤，最后用盐水(3x40ml)洗涤，用硫酸钠干燥。化合物8的粗产率为92％(1.02g)。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.12-2.44(m,15H),2.58-3.01(m,3H),6.89-7.04(m,1H),7.05-7.24(m,2H),7.72(td,1H),8.15(dd,1H),8.31(d,1H),10.19(s,1H),10.64(s,1H).MS m/z(TOF ES+):454(M+1)
化合物9
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000662
将酸SM-IX(56.9mg，0.17mmol，100mol-％)溶解在干DCM(2ml)中。在反应混合物中加入氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(30mg，0.26mmol，150mmol-％)、N-甲基吗啉(57μl，0.52mmol，300mol-％)和HOBt(40mg，0.30mmol，170mol-％)，搅拌5分钟，然后用冰浴冷却。加入EDCI(73mg，0.38mmol，220mol-％)并在室温加热升温至室温。搅拌过夜后，反应混合物用DCM稀释，用1N HCl-溶液(3x10ml)、水(3x10ml)洗涤，最后用盐水(3x10ml)洗涤。用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，粗产物通过色谱纯化，制得化合物9，产率为59％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.05(s,3H),1.45-2.49(m,16H),2.71-3.06(m,2H),4.50(t,2H),4.95(t,2H),5.06(t,1H),6.02(m,1H),6.84-6.92(m,1H),7.05-7.18(m,2H)。
化合物10
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000671
通过与实施例2相同的方法由化合物9制备化合物10，产率为96％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.11(s,3H),1.36-2.45(m,16H),2.69-3.03(m,2H),4.50(t,2H),4.95(t,2H),5.07(t,1H),6.14(m,1H),6.82–6.91(m,1H),7.04-7.20(m,2H),8.33(br s,1H)。
化合物11
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000672
通过与化合物9相同的方法，使用酸SM-IX和N-甲基-3-氧杂环丁胺作为胺，制备化合物11。反应时间为2小时，制得的产物的产率为78％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.96(s,3H),1.15-2.47(m,16H),2.60-2.98(m,2H),3.00,3.05(2x s,3H),4.50-4.80(m,4H),5.15-5.40(m,1H),6.90-7.05(m,1H),7.10-7.25(m,2H)。
化合物12
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000673
色谱纯化后，通过与化合物2相同的方法，于50℃搅拌2小时由化合物11制备化合物12，以色谱纯化后18％的产率制得产物。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.12(s,3H),1.30-2.55(m,15H),2.60-3.05(m,3H),3.16(s,3H),4.60-4.92(m,4H,异构体),5.05-5.65(m,1H),6.80-6.95(m,1H),7.00-7.20(m,2H),7.23(br s,1H)。
化合物13
(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17H-环戊烷[a]菲-17-酮
Figure GDA0003671911880000681
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-IX和吡咯烷作为起始材料，反应时间为5.5小时，合成化合物13，产率为54％。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.20-2.55(m,20H),2.70-3.10(m,2H),3.30-3.55(m,4H),6.80-6.95(m,1H),7.00-7.22(m,2H)。
化合物14
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮
Figure GDA0003671911880000682
通过与化合物2相同的方法，反应时间为3小时，由化合物13制备化合物14，产率为72％。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.13(s,3H),1.25-2.55(m,19H),2.68-3.10(m,3H),3.30–3.55(m,4H),6.80-6.95(m,1H),7.00-7.22(m,2H),7.52(br s,1H)。
化合物15
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000691
通过制备化合物9时所用的方法，使用酸SM-IX和3-氨基-6-甲基哒嗪作为起始材料，反应时间为4小时，在THF中合成化合物15，产率为83％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.20-2.47(m,16H),2.55(s,3H),2.70-2.95(m,2H),6.89-7.06(m,1H),7.08-7.25(m,2H),7.54(d,1H),8.23(d,1H),11.05(s,1H)。
化合物16
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000692
通过与实施例2相同的方法，反应时间为2.5小时，由化合物15制备实施例16，产率为59％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.15-2.47(m,15H),2.55(s,3H),2.60-2.95(m,3H),6.89-7.06(m,1H),7.08-7.25(m,2H),7.54(d,1H),8.23(d,1H),10.20(s,1H),11.06(s,1H)。
化合物17
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000693
通过制备化合物9时所用的方法，使用酸SM-IX和2-氨基-1,3,4-噻二唑作为起始材料，反应时间为5.5小时，在THF中合成化合物17，产率为61％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.03(s,3H),1.20-3.05(m,18H),6.80-6.95(m,1H),7.03-7.18(m,2H),8.82(s,1H),13.67(br s,1H)。
化合物18
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000701
通过与实施例2相同的方法，反应时间为2.5小时，由化合物17制备化合物18，产率为94％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.20-2.47(m,15H),2.55-2.95(m,3H),6.90-7.05(m,1H),7.10-7.23(m,2H),9.15(s,1H),10.20(s,1H),12.59(br s,1H)。
化合物19
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000702
通过制备化合物3时所用的方法，使用酸SM-IX和3-氨基哒嗪作为起始材料，反应时间为2小时，合成化合物19，产率为42％，由乙醇结晶。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.99(s,3H),1.36-2.45(m,16H),2.78-2.91(m,2H),6.92-6.97(m,1H),7.15-7.23(m,2H),7.67(dd,1H),8.33(d,1H),8.95(d,1H),11.14(s,1H)。
化合物20
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000703
通过与化合物2相同的方法由化合物19制备化合物20。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.12(s,3H),1.33-3.00(m,19H),6.81-6.84(m,1H),7.04-7.13(m,2H),7.54(d,1H),8.63(dd,1H),8.97(dd,1H),10.95(br s,1H)。
化合物21
N-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000711
通过制备化合物3时所用的方法，使用酸SM-IX和2-氨基-2-噻唑啉作为起始材料，反应时间为2小时，合成化合物21，产率为74％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.06(s,3H),1.39-2.72(m,17H),2.80-3.05(m,2H),3.30(t,2H),3.94(t,2H),6.84-6.92(m,1H),7.05-7.22(m,2H)。
化合物22
N-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000712
通过与实施例2相同的方法，反应时间为2小时，由化合物21制备实施例22。
化合物23
N,N-二乙基-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000713
通过与化合物3相同的方法，使用酸SM-IX和二乙胺作为胺，反应时间为2小时，合成化合物23，产率为97％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.01(t,3H),1.11(t,3H),1.20-2.47(m,16H),2.60-2.99(m,2H),3.15-3.40(m,4H),6.90-7.06(m,1H),7.08-7.25(m,2H)
化合物24
N,N-二乙基-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000721
采用与实施例2相同的方法，通过在50℃搅拌2.5小时，由化合物23制备实施例24，产率为20％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.12(s,3H),1.05-1.24(m,6H),1.25-2.55(m,15H),2.60-3.05(m,3H),3.20-3.53(m,4H),6.80-6.92(m,1H),7.03-7.20(m,2H),8.33(s,1H)。
化合物25
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000722
通过与制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XV和2-氨基-5-氟吡啶作为起始材料合成化合物25。反应时间为4小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.22-2.45(m,16H),2.80–2.95(m,2H),6.83-7.03(m,2H),7.20-7.39(m,1H),7.73(td,1H),8.14(dd,1H),8.31(d,1H),10.62(s,1H)。
化合物26
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000723
通过与实施例2相同的方法，反应时间为3小时，由化合物25制备实施例26，产率为94％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.12-2.48(m,15H),2.57–2.78(m,1H),2.80–2.95(m,2H),6.79-7.01(m,2H),7.18-7.38(m,1H),7.72(td,1H),8.15(dd,1H),8.31(d,1H),10.18(s,1H),10.64(s,1H).MS m/z(TOF ES+):454(M+1)。
化合物27
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000731
通过制备化合物3时所用的方法，使用酸SM-XV和5-甲氧基吡啶-2-胺作为起始材料，反应时间为3小时，合成化合物27，产率为62％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.39-2.50(m,16H),2.94(m,2H),3.85(s,3H),6.79-6.88(m,2H),7.19-7.30(m,2H),7.90(br s,1H),7.95(d,1H),8.14(d,1H)。
化合物28
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000732
通过与实施例2相同的方法，反应时间为1小时，由化合物27制备实施例28，产率为96％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.15(s,3H),1.40-2.70(m,16H),2.88-3.02(m,3H),3.85(s,3H),6.77-6.90(m,2H),7.18-7.32(m,2H),7.95(d,1H),8.16(d,1H),8.37(br s,1H),8.63(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):466(M+1)。
化合物29
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000733
通过制备化合物2时所用的方法，使用酸SM-XV和3-氨基-6-甲氧基哒嗪作为起始材料，用4小时的反应时间合成化合物29。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.20-2.47(m,16H),2.75-3.02(m,2H),3.98(s,3H),6.83-7.03(m,2H),7.17-7.39(m,2H),8.25(d,1H),10.94(br s,1H)。
化合物30
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000741
通过与实施例2相同的方法，反应时间为4小时，由化合物29制备实施例30。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.11-2.47(m,15H),2.58-2.78(m,1H),2.78-2.96(m,2H),3.98(s,3H),6.75-7.02(m,2H),7.13-7.39(m,2H),8.25(d,1H),10.19(br s,1H),10.95(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):467(M+1)。
化合物31
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000742
通过制备化合物3时所用的方法，使用酸SM-XV和3-氨基-6-甲基哒嗪作为起始材料，使用THF作为溶剂，反应时间为5小时，合成化合物31，产率为62％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.12-2.46(m,16H),2.55(s,3H),2.80-3.00(m,2H),6.81-7.02(m,2H),7.21-7.37(m,1H),7.54(d,1H),8.22(d,1H),11.04(br s,1H)。
化合物32
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000743
通过与化合物2相同的方法，反应时间为3小时，由化合物31制备化合物32。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.11-2.44(m,15H),2.55(s,3H),2.59-2.77(m,1H),2.78-2.96(m,2H),6.79-7.03(m,2H),7.29(br t,1H),7.54(d,1H),8.22(d,1H),10.18(s,1H),10.95(s,1H).MS m/z(TOF ES+):451(M+1)。
化合物33
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000751
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XV和3-氨基哒嗪作为起始材料，合成化合物33。在5.5小时后加入额外量(70～100mol-％)的试剂，并继续搅拌过夜。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.99(s,3H),1.11-2.47(m,16H),2.80–2.95(m,2H),6.81-7.03(m,2H),7.20-7.38(m,1H),7.67(dd,1H),8.32(dd,1H),8.95(dd,1H),11.13(s,1H)。
化合物34
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000752
通过与化合物2相同的方法，反应时间为1.5小时，由化合物33制备化合物34，产率为96％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.04(s,3H),1.11-2.47(m,15H),2.58-2.79(m,1H),2.78-2.96(m,2H),6.83-7.02(m,2H),7.29(br t,1H),7.66(dd,1H),8.33(dd,1H),8.94(dd,1H),10.19(s,1H),11.15(s,1H).MS m/z(TOF ES+):419(M-H2O+1)。
化合物35
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000761
