EA041058B1

EA041058B1 - 15.бета.-[3-пропанамидо]-замещенные эстра-1,3,5(10)-триен-17-оны и их 17-оксимы для применения в ингибировании 17.бета.-гидроксистероиддегидрогеназ

Info

Publication number: EA041058B1
Application number: EA201992826
Authority: EA
Inventors: Лена ХИРВЕЛЯ; Марьо Хакола; Теро Линнанен; Паси КОСКИМИЕС; Камилла Штьерншанц
Original assignee: Форендо Фарма Лтд
Priority date: 2017-06-08
Filing date: 2018-06-07
Publication date: 2022-09-05

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым стероидным С-15 производным, к их фармацевтически приемлемым солям и их применению в терапии. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов, и к способам их получения.

Предшествующий уровень техники

17в-Гидроксистероиддегидрогеназы (17e-HSD), также известные как 17-кетостероидредуктазы (17KSR), являются NAD(H)- и/или NADP(Н)-зависимыми ферментами алкогольоксидоредуктазами, которые катализируют последнюю и ключевую стадию образования всех эстрогенов и андрогенов. Более конкретно, Πβ-HSD катализируют дегидрирование (окисление) 17-гидроксистероидов до соответствующих 17-кетостероидов или гидрирование (восстановление) неактивных 17-кетостероидов до соответствующих активных 17-гидроксистероидов.

Поскольку и эстрогены, и андрогены обладают наивысшей аффинностью к своим рецепторам в 17в-гидрокси-форме, 17e-HSD/KSR регулируют биологическую активность половых гормонов. В настоящее время у человека описаны 15 представителей 17e-HSD (типов 1-15). Разные типы 17e-HSD/KSR отличаются друг от друга по своим субстратной и кофакторной специфичностям. Действие 17KSR заключается в преобразовании низкоактивных предшественников в более эффективные формы, в то время как действие Πβ-HSD заключается в снижении эффективности эстрогенов и андрогенов и в связи с этим в возможной защите ткани от излишнего воздействия гормонов.

Каждый тип Πβ-HSD обладает избирательной субстратной аффинностью и характерным, хотя в некоторых случаях перекрывающимся, распределением в тканях.

17в-Гидроксистероиддегидрогеназа 1 типа (17e-HSD1) наиболее обильно экспрессируется в гранулезных клетках яичников развивающихся фолликул в яичниках и в плаценте человека, причем в обеих этих тканях осуществляется биосинтез эстрогена. Помимо этого, 17e-HSD1 экспрессируется в тканяхмишенях для эстрогена, включая молочную железу, эндометрий и кость. 17e-HSD1 человека обладает специфичностью к эстрогенам в качестве субстратов и in vivo катализирует восстановление эстрона до эстрадиола.

17в-Гидроксистероиддегидрогеназа 2 типа (17e-HSD2), с другой стороны, преобразует эстрадиол, тестостерон и 5а-дигидротестостерон в их менее активные формы эстрон, андростендион и 5аандростандион, соответственно. Ввиду обширной и обильной экспрессии в ряде различных тканеймишеней для эстрогенов и андрогенов, таких как матка, плацента, печень, а также желудочно-кишечные и мочевыводящие пути, высказано предположение, что фермент 2 типа защищает ткани от излишнего воздействия стероидов.

По своему эстрогенному эффекту эстрадиол (Е2) примерно 10 раз более эффективен по сравнению с эстроном (Е1) и примерно в 80 раз более эффективен по сравнению с экстратриолом (E3). В противоположность некоторым другим эстрогенам эстрадиол хорошо связывается с обоими рецепторами эстрогенов ERa и ERe и таким образом регулирует экспрессию ряда генов.

Несмотря на то, что у здоровых людей предклимактерического возраста присутствуют как 17βHSD1, так и 17e-HSD2, в нескольких исследованиях показано увеличение соотношения между 17e-HSD1 и 17-HSD2 в опухолях пациентов постклимактерического возраста с гормонозависимым раком молочной железы. Амплификация гена 17HSD1 и утрата гетерозиготности аллеля 17HSD2 представляют собой возможные механизмы, вовлеченные в усиление пути синтеза восстановленных эстрогенов в опухолях молочной железы. Увеличение соотношения между ферментом 1 типа и ферментом 2 типа приводит к повышению уровня эстрадиола, который затем стимулирует разрастание раковой ткани, опосредованное рецепторами эстрогенов (ER). Таким образом, высокие уровни эстрогена поддерживают некоторые типа рака, такие как рак молочной железы и рак выстилки матки, т.е. рак эндометрия и рак матки.

Аналогичным образом высказано предположение, что по сравнению с нормальным эндометрием при эндометриозе экспрессия 17e-HSD2 подавляется, в то время как и ароматаза, и 17e-HSD1 экспрессируются или активируются. В результате этого снова отмечается присутствие эстрадиола (Е2) в высокой концентрации, что запускает процесс разрастания ткани. Аналогичный механизм был установлен при лейомиоме матки (фибромах матки) и гиперплазии эндометрия.

Снижение концентрации эндогенного эстрадиола в пораженных тканях будет вызывать снижение или нарушение пролиферации 17в-эстрадиол-содержащих клеток в указанных тканях и, таким образом, может быть использовано для предупреждения и лечения злокачественных и доброкачественных эстрадиол-зависимых патологий. В связи с предполагаемым вовлечением 17β-эстрадиола в ряд злокачественных и доброкачественных патологий, ингибиторы 17β-гидроксистероиддегидрогеназ, которые могут быть использованы для подавления эндогенного образования эстрадиола из эстрона и могут иметь терапевтическое значение для предупреждения или лечения таких расстройств или заболеваний, имеют огромную востребованность.

Идентифицированы некоторые низкомолекулярные ингибиторы фермента 17e-HSD1 и обзор по ним приведен в Poirier D. (2003) Curr. Med. Chem., 10: 453-77 и Poirier D. (2010) Expert Opin. Ther. Patents,

- 1 041058

20(9): 1123-1145. Кроме того, низкомолекулярные ингибиторы 17e-HSD описаны в WO 2001/42181, WO 2003/022835, WO 2003/033487, WO 2004/046111, WO 2004/060488, WO 2004/110459, WO 2005/032527 и WO 2005/084295.

В WO 2004/085457 описаны стероидные соединения, обладающие способностью ингибировать 17βгидроксистероиддегидрогеназу. В WO 2006/003012 описаны 2-замещенные производные D-гомоэстриена, подходящие для лечения эстроген-зависимых заболеваний, на которые можно влиять посредством ингибирования 17в-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа. Аналогично, в WO 2006/003013 представлены 2-замещенные эстратриеноны, пригодные для предупреждения и лечения эстроген-зависимых заболеваний, на которые можно влиять посредством ингибирования 17в-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа.

15-Замещенные аналоги эстрадиола, действующие как локально активные эстрогены, представлены в WO 2004/085345. В WO 2006/027347 описаны 15b-замещенные производные эстрадиола, обладающие селективной эстрогенной активностью, для лечения или предупреждения заболеваний и физиологических состояний, связанных с рецепторами эстрогенов. Кроме того, в WO 2005/047303 описаны 3,15замещенные производные эстрона, обладающие способностью ингибировать 17βгидроксистероиддегидрогеназу 1 типа.

Международная заявка WO 2008/034796 относится к эстратриен-триазолам, подходящим для применения в лечении и предупреждении зависимых от стероидных гормонов заболеваний или расстройств, при которых необходимо ингибирование 17в-гидроксистероиддегидрогеназ, таких как фермент 17e-HSD 1 типа, 2 типа или 3 типа. Ингибиторы фермента 17e-HSD 3 типа описаны в WO 99/46279.

Международные заявки WO 2014/207309, WO 2014/207310 и WO 2014/207311 относятся к С-15тиазольным производным эстрона, С-17-кетимин-С-15-тиазольным производным эстрона и С-15тиазольным производным эстрадиола, соответственно, а также их применению в терапии.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящим изобретением решается задача разработки соединений, полезных для лечения расстройств и заболеваний, ассоциированных с повышенным уровнем эстрадиола и/или поддающихся лечению посредством ингибирования фермента 173-HSD1. Другая задача настоящего изобретения заключается в разработке соединений, которые демонстрируют незначительный ингибирующий эффект или его отсутствие в отношении фермента 17e-HSD2.

Одна из проблем, связанная с известными ингибиторами 173-HSD1, заключается в фармакокинетике, в частности, метаболической стабильности, соединений. Поэтому еще одна задача настоящего изобретения заключается в разработке соединений с улучшенной метаболической стабильностью.

Еще одна проблема, связанная с известными ингибиторами 173-HSD1, заключается в образовании сопряженных метаболитов и видовой селективности данных соединений. Поэтому еще одна задача настоящего изобретения заключается в разработке соединений с улучшенными свойствами, связанными с этими параметрами.

Согласно настоящему изобретению предложены новые соединения формулы (I)

N-OH

где R1 представляет собой галоген, a R2 представляет собой Н, или R1 представляет собой Н, a R2 представляет собой галоген, или каждый из R1 и R2 представляет собой галоген;

(i) R3 выбран из группы, состоящей из Н и С_[-3алкила, и

R4 выбран из группы, состоящей из С1_-3алкила,

4-6-членного незамещенного насыщенного гетероцикла, содержащего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода,

5-членного частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, С1_-3алкила, С1_-3(пер)галогеналкила, ОН, С1_-3алкокси, группы С(О)N(Сl_-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, С1_-3алкила, С1_-3(пер)галогеналкила, ОН и С1_-3алкокси,

5-членного незамещенного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота,

- 2 041058 серы и кислорода,

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, С1_3алкила, С1_₃(пер)галогеналкила, ОН, С1_₃алкокси, группы С(О)N(С₁_₃αлкuл)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, С1_₃алкила, С1_₃(пер)галогеналкила, ОН и С1_₃алкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, С1_₃алкила, С1_₃(пер)галогеналкила, ОН, оксо, С1_ ₃алкокси, группы С(О)N(С₁_₃алкuл)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатом(а), независимо выбранный(ых) из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, С1_₃алкила, С1_₃(пер)галогеналкила, ОН и С1_₃алкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо;

или (ii) R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из 5-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, метила, С1_ ₃(пер)галогеналкила, ОН и метокси; и незамещенного бициклического спироциклического или конденсированного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно 1 дополнительный гетероатом или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (II)

О

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено для соединений формулы (I), в качестве исходных веществ для получения соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть применены в терапии, особенно в лечении или предупреждении зависимых от стероидных гормонов заболеваний или расстройств, при которых необходимо уменьшение концентрации эндогенного эстрадиола или ингибирование ферментов Πβ-HSD, у животных, в частности, млекопитающих и людей. В частности, соединения формулы (I) представляют собой ингибиторы фермента 173-HSD1, обладающие фармакологическими свойствами, необходимыми для лечения и/или профилактики стероид-зависимых заболеваний и состояний, которые включают, но не ограничиваются этим, рак молочной железы, карциному предстательной железы, рак яичников, рак матки, рак эндометрия, гиперплазию эндометрия, эндометриоз, фибромы матки, аденомиоз, синдром поликистозных яичников, дисменорею, меноррагию, метроррагию, предупреждение беременности, простадинию, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, мочеотделительную дисфункцию, симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей, хронический простатит/синдром хронической тазовой боли (CP/CPPS), системную красную волчанку (SLE), рассеянный склероз, ожирение, ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), рак легкого, рак толстой кишки, ранения тканей, морщинистость кожи и катаракты.

Обычно соединения формулы (I) по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении фермента 17e-HSD1 в диапазоне IC₅₀ (концентрация, вызывающая половину от максимального ингибирования) от 0,1 нМ до 1 мкМ. Ингибирующую активность можно измерить так, как разъяснено в экспериментальных примерах.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество одного соединения или нескольких соединений формулы (I) вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемым(ми) эксципиентом(ми).

Далее, изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.

Изобретение также относится к применению соединенияй формулы (I) и их фармацевтически при

- 3 041058 емлемых солей в лечении эстрадиол-зависимых злокачественных или доброкачественных заболеваний и расстройств.

И, наконец, согласно изобретению предложен способ получения соединений формулы (I).

Подробное описание изобретения

Соединения по изобретению содержат структуру стероидного ядра, имеющую определенную стереохимическую конфигурацию, которая соответствует природной конфигурации эстрогенов.

Соединения по изобретению имеют боковую цепь в положении С15, что, в сочетании со специфической картиной замещения у кольца А, обеспечивает заявляемые свойства соединений по настоящему изобретению. Кроме того, карбонильная группа в положении С-17 нативного стероидного ядра также может быть замаскирована в виде С-17-кетимина, чтобы обеспечить дальнейшее усиление метаболических и/или ингибирующих свойств соединений по настоящему изобретению.

Термин галоген, как он использован здесь и ниже, сам по себе или как часть других групп, относится к элементам группы VIIa и включает группы F, Cl, Br и I.

Термин алкил, как он использован здесь и ниже, относится к алифатической линейной, разветвленной или циклической, особенно линейной или разветвленной, углеводородной группе, имеющей указанное число атомов углерода, например, C₁.₆алкил имеет 1-6 атомов углерода в алкильной группировке, и таким образом, например, C₁.₄αлкил включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, а C₁.₆aлкил помимо этого включает пентил и гексил с разветвленной и прямой цепью.

Термин (пер)галогеналкил, как он использован здесь и ниже, относится к любой из упомянутых выше алкильных групп, где один или более чем один атом водорода заменен на атом галогена: в частности, I, Br, F или Cl. Примеры галогеналкильных групп включают, без ограничения, хлорметил, фторметил и -CH2CF3. Подразумевается, что термин пергалогеналкил относится к алкильной группе, в которой все атомы водорода заменены на атомы галогена. Предпочтительные примеры включают трифторметил (-CF3) и трихлорметил (-CCl₃).

Термин C₁.₃алкокси, как он использован здесь и ниже, относится к группе -О-(C₁.₃алкил), где C₁.₃алкил имеет определенное выше значение. Примеры предпочтительных алкоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси и изопропилокси.

Термин 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, относится к моноциклическому кольцу, которое является насыщенным, имеет от 4 до 6 атомов в кольце и содержит 1 гетероатом, выбранный из N, S и О, в то время как остальными атомами в кольце являются атомы углерода. Он может быть замещен одним заместителем или двумя заместителями, как будет указано, в частности одним, по любому подходящему атому в кольце, включая N. Предпочтительные замещающие группы включают, но не ограничиваются этим, галоген, в частности фтор, CN, метокси и метил.

Термин 4-6-членный незамещенный насыщенный гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, относится к моноциклическому кольцу, которое является насыщенным, имеет от 4 до 6 атомов в кольце и содержит 1 гетероатом, выбранный из N, S и О, в то время как остальными атомами в кольце являются атомы углерода. Такое кольцо является незамещенным. Репрезентативные группы включают оксетанил, пирролидинил, пиперидинил и тетрагидропиранил, в частности оксетанил и тетрагидропиранил.

Термин 5-членный частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, относится к моноциклическому кольцу, которое является частично ненасыщенным, при этом между указанными 5 атомами в кольце имеется по меньшей мере одна двойная связь между атомами в кольце, и содержит 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, в то время как остальными атомами в кольце являются атомы углерода. Он может быть замещен одним или двумя заместителями, как будет указано, в частности одним, по любому подходящему атому в кольце, включая N. Предпочтительные замещающие группы включают, но не ограничиваются этим, галоген, в частности фтор, CN, метокси и метил. Репрезентативные группы включают дигидротиазолил.

Термин 5-членный незамещенный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 атом азота и 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, относится к моноциклическому кольцу из 5 атомов в кольце, которое может быть ароматическим или ненасыщенным и которое содержит 1 атом азота и 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, в то время как остальными атомами в кольце являются атомы углерода. Такое кольцо является незамещенным. Репрезентативные группы включают тиадиазолил.

Термин 5-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл относится к моноциклическому кольцу из 5 атомов в кольце, которое может быть ароматическим или ненасыщенным и содержит 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N и О, в то время как остальными атомами в кольце являются атомы углерода. Он может быть замещен одним или двумя заместителями, как будет указано, в частности одним, по любому подходящему атому в кольце, включая N. Предпочтительные замещающие группы включают, но не ограничиваются этим, галоген, в частности фтор, CN, метокси и метил. Репрезентативные группы включают оксазолил и мети

- 4 041058 локсазолил.

Термин 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода относится к моноциклическому кольцу из 6 атомов в кольце, которое может быть ароматическим или ненасыщенным и содержать 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, S и О, в то время как остальными атомами в кольце являются атомы углерода. Он может быть замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, как будет указано, в частности одним, по любому подходящему атому в кольце, включая N. Предпочтительные замещающие группы включают, но не ограничиваются этим, галоген, в частности, фтор, CN, метокси и метил.

Предпочтительно, чтобы заместитель находился в пара-положении кольца. Репрезентативные группы включают пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиридинил, диметилпиридинил, изопропилпиридинил, гидроксипиридинил, метоксипиридинил, морфолинопиридинил, метилпиперазинилпиридинил, пиразинил, метилпиридазинил и метоксипиридазинил; в частности, фторпиридинил, метоксипиридинил, метилпиридазинил и метоксипиридазинил.

Термин 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, относится к насыщенному моноциклическому кольцу из 6 атомов в кольце, которое содержит 1 атом азота, в то время как остальными атомами в кольце являются атомы углерода. Он может быть замещен одним заместителем или двумя заместителями, как будет указано, в частности одним, по любому подходящему атому в кольце, включая N. Предпочтительные замещающие группы включают, но не ограничиваются этим, галоген, в частности, фтор, CN, метокси и метил. Репрезентативные группы включают пирролидинил и метоксиметилпирролидинил.

Термин незамещенный бициклический спироциклический или конденсированный гетероцикл, содержащий указанный атом азота и возможно 1 дополнительный гетероатом или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, относится к бициклической кольцевой системе, где кольца могут быть соединены друг с другом в виде спироциклической системы или в виде конденсированной системы, предпочтительно в виде спироциклической системы, которая содержит атом азота и возможно 1 дополнительный гетероатом или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, как будет указано, в то время как остальными атомами в кольце являются атомы углерода. Эта кольцевая система является незамещенной. Репрезентативные группы включают оксаазаспиро [4.5] деканил.

Термин 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо относится к конденсированному кольцу, которое является насыщенным или частично ненасыщенным и добавляет 3-4 соответственно дополнительных кольцевых атома к исходному кольцу, с которым оно конденсировано, и возможно содержит 1-2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, S и О, в то время как остальными атомами в кольце являются атомы углерода.

Термин возможно замещенный, как он использован здесь и ниже в контексте фенильной группы, означает фенил, который либо незамещен, либо замещен независимо одним заместителем или несколькими, в частности, 1, 2 или 3, заместителями, присоединенными по любому доступному атому с получением стабильного соединения, например, пиридинил может быть замещен один раз указанным заместителем, присоединенным по любому подходящему положению пиридинильного кольца. Обычно термин замещенный относится к замещающей группе, определенной в данном описании, при этом одна или несколько связей с атомом водорода, содержащихся в ней, заменены на связь с атомом, не являющимся атомом водорода, если не указано иное. В частности, каждая из замещающих групп независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, в частности, F; C₁.4αлкила, в частности, метила; ОН; C₁.4алкокси, в частности метокси; и CN.

Термин возможный или возможно означает, что описываемое далее событие или обстоятельство может иметь место, но происходит не обязательно, и что данное описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых это не так. Содержит или содержащий означает, что описываемый далее перечень может включать, но не обязательно включает другие элементы.

Выражение фармацевтически приемлемый означает то, что полезно при изготовлении фармацевтической композиции, то есть, как правило, является безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни в биологическом, ни в каком-либо ином отношении, и включает в себя то, что приемлемо для применения в ветеринарии, а также для использования в производстве фармацевтических продуктов для людей.

Выражение соль присоединения кислоты включает любые нетоксичные соли присоединения органических и неорганических кислот, которые могут быть образованы с участием соединений формулы (I). Иллюстративные неорганические кислоты, которые образуют подходящие соли, включают, но не ограничиваются этим, раствор хлористого водорода, раствор бромистого водорода, серную и фосфорную кислоты. Иллюстративные органические кислоты, которые образуют подходящие соли, включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, молочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту,

- 5 041058 глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, бензойную кислоту, фенилуксусную кислоту, коричную кислоту, метансульфоновую кислоту, салициловую кислоту и тому подобное. Термин соль присоединения кислоты, как он использован в данном описании, также включает в себя сольваты, которые могут быть образованы с участием соединений и их солей, такие как, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Эти соли также включают соли, полезные для хирального разделения рацематов.

Выражение соль присоединения основания включает любые нетоксичные соли присоединения основания, которые могут быть образованы с участием соединения формулы (I). Подходящие соли с основаниями включают, но не ограничиваются этим, соли, происходящие из неорганических оснований, такие как соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа, лития, магния, марганца, калия, натрия и цинка, в частности, соли натрия и аммония. Другие примеры соли присоединения органического основания включают соли триалкиламинов, например триэтиламина и триметиламина, и соли холина.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

N-OH

(i) R3 выбран из группы, состоящей из Н и C_1-3αлкила; и

R4 выбран из группы, состоящей из С_1-3алкила,

5-членного частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3αлкила, C_1-3(пер)гαлогенαлкила, ОН, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3aлкила, C_1-3(пер)гaлогенaлкила, ОН и C_1-3алкокси,

5-членного незамещенного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода,

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3αлкила, C_1-3(пер)гαлогенαлкила, ОН, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, Cl_-3алкила, Cl_-3(пер)гαлогенαлкила, ОН и Cl_-3алкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, Cl_-3алкила, Cl_-3(пер)гαлогенαлкила, ОН, оксо, C1₃алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, Cl_-3αлкила, Cl_-3(пер)гαлогеналкила, ОН и Cl_-3алкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо;

или (ii) R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из 5-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, метила, Cl_-3(пер)гαлогенαлкила, ОН и метокси; и незамещенного бициклического спироциклического или конденсированного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно 1 дополнительный гетероатом или 2 дополнительных

- 6 041058 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

и их фармацевтически приемлемые соли.

