CN101568547B - 作为17βHSD抑制剂的被取代的雌三烯衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用于治疗的新的通式(I)的被取代的雌三烯衍生物，尤其是用于治疗和/或预防需要抑制17β羟基甾类脱氢酶(17β-HSD)1型、2型和/或3型酶的甾类激素依赖性病症，本发明还涉及所述通式(I)的被取代的雌三烯衍生物的盐、包含这些化合物的药物制剂以及制备这些化合物的方法。
Description
发明领域
本发明涉及新的、被取代的雌三烯衍生物，其代表了17β-羟甾类脱氢酶1型(17β-HSD1)、2型(17β-HSD2)或3型(17β-HSD3)酶的抑制性化合物；以及涉及这些化合物的盐，涉及包含这些化合物的药物制剂和涉及这些化合物的制备方法。此外，本发明涉及所述新的被取代的雌三烯衍生物的治疗用途，尤其是它们在治疗或预防需要抑制17β-HSD1、17β-HSD2或17β-HSD3酶和/或需要降低内源性17β-雌二醇和/或雄激素浓度的甾类激素依赖性疾病或病症中的用途。
发明背景
在这里使用的出版物和其它材料用于说明本发明的背景，和尤其，提供与实践有关的补充细节的案例被引入这里供参考。
哺乳动物17β-羟甾类脱氢酶(17β-HSD)是NAD(H)或NADP(H)依赖性酶，它将非活性的17-酮-甾类转化成它们的活性17β-羟基-形式或催化17β-羟基-形式氧化成1 7-酮-甾类。因为雌激素和雄激素两者在处于17β-羟基形式下对于它们的受体具有最高的亲合性，17β-HSD酶在性别甾体激素的活性的组织-选择调节上起着主要作用。现在，17β-HSD酶家族的10种人类成员已经有描述(类型1-5，7，8，10-12)，其中每一种的17β-HSD具有选择性的底物亲合性，在完整细胞中的方向性(还原或氧化)活性，和特殊的组织分布。
由于它们在性别甾体激素的活性的组织-选择性调节中的根本作 用，17β-HSD能够牵涉到雌激素敏感性病理现象(例如乳腺，卵巢，和子宫内膜癌症等)和雄激素敏感性病理现象(例如前列腺癌症，良性前列腺肥大，痤疮，多毛症等)的出现和发展。此外，许多类型的17β-HSD已证明牵涉到特殊的人病症的发病原理，如假两性畸形(17β-HSD3)，多囊肾疾病(17β-HSD8)和双官能酶缺乏症(17β-HSD4)[由Mindnich等人进行了评述(2004)]。因此，已经提议通过17β-HSD酶的特定抑制剂的给药对于性别甾类敏感性疾病的治疗，任选与有效力的和特定的抗雌激素和抗雄激素相结合[Labrie等人(1997)]。
17β-HSD家族的最佳特征性成员是17β-HSD1[EC 1.1.1.62]。该17β-HSD1酶在活体外催化在雌甾酮(E1)和雌二醇(E2)之间的还原和氧化。然而，在活体内的生理条件下该酶仅仅催化从雌甾酮(E1)到雌二醇(E2)的还原反应。发现分别在各种的激素依赖性组织中表达该17β-HSD1，例如胎盘，乳腺组织或子宫和子宫内膜组织。
雌二醇本身是非常有效力的激素，特别与显著更低活性的雌甾酮相比，它通过结合于核雌激素受体上来调节各种基因的表达并且在靶细胞的增殖和变异上起着根本作用。生理的和病理的细胞增殖能够是雌二醇依赖性的。尤其许多乳腺癌细胞受到局部提高的雌二醇浓度所刺激。此外，良性病理学病变如子宫内膜异位症，子宫平滑肌瘤(子宫纤维肌瘤或肌瘤)，子宫腺肌症，月经过多症，子宫不规则出血和痛经的出现或过程依赖于显著高的雌二醇水平的存在。
子宫内膜异位症是影响到10-15％的处于生殖年龄期的妇女的众所周知的妇科病。子宫内膜异位症是雌激素依赖性的疾病，其不会在青春期之前发生，并且在更年期之后罕见发生。它是良性疾病，被定义为有生机的子宫内膜腺和基底细胞在子宫腔之外的存在。它最常常在骨盆腔区域中发现。在产生了子宫内膜异位症的妇女中，通过逆行月经(最有可能的机理)进入腹膜腔中的子宫内膜细胞将能够粘附和侵入腹膜衬细胞，然后能够植入和生长。该植入物以与子宫中的子宫内膜相似的方式响应于月经周期的甾体激素。由于芳香酶和17β-HSD1 的异常高的局部水平并且伴随雌二醇灭活酶17βHSD2的表达减少，使得子宫内膜异位病灶内的雌激素合成增加[Zeitoun等人(1998)]。这些较高的局部雌激素浓度又诱导前列腺素E2的产生，然后刺激另外的芳香酶活性。因此，这种恶性循环引起另外的雌激素产生。该渗入损害和来自这些损害处的血液(它们不能离开身体)会引起周围组织的炎症。子宫内膜异位症的最常见症状是痛经，性交疼痛和(慢性)腹痛。到目前为止，没有可靠的非侵入试验可以用来诊断子宫内膜异位症。必需进行腹腔镜检查以诊断该疾病。子宫内膜异位症根据theAmerican Fertility Society(AFS)设定的4个阶段来分类。阶段I对应于最轻的疾病而阶段IV是严重的，这取决于子宫内膜异位症的部位和程度。在高达50％的有不育症的妇女中发现子宫内膜异位症。中等到严重的子宫内膜异位症能够引起输卵管损伤和粘连，导致不育症。子宫内膜异位症的治疗的目的是疼痛减轻，子宫内膜异位组织的鉴别和生育能力的恢复(如果需要的话)。两种普通的治疗是外科或抗炎症治疗和/或激素治疗或它们的联合。
子宫平滑肌瘤(子宫纤维肌瘤或肌瘤)，良性克隆肿瘤，是从人子宫的平滑肌细胞产生。它们在临床上在高达25％的妇女中表现出来并且是子宫切除的单独、最普通的指征。它们引起相当大的发病率，其中包括延长的和重度的月经出血，骨盆压力和疼痛，泌尿问题，和，偶然，再生的功能紊乱。肌瘤被发现在粘膜下(在子宫内膜之下)，壁内(在子宫肌层之内)和浆膜下(从子宫的绒膜腔室突出)，但主要是这些3种不同类型的混合形式。雌激素受体在平滑肌瘤细胞中的存在已经由Tamaya等人进行了研究[Tamaya et al.(1985)]。它们揭示，与黄体酮和雄激素受体水平相比，雌激素受体的比率在平滑肌瘤中比在相应的正常子宫肌层中是更高的。长期以来外科是肌瘤的主要治疗方式。此外，已经建议来治疗肌瘤的医学治疗包括各种甾类如促成雄性性状的甾类达那唑或三烯高诺酮和孕激素类的给药，或调节甾类激素血浆水平如例如GnRH激动剂和GnRH拮抗剂的给药，据此，所述给药常常与各种严重的副作用相关。
功能障碍性子宫出血病症(不正常或异常的子宫出血、子宫不规则出血和月经过多(menorrhagia)、月经过多(hypermenorrhea))是不可归因于子宫器质性变化(诸如例如，子宫内膜癌、肌瘤、息肉等)、系统性凝固障碍、或病理学妊娠(例如，子宫外孕、迫近流产(impendingabortion))的病理学出血的形式。正常月经期间的平均失血为约30ml，该时间持续平均5天。如果失血超过80ml，则将其分类为病理性的。子宫不规则出血定义为可能伴随或不伴随疼痛的并且不能与月经或周期性有关的出血。月经过多(Menorrhagia)是可能伴随或不伴随疼痛的月经，通常是每27-28天出现一次，其在延续超过7天时在大多数情况下涉及失血增加。月经过多(Menorrhagia)是未明原因的综合病症并且是妇科学中最常见的问题之一。诊断为月经过多(Menorrhagia)的妇女中有60％在五年内发生子宫切除术。月经过多(Hypermenorrhea)定义为可能伴随或不伴随有疼痛的月经，通常每27-28天出现4-5天的失血量升高。功能障碍性子宫出血的形成(主要是子宫不规则出血和月经过多(月经过多))是青春期以及更年期的时间所特有的，其中集中发生毛囊刺激性病症、排卵停止、和黄体和毛囊存留(yellow-body and follicle persistence)。功能障碍性子宫出血的发病率高并且是育龄妇女寻求妇科学咨询的最常见的原因之一。
上述关于子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症和功能障碍性子宫出血所述的所有事物都同样地适用于其它良性的妇科病症，特别是子宫内膜异位和痛经。这些良性的妇科病症都是雌激素敏感的，并且以与本文中之前相对于子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症和功能障碍性子宫出血所述的类似的方法进行治疗。然而，可用的药物疗法受到相同的主要缺点的困扰，即，一旦副作用变得比要治疗的症状更严重时必需中止治疗，并且在中止治疗之后症状重新出现。
因为上述恶性和良性病理学病变全部是17β-雌二醇依赖性的，因此在各自组织中该内源性17β-雌二醇浓度的减少会导致在该组织中17β-雌二醇响应细胞的受损害或减少的增殖。因此，17β-HSD1酶的选择性抑制剂最适合于它们用于在肌瘤、子宫内膜异位组织，子宫腺肌症组织和子宫内膜(endometrial)组织中损害雌激素尤其17β-雌二醇的内源性产生。用作17β-HSD1(它优先地催化还原反应)的选择性抑制剂的化合物的应用将导致了降低的细胞内雌二醇浓度，因为雌甾酮转化成活性雌二醇的还原转化被减少或得到抑制。因此，17β-HSD1的可逆或甚至不可逆的抑制剂在甾类激素(尤其17β-雌二醇)依赖性病症或疾病的预防和/或治疗中起着重要作用。此外，17β-HSD1的可逆或甚至不可逆的抑制剂对于雌二醇受体，尤其对于雌激素受体α亚型不具有或具有仅仅纯的拮抗结合活性，因为雌激素受体的拮抗结合将导致活化和随后导致靶细胞的增殖和变异。相反，雌激素受体的拮抗剂，所谓的抗雌激素，竞争性地结合于特定的受体蛋白上因此防止内源性雌激素接近它们的特定结合部位。
目前在文献中描述道，几种恶性疾病如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌症、子宫癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生可以通过选择性17β-HSD1抑制剂的给药来治疗。此外，选择性17β-HSD1抑制剂可以用于上述激素依赖性癌症的预防，尤其是乳腺癌(例如WO 2004/080271)的预防。此外，国际专利申请WO 03/017973描述了选择性雌激素酶调节剂(SEEM)在阴道内给药目的的药物输送媒介物的制造中的用途，以在雌性哺乳类中治疗或预防良性妇科病症如子宫内膜异位症。
从文献已知几种甾体和甚至是非甾体来源的17β-HSD1酶的可逆性或不可逆性抑制剂。主要具有底物或辅助因子样核心组织的这些抑制性分子的特征已经在文献中有所报导[在Poirier D(2003)中综述]。
以下化合物或化合物类已经被称作17β-HSD1抑制剂：例如，Tremblay和Poirier描述了雌二醇衍生物，16-[氨基甲酰基-(溴-甲 基)-烷基]-雌二醇并且进行了其对由酶17β-HSD1催化的雌二醇形成的抑制作用的试验[Tremblay & Poirier(1998)]。Poirier及其同事描述了雌二醇的6β-硫杂庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物，为17β-HSD1酶的有效的和选择性的抑制剂[Poirier等人(1998)]。此外，Poirier及其同事描述了在15位具有长的N-丁基，N-甲基烷基酰胺侧链的新的17β-雌二醇衍生物，所述烷基酰胺具有三种不同长度(n＝8、10或12)，是17β-HSD1酶的可能的抑制剂[Poirier等人(1991)]。类似的化合物还公开在欧洲专利申请EP0367576中。然而，只是对这些化合物的生物活性进行了关于雌激素受体结合亲合力、雌激素活性和抗雌激素活性方面的试验[Poirier等人(1996)]，而没有进行关于它们抑制17β-HSD1酶的能力方面的试验。另外，Pelletier和Poirier描述了具有不同的溴-烷基侧链的新的17β-雌二醇衍生物，其可能是17β-HSD1酶的可能的抑制剂[Pelletier & Poirier(1996]。Sam及其同事描述了具有17β-HSD1抑制性质的在甾体D环的16α或17α位具有卤代烷基侧链的几种雌二醇衍生物[Sam等人(1998)]。此外，一些抗雌激素药例如他莫昔芬具有弱的17β-HSD1抑制性质的发现提示，有可能开发同时还是抗雌激素药的有效的17β-HSD1抑制剂[在Poirier D.(2003)中综述]。上述的已知的化合物中有几种还显示出抗雌激素性质(例如由Poirier及其同事描述的雌二醇的6β-硫杂庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物[Poirier等人(1998)])。由Poirier等人[Poirier等人，2002和Ciobanu & Poirier，2006]描述了作为17β-HSD1的中等抑制性化合物的16β-氨基丙基取代的雌二醇衍生物的合成。至今上述化合物中没有一种已经用于临床。
此外，国际专利申请WO2004/085457公开了作为有效的17β-HSD1抑制剂的在C2、C3、C6、C16和/或C17位具有不同取代基的多种雌酮衍生物。对于一些化合物，证明了在C2位具有小的疏水性基团取代的基于甾类的17β-HSD1抑制剂使得化合物具有更少的雌激素样作用并且具有有利的对17β-HSD1的作用优于对17β-HSD2的作用[Lawrence 等人(2005)]。
国际申请WO2005/047303公开了新的在15位具有不同类型侧链的3，15取代的17β-雌二醇衍生物，是有效的和选择性的17β-HSD1抑制剂。
此外，在国际申请WO2006/125800中已经描述了在甾体核心的C2、C3和/或C17位具有另外修饰的新的3，15取代的17β-雌二醇衍生物，作为有效的17β-HSD1抑制性化合物。
代表了可能的17β-HSD1抑制剂的另外的化合物公开在国际申请WO2006/003012和WO2006/003013中，为新的2-取代的D-高型(homo)-雌-1，3，5(10)-三烯类和新的2-取代的雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮类。
17β-HSD家族的另一个得到充分表征的成员是17β-HSD 3型酶(17β-HSD3)。17β-HSD3具有与其它17β-HSD类相比不同的特征：发现它排他地在睾丸中表达，而其它同工酶在几种组织中更广泛地表达。17β-HSD3在雄激素生物合成中具有关键的作用。其使4-雄烯-3，17-酮(A)转化为睾酮(T)。17β-HSD3的生物学意义在于无可辩驳的生理学重要性。发现对于17β-HSD3的基因的突变导致胎儿睾丸中T形成减少，并且从而引起称为男性假两性畸形的人类雌雄间性病症[Geissler等人(1994)]。
对于适应症前列腺癌，原发癌细胞大部分在一段时间内保持它们对雄激素的响应性，响应于其对增殖、分化和编程性细胞死亡的调节。目前，雄激素剥夺是可用于前列腺癌的唯一有效的系统性激素治疗方法。17β-HSD3的选择性抑制剂的开发是用于治疗雄激素依赖性疾病的新的治疗方法[Labrie等人(2000)]。此外，Oefelein等人报道说，储库型GnRH类似物在差不多20％的病例中没能实现男性的T的去势水 平[Oefelein MG & Cornum R(2000)]。为了改善前列腺癌患者的内分泌激素治疗的响应比例，选择性地抑制睾丸17β-HSD3活性可能是重要的。除了前列腺癌之外，许多其它雄激素敏感性疾病(即，所述疾病的起病或进程得到促雄性活性的支持)可以通过选择性地抑制17β-HSD3活性来治疗。这些疾病包括但不限于前列腺痛(prostadynia)、良性前列腺增生、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺过度增生、和多囊卵巢综合征。此外，考虑到主要在睾丸中发现17β-HSD3的事实，有效抑制剂的开发可能具有阻断精子生成和作为男性抗致育药的意义。
痤疮是由许多因素的相关作用所引起的多病因疾病，如遗传，皮脂，激素和细菌。痤疮的最重要的病因因素是皮脂产生；在几乎所有的痤疮患者中皮脂腺是较大的并且比具有健康皮肤的人产生更多的皮脂。皮脂腺的发展和皮脂产生的程度是由雄激素进行激素性控制的，因此雄激素在痤疮的发病原理中起着重要作用。在男人中，有两个主要的来源为靶组织供应雄激素：(i)分泌睾酮的男生殖腺，(ii)肾上腺产生的脱氢异雄甾酮(DHEA)，它作为硫酸盐缀合物(DHEAS)而分泌。睾酮和DHEAS两者在靶组织中，例如在皮肤中，转化成最具活性的雄激素，二氢睾丸酮(DHT)。有证据说明，在皮肤中DHT的局部合成的这些途径比从循环中直接供应活性雄激素更重要。因此，在靶组织中雄激素的内生水平被特异性抑制剂的减少应该在痤疮和皮脂溢中具有治疗益处。此外，它开启了通过由局部治疗所实现的局部雄激素水平的调节来治疗这些病症的观点，而不是由全身性治疗来影响循环激素水平。
雄激素性男人脱发在白种人中是非常普遍的，占全部脱发类型的约95％。男人斑秃是由进入毛发生长终期的头皮中的毛囊数量增加以及由毛发生长终期持续时间变长所引起的。以遗传途径决定了通过雄激素影响的头发损失。提升的血清DHEA但常规睾酮水平已经在秃顶男性与非秃顶对照人群对比中进行了报道，暗示了靶组织雄激素产生在 雄激素性脱发中是重要的。
多毛症是头发的病理性增密和增强，它体现特征于在幼儿和妇女的头发生长中的男性模式。多毛症是雄激素诱导的，或者通过雄激素增多的形成，或者通过毛囊对雄激素增大的敏感性。
从文献已知几种甾体和甚至是非甾体来源的17β-HSD3酶的可逆性或不可逆性抑制剂。这些抑制性分子的特征已经在文献中有所报导[在Poirier D.(2003)中综述]。此外，国际专利申请WO01/42181公开了苄基-1，2，3，4-四氢化萘类，其化学结构与作为17β-HSD3抑制剂的植物雌激素鹰嘴豆素的化学结构有关。此外，国际专利申请WO99/46279、WO2003/022835、WO2003/033487、WO2004/046111、WO2004/060488、WO2004/110459、WO2005/032527和WO2005/084295公开了具有17β-HSD3抑制活性的化合物，用于治疗激素敏感性疾病。
通过表达克隆克隆了人子宫内膜和胎盘的微粒体的17β-羟基甾类脱氢酶(命名为17β-HSD2型或17β-HSD2)，并且发现在使用雄激素和雌激素作为氧化底物方面具有同样的活性[Andersson(1995)]。重组的17β-HSD2将高度活性的17β-羟基甾类例如雌二醇(E2)、睾酮(T)、和脱氢睾酮(DHT)转化为它们的无活性的酮型。另外，17β-HSD2还可以在略低的程度上将20β-羟基孕酮(20βP)转化为孕酮(P)。17β-HSD2的广泛的组织分布以及卓越的氧化活性提示该酶可能在高度活性的17β-羟基甾类的灭活中起到必不可少的作用，在靶组织中产生减弱的性激素作用。Dong和其同事证明在培养的人成骨细胞和成骨细胞样骨肉瘤细胞MG63和TE85中具有而在SaOS-2中没有显著的17β-HSD2活性[Dong等人(1998)]。因此由骨细胞使E1到E2、T到A、和DHT到A的相互转换的可能性代表了用于局部调节成骨细胞和其它甾类敏感性细胞中雌激素和雄激素受体的细胞内配体供应的重要机制。甾类水平的这种调节可用于多种适应症，包括以下：用于预防和治疗骨质疏松症，用于治疗卵巢癌、乳腺癌或子宫内膜癌，用于治疗 前列腺癌和/或用于治疗雄激素依赖性脱发。
从文献已知几种甾体和甚至是非甾体来源的17β-HSD2酶的可逆性或不可逆性抑制剂。这些抑制性分子的特征已经在文献中有所报导[在Poirier D.(2003)]中综述。另外，国际专利申请WO02/26706公开了非甾体来源的17β-HSD2抑制剂。
另外，17β-HSD1、17β-HSD2或17β-HSD3抑制剂可用于预防和治疗另外的雌激素或雄激素依赖性疾病或病症和/或需要以全身化方式或组织特异性的方式降低内源性雌激素或雄激素浓度的疾病或病症，例如炎症性疾病和自身免疫疾病，例如，类风湿性关节炎、I型和II型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、甲状腺炎、血管炎、溃疡性结肠炎、和克罗恩氏病、银屑病、接触性皮炎、湿疹、组织创伤、皮肤皱纹和/或白内障、哮喘、移植物抗宿主疾病、和移植后的器官排斥。17β-HSD抑制剂还可以用于增强认知功能，特别是用于治疗包括阿尔茨海默氏病在内的老年性痴呆。可与有效量的本发明化合物治疗和/或预防的另外的雌激素依赖性疾病是鳞状细胞癌和结肠癌。
已经在文献中公开了几种不同类型的雌激素或雄激素衍生物，作为性甾类转换的其它的酶的抑制剂或活化剂：
例如，相关的美国专利5,571,933、5,677,292和5,866,603公开了甾类硫酸酯酶的抑制剂，所述化合物是在甾体核心的C3位带有-NH-SO2-芳基、-NH-CO-(C1-C6-烷基)或-NH-CO-CF3侧链的雌酮衍生物。
此外，美国专利6,541,463公开了带有主要在C17位进行修饰的雄酮和雌三烯衍生物，其被开发作为17β-HSD5酶的抑制剂以及任选地另外地17β-HSD3酶的抑制剂。公开的一些实施例(EM-1404， EM-1403，EM-1401，EM-1388)在甾体核心的C3位带有羧基、羧基甲基或酰胺基。然而，这些化合物已经被开发为17β-HSD5酶的选择性抑制剂并且没有显示出对17β-HSD1，17β-HSD2或17β-HSD3酶的显著抑制潜力。
由Labaree等人[2003]描述了不同的B-、C-和D-环被取代的雌二醇羧酸酯的合成方法。然而，只是对这些酯进行了关于它们的雌激素潜力的分析。相关的国际专利申请WO2004/085345公开了带有-(CH2)m-CO-O-R侧链的15α取代的雌二醇化合物，其中R是H、任选地被至少一个卤素基团取代的C1-C5烷基基团，例如CH2CH2F，或者其它基团(例如CH2CHF2、CH2CF3或CF3基团)；并且m为0-5。这些15α雌二醇酯被称作没有显著全身作用的局部活性的雌激素。
作为17β-HSD1以及甾类硫酸酯酶的双重抑制剂的在D-环有修饰的雌三烯衍生物已经描述在国际专利申请WO02/32409中。
国际专利申请WO2004/085459还公开了在C2、C3、C4和/或C17位具有不同取代基的多种雌酮衍生物，作为有效的甾类硫酸酯酶抑制剂。
此外，国际申请WO2006/027347公开了针对雌激素受体α-亚型具有选择性的雌激素受体活性的15β-取代的雌二醇衍生物。
最近由Ahmed等人公开了在C3位带有硼酸取代作用的雌酮和雌二醇衍生物作为甾类硫酸酯酶的抑制剂[Ahmed等人(2006)]。
因此，仍需要开发适合于通过选择性地抑制17β-HSD1、17β-HSD3或17β-HSD2酶(取决于要治疗的疾病)而如愿地不会显著抑制17β-HSD蛋白质家族的其它成员来治疗和/或预防上述甾类激素依赖 性疾病或病症的化合物，特别地，本发明的一个目的是开发17β-HSD1酶的选择性抑制剂，由此，另外地，所述化合物对雌激素受体(α亚型和β亚型)没有结合亲合力或只有纯的拮抗性结合亲合力。优选地，17β-HSD1酶的选择性抑制剂应该对17β-HSD2酶没有抑制潜力。此外，需要化合物具有增加的代谢稳定性，以免化合物转化为具有对17β-HSD1酶的抑制潜力更低的代谢物。
发明内容
因此，本发明的一个目的是开发17β-HSD1、17β-HSD3或17β-HSD2酶的新的抑制剂，其具有有价值的药理学性质并且适合于治疗性甾类激素依赖性疾病和病症。特别地，本发明的一个目的是开发17β-HSD1或17β-HSD2酶的新的抑制剂，其具有有价值的药理学性质并且适合用于治疗雌激素依赖性疾病和病症，并且本发明的另一个目的是开发17β-HSD3酶的新的抑制剂，其具有有价值的药理学性质并且适合用于治疗雄激素依赖性的疾病和病症。
现在发现，本文中所述的新的被取代的雌三烯衍生物在治疗中是有价值的，特别是用于治疗或预防动物(特别是哺乳动物)和人的需要降低内源性雌二醇浓度的甾类激素依赖性疾病或病症。特别地，式(I)的化合物代表了17β-HSD1、17β-HSD2和/或17β-HSD3酶的有效抑制剂，而17β-HSD1的选择性抑制剂应该对17β-HSD2酶没有抑制潜力。因此，本发明的化合物具有用于治疗和/或预防恶性的甾类依赖性疾病或病症以及用于治疗和/或预防良性的甾类依赖性疾病或病症的有价值的药理学性质，所述恶性的甾类依赖性疾病或病症例如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生，良性的甾类依赖性疾病或病症例如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位、痛经、月经过多、子宫不规则出血、泌尿功能障碍、前列腺痛(prostadynia)、良性前列腺增生、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、 多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺过度增生、多囊卵巢综合征和/或下泌尿道综合征。可以用有效量的本发明化合物治疗和/或预防另外的雌激素依赖性疾病是骨质疏松症、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、甲状腺炎、血管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、移植物抗宿主反应和宿主抗移植疾病(移植后的器官排斥)、I型和II型糖尿病、哮喘、鳞状细胞癌、结肠癌、认知功能障碍、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、银屑病、接触性皮炎、湿疹、组织创伤皮肤皱纹和/或白内障。此外，式(I)的化合物可用于阻断精子生成和作为男用抗生育剂。
因此，本发明涉及以下通式I的化合物：
其中
-X-A-Y-合起来表示选自以下的基团：
(a)-CO-NR4-，
(b)-CO-O-，
(c)-CO-，
(d)-CO-NH-NR4-，
(e)-NR3-CO-NR4-，
(f)-NR3-CO-O-，
(g)-NR3-CO-，
(h)-NR3-CO-NH-SO2-，
(i)-NR3-SO2-NR4-，
(j)-NR3-SO2-O-，
(k)-NR3-SO2-
(l)-O-CO-NR4-，
(m)-O-CO-，
(n)-O-CO-NH-SO2-NR4-，
(o)-O-，和
(p)基团
其中R3表示-H或-(C1-C4)烷基；
R1选自以下的组：
(a)-B(OR9)(OR10)
(b)-CO-OR6
(c)-CO-NR7R8
(d)-NR7R8
(e)-NR5-CO-R6
(f)-NR5-SO2-R6
其中
R5表示-H或-(C1-C4)烷基；和
R6，R7，R8，R9和R10独立地选自以下的组：
(a)-H
(b)任选地被取代的-(C1-C14)烷基，
(c)任选地被取代的芳基或芳基-(C1-C14)烷基，
(d)任选地被取代的杂芳基或杂芳基-(C1-C14)烷基，和
(e)任选地被取代的杂环烷基(cycloheteroalkyl)或杂环烷基-(C1-C14)烷基，或
R7和R8与它们所连接的氮原子合起来，形成4，5，6，7或8元的杂环，其任选地为饱和的、部分不饱和的或芳香族的；其任选地包含1，2或3个选自N、O或S的另外的杂原子，另外的N原子的个数 为0，1，2或3，和O和S原子的个数分别为0，1或2；并且该环任选地是多稠环系统的一部分，其中所述环或所述环系统是任选地被取代的；
如果R1为-NR5-CO-R6，则R5和R6还可以与R5所连接的氮原子和R6所连接的羰基(sulfoxyd)基团合起来，形成4，5，6，7或8元的内酰胺环，
如果R1为-NR5-SO2-R6，则R5和R6还可以与R5所连接的氮原子和R6所连接的磺酰基基团合起来，形成4，5，6，7或8元的磺内酰胺环，或
R9和R10与它们所连接的硼酸基团合起来，形成5或6元环，其任选地被1，2，3或4-(C1-C4)烷基基团取代；
n表示1，2，3，4，5或6，或者，如果-X-A-Y-表示-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-或-CO-NH-NR4-，则n也可以表示0；
R11表示H，-(C1-C14)烷基，(C1-C14)烷氧基，或(C1-C14)烷氧基-(C1-C14)烷基；
R12和R13合起来表示＝O，或者R12和R13各自独立地表示F；
R2和R4独立地选自：
(a)-H；
(b)任选地被取代的-(C1-C14)烷基，
(c)任选地被取代的酰基，条件是-X-A-Y-合起来表示-CO-NH-NR4-或基团 
(d)任选地被取代的芳基或芳基-(C1-C14)烷基，
(e)任选地被取代的杂芳基或杂芳基-(C1-C14)烷基，和
(f)任选地被取代的杂环烷基或杂环烷基-(C1-C14)烷基；
或者R2和R4与R2和R4所连接的氮原子合起来，形成4，5，6，7或8元的杂环，其任选地为饱和的、部分不饱和的或芳香族的；其任选地包含1，2或3个选自N，O和S的另外的杂原子，另外的N原子的个数为0，1，2或3，和O和S原子的个数分别为0，1或2；并且该环任选地为多稠环系统的一部分，其中所述环或所述环系统是任选地被取代的；
和/或其所有的立体异构体、和/或其药学可接受的盐、和/或其代谢物、和/或其溶剂合物、和/或其前体药物。
除非描述化合物的化学式明确地表示特定的立体化学，本发明的化合物的药学可接受的盐以及所有的互变异构体、立体异构体、外消旋物、对映异构体、及其混合物也都被包括在本发明范围内。这种异构体可以通过标准拆分技术分离，包括分级结晶和手性柱色谱法。此外，本发明的化合物还包括这些化合物的同位素标记的和放射性标记的化合物，以及通常使用的前体药物和这些化合物的活性代谢物。
在一个实施方案中，本发明涉及其中R12和R13分别代表F的化合物，因此所述化合物具有以下式(Ia)
在一个可供选择的实施方案中，本发明涉及其中R12和R13合起来表示＝O的化合物，因此所述化合物具有以下式(Ib)
在一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其是式(II)的旋光纯的15α对映异构体
或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)的15α对映异构体，其中n表示1，2，3或4。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其是式(III)的旋光纯的15β对映异构体
或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)的15β对映异构体，其中n表示2，3，4，或5。
本发明的一个实施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中
其中-X-A-Y-合起来表示选自以下的基团：
(a)-CO-NR4-，
(b)-CO-O-，
(c)-CO-，
(d)-CO-NH-NR4-，
(e)-NH-CO-NH-，
(f)-NH-CO-O-，
(g)-NH-CO-，
(h)-NH-CO-NH-SO2-，
(i)-NH-SO2-NH-，
(j)-NH-SO2-O-，
(k)-NH-SO2-
(l)-O-CO-NH-，
(m)-O-CO-，
(n)-O-CO-NH-SO2-NR4-，
(o)-O-，和
(p)基团
在这个实施方案的一个优选的亚组中，-X-A-Y-合起来表示选自以下的基团：-CO-NR4-和基团
本发明的一个实施方案涉及式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R2和R4独立地选自：
(a)-H，其中，如果-X-A-Y-合起来表示-CO-O-或-CO-，则R2不是-H，
(b)-(C1-C12)烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，-CN，-OR14，-SR14，-NR15R16，-CONR15R16，-SO2NR15R16，-CO-R17，-COOR14，-NH-CO-R17和-O-SO2-R18；所述取代基的个数对于卤素而言是1，2，3，4或5个，和对于各种取代基的任何 组合来说取代基的个数是1或2个；
(c)酰基-(C＝O)-Z，其中Z表示氢，(C1-C4)烷基，芳基，芳基-(C1-C4)烷基或杂芳基-(C1-C4)烷基；
其中每个芳基或芳基-(C1-C4)烷基任选地在芳基部分中被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：羟基，卤素，-O-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基或卤代的-(C1-C4)烷基；