通过制备化合物9时所用的方法，使用酸SM-XV和N-甲基-3-氧杂环丁胺作为起始材料，反应时间为4小时，合成化合物35，产率为96％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.96(s,3H),1.12-2.45(m,16H),2.80–2.95(m,2H),2.95-3.13(s,3H),4.43-4.84(m,4H),5.12-5.40(m,1H),6.82-7.03(m,2H),7.20-7.38(m,1H)。
化合物36
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000762
通过与化合物2相同的方法，反应时间为4小时，由化合物35制备化合物36，产率为23％。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.12(s,3H),1.27-2.61(m,15H),2.75-3.09(m,3H),3.16(s,3H)4.58-4.90(m,4H),5.05-5.61(m,1H),6.67-6.95(m,2H),7.17-7.26(m,1H),7.91(brs,1H)。
化合物37
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000763
通过制备化合物9时所用的方法，使用酸SM-XV和2-氨基-1,3,4-噻二唑作为起始材料，反应时间为6小时，合成化合物37，产率为52％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.20-2.70(m,16H),2.80–2.95(m,2H),6.85-7.03(m,2H),7.22-7.38(m,1H),9.15(s,1H),12.56(br s,1H)。
化合物38
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000771
通过与化合物2相同的方法，反应时间为2小时，由化合物37制备化合物38，产率为96％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.20-2.80(m,16H),2.80–2.95(m,2H),6.85-7.03(m,2H),7.22-7.38(m,1H),9.14(s,1H),10.19(s,1H),12.57(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):425(M-H2O+1)。
化合物39
N,N-二乙基-3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000772
通过制备化合物3时所用的方法，使用酸SM-XV和二乙胺作为起始材料，反应时间为4小时，合成化合物39，产率为52％。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.08-1.24(m,6H),1.31-2.57(m,16H),2.78-3.11(m,2H),3.19–3.57(m,4H),6.73-6.92(m,2H),7.20(br d,1H)。
化合物40
N,N-二乙基-3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000773
通过与化合物2相同的方法，反应时间为5小时，由化合物39制备化合物40，产率为76％。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.13(s,3H),1.08-1.24(m,6H),1.31-2.57(m,15H),2.78-3.11(m,3H),3.19–3.57(m,4H),6.73-6.92(m,2H),7.04(br s,1H),7.18-7.25(m,1H)。
化合物41
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000781
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XV和2-氨基-5-异丙基吡啶作为起始材料，以过夜为反应时间，合成化合物41，产率为60％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.20(d,6H),1.28-2.49(m,16H),2.74–3.02(m,3H),6.79-7.03(m,2H),7.19-7.39(m,1H),7.66(d,1H),8.02(d,1H),8.19(s,1H),10.43(s,1H)。
化合物42
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000782
通过与化合物2相同的方法，反应时间为4小时，由化合物41制备化合物42，产率为64％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.20(d,6H),1.28-2.49(m,15H),2.50-2.74(m,1H),2.75–3.02(m,3H),6.79-7.03(m,2H),7.19-7.39(m,1H),7.65(dd,1H),8.02(d,1H),8.19(d,1H),10.18(s,1H),10.45(s,1H)。
化合物43
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000791
将酸SM-XVII(100mg，0.28mmol，100mol-％)溶解在干DCM(2ml)中。在氮气气氛下将SOCl2(40μl，200mol-％)加入反应混合物中并回流30分钟，随后加入额外量的SOCl2(20μl)，继续回流1.5小时。将无水吡啶(112μl，500mol-％)和3-氨基哒嗪(54mg，200mol-％)溶解在干DCM/DMF(1ml，体积1:1)中并滴加到反应混合物中。于室温搅拌直至反应完成后，反应混合物用DCM稀释，随后用稀HCl溶液、水和盐水稀释，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，沉淀通过色谱纯化，制得化合物43，产率为25％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.06(s,3H),1.38-2.75(m,16H),2.90(m,2H),7.09-7.22(m,3H),7.54(dd,1H),8.63(d,1H),8.93(d,1H),10.95(br s,1H)。
化合物44
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000792
通过与化合物2相同的方法，于室温搅拌过夜，由化合物43制备化合物44。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.10(s,3H),1.31-2.99(m,16H),2.90(m,2H),7.07-7.21(m,3H),7.54(dd,1H),8.14(br s,1H),8.61(d,1H),8.96(d,1H),10.75(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):475/477(M+Na)。
化合物45
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4,5-二氢噻唑-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000801
通过与化合物9相同的方法，于室温搅拌3小时，由酸SM-XVII制备化合物45。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.05(s,3H),1.50-2.56(m,17H),2.94(m,2H),3.35(dd,2H),3.97(dd,2H),7.09-7.22(m,3H)。
化合物46
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4,5-二氢噻唑-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000802
通过与化合物2相同的方法，由化合物45制备化合物46。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.08(s,3H),1.54-2.41(m,18H),2.91-3.20(m,6H),7.07-7.21(m,3H).MS m/z 460/462。
化合物47
(13S,15R)-3-氯-13-甲基-15-(3-氧代-3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙基)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17H-环戊烷[a]菲-17-酮
Figure GDA0003671911880000803
通过与化合物9相同的方法，使用8-氧杂-2-氮杂-螺(4,5)癸烷盐酸盐作为胺，由酸SM-XVII制备化合物47，产率为94％。反应时间为4.5小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.96(s,3H),1.11-2.45(m,22H),2.75–3.00(m,2H),3.20(s,1H),3.30-3.70(m,7H),7.08-7.22(m,2H),7.25-7.38(m,1H)。
化合物48
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-1-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-1-酮
Figure GDA0003671911880000811
采用与化合物2相同的方法，通过回流5.5小时由化合物47制备化合物48，产率为92％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.01(s,3H),1.20-2.45(m,21H),2.50-2.75(m,1H),2.75–3.00(m,2H),3.20(s,1H),3.30-3.70(m,7H),7.08-7.22(m,2H),7.25-7.38(m,1H),10.17(s,1H)。
化合物49
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000812
采用与化合物3相同的方法，通过在+50℃搅拌数天，由酸SM-XVII制备化合物49，产率为56％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.06(s,3H),1.45-2.43(m,15H),2.67(m,2H),2.92(m,2H),4.07(s,3H),7.04-7.22(m,4H),8.47(d,1H),10.0(br s,1H)。
化合物50
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000813
采用与化合物2相同的方法，通过回流2小时，由化合物49制备化合物50，产率为36％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.50-3.03(m,20H),4.09(s,3H),7.03-7.21(m,4H),8.51(d,1H),9.01(br s,1H),10.89(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):483/485(M+)。
化合物51
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N,N-二乙基丙酰胺
Figure GDA0003671911880000821
通过与化合物9相同的方法，在室温搅拌过夜，由酸SM-XVII和二乙胺作为酰胺制备化合物51，产率为63％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.15(td,6H),1.44-2.40(m,16H),2.93(m,2H),3.34(m,4H),7.09-7.23(m,3H)。
化合物52
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N,N-二乙基丙酰胺
Figure GDA0003671911880000822
采用与化合物2相同的方法，通过回流3个小时，由化合物51制备化合物52，产率为98％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.12(s,3H),1.16(td,6H),1.34-2.44(m,16H),2.83-2.97(m,3H),3.34(m,4H),7.08-7.22(m,3H)。
化合物53
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000823
通过与化合物1相同的方法，使用3-氨基-5-甲基异噁唑作为胺，在DCM中合成化合物53，产率为94％。反应时间为6小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.15-2.45(m,16H),2.37(s,3H),2.80–3.00(m,2H),6.64(s,1H),7.08-7.22(m,2H),7.25-7.38(m,1H),10.88(br s,1H)。
化合物54
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000831
采用与化合物2相同的方法，通过回流2小时，由化合物53制备化合物54，产率为92％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.02(s,3H),1.15-2.45(m,15H),2.37(s,3H),2.55-2.75(m,1H),2.80–3.00(m,2H),6.64(s,1H),7.08-7.22(m,2H),7.25-7.38(m,1H),10.19(s,1H),10.89(br s,1H)。
化合物55
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000832
通过与化合物9相同的方法，使用2-氨基-4-甲氧基吡啶作为胺并于室温搅拌反应过夜，由酸SM-XVII制备化合物55，产率为51％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.15-2.45(m,16H),2.80–3.00(m,2H),3.80(s,3H),6.65-6.75(dd,1H),7.08-7.22(m,2H),7.25-7.38(m,1H),7.72-7.73(d,1H),8.12(d,1H),10.47(br s,1H)。
化合物56
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000841
采用与化合物2相同的方法，通过回流1.5小时，由化合物55制备化合物56，产率为84％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.15-2.45(m,15H),2.55-2.75(m,1H),2.80–3.00(m,2H),3.80(s,3H),6.65-6.75(dd,1H),7.08-7.22(m,2H),7.25-7.38(m,1H),7.72-7.73(d,1H),8.12(d,1H),10.19(s,1H),10.48(br s,1H)。
化合物57
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000842
通过与化合物1相同的方法，在DCM中由酸SM-XVII合成化合物57。反应时间为4小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.22-2.47(m,16H),2.75–3.02(m,2H),7.06-7.22(m,2H),7.22-7.37(m,1H),7.72(td,1H),8.14(dd,1H),8.31(d,1H),10.62(s,1H)。
化合物58
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000843
通过与化合物2相同的方法，由化合物57制备化合物58。反应时间在50℃为2小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.23-2.46(m,15H),2.56–2.77(m,1H),2.80–2.95(m,2H),7.10-7.32(m,2H),7.23-7.36(m,1H),7.72(td,1H),8.15(dd,1H),8.31(d,1H),10.19(s,1H),10.63(s,1H).MS m/z(TOF ES+):470(M+1)。
化合物59
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000851
通过与化合物1相同的方法，使用3-甲基吡啶-2-胺作为胺，在DCM中由酸SM-XVII合成化合物59，产率为54％。反应首先搅拌3小时，然后加入额外量(100mol-％)的胺和T3P，并继续搅拌过夜。最终反应回流4小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.15-2.45(m,16H),2.15(s,3H),2.80–3.00(m,2H),7.10-7.25(m,3H),7.26-7.33(m,1H),7.66(d,1H),8.24(d,1H),10.00(br s,1H)。
化合物60
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000852
采用与化合物2相同的方法，通过在50℃搅拌2小时，由化合物59制备化合物60，产率为93％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.15-2.45(m,15H),2.15(s,3H),2.60-2.79(m,1H),2.80–3.00(m,2H),7.10-7.25(m,3H),7.26-7.33(m,1H),7.66(d,1H),8.24(d,1H),10.01(br s,1H),10.20(s,1H)。
化合物61
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000861