В соединениях по настоящему изобретению карбонильная группа в положении С-17 нативного ядра эстрона может быть замаскирована в виде С-17-кетимина, чтобы обеспечить усиление метаболических и/или ингибирующих свойств соединений по настоящему изобретению.

Желаемые активные соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены из соответствующего соединения, имеющего карбонильную группу в положении С-17 нативного ядра эстрона. Соответственно, согласно данному изобретению предложены соединения формулы (II)

О

Гы ΊΓ \ ^(ιι) \ Л⁴

R1 СТ ^Ν'

R3 где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено для соединений формулы (I). Эти соединения представляют собой непосредственно исходные вещества для получения соединений формулы (I). Соответственно, представленные ниже примеры заместителей R1-R4 для соединений формулы (I) также применимы для соединений формулы (II).

Выбор заместителей для кольца А, то есть заместителей R1 и R2, особенно важен для придания желаемых свойств соединениям по настоящему изобретению.

В первом примере настоящего изобретения R1 представляет собой галоген, a R2 представляет собой Н. Во втором примере настоящего изобретения R1 представляет собой Н, a R2 представляет собой галоген. В третьем примере настоящего изобретения каждый из R1 и R2 представляет собой галоген.

Так, в другом примере соединений формулы (I) по настоящему изобретению R1 является таким, как определено выше, в частности галогеном, предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F, a R2 представляет собой Н. В альтернативном примере настоящего изобретения R1 представляет собой Н, а R2 является таким, как определено выше, в частности галогеном, предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F.

Соответственно согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (Ia)

где R1 выбран из группы, состоящей из галогена;

(i) R3 выбран из группы, состоящей из Н и C₁_₃αлкила; и

R4 выбран из группы, состоящей из C₁_₃αлкила,

5-членного частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, Cl_₃αлкила, Cl_₃(пер)гαлогенαлкила, ОН, Cl_₃алкокси, группы С(О)N(Cl_₃алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, Cl_₃aлкила, Cl_₃(пер)гaлогеналкила, ОН и Cl_₃αлкокси,

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, Cl_₃алкила, Cl_₃(пер)галогеналкила, ОН, Cl_₃алкокси, группы С(О)N(Cl_₃алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN,

- 7 041058

С_1-3алкила, С_1-3(пер)галогеналкила, ОН и С_1-3алкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, оксо, C1₃алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C₁.₃алкила, C₁.₃(пер)галогеналкила, ОН и C₁.₃алкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо;

или (ii) R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из 5-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, метила, C₁.₃(пер)галогеналкила, ОН и метокси; и незамещенного бициклического спироциклического или конденсированного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно 1 дополнительный гетероатом или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения R3 представляет собой Н или метил, в частности Н, и R4 выбран из группы, состоящей из оксетанила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, дигидротиазолила, тиадиазолила, оксазолила, метилоксазолила, пиридинила, фторпиридинила, цианопиридинила, метилпиридинила, диметилпиридинила, изопропилпиридинила, гидроксипиридинила, метоксипиридинила, морфолинопиридинила, метилпиперазинилпиридинила, пиразинила, метилпиридазинила и метоксипиридазинила; в частности, из группы, состоящей из оксетанила и тетрагидропиранила, дигидротиазолила, тиадиазолила, оксазолила, метилоксазолила, фторпиридинила, метоксипиридинила, метилпиридазинила и метоксипиридазинила.

Согласно альтернативному аспекту настоящего изобретения R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из пирролидинила, метоксиметилпирролидинила и оксаазаспиро[4.5]деканила.

Согласно конкретному аспекту предложены соединения формулы (Ia), где

R1 представляет собой галоген, предпочтительно F и Cl;

R3 представляет собой Н, и

R4 выбран из группы, состоящей из

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C₁_₃алкила, C₁.₃(пер)галогеналкила, ОН, C₁.₃алкокси, группы С(О)N(C₁_₃алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C₁.₃алкила, C₁.₃(пер)галогеналкила, ОН и C₁.₃алкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C₁_₃алкила, C₁.₃(пер)галогеналкила, ОН, оксо, C₁.₃алкокси, группы С(О)N(C₁_₃алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C₁_₃алкила, C₁.₃(пер)галогеналкила, ОН и C₁_₃алкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Соответственно согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I), где R2 и R3 представляют собой Н, и эти соединения имеют формулу (Ib)

- 8 041058

где R1 представляет собой галоген; и R4 является таким, как определено выше, и их фармацевтически приемлемые соли.

В примерах соединений формулы (I), (Ia) и (Ib) R4 представляет собой 6-членный ароматический гетероцикл формулы (А)

где

X представляет собой CR9 или N;

один из R6, R7, R8 представляет собой Н, а другие независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, CN, C_1-3αлкила, C_1-3(пер)гαлогеналкила, ОН, C_1-3αлкокси и морфолинового кольца; и

R9 представляет собой Н или C_1-3алкил.

Согласно особо предпочтительному аспекту настоящего изобретения R4 представляет собой 6членный ароматический гетероцикл формулы (А), где R6 и R7 оба представляют собой Н, и имеет формулу (В)

где

X представляет собой СН или N, предпочтительно СН; и

R8 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, C₁₃алкокси и морфолинового кольца.

Согласно одному из аспектов R8 выбран из группы, состоящей из галогена, предпочтительно F, метила, метокси. Наиболее предпочтительно R8 представляет собой F.

В других примерах соединений формулы (I), (Ia) и (Ib) R4 представляет собой 6-членный ароматический гетероцикл формулы (В), где R6 и R8 оба представляют собой Н, и имеет формулу (С)

где

R7 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, C_1-3αлкила, C_1-3(пер)гαлогенαлкила, ОН, C1₃алкокси и морфолинового кольца.

Согласно одному из аспектов R7 выбран из группы, состоящей из галогена, предпочтительно F, ОН, метила, метокси. Наиболее предпочтительно R7 представляет собой метокси и метил.

В другом примере согласно аспекту настоящего изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, представленные в табл. 1.

В типичном примере настоящего изобретения соединения формулы (I) выбраны из группы, состоящей из

- 9 041058

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15- ил) - N-(5метилизоксазол-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6метоксипиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Я,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6/7-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М(оксетан-З-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-метил· (оксетан-З-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-1 (пирролидин-1-ил)пропан-1-она;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6метилпиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(1,3,4тиадиазол-2-ил)пропанамида;

- 10 041058

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиамино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы(пиридазин-З-ил)пропанамида;

N-(4,5-дигид poτиaзoл-2-ил)-3-((13S,15R,E)-4-φτop-17-(гидpoκcиaминo)-13метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

N,N-диэτил-3-((13S,15R,E)-4-φτop-17-(гидpoκcииминo)-13-мeτил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6метоксипиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6метилпиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы(пиридазин-З-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-метил· М-(оксетан-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(1,3,4тиадиазол-2-ил)пропанамида;

N,N-диэτил-3-((13S,15R,E)-3-φτop-17-(гидpoκcииминo)-13-мeτил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5изопропилпиридин-2-ил)пропанамида;

- 11 041058

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы(пиридазин-З-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(4,5дигидротиазол-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-1 -(8-окса· 2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)пропан-1-она;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6метоксипиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы, Nдиэтилпропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5метилизоксазол-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(4метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(3метилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(3фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5метилоксазол-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

- 12 041058

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15- и л) - N (пиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(4метилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5цианопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы(пиразин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6метилпиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5морфолинопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5изопропилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5морфолинопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ыметилпропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы, Nдиметилпропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамида;

- 13 041058

Ы-циклогексил-3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гид роксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы(пиразин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-1 -(8-окса· 2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)пропан-1-она;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(4метилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(4метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5метилизоксазол-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-1 морфолинопропан-1-она;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы(пиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(4фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(3фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(6фторпиридин-2-ил)пропанамида;

Ы-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

- 14 041058

М-(5-цианопирид ин-2-ил)-3-((13S, 15 R, Е)-4-фтор-17-(гид роксиимино)-13метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(3фторпиридин-2-ил)пропанамида;

Л/-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5морфолинопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(4фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(3,5дифторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6фторпиридин-2-ил)пропанамида;

6-(3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамидо)-М,М-диметилникотинамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(2-оксо1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамида;

6-(3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамидо)-Ы,Ы-диметилникотинамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(2-оксо1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамида;

и их фармацевтически приемлемых солей.

Согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения соединения формулы (I) выбраны из группы, состоящей из

3-((13S, 15/?_;Е)-4-фтор-17-(гид роксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гид роксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5фторпиридин-2-ил)пропанамида;

и их фармацевтически приемлемых солей.

Согласно особо предпочтительному аспекту настоящего изобретения соединения формулы (II) вы

- 15 041058 браны из группы, состоящей из

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(6-метоксипиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Я)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6/7-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(оксетан-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-метил-(оксетан-3-ил)пропанамида;

(135,15Ц)-4-фтор-13-метил-15-(3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропил)6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-она;

3-((13S, 15^-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6-метилпиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида;

М-(4,5-дигидротиазол-2-ил)-3-((135,15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

N, Ы-диэтил-3-((13S, 15Щ-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамида;

- 16 041058

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5-изопропилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-метилпропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М,М-диметилпропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамида;

N-цикл огексил-3-((13S, 15Ц)-4-фтор-1З-метил-17-оксо7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(пиразин-2-ил)пропанамида;

(135,15Щ-4-фтор-1 З-метил-15-(3-оксо-3-(8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2ил)пропил)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17она;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(4-метилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(4-метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-3-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамида;

(13S, 15Ц)-4-фтор-13-метил-15-(3-морфол ино-3-оксопропил)6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-она;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(пиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(4-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ц)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

- 17 041058

3-((13S, 15В)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(6-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

N-(3,5-диφτopπиpидин-2-ил)-3-((13S,15R)-4-φτop-13-мeτил-17-oκco7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

М-(5-цианопирид ин-2-ил)-3-((13S, 15R)-4-φτop-13-метил-17-оксо7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15R)-3-φτop-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

/\/-(3,5-диφτopπиpидин-2-ил)-3-((13S,15R)-3-φτop-13-мeτил-17-oκco7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15R)-3-φτop-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R)-3-xnop-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(4-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R)-3-xnop-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R)-3-xnop-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R)-3-xnop-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

6-(3-((13S, 15R)-3-xnop-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамидо)-М,Мдиметилникотинамида;

3-((13S, 15R)-3-xnop-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3ил)пропанамида;

6-(3-((13S, 15R)-4-φτop-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамидо)-М,Мдиметилникотинамида;

3-((13S, 15R)-4-φτop-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3ил)пропанамида;

и их фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение также относится к способу получения соединения по настоящему изобретению, включающему стадии приведение во взаимодействие соединения формулы (III) О

с соединением формулы (IV)

NR3R4 (IV)

- 18 041058 где R3 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (I), в присутствии реагентов, образующих амидную связь, в частности Т₃Р (ангидрид пропанфосфоновой кислоты), и основания, предпочтительно пиридина, с получением соединения формулы (II) и приведение во взаимодействие полученного соединения с

NH₂-OH (V) или его гидрогалогенидом в присутствии основания, предпочтительно пиридина, с получением соединения формулы (I);

и возможно превращения соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.

Перечисленные воплощения

1. Соединение формулы (I)

N-OH

R4 выбран из группы, состоящей из C_1-3αлкила,

5-членного частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3αлкила, C_1-3(пер)гαлогенαлкила, ОН, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3aлкила, C_1-3(пер)гaлогенaлкила, ОН и C_1-3алкокси,

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3aлкила, C_1-3(пер)гaлогенaлкила, ОН и C_1-3алкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, оксо, C1₃алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3aлкила, C_1-3(пер)гaлогеналкила, ОН и C_1-3αлкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо;

или (ii) R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из 5-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, метила, C_1-3(пер)гaлогеналкила, ОН и метокси; и незамещенного бициклического спироциклического или конденсированного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно 1 дополнительный гетероатом или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение, указанное в воплощении 1, имеющее формулу (Ia)

- 19 041058

где R1 выбран из группы, состоящей из галогена, a R3 и R4 являются такими, как определено в воплощении 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение, указанное в воплощении 2, где R1 выбран из группы, состоящей из F и Cl.

4. Соединение, указанное в любом из воплощений 1-3, где R3 представляет собой Н или метил.

5. Соединение, указанное в воплощении 4, где R3 представляет собой Н.

6. Соединение, указанное в любом из воплощений 1-5, где R4 выбран из группы, состоящей из

5-членного незамещенного насыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода,

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, Cl_-3αлкила, Cl_-3(пер)гαлогенαлкила, ОН, Cl_-3алкокси, группы С(О)N(Cl_-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3aлкила, C_1-3(пер)гaлогенaлкила, ОН и C_1-3алкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, оксо, C₁₃алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, Cl_-3aлкила, Cl_-3(пер)гaлогенaлкила, ОН и C_1-3алкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо.

7. Соединение, указанное в любом из воплощений 1-5, где R4 выбран из группы, состоящей из оксетанила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, дигидротиазолила, тиадиазолила, оксазолила, метилоксазолила, пиридинила, фторпиридинила, цианопиридинила, метилпиридинила, диметилпиридинила, изопропилпиридинила, гидроксипиридинила, метоксипиридинила, морфолинопиридинила, метилпиперазинилпиридинила, пиразинила, метилпиридазинила и метоксипиридазинила; в частности, из группы, состоящей из оксетанила и тетрагидропиранила, дигидротиазолила, тиадиазолила, оксазолила, метилоксазолила, фторпиридинила, метоксипиридинила, метилпиридазинила и метоксипиридазинила.

8. Соединение, указанное в любом из воплощений 1-4, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из пирролидинила, метоксиметилпирролидинила и оксаазаспиро[4.5]деканила.

9. Соединение, указанное в воплощении 1, имеющее формулу (Ib)

N-OH

Гн т >

Г ^й ''-а оь) \ R4 ^R1 О _h где R1 представляет собой галоген; и R4 является таким, как определено в воплощении 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение, указанное в воплощении 9, где R4 представляет собой 6-членный ароматический гетероцикл формулы (А)

R7

R6.J. R8

Η 1 (А)

- 20 041058 где

X представляет собой CR9 или N;

один из R6, R7, R8 представляет собой Н, а другие независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, C_1-3алкокси и морфолинового кольца; и

R9 представляет собой Н или C_1-3алкил.

11. Соединение, указанное в воплощении 1, выбранное из группы, состоящей из

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6метоксипиридазин-3-ил)пропанамида;

- 21 041058

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы(оксетан-З-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-метил(оксетан-З-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-1(пирролидин-1-ил)пропан-1-она;

N-(4,5-дигид poτиaзoл-2-ил)-3-((13S,15R,E)-4-φτop-17-(гидpoκcилaминo)-13 метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6метоксипиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6метилпиридазин-3-ил)пропанамида;

- 22 041058

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-метилМ-(оксетан-3-ил)пропанамида;

N, N-д иэтил-3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гид роксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5изопропилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(4,5дигидротиазол-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6метоксипиридазин-3-ил)пропанамида;

- 23 041058

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(3метилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы(пиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(4метилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6метилпиридазин-3-ил)пропанамида;

- 24 041058

- 25 041058

М-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

М-(5-цианопирид ин-2-ил)-3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гид роксиимино)-13метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(3фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5морфолинопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(3,5дифторпиридин-2-ил)пропанамида;

- 26 041058

6-(3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гид роксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамидо)-М,М-диметилникотинамида;

3-((13S, 15R, Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(2-оксо1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамида;

6-(3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гид роксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамидо)-М,М-диметилникотинамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(2-оксо1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамида;

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение, указанное в воплощении 11, выбранное из группы, состоящей из

3-((13S, 15/?,Е)-4-фтор-17-(гид роксиимино)-13-метил-

7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагид ро-6/-/-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15R, Е)-4-фтор-17-(гид роксиимино)-13-метил-

7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5фторпиридин-2-ил)пропанамида;

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение формулы (II)

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в воплощении 1.

14. Соединение, указанное в воплощении 13, где R1 представляет собой Н, a R2 выбран из F и Cl, или R1 выбран из F и Cl, a R2 представляет собой Н, или каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из F и Cl.

15. Соединение, указанное в любом из воплощений 13-14, где R3 представляет собой Н или метил.

16. Соединение, указанное в любом из воплощений 13-15, где R4 выбран из группы, состоящей из

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и С_1-3длкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, оксо, C1. ₃алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероа

- 27 041058 тома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3αлкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и C_1-3алкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо.

17. Соединение, указанное в любом из воплощений 13-16, где R4 выбран из группы, состоящей из оксетанила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, дигидротиазолила, тиадиазолила, оксазолила, метилоксазолила, пиридинила, фторпиридинила, цианопиридинила, метилпиридинила, диметилпиридинила, изопропилпиридинила, гидроксипиридинила, метоксипиридинила, морфолинопиридинила, метилпиперазинилпиридинила, пиразинила, метилпиридазинила и метоксипиридазинила; в частности, из группы, состоящей из оксетанила и тетрагидропиранила, дигидротиазолила, тиадиазолила, оксазолила, метилоксазолила, фторпиридинила, метоксипиридинила, метилпиридазинила и метоксипиридазинила.

18. Соединение, указанное в воплощении 13 или 14, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из пирролидинила, метоксиметилпирролидинила и оксаазаспиро[4.5]деканила.

19. Соединение, указанное в воплощении 13, выбранное из группы, состоящей из

3-((13S, 15Р)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Р)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(6-метоксипиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Я)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6/7-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Ы)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Р)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(оксетан-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Р)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-метил-(оксетан-3-ил)пропанамида;

(138,15Р)-4-фтор-13-метил-15-(3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропил)6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-она;

3-((13S, 15Р)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6-метилпиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Р)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида;

Ы-(4,5-дигидротиазол-2-ил)-3-((138,15Р)-4-фтор-13-метил-17-оксо7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15Р)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5-изопропилпиридин-2-ил)пропанамида;

- 28 041058

3-((13S, 15Е)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Е)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2ил)пропанамида;

3-((13S, 15Е)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-метилпропанамида;

3-((13S, 15Е)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М,М-диметилпропанамида;

3-((13S, 15Е)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамида;

Ы-циклогексил-3-((13S, 15Е)-4-фтор-1З-метил-17-оксо7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

3-((13S, 15Е)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(пиразин-2-ил)пропанамида;

(135,15Е)-4-фтор-1 З-метил-15-(3-оксо-3-(8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2ил)пропил)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагид ро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17она;

3-((13S, 15Е)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(4-метилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Е)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(4-метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Е)-3-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамида;

(13S, 15Е)-4-фтор-13-метил-15-(3-морфол ино-3-оксопропил)6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-она;

3-((13S, 15Е)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(пиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Е)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(4-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Е)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S, 15Е)-4-фтор-1 З-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро· 6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(6-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

- 29 041058

Ы-(5-цианопирид ин-2-ил)-3-((13S, 15R)-4-φτop-13-метил-17-оксо7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

Λ/-(3,5-диφτopπиpидин-2-ил)-3-((13S,15R)-3-φτop-13-мeτил-17-oκco7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15ил)пропанамида;

6-(3-((13S, 15R)-4-φτop-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамидо)-М,Мдиметилникотинамида; и

3-((13S, 15R)-4-φτop-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3ил)пропанамида.

20. Применение соединения, указанного в любом из воплощений 1-12, в качестве лекарственного средства.

21. Применение соединения, указанного в любом из воплощений 1-12, в лечении или предупреждении заболевания, выбранного из группы, состоящей из рака молочной железы, карциномы предстательной железы, рака яичников, рака матки, рака эндометрия, гиперплазии эндометрия, эндометриоза, фибром матки, аденомиоза, синдрома поликистозных яичников, дисменореи, меноррагии, метроррагии, предупреждения беременности, простадинии, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, мочеотделительной дисфункции, симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли (CP/CPPS), системной красной волчанки (SLE), рассеянного склероза, ожирения, ревматоидного артрита, хронической обструктивной болезни легких (COPD), рака легкого, рака толстой кишки, ранений тканей, морщин кожи и катаракт.

22. Применение соединения, указанного в любом из воплощений 1-12, в лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из рака молочной железы, карциномы предстательной железы, рака яичников, рака матки, рака эндометрия, гиперплазии эндометрия, эндометриоза, фибром матки, аденомиоза, синдрома поликистозных яичников, дисменореи, меноррагии, метроррагии, предупреждения беременности, простадинии, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, мочеотделительной дисфункции, симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, хронического простатита/синдрома

- 30 041058 хронической тазовой боли (CP/CPPS), системной красной волчанки (SLE), рассеянного склероза, ожирения, ревматоидного артрита, хронической обструктивной болезни легких (COPD), рака легкого, рака толстой кишки, ранений тканей, морщин кожи и катаракт.

23. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество одного или более соединений, указанных в любом из воплощений 1-12, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемым(ми) эксципиентом(ми).

24. Фармацевтическая композиция, указанная в воплощении 23, дополнительно содержащая один или более чем один другой активный ингредиент.

25. Способ получения соединения формулы (I), которое определено в любом из воплощений 1-12, включающий стадии:

приведение во взаимодействие соединения формулы (III)

О

Х^н X/

ГТфХ (¹¹¹¹у R1 о^°^Н где R1 представляет собой галоген, a R2 представляет собой Н, или R1 представляет собой Н, a R2 представляет собой галоген, или каждый из R1 и R2 представляет собой галоген;

с соединением формулы (IV)

NR3R4 (IV) где R3 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (I), в присутствии реагентов, образующих амидную связь, и основания с получением соединения формулы (II), и приведение во взаимодействие полученного соединения с

NH₂-OH (V) или его гидрогалогенидом в присутствии основания с получением соединения формулы (I).

26. Способ, указанный в воплощении 25, в котором реагентом, образующим амидную связь, является Т₃Р (ангидрид пропанфосфоновой кислоты), а основанием является пиридин.

27. Способ, указанный в воплощении 25, дополнительно включающий превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.

Примеры по изобретению

Репрезентативные примеры соединений формулы (I) и (II) показаны в табл. 1.

Таблица 1

- 31 041058

- 32 041058

- 33 041058

- 34 041058

- 35 041058

- 36 041058

- 37 041058

- 38 041058

- 39 041058

- 40 041058

- 41 041058

- 42 041058

- 43 041058

- 44 041058

- 45 041058

Соединения по данному изобретению также полезны в форме солей присоединения кислоты или основания, их гидратов или сольватов.

Общие способы получения

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными в данной области техники.

Следующие далее примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I).

Получение исходных веществ и предшественников для синтеза

Получение исходного вещества (SM) - кислоты IX.

Соединение SM-IX синтезировали из эстрона (схема 1). С применением методов, описанных Horwitz и др. (J. Med. Chem., 1986, 29 (5), 692-698), получали амин SM-III, который подвергали фторированию, используя условия, описанные Labrie и др. в WO 2008124922. Фторид SM-IV превращали в енон SM-VI с использованием метода силилирования/окисления по Kobayashi и др. (Tetrahedron, 71(35), 59185924, 2015). Аллилирование, гидроборирование и окисление соединения SM-VI до SM-IX проводили так, как описано в патентных заявках WO 2005/047303 и WO 2006/125800.

- 46 041058

Соединение SM-IV.

Раствор соединения SM-III (11,00 г; 40,8 ммоль;

100 мол.%) в дихлорметане (430 мл) добавляли к неразбавленному диэтилэфирату трифторида бора (7,9 мл; 64,20 ммоль; 157 мол.%), одновременно перемешивая при -15°C в атмосфере азота (продолжительность добавления приблизит. 10-15 мин). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при -15°C, после чего к ней по каплям в течение периода времени 10 мин добавляли раствор трет-бутилнитрита (5,9 мл; 49,80 ммоль; 122 мол.%) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при -15°C и после этого при 0-5°C в течение 30 мин.

Этот раствор добавляли к н-пентану (2,25 л) с получением бежевого осадка. Жидкости декантировали и остаток промывали дополнительным количеством н-пентана (400 мл). Бежевое твердое вещество (12,00 г) сушили в вакууме при комнатной температуре в течение ночи.

Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией, используя н-гексаны и этилацетат (10-30%) в качестве системы растворителей. Желаемый продукт выделяли в виде кремового твердого вещества. Выход соединения SM-IV составлял 70% (7,82 г).

1Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 0.91 (s, 3H, -CH₃), 1.34-1.70 (m, 6Н), 1.93-1.99 (m, 1Н), 2.04-2.21 (m, 3H), 2.27-2.46 (m, 2Н), 2.48-2.56 (m, 1Н), 2.66-2.77 (m, 1Н), 2.95-3.03 (m, 1Н), 6.84-6.90 (m, 1Н, -ArH), 7.06-7.16 (m, 2Н, 2х-АгН).

Соединение SM-V.

трет-Бутилдиметилсилилтрифлат (7,1 мл; 31,10 ммоль; 110 мол.%) по каплям добавляли, в течение периода времени 20 мин, к перемешиваемому раствору соединения SM-IV (7,70 г; 28,27 ммоль;

- 47 041058

100 мол.%) и триэтиламина (6,0 мл; 42,72 ммоль; 151 мол.%) в дихлорметане (75 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (95 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x70 мл) и рассолом (70 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого соединения данного примера в виде кремового твердого вещества. Для соединения SM-V выход был количественным (11,42 г). Соединение этого примера использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн’¹ 0.14-0.19 (m, 6H, 2х-СН,), 0.86 (s, 3H, -СН₃), 0.94 (s, 9Н, Зх-СНз), 1.21-1.62 (m, 5Н), 1.78-2.06 (m, 3H), 2.08-2.16 (m, 1Н), 2.25-2.38 (m, 2Н), 2.64-2.88 (m, 1Н), 2.90-2.99 (m, 1Н), 4.48 (dd, 1H, J=3,1; 1,5 Гц), 6.82-6.88 (m, 1Н, -ArH), 7.05-7.13 (m, 2Н, 2x-ArH).

Соединение SM-VI.

О

F

Смесь соединения SM-V (11,42 г; 28,27 ммоль; 100 мол.%) и ацетата палладия (0,63 г; 2,83 ммоль; 10 мол.%) в диметилсульфоксиде (75 мл) и дихлорметане (50 мл) перемешивали при 35°C в атмосфере кислорода (используя баллон) в течение 16 ч. По окончании этого периода времени исходное вещество все еще присутствовало по результатам тонкослойной хроматографии (TLC). Поэтому к смеси добавляли дополнительное количество ацетата палладия (126 мг; 0,56 ммоль; 2 мол.%) и ее перемешивали в течение еще 7 ч при 35°C. По окончании этого периода времени по результатам TLC было показано, что реакция завершилась полностью.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл). Органический слой промывали водой (300 мл) и рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением оранжево-коричневого твердого вещества.

Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией, используя н-гексаны и этилацетат (0-30%) в качестве системы растворителей. Желаемый продукт выделяли в виде розовато-белого твердого вещества и его сушили в вакуумном сушильном шкафу. Выход соединения SM-VI составлял 72% (5,50 г).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн’¹ 1.11 (s, 3H, -СН3), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.66-1.88 (m, 3H), 1.97-2.07 (m, 1Н), 2.23-2.31 (m, 1Н), 2.35-2.54 (m, 3H), 2.72-2.84 (m, 1Н), 3.03 (dd, 1Н, J=17,9; 6,4 Гц), 6.11 (dd, 1Н, J=6,0; 3,2 Гц), 6.83-6.92 (m, 1Н, -ArH), 7.05-7.18 (m, 2Н, 2х-ArH), 7.63-7.66 (m, 1Н).

MS (масс-спектрометрия) m/z (ES⁺ (электрораспылительная ионизация положительных ионов)): 271 (М+Н).

Соединение SM-VII.

О

F

В сухую трехгорлую колбу в атмосфере азота загружали иодид меди (7,90 г; 41,48 ммоль; 350 мол.%), хлорид лития (1,76 г; 41,48 ммоль; 350 мол.%) и безводный тетрагидрофуран (60 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре и охлаждали до -70°C. Затем по каплям добавляли бромид аллилмагния (41,5 мл; 41,48 ммоль; 350 мол.%), поддерживая температуру ниже -70°C. К реакционной смеси по каплям добавляли хлортриметилсилан (5,3 мл; 41,48 ммоль; 350 мол.%), поддерживая температуру при -70°C, затем добавляли раствор соединения SM-VI (3,20 г; 11,85 ммоль; 350 мол.%) в безводном тетрагидрофуране (60 мл), который добавляли по каплям, поддерживая температуру ниже 65°C. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при одновременном перемешивании в течение ночи.

Смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x70 мл). Объединенные экстракты промывали 1 М раствором HCl (2x50 мл), водой (2x50 мл) и разбавленным водным раствором аммиака (5x25 мл) (пока раствор не становился бесцветным). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией, используя н-гексаны и этилацетат (10%) в качестве системы растворителей. Выход соединения SM-VII составлял 77% (2,85 г).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн’¹ 1.05 (s, 3H, -СН3), 1.40-1.57 (m, 3H), 1.71-1.82 (m, 2Н), 1.89-1.96 (m, 1Н), 2.04-2.20 (m, 2Н), 2.31-2.50 (m, 6Н), 2.72-2.84 (m, 1Н), 2.94-3.03 (m, 1Н), 5.02-5.08 (m, 2Н,

- 48 041058

CH=CH2), 5.69-5.81 (m, 1Н, СН=СН2), 6.88 (t, 1H, ArH, J=8,7 Гц), 7.05-7.16 (m, 2Н, 2xArH). Соединение SM-VIII.

OH

В сухую промытую сильной струей азота колбу загружали соединение SM-VII (2,85 г; 9,13 ммоль; 100 мол.%) и безводный тетрагидрофуран (70 мл). К полученному раствору по каплям добавляли 1 М раствор комплекса боран-THF (тетрагидрофуран) (18,3 мл; 18,30 ммоль; 200 мол.%). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником, пока не начиналось слабое кипение, и перемешивали в течение 1 ч. По окончании этого периода времени реакционную смесь охлаждали в ледяной бане до -5°C и к ней очень осторожно добавляли 3 М водный раствор гидроксида натрия (28 мл). По завершении добавления и прекращения выделения газа добавляли 30%-ный раствор перекиси водорода (28 мл) и смесь осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3x70 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2x50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого соединения данного примера. Для соединения SM-VIII выход был количественным (3,09 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн’¹ 0.82 (s, 3H, -СН₃), 1.13-1.64 (m, 9H), 1.81-1.88 (m, 1Н), 1.91-2.06 (m, 2Н), 2.16-2.27 (m, 2Н), 2.30-2.39 (m, 1Н), 2.63-2.74 (m, 1Н), 2.81-2.89 (m, 1Н), 3.54-3.69 (m, 3H), 6.766.82 (m, 1Н, -ArH), 6.98-7.08 (m, 2Н, 2х-АгН).

Кислота SM-IX: [3-((13S,15R)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)пропановая кислота]

Периодную кислоту (5,15 г; 22,60 ммоль; 500 мол.%) и триоксид хрома (23 мг; 0,23 ммоль; 5,0 мол.%) растворяли в смеси ацетонитрила (36 мл) и воды (12 мл). Раствор охлаждали до 0°C в бане со смесью лед/соль. К полученному раствору в течение периода времени 40 мин добавляли суспензию соединения SM-VIII (1,5 г; 4,52 ммоль; 100 мол.%) в ацетонитриле (30 мл), одновременно поддерживая температуру при 0°C или ниже. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, затем смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 3,5 ч.

Реакционную смесь выливали в водный раствор фосфата натрия двухосновного (примерно 5 г в 100 мл) и проводили экстрагирование этилацетатом (3x60 мл). Органические экстракты объединяли и промывали 5%-ным водным раствором бисульфита натрия (2x40 мл), водой (50 мл и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией, используя н-гексаны, этилацетат (10-30%) и уксусную кислоту (1%) в качестве системы растворителей, с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в толуоле (50 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли в вакууме и твердое вещество сушили под вакуумом при 50°C с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Выход неочищенного продукта, то есть являющегося кислотой соединения SM-IX, составлял 71% (1,11 г).

1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ млн’¹ 0.99 (s, 3H, -СН₃), 1.31-1.53 (m, 3H), 1.55-1.78 (m, 3H), 1.83-2.00 (m, 2Н), 2.09-2.17 (m, 1Н), 2.23-2.47 (m, 7Н), 2.68-2.80 (m, 1Н), 2.88-2.97 (m, 1Н), 6.81 (t, 1Н, -ArH, J=8,6 Гц), 6.98-7.10 (m, 2Н, 2х-АгН).

MS m/z (ES’ (электрораспылительная ионизация отрицательных ионов)): 343 (М-Н).

Получение исходного вещества - кислоты SM-XV

С-3-Фтор-SM-XV синтезировали из эстрона (схема 2) с использованием соединения SM-X, которое может быть синтезировано так, как описано в Messinger et al. Mol. Cell Endocrinol., 2009 (301), 216-224. Подробный синтез соединения X исходя из эстрона описан в WO 2008065100, WO 2005/047303 и WO 2006/125800. Кислоту SM-X подвергали метилированнию путем нагревания в метаноле в присутствии серной кислоты, после чего проводили трифлатирование. Бистрибутилолово-содержащее производное SMXIII получали из соответствующего трифлата SM-XII, после чего проводили фторирование, получая соединение XIV с выходом 75% (ссылки WO 2010059943 и Furuya et al., JACS, 2009, 13 (15), 1662). Известно несколько способов дезоксифторирования эстрона (Labrie Fernand и др., межд. заявка РСТ, № 9946279, 16 сентября 1999 г.; Labrie Fernand и др., международная заявка РСТ № 2004089971, 21 октября 2004 г.).

- 49 041058

Соединение XIII.

В герметично закрываемую пробирку с навинчивающимся колпачком добавляли соединение SMXII (10,0 г; 20,47 ммоль; 100 мол.%) и 1,4-диоксан (120 мл). К реакционной смеси добавляли бистрибутилолово (230,7 мл; 40,99 ммоль; 200 мол.%) и LiCl (4,2 г; 102,3 ммоль; 500 мол.%). Реакционную смесь продували газообразным аргоном в течение 10 мин, затем к ней добавляли Pd(PPh₃)₄ (1,41 г; 1,22 ммоль; 6 мол.%). Пробирку герметично закрывали в атмосфере азота и смесь перемешивали и нагревали при 100°C в предварительно нагретой масляной бане в течение 4 ч. Мониторинг прохождения реакции осуществляли, используя TLC и LC-MS (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией). Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2x200 мл), затем фильтровали через целит, хорошо промывая этилацетатом. Растворители концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое вязкое масло. Неочищенное масло очищали флэшхроматографией (40 г SNAP) с элюированием градиентом от 0 до 10% этилацетата в гексанах, получая соединение SM-XIII.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1: 7.29-7.19 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.95 (bs, 2H), 2.42-0.87 (m, 46Н). MS m/z (ES⁺): слабая ионизация.

Соединение SM-XIV.

К перемешиваемому раствору соединения SM-XIII (14,0 г; 22,2 ммоль; 1,0 экв.) в ацетоне (140 мл) добавляли AgOTf (11,41 г; 44,4 ммоль; 2,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис(гексафторфосфат) (12,53 г; 26,6 ммоль; 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Мониторинг прохождения реакции осуществляли, используя TLC. Реакционную массу гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией, используя 40 г SNAP, и элюировали 0-20%-ным этилацетатом в гексане. Объединенные органические порции концентрировали в вакууме, получая желаемое соединение SM-XIV (6,0 г; 75,9%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO(диметилсульфоксид)-d6) δ млн^-1: 7.30-7.27 (m, 1H), 7.10-7.08 (d, 1Н, J=8 Гц), 6.94-6.89 (m, 1Н), 3.59 (s, 3H), 2.87 (bs, 2H), 2.45-2.07 (m, 8Н), 1.86-1.32 (m, 8Н), 0.95 (s, 3H). MS m/z

- 50 041058 (ES⁺): слабая ионизация.

Соединение SM-XV.

К перемешиваемому раствору соединения SM-XIV (6,0 г; 16,7 ммоль; 1,0 экв.) в THF (60 мл) и воде (10,5 мл) добавляли LiOH.H₂O (1,41 г; 33,5 ммоль; 2,0 экв.) при комнатной температуре (КТ). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Мониторинг прохождения реакции осуществляли, используя TLC и LC-MS. Реакционную смесь охлаждали до 10°C, нейтрализовали 1н. раствором HCl (рН 6) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая беловатое соединение. Соединение растирали с н-пентаном (2x10 мл), получая 5,4 г белого твердого вещества, которое очищали препаративной HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография), получая соединение SM-XV (2,2 г; 38,19%) в виде бе лого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн^-1: 12.06 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, 1H, J=8 Гц), 7.16-7.14 (d, 2Н, J=8 Гц), 2.87 (bs, 2Н), 2.37-2.12 (m, 8Н), 1.82-1.67 (m, 4Н), 1.55-1.38 (m, 4Н), 0.84 (s, 3H). MS m/z (ES⁺): 343,23 (М-Н).

Кислота SM-XVII.

Трифлат SM-XII на схеме 3 получали, следуя способам Messinger и др., WO 2008065100. SM-XII превращали в хлор-содержащее производное SM-XVI, используя t-BuBrettPhos в присутствии трис(дибензилиден-ацетон)дипалладия(0) (Pan et al., Organic Letters, 13(18), 4974-4976; 2011), затем обрабатывали LiOH в смеси THF:вода, получая желаемую кислоту SM-XVII.

навинчивающимся пробирку с колпачком добавляли

В герметично закрываемую

Соединение SM-XVI.

трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,084 г; 0,092 ммоль; 3 мол.%), t-BuBrettPhos (0,133 г; 0,27 ммоль; 9 мол.%) и 1,4-диоксан (10 мл) и пробирку герметично закрывали в атмосфере азота. Смесь пере мешивали и нагревали при 130°C в предварительно нагретой масляной бане в течение 3 минут. Содержащую катализатор смесь охлаждали до комнатной температуры и эту смесь добавляли к раствору соединения SM-XII (1,5 г; 3,04 ммоль; 100 мол.%) в 1,4-диоксане (11 мл), хлорида калия (0,908 г; 12,28 ммоль; 400 мол.%) и фторида калия (0,178 г; 3,0 ммоль; 100 мол.%). Затем смесь перемешивали и нагревали при 130°C в предварительно нагретой масляной бане в течение 3 ч. Мониторинг прохождения реакции осуществляли, используя TLC и LC-MS. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через целит, хорошо промывая этилацетатом. Растворители концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое вязкое масло. Неочищенное масло очищали флэш-хроматографией (40 г SNAP) с элюированием градиентом от 0 до 20%, получая соединение SM-XVI.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн^-1: 7.29-7.27 (d, 1H, J=8 Гц), 7.16-7.14 (d, 2Н, J=8 Гц), 3.59 (s, 3H), 2.87 (bs, 2H), 2.41-2.07 (m, 8H), 1.85-1.38 (m, 8 Н), 0.95 (s, 3H). MS m/z (ES⁺): слабая ионизация.

Соединение SM-XVII.

К перемешиваемому раствору соединения SM-XVI (1,7 г; 4,54 ммоль; 1,0 экв.) в смеси THF:МеoН:вода (12,5 мл; 2:2:1) добавляли LiOH.H₂O (0,572 г; 13,6 ммоль; 3,0 экв.) при КТ. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1,5 ч. Мониторинг прохождения реакции осуществляли, используя TLC и LC-MS. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой (10 мл) и промывали

- 51 041058 этилацетатом (3x3 мл). Водный слой нейтрализовали 1н. раствором HCl (до рН 6) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая беловатое соединение. Соединение растирали с н-пентаном (2x10 мл), получая желаемое соединение SM-XVII (1,3 г; 79%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн^-1: 12.06 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, 1H, J=8 Гц), 7.16-7.14 (d, 2Н, J=8 Гц), 2.87 (bs, 2Н), 2.37-2.12 (m, 8Н), 1.82-1.67 (m, 4Н), 1.55-1.38 (m, 4Н), 0.84 (s, 3H). MS m/z (ES⁺): 358,9 (М - Н).

Получение исходного вещества - кислоты SM-XXVI

Соединение SM-XXVI синтезировали из эстрона через трифлат SM-XVIII, который получали способами, описанными Messinger и др., WO 2008065100. С15-С16 SM-XXIII получали согласно способам, описанным в WO 2008065100. Аллилирование, гидроборирование и окисление SM-XXIII с получением SM-XXVI проводили так, как описано в патентных заявках WO 2005/047303 и WO 2006/125800.

но

SM-XXIV

Соединение SM-XXVI.

раствор (8R,9S,13S,14S,15R)-15-(3-гидроксипропил)-13-метилПутем перемешивания готовили

7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклопента[а]фенантрен-17-ола (44,0 г; 0,140 моль) в ацетоне (875 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°C. В другой круглодонной колбе (RBF) готовили реагент Джонса путем растворения хромовой кислоты (35 г; 0,350 моль) в воде (350 мл) и конц. серной кислоте (41,14 г; 0,420 моль). Приготовленный реагент Джонса добавляли к указанному выше производному спирта, поддерживая температуру при 0-2°C. Добавление завершали через 45 мин. Температуру реакционной массы поддерживали при 0-2°C в течение 2-3 ч. Мониторинг прохождения реакции осуществляли, используя TLC. Затем реакционную массу гасили, используя охлажденную во льду воду (875 мл), вязкое вещество фильтровали и растворяли в 3н. растворе NaOH (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Водный слой нейтрализовали водным 2н. раствором HCl (до рН 6) и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали под вакуумом, получая твердое соединение 3((8R,9S,13S,14S,15R)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циkлопента[а]фенантрен15-ил)пропановую кислоту (24 г; 52%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн^-1: 12.0 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, 1H, J=8 Гц), 7.13-7.05 (m, 3H,), 2.87 (bs, 2Н), 2.41-2.10 (m, 8Н), 1.87-1.36 (m, 8Н), 0.95 (s, 3H).