(d)芳基和芳基-(C1-C12)烷基，其中所述芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，-OR14，-(C1-C6)烷基，卤代的-(C1-C6)烷基，-COOR14，-(C1-C6)烷基-COOR14，-CONR15R16，-CN，-CO-R17，-SR14，-SO2-R18，-SO2NR15R16，-NO2，-NR15R16，-NH-CO-R17和杂芳基；所述取代基的个数对于卤素而言是1，2，3，4或5个，和对于所述取代基的任何组合来说取代基的个数是1，2或3个，并且其中每个杂芳基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：氧代，卤素，-(C1-C4)烷基就卤代的-(C1-C4)烷基；或
其中所述芳基部分任选地被两个基团取代，该两个基团连接于相邻碳原子并且组合形成饱和或部分不饱和的5，6，7，或8元环系统，任选地包含1，2或3个选自N，O和S的杂原子，N原子的个数为0，1，2或3，O和S原子的个数分别为0，1或2；
并且其中所述(C1-C12)烷基部分任选地被1，2或3个卤素或1或2个羟基基团取代；
(e)杂芳基和杂芳基-(C1-C12)烷基，其中所述杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，-OR14，-(C1-C6)烷基，卤代的-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-COOR14，-COOR14，-CONR15R16，-CN，-CO-R17，-SR14，-SO2-R18，-SO2NR15R16，-NR15R16，-NH-CO-R17，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基，所述取代基的个数对于卤素而言是1，2，3，4或5个，和对于所述取代基的任何组合来说取代基的个数是1，2或3个，并且其中每个芳基任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：羟基，卤素，-(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基，卤代的-(C1-C6)烷基和卤代的-(C1-C6)烷氧基；
并且其中所述(C1-C12)烷基部分任选地被1，2或3个卤素取代；
(f)杂环烷基和杂环烷基-(C1-C12)烷基，其中所述杂环烷基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：氧代，-(C1-C6)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，-OR14，-COOR14，-(C1-C6)烷基-COOR14，-SR14，-CN，-SO2NR15R16，-NR15R16，-CONR15R16，-CO-R17和-NH-CO-R17，所述取代基的个数对于卤素而言是1，2，3，4或5个，和对于所述取代基的任何组合来说取代基的个数是1，2或3个，并且其中每个芳基基团任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：羟基，卤素，(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基，卤代的-(C1-C6)烷基和卤代的-(C1-C6)烷氧基；
或者R2和R4与R2和R4所连接的氮原子合起来，形成4，5，6，7或8元的杂环，其任选地为饱和或部分不饱和的；其任选地包含1，2或3个选自N，O和S的另外的杂原子，另外的N原子的个数为0，1，2或3，和O和S原子的个数分别为0，1或2；并且该环任选地为多稠环系统的一部分，
该环或环系统任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：氧代，-(C1-C6)烷基，卤素，-OR14，-COOR14，-(C1-C6)烷基-COOR14，-SR14，-CN，-NR15R16，-CONR15R16，-SO2NR15R16，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，杂芳基和杂环烷基，
其中每个(C1-C6)烷基基团任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，卤素，-(C1-C4)烷氧基或卤代的-(C1-C4)烷氧基，
其中每个芳基或杂芳基部分任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：羟基，卤素，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，卤代的-(C1-C6)烷基，卤代的-(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-COOR14和-COOR14，或者其中每个芳基部分任选地被两个基团取代，该两个基团连接于相邻碳原子并且组合形成饱和或部分不饱和的5，6或7元的环系统，任选地包含1或2个选自N，O和S的杂原子，N 原子的个数为0，1或2，并且O和S原子的个数分别为0，1或2；和
其中每个杂环烷基任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：氧代，-(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C4)烷基，羟基，-(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-COOR14和-COOR14；
或者该环任选地被两个基团取代，该两个基团连接于同一个碳原子并且组合形成饱和或部分不饱和的4，5，6，7或8元的环系统，任选地包含1，2或3个选自N，O和S的杂原子，N原子的个数为0，1，2或3，并且O和S原子的个数分别为0，1或2，并且该环系统任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：氧代，(C1-C6)烷基，芳基和芳基-(C1-C4)-烷基。
本文中，R14，R15，R16，R17和R18独立地选自以下的组：-H，-(C1-C4)烷基，卤代的-(C1-C4)烷基，芳基和芳基-(C1-C4)烷基，或者其中R15和R16与它们所连接的氮原子合起来，形成5，6或7元的杂环，任选地包含1或2个选自N，O和S的另外的杂原子，N原子的个数为0，1或2，并且O和S原子的个数分别为0或1。
在其另一个实施方案中，在R2和R4与R2和R4所连接的氮原子合起来，形成任选地被取代的4，5，6，7或8元的杂环或环系统时，这个环或环系统选自以下的组：
在优选的实施方案中，n表示
(a)1，2，3，4，5或6，条件是-X-A-Y-合起来表示-NH-CO-NR4-，-NH-CO-O-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-SO2-，-NH-SO2-NR4-，-NH-SO2-O-，-NH-SO2-，-O-CO-NR4-，-O-CO-，-O-CO-NH-SO2-NR4-，或-O-，或
(b)0，1，2，3，4，或5，条件是-X-A-Y-合起来表示-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-，或-CO-NH-NR4-。
在本发明的一个优选实施方案中，通式I的化合物中的残基R2和R4可以独立地表示-H，其中，如果-X-A-Y-合起来表示-CO-O-或-CO-，则R2不是-H。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I，Ia，Ib，II或III的化合物，其中R6，R7，R8，R9和R10独立地选自以下的组：
(a)-H
(b)-(C1-C12)烷基，其任选地被以下基团取代：卤素，-CN，-OR14，-SR14，-NR15R16，-CONR15R16，-SO2NR15R16，-CO-R17，-COOR14，-NH-CO-R17，或-O-SO2-R18；所述取代基的个数对于卤素而言最多为5个，和对于各种取代基的任何组合来说取代基的个数是1或2个；
(c)芳基和芳基-(C1-C12)烷基，其中所述芳基或芳基-(C1-C12)烷基基团的所述芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，-OR19，-(C1-C6)烷基，卤代的-(C1-C6)烷基，-COOR19，-(C1-C6)烷基-COOR19，-CONR20R21，-CN，-CO-R22，-SR19，-SO2-R23，-SO2NR20R21，-NO2，-NR20R21，-NH-CO-R22和杂芳基；所述取代基的个数对于卤素而言是1，2，3，4或5个，和对于所述取代基的任何组合来说取代基的个数是1，2或3个，并且其中每个杂芳基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：氧代，卤素，-(C1-C4)烷基和卤代的-(C1-C4)烷基；或者
其中芳基或芳基-(C1-C12)烷基基团的该芳基部分任选地被两个基团取代，该两个基团连接于相邻碳原子并且组合形成饱和或部分不饱 和的5，6，7，或8元环系统，任选地包含1，2或3个选自N，O和S的杂原子，N原子的个数为0，1，2或3，和O和S原子的个数分别为0，1或2，并且该环系统任选地被1或2个氧代基团取代；
并且其中所述(C1-C12)烷基部分任选地被1，2或3个卤素或1或2羟基基团取代；
(d)杂芳基和杂芳基-(C1-C12)烷基，其中所述杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，氧代，-OR19，-(C1-C6)烷基，卤代的-(C1-C6)烷基，-COOR19，-(C1-C6)烷基-COOR19，-CONR20R21，-CN，-CO-R22，-SR19，-SO2-R23，-SO2NR20R21，-NR20R21，-NH-CO-R22，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基，所述取代基的个数对于卤素而言是1，2，3，4或5个，和对于所述取代基的任何组合来说取代基的个数是1，2或3个，并且其中每个芳基任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：羟基，卤素，-(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基，卤代的-(C1-C6)烷基和卤代的-(C1-C6)烷氧基；
并且其中所述(C1-C12)烷基部分任选地被1，2或3个卤素取代；
(e)杂环烷基和杂环烷基-(C1-C12)烷基，其中所述杂环烷基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：氧代，-(C1-C6)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，-OR19，-COOR19，-(C1-C6)烷基-COOR19，-SR19，-CN，-SO2NR20R21，-NR20R21，-CONR20R21，-CO-R22和-NH-CO-R22，所述取代基的个数对于卤素而言是1，2，3，4或5个，和对于所述取代基的任何组合来说取代基的个数是1，2或3个，并且其中每个芳基基团任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：羟基，卤素，(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基，卤代的-(C1-C6)烷基和卤代的-(C1-C6)烷氧基；
或者R7和R8与它们所连接的氮原子合起来，形成4，5，6，7或8元的杂环，其任选地为饱和的、部分不饱和的或芳香族的；其任选地包含1，2或3个选自N、O或S的另外的杂原子，另外的N原子 的个数为0，1，2或3，和O和S原子的个数分别为0，1或2；并且该环任选地是多稠环系统的一部分，
并且该环或环系统任选地被1，2或3取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：氧代，-(C1-C6)烷基，卤素，-OR19，-COOR19，-(C1-C6)烷基-COOR19，-SR19，-CN，-NR20R21，-CONR20R21，-SO2NR20R21，芳基和芳基-(C1-C4)-烷基，
其中每个(C1-C6)烷基基团任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，卤素，-(C1-C4)烷氧基或卤代的-(C1-C4)烷氧基，
其中每个芳基部分任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：羟基，卤素，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，卤代的-(C1-C6)烷基，卤代的-(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-COOR19和-COOR19；或者
其中R19，R20，R21，R22和R23独立地选自以下的组：-H，-(C1-C4)烷基，卤代的-(C1-C4)烷基，芳基和芳基-(C1-C4)烷基，或者其中R20和R21与它们所连接的氮原子合起来，形成5，6或7元的杂环，任选地包含1或2个选自N，O和S的另外的杂原子，N原子的个数为0，1或2，和O和S原子的个数分别为0或1，
如果R1为-NR5-CO-R6，则R5和R6还可以与R5所连接的氮原子和R6所连接的羰基基团合起来，形成杂环的4，5，6，7或8元的内酰胺环，
如果R1为-NR5-SO2-R6，则R5和R6还可以与R5连接的氮原子以及R6连接的磺酰基(sulfoxd)基团合起来，形成杂环的4，5，6，7或8元的磺内酰胺环，或
R9和R10与它们所连接的硼原子合起来，形成5或6元的杂环， 其任选地被1，2，3或4个-(C1-C4)烷基基团取代。
本发明的另一个优选实施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R1选自以下的组：
(a)-B(OH)2。
(b)-CO-OH
(c)-CO-NR7R8，
(d)-NR7R8，和
(e)-NR5-CO-R6。
在这种情况下，一个实施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R1为-CO-NR7R8，且R7和R8独立地选自以下的组：-H和-(C1-C6)烷基。
在这种情况下，另一个实施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R1为-NR5-CO-R6，且R5和R6与R5所连接的氮原子和R6所连接的羰基基团合起来，形成杂环的5或6元的内酰胺环。
在这种情况下，另一个实施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R1为-NR7R8。在这个实施方案的一个亚组中，R7和R8另外优选为独立地选自以下的组：：
(a)-H
(b)-(C1-C6)烷基；
(c)苯基和苯基-(C1-C4)烷基，其中所述苯基部分任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，-OR19，-(C1-C4)烷基，卤代的-(C1-C4)烷基，-CN和-SO2NR20R21；或
其中所述苯基部分任选地被两个基团取代，该两个基团连接于相邻碳原子并且组合形成饱和或部分不饱和的5或6元的环系统，任选地包含1或2个选自O和S的杂原子，O和S原子的个数分别为0，1 或2，并且该环系统任选地被1或2个氧代基团取代；
(d)杂芳基和杂芳基-(C1-C4)烷基，该杂芳基部分任选地被1或2个氧代基团取代；
(e)杂环烷基和杂环烷基-(C1-C4)烷基，其中所述杂环烷基部分任选地被氧代基团取代；
或者R7和R8与它们所连接的氮原子合起来，形成5，6或7元的杂环，其任选地为饱和的、部分不饱和的或芳香族的，其任选地包含1或2个选自N、O或S的另外的杂原子，另外的N原子的个数为0，1或2，和O和S原子的个数分别为0或1；并且该环任选地是多稠环系统的一部分，
并且该环或环系统任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：氧代，-(C1-C4)烷基，-OR19，芳基和芳基-(C1-C2)-烷基，
其中每个芳基部分任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：羟基，卤素，-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷氧基，卤代的-(C1-C4)烷基和卤代的-(C1-C4)烷氧基；
其中R19，R20和R21独立地选自以下的组：-H，-(C1-C4)烷基和卤代的-(C1-C4)烷基，或者其中R20和R21与它们所连接的氮原子合起来，形成5或6元的杂环，任选地包含1个选自N，O和S的另外的杂原子。
在本发明的一个另外的实施方案中，公开了如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R2和R4独立地选自：
(a)-H，其中，如果-X-A-Y-合起来表示-CO-O-或-CO-，则R2不是-H，
(b)-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)环烷基，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素和-OR14；
(c)苯基和苯基-(C1-C4)烷基，其中所述苯基部分任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，-OR14，-(C1-C6)烷基和卤代的-(C1-C6)烷基，或者
其中所述苯基部分任选地被两个基团取代，该两个基团连接于相邻碳原子并且组合形成饱和或部分不饱和的5或6元的环系统，任选地包含1或2个独立地选自以下的组的杂原子：N，O和S，N，O和S原子的个数各自为0，1或2；
(d)杂芳基和杂芳基-(C1-C4)烷基，其中所述杂芳基部分任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，-OR14，-(C1-C6)烷基和卤代的-(C1-C6)烷基；
或者R2和R4与R2和R4所连接的氮原子合起来，形成5，6或7元的杂环，其任选地为饱和或部分不饱和的；其任选地包含1或2个选自N，O和S的另外的杂原子，另外的N原子的个数为0，1或2，和O和S原子的个数分别为0或1；且该环任选地为多稠环系统的一部分，
该环或环系统任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：氧代，-(C1-C6)烷基，卤素和-OR14，
其中R14选自以下的组：-H，-(C1-C4)烷基和卤代的-(C1-C4)烷基。
本文中的另一个实施方案涉及任选地由R2和R4以及R2和R4所连接的氮原子合起来形成的环或环系统：这个环或环系统可以选自以下的组：
其中所述环或所述环系统如本文中定义的是任选地被取代的
本发明的另一个实施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R11表示H，-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基。在这个实施方案的一个亚组中，R11表示H，乙基，丙基，甲氧基乙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基。优选地，R11表示H。
优选的是如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中n表示2，3或4，优选n表示2或3。
在本发明的一个另外的实施方案中，公开了如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中n表示2。在这种情况中，优选其中化合物是式(III-b)的旋光纯的对映异构体的那些化合物
在本发明的一个可选的实施方案中，公开了式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中n表示3。在这种情况中，优选其中化合物是式(II-b)的旋光纯的对映异构体的那些化合物
本发明的另一个实施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的 化合物，，其中-X-A-Y-合起来表示-CO-NHR4-。
本发明的另一个实施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中-X-A-Y-合起来表示如下基团
另一个优选实施方案涉及式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R12和R13合起来表示＝O。
另一个优选实施方案涉及式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R12和R13各自独立地表示F。
在一个实施方案中，本发明涉及以下式XLII的化合物
其中
Y表示-NR4-，-O-，键或-NH-NR4-，
即如下的式I的化合物，其中-X-A-Y-合起来表示选自以下的基团：
(a)-CO-NR4-，
(b)-CO-O-，
(c)-CO-，和
(d)-CO-NH-NR4-，
R1，R2，R4，R11，R12和R13的优选含义如本文中定义的，并且
n表示0，1，2，3，4，或5。
在一个实施方案中，本发明涉及以下式VI的化合物
即，如下的式I的化合物，其中-X-A-Y-合起来表示-CO-NR4，并且其中R1，R2，R4，R11，R12和R13的优选含义如本文中定义的，和n表示0，1，2，3，4，或5，优选n表示2，3或4。
在这个实施方案中，
R2更优选地表示
(i)-(C1-C4)烷基，其任选地被一个或两个(C1-C4)烷氧基基团取代；
(ii)-(C3-C8)环烷基；
(iii)苯基或-(C1-C4)烷基-苯基，
所述苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，卤素，氰基和(C1-C4)烷氧基；或
所述苯基任选地被两个基团取代，该两个基团连接于相邻碳原子并且组合形成包含1或2O-原子的饱和的5或6元环系统；或
(iv)杂芳基或-(C1-C4)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基为噻唑基、吡啶基、吲哚基、或吲唑基；
该杂芳基任选地被一个或两个-(C1-C4)烷基基团取代；
和R4独立地选自-H，-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中所述苯基基团任选地被一个或两个(C1-C4)烷氧基基团取代；或
R2和R4与R2和R4所连接的氮原子合起来，形成选自以下的组的环：吗啉，哌啶，和哌嗪，
其中所述任选地被-(C1-C4)烷基基团取代。
最优选的是如下的通式VI的化合物，其中
R2表示-(C1-C4)烷基苯基，优选苄基基团，或表示任选地被-(C1-C4)-烷基取代，优选被甲基取代的噻唑基基团，和R4表示-H；或
R2和R4与R2和R4所连接的氮原子合起来，形成吗啉基团，和
n表示2或3。
在另一个实施方案中，本发明涉及以下式XL的化合物
其中Y表示-NH-，键，或-O-；即，如下的式I的化合物，其中-X-A-Y-合起来表示-NH-CO-NH-，-NH-CO-O-，或-NH-CO-；R1，R2，R4，R11，R12和R13的优选含义如本文中定义的；和n表示1，2，3，4，5或6，优选为1，2，3或4。
本发明的另一个实施方案涉及以下式XVII的化合物
其中R1，R2，R11，R12和R13的优选含义如本文中定义的；和n优选表示1，2，3，或4，更优选表示3或4。
在这个实施方案中，R2优选表示
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)环烷基，
(iii)-(C1-C4)烷基-(C3-C8)环烷基，
(iv)芳基，其中所述芳基为苯基或萘基，
所述苯基任选地被一个或两个独立地选自以下的组的取代基取 代：羟基，卤素，-CO-O(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或
所述苯基任选地被两个基团取代，该两个基团连接于相邻碳原子并且组合形成饱和的5或6元环系统，包含1或2个O原子，或
(v)-(C1-C4)烷基-苯基。
本发明的另一个实施方案涉及以下式XXIII的化合物
其中R1，R2，R11，R12和R13的优选含义如本文中定义的；和n优选表示1，2，3，或4。
在这个实施方案中，R2优选表示
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)环烷基，
(iii)-(C1-C4)烷基-(C3-C8)环烷基，
(iv)-(C1-C4)烷基，被一个或两个独立地选自以下组的取代基取代：-O-(C1-C4)烷基和-O-(C1-C4)烷基-苯基，
(v)苯基，
所述苯基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下组的取代基取代：卤素和(C1-C4)烷氧基；
(vi)-(C1-C4)烷基-苯基；或
(vii)金刚烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的式(I)的化合物，其中-X-A-Y-合起来表示选自以下的基团：-NH-SO2-NH-，-NH-SO2-O-，和-NH-SO2-，和n表示1，2，3，或4。
本发明的另一个实施方案涉及以下式XXIV的化合物
其中R1，R2，R11，R12和R13的优选含义如本文中定义的；和n优选表示1，2，3，或4。
在这个实施方案中，R2优选表示
(i)芳基，其中所述芳基选自苯基和萘基，
所述芳基任选地被一个或两个独立地选自以下的组的取代基取代：卤素，硝基，(C1-C4)烷氧基，和-(C1-C4)烷基；或
(ii)杂芳基，其中所述杂芳基为呋喃基，噻吩基，或噻唑基，或吲哚基，
所述杂芳基任选地被一个或两个独立地选自以下的组的取代基取代：-SO2-苯基和(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的式(I)的化合物，其中-X-A-Y-合起来表示选自以下的基团：-O-CO-NH-，-O-CO-，和-O-CO-NH-SO2-NR4-，和n表示1，2，3，4，5或6。
本发明的另一个实施方案涉及以下式XXVI的化合物
其中R1，R2，R11，R12和R13的优选含义如本文中定义的；和n优选表示3，4，5或6。
在这个实施方案中，R2优选表示苯基或萘基，
所述苯基任选地被一个或两个独立地选自以下的组的取代基取代：羟基，卤素，硝基，-CO-O(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基和卤代的(C1-C4)烷基；或
所述苯基任选地被两个基团取代，该两个基团连接于相邻碳原子并且组合形成包含1或2个O原子的饱和的5或6元环系统。
本发明的另一个实施方案涉及以下式XXVIII的化合物
其中R1，R2，R4，R11，R12和R13的优选含义如本文中定义的；和n优选表示3，4，5或6。
在这个实施方案中，
R2优选表示
(i)-(C1-C4)烷基，
(ii)-(C3-C8)环烷基，
(iii)-(C1-C4)烷基-苯基，
(iv)苯基，或
(v)杂芳基或-(C1-C4)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基为呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吲哚基，或苯并咪唑基；
并且优选R4独立地选自H，-(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)烷基-苯基；或
R2和R4可与R2和R4所连接的氮原子合起来，形成环，所述环选自以下的组：吗啉，硫代吗啉和哌嗪基(piperazyl)，并且该环任选地 被(C1-C4)-烷基取代。
本发明的另一个实施方案涉及以下式XXXI的化合物
其中R1，R10，R11，R12和R13的优选含义如本文中定义的；和n表示1，2，3，4，5或6，优选3或4。
本发明的另一个实施方案涉及如下的式I，Ia，Ib，II或III的化合物，其中
R1表示-CO-OH或-CO-NR7R8，其中R7和R8独立地选自-H和-(C1-C4)烷基；
-X-A-Y-合起来表示-CO-NR4-；
R11表示-H；
R12和R13合起来表示＝O，或R12和R13各自独立地表示F；
n表示2或3；和
R2和R4具有与本文中所述的含义。
本发明的另一个实施方案涉及如下的式I，Ia，Ib，II或III的化合物，其中
R1表示-B(OH)2，
-X-A-Y-合起来表示-CO-NR4-；
R11表示-H；
R12和R13合起来表示＝O，或R12和R13各自独立地表示F；
n表示2或3；和
R2和R4具有与本文中所述的含义。
本发明的另一个实施方案涉及如下的式I，Ia，Ib，II或III的 化合物，其中
R1表示-NR5-CO-R6，其中R5和R6与R5所连接的氮原子和R6所连接的羰基基团合起来，形成杂环的5元内酰胺环；
-X-A-Y-合起来表示-CO-NR4-；
R11表示-H；
R12和R13合起来表示＝O，或R12和R13各自独立地表示F；
n表示2或3，和
R2和R4具有与本文中所述的含义。
本发明的另一个实施方案涉及如下的式I，Ia，Ib，II或III的化合物，其中
R1表示-NR7R8，
-X-A-Y-合起来表示-CO-NR4-；
R11表示-H；
R12和R13合起来表示＝O，或R12和R13各自独立地表示F；
n表示2或3；
R2和R4具有与本文中所述的含义，和
R7和R8具有与本文中所述的含义。
在这个实施方案中，R7和R8优选独立地选自：
(a)-H
(b)-(C1-C6)烷基；
(c)苯基和苯基-(C1-C2)烷基，其中所述苯基部分任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，-OR19，-(C1-C4)烷基，卤代的-(C1-C4)烷基，-CN和-SO2NR20R21；或
其中所述苯基部分任选地被两个基团取代，该两个基团连接于相邻碳原子并且组合形成饱和或部分不饱和的5或6元的环系统，任选地包含1或2个选自O和S的杂原子，O和S原子的个数分别为0，1或2，并且该环系统任选地被1或2个氧代基团取代；
(d)杂芳基和杂芳基-(C1-C2)烷基，其中所述杂芳基部分选自以下的组：吲哚基，喹啉基，苯并噻吩基和吡啶基，该杂芳基部分任选地被1或2个氧代基团取代；
(e)杂环烷基和杂环烷基-(C1-C4)烷基，其中所述杂环烷基部分选自以下的组：吡咯烷基和噁唑烷基，并且其中所述杂环烷基部分任选地被氧代基团取代；
或者R7和R8与它们所连接的氮原子合起来，形成5或6元的饱和杂环，该环是饱和或部分不饱和的、任选地包含1个选自N和O的另外的杂原子；并且该环任选地是多稠环系统的一部分，
并且该环或环系统任选地被选自以下组的取代基取代：氧代，苯基和苯基-(C1-C2)-烷基，
其中每个苯基部分任选地被选自以下组的取代基取代：卤素和-(C1-C4)烷氧基；
其中R19，R20和R21独立地选自以下的组：-H，-(C1-C4)烷基和卤代的-(C1-C4)烷基，或者其中R20和R21与它们所连接的氮原子合起来，形成6元的杂环，任选地包含1个选自N和O的另外的杂原子。