通过与化合物1相同的方法，在DCM中由酸SM-XVII合成化合物61。反应时间为3小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.20-2.47(m,16H),2.80–2.90(m,2H),7.10-7.23(m,2H),7.23-7.42(m,2H),7.76(dd,1H),8.24(dd,1H),10.28(s,1H)。
化合物62
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000862
通过与化合物2相同的方法，由化合物61制备化合物62。反应时间在50℃为2.5小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.12-2.46(m,15H),2.56–2.77(m,1H),2.80–2.95(m,2H),7.10-7.22(m,2H),7.23-7.42(m,2H),7.76(td,1H),8.24(dd,1H),10.19(s,1H),10.29(s,1H)。
化合物63
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噁唑-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000863
通过与化合物3相同的方法，使用2-氨基-5-甲基噁唑作为胺，由酸SM-XVII制备化合物63，产率为52％。反应时间为3小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.15-2.47(m,19H),2.80–2.90(m,2H),6.68(s,1H),7.10-7.23(m,2H),7.24-7.35(m,1H),10.95(br s,1H)。
化合物64
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噁唑-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000871
通过与化合物2相同的方法，由化合物63制备化合物64，产率为89％。反应时间为2.5小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.02(s,3H),1.15-2.47(m,18H),2.55-2.75(m,1H),2.80–2.90(m,2H),6.68(s,1H),7.10-7.23(m,2H),7.24-7.35(m,1H),10.19(s,1H),10.96(br s,1H)。
化合物65
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000872
采用与化合物3相同的方法，通过在+50℃搅拌2小时，由酸SM-XVII制备化合物65，产率为62％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.35-2.42(m,16H),2.89(m,2H),3.80(s,3H),7.15(br s,2H),7.31-7.44(m,2H),8.02(m,2H),10.37(br s,1H)。
化合物66
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000873
采用与化合物2相同的方法，通过回流2.5小时，由化合物65制备化合物66，产率为93％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.38-2.45(m,16H),2.86(m,2H),3.80(s,3H),7.14(br s,2H),7.27-7.44(2x m,2H),8.03(m,2H),10.18(br s,1H),10.38(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):482/484(M+)。
化合物67
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000881
采用与化合物3相同的方法，通过在+50℃搅拌5小时然后于室温搅拌过夜，由酸SM-XVII制备化合物67，产率为41％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.05(s,3H),1.37-2.60(m,16H),2.92(m,2H),7.03-7.15(m,4H),7.73(t,1H),8.19–8.28(m,2H),8.58(br s,1H)。
化合物68
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000882
采用与化合物2相同的方法，通过回流1小时，由化合物67制备化合物68，产率为90％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.14(s,3H),1.42-2.58(m,16H),2.88–3.03(m,3H),7.07(br s,3H),7.18(m,1H),7.74(t,1H),8.26(d,2H),8.97(br s,1H),9.66(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):452/454(M+)。
化合物69
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000891
采用与化合物43相同的方法，通过于室温搅拌1.5小时，由酸SM-XVII制备化合物69，产率为40％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.06(s,3H),1.44-2.54(m,19H),2.91(m,2H),6.89(d,1H),7.09-7.22(m,3H),8.06(br s,1H),8.13(d,1H),8.49(br s,1H)。
化合物70
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000892
采用与化合物2相同的方法，通过回流1小时，由化合物69制备化合物70，产率为46％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.15(s,3H),1.44-2.51(m,21H),2.91(m,2H),6.89(d,1H),7.08-7.22(m,3H),8.08–8.13(m,2H),8.54(br s,1H),8.83(br s,1H)。
化合物71
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000893
采用与化合物43相同的方法，通过于室温搅拌1.5小时，由酸SM-XVII制备化合物71，产率为37％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.46-2.42(m,16H),2.93(m,2H),7.10-7.19(m,3H),7.93-8.08(m,2H),8.35(d,1H),8.56(s,1H)。
化合物72
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000901
采用与化合物2相同的方法，通过回流2小时，由化合物71制备化合物72，产率为96％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.14(s,3H),1.42-2.70(m,17H),2.91(m,3H),7.09-7.22(m,3H),7.96(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H).MS m/z(TOF ES+):477/479(M+)。
化合物73
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000902
通过与化合物1相同的方法，使用氨基吡嗪作为胺，在DCM中由酸SM-XVII合成化合物73，产率为50％。反应时间为5小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.15-2.65(m,16H),2.80–2.90(m,2H),7.10-7.23(m,2H),7.24-7.35(m,1H),8.30-8.45(m,2H),9.35(s,1H),10.81(br s,1H)。
化合物74
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000903
采用与化合物2相同的方法，通过在40℃搅拌2.4小时，由化合物73制备化合物74，产率为92％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.15-2.79(m,16H),2.80–2.90(m,2H),7.10-7.23(m,2H),7.24-7.35(m,1H),8.30-8.45(m,2H),9.35(s,1H),10.19(s,1H),10.82(br s,1H)。
化合物75
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000911
通过与化合物9相同的方法，在THF中由酸SM-XVII合成化合物75。反应时间为5小时。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.22-2.47(m,16H),2.55(s,3H),2.80-3.00(m,2H),7.08-7.22(m,2H),7.22-7.37(m,1H),7.54(d,1H),8.22(d,1H),11.04(br s,1H)。
化合物76
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000912
通过与化合物2相同的方法，由化合物75制备化合物76。反应时间为在40℃时4.5小时并在室温过夜。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.12-2.47(m,15H),2.55(s,3H),2.59-2.79(m,1H),2.78-2.96(m,2H),7.05-7.22(m,2H),7.23-7.34(m,1H),7.54(d,1H),8.22(d,1H),10.19(s,1H),11.05(s,1H)。
化合物77
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000921
通过与化合物1相同的方法，使用三乙胺作为碱，5-吗啉吡啶-2-胺作为胺，在DCM中由酸SM-XVII合成化合物77，产率为69％。反应时间为4.5小时。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.15-2.47(m,16H),2.80-3.00(m,2H),3.01-3.15(m,4H),3.70-3.80(m,4H),7.08-7.22(m,2H),7.23-7.35(m,1H),7.37-7.45(m,1H),7.90-8.10(m,2H),10.28(s,1H)。
化合物78
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000922
通过与化合物2相同的方法，由化合物77制备化合物78，产率为66％。反应时间为在40℃至50℃时7小时并在室温下过夜。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.02(s,3H),1.15-2.47(m,15H),2.50-2.75(m,1H),2.80-2.95(m,2H),3.01-3.15(m,4H),3.70-3.80(m,4H),7.08-7.22(m,2H),7.23-7.35(m,1H),7.37-7.45(m,1H),7.90-8.10(m,2H),10.18(s,1H),10.29(s,1H)。
化合物79
N-甲基-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000923
通过与化合物9相同的方法，使用甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺盐酸盐作为胺，由酸SM-XXVI制备化合物79，产率为37％。反应时间为4小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.14-2.48(m,20H),2.60-2.90(m,5H),3.26-3.51(m,2H),3.79-4.04(m,2H),4.40-4.60(m,1H),7.00-7.19(m,3H),7.27(br d,1H).MS m/z(TOF ES+):424(M+1)。
化合物80
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000931
通过与化合物2相同的方法，使用6当量的吡啶并回流2小时，由化合物79制备化合物80，产率为88％。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.02(s,3H),1.10-2.45(m,19H),2.50-2.90(m,6H),3.21-3.57(m,2H),3.76-4.00(m,2H),4.40-4.60(m,1H),7.00-7.19(m,3H),7.27(br d,1H),10.16(m,1H)。
化合物81
3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000932
通过与化合物43相同的方法，使用3-氨基哒嗪作为胺，由酸SM-XXVI制备化合物81，产率为36％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.06(s,3H),1.46–3.00(m,17H),7.10–7.18(m,3H),7.23–7.31(m,2H),7.51(dd,1H),8.62(dd,1H),8.94(dd,1H),10.73(br s,1H)。
化合物82
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000933
通过与化合物2相同的方法，由化合物81制备化合物82，产率为70％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.11(s,3H),1.59–2.66(m,16H),2.87–3.00(m,2H),7.11(m,3H),7.24-7.35(br s,1H),7.53(dd,1H),8.25(br s,1H),8.62(d,1H),8.95(d,1H),10.77(br s,1H)。
化合物83
N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000941
采用与化合物3相同的方法，通过回流2小时，由酸SM-XXVI合成化合物83，产率为40％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.40-2.57(m,17H),2.96(m,2H),3.85(s,3H),7.13–7.18(m,3H),7.24-7.30(m,2H),7.96(d,1H),8.15(d,1H)。
化合物84
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000942
采用与化合物2相同的方法，通过回流2小时，由化合物83制备化合物84，产率为82％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.15(s,3H),1.42-2.52(m,16H),2.92(m,3H),3.84(s,3H),7.12–7.16(m,3H),7.30(m,1H),7.96(d,1H),8.15(d,1H),8.44(br s,1H),8.77(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):448(M+1)。
化合物85
3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000943
通过与化合物1相同的方法，使用三乙胺作为碱，在DCM中由酸SM-XXVI合成化合物85，产率为29％。反应时间为3.5小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.10-2.50(m,23H),2.80–2.95(m,2H),3.01-3.19(m,4H),7.03-7.19(m,3H),7.27(br d,1H),7.35-7.43(m,1H),7.90-8.02(m,2H),10.26(s,1H)。
化合物86
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000951
通过与化合物2相同的方法，由化合物85制备化合物86，产率为11％。反应在50℃搅拌2小时。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.13(s,3H),1.25-2.55(m,19H),2.56-2.65(m,4H),2.80-3.07(m,2H),3.12-3.30(m,4H),7.03-7.22(m,3H),7.25-7.35(m,2H),7.91(d,1H),8.11(d,1H).MS m/z(TOF ES+):516(M+1)。
化合物87
3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000952
通过与化合物3相同的方法，使用200mol-％的EDCI和HOBT，在THF中由酸SM-XXVI合成化合物87，产率为27％。反应时间为6小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.12-2.48(m,19H),2.80–2.95(m,2H),6.92(d,1H),7.02-7.19(m,3H),7.27(br d,1H),7.95(s,1H),8.15(d,1H),10.41(s,1H)。
化合物88
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000961
通过与化合物2相同的方法，由化合物87制备化合物88，产率为48％。反应时间在50℃为1.5小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.04(s,3H),1.12-2.47(m,18H),2.58-2.76(m,1H),2.80–2.95(m,2H),6.92(d,1H),7.02-7.19(m,3H),7.27(br d,1H),7.96(s,1H),8.15(d,1H),10.18(s,1H),10.43(s,1H).MS m/z(TOF ES+):432(M+1)。
化合物89
