CN102796160A - 17β-HSD1和STS抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型经取代的甾类衍生物，它代表了17β-羟甾醇脱氢酶I型(17β-HSD1)的选择性抑制剂和，另外，它代表了甾类硫酸酯酶的抑制剂，以及涉及它们的盐，涉及含有这些化合物的药物制剂，和涉及制备这些化合物的方法。此外，本发明涉及该新型取代甾类衍生物的治疗用途，特别在甾类激素依赖性疾病或病症的治疗或预防中的用途，如需要抑制17β-羟甾醇脱氢酶I型和/或甾类硫酸酯酶和/或需要降低内源性17β-雌二醇浓度的甾类激素依赖性疾病或病症。
Description
本申请是申请日为2006年05月24日、申请号为200680018302.5、发明名称为“17β-HSD1和STS抑制剂”的专利申请的分案申请。
发明的领域
本发明涉及新型经取代的甾类衍生物，它代表了17β-羟甾醇脱氢酶类型I(17β-HSD1)酶的选择性抑制化合物，和，另外，它代表了甾类硫酸酯酶的抑制剂，以及涉及这些化合物的盐，涉及含有这些化合物的药物制剂以及涉及这些化合物的制备方法。此外，本发明涉及新型经取代的甾类衍生物的治疗用途，特别它们在甾类激素依赖性疾病或病症的治疗或防止中的用途，如需要该17β-HSD1酶和/或甾类硫酸酯酶的抑制和/或需要降低内源性17β-雌二醇浓度的甾类激素依赖性疾病或病症。
背景
在这里使用的出版物和其它材料用于说明本发明的背景，和尤其，提供与实践有关的补充细节的案例被引入这里供参考。
哺乳动物17β-羟甾醇脱氢酶(17β-HSD)是NAD(H)或NADP(H)依赖性酶，它将非活性的17-酮-甾类转化成它们的活性17β-羟基-形式或催化17β-羟基-形式氧化成17-酮-甾类。因为雌激素和雄激素两者在处于17β-羟基形式下对于它们的受体具有最高的亲合性，17β-HSD酶在性别甾体激素的活性的组织-选择调节上起着主要作用。现在，17β-HSD酶家族的10种人类成员已经有描述(类型1-5，7，8，10-12)，其中每一种的17β-HSD具有选择性的底物亲合性，在完整细胞中的方向性(还原或氧化)活性，和特殊的组织分布。
由于它们在性别甾体激素的活性的组织-选择性调节中的根本作用，17β-HSD能够牵涉到雌激素敏感性病理现象(例如乳腺，卵巢，和子宫内膜癌症等)和雄激素敏感性病理现象(例如前列腺癌症，良性前列腺肥大，痤疮，多毛症等)的出现和发展。此外，许多类型的17β-HSD已证明牵涉到特殊的人病症的发病原理，如假两性畸形(17β-HSD3)，多囊肾疾病(17β-HSD8)和双官能酶缺乏症(17β-HSD4)[由Mindnich等人进行了评述(2004)]。因此，已经提议通过17β-HSD酶的特定抑制剂的给药对于性别甾类敏感性疾病的治疗，任选与有效力的和特定的抗雌激素和抗雄激素相结合[Labrie等人(1997)]。
17β-HSD家族的最佳特征性成员是17β-HSD1[EC 1.1.1.62]。该17β-HSD1酶在活体外催化在雌甾酮(E1)和雌二醇(E 2)之间的还原和氧化。然而，在活体内的生理条件下该酶仅仅催化从雌甾酮(E1)到雌二醇(E2)的还原反应。发现分别在各种的激素依赖性组织中表达该17β-HSD1，例如胎盘，乳腺组织或子宫和子宫内膜组织。
雌二醇本身是非常有效力的激素，特别与显著更低活性的雌甾酮相比，它通过结合于核雌激素受体上来调节各种基因的表达并且在靶细胞的增殖和变异上起着根本作用。生理的和病理的细胞增殖能够是雌二醇依赖性的。尤其许多乳腺癌细胞受到局部提高的雌二醇浓度所刺激。此外，良性病理学病变如子宫内膜异位症，子宫平滑肌瘤(子宫纤维肌瘤或肌瘤)，子宫腺肌症，月经过多症，子宫不规则出血和痛经的出现或过程依赖于显著高的雌二醇水平的存在。
子宫内膜异位症是影响到10-15％的处于生殖年龄期的妇女的众所周知的妇科病。它是良性疾病，被定义为有生机的子宫内膜腺和基底细胞在子宫腔之外的存在。它最常常在骨盆腔区域中发现。在产生了子宫内膜异位症的妇女中，通过逆行月经(最有可能的机理)进入腹膜腔中的子宫内膜细胞将能够粘附和侵入腹膜衬细胞，然后能够植入和生长。该植入物以与子宫中的子宫内膜相似的方式响应于月经周期的甾体激素。该渗入损害和来自这些损害处的血液(它们不能离开身体)会引起周围组织的炎症。子宫内膜异位症的最常见症状是痛经，性交疼痛和(慢性)腹痛。这些症状的出现与损害的程度无关。有严重的子宫内膜异位症的一些妇女是无症状的，而有轻度的子宫内膜异位症的妇女也许有严重的疼痛。到目前为止，没有可靠的非侵入试验可以用来诊断子宫内膜异位症。必需进行腹腔镜检查以诊断该疾病。子宫内膜异位症根据the American Fertility Society(AFS)设定的4个阶段来分类。阶段I对应于最轻的疾病而阶段I V是严重的，这取决于子宫内膜异位症的部位和程度。在高达50％的有不育症的妇女中发现子宫内膜异位症。然而，目前在轻度子宫内膜异位症和不育症之间没有证明因果关系。中等到严重的子宫内膜异位症能够引起输卵管损伤和粘连，导致不育症。子宫内膜异位症的治疗的目的是疼痛减轻，子宫内膜异位组织的鉴别和生育能力的恢复(如果需要的话)。两种普通的治疗是外科或抗炎症治疗和/或激素治疗或它们的联合。
子宫平滑肌瘤(子宫纤维肌瘤或肌瘤)，良性克隆肿瘤，是从人子宫的平滑肌细胞产生。它们在临床上在高达25％的妇女中表现出来并且是子宫切除的单个、最普通的指征。它们引起相当大的发病率，其中包括延长的和重度的月经出血，骨盆压力和疼痛，泌尿问题，和，偶然，再生的功能紊乱。肌瘤被发现在粘膜下(在子宫内膜之下)，壁内(在子宫肌层之内)和浆膜下(从子宫的绒膜腔室突出)，但主要是这些3种不同类型的混合形式。雌激素受体在平滑肌瘤细胞中的存在已经由Tamaya等人进行了研究[Tamaya et al.(1985)]。它们揭示，与黄体酮和雄激素受体水平相比，雌激素受体的比率在平滑肌瘤中比在相应的正常子宫肌层中是更高的。长期以来外科是肌瘤的主要治疗方式。此外，已经建议来治疗肌瘤的医学治疗包括各种甾类如促成雄性性状的甾类达那唑或三烯高诺酮和孕激素类的给药，或调节甾类激素血浆水平如例如GnRH激动剂和GnRH拮抗剂的给药，据此，所述给药常常与各种严重的副作用相关。
以上与子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症的治疗相关地描述的一切(事情)同样地适用于其它良性妇科病症，特别是子宫腺肌症，机能性月经过多和子宫不规则出血。这些良性妇科病症全部是雌激素敏感的并且按照与前面对于子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症所描述的类似方式进行治疗。然而，可利用的药物治疗法会遇到相同的主要缺点，即一旦副作用变得比所要治疗的症状更严重，它们不得不中断，以及在治疗中断之后症状再次出现。
因为上述恶性和良性病理学病变全部是17β-雌二醇依赖性的，因此在各自组织中该内源性17β-雌二醇浓度的减少会导致在该组织中17β-雌二醇响应细胞的受损害或减少的增殖。因此，17β-HSD1酶的选择性抑制剂最适合于它们用于在肌瘤、子宫内膜异位组织，子宫腺肌症组织和子宫内膜(endometrial)组织中损害雌激素尤其17β-雌二醇的内源性产生。用作17β-HSD1(它优先地催化还原反应)的选择性抑制剂的化合物的应用将导致了降低的细胞内雌二醇浓度，因为雌甾酮转化成活性雌二醇的还原转化被减少或得到抑制。因此，17β-HSD1的可逆或甚至不可逆的抑制剂在甾类激素(尤其17β-雌二醇)依赖性病症或疾病的预防和/或治疗中起着重要作用。此外，17β-HSD1的可逆或甚至不可逆的抑制剂对于雌二醇受体，尤其对于雌激素受体α亚型不具有或具有仅仅纯的拮抗结合活性，因为雌激素受体的拮抗结合将导致活化和随后导致靶细胞的增殖和变异。相反，雌激素受体的拮抗剂，所谓的抗雌激素，竞争性地结合于特定的受体蛋白上因此防止内源性雌激素接近它们的特定结合部位。
目前在文献中描述道，几种恶性疾病如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌症、子宫癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生可以通过选择性17β-HSD1抑制剂的给药来治疗。此外，选择性17β-HSD1抑制剂可以用于上述激素依赖性癌症的预防，尤其是乳腺癌(例如WO 2004/080271)的预防。此外，国际专利申请WO 03/017973描述了选择性雌激素酶调节剂(SEEM)在阴道内给药目的的药物输送媒介物的制造中的用途，以在雌性哺乳类中治疗或预防良性妇科病症如子宫内膜异位症。
雌激素夺去的另一个已知的目标是甾类硫酸酯酶(STS)(E.C.3.1.6.2)，它在一些组织中由系统前体调节雌激素和雄激素的局部产生[Reed等人评述(2005)]。该酶催化3-羟基甾类的硫酸酯的水解，它是活性3-羟基甾类的非活性输送或前体形式。尤其，STS将非活性雌酮硫酸盐水解成雌甾酮，它然后利用上述17β-HSD1酶的作用进一步转化成活性雌二醇。因此，STS在调节生物学上活性的甾类的形成上具有关键作用。该酶广泛地分布在体内并且它的作用牵涉在生理学过程和病理学条件，如激素依赖性肿瘤。STS表达在乳腺肿瘤中增多并具有预后性症状。STS在支持乳腺和前列腺的肿瘤生长中的作用加速了有效力的STS抑制剂的产生，因此STS抑制剂预计阻断局部产生和因此降低激素的局部水平。因此，它们被认为一般是治疗雌激素-和雄激素-依赖性病症的有潜力的治疗剂。指征可以是乳腺癌，子宫内膜癌和前列腺癌症到毛囊皮脂腺单位的病症，例如痤疮，雄激素性脱发，和多毛症。此外，STS抑制剂可以用作为免疫抑制剂，并且已经显示当输送给脑时会改善记忆。
痤疮是由许多因素的相关作用所引起的多病因疾病，如遗传，皮脂，激素和细菌。痤疮的最重要的病因因素是皮脂产生；在几乎所有的痤疮患者中皮脂腺是较大的并且比具有健康皮肤的人产生更多的皮脂。皮脂腺的发展和皮脂产生的程度是由雄激素进行激素性控制的，因此雄激素在痤疮的发病原理中起着重要作用。在男人中，有两个主要的来源为靶组织供应雄激素：(i)分泌睾酮的男生殖腺，(ii)肾上腺产生的脱氢异雄甾酮(DHEA)，它作为硫酸盐缀合物(DHEAS)而分泌。睾酮和DHEAS两者在靶组织中，例如在皮肤中，转化成最具活性的雄激素，二氢睾丸酮(DHT)。有证据说明，在皮肤中DHT的局部合成的这些途径比从循环中直接供应活性雄激素更重要。因此，在靶组织中雄激素的内生水平被特异性抑制剂的减少应该在痤疮和皮脂溢中具有治疗益处。此外，它开启了通过由局部治疗所实现的局部雄激素水平的调节来治疗这些病症的观点，而不是由全身性治疗来影响循环激素水平。
雄激素性男人脱发在白种人中是非常普遍的，占全部脱发类型的约95％。男人斑秃是由进入毛发生长终期的头皮中的毛囊数量增加以及由毛发生长终期持续时间变长所引起的。以遗传途径决定了通过雄激素影响的头发损失。提升的血清DHEA但常规睾酮水平已经在秃顶男性与非秃顶对照人群对比中进行了报道，暗示了靶组织雄激素产生在雄激素性脱发中是重要的。
多毛症是头发的病理性增密和增强，它体现特征于在幼儿和妇女的头发生长中的男性模式。多毛症是雄激素诱导的，或者通过雄激素增多的形成，或者通过毛囊对雄激素增大的敏感性。
STS酶在角质化细胞中和在源自皮肤的成纤维细胞中的存在已经有描述，而STS抑制剂对于减少皮肤中甾体激素的内生水平方面的潜在应用已通过使用已知的甾类硫酸酯酶抑制剂如EMATE得到证实。另外，还描述道，胎盘甾类硫酸酯酶的抑制剂也会抑制在人角质化细胞或源自人皮肤的成纤维细胞系中的甾类硫酸酯酶。因此，STS抑制剂可用来降低在皮肤中的雄激素和雌激素水平，例如对于毛皮脂单位的雄激素依赖性病症的局部治疗(如痤疮，皮脂溢，雄激素性脱发，多毛症)。STS抑制剂也可用于癌症的治疗，尤其用于雌激素-和雄激素-依赖性癌症的治疗，如乳腺癌和子宫内膜癌、鳞状细胞癌和前列腺癌。
另外，STS抑制剂可用于其它雌激素-或雄激素-依赖性疾病或病症和/或需要以一般或组织特异性的方式降低内生雌激素或雄激素浓度的疾病或病症的预防和治疗，如炎症性疾病和自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎，I型和II型糖尿病，全身性红斑狼疮，多发性硬化症，重症肌无力，甲状腺炎，血管炎，溃疡性结肠炎，和克罗恩氏病，银屑病，接触性皮炎，移植物抗宿主疾病，湿疹，哮喘和在移植之后的器官排斥。STS抑制剂也可用于通过提高中枢神经系统中的DHEAS水平来增强认知功能，尤其在老年性痴呆(包括阿尔茨海默氏病)的治疗中。
源自甾族和甚至非源自甾族的17β-HSD1酶的或甾类硫酸酯酶的几种可逆或不可逆的抑制剂早已从文献中获知。17β-HSD1酶的抑制分子的特性，这些分子主要具有底物或辅因子状核结构，已经在文献中有报道[在Poirier D.(2003)中有评述]。已知的不可逆的以及可逆的STS抑制剂的特性和结构-活性关系已经在文献中评述[由Nussbaumer & Billich(2004)和(2003)评述]。17β-HSD1酶的和甾类硫酸酯酶的甚至双抑制剂已经在国际专利申请WO 02/32409中描述。
下面的化合物或化合物类型早已被描述为17β-HSD1抑制剂：例如，Tremblay和Poirier描述了雌二醇衍生物，16-[氨基甲酰基-(溴-甲基)-烷基]-雌二醇，并且关于它对于由酶17β-HSD1催化的雌二醇形成的抑制作用进行了测试[Tremblay & Poirier(1998)]。Poirier和同事描述了雌二醇的6β-硫杂庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物是17HSD1酶的有效力和选择性抑制剂[Poirier等人(1998)]。此外，Poirier和同事描述了在15位上具有三种不同长度(n＝8，10或12)的长的N-丁基，N-甲基烷基酰胺侧链的17β-雌二醇的新衍生物，它是17β-HSD1酶的潜在抑制剂[Poirier等人(1991)]。类似的化合物也公开在欧洲专利申请EP0367576中。然而，这些化合物的生物活性仅仅对于雌激素受体结合亲合性，雌激素的和抗雌激素的活性[Poirier等人(1996)]进行试验，但对于它们抑制17β-HSD1酶的能力没有进行试验。另外，Pelletier和Poirier描述了具有不同溴-烷基侧链的新型17β-雌二醇衍生物，它可以是17β-HSD1酶的潜在抑制剂[Pelletier& Poirier(1996)]。Sam和同事描述了在甾族D-环的16α或17α位上具有卤代烷基侧链的几种雌二醇衍生物，它具有17β-HSD1抑制性能[Sam等人(1998)]。此外发现一些抗雌激素，如三苯氧胺，具有弱的17β-HSD1抑制性能，这预示它可能产生也是抗雌激素的有效力的17β-HSD1抑制剂[在Poirier D.(2003)中评述]。几种上述已知的化合物也显示出了抗雌激素性能(例如Poirier和同事(1998)描述的雌二醇的6β-硫杂庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物])。上述化合物迄今为止都没有在临床上使用。
此外，国际专利申请WO 2004/085457公开了在C2，C3，C6，C16和/或C17位上具有不同取代基的各种雌酮衍生物可用作有效力的17β-HSD1抑制剂。对于一些化合物已表明，基于甾族的17β-HSD1抑制剂在C2位上被小的疏水基取代使得该化合物有更低雌激素属性并且相比对17β-HSD2更特异于17β-HSD1[Lawrence等人(2005)]。
在本发明的优先申请的申请日公布的国际申请WO 2005/047303公开了在15位上具有不同类型的侧链的新3，15取代17β-雌二醇衍生物，它是有效力和选择性17β-HSD1抑制剂。
代表了潜在17β-HSD1抑制剂的其它化合物已公开在国际申请WO2006/003012和WO 2006/003013中，以新型2-取代D-高-雌-1，3，5(10)三烯和新型2-取代雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的形式。
不同B-，C-和D-环取代的雌二醇羧酸酯的合成已由Labaree等人描述[Labaree等人(2003)]。然而，这些酯仅仅对于它们的雌激素潜力进行分析。相关的国际专利申请WO 2004/085345公开了含有-(CH2)m-CO-O-R侧链的15α取代的雌二醇化合物，其中R是H，C1-C5烷基，任选被至少一个卤素基团取代，如CH2CH2F，或其它基团(例如CH2CHF2，CH2CF3或CF3基团)；和m是0-5。这些15α雌二醇酯被描述为没有显著的全身性作用的局部活性雌激素。
此外，国际申请WO 2006/027347公开了对于雌激素受体α-亚型具有选择性雌激素受体活性的经15β取代的雌二醇衍生物。
几种化合物和化合物类型早已确定为STS抑制剂。它们全部共同具有含一个取代基的芳族环的常见结构特征，其模仿酶底物的酚式A-环，雌甾酮硫酸酯(盐)。在甾族抑制剂的开发之后，各种的化学基团已经引入在C3上，其中3-O-氨基磺酸酯(盐)发现对于雌甾酮分子是最有效力的。所得化合物，雌甾酮-3-O-氨基磺酸酯(盐)(“EMATE”)导致了芳基-O-氨基磺酸酯(盐)结构被确定为STS的有效抑制所需要的活性药效基团(如在国际专利申请WO93/05064中所公开)。EMATE显示以时间-和浓度-依赖性方式抑制甾类硫酸酯(盐)活性并且在口服时表现体内活性。然而它被揭示是高度雌激素属性的，使得需要设计对人雌激素受体缺少激动活性的STS抑制剂。例如，最近已出版的国际专利申请WO 2004/085459公开了在C2，C3，C4和/或C17位上具有不同取代基的各种雌酮衍生物作为有效力的STS抑制剂。
因此，仍然需要开发一些化合物，它们适合于通过选择性抑制17β-HSD1酶和优选另外抑制STS酶来治疗和/或预防甾类激素依赖性疾病或病症如乳腺癌、子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤，而同时希望基本上不能抑制17β-HSD蛋白质家族的其它成员或抑制其它降解或激活性别甾类的其它催化剂。尤其，本发明的目的是开发17β-HSD1酶的选择性抑制剂，另外该化合物对于雌激素受体(α和β亚型两者)不具有或具有仅仅纯的拮抗结合亲合性并且有利地对于17α-HSD2酶不具有残余活性。此外，化合物的增大的代谢稳定性，尤其甾族核的C17酮位，将是所希望的，以便防止雌酮转化成各自雌二醇衍生物，后者对于17β-HSD1酶显示较低的抑制效力。
本发明的概述
因此，本发明的目的是开发酶17β-HSD1和优选酶STS的新型抑制剂，后者具有有价值的药理学性能并且它们适合于雌激素依赖性疾病和病症的治疗。
现在发现，在C15位上含有酰胺，酯，羰基，腙，醇，醚，脲，氨基甲酸酯，“逆”-酰胺，磺酰脲，磺酰胺，氨基磺酸酯，“逆”-磺酰胺，“逆”-氨基甲酸酯，“逆”-酯或磺酰基氨基甲酸酯类型的侧链并且另外在雌酮核的C2、C3、C16和/或C17位上被取代而改性的新型3，15取代的雌甾酮衍生物将在治疗中有价值，尤其在人和其它哺乳动物中需要降低内生雌二醇浓度的甾类激素依赖性疾病或病症的治疗或预防中。尤其，通式(I)的化合物代表了17β-HSD1酶和任选STS酶的有效抑制剂，并且对于恶性的皮质类甾醇依赖性疾病或病症如乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌症，子宫癌，子宫内膜癌症和子宫内膜增生症的治疗和/或预防，以及对于良性的皮质类甾醇依赖性疾病或病症如子宫内膜异位症，子宫纤维肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宫腺肌症，痛经，月经过多，子宫不规则出血，前列腺痛，良性前列腺肥大，排尿功能障碍或下尿道综合征的治疗和/或预防具有有价值的药理学性能。此外，可以用有效量的本发明化合物治疗和/或防止的雌激素依赖性疾病是多发性硬化症，类风湿性关节炎，结肠癌，组织创伤，皮肤皱纹和白内障。本发明的化合物已经开发为酶17β-HSD1的改进抑制剂，另外对于雌激素受体(α和β亚型两者)不显示或仅仅显示纯的拮抗结合亲合性和有利地不具有对17β-HSD2酶的残余活性，和/或显示了甾族核的C17酮官能团的提高的代谢稳定性。
因此，本发明涉及具有结构式I的化合物
其中
(i)X表示：
(a)键，
(b)-NH-，或
(c)-O-；
A表示：
(a)-CO-，或
(b)前提条件是X表示-NH-，A表示-SO2-；
Y表示：
(a)-NR4-，
(b)-O-，前提条件是X表示键或-NH-，
(c)键，
(d)-NH-SO2-，前提条件是X表示-NH-和A表示-CO-，
(e)-NH-SO2-NR4-，前提条件是X表示-O-，或
(f)-NH-NR4-，前提条件是X表示键；
或
(ii)-X-A-Y-一起表示-O-；
和其中
R1选自：
(a)-H，
(b)-(C1-C6)烷基，它任选被卤素，腈，-OR6，-SR6，或
-COOR6取代；取代基的数目对于卤素而言是至多三个，和对于卤素，腈，-OR6，-SR6或-COOR6结构部分的任何结合而言是至多两个，
(c)-苯基，它任选被卤素，腈，-OR6，-SR6，-R6，或
-COOR6取代；取代基的数目对于卤素而言是高达全卤代数，和对于卤素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6结构部分的任何结合而言是至多两个，
(d)-(C1-C4)烷基-苯基，其中该烷基部分任选被至多三个卤素取代；和苯基部分任选被卤素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6取代，在苯基部分上取代基的数目对于卤素而言是高达全卤代数，和对于卤素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6结构部分的任何结合而言是至多两个，
(e)-SO2-NR3R3’，
(f)-CO-NR3R3’，
(g)-PO(OR16)-R3，
(h)-PS(OR16)-R3，
(i)-PO(OR16)-O-R3，
(j)-SO2-R3，和
(k)-SO2-O-R3；
其中
R6表示H，-(C1-C4)烷基或卤代-(C1-C4)烷基；
R3和R3’独立地选自H，烷基，芳基和芳基烷基，或R3和R3’与R3和R3’所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，它是任选地饱和的、部分地不饱和的，或芳族的；它任选含有选自N，O或S中的至多三个附加杂原子，附加N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；和
R16表示-H，烷基，或芳基烷基；
R2和R4独立地选自：
(a)-H，其中如果X表示键，A表示-CO-和Y表示-O-或键，则R2不同于-H；
(b)任选取代的烷基，
(c)任选取代的酰基，前提条件是Y表示-NH-NR4-，
(d)任选取代的芳基，
(e)任选取代的杂芳基，和
(f)任选取代的杂环烷基，
或，前提条件是Y表示-NR4-，-NH-NR4-或-NH-SO2-NR4-，
R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，它是任选地饱和的、部分地不饱和的，或芳族的；它任选含有选自N，O或S中的至多三个附加杂原子，附加N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；和该环任选是多稠环体系的一部分，其中环或环体系是任选被取代；
取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成结构-CR13R12-CR11R10-，其中
(a)R10和R11两者都表示-H以及R12和R13一起表示选自＝O，＝CF2，＝N-O-烷基，和＝N-OH中的基团，或
(b)R10和R11两者都表示-H，和R12和R13两者各个地表示-F，或
(c)R10，R11和R13全部表示-H，和R12选自-OH，-CN，-F，-CF3，和-CF2H，或
(d)R10表示-H，R11与R13一起形成键，以及R12选自-CN，-F，-CF3，和-CF2H；或
(e)R10表示-H，R11表示-CHO，以及R12和R13一起表示＝O；
或，取代基R10，R11，R12和R13与R10，R11，R12和R13所连接到的碳原子一起形成杂环5-或6-员环，该环是部分地不饱和或芳族的，它含有独立地选自N、O或S中的一个、两个或三个杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2，其中一个杂原子直接连接于甾族核的C17 C-原子上；和该环任选被烷基取代；
R14表示烷基，烷氧基，或烷氧基-烷基，或
前提条件是至少
(i)R1表示-SO2-NR3R3’，-CO-NR3R3’，-PO(OR16)-R3，-PS(OR16)-R3，-PO(OR16)-OR3，-SO2-R3，或-SO2-OR3；或
(ii)R10或R11不同于-H，或
(iii)R10，R11和R13全部表示-H，和R12不表示-OH，或
(iv)R12和R13一起不表示＝O，
则R14可以表示-H；和
n表示0，1，2，3，4，5或6，其中，如果X表示-NH-或-O-，则n不同于0，
及其全部立体异构体，药理学可接受的盐和前体药物。
因此，本发明涉及通式I的化合物，其中-X-A-Y-一起表示一个基团，该基团选自
(a)-CO-NR4-，
(b)-CO-O-，
(c)-CO-，
(d)-CO-NH-NR4-，
(e)-NH-CO-NR4-，优选-NH-CO-NH-，
(f)-NH-CO-O-，
(g)-NH-CO-，
(h)-NH-CO-NH-SO2-，
(i)-NH-SO2-NR4-，优选-NH-SO2-NH-，
(j)-NH-SO2-O-，
(k)-NH-SO2-
(l)-O-CO-NR4-，优选-O-CO-NH-，
(m)-O-CO-，
(n)-O-CO-NH-SO2-NR4-，和
(o)-O-；
n表示1，2，3，4，5或6，或，如果-X-A-Y-表示-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-，或-CO-NH-NR4-，则n也可表示0；
R1选自：
(a)-H，
(b)-(C1-C6)烷基，它任选被卤素，腈，-OR6，-SR6或-COOR6取代；取代基的数目对于卤素而言是至多三个，和对于卤素，腈，-OR6，-SR6或-COOR6结构部分的任何结合而言是至多两个，
(c)-苯基，它任选被卤素，腈，-OR6，-SR6，-R6，或-COOR6取代；取代基的数目对于卤素而言是全卤，和对于卤素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6结构部分的任何结合而言是至多两个，
(d)-(C1-C4)烷基-苯基，其中烷基部分任选被至多三个卤素取代；和该苯基部分任选被卤素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6取代，在苯基部分上取代基的数目对于卤素而言是全卤，和对于卤素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6结构部分的任何结合而言是至多两个，
(e)-SO2-NR3R3’，
(f)-CO-NR3R3’，
(g)-PO(OR16)-R3，
(h)-PS(OR16)-R3，
(i)-PO(OR16)-O-R3，
(j)-SO2-R3，和
(k)-SO2-O-R3；
其中
R6表示H，-(C1-C4)烷基或卤代-(C1-C4)烷基；
R3和R3’独立地选自H，烷基，芳基和芳基烷基，或R3和R3’与R3和R3’所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，它是任选地饱和的、部分地不饱和的，或芳族的；它任选含有选自N，O或S中的至多三个附加杂原子，附加N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；和
R16表示-H，烷基，或芳基烷基；
R2和R4独立地选自：
(a)-H，
(b)任选取代的烷基，
(c)任选取代的酰基，前提条件是-X-A-Y-表示-CO-NH-NR4-，
(d)任选取代的芳基或芳基烷基，
(e)任选取代的杂芳基或杂芳基烷基，和
(f)任选取代的杂环烷基或杂环烷基-烷基，
或R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，它是任选地饱和的、部分地不饱和的，或芳族的；它任选含有选自N，O或S中的至多三个附加杂原子，附加N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；和该环任选是多稠环体系的一部分，其中环或环体系是任选被取代的；
取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成结构
或，取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成杂环5-或6-员环，该环是部分地不饱和或芳族的，它含有独立地选自N、O或S中的一个、两个或三个杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2，其中一个杂原子直接连接于甾族核的C17C-原子上；和该环任选被烷基取代；
R14表示烷基，烷氧基，或烷氧基-烷基，或
R14也可表示-H，前提条件是至少
(i)R1表示-SO2-NR3R3’，-CO-NR3R3’，-PO(OR16)-R3，-PS(OR16)-R3，-PO(OR16)-OR3，-SO2-R3，或-SO2-OR3；或
以及该化合物的全部药理学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，它是具有通式(II)的旋光纯15α对映异构体
或它的生理上可接受的盐。在另外的实施方案中，本发明涉及具有通式(II)的15α对映异构体，其中n表示1，2，3或4。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，它是具有通式(III)的旋光纯15β对映异构体
或它的生理上可接受的盐。在另外的实施方案中，本发明涉及具有通式(III)的15β对映异构体，其中n表示2，3，4或5。
本发明的一个实施方案涉及通式I的化合物，其中
R1选自：
(a)-SO2-NR3R3’，
(b)-CO-NR3R3’，
(c)-PO(OR16)-R3，
(d)-PS(OR16)-R3，
(e)-PO(OR16)-O-R3，
(f)-SO2-R3；和
(g)-SO2-O-R3；
其中
R3和R3’独立地选自H，烷基，芳基和芳基烷基，或R3和R3’与R3和R3’所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，它是任选地饱和的、部分地不饱和的，或芳族的；它任选含有选自N，O或S中的至多三个附加杂原子，附加N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；和
R16表示-H，烷基，或芳基烷基。
在这一实施方案的优选的小组中，R10和R11两者都表示-H以及R12和R13一起表示＝O；和/或R14表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
在这一实施方案中，R3和R3’优选独立地选自-H，-(C1-C8)烷基，苯基和-(C1-C4)烷基-苯基，或
R3和R3’与R3和R3’所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，它选自
，和
R16表示-H，-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基，优选-H。
特别优选的化合物是这样一些，其中R1选自-SO2-NR3R3’，-CO-NR3R3’，-PO(OR16)-R3，和-SO2-R3；优选-SO2-NR3R3’，其中R3和R3’与R3和R3’所连接到的氮原子一起形成了选自吗啉，硫代吗啉和哌嗪基中的杂环，和甚至更优选-SO2-NH2。优选，这些化合物包含了表示-H的取代基R14。
本发明的一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R14表示烷基，烷氧基，或烷氧基-烷基。
在附加实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中
R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基；
R10和R11两者都表示-H以及R12和R13一起表示＝O；和
R14表示-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
在这里，最优选的是通式I的化合物，其中R14表示-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基，优选乙基，丙基，甲氧基乙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基，并且R1独立地选自-H，(C1-C4)烷基，优选甲基，和苯基(C1-C4)烷基，优选苄基，最优选-H。
本发明的附加的优选实施方案涉及通式I的化合物，其中取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成以下结构
在这一实施方案的小组中，另外R14表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基，并且R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基；
在这里，一些化合物是优选的，其中取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成以下结构
优选，这些化合物包含取代基R1和R14，它们各自是-H。
在本发明的附加实施方案中，公开了通式I的化合物，其中
取代基R10，R11，R12和R13与R10，R11，R12和R13所连接到的碳原子一起形成杂环5-或6-员环，该环是部分地不饱和或芳族的，它含有独立地选自N、O或S中的一个、两个或三个杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2，其中一个杂原子直接连接于甾族核的C17 C-原子上；和该环任选被烷基取代；和
在这一实施方案的小组中，另外R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基，和R14表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
在这里，本发明优选涉及化合物，其中该取代基R10，R11，R12和R13与R10，R11，R12和R13所连接到的碳原子一起形成杂环5-或6-员环，得到具有以下通式中的一个通式的化合物：
其中R15表示-H或-(C1-C4)烷基，优选甲基或-H。优选，这些化合物包含各自表示-H的取代基R1和R14。
本发明的一个实施方案涉及通式I的化合物，其中
R1选自：
(a)-H，
(b)-(C1-C6)烷基，
(c)-苯基，
(d)-(C1-C4)烷基-苯基，
(e)-SO2-NR3R3’，
(f)-CO-NR3R3’，
(g)-PO(OH)-R3，
(h)-PS(OH)-R3，
(i)-PO(OH)-O-R3，
(j)-SO2-R3，和
(k)-SO2-O-R3；
其中
R6表示H，-(C1-C4)烷基或卤代-(C1-C4)烷基；
R3和R3’独立地选自-H，-(C1-C8)烷基，苯基和-(C1-C4)烷基-苯基，或R3和R3’与R3和R3’所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，它选自：
甚至更优选的选自吗啉，硫代吗啉和哌嗪基，
取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成结构
它选自：
或，该取代基R10，R11，R12和R13与R10，R11，R12和R13所连接到的碳原子一起形成杂环5-或6-员环，得到具有下列通式中的一个通式的化合物
其中R15表示-H或-(C1-C4)烷基；和
R14表示-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基，或R14也可表示-H，前提条件是至少
(i)R1表示-SO2-NR3R3’，-CO-NR3R3’，-PO(OH)-R3，-PS(OH)-R3，-PO(OH)-OR3，-SO2-R3，或-SO2-OR3；或
本发明的其它实施方案涉及通式(I)的化合物，其中
R1表示-H或-SO2-NH2，
取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成结构
它选自：
R14表示-H，-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
R14尤其可以表示-H，当至少
(i)R1表示-SO2-NH2，或
(ii)
不同于
本发明的优选实施方案涉及通式(I)的化合物，其中
R2和R4独立地选自：
(a)-H，其中如果-X-A-Y-一起表示-CO-O-或-CO-，则R2不同于-H，
(b)-(C1-C12)烷基，任选被至多五个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，硫醇，腈，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺酰基，磺酰胺，酰基，羧基，酰基氨基，