MS m/z (ES⁺): 325,23 (М-Н).

Общая информация

Реагенты и растворители торговых марок использовали без дополнительной очистки. Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на пластинках фирмы Merck: алюминиевых пластинках с предварительно нанесенным покрытием. Визуализацию пластинок осуществляли, используя следующие мето

- 52 041058 ды: 1) освещение ультрафиолетовыми лучами (254 нм), 2) погружение пластинки в раствор анисового альдегида или ванилина с последующим нагреванием. 1Н-ЯМР спектры измеряли на спектрометре Bruker DPX (200 МГц) с использованием указанного растворителя.

Оксим-содержащие соединения по изобретению могут быть получены из соответствующих производных с карбонилом в положении С-17.

Получение С-17-карбонил- и оксим-содержащих соединений

Соединение 1.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Н-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамид.

К раствору кислоты SM-IX (750 мг; 2,18 ммоль; 100 мол.%) в безводном дихлорметане (DCM) (10 мл) в атмосфере азота добавляли 3-амино-5-метилизоксазол (427 мг; 4,36 ммоль; 200 мол.%) и пиридин (526 мкл; 6,53 ммоль; 300 мол.%). По каплям добавляли раствор Т₃Р (50 мас.%-ный в EtOAc) (2,6 мл; 4,36 ммоль; 200 мол.%) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Добавляли DCM (10 мл) и 10%-ный раствор NaHCO₃ (30 мл).

Водную фазу дважды экстрагировали DCM (2x10 мл). Органические фазы объединяли, промывали 0,1н. раствором HCl (3x30 мл), водой (3x30 мл) и в конце рассолом (3x30 мл) и сушили с использованием сульфата натрия. Выход неочищенного продукта, представляющего собой соединение 1, составлял 95% (875 мг).

1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-de): 0.97 (s, 3H), 1.24-2.46 (m, 16H), 2.37 (s, 3H), 2.58-3.01 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.88-7.06 (m, 1H), 7.07-7.25 (m, 2H), 10.88 (s, 1H).

Соединение 2.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Н-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамид.

Суспензию соединения 1 (850 мг; 2,00 ммоль; 100 мол.%), гидроксиламина гидрохлорида (278 мг; 4,00 ммоль; 200 мол.%) и пиридина (0,65 мл; 8,00 ммоль; 400 мол.%) в абсолютном этаноле (15 мл) перемешивали при 50°C в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате (15 мл) и промывали водой (15 мл). Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органические фазы объединяли, промывали разбавленным 0,1н. раствором HCl (3x40 мл), 0,25н. раствором HCl (2x40 мл), водой (3x40 мл) и в конце рассолом (3x40 мл) и сушили с использованием сульфата натрия. Выход соединения 2 после растирания со смесью гептан: этанол составлял 96% (841 мг).

1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-de): 1.02 (s, 3H), 1.24-2.47 (m, 15H), 2.37 (s, 3H), 2.57-2.99 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.89-7.05 (m, 1H), 7.07-7.25 (m, 2H), 10.19 (s, 1H), 10.89 (s, 1H). MS m/z (TOF (времяпролетная массспектрометрия) ES⁺): 462 (M+Na).

Соединение 3.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-Н-(6-метоксипиридазин-3-ил)пропанамид.

- 53 041058

К раствору кислоты SM-IX (70 мг; 0,20 ммоль; 100 мол.%) в безводном диметилформамиде (DMF) (2 мл) в атмосфере азота добавляли 1-гидроксибензотриазола гидрат (HOBt) (60 мг; 0,45 ммоль; 220 мол.%), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI) (86 мг; 0,45 ммоль; 220 мол.%) и 3-амино-6-метоксипиридазин (51 мг; 0,41 ммоль; 200 мол.%). Реакционную смесь перемешивали при +50°C в течение 3,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду (3 мл). Твердый осадок отфильтровывали и несколько раз промывали водой и в конце гептаном, получая 56 мг неочищенного продукта. Очистку осуществляли флэш-хроматографией. Количество продукта, соединения 3, составляло 36 мг.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.60-2.97 (m, 2Н), 3.98 (s, 3H), 6.897.06 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.25 (d,1H), 8.26 (d, 1H), 10.94 (brs, 1H).

Соединение 4.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метоксипиридазин-3-ил)пропанамид.

Суспензию соединения 3 (25 мг; 0,06 ммоль; 100 мол.%), гидроксиламина гидрохлорида (8 мг; 0,11 ммоль; 200 мол.%) и пиридина (18 мкл; 0,22 ммоль; 400 мол.%) в абсолютном этаноле (2 мл) перемешивали при 40-50°C в атмосфере азота в течение 4,5 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в DCM (5 мл) и промывали водой (5 мл). Водную фазу дважды экстрагировали DCM (5 мл). Органические фазы объединяли, промывали 0,1н. раствором HCl (3x5 мл), водой (4x5 мл) и в конце рассолом (3x5 мл) и сушили с использованием сульфата натрия. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией. Количество продукта, соединения 4, составляло 15 мг.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.18-2.45 (m, 15H), 2.57-3.00 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.867.05 (m, 1H), 7.07-7.21 (m, 2H), 7.24 (d,1H), 8.26 (d, 1H), 10.19 (brs, 1H), 10.95 (brs, 1H). MS m/z (TOF ES+): 460 (M+1).

Соединение 5.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамид.

К раствору кислоты SM-IX (50 мг; 0,15 ммоль; 100 мол.%) в безводном DMF (2 мл) добавляли 1гидроксибензотриазола гидрат (HOBt) (43 мг; 0,32 ммоль; 220 мол.%) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI) (61 мг; 0,32 ммоль; 220 мол.%) и в конце 5-метоксипиридин-2амин (38 мг; 0,29 ммоль; 200 мол.%). Реакционную смесь перемешивали при +50°C в течение двух часов. К реакционной смеси добавляли воду (2 мл). Твердый осадок отфильтровывали и несколько раз промывали водой. Выход неочищенного продукта, представляющего собой соединение 5, составлял 80% (52 мг).

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.35-2.53 (m, 16H), 2.72-3.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.92-8.01 (m, 2H), 8.15 (d, 1H).

Соединение 6.

3-((13S,15R,E)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Hциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамид.

Суспензию соединения 5 (30 мг; 0,07 ммоль; 100 мол.%), гидроксиламина гидрохлорида (9,2 мг; 0,13 ммоль; 200 мол.%) и пиридина (32 мкл; 0,40 ммоль; 600 мол.%) в абсолютном этаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение одного часа. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате (5 мл) и промывали водой (5 мл). Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (5 мл). Органические фазы объединяли, промывали разбавленным 0,25н. раствором HCl (3x10 мл), водой (3x10 мл) и в конце рассолом (3x20 мл) и сушили с использованием сульфата натрия. Выход неочищенного продукта, представляющего собой соединение 6, составлял 94% (29 мг).

- 54 041058

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.34-2.43 (m, 16H), 2.79-3.03 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.81-6.89 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.83 (brs, 1H). MS m/z 466 (M+1).

Соединение 7.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

К раствору кислоты SM-IX (500 мг; 1,45 ммоль;

100 мол.%) в безводном THF (10 мл) в атмосфере азота добавляли 2-амино-5-фторпиридин (325 мг; 2,90 ммоль; 200 мол.%) и пиридин (351 мкл; 4,36 ммоль; 300 мол.%). По каплям добавляли Т₃Р (50 мас.% в EtOAc) (1,73 мл; 2,90 ммоль; 200 мол.%) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение трех часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в этилацетате (15 мл) и промывали 10%-ным раствором NaHCO₃ (30 мл). Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Органические фазы объединяли, промывали 0,1н. раствором HCl (3x30 мл), водой (3x30 мл) и в конце рассолом (2x30 мл) и сушили с использованием сульфата натрия. Соединение этого примера использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход неочищенного продукта, представляющего собой соединение 7, составлял 99% (631 мг).

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.24-2.46 (m, 16H), 2.59-3.03 (m, 2Н), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.06-7.22 (m, 2H), 7.73 (td, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.63 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 439 (M+1).

Соединение 8.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроkсиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-деkαгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Суспензию соединения 7 (1,07 г; 2,44 ммоль; 100 мол.%), гидроксиламина гидрохлорида (339 мг; 4,88 ммоль; 200 мол.%) и пиридина (790 мкл; 9,76 ммоль; 400 мол.%) в абсолютном этаноле (15 мл) перемешивали при 40°C в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате (15 мл) и промывали водой (15 мл). Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органические фазы объединяли, промывали разбавленным 0,1н. раствором HCl (3x40 мл), водой (4x40 мл) и в конце рассолом (3x40 мл) и сушили с использованием сульфата натрия. Выход неочищенного продукта, представляющего собой соединение 8, составлял 92% (1,02 г).

1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.12-2.44 (m, 15H), 2.58-3.01 (m, 3H), 6.89-7.04 (m, 1H), 7.05-7.24 (m, 2H), 7.72 (td, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.64 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 454 (M+1).

Соединение 9.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(оксетан-3-ил)пропанамид.

В безводном DCM (2 мл) растворяли кислоту SM-IX (56,9 мг; 0,17 ммоль; 100 мол.%). К реакционной смеси добавляли оксетан-3-амина гидрохлорид (30 мг; 0,26 ммоль; 150 ммол.%), N-метилморфолин (57 мкл; 0,52 ммоль; 300 мол.%) и HOBt (40 мг; 0,30 ммоль; 170 мол.%), перемешивали в течение 5 мин и затем охлаждали, используя ледяную баню. Добавляли EDCI (73 мг; 0,38 ммоль; 220 мол.%) и оставляли нагреваться при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли DCM, промывали 1н. раствором HCl (3x10 мл), водой (3x10 мл) и в конце рассолом (3x10 мл). Сушили с использованием сульфата натрия. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали хроматографией, получая соединение 9 с выходом 59%.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.05 (s, 3H), 1.45-2.49 (m, 16H), 2.71-3.06 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.95 (t,

- 55 041058

2H), 5.06 (t, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H).

Соединение 10.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-^(оксетан-3-ил)пропанамид.

Соединение 10 получали с выходом 96% из соединения 9 тем же способом, что и для соединения примера 2.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.11 (s, 3H), 1.36-2.45 (m, 16H), 2.69-3.03 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.95 (t, 2H), 5.07 (t, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.82-6.91 (m, 1H), 7.04-7.20 (m, 2H), 8.33 (brs, 1H).

Соединение 11.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-№метил-(оксетан-3-ил)пропанамид.

Соединение 11 получали тем же способом, что и для соединения 9, используя кислоту SM-IX и Nметил-3-оксетанамин в качестве амина. Реакцию проводили в течение 2 часов, получая продукт с выходом 78%.

1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-dg): 0.96 (s, 3H), 1.15-2.47 (m, 16H), 2.60-2.98 (m, 2Н), 3.00, 3.05 (2 х s, 3H), 4.50-4.80 (m, 4H), 5.15-5.40 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H).

Соединение 12.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гид роксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-метил-(оксетан-3-ил)пропанамид.

Соединение 12 получали из соединения 11 тем же способом, что и для соединения 2, перемешивая при 50°C в течение 2 ч и получая продукт с выходом 18% после хроматографической очистки.

1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.12 (s, 3H), 1.30-2.55 (m, 15H), 2.60-3.05 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.60-4.92 (m, 4H, изомеры), 5.05-5.65 (m, 1H), 6.80-6.95 (m, 1H), 7.00-7.20 (m,2H), 7.23 (brs, 1H).

Соединение 13.

(13S,15R)-4-Фтор-13-метил-15-(3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропил)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16декагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен- 17-он.

Соединение 13 синтезировали с выходом 54% способом, применяемым при получении соединения 1, используя кислоту SM-IX и пирролидин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 5,5 ч.

¹НЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.20-2.55 (m, 20H), 2.70-3.10 (m, 2H), 3.30-3.55 (m, 4H), 6.806.95 (m, 1H), 7.00-7.22 (m, 2H).

Соединение 14.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)-1 -(пирролидин-1 -ил)пропан- 1-он.

- 56 041058

Соединение 14 получали с выходом 72% из соединения 13 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 3 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.25-2.55 (m, 19H), 2.68-3.10 (m, 3H), 3.30-3.55 (m, 4H), 6.806.95 (m, 1H), 7.00-7.22 (m, 2H), 7.52 (brs, 1H).

Соединение 15.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метилпиридазин-3-ил)пропанамид.

Соединение 15 синтезировали с выходом 83% способом, применяемым при получении соединения 9, в THF, используя кислоту SM-IX и 3-амино-6-метилпиридазин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 4 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.55 (s, 3H), 2.70-2.95 (m, 2H), 6.897.06 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 11.05 (s, 1H).

Соединение 16.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метилпиридазин-3-ил)пропанамид.

Соединение примера 16 получали с выходом 59% из соединения 15 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 2,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.15-2.47 (m, 15H), 2.55 (s, 3H), 2.60-2.95 (m, 3H), 6.897.06 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.06 (s, 1H).

Соединение 17.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенaнтрен-15-ил)-N-(1,3,4-тиaдиaзол-2-ил)nроnaнaмид.

Соединение 17 синтезировали с выходом 61% способом, применяемым при получении соединения 9, в THF, используя кислоту SM-IX и 2-амино-1,3,4-тиадиазол в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 5,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.03 (s, 3H), 1.20-3.05 (m, 18H), 6.80-6.95 (m, 1H), 7.03-7.18 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 13.67 (br s, 1H).

Соединение 18.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамид.

- 57 041058

Соединение примера 18 получали с выходом 94% из соединения 17 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 2,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 15H), 2.55-2.95 (m, 3 Н), 6.90-7.05 (m, 1Н), 7.10-7.23 (m, 2Н), 9.15 (s,1H), 10.20 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H).

Соединение 19.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридазин-3-ил)пропанамид.

Соединение 19 синтезировали с выходом 42% способом, применяемым при получении соединения 3, используя кислоту SM-IX и 3-аминопиридазин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 2 ч и кристаллизовали из этанола.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.36-2.45 (m, 16H), 2.78-2.91 (m, 2Н), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 11.14 (s, 1H).

Соединение 20.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиαмино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Hциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридазин-3-ил)пропанамид.

Соединение 20 получали из соединения 19 тем же способом, что и для соединения 2.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.12 (s, 3H), 1.33-3.00 (m, 19H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.97 (dd, 1H), 10.95 (brs, 1H).

Соединение 21.

N-(4,5-Дигидротиaзол-2-ил)-3-((13S,15R)-4-фтор-13-метил-17-оkсо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 21 синтезировали с выходом 74% способом, применяемым при получении соединения 3, используя кислоту SM-IX и 2-амино-2-тиазолин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.06 (s, 3H), 1.39-2.72 (m, 17H), 2.80-3.05 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.84-6.92 (m, 1H), 7.05-7.22 (m, 2H).

Соединение 22.

К-(4,5-Дигидротиазол-2-ил)-3 -((13 S, 15И,Е)-4-фтор-17-(гидроксиамино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение примера 22 получали из соединения 21 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 2 ч.

Соединение 23.

N,N-Диэтил-3-((13S,15R)-4-фтор-13-метил-17-оkсо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-деkαгидро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамид.

- 58 041058 о

Соединение 23 синтезировали с выходом 97% тем же способом, что и для соединения 3, используя кислоту SM-IX и диэтиламин в качестве амина, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.01 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.60-2.99 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 4H), 6.90-7.06 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H).

Соединение 24.

N,N-Дuэтил-3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метuл-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение примера 24 получали с выходом 20% из соединения 23 тем же способом, что и для соединения примера 2, перемешивая при 50°C в течение 2,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl,): 1.12 (s, 3H), 1.05-1.24 (m, 6H), 1.25-2.55 (m, 15H), 2.60-3.05 (m, 3H), 3.203.53 (m, 4H), 6.80-6.92 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 2H), 8.33 (s, 1H).

Соединение 25.

3-((13S,15R)-3-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

о

Соединение 25 синтезировали способом, применяемым при получении соединения 1, используя кислоту SM-XV и 2-амино-5-фторпиридин в качестве исходных веществ. Продолжительность реакции составляла 4 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.22-2.45 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 6.83-7.03 (m, 2H), 7.20-7.39 (m, 1H), 7.73 (td, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.62 (s, 1H).

Соединение 26.

3-((13S,15R,Е)-3-Фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение примера 26 получали с выходом 94% из соединения 25 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 3 ч.

1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.12-2.48 (m, 15H), 2.57-2.78 (m, 1Н), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.79-7.01 (m, 2H), 7.18-7.38 (m, 1H), 7.72 (td, 1H), 8.15 (dd, 1Н), 8.31 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.64 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 454 (M+1).

Соединение 27.

3-((13S,15R)-3-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамид.

- 59 041058

Соединение 27 синтезировали с выходом 62% способом, применяемым при получении соединения 3, используя кислоту SM-XV и 5-метоксипиридин-2-амин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 3 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.39-2.50 (m, 16H), 2.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.79-6.88 (m, 2Н), 7.19-7.30 (m, 2Н), 7.90 (brs, 1Н), 7.95 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).

Соединение 28.

3-((13S,15R,E)-3-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Hциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение примера 28 получали с выходом 96% из соединения 27 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.15 (s, 3H), 1.40-2.70 (m, 16H), 2.88-3.02 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.77-6.90 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.63 (brs, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 466 (M+1).

Соединение 29.

3-((13S,15R)-3-Фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен- 15-ил)-К-(6-метоксипиридазин-3 -ил)пропанамид.

о

I [) ОМе /Сич <5 Λ )=N

О

Соединение 29 синтезировали в реакции продолжительностью четыре часа способом, применяемым при получении соединения 3, используя кислоту SM-XV и 3-амино-6-метоксипиридазин в качестве исходных веществ.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-dg): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.75-3.02 (m, 2Н), 3.98 (s, 3H), 6.837.03 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 10.94 (brs, 1H).

Соединение 30.

3-((13S,15R,Е)-3-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метоксипиридазин-3-ил)пропанамид.

Соединение примера 30 получали из соединения 29 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 4 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.11-2.47 (m, 15H), 2.58-2.78 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.75-7.02 (m, 2H), 7.13-7.39 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 10.19 (brs, 1H), 10.95 (brs, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 467 (M+1).

Соединение 31.

3-((13S,15R)-3-Фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метилпиридазин-3-ил)пропанамид.

- 60 041058

Соединение 31 синтезировали с выходом 62% способом, применяемым при получении соединения 3, используя кислоту SM-XV и 3-амино-6-метилпиридазин в качестве исходных веществ, используя THF в качестве растворителя, в реакции продолжительностью 5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.12-2.46 (m, 16H), 2.55 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 6.817.02 (m, 2H), 7.21-7.37 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.04 (brs, 1H).

Соединение 32.

3-((13S,15R,Е)-3-Фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метилпиридазин-3-ил)пропанамид.

_ N-OH % )=_Nо^ми

Соединение 32 получали из соединения 31 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 3 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.11-2.44 (m, 15H), 2.55 (s, 3H), 2.59-2.77 (m, 1Н), 2.782.96 (m, 2Н), 6.79-7.03 (m, 2Н), 7.29 (br t, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.95 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 451 (M+1).

Соединение 33.

3-((13S,15R)-3-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридазин-3-ил)пропанамид.

О ΐχτ у О Д )=N

О

Соединение 33 синтезировали способом, применяемым при получении соединения 1, используя кислоту SM-XV и 3-аминопиридазин в качестве исходных веществ. Через 5,5 ч добавляли дополнительное количество (70-100 мол.%) реагентов и перемешивание продолжали в течение ночи.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.99 (s, 3H), 1.11-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 6.81-7.03 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H), 11.13 (s, 1H).

Соединение 34.

3-((13S,15R,Е)-3-Фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декaгuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридазин-3-ил)пропанамид.

Соединение 34 получали с выходом 96% из соединения 33 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 1,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.11-2.47 (m, 15H), 2.58-2.79 (m, 1Н), 2.78-2.96 (m, 2Н), 6.83-7.02 (m, 2Н), 7.29 (br t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.15 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 419 (M-H₂O +1).

Соединение 35.

3-((13S,15R)-3-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-метил-К-(оксетан-3-ил)пропанамид.

- 61 041058

Соединение 35 синтезировали с выходом 96% способом, применяемым при получении соединения 9, используя кислоту SM-XV и К-метил-3-оксетанамин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 4 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.96 (s, 3H), 1.12-2.45 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 2.95-3.13 (s, 3H), 4.43-4.84 (m, 4H), 5.12-5.40 (m, 1H), 6.82-7.03 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 1H).

Соединение 36.

3-((13S,15R,Е)-3-Фтор-17-(гидроkсиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-деkагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-метил-К-(оксетан-3-ил)пропанамид.

Соединение 36 получали с выходом 23% из соединения 35 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 4 ч.

1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.12 (s, 3H), 1.27-2.61 (m, 15H), 2.75-3.09 (m, 3H), 3.16 (s, 3H) 4.58-4.90 (m, 4H), 5.05-5.61 (m, 1H), 6.67-6.95 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.91 (brs, 1H).

Соединение 37.

3-((13S,15R)-3-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)проnанамид.

Соединение 37 синтезировали с выходом 52% способом, применяемым при получении соединения 9, используя кислоту SM-XV и 2-амино-1,3,4-тиадиазол в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 6 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.70 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 6.85-7.03 (m, 2H), 7.22-7.38 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 12.56 (brs, 1H).

Соединение 38.