3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000962
通过与化合物1相同的方法，使用三乙胺作为碱，在DCM中由酸SM-XXVI合成化合物89，产率为29％。反应时间为5小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.10-2.46(m,16H),2.80–2.95(m,2H),3.01-3.19(m,4H),3.63-3.84(m,4H),7.03-7.19(m,3H),7.27(br d,1H),7.40(dd,1H),7.88-8.07(m,2H),10.28(s,1H)。
化合物90
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000963
通过与化合物2相同的方法，由化合物89制备化合物90，产率为55％。反应时间在+50℃为5小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.23-2.46(m,15H),2.56-2.75(m,1H),2.80–2.95(m,2H),3.02-3.14(m,4H),3.65-3.84(m,4H),6.99-7.18(m,3H),7.26(br d,1H),7.40(dd,1H),7.89-8.07(m,2H),10.17(s,1H),10.30(s,1H)。
化合物91
N,N-二甲基-6-(3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)烟酰胺
Figure GDA0003671911880000971
通过与化合物1相同的方法，使用三乙胺作为碱，在DCM中由酸SM-XXVI合成化合物91，产率为12％。反应时间为6小时。
1H NMR(200MHz,CDCl3)1.08(s,3H)1.13-2.67(m,16H)2.91-3.01(m,2H)3.08(brs,6H)7.06-7.22(m,3H)7.23-7.39(m,1H)7.81(dd,1H),8.15(br s,1H),8.25(d,1H)8.39(d,1H)。
化合物92
6-(3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺
Figure GDA0003671911880000972
通过与化合物2相同的方法，由化合物91制备化合物92，产率定量。反应时间在50℃为1.5小时。
1H NMR(200MHz,CDCl3)1.15(s,3H)1.21-2.73(m,15H)2.82-3.03(m,3H)3.09(brs,6H)7.05-7.23(m,3H)7.25-7.37(m,1H)7.82(dd,1H),8.28(d,1H)8.40(d,1H),8.61(brs,1H)。
化合物93
3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000981
通过与化合物3相同的方法，由酸SM-XXVI合成化合物93，产率为22％。反应时间为2.5小时。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.10-2.48(m,24H),2.76–2.95(m,2H),7.02-7.19(m,3H),7.26(m,1H),8.01(s,1H),9.15(s,1H),11.68(br s,1H)。
化合物94
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000982
通过与化合物2相同的方法，由化合物93制备化合物94，产率为74％。反应时间在50℃为2小时。
1H NMR(200MHz,CDCl3)1.13(s,3H),1.35-2.64(m,23H),2.78-3.08(m,3H),6.90(br s,1H),7.06-7.21(m,3H),7.28-7.41(m,1H),8.19(br s,1H)8.23(s,1H),9.61(br s,1H)。
化合物95
N-(5-异丙基吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000983
通过与化合物9相同的方法，在室温搅拌过夜，由酸SM-XXVI合成化合物95，产率为37％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.24&1.28(2x s,6H),1.45-2.58(m,16H),2.95(m,3H),7.13–7.18(m,3H),7.29-7.31(m,1H),7.58(dd,1H),8.07(d,1H),8.14(br s,2H)。
化合物96
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000991
采用与化合物2相同的方法，通过回流2小时，由化合物95制备化合物96，产率为80％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.16(s,3H),1.24&1.27(2x s,6H),1.48-2.53(m,16H),2.94(m,3H),7.11(m,3H),7.26(m,1H),7.60(d,1H),8.16(m,2H),8.89(br s,1H).9.69(brs,1H).MS m/z(TOF ES+):460(M+1)。
化合物97
N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880000992
通过与化合物1相同的方法，使用2-氨基-5-氟吡啶作为胺，在DCM中由酸SM-XXVI合成化合物97，产率为14％。反应时间为4.5小时。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.20-2.77(m,16H),2.80-3.15(m,2H),7.06-7.23(m,3H),7.25-7.37(m,1H),7.38-7.52(m,1H),7.90(br s,1H),8.13(d,1H),8.23(dd,1H)。
化合物98
N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001001
采用与化合物2相同的方法，通过在50℃搅拌3小时，由化合物97制备化合物98，产率为75％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.14-2.75(m,16H),2.80-3.00(m,2H),6.96-7.20(m,3H),7.21-7.30(m,1H),7.72(td,1H),8.15(dd,1H),8.31(d,1H),10.18(s,1H),10.63(s,1H)。
化合物99
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001002
通过与化合物1相同的方法，使用2-氨基-5-氰基吡啶作为胺，在DCM中由酸SM-XXVI合成化合物99，产率为39％。反应时间为5小时。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.08(s,3H),1.20-2.70(m,16H),2.80-3.15(m,2H),7.06-7.23(m,3H),7.25-7.37(m,1H),7.95(dd,1H),8.07(br s,1H),8.36(d,1H),8.56(d,1H)。
化合物100
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001003
采用与化合物2相同的方法，通过在50℃搅拌3小时，由化合物99制备化合物100，产率为33％。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.14(s,3H),1.35-2.70(m,15H),2.80-3.15(m,3H),7.06-7.23(m,3H),7.25-7.37(m,1H),7.85(s,1H),7.95(dd,1H),8.28(br s,1H),8.37(d,1H),8.56(d,1H)。
化合物101
N-(3-羟基吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001011
通过与化合物9相同的方法，使用2-氨基-3-羟基吡啶作为胺，由酸SM-XXVI制备化合物101，产率为6％。反应时间为5小时。
1H NMR(200MHz,CDCl3+MeOH-d4):1.08(s,3H),1.20-2.72(m,16H),2.80-3.15(m,2H),7.06-7.23(m,4H),7.25-7.38(m,2H),7.84(dd,1H)。
化合物102
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-羟基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001012
采用与化合物2相同的方法，通过在50℃搅拌3小时，由化合物101制备化合物102，产率为34％。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.13(s,3H),1.20-2.72(m,15H),2.80-3.15(m,3H),7.06-7.23(m,4H),7.25-7.36(m,1H),7.39(dd,1H),7.88(dd,1H),9.29(br s,1H),10.31(br s,1H)。
化合物103
3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001021
通过与化合物3相同的方法，使用2-氨基吡啶作为胺，由酸SM-XXVI制备化合物103，产率为16％。反应时间为6.5小时。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.99(s,3H),1.14-2.45(m,16H),2.80-3.00(m,2H),7.00-7.15(m,4H),7.21-7.30(m,1H),7.70-7.82(m,1H),8.10(d,1H),8.28-8.33(m,1H),10.50(s,1H)。
化合物104
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001022
采用与化合物2相同的方法，通过在50℃搅拌1小时，由化合物103制备化合物104，产率为58％。
1H NMR(200MHz,CDCl3+MeOH-d4):1.15(s,3H),1.20-2.70(m,15H),2.80-3.10(m,3H),7.00-7.17(m,4H),7.21-7.35(m,1H),7.68-7.82(m,1H),8.20-8.33(m,2H),8.72(brs,1H),9.16(br s,1H)。
化合物105
N-(4-甲氧基吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001023
通过与化合物9相同的方法，使用2-氨基-4-甲氧基吡啶作为胺，由酸SM-XXVI制备化合物105，产率为17％。反应搅拌过夜。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.20-2.60(m,16H),2.80-3.15(m,2H),3.88(s,3H),6.60(dd,1H),7.06-7.23(m,3H),7.25-7.37(m,1H),7.83(d,1H),8.05(d,1H),8.09(br s,1H)。
化合物106
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001031
通过化合物2的方法的改型，使用甲醇作为共溶剂并在室温搅拌3小时，由化合物105制备化合物106，产率为90％。
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.15(s,3H),1.20-2.65(m,15H),2.80-3.15(m,3H),3.88(s,3H),6.60(dd,1H),7.06-7.23(m,3H),7.25-7.37(m,1H),7.86(d,1H),8.05(d,1H),8.60(br s,1H),8.78(br s,1H)。
化合物107
3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噁唑-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001032
通过与化合物3相同的方法，使用2-氨基-5-甲基噁唑作为胺，由酸SM-XXVI制备化合物107，产率为26％。反应时间为2.5小时。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.14-2.45(m,19H),2.80–2.98(m,2H),6.69(s,1H),7.05-7.20(m,3H),7.20-7.30(m,1H),10.96(br s,1H)。
化合物108
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噁唑-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001041
采用与化合物2相同的方法，通过在50℃搅拌1.5小时，由化合物107制备化合物108，产率定量。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.20-2.75(m,19H),2.80–2.95(m,2H),6.69(s,1H),7.05-7.20(m,3H),7.20-7.30(m,1H),10.18(s,1H),10.96(br s,1H)。
化合物109
3-((13S,15R,E)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001042
使用3-氨基-5-甲基异噁唑作为胺，在三乙胺的存在下通过与化合物1相同的方法，由酸XXVI制备化合物109，产率为22％。反应时间为5小时。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):0.97(s,3H),1.29-2.44(m,19H),2.86(m,2H),6.63(s,1H),7.09-7.25(m,3H),7.28(m,1H),10.88(s,1H).MS m/z(TOF ES+):407(M+1),429(M+Na)。
化合物110
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001043
通过与化合物2相同的方法，由化合物109制备化合物110。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.12(s,3H),1.37-2.66(m,18H),2.86–3.00(m,2H),6.76(s,1H),7.09-7.20(m,3H),7.30-7.31(m,1H),7.49(br s,1H),10.18(s,1H),9.49(br s,1H).MS m/z(TOF ES+):422(M+1)。
化合物111
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001051
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-IX和2-氨基-5-异丙基吡啶作为起始材料，在4小时的反应时间内在THF中合成化合物111，色谱纯化后产率为20％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.25(s,3H),1.28(s,3H),1.34-2.60(m,17H),2.72-3.05(m,2H),6.83-6.92(m,1H),7.05-7.18(m,2H),7.57-7.63(m,1H),8.09-8.17(m,2H),8.49(br s,1H)。
化合物112
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001052
通过与实施例2相同的方法在1.5小时的反应时间内由化合物111制备化合物112，产率为70％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.15(s,3H),1.24(s,3H),1.28(s,3H),1.34-2.60(m,16H),2.72-3.05(m,3H),6.82-6.92(m,1H),7.05-7.18(m,2H),7.57-7.64(m,1H),8.09-8.19(m,2H),8.84(br s,1H)。
化合物113
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001053
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-IX和5-吗啉吡啶-2-胺作为起始材料，三乙胺作为碱，在2小时的反应时间内在DCM中合成化合物113，色谱纯化后产率为82％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.46(m,16H),2.63-2.80(m,1H),2.81-2.96(m,1H),3.03-3.15(m,4H),3.68-3.80(m,4H),6.90-7.03(m,1H),7.10-7.22(m,2H),7.40(dd,1H),7.95-8.01(m,2H),10.29(s,1H)。
化合物114
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001061
通过与实施例2相同的方法，在50℃至80℃时反应时间为6.5小时，由化合物113制备化合物114，色谱纯化后产率为65％。反应需要300mol-％的盐酸羟胺和800mol-％的吡啶。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-2.46(m,15H),2.63-2.80(m,2H),2.81-2.96(m,1H),3.03-3.15(m,4H),3.68-3.80(m,4H),6.90-7.03(m,1H),7.10-7.22(m,2H),7.40(dd,1H),7.95-8.01(m,2H),10.18(s,1H),10.30(s,1H)。
化合物115
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001062