在前述实施方案中，R2和R4优选独立地选自：
(a)-H，
(b)-(C1-C4)烷基，其任选地被-OR14取代，
(c)-(C1-C6)环烷基；
(d)苯基和苯基-(C1-C2)烷基，其中所述苯基部分任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素和-OR14，或
其中所述苯基部分任选地被两个基团取代，该两个基团连接于相邻碳原子并且组合形成饱和的5或6元的环系统，任选地包含1或2个独立地选自N，O和S的杂原子，N，O和S原子的个数各自为0，1或2；
(e)杂芳基和杂芳基-(C1-C2)烷基，其中所述杂芳基部分选自以下的组：咪唑基，吡啶基，吲哚基和噻唑基，并且其中所述杂芳基部分任选地被-(C1-C4)烷基取代；
或者R2和R4与R2和R4所连接的氮原子合起来，形成5，6或7元的饱和杂环，其任选地包含1个选自N和O的另外的杂原子；该环任选地被-(C1-C4)烷基取代；
其中R14选自以下的组：-H，-(C1-C4)烷基和卤代的-(C1-C4)烷基。
本发明的另一个实施方案涉及如下的式I，Ia，Ib，II或III的化合物，其中
R1表示-B(OH)2，
-X-A-Y-合起来表示基团
R11表示H，乙基，丙基，甲氧基乙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基，优选为H；
R12和R13合起来表示＝O，或R12和R13各自独立地表示F；
n表示2或3；和
R2具有如本文中所述的含义。
在这个实施方案中，R2优选选自以下的组：
(a)-(C1-C6)烷基，
(b)(C1-C6)环烷基-(C1-C4)烷基，和
(c)苯基和苯基-(C1-C2)烷基，其中所述苯基部分任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，-(C1-C4)烷基，卤代的-(C1-C4)烷基，-OR14，和-COOR14，
其中R14选自以下的组：-H，-(C1-C4)烷基和卤代的-(C1-C4)烷基。
本发明的优选实施方案涉及以下化合物：
编号115α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
编号215α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸
编号315β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
编号415β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸
编号5N-丁基-N-甲基-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
编号617，17-二氟-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
编号717，17-二氟-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸
编号817，17-二氟-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
编号917，17-二氟-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸
编号10[15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号11[15α-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号12[15α-{4-[(3，4-二羟基苄基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号13[15α-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯基-5-基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号14[15α-[4-(环丙基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾 -1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号15[15α-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号16[15α-{4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号17[15α-[4-(环己基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号18[15α-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号19[15α-{4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯基-5-基甲基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号20[17-氧代-15α-(4-氧代-4-哌啶-1-基丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号21[17-氧代-15α-{4-氧代-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丁基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号22[15α-{4-[苄基(甲基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号23[15α-[4-(苄基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号24[15α-[4-(二乙基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号25[15α-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号26[15α-(4-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基}-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号27[15α-{4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号28[15α-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号29[(15β-[3-(环丙基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号30[(15β-(3-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号31[(15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号32[(15β-[3-(环己基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号33[(15β-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号34[(15β-{3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯基-5-基甲基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号35[17-氧代-15β-(3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号36[17-氧代-15β-{3-氧代-3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号37[(15β-{3-[苄基(甲基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号38[17-氧代-15β-{3-氧代-3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号39[(15β-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号40[(15β-[3-(苄基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号41[(15β-(3-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基}-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号42[(15β-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号43[(15β-[3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-17-氧代 雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号44[(15β-{3-[(3，5-二甲氧基苄基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号45[(15β-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯基-5-基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号46[17，17-二氟-15α-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号47[17，17-二氟-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号48[15α-[4-(环己基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号49[15α-[4-(二乙基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号50[15α-{4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯基-5-基甲基)氨基]-4-氧代丁基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号51[15α-(4-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基}-4-氧代丁基)-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号52[17，17-二氟-15α-{4-氧代-4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丁基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号53[17，17-二氟-15α-{4-氧代-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丁基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号54[15α-[4-(苄基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号55[17，17-二氟-15α-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-氧代丁基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号56[17，17-二氟-15α-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号57[17，17-二氟-15α-(4-氧代-4-哌啶-1-基丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号58[(8x，9x，14x，15b)-17，17-二氟-15-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号59[15β-[3-(环己基氨基)-3-氧代丙基]-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号60[15β-{3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯基-5-基甲基)氨基]-3-氧代丙基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号61[17，17-二氟-15β-{3-氧代-3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号62[17，17-二氟-15β-{3-氧代-3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号63[15β-[3-(苄基氨基)-3-氧代丙基]-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号64[17，17-二氟-15β-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号65[15β-{3-[(2，4-二氟苄基)氨基]-3-氧代丙基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号66[15β-{3-[(3，5-二甲氧基苄基)氨基]-3-氧代丙基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号67[17，17-二氟-15β-(3-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-3-氧代丙基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号68[17，17-二氟-15β-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-3-氧代丙基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号69[17，17-二氟-15β-(3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号70[15β-{3-[苄基(甲基)氨基]-3-氧代丙基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号71[15β-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号72[15β-(3-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨 基}-3-氧代丙基)-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号73[17，17-二氟-15β-[3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号74[15β-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯基-5-基氨基)-3-氧代丙基]-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
编号753-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号7615α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-3-[[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]氨基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号773-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号783-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基}-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号7915α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-3-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号8015α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号813-(1H-吲哚-5-基氨基)-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号8215α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-3-吡咯烷-1-基雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号8315α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(喹啉-3-基氨基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号8415α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号853-{[15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]氨基}苄腈
编号863-(4-苄基哌嗪-1-基)-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号873-[(3，4-二氟苯基)氨基]-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号883-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号8915α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-3-[(3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号903-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号913-[(1，1-二氧代(dioxido)-1-苯并噻吩-6-基)氨基]-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号923-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号9315α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(戊基氨基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号9415α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号953-苯胺基-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号9615α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-3-吡咯烷-1-基雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号973-(1，3-苯并二氧杂环戊烯基-5-基氨基)-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号983-(苄基氨基)-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
或其药学可接受的盐。
本发明化合物的药学可接受的盐以及这些化合物的通常使用的前体药物和活性代谢物也在本发明范围内。
本发明还提供制备本发明的化合物的方法以及用于那些方法的中间体。
另外，本发明涉及本发明化合物作为药物的用途。
此外，本发明涉及有效量的本发明化合物用于治疗或预防动物(优选哺乳动物)或人的甾类激素依赖性疾病或病症的用途。优选地，所述甾类激素依赖性疾病或病症是雌二醇依赖性疾病或病症。或者，所述甾类依赖性疾病或病症是雄激素依赖性疾病或病症。
另外，本发明涉及本发明化合物用于生产药物的用途，所述药物治疗或预防动物(特别是人)的甾类激素依赖性的用途。优选地，所述甾类激素依赖性疾病或病症是雌二醇依赖性疾病或病症。或者，所述甾类依赖性疾病或病症是雄激素依赖性疾病或病症。
在本发明的另一个实施方案中，所述甾类激素依赖性疾病或病症需要抑制17β-HSD1，17β-HSD2和/或17β-HSD3酶，优选是人17β-HSD1，17β-HSD2和/或17β-HSD3酶。优选地，所述甾类激素依赖性疾病或病症需要抑制人17β-HSD1酶。
此外，本发明还涉及治疗患有病况的哺乳动物例如人的方法，所述病况与17β-HSD1，17β-HSD2和/或17β-HSD3有关或者可以通过抑制所述酶中的一种、两种或全部的三种来治疗，所述方法包括对该哺乳动物给予有效治疗所述病况的量的本发明的化合物或其盐或前体药物。考虑了将本发明的化合物与用于治疗所列举的病况的其它药物组合给予。
要治疗的病况包括但不限于恶性的雌二醇依赖性疾病或病症例如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、和子宫内膜增生。优选地， 所述恶性的疾病或病症特征在于在癌组织样本内具有可检测水平的17β-HSD1。可检测水平的17β-HSD1意指17β-HSD1mRNA或17β-HSD1蛋白质的某一水平可以通过常规的分子生物学方法来检测到，例如杂交、PCR反应、RNA印迹法或蛋白质印迹法等。可供选择的17β-HSD1表达的检测方法是测量相应酶的活性。根据本发明的另一个方面，所述雌二醇依赖性疾病是乳腺癌，所述哺乳动物是绝经后的妇女。
此外，要治疗的病况包括但不限于良性的雌二醇依赖性疾病或病症例如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位、痛经、月经过多、子宫不规则出血和泌尿功能障碍。在另一个实施方案中，本发明涉及有效量的本发明化合物用于治疗或预防哺乳动物的上述良性的妇科疾病或病症中的一种的用途，其中所述哺乳动物是人，优选是妇女，最优选是绝经前或围绝经期的妇女。
根据本发明的另一个方面，所述甾类激素依赖性疾病或病症是雄激素依赖性疾病或病症。优选地，所述雄激素依赖性疾病或病症选自以下的组：前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障碍、下泌尿道综合征、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、雄激素性脱发、多毛症、性早熟、肾上腺过度增生和多囊卵巢综合征。
此外，本发明的化合物可用于生产药物组合物，用于阻断精子生成和/或用作男用抗生育剂。
根据本发明的另一个方面，要治疗的所述甾类激素依赖性疾病或病症是需要以全身的方式或组织特异性的方式降低内源性雌激素或雄激素浓度的雌激素或雄激素依赖性疾病或病症。
因此，可以用有效量的本发明化合物治疗的另外的甾类依赖性疾 病选自以下的组：鳞状细胞癌、结肠癌、骨质疏松症、类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力、甲状腺炎、血管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、I型II型糖尿病、银屑病、接触性皮炎、皮肤皱纹、湿疹、组织创伤、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主疾病、移植后的器官排斥、白内障和哮喘。
根据另一个实施方案，本发明的化合物可用于增强认知功能，即，用于治疗或预防认知功能障碍，例如老年性痴呆，包括阿尔茨海默氏病。
所公开的化合物还可用作诊断剂(例如，用于诊断试剂盒或用于临床实验室)，用于筛选17β-HSD1，17β-HSD2和/或17β-HSD3酶活性的存在或不存在。同位素标记的式(I)的化合物或其药学可接受的盐(包括通过PET或SPECT可检测的同位素标记的式(I))也都被包括在本发明范围内，并且同样适用于用[13C]-，[3H]-，[125I]-或其它放射性原子标记的式(I)的化合物，用于酶活性研究或代谢研究。
一些优点
本发明的化合物具有针对17β-HSD1，17β-HSD2和/或17β-HSD3酶的抑制活性。本发明化合物的抑制活性容易地使用例如本文中所述的或本领域公知的一种或多种试验来证明。本发明的优点在于本发明的化合物可以作为选择性的17β-HSD1，17β-HSD2或17β-HSD3抑制剂起作用，优选地，本发明的化合物具有针对17β-HSD1，17β-HSD2或17β-HSD3酶中的一种的抑制活性，而不抑制相应的其它酶。这些抑制活性使得它们适合用于治疗如上更具体地描述的特定的甾类激素依赖性疾病。本发明的化合物的优点在于它们在体内可能是有效的并且适合于哺乳动物尤其是人的治疗用途。另外，本发明的一些化合物可以是非雌激素化合物。这里，术语“非雌激素的”是指表 现出没有或实质上没有针对雌激素受体的雌激素活性。另一个优点在于一些化合物不能够被代谢为表现出或诱导激素活性的化合物。本发明的一些化合物还具有的优点在于它们可能是口服有活性的。
发明详述
定义：
下面的术语用来描述本发明和尤其，用于描述可在本发明中使用的化学组合物的各种成分。这些术语被定义如下：
在这里使用的术语“包括”和“包含”在这里是以它们的开放、非限制性的方式使用的。
词“化合物”在这里被理解为覆盖了任何和全部的异构体(例如，对映异构体，立体异构体，非对映异构体，旋转异构体，互变异构体)或该化合物的异构体、前体药物和任何药物学上可接受的盐类的任何混合物，除非描述该化合物的结构式明确地显示了具体的立体化学结构。
当复数形式用于化合物，盐等时，这被理解为指单种化合物，盐等。
术语“17β-羟甾类脱氢酶I型”或简称“17β-HSD1”用于酶EC1.1.1.62并且将雌甾酮(E1)还原成生物学上活性的雌激素，雌二醇(E2)。
术语“抑制(动词)”和“抑制(名词)”包括减少和/或除去和/或掩蔽和/或防止某个酶作用的含义。
在这里相对于本发明化合物所使用的术语“17β-HSD1抑制剂”指这样一种化合物，它能够抑制17β-HSD1活性，如减少和/或除去和/或掩蔽和/或防止17β-HSD1的作用。该17β-HSD1抑制剂可以用作17β-HSD1的可逆或不可逆的抑制剂。化合物抑制17β-HSD1活性的能力能够通过使用重组表达人17β-HSD1酶的细胞系或使用重组产生 并且纯化的17β-HSD1酶来评价。有关合适分析规程的细节在实施例部分中给出。需要指出的是，本发明的化合物除了能够抑制17β-HSD1活性之外，还具有其它有益的性能；尤其17β-HSD1抑制剂对于核心雌激素受体具有拮抗活性。
本文中对于本发明的化合物使用的术语“17β-HSD2抑制剂”意指这种化合物可以抑制17β-HSD2活性，以便降低和/或消除和/或掩蔽和/或预防17β-HSD2的作用。17β-HSD2抑制剂可以作为可逆的或不可逆的17β-HSD2抑制剂起作用。化合物抑制17β-HSD2活性的能力可以使用重组表达人17β-HSD2酶的细胞系或使用重组产生并且纯化的17β-HSD2酶来进行评价。关于适合的试验流程的细节是本领域技术人员已知的。需要指出的是，除了其抑制17β-HSD2活性的能力之外或者代替其抑制17β-HSD2活性的能力，本发明的化合物可具有其它有利的性质。
本文中对于本发明的化合物使用的术语“17β-HSD3抑制剂”意指这种化合物可以抑制17β-HSD3活性，以便降低和/或消除和/或掩蔽和/或预防17β-HSD3的作用。17β-HSD3抑制剂可以作为可逆的或不可逆的17β-HSD3抑制剂起作用。化合物抑制17β-HSD3活性的能力可以使用重组表达人17β-HSD3酶的细胞系或使用重组产生并且纯化的17β-HSD3酶来进行评价。关于适合的试验流程的细节在实施例部分中提供。需要指出的是，除了其抑制17β-HSD3活性的能力之外或者替代其抑制17β-HSD3活性的能力，本发明的化合物可具有其它有利的性质。特别地，17β-HSD3抑制剂可以具有针对细胞核雄激素受体的拮抗活性。
本文中对于本发明的化合物使用的术语“选择性的”和“选择性”是指所述化合物可以抑制17β-HSD1，17β-HSD2和/或17β-HSD3，并且表现出对于这些特定的目标比对于其它酶目标(特别是其它HSD 酶)更高的抑制值。优选地，本发明的化合物具有对于期望目标的至少约100倍的选择性，优选对于期望目标的至少约150倍的选择性，优选对于期望目标的至少约200倍的选择性，优选对于期望目标的至少约250倍的选择性，优选对于期望目标的至少约300倍的选择性，优选对于期望目标的至少约350倍的选择性。
为了提供更简明的描述，在本文中给出的一些定量表达没有用术语“大约”来加以限定。应该理解，无论是否明确地使用了术语“大约”，本文中给出的每个数量值是指实际的给定值，并且其还是指由本领域技术人员合理地推断得到的这种给定值的近似值，包含由于测定这种给定值的实验和/或测量条件产生的近似值。
术语“被取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。在任何基团可能携带多个取代基并且提供了多种可能的取代基时，所述取代基可以独立地加以选择而不需要是相同的。术语“未被取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地被取代的”是指指定的基团可以进一步被一个或多个取代基取代或可以不被一个或多个取代基取代。
关于取代基的术语“独立地”是指在可能存在一个以上的这种取代基时，这种取代基可能彼此相同或不同。
如本文中使用的，除非另作说明，术语“离去基团”应该理解为在取代或置换反应置换反应过程中离开的带电或不带电的原子或基团。适合的实例包含但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
任何不对称的碳原子可以(R)-，(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在，无论哪一个是最具活性的，除非该立体化学结构明确地在相应化合物的通式中描述。在双键或环上的取代基可以顺 式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，除非该立体化学已明确地在相应化合物的通式中描述。
通式(I)化合物具有根据雌激素甾类如雌酮的自然构型的在