芳基，该芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，酰基氨基和杂芳基；或该芳基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并相结合成饱和或部分不饱和的环状5，6，7或8-员环体系，任选含有选自N，O和S中的至多三个杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；
杂芳基，该杂芳基任选被至多三个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，酰基氨基，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基；
据此，每一个芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；和
杂环烷基，该杂环烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C8)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，和酰基氨基，
据此，每一个芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，和卤代(C1-C4)-烷氧基)；
(c)酰基-(C＝O)-R’，其中R’表示氢，(C1-C4)烷基，芳基，或芳基-(C1-C4)烷基，或杂芳基-(C1-C4)烷基；
该芳基或芳基-(C1-C4)烷基任选在芳基(优选苯基)结构部分上被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基或卤代(C1-C4)烷基；
(d)芳基，
该芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，硝基，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰基，芳基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，酰基氨基和杂芳基；或
该芳基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并结合成饱和或部分地不饱和的环状5，6，7或8-员环体系，任选含有至多三个选自N，O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子的数目是0，1或2；
(e)杂芳基，
该杂芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，芳基硫氧基，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰基，芳基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，酰基氨基，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基，
据此，每一个芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；或
(f)杂环烷基，
该杂环烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C14)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，和酰基氨基，
据此，每一个芳基任选进一步被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，和卤代(C1-C4)-烷氧基)；
或其中，R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，该环任选是饱和的或部分地不饱和的；该环任选含有至多三个选自N、O和S中的附加杂原子，附加N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；和该环任选是多稠环体系的一部分，
其中该环或环体系任选地
(i)被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C8)-烷基，卤素，羟基，羧基，硫醇，腈，(C1-C6)-烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺酰基，磺酰胺，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，杂芳基，和杂环烷基，
其中该(C1-C8)-烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷氧基，或卤代(C1-C4)-烷氧基，
据此该(C1-C4)-烷氧基结构部分的烷基链任选被羟基取代；
其中该芳基或芳基结构部分任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，卤代(C1-C4)-烷氧基和羧基(C1-C6)烷基，或其中该芳基结构部分任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并结合成饱和的或部分地不饱和的环状5，6，7或8员环体系，任选地含有至多三个选自N，O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；
其中该杂芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，卤代(C1-C4)-烷氧基)和羧基(C1-C6)烷基；
其中该杂环烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C8)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，和羧基，
据此，每一个芳基任选进一步被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，和卤代(C1-C4)-烷氧基；或
(ii)被两个基团取代，这两个基团连接于同一碳原子上并结合成饱和或部分地不饱和的环状4，5，6，7或8-员环体系，任选含有至多三个选自N，O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子的数目是0，1或2；
据此该环状环体系任选被至多两个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C6)-烷基，芳基和芳基-(C1-C4)-烷基；
和其中n表示
(a)1，2，3，4，5或6，如果-X-A-Y-一起表示-NH-CO-NH-，-NH-CO-O-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-SO2-，-NH-SO2-NH-，-NH-SO2-O-，-NH-SO2-，-O-CO-NH-，-O-CO-，-O-CO-NH-SO2-NR4-或-O-，或
(b)0，1，2，3，4或5，如果-X-A-Y-一起表示-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-或-CO-NH-NR4-。
在本发明的一个优选的实施方案中，在通式I的化合物中的残基R2和R4可以独立地表示-H，其中，如果-X-A-Y-一起表示-CO-O-或-CO-，则R2不同于-H。
本发明的其它实施方案涉及通式I的化合物，其中
R2和R4独立地选自：
(a)-(C1-C12)烷基，任选被至多五个取代基取代，取代基独立地选自卤素，羟基，腈，-O-R7；-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，烷基氨基，烷基酰氨基，-S-R7，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，-(C＝O)-OR8，芳基，杂芳基，和杂环烷基，
其中该芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8，腈，氨基磺酰基，-(C＝O)-OR8，-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)烷硫基，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，烷基氨基，和烷基酰氨基；或其中该芳基任选被两个基团取代，这两个取代基连接于相邻碳原子上并结合成饱和的环状5或6员环体系，任选含有至多三个选自N或O中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O原子的数目是0，1或2；
其中该杂芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)-烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8，腈，氨基磺酰基，-(C＝O)-OR8，-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)-烷硫基，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，烷基氨基，烷基酰氨基，-(C1-C4)烷基-Ar1和Ar1；和
其中该杂环烷基团任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C8)-烷基，Ar1，-(C1-C4)-烷基-Ar1，羟基，(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8，腈，-(C＝O)-OR8，-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)烷硫基，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，烷基氨基和烷基酰氨基；
(b)芳基，
该芳基任选被至多三个取代基取代，取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8，硝基，腈，氨基磺酰基，-(C＝O)-OR8，-(C＝O)-R8，-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)-烷硫基，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)烷基磺酰基，-SO2-Ar1，烷基氨基，烷基酰胺，-NH-CO-R8，Ar1和杂芳基；或
该芳基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并结合成饱和的环状5或6员环体系，任选含有至多三个选自N和O中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O原子的数目是0，1或2；
(c)杂芳基，
该杂芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8，腈，氨基磺酰基，-(C＝O)-OR8，-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)烷硫基，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)烷基磺酰基，-SO2-Ar1，烷基氨基，烷基酰氨基，-(C1-C4)烷基-Ar1和Ar1；或
(d)杂环烷基，
该杂环烷基团任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C8)-烷基，Ar1，-(C1-C4)-烷基-Ar1，羟基，(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8，腈，-(C＝O)-OR8，-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)烷硫基，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，烷基氨基和烷基酰氨基；
其中
R7表示(C1-C6)烷基，任选被至多三个羟基在烷基链上取代，或表示卤代(C1-C6)烷基，
R8表示氢，(C1-C4)烷基，苯基，或(C1-C4)烷基-苯基，其中该苯基-结构部分任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基，卤代(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷氧基；和
Ar1表示苯基或萘基，它任选被至多三个取代基所取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，或卤代(C1-C4)-烷氧基；
或其中由R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成的环或环体系选自
其中该环或环体系任选
(i)被至多三个取代基取代基，该取代基独立地选自(C1-C8)-烷基，氧代，羟基，(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8’，腈，-(C＝O)-OR8’，-O-Ar2，-O-(C1-C4)烷基-Ar2，(C1-C6)烷硫基，烷基氨基，烷基酰氨基，芳基，芳基-(C1-C4)烷基，杂芳基，和杂环烷基，
其中该芳基和芳基-(C1-C4)烷基任选在芳基结构部分上被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，卤代(C1-C4)-烷氧基和羧基(C1-C4)烷基，或其中该芳基结构部分任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并结合成饱和的或部分地不饱和的环状5，6，7或8员环体系，任选含有至多三个选自N，O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；和
其中该(C1-C8)-烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，卤代(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷氧基，
据此该(C1-C4)-烷氧基结构部分的烷基链任选被至多三个羟基取代；
其中该杂芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，卤代(C1-C4)-烷氧基)和羧基(C1-C6)烷基；和
其中该杂环烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C8)-烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，-(C＝O)-OR9，和-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR9；或
(ii)被两个基团取代，这两个基团连接于同一碳原子上并结合成饱和或部分地不饱和的环状4，5，6，7或8-员环体系，任选含有至多三个选自N，O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子的数目是0，1或2；
据此该环状环体系任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C6)-烷基，芳基和芳基-(C1-C4)-烷基。
其中
Ar2表示苯基或萘基，它们任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，或卤代(C1-C4)-烷氧基
R9表示氢，(C1-C4)烷基，苯基，或(C1-C4)烷基-苯基，其中该苯基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基，卤代(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷氧基。
本发明的其它实施方案涉及通式I的化合物，其中
R2和R4独立地选自：
(a)选自下列这些中的烷基
(i)-(C1-C8)烷基，任选被取代基取代，该取代基独立地选自羟基，腈，-O-R7’；-O-苯基，-O-(C1-C4)烷基-苯基，烷基氨基，烷基酰氨基，优选氨基甲酰基，-S-R7’，和-(C＝O)-OR8’，在该烷基部分上的取代基的数目是对于羟基而言是至多五个以及对于其它取代基的任何结合而言是一个，两个或三个；
(ii)-(C1-C4)烷基，任选被独立地选自芳基，杂芳基和杂环烷基中的一个或两个取代基所取代，
其中优选地，该芳基选自苯基，萘基，茚满基，茚基，和1，2，3，4-四氢-萘-1-基，更优选该芳基是苯基或萘基，和
该芳基任选被卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C4)烷基，卤代(C1-C4)烷氧基，氨基磺酰基，或烷基酰胺取代，优选被氨基甲酰基取代，在该芳基部分上的取代基的数目对于卤素而言是至多三个以及对于其它取代基的任何结合而言是一个或两个；或
该芳基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并结合成饱和的环状5或6员环体系，任选含有至多三个选自N和O中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O原子的数目是0，1或2，优选[1，3]-二氧杂环戊烯基团；
其中优选地，该杂芳基选自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，
唑基，异
唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并噻唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃和苯并[b]噻吩，更优选该杂芳基是噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，吲哚基，或苯并咪唑基，和
该杂芳基任选被一个或两个取代基取代，优选被一个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷氧基(优选甲氧基)，(C1-C4)烷基(优选甲基)，和卤代(C1-C4)-烷基；
其中优选地，该杂环烷基团选自吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢-1H-吡咯基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，1，3-二氢-苯并咪唑基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，氧杂环庚基和硫杂环庚基，优选该杂环烷基团是哌啶基或吗啉基；和
该杂环烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，羟基，(C1-C4)-烷基，苯基，-(C1-C4)烷基-苯基，优选苄基，-(C＝O)-O-(C1-C4)烷基，和烷基氨基，优选该杂环烷基结构部分没有被取代；
(iii)-环(C3-C8)烷基，任选被羟基取代；
(iv)-(C1-C4)烷基-环(C3-C8)烷基，任选被羟基取代；
(v)6-10个碳原子的双环体系，它选自双环[2.1.1]己基，双环[2.2.1]庚基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.2.2]壬基，双环[3.3.1]壬基，和双环[3.3.2]癸基；和
(vi)至多10个碳原子的稠环体系，优选金刚烷基；
(b)芳基，
其中该芳基优选地选自苯基，萘基，茚满基，茚基，和1，2，3，4-四氢-萘-1-基，和
该芳基任选被取代基取代，该取代基独立地选自羟基；卤素，优选氟或氯；(C1-C6)烷氧基，优选(C1-C2)烷氧基；(C1-C6)烷基，优选(C1-C4)烷基；卤代(C1-C6)烷基，优选卤代(C1-C4)烷基，更优选三氟甲基；卤代(C1-C6)烷氧基，优选卤代(C1-C4)烷氧基，更优选三氟甲氧基；-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR8’；腈，硝基，氨基磺酰基，-(C＝O)-R8’，-(C＝O)-OR8’，-NH-(C＝O)-R8’，-S-R8’，-SO2-R8’，烷基氨基，烷基酰氨基，优选氨基甲酰基，苯基，和其它杂芳基，任选被(C1-C4)烷基取代，优选6-甲基-苯并噻唑基；在该芳基部分上的取代基的数目对于卤素而言是至多三个，和对于其它结构部分的任何结合而言是一个或两个；或
该芳基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并结合成饱和的环状5或6员环体系，任选含有至多三个选自N和O中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O原子的数目是0，1或2，优选[1，3]-二氧杂环戊烯基团；
(c)杂芳基，
其中该杂芳基优选地选自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，唑基，异
唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并噻唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃和苯并[b]噻吩；更优选杂芳基是呋喃基，噻唑基，吡唑基，吡啶基，喹啉基，或苯并[b]噻吩，和
该杂芳基任选被至多三个，优选至多两个取代基所取代基，该取代基独立地选自卤素，(C1-C4)-烷基，羟基，卤代(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷氧基，-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR8’，-O-Ar1’，-SO2-Ar1’，苯基，-(C1-C4)烷基-苯基，腈，烷基氨基，和烷基酰氨基，优选氨基甲酰基；优选地选自卤素，(C1-C4)烷基，卤代(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR8’，-O-Ar1’，-SO2-Ar1’和苯基；或
(d)杂环烷基，
其中优选地，该杂环烷基选自吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢-1H-吡咯基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，1，3-二氢-苯并咪唑基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，氧杂环庚基和硫杂环庚基；更优选杂环烷基是吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，哌啶基或氮杂环庚基；和
该杂环烷基任选被至多三个，优选一个或两个取代基所取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C4)烷基，苯基，-(C1-C4)烷基-苯基，羟基，(C1-C4)烷氧基，和-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR8’；优选地选自氧代，(C1-C4)烷基(优选甲基)，和(C1-C4)烷基-苯基(优选苄基)；
其中
R7’表示(C1-C4)烷基，优选(C1-C2)烷基，任选被一个或两个羟基取代，
R8’表示氢，(C1-C4)烷基(优选甲基)，或(C1-C2)烷基-苯基(优选苄基)；和
Ar1’表示任选被至多三个卤素原子取代的苯基；
或其中由R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成的环或环体系选自
其中该环或环体系任选
(i)被至多三个独立地选自下列这些中的取代基所取代
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)(C1-C4)-烷基，任选被至多两个羟基和/或(C1-C4)-烷氧基取代，其中该(C1-C4)-烷氧基结构部分的烷基链任选进一步被一个或两个羟基，优选被一个羟基取代；
(d)环(C3-C8)烷基；
(e)-(C＝O)-O-(C1-C4)-烷基；
(f)苯基，任选被卤素，(C1-C4)-烷基(优选甲基)，(C1-C4)-烷氧基，或卤代(C1-C4)-烷基(优选卤代甲基)取代，在苯基结构部分上的取代基的数目是对于卤素而言的至多三个，和对于其它取代基的任何结合而言的一个或两个；
(g)苯基-(C1-C4)烷基(优选苄基)，任选在苯基上被至多三个卤素取代，或任选在苯基上被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并结合成饱和的或部分地不饱和的环状5或6-员环体系，任选含有至多两个O原子；
(h)烷基酰胺，优选氨基甲酰基；
(i)杂芳基，其中该杂芳基优选地选自吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基或苯并[b]噻吩，更优选该杂芳基是吡啶基；和
(j)杂环烷基，其中该杂环烷基优选地选自吡咯烷基，1，3-二氢-苯并咪唑基，吗啉基，四氢呋喃基，哌啶基和氮杂环庚基；更优选该杂环烷基团是吡咯烷基或1，3-二氢-苯并咪唑基，
该杂环烷基团任选被氧代取代；或
(ii)被两个基团取代，这两个基团连接于同一碳原子上并结合成饱和或部分地不饱和的环状5，6或7员环体系，任选含有至多三个选自N和O中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O原子的数目是0，1或2，
其中该环状环体系任选进一步被至多两个独立地选自氧代和苯基中的取代基所取代。
在一个实施方案中，本发明涉及下列通式XLII的化合物
其中
Y表示-NR4-，-O-，键或-NH-NR4-，
即通式I的化合物，其中-X-A-Y-一起表示一个基团，该基团选自
(a)-CO-NR4-，
(b)-CO-O-，
(c)-CO-，和
(d)-CO-NH-NR4-，
R1，R10，R11，R12，R13和R14的优选意义是以上所指出的，和
n表示0，1，2，3，4或5。
在一个实施方案中，本发明涉及下列通式VI的化合物
即通式I的化合物，其中-X-A-Y-一起表示-CO-NR4-，和其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的优选意义是以上所指出的，和
n表示0，1，2，3，4或5，优选n表示2，3或4。
在这一实施方案中，R2优选表示
(i)-(C1-C4)烷基，它任选被一个或两个独立地选自羟基，卤素，和(C1-C4)烷氧基中的取代基取代；
(ii)-(C3-C8)环烷基；
(iii)芳基或-(C1-C4)烷基-芳基，其中该芳基是苯基或萘基，
该苯基任选被一个或两个独立地选自羟基，卤素，氰基，(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基中的取代基所取代；或
该苯基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并结合成饱和的环状5或6-员环体系，含有1或2个O原子；或
(iv)杂芳基或-(C1-C4)烷基-杂芳基，其中该杂芳基是呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吲哚基，吲唑基，或苯并咪唑基；
该杂芳基任选被一个或两个独立地选自-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-(C＝O)-O-(C1-C4)烷基中的取代基取代；
和R4独立地选自H或-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中该苯基任选被一个或两个(C1-C4)烷氧基取代；或
R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成环，该环选自吗啉，哌啶，硫代吗啉和哌嗪，
其中该环任选被-(C1-C4)烷基取代。
在这一实施方案中，R2更优选表示
(i)-(C1-C4)烷基，它任选被一个或两个(C1-C4)烷氧基取代；
(ii)-(C3-C8)环烷基；
(iii)苯基或-(C1-C4)烷基-苯基，
该苯基任选被一个或两个独立地选自羟基，卤素，氰基和(C1-C4)烷氧基中的取代基所取代；或
该苯基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并结合成饱和的环状5或6-员环体系，含有1或2个O-原子；或
(iv)杂芳基或-(C1-C4)烷基-杂芳基，其中该杂芳基是噻唑基，吡啶基，吲哚基，或吲唑基；
该杂芳基任选被一个或两个-(C1-C4)烷基取代；
和R4独立地选自-H，-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中该苯基任选被一个或两个(C1-C4)烷氧基取代；或
R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成环，该环选自吗啉，哌啶和哌嗪，
其中该环任选被-(C1-C4)烷基取代。
最优选的是根据通式VI的化合物，其中
R2表示-(C1-C4)烷基苯基(优选苄基)，或噻唑基团，任选被-(C1-C4)-烷基(优选甲基)取代，和R4表示-H；或
R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成吗啉基团，和
n表示2或3。
在另外的实施方案中，本发明涉及下列通式XL的化合物
其中Y表示-NH-，键，或-O-；即通式I的化合物，其中-X-A-Y-一起表示-NH-CO-NH-，-NH-CO-O-，或-NH-CO-；R1，R10，R11，R12，R13和R14的优选意义是以上所指出的；和n表示1，2，3，4，5或6，优选1，2，3或4。
在另外的实施方案中，本发明涉及下列通式XVII的化合物
其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的优选意义是以上所指出的；和n优选表示1，2，3或4，甚至更优选3或4。
在这一实施方案中，R2优选表示
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)环烷基，
(iii)-(C1-C4)烷基-(C3-C8)环烷基，
(iv)芳基，其中该芳基是苯基或萘基，
该苯基任选被一个或两个独立地选自羟基，卤素，-CO-O(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基中的取代基所取代；或
该苯基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并结合成饱和的环状5或6员环体系，含有1或2个O原子，或
(v)-(C1-C4)烷基-苯基。
在另外的实施方案中，本发明涉及下列通式XXIII的化合物
其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的优选意义是以上所指出的；和n优选表示1，2，3或4。
在这一实施方案中，R2优选表示
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)环烷基，
(iii)-(C1-C4)烷基-(C3-C8)环烷基，
(iv)-(C1-C4)烷基，被一个或两个独立地选自-O-(C1-C4)烷基和-O-(C1-C4)烷基-苯基中的取代基所取代，
(v)苯基，
该苯基任选被一个，两个或三个独立地选自卤素和(C1-C4)烷氧基中的取代基所取代；
(vi)-(C1-C4)烷基-苯基；或
(vii)金刚烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中-X-A-Y-一起表示选自-NH-SO2-NH-，-NH-SO2-O-，和-NH-SO2-中的基团，和n表示1，2，3或4。
在另外的实施方案中，本发明涉及下列通式XXIV的化合物
其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的优选意义是以上所指出的；和n优选表示1，2，3或4。
在这一实施方案中，R2优选表示
(i)芳基，其中该芳基选自苯基和萘基，
该芳基任选被一个或两个独立地选自卤素，硝基，(C1-C4)烷氧基和-(C1-C4)烷基中的取代基所取代；或
(ii)杂芳基，其中该杂芳基是呋喃基，噻吩基，或噻唑基，或吲哚基，
该杂芳基任选被一个或两个独立地选自-SO2-苯基和(C1-C4)烷基中的取代基所取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中-X-A-Y-一起表示选自-O-CO-NH-，-O-CO-和-O-CO-NH-SO2-NR4-中的基团，和n表示1，2，3，4，5或6。
在另外的实施方案中，本发明涉及下列通式XXVI的化合物，
其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的优选意义是以上所指出的；和n优选表示3，4，5或6。
在这一实施方案中，R2优选表示苯基或萘基，
该苯基任选被一个或两个独立地选自羟基，卤素，硝基，-CO-O(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷基中的取代基所取代；或
该苯基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并结合成饱和的环状5或6-员环体系，含有1或2个O原子。
在另外的实施方案中，本发明涉及下列通式XXVIII的化合物
其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的优选意义是以上所指出的；和n优选表示3，4，5或6。
在这一实施方案中，R2优选表示
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)环烷基，
(iii)-(C1-C4)烷基-苯基，
(iv)苯基，或
(v)杂芳基或-(C1-C4)烷基-杂芳基，其中该杂芳基是呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吲哚基，或苯并咪唑基；
和优选R4独立地选自H，-(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)烷基-苯基；或
R2和R4可以R2和R4所连接到的氮原子一起形成环，该环选自吗啉，硫代吗啉和哌嗪，并且它任选被(C1-C4)-烷基取代。
在另外的实施方案中，本发明涉及下列通式XXXI的化合物
其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的优选意义是以上所指出的；和n优选表示1，2，3，4，5或6，甚至更优选3或4。
本发明的优选实施方案涉及下列化合物：
N-苄基-4-(2-乙基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
N-苄基-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
N-苄基-4-(3-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
N-苄基-4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
2-乙基-3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-2-甲氧基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
4-(2-乙基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺
4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺
N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-吡啶-3-基甲基-丁酰胺
4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺
3-羟基-15β-(4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
N-苄基-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺
4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-丁酰胺
4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丁酰胺
N-(2，4-二氟-苄基)-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
N-环己基-4-(2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
4-(2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺
2-乙氧基-3-羟基-15α-(4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
4-(2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-丁酰胺
N-环己基-4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
N-苄基-4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
3-羟基-2-甲氧基-15α-(4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-丁酰胺
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
4-(17-氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15β-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
4-(17-二氟亚甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
N-环己基-4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
N-苄基-4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(3，4-二羟基-苄基)-丁酰胺
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-哌啶-1-基-丁-1-酮
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-丁酰胺
N-环丙基-3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
N-环己基-3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
N-苄基-3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(3，4-二羟基-苄基)-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(3，5-二甲氧基-苄基)-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-哌啶-1-基-丙-1-酮
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N，N-二乙基-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-丙酰胺
3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-吡唑
3-氨基磺酸酯-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，
3-硫酸酯-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，
或它们的生理上可接受的盐。
本发明的化合物的药物学上可接受的盐类以及这些化合物的常用前体药物和活性代谢物也在本发明的范围内。
另外，本发明涉及用作药物的本发明化合物。
此外，本发明涉及有效量的本发明化合物在哺乳动物(尤其人)中治疗或预防甾类激素依赖性疾病或病症的用途。优选，该甾类激素依赖性疾病或病症是雌二醇依赖性疾病或病症。或者，甾类依赖性疾病或病症是雄激素依赖性疾病或病症。
另外，本发明涉及本发明化合物在制造药物上的用途，该药物用于在哺乳动物(尤其人)中治疗或预防甾类激素依赖性疾病或病症。优选，该甾类激素依赖性疾病或病症是雌二醇依赖性疾病或病症。或者，甾类依赖性疾病或病症是雄激素依赖性疾病或病症。
在本发明的再一个实施方案中，甾类激素依赖性疾病或病症需要17β-HSD酶(优选人17β-HSD1酶)的抑制和/或STS酶(优选人STS酶)的抑制。优选，该甾类激素依赖性疾病或病症通过17β-HSD1和STS酶的双重作用来媒介的。
此外，本发明还涉及治疗具有与17β-HSD1活性和/或STS活性有关的或通过这两种酶当中的一种或两种的抑制所能治疗的症状的哺乳动物(如人)的方法，该方法包括对哺乳动物施用一定量的本发明化合物，或该化合物的盐或前体药物，该量有效地治疗该症状。本发明的化合物与在所列的症状的治疗中使用的其它药物的联合给药也是考虑的。
被治疗的症状包括但不限于恶性的雌二醇依赖性疾病或病症如乳腺癌，卵巢癌症，子宫癌，子宫内膜癌症，和子宫内膜增生。优选，恶性的疾病或病症体现特征于在癌症组织样品内有可检测水平的17β-HSD1和/或STS表达。可检测水平的17β-HSD1和/或STS表达指一定水平的17β-HSD1和/或STS mRNA或一定水平的17β-HSD1和/或STS蛋白质能够由普通的分子生物学方法检测到，如杂化，PCR反应，RNA印迹法或蛋白质印迹法等。17β-HSD1和/或STS表达的备选检测方法是相应酶活性的测量。
根据本发明的附加方面，雌二醇依赖性疾病是乳腺癌和该哺乳动物是绝经后女性。
此外，需要治疗的症状包括但不限于良性雌二醇依赖性疾病或病症，如子宫内膜异位症，子宫纤维肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宫腺肌症，痛经，月经过多，子宫不规则出血，和排尿功能障碍。
在附加的实施方案中，本发明涉及有效量的本发明化合物用于在哺乳动物中治疗或预防上述良性妇科疾病或病症中的用途，其中哺乳动物是人，优选女性和最优选绝经之前或邻近绝经的女性。
根据本发明的附加方面，该甾类激素依赖性疾病或病症是雄激素依赖性疾病或病症。优选，该雄激素依赖性疾病或病症是选自痤疮，皮脂溢，雄激素性脱发，多毛症，和前列腺癌症。
根据本发明的附加方面，需要治疗的甾类激素依赖性疾病或病症是需要以一般化的或组织特异性的方式降低内生雌激素或雄激素浓度的雌激素-或雄激素依赖性疾病或病症。
因此，可用有效量的本发明化合物治疗的其它甾类依赖性疾病选自前列腺痛，良性前列腺肥大，排尿功能障碍，下尿道综合征，鳞状细胞癌，类风湿性关节炎，I型和II型糖尿病，全身性红斑狼疮，多发性硬化症，重症肌无力，甲状腺炎，血管炎，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，银屑病，接触性皮炎，移植物抗宿主疾病，湿疹，哮喘，在移植之后器官排斥，结肠癌，组织创伤，皮肤皱纹和白内障。
根据附加的实施方案，本发明的化合物可以通过提高在中枢神经系统中的DHEAS水平而用于认知功能的增强，即用于认知功能紊乱的治疗或预防，如老年性痴呆，其中包括阿尔茨海默氏病。
所公开的化合物也可用作为诊断剂(例如用于诊断学药盒或用于临床实验室)以便筛选17β-HSD1和/或STS酶活性的存在或不存在。
一些优点
本发明的一个关键优点是本发明的化合物能够用作选择性17β-HSD1抑制剂和任选另外用作STS抑制剂。本发明化合物的另一个优点是它在活体内是有效力的并且适合于在哺乳动物(尤其人)中的治疗用途。本发明的化合物中的一些是非雌激素化合物。这里，术语“非雌激素(的)”指对于雌激素受体不显示或基本上不显示雌激素活性。另一个优点是一些的化合物也许不能够被代谢成显示或诱导激素活性的化合物。本发明的化合物中的一些化合物也理想地表现于它们具有口服活性。
本发明的详细说明
定义：
下面的术语用来描述本发明和尤其，用于描述可在本发明中使用的化学组合物的各种成分。这些术语被定义如下：
在这里使用的术语“包括”和“包含”在这里是以它们的开放、非限制性的方式使用的。
词“化合物”在这里被理解为覆盖了任何和全部的异构体(例如，对映异构体，立体异构体，非对映异构体，旋转异构体，互变异构体)或该化合物的异构体、前体药物和任何药物学上可接受的盐类的任何混合物，除非描述该化合物的结构式明确地显示了具体的立体化学结构。
当复数形式用于化合物，盐等时，这被理解为指单种化合物，盐等。
术语“17β-羟甾醇脱氢酶I型”或简称“17β-HSD1”用于酶EC1.1.1.62并且将雌甾酮(E1)还原成生物学上活性的雌激素，雌二醇(E2)。
术语“甾类硫酸酯酶”或简称“STS”用于酶EC 3.1.6.2并水解几种硫酸酯甾类，如雌甾酮硫酸酯，脱氢异雄甾酮硫酸酯和胆固醇硫酸酯。
术语“抑制(动词)”和“抑制(名词)”包括减少和/或除去和/或掩蔽和/或防止某个酶作用的含义。
在这里相对于本发明化合物所使用的术语“17β-HSD1抑制剂”指这样一种化合物，它能够抑制17β-HSD1活性，如减少和/或除去和/或掩蔽和/或防止17β-HSD1的作用。该17β-HSD1抑制剂可以用作17β-HSD1的可逆或不可逆的抑制剂。化合物抑制17β-HSD1活性的能力能够通过使用重组表达人17β-HSD1酶的细胞系来评价。有关合适分析规程的细节在实施例部分中给出。需要指出的是，本发明的化合物除了能够抑制17β-HSD1活性之外，还具有其它有益的性能；尤其17β-HSD1抑制剂对于核心雌激素受体具有拮抗活性。
在这里对于本发明的化合物使用的术语“STS抑制剂”指这样一种化合物，它能够抑制STS活性，如减少和/或除去和/或掩蔽和/或防止STS的作用。STS抑制剂可以用作拮抗剂。化合物抑制雌甾酮硫酸酯活性的能力能够通过使用完整的MCF-7乳腺癌细胞或胎盘微粒体来分析。另外，可以使用动物模型。有关合适的分析规程的细节在下文中给出。需要指出的是，其它分析可用于测定STS活性和因此STS抑制作用。例如，可以参考国际专利申请WO 99/50453的教导。优选，对于一些应用，“STS抑制剂”进一步通过以下特征来表征：如果氨基磺酸酯基团被硫酸酯取代而形成硫酸酯衍生物，则硫酸酯衍生物将被具有甾类硫酸酯酶(EC 3.1.6.2)活性的酶水解，即当用甾类硫酸酯酶EC 3.1.6.2在pH 7.4和37℃下培养时。在一个优选的实施方案中，如果化合物的氨基磺酸酯基团被硫酸酯基团取代而形成硫酸酯化合物则硫酸酯化合物可被具有甾类硫酸酯酶(EC 3.1.6.2)活性的酶水解，并且当用甾类硫酸酯酶EC 3.1.6.2在pH 7.4和37℃下培养时，得到低于200mM，优选低于150mM，优选低于100mM，优选低于75mM，优选低于50mM的Km值。在一个优选的实施方案中，如果化合物的氨基磺酸酯基团被硫酸酯基团取代而形成硫酸酯化合物则该硫酸酯化合物将被具有甾类硫酸酯酶(EC 3.1.6.2)活性的酶水解，并且当用甾类硫酸酯酶EC 3.1.6.2在pH 7.4和37℃下培养时，得到低于200μM，优选低于150μM，优选低于100μM，优选低于75μM，优选低于50μM的Km值。在优选的实施方案中，本发明的化合物无法通过具有甾类硫酸酯酶(EC 3.1.6.2)活性的酶水解。需要指出的是，本发明的化合物除了能够抑制STS活性之外还具有其它有益的性能。
在这里对于本发明的化合物使用的术语“选择性的”和“选择性”是指这样的化合物，它能够抑制17β-HSD1和/或STS活性，并且对于这些特殊的靶与对于其它酶靶相比显示出更高的抑制值，特别对于17β-HSD1酶，并且对于核受体具有弱的亲合性或不具有亲合性，尤其对于ER具有弱的亲合性或不具有亲合性。优选地，本发明的化合物对于所希望的靶(例如17β-HSD1或STS)具有至少约100倍的选择性，优选对于所希望的靶有至少约150倍的选择性，优选对于所希望的靶有至少约200倍的选择性，优选对于所希望的靶有至少约250倍的选择性，优选对于所希望的靶有至少约300倍的选择性，优选对于所希望的靶有至少约350倍的选择性。
术语“取代”或“经取代的”指所指定的基团或结构部分带有一个或多个取代基。当任何基团承载多个取代基和提供各种可能的取代基时，该取代基是独立选择的和不必是相同的。术语“未被取代的”指所指定的基团不带有取代基。术语“任选取代的”指所指定的基团是未被取代的或被一个或多个取代基取代。
任何不对称的碳原子可以(R)-，(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在，无论哪一个是最具活性的，除非该立体化学结构明确地在相应化合物的通式中描述。在双键或环上的取代基可以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，除非该立体化学已明确地在相应化合物的通式中描述。
通式(I)化合物具有根据雌激素甾类如雌二醇的自然构型的在甾族核心结构内的所定义的立体化学：
在甾族的核心结构内的立体化学总是在相应化合物通式中示出并且在本发明的范围内不变化，而在甾族核中的承载附加侧链的碳原子上的立体化学和在侧链本身内的任何不对称碳原子的立体化学不是固定的。因此，术语“通式(I)的化合物”或“通式(II)的化合物”等也包括所述化合物的立体异构体，除非具体的立体化学明确地示于结构式内。在各通式中显示的立体化学涵盖一般术语“立体异构体”。
通式I化合物含有至少一个附加的手性碳原子，即在甾族结构的15-位上承载侧链的碳原子。化合物因此至少以两种旋光活性的立体异构形式或作为外消旋物而存在。本发明同时包括通式I的外消旋混合物和异构纯化合物。在C15位的取代基的位置由α或β表示。根据本发明的C15α衍生物是由以下通式(II)的化合物表示的
而根据本发明的C15β衍生物是由以下通式(III)的化合物表示的：
本发明的化合物可以在分子上含有其它不对称中心，这取决于各种取代基的性质。在某些情况下，归因于沿着与指定化合物的两个芳族环靠近的中心键的限制性旋转，也会存在不对称性。希望全部的异构体(包括对映异构体和非对映异构体)，或者依据不对称中心的性质或者依据如上所述的限制性旋转，作为它们的被分离的，纯的或部分提纯的异构体或外消旋混合物，都包括在本发明的范围内，除非具体的立体化学明确地描述在代表各化合物的通式中。
术语“卤素”指氟(F，氟-)，溴(Br，溴-)，氯(Cl，氯)，和碘(I，碘-)原子。
术语“二卤素”，“三卤素”和“全卤素”分别指两个，三个和四个取代基，各自独立地选自氟，溴，氯和碘原子。
术语“羟基”指基团-OH
术语“氧代”指基团＝O
术语“氨基甲酰基”指基团-CO-NH2
术语“硫代”指基团＝S
术语“硫醇”指基团-SH
术语“硫基”指基团-S-
术语“硫氧基”或“磺酰基”指基团-SO2-
术语“氨基磺酰基”指基团-SO2-NH2
术语“硝基”指基团-NO2
术语“腈”或“氰基”指基团-CN
术语“肟”指基团＝N-O-烷基或＝N-OH。
对于本发明的目的，含有结构部分的各种烃的碳含量是由标明在该结构部分中碳原子的最低和最高数目的前缀表示的，即前缀Ci-Cj定义从整数“i”到整数“j”(包括端值)表示的碳原子数目。因此C1-C4-烷基指具有1-4个碳原子(包括端值)的烷基，或甲基，乙基，丙基，丁基和它们的异构形式。
术语“烷基”表示线性，环状或支化(单个或多个分支)的烃基，因此该烷基包括1到12个碳原子。在一个实施方案中，术语“烷基”表示具有1到8个碳原子的线性或支化(具有单个或多个分支)烷基链，示例为术语(C1-C8)烷基，更优选具有1到6个碳原子，示例为术语(C1-C6)烷基。术语(C1-C8)烷基进一步通过诸如下列这些基团之类的基团来举例说明：甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；异丁基；叔丁基；正戊基；异戊基；新戊基；叔戊基；2-或3-甲基戊基；正己基；异己基，庚基，辛基等。该烷基或(C1-C8)烷基可以是部分不饱和的，形成例如乙烯基，丙烯基(烯丙基)，丁烯基，戊烯基，戊炔基，己烯基，辛二烯基等之类的基团。术语“烷基”进一步包括环烷基，优选环(C3-C8)烷基，它指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和它们的异构形式如甲基环丙基；2-或3-甲基环丁基；2-，或3-甲基环戊基，等等。该环烷基也可以是部分不饱和的，形成例如环己烯基，环戊烯基，环辛二烯基等之类的基团。此外，术语“烷基”包括含有4到12个碳原子的环烷基烷基，优选“-(C1-C4)烷基-环(C3-C8)烷基”-它指如上所述的具有1到4个碳原子的烷基被如上所述的环(C3-C8)烷基取代，形成了例如环丙基甲基，环己基甲基，环戊基乙基或环己基乙基之类的基团。术语“烷基”进一步包括6到10个碳原子的双环体系，优选双环[2.1.1]己基，双环[2.2.1]庚基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.2.2]壬基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.3.2]癸基；等等，优选双环[2.2.1]庚基，和具有至多10个碳原子的稠环体系如金刚烷基等等。
该烷基可以任选被至多五个，更优选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环烷基，硫醇，硝基，腈，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺酰基，磺酰胺，酰基，羧基，和酰基氨基，如这里所定义。这些基团可以连接于烷基结构部分的任何碳原子上。
被至多三个独立地选择的芳基取代的烷基优选指“芳基-(C1-C4)-烷基”或“二芳基-(C1-C4)-烷基”，其中该芳基是苯基，萘基，茚满基，茚基或1，2，3，4-四氢-萘-1-基，优选芳基是苯基或萘基，形成了例如苄基，二苯基甲基，苯基乙基，苯基丙基，二苯基丙基，苯基丁基，萘基甲基或萘基乙基之类的基团。该烷基链可以进一步按以上定义的方式被取代；例如该烷基链可以承载附加的羟基。此外，该烷基链可以是部分不饱和的，如乙烯基。该芳基结构部分可以任选地按照这里定义的方式被取代。
被至多三个独立地选择的杂芳基取代的烷基优选指“杂芳基-(C1-C4)-烷基”，其中该杂芳基是吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，唑基，异
唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃，苯并[b]噻吩，优选杂芳基是呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，吡啶基，噻吩基或咪唑基，形成了例如苯并咪唑基甲基，吡啶基甲基，噻吩基甲基，呋喃基甲基，吲哚基乙基，噻吩基乙基，吡啶基乙基，或咪唑基丙基之类的基团。该杂芳基结构部分可以任选地按照这里定义的方式被取代。
被至多三个独立地选择的杂环烷基团取代的烷基优选指“杂环烷基-(C1-C4)-烷基”，其中该杂环烷基是吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，氧氮杂环庚基或硫杂环庚基，优选杂环烷基是哌啶基，吡咯烷基，或吗啉基，形成了例如吗啉基乙基，吗啉基丙基，哌啶基乙基或吡咯烷基乙基之类的基团。该杂环烷基结构部分可以任选地按照这里定义的方式被取代。
术语“烷氧基”指基团-OR，其中R可以是烷基(其中该烷基链可以任选地进一步按照这里所定义的方式被取代)。优选，术语“烷氧基”指-O-(C1-C6)烷基(或(C1-C6)烷氧基)，其中(C1-C6)烷基如以上所定义和任选被至多三个羟基取代。
术语“芳基氧基”指基团-OAr，其中Ar表示如这里所定义的芳基，它任选在芳基中被至多五个在这里定义的独立地选择的取代基取代，该取代基尤其是羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，或卤代(C1-C4)-烷氧基；取代基的数目对于卤素是至多五个，和对于其它取代基的任何结合是至多三个。优选，芳氧基指苯氧基，任选按照以上定义的方式被取代。
术语“芳基烷氧基”指基团-O-(C1-C4)烷基-Ar，其中Ar表示芳基，它任选在芳基中被至多五个在这里定义的独立地选择的取代基取代，该取代基尤其是羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，或卤代(C1-C4)-烷氧基；取代基的数目对于卤素是至多五个，和对于其它取代基的任何结合是至多三个。优选，芳基烷氧基指苄氧基，任选按照以上定义的方式被取代。
术语“酰基”指基团-(C＝O)-R，其中R可以是氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基，任选取代的杂芳基或杂芳基-(C1-C4)-烷基，如这里所定义。优选，术语“酰基”指基团-(C＝O)-R′，其中R′表示氢，(C1-C4)烷基，苯基，或苯基-(C1-C4)烷基，优选苄基，或杂芳基-(C1-C4)烷基，优选吲哚甲基；其中该苯基结构部分任选地被独立选择的取代基取代，该取代基尤其是羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基或卤代(C1-C4)烷基，取代基的数目对于卤素而言是至多五个，和对于其它取代基的任何结合而言是至多三个。
术语“羰基”表示术语“酰基”的优选的选择并且指基团-CHO。
术语“烷基酰基”表示术语“酰基”的优选的选择并且指基团-(C＝O)-烷基，优选-(C＝O)-(C1-C4)烷基。
术语“羧基”指基团-(C＝O)-OR，或，其中R可以是氢，任选取代的烷基(优选被羟基，卤素或(C1-C4)-烷氧基取代)，任选取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基，或任选取代的杂芳基或杂芳基-(C1-C4)-烷基，各自如这里所定义。优选，术语“羧基”指基团-(C＝O)-OR’，其中R′表示氢，(C1-C4)烷基，苯基，或苯基-(C1-C4)烷基，优选苄基；其中该苯基结构部分任选地被独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基，卤代(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷氧基中的取代基取代，取代基的数目对于卤素是至多五个，和对于其它取代基的任何结合而言是至多三个。
术语“羧基-(C1-C6)烷基”和“羧基-(C1-C4)烷基”分别指基团-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR和-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR，它们分别指如上所述的具有1到6个和1到4个碳原子的烷基被如上所述的-(C＝O)-OR基团取代。优选该羧基指-(C＝O)-OR’，其中R′表示氢，(C1-C4)烷基，苯基，或(C1-C4)烷基-苯基，优选苄基。此类羧基-(C1-C6)烷基的优选实例包括乙酸甲酯，乙酸乙酯，丙酸苄基酯，丙酸乙酯，丁酸甲酯，和3-甲基丁酸甲酯。
术语“氨基”指基团-NRR′，其中R和R′可以独立地是氢，任选取代的烷基(优选的取代基包括羟基，卤素或(C1-C4)-烷氧基)，任选取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基，或任选取代的杂芳基或杂芳基-(C1-C4)-烷基，各自如这里所定义。
术语“烷基氨基”表示术语“氨基”的优选的选择并且指基团-NRR′，其中R和R′可以独立地是氢或(C1-C4)烷基。
术语“烷硫基”或“烷基硫基”指基团-SR，其中R表示任选取代的烷基(优选的取代基包括羟基，(C1-C4)-烷氧基或卤素)，如这里所定义；优选R表示(C1-C6)烷基，尤其(C1-C4)烷基。
术语“芳硫基”或“芳基硫基”指基团-S-Ar，其中Ar表示任选取代的芳基(优选的取代基包括羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，或卤代(C1-C4)-烷氧基)，如这里所定义。优选，芳硫基指任选取代的苯基硫基。
术语“芳基烷硫基”或“芳基烷基硫基”指基团-S-(C1-C4)烷基-Ar，其中Ar表示任选取代的芳基(优选的取代基包括羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，或卤代(C1-C4)-烷氧基)，如这里所定义。优选地，芳基烷硫基指任选取代的苄基硫基。
术语“烷基磺酰基”指基团-SO2-R，其中R表示任选取代的烷基(优选的取代基包括羟基，(C1-C4)-烷氧基或卤素)，如这里所定义；优选R表示(C1-C6)烷基，尤其(C1-C4)烷基。
术语“芳基磺酰基”指基团-SO2-Ar，其中Ar表示任选取代的芳基(优选的取代基包括羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，或卤代(C1-C4)-烷氧基)，如这里所定义。优选，芳基磺酰基指任选取代的苯磺酰基。
术语“芳基烷基磺酰基”指基团-SO2-(C1-C4)烷基-Ar，其中Ar表示任选取代的芳基(优选的取代基包括羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，或卤代(C1-C4)-烷氧基)，如这里所定义。优选，芳基烷基磺酰基指任选取代的苄基磺酰基。
术语“酰氨基”指基团-(C＝O)-NRR′，其中R和R′可以独立地是氢，任选取代的烷基(优选的取代基包括羟基，卤素或(C1-C4)-烷氧基)，任选取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基((优选的取代基包括羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，或卤代(C1-C4)-烷氧基)，或任选取代的杂芳基或杂芳基-(C1-C4)-烷基，如这里所定义。
术语“烷基酰氨基”表示术语“酰氨基”的优选选择并且指基团-(C＝O)-NRR′，其中R和R′可以独立地选自氢或(C1-C4)烷基。
术语“酰基氨基”指基团-NR-CO-R′，其中R和R′可以独立地是氢，任选取代的烷基(优选的取代基包括羟基，卤素或(C1-C4)-烷氧基)，任选取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基((优选的取代基包括羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，或卤代(C1-C4)-烷氧基)，或任选取代的杂芳基或杂芳基-(C1-C4)-烷基，如这里所定义。优选，酰基氨基指-NH-CO-(C1-C4)-烷基。
术语“羰基氨基”表示术语“酰基氨基”的优选选择并且指基团-NR-CO-CH2-R′，其中R和R′可以独立地选自氢或(C1-C4)烷基。
术语“磺酰胺”指基团-SO2-NRR′，其中R和R′可以独立地选自氢或(C1-C4)烷基。
卤代烷基，卤代烷氧基和卤代烷硫基是取代基，其中该烷基结构部分(优选(C1-C6)烷基，更优选(C1-C4)烷基，和最优选甲基)部分地或全部地被卤素取代，一般被氯和/或氟取代。此类取代基的优选实例是三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，二氯甲基，五氟乙基，二氯丙基，氟甲基和二氟甲基。
术语“环杂烷基”指含有至少一个杂原子(如N，O或S)的四员-到八员杂环，N原子的数目是0-3以及O和S原子的数目各自是0-1，该体系可以是饱和的，部分地不饱和的或氢化芳族的，并且该环能够是多稠环体系(其中一些环可以是芳族)的一部分。此类杂环烷基的实例包括吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，
唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，氧氮杂环庚基，硫杂环庚基，二氢-1H-吡咯基，3，6-二氢-2H-吡啶基，1，3-二氢-苯并咪唑基等等。此类杂环烷基基团的优选实例是吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，哌啶基或氮杂环庚基。
杂环烷基基团任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，烷基，任选取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基或芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基或芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，和酰基氨基，如这里所定义。杂环烷基的取代基可以连接于杂环烷基结构部分的任何碳原子上。经取代的杂环烷基优选被氧代，(C1-C4)烷基，优选甲基，苯基和/或苯基-(C1-C4)烷基(尤其苄基)取代。
术语“芳基”或“Ar”指包含6到14个，更优选6到10个碳原子并具有至少一个芳族环或多稠环(其中至少一个环是芳族的)芳族碳环基团。优选，芳基是苯基，萘基，茚满基，茚基，或1，2，3，4-四氢-萘-1-基。
术语“杂芳基”指具有单个4-8员环或包含6到14个，更优选6到10个的环中原子的多重稠环的芳族碳环基团，并在至少一个环内含有至少一个杂原子(如N，O或S)，N原子的数目是0-3以及O和S原子的数目各自是0-1；在该基团中至少一个杂环是芳族的。此类基团的实例包括吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，
唑基，异唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，1，3-二氢-苯并咪唑基，苯并呋喃，苯并[b]噻吩等等。优选，杂芳基是喹啉基，呋喃基，苯并咪唑基，吡啶基，噻吩基，吲哚基，苯并[b]噻吩，吡啶基，咪唑基，吡唑基或噻唑基。
芳基和杂芳基任选被取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，氧代，硫醇，硝基，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基或芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基或芳基烷硫基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，酰氨基，酰基，和酰基氨基，如这里所定义，取代基的数目对于卤素是至多五个，和对于其它取代基是至多三个；其中芳氧基，芳基烷氧基，芳硫基或芳基烷硫基可以进一步任选地在芳基结构部分中被在这里定义的独立选择的取代基取代。该杂芳基可以进一步任选被芳基取代，它任选在芳基结构部分中被这里定义的独立选择的取代基取代。该芳基可以进一步任选被杂芳基或第二芳基取代。
该芳基可以进一步被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并结合成饱和的或部分不饱和的环状5，6，7或8员环体系，任选地含有至多三个杂原子如N、O或S，N原子的数目是0-3以及O和S原子的数目各自是0-2。优选地，连接于相邻碳原子上的两个基团结合成饱和的环状5或6员环体系，任选地含有至多三个杂原子如N或O，N原子的数目是0-3和O原子的数目是0-2。这一环状环体系可以任选地进一步被氧代基取代。此类取代的芳基的优选实例是苯并[1，3]二氧杂环戊烯和1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。
可以声称：当发现两个侧链在单个N上时，它们与它们所连接到的N原子一起结合成4-，5-，6-，7-或8个原子的杂环，该杂环能够是饱和的，部分不饱的和或芳族的，它能够任选含有至多三个选自N、O或S中的附加杂原子，N原子的数目是0-3以及O和S原子的数目各自是0-2；和该环能够是多重稠环体系(其中一些环可以是芳族的)的一部分。包括各侧链所连接到的N原子的此类杂环体系的优选实例包括：
该上述杂环体系能够任选被至多三个取代基取代，该取代基能够连接于杂环体系的任何碳或氮原子上。取代杂环体系的优选实例是：
杂环体系的所述任选至多三个独立选择的取代基可以选自：任选取代的烷基，卤素，羟基，氧代，硫醇，硝基，腈，(C1-C6)-烷氧基，芳基，杂芳基，任选取代的杂环烷基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺酰基，磺酰胺，酰基，羧基，和酰基氨基，如这里所定义，其中全部芳基或杂芳基结构部分任选被至多五个，优选至多三个如这里所定义的独立选择的取代基所取代。
此外，上述杂环体系可以被两个基团取代，这两个基团连接于同一碳原子上并结合成饱和的或部分不饱和的环状4，5，6，7或8员环体系，任选含有至多三个杂原子如N、O或S，N原子的数目是0-3以及O和S原子的数目各自是0-2。这一环状环体系可以任选地进一步被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C6)-烷基，芳基，优选苯基，和芳基-(C1-C4)-烷基，优选苄基。此类取代的杂环体系的优选实例是1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷，1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷，1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷，和1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮。
在这里使用的术语“氨基磺酸酯基团”指基团-O-SO2-NR3R3’，并且包括氨基磺酸的甾族酯或氨基磺酸的N-取代衍生物的甾族酯，或它们的盐。如果-O-R1是氨基磺酸酯基团，则本发明的化合物称为氨基磺酸酯化合物。
在这里使用的术语“氨基甲酸酯基团”指基团-O-CO-NR3R3’，并且包括氨基甲酸的甾族酯或氨基甲酸的N-取代衍生物的甾族酯，或它们的盐。如果-O-R1是氨基甲酸酯基团，则本发明的化合物称为氨基甲酸酯化合物。
在这里使用的术语“膦酸酯基团”指基团-O-PO(OR16)-R3，并且包括膦酸的甾族酯或膦酸的O-取代衍生物的甾族酯，或它们的盐。如果-O-R1是膦酸酯基团，则本发明的化合物称为膦酸酯化合物。
在这里使用的术语“硫代膦酸酯基团”指基团-O-PS(OR16)-R3，并且包括硫代膦酸的甾族酯或硫代膦酸的O-取代衍生物的甾族酯，或它们的盐。如果-O-R1是硫代膦酸酯基团，则本发明的化合物称为硫代膦酸酯化合物。
在这里使用的术语“磷酸酯基”指基团-O-PO(OR16)-OR3，并且包括磷酸的甾族酯或磷酸的O-取代衍生物的甾族酯，或它们的盐。如果-O-R1是磷酸酯基，则本发明的化合物称为磷酸酯化合物。
在这里使用的术语“磺酸酯基团”指基团-O-SO2-R3，并且包括磺酸的甾族酯，或它们的盐。如果-O-R1是磺酸酯基，则本发明的化合物称为磺酸酯化合物。
在这里使用的术语“硫酸酯基团”指基团-O-SO2-OR3，并且包括硫酸的甾族酯，或它们的盐。如果-O-R1是硫酸酯基，则本发明的化合物称为硫酸酯化合物。
对于全部上述氨基磺酸酯-，氨基甲酸酯-，膦酸酯-，硫代膦酸酯-，磷酸酯-，磺酸酯-，和硫酸酯-基团，所述取代基R3和R3’，如果存在，独立地选自这里定义的H，烷基，芳基和芳基烷基，或与R3和R3’所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，该环任选是饱和的、部分不饱和的或芳族的；该环任选地含有至多三个选自N，O或S中的附加杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子的数目各自是0，1或2。优选，R9和R10中的至少一个是H，和甚至更优选的，R9和R10中的每一个是H。如果所述取代基R16存在于上述基团当中的一个之中，则表示如这里定义的-H，烷基，或芳基烷基。优选，R16表示-H。
在这里使用的术语“前体药物”表示本发明化合物的衍生物，后者是在给药于患者之后在活体内经由化学或生理过程释放出该药物的药物前体。尤其，前体药物是本发明化合物的衍生物，其中官能团承载附加的取代基，该取代基可以在活体内在生理条件下分裂并因此释放出化合物的活性成分(例如，前体药物通过接触到生理pH或通过酶作用被转化成所需的药物形式)。
术语“药物学上可接受的盐类”指药理学上可接受的并且对于施用本发明化合物的主体基本上无毒的盐形式。通式I的化合物的药物学上可接受的盐类包括从合适的无毒的有机或无机酸或无机碱形成的普通和化学计量的酸加合盐或碱加合盐。酸加合盐，例如，从具有碱性氮原子的通式I的化合物所形成，优选是用有机或无机酸形成的。合适的无机酸是，例如，卤素酸(如盐酸)，硫酸或磷酸。合适的有机酸是，例如，羧酸，膦酸，或磺酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，羟丁酸，苹果酸，马来酸，丙二酸，水杨酸，富马酸，琥珀酸，己二酸，酒石酸，柠檬酸，戊二酸，2-或3-甘油磷酸和本领域中的那些技术人员公知的其它无机酸和羧酸类。该盐是通过以常规方式使游离碱形式与足够量的所希望的酸接触产生盐来制备的。含有酸性取代基的化合物也可以用无机或有机碱形成盐。盐形成的合适碱的实例包括，但不限于，无机碱如碱金属或碱土金属(例如，钠，钾，锂，钙，或镁)氢氧化物，以及从氢氧化铵衍生的那些(例如，氢氧化季铵如氢氧化四甲基铵)。也考虑的是用药物学可接受的胺，如氨，烷基胺，羟烷基胺，N-甲基葡糖胺，苄胺，哌啶，和吡咯烷等，所形成的盐。某些化合物在性质上是酸性的，例如具有羧基或酚羟基的那些化合物。酚的盐能够通过将酸性化合物与上述的碱一起加热来形成的，根据本领域中的那些技术人员公知的程序。