采用制备化合物1时所用的方法，通过使用酸SM-IX和1-甲基-4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪作为起始材料，三乙胺作为碱，在2小时的反应时间内在DCM中合成化合物115，色谱纯化后产率为83％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.42(m,16H),2.21(s,3H),2.43-2.48(m,4H),2.63-2.80(m,1H),2.81-2.96(m,1H),3.05-3.15(m,4H),6.93-7.03(m,1H),7.10-7.22(m,2H),7.39(dd,1H),7.92-8.00(m,2H),10.27(s,1H)。
化合物116
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001071
通过与实施例2相同的方法，在2小时的反应时间内由化合物115制备化合物16，产率为90％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-2.42(m,15H),2.22(s,3H),2.43-2.48(m,4H),2.63-2.80(m,2H),2.81-2.96(m,1H),3.05-3.15(m,4H),6.93-7.00(m,1H),7.10-7.22(m,2H),7.39(dd,1H),7.92-8.00(m,2H),10.19(s,1H),10.28(s,1H).MS m/z(TOF ES+):534(M+1)。
化合物117
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基丙酰胺
Figure GDA0003671911880001072
采用制备化合物9时所用的方法，通过使用酸SM-IX和盐酸甲胺作为起始材料，在2小时的反应时间内合成化合物117，色谱纯化后产率为44％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.96(s,3H),1.28-2.42(m,16H),2.55/2.58(2x s,3H,异构体),2.63-2.96(m,2H),6.93-7.03(m,1H),7.10-7.25(m,2H),7.70-7.80(m,1H)。
化合物118
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-甲基丙酰胺
Figure GDA0003671911880001073
通过与实施例2相同的方法在1.5小时的反应时间内由化合物117制备化合物118，产率为97％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.01(s,3H),1.28-2.45(m,15H),2.55/2.57(2x s,3H,异构体),2.62-2.96(m,3H),6.90-7.03(m,1H),7.10-7.25(m,2H),7.70-7.82(m,1H),10.18(s,1H)。
化合物119
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N,N-二甲基丙酰胺
Figure GDA0003671911880001081
使用酸SM-IX和盐酸二甲胺作为起始材料，在2小时的反应时间内，通过制备化合物9时所用的方法合成化合物119，产率为85％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.28-2.40(m,16H),2.62-2.94(m,2H),2.82(s,3H),2.97(s,3H),6.90-7.03(m,1H),7.10-7.25(m,2H)。
化合物120
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N,N-二甲基丙酰胺
Figure GDA0003671911880001082
通过以实施例2相同的方法，在1小时的反应时间内，由化合物119制备化合物120，产率为32％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.13(s,3H),1.24-2.60(m,15H),2.62-3.00(m,3H),2.97(s,3H),3.03(s,3H),6.80-6.92(m,1H),7.04-7.18(m,2H),8.34(br s,1H)。
化合物121
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001083
通过制备化合物9时所用的方法，使用酸SM-IX和4-氨基四氢吡喃作为起始材料，在5小时的反应时间内合成化合物121，色谱纯化后产率为56％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.96(s,3H),1.30-2.41(m,20H),2.67-2.76(m,1H),2.85-2.90(m,1H),3.29-3.30(m,2H),3.70-3.77(m,1H),3.80-3.83(m,2H),6.94-7.00(m,1H),7.10-7.22(m,2H),7.84(d,1H)。
化合物122
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001091
通过与实施例2相同的方法，在1.5小时的反应时间内由化合物121制备化合物122，产率定量。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.01(s,3H),1.28-2.40(m,19H),2.60-2.76(m,2H),2.82-2.90(m,1H),3.29-3.30(m,2H),3.70-3.77(m,1H),3.80-3.83(m,2H),6.94-7.00(m,1H),7.10-7.20(m,2H),7.86(d,1H),10.18(s,1H)。
化合物123
N-环己基-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001092
通过制备化合物9时所用的方法，使用酸SM-IX和环己胺作为起始材料，在2小时的反应时间内合成化合物123，色谱纯化后产率为64％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.95(s,3H),1.10-2.41(m,26H),2.67-2.76(m,1H),2.84-2.91(m,1H),3.50-3.53(m,1H),6.94-7.00(m,1H),7.10-7.22(m,2H),7.71(br d,1H)。
化合物124
N-环己基-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001101
通过与实施例2相同的方法，在1小时的反应时间内由化合物123制备化合物124，色谱纯化后产率为73％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.00(s,3H),1.10-2.40(m,25H),2.59-2.76(m,2H),2.82-2.90(m,1H),3.45-3.55(m,1H),6.94-7.00(m,1H),7.10-7.20(m,2H),7.72(br d,1H),10.17(s,1H)。
化合物125
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001102
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-IX和氨基吡嗪作为起始材料，在5小时的反应时间内在DCM中合成化合物125，色谱纯化后产率为53％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.99(s,3H),1.30-2.60(m,16H),2.69-2.78(m,1H),2.84-2.92(m,1H),6.94-7.00(m,1H),7.12-7.20(m,2H),8.33-8.40(m,2H),9.35(s,1H),10.81(s,1H)。
化合物126
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001103
通过与实施例2相同的方法，在2.5小时的反应时间内由化合物125制备化合物126，产率为48％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.15(s,3H),1.34-2.65(m,15H),2.72-2.87(m,1H),2.90-3.00(m,2H),6.82-6.90(m,1H),7.05-7.15(m,2H),8.15(s,1H),8.10-8.20(br s,1H),8.24-8.26(m,1H),8.36-8.38(m,1H),9.56(s,1H)。
化合物127
(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-氧代-3-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙基)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17H-环戊烷[a]菲-17-酮
Figure GDA0003671911880001111
通过制备化合物9时所用的方法，使用酸SM-IX和8-氧杂-2-氮杂-螺(4,5)癸烷盐酸盐化合物作为起始材料，在4小时的反应时间内合成化合物127，产率为93％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.30-2.45(m,22H),2.65-2.76(m,1H),2.84-2.91(m,1H),3.19-3.22(m,1H),3.29-3.42(m,2H),3.46-3.65(m,5H),6.94-7.00(m,1H),7.10-7.22(m,2H)。
化合物128
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-1-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-1-酮
Figure GDA0003671911880001112
通过与实施例2相同的方法，在2小时的反应时间内由化合物127合成化合物128，产率为90％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.02(s,3H),1.30-2.45(m,21H),2.60-2.75(m,2H),2.82-2.91(m,1H),3.19-3.22(m,1H),3.29-3.42(m,2H),3.46-3.65(m,5H),6.94-7.00(m,1H),7.10-7.22(m,2H),10.17(s,1H)。
化合物129
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001113
通过制备化合物3时所用的方法，使用200mol-％的EDCI和HOBT以及酸SM-IX和2-氨基-4-甲基吡啶作为起始材料，在4.5小时的反应时间内在THF中合成化合物129，色谱纯化后产率为37％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.48(m,16H),2.30(s,3H),2.65-2.78(m,1H),2.80-2.92(m,1H),6.90-6.93(m,1H),6.94-7.00(m,1H),7.10-7.21(m,2H),7.95(s,1H),8.13-8.17(m,1H),10.42(s,1H)。
化合物130
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001121
通过与实施例2相同的方法，在2小时的反应时间内由化合物129制备化合物130，产率为81％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-2.48(m,15H),2.30(s,3H),2.62-2.78(m,2H),2.80-2.92(m,1H),6.90-6.93(m,1H),6.94-7.00(m,1H),7.10-7.21(m,2H),7.95(s,1H),8.13-8.17(m,1H),10.19(s,1H),10.43(s,1H)。
化合物131
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001122
通过制备化合物3时所用的方法，使用酸SM-IX和2-氨基-4-甲氧基吡啶作为起始材料，在THF中于室温反应10小时并过夜合成化合物131，色谱纯化后产率为47％。反应需要250mol-％的胺、EDCI和HOBT。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.48(m,16H),2.65-2.78(m,1H),2.80-2.92(m,1H),3.81(s,3H),6.68-6.72(m,1H),6.94-7.00(m,1H),7.10-7.21(m,2H),7.73(s,1H),8.10-8.13(m,1H),10.47(s,1H)。
化合物132
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001131
通过与实施例2相同的方法，在1小时的反应时间内由化合物131制备化合物132，产率为60％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-2.48(m,15H),2.59-2.78(m,2H),2.80-2.92(m,1H),3.81(s,3H),6.68-6.72(m,1H),6.94-7.00(m,1H),7.10-7.21(m,2H),7.74(s,1H),8.10-8.13(m,1H),10.19(s,1H),10.49(s,1H)。
化合物133
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001132
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XV和3-氨基-5-甲基异噁唑作为起始材料，在4.5小时的反应时间内在DCM中以定量的产率合成化合物133。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.25-2.45(m,16H),2.36(s,3H),2.80-2.95(m,2H),6.63(s,1H),6.83-7.00(m,2H),7.24-7.35(m,1H),10.88(br s,1H)。
化合物134
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001133
通过与实施例2相同的方法，在2小时的反应时间内由化合物133制备化合物134，产率为78％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):1.02(s,3H),1.25-2.45(m,15H),2.37(s,3H),2.58-2.74(m,1H),2.80-2.95(m,2H),6.64(s,1H),6.87-7.00(m,2H),7.24-7.35(m,1H),10.18(s,1H),10.89(br s,1H)。
化合物135
(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-吗啉-3-氧代丙基)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17H-环戊烷[a]菲-17-酮
Figure GDA0003671911880001141
通过制备化合物3时所用的方法，使用酸SM-IX和吗啉作为起始材料，在2小时的反应时间内，在DCM中合成化合物135，产率为83％。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.35-2.37(m,15H),2.76-2.92(m,3H),3.45(br s,4H),3.55(br s 4H),6.93-7.02(m,1H),7.16-7.23(m,2H)。
化合物136
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-1-吗啉丙烷-1-酮
Figure GDA0003671911880001142
通过与化合物2相同的方法，在1小时的反应时间内由化合物135制备化合物136，产率为79％。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):1.13(s,3H),1.35-3.03(m,18H),3.46-3.51(m,2H),3.66-3.72(m,6H),6.82-6.90(m,1H),7.05-7.19(m,2H),8.23(br s,1H)。
化合物137
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001143
通过制备化合物3时所用的方法，使用酸SM-IX和2-氨基吡啶作为起始材料，在过夜的反应时间内在DCM中合成化合物137，产率为51％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.34-1.47(m,3H),1.59-1.68(m,4H),1.78-1.90(m,1H),2.17-2.46(m,8H),2.68-2.82(m,2H),6.95-6.99(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.14-7.20(m,2H),7.76(dd,1H),8.10(d,1H),8.30(dd,1H),10.50(s,1H)。
化合物138
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001151
通过与化合物2相同的方法，在1小时的反应时间内由化合物137制备化合物138，产率为89％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.36-1.77(m,8H),2.08-2.45(m,7H),2.63-2.76(m,2H),2.82-2.89(m,1H),6.94-6.98(m,1H),7.07(m,1H),7.14-7.19(m,2H),7.74(dd,1H),8.10(d,1H),8.30(d,1H),10.19(s,1H),10.52(s,1H)。
化合物139
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001152