甾族核心结构内的所定义的立体化学：
在甾族的核心结构内的立体化学总是在相应化合物通式中示出并且在本发明的范围内不变化，而在甾族核中的承载附加侧链的碳原子上的立体化学和在侧链本身内的任何不对称碳原子的立体化学不是固定的。因此，术语“通式(I)的化合物”或“通式(II)的化合物”等也包括所述化合物的立体异构体，除非具体的立体化学明确地示于结构式内。在各通式中显示的立体化学涵盖一般术语“立体异构体”。
通式I化合物含有至少一个附加的手性碳原子，即在甾族结构的15-位上承载侧链的碳原子。化合物因此至少以两种旋光活性的立体异构形式或作为外消旋物而存在。本发明同时包括通式I的外消旋混合物和异构纯化合物。在C15位的取代基的位置由α或β表示。根据本发明的C15α衍生物是由以下通式(II)的化合物表示的
而根据本发明的C15β衍生物是由以下通式(III)的化合物表示的：
本发明的化合物可以在分子上含有其它不对称中心，这取决于各种取代基的性质。在某些情况下，归因于沿着与指定化合物的两个芳族环靠近的中心键的限制性旋转，也会存在不对称性。希望全部的异构体(包括对映异构体和非对映异构体)，或者依据不对称中心的性质或者依据如上所述的限制性旋转，作为它们的被分离的，纯的或部分提纯的异构体或外消旋混合物，都包括在本发明的范围内，除非具体的立体化学明确地描述在代表各化合物的通式中。
术语“卤素”是指氟(F，氟-)、溴(Br，溴-)、氯(Cl，氯)、和碘(I，Iodo-)原子。在本发明的情况中优选的是F、Cl和Br。术语“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别是指二、三和四个取代基，每个取代基分别选自氟、溴、氯、和碘原子。
在杂烷基、在芳基等中的术语“杂”意思是包含一个或多个N、O或S原子。
术语“羟基”是指基团-OH
术语“硫醇”是指基团-SH
术语“氧代”是指基团＝O
术语“氨基甲酰基”是指基团-CO-NH2
术语“磺酰基(sulfoxy)”或“磺酰基”是指基团-SO2-
术语“亚硫酰基”是指基团-SO-
术语“氨磺酰基”是指基团-SO2-NH2
术语“硝基”是指基团-NO2
术语“腈”或“氰基”是指基团-CN
术语“肟”是指基团＝N-O-烷基或＝N-OH。
本文中作为另一个基团的一部分使用的术语“氧基”，“硫基”(或
“硫烷基”)和“羰基”分别是指氧原子、硫原子和羰基(C＝O)基团，作为两个基团之间的连接基，例如用于羟基(-OH)，烷氧基(-O-烷基)，烷基硫(-S-烷基)，羧基(-CO-O-)等等。
对于本发明的目的，各种含烃部分的碳含量是由指定该部分中碳原子的最小个数和最大个数的前缀来表示的，即，前缀Ci-Cj限定碳原子的个数为从整数“i”到整数“j”，包含端值。因此，C1-C4-烷基是指具有1-4个(包含端值)碳原子的烷基，或是指甲基，乙基，丙基，丁基及其同分异构形式。
术语“烷基”表示烃基，其可以是直链的、环状的或支链的，具有单个或多个支链。如果没有另外指明，烷基基团包括1到14个碳原子，由术语(C1-C14)烷基表示，优选包括1-12个碳原子，由术语(C1-C12)烷基表示。在一个实施方案中，术语“烷基”表示直链或支链(具有单个或多个支链)的烷基链，具有1-8个碳原子由术语(C1-C8)烷基表示，更优选具有1-6个碳原子，由术语(C1-C6)烷基表示，和更优选具有1-4个碳原子，由术语(C1-C4)烷基表示。术语(C1-C8)烷基另外由以 下基团举例说明，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基或3-甲基戊基、正己基、异己基、庚基、辛基等等。任何烷基基团，尤其是(C1-C8)烷基基团，可以是部分不饱和的，形成诸如烯基或炔基基团，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、己烯基、辛二烯基等等。术语“烷基”另外包括环烷基基团；特别地，(C1-C8)烷基基团包括环(C3-C8)烷基基团，所述环(C3-C8)烷基基团是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基及其同分异构形式，例如甲基环丙基；2-甲基环丁基或3-甲基环丁基；2-甲基环戊基，或3-甲基环戊基，等等。所述环烷基基团也可是部分不饱和的，形成这种基团例如环己烯基，环戊烯基，环辛二烯基，等等。此外，术语烷基，特别是术语“(C1-C12)烷基”和“(C1-C14)烷基”包括包括4-12个碳原子的环烷基-烷基基团，优选“-(C1-C4)烷基-环(C3-C8)烷基”，所述“-(C1-C4)烷基-环(C3-C8)烷基”是指被上述定义的环(C3-C8)烷基基团取代的上述定义的1-4个碳原子的烷基基团，形成这种基团诸如例如环丙基甲基，环己基甲基，环戊基乙基或环己烯基乙基。术语“(C1-C12)烷基”和“(C1-C14)烷基”另外包括6-10个碳原子的双环系统，优选双环[2.1.1]己基，双环[2.2.1]庚基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.2.2]壬烷基，双环[3.3.1]壬烷基，双环[3.3.2]癸烷基；等等，优选双环[2.2.1]庚基；以及最多10个碳原子的稠环系统，例如金刚烷基、降金刚烷基(noradamantyl)等等。
所述烷基基团可以任选地被1，2，3，4或5个，更优选地1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，羟基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的杂环烷基，硫醇，硝基，腈，烷氧基，芳基氧基，芳基烷基氧基，氨基，酰氨基，烷基硫，芳基硫，芳基烷基硫，氨磺酰基，磺酰胺，酰基，羧基，和酰基氨基，如本文中定义的。这些基团可以连接于烷基部分的 任何碳原子。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中所述烷基链可以任选地如本文中所定义的进一步被取代。优选地，术语“烷氧基”是指-O-(C1-C6)烷基(或(C1-C6)烷氧基)，其中(C1-C6)烷基基团如前述定义并且任选地被1，2或3个羟基基团取代。
术语“芳基氧基”是指基团-O-Ar，其中Ar表示如本文中定义的芳基，其任选地在芳基基团被一个或多个独立地选择的如本文中定义的取代基取代，所述取代基特别是羟基，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤代的(C1-C4)烷基，或卤代的(C1-C4)烷氧基；对于卤素而言，所述取代基的个数是1，2，3，4或5个，对于所述其它取代基的任何组合而言，所述取代基的个数是1，2或3个。优选地，芳基氧基是指苯氧基，其如上述定义的任选地被取代。
术语“芳基烷基氧基”是指基团-O-烷基-Ar，优选为-O-(C1-C4)烷基-Ar，其中Ar表示芳基，其任选地在芳基基团被一个或多个独立地选择的如本文中定义的取代基取代，所述取代基特别是羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代的(C1-C4)烷基，或卤代的(C1-C4)烷氧基；对于卤素而言，所述取代基的个数是1，2，3，4或5个，对于所述其它取代基的任何组合而言，所述取代基的个数是1，2或3个。优选地，芳基烷基氧基是指苄基氧基，其如上述定义的任选地被取代。
术语“酰基”或“羰基”是指基团-(C＝O)-R，其中R可以是氢，任选地被取代的烷基，任选地被取代的芳基或芳基-烷基，任选地被取代的杂芳基或杂芳基-烷基，如本文中定义的。优选地，术语“酰基”是指基团-(C＝O)-R’，其中R’表示氢，(C1-C4)烷基，苯基，或芳基-(C1-C4)烷基，优选为苄基或苯乙基，或者是杂芳基-(C1-C4)烷基，优 选是吲哚基-甲基；其中所述苯基部分可以任选地被-个或多个独立地选择的取代基取代，所述取代基尤其是羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基或卤代的(C1-C4)烷基，对于卤素而言，所述取代基的个数是1，2，3 4或5个，对于所述其它取代基的任何组合而言，所述取代基的个数是1，2或3个。
术语“羧基”是指基团-(C＝O)-OR，其中R可以是氢，任选地被取代的烷基(优选被羟基，卤素或(C1-C4)-烷氧基取代)，任选地被取代的芳基或芳基-烷基，优选芳基-(C1-C4)烷基，或者是任选地被取代的杂芳基或杂芳基-烷基，优选杂芳基-(C1-C4)烷基，各自如本文中定义的。
如本文中单独使用的或者作为另一个基团的一部分使用的术语“氨基”是指末端的或作为两个其它基团之间的连接基的氮原子，其中该基团可以是伯胺、仲胺或叔胺(分别是指有两个氢原子连接于该氮原子、一个氢原子连接于该氮原子、和没有氢原子连接于该氮原子)。特别地，术语“氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’是本文中特别地定义的残基，并且可以独立地是氢，任选地被取代的烷基，任选地被取代的芳基或芳基-烷基，或任选地被取代的杂芳基或杂芳基-烷基，各自如本文中定义的。
术语“酰胺基”是指基团-(C＝O)-NRR’，其中R和R’是本文中特别地定义的残基，并且可以独立地是氢，任选地被取代的烷基，任选地被取代的芳基或芳基-烷基，或任选地被取代的杂芳基或杂芳基-烷基，各自如本文中定义的。
术语“酰基氨基”或“羰基氨基”是指基团-NR-CO-R’，其中R和R’是本文中特别地定义的残基，并且可以独立地是氢，任选地被取代的烷基，任选地被取代的芳基或芳基-烷基，优选芳基-(C1-C4)烷 基，或者是任选地被取代的杂芳基或杂芳基-烷基，优选杂芳基-(C1-C4)烷基，各自如本文中定义的。优选地，酰基氨基是指-NH-CO-(C1-C4)-烷基。
术语“磺酰胺”是指基团-SO2-NRR’，其中R和R’是本文中特别地定义的残基，并且可以独立地选自氢或(C1-C4)烷基。
卤代的烷基，卤代的烷氧基和卤代的烷基硫是其中烷基部分(优选(C1-C6)烷基，更优选(C1-C4)烷基，最优选甲基)部分地或者完全地被卤素(通常是氯和/或氟)取代的取代基。这种取代基的优选的实例是三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫，二氯甲基，五氟乙基，二氯丙基，氟甲基和二氟甲基。
术语“杂环烷基”是指包含至少一个杂原子(例如，N，O或S)的4，5，6，7或8元杂环，N原子的个数为0，1，2或3，且O和S原子的个数分别为0，1或2，该系统可以是饱和的、部分不饱和的或氢化芳香族的，并且该环可以是多重稠环系统(其中一些环可以是芳香族的)的一部分。这种杂环烷基的实例包括吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，氮杂环丁基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、二氢-1H-吡咯基，3，6-二氢-2H-吡啶基，1，3-二氢-苯并咪唑基等等。这种杂环烷基基团的优选实例是吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基或氮杂环庚烷基。
术语“杂环烷基-烷基”是指被最多三个独立选择的杂环烷基基团取代的烷基基团；优选地，术语“杂环烷基-烷基”是指“杂环烷基-(C1-C14)烷基”，“杂环烷基-(C1-C12)烷基”，“杂环烷基-(C1-C8)烷基”或“杂环烷基-(C1-C4)烷基”，其中所述杂环烷基部分如本文中定义的，优选地，杂环烷基是哌啶基、吡咯烷基、或吗啉基，形成这 种基团例如吗啉基乙基、吗啉基丙基、哌啶基乙基或吡咯烷基乙基。所述杂环烷基部分可以任选地被取代，如本文中定义的。
所述杂环烷基基团可以任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：氧代，烷基，任选地被取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，卤代的(C1-C6)烷基，卤代的(C1-C6)烷氧基，羧基-(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨磺酰基，磺酰胺，羧基，芳基氧基或芳基烷基氧基，(C1-C6)烷基硫，芳基硫或芳基烷基硫，氨基，酰胺基，酰基，和酰基氨基，如本文中定义的。杂环烷基基团的取代基可以连接于杂环烷基部分的任何碳原子。被取代的杂环烷基优选被取代，如本文中特别地定义的。
术语“芳基”或“Ar”是指包括6-14个、更优选6-10个碳原子并且具有至少一个芳香族环或其中至少一个环是芳香族环的多重稠环的芳香族碳环基团。优选地，芳基为苯基，萘基，茚满基、茚基、芴基或1，2，3，4-四氢-萘-1-基或联苯基。
术语“芳基烷基”是指被最多三个独立地选择的芳基基团取代的烷基基团；优选地，术语“芳基烷基”分别地是指“芳基-(C1-C14)烷基”和“二芳基-(C1-C14)烷基”，“芳基-(C1-C12)烷基”和“二芳基-(C1-C12)烷基”，“芳基-(C1-C8)烷基”和“二芳基-(C1-C8)烷基”，“芳基-(C1-C4)烷基”和“二芳基-(C1-C4)烷基”，其中所述芳基为如本文中定义的，优选地，芳基为苯基或萘基，形成这种基团例如苄基，二苯基甲基，苯乙基，苯基丙基，二苯基丙基，苯基丁基，萘基甲基或萘基乙基。所述烷基链可以进一步被取代，如前述定义的；例如所述烷基链可以带有另外的羟基基团。另外，所述烷基链可以是部分不饱和的，例如乙烯基。所述芳基部分可以任选地被取代，如本文中定义的。
“杂芳基”是指具有4，5，6，7或8元的单环或包括6-14个、更优选地6-10个环原子的多重稠环，并且在至少一个环内包含至少一个选自N，O和S的杂原子的芳香族碳环，N原子的个数为0，1，2或3，和O和S原子的个数分别为0，1或2；在该基团中，至少一个杂环是芳香族的。这种基团的实例包括吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，1，3，5-三嗪基，吲哚基，吲唑基，中氮茚基，异吲哚基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，1，3-二氢-苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基等等。优选地，杂芳基为喹啉基，呋喃基，苯并咪唑基，吡啶基，噻吩基，吲哚基，苯并[b]噻吩，吡啶基，咪唑基，吡唑基或噻唑基。
术语“杂芳基-烷基”是指被最多三个独立地选择的杂芳基基团取代的烷基基团；优选地，术语“杂芳基-烷基”是指“杂芳基-(C1-C14)烷基”，“杂芳基-(C1-C12)烷基”，“杂芳基-(C1-C8)烷基”和“杂芳基-(C1-C4)烷基”，其中所述杂芳基如本文中定义的，优选地，杂芳基是呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，吡啶基，噻吩基或咪唑基，形成这种基团例如苯并咪唑基甲基，吡啶基甲基，噻吩基甲基，呋喃基甲基，吲哚基乙基，噻吩基乙基，吡啶基乙基，或咪唑基丙基。所述杂芳基部分可以任选地被取代，如本文中定义的。
所述芳基和所述杂芳基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代的(C1-C6)烷基，卤代的(C1-C6)烷氧基，羧基-(C1-C6)烷基，氧代，硫醇，硝基，腈，氨磺酰基，磺酰胺，羧基，芳基氧基或芳基烷基氧基，(C1-C6)烷基硫，芳基硫或芳基烷基硫，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，酰胺基，酰基，和酰基氨基，如本文中定义的，对于卤素而言所述取代基的个数是1，2，3，4或5个， 对于所述其它取代基的任何组合而言所述取代基的个数是1，2或3个；从而所述芳基氧基，芳基烷基氧基，芳基硫或芳基烷基硫基团可以另外地任选地在芳基部分中被独立地选择的取代基取代，如本文中定义的。所述杂芳基基团可以另外地任选地被芳基基团取代，其可以任选地在芳基部分中被独立地选择的取代基取代，如本文中定义的。所述芳基基团可以另外地任选地被杂芳基基团或第二个芳基基团取代。
所述芳基可以另外地被两个基团取代，该两个基团连接于相邻碳原子并且组合形成为饱和或部分不饱和的5，6，7或8元的环系统，任选地包含1，2或3个选自N，O和S的杂原子，N原子的个数为0，1，2或3，和O和S原子的个数分别为0，1或2。优选地，连接于相邻碳原子的两个基团组合形成为饱和的5或6元的环系统，任选地包含1，2或3个选自N和O的杂原子，N原子的个数为0，1，2或3，和O原子的个数为0，1或2。这个环系统可以任选地另外被一个或两个基团取代。这种被取代的芳基基团的优选实例是苯并[1，3]二氧杂环戊烯和1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。
需要说明的是，在单个氮原子上存在有两个侧链时，它们可以与它们所连接的氮原子合起来形成为4，5，6，7或8个原子的杂环，所述环任选地为饱和的、部分不饱和的或芳香族的，并且其任选地包含1，2或3个选自N，O和S的另外的杂原子，另外的N原子的个数为0，1，2或3，和O和S原子的个数分别为0，1或2；并且该环可选地是多重稠环系统的一部分，其中一些环可以是芳香族的。包括连接有相应的侧链的N的这种杂环系统的优选实例包括：
包括连接相应的侧链的N的这种杂环系统的更优选实例包括：
上述杂环的环或环系统任选地被1，2或3个取代基取代，所述取代基可以连接于杂环系统的任何碳原子或氮原子。被取代的杂环系统的优选实例是：
杂环系统的可选的1，2或3个独立地选择的取代基可以选自任选地被取代的烷基，卤素，羟基，氧代，硫醇，硝基，腈，(C1-C6)-烷氧基，芳基，杂芳基，任选地被取代的杂环烷基，芳基氧基，芳基烷基氧基，氨基，酰氨基，烷基硫，芳基硫，芳基烷基硫，氨磺酰基，磺酰胺，酰基，羧基，和酰基氨基，如本文中定义的，从而所有的芳基或杂芳基部分可以任选地被1，2，3，4或5个、优选1，2或3个 独立地选择的取代基取代，如本文中定义的。
此外，上述的杂环系统可以被两个基团取代，该两个基团连接于同一个碳原子并且合起来形成为饱和或部分不饱和的4，5，6，7，或8元环系统，任选地包含1，2或3个选自N，O和S的杂原子，N原子的个数为0，1，2或3，和O和S原子的个数分别为0，1或2。这种环系统可以任选地被最多三个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代，(C1-C6)-烷基，芳基(优选苯基)，和芳基-(C1-C4)-烷基(优选苄基)。这种被取代的杂环系统的优选实例是1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷，1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷，1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷，和1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮。
如本文中使用的术语“前体药物”表示作为药物前体的本发明化合物的衍生物，其在通过任何已知的途径对患者给予之后通过化学或生理学过程在体内释放药物。如本文中使用的，术语“前体药物”包括代谢性前体。前体药物是药物分子的生物可逆的衍生物，用于克服母体药物分子应用的某些屏障。这些屏障包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、系统前代谢和靶标限制(Medicinal Chemistry：Principles和Practice，1994，Ettmayer等人[2004]，StellaP[2004])。特别地，前体药物是其中官能团带有另外的取代基的本发明的化合物的衍生物，所述另外的取代基可以在生理条件下在体内裂解掉并且从而释放化合物的活性成分(例如前体药物在接触生理学pH或通过酶作用时转化为期望的药物形式)。上述化合物的前体药物也在本发明范围内。代谢为式(I)的化合物的前体药物属于本发明。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应该包括用具体公开的化合物或用可能没有具体地公开但是可以在对患者给予后在体内转化为指定化合物的化合物治疗所述各种病症。特别地，这涉及具有伯胺或仲胺或羟基基团的化合物。这种化合物可以与有机酸反应，得到其中存在 有在给予之后容易地除去的另外的基团的式(I)的化合物，所述另外的基团例如但不限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰基氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮(enaminone)。
术语“药学可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合于接触人和低等动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变态反应等并且具有合理的利益/风险比的那些盐。药学可接受的盐是本领域中公知的。所述盐可以在本发明化合物的最终的分离和纯化期间就地制备，或者通过使本发明的化合物分别与药学可接受的无毒的碱或酸反应来制备，所述碱和酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。
术语“代谢物”是指在被引入到生物学环境(例如人体内)时由式I的化合物的分解代谢衍生的活性化合物。术语“代谢物”包括式I的化合物的初级代谢产物以及次级代谢产物。
术语“溶剂合物”是指适合的有机溶剂分子与式I的化合物的分子或离子的缔合。如本文中使用的，术语“溶剂合物”既是指基于式I的化合物的分子包含确定个数溶剂分子的稳定的溶剂合物，又包括不那么稳定的并且基于式I的化合物的分子包含可变个数溶剂分子的复合物。
本文中使用的术语“组合物”意在包括由预定量或预定比例的指定成分构成的产物，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产物。
本文中使用的短语“(治疗)有效量”是指足以显著地和积极地改变待治疗症状和/或病况(例如，提供积极的临床反应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物的活性成分的有效量随待治疗的具体病况、 病况的严重程度、治疗的持续时间、并行治疗的性质、所用的具体活性成分、所用的具体的药学可接受的赋形剂/载体、和主治医师的知识和专业技能内的类似因素而变化。因此，提前指定确切的有效量是没有用的。
本文中使用的术语“治疗”是指治疗哺乳动物(优选人)的病况或疾病，并且包括：(1)预防疾病或病况在易感染但还未诊断患有该疾病的受试者中出现，(2)抑制所述疾病或病况，即，阻止其发展，(3)减轻所述疾病或病况，即引起病况的消退，或(4)减轻由疾病引起的病况，即，终止疾病的症状。
本文中使用的术语“医学治疗”意在包括对人或其它哺乳动物体内或离体进行的预防、诊断和治疗方案。
如本文中使用的，术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
给药形式
本发明的化合物主要希望在哺乳动物中，优选在人和其它灵长类动物中，治疗甾类激素依赖性疾病或病症，尤其雌二醇依赖性疾病或病症，其中该甾类激素依赖性疾病或病症优选需要17β-HSD酶、优选17β-HSD1、17β-HSD2、17β-HSD3酶的抑制。
化合物是以剂量单元配制剂经由口服，透皮，胃肠外，注射，经由肺或鼻给药，或舌下给药，直肠给药或经阴道给药的途径来给药。术语“注射给药”包括静脉内，关节内，肌内(例如通过储存器注射，其中活性化合物从储库慢慢地释放到血液中并从血液输送到目标器官)，腹膜内，皮内，皮下，和鞘内注射，以及灌注技术的使用。皮肤给药可以包括局部给药或透皮给药。一种或多种化合物可以与一种或多种无毒的药物学上可接受的助剂相结合存在，该助剂例如有赋形剂， 辅助剂(例如缓冲剂)，载体，惰性固体稀释剂，悬浮剂，防腐剂，填料，稳定剂，抗氧化剂，食品添加剂，生物利用率增强剂，涂覆剂，粒化和崩解剂，粘结剂等等，和，如果需要的话，其它活性成分。
药物组合物可以配制成例如立即释放，持续释放，脉冲释放，两个或多个步骤释放，储库释放或其它类型的释放配制剂。
根据本发明的药物组合物的制造可以根据现有技术中已知的和在下面进一步详细解释的方法来进行。通常已知和使用的药物学上可接受的助剂以及其它合适的稀释剂，调味剂，甜味剂，着色剂等等都可以使用，这取决于给药的所希望模式以及所使用的活性化合物的特性，如溶解度，生物利用率等等。合适的助剂和其它成分可以是比如为制药业、化妆品和相关领域所推荐的那些并且它们优选是在EuropeanPharmacopoeia(欧洲药典)，在″GRAS″列表(″公认为安全″(GRAS)的食品添加剂的FDA列表)中批准或列举的FDA(美国食品及药物管理局)中所列出的那些。
通式(I)的化合物或包含一种或多种化合物的药物组合物的一种给药模式是口服，例如，借助于药片，药丸，糖衣丸，硬和软凝胶胶囊剂，微粒，粒剂，水性、类脂性、油性或其它性质的溶液，乳液如水包油型乳液，脂质体，水性或油性悬浮液，糖浆剂，酏剂，固体乳剂，固态分散体或可分散性粉剂。对于口服的药物组合物的制备，以上定义的适合于本发明目的的化合物能够与通常已知和使用的助剂和赋形剂掺混，例如阿拉伯树胶，滑石，淀粉，糖，明胶，表面活性剂，硬脂酸镁，水性或非水性溶剂，链烷烃衍生物，交联剂，分散剂，乳化剂，润滑剂，防腐剂，调味剂，溶解度增强剂或生物利用率增强剂。在该药物组合物中，活性成分也可以分散在微粒(例如纳米颗粒状)组合物中。
对于肠胃外给药，活性剂能够溶解或悬浮于药学上可接受的稀释剂，例如，水，缓冲剂，在有或没有增溶剂存在下的油，表面活性剂，分散剂或乳化剂。一般来说，对于肠胃外给药，活性剂可以是以含水、 脂类、油或其它类型的溶液或悬浮液的形式或甚至以脂质体或纳米悬浮液的形式给药。
透皮给药能够通过现有技术中公知的、为活性剂的透皮输送所特定设计的合适贴片来实现，任选在有特定的渗透性增强剂存在下。此外，还有乳液，软膏，糊剂，乳油剂或凝胶剂可以用于透皮输送。
另一种合适的给药模式是经由含有贮器的阴道内用设备(例如阴道环)或子宫内用系统(IUS)，该贮器用于在长时间中活性剂的控制释放。对于药物的直肠或阴道给药，该化合物也能够以栓剂的形式给药。这些组合物能够通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下是固体但在直肠或阴道温度下是液体并且因此在直肠或阴道中熔化而释放出药物。
另一种给药模式是借助于储库植入物的植入，该植入物包括惰性载体材料，如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷如例如硅酮橡胶。此类植入物被设计成在长时间(例如，3到5年)中以控制的方式释放活性剂。
本领域中的那些技术人员会认识到具体的给药方法将取决于各种因素，所有这些通常在给药时考虑。然而，也可以理解的是，对于任何给定的患者来说本发明的活性剂的实际剂量将取决于各种因素，其中包括但不限于所使用的特定化合物的活性，所配制的具体组合物，给药模式，给药时间，给药途径和具体的部位，主体，和所要治疗的疾病，以及患者的年龄，患者的体重，患者的健康状况，患者的性别，患者的食谱，排泄的速率，药物结合，和需要治疗的症状的严重性。本领域中技术人员将会认识到，最佳的疗程，即治疗的模式以及对于规定天数所给定的通式I化合物或它的药物学上可接受的盐的每日剂量数，能够由本领域中的那些技术人员通过使用常规治疗试验来确定。对于给定组的条件的最佳剂量能够由本领域中的那些技术人员通过使用普通的剂量测定试验，考虑到给定化合物的实验数据来确定。对于口服，一般使用的举例性质的日剂量将是约0.01μg/kg总体重到约 100mg/kg总体重，其中治疗的过程可以在合适的时间间隔进行重复。前体药物的给药是按照在化学上等于完全活性化合物的重量水平的一种重量水平来按剂量给药。肠胃外给药的每日剂量一般是约0.01μg/kg到约100mg/kg总体重。每日直肠给药方案一般是约0.01μg/kg到约200mg/kg总体重。每日阴道给药方案一般是约0.01μg/kg到约100mg/kg总体重。每日的局部给药方案一般是约0.1μg到约100mg，每日一次到四次之间给药。透皮给药浓度一般是为了维持0.01μg/kg到100mg/kg总体重的日剂量所需要的浓度。
缩写和简称
如本文中使用的，以下术语具有所示的含义。
μM 微摩尔 HMPA 六甲基磷酰胺
ACN 乙腈 Hermann’s
Aq 含水 催化剂反式-二-μ-丙酮-双
Bn 苄基 [2-(二-邻(-30)甲苯基膦)苄基]
BOC 叔丁氧基羰基 二钯(II)
盐水 饱和氯化钠溶液 HOBT 1-羟基苯并三唑水合物
conc. 浓缩的 HSD 羟基甾类脱氢酶
d 天 Hünig base N，N-二异丙基-N-
DAST N，N-二乙基氨基硫三氟 乙基-胺＝N(iPr)2Et＝EDIPA)
化物 IPA 乙酸异丙酯
DCM 二氯甲烷＝CH2Cl2 m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
DHP 3，4-二氢-[2H]-吡喃 mg 毫克
DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯 min 分钟
DIBAH 二异丁基氢化铝 mm 毫摩尔
DIPEA N，N-二异丙基乙基胺 MOM 甲氧基甲基
DMAP 4-二甲基氨基吡啶 MsCl 甲烷磺酰氯(甲磺酰氯)
DME 二甲基乙二醇 MTBE 甲基叔丁基醚
＝1，2-二甲氧基乙烷 NAD(P)[H] 烟酰胺-腺嘌呤-二核
DMF N，N-二甲基甲酰胺 苷酸(磷酸酯)[还原型NAD(P)]
DMSO 二甲基亚砜 n-BuLi 正丁基锂
E1 雌酮 nM 纳摩尔
E2 雌二醇 NMM N-甲基吗啉
BDCI 1-(3，3-二甲基氨基丙 NMO N-甲基吗啉N-氧化物
基)-3-乙基碳二亚胺 NMR 核磁共振
ER 雌激素受体 PG 保护基
EtOAc 乙酸乙酯 pTosOH 对甲苯磺酸
Fu-盐 [(t-Bu)3PH]BF4 Rt 保留时间(LC/MS)
h 小时 RT 室温
sat 饱和的
T3P 丙基膦酸酐
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷氧
基
TBME 叔丁基甲基醚
TEA 三乙胺
TEOF 原甲酸三乙酯(CH(OEt)3)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TLC 薄层色谱
TMSCl 三甲基甲硅烷基氯
/Me3SiCl
TPAP 四丙基高钌酸铵
化合物式和中间体的编号
-般结构式典型地以罗马字母编号，如有必要，继之以α或β来表明雌酮核的C15原子的立体化学。如果指定了C15位连接的亚甲基基团的个数(即，“n”的值)，则罗马数字加上α或β随后为连字符和表示亚甲基基团个数的数字。这个“数字”被放在括号中。在括号前面的前缀C2表示该化合物可以在C2被残基R11取代。该数字前面的前缀F，F表示C17的-CO-官能可以被-CF2-代替。C3羟基官能的修饰在化合物式中在括号后指定。
例如，化合物IV是以下的一般酸结构单元：
因此，化合物IVβ-3表示具有在C15的β立体化学和三个亚甲基基团的IV的衍生物，即：
例如，化合物C2-(IVβ-3)表示具有在C15的β立体化学、三个亚甲基基团和在C2的一个取代基的IV的衍生物，即：
例如，化合物F，F-C2-(IVβ-3)表示具有在C15的β立体化学、三个亚甲基基团、在C2的一个取代基和在C17位的二氟基团的IV的衍生 物，即：
例如，化合物F，F-C2-(IVβ-3)-B(OH)2表示具有在C15的β立体化学、三个亚甲基基团、在C2的一个取代基、在C17位的二氟基团和在C3位的硼酸基团的IV的衍生物，即：
一般的制备方法