在这里使用的术语“组合物”希望包括含有规定量的规定成分的产物，以及直接或间接地从规定量的规定成分的结合所得到的任何产物。
在这里使用的短语“有效量”指化合物或组合物的量，它足够显著地和积极地改善所要治疗的症状和/或病症(例如，提供积极的临床响应)。用于药物组合物中的活性成分的有效量将随着所要治疗的具体症状，症状的严重程度，治疗的持续时间，同时治疗法的性质，所使用的具体活性成分，所使用的具体的药物学上可接受的赋形剂/载体，以及在主治医师的知识和专业知识范畴内的类似因素而变化。
给药形式
本发明的方法主要希望在哺乳动物中，优选在人和其它灵长类动物中，治疗甾类激素依赖性疾病或病症，尤其雌二醇依赖性疾病或病症，其中该甾类激素依赖性疾病或病症优选需要17β-HSD酶、优选17β-HSD1酶的抑制。
化合物是以剂量单元配制剂经由口服，透皮，胃肠外，注射，经由肺或鼻给药，或舌下给药，直肠给药或经阴道给药的途径来给药。术语“注射给药”包括静脉内，关节内，肌内(例如通过储存器注射，其中活性化合物从储库慢慢地释放到血液中并从血液输送到目标器官)，腹膜内，皮内，皮下，和鞘内注射，以及灌注技术的使用。皮肤给药可以包括局部给药或透皮给药。一种或多种化合物可以与一种或多种无毒的药物学上可接受的助剂相结合存在，该助剂例如有赋形剂，辅助剂(例如缓冲剂)，载体，惰性固体稀释剂，悬浮剂，防腐剂，填料，稳定剂，抗氧化剂，食品添加剂，生物利用率增强剂，涂覆剂，粒化和崩解剂，粘结剂等等，和，如果需要的话，其它活性成分。
药物组合物可以配制成例如立即释放，持续释放，脉冲释放，两个或多个步骤释放，储库释放或其它类型的释放配制剂。
根据本发明的药物组合物的制造可以根据现有技术中已知的和在下面进一步详细解释的方法来进行。通常已知和使用的药物学上可接受的助剂以及其它合适的稀释剂，调味剂，甜味剂，着色剂等等都可以使用，这取决于给药的所希望模式以及所使用的活性化合物的特性，如溶解度，生物利用率等等。合适的助剂和其它成分可以是比如为制药业、化妆品和相关领域所推荐的那些并且它们优选是在EuropeanPharmacopoeia(欧洲药典)，在″GRAS″列表(″公认为安全″(GRAS)的食品添加剂的FDA列表)中批准或列举的FDA(美国食品及药物管理局)中所列出的那些。
通式(I)的化合物或包含一种或多种化合物的药物组合物的一种给药模式是口服，例如，借助于药片，药丸，糖衣丸，硬和软凝胶胶囊剂，微粒，粒剂，水性、类脂性、油性或其它性质的溶液，乳液如水包油型乳液，脂质体，水性或油性悬浮液，糖浆剂，酏剂，固体乳剂，固态分散体或可分散性粉剂。对于口服的药物组合物的制备，以上定义的适合于本发明目的的化合物能够与通常已知和使用的助剂和赋形剂掺混，例如阿拉伯树胶，滑石，淀粉，糖(例如，甘露糖，甲基纤维素，乳糖)，明胶，表面活性剂，硬脂酸镁，水性或非水性溶剂，链烷烃衍生物，交联剂，分散剂，乳化剂，润滑剂，防腐剂，调味剂(例如，醚类油)，溶解度增强剂(例如，苯甲酸苄酯或苄醇)或生物利用率增强剂(例如GelucireTM)。在该药物组合物中，活性成分也可以分散在微粒(例如纳米颗粒状)组合物中。
对于肠胃外给药，活性剂能够溶解或悬浮于生理上可接受的稀释剂，例如，水，缓冲剂，在有或没有增溶剂存在下的油，表面活性剂，分散剂或乳化剂。作为油，例如且非限制性地可以使用橄榄油，花生油，棉子油，大豆油，蓖麻油和芝麻油。一般来说，对于肠胃外给药，活性剂可以是以含水、脂类、油或其它类型的溶液或悬浮液的形式或甚至以脂质体或纳米悬浮液的形式给药。
透皮给药能够通过现有技术中公知的、为活性剂的透皮输送所特定设计的合适贴片来实现，任选在有特定的渗透性增强剂存在下。此外，还有乳液，软膏，糊剂，乳油剂或凝胶剂可以用于透皮输送。
另一种合适的给药模式是经由含有贮器的阴道内用设备(例如阴道环)或子宫内用系统(IUS)，该贮器用于在长时间中活性剂的控制释放。对于药物的直肠或阴道给药，该化合物也能够以栓剂的形式给药。这些组合物能够通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下是固体但在直肠或阴道温度下是液体并且因此在直肠或阴道中熔化而释放出药物。
另一种给药模式是借助于储库植入物的植入，该植入物包括惰性载体材料，如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷如例如硅酮橡胶。此类植入物被设计成在长时间(例如，3到5年)中以控制的方式释放活性剂。
本领域中的那些技术人员会认识到具体的给药方法将取决于各种因素，所有这些通常在给药时考虑。然而，也可以理解的是，对于任何给定的患者来说本发明的活性剂的实际剂量将取决于各种因素，其中包括但不限于所使用的特定化合物的活性，所配制的具体组合物，给药模式，给药时间，给药途径和具体的部位，主体，和所要治疗的疾病，以及患者的年龄，患者的体重，患者的健康状况，患者的性别，患者的食谱，排泄的速率，药物结合，和需要治疗的症状的严重性。本领域中技术人员将会认识到，最佳的疗程，即治疗的模式以及对于规定天数所给定的通式I化合物或它的药物学上可接受的盐的每日剂量数，能够由本领域中的那些技术人员通过使用常规治疗试验来确定。对于给定组的条件的最佳剂量能够由本领域中的那些技术人员通过使用普通的剂量测定试验，考虑到给定化合物的实验数据来确定。对于口服，一般使用的举例性质的日剂量将是约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重，其中治疗的过程可以在合适的时间间隔进行重复。前体药物的给药是按照在化学上等于完全活性化合物的重量水平的一种重量水平来按剂量给药。肠胃外给药的每日剂量一般是约0.01μg/kg到约100mg/kg总体重。每日直肠给药方案一般是约0.01μg/kg到约200mg/kg总体重。每日阴道给药方案一般是约0.01μg/kg到约100mg/kg总体重。每日的局部给药方案一般是约0.1μg到约100mg，每日一次到四次之间给药。透皮给药浓度一般是为了维持0.01μg/kg到100mg/kg总体重的日剂量所需要的浓度。
缩写和首字母缩写词
正如在这里所使用，下列术语具有指定的意义。
化合物通式和中间体的编号
结构通式典型地用跟有α或β的罗马数字来标明，该α或β指明在雌酮核的C15原子上的立体化学，如果需要的话。如果规定了在C15位上连接的亚甲基的数目(即“n”的值)，则罗马数字后面跟有连字符(短线)和指定亚甲基数目的数值。最终，字母a，b或c在数值“n”之后连接，这指明了在雌酮核的C3位的O-原子上的取代基R1的性质(a＝氢，b＝甲基，和c＝苄基)。在数字前面的前缀指明该化合物可以在C2上被残基R14取代。在数字前面的前缀D表面，该化合物可以在C2上被残基R14取代并且另外可以在C16-C17位置内改性。
例如，化合物IV是一般的酸构造单元(acid building block)：
因此，化合物IVβ-3a表示具有在C15上的β立体化学结构，三个亚甲基和在C3位上的羟基的化合物IV的衍生物，即：
如果给出了在通式内的合成实施例的具体结构，则在通式的命名之后跟有该实施例的具体编号，即通式(XXXIIIα-1a)-652的实施例No.652
这一实施例652是其中R2是4-氟-苯基残基的通式XXXIIIα-1a的具体化合物。
一般制备方法
本发明的化合物可以通过使用已知的化学反应和程序来制备。尽管如此，给出下列一般制备方法以协助读者合成17β-HSD1和/或STS抑制剂，其中细节在实验部分中以举例说明工作实施例。
这些方法的可变基团是按照一般表述来描述的，如果它们在下面没有具体地定义。
可以认识到，具有每一个所要求的任选官能团的本发明化合物可以不通过下面所列方法中的每一种来制备。在每一方法的范围内，任选的取代基可以出现在试剂或中间体上，它可以用作保护基团或其它不相关的基团。通过使用本领域中的那些技术人员公知的方法，这些基团在合成反应路线的过程中被引入和/或除去而得到本发明的化合物。
流程图
在C15位上承载了酰胺，酯，羰基，腙，醇，醚，尿素，氨基甲酸酯，“逆”-酰胺，磺酰脲，磺酰胺，氨基磺酸酯，“逆”-磺酰胺，“逆”-氨基甲酸酯，“逆”-酯或磺酰基氨基甲酸酯类型的侧链的经3、15取代的雌甾酮衍生物的合成已广泛地描述在国际申请WO2005/047303中，该申请以全部内容被引入这里供参考。
公开在本发明中的在C2，C 3，C16和/或C17位上的甾族核的附加改性(结构)可以按照下面的一般化学改性的顺序(一般合成反应路线)来引入。在C2位上的R14取代基的引入-如果存在于最终的化合物中-必须首先使用现有技术中公知的方法从17β-雌二醇开始来进行(步骤A)。并行地，该C17-OH官能团被氧化成相应的酮官能团。取决于R1的所希望性质，也可将用作保护基团的合适基团在这一点上引入。然后，通式(V)的雌酮衍生物被转化成中心中间体，通式X的15、16-不饱和雌甾酮(步骤B)，它进一步通过引入碱性侧链(“所谓构造单元”)在C15位上衍生化。这些构造单元与含有R2/R4取代基的合适化合物进行反应，得到所需的C15取代化合物(步骤C)。所获得的离析物可以进一步通过引入合适取代基R10，R11，R12和R13或通过引入杂环结构在C16和C17位内改性(步骤D)。最终，如果需要，在C1位上的保护基团可以分离以释放出C3-OH衍生物或可以进一步被其它R1侧链取代或可以衍生得到相应的氨基磺酸酯，膦酸酯，氨基甲酸酯，硫代膦酸酯，磺酸酯，硫酸酯或磷酸酯化合物(步骤E)。
一般合成反应路线：
步骤A-在17β-雌二醇或雌酮的C2位上R14侧链的引入
在雌酮核中各种侧链的引入可从文献中获知，例如Rao等人(2002)描述了2-甲氧雌甾二醇的合成，以及2-乙氧基-雌二醇的合成已由Verdier-Pinard等人(2000)公开。2-乙基-雌酮可以从雌甾酮制备，这通过雌甾酮-3-O-甲基醚的Friedel-Crafts乙酰化和催化氢化，随后进行脱甲基作用，得到所需产物来实现。另外地，取代基在2-位上的取代可以通过使用Fries重排，从雌二醇和具有R＝低级烷基的试剂(RCO)2O开始来获得，按照Rao等人(2002)所述：在酰化后，化合物应该转化成在C2位上的R-CO-取代衍生物。酰基官能团的还原可通过用Pd/C和H2还原来实现[Gonzalez等人(1982)]。另外地，在C2位上的乙酰氧基团能够根据[Yoshikawa等人(2002)]用PhI(CF3CO2)2来氧化。新引入的羟基可以进一步烷基化，随后进行该酮的还原，得到烷氧基-烷基取代的雌二醇衍生物。引入烷氧基-烷基的另一种策略以甲氧基-乙基来举例：在17β-雌二醇的MOM保护之后，MOM保护的雌二醇被碘化[Mohanakrishnan & Cushman(1999)]。然后，MOM-基团用TBDMS基团取代。与烯丙基溴进行Negishi偶联，得到2-烯丙基取代的雌甾酮衍生物，它能够氧化和甲基化(包括一些保护基控制)。得到2-烷基-取代雌酮或雌二醇衍生物的其它合成方式在前面以显示[参见例如Mohanakrishnan & Cushman(1999)；Day等人(2003)；Cushman等人(1995)，和Lunn & Farkas(1968)]。在2-位具有各种取代基的其它雌酮衍生物的合成已经由Cushman等人(2002)公开。
当C2侧链的引入过程中，甾族核的3-羟基官能团典型地用甲基或苄基加以保护(例如由PG)。例如，甲基衍生物能够通过使用MeJ和丙酮来制备，而相应的苄基-衍生物可以使用苄基溴，DIPEA和丙酮来制备。在R1(＝PG)中具有其它取代基，尤其任选取代的C1-C4-烷基，的烯酮中间体能够因此通过使用合适的任选取代的C1-C4-烷基-溴化物或C1-C4-烷基-碘化物来制备。
步骤B-通式X的15、16-不饱和雌甾酮的合成(中间体I)
结构式(IX)的酮缩醇能够根据Nambara从通式V的相应2-取代雌酮制备[Nambara等人(1976)]，按照在下面的反应路线1中所述。如果仍然不保护，则在C3位上PG基团的引入能够根据Labaree(2003)描述的程序来实现。
反应路线1
通式(V)的C2取代和保护的雌酮衍生物的C17酮官能团作为缩醛加以保护，随后进行溴化。溴的消去得到所需15、16-不饱和雌酮。最终，该酮缩醇衍生物被水解得到合适的烯酮-衍生物X。
另外地，通式X的烯酮中间体能够根据Poirier等人(1991)描述的程序从相应雌甾酮衍生物制备。
步骤C-在C15位上侧链的引入
“步骤C”改性-侧链在C15位上的引入-是分两个主要步骤进行的：在第一步中，通式X的15、16-不饱和雌甾酮被转化成具有末端氨基，羧基，或醇官能团的在C15位上承载烷基侧链的所谓构造单元。一些示例性的构造单元的合成已描述在实验部分“中间体”，并且完全公开在国际专利申请WO 2005/047303中。
“步骤C”改性的第二步骤-结构单元转化成在C15位上承载完全侧链的所需衍生物-在以下通过在流程图I到XV中所示的下列合成反应路线中的一个来举例说明。
某些通式I化合物，其中X表示键，A表示CO，Y表示NH或NR4和n表示0到5的整数，可以通过在流程图Ia中所示的反应来制备。
该游离酸(IV)可以通过与SOCl2、COCl2、PC15或PBr3等反应，被转化成活性酰卤，尤其酰氯。酰胺衍生物C-(VI)可以通过碱催化的加成-消去反应来制备，其中该卤素残基在碱例如DIPEA存在下被合适的胺R2NH2或R2NHR4取代。另外地，尤其适合于n＞2的衍生物，该酰胺衍生物可以直接通过被合适胺的亲核取代从游离酸制备。另外地，该酰胺衍生物可以直接通过被合适胺的亲核取代从游离酸制备，如流程图 Ib中所示：
某些通式I化合物，其中X表示键，A表示CO，Y表示O和n表示0到5的整数，可以通过在流程图II中所示的反应来制备：
酯衍生物C-(VII)可以通过用合适醇R2-OH的酯化从游离酸(IV)制备。
某些通式I化合物，其中X表示键，A表示CO，Y表示键和n表示0到5的整数，可以通过在流程图III中所示的反应来制备：
醇(XXXI)可以经由Dess-Martin氧化被转化成相应醛(XXXIII)。随后该醛可以通过与格利雅试剂或其它有机金属试剂的亲核加成-消去反应被转化，随后被合适的R2残基取代成相应的仲醇(XXI)，它然后再次氧化成所需的酮C-(VIII)。
某些通式I化合物，其中X表示键，A表示C0，Y表示NH-NR4或NH-NH，和n表示0到5的整数，可以通过在流程图IVa中所示的反应来制备。
该游离酸(IV)可以通过与SOCl2、COCl2、PCl5或PBr3等反应，被转化成活性酰卤，尤其酰氯。酰肼衍生物C-(XLI)可以通过碱催化的加成-消去反应来制备，其中卤素残基在碱例如DIPEA存在下被合适的肼H2N-NHR2或H2N-NR2R4取代。另外地，尤其适合于n＞2的衍生物，该酰肼衍生物可以，使用例如聚合物结合的碳化二亚胺，HOBT和DCM，直接通过被合适肼的亲核取代从游离酸制备，如流程图IVb中所示：
某些通式I化合物，其中X表示NH，A表示CO，Y表示NH和n表示1到6的整数，可以通过在流程图Va中所示的反应来制备：
通式C-(XVII)的尿素衍生物可以通过胺构造单元(XV)与适当取代的异氰酸酯(R2-N＝C＝O)反应来制备。在加成之后，该酮缩醇官能团被转化成酮官能团。另外地，该胺可以首先与羰二咪唑(carbodiimidazol)或三光气(triphosghen)反应形成反应活性氨基甲酰基化合物，然后进一步与合适胺R2R4-NH反应。另一种合成变型可以使用未保护的胺(XXIX)作为起始原料与适当取代的异氰酸酯(R2-N＝C＝O)反应，如流程图Vb中所示：
某些通式I化合物，其中X表示-NH-，A表示SO2，Y表示NH和n表示1到6的整数，可以通过在流程图VI中所示的反应来制备：
在第一步中，该胺构造单元(XV)可以通过与合适保护的氯磺酰基异氰酸酯反应，被转化成保护的，例如Boc-保护的，磺酰胺化合物。在第二步骤中，保护的磺酰胺化合物与合适的溴试剂(R2-Br)反应得到结构式(XVIII)的仍然保护的、取代的磺酰胺衍生物。在去保护后，获得了通式C-(XIX)的所需N-取代磺酰胺衍生物。
某些通式I化合物，其中X表示NH，A表示CO，Y表示O和n表示1到6的整数，可以通过在流程图VII中所示的反应来制备：
通式C-(XX)的氨基甲酸酯衍生物可以通过胺构造单元(XV)与合适的氯甲酸酯(R2-O-CO-Cl)的反应来制备。在加成-消去反应之后，在第二步骤中酮缩醇官能团被转化成酮官能团。
某些通式I化合物，其中X表示NH，A表示SO2，Y表示O和n表示1到6的整数，可以通过在流程图VIII中所示的反应来制备：
通式C-(XXII)的氨基磺酸酯衍生物可以通过胺构造单元(XV)与合适的氯磺酸酯(R2-O-SO2-Cl)的反应来制备。在加成-消去反应之后，在第二步骤中酮缩醇官能团被转化成酮官能团。
某些通式I化合物，其中X表示NH，A表示CO，Y表示键和n表示1到6的整数，可以通过在流程图IXa中所示的反应来制备：
通式C-(XXIII)的“逆”-酰胺衍生物可以通过胺构造单元(XV)与合适酰卤，例如酰氯(R2-CO-Cl)，进行反应来制备。在加成-消去反应之后，在第二步骤中酮缩醇官能团被转化成酮官能团。另外，与合适酰卤，例如酰氯(R2-CO-Cl)，的反应能够通过使用雌甾酮(XXIX)的氨基-盐酸盐作为起始原料来进行，如下列流程图IXb中所示：
某些通式I化合物，其中X表示NH，A表示SO2，Y表示键和n表示1到6的整数，可以通过在流程图Xa中所示的反应来制备：
通式C-(XXIV)的磺酰胺衍生物可以通过胺构造单元(XV)与合适的磺酰卤，例如磺酰氯(R2-SO2-Cl)，进行反应来制备。在加成-消去反应之后，在第二步骤中酮缩醇官能团被转化成酮官能团。另外，与合适磺酰卤，例如磺酰氯(R2-SO2-Cl)，的反应能够通过使用雌甾酮(XXIX)的氨基-盐酸盐作为起始原料来进行，如下列流程图Xb中所示：
某些通式I化合物，其中X表示NH，A表示CO，Y表示NH-SO2和n表示1到6的整数，可以通过在流程图XI中所示的反应来制备：
通式C-(XXV)的磺酰脲衍生物可以通过胺构造单元(XV)与适当取代的磺酰基异氰酸酯(R2-SO2-N＝C＝O)反应来制备。在加成之后，该酮缩醇官能团被转化成酮官能团。
某些通式I化合物，其中X表示O，A表示CO，Y表示NR4和n表示1到6的整数，可以通过在流程图XII中所示的反应来制备：
通式C-(XXVI)的“逆”-氨基甲酸酯衍生物可以通过雌甾酮醇构造单元(XXXI)与合适取代的异氰酸酯(R2-N＝C＝O)反应和随后提纯来制备。
某些通式I化合物，其中X表示O，A表示CO，Y表示键和n表示1到6的整数，可以通过在流程图XIII中所示的反应来制备：
通式C-(XXVII)的“逆”-酯衍生物可以通过雌甾酮醇构造单元(XXXI)用合适羧酸R2-COOH的酯化和随后提纯来制备。
某些通式I化合物，其中X表示O，A表示CO，Y表示NH-SO2-NR4，和n表示1到6的整数，可以通过在流程图XIV中所示的反应来制备：
通式C-(XXVIII)的磺酰基氨基甲酸酯衍生物可以通过两步骤合成来制备：在第一步骤中，雌甾酮醇构造单元(XXXI)通过与氯磺酰基异氰酸酯反应而转化成氯磺酰基氨基甲酸酯中间体。随后，中间体与合适的伯胺或仲胺HNR2R4反应，以得到所需的磺酰基氨基甲酸酯衍生物。
某些通式I化合物，其中X-A-Y表示O，和R2不是H，可以通过在流程图XV中所示的反应来制备：
通式C-(XXX)的醚衍生物可通过合适的格利雅试剂
BrMg-(CH2)n-O-R2(n＝3-6)与通式X的15，16-不饱和雌甾酮衍生物的反应来制备。另外地，醚衍生物可以由通式(XXXI)的相应醇的衍生化来制备。
某些通式I化合物的合成，其中X-A-Y表示O，R2表示H，和n表示1到6的整数，根据通式C-(XXXI)，在“中间体”部分中进行描述。
步骤D-C17-酮官能团的改性或杂环体系在C16-C17上的引入
因为C15-侧链以及C2侧链早已引入，本领域中技术人员清楚地知道，当必要时，在醇D(I)-OH中的官能团可以按照已知的方式加以保护，然后在反应结束时除去保护基团。
步骤D-1，对于当取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成结构-CR13R12-CR11R10-时的化合物，该结构选自以下基团
(a)
(b)
其中R12表示-F，-CF3或-CF2H；和
(d)
形成通式D-(I)-(d)的化合物
其中R12表示-F，-CF3或-CF2H。
对于一些D-(I)化合物的合成和为了允许库合成(librarysynthesis)，必要的是在“步骤C-C15侧链的引入”下解释的一些反应阶段需要在引入各自氟基团之后进行。典型的情况可以是，在C2位上R14残基的任选引入之后，制备了15，16-不饱和中间体(X)。这进一步衍生化得到适当的酸，醇，酰胺或链烯基中间体(“构造单元”-参见“中间体”部分)。然后，氟基团通过使用下面更详细描述的合成反应路线被引入到甾族核的C17位上。所获得的中间体然后用于C15侧链的任选的进一步改性以及R2/R4取代基的引入。最终，在C3位上的任何保护基团可以分裂除去。
D-(I)-(a)：其中R
10
和R
11
同时表示-H和R
12
和R
13
一起表示＝CF
2
的化
合物的合成
在雌酮核的C17位上的＝CF2基团的引入是现有技术中众所周知的反应，参见例如Edwards等人(1990)使用F2CP(O(Ph)2作为氟化试剂，或通过使用Horner反应以F2CP(O)(OEt)2作为氟化试剂，Schwarz等人(2001)。另外，反应能够根据在国际专利申请WO 96/28462中描述的程序来进行。C3-羟基官能团的后续去保护可以使用标准技术来获得。
D-(I)-(b)：其中R
10
和R
11
同时表示-H和R
12
和R
13
两者各自表示-F的
化合物的合成
反应路线：
雌酮核的C17原子的二氟化是现有技术中公知的反应并且早已公开于US专利3,413,321和US3,347,878。此外，雌酮核的C17原子的二氟化可以使用DAST(三氟化N，N-二乙基氨基硫)试剂来实现[Liu等人(1992)]。
D-(I)-(c)：其中R
10
，R
11
和R
13
全部表示-H和R
12
选自-F，-CF
3
和-CF
2
H
的化合物的合成
1.R 12 表示-F
雌酮核的C17原子的单氟化是现有技术中公知的反应并且可以根据US专利US 3,275,623的公开内容来进行。
2.R 12 表示-CF 2 H
通式D-(I)-(c)-CF2H的所需化合物可以通过相应17-二氟亚甲基取代的衍生物的氢化来获得，它的合成如上所述。如果需要的话，该保护基团随后被除去。
3.R 12 表示-CF 3
-CF3基团在雌酮核的C17位上的引入可以根据Wang & Ruan(1994)来进行。然后，在C16，C17位上的双键通过酸性消去反应，释放出通式D-(I)-(d)-CF3的化合物而引入。不饱和衍生物可以通过氢化被转化成相应的饱和化合物。如果需要的话，该保护基团随后被除去以释放3-羟基官能团。
D-(I)-(d)：其中R
10
表示-H，R
11
与R
13
一起形成键，并且R
12
选自
-F，-CF和-CF
2
H的化合物的合成
1.R 12 表示-F
17-单氟化的，16，17-不饱和的雌酮衍生物可以从相应17-二氟化化合物开始来获得，它的合成在以上解释，根据Liu等人(1992)描述的程序。如果需要的话，该保护基团随后被除去。
2.R 12 表示-CF 2 H
通式D-(I)-(d)-CF2H的所需化合物可以通过相应17-二氟亚甲基取代衍生物的双键的Pd催化异构化来获得，它的合成如上所述。如果需要的话，该保护基团随后被除去。
3.R 12 表示-CF 3
-CF3基团在雌酮核的C17位上的引入可以根据Wang & Ruan(1994)来进行。然后，在C16，C17位上的双键通过酸性消去反应，释放出通式D-(I)-(d)-CF3的16，17不饱和雌酮衍生物而引入。如果需要的话，该保护基团随后被除去以释放3-羟基官能团。
步骤D-2，对于当取代基R10，R11，R12和R13与R10，R11，R12和R13所连接到的碳原子一起形成杂环5-或6-员环的化合物，该环是部分不饱和的或芳族的，它含有一个，两个或三个选自N、O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2和3以及O和S原子的数目各自是0，1或2，其中一个杂原子直接连接于甾族核的C17C-原子上，和该环任选被烷基取代。
在甾族核的C16-C17位上承载附加杂环的雌酮衍生物的合成早已公开在国际专利申请WO 2004/085457中；在这里描述的合成反应路线也适用于本发明的中间体，以便接受本发明的化合物。一些反应在下面更详细地举例说明。
优选，取代基R10，R11，R12和R13与R10，R11，R12和R13所连接到的碳原子一起形成杂环5-或6-员环，得到下面通式之一的化合物
其中R15表示-H或-(C1-C4)烷基。
对于D-(II)化合物的合成，必要的是，在“步骤C-C15侧链的引入”下解释的一些反应阶段需要在引入杂环体系之后进行。典型的情况可以是，在C2位上R14残基的任选引入之后，制备了15，16-不饱和中间体(X)。这进一步衍生化得到适当的酸，醇，酰胺或链烯基中间体(“构造单元”)。然后，该杂环体系通过使用根据WO 2004/085457的合成反应路线或按照以下所述方法被引入，它包括连接于D-环的C16-C17碳原子。所获得的中间体然后用于C15侧链的进一步改性以及R2/R4取代基的引入。最终，在C3位上的任何保护基团可以分裂除去。
D-(II)-(a)和D-(II)-(b)：通式D-(II)-(a)和D-(II)-(b)的化合物
的合成
该吡唑-单元是在甾类化学中已知的并且按照对于D-(II)-(a)的下面反应路线所述方法在3个步骤中构造：
该R*残基可以表示完全引入的C15侧链-(CH2)n-X-A-Y-R2，或可以表示中间体侧链如-CH2-CH＝CH2，或-CH2-CH2-CH2-CH＝CH2(对于这一链烯基侧链的引入和进一步改性也参见反应路线7B和7C)。
首先，α-羟基亚甲基结构部分用NaOMe(或NaH)和甲酸乙酯引入
et al(2003)，Oda et al(1989)，Schneider et al(1983)]。在用K2CO3和MeI(WO 2004/85457)或MeOH和CeCl3进行甲基化[Akanni & Marples(1993)]后，环用适当的肼或烷基肼，例如甲肼来封闭[Xenos & Catsoulacos(1985)]。另外地，该甲基吡嗪是从甲氧基亚甲基化合物与肼构造，随后用MeI进行烷基化。
D-(II)-(c)和D-(II)-(d)：通式D-(II)-(c)和D-(II)-(c)的化合物
的合成
作为连接的杂环的异
唑基团在甾族核的D-环上的引入可以根据相应吡唑衍生物的合成来实现并且按照在D-(II)-(c/d)的下列反应路线中描述的方法在3个步骤中构造：
该R*残基可以表示完全引入的C15侧链-(CH2)n-X-A-Y-R2，或可以表示中间体侧链如-CH2-CH＝CH2，或-CH2-CH2-CH2-CH＝CH2(对于这一链烯基侧链的引入和进一步改性也参见反应路线7B和7C)。
首先，α-羟基亚甲基结构部分用NaOMe(或NaH)和甲酸乙酯引入
et al(2003)，Oda et al(1989)，Schneider et al(1983)]。在用K2CO3和MeI(WO 2004/85457)或MeOH和CeCl3进行甲基化[Akanni & Marples(1993)]后，环用适当的羟胺来封闭。
D-(II)-(e)：通式D-(II)-(e)的化合物的合成
有吡啶环连接于甾族核的D-环上的C15雌甾酮衍生物的合成已完全公开于国际专利申请WO 2004/085457中。
步骤E-R1残基的改性
如果R1表示-H，或任选取代的-(C1-C6)烷基，苯基或-(C1-C6)烷基苯基，则该取代基可以早已在中间体的合成过程中引入，按照对于R1＝H，R1＝甲基和R1＝苄基所解释。当3-OH官能团进一步改性成氨基磺酸酯，氨基甲酸酯，膦酸酯，硫代膦酸酯，磺酸酯，磷酸酯或硫酸酯基团时，这可以通过下列反应中的一个来获得：
氨基磺酸酯化合物制备
本发明的氨基磺酸酯化合物可以通过具有游离3-OH基团的通式D-(I)的相应取代雌酮衍生物与通式R3R3’NSO2CL的合适氨基磺酰氯反应来制备。
进行反应的典型条件是如下：氢化钠和氨基磺酰氯被添加到醇D(I)-OH在无水二甲基甲酰胺中的在0℃下的搅拌溶液中随后，反应升温至室温，继续搅拌另外24小时。反应混合物被倾倒在碳酸氢钠的冷饱和溶液中，所得水相用DCMe萃取。合并的有机萃取物在无水MgSO4上干燥。过滤，随后在真空中溶剂蒸发，和与甲苯共蒸发，获得粗残留物，后者进一步由快速色层分离法提纯。
另外，将氨基磺酰氯(1mmol)添加到醇D(I)-OH(0.5mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(0.75mL)中的在0℃下的搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌3小时，然后倾倒在冷的盐水(10mL)中。所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤(10mL)，干燥(MgSO4)，然后在减压下浓缩。产物由快速色层分离法在硅胶上提纯。
当需要时，在醇D(I)-OH中的官能团可以按照已知的方式加以保护，然后在反应结束除去保护基团。优选，该硫酸酯化合物制据Page等人(1990)的教导来制备。
氨基甲酸酯化合物制备
本发明的氨基甲酸酯化合物可以通过具有游离3-OH基团的通式D-(I)的相应取代雌酮衍生物的衍生化来制备。
进行反应的典型条件是如下：1当量雌甾酮衍生物D-(I)-OH，3当量N-甲基-吗啉和1/3当量三光气溶于DCM中并在0℃下搅拌30分钟。然后，添加1当量的所需胺，反应混合物在室温下搅拌12小时。其后，反应混合物通过添加1M NaHCO3而淬灭。有机层被分离，用1MKHSO4和1M NaCl萃取。在Na2SO4上干燥之后，溶液蒸干，并由柱色谱法提纯。当需要时，在醇D(I)-OH中的官能团可以按照已知的方式加以保护，然后在反应结束除去保护基团。
磺酸酯化合物制备
本发明的磺酸酯化合物可以从相应取代雌酮衍生物开始并且通过适当地结合Page等人(1990)和已出版的国际专利申请WO 93/05063的教导来制备。
膦酸酯化合物制备
本发明的膦酸酯化合物可以从相应取代雌酮衍生物开始并且通过适当地结合Page等人(1990)和已出版的国际专利申请WO 93/05063的教导来制备。
硫代膦酸酯化合物制备
本发明的硫代膦酸酯化合物可以从相应取代雌酮衍生物开始并且通过适当地结合Page等人(1990)和已出版的国际专利申请WO93/05063的教导来制备。
硫酸酯化合物制备
本发明的硫酸酯化合物可以使用已知的硫酸酯试剂，如三氧化硫与路易斯碱如三烷基胺(例如SO3*Et3N)，DMF或吡啶的复合物，从相应取代雌酮衍生物开始来制备。
磷酸酯化合物制备
本发明的磷酸酯化合物可以从相应取代雌酮衍生物开始，通过使用例如亚磷酰胺(phosphoramidite)化学过程的磷酸化反应或用焦磷酸四氯化物处理来制备。
实验
本发明化合物的制备的实施例提供在下面详细的合成程序中。在后面的化合物的表中，每一化合物的合成都回来参考这些示例性制备步骤。
在单个化合物合成中和在组合合成中全部反应进行磁力搅拌或用定轨振荡器振荡，除非另有说明。敏感液体和溶液经由注射器或套管转移，并且通过橡胶隔片被引入反应容器中，在这些情况下反应是在干氩或干氮的正压力下进行的。工业级试剂和溶剂无需进一步提纯就可使用。
除非另有说明，术语“在减压下的浓缩”指在大致15mm Hg下Buchi或Heidolph旋转蒸发器(“旋转蒸发器”)或真空离心机(“GeneVac”或“Christ alpha RVC”)的使用。全部温度以摄氏温度(℃)在未校正的情况下报道。除非另有说明，全部的份和百分数是按体积计。
薄色层分离法(TLC)是在预涂的玻璃背衬的硅胶上或在铝板60A F-254 250μm板上进行。板的可视化是通过一种或多种的下列技术来进行的：(a)紫外线照射(254nm或266nm)，(b)暴露于碘蒸气，(c)在板上喷雾Schlittler试剂溶液，随后加热，(c)在板上喷雾茴香醛溶液，随后加热，和/或(e)在板上喷雾Rauxz试剂溶液，随后加热。柱色谱法(快速色层分离法)通过使用230-630mesh ICN，SiliTech60A硅胶来进行。
熔点(mp)通过使用Reichert Thermovar熔点测定器或MettlerDSC822自动化熔点测定器来测定，并且是未校正的。
傅里叶转换红外光谱通过使用Perkin Elmer分光光度计获得。
质子(1H)核磁共振(NMR)谱是使用Bruker ARX(400MHz)或BrukerADVANCE(500MHz)分光光度计，用Me4Si(δ0.00)或残留质子化溶剂(CHCl3 δ7.26；CHD2OD δ3.30；DMSO-d5 δ2.50)作为标准，来测量的。碳(13C)NMR谱是使用Bruker ARX(100MHz)或BrukerADVANCE(126MHz)分光光度计，用Me4Si(δ0.00)或溶剂(CDCl3 δ77.05；CD3OD δ49.0；DMSO-d6 δ39.45)作为标准，来测量的。
HPLC电喷雾质谱(HPLC ES-MS)通过使用下列方法和设备来获得：样品由联机于quadrupol MS的反相高压液相色谱法(RP-HPLC)分离。HPLC是通过使用XterraMS C18柱(内径4.6mm，长度50mm，颗粒尺寸2.5μm)或Phenomenex Luna C18(2) 30*4.6mm柱在1000μl/min的流速下进行的。对于大多数的样品，从0％洗脱剂B到95％B的梯度是在10分钟中运行的，其中洗脱剂A由水，10mM乙酸铵(在pH 5下)+5％乙腈组成和洗脱剂B由乙腈组成。使用两套不同的装置：1.联机于Waters ZQ MS的Waters Alliance 2795，Waters 2996二极管阵列检测器(DAD)和蒸发光散射检测器(ELSD，EL-ELS1000，PolymerLabs)。电离：电喷雾正反模式ES+/-；或2.联机于API100MS(Applied Biosystems Sciex)的LC200泵(PE)，设定到225nm的可变波长检测器Waters 2487，和ELSD(Sedex 75)，ES+。在两个装置版本中，用m/z 100到800或100到900的扫描范围扫描出谱。
气相色谱-质谱(GC-MS)分析是用装有DB-5MS柱(0.25内径，长度30m)和Agilent 5973 MSD quadrupol检测器(电子冲击(EI)的电离在70eV；源温230℃)的Agilent 6890气相色谱仪进行的。
由VarioEL元素分析仪(Elementar Analysensysteme)测定C，H和N来进行元素分析。乙酰苯胺用于调理和校正。
化合物的NMR谱，LRMS，元素分析和HRMS与归属的结构一致。
中间体
I.在通式(V)的甾族核的C2位上取代的雌酮衍生物(步骤A)
3-苄氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，17β-二醇(V-C2-A)
3-苄氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，17-二醇是从雌二醇开始，通过在C2位上引入羟基侧链来制备的，按照Rao等人(2002)所述的方法，其中使用傅瑞斯(Fries)重排和贝耶尔-维利格(Baeyer Villiger)反应。
详细的合成过程
雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇 双乙酸酯(C2-2)：
在N2气氛下，在20分钟过程中将Ac2O(375ml，3.993mol)滴加到雌二醇(150g，0.551mol)在吡啶(1500ml)中的溶液中。所获得的透明无色溶液在室温下搅拌一夜。反应混合物然后被冷却至0℃，在25分钟的过程中滴加MeOH(375ml)。反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后升至室温和真空浓缩。残留物从热的MeOH中重结晶，得到(C2-2)(176g，90％)，为白色晶体。
2-乙酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇17-乙酸酯(C2-3)：
在N2气氛下，将ZrCl4(530g，2.27mol)作为一份添加到(C2-2)(176g，0.493mol)在DCM(13 l)中的溶液中。所获得的浑浊黄色混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物被冷却到0℃，添加冰水(3 l)和经过一夜让混合物升至室温。混合物用H2O，饱和NaHCO3(水溶液)，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到黄色粉末形式的(C2-3)(167g，95％)。
2-乙酰基-3-苄氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇 17-乙酸酯
(C2-4)：