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-IX和2-氨基-4-氟吡啶作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中合成化合物139，产率为83％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.36-1.46(m,3H),1.58-1.74(m,4H),1.89-1.94(m,1H),2.16-2.43(m,7H),2.68-2.91(m,3H),6.95-7.04(m,2H),7.05-7.20(m,2H),7.93(dd,1H),8.34(dd,1H),10.83(s,1H)。
化合物140
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001161
通过与化合物2相同的方法，在2小时的反应时间内由化合物139制备化合物140，产率为77％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.35-1.71(m,6H),1.81-1.91(m,2H),2.08-2.14(m,2H),2.30-2.47(m,5H),2.65-2.90(m,3H),6.94-7.04(m,2H),7.10-7.19(m,2H),7.93(dd,1H),8.35(dd,1H),10.19(s,1H),10.84(s,1H)。
化合物141
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001162
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-IX和2-氨基-3-氟吡啶作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中合成化合物141，产率为96％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.34-1.98(m,8H),2.18-2.47(m,8H),2.68-2.77(m,1H),2.84-2.90(m,1H),6.97(m,1H),7.10-7.20(m,2H),7.34(m,1H),7.77(dd,1H),8.24(d,1H),10.28(s,1H)。
化合物142
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001163
通过与化合物2相同的方法，在1小时的反应时间内由化合物141制备化合物142，产率为69％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.04(s,3H),1.33-1.70(m,6H),1.88-2.46(m,9H),2.66-2.90(m,3H),6.94-6.98(m,1H),7.10-7.17(m,2H),7.35(m,1H),7.76(dd,1H),8.24(d,1H),10.19(s,1H),10.28(s,1H)。
化合物143
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001171
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-IX和2-氨基-6-氟吡啶作为起始材料，在2小时的反应时间内在THF中合成化合物143，产率为88％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.35-1.46(m,3H),1.57-1.77(m,4H),1.93(m,1H),2.16-2.47(m,8H),2.68-2.90(m,2H),6.83(dd,1H),6.97(dd,1H),7.12-7.20(m,2H),7.95(dd,1H),8.01(d,1H),10.69(s,1H)。
化合物144
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001172
通过与化合物2相同的方法，在1小时的反应时间内由化合物143制备化合物144，产率为79％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-1.68(m,6H),1.84-1.91(m,2H),2.09-2.16(m,2H),2.31-2.47(m,5H),2.65-2.88(m,3H),6.83(dd,1H),6.96(m,1H),7.12-7.19(m,2H),7.94(dd,1H),8.02(dd,1H),10.19(s,1H),10.71(s,1H)。
化合物145
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001181
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-IX和2-氨基-3,5-二氟吡啶作为起始材料，在2小时的反应时间内在THF中合成化合物145，产率为91％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.34-1.47(m,4H),1.58-1.83(m,4H),1.90-1.95(m,1H),2.17-2.55(m,9H),2.67-2.90(m,2H),6.97(dd,1H),8.01(dd,1H),8.34(d,1H),10.31(s,1H)。
化合物146
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001182
通过与化合物2相同的方法，在1小时的反应时间内由化合物145制备化合物146，产率为84％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-1.68(m,6H),1.88-1.91(m,2H),2.13-2.18(m,2H),2.31-2.45(m,5H),2.66-2.88(m,3H),6.96(m,1H),7.12-7.19(m,2H),8.01(dd,1H),8.34(dd,1H),10.19(s,1H),10.32(s,1H)。
化合物147
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001183
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-IX和2-氨基-5-氰基吡啶作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中合成化合物147，产率为85％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.36-1.97(m,8H),2.17-2.43(m,7H),2.58(m,1H),2.68-2.90(m,2H),6.97(dd,1H),7.12-7.20(m,2H),8.25(m,2H),8.78(d,1H),11.04(s,1H)。
化合物148
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001191
通过与化合物2相同的方法，在1小时的反应时间内由化合物147制备化合物148，产率为71％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-1.66(m,6H),1.88-2.43(m,8H),2.63-2.87(m,4H),6.94-6.98(m,1H),7.14-7.19(m,2H),8.24(s,2H),8.78(d,1H),10.19(s,1H),11.06(s,1H)。
化合物149
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001192
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XV和2-氨基-3-氟吡啶作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中合成化合物149，产率为92％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.35-1.46(m,3H),1.58-1.75(m,4H),1.89-1.92(m,1H),2.11-2.14(m,1H),2.27-2.48(m,7H),2.88(m,2H),6.92(m,2H),7.27-7.36(m,2H),7.76(dd,1H),8.24(d,1H),10.27(s,1H)。
化合物150a
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001193
通过与化合物2相同的方法，在1小时的反应时间内由化合物149制备化合物150。E-和Z-异构体(分别为化合物150a和150b)通过色谱纯化分离。
化合物150a：E-异构体，产率58％：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.14(s,3H),1.43-1.75(m 7H),2.00-2.11(m,2H),2.19(m,1H),2.27-2.36(m,3H),2.51(d,1H),2.59(m,1H),2.78(m,1H),2.90-2.97(m,3H),6.78-6.84(m,2H),7.14(m,1H),7.21(m,1H),7.48(dd,1H),8.00(br s,1H),8.20(d,1H)。
化合物150b：Z-异构体，产率4％：
3-((13S,15R,Z)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001201
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.31(s,3H),1.43-1.87(m,7H),2.16(m,2H),2.30-2.38(m,4H),2.53(d,1H),2.60-3.04(m,5H),6.81-6.85(m,2H),7.16-7.24(m,2H),7.53(m,1H),8.17(d,1H),9.74(br s,1H)。
化合物151
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001202
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XV和2-氨基-3,5-二氟吡啶作为起始材料，在3小时的反应时间内在THF中合成化合物151，产率为96％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.34-1.74(m,7H),1.88-1.96(m,1H),2.11-2.48(m,8H),2.88(m,2H),6.92(m,2H),7.29(dd,1H),8.01(dd,1H),8.34(d,1H),10.31(s,1H)。
化合物152
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001211
通过与化合物2相同的方法，在30分钟的反应时间内由化合物151制备化合物152，产率为55％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.35-1.65(m,6H),1.85-2.44(m,9H),2.66-2.73(m,1H),2.86(m,2H),6.89-6.94(m,2H),7.29(m,1H),8.00(dd,1H),8.34(d,1H),10.19(s,1H),10.32(s,1H)。
化合物153
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001212
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XV和5-吗啉吡啶-2-胺作为起始材料，在2小时的反应时间内在DCM中合成化合物153，色谱纯化后产率为63％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.47(m,16H),2.81-2.96(m,2H),3.06-3.12(m,4H),3.70-3.78(m,4H),6.90-6.95(m,2H),7.25-7.32(t,1H),7.40(dd,1H),7.95-8.01(m,2H),10.28(s,1H)。
化合物154
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001213
通过与实施例2相同的方法，于50℃至70℃的4小时反应时间内，由化合物153制备化合物154，色谱纯化后产率为65％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-2.47(m,15H),2.60-2.70(m,1H),2.81-2.96(m,2H),3.06-3.12(m,4H),3.70-3.78(m,4H),6.90-6.95(m,2H),7.25-7.32(t,1H),7.40(dd,1H),7.95-8.01(m,2H),10.17(s,1H),10.29(s,1H)。
化合物155
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001221
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XVII和2-氨基-4-氟吡啶作为起始材料，在4小时的反应时间内在THF中合成化合物155，产率为90％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.47(m,16H),2.81-2.96(m,2H),7.00-7.06(m,1H),7.14-7.17(m,2H),7.27-7.31(m,1H),7.92(dd,1H),8.30-8.37(m,1H),10.82(s,1H)。
化合物156
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001222
通过与实施例2相同的方法，在2小时的反应时间内由化合物155制备化合物156，色谱纯化后产率为41％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.15(s,3H),1.35-2.65(m,15H),2.81-3.00(m,3H),6.80-6.83(m,1H),7.08-7.11(m,2H),7.15-7.21(m,1H),8.04(dd,1H),8.20-8.25(m,1H),8.50(br s,1H),8.52(br s,1H)。
化合物157
N-(4-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001223
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XXVI和290mol-％的2-氨基-4-氟吡啶作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中合成化合物157，产率为78％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.47(m,16H),2.81-2.96(m,2H),7.00-7.06(m,1H),7.07-7.16(m,3H),7.25-7.30(m,1H),7.92(dd,1H),8.30-8.37(m,1H),10.82(s,1H)。
化合物158
N-(4-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001231
通过与实施例2相同的方法，在1.5小时的反应时间内由化合物157制备化合物158，产率为68％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-2.45(m,15H),2.60-2.72(m,1H),2.81-2.96(m,2H),7.00-7.06(m,1H),7.07-7.16(m,3H),7.25-7.30(m,1H),7.92(dd,1H),8.30-8.37(m,1H),10.18(s,1H),10.84(s,1H)。
化合物159
N-(3-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001232
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XXVI和2-氨基-3-氟吡啶作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中合成化合物159，产率为88％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.99(s,3H),1.30-2.47(m,16H),2.81-2.96(m,2H),7.05-7.16(m,3H),7.26-7.28(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.73-7.79(m,1H),8.23-8.25(m,1H),10.27(s,1H)。
化合物160
N-(3-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001241
通过与实施例2相同的方法，在1小时的反应时间内由化合物159制备化合物160，产率为95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.04(s,3H),1.30-2.47(m,15H),2.65-2.74(m,1H),2.80-2.96(m,2H),7.05-7.16(m,3H),7.26-7.28(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.73-7.79(m,1H),8.23-8.25(m,1H),10.18(s,1H),10.28(s,1H)。
化合物161
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001242
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XVII和2-氨基-3-氟吡啶作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中合成化合物161，产率为81％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.47(m,16H),2.81-2.94(m,2H),7.15-7.16(m,2H),7.28-7.30(m,1H),7.32-7.36(m,1H),7.73-7.79(m,1H),8.23-8.25(d,1H),10.27(s,1H)。
化合物162
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001243