本发明的化合物可以通过使用已知的化学反应和方法制备。但是，提供了以下的一般制备方法以便帮助读者合成17β-HSD1，17β-HSD2和/或17β-HSD3抑制剂，在以下实验部分中提供的细节用于说明工作实施例。
这些方法中的所有可变基团如果在以下没有具体地定义，则是如概述中所述的。
应该知道，具有每个要求保护的可选官能团的本发明化合物可以不通过下列每种方法制备。在每种方法的范围内，可选的取代基可以在试剂或中间体上作为保护基或者不参与反应的基团存在。利用本领域技术人员公知的方法，可以在提供本发明化合物的合成路线过程中引入和/或除去这些基团。
流程图
在C15位带有酰胺、酯、羰基、腙、醇、醚、脲、氨基甲酸酯、反向酰胺(“retro”-amide)、磺酰脲、磺酰胺、氨基磺酸酯、反向(“retro”)磺酰胺、反向(“retro”)氨基甲酸酯、反向(“retro”)酯或磺酰基氨基甲酸酯型的被取代的雌酮衍生物的合成广泛地描述在国际申请WO2005/047303内，所述申请因此被全文并入本文作为参考。或者，本发明的化合物可以在C15侧链中带有三唑部分，该化合物的合成详细地公开在国际专利申请PCT/EP2007/059785(尚未公布)中。
也可以作为本发明化合物特征的在甾体核的C2和/或C17位的另外的修饰广泛地描述在国际申请WO2006/125800内，所述申请因此被全文并入本文作为参考。
另外，本发明的化合物的特征在于用硼酸、羧酸、羧酰胺、氨基、酰胺或磺酰胺部分代替甾体核的C3羟基官能。
得到本发明化合物的甾体核的修饰可以在通常的化学修饰的以下顺序引入(一般合成图解I)
其中R1，R2，R11，R12，R13，X，A和Y具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。
使用本领域中公知的方法首先需要从17β-雌二醇开始进行C2位的R11取代基(如果存在于最终的化合物中)的引入(步骤A)。同时，将C17-OH官能氧化为相应的酮官能。如有必要，可以在这时引入适合的保护基，以便保护C 3位的氧。然后，将式(V)的雌酮衍生物转化为中枢中间体-式X的15，16-不饱和的雌酮(步骤B)，其通过引入碱性侧链进一步在C15位进行衍生化(“所谓的结构单元”)。这些结构单元与带有R2/R4取代基的适当的化合物反应，得到期望的C15取代的化合物(步骤C)。如果需要，可以使得到的离析物在C17位来通过用二氟基团代替氧进行进一步修饰(步骤D)。最后，将C1位的保护基用可供选择的R1侧链代替，得到本发明的化合物(步骤E)。
为了合成本发明的某些化合物以及为了能够进行文库合成(library synthesis)，必要的是，在“步骤C-C15侧链的引入”下说明的某些反应步骤必需在引入C17的二氟基团之后和/或在C3位引入新的取代基(或其中间体)之后进行，以下一般合成路线II中所述 的。
其中R1，R2，R3，R11，R12，R13，X，A和Y具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基，并且如有必要，其中任何活性基团，特别是在C15侧链中的活性基团，可以任选地通过常规的保护基或不参与反应的基团保护起来，并且在这些路线内没有明确地表示。
使用本领域中公知的方法必需首先从17β-雌二醇开始进行C2位的R11取代基(如果存在于最终的化合物中)的引入(步骤A)。同时，将 C17-OH官能氧化为相应的酮官能。如有必要，可以在这时引入适合的保护基，以便保护C3位的氧。然后，将式(V)的雌酮衍生物转化为中枢中间体-式X的15，16-不饱和的雌酮(步骤B)，其通过引入用于递送所谓的结构单元的基础的酸、醇、酰胺或烯基侧链在C15位进行进一步的衍生化(步骤C(I))。然后，可以在甾体核的C17位引入二氟基团(步骤D)。做为选择或另外地，可以在这个步骤在C3位引入硼酸或羧酸或氨基基团(步骤E)。使所得到的结构单元与带有R2/R4取代基的适当的化合物反应，得到期望的C15取代的化合物(步骤C(II))。最后，将C1位的保护基用可供选择的R1侧链代替，得到本发明的化合物(步骤E)，或者可以进行在C3位的任何必要的修饰。
步骤A-17β-雌二醇或雌酮的C2位引入R11侧链
可选的“步骤A”修饰在国际专利申请WO2006/125800中充分公开。
其中R11具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。
在雌酮核中引入各种侧链的方法从文献中已知，例如Rao等人(2002)描述了2-甲氧基雌二醇的合成，并且2-乙氧基-雌二醇的合成由Verdier-Pinard等人(2000)公开。2-乙基-雌酮可以从雌酮制备，通过雌酮-3-O-甲基醚的Friedel-Crafts乙酰化以及催化氢化，随后脱甲基化，得到期望的产物。或者，可以通过使用Fries重排引入2-位上的取代基，如Rao等人(2002)所述，从雌二醇和试剂(RCO)2O(其中R＝低级烷基)开始。在酰化之后，化合物应该变为转化为C2位的 R-CO-取代的衍生物。酰基官能的还原可以通过使用Pd/C和H2[Gonzalez等人(1982)]进行还原。或者，C2位的乙酰氧基基团可以根据[Yoshikawa等人(2002)]用PhI(CF3CO2)2来氧化。新引入的羟基基团可以进一步烷基化，随后将酮还原，得到烷氧基-烷基取代的雌二醇衍生物。通过甲氧基-乙基基团举例说明引入烷氧基-烷基基团的可供选择的策略：在17β-雌二醇的MOM-保护之后，将MOM-保护雌二醇碘化[Mohanakrishnan & Cushman(1999)]。然后，将MOM基团用TBDMS基团代替。与烷基溴化物进行Negishi偶联得到2-烯丙基取代的雌酮衍生物，其可以被氧化和甲基化(包括一些保护基操作)。得到2-烷基-取代的雌酮或雌二醇衍生物的另外的合成方法以前已经描述过[参见例如Mohanakrishnan & Cushman(1999)；Day等人(2003)；Cushman等人(1995)，和Lunn & Farkas(1968)]。在2-位具有各种取代基的另外的雌酮衍生物的合成由Cushman等人(2002)公开。
在引入C2侧链过程中，甾体核的3-羟基官能典型地用甲基或苄基基团保护起来(作为PG的实例)。例如，可以使用MeJ和丙酮制备甲基衍生物，而相应的苄基-衍生物可以使用苄基溴化物、DIPEA和丙酮制备。因此，可以通过使用适当的任选地被取代的C1-C4-烷基-溴化物或C1-C4-烷基-碘化物制备在R1(＝PG)中具有其它取代基(特别是任选地被C1-C4-烷基取代)的烯酮中间体。
步骤B-式X的15，16-不饱和雌酮的合成(中间体I)
这个“步骤B”反应在国际专利申请WO2005/047303(用于雌酮)和在WO2006/125800(用于C2取代的雌酮衍生物)中完全公开。
从式(V)的相应的2-取代的雌酮开始，可以如以下路线1中所述根据Nambara[Nambara等人(1976)]制备式(IX)的缩酮。如果还未进行 保护，可以根据Labaree(2003)所述方法引入C3位的PG基团。
其中R11具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。
将式(V)的C2被取代的和被保护的雌酮衍生物的C17酮官能保护为缩酮，随后进行溴化。溴化物的消除得到期望的15，16-不饱和雌酮。最后，将缩酮衍生物水解，得到适当的烯酮衍生物X。
或者，可以根据Poirier等人(1991)所述的方法从相应的雌酮衍生物制备式X的烯酮中间体。
步骤C-在C15位引入侧链
在C15位引入侧链的“步骤C”修饰以两个主要步骤进行：在第一步骤C(I)中，将式X的15，16-不饱和雌酮转化为在C15位带有烷基侧链的、具有末端氨基、羧基、或醇官能的所谓的结构单元。一些示例性的结构单元的合成描述在实验部分“中间体”中，并且在国际专利申请WO2005/047303(用于雌酮)和WO2006/125800(用于C2取代的雌酮衍生物)中完全公开了几乎所有类型的结构单元。如何得到在C15位具有叠氮化物或炔烃侧链的雌酮中间体在未公布的国际专利申请PCT/EP2007/059785中公开。
“步骤C”修饰的第二个步骤C(II)是将所述结构单元转化为期望的在C15位带有完整侧链的衍生物，这通过使用如流程图I-XV所示的 以下合成路线之一来举例说明。此外，在实验部分的“中间体”或“实施例”中描述了带有特定侧链的一些示例性中间体或甚至最终的式(I)的化合物的合成方法。各种不同的C15侧链的合成完全公开在国际专利申请WO2005/047303(用于雌酮)和WO2006/125800(用于C2取代的和/或C17修饰的雌酮衍生物)中。
其中X-A-Y表示-CO-NH-或-CO-NR4-和n表示0-5的整数的某些式I的化合物可以通过流程图Ia中所示的反应来制备。
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R4，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。游离酸(IV)可以通过与SOCl2，COCl2，PCl5或PBr3等反应而被转化为活性的酰基卤化物，特别是酰基氯。酰胺衍生物C2-(VI)可以通过碱催化的加成-消除反应来制备，其中在碱例如DIPEA的存在下将卤素残基用适当的胺R2NH2或R2NHR4来代替。或者尤其是适用于n＞2的衍生物，可以通过用适当的胺进行亲核取代直接从游离酸制备酰胺衍生物。或者，可以通过用适当的胺进行亲核取代直接从游离酸制备酰胺衍生物，如流程图Ib所示。
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R4，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。
其中-X-A-Y表示-CO-O-和n表示0-5的整数的某些式I的化合物可以通过流程图II中所示的反应来制备：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。可以通过用适当的醇R2-OH进行酯化而从游离酸(IV)制备酯衍生物C2-(VII)。
其中-X-A-Y表示-CO-和n表示0-5的整数的某些式I的化合物可以通过流程图III中所示的反应来制备：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。醇(XXXI)可以通过Dess-Martin氧化转化为相应的醛(XXXIII)。随后，可能是通过用被适当的R2残基取代的Grignard试剂或其它有机金属试剂进行亲核加成-消除反应将醛转化为相应的仲醇(XXI)，尔后将其再次氧化为期望的酮C2-(VIII)。
其中-X-A-Y-表示-CO-NH-NR4-或-CO-NH-NH-、n表示0-5的整数的某些式I的化合物可以通过流程图IVa中所示的反应来制备。
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R4，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。游离酸(IV)可以通过与SOCl2，COCl2，PCl5或PBr3等反应转化为活性的酰卤，特别是酰氯。然后可以通过在碱例如DIPEA的存在下进行碱催化的加成-消除反应制备酰肼衍生物C2-(XLI)，其中卤素残基被适当的肼H2N-NHR2或H2N-NR2R4所代替。或者，尤其是适合于n＞2的衍生物，可以通过用适当的肼使用例如聚合物结合的碳二亚胺、HOBT和DCM进行亲核取代从游离酸直接制备酰肼衍生物，如流程图IVb所示：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R4，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。
其中-X-A-Y表示-NH-CO-NH-和n表示1-6的整数的某些式I的化合物可以通过流程图Va中所示的反应来制备：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。通式C2-(XVII)的脲衍生物可以通过使胺结构单元(XV)与被适当地取代的异氰酸酯(R2-N＝C＝O)反应来制备。在加成之后，将缩酮官能转化为酮官能。或者，可以首先使胺与羰基二咪唑或三光气反应，以形成活性的氨基甲酰基化合物，然后使其进一步与适合的胺R2R4-NH反应。另一个合成变体可以使用无保护的胺(XXIX)作为起始原料，用于与被适当地取代的异氰酸酯(R2-N＝C＝O)反应，如流程图Vb中所示
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R3，R4，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。
其中-X-A-Y表示-NH-SO2-NH-和n表示1-6的整数的某些式I的化合物可以通过流程图VI中所示的反应来制备：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。在第一步骤中，通过与被适当地保护的氯磺酰基异氰酸酯反应将胺结构单元(XV)转化为被保护的(例如Boc-保护的)磺酰胺化合物。在第二步骤中，使被保护的磺酰胺化合物与适当的溴-试剂(R2-Br)反应，得到式(XVIII)的仍被保护的、被取代的磺酰胺衍生物。在脱保护之后，得到期望的式C2-(XIX)的N-取代的磺酰胺衍生物。
其中-X-A-Y-表示-NH-CO-O-和n表示1-6的整数的某些式I的化合物可以通过流程图VII中所示的反应来制备：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。通式C2-(XX)的氨基甲酸酯衍生物可以通过使胺结构单元(XV)与被适当的氯甲酸酯(R2-O-CO-Cl)反应来制备。在加成-消除反应之后，在第二步骤中，将缩酮官能转化为酮官能。
其中-X-A-Y-表示-NH-SO2-O-和n表示1-6的整数的某些式I的化 合物可以通过流程图VIII中所示的反应来制备：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。通式C2-(XXII)的氨基磺酸酯衍生物可以通过使胺结构单元(XV)与被适当的氯磺酸酯(R2-O-SO2-Cl)反应来制备。在加成-消除反应之后，在第二步骤中，将缩酮官能转化为酮官能。
其中-X-A-Y-表示-NH-CO-和n表示1-6的整数的某些式I的化合物可以通过流程图IXa中所示的反应来制备：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。通式C2-(XXIII)的“反向”酰胺衍生物可以通过使胺结构单元(XV)与适当的酰基卤(例如酰基氯(R2-CO-Cl))反应来制备。在加成-消除反应之后，在第二步骤中，将缩酮官能转化为酮官能。或者，与适当的酰基卤(Hal)(例如酰基氯(R2-CO-Cl))的反应可以使用雌酮的氨基-盐酸盐(XXIX)作为起始原料来进行，如以下流程图IXb中所示：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。
其中-X-A-Y-表示-NH-SO2-和n表示1-6的整数的某些式I的化合物可以通过流程图Xa中所示的反应来制备：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。通式C2-(XXIV)的磺酰胺衍生物可以通过使胺结构单元(XV)与适当的磺酰卤(Hal)(例如磺酰基氯(R2-SO2-Cl))反应来制备。在加成-消除反应之后，在第二步骤中，将缩酮官能转化为酮官能。或者，与适当的磺酰卤(例如磺酰基氯(R2-SO2-Cl))的反应可以使用雌酮的氨基-盐酸盐(XXIX)作为起始原料来进行，如以下流程图Xb中所示：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。
其中-X-A-Y-表示-NH-CO-NH-SO2-和n表示1-6的整数的某些式I的化合物可以通过流程图XI中所示的反应来制备：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。通式C2-(XXV)的磺酰基脲衍生物可以通过使胺结构单元(XV)与被适当地取代的磺酰基异氰酸酯(R2-SO2-N＝C＝O)反应来制备。在加成之后，将缩酮官能转化为酮官能。
其中-X-A-Y-表示-O-CO-NR4-和n表示1-6的整数的某些式I的化合物可以通过流程图XII中所示的反应来制备：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。通式C2-(XXVI)的“反向”氨基甲酸酯衍生物可以通过使雌酮醇结构单元(XXXI)与被适当地取代的异氰酸酯(R2-N＝C＝O)反应并且随后纯化来制备。
其中-X-A-Y-表示-O-CO-和n表示1-6的整数的某些式I的化合物可以通过流程图XIII中所示的反应来制备：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R11，R12和R13具有如本文中定 义的含义，PG是常见的保护基。通式C2-(XXVII)的“反向”酯衍生物可以通过使雌酮醇结构单元(XXXI)与适当的羧酸R2-COOH反应并且随后纯化来制备。
其中-X-A-Y-表示-O-CO-NH-SO2-NR4-和n表示1-6的整数的某些式I的化合物可以通过流程图XIV中所示的反应来制备：
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R4，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。通式C2-(XXVIII)的磺酰基氨基甲酸酯衍生物可以通过两步合成来制备：在第一个步骤中，通过与氯磺酰基异氰酸酯反应将雌酮醇结构单元(XXXI)转化为氯磺酰基氨基甲酸酯中间体。随后，使该中间体与适当的伯胺或仲胺HNR2R4反应，得到期望的磺酰基氨基甲酸酯衍生物。
其中X-A-Y表示-O-、和R2不是H的某些式I的化合物可以通过流程图XV中所示的反应来制备：
其中R2和R11具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。通式C2-(XXX)的醚衍生物可以通过适当的格氏试剂BrMg-(CH2)n-O-R2(用于n-3-6)与式X的15，16-不饱和雌酮衍生物 反应制备。或者，醚衍生物可以通过通式(XXXI)的相应的醇的衍生化来制备。
对应于通式C2-(XXXI)的其中X-A-Y表示-O-，R2表示H，和n表示1-6的整数的某些式I化合物的合成是本领域中已知的：
其中R11具有如本文中定义的平均，PG是常见的保护基。
其中X-A-Y表示如下基团
并且n表示1-6的整数的某些式I化合物的合成可以通过如流程图XVIa中所示的反应来制备
其中W表示R1或-O-PG，和R1，R2，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。C15取代叠氮化物衍生物的合成可以通过常规的合成方法实现，如国际专利申请WO2005/047303、专利申请WO2006/125800、未公布的国际专利申请PCT/EP2007/059785和描述本文中“中间体”部分中所述的。然后使叠氮化物与末端炔基偶联得到期望的三唑衍生物可以使用有机合成技术领域的技术人员公知的用于形成1，4二取代的三唑的方法进行(参见例如WO2006/063585和WO2003/101972和其中引用的参考文献)。
其中X-A-Y表示如下基团
并且n表示1-6的整数的某些式I化合物可以通过如流程图XVIb中所示的反应来制备
其中R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。C15取代炔烃衍生物的合成可以通过常规的合成方法实现，在格氏反应中使相应的15，16-不饱和的雌酮与相应的炔烃化合物偶联(例如，如国际专利申请WO2005/047303、专利申请WO2006/125800、未公布的国际专利申请PCT/EP2007/059785中所述)。然后，从炔烃取代的雌酮衍生物和相应的R2卤化物通过就地生成的叠氮化物制备三唑(如未公布的国际专利申请PCT/EP2007/059785中所述的)。特定的芳基三唑的一锅烩合成详述在Andersen等人(2005)中。
其中X-A-Y表示如下基团
并且n表示3-4的整数的某些式I化合物可以通过如流程图XVIc中所示的反应来制备
其中R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。从15，16-不饱和雌酮衍生物开始，15，16不饱和烯丙基衍生物的制备详述在WO2006/125800中。然后，通过相应的烯丙基炔烃与期望的叠氮化物反应进行合成来引入三唑部分是通过链延长实现的(例如，通过使用Grubb II催化剂进行的烯烃转位)。最后，将双键还原，得到另外的O-保护的三唑。
步骤D-C17-酮官能的二氟化
这个步骤的目的在于根据反应路线2或3来将C17羰基官能二氟化，得到以下中间化合物之一：
路线2
路线3
其中W表示-O-PG或R1，和R1，R2，R3，R11，X，A和Y具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。因为C15-侧链以及可选的C2和/或C3侧链可能已经引入，对于本领域技术人员来说显而易见的是，在必要时，应该以已知的方式将官能团保护起来并且在反应结束时除去所述的一个或多个保护基。
雌酮核的C17原子的二氟化是本领域中公知的反应，并且已经在美国专利US 3,413,321和US 3,347,878中公开。此外，雌酮核的C17原子的二氟化可以使用DAST((N，N-二乙基氨基硫三氟化物))试剂来实现[Liu等人(1992)]。
步骤E-C3羟基官能的修饰
本发明的化合物的特征在于由硼酸、羧酸、羧酰胺、氨基、酰胺或磺酰胺部分代替甾体核的C3羟基官能，即带有以下R1残基的式(I)的化合物
(a)-B(OR9)(OR10)
(b)-CO-OR6
(c)-CO-NR7R8
(d)-NR7R8
(e)-NR5-CO-R6，或
(f)-NR5-SO2-R6
这个取代步骤E使用结构单元作为起始原料进行和/或在引入最终期望的C15侧链(步骤C(II))之后进行，如以下路线4中所述的：
其中Ri表示任选地被取代的基团-COOH，-OH，-NHR3，-N3，＝CH2或 ≡CH基团或X-A-Y-R2，并且X-A-Y，R1，R2，R4，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。任何活性基团可以在这个反应过程中用常规的保护基保护起来。因为C15-侧链以及可选的C2和/或C3侧链可能已经引入，对于本领域技术人员来说显而易见的是，在必要时，应该以已知的方式将官能团保护起来并且在反应结束时除去所述的一个或多个保护基。
(a)在C3位引入硼酸或硼酸酯基团
用于得到其中雌酮的3-OH被B(OH)2代替的类固醇衍生物的步骤E(a)反应可以根据由Ahmed等人(2006)公开的和如以下路线5所示的流程实现：
其中Ri表示任选地被保护的基团-COOH，-OH，-NHR3，-N3，＝CH2或≡CH基团或X-A-Y-R2，和X-A-Y，R2，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，PG是常见的保护基。任何活性基团可以在这个反应过程中用常规的保护基保护起来。首先将类固醇衍生物转化为相应的C3三氟甲磺酸酯[可以如例如Li等人(1995)中所述或如本文中的中间体″步骤E″部分中所述得到]。然后，使雌酮三氟甲磺酸酯与频哪醇硼烷在钯催化剂的存在下反应，得到相应的硼酸酯。随后使酯与NaIO4在乙酸铵/水中反应几天，得到期望的硼酸化合物。或者，可以通过与双(频哪醇根合)乙硼烷或双(新戊基葡糖酸根合)乙硼烷在100℃偶联14小时或在10％DMSO的存在下与频哪醇乙烷偶联实现硼烷交叉偶联。硼酸 的皂化还可以使用LiOH实现或在添加苯基硼酸(涂覆在聚合物上)的情况下在3N HCl中来实现。或者，通过用过量的钾氢氟化物处理将频哪醇基硼酸酯转化为相应的三氟硼酸钾，随后在水/乙腈混合物中用三甲基甲硅烷基氯化物处理三氟硼酸钾盐i得到游离的硼酸[Yuen &Hutton(2005)]。确切的条件可以取决于甾类核的实际的取代而变化。
通常，可以根据以下一般路线6A合成多种硼酸酯衍生物：
其中Ri表示任选地被保护的基团-COOH，-OH，-NHR3，-N3，＝CH2或≡CH基团，或者X-A-Y-R2，和X-A-Y，R2，R8，R9，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义，但是R8和R9不是-H。在一个可供选择的方案中，使雌酮衍生物的C3三氟甲磺酸酯直接与硼烷酯反应，得到期望的化合物，而第二个可供选择的方案使用路线5中所述的途径并且随后将游离的硼酸酯化。
(b)在C3位引入羧酸基团
得到其中雌酮的3-OH被-CO-O-R6(其中R6具有如本文中定义的含义)代替的甾类衍生物的步骤E(b)反应可以根据由Lesma等人(2006)公开的流程及其变体来实现，如以下路线6B中所示的：
其中Ri表示任选地被保护的-COOH，-OH，-NHR3，-N3，＝CH2，≡CH或X-A-Y-R2基团，和X-A-Y，R2，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义。任何活性基团可以在这个反应过程中用常规的保护基保护起来。首先将类固醇衍生物转化为相应的C3三氟甲磺酸酯(步骤A)[可以如例如Li等人(1995)(步骤A)中所述或如本文中的中间体″步骤E″部分中所述得到]。然后，在微波系统中使用钯(0)作为金属催化剂(从Pd(II)和适合的膦配体就地生成的)和Mo(CO)6作为市售的、稳定的和固体的一氧化碳源进行被取代的甾类三氟甲磺酸酯的烷氧基羰基化。在反应在水中进行时，有相应的羧酸是直接可用的(步骤B(I))。或者，在适合的溶剂中添加相应的R6-OH醇时，得到相应的羧酸酯(步骤B(II))。取决于甾体核的另外的取代，可能需要首先产生羧酸酯，然后将其最后水解为期望的羧酸(步骤C)。
(c)在C3位引入酰胺基团
用于得到其中雌酮的3-OH被-CO-NR7R8(其中R7和R8具有如本文中定义的含义)代替的甾类衍生物的步骤E(c)反应可以从根据路线6B得到的相应的游离羧酸开始来实现，如以下路线6C-I中所示的，
其中Ri表示任选地被保护的-COOH，-OH，-NHR3，-N3，＝CH2，≡CH或X-A-Y-R2基团，并且X-A-Y，R2，R7，R8，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义。任何活性基团可以在这个反应过程中用常规的保护基保护起来。通过使用相应的伯胺或仲胺R7R8-NH作为亲核取代基在适合的偶联试剂(例如HOBT)和/或具有碳二亚胺官能度的化合物(例如PS-碳二亚胺或EDCI)和在期望的情况下的适当的不起反应的碱(加入用于活化羧酸)的存在下在适合的无质子溶剂进行的公知的亲核取代反应将羧酸转化为期望的酰胺。
可供选择的合成途径直接从C3羟基甾类衍生物开始并且可以根据由Morera & Ortar(1998)公开的流程及其变体实现，如以下路线6C-II所示的
其中Ri表示任选地被保护的基团-COOH，-OH，-NHR3，-N3，＝CH2≡CH基团或X-A-Y-R2，并且X-A-Y，R2，R7，R8，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义。任何活性基团可以在这个反应过程中用常规的保护基保护起来。首先将类固醇衍生物转化为相应的C3三氟甲磺酸酯(步骤A)[可以如例如Li等人(1995)中所述或如本文中的中间体″步骤E″部分中所述得到]。然后，使用钯(0)作为金属催化剂和适合的一氧化碳源(例如，在CO气氛下进行反应，或者更方便地使用如上对于路线6B中所述的Mo(CO)6)在相应的胺R7R8-NH的存在下在适合的溶剂中进行被取代的甾类(＝芳基)三氟甲磺酸酯的氨基羰基化，得到期望的酰胺。
(d)在C3位引入氨基基团
用于得到其中雌酮的3-OH被-NR7R8(其中R7和R8具有如本文中定义的含义)替代的甾类衍生物的步骤E(d)反应可以根据由Schoen等人 (2005)公开的流程及其变体实现，如以下路线6D中所示的：
其中Ri表示任选地被保护的基团-COOH，-OH，-NHR3，-N3，＝CH2或≡CH基团或X-A-Y-R2，并且X-A-Y，R2，R7，R8，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义。任何活性基团可以在这个反应过程中用常规的保护基保护起来。首先将类固醇衍生物转化为相应的C3三氟甲磺酸酯(步骤A)[可以如例如Li等人(1995)中所述或如本文中的中间体″步骤E″部分中所述得到]。然后，使用钯(0)作为金属催化剂用相应的R7R8-NH胺(步骤B)进行被取代的甾类(＝芳基)三氟甲磺酸酯的胺化。可选地，反应使用DMF作为溶剂在微波系统中进行。如果需要，可以随后将仲胺或叔胺氢化，以得到相应的伯胺(步骤C)。
(e)在C3位引入羧酰胺基团
用于得到其中雌酮的3-OH被-NR5-CO-R6，(其中R5和R6具有如本文中定义的含义)代替的甾类衍生物的步骤E(e)反应可以从根据路线6D得到的相应的伯胺或仲胺开始来实现，如以下路线6E中所示的，
其中Ri表示任选地被保护的-COOH，-OH，-NHR3，-N3，＝CH2，≡CH或X-A-Y-R2基团，并且X-A-Y，R2，R5，R6，R11，R12和R13具有如本文 中定义的含义。任何活性基团可以在这个反应过程中用常规的保护基保护起来。通过与相应的羧酸R6-COOH或羧酸卤化物R6-CO-Hal在适合的非质子性惰性溶剂中进行公知的亲核取代反应将胺转化为期望的羧酰胺。如果使用羧酸R6COOH，反应必需在适合的偶联试剂(例如HOBT)和/或具有碳二亚胺官能度的化合物(例如，PS-碳二亚胺或EDCI)和在需要的情况下的适当的不起反应的碱的存在下进行，以便活化羧酸。如果使用羧酸卤化物R6-CO-Hal反应必须在不起反应的碱(例如Hünig碱)的存在下进行。
(f)在C3位引入磺酰胺氨基基团
用于得到其中雌酮的3-OH被-NR5-SO2-R6，(其中R5和R6具有如本文中定义的含义)代替的甾类衍生物的步骤E(f)反应可以从根据路线6E得到的相应的伯胺或仲胺开始来实现，如以下路线6F中所示的，
其中Ri表示任选地被保护的-COOH，-OH，-NHR3，-N3，＝CH2，≡CH或X-A-Y-R2基团，并且X-A-Y，R2，R5，R6，R11，R12和R13具有如本文中定义的含义。任何活性基团可以在这个反应过程中用常规的保护基保护起来。通过与相应的磺酰卤化物R6-SO2-Hal在适合的非质子性惰性溶剂中和在不起反应的碱(例如，Hünig碱)的存在下进行公知的亲核取代反应将胺转化为期望的磺酰胺。
实验部分
在以下详述的合成方法中提供本发明的化合物的制备实施例。
在单独的化合物合成以及在组合合成中，除非另有说明，所有的 反应都是在磁力搅拌下或用定轨振荡器摇动的情况下进行。敏感性液体和溶液通过注射器或套管转移，并且通过橡胶隔膜引入到反应容器中，在这些情况中，反应在干燥氩气和干燥氮气的正压下进行。商品级的试剂和溶剂不需进一步纯化使用。
除非另有说明，术语“减压浓缩”是指使用Buchi或Heidolph旋转蒸发器(“Rotavapor”)或真空离心机(“GeneVac”或“Christ αRVC”″)在大约15mm Hg进行。所有的温度都是以未校正的摄氏温度(℃)报告。除非另有陈述，所有的份和百分率都是以体积计。
薄层色谱(TLC)在 预先涂布的玻璃衬层的硅胶或铝板60AF-254250μm上进行。板的显色通过以下技术的一种或多种来进行：(a)紫外线照射(254nm或266nm)，(b)暴露于碘蒸气，(c)对板喷雾用Schlittler’s试剂溶液，随后加热，(d)对板喷雾茴香醛溶液，随后加热，和/或(e)对板喷雾Rauxz试剂溶液，随后加热。柱色谱法(快速色谱法)使用230-630目ICN，SiliTech 60A硅胶进行。