在N2气氛中，将K2CO3(97g，0.702mol)作为一份被添加到(C2-3)(167g，0.468mol)，苄基溴(61.6ml，0.515mol)和18-冠(醚)-6(4.7g，0.018mol)在丙酮(1l)中的溶液中。在T内部＝56℃下108小时后，反应混合物冷却至室温，倾倒在H2O中，搅拌1小时，在此之后浑浊的混合物在熔结玻璃料过滤器上进行过滤。残留物用H2O洗涤，在真空中干燥，得到(C2-4)(209g，100％)，棕色固体。
3-苄氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，17β-二醇 双乙酸酯(C2-5)：
在N2气氛中，将NaH2PO4(2.496mol)添加到C2-4(167g，0.468mol)在DCM(71)中的溶液中。然后在10分钟中分几个部分添加m-CPBA(75％H2O溶液，0.889mol)。所获得的浑浊混合物在室温下搅拌一夜。将反应混合物倾倒在H2O中，然后所获得的混合物搅拌1小时。有机层被分离，水层用DCM萃取。合并的有机层用H2O，10％ Na2SO3(水溶液)，半饱和NaHCO3(水溶液)，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到C2-5(247g，定量的)，为澄明的黄色粉末。
3-苄氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，17β-二醇(V-C2-A)：
将KOH(4.46mol)在H2O(5l)中的溶液添加到(C2-5)(511g，1.181mol)在THF(5l)和MeOH(5l)中的溶液中。所获得的混合物在T内部＝65℃下搅拌一夜，然后冷却至室温。反应混合物用浓HOAc酸化至pH 4和用H2O和EtOAc(1∶3)稀释。有机层被分离，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，和真空浓缩得到358g棕色固体。固体用TBME(2L)研磨2小时，在熔结玻璃料过滤器(P2)上过滤和残留物用TBME洗涤，然后用丙酮洗涤，然后在真空中干燥而得到(C2-A)(256g)，为灰白色固体。合并的滤液在真空中浓缩，得到125g棕色树脂。将树脂溶于DCM中，施加于SiO2和用DCM∶NH37N(在MeOH中)＝97.5∶2.5洗脱，得到76g黄色固体(Rf＝0.39)。固体用TBME(250ml)研磨，在熔结玻璃料过滤器(P4)上过滤。残留物用DCM洗涤并在真空中干燥，得到(V-C2-A)(15.4g)，为灰白色固体。总产率：61％。
3-苄氧基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮(V-C2-B)：
3-苄氧基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮是根据Rao等人(2002)和在US 6,043,236内描述的程序，从(V-C2-A)开始来制备的。
详细的合成过程
3-苄氧基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-6)：
在N2气氛中，将LiOH·H2O(16.2g，0.386mol)添加到(V-C2-A)(118g，0.312mol mol)在THF(1.5l)中的溶液中。在添加Me2SO4(0.350mol)之后，所获得的混合物在55℃下搅拌3小时。混合物经过一夜冷却至室温，真空浓缩，然后将残留物溶于DCM中。有机层用H2O，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到(C2-6)(115g，94％)，桔黄色树脂。
3-苄氧基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮(V-C2-B)：
向(C2-6)(118g，0.301mol)和TPAP(0.014mol)在丙酮(2l)中的混合物中将NMO(0.448mol)分几个部分添加进去。混合物在室温下搅拌一夜，然后任选在赛力特硅藻土上过滤。滤液/反应混合物进行真空浓缩而得到128g黑色固体。固体由柱色谱法(SiO2，有DCM)提纯而得到(V-C2-B)(97g，83％)，为浅黄色固体(Rf＝0.78)。
3-苄氧基-2-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮(V-C2-C)：
3-苄氧基-2-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮是从(C2-4)开始，通过进行Wolff-Kishner还原反应获得乙基侧链来制备的。C17羟基官能团的氧化是通过使用Ley等人(1994)的程序由TPAP氧化来实现的。另外地，3-苄氧基-2-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮是从(C2-3)开始，通过酰基官能团的还原来制备的，该还原是通过与Pd/C和H2反应[Gonzalez等人(1982)]，3-羟基官能团的后续苄基化，C17羟基官能团的去保护和TPAP氧化来实现的。
详细的合成过程
3-苄氧基-2-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-7)：
向苄基保护的酰基酮(C2-4)(765g，1.71mo l)添加二甘醇(1900ml)，KOH(5.14mol)和H2NNH2*H2O。混合物经过一夜被加热至120-140℃。安装迪安-斯达克榻分水器，然后通过将反应混合物加热到190℃由蒸馏除去水和H2NNH2*H2O。在NMR分析揭示了完全转化后，混合物被冷却到50℃和添加水(3l)。混合物变得非常稠厚和无法搅拌。将溶解的部分倾倒在水(15l)和EtOAc(5l)的混合物中，然后首先将粘性油溶解在EtOAc(5l)中，然后添加到混合物中。分离两层，有机层用水洗涤和浓缩，得到桔黄色/黄色油形式的(C2-7)(543g，81％)，它在静置时凝固。
3-苄氧基-2-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-C)。
醇(C2-7)(433g，1.39mol)和粉末状4埃molsieves(695g，500mg/mmol)在DCM(2.7l)中的混合物用冰浴冷却，然后添加TPAP(19.5g，55.6mmol，4mol％)。在冰/水冷却下添加NMO(2.09mol)。在3小时后，反应混合物在SiO2(DCM)上过滤，在黑色级分(TPAP)之前的全部级分被收集下来。DCM被浓缩，得到黄色固体形式的酮(V-C2-C)(465g，86％)。
3-苄氧基-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-D)
3-苄氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-E)
在第一步骤中，3-苄氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，17β-二醇(C2-A)的2-羟基官能团通过使用硫酸乙酯和LiOH或甲氧基乙醇在Mitsunobu条件下被烷基化。随后，醇用TPAP和NMO氧化成相应的雌酮衍生物。
详细的合成过程
3-苄氧基-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-8)
在N2气氛中，将中间体(V-C2-A)(15.0g，39.68mmol)溶于THF(250ml)中。添加LiOH(47.62mmol)和Et2SO4(43.65mmol)。混合物在55℃下加热5小时，然后冷却到室温，然后搅拌48小时。混合物进行真空浓缩。添加DCM，有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩，得到21.7g的绿色半固体。在N2气氛中将混合物溶于THF中。添加LiOH(0.8g)和Et2SO4(2.0ml)。混合物被加热至回流，然后回流处理一个周末。混合物进行真空浓缩。添加DCM，有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩，获得16.7g(41.07mmol，定量)的棕色油。添加戊烷，所形成的固体进行过滤，得到13.5g(C2-8)(84％)，为白色固体。
3-苄氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇
(C2-9)
在N2气氛中将中间体(V-C2-A)(15.0g，39.68mmol)，PPh3(79.37mmol)和甲氧基乙醇(79.37mmol)悬浮于DCM(500ml)中，然后在冰/水浴中冷却。在低于5℃下经过1小时滴加DIAD(79.37mmol)。在添加之后，形成透明溶液，后者经过一夜升至室温。溶液进行真空浓缩，得到58.8g的稠厚棕色油。经由柱色谱法提纯(SiO2，洗脱剂DCM到1％MeOH(在DCM中))，得到34g的稠厚油。进行经由柱色谱法的第二次提纯(SiO2，洗脱剂10％EtOAc到50％EtOAc(在庚烷中))。收集两个级分，7.61g(44％)的纯产物和5.3g经由柱色谱法提纯的产物，得到3.1g(18％)。两个级分进行混合，得到10.8g(C2-9)(62％)，为白色粉末。
3-苄氧基-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-D)
根据对于(V-C2-B)描述的程序，从醇(C2-8)(13.5g，33.25mmol)获得化合物(V-C2-D)(11.8g，29.6mmol，89％)，为黄色固体。
3-苄氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
(V-C2-E)
根据对于(V-C2-B)描述的程序，从醇(C2-9)(10.8g，24.54mmol)获得化合物(V-C2-E)(11.6g，26.8mmol)，为白色固体。
3-苄氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-F)
构造单元V-C2-F是从中间体2-乙酰基-3-苄氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇17-乙酸酯(C2-4)开始制备的。
2-乙酰基-3-苄氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-10)
在N2气氛中将化合物(C2-4)(119g，266mmol)溶于THF(500ml)和MeOH(500ml)的混合物中。将KOH(1.06mol)在水(1l)中的溶液添加进去。反应混合物在75℃下搅拌16小时。在冷却至RT之后，混合物的pH通过使用HAc调节到4。在用水稀释后，水层被分离出来。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩，用甲苯抽提，然后在真空中再次干燥，得到化合物(C2-10)(70.0g，173.0mmol，65％)，为黄色糖浆剂。
3-苄氧基-2-(2-甲氧基-1-氧代-乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β
-醇(C2-11)
将化合物C2-10(70g，173mmol)悬浮于二乙醚(2l)中，然后溴(363mmol)在N2气氛中在0℃下被滴加进去。反应混合物在环境温度下搅拌14小时。在真空中除去溶剂，然后将残留物悬浮在MeOH中。添加甲醇钠(173mmol)，然后反应混合物在室温下搅拌72小时。将它倾倒在水中，用浓HCl水溶液酸化，然后水层用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。经由柱色谱法(SiO2，庚烷/EtOAc 2/1到0/100，分步骤)分离出化合物C2-11(14.3g，32.9mmol，19％)。
3-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇
(C2-12)
在N2气氛下将钯/活性炭(10％，15g)悬浮于水(175ml)中，然后添加到化合物C2-11(14.3g，32.9mmol)在THF(175ml)和叔丁醇(175ml)中的溶液中。施加环境压力的H2，反应混合物在环境温度下搅拌80小时。反应混合物在赛力特硅藻土上过滤，滤饼用乙醇洗涤。滤液真空浓缩，得到粗化合物C2-12(8.3g，25.1mmol，77％)。在由柱色谱法(SiO2，庚烷/EtOAc＝3/1到1/2，分步骤)提纯之后，分离出纯C2-12(3.6g，10.89mmol，33％)。
3-苄氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇
(C2-13)
在N2气氛中将化合物C2-12(3.6g，10.89mmol)溶于丙酮(30ml)中。随后，添加苄基溴(21.78mol)，无水K2CO3(21.78mmol)和18-冠(醚)-6(290mg，1.09mmol)。反应混合物回流24小时(65℃外部温度)，然后冷却至室温。将混合物倾倒在水(150ml)中，然后搅拌1小时。分离出水层，用甲苯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上和在真空中蒸发，得到化合物C2-13(4.92g，最多10.89mmol，定量)，为浅黄色固体。
3-苄氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
(V-C2-F)
根据对于(V-C2-B)描述的程序，化合物V-C2-F(3.43g，8.19mmol，70％)是从醇C2-13(4.92g，最多10.89mmol)获得的，灰色固体。
3-苄氧基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-G)：
3-苄氧基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮是按照Rao等人(2002)所述方法，通过使用傅瑞斯重排，从雌二醇开始，由C2位上丙酸酯侧链的引入来制备。然后该酮官能团通过与Pd/C和H2反应被还原而获得丙基侧链[Gonzalez等人(1982)]。C17羟基官能团的后续氧化是通过使用Ley等人的程序(1994)，由TPAP氧化来实现的。
详细的合成过程
雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇二丙酸酯(C2-14)：
在N2气氛中将雌二醇(200g，0.734mol)溶于吡啶(2l)中。添加丙酸酐(344g，2.64mo l)。反应混合物在环境温度下搅拌，直到反应完成为止。反应混合物在冰-水浴上冷却，用MeOH(250ml)骤冷，然后在环境温度下搅拌1.5小时。混合物真空浓缩，然后将残留物溶于甲苯中。分离出有机层，用水，10％柠檬酸水溶液，NaHCO3饱和水溶液洗涤，然后在Na2SO4上干燥。有机层进行真空浓缩，残留物用甲苯抽提，得到化合物C2-14(272g，0.708mol，96％)，为白色固体。
丙酸3-羟基-2-丙酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-基酯(C2-15)：
在N2气氛中将化合物C2-14(272g，0.708mol)溶于DCM(10l)中。添加氯化锆(758g，3.25mol)，它得到黄色悬浮液。混合物在环境温度下搅拌，直到转化完成为止。在200g冰分批添加之前，将反应混合物冷却到3℃。添加水(2L)，然后混合物在4℃下搅拌1小时。然后添加附加量的水(5L)。分离水层，用DCM萃取。合并的有机层在Na2SO4过滤，然后真空浓缩。该残留物用甲苯抽提，留下绿色残留物。将残留物溶于DCM中，然后在SiO2上过滤，得到化合物C2-15(255g，0.663mol，94％)，桔黄色固体。
丙酸3-羟基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-基酯(C2-16)：
在N2气氛中将Pd(10％)/活性炭(120g)悬浮于水(800ml)中。将叔丁醇(800ml)以及化合物C2-15(115g，0.299mol)在THF(800ml)中的溶液添加进去。将混合物置于H2环境，然后在环境温度下搅拌，直到反应完成为止。混合物在赛力特硅藻土(2x)上过滤，滤饼用THF洗涤。滤液真空浓缩得到化合物C2-16(107g，0.289mol，97％)，为灰色固体。
丙酸3-苄氧基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-基酯(C2-17)：
在N2气氛中将化合物C2-16(238g，0.642mol)溶于丙酮(1.5l)中。随后，添加苄基溴(0.7mol)，无水K2CO3(0.723mol)和18-冠(醚)-6(0.038mol)。反应混合物回流一夜。添加附加量的K2CO3(0.181mol+0.362mol)和苄基溴(0.084mol)。在混合物回流另外64小时后，混合物冷却到30℃，然后倾倒在水中。混合物用甲苯萃取。有机层被合并，然后真空浓缩。残留物用甲苯抽提，留下化合物C2-17(335g，最多0.642mol)，为蜡状固体。
3-苄氧基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-18)：
在N2气氛中将化合物C2-17(69.9g，最多134mmol)溶于THF(600ml)和MeOH(600ml)的混合物中。将KOH(34.4g，613mmol)在水(600ml)中的溶液添加进去。反应混合物在55℃下搅拌3小时。MeOH在真空中从混合物中除去。添加DCM(400ml)，混合物的pH用3M HCl调节到1。分离水层，用DCM(2×200ml)萃取。有机层被合并，用NaHCO3(200ml)饱和水溶液洗涤，然后在Na2SO4上干燥。有机层进行真空浓缩，在柱色谱法(SiO2，DCM/庚烷＝85/15)之后得到化合物C2-18(61.6g，152mmol，88％)，为黄色糖浆剂。
3-苄氧基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-G)：
根据对于(V-C2-B)描述的程序，化合物V-C2-G(57.6g，143mmol，94％)是从醇C2-18(61.6g，152mmol)获得的，灰色固体。
3-羟基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-G-a)：
在N2气氛中将化合物V-C2-G(1.10g，2.73mmol)溶于THF(15ml)中。将钯/活性炭(10％，130mg)在THF(10ml)中的悬浮液添加进去。在环境压力下施加H2，反应混合物在室温下搅拌3天。反应混合物在赛力特硅藻土过滤，然后滤饼用THF(20ml)洗涤。滤液进行真空浓缩，在柱色谱法(SiO2，DCM)之后得到化合物(V-C2-G-A)(240mg，0.768mmol，28％)。
II.通式(X)(步骤B)的15，16-不饱和的和C2取代的雌甾酮衍生物
通式V的雌甾酮通过在根据Nambara 1976的反应路线1中所述的4-步反应被转化成相应15，16不饱和的衍生物：在C17酮官能团作为缩醛加以保护之后(乙二醇、TEOF和p-TosOH在甲苯中，用水和TEA处理)，该缩醛被溴化(用在DME中的过溴酸吡啶翁盐和乙二醇，用Na2S2O3后处理)。随后，通过与K-O-叔丁基在DMSO中反应来除去HBr。最终，缩醛的去保护用在DME和水中的p-TosOH来实现。
下面的中间体是根据这一程序来制备的：
3-苄氧基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(X-C2-B)
3-苄氧基-2-乙基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(X-C2-C)
3-苄氧基-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(X-C2-D)
3-苄氧基-2-甲氧基-乙氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮
(X-C2-E)
3-苄氧基-2-甲氧基-乙基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮
(X-C2-F)
3-苄氧基-2-丙基-乙氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮
(X-C2-G)
III.碱性侧链在C15位上的引入
其中R14表示H的下来中间体的详细描述的合成已完全公开于国际专利申请WO 2005/47303中，它被引入这里供参考。对于R14不是H的中间体，对于举例的化合物给出了详细描述的合成方法。
IIIa.通式XIII-0的雌酮-15α-基-羧醛的任选2-取代的酮缩醇衍生
物
具有PG＝CH3(XIIIb)或PG＝苄基(XIIIc)的通式XIII-0的受保护的醛中间体能够根据在下面的反应路线2中描述的程序来制备：
反应路线2
通式(X)的任选2-取代的15，16-不饱和雌甾酮通过在D-环上的氰化物迈克尔加成反应被转化成相应氰基-雌甾酮(XI)。该腈以β构型被引入，这可通过2D-NMR来证明。这一立构中心的差向异构化是在下面的步骤中完成的。首先，酮官能团作为缩醛(XII)被保护，随后通过DIBAH加成到该腈上和然后亚胺产物的后续水解让该腈转化成相应的醛(XIII-0)。在这一阶段中，差向异构化发生约90％(2D-NMR)。混合物然后用碳酸氢盐水溶液，得到α-异构体，具有d.e≤98％。
IIIb.通式IV的任选2-取代的化合物：雌酮-15-基-C
0
-C
5
-烷基-羧酸
酸构造单元IV-0：(n＝0)
在结构式IV-0b的酸构造单元的合成中的各步骤都描述在下面的反应路线3中。
反应路线3
通式XIII-0的任选2-取代的17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-羧醛的酮缩醇衍生物被氧化成相应的羧酸和转化成通式IV-0的未保护的15β-取代的雌甾酮衍生物。
酸构造单元IV-1：(n＝1)：
该酸构造单元IV-1可以经由两个不同的路线来合成。酸构造单元IV-1的第一种合成路线的各步骤被描述在下面的反应路线4中。相同类型的程序能够用于n＝2和用于在PG位内的其它侧链。
反应路线4
通式XIII-0的17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-羧醛的酮缩醇衍生物经由与MeOCH2LiP(Ph)3的维蒂希(Wittig)反应被转化成结构式XXXIV的甲基烯醇醚。用HCl(水溶液)水解，释放出未保护的乙醛衍生物XXXIII-1。该乙醛衍生物然后进一步氧化成相应的羧酸IV-1。
酸构造单元IV-1的另一种合成路线：(n＝1)：
IV-1b：(n＝1和PG＝CH
3
)：3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯
-15α-基-乙酸
另外地，化合物IV-1b能够根据下面的合成反应路线5直接从通式X的烯酮衍生物制备：
反应路线5
丙二酸二甲酯-阴离子的迈克尔加成到该烯酮衍生物上而释放出二酯XXXVIb，它通过酯碱性水解和在回流乙酸中的脱羧基作用被转化成通式IV-b的酸构造单元。
任选2-取代的酸构造单元IVβ-2，IVβ-3，IVβ-4，IVβ-5，IVβ-6(n
＝2，3，4，5，6)：
IVβ-3b(n＝3和PG＝CH
3
)：4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三
烯-15β-基)-丁酸
在结构式IVβ-3b的酸构造单元的合成中的各步骤都描述在下面的反应路线6中。相同类型的程序能够用于n＝4，5或6和用于在R1位内的其它烷基侧链，通过使用合适的BrMg-C5-C7-烷氧基-THP作为格利雅试剂。此外，这一反应路线也释放出通式XXXIβ-4b的中间体形式的雌甾酮-醇构造单元。
反应路线6
4-溴-丁醇-THP醚通过将HBr溶液添加到回流THF中来制备。将所得溴化物溶于DCM中，在0℃下添加p-TosOH和DHP，得到保护醇。它在SiO2上过滤，然后进一步由柱色谱法提纯，经过2个步骤得到9.3％产率。将保护的醇溶于THF中并添加到活化的镁中，然后将所得格利雅试剂添加到在HMPA中的CuI2中。将已溶于干燥THF和TMSCl中的通式Xb的15，16-不饱和雌甾酮衍生物在-40±5℃下添加进去。随后，在甲硅烷基醚的水解后，所得化合物XXX-4b-THP用p-TosOH/MeOH去保护得到醇衍生物XXXI-4b，它在没有提纯的情况下通过琼斯氧化法被转化成游离酸IV-3b。该油由柱色谱法提纯，经过三个步骤以30％产率得到通式IV-3b的游离酸。
酸构造单元IVβ-2(n＝2和PG＝H，CH
3
或苄基)：任选2-取代的3-(3-
苄氧基/甲氧基/羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸
任选2-取代的羧酸IVβ-2能够通过根据羧酸IVβ-3b的制备方法(参见以下为了XXXIβ-3b和XXXIβ-3c的合成目的的醇衍生物的制备的节段)的通式XXXIβ-3b或XXXIβ-3c的醇衍生物的氧化反应以及C3羟基官能团的任选的后续脱苄基化作用来制备。
酸构造单元IVβ-3c：任选2-取代的4-(3-苄氧基-17-氧代-雌
-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸
结构式IVβ-3c的酸构造单元的合成是根据在下面反应路线7A，7B和7C中描述的程序当中的任何一种程序来进行的。此外，反应路线7A也以通式XXXIβ-4c的中间体形式释放出雌甾酮-醇构造单元。相同类型的程序能够用于n＝4，5或6和用于在R1位内的其它烷基芳基取代基，通过使用合适的BrMg-C5-C7-烷氧基-THP作为格利雅试剂。
反应路线7A
4-溴-丁醇-THP醚通过将HBr溶液添加到回流THF中来制备。将所得溴化物溶于DCM中，在0℃下添加p-TosOH和DHP，得到保护的醇。它在SiO2上过滤，然后进一步由柱色谱法提纯，经过2个步骤得到9.3％产率。将保护的醇溶于THF中并添加到活化的镁中，然后将所得格利雅试剂添加到在HMPA中的CuI2中。将已溶于干燥THF和TMSCl中的通式Xc(优选具有R14＝H)的15，16-不饱和雌甾酮衍生物在-40±5℃下添加进去。随后，所得化合物XXX-4c-THP用p-TosOH/MeOH去保护从而经过2个步骤以47％收率得到XXXIβ-4c，后者在没有提纯的情况下通过琼斯氧化以96％的收率被转化成游离酸IVβ-3c。
反应路线7B
通式Xc(优选具有R14＝乙基，正丙基或甲氧基乙基)的15，16-不饱和雌甾酮衍生物通过使用新制备的格利雅试剂进行1，4加成。随后，所得化合物XXX-4c被氧化成游离酸IVβ-3c(参见反应反应路线12)。
反应路线7C
反应路线7C，续
通式Xc(优选具有R14＝甲氧基)的15，16-不饱和雌甾酮衍生物通过使用新制备的格利雅试剂进行1，4加成。随后，该所得化合物XXX-2c通过使用Grubb II催化剂(已知作为烯烃易位催化剂)与丙烯酸甲酯进行反应。在甲基的除去后，通过氢化和去保护获得游离酸(IVb-3a)。另外地，最后两个步骤以颠倒的顺序进行。
举例化合物的详细描述的合成
4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸(IVβ-(C2-B)-3a)
化合物(IVβ-(C2-B)-3a)是根据在反应路线7C中描述的一般程序从化合物(X-C2-B)开始来制备。
15β-烯丙基-3-苄氧基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
(XXXβ-(C2-B)-2c)：
在N2气氛下，将LiCl(247mmol)和CuI(247mmol)溶于THF(500ml)中。将所获得的溶液冷却到T内部＝-78℃，然后将烯丙基-MgBr(在Et2O中1M，246mmol)在1.5小时的时间中滴加进去。在搅拌0.5小时后，添加TMSCl(171mmol)和反应混合物进一步在T内部＝-78℃下搅拌0.5小时。然后，将(X-C2-B)(26.5g，68.2mmol)在THF(250ml)中的溶液在1.5小时的时间中滴加进去。反应混合物在T内部＝-78℃下搅拌1.5小时，在此之后让它升温至室温，用饱和NH4Cl(水溶液)(600ml)淬灭，然后在室温下搅拌一夜。反应混合物在赛力特硅藻土上过滤，然后残留物用EtOAc(200ml)洗涤。有机层从合并的滤液中分离，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用1N HCl，1N NH4OH(水溶液)，盐水，在Na2SO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到(XXX-(C2-B)-2c)(34.8g，98％)。
4-(3-苄氧基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-
丁-2-烯酸甲酯：
在N2气氛中，在烘干的玻璃器皿中，将Grubbs II催化剂(2.36mmol)添加到(XXX-(C2-B)-2c)(60.4mmol)和丙烯酸甲酯(150mmol)在DCM(500ml)中的溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌一夜，在T内部＝39℃下加热8小时，在此之后它被冷却到室温。反应混合物被蒸干得到30.8g树脂，它与DCM一起被施加于SiO2(1500ml)上和然后以DCM∶EtOAc梯度(99∶1到90∶10)洗脱，得到所需化合物(18.5g，63％)(Rf＝0.1(DCM))。将它溶于THF(250ml)中，然后在回流下与活性炭(1g)一起加热20分钟。将所获得的混合物冷却至室温，过滤，和滤液真空浓缩。
4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁
酸甲酯(VIIβ-(C2-B)-3a-1)
4-(3-苄氧基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁-2-烯酸甲酯(17.3g，2.36mmol)在THF(440ml)和MeOH(440ml)中的溶液用H2(气球)吹洗。然后添加Pd(在活性炭上10％，50％H2O)(1.80g)，然后所获得的混合物在H2压力下搅拌一夜。反应混合物在两片滤纸上过滤和真空浓缩，得到所需的化合物(VIIβ-(C2-B)-3a-1)(13.8g，97％)，它代表在本发明的范围内的化合物。
4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁
酸(IVβ-(C2-B)-3a)
将LiOH·H2O(197mmol)在H2O(450ml)中的溶液添加到(VIIβ-(C2-B)-3a-1)(34.5mmol)在THF(450ml)中的溶液中，所获得的混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物真空浓缩以除去THF和用H2O稀释。混合物用DCM洗涤，用1N HCl酸化到pH 1和用DCM萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩得到(IVβ-(C2-B)-3a)(11.7g，88％)。
4-(3-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸
化合物(IVβ-(C2-F)-3a)是根据在反应路线7C中描述的一般程序从化合物(X-C2-F)开始制备的。
15-烯丙基-3-(苄氧基)-2-(2-甲氧基-乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯
-17-酮(XXXβ-(C2-F)-2c)：
在火焰干燥过的烧瓶中在N2气氛中加入CuI(1.38mmol)和LiCl(1.38mmol)。添加THF(5ml)添加，在环境温度下搅拌，直到获得澄明的绿色溶液为止。在溶液冷却到-78℃之后，将烯丙基镁溴化物在EtO2中的溶液(1.38mmol)滴加进去，然后在-78℃下搅拌1小时。然后以单个批料添加TMSCl(1.38mmol)。将化合物X-C2-F(192mg，0.46mmol)在THF(5ml)中的溶液在-78℃下滴加进去。反应混合物在-78℃下搅拌2小时，混合物经过一夜达到室温。混合物用饱和NH4Cl水溶液(50ml)淬灭。有机层被分离，然后用1M HCl水溶液(25ml)，1M NH4OH(25ml)和盐水(25ml)洗涤。所获得的合并有机层在NaSO4上干燥，然后真空浓缩，得到化合物(XXXβ-(C2-F)-2c)(220mg，最多0.46mmol)。经由SiO2(DMC/甲醇＝100/0到98/2)提纯，释放出(XXXβ-(C2-F)-2c)(56mg，0.122mmol，22％)。
4-(3-苄氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯
-15β-基)-丁-2-烯酸乙基酯：
在N2气氛下将化合物(XXXβ-(C2-F)-2c)(46mg，0.10mmol)溶于DCM(5ml)中。添加丙烯酸乙酯(0.135mmol)和GrubbsII催化剂(0.01mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌18小时。反应混合物在赛力特硅藻土上过滤和真空浓缩，在SiO2(DCM/MeOH＝100/0到98/2)上提纯之后得到标题化合物(46mg，0.086mmol，85％)。
4-(3-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15
β-基)-丁酸乙酯(VIIβ-(C2-F)-3a-1)
在N2气氛中将钯/活性炭(10％，15mg)悬浮于甲醇(5ml)中。将先前化合物(45g，0.085mmol)在THF(5ml)中的溶液小心地添加进去。施加处于环境压力的H2，反应混合物在环境温度下搅拌一个周末。反应混合物在赛力特硅藻土过滤，然后滤饼用THF(10ml)洗涤。滤液真空浓缩得到化合物(VIIβ-(C2-F)-3a-1)(40mg，最多0.085mmol)，它也代表在本发明的范围内的化合物。
4-(3-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯
-15β-基)-丁酸(IVβ-(C2-F)-3a)
将先前化合物(40mg，最多0.085mmol)溶于THF(2ml)，水(2ml)和LiOH·H2O(0.45mmol)的混合物中。混合物在环境温度下搅拌5小时。在真空中除去THF，残留物用水稀释(5ml)。碱性层用DCM(1×10ml)萃取，有机层被废弃。水层使用1M HC l水溶液酸化到pH 3，然后用DCM(4×25ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(25ml)，在Na2SO4上干燥和真空浓缩，得到化合物(IVβ-(C2-F)-3a)(26mg，0.063mmol，74％)，为浅色固体。
根据这一程序制备下面其它构造单元：
4-(3-羟基-2-乙基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸
(IVβ-(C2-C)-3a)
4-(3-羟基-2-丙基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸
(IVβ-(C2-G)-3a)
在C15上有α立体化学的任选2-取代的酸构造单元：
IVα-3a(n＝3和PG＝H)：4-(3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15
β-基)-丁酸
在结构式IVβ-3a的任选2-取代的酸构造单元的合成中的各自步骤是根据在反应路线8A和8B中描述的程序中的任何一种来进行的。此外，反应路线8A也释放出通式XLIVα-1c的中间体形式的酮缩醇-保护的雌甾酮-醇构造单元。脱苄基作用和去保护将释放出雌甾酮-醇XXXIα-1a。
反应路线8A
该醛XIII-Oc用NaBH4(EtOH，2h，RT)的还原将得到醇XLIV-1c，它进一步用碘、三苯基膦和咪唑处理而得到碘化物XLV。随后，丙烯酸乙酯偶联于碘XLV，在由柱色谱分析法提纯之后得到化合物XLVI。化合物XLVI的还原在H2气氛中进行而得到化合物XLVII，后者通过皂化被转变成受保护的羧酸构造单元XLVIIIα-3a。由去保护过程获得该羧酸IVα-3a。
反应路线8B
通过与烯丙基镁氯化物或溴化物反应，随后进行由KH和18-冠(醚)-6催化的oxy-cope重排，将烯丙基引入到通式Xc的任选C2取代的15，16-不饱和雌甾酮衍生物中。随后，该所得化合物XXX-2c通过使用Grubb II催化剂(已知作为烯烃易位催化剂)与丙烯酸甲酯进行反应。通过氢化，去保护，和，在最后步骤中，甲酯用LiOH的水解，来获得游离酸(IVa-3a)。
4-(2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸
的详细描述的合成