通过与实施例2相同的方法，在2.5小时的反应时间内由化合物161制备化合物162，产率为88％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-2.47(m,15H),2.65-2.73(m,1H),2.81-2.94(m,2H),7.14-7.16(m,2H),7.28-7.30(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.73-7.77(m,1H),8.23-8.24(d,1H),10.19(s,1H),10.28(s,1H)。
化合物163
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001251
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XVII和2-氨基-3,5-二氟吡啶作为起始材料，在5小时的反应时间内在THF中合成化合物163，产率为90％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.47(m,16H),2.80-2.94(m,2H),7.15-7.16(m,2H),7.28-7.30(m,1H),7.98-8.03(m,1H),8.34-8.35(m,1H),10.31(s,1H)。
化合物164
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001252
通过与实施例2相同的方法，在4小时的反应时间内由化合物163制备化合物164，产率为93％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-2.47(m,15H),2.65-2.74(m,1H),2.80-2.94(m,2H),7.14-7.16(m,2H),7.28-7.30(m,1H),7.98-8.03(m,1H),8.34-8.35(m,1H),10.19(s,1H),10.32(s,1H)。
化合物165
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001253
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XXVI和2-氨基-3,5-二氟吡啶作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中合成化合物165，产率为90％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.47(m,16H),2.80-2.94(m,2H),7.05-7.15(m,3H),7.26-7.28(m,1H),7.98-8.03(m,1H),8.34-8.35(m,1H),10.31(s,1H)。
化合物166
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001261
通过与实施例2相同的方法，在3小时的反应时间内由化合物165制备化合物166，色谱纯化后产率为71％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.04(s,3H),1.30-2.47(m,15H),2.65-2.74(m,1H),2.80-2.94(m,2H),7.05-7.15(m,3H),7.26-7.28(m,1H),7.98-8.03(m,1H),8.34-8.35(m,1H),10.18(s,1H),10.32(s,1H)。
化合物167
N-(6-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001262
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XXVI和2-氨基-6-氟吡啶作为起始材料，在4小时的反应时间内在THF中合成化合物167，产率为92％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.47(m,16H),2.80-2.95(m,2H),6.83(dd,1H),7.05-7.15(m,3H),7.26-7.28(m,1H),7.91-7.97(m,1H),8.00-8.03(m,1H),10.69(s,1H)。
化合物168
N-(6-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001271
通过与实施例2相同的方法，在2小时的反应时间内由化合物167制备化合物168，产率为85％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-2.47(m,15H),2.60-2.71(m,1H),2.80-2.95(m,2H),6.83(dd,1H),7.05-7.15(m,3H),7.26-7.28(m,1H),7.91-7.97(m,1H),8.00-8.03(m,1H),10.18(s,1H),10.70(s,1H)。
化合物169
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001272
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XVII和2-氨基-6-氟吡啶作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中合成化合物169，产率为71％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.30-2.47(m,16H),2.80-2.95(m,2H),6.83(dd,1H),7.14-7.17(m,2H),7.28-7.31(m,1H),7.91-7.97(m,1H),8.00-8.03(m,1H),10.68(s,1H)。
化合物170
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001273
通过与实施例2相同的方法，在3小时的反应时间内由化合物169制备化合物170，产率为73％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.02(s,3H),1.30-2.47(m,15H),2.60-2.70(m,1H),2.80-2.95(m,2H),6.83(dd,1H),7.13-7.17(m,2H),7.27-7.30(m,1H),7.90-7.97(m,1H),8.00-8.03(m,1H),10.18(s,1H),10.70(s,1H)。
化合物171
6-(3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺
Figure GDA0003671911880001281
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XVII和6-氨基-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中合成化合物171，产率为85％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.47(m,16H),2.80-2.95(m,2H),2.97(s,6H),7.14-7.17(m,2H),7.28-7.31(m,1H),7.85(dd,1H),8.14(d,1H),8.38(d,1H),10.71(s,1H)。
化合物172
6-(3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺
Figure GDA0003671911880001282
通过与实施例2相同的方法，在1小时的反应时间内由化合物171制备化合物172，产率为78％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.03(s,3H),1.30-2.47(m,15H),2.60-2.72(m,1H),2.80-2.95(m,2H),2.98(s,6H),7.14-7.17(m,2H),7.28-7.31(m,1H),7.85(dd,1H),8.14(d,1H),8.38(d,1H),10.18(s,1H),10.73(s,1H)。
化合物173
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001283
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-XVII和3-氨基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-2-酮作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中合成化合物173，产率为79％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.30-2.47(m,24H),2.80-2.95(m,2H),7.14-7.17(m,2H),7.28-7.31(m,1H),8.01(s,1H),9.14(s,1H),11.68(s,1H)。
化合物174
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001291
通过与实施例2相同的方法，在3小时的反应时间内由化合物173制备化合物174，产率为83％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.02(s,3H),1.29-2.47(m,23H),2.59-2.68(m,1H),2.80-2.94(m,2H),7.14-7.17(m,2H),7.28-7.31(m,1H),8.01(s,1H),9.16(s,1H),10.17(s,1H),11.67(br s,1H)。
化合物175
6-(3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺
Figure GDA0003671911880001292
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-IX和6-氨基-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中以定量的产率合成化合物175。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.98(s,3H),1.30-2.47(m,16H),2.66-2.94(m,2H),2.98(s,6H),6.94-7.00(m,1H),7.12-7.21(m,2H),7.85(dd,1H),8.14(d,1H),8.38(d,1H),10.72(s,1H)。
化合物176
6-(3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺
Figure GDA0003671911880001301
通过与实施例2相同的方法，在1小时的反应时间内由化合物175制备化合物176，产率为91％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.04(s,3H),1.30-2.47(m,15H),2.63-2.94(m,3H),2.98(s,6H),6.93-7.00(m,1H),7.08-7.21(m,2H),7.85(dd,1H),8.15(d,1H),8.38(d,1H),10.19(s,1H),10.73(s,1H)。
化合物177
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001302
通过制备化合物1时所用的方法，使用酸SM-IX和3-氨基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-2-酮作为起始材料，在过夜的反应时间内在THF中合成化合物177，产率为86％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.97(s,3H),1.30-2.47(m,24H),2.65-2.93(m,2H),6.94-7.00(m,1H),7.12-7.21(m,2H),8.01(s,1H),9.15(s,1H),11.68(br s,1H)。
化合物178
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003671911880001303
通过与实施例2相同的方法，在2小时的反应时间内由化合物177制备化合物178，产率为78％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.02(s,3H),1.30-2.47(m,23H),2.58-2.93(m,3H),6.94-7.00(m,1H),7.10-7.21(m,2H),8.02(s,1H),9.17(s,1H),10.17(s,1H),11.67(br s,1H)。
药理学试验
提供以下试验以说明性地证明本发明，且不应被视为在本发明的范围内的限制。此外，分析中化合物的浓度是示例性的，不应视为限制性的。本领域技术人员可以使用本领域中已知的方法来定义药学上的相关浓度。
对17β-羟类固醇脱氢酶1型酶的抑制
17β-HSD1的制造和分离:重组杆状病毒由“Bac-to-Bac表达系统”(Invitrogen)生成。重组杆粒使用“Cellfectin试剂”(Invitrogen)转染Sd9昆虫细胞。60小时后收获细胞；如Puranen,T.J.,Poutanen,M.H.,Peltoketo,H.E.,Vihko,P.T.和Vihko,R.K.(1994)Site-directed mutagenesis of the putative active site of human 17β-hydroxysteroiddehydrogenase type 1.Biochem.J.304:289-293所述分离微粒体级分。在进行酶活性测定前冷冻存储等分试样。
测定——对重组人17β-HSD1的抑制:在浓度为1μM或0.1μM的潜在抑制剂的存在下，重组蛋白(1μg/ml)在20mM的pH 7.4的KH2PO4(具有30nM雌酮(包含800000cpm/ml 3H-雌酮)和1mM NADPH)于室温孵育30分钟。在DMSO中制备抑制剂原液。所有样品中DMSO的最终浓度调整为1％。加入10％三氯乙酸(终浓度)停止酶反应。样品在微量滴定板中以4000rpm离心10分钟。上清液用于配备有Waters Sentry Guard柱的Waters Symmetry C18柱上的反相HPLC。于室温以1ml/分钟的流速在作为流动溶剂的乙腈：水(48:52)中进行等比例HPLC分析。用闪烁分析仪监测洗脱液中的放射性。测定每个样品中雌酮和雌二醇的总放射性，并根据以下公式计算雌酮转化为雌二醇的百分比：
Figure GDA0003671911880001311
相应计算抑制率的百分比：抑制率％＝100-转化率％
测定示例性化合物的抑制率％的值，并将结果汇总在表2中。
对17β-羟类固醇脱氢酶2型酶的抑制
17β-HSD2的制造和分离：与17β-HSD1类似，重组杆状病毒由“Bac-to-Bac表达系统”(Invitrogen)生成。重组杆粒使用“Cellfectin试剂”(Invitrogen)转染Sd9昆虫细胞。60小时后收获细胞，并通过以下规程将上清液分级：
-将细胞溶解于40ml A-缓冲液(40mM TRIS，pH 8.0，20％甘油，20μM NAD，0.4mMPMSF，150mM NaCl，0.5％十二烷基-β-麦芽糖苷+蛋白酶抑制剂混合液)
-对细胞超声波处理
-溶解物在冰上温育15分钟
-溶解物在+4℃以5000rpm离心15分钟
-上清液于+4℃以180000g离心30分钟
-将颗粒溶解在8ml A-缓冲液中
-未重悬的材料通过在+4℃以5000rpm离心15分钟而除去
-将细胞上清液分成100μl的等分试样，并在测定酶活性之前冷冻存储。
用免疫印迹法分析17β-HSD2的量，并测定每批提取物的总蛋白浓度。
测定——对重组人17β-HSD2的抑制:在浓度为1μM或0.1μM的潜在抑制剂的存在下，重组蛋白(4μg/ml)在20mM的pH 8.5的KH2PO4(具有50nM雌二醇(包含800000cpm/ml 3H-雌二醇)和1mM NADPH)于室温孵育30分钟。在DMSO中制备抑制剂原液。所有样品中DMSO的最终浓度调整为1％。加入10％三氯乙酸(终浓度)停止酶反应。样品在微量滴定板中以4000rpm离心10分钟。上清液用于配备有Waters Sentry Guard柱的Waters Symmetry C18柱上的反相HPLC。于室温以1ml/分钟的流率在作为流动溶剂的乙腈：水(48:52)中进行等比例HPLC分析。用闪烁分析仪监测洗脱液中的放射性。测定每个样品中雌酮和雌二醇的总放射性，并根据以下公式计算雌二醇转化为雌酮的百分比：
Figure GDA0003671911880001321
相应计算抑制率的百分比：抑制率％＝100-转化率％
测定示例性化合物的抑制率％的值，并将结果汇总在表2中。
对兔组织匀浆中雌酮转化为雌二醇的抑制
测定基于酶反应，其中在兔胎盘组织中表达的HSD1酶在辅因子β-NADPH的存在下将其天然物质雌酮(E1)转化为雌二醇(E2)。
兔胎盘组织的均质化：称取一块冷冻组织至Precellys ck28精馏管中。按1:2的比率添加缓冲溶液(20mM KH2PO4与1mM EDTA，pH 7.4)(例如300mg组织：600μl反应缓冲溶液)。将精馏管插入均质机中，并以6000rpm均质2x30s。在+4℃以2600rpm离心5分钟并收集上清液。匀浆的等分试样在-80℃存储。
测定——对兔胎盘组织中E1转化为E2的抑制:反应在缓冲溶液(具有1mM EDTA的20mM KH2PO4，pH 7.4)中进行，包括适量的兔胎盘匀浆、辅因子(1mMβ-NADPH)、底物(30nM雌酮)、作为示踪剂的标记底物(5nM[3H]-雌酮)。在30分钟的温育过程中，雌酮的一部分转化为雌二醇。通过用10％三氯乙酸(TCA)将pH值降低到1停止反应。用HPLC和闪烁计数分析仪分析底物和转化产物。测定每个样品中的雌酮和雌二醇的总放射性，并根据以下公式计算雌酮转化为雌二醇的百分比：
Figure GDA0003671911880001331
相应计算抑制率的百分比：抑制率％＝100-转化率％。测定示例性化合物的抑制率％的值，并将结果汇总在表2中。
代谢稳定性试验
针对示例性化合物使用人肝细胞温育来测定本发明化合物的体外代谢稳定性。研究化合物于37℃孵育0、10、20、40和60分钟。在所有时间点采集样品，并通过LC-MS/MS分析来检测化合物。将每个时间点的亲本化合物的峰面积与时间零点进行比较来计算剩余化合物百分比。体外代谢稳定性被确定为半衰期(T1/2)，其由对亲本消失率百分比与时间的曲线的回归分析来确定。结果汇总在表2中。
药理试验结果