熔点(mp)使用Reichert Thermovar熔点测定器或Mettler DSC822自动熔点测定器测定，未经校正。
质子(1H)核磁共振(NMR)光谱使用Bruker ARX(400MHz)或Bruker ADVANCE(500MHz)光谱仪测量，使用Me4Si(δ0.00)或残留的质子化溶剂(CHCl3δ7.26；CHD2ODδ3.30；DMSO-d5δ2.50)作为标准。碳(13C)NMR光谱使用Bruker ARX(100MHz)或Bruker ADVANCE(126MHz)光谱仪测量，使用Me4Si(δ0.00)或溶剂(CDCl3δ77.05；CD3ODδ49.0；DMSO-d6δ39.45)作为标准。
HPLC电喷雾质谱(LC-MS)使用如下方法和装备得到：通过与四极MS连接的反相高压液相色谱(RP-HPLC)分离样品。HPLC以1000μ1/min 的流速进行，使用XterraMS C18柱(内径4.6mm，长度50mm，粒径2.5μm)或Phenomenex Luna C18(2)30*4.6mm柱。对于大多数样品，在10分钟时间内使用从0％洗脱剂B到95％B的梯度，其中洗脱剂A构成是水、10mM乙酸钠(pH 5)+5％乙腈，洗脱剂B是乙腈。使用两种不同的设置：1.与Waters ZQ MS、Waters 2996二极管阵列检测器(DAD)和蒸发性光散射检测器(ELSD，EL-ELS1000，PolymerLabs)连接的Waters Alliance 2795。电离：电喷雾的阳离子和阴离子模式ES+/-；或2.与API100 MS(Applied BiosystemsSciex)、设置为225nm的可变波长检测器Waters 2487、ELSD(Sedex75)、ES+连接的LC200泵(PE)。在两种设置中，都是在m/z 100-800或100-900的扫描范围扫描光谱。
化合物的NMR光谱和LC-MS数据与指定的结构相符。
中间体
I.式(V)的在甾体核的C2位取代的雌酮衍生物(步骤A)
3-苄基氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-2，17β-二醇(V-C2-A)
3-苄基氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-2，17-二醇可以从雌二醇开始通过如Rao等人(2002)所述在C2位引入羟基侧链制备，其中使用Fries重排和Baeyer Villiger反应。详细的合成记录在国际专利申请WO2006/125800中。
3-苄基氧基-2-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-B)：
3-苄基氧基-2-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮根据由Rao等人(2002)所述的方法和在US 6,043,236中所述的方法从(V-C2-A)开始制备。详细的合成记录在国际专利申请WO2006/125800中。
3-苄基氧基-2-乙基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-C)：
3-苄基氧基-2-乙基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮从(C2-4)开始制备，通过进行Wolff-Kishner还原，以便得到乙基侧链。C17羟基官能的氧化是使用Ley等人(1994)的方法通过TPAP氧化实现的。或者，3-苄基氧基-2-乙基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮通过酰基官能的还原从(C2-3)开始制备，所述还原是通过与Pd/C和H2反应实现的[Gonzalez等人(1982)]，随后进行3-羟基官能的苄基化，C17羟基官能的脱保护和TPAP氧化。详细的合成记录在国际专利申请WO2006/125800中。
3-苄基氧基-2-乙氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-D)和3-苄基氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-E)
在第一步骤中，将3-苄基氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-2，17β-二醇(C2-A)的2-羟基官能使用硫酸乙酯和LiOH或甲氧基乙醇在Mitsunobu条件下进行烷基化。随后，将醇用TPAP和NMO氧化为相应的雌酮衍生物。详细的合成记录在国际专利申请WO2006/125800中。
3-苄基氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-F)
详细的合成记录在国际专利申请WO2006/125800中。
3-苄基氧基-2-丙基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-G)和3-羟基-2-丙基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-G-a)
3-苄基氧基-2-丙基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮从雌二醇开始制备，通过如Rao等人(2002)所述使用Fries重排在C2位引入丙酸酯侧链。然后通过与Pd/C和H2反应将酮官能还原[Gonzalez等人(1982)]，得到丙基侧链。随后的C17羟基官能的氧化是使用Ley等人 (1994)的方法通过TPAP氧化实现的。然后将苄基氧基基团还原为羟基官能。详细的合成记录在国际专利申请WO2006/125800中。
II.式(X)的15，16-不饱和和C2被取代的雌酮衍生物(步骤B)
通式V的雌酮通过Nambara 1976的路线1中所述的4-步骤反应转化为相应的15，16不饱和衍生物：在将C17酮官能作为缩酮保护起来(乙二醇，TEOF和p-TosOH，在甲苯中，用水和TEA进行后处理)之后，将缩酮溴化(在DME中用吡啶过溴酸盐和乙二醇进行，用Na2S2O3后处理)。随后，通过在DMSO中与K-O-叔丁基反应消除HBr。最后，缩酮的脱保护是在DME和水中用p-TosOH实现的。
III.在C15位引入碱性侧链(basic side chain)-所谓的“结构单元”的合成
其中R11表示H的以下中间体的详细的合成在国际专利申请WO2005/47303中充分公开，而其中R11不是H的中间体的详细的合成在国际专利申请WO2006/125800中充分公开，所述两个申请都被并入本文作为参考。此外，其中R12和R13各自代表F的中间体的详细合成也公开在国际专利申请WO2006/125800中。
IIIa.式XIII-0的雌酮-15α-基-甲醛的任选地2-被取代的缩酮衍生物
其中PG＝CH3(XIIIb)或PG＝苄基(XIIIc)的式XIII-0的被保护的醛中间体可以根据以下路线7中所述的方法来制备：
通过在D环的氰化物Michael加成将式(X)的任选地2-被取代的15，16-不饱和雌酮转化为相应的氰基-雌酮(XI)。如2D-NMR所证明的，腈是以β构型引入。在随后步骤中完成这个立构中心的差向异构化。首先，将酮官能度作为缩酮(XII)保护起来，随后通过向腈加入DIBAH将腈转化为相应的醛(XIII-0)并且顺序地进行亚胺产物的水解。在这个阶段，差向异构化发生大约90％(2D-NMR)。用碳酸氢盐水溶液连续地洗涤混合物，得到d.e≤98％的α-异构体。
IIIb.任选地2-被取代的式IV的化合物：雌酮-15-基-C
0
-C
5
-烷基-甲酸
酸结构单元IV-0：(n＝0)
在以下路线8中描述用于合成式IV-0b的酸结构单元的各个步骤。
将式XIII-0的任选地2-被取代的17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基-甲醛的缩酮衍生物氧化为相应的羧酸并且转化为式IV-0的 无保护的15α-取代的雌酮衍生物。
酸结构单元IV-1：(n＝1)：
酸结构单元IV-1可以通过两个不同的途径合成。酸结构单元IV-1的第一个合成途径的各个步骤描述在以下路线9中。相同类型的方法可以适用于n＝2和适用于PG位置内的其它侧链。
式XIII-0的17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基-甲醛的缩酮衍生物通过与MeOCH2LiP(Ph)3的Wittig反应转化为式XXXIV的甲基烯醇醚。用HCl(aq)水解得到无保护的乙醛衍生物XXXIII-1。然后将乙醛衍生物进一步氧化为相应的羧酸IV-1。
酸结构单元IV-1的可选合成途径：(n＝1)：
IV-1b：(n＝1和PG＝CH
3
)：3-甲氧基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基-乙酸
或者，可以根据以下合成路线10从式X的烯酮衍生物直接制备化合物IV-1b：
二甲基丙二酸酯-阴离子对烯酮衍生物的Michael加成得到二酯XXXVIb，其通过碱性的酯水解和在回流的乙酸中脱羧化被转化为式IV-b的酸结构单元。
在C15具有β立体化学的任选地2-被取代的酸结构单元：
任选地2-被取代的酸结构单元IVβ-3，IVβ-4，IVβ-5，IVβ-6(n＝3，4，5，6)：
合成式IVβ-3/4/5/6的酸结构单元的各个步骤描述在以下路线11中，使用适当的BrMg-C4-C7-烷氧基-THP作为格氏试剂。此外，这个反应路线还得到式XXXIβ-4的中间体形式的雌酮-醇结构单元。
式X的15，16-不饱和衍生物经过使用新制备的格氏试剂进行的1，4加成，得到相应的烷氧基-THP衍生物XXX-4，5，6，7-THP。这进一步羟基化(p-TosOH/MeOH)，得到醇衍生物XXXI-4，5，6，7b，在不经纯化的情况下通过Jones氧化将其转化为游离酸IV-3b。
酸结构单元IVβ-2(n＝2)：任选地2-被取代的3-(3-羟基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸
任选地2-被取代的羧酸IVβ-2可以根据羧酸IVβ-3的制备方法通过将式XXXIβ-3的醇衍生物氧化来制备(合成见下文)。
任选地2-被取代的酸结构单元IVβ-2，IVβ-3，IVβ-4，IVβ-5，IVβ-6(n＝3-6)：
酸结构单元IVβ-2，IVβ-3，IVβ-4，IVβ-5，IVβ-6的可选合成可能性描述在以下路线13中。
式X的15，16-不饱和雌酮衍生物可以通过使用新制备的格氏试剂进行铜介导的加成而选择性地在单个步骤中转化为相应的烯基(XIII)。在将酮保护起来之后(将酮转化为缩酮或做为选择用NaBH4还原并且随后将醇保护起来)，将烯基羟基化(XXXII)。随后，使得到的化合物经过Jone s氧化，得到相应的酸。将酮脱保护(除去缩酮或氧化)得到期望的化合物IVβ。
在C15具有α立体化学的任选地2-被取代的酸结构单元：
IVα-3a(n＝3和PG＝H)：4-(3-羟基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸
合成式IVα-3a的任选地2-被取代的酸结构单元的各个步骤根据路线14和15中所述的任一种方法来进行。此外，反应路线14还得到式XLIVα-1c的中间体形式的仍旧是缩酮保护的雌酮-醇结构单元。脱苄基化和脱保护得到雌酮-醇XXXIα-1a。
路线14
将醛XIII-0用NaBH4还原，得到醇XLIVα-1，将其进一步用碘、三苯膦和咪唑处理，得到碘化物XLV。随后，使丙烯酸乙酯与碘XLV偶联并且在通过柱色谱法纯化之后得到化合物XLVI。在H2气氛下进行化合物XLVI的还原，得到化合物XLVII，通过皂化使其转变为被保护的羧酸结构单元XLVIIIα-3a。通过脱保护得到羧酸IVα-3a。
路线15
通过与烯丙基氯化镁或溴化镁反应将烯丙基基团引入到式Xc的任选地C2被取代的、15，16-不饱和雌酮衍生物中，随后进行由KH和18-冠醚-6催化的oxy-cope重排。随后，使得到的化合物XXX-2c在使用Grubb II催化剂的情况下与丙烯酸甲基酯反应，称为烯烃转位。 通过氢化、脱保护、并且在最后的步骤中用LiOH水解甲基酯得到游离酸(IVa-3a)。
IIIc.式XXXI的化合物(醇衍生物)：任选地2-被取代的15-羟基-C
1
-C
6
-烷基-雌酮衍生物
醇结构单元XXXIα-1(n＝1)
醇衍生物XXXIα-1的合成可以从式XIII-0的被保护的醛中间体开始，使用NaBH4，随后将缩酮水解，得到相应的醇XXXIα-1。如果需要，可以将保护基PG裂解掉，得到游离的羟基官能。
醇结构单元XXXIb-3，4，5，6
式XXXIb-3，4，5，6的任选地2-被取代的醇结构单元的合成可以参见上述的合成路线13，得到相应的式XXXII的C17被保护的醇，随后将C17官能脱保护(除去缩酮或氧化)。或者，醇结构单元XXXIb-4，5，6可以如上述一般路线11所述来合成。
IIId.C17酮官能被二氟化的任选地2-被取代的式IV的化合物
式IV的C17二氟化结构单元的合成可以根据对于示例性化合物IVβ-2和IVα-3所给出的以下方法实现：
3-(17，17-二氟-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸(F，F-IVβ-2a)
合成式F，F-IVβ-2a的酸结构单元的各个步骤描述在以下路线16中
将式IVβ-2c的3-(3-苄基氧基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸作为离析物使用。任选地，还可以使用相应的雌二醇衍生物(在将相应的被保护的C17醇皂化之后得到的)作为起始化合物。通过使用EDCI偶联进行的酯化反应将羧酸转变为相应的甲基酯(VIIβ-2c)。如有必要，必需进行C17羟基官能的氧化，以便得到化合物VIIβ-2c。得到的甲基酯用deoxofluor进行氟化，得到化合物F，F-VIIβ-2c。随后进行脱苄基化(F，F-VIIβ-2a)，之后用LiOH皂化，得到期望的结构单元F，F-IVβ-2a。
1H-NMR列表：1.027-1.34(s，3H)，1.408-2.421(m，15H)，2.837-2.960(m，2H)，6.573-6.651(m，2H)，7.121-7.257(d，1H)。
19F-NMR列表：-104--106(d，1F)，-115--117(d，1F)。
4-(17，17-二氟-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸(F，F-IVα-3a)
从中间化合物Xc开始使用路线15中所述的反应步骤合成式F，F-IVα-3a的酸结构单元：通过与烯丙基氯化镁反应将烯丙基基团引入到式Xc的15，16-不饱和雌酮衍生物中随后进行由KH和18-冠醚-6催化的oxy-cope重排。随后使用Grubb II催化剂使得到的化合物XXX-2c与丙烯酸甲基酯反应(烯烃转位)。然后，与路线15不同，如对于F，F-VIIβ-2c所述的使用deoxofluor将得到的4-(3-苄基氧基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基)丁-2-烯酸甲基酯的17-酮官能转化为双氟基团。随后，进行公知的氢化步骤，得到丁酸酯侧链，最后将酯用LiOH水解，得到目标化合物。
1H-NMR列表：0.94(s，3H)，1.10-2.06(m，4H)，2.18-2.55(m，14H)，2.74-2.92(m，2H)，6.52(d，1H)，6.64(dd，1H)，7.15(d，1H)
19F-NMR列表：-104.5(dd，1F)，-117.0(d，1F)。
IIIe.式IVα，F，F-IVα，IVβ和F，F-IVβ的任选地2-被取代的硼酸衍生物
硼酸衍生物的合成可以如用于路线5的一般合成部分中所述实现。
4-(15α-{3-[硼酸]}雌酮基])-丁酸(IVα-3)-B(OH)
2
的详细合成方法
4-(15α-[3-三氟甲磺酸酯-雌酮基])-丁酸甲基酯I-13
在N2气氛下将4-(15α-[3-羟基-雌酮基])-丁酸甲基酯VIIα-3a(7.0g，18.89mmol，参见路线15)溶解于DCM(50mL)和2，6-二甲基吡啶(11.0mL，10.1g，94.5mmol)的混合物。在0℃滴加在DCM(20mL)中的三氟甲烷磺酸酐(3.81mL，6.39g，22.67mmol)。反应混合物在环境温度搅拌18小时，然后用水(150mL)猝灭。水层用DCM提取(3×150mL)并将合并的有机层用1N aq.HCl(150mL)，盐水(150mL)洗涤并且用Na2SO4干燥。将有机层真空浓缩，得到粗的化合物I-13(8.17g，16.26mmol，86％)，为浅褐色油状物，其包含一些未反应的VIIα-3a。可以通过柱色谱法(SiO2，含0-10％ EtOH的DCM)得到一些纯的13(2.79g，5.55mmol，29％)。使剩余的粗的物质再次经过使用1.5eq.三氟甲烷磺酸酐的反应条件，可以得到更多的纯的I-13(3.95g，7.86mmol，42％)。
4-(15α-{3-[频哪醇根合硼(pinacolatoboro)]}雌酮基])-丁酸甲基酯(I-14)。
将I-13(7.5g，14.92mmol)，双(频哪醇根合)乙硼烷(4.93g，19.40mmol)，乙酸钾(2.93g，29.84mmol)悬浮在干燥的(分子筛4 
)和脱气的(氮气)1，4-二氧杂环己烷(50mL)和DMSO(4mL)混合物中。通过将氮气鼓泡通过溶液30分钟将这个混合物再次脱气。然后加入Pd(dppf)Cl2 *2 DCM(2.00g，2.45mmol)并将溶液脱气15分钟。在加热到100℃外部温度并保持20小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯/水(50mL/50mL)稀释并将水层用乙酸乙酯提取(4×50mL)。合并 的有机层用盐水洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)并且真空蒸发，在自动的柱色谱分离(SiO2，ISCO，含10-25％EA的庚烷)之后得到I-14(3.18g，6.61mmol，44％)。
4-(15α-{3-[硼酸]}雌酮基])-丁酸((IVα-3)-B(OH)
2
)
将I-14(2.0g，4.16mmol)和LiOH*1 H2O(1.05g，24.97mmol)悬浮在THF(50mL)和水(50mL)的混合物中。在室温搅拌24小时之后，将混合物真空浓缩到其初始体积的大约1/3。将有水的反应混合物用水(25mL)稀释并用DCM(1×50mL)洗涤。然后将混合物用1N HCl水溶液(50mL)酸化，在环境温度搅拌1小时，将沉淀物过滤出来并且用水(50mL)和二氯甲烷(25mL)洗涤。真空干燥得到纯的(IVα-3)-B(OH)2(1.21g，3.14mmol，76％)。
4-(15α-{3-[硼酸]}-17，17-二氟-雌酮基])-丁酸(F，F-IVα-3)-B(OH)
2
的详细合成方法
4-(15α-[3-三氟甲磺酸酯-17，17-二氟-雌酮基])-丁酸甲基酯(I-16)
在氮气气氛下将4-(17，17-二氟-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸甲基酯(F，F-VIIα-3a，在合成F，F-IVα-3a的过程中得到的)(2.31g，5.89mmol)溶解于DCM(50mL)和2，6-二甲基吡啶(3.52mL，3.15g，29.45mmol)的混合物中。在0℃滴加在DCM(20mL)中的三氟甲烷磺酸酐(1.49mL，2.49g，8.83mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时，然后用水猝灭(50mL)。水层用DCM提取(3×50mL)并将合并的有机层用1N HCl水溶液(50mL)，盐水(50mL)洗涤并且用Na2SO4干燥。将有机层真空浓缩，得到化合物I-16(3.02g，5.75mmol，97％)，为澄清的油状物，其在进一步使 用前未经纯化。
4-(15α-[3-(频哪醇根合硼)-17，17-二氟-雌酮基])-丁酸甲基酯(I-17)
将I-16(3.02g，5.76mmol)，双(频哪醇根合)乙硼烷(1.90g，7.48mmol)和乙酸钾(1.13g，11.51mmol)悬浮在干燥(分子筛4 
)和脱气(氮气)的1，4-二氧杂环己烷(50mL)和DMSO(4mL)混合物中。通过将氮气鼓泡通过溶液30分钟将这个混合物再次脱气。然后加入Pd(dppf)Cl2 *2DCM(500mg，0.62mmol)并将溶液脱气15分钟。在加热到100℃外部温度并保持20小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯/水(50mL/50mL)稀释并将层用乙酸乙酯提取(4×50mL)。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且真空蒸发，在自动的柱色谱纯化(ISCO，含5-30％乙酸乙酯的庚烷，SiO2)之后得到I-17(2.41g，4.79mmol，83％)。
4-(15α-{3-(频哪醇根合硼)-17，17-二氟雌酮基})-丁酸I-18将I-17(3.2g，6.36mmol)和LiOH*1H2O(1.60g，38.16mmol)悬浮在THF(75mL)和水(75mL)的混合物中。在室温搅拌18小时之后，将混合物真空浓缩到其初始体积的大约1/3。将有水的反应混合物用水(25mL)稀释并用DCM(1×50mL)洗涤。然后将混合物用1N HCl(50mL)水溶液酸化，在环境温度搅拌1小时并用DCM(3×50mL)提取。在干燥(Na2SO4)并且真空蒸发溶剂之后得到粗的I-18(1.91g，3.91mmol，61％)。
4-(15α-{3-(钾-三氟-硼)-17，17-二氟雌酮基})-丁酸I-19
将I-18(1.12mmol)溶解于甲醇，并将KHF2(0.49g，6.27mmol)溶解于水。将两个溶液混合并在室温搅拌2小时。在将溶剂蒸发之后，将残余物溶解于热的丙酮中。在将有机相减少之后，残余物I-19可以通过用乙醚洗涤进行进一步的纯化，或者直接用于下一个反应步骤。
4-(15α-{3-[硼酸]}-17，17-二氟雌酮基])-丁酸(F，F-IVα-3)-B(OH)
2
将I-19(0.58mmol)与TMSCl(0.38g，3.5mmol)和水(63mg，3.5mmol)合并在乙腈中并且在室温搅拌1小时。在加入饱和NaHCO3溶液(1ml)之后，将白色沉淀过滤掉。有机相用Na2SO4干燥。在将溶剂真空蒸发之后，得到粗的(F，F-IVα-3)-B(OH)2，其可以进行进一步的纯化。
4-(15α-{3-[硼酸]}雌酮基])-丙酸(IVβ-2)-B(OH)
2
的详细合成方法
3-(15β-[3-羟基雌酮基])丙酸甲基酯(I-29)。
将VII β-2b(11.26g，25.2mmol，可以根据路线16得到)，Pd/C(1.6g)，甲醇(300mL)和EtOAc(120mL)的混合物在1巴的H2下搅拌20小时。加入Pd/C(2.0g)并将混合物在1巴下搅拌另外的20小时。将反应混合物过滤通过硅藻土并将滤饼用MeOH(200mL)和EtOAc(200mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到I-29(9.35g，max.25.2mmol，定量收率)，为棕色泡沫。
3-(15β-[3-三氟甲磺酸酯-雌酮基])丙酸甲基酯(I-30)。
将I-29(7.35g，20.6mmol)和2，6-二甲基吡啶(12.0mL，103mmol)在DCM(140mL)中的溶液冷却到0℃。加入三氟甲烷磺酸酐(5.2mL，30.9mmol)的DCM(40mL)溶液。使混合物达到室温过夜。混合物用水(110mL)猝灭。分液并将水层用DCM提取(2×75mL)。合并的有机层用2N HCl(150mL)和盐水(150mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并且 真空浓缩，得到30(11.2g)，为红色油状物。将其与以前的批料(2.0g)合并并且通过柱色谱法(SiO2，含5‰ MeOH的DCM)纯化，得到I-30(10.8，22.1mmol，84％)，为橙色油状物。
3-(15β-[3-(频哪醇根合硼)-雌酮基])丙酸甲基酯(31)
通过将N2鼓泡通过混合物将I-30(7.4g，15.1mmol)，DMSO(8.0mL)和二氧杂环己烷(90mL)的混合物脱气30分钟。在加入双-(频哪醇根合)-乙硼烷(4.99g，19.6mmol)和乙酸钾盐(2.96g，30.2mmol)之后，脱气进行另外的30分钟。在加入Pd(dppf)Cl2.DCM(1.97g，2.4mmol)并且进行第三个30分钟脱气之后，将混合物回流20小时。加入EtOAc(150mL)和水(150mL)并且将各个层分开。水层用EtOAc提取(2×100mL)。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到I-31(11.0g)，为黑色油状物。将其与以前的批料(3.4g)合并并且通过柱色谱法(SiO2，hept:EtOAc，6-1→4-1)纯化，得到I-31(8.4g，18.0mmol，81％)，为灰白色固体。
3-(15β-[3-(硼酸)-雌酮基])丙酸((IVβ-2)-B(OH)
2
)
将LiOH×H2O(4.0g，95.4mol)加入到I-31(7.4g，15.9mmol)，水(185mL)和THF(185mL)的悬浮液中。将混合物搅拌过夜。将THF真空蒸发并且加入水(200mL)。用1N HCl调节pH到3并将混合物搅拌1小时并且过滤。将滤饼用水/乙腈(9∶1，50mL)和DCM(50mL)洗涤。将滤饼真空干燥，得到相应的硼酸(IVβ-2)-B(OH)2(4.23g，11.4mmol，72％)，为灰白色固体。
4-(15α-{3-[硼酸]}-17，17-二氟雌酮基])-丙酸(F，F-IVβ-2)-B(OH)
2
的详细合成方法
3-(15β-[3-三氟甲磺酸酯-17，17-二氟雌酮基])丙酸甲基酯(I-32)。
将F，F-VIIβ-2a(2.6g，6.9mmol，可以像路线16描述的那样获得)和2，6-二甲基吡啶(4.0mL，34mmol)在DCM(50mL)的溶液冷却到0℃。加入三氟甲烷磺酸酐(1.7mL，10.4mmol)在DCM(15mL)的溶液。混合物保留在室温过夜。混合物用水猝灭(60mL)。分层并且水层用DCM提取(2×50mL)。合并的有机层用2N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用干燥Na2SO4并且真空浓缩，得到32(3.14g)，为红色的油。通过柱色谱纯化(SiO2，hept-DCM，1-2)得到I-32(2.49g，4.9mmol，71％)，为无色的油。
3-(15β-[3-(频哪醇根合硼)-17，17-二氟雌酮基])丙酸甲基酯(I-33)。
通过将N2鼓泡通过混合物将I-32(1.97g，3.8mmol)，DMSO(2.0mL)和二氧杂环己烷(25mL)的混合物脱气30分钟。在加入双-(频哪醇根合)-乙硼烷(1.27g，5.0mmol)和乙酸钾盐(745mg，7.6mmol)之后，脱气进行另外的30分钟。在加入Pd(dppf)Cl2.DCM(496mg，0.6mmol)并且进行第三个30分钟脱气之后，将混合物回流20小时。加入EtOAc(100mL)和水(100mL)并将各层分开。水层用EtOAc提取(2×100mL)。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到33(3.3g)，为黑色焦油状物。通过柱色谱法纯化(SiO2，hept:EtOAc，9-1)，得到33(1.4g，2.9mmol，76％)，为灰白色固体。
3-(15β-[3-(硼酸)-17，17-二氟雌酮基])丙酸(F，F-IVβ-2)-B(OH)
2
将LiOH×H2O(726mg g，17.3mmol)加入到33(1.41g，2.9mmol)，水(40mL)和THF(40mL)的悬浮液中。将混合物搅拌过夜。将THF真空蒸发并且加入水(200mL)。用1N HCl调节pH到3。将混合物搅拌1小时并且用DCM提取(2×100mL)。合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到3-(15β-[3-(频哪醇根合硼)-17，17-二氟雌酮基])丙酸和相应的硼酸(F，F-IVβ-2)-B(OH)2的粗混合物(1.25g，2.6mmol，91％)。
IIIf.式XV的任选地2-被取代的化合物(被保护的胺结构单元)(n＝1-6)
被保护的胺结构单元XV-1(n＝1)：
合成式XV-1的胺结构单元的各个步骤描述在以下路线17中
将醛XIII-0b(PG＝CH3)或XIII-0c(PG＝苄基)溶解于苄基胺中并且在THF中将残留的亚胺还原，得到苄基胺XIV-1b(PG＝CH3)和XIV-1c(PG＝苄基)，使用Pd/C和5巴的H2将其脱苄基化为XV-1b(PG＝CH3)和XV-1a(PG＝H)并且溶解于稀的HCl中，得到各自的氯化铵XXIX-1b(PG＝CH3)和XXIX-1a(PG＝H)。标准的纯化方法没能成功，大概 是由于这个铵盐的不稳定性。对于这些胺来说，众所周知的是应该将它们作为HCl盐来处理，因为游离的胺不稳定(烯-胺)，但是即使是盐似乎至少是热敏感的。粗的反应混合物具有～90％(HPLC-MS)的纯度。
胺结构单元XVα-3，XVα-4，XVα-5和XVα-6
合成式XVα-3的胺结构单元的各个步骤描述在以下路线18中。
通过Wittig反应将式(XIIIα-0)的被保护的醛衍生物转化为相应的氨基丙烯基(还参见路线9)。随后将氨基丙烯基(XXXVII-3)还原为式XVα-3的15-氨基丙基衍生物。通过酸水解将保护的缩酮基团转化为17-氧代基团。可以采用通式Hal(Ph)3P-(CH2)n＝3-5-R*的不同Wittig试剂进行相同类型的方法，以便得到具有更长侧链的胺结构单元(即，n＝4，5，或6)，其中R*例如表示-N＝P(Ph)3，-N3，或-NH-CO-O-CH3。
胺结构单元XVβ-4，XVβ-5，XVβ-6：
合成在甾体核的C15原子为β构型的式XVβ-4/5/6的胺结构单元的各个步骤描述在以下路线19中：
在第一步骤中，将式XXXIβ(为了合成XXXIβ)的丁醇衍生物的17氧代官能转化为缩酮基团(式XXXIIβ的化合物)。然后，将醇官能选择性地还原为醛，得到式XIIIβ的化合物。通过添加苄基胺并且随后进行还原(还原胺化)将式XIIIβ的被保护的醛衍生物转化为仲胺。将仲胺进一步还原，得到期望的式XVβ的仍被保护的胺结构单元。可以通过酸水解将保护的缩酮基团转化为17-氧代基团。
IIIg.通式XXIX和XLIII的胺和叠氮化物结构单元(n＝1-6)
或者，通式XXIX和XLIII的胺和叠氮化物结构单元的合成还可以分别从活化的醇官能和随后的取代反应开始，并且不需要雌酮-C17酮官能的任何保护，如以下一般路线20所示
在通过甲磺酸酯化将醇保护起来之后，可以进行叠氮化反应。如果需要，然后将叠氮化物还原为相应的胺。用于得到式XLIII的叠氮化物结构单元的可供选择的合成方法公开在国际专利申请PCT/EP2007/059785(未公布)中。
IV.步骤C(II)-R
14
＝H的通式C-(I)的中间体的合成
其中R11表示H和R12和R13合起来表示＝O的通式C2-(I)的各种中间体的合成完全公开在国际专利申请WO2005/047303中，适用于不同类型的-X-A-Y-和R2和R4取代基。其中R11不是H和/或其中R12和R13各自独立地表示F的通式C2-(I)的各种中间体的合成完全公开在国际专利申请WO2006/125800中，适用于不同类型的-X-A-Y-和R2和R4取代基。通常，这个合成步骤可以根据一般流程图I至XVI中所述的反应路线从本文中所述的结构单元开始。