17-烯丙基-3-(苄氧基)-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇
在N2气氛中在0℃下将烯丙基镁氯化物(在THF中1.7M，48.39mmol)滴加到酮X-C2-D(6.5g，16.1mmol)在THF(200ml)中的溶液中。在0-5℃下搅拌4小时后，将溶液倾倒在饱和NH4Cl水溶液中。水层用DCM萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩，得到7.8g(100％)，为稠厚的黄色油。
15α-烯丙基-3-苄氧基-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
(XXX-(C2-D)-2c)
在N2气氛中将在油中KH 30％(89.98mmol)悬浮于THF(50ml)。将17-烯丙基-3-(苄氧基)-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(7.7g，17.30mmol)和18-冠(醚)-6(88.25mmol)溶于THF(200ml)中，然后在40分钟中滴加进去。混合物在室温下搅拌3小时。混合物经由套管小心地倾倒在IPA中。将混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液中。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。经由硅石过滤来提纯(洗脱剂从庚烷到40％DCM(在庚烷中))，得到4.2g(9.51mmol，55％)的(XXX-(C2-D)-2c)。
4-(3-苄氧基-2-乙氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)
丁-2-烯酸甲酯
在N2气氛中将底物(XXX-(C2-D)-2c)(4.2g，9.51mmol)溶于DCM(100ml)中。添加丙烯酸甲酯(23.76mmol)和Grubbs(II)催化剂(0.380mmol)。混合物回流一夜。混合物真空浓缩而获得4.7g的棕褐色固体。经由柱色谱法提纯，得到3.17g(66％)的棕色半固体。
4-(3-羟基-2-乙氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)丁
酸甲酯(VIIa-(C2-D)-3a)
将4-(3-苄氧基-2-乙氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)丁-2-烯酸甲酯(3.17g，6.30mmol)溶于THF(80ml)和MeOH(80ml)中。添加Pd/C 10％(在水中50％浓度，0.3g)。混合物在1大气压H2(气球)下和在室温下搅拌48小时。混合物在赛力特硅藻土上过滤。滤饼用MeOH漂洗，滤液真空浓缩得到2.8g(6.72mmol，100％)的浅绿色固体。
4-(2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁
酸(IVa-(C2-D)-3a)
将甲酯(VIIa-(C2-D)-3a)(2.8g，6.72mmol)溶于THF(80ml)中。将LiOH(39.86mmol)溶于水(80ml)中，然后分几份添加进去。溶液在室温下搅拌一夜。溶液真空浓缩和添加水(350ml)。水层用DCM(3×200ml)洗涤，然后用2N HCl酸化至pH 1，然后用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩，获得1.84g(68％)的白色泡沫体，97-100％的LC-MS纯度。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.95(s，3H)，1.25(m，2H)，1.4(t，3H)，1.5(m，3H)，1.60-2.1(m，6H)，2.1-2.45(m，6H)，2.80(m，3H)，4.1(q，2H)，6.65(s，1H)，6.80(s，1H)
4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸
(IVa-(C2-B)-3a)和4-(3-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-17-氧代-雌
-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸(IVa-(C2-E)-3a)
这两种中间体因此分别从酮X-C2-B和X-C2-E合成。
4-(3-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯
-15α-基)-丁酸(IVa-(C2-E)-3a)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.95(s，3H)，1.3(t，2H)，1.5(m，3H)，1.6-2.1(m，6H)，2.1-2.4(m，6H)，2.8(m，3H)，3.4(s，3H)，3.7(t，2H)，4.1(m，2H)，6.62(s，1H)，6.9(s，1H)
4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁
酸(IVa-(C2-B)-3a)
1H-NMR(位移，ppm)：0.96-1.04(s，3H)，1.20-2.48(m，16H)，2.70-2.94(m，3H)，3.80-3.92(s，3H)，6.60-6.68(s，1H)，6.76-6.80(s，1H)。
IIIc.通式XXXI的化合物(醇衍生物)：任选2-取代的15-羟基
-C1-C6-烷基-雌酮
醇构造单元XXXIα-1(n＝1)
醇衍生物XXXIα-1a(PG＝R1＝H)，XXXIα-1b(PG＝R1＝CH3)，和XXXIα-1c(PG＝R1＝苄基)的合成已描述在下面的反应路线9中：
反应路线9
醛XIII-0b或XIII-0c用NaBH4的还原，随后酮缩醇水解，得到相应醇XXXIα-1b和XXXIα-1c。醇XXXIα-1c通过使用Pd/C和5巴氢气氛被脱苄基。
醇构造单元XXXI-3c和XXXI-3a(n＝3)和XXXI-5c和XXXI-5a(n＝5)，
具有PG＝R
1
＝苄基或PG＝R
1
＝H)：
通式XXXI-3和XXXI-5的任选2-取代的醇构造单元的合成已描述在下面的反应路线10中。
反应路线10
通式Xc的15，16-不饱和雌甾酮衍生物(优选具有R14＝H，乙基，正丙基或甲氧基乙基)通过使用新制备的格利雅试剂(烯丙基镁氯化物或戊烯基镁氯化物)进行1，4加成，释放出化合物XXXV。在C17上的酮官能团作为酮缩醇加以保护后，链烯基侧链被硼氢化和随后被氧化，而得到化合物XXXII。在用pTosOH处理使C17酮官能团去保护之后，该苄基官能团任选被劈裂，分别释放出醇构造单元XXXI-3和XXXI-5。
醇构造单元XXXI-4b，XXXI-5b，XXXI-6b(n＝4，5，6)：
15α-(4-羟基-C4-C6-烷基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮：
通式XXXI-4/5/6b的醇构造单元的一般合成已描述在下面的反应路线11中。
反应路线11
一般程序
在N2气氛中将镁(3-10eq)添加在干燥三颈烧瓶中，然后由碘来活化。将已溶于干燥THF中的溴化合物(2-6.5当量)滴加到该镁中。反应混合物在室温下或在回流状态下反应1-2小时。将该溶液转移到一只装有在冷却到-40℃的干燥THF中的CuI(0.06-0.7当量)和DMPU或HMPA(2-7当量)的干燥三颈烧瓶中。所得混合物在-40℃下搅拌30分钟，在此之后将已溶于THF中的通式X(1当量)和TMSCl(2-2.5当量)的15，16-不饱和雌酮衍生物的混合物滴加进去。在完全添加之后，让混合物达到室温。然后添加NH4Cl-溶液，分离两层，水相用EtOAc(3x)萃取。合并的有机相在Na2SO4上干燥，然后蒸发溶剂。将粗产物溶于甲醇中，然后添加K2CO3(1eq)以水解甲硅烷基醚。在完全水解之后，添加水，大部分的甲醇蒸发掉。混合物用EtOAc稀释，分离两层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥，然后蒸发溶剂。通式XXX的所得产物然后进一步后处理，得到通式XXXI的醇。
具有PG＝苄基或H的醇构造单元XXXI-4(n＝4)
这些化合物的详细描述的合成早已显示在关于以上结构式IV-3c的酸构造单元的合成的节段中。该3-羟基-衍生物能够通过XXXI-4c化合物的脱苄基作用来获得。
醇构造单元XXXI-6c和XXXI-6a(n＝6)：
这些化合物的详细合成是根据在反应路线11中示出的一般程序，从作为离析物的15，16不饱和雌酮衍生物Xc开始来进行。该3-羟基-衍生物能够通过XXXI-6c化合物的水解来获得。
IIId.具有C17酮官能团的取代的任选2-取代的通式IV化合物
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸(IVβ
-2a-D1F2)
在结构式IVβ-2a-D1F2的酸构造单元的合成中的各个步骤被描述在下面的反应路线12中。
反应路线12
通式IVβ-2c的3-(3-苄氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸通过使用EDCI偶联，利用在一般流程图II中描述的酯化反应，被转化成相应的甲酯。所获得的甲酯用deoxofluor的氟化得到化合物VIIβ-2c-D1F2。后续的脱苄基作用，接着用LiOH皂化，获得所需的构造单元IVβ-2a-D1F2。
详细的合成过程
3-(3-苄氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸甲酯(VII
β-2c)
将化合物IVb-2c(38mmol)，Et3N(117mmol)，MeOH(44mmol)，HOBT(44mmol)和EDCI(49mmol)在DCM(650ml)中的混合物搅拌一夜。反应混合物用1N HCl和H2O洗涤。有机层在Na2SO4上干燥和真空浓缩，得到VIIβ-2c(38mmol，99％)，为橙色油。
3-(3-苄氧基-17，17-二氟-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸甲酯
将Deoxofluor(50％(在甲苯中)，247ml，670mmol)添加到VIIβ-2c(27.2g，60.9mmol)在甲苯(130ml)中的溶液中。混合物被搅拌5天，在此过程中两次添加10滴EtOH。添加DCM(200ml)，混合物在冰上冷却。添加饱和NaHCO3(300ml)。分离两层，水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩，得到粗VIIβ-2c-D1F2(26.5g)。由柱色谱分析(SiO2，从DCM-庚烷2∶1到DCM)提纯，得到VIIβ-2c-D1F2(2.94g，6.3mmol，10％)，为黄色油。
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸甲酯
VIIβ-2c-D1F2(2.94g，6.3mmol)，Pd/C(10％，440mg)，MeOH(75ml)和EtOAc(32ml)的混合物在1巴H2下搅拌2天。在1天之后添加另一部分的Pd/C(484mg)。混合物在赛力特硅藻土上过滤，滤饼用MeOH和EtOAc洗涤。滤液真空浓缩，得到2.1g的粗VIIβ-2a-D1F2。由柱色谱分析(SiO2，DCM)提纯，得到VIIβ-2a-D1F2(1.46g，3.9mmol，61％)，为黄色油。
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸(IVβ
-2a-D1F2)
将LiOH·H2O(934mg，22mmol)在水(60ml)中的溶液添加到VIIβ-2a-D1F2(1.46g，3.9mmol)在THF(60ml)中的溶液中。混合物搅拌一夜和真空浓缩。添加水(250ml)，混合物用DCM洗涤，pH被调节到1。水层用DCM萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥和真空浓缩，得到IVβ-2a-D1F2(1.2g，3.3mmol，85％)，为黄色泡沫体。
1H-NMR-列表：1.027-1.34(s，3H)，1.408-2.421(m，15H)，2.837-2.960(m，2H)，6.573-6.651(m，2H)，7.121-7.257(d，1H)。
19F-NMR-列表：-104--106(d，1F)，-115--117(d，1F)。
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸(IVα
-3a-D1F2)
通式IVα-3a-D1F2的酸构造单元是从中间化合物Xc开始和通过使用在反应路线8B中描述的反应步骤来合成的：通过与烯丙基镁氯化物反应，随后进行由KH和18-冠(醚)-6催化的oxy-cope重排，将烯丙基引入到通式Xc的15，16-不饱和雌甾酮衍生物中。随后，该所得化合物XXX-2c通过使用Grubb II催化剂(烯烃易位催化剂)与丙烯酸甲酯进行反应。然后，偏离反应路线8B，按照对于VIIβ-2c-D1F2描述的方法，所得4-(3-苄氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)丁-2-烯酸甲酯的17-酮官能团使用deoxofluor被转化成双氟基团。随后，进行众所周知的氢化步骤而获得丁酸酯侧链，并且最终该酯用LiOH水解，得到靶化合物。
1H-NMR-列表：0.94(s，3H)，1.10-2.06(m，4H)，2.18-2.55(m，14H)，2.74-2.92(m，2H)，6.52(d，1H)，6.64(dd，1H)，7.15(d，1H)
19F-NMR-列表：-104.5(dd，1F)，-117.0(d，1F)。
4-(3-苄氧基-17-二氟亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁-1-醇
4-(17-二氟亚甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酰溴
按照对于一般合成步骤D-(I)-(a)所述的方法，XXXIβ-4c-D-(I)-(a)＝CF2的合成从中间化合物XXXIβ-4c开始，通过使用Horner反应，在3-步骤反应中实现。随后，该氟化的醇衍生物XXXI-4c-D-(I)-(a)＝CF2通过琼斯氧化(Jones oxidation)被转化成游离酸，随后使用BBr3进行脱苄基步骤而释放出所需中间体Vβ-3a-D-(I)-(a)＝CF2。
详细合成：
3-苄氧基-15-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-丁基]-雌-1，3，5(10)-
三烯-17-酮
向中间体XXXIβ-4c(108mg；0.25mmol)和咪唑(41.0mg；0.60mmol)在DMF(1ml)中的溶液中，滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.30ml；0.30mmol；在THF中1M)。在室温下搅拌16小时后，反应混合物被倾倒在H2O中，然后用DCM萃取。有机相在MgSO4上干燥。在溶剂的除去后，油性残留物由柱色谱法(SiO2，DCM)提纯而得到无色油形式的3-苄氧基-15-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-丁基]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(126mg，92％)。
[4-(3-苄氧基-17-二氟亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁氧
基]-叔丁基二甲基硅烷
将二异丙基胺化锂(0.60ml；1.08mmol；在THF/庚烷/乙基苯中1.8M浓度)滴加到二氟甲基-膦酸二乙酯(204mg；1.08mmol)在-78℃的THF(3ml)中的溶液中。随后，将在前面的反应步骤获得的酮(148mg；0.27mmol)在THF(4ml)中的溶液添加进去，混合物搅拌30分钟，然后进一步搅拌直至混合物升至室温为止。混合物在回流下加热5小时，冷却至室温。在添加水后，溶液用DCM萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥。在溶剂的除去后，残留物由柱色谱法(SiO2，DCM/己烷1∶2)提纯，得到[4-(3-苄氧基-17-二氟亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁氧基]-叔丁基二甲基硅烷(107mg，68％)，为无色油。
4-(3-苄氧基-17-二氟亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁-1-醇 XXXIβ-4c-D-(I)-(a)＝CF2
所获得的TBDMS-乙醚(97.0mg；167μmol)在TBAF(1ml；1mmol；在THF中1M)的溶液在室温下搅拌4小时。反应混合物被倾倒在水中，然后用DCM萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥。在除去溶剂后，残留物用柱色谱法(SiO2，DCM)提纯而得到黄色固体形式的XXXIβ-4c-D-(I)-(a)＝CF2(76.0mg，98％)。
4-(3-苄氧基-17-二氟亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酸
IVβ-3c-D-(I)-(a)＝CF
2
在将醇XXXIβ-4c-D-(I)-(a)＝CF2溶于10ml丙酮中后，在0℃下添加琼斯试剂(1g CrO3，7ml H2O，3ml 100％H2SO4)，直至溶液保持红色为止。在搅拌10分钟后，任何过量的琼斯试剂通过添加异丙醇而破坏。在硅胶上过滤之后，该滤液被蒸干。残留物用DCM稀释和用水洗涤几次，在Na2SO4上干燥，再次蒸干。粗产物在没有任何提纯的情况下就可使用。
4-(17-二氟亚甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酰溴
Vβ-3a-D-(I)-(a)＝CF
2
将粗的苄基化的雌甾酮酸衍生物IVβ-3c-D-(I)-(a)＝CF2溶于10ml干燥DCM中，然后在环境温度下添加几滴BBr3。反应混合物搅拌1小时，然后在没有任何后处理的情况下直接用于附加的反应步骤中。
4-(3-苄氧基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15-基)-丁-1-醇
4-(3-羟基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15-基)-丁酰溴
XXXIβ-4c-D-(I)-(d)-CF3的合成是在4-步骤反应中，从中间化合物XXXIβ-4c开始来实现的，按照对于一般合成步骤D-(I)-(d)所述方法。随后，氟化的醇衍生物XXXI-4c-D-(I)-(d)＝CF3由琼斯氧化转化成游离酸，随后使用BBr3进行脱苄基步骤以释放出所需中间体Vβ-3a-D-(I)-(d)-CF3。
3-苄氧基-15-(4-羟基丁基)-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-
醇
将(三氟甲基)三甲基硅烷(7.60ml；15.0mmol；在THF中2M)添加到中间体XXXIβ-4c(1.08g；2.50mmol)在预先冷却到0℃的THF中的溶液中。在添加TBAF(60.0mg；0.63mmol)后，反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，和然后在RT下搅拌16小时。添加水，所得溶液用乙醚萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥。在除去溶剂后，将残留物溶于TBAF溶液(10.0ml；10.0mmol；在THF中1M)中，所得混合物在室温下搅拌4小时。添加水，所得溶液用乙醚萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥。残留油用柱色谱法(SiO2；醚/DCM 1∶1)提纯，得到标题化合物(942mg，75％)，为无色油。
2，2-二甲基丙酸4-(3-苄氧基-17-羟基-17-三氟甲基-雌
-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁基酯
将新戊酰氯(0.50ml；4.10mmol)滴加到3-苄氧基-15-(4-羟基丁基)-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(1.65g；3.28mmol)在0℃的吡啶(15ml)中的溶液中。在搅拌2小时后，反应混合物被倾倒在冰水中，然后搅拌另外一小时。在用DCM萃取后，合并的有机相在MgSO4上干燥。在蒸发溶剂后，残留物用柱色谱法(SiO2，DCM)提纯，得到标题化合物(1.85g，96％)，为无色油。
2，2-二甲基丙酸4-(3-苄氧基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)，16-四
烯-15-基)-丁基酯
将磷酰氯(0.25ml；200μmol)添加到2，2-二甲基丙酸4-(3-苄氧基-17-羟基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁基酯(80.0mg；136μmol)在吡啶(2.50ml)中的溶液中，所得混合物在回流状态下加热24小时。混合物冷却至室温，用冰水稀释，然后用乙醚萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥，蒸发掉溶剂。残留物用柱色谱法(SiO2，DCM)提纯，得到标题化合物(60.0mg，78％)，为无色油。
4-(3-苄氧基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15-基)-丁-1-醇
XXXIβ-4c-D-(I)-d-CF
3
将DIBAH(1.00ml；1.00mmol；在THF中1M)滴加到新戊酸酯(60.0mg；106μmol)在DCM(5ml)中的-78℃溶液中。在搅拌6小时后，添加1N HCl(20ml)和反应混合物用DCM萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥，蒸发掉溶剂。残留物用柱色谱法(SiO2，DCM)提纯，得到XXXIβ-4c-D-(I)-d-CF3(46.0mg，90)，为无色油。
4-(3-苄氧基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15-基)-丁酸
IVβ-3c-D-(I)-(d)-CF
3
在将180mg的醇XXXIβ-4c-D-(I)-(d)-CF3溶解在10ml丙酮中后，在0℃下添加琼斯试剂(1g CrO3，7ml H2O，3ml 100％H2SO4)，直至溶液保持红色为止。在搅拌10分钟后，任何过量的琼斯试剂通过添加异丙醇而破坏。在硅胶上过滤之后，该滤液被蒸干。残留物用DCM稀释和用水洗涤几次，在Na2SO4上干燥，再次蒸干。粗产物在没有任何提纯的情况下就可使用。
4-(3-羟基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酰溴
Vβ-3a-D-(I)-(d)-CF
3
将粗的苄基化的雌甾酮酸衍生物IVβ-3c-D-(I)-(d)-CF3溶于10ml干燥DCM中，然后在环境温度下添加几滴BBr3。反应混合物搅拌1小时，然后在没有任何后处理的情况下直接用于附加的反应步骤中。
IIIe.通式XV的任选2-取代的化合物(保护的胺构造单元)(n＝1-6)
保护的胺构造单元XV-1(n＝1)：
在结构式XV-1的胺构造单元的合成中的各个步骤被描述在以下反应路线13中。
反应路线13
将醛XIII-0b(PG＝CH3)或XIII-0c(PG＝苄基)溶解在苄胺中并且残留亚胺在THF中进行还原而得到苄胺XIV-1b(PG＝CH3)和XIV-1c(PG＝苄基)，它通过使用Pd/C和H2在5巴下被脱苄基得到XV-1b(PG＝CH3)和XV-1a(PG＝H)，然后溶于稀HCl中得到各自氯化铵XXIX-1b(PG＝CH3)和XXIX-1a(PG＝H)。标准提纯法失败，因为大概是这些铵盐的不稳定性。对于这些胺已知的是，这些应该被认为是HCl盐，因为游离胺不是稳定的(烯胺)，但是甚至该盐似乎是至少热敏感性的。粗反应混合物具有～90％的纯度(HPLC-MS)。
胺构造单元XVα-3：(n＝3)：
在结构式XVα-3的胺构造单元的合成中的各个步骤被描述在以下反应路线16中。
反应路线16：
通式(XIIIα-0)的受保护的醛衍生物通过维蒂希反应被转化成相应的氨基丙烯基(参见反应路线4)。该氨基丙烯基(XXXVII-3)随后被还原成通式XVα-3的15-氨基丙基衍生物。保护酮缩醇基团经由酸水解被转化成17-氧代基团。
相同类型的程序通过使用通式Hal(Ph)3P-(CH2)n＝3-5-R*的不同威蒂希试剂来实施，以便获得具有较长侧链的胺构造单元(即，n＝4，5或6)，其中R*例如表示-N＝P(Ph)3，-N3，或-NH-CO-O-CH3。
胺构造单元XVα-4：(n＝4)：
此外，该胺构造单元XVα-4b通过使用HalPh3P-CH2-CH2-CH2-N3作为威蒂希试剂，对应于反应路线16来合成。(LC-MS(ES+)：rt 4.57min，m/z(rel.Intens)386[(M+H)+，100％])
胺构造单元XVβ-4：(n＝4)：
在甾族核的C15原子上具有β构型的通式XVβ-4的胺构造单元的合成中的各个步骤被描述在下面的反应路线17中。
反应路线17
在第一步骤中，结构式XXXIβ-4的丁醇衍生物的17氧代官能团(对于XXXIβ-4的合成参见以上内容)被转化成酮缩醇基团(通式XXXIIβ-4的化合物)。然后，醇官能团有选择地被还原成醛，得到结构式XIIIβ-3的化合物。结构式XIIIβ-3的受保护的醛衍生物通过苄胺的加成和后续的还原(还原性的胺化作用)被转化成仲胺。仲胺的进一步还原释放出结构式XVβ-4的所需的、仍然受保护的胺构造单元。保护酮缩醇基团经由酸水解被转化成17-氧代基团。
相同类型的程序能够用于n＝5或6和用于在R1位内的其它取代基。
通式XXIX的胺构造单元(n＝1-6)
另外地，通式XXIX的胺构造单元的合成也能够从活化醇官能团和子序列取代反应开始来进行，并且根据下列一般的反应路线18，不需要雌酮-C17酮官能团的任何保护。
反应路线18
步骤C-具有R14＝H的通式C-(I)的中间体的合成
归入通式C-(I)中的其中R14表示H的中间体的合成完全公开于国际专利申请WO 2005/047303中，并且根据在一般流程图I到XV中描述的反应路线来进行。下表给出了所制备的举例性中间体的综述。在第一列中给出的数字对应于在国际专利申请WO 2005/047303中公开的化合物编号。
表1：通式VI的举例性中间体(酰胺衍生物)
表2：通式VII的中间体(酯衍生物)
表3：通式VIII的中间体(酮衍生物)
表4：通式XLI的中间体(酰肼衍生物)
表5：通式XVII的中间体(脲衍生物)
表6：通式XIX的中间体(磺酰胺衍生物)
表7：通式XX的中间体(氨基甲酸酯衍生物)
表8：通式XXII的中间体(氨基磺酸酯衍生物)
表9：通式XXIII的中间体(“逆”-酰胺衍生物)
表10：通式XXIV的中间体(“逆”-磺酰胺衍生物)
表11：通式XXV的中间体(磺酰脲衍生物)
表12：通式XXVI的中间体(“逆”-氨基甲酸酯衍生物)
表13：通式XXVII的中间体(“逆”-酯衍生物)
表14：通式XXVIII的中间体(磺酰基氨基甲酸酯衍生物)
中间体820至834-醇类
通式XXXI的下列雌甾酮-醇衍生物的合成已描述在节段“Intermediates，Chapter IV-Compounds of formula XXXI”。
中间体No.820：15α-羟甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIα-1a)
中间体No.821：15α-羟甲基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIα-1b)
中间体No.822：3-苄氧基-15α-羟甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIα-1c)
中间体No.823：3-羟基-15β-(3-羟丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-3a)
中间体No.824：15β-(3-羟丙基)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-3b)
中间体No.825：3-苄氧基-15β-(3-羟丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-3c)
中间体No.826：3-羟基-15β-(4-羟基丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-4a)
中间体No.827：15β-(4-羟基丁基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-4b)
中间体No.828：3-苄氧基-15β-(4-羟基丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-4c)
中间体No.829：3-羟基-15β-(5-羟基戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-5a)
中间体No.830：15β-(5-羟基戊基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-5b)
中间体No.831：3-苄氧基-15β-(5-羟基戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-5c)
中间体No.832：3-羟基-15β-(6-羟基己基)-3-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-6a)
中间体No.833：15β-(6-羟基己基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-6b)
中间体No.834：3-苄氧基-15β-(6-羟基己基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-6c)
表15：通式XXX的中间体(醚衍生物)
实施例
为了更完全举例说明本发明的性质和实施本发明的方式，给出下列实施例，但它们不应该认为是限制性的。
I.在甾族核的C2位上含有附加取代基的化合物
实施例1：N-苄基-4-(2-乙基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15B-基)-丁酰胺
实施例1是根据流程图I b通过酰胺偶联从中间化合物(IVb-(C2-C)-3a)获得的：在N2气氛中在0℃下将化合物(IVb-(C2-C)-3a)(100mg，0.26mmol)溶于由EtOAc(35ml)，苄胺(0.26mmol)，TEA(0.52mmol)以及丙膦酸酐(T3P)在EtOAc中的溶液(50w/w％，0.52mmol)组成的混合物中。在环境温度下搅拌2小时后，将反应混合物倾倒在水(50ml)中，然后用EtOAc(25ml)稀释。水层用NaHCO3水溶液中和至pH 8，分离和用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤并在Na2SO4上干燥。有机层真空浓缩，在柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝100/0到95/5)之后，得到化合物No.1(56mg，0.12mmol，46％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(s，3H，Steroid-CH3)，1.22(t，J＝7.4Hz，3H，乙基)，1.3-1.8(m，11H，甾类(Steroid))，2.2-2.42(m，8H，甾类)，2.60(q，J＝7.4Hz，2H，乙基)，2.8-2.88(m，2H，甾类)，4.44(d，J＝5.8Hz，2H，CH2-Ph)，4.64(bs，1H，OH)，5.67(bs，1H，NH)，6.53(s，1H，甾类-Ar-H)，7.03(s，1H，甾类-Ar-H)，7.23-7.34(m，5H，Bn)ppm。
实施例2：N-苄基-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
实施例2是根据流程图Ib通过酰胺偶联从中间化合物(IVb-(C2-G)-3a)获得的：在N2气氛中将化合物(IVb-(C2-G)-3a)(500mg，1.25mmol)溶于由EtOAc(25ml)，苄胺(2.50mmol)，TEA(3.75mmol)以及丙膦酸酐(T3P)在EtOAc中的溶液(50w/w％，1.50mmol)组成的混合物中。在反应混合物在环境温度下搅拌1小时之后，它在45℃下搅拌16小时。让反应混合物达到环境温度，倾倒在水(50ml)中，然后用EtOAc(25ml)稀释。水层被分离和用EtOAc萃取。合并有机层用1M HCl水溶液洗涤，用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。有机层真空浓缩，在柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝97.5/2.5)之后得到化合物No.2(370mg，0.756mmol，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，3H)，0.98(s，3H)，1.3-1.6(m，4H)，1.6-1.8(m，7H)，1.90(d，1H)，2.00(d，1H，宽)，2.2-2.5(m，7H)，2.58(t，2H)，2.7-2.9(m，2H)，4.23(d，2H)，4.97(s，1H，宽)，5.72(t，1H，宽)，6.50(s，1H)，7.00(s，1H)，7.2-7.3(m，5H)ppm。
实施例3：N-苄基-4-(3-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
实施例3是通过使用对于实施例1所述的程序，根据流程图Ib由酰胺偶联从中间化合物(IVb-(C2-F)-3a)获得的。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(s，3H，甾类-CH3)，1.2-2.0(m，11H，甾类)，2.2-2.42(m，7H，甾类)，2.84(m，4H，甾类)，3.41(s，3H，OMe)，3.67(m，2H，OCH2)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H，CH2-Ph)，5.71(bm，1H，OH或NH)，6.67(s，1H，甾类-Ar-H)，6.94(s，1H，甾类-Ar-H)，7.25-7.34(m，5H，Bn)，7.96(s，1H，OH或NH)ppm。
实施例4：N-苄基-4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
实施例4是根据流程图Ib通过酰胺偶联从中间化合物(IVb-(C2-B)-3a)开始来获得的。将0.07mmol(IVb-(C2-B)-3a)，0.077mmol HOBT，0.231mmol NMM和0.154mmol EDCI在5ml DCM中的溶液添加到0.07mmol的苄胺中。反应混合物在环境温度下搅拌24小时。在真空中在40℃下除去溶剂。然后添加4ml EtOAc和4ml水。在强烈搅拌2分钟后，有机相被分离，用Na2SO4干燥和在40℃下真空蒸发。粗产物用2ml THF，10mg LiOH和0.5ml水处理。在蒸发和进一步萃取(EtOAc和0.1M KHSO4)后，添加50mg的聚合物结合的三氨基乙基胺(trisaminoeethlyamine)。在过滤和蒸干之后，获得化合物No.4(HPLC Rt＝3.79)。
实施例5：2-乙基-3-羟基-15B-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