3-((13S,15R,Е)-3-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамид.

Соединение 38 получали с выходом 96% из соединения 37 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.20-2.80 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 6.85-7.03 (m, 2Н), 7.22-7.38 (m, 1Н), 9.14 (s, 1Н), 10.19 (s, 1Н), 12.57 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 425 (M-H₂O +1).

Соединение 39.

N,N-Диэтил-3-((13S,15R)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамид.

- 62 041058

Соединение 39 синтезировали с выходом 52% способом, применяемым при получении соединения 3, используя кислоту SM-XV и диэтиламин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 4 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.08-1.24 (m, 6H), 1.31-2.57 (m, 16H), 2.78-3.11 (m, 2H), 3.193.57 (m, 4H), 6.73-6.92 (m, 2H), 7.20 (brd, 1H).

Соединение 40.

N,N-Дuэтил-3-((13S,15R,Е)-3-фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метuл-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 40 получали с выходом 76% из соединения 39 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 5 ч.

1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.08-1.24 (m, 6H), 1.31-2.57 (m, 15H), 2.78-3.11 (m, 3H), 3.193.57 (m, 4H), 6.73-6.92 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H).

Соединение 41.

3-((13S,15R)-3-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-изопропилпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 41 синтезировали с выходом 60% способом, применяемым при получении соединения 1, используя кислоту SM-XV и 2-амино-5-изопропилпиридин в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.20 (d, 6H), 1.28-2.49 (m, 16H), 2.74-3.02 (m, 3H), 6.797.03 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).

Соединение 42.

3-((13S,15R,Е)-3-Фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-изопропилпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 42 получали с выходом 64% из соединения 41 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 4 ч.

1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.20 (d, 6H), 1.28-2.49 (m, 15H), 2.50-2.74 (m, 1H), 2.753.02 (m, 3H), 6.79-7.03 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 1H), 7.65 (dd, 1Н), 8.02 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).

Соединение 43.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридазин-3-ил)пропанамид.

- 63 041058

В безводном DCM (2 мл) растворяли кислоту SM-XVII (100 мг; 0,28 ммоль; 100 мол.%). К реакционной смеси в атмосфере азота добавляли SOCl₂ (40 мкл; 200 мол.%) и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, затем добавляли дополнительное количество SOCl₂ (20 мкл) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 1,5 ч. В безводной смеси DCM/DMF (1 мл; 1:1 по объему) растворяли безводный пиридин (112 мкл; 500 мол.%) и 3-аминопиридазин (54 мг; 200 мол.%) и по каплям добавляли к реакционной смеси. После перемешивания при комнатной температуре до завершения реакции реакционную смесь разбавляли DCM, затем разбавленным раствором HCl, водой и рассолом, сушили с использованием сульфата натрия. Растворители выпаривали и остаток очищали хроматографией, получая соединение 43 с выходом 25%.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.06 (s, 3H), 1.38-2.75 (m, 16H), 2.90 (m, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 10.95 (brs, 1H).

Соединение 44.

3-((13S,15R,E)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Hциклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(пиридазин-3-ил)пропанамид.

Соединение 44 получали из соединения 43 тем же способом, что и для соединения 2, перемешивая при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.10 (s, 3H), 1.31-2.99 (m, 16H), 2.90 (m, 2H), 7.07-7.21 (m, 3H), 7.54 (dd, 1Н), 8.14 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.75 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 475/477 (M+Na).

Соединение 45.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклоnента[а]фенантрен-15-ил)-N-(4,5-дигидротиазол-2-ил)пропанамид.

Соединение 45 получали из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 9, перемешивая при комнатной температуре в течение 3 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.05 (s, 3H), 1.50-2.56 (m, 17H), 2.94 (m, 2H), 3.35 (dd, 2H), 3.97 (dd, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H).

Соединение 46.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(4,5-дигидротиазол-2-ил)пропанамид.

Соединение 46 получали из соединения 45 тем же способом, что и для соединения 2.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl,): 1.08 (s, 3H), 1.54-2.41 (m, 18H), 2.91-3.20 (m, 6H), 7.07-7.21 (m, 3H). MS m/z 460/462.

- 64 041058

Соединение 47.

(13S,15R)-3-Хлор-13-метuл-15-(3-оксо-3-(8-окса-2-азаспuро[4.5]декан-2-ил)пропил)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16декагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен- 17-он.

Соединение 47 получали с выходом 94% из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 9, используя 8-окса-2-аза-спиро(4,5)декана гидрохлорид в качестве амина. Продолжительность реакции составляла 4,5 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.96 (s, 3H), 1.11-2.45 (m, 22H), 2.75-3.00 (m, 2Н), 3.20 (s, 1H), 3.303.70 (m, 7H), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 1H).

Соединение 48.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-1-(8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)пропан-1-он.

Соединение 48 получали с выходом 92% из соединения 47 тем же способом, что и для соединения 2, проводя кипячение с обратным холодильником в течение 5,5 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.01 (s, 3H), 1.20-2.45 (m, 21H), 2.50-2.75 (m, 1Н), 2.75-3.00 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.30-3.70 (m, 7H), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 1Н), 10.17 (s, 1H).

Соединение 49.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метоксипиридазин-3-ил)пропанамид.

Соединение 49 получали с выходом 56% из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 3, перемешивая при +50°C в течение нескольких суток.

¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.06 (s, 3H), 1.45-2.43 (m, 15H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 4.07 (s, 3H),

7.04-7.22 (m, 4H), 8.47 (d, 1H), 10.0 (brs, 1H).

Соединение 50.

3-((13S,15R,E)-3-Хлор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6Hциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метоксипиридазин-3-ил)пропанамид.

Соединение 50 получали с выходом 36% из соединения 49 тем же способом, что и для соединения 2, проводя кипячение с обратным холодильником в течение 2 ч.

¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.50-3.03 (m, 20H), 4.09 (s, 3H), 7.03-7.21 (m, 4Н), 8.51 (d, 1Н), 9.01 (br s, 1H), 10.89 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 483/485 (M⁺).

Соединение 51.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклопента[а]фенантрен- 15-ил)-К,К-диэтилпропанамид.

- 65 041058

Соединение 51 получали с выходом 63% из кислоты SM-XVII и диэтиламина в качестве амина тем же способом, что и для соединения 9, перемешивая при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.15 (td, 6H), 1.44-2.40 (m, 16H), 2.93 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 7.09-7.23 (m, 3H).

Соединение 52.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-меmил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Hциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К,К-диэтилпропанамид.

Соединение 52 получали с выходом 98% из соединения 51 тем же способом, что и для соединения 2, проводя кипячение с обратным холодильником в течение 3 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.12 (s, 3H), 1.16 (td, 6H), 1.34-2.44 (m, 16H), 2.83-2.97 (m, 3H), 3.34 (m, 4H), 7.08-7.22 (m, 3H).

Соединение 53.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамид.

Соединение 53 синтезировали с выходом 94% из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 1, в DCM, используя 3-амино-5-метилизоксазол в качестве амина. Продолжительность реакции составляла 6 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.15-2.45 (m, 16H), 2.37 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2Н), 6.64 (s, 1Н), 7.08-7.22 (m, 2Н), 7.25-7.38 (m, 1Н), 10.88 (br s, 1H).

Соединение 54.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-меmил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декaгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамид.

Соединение 54 получали с выходом 92% из соединения 53 тем же способом, что и для соединения 2, проводя кипячение с обратным холодильником в течение 2 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.15-2.45 (m, 15H), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.75 (m, 1H), 2.80-

3.00 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.89 (brs, 1H).

Соединение 55.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метоксипиридин-2-ил)пропанамид.

- 66 041058

Соединение 55 получали с выходом 51% из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 9, используя 2-амино-4-метоксипиридин в качестве амина и перемешивая реакционную смесь в течение ночи при КТ.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.15-2.45 (m, 16H), 2.80-3.00 (m, 2Н), 3.80 (s, 3H), 6.656.75 (dd, 1H), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 1H), 7.72-7.73 (d, 1Н), 8.12 (d, 1H), 10.47 (brs, 1H).

Соединение 56.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метоксипиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 56 получали с выходом 84% из соединения 55 тем же способом, что и для соединения 2, проводя кипячение с обратным холодильником 1,5 ч.

1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.15-2.45 (m, 15H), 2.55-2.75 (m, 1Н), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.65-6.75 (dd, 1H), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 1Н), 7.72-7.73 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.48 (brs, 1H).

Соединение 57.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 57 синтезировали из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 1, в DCM. Продолжительность реакции составляла 4 ч.

1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.22-2.47 (m, 16H), 2.75-3.02 (m, 2Н), 7.06-7.22 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 1H), 7.72 (td, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.62 (s, 1H).

Соединение 58.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 58 получали из соединения 57 тем же способом, что и для соединения 2. Продолжительность реакции составляла 2 ч при 50°C.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.23-2.46 (m, 15H), 2.56-2.77 (m, 1Н), 2.80-2.95 (m, 2H), 7.10-7.32 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 1H), 7.72 (td, 1H), 8.15 (dd, 1Н), 8.31 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 470 (M+1).

Соединение 59.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циkлопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-метилпиридин-2-ил)пропанамид.

- 67 041058

Соединение 59 синтезировали с выходом 54% из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 1, в DCM, используя 3-метилпиридин-2-амин в качестве амина. Сначала реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем добавляли дополнительное количество (100 мол.%) амина и Т₃Р и перемешивание продолжали в течение ночи. Окончательно реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.15-2.45 (m, 16H), 2.15 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 7.107.25 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.00 (brs, 1H).

Соединение 60.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-метилпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 60 получали с выходом 93% из соединения 59 тем же способом, что и для соединения 2, перемешивая при 50°C в течение 2 ч.

% ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.15-2.45 (m, 15H), 2.15 (s, 3H), 2.60-2.79 (m, 1H), 2.803.00 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.01 (brs, 1H), 10.20 (s, 1H).

Соединение 61.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

О

Соединение 61 синтезировали из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 1, в DCM. Продолжительность реакции составляла 3 ч.

% ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.80-2.90 (m, 2Н), 7.10-7.23 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 10.28 (s, 1H).

Соединение 62.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 62 получали из соединения 61 тем же способом, что и для соединения 2. Продолжительность реакции составляла 2,5 ч при 50°C.

% ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.12-2.46 (m, 15H), 2.56-2.77 (m, 1Н), 2.80-2.95 (m, 2H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 2H), 7.76 (td, 1H), 8.24 (dd, 1Н), 10.19 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).

Соединение 63.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метилоксазол-2-ил)пропанамид.

- 68 041058

Соединение 63 получали с выходом 52% из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 3, используя 2-амино-5-метилоксазол в качестве амина. Продолжительность реакции составляла 3 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.97 (s, 3H), 1.15-2.47 (m, 19H), 2.80-2.90 (m, 2Н), 6.68 (s, 1Н), 7.107.23 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 1H), 10.95 (br s, 1H).

Соединение 64.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метилоксазол-2-ил)пропанамид.

Соединение 64 получали с выходом 89% из соединения 63 тем же способом, что и для соединения 2. Продолжительность реакции составляла 2,5 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.02 (s, 3H), 1.15-2.47 (m, 18H), 2.55-2.75 (m, 1Н), 2.80-2.90 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.10-7.23 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.96 (brs, 1H).

Соединение 65.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 65 получали с выходом 62% из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 3, перемешивая при +50°C в течение 2 ч.

¹Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.35-2.42 (m, 16H), 2.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.15 (br s, 2H), 7.31-7.44 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 10.37 (br s, 1H).

Соединение 66.

3-((13S,15R,E)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Hциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 66 получали с выходом 93% из соединения 65 тем же способом, что и для соединения 2, проводя кипячение с обратным холодильником в течение 2,5 ч.

¹Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-dg): 1.03 (s, 3H), 1.38-2.45 (m, 16H), 2.86 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.14 (brs, 2Н), 7.27-7.44 (2 х m, 2H), 8.03 (m, 2H), 10.18 (brs, 1H), 10.38 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 482/484 (M⁺).

Соединение 67.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 67 получали с выходом 41% из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соедине

- 69 041058 ния 3, перемешивая при +50°C в течение 5 ч и затем в течение ночи при комнатной температуре.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.05 (s, 3H), 1.37-2.60 (m, 16H), 2.92 (m, 2H), 7.03-7.15 (m, 4Н), 7.73 (t,1H), 8.19-8.28 (m, 2H), 8.58 (br s, 1H).

Соединение 68.

3-((13S,15R,E)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Hциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридин-2-ил)пропанамид.

N-OH

Соединение 68 получали с выходом 90% из соединения 67 тем же способом, что и для соединения 2, проводя кипячение с обратным холодильником в течение 1 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.14 (s, 3H), 1.42-2.58 (m, 16H), 2.88-3.03 (m, 3H), 7.07 (br s, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.74 (t,1H), 8.26 (d, 2H), 8.97 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 452/454 (M⁺).

Соединение 69.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метилпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 69 получали с выходом 40% из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 43, перемешивая при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.44-2.54 (m, 19H), 2.91 (m, 2H), 6.89 (d, 1Н), 7.09-7.22 (m, 3H), 8.06 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.49 (brs, 1H).

Соединение 70.

3-((13S,15R,E)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Hциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метилпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 70 получали с выходом 46% из соединения 69 тем же способом, что и для соединения 2, проводя кипячение с обратным холодильником в течение 1 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.15 (s, 3H), 1.44-2.51 (m, 21H), 2.91 (m, 2H), 6.89 (d, 1Н), 7.08-7.22 (m, 3H), 8.08-8.13 (m, 2Н), 8.54 (br s, 1H), 8.83 (brs, 1H).

Соединение 71.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-цианопиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 71 получали с выходом 37% из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 43, перемешивая при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.46-2.42 (m, 16H), 2.93 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.93-8.08 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.56 (s, 1H).

- 70 041058

Соединение 72.

3-((13S,15R,E)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Hциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-цианопиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 72 получали с выходом 96% из соединения 71 тем же способом, что и для соединения 2, проводя кипячение с обратным холодильником в течение 2 ч.

¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCf): 1.14 (s, 3H), 1.42-2.70 (m, 17H), 2.91 (m, 3H), 7.09-7.22(m, 3H), 7.96 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 477/479 (M⁺).

Соединение 73.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиразин-2-ил)пропанамид.

Соединение 73 синтезировали с выходом 50% из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 1, в DCM, используя аминопиразин в качестве амина. Продолжительность реакции составляла 5 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.15-2.65 (m, 16H), 2.80-2.90 (m, 2Н), 7.10-7.23 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 1H), 8.30-8.45 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.81 (br s, 1H).

Соединение 74.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиразин-2-ил)пропанамид.

Соединение 74 получали с выходом 92% из соединения 73 тем же способом, что и для соединения 2, перемешивая при 40°C в течение 2,5 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.15-2.79 (m, 16H), 2.80-2.90 (m, 2Н), 7.10-7.23 (m, 2 Н), 7.24-7.35 (m, 1H), 8.30-8.45 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.19 (s, 1Н), 10.82 (brs, 1H).

Соединение 75.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метилпиридазин-3-ил)пропанамид.

Соединение 75 синтезировали из кислоты SM-XVII THF. Продолжительность реакции составляла 5 ч.

тем же способом, что и для соединения 9, в ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.22-2.47 (m, 16H), 2.55 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 7.087.22 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.04 (brs, 1H).

Соединение 76.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метилпиридазин-3-ил)пропанамид.

- 71 041058

Соединение 76 получали из соединения 75 тем же способом, что и для соединения 2. Продолжительность реакции составляла 4,5 ч при 40°C и в течение ночи при КТ.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.12-2.47 (m, 15H), 2.55 (s, 3H), 2.59-2.79 (m, 1H), 2.782.96 (m, 2H), 7.05-7.22 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).

Соединение 77.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циkлопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 77 синтезировали с выходом 69% из кислоты SM-XVII тем же способом, что и для соединения 1, в DCM, используя триэтиламин в качестве основания и 5-морфолинопиридин-2-амин в качестве амина. Продолжительность реакции составляла 4,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.15-2.47 (m, 16H), 2.80-3.00 (m, 2Н), 3.01-3.15 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4Н), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.90-8.10 (m, 2H), 10.28 (s, 1H).

Соединение 78.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 78 получали с выходом 66% из соединения 77 тем же способом, что и для соединения 2. Продолжительность реакции составляла 7 ч при 40-50°C и в течение ночи при КТ.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.15-2.47 (m, 15H), 2.50-2.75 (m, 1Н), 2.80-2.95 (m, 2Н), 3.01-3.15 (m, 4Н), 3.70-3.80 (m, 4Н), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.90-8.10 (m, 2H), 10.18 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).

Соединение 79.

N-Метил-3-((13S,15R)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклоnента[а]фенантрен-15-ил)-К-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид.

Соединение 79 получали с выходом 37% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 9, используя метил-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амина гидрохлорид в качестве амина. Продолжительность реакции составляла 4 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.97 (s, 3H), 1.14-2.48 (m, 20H), 2.60-2.90 (m, 5Н), 3.26-3.51 (m, 2H), 3.79-4.04 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 7.00-7.19 (m, 3H), 7.27 (br d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 424 (M+1).

Соединение 80.

3-((13S,1 5R,E)- 17-(Г идроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-метил-К-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид.

- 72 041058

Соединение 80 получали с выходом 88% из соединения 79 тем же способом, что и для соединения 2, используя 6 экв. пиридина и проводя кипячение с обратным холодильником в течение 2 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.02 (s, 3H), 1.10-2.45 (m, 19H), 2.50-2.90 (m, 6Н), 3.21-3.57 (m, 2H), 3.76-4.00 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 7.00-7.19 (m, 3H), 7.27 (br d, 1H), 10.16 (m, 1H).

Соединение 81.

3-((13S,15R)-13 -Метил-17 -оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен15-ил)-К-(пиридазин-3 -ил)пропанамид.

Соединение 81 получали с выходом 36% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 43, используя 3-аминопиридазин в качестве амина.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.06 (s, 3H), 1.46-3.00 (m, 17H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.23-7.31 (m, 2Н), 7.51 (dd, 1Н), 8.62 (dd, 1Н), 8.94 (dd, 1Н), 10.73 (br s, 1H).

Соединение 82.

3-((13S,1 5R,E)- 17-(Г идроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридазин-3-ил)пропанамид.

Соединение 82 получали с выходом 70% из соединения 81 тем же способом, что и для соединения 2.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.11 (s, 3H), 1.59-2.66 (m, 16H), 2.87-3.00 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.24-7.35 (br s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 10.77 (brs, 1H).

Соединение 83.

N-(5-Метоксиnиридин-2-ил)-3-((13S,15R)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6H-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 83 синтезировали с выходом 40% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 3, проводя кипячение с обратным холодильником в течение 2 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.40-2.57 (m, 17H), 2.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).

Соединение 84.

3-((13S,15R,E)-17-(Г идроксиамино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6H-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 84 получали с выходом 82% из соединения 83 тем же способом, что и для соединения 2, проводя кипячение с обратным холодильником в течение 2 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.15 (s, 3H), 1.42-2.52 (m, 16H), 2.92 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.77 (brs, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 448 (M+1).

- 73 041058

Соединение 85.

3-((13S,15R)-13-Меmил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклоnента[а]фенантрен15-ил)-К-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 85 синтезировали с выходом 29% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 1, в DCM, используя триэтиламин в качестве основания. Продолжительность реакции составляла 3,5 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.10-2.50 (m, 23H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 3.01-3.19 (m, 4Н), 7.03-7.19 (m, 3H), 7.27 (br d, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.90-8.02 (m, 2H), 10.26 (s, 1H).

Соединение 86.

3-((13S,15R,Е)-17-(Гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 86 получали с выходом 11% из соединения 85 тем же способом, что и для соединения 2. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°C.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.25-2.55 (m, 19H), 2.56-2.65 (m, 4H), 2.80-3.07 (m, 2H), 3.123.30 (m, 4H), 7.03-7.22 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.11 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 516 (M+1).

Соединение 87.

3-((13S,15R)-13-Метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циkлопента[а]фенантрен15-ил)-К-(4-метилпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 87 синтезировали с выходом 27% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 3, в THF, используя 200 мол.% EDCI и НОВТ. Продолжительность реакции составляла 6 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.12-2.48 (m, 19H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 6.92 (d, 1H), 7.027.19 (m, 3H), 7.27 (brd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.41 (s, 1Н).

Соединение 88.

3-((13S,15R,Е)-17-(Гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метилпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 88 получали с выходом 48% из соединения 87 тем же способом, что и для соединения 2. Продолжительность реакции составляла 1,5 ч при 50°C.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.12-2.47 (m, 18H), 2.58-2.76 (m, 1Н), 2.80-2.95 (m, 2Н), 6.92 (d, 1Н), 7.02-7.19 (m, 3H), 7.27 (br d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.43 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 432 (M+1).

Соединение 89.

3-((13S,15R)-13-Метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циkлопента[а]фенантрен15-ил)-К-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамид.

- 74 041058

Соединение 89 синтезировали с выходом 29% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 1, в DCM, используя триэтиламин в качестве основания. Продолжительность реакции составляла 5 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.10-2.46 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 3.01-3.19 (m, 4H), 3.63-3.84 (m, 4H), 7.03-7.19 (m, 3H), 7.27 (br d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.88-8.07 (m, 2H), 10.28 (s, 1H).

Соединение 90.

3-((13S,1 5R,E)- 17-(Г идроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 90 получали с выходом 55% из соединения 89 тем же способом, что и для соединения 2. Продолжительность реакции составляла 5 ч при +50°C.