V.步骤E-中间体
IVa任选地被取代的雌酮-三氟甲磺酸酯中间体的一般合成方法
通过未被取代的雌酮三氟甲磺酸酯的合成举例说明从相应的雌酮合成相应的任选地被取代的雌酮三氟甲磺酸酯：
雌酮三氟甲磺酸酯
在0℃将三氟甲磺酸酐(169.3mg，0.6mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液滴加到搅拌的雌酮(135.2mg，0.5mmol)和2，6-二甲基吡啶(267.9mg，2.5mmol)在无水DCM(3mL)中的混合物中。将混合物在0℃搅拌30分钟并且室温过夜。然后将其用水猝灭(5mL)。加入DCM(7mL)，分离有机层并且用2N HCl(5mL)，水(5mL)，盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥。减压浓缩并且在硅胶上进行快速色谱纯化(洗脱剂为己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到三氟甲磺酸酯雌酮三氟甲磺酸酯，为非常粘稠的油状物，其在真空干燥过程中固化(白色固体，mp 83-84℃，177mg，收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)，δ：0.92(s，3H，CH3)，1.43-1.68(m，6H)，1.91-2.19(m，4H)，2.23-2.32(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.48-2.56(m，1H)，2.94(dd，J＝8.6，4.2Hz，2H，CH2C＝O)，6.99(d，J＝2.6Hz，1Har)，7.03(dd，J＝8.6，2.6Hz，1Har)，7.34(d，J＝8.6Hz，1Har)。
13C-NMR(CDCl3)，δ：13.93，21.71，25.82，26.22，29.52，31.61，35.94，37.88，44.23，47.99，50.51，118.45，118.88(q，JC，F＝321.3Hz，CF3)，121.38，127.33，139.43，140.41，147.72，220.57。
实施例
为了更完全地说明本发明的性质以及其实践方式，提供了以下实 施例，但是不应将它们看作是限制性的。
实施例1：15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
实施例1根据路线6B和6C(I)中所述的方法并且从3-羟基-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮开始制备，其详细的合成方法描述在国际专利申请WO2005/047303(其中的实施例40)中并且通常可以遵循路线1、路线14或15以及流程图Ia或Ib的反应来实现。
15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮
将5.4g 3-羟基-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮溶解于120ml无水DCM中。缓慢加入10,72g2，6-二甲基吡啶。在0℃缓慢加入在40ml无水DCM中的6.76g三氟甲烷磺酸酐。在0℃搅拌30分钟之后，将反应混合物在室温保持过夜并且用H2O猝灭。加入70ml DM并将有机层用2N HClaq提取两次，用H2O提取两次，用盐水提取两次。在用Na2SO4干燥并且浓缩之后，粗产物通过快速色谱法纯化(DCM/EtOH 100∶2)，得到5.5g 15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮
15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯
将在100ml BuOH中的2g 15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，170mg Hermann’s催化剂，880mg DMAP，1260μl Huening碱和110mg Fu-salt加入到 微波容器中。加入2.5eq Mo(CO)6并将混合物立即用微波在240℃加热15分钟。将反应混合物过滤通过硅藻土并且浓缩，得到3g粗的15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯(还是落入本发明范围内的化合物)，将其直接用于下一个反应。
15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸
将3.5g 5α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯和1.5g LiOH与100ml THF，100mlMeOH和100ml H2O混合并且在60℃(水浴)搅拌6小时。在将溶剂浓缩之后，加入H2O，将反应混合物用E tOAc提取。有机层用KOHaq洗涤。合并的水层用KHSO4aq酸化到pH 2-3，用EtOAc提取。将这个有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且除去溶剂。通过柱色谱法纯化(EtOAc/IPE，95∶5至EtOAc/IPA/AcOH 2∶1∶0.1)，得到158mg纯的15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸(＝实施例2，NMR数据见下文)。
15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
将430mg 15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于DCM中。在冰浴中缓慢加入3eq NH3溶液(0.5M，在1，4-二氧杂环己烷中)，3eq 4-甲基吗啉，1.75eq羟基苯并三唑和2eq EDCI。在室温搅拌2小时之后，将反应混合物放置过夜不进行搅拌。混合物用NaHCO3(5％，在H2O中)提取两次，用1MKHSO4提取两次并用盐水提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且除去溶剂。通过柱色谱法纯化(EtOAc/EtOH，25∶1)，得到135mg纯的15 α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺(实施例1)。
13C NMR(126MHz，氯仿-d)
δppm 15.6(q，1C)23.7(t，1C)26.3(t，1C)27.6(t，1C)29.6(t，1C)31.6(t，1C)33.1(t，1C)36.2(d，1C)36.4(t，1C)39.2(d，1C)42.0(t，1C)43.1(t，1C)44.9(d，1C)46.0(t，1C)50.3(s，1C)54.9(d，1C)66.6(t，1C)67.0(t，1C)124.5(d，1C)126.0(d，1C)128.1(d，1C)130.7(s，1C)136.7(s，1C)144.0(s，1C)169.3(s，1C)171.2(s，1C)219.2(s，1C)
1H NMR(501MHz，氯仿-d)
δppm 0.98(s，3H)1.21-1.36(m，2H)1.44-1.88(m，6H)1.89-1.96(m，1H)1.96-2.06(m，2H)2.17-2.47(m，5H)2.82(dd，J＝19.2，8.9Hz，1H)2.88-2.97(m，2H)3.43-3.52(m，2H)3.60-3.68(m，6H)5.61-6.22(m，2H)7.36(d，J＝8.2Hz，1H)7.53-7.59(m，2H)
实施例2：15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸
实施例2根据路线6B中所述的方法并且从3-羟基-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮开始制备，其详细的合成方法描述在国际专利申请WO2005/047303(其中的实施例40)中并且可以通常遵循路线1、路线14或15以及流程图Ia或Ib的反应来实现。实施例2的详细合成方法已经在合成实施例1的过程中有所描述。
13C NMR(126MHz，氯仿-d)
δppm 15.6(q，1C)23.7(t，1C)26.2(t，1C)27.6(t，1C)29.5(t，1C)31.6(t，1C)33.1(t，1C)36.2(d，1C)36.3(t，1C)39.2(d，1C)42.1(t，1C)43.1(t，1C)45.0(d，1C)46.1(t，1C)50.3(s，1C)54.8(d，1C)66.6(t，1C)67.0(t，1C)126.0(d，1C)127.0(s，1C)127.5(d，1C)130.6(d，1C)136.5(s，1C)145.7(s，1C)170.8(s，1C)171.6(s，1C)219.3(s，1C)
1H NMR(501MHz，氯仿-d)
δppm 0.97(s，3H)1.25-1.35(m，2H)1.45-1.60(m，3H)1.62-1.76(m，2H)1.79-1.87(m，2H)1.88-1.98(m，1H)1.98-2.09(m，1H)2.19-2.28(m，2H)2.30-2.51(m，4H)2.82(dd，J＝19.1，8.7Hz，1H)2.88-2.96(m，J＝4.3Hz，2H)3.45-3.53(m，2H)3.63-3.71(m，6H)7.37(d，J＝8.2Hz，1H)7.78-7.82(m，1H)7.84(dd，J＝8.5Hz，1H)
实施例3：15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
实施例3根据路线6B和6C(I)中所述的方法以及对于本文中实施例1所述的方法制备，从3-(3-羟基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺开始，其详细的合成方法描述在国际专利申请WO2005/047303(其中的实施例329A)中并且通常可以遵循本文中的路线1、路线13以及流程图Ia或Ib的反应来实现。
3-(17-氧代-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
这个中间体根据在实施例1中所述的方法从3-(3-羟基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺制备。
15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸甲基酯
将2g 3-(17-氧代-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺类固醇，2.2eq TEA，0.03eq乙酸钯(II)，0.03eq 1，3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)加入到6ml DMSO和4ml MeOH的混合物中并且加入到70℃。使CO通过反应4天。然后加入EtOAc并将有机层用H2O，1M HClaq和饱和NaHCO3aq洗涤。合并的水层用EtOAc提取。然后将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸甲基酯(95.34％)(还是落入本发明范围内的化合物)，将其直接用于下一个反应。
15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸
将350mg 15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸甲基酯和5eq LiOH与30ml MeOH和10ml H2O混合并且在50℃(水浴)搅拌大约4小时。然后加入几个毫克的LiOH，30ml MeOH并且加入10ml H2O，将反应混合物在50℃搅拌另外的2小时。在将溶剂浓缩之后，加入H2O，将反应混合物用EtOAc提取。合并的水层用KHSO4aq酸化到pH 2-3，并且用EtOAc提取两次。将后面的有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且除去溶剂。通过柱色谱法纯化(CH2Cl2∶MeOH∶AcOH 37∶3∶0.1)，得到150mg纯的15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸(＝实施例4，NMR数据见 下文)。
15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
将0.5g 15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于DCM。在冰浴中缓慢加入3eq NH3溶液(0.5M，在1，4-二氧杂环己烷中)，3eq 4-甲基吗啉，1.75eq羟基苯并三唑和2eq EDCI并如实施例1中所述进行反应。通过柱色谱法纯化(EtOAc/EtOH，6∶1)，得到纯的15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺(实施例3)
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)
δppm 11.0(q，1C)17.2(q，1C)24.7(t，1C)25.8(t，1C)25.9(t，1C)28.7(t，1C)33.4(d，1C)33.6(t，1C)34.7(t，1C)35.0(d，1C)41.4(t，1C)44.5(d，1C)46.3(s，1C)51.8(d，1C)124.6(d，1C)124.7(d，1C)125.9(s，1C)127.9(d，1C)131.5(s，1C)134.6(d，1C)136.2(s，1C)143.1(s，1C)156.1(s，1C)167.8(s，1C)170.7(s，1C)219.5(s，1C)
实施例4：15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸
实施例4根据路线6B中所述的方法以及本文中对于实施例2所述的方法制备，从3-(3-羟基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺开始，其详细的合成方法描述在国际专利申请WO2005/047303(其中的实施例329A)中并且通常可以遵循 本文中的路线1、路线13以及流程图Ia或Ib的反应来实现。实施例4的详细合成方法已经在合成实施例3的过程中有所描述。
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)
δppm 11.0(q，1C)17.2(q，1C)24.7(t，1C)25.7(t，1C)25.9(t，1C)28.6(t，1C)33.4(d，1C)33.6(t，1C)34.7(t，1C)34.9(d，1C)41.4(t，1C)44.6(d，1C)46.3(s，1C)51.8(d，1C)125.1(d，1C)125.9(s，1C)126.5(d，1C)128.3(s，1C)129.6(d，1C)134.6(d，1C)136.6(s，1C)144.9(s，1C)156.2(s，1C)167.4(s，1C)170.7(s，1C)219.5(s，1C)
1H NMR(501MHz，DMSO-d6)
δppm 0.98(s，3H)1.33-1.50(m，3H)1.57-1.69(m，1H)1.70-1.78(m，3H)1.88-1.97(m，1H)2.07-2.15(m，1H)2.19-2.49(m，10H)2.89-2.98(m，2H)7.11(d，J＝1.2Hz，1H)7.38(d，J＝8.2Hz，1H)7.63-7.71(m，2H)11.66-12.05(m，1H)
实施例5：N-丁基-N-甲基-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
实施例5是根据路线6C-I中所述的方法从15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸(实施例4)制备的。
将25mg 15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于DCM。在冰浴中缓慢加入2.5eq N-丁基甲基胺(11.8mg，0.135mmol)，3eq 4-甲基吗 啉，1.7eq HOBT和2.2eq EDCI。在室温搅拌2小时之后，将反应混合物放置过夜不进行搅拌。混合物用NaHCO3(5％，在H2O中)提取两次，用1M KHSO4提取两次，并且用盐水提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且除去溶剂。通过柱色谱法纯化(EtOAc/EtOH，1∶5)，得到21.1mg纯的N-丁基-N-甲基-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺。
13C NMR(126MHz，氯仿-d)
δppm 11.60(q，1C)17.78(q，1C)22.70(t，1C)25.22(t，1C)26.21(t，1C)26.56(t，1C)29.15(t，1C)29.67(t，1C)33.91(d，1C)33.93(t，1C)35.53(t，1C)35.62(d，1C)41.98(t，1C)45.06(d，1C)47.06(s，1C)52.91(d，1C)70.62(t，1C)124.00(d，1C)124.83(d，1C)127.40(d，1C)127.69(s，1C)133.23(d，1C)134.47(s，1C)136.68(s，1C)141.15(s，1C)157.88(s，1C)170.09(s，1C)219.93(s，1C)
实施例6：17，17-二氟-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
实施例6根据路线6B和6C(I)中所述的方法并且从4-(17，17-二氟-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-吗啉-4-基-丁烷-1-酮开始制备，其详细的合成方法描述在国际专利申请WO2006/125800(其中的实施例91)中并且通常可以遵循本文中的对于中间体F，F-IVα-3a所述的路线1、路线14或15以及流程图Ia或Ib的反应来实现。
4-(17，17-二氟-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-吗啉-4-基-丁烷-1-酮
根据在实施例1第一步骤中所述的方法从4-(17，17-二氟-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-吗啉-4-基-丁烷-1-酮制备。
15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯
将900mg 4-(17，17-二氟-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-吗啉-4-基-丁烷-1-酮，2.2eq TEA，0.03eq乙酸钯(II)，0.03eq 1，3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)加入到6ml DMSO和4ml MeOH的混合物中并且加热到70℃。使CO通过反应混合物过夜。然后加入EtOAc并将有机层用H2O，1M HClaq和饱和NaHCO3aq洗涤。合并的水层用EtOAc提取。然后将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到796mg 15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯(也是落入本发明范围内的化合物)，将其直接用于下一个反应。
15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸
将796mg 15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯和5eq LiOH与30ml MeOH和10mlH2O混合并且在50℃(水浴)搅拌大约4小时。然后加入几个毫克的LiOH，30ml MeOH和10ml H2O并将反应混合物在50℃搅拌另外的2小时。在将溶剂浓缩之后，加入H2O，将反应混合物用EtOAc提取。合并的水层用KHSO4aq酸化到pH 2-3，并且用EtOAc提取两次。将后面的有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且除去溶剂。通过柱色谱法纯化(CH2Cl2∶MeOH∶AcOH 37∶3∶0.1)得到191mg纯的15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸(＝实施例7，NMR见下文)。
15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
将190mg 15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于DCM。在冰浴中缓慢加入3eq NH3溶液(0.5M，在1，4-二氧杂环己烷中)，3eq 4-甲基吗啉，1.75eq羟基苯并三唑和2eq EDCI。在室温搅拌2小时之后，将反应混合物的置过夜不进行搅拌。混合物用NaHCO3(5％，在H2O中)提取两次，用1M KHSO4提取两次并用盐水提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且除去溶剂。通过柱色谱法纯化(EtOAc/EtOH，25∶1)，得到126mg纯的实施例6。
1H NMR(501MHz，氯仿-d)
δppm 0.96(s，3H)1.21-1.34(m，2H)1.37-1.88(m，9H)1.91-2.03(m，1H)2.04-2.12(m，1H)2.26-2.56(m，5H)2.84-2.97(m，2H)3.42-3.50(m，2H)3.61-3.69(m，6H)5.56-6.26(m，2H)7.36(d，.J＝7.9Hz，1H)7.52-7.59(m，2H)
13C NMR(126MHz，氯仿-d0
δppm 14.9(q，JC，J＝3.9Hz，1C)23.8(t，1C)26.0(t，1C)27.5(t，1C)28.6(t，JC，J＝4.9Hz，1C)29.6(t，1C)33.1(t，1C)36.1(d，JC，J＝6.7Hz，1C)37.0(t，1C)39.1(d，1C)39.4-39.9(t，JC，J，1C)42.0(t，1C)44.6(d，1C)46.0(t，1C)46.8(s，JC，J＝20.0Hz，1C)53.4(d，JC，J＝4.4Hz，1C)66.7(t，1C)67.0(t，1C)124.5(d，1C)126.0(d，1C)128.2(d，1C)129.0-133.1(s，JC，J，1C)130.7(s，1C)136.7(s，1C)144.0(s，1C)169.3(s，1C)171.3(s，1C)
实施例7：17，17-二氟-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸
实施例7根据路线6B中所述的方法并且从4-(17，17-二氟-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-吗啉-4-基-丁烷-1-酮开始制备，其详细的合成方法描述在国际专利申请WO2006/125800(其中的实施例91)中并且通常可以遵循本文中的对于中间体F，F-IVα-3a所述的路线1、路线14或15以及流程图I a或I b的反应来实现。实施例7的详细合成方法已经在合成实施例6的过程中有所描述。
13C NMR(126MHz，氯仿-d)
δppm 14.9(q，JC，F＝3.6Hz，1C)23.8(t，1C)25.91(t，1C)27.5(t，1C)28.7(d，JC，F＝4.4Hz，1C)29.6(t，1C)33.1(t，1C)36.0(d，JC，F＝6.7Hz，1C)36.9(t，1C)39.0(d，1C)39.4-39.9(t，JC，F，1C)42.1(t，1C)44.8(d，1C)46.1(t，1C)46.8(s，JC，F＝20.1Hz，1C)53.3(d，JC，F＝4.2Hz，1C)66.7(t，1C)67.0(t，1C)125.9(d，1C)127.0(s，1C)127.4(d，1C)128.9-133.1(s，JC，F1C)130.7(d，1C)136.5(s，1C)145.8(s，1C)171.0(s，1C)171.71(s，1C)
1H NMR(501MHz，氯仿-d)
δppm 0.96(s，3H)1.22-1.33(m，1H)1.36-1.88(m，10H)1.93-2.02(m，1H)2.05-2.11(m，1H)2.31-2.56(m，5H)2.83-2.97(m，2H)3.45-3.53(m，2H)3.63-3.70(m，6H)7.37(d，J＝8.2Hz，1H)7.80(d，J＝1.5Hz，1H)7.85(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)
实施例8：17，17-二氟-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
实施例8根据路线6B和6C(I)中所述的方法并且从3-(17，17-二氟-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺开始制备，其详细的合成方法描述在国际专利申请WO2006/125800(其中的实施例93)中并且通常可以遵循本文中的路线1、路线13、路线16以及流程图Ia或Ib的反应来实现。
3-(17，17-二氟-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
使用实施例1(步骤1)中所述的方法从3-(17，17-二氟-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺制备这个化合物。
17，17-二氟-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸甲基酯
使用实施例6(步骤2)中所述的方法从3-(17，17-二氟-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺制备这个化合物。
17，17-二氟-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸
将0.9g 17，17-二氟-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸甲基酯和0.5g LiOH与30ml MeOH，50ml THF和30ml H2O混合并且在80℃(水浴)搅拌大约30分钟。加入H2O，将反应混合物用EtOAc提取三次。合并的水层用KHSO4aq酸化到pH 2-3并用EtOAc提取数次。将后面的有机层合并，用盐 水洗涤，干燥(Na2SO4)并且除去溶剂。得到620mg的粗的化合物，将其不经进一步纯化用于随后的步骤。通过柱色谱法纯化(CH2Cl2∶MeOH∶AcOH 37∶3∶0.1)得到77mg的纯的17，17-二氟-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸(＝实施例9，NMR光谱见下文)。
17，17-二氟-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺
将0.5g 17，17-二氟-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于CH2C12。在冰浴中缓慢加入3eq NH3溶液(0.5M，在1，4-二氧杂环己烷中)，3eq 4-甲基吗啉，1.7eq羟基苯并三唑和2eq EDCI。在室温在室温搅拌2小时之后，将反应混合物放置过夜不进行搅拌。混合物用NaHCO3(5％，在H2O中)提取两次，用1M KHSO4提取两次并用盐水提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且除去溶剂。通过柱色谱法纯化(EtOAc/EtOH，6∶1)得到130mg纯的实施例8。
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)
δppm 11.0(q，1C)16.6(q，1C)24.1(t，1C)26.4(t，1C)26.8(t，1C)28.6(t，1C)30.4(t，1C)33.5(d，1C)34.2(t，1C)34.9(d，1C)44.1(d，1C)49.9(d，1C)124.6(d，1C)124.7(d，1C)125.9(s，1C)127.8(d，1C)131.6(s，1C)134.6(d，1C)136.2(s，1C)143.1(s，1C)156.1(s，1C)167.8(s，1C)170.7(s，1C)
实施例9：17，17-二氟-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸
实施例9根据路线6B中所述的方法并且从3-(17，17-二氟-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺开始制备，其详细的合成方法描述在国际专利申请WO2O06/125800(其中的实施例93)中并且通常可以遵循本文中的路线1、路线13、路线16以及流程图Ia或Ib的反应来实现。实施例9的详细合成方法已经在合成实施例8的过程中有所描述。
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)
δppm 11.0(q，1C)16.6(q，1C)24.1(t，1C)26.4(t，1C)26.9(t，1C)28.5(t，1C)30.4(t，J(C，F)＝4.9Hz，1C)33.5(d，J(C，F)＝6.5Hz，1C)34.2(t，1C)34.8(d，1C)44.2(d，1C)44.7(s，J(C，F)＝19.9Hz，1C)49.9(d，J(C，F)＝4.9Hz，1C)125.1(d，1C)126.0(s，1C)126.6(d，1C)128.1(s，1C)129.6(d，1C)130.5-135.0(s，J＝(C，F)，1C)134.6(d，1C)136.7(s，1C)145.1(s，1C)156.2(s，1C)167.4(s，1C)170.7(s，1C)
1H NMR(501MHz，DMSO-d6)
δppm 1.02(s，3H)1.37-1.46(m，2H)1.51-1.78(m，5H)1.87-1.97(m，1H)2.01-2.21(m，3H)2.25-2.48(m，8H)2.85-2.93(m，2H)7.10(d，J＝1.2Hz，1H)7.38(d，J＝8.2Hz，1H)7.66(d，J＝1.5Hz，1H)7.69(dd，.J＝7.9，1.8Hz，1H)11.86(s，1H)
实施例10：[15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
实施例10根据路线5中所述的方法并且从3-羟基-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮开始制备，其详细的合成方法描述在国际专利申请WO2005/047303(其中的实施例40)中并且通常可以遵循路线1、路线14或15以及流程图Ia或Ib的反应来实现。