实施例5是从中间化合物(IVb-(C2-C)-3a)开始制备的，后者根据流程图Ib通过与吗啉进行酰胺偶联和按照以上对于实施例2所述的方法(化合物(IVb-(C2-C)-3a)(110mg，0.28mmol)，EtOAc(30ml)，吗啉(0.28mmol)，TEA(0.57mmol)，T3P(0.34mmol)被转化成所需的酰胺。在柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝100/0至95/5)之后获得化合物No.5(68mg，0.15mmol，54％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.01(s，3H，甾类-CH3)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H，乙基)，1.3-2.0(m，11H，甾类)，2.2-2.42(m，7H，甾类/吗啉)，2.60(q，J＝7.7Hz，2H，乙基)，2.82-2.90(m，2H，甾类)，3.44-3.50(m，2H)，3.6-3.70(m，6H，吗啉)，4.61(s，1H，OH)，6.53(s，1H，甾类-Ar-H)，7.04(s，1H，甾类-Ar-H)ppm。
实施例6：3-羟基-15B-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
实施例6是按照以上对于实施例2所述的方法从中间化合物(IVb-(C2-G)-3a)开始制备的，后者根据流程图Ib通过用吗啉进行酰胺偶联被转化成所需酰胺(化合物(IVb-(C2-G)-3a)(500mg，1.25mmol)，EtOAc(25ml)，吗啉(2.5mmol)，TEA(3.75mmol)，T 3P(1.5mmol)。化合物No.6(225mg，0.481mmol，38％)是在柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝97.5/2.5)之后获得的。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(t，3H)，1.01(s，3H)，1.3-1.8(m，11H)，1.90(d，1H)，2.00(d，1H，宽)，2.2-2.5(m，7H)，2.35(t，2H)，2.8-3.0(m，2H)，3.45(t，2H)，3.6-3.70(m，6H)，5.30(s，1H)，6.54(s，1H)，7.00(s，1H)ppm。
实施例7：
3-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
实施例7是根据流程图Ib通过酰胺偶联从中间化合物(IVb-(C2-F)-3a)获得的：在N2气氛中在0℃下将化合物(IVb-(C2-F)-3a)(85mg，0.221mmol)溶于由EtOAc(40ml)，吗啉(0.24mmol)，TEA(0.44mmol)和T3P在EtOAc中的溶液(50w/w％，0.26mmol)组成的混合物中。在环境温度下搅拌16小时后，将反应混合物倾倒在水(100ml)中，然后用EtOAc(50ml)稀释。水层用NaHCO3水溶液中和到pH 8，分离和用EtOAc萃取(3×50ml)。合并的有机层用水洗涤(50ml)，然后在Na2SO4上干燥。有机层真空浓缩，在柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝99/1到94/6)之后得到化合物No.7(43mg，0.088mmol，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.00(s，3H，甾类-CH3)，1.2-2.05(m，9H，甾类)，2.2-2.44(m，8H，甾类+吗啉)，2.81(m，4H，甾类)，3.40(s，3H，OMe)，3.45(t，J＝4.7Hz，2H，OCH2)，3.57-3.72(m，8H，吗啉)，6.67(s，1H，甾类-Ar-H)，6.94(s，1H，甾类-Ar-H)，7.97(s，1H，OH或NH)ppm。
实施例8：3-羟基-2-甲氧基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
实施例8是从中间化合物(IVb-(C2-B)-3a)开始制备的，后者根据流程图Ib通过用吗啉进行酰胺偶联和按照以上对于实施例4所述的方法，使用0.07mmol的(IVb-(C2-B)-3a)和0.07mmol吗啉，被转化成所需的酰胺，得到化合物No.4。
13C NMR(126MHz，氯仿-d)：ppm 17.7(q，1C)25.1(t，1C)25.8(t，1C)26.8(t，1C)28.7(t，1C)30.9(t，1C)32.8(t，1C)33.9(t，1C)34.4(d，1C)36.0(d，1C)41.9(t，1C)42.7(t，1C)44.8(d，1C)45.9(t，1C)47.1(s，1C)52.8(d，1C)56.1(d，1C)66.6(t，1C)66.9(t，1C)107.8(d，1C)114.6(d，1C)129.2(s，1C)131.4(s，1C)143.7(s，1C)144.7(s，1C)171.2(s，1C)220.9(s，1C)
1H NMR(501MHz，氯仿-d)：ppm 1.02(s，3H)1.32-1.85(m，7H)1.87-1.95(m，1H)1.98-2.06(m，1H)2.25-2.51(m，5H)2.75-2.92(m，2H)3.42-3.51(m，2H)3.57-3.72(m，6H)3.86(s，3H)5.52(s，1H)6.67(s，1H)6.78(s，1H)
实施例9：
4-(2-乙基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺
实施例9是按照以上对于实施例2所述的方法从中间化合物(IVb-(C2-C)-3a)开始制备的，后者根据流程图Ib通过与2-氨基-5-甲基噻唑进行酰胺偶联被转化成所需的酰胺：(化合物(IVb-(C2-C)-3a)(730mg，1.89mmol)，EtOAc(150ml)，2-氨基-5-甲基噻唑(1.89mmol)，TEA(3.79mmol)，T 3P(2.27mmol)。在从DCM中重结晶之后获得化合物No.9(280mg，0.58mmol，31％)。
1H-NMR(300MHz，d-DMSO)：δ0.90(s，3H，甾类-CH3)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H，乙基)，1.2-1.4(m，4H，甾类)，1.44-1.74(m，6H，甾类)，1.82-1.93(m，1H，甾类)，2.1-2.7(m，14H，甾类)，6.43(s，1H，甾类-Ar-H)，6.89(s，1H，甾类-Ar-H)，7.08(d，J＝1.0Hz，1H，噻唑-H)，8.82(bs，1H，NH或OH)，11.82(bs，1H，NH或OH)ppm。
实施例10：
4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺
实施例10是从中间化合物(IVb-(C2-B)-3a)开始制备的，后者根据流程图Ib进行酰胺偶联和按照以上对于实施例4所述的方法，使用0.07mmol的(IVb-(C2-B)-3a)和0.07mmol 2-氨基-5-甲基噻唑，被转化成所需的酰胺，得到化合物No.10(33.7mg，MS 484，Rt 3.86)。
其它化合物
编号11到28和落入通式(I)的范围内的各种化合物，其中X-A-Y表示-CO-NR4，R1表示H，R14表示-O-CH3，C15在β位被取代和n是3，通过使用根据一般流程图Ib的反应和按照实施例4中所述的方法，由平行化学过程来制备。
表16
编号29到89和落入通式(I)的范围内的各种化合物，其中X-A-Y表示-CO-NR4，R1表示H，和n是3，通过使用根据一般流程图Ib的反应由平行化学过程来制备。
合成规程：将0.07mmol的各胺称量加入到反应烧瓶中。将0.07mmol的各自甾族构造单元(IVb-(C2-G)-3a)，(IVa-(C2-D)-3a)，和(IVa-(C2-B)-3a)在5ml DCM中的溶液添加进去。然后，添加0.077mmol聚合物结合的HOBT，0.231mmol聚合物结合的NMM和0.154mmol聚合物结合的EDCI。反应混合物在环境温度下搅拌24小时。然后，反应混合物进行过滤，用1ml DCM洗涤两次，然后蒸干。粗产物用2ml THF，10mg LiOH和0.5ml水处理。在蒸发和进一步萃取(EtOAc和0.1M KHSO4)之后，添加约50mg的聚合物结合的三氨基乙基胺(trisaminoeethlyamine)，在过滤和蒸干后得到所需的产物。
表17
II.含有甾族核的C17氧代官能团的取代的化合物
实施例90：
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
实施例90是根据在节段D-(I)-(b)中描述的反应，从中间体No.1(3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-1-酮)制备的：向雌酮衍生物(106mg；250μmol)在Deoxofluor(0.96ml；5.00mmol)中的溶液中添加一滴乙醇；溶液在室温下搅拌5天。随后，添加DCM(10ml)和该产物通过添加饱和NaHCO3溶液在冰冷却下进行水解。为了后处理，分离出有机相，剩余水相用DCM萃取。合并的DCM级分在MgSO4上干燥。在蒸发和后续的用柱色谱法(DCM/醚1∶1)提纯后，获得81mg的无色固体(MW 489.64)。
13C NMR(126MHz，CHLOROFORM-d)：δppm 17.0(q，J(C，F)，1C)24，5(t，1C)25.0(t，1C)27，4(t，1C)29.3(t，J(C，F)，1C)30.7(t，1C)31.7(t，1C)32，9(d，J(C，F)，1C)34.4(t，1C)35.9(d，1C)39.7-40.5(t，J(C，F)，1C)42.0(t，1C)44.1(d，1C)45.2(t，1C)46，1(s，J(C，F)，1C)50，3(d，J(C，F)，1C)66.7(t，1C)67.0(t，1C)112.7(d，1C)115.3(d，1C)126.0(d，1C)132.3(s，1C)138.0(s，1C)153.9(s，1C)171.5(s，1C)
1H NMR(501MHz，CHLOROFORM-d)：δppm 0.99(s，3H)1.23-2.5(m，18H)2.82(m，2H)3.43-3.52(m，2H)3.59-3.73(m，6H)5.66(br.s.，1H)6.57(d，J＝2.55Hz，1H)6.63(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)7.10(d，J＝8.5Hz，1H)
实施例91：
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
实施例91是按照实施例90中所述方法从名称为3-羟基-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的中间体No.40制备的。
13C NMR(126MHz，CHLOROFORM-d)：δppm 14.9(q，J(C，F)＝3.89Hz，1C)23.8(t，1C)26.2(t，1C)27.6(t，1C)28.6(t，J(C，F)＝4.67Hz，1C)29.7(t，1C)33.2(t，1C)35.9(d，J(C，F)＝6.75Hz，1C)36.8(t，1C)39.4(d，1C)39.5-40.0(t，J(C，F)，1C)42.1(t，1C)43.8(d，1C)46.1(t，1C)46.8(s，J(C，F)＝19.98Hz，1C)53.1(d，J(C，F)＝4.15Hz，1C)66.6(t，1C)66.9(t，1C)113.1(d，1C)115.1(d，1C)126.8(d，1C)128.9-133.4(s，J(C，F)，1C)131.5(s，1C)137.5(s，1C)154.0(s，1C)171.8(s，1C)
1H NMR(501MHz，CHLOROFORM-d)：δppm 0.92(s，3H)1.19-1.36(m，3H)1.38-1.50(m，1H)1.51-1.83(m，7H)1.86-1.99(m，2H)2.13-2.23(m，1H)2.28-2.53(m，4H)2.70-2.83(m，2H)3.43-3.52(m，2H)3.59-3.73(m，6H)6.06(br.s.，1H)6.55(d，J＝2.75Hz，1H)6.64(dd，J＝8.54，2.75Hz，1H)7.12(d，J＝8.24Hz，1H)
实施例92：
4-(17-氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15β-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
实施例92是在实施例No.91的合成过程中作为副产物分离的。
1H NMR(501MHz，CHLOROFORM-d)：δppm 0.99(s，3H)1.23-1.85(m，9H)1.93-2.00(m，1H)2.12-2.20(m，1H)2.25-2.48(m，5H)2.68-2.84(m，2H)3.44-3.53(m，2H)3.63-3.70(m，6H)4.83-4.87(m，1H)6.55(d，J＝2.4Hz，1H)6.63(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)7.08(d，J＝8.5Hz，1H)
13C NMR(126MHz，CHLOROFORM-d)：δppm 17.1(q，JC，F＝4.2Hz，1C)23.3(t，1C)26.4(t，1C)27.8(t，1C)29.7(t，1C)32.9(t，1C)33.3(t，1C)34.2(t，1C)37.8(d，1C)40.4(d，JC，F＝5.7Hz，1C)42.1(t，1C)44.3(s，JC，F＝20.5Hz，1C)44.4(d，1C)46.1(t，1C)57.9(d，JC，F＝5.2Hz，1C)66.6(t，1C)66.9(t，1C)104.2(d，JC，F＝8.0Hz，1C)112.9(d，1C)115.1(d，1C)126.3(d，1C)131.8(s，1C)137.4(s，1C)154.1(s，1C)170.7(s，JC，F＝289.9Hz，1C)172.0(s，1C)
实施例93：
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
实施例93是根据一般流程图Ib和按照实施例4的合成所述的方法，通过用2-氨基-5-甲基噻唑进行酰胺偶联，从中间体IVβ-2a-D1F2制备的。
1H NMR(501MHz，DMSO-d6)：δppm 1.01(s，3H)1.28-1.37(m，2H)1.47-1.74(m，5H)1.86-1.96(m，1H)1.97-2.04(m，1H)2.06-2.22(m，3H)2.24-2.39(m，6H)2.40-2.48(m，1H)2.68-2.84(m，2H)6.47(d，J＝2.4Hz，1H)6.52(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)7.01-7.05(m，1H)7.09-7.11(m，1H)8.96-9.03(m，1H)11.86(s，1H)
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δppm 11.0(q，1C)16.6-16.7(q，JC，F，1C)24.5(t，1C)26.8(t，1C)26.8(t，1C)28.8(t，1C)30.4(t，JC，F＝4.9Hz，1C)33.4(d，JC，F＝6.7Hz，1C)34.2(t，1C)35.5(d，1C)38.5-38.8(t，JC，F，1C)43.7(d，1C)44.5-45.0(s，JC，F，1C)49.7(d，JC，F＝4.9Hz，1C)112.6(d，1C)114.9(d，1C)125.6(d，1C)125.9(s，1C)130.1(s，1C)130.6-134.7(s，JC，F，1C)134.6(d，1C)137.1(s，1C)155.0(s，1C)156.1(s，1C)170.7(s，1C)
实施例94：
4-(17-三氟甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15β-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
实施例94是根据一般流程图Ia，由酰胺偶联从中间体Vβ-3a-D-(I)-(d)-CF3制备的：向Vβ-3a-D-(I)-(d)-CF3在DCM中的溶液中添加大量过量的Hünig碱N(iPr)2Et和吗啉。溶液在环境温度下搅拌一夜。在用另外的DCM稀释和用1M KHSO4洗涤两次之后，有机层在Na2SO4上干燥和蒸干。粗物质由使用DCM/EtOAc的快速色层分离法和由制备性HPLC提纯，得到15mg的化合物No.95，为白色固体。
13C NMR(126MHz，CHLOROFORM-d)：δppm 22.2(q，1C)24.7(t，1C)25.6(t，1C)27.3(t，1C)29.1(t，1C)29.3(t，1C)33.1(t，1C)35.1(d，1C)36.1(t，1C)42.1(t，1C)44.2(d，1C)44.6(d，1C)46.1(t，1C)46.3(s，1C)57.6(d，1C)66.7(t，1C)67.0(t，1C)112.7(d，1C)115.3(d，1C)122.4-124.8(s，1C)125.8(d，1C)132.5(s，1C)137.9(s，1C)138.5(d，J＝5.7Hz，1C)143.3-144.3(s，1C)153.9(s，1C)171.5(s，1C)
1H NMR(501MHz，CHLOROFORM-d)：δppm 1.14(s，3H)1.32-1.78(m，8H)1.84(dd，J＝11.9，7.3Hz，1H)1.95-2.04(m，2H)2.27-2.36(m，4H)2.57-2.64(m，1H)2.80-2.88(m，2H)3.44-3.51(m，2H)3.62-3.71(m，6H)5.40-5.73(m，1H)6.45-6.48(m，1H)6.58(d，J＝2.7Hz，1H)6.63(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)7.09(d，J＝8.2Hz，1H)
实施例95：
4-(17-二氟亚甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
实施例95是根据一般流程图Ia由酰胺偶联从中间体Vβ-3a-D-(I)-(a)＝CF2制备的：向Vβ-3a-D-(I)-(a)＝CF2在DCM中的溶液中添加大量过量的Hünig碱N(iPr)2Et和吗啉。溶液在环境温度下搅拌一夜。在用另外的DCM稀释和用1M KHSO4洗涤两次之后，有机层在Na2SO4上干燥和蒸干。粗物质由使用DCM/EtOAc的快速色层分离法和由制备性HPLC提纯，得到15mg的化合物No.95，为白色固体。
1H NMR(501MHz，CHLOROFORM-d)：δppm 1.05(s，3H)1.18-1.30(m，1H)1.32-1.81(m，7H)1.87-1.97(m，1H)2.03-2.15(m，2H)2.18-2.36(m，4H)2.53-2.68(m，1H)2.77-2.91(m，2H)3.43-3.53(m，2H)3.59-3.72(m，6H)5.53(br.s.，1H)6.57(d，J＝2.44Hz，1H)6.63(dd，J＝8.39，2.59Hz，1H)7.11(d，J＝8.24Hz，1H)
13C NMR(126MHz，CHLOROFORM-d)：δppm 20.9(q，J(C，F)＝2.60Hz，1C)25.3(t，1C)26.2(t，1C)27.5(t，1C)29.5(t，1C)31.0(t，1C)31.3(t，1C)33.1(t，1C)35.8(d，1C)37.7(d，1C)38.0(t，J(C，F)＝4.15Hz，1C)42.1(t，1C)42.3(s，J(C，F)＝2.98Hz，1C)44.3(d，1C)46.1(t，1C)57.7(d，1C)66.7(t，1C)67.0(t，1C)99.2(s，J(C，F)＝17.26Hz，1C)112.7(d，1C)115.3(d，1C)126.0(d，1C)132.5(s，1C)138.0(s，1C)148.3-153.0(s，J(C，F)，1C)153.8(s，1C)171.7(s，1C)
实施例96：
4-(17-二氟亚甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
实施例96能够根据在节段D-(I)-(a)/1中描述的反应，从名称为通式(VIα-3a)-40的3-羟基-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的中间体No.40制备的。
实施例97：
4-(17-三氟甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15α-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
实施例97能够根据在节段D-(I)-(d)/3中描述的反应，从名称为通式(VIα-3a)-40的3-羟基-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的中间体No.40制备的。
实施例98：
4-(17-三氟甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
实施例98能够根据在节段D-(I)-(c)/3中描述的最后反应阶段从实施例16制备。
实施例99：
4-(17-二氟甲基-2-乙基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺
实施例99能够是根据在节段D-(I)-(c)/2中描述的反应，从作为离析物的实施例9的(4-(2-乙基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺)开始制备的。
实施例100：
4-(17-二氟甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15β-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
实施例100能够根据在节段D-(I)-(d)/2中描述的反应路线，从实施例95的(4-(17-二氟亚甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮)开始制备的。
其它化合物
编号为101到138并且在通式(I)的范围内的各种化合物，其中X-A-Y表示-CO-NR4，R1表示-H，R14表示-H，和C17酮官能团被二氟基团替代，是使用根据一般流程图Ib的反应，通过平行化学过程，分别从早已氟化的中间体IVα-3a-D1F2和IVβ-2a-D1F2开始制备的。
合成规程：将0.07mmol的各自胺称量加入到反应烧瓶中。将0.07mmol的各自甾族构造单元(IVα-3a-D1F2和IVβ-2a-D1F2)，0.077mmolHOBT，0.231mmol NMM和0.154mmol聚合物结合的EDCI在5ml DCM中的溶液添加进去。反应混合物在环境温度下搅拌24小时。在真空离心机中在40℃下除去溶剂。然后添加4ml EtOAc和4ml H2O。两相剧烈搅拌2分钟，然后有机相用Na2SO4干燥并在真空离心机中在40℃下蒸发。在粗产物用2ml THF，10mg LiOH和0.5ml水处理之后，溶剂被蒸发和该残留物进一步被萃取(EtOAc和0.1M KHSO4)。然后，添加50mg聚合物结合的三氨基乙基胺(trisaminoeethlyamine)，在过滤和蒸干之后得到所需产物。如果仍然需要，产物进一步由快速色层分离法(4g硅胶，洗脱剂EtOAc/环己烷)提纯。
表18：
III.具有稠合到甾族D-环上的杂环的化合物
实施例151到165是通过使用在节段D-(II)中描述的反应路线，从相应中间体(例如NO.1，3A，39，1，40等)制备的。另外地，取决于C15侧链的性质，一些的反应阶段必须在引入了杂环体系之后进行，即15，16-不饱和的中间体(X)被衍生化成合适的酸或链烯基中间体(参见例如反应路线7B，7C，8A和8B)。然后，该杂环体系被引入，它包括连接于D-环上的C16-C17碳原子。所获得的中间体然后用于C15侧链的进一步改性和酰胺化(R2/R4取代基的引入)。最终在C3位上的保护基团被劈裂。
实施例151和152：
N-苄基-4-(3-羟基-(17，16-c)-(1′-甲基)-吡唑基-雌-1，3，5(10)-三
烯-15β-基)-丁酰胺
N-苄基-4-(3-羟基-(17，16-c)-(2′-甲基)-吡唑基-雌-1，3，5(10)-三
烯-15β-基)-丁酰胺
从中间化合物Xc开始，通过使用根据反应路线7C的步骤1的烯丙基溴的1，4-加成，随后根据D-(II)-(a)的吡唑-环的构造，将烯丙基侧链引入到C15位。用甲基肼闭环，得到相应异构体的混合物。烯丙基转化成N-苄基-丁酰胺侧链的过程是根据反应路线7C的步骤2-4和根据在一般流程图Ib中描述的反应通过与苄胺反应来进行的。最终所得异构体由制备性HPLC分离。
实施例151：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.10-1.20(s，3H)，1.20-2.32(m，17H)，2.68-2.88(m，3H)，3.72-3.80(s，3H)，4.24-4.40(dd，2H)，6.48-6.52(s，1H)，6.52-6.60(d，1H)，6.96-7.08(d，1H)，7.08-7.28(m，6H)。
实施例152：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.08-1.16(s，3H)，1.16-2.40(m，17H)，2.68-2.88(m，3H)，3.72-3.84(s，3H)，4.24-4.44(dd，2H)，6.44-6.54(s，1H)，6.54-6.60(d，1H)，7.00-7.12(d，1H)，7.12-7.32(m，6H)。
实施例153和154：
3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-(1′-甲基)-吡唑
3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-(2′-甲基)-吡唑
实施例153和154是通过将吗啉用作酰胺偶联步骤的胺，根据对于实施例151和152所述的程序来制备的。
实施例153：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.04-1.20(s，3H)，1.24-1.84(m，9H)，2.00-2.52(m，8H)，2.88-2.96(m，3H)，3.40-3.70(m，8H)，3.70-3.92(s，3H)，6.22-6.44(m，2H)，6.96-7.12(d，1H)，7.20-7.28(s，1H)。
实施例154：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.16-1.22(s，3H)，1.22-1.88(m，9H)，2.04-2.56(m，8H)，2.76-2.96(m，3H)，3.48-3.70(m，8H)，3.72-3.84(s，3H)，6.48-6.60(m，2H)，7.00-7.12(d，1H)，7.16-7.24(s，1H)。
实施例155和156：
N-苄基-4-(3-羟基-(17，16-c)-(1′-甲基)-吡唑基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
N-苄基-4-(3-羟基-(17，16-c)-(2′-甲基)-吡唑基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
从中间化合物Xc开始，通过使用根据反应路线8B的步骤1和2的烯丙基溴的1，2-加成和用氢化钾的后续重排，随后根据D-(II)-(a)的吡唑-环的构造，将烯丙基侧链引入到C15位。用甲基肼闭环，得到相应异构体的混合物。烯丙基转化成N-苄基-丁酰胺侧链的过程是根据反应路线8B的步骤3-5和根据在一般流程图I b中描述的反应通过与苄胺反应来进行的。最终所得异构体由制备性HPLC分离。
实施例155：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94-1.04(s，3H)，1.20-2.50(m，17H)，2.60-2.88(m，3H)，3.72-3.84(s，3H)，4.28-440(s，2H)，6.40-6.50(s，1H)，6.52-6.60(d，1H)，7.04-7.12(d，1H)，7.14-7.36(m，5H)。
实施例156：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96-1.08(s，3H)，1.24-2.48(m，17H)，2.64-2.88(m，3H)，3.72-3.84(s，3H)，4.28-4.44(s，2H)，6.40-6.50(s，1H)，6.50-6.60(d，1H)，7.00-7.12(d，1H)，7.12-7.36(m，5H)。
实施例157和158：
3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-(1′-甲基)-吡唑
3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-(2′-甲基)-吡唑
实施例157和158是通过将吗啉用作酰胺偶联步骤的胺，根据对于实施例155和156所述的程序来制备的。
实施例157：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96-1.08(s，3H)，1.12-2.36(m，17H)，2.72-2.96(m，3H)，3.50-3.72(m，8H)，3.76-3.86(s，3H)，6.44-6.50(s，1H)，6.52-6.60(d，1H)，7.04-7.12(d，1H)，7.24-7.30(s，1H)。
实施例158：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92-1.08(s，3H)，1.24-2.56(m，17H)，2.68-2.92(m，3H)，3.22-3.70(m，8H)，370-3.88(s，3H)，6.40-6.48(s，1H)，6.48-6.60(d，1H)，7.00-7.10(d，1H)，7.12-7.22(s，1H)。
实施例159和160
4-(3-羟基-(17，16-c)-(1′-甲基)-吡唑基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-丁酰胺
4-(3-羟基-(17，16-c)-(2′-甲基)-吡唑基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-丁酰胺
实施例159和160是将2-氨基-5-甲基噻唑用于酰胺偶联步骤，根据对于实施例155和156描述的程序来制备的。
实施例159：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.80-0.90(s，3H)，0.90-2.48(m，20H)，2.56-2.80(m，3H)，3.60-3.68(s，3H)，6.36-6.42(s，1H)，6.44-6.52(d，1H)，6.84-6.92(s，1H)，6.96-7.04(m，2H)。
实施例160：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.84-0.96(s，3H)，0.96-2.48(m，20H)，2.58-2.80(m，3H)，3.60-3.72(s，3H)，6.36-6.44(s，1H)，6.44-6.56(d，1H)，6.84-6.92(s，1H)，6.96-7.04(d，1H)，7.04-7.08(s，1H)。
实施例161：
3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-异唑
从中间化合物Xc开始，通过使用根据反应路线7C的步骤1的烯丙基溴的1，4-加成，随后根据D-(II)-(c)的
唑-环的构造(羟胺用于闭环)，将烯丙基侧链引入到C15位。烯丙基转化成4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基侧链的过程是根据反应路线7C的步骤2-4和根据在一般流程图Ib中描述的反应通过与吗啉的酰胺偶联来进行的。
实施例162：
3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-吡唑
从中间化合物Xc开始，通过使用根据反应路线7C的步骤1的烯丙基溴的1，4-加成，随后根据D-(II)-(a)的吡唑-环的构造(苄基肼用于闭环)，将烯丙基侧链引入到C15位。烯丙基转化成4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基侧链的过程是根据反应路线7C的步骤2(易位)和3(皂化)，和根据在一般流程图Ib的与吗啉的酰胺偶联来进行的。最终，双键的还原和脱苄基作用得到所需的终产物No.162。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.08-1.20(s，3H)，1.22-2.48(m，17H)，2.72-3.00(m，3H)，3.40-3.76(m，8H)，6.52-6.56(s，1H)，6.56-6.60(d，1H)，7.00-7.12(d，1H)，7.22-7.28(s，1H)。
IV.在R
1
中含有氨基磺酸酯，氨基甲酸酯，膦酸酯，硫代膦酸酯，磺
酸酯，磷酸酯或硫酸酯的化合物
实施例163：3-氨基磺酸酯-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
实施例163是通过将氨基磺酰氯用作氨基磺酰化试剂从通式(VIβ-3a)-1的中间体No.1制备的，名称为3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
实施例164：3-硫酸酯-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
实施例164是通过使用三氧化硫-三乙胺复合物从通式(VIβ-3a)-1的中间体No.1制备的，该中间体名称为3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮：雌酮衍生物(VIβ-3a)-1(0.25mmol)和三氧化硫-三乙胺复合物(54.4mg，0.30mmol，“Fluka”)在无水DMF(1ml)中在室温下搅拌一夜。添加大约0.3g硅胶(用于柱色谱法)，在高真空下和在35℃下除去溶剂。将剩余粉末填充在预填装了约6g硅胶的柱中。进行快速色层分离，获得所需的三乙基铵苯酚硫酸盐。
生物试验材料和方法
1.17β-羟甾醇脱氧酶1型酶的抑制
17β-HSD1提纯：由“Bac to Bac Expression System”(Invitrogen)产生重组体杆状病毒。重组体杆粒通过使用“Cellfectin Reagent”(Invitrogen)被转染到Sf9昆虫细胞中。采集60h后期细胞；按照Puranen等人(1994)描述的方法分离微粒体部分。等分部分被冷冻贮存，直到酶活性的测定前为止。
分析-重组体人17β-羟甾醇脱氢酶1型的抑制：重组蛋白质(0.1μg/ml)在1μM或0.1μM的浓度的潜在抑制剂存在下，在室温下在有30nM 3H-雌甾酮和1mM NADPH的20mM KH2PO4 pH 7.4中培养30分钟。在DMSO中制备抑制剂贮备溶液。DMSO的最终浓度在全部样品中被调节到1％。通过10％三氯乙酸(最终浓度)的添加来停止酶反应。样品在微量滴定板中在4000rpm下离心处理10分钟。上层清液被施加于在装有Waters Sentry Guard column的Waters Symmetry C18柱上的反相HPLC。在室温下，在作为运动溶剂的乙腈∶水48∶52的1ml/min流速下进行等浓度HPLC实验。放射性在洗脱液中由PackardFlow Scintillation Analyzer监测。雌甾酮和雌二醇的总放射性是在每一样品中测定的并且从雌甾酮到雌二醇的百分转化率是根据下面公式计算的：
％抑制计算如下：％抑制＝100-％转化率
该数值“％抑制率”是对于举例化合物测定的，并且结果列于表19中。
表19：17β-HSD酶I型的抑制
2.雌激素受体结合分析
本发明化合物对于雌激素受体α和对于雌激素受体β的结合亲合性可以根据Koffman等人(1991)描述的活体外ER(雌激素受体)结合分析来测定。另外地，雌激素受体结合分析可以根据国际专利申请WO00/07996来进行。
3.雌激素受体转移活化(transactivation)分析
对于雌激素受体显示出结合亲合性的本发明化合物可以进一步针对它们各自的雌激素的或抗雌激素的潜力来测试(激动结合或拮抗结合于ERα或ERβ)。雌激素受体激动活性的测定可以通过根据使用MMTV-ERE-LUC指示体系的活体外分析系统来进行，它例如描述在已出版的US专利申请US 2003/0170292中：