¹Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.23-2.46 (m, 15H), 2.56-2.75 (m, 1Н), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 4H), 3.65-3.84 (m, 4H), 6.99-7.18 (m, 3H), 7.26 (br d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.89-8.07 (m, 2H), 10.17 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).

Соединение 91.

N,N-Диметил-6-(3-((13S,15R)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклоnента[а]фенантрен-15-ил)пропанамидо)никотинамид.

Соединение 91 синтезировали с выходом 12% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 1, в DCM, используя триэтиламин в качестве основания. Продолжительность реакции составляла 6 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) 1.08 (s, 3H), 1.13-2.67 (m, 16H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.08 (brs, 6H), 7.06-7.22 (m, 3H), 7.23-7.39 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.15 (brs, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).

Соединение 92.

6-(3-((13S,15R,Е)-17-(Гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циkлоnента[а]фенантрен-15-ил)пропанамидо)-К,К-диметилникотинамид.

Соединение 92 получали с количественным выходом из соединения 91 тем же способом, что и для соединения 2. Продолжительность реакции составляла 1,5 ч при 50°C.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) 1.15 (s, 3H), 1.21-2.73 (m, 15H), 2.82-3.03 (m, 3H), 3.09 (br s, 6H), 7.05-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.61 (brs, 1H).

Соединение 93.

3-((13S,15R)-13 -Метил-17 -оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен15-ил)-N-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)nроnанамид.

- 75 041058

Соединение 93 синтезировали с выходом 22% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 3. Продолжительность реакции составляла 2,5 ч.

1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.97 (s, 3H), 1.10-2.48 (m, 24H), 2.76-2.95 (m, 2Н), 7.02-7.19 (m, 3H), 7.26 (m, 1Н), 8.01 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.68 (brs, 1H).

Соединение 94.

3-((13S,15R,Е)-17-(Гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6Н-цuклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамид.

Соединение 94 получали с выходом 74% из соединения 93 тем же способом, что и для соединения 2. Продолжительность реакции составляла 2 ч при 50°C.

1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) 1.13 (s, 3H), 1.35-2.64 (m, 23H), 2.78-3.08 (m, 3H), 6.90 (br s, 1H), 7.06-7.21 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 1H), 8.19 (br s, 1H) 8.23 (s, 1H), 9.61 (brs, 1H).

Соединение 95.

N-(5-Изопропuлnирuдuн-2-ил)-3-((13S,15R)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро6H-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 95 синтезировали с выходом 37% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 9, перемешивая при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.24 и 1.28 (2 х s, 6H), 1.45-2.58 (m, 16Н), 2.95 (m, 3H), 7.137.18 (m, 3H), 7.29-7.31 (m, 1Н), 7.58 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.14 (brs, 2H).

Соединение 96.

3-((13S,15R,E)-17-(Гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6H-цuклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-изопропилпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 96 получали с выходом 80% из соединения 95 тем же способом, что и для соединения 2, проводя кипячение с обратным холодильником в течение 2 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.16 (s, 3H), 1.24 и 1.27 (2 х s, 6H), 1.48-2.53 (m, 16Н), 2.94 (m, 3H), 7.11 (m, 3H), 7.26 (m, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 8.16 (m, 2Н), 8.89 (br s, 1Н). 9.69 (brs, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 460 (M+1).

Соединение 97.

N-(5-Фторпирuдuн-2-ил)-3-((13S,15R)-13-метuл-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

- 76 041058

Соединение 97 синтезировали с выходом 14% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 1, в DCM, используя 2-амино-5-фторпиридин в качестве амина. Продолжительность реакции составляла 4,5 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.20-2.77 (m, 16H), 2.80-3.15 (m, 2H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.257.37 (m, 1Н), 7.38-7.52 (m, 1Н), 7.90 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H).

Соединение 98.

N-(5-Фmорпиридин-2-ил)-3-((13S,15R,Е)-17-(гидроксиимино)-13-меmил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 98 получали с выходом 75% из соединения 97 тем же способом, что и для соединения 2, перемешивая при 50°C в течение 3 ч.

¹Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.14-2.75 (m, 16H), 2.80-3.00 (m, 2Н), 6.96-7.20 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.72 (td, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).

Соединение 99.

N-(5-Цианоnиридин-2-ил)-3-((13S,15R)-13-меmил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагид ро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамид.

Соединение 99 синтезировали с выходом 39% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 1, в DCM, используя 2-амино-5-цианопиридин в качестве амина. Продолжительность реакции составляла 5 ч.

% ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.08 (s, 3H), 1.20-2.70 (m, 16H), 2.80-3.15 (m, 2H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.257.37 (m, 1Н), 7.95 (dd, 1Н), 8.07 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).

Соединение 100.

N-(5-Циαнопиридин-2-ил)-3-((13S,15R,Е)-17-(гидроксиимино)-13-меmил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 100 получали с выходом 33% из соединения 99 тем же способом, что и для соединения 2, перемешивая при 50°C в течение 3 ч.

% ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.14 (s, 3H), 1.35-2.70 (m, 15H), 2.80-3.15 (m, 3H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.257.37 (m, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.95 (dd, 1Н), 8.28 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).

Соединение 101.

N-(3-Гидроксиnиридин-2-ил)-3-((13S,15R)-13-меmил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декaгид ро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

- 77 041058

Соединение 101 получали с выходом 6% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 9, используя 2-амино-3-гидроксипиридин в качестве амина. Продолжительность реакции составляла 5 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.08 (s, 3H), 1.20-2.72 (m, 16H), 2.80-3.15 (m, 2H), 7.06-7.23 (m, 4H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H).

Соединение 102.

3-((13S,1 5R,E)- 17-(Г идроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(3 -гидроксипиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 102 получали с выходом 34% из соединения 101 тем же способом, что и для соединения 2, путем перемешивания при 50°C в течение 3 ч.

1Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.13 (s, 3H), 1.20-2.72 (m, 15H), 2.80-3.15 (m, 3H), 7.06-7.23 (m, 4H), 7.257.36 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.29 (br s, 1H), 10.31 (brs, 1H).

Соединение 103.

3-((13S,15R)-13 -Метил-17 -оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен15 -ил) -N-(пиридин-2 -ил)пропанамид.

Соединение 103 получали с выходом 16% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 3, используя 2-аминопиридин в качестве амина. Продолжительность реакции составляла 6,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.14-2.45 (m, 16H), 2.80-3.00 (m, 2Н), 7.00-7.15 (m, 4H),

7.21-7.30 (m, 1H), 7.70-7.82 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.28-8.33 (m, 1Н), 10.50 (s, 1H).

Соединение 104.

3-((13S,1 5R,E)- 17-(Г идроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(пиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 104 получали с выходом 58% из соединения 103 тем же способом, что и для соединения 2, перемешивая при 50°C в течение 1 ч.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.15 (s, 3H), 1.20-2.70 (m, 15H), 2.80-3.10 (m, 3H), 7.00-7.17 (m, 4H), 7.21-7.35 (m, 1H), 7.68-7.82 (m, 1H), 8.20-8.33 (m, 2H), 8.72 (brs, 1H), 9.16 (brs, 1H).

Соединение 105.

N-(4-Метоксunирuдuн-2-ил)-3-((13S,15R)-13-метuл-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

- 78 041058

Соединение 105 получали с выходом 17% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 9, используя 2-амино-4-метоксипиридин в качестве амина. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи.

1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.07 (s, 3 Н), 1.20-2.60 (m, 16Н), 2.80-3.15 (m, 2 Н), 3.88 (s, 3H), 6.60 (dd, 1Н), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1Н), 7.83 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.09 (brs, 1H).

Соединение 106.

3-((13S,1 5R,E)- 17-(Г идроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метоксипиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 106 получали с выходом 90% из соединения 105 модифицированным способом, применяемым для соединения 2, используя метанол в качестве сорастворителя и перемешивая при КТ в течение 3 ч.

1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.20-2.65 (m, 15H), 2.80-3.15 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.60 (dd, 1H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.05 (d, 1Н), 8.60 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H).

Соединение 107.

3-((13S,15R)-13 -Метил-17 -оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен15-ил)-К-(5-метилоксазол-2-ил)пропанамид.

Соединение 107 получали с выходом 26% из кислоты SM-XXVI тем же способом, что и для соединения 3, используя 2-амино-5-метилоксазол в качестве амина. Продолжительность реакции составляла 2,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.14-2.45 (m, 19H), 2.80-2.98 (m, 2Н), 6.69 (s, 1Н), 7.057.20 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 1H), 10.96 (brs, 1H).

Соединение 108.

3-((13S,1 5R,E)- 17-(Г идроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метилоксазол-2-ил)пропанамид.

Соединение 108 получали с количественным выходом из соединения 107 тем же способом, что и для соединения 2, путем перемешивания при 50°C в течение 1,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.20-2.75 (m, 19H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 6.69 (s, 1Н), 7.057.20 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.96 (brs, 1H).

Соединение 109.

3-((138,15Р,Е)-13-Метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен15-ил)-К-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамид.

- 79 041058

Соединение 109 получали с выходом 22% из кислоты XXVI тем же способом, что и для соединения 1, в присутствии триэтиламина, используя 3-амино-5-метилизоксазол в качестве амина. Продолжительность реакции составляла 5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 0.97 (s, 3H), 1.29-2.44 (m, 19H), 2.86 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 10.88 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 407 (M+1), 429 (M+Na).

Соединение 110.

3-((13S,15R,Е)-17-(Г идроксиамино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамид.

Соединение 110 получали из соединения 109 тем же способом, что и для соединения 2.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCU): 1.12 (s, 3H), 1.37-2.66 (m, 18H), 2.86-3.00 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.49 (brs, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 422 (M+1).

Соединение 111.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-изопропилпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 111 синтезировали с выходом 20% после хроматографической очистки способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-IX и 2-амино-5изопропилпиридин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 4 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.34-2.60 (m, 17Н), 2.72-3.05 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 8.49 (brs, 1H).

Соединение 112.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-изопропилпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 112 получали с выходом 70% из соединения 111 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 1,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.15 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.34-2.60 (m, 16Н), 2.72-3.05 (m, 3H), 6.82-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 8.09-8.19 (m,2H), 8.84 (brs, 1H).

Соединение 113.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамид.

- 80 041058

Соединение 113 синтезировали с выходом 82% после хроматографической очистки способом, применяемым при получении соединения 1, в DCM, используя кислоту SM-IX и 5-морфолинопиридин-2-амин в качестве исходных веществ и триэтиламин в качестве основания, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 16H), 2.63-2.80 (m, 1Н), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 4H), 3.68-3.80 (m, 4H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.29 (s, 1H).

Соединение 114.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метuл-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 114 получали с выходом 65% после хроматографической очистки из соединения 113 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 6,5 ч при 50-80°C. Для проведения реакции потребовалось 300 мол.% гидроксиламина гидрохлорида и 800 мол.% пиридина.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 15H), 2.63-2.80 (m, 2Н), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 4H), 3.68-3.80 (m, 4H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.18 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).

Соединение 115.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13-метuл-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6Н-цuклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропанамид.

О

Соединение 115 синтезировали с выходом 83% после хроматографической очистки способом, применяемым при получении соединения 1, в DCM, используя кислоту SM-IX и 1-метил-4-(6аминопиридин-3-ил)пиперазин в качестве исходных веществ и триэтиламин в качестве основания, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.42 (m, 16H), 2.21 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.632.80 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 4H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.928.00 (m, 2H), 10.27 (s, 1H).

Соединение 116.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метuл-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропанамид.

N-OH

Соединение 116 получали с выходом 90% из соединения 115 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.42 (m, 15H), 2.22 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.632.80 (m, 2H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 4H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.92

- 81 041058

8.00 (m, 2H), 10.19 (s, 1H), 10.28 (s, 1Н). MS m/z (TOF ES⁺): 534 (M+1).

Соединение 117.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фе-

Соединение 117 синтезировали с выходом 44% после хроматографической очистки способом, применяемым при получении соединения 9, используя кислоту SM-IX и метиламина гидрохлорид в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.96 (s, 3H), 1.28-2.42 (m, 16H), 2.55/2.58 (2 х s, 3H, изомеры), 2.632.96 (m, 2Н), 6.93-7.03 (m, 1Н), 7.10-7.25 (m, 2Н), 7.70-7.80 (m, 1Н).

Соединение 118.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-метилпропанамид.

Соединение 118 получали с выходом 97% из соединения 117 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 1,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.01 (s, 3H), 1.28-2.45 (m, 15H), 2.55/2.57 (2 х s, 3H, изомеры), 2.622.96 (m, 3H), 6.90-7.03 (m, 1Н), 7.10-7.25 (m, 2Н), 7.70-7.82 (m, 1Н), 10.18 (s, 1H).

Соединение 119.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен- 15-ил)-К,К-диметилпропанамид.

Соединение 119 синтезировали с выходом 85% способом, применяемым при получении соединения 9, используя кислоту SM-IX и диметиламина гидрохлорид в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.28-2.40 (m, 16H), 2.62-2.94 (m, 2Н), 2.82 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H).

Соединение 120.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К,К-диметилпропанамид.

Соединение 120 получали с выходом 32% из соединения 119 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.24-2.60 (m, 15H), 2.62-3.00 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.03 (s,

- 82 041058

3H), 6.80-6.92 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 2H), 8.34 (brs, 1H).

Соединение 121.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид.

Соединение 121 синтезировали с выходом 56% после хроматографической очистки способом, применяемым при получении соединения 9, используя кислоту SM-IX и 4-аминотетрагидропиран в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 5 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.96 (s, 3H), 1.30-2.41 (m, 20H), 2.67-2.76 (m, 1Н), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.84 (d, 1H).

Соединение 122.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроkсиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-деkαгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид.

Соединение 122 получали с количественным выходом из соединения 121 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 1,5 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 1.01 (s, 3H), 1.28-2.40 (m, 19H), 2.60-2.76 (m, 2Н), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 10.18 (s, 1H).

Соединение 123.

N-Циклогексил-3-((13S,15R)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамид.

Соединение 123 синтезировали с выходом 64% после хроматографической очистки способом, применяемым при получении соединения 9, используя кислоту SM-IX и циклогексиламин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0.95 (s, 3H), 1.10-2.41 (m, 26H), 2.67-2.76 (m, 1Н), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.71 (br d, 1H).

Соединение 124.

N-Циклогексил-3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 124 получали с выходом 73% после хроматографической очистки из соединения 123 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.00 (s, 3H), 1.10-2.40 (m, 25H), 2.59-2.76 (m, 2Н), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.72 (br d, 1H), 10.17 (s, 1H).

Соединение 125.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циюлопента[а]фе- 83 041058 нантрен-15-ил)-К-(пиразин-2-ил)пропанамид.

Соединение 125 синтезировали с выходом 53% после хроматографической очистки способом, применяемым при получении соединения 1, в DCM, используя кислоту SM-IX и аминопиразин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 5 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 16H), 2.69-2.78 (m, 1Н), 2.84-2.92 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 8.33-8.40 (m, 2H), 9.35 (s, 1Н), 10.81 (s, 1H).

Соединение 126.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиразин-2-ил)пропанамид.

Соединение 126 получали с выходом 48% из соединения 125 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 2,5 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.15 (s, 3H), 1.34-2.65 (m, 15H), 2.72-2.87 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 2H), 6.826.90 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.10-8.20 (br s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 9.56 (s, 1H).

Соединение 127.

(13S,15R)-4-Фтор-13-метил-15-(3-оксо-3-(8-окса-2-азаспuро[4.5]декан-2-ил)пропил)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16декагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен- 17-он.

Соединение 127 синтезировали с выходом 93% способом, применяемым при получении соединения 9, используя кислоту SM-IX и 8-окса-2-аза-спиро(4,5)декана гидрохлорид в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 4 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 22H), 2.65-2.76 (m, 1Н), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.46-3.65 (m, 5H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H).

Соединение 128.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-1-(8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)пропан-1-он.

Соединение 128 получали с выходом 90% из соединения 127 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.02 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 21Н), 2.60-2.75 (m, 2Н), 2.82-2.91 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.46-3.65 (m, 5H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 10.17 (s, 1H).

Соединение 129.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метилпиридин-2-ил)пропанамид.

- 84 041058

Соединение 129 синтезировали с выходом 37% после хроматографической очистки способом, применяемым при получении соединения 3, в THF, используя 200 мол.% EDCI и НОВТ и кислоту SM-IX и 2-амино-4-метилпиридин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 4,5 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 16H), 2.30 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.802.92 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 10.42 (s, 1H).

Соединение 130.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метилпиридин-2-ил)пропанамид

Соединение 130 получали с выходом 81% из соединения 129 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 15H), 2.30 (s, 3H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.802.92 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).

Соединение 131.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метоксипиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 131 синтезировали с выходом 47% после хроматографической очистки способом, применяемым при получении соединения 3, в THF, используя кислоту SM-IX и 2-амино-4-метоксипиридин в качестве исходных веществ, в течение 10 ч и в течение ночи при комнатной температуре. Для проведения реакции потребовалось 250 мол.% амина, EDCI и НОВТ.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 16H), 2.65-2.78 (m, 1Н), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2Н), 7.73 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 10.47 (s, 1H).

Соединение 132.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метоксипиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 132 получали с выходом 60% из соединения 131 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 15H), 2.59-2.78 (m, 2Н), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2Н), 7.74 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).

- 85 041058

Соединение 133.

3-((13S,15R)-3-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамид.

Соединение 133 синтезировали с количественным выходом способом, применяемым при получении соединения 1, в DCM, используя кислоту SM-XV и 3-амино-5-метилизоксазол в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 4,5 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 0.97 (s, 3H), 1.25-2.45 (m, 16H), 2.36 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 6.63 (s, 1Н), 6.83-7.00 (m, 2Н), 7.24-7.35 (m, 1Н), 10.88 (br s, 1H).

Соединение 134.

3-((13S,15R,Е)-3-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамид.

Соединение 134 получали с выходом 78% из соединения 133 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): 1.02 (s, 3H), 1.25-2.45 (m, 15H), 2.37 (s, 3H), 2.58-2.74 (m, 1H), 2.802.95 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.87-7.00 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.89 (brs, 1H).

Соединение 135.

(13S,15R)-4-Фтор-13-метил-15-(3-морфолино-3-оксопропил)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагидро17Н-циклопента[а]фенантрен-17-он.

Соединение 135 синтезировали с выходом 83% методом, применяемым для получения соединения 3, в DMF, используя кислоту SM-IX и морфолин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.35-2.37 (m, 15H), 2.76-2.92 (m, 3H), 3.45 (brs, 4Н), 3.55 (brs, 4H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H).

Соединение 136.

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)-1 -морфолинопропан-1 -он.

Соединение 136 получали с выходом 79% из соединения 135 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1.13 (s, 3H), 1.35-3.03 (m, 18H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.66-3.72 (m, 6H), 6.826.90 (m, 1H), 7.05-7.19 (m, 2H), 8.23 (brs, 1H).

- 86 041058

Соединение 137.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 137 синтезировали с выходом 51% методом, применяемым для получения соединения 3, в DMF, используя кислоту SM-IX и 2-аминопиридин в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.47 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.17-2.46 (m, 8H), 2.68-2.82 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 10.50 (s, 1H).

Соединение 138.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декaгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(пиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 138 получали с выходом 89% из соединения 137 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.36-1.77 (m, 8H), 2.08-2.45 (m, 7H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).

Соединение 139.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 139 синтезировали с выходом 83% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-IX и 2-амино-4-фторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.36-1.46 (m, 3H), 1.58-1.74 (m, 4H), 1.89-1.94 (m, 1H), 2.16- 2.43 (m, 7H), 2.68-2.91 (m, 3H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 10.83 (s, 1H).

Соединение 140.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-М-(4-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 140 получали с выходом 77% из соединения 139 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.35-1.71 (m, 6H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.30-2.47 (m, 5H), 2.65-2.90 (m, 3H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 10.19

- 87 041058 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).

Соединение 141.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 141 синтезировали с выходом 96% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-IX и 2-амино-3-фторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.98 (m, 8H), 2.18-2.47 (m, 8H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).

Соединение 142.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 142 получали с выходом 69% из соединения 141 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.33-1.70 (m, 6H), 1.88-2.46 (m, 9H), 2.66-2.90 (m, 3H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).

Соединение 143.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 143 синтезировали с выходом 88% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-IX и 2-амино-6-фторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.35-1.46 (m, 3H), 1.57-1.77 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 2.162.47 (m, 8H), 2.68-2.90 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).

Соединение 144.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 144 получали с выходом 79% из соединения 143 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-1.68 (m, 6H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.31-2.47 (m, 5H), 2.65-2.88 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).

Соединение 145.

N-(3,5-Дифторnиридин-2-ил)-3-((13S,15R)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- 88 041058 декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 145 синтезировали с выходом 91% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-IX и 2-амино-3,5-дифторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.47 (m, 4H), 1.58-1.83 (m, 4H), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.17-2.55 (m, 9H), 2.67-2.90 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).

Соединение 146.

N-(3,5-Дифторпиридин-2-ил)-3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагид ро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 146 получали с выходом 84% из соединения 145 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-dg): 1.03 (s, 3H), 1.30-1.68 (m, 6H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 5H), 2.66-2.88 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).

Соединение 147.