15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮
将1.35g 3-羟基-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮溶解于30ml无水DCM。加入2.68g 2，6-二甲基吡啶并将反应混合物冷却到0℃。在这个温度下，滴加溶解于10mlDCM中的1.69g三氟甲烷磺酸酐。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并且在环境温度下放置过夜。TLC控制(环己烷/乙酸乙酯/甲醇15∶15∶0.1)显示完全的转化。通过加入50ml水将反应混合物猝灭。使用另外的70ml DCM来放大有机层。在分离之后，将有机层用2N HCl溶液、水和1M NaCl溶液洗涤。在将有机层用Na2SO4干燥之后，将有机层蒸干。得到1.7g的粗产物，将其进一步通过快速色谱法纯化(DCM/EtOH 100∶2)，得到0.87g 15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，将其用于下一个反应。
15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-频哪醇根合硼-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮
通过使N2鼓泡通过溶剂将200ml二氧杂环己烷脱气30分钟。然后加入1g的15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，670mg双(频哪醇根合)乙硼烷，530mg 乙酸钾和110mg PdC12(dppf)并将反应混合物在N2气氛下回流10小时。对于后处理，将大部分的二氧杂环己烷蒸发，之后加入200ml乙酸乙酯。有机层用水和1M NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸干。得到1，6g粗产物，将其进一步通过快速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇200∶1)，得到0.6g 15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-频哪醇根合硼-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，将其用于下一个反应。
15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-(3-[三氟-硼酸钾])-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮
将600mg 15-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-频哪醇根合硼-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮溶解于10ml甲醇。在室温加入490mg二氟氢钾(KHF2)和5ml水。在环境温度保持2小时之后，通过蒸发除去大部分溶剂。将粗的物质用热的丙酮洗涤3次。将丙酮蒸干，得到700mg黄色泡沫。(TLC控制：二氯甲烷/甲醇10∶1)。将粗的物质用EtOAc洗涤若干次，得到580mg的纯的15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-(3-[钾三氟-硼酸酯])-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
15α-(3-[硼酸])-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮
将300mg的15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-(3-[钾三氟-硼酸酯])-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，441μl TMSCl，63μl水和10ml乙腈在环境温度搅拌1小时。反应混合物用0.3ml浓NaHCO3猝灭。用很少几滴的1M KHSO4将溶液的pH调节到大约3。通过过滤除去白色沉淀。将滤液用丙酮洗涤。为了进一步除去残留的水，使用Na2SO4。将固体物质用丙酮洗涤若干次。将丙酮溶液合并并且蒸干。得到240mg泡沫，其在加入乙酸乙酯之后半结晶化。在过滤和干燥之后，得到170mg固体的15α-(3-[硼酸])-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(实施例10)。
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)
δppm 15.2(q，1C)23.4(t，1C)25.8(t，1C)27.4(t，1C)29.2(t，1C)31.4(t，1C)32.1(t，1C)35.3(d，1C)35.6(t，1C)38.9(d，1C)41.4(d，1C)42.5(t，1C)44.3(d，1C)45.4(t，1C)49.7(s，1C)54.1(d，1C)66.2(t，1C)66.2(t，1C)124.6(d，1C)130.9(s，1C)131.5(d，1C)134.5(s，1C)134.7(d，1C)141.3(s，1C)170.8(s，1C)218.7(s，1C)
实施例11：[15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
实施例11根据路线5中所述的方法以及本文中对于实施例10所述的方法从3-(3-羟基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺开始制备，其详细的合成方法描述在国际专利申请WO2005/047303(其中的实施例329A)中并且通常可以遵循本文中的路线1、路线13以及流程图Ia或Ib的反应来实现。
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)
δppm 11.0(q，1C)17.3(q，1C)24.8(t，1C)25.9(t，1C)26.0(t，1C)28.8(t，1C)33.4(d，1C)33.7(t，1C)34.7(t，1C)35.2(d，1C)41.5(t，1C)44.6(d，1C)46.3(s，1C)51.9(d，1C)123.8(d，1C)125.9(s，1C)131.4(d，1C)134.5(d，1C)134.8(d，1C)134.9(s，1C)141.7(s，1C)156.1(s，1C)170.7(s，1C)219.6(s，1C)
1H NMR(501MHz，DMSO-d6)
δppm 0.98(s，3H)1.31-1.49(m，3H)1.57-1.79(m，4H) 1.88-1.98(m，1H)2.06-2.14(m，1H)2.19-2.46(m，9H)2.80-2.96(m，2H)7.11(s，1H)7.23(d，J＝7.6Hz，1H)7.50-7.57(m，2H)7.60-8.20(s，2H)11.91(s，1H)
实施例47：[17，17-二氟-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
实施例47根据路线5中所述的方法以及本文中对于实施例10所述的方法从4-(17，17-二氟-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-吗啉-4-基-丁烷-1-酮开始制备，其详细的合成方法描述在国际专利申请WO2006/125800(其中的实施例91)中并且通常可以遵循本文中的对于中间体F，F-IVα-3a所述的路线1、路线14或15以及流程图Ia或Ib的反应来实现。
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)
δppm 14.6(q，1C)23.1(t，1C)25.4(t，1C)27.1(t，1C)28.4(t，J(C，F)＝4.4Hz，1C)29.1(t，1C)31.8(t，1C)35.1(d，J(C，F)＝6.7Hz，1C)36.2(t，1C)38.6(d，1C)41.3(t，1C)44.0(d，1C)45.3(t，1C)46.0-46.5(s，J(C，F)＝19，7Hz，1C)52.8(d，J(C，F)＝3.9Hz，1C)66.1(t，2C)124.5(d，1C)129.1-133.8(s，1C)131.4(d，1C)134.4(s，1C)134.7(d，1C)141.1(s，1C)170.7(s，1C)
1H NMR(501MHz，DMSO-d6)
δppm 0.93(s，3H)1.10-1.81(m，11H)1.94-2.10(m，2H)2.23-2.65(m，5H)2.75-2.88(m，2H)3.40-3.46(m，4H)3.49-3.59(m，4H)7.24(d，J＝7.9Hz，1H)7.47-7.48(m，1H)7.52(d，J＝7.9Hz，1H)7.83(s，2H)
实施例58：[17，17-二氟-15β-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸
实施例58根据路线5中所述的方法以及本文中对于实施例10所述的方法从3-(17，17-二氟-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺开始制备，其详细的合成方法描述在国际专利申请WO2006/125800(其中的实施例93)中并且通常可以遵循本文中的路线1、路线13、路线16以及流程图I a或I b的反应来实现。
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)
δppm 11.0(q，1C)16.6(q，1C)24.2(t，1C)26.8(t，1C)26.9(t，1C)28.7(t，1C)30.5(t，1C)34.2(t，1C)35.2(d，1C)44.3(d，1C)50.0(d，1C)123.8(d，1C)126.0(s，1C)131.5(d，1C)134.6(d，1C)134.7(d，1C)134.9(s，1C)141.7(s，1C)156.2(s，1C)170.7(s，1C)
另外的硼酸衍生物-实施例12至28、29至45、48至57和59至74
编号为12至28、29至45、48至57和59至74并且落入通式(I)的范围内的其中X-A-Y表示-CO-NR4，R1表示-B(OH)2，和R11表示-H的各种化合物通过使用一般流程图Ib的反应通过平行化学制备，分别使用4-(15α-{3-[硼酸]}雌酮基])-丁酸((IVα-3)-B(OH)2)，4-(15α-{3-[硼酸]}雌酮基])-丙酸((IVβ-2)-B(OH)2)，4-(15α-{3-[硼 酸]}-17，17-二氟-雌酮基])-丁酸((F，F-IVα-3)-B(OH)2)，和4-(15α-{3-[硼酸]}-17，17-二氟雌酮基])-丙酸((F，F-IVβ-2)-B(OH)2)作为结构单元。
合成流程：0.084mmol HOBT和155mg PS-碳二亚胺加入到每个反应烧瓶中。为每个烧瓶加入0.07mmol的相应的甾体结构单元((IVα-3)-B(OH)2)，((IVβ-2)-B(OH)2)，((F，F-IVα-3)-B(OH)2)或((F，F-IVβ-2)-B(OH)2)的3ml DCM溶液并在室温下短暂搅拌。然后分别向相应的反应烧瓶加入0.07mmol的各种胺在2ml ACN中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌24小时。之后，加入大约56mg的聚合物结合的氨基丁三醇乙基胺(trisaminoeethlyamine)并将反应混合物搅拌另外的24小时。在过滤并且蒸干之后，将粗的产物溶解于4mlEtOAc中并用4ml H2O提取。有机相用Na2SO4并且真空离心蒸发，得到期望的产物。如果仍有需要，可以通过快速色谱法进一步纯化产物(4g硅胶，洗脱剂：EtOAc/环己烷)。
以下表格列举了通过这个方法制备的化合物：
另外的化合物-C3胺衍生物-实施例75至98
编号为75至98并且落入通式(I)的范围内的其中X-A-Y表示-CO-NR4，R1表示-NR7R8，R11表示-H，R12和R13合起来表示＝O，n表示3，和R2和R4与它们所连接的氮原子合起来形成1-吗啉-4-基的各种化合 物通过使用一般路线6D的反应通过平行化学制备，使用15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基-3-三氟甲磺酸酯)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(其合成描述在本文中的实施例10中)作为结构单元。
详细的合成方法：
a)储备溶液：将15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基-3-三氟甲磺酸酯)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(1204.5mg，2.160mmol)溶解于220ml DMF(脱气的)
b)胺：将每种胺(0.043mmol)溶解于2ml DMF(脱气的)
c)其它试剂：每个反应小瓶的量
～0.5mg乙酸钯(II)
～1mg X-Phos(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯)
11.7mg碳酸铯
方案：
将乙酸钯(II)，X-Phos和碳酸铯称重到Synthos 3000微波反应器的玻璃嵌入物中。然后将2ml的储备溶液和相应的胺加入到每个小瓶中。将混合物用氮气吹扫，然后盖上盖子。将反应小瓶连接于AntonPaar微波装置，在160反应20分钟(没有温度变化，保持时间是20分钟)。在冷却之后，将反应混合物用 
503过滤。然后在40℃减压除去大部分的DMF。将残余物溶解于EtOAc，然后用NaCl水溶液(5％)提取两次。随后，水层用EtOAc提取两次。将有机层合并并且过滤通过Na2SO4。将滤液减压干燥并且测定收率。取得LC-MS样品，根据分析结果将产物纯化(参见以下的“注释”部分)。
注释：
化合物编号76，编号82，编号90和编号92用PL-NCO(Isocyanate)树脂纯化。
化合物编号81，编号83，编号89，编号91和编号84通过液相色谱法纯化。
化合物编号75和编号88首先用PL-NCO(Isocyanate)树脂处理，然后通过液相色谱纯化。
以下表格列举了通过这个方法制备的化合物：
生物学试验材料和方法：
对于17βHSD1，2和/或3抑制剂的筛选策略
通过以下五个主要步骤进行筛选以便评价本发明化合物是17βHSD酶的抑制剂并且适合于治疗上述的雌激素和/或雄激素依赖性病症：
●用于17βHSD1和17βHSD2的重组HPLC试验
●17βHSD1-MCF-7，17βHSD2-MCF-7和/或17βHSD3-MCF-7细胞试验
●雌激素受体结合和功能性试验
●体内试验，例如UWT试验、肿瘤模型，和
●疾病定向的模型，
由此，首先集中在对重组的人17βHSD1的酶活性以及对针对重组的人17β-羟基甾类脱氢酶2型(17βHSD2)的选择性的作用，所述17βHSD2酶通过将E2转化为E1催化17βHSD1的逆反应(如WO2005/047303中所述的方法)。在这些基于蛋白质的试验之后进行相应的基于细胞的试验(如WO2005/032527中所述)。另一个重要的因素是针对雌激素受体的选择性，该雌激素受体是在市售的结合试验(PanVera LCC，Madison，WI)以及如Burow等人(2001)描述的在功能性ERE-LUC接受基因试验中进行研究的，并且在以下更详细地说明。在测定化合物的代谢稳定性和物理化学稳定性之后，开始第一组的体内实验。使用经典的子宫生长试验在不成熟的大鼠中证明体内雌激素性活性的缺乏(Lauson等人 (1939))。通过在免疫缺陷小鼠中的肿瘤异种移植的17βHSD1依赖性生长减少来证明抑制17βHSD1的效力，如Husen等人(2006)所述。最后，通过Grümmer等人(2001)和Einspanier等人(2006)公开的疾病定向模型测定这些化合物的概念的证据。
一些上述的以及可供选择的试验在以下进行更详细的描述：
1.重组四人17β-HSD1或17β-HSD2酶的抑制
17β-HSD1或17β-HSD2纯化：通过″Bac to Bac ExpressionSystem″(Invitrogen)生成重组的17β-HSD1和17β-HSD2杆状病毒。使用″Cellfectin Reagent″(Invitrogen)将重组的17β-HSD1或17β-HSD2杆粒转染给Sf9昆虫细胞。在60小时之后收获细胞，如Puranen等人(1994)所述分离包括17β-HSD1或17β-HSD2的级分。在测定酶活性之前，将等分样品冷冻储存。
重组的人17β-HSD1或17β-HSD2的抑制作用：
重组的17β-HSD1试验：将重组的蛋白质匀浆(0.1μg/ml)在包括蛋白酶抑制剂(完全蛋白酶抑制剂混合片(Complete ProteaseInhibitor Cocktail tablet)，Roche Diagnostics，1697498)的20mM KH2PO4 pH7.4反应缓冲液中在1μM或0.1μM浓度的潜在的抑制剂的存在下在室温保温30分钟，使用30nM雌酮(Sigma，E9750)作为底物，800000cpm/ml3H-雌酮(PerkinElmer，NET319001MC)作为示踪底物、和1mM NADPH(Sigma，N1630)作为辅因子。在DMSO中制备抑制剂储备溶液。通过加入三氯乙酸(1％最终浓度)终止酶反应。将样品在微量滴定板中以4000rpm离心10min。将上层清液施用于装备有Waters Sentry保护柱的Waters Symmetry C18柱的反相HPLC。在室温下以1ml/min的乙腈∶水48∶52作为流动相进行等浓度(isocratic)的HPLC运行。通过Packard Flow ScintillationAnalyzer监控洗脱物中的放射性活度。测定每个样品中的雌酮和雌二 醇的总放射性活度并且计算各自抑制剂所产生的雌二醇转化抑制百分比。
重组的17β-HSD2试验：使用对于17β-HSD1所述进行重组的17β-HSD2试验，但是采用了以下改进：使用6μg/ml的重组蛋白质匀浆、50nM雌二醇(Sigma，E8875)作为底物、800000cpm/ml 3H-雌二醇(PerkinElmer，NET317)作为示踪底物和1mM β-NAD(SigmaN7004)作为辅因子。测定每个样品中的雌酮和雌二醇的总放射性活度并且计算各自抑制剂所产生的雌酮转化抑制百分比。
为了计算抑制％，用途以下公式：
如下计算抑制百分比：抑制％＝100-转化％
对于示例性的化合物测定的数值“抑制％”，并且结果总结在以下表“17β-HSD酶1型和/或2型的抑制剂”中。
表：17β-HSD酶1型和/或2型的抑制剂
2.17β-HSD 3型酶的抑制
在分别稳定地表达17β-HSD3酶的确立的MCF-7细胞系中对化合物进行相对于17β-HSD3酶活性的体外筛选。通过HPLC系统检测这些细胞系中由17β-HSD3引起的底物相互转换以及化合物的17β-HSD3抑制活性。
将不同量的试验化合物在表达17β-HSD3的细胞中生长培养基中与氚标记的雄烯二酮(2nM)一起保温。在确切的保温时间后除去培养基样品并且通过三氯乙酸(TCA)终止反应。通过与HPLC连接的流动闪烁分析来分析样品。
转化：通过将没有任何化合物的对照样品(称为“阴性对照”)的转化与包含特定的被试验化合物的试验样品(称为“试验样品”)的(降低的)转化相比较，来计算单独的试验化合物的17β-HSD3抑制活性。
对示例性化合物测定了数值“抑制％”，为此使用了每种化合物的两个浓度。化合物的编号是指在实验部分中所示的编号。结果总结在以下表“17β-HSD酶3型的抑制”中。
表：17β-HSD酶3型的抑制
3.雌激素受体结合分析
本发明化合物对于雌激素受体α和对于雌激素受体β的结合亲合性可以根据Koffman等人(1991)描述的活体外ER(雌激素受体)结合分析来测定。另外地，雌激素受体结合分析可以根据国际专利申请WO00/07996来进行。
4.雌激素受体转移活化(transactivation)分析
对于雌激素受体显示出结合亲合性的本发明化合物可以进一步针对它们各自的雌激素的或抗雌激素的潜力来测试(激动结合或拮抗结合于ERα或ERβ)。雌激素受体激动活性的测定可以通过根据使用MMTV-ERE-LUC指示体系的活体外分析系统来进行，它例如描述在已出版的US专利申请US 2003/0170292中：
为了分析雌激素受体激动活性，希拉细胞在24孔微量滴定板中生长，然后通过使用脂质转染试剂(lipofectamine)试剂，短暂地共转染两种质粒。第一质粒包括编码人雌激素受体(雌激素受体-α或雌激素受体-β)的DNA，和第二质粒包括雌激素-驱动的指示体系，该体系包括：莹光素酶指示基因(LUC)，它的转录是在包含(已克隆到小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)促进剂中的)卵黄蛋白雌激素响应元素(ERE)的4个复制体的上游调控元素的控制下(指示体系的全名是“MMTV-ERE-LUC”)。细胞在5％二氧化碳培养器中在37℃下在补充了10％活性炭处理的胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，0.1mM非必要的氨基酸和1mM丙酮酸钠的RPMI 1640介质中与本发明化合物接触42-48小时。同时，接触过雌二醇(1nM)的细胞用作阳性对照物。接触到溶解了本发明化合物的溶剂(即乙醇或甲醇)的多个复制孔(wells)用作阴性对照物。在42-48小时培养期后，细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗，添加溶菌(lysis) 缓冲剂(Promega Corp)，然后收集细胞溶解产物，以便用于使用光度计的莹光素酶活性的测量。本发明化合物的雌激素活性是与在阴性对照物细胞中观察到的结果对比，作为在莹光素酶活性上的提高倍数来表达的。
可选择地，雌激素受体转移活化(transactivation)活性(动情力试验或激动剂试验)以及转移活化活性(抗动情力试验或激动剂试验)的抑制效力的测量可以根据国际专利申请WO 00/07996来进行。
结论
本发明的化合物表现出对17β-HSD1，17β-HSD2和/或17β-HSD3酶的良好的抑制潜力。因此，如上述详细描述的，认为本发明化合物适合用于治疗几种分别雌激素依赖性和雄激素依赖性的疾病和病症。特别地，由于几种恶性的和良性的病理学诸如例如乳腺癌、子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤都是17β-雌二醇依赖性的，如上述体内试验所证明的，借助于例如17β-HSD1酶的抑制而使各自组织中的内源性17β-雌二醇浓度降低将使所述组织中的17β-雌二醇依赖性细胞的增殖减弱或减少。因此，17β-HSD1酶的选择性抑制剂还非常适用于减弱肌瘤组织、子宫内膜异位组织、腺瘤组织(adenomyotictissue)和子宫内膜组织中的雌激素(特别是17β-雌二醇)的内源性产生。施用优先催化还原反应的作为17β-HSD1酶的选择性抑制剂的化合物会引起细胞内雌二醇浓度降低，因为雌酮转化为雌二醇的还原转化被减少或受到抑制，因此会减弱或甚至减少恶性组织或良性组织中的17β-雌二醇依赖性细胞的增殖。
示例性的药物组合物
以下实施例提供说明性的药物组合物制剂：
I.硬明胶胶囊
使用以下成分制备硬明胶胶囊：
将上述成分混合并且以120mg的量填充到硬明胶胶囊中。
II.片剂
使用以下成分制备片剂：
将各组分混合并且压成每个重量为230mg的片剂。
III.栓剂
如下制备栓剂，每个栓剂包含1mg的活性成分：
使各活性成分通过适当大小的网筛并且悬浮在饱和脂肪酸甘油酯中，之后使用必需的最小的加热将其熔化。然后将混合物倾倒在标准的2.0g容积的栓剂模具中并使其冷却。
IV.静脉内制剂
如下制备静脉内制剂：
将化合物溶解于甘油中，然后将溶液慢慢地用等渗盐水稀释。
总则
本发明的范围不受对实施例的描述的限制。
本发明的各种改进和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的，并不脱离本发明的范围和精神实质。
因此，应该理解，本发明的由权利要求限定，而不是由作为示例而提供的具体实施例限制。
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Claims (18)
1.通式I的化合物，
其中
R1表示-NR7R8，
-X-A-Y-合起来表示-CO-NR4-；
R11表示-H；
R12和R13合起来表示＝O，或R12和R13各自独立地表示F；和
n表示2或3，
其中R7和R8独立地选自：
(a)-H
(b)-(C1-C6)烷基；
(c)苯基和苯基-(C1-C2)烷基，其中所述苯基部分任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自以下的组：卤素，-OR19，-(C1-C4)烷基，卤代的-(C1-C4)烷基，-CN和-SO2NR20R21；或
其中所述苯基部分任选地被两个基团取代，该两个基团连接于相邻碳原子并且组合形成部分不饱和的5或6元的环系统，任选地包含1或2个选自O和S的杂原子，O和S原子的个数分别为0，1或2，并且该环系统任选地被1或2个氧代基团取代；
(d)杂芳基和杂芳基-(C1-C2)烷基，其中所述杂芳基部分选自以下的组：吲哚基，喹啉基，苯并噻吩基和吡啶基，所述杂芳基部分任选地被1或2个氧代基团取代；
(e)杂环烷基和杂环烷基-(C1-C4)烷基，其中所述杂环烷基部分选自以下的组：吡咯烷基和
唑烷基，并且其中所述杂环烷基部分任 选地被氧代基团取代；
或R7和R8与它们所连接的氮原子合起来，形成下述杂环
其中R19，R20和R21独立地选自以下的组：-H，-(C1-C4)烷基和卤代的-(C1-C4)烷基，或者其中R20和R21与它们所连接的氮原子合起来，形成杂环的6元环，任选地包含1个选自N和O的另外的杂原子；
其中R2和R4与R2和R4所连接的氮原子合起来，形成杂环的5，6或7元饱和环，其任选地包含1个选自N和O的另外的杂原子；所述环任选地被-(C1-C4)烷基取代；
或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的通式I的化合物，为式(II)的旋光纯的对映异构体
或其药学可接受的盐。
3.权利要求1的通式I的化合物，为式(III)的旋光纯的对映异构体
或其药学可接受的盐。
4.权利要求1或3的化合物，其中n表示2并且化合物是式(III-b)的旋光纯的对映异构体
5.权利要求1或2的化合物，其中n表示3并且化合物是式(II-b)的旋光纯的对映异构体
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R12和R13合起来表示＝O。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R12和R13各自独立地 表示F。
8.权利要求1的化合物，选自以下的示例性化合物：
编号75 3-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号76 15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-3-{[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]氨基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号83 15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(喹啉-3-基氨基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号91 3-[(1，1-二氧代-1-苯并噻吩-6-基)氨基]-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
编号98 3-(苄基氨基)-15α-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮
及其任何药学可接受的盐。
9.一种药物组合物，包括作为活性剂的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物以及至少一种药学可接受的载体。
10.权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防人或哺乳动物的恶性的雌二醇依赖性疾病或病症，所述恶性的雌二醇依赖性疾病或病症选自以下的组：乳腺癌、卵巢癌、子宫癌和子宫内膜增生。
11.权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防人或哺乳动物的恶性的雌二醇依赖性疾病或病症，所述恶性的雌二醇依赖性疾病或病症选自子宫内膜癌。
12.权利要求10或11的式(I)的化合物的用途，其中所述恶性的疾病或病症的特征在于在癌症组织样品内具有可检测水平的17β -HSD1。
13.权利要求10的式(I)的化合物的用途，其中所述雌二醇依赖性疾病是乳腺癌并且所述哺乳动物是绝经后的妇女。
14.权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防人或哺乳动物的良性的雌二醇依赖性疾病或病症，所述良性的雌二醇依赖性疾病或病症选自以下的组：子宫内膜异位症、子宫肌瘤、痛经、月经过多、子宫不规则出血和泌尿功能障碍。
15.权利要求10、11或13的式(I)的化合物的用途，其中所述哺乳动物是绝经前或围绝经期的妇女。
16.权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防人或哺乳动物的雄激素依赖性疾病或病症，所述雄激素依赖性疾病或病症选自以下的组：前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障碍、下泌尿道综合征、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、雄激素性脱发、多毛症、性早熟、肾上腺过度增生、和多囊卵巢综合征。
17.权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防人或哺乳动物的需要以全身化方式或组织特异性的方式降低内源性雌激素或雄激素浓度的雌激素或雄激素依赖性疾病或病症，所述雌激素或雄激素依赖性疾病或病症选自以下的组：鳞状细胞癌、结肠癌、骨质疏松症、类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力、认知功能障碍、阿尔茨海默氏病、甲状腺炎、血管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、I型和II型糖尿病、银屑病、接触性皮炎、皮肤皱纹、湿疹、组织创伤、系统性红斑狼疮、移植物抗宿 主疾病、移植后的器官排斥、白内障和哮喘。
18.权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物用于生产药物组合物的用途，所述药物组合物用于阻断精子生成和/或用作男用抗生育剂。
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