表2
Figure GDA0003671911880001341
Figure GDA0003671911880001351
Figure GDA0003671911880001361
本发明的用途
本发明的化合物显示出对17β-HSD1酶的选择性抑制潜能，对17β-HSD2酶几乎没有或没有抑制活性，因此，可用于治疗类固醇激素依赖性疾病或病症，特别是用于治疗和预防包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病、多囊卵巢综合征、痛经、月经过多、子宫出血、避孕、前列腺痛、良性前列腺增生、排尿功能障碍、下尿路症状、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、肥胖、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障的类固醇激素依赖性疾病和状况。
此外，本发明的化合物可用于治疗与雌二醇水平升高相关的疾病和病症，其可通过抑制17β-HSD1酶来预防、治疗和/或改善。
本文中使用的“治疗或预防”包括预治、或预防、以及降低个人患有指定的病症或状况的风险，或一旦确认患病后的减轻、改善、消除或治愈。
本发明的化合物可以以有效量施用，剂量范围为约0.1μg/kg体重至约300mg/kg体重，优选为1.0μg/kg体重至10mg/kg体重。本发明的化合物可以以单日剂量施用，或者可以将每日总剂量每日分两次、三次或四次施用。
“治疗有效量”指的是对被治疗的受试对象产生治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即，可通过某种测试或标志物测量)或主观的(即，受试对象给出了效果的指示或感觉)。这种治疗不一定需要完全改善疾病的状况。此外，这种治疗或预防可以与本领域的技术人员已知的用于减少状况的其他传统治疗组合使用。
本发明化合物最优选单独使用或组合使用，即与其他活性成分(例如，药学上活性的化合物或生物制品)同时、单独或顺序施用。选择本发明的一种或多种化合物，特别是式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐的量，以及其他的一种或多种活性成分和相对的给药时间来实现所需的组合治疗效果。本发明的化合物可通过各种途径施用，例如胃肠外、皮下、静脉内、关节内、鞘内、肌内、腹膜内、外用和经皮内注射，以及通过皮内、直肠、颊、口腔粘膜、鼻、眼途径，以及经吸入和经植入。
化合物可配制成适适宜的组合物；适当的施用形式包括例如：溶液、分散液、悬浮液、粉末、胶囊、片剂、丸剂、控释胶囊、控释片剂和控释丸剂。除了药学上具活性的化合物，化合物的药物组合物可包含药学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)，它们有助于将活性化合物加工成可药用的制剂。
熟练的技术人员拥有本领域的知识和技能，以使他们能够选择适宜量的合适的药学上可接受的赋形剂以用于本发明。此外，有许多资源可供熟练的技术人员使用，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂，并可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。
适宜的药学上可接受的赋形剂包括但不限于以下类型的赋形剂：稀释剂(例如淀粉、甘露醇)、填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、粘合剂(例如预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素)、添加剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅)、润滑剂(例如十二烷基硫酸钠)、助流剂(例如气相二氧化硅、滑石粉、碳酸镁)、成粒剂(例如水、乙醇)、涂布剂(例如羟基丙基甲基纤维素、明胶、蜡、虫胶、塑料、植物纤维)、润湿剂(例如脱水山梨醇单棕榈酸酯、泊洛沙姆407)、溶剂(例如水)、共溶剂(例如乙醇、丙二醇)、悬浮剂(例如山梨醇、纤维素衍生物、可食用氢化脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、甜味剂(例如蔗糖)、调味剂(例如樱桃、酸橙)、口味掩蔽剂(例如香草、柑橘)、着色剂(例如氧化钛)、抗结块剂(例如二氧化硅)、保湿剂(例如甘油、山梨醇)、螯合剂(例如EDTA盐、组氨酸、天冬氨酸)、增塑剂(例如柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯)、增粘剂(例如甲基纤维素)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、半胱氨酸)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸或抗坏血酸)、稳定剂(例如聚山梨酯20和80、泊洛沙姆407)、表面活性剂(例如聚乙二醇、聚山梨酯80)和缓冲剂(例如取决于目标pH范围的钠和钾的磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、碳酸盐或甘氨酸缓冲液)。本领域技术人员将认识到，某些药学上可接受的赋形剂可具有多种功能，并且可根据赋形剂在该组合物中存在的量以及在该组合物中存在的其他组分而具有替代功能。
本发明的药物组合物使用本领域的技术人员已知的技术和方法制备。本发明的药物组合物包括但不限于，用于包括但不限于无菌水或非水溶剂、悬浮液和乳剂的胃肠外和局部给药。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油、鱼油和可注射有机酯。水性载体包括但不限于水、水-醇溶液(包括盐水)和缓冲的内侧肠外载体(包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖溶液、右旋糖加氯化钠溶液、含有乳糖的林格氏溶液或固定油)。静脉注射载体包括但不限于液体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏右旋糖的补充剂)等。根据本发明的水性组合物可包含适宜的缓冲剂，例如取决于目标pH范围的钠和钾的磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、碳酸盐或甘氨酸缓冲液。使用氯化钠作为张力调节剂也是有用的。组合物可包含其他赋形剂，如稳定剂或防腐剂。有用的稳定赋形剂包括表面活性剂(聚山梨酯20和80、泊洛沙姆407)、聚合物(聚乙二醇、聚乙烯吡啶酮)、碳水化合物(蔗糖、甘露醇、葡萄糖、乳糖)、醇(山梨醇、丙二醇、乙二醇)、适宜的蛋白质(白蛋白)、适宜的氨基酸(甘氨酸、谷氨酸)、脂肪酸(乙醇胺)、抗氧化剂(抗坏血酸、半胱氨酸等)、螯合剂(EDTA盐、组氨酸、天冬氨酸)或金属离子(Ca、Ni、Mg、Mn)。有用的防腐剂包括苯甲醇、氯丁醇、苯扎氯铵和可能的对羟基苯甲酸酯。根据本发明的药物组合物根据需要可以浓缩的形式提供，或以待重组的粉末的形式提供。在这样的情况中，可使用上述用于注射/输注赋形剂的溶液的粉末制剂。在冻干的情况下，优选某些冷冻保护剂，包括聚合物(聚维酮、聚乙二醇、右旋糖酐)、糖(蔗糖、葡萄糖、乳糖)、氨基酸(甘氨酸、精氨酸、谷氨酸)和白蛋白。如果将重组用溶液添加到包装中，则其可例如由注射用纯水或氯化钠溶液或右旋糖或葡萄糖溶液构成。
此外，式(I)的化合物可用作用于制备其他化合物，特别是其他药学上活性的组分的合成中间体，其可从式(I)化合物获得，例如通过引入取代基或修饰官能团。
对于本领域技术人员显而易见的是，随着技术的进步，本发明的构思可以以各种方式实施。本发明及其实施方式不限于上述实施例，而可以在权利要求的范围内变化。

Claims (27)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003671911870000011
其中，R1和R2各自独立地选自由H和卤素组成的组；
(i)R3选自由H和C1-3-烷基组成的组；并且
R4是包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的6元不饱和或芳香族杂环，该6元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、氧代、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，或者两个相邻的取代基可以形成5元或6元饱和稠环。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)
Figure FDA0003671911870000012
其中R1选自由H和卤素组成的组；
(i)R3选自由H和C1-3-烷基组成的组；并且
R4是包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的6元不饱和或芳香族杂环，该6元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、氧代、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，或者两个相邻的取代基可以形成5元或6元饱和稠环。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自由H、F和Cl组成的组。
4.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为F或Cl。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是H或甲基。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是H。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、异丙基吡啶基、羟基吡啶基、甲氧基吡啶基、吗啉吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、吡嗪基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基组成的组。
8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由氟吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基组成的组。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(Ib)
Figure FDA0003671911870000021
其中R1选自由H和卤素组成的组；并且
R4是包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的6元不饱和或芳香族杂环，该6元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、氧代、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，或者两个相邻的取代基可以形成5元或6元饱和稠环。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是式(A)的6元芳香族杂环
Figure FDA0003671911870000031
其中
X是CR9或N；
R6、R7、R8中的一个是H而其他的则独立地选自由H、卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、C1-3-烷氧基和吗啉环组成的组；并且
R9是H或C1-3-烷基。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-羟基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(4-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(3-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R,E)-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R,E)-3-氯-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R,E)-4-氟-17-(羟基亚氨基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺。
13.式(II)的化合物
Figure FDA0003671911870000081
其中，R1和R2各自独立地选自由H和卤素组成的组；
(i)R3选自由H和C1-3-烷基组成的组；并且
R4是包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的6元不饱和或芳香族杂环，该6元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH、氧代、C1-3-烷氧基、C(O)N(C1-3-烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1-3-烷基、C1-3-(全)卤代烷基、OH和C1-3-烷氧基组成的组的取代基，或者两个相邻的取代基可以形成5元或6元饱和稠环。
14.如权利要求13所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自由H和卤素组成的组。
15.如权利要求13所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地为F或Cl。
16.如权利要求13至15中任一项所述的化合物，其中，R3是H或甲基。
17.如权利要求13至15中任一项所述的化合物，其中，R4选自由吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、异丙基吡啶基、羟基吡啶基、甲氧基吡啶基、吗啉吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、吡嗪基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基组成的组。
18.如权利要求13至15中任一项所述的化合物，其中，R4选自由氟吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基哒嗪基和甲氧基哒嗪基组成的组。
19.如权利要求13所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-异丙基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(5-吗啉吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(4-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(3-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺；
3-((13S,15R)-3-氯-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺；
6-(3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)丙酰氨基)-N,N-二甲基烟酰胺，和
3-((13S,15R)-4-氟-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-15-基)-N-(2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)丙酰胺。
20.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，所述化合物用作药物。
21.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防疾病，所述疾病选自由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病、多囊卵巢综合征、痛经、月经过多、子宫出血、避孕、前列腺痛、良性前列腺增生、排尿功能障碍、下尿路症状、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、肥胖、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障组成的组。
22.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗疾病，所述疾病选自由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病、多囊卵巢综合征、痛经、月经过多、子宫出血、避孕、前列腺痛、良性前列腺增生、排尿功能障碍、下尿路症状、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、肥胖、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障组成的组。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种权利要求1至12中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
24.如权利要求23所述的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种权利要求1至12中任一项所述的化合物与一种或多种其他活性成分的组合。
25.一种用于制备权利要求1至12中任一项所限定的式(I)的化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
使式(III)的化合物与式(IV)的化合物在酰胺键形成剂以及碱的存在下反应从而获得式(II)的化合物：
Figure FDA0003671911870000111
其中R1和R2各自独立地选自由H和卤素组成的组；
NR3R4(IV)
其中R3和R4如对于式(I)化合物的限定；并且
使所得到的化合物与NH2-OH(V)或其氢卤酸盐在碱的存在下反应从而获得式(I)的化合物，并任选地将式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐。
26.如权利要求25所述的方法，其中，所述酰胺键形成剂是T3P。
27.如权利要求25所述的方法，其中，所述碱是吡啶。
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