N-(5-Цианопиридин-2-ил)-3-((13S,15R)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 147 синтезировали с выходом 85% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-IX и 2-амино-5-цианопиридин в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-dg): 0.98 (s, 3H), 1.36-1.97 (m, 8H), 2.17-2.43 (m, 7H), 2.58 (m, 1H), 2.682.90 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 8.78 (d, 1Н), 11.04 (s, 1H).

Соединение 148.

N-(5-Цианопиридин-2-ил)-3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

N—OH

Соединение 148 получали с выходом 71% из соединения 147 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.30-1.66 (m, 6H), 1.88-2.43 (m, 8H), 2.63-2.87 (m, 4H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.24 (s, 2H), 8.78 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.06 (s, 1Н).

Соединение 149.

3-((13S,15R)-3-Фтор-13-метил-17-Okсо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-деkагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен- 15-ηλ)-Ν-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

- 89 041058

Соединение 149 синтезировали с выходом 92% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-XV и 2-амино-3-фторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.35-1.46 (m, 3H), 1.58-1.75 (m, 4H), 1.89-1.92 (m, 1H), 2.11-2.14 (m, 1H), 2.27-2.48 (m, 7H), 2.88 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.27 (s, 1H).

Соединение 150а.

3-((13S,15R,Е)-3-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 150 получали из соединения 149 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 1 ч. Е- и Z-изомеры (соединения 150а и 150b, соответственно) выделяли посредством хроматографической очистки.

Соединение 150а: Е-изомер, выход 58%.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1.14 (s, 3H), 1.43-1.75 (m 7H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 3H), 2.51 (d, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 3H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H).

Соединение 150b: Z-изомер, выход 4%.

3-((13S,15R,Z)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1.31 (s, 3H), 1.43-1.87 (m, 7H), 2.16 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 4H), 2.53 (d, 1H), 2.60-3.04 (m, 5H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.74 (br s, 1H).

Соединение 151.

N-(3,5-Дифторnиридин-2-ил)-3-((13S,15R)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 151 синтезировали с выходом 96% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-XV и 2-амино-3,5-дифторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 3 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.74 (m, 7H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.11-2.48 (m, 8H), 2.88 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).

Соединение 152.

К-(3,5-Дифторпиридин-2-ил)-3-(( 13S,15R,Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13 -метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамид.

- 90 041058

Соединение 152 получали с выходом 55% из соединения 151 тем же способом, что и для соединения 2, в реакции продолжительностью 30 мин.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 1.85-2.44 (m, 9H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.34 (d, 1Н), 10.19 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).

Соединение 153.

3-((13S,15R)-3-Фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклоnента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 153 синтезировали с выходом 63% после хроматографической очистки способом, применяемым при получении соединения 1, в DCM, используя кислоту SM-XV и 5-морфолинопиридин-2-амин в качестве исходных веществ и триэтиламин в качестве основания, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-dg): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2Н), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.25-7.32 (t, 1H), 7.40 (dd, 1Н), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.28 (s, 1H).

Соединение 154.

3-((13S,15R,Е)-3-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 154 получали с выходом 65% после хроматографической очистки из соединения 153 тем же способом, что и для соединения примера 2, при 50-70°C в реакции продолжительностью 4 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.60-2.70 (m, 1Н), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.25-7.32 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.17 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).

Соединение 155.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклоnента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 155 синтезировали с выходом 90% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-XVII и 2-амино-4-фторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 4 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-dg): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2Н), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.82 (s, 1H).

Соединение 156.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

- 91 041058

Соединение 156 получали с выходом 41% после хроматографической очистки из соединения 155 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCU): 1.15 (s, 3H), 1.35-2.65 (m, 15H), 2.81-3.00 (m, 3H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.087.11 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.20-8.25 (m, 1Н), 8.50 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H).

Соединение 157.

N-(4-Фторnuрuдuн-2-uл)-3-((13S,15R)-13-метuл-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декaгuдро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамид.

Соединение 157 синтезировали с выходом 78% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-XXVI и 290 мол.% 2-амино-4-фторпиридина в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2Н), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.82 (s, 1H).

Соединение 158.

N-(4-Фторnuрuдuн-2-uл)-3-((13S,15R,Е)-17-(гuдроксuuмuно)-13-метuл-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 158 получали с выходом 68% из соединения 157 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 1,5 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 15H), 2.60-2.72 (m, 1Н), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).

Соединение 159.

N-(3-Фторnuрuдuн-2-uл)-3-((13S,15R)-13-метuл-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгuдро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамид.

Соединение 159 синтезировали с выходом 88% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-XXVI и 2-амино-3-фторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2Н), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 10.27 (s, 1H).

Соединение 160.

N-(3-Фторnuрuдuн-2-uл)-3-((13S,15R,Е)-17-(гuдроксuuмuно)-13-метuл-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

- 92 041058

Соединение 160 получали с выходом 95% из соединения 159 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.04 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.65-2.74 (m, 1Н), 2.80-2.96 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).

Соединение 161.

Соединение 161 синтезировали с выходом 81% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-XVII и 2-амино-3-фторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.94 (m, 2Н), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.23-8.25 (d, 1H), 10.27 (s, 1H).

Соединение 162.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 162 получали с выходом 88% из соединения 161 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 2,5 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.65-2.73 (m, 1Н), 2.81-2.94 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.23-8.24 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).

Соединение 163.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 163 синтезировали с выходом 90% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-XVII и 2-амино-3,5-дифторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 5 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.94 (m, 2Н), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.31 (s, 1H).

Соединение 164.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пропанамид.

- 93 041058

Соединение 164 получали с выходом 93% из соединения 163 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 4 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.65-2.74 (m, 1Н), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).

Соединение 165.

N-(3,5-Дифmорnиридин-2-ил)-3-((13S,15R)-13-меmил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 165 синтезировали с выходом 90% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-XXVI и 2-амино-3,5-дифторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.94 (m, 2Н), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.31 (s, 1H).

Соединение 166.

N-(3,5-Дифторпиридин-2-ил)-3-((13S,15R,Е)-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

Соединение 166 получали с выходом 71% после хроматографической очистки из соединения 165 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 3 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.04 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.65-2.74 (m, 1Н), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).

Соединение 167.

N-(6-Фmорnиридин-2-ил)-3-((13S,15R)-13-меmил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамид.

Соединение 167 синтезировали с выходом 92% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-XXVI и 2-амино-6-фторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции продолжительностью 4 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 6.83 (dd, 1H), 7.057.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.69 (s, 1H).

Соединение 168.

N-(6-Фmорnиридин-2-ил)-3-((13S,15R,Е)-17-(гидроксиимино)-13-меmил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамид.

- 94 041058

Соединение 168 получали с выходом 85% из соединения 167 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-dg): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.60-2.71 (m, 1Н), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

Соединение 169.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-Okсо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-деkaгuдро-6Н-цuклопентa[a]фенантрен-15-ил)-К-(6-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 169 синтезировали с выходом 71% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-XVII и 2-амино-6-фторпиридин в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-dg): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 6.83 (dd, 1H), 7.147.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.68 (s, 1H).

Соединение 170.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метuл-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-фторпиридин-2-ил)пропанамид.

Соединение 170 получали с выходом 73% из соединения 169 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 3 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.02 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.60-2.70 (m, 1Н), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

Соединение 171.

6-(3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метuл-17-Oксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декaгuдро-6Н-цuклопентa[a]фенантрен-15-ил)пропанамидо)-К,К-диметилникотинамид.

Соединение 171 синтезировали с выходом 85% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-XVII и 6-амино-К,К-диметилпиридин-3-карбоксамид в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 2.97 (s, 6H), 7.147.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).

Соединение 172.

6-(3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамидо)-К,К-диметилникотинамид.

- 95 041058

Соединение 172 получали с выходом 78% из соединения 171 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.60-2.72 (m, 1Н), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).

Соединение 173.

3-((13S,15R)-3-Хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циkлопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамид.

Соединение 173 синтезировали с выходом 79% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-XVII и 3-амино-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-2-он в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 24H), 2.80-2.95 (m, 2Н), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).

Соединение 174.

3-((13S,15R,Е)-3-Хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамид.

Соединение 174 получали с выходом 83% из соединения 173 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 3 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.29-2.47 (m, 23H), 2.59-2.68 (m, 1Н), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.67 (brs, 1H).

Соединение 175.

6-(3-((13S,15R)-4-Фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамидо)-К,К-диметилникотинамид.

Соединение 175 синтезировали с количественным выходом способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-IX и 6-амино-К,К-диметилпиридин-3-карбоксамид в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.66-2.94 (m, 2Н), 2.98 (s, 6H), 6.947.00 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).

Соединение 176.

6-(3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)nроnанамидо)-N,N -диметилникотинамид.

- 96 041058

Соединение 176 получали с выходом 91% из соединения 175 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 1 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 1.04 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.63-2.94 (m, 3H), 2.98 (s, 6H), 6.937.00 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).

Соединение 177.

3-((13S,15R)-4-Фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамид.

Соединение 177 синтезировали с выходом 86% способом, применяемым при получении соединения 1, в THF, используя кислоту SM-IX и 3-амино-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-2-он в качестве исходных веществ, в реакции, продолжающейся в течение ночи.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 24H), 2.65-2.93 (m, 2Н), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.68 (brs, 1H).

Соединение 178.

3-((13S,15R,Е)-4-Фтор-17-(гuдроксuuмuно)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декαгuдро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамид.

Соединение 178 получали с выходом 78% из соединения 177 тем же способом, что и для соединения примера 2, в реакции продолжительностью 2 ч.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 23H), 2.58-2.93 (m, 3H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.67 (brs, 1H).

Фармакологические тесты

Для демонстрации настоящего изобретения иллюстративным способом предложены следующие далее тесты, и их не следует рассматривать в качестве ограничения объема данного изобретения. Кроме того, концентрации соединения в этих анализах являются типичными, и их не следует принимать в качестве ограничения. Специалист в данной области техники может определить фармацевтически релевантные концентрации методом, известным в данной области техники.

Ингибирование фермента 17в-гидроксистероиддегидрогеназа 1 типа

Получение и выделение 17e-HSD1. Рекомбинантный бакуловирус конструировали, используя систему экспрессии Вас to Вас (Invitrogen). Рекомбинантной бакмидой трансфицировали клетки насекомых Sd9, используя реагент Cellfectin® (Invitrogen). Через 60 ч клетки собирали; выделяли микросомальную фракцию так, как описано в Puranen, T.J., Poutanen, M.H., Peltoketo, H.E., Vihko, P.T. and Vihko, R.K. (1994) Site-directed mutagenesis of the putative active site of human 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Biochem. J., 304: 289-293. Аликвоты хранили в замороженном состоянии до момента определения ферментативной активности.

Анализ: ингибирование рекомбинантной 17e-HSD1 человека. Рекомбинантный белок (1 мкг/мл) инкубировали в 20 мМ KH2PO4, рН 7,4, с 30 нМ эстроном (содержащим ³Н-эстрон из расчета 800000 cpm (число импульсов в минуту)/мл) и 1 мМ NADPH в течение 30 мин при КТ в присутствии возможного ингибитора в концентрациях 1 мкМ или 0,1 мкМ. Концентрированные растворы ингибитора готовили в DMSO. Конечную концентрацию DMSO подводили до 1% во всех образцах. Ферментативную реакцию останавливали путем добавления 10% трихлоруксусной кислоты (конечная концентрация). Образцы цен

- 97 041058 трифугировали в титрационном микропланшете при скорости 4000 об./мин в течение 10 мин. Для проведения обращенно-фазовой HPLC супернатанты наносили на С18-колонку Symmetry от Waters, оснащенную предколонкой Sentry™ от Waters. Анализы посредством изократической HPLC проводили при КТ со скоростью потока 1 мл/мин в смеси 48:52 ацетонитрил:вода в качестве растворителя для хроматографического разделения. Мониторинг радиоактивности в элюате осуществляли с использованием сцинтилляционного анализатора. В каждом образце определяли общую радиоактивность для эстрона и эстрадиола и процент превращения эстрона в эстрадиол рассчитывали в соответствии с приведенной далее формулой:

% превращения = 100 х {(срт для эстрадиола в образце с ингибитором)/[(срт для эстрона в образце с ингибитором) + (срт для эстрадиола в образце с ингибитором)]} {(срт для эстрадиола в образце без ингибитора)/[(срт для эстрона в образце без ингибитора) + (срт для эстрадиола в образце без ингибитора)]}.

Процент ингибирования рассчитывали следующим образом: % ингибирования = 100 - % превращения.

Значения % ингибирования определяли для приведенных в примерах соединений, и результаты суммированы в табл 2.

Ингибирование фермента 17в-гидроксистероиддегидрогеназа 2 типа

Получение и выделение 17e-HSD2. По аналогии с 17e-HSD1, рекомбинантный бакуловирус конструировали, используя систему экспрессии Вас to Вас (Invitrogen). Рекомбинантной бакмидой трансфицировали клетки насекомых Sd9, используя реагент Cellfectin® (Invitrogen). Через 60 ч клетки собирали и супернатант фракционировали согласно следующему протоколу:

клетки растворяли в 40 мл А-буфера (40 мМ ТРИС, рН 8,0, 20% глицерина, 20 мкМ NAD, 0,4 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторид), 150 мМ NaCl, 0,5% додецил-в-мальтозида + коктейль ингибиторов протеаз);

клетки обрабатывали ультразвуком;

лизат инкубировали на льду в течение 15 мин;

лизат центрифугировали в условиях: 5000 об./мин, 15 мин, +4°C;

центрифугирование супернатанта в условиях: 180000 g, 30 мин, +4°C;

осадок после центрифугирования растворяли в 8 мл А-буфера;

нересуспендированный материал удаляли путем центрифугирования в условиях: 5000 об./мин, 15 мин, +4°C;

прозрачный супернатант разделяли на аликвоты по 100 мл и хранили в замороженном виде до определения ферментативной активности.

Анализ содержания 17e-HSD2 проводили с использованием иммуноблоттинга и в каждой партии экстракта определяли концентрацию общего белка.

Анализ: ингибирование рекомбинантной 17e-HSD2 человека.

Рекомбинантный белок (4 мкг/мл) инкубировали в 20 мМ KH₂PO₄, рН 8,5, с 50 нМ эстрадиолом (содержащим ³Н-эстрадиол из расчета 800000 cpm/мл) и 1 мМ NADH в течение 30 мин при КТ, в присутствии возможного ингибитора в концентрациях 1 мкМ или 0,1 мкМ. Концентрированные растворы ингибитора готовили в DMSO. Конечную концентрацию DMSO подводили до 1% во всех образцах. Ферментативную реакцию останавливали путем добавления 10% трихлоруксусной кислоты (конечная концентрация). Образцы центрифугировали в титрационном микропланшете при скорости 4000 об./мин в течение 10 мин. Для проведения обращенно-фазовой HPLC супернатанты наносили на С18-колонку Symmetry от Waters, оснащенную предколонкой Sentry™ от Waters. Анализы посредством изократической HPLC проводили при КТ со скоростью потока 1 мл/мин в смеси 48:52 ацетонитрил:вода в качестве растворителя для хроматографического разделения. Мониторинг радиоактивности в элюате осуществляли с использованием сцинтилляционного анализатора. В каждом образце определяли общую радиоактивность для эстрона и эстрадиола и процент превращения эстрона в эстрадиол рассчитывали в соответствии с приведенной далее формулой:

% превращения = 100 х {(срт для эстрона в образце с ингибитором)/[(срт для эстрадиола в образце с ингибитором) + (срт для эстрона в образце с ингибитором)]} {(срт для эстрона в образце без ингибитора)/[(срт для эстрадиола в образце без ингибитора) + (срт для эстрона в образце без ингибитора)]}.

Значения % ингибирования определяли для приведенных в примерах соединений, и результаты

- 98 041058 суммированы в табл. 2.

Ингибирование превращения эстрона в эстрадиол в гомогенате ткани кролика

Этот анализ основан на ферментативной реакции, когда под действием фермента HSD1, который экспрессируется в ткани плаценты кролика, ее природное вещество эстрон (Е1) превращается в эстрадиол (Е2) в присутствии кофактора β-NADPH.

Гомогенизация ткани плаценты кролика. Взвесить кусок замороженной ткани в пробирке с ck28 гранулами Precellys®. Добавить буферный раствор (20 мМ KH2PO4 с 1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), рН 7,4) в соотношении 1:2 (например, 300 мг ткани:600 мкл реакционного буферного раствора). Пробирки с гранулами внести в гомогенизатор и провести гомогенизацию 2 раза по 30 с при скорости 6000 об./мин. Выполнить центрифугирование в условиях: 5 мин, 2600 об./мин при +4°C, и собрать супернатант. Аликвоты гомогената хранят при -80°C.

Анализ: ингибирование превращения Е1 в Е2 в ткани плаценты кролика.

Реакцию проводят в буферном растворе (20 мМ KH2PO4 с 1 мМ EDTA, рН 7,4), содержащем соответствующее количество гомогената плаценты кролика, кофактор (1 мМ β-NADPH), субстрат (30 нМ эстрон), меченый субстрат в качестве индикатора (5 нМ [³Н]-эстрон). В ходе 30-минутного инкубирования часть эстрона превращается в эстрадиол. Реакцию останавливают путем снижения рН до 1 с использованием 10%-ной трихлоруксусной кислоты (ТСА). Анализ субстрата и продуктов превращения выполняют посредством HPLC и с использованием сцинтилляционного счетчика-анализатора. В каждом образце определяли общую радиоактивность для эстрона и эстрадиола и процент превращения эстрона в эстрадиол рассчитывали в соответствии с приведенной далее формулой:

Процент ингибирования рассчитывали следующим образом: % ингибирования = 100 - % превращения. Значения % ингибирования определяли для приведенных в примерах соединений, и результаты суммированы в табл. 2.

Анализ метаболической стабильности

Метаболическую стабильность соединений по изобретению in vitro определяли для приведенных в примерах соединений, используя процедуры инкубирования с гепатоцитами человека. Исследуемые соединения инкубировали в течение 0, 10, 20, 40 и 60 мин при 37°C. Во все указанные моменты времени отбирали образцы и для детекции соединений использовали LC-MS/MS анализ. Процентное содержание оставшегося соединения рассчитывают путем сравнения площади пика для исходного соединения в каждый момент времени относительно нулевого момента времени. Метаболическую стабильность in vitro оценивали в виде периода полувыведения (Т_1/2), который определяли, используя регрессионный анализ кривой зависимости исчезновения исходного соединения, выраженного в процентах, от времени. Результаты суммированы в табл. 2.

- 99 041058

Результаты фармакологического тестирования

Таблица 2

№	HSD1_% ингибирования при 100 нМ	HSD2_% ингибирования при 1 мкМ	Плацента кролика, % ингибирования при 100 нМ	Гепатоциты человека, MetStab Т1_ 2 мин

2	83	9	75	38
4	87	13	89	42
6	92	1	79	67
8	90	2	37	52
10	30	5	18
12	73	2	5
14	53	4	14
16	79	9	81
18	68	14	62
20	80	0	50	17
24	85	12	18
26	49	8	10
28	74	7	48
30	40	3	79
32	35	9	55
34	23	9	16
36	33	10	12
38	21	3	19
40	46	6	6
42	96	-5	41	78
44	20	2	11
46	55	0	50
48	30	-2	1
50	37	-2	42
52	64	2	6
54	47	0	10
56	63	3	0	334

- 100 041058

58	60	18	1
60	38	2	4
62	45	-8	3
64	26	0	5
66	72	23	14
68	67	3	12
70	81	4	-7
72	52	7	26
74	27	2	13
76	33	4	56
78	76	1	37
80	32	4	3
82	17	7	18
84	73	-15	35	35
86	61	6	51
88	65	-2	10
90	82	-6	47	83
92	37	9	15
94	63	0	8
96	84	-4	51	46
98	60	0	4	28
100	51	-2	12
102	57	20	1
104	64	-13	9
106	76	2	5	31
108	54	5	20	21
110	33	-4	35	26
112	96	7	67	29
114	100	7	75	40
116	85	26	76
118	43	2	-1
120	57	2	9
122	67	6	4
124	86	4	4

- 101 041058

126	53	3	26
128	59	6	2
130	92	14	40
132	87	6	27
134	75	-3	46
136	39	-1	18
138	89		36
140	86	6	24
142	93	-1	34
144	74	10	24
146	92	8	63% при 1000 нМ
148	90	9	35
150а	74	0	10
150b	30	6	3
152	56	2	6
154	83	7	38
156	47	10	3
158	36	4	12
160	66	5	10
162	44	10	7
164	40	11	5
166	56	7	3
168	26	9	6
170	34	12	13
172	45	9	9
174	84	12	10
176	87	5	34
178	95	9	23

Применимость изобретения

Соединения по изобретению демонстрируют возможность избирательного ингибирования фермента Ιϊβ-HSDl и незначительную ингибирующую активность или ее отсутствие в отношении фермента 17e-HSD2, и поэтому могут быть полезны для лечения заболевания или расстройства, зависимого от стероидных гормонов, в частности, для лечения и предупреждения некоторых заболеваний и состояний, которые включают, но не ограничиваются этим, рак молочной железы, карциному предстательной железы, рак яичников, рак матки, рак эндометрия, гиперплазию эндометрия, эндометриоз, фибромы матки, аденомиоз, синдром поликистозных яичников, дисменорею, меноррагию, метроррагию, предупреждение беременности, простадинию, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, мочеотделительную дисфункцию, симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей, хронический простатит/синдром хронической тазовой боли (CP/CPPS), системную красную волчанку (SLE), рассеянный склероз, ожирение, ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), рак легкого, рак толстой кишки, ранения тканей, морщинистость кожи и катаракты.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с повышенными уровнями эстрадиола, и которые можно предотвращать, лечить и/или улучшать посредством ингибитора фермента 17e-HSD1.