为了分析雌激素受体激动活性，希拉细胞在24孔微量滴定板中生长，然后通过使用lipofectamine试剂，短暂地共转染两种质粒。第一质粒包括编码人雌激素受体(雌激素受体-α或雌激素受体-β)的DNA，和第二质粒包括雌激素-驱动的指示体系，该体系包括：莹光素酶指示基因(LUC)，它的转录是在包含(已克隆到小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)促进剂中的)卵黄蛋白雌激素响应元素(ERE)的4个复制体的上游调控元素的控制下(指示体系的全名是“MMTV-ERE-LUC”)。细胞在5％二氧化碳培养器中在37℃下在补充了10％活性炭处理的胎牛血清，2mML-谷氨酰胺，0.1mM非必要的氨基酸和1mM丙酮酸钠的RPMI 1640介质中与本发明化合物接触42-48小时。同时，接触过雌二醇(1nM)的细胞用作阳性对照物。接触到溶解了本发明化合物的溶剂(即乙醇或甲醇)的多个复制孔(wells)用作阴性对照物。在42-48小时培养期后，细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗，添加溶菌(lysis)缓冲剂(PromegaCorp)，然后收集细胞溶解产物，以便用于使用光度计的莹光素酶活性的测量。本发明化合物的雌激素活性是与在阴性对照物细胞中观察到的结果对比，作为在莹光素酶活性上的提高倍数来表达的。
另外地，雌激素受体转移活化(transactivation)活性(雌激素作用特性分析或激动剂分析)以及转移活化活性(抗雌激素作用特性分析或拮抗剂分析)的抑制效力的测量可以根据国际专利申请WO 00/07996来进行。
4.STS分析-在MCF-7细胞中甾类硫酸酯酶活性的抑制
甾类硫酸酯活性是通过使用完整的MCF-7人乳腺癌细胞在活体外测量的。这一激素依赖性细胞系广泛地用于研究人乳腺癌细胞生长的控制。它具有重要的甾类硫酸酯活性并且能够在美国从美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)(ATCC)和在英国(例如从The Imperial Cancer Research Fund)获得。
细胞在含有20mM HEPES，5％胎牛血清，2mM谷氨酸，非必要的氨基酸和0.075％碳酸氢钠的最低必需培养基(MEM)(FlowLaboratories，Irvine，Scotland)中维持。至多30个复制25cm2组织培养烧瓶通过使用以上介质用1×105细胞/烧瓶接种。细胞生长到80％融合率，每第三天更换介质。
在三个复制25cm2组织培养烧瓶中MCF-7细胞的完整单层用厄尔(Earle)平衡盐溶液(EBSS，从ICN Flow，High Wycombe，U.K.获得)洗涤，并在37℃下用5pmol(7×105dpm)[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯(比活性60Ci/mmol，从New England Nuclear，Boston，Mass.，U.S.A获得)在无血清的MEM(2.5ml)中与雌酮-3-氨基磺酸酯(11浓度：O；1fM；0.01pM；0.1pM；1pM；0.01nM；0.1nM；1nM；0.01mM；0.1mM；1mM)一起培养3-4小时。在培养之后各烧瓶被冷却和用移液管将介质(1ml)转移到含有[14C]雌酮(7×103dpm)(比活性97Ci/mmol，从Amersham International Radiochemical Centre，Amersham，U.K.获得)的单独的管中。混合物与甲苯(5ml)彻底地振荡30秒。实验表明由该处理从水相中分出＞90％[14C]雌酮和＜0.1％[3H]雌酮-3-硫酸酯。分出一部分(2ml)的有机相，蒸发，然后由闪烁光谱测定法测定残留物的3H和14C含量。雌酮-3-硫酸酯水解的质量是从所获得的3H计数(对于所使用的介质和有机相的体积，和对于所添加的[14C]雌酮的回收率进行校正)和底物的比活性计算的。每一批的实验包括从硫酸酯酶-阳性人胎盘(阳性对照物)制备的微粒体的培养物以及没有细胞的烧瓶(分析底物的表观非酶水解)。每个烧瓶的细胞核的数量在用Zaponin处理细胞单层之后用库尔特计数器测定。每一批中的一个烧瓶用于通过使用锥石蓝(Trypan Blue)排他法来分析细胞膜状态和生存能力。
甾类硫酸酯活性的结果表示为对于106细胞计算的在培养期(20小时)中所形成的总产品(雌酮+雌二醇)的平均±1 S.D.，并且对于显示统计显著性的数值，表示为与不包含雌酮-3-氨基磺酸酯的培养物相比的百分降低率(抑制率)。不成对的学生t-测验用来测试结果的统计显著性。
5.CHO/STS分析
稳定地转染了人甾类硫酸酯酶(CHO/STS)的CHO细胞被接种到微量滴定板中。在达到大约90％融合率(confluency)后，它们用分等级浓度的试验物质(例如本发明的化合物或用于本发明的化合物)培养一夜。它们然后用4％仲甲醛在室温下固定10分钟和然后用PBS洗涤4次，在用100μl/孔0.5mM 4-甲基繖酮硫酸盐(MUS)培养之前，溶于0.1M Tris-HCI，pH 7.5。酶反应在37℃下进行30分钟。然后添加50μl/孔停止溶液(1M Tris-HCI，pH 10.4)。酶反应溶液被转移到白色板(Microfluor，Dynex，Chantilly，VA)并在Fluoroskan II或Tecan荧光微量滴定板读数器上读数。从全部数值中减去试剂空白。任选地，对于药物测试，该荧光单元(FU)能够除以在用sulforhodamine B(OD550)染色细胞蛋白质之后的光学密度读数，以便校正在细胞数量上的变化。IC5O数值由在两个支托点之间的直线内插法测定。在有抑制剂的每一分析中，雌甾酮3-O-氨基磺酸酯用作参考化合物，和该IC50数值被标称化到雌甾酮3-O-氨基磺酸酯(相对IC5O＝IC5O化合物/IC50雌甾酮3-O-氨基磺酸酯)。
6.胎盘微粒体的STS抑制
来自标准期妊娠妇女的硫酸酯酶-阳性人胎盘用剪刀彻底地切碎，并用冷磷酸盐缓冲液(pH 7.4，50mM)洗涤一次，然后再悬浮在冷的磷酸盐缓冲液(5ml/g组织)中。通过使用被2分钟冷却期(在冰中)间隔的三个10秒碰撞，用Ultra-Turrax匀浆器进行均化。通过在2000g下离心(4℃)处理30分钟来除去核和细胞碎片，各个部分(2ml)的上层清液在20℃下贮存。上层清液的蛋白质浓度由Bradford的方法测定[Anal.Biochem.72：248-254(1976)]。
培养物(1ml)通过使用100mg/ml的蛋白质浓度，20mM的底物浓度[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯(60Ci/mmol的比活性，从New EnglandNuclear，Boston，Mass.，U.S.A获得)和20分钟的培养时间在37℃下进行培养。如果需要，使用八种浓度的化合物：0(即对照物)；0.05mM；0.1mM；0.2mM；0.4mM；0.6mM；0.8mM；和1.0mM。在培养之后各样品被冷却和用移液管将介质(1ml)转移到含有[14C]雌酮(7×103dpm)(比活性97Ci/mmol，从Amersham International Radiochemical Centre，Amersham，U.K.获得)的单独的管中。混合物与甲苯(5ml)彻底地振荡30秒。实验表明由该处理从水相中分出＞90％[14C]雌酮和＜0.1％[3H]雌酮-3-硫酸酯。
分出一部分(2ml)的有机相，蒸发，然后由闪烁光谱测定法测定残留物的3H和14C含量。雌甾酮-3-硫酸酯水解的质量是从所获得的3H计数(对于所使用的介质和有机相的体积，和对于所添加的[14C]雌酮的回收率进行校正)和底物的比活性计算的。
7.测定STS活性的动物分析模型
活体内STS活性的抑制可以通过使用本发明的化合物在动物模型中，尤其在切除卵巢的(ovariectomised)大鼠中测定。在这一模型中，属于雌激素的化合物刺激子宫生长。化合物(10mg/kg/天，共五天)口服给药于大鼠，而另一组的动物仅仅接受媒介物(丙二醇)。再一个组以10μg/天的量皮下接受化合物EMATE共五天。在研究结束时，获得肝脏组织的样品，雌酮硫酸酯活性通过使用3H雌酮硫酸酯作为底物来分析，如前面所述(参见国际申请WO 96/15257)。
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Claims (37)
1.通式I的化合物及其全部药理学上可接受的盐，
其中-X-A-Y-一起表示选自下列中的基团：
(a)-CO-NR4-，
(b)-CO-O-，
(c)-CO-，
(d)-CO-NH-NR4-，
(e)-NH-CO-NH-，
(f)-NH-CO-O-，
(g)-NH-CO-，
(h)-NH-CO-NH-SO2-，
(i)-NH-SO2-NH-，
(j)-NH-SO2-O-，
(k)-NH-SO2-，
(l)-O-CO-NH-，
(m)-O-CO-，
(n)-O-CO-NH-SO2-NR4-，和
(o)-O-；
n表示1，2，3，4，5或6，如果-X-A-Y-表示-CO-NR4，-CO-O-，-CO-或-CO-NH-NR4，则n也可表示O；
R1选自：
(a)-H，
(b)-(C1-C6)烷基，它任选被卤素，腈，-OR6，-SR6，R6或-COOR6取代；取代基的数对于卤素而言是1，2或3，和对于卤素，腈，-OR6，-SR6，或-COOR6结构部分的任何结合而言是1或2，
(c)-苯基，它任选被卤素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6取代，取代基的数目对于卤素而言是高达全卤代数，和对于卤素，腈，-OR6，-SR 6，-R6或-COOR6结构部分的任何结合而言是1或2，
(d)-(C1-C4)烷基-苯基，其中该烷基部分任选被至多三个卤素取代；和该苯基部分任选被卤素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6取代，在苯基部分上取代基的数目对于卤素而言是高达全卤代数，和对于卤素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6结构部分的任何结合而言是1或2，
(e)-SO2-NR3R3’，
(f)-CO-NR3R3’，
(g)-PO(OR16)-R3，
(h)-PS(OR16)-R3，
(i)-PO(OR16)-O-R3，
(j)-SO2-R3，和
(k)-SO2-O-R3；
其中
R6表示H，-(C1-C4)烷基或卤代-(C1-C4)烷基；
R3和R3’独立地选自H，烷基，芳基和芳基烷基，或R3和R3’与R3和R3’所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，该环任选是饱和的，部分地不饱和的或芳族的；该环任选含有至多三个选自N、O和S中的附加杂原子，附加N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；和
R16表示-H，烷基，或芳基烷基；
R2和R4独立地选自：
(a)-H，
(b)任选取代的烷基，
(c)任选取代的酰基，前提条件是-X-A-Y-表示-CO-NH-NR4，
(d)任选取代的芳基，
(e)任选取代的杂芳基，和
(f)任选取代的杂环烷基，
或R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，它任选是饱和的、部分地不饱和的，或芳族的；该环任选含有至多三个选自N，O和S中的附加杂原子，附加N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；和该环任选是多重稠环体系的一部分，其中环或环体系是任选被取代的；
取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成以下结构
或，取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成杂环5-或6-员环，该环是部分不饱和的或芳族的，它含有一个，两个或三个独立选自N、O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子的数目各自是0，1或2，其中一个杂原子直接连接于甾族核的C17C-原子上，和该环任选被烷基取代；
R14表示烷基，烷氧基，或烷氧基-烷基，或
R14也可表示-H，前提条件是至少
(i)R1表示-SO2-NR3R3’，-CO-NR3R3’，-PO(OR16)-R3，-PS(OR16)-R3，-PO(OR16)-OR3，-SO2-R3，或-SO2-OR3；或
(ii)
2.根据权利要求1的化合物，其中R2和R4独立地选自：
(a)-H，其中，如果-X-A-Y-一起表示-CO-O-或-CO-，则R2不同于-H，
(b)-(C1-C12)烷基，它任选被至多五个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，硫醇，腈，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺酰基，磺酰胺，酰基，羧基，酰基氨基，
芳基，该芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，酰基氨基和杂芳基；或该芳基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子并且结合成饱和或部分不饱和的环状5，6，7或8-员环体系，任选含有至多三个选自N、O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；
杂芳基，该杂芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，酰基氨基，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基；
其中各芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；和
杂环烷基，该杂环烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C8)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，和酰基氨基，
其中各芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，和卤代(C1-C4)-烷氧基)；
(c)酰基-(C＝O)-R′，其中R′表示氢，(C1-C4)烷基，芳基，或芳基-(C1-C4)烷基，或杂芳基-(C1-C4)烷基；
该芳基或芳基-(C1-C4)烷基任选在芳基结构部分上被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基或卤代(C1-C4)烷基；
(d)芳基
该芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，硝基，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰基，芳基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，酰基氨基和杂芳基；或
该芳基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并且结合成饱和或部分不饱和的环状5，6，7，或8-员环体系，任选含有至多三个选自N、O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；
(e)杂芳基，
该杂芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，芳基硫氧基，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰基，芳基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，酰基氨基，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基，
其中各芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；或
(f)杂环烷基，
该杂环烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C14)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，和酰基氨基，
其中各芳基任选进一步被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，和卤代(C1-C4)-烷氧基；
或其中R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，该环任选是饱和的或部分地不饱和；该环任选含有至多三个选自N，O和S中的附加杂原子，附加N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；和该环任选是多重稠环体系的一部分，
其中环或环-体系任选是被以下基团取代的
(i)被至多三个取代基，该取代基独立地选自(C1-C8)-烷基，卤素，羟基，羧基，硫醇，腈，(C1-C6)-烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺酰基，磺酰胺，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，杂芳基，和杂环烷基，
其中该(C1-C8)-烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷氧基，或卤代(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基结构部分的烷基链任选被羟基取代；
其中该芳基或芳基结构部分任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，卤代(C1-C4)-烷氧基和羧基(C1-C6)烷基，或其中该芳基结构部分任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子并且结合成饱和或部分不饱和的环状5，6，7，或8员环体系，任选含有至多三个选自N，O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2；
其中该杂芳基任选被至多三个取代基取代，该取代独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，卤代(C1-C4)-烷氧基)和羧基(C1-C6)烷基；
其中该杂环烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C8)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，和羧基，
其中各芳基任选进一步被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基，和卤代(C1-C4)-烷氧基)；或
(ii)被两个基团，这两个基团连接于同一碳原子上并且结合成饱和或部分不饱和的环状4，5，6，7，或8-员环体系，任选含有至多三个选自N，O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目0，1或2，
其中该环状环体系任选被至多两个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C6)-烷基，芳基和芳基-(C1-C4)-烷基；
和其中n表示
(a)1，2，3，4，5或6，如果-X-A-Y-一起表示-NH-CO-NR4-，-NH-CO-O-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-SO2-，-NH-SO2-NR4-，-NH-SO2-O-，-NH-SO2，-O-CO-NR4-，-O-CO-，-O-CO-NH-SO2-NR4-，或-O-，或
(b)0，1，2，3，4，或5，如果-X-A-Y-一起表示-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-，或-CO-NH-NR4-。
3.根据权利要求1或2的通式I的化合物，它是具有结构式(II)的旋光纯的对映异构体或它们的生理上可接受的盐
4.根据权利要求1或2的通式I的化合物，它是具有结构式(III)的旋光纯的对映异构体或它们的生理上可接受的盐
5.根据前述权利要求1至4中任何一项的化合物，其中
R1选自：
(a)-SO2-NR3R3’，
(b)-CO-NR3R3’，
(c)-PO(OR16)-R3，
(d)-PS(OR16)-R3，
(e)-PO(OR16)-O-R3，
(f)-SO2-R3；和
(g)-SO2-O-R3；
其中
R3和R3’独立地选自-H，-(C1-C8)烷基，苯基和-(C1--C4)烷基-苯基，或
R3和R3’与R3和R3’所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，该环选自
R16表示-H，-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基，
R10和R11同时表示-H以及R12和R13一起表示＝O；和
R14表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
6.根据权利要求5的化合物，其中
R1表示-SO2-NR3R3’，其中R3和R3’与R3和R3’所连接到的氮原子一起形成杂环，该杂环选自吗啉，硫代吗啉和哌嗪基，或其中R1表示-SO2-NH2，和
R14表示-H。
7.根据前述权利要求1至4中任何一项的化合物，其中
R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基；和
R10和R11同时表示-H以及R12和R13一起表示＝O；和
R14表示-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中
R14表示-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中
R1表示-H，和
R14表示乙基，丙基，甲氧基乙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基。
10.根据前述权利要求1至4中任何一项的化合物，其中
R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基；
取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成以下结构
和
R14表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
11.根据权利要求10的化合物，其中
取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成以下结构
12.根据权利要求11的化合物，其中R1和R14各自表示-H。
13.根据前述权利要求1至4中任何一项的化合物，其中
R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基；
取代基R10，R11，R12和R13与R10，R11，R12和R13所连接到的碳原子一起形成杂环5-或6-员环的化合物，该环是部分不饱和的或芳族的，它含有一个，两个或三个独立地选自N、O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子的数目各自是0，1或2，其中一个杂原子直接连接于甾族核的C17C-原子上，和该环任选被烷基取代；和
R14表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
14.根据权利要求12的化合物，其中
取代基R10，R11，R12和R13与R10，R11，R12和R13所连接到的碳原子一起形成杂环5-或6-员环，得到下面通式之一的化合物
其中R15表示-H或-(C1-C4)烷基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1和R14各自表示-H。
16.根据前述权利要求1至4中任何一项的化合物，其中
R1表示-H或-SO2-NH2，
取代基R10，R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成以下结构
R14表示-H，-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
17.根据前述权利要求1至16中任何一项的化合物，其中-X-A-Y-一起表示选自-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-，和-CO-NH-NR4-中的基团；和n表示0，1，2，3，4，或5。
18.根据权利要求17的化合物，其中-X-A-Y-一起表示-CO-NR4-。
19.根据权利要求18的化合物，其中n表示2，3或4。
20.根据权利要求18或19的化合物，其中
R2表示
(i)-(C1-C4)烷基，它任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，和(C1-C4)烷氧基；
(ii)-(C3-C8)环烷基；
(iii)芳基或-(C1-C4)烷基-芳基，其中该芳基是苯基或萘基，
该苯基任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，氰基，(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基；或
(iv)该苯基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子并且结合成含有1或2个O原子的饱和环状5或6-员环体系；或
杂芳基或-(C1-C4)烷基-杂芳基，其中该杂芳基是呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吲哚基，吲唑基，或苯并咪唑基；
该杂芳基任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-(C＝O)-O-(C1-C4)烷基；
和R4独立地选自H或-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中该苯基任选被一个或两个(C1-C4)烷氧基取代；或
R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成环或环体系，该环或环体系选自吗啉，哌啶，硫代吗啉和哌嗪，
其中环或环-体系任选被-(C1-C4)烷基取代。
21.根据权利要求20的化合物，其中
R2表示
(i)-(C1-C4)烷基，它任选被一个或两个(C1-C4)烷氧基取代；
(ii)-(C3-C8)环烷基；
(iii)苯基或-(C1-C4)烷基-苯基，
该苯基任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，氰基和(C1-C4)烷氧基；或
该苯基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子并且结合成含有1或2个O原子的饱和环状5或6-员环体系；或
(iv)杂芳基或-(C1-C4)烷基-杂芳基，其中该杂芳基是噻唑基，吡啶基，吲哚基，或吲唑基；
该杂芳基任选被一个或两个-(C1-C4)烷基取代；
和R4独立地选自-H，-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中该苯基任选被一个或两个(C1-C4)烷氧基取代；或
R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成环，该环选自吗啉，哌啶，和哌嗪，其中该环任选被-(C1-C4)烷基取代。
22.根据权利要求18的化合物，其中
R2表示-(C1-C4)烷基-苯基或噻唑基，任选被-(C1-C4)-烷基取代，和R4表示-H；或
R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成吗啉基，和
n表示2或3。
23.根据权利要求1的化合物，它选自以下举例性化合物：
N-苄基-4-(2-乙基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
N-苄基-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
N-苄基-4-(3-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
N-苄基-4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
2-乙基-3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-2-甲氧基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
4-(2-乙基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺
4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺
N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-吡啶-3-基甲基-丁酰胺
4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺
3-羟基-15β-(4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
N-苄基-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺
4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-丁酰胺
4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丁酰胺
N-(2，4-二氟-苄基)-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
N-环己基-4-(2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
4-(2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺
2-乙氧基-3-羟基-15α-(4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
4-(2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-丁酰胺
N-环己基-4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
N-苄基-4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
3-羟基-2-甲氧基-15α-(4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-丁酰胺
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
4-(17-氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15β-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
4-(17-二氟亚甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-吗啉-4-基-丁-1-酮
N-环己基-4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
N-苄基-4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(3，4-二羟基-苄基)-丁酰胺
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-哌啶-1-基-丁-1-酮
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-丁酰胺
N-环丙基-3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
N-环己基-3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
N-苄基-3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(3，4-二羟基-苄基)-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(3，5-二甲氧基-苄基)-丙酰胺
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3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-哌啶-1-基-丙烷-1-酮
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N，N-二乙基-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-丙酰胺
3-羟基-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-吡唑
3-氨基磺酸酯-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，
3-硫酸酯-15β-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，
和它们的任何生理上可接受的盐。
24.根据权利要求1至23中任何一项的化合物，用作药物。
25.药物组合物，包含根据权利要求1至23中任何一项的式(I)的化合物的活性剂，和至少一种药物学上可接受的载体。
26.有效量的根据前述权利要求1至23中任何一项的式(I)的化合物用于哺乳动物的甾类激素依赖性疾病或病症的治疗或预防中的用途。
27.根据前述权利要求1至23中任何一项的式(I)的化合物用于制造药物的用途，该药物用于哺乳动物的甾类激素依赖性疾病或病症的治疗或预防。
28.根据权利要求26或27的式(I)的化合物的用途，其中该甾类激素依赖性疾病或病症是雌二醇依赖性疾病或病症。
29.根据权利要求28的式(I)的化合物的用途，其中雌二醇依赖性疾病或病症是恶性的并且选自乳腺癌，卵巢癌，子宫癌，子宫内膜癌，和子宫内膜增生。
30.根据权利要求29的式(I)的化合物的用途，其中该恶性的疾病或病症体现特征于在癌症组织样品中可检测水平的17β-HSD1和/或STS表达。
31.根据权利要求29或30的式(I)的化合物的用途，其中该雌二醇依赖性疾病是乳腺癌和哺乳动物是绝经后女性。
32.根据权利要求31的式(I)的化合物的用途，其中雌二醇依赖性疾病或病症是良性并且选自子宫内膜异位症，子宫纤维肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宫腺肌症，痛经，月经过多，子宫不规则出血，和排尿功能障碍。
33.根据权利要求29，30或31中任何一项的式(I)的化合物的用途，其中该哺乳动物是绝经前或接近绝经的女性。
34.根据权利要求26或27的式(I)的化合物的用途，其中该甾类激素依赖性疾病或病症是雄激素依赖性疾病或病症。
35.根据权利要求34的式(I)的化合物的用途，其中该雄激素依赖性疾病或病症选自痤疮，皮脂溢，雄激素性脱发，多毛症，和前列腺癌。
36.根据权利要求26或27的式(I)的化合物的用途，其中甾类激素依赖性疾病或病症是需要以一般化的或组织特异性的方式降低内生雌激素或雄激素浓度的雌激素-或雄激素依赖性疾病或病症。
37.根据权利要求36的式(I)的化合物的用途，其中疾病或病症选自前列腺痛，良性前列腺肥大，排尿功能障碍，下尿道综合征，鳞状细胞癌，类风湿性关节炎，I型和II型糖尿病，全身性红斑狼疮，多发性硬化症，重症肌无力，甲状腺炎，血管炎，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，银屑病，接触性皮炎，移植物抗宿主疾病，湿疹，哮喘，在移植之后器官排斥，结肠癌，组织创伤，皮肤皱纹，白内障，认知功能紊乱，老年性痴呆和阿尔茨海默氏病。
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