Термин лечение или предупреждение, как он использован в данном описании, включает профилактику или предупреждение упомянутого расстройства или состояния, а также снижение риска заболевания индивида упомянутым расстройством или состоянием либо облегчение, уменьшение интенсивности симптомов, устранение или излечивание указанного расстройства после его установления.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в эффективном количестве в диапазоне дозировок от примерно 0,1 мкг/кг до примерно 300 мг/кг, предпочтительно от 1,0 мкг/кг до 10 мг/кг массы тела. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде единой суточной дозы, или об

- 102 041058 щую суточную дозировку можно вводить в виде разделенных доз два, три или четыре раза в сутки.

Термин эффективное количество относится к количеству соединения, которое оказывает терапевтический эффект на подвергаемого лечению субъекта. Терапевтический эффект может быть объективным (т.е. измеримым с использованием какого-либо теста или маркера) или субъективным (т.е. субъект отмечает или чувствует эффект). Такое лечение необязательно будет полностью улучшать состояние данного заболевания. Кроме того, такое лечение или предупреждение можно использовать в сочетании с другими традиционными методами лечения с целью ослабления данного состояния, известными специалистам в данной области техники.

Соединения по изобретению наиболее предпочтительно используют по отдельности или в комбинации, т.е. вводят с другими активными ингредиентами, например, фармацевтически активными соединениями или биологическими продуктами, одновременно, раздельно или последовательно. Количества соединения(ий) по изобретению, в частности, соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), либо их фармацевтически приемлемых солей и другого(их) активного(ых) ингредиента(ов) и относительные интервалы введения будут выбраны с целью достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Соединения по изобретению можно вводить различными путями, например, парентеральным, подкожным, внутривенным, внутрисуставным, интратекальным, внутримышечным, внутрибрюшинным, местным и посредством интрадермальных инъекций, и трансдермальным, ректальным, трансбуккальным, оромукозальным, назальным путями, принятыми в офтальмологии путями и посредством ингаляции, и посредством имплантации.

На основе соединений могут быть приготовлены подходящие композиции; подходящие для введения формы включают, например, растворы, дисперсии, суспензии, порошки, капсулы, таблетки, пилюли, капсулы с регулируемым высвобождением, таблетки с регулируемым высвобождением и пилюли с регулируемым высвобождением. Помимо фармакологически активных соединений фармацевтические композиции на основе таких соединений могут включать в себя подходящие фармацевтически приемлемые носители, содержащие эксципиенты и вспомогательные вещества, облегчающие приготовление на основе этих активных соединений препаратов, которые можно использовать для фармацевтических целей.

Квалифицированные специалисты обладают знаниями и навыками в данной области техники, которые позволяют им выбирать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в соответствующих количествах для применения в изобретении. Помимо этого имеется ряд источников, доступных специалисту в данной области, которые описывают фармацевтически приемлемые эксципиенты и могут быть полезны при выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, но не ограничиваются этим, эксципиенты следующих типов: разбавители (например, крахмалы, маннит), наполнители (например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или гидрофосфат кальция), связующие вещества (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или метилцеллюлозу), вспомогательные вещества (например, стеарат магния, тальк, диоксид кремния), разрыхлители (например, картофельный крахмал), смазывающие вещества (например, лаурилсульфат натрия), глиданты (например, высокодисперсный диоксид кремния, тальк, карбонат магния), гранулирующие агенты (например, воду, этанол), покрывающие агенты (например, гидроксипропилметилцеллюлозу, желатин, воски, шеллак, пластичные материалы, растительные волокна), увлажняющие агенты (например, сорбитана монопальмитат, полоксамер 407), растворители (например, воду), сорастворители (например, этанол, пропиленгликоль), суспендирующие агенты (например, сорбит, производные целлюлозы, съедобные гидрогенизированные жиры), эмульгаторы (например, лецитин или аравийскую камедь), подсластители (например, сахарозу), корригенты (например, со вкусом и запахом вишни, лайма), ароматизирующие маскирующие агенты (например, со вкусом и запахом ванили, цитрусовых), красители (например, оксид титана), антислеживающие агенты (например, диоксид кремния), смачивающие агенты (например, глицерин, сорбит), хелатирующие агенты (например, соли EDTA, гистидин, аспарагиновую кислоту), пластификаторы (например, трибутилцитрат, диэтилфталат), повышающие вязкость агенты (например, метилцеллюлозу), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, цистеин), консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты, сорбиновую кислоту или аскорбиновую кислоту), стабилизаторы (например, полисорбат 20 и 80, полоксамер 407), поверхностно-активные вещества (например, полиэтиленгликоль, полисорбат 80) и буферные агенты (например, буферы на основе фосфатов, цитрата, ацетата, карбоната натрия и калия или глицина, в зависимости от целевого диапазона рН. Специалисту в данной области будет очевидно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять больше одной функции и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, сколько эксципиента присутствует в композиции и какие другие ингредиенты присутствуют в композиции.

Фармацевтические композиции по изобретению готовят, применяя методы и способы, известные специалистам в данной области техники. Фармацевтические композиции по изобретению включают, но не ограничиваются этим, композиции для парентерального и местного введения, которые включают, но не ограничиваются этим, стерильные водные или неводные растворители, суспензии и эмульсии. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, рыбий жир и инъекционные органические сложные эфиры. Водные носители включают, но не ограничива

- 103 -

Claims

ются этим, воду, водно-спиртовые растворы, в том числе физиологический раствор, и забуференные до средних значений парентеральные разбавители, в том числе раствор хлорида натрия, раствор Рингера с декстрозой, раствор декстрозы и хлорида натрия, раствор Рингера, содержащий лактозу, или нелетучие масла. Внутривенные разбавители включают, но не ограничиваются этим, жидкости и пополнители питательных веществ, пополнители электролитов, как например, разбавители на основе раствора Рингера с декстрозой, и тому подобное. Водные композиции по изобретению могут содержать подходящие буферные агенты, такие как буферы на основе фосфатов, цитрата, ацетата, карбоната натрия и калия или глицина, в зависимости от целевого диапазона рН. Также полезно применение хлорида натрия в качестве регулирующего тоничность агента. Композиции могут включать в себя другие эксципиенты, такие как стабилизирующие агенты или консерванты. Полезные стабилизирующие эксципиенты включают поверхностно-активные вещества (полисорбат 20 и 80, полоксамер 407), полимеры (полиэтиленгликоли, повидоны), углеводы (сахарозу, маннит, глюкозу, лактозу), спирты (сорбит, глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль), подходящие белки (альбумин), подходящие аминокислоты (глицин, глутаминовую кислоту), жирные кислоты (этаноламин), антиоксиданты (аскорбиновую кислоту, цистеин и т.д.), хелатирующие агенты (соли EDTA, гистидин, аспарагиновую кислоту) или ионы металлов (Са, Ni, Mg, Mn). Среди полезных консервантов отмечаются бензиловый спирт, хлорбутанол, бензалкония хлорид и возможно парабены. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть предложена в форме концентрата или в форме порошка, подлежащего разведению по мере необходимости. В случаях таких композиций в форме порошка для приготовления растворов для инъекций/инфузий можно использовать эксципиенты, упомянутые выше. В случае проведения лиофилизации предпочтительны некоторые криопротекторы, в том числе полимеры (повидоны, полиэтиленгликоль, декстран), сахара (сахароза, глюкоза, лактоза), аминокислоты (глицин, аргинин, глутаминовая кислота) и альбумин. Если в упаковку добавлен раствор для повторного разведения, то в его состав может входить, например, чистая вода для инъекций, или раствор хлорида натрия, или растворы декстрозы либо глюкозы.

Кроме того, соединения формулы (I) можно использовать в качестве синтетических промежуточных соединений для получения других соединений, в частности, других фармацевтически активных ингредиентов, которые получают из соединений формулы (I), например, путем введения заместителей или модификации функциональных групп.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что по мере развития технологии концепция изобретения может быть реализована различными способами. Изобретение и его воплощения не ограничиваются описанными выше примерами, а могут варьировать в объеме формулы изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I)

N-OH

где R1 представляет собой галоген, a R2 представляет собой Н, или R1 представляет собой Н, a R2 представляет собой галоген, или каждый из R1 и R2 представляет собой галоген;

(i) R3 выбран из группы, состоящей из Н и C_1-3алкила; и

R4 выбран из группы, состоящей из

C_1-3алкила,

4-6-членного незамещенного насыщенного гетероцикла, содержащего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода,

5-членного частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и C_1-3алкокси,

5-членного незамещенного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода,

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кисло

- 104 041058 рода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-залкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, C_1-залкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и C_1-3алкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, оксо, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и C_1-3алкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо;

или (ii) R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из 5-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, метила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и метокси; и незамещенного бициклического спироциклического или конденсированного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно 1 дополнительный гетероатом или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ia)

N-OH

где R1 выбран из группы, состоящей из галогена;

(i) R3 выбран из группы, состоящей из Н и C_1-3алкила; и

R4 выбран из группы, состоящей из

C_1-3алкила,

4-6-членного незамещенного насыщенного гетероцикла, содержащего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода,

5-членного частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и C_1-3алкокси,

5-членного незамещенного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода,

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и C_1-3алкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, оксо, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гете

- 105 041058 роатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3αлкила, C_1-3(пер)гαлогеналкила, ОН и C_1-3αлкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо;

или (ii) R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из 5-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, метила, C_1-3(пер)гaлогеналкила, ОН и метокси; и незамещенного бициклического спироциклического или конденсированного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно 1 дополнительный гетероатом или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R1 выбран из группы, состоящей из F и Cl.
4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R3 представляет собой Н или метил.
5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, где R3 представляет собой Н.
6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где R4 выбран из группы, состоящей из

5-членного незамещенного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода,

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3αлкила, C_1-3(пер)гαлогенαлкила, ОН, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3aлкила, C_1-3(пер)гaлогенaлкила, ОН и C_1-3алкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3aлкила, C_1-3(пер)гaлогенaлкила, ОН, оксо, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3aлкила, C_1-3(пер)гaлогеналкила, ОН и C_1-3αлкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо.
7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где R4 выбран из группы, состоящей из оксетанила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, дигидротиазолила, тиадиазолила, оксазолила, метилоксазолила, пиридинила, фторпиридинила, цианопиридинила, метилпиридинила, диметилпиридинила, изопропилпиридинила, гидроксипиридинила, метоксипиридинила, морфолинопиридинила, метилпиперазинилпиридинила, пиразинила, метилпиридазинила и метоксипиридазинила; в частности, из группы, состоящей из оксетанила и тетрагидропиранила, дигидротиазолила, тиадиазолила, оксазолила, метилоксазолила, фторпиридинила, метоксипиридинила, метилпиридазинила и метоксипиридазинила.
8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из пирролидинила, метоксиметилпирролидинила и оксаазаспиро[4.5]деканила.
9. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (Ib),

где R1 представляет собой галоген; и R4 выбран из группы, состоящей из

- 106 041058

Сьзалкила,

4-6-членного незамещенного насыщенного гетероцикла, содержащего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода,

5-членного частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-з(пер)галогеналкила, ОН, C_1-залкокси, группы С(О)N(C_1-3αлкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-зaлкила, C_1-з(пер)галогеналкила, ОН и C_1-зαлкокси,

5-членного незамещенного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода,

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-зaлкила, C_1-з(пер)галогеналкила, ОН, C_1-залкокси, группы С(О)N(C_1-залкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-зαлкила, C_1-з(пер)гαлогеналкила, ОН и C_1-3алкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3αлкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, оксо, C_1-3αлкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и C_1-3алкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.9, где R4 представляет собой 6членный ароматический гетероцикл формулы (А)

R7

где

X представляет собой CR9 или N;

один из R6, R7, R8 представляет собой Н, а другие независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, C_1-3αлкокси и морфолинового кольца; и

R9 представляет собой Н или C_1-3алкил.
11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-1 5-ηλ)-Ν-(6-метоксипиридазин-3 -ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-Ы-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-1 5-ηλ)-Ν-(оксетан-3 -ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-1 5-ηλ)-Ν-метил-(оксетан-3 -ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-1 -(пирролидин-1 -ил)пропан-1 -она;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-Х-(6-метилпиридазин-3 -ил)пропанамида;

- 107 041058

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиамино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридазин-3-ил)пропанамида;

К-(4,5-дигидротиазол-2-ил)-3-(( 13S,15R,E)-4-фтор-17-(гидроксиамино)-13 -метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамида;

N,N-диэтил-3-((13S,15R,E)-4-фтор-17-(гидроkсиамино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метоксипиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метилпиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-метил-К-(оксетан-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида;

N,N-диэтил-3-((13S,15R,Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-изопропилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4,5-дигидротиазол-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-1-(8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)пропан-1-она;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метоксипиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К,К-диэтилпропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-метилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метилоксазол-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-цианопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиразин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-метилпиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамида;

- 108 041058

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-изопропилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-метилпропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К,К-диметилпропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклоnента[а]фенантрен-15-ил)-N-(тетрагидро-2Н-nиран-4-ил)nроnанамида;

N-циклогексил-3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклоnента[а]фенантрен-15-ил)-N-(nиразин-2-ил)nроnанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-1-(8-окса 2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)пропан-1-она;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(4-метилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклоnента[а]фенантрен-15-ил)-N-(4-метоксиnиридин-2-ил)nроnанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклоnента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)nроnанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)-1 -морфолинопропан-1 -она;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

К-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-3-(( 13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13 -метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамида;

К-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(( 13S, 15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13 -метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

К-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-3-(( 13S,15R,Е)-3-фтор-17-(гидроксиимино)-13 -метил7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

6-(3-((13S,15R,Е)-3-хлор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)nроnанамидо)-N,N -диметилникотинамида;

3-((13S,15R,Е)-3-хлор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамида;

6-(3-((13S,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)nроnанамидо)-N,N -диметилникотинамида;

3-((13S,15R,Е)-4-фтор- 17-(гидроксиимино)-13 -метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамида;

или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.11, выбранное из группы, состоящей из

- 109 041058

3-((13S,15R,E)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Hциклопента[а]фенантрен-15 -ил)-К-(5 -метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((1зS,15R,Е)-4-фтор-17-(гидроксиимино)-13-метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение формулы (II)

где R1 представляет собой галоген, a R2 представляет собой Н, или R1 представляет собой Н, a R2 представляет собой галоген, или каждый из R1 и R2 представляет собой галоген;

(i) R3 выбран из группы, состоящей из Н и C_1-3алкила; и

R4 выбран из группы, состоящей из

C_1-3алкила,

4-6-членного незамещенного насыщенного гетероцикла, содержащего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода,

5-членного частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и C_1-3алкокси,

5-членного незамещенного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода,

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и C_1-3алкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН, оксо, C_1-3алкокси, группы С(О)N(C_1-3алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C_1-3алкила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и C_1-3алкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо; или (ii) R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из 5-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, метила, C_1-3(пер)галогеналкила, ОН и метокси; и незамещенного бициклического спироциклического или конденсированного гетероцикла, содержащего указанный атом азота и возможно 1 дополнительный гетероатом или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы.
14. Соединение по п.13, где R1 представляет собой Н, a R2 выбран из F и Cl, или R1 выбран из F и Cl, a R2 представляет собой Н, или каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из F и Cl.
15. Соединение по п.13 или 14, где R3 представляет собой Н или метил.
16. Соединение по любому из пп.13-15, где R4 выбран из группы, состоящей из

5-членного незамещенного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота,

- 110 041058 серы и кислорода,

5-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C₁.₃αлкила, C₁.₃(пер)галогеналкила, ОН, C₁.₃алкокси, группы С(О)N(Cl.₃αлкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C₁.₃aлкила, C₁.₃(пер)галогеналкила, ОН и C₁.₃алкокси, и

6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего 1 атом азота и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C₁.₃αлкила, C₁.₃(пер)галогеналкила, ОН, оксо, Cl.₃αлкокси, группы С(О)N(C₁.₃алкил)₂ и 6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и возможно замещенного одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C₁.₃алкила, C₁.₃(пер)галогеналкила, ОН и C₁.₃алкокси, или двумя близко расположенными заместителями, которые могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное конденсированное кольцо.
17. Соединение по любому из пп.13-16, где R4 выбран из группы, состоящей из оксетанила, пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, дигидротиазолила, тиадиазолила, оксазолила, метилоксазолила, пиридинила, фторпиридинила, цианопиридинила, метилпиридинила, диметилпиридинила, изопропилпиридинила, гидроксипиридинила, метоксипиридинила, морфолинопиридинила, метилпиперазинилпиридинила, пиразинила, метилпиридазинила и метоксипиридазинила; в частности, из группы, состоящей из оксетанила и тетрагидропиранила, дигидротиазолила, тиадиазолила, оксазолила, метилоксазолила, фторпиридинила, метоксипиридинила, метилпиридазинила и метоксипиридазинила.
18. Соединение по п.13 или 14, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из пирролидинила, метоксиметилпирролидинила и оксаазаспиро [4.5] деканила.
19. Соединение по п.13, выбранное из группы, состоящей из

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(6-метоксипиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(оксетан-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-метил-(оксетан-3-ил)пропанамида;

(13S,15R)-4-фтор-13-метил-15-(3-оксо-3-(nирролидин-1-ил)проnил)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16декагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-она;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(6-метилпиридазин-3-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида;

N-(4,5-дигидротиαзол-2-ил)-3-((13S,15R)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамида;

N,N-диэтил-3-((13S,15R)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декaгидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-изопропилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N-метилпропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциkлопента[а]фенантрен-15-ил)-N,N-диметилпропанамида;

- 111 041058

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамида;

N-циклогексил-3-((13S,15R)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиразин-2-ил)пропанамида;

(13S,15R)-4-фтор-13-метил-15-(3-оксо-3-(8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)пропил)6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-она;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метилпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-метоксипиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамида;

(13S,15R)-4-фтор-13-метил-15-(3-морфолино-3-оксоnроnил)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагидро17Н-циклопента[а]фенантрен-17-она;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(пиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

N-(3,5-дифторnиридин-2-ил)-3-((13S,15R)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамида;

N-(5-цианоnиридин-2-ил)-3-((13S,15R)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

N-(3,5-дифторnиридин-2-ил)-3-((13S,15R)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента[а]фенантрен-15-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(5-морфолинопиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-3-хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(4-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-3-хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-3-хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пропанамида;

3-((13S,15R)-3-хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(6-фторпиридин-2-ил)пропанамида;

6-(3-((13S,15R)-3-хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамидо)-N,N -диметилникотинамида;

3-((13S,15R)-3-хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамида;

6-(3-((13S,15R)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен- 15-ил)пропанамидо)-N,N -диметилникотинамида и

3-((13S,15R)-4-фтор-13 -метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента[а]фенантрен-15-ил)-К-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-ил)пропанамида.
20. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве лекарственного средства.
21. Применение соединения по любому из пп.1-12 в лечении или предупреждении заболевания, выбранного из группы, состоящей из рака молочной железы, карциномы предстательной железы, рака яичников, рака матки, рака эндометрия, гиперплазии эндометрия, эндометриоза, фибром матки, аденомиоза, синдрома поликистозных яичников, дисменореи, меноррагии, метроррагии, предупреждения беременности, простадинии, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, мочеотделительной дисфункции, симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли (CP/CPPS), системной красной волчанки (SLE), рассеянного склероза, ожирения, ревматоидного артрита, хронической обструктивной болезни легких (COPD), рака легкого, рака толстой кишки, ранений тканей, морщинистости кожи и катаракт.
22. Применение по п.21 в лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из рака молочной железы, карциномы предстательной железы, рака яичников, рака матки, рака эндометрия, гиперплазии

- 112 041058 эндометрия, эндометриоза, фибром матки, аденомиоза, синдрома поликистозных яичников, дисменореи, меноррагии, метроррагии, предупреждения беременности, простадинии, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, мочеотделительной дисфункции, симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли (CP/CPPS), системной красной волчанки (SLE), рассеянного склероза, ожирения, ревматоидного артрита, хронической обструктивной болезни легких (COPD), рака легкого, рака толстой кишки, ранений тканей, морщинистости кожи и катаракт.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество одного или более соединений по любому из пп.1-12 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемым(ми) эксципиентом(ми).
24. Фармацевтическая композиция по п.23, дополнительно содержащая один или более чем один другой активный ингредиент.
25. Способ получения соединения формулы (I), которое определено в любом из пп.1-12, включающий стадии:

приведение во взаимодействие соединения формулы (III)

О

где R1 представляет собой галоген, a R2 представляет собой Н, или R1 представляет собой Н, a R2 представляет собой галоген, или каждый из R1 и R2 представляет собой галоген;

с соединением формулы (IV)

NR3R4 (IV) где R3 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы (I), в присутствии реагентов, образующих амидную связь, и основания с получением соединения формулы (II), которое определено в любом из пп.13-19, и приведение во взаимодействие полученного соединения с

NH₂-OH (V) или его гидрогалогенидом в присутствии основания с получением соединения формулы (I).
26. Способ по п.25, в котором реагентом, образующим амидную связь, является Т₃Р (ангидрид пропанфосфоновой кислоты), а основанием является пиридин.
27. Способ по п.25, дополнительно включающий превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